Title: wetten.nl - Regeling - Regeling proeven op farmaceutische producten - BWBR0005729

Source: https://wetten.overheid.nl/BWBR0005729/

Content:
{"title": "wetten.nl - Regeling - Regeling proeven op farmaceutische producten - BWBR0005729", "content": "Regeling proeven op farmaceutische producten\n\nDe Staatssecretaris van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur;\n\nOverwegende, dat uitvoering dient te worden gegeven aan Richtlijn 91/507/EEG van de Commissie van de Europese Gemeenschappen van 19 juli 1991 tot wijziging van\n                                    de bijlage van Richtlijn 75/318/EEG van de Raad van de Europese Gemeenschappen betreffende de onderlinge aanpassing van\n                                    de wetgevingen van de Lid-Staten inzake de analytische, toxicologisch-farmacologische\n                                    en klinische normen en voorschriften betreffende proeven op farmaceutische specialiteiten\n                                    (PbEG L 270);\n\nGelet op artikel 4, vijfde lid, van de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening (Stb. 1958, 408) en op artikel 2, vierde en zevende lid, van het Besluit registratie geneesmiddelen (Stb. 1977, 537);\n\nBesluit:\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nDe verwijzingen, bedoeld in artikel 2, derde lid, alsmede de gegevens en bescheiden, bedoeld in artikel 2, zesde lid, van het Besluit registratie geneesmiddelen (Stb. 1977, 537) moeten worden verstrekt overeenkomstig de bij deze regeling behorende\n                                    bijlage, terwijl de onderzoeken waarop bedoelde gegevens zijn gebaseerd moeten worden uitgevoerd\n                                    overeenkomstig die bijlage.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nDeze regeling treedt in werking met ingang van de tweede dag na die van de dagtekening\n                                    van de Staatscourant, waarin zij wordt geplaatst, met dien verstande dat:\n\na. \ndeel 2, hoofdstuk A, onderdeel 3.3, van de bijlage, in werking treedt met ingang van 1 januari 1995;\n\nb. de regeling met betrekking tot radiofarmaceutische producten van toepassing is met\n                                          ingang van de datum waarop onderdeel 2 van bijlage II, behorende bij het Besluit registratie geneesmiddelen vervalt;\n\nc. de regeling met betrekking tot immunologische farmaceutische producten, van toepassing\n                                          is met ingang van de datum van inwerkingtreding van de algemene maatregel van bestuur\n                                          ter implementatie van Richtlijn 89/342/EEG van de Raad van de Europese Gemeenschappen van 3 mei 1989 tot uitbreiding van de\n                                          werkingssfeer van de Richtlijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG en tot vaststelling van bijkomende bepalingen voor immunologische farmaceutische\n                                          producten bestaande uit vaccins, toxinen, serums of allergenen (PbEG L 142).\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nDeze regeling kan worden aangehaald als: Regeling proeven op farmaceutische producten.\n\nDeze regeling zal met de toelichting in de Staatscourant worden geplaatst.\n\nStaatssecretaris\n\nHans J. Simons\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nInleiding en algemene beginselen\n\nDeel I: Eisen voor gestandaardiseerde dossiers van vergunningen voor het in de handel\n                                       brengen\n\n1. Module 1: Administratieve informatie\n\n1.1. Inhoudsopgave\n\n1.2. Aanvraagformulier\n\n1.3. Samenvatting van de kenmerken van het product, etikettering en bijsluiter\n\n1.3.1. Samenvatting van de kenmerken van het product\n\n1.3.2. Etikettering en bijsluiter\n\n1.3.3. Model en monsters\n\n1.3.4. Samenvattingen van de kenmerken van het product die al in de lidstaten zijn\n                                       goedgekeurd\n\n1.4. Informatie over de deskundigen\n\n1.5. Specifieke eisen voor andere soorten aanvragen\n\n1.6. Milieurisicobeoordeling\n\n2. Module 2: Samenvattingen\n\n2.1. Algemene inhoudsopgave\n\n2.2. Inleiding\n\n2.3. Algemene samenvatting betreffende de kwaliteit\n\n2.4. Niet-klinisch overzicht\n\n2.5. Klinisch overzicht\n\n2.6. Niet-klinische samenvatting\n\n2.7. Klinische samenvatting\n\n3. Module 3: Chemische, farmaceutische en biologische informatie over geneesmiddelen\n                                       die chemische en/of biologische werkzame stoffen bevatten\n\n3.1. Vorm en indeling\n\n3.2. Inhoud: basisbeginselen en eisen\n\n3.2.1. Werkzame stoffen\n\n3.2.1.1. Algemene informatie en informatie over de grondstoffen en basismaterialen\n\n3.2.1.2. Fabricageproc\u00e9d\u00e9 van de werkzame stof(fen)\n\n3.2.1.3. Typering van de werkzame stoffen\n\n3.2.1.4. Controle van de werkzame stoffen\n\n3.2.1.5. Referentienormen of -materialen\n\n3.2.1.6. Verpakking en sluitsysteem van de werkzame stof\n\n3.2.1.7. Houdbaarheid van de werkzame stoffen\n\n3.2.2. Eindproduct\n\n3.2.2.1. Beschrijving en samenstelling van het eindproduct\n\n3.2.2.2. Farmaceutische ontwikkeling\n\n3.2.2.3. Fabricageproc\u00e9d\u00e9 van het eindproduct\n\n3.2.2.4. Controle van de hulpstoffen\n\n3.2.2.5. Controle van het eindproduct\n\n3.2.2.6. Referentienormen of -materialen\n\n3.2.2.7. Verpakking en sluitsysteem van het eindproduct\n\n3.2.2.8. Houdbaarheid van het eindproduct\n\n4. Module 4: Verslagen van niet-klinische onderzoeken\n\n4.1. Vorm en indeling\n\n4.2. Inhoud: basisbeginselen en eisen\n\n4.2.1. Farmacologie\n\n4.2.2. Farmacokinetiek\n\n4.2.3. Toxicologie\n\n5. Module 5: Verslagen van klinische onderzoeken\n\n5.1. Vorm en indeling\n\n5.2. Inhoud: basisbeginselen en eisen\n\n5.2.1. Biofarmaceutische\n\n5.2.2. Farmacokinetisch relevante onderzoeken waarbij menselijk biologisch materiaal\n                                       is gebruikt\n\n5.2.3. Farmacokinetische onderzoeken bij mensen\n\n5.2.4. Farmacodynamische onderzoeken bij mensen\n\n5.2.5. Onderzoeken naar werkzaamheid en veiligheid\n\n5.2.5.1. Klinische onderzoeken met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag\n                                       vermelde indicatie\n\n5.2.5.2. Klinische onderzoeken zonder controlegroep, analyses van gegevens van meer\n                                       dan een onderzoek en overige klinische onderzoeken\n\n5.2.6. Ervaringen na het in de handel brengen\n\n5.2.7. Statussen en lijsten van individuele pati\u00ebnten\n\nDeel II: Specifieke dossiers en eisen voor vergunningen voor het in de handel brengen\n\n1. Langdurig gebruik in de medische praktijk\n\n2. In wezen gelijkwaardige geneesmiddelen\n\n3. Aanvullende gegevens die in bijzondere situaties vereist zijn\n\n4. Gelijkwaardige biologische geneesmiddelen\n\n5. Combinatiegeneesmiddelen\n\n6. Documentatie voor aanvragen in uitzonderlijke omstandigheden\n\n7. Gemengde aanvragen\n\nDeel III: Bijzondere geneesmiddelen\n\n1. Biologische geneesmiddelen\n\n1.1. Uit plasma bereide geneesmiddelen\n\n1.2. Vaccins\n\n2. Radiofarmaceutica en uitgangsstoffen\n\n2.1. Radiofarmaceutica\n\n2.2. Radiofarmaceutische uitgangsstoffen voor radioactieve labeling\n\n3. Homeopathische geneesmiddelen\n\n4. Kruidengeneesmiddelen\n\n5. Weesgeneesmiddelen\n\nDeel IV: Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie\n\n1. Geneesmiddelen voor gentherapie (met menselijke en xenogene cellen)\n\n1.1. Diversiteit van geneesmiddelen voor gentherapie\n\n1.2. Specifieke eisen ten aanzien van module 3\n\n2. Geneesmiddelen voor somatische celtherapie (met menselijke en xenogene cellen)\n\n3. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie\n                                       (met menselijke en xenogene cellen) ten aanzien van de modules 4 en 5\n\n3.1. Module 4\n\n3.2. Module 5\n\n3.2.1. Humane farmacologische onderzoeken en onderzoeken naar werkzaamheid\n\n3.2.2. Veiligheid\n\n4. Specifieke verklaring over geneesmiddelen voor xenotransplantatie\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\n1) De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 8 en artikel 10, lid 1, van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een\n                                    communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik \u2013 hierna te\n                                    noemen richtlijn 2001/83 \u2013 bij een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen worden gevoegd,\n                                    worden ingediend in overeenstemming met de in deze bijlage beschreven eisen en volgen\n                                    de richtsnoeren die de Commissie heeft gepubliceerd in The rules governing medicinal\n                                    products in the European Community, deel 2B, Notice to applicants, Medicinal products\n                                    for human use, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document\n                                    (CTD).\n\n2) De gegevens en bescheiden worden in vijf modules ingediend: module 1 bevat administratieve\n                                    gegevens die specifiek zijn voor de Europese Gemeenschap, module 2 bevat kwalitatieve,\n                                    niet-klinische en klinische samenvattingen, module 3 bevat chemische, farmaceutische\n                                    en biologische informatie, module 4 bevat verslagen van niet-klinische onderzoeken\n                                    en module 5 bevat verslagen van klinische onderzoeken. Deze indeling komt overeen\n                                    met een gemeenschappelijk model voor alle ICH 1-regio\u2019s (Europese Gemeenschap, Verenigde Staten, Japan). De vijf modules volgen strikt\n                                    de vorm, de inhoud en de nummering die uitvoerig zijn beschreven in deel 2B van de\n                                    bovengenoemde Notice to applicants.\n\n3) De CTD-indeling van de Europese Gemeenschap is van toepassing op alle soorten aanvragen\n                                    van een vergunning voor het in de handel brengen, ongeacht de toe te passen procedure\n                                    (gecentraliseerde procedure, procedure inzake wederzijdse erkenning of nationale procedure)\n                                    en ongeacht of het een volledige of een verkorte aanvraag betreft.\n\nOok is de indeling van toepassing op alle soorten producten, met inbegrip van nieuwe\n                                    chemische entiteiten (NCE\u2019s), radiofarmaceutica, plasmaderivaten, vaccins, kruidengeneesmiddelen\n                                    enz.\n\n4) Bij de samenstelling van het dossier voor een aanvraag van een vergunning voor\n                                    het in de handel brengen houdt de aanvrager ook rekening met de wetenschappelijke\n                                    richtsnoeren ten aanzien van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van geneesmiddelen\n                                    voor menselijk gebruik die door het Comit\u00e9 voor farmaceutische specialiteiten zijn\n                                    goedgekeurd en door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling zijn gepubliceerd\n                                    en met de overige farmaceutische richtsnoeren van de Gemeenschap die door de Commissie\n                                    zijn gepubliceerd in de verschillende delen van The rules governing medicinal products\n                                    in the European Community.\n\n5) Op het kwalitatieve deel van het dossier (de chemische, farmaceutische en biologische\n                                    informatie) zijn alle monografie\u00ebn, met inbegrip van de algemene monografie\u00ebn, en\n                                    de algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee van toepassing.\n\n6) Het fabricageproc\u00e9d\u00e9 moet voldoen aan de eisen van Richtlijn 91/356/EEG van de Commissie tot vastlegging van beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken\n                                    bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor toepassing bij de mens , alsook aan de\n                                    beginselen en richtsnoeren voor goede manieren van produceren die de Commissie in\n                                    The rules governing medicinal products in the European Community, deel 4, heeft gepubliceerd.\n\n7) Alle informatie die van belang is voor de beoordeling van het betrokken geneesmiddel\n                                    wordt bij de aanvraag gevoegd, ongeacht of deze voor het geneesmiddel gunstig dan\n                                    wel ongunstig is. In het bijzonder worden alle relevante bijzonderheden vermeld van\n                                    alle onvolledige of gestaakte farmacologisch-toxicologische of klinische proeven of\n                                    onderzoeken met betrekking tot het geneesmiddel en/of van volledige onderzoeken betreffende\n                                    therapeutische indicaties waarop de aanvraag geen betrekking heeft.\n\n8) Alle in de Europese Gemeenschap uitgevoerde klinische onderzoeken moeten voldoen\n                                    aan de eisen van Richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad betreffende de onderlinge aanpassing van de\n                                    wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de toepassing\n                                    van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen\n                                    voor menselijk gebruik . Buiten de Europese Gemeenschap uitgevoerde klinische onderzoeken\n                                    in verband met geneesmiddelen die bedoeld zijn om in de Europese Gemeenschap te worden\n                                    gebruikt moeten, om bij de beoordeling van een aanvraag in aanmerking te worden genomen,\n                                    ten aanzien van goede klinische praktijken en ethische beginselen zijn opgezet, uitgevoerd\n                                    en beschreven op basis van beginselen die gelijkwaardig zijn aan de bepalingen van\n                                    Richtlijn 2001/20/EG. Zij moeten bijvoorbeeld volgens de ethische beginselen van de Verklaring van Helsinki\n                                    zijn uitgevoerd.\n\n9) Niet-klinische (farmacologisch-toxicologische) onderzoeken moeten worden uitgevoerd\n                                    overeenkomstig de bepalingen ten aanzien van goede laboratoriumpraktijken die zijn\n                                    neergelegd in richtlijn nr. 2004/10/EG van het Europees Parlement en de Raad van de Europese Unie van 11 februari 2004 betreffende\n                                    de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake\n                                    de toepassing van de beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op\n                                    de toepassing ervan voor tests op chemische stoffen (gecodificeerde versie) (PbEU\n                                    L 50) en in richtlijn nr. 2004/9/EG van het Europees Parlement en de Raad van de Europese Unie van 11 februari 2004 inzake\n                                    de inspectie en de verificatie van de goede laboratoriumpraktijken (GLP) (Gecodificeerde\n                                    versie) (PbEU L 50).\n\n10) De lidstaten zorgen ervoor dat alle dierproeven worden uitgevoerd in overeenstemming\n                                    met Richtlijn 86/609/EEG van de Raad van 24 november 1986 inzake de onderlinge aanpassing van de wettelijke\n                                    en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten betreffende de bescherming van\n                                    dieren die voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt.\n\n11) Om toezicht te houden op de verhouding van voordelen en risico\u2019s worden alle nieuwe,\n                                    niet in de oorspronkelijke aanvraag opgenomen gegevens en alle gegevens over de geneesmiddelenbewaking\n                                    aan de bevoegde autoriteit verstrekt. Nadat een vergunning voor het in de handel brengen\n                                    is verleend, worden alle veranderingen van de gegevens in het dossier overeenkomstig\n                                    de eisen van de verordeningen (EG) nr. 1084/2003 en (EG) nr. 1085/2003 van de Commissie of, indien relevant, overeenkomstig nationale bepalingen, alsook\n                                    overeenkomstig de eisen van deel 9 van de publicatie The rules governing medicinal\n                                    products in the European Community van de Commissie, aan de bevoegde autoriteiten\n                                    meegedeeld.\n\nDeze bijlage bestaat uit vier delen:\n\n\u2013 deel I beschrijft de eisen ten aanzien van de vorm van de aanvraag, de samenvatting\n                                          van de kenmerken van het product, de etikettering, de bijsluiter en de indeling voor\n                                          standaardaanvragen (de modules 1 tot en met 5);\n\n\u2013 deel II beschrijft de uitzonderingen voor \u2018specifieke aanvragen\u2019, d.w.z. aanvragen\n                                          betreffende langdurig gebruik in de medische praktijk, in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen,\n                                          combinatiegeneesmiddelen, gelijkwaardige biologische geneesmiddelen, uitzonderlijke\n                                          omstandigheden en gemengde aanvragen (gedeeltelijk bibliografisch en gedeeltelijk\n                                          eigen onderzoek);\n\n\u2013 deel III betreft \u2018bijzondere eisen voor aanvragen\u2019 voor biologische geneesmiddelen\n                                          (plasmabasisdossier; vaccinantigeenbasisdossier), radiofarmaceutica, homeopathische\n                                          geneesmiddelen, kruidengeneesmiddelen en weesgeneesmiddelen;\n\n\u2013 deel IV betreft \u2018geneesmiddelen voor geavanceerde therapie\u2019 en bevat specifieke eisen\n                                          voor geneesmiddelen voor gentherapie (met gebruikmaking van een menselijk autoloog\n                                          of allogeen systeem, of een xenogeen systeem) en voor geneesmiddelen voor celtherapie\n                                          van zowel menselijke als dierlijke oorsprong, alsook voor geneesmiddelen voor xenogene\n                                          transplantatie.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nEr wordt een volledige inhoudsopgave opgenomen van de modules 1 tot en met 5 van het\n                                       dossier voor een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nVan het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, worden de naam en de naam/namen\n                                       van de werkzame stof(fen) vermeld, alsook de farmaceutische vorm, de wijze van toediening,\n                                       de dosering en de uiteindelijke aanbiedingsvorm, met inbegrip van de verpakking.\n\nVerder worden de naam en het adres van de aanvrager vermeld, alsook de naam en het\n                                       adres van de fabrikanten en van de locaties die betrokken zijn bij de verschillende\n                                       fabricagefasen (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en)\n                                       van de werkzame stof(fen)), alsook, in voorkomend geval, de naam en het adres van\n                                       de importeur.\n\nDe aanvrager vermeldt ook het soort aanvraag en welke monsters eventueel zijn verstrekt.\n\nBij de administratieve gegevens voegt de aanvrager kopie\u00ebn van de vergunning voor\n                                       de vervaardiging, zoals gedefinieerd in artikel 40, van richtlijn 2001/83, alsmede een lijst van landen waar een vergunning is verleend, kopie\u00ebn van alle samenvattingen\n                                       van de kenmerken van het product overeenkomstig artikel 11, van richtlijn 2001/83, zoals die door de lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag\n                                       is ingediend.\n\nZoals op het aanvraagformulier is aangegeven, verstrekken de aanvragers onder meer\n                                       bijzonderheden over het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, over de\n                                       rechtsgrond van de aanvraag, over de voorgestelde houder van de vergunning voor het\n                                       in de handel brengen en de fabrikant(en), over de status van weesgeneesmiddelen, over\n                                       wetenschappelijk advies en over kindergeneeskundige ontwikkelingsprogramma\u2019s.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\n1.3.1. Samenvatting van de kenmerken van het product\n\nDe aanvrager stelt een samenvatting van de kenmerken van het product overeenkomstig\n                                       artikel 11, van richtlijn 2001/83, voor.\n\n1.3.2. Etikettering en bijsluiter\n\nDe aanvrager stelt een tekst voor de etikettering van de primaire verpakking en de\n                                       buitenverpakking, alsook voor de bijsluiter voor. Hierin worden alle verplichte elementen\n                                       opgenomen die in titel V voor de etikettering van geneesmiddelen voor menselijk gebruik\n                                       (artikel 63 van richtlijn 2001/83) en voor de bijsluiter (artikel 59 van richtlijn 2001/83 ) zijn vermeld.\n\n1.3.3. Model en monsters\n\nDe aanvrager verstrekt monsters en/of modellen van de primaire verpakking, van de\n                                       buitenverpakking, van de etikettering en van de bijsluiters voor het betrokken geneesmiddel.\n\n1.3.4. Samenvattingen van de kenmerken van het product die al in de lidstaten zijn\n                                          goedgekeurd\n\nBij de administratieve gegevens van het aanvraagformulier voegt de aanvrager in voorkomend\n                                       geval kopie\u00ebn van alle samenvattingen van de kenmerken van het product overeenkomstig\n                                       de artikelen 11 en 21 van richtlijn 2001/83, zoals die door de lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag\n                                       is ingediend.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nOvereenkomstig artikel 12, lid 2 van richtlijn 2001/83, moeten deskundigen uitvoerige verslagen verstrekken over hun bevindingen ten aanzien\n                                       van de bescheiden en gegevens die het dossier van een vergunning voor het in de handel\n                                       brengen vormen, en in het bijzonder ten aanzien van de modules 3, 4 en 5 (respectievelijk\n                                       chemische, farmaceutische en biologische documentatie, niet-klinische documentatie\n                                       en klinische documentatie). De deskundigen stellen de cruciale punten in verband met\n                                       de kwaliteit van het geneesmiddel en het onderzoek dat bij mensen en dieren is uitgevoerd\n                                       aan de orde, waarbij alle voor de beoordeling relevante gegevens worden vermeld.\n\nAan deze eisen wordt voldaan door een algemene samenvatting betreffende de kwaliteit,\n                                       een niet-klinisch overzicht (gegevens van bij dieren uitgevoerd onderzoek) en een\n                                       klinisch overzicht te verstrekken, die in module 2 van het dossier van de aanvraag\n                                       worden gevoegd. In module 1 wordt een door de deskundigen ondertekende verklaring\n                                       opgenomen en wordt beknopte informatie gegeven over hun diploma\u2019s, opleiding en werkervaring.\n                                       De deskundigen moeten beschikken over passende technische kwalificaties of beroepskwalificaties.\n                                       Beroepsmatige banden tussen de deskundige en de aanvrager moeten worden vermeld.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nIn deel II van deze bijlage zijn specifieke eisen voor andere soorten aanvragen opgenomen.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nIndien van toepassing, bevatten aanvragen voor vergunningen voor het in de handel\n                                       brengen een risicobeoordelingsoverzicht waarin de mogelijke risico\u2019s voor het milieu\n                                       als gevolg van het gebruik en/of de verwijdering van het geneesmiddel worden beoordeeld\n                                       en worden voorstellen voor passende etiketteringsbepalingen gedaan. Ook wordt aandacht\n                                       besteed aan het milieurisico dat verbonden is aan het vrijkomen van geneesmiddelen\n                                       die genetisch gemodificeerde organismen (GGO\u2019s) bevatten of daaruit bestaan in de\n                                       zin van artikel 2 van Richtlijn 2001/18/EG van het Europees Parlement en de Raad inzake de doelbewuste introductie van genetisch\n                                       gemodificeerde organismen in het milieu en tot intrekking van Richtlijn 90/220/EEG van de Raad.\n\nInformatie over het milieurisico wordt als aanhangsel bij module 1 gevoegd.\n\nDe informatie wordt overeenkomstig Richtlijn 2001/18/EG weergegeven, waarbij rekening wordt gehouden met door de Commissie over de tenuitvoerlegging\n                                       van die richtlijn gepubliceerde richtsnoeren.\n\nDe informatie bestaat uit:\n\n\u2013 een inleiding;\n\n\u2013 een kopie van elke schriftelijke toestemming om voor onderzoeks- en ontwikkelingsdoeleinden\n                                             doelbewust GGO\u2019s in het milieu te introduceren, overeenkomstig deel B van Richtlijn 2001/18/EG;\n\n\u2013 de uit hoofde van de bijlagen II tot en met IV bij Richtlijn 2001/18/EG vereiste informatie, met inbegrip van de detectie- en bepalingstechnieken en de unieke\n                                             code van het GGO, plus alle aanvullende informatie over het GGO of het geneesmiddel\n                                             die voor de beoordeling van het milieurisico van belang is;\n\n\u2013 een milieurisicobeoordelingsrapport op grond van de in de bijlagen III en IV bij Richtlijn 2001/18/EG genoemde informatie en overeenkomstig bijlage II bij Richtlijn 2001/18/EG;\n\n\u2013 een conclusie waarin, rekening houdend met de bovenstaande informatie en de milieurisicobeoordeling,\n                                             een passende strategie voor risicobeheersing wordt voorgesteld met inbegrip van een\n                                             plan voor toezicht na het in de handel brengen en bijzondere gegevens die in de samenvatting\n                                             van de kenmerken van het product, de etikettering en de bijsluiter moeten worden opgenomen,\n                                             voorzover relevant voor het GGO en voor het geneesmiddel;\n\n\u2013 passende maatregelen om het publiek te informeren.\n\nTot slot worden een handtekening van de auteur met dagtekening, informatie over de\n                                       diploma\u2019s, de opleiding en de werkervaring van de auteur en een verklaring over de\n                                       band tussen de auteur en de aanvrager opgenomen.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nIn deze module worden de in de modules 3, 4 en 5 van het dossier gepresenteerde chemische,\n                                       farmaceutische en biologische gegevens, niet-klinische gegevens en klinische gegevens\n                                       samengevat en worden de in artikel 12 van richtlijn 2001/83, beschreven verslagen en overzichten opgenomen.\n\nCruciale punten worden aan de orde gesteld en geanalyseerd. Er worden feitelijke samenvattingen\n                                       met tabellen gegeven. Deze verslagen bevatten verwijzingen naar de tabellen of de\n                                       informatie in de uitgebreide documentatie van module 3 (chemische, farmaceutische\n                                       en biologische documentatie), module 4 (niet-klinische documentatie) en module 5 (klinische\n                                       documentatie).\n\nDe informatie in module 2 volgt de vorm, de inhoud en de nummering die in deel 2 van\n                                       de Notice to Applicants zijn beschreven. De overzichten en samenvattingen moeten voldoen\n                                       aan de onderstaande basisbeginselen en eisen.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nModule 2 bevat een inhoudsopgave van de wetenschappelijke documentatie die in de modules\n                                          2 tot en met 5 is opgenomen.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nEr wordt informatie gegeven over de farmacologische klasse, de werkingswijze en het\n                                          voorgestelde klinische gebruik van het geneesmiddel waarvoor een vergunning voor het\n                                          in de handel brengen wordt aangevraagd.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nIn deze samenvatting wordt een overzicht gegeven van de chemische, farmaceutische\n                                          en biologische informatie.\n\nBelangrijke cruciale parameters en aangelegenheden in verband met kwalitatieve aspecten\n                                          worden benadrukt en indien van de toepasselijke richtsnoeren is afgeweken, wordt dit\n                                          gemotiveerd. Dit document volgt het onderzoeksterrein en de hoofdlijnen van de desbetreffende\n                                          gedetailleerde gegevens van module 3.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nEr wordt een ge\u00efntegreerde en kritische beoordeling van de niet-klinische evaluatie\n                                          van het geneesmiddel bij dieren/in vitro gegeven. Ook worden de controlestrategie\n                                          en de afwijkingen van de toepasselijke richtsnoeren besproken en gemotiveerd.\n\nBehalve bij biologische geneesmiddelen, wordt een beoordeling van de onzuiverheden\n                                          en afbraakproducten met hun potenti\u00eble farmacologische en toxicologische effecten\n                                          gegeven.\n\nBesproken wordt wat de gevolgen kunnen zijn van verschillen in chiraliteit, chemische\n                                          vorm en onzuiverheidsprofielen tussen de bij het niet-klinische onderzoek gebruikte\n                                          stof en het product dat in de handel wordt gebracht.\n\nBij biologische geneesmiddelen wordt beoordeeld in hoeverre het bij het niet-klinische\n                                          en het klinische onderzoek gebruikte materiaal en het geneesmiddel dat in de handel\n                                          wordt gebracht vergelijkbaar zijn.\n\nVan nieuwe hulpstoffen wordt een specifieke veiligheidsbeoordeling gemaakt.\n\nDe met niet-klinisch onderzoek aangetoonde kenmerken van het geneesmiddel worden gedefinieerd\n                                          en besproken wordt wat de gevolgen zijn van de bevindingen voor de veiligheid van\n                                          het geneesmiddel voor het beoogde klinische gebruik bij mensen.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nHet klinische overzicht geeft een kritische analyse van de klinische gegevens die\n                                          in de klinische samenvatting en in module 5 zijn opgenomen. Er wordt ingegaan op de\n                                          aanpak van de klinische ontwikkeling van het geneesmiddel, inclusief kritische opzet\n                                          van het onderzoek, op beslissingen in verband met het onderzoek en op de onderzoeksresultaten.\n\nEr wordt een beknopt overzicht gegeven van de klinische bevindingen, inclusief belangrijke\n                                          beperkingen en een beoordeling van de voordelen en risico\u2019s op basis van de conclusies\n                                          van het klinische onderzoek. Er wordt een interpretatie gegeven van de wijze waarop\n                                          de bevindingen ten aanzien van de werkzaamheid en veiligheid de voorgestelde dosis-\n                                          en doelgroepaanduidingen ondersteunen, alsook een beoordeling van de wijze waarop\n                                          de samenvatting van de kenmerken van het product en andere methodes de voordelen optimaliseren\n                                          en de risico\u2019s beheersen.\n\nVraagstukken in verband met de werkzaamheid of veiligheid die zich bij de ontwikkeling\n                                          hebben voorgedaan en onopgeloste vraagstukken worden uiteengezet.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nDe resultaten van de bij dieren/in vitro uitgevoerde farmacologische, farmacokinetische\n                                          en toxicologische onderzoeken worden als feitelijke uitgeschreven samenvattingen en\n                                          in tabelvorm in de volgende volgorde weergegeven:\n\n\u2013 inleiding;\n\n\u2013 farmacologische samenvatting (uitgeschreven);\n\n\u2013 farmacologische samenvatting (tabel);\n\n\u2013 farmacokinetische samenvatting (uitgeschreven);\n\n\u2013 farmacokinetische samenvatting (tabel);\n\n\u2013 toxicologische samenvatting (uitgeschreven);\n\n\u2013 toxicologische samenvatting (tabel).\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nEr wordt een gedetailleerde, feitelijke samenvatting gegeven van de in module 5 opgenomen\n                                          klinische informatie over het geneesmiddel. De resultaten van alle biofarmaceutische\n                                          onderzoeken, van klinische farmacologische onderzoeken en van klinische onderzoeken\n                                          naar de werkzaamheid en de veiligheid worden erin opgenomen. Een synopsis van de afzonderlijke\n                                          onderzoeken is vereist.\n\nDe samengevatte klinische informatie wordt in de volgende volgorde weergegeven:\n\n\u2013 samenvatting van het biofarmaceutische onderzoek en de betrokken analysemethoden;\n\n\u2013 samenvatting van de klinische farmacologische onderzoeken;\n\n\u2013 samenvatting van de klinische onderzoeken naar de werkzaamheid;\n\n\u2013 samenvatting van de klinische onderzoeken naar de veiligheid;\n\n\u2013 synopsissen van de afzonderlijke onderzoeken.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nDe algemene structuur van module 3 is als volgt:\n\n\u2013 inhoudsopgave;\n\n\u2013 gegevens:\n\n\u2013 \nwerkzame stof:\n\nalgemene informatie:\n\n\u2013 nomenclatuur;\n\n\u2013 structuur;\n\n\u2013 algemene eigenschappen;\n\nfabricage:\n\n\u2013 fabrikant(en);\n\n\u2013 beschrijving van het fabricageproc\u00e9d\u00e9 en van de procesbewaking;\n\n\u2013 controle van materialen;\n\n\u2013 controle van cruciale stappen en tussenproducten;\n\n\u2013 procesvalidatie en/of -evaluatie;\n\n\u2013 ontwikkeling van het fabricageproc\u00e9d\u00e9;\n\ntypering:\n\n\u2013 opheldering van de structuur en van andere kenmerken;\n\n\u2013 verontreinigingen;\n\ncontrole van de werkzame stof:\n\n\u2013 specificatie;\n\n\u2013 analyseprocedures;\n\n\u2013 validatie van analyseprocedures;\n\n\u2013 analyses van fabricagepartijen;\n\n\u2013 motivering van specificatie;\n\nreferentienormen of -materialen;\n\nsluitsysteem van de verpakking;\n\nhoudbaarheid:\n\n\u2013 samenvatting en conclusies over de houdbaarheid;\n\n\u2013 houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsverbintenis;\n\n\u2013 gegevens over de houdbaarheid;\n\n\u2013 \neindproduct:\n\nbeschrijving en samenstelling van het geneesmiddel;\n\nfarmaceutische ontwikkeling:\n\n\u2013 bestanddelen van het geneesmiddel:\n\n\u2013 werkzame stof;\n\n\u2013 hulpstoffen;\n\n\u2013 geneesmiddel:\n\n\u2013 ontwikkeling van de formulering;\n\n\u2013 overmaten;\n\n\u2013 fysisch-chemische en biologische kenmerken;\n\n\u2013 ontwikkeling van het fabricageproc\u00e9d\u00e9;\n\n\u2013 sluitsysteem van de verpakking;\n\n\u2013 microbiologische eigenschappen;\n\n\u2013 verenigbaarheid;\n\nfabricage:\n\n\u2013 fabrikant(en);\n\n\u2013 formule van fabricagepartij;\n\n\u2013 beschrijving van het fabricageproc\u00e9d\u00e9 en van de procesbewaking;\n\n\u2013 controle van cruciale stappen en tussenproducten;\n\n\u2013 procesvalidatie en/of -evaluatie;\n\ncontrole van de hulpstoffen:\n\n\u2013 specificaties;\n\n\u2013 analyseprocedures;\n\n\u2013 validatie van analyseprocedures;\n\n\u2013 motivering van specificaties;\n\n\u2013 hulpstoffen van menselijke of dierlijke oorsprong;\n\n\u2013 nieuwe hulpstoffen;\n\ncontrole van eindproduct:\n\n\u2013 specificatie(s);\n\n\u2013 analyseprocedures;\n\n\u2013 validatie van analyseprocedures;\n\n\u2013 analyses van fabricagepartijen;\n\n\u2013 typering van verontreinigingen;\n\n\u2013 motivering van specificatie(s);\n\nreferentienormen of -materialen;\n\nsluitsysteem van de verpakking;\n\nhoudbaarheid:\n\n\u2013 samenvatting en conclusie over de houdbaarheid;\n\n\u2013 houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsverbintenis;\n\n\u2013 gegevens over de houdbaarheid;\n\n\u2013 \naanhangsels:\n\n\u2013 faciliteiten en uitrusting (uitsluitend voor biologische geneesmiddelen);\n\n\u2013 veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal;\n\n\u2013 hulpstoffen;\n\n\u2013 \naanvullende informatie Europese Gemeenschap:\n\n\u2013 procesvalidatieschema voor het geneesmiddel;\n\n\u2013 medische instrumenten;\n\n\u2013 geschiktheidscertificaat of -certificaten;\n\n\u2013 geneesmiddelen die materialen van dierlijke en/of menselijke oorsprong bevatten of\n                                                in het fabricageproc\u00e9d\u00e9 waarvan deze worden gebruikt (TSE-procedure);\n\n\u2013 literatuurverwijzingen.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\n1) De te verstrekken chemische, farmaceutische en biologische gegevens bevatten voor\n                                          de werkzame stof(fen) en voor het eindproduct alle relevante informatie over de ontwikkeling,\n                                          het fabricageproc\u00e9d\u00e9, de typering en kenmerken, de verrichtingen en eisen betreffende\n                                          de kwaliteitscontrole en de houdbaarheid, en bevatten een beschrijving van de samenstelling\n                                          en de aanbiedingsvorm van het eindproduct.\n\n2) Er worden twee belangrijke informatiereeksen verstrekt, de ene betreffende de werkzame\n                                          stof(fen) en de andere betreffende het eindproduct.\n\n3) In deze module wordt bovendien uitvoerige informatie gegeven over de grondstoffen\n                                          en basismaterialen die bij de verrichtingen voor de vervaardiging van de werkzame\n                                          stof(fen) worden gebruikt en over de hulpstoffen die in de formulering van het eindproduct\n                                          zijn opgenomen.\n\n4) Alle procedures en methoden die worden toegepast om de werkzame stof en het eindproduct\n                                          te vervaardigen en te controleren worden uitvoerig genoeg beschreven om bij op verzoek\n                                          van de bevoegde autoriteit uitgevoerde controles te kunnen worden herhaald. Alle onderzoeksprocedures\n                                          zijn in overeenstemming met de stand van de wetenschappelijke vooruitgang op dat moment\n                                          en zijn gevalideerd. Er worden resultaten van validatieonderzoek verstrekt. Indien\n                                          de onderzoeksprocedures in de Europese Farmacopee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving\n                                          vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar een of meer monografie\u00ebn\n                                          en algemene hoofdstukken.\n\n5) De monografie\u00ebn van de Europese Farmacopee zijn toepasselijk voor alle daarin voorkomende\n                                          substanties, preparaten en farmaceutische vormen. Voor de overige substanties kan\n                                          elke lidstaat de naleving van zijn nationale farmacopee voorschrijven.\n\nIndien echter een materiaal in de Europese Farmacopee of in de famacopee van een lidstaat\n                                          is bereid volgens een methode die verontreinigingen kan achterlaten die in de monografie\n                                          van de farmacopee niet worden gecontroleerd, moeten deze verontreinigingen en hun\n                                          maximale tolerantiewaarden worden vermeld en moet een geschikte testprocedure worden\n                                          beschreven.\n\nIn gevallen waarin een specificatie in een monografie van de Europese Farmacopee of\n                                          in de nationale farmacopee van een lidstaat ontoereikend zou kunnen zijn om de kwaliteit\n                                          van de stof te garanderen, kunnen de bevoegde autoriteiten adequatere specificaties\n                                          van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verlangen. De bevoegde\n                                          autoriteiten brengen de voor de farmacopee in kwestie verantwoordelijke autoriteiten\n                                          op de hoogte. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekt\n                                          de autoriteiten van die farmacopee de bijzonderheden van de aangewezen ontoereikendheid\n                                          alsmede de aangebrachte aanvullende specificaties.\n\nIndien de analyseprocedures in de Europese Farmacopee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving\n                                          in elke relevante rubriek vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar\n                                          een of meer monografie\u00ebn en algemene hoofdstukken.\n\n6) Indien grondstoffen en basismaterialen, een of meer werkzame stoffen of een of\n                                          meer hulpstoffen noch in de Europese Farmacopee noch in de farmacopee van een lidstaat\n                                          worden beschreven, kan worden aanvaard dat de monografie van een farmacopee van een\n                                          derde land wordt gevolgd. In dat geval legt de aanvrager een kopie van de monografie\n                                          over, vergezeld van de validatie van de analyseprocedures in de monografie en, indien\n                                          van toepassing, van een vertaling.\n\n7) Indien over de werkzame stof en/of een basismateriaal en grondstof of een of meer\n                                          hulpstoffen een monografie van de Europese Farmacopee is opgesteld, kan de aanvrager\n                                          een geschiktheidscertificaat aanvragen dat, indien het door het Europees Directoraat\n                                          voor de geneesmiddelenkwaliteit wordt verleend, in de desbetreffende rubriek van deze\n                                          module wordt opgenomen. Deze goedkeuringscertificaten inzake de monografie van de\n                                          Europese Farmacopee worden geacht de relevante gegevens van de in deze module beschreven\n                                          corresponderende rubrieken te vervangen. De fabrikant geeft de aanvrager schriftelijk\n                                          de verzekering dat het fabricageproc\u00e9d\u00e9 niet is gewijzigd sinds het verlenen van het\n                                          goedkeuringscertificaat door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit.\n\n8) Voor een duidelijk omschreven werkzame stof kan de fabrikant van de werkzame stof\n                                          of de aanvrager ervoor zorgen dat de fabrikant van de werkzame stof:\n\ni) een gedetailleerde beschrijving van het fabricageproc\u00e9d\u00e9,\n\nii) de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage, en\n\niii) de procesvalidatie\n\nals basisdossier werkzame stof rechtstreeks, in een afzonderlijk document aan de bevoegde\n                                          autoriteiten zendt.\n\nIn dat geval verstrekt de fabrikant de aanvrager alle gegevens die laatstgenoemde\n                                          nodig kan hebben om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich te nemen.\n\nDe fabrikant bevestigt de aanvrager schriftelijk dat hij waarborgt dat de verschillende\n                                          fabricagepartijen een constante samenstelling zullen hebben en dat hij het fabricageproc\u00e9d\u00e9\n                                          of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te\n                                          stellen. Documenten en gegevens ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke\n                                          verandering worden aan de bevoegde autoriteiten verstrekt; deze documenten en gegevens\n                                          worden ook aan de aanvrager verstrekt wanneer zij het open gedeelte van het basisdossier\n                                          betreffen.\n\n9) Specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme\n                                          encefalopathie\u00ebn (materiaal afkomstig van herkauwers): bij elke stap van het fabricageproc\u00e9d\u00e9\n                                          toont de aanvrager aan dat het gebruikte materiaal in overeenstemming is met de door\n                                          de Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren\n                                          om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathie\u00ebn via geneesmiddelen\n                                          tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan. Dat aan genoemde richtsnoeren\n                                          wordt voldaan, kan worden aangetoond door (bij voorkeur) een door het Europees Directoraat\n                                          voor de geneesmiddelenkwaliteit verleend geschiktheidscertificaat inzake de desbetreffende\n                                          monografie van de Europese Farmacopee te verstrekken of door wetenschappelijke gegevens\n                                          te verstrekken die dit bewijzen.\n\n10) Voor vreemd materiaal wordt informatie verstrekt waarin het risico van de potenti\u00eble\n                                          besmetting met vreemd materiaal wordt beoordeeld, ongeacht of dit niet-viraal of viraal\n                                          is, overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren en de desbetreffende algemene monografie\n                                          en het algemene hoofdstuk van de Europese Farmacopee.\n\n11) Bijzondere apparatuur die mogelijkerwijs in een fase van het fabricageproc\u00e9d\u00e9\n                                          en bij de controleverrichtingen voor het geneesmiddel wordt gebruikt, wordt voldoende\n                                          nauwkeurig beschreven.\n\n12) Indien van toepassing en indien noodzakelijk, wordt een CE-markering verstrekt\n                                          die uit hoofde van communautaire wetgeving inzake medische hulpmiddelen vereist is.\n\nAan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed:\n\n3.2.1. Werkzame stoffen\n\n3.2.1.1. Algemene informatie en informatie over de grondstoffen en basismaterialen\n\na) Er wordt informatie gegeven over de nomenclatuur van de werkzame stof, waaronder\n                                          de aanbevolen algemene internationale benaming (International Non-proprietary Name,\n                                          INN), de naam in de Europese Farmacopee (indien van belang) en de chemische naam of\n                                          namen.\n\nDe structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de molecuulformule\n                                          en de relatieve molecuulmassa worden vermeld. Voor biotechnologische geneesmiddelen\n                                          worden in voorkomend geval de schematische aminozuursequentie en de relatieve molecuulmassa\n                                          vermeld.\n\nEr wordt een lijst verstrekt van de fysisch-chemische kenmerken en andere relevante\n                                          kenmerken van de werkzame stof, met inbegrip van de biologische activiteit van biologische\n                                          geneesmiddelen.\n\nb) In deze bijlage worden onder \u2018grondstoffen\u2019 verstaan alle materialen waaruit de\n                                          werkzame stof wordt vervaardigd of ge\u00ebxtraheerd.\n\nVoor biologische geneesmiddelen worden onder \u2018grondstoffen\u2019 verstaan alle substanties\n                                          van biologische oorsprong, zoals micro-organismen, organen en weefsels van plantaardige\n                                          of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed of plasma)\n                                          van menselijke of dierlijke oorsprong, en biotechnologische celpreparaten (celsubstraten,\n                                          ongeacht of zij recombinant zijn of niet, met inbegrip van primaire cellen).\n\nEen biologisch geneesmiddel is een geneesmiddel waarvan de werkzame stof een biologische\n                                          substantie is. Een biologische substantie is een substantie die geproduceerd wordt\n                                          door of ge\u00ebxtraheerd wordt uit een biologische bron en waarvan de typering en de bepaling\n                                          van de kwaliteit alleen kan plaatsvinden aan de hand van een combinatie van fysisch-chemisch-biologische\n                                          proeven, gecombineerd met het productieproc\u00e9d\u00e9 en de beheersing ervan.\n\nDe volgende geneesmiddelen moeten als biologische geneesmiddelen worden beschouwd:\n                                          immunologische geneesmiddelen en uit menselijk bloed of van menselijk plasma bereide\n                                          geneesmiddelen, als gedefinieerd in respectievelijk punt 4 en punt 10 van artikel\n                                          1; geneesmiddelen waarop deel A van de bijlage bij Verordening (EEG) nr. 2309/93 betrekking heeft; geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, als gedefinieerd in\n                                          deel IV van deze bijlage. Alle andere substanties die voor de vervaardiging of extractie\n                                          van de werkzame stof(fen) worden gebruikt maar waarvan deze werkzame stoffen niet\n                                          rechtstreeks worden afgeleid, zoals reagentia, kweekmedia, serum van kalverfoetussen,\n                                          additieven, buffers ten behoeve van chromatografie enz., worden \u2018basismaterialen\u2019\n                                          genoemd.\n\n3.2.1.2. Fabricageproc\u00e9d\u00e9 van de werkzame stof(fen)\n\na) De beschrijving van het fabricageproc\u00e9d\u00e9 van de werkzame stof vormt de verplichting\n                                          van de aanvrager voor de vervaardiging van de werkzame stof. Om het fabricageproc\u00e9d\u00e9\n                                          en de procesbewaking doeltreffend te beschrijven, wordt passende informatie verstrekt\n                                          overeenkomstig de door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren.\n\nb) Alle voor de vervaardiging van de werkzame stoffen benodigde materialen worden\n                                          vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie\n                                          gegeven over de kwaliteit en de controle van deze materialen. Ook wordt informatie\n                                          gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde\n                                          gebruik ervan.\n\nDe basismaterialen worden vermeld en hun kwaliteit en de controle erop wordt eveneens\n                                          gedocumenteerd.\n\nVan elke fabrikant, met inbegrip van loonfabrikanten, worden de naam, het adres en\n                                          de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle bij de fabricage en de controles\n                                          betrokken voorgestelde productielocaties en faciliteiten vermeld.\n\nc) Voor biologische geneesmiddelen gelden de volgende aanvullende eisen:\n\nDe herkomst en de bewerking van de grondstoffen wordt beschreven en gedocumenteerd.\n\nMet betrekking tot de specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van\n                                          dierlijke spongiforme encefalopathie\u00ebn moet de aanvrager aantonen dat de werkzame\n                                          stof in overeenstemming is met de door de Commissie in het Publicatieblad van de Europese\n                                          Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme\n                                          encefalopathie\u00ebn via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen\n                                          ervan.\n\nWanneer celbanken worden gebruikt, wordt aangetoond dat de celkarakteristieken bij\n                                          de overgang naar het productieproc\u00e9d\u00e9 en daarna onveranderd zijn gebleven.\n\nDe entmaterialen, celbanken, serum- of plasmapools en andere materialen van biologische\n                                          oorsprong en, indien mogelijk, de materialen waaruit deze zijn verkregen, worden onderzocht\n                                          op vreemd materiaal.\n\nIndien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is,\n                                          mag het betrokken materiaal alleen worden gebruikt wanneer de verdere behandeling\n                                          van het product de verwijdering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit\n                                          moet worden aangetoond.\n\nIndien mogelijk vindt de productie van vaccins plaats met behulp van een zaailotsysteem\n                                          en op basis van bekende celbanken. Voor bacteri\u00eble en virale vaccins worden de kenmerken\n                                          van het infectieuze materiaal bij het entmateriaal aangetoond. Daarnaast wordt voor\n                                          levende vaccins de stabiliteit van de verzwakkingskarakteristieken bij het entmateriaal\n                                          aangetoond; als dit niet afdoende kan gebeuren, worden de verzwakkingskarakteristieken\n                                          ook tijdens de productiefase aangetoond.\n\nVoor uit menselijk bloed of uit menselijk plasma bereide geneesmiddelen worden de\n                                          herkomst en de criteria en procedures voor verzameling, vervoer en bewaring van de\n                                          grondstof overeenkomstig deel III van deze bijlage beschreven en gedocumenteerd.\n\nDe fabricagefaciliteiten en -uitrusting worden beschreven.\n\nd) In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over bij elke cruciale stap uitgevoerde\n                                          controles en acceptatiecriteria, over de kwaliteit en de controle van tussenproducten\n                                          en over procesvalidatie en/of beoordelingsonderzoeken.\n\ne) Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is,\n                                          mag het betrokken materiaal alleen worden gebruikt wanneer de verdere behandeling\n                                          van het product de verwijdering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit\n                                          wordt aangetoond in de rubriek betreffende de virale veiligheidsbeoordeling.\n\nf) De belangrijke wijzigingen van het fabricageproc\u00e9d\u00e9 tijdens de ontwikkeling en/of\n                                          de vervaardiging op de fabricagelocatie van de werkzame stof worden beschreven en\n                                          besproken.\n\n3.2.1.3. Typering van de werkzame stoffen\n\nEr worden gegevens verstrekt waaruit de structuur en andere kenmerken van de werkzame\n                                          stof(fen) blijken.\n\nOok wordt de structuur van de werkzame stof(fen) bevestigd op basis van fysisch-chemische\n                                          en/of immunochemische en/of biologische methoden, en wordt informatie verstrekt over\n                                          verontreinigingen.\n\n3.2.1.4. Controle van de werkzame stoffen\n\nEr wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties die gebruikt worden voor\n                                          de routinecontrole van de werkzame stoffen, alsook een motivering van de keuze voor\n                                          deze specificaties, analysemethoden en hun validatie.\n\nOok worden de resultaten gegeven van controles van afzonderlijke partijen die tijdens\n                                          de ontwikkeling zijn gefabriceerd.\n\n3.2.1.5. Referentienormen of -materialen\n\nDe referentiepreparaten en -normen worden gedetailleerd aangeduid en beschreven. In\n                                          voorkomend geval wordt chemisch en biologisch referentiemateriaal van de Europese\n                                          Farmacopee gebruikt.\n\n3.2.1.6. Verpakking en sluitsysteem van de werkzame stof\n\nDe verpakking en het sluitsysteem of de sluitsystemen worden beschreven, waarbij hun\n                                          specificaties worden vermeld.\n\n3.2.1.7. Houdbaarheid van de werkzame stoffen\n\na) De soorten onderzoeken die zijn uitgevoerd, de gebruikte protocollen en de onderzoeksresultaten\n                                          worden samengevat.\n\nb) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsonderzoeken, met inbegrip van\n                                          informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn om de gegevens te verkrijgen\n                                          en de validatie van deze procedures, worden in een passende vorm weergegeven.\n\nc) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsverbintenis worden\n                                          verstrekt.\n\n3.2.2. Eindproduct\n\n3.2.2.1. Beschrijving en samenstelling van het eindproduct\n\nHet eindproduct en de samenstelling ervan worden beschreven.\n\nDeze informatie omvat een beschrijving van de farmaceutische vorm en samenstelling,\n                                          met alle bestanddelen van het eindproduct, de hoeveelheden ervan per eenheid en de\n                                          functie van de bestanddelen, van:\n\n\u2013 de werkzame stof(fen),\n\n\u2013 het bestanddeel of de bestanddelen van de hulpstoffen, ongeacht de aard ervan en de\n                                                gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, hulpstoffen,\n                                                stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaak- en geurstoffen enz.,\n\n\u2013 de bestanddelen van het omhulsel van het geneesmiddel die met het middel worden ingenomen\n                                                of anderszins aan de pati\u00ebnt worden toegediend (harde capsules, zachte capsules, capsules\n                                                voor rectale toediening, dragees, met films omhulde dragees enz.).\n\nDeze gegevens worden aangevuld met alle relevante gegevens over het soort verpakking\n                                          en, in voorkomend geval, over de wijze van sluiting, alsmede bijzonderheden omtrent\n                                          instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met\n                                          het geneesmiddel zullen worden verstrekt.\n\nOnder \u2018algemeen gebruikelijke termen\u2019 ter aanduiding van de bestanddelen van geneesmiddelen\n                                          worden, onverminderd de overige gegevens bedoeld in artikel 8, lid 3, onder c) van\n                                          richtlijn 2001/83, verstaan:\n\n\u2013 bij substanties die in de Europese Farmacopee of, indien dat niet het geval is, in\n                                                de nationale farmacopee van een van de lidstaten voorkomen: de hoofdbenaming in de\n                                                titel van de desbetreffende monografie, waarbij naar de betrokken farmacopee wordt\n                                                verwezen,\n\n\u2013 bij andere substanties: de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene\n                                                internationale benaming (INN) of, zo deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming;\n                                                substanties zonder algemene internationale benaming en zonder exacte wetenschappelijke\n                                                benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van verkrijging,\n                                                zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden,\n\n\u2013 bij kleurstoffen: het \u2018E-nummer\u2019, zoals dat aan deze stoffen is toegekend bij Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december 1977 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen\n                                                van de lidstaten inzake stoffen die kunnen worden toegevoegd aan geneesmiddelen om\n                                                deze te kleuren en/of Richtlijn 94/36/EG van het Europees Parlement en de Raad van 30 juni 1994 inzake kleurstoffen die in\n                                                levensmiddelen mogen worden gebruikt.\n\nTer aanduiding van de \u2018kwantitatieve samenstelling\u2019 van de werkzame stof(fen) van\n                                          de eindproducten wordt, naar gelang van de farmaceutische vorm, voor elke werkzame\n                                          stof het gewicht of het aantal eenheden van biologische activiteit aangegeven, hetzij\n                                          per doseringseenheid hetzij per gewichts- of volume-eenheid.\n\nWerkzame stoffen die aanwezig zijn in de vorm van verbindingen of derivaten, worden\n                                          kwantitatief aangeduid volgens hun totale gewicht, en indien nodig of relevant, volgens\n                                          het gewicht van het werkzame deel of de werkzame delen van het molecule.\n\nVoor geneesmiddelen die een werkzame stof bevatten waarvoor in een lidstaat voor het\n                                          eerst een aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen wordt ingediend,\n                                          wordt de kwantitatieve opgave van een werkzame stof die een zout of hydraat is, systematisch\n                                          uitgedrukt in termen van het gewicht van het werkzame deel of de werkzame delen in\n                                          het molecule. Voor alle geneesmiddelen waarvoor later in de lidstaten een vergunning\n                                          wordt verleend, wordt de kwantitatieve samenstelling voor dezelfde werkzame stof op\n                                          dezelfde wijze aangegeven.\n\nVoor substanties die niet moleculair kunnen worden gedefinieerd, worden eenheden van\n                                          biologische activiteit gebruikt. Indien de Wereldgezondheidsorganisatie een internationale\n                                          eenheid van biologische activiteit heeft gedefinieerd, wordt deze gebruikt. Indien\n                                          geen internationale eenheid is gedefinieerd, worden de eenheden van biologische activiteit\n                                          zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de activiteit\n                                          van de substanties door, in voorkomend geval, de eenheden van de Europese Farmacopee\n                                          te gebruiken.\n\n3.2.2.2. Farmaceutische ontwikkeling\n\nIn deze rubriek wordt informatie gegeven over onderzoeken die in de ontwikkelingsfase\n                                          zijn uitgevoerd om vast te stellen dat de doseringsvorm, de formulering, het fabricageproc\u00e9d\u00e9,\n                                          het sluitsysteem van de verpakking, de microbiologische eigenschappen en de gebruiksaanwijzingen\n                                          passend zijn voor het in het aanvraagdossier voor een vergunning voor het in de handel\n                                          brengen vermelde beoogde gebruik.\n\nIn deze rubriek worden niet de overeenkomstig de specificaties uitgevoerde routinecontroles\n                                          beschreven. De cruciale parameters van de formulering en de eigenschappen van het\n                                          proc\u00e9d\u00e9 die de reproduceerbaarheid van fabricagepartijen, de prestaties van het geneesmiddel\n                                          en de kwaliteit van het geneesmiddel kunnen be\u00efnvloeden, worden aangeduid en beschreven.\n                                          Voor aanvullende ondersteunende gegevens wordt in voorkomend geval verwezen naar de\n                                          desbetreffende rubrieken van module 4 (verslagen van niet-klinische onderzoeken) en\n                                          module 5 (klinische onderzoeken) van het aanvraagdossier voor een vergunning voor\n                                          het in de handel brengen.\n\na) Er wordt documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van de werkzame stof met\n                                          hulpstoffen en de van wezenlijk belang zijnde fysisch-chemische kenmerken van de werkzame\n                                          stof die de prestaties van het eindproduct kunnen be\u00efnvloeden of de onderlinge verenigbaarheid\n                                          van verschillende werkzame stoffen in geval van combinatieproducten.\n\nb) Er wordt documentatie opgenomen over de keuze van de hulpstoffen, in het bijzonder\n                                          in verband met de functies en de concentratie van de verschillende hulpstoffen.\n\nc) De ontwikkeling van het eindproduct wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden\n                                          met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik.\n\nd) Eventuele overmaten in de formulering(en) moeten worden gerechtvaardigd.\n\ne) Ten aanzien van de fysisch-chemische en biologische kenmerken wordt elke parameter\n                                          die van belang is voor de prestatie van het eindproduct behandeld en gedocumenteerd.\n\nf) Er wordt informatie verstrekt over de selectie en de optimalisering van het fabricageproc\u00e9d\u00e9\n                                          en over verschillen tussen de fabricageproc\u00e9d\u00e9s die zijn gebruikt voor de vervaardiging\n                                          van cruciale klinische fabricagepartijen en het proc\u00e9d\u00e9 dat wordt gebruikt voor de\n                                          vervaardiging van het voorgestelde eindproduct.\n\ng) Er wordt documentatie opgenomen over de geschiktheid van de voor opslag, verzending\n                                          en gebruik van het eindproduct gebruikte verpakking en het sluitsysteem ervan. Mogelijk\n                                          moet ook aandacht worden besteed aan een mogelijke interactie tussen het geneesmiddel\n                                          en de verpakking.\n\nh) De microbiologische eigenschappen van de doseringsvorm in verband met niet-steriele\n                                          en steriele producten moeten in overeenstemming zijn met de Europese Farmacopee en\n                                          worden volgens de voorschriften ervan gedocumenteerd.\n\ni) Om passende en ondersteunende informatie voor de etikettering te verstrekken, wordt\n                                          documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van het eindproduct met oplosmiddelen\n                                          voor reconstitutie of met toedieningshulpmiddelen.\n\n3.2.2.3. Fabricageproc\u00e9d\u00e9 van het eindproduct\n\na) De krachtens artikel 8, lid 3, onder d) van richtlijn 2001/83, bij de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen gevoegde beschrijving\n                                          van de fabricagewijze geeft een adequate synopsis van de aard van de verrichte handelingen.\n\nHiertoe bevat de beschrijving ten minste het volgende:\n\n\u2013 een vermelding van de verschillende fabricagestappen, met inbegrip van de procesbewaking\n                                                en de daarbij geldende acceptatiecriteria, zodat beoordeeld kan worden of de voor\n                                                de vervaardiging van de farmaceutische vorm gebruikte proc\u00e9d\u00e9s niet kunnen leiden\n                                                tot kwaliteitsverlies van de bestanddelen,\n\n\u2013 in geval van continuproductie: alle bijzonderheden over de waarborgen voor de homogeniteit\n                                                van het eindproduct,\n\n\u2013 experimentele onderzoeken die, indien een niet-standaardfabricagemethode is toegepast\n                                                of indien dit essentieel is voor het product, van het fabricageproc\u00e9d\u00e9 valideren,\n\n\u2013 voor steriele geneesmiddelen: de bijzonderheden van de gebruikte sterilisatieproc\u00e9d\u00e9s\n                                                en/of aseptische procedures,\n\n\u2013 een gedetailleerde samenstelling van de fabricagepartij.\n\nVan elke fabrikant, met inbegrip van toeleveranciers, worden de naam, het adres en\n                                          de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle voorgestelde productielocaties\n                                          en faciliteiten vermeld die bij de fabricage en de controles zijn betrokken.\n\nb) Er worden gegevens verstrekt over de controles van tussenproducten die tijdens\n                                          het fabricageproc\u00e9d\u00e9 kunnen worden verricht om de consistentie van het productieproc\u00e9d\u00e9\n                                          te waarborgen.\n\nDeze controles zijn essentieel om te verifi\u00ebren dat het geneesmiddel met de formule\n                                          overeenkomt wanneer de aanvrager bij wijze van uitzondering voor de controle van het\n                                          eindproduct een analysemethode voorstelt die niet de kwantitatieve analyse van alle\n                                          werkzame stoffen (of van alle bestanddelen van de hulpstof waarvoor dezelfde eisen\n                                          gelden als voor de werkzame stoffen) omvat.\n\nHetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwaliteitscontrole van\n                                          het eindproduct, met name wanneer het geneesmiddel in belangrijke mate wordt bepaald\n                                          door de wijze van vervaardiging.\n\nc) De validatieonderzoeken naar de cruciale stappen of de kritische kwantitatieve\n                                          analyses die tijdens het fabricageproc\u00e9d\u00e9 zijn uitgevoerd, worden beschreven en gedocumenteerd\n                                          en de resultaten ervan worden opgenomen.\n\n3.2.2.4. Controle van de hulpstoffen\n\na) Alle voor de fabricage van de hulpstoffen benodigde materialen worden vermeld,\n                                          met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie gegeven\n                                          over de kwaliteit en de controle van deze materialen. Ook wordt informatie gegeven\n                                          waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik\n                                          ervan.\n\nDe kleurstoffen moeten in alle gevallen voldoen aan de eisen van de Richtlijnen 78/25/EEG en/of 94/36/EG. Bovendien moeten de kleurstoffen voldoen aan de in Richtlijn 95/45/EG, als gewijzigd, vastgestelde zuiverheidseisen.\n\nb) Van elke hulpstof worden de specificaties en hun motiveringen vermeld. De analyseprocedures\n                                          worden beschreven en naar behoren gevalideerd.\n\nc) Specifieke aandacht wordt besteed aan hulpstoffen van menselijke of dierlijke oorsprong.\n\nTen aanzien van specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke\n                                          spongiforme encefalopathie\u00ebn toont de aanvrager ook voor hulpstoffen aan dat het geneesmiddel\n                                          vervaardigd is in overeenstemming met de door de Commissie in het Publicatieblad van\n                                          de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke\n                                          spongiforme encefalopathie\u00ebn via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de\n                                          aanpassingen ervan.\n\nDat aan genoemde richtsnoeren wordt voldaan, kan worden aangetoond door (bij voorkeur)\n                                          een goedkeuringscertificaat inzake de desbetreffende monografie inzake overdraagbare\n                                          spongiforme encefalopathie\u00ebn van de Europese Farmacopee te verstrekken of door wetenschappelijke\n                                          gegevens te verstrekken die dit bewijzen.\n\nd) Nieuwe hulpstoffen\n\nVan hulpstoffen die voor de eerste keer in een geneesmiddel worden gebruikt of die\n                                          via een nieuwe wijze van toediening worden gebruikt, worden alle bijzonderheden gegeven\n                                          betreffende de fabricage, de typering en de controles, waarbij wordt verwezen naar\n                                          niet-klinische en klinische ondersteunende gegevens over de veiligheid, overeenkomstig\n                                          de eerder beschreven vorm voor werkzame stoffen.\n\nEr wordt een document met de uitvoerige chemische, farmaceutische en biologische informatie\n                                          ingediend. Deze informatie wordt weergegeven in de volgorde die is aangegeven in de\n                                          rubriek van module 3 betreffende de werkzame stoffen.\n\nDe informatie over nieuwe hulpstoffen kan worden weergegeven als op zichzelf staand\n                                          document in de in de vorige alinea\u2019s beschreven vorm. Indien de aanvrager niet de\n                                          fabrikant is van de nieuwe hulpstof, wordt het genoemde op zichzelf staande document\n                                          aan de aanvrager ter beschikking gesteld zodat hij dit kan indienen bij de bevoegde\n                                          autoriteit.\n\nIn module 4 van het dossier wordt aanvullende informatie over onderzoeken naar de\n                                          toxiciteit van de nieuwe hulpstof opgenomen.\n\nKlinische onderzoeken worden beschreven in module 5.\n\n3.2.2.5. Controle van het eindproduct\n\nVoor de controle van het eindproduct worden onder een fabricagepartij van een geneesmiddel\n                                          verstaan alle eenheden in een bepaalde farmaceutische vorm die zijn vervaardigd van\n                                          dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid materiaal en zijn onderworpen aan dezelfde reeks\n                                          fabricage- en/of sterilisatiebewerkingen, of, in het geval van een continu productieproces,\n                                          alle eenheden die in een bepaalde tijdsspanne zijn vervaardigd.\n\nTenzij hiervoor gegronde redenen aanwezig zijn, mogen de maximaal aanvaardbare afwijkingen\n                                          van de werkzame stoffen in het eindproduct op het moment van de fabricage niet meer\n                                          bedragen dan \u00b1 5 %.\n\nEr wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties, de keuze voor deze specificaties\n                                          wordt gemotiveerd (op het moment van in de handel brengen en tijdens de houdbaarheidstermijn)\n                                          en er wordt uitvoerige informatie gegeven over de analysemethoden en hun validatie.\n\n3.2.2.6. Referentienormen of \u2013materialen\n\nDe voor de controle van het eindproduct gebruikte referentiepreparaten en -normen\n                                          worden aangeduid en uitvoerig beschreven, indien deze niet eerder in de rubriek betreffende\n                                          de werkzame stof zijn opgenomen.\n\n3.2.2.7. Verpakking en sluitsysteem van het eindproduct\n\nDe verpakking en het sluitsysteem worden beschreven, waarbij alle materialen van de\n                                          primaire verpakking en hun specificaties worden vermeld. De specificaties omvatten\n                                          een beschrijving en aanduiding. Methoden (met validatie) die niet in een farmacopee\n                                          zijn opgenomen worden in voorkomend geval bijgesloten.\n\nVoor niet-functionele materialen van de buitenverpakking volstaat een beknopte beschrijving.\n                                          Over functionele materialen van de buitenverpakking wordt aanvullende informatie verstrekt.\n\n3.2.2.8. Houdbaarheid van het eindproduct\n\na) De soorten onderzoeken die zijn uitgevoerd, de gebruikte protocollen en de onderzoeksresultaten\n                                          worden samengevat.\n\nb) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsonderzoeken, met inbegrip van\n                                          informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn om de gegevens te verkrijgen\n                                          en de validatie van deze procedures, worden in een passende vorm weergegeven; voor\n                                          vaccins wordt, waar nodig, informatie over de cumulatieve houdbaarheid verstrekt.\n\nc) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsverbintenis worden\n                                          verstrekt.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nDe algemene structuur van module 4 is als volgt:\n\n\u2013 inhoudsopgave;\n\n\u2013 verslagen van onderzoeken:\n\n\u2013 \nfarmacologie:\n\n\u2013 primaire farmacodynamiek;\n\n\u2013 secundaire farmacodynamiek;\n\n\u2013 veiligheidsfarmacologie;\n\n\u2013 farmacodynamische interacties;\n\n\u2013 \nfarmacokinetiek:\n\n\u2013 analysemethoden en validatieverslagen;\n\n\u2013 absorptie;\n\n\u2013 distributie;\n\n\u2013 metabolisme;\n\n\u2013 excretie;\n\n\u2013 farmacokinetische interacties (niet-klinisch);\n\n\u2013 andere farmacokinetische onderzoeken;\n\n\u2013 \ntoxicologie:\n\n\u2013 toxiciteit bij eenmalige toediening;\n\n\u2013 toxiciteit bij herhaalde toediening;\n\n\u2013 genotoxiciteit:\n\n\u2013 in vitro;\n\n\u2013 in vivo (met inbegrip van ondersteunende toxicokinetische beoordelingen);\n\n\u2013 carcinogeniciteit:\n\n\u2013 langetermijnonderzoeken;\n\n\u2013 korte- of middellangetermijnonderzoeken;\n\n\u2013 overige onderzoeken;\n\n\u2013 voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit:\n\n\u2013 vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling;\n\n\u2013 embryonale en foetale ontwikkeling;\n\n\u2013 prenatale en postnatale ontwikkeling;\n\n\u2013 onderzoeken waarbij de nakomelingen (jonge dieren) geneesmiddelen toegediend krijgen\n                                                en/of nader worden beoordeeld;\n\n\u2013 lokale tolerantie;\n\n\u2013 \noverige toxicologische onderzoeken:\n\n\u2013 antigeniciteit;\n\n\u2013 immunotoxiciteit;\n\n\u2013 mechanistische onderzoeken;\n\n\u2013 verslaving;\n\n\u2013 metabolieten;\n\n\u2013 verontreinigingen;\n\n\u2013 overige;\n\n\u2013 literatuurverwijzingen.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nAan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed:\n\n1) Uit het farmacologische en toxicologische onderzoek moet het volgende blijken:\n\na) de mogelijke toxiciteit van het product en eventuele gevaarlijke of ongewenste toxische\n                                                effecten die bij de voorgestelde gebruiksvoorwaarden bij de mens kunnen optreden;\n                                                bij de beoordeling hiervan wordt rekening gehouden met de betrokken pathologische\n                                                aandoening;\n\nb) de farmacologische eigenschappen van het product, in verband met het voorgestelde\n                                                gebruik bij de mens in kwalitatief en kwantitatief opzicht. Alle resultaten moeten\n                                                betrouwbaar zijn en algemene geldigheid bezitten. Voorzover zulks zinvol is, worden\n                                                bij het uitwerken van de methoden van onderzoek en bij de evaluatie van de resultaten\n                                                wiskundige en statistische methoden gebruikt.\n\nBovendien is het noodzakelijk de klinische informatie te verstrekken omtrent het mogelijke\n                                          therapeutische en toxicologische potentieel van het product.\n\n2) Voor biologische geneesmiddelen, zoals immunologische geneesmiddelen en uit menselijk\n                                          bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen, kan het nodig zijn de in deze module\n                                          vermelde eisen voor bepaalde producten aan te passen; de aanvrager moet dan ook een\n                                          motivering geven voor het uitgevoerde onderzoeksprogramma.\n\nBij de vaststelling van het onderzoeksprogramma wordt rekening gehouden met het volgende:\n\na) alle onderzoeken waarbij herhaalde toediening van het product nodig is, worden zodanig\n                                                opgezet dat rekening wordt gehouden met de mogelijke inductie van en storing door\n                                                antilichamen;\n\nb) bestudering van de voortplantingsfunctie, van embryonale/foetale en perinatale toxiciteit,\n                                                van het mutagene potentieel en van het carcinogene potentieel wordt overwogen. Wanneer\n                                                de verdachte stof niet een werkzame stof, maar een ander bestanddeel is, kan het onderzoek\n                                                worden vervangen door validatie van de verwijdering van deze stof.\n\n3) Van een voor het eerst op farmaceutisch gebied gebruikte hulpstof worden de toxicologische\n                                          en farmacokinetische eigenschappen bestudeerd.\n\n4) Wanneer een mogelijkheid bestaat dat het geneesmiddel tijdens de opslag in aanzienlijke\n                                          mate wordt afgebroken, wordt rekening gehouden met de toxicologische eigenschappen\n                                          van afbraakproducten.\n\n4.2.1. Farmacologie\n\nOp twee\u00ebrlei wijze wordt farmacologisch onderzoek verricht.\n\n\u2013 Ten eerste worden de werkingen in verband met het voorgestelde therapeutische gebruik\n                                          doeltreffend onderzocht en beschreven. Waar mogelijk worden erkende en gevalideerde\n                                          kwantitatieve analyses toegepast, zowel in vivo als in vitro. Nieuwe onderzoekstechnieken\n                                          worden zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn. De resultaten worden kwantitatief\n                                          uitgedrukt waarbij bijvoorbeeld dosis-effectcurves, tijd-effectcurves en dergelijke\n                                          worden gebruikt. Waar mogelijk worden de gegevens vergeleken met gegevens over een\n                                          of meer substanties met een gelijkwaardige therapeutische werking.\n\n\u2013 Ten tweede onderzoekt de aanvrager de mogelijke ongewenste farmacodynamische effecten\n                                          van de substantie op fysiologische functies. Deze onderzoeken worden uitgevoerd bij\n                                          blootstelling aan het verwachte therapeutische bereik en meer. De onderzoekstechnieken\n                                          worden, tenzij het standaardprocedures betreft, zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar\n                                          zijn en de onderzoeker toont hun validiteit aan. Elke vermoede wijziging van de reacties\n                                          als gevolg van de herhaalde toediening van de substantie wordt onderzocht.\n\nIn verband met de farmacodynamische interactie van geneesmiddelen kunnen combinaties\n                                          van werkzame stoffen op grond van hetzij farmacologische premissen hetzij indicaties\n                                          van de therapeutische werking worden onderzocht. In het eerste geval worden bij het\n                                          farmacodynamische onderzoek de interacties aangetoond die de combinatie waardevol\n                                          maken voor therapeutisch gebruik. In het tweede geval, waarin met therapeutisch onderzoek\n                                          wordt gestreefd naar wetenschappelijke rechtvaardiging van de combinatie, wordt nagegaan\n                                          of de van de combinatie verwachte effecten kunnen worden aangetoond bij dieren en\n                                          wordt ten minste het belang van eventuele neveneffecten onderzocht.\n\n4.2.2. Farmacokinetiek\n\nFarmacokinetiek is het onderzoek naar de veranderingen die de werkzame stof en de\n                                          metabolieten ervan in het organisme ondergaan. Zij omvat het onderzoek naar absorptie,\n                                          distributie, metabolisme (biologische omzetting) en excretie van deze substanties.\n\nDe bestudering van deze verschillende fasen kan hoofdzakelijk geschieden met fysische,\n                                          met chemische of mogelijk met biologische methoden, en door waarneming van de feitelijke\n                                          farmacodynamische werking van de substantie zelf.\n\nDe gegevens betreffende de distributie en de eliminatie zijn noodzakelijk in alle\n                                          gevallen waarbij deze gegevens onmisbaar zijn om de dosering bij de mens te bepalen,\n                                          voor chemotherapeutische substanties (antibiotica enz.) en voor substanties waarvan\n                                          het gebruik op niet-farmacodynamische effecten berust (talrijke middelen voor het\n                                          stellen van de diagnose enz.).\n\nOok kunnen onderzoeken in vitro worden uitgevoerd met als voordeel dat menselijk materiaal\n                                          wordt gebruikt ter vergelijking met dierlijk materiaal (eiwitbinding, metabolisme,\n                                          interactie tussen geneesmiddelen).\n\nAlle farmacologisch werkzame stoffen worden farmacokinetisch onderzocht. Bij nieuwe\n                                          combinaties van reeds bekende en overeenkomstig deze richtlijn bestudeerde substanties\n                                          kan het farmacokinetische onderzoek achterwege blijven indien het toxicologische onderzoek\n                                          en het klinische onderzoek dit rechtvaardigen.\n\nDe opzet van het farmacokinetische programma moet vergelijking en extrapolatie van\n                                          gegevens over dieren en mensen mogelijk maken.\n\n4.2.3. Toxicologie\n\na) Toxiciteit bij eenmalige toediening\n\nOnder onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening wordt verstaan een kwalitatieve\n                                          en kwantitatieve bestudering van de toxiciteitsverschijnselen die zich kunnen voordoen\n                                          na eenmalige toediening van de werkzame stof(fen) van het geneesmiddel in de mengverhouding\n                                          en de fysisch-chemische toestand waarin zij in het geneesmiddel aanwezig zijn.\n\nHet onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening wordt overeenkomstig de door\n                                          het Bureau gepubliceerde desbetreffende richtsnoeren uitgevoerd.\n\nb) Toxiciteit bij herhaalde toediening\n\nHet onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde toediening heeft ten doel de fysiologische\n                                          en/of anatomisch-pathologische veranderingen bij herhaalde toediening van de onderzochte\n                                          werkzame stof of combinaties van werkzame stoffen vast te stellen en te bepalen hoe\n                                          deze veranderingen in verband staan met de dosering.\n\nOver het algemeen is het wenselijk twee onderzoeken uit te voeren: een kortetermijnonderzoek\n                                          dat twee tot vier weken beslaat en een langetermijnonderzoek. De duur van het langetermijnonderzoek\n                                          is afhankelijk van de voorwaarden voor klinisch gebruik. Dit heeft ten doel de mogelijke\n                                          bijwerkingen te beschrijven waarin in klinische onderzoeken aandacht moet worden besteed.\n                                          De duur is vastgelegd in de desbetreffende richtsnoeren die het Bureau heeft gepubliceerd.\n\nc) Genotoxiciteit\n\nHet onderzoek naar het mutagene en clastogene potentieel heeft ten doel vast te stellen\n                                          of een substantie wijzigingen in het genetische materiaal van individuen of cellen\n                                          kan veroorzaken. Mutagene substanties kunnen een gezondheidsrisico inhouden omdat\n                                          blootstelling aan een mutagen een mutatie van de genetische identiteit tot gevolg\n                                          kan hebben, met de mogelijkheid van ge\u00ebrfde aandoeningen en het risico van somatische\n                                          mutaties, inclusief die welke kanker veroorzaken. Dit onderzoek is voor elke nieuwe\n                                          substantie verplicht.\n\nd) Carcinogeniciteit\n\nIn de volgende gevallen wordt normaliter onderzoek naar de carcinogene werking gedaan:\n\n1. Dit onderzoek is verplicht voor geneesmiddelen waarvan het verwachte klinische\n                                          gebruik een langdurige periode van het leven van de pati\u00ebnt beslaat (hetzij door voortdurend\n                                          gebruik of door herhaald gebruik met tussenpozen).\n\n2. Dit onderzoek wordt aanbevolen voor geneesmiddelen waarvan een carcinogeen potentieel\n                                          wordt gevreesd, bijvoorbeeld op grond van geneesmiddelen van dezelfde klasse of met\n                                          een gelijkwaardige structuur, of op grond van bewijsmateriaal van onderzoeken naar\n                                          de toxiciteit bij herhaalde toediening.\n\n3. Onderzoeken met duidelijk genotoxische verbindingen zijn niet nodig, aangezien\n                                          deze geacht worden interspecifieke carcinogenen te zijn, die een gevaar voor de mens\n                                          inhouden. Indien een dergelijk geneesmiddel bedoeld is om chronisch aan mensen te\n                                          worden toegediend, kan een chronisch onderzoek nodig zijn om vroegtijdig gezwelverwekkende\n                                          effecten vast te stellen.\n\ne) Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit\n\nEr wordt passend onderzoek gedaan naar de mogelijke schadelijke gevolgen voor de voortplantingsfunctie\n                                          van man of vrouw en voor de nakomelingen.\n\nDit onderzoek omvat de bestudering van de effecten voor de voortplantingsfunctie van\n                                          volwassen mannen en vrouwen, de bestudering van de toxische en de teratogene effecten\n                                          in alle ontwikkelingsstadia van de conceptie tot de seksuele rijpheid en de bestudering\n                                          van latente effecten indien het geneesmiddel in kwestie tijdens de zwangerschap aan\n                                          vrouwen is toegediend.\n\nHet achterwege laten van dit onderzoek moet afdoende worden gemotiveerd.\n\nAfhankelijk van het vermelde gebruik van het geneesmiddel kunnen aanvullende ontwikkelingsonderzoeken\n                                          gerechtvaardigd zijn indien het geneesmiddel wordt toegediend aan de nakomelingen.\n\nNormaliter wordt onderzoek naar embryonale en foetale toxiciteit uitgevoerd bij twee\n                                          zoogdiersoorten, waarvan \u00e9\u00e9n geen knaagdiersoort is. Peri- en postnataal onderzoek\n                                          wordt bij ten minste \u00e9\u00e9n soort uitgevoerd. Wanneer bekend is dat het metabolisme van\n                                          een geneesmiddel bij bepaalde soorten te vergelijken is met dat bij de mens, is het\n                                          wenselijk in elk geval deze soort te gebruiken. Tevens is het wenselijk dat een van\n                                          de soorten dezelfde is als bij het onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde toediening.\n\nBij de vaststelling van de opzet van het onderzoek wordt rekening gehouden met de\n                                          stand van de wetenschap ten tijde van de indiening van de aanvraag.\n\nf) Lokale tolerantie\n\nHet onderzoek naar lokale tolerantie heeft ten doel na te gaan of geneesmiddelen (zowel\n                                          werkzame stoffen als hulpstoffen) worden getolereerd op plaatsen in het lichaam die\n                                          er na toediening bij klinisch gebruik mee in contact kunnen komen. De onderzoekstrategie\n                                          moet zodanig zijn dat mechanische effecten van toediening of de zuiver fysisch-chemische\n                                          werking van het product kunnen worden onderscheiden van de toxicologische of farmacodynamische\n                                          effecten.\n\nHet onderzoek naar lokale tolerantie wordt uitgevoerd met het preparaat dat voor menselijk\n                                          gebruik wordt ontwikkeld, waarbij de controlegroep(en) het vehiculum en/of de hulpstoffen\n                                          krijgen toegediend. Zo nodig worden positieve controles/referentiesubstanties toegepast.\n\nDe opzet van de onderzoeken naar lokale tolerantie (keuze van de soorten, duur, frequentie\n                                          en wijze van toediening, doseringen) hangt af van het te onderzoeken probleem en de\n                                          voorgestelde toedieningsvoorwaarden bij klinisch gebruik. In voorkomend geval wordt\n                                          de omkeerbaarheid van lokale verwondingen onderzocht.\n\nDierproeven mogen worden vervangen door gevalideerde onderzoeken in vitro mits de\n                                          onderzoeksresultaten een vergelijkbare kwaliteit en bruikbaarheid voor de veiligheidsbeoordeling\n                                          hebben.\n\nVan chemische stoffen die (bv. dermaal, rectaal of vaginaal) op de huid worden aangebracht\n                                          wordt het sensibiliserend potentieel beoordeeld met ten minste een van de momenteel\n                                          beschikbare testmethoden (de proef met cavia\u2019s of de local lymph node assay).\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nDe algemene structuur van module 5 is als volgt:\n\n\u2013 inhoudsopgave van de verslagen van klinische onderzoeken;\n\n\u2013 tabel van alle klinische onderzoeken;\n\n\u2013 verslagen van klinische onderzoeken:\n\n\u2013 \nbiofarmaceutische onderzoeken:\n\n\u2013 onderzoeken naar biologische beschikbaarheid;\n\n\u2013 vergelijkende onderzoeken naar biologische beschikbaarheid en biologische equivalentie;\n\n\u2013 onderzoeken naar de correlatie tussen in vitro en in vivo;\n\n\u2013 onderzoeken naar bioanalytische en analytische methoden;\n\n\u2013 \nfarmacokinetisch relevante onderzoeken waarbij menselijk biologisch materiaal is gebruikt:\n\n\u2013 onderzoeken naar de plasma-eiwitbinding;\n\n\u2013 onderzoeken naar levermetabolisme en interactie;\n\n\u2013 onderzoeken waarbij overig menselijk biologisch materiaal is gebruikt;\n\n\u2013 \nfarmacokinetische onderzoeken bij mensen:\n\n\u2013 farmacokinetische onderzoeken en onderzoeken naar primaire verdraagbaarheid bij gezonde\n                                                personen;\n\n\u2013 farmacokinetische onderzoeken en onderzoeken naar primaire verdraagbaarheid bij pati\u00ebnten;\n\n\u2013 farmacokinetische onderzoeken naar intrinsieke factoren;\n\n\u2013 farmacokinetische onderzoeken naar extrinsieke factoren;\n\n\u2013 farmacokinetische onderzoeken bij populaties;\n\n\u2013 \nfarmacodynamische onderzoeken bij mensen:\n\n\u2013 farmacodynamische en farmacokinetisch/farmacodynamische onderzoeken bij gezonde personen;\n\n\u2013 farmacodynamische en farmacokinetisch/farmacodynamische onderzoeken bij pati\u00ebnten;\n\n\u2013 \nonderzoeken naar werkzaamheid en veiligheid:\n\n\u2013 klinische onderzoeken met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag vermelde\n                                                indicatie;\n\n\u2013 klinische onderzoeken zonder controlegroep;\n\n\u2013 analyses van gegevens van meer dan een onderzoek, inclusief eventuele formele ge\u00efntegreerde\n                                                analyses, meta-analyses en overkoepelende analyses;\n\n\u2013 overige onderzoeken;\n\n\u2013 \nervaringen na het in de handel brengen;\n\n\u2013 literatuurverwijzingen.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nAan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed:\n\na) De krachtens artikel 8, lid 3, onder i), en artikel 10, lid 1 van richtlijn 2001/83, over te leggen klinische gegevens moeten een voldoende gefundeerd en wetenschappelijk\n                                          verantwoord oordeel mogelijk maken over de vraag of het geneesmiddel voldoet aan de\n                                          criteria voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen. Een eerste\n                                          vereiste is dan ook dat de resultaten van alle uitgevoerde klinische onderzoeken,\n                                          zowel de positieve als de negatieve, worden overgelegd.\n\nb) Klinisch onderzoek wordt altijd voorafgegaan door adequaat farmacologisch en toxicologisch\n                                          onderzoek, dat in overeenstemming met de eisen van module 4 van deze bijlage bij dieren\n                                          is uitgevoerd. De onderzoeker neemt kennis van de conclusies van het farmacologische\n                                          en toxicologische onderzoek en de aanvrager stelt hem dan ook ten minste het onderzoekersdossier\n                                          ter beschikking, waarin alle relevante informatie is opgenomen die voor het begin\n                                          van een klinisch onderzoek bekend is, met inbegrip van chemische, farmaceutische en\n                                          biologische gegevens, toxicologische, farmacokinetische en farmacodynamische gegevens\n                                          bij dieren en de resultaten van eerder uitgevoerd klinisch onderzoek, alsmede afdoende\n                                          gegevens om de aard, de omvang en de duur van het voorgestelde onderzoek te motiveren;\n                                          op verzoek wordt het volledige farmacologische en toxicologische rapport ter beschikking\n                                          gesteld. Voor materiaal van menselijke of dierlijke oorsprong worden alle beschikbare\n                                          middelen gebruikt om ervoor te zorgen dat voor het begin van het onderzoek geen infectieus\n                                          materiaal wordt overgedragen.\n\nc) De houders van een vergunning voor het in de handel brengen moeten ervoor zorgen\n                                          dat andere essenti\u00eble documenten betreffende klinisch onderzoek (inclusief statussen)\n                                          dan het medische dossier van de betrokken persoon door de eigenaars van de gegevens\n                                          worden bewaard:\n\n\u2013 gedurende ten minste 15 jaar na de voltooiing of stopzetting van het onderzoek;\n\n\u2013 of gedurende ten minste twee jaar na het verlenen van de laatste vergunning voor het\n                                                in de handel brengen in de Europese Gemeenschap en wanneer in de Europese Gemeenschap\n                                                geen aanvragen van een vergunning voor het in de handel brengen in behandeling zijn\n                                                of worden overwogen;\n\n\u2013 of gedurende ten minste twee jaar na de formele stopzetting van de klinische ontwikkeling\n                                                van het onderzochte geneesmiddel.\n\nHet medische dossier van de betrokken persoon moet overeenkomstig de toepasselijke\n                                          wetgeving en overeenkomstig de door het ziekenhuis, de instelling of de particuliere\n                                          praktijk toegestane maximumtermijn worden bewaard.\n\nDe documenten kunnen echter langer worden bewaard indien de toepasselijke regelgeving\n                                          dit vereist of indien dit met de opdrachtgever is overeengekomen. De opdrachtgever\n                                          is ervoor verantwoordelijk dat het ziekenhuis, de instelling of de praktijk ervan\n                                          in kennis worden gesteld wanneer deze documenten niet meer bewaard hoeven te worden.\n\nDe opdrachtgever of andere eigenaar van de gegevens bewaart alle andere documentatie\n                                          over het onderzoek zolang het geneesmiddel is toegelaten. Deze documentatie omvat:\n                                          het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstellingen en de statistische\n                                          opzet en methodologie van het onderzoek, alsmede de omstandigheden waaronder het is\n                                          uitgevoerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het bij het onderzoek gebruikte product,\n                                          het geneesmiddel dat als referentie werd gebruikt en/of de placebo; de standaardwerkvoorschriften;\n                                          alle schriftelijke adviezen over het protocol en de procedures; het onderzoekersdossier;\n                                          statussen voor alle proefpersonen; het eindrapport; indien beschikbaar, het auditcertificaat\n                                          of de auditcertificaten. De opdrachtgever of de latere eigenaar bewaart het eindrapport\n                                          gedurende vijf jaar nadat het geneesmiddel niet meer is toegelaten.\n\nVoor in de Europese Gemeenschap uitgevoerde onderzoeken neemt de houder van de vergunning\n                                          voor het in de handel brengen bovendien alle aanvullende maatregelen die nodig zijn\n                                          om de documentatie overeenkomstig Richtlijn 2001/20/EG en de uitvoerige richtsnoeren te archiveren.\n\nElke verandering in het eigendomsrecht van de gegevens wordt gedocumenteerd.\n\nAlle gegevens en documenten worden op verzoek aan de bevoegde autoriteiten ter beschikking\n                                          gesteld.\n\nd) De gegevens over elk klinisch onderzoek moeten voldoende gedetailleerd zijn om\n                                          een objectief oordeel mogelijk te maken:\n\n\u2013 het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstellingen en de statistische\n                                                opzet en methodologie van het onderzoek, alsmede de omstandigheden waaronder het is\n                                                uitgevoerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het onderzochte geneesmiddel;\n\n\u2013 indien beschikbaar, het auditcertificaat of de auditcertificaten;\n\n\u2013 de lijst van onderzoekers, waarbij elke onderzoeker zijn naam, adres, aanstellingen,\n                                                kwalificaties en klinische taken vermeldt, aangeeft waar het onderzoek werd uitgevoerd\n                                                en de informatie van elke pati\u00ebnt, met inbegrip van de statussen van elke proefpersoon,\n                                                individueel verzamelt;\n\n\u2013 het eindrapport, ondertekend door de onderzoeker, en in geval van een in verschillende\n                                                centra uitgevoerd onderzoek, door alle onderzoekers of door de co\u00f6rdinerende (hoofd)onderzoeker.\n\ne) Bovengenoemde gegevens over klinische onderzoeken worden naar de bevoegde autoriteiten\n                                          gezonden. In overleg met de bevoegde autoriteiten kan de aanvrager echter een deel\n                                          van deze informatie weglaten. Op verzoek wordt onmiddellijk de volledige documentatie\n                                          verstrekt.\n\nDe onderzoeker doet in zijn conclusies over de onderzoekresultaten een uitspraak over\n                                          de veiligheid bij normaal gebruik, de verdraagbaarheid en de werkzaamheid van het\n                                          product en vermeldt alle nuttige informatie over indicaties en contra-indicaties,\n                                          dosering, gemiddelde duur van de behandeling, alsmede eventuele bijzondere voorzorgen\n                                          bij het gebruik en klinische symptomen bij overdosering. Bij rapportage van de resultaten\n                                          van een in verschillende centra uitgevoerd onderzoek doet de hoofdonderzoeker in zijn\n                                          conclusies namens alle centra een uitspraak over de veiligheid en de werkzaamheid\n                                          van het onderzochte geneesmiddel.\n\nf) De klinische bevindingen worden voor elk onderzoek samengevat, waarbij de volgende\n                                          elementen worden vermeld:\n\n1) het aantal behandelde personen en het geslacht van deze personen;\n\n2) de wijze van selectie en de leeftijdsverdeling van de bij het onderzoek betrokken\n                                                groepen pati\u00ebnten en de vergelijkingsproeven;\n\n3) het aantal pati\u00ebnten wier deelname aan het onderzoek voortijdig is gestaakt en de\n                                                redenen hiervoor;\n\n4) wanneer onderzoeken met controlegroep volgens de hierboven genoemde voorwaarden zijn\n                                                uitgevoerd, een mededeling of de controlegroep:\n\n\u2013 niet aan enige behandeling onderworpen is geweest;\n\n\u2013 een placebo heeft ontvangen;\n\n\u2013 een ander geneesmiddel heeft ontvangen waarvan de werking bekend is;\n\n\u2013 een andere behandeling dan therapie met geneesmiddelen heeft gekregen;\n\n5) de frequentie van de waargenomen bijwerkingen;\n\n6) bijzonderheden over pati\u00ebnten met een verhoogd risico (bejaarden, kinderen, zwangere\n                                                of menstruerende vrouwen) of waarvan de fysiologische of pathologische toestand in\n                                                aanmerking moet worden genomen;\n\n7) parameters of beoordelingscriteria voor de werkzaamheid en de resultaten, uitgedrukt\n                                                in deze parameters;\n\n8) een statistische beoordeling van de resultaten, indien de opzet van het onderzoek\n                                                en de variabiliteit hiertoe nopen.\n\ng) Bovendien vermeldt de onderzoeker steeds de gedane waarnemingen ten aanzien van:\n\n1) eventuele verschijnselen van gewenning, verslaving of ontwenning;\n\n2) de geconstateerde interacties met gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen;\n\n3) de criteria op grond waarvan sommige pati\u00ebnten van het onderzoek zijn uitgesloten;\n\n4) eventuele sterfgevallen die zich tijdens het onderzoek of gedurende de controleperiode\n                                                daarna hebben voorgedaan.\n\nh) Voor een nieuwe combinatie van geneeskrachtige substanties worden dezelfde gegevens\n                                          verstrekt als voor nieuwe geneesmiddelen en van die combinatie worden de veiligheid\n                                          en de werkzaamheid aangetoond.\n\ni) Wanneer gegevens geheel of gedeeltelijk ontbreken, worden de redenen hiervoor gegeven.\n                                          Als in de loop van het onderzoek onvoorziene resultaten aan het licht komen, wordt\n                                          nader preklinisch, toxicologisch en farmacologisch onderzoek uitgevoerd en bestudeerd.\n\nj) Als het geneesmiddel is bestemd voor langdurige toediening, worden gegevens vermeld\n                                          over eventuele wijziging van de farmacologische werking na herhaalde toediening en\n                                          over de vaststelling van de dosering op lange termijn.\n\n5.2.1. Biofarmaceutische onderzoeken\n\nEr worden verslagen verstrekt van onderzoeken naar biologische beschikbaarheid, vergelijkende\n                                          onderzoeken naar biologische beschikbaarheid, onderzoeken naar biologische equivalentie,\n                                          onderzoeken naar de correlatie tussen in vitro en in vivo, en bioanalytische en analytische\n                                          methoden.\n\nBovendien wordt de biologische beschikbaarheid onderzocht wanneer dit nodig is om\n                                          biologische equivalentie aan te tonen voor de geneesmiddelen die worden genoemd in\n                                          artikel 10, lid 1, onder a) van richtlijn 2001/83.\n\n5.2.2.Farmacokinetisch relevante onderzoeken waarbij menselijk biologisch materiaal\n                                             is gebruikt\n\nIn deze bijlage worden onder \u2018menselijk biologisch materiaal\u2019 verstaan alle eiwitten,\n                                          cellen, weefsels en verwante materialen die uit menselijk materiaal zijn bereid en\n                                          die in vitro of ex vivo worden gebruikt om de farmacokinetische kenmerken van geneeskrachtige\n                                          substanties te beoordelen.\n\nIn deze rubriek worden verslagen verstrekt van onderzoeken naar de plasma-eiwitbinding,\n                                          onderzoeken naar levermetabolisme en de interactie van werkzame stoffen en onderzoeken\n                                          waarvoor overig menselijk biologisch materiaal is gebruikt.\n\n5.2.3. Farmacokinetische onderzoeken bij mensen\n\na) De volgende farmacokinetische kenmerken worden beschreven:\n\n\u2013 absorptie (snelheid en mate),\n\n\u2013 verdeling,\n\n\u2013 metabolisme,\n\n\u2013 uitscheiding.\n\nKlinisch significante kenmerken, zoals de gevolgen van de kinetische gegevens voor\n                                          het doseringsschema, vooral voor risicopati\u00ebnten, en verschillen tussen de mens en\n                                          de bij het preklinische onderzoek gebruikte diersoorten, worden beschreven.\n\nNaast de gebruikelijke op multipele bemonstering gebaseerde farmacokinetische onderzoeken,\n                                          kunnen ook farmacokinetische analyses van populaties op basis van schaars bemonsteren\n                                          (sparse sampling) informatie geven over de bijdragen van intrinsieke en extrinsieke\n                                          factoren aan de variabiliteit in de relatie tussen de dosering en de farmacokinetische\n                                          respons. Er worden verslagen verstrekt van farmacokinetische onderzoeken en onderzoeken\n                                          naar primaire verdraagbaarheid bij gezonde personen en bij pati\u00ebnten, van farmacokinetische\n                                          onderzoeken om de effecten van intrinsieke en extrinsieke factoren te beoordelen en\n                                          van farmacokinetische onderzoeken bij populaties.\n\nb) Als het geneesmiddel normaliter samen met andere geneesmiddelen wordt toegediend,\n                                          worden gegevens vermeld van onderzoek naar gelijktijdige toediening, dat is uitgevoerd\n                                          om een mogelijke verandering van de farmacologische werking aan te tonen.\n\nEr wordt onderzoek gedaan naar de farmacokinetische interacties tussen de werkzame\n                                          stof en andere geneesmiddelen of substanties.\n\n5.2.4. Farmacodynamische onderzoeken bij mensen\n\na) De farmacodynamische werking die is gecorreleerd met de werkzaamheid, wordt aangetoond\n                                          met inbegrip van:\n\n\u2013 de dosis/respons-relatie en het tijdsverloop hiervan,\n\n\u2013 een rechtvaardiging van de dosering en de wijze van toediening,\n\n\u2013 indien mogelijk, de werkingswijze.\n\nDe farmacodynamische werking die niet is gecorreleerd met de werkzaamheid, wordt beschreven.\n\nHet aantonen van farmacodynamische effecten bij de mens is op zichzelf niet voldoende\n                                          om conclusies omtrent een mogelijke therapeutische werking te rechtvaardigen.\n\nb) Als het geneesmiddel normaliter samen met andere geneesmiddelen wordt toegediend,\n                                          worden gegevens vermeld van onderzoek naar gelijktijdige toediening, dat is uitgevoerd\n                                          om een mogelijke verandering van de farmacologische werking aan te tonen.\n\nEr wordt onderzoek gedaan naar de farmacodynamische interacties tussen de werkzame\n                                          stof en andere geneesmiddelen of substanties.\n\n5.2.5. Onderzoeken naar werkzaamheid en veiligheid\n\n5.2.5.1. Klinische onderzoeken met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag\n                                          vermelde indicatie\n\nIn het algemeen wordt klinisch onderzoek uitgevoerd met controlegroepen, indien mogelijk\n                                          met aselecte indeling en in voorkomend geval versus een placebo en versus een bestaand\n                                          geneesmiddel waarvan de therapeutische waarde is aangetoond; voor een andere opzet\n                                          wordt een motivering gegeven. De behandeling van de controlegroepen zal van geval\n                                          tot geval vari\u00ebren en zal mede worden bepaald door ethische overwegingen en door het\n                                          therapeutische gebied; zo kan het in bepaalde gevallen passender zijn de werkzaamheid\n                                          van een nieuw geneesmiddel te vergelijken met die van een bestaand geneesmiddel waarvan\n                                          de therapeutische waarde is aangetoond, dan deze te vergelijken met de werking van\n                                          een placebo.\n\n1) Er worden, vooral bij onderzoeken waarin de werking van het product niet objectief\n                                          kan worden gemeten, zo veel mogelijk maatregelen genomen om vertekening te voorkomen,\n                                          zoals methoden voor aselecte indeling en blind onderzoek.\n\n2) Het protocol van het onderzoek bevat een uitvoerige beschrijving van de te gebruiken\n                                          statistische methoden, alsmede een vermelding van het aantal pati\u00ebnten en de redenen\n                                          waarom zij in het onderzoek zijn opgenomen (met inbegrip van berekeningen van de statistische\n                                          waarde van het onderzoek), het te gebruiken significantieniveau en een beschrijving\n                                          van de statistische eenheid. Maatregelen om vertekening te vermijden, in het bijzonder\n                                          de methoden voor de aselecte indeling, worden gedocumenteerd. Het betrekken van een\n                                          groot aantal proefpersonen bij een onderzoek mag niet worden beschouwd als een adequate\n                                          vervanging van een onderzoek met een deugdelijke controleopzet.\n\nDe gegevens over veiligheid worden, rekening houdend met de door de Commissie gepubliceerde\n                                          richtsnoeren, bestudeerd, waarbij bijzondere aandacht is voor de voorvallen die tot\n                                          wijziging van de dosering hebben geleid of bijkomende medicatie noodzakelijk hebben\n                                          gemaakt, ernstige ongewenste voorvallen, voorvallen die tot intrekking hebben geleid,\n                                          en sterfgevallen. Pati\u00ebnten of groepen pati\u00ebnten met een verhoogd risico worden vermeld\n                                          en bijzondere aandacht wordt besteed aan mogelijk kwetsbare pati\u00ebnten die in kleine\n                                          aantallen aanwezig kunnen zijn, bv. kinderen, zwangere vrouwen, ouderen met een zwakke\n                                          gezondheid, mensen met een duidelijke afwijking op het gebied van metabolisme of excretie\n                                          enz. De gevolgen van de veiligheidsbeoordeling voor de mogelijke toepassingen van\n                                          het geneesmiddel worden beschreven.\n\n5.2.5.2. Klinische onderzoeken zonder controlegroep, analyses van gegevens van meer\n                                          dan een onderzoek en overige klinische onderzoeken\n\nDe verslagen van deze onderzoeken worden verstrekt.\n\n5.2.6. Ervaringen na het in de handel brengen\n\nAls het geneesmiddel al in derde landen is toegelaten, wordt informatie verstrekt\n                                          over bijwerkingen van het betrokken geneesmiddel en van geneesmiddelen die dezelfde\n                                          werkzame stof(fen) bevatten, indien mogelijk gerelateerd aan de gebruikte hoeveelheid.\n\n5.2.7. Statussen en lijsten van individuele pati\u00ebnten\n\nStatussen en lijsten van individuele pati\u00ebntgegevens die overeenkomstig de door het\n                                          Bureau gepubliceerde desbetreffende richtsnoeren zijn ingediend, worden in dezelfde\n                                          volgorde als de verslagen van de klinische onderzoeken verstrekt en gepresenteerd\n                                          en ge\u00efndiceerd naar onderzoek.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nSommige geneesmiddelen hebben zodanige specifieke kenmerken dat alle eisen voor dossiers\n                                    van aanvragen van een vergunning voor het in de handel brengen die in deel I van deze\n                                    bijlage zijn opgenomen, moeten worden aangepast. In deze bijzondere situaties gelden\n                                    passende aangepaste eisen voor de dossiers.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nVoor geneesmiddelen waarvan de werkzame stoffen \u2018reeds lang in de medische praktijk\n                                       worden gebruikt\u2019, als bedoeld in artikel 10, lid 1, onder a), punt ii), van richtlijn 2001/83, en een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau bieden, gelden\n                                       de volgende specifieke regels:\n\nDe aanvrager verstrekt de modules 1, 2 en 3 overeenkomstig deel I van deze bijlage.\n\nVoor de modules 4 en 5 wordt in een gedetailleerde wetenschappelijke bibliografie\n                                       aandacht aan niet-klinische en klinische kenmerken besteed.\n\nDe volgende specifieke voorschriften gelden voor het aantonen van langdurig gebruik\n                                       in de medische praktijk:\n\na) Om vast te stellen dat bestanddelen van geneesmiddelen reeds lang in de medische\n                                       praktijk worden gebruikt, wordt rekening gehouden met de volgende factoren:\n\n\u2013 de periode dat een substantie is gebruikt,\n\n\u2013 kwantitatieve aspecten van het gebruik van de substantie,\n\n\u2013 de mate van wetenschappelijke belangstelling voor het gebruik van de substantie (zoals\n                                             die tot uiting komt in de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur) en\n\n\u2013 de samenhang in de wetenschappelijke beoordeling.\n\nDe periode die nodig is om te kunnen vaststellen dat een substantie reeds lang in\n                                       de medische praktijk wordt gebruikt, kan derhalve van geval tot geval verschillen.\n                                       Deze kan echter in geen geval korter zijn dan \u00e9\u00e9n decennium, gerekend vanaf het eerste\n                                       systematische en gedocumenteerde gebruik van de substantie als geneesmiddel in de\n                                       Gemeenschap.\n\nb) De door de aanvrager verstrekte documentatie bestrijkt alle aspecten van de beoordeling\n                                       van de veiligheid en/of de werkzaamheid en bevat (een verwijzing naar) een overzicht\n                                       van de relevante literatuur, waarbij rekening wordt gehouden met onderzoek voor en\n                                       na het in de handel brengen en met de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur over\n                                       de opgedane ervaring in de vorm van epidemiologisch onderzoek en met name vergelijkend\n                                       epidemiologisch onderzoek. Alle documentatie wordt vermeld, ongeacht of deze positief\n                                       of negatief is. Met betrekking tot de bepalingen inzake \u2018langdurig gebruik in de medische\n                                       praktijk\u2019 is het met name noodzakelijk te verduidelijken dat \u2018bibliografische verwijzingen\u2019\n                                       naar andere bronnen van bewijsmateriaal (onderzoek na het in de handel brengen, epidemiologisch\n                                       onderzoek, enz.) en niet alleen gegevens betreffende proeven en onderzoeken kunnen\n                                       dienen als geldig bewijsmiddel voor de veiligheid en de werkzaamheid van een geneesmiddel,\n                                       indien in de aanvraag op bevredigende wijze het gebruik van deze informatiebronnen\n                                       wordt toegelicht en gerechtvaardigd.\n\nc) Bijzondere aandacht wordt besteed aan eventuele ontbrekende informatie en gemotiveerd\n                                       wordt waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoekresultaten een aanvaardbaar\n                                       niveau van veiligheid en/of werkzaamheid kan worden aangetoond.\n\nd) In de niet-klinische en/of klinische overzichten wordt uiteengezet wat de relevantie\n                                       is van eventuele ingediende gegevens die betrekking hebben op een ander product dan\n                                       hetgeen in de handel zal worden gebracht. Beoordeeld wordt of het onderzochte geneesmiddel\n                                       ondanks de bestaande verschillen als gelijkwaardig kan worden beschouwd met het product\n                                       waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen wordt aangevraagd.\n\ne) Ervaring na het in de handel brengen met andere producten die dezelfde bestanddelen\n                                       bevatten is bijzonder belangrijk en de aanvrager houdt uitdrukkelijk rekening met\n                                       dit aspect.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\na) Aanvragen op basis van artikel 10, lid 1, onder a), punt i), van richtlijn 2001/83, (in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen) bevatten alleen de in de modules 1, 2 en\n                                       3 van deel I van deze bijlage beschreven gegevens op voorwaarde dat de aanvrager beschikt\n                                       over toestemming van de houder van de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel\n                                       brengen om te verwijzen naar de inhoud van diens modules 4 en 5.\n\nb) Aanvragen op basis van artikel 10, lid 1, onder a), punt iii), van richtlijn 2001/83, (in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen d.w.z. generieke geneesmiddelen) bevatten\n                                       de in de modules 1, 2 en 3 van deel I van deze bijlage beschreven gegevens alsook\n                                       gegevens die de biologische beschikbaarheid en de biologische equivalentie met het\n                                       oorspronkelijke geneesmiddel aantonen, op voorwaarde dat het oorspronkelijke geneesmiddel\n                                       geen biologisch geneesmiddel is (zie deel II, punt 4, gelijkwaardige biologische geneesmiddelen).\n\nIn de niet-klinische en klinische overzichten en samenvattingen voor deze geneesmiddelen\n                                       wordt in het bijzonder aandacht aan de volgende elementen besteed:\n\n\u2013 de gronden waarop het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig wordt geacht;\n\n\u2013 een samenvatting van de verontreinigingen die voorkomen in fabricagepartijen van de\n                                             werkzame stof(fen) en van het eindproduct (en in voorkomend geval de ontledingsproducten\n                                             die bij opslag ontstaan) als voorgesteld voor gebruik in de in de handel te brengen\n                                             geneesmiddelen, met een beoordeling van deze verontreinigingen;\n\n\u2013 een beoordeling van de onderzoeken naar de biologische equivalentie of een motivering\n                                             waarom geen onderzoeken zijn uitgevoerd overeenkomstig de richtsnoeren voor \u2018onderzoek\n                                             naar biologische beschikbaarheid en biologische equivalentie\u2019;\n\n\u2013 een bijwerking van de gepubliceerde literatuur die voor de substantie en voor de aanvraag\n                                             van belang is. Het kan aanvaardbaar zijn dat voor dit doeleinde artikelen in \u2018peer\n                                             review\u2019 vaktijdschriften worden geannoteerd;\n\n\u2013 elke aanspraak in de samenvatting van de kenmerken van het product die niet bekend\n                                             is van of is afgeleid van de kenmerken van het geneesmiddel en/of de therapeutische\n                                             categorie ervan wordt in de niet-klinische of klinische overzichten en samenvattingen\n                                             besproken en onderbouwd met gepubliceerde literatuur en/of aanvullende onderzoeken;\n\n\u2013 indien van toepassing moet de aanvrager, wanneer deze aanspraak maakt op gelijkwaardigheid\n                                             in wezen, aanvullende gegevens verstrekken teneinde het bewijs te leveren van de gelijkwaardigheid\n                                             van de veiligheids- en werkzaamheidskenmerken van de andere zouten, esters of derivaten\n                                             van een werkzame stof waarvoor een vergunning is verleend.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nIndien de werkzame stof van een in wezen gelijkwaardig geneesmiddel hetzelfde therapeutische\n                                       deel bevat als het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel in combinatie met een ander\n                                       zout of ester complex of derivaat, wordt aangetoond dat in de farmacokinetiek van\n                                       het deel, in de farmacodynamiek en/of in de toxiciteit geen wijziging optreedt die\n                                       het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel kan veranderen. Indien dit niet wordt aangetoond,\n                                       wordt deze combinatie als een nieuwe werkzame stof beschouwd.\n\nIndien een geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik, in een andere\n                                       farmaceutische vorm wordt aangeboden of bestemd is om op een andere wijze dan wel\n                                       in andere doses of met een andere dosering te worden toegediend, worden de resultaten\n                                       van passende toxicologische, farmacologische en/of klinische proeven verstrekt.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nDe bepalingen van artikel 10, lid 1, onder a), punt iii), van richtlijn 2001/83, kunnen ontoereikend zijn in het geval van biologische geneesmiddelen. Indien op\n                                       grond van de voor in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen (generieke geneesmiddelen)\n                                       vereiste informatie de gelijkwaardigheid van twee biologische geneesmiddelen niet\n                                       kan worden aangetoond, worden hiervoor aanvullende gegevens, in het bijzonder het\n                                       toxicologische en klinische profiel, verstrekt.\n\nIndien een onafhankelijke aanvrager onder verwijzing naar een in de Gemeenschap toegelaten\n                                       oorspronkelijk geneesmiddel na het verstrijken van de periode van gegevensbescherming\n                                       een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen indient voor een biologisch\n                                       geneesmiddel, als gedefinieerd in deel I, punt 3.2, van deze bijlage, wordt de volgende\n                                       aanpak toegepast.\n\n\u2013 De te verstrekken informatie blijft niet beperkt tot de modules 1, 2 en 3 (chemische,\n                                       farmaceutische en biologische gegevens), aangevuld met gegevens over de biologische\n                                       equivalentie en de biologische beschikbaarheid. Per geval wordt overeenkomstig de\n                                       relevante wetenschappelijke richtsnoeren vastgesteld welke en hoeveel aanvullende\n                                       gegevens (d.w.z. toxicologische en overige niet-klinische en passende klinische gegevens)\n                                       moeten worden verstrekt.\n\n\u2013 Vanwege de diversiteit van biologische geneesmiddel stelt de bevoegde autoriteit,\n                                       rekening houdend met de specifieke kenmerken van elk afzonderlijk geneesmiddel, vast\n                                       welke gespecificeerde onderzoeken, als bedoeld in de modules 4 en 5, vereist zijn.\n\nDe toe te passen algemene beginselen worden behandeld in door het Bureau gepubliceerde\n                                       richtsnoeren, waarin rekening wordt gehouden met de kenmerken van het betrokken biologische\n                                       geneesmiddel. Indien het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel meer dan een indicatie\n                                       heeft, worden de werkzaamheid en veiligheid van het volgens de aanvrager gelijkwaardige\n                                       geneesmiddel voor elke in de aanvraag vermelde indicatie afzonderlijk gemotiveerd\n                                       of zo nodig aangetoond.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nAanvragen op basis van artikel 10, lid 1, onder b), van richtlijn 2001/83, betreffen nieuwe geneesmiddelen die uit ten minste twee werkzame stoffen bestaan\n                                       en die niet eerder als combinatiegeneesmiddel zijn toegelaten.\n\nVoor deze aanvragen wordt een volledig dossier (modules 1 tot en met 5) voor het combinatiegeneesmiddel\n                                       verstrekt. In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over de fabricagelocaties\n                                       en de veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nWanneer de aanvrager kan aantonen dat hij geen volledige gegevens over de werkzaamheid\n                                       en de veiligheid bij normaal gebruik kan verschaffen omdat:\n\n\u2013 de indicaties waarvoor het product is bedoeld zo zelden voorkomen dat niet redelijkerwijs\n                                             kan worden verwacht dat de aanvrager volledige gegevens verstrekt, of\n\n\u2013 volledige gegevens vanwege de stand van de wetenschappelijke kennis op dat moment\n                                             niet kunnen worden verstrekt, of\n\n\u2013 het verzamelen van deze informatie zou indruisen tegen algemeen aanvaarde beginselen\n                                             van de medische ethiek, kunnen, overeenkomstig artikel 22, van richtlijn 2001/83, specifieke verplichtingen aan een vergunning voor het in de handel brengen worden\n                                             verbonden.\n\nDeze verplichtingen kunnen het volgende omvatten:\n\n\u2013 de aanvrager moet binnen een door de bevoegde autoriteit vastgestelde termijn een\n                                             gespecificeerd onderzoeksprogramma voltooien; op basis van de resultaten van dit programma\n                                             wordt het baten/risico-profiel opnieuw beoordeeld;\n\n\u2013 het geneesmiddel mag alleen op medisch recept worden verstrekt en mag in bepaalde\n                                             gevallen alleen onder streng medisch toezicht, eventueel in een ziekenhuis en in geval\n                                             van radiofarmaceutica door een bevoegd persoon, worden toegediend;\n\n\u2013 in de bijsluiter en in alle overige medische informatie moet de arts erop worden gewezen\n                                             dat over het geneesmiddel in bepaalde, gespecificeerde opzichten nog onvoldoende gegevens\n                                             beschikbaar zijn.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nOnder \u2018gemengde aanvragen\u2019 worden verstaan aanvraagdossiers van vergunningen voor\n                                       het in de handel brengen waarin module 4 en/of module 5 bestaat uit een combinatie\n                                       van enerzijds verslagen van door de aanvrager uitgevoerde beperkte niet-klinische\n                                       en/of klinische onderzoeken en anderzijds bibliografische verwijzingen. De overige\n                                       module of modules komen overeen met de in deel I van deze bijlage beschreven structuur.\n                                       De bevoegde autoriteit aanvaardt per geval de door de aanvrager voorgestelde vorm.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nDit deel bevat specifieke eisen in verband met de aard van bepaalde geneesmiddelen.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nVoor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen kunnen, in afwijking\n                                          van de bepalingen van module 3, de in \u2018Informatie over de grondstoffen en basismaterialen\u2019\n                                          vermelde dossiereisen voor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide grondstoffen\n                                          worden vervangen door een overeenkomstig dit deel gecertificeerd plasmabasisdossier.\n\na) Beginselen\n\nVoor de toepassing van deze bijlage:\n\n\u2013 wordt onder \u2018plasmabasisdossier\u2019 verstaan een op zichzelf staand dossier, dat separaat\n                                                is van het dossier van een vergunning voor het in de handel brengen, en dat alle relevante,\n                                                gedetailleerde informatie bevat over het volledige menselijke plasma dat wordt gebruikt\n                                                als grondstof en/of basismateriaal voor de vervaardiging van sub- of halfproducten,\n                                                bestanddelen van hulpstoffen en werkzame stoffen die deel uitmaken van de geneesmiddelen\n                                                of medische hulpmiddelen die bedoeld zijn in Richtlijn 2000/70/EG van het Europees Parlement en de Raad van 16 november 2000 tot wijziging, voor wat\n                                                medische hulpmiddelen betreft die stabiele derivaten van menselijk bloed of menselijk\n                                                plasma bevatten, van Richtlijn 93/42/EEG van de Raad;\n\n\u2013 wordt door alle centra of instellingen die menselijk plasma fractioneren of verwerken\n                                                de reeks relevante gedetailleerde informatie opgesteld en voortdurend bijgewerkt waarnaar\n                                                in het plasmabasisdossier wordt verwezen;\n\n\u2013 dient de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen het\n                                                plasmabasisdossier bij het Bureau of de bevoegde autoriteit in. Indien de aanvrager\n                                                of de houder van een vergunning voor het in de handel brengen niet de houder van het\n                                                plasmabasisdossier is, wordt het plasmabasisdossier aan de aanvrager of de houder\n                                                van de vergunning voor het in de handel brengen ter beschikking gesteld zodat hij\n                                                dit bij de bevoegde autoriteit kan indienen. De aanvrager of houder van de vergunning\n                                                voor het in de handel brengen neemt in alle gevallen de verantwoordelijkheid voor\n                                                het geneesmiddel op zich;\n\n\u2013 wacht de bevoegde autoriteit die de vergunning voor het in de handel brengen beoordeelt,\n                                                tot het Bureau het certificaat heeft afgegeven alvorens een besluit over de aanvraag\n                                                te nemen;\n\n\u2013 verwijst elk dossier van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel\n                                                dat een uit menselijk plasma bereid bestanddeel bevat naar het plasmabasisdossier\n                                                van het als grondstof of basismateriaal gebruikte plasma.\n\nb) Inhoud\n\nOvereenkomstig artikel 109, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2002/98/EG, dat verwijst naar de eisen voor donors en het testen van donaties, bevat het plasmabasisdossier\n                                          informatie over het als grondstof of basismateriaal gebruikte plasma, in het bijzonder\n                                          over:\n\n1) de oorsprong van het plasma:\n\ni) informatie over de centra of instellingen waar het bloed of het plasma wordt afgenomen,\n                                                      alsook over de inspectie en de erkenning ervan, en epidemiologische gegevens over\n                                                      door bloed overdraagbare infecties;\n\nii) informatie over de centra of instellingen waar de donaties en de plasmapools worden\n                                                      gecontroleerd, alsook over de inspectie en de erkenning ervan;\n\niii) de selectie- en uitsluitingscriteria voor donoren van bloed of plasma;\n\niv) het bestaande systeem dat het mogelijk maakt de weg die elke donatie heeft gevolgd\n                                                      van de instelling waar het bloed of het plasma is verzameld tot het eindproduct en\n                                                      vice versa te traceren;\n\n2) de kwaliteit en de veiligheid van het plasma:\n\ni) de naleving van de monografie\u00ebn van de Europese Farmacopee;\n\nii) de controle van donaties en pools van bloed en plasma op infectieus materiaal, alsook\n                                                      informatie over de controlemethoden en, in het geval van plasmacollecties, validatiegegevens\n                                                      over de gebruikte tests;\n\niii) de technische kenmerken van de zakken voor de verzameling van bloed of plasma, alsook\n                                                      informatie over de als anticoagulans gebruikte oplossingen;\n\niv) de omstandigheden waaronder het plasma wordt bewaard en vervoerd;\n\nv) de procedures voor inventarisatieperiodes (inventory holds) en/of quarantaineperiodes;\n\nvi) de typering van de plasmapool;\n\n3) het bestaande systeem tussen de fabrikant van het uit plasma bereide geneesmiddel\n                                                en/of het centrum of de instantie die het plasma fractioneert of verwerkt enerzijds\n                                                en de centra of instellingen die het bloed of het plasma verzamelen en controleren\n                                                anderzijds, waarin de voorwaarden van hun interactie en hun overeengekomen specificaties\n                                                zijn gedefinieerd.\n\nBovendien wordt in het plasmabasisdossier een lijst opgenomen van de geneesmiddelen\n                                          waarvoor het basisdossier geldt, met de vermelding of een vergunning voor het in de\n                                          handel brengen is verleend of dat de procedure van de verlening van een dergelijke\n                                          vergunning nog loopt, met inbegrip van de geneesmiddelen die bedoeld zijn in artikel\n                                          2 van Richtlijn 2001/20/EEG van het Europees Parlement en de Raad betreffende de toepassing van goede klinische\n                                          praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk\n                                          gebruik.\n\nc) Beoordeling en certificering\n\n\u2013 Voor geneesmiddelen waarvoor nog geen vergunning is verleend, dient de aanvrager\n                                          van een vergunning voor het in de handel brengen bij de bevoegde autoriteit een volledig\n                                          dossier in, dat vergezeld gaat van een separaat plasmabasisdossier wanneer nog niet\n                                          zo een dossier bestaat.\n\n\u2013 Het plasmabasisdossier wordt door het Bureau wetenschappelijk en technisch beoordeeld.\n                                          Indien de beoordeling positief is, wordt voor het plasmabasisdossier een certificaat\n                                          van overeenstemming met de Gemeenschapswetgeving verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag\n                                          wordt gevoegd. Het certificaat is in de hele Gemeenschap geldig.\n\n\u2013 Het plasmabasisdossier wordt jaarlijks bijgewerkt en opnieuw gecertificeerd.\n\n\u2013 Voor latere wijzigingen in de voorwaarden van het plasmabasisdossier wordt de beoordelingsprocedure\n                                          gevolgd van Verordening (EG) nr. 542/95 van de Commissie betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van\n                                          een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen die binnen het toepassingsgebied\n                                          van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad (tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van\n                                          vergunningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig\n                                          gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling\n                                          valt. De voorwaarden voor de beoordeling van deze wijzigingen zijn vastgelegd bij\n                                          Verordening (EG) nr. 1085/2003 van de Commissie.\n\n\u2013 Als tweede stap volgend op het in het eerste, tweede, derde en vierde streepje bepaalde\n                                          houdt de bevoegde autoriteit die de vergunning voor het in de handel brengen zal verlenen\n                                          of heeft verleend, rekening met de gevolgen van de certificering, de hercertificering\n                                          of de wijziging van het plasmabasisdossier voor het geneesmiddel of de geneesmiddelen\n                                          in kwestie.\n\n\u2013 Indien een plasmabasisdossier uitsluitend overeenkomt met uit bloed of plasma bereide\n                                          geneesmiddelen waarvan de vergunning voor het in de handel brengen tot \u00e9\u00e9n lidstaat\n                                          is beperkt, wordt de wetenschappelijke en technische beoordeling van dat basisdossier,\n                                          in afwijking van de bepalingen in het tweede streepje, door de nationale bevoegde\n                                          autoriteit van die lidstaat uitgevoerd.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nVoor vaccins voor menselijk gebruik gelden, in afwijking van de bepalingen van module\n                                          3 inzake \u2018werkzame stoffen\u2019, de volgende eisen indien ze op het gebruik van een systeem\n                                          van vaccinantigeenbasisdossiers zijn gebaseerd.\n\nHet aanvraagdossier van een vergunning voor het in de handel brengen van een vaccin\n                                          bevat, met uitzondering van influenzavaccins voor mensen, een vaccinantigeenbasisdossier\n                                          voor elk vaccinantigeen dat een werkzame stof van het vaccin is.\n\na) Beginselen\n\nVoor de toepassing van deze bijlage:\n\n\u2013 wordt onder \u2018vaccinantigeenbasisdossier\u2019 verstaan een op zichzelf staand deel van\n                                                het aanvraagdossier van een vergunning voor het in de handel brengen van een vaccin,\n                                                dat alle relevante biologische, farmaceutische en chemische informatie bevat over\n                                                de werkzame stoffen die deel van het geneesmiddel uitmaken. Het op zichzelf staande\n                                                deel mag gemeenschappelijk zijn voor een of meer monovalente en/of gecombineerde vaccins\n                                                die door dezelfde aanvrager of houder van een vergunning voor het in de handel brengen\n                                                worden ingediend;\n\n\u2013 kan een vaccin een of verschillende afzonderlijke vaccinantigenen bevatten. Een vaccin\n                                                bevat evenveel werkzame stoffen als vaccinantigenen;\n\n\u2013 bevat een gecombineerd vaccin ten minst twee afzonderlijke vaccinantigenen die bedoeld\n                                                zijn om een of meer infectieziekten te voorkomen;\n\n\u2013 wordt onder \u2018monovalent vaccin\u2019 verstaan een vaccin dat \u00e9\u00e9n vaccinantigeen bevat dat\n                                                bedoeld is om \u00e9\u00e9n infectieziekte te voorkomen.\n\nb) Inhoud\n\nHet vaccinantigeenbasisdossier bevat de volgende informatie die is afgeleid uit het\n                                          gedeelte over werkzame stoffen van module 3 (kwalitatieve gegevens), zoals beschreven\n                                          in deel I van deze bijlage:\n\nwerkzame stof:\n\n1. algemene informatie, inclusief de naleving van de relevante monografie(\u00ebn) van de\n                                                Europese Farmacopee;\n\n2. informatie over de vervaardiging van de werkzame stof: deze rubriek betreft het fabricageproc\u00e9d\u00e9,\n                                                informatie over de grondstoffen en basismaterialen, specifieke maatregelen in verband\n                                                met overdraagbare spongiforme encefalopathie\u00ebn (TSE\u2019s) en de veiligheidsbeoordeling\n                                                voor vreemd materiaal en de faciliteiten en uitrusting;\n\n3. typering van de werkzame stof;\n\n4. kwaliteitscontrole van de werkzame stof;\n\n5. referentienorm en -materialen;\n\n6. verpakking en sluitsysteem van de werkzame stof;\n\n7. houdbaarheid van de werkzame stof.\n\nc) Beoordeling en certificering\n\n\u2013 Voor nieuwe vaccins die een nieuw vaccinantigeen bevatten dient de aanvrager bij\n                                          een bevoegde autoriteit een volledig aanvraagdossier voor een vergunning voor het\n                                          in de handel brengen in, met inbegrip van alle vaccinantigeenbasisdossiers die overeenkomen\n                                          met elk afzonderlijk vaccinantigeen dat deel uitmaakt van het nieuwe vaccin, wanneer\n                                          voor het afzonderlijke vaccinantigeen nog geen basisdossier bestaat. Elk vaccinantigeenbasisdossier\n                                          wordt door het Bureau wetenschappelijk en technisch beoordeeld. Indien de beoordeling\n                                          positief is, wordt voor elk vaccinantigeenbasisdossier een certificaat van overeenstemming\n                                          met de Gemeenschapswetgeving verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag wordt gevoegd.\n                                          Het certificaat is in de hele Gemeenschap geldig.\n\n\u2013 De bepalingen van het eerste streepje gelden ook voor vaccins die bestaan uit een\n                                          nieuwe combinatie van vaccinantigenen, ongeacht of een of meer van deze vaccinantigenen\n                                          deel uitmaken van reeds in de Gemeenschap toegelaten vaccins of niet.\n\n\u2013 Wijzigingen van de inhoud van een vaccinantigeenbasisdossier voor een in de Gemeenschap\n                                          toegelaten vaccin worden door het Bureau wetenschappelijk en technisch beoordeeld\n                                          overeenkomstig de procedure die is vastgelegd in Verordening (EG) nr. 1085/2003 van de Commissie. Indien de beoordeling positief is, verstrekt het Bureau een certificaat\n                                          van overeenstemming met de Gemeenschapswetgeving voor het vaccinantigeenbasisdossier.\n                                          Dit certificaat is in de hele Gemeenschap geldig.\n\n\u2013 Indien een vaccinantigeenbasisdossier uitsluitend overeenkomt met een vaccin waarvoor\n                                          een vergunning voor het in de handel brengen geldt die niet volgens een communautaire\n                                          procedure is of zal worden verleend, wordt, op voorwaarde dat het toegelaten vaccin\n                                          vaccinantigenen bevat die niet volgens een communautaire procedure zijn beoordeeld,\n                                          de wetenschappelijke en technische beoordeling van het vaccinantigeenbasisdossier\n                                          en de latere wijzigingen ervan, in afwijking van de bepalingen van het eerste, tweede\n                                          en derde streepje, uitgevoerd door de nationale bevoegde autoriteit die de vergunning\n                                          voor het in de handel brengen heeft verleend.\n\n\u2013 Als tweede stap volgend op het in het eerste, tweede, derde en vierde streepje bepaalde\n                                          houdt de bevoegde autoriteit die de vergunning voor het in de handel brengen zal verlenen\n                                          of heeft verleend, rekening met de gevolgen van de certificering, de hercertificering\n                                          of de wijziging van het vaccinantigeenbasisdossier voor het geneesmiddel of de geneesmiddelen\n                                          in kwestie.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nVoor de toepassing van dit hoofdstuk wordt voor aanvragen op basis van artikel 6,\n                                          lid 2, en artikel 9, van richtlijn 2001/83, een volledig dossier ingediend waarin de volgende specifieke bijzonderheden zijn\n                                          opgenomen:\n\nModule 3\n\na) In de context van een radiofarmaceutische kit, waarbij radioactieve labeling plaatsvindt\n                                          na levering door de fabrikant, wordt onder \u2018de werkzame stof\u2019 verstaan, dat deel van\n                                          de formulering dat is bedoeld om de radionuclide te dragen of daaraan te binden. De\n                                          beschrijving van de wijze van vervaardiging van radiofarmaceutische kits bevat details\n                                          over de vervaardiging van de kit en details van de aanbevolen uiteindelijke handelwijze\n                                          om het radioactieve geneesmiddel te produceren. De noodzakelijke specificaties van\n                                          de radionuclide worden beschreven, in voorkomend geval overeenkomstig de algemene\n                                          monografie of de specifieke monografie\u00ebn van de Europese Farmacopee. Daarnaast worden\n                                          de stoffen die essentieel zijn voor de radioactieve labeling beschreven. De structuur\n                                          van de stof waarvoor radioactieve labeling heeft plaatsgevonden, wordt ook beschreven.\n\nBij radionucliden worden de betrokken nucleaire reacties besproken.\n\nBij een generator worden zowel de moeder- als de dochterradionuclide als werkzame\n                                          stof beschouwd.\n\nb) Er worden bijzonderheden verstrekt omtrent de aard van de radionuclide, de identiteit\n                                          van de isotoop, mogelijke verontreinigingen, de drager, het gebruik en de specifieke\n                                          activiteit.\n\nc) Onder grondstoffen vallen ook de te bestralen materialen.\n\nd) Er wordt aandacht besteed aan chemische en radiochemische zuiverheid en de relatie\n                                          ervan met de biologische distributie.\n\ne) De zuiverheid van de radionucliden, de radiochemische zuiverheid en de specifieke\n                                          activiteit worden beschreven.\n\nf) Voor generatoren worden bijzonderheden verstrekt omtrent de controle van de moeder-\n                                          en dochterradionucliden. Bij generator-eluaten worden gegevens verstrekt over de controle\n                                          van de moederradionucliden en andere bestanddelen van het generatorsysteem.\n\ng) De eis dat het gehalte aan werkzame stoffen wordt uitgedrukt in het gewicht van\n                                          de werkzame delen, is alleen voor radiofarmaceutische kits van toepassing. Voor radionucliden\n                                          wordt de radioactiviteit uitgedrukt in becquerel op een bepaalde datum en indien nodig\n                                          op een bepaald tijdstip, met vermelding van de tijdzone. Tevens wordt de aard van\n                                          de straling vermeld.\n\nh) Voor kits worden in de specificaties van het eindproduct controles van de werking\n                                          van producten na radioactieve labeling opgenomen. Daarbij wordt de radiochemische\n                                          zuiverheid en de zuiverheid van de radionucliden van de radioactief gelabelde stof\n                                          afdoende gecontroleerd. Alle materialen die voor de radioactieve labeling essentieel\n                                          zijn, worden kwalitatief en kwantitatief bepaald.\n\ni) Voor radionuclidegeneratoren, radionuclidekits en radioactief gelabelde producten\n                                          wordt informatie over de houdbaarheid verstrekt. De houdbaarheid tijdens het gebruik\n                                          van radiofarmaceutica in verpakkingen met meer dan \u00e9\u00e9n dosis wordt gedocumenteerd.\n\nModule 4\n\nAangenomen wordt dat toxiciteit kan samenhangen met een stralingsdosis. Bij diagnose\n                                          is dit een gevolg van het gebruik van radiofarmaceutica en bij therapie is dit de\n                                          gewenste eigenschap. Bij de beoordeling van de veiligheid en de werkzaamheid van radiofarmaceutica\n                                          wordt dan ook aandacht besteed aan de eisen die aan geneesmiddelen worden gesteld\n                                          en aan stralingsdosimetrieaspecten. De blootstelling van organen of weefsels aan straling\n                                          wordt gedocumenteerd. Er worden ramingen opgesteld van de geabsorbeerde stralingsdosis\n                                          volgens een gespecificeerd internationaal erkend systeem via een bepaalde toedieningsweg.\n\nModule 5\n\nDe resultaten van klinische proeven worden in voorkomend geval in de klinische overzichten\n                                          opgenomen; het ontbreken van deze resultaten wordt gemotiveerd.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nIn het specifieke geval van een radiofarmaceutische uitgangsstof die uitsluitend voor\n                                          radioactieve labeling is bestemd, is het hoofddoel informatie te geven over de mogelijke\n                                          gevolgen van weinig effici\u00ebnte radioactieve labeling of van de in vivo dissociatie\n                                          van het radioactief gelabelde conjugaat, d.w.z. vraagstukken in verband met de effecten\n                                          van de vrije radionuclide voor de pati\u00ebnt. Bovendien wordt relevante informatie gegeven\n                                          over de beroepsrisico\u2019s, d.w.z. de blootstelling van het ziekenhuispersoneel en van\n                                          het milieu aan straling.\n\nIn het bijzonder wordt in voorkomend geval de volgende informatie gegeven:\n\nModule 3\n\nModule 3 is in voorkomend geval van toepassing op de registratie van radiofarmaceutische\n                                          uitgangsstoffen, zoals hierboven onder a) tot en met i) gedefinieerd.\n\nModule 4\n\nDe resultaten worden verstrekt van onderzoeken naar de toxiciteit bij eenmalige toediening\n                                          en bij herhaalde toediening die zijn uitgevoerd overeenkomstig de bepalingen ten aanzien\n                                          van goede laboratoriumpraktijken van de Richtlijnen 87/18/EEG en 88/320/EEG van de Raad; het ontbreken van deze resultaten wordt gemotiveerd.\n\nOnderzoeken naar de mutageniciteit van de radionuclide worden in dit bijzondere geval\n                                          niet nuttig geacht.\n\nEr wordt informatie gegeven over de chemische toxiciteit en over de dispositie van\n                                          de relevante \u2018koude\u2019 nuclide.\n\nModule 5\n\nKlinische informatie die afkomstig is van klinische onderzoeken naar de uitgangsstof\n                                          zelf wordt niet relevant geacht in het specifieke geval van een radiofarmaceutische\n                                          uitgangsstof die uitsluitend voor radioactieve labeling is bestemd.\n\nEr wordt echter wel informatie gegeven waaruit de klinische bruikbaarheid van de radiofarmaceutische\n                                          uitgangsstof blijkt wanneer deze wordt gebonden aan relevante transportmoleculen.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nDit hoofdstuk bevat specifieke bepalingen over de toepassing van de modules 3 en 4\n                                       op homeopathische geneesmiddelen, als gedefinieerd in artikel 1, lid 5, van richtlijn 2001/83.\n\nModule 3\n\nModule 3 is van toepassing op de documenten die overeenkomstig artikel 15, van richtlijn 2001/83, worden ingediend bij de vereenvoudigde registratie van de in artikel 14, lid 1,\n                                       van richtlijn 2001/83, bedoelde homeopathische geneesmiddelen en op de documenten voor de toelating van\n                                       andere homeopathische geneesmiddelen, als bedoeld in artikel 16, lid 1, van richtlijn 2001/83, behoudens de volgende wijzigingen.\n\na) Terminologie\n\nDe Latijnse naam van de homeopathische grondstof die in het aanvraagdossier voor een\n                                       vergunning voor het in de handel brengen is beschreven moet overeenkomen met de Latijnse\n                                       titel van de Europese Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, een offici\u00eble farmacopee\n                                       van een lidstaat. In voorkomend geval worden de in elke lidstaat gebruikte traditionele\n                                       naam of namen vermeld.\n\nb) Controle van de grondstoffen\n\nDe bij de aanvraag gevoegde gegevens en documenten over grondstoffen, dat wil zeggen\n                                       alle gebruikte materialen, met inbegrip van basismaterialen en tussenproducten tot\n                                       aan de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct worden opgenomen, worden\n                                       aangevuld met aanvullende gegevens over de homeopathische grondstof.\n\nDe algemene kwaliteitseisen gelden voor alle grondstoffen en basismaterialen alsook\n                                       voor tussenstappen in het fabricageproc\u00e9d\u00e9 dat leidt tot de uiteindelijke verdunde\n                                       oplossing die in het eindproduct wordt opgenomen. Indien mogelijk is een kwantitatieve\n                                       analyse vereist indien toxische bestanddelen aanwezig zijn en indien de kwaliteit\n                                       van de uiteindelijke verdunde oplossing die in het product wordt opgenomen door de\n                                       hoge verdunningsgraad niet kan worden gecontroleerd. Elke stap van het fabricageproc\u00e9d\u00e9,\n                                       van de grondstof tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct wordt\n                                       opgenomen, wordt volledig beschreven.\n\nIndien sprake is van verdunningen, vindt de verdunning plaats volgens de homeopathische\n                                       fabricagemethoden die zijn vastgelegd in de desbetreffende monografie van de Europese\n                                       Farmacopee of anders in een offici\u00eble farmacopee van een lidstaat.\n\nc) Controle van het eindproduct\n\nDe algemene kwaliteitseisen zijn van toepassing op homeopathische eindproducten; elke\n                                       uitzondering wordt door de aanvrager afdoende gemotiveerd.\n\nAlle toxicologisch relevante bestanddelen worden vastgesteld en kwantitatief geanalyseerd.\n                                       Indien gemotiveerd kan worden dat vaststelling en/of kwantitatieve analyse van alle\n                                       toxicologisch relevante bestanddelen niet mogelijk is, bijvoorbeeld door de oplossing\n                                       ervan in het eindproduct, wordt de kwaliteit aangetoond door volledige validatie van\n                                       het fabricage- en verdunproc\u00e9d\u00e9.\n\nd) Houdbaarheidsproeven\n\nDe houdbaarheid van het eindproduct moet worden aangetoond. De houdbaarheidsgegevens\n                                       van homeopathische grondstoffen kunnen over het algemeen ook worden aangehouden voor\n                                       de eruit verkregen verdunningen en poeders. Indien door de verdunningsgraad de werkzame\n                                       stof niet kan worden vastgesteld of kwantitatief kan worden geanalyseerd, kunnen de\n                                       houdbaarheidsgegevens van de farmaceutische vorm in aanmerking worden genomen.\n\nModule 4\n\nModule 4 is van toepassing op de vereenvoudigde registratie van de in artikel 14,\n                                       lid 1, bedoelde homeopathische geneesmiddelen, behoudens de volgende specificaties.\n\nEventuele ontbrekende informatie moet worden gemotiveerd, bijvoorbeeld moet worden\n                                       gemotiveerd waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoekresultaten een aanvaardbaar\n                                       veiligheidsniveau kan worden aangetoond.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nVoor aanvragen voor kruidengeneesmiddelen wordt een volledig dossier ingediend waarin\n                                       de volgende specifieke bijzonderheden zijn opgenomen.\n\nModule 3\n\nModule 3, met inbegrip van de naleving van de monografie(\u00ebn) van de Europese Farmacopee,\n                                       is van toepassing op de toelating van kruidengeneesmiddelen. Er wordt rekening gehouden\n                                       met de stand van de wetenschap ten tijde van de indiening van de aanvraag.\n\nDe volgende specifieke aspecten voor kruidengeneesmiddelen worden in aanmerking genomen:\n\n1) Kruidensubstanties en kruidenpreparaten\n\nIn deze bijlage worden de termen \u2018kruidensubstanties en kruidenpreparaten\u2019 beschouwd\n                                       als equivalent aan de termen \u2018herbal drugs and herbal drug preparations\u2019, zoals gedefinieerd\n                                       in de Europese Farmacopee.\n\nIn de rubriek betreffende de nomenclatuur van de kruidensubstantie worden de binominale\n                                       wetenschappelijke naam van de plant (geslacht, soort, vari\u00ebteit en auteur) en (in\n                                       voorkomend geval) het chemotype vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie\n                                       van de kruidensubstantie, de overige namen (synoniemen die in andere farmacopees zijn\n                                       vermeld) en de laboratoriumcode.\n\nIn de rubriek betreffende de nomenclatuur van het kruidenpreparaat worden de binominale\n                                       wetenschappelijke naam van de plant (geslacht, soort, vari\u00ebteit en auteur) en (in\n                                       voorkomend geval) het chemotype vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie\n                                       van het kruidenpreparaat, de verhouding kruidensubstantie/kruidenpreparaat, de extractiemiddelen,\n                                       de overige namen (synoniemen die in andere farmacopees zijn vermeld) en de laboratoriumcode.\n\nIn de rubriek betreffende de structuur worden voor de kruidensubstanties en, in voorkomend\n                                       geval, voor de kruidenpreparaten de fysieke vorm, een beschrijving van de bestanddelen\n                                       met bekende therapeutische werking of markers (de molecuulformule, de relatieve molecuulmassa,\n                                       de structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de molecuulformule\n                                       en de relatieve molecuulmassa) en andere bestanddelen vermeld.\n\nIn de rubriek betreffende de fabrikant van de kruidensubstantie worden in voorkomend\n                                       geval de naam, het adres en de verantwoordelijkheid van elke leverancier, inclusief\n                                       toeleveranciers, vermeld, alsook elke voorgestelde locatie of faciliteit die bij de\n                                       productie of verzameling en bij de controle van de kruidensubstantie betrokken is.\n\nIn de rubriek betreffende de fabrikant van het kruidenpreparaat worden in voorkomend\n                                       geval de naam, het adres en de verantwoordelijkheid van elke fabrikant, inclusief\n                                       toeleveranciers, vermeld, alsook elke voorgestelde fabricagelocatie of faciliteit\n                                       die bij de vervaardiging en de controle van het kruidenpreparaat betrokken is.\n\nIn de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageproc\u00e9d\u00e9 en van de procesbewaking\n                                       wordt voor kruidensubstanties een adequate beschrijving gegeven van de productie en\n                                       de verzameling van de planten, met vermelding van de geografische oorsprong van de\n                                       geneeskrachtige planten en van de omstandigheden waaronder deze worden gekweekt, geoogst,\n                                       gedroogd en bewaard.\n\nIn de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageproc\u00e9d\u00e9 en van de procesbewaking\n                                       wordt voor kruidenpreparaten een adequate beschrijving gegeven van het fabricageproc\u00e9d\u00e9\n                                       van het kruidenpreparaat, waarbij de verwerking, de oplosmiddelen en reagentia, de\n                                       zuiveringsfasen en de normalisatie worden beschreven.\n\nIn de rubriek betreffende de ontwikkeling van het fabricageproc\u00e9d\u00e9 wordt een beknopte\n                                       samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van de kruidensubstanties en, in voorkomend\n                                       geval, van de kruidenpreparaten wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden\n                                       met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik. In voorkomend\n                                       geval worden de resultaten besproken van vergelijkingen tussen de fytochemische samenstelling\n                                       van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten die in\n                                       de ondersteunende bibliografische gegevens zijn gebruikt enerzijds, en van de kruidensubstanties\n                                       en, in voorkomend geval, de kruidenpreparaten die als werkzame stof voorkomen in het\n                                       kruidengeneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft anderzijds.\n\nIn de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere kenmerken\n                                       van de kruidensubstantie wordt informatie gegeven over de botanische, macroscopische,\n                                       microscopische en fytochemische typering en zo nodig over de biologische activiteit.\n\nIn de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere kenmerken\n                                       van het kruidenpreparaat wordt informatie gegeven over de fytochemische en de fysisch-chemische\n                                       typering en zo nodig over de biologische activiteit.\n\nDe specificaties van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten,\n                                       worden verstrekt.\n\nDe analyseprocedures die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend\n                                       geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt, worden verstrekt.\n\nIn de rubriek betreffende de validatie van analyseprocedures wordt informatie gegeven\n                                       over de analytische validatie, inclusief experimentele gegevens over de analyseprocedures,\n                                       die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten\n                                       worden gebruikt.\n\nIn de rubriek betreffende analyses van fabricagepartijen worden de fabricagepartijen\n                                       beschreven en de resultaten van analyses van fabricagepartijen opgenomen voor de kruidensubstanties\n                                       en, in voorkomend geval, voor de kruidenpreparaten, inclusief in een farmacopee opgenomen\n                                       substanties.\n\nEr wordt een motivering van de specificaties van de kruidensubstanties en, in voorkomend\n                                       geval, van de kruidenpreparaten verstrekt.\n\nEr wordt informatie gegeven over de referentienormen of -materialen die voor de controle\n                                       van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden\n                                       gebruikt.\n\nIndien over de kruidensubstantie of het kruidenpreparaat een monografie is opgesteld,\n                                       kan de aanvrager een goedkeuringscertificaat aanvragen dat door het Europees Directoraat\n                                       voor de geneesmiddelenkwaliteit is verleend.\n\n2) Kruidengeneesmiddelen\n\nIn de rubriek betreffende de ontwikkeling van de formulering wordt een beknopte samenvatting\n                                       gegeven waarin de ontwikkeling van het kruidengeneesmiddel wordt beschreven, waarbij\n                                       rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde\n                                       gebruik. In voorkomend geval worden de resultaten besproken van vergelijkingen tussen\n                                       de fytochemische samenstelling van de producten die in ondersteunende bibliografische\n                                       gegevens zijn gebruikt en van het kruidengeneesmiddel waarop de aanvraag betrekking\n                                       heeft.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nVoor weesgeneesmiddelen in de zin van Verordening (EG) nr. 141/2000 kunnen de algemene bepalingen van deel II, punt 6 (uitzonderlijke omstandigheden),\n                                       worden toegepast. De aanvrager motiveert dan in de niet-klinische en klinische samenvattingen\n                                       waarom het niet mogelijk is de volledige informatie te verstrekken en motiveert de\n                                       verhouding voordelen/risico\u2019s voor het betrokken weesgeneesmiddel.\n\nWanneer een aanvrager van een vergunning voor het in de handel brengen van een weesgeneesmiddel\n                                       zich beroept op de bepalingen van artikel 10, lid 1, onder a), punt ii), van richtlijn 2001/83, en deel II, punt 1, van deze bijlage (langdurig gebruik in de medische praktijk),\n                                       kan het systematische en gedocumenteerde gebruik van de desbetreffende substantie\n                                       \u2013 bij wijze van afwijking \u2013 verwijzen naar het gebruik van die substantie in overeenstemming\n                                       met de bepalingen van artikel 5, van richtlijn 2001/83.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nGeneesmiddelen voor geavanceerde therapie zijn gebaseerd op fabricageproc\u00e9d\u00e9s die\n                                    gericht zijn op diverse door middel van genoverdracht geproduceerde biomoleculen en/of\n                                    biologisch geavanceerde therapeutische gemodificeerde cellen als werkzame stoffen\n                                    of delen van werkzame stoffen.\n\nAanvraagdossiers voor een vergunning voor het in de handel brengen van deze geneesmiddelen\n                                    moeten voldoen aan de eisen van Deel I van deze bijlage ten aanzien van de vorm.\n\nDe modules 1 tot en met 5 zijn van toepassing. In verband met de doelbewuste introductie\n                                    van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu wordt aandacht besteed aan de\n                                    persistentie van de genetisch gemodificeerde organismen in de ontvanger en aan de\n                                    mogelijke replicatie en/of modificatie van de genetisch gemodificeerde organismen\n                                    wanneer deze in het milieu worden ge\u00efntroduceerd. De informatie over het milieurisico\n                                    moet in de bijlage bij module 1 worden opgenomen.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nIn deze bijlage wordt onder \u2018geneesmiddel voor gentherapie\u2019 verstaan een geneesmiddel\n                                       dat is verkregen door een reeks fabricageproc\u00e9d\u00e9s die gericht is op de in vivo of\n                                       ex vivo overdracht van een profylactisch, diagnostisch of therapeutisch gen (een stukje\n                                       nucle\u00efnezuur) naar menselijke of dierlijke cellen en de erop volgende expressie in\n                                       vivo. Bij de genoverdracht vindt de expressie plaats met behulp van een toedieningssysteem,\n                                       een zogeheten \u2018vector\u2019, dat een virale of niet-virale oorsprong kan hebben. De vector\n                                       kan ook in een menselijke of dierlijke cel worden opgenomen.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\na) Geneesmiddelen voor gentherapie die op allogene of xenogene cellen zijn gebaseerd\n\nDe vector is tevoren bereid en wordt bewaard totdat deze in de gastcellen wordt opgenomen.\n\nDe cellen zijn eerder verkregen en kunnen als een celbank (bankverzameling of bank\n                                          ontstaan door verwerving van primaire cellen) met een beperkte levensvatbaarheid worden\n                                          verwerkt.\n\nDe door de vector genetisch gemodificeerde cellen vormen een werkzame stof.\n\nAanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct te verkrijgen. Een\n                                          dergelijk geneesmiddel is per definitie bestemd om aan een bepaald aantal pati\u00ebnten\n                                          te worden toegediend.\n\nb) Geneesmiddelen voor gentherapie die autologe menselijke cellen gebruiken\n\nDe werkzame stof is een partij tevoren bereide vectoren die wordt bewaard totdat deze\n                                          wordt overgedragen naar de autologe cellen.\n\nAanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct te verkrijgen.\n\nDeze producten worden bereid uit cellen die afkomstig zijn van een individuele pati\u00ebnt.\n                                          De cellen worden dan genetisch gemodificeerd met gebruikmaking van een tevoren bereide\n                                          vector die het juiste gen bevat en die de werkzame stof vormt. Het preparaat wordt\n                                          opnieuw bij de pati\u00ebnt ingebracht en is per definitie voor \u00e9\u00e9n pati\u00ebnt bestemd. Het\n                                          gehele fabricageproc\u00e9d\u00e9, van het verzamelen van de cellen bij de pati\u00ebnt tot het opnieuw\n                                          inbrengen bij de pati\u00ebnt, moet als \u00e9\u00e9n ingreep worden beschouwd.\n\nc) Toediening van tevoren bereide vectoren waarin (profylactisch, diagnostisch of\n                                          therapeutisch) genetisch materiaal is ingebracht\n\nDe werkzame stof is een partij tevoren bereide vectoren.\n\nAanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct te verkrijgen. Dit\n                                          type geneesmiddel is bestemd om aan diverse pati\u00ebnten te worden toegediend.\n\nDe overdracht van genetisch materiaal kan plaatsvinden door rechtstreekse inbrenging\n                                          van de tevoren bereide vector bij de ontvangers.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nGeneesmiddelen voor gentherapie omvatten:\n\n\u2013 naakt nucle\u00efnezuur;\n\n\u2013 gecomplexeerd nucle\u00efnezuur of niet-virale vectoren;\n\n\u2013 virale vectoren;\n\n\u2013 genetisch gemodificeerde cellen.\n\nEvenals bij andere geneesmiddelen kunnen drie hoofdelementen van het fabricageproc\u00e9d\u00e9\n                                          worden onderscheiden:\n\n\u2013 grondstoffen: materialen waarvan de werkzame stof wordt vervaardigd, zoals het betrokken\n                                                gen, plasmiden die voor de expressie worden gebruikt, celbanken en virusvoorraden\n                                                of niet-virale vector;\n\n\u2013 werkzame stof: recombinante vector, virus, naakte of complexe plasmiden, virusproducerende\n                                                cellen, in vitro genetisch gemodificeerde cellen;\n\n\u2013 eindproduct: de werkzame stof geformuleerd in haar definitieve primaire verpakking\n                                                voor het beoogde medische gebruik. Afhankelijk van het soort geneesmiddel voor gentherapie,\n                                                kan door de wijze van toediening en de gebruiksvoorwaarden een ex vivo behandeling\n                                                van de cellen van de pati\u00ebnt noodzakelijk zijn (zie punt 1.1, onder b)).\n\nAan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed:\n\na) Er wordt informatie gegeven over de relevante kenmerken van het geneesmiddel voor\n                                          gentherapie, inclusief de expressie ervan in de beoogde celpopulatie. Er wordt informatie\n                                          gegeven over de bron, de bouw, de typering en de verificatie van de coderende gensequentie,\n                                          inclusief de integriteit en de stabiliteit ervan. Behalve het therapeutische gen,\n                                          wordt de volledige sequentie van andere genen, regulerende elementen en de vectorbackbone\n                                          gegeven.\n\nb) Er wordt informatie gegeven over de typering van de vector die voor de overdracht\n                                          en expressie van het gen wordt gebruikt. Deze informatie omvat de fysisch-chemische\n                                          typering en/of de biologisch/immunologische typering.\n\nVoor geneesmiddelen die micro-organismen, zoals bacteri\u00ebn of virussen, gebruiken om\n                                          genoverdracht te bevorderen (biologische genoverdracht), worden gegevens verstrekt\n                                          over de pathogenese van de ouderstam en over het tropisme ervan voor specifieke weefsels\n                                          en soorten cellen alsook over de celcyclusafhankelijkheid van de interactie.\n\nVoor geneesmiddelen die niet-biologische middelen gebruiken om genoverdracht te bevorderen,\n                                          worden de fysisch-chemische eigenschappen vermeld van de bestanddelen afzonderlijk\n                                          en in combinatie.\n\nc) De beginselen voor celbanken of voor de vorming en typering van zaailoten zijn\n                                          in voorkomend geval van toepassing op geneesmiddelen voor genoverdracht.\n\nd) Van de cellen die als gastheer van de recombinante vector optreden, wordt de herkomst\n                                          vermeld.\n\nVan de menselijke bronnen worden eigenschappen zoals leeftijd, geslacht, resultaten\n                                          van microbiologische en virale proeven, uitsluitingscriteria en land van oorsprong\n                                          gedocumenteerd.\n\nVoor cellen van dierlijke oorsprong wordt uitvoerige informatie gegeven over de volgende\n                                          elementen:\n\n\u2013 herkomst van de dieren;\n\n\u2013 veehouderij en verzorging van de dieren;\n\n\u2013 transgene dieren (ontwikkelingsmethoden, typering van de transgene cellen, aard van\n                                                het ingebrachte gen);\n\n\u2013 maatregelen om infecties bij de bron- of donordieren te voorkomen en deze dieren daarop\n                                                te controleren;\n\n\u2013 controle op infectieus materiaal;\n\n\u2013 faciliteiten;\n\n\u2013 controle van de grondstoffen en van de basismaterialen.\n\nDe methode voor het verzamelen van cellen wordt beschreven, inclusief locatie, soort\n                                          weefsel, werkwijze, vervoer, opslag en traceerbaarheid, evenals de bij het verzamelproces\n                                          uitgevoerde controles.\n\ne) De beoordeling van de virale veiligheid en de traceerbaarheid van de producten\n                                          van de donor tot het eindproduct vormen een essentieel onderdeel van de te verstrekken\n                                          documentatie. Zo moet worden uitgesloten dat replicatiecompetente virussen aanwezig\n                                          zijn in voorraden van niet-replicatiecompetente virale vectoren.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nIn deze bijlage wordt onder \u2018geneesmiddelen voor somatische celtherapie\u2019 verstaan\n                                       het gebruik bij mensen van autologe (van de pati\u00ebnt zelf afkomstige), allogene (van\n                                       een andere mens afkomstige) of xenogene (van dieren afkomstige) somatische levende\n                                       cellen, waarvan de biologische eigenschappen door de manipulatie ervan zijn gewijzigd\n                                       om een therapeutische, diagnostische of preventieve werking te bereiken met metabolische,\n                                       farmacologische en immunologische middelen. Onder deze manipulatie vallen de expansie\n                                       of activering van autologe celpopulaties ex vivo (bv. adoptieve immuuntherapie) en\n                                       het gebruik van allogene en xenogene cellen gekoppeld aan medische hulpmiddelen die\n                                       ex vivo of in vivo worden gebruikt (bv. microcapsules, intrinsieke matrixdragers (scaffolds),\n                                       al dan niet biologisch afbreekbaar).\n\nSpecifieke eisen voor geneesmiddelen voor celtherapie ten aanzien van module 3\n\nGeneesmiddelen voor somatische celtherapie omvatten:\n\n\u2013 cellen die worden gemanipuleerd om hun immunologische, metabolische of andere functionele\n                                             eigenschappen in kwalitatief of kwantitatief opzicht te modificeren;\n\n\u2013 cellen die worden geordend, geselecteerd en gemanipuleerd en vervolgens een fabricageproc\u00e9d\u00e9\n                                             ondergaan om het eindproduct te verkrijgen;\n\n\u2013 cellen die worden gemanipuleerd en met niet-cellulaire bestanddelen (bv. biologische\n                                             of inerte matrices of medische hulpmiddelen) worden samengevoegd en de voornaamste\n                                             beoogde werking in het eindproduct bewerkstelligen;\n\n\u2013 derivaten van autologe cellen die onder specifieke kweekomstandigheden in vitro tot\n                                             expressie worden gebracht;\n\n\u2013 cellen die genetisch worden gemodificeerd of anderszins worden gemanipuleerd om homologe\n                                             of niet-homologe functionele eigenschappen tot expressie te brengen die daarvoor niet\n                                             tot expressie kwamen.\n\nHet gehele fabricageproc\u00e9d\u00e9, van het verzamelen van de cellen bij de pati\u00ebnt (autologe\n                                       situatie) tot het opnieuw inbrengen bij de pati\u00ebnt, moet als \u00e9\u00e9n ingreep worden beschouwd.\n\nEvenals bij andere geneesmiddelen worden drie elementen van het fabricageproc\u00e9d\u00e9 onderscheiden:\n\n\u2013 grondstoffen: materialen waarvan de werkzame stof wordt vervaardigd, dat wil zeggen\n                                             organen, weefsels, lichaamsvloeistoffen of cellen;\n\n\u2013 werkzame stof: gemanipuleerde cellen, cellulaire lysaten, prolifererende cellen en\n                                             cellen die in combinatie met inerte matrices en medische hulpmiddelen worden gebruikt;\n\n\u2013 eindproduct: de werkzame stof geformuleerd in haar definitieve primaire verpakking\n                                             voor het beoogde medische gebruik.\n\na) Algemene informatie over de werkzame stoffen\n\nDe werkzame stoffen van geneesmiddelen voor celtherapie bestaan uit cellen die als\n                                       gevolg van een in vitro behandeling profylactische, diagnostische of therapeutische\n                                       eigenschappen hebben die afwijken van de oorspronkelijke fysiologische en biologische\n                                       eigenschappen.\n\nIn deze rubriek wordt de aard van de cellen en de kweek beschreven. De weefsels, organen\n                                       of biologische vloeistoffen waaruit de cellen zijn afgeleid en de autologe, allogene\n                                       of xenogene aard van de donatie en de geografische oorsprong ervan worden gedocumenteerd.\n                                       De verzameling van de cellen, de monsterneming en de opslag voorafgaand aan de verdere\n                                       verwerking worden uitvoerig beschreven. Bij allogene cellen wordt bijzondere aandacht\n                                       besteed aan de eerste fase van het proces, die de selectie van de donors omvat. De\n                                       aard van de uitgevoerde manipulatie en de fysiologische functie van de cellen die\n                                       als werkzame stof worden gebruikt, worden vermeld.\n\nb) Informatie over de grondstoffen van de werkzame stoffen\n\n1. Menselijke somatische cellen\n\nGeneesmiddelen voor celtherapie met menselijke somatische cellen bestaan uit een gedefinieerd\n                                       aantal levensvatbare cellen (pool), die zijn afgeleid van een fabricageproc\u00e9d\u00e9 dat\n                                       hetzij begint op het niveau van organen of weefsels die van een mens afkomstig zijn,\n                                       hetzij begint op het niveau van een duidelijk gedefinieerd celbanksysteem waarbij\n                                       de celpool op continue cellijnen is gebaseerd. In dit hoofdstuk wordt onder \u2018werkzame\n                                       stof\u2019 verstaan de kweekpool van menselijke cellen en wordt onder \u2018eindproduct\u2019 verstaan\n                                       de kweekpool van menselijke cellen zoals geformuleerd voor het beoogde medische gebruik.\n\nDe grondstoffen en elke stap van het fabricageproc\u00e9d\u00e9 worden uitvoerig gedocumenteerd,\n                                       met inbegrip van de aspecten van de virale veiligheid.\n\n1) Organen, weefsels, lichaamsvloeistoffen en cellen van menselijke oorsprong\n\nVan de menselijke bronnen worden eigenschappen zoals leeftijd, geslacht, microbiologische\n                                       status, uitsluitingscriteria en land van oorsprong gedocumenteerd.\n\nDe monsterneming wordt beschreven, inclusief locatie, soort monsterneming, werkwijze,\n                                       pooling, vervoer en traceerbaarheid, evenals de bij de monsterneming uitgevoerde controles.\n\n2) Celbanksystemen\n\nDe in deel I beschreven relevante eisen zijn van toepassing op de voorbereiding en\n                                       de kwaliteitscontrole van celbanksystemen. Dit kan voornamelijk gelden voor allogene\n                                       of xenogene cellen.\n\n3) Hulpmaterialen of medische hulpmiddelen\n\nEr wordt informatie verstrekt over het eventuele gebruik van basismaterialen (bv.\n                                       cytokinen, groeifactoren, kweekmedia) of van mogelijke hulpproducten en medische hulpmiddelen,\n                                       bijvoorbeeld hulpmiddelen voor het ordenen van cellen, biocompatibele polymeren, matrix,\n                                       vezels, beads betreffende de biocompatibiliteit, de functionaliteit en het risico\n                                       op infectieus materiaal.\n\n2. Dierlijke (xenogene) somatische cellen\n\nOver de volgende elementen wordt uitvoerige informatie gegeven:\n\n\u2013 herkomst van de dieren;\n\n\u2013 veehouderij en verzorging van de dieren;\n\n\u2013 genetisch gemodificeerde dieren (ontwikkelingsmethoden, typering van de transgene\n                                             cellen, aard van het ingebrachte of uitgeschakelde (knock-out) gen);\n\n\u2013 maatregelen om infecties bij de bron- of donordieren te voorkomen en deze dieren daarop\n                                             te controleren;\n\n\u2013 controle op infectieus materiaal, met inbegrip van verticaal overgedragen micro-organismen\n                                             (tevens endogene retrovirussen);\n\n\u2013 faciliteiten;\n\n\u2013 celbanksystemen;\n\n\u2013 controle van de grondstoffen en van de basismaterialen.\n\na) Informatie over het fabricageproc\u00e9d\u00e9 van de werkzame stoffen en van het eindproduct\n\nDe verschillende stappen van het fabricageproc\u00e9d\u00e9, zoals de dissociatie van het orgaan\n                                       of het weefsel, de selectie van de betrokken celpopulatie, in vitro celkweek en celtransformatie\n                                       door middel van fysisch-chemische middelen of door middel van genoverdracht, worden\n                                       gedocumenteerd.\n\nb) Typering van de werkzame stoffen\n\nAlle informatie die relevant is voor de typering van de betrokken celpopulatie wordt\n                                       verstrekt, namelijk de identiteit (diersoort van oorsprong, cytogenetische bandering,\n                                       morfologische analyse), de zuiverheid (vreemd microbieel materiaal en cellulaire contaminanten),\n                                       de werkzaamheid (gedefinieerde biologische activiteit), en de geschiktheid (karyologische\n                                       en tumorigeniciteitscontroles) voor het beoogde gebruik in de medische praktijk.\n\nc) Farmaceutische ontwikkeling van het eindproduct\n\nBehalve over de specifieke toedieningsmethode (intraveneus infuus, lokale injectie,\n                                       transplantatiechirurgie), wordt ook informatie gegeven over de biocompatibiliteit\n                                       en de duurzaamheid van mogelijk gebruikte medische hulpmiddelen (biocompatibele polymeren\n                                       matrix, vezels, beads).\n\nd) Traceerbaarheid\n\nEr wordt een uitvoerig stroomschema verstrekt dat de traceerbaarheid van de producten\n                                       waarborgt van de donor tot het eindproduct.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nErkend wordt dat de gewone eisen van module 4 voor niet-klinisch onderzoek van geneesmiddelen\n                                          niet altijd geschikt zijn voor geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie,\n                                          doordat deze geneesmiddelen unieke en uiteenlopende structurele en biologische eigenschappen\n                                          hebben, zoals een hoge mate van soortspecificiteit, persoonspecificiteit, immunologische\n                                          belemmeringen en verschillen in pleiotrope effecten.\n\nDe beweegredenen voor de niet-klinische ontwikkeling en de criteria die zijn toegepast\n                                          om relevante soorten en modellen te kiezen worden afdoende behandeld in module 2.\n\nHet kan nodig zijn nieuwe diermodellen te identificeren of te ontwikkelen om bij te\n                                          dragen aan de extrapolatie van specifieke bevindingen over functionele eindpunten\n                                          en toxiciteit naar de in vivo activiteit van de producten bij de mens. Er wordt een\n                                          wetenschappelijke rechtvaardiging gegeven voor het gebruik van deze diermodellen voor\n                                          ziekten ter bevestiging van de veiligheid en van het bewijs van het concept van de\n                                          werkzaamheid.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nDe werkzaamheid van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie wordt aangetoond overeenkomstig\n                                          de beschrijving van module 5. Voor sommige producten en voor sommige therapeutische\n                                          indicaties kan het echter niet mogelijk zijn conventioneel klinisch onderzoek uit\n                                          te voeren. Elke afwijking van de bestaande richtsnoeren wordt in module 2 gemotiveerd.\n\nDe klinische ontwikkeling van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie heeft door\n                                          de complexe en labiele aard van de werkzame stoffen enkele bijzondere kenmerken. Aanvullende\n                                          overwegingen zijn nodig vanwege aspecten die verband houden met de levensvatbaarheid,\n                                          de proliferatie, de migratie en de differentiatie van de cellen (somatische celtherapie),\n                                          vanwege de bijzondere klinische omstandigheden waarin de producten worden gebruikt\n                                          of vanwege de bijzondere werkingswijze door genexpressie (somatische gentherapie).\n\nDe bijzondere risico\u2019s van dergelijke producten als gevolg van de potenti\u00eble besmetting\n                                          met infectieus materiaal worden in de aanvraag van een vergunning voor het in de handel\n                                          brengen van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie behandeld. Bijzondere nadruk\n                                          wordt gelegd op de beginfasen van de ontwikkeling, inclusief de keuze van de donoren\n                                          in het geval van geneesmiddelen voor celtherapie, enerzijds, en op de therapeutische\n                                          ingreep als geheel, inclusief de juiste behandeling en toediening van het product,\n                                          anderzijds.\n\nModule 5 van de aanvraag bevat bovendien in voorkomend geval gegevens over de maatregelen\n                                          voor toezicht op en controle van de functies en de ontwikkeling van levende cellen\n                                          in de ontvanger, om de overdracht van infectieus materiaal aan de ontvanger te voorkomen\n                                          en om elk potentieel risico voor de volksgezondheid te minimaliseren.\n\n3.2.1. Humane farmacologische onderzoeken en onderzoeken naar werkzaamheid\n\nHumane farmacologische onderzoeken geven informatie over de verwachte werkingswijze,\n                                          de op grond van gerechtvaardigde eindpunten verwachte werkzaamheid, de biologische\n                                          distributie, de adequate dosis, het tijdschema en de wijze van toediening of gebruikswijze\n                                          die wenselijk is voor onderzoeken naar werkzaamheid.\n\nConventioneel farmacokinetisch onderzoek kan voor sommige geneesmiddelen voor geavanceerde\n                                          therapie niet relevant zijn. Soms kan geen onderzoek bij gezonde vrijwilligers worden\n                                          uitgevoerd en zijn de dosis en de kinetiek in de klinische onderzoeken moeilijk vast\n                                          te stellen. Het is echter noodzakelijk de distributie en het in vivo gedrag van het\n                                          product te bestuderen, inclusief de celproliferatie en de langetermijnfunctie, alsook\n                                          de mate, de distributie van het genproduct en de duur van de gewenste genexpressie.\n                                          Er worden passende controles uitgevoerd, en zo nodig ontwikkeld, om de celproducten\n                                          of cellen te traceren die het gewenste gen in het menselijk lichaam tot expressie\n                                          brengen en om toezicht te houden op de functie van de cellen die zijn toegediend of\n                                          getransfecteerd.\n\nDe beoordeling van de werkzaamheid en van de veiligheid van een geneesmiddel voor\n                                          geavanceerde therapie bevat een nauwkeurige beschrijving en een evaluatie van de therapeutische\n                                          procedure als geheel, inclusief bijzondere wijzen van toediening (zoals de transfectie\n                                          van cellen ex vivo, in vitro manipulatie of het gebruik van interventietechnieken),\n                                          en een onderzoek van de mogelijke combinatietherapie\u00ebn (inclusief immunosuppressieve,\n                                          antivirale en cytotoxische behandeling).\n\nDe hele procedure wordt gecontroleerd in klinische onderzoeken en in de productinformatie\n                                          beschreven.\n\n3.2.2. Veiligheid\n\nEr wordt aandacht besteed aan veiligheidsvraagstukken als gevolg van een immuunrespons\n                                          tegen de geneesmiddelen of tegen de eiwitten die tot expressie komen, afstoting, immunosuppressie\n                                          en een defect van de immuno-isolatiesystemen.\n\nBepaalde geavanceerde geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie (bv.\n                                          geneesmiddelen voor xenogene celtherapie en bepaalde geneesmiddelen voor genoverdracht)\n                                          kunnen replicatiecompetente deeltjes en/of infectieus materiaal bevatten. De pati\u00ebnt\n                                          kan onder toezicht moeten staan in verband met de ontwikkeling van mogelijke infecties\n                                          en/of de pathologische complicaties ervan in de fases voor en/of na de goedkeuring;\n                                          het kan noodzakelijk zijn dit toezicht uit te breiden tot de personen die met de pati\u00ebnt\n                                          in aanraking komen, inclusief beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.\n\nBij het gebruik van bepaalde geneesmiddelen voor somatische celtherapie en van bepaalde\n                                          geneesmiddelen voor genoverdracht kan het risico van besmetting met potentieel overdraagbaar\n                                          materiaal niet volledig worden uitgesloten. Dit risico kan echter wel worden geminimaliseerd\n                                          door passende maatregelen te treffen, als beschreven in module 3.\n\nDe in het productieproc\u00e9d\u00e9 opgenomen maatregelen worden aangevuld met begeleide controlemethoden,\n                                          kwaliteitscontroleproc\u00e9d\u00e9s en passende toezichtmethoden, die in module 5 worden beschreven.\n\nHet kan noodzakelijk zijn het gebruik van bepaalde geavanceerde geneesmiddelen voor\n                                          somatische celtherapie tijdelijk of permanent te beperken tot instellingen die over\n                                          aantoonbare deskundigheid en faciliteiten beschikken om een specifieke follow-up van\n                                          de veiligheid van de pati\u00ebnten te waarborgen. Een soortgelijke aanpak kan relevant\n                                          zijn voor bepaalde geneesmiddelen voor gentherapie waaraan een potentieel risico van\n                                          replicatiecompetent infectieus materiaal verbonden is.\n\nOok wordt in de aanvraag in voorkomend geval aandacht besteed aan aspecten van toezicht\n                                          op lange termijn in verband met de ontwikkeling van late complicaties.\n\nIn voorkomend geval dient de aanvrager een gedetailleerd risicobeheersingsplan in\n                                          betreffende de klinische gegevens en de laboratoriumgegevens van de pati\u00ebnt, de naar\n                                          voren komende epidemiologische gegevens en, in voorkomend geval, de gegevens van archieven\n                                          van weefselmonsters van de donor en van de ontvanger. Een dergelijk systeem is nodig\n                                          om de traceerbaarheid van het geneesmiddel en een snelle reactie op verdachte patronen\n                                          van ongewenste voorvallen te waarborgen.\n\n[Regeling vervallen per 01-07-2007]\n\nIn deze bijlage wordt onder \u2018xenotransplantatie\u2019 verstaan elke procedure die de transplantatie,\n                                       implantatie of infusie in een menselijke ontvanger omvat van hetzij levende weefsels\n                                       of organen die van dieren afkomstig zijn, hetzij menselijke lichaamsvloeistoffen,\n                                       cellen, weefsels of organen die ex vivo in aanraking zijn gekomen met levende dierlijke\n                                       cellen, weefsels of organen.\n\nAan de grondstoffen wordt specifieke aandacht besteed.\n\nHierbij wordt over de volgende elementen uitvoerige informatie gegeven volgens specifieke\n                                       richtsnoeren:\n\n\u2013 herkomst van de dieren;\n\n\u2013 veehouderij en verzorging van de dieren;\n\n\u2013 genetisch gemodificeerde dieren (ontwikkelingsmethoden, typering van de transgene\n                                             cellen, aard van het ingebrachte of uitgeschakelde (knock-out) gen);\n\n\u2013 maatregelen om infecties bij de bron- of donordieren te voorkomen en deze dieren daarop\n                                             te controleren;\n\n\u2013 controle op infectieus materiaal;\n\n\u2013 faciliteiten;\n\n\u2013 controle van de grondstoffen en van de basismaterialen;\n\n\u2013 traceerbaarheid."}