Datasets:

LocalDoc

/

scifact_az-corpus

like 0

Follow

LocalDoc 8

5836

Mielodisplastik sindromlar (MDS) yaşa bağlı kök hüceyrə xərçəngləridir və aktivləşdirilmiş adaptiv immun cavab və qeyri-effektiv hematopoez xüsusiyyətlərini bölüşürlər. Burada biz immunosupressiya, iltihab və xərçənglə klassik olaraq əlaqəli olan miyeloid mənşəli supressor hüceyrələri (MDSC) MDS xəstələrinin sümük iliyində nəzərəçarpacaq dərəcədə genişləndiyini və qeyri-effektiv hematopoezin inkişafında patogenetik rol oynadığını bildiririk. Bu klonal olaraq fərqli MDSC hematopoetik supressiv sitokinləri həddindən artıq istehsal edir və avtoqen hematopoetik precursor hüceyrələri hədəfləyən güclü apoptotik effektorlar kimi fəaliyyət göstərir. Müxtəlif köçürülmüş hüceyrə modellərindən istifadə edərək, MDSC genişlənməsinin CD33 ilə proinflamatuar molekul S100A9 qarşılıqlı əlaqəsi ilə idarə olunduğunu aşkar etdik. Bu iki protein CD33-ün immunoreceptor tirosin əsaslı inhibisiya motivi (ITIM) komponentlərini toplayan funksional liqand/reseptor cütü əmələ gətirdi və yetkinləşməmiş miyeloid hüceyrələr tərəfindən supressiv sitokinlər IL-10 və TGF-β ifrazını induksiya etdi. S100A9 transgen siçanları sümük iliyində MDSC yığılması, ardınca isə mütərəqqi çoxsaylı sitopeniyalar və sitoloji displaziya inkişafı nümayiş etdirdi. Əhəmiyyətlisi odur ki, MDSC-nin erkən məcburi yetkinləşməsi, ya hamı üçün retinoik turşu müalicəsi ilə, ya da CD33 siqnalizasiyasının aktiv immunoreceptor tirosin əsaslı aktivasiya motiv–daşıyan (ITAM-daşıyan) adapter protein (DAP12) ilə kəsilməsi ilə hematoloji fenomeni xilas etdi. Bu tapıntılar göstərir ki, S100A9/CD33 yolu ilə idarə olunan sümük iliyinin ilkin MDSC genişlənməsi hematopoezi pozur və MDS inkişafına töhfə verir.

18670

DNT metilasiyası insan sağlamlığı və xəstəliklərində bioloji proseslərdə mühüm rol oynayır. Son texnoloji inkişaflar insan hüceyrələrində qərəzsiz bütöv genom DNT metilasiyası (metilom) analizinin aparılmasına imkan verir. Bütöv genom bisulfit sekvensiyası ilə 24.7 dəfə əhatə (hər iplik üçün 12.3-dənə) istifadə edərək, YH layihəsində genomu deşifrə edilmiş eyni Asiyalı fərdin insan periferik qan mononüklear hüceyrələrində (PBMC) əhatəli (92.62%) metilom və unikal ardıcıllıqların analizini təqdim edirik. PBMC dünya miqyasında kliniki qan testləri üçün mühüm mənbə təşkil edir. Biz müəyyən etdik ki, CpG saytlarının 68.4%-i və qeyri-CpG saytlarının <0.2%-i metilasiyaya uğramışdır ki, bu da insan PBMC-də qeyri-CpG sitozin metilasiyasının az olduğunu göstərir. PBMC metilomunun analizi tənzimləyici, zülal kodlaşdıran, qeyri-kodlaşdıran, RNA-kodlaşdıran və təkrar ardıcıllıqlar daxil olmaqla 20 müxtəlif genomik xüsusiyyətlər üçün zəngin epigenomik panoramı aşkar etdi. Metilom məlumatlarımızın YH genom ardıcıllığı ilə inteqrasiyası hər hansı bir fərdin iki haploid metilomları arasında allel-spesifik metilasiyanın (ASM) ilk əhatəli qiymətləndirilməsinə imkan verdi və 287 geni əhatə edən 599 haploid diferensial metilalanmış bölgənin (hDMR) müəyyən edilməsinə imkan verdi. Bu genlərdən 76-nın transkripsiya başlanğıc yerlərindən 2 kb daxilində hDMR-ləri var idi ki, onların da >80%-i allel-spesifik ekspressiya (ASE) göstərirdi. Bu məlumatlar ASM-in təkrarlanan bir fenomen olduğunu və insan PBMC-də ASE ilə yüksək əlaqəli olduğunu göstərir. Yaxın vaxtlarda bildirilən oxşar tədqiqatlarla birgə, tədqiqatımız gələcək epigenomik tədqiqatlar üçün əhatəli bir qaynaq təqdim edir və yeni sekvensiya texnologiyasını geniş miqyaslı epigenomika tədqiqatları üçün bir paradigma kimi təsdiq edir.

33370

Glioblastomalar, özünü bərpa edən glioblastoma kök hüceyrələri (GKÜ) tərəfindən saxlanılan funksional hüceyrə ierarxiyası nümayiş etdirən ölümcül xərçənglərdir. GKÜ-lər, əsas şişdən fərqli olan molekulyar yollarla tənzimlənir və bu yollardan terapevtik hədəflər kimi istifadə edilə bilər. Biz müəyyənləşdirdik ki, hüceyrə sağ qalmasının və NF-kappaB yolunun tənzimləyicisi olan A20 (TNFAIP3), həm mRNA, həm də protein səviyyələrində kök olmayan glioblastoma hüceyrələri ilə müqayisədə GKÜ-lərdə artıqlıq təşkil edir. A20-nin GKÜ-dəki funksional əhəmiyyətini müəyyən etmək üçün lentiviruslar vasitəsilə çatdırılan qısa saç sancağı RNA (shRNA) ilə A20 ifadəsini hədəfə aldıq. A20 ifadəsinin inhibə edilməsi, hüceyrə dövrünün azalması və p65/RelA-nın fosforilasiyasının azalması ilə əlaqəli mexanizmlər vasitəsilə GKÜ-nin böyüməsini və sağ qalmasını azaldıb. GKÜ-lərdə yüksək A20 səviyyələri apoptotik müqavimətə kömək etdi: GKÜ-lər TNFalpha səbəbli hüceyrə ölümünə uyğun olmayan kök olmayan glioma hüceyrələrindən daha az həssas idi, amma A20-nin azalması GKÜ-ləri TNFalpha vasitəsilə apoptoza həssaslaşdırdı. A20-nin azalması səbəbli GKÜ-nin sağ qalmasının azalması, bu hüceyrələrin ilkin və ikincili neyosfer əmələgəlmə analizlərində özünü bərpa etmə qabiliyyətinin azalmasına kömək etdi. GKÜ-nin şiş yaradıcılığı A20 hədəflənməsi ilə azaldı və insan glioma ksenotransplantları daşıyan siçanların sağ qalması artdı. Glioma xəstə genom məlumat bazasının in silico təhlili, A20-nin həddindən artıq ifadəsi və amplifikasiyasının sağ qalma ilə tərs korrelyasiya etdiyini göstərir. Bu məlumatlar birlikdə A20-nin glioma saxlanmasına glioma kök hüceyrə subpopulyasiyasına təsir vasitəsilə kömək etdiyini göstərir. Limfomada A20-də inaktivləşdirici mutasiyaların A20-nin şiş bastırıcı kimi fəaliyyət göstərə biləcəyini göstərsə də, glioma genom sekanslaşdırılması yolu ilə belə nöqtə mutasiyaları müəyyən edilməyib: əslində, məlumatlarımız göstərir ki, A20 glioma daxilində GKÜ-nin sağ qalmasını təşviq edərək şiş gücləndiricisi kimi fəaliyyət göstərə bilər. Buna görə də, A20 əleyhinə xərçəng terapiyaları şübhə ilə nəzərdən keçirilməlidir, çünki təsirlər şiş növünə görə fərqli olacaq.

123859

Podositlər sağlam qlomerul filtrinin saxlanılması üçün çox vacibdir; lakin, texniki məhdudiyyətlər səbəbindən onları bütöv böyrəkdə öyrənmək çətin olmuşdur. Biz burada müsbət multiphoton mikroskopiyasının (MPM) eyni qlomerulların bir neçə gün ərzində izlənməsinin inkişafını xəbər veririk ki, podositlərin və parietal epiteli hüceyrələrinin (PECs) in vivo hərəkətini vizuallaşdıraq. Podosin-GFP siçanlarında, podositlər tək yönlü ureteral ligasiyadan sonra təsadüfi çoxhüceyrəli qruplar təşkil etdi və parietal Bowmanın kapsuluna miqrasiya etdi. CFP, GFP, YFP və ya RFP hüceyrə-spesifik ifadəsi olan podosin-konfetti siçanlarda tək hüceyrələrin izlenmesi, birdən çox podositin eyni anda miqrasiyasını ortaya çıxardı. Fosfoenolpiruvat karboksikinaza (PEPCK)-GFP siçanlarında, serial MPM PEC-to-podisit miqrasiyası və nanotubul əlaqələrini tapdı. Bizim məlumatlar statik deyil, dinamik qlomerul mühiti və hüceyrə tərkibini dəstəkləyir. Bu yeni yanaşmanın gələcək tətbiqi qlomerul yıpranması və bərpası mexanizmlərinin başa düşülməsini irəlilətməlidir.

301838

Timik medulla, T hüceyrələrinin mənfi seçimində xüsusi mikroərazi təmin edir, embriyo-neonat dövründə otoimmun tənzimləyici (Aire) ifadə edən medullari timik epitel hüceyrələrinin (mTEC) mövcudluğu uzunömürlü tolerantlıq yaratmaq üçün həm zəruri, həm də kifayət edicidir. Burada biz göstərdik ki, αβ T hüceyrə repertuarının seçimi öncəsi, inkişafın bu əsas mərhələsində ilk Aire(+) mTEC qruplarının ortaya çıxması Rankl(+) lenfoid toxuma induktor hüceyrələri və gen yenidən düzülüşünün məhsullarını ifadə edən ilk timositlər olan invariant Vγ5(+) dendritik epidermal T hüceyrə (DETC) öncülləri tərəfindən birgə idarə edilmişdir. Bunun əvəzində, Aire(+) mTEC-lərin yaranması Skint-1-asılı, lakin Aire-asılı olmayan, DETC öncül yetişməsini və invariant DETC repertuarının yaranmasını artırmışdır. Beləliklə, məlumatlarımız Vγ5(+) γδ T hüceyrələrinin temporal inkişafına αβ T hüceyrə tolerantlığının yaradılması üçün funksiya əhəmiyyəti aid etmiş və DETC və Aire(+) mTEC yetişməsi arasında Rank vasitəli qarşılıqlı əlaqəni göstərmişdir.

306006

T hüceyrəsinin aktivləşməsi, T hüceyrəsi reseptoru ilə peptid-mahc və ya (pMHC) liqandları arasındakı qarşılıqlı əlaqəyə əsaslanır. pMHC molekulunun stimulativ potensialını təyin edən amillər hələ dəq yəqin deyil. Bir çox zəif agonist xüsusiyyətlərini göstərən bir peptidin, vəhşi tip agonist liqand ilə müqayisədə T hüceyrələrinin artımına daha çox stimul verdiyini göstərən nəticələrə malikik. İn silico yanaşma mərkəzi supramolekulyar aktivasiya klasterini (cSMAC) meydana gətirə bilməməyin artan proliferasiyanın əsas səbəbi ola biləcəyini göstərdi. Bu nəticə, cSMAC əmələ gəlməsini artırmanın zəif peptidin stimulativ potensialını azaltdığını göstərən təcrübələrlə təsdiqləndi. Araşdırmalarımız, bir T hüceyrəsi antigeninin keyfiyyətini müəyyənləşdirən amillər arasındakı mürəkkəb qarşılıqlı təsiri vurğulayır.

313394

Kor görə şəxslər nonvizual qavrama qabiliyyətlərini yaxşılaşdırmağı sübut edirlər. Buna baxmayaraq, bu qabaqcıl performansı dəstəkləyən neyron substrat tam olaraq başa düşülməlidir. Əvvəlki davranış tədqiqatı göstərdi ki, bəzi erkən kor olan insanlar monaural ipuçlarından istifadə edərək görən nəzarət qrupundan daha dəqiq səs mənbəyini təyin edirlər. İnsanlarda bu davranış fərqlərinin neyro əsasını araşdırmaq məqsədilə funksional görüntüləmə tədqiqatları apardıq, bu tədqiqatda pozitron emissiya tomoqrafiyasını (PET) və skanerdaxili demək olar ki sərbəst sahə təqdimatlarına imkan verən məruzəçi array (səs çıxış alayını) istifadə etdik. Binaural səs lokalizasiyası zamanı görən nəzarət qrupunun oksipital lobda azalmış beyin qan axını göstərdi, bu erkən korlarda müşahidə edilmədi. Monaural səs lokalizasiyası zamanı (bir qulaq tıxanmış) səs mənbəyini davranış olaraq daha yaxşı lokallaşdıran erkən kor subyekti oxipital kortekste iki aktivləşmə mərkəzi nümayiş etdirdi. Bu effekt, monaural səs lokalizasiya qabiliyyətində üstün olmayan kor şəxslərdə, nə də görən şəxslərdə müşahidə edilmədi. Bu aktivləşmə mərkəzlərindən birinin aktivləşmə dərəcəsi bütün kor subyektlər arasında səs lokalizasiya dəqiqliyi ilə güclü korrelyasiya etdi. Nəticələr göstərir ki, görən şəxslərdən daha yaxşı performans göstərən kor şəxslər monaural şərtlər altında audio lokallaşdırma yerinə yetirmək üçün oksipital sahəni cəlb edirlər. Buna görə də, oksipital kortekstdə həyata keçirilən hesablamaların monaural ipuçlarını istifadə etmə qabiliyyətini spesifik olaraq dəstəklədiyini nəticələyirik. Nəticələrimiz təkcə limodal kompensasiya mexanizmlərini deyil, həm də bu mexanizmlərdəki fərdi fərqləri və erkən yaşdan vizual itən və görən insanlar arasında fərqli olan maneəvi naxışları açıqlayır.

380526

Hipospadiya kişilərdə xarici cinsiyyət orqanlarının yayılmış anadangəlmə qüsurudur. Biz hipospadiyalı (hallar) 436 nəfərin və Avropa mənşəli 494 nəzarətçinin birləşdirilmiş DNT-sindən istifadə etməklə genom üzrə assosiasiya tədqiqatı apardıq və ən yüksək sıralanan SNP-ləri kəşf nümunəsində, əlavə olaraq 133 nəfərdən ibarət Hollandiya nümunəsində və valideynlərində, və 266 hallı və 402 nəzarətçidən ibarət İsveç seriyasında fərdi genotipləşdirmə üçün seçdik. DGKK-də diasilqliserol kinaz κ-nı kodlayan iki SNP-nin (rs1934179 və rs7063116) fərdi genotipləşdirməsi kəşf nümunəsində hipospadiya ilə assosiasiya üçün zorlayıcı dəlillər əldə etdi (allel-spesifik nisbət (OR) = 2.5, P = 2.5 × 10−11 və OR = 2.3, P = 2.9 × 10−9, müvafiq olaraq) və Hollandiya (OR = 3.9, P = 2.4 × 10−5 və OR = 3.8, P = 3.4 × 10−5) və İsveç (OR = 2.5, P = 2.6 × 10−8 və OR = 2.2, P = 2.7 × 10−6) təkrarlanma nümunələrində. Təqdimat tədqiqatları riski allelinin rs1934179 (P = 0.047) daşıyıcılarında daha aşağı olan halların və nəzarətçilərin prepusial toxumalarında DGKK-nin ifadəsini göstərdi. Biz DGKK-nü hipospadiya üçün əsas risk geni kimi təklif edirik.

418246

Stressə məruz qalmış hüceyrələr fiziologiyanın bir çox səviyyələrini əhatə edən çoxşaxəli bir cavabı koordinasiya edir. Bununla belə, tam stress-aktivli tənzimləmə şəbəkəsi haqqında biliklər və siqnalın inteqrasiyası üçün dizayn prinsipləri hələ tam deyildir. Biz, mövcud protein qarşılıqlı əlaqə məlumatlarını, gen fitnesi töhfələrini, mutant transkriptom profillərini və hüceyrələrin duz stressinə cavab olaraq fosfo-proteom dəyişikliklərini inteqrasiya etmək üçün eksperimental və hesablama yanaşması hazırladıq ki, maya göbələklərində duza cavab verən siqnal şəbəkəsini çıxaraq. Çıxarılan alt şəbəkə, yeni tənzimləyiciləri təsbit edərək, məlum yollar arasında tanınmamış əlaqələri ortaya çıxararaq və əvvəllər naməlum olan siqnal inteqrasiyası "hub"larına işarə edərək bir çox yeni proqnozları təqdim etdi. Biz bu proqnozlardan istifadə edərək göstərdik ki, Cdc14 fosfataz şəbəkənin mərkəzi "hub"ıdır və RNK polimeraz II-nin modifikasiyası stress-müdafiə genlərini təsdiq etməyi böyümə ilə əlaqəli transkriptlərin azalması ilə əlaqələndirir. İnsanlardakı qaynaşmış şəbəkənin xərçəngə səbəb olan genlərlə zəngin olduğunu müəyyənləşdirdik, bu isə alt şəbəkənin proqnozlarının stress biologiyasını anlamaqdaki əhəmiyyətini vurğulayır.

464511

Genetik olaraq eyni olan hüceyrələr eyni mühitdə olsalar belə, diqqətəlayiq fərqli fenotiplər göstərirlər. Bu variasiyanın nə qədərinin şans, xarici siqnallar və ya fərdi hüceyrələrin avtonom fenotipik proqramlarını tətbiq etməyə çalışmasından irəli gəldiyi tez-tez aydın deyil. Bacillus subtilis-də tək, hərəkətli vəziyyət və zəncirli, sessil vəziyyət arasındakı stoxastik qərarı tədqiq etmək üçün ardıcıl olaraq yüzlərlə nəsil ərzində minlərlə hüceyrəni müşahidə edərək, biz göstəririk ki, hərəkətli vəziyyət 'yaddaşsızdır', vəziyyətdə qalma müddəti üzərində heç bir avtonom nəzarət nümayiş etdirmir. Əksinə, hüceyrələrin bağlı zəncirlər kimi keçirdiyi müddət sıx şəkildə idarə olunur, çoxhüceyrəli vəziyyətdə əlaqəli hüceyrələr arasında koordinasiyanı təmin edir. Biz göstəririk ki, qərarı tənzimləyən üç proteinli tənzimləyici dövrə moduldur, çünki zəncirlənmənin başlanması və saxlanması genetik olaraq ayrılmış funksiyalardır. Eyni başlanğıc yolunun stimullaşdırılması biofilm formalaşmasını tetiklediyinə görə, biz iddia edirik ki, avtonom zamanlama çoxhüceyrəliliyə sınaq öhdəliyi verir ki, xarici siqnallar bunu uzada bilər.

470625

Genom dəyişiklikləri siklin/siklinə bağlı kinaz (cdk) komplekslərinin anormal aktivləşməsinə səbəb olmaqla bir çox ümumi insan şiş növlərinin patogeneziyə səbəb olur. Glioblastoma multiforme (GBM) halında bu dəyişikliklər ən çox p16(INK4a) homozigot silinməsi və nadir hallarda isə siklin və ya cdk kodlayan fərdi genlərin genom amplifikasiyaları səbəbindən meydana gəlir. Burada p18(INK4c) cdk inhibitorunun GBM patogenezini idarə edən yeni genetik dəyişiklik kimi silinməsini təsvir edirik. p18(INK4c) silinmələri, çox vaxt p16(INK4a) homozigot silinməsini də daşıyan şişlərdə baş verirdi. İmmunohistokemiya ilə tədqiq edilən GBM ilkin şişlərinin 43%-də p18(INK4c) ifadesi tamamilə yox idi. p18(INK4c) çatışmazlığı olan, lakin p18(INK4c) yetərli olan GBM hüceyrələrində fiziolojik səviyyələrdə p18(INK4c) ifadəsinin lenitoviral bərpası senesensiyaya bənzər G(1) hüceyrə dövrü dayanmasına səbəb oldu. Bu tədqiqatlar p18(INK4c)-ni GBM şiş baskılayıcı geni kimi tanıdır, bu dəhşətli malignitetdə siklin/cdk komplekslərinin anormal aktivləşməsinə səbəb olan əlavə mexanizmi ortaya qoyur.

581832

ARXA FON Sağlam həyat ömrü (HALE) və əlilliklə tənzimlənən yaşayış illəri (DALYs) coğrafiyalar və zaman boyunca sağlamlığın ümumiləşdirilmiş göstəricilərini təmin edir ki, bu da epidemioloji naxışların və səhiyyə sistemi performansının qiymətləndirilməsinə, tədqiqat və inkişafa sərmayələrə prioritet verməyə kömək edir və Davamlı İnkişaf Məqsədlərinə (SDGs) doğru irəliləyişi izləməyə imkan verir. Biz dünya üzrə coğrafiyalar üçün yenilənmiş HALE və DALYs təmin etməyi və xəstəlik yükünün inkişafla necə dəyişdiyini qiymətləndirməyi hədəflədik. METODLAR Biz 1990-cı ildən 2015-ci ilə qədər 195 ölkə və ərazidə cinsə görə HALE və DALYs çıxarmaq üçün Qlobal Xəstəlik, Yaralanmalar və Risk Faktorları Tədqiqatının 2015-ci il (GBD 2015) nəticələrindən bütün səbəblərə görə ölüm, səbəb spesifik ölüm və ölümcül olmayan xəstəlik yükü üçün istifadə etdik. Hər bir coğrafiya, yaş qrupu, cins və il üçün itirilmiş yaşam illərini (YLL) və əlilliklə yaşanmış yaşam illərini (YLD) toplayaraq DALYs hesabladıq. YLD-lərin adambaşına düşən yaşa spesifik ölüm nisbətlərindən istifadə edən Sullivan metodu ilə HALE-ni təxmin etdik. Daha sonra DALYs və HALE-nin müşahidə edilmiş səviyyələrinin, gəlir adambaşına, orta təhsil ili və ümumi münbitlik nisbətindən ibarət kompozit indikator olan Sosio-Demografi Indeksi (SDI) ilə hesablanmış gözlənilən trendlərdən necə fərqləndiyini qiymətləndirdik. NƏTİCƏLƏR Qlobal cəmi DALYs 1990-dan 2015-ə qədər əsasən dəyişməz qaldı, burada yoluxucu, neonatal, ana və qidalanma (Qrup 1) xəstəlik DALYs-ın azalması, qeyri- yoluxucu xəstəliklər (NCDs) üzrə DALYs-ın artması ilə kompensasiya olundu. Bu epidemioloji keçidin çox hissəsi əhali artımı və yaşlanma dəyişiklikləri ilə əlaqədar idi, lakin bu eyni zamanda geniş yayılmış SDI yaxşılaşmaları ilə sürətləndi ki, bu da NCDs-nin artan əhəmiyyətləri ilə güclü şəkildə əlaqəlidir. Çoxlu sayda Qrup 1 səbəblərin nəticəsində yaranan ümumi DALY-lar və yaşa standartlaşdırılmış DALY nisbətləri 2015-ci ilə qədər əhəmiyyətli dərəcədə azalıb və baxmayaraq ki, əksər NCD-lər üzrə ümumi yük artıb, yaşa standartlaşdırılmış DALY nisbətləri NCD-lər üzrə azalıb. Buna baxmayaraq, yüksək yükü olan bir neçə NCD-lər (o cümlədən osteoartrit, narkotik istifadəsi bozuklukları, depresyon, diabet, doğuş qüsurları və dəri, ağız və duyğu orqanı xəstəlikləri) səbəbindən yaranan yaşa standartlaşdırılmış DALY nisbətləri ya artıb, ya da dəyişməz qalmışdır, bu da onların nisbi sıralamalarında bir çox coğrafiyada artıma səbəb olmuşdur. 2005-dən 2015-ə qədər doğumda HALE kişilər üçün orta hesabla 2·9 il (95% qeyri-müəyyənlik intervallı 2·9-3·0) və qadınlar üçün 3·5 il (3·4-3·7), 65 yaşda isə müvafiq olaraq 0·85 il (0·78-0·92) və 1·2 il (1·1-1·3) yaxşılaşdı. Artan SDI davamlı olaraq daha yüksək HALE və funksional sağlamlıq itkisi ilə keçən həyatın nisbətən kiçik bir hissəsi ilə əlaqələndi; amma artan SDI ümumi əlilliyin artması ilə əlaqədar idi. Mərkəzi Amerika və şərqi Səhraaltı Afrika bölgələrində bir çox ölkə və ərazilərin SDI nisbətinə görə gözləndiyindən daha aşağı xəstəlik yükü göstəriciləri artmaqda idi. Eyni zamanda, coğrafiyaların bir alt qrupu arasında müşahidə olunan ilə gözlənilən DALY səviyyələri arasında artan bir boşluq qeyd edilib ki, bu da əsasən müharibə, şəxslər arası zorakılıq və müxtəlif NCD-ların artan yükü tərəfindən idarə olunan bir trend idi. ŞƏRH Sağlamlıq qlobal olaraq yaxşılaşır, lakin bu, daha çox populyasiyaların funksional sağlamlıq itkisi ilə daha çox zaman keçirdiyini, xəstəlik müddətinin mütləq genişlənməsini bildirir. SDI-nin artması ilə həyatın xəstəliklə keçən hissəsi nisbətən azalır, xəstəlik müddətinin nisbətən sıxılması, ki, bu da şəxsi gəlirin artırılması, təhsilin yaxşılaşdırılması və münbitliyin məhdudlaşdırılması üçün davamlı səyləri dəstəkləyir. DALYs və HALE-nin SDI ilə əlaqələri üzərində apardığımız analiz coğrafiya spesifik sağlamlıq performansını və SDG irəliləyişini ölçmək üçün möhkəm bir çərçivə təmsil edir. Xəstəlik yükünün ölkə spesifik səbəbləri, xüsusən gözləniləndən daha yüksək olan DALYs, maliyyə və tədqiqat investisiyalarını, qarşısının alınma tədbirlərini, sağlamlıq siyasətlərini və inkişaf kontinumu boyunca bütün ölkələr üçün səhiyyə sistemi təkmilləşdirmə təşəbbüslərini məlumatlandırmalıdır. MALİYYƏ Bill & Melinda Gates Fondu.

597790

Mast hüceyrələrinin funksiyaları klasik olaraq allergik reaksiyalarla əlaqələndirilsə də, son araşdırmalar bu hüceyrələrin multipl skleroz, revmatoid artrit, ateroskleroz, aorta anevrizması və xərçəng kimi digər ümumi xəstəliklərə də töhfə verdiyini göstərir. Bu araşdırma mast hüceyrələrinin dieta səbəb olan piylənmə və şəkərli diabetə də töhfə verdiyini göstərən sübutları təqdim edir. Məsələn, obez insan və siçanlardan alınan ağ yağ toxuması (AYT) onların arıq həmkarlarından alınan AYT-dən daha çox mast hüceyrəsi ehtiva edir. Üstəlik, Qərb pəhrizində olan siçanlar kontekstində, genetik olaraq induksiya edilən mast hüceyrə çatışmazlığı və ya onların farmakoloji stabilləşdirilməsi bədən çəkisi artımını və iltihablı sitokin, kemokin və proteaza səviyyələrini serum və AYT-də azaldır, həmçinin yaxşılaşmış qlükoza homeostazı və enerji sərfinə səbəb olur. Mexaniki tədqiqatlar göstərir ki, mast hüceyrələri AYT və əzələ angiogenezinə və əlaqəli hüceyrə apoptozu və katepsin fəaliyyətinə töhfə verir. Sitokin çatışmazlığı olan mast hüceyrələrinin uyğun köçürmə təcrübələri göstərir ki, bu hüceyrələr interleykin-6 (IL-6) və interferon-gamma (IFN-gamma) hasil edərək siçan piy toxumasında sistein proteaza katepsin ifadəsinə, apoptoza və angiogenezinə töhfə verir, beləliklə dieta səbəb olan piylənmə və qlükoza intoleransını təşviq edir. Klinik olaraq mövcud olan mast hüceyrə-stabilizasiya edən agentlərlə müalicə olunan siçanlarda azaldılmış piylənmə və diabet nəticələrimiz bu ümumi insan metabolik xəstəlikləri üçün yeni müalicələr inkişaf etdirmə potensialını göstərir.

600437

VAP (VAPA və VAPB), endoplazmatik retikulumun (ER) ankerlənmiş zülalıdır və lipidlərin qonşu ikitatlı təbəqələr arasında dəyişdirildiyi zaman ER və digər membranlar arasında bağlantılar yaradır. Burada biz bildirmişik ki, VAP endosomlarda PI4P səviyyələrini tənzimləyərək, bu orqanoidlərdə WASH-asılı aktin nüvələnməsinə və endosom-dan-Qolqi trafiki üçün məsul olan retromerin funksiyasına təsir göstərir. VAP endosomlarda retromerin budaqlanan yerlərinə retromerin SNX2 subvahidi ilə qarşılıqlı əlaqə vasitəsilə cəlb olunur. VAP olmayan hüceyrələrdə yüksək səviyyəli PI4P, aktin kometləri və endosomlarda trans-Qolgi proteinləri yığılır. Belə qüsurlar, VAP ilə qarşılıqlı təsirdə olan və ER-endosom bağlarının yaradılmasında iştirak edən PI4P daşıyıcı OSBP-nin azalması ilə təqlid olunur. Bu nəticələr PI4P-nin endosomlardan retromer-/WASH-asılı budaqları yaratmada rolunu açıqlayır. Ümumilikdə, məlumatlarımız ER-nin birbaşa təmas ilə başqa bir membranın budaqlanma dinamikasını və sitoskeletlə əlaqəsini idarə edə biləcəyini nümayiş etdirir.

641786

Uşaqlarda relaps olan kəskin limfoblastik leykozun (ALL) proqnozu intensiv müalicəyə baxmayaraq, dərmanlara qarşı daxili müqavimət səbəbindən zəifdir. Müqaviməti vasitəçi edən bioloji yollar məlum deyil. Burada, pediatrik B-limfoblastik leykozlu on fərddən uyğunlaşdırılmış diaqnostika və relaps sümük iliyi nümunələrinin transkriptom profillərini göstəririk. RNA sekanslamasından istifadə edərək, transkriptom sekanslaması ilkin diaqnostikada mövcud olmayan 20 yeni əldə edilmiş, yeni nonsinonim mutasiyanı müəyyən etdi və 2 fərddə eyni gendə, 5'-nukleotidazı kodlayan NT5C2 genində relapsa xüsusi mutasiyalar aşkarlandı. NT5C2 geninin tam ekzon sekanslaması 61 əlavə relaps nümunəsində tamamlandı və 5 halda əlavə mutasiyalar müəyyən edildi. Mutant proteinlərin ferment analizi göstərdi ki, baza substitusiyaları fermentativ aktivliyin artmasına və nukleozid analoqu terapiyalarla müalicəyə müqavimət göstərməsinə səbəb olur. Klinik olaraq, NT5C2 mutasiyalarına sahib olan bütün fərdlər, ilkin diaqnozdan 36 ay ərzində erkən relaps etdi (P = 0.03). Bu nəticələr, ALL-də dərman müqavimətli klonların artması ilə NT5C2-dəki mutasiyaların əlaqəli olduğunu göstərir.

712078

Mukovissidoz, motosiklik fibroz transmembran keçiricilik tənzimləyicisindəki (Cftr tərəfindən kodlaşdırılan) mutasiyalar nəticəsində yaranır və onun bikarbonat nəqliyyatını dəstəkləyən apikal xlorid kanal rolu ilə bağlı funksiyasının pozulmasına səbəb olur. Mukovissidoz olan şəxslərdə hava yollarını tıxayan və boşluq orqanlarını maneə törədən tutulmuş, qalınlaşmış selik, həmçinin təsirlənmiş orqanların iltihabı, lipid mübadiləsinin dəyişməsi və insulin müqaviməti kimi bir çox digər anomaliyalar müşahidə olunur. Biz burada Cftr-defisitli siçanlardan alınan kolonik epitel hüceyrələri və bütöv ağciyər toxumasının peroksizom proliferator-aktivləşdirilmiş reseptor-gamma (PPAR-gamma, Pparg tərəfindən kodlaşdırılan) funksiyasında olan bir qüsuru nümayiş etdiririk ki, bu da gen ekspressiyasının patoloji proqramına töhfə verir. Kolonik epitel hüceyrələrinin lipidomik analizləri bu qüsurun qismən endogen PPAR-gamma ligandi 15-keto-prostaglandin E(2) (15-keto-PGE(2)) miqdarının azalmasından qaynaqlandığını göstərir. Cftr-defisitli siçanların sintetik PPAR-gamma ligandi rosiglitazonla müalicəsi Cftr defisiti ilə əlaqəli dəyişmiş gen ekspressiya nümunəsini qismən normallaşdırır və xəstəliyin şiddətini azaldır. Rosiglitazonun kolon xlorid sekresiyasına heç bir təsiri yoxdur, lakin karbonik anhidraz 4 və 2 (Car4 və Car2) kodlayan genlərin ekspressiyasını artırır, bikarbonat sekresiyasını artırır və selik tutulmasını azaldır. Bu tədqiqatlar Cftr-defisitli hüceyrələrdə PPAR-gamma siqnallaşmasında farmakoloji yolla düzəldilə bilən və siçanlarda mukovissidoz fenotipinin şiddətini azaltmağı təmin edən geri dönən bir qüsuru ortaya qoyur.

791050

MƏQSƏD Tozlu hava çirklənməsinə daha çox keçmiş məruz qalmanın yüksək narahatlıq simptomları ilə bağlı olub olmadığını müəyyən etmək. DİZAYN Müşahidəvi kohort iş. CƏRƏHİT BÜTÜNÜ ABŞ-da yaşayış məntəqələrində iştirak edən Tibb Bacıları Sağlamlıq Araşdırması. İŞTİRAKÇILAR 71,271 qadın 2004-cü ildə ödəm və narahatlıq simptomları daxilində ən azı bir maraq dövrü üçün toz hissəciklərinə məruz qalmanın etibarlı qiymətləndirmələri və narahatlıq simptomları haqqında məlumatları olan. ƏSAS NƏTİCƏLƏR Narahatlıq simptomları yüksək olanlar, Crown-Crisp indeksinin fobiya narahatlığı subskalasında 6 bal və daha yüksək bal alan, əhəmiyyətli dərəcədə narahatlıq yaşayanlar. NƏTİCƏLƏR Narahatlıq simptomlarının qiymətləndirildiyi zaman 57 və 85 yaş arasında (orta yaş 70 il) olan tələblərə cavab verən 71,271 qadında narahatlıq simptomlarının yayılma tezliyi 15% idi. Havanın toz hissəciklərinə məruz qalma qiymətləndirilərkən <2.5 μm diametrlə (PM2.5) və 2.5-dən 10 μm diametrlə (PM2.5-10) toz hissəciklərinə 2 il əvvəlki iri yola qədər olan yaşayış məsafəsinə baxaraq bir ay, üç ay, altı ay, bir il və narahatlıq simptomlarının qiymətləndirilməsinə 15 il əvvəlki köhnə məruz qalma müdətləri ölçüldü. Bir neçə ortalama müddət üçün PM2.5-in artan səviyyəsi ilə yüksək narahatlıq simptomlarının əhəmiyyətli dərəcədə artmış xətti (məsələn, əvvəlki bir aylıq ortalama PM2.5-də 10 µg/m(3) artım üçün odds nisbəti: 1.12, 95% etibar intervallı 1.06-dan 1.19; əvvəlki 12 aylıq ortalama PM2.5-də: 1.15, 1.06-dan 1.26). Bir neçə məruz qalma pəncərəsini əhatə edən modellər qısa müddətli ortalama dövrlərin uzun müddətli ortalama dövrlərdən daha əhəmiyyətli olduğunu göstərdi. PM2.5-10-a məruz qalma və narahatlıq arasında bir əlaqə tapılmadı. Böyük yollara yaxın yaşayış yerinin dozaya bağlı şəkildə narahatlıq simptomu ilə əlaqəsi yox idi. NƏTİCƏLƏR PM2.5 ilə incə toz hissəciklərinə məruz qalma narahatlıq simptomları ilə əlaqədar idi, daha yaxın dövrlərdə məruz qalmanın daha uzaq dövrlərdən daha əhəmiyyətli olma potensialı var idi. Ətraf PM2.5 məruz qalmanın azalmasının klinik əhəmiyyətli narahatlıq simptomlarının əhalisəritində yüklənməsini azaldıb azalmadığını qiymətləndirən araşdırmalara ehtiyac var.

857189

Sitotoksik T limfosit antigen-4 (CTLA-4) zülalı immun cavabların əsas mənfi tənzimləyicisidir və onun itməsi siçanlarda ölümcül autoimmunitetə səbəb olur. Biz, beş fərdin hipogamaglobulinemiy, təkrarlanan infeksiyalar və çoxsaylı autoimmun klinik xüsusiyyətlərlə xarakterizə olunan mürəkkəb, autosomal dominant immun disbalansı sindromu ilə təqdim olunan böyük bir ailəni tədqiq etdik. Biz, CTLA4-ün 1-ci ekzonunda qeyri-əsas heterozigot mutasiyanı müəyyən etdik. Oxşar klinik fenotiplərlə 71 əlaqəsiz xəstənin nümayişi beş əlavə ailəni (doqquz fərdi) əvvəllər təsvir olunmamış bölmə yeri və yanlış-iyiləşmə mutasiyaları ilə müəyyən etdi. Kliniki nüfuz tam deyildi (19 genetik olaraq sübut edilmiş CTLA4 mutasiyası daşıyıcılarından səkkiz yetkin təsirsiz hesab olunurdu). Lakin həm xəstələrdə, həm də CTLA4 mutasiyaları olan daşıyıcılarda tənzimləyici T hüceyrələrdə (Treg hüceyrələrdə) CTLA-4 zülal ifrazı azaldı. Halbuki bu fərdlərdə ümumilikdə yüksək sayda olan Treg hüceyrələri var idi, onların tənzimləyici funksiyası, CTLA-4 ligandı bağlanması və CD80-in transendositozu zədələnmişdi. CTLA4-də olan mutasiyalar həmçinin dövran edən B hüceyrələrinin sayının azalması ilə əlaqələndirildi. Ümumilikdə, CTLA4-də baş verən mutasiyalar nəticəsində CTLA-4 azlığı və ya ligandı bağlanma çatışmazlığı T və B hüceyrə homeostazının və mürəkkəb immun disbalansı sindromunun pozulmasına səbəb olur.

970012

Soyuqla əlaqəli yüksək ürək-damar riskinin arxasında duran molekulyar mexanizmlər bilinmir. Burada biz göstəririk ki, soyuğun yaratdığı qida qəbuluna bağlı olmayan lipoliz plazmada kiçik sıx aşağı lipoprotein (LDL) qalığının səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə artıraraq siçanlarda aterosklerotik lezyonların inkişafını sürətləndirir. İki genetik siçan nokaut modeli (apolipoprotein E(-/-) [ApoE(-/-)] və LDL reseptoru(-/-) [Ldlr(-/-)] siçanlarda) davamlı soyuğa məruz qalma lipit çökməsi ilə aterosklerotik lövhə böyüməsini stimullaşdırdı. Bundan əlavə, soyuğa uyğunlaşmış ApoE(-/-) və Ldlr(-/-) siçanlarda iltihab hüceyrələrinin və lövhə ilə əlaqəli mikrogəmilərin əhəmiyyətli dərəcədə artması müşahidə olundu ki, bu da lövhənin qeyri-sabitliyinə səbəb oldu. Qəhvəyi yağ toxumasında (BAT) termogenezə qarışan əsas mitokondriya zülalı olan birləşmə zülalı 1 (UCP1) çıxarılması, ApoE(-/-) ştammında olan siçanları soyuğun yaratdığı aterosklerotik lezyonlardan tamamilə qorudu. Soyuğa uyğunlaşma plazmadakı adiponektin səviyyələrini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı və adiponektinin sistemik gəzirilməsini təmin edilən ApoE(-/-) siçanları lövhə inkişafından qorudu. Bu tapıntılar aşağı temperaturla əlaqəli ürək-damar riskləri haqqında mexanistik anlayışlar təmin edir.

1049501

Neutrofil ekstraselüler tələlər (NETs) autoimmunitetdə iştirak edir, amma onların necə yaradıldığı və steril iltihabda rolu hələ də aydın deyil. Ribonukleoprotein immun kompleksləri (RNP ICs), NETozisin induktorları, maksimal NET stimuliyası üçün mitokondriyal reaktiv oksigen növlərinə (ROS) ehtiyac duyurlar. Neutrofillərin RNP IC stimulyasiyasından sonra mitokondrilar hipopolarlaşır və hüceyrə səthinə köçürülür. Oksidləşmiş mitokondrial DNT-nin ekstrasellular buraxılışı in vitro proinflamatuardır və bu DNT siçanlara enjekte edildikdə, STING DNT sensoruna bağlı bir yol vasitəsilə tip I interferon (IFN) siqnalizasiyasını stimullaşdırır. Mitokondrial ROS, sistemik lupus eritematozus olan fərdlərin aşağı sıxlıqlı qranulositlərinin spontan NETozisi üçün də zəruridir. Bu, NADPH oksidaz aktivliyi olmayan, lakin yenə də autoimmuniyyət və tip I IFN işarələri inkişaf etdirən xroniki qranulomatoz xəstəliyi olan fərdlərdə də müşahidə olundu. Canlıda mitokondrial ROS inhibisiyası siçanların lupus modelində xəstəlik şiddətini və tip I IFN reaksiyalarını azaldır. Bu tapıntılar birlikdə mitokondrıların təkcə NET-lərin deyil, həm də autoimmun xəstəliklərdə proinflamatuar oksidlləşmiş mitokondrial DNT-nin əmələ gəlməsində rol oynadığını vurğulayır.

1071991

Canlı zəiflədilmiş simian immunçatışmazlıq virusu (SİV) vaksinləri (LAVlar) İİV və QİÇS-nin qeyri-insan primat modellərində ən təsirli vaksinlərdən olaraq qalır, lakin onların güclü qorunma əsasları zəif başa düşülmüş olaraq qalır. Burada göstəririk ki, intravenoz vəhşi tip SIVmac239 məruz qalmasına qarşı LAV vasitəsilə qorunma dərəcəsi, limfa düyünlərindəki SİV-spesifik, effektor differensial T hüceyrələrinin funksiya və ölçüsü ilə güclü şəkildə əlaqəlidir, lakin belə T hüceyrələrinin qandakı cavabları və digər hüceyrəli, humoral və doğma immun parametrlərlə əlaqəli deyil. Biz aşkar etdik ki, qoruyucu T hüceyrə cavablarının saxlanması, demək olar ki, tamamilə follikulyar köməkçi T hüceyrələrdə baş verən limfa düyünündə davam edən LAV replikasiyası ilə əlaqəlidir. Beləliklə, effektiv LAVlar limfoid toxuma əsaslı, effektor differensial, SİV-spesifik T hüceyrələrini saxlayır ki, bunlar erkən vəhşi tip SİV təsirini dayandırır və bastırır və kifayət qədər tez-tezlikdə mövcud olarsa, infeksiyanı tamamilə idarə edə və bəlkə də təmizləyə bilər. Bu müşahidə təhlükəsiz, davamlı vektorlardan inkişaf etdirməyə əsas verir ki, belə cavabları işə salasın və saxlasın.

1084345

Nəzarətçi vasitəli autofagiya (CMA), lizosomlarda sitozolik zülalların deqradasiyası üçün seçici bir mexanizmdir və hüceyrə keyfiyyətə nəzarət sistemlərinin bir hissəsi olaraq dəyişdirilmiş zülalların çıxarılmasına töhfə verir. Biz əvvəllər aşkar etmişdik ki, yaşlanmış orqanizmlərdə CMA fəaliyyəti azalır və hüceyrə təmizlənməsindəki bu uğursuzluğun dəyişdirilmiş zülalların yığılmasına, anormal hüceyrə homeostazına və nəhayət, yaşlanmış orqanizmlərin xarakterik funksional itkisinə səbəb ola biləcəyini təklif etmişik. Bu işdə səmərəli autofagiya fəaliyyətini həyatın sonuna qədər saxlayaraq yaşlanmanın bu mənfi xüsusiyyətlərinin qarşısını almağın mümkün olub-olmadığını müəyyən etmək üçün yaşlanmış gəmiricilərdə CMA defektini düzəltdik. Biz, daha əvvəl yaşla miqdarının azaldığı göstərilmiş, CMA üçün lizosomal reseptorun miqdarını dəyişə biləcəyimiz ikiqat transgenik siçan modeli yaratdıq. Bu modeldə yaşlanmış gəmiricilərdə reseptorun miqdarındakı yaşa bağlı azalmının qarşısının alınmasının hüceyrə və orqan səviyyələrində nəticələrini təhlil etdik. Burada göstəririk ki, əgər reseptor miqdarının azalmasının qarşısı alınarsa, CMA fəaliyyəti yaşlı dövrlərə qədər saxlanılır və autofagiya fəaliyyətinin qorunması zədələnmiş zülalların hüceyrədaxili yığılmasının az olması, zülal zədələnməsi ilə daha yaxşı mübarizə aparmaq qabiliyyəti və orqan funksiyasının yaxşılaşdırılması ilə əlaqələndirilir.

1122279

Arxa plan Koronar tonusun endoteliyə bağlı modulyasiyası kollateral asılı koronar mikrodövriyyədə pozulur. Xroniki koronar tıxanma və kollateral inkişaf üçün donuz modelindən istifadə edərək hipotezi qiymətləndirdik ki, məşq təlimi endoteliyə əsaslanan rahatlamanı artırır və kollateral asılı mikrovaskulyaturanın endotelial azot oksidi sintaza (ecNOS) mRNA səviyyələrini artırır. Metodlar və Nəticələr Yetkin dişi mini donuzlar proksimal sol sərhədli koronar arteriyanın (LCx) xroniki, proqressiv ameroid tıxanmasına məruz qaldı; 2 aydan sonra heyvanlar təsadüfi olaraq 16 həftəlik məşq-təlimi (EX qrupu; treadmill qaçışı) və ya oturaq (SED qrupu; qəfəs məhdudiyyəti) protokollarına məruz qaldılar. EX və ya SED proqramlarının tamamlanmasından sonra hər bir ürəyin kollateral asılı LCx (tıxanma sonrası) və tıxanmayan sol anterior enən koronar arteriya (LAD) bölgələrindən koronar arteriollar (təxminən 100 mikrometr diametrində) təcrid olundu. Arteriyollar in vitro videomikroskopiya ilə öyrənildi və ya ecNOS mRNA analizi üçün (RT-PCR texnikaları) donduruldu. Endoteliyə bağlı vazodilator bradikininə rahatlama SED heyvanlarının kollateral asılı LCx bölgələrindən təcrid olunmuş arteriollarda tıxanmayan LAD bölgələrinə nisbətən azalmışdı (P<0.05). Bununla belə, məşq olunmuş heyvanlardan təcrid olunmuş LCx və LAD arteriollarında bradikininə vasitəçilik edilən rahatlama fərqli deyildi. Nitroprusidə bağlı rahatlama nə xroniki tıxanma, nə də məşq tərəfindən təsirlənmədi. Vacibdir ki, SED heyvanlarının LCx bölgələrindən təcrid olunmuş arteriollarda ecNOS mRNA ifadəsi əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdı. Təlimdən sonra, ecNOS mRNA ifadəsi LAD və LCx arteriolları arasında fərqli deyildi. Nəticələr Bu məlumatlar göstərir ki, məşq təlimi xroniki koronar tıxanmadan sonra təcrid olunmuş kollateral asılı LCx arteriollarının bradikinin vasitəçiliyi ilə rahatlamasını artırır, çox güman ki, ecNOS mRNA ifadəsinə və NO istehsalının artmasına təsirlər səbəbiylə.

1127562

Çoxhüceyrəli heyvanlar ölü hüceyrələrin bədəndən tez bir zamanda təmizlənməsini həyata keçirir. Hüceyrə təmizlənməsini həyata keçirən bir çox yol, təkamül boyunca qorunmuşdur. Burada biz həm Caenorhabditis elegans, həm də məməli hüceyrələrində hüceyrə təmizlənməsinin mənfi nizamlayıcısı kimi srgp-1-i müəyyən etdik. Srgp-1 funksiyasının itirilməsi apoptoz olmuş hüceyrələrin udulmasının yaxşılaşması ilə nəticələnir, halbuki srgp-1-in həddindən artıq ifadəsi apoptoz olmuş hüceyrə cəsədlərinin təmizlənməsini inhibə edir. Biz göstəririk ki, SRGP-1 udulmuş hüceyrələrdə funksiyaya malikdir və CED-10 (Rac1) üçün GTPaza aktivləşdirici zülal (GAP) kimi fəaliyyət göstərir. Maraqlıdır ki, srgp-1 funksiyasının itirilməsi təkcə artıq ölmüş hüceyrələrin təmizlənməsini təşviq etmir, həm də subletal apoptoz, nekrotik və ya sitotoksik təsirlər vasitəsilə ölümün astanasına gətirilmiş hüceyrələrin çıxarılmasını da artırır. Əksinə, udulmanın zəifləməsi zədələnmiş hüceyrələrin təmizlənməkdən qaçmasına imkan yaradır və bu da uzunmüddətli sağ qalmanın artmasına səbəb olur. Biz təklif edirik ki, C. elegans, uyğun olmayan hüceyrələri müəyyən etmək və çıxarmaq üçün ibtidai, lakin təkamül yolu ilə qorunan, müşahidə mexanizminin bir hissəsi kimi udulma mexanizmasından istifadə edir.

1148122

Adaptasiyanın genetik əsaslarını anlamaq biologiyada mərkəzi bir problemdir. Lakin, mexanizmlərin molekulyar təməlini aşkar etmək çətin olmuşdur, çünki fitliyin dəyişiklikləri, hər hansı birisi az töhfə verə bilən bir çox yolun pozulması nəticəsində yaranır. Bu problemi həll etmək üçün kombinə eksperimental/hesablama çərçivəsi hazırlamışıq və bunu Escherichia coli-də etanol tolerantlığının genetik əsaslarını anlamaq üçün istifadə etmişik. Fitlik profilini istifadə edərək etanol təsiri kontekstində tək lokusun pozulmalarının nəticələrini ölçdük. Modül səviyyəli kompüter analizi ardından, hansı modifikasiyaların etanol tolerantlığına əhəmiyyətli dərəcədə təsir etdiyini aşkar edən hüceyrə prosesləri və tənzimləyici yollar (məsələn, osmorequlyasiya və hüceyrə divarının biosintezi) içərisində qatılan lokusların təşkilatını üzə çıxardı. Diqqətəlayiqdir ki, uyğunlaşmanın dominant komponentinin, daxili etanol parçalanmasını və assimilyasiyasını gücləndirən metabolik təkrar tənzimləmə ilə əlaqəli olduğunu aşkar etdik. Laboratoriyada inkişaf etdirilmiş etanol-tolerantlı ştamların fenotipik və metabolomik analizləri vasitəsilə, təbii olaraq əldə edilə bilən etanol tolerantlığı yollarını araşdırdıq. Qeyd olunmalıdır ki, bu laboratoriyada inkişaf etdirilmiş ştamlar geniş miqyaslı fitlik landşaftı axtarışımızdan nəticələnən eyni uyğunlaşma yollarını əsasən izləyirlər.

1173667

1955-72-ci illər arasında həyata keçirilən Qlobal Malariya Ləğv Proqramından əldə edilən təcrübə bəzi ölkələrin malariyanı uğurla aradan qaldıra bilməsini təmin edən bir sıra ümumi texniki və əməliyyat amillərini təyin etmişdir. Bu amillərə dair məkan məlumatları malaria epidemiyasının yayılmış olduğu bütün ölkələr üçün toplandı və texniki, əməliyyat və birgə ləğv etmə imkanlarına görə ölkələrin obyektiv, nisbi sıralamasını təmin etmək üçün birləşdirildi. Plazmodium falciparum və Plazmodium vivax üçün analiz ayrı-ayrılıqda aparıldı və yanaşmanın məhdudiyyətləri müzakirə edildi. Nisbi sıralamalar malaria aradan qaldırılmasının Amerikada və Asiyada ölkələrdə ən uyğun olduğunu, mərkəzi və qərbi Afrikada isə ən çətin olduğunu göstərdi. Texniki və ya əməliyyat amillər ilə ölçüldüyü zaman nəticələr fərqli idi və hər bir ölkənin üzləşdiyi müxtəlif növ çətinlikləri vurğuladı. Nəticələr yönəldici və ya proqnozlaşdırıcı olmaq və ya mütləq qiymətləndirmələr vermək üçün nəzərdə tutulmayıb, lakin məkan məlumatlarının ölkə üzrə malaria aradan qaldırılmasının nisbi tətbiq imkanlarının obyektiv əsasla qiymətləndirilməsini asanlaşdırmaq üçün mövcud olduğunu göstərir və sürətlə yenilənə bilər.

1180972

Yetkinlik dövründə piylənməyə genetik təsirlərin öyrənilməsi məqsədilə bioloji valideynlərindən çox erkən yaşda ayrılmış övladlığa götürülmüş şəxslərin, bioloji valideynləri ilə böyüdülmüş tam və yarı qardaş-bacıları ilə müqayisə edildiyi bir araşdırma aparılmışdır. Övladlığa götürülmüş şəxslər daha böyük bir populyasiyadan seçilərək dörd qrupa - arıq, orta çəkili, artıq çəkili və piylənmiş olaraq kateqoriyalaşdırılmışdır. 57 övladlığa götürülmüş şəxsin 115 tam qardaş-bacısının və 341 övladlığa götürülmüş şəxsin 850 yarı qardaş-bacısının çəki və boy məlumatları əldə edilmişdir. Tam qardaş-bacılarda bədən kütləsi indeksi (kg/m2) əhəmiyyətli dərəcədə övladlığa götürülmüş şəxslərin çəkisi ilə artmışdır. Yarı qardaş-bacılarda bədən kütləsi indeksi övladlığa götürülmüş şəxslərin dörd çəki qrupu arasında nisbətən zəif, lakin davamlı bir artım göstərmişdir. Övladlığa götürülmüş şəxslərin cinsi, qardaş-bacıların cinsi və (yarı qardaş-bacılar üçün) ümumi valideynin cinsi ilə əhəmiyyətli qarşılıqlı təsirlər yoxdur. Yarı qardaş-bacılarda və (əvvəllər) bioloji valideynlərdəki tapıntılarla ziddiyyət təşkil edərək, artıq çəkili və piylənmiş övladlığa götürülmüş şəxslərin tam qardaş-bacıları arasında bədən kütləsi indeksində əhəmiyyətli dərəcədə artım müşahidə edilmişdir. Eyni mühitdə yaşayan yetkinlərdə piylənmə dərəcəsinin cinsdən asılı olmayan genetik amillərdən təsirləndiyi görünür ki, bu da piylənməyə poligenik və əsas gen təsirlərini daxil edə bilər.

1410197

Fokal epilepsiyalarda tutmalar, məhdud beyin bölgələrində əmələ gələn və daha sonra beynin böyük hissələrinə yayılan yüksək dərəcədə sinkronlaşdırılmış neyron boşalmaları ilə davam etdirilir. Bu sahədə intensiv eksperimental tədqiqatlara baxmayaraq, fokal tutmanı başlatan və dəstəkləyən erkən hücrəvi hadisələr hələ də dəqiq müəyyən edilməmişdir. Onların müəyyən edilməsi, fokal epilepsiyaların patofiziologiyasını başa düşmək və dərmana davamlı epilepsiya formaları üçün yeni farmakoloji terapiyalar inkişaf etdirmək üçün mərkəz rolunu oynayır. Astrositlərin iktogenezə görkəmli iştirakının olduğu yaxınlarda təklif edilmişdir. Biz burada astrositlər və neyronlar arasında əməkdaşlığın iktal (səbəbə bənzər) və interiktal epileptiform hadisələri dəstəkləmək üçün ilkin şərt olduğunu yoxlayırıq. N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) maddəsinin yerli tətbiqləri ilə induksiya edilən bir yeni in vitro modelində siçan entorinal korteks parçalarında eyni vaxtda patch-clamp qeydiyyatı və Ca2+ görüntüləmə texnikaları həyata keçirildi. Biz astrositlərdə Ca2+ artımının həm ilkin inkişafı, həm də fokal, səbəbə bənzər boşalmanın saxlanmasını əlaqələndirdiyini aşkar etdik. İktal boşalmalar zamanı ləng astrosit aktivləşməsi digər modellərdə (o cümlədən, bütün in vitro izolyasiya edilmiş qvineya donuz beyni) də müşahidə edildi, bu modellərdə tutma fəaliyyətinin yaranma yeri dəqiq izlənə bilməz. Əksinə, interiktal boşalmalar astrositlərdə Ca2+ dəyişiklikləri ilə əlaqəli deyildi. Astrosit Ca2+ siqnalizasiyasının seçici inhibəsi və ya stimulyasiyası müvafiq olaraq iktal boşalmaları blokladı və ya gücləndirdi, lakin interiktal boşalmaların yaranmasına təsir etmədi. Məlumatlarımız göstərir ki, neyronlar astrositləri tutma yaranmasını təşviq edən və iktal boşalmaları dəstəkləyən təkrarlanan həyəcanverici dövrə (ehtimal ki, gliotransmissiyanı əhatə edir) cəlb edirlər. Bu neyron-astrosit qarşılıqlı əlaqəsi tutmaları nəzarət etmək üçün effektiv terapevtik strategiyalar inkişaf etdirmək üçün yeni bir hədəf ola bilər.

1456068

ARXA PLAN. Siqaret çəkmək, həddindən artıq spirtli içki içmək, piylənmə və digər yaxşı öyrənilmiş qeyri-sağlam həyat tərzi ilə bağlı amillərin hər biri çoxsaylı xroniki xəstəliklərin və erkən ölüm riskinə bağlıdır, lakin Çinlilər və digər qeyri-Qərb əhalisi arasında ölüm nəticələrinə ümumi təsiri haqqında az məlumat var. Bu araşdırmanın məqsədi, Çinli qadınlarda aktiv siqaret çəkmə və spirtli içki istehlakından əlavə həyat tərzi ilə bağlı amillərin ümumi və səbəblərə görə ölüm riskinə təsirini ölçmək idi. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR. Biz Çində davam edən əhali əsaslı perspektiv kohort tədqiqatı olan Şanxay Qadın Sağlamlığı Araşdırmasından əldə olunmuş məlumatlardan istifadə etdik. İştirakçılar 1996-2000-ci illərdə daxil edilən, heç bir zaman müntəzəm olaraq siqaret çəkməyən və ya spirtli içki içməyən 40-70 yaş arası 71,243 qadını əhatə edirdi. Həyat tərzi ilə bağlı beş faktor əsasında sağlam həyat tərzini qiymətləndirmə puanı yaradıldı (normal çəki, aşağı bel-çanaq nisbəti, gündəlik məşq, həyat yoldaşının siqaretindən heç vaxt təsirlənməmə, gündəlik meyvə və tərəvəz qəbulunun yüksək olması). Puan sıfırdan (ən az sağlam) beşə (ən sağlam) qədər dəyişirdi. 9 il ərzində ortalama izləmə müddətində, 2,860 ölüm baş verdi, bunlardan 775-i ürək-damar xəstəliyindən (ÜDX) və 1,351-i xərçəngdən idi. Tənzimlənmiş təhlükə nisbətləri daha çox sağlam həyat tərzi amilləri ilə sistemli şəkildə azaldı. Sıfır puan alan qadınlarla müqayisədə, dörd-beş amil olan qadınların ümumi ölüm üçün təhlükə nisbətləri (95% etibar intervalları) 0.57 (0.44-0.74), ÜDX ölümü üçün 0.29 (0.16-0.54) və xərçəng ölümü üçün 0.76 (0.54-1.06) idi. Sağlam həyat tərzi puanı ilə ölüm arasında ters əlaqə, ilkin xroniki xəstəlik statusundan asılı olmayaraq mütəmadi olaraq görülürdü. Dörd-beş sağlam həyat tərzi amilinə sahib olmamağın əhali üçün məsuliyyətli riskləri ümumi ölümlər üçün 33%, ÜDX ölümlər üçün 59%, və xərçəng ölümləri üçün 19% idi. NƏTİCƏLƏR. Bildiyimiz qədər, Çinli qadınlarda həyat tərzi ilə bağlı amillərin ölüm nəticələrinə ümumi təsirini ölçən ilk araşdırmada, normal çəki olmaq, mərkəzi piylənmənin az olması, fiziki fəaliyyətlə məşğul olmaq, həyat yoldaşının siqaret çəkməməsinə məruz qalmamaq və yüksək meyvə və tərəvəz qəbul etmək kimi daha sağlam həyat tərzi şəkli, ömür boyu siqaret çəkməyən və içməyən qadınlar arasında ümumi və səbəblərə görə ölüm riskini azaltma ilə əlaqəli idi, bu da xəstəliklərin qarşısının alınmasında ümumi həyat tərzi dəyişikliklərinin əhəmiyyətini dəstəkləyir. Redaktorların Xülasəsini məqalənin sonrakı hissəsində oxuyun.

1469751

Hazırda, RNA interferensiyaya (RNAi) əsaslanan sümük anabolik strategiyalarının təhlükəsizliyi və səmərəliliyi ilə bağlı əsas narahatlıqlar hələ də mövcuddur, çünki osteogen siRNA-ların birbaşa osteoblast-spesifik çatdırılma sistemləri mövcud deyil. Burada biz hüceyrə-SELEX metodu ilə xüsusilə siçan və insan osteoblastlarını hədəf alan CH6 aptamerini seçdik və daha sonra CH6 aptamer-funksionallaşdırılmış lipid nanopartikulları (LNP) sümük əmələ gətirən plektstrinin homologiya domeni olan ailə O üzvü 1 (Plekho1) siRNA (CH6-LNP-siRNA) ilə inkişaf etdirdik. Nəticələrimiz göstərdi ki, CH6 in vitro osteoblast-selektiv Plekho1 siRNA-nın makropinositoz vasitəsilə mənimsənilməsini asanlaşdırdı və in vivo osteoblast-spesifik Plekho1 geninin susdurulmasını artırdı, bu da sümük əmələ gətirməyi təşviq etdi, sümük mikrostrukturunu yaxşılaşdırdı, sümük kütləsini artırdı və həm osteopenik, həm də sağlam gəmiricilərdə mexaniki xassələri yaxşılaşdırdı. Bu nəticələr göstərir ki, osteoblast-spesifik aptamer-funksionallaşdırılmış LNP-lər osteogen siRNA-ların toxuma səviyyəsindən hüceyrə səviyyəsinə yönləndirilmiş çatdırılma selektivliyini irəli sürərək yeni bir RNAi-yə əsaslanan sümük anabolik strategiyası kimi fəaliyyət göstərə bilər.

1471041

Çölyak xəstəliyi, insan leykosit antigeni HLA-DQ2 və ya HLA-DQ8 ifadə edən şəxslərdə ekzogen antigen glutına cavab olaraq ferment transqlutaminaza 2 (TG2) qarşı mukoza autoantikorlarının yaradıldığı immun vasitəçili xəstəlikdir (ref. 3). Biz ex vivo təcrid olunmuş bağırsaq antikor ifraz edən hüceyrələrin (ASC) antikor spektrinin ifadə klonlaması ilə İgA anti-TG2 cavabını hərtərəfli və qərəzsiz şəkildə qiymətləndirdik. Aktiv çölyak xəstəliyi olan şəxslərdə duodenal mukozada TG2-spesifik plazma hüceyrələrinin əhəmiyyətli dərəcədə genişləndiyini müəyyən etdik. TG2-spesifik antikorlar yüksək affinitəyə malik idi, lakin somatik mutasiyalara görə az uyğunlaşma göstərdi. İnfeksiya səbəbindən yaranan periferik qan plazmablastlarından fərqli olaraq, TG2-spesifik ASC-lər yaxınlarda proliferasiya etməmiş və ex vivo qısa müddətli olmamışdır. Ümumilikdə, bu müşahidələr yüksək TG2 affinitəsinə malik germ-line spektrinin mövcudluğunu və autoimmun B hüceyrələrinin kütləvi şəkildə yaranma ehtimalını göstərir. TG2-spesifik antikorlar fermentativ aktivliyi bloklamırdı və İgA1 və ya İgG1 deyil, İgD və ya İgM kimi ifadə olunduqda TG2 vasitəçili krosslinqinq üçün substrat kimi xidmət edirdi. Bu, TG2-ə qarşı antikor reaksiyasının xroniki xəstəliyə baxmayaraq, ilkin immun cavabın əlamətlərini daşımasını izah edə bilər.

1522647

Arxa fon Mitoxondrial DNT (mtDNT) iltihab və təbii immun sisteminin mühüm aktivləşdiricisidir. Lakin, mtDNT səviyyəsi reanimasiya şöbəsində (İÇU) biomarker kimi roluna görə yoxlanmamışdır. Biz fərz etdik ki, dövriyyədə olan hüceyrəsiz mtDNT səviyyələri ölümlə əlaqəli olacaq və İÇU xəstələrində risk proqnozunu yaxşılaşdıracaq. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR mtDNT səviyyələrinin analizləri iki perspektiv müşahidəvi İÇU xəstəlikləri kohort tədqiqatlarından alındığı qan nümunələri üzərində aparılmışdır (Brigham və Qadınlar Xəstəxanasının Kritik Xəstəlik Reyestri [BWH RoCI, n = 200] və Kəskin Tənəffüs Distress Sindromunun Molekulyar Epidemiologiyası [ME ARDS, n = 243]). Plazmadakı mtDNT səviyyələri NADH dehidrogenaza 1 geninin nüsxə sayını kəmiyyət göstərən real vaxt PCR istifadə etməklə qiymətləndirilmişdir. BWH RoCI (odds ratio [OR] 7.5, 95% CI 3.6-15.8, p = 1×10(-7)) və ME ARDS (OR 8.4, 95% CI 2.9-24.2, p = 9×10(-5)) kohortlarında, mtDNT səviyyəsi yüksəlmiş (≥3,200 nüsxə/µl plazma) tibbi İÇU xəstələrinin İÇU qəbulundan sonrakı 28 gün ərzində ölmə ehtimalı artmışdır, qeyri-tibbi İÇU xəstələrində isə bu əlaqəyə dair sübut tapılmamışdır. Yüksəlmiş mtDNT səviyyəsinin əlavə edilməsi, əlavə olunduqda klinik modellər arasında tibbi İÇU xəstələrində 28 günlük ölümlülük üzrə xalis reklassifikasiya indeksini (NRI) yaxşılaşdırmışdır, həm BWH RoCI (NRI 79%, standart səhv 14%, p<1×10(-4)) və ME ARDS (NRI 55%, standart səhv 20%, p = 0.007) kohortlarında. BWH RoCI kohortunda, yüksəlmiş mtDNT səviyyəsi olanlar arasında, sepsis və ya kəskin tənəffüs distress sindromu olan xəstələrlə məhdudlaşdırılmış analizlərdə belə ölüm riski artmışdır. Tədqiqat məhdudiyyətlərinə mtDNT-nin xəstələrdə dəqiq patoloji rollarını izah edən məlumatların olmaması və bəzi biomarkerlər üçün ölçmələrin məhdud sayda olması daxildir. NƏTİCƏLƏR Yüksəlmiş mtDNT səviyyələri İÇU ölümlülüyü ilə əlaqəlidir və mtDNT səviyyəsinin daxil edilməsi tibbi İÇU xəstələrində risk proqnozunu yaxşılaşdırır. Məlumatlarımız mtDNT-nin tibbi İÇU xəstələrində uyğun bir plazma biomarkeri kimi xidmət edə biləcəyini təklif edir.

1550937

Limfositlər, patogenlərə qarşı minimal iltihablı patoloji ilə optimal cavablar təmin edir. Lakin, bu cavabları tənzimləyən daxili mexanizmlər məlum deyil. Burada biz göstəririk ki, həm Egr2, həm də Egr3 transkripsiya faktorlarının limfositlərdə silinməsi seriumda həddindən artıq iltihablı sitokinlərlə ölümcül autoimmun sindromla nəticələndi, lakin eyni zamanda antigen reseptoru tərəfindən B və T hüceyrələrinin proliferasiyasını azaltdı. Egr2 və Egr3 qüsurlu B və T hüceyrələri hiperaktiv siqnal ötürücü və transkripsiya aktivatoru-1 (STAT1) və STAT3 var idi, halbuki antigen reseptoru tərəfindən transkripsiya faktorunun AP-1 aktivləşməsi ciddi şəkildə pozulmuşdu. Biz aşkar etdik ki, Egr2 və/yaxud Egr3 birbaşa STAT1 və STAT3 inhibitorları olan sitokin siqnalizasiyasının supressorlarının (SOCS1 və SOCS3) ifadəsini induce etdi və həmçinin B və T hüceyrələrində AP-1 inhibitoru olan Batf funksiyasını blokladı. Beləliklə, Egr2 və Egr3 antigen reseptorunun siqnalizasiyasını təşviq edərək və iltihabı tənzimləyərək adaptiv immun cavabları və homeostazı tənzimləyir.

1568684

İnsanlarda funksional qəhvəyi yağ toxumasının (QYT) kəşfi ilə metabolik xəstəliklərlə mübarizədə hədəf olaraq QYT-ə olan maraq yenidən artıb. Gəmiricilərdə QYT öd turşuları ilə aktivləşdirilə bilər, bu da G-birləşmiş protein reseptoru TGR5 vasitəsilə QYT-də tip 2 iodtyronin deiodinaza (D2) aktivləşdirir və nəticədə oksigen sərfi və enerji xərci artır. Burada, insanlarda QYT fəallığına oralən əlavə edilən öd turşusu keno-dezoksixolik turşusunun (KDT) təsirini araşdırdıq. CDCA ilə 12 sağlam qadın subyektdə 2 gün ərzində müalicə QYT fəallığının artmasına səbəb oldu. CDCA müalicəsi zamanı bütün bədən enerji sərfi də artdı. İbtidai insan qəhvəyi adipositlərinin tərkibindən CDCA və ya spesifik TGR5 agonistləri ilə in vitro müalicəsi mitoxondrial uyğunsuzluğun və D2 ifadəsinin artmasına səbəb oldu, bu təsir insanın ibtidai ağ adipositlərində müşahidə edilmədi. Bu tapıntılar öd turşularını insanlarda QYT aktivləşdirilməsi üçün hədəf olaraq müəyyən edir.

1606628

KONTEKST Birləşmiş Millətlər Təşkilatının Minillik İnkişaf Məqsədlərinin əsas hədəflərindən biri də 1990-2015-ci illər arasında 5 yaşdan kiçik uşaqlar arasında az çəkililiyin yayılmasını yarıya endirməkdir. MƏQSƏD Dünyanın coğrafi regionlarına görə uşaqlarda az çəkililik meyllərini təxmin etməkdir. DİZAYN, TƏNZİMLƏMƏ VƏ İŞTİRAKÇILAR Oyaqlıqların yayılma tezliyinə dair zaman sıralı araşdırma, ABŞ Milli Sağlamlıq Statistikaları Mərkəzi və Dünya Səhiyyə Təşkilatının (DST) istinad əhalisinin yaşına görə orta çəkidən 2 standart sapma aşağı olan uşaqların çəkisi kimi müəyyən edilir. 1965-ci ildən 2002-ci ilə qədər 139 ölkədə 419 milli qidalanma sorğusunda iştirak etmiş 5 yaşından kiçik təxminən 31 milyon uşaq haqqında məlumatları əhatə edən DST-nin Uşaqların Büyüme və Malnutrisiya üzrə Qlobal Bazası'ndan əldə edilmiş milli yayılma göstəriciləri. ƏN ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Linear qarışıq-effekt modelləməsindən istifadə etməklə 1990 və 2015-ci illərdə regionlara görə az çəkili uşaqların yayılma göstəriciləri və saylarını təxmin etmək və bu dəyərlərdəki dəyişiklikləri (yəni artım və ya azalma) hesablamaq. NƏTİCƏLƏR Dünyada az çəkili uşaqların yayılma məlumatının 1990-cı ildəki 26,5%-dən 2015-ci ildə 17,6%-ə enəcəyi, yəni -34% (-%43-də +%23 etibarla interval) dəyişiklik olacağı proqnozlaşdırılmışdır. İnkişaf etmiş ölkələrdə bu göstəricinin 1,6%-dən 0,9%-ə düşəcəyi, yəni -41% (-92% +343% cətibarla interval) dəyişiklik olacağı təxmin edilirdi. İnkişaf etməkdə olan regionlarda yayılma göstəricisinin 30,2%-dən 19,3%-ə düşəcəyi,-36% dəyişiklik (-%45-dən -26%-ə etibarla interval) olacağı proqnozlaşdırılmışdır. Afrikada isə yayılmanın 24.0%-dən 26.8%-ə artacağı, 12% dəyişiklik (-%-dək 8%-16% etibarla interval) olacağı təxmin edilirdi. Asiyada isə yayılmanın 35.1%-dən 18.5%-ə düşəcəyi, yəni -47% (-%58-dən -34%-ə etibarla interval) dəyişiklik olacağı proqnozlaşdırılmışdır. Dünyada isə az çəkili uşaqların sayının 1990-cı ildəki 163.8 milyondan 2015-ci ildə 113.4 milyona, yəni -31% azalma (%95 etibarla intervala -40%-dan -20%-ə) düşəcəyi gözlənilirdi. Sahə alt-regionları xaricində digər bütün alt-regionlarda az çəkili uşaqların sayının azalması proqnozlaşdırılırdı ki, bu da Cənub-Səhra, Şərqi, Orta və Qərbi Afrika alt-regionlarında az çəkili uşaqların sayında böyük artım gözlənilir. NƏTİCƏLƏR Ümumi vəziyyətdə qlobal miqyasda yaxşılaşmanın gözlənilməsi nəzərdə tutulur; lakin nə dünya ümumilikdə, nə də inkişaf etməkdə olan regionlar Minillik İnkişaf Məqsədlərini yerinə yetirə bilməyəcəklər. Bu, əsasən Afrikadakı pisləşən vəziyyətlə əlaqədardır, burada hər hansı bir regiondan daxil olanlar xaricində digər bütün alt-regionların hədəfə çatmaması gözlənilir.

1642727

KONTEKST Bir çox müşahidə tədqiqatları fiziki aktivliyin zehni zəifləmənin riskini azaltdığını göstərmişdir; lakin, təsadüfi seçilmiş təcrübələrdən sübutlar yoxdur. MƏQSƏD Fiziki aktivliyin risk altında olan yaşlı şəxslər arasında zehni zəifləmə sürətini azaldıb-azaltmadığını müəyyənləşdirmək. DİZAYN VƏ MÜHİT 2004 və 2007-ci illər arasında Avstraliyanın Qərb Perth metropolisi ərazisində aparılmış 24 həftəlik fiziki aktivlik müdaxiləsinin təsadüfi seçilmiş nəzarətli təcrübəsi. Zehni funksiya dəyərləndiriciləri qrup üzvlüyündən xəbərsiz idilər. İŞTİRAKÇILAR Yaddaş problemləri barədə məlumat verən, lakin demans meyarlarına cavab verməyən könüllüləri cəlb etdik. Yaşı 50 və yuxarı olan 311 nəfər uyğunluq üçün yoxlanıldı, 89-ı uyğun olmadı və 52-i iştirakdan imtina etdi. Ümumilikdə 170 iştirakçı təsadüfi seçildi və 138 iştirakçı 18 aylıq qiymətləndirməni tamamladı. MÜDAXİLƏ İştirakçılar təhsil və adi qayğı qrupu və ya 24 həftəlik ev əsaslı fiziki aktivlik proqramına təsadüfi şəkildə ayrıldı. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜSÜ 18 ay ərzində Alzheimer Xəstəliyi Qiymətləndirmə Şkalası-Zehni Alt Ölçək (ADAS-Cog) skorlarındakı dəyişiklik (mümkün aralıq, 0-70). NƏTİCƏLƏR Niyyət-tedavi analizində, müdaxilə qrupunda iştirakçılar ADAS-Cog-da 0.26 xal yaxşılaşdırdı (95% inam intervalı, -0.89-dan 0.54-ə) və adi qayğı qrupunda olanlar ADAS-Cog-da 1.04 xal (95% inam intervalı, 0.32-dən 1.82-yə) pisləşdi. Müdaxilə və nəzarət qrupları arasında nəticə ölçüsünün mütləq fərqi 18 aylıq son qiymətləndirmədə -1.3 xal idi (95% inam intervalı, -2.38-dən -0.22-ə). 18 ayda, müdaxilə qrupundakı iştirakçılar ADAS-Cog-da 0.73 xal yaxşılaşdırdı (95% inam intervalı, -1.27-dən 0.03-ə), və adi qayğı qrupundakılar isə 0.04 xal yaxşılaşdırdı (95% inam intervalı, -0.46-dan 0.88-ə). Söz siyahısının gecikmiş xatırlanması və Klinik Demans Qiymətləndirmə bokslarının cəmi də az miqdarda yaxşılaşdı, halbuki, ümumi dərhal xatırlama, rəqəm simvolu kodlaşdırma, şifahi axışanlıq, Beck depresiya skoru və Tibb Nəticələri 36-Element Qısa Form fiziki və zehni komponentin xülasəsi əhəmiyyətli dəyişiklik göstərmədi. NƏTİCƏLƏR Bu subyektiv yaddaş zəifliyindən əziyyət çəkən yetkin şəxslər üzərində aparılan tədqiqatda, 6 aylıq fiziki aktivlik proqramı 18 aylıq izləmə müddətində zehni vəziyyətdə mülayim bir yaxşılaşma təmin etdi. TƏCRÜBƏ QEYDİYYATI anzctr.org.au İdentifikator: ACTRN12605000136606.

1649738

Uşaq yaşlarında Hodgkin limfomasından sağ çıxanlar radiasiya terapiyasının səbəb olduğu ikinci bədxassəli neoplazmalar (SMN) riski altındadırlar. Biz xromosom 6q21-də iki variantı müəyyən etdik ki, bunlar uşaq ikən radiasiya terapiyası ilə müalicə olunan Hodgkin limfoması sağ qalanları arasında SMN-lərlə əlaqələndirilir, lakin böyüklər arasında deyil. Variantlar PRDM1 (ZNF domeni olan PR domenini ehtiva edən 1-i kodlayan) geninin azalmış bazal ifadəsi və radiasiyaya məruz qalma nəticəsində PRDM1 zülalının zəif induksiyası ilə əlaqəli risk lokusunu təşkil edir. Bu məlumatlar PRDM1-in radiasiya terapiyasının səbəb olduğu SMN-lərin etiologiyasında rol oynaya biləcəyini göstərən yeni bir gen-məruz qalma qarşılıqlı əlaqəsini təklif edir.

1676568

İnteqrin əsaslı mərkəzi yapışmaların (FA-lar) hüceyrəxarici matriks (ECM) ilə dövranı koordinasiya olunmuş hüceyrə hərəkəti üçün vacibdir. Kollektiv miqrasiyanı həyata keçirən insan keratinositlərində, FA-lar qabaq kənarda yığılır, cəlbedici qüvvələr nəticəsində böyüyüb yetkinləşir və irəliləyən hüceyrə gövdəsinin altında sökülür. Biz mikrotubul ilə əlaqədar CLASP1 və CLASP2 zülallarının FA-ların ətrafında yığılmasının FA dövranı ilə müvəqqəti əlaqəli olduğunu bildiririk. CLASP-lar və CLASP-ları FA-lara cəlb edən LL5β (həmçinin PHLDB2 olaraq məlumdur), FA-sının sökülməsini asanlaşdırır. CLASP-lar FA-lara bağlı ECM-nin parçalanması üçün də tələb olunur və matris metalloproteaz inhibitörləri, FA-sının sökülməsini CLASP və ya PHLDB2 (LL5β) itirilməsi ilə oxşar şəkildə yavaşladır. Nəhayət, FA-larda CLASP vasitəsi ilə mikrotubulun bağlanması exositik vezikulların çatdırılması, bağlanması və yerli birləşməsi üçün FA-yönlük nəqliyyat yolunu qurur. Biz təklif edirik ki, CLASP-lar mikrotubulun təşkilatını, vezikulların nəqlini və hüceyrənin ECM ilə əlaqələrini birləşdirərək, FA dövranını asanlaşdırmaq üçün hüceyrə-matriks əlaqələrini kəsən yerli sekresiya yolunu qurur.

1686881

FON Fonksiyonu olan amiloidozun nadir irsi forması olan ailəvi amiloid polineyropatiyadan əziyyət çəkən xəstələrdə proqressiv avtonom neyropatiya mövcuddur. Xəstəlik adətən ürək çatışmazlığına səbəb olmur, lakin qəfil ölüm, keçirici pozğunluqlar və anesteziya zamanı artmış komplikasiya riski ilə əlaqələndirilir. Ürək simpatik denervasiyası açıq şəkildə nümayiş olunsa da, ürək avtonom sinir sisteminin postsinaptik statusu hələ də aydınlaşdırılmamışdır. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR İyirmi bir xəstə öyrənildi (yaş, 39+/-11 il; normal koronar arteriyalar; sol mədəcikdə atılma fraksiyası 68+/-9%). Miokardın muskarinik reseptorlarının sıxlığını və afinitet sabitlərini qiymətləndirmək üçün xüsusi hidrofilik antagonist olan (11)C-MQNB (metilquinuclidinil benzilat) ilə PET istifadə edildi. Ürək beta-reseptorunun funksional səmərəliliyi atropindən 2 mq 5 dəqiqə sonra intravenöz izoproterenol infuziyasına (5, 10 və 15 ng/kq, 5 dəqiqə hər mərhələdə) ürək dərəcəsi (HR) reaksiyası ilə öyrənildi. Muskarinik reseptorların orta sıxlığı nəzarət subyektlərindən daha yüksək idi (B'(max), 35.5+/-8.9 ilə qarşı 26.1+/-6.7 pmol/mL, P=0.003), reseptorun afinitetində dəyişiklik olmadan. Atropin və ya MQNB injeksiyasından sonra HR artımı nəzarət subyektləri ilə müqayisədə xəstələrdə daha aşağı idi, baxmayaraq ki, oxşar bazal HR göstərir (atropindən sonra DeltaHR, 11+/-21% ilə 62+/-17%; P<0.001), parasimpatik denervasiyanı nəzərdə tutur. Kümülatif izoproterenol infuziyası xəstələrdə və nəzarət subyektlərində HR artımına bənzər bir artıma səbəb oldu. NƏTİCƏLƏR Ailəvi amiloid polineyropatiyada ürək avtonom denervasiyası miokardın muskarinik reseptorlarının artmasına səbəb olur, lakin katecholaminlərə qarşı ürək beta-reseptorlarının reaktivliyində dəyişiklik göstərmir.

1686997

Oksidləşdirici pentoz-fosfat yolu (PPP) şişlərin böyüməsinə töhfə verir, lakin bu yolun üçüncü fermenti olan 6-fosfoqlükonat dehidrogenazanın (6PGD) tumorogenezə dəqiq töhfəsi aydın deyil. Biz müəyyən etdik ki, 6PGD-nin basdırılması xərçəng hüceyrələrində lipogenez və RNT biosintezini azaldıb, ROS səviyyələrini yüksəldib, hüceyrə çoxalmasını və şiş böyüməsini zəiflədib. 6PGD-nin vasitəçiliyi ilə ribuloz-5-fosfat (Ru-5-P) istehsalı aktiv LKB1 kompleksini dağıdaraq AMPK aktivləşməsini maneə törədir, beləliklə asetil-KoA karboksilaza 1 və lipogenezi aktivləşdirir. Ru-5-P və NADPH müvafiq olaraq RNT biosintezi və lipogenez üçün prekursorlar hesab olunur; beləliklə, tapıntılarımız Ru-5-P-dən asılı LKB1-AMPK siqnalizasiyasının inhibisyonu vasitəsilə oksidləşdirici PPP və lipogenez arasında əlavə bir əlaqə təmin edir. Bundan əlavə, biz fizsion və onun törəməsi S3 kimi 6PGD inhibitorlarını müəyyən etdik və inkişaf etdirdik ki, bu da 6PGD-ni, xərçəng hüceyrələrinin çoxalmasını və hədsiz zəhərlənmə olmadan çılpaq siçanlarda şişlərin böyüməsini effektiv şəkildə maneə törətdi, bu da 6PGD-nin xərçəng əleyhinə bir hədəf ola biləcəyini göstərir.

1710116

Biz on xəstədə intrakranial elektroensefaloqram (iEEG) yazarkən vizual maskalama prosedurundan istifadə edərək qısa müddətlik görünən sözlərin şüurlu və qeyri-şüurlu işlənməsini müqayisə etdik. Maskalanmış sözlərin qeyri-şüurlu işlənməsi əsasən erkən zaman pəncərəsi daxilində (<300 ms) çoxsaylı kortikal sahələrdə müşahidə edildi və qamma-band fəaliyyətin yaratdığı, lakin koherent uzun məsafəli nevral fəaliyyətin müşahidə edilmədiyi, sürətlə yayılan feedforward dalğası təklif edən şəkildə müşahidə edildi. Əvəzində, maskalanmamış sözlərin şüurlu işlənməsi dörd fərqli neyrofizioloji markerlərin yaxınlaşması ilə xarakterizə olunur: əsasən prefrontal korteksdə davamlı gərginlik dəyişiklikləri, qamma-bandda spektral gücün böyük artımları, beta diapazonunda uzun məsafəli faz sinxroniyasının artması, və uzun məsafəli Granger səbəbiyyətinin artması. Biz iddia edirik ki, bütün bu ölçmələr şüurlu işlənmənin eyni bölüşdürülmüş vəziyyətinə fərqli pəncərələr təmin edir. Bu nəticələr şüurlu girişin neyral korrelyatlarına dair cari nəzəri müzakirələrə birbaşa təsir göstərir.

1780819

BACKGROUND Endometriyal xərçəngin yayılması hazırda yaşlanma və piylənmə epidemiyalarının ortasında artmaqda davam edir. Endometriyal xərçəng inkişafının çox riskini mühit və həyat tərzi təsir edir. Toplanan sübutlar göstərir ki, epigenom genom və mühit arasında interfeys kimi xidmət edir və kök hüceyrə polycomb qrup hədəf genlərinin hipermetilasiyası xərçəngin epigenetik hallmarksıdır. Bu araşdırmanın məqsədi epigenetik faktorların endometriyal xərçəng inkişafında funksional rolunu müəyyən etmək idi. METODLAR VƏ TƏSİRLƏR Endometriyal xərçəng toxuma nümunələrində (n = 64) və kontrol nümunələrdə (n = 23) >27,000 CpG yerlərinin epigenom-geniş metilasiya analizi, HAND2-nin (endometriyal stroma tərəfindən ifadə edilən transkripsiya faktorunu kodlayan gen) endometriyal xərçəngdə ən çox hipermetilasiya olunmuş və susdurulmuş genlərdən biri olduğunu ortaya qoydu. Yeni inteqrativ epigenom-transkriptom-interaktom təhlili daha da göstərdi ki, HAND2 endometriyal xərçəngdə ən yüksək dərəcəli fərqli metilasiya hotspotsının mərkəzidir. Bu tapıntılar əlavə toplam 272 qadından toplanmış toxuma nümunələrində namizəd gen metilasiya analizi vasitəsilə təsdiqlənmişdir. Artan HAND2 metilasiyası xərçəngə çevrilməmiş endometriyal lezyonların xüsusiyyəti idi və RNA və protein səviyyələrinin azalması ilə paralel müşahidə olunurdu. Üstəlik, xərçəng riski olan endometriyal lezyonlarda yüksək HAND2 metilasiyasına malik qadınlar progesteron müalicəsinə daha az cavab verirdilər. Postmenopozal qanaxma yaşayan qadınlardan alınan yüksək vajinal nümunələrdən toplanan endometriyal ifrazatlarda HAND2 metilasiyası analizi konkret olaraq erkən mərhələ endometriyal xərçəng xəstələrini yüksək həssaslıq və spesifikliklə (mərhələ 1A üçün alıcı fəaliyyət xüsusiyyətləri əyrisi alt sahəsi = 0.91 və mərhələ 1A-dan yuxarı üçün 0.97) müəyyən etdi. Nəhayət, endometriyasında xüsusi olaraq Hand2 nokautu olan siçanlar yaşla artan şəkildə precərçəyər endometriyal lezyonlar inkişaf etmişdir və bu lezyonlar həmçinin PTEN ifadəsi olmamasını göstərmişdir. NƏTİCƏLƏRİ HAND2 metilasiyası endometriyal xərçəngdə ümumi və vacib molekulyar dəyişiklikdir ki, potensial olaraq erkən endometriyal xərçəng aşkarlanması və müalicə cavabının proqnozlaşdırılması üçün biomarker olaraq istifadə oluna bilər. Bununla yanaşı, HAND2 DNA metilasiyasının həqiqi klinik faydası perspektiv tədqiqatlarda əlavə təsdiqlənməni tələb edir. Daha ətraflı məlumat üçün məqalənin sonrasına baxın.

1797622

Asimmetrik hüceyrə bölünməsi və apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) çoxhüceyrəli orqanizmlərin inkişafı və funksiyası üçün vacib olan iki əsas prosesdir. Biz müəyyən etdik ki, asimmetrik hüceyrə bölünməsi və apoptoz prosesləri funksional olaraq əlaqəli ola bilər. Xüsusilə, göstəririk ki, nematod Caenorhabditis elegans-da asimmetrik hüceyrə bölünməsi apoptozdan məsul olan fermentativ mexanizmi birbaşa idarə edən dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF və ces-1 Snail adlı üç genin iştirakı ilə bir yol vasitəsilə həyata keçirilir. Maraqlıdır ki, Volvox carteri yosunlarının MIDA1-ə bənzər GlsA zülalı və Drosophila melanogaster-in Snail-ə aid olan Snail, Escargot və Worniu zülalları əvvəllər asimmetrik hüceyrə bölünməsi ilə əlaqələndirilmişdir. Buna görə də, C. elegans dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF və ces-1 Snail asimmetrik hüceyrə bölünməsində iştirak edən və bitki və heyvan aləmində qorunan bir yolun komponentləri ola bilər. Bundan əlavə, nəticələrimizə əsaslanaraq təklif edirik ki, bu yol C. elegans-da və bəlkə də digər heyvanlarda apoptoz taleyini birbaşa idarə edir.

1805641

ARXA PLANİ Artmisinin törəmələri, Plasmodium falciparum malariasına qarşı son vaxtlar təqdim edilən kombinasiya müalicələrində (ACT) istifadə edilir və bu, xəstələrin yoluxduruculuğunu əhəmiyyətli dərəcədə azaldır və parazitin populyasiya səviyyəsində yayılmasını azaltma potensialına malikdir. Malyariyanın aradan qaldırılmasına artan maraqla, ACT və fərqli farmakodinamiki xüsusiyyətlərə malik digər antimalaria dərmanlarının yayılmaya təsirini başa düşmək əsas vacib məsələ olur. Bu tədqiqat, endemik bölgələrdə simptomatik P. falciparum malariası üçün fərqli müalicə növlərinin tətbiqinin gətirə biləcəyi yayılma azaldılmasını qiymətləndirir. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR Biz, Tanzaniyada müxtəlif intensivlikdəki yayılma səviyyələrinə malik altı bölgədə adi malyariya üçün birinci sıra müalicə olaraq ACT-nin tətbiqinin yayılmaya mümkün təsirini proqnozlaşdırmaq üçün riyazi model hazırladıq. Həmçinin, fərqli effektivliyə, profilaktik müddətə və gametosid təsirlərə sahib antimalaria dərmanlarının gətirə biləcəyi nəticələri də qiymətləndirdik. Model və məlumatlar ilə beş min altı yüz altmış yeddi şəxsin əvvəlki sulfadoksin-pirimetamin siyasətindən ACT-yə keçidlə bağlı aparılmış kəsişən tədqiqat araşdırmasından istifadə edərək, altı tədqiqat sahəsindəki müalicə, simptomatik infeksiya və simptomatik infeksiya dövrünü təsbit etdik. ACT və digər dərman növlərindən gələn təsirlərin gametositemə və ağcaqanadlara yoluxuculuğunun klinik sınaq məlumatlarından müstəqil olaraq qiymətləndirildi. ACT ilə əldə edilən infeksiya yayılması və klinik epizodların incidensiyasının proqnozlaşdırılan faiz azalmaları, ilkin yayılmanın az olduğu sahələrdə yüksək idi. Ən aşağı parasit slide prevalansı olan ərazidə (3.7%) müalicələrin 100%-i ACT-yə keçirilsə, 53% azalma görüldü, ən yüksək yayılan sahədə (ilkin slide prevalansı = 57.1%) isə 11% azalma görüldü. Kliniki epizodların incidensiyasının proqnozlaşdırılan faiz azalmaları oxşar idi. Buna baxmayaraq, ictimai sağlamlıq təsirinin mütləq dərəcəsi ən yüksək yayılma zonasında daha böyük idi, ildə hər 100 nəfərdə 54 klinik epizod əngəlləndi, ən aşağı yayılma sahəsində isə hər 100 nəfərdə beş epizod əngəlləndi. Yüksək əhatə əhəmiyyətli idi. Təkmilləşdirilmiş diaqnoz vasitəsilə ehtiyatlı müalicənin azaldılması, daha aşağı yayılma zonalarında əngəllənən hər klinik epizod üçün tələb olunan müalicə kurslarının sayını əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı, baxmayaraq ki, yayılmaya ümumi təsiri bir qədər itirdi. Xüsusi gametosid təsiri olmayan, lakin uzun profilaktik müddətə malik effektiv antimalaria rejimi, ən yüksək yayılma zonasında qısa müddətli ACT-dən daha təsirli yayılma azaldılması üçün proqnozlaşdırıldı. NƏTİCƏLƏR Nəticələrimiz göstərir ki, ACT-lər, daha aşağı yayılma zonalarında insektisidlə müalicə olunmuş torların yaratdığı qədər yayılma azaldılması potensialına malikdir. Daha uzun profilaktik müddətlərə malik ACT tərəfdaş dərmanlar və qeyri-artemisinin rejimlər yüksək yayılma zonalarında daha böyük təsirə səbəb ola bilər, baxmayaraq ki, onların uzunmüddətli faydası parazit rezistentliyinin inkişaf riski ilə əlaqəli olaraq qiymətləndirilməlidir.

1834762

İnsan mikrobiomu üzərində aparılan tədqiqatlar göstərmişdir ki, kommensal və patogen bakteriyalar əsasən bilinməyən mexanizmlər vasitəsilə piylənmə, xərçəng və autoimmunitetə təsir göstərə bilər. Biz aşkarladıq ki, bakterial biofilmlərin bir komponenti olan amiloid zülalı curli, biofilm əmələ gəlməsi zamanı bakterial DNT ilə geri dönməz şəkildə liflər meydana gətirir. Bu qarşılıqlı təsir amiloid polimerləşməsini sürətləndirirdi və güclü immunogen komplekslər yaradırdı ki, bu da dendrit hüceyrələri də daxil olmaqla immun hüceyrələri aktivləşdirərək sistemik lupus eritematozu (SLE) vəziyyətində patogen olan tip I interferonlar kimi sitokinlər istehsalına səbəb olurdu. Sistemdaxili şəkildə verildikdə, curli-DNT kompozitləri immun aktivasiyanı və lupus meylli və yabanı tipli siçanlarda autoantikorların istehsalını tetiklədi. Həmçinin aşkar etdik ki, curli istehsal edən bakteriyalarla yoluxma, curli defisitli bakteriyalarla müqayisədə lupus meylli siçanlarda daha yüksək autoantikor titrlərinə səbəb oldu. Bu məlumatlar mikrobiom və biofilm istehsal edən bağırsaq infeksiyalarının SLE-nin irəliləyişinə necə töhfə verə biləcəyini izah edən mexanizmi təqdim edir və autoimmunitetin müalicəsi üçün mümkün molekulyar hədəfi göstərir.

1897324

Hippo-YAP yolu kök hüceyrə aktivliyi və orqan ölçüsünün tənzimlənməsinə qarışan yeni bir siqnallama kaskadıdır. Bu yolun komponentlərini müəyyənləşdirmək üçün biz insan hüceyrələrində RNAi-əsaslı kinom ekranı həyata keçirdik. Ekranımız Hippo siqnallama ilə əvvəlcə əlaqələndirilməmiş bir neçə kinazı tapdı və bu kinazlar müxtəlif hüceyrə proseslərini idarə edir. Bu hitlərdən biri olan LKB1, fəaliyyət mexanizminin yalnız bir qismi başa düşülən ümumi şiş dolayıcıdır. Biz göstəririk ki, LKB1, mikroborucuq affinitəsi tənzimləyici kinaz ailəsinin substratları vasitəsilə təsir edir ki, Skribblenin polarlıq determinantının lokalizasiyasını və əsas Hippo kinaz aktivliyini tənzimləsin. Məlumatlarımız həmçinin göstərir ki, YAP, LKB1-in şişi aşağılayan təsirləri üçün funksional əhəmiyyət kəsb edir. Nəticələrimiz YAP aktivləşməsi ilə LKB1 mutasiyaları arasında əlaqəni müəyyən edən bir siqnal oxunu aşkar edir və LKB1-mutant insan bədənin müalicəsi üçün nəticələr daşıyır. Bundan əlavə, tapıntılarımız Hippo-YAP siqnal kaskadının yuxarı siqnallarına dair anlayış təqdim edir.

1921218

Şişyin təkrar əmələ gəlməsi əsas klinik çətinliyi təşkil edir. Məlumatlarımız göstərir ki, ortaya çıxan təkrarlanan şişlər öz ilkin şişlərindən radikal olaraq fərqli bir fenotip əldə edir. Bu fenotip onlara minimal qalıq xəstəlikdən (MRD) fəal şəkildə böyüyən təkrara qədər irəliləmə ilə yaranan ev sahibi mənşəli təbii immun cavabdan yayınmağa imkan verir. Bu təbii cavabın yoxlanması, təkrarlamanın hansı siçanlarda baş verəcəyini dəqiq proqnozlaşdırdı. Təkrarın vaxtından əvvəl induksiyası MRD-nin ilkin terapiyaya yenidən həssas olmasını təmin etdi, bu da hazırkı gözlənti yanaşmasının tamamlanmadan əvvəl MRD-i aşkar etməyə fəal cəhdlərlə əvəz olunduğu klinik müalicə üçün yeni bir paradigma dəyişikliyini təklif edir. İkincil müalicələrlə hədəflənən təbii həssasiyyətsizliyi hədəf alan skrininq ilə birlikdə 100%-ə qədər siçanlar ki, əks halda təkrar yaranacaq idi sağaldı. Bu məlumatlar, yeni erkən aşkarlama yollarını və eyni zamanda yüksək dəqiq müalicələrə uyğun şəkildə vaxtlandırılmış müalicənin təkrar şişlərin (şiş növündən və əsas müalicədən asılı olmayaraq) müalicəsi üçün yeni imkanlar aça bilər.

1967017

Düzəliş üçün: Kurreeman FAS, Padyukov L, Marques RB, Schrodi SJ, Seddighzadeh M, və s. (2007) Namizəd Gen Yanaşması TRAF1/C5 Bölgəsini Revmatik Artrit üçün Risk Faktoru kimi müəyyən edir. PLoS Med 4(9): e278. doi:10.1371/journal.pmed.0040278 Cədvəl 1-də, səkkizinci sütunda (Allele Ratiosb: Cases, Controls) alil nisbəti allele A: allele B nəzərdə tutur və b bəndində təsvir edildiyi kimi allele1:allele2 deyil, Allele A yeddinci sütunda göstərilən Həssaslıq Alleli olaraq göstərilir. Qeyd bəndi belə olmalıdır: bAlillərin sayı hallarda nəzarət edilənlərlə müqayisə edilmişdir: allele A: allele B halları, allele A: allele B nəzarət edilənlər. Allele A yeddinci sütunda verilən həssaslıq alillərinə istinad edir.

1974176

MƏQSƏD Məhsulun tip 2 diabet riski ilə fərqli şəkildə əlaqələndirilib-də əlaqələndirilmədiyini müəyyən etmək. DİZAYN Prospektiv longitudinal kohort tədqiqatı. QURAŞDIRMA ABŞ-da sağlamlıq peşəkarları. İŞTİRAKÇILAR 66,105 qadın (1984-2008) Tibb Bacıları Sağlamlıq Tədqiqatı, 85,104 qadın (1991-2009) Tibb Bacıları Sağlamlıq Tədqiqatı II və 36,173 kişi (1986-2008) Sağlamlıq Peşəkarları İzləmə Tədqiqatı hansı ki, bu tədqiqatların başında əsas xroniki xəstəliklərdən azad idi. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜSÜ Öz-özünə məlumat verilmiş və əlavə sorğular vasitəsilə təsdiqlənmiş tip 2 diabetin yeni halları. NƏTİCƏLƏR 3,464,641 ardıcıl il ərzində izləmə dövründə, 12,198 iştirakçıda tip 2 diabet inkişaf etdi. Şəxsi, həyat tərzi və diabetin pəhriz risk faktorlarına görə düzəlişdən sonra, toplam bütün meyvə istehlakının hər üç porsiyasına/gün üçün tip 2 diabetin ümumi təhlükə nisbəti 0.98 (95% əminlik intervalı 0.97 [düzəldilmiş] - 0.99) idi. Müxtəlif meyvələrin qarşılıqlı tənzimlənməsi ilə, tip 2 diabetin hər üç porsiyasına/gün üçün ümumi təhlükə nisbətləri belə idi: blueberry üçün 0.74 (0.66-0.83), üzüm və kişmiş üçün 0.88 (0.83-0.93), qara gavalı üçün 0.89 (0.79-1.01), alma və armud üçün 0.93 (0.90-0.96), banan üçün 0.95 (0.91-0.98), greyfurt üçün 0.95 (0.91-0.99), şaftalı, alum və ərik üçün 0.97 (0.92-1.02), portağal üçün 0.99 (0.95-1.03), çiyələk üçün 1.03 (0.96-1.10), yemiş üçün 1.10 (1.02-1.18). Meyvə suyu istehlakının eyni artımı üçün ümumi təhlükə nisbəti 1.08 (1.05-1.11) idi. Tip 2 diabet riski ilə olan əlaqələr fərdi meyvələr arasında nəzərə çarpacaq dərəcədə fərqli idi (Bütün kohortlarda P<0.001). NƏTİCƏ Mülahizələrimiz fərdi meyvə istehlakı ilə tip 2 diabet riski arasında müxtəliflik olduğunu göstərir. Xüsusilə blueberries, üzüm və almanın daha çox istehlakı tip 2 diabet riski ilə əhəmiyyətli dərəcədə azaldılmış, meyvə suyu istehlakının daha çox olması isə yüksək risklə əlaqələndirilmişdir.

1982286

TLX1 və TLX3 transkripsiya faktor onkogenləri T-hüceyrəli kəskin limfoblastik lösemi (T-ALL) patogenezində mühüm rol oynayır. Burada biz TLX1 və TLX3 tərəfindən idarə olunan onkogen tənzimləyici şəbəkəni aydınlaşdırmaq üçün qlobal transkripsiya şəbəkələrinin tərsinə mühəndisliyindən istifadə etdik. Bu sistem biyologiyası analizi T-hüceyrəli lösemi homeobox 1 (TLX1) və TLX3-ü T-ALL-i idarə edən onkogen transkripsiya şəbəkəsinin əsas tənzimləyiciləri kimi müəyyən etdi. Diqqətəlayiqdir ki, bu iyerarxik şəbəkənin şəbəkə quruluşu analizi RUNX1-in TLX1 və TLX3 tərəfindən induksiya edilmiş T-ALL-in əsas vasitəçisi olduğunu müəyyən etdi və T-hüceyrələrinin transformasiyasında RUNX1-in şiş-bastırıcı rolunu proqnozlaşdırdı. Bu nəticələrlə uyğun olaraq, insan T-ALL-də RUNX1 genində təkrarlanan soma funksiyasızlıq mutasiyalarını müəyyən etdik. Ümumiyyətlə, bu nəticələr TLX1 və TLX3-ü lösemi inkişafını idarə edən onkogen transkripsiya şəbəkəsinin başında yerləşdirir, insan xərçəngini idarə edən tənzimləyici şəbəkələrdə əsas elementlərin müəyyənləşdirilməsində şəbəkə analizlərinin gücünü göstərir və RUNX1-i T-ALL-də şiş-bastırıcı gen kimi müəyyən edir.

2000038

MikroRNA-lar (miRNA-lar) qısa, yüksək dərəcədə qorunan kodlaşdırmayan RNT molekullarıdır və ardıcıllıq asılı şəkildə gen ifadəsini sıxışdırırlar. Biz, miRNA tərəfindən tənzimlənmənin mövcudluğu və ya olmaması şəraitində hədəf geninin protein ifadəsini izləmək üçün kəmiyyət floresan mikroskopiyası və axıntı sitometriyası istifadə edərək tək hüceyrə ölçmələri apardıq. Məlum oldu ki, əvvəlki populyasiya əsaslı ölçmələrlə razı olan ortalama repressiya səviyyəsi mülayim olsa da, fərdi hüceyrələr arasında repressiya çox fərqlidir. Xüsusi olaraq, göstərdik ki, miRNA-lar tərəfindən tənzimləmə, məqsəd mRNA-nın zülal istehsalının yüksək dərəcədə sıxışdırıldığı bir hədd səviyyəsini qurur. Bu hədd yaxınlığında, zülal ifadəsi məqsəd mRNA daxilolması ilə həssas şəkildə reaksiya verir və bu, molekulyar titrasiya riyazi modeli ilə uyğundur. Bu nəticələr göstərir ki, miRNA-lar həm keçid, həm də gen ifadəsinin dəqiq tənzimləyicisi kimi fəaliyyət göstərə bilər.

2014909

Miyeloid mənşəli basqıçı hüceyrələr (MDBH-lər) ilkin və metastatik xərçəngin irəliləyişində kritik rol oynayır. MDBH tənzimlənməsi, eyni növ malignliyi olan xəstələr arasında belə, geniş şəkildə dəyişkəndir və bu kimi müxtəlifliyi idarə edən mexanizmlər böyük ölçüdə məlum deyil. Burada, insan şiş genomikası və sinkgenik məməli şiş modellərini birləşdirərək, xərçəng hüceyrələrində mTOR siqnalizasiyasının G-CSF-nin tənzimlənməsi vasitəsilə MDBH yığılmasını stimullaşdırmaq qabiliyyətini müəyyən etdiyini göstəririk. Bu yolu və ya onun aktivatorlarını (məsələn, FGFR) inhibə etmək şişin irəliləməsini əngəlləyir ki, bu da qismən MDBH-lərin və ya G-CSF-nin bərpası ilə aradan qaldırılır. Şişi başladan hüceyrələr (ŞBH) yüksək G-CSF nümayiş etdirir. MDBH-lər qarşılıqlı olaraq Notç-u aktivləşdirərək şiş hüceyrələrində ŞBH tezliyini artırır, bir təkmilləndirici dövr yaradır. İlkin süd vəzi xərçənglərinin və xəstələrdən əldə edilən ksenoqrafların təhlilləri bu mexanizmləri xəstələrdə təsdiqləyir. Bu tapıntılar mTOR siqnalizasiyasının pro-tumorogen MDBH-ləri cəlb edən qeyri-kanonik onkogen rolunu müəyyənləşdirir və müəyyən xərçəng alt qruplarının inkişaf edərək fərqli bir immun mikro-mühitini təşviq edib ona necə səbr etməsini göstərir.

2033917

Klatrin hüceyrədaxili zərfin və zülalların membranlar ətrafında köçürülməsi üçün zərf yaradan quruluşda müəyyən bir funksiya daşıyır. Klatrin örtüklü veziküllərin əmələ gəlməsi bölünməyən hüceyrələrdə davamlı olaraq baş verir, lakin mitoz zamanı dayandırılır, bu zaman klatrin mil aparatında cəmlənir. Burada biz göstəririk ki, klatrin xromosomların kongressiyasını kömək etmək üçün mitoz mil liflərini stabilləşdirir. Klatrin milə klatrin ağır zəncirin amin-terminal domeni vasitəsilə birbaşa bağlanıb. Klatrin ağır zəncirinin RNA müdaxiləsi ilə tükənməsi mitozu uzatdı; kintoçor lifləri qeyri-sabitləşdi, bu da xromosomların metafaza lövhəsinə konqressiyasının qüsurlu olmasına və mil yoxlama nöqtəsinin davamlı aktivləşməsinə səbəb oldu. Normal mitoz klatrin triskeleləri ilə bərpa olundu, amma klatrin ağır zəncirinin N-terminal domeni ilə deyil, bu isə ki, kintoçor liflərinin stabilləşməsinin klatrinin unikal quruluşundan asılı olduğunu göstərir. Normal mitoz üçün klatrinin əhəmiyyəti, klatrin ağır zəncirin gen birləşmələrini əhatə edən insan xərçənglərini anlamaq baxımından da əhəmiyyətli ola bilər.

2052720

MƏQSƏD Mədə xərçəngi ilə Helicobacter pylori infeksiyası arasında əlaqəni araşdırmaq. DİZAYN Mədə xərçəngi diaqnozundan əvvəl toplanmış qan nümunələrində H pylori-yə qarşı IgG antikorlarının yayılmasının hal-nəzarət müqayisəsi. H pylori antikorunun mövcudluğu (10 mikroqramdan çox IgG/ml) fermentlə əlaqəli immunosorbent analiz (ELISA) vasitəsilə müəyyən edilmişdir. SUBYEKTLƏR Sonradan mədə xərçəngi diaqnozu qoyulmuş 29 kişi və 1975-1982-ci illərdə qan nümunələri təqdim etmiş iki davam edən kohort tədqiqatında (British United Provident Association araşdırması və Caerphilly ürək xəstəliyi üzrə birgə tədqiqat) iştirak edən 22,000-dən çox orta yaşlı kişi arasından seçilmiş 116 yaşa uyğun nəzarət. NƏTİCƏLƏR 29 haldan 20-də (69%) və 116 nəzarətdən 54-də (47%) H pylori üçün spesifik antikor müsbət idi. Orta spesifik IgG konsentrasiyası hallar arasında nəzarətlərdən əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi (90 mikroqram/ml və 3.6 mikroqram/ml, p<0.01). H pylori infeksiyası tarixinə malik olanlarda mədə xərçəngi riskinin təxmin edilən odds nisbəti 2.77 idi (95% etibar intervalı 1.04-dən 7.97-yə, 2p = 0.039). NƏTİCƏLƏR H pylori infeksiyası mədə xərçənginin mühüm səbəbi ola bilər; bütün halların 35%-dən 55%-nə qədər bu infeksiya ilə əlaqəli ola bilər.

2078658

Oct4 kök hüceyrələrin özünü yeniləməsi, çox potensiallılığı və somatik hüceyrələrin yenidən proqramlaşdırılmasında əsas rol oynayan məşhur bir transkripsiya faktorudur. Bununla belə, Oct4-ə bağlı protein kompleksləri və onun tənzimləyici fəaliyyətlərini müəyyən edən daxili protein-protein qarşılıqlı əlaqələri haqqında məhdud məlumat mövcuddur. Burada biz siçan embrion kök hüceyrələrində (mESCs) Oct4 protein komplekslərini təmizləmək üçün kütlə spektrometriyası ilə birləşdirilmiş təkmilləşdirilmiş affinitə təmizləmə yanaşmasından istifadə etdik və mESC-lərin özünü yeniləməsi və çox potensiallığı üçün vacib olan bir çox yeni Oct4 tərəfdaşını kəşf etdik. Qeyd etmək lazımdır ki, biz Oct4-ün kök hüceyrə saxlanmasında və somatik hüceyrələrin yenidən proqramlaşdırılmasında sənədləşdirilmiş və yeni sübut olunmuş funksional əhəmiyyətə malik çoxsaylı xromatin-modifikasiya edən komplekslərlə əlaqəli olduğunu müəyyən etdik. Tədqiqatımız kök hüceyrə çox potensiallığının genetik və epigenetik tənzimlənməsi üçün möhkəm biokimyəvi baza yaradır və alternativ faktor əsaslı yenidən proqramlaşdırma strategiyalarını araşdırmaq üçün bir çərçivə təmin edir.

2095573

LDL xolesterolu kardiovaskulyar xəstəliklərin inkişafında təsirli bir rol oynayır. LDL xolesterolu metobolizmi və tənzimlənməsi ilə əlaqəli bioloji mexanizmlərin daha da yaxşı anlaşılması, yeni terapötik hədəflərin müəyyənləşdirilməsinə kömək edə bilər. Bu səbəbdən, LDL xolesterol konsentrasiyalarının genoma-ümumi assosiasiya tədqiqatını apardıq. METODLAR Araşdırmamızda beş tədqiqatda olan, dövranda olan LDL xolesterol konsentrasiyaları ilə bağlı ölçmələri olan 11,685 iştirakçının genoma-ümumi assosiasiya məlumatlarını istifadə etdik, bunların yanında, keyfiyyət nəzarət kriteriyalarımızı keçmiş 293,461 autosomal tək nukleotid polimorfi (SNP) üçün məlumatları daxil etdik. Həmçinin, bu beş tədqiqatdan üçündə olan 4337 iştirakçının genoma-ümumi məlumatlarından istifadə edib 290,140 SNP üçün məlumatlara nəzər yetirdik. 4979 iştirakçıdan ibarət iki müstəqil əhalidə təkrarlama tədqiqatlarını apardıq. Assosiasiya siqnallarını təkmilləşdirmək üçün meta-analiz və əlaqəli disekvilibrium diagramları daxil olmaqla statistik yanaşmalardan istifadə etdik; bütün yeddi əhalinin birləşmiş məlumatlarını təhlil edərək hər bir SNP-nin dövranda olan LDL xolesterol konsentrasiyalarında dəyişmələrə təsirini müəyyən etdik. NƏTİCƏLƏR İlkin skan etmədə, 1p13.3 xromosomal lokusda olan LDL xolesterolla genoma-ümumi statistik əlaqə göstərən iki SNP (rs599839 [p=1.7x10(-15)] və rs4970834 [p=3.0x10(-11)]) tapdıq. İkinci genome ekranı eyni lokusda üçüncü statistik əlaqəli SNP müəyyən etdi (rs646776 [p=4.3x10(-9)]). Bütün tədqiqatlardan olan məlumatların meta-analizi ilə SNP-lər rs599839 (kombinə edilmiş p=1.2x10(-33)) və rs646776 (p=4.8x10(-20)) ilə LDL xolesterol konsentrasiyaları arasında əlaqə göstərildi. SNP-lər rs599839 və rs646776 hər ikisi dövranda olan LDL xolesterol konsentrasiyalarının təxminən 1%-ini açıqlayaraq hər allel başına LDL xolesterolda təxminən 15% SD dəyişməsi ilə əlaqələndirildi, bir SD-nin 1 mmol/L olduğu farz edilərək. YOXLAMA 1p13.3 xromosomunda LDL xolesterol üçün yeni bir lokus olduğuna dair sübut tapdıq. Bu nəticələr LDL xolesterolunun tənzimlənməsi ilə əlaqəli bioloji mexanizmlərə dair potensial bir düşüncə verə bilər və kardiovaskulyar xəstəlik üçün yeni terapötik hədəflərin kəşfinə kömək edə bilər.

2097256

KÖK Kərpic Aedes aegypti, əsas dengue viruslarının yayılma yolu, su təchizatının olmadığı evlər tərəfindən istifadə olunan su saxlama konteynerlərində tez-tez çoxalmağa baş verir və sıx şəhər ərazilərində də yüksək miqdarda rast gəlinir. Biz insan əhali sıxlığı və su təchizatının olmaması arasında dengue qızdırması epidemiyalarının səbəbi kimi qarşılıqlı əlaqəni analiz etdik, ən yüksək riskli coğrafi ərazilər müəyyənləşdirmək məqsədi ilə. FƏRQ VƏ NƏTİCƏLƏR Biz Vyetnamda 75,000 coğrafi qaynaqlı ev təsərrüfatı arasından fərdi səviyyədə kohorta tədqiqatı aparmışıq iki epidemiya ərzində, dengue xəstəxana qəbul göstəricələri əsasında (n=3,013). Biz məkansal-vaxt skan statistikasını və riyazi modelləri tapıntıları təsdiqləmək üçün tətbiq etdik. Təəccüblü bir şəkildə kritik insan əhali sıxlığı aralığını müəyyən etdik təxminən 3,000-dən 7,000 nəfər/km² qədər olan dengue epidemiyalarına məruz qalan. Tədqiqat sahəsində bu əhali sıxlığı kəndlərə və bəzi yarımşəhər ərazilərə xas idi. Skan statistikası göstər ki, yüksək əhali sıxlığı olan və ya adekvat su təchizatı olan ərazilərdə ciddi epidemiyalar təcrübə olunmadı. Dengue riski şəhər ərazilərinə nisbətən kənd ərazilərində daha yüksək idi, əsasən borulu su təchizatının olmaması ilə izah edilirdi və əhali sıxlıqları daha çox kritik aralığa düşmürdü. Riyazi modelləşdirmə sadə nəticələrə dayanaraq sahə səviyyəsində vektor/əyalət nisbətlərini izah edə bilərdi epidemiyaların meydana gəlməsini izah etmək üçün. NƏTİCƏLƏR Kənd əraziləri ən azından şəhərlər kimi dengue qızdırmasının yayılmasına töhfə verə bilər. İnsan əhali sıxlığı ilə dengue ötürülməsi üçün kritik olan ərazilərdə su təchizatı və vektor nəzarətinin yaxşılaşdırılması idarəetmə səylərinin effektivliyini artıra bilər. Təqdim olunmuş məqalənin davamında redaktorların xülasəsini görün.

2119889

Aktin filamentlərinin polimerləşməsi aktinə bağlı protein (Arp) 2/3 kompleksi tərəfindən yönləndirilir və bu, bir çox hüceyrə hərəkətlərini dəstəkləyir. Bununla belə, nevral böyümə konusları tərəfindən nəzarət kimi proseslərdə Arp2/3 kompleksi ilə digər aktin filament nükləasiya mexanizmlərinin nisbi töhfələri ilə bağlı suallar qalmaqdadır; bu, canlı hüceyrələrdə Arp2/3 kompleksini geri dönməz şəkildə inhibə etmək üçün sadə üsulların olmaması ilə bağlıdır. Burada biz Arp2/3 kompleksində fərqli yerlərə bağlanan və onun aktin filamentlərini nükləasiya qabiliyyətinə mane olan iki kiçik molekul sinfini təsvir edirik. CK-0944636 Arp2 və Arp3 arasına bağlanır və orada Arp2 və Arp3-ün aktiv konformasiyasına doğru hərəkətini bloklaya bilməsi görünür. CK-0993548 isə Arp3-ün hidrofobik nüvəsinə daxil olur və onun konformasiyasını dəyişdirir. Hər iki maddə sinfi həm Listeria tərəfindən aktin filament komet quyruqlarının, həm də monositlər tərəfindən podozomların əmələ gəlməsinə mane olur. Fərqli fəaliyyət mexanizminə malik iki inhibitor, Arp2/3 kompleksinin canlı hüceyrələrdə öyrənilməsində güclü bir yanaşma təqdim edir.

2177022

Kemokinlər immun hüceyrələrin hərəkətini ya istiqamətli ya da təsadüfi hərəkəti və integrinləri aktivləşdirərək hüceyrə yapışmasını çərçivə alaraq tənzimləyir. Dendritik hüceyrələrin (DClərin) hərəkətini analiz edərək göstərdik ki, bu fərqli hüceyrə reaksiyaları toxumalarda kemokin təqdimetmə rejimindən asılı idi. CCL21 kemokinin səthi-immobilizə edilmiş forması, CCR7in heparan sulfat-ankorlaşdırıcı liqandı, DC-lərin təsadüfi hərəkətinə səbəb olurdu, bu isə kemokin təqdimedən səthdə məhdudlaşırdı, çünki bu integrin vasitəli yapışmanı təhrik edirdi. CCL21 ilə birbaşa təmasda olduqda, DC-lər CCL21-in ankorlaşdırma qalıqlarını kəsərək onu bərk fazadan azad edirdi. Həlledici CCL21 funksiya baxımından ikinci CCR7 liqandına bənzəyir, CCL19 halında isə, ankorlaşdırma qalıqları yoxdur və həll olunan gradientlər yaradır. Həlledici hər iki CCR7 liqandları kemotaktik hərəkəti təhrik edirdi, lakin səth yapışmasını deyil. Adhesiv təsadüfi hərəkət və istiqamətli yönləndirmə birlikdə işləyərək ikincili limfoid orqanlarda müşahidə edilən hüceyrə dinamikasını yaxından xatırladan dinamik amma məkan olaraq məhdud hərəkət nümunələri ortaya çıxarır.

2212067

Sirkadiya dövrləri və hüceyrə dövrləri 1 gün müddətində dəyişkən iki fundamental prosesdir. Nəticədə, belə dövrlər arasında əlaqə sinxronizasiya ilə nəticələnə bilər. Burada, biz bir neçə gün ərzində tək məməli NIH3T3 fibroblastlarını vaxt fasiləsilə görüntüləməklə bu iki osilatorun qarşılıqlı təsirini təxmin etdik. Bölünən hüceyrələrdə minlərlə sirkadiya dövrlərinin analizi açıq şəkildə hər iki osilatorun 1:1 kilidlənmiş vəziyyətdə işləndiyini göstərdi və hüceyrə bölünmələri sirkadiya Rev-Erbα-YFP işıqlandırıcı ifadəsinin pik nöqtəsindən təxminən 5 saat əvvəl baş verirdi. Əsasən, belə sinxronizm ya birtərəfli, ya da ikitərəfli əlaqə vasitəsilə yaranabilir. Hüceyrə bölünməsinin sirkadiya dövrlərində qıvrılması ən çox öyrənilsə də, bizim məlumatlarımız stoxastik modelləşdirmə ilə birlikdə NIH3T3 hüceyrələrində əks əlaqənin üstün olduğunu qəti şəkildə göstərir. Bundan əlavə, temperatur, genetik və farmakoloji dəyişikliklər iki qarşılıqlı təsir edən hüceyrə osilatorlarının geniş parametrlər diapazonunda yüksək dərəcədə dayanıqlı sinxron vəziyyətə keçdiyini göstərdi. Bu tapıntılar proliferativ toxumalarda, o cümlədən epidermis, immun hüceyrələr və xərçəngdə sirkadiya funksiyası üçün əhəmiyyətlidir.

2251426

Yaranan məlumatlar göstərir ki, mikro-RNAlar (miRNA-lar) inkişafdakı əsas rolundan əlavə, müxtəlif stres reaksiyalarında da mühüm rol oynayır. Təəccüblüdür ki, adətən hədəf transkriptlərin ifadəsini basdıran miRNA-lar stres zamanı ifadənin aktivatorlarına çevrilə bilər. Bu, qismən stres zamanı fərqli hüceyrədaxili bölmələrdən köç edən RNA-bağlayıcı zülallarla miRNA/Argonaute komplekslərinin yeni qarşılıqlı əlaqələri ilə izah edilə bilər.

2425364

MƏQSƏD 25-hidroksivitamin D (25-OHD) səviyyələrinin hamiləlik nəticələrinə və doğuş dəyişkənliklərinə təsirini qiymətləndirməkdir. DİZAYN Sistematik icmal və meta-analiz. MƏLUMAT MƏNBƏLƏRİ Medline (1966-dan 2012 avqusta qədər), PubMed (2008-dən 2012 avqusta qədər), Embase (1980-dən 2012 avqusta qədər), CINAHL (1981-dən 2012 avqusta qədər), sistematik icmalların Cochrane bazası və qeydiyyatdan keçmiş klinik sınaqların Cochrane bazası. TƏDQİQAT SEÇİMİ Hamiləlik zamanı serum 25-OHD səviyyələri ilə maraqlanan nəticələr (pre-eklampsi, gestasion diabet, bakterial vaginoz, keysəriyyə kəsiyi, gestasional yaş üçün kiçik olan körpələr, doğum çəkisi, doğuş uzunluğu və baş ətrafı) arasında əlaqəni bildirən tədqiqatlar. MƏLUMAT TOPLANMASI İki müəllif orijinal tədqiqat məqalələrindən məlumatları müstəqil olaraq çıxarıb, o cümlədən tədqiqat keyfiyyətinin əsas göstəricilərini. Ən çox uyğunlaşdırılmış əmsalları və çəki ortalama fərqlərini birləşdirdik. Əlaqələr müxtəlif pasiyent xüsusiyyətləri və tədqiqat keyfiyyətini təmsil edən subqruplarda yoxlanılıb. NƏTİCƏLƏR 3357 tədqiqat aşkar edilib və uyğunluq üçün nəzərdən keçirilib. Son analizə 31 uyğun tədqiqat daxil edilib. Yetersiz serum 25-OHD səviyyələri gestasion diabet (birləşmiş əmsal 1.49, 95% inam intervalı 1.18-dən 1.89-a qədər), pre-eklampsi (1.79, 1.25-dən 2.58-ə qədər) və gestasional yaş üçün kiçik olan körpələr (1.85, 1.52-dən 2.26-ya qədər) ilə əlaqələndirilib. Serum 25-OHD səviyyələri aşağı olan hamilə qadınlar bakterial vaginoz və aşağı doğum çəkisi körpələr üçün artan risqə sahib olub, lakin keysəriyyə kəsiyi ilə doğuş üçün yox. NƏTİCƏ Vitamin D yetersizliyi gestasion diabet, pre-eklampsi və gestasional yaş üçün kiçik olan körpələr üçün artan risq ilə əlaqədardır. Serum 25-OHD səviyyələri aşağı olan hamilə qadınlar bakterial vaginoz və aşağı doğum çəkisi körpələr üçün artan risqə sahib olub, lakin keysəriyyə kəsiyi ilə doğuş üçün yox.

2462673

Öz-reaktiv T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsi və onların hədəf toxumalara hərəkəti autoimmun orqan məhvinə səbəb olur. Həmməhdudlaşdırıcı reseptor sitotoksik T limfosit antigen-4 (CTLA-4) çatışmayan siçanlar, qeyri-limfoid toxumalara limfosit infiltrasyonu ilə xarakterizə edilən ölümcül autoimmunitet inkişaf etdirirlər. Burada biz göstəririk ki, CD28 həmməhdudlaşdırıcı yolu öz-reaktiv Ctla4(-/-) T hüceyrələrinin toxumalara hərəkətini tənzimləyir. TEC ailəsi kinaz ITK-nın CD28-aktivləşdirilmiş oblasyonu, spontan T hüceyrələrinin aktivləşməsini bloklamır, əksinə öz-reaktiv Ctla4(-/-) T hüceyrələrinin ikinci dərəcəli limfoid orqanlarda yığılmasına səbəb olur. Lakin, limfoid orqanlarda həddindən artıq spontan T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsi və proliferasiyasına baxmayaraq, Itk(-/-); Ctla4(-/-) siçanlar başqa cür sağlamdırlar, antiviral immun cavablar yaradırlar və uzun ömür sürdüklərini göstərirlər. Biz təklif edirik ki, ITK, spesifik olaraq autoreaktiv T hüceyrələrinə toxumalara daxil olaraq dağıdıcı immun cavabları göstərmək üçün icazə verir. Qeyd etmək lazımdır ki, ITK inhibitorları da null mutan fenotipi təqlid edir və həmçinin diabetogen T hüceyrələrinin siçan modellərində tip 1 diabetin pankreatik ada infiltrasyonunu da qarşısını alırlar, bu da onların insan autoimmun xəstəliklərinin müalicəsi üçün potensial faydasını vurğulayır.

2488880

Kontekst: Bir çox xəstəliklər üçün idarəetmə strategiyaları və nəticələrinin cinsiyyətə görə fərqləndiyi məlum olsa da, infeksiya üzərindəki təsiri kifayət qədər öyrənilməmişdir. Məqsəd: Xəstəxanada yatırılan və infeksiya üçün müalicə olunan xəstələr arasında cinsiyyətin rolunu araşdırmaq. Dizayn: 1996-cı ilin dekabrından 1999-cu ilin yanvarına qədər 26 aylıq müddətdə aparılmış müşahidəçi kohort tədqiqatı. Müəyyən məkan: Universitetə bağlı xəstəxana. İştirakçılar: Xəstəxananın cərrahiyyə bölmələrində 1470 ardıcıl infeksion epizod (782 kişi və 688 qadın) ilə 892 xəstə. Əsas Nəticə Ölçmələri: Ümumi və spesifik infeksion yerlər üçün, o cümlədən ağciyər, periton, qan axını, kateter, sidik, cərrahi yer və dəri/yumşaq toxuma üçün epizodlara görə, xəstəxanada yatırma müddətində cinsiyyət üzrə ölüm. Nəticələr: Bütün infeksiyalar arasında, cinsi əsasən ölüm hallarında əhəmiyyətli fərq yox idi (kişilər, 11.1% vs qadınlar, 14.2%; P = .07). Logistik reqrtsiya analizindən sonra, müstəqil olaraq ölüm ilə əlaqəli amillər yüksək APACHE (Akut Fizioloji və Xroniki Sağlamlıq Qiymətləndirilməsi) II balları, yaşın böyük olması, bədxassəli xəstəlik, qan köçürülməsi və qəbul edildikdən 7 gündən sonra infeksiya diaqnozu, amma cinsiyyət yox (qadınlar üçün ölüm üzrə odds nisbəti [OR], 1.32; 95% etibar intervallı [CI], 0.90-1.94; P = .16) daxil idi. Ağciyər (kişilər, 18% vs qadınlar, 34%; P = .002) və yumşaq toxuma (kişilər, 2% vs qadınlar, 10%; P ≤ .05) infeksiyaları üçün qadınlarda ölüm halları daha yüksək idi; digər infeksion yerlər üçün, cinsiyyət üzrə ölüm fərqlənmirdi. Respublikalar arası pnevmoniyadan ölümə səbəb olan amillər arasında logistik reqrtsiyaya görə, yüksək APACHE II balları, bədxassəli xəstəlik, şəkərli diabet, qəbul edildikdən 7 gündən sonra infeksiya diaqnozu, yaşın böyük olması, transplantasiya və qadın cinsiyyəti daxildir (ölüm üzrə OR, 2.25; 95% CI, 1.17-4.32; P = .02). Nəticələr: Cinsiyyət bütün infeksiyalar arasında ölümün qabaqcısından olmayaraq, qadınlar haqda digər komorbidikləri nəzərə aldıktan sonra belə, xəstəxanada qazanılmış pnevmoniyadan ölümdə artmış risk altındadırlar.

2547636

İnsan dərisi təbii olaraq dövrü xarakter daşıyan zərərli ekoloji amillərlə mübarizə aparır, lakin insan epidermal kök hüceyrələrinin funksiyasını dövri ritmlərin necə tənzimlədiyi əsasən bilinmir. Burada göstəririk ki, insan epidermal kök hüceyrələrində və onların fərqlənmiş həmkarlarında, əsas saat genləri ardıcıl və mərhələli şəkildə zirvəyə çatır və 24 saatlıq dövrdə fərqli vaxt təsirlərini yaradır. Bu ardıcıl saat dalğalarının hər biri, epidermal kök hüceyrələrinin TGFβ və kalsium kimi onların proliferasiyasını və ya fərqlənməsini tənzimləyən ifadə alt qruplarının zirvəsi ilə əlaqələndirilmişdir. Buna uyğun olaraq, dövri ritm çaşqını hüceyrə funksiyasına həm mədəniyyətdə, həm də canlıda ciddi təsir göstərir. Biz fərz edirik ki, bu mürəkkəb mexanizm epidermal kök hüceyrələrinə gün ərzində ekoloji baxımdan müvafiq funksional siqnalları təmin edərək homeostaz təmin edir və onun pozulması yaşlanmaya və kanserogeneze səbəb ola bilər.

2565138

MƏQSƏD Mədəaltı vəzi kanalının adenokarsinoması (PDA) stromal desmoplaziya və vaskulyar disfunksiya ilə xarakterizə olunur ki, bu da dərmanların çatdırılmasını ciddi şəkildə məhdudlaşdırır. Bu araşdırma, PDA-da yeni terapevtik hədəf olaraq bol olan xarici hüceyrədənkənar matris komponenti, meqadalton qlikozaminoglikan hialuronanın (HA) rolunu incələyir. METODİKA PDA-nın genetik mühəndisliklə hazırlanmış siçan modeli istifadə olunaraq, müəlliflər kliniki olaraq formulasiya edilmiş PEGilasiya olunmuş insan rekombinant PH20 hialuronidaz (PEGPH20) vasitəsilə HA-nı fermentativ olaraq məhv edib və şiş perfuziyasını, vaskulyar keçiriciliyi və dərman çatdırılmasını araşdırıblar. PEGPH20-nin gemcitabin ilə birlikdə preklinik faydası qısamüddətli və sağ qalma tədqiqatları ilə qiymətləndirilib. NƏTİCƏLƏR PEGPH20 HA-nı sürətlə və dayanıqlı məhv etdi, PDA qan damarlarının təkrar genişlənməsinə səbəb oldu və iki kimyoterapevtik vasitə - doksorubisin və gemcitabinin şiş daxilinə çatdırılmasının artmasına gətirib çıxardı. Bundan əlavə, PEGPH20, PDA şiş endotellərində pəncərələnmələri və hüceyrəarası birləşmə boşluqlarını təhrik etdi və şişə xas olan makromolekulyar keçiriciliyin artmasına səbəb oldu. Nəhayət, PEGPH20 və gemcitabin ilə birlikdə terapiya, gemcitabin monoterapiyası ilə müqayisədə PDA şişinin böyüməsinin qarşısını aldı və sağ qalma müddətini uzatdı, bu da dərhal kliniki istifadənin potensialını göstərir. NƏTİCƏLƏR Müəlliflər göstərir ki, HA PDA-da intratumoral vaskulyarı maneə törədir və fermentativ məhv edilməsinin pankreatik xərçəng xəstələrində dərman çatdırılmasını və cavabını yaxşılaşdırmaq məqsədilə araşdırılmasını təklif edirlər.

2603304

Dendritik hüceyrələr (DCs) patogenlərə qarşı immunitetin yaranmasında vacib antigen təqdim edən hüceyrələrdir. Lakin, HIV-1 yayılması DCs və CD4(+) T hüceyrələrin qruplaşmalarında güclü şəkildə artır. Yoluxmamış DC-lər HIV-1-ni tutaraq, virusun yanındakı CD4(+) T hüceyrələrinə trans-infeksiya adlanan bir proses vasitəsilə yoluxmuş hüceyrələrə ötürürlər. Əvvəlki tədqiqatlar DC-lərdə viral zərf qlikoproteinləri ilə qarşılıqlı əlaqədə olan HIV-1 bağlanan faktor kimi C-tip lektin DC-SIGN-i müəyyən edib. Lakin, DC-lərin maturasiyası zamanı, DC-SIGN tənzimləməsi azalır, HIV-1 tutma və trans-infeksiya güclü şəkildə qlikoprotein-müstəqil tutma yolu ilə artır ki, bu da sialillaktoz tərkibli membran qangliozidləri tanıyır. Burada biz göstəririk ki, matur DC-lərdə yüksək səviyyədə ifadə olunan sialik asid-bağlayan Ig-oxşar lektin 1 (Siglec-1, CD169) HIV-1 və sialillaktoz daşıyan vezikulları spesifik olaraq bağlayır. Əlavə olaraq, Siglec-1 matur DC-lər tərəfindən trans-infeksiya üçün vacibdir. Bu nəticələr Siglec-1-ni yoluxucu DC/T-hüceyrə sinapslarının vasitəsilə HIV-1 yayılmasının əsas amili kimi müəyyən edir və aktivləşdirilmiş toxumalarda HIV-1 yayılmasını təmin edən yeni bir mexanizmi vurğulayır.

2613775

Son iyirmi ildə yayılmasının azalmasına baxmayaraq, ani körpə ölümü sindromu (AKÖS) inkişaf etmiş ölkələrdə 1 aylıq və 1 yaş arasındakı körpələr üçün ölümün əsas səbəbi olaraq qalır. Epidemioloji tədqiqatlarda müəyyən edilmiş davranış risk amilləri arasında körpələrin üz üstə və ya yandan yatması, tüstüyə məruz qalma, yumşaq döşək və yatma səthləri və həddindən artıq istilənmə daxildir. Dəlillər həmçinin göstərir ki, yatma vaxtı əmzik istifadəsi və yataq paylaşılmadan otaq paylaşılması AKÖS riskinin azalması ilə əlaqəlidir. AKÖS-un səbəbi bilinməsə də, yetişməmiş kardiorepiratoriy avtonomik nəzarət və yuxudan oyanma reaksiyasının uğursuzluğu mühüm faktorlardır. Serotoninin daşınması və avtonom sinir sisteminin inkişafı ilə bağlı gen polimorfizmləri təsirlənmiş körpələri AKÖS-ə qarşı daha həssas edə bilər. Riskin azaldılması kampaniyaları AKÖS-un hadisə sayını 50-90% azaltmağa kömək etmişdir. Buna baxmayaraq, hadisələrin sayını daha da azaltmaq üçün prenatal tüstüyə məruz qalmayı azaltmaq və digər tövsiyə edilən körpə baxımı təcrübələrini həyata keçirməkdə daha böyük addımlar atılmalıdır. AKÖS-un patofizioloji əsaslarını müəyyən etmək üçün davamlı tədqiqatlara ehtiyac vardır.

2617858

Membran hücum kompleksi/perforinə bənzər (MACPF) proteinlər məsamə əmələ gətirən proteinlərin ən böyük super ailəsini təşkil edir və immunitet və patogenez proseslərində mühüm rol oynayır. Həll olunan monomerlər, hələ də struktur olaraq və mexanizm baxımından xarakterizə edilməmiş konformasiya keçidləri vasitəsilə böyük transmembran məsamələrə yığılır. Burada iki hissədən ibarət göbələk zəhəri Pleurotolysin (Ply)-in 11 Å həll olunmuş krio-elektron mikroskopiyası (cryo-EM) strukturunu, həmçinin hər iki komponentin kristal strukturlarını (lipid bağlayan PlyA proteinini və məsamə əmələ gətirən MACPF komponenti PlyB) təqdim edirik. Bu məlumatlar, hər bir subunitin PlyA-nın membrana bağlı dimerinin üstünə yerləşən bir PlyB molekulundan ibarət olduğu 13 qatlıq, diametri 80 Å və hündürlüyü 100 Å olan məsaməni ortaya qoyur. EM xəritəsinin həlli, biofizika və hesablama təcrübələri ilə birlikdə MACPF məsamə yığılmasında subdomainlərin dəqiq təyin edilməsinə imkan verdi. PlyB-dəki əsas konformasiya dəyişiklikləri, MACPF domeninin əyilmiş və təhrif olunmuş mərkəzi β-təbəqəsinin təxminən 70° açılması və iki α-spiral sahənin transmembran β-saç sancaqları (TMH1 və TMH2) halına gəlməsi ilə müşayiət olunur. Biz üç fərqli disulfid bağı ilə bağlanmış hazırlıq aralıq mərhələlərinin strukturlarını müəyyən etdik. Bu məlumatların molekulyar modelləşdirmə və çevik yerləşdirmə ilə təhlili bizə β-təbəqəsinin düzəldilməsi üçün potensial bir trayektoriya yaratmağa imkan verir. Nəticələr göstərir ki, MACPF konformasiya dəyişikliyi, konservativ bir spiral-dönüş-spiral motivi ilə TMH2-nin üstü arasındakı interfeys pozulması ilə başladılır. Onların sərbəst buraxılmasından sonra biz təklif edirik ki, transmembran bölgələr selikli zəncirvari hidrogen bağlarının yuxarıdan aşağıya doğru formalaşması zamanı β-saç sancaqları halına gəlir və membrana daxil β-barreldə yığılır. β-barrel məsamələrinə doğru yenidən qatlanma zamanı MACPF domeninin aralıq strukturları, həll olunan monomerin məsaməyə keçidi üçün bir struktur paradigması təqdim edir ki, bu da bütün super ailə boyunca qorunmuş ola bilər. TMH2 bölgəsi həm TMH qrupunun sərbəst buraxılması üçün kritikdir, bunun səbəbi də göstərir ki, bu bölgə niyə MACPF funksiyasının endogen inhibitorları tərəfindən hədəf alınır.

2692522

Gut və pseudogut kimi tanınan kəskin və xronik iltihab əlamətlərinin inkişafı müvafiq olaraq monosodyum urat (MSU) və ya kalsium pirofosfat dihidrat (CPPD) kristallarının oynaqlar və periartikulyar toxumalarda yığılması ilə əlaqəlidir. MSU kristalları XVIII əsrdə ilk dəfə gutun etioloji agenti kimi və daha yaxın zamanda ölümə məhkum hüceyrələrdən azad olan “təhlükə siqnalı” kimi tanınsa da, MSU və ya CPPD-ildən qaynaqlanan iltihabın molekulyar mexanizmləri haqqında çox az məlumat mövcuddur. Burada biz göstəririk ki, MSU və CPPD kaspaz-1-aktivləşdirici NALP3 (həmçinin kryopirin adlanır) inflammasomu ilə qarşılıqlı təsir edərək aktiv interleykin (IL)-1β və IL-18 istehsalını təmin edir. İnflammasomun komponentləri kimi kaspaz-1, ASC və NALP3 çatışmayan siçanlardan alınan makrofaqlar kristal-induced IL-1β aktivasiyasında qüsurludur. Bundan əlavə, inflammasom çatışmayan siçanlarda və ya IL-1β reseptoru (IL-1R) çatışmayan siçanlarda kristal-induced peritonit üçün in vivo modeldə məhdudlaşmış neyrofil axını aşkar edilir. Bu tapıntılar gut və pseudogut iltihab əlamətlərinin molekulyar prosesləri haqqında anlayış verir və inflammasomun bir sıra otoinflamator xəstəliklərdə əsas rolunu dəstəkləyir.

2734421

Boşalma timik epitel hüceyrələri (mTEC-lər) otoimmun tənzimləyici (Aire) və periferik toxuma-spesifik öz-antigenlərin ifadəsi vasitəsilə T hüceyrələrin öz-dözümlülüyünü təmin edir. Lakin mTEC inkişafının altında yatan siqnallar hələ də böyük ölçüdə qeyri-müəyyəndir. Burada biz mTEC inkişafının NF-kappaB reseptor aktivatoru (RANK) və CD40 siqnalları tərəfindən vacib şəkildə tənzimləndiyini göstəririk. Embriogenez zamanı yalnız RANK siqnalları mTEC inkişafı üçün vacib olsa da, postnatal siçanlarda, mTEC inkişafının medullar mikro mühitin uğurla qurulması üçün CD40 və RANK siqnallarının əməkdaşlığı tələb olunmuşdur. In vitro şəraitdə fetal timik stromada RANK və ya CD40-ların birləşməsi TRAF6, NIK və IKKbeta-ya bağlı şəkildə mTEC inkişafını təşviq etmişdir. Bu nəticələr göstərir ki, inkişaf mərhələsinə bağlı olaraq RANK və CD40-un əməkdaşlığı mTEC inkişafını təşviq edir və bu yolla öz-dözümlülüyü təmin edir.

2831620

Lizin asetilasiyası acetyl CoA-dan hədəflənmiş proteinin lizinin-e amino qrupuna asetil qrupunun köçürülməsi ilə əlaqəli, çevrilə bilən posttranslational modifikasiya və epigenetik bir fenomen olub, asetiltransferazlar (histone/ lizine (K) asetiltransferazlar, HATs/KATs) və deasetilazlar (histone/lizine (K) deasetilazlar, HDACs/KDACs) tərəfindən tənzimlənir. Lizin asetilasiyası, yağ turşusu oksidləşməsi, Krebs dövrü, oksidləşən fosforlaşma, angiogenez və s. kimi müxtəlif maddələr mübadiləsi proseslərini tənzimləyir. Beləliklə, lizin asetilasiyasının pozulması piylənmə, diabet və ürək-damar xəstəlikləri kimi metabolik çətinliklərlə əlaqələndirilə bilər. Proteomik asetilasiyaya dair artan tədqiqatlarla, lizin asetilasiyası hüceyrə immun statusuna və Alzheimer xəstəliyi və Huntington xəstəliyi kimi degenerativ xəstəliklərə də təsir edir. Bu icmal əsasən lizin asetilasiyasının maddələr mübadiləsinin tənzimlənməsində və maddələr mübadiləsi ilə əlaqəli xəstəliklərdə, məsələn, ürək-damar xəstəlikləri və yağ maddələr mübadiləsi pozğunluğunda aparılan cari tədqiqatları xülasə edir.

2867345

Arxa plan Koronar arter xəstəliyinin insidansı və yayılmasında cinsi dimorfizm mövcuddur--üşün yaşa uyğun qadınlara nisbətən kişilərdə daha çox yayılmışdır. Biz bu cinsi fərqlilik kontekstində koronar arter xəstəliyində Y xromosomunun rolunu tədqiq etdik. Metodlar Biz British Heart Foundation Family Heart Study (BHF-FHS), West of Scotland Koronar Prevensiya Study (WOSCOPS) və Cardiogenics Study üçlü kohortlarından biologiyə görə əlaqəsiz 3233 britaniyalı kişidə Y xromosomunun kişi-spesifik bölgəsinin 11 markerini genotipləşdirdik. Bu məlumatlar əsasında, hər Y xromosomunu haploqruplar olaraq təyin olunan 13 qədim köklərdən birinə izlədik. Daha sonra biz cəmi Y xromosom haploqrupları və koronar arter xəstəliyi riski arasındakı əlaqələri keçid BHF-FHS və perspektiv WOSCOPS-da araşdırdıq. Nəhayət, Cardiogenics Study-dən britaniyalı kişilər arasında monosit və makrofaq transkriptomuna Y xromosom təsirlərinin funksional analizini həyata keçirdik. Tapıntılar Doqquz müəyyən edilmiş haploqruplardan, ikisi (R1b1b2 və I) Britaniyalı kişilər arasında Y xromosom variantlarının təxminən 90%-ni təşkil edirdi. Haplogrup I daşıyıcılarının digər Y xromosom kökləri olan kişilərə nisbətən yaşa uyğunlaşmış koronar arter xəstəliyi riski BHF-FHS-də təxminən 50% yüksəkdə idi (ədədlər nisbəti 1·75, 95% CI 1·20-2·54, p=0·004), WOSCOPS (1·45, 1·08-1·95, p=0·012), və hər iki əhalinin birgə təhlilində (1·56, 1·24-1·97, p=0·0002). Haplogrup I və artan koronar arter xəstəliyi riski arasındakı əlaqə ənənəvi kardiovaskulyar və sosial-iqtisadi risk faktorlarından asılı deyildi. Cardiogenics Study-də makrofaq transkriptomunun analizi göstərdi ki, haplogrup I və Y xromosomunun digər kökləri olan kişilər arasında güclü fərqli ifadə nümayiş edən 19 molekulyar yol iltihab və immunitetə aid ümumi genlərlə əlaqəlidir, onların bir qismi ateroskleroza güclü əlaqəyə malikdir. Təfsir İnsan Y xromosomu Avropa mənşəli kişilərdə koronar arter xəstəliyi riski ilə əlaqəlidir, ola bilər ki, bu, immunitet və iltihabın qarşılıqlı təsirləri vasitəsilə baş verir. Maliyyələşmə British Heart Foundation; UK Milli Səhiyyə Tədqiqatı İnstitutu; LEW Carty Xeyriyyə Fondu; Avstraliya Milli Səhiyyə və Tibbi Tədqiqatlar Şurası; Avropa İttifaqı 6-cı Çərçivə Proqramı; Wellcome Trust.

2890952

Eukariotlarda NNR kodonlarının düzgün deşifresi üçün tRNA-larda olan titrəmə modifikasiyası, 5-metoksikarbonilmetil-2-tiouridin (mcm(5)s(2)U) tələb olunur. 2-tio qrup mcm(5)s(2)U-nun C3'-endo riboza bükülməsini böyük ölçüdə sabitləşdirərək, stabil və dəqiq kodon-antikodon cütləşməsini təmin edir. Biz Saccharomyces cerevisiae-də mcm(5)s(2)U-nun 2-tiolasiyası üçün tələb olunan beş geni müəyyən etdik: YIL008w (URM1), YHR111w (UBA4), YOR251c (TUM1), YNL119w (NCS2) və YGL211w (NCS6). İn vitro kükürd transferi təcrübəsi göstərdi ki, Tum1p Nfs1p-nin sistein desulfurazasını stimulə etdi və Nfs1p-dən persulfid kükürdlər qəbul etdi. URM1, zülal urmilyasiyasında iştirak edən E1-oxşar enzim olan UBA4 ilə ubiquitinə bənzəyən bir modifikatordur. Urm1p-nin karboksi termini acil-adenilat (-COAMP) kimi aktivləşdirildi, sonra Uba4p tərəfindən tiyokarboksilləşdi (-COSH). Aktivləşdirilmiş tiyokarboksilat Ncs2p/Ncs6p tərəfindən idarə olunan növbəti reaksiyalarda 2-tiouridin əmələ gəlməsi üçün istifadə edilə bilər. Biz rekombinant zülallardan istifadə edərək, in vitro 2-tiouridinin əmələ gəlməsini uğurla yenidən bərpa edə bildik. Bu araşdırma 2-tiouridinin əmələ gəlməsinin zülal urmilyasiyası ilə bir yol və kimyəvi reaksiyalar paylaşdığını ortaya qoydu. Eukariotlarda 2-tiouridinin əmələ gəlməsi bakterial kükürd-relay sistemindən fərqli bir mexanizm təşkil edir və bu sistem persulfid kimyasına əsaslanır.

3033830

RNase P və MRP ribonukleoprotein kompleksləri müvafiq olaraq tRNA və rRNA emalında iştirak edirlər. Bu iki fermentin RNA subvahidləri struktur baxımından bir-birinə bənzəyir və fermentativ reaksiyada vacib rol oynayır. Hər iki RNA katalitik reaksiya üçün mühüm olan yüksək dərəcədə qorunmuş helikal bölgə, P4, ehtiva edir. Biz bioinformatika yanaşmasından istifadə edərək mövcud genom ardıcıllıqlarını kompyuter üsulu ilə analiz etdik və çoxlu sayda yeni nüvə RNase P və MRP RNA genlərini müəyyən etdik. Məsələn, MRP RNA üçün aparılan bu tədqiqat məlum ardıcıllıqların sayını üç dəfə artırır. Biz təxmin edilən bir çox RNA-ların ikincil struktur modellərini təqdim edirik. Bütün ardıcıllıqlar P və MRP RNA-larının konsensus ikincili strukturlarına qatlana bilsələr də, ölçüdə diqqətəlayiq fərqlərlə müşahidə olunurlar, məsələn 160 nt-lik Nosema locustae MRP RNA-dan 696 nt-lik Plasmodium knowlesi P RNA-ya qədər genişlənir. P və MRP RNA genləri bəzi protistlərdə bir-birinə ardıcıl şəkildə yerləşir, bu RNA-ların yaxın təkamül əlaqəsini bir daha vurğulayır.

3067015

FON: Alkoqolun hipertenziya üçün ümumi və dəyişdirilə bilən risk faktoru olduğu bildirilmişdir. Bununla belə, müşahidə tədqiqatları digər davranış və sosiodemoqrafik amillər tərəfindən qarışıqlığa məruz qalır, klinik sınaqları isə həyata keçirmək çətindir və məhdud izləmə müddətinə malikdir. Mendel randomizasiyası, alkoqol istehlakını ölçmək üçün aldehid dehidrogenaza 2 (ALDH2) vasitəsindəki ümumi polimorfizmdən istifadə edərək bu assosiasiyanın təbiəti haqqında etibarlı sübutlar təqdim edə bilər. ALDH2 alkoqol metabolizmasında iştirak edən əsas fermenti kodlayır. Null variant (*2*2) üçün homozigot olan fərdlər alkoqol istehlak edərkən mənfi simptomlar yaşadıqları üçün vahşi tip homozigotlarla (*1*1) və ya heterozigotlarla müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə az alkoqol qəbul edirlər. Biz belə bir tədqiqatda bu polimorfizmin alkoqol içmə vasitəsilə hipertenziya riskinə təsir edəcəyini fərz edirik. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR: Biz ALDH2 genotipini qan təzyiqi ilə (beş tədqiqat, n = 7,658) və hipertenziya ilə (üç tədqiqat, n = 4,219) sistemi nəzərdən keçirmə əsasında aşkar edilmiş tədqiqatların köməyi ilə sabit effekt meta-analizlərini apardıq. Kişilərdə *1*1 ilə *2*2 homozigotları müqayisə edərək, ümumi təhlükə nisbəti 2.42 (95% etibar intervallı [EI] 1.66-3.55, p = 4.8 x 10(-6)) və heterozigotları (orta içki içənlərin əvəzi) ilə *2*2 homozigotları müqayisə edərək təhlükə nisbəti 1.72 (95% EI 1.17-2.52, p = 0.006) aldıq. Sistolik qan təzyiqi *1*1 homozigotları arasında *2*2 homozigotlarla müqayisədə 7.44 mmHg (95% EI 5.39-9.49, p = 1.1 x 10(-12)) və heterozigotlar arasında *2*2 homozigotlarla müqayisədə 4.24 mmHg (95% EI 2.18-6.31, p = 0.00005) daha yüksək idi. NƏTİCƏLƏR: Bu tapıntılar alkoqol qəbulunun qan təzyiqi və hipertenziya riskinə təsirinin əhəmiyyətli olduğunu təsdiq edir.

3113630

Ataksiya telangiektaziya, Atm geninin mutasiyası nəticəsində yaranan neyrodegenerativ xəstəlikdir. Burada biz göstəririk ki, ataksiya telangiektaziya ilə bağlı genin (ATM) çatışmazlığı neyronlarda histon deacetilaza 4-ün (HDAC4) nüvədə yığılmasına səbəb olur və neyrodegenerasiyanı təşviq edir. Nüvədəki HDAC4 xromatinə, eləcə də myosit gücləndirici faktoru 2A (MEF2A) və cAMP-ə reaksiya verən element bağlayıcı zülala (CREB) bağlanaraq histon deasetilasiyasına və dəyişmiş neyron gen ifadəsinə səbəb olur. HDAC4 fəaliyyətinin və ya onun nüvədə yığılmasının qarşısını almaq, bu neyrodegenerativ dəyişiklikləri zəiflədir və ATM çatışmazlığı olan siçanların bir sıra davranış pozuntularını xilas edir. Lakin, neyrodegenerasiyanın tam xilas olması üçün HDAC4-ün sitoplazmada olması lazım olduğu halda, proseslər həm sitoplazmatik HDAC4-ün itirilməsindən, həm də onun nüvədə yığılmasından qaynaqlanan ataksiya telangiektaziya fenotipi olduğunu göstərir. Sitoplazmada qalmaq üçün HDAC4 fosforlanmalıdır. HDAC4 fosfatazasının, zülal fosfataz 2A-nın (PP2A) fəaliyyəti, ATM vasitəsilə fosforlanma ilə aşağı tənzimlənir. ATM çatışmazlığında PP2A-nın artırılmış fəaliyyəti HDAC4-ün defosforlanmasına və HDAC4-ün nüvədə yığılmasına səbəb olur. Nəticələrimiz HDAC4-ün hüceyrə lokalizasiyasının ataksiya telangiektaziya ilə bağlı neyrodegenerasiyaya gətirib çıxaran hadisələrdə mühüm rol oynadığını müəyyən edir.

3202143

Bütün yaşla əlaqəli azalmalardan ən dağıdıcı olanı yaddaş itkisidir. Uzunömürlülüyü artıran şərtlər müəyyən edilsə də, bu uzunömürlülük təşviq edən faktorların öyrənmə və yaddaş üzərindəki təsirləri məlum deyil. Burada biz C. elegans İnzulin/IGF-1 reseptor mutantı daf-2-nin gənc yetkinlikdə yaddaş performansını yaxşılaşdırdığını və yaşla öyrənmə qabiliyyətini daha yaxşı qoruduğunu göstəririk, lakin təəccüblüdür ki, yaşla uzunmüddətli yaddaş uzanışını göstərmir. Əksinə, pəhriz məhdudlaşmasının (DR) modeli olan eat-2 mutantları gənc yetkinlikdə uzunmüddətli yaddaşda zəifləmə nümayiş etdirir, lakin yaddaşı yaşla daha uzun müddətə qoruyur. Biz tapırıq ki, crh-1, CREB transkripsiya faktoru homologudur və uzunmüddətli assosiativ yaddaş üçün tələb olunur, lakin öyrənmə və ya qısamüddətli yaddaş üçün deyil. crh-1-nin ifadəsi yaşla azalır və uzunömürlülük mutantlarında fərqlənir, və CREB ifadəsi və aktivliyi yaddaş performansına uyğun gəlir. Nəticələrimiz müəyyən uzunömürlülük müalicələrinin yaşla azalmaqda olan öyrənmə və yaddaş üçün tələb olunan genləri tənzimləyərək kəskin və uzunmüddətli təsirlərə malik olduğunu irəli sürür.

3203590

Heterodimerizasiya eukariot transkripsiya faktorları arasında yayılmış bir paradigmadır. 9-cis retinoik turşu reseptoru (RXR) tiroid hormon reseptoru (T3R) və retinoik turşu reseptoru (RAR) daxil olmaqla, bir sıra nüvə reseptorları üçün ümumi heterodimerizasiya tərəfdaşı kimi xidmət edir. Bu, bu komplekslərin ikili hormon reaksiyasına malik olub-olmadığı sualını ortaya qoyur. Biz hər bir reseptorun transkripsiya xüsusiyyətlərini fərdi və ya bir heterodimerik tərəfdaşa bağlandıqda araşdırmaq üçün bir strategiya hazırladıq. Biz müəyyən etdik ki, T3R-RXR və RAR-RXR heterodimerlərində RXR-nin intrinsek bağlanma xüsusiyyətləri maskalanır. Əksinə, RXR NGFI-B/Nurr1 yetim reseptorları ilə qeyri-DNT-bağlanma kofaktoru kimi aktivdir. RXR-nin konstitusional aktiv NGFI-B/Nurr1 ilə heterodimerizasiyası yeni hormon-asılı kompleks yaradır. Bu tapıntılar heterodimerlər arasındakı allosterik qarşılıqlı əlaqələrin unikal xüsusiyyətlərə malik komplekslər yaratdığını göstərir. Biz allosterinin hormon cavab şəbəkələrində müxtəliflik yaratmağın əsas xüsusiyyəti olduğunu təklif edirik.

3315558

Piylənmənin genetik faktorlarının təhlili Aosta (Şimali İtaliya) nüvə ailələrinin nümunəsi əsasında aparılıb. Ailələr ilkin müayinədə piylənmiş kimi qəbul edilən bütün ibtidai məktəb şagirdlərinin valideynlərindən və qardaşlarından, eləcə də bənzər sayda kök olmayan uşaqlardan və onların nüvə ailələrindən ibarət olub. Belə ailələrin sayı müvafiq olaraq 67 və 112 olub. Piylənmədə genetik töhfəni yoxlamaq və xüsusilə dominant əsas genin varlığını araşdırmaq üçün bir neçə test tətbiq edilib. Nəticələrimiz göstərir ki, genetik faktorlar mütləq mövcuddur. Bir neçə analiz zəif təsirli dominant əsas genin varlığını irəli sürür.

3321943

Kodlaşdırmayan RNT-lər gen ifadəsinin və hüceyrə taleyi qərarlarının mühüm tənzimləyiciləri kimi ortaya çıxmışlar. Bununla belə, onların ifadə nümunələri və tənzimləyici funksiyaları normal və malign insanda hematopoez zamanı tam başa düşülməmişdir. Burada biz insan hematopoetik sisteminin kodlaşdırmayan RNT mənzərəsini təyin edən əhatəli resurs təqdim edirik. Hər qan hüceyrəsi populyasiyasına görə yüksək spesifik kodlaşdırmayan RNT ifadə portretlərinə əsaslanaraq, biz unikal barmaq izi kodlaşdırmayan RNT-ləri (məsələn, granulositlərdə LINC00173 kimi) müəyyən edirik və bunları qan homeostazında iştirak edən kritik tənzimləyici dövrələrə təyin edirik. Kəskin miyeloid lenfomadan alınan nümunələrin mənzərəyə daxil edilməsindən sonra biz ayrıca olaraq kəskin miyeloid lenfoma partlatmaları və sağlam hematopoetik kök hüceyrələri arasında bölüşülmüş proqnostik cəhətdən əhəmiyyətli kodlaşdırmayan RNT kök hüceyrə imzalarını aşkar edirik. Tapıntılarımız insan qan iyerarxiyanın formalaşmasında və saxlanılmasında kodlaşdırmayan transkriptomun əhəmiyyətini vurğulayır. Mikro-RNT-lərin hematopoez və leykemogenez tənzimləyiciləri olduğu məlum olduğu halda, uzun kodlaşdırmayan RNT-lərin rolu daha az aydındır. Burada müəlliflər insan hematopoetik sisteminin kodlaşdırmayan RNT ifadə mənzərəsini təqdim edirlər və onların insan qan iyerarxiyasının formalaşmasında və saxlanılmasında rolunu vurğulayırlar.

3355397

ƏHƏMİYYƏT Tədqiqatlar pioglitazon istifadəsinin xərçəng riskini artırdığına işarə edir. MƏQSƏD Pioglitazon istifadəsinin şəkərli diabet üçün sidik kisəsi və əlavə 10 xərçəng riski ilə əlaqəli olub olmadığını araşdırmaq. DİZAYN, MÜHİT VƏ İŞTİRAKÇILAR Diabetli şəxslər arasında kohort və daxili hal-nəzarət kimi tədqiqatlar. Sidik kisəsi xərçəngi kohortu 1997-2002-ci illərdə 40 yaş və ya daha yuxarı 193,099 şəxsi 2012-ci ilin dekabrına qədər izləyib; 464 hal xəstəsi və 464 uyğunlaşdırılmış nəzarət iştirakçısına əlavə qarışdırıcı amillər barədə sorğu keçirildi. Əlavə 10 xərçəng üzrə kohort təhlili 1997-2005-ci illərdə 40 yaş və ya daha yuxarı 236,507 şəxsi daxil edib və 2012-ci ilin iyun ayına qədər izlənilib. Kohortlar Kaiser Permanente Şimali Kaliforniyadan idi. EKSPOSİYALAR Vaxta bağlı olaraq pioglitazonun hər hansı bir istifadəsi, müddəti, kumulyativ dozası və başlanğıcından keçən zaman. ƏSAS NƏTİCƏLƏR VƏ ÖLÇÜLƏR Sidik kisəsi, prostat, qadın döşü, ağciyər/qurşaq, endometriyal, kolon, qeyri-Hodgkin limfoma, mədəalti vəzi, böyrək/renal çanaq, düz bağırsaq və melanoma daxil olmaqla rastlanan xərçənglər. NƏTİCƏLƏR Sidik kisəsi xərçəngi kohortu üzrə 193,099 nəfər arasında 34,181 (18%) pioglitazon qəbul edib (orta müddət, 2.8 il; interval, 0.2-13.2 il) və 1261 nəfərdə sidik kisəsi xərçəngi meydana gəlib. Pioglitazon istifadəçilərində və istifadə etməyənlərdə sidik kisəsi xərçəngi xam incidensləri müvafiq olaraq hər 100,000 nəfər il görə 89.8 və 75.9 olub. Pioglitazon istifadəsi sidik kisəsi xərçəngi riski ilə əlaqələndirilmədi (düzəliş edilmiş xəta nisbəti [XN], 1.06; 95% CI, 0.89-1.26). Hala-nəzarət təhlillərində də oxşar nəticələr müşahidə edildi (hal xəstələri arasında pioglitazon istifadəsi: 19.6% və nəzarətlər arasında 17.5%; düzəliş olunmuş nisbət, 1.18; 95% CI, 0.78-1.80). Düzəliş olunmuş analizlərdə əlavə 10 xərçəngdən 8-i ilə heç bir əlaqə müşahidə olunmadı; pioglitazon istifadəsi prostat xərçəngi (XN, 1.13; 95% CI, 1.02-1.26) və mədəalti vəzi xərçəngi (XN, 1.41; 95% CI, 1.16-1.71) riski ilə əlaqəli idi. Pioglitazon istifadəçilərində və istifadə etməyənlərdə prostat və mədəalti vəzi xərçəngi xam incidensləri müvafiq olaraq hər 100,000 nəfər il görə 453.3 və 449.3 və 81.1 və 48.4 idi. Heç bir xərçəng üçün başlanğıc müddəti, müddət və ya doza üzrə dəqiq risk nümunələri müşahidə edilmədi. NƏTİCƏLƏR VƏ MƏNLALIQ Pioglitazon istifadəsi statistik olaraq əhəmiyyətli dərəcədə artmış sidik kisəsi xərçəngi riski ilə əlaqələndirilmədi, baxmayaraq ki, əvvəllər müşahidə edilən artmış risk istisna edilə bilməzdi. Pioglitazonun hər hansı bir istifadəsi ilə əlaqəli artmış prostat və mədəalti vəzi xərçəngi riskləri onların təsiredici olub-olmadığını ya da təsadüf, qalıcı qarışdırıcı amillər və ya tərs səbəbiyyət nəticəsində yaranıb-yaranmadığını müəyyən etmək üçün əlavə araşdırma tələb edir.

3430789

Bu tədqiqat retrospektiv olaraq paraquat (PQ) zəhərlənməsi diaqnozu qoyulmuş 19 xəstəni təhlil etdi və aktivləşdirilmiş kömür hemoperfuziyasının böyrək funksiyasına və PQ eliminasiya olunmasına təsirini araşdırmağı məqsəd qoydu. Nəticələr göstərdi ki, 7 xəstə ölüb və 12 sağ qalıb. Ölmüş 7 xəstənin hamısında qeyri-oligurik böyrək çatışmazlığı müşahidə olunub. Sağ qalan 12 xəstədən 10-unun böyrək funksiyası normal olub və 2-də qeyri-oligurik böyrək çatışmazlığı inkişaf edib. Plazma və sidikdəki paraquat konsentrasiyası arasında aktivləşdirilmiş kömür hemoperfuziyası tətbiqindən əvvəl və tətbiqi zamanı xətti korrelyasiya olub. Qoşulma zamanı müvafiq parametrlər korrelyasiya əmsalı ilə birlikdə belə idi: Y=0.5820+1.7348X (R2=0.678; F=35.768; P<0.0001). Aktivləşdirilmiş kömür hemoperfuziyası zamanı müvafiq parametrlər korrelyasiya əmsalı ilə birlikdə belə idi: Y=0.6827+1.2649X (R2=0.626; F=50.308; P<0.0001). Buna görə də, nəticə olaraq belə qənaətə gəlindi ki, normal böyrək funksiyasına malik xəstələrdə PQ-nun böyrək vasitəsilə eliminasiya kinetikası yalnız plazmadakı PQ konsentrasiyası ilə əlaqəlidir. Aktivləşdirilmiş kömür hemoperfuziyası ağır PQ zəhərlənməsi olan xəstələrdə kəskin böyrək zədəsindən qaçınmaqda az təsir göstərdi.

3441524

Keçici reseptor potensialı mukolipin 1 (TRPML1) Ca2+ sərbəst buraxan kation kanalıdır ki, lisosomların kalsium siqnalını və homeostazını həyata keçirir. TRPML1-dəki mutasiyalar mukolipidoz tip IV, ciddi lisosomal saxlama pozğuntuluğuna səbəb olur. Burada biz insan TRPML1-in tam uzunluq iki elektron krio-mikroskopiya strukturlarını təqdim edirik: qapalı vəziyyətdə pH 7.0-da 3.72-Å apoxola strukturu və açıq vəziyyətdə pH 6.0-da 3.49-Å agonist bağlı strukturu. Göbək spiral 1, spirallar S5 və S6 və qonşu subunitin S6 spirallərində bir neçə aromatik və hidrofob qalıqlar, agonisti saxlamaq üçün hidrofob kavitası təşkil edir, bu, fərqli subfamilyadan olan TRP kanalı TRPV1-dən tapılan fərqli agonist bağlanma yerini təklif edir. TRPML1-in açılması onun aşağı qapısının fərqli genişlənmələri və göbək spiral 1-in yüngül struktur dəyişikliyi ilə əlaqəlidir. Bizim iş TRPML kanallarının tənzimləmə mexanizmini ortaya qoyur, TRP kanal aktivləşməsini daha yaxşı başa düşməni asanlaşdırır və mukolipidoz tip IV patogenezinin molekulyar əsasları haqqında məlumat verir.

3471191

ƏHƏMİYYƏTİ Proqramlaşdırılmış ölüm 1 (PD-1) yolu melanoma ilə bağlı immun reaksiyaları məhdudlaşdırır və insanlaşmış anti-PD-1 monoklonal antikoru pembrolizumab ilə bloklana bilər. MƏQSƏD Pembrolizumabın şişə cavab və inkişaf etmiş melanoma olan xəstələrdə ümumi sağqalma ilə əlaqəsini xarakterizə etmək. DİZAYN, ŞƏRAİT VƏ İŞTİRAKÇILAR Açıq etiketli, çox qrupda, faza 1b klinik sınaqlar (qəbul tarixi, Dekabr 2011-Sentyabr 2013). Median izləmə müddəti 21 ay idi. Tədqiqat Avstraliya, Kanada, Fransa və ABŞ-da akademik tibb mərkəzlərində aparılmışdır. Gələn xəstələr 18 yaşdan yuxarı olmalı və inkişaf etmiş və ya metastatik melanomaya malik olmalıdır. Məlumatlar qəbul edilmiş 655 xəstədən (135 randomizə olunmamış qrupdan [n = 87 ipilimumab naive; n = 48 ipilimumab müalicəli] və 520 randomizə olunmuş qruplardan [n = 226 ipilimumab naive; n = 294 ipilimumab müalicəli]) toplanmışdır. Təhlillərin son tarixləri təhlükəsizlik təhlilləri üçün 18 Aprel 2014 və effektivlik təhlilləri üçün 18 Oktyabr 2014 idi. MÜDAXİLƏLƏR Pembrolizumab 10 mg/kg hər 2 həftə, 10 mg/kg hər 3 həftə və ya 2 mg/kg hər 3 həftə xəstəlik inkişafına, dözülməz toksiklik və ya tədqiqatçının qərarına qədər davam etdirildi. ƏSAS NƏTİCƏLƏR VƏ ÖLÇÜLƏR Əsas son nöqtə müstəqil mərkəzi nəzərdən keçirilən başlanğıcda ölçülə bilən xəstəliyə malik xəstələrdə təsdiq edilmiş obyektiv cavab dərəcəsi (ən yaxşı ümumi cavab tam cavab və ya qismən cavab) idi. İkincil son nöqtələr toksiklik, cavab müddəti, proqressiyasız sağqalma və ümumi sağqalma idi. NƏTİCƏLƏR 655 xəstə arasında (median [aralıq] yaş, 61 [18-94] il; 405 [62%] kişi), 581 nəfərin başlanğıcda ölçülə bilən xəstəliyi var idi. Müstəqil mərkəzi nəzərdənkə əsaslanan obyektiv cavab 581 xəstədən 194-də (33% [95% CI, 30%-37%]) və müalicəsiz olan 133 xəstədən 60-da (45% [95% CI, 36%-54%]) bildirildi. Ümumilikdə, cavabların 74%-i (152/205) məlumatların kəsildiyi vaxtda davam edirdi; xəstələrin 44%-i (90/205) ən azı 1 il və 79%-i (162/205) ən azı 6 ay müddətində cavab müddətinə malik idi. On iki aylıq proqressiyasız sağqalma dərəcələri ümumi əhali arasında 35% (95% CI, 31%-39%) və müalicəsiz xəstələr arasında 52% (95% CI, 43%-60%) idi. Ümumi əhali arasında median ümumi sağqalma 23 ay idi (95% CI, 20-29) 12 aylıq sağqalma dərəcəsi 66% (95% CI, 62%-69%) və 24 aylıq sağqalma dərəcəsi 49% (95% CI, 44%-53%). Müalicəsiz xəstələrdə median ümumi sağqalma 31 ay idi (95% CI, 24 tam çatılmamış) 12 aylıq sağqalma dərəcəsi 73% (95% CI, 65%-79%) və 24 aylıq sağqalma dərəcəsi 60% (95% CI, 51%-68%). 655 xəstədən 92-si (14%) ən azı 1 müalicə ilə əlaqəli 3 və ya 4-cü dərəcəli mənfi hadisə yaşamış və 27 xəstə (4%) müalicəni dayandırmışdır müalicə ilə əlaqəli mənfi hadisə səbəbindən. Müalicə ilə əlaqəli ciddi mənfi hadisələr 59 xəstədə (9%) bildirilmişdir. Dərmanla əlaqəli ölüm halları olmamışdır. NƏTİCƏLƏR VƏ ƏHƏMİYYƏTLİK İnkişaf etmiş melanoma olan xəstələr arasında pembrolizumab tətbiqi 33% ümumi obyektiv cavab dərəcəsi, 12 aylıq proqressiyasız sağqalma dərəcəsi 35%-ə çatmış və median ümumi sağqalma 23 ay, müalicə ilə əlaqəli 3 və ya 4-cü dərəcəli mənfi hadisələr 14%-ə çatmışdır. SINAQ QEYDİYATI clinicaltrials.gov Identifikator: NCT01295827.

3512154

CRISPR-Cas (klasterlənmiş, müntəzəm aralıqlı qısa palindromik təkrarlardan və CRISPR-assosiasiyalı zülallardan ibarət) bakterial immunitet sistemidir ki, fəclərə və ya plazmidlərə qarşı qoruma təmin edir. CRISPR adaptasiyası prosesində xarici elementlərdən qısamüddətli DNT parçaları ('spacer'lər) əldə edilir və CRISPR düzeninə inteqrasiya olunur. İndiyə qədər, spacer'lərin xarici DNT-dən necə üstünlük verilərək əldə edildiyi, lakin öz xromosomundan necə qaçınıldığı sirr olaraq qalmışdır. Burada biz göstəririk ki, spacer'lərin əldə edilməsi replikasiya asılıdır və durğun replikasiya çəngəllərində yaranan DNT qırılmaları spacer'lərin əldə edilməsini təşviq edir. Spacer'lərin əldə edilməsinin xromosomal qaynar nöqtələri Chi yerləri ilə məhdudlaşdırılıb ki, bunlar bakterial xromosomda yüksək dərəcədə zəngin olan sekvens oktaomerlərdir və bu yerlərin öz DNT'sindən spacer əldə edilməsini məhdudlaşdırdığına işarə edir. Biz daha da göstəririk ki, özündən qaçınma RecBCD ikizəncirli DNT qırılmasını təmir kompleksi tərəfindən həyata keçirilir. Nəticələrimiz göstərir ki, Escherichia coli'də yeni spacer'lərin əldə edilməsi əsasən replikasiya çəngəllərində əmələ gələn ikizəncirli DNT qırıqlarının RecBCD vasitəsilə emalına asılıdır və xarici DNT-yə olan üstünlük öz xromosomda daha yüksək sıxlığa malik olan Chi yerləri ilə və xarici DNT-də daha çox sayda çəngəllərlə təmin edilir. Bu model yüksək nüsxə plazmidlərdən və fəclərdən spacer'lərin əldə edilməsinə olan güclü üstünlüyü izah edir.

3553087

Xroniki obstruktiv ağciyər xəstəliyi (COPD) həm siqaret çəkməklə, həm də genetik determinantlarla əlaqəlidir. Biz əvvəlki tədqiqatlarımızda dəmirə cavab verən elementə bağlanan protein 2 (IRP2) geninin COPD-yə həssaslıq yaradan mühüm bir gen olduğunu müəyyən etmiş və göstərmişik ki, COPD olan şəxslərin ağciyərlərində IRP2 proteinin artdığı müşahidə olunub. Burada biz göstəririk ki, Irp2 çatışmayan siçanlar siqaret tüstüsü (CS)-induksiya olunmuş eksperimental COPD-dən qorunmuşdur. RNA immunopresipitasiya ardınca sekvensləmə (RIP-seq), RNA sekvensləmə (RNA-seq) və gen ifadəsi və funksional zənginləşdirmə klaster analizini birləşdirərək, Irp2-nin siçanların ağciyərlərində mitokondrial funksiyanın tənzimləyicisi olduğunu müəyyən etdik. Irp2 mitokondrial dəmir yükləməsini və sitoxrom c oksidaz (COX) səviyyələrini artırdı, bu da mitokondrial disfunksiya və sonrakı eksperimental COPD ilə nəticələndi. Mitokondrial dəmir yüklənməsi artan frataxin çatışmazlığından əziyyət çəkən siçanlarda baza səviyyəsində hava yollarının mukosilier təmizlənməsi (MCC) zəiflədi və daha yüksək pulmonar iltihab müşahidə olundu, lakin sitoxrom c oksidaz sintezində çatışmazlığı olan siçanlar, COX azaldılmış olanlar, CS-induksiya olunmuş pulmonar iltihabdan və MCC zəifləmiş təsirindən qorunmuşdular. Mitokondrial dəmir kiletori ilə müalicə olunan siçanlar və ya az dəmir pəhrizi ilə qidalanan siçanlar CS-induksiya olunmuş COPD-dən qorunmuşdular. Mitokondrial dəmir kiletasiyası həmçinin siçanlarda mövcud olan COPD-də CS-induksiya olunmuş MCC zəifləmiş təsirini, CS-induksiya olunmuş pulmonar iltihabı və CS-əlaqəli ağciyər zədələnməsini aradan qaldırdı, bu da mitokondrial-dəmir oxunun COPD-də kritik funksional rolu və potensial terapevtik müdaxilə imkanlarını göstərir.

3578380

Əhəmiyyət Təzə əczaçılıq və biyoloji vasitələrin ilkin tənzimləmə təsdiqindən sonra təzə təhlükəsizlik riskləri aşkar edildikdə postmarket təhlükəsizlik hadisələri baş verir. Bu təhlükəsizlik hadisələri təzə terapötikaların klinik praktikada necə istifadə ediləcəyini dəyişdirə bilər və xəstə və klinisyen qərar qəbul etmələrini məlumatlandıra bilər. Məqsədlər ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiq edilmiş təzə terapötikaların arasında postmarket təhlükəsizlik hadisələrinin tezliyini xarakterizə etmək və FDA təsdiqi zamanı məlum olan hər hansı təzə terapötik xüsusiyyətlərin artan risklə əlaqəli olub-olmadığını araşdırmaq. Dizayn və Müəyyən Məkan 1 Yanvar 2001-ci il və 31 Dekabr 2010-cu il arasında FDA tərəfindən təsdiq edilən bütün təzə terapötikaların kohort tədqiqatı, 28 Fevral 2017-ci ilə qədər izlənilib. Məlum olan təzə terapötik xüsusiyyətlər, o cümlədən dərmanın sinfi, terapötik sahə, prioritet baxış, sürətləndirilmiş təsdiq, yetim statusu, tənzimi son tarix yaxınlığında təsdiq və tənzimləyici baxış vaxtı. Əsas Nəticələr və Ölçmələr Bir neçə (1) təhlükəsizlik narahatlıqları səbəbindən geri çəkilmələr, (2) postmarket dövründə əlavə edilən FDA artımlı qutulara yazılı xəbərdarlıqlar və (3) FDA tərəfindən təhlükəsizlik əlaqələndirmələri. Nəticələr 2001-dən 2010-a qədər FDA 222 təzə terapötik (183 farmasevtik və 39 bioloji) təsdiq etdi. 11.7 illik median izləmə müddətində (interquartile aralığı [IQR], 8.7-13.8 il) təzə terapötikaların 71-inə (32.0%) təsir edən 123 yeni postmarket təhlükəsizlik hadisəsi (3 geri çəkilmə, 61 qutulara yazılı xəbərdarlıq və 59 təhlükəsizlik əlaqələndirməsi) baş verdi. Təsdiqdən ilk postmarket təhlükəsizlik hadisəsinə qədər median vaxt 4.2 il idi (IQR, 2.5-6.0 il) və 10 il ərzində postmarket təhlükəsizlik hadisəsi təsiri olan təzə terapötikaların nisbəti 30.8% (95% CI, 25.1%-37.5%) idi. Multivariable analizində, postmarket təhlükəsizlik hadisələri biologiklər arasında statistik olaraq daha tez-tez baş verirdi (hadisə nisbəti əmsalı [IRR] = 1.93; 95% CI, 1.06-3.52; P = .03), psixiatrik xəstəliklərin müalicəsi üçün göstərilən terapötikalar (IRR = 3.78; 95% CI, 1.77-8.06; P < .001), sürətləndirilmiş təsdiq alanlar (IRR = 2.20; 95% CI, 1.15-4.21; P = .02) və tənzimi son tarix yaxınlığında təsdiq alanlar arasında (IRR = 1.90; 95% CI, 1.19-3.05; P = .008); hadisələr tənzimləyici baxış vaxtı 200 gündən az olanlar arasında statistik olaraq daha az tez-tez baş verirdi (IRR = 0.46; 95% CI, 0.24-0.87; P = .02). Nəticələr və Relevans 2001-dən 2010-a qədər FDA tərəfindən təsdiq edilən 222 təzə terapötikaların arasında, 32%-i postmarket təhlükəsizlik hadisəsi ilə təsirləndi. Biologiklər, psixiatriya terapötikalar və sürətləndirilmiş və tənzimi son tarix yaxınlığında təsdiqlər yüksək hadisə nisbəti ilə statistik olaraq əlaqələndi, bu da təzə terapötikaların həyat dövrü boyunca təhlükəsizliyinin davamlı monitorinqinə ehtiyac olduğunu vurğulayır.

3610080

MƏQSƏDLƏR Ümumi praktikada təyin qərarları ilə əlaqədar olaraq xəstələr və həkimlər arasında anlaşılmazlıqları müəyyən etmək və təsvir etmək. DİZAYN Keyfiyyətli tədqiqat. QURULUM West Midlands və İngiltərənin cənub-şərqində 20 ümumi praktika. İŞTİRAKÇILAR 20 ümumi praktika həkimi və 35 məsləhətçi xəstə. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Dərman qəbuluna potensial və ya faktiki mənfi nəticələr gətirə biləcək xəstələr və həkimlər arasında anlaşılmazlıqlar. NƏTİCƏLƏR Xəstə məlumatlarının həkim tərəfindən bilinməməsi, həkim məlumatlarının xəstə tərəfindən bilinməməsi, ziddiyyətli məlumatlar, yan təsirlərin aid edilməsi barədə fikir ayrılığı, həkimin qərarı barədə əlaqəsizlik və münasibət faktorları ilə bağlı 14 kateqoriya anlaşılmazlıqlar müəyyən edildi. Bütün anlaşılmazlıqlar xəstələrin gözləntilərini və seçimlərini bildirilməsi və ya həkimlərin qərar və hərəkətlərinə cavablarının bildirilməsi baxımından məsləhətləşmədə iştirakının olmaması ilə əlaqələndirilirdi. Hamısı müalicənin uyğunsuzluğu kimi potensial və ya faktiki mənfi nəticələrlə əlaqələndirilirdi. Bir çoxu qeyri-dəqiq təxminlər və fərziyyələrə əsaslanmışdı. Xüsusən, həkimlər xəstələrin dərmanlar haqqında düşüncələrinin uğurlu təyin üçün əhəmiyyətindən xəbərsiz idilər. NƏTİCƏLƏR Xəstələrin məsləhətləşmədə iştirakı və iştirakın olmamasının mənfi nəticələri vacibdir. Müəlliflər bu tapıntılar əsasında təlimvi müdaxilə inkişaf etdirirlər.

3619372

Ürək çatışmazlığının müalicəsi üçün kök hüceyrələrə əsaslanan yanaşmalar getdikcə daha əlverişli strategiyalara çevrilir. Bununla belə, belə bir şəraitdə transplantasiya üçün bol və funksional autoloji hüceyrələrin yaradılması əhəmiyyətli bir problem olaraq qalır. Burada, siçan fibroblastlarının kardiak transdiferensiasiyası zamanı geniş proliferasiya qabiliyyətinə və məhdud kardiovaskulyar diferensiasiya potensialına malik hüceyrə populyasiyasını ayırdıq. Bu induksiya olunmuş genişlənə bilən kardiovaskulyar progenitor hüceyrələr (ieCPCs) kimyəvi təyin olunmuş şərtlərdə 18-dən çox pasajda geniş şəkildə proliferasiya etdi, 10(5) başlanğıc fibroblast 10(16) ieCPCs yaratdı. İeCPCs, uzun müddət genişləndikdən sonra belə ürək əzələsinin mühüm genlərini ifadə etdi və funksional kardiomiositlərə (CMs), endotel hüceyrələrinə (ECs) və hamar əzələ hüceyrələrinə (SMCs) in vitro asanlıqla diferensiasiya olunur. Miokard infarktından sonra siçan ürəklərinə transplantasiya edildikdə, ieCPCs spontan şəkildə CMs, ECs və SMCs-ə diferensiasiya olundu və transplantasiyadan sonra 12 həftəyə qədər ürək funksiyasını yaxşılaşdırdı. Beləliklə, ieCPCs kardiovaskulyar spesifikasiyanı öyrənmək və ürəkdə regenerativ tibb üçün strategiyalar təmin etmək üçün güclü bir sistemdir.

3654468

Glukagon kimi peptid-1 (GLP-1) reseptor agonistləri 2-ci tip diabetin müalicəsində effektiv terapiyalardır və hal-hazırda hamısı inyeksiya şəklində mövcuddur. Məqsədlər Tip 2 diabet xəstələrində oral semaglutidin plasebo (əsas) və açıq etiketli subkutan semaglutid (ikincili) ilə qarışıqlı təsirlərini müqayisə etmək. Dizayn, Müddət və Xəstələr 2-ci faza, randomizə edilmiş, paralel qrup, doza tapma, 26 həftəlik iş, 5 həftə təqib ilə 14 ölkədə 100 məkanda (xəstəxana klinikaları, ümumi praktikalar və klinik tədqiqat mərkəzləri) 2013-cü ilin dekabrından 2014-cü ilin dekabrına qədər keçirildi. Müşahidə olunan 1106 iştirakçının 632-si diet və təkcə məşqlə və ya stabil metformin dozalaqlı glykemik nəzarəti yetersiz olan tip 2 diabet xəstələrindən randomizə edildi. Randomizasiya metformin istifadəsinə əsasən stratifikasiya edildi. İntervensiyalar Gündəlik oral semaglutid 2.5 mg (n = 70), 5 mg (n = 70), 10 mg (n = 70), 20 mg (n = 70), 40 mg 4 həftəlik doza artımı (standart artım; n = 71), 40 mg 8 həftəlik doza artımı (yavaş artım; n = 70), 40 mg 2 həftəlik doza artımı (sürətli artım; n = 70), oral plasebo (n = 71; ikiqat kor) və ya həftəlik bir dəfə subkutan semaglutid 1.0 mg (n = 70) 26 həftə. Əsas Nəticələr və Ölçülər Əsas son nöqtə HbA1c səviyyəsinin baza ilə həftə 26 arasında dəyişimi idi. İkincili son nöqtələr cərəzəsində bədən çəkisinin baza ilə dəyişimi və arzu edilməyən hadisələr idi. Nəticələr Baza xüsusiyyətlər müalicə qrupları arasında müqayisə oluna bilərdi. Randomizə olunan 632 xəstədən 583 (92%) sınağını tamamlattı. HbA1c səviyyəsinin baza ilə həftə 26 arasında ortalama dəyişikliyi oral semaglutid ilə azaldı (doza asılı sıra, −0.7%-dən −1.9%-ə qədər) və subkutan semaglutid (−1.9%) və plasebo (−0.3%); oral semaglutidin azalmalar plaseboya qarşı əhəmiyyətli idi (plaseboya qarşı oral semaglutid üçün doza asılı təxmin edilən müalicə fərqi [ETD] sıra, –0.4% -dən –1.6% -ə qədər; P = .01 üçün 2.5 mg, <.001 üçün bütün digər dozalar). Bədən çəkisində azalmalar oral semaglutid ilə daha böyük idi (doza asılı sıra, −2.1 kq -dan −6.9 kq -a qədər) və subkutan semaglutid (−6.4 kq) plaseboya qarşı (−1.2 kq), və əhəmiyyətli idi oral semaglutidin 10 mq-dən artıq dozaları üçün plaseboya qarşı (doza asılı ETD sıra, –0.9 -dan –5.7 kq; P < .001). Arzu edilməyən hadisələr oral semaglutid qruplarında 63%-dən 86%-ə qədər (490 xəstədən 371) bildirilmişdi, subkutan semaglutid qrupunda 81% (69 xəstədən 56) və plasebo qrupunda 68% (71 xəstədən 48); yüngül və orta səviyyəli mədə-bağırsaq hadisələr ən yaygın idi. Nəticə və Əhəmiyyəti Tip 2 diabet xəstələrində, oral semaglutid 26 həftə ərzində plaseboya nisbətən daha yaxşı glykemik nəzarət ilə nəticələndi. Bu nəticələr uzun müddətli və klinik nəticələrin, həmçinin təhlükəsizliyin qiymətləndirilməsi üçün 3-cü faza tədqiqatları dəstəkləyir. Təcrübə qeydiyyatı clinicaltrials.gov Identifikatoru: NCT01923181

3701541

Hepatik stellat hüceyrələr (HSC'lər) qaraciyər fibrozunda və hepatoselüler karsinomada (HCC) mühüm rol oynayır. HSC'lərdə D vitamini reseptorunun (VDR) aktivləşdirilməsi qaraciyər iltihabını və fibrozunu inhibə edir. Tapdıq ki, qaraciyər parenxima hüceyrələrində yuxarı tənzimlənən, lakin HCC ilə əlaqəli HSC-lərdə aşağı tənzimlənən bir protein olan p62/SQSTM1 HSC aktivləşməsini mənfi idarə edir. Ümumi bədən və ya HSC-spesifik p62 ablasyonu HSC'ləri gücləndirir və iltihabı, fibrozu və HCC irəliləməsini artırır. p62 birbaşa VDR və RXR ilə qarşılıqlı təsir göstərərək onların heterodimerləşməsinə təşviq edir ki, bu da VDR:RXR hədəf genlərinin cəlb olunması üçün vacibdir. HSC'lərdə p62 itirilməsi VDR agonistləri tərəfindən fibroz və iltihabın repressiyasını zəiflədir. Bu göstəriyir ki, HSC'lərdə VDR siqnalizasiyasının təşviq etmə qabiliyyəti ilə p62 qaraciyər iltihabının və fibrozun mənfi tənzimləyicisidir, hansı ki, onların aktivləşməsi HCC'yə dəstək verir.

3863543

Mesenximal niş hüceyrələri hematopoetik sistemdə toxuma çatışmazlığına və bədxassəli transformasiyaya səbəb ola bilər, lakin əsas molekulyar mexanizmlər və insan xəstəliyi ilə əlaqəsi zəif müəyyən edilmişdir. Burada biz göstəririk ki, pre-leukemik pozğunluq olan Şvakman-Diamond sindromunun (SDS) siçan modelində mesenximal hüceyrələrin pozulması hematopoetik kök və progenitor hüceyrələrində mitokondrial disfunksiya, oksidativ stress və DNA zədəsi reaksiyalarının aktivləşməsinə səbəb olur. SDS siçan modelində və bir sıra insan pre-leukemik sindromlarında yüksək saflaşdırılmış mesenximal hüceyrələrin massiv paralel RNA sekansiyası p53-S100A8/9-TLR inflamatuar siqnalizasiyanı genotoksik stresin ümumi idarəedici mexanizmi kimi müəyyən etdi. Mesenximal nişdə bu siqnal oxunun transkripsiya aktivləşməsi, əsas leykemiya meylli sindrom olan mielodisplastik sindromda (MDS) leukemik təkamül və proqressiyasız sağ qalmağı proqnozlaşdırırdı. Ümumilikdə, bizim nəticələrimiz insan pre-leukemiyada xəstəliyin nəticəsinin hədəflənə bilən müəyyənedici amili kimi heterotipik kök və progenitor hüceyrələrdə inflamatuar siqnalizasiya vasitəsilə mesenximal nişin yaratdığı genotoksik stresi göstərdi.

3874000

Regenerativ tibb inkişafı tənzimləyən mexanizmləri başa düşmək və kök hüceyrələrin talehini yönləndirmək üçün bu şərtləri tətbiq etmək üzərində qurulub. Embriogenez, hüceyrə-hüceyrə və hüceyrə-matriks qarşılıqlı təsirləri ilə yönləndirilir, lakin bu fiziki ipuçlarının mədəniyyətdəki kök hüceyrələrə necə təsir etdiyi bəlli deyil. İnsan embrion kök hüceyrələrindən (hESCs) istifadə edərək, ekstrasellular mikroçevrənin mexaniki xüsusiyyətlərinin mezoderm spesifikasiyasını fərqli şəkildə modullaşdırıb-modullandırmadığını araşdırdıq. Hidrogel əsaslı uyğun matriksdə hESC-lərin hüceyrə-hüceyrə birləşmələrində β-katenin yığdıqlarını və Wnt-ə bağlı mezoderm differensiasiyasının artırıldığını gördük. Mexanik olaraq, Src tərəfindən idarə olunan E-kadehrinin Cbl-ə bənzər ubikvitin ligazı tərəfindən ubikvitinasiyası P120-kateninin azad edilməsini təmin edir ki, bu da β-kateninin transkripsiyon aktivliyini asanlaşdırır və mezoderm differensiasiyasını başladır və gücləndirir. Əksinə, sərt hidrogel matriksdə hESC-lər β-katenin parçalanmasını və differensiasiyanın qarşısını alan integrinə bağlı GSK3 və Src aktivliyinin artığını göstərirlər. Beləliklə, mikroçevrənin matriksinin mexaniki xüsusiyyətlərinin hESC-lərin toxuma spesifik differensiasiyasına morfohenlərin hüceyrə cavabını dəyişdirərək təsir etdiyini müəyyən etdik.

3898784

Əhəmiyyəti: Vitamin K antaqonisti olmayan oral antikoaqulyantlar (NOACs) tromboembolik xəstəliklərin qarşısının alınmasında getdikcə daha çox istifadə olunsa da, NOAC-larla əlaqəli beyin daxili qanaxma (ICH) haqqında məhdud məlumat mövcuddur. Məqsəd: Beyin daxili qanaxması (ICH) olan xəstələrdə əvvəlki oral antikoaqulyant istifadəsi (varfarin, NOACs və oral antikoaqulyant (OACs) olmadan) və xəstəxanadakı ölüm hallarının əlaqəsini qiymətləndirmək. Dizayn, mühit və iştirakçılar: 2013-cü ilin oktyabrından 2016-cı ilin dekabrına qədər 1662 Get With The Guidelines–Stroke xəstə xəstəxanasına qəbul edilən 141311 beyin daxili qanaxması (ICH) olan xəstənin retrospektiv kohort tədqiqatı. İfşa böhranı: ICH-dən əvvəlki antikoaqulyant müalicə, xəstəxanaya gəlməzdən əvvəlki 7 gün ərzində hər hansı bir OAC istifadəsi kimi təyin edildi. Əsas nəticələr və ölçülər: Xəstəxanadakı ölüm halları. Nəticələr: 141311 nəfər ICH olan xəstələr (orta yaş [SD], 68,3 [15,3] il; 48,1% qadın), 15036 (10,6%) varfarin və 4918 (3,5%) ICH-dən əvvəl NOACs istifadə edirdi, və 39585 (28,0%) və 5783 (4,1%) tək və ya ikiqat antiplatelet agentlər istifadə edirdilər. Varfarin və ya NOACs əvvəlcədən istifadə edən xəstələr daha yaşlı idi və atrial fıbrillasiyaya və əvvəlki insultun yüksək yayılma faizi var idi. Kəskin ICH insultun şiddəti (Milli Sağlamlıq İnstitutunun İnsult Ötüsü Şkalasına görə ölçülən) 3 qrup arasında əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmirdi (median, 9 [varförar, 2-21] varfarin üçün, 8 [2-20] NOACs üçün və 8 [2-19] OACs olmadan). Uyğunsuz xəstəxanadakı ölüm nisbətləri varfarin üçün 32,6%, NOACs üçün 26,5% və OACs olmadan 22,5% idi. Əvvəlcədən OACs istifadə etməyən xəstələrlə müqayisədə, xəstəxanadakı ölüm riski əvvəlcə varfarin istifadə edən xəstələr arasında daha yüksək idi (düzəldilmiş risk fərqi [ARD], 9,0% [97,5% CI, 7,9%-dək 10,1%-dək]; düzəldilmiş xəstəlikçil nisbət [AOR], 1,62 [97,5% CI, 1,53-dən 1,71-dək]) və əvvəlcə NOACs istifadə edən xəstələr arasında daha yüksək idi (ARD, 3,3% [97,5% CI, 1,7%-dən 4,8%-dək]; AOR, 1,21 [97,5% CI, 1,11-1,32]). Əvvəlcədən varfarin istifadə edən xəstələrlə müqayisədə, NOACs istifadə edən xəstələr arasında xəstəxanadakı ölüm riski daha aşağı idi (ARD, -5,7% [97,5% CI, -7,3%-dən -4,2%-dək]; AOR, 0,75 [97,5% CI, 0,69-dan 0,81-dək]). İkiqat antiplatelet agentlər istifadə edən NOACs ilə müalicə olunan xəstələrlə varfarin ilə müalicə olunan xəstələr arasında ölüm fərqi ədədəcə daha böyük idi (32,7% vs 47,1%; ARD, -15,0% [95,5% CI, -26,3%-dən -3,8%-dək]; AOR, 0,50 [97,5% CI, 0,29-dan 0,86-dək]) əvvəlcədən antiplatelet müalicəsi olmayan bu agentləri istifadə edənlər arasında (26,4% vs 31,7%; ARD, -5,0% [97,5% CI, -6,8%-dən -3,2%-dək]; AOR, 0,77 [97,5% CI, 0,70-dən 0,85-dək]), baxmayaraq ki, interaksiya P dəyəri (0,07) statistik olaraq əhəmiyyətli deyildi. Nəticələr və əhəmiyyət: ICH olan xəstələr arasında, NOACs və ya varfarinin əvvəlki istifadəsi, OACs olmadan müqayisədə, xəstəxanada daha yüksək ölüm ilə əlaqələndirilirdi. NOACs-in əvvəlki istifadəsi, varfarin əvvəlcə istifadə ilə müqayisədə, xəstəxanada daha aşağı ölüm riski ilə əlaqəli idi.

3944632

Kontekst Beyin metastazları olan xəstələrdə tam beyin radiasiya terapiyasının (WBRT) stereotaktik radiosurgiyaya (SRS) əlavə olunmasının ölüm və ya nevroloji funksiyalara olan təsirləri məlum deyil. Məqsəd WBRT və SRS-in birlikdə istifadəsinin ya dəyiqsiz qalmasının həyatda qalma müddətinə, beyin şişlərinin nəzarətinə, funksional qoruma nisbətinə və nevroloji ölüm tezliyinə təsir edib-etməyəcəyini müəyyən etmək. Dizayn, mühit və xəstələr 1-dən 4-ə qədər beyin metastazı olan, hər biri 3 sm-dən kiçik çətinliklərlə rastlaşan xəstələrin iştirak etdiyi, 1999-cu ilin oktyabrından 2003-cü ilin dekabrına qədər Yaponiyanın 11 xəstəxanasından 132 xəstə ilə aparılan təsadüfi seçilmiş, nəzarətli sınaq. İntervensiya Xəstələr təsadüfi olaraq WBRT ilə birlikdə SRS (65 xəstə) və yalnız SRS (67 xəstə) qrupuna bölündü. Əsas son nöqtələr Əsas nəticə nöqtəsi ümumi sağ qalma müddəti idi; ikinci dərəcəli nəticələri beyin şişinin təkrar baş verməsi, beyin üçün müalicə, funksional qoruma, radiasiya zəhərlənməsinin təsirləri və ölüm səbəbi idi. Nəticələr Orta sağ qalma müddəti və 1 illik faktiki sağ qalma nisbəti WBRT + SRS qrupunda 7.5 ay və 38.5% (95% etibar intervalı, 26.7%-50.3%) və yalnız SRS qrupunda 8.0 ay və 28.4% (95% etibar intervalı, 17.6%-39.2%) idi (P = .42). 12 aylıq beyin şişinin təkrar baş vermə faizi WBRT + SRS qrupunda 46.8%, yalnız SRS qrupunda isə 76.4% idi (P<.001). WBRT + SRS qrupunda beynin yenidən müalicəyə (n = 10) ehtiyacı daha az, yalnız SRS qrupunda isə (n = 29) daha çox idi (P<.001). Ölüm 22.8% xəstədə WBRT + SRS qrupunda və 19.3% xəstədə yalnız SRS qrupunda neyroloji səbəblərin nəticəsi idi (P = .64). Sistemik və nevroloji funksional qoruma və şüalanmanın zəhərlənmə etkisində əhəmiyyətli fərqlər müşahidə edilmədi. Nəticələr 1-dən 4-ə qədər beyin metastazı olan xəstələrdə yalnız SRS ilə müqayisədə WBRT və SRS birlikdə istifadəsi sağ qalma müddətini yaxşılaşdırmadı, lakin WBRT-də iştirak etməyənlərdə beyin təkrarı əhəmiyyətli dərəcədə çox baş verdi. Buna görə də WBRT istifadə edilmədiyi zaman yenidən müalicənin tez-tez tələb olunmasının zəruri nəticəsi müşahidə edildi. Məhkəmə qeydiyyatı umin.ac.jp/ctr Tanıdıcı: C000000412.

3952288

Aire ifadə edən medullar timus epitelial hüceyrələri (mTEC-lər) avtoimmunitetin qarşısını almaq üçün toxuma məhdudlaşdırılmış antigenləri ifadə edərək yeni meydana gələn T hüceyrə reseptor repertuarını özünəməxsus reaktiv spesifikliklərdən təmizləməyə kömək edir. Burada biz daha əvvəl təşkilatlanmış ikincili limfoid strukturların inkişafı və T hüceyrə yaddaşının saxlanılması ilə əlaqəli olan bir CD4+3− təşviqçi hüceyrə populyasiyasının timusda Aire vasitəçiliyi ilə əlaqədar promiskü gen ifadəsinin funksional tənzimlənməsində yeni bir rolunu nümayiş etdiririk. CD4+3− hüceyrələr yetkin timusda mTEC-lə yaxından əlaqəlidir və fetal timusda onların görünüşü Aire+ mTEC-lərin görünüşü ilə vaxt baxımından əlaqəlidir. Biz göstəririk ki, bu hüceyrədən gələn RANKL siqnalları RANK ifadə edən CD80−Aire− mTEC progenitorlarının CD80+Aire+ mTEC-lərə yetişməsini təşviq edir və immun çatışmazlıqlı qonaq orqanizmə RANK-çatışmazlığı olan timus stromasının transplantasiyası avtoimmuniteti induksiya edir. Topdan, məlumatlarımız Aire+ mTEC-lərin yaranmasına səbəb olan hüceyrə və molekulyar mexanizmləri ortaya qoyur və CD4+3−RANKL+ təşviqçi hüceyrələrinin intratimik öz tolerantlığında daha əvvəl tanınmayan bir rolunu vurğulayır.

3981729

Fitositatogen bakteriyalar tərəfindən ifraz olunan TAL (transkripsiya aktivatoruna bənzər) effektorları, tandem təkrarlamalarının mərkəzi domeni vasitəsilə ev sahibi DNT ardıcıllığını tanıyır. Hər bir təkrarda 33-35 qorunmuş amin turşusu var və iki hiperdəyişkən qalıqdan [təkrarlanan dəyişkən iki qalıq (RVD) olaraq bilinən] istifadə edərək müəyyən bir baza cütünü hədəfləyir. Bu məqalədə, həm DNT-siz, həm də DNT-bağlı hallarda 11.5 təkrar TAL effektorunun kristal strukturlarını bildiririk. Hər bir TAL təkrarı qısa bir RVD tərkibli döngə ilə birləşdirilmiş iki heliksdən ibarətdir. 11.5 təkrarlar sağa dönmüş superhelikal bir strukturu formalaşdırır və DNT dupleksinin hiss olunmuş ipi boyunca izləyir, RVDlər əsas yivə toxunur. 12-ci qalığın RVD döngəsini sabitləşdirir, 13-cü qalığın isə xüsusi baza ilə əlaqə yaradır. TAL effektorları tərəfindən DNT tanınmasının anlaşılması, biotexnoloji tətbiqlərdə DNT birləşdirən zülalların rasional dizaynını asanlaşdıra bilər.

4162857

RNA emal edilməsi transkripsiya yerinə yaxınlıqda həyata keçirilir, bu da transkripsiya və pre-mRNT-lərin birləşməsi arasında tənzimləyici əlaqəni göstərir. İn vitro transkripsiya/birləşmə testi istifadə edərək, RNA polimeraza II (Pol II) transkripsiya və pre-mRNT birləşməsi arasındakı əlaqənin səmərəli gen ifadəsi üçün lazım olduğunu sübut edirik. Pol II vasitəsilə sintez olunan mənalı birləşmə yerlərinə malik RNT-lər nüvə parçalanmasından qorunur, yəqin ki, birləşmə mexanizminin yerli konsentrasiyası birlikdə olan nukleazalarla əlaqələndirilərək birləşməni təmin edəcək qədər yüksək olduğundan. Üstəlik, transkripsiya prosesi yenicə sintez olunan pre-mRNT-lərin alternativ birləşməsinə təsir göstərir. Digər RNT polimerazaları nukleazalardan oxşar qorunma vermədiyindən və onların RNT məhsulları dəyişmiş birləşmə tərzi göstərdiyindən, transkripsiya və RNT emalı arasındakı əlaqə yalnız RNA Pol II ilə əlaqəlidir. Biz təklif edirik ki, Pol II ilə transkripsiya və pre-mRNT birləşməsi arasındakı əlaqə yeni yaranan pre-mRNT-lərin uzadılmış yarı ömrünü və düzgün emalını təmin edir.

4200695

MƏQSƏD Rotator manjeti və skapula stabilizatorlarını hədəfləyən xüsusi məşq strategiyasının, subakromial sıxılma sindromu olan xəstələrdə ümumi məşqlərə nisbətən çiyin funksiyasını və ağrını yaxşılaşdırıb-yaxşılaşdırmadığını qiymətləndirmək, bununla da artroskopik subakromial dekompressiyaya ehtiyacın azaldıldığını müəyyən etmək. DİZAYN Randomizə edilmiş, iştirakçının və tək qiymətləndiricinin gözləmədiyi, nəzarətli tədqiqat. YERLƏŞDİRMƏ İsveç universitet xəstəxanasının ortopediya şöbəsi. İŞTİRAKÇILAR Altı aydan çox davam edən davamlı subakromial sıxılma sindromu olan və daha əvvəl konservativ müalicənin uğursuz olduğu 102 xəstə, ortopediya mütəxəssisləri vasitəsilə cəlb edilmişdir. MÜDAXİLƏLƏR Xüsusi məşq strategiyası, rotator manjeti üçün eksantrik məşqlərdən və skapula stabilizatorları üçün konsantrik/eksantrik məşqlərdən ibarət idi, eyni zamanda manual mobilizasiya ilə birlikdə. Nəzarət məşq proqramı isə boyun və çiyin üçün ümumi hərəkət məşqlərindən ibarət idi. Hər iki qrupdakı xəstələr 12 həftə ərzində beş-altı fərdi idarə olunan müalicə seansları almışlar. Bu nəzarət olunan seanslar arasında iştirakçılar 12 həftə boyunca gündə bir-iki dəfə evdə məşq edirdilər. ƏSAS NƏTİCƏLƏR Əsas nəticə çiyin funksiyasını və ağrını qiymətləndirən Constant-Murley çiyin qiymətləndirmə skoru idi. İkincil nəticələr xəstələrin müalicə səbəbindən ümumi dəyişikliyi təəssüratları və cərrahiyyə ilə bağlı qərarları idi. NƏTİCƏLƏR Əksər iştirakçılar (97, 95%) 12 həftəlik tədqiqatı tamamladılar. Xüsusi məşq qrupunda olanlar ilə nəzarət məşq qrupunda olanların arasında Constant-Murley skorunda əhəmiyyətli dərəcədə böyük yaxşılaşma müşahidə edilmişdir (xüsusi məşq qrupu: 24 bal (95% əminlik intervalı 19-28.0) nəzarət qrupu: 9 bal (5-13); qruplar arasında orta fərq: 15 bal (8.5-20.6)). Xüsusi məşq qrupunda olan xəstələrin əhəmiyyətli dərəcədə çoxu müalicə səbəbindən uğurlu nəticələr olduğunu bildirmişdir (müalicə səbəbindən böyük yaxşılaşma və ya sağalma): 69% (35/51) nəzarət qrupu: 24% (11/46); odds nisbəti 7.6, 3.1-dən 18.9; P<0.001. Xüsusi məşq qrupunda olan xəstələrin əhəmiyyətli dərəcədə az hissəsi sonradan cərrahiyyə keçməyə qərar vermişdir: 20% (10/51) nəzarət qrupu: 63% (29/46); odds nisbəti 7.7, 3.1-dən 19.4; P<0.001). NƏTİCƏ Xüsusi məşq strategiyası, rotator manjeti üçün eksantrik məşqlər və skapula stabilizatorları üçün konsantrik/eksantrik məşqlər üzərində fokuslanaraq, davamlı subakromial sıxılma sindromu olan xəstələrdə ağrını azaltmaq və çiyin funksiyasını yaxşılaşdırmaqda təsirli olur. Bu məşq strategiyası ilə tədqiqatın müddəti olan üç ay ərzində artroskopik subakromial dekompressiyaya ehtiyacı azaltmaq mümkündür. PRAGMATİK QEYDİYYAT Klinik tədqiqatlar NCT01037673.