Datasets:

LocalDoc

/

scifact_az-corpus

like 0

Follow

LocalDoc 8

4306711

İnsan mitoxondrial ribosomları oksidləşdirici fosforlaşma sisteminin əsas komponentləri olan 13 zülalın sintezində ixtisaslaşıb. Mitoribosomların biogenezinin yolu, bu prosesin bölünməsi və iştirak edən amillər hələ də geniş şəkildə bilinmir. Biz burada DDX28 DEAD-box zülalını mitoribosomun böyük subvahidinin (mt-LSU) biogenezində vacib olan RNA qranulu komponenti kimi müəyyən etdik. DDX28 16S rRNA və mt-LSU ilə qarşılıqlı əlaqədə olur. HEK293T hüceyrələrində RNAi vasitəsilə DDX28 susdurulması mitoxondrial mRNA sabitliyinə və ya 16S rRNA emalı və modifikasiyasına təsir etmir. Buna baxmayaraq, bu, 16S rRNA və mt-LSU zülallarının səviyyələrinin azalmasına, mt-LSU yığılmasının pozulmasına, ciddi şəkildə zəifləmiş mitoxondrial zülal sintezinə və nəticədə oksidləşdirici fosforlaşma komplekslərinin yığılmamasına gətirib çıxarır. Nəticələrimiz DDX28-i əsasən mitoxondrial nukleoidlərin yaxınlığında, RNA qranulları ilə təyin olunmuş bölmədə baş verən erkən mitoribosom mt-LSU biogenez mərhələlərində vacib olaraq göstərir.

4319174

Bütün evotermlər əsas bədən temperaturunu saxlamaq üçün termogenezisdən istifadə edərək, hüceyrə funksiyaları və fizioloji proseslərin soyuq şəraitdə davam edə bilməsini təmin edirlər. Termogenezin mövcud modelində, hipotalamus soyuq temperaturu hiss etdikdə simatik boşalma yaradır və nəticədə qəhvəyi yağ toxuması (BAT) və ağ yağ toxumasında (WAT) noradrenalin sərbəst buraxılır. Noradrenalin β(3)-adrenerjik reseptorlar vasitəsilə ağ adipozitlərdə lipolizi təhrik edir, qəhvəyi adipozitlərdə isə termogenik genlərin, məsələn, PPAR-γ koaktivator 1a (Ppargc1a), uncoupling protein 1 (Ucp1) və acyl-CoA synthetase long-chain family member 1 (Acsl1), ifadəsini stimulə edir. Lakin, bu efferent dövrədə iştirak edən bütün hüceyrə növlərinin dəqiq təbiəti yaxşı məlum deyil. Burada biz siçanlarda uyğunlaşmalı termogenezisdə interleykin-4 (IL-4) tərəfindən stimullaşdırılmış alternativ makrofaq aktivləşmə proqramının gözlənilməz bir tələbatını açıqlayırıq. Soyuq temperaturaya məruz qalma adipose toxuma makrofaqlarının sürətli alternativ aktivləşməsini təşviq etdi, bu da qəhvəyi yağ toxumasında termogenik gen ifadəsini və ağ yağ toxumasında lipolizi təhrik etmək üçün katekolaminlər ifraz edirlər. Alternativ aktivləşmiş makrofaqların olmaması soyuğa qarşı metabolik adaptasiyaları pozdu, IL-4 tətbiqi isə makrofaq-asılı bir şəkildə termogenik gen ifadəsini, yağ turşularının mobilizasiyasını və enerji sərfiyyatını artırdı. Beləliklə, biz soyuğa cavab olaraq əhəmiyyətli bir məməli stress reaksiyasının təşkilində alternativ aktivləşdirilmiş makrofaqların rolunu kəşf etdik.

4319844

Alternativ telomerlərin uzadılması (ALT), telomerazdan asılı olmayan bir telomere saxlanma mexanizmidir və bəzi xərçəng növlərində baş verir. Telomeraz-pozitiv hüceyrələri və onların insan TERC knockout'dan əldə edilən ALT insan hüceyrə xətləri analiz edərkən, ALT hüceyrələrinin telomer replikasiya problemlərinin xüsusiyyətlərini daşıyan daha kövrək telomerlərə malik olduğunu göstəririk. ALT ilə əlaqəli replikasiya qüsurları, RAD52-dən asılı, lakin RAD51-dən asılı olmayan bir şəkildə mitotik DNA sintezini (MiDAS) telomerlərdə tetiklər. Telomerik MiDAS, Saccharomyces cerevisiae-nin II tip ALT sağ qalanlarına bənzər, qırılmaya səbəb olan replikasiya vasitəsilə potensial olaraq vasitəçilik edilən konservativ bir DNA sintez prosesidir. Siklin E, G-kvartetlər və ya R-dövr əmələ gəlməsinin ektoik onkogen ifadəsi ilə induslanan replikasiya stresləri ALT yolunu asanlaşdırır və ALT xərçənglərinin bir nişanı olan telomer klasterləşməsinə gətirib çıxarır. TIMELESS/TIPIN kompleksi telomer klasterləşməsini və telomerik MiDAS-ı basdırır, halbuki SMC5/6 kompleksi bunları təşviq edir. Nəticə olaraq, ALT hüceyrələri daha çox telomere replikasiya qüsurlarını nümayiş etdirir ki, bu da telomerlərdə davamlı DNA zərər cavablarına gətirib çıxarır və telomerik MiDAS-ın (spontan mitotik telomere sintezinin) tetiklenmesi ilə nəticələnir ki, bu da potensial olaraq xərçəngdə genom dublikasiyalarına səbəb olur.

4324278

Saccharomyces cerevisiae-də rapamisinə-həssas olan TOR siqnal yolu azot və karbon kimi qida maddələrinə cavab olaraq hüceyrə böyümə proqramını aktivləşdirir. TOR1 və TOR2 kinazları (TOR) konservativ TAP42 zülalı vasitəsilə sitoplazmadakı protein sintezini və parçalanmasını idarə edir. TOR tərəfindən fosforlaşdıqdan sonra TAP42 2A növü və 2A-növü ilə əlaqəli fosfatazlara bağlanır və bəlkə də onları inhibə edir; lakin TOR-un aclıq-spesifik transkripsiyanın qlobal basqısını necə idarə etdiyi məlum deyil. Burada biz göstəririk ki, TOR GLN3 GATA transkripsiya faktorunun sitoplazmadakı URE2 zülalı ilə əlaqəsini təşviq edərək azot məhdudiyyəti zamanı ifadə olunan genlərin transkripsiyasının qarşısını alır. GLN3-nün URE2-ə bağlanması GLN3-nün TOR-asılı fosforlaşmasını tələb edir. GLN3-nün fosforlaşması və sitoplazmada saxlanılması da TOR effektor TAP42-dən asılıdır və 2A-növü ilə əlaqəli fosfataz SIT4 tərəfindən qarşı çıxılır. TOR MSN2 və MSN4 transkripsiya aktivatorlarının sitoplazmada olan 14-3-3 zülalı BMH2-ə bağlanmasını stimullaşdıraraq karbon-mənbəli genlərin ifadəsini inhibə edir. Beləliklə, TOR siqnal yolu qida maddələrinin metabolizmini geniş şəkildə idarə edərək bir sıra transkripsiya faktorlarını sitoplazmada saxlayır.

4350400

Dinamik olaraq qütbləşmiş membran zülalları fərqli hüceyrə sərhədlərini müəyyən edir və hüceyrələrarası ünsiyyətdə mühüm rol oynayır - çoxhüceyrəli inkişafın vacib bir xüsusiyyəti. PIN ailəsindən olan auxin siqnal molekulu üçün təsir daşıyıcıları bitkilərdə hüceyrə qütblülüyünün göstəriciləridir və embrionun naxışlanması, orqanogenezi və tropizmlər də daxil olmaqla auxin paylanmasına asılı inkişafda mühüm təsir göstərirlər. Qütb PIN yerləri hüceyrələrarası auxin axınının istiqamətini müəyyən edir, lakin PIN qütblüyünü yaradan mexanizmlər hələ də aydın deyil. Burada biz PIN qütblüyünün yaranmasının endositoza əsaslanan mexanizmini müəyyən edir və onun inkişaf təsirlərini təhlil edirik. Realtime PIN izləmə sintesdən sonra PIN-lərin əvvəlcə qeyri-qütb şəkildə plazma membranına çatdırıldığını və onların qütblüyünün sonrakı endositoz tənzimləməsi ilə müəyyənləşdirildiyini göstərdi. PIN endositozuna auxin və ya Arabidopsis Rab5 GTPaz yolunun manipulyasiyası ilə müdaxilə etmək PIN qütbləşməsi prosesini qarşısını alır. PIN qütbləşmənin uğursuzluğu embrionogenez zamanı müvəqqəti olaraq asimmetrik auxin paylanmasını dəyişdirir və apikal embrion bölgəsində yerli auxin reaksiyasını artırır. Bu, embrional yarpaqlarda auxin yolu ilə əlaqəli kök əmələ gətirən əsas tənzimləyicilərin ektopik ifadəsinə səbəb olur və yarpaqların köklərə evgenik çevrilməsini təşviq edir. Nəticələrimiz PIN qütblü yerlərinin yaranması üçün iki mərhələli mexanizmi və bu prosesdə endositozun əsas rolunu göstərir. O, həmçinin fərdi hüceyrələrin endositoza əsaslanan qütblülüyü və çoxhüceyrəli naxışlanma üçün auxin paylanmasına əsaslanan hüceyrə tale müəyyənləşməsi arasında əlaqəni vurğulayır.

4373433

Dünyada dolaşan viruslara qarşı müalicə və ya qorunma üçün geniş neytrallaşdırıcı anticisimlər çox arzuolunandır. Burada biz dörd insan immunçatışmazlığı virusu (HIV) ilə yoluxmuş donorun geniş və güclü neytrallaşdırıcı reaksiyaları olan neytrallaşdırıcı anticisim repertuarını araşdırdıq və müxtəlif kladlar arasında geniş neytrallaşdıran 17 yeni monoklonal antikor (mAb) əldə etdik. Yeni monoklonal antikorların çoxu son zamanlar təsvir edilmiş PG9, PG16 və VRC01 monoklonal antikorlardan demək olar ki, on dəfə daha güclüdür və orijinal prototip HIV geniş neytrallaşdırıcı monoklonal antikorlardan 100 dəfə daha güclüdür. Monoklonal antikorlarda əsasən müvafiq donor serumunda tapılan neytrallaşdırma genişliyini təkrarlasalar və bir çoxu yeni epitopları tanıyır, bu isə vaksin dizaynı üçün yeni hədəfləri işıqlandırır. Neytrallaşdırmanın tam anti-HIV geniş neytrallaşdırıcı monoklonal antikor komplekti ilə analiz edilməsi göstərir ki, müəyyən antikor kombinasiyaları dünyanın dolaşan viruslarının böyük müxtəlifliyini daha əlverişli şəkildə əhatə etməlidir və bu kombinasiyalar aktiv və ya passiv immunizasiya rejimlərində axtarılmalıdır. Ümumiyyətlə, aşağı konsentrasiyalarda geniş əhatə təmin edən bir neçə donorun kollektiv olaraq çox sayda HIV geniş neytrallaşdırıcı monoklonal antikorlarını izolyasiya etməsi, nəhayət effektiv antikor bazlı HIV vaksinin dizaynı üçün yüksək müsbət göstəricidir.

4381486

Kök hüceyrələrin özünü yeniləyən bölünmələrdə xromosomları asimmetrik olaraq ayırmaları təklif olunur ki, belə ki, köhnə ('ölməz') DNT zəncirləri qızı kök hüceyrələrdə saxlanılır, halbuki yeni sintez olunan zəncirlər fərqlənən hüceyrələrə ayrılır. Kök hüceyrələrin, ya xromosomları asimmetrik ayırdıqları üçün, ya da yavaş bölündükləri üçün 5-bromo-2-deoksiuridin (BrdU) kimi DNT etiketlərini saxlamaları təklif olunur. Bununla belə, BrdU-etiket saxlayan hüceyrələr arasında kök hüceyrələrin saflığı heç bir toxumada sənədləşdirilməyib və 'ölməz zəncir hipotezi' mütləq kök hüceyrə markerləri olan bir sistemdə yoxlanılmayıb. Biz bu hipotezləri yaxşı xarakterizə olunmuş markerlərdən istifadə edərək yüksək səviyyədə təmizlənə bilən hematopoetik kök hüceyrələrdə (HSC) sınaqdan keçirdik. Yenidoğulmuş siçanlara, siklofosfamid və qranulosit koloniyası stimullaşdırıcı faktorla müalicə olunmuş siçanlara və normal böyüklükdə siçanlara 4-10 gün müddətində BrdU verdik, ardından 70 gün BrdU-suz dövr keçirdik. Hər halda, HSC-lərin 6%-dən azı BrdU saxladı və bütün BrdU-saxlayan hematopoetik hüceyrələrin 0.5%-dən azı HSC idi, bu da BrdU-nun HSC markeri kimi zəif spesifiklik və həssaslıq göstərdiyini ortaya qoyur. 5-xloro-2-deoksiuridin və 5-yodo-2-deoksiuridinin ardıcıl olaraq tətbiqi bütün HSC-lərin xromosomlarını təsadüfi şəkildə ayırdığını göstərdi. Mədəniyyətdə fərdi HSC-lərin bölünməsi etiketin asimmetrik ayırılmasını göstərmədi. Beləliklə, HSC-lər BrdU-etiket saxlanması əsasında müəyyən edilə bilməz və bölünmə zamanı köhnə DNT zəncirlərini saxlamazlar, bu da bunların kök hüceyrələrin ümumi xüsusiyyətləri olmadığını göstərir.

4387784

Dünyanın yarıdan çox əhalisi Helicobacter pylori ilə xroniki olaraq yoluxmuş olub, bu bakteriyalar qastrit, mədə xorasını və mədə adenokarsinomasının artmasına səbəb olur. Proton tərəfindən idarə olunan daxili membran ureya kanalı, HpUreI, mədə turşusu mühitində sağ qalmaq üçün vacibdir. Kanal neytral pH-da bağlı, turş pH-da açıq olur və ureyanın sürətli şəkildə sitoplazmik ureazaya daxil olmasına imkan verir. Ureaz NH(3) və CO(2) istehsal edərək, daxil olan protonları neytrallaşdırır və beləliklə, periplazmanı mədə turşusunun pH-ı 2.0-dən aşağı olduğunda belə təxminən 6.1 pH-a bufər edir. Burada biz HpUreI-in strukturunu təqdim edirik, görün six protomerin mərkəzi bilyar tıxacı əhatə etdiyini və mərkəzi ox ətrafında üç dəfə təkrarlanan iki heliksli tüküm motivini meydana gətirən bükülmüş altı transmembran heliksdən ibarət kanal yaratdığını qeyri-məməyə çatmışdır. Həm kanal, həm də protomer interfeysi AmiS/UreI superailəsində conservləşmış qalıqları ehtiva edir ki, bu da kanal arxitekturası və bu superailədəki dimerik vəziyyətin qorunmasını göstərir. Əsasən aromatik və ya alifatik yan zəncirlər bütün kanalı örtür və kanalın ortasında iki ardıcıl daralma sahəsini təyin edir. Sitoplazmik daralma sahəsindəki Trp 153-ün Ala və ya Phe ilə mutantlaşdırılması, thiourea ilə müqayisədə ureyanın seçiciliyini azaldır, bu da solutun Trp 153-lə qarşılıqlı təsirinin spesifikliyə töhfə verdiyini göstərir. Burada təsvir edilən, əvvəllər müşahidə edilməmiş altıqat kanal strukturu, uro və digər kiçik amid solutlarının prokariotlar və arxeyalarda keçirilməsi üçün yeni bir model təklif edir.

4388470

Məməli modelində cinsiyyətin müəyyənləşdirilməsi zamanı embrionlar cinsiyyət-müəyyənləşdirici genin keçici təsiri ilə gonadların fərqlənməsini başladana qədər cinsi fərqsiz sayılırlar. Bu modelin bütün onurğalılar üçün tətbiq edildiyi düşünülməkdədir, lakin bu hələ təsdiq olunmayıb. Burada biz quşlarda cinsiyyətin müəyyənləşdirilməsi mexanizmini araşdırmaq üçün üç yan tərəfdən ginandromorf toyuqları (bir tərəfi erkək, digər tərəfi dişi kimi görünən nadir, təbii olaraq meydana gələn fenomen) tədqiq etdik. Bu tədqiqatlar göstərdi ki, ginandromorf quşlar həqiqətən erkək:dişi ximeralardır və kişi və dişi quş somatik hüceyrələrinin doğma cinsiyyət kimlikləri ola biləcəyini göstərdi. Bu hipotezi yoxlamaq üçün biz qarşılıqlı cinslərdən olan embrionlar arasında ehtimal edilən mezodermi nəql edərək erkək:dişi ximerik gonadlara malik embrionlar yaratdıq. Məməli qarışıq cins ximeralarının nəticələri ilə müqayisədə, toyuq qarışıq cins ximeralarında donor hüceyrələr ev sahəsinin gonadının funksional strukturlarından xaric edildi. Dişi toxumanın erkək ev sahibinə nəql edildiyi bir nümunədə, inkişaf edən testisə qatqı təmin edən donor hüceyrələr dişi kimliklərini saxladı və dişi funksiyasının markeri olan bir ifadəni göstərdi. Tədqiqatımız göstərir ki, quş somatik hüceyrələri doğma cins kimliyinə malikdir və quşlarda cinsi fərqlənmə əsasən hüceyrə avtonom şəkildə baş verir.

4394817

Məməli hüceyrə dövrü nəzarətinin mövcud modelində, retinoblastoma zülalı (Rb), hüceyrələri E2f aktivatorlarına (E2f1, E2f2 və E2f3) bağlanaraq və onları saxlayaraq S fazasına daxil olmağa məhdudlaşdırır. Bu aktivatorlar həmişə hüceyrələri S fazasına daxil olmağa və irəliləməyə məcbur edən transkripsiya proqramının son təsirçiləri kimi təsvir edilir. Toxuma spesifik Cre-transgenik siçanlardan və şərti E2f allellərindən istifadə edərək, biz murin embrional kök hüceyrələrində, embrionlarda və kiçik bağırsaqlarda E2f1, E2f2 və E2f3 üçlü çatışmazlığının təsirlərini öyrəndik. Göstəririk ki, normal bölünən prekursor hüceyrələrdə E2f1-3 transkripsiya aktivatorları kimi funksiyaya malikdir, lakin mövcud baxışın əksinə olaraq, hüceyrə bölünməsi üçün zəruri deyil və əvəzinə hüceyrə sağ qalması üçün vacibdir. Differensiasiya olunan hüceyrələrdə E2f1-3, hədəflərini susdurmaq və hüceyrə dövründən çıxışını asanlaşdırmaq üçün Rb ilə kompleks şəklində represor rolunda fəaliyyət göstərir. Differensiasiya olunan hüceyrələrdə Rb-nin inaktivasiyası nəticəsində E2f1-3 repressordan aktivatora çevrilir, bu isə E2f həssas hədəflərin superaktivləşdirilməsinə və ektopik hüceyrə bölünmələrinə gətirib çıxarır. E2f1-3 itkisi, Rb çatışmazlığı səbəbindən yaranmış bu fenotipləri tamamilə basdırdı. Bu iş E2f1-3 aktivator və repressiya funksiyalarını in vivo şəraitdə kontekstləşdirir, bölünən və differensiə olunan hüceyrələrdə və normal ilə xərçəngə bənzər hüceyrə dövrlərində fərqli rollarını açıqlayır.

4398832

Hüceyrə dövrünün ən nəzərə çarpan hadisəsi xromosomların metafazada sıraya düzülməsidir. Xromosomların sıraya düzülməsi kinetoxorların iynəsindən mikrotubullara dairəvi bağlanmaları vasitəsilə dəqiq bölünməsini təmin edir. Maraqlıdır ki, erkən mitozun (prometafazanın) başlanğıcında çox sayda kinetoxor-mikrotubul (k-MT) bağlanma xətaları mövcuddur və bu xətaların davam etməsi insan şiş hüceyrələrində aneuploidiya səbəbindən xromosomların səhv bölünməsinin əsas səbəbidir ki, bu da davamlı olaraq bütün xromosomların mis-bölünməsi və xromosom qeyri-sabitliyini göstərir. Prometafazada səhvsiz mitozu təmin etmək üçün güclü xəta düzəldilməsinin necə əldə edilməsi məlum deyil. Burada göstəririk ki, prometafazada k-MT bağlanmaları metafaza hüceyrələrinə nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə az sabitdir. Metafazada daha sabit k-MT bağlanmalarına keçid prometafazadakı siklin A-nın proteazom asılı məhvini tələb edir. Davamlı siklin A ifadəsi sıraya düzülmüş xromosomları olan hüceyrələrdə belə k-MT stabilizasiyasını maneə törədir. Əksinə, siklin A çatışmazlığı olan hüceyrələrdə erkən k-MT stabilizasiya olunur. Nəticədə, siklin A çatışmayan hüceyrələrdə xromosom səhv bölünmə nisbəti artır. Beləliklə, k-MT bağlanmalarının sabitliyi hüceyrələrin prometafazadan metafazaya keçidi zamanı bütün xromosomlar arasında əlaqəli şəkildə həlledici şəkildə artır. Siklin A prometafazada təkrarlanan xəta düzəldilməsini və düzgün xromosom bölünməsini təmin etmək üçün mikrotubulların kinetoxorlardan ayrılmasını təşviq edən hüceyrə mühiti yaradır.

4406819

Bakterial tip VI sekresiya sistemi (T6SS) çox komponentli, dinamik makromolekulyar maşındır və bir çox Gram-mənfi bakteriyaların ekologiyasında mühüm rol oynayır. T6SS, geniş spektrli toksik effektor molekullarının translokasiyasından məsuldur və bu, yırtıcı hüceyrələrin həm prokaryotik, həm də eukaryotik ov hüceyrələrini öldürməsinə imkan verir. T6SS organeli funksional olaraq bakteriofaqların yığılı tailsinə bənzəyir və hüceyrələri əvvəlcə VgrG spike adlı trimerik protein kompleksi ilə penetre edərək hücum etdiyi düşünülür. T6SS organelinin dəqiq protein tərkibi və effektor seçimi və çatdırılması mexanizmləri tanınmır. Burada bildiririk ki, PAAR (prolin-alanin-alanin-arginin) təkrar superailəsinin proteinləri VgrG spike üzərində kəskin konik uzantı əmələ gətirir və bu da spike-ə effektor domenlərini bağlamaqda iştirak edir. VgrG-yə bənzər tərəfdaşlarla bağlanmış iki PAAR-təkrar proteinlərinin kristal strukturları göstərir ki, bu proteinlər T6SS spike kompleksinin ucunu itiləşdirir. Göstəririk ki, PAAR proteinləri Vibrio cholerae və Acinetobacter baylyi tərəfindən T6SS vasitəçiliyi ilə sekresiya və hədəf hüceyrə öldürülməsi üçün əhəmiyyətlidir. Nəticələrimiz T6SS organelinin yeni modelini göstərir ki, burada VgrG-PAAR spike kompleksi bir neçə effektorlə bəzədilmişdir, hansılar ki, tək bir kontraksiya-esaslı translokasiya hadisəsində hədəf hüceyrələrə eyni zamanda çatdırılırlar.

4414481

Kalori məhdudlaşdırılması (KM) geniş spektrli orqanizmlərdə ömrü uzadır və məməlilərin ömrünü artırmaq üçün məlum olan yeganə rejimdir. Biz çiçəkləyən maya Saccharomyces cerevisiae-də KM modeli qurduq. Bu sistemdə ömrü uzatmaq üçün qlükozanı məhdudlaşdırmaq və ya qlükoza hiss edən siklik-AMP-asılı kinazın (PKA) fəaliyyətini azaltmaq olar. PKA fəaliyyətinin azaldığı mutantda ömrün uzadılması Sir2 və NAD (nikotinamid adenin dinukleotid) tələb edir. Bu tədqiqatda KM-nin Sir2-ni necə aktivləşdirərək ömrü uzatdığını araşdırırıq. Burada göstəririk ki, karbon metabolizmasını mitoxondrial trikarboksi turşusu dövranına yönləndirmək və eyni zamanda tənəffüsün artması bu prosesdə mərkəzi rol oynayır. Biz bu metabolik strategiyanın heyvanlarda KM-ə necə tətbiq oluna biləcəyini müzakirə edirik.

4414547

Yaxşılaşdırılmış sekvens texnologiyaları nadir genetik variasiyaların ümumi xəstəlikdəki rolunu araşdırmaq üçün görünməmiş imkanlar təqdim edir. Lakin tədqiqat dizaynı, məlumatların analizi və replikasiyası ilə bağlı əhəmiyyətli problemlər mövcuddur. DNA təmirində iştirak edən 507 geni 1,150 nümunədə birgə növbəti nəsil sekvensindən istifadə edərək, protein-trunkasiya edən variantlara (PTV) və 13,642 insanda böyük ölçülü sekvensli hadisə-nəzarət replikasiya eksperimentinə yönəlmiş analitik strategiya, burada göstəririk ki, p53-induktiv protein fosfataza PPM1D-də nadir PTV-lər döş xərçəngi və yumurtalıq xərçənginə meyli ilə əlaqəlidir. PPM1D PTV mutasiyaları 7,781 hadisədən 25-də, 5,861 nəzarət nümunəsindən isə 1-də mövcud idi (P = 1.12 × 10−5), bunların arasında döş xərçəngli 6,912 insanda 18 mutasiya (P = 2.42 × 10−4) və yumurtalıq xərçəngli 1,121 insanda 12 mutasiya (P = 3.10 × 10−9) var idi. Diqqətəlayiqdir ki, aşkar edilmiş bütün PPM1D PTV-ləri limfosit DNA-sında mozaik idi və genin son ekzonundakı fosfataza katalitik domenindən karboksi-terminalda yerləşən 370 bəzalıq bölgədə yığılmışdı. Funksional tədqiqatlar göstərir ki, mutasiyalar ionlaşdırıcı radiasiyaya məruz qalma ilə əlaqədar p53-ün zəiflədilməsini artırır, bu isə mutant allellərin hiperaktiv PPM1D izoformlarını kodlaşdırdığını təklif edir. Bu səbəbdən, mutasiyalar zülalın vaxtından əvvəl trunkasiyasına səbəb olsa da, bu sinif variantlarla adətən əlaqələndirilən sadə funksiya itirmə effektini yaratmır, əksinə, ehtimal ki, funksiya qazanma effektinə sahibdir. Nəticələrimiz döş və yumurtalıq xərçəngi riski aşkarlanması və idarəedilməsi üçün təsirlərə malikdir. Daha ümumi olaraq, bu məlumatlar nadir və mozaik genetik variantların ümumi şərtlərdə roluna dair yeni məlumatlar təqdim edir və onların aşkar edilməsində sekvens istifadəsini nümayiş etdirir.

4421578

İnsan monoklonal anticisimlərin xarakterizasiyası geniş HIV-1 neytrallaşdırma mexanizmlərinə əhəmiyyətli dərəcədə məlumat verir. Burada biz 10E8 adlandırılan və test olunan virusların təxminən 98%-ni neytrallaşdıran HIV-1 gp41 membran yaxın xarici bölgəsi (MPER)-spesifik antikoru bildiririk. 78 sağlam HIV-1 yoluxmuş donorlardan əldə edilən serumların təhlili göstərdi ki, onların 27%-i MPER-spesifik anticisimlər, 8%-i isə 10E8-ə bənzər spesifikasiyalar ehtiva edirdi. Digər neytrallaşdırıcı MPER antikorlardan fərqli olaraq, 10E8 fosfolipidlərə bağlanmadı, oto-reaktiv deyildi və hüceyrə səthindəki zərfə bağlandı. 10E8-in tam MPER ilə kompleksdə olan quruluşu, qorunan dar bir qrup gp41-hidrofob qalıqları və transmembran bölgəsindən dərhal əvvəl yerləşən kritik bir arginin və ya lizindən ibarət zəiflik yerini ortaya çıxardı. Davamlı HIV-1 variantlarının təhlili bu qalıqların neytrallaşdırma üçün əhəmiyyətini təsdiqlədi. Yüksək qorunan MPER, güclü, özünə reaktiv olmayan neytrallaşdırıcı antikorlara bir hədəfdir və bu, HIV-1 aşılarının HIV-1 zərf qlikoproteininin bu bölgəsinə qarşı antikorların induksiyanı hədəfləməli olduğunu göstərir.

4423559

Ətraf mühit və genetik sapmalar hər 1,000 doğuşdan birində sinir borusunun bağlanma qüsurlarına (NTD-lərə) səbəb olur. Bu doğuş qüsurları ilə əlaqəli siçan və qurbağa modelləri göstərir ki, Van Qoq-ə bənzər 2 (Vangl2, həm də Strabismus kimi tanınır) və planar hüceyrə qütbləşməsi (PCP) siqnalizasiya komponentləri neyrolasiya prosesini sinir progenitorlarının ortabəstə yığılmasını təşviq edərək idarə edə bilər. Biz burada zebrafişlərdə neyrolasiya zamanı PCP siqnalizasiyasının yeni rolunu nümayiş etdiririk. Biz göstəririk ki, qeyri-kanonik Wnt/PCP siqnalizasiyası sinir progenitorlarını anteroposterior ox boyunca qütbləşdirir. Bu qütbləşmə sinir qələmi hüceyrə bölünməsi zamanı müvəqqəti olaraq itir, lakin qız hüceyrələr neuroepiteliuma yenidən inteqrasiya olunarkən yenidən qurulur. Zebrafiş Vangl2 (trilobit mutantlarında) itirilməsi sinir qələmi hüceyrələrinin qütbləşməsini ləğv edir, qız hüceyrələrinin neuroepiteliuma yenidən interkalasiyasını pozur və nəticədə ektopik sinir progenitoru yığıntıları və NTD-lər yaranır. Qeyd etmək lazımdır ki, hüceyrə bölünməsini bloklamaq trilobit sinir borusu morfogenezini, birləşmə və uzatma qüsurları davam etməsinə baxmayaraq, xilas edir. Bu nəticələr PCP siqnalizasiyasının hüceyrə bölünməsi və morfogenezini neyrolasiya zamanı əlaqələndirməkdəki funksiyasını və əvvəlcədən tanınmamış bir mexanizmin NTD-lərin yaranmasına səbəb ola biləcəyini göstərir.

4427392

Funksional ürək müxtəlif mezodermdan törəmiş köklərdən ibarətdir, bunlara kardiomiyositlər, endotelyal hüceyrələr və damar hamar əzələ hüceyrələri daxildir. Siçan embrionunda və siçan embrion kök hüceyrə fərqlənməsi modelində aparılan tədqiqatlar, bu üç lineyanın erkən mərhələlərdən biri olan Flk-1+ (kina daxil etmə domen zülal reseptoru kimi tanınan Kdr) ilə meydana gələn ortaq kardiovaskulyar öncədən inkişaf etdiyini göstərən dəlillər təqdim etmişdir. İnsan kardioqenez zamanı müqayisə olunan bir öncənin mövcud olub-olmadığını müəyyən etmək üçün, insan embrion kök hüceyrə fərqlənməsi kulturalarında kardiovaskulyar lineyaların inkişafını analiz etdik. Burada göstəririk ki, aktivin A, sümük morfogenetik zülalı 4 (BMP4), əsas fibroblast böyüme faktoru (bFGF, FGF2 olaraq da tanınır), damar endotelyal böyüme faktoru (VEGF, VEGFA olaraq da tanınır) və dickkopf homolog 1 (DKK1) kombinasiyaları ilə serum-siz mühitdə stimullaşdırıldıqdan sonra, insan embrion-kök-hüceyrədən törəmiş embriyoid bədənlər in vitro və transplantasiyadan sonra in vivo olaraq ürək, endotelyal və damar hamar əzələ potensialına malik KDRlow/C-KIT(CD117)neg bir populyasiya yaradır. Monolayer mədəniyyətlərdə yerləşdirildikdə, bu KDRlow/C-KITneg hüceyrələri >50% daralma kardiomiyositlərdən ibarət olan populyasiyalar yaratmaq üçün fərqlənir. Metilselüloz mədəniyyətlərində yerləşdirildikdə, KDRlow/C-KITneg fraksiyasından alınan populyasiyalar, bu üç lineyanı ehtiva edən koloniyalar yaranır. Məhdudlaşdırılmış seyreltmə tədqiqatları və hüceyrə-qarışdırma eksperimentlərinin nəticələri, bu koloniyaların klonlar olduğunu və onları kardiovaskulyar koloniya əmələ gətirən bir hüceyrədən inkişaf etdiyini göstərir. Bütün bu nəticələr birlikdə insan kardiovaskulyar öncünü müəyyənləşdirir, hansı ki, insan ürək inkişafının erkən mərhələlərindən birini təyin edir.

4429668

Saccharomyces cerevisiae Pif1 helikazı bakteriyalardan insanlara qədər qorunmuş olan Pif1 DNA helikaz ailəsinin ilk üzvüdür. Burada göstəririk ki, istisna dərəcədə güclü G-quadrupleks açılması Pif1 helikazlar arasında qorunur. Üstəlik, 3 milyard ildən çox təkamüllə ayrılmış orqanizmlərdən olan Pif1 helikazlar maya hüceyrələrində G-quadrupleks motivlərindəki DNT zədələrini azaldırdı. Pif1 helikazların olmadığı şəraitdə yaranan G-quadrupleks yüklənmiş zədələr yeni genetik və epigenetik dəyişikliklərə səbəb oldu. Bundan əlavə, maya hüceyrələrində ifadə edildikdə, insan PIF1 həm G-quadrupleks ilə əlaqəli DNT zədələrini, həm də telomere uzanmasını azaltdı.

4446814

Alzheimer xəstəliyi ən çox rast gəlinən neyrodejenerativ xəstəlikdir və mexanizmlərə əsaslanan müalicələr mövcud deyil. Xəstəlik beyində bol miqdarda neyrofibrillyar lezyonlar və neyritik plakların olması ilə müəyyən olunur. Neyrofibrillyar lezyonlar cüt spiral və düz tau filamentlərindən ibarətdir, fərqli morfologiyaları olan tau filamentləri isə digər neyrodejenerativ xəstəlikləri xarakterizə edir. Tau filamentlərinin yüksək dəqiqlikli strukturları mövcud deyil. Burada biz, Alzheimer xəstəliyi olan bir fərdin beynindən cüt spiral və düz filamentlərin 3.4-3.5 Å dəqiqlikdə cryo-elektron mikroskopiyası (cryo-EM) xəritələrini və müvafiq atom modellərini təqdim edirik. Filament nüvələri, tau zülalının 306-378 qalıqlarından ibarət, eyni protafilamentlərin iki hissəsindən ibarətdir və bunlar birləşmiş kəsilmiş β/β-heliks strukturu qəbul edir və tau yığılmasının toxumunu təyin edir. Cüt spiral və düz filamentlər, fərqli inter-protafilament qablaşdırması ilə fərqlənirlər, bu da onların ultrastruktural polimorflar olduğunu göstərir. Bu tapıntılar, cryo-EM-in xəstədən alınmış materialdan amiloid filamentlərin atom səviyyəsində xarakterizasiya edilməsini təmin etdiyini və bir sıra neyrodejenerativ xəstəliklərin tədqiqinə yol açdığını nümayiş etdirir.

4447055

Onurucu onurğa beyni zədələnməsi məhdud neyron təkrar əmələgəlməsi və funksional plastikliyə görə müxtəlif qüsurlara səbəb olur. Yaxşı məlumdur ki, glial mənşəli xondroitin sulfat proteoqlikanlarının (CSPGs) glial çapıq və perineuron şəbəkəsi daxilində yuxarı tənzimlənməsi aksonal yenidən böyümə və cücərməyə maneə yaradır. Zülal tirozini fosfataz σ (PTPσ), onun bacı fosfatazı olan leykosit ümumi antigen əlaqəli (LAR) və nogo reseptorları 1 və 3 (NgR) ilə birlikdə, yaxınlarda CSPG-lərin inhibitor qlisogenləşdirilmiş yan zəncirləri üçün reseptorlar kimi müəyyən edilmişdir. Burada biz siçanlarda PTPσ-nın böyümə konuslarını CSPG-lərlə zəngin olan substratlar daxilində möhkəm sabitləşdirməklə onları distrofik vəziyyətə çevirməkdə kritik rol oynadığını aşkar etdik. PTPσ-yə bağlanan və CSPG vasitəçilik etdiyi inhibisiyanı aradan qaldıran PTPσ paz domeninin membran keçici peptid mimetiyini yaratdıq. Bu peptidin həftələrlə sistemli tətbiqi zədələnmə səviyyəsindən aşağı olan onurğa beyninə əhəmiyyətli serotonerjik innervasiyanı bərpa etdi və həm lokomotor, həm də sidik sistemlərinin funksional bərpasını asanlaşdırdı. Nəticələrimiz PTPσ-nın zədələnmiş yetkin onurğa beyni daxilində neyronların böyüməsinin inhibə olunmuş vəziyyətində kritik rolunu anlamağa yeni bir qat əlavə edir.

4452659

Makroautofagiya (bundan sonra autofagiya olaraq adlandırılacaq) müxtəlif hüceyrə komponentlərini parçalayaraq insan xəstəlikləri ilə əlaqəli olan katabolik membran trafiki prosesidir. Hərçənd ki, sitoplazmik materialların autofagic dövriyyəsi üzərində geniş tədqiqatlar aparılmışdır, autofagiyanın nüvə komponentlərinin parçalanmasında rolu haqqında az məlumdur. Burada biz bildiririk ki, autofagiya maşını məməlilərdə nüvə laminasının komponentlərinin parçalanmasına vasitəçilik edir. Autofagiya zülalı LC3/Atg8, hansı ki, autofagiya membran daşınmasında və substrat çatdırılmasında iştirak edir, nüvədə mövcuddur və birbaşa nüvə laminası zülalı olan lamin B1 ilə qarşılıqlı əlaqədə olur və xromatində laminə ilə əlaqəli domenlərə bağlanır. Bu LC3-lamin B1 qarşılıqlı əlaqəsi aclıq zamanı lamin B1-i aşağı salmır, lakin onkogen təsirlər, məsələn aktivləşdirilmiş RAS ilə qarşılaşdıqda onun parçalanmasını təmin edir. Lamin B1-in parçalanması, lamin B1-in lizosomaya daşındığı nüvədən sitoplazmaya daşınması ilə həyata keçirilir. Autofagiyanın və ya LC3-lamin B1 qarşılıqlı əlaqəsinin inhibə olunması, aktivləşdirilmiş RAS-ın səbəb olduğu lamin B1 itkisinin qarşısını alır və əsas insan hüceyrələrində onkogenin səbəb olduğu senesensiyanı zəiflədir. Araşdırmamız bu yeni autofagiya funksiyasının hüceyrələri şiş yaranmasından qoruyan bir mexanizm kimi fəaliyyət göstərdiyini irəli sürür.

4455466

Modifikasiya olunmuş histonların "oxucu" zülalları tərəfindən tanınması xromatinin tənzimlənməsində mühüm rol oynayır. H3K36 trimetilasyonu (H3K36me3) RNA polimeraza II elongasiyasından sonra transkribedilən bölgələrdəki nukleosomlara əlavə olunur. Maya hüceyrələrində bu işarə epigenetik tənzimləyiciləri cəlb edir və beləliklə xromatini nisbətən repressiv vəziyyətə qaytarır, bu da gizli transkripsiyanı basdırır. Lakin, H3K36me3-nun məməlilərdə transkripsiyanın tənzimlənməsindəki rolu haqqında çox az məlumat var. Bu, gen orqanizmlarında histon varyantı H3.3-nün transkripsiya ilə əlaqəli daxil edilməsi ilə daha da çətinləşir. Burada biz namizəd şiş bastırıcı ZMYND11-in xüsusi olaraq H3K36me3 ilə yollarak H3.3 (H3.3K36me3) tanıdığını və RNA polimeraza II elongasiyasını tənzimlədiyini göstəririk. Struktural tədqiqatlar göstərir ki, PWWP domenində aromatik qəfəs ilə trymetil-lizin bağlanmasına əlavə olaraq, H3.3-ə bağlı tanınma ZMYND11-in tandem bromo-PWWP domenləri ilə yaradılan birləşik ciblərdə H3.3-ə xas "Ser 31" qalıqının daxil edilməsi ilə idarə olunur. Xromatin immunopresipitasiya və ardıcıllıq ilə aparılan tədqiqatlar ZMYND11-in gen orqanizmlarında H3K36me3 və H3.3 ilə genoma-wide olaraq birgə lokalizasiya olduğunu və onun yerləşməsi əvvəlcə H3.3K36me3-nün laylaşmasını tələb etdiyini göstərir. ZMYND11 yüksək ifadə olunan genlər ilə əlaqələndirilsə də, o qeyri-adi bir transkripsiya ko-repressoru kimi RNA polimeraza II-ni elongasiya mərhələsində modulasiya edərək fəaliyyət göstərir. ZMYND11-in şiş hüceyrələrinin böyüməsi üçün vacib olan bir transkripsiya proqramının basdırılması üçün kritik olduğu bildirilir; döş xərçəngli xəstələrdə ZMYND11-in aşağı ifadə səviyyələri daha pis proqnoz ilə əlaqələndirilir. Davamlı olaraq, ZMYND11-in çox ifadəsi xərçəng hüceyrələrinin in vitro böyüməsini və siçanlarda şiş yaranmasını basdırır. Birlikdə, bu tədqiqat ZMYND11-in H3.3 spesifik H3K36me3 oxuyucusu olaraq histon varyantı ilə əlaqəli transkripsiya elongasiyasının idarə edilməsini şiş basdırmasına bağlayan bir element kimi təsbit edir.

4456756

Beyindən törəyən neyrotrofik faktor (BDNF) və onun reseptoru TrkB, heyvanın öyrənməsi ilə əlaqəli olan struktur uzunmüddətli potensiasiya (sLTP) daxil olmaqla, bir çox növ neyron plastisiyası üçün vacibdir. Lakin, BDNF ifrazı və TrkB aktivləşməsinin sLTP zamanı baş verib-vermədiyi və əgər baş verirsə, nə vaxt və harada olduğunu bilmək mümkün deyil. Burada, TrkB üçün fluoresans rezonans enerji transferinə əsaslanan sensor və iki-foton fluoresans ömür görüntüləmə mikroskopiyası istifadə edərək, kulturovka olunmuş siçan hipokampal dilimlərində CA1 piramidal neyronlarının tək dendritik tikanlarında TrkB aktivliyini izləyirik. sLTP induksiyasına cavab olaraq, NMDAR (N-metil-D-aspartat reseptoru) və CaMKII siqnalizasiyasından və postsinaptik olaraq sintez edilmiş BDNF-dən asılı olan stimullaşdırılmış tikanlarda sürətli (başlanğıcı < 1 dəqiə) və davamlı (>20 dəqiqə) TrkB aktivləşməsini tapırıq. Elektron mikroskopiya istifadə edərək endogen BDNF-ni hipokampal CA1 piramidal neyronlarının dendritləri və tikanlarında lokalizasiya edərək postsinaptik BDNF-nin mövcudluğunu təsdiq edirik. Bu tapıntılarla uyumlu olaraq, həmçinin BDNF-nin superecliptic pHluorin ilə birləşdirilmiş tək dendritik tikanlardan sürətli, glutamat-çıxış vaxtı-əhəmiyyətli ifrazını göstəririk. Bu postsinaptik BDNF–TrkB siqnalizasiya yolunun həm struktur, həm də funksional LTP üçün lazım olduğunu nümayiş etdiririk. Birlikdə bu tapıntılar, NMDAR–CaMKII-dən asılı olan dendritik tikanlardan BDNF ifrazı və eyni tikanlarda sonrakı TrkB aktivləşməsini əhatə edən tikan-avtonom, autokrin siqnalizasiya mexanizminin struktur və funksional plastisiyanın vacib olduğunu aşkar edir.

4463588

MƏLUMAT KONTEKSTİ İdman intensivliyinin ürək-damar sağlamlığı və bədən tərkibinə, xüsusən də kök yeniyetmələrdə necə təsir etdiyi barədə çox az məlumat mövcuddur. MƏQSƏD Məqsədimiz fiziki təlimin intensivliyinin kök yeniyetmələrin ürək-damar sağlamlığına, bədən yağ faizinə (%BF) və visceral yağ toxumasına (VYT) təsirini müəyyən etmək idi. DİZAYN 13-16 yaş arası kök yeniyetmələr (n = 80) 1) həftədə iki dəfə həyat tərzini öyrətmə (HƏÖ), 2) HƏÖ + orta intensivlik fiziki təlim, və ya 3) HƏÖ + yüksək intensivlik fiziki təlim qruplarına bölündü. Müdaxilə 8 ay davam etdi. Fiziki təlim həftədə 5 gün təşkil olunurdu və fiziki təlim qruplarında iştirak edən bütün şəxslərin hər seansda enerji xərci 1047 kJ (250 kkal) hədəflənirdi. Ürək-damar sağlamlığı çoxmərhələli yollatək testi ilə, %BF ikili enerji rentgen absorptiometriyası ilə və VYT maqnit rezonans görüntüləmə ilə ölçüldü. NƏTİCƏLƏR Yüksək intensivlik fiziki təlim qrupunda ürək-damar sağlamlığının artımı, orta intensivlik qrupunda deyil, HƏÖ qrupla müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə daha yüksək idi (P = 0.009); üç qrup arasında başqa müqayisələr əhəmiyyətli deyildi. HƏÖ qrupla müqayisədə fiziki təlim qruplarının hər iki qrupunun fiziki təlim seanslarına ≥2 gün/həftə qatılan iştirakçılardan ibarət olan qrup ürək-damar sağlamlığı (P < 0.001), %BF (P = 0.001) və VYT (P = 0.029) baxımından müsbət dəyişikliklər göstərdi. Yüksək intensivlik fiziki təliminin bədən tərkibini artırmaqda orta intensivlik fiziki təlimindən daha təsirli olduğuna dair heç bir dəlil tapmadıq. NƏTİCƏLƏR Kök yeniyetmələrin ürək-damar sağlamlığı fiziki təlim, xüsusən də yüksək intensivlik fiziki təlimi ilə əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdı. Fiziki təlim həm visceral, həm də ümumi bədən yağını azaltdı, lakin fiziki təlimin intensivliyinin aydın təsiri olmadı.

4468861

İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorları təəccüblü klinik cavablar yaradır, lakin optimal nəticələr üçün bunların bir-biri və digər terapiyalarla birləşməsi lazım olacaq. Bu, təkrarlanmazlıq və müqavimət mexanizmləri haqqında fundamental suallar doğurur. Burada metastatik melanoma ilə müalicə olunan xəstələrin bir qismində anti-CTLA4 antikoru (anti-CTLA4) və radiasiya ilə əsaslı şiş regresiyalarını bildiririk və bu təsiri siçan modellərində təkrarladıq. Birgə müalicə şüalanmış və şüalanmamış şişlərdə cavabları yaxşılaşdırsa da, müqavimət yayılmışdı. Siçanların tərəfsiz analizləri müqavimətin melanoma hüceyrələrində PD-L1-in yuxarı tənzimlənməsindən və T-hüceyrə tükənməsi ilə əlaqəli olduğu ortaya çıxdı. Beləliklə, melanomada və digər xərçəng növlərində optimal cavab üçün şüalanma, anti-CTLA4 və anti-PD-L1/PD-1 tələb olunur. Anti-CTLA4 əsasən T-tənzimləyici hüceyrələri (Treg hüceyrələri) məhdudlaşdırır, beləliklə CD8 T-hüceyrələri ilə Treg (CD8/Treg) nisbətini artırır. Şüalanma intratumoral T-hüceyrələrin T-hüceyrə reseptoru (TCR) repertuarının müxtəlifliyini artırır. Birlikdə, anti-CTLA4 T-hüceyrələrin genişlənməsini təşviq edir, şüalanma isə genişlənmiş periferik klonların TCR repertuarını formalaşdırır. PD-L1 blokadasının əlavə edilməsi T-hüceyrə tükənməsini geri qaytarır və CD8/Treg nisbətində tənəzzülü aradan qaldırır və oliqoklonal T-hüceyrələrin genişlənməsinə daha çox təşviq edir. Siçanlardan alınan nəticələrə oxşar olaraq, PD-L1-i yüksək olan melanoma ilə klinik sınağımızdakı xəstələr radiasiya və anti-CTLA4-ə cavab vermədi, davamlı T-hüceyrə tükənməsi göstərdi və sürətlə irəlilədi. Beləliklə, melanoma hüceyrələrində PD-L1 şişlərin anti-CTLA4 əsaslı terapiyadan qaçmasına imkan verir və radiasiya, anti-CTLA4 və anti-PD-L1 birləşməsi fərqli mexanizmlər vasitəsilə cavabı və immuniteti təşviq edir.

4469125

Anoreksiyagenik α-melanosit stimulasiya edən hormon (α-MSH) və oreksiyagenik Agouti-əlaqəli protein (AgRP) hipotalamusun arcuate neyronlarından mərkəzi sinir sistemində ortaq hədəf yerlərinə tənzimlənən sərbəst buraxılması enerji homeostazının tənzimlənməsində əsas rola malikdir. Hər iki peptid yüksək bağlanma affinitəsi ilə melanokortin-4 reseptoruna (MC4R) bağlanır; mövcud məlumatlar göstərir ki, α-MSH reseptoru Gαs siqnal yoluna birləşdirən agonistdir, AgRP isə rəqabətli şəkildə bağlanaraq α-MSH bağlanmasını blok edir və reseptorun ligand-mimetik amino-terminal domeni tərəfindən həyata keçirilən konstitutiv aktivliyi maneə törədir. Burada göstəririk ki, siçanlarda hipotalamusun paraventrikulyar nüvəsindən (PVN) neyronların atəş fəaliyyətinin α-MSH və AgRP tərəfindən tənzimlənməsi MC4R-in daxilən düzlənən kalium kanalı Kir7.1-in bağlanmasına ligandın səbəb olduğu birləşmə ilə Gαs siqnallanmadan asılı olmayaraq mümkindir. Bundan əlavə, AgRP α-MSH bağlanmasının inhibisiyasından asılı olmayaraq MC4R-ə bağlanaraq Kir7.1-ni açaraq neyronları hiperpolarizə edən qərəzli agonistdir. Nəticədə, Kir7.1 siqnali PVN daxilində melanokortin vasitəsi ilə enerji homeostazının tənzimlənməsində əsas rol oynayır. MC4R-in Kir7.1-ə birləşməsi melanokortin siqnalları ilə enerji homeostazının idarə olunmasının qeyri-adi aspektlərini, o cümlədən MC4R-in gen dozaj effektini və AgRP-nin qida qəbuluna davamlı təsirlərini izah edə bilər.

4506414

ARXA PLAN Müasir bir cəmiyyətdə qan təzyiqinin müxtəlif kardiovaskulyar xəstəliklərin yaranması ilə əlaqəsinin müqayisəsi aparılmamışdır. Bu tədqiqatda, qan təzyiqinin 12 müxtəlif kardiovaskulyar xəstəliyin müraciətləri ilə əlaqələrini təhlil etməyi hədəflədik. METODLAR 1997-2010-cu illər ərzində CALIBER (Llinked tədqiqatlar və Elektron sağlamlıq qeydləri istifadə edərək Kardiovaskulyar tədqiqat) proqramında 30 yaş və yuxarı olan və başlanğıcda kardiovaskulyar xəstəlikdən azad olan 1,25 milyon xəstə olan bir kohorta toplamaq üçün birləşdirilmiş elektron sağlamlıq qeydlərindən istifadə etdik. Qan təzyiqinin müalicələrini qəbul edən xəstələrin beşdə biri daxil olmaqla, klinik olaraq ölçülən qan təzyiqinin 12 akut və kronik kardiovaskulyar xəstəliklə yaşa xüsusi əlaqələrini öyrəndik və 30, 60 və 80 yaş indekslərində digər risk faktorlarına nizamən hazırlanan həyat risklərini (95 yaşına qədər) və kardiovaskulyar xəstəliksiz itirilmiş həyat illərini hesabladıq. Bu tədqiqat ClinicalTrials.gov-da NCT01164371 nömrəsi ilə qeydə alınıb. NƏTİCƏLƏR Orta müşahidə müddəti 5,2 il ərzində biz 83,098 ilkin kardiovaskulyar xəstəlik müraciətini qeydə aldıq. Hər yaş qrupunda, ən aşağı kardiovaskulyar xəstəlik riski sistolik qan təzyiqi 90-114 mm Hg və diastolik qan təzyiqi 60-74 mm Hg olan insanlarda idi və aşağı qan təzyiqlərində artmış J-şəkilli riskə dair heç bir dəlil tapılmadı. Yüksək qan təzyiqinin təsiri kardiovaskulyar xəstəlik son nöqtəsinə görə dəyişkən idi, güclü müsbət təsirdən heç bir təsirə qədər dəyişirdi. Yüksək sistolik qan təzyiqi ilə əlaqələr beyin qanaması (təhlükə nisbəti 1,44 [95% CI 1,32-1,58]), subaraknoid qanama (1,43 [1,25-1,63]) və stabil angina (1,41 [1,36-1,46]) üçün ən güclü, abdominal aorta anevrizması (1,08 [1,00-1,17]) üçün ən zəif idi. Diastolik qan təzyiqi ilə müqayisədə, yüksək sistolik qan təzyiqi angina, miokard infarktı və periferik arterial xəstəliklərə daha çox təsir göstərirdi, halbuki yüksək diastolik qan təzyiqi abdominal aorta anevrizmasına sistolik təzyiqə nisbətən daha çox təsir göstərirdi. Pulse təzyiqin abdominal aorta anevrizması üçün tərs əlaqəsi var idi (HR hər 10 mm Hg 0,91 [95% CI 0,86-0,98]) və periferik arterial xəstəliklər üçün ən güclü idi (1,23 [1,20-1,27]). Hipertoniya olan insanlar (qan təzyiqi ≥140/90 mm Hg və ya qan təzyiqi azaldıcı dərmanlar qəbul edənlər) 30 yaşında ümumi kardiovaskulyar xəstəlik üçün ömür boyu 63,3% (95% CI 62,9-63,8) riskə malik idi, normal qan təzyiqi olanlarla müqayisədə isə 46,1% (45,5-46,8), və kardiovaskulyar xəstəlikləri 5,0 il əvvəl inkişaf etdirirdilər (95% CI 4,8-5,2). Stabil və qeyri-stabil angina 30 yaşında indeksdən 43% hipertoniya ilə əlaqəli kardiovaskulyar xəstəliksiz itirilmiş həyat illərinə görə məsul idi, halbuki ürək çatışmazlığı və stabil angina 80 yaşında indeksdən itirilmiş həyat illərinin ən böyük hissəsini təşkil edirdi (hər biri 19%). TƏTBİQ Bu yüksək qətnaməli tədqiqatın nəticələri qan təzyiqinin geniş yaş aralığında bütün kardiovaskulyar xəstəliklərin baş verməsi ilə güclü əlaqələrə malik olduğuna və diastolik və sistolik əlaqələrin uyumlu olduğuna dair geniş yayılmış inancları dəstəkləmir. Müasir müalicələrə baxmayaraq, hipertaniyanın ömür boyu təzyiqi əhəmiyyətlidir. Bu nəticələr yeni qan təzyiqi aşağıdıcı strategiyalara ehtiyacı vurğulayır və onların dəyərləndirilməsini araşdırmaq üçün randomizə edilmiş tədqiqatların dizaynına kömək edəcək. MALİYYƏ VƏSAİTİ Tibbi Araşdırma Şurası, Milli Səhiyyə Araşdırma İnstitutu və Wellcome Trust.

4547102

Anormal epigenetik proqramlaşdırma, embrional genomun aktivləşməsi (EGA) zamanı somatik hüceyrə nüvə transferi (SCNT) embrionlarında inkişaf qüsurlarına səbəb ola bilər. Səkkiz hüceyrəli mal-qara SCNT embrionları histon H3 lizin 9 tri- və di-metilləmə (H3K9me3/2) üzrə qlobal hipermetilləmə nümayiş etdirir, lakin bunun əsas səbəbi məlum deyil. Biz burada iki H3K9 demetilaza genlərinin, lizin-spesifik demetilaza 4D (KDM4D) və 4E (KDM4E) olan genlərin in vitro mayalanmış (IVF) embrionlarında aktiv H3K9me3/2 demetilasiyası ilə əlaqəli olduğunu və EGA zamanı klonlanmış embrionlarda aşağı səviyyədə ifadə olunduğunu göstəririk. Bundan əlavə, KDM4E IVF və SCNT embrion inkişafında daha vacib rol oynayır və KDM4E-nin çoxekspressiyası qlobal transkriptomu bərpa edə, blastosist formalaşmasını yaxşılaşdıra və SCNT embrionlarının klonlama səmərəliliyini artıra bilər. Nəticələrimiz KDM4E-nin EGA üçün əsas epigenetik tənzimləyici və SCNT vasitəsilə proqramlaşdırmada davamlı H3K9me3/2 maneələrinə görə məsul daxili qüsurlu faktor kimi funksiyasını göstərə bilər. Bundan əlavə, göstəririk ki, RNT ilə KDM4E arasındakı qarşılıqlı təsirlər EGA zamanı H3K9 demetilasiyası üçün vacibdir. Bu müşahidələr natamam nüvə proqramlaşdırmasının başa düşülməsini irəliləşdirir və transgenik mal-qara nəsil artırılması üçün böyük əhəmiyyət kəsb edir.

4632921

Bu tədqiqatda biz fərqli donorların 215 insan induksiya olunmuş pluripotent kök hüceyrə (iPSC) xətləri üzərində tam genomayönlük ardıcıllığı və genin ifadə profilini istifadə edərək, 5,746 gen üçün RNA ifadəsilə əlaqəli genetik variantları müəyyən etdik. Bu ifadə kəmiyyətli xasiyyət lövhələr (eQTL-lər) üçün transkripsiya faktoru ilə bağlanmanı pozan səbəbi variantları proqnozlaşdırmaq və onlardan bir neçə nümunəni eksperimental olaraq təsdiqləmək mümkün oldu. Ayrıca, gen ifadəsinə intergén tənzimləmə sahələrinin nüsxə sayını dəyişdirərək təsir göstərdiyi görünən bəzi nüsxə sayı varyantı (CNV) eQTL-ləri də müəyyən etdik. Bundan əlavə, nadir genik CNV-lər və tənzimləyici tək-nukleotid variantlarının gen ifadəsinə təsirlərini müəyyən edə bildik və X xromosomunda gen ifadəsinin reaktivləşdirilməsinin genin xromosomal mövqeyindən asılı olduğunu aşkar etdik. Bizim işimiz iPSC-lərin genetik assosiasiya analizləri üçün dəyərini vurğulayır və pluripotent hüceyrələrdə gen ifadəsinin genetik tənzimlənməsini araşdırmaq üçün unikal resurs təmin edir.

4678846

Kontekst: Antioksidant asetilsistein, kompüter tomoqrafiyası zamanı böyrək funksiyası pozulmuş xəstələrdə kəskin kontrast nefrotoksikliyinin qarşısını alır. Lakin onun koronaroqrafiyada rolu aydın deyil. Məqsəd: Oral asetilsisteinin elektiv koronaroqrafiya keçirilən mülayim böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə böyrək funksiyasının kəskin pisləşməsinin qarşısını alıb-almadığını müəyyən etmək. Dizayn və Təşkilat: 2000-ci ilin mayından 2001-ci ilin dekabrına qədər Honq Konq Universiteti Grantham Xəstəxanasında aparılmış perspektivli, təsadüfi seçmə, ikiqat kor və plasebo nəzarətli tədqiqat. İştirakçılar: Ortalama yaşı (SD) 68 (6.5) il olan stabil mülayim böyrək çatışmazlığı (kreatinin klirensi <60 mL/dəq [1.00 mL/s]) və elektiv koronaroqrafiya keçən (intervensiya ilə və ya intervensiyasız) 200 Çinli xəstə. İntervensiya: İştirakçılar random olaraq asetilsistein (hər gün iki dəfə 600 mg; n = 102) və ya uyğun plasebo tabletləri (n = 98) alaraq koronaroqrafiya günü və günündən öncə müalicə edildilər. Bütün xəstələr aşağı osmolyatlı kontrast madde qəbul etdilər. Əsas Nəticələr: Kontrast tətbiqindən sonrakı 48 saat ərzində serum kreatinin səviyyəsində 25%-dən çox artım; kreatinin klirensi və serum kreatinin səviyyəsində dəyişiklik. Nəticələr: 12 nəzarət xəstəsində (12%) və 4 asetilsistein qəbul edən xəstədə (4%) 48 saat ərzində serum kreatinin səviyyəsində 25%-dən çox artım oldu (nisbi risk, 0.32; 95% etibar intervallı [CI], 0.10-0.96; P =.03). Serum kreatinin səviyyəsi asetilsistein qrupunda daha aşağı idi (1.22 mg/dL [107.8 mikromol/L]; 95% CI, 1.11-1.33 mg/dL qarşı 1.38 mg/dL [122.9 mikromol/L]; 95% CI, 1.27-1.49 mg/dL; P =.006) koronaroqrafiyadan sonrakı ilk 48 saat ərzində. Asetilsistein müalicəsi kreatinin klirensini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı 44.8 mL/dəq (0.75 mL/s) (95% CI, 42.7-47.6 mL/dəq) -dan 58.9 mL/dəq (0.98 mL/s) (95% CI, 55.6-62.3 mL/dəq) kontrast tətbiqindən 2 gün sonra (P<.001). Artım nəzarət qrupunda əhəmiyyətli deyildi (42.1 -dən 44.1 mL/dəq [0.70 -dən 0.74 mL/s]; P =.15). Asetilsisteinin faydası müxtəlif xəstə qrupları arasında davamlı idi və ən azı 7 gün davam etdi. Heç bir əsas müalicə ilə əlaqəli mənfi hadisə qeydə alınmadı. Nəticə: Asetilsistein, minimal yan təsirlər və aşağı xərc ilə, koronar angiografiya prosedurlarından sonra mülayim xroniki böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə kontrasta səbəb olan böyrək funksiyası pisləşməsinin qarşısını alır.

4687948

KONTEKST Son heyvan araşdırmaları göstərmişdir ki, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) lipid-azaldıcı dərmanlar (statinlər) sümük formalaşmasını əhəmiyyətli dərəcədə artırır, lakin statin istifadəsinin insanlar arasında klinik cəhətdən mənalı sümük formalaşması və ya osteoporoz qırıqlarının riskinin azalması ilə nəticələnib-nəticələnməməsi məlum deyil. MƏQSƏD Statin istifadəsinin bud sümüyü qırığı riskini azaldıb-azaltmaması ilə əlaqəli olub-olmadığını müəyyən etmək. TƏNZİM VƏ PASİENTLƏR 65 yaş və yuxarı olan və Medicare və ya Medicaid və ya Əlillərə Yardım üçün Əczaçılıq Proqramına yazılmış olan ümumilikdə 6110 New Jersey sakini. Hadisə xəstələri (n = 1222) 1994-cü ildə bud sümüyü qırığının cərrahi təmirini keçirdilər. Nəzarət xəstələri (n = 4888) 4:1 nisbətində müəyyənləşdirildi və hadisə xəstələri ilə yaş və cins üçün uyğundur. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜSÜ Hadisə tarixinə (cərrahi qəbulun ən erkən tarixi) qədər 180 gün və 3 il ərzində statin istifadəsinin bud sümüyü qırığına nisbətən tənzimlənmiş şans nisbəti (OR), demoqrafik və klinik xüsusiyyətlərə və sağlamlıq xidmətlərinin istifadəsinə uyğun şəkildə tənzimlənmiş. NƏTİCƏLƏR Statin istifadəsi ya son 180 gündə (tənzimlənmiş OR, 0.50; 95% konfidens intervallı [CI], 0.33-0.76) ya da son 3 ildə (tənzimlənmiş OR, 0.57; 95% CI, 0.40-0.82) bud sümüyü qırığı riskinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə əlaqələndirilirdi, hətta irqi, sığorta vəziyyəti, psixoaktiv dərmanlar, estrogen və tiazid istifadəsi, iskemik ürək xəstəliyi, xərçəng və şəkər xəstəliyi kimi dəyişənlərə nəzarət etdikdən sonra belə. Statin olmayan lipid-azaldıcı agentlər ilə bud sümüyü qırığı riski arasında əhəmiyyətli bir əlaqə müşahidə edilmədi. Bud sümüyü qırığı riskinin azaldılması dərəcəsi ilə statin istifadəsinin dərəcəsi arasında aydın əlaqələr müşahidə edildi; statin olmayan lipid-azaldıcı agentlərlə belə əlaqələrin sübutları yox idi. Son 3 ildə statin istifadəsi dərəcəsi tənzimlənəndən sonra, cari istifadə (indeks tarixi) riskdə 71% azalma ilə əlaqələndirildi (tənzimlənmiş OR, 0.29; 95% CI, 0.10-0.81). Statin istifadəsi ilə bud sümüyü qırığı riski arasında əlaqə, dərmanların sayı, Charlson komorbidite indeks skoru və son 180 gündə xəstəxanada və ya qocalar evində qalma kimi dəyişənlərə nəzarət etdikdən sonra, həmçinin indeks tarixindən əvvəl qocalar evində olan və ya indeks tarixindən sonrakı il ərzində ölən xəstələri çıxardıqdan sonra da davam etdi. Heç bir alternativ model və ya analizdə statin olmayan lipid-azaldıcı agentlərin istifadəsi bud sümüyü qırığı riskinin azaldılması ilə əlaqələndirilmədi. NƏTİCƏLƏR Bu tapıntılar yaşlı xəstələrdə statin istifadəsi ilə bud sümüyü qırığı riskinin azalması arasında bir əlaqəni dəstəkləyir. Ölçülməmiş qarışdırıcıların ehtimalını istisna etmək üçün nəzarətli sınaqlar lazımdır. JAMA. 2000;283:3211-3216

4695046

MƏQSƏDLƏR Psixiatriya sorğularının mütəmadi olaraq tətbiqi, psixi pozuntuların tanınması, idarə edilməsi və nəticələrinə təsirini qeyri-psixiatrik şəraitdə araşdırmaq. MƏLUMAT MƏNBƏLƏRI Embase, Medline, PsycLIT, Cinahl, Cochrane Kontrol Edilən Sınaqlar Reyestri və əsas jurnalların əllə axtarışları. METODLAR Psixiatriya sorgularının tətbiqi və nəticələrin rutin olaraq qeyri-psixiatrik şəraitdə klinisyenlere geri bildirimi haqqında randomizə edilən kontrol edilən tədqiqatların sistemli araşdırması. Əsas dizayn xüsusiyyətləri və son nöqtələrin hekayəvi xarakterdə təsviri birlikdə müqayisə edilən tədqiqatların təsadüfi təsirlər kəmiyyət sintezi. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇMƏLƏRİ Sorğu nəticələrinin geri bildirimindən sonra psixi pozuntuların tanınması; psixi pozuntular üçün müdaxilələr; və psixi pozuntuların nəticəsi. NƏTİCƏLƏR Birincil qayğı və ümumi xəstəxana şəraitində ümumi psixiatriya alətlərinin istifadəsini araşdıran doqquz randomizə edilən tədqiqat müəyyən edilmişdir. Tədqiqatlar bu alətlərin tətbiqi və nəticələrin klinisyenlere geri bildirimi ilə tətbiqi arasında təhlil etdi. Bu tədqiqatlardan dördü (2457 iştirakçı) depresif pozuntuların tanınması üzərində geri bildirim təsirini qiymətləndirdi. Bütün xəstələr üçün nəticələrin tətbiqi və geri bildirilmesi (nəticədən asılı olmayaraq) kimi psixi pozuntuların kimi tanınma səviyyəsini artırmadı (geri bildirildikdən sonra həkim tərəfindən depresiyanın tanınmasının nisbi riski 0.95, 95% etibarlıq aralığı 0.83-dən 1.09-a). İki tədqiqat isə, yalnız yüksək nəticələr göstərənlər üçün seçici geri bildirimdən sonra depressiyanın tanınma səviyyəsinin artığını göstərdi (geri bildirildikdən sonra depresiyanın tanınmasının nisbi riski 2.64, 1.62-dən 4.31-ə). Bu artmış tanınma, ancaq artmış müdaxilə sürətinə çevrilmədi. Ümumilikdə, rutin psixi ölçmələrin tətbiqi xəstələrin nəticələrinə təsir göstərmədiyini göstərdi. NƏTİCƏLƏR Nəticələrin rutin ölçülməsi baha başa gələn bir prosesdir. Ehtiva ki, psixi pozuntuların qeyri-psixiatrik mühitdə idarə edilməsi psikososial nəticələrin yaxşılaşdırılmasında faydasını göstərməkdə çox az dəlil var.

4702639

Kök hüceyrə xüsusiyyətlərinə malik şiş hüceyrələri çox aqressivdir və tez-tez dərman müqaviməti göstərir. Burada göstəririk ki, integrin αvβ3 döş, ağciyər və mədəaltı vəzi xərçənglərinin kök hüceyrə xüsusiyyətlərinə malik, erlotinib kimi reseptor tirozinkinaz inhibitorlarına çox davamlı olan şişlərinin göstəricisidir. Bu, in vitro və xəstədən əldə edilən şiş ksenotransplantlı siçanlarda və ya erlotinibə davamlı ağciyər xərçəngi xəstələrindən götürülən klinik nümunələrdə müşahidə olunub. Mexanizmi olaraq, αvβ3 bağlanmamış vəziyyətdə KRAS və RalB-ni şiş hüceyrə plazma membranına toplayır, bu da TBK1 və NF-κB aktivləşməsinə səbəb olur. Əslində, αvβ3 ifadəsi və bunun nəticəsində ortaya çıxan KRAS–RalB–NF-κB yolu həm şişin başlanğıcı, həm də avtonom yaşamaq və öz-özünə yenilənmə qabiliyyəti və erlotinib müqaviməti üçün zəruri və kifayət qədər olmuşdur. Bu yolun bortezomib ilə farmakoloji hədəflənməsi həm şişin kök hüceyrə xüsusiyyətlərini, həm də erlotinib müqavimətini aradan qaldırdı. Bu tapıntılar αvβ3-ü karsinoma kök hüceyrələrinin bir göstəricisi/sürücüsü kimi müəyyənləşdirməklə yanaşı, bu cür şişləri RTK inhibitorlarına həssaslaşdırmaq üçün terapevtik strategiyanı da üzə çıxarıb.

4709641

Altsheymer xəstəliyi (AX) üçün dərmanlar hazırlamaq səyləri heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlarda ümidverici nəticələr göstərmiş, lakin insan üzrə sınaqlarda uğursuzluğa səbəb olmuşdur ki, bu da insan model sistemlərində AX-ni öyrənməyə təcili ehtiyac olduğunu göstərir. Apolipoprotein E4 (ApoE4) ifadə edən, AX üçün əsas genetik risk faktoru olan APOE gen məhsulunun bir variantı olan indüksiyalı pluripotent kök hüceyrələrindən əldə edilmiş insan neyronlarından istifadə edərək, ApoE4 ifadə edən neyronların tau fosforilasiyasının daha yüksək səviyyələrə malik olduğunu sürətdik, bu isə onların artan amiloid-β (Aβ) peptidləri istehsalı ilə əlaqəli deyildi və hər hansı GABAvia neyron degenerasiyası göstərdi. ApoE4 insanlarda, lakin siçan neyronlarında Aβ istehsalını artırmırdı. Gen redaktəsi ilə ApoE4-ü ApoE3-ə çevirmək bu fenotipləri xilas etdi və ApoE4-ün spesifik təsirlərini göstərdi. APOE-dən məhrum olan neyronlar ApoE3 ifadə edənlərə bənzər davranır, və ApoE4 ifadəsi daxil olmaqla patoloji fenotipləri təkrarladı, bu, ApoE4-dən zərərli təsirlərin artımını göstərir. Kiçik molekullu struktur korrektoru ilə ApoE4 ifadə edən neyronların müalicəsi zərərli təsirləri yaxşılaşdırdı və beləliklə, ApoE4-ə bağlı AX üçün patogen konformasiyanı düzəltməsinin mümkün bir terapevtik yanaşma olduğunu göstərdi.

4740447

Antibakterial peptid mikrocin J25 (MccJ25) transkripsiyanı bakterial RNT polimeraz (RNAP) vasitəsilə inhibə edir. Biokimyəvi nəticələr göstərir ki, transkripsiyanın inhibəsi RNAP tərəfindən NTP-nin qəbul edilməsi və ya NTP-nin bağlanma səviyyəsində baş verir. Genetik nəticələr göstərir ki, transkripsiyanın inhibəsi RNAP-nin ikinci dərəcəli kanalında (həmçinin "NTP qəbul kanalı" və ya "gözenek" adlanır) 50-dən çox amin turşusu qalığını əhatə edən geniş determinant tələb edir. Biofiziki nəticələr göstərir ki, transkripsiyanın inhibəsi MccJ25-in RNAP-nin ikinci dərəcəli kanalına bağlanmasını əhatə edir. Molekulyar modelləşmə göstərir ki, MccJ25-in RNAP-nin ikinci dərəcəli kanalına bağlanması RNAP-nin ikinci dərəcəli kanalını tıxayır. Biz belə nəticəyə gəlirik ki, MccJ25 transkripsiyanı RNAP-nin ikinci dərəcəli kanalına bağlanaraq və tıxayaraq inhibə edir - mahiyyətcə "şüşədəki tıxac" kimi fəaliyyət göstərir. RNAP-nin ikinci dərəcəli kanalının tıxanması dərman kəşfi üçün cəlbedici bir hədəfdir.

4824840

Əhəmiyyət İddia əsaslı təhlillərin nəticələri sepsisin tezliyinin artdığını və sepsisdən ölüm hallarının azaldığını göstərir. Lakin, iddialar məlumatlarından alınan qiymətləndirmələr klinik dəqiqlikdən məhrum ola bilər və zamanla dəyişən diaqnoz və kodlaşdırma təcrübəsindən təsirlənə bilər. Məqsəd Müxtəlif xəstəxanaların elektron səhiyyə qeydləri (EHR) sistemlərindəki ətraflı klinik məlumatlardan istifadə edərək ABŞ-da sepsisin milli tezliyini və trendlərini müəyyənləşdirmək. Dizayn, Mühit və Populyasiya 2009-2014-cü illər arasında 409 akademik, icma və federal xəstəxanalara qəbul olunmuş yetkin xəstələrin retrospektiv kohort tədqiqatı. Təsirlər Sepsis, ehtimal olunan infeksiyanın və eyni zamanda kəskin orqan disfunksiyasının klinik göstəricilərindən istifadə edərək müəyyən edildi və Sepsis və Septik Şok üzrə Üçüncü Beynəlxalq Konsensus Tərifləri (Sepsis-3) kriteriyalarını obyektiv və davamlı EHR əsaslı nəzarət üçün uyğunlaşdırdı. Əsas Nəticələr və Ölçülər Sepsis tezliyi, nəticələr və 2009-2014 illəri arasındakı trendlər regresyon modelleri istifadə edilərək hesablanmış və şiddətli sepsis və ya septik şok üçün Beynəlxalq Xəstəliklər Təsnifatı, Doqquzuncu Reviziya, Klinik Modifikasiya kodları ilə iddialara əsaslanan qiymətləndirmələr ilə müqayisə edilmişdir. Tapma meyarları tibbi qeydlərin nəzərdən keçirilməsi yolu ilə Sepsis-3 kriteriyalarına qarşı təsdiqləndi. Nəticələr 2014-cü ildə tədqiq olunan xəstəxanalara qəbul olunmuş 2 901 019 yetkin arasında istifadə edilən klinik kriteriyalar ilə 173 690 sepsis hadisəsi (orta yaş, 66.5 [SD, 15.5] il; 77 660 [42.4%] qadın) müəyyən edildi (6.0% tezlik). Bunların içində 26 061 (15.0%) xəstəxanada vəfat etdi və 10 731 (6.2%) hospisə çıxarıldı. 2009-2014 illəri arasında, klinik kriteriyalar istifadə edərək sepsis tezliyi sabit qaldı (+0.6% nisbi dəyişiklik/il [95% CI, −2.3% ilə 3.5%], P = .67), lakin iddialara əsaslanan məlumatlara görə tezlik artdı (+10.3%/il [95% CI, 7.2% ilə 13.3%], P < .001). Klinik kriteriyalar istifadə edilərək xəstəxanadaxili ölüm azalırdı (−3.3%/il [95% CI, −5.6% ilə −1.0%], P = .004), amma ölüm və ya hospisə çıxarışın birləşmiş nəticəsində əhəmiyyətli bir dəyişiklik olmadı (−1.3%/il [95% CI, −3.2% ilə 0.6%], P = .19). Əksinə, iddialara əsaslanan məlumatlara görə ölüm əhəmiyyətli dərəcədə azaldı (−7.0%/il [95% CI, −8.8% ilə −5.2%], P < .001), eləcə də ölüm və ya hospisə çıxarış (−4.5%/il [95% CI, −6.1% ilə −2.8%], P < .001). Klinik kriteriyalar, iddialardan (69.7% [95% CI, 52.9% ilə 92.0%] ilə 32.3% [95% CI, 24.4% ilə 43.0%], P < .001) daha həssas idi və pozitiv prediktiv dəyər də müqayisə edilə bilərdi (70.4% [95% CI, 64.0% ilə 76.8%] ilə 75.2% [95% CI, 69.8% ilə 80.6%], P = .23). Nəticələr və Əhəmiyyət 409 xəstəxanadan alınan klinik məlumatlarda, sepsis yetkin xəstəxanaya qəbulların 6%-ində mövcud idi və iddialara əsaslanan təhlillərin əksinə, 2009-2014-cü illərdə nə sepsisin tezliyi, nə də ölüm və ya hospisə çıxarışın birləşmiş nəticəsi əhəmiyyətli dərəcədə dəyişmədi. Nəticələr, EHR əsaslı klinik məlumatların sepsis nəzarətində iddialara əsaslanan məlumatlardan daha obyektiv qiymətləndirmələr təmin etdiyini də göstərir.

4828631

Fon: Yüksək bədən kütləsi indeksi (BMI) bir neçə konkret yerli xərçənglərə meyllidir, lakin bütün ümumi xərçənglər üzrə potensial qarıdırıcılara görə düzəldilmiş risk nümunələrinin iri miqyasda sistematik və dəqiq xarakteristikası əvvəlcədən aparılmayıb. Biz BMI ilə ən çox yayılmış konkret yerli xərçənglər arasındakı əlaqələri araşdırmağı məqsəd qoyduq. Metodlar: BMI məlumatları olan Klinik Praktika Tədqiqat Datalinkindəki fərdlərin ilkin məlumatları ilə, potensial qarıdırıcılara görə düzəlişlər edərək BMI və 22 ən yayılmış xərçənglər arasındakı assosiasiyaları araşdırmaq üçün Cox modelləri qurduq. Əvvəlcə xətti, daha sonra qeyri-xətti (spline) modellər tətbiq etdik; cins, məxonopozal status, siqaretçəkmə və yaşın təsir modifikasiyasını araşdırdıq; və populyasiya təsirlərini hesablamaq üçün yanaşmalar etdik. Tapıntılar: 5,24 milyon fərdi iştirak edirdi; 166,955 nəfər maraqlı xərçənglərə tutuldu. BMI 22 xərçəngin 17-si ilə əlaqələndirilirdi, lakin təsirlər əhəmiyyətli dərəcədə yerinə görə dəyişirdi. Hər 5 kq/m2-lik BMI artımı uşaqlıq (təhlükə nisbəti [HR] 1,62, 99% CI 1,56-1,69; p<0,0001), öd kisəsi (1,31, 1,12-1,52; p<0,0001), böyrək (1,25, 1,17-1,33; p<0,0001), uşaqlıqboynu (1,10, 1,03-1,17; p=0,00035), tiroid (1,09, 1,00-1,19; p=0,0088) və lösemi (1,09, 1,05-1,13; p≤0,0001) xərçəngləri ilə təxminən xətti şəkildə əlaqələndirilirdi. BMI qaraciyər (1,19, 1,12-1,27), yoğun bağırsaq (1,10, 1,07-1,13), yumurtalıq (1,09, 1,04-1,14) və menopoz sonrası (premenopozal) döş xərçəngləri ilə müsbət əlaqələndirilirdi (ümumilikdə hamısı p<0,0001), lakin bu təsirlər əsas BMI və ya fərdi səviyyədəki xüsusiyyətlərə görə dəyişirdi. Biz prostat və premenopozal döş xərçəng riski ilə əks əlaqələrini ümumi (prostat 0,98, 0,95-1,00; premenopozal döş xərçəngi 0,89, 0,86-0,92) və heç vaxt siqaret çəkməyənlərdə (prostat 0,96, 0,93-0,99; premenopozal döş xərçəngi 0,89, 0,85-0,94) qiymətləndirdik. Əksinə, ağciyər və ağız boşluğu üçün heç vaxt siqaret çəkməyənlərdə əlaqə müşahidə edilmədi (ağciyər 0,99, 0,93-1,05; ağız boşluğu 1,07, 0,91-1,26): ümumi əks əlaqələr hazırkı siqaret çəkənlər və keçmiş siqaret çəkənlər tərəfindən idarə edildi, yəqin ki, siqaret çəkmə miqdarının qalıq qarıdırıcı təsiri səbəbindən. Qeyri-qanunilik ehtimal edərək, çoxcəkiyə görə uşaqlıq xərçənglərinin 41% və öd kisəsi, böyrək, qaraciyər və yoğun bağırsaq xərçənglərinin ən azı 10%-i aid edilə bilər. Biz hesab etdik ki, BMI-də 1 kq/m2 populyasiya miqyasında artım BMI ilə müsbət əlaqə göstərən on xərçəngdən birində hər il 3790 əlavə UK xəstəsinin inkişaf etməsinə səbəb olacaq. Nəticə: BMI xərçəng riski ilə əlaqələndirilir, əhəmiyyətli populyasiya səviyyəsində təsirləri ilə. Təsirlərdəki heterojenlik müxtəlif mexanizmlərin fərqli xərçəng yerləri və fərqli xəstə alt qrupları ilə əlaqəli olduğunu göstərir. Maliyyə Dəstəyi: Milli Səhiyyə Tədqiqatlar İnstitutu, Wellcome Trust və Tibb Tədqiqatlar Şurası.

4883040

ARXİVİ İnsan immunçatışmazlığı virusu (HIV) infeksiyası vərəm xəstəliyinə tutulma riski üçün ən güclü amil olub və xüsusi ilə sub-Sahara Afrikada bu xəstəliyin yenidən artmasına səbəb olmuşdur. 2010-cu ildə dünya üzrə HIV ilə yaşayan təqribən 34 milyon insan arasında təxminən 1.1 milyon yeni vərəm hadisəsi qeyd olunmuşdur. Antiretrovirus terapiyasının (ART) HIV ilə əlaqəli vərəmin qarşısını almaq üçün əhəmiyyətli potensialı vardır. Biz HIV infeksiyalı böyüklərdə antiretrovirus terapiyasının vərəm insidensiyasına təsirini araşdıran tədqiqatları sistematik şəkildə nəzərdən keçirdik. METODLAR VƏ TAPINTILAR PubMed, Embase, African Index Medicus, LILACS və klinik sınaq reyestrləri sistematik şəkildə axtarılmışdır. Əgər randomizə edilən kontrollu sınaqlar, perspektiv kohort tədqiqatları və retrospektiv kohort tədqiqatları inkişaf etməkdə olan ölkələrdə HIV infeksiyalı böyüklərdə 6 aydan çox antiretrovirus terapiya statusuna görə vərəm insidensiyasını müqayisə etdikdə daxil edilmişdir. Meta-analizlər üçün antiretrovirus terapiyasının başlanğıcında dörd kateqoriya mövcud idi: (1) 200 hüceyrə/µl-dən az, (2) 200-dən 350 hüceyrə/µl-ə qədər, (3) 350 hüceyrə/µl-dən çox, və (4) istənilən CD4 səviyyəsi. On bir tədqiqat daxilolma kriteriyalarına cavab verib. Antiretrovirus terapiyası hər bir CD4 səviyyəsində vərəm insidensiyasının azalması ilə güclü assosiasiya olunub: (1) 200 hüceyrə/µl-dən az (risk nisbəti [HR] 0.16, 95% etibar intervalları [CI] 0.07-dən 0.36-ya), (2) 200-dən 350 hüceyrə/µl-ə qədər (HR 0.34, 95% CI 0.19-dan 0.60-a), (3) 350 hüceyrə/µl-dən çox (HR 0.43, 95% CI 0.30-dan 0.63-ə), və (4) istənilən CD4 səviyyəsi (HR 0.35, 95% CI 0.28-dən 0.44-ə). Baza CD4 səviyyəsi kateqoriyasına uyğun risk nisbətində dəyişiklik olması barədə dəlil yox idi (p = 0.20). NƏTİCƏLƏR Antiretrovirus terapiyası bütün CD4 səviyyə qruplarında vərəm insidensiyasının azalması ilə güclü assosiasiya olunur. Antiretrovirus terapiyasının erkən başlanması dünya və milli strategiyaların HIV ilə əlaqəli vərəm sinerjisini idarə etmək üçün mühüm bir komponent ola bilər. İCMALİN QEYDİ Beynəlxalq Perspektiv Sistematik İcmallar Reyestri CRD42011001209. Məqalənin sonradan Redaktorların Xülasəsinə baxın.

4899981

Telomerlər, ortaq kövrək sahələrə (CFSlərə) bənzəyir, çünki onlar təkrarlanması çətin olan və DNA replikasiya stresinə cavab olaraq mitozda kövrəklik göstəricisidirlər. CFSlərdə bu kövrəklik, erkən mitozadək DNA replikasiyasının tamamlanmasında gecikmə ilə əlaqələndirilir və bu zaman hüceyrələrin RAD52-asılı forma olan qırılma ilə indus edilmiş replikasiyaya keçdiyi təklif olunur. Burada göstəririk ki, bu mitotik DNA sintezi (MiDAS) həm də insan telomerləri üçün bir xüsusiyyətdir. Telomerik MiDAS yalnız aşkar kövrəklik göstərən telomerlərlə məhdudlaşmamış və telomerləri telomeroza və ya telomerlərin alternativ uzadılması (ALT) mexanizmi ilə saxlanan geniş hüceyrə xətləri üçün bir xüsusiyyətdir. Telomerlərdə MiDAS RAD52-yə ehtiyac duyur və CFS-lərlə əlaqəli MiDAS ilə mexaniki olaraq oxşardır, lakin qeyd etmək lazımdır ki, telomerik MiDAS MUS81-EME1 endonukleazına ehtiyac duymur. Replication stressinin RAD52-dən asılı bir qırılma ilə indus edilmiş replikasiya formasını başladığını və bu formada DNA sintezini mitozda tamamlanırkən MUS81-EME1 üçün tələbi keçdiyini təklif edirik.

4920376

Kompensasiya mexanizmlərinin induksiyası və ERK-in yenidən aktivləşməsi, RAS-mutant xərçənglərdə Raf və MEK inhibitorlarının təsirini məhdudlaşdırmışdır Buxtəhsətdə, ERK-in farmakoloji inhibisiyası, KRAS-mutant pankreas xər xərçəngi hüceyrə xətklərin bir qrupunun böyüməsini zəiflədirdi və eyni vaxtda fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K) inhibisiyası sinergetik hüceyrə ölmünə səbəb olurdu əlavə olaraq ERK inhibitorunun hərəkətini artıran digər kombinasiyalar da müəyyən edilmişdir gözlənilməz olaraq həssas hüceyrə xətlərinin uzunmüddətli müalicəsi qismən MYC parçalanması və p16 yenidən aktivləşməsi ilə əlaqəli olan senesansla nəticələnmişdir ERK inhibitoruna qarşı de novo müqavimət, kinom-ölçəkli siRNA səliqəsi və genetik qazanma-funksiyası səliqəsində müəyyən edilmiş digər protein kinazlarla olduğu kimi, gücləndirilmiş bazal PI3K-AKT-mTOR siqlaşması ilə əlaqədar olmuşdur. Nəticələrimiz ERK səviyyəsində bu kinaza kaskadının inhibisyasının fərqli nəticələrini ortaya qoyur.

4926049

Helikaz RTEL1 t-loop açılmasını təşviq edir və onurğalıların telomerlərinin bütövlüyünü qorumaq üçün telomer kövrəkliyini maneə törədir. RTEL1 və PCNA arasında qarşılıqlı əlaqə telomer kövrəkliyini qarşısını almaq üçün vacibdir, lakin RTEL1-in t-loop açılmasını təşviq etmək üçün telomerlə necə əlaqəyə girdiyi aydın deyil. Burada, shelterin proteini TRF2-nin S fazasında RTEL1-i telomerlərə cəlb etdiyini və strukturuna xas nukleazlar tərəfindən fəlakətli t-loop işlənməsinin qarşısını almaq üçün bunun lazım olduğunu müəyyən edirik. TRF2-RTEL1 qarşılıqlı əlaqəsinin RTEL1-dəki metal-koordinasiya edən C4C4 motivi ilə aparıldığını və Hoyeraal-Hreidarsson sindromu (HHS) mutasiyası RTEL1(R1264H) ilə pozulduğunu nümayiş etdiririk. Əksinə, TRF2-dəkin TRFH domenində TRF2(I124D) dəyişdirmə mutasiyasını tərif edirik ki, bu da RTEL1 bağlanmasını aradan qaldırır və RTEL1(R1264H) mutasiyasını simulyasiya edərək, yanlış t-loop eksiziyasına, telomer uzunluğunda müxtəlifliyə və telomerin dairə olaraq itirilməsinə səbəb olur. Bu nəticələr TRF2-nin RTEL1-in S fazasında telomerlərdə t-loop sökülməsini asanlaşdırmaq üçün cəlb edilməsində rol oynadığını göstərir.

4928057

Sabit vəziyyətdə olan ürəkdə toxuma-rezident makrofagların orqan-spesifik funksiyaları məlum deyil. Burada, biz göstəririk ki, ürək makrofagları, keçirici hüceyrələrin uzun, koneksin 43 ifadə edən makrofaglarla sıx şəkildə qarışdığı distal atrioventrikulyar düyündə elektrik keçiriciliyi asanlaşdırır. Koneksin-43-in tərkibində olan keçid qovşaqları vasitəsilə spontan döyən kardiyomiyositlərlə birləşdikdə, ürək makrofaglarının mənfi istirahət membranı potensialı olur və kardiyomiyositlərlə sinxron şəkildə depolyarizasiya olur. Əksinə, makrofaglar kardiyomiyositlərin istirahət membranı potensialını daha müsbət edir və hesablama modelləşdirməsinə görə, onların repolyarizasiyasını sürətləndirir. Kanalrodopsin-2 ifadə edən makrofagların fotostimulyasiyası atrioventrikulyar keçiriciliyi yaxşılaşdırır, halbuki makrofaglarda koneksin 43-ün şərti olaraq silinməsi və makrofagların anadangəlmə olmaması atrioventrikulyar keçiriciliyi gecikdirir. Cd11bDTR siçanında makrofagların aradan qaldırılması tədricən atrioventrikulyar blok yaradır. Bu müşahidələr makrofagların normal və anormal ürək keçiriciliyində iştirak etdiyini göstərir.

4928282

&NA; İmmunitet hüceyrələri kontekstə uyğun cavab əldə etmək üçün sitokinləri mübadilə edərək ünsiyyət qururlar, lakin bu ünsiyyətin hansı məsafələrdə baş verdiyi bilinmir. Burada biz nəzəri baxışlar və in vitro və in vivo immun cavab modellərindən istifadə edərək sıx toxumalarda sitokin ünsiyyətinin məkan sahəsini ölçdük. Biz müəyyən etdik ki, sitokin diffuziyası və istehlakı arasında rəqabət yüksək sitokin konsentrasiyaları ilə kəskin sərhədlərə malik məkan nişləri yaradır. Bu öz-özünə yığılan nişlərin ölçüsü sitokin istehlak edən hüceyrələrin sıxlığı ilə dəyişir, bir parametr ki immun cavablar zamanı tənzimlənir. In vivo, biz 80-120 &mgr;m uzunluqda qarşılıqlı təsirləri ölçdük ki, bu da sitokinlərə məruz qalmaqla hüceyrə‐lə hüceyrə arasında yüksək dərəcədə fərqləndi. Belə qeyri-homogen sitokin paylanmaları tez-tez tək hücrə tədqiqatlarında nəzərə alınmayan qeyri-genetik hüceyrə-hüceyrə dəyişkənliyinin mənbəyi idi. Nəticələrimiz difuziv faktorlarla immun reaksiyalarının nümunələnməsində dəyişkənliyi anlamaq üçün əsas təmin edir. Qrafik Abstrakt Şəkil. İzahlı yazı yoxdur. Məqamlar Sitokinlər arasında toxumalarda nüfuz diffuziya‐istehlak mexanizmi ilə idarə olunur Kürə sitokin nişləri sitokin istehsal edən hüceyrələrin ətrafında yaranır Xüsusi niş ölçüsü sitokin istehlakçılarının sıxlığından asılıdır Sitokin nişləri əks halda eyni olan hüceyrələrdə dəyişkənlik mənbəyidir &NA; Sitokin vasitəçiliyi ilə ünsiyyət immun hüceyrələrinin kontekstə uyğun cavab əldə etməsinə imkan verir, lakin bu ünsiyyətin hansı məsafədə baş verdiyi aydın deyil. Oyler‐Yaniv və digərləri (2017) sadə diffuziya‐istehlak mexanizminin sitokinlərin məkan genişlənmələrini in vivo keyfiyyətlə təsvir etdiyini və hüceyrələrarası dəyişkənliyə töhfə verən lokalizasiya olunmuş yüksək sitokin konsentrasiyalı nişlər yarada bildiyini göstərir.

4942718

Bacillus subtilis bakteriyasının yuxuya bənzər sporaya çevrilməsi biologiyadakı ən yaxşı öyrənilmiş inkişaf yollarından biridir. Son yarım əsrdə aparılan klassik genetik analizlər bu morfoloji prosesin hər mərhələsində iştirak edən bir çox faktoru müəyyən edib. Son zamanlar isə transkripsiya profilatı əlavə olaraq sporulyasiya ilə inducasiya olunan və uğurlu spora inkişafı üçün tələb olunan genləri açdı. Burda, sporulyasiya genlərinin hələ də kəşf ediləcək genlərinin olub-olmadığını araşdırmaq üçün transposon-sekans (Tn-seq) istifadə etdik. Skrenimiz 148 məlum sporulyasiya qüsuru olan gendən 133-ünü müəyyənləşdirdi. Təəccüblü olaraq, daha əvvəl spora formalaşmasında iştirak etməyən 24 əlavə gen kəşf etdik. Onların funksiyalarını araşdırmaq üçün, B. subtilis nizamlı hədəf genlərinin knockout kolleksiyasının null mutantlarının differensiallığını erkən, orta və son mərhələləri flüoresan mikroskopiyası ilə tədqiq etdik. Bu analiz, sporulyasiya başlanğıcında gecikmiş, membran yenidən qurulmasında qüsurlu və sporanın yetişməsində pozğun olan mutantları müəyyən etdi. Bir neçə mutantda yeni sporulyasiya fenotipləri aşkar oldu. Sporulyasiya zamanı hüceyrə-hüceyrə siqnal yollarında iştirak edən iki yeni faktorun dərin təhlilini apardıq. Biri (SpoIIT) ana hüceyrədə σE-nin aktivləşdirilməsində fəaliyyət göstərir; digəri (SpoIIIL) foresporda σG aktivliyi üçün tələb olunur. Analizimiz həmçinin əvvəllər mutant fenotipləri barədə məlumat verilməmiş, lakin vaxtında sporanın yetişməsində tələb olunan 36 sporulyasiya-induksiya edilən genin mövcud olduğunu aşkar etdi. Nəticədə, erkən sporulyasiyanın başlanmasını tetikleyen böyük bir transposon daxilolmalarından ibarət bir dəst kəşf etdik. Nəticələrimiz Tn-seq-in yeni genlər və yeni yolların kəşfində gücünü vurğulayır və son zamanlarda tamamlanmış null mutant kolleksiyası ilə birləşdirilmiş olaraq, daha az yaxşı öyrənilmiş proseslər üçün oxşar ekranlar üçün qapını açır.

4961038

Fosfoinositid 3-kinazanı (PI3K) aktivləşdirən somatik mutasiyalar PIK3CA tərəfindən kodlanan p110-alfa katalitik subvahidində müəyyən edilmişdir. Onlar ən çox iki isti nöqtədə müşahidə olunur: helikal domen (E545K və E542K) və kinaza domeni (H1047R). P110-alfa mutantları in vitro transformasiyaedici olsa da, onların onkogen potensialı genetik cəhətdən modifikasiya olunmuş siçan modellərində qiymətləndirilməmişdir. Əlavə olaraq, PI3K inhibitorları ilə klinik tədqiqatlar son zamanlarda başladılmışdır və onların effektivliyinin müəyyən genetik olaraq təyin edilmiş bədxassəli xəstəliklərlə məhdudlaşıb-məhdudlaşmayacağı bilinmir. Bu tədqiqatda biz H1047R p110-alfa ifadəsi ilə başlanan və saxlanılan ağciyər adenokarsinomalarından ibarət bir siçan modelini yaratdıq. Klinik inkişafda olan ikili pan-PI3K və memeli hedef rapamisini (mTOR) inhibitoru NVP-BEZ235 ilə bu şişlərin müalicəsi pozitron emissiya tomoqrafiyası-kompüter tomoqrafiyası, maqnit rezonans görüntüleme və mikroskopik yoxlama ilə göstərildiyi kimi əhəmiyyətli şiş azalmasına səbəb oldu. Əksinə, mutant Kras tərəfindən idarə olunan siçan ağciyər xərçəngləri tək agent NVP-BEZ235-ə cavab vermədi. Lakin, NVP-BEZ235 mitogen-aktivli zülal kinaza kinaz (MEK) inhibitoru ARRY-142886 ilə birləşdirildikdə, bu Kras-mutant xərçənglərin azalmasında əhəmiyyətli bir sinergiya oldu. Bu in vivo tədqiqatlar PI3K-mTOR yolunun inhibitorlarının PIK3CA mutasiyalı xərçənglərdə aktiv ola biləcəyini və MEK inhibitorları ilə birləşdirildikdə KRAS mutasiyalı ağciyər xərçənglərini effektiv şəkildə müalicə edə biləcəyini irəli sürür.

5099266

İnflammasomlar, NLR (nukleotid-bağlayıcı domen leyosinlə zəngin təkrarlayan) ailəsinin üzvlərini və kaspaza-1-i əhatə edən çoxprotein kompleksləridir. Makrofaq daxilində bakterial molekullar aşkar edildikdə, inflammasom yığılır və kaspaza-1-in aktivləşməsini təmin edir. Kasapaza-11 lipopolisaxaridə və bakterial toksinlərə cavab olaraq kaspaza-1-in aktivləşməsini təmin edir, lakin onun bakterial infeksiya zamanı rolu naməlumdur. Burada biz sübut etdik ki, kaspaza-11 Legionella, Salmonella, Francisella və Listeria-ya cavab olaraq kaspaza-1-in aktivləşməsi üçün lazım deyildi. Biz həmçinin müəyyən etdik ki, aktiv siçan kaspaza-11, L. pneumophila infeksiyasının məhdudlaşdırılması üçün tələb olunurdu. Eyni şəkildə, insan kaspaza-4 və kaspaza-5, siçanın kaspaza-11 homologları, insan makrofaqlarında L. pneumophila infeksiyasını məhdudlaşdırmaq üçün əməkdaşlıq edirdi. Kasapaza-11, kofilin vasitəsilə aktin polimerizasiyasını modulyasiya edərək L. pneumophila vakuolunun lizosomlarla birləşməsini təmin etdi. Lakin kaspaza-11, qeyri-patogen bakteriyalarla dolu olan fajosomların lizosomlarla birləşməsi üçün lazım deyildi və bu, fajosomların yükə görə daşınmasında əsas fərqi ortaya çıxardı.

5114282

FON Hepatit C virusunun (HCV) dünya miqyasında 130-180 milyon insana təsir etdiyi təxmin edilir. Mənşəsi naməlum olmasına baxmayaraq, viral müxtəliflik nümunələri HCV genotip 1-in böyük ehtimalla Qərbi Afrikadan qaynaqlandığını göstərir. Virusun həm qlobal, həm də regional spatiotemporal parametrlərini qiymətləndirmək üçün əvvəlki cəhdlər, epidemik HCV yoluxmasının 1900-cü ildə başladığını və 1980-ci illərin sonlarına qədər sabit şəkildə artdığını irəli sürmüşdür. Lakin, epidemioloji məlumatlar HCV-nin genişlənməsinin İkinci Dünya müharibəsindən sonra baş verə biləcəyini göstərir. Araşdırmamızın məqsədi HCV-nin qlobal yayılma zaman çərçivəsi və marşrutunu aydınlaşdırmaq idi. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR Biz göstəririk ki, nadir hallarda ardıcıllığı olan HCV regionu (E2P7NS2) molekulyar epidemiologiya tədqiqatları üçün daha çox istifadə olunan NS5B regionundan daha informativdir. Biz E2P7NS2 və NS5B yeni ardıcıllıqlarından ibarət böyük bir dəstə ilə bərabər, hər iki bu genomik regionda məlumatı olan bütün mövcud qlobal HCV ardıcıllıqları ilə birlikdə filodinamik metodlar tətbiq etdik ki, ən yaygın HCV alt tiplərinin, 1a və 1b, qlobal genişlənməsinin zaman cədvəlini və təbiətini qiymətləndirmək üçün. Biz göstərdik ki, 1a və 1b alt tiplərinin yayılması 1940-1980-ci illər arasında "partladı", 1b-nin yayılması ən azı 16 il (95% etibar intervalı 15-17) 1a-dan əvvəl baş verdi. Mövcud NS5B ardıcıllıqlarının fyloqrafik təhlili göstərir ki, HCV alt tipləri 1a və 1b inkişaf etmiş dünyadan inkişaf etməkdə olan ölkələrə yayıldı. NƏTİCƏLƏR HCV-nin təkamül sürəti əvvəlki təxminlərdən daha sürətli görünür. HCV-nin qlobal yayılması qan və qan məhsullarının geniş istifadəsi və intravenoz narkotik istifadəsinin artması ilə üst-üstə düşdü, lakin geniş anti-HCV skrininqinin tətbiqindən əvvəl yavaşladı. 1a və 1b alt tipləri ilə bağlı olan yoluxma yollarındakı fərqlər 1b-nin nisbətən erkən genişlənməsini izah edir. Məlumatlarımız göstərir ki, HCV-nin ən məqbul yayılma yolu inkişaf etmiş ölkələrdən inkişaf etməkdə olan dünyaya doğru olmuşdur. Daha ətraflı məlumat üçün məqalənin sonrakı hissəsində Redaktorların Xülasəsinə baxın.

5151024

FON: Hipertenziyanın diaqnozu ənənəvi olaraq klinikada qan təzyiqi ölçmələrinə əsaslanmışdır, lakin evdə və ambulator ölçmələr ürək-damar nəticələri ilə daha yaxşı əlaqədardır və ambulator monitorinq həm klinikada, həm də evdə monitorinqdən daha dəqiqdir. Biz hipertenziya üçün müxtəlif diaqnostik strategiyaların səmərəliliyini müqayisə etməyi məqsəd qoymuşuq. METOD: Markov modeli əsaslı ehtimalı xərclər-səmərəlilik analizi apardıq. 140/90 mm civə sütunundan yuxarı qan təzyiqi ölçməsinə və ümumi əhali ilə ekvivalent risk faktoru yayılmasına sahib olan hipotetik ilkin tibbi yardım populyasiyasını, 40 yaş və daha yuxarı yaşında olan şəxsləri istifadə etdik. Üç diaqnostika strategiyasını - klinikada, evdə və ambulator monitor vasitəsilə qan təzyiqi ölçməsini, ömür boyu xərclər, keyfiyyətlə tənzimlə yazılmış həyat illəri və xərclər-səmərəlilik baxımından müqayisə etdik. NƏTİCƏLƏR: Ambulator monitorinq, hər yaşda olan kişilər və qadınlar üçün hipertenziya diaqnozu üçün ən səmərəli strategiya idi. Bütün qruplar üçün xərclərə qənaət etdi (75 yaşındakı kişilər üçün -£56 [95% CI -105-dən -10-a qədər] ilə 40 yaşındakı qadınlar üçün -£323 [-389-dan -222-yə qədər] arasında) və 50 yaşdan yuxarı olan kişilər və qadınlar üçün daha çox keyfiyyətlə tənzimlə yazılmış həyat illəri qazandırdı (60 yaşındakı qadınlar üçün 0,006 [0,000-dan 0,015-ə qədər] ilə 70 yaşındakı kişilər üçün 0,022 [0,012-dən 0,035-ə qədər] arasında). Bu nəticə baz vəziyyət ətrafında geniş diapazonda deterministik həssaslıq analizləri ilə qiymətləndirildikdə möhkəm idi, lakin evdə monitorinqin ambulator monitorinq ilə eyni test performansına sahib olduğu və ya müalicənin, fərd hipertenziyalı olub-olmamasından asılı olmayaraq effektiv olduğu hallarda həssas idi. İZAH: Klinika mühitində ilkin olaraq yüksək oxunuşdan sonra hipertenziya üçün diaqnostik strategiya olaraq ambulator monitorinq yanlış diaqnozların azalmasına və xərclərin qənaətinə səbəb olardı. Ambulator monitorinqin əlavə xərcləri daha hədəfli müalicədən əldə edilən xərclərə qənaətlə tarazlanır. Antihipertenziv dərmanların başlanmasından əvvəl əksər xəstələr üçün ambulator monitorinq tövsiyə olunur. MALIYYƏ DƏSTƏYİ: Milli Səhiyyə Tədqiqatları İnstitutu və Milli Səhiyyə və Klinik Mükəmməllik İnstitutu.

5152028

ARKA PLAN Homosistein koronar arter xəstəliyi (KAХ) üçün risk faktorudur, baxmayaraq ki, səbəb-nəticə əlaqəsi sübut edilməmişdir. Birbaşa səbəbiyyəti müəyyən etməyin əhəmiyyəti ondan ibarətdir ki, plazma homosisteini fol turşusu ilə təhlükəsiz və ucuz şəkildə 25% azaltmaq mümkündür. Bu azalma gündəlik 0.4 mq doza ilə maksimum dərəcədə əldə edilir. Yüksək doza fol turşusu (5 mq/gün) KAХ-da endotel funksiyasını yaxşılaşdırır, lakin mexanizm mübahisəlidir. Yaxşılaşmanın ümumi (tHcy) və ya sərbəst (zülala bağlı olmayan) homosisteinin (fHcy) azalması ilə baş verdiyi irəli sürülmüşdür. Folic acidin homosisteində dəyişiklikdən əvvəl KAХ xəstələrində endotel funksiyasına təsirlərini araşdırdıq. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR Randomizə edilmiş, plasebo-nəzarət edilən bir işdə 33 xəstədə 6 həftə ərzində gündəlik 5 mq fol turşusunun təsirləri araşdırıldı. Endotel funksiyası, axına bağlı genişlənmə (FMD) ilə qiymətləndirildi və fol turşusunun ilk dozasından əvvəl, 2 və 4 saat sonra və 6 həftəlik müalicədən sonra ölçüldü. Plazma folat 1 saat ərzində diqqətə çarpan dərəcədə artdı (200, müqayisədə 25.8 nmol/L; P<0.001). FMD 2 saat ərzində yaxşılaşdırdı (83 müqayisədə 47 mikrom; P<0.001) və 4 saat ərzində böyük ölçüdə tamamlandı (101 müqayisədə 51 mikrom; P<0.001). tHcy kəskin fərqlənmədi (4-saat tHcy, 9.56 müqayisədə 9.79 mikromol/L; P=NS). fHcy 3 saat ərzində fərqlənmədi, lakin 4 saat ərzində azaldı (1.55 müqayisədə 1.78 mikromol/L; P=0.02). FMD yaxşılaşması heç bir zamanda fHcy və ya tHcy azalmaları ilə əlaqəli deyildi. NƏTİCƏLƏR Bu məlumatlar göstərir ki, fol turşusu homosisteindən asılı olmayan bir mexanizm vasitəsilə KAХ-da endotel funksiyasını kəskin olaraq yaxşılaşdırır.

5172048

Exuberant fibroproliferasiya, səbəbləri yaxşı başa düşülməyən zədələnmədən sonra yaygın bir komplikasiyadır. Çox vaxt nəzərdən qaçırılan yara təmirinin əsas komponentlərindən biri, hüceyrə-matrix qarşılıqlı əlaqələrini fokus adherans kinazı (FAK) kimi hüceyrədaxili fokus adherans komponentləri vasitəsilə tənzimləyən mexaniki qüvvədir. Burada biz FAK-in dəri yaralanmasından sonra aktivləşdiyini və bu prosesin mexaniki yüklənmə ilə gücləndirildiyini bildiririk. Fibroblast-spesifik FAK knockout siçanları hipertrofik yara əmələgəlmə modelində nəzarət siçanlarına nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə az iltihab və fibroz göstərir. Biz göstəririk ki, FAK, insan fibrotik pozğunluqları ilə əlaqəli güclü kemokin olan monosit kemotaksi protein-1 (MCP-1, həmçinin CCL2 kimi tanınan) sekresiyasını mexaniki olaraq tetiklemek üçün ekstraselüler əlaqəli kinaz (ERK) vasitəsilə fəaliyyət göstərir. Eyni şəkildə, MCP-1 knockout siçanları minimal yaralar əmələ gətirir ki, bu da iltihablı kemokin yollarının FAK mexanotransduksiyası ilə fibrozun induksiya edilməsi üçün əsas mexanizm olduğunu göstərir. FAK-ın kiçik molekullu inhibəsi bu təsirləri insan hüceyrələrində bloklayır və MCP-1 siqnalizasiyasının və iltihab hüceyrələrinin cəlb edilməsinin azaldılması ilə in vivo'da yara əmələgəlməsini azaldır. Bu tapıntılar birgə olaraq göstərir ki, fiziki qüvvə iltihablı FAK–ERK–MCP-1 yolları vasitəsilə fibrozı tənzimləyir və FAK-a yönəlmiş molekulyar strategiyaların mexaniki qüvvəni patoloji yara əmələgəlməsindən effektiv şəkildə aralaşdıra biləcəyini göstərir.

5185871

Əhəmiyyət Sepsis-3 Kriteriyaları, Sequential [Sepsis-əlaqəli] Organ Failure Assessment (SOFA) balında 2 və ya daha çox ballıq dəyişikliyin əhəmiyyətini vurğulayıb, quick SOFA (qSOFA) təqdim edib və sepsis tərifindən sistemik iltihabi reaksiya sindromunu (SIRS) çıxararaq yenidən təriflədi. Məqsəd Tənzimləmə və qiymətləndirmək SOFA balının 2 və ya daha çox artmasının, ən az 2 SIRS meyarının və ya qSOFA balının 2 və ya daha çox olması, kritik vəziyyətdə olan və infeksiya şübhəsi olan xəstələr arasında nəticələr üçün diskriminativ potensiallarını xarici olaraq doğrulamaq və qiymətləndirmək idi. Dizayn, Mühit və İştirakçılar 2000-dən 2015-ə qədər Avstraliyada və Yeni Zelandiyada yerləşən 182 reanimasiya şöbəsindən (ICU) infeksiya əlaqəli əsas qəbul diaqnozu olan 184 875 xəstənin retrospektiv cohort təhlili. Maneələr SOFA, qSOFA və SIRS meyarları reanimasiya şöbəsinə qəbuldan 24 saat ərzində toplanan məlumatlara tətbiq edildi. Əsas Nəticələr və Tədbirlər Əsas nəticə xəstəxanadaxili ölüm idi. Xəstəxanadaxili ölüm və ya 3 gün və ya daha çox ICU-da qalma müddəti (LOS) birgə ikinci dərəcəli nəticə idi. Diskriminasiya qəbul qərarlarının qəbul edici operator xətinin altında qalan sahəsini (AUROC) istifadə edərək qiymətləndirildi. Tənzimlənmiş təhlillər, qiymətləndirmə sistemlərindən asılı olmayan dəyişənlərdən istifadə edərək müəyyənləşdirilən əsas risk modelindən istifadə etməklə həyata keçirildi. Nəticələr 184 875 xəstə (orta yaş, 62.9 il [SD, 17.4]; qadınlar, 82 540 [44.6%]; ən yaygın diaqnoz bakterial pnevmoniya, 32 634 [17.7%]) arasında, toplam 34 578 xəstə (18.7%) xəstəxanada öldü və 102 976 xəstə (55.7%) öldü və ya 3 gün və ya daha çox ICU LOS yaşadı. SOFA balı 2 və ya daha çox artırdı 90.1%; 86.7% ən az 2 SIRS meyarını göstərdi və 54.4% qSOFA balının 2 və ya daha çox olması. SOFA, xəstəxanadaxili ölüm üçün əhəmiyyətli dərəcədə daha böyük diskriminasiya nümayiş etdirdi (xam AUROC, 0.753 [99% CI, 0.750-0.757]) SIRS meyarları (xam AUROC, 0.589 [99% CI, 0.585-0.593]) və ya qSOFA (xam AUROC, 0.607 [99% CI, 0.603-0.611]) ilə müqayisədə. İnkremental artım SOFA və SIRS meyarları üçün 0.164 (99% CI, 0.159-0.169) və SOFA və qSOFA üçün 0.146 (99% CI, 0.142-0.151) idi (P <.001). İkinci dərəcəli son nöqtə üçün SOFA (AUROC, 0.736 [99% CI, 0.733-0.739]) digər balları üstələdi (SIRS kriteriyaları: AUROC, 0.609 [99% CI, 0.606-0.612]; qSOFA: AUROC, 0.606 [99% CI, 0.602-0.609]). İnkremental artım SOFA və SIRS meyarları üçün 0.127 (99% CI, 0.123-0.131) və SOFA və qSOFA üçün 0.131 (99% CI, 0.127-0.134) idi (P <.001). Tapıntılar çoxsaylı həssaslıq təhlillərində hər iki nəticə üçün davamlı idi. Nəticələr və Əhəmiyyət Kritika vəziyyətdə olan və infeksiya şübhəsi ilə ICU-ya qəbul edilmiş yetkinlər arasında, SOFA balının 2 və ya daha çox artması xəstəxanadaxili ölüm üçün SIRS kriteriyalarından və ya qSOFA balından daha yüksək proqnostik dəqiqliyə sahib olub. Bu tapıntılar SIRS kriteriyalarının və qSOFA-nın ICU şəraitində ölüm proqnozlaşdırma üçün məhdud faydadərəcədə olduğunu təklif edir.

5256564

Xərçəng hüceyrələrinin unikal metabolik tələbləri, dəqiq tibb erasında dərmanların kəşfi üçün potensial olaraq məhsuldar imkanların olduğunu vurğulayır. Lakin, xərçəng metabolizminin terapevtik hədəflənməsi bu günə qədər təəccüblü dərəcədə az yeni dərmanlara gətirib çıxarmışdır. Neytral amin turşusu qlutamin xərçəng hüceyrələri tərəfindən istifadə olunan bir çox metabolik proseslərdə, o cümlədən biosintez, hüceyrə siqnalizasiyası və oksidativ qorunmada əsas aralıq kimi xidmət edir. Bu məqalədə biz transmembran qlutamin axınının kiçik molekullu antagonisti olan V-9302-nin ilkin inkişafını təqdim edirik ki, bu da spesifik və güclü şəkildə amin turşusu daşıyıcısı ASCT2-yə yönəlir. ASCT2-nin V-9302 ilə farmakoloji blokadası xərçəng hüceyrələrinin böyüməsinin və çoxalmasının zəifləməsi, hüceyrə ölümünün artması və oksidativ stressin çoxalması ilə nəticələndi, bu vəziyyətlər birlikdə həm in vitro, həm də in vivo antitumor reaksiyalarına töhfə verdi. Bu, bizim bildiyimizə görə, onkologiyada qlutamin daşınmasının farmakoloji inhibitorunun faydasını göstərən ilk tədqiqatdır, bu yeni bir hədəflənmiş terapiya sinfi təqdim edir və xərçəng hüceyrə metabolizmasını hədəflənmiş müalicələr üçün yeni bir çərçivə qurur.

5260382

Serotonin siqnalizasiyası amiloid-β (Aβ) istehsalını in vitro və Alzheimer xəstəliyi (AD) olan heyvan modellərində azaldır. Biz göstəririk ki, yaşlanmış transgen AD siçan modelində (APP/PS1 plakı daşıyan siçanlar) antidepresant citalopram, seçmə serotonin geri qəbul inhibitoru, dozadan asılı olaraq beyin interstisial mayedə Aβ-ni azaltdı. Fərdi amiloid plalarının böyüməsi uzunmüddətli citalopram qəbul edən plakı daşıyan siçanlarda qiymətləndirildi. Citalopram mövcud plaların böyüməsini dayandırdı və yeni plaların meydana çıxmasını 78% azaltdı. Sağlam insan könüllülərində citalopramın Aβ istehsalına və beyin omurilik mayesindəki (CSF) Aβ konsentrasiyalarına təsiri stabil izotopla etiketləmə kinetikası istifadə edilərək qabaqcadan ölçüldü, citalopramın kəskin dozası zamanı CSF nümunəsi götürüldü. Citalopram qrupunda CSF-də Aβ istehsalı plasebo ilə müqayisədə 37% azaldı. Bu dəyişiklik dərmanla müalicə olunan qrupda ümumi CSF Aβ konsentrasiyalarında 38% azalma ilə əlaqələndirildi. Aβ konsentrasiyalarını təhlükəsiz şəkildə azaltma qabiliyyəti AD üçün potensial preventiv strategiya baxımından vacibdir. Bu tədqiqat gələcək AD preventiv sınaqları üçün əsas hədəf əlaqəsini nümayiş etdirir.

5289038

İmmunitet yardımçılığı və resurs məhdudiyyəti (qan hüceyrələrinin tükənməsi ilə) malariya parazitemiyasının zirvələri və tənəzzüllərini formalaşdırır, bu isə öz növbəsində xəstəliyin şiddətini və ötürülməsini təsirləndirir. Bu təsirlərin zaman daxilində nisbi rollarını kəmiyyətcə bölüşdürmək çətindir. Siçovul malariyası məlumatlarından istifadə edərək, vaxt ərzində ev sahibi daxilində nəzarət mexanizmlərinin əksinə gələn nisbi əhəmiyyətini əks etdirən effektiv yayılma sayını təxmin etdik və bu, inoksulyasiya edilən parazit dozasına həssasdır. Analizimiz göstərdi ki, doğma reaksiyaların ilkin parazit artımını məhdudlaşdırma qabiliyyəti parazit dozası ilə saturasiya olur və eksperimentlə gücləndirilmiş doğma immunitet parazit sıxlığını dolayı şəkildə resurs tükənməsi vasitəsilə təsirləndirə bilər. Belə statistik yanaşma, insan terapiyası üçün dərman və ya vaksinlərin hədəflənməsini yaxşılaşdırmaq üçün ev sahibi daxilində tənzimkləyici mexanizmlərin dinamikasını və qarşılıqlı təsirlərini açıqça göstərən bir aləti təklif edir.

5293024

Şirniyyata olan münasibətimiz—“əgər o bu qədər dadlıdırsa, sağlam ola bilməz”—cəmdə cəmiyyətimizin zövqə qarşı puritanik mövqeyini əks etdirir. Şirniyyat uşaqlarda hiperaktivliyi də daxil olmaqla müxtəlif problemlərin səbəbi olaraq ittiham edilmişdir; lakin, klinik sınaqlar bunu təsdiqləməmişdir. Şirniyyat—şəkər konfetləri və şokolad—yeni ixtira deyil: qədim ərəblər, çinlilər və misirlilər meyvə və qoz-fındıqları balda kandiləşdirirdilər və Azteklər kakao ağacının dənindən şokolad içkisi hazırlayırdılar. Bu gün amerikalılar, orta hesabla, hər il adam başına 5.4 kq şəkər konfetləri və 6.5 kq şokoladla özlərini sevindirirlər. Şirniyyat əsrlər boyu mövcud olduğuna görə, onun tamamilə sağlamlıq üçün ziyanlı olmadığını düşündük. Biz şirniyyat istehlakının uzunömürlülüklə əlaqəli olub-olmadığını araşdırmağa qərar verdik. Məzunlar sağlamlığı tədqiqatından iştirakçılar Harvard Universitetinə 1916 və 1950 illəri arasında bakalavr olaraq daxil olmuş kişilər idi. Biz 7841 nəfəri, ürək-damar xəstəlikləri və xərçəngdən azad olan kişiləri, sağlamlıq sorğusunda cavablandıranları daxil etdik ...

5304891

Sağlam fərdlərdə fərqli patogenlərə qarşı sitokin reaksiyalarının fərdi variasiyaları haqqında çox az şey məlumdur. Fərqli patogenlər tərəfindən törədilən sitokin reaksiyalarını sistematik şəkildə təsvir etmək və genetik variasiyanın sitokin istehsalına təsirini müəyyən etmək üçün, Human Functional Genomics Project-də (http://www.humanfunctionalgenomics.org) 200 Functional Genomics (200FG) kohortundan olan Avropa mənşəli 197 fərdin periferik qan mononükleer hüceyrələrindən alınan sitokinləri üç fərqli il ərzində profil etdik. Bakteriya və göbələk tərəfindən induksiya edilən sitokin profillərini müqayisə etdik və sitokin reaksiyalarının əksəriyyətinin spesifik patogenlərə qarşı fizioloji reaksiyaya təşkil olunduğunu, müəyyən bir immun yol və ya sitokin ətrafında olmadığını gördük. Daha sonra bütün genom üzrə tək nukleotid polimorfizmi (SNP) genotiplərini sitokin bolluğu ilə əlaqələndirdik və altı sitokin kəmiyyət xüsusiyyət lokusu (QTL) müəyyən etdik. Onların arasında, NAA35-GOLM1 lokusunda olan bir sitokin QTL, bir çox patogenə cavab olaraq interleykin (IL)-6 istehsalını əhəmiyyətli dərəcədə modullaşdırdı və kandidaemiya həssaslığı ilə əlaqəli idi. Üstəlik, müəyyən etdiyimiz sitokin QTL-lər öncədən yoluxucu xəstəliklər və ürək xəstəlikləri ilə əlaqələndirilmiş SNP-lər arasında zənginləşmişdi. Bu məlumatlar insan immun hüceyrələrinin patogenlərə cavab olaraq sitokin istehsalındakı dəyişkənliyi aşkar edir və izah etməyə başlayır.

5323845

Arxa fon: Periferik simpatik sinirlərdən birbaşa qeydlər hamiləliklə əlaqəli hipertoniya (HH) və preeklampsi (PE) zamanı simpatik fəallığın artdığını göstərmişdir. Arterial qan təzyiqi normal və ya nisbətən aşağı ola bilən normal hamiləlikdə simpatik fəallığın dəyişib-dəyişmədiyi məlum deyil. Bu tədqiqatın məqsədi normal hamiləlik (NH) və HH olan qadınlarda hamiləlik və doğumdan sonra periferik simpatik boşalmanı, onun vazokonstriktor təsirini və baroreseptor nəzarətini ölçmək və müqayisə etmək idi. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR NH olan 21 qadın, HH olan 18 qadın və normotensiv hamilə olmayan (NHO) 21 qadının çoxbirimli boşalma (MSNA) və müəyyən edilmiş vazokonstriktor xüsusiyyətləri olan tək birimdən (s-MSNA) əzələ simpatik sinir aktivliyi qiymətləndirilmişdir. NH-də s-MSNA (38±6.6 impuls/100 döyüntü) yaş və bədən çəkisinin oxşar olmasına baxmayaraq NHO qadınlardan (19±1.8 impuls/100 döyüntü) böyük idi (P<0.05), lakin HH olan qadınlardan (P<0.001) az idi (146±23.5 impuls/100 döyüntü). MSNA da oxşar tendensiya göstərdi. Ürək baroreseptor refleks həssaslığı (BRH) NH və HH qadınlarda NHO ilə müqayisədə zəifləmiş idi. Doğumdan sonra simpatik fəallıq NHO-da əldə edilən dəyərlərə uyğun olaraq azaldı və BRH-də artım müşahidə edildi. NH olan qadınlarda simpatik boşalmanın azalması qan təzyiqində əhəmiyyətsiz dəyişiklik olmasına baxmayaraq baş verdi. NƏTİCƏLƏR: Normal hamiləlikdə mərkəzi simpatik çıxış artır və hipertenziv hamilə qrupda daha da böyükdür. Tapıntılar normal hamiləliyin son aylarında orta dərəcədə simpatik hiperaktivliyin arterial təzyiqi hamilə olmayan səviyyələrə qaytarmağa kömək edə biləcəyinə işarə edir, baxmayaraq ki, fəaliyyətin artması həddindən artıq olduqda hipertoniya əmələ gələ bilər.

5373138

Bu araşdırmada biz insanın naiv və başlanğıc embrional kök hüceyrələrinin 3D xromosom tənzimləyici mənzərəsini təsvir edirik. Bu xəritəni hazırlamaq üçün, biz bu hüceyrələrdə transkripsiya artırıcıları və izolyatorları müəyyən etdik və onları koheziv ChIA-PET məlumatlarından istifadə edərək koheziv-assosiasiyalı CTCF-CTCF döngələri kontekstində yerləşdirdik. Məlum etdiyimiz CTCF-CTCF döngələri kromosomun izolə olunmuş qonşuluqlar çərçivəsini təşkil edir ki, bu da öz növbəsində naiv və başlanğıc vəziyyətlər arasında keçid zamanı əsasən qorunan topoloji təşkil edən domenlər (TAD-lar) formalaşdırır. Hüceyrə vəziyyətinin keçişi zamanı transkripsiya artırıcı-promoter qarşılıqlı təsirlərində tənzimləyici dəyişikliklər izolə olunmuş qonşuluqlar daxilində baş verir. Məlum etdiyimiz CTCF lövbər bölgələri növlər arasında qorunub saxlanılır, gen ekspressiyasına təsir edir və xərçəng hüceyrələrində tez-tez mutasiyaların yer aldığı sahələrdir, bu da onların hüceyrə tənzimlənməsində funksional əhəmiyyətini vurğulayır. Buna görə də, insan pluripotent hüceyrələrinin bu 3D tənzimləyici xəritələri xromosom strukturu və inkişaf və xəstəlikdə gen nəzarəti arasındakı əlaqələrin gələcək araşdırmaları üçün bir əsas təmin edir.

5377642

PD-1-in proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü-1 (PD-1) T hüceyrələrinin effektor fəaliyyətini inhibə etməkdə əhəmiyyətinə baxmayaraq, onun ifadəsini tənzimləyən mexanizmlər hələ də zəif müəyyən olunmuşdur. Xromatin təşkilatçısı xüsusi AT-zəngin ardıcıllıq-bağlayıcı protein-1 (Satb1) T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsi zamanı Pdcd1 tənzimləyici bölgələrə nukleosom yenidən qurma deasetilaz (NuRD) kompleksini cəlb edərək PD-1 ifadəsini məhdudlaşdırdığını tapdıq. Satb1 çatışmazlığı olan T hüceyrələri PD-1 ifadəsində 40 dəfə artım nümayiş etdirdi. Şişdən törəyən transformasiyaedici böyümə faktoru-β (Tgf-β) Satb1 promotoruna Smad zülallarının bağlanması ilə Satb1 ifadəsini azaltdı. Smad zülalları həmçinin Satb1-NuRD kompleksi ilə Pdcd1 gücləndiricilərinə bağlanmaq üçün rəqabət aparırdı, Pdcd1 ifadəsini Satb1 tərəfindən vasitəçilik edilən repressiyadan qurtardı. Satb1 çatışmazlığı olan şiş-reaktiv T hüceyrələri PD-1 ligandı (CD274) ifadə edən şiş yataqlarında vəhşi növ limfositlərdən daha sürətli effektor fəaliyyətini itirdilər və bu fərqlər davamlı CD274 blokadası ilə aradan qaldırıldı. Nəticələrimiz göstərir ki, Satb1 T hüceyrə aktivləşməsində Pdcd1 ifadəsini tənzimləyərək vaxtından əvvəl T hüceyrə tükənməsinin qarşısını almaq funksiyasını yerinə yetirir. Şişə infiltrasiya edən T hüceyrələrində bu yolun pozulması anti-şiş immunitetinin azalmasına səbəb olur. Qrafik abstrakt fiqur. Şərh yoxdur. Diqqət mərkəzi T hüceyrə aktivləşməsi yetkin CD8+ və CD4+ T hüceyrələrində Satb1 ifadəsini artırdı Satb1 tərəfindən NuRD repressiya kompleksinin cəlb edilməsi Pdcd1 ifadəsini dayandırdı Şişlərdə, TGF-β T hüceyrələrində Satb1 ifadəsini inhibə edərək Pdcd1 ifadəsini artırdı Satb1−/− T hüceyrələri yüksək miqdarda PD-1 ifadə edir və anti-şiş fəaliyyəti azaldı. Stephen və əməkdaşları xromatin təşkilatçısı Satb1-in T hüceyrələrinin aktivləşməsi zamanı Pdcd1 geninin tənzimləyici bölgələrinə deasetilaza kompleksi cəlb etməsi ilə PD-1 ifadə səviyyəsini tənzimlədiyini göstərirlər. Şişdən törəyən TGF-β bu yolu pozaraq, şişə infiltrasiya edən T hüceyrələrində PD-1 ifadəsini azad edir və anti-şiş immunitetini azaldır.

5386514

Antikanser kimyaterapiyalarının terapevtik effektivliyi qaraciyər hüceyrələrində ölən xərçəng hüceyrələrindən antigenləri təqdim edən və şişə spesifik interferon-γ (IFN-γ) istehsal edən T limfositləri yetişdirən dendritik hüceyrələrdən (DC-lər) asılı ola bilər. Burada göstəririk ki, ölən şiş hüceyrələri ATP sərbəst buraxır, daha sonra DC-lərdən P2X7 purinerjik reseptorlarına təsir edir və NOD-like reseptor ailəsi, pirin domeni tərkibli-3 protein (NLRP3)-dən asılı kaspaz-1 aktivləşdirmə kompleksi ('inflammasom') tetiklenir, interleykin-1β (IL-1β) ifrazına imkan verir. Ölən şiş hüceyrələri tərəfindən IFN-γ istehsal edən CD8+ T hüceyrələrinin yetişdirilməsi funksiyonal IL-1 reseptoru 1-in olmaması və Nlpr3-defisitli (Nlrp3−/−) və ya kaspaz-1-defisitli (Casp-1−/−) siçanlarda abortsa edilir əgər xarici IL-1β təmin olunmazsa. Demək ki, purinerjik reseptor P2rx7−/− və ya Nlrp3−/− və ya Casp1−/− sahiblərində qurulmuş şişlərə qarşı anticancer kimyaterapiya səmərəsiz oldu. P2RX7-nin funksiyasını itirən allel daşıyan antirasiklinlə müalicə olunan döş xərçəngi olan fərdlər normal allel daşıyan fərdlərdən daha sürətlə metastatik xəstəlik inkişaf etdirdi. Bu nəticələr NLRP3 inflammasomunun ölən şiş hüceyrələrinə qarşı anadangəlmə və adaptiv immun cavabları əlaqələndirdiğini göstərir.

5389095

Yağ turşuları enerjinin saxlanması, membranların formalaşması və hüceyrə siqnallaşmasının integra mediatorlarıdır. Yağ turşularının udulmasını idarə edən yollar hələ də tam başa düşülməyib. İnsanlarda piylənmə zamanı və yüksək yağlı pəhrizdə olan siçanlarda integrin ligandı Mfge8-in ifadəsi artır, lakin piylənmədə onun rolu naməlumdur. Burada göstəririk ki, Mfge8 pəhriz trigliseridlərinin sorulmasını və yağ turşusunun hüceyrə daxil olmasını təşviq edir və Mfge8-dən məhrum (Mfge8−/−) siçanlar pəhrizlə əlaqəli piylənmədən, steatohepatitdən və insulin müqavimətindən qorunur. Mexanistik olaraq müəyyən etdik ki, Mfge8 yağ turşusunun alınmasını αvβ3 integrin və αvβ5 integrin asılı olan Akt-ın fosforlaşması ilə fosfatidilinositol-3-kinaz və mTOR kompleks 2 vasitəsilə koordinasiya edir və nəticədə Cd36 və Fatp1-in sitoplazmik kisəciklərdən hüceyrə səthinə translokasiyasına səbəb olur. Toplu şəkildə, nəticələrimiz Mfge8-in pəhriz yağlarının udulması və saxlanılması, eləcə də piylənmə və onun komplikasiyalarının inkişafında rolunu ima edir.

5468807

ARID1A, SWI/SNF xromatinin tənzimlənməsi kompleksi daxilindəki subunitləri kodlayır və bütün insan xərçəngləri arasında ən çox mutasiya olunmuş epigenetik tənzimləyici olaraq görünür. ARID1A və TP53 mutasiyaları adətən qarşılıqlı xarakter daşıyır. Bu genetik xüsusiyyətlə əlaqəli müalicə yanaşmaları hələ araşdırılmalıdır. Burada göstəririk ki, HDAC6 aktivliyi ARID1A mutasiyalı yumurtalıq xərçənglərində vacibdir. Klinik cəhətdən tətbiq edilə bilən kiçik molekullu inhibitor istifadə edərək HDAC6 aktivliyinin inhibə edilməsi ARID1A mutasiyalı şişləri olan siçanların sağ qalmasını əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdı. Bu, ARID1A mutasiyalı şişlərin, amma yabanı tiplərin deyil, böyüməsi və yayılmasının zəifləməsi ilə əlaqədar oldu. ARID1A-də HDAC6 fəaliyyətindən asılılıq, ARID1A tərəfindən HDAC6-nın birbaşa transkripsiya represiyası ilə əlaqələndirildi. HDAC6 inhibəsi seçici olaraq ARID1A mutasiyalı hüceyrələrin apoptozunu təşviq etdi. HDAC6 birbaşa olaraq p53-ün Lis120-ni deasetilləşdirir, bu da pro-apoptotik bir post-translational modifikasiyadır. Buna görə də, ARID1A mutasiyası p53-ün apoptoza təşviq edən funksiyasını HDAC6-nı yuxarı tənzimləməklə inaktiv edir. Bütün bu nəticələr birlikdə göstərir ki, HDAC6-nın farmakoloji inhibəsi ARID1A-mutasiya olunmuş xərçənglər üçün terapevtik bir strategiyadır.

5476778

İnfeksiya ilə otoimmün xəstəlik arasında əlaqə quran bir hipotez molekulyar təqliddir. Molekulyar təqlid, xəstəliklə nəticələnən ev sahibi antigeni ilə çarpaz reaksiya verən bir ətraf mühit agentinə qarşı immun cavab ilə xarakterizə olunur. Bu hipotez diabet, lupus və multipl sklerozun (MS) patogenezində yer alır. Bu xəstəliklərdə səbəb olan agentləri patogen immun reaksiyalarla birbaşa əlaqələndirən məhdud birbaşa sübut mövcuddur. Araşdırmamız viral infeksiya, otoimmünlik və neyroloji xəstəliklər arasında insanlar üzərində açıq bir əlaqə yaratdı. Molekulyar təqlid modeli olaraq, insan T-limfotropik virus tipi 1 (HTLV-1)-ilə əlaqəli miyelopatiya/tropik spastik para paresis (HAM/TSP) olan xəstələri öyrəndik, bu xəstəlik MS-dən ayırmaq mümkün olmayan bir xəstəlikdir (müvafiq. 5,6,7). HAM/TSP xəstələri neyronlara qarşı antikorlar inkişaf etdirirlər. Bu antikorların mərkəzi sinir sistemi (MSS) autoantigenini müəyyən edəcəyini fərz etdik. HAM/TSP xəstələrindən izolyasiya edilən immunoglobulin G, autoantigen kimi heterojen nüvə ribonuklear protein-A1 (hnRNP-A1) ni müəyyən etdi. hnRNP-A1-ə qarşı antikorlar HTLV-1-tax ilə çarpaz reaksiya verdilər ki, bunun da immun cavabı HAM/TSP ilə əlaqəlidir (müvafiq. 5,9). Immunoglobulin G xüsusilə hüceyrələrin aksionlarının zədələndiyi insan Betz hüceyrələrini boyadı. Beyin bölmələrinə otoantikorların infuziyası neyron fəaliyyətini maneə törətdi, bu da onların patogen xarakterinə işarə edir. Bu məlumatlar MSS-nin otoimmün xəstəliklərində yoluxucu agent və hnRNP-A1 arasında molekulyar təqlidin əhəmiyyətini nümayiş etdirir.

5483793

Xüsusi antigenə qarşı CD8+ T-hüceyrə tolereyini, miyeloid mənşəli basdırıcı hüceyrələr (MDSCs) tərəfindən əksərən şişlərin qaçış mexanizmlərindən biri kimi ortaya qoyur. In vivo modellərlə biz burda göstəririk ki, MDSCs spesifik peptid-major histocompatibility kompleks (pMHC) dimerlərinin CD8 ifadə edən T hüceyrələrinə bağlanmasını nitrasiya yolu ilə, yəni, T hüceyrə reseptoru (TCR)-CD8 kompleksi daxilində tirozinlərin nitrasiya etməsi yolu ilə birbaşa pozur. Bu proses CD8 ifadə edən T hüceyrələrini pMHC-yə bağlanmaq və spesifik peptidə cavab vermək bacarığından məhrum edir, baxmayaraq ki, onlar qeyri-spesifik stimulasiya qarşısında cavab vermək qabiliyyətlərini saxlayır. TCR-CD8-in nitrasiya olunması MDSCs tərəfindən reaktiv oksigen növlərinin və peroksinitritin hüceyrə-hüceyrə bilavasitə təması zamanı həddindən artıq istehsalı vasitəsilə induksiya edilir. Molekulyar modelləşdirmə TCR-CD8-in konformasiya elastikliyini və onun pMHC ilə qarşılıqlı əlaqəsini təsir edə biləcək spesifik nitrasiya sahələrini təklif edir. Bu məlumatlar xərçəngdə T-hüceyrə tolereyinin əvvəllər məlum olmayan bir mexanizmini müəyyən edir və MDSCs-nin toplanması ilə əlaqəli bir çox patoloji şəraitlər üçün də əhəmiyyətli olur.

5531479

Neytrofıllər infeksiya və iltihab sahələrinə nüfuz etmək üçün tez bir zamanda qütblənmə və istiqamətli hərəkətə keçir. Burada biz göstəririk ki, inhibitor MHC I reseptoru, Ly49Q, neytrofillərin sürətli qütbləşməsində və toxumalara nüfuz etməsində əsas rol oynayır. Sabit halda, Ly49Q, yəqin ki, Src və PI3 kinazalarını inhibə edərək, neytrofillərin adheziyasını fokal-kompleks yaranmasının qarşısını alaraq inhibə edirdi. Lakin iltihab stimulları olduqda, Ly49Q ITIM-domen-asılı şəkildə sürətli neytrofil qütbləşməsi və toxuma nüfuz etməsini vasitəçilik edirdi. Bu əks funksiyaların fərqli effektor fosfataz SHP-1 və SHP-2 istifadəsi ilə həyata keçirildiyi görünür. Ly49Q-dan asılı qütbləşmə və miqrasiya, Ly49Q-nın membran raft funksiyalarının tənzimlənməsi ilə təsirlənirdi. Biz təklif edirik ki, Ly49Q iltihab zamanı neytrofilləri qütbləşmiş morfologiyaya və sürətli miqrasiyaya keçirməkdə əsas rol oynayır, bunu membran raflarının və raf-assosiasiyalı siqnal molekullarının məkanı və zamanı nizamlaması vasitəsilə həyata keçirir.

5548081

KONTEKST Bəzi tədqiqatlar Amerikada homoseksual kişilərdə Kaposi sarkoması ilə əlaqəli herpes virusu (KSHV) infeksiyasının epidemiya şəraitində insan immun çatışmazlığı virusu (HİV) ilə eyni vaxtda baş verdiyini iddia edirlər, lakin HİV epidemiyasının başlanğıcında KSHV prevalansının birbaşa ölçmələri yoxdur. MƏQSƏDLƏR 1978 və 1979-cu illərdə Kaliforniyanın San-Fransisko şəhərində HİV epidemiyasının başlanğıcında homoseksual kişilərdə KSHV infeksiyasının yayılma (prevalans) dərəcəsini müəyyən etmək və 1978-ci ildən 1996-cı ilə qədər cinsi davranış dəyişikliyini nəzərə alaraq KSHV yayılma dərəcələrində dəyişiklikləri tədqiq etmək. DİZAYN, QURULUŞ VƏ İŞTİRAKÇILAR San-Fransisko City Klinika Namizəd Hissəsinin klinikaya əsaslanan (yaş 18-66 yaş) (bu təhlil üçün n = 2666) nümunəsindən (n = 398) və San-Fransisko Kişi Sağlamlığı Tədqiqatı (MHS) (yaş 25-54 yaş) və San Fransisko Gənc Kişilər Sağlamlıq Tədqiqatı (YMHS) (yaş 18-29 yaş) (n = 428-976 və 557); davranış tədqiqatları uzunmüddətli, KSHV yayılma tədqiqatları isə müstəvi idi. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ KSHV və HİV əleyhinə antikorlar; cinsi davranışlar. NƏTİCƏLƏR 1978 və 1979-cu illərdə KSHV infeksiyasının yayılması ümumiyyətlə 235-də 26,5% (HİV infeksiyası üçün çəkilən təsadüfi nümunə) əvəzinə San-Fransisko City Klinika Namizəd Hissəsi nümunəsi üçün HİV üçün (128/1842) 6,9% idi. KSHV infeksiyasının yayılması 1984 və 1985-ci illərin MHS nümunəsi (29,6%) ilə 1995 və 1996-cı illərin YMHS nümunəsi (26,4%) arasında demək olar ki dəyişməz qaldığı halda, HİV yayılması 1984 və 1985-ci illərin (MHS) 825-də 49,5% -dən 1992 və 1993-cü illərin (YMHS) 428-də 17,6%-ə qədər düşdü. 1984-cü ildən 1993-cü ilə qədər 1 və ya daha çox partnyorla qorunmasız qəbul edici anal əlaqəni həyata keçirən kişilərin payı 54%-dən 11%-ə qədər azalıb (MHS), 1992 və 1993-cü illərdə YMHS-də oxşar, lakin bir az yüksək dəyərlərlə; qorunmasız oral cinsi əlaqə üçün isə 1984-cü ildən 1996-cı ilə qədər (MHS və YMHS) dövründə 60% və 90% arasında dəyişirdi. NƏTİCƏLƏR KSHV infeksiyası HİV epidemiyası San-Fransiskoda başlayanda artıq homoseksual kişilərdə geniş yayılmışdı və onun yayılma dərəcəsi demək olar ki, dəyişməyərək qalmışdır. Kaposi sarkoması hadisələrinin azalmasının KSHV ötürülməsinin azalması ilə əlaqədar olmadığı görünür.

5558754

MƏQSƏDLƏR Pnevmoniyanı proqnozlaşdırmaq üçün simptomlar və əlamətlər ilə yanaşı seçilmiş iltihab markerlərinin diaqnostik dəqiqliyini kəmiyyətləndirmək və diaqnostik alət hazırlamaq. DİZAYN 2007 və 2010-cu illər arasında aparılmış diaqnostik tədqiqat. İştirakçılar ilk müraciət etdikləri gün tarixçə götürüldü, fiziki müayinə və venoz qanda C reaktiv zülalı (CRP) və prokalsitoninin ölçülməsi həyata keçirildi, yeddi gün ərzində sinə radiografiyası tətbiq olundu. YER 12 Avropa ölkəsində ilkin səhiyyə mərkəzləri. İŞTİRAKÇILAR Kəskin öskürək ilə müraciət edən yetkinlər. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Radioloqlar tərəfindən müəyyən edilən və digər bütün məlumatlara baxmadan sinə radiografiyasını qiymətləndirən pneumoniya. NƏTİCƏLƏR 3106 uyğun xəstədən 286-sı sinə radiografiyasının çatışmazlığı və ya qeyri-kafiliyi səbəbindən xaric edilmiş, 2820 xəstə (orta yaş 50, 40% kişi) daxil olmaqla 140-nın (5%) pneumoniyası var idi. 1675 sinə radiografiyasının yenidən qiymətləndirilməsi 94%-də razılıq göstərdi (κ 0.45, 95% etimad intervalı 0.36-dan 0.54-ə qədər). Altı nəşr olunmuş "simptom və əlamət modelləri" eksklüzivliyində fərqli idi (alıcı fəaliyyəti xarakteriklər əyrisinin (ROC) altında sahə 0.55 (95% etimad intervalı 0.50-dən 0.61-ə qədər) ilə 0.71 (0.66-dan 0.76-ya qədər) arasında dəyişirdi). Bizim xəstələrdən əldə olunan optimal klinik proqnozlaşma əşyalarının birləşməsi burun axıntısının olmadığı və nəfəs darlığı, xırıltı və auskultasiyada azalmış nəfəs səsləri, taxikardiya və qızdırmanın olması ilə bağlı idi və ROC sahəsi 0.70 (0.65-dən 0.75-ə qədər) idi. CRP-nin optimal kəsim nöqtəsi olan >30 mg/L əlavə edildikdə ROC sahəsini 0.77 (0.73-dən 0.81-ə qədər) qədər artırdı və diaqnostik təsnifatı yaxşılaşdırdı (xalis yenidən təsnifatləşdirmə təkmilləşməsi 28%). Pneumoniya üçün "aşağı riskli" (<2.5%) kimi təsnif edilən 1556 xəstədə pneumoniya prevalensi 2% idi. "Yüksək riskli" (>20%) kimi təsnif edilən 132 xəstədə isə pneumoniya prevalensi 31% idi. Pneumoniya üçün az, orta və yüksək riskin müsbət ehtimal nisbəti müvafiq olaraq 0.4, 1.2 və 8.6 idi. Prokalsitoninin ölçülməsi əlavə diaqnostik məlumat əlavə etmədi. Simptomlar, əlamətlər və >30 mg/L olan CRP əsasında sadələşdirilmiş diaqnostik skor müvafiq olaraq aşağı, orta və yüksək risk qrupunda pneumoniya ilə bağlı 0.7%, 3.8% və 18.2% nisbətindədir. NƏTİCƏLƏR Əsas qaydalara əsaslanan klinik qayda ilkin səhiyyəyə kəskin öskürəklə müraciət edən xəstələrdə pnevmoniyanı proqnozlaşdırmaq məqsədi daşıyır və klinik olaraq yüngül və ya ağır xəstələrdə ən yaxşı nəticə verir. Optimal kəsim nöqtəsi >30 mg/L olan CRP konsentrasiyasının əlavə edilməsi diaqnostik məlumatları yaxşılaşdırdı, lakin prokalsitonin konsentrasiyasının ölçülməsi bu qrupda klinik əhəmiyyət kəsb etmədi.

5572127

Ataksiya telangiektaziya mutasiyaya uğramış proteinin (ATM), bir DNT ikiqat zəncir qırığı tanıma və reaksiyasına daxil olan proteinin, iltihab və iltihablı xəstəliklərdəki rolu aydın deyil. Biz əvvəllər göstərmişik ki, yüksək səviyyədə sistemik DNT zədəsi vəhşi tipli siçanlarda bağırsaq iltihabı ilə yaranır. İltihabda Atm çatışmazlığının təsirini müəyyən etmək üçün, dextran sulfat natrium (DSS) təklifi ilə Atm(-/-), Atm(+/-) və vəhşi tipli siçanlarda eksperimental kolit yaratdıq. Atm(-/-) siçanlarda xəstəlik aktivliyi indeksi və ölüm nisbətləri heterozigot və vəhşi tipli siçanlara nisbətən daha yüksək idi. Üç müalicə dövrü ərzində və ondan sonra periferik qanda sistemik DNT zədəsi və immun cavab xarakterizə olundu. Atm(-/-) siçanlarda, heterozigot və vəhşi tipli siçanlarla müqayisədə, remission dövrlərində və müalicənin sonunda periferik leykositlərdə DNT zəncir qırılmalarına və eritroblastlarda mikronukleus formalaşmasına daha yüksək həssaslıq müşahidə olunurdu. Reaktiv oksigen və azot növlərinin vasitəçiliyi ilə yaranan zədə markerləri, o cümlədən 8-oksoguannin və nitrotirozin, həm distal kolonda, həm də periferik leykositlərdə mövcud idi və Atm(-/-) siçanlar vəhşi tipli siçanlara nisbətən daha çox 8-oksoguannin formalaşması göstərirdi. Atm(-/-) siçanlar müalicə ərzində periferik qanda iltihabi sitokinlərin yüksək artımını və CD69+ və CD44+ aktivləşmiş T hüceyrələrinin əhəmiyyətli dərəcədə yüksək faizlərini nümayiş etdirdilər. Buna görə də, ATM xroniki DSS tərəfindən törədilən iltihabın zərərli təsirlərini zəiflədən, sistemik genom sabitliyi və bağırsaq epitel bariyerinin homeostazı üçün zəruri olan kritik bir immunorequlyator faktor ola bilər.

5573975

Transformasiyaedici böyümə amili β (TGF-β) superailəsinin təmsilçiləri olan molekullar, məsələn, sümük morfogenetik proteini (BMP) və TGF-β, iltihab, apoptoz və hüceyrə keçidlərinin əsas tənzimləyiciləridir. Burada göstəririk ki, BMP reseptoru aktivinəbənzər kinaz 3 (Alk3) zədədən sonra xəstə böyrəklərdə erkən mərhələdə yüksəlir. Biz həmçinin aşkar etdik ki, onun borucuqlar epitelində silinməsi TGF-β1-Smad ailə üzvü 3 (Smad3) siqnalizasiyasını, epitel zədələnməsini və fibrozunu gücləndirir, bu da böyrəkdə Alk3 vasitəçiliyi siqnalizasiyanın qoruyucu rol oynadığını göstərir. BMP-Alk3-BMP reseptoru, tip 2 (BMPR2) ligandı-reseptor kompleksi üzrə struktur-funksiya analizi və sintetik üzvi kimya ilə birlikdə BMP siqnalizasiyasının Alk3 reseptoru vasitəsilə fəaliyyət göstərən kiçik peptid agonistləri kitabxanasını yaratmağa gətirib çıxardıq. Belə peptid agonistlərindən biri, THR-123, beş siçan modelində kəskin və xroniki böyrək zədələnməsində iltihabı, apoptozu və epitel-mesenximal keçidi proqramını baskıladı və qurulmuş fibrozisi geri çevirdi. THR-123 xüsusi olaraq Alk3 siqnalizasiyası vasitəsilə fəaliyyət göstərir, çünki borucuqlar epitelində hədəfli silinmə olan siçanlar THR-123 ilə müalicəyə cavab vermədilər. THR-123 və angiotenzinçevirici ferment inhibitoru kaptoprilin birləşdirilməsi böyrə fibrosisinin idarə edilməsində əlavə terapevtik fayda təmin etdi. Araşdırmalarımız göstərir ki, BMP siqnalizasiyası agonistləri klinikada regenerasiya, təmir etmək və mövcud fibrozisi geri çevirmək üçün potensial faydalı yeni terapevtik agentlər xəttini təşkil edir.

5633876

BMP-nin hESC fərqlənməsini mezoderm və trofoblast daxil olmaqla çoxsaylı nəsillərə təhrik etdiyi düşünülür. BMP ilə təhrik edilmiş trofoblast fenotipi kök hüceyrə biologiyasında uzun müddətdir mövcud olan bir paradoksdur. Burada biz hESC və siçan epiblastından törəmiş hüceyrələrdə BMP funksiyasını yenidən nəzərdən keçirdik. Biz aşkar etdik ki, BMP4, FGF2 (ERK vasitəsi ilə) ilə birgə fəaliyyət göstərərək mezodermı təhrik edir və endoderm fərqlənməsini yatırır. Bu şərtlər yüksək səviyyədə BRACHYURY (BRA) ifadə edən və CDX2 ilə birgə ifadə olunan hüceyrələri əmələ gətirdi. BRA, CDX2 ifadəsi üçün zəruri idi və ondan əvvəl gəlirdi; hər iki gen yalnız mezodermal genlərin deyil, həm də trofoblastla əlaqəli genlərin ifadəsi üçün mühüm idi. Sonuncunun maksimum ifadəsi FGF-in olmaması şəraitində müşahidə olunsa da, bu hüceyrələr həm mezodermal genləri birgə ifadə edirdi, həm də hüceyrə səthi və epigenetik xüsusiyyətləri ilə cift trofoblastından fərqlənirdi. Nəticə olaraq, biz BMP-nin insan və siçan pluripotent kök hüceyrələrini əsasən trofoblastdan çox mezoderm əmələ gətirmək üçün BRA və CDX2 vasitəsilə təsir etdiyinə inanırıq.

5691302

MƏQSƏDLƏR Böyük yaşlı insanlarda antidepresan müalicəsi ilə bir sıra potensial mənfi nəticələr arasında əlaqəni araşdırmaq və antidepresan sinfi, istifadə müddəti və doza ilə əlaqəli riskləri araşdırmaq. DİZAYN Depressiya diaqnozu qoyulmuş 65 və daha yuxarı yaşda olan insanlar üzərində kohort tədqiqatı. TƏTBİQ Yeri Böyük Britaniyada QResearch əsas tibbi məlumat bazasına məlumat verən 570 ümumi praktika. İŞTİRAKÇILAR 1 yanvar 1996 və 31 dekabr 2007 arasında 65-100 yaş arası yeni depressiya epizodu diaqnozu qoyulan və 31 dekabr 2008 tarixinə qədər izlənilən 60,746 xəstə. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Antidepresan istifadəsi ilə əlaqəli ölümün hər hansı bir səbəbi, intihar cəhdi/özünə zərər, miokard infarktı, insult/tranzitor işemik atak, düşmə, sınıqlar, yuxarı mədə-bağırsaq qanaması, epilepsiya/qıcolmalar, yol hərəkəti qəzaları, dərman reaksiyaları və hiponatremiya riskləri ilə əlaqəli təhlükə nisbətləri. Potensial digər dəyişənlər üçün düzəliş edildikdən sonra antidepresan sinfi (trisiklik və əlaqəli antidepresanlar, selektiv serotonin geri alınma inhibitorları, digər antidepresanlar), doza və istifadə müddəti üçün təhlükə nisbətləri hesablanmışdır və ümumi təyin olunan fərdi dərmanlar üçün. NƏTİCƏLƏR 54,038 (89.0%) xəstə izləmə zamanı ən az bir antidepresan resepti almışdır. Cəmi 1,398,359 antidepresan resepti yazılmışdır: 764,659 (54.7%) selektiv serotonin geri alınma inhibitorları üçün, 442,192 (31.6%) trisiklik antidepresanlar üçün, 2203 (0.2%) monoamin oksidaz inhibitorları üçün və 189,305 (13.5%) digər antidepresanlar qrupu üçün. Mənfi nəticələrlə əlaqələr yeddi nəticə üçün antidepresan sinifləri arasında əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmişdir. Selektiv serotonin geri alınma inhibitorları ilə düşmələr (1.66, 95% etibar intervalı 1.58-1.73) və hiponatremiya (1.52, 1.33-1.75) üçün ən yüksək düzəldilmiş təhlükə nisbətləri müşahidə olunmuşdur. Digər antidepresanlar qrupu isə ölümün hər hansı bir səbəbi (1.66, 1.56-1.77), intihar cəhdi/özünə zərər (5.16, 3.90-6.83), insult/tranzitor işemik atak (1.37, 1.22-1.55), sınıq (1.64, 1.46-1.84) və epilepsiya/qıcolmalar (2.24, 1.60-3.15) üçün ən yüksək təhlükə nisbətləri ilə əlaqəli olmuşdur. Trisiklik antidepresanlar heç bir nəticə üçün ən yüksək təhlükə nisbətinə malik olmamışdır. Eyni yeddi nəticə üçün fərdi dərmanlar arasında da əhəmiyyətli dərəcədə fərqli əlaqələr mövcud olmuşdur; trazodon (trisiklik antidepresan), mirtazapin və venlafaksin (hər ikisi digər antidepresanlar qrupundandır) bəzi bu nəticələr üçün ən yüksək nisbətlə əlaqəli olmuşdur. İllik müddət ərzində ölümün hər hansı bir səbəbi üçün mütləq risklər antidepresan qəbul etməyən xəstələr üçün 7.04%, trisiklik antidepresanlar qəbul edənlər üçün 8.12%, selektiv serotonin geri alınma inhibitorları qəbul edənlər üçün 10.61% və digər antidepresanlar üçün 11.43% olmuşdur. NƏTİCƏLƏR Selektiv serotonin geri alınma inhibitorları və digər antidepresanlar qrupundakı dərmanlar trisiklik antidepresanlara nisbətən bir neçə mənfi nəticə riskinin artması ilə əlaqəli olmuşdur. Fərdi dərmanlar arasında, bəzi nəticələr üçün ən yüksək risklər tracodon, mirtazapin və venlafaksin ilə əlaqəli olmuşdur. Bu, müşahidə tədqiqatı olduğuna görə, göstəricilər üzrə təsir altındadır, kanalizasiyalı qərəz və qalıq təsir altındadır, buna görə fərqli antidepresan dərmanlar təyin olunan xəstələrin xüsusiyyətləri arasında fərqlər hələ qalmaqdadır və dərmanlarla nəticələr arasında bəzi əlaqələrə səbəb ola bilər. Bu tapıntıları təsdiqləmək üçün daha çox araşdırmalar tələb olunur, lakin antidepresan dərmanların böyük yaşlı insanlara təyin edilməsi zamanı fərqli antidepresanların riskləri və faydaları diqqətlə dəyərləndirilməlidir.

5702790

Drosophila Dicer-2 uzun ikiz zəncirli RNT-dən (dsRNA) kiçik müdaxilə edən RNT-lər (siRNA-lar) yaradır, Dicer-1 isə pre-miRNA-dan mikroRNT-lər (miRNA-lar) istehsal edir. İki Dicer-ləri bioloji substratlarına spesifik edən nədir? Tapdıq ki, təmizlənmiş Dicer-2 pre-miRNA-nı effektiv şəkildə kəsə bilir, lakin qeyri-üzvi fosfat və Dicer-2 tərəfdaşı protein R2D2 pre-miRNA kəsilməsini inhibə edir. Dicer-2 RNA kəsilməsini vasitə edən C-terminal RNase III domenlərini və funksiyası aydın olmayan N-terminal helikaz motivini ehtiva edir. Göstəririk ki, Dicer-2 dsRNA-stimullaşdırılmış ATPasedir ki, ATP-ni ADP-yə hidroliz edir; ATP hidrolizası uzun dsRNA-nı emal etmək üçün Dicer-2-yə tələb olunur, lakin pre-miRNA üçün lazım deyil. Vəhşi tip Dicer-2, lakin ATP hidrolizasında nasazlıq edən mutant deyil, uzun dsRNA substratından ayrılmadan daha sürətli siRNA-lar yarada bilir. Təklif edirik ki, Dicer-2 helikaz domeni ATP-dən istifadə edərək substratından ayrılmadan əvvəl dsRNA molekulundan bir neçə siRNA yaradır.

5824985

FON Bariatrik cərrahiyyə piylənmə üçün daha geniş yayılmış müalicə forması olur. Müasir cərrahiyyənin geniş miqyaslı klinik nəticələr üzərində uzunmüddətli təsiri ilə bağlı geniş və əhatəli məlumat çatışmazlığı var. Bu tədqiqatın məqsədi bariatrik cərrahiyyə, çəki, bədən kütlə indeksi və piylənmə ilə əlaqəli xəstəliklər arasında əlaqəni ölçmək idi. METODLAR VƏ TƏQDİMATLAR Bu, Birləşmiş Krallığın Klinik Tədqiqat Məlumat Bazasının məlumatlarından istifadə edərək retrospektiv müşahidəli kohort tədqiqatı idi. Məlumat bazasında qeydiyyata alınmış və 31 dekabr 2014-cü ilədək bariatrik cərrahiyyə edilmiş 3,882 xəstə daxil edildi və əməliyyatsız eyni sayda piylənmə xəstəsi ilə uyğunlaşdırıldı. Əsas nəticələr, 4 il ərzində çəki və bədən kütlə indeksi dəyişiklikləri; tip 2 diabet mellitus (T2DM), hipertoniya, angina, miokard infarktı (MI), insult, qırılmalar, obstructiv yuxu apnoesi və xərçəng kimi xəstəliklərin yeni diaqnozları; ölüm və hipertoniya və T2DM-in azalması idi. 1-4 ay arasında 3,847 xəstənin, 5-12 ay arasında 2,884 xəstənin və 13-48 ay arasında 2,258 xəstənin çəkisi haqqında məlumat mövcud idi. Bariatrik cərrahiyyə xəstələri əməliyyatdan sonrakı ilk dörd ay ərzində sürətli çəki itiriblər, hər ayda 4.98 kq (95% CI 4.88-5.08) sürətlə. 4 il ərzində daha yavaş çəki itirilməsi müşahidə olunub. Qastrik bypass (hər ayda 6.56 kq) və sleeve qastrektomiya (hər ayda 6.29 kq) qastrik bantlama ilə müqayisədə (hər ayda 2.77 kq) daha çox ilkin çəki itirilməsi ilə əlaqəli olub. Bariatrik cərrahiyyənin yeni T2DM, 0.68 (95% CI 0.55-0.83); hipertoniya, 0.35 (95% CI 0.27-0.45); angina, 0.59 (95% CI 0.40-0.87); MI, 0.28 (95% CI 0.10-0.74); və obstructiv yuxu apnoesi, 0.55 (95% CI 0.40-0.87) ilə əlaqəli qoruyucu təhlükə nisbətləri aşkar edilib. Bariatrik cərrahiyyə və T2DM-in azalması arasında güclü əlaqələr aşkar edilib, HR 9.29 (95% CI 6.84-12.62), və bariatrik cərrahiyyə və hipertoniya azalması arasında HR 5.64 (95% CI 2.65-11.99). Bariatrik cərrahiyyə və qırılmalar, xərçəng və ya insult arasında heç bir əlaqə aşkar edilməyib. Ölüm hallarına dair effekt hesablamaları bariatrik cərrahiyyə ilə qoruyucu əlaqə aşkar etməyib, HR 0.97 (95% CI 0.66-1.43). İstifadə olunan məlumatlar birincili səhiyyə sistemində xəstələrin idarə edilməsi üçün qeydə alınıb və qeyri-dəqiqliklərə səbəb ola bilər ki, bu da həqiqi nisbi effekt ölçülərinin aşağı qiymətləndirilməsinə səbəb ola bilər. NƏTİCƏLƏR Böyük Britaniyanın səhiyyə sistemində tətbiq edilən bariatrik cərrahiyyə dramatik çəki itirilməsi ilə əlaqəlidir və bu, ən azı 4 il cərrahiyyədən sonra sürdürülür. Bu çəki itkisi mövcud T2DM və hipertoniyanın əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırılması, eləcə də yeni T2DM, hipertoniya, angina, MI və obstructiv yuxu apnoesi riskinin azalması ilə müşayiət olunur. Bariatrik cərrahiyyənin daha geniş yayılması piylənmənin yüksək dərəcədə olan insanlar üçün əhəmiyyətli sağlamlıq faydalarına səbəb ola bilər.

5850219

ARXA PLAN Cinsi yolla ötürülən infeksiyaların (STI) nəzarət proqramlarının təmini üçün yayılma, risk paylanması və müdaxilə qəbulunun əhaləyə əsaslanmış qiymətləndirmələri məlumat verir. Biz milli cinsi sağlamlıq strategiyalarının həyata keçirilməsindən sonra üçüncü Milli Cinsi Münasibətlər və Həyat Tərzləri Sorğusunu (Natsal-3) keçirdik və Britaniyada (İngiltərə, Şotlandiya və Uels) dörd STI-nin epidemiologiyasını və müdaxilələrin qəbulunu təsvir edirik. METODLAR 6 sentyabr 2010 - 31 avqust 2012 tarixləri arasında Britaniyada 16-74 yaş arası 15,162 qadın və kişinin ehtimal nümunəsi sorğusunu keçirdik. İştirakçılar kompüter dəstəkli üz-üzə və özlərini tamamlayan anketlər vasitəsilə müsahibə verdilər. Həyat boyunca ən azı bir cinsi tərəfdaş olduğunu bildirən 16-44 yaş arası iştirakçılardan onurğa suyunu nümunəsindən Chlamydia trachomatis, növ spesifik insan papillomavirusu (HPV), Neisseria gonorrhoeae və HIV antikorunun mövcudluğu test edildi. Biz infeksiyanın yaşa və cinsə görə spesifik yayılmasını və müdaxilənin qəbulunu, demoqrafik və davranış amilləri ilə əlaqədar təsvir edirik və Natsal-1 (1990-91) və Natsal-2 (1999-2001) arasındakı dəyişiklikləri araşdırırıq. NƏTİCƏLƏR Sidiq nümunəsi vermək üçün dəvət edilən 8047 uyğun iştirakçıdan 4828 (60%) razılaşdı. 278 nümunəni istisna etdik, 4550 (94%) iştiraki STI test nəticələri ilə tərk etdik. Chlamydia yayılması qadınlarda 1,5% (95% CI 1,1-2,0) və kişilərdə 1,1% (0,7-1,6) idi. 16-24 yaşlar arası fərdlərdə yayılma qadınlarda 3,1% (2,2-4,3) və kişilərdə 2,3% (1,5-3,4) idi. Ərazi səviyyəli deprivasiyası və partnyorların çoxluğu, xüsusən prezervativ istifadə edilmədiyi halda risk faktorları idi. Lakin, qadınlarda 60,4% (45,5-73,7) və kişilərdə chlamydianın 43,3% (25,9-62,5) keçən il ərzində bir tərəfdaş olmuş şəxslərdə idi. Cinsi aktiv 16-24 yaş arasında qadınların 54,2% (51,4-56,9) və kişilərin 34,6% (31,8-37,4) keçən il chlamydia üçün test verdiyini bildirdi, daha çox partnyoru olanlarda test vermə daha yüksək idi. Yüksək riskli HPV qadınların 15,9%-ində (14,4-17,5) aşkar edildi, Natsal-2-dəki ilə eynidir. HPV tutma vaksinasiya əhatəsi 61,5% (58,2-64,7) idi. 18-20 yaş arası qadınlarda HPV tip 16 və 18 yayılması Natsal-3-də Natsal-2-dən aşağı idi (5,8% [3,9-8,6] vs 11,3% [6,8-18,2]; yaş tənzimlənmiş ehtimal nisbəti 0,44 [0,21-0,94]). Qonoreya (<0,1% yayılma qadınlarda və kişilərdə) və HIV (qadınlarda 0,1% və kişilərdə 0,2%) nadir idi və tanınmış yüksək risk faktorlarına malik iştirakçılarda məhdud qalmışdır. Natsal-2-dən bəri, cinsi sağlamlıq klinikalarında iştirakda əhəmiyyətli artışlar qeydə alındı (qadınlarda 6,7%-dən 21,4%-ə və kişilərdə 7,7%-dən 19,6%-ə) və HIV testi (qadınlarda 8,7%-dən 27,6%-ə və kişilərdə 9,2%-dən 16,9%-ə) keçmiş 5 il ərzində. YORUM STI-lər heterojen olaraq paylanmışdır və ümumi və infeksiya spesifik müdaxilələr tələb edir. Test və cinsi sağlamlıq klinikalarına qatılımda, xüsusən yüksək riskli insanlarda artmalar ümidvericidir. Lakin, STI-lər həm xidmətlərdən istifadə edən, həm də etməyən fərdlərdə davam edir. Tapıntılarımız gələcək cinsi sağlamlıq müdaxilə və xidmətlərini məlumatlandırmaq üçün empirik sübutlar təqdim edir. MAL SAHİBİ İngiltərə Tibb Araşdırma Şurası (UK Medical Research Council) və Wellcome Trust fondlarından maliyyələşdirilmişdir, İqtisadi və Sosial Araşdırma Şurası (Economic and Social Research Council) və Sağlamlıq Departamentinin dəstəyi ilə.

5884524

FON QLOBAL ƏSASLAR Düzensiz koronar arter xəstəliyi koronar qayğı bölməsinə qəbul edilmənin ən yaygın səbəbi olsa da, bu diaqnozu olan xəstələrin uzun müddətli proqnozu məlum deyil. Bu vəziyyət xüsusilə, kəskin miokard infarktından sonra yüksək morbidlik və mortaliteyə sahib olduğu məlum olan diyabet xəstələri üçün doğrudur. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR İshemik Sindromlar üçün Strategiyaları Dəyərləndirmə Təşkilatının (OASIS) reyestrindəki 6 müxtəlif ölkədən prospektiv toplanmış məlumatlar analiz olunaraq, düzensiz angina və ya non-Q dalğalı miokard infarktı ilə xəstəxanaya yerləşdirilən diyabetik və diyabet olmayan xəstələrin 2 illik proqnozu müəyyənləşdirilmişdir. Ümumilikdə, 8013 reyestr xəstəsinin 1718-i (%21) diyabetə malik idi. Diyabetik xəstələrdə koronar baypas əməliyyatı nisbəti, diyabet olmayanlara (%23-a qarşı %20, P:<0.001) nisbətən daha yüksək idi, lakin kateterizasiya və angioplastiya nisbətləri oxşar idi. Diyabet müstəqil olaraq mortaliteyi təsbit edirdi (nisbi risk [RR], 1.57; %95 CI, 1.38-dən 1.81-dək; P:<0.001), eləcə də kardiovaskulyar ölüm, yeni miokard infarktı, insult və yeni konjestif ürək çatışmazlığı. Əlavə olaraq, nondiabetik həmkarları ilə müqayisədə, qadınlar kişilərə nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə daha yüksək riskə malik idi (RR, 1.98; %95 CI, 1.60-dan 2.44-dək; və RR, 1.28; %95 CI, 1.06-dan 1.56-dək, müvafiq olaraq). Maraqlıdır ki, əvvəllər kardiovaskulyar xəstəlik keçirməmiş diyabetik xəstələr, əvvəlki vaskulyar xəstəliyə malik olan nondiabetiklər ilə bütün nəticələr üçün eyni hadisə nisbətlərinə sahib idilər. NƏTİCƏLƏR Düzensiz angina və ya non-Q dalğalı miokard infarktı ilə xəstəxanaya yerləşdirilmə, yüksək 2 illik morbidlik və mortaliteyi proqnozlaşdırır; bu, xüsusilə diyabet xəstələri üçün açıq şəkildə görə bilir. Əvvəlcə kardiovaskulyar xəstəliyə malik olmayan diyabetik xəstələr, düzensiz koronar arter xəstəliyindən dolayı xəstəxanaya yerləşdirildikdən sonra, qurulmuş kardiovaskulyar xəstəlikləri olan nondiabetlərlə eyni uzun müddətli morbidlik və mortaliteyə sahibdir.

5912283

KONTEKST İnsomniya yaşlılarda yaygın bir vəziyyətdir və bir sıra mənfi tibbi, sosial və psixoloji nəticələrlə əlaqələndirilir. Əvvəlki tədqiqatlar həm psixoloji, həm də farmakoloji müalicələrin faydalı nəticələrini göstərmişdir, lakin bu müalicələrin təsirlərini müqayisə edən kor placebo nəzarətli sınaqlar çatışmır. MƏQSƏD Yaşlılarda xroniki əsas insomniya yaşayan insanlarda kognitiv davranış terapiyasının (KDT) və farmakoloji müalicənin qısa və uzunmüddətli kliniki effektivliyini araşdırmaqdır. DİZAYN, YER VƏ İŞTİRAKÇILAR Yanvar 2004-dən Dekabr 2005-ə qədər bir Norveç universitetinə əsaslanan ambulator klinikada keçirilən 46 böyüklərdən ibarət (orta yaş, 60.8 il; 22 qadın) xroniki əsas insomniya xəstələrinin təsadüfi, ikiqat kor, placebo nəzarətli sınağı. MÜDAHİLƏ KDT (yuxu hijyenası, yuxu məhdudlaşdırılması, stimul nəzarəti, kognitiv terapiya və rahatlama; n = 18), yuxu dərmanı (7.5 mg zopiclone hər gecə; n = 16) və ya placebo dərmanı (n = 12). Bütün müalicə müddəti 6 həftə idi və iki aktiv müalicə 6 ay sonra təqib edildi. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Total oyanıq vaxtı, total yuxu vaxtı, yuxu effektivliyi və yavaş dalğalı yuxunu (yalnız polisomnoqrafiya istifadə edilərək qiymətləndirilib) təyin etmək üçün ambulator klinik polisomnoqrafik məlumatlar və yuxu gündəlikləri istifadə edildi. NƏTİCƏLƏR KDT 4 nəticə ölçüsündən 3-də zopiclone ilə müqayisədə qısa və uzunmüddətli dövrlərdə yaxşılaşdırılmış nəticələr verdi. Əksər nəticələr üçün zopiclone placebo ilə fərqlənmədi. KDT alan iştirakçılar yuxu effektivliklərini müalicədən əvvəl 81.4%-dən 6 aylıq təqibdə 90.1%-ə yaxşılaşdırdılar, zopiclone qrupunda isə bu göstərici 82.3%-dən 81.9%-ə azaldı. KDT qrupundakı iştirakçılər digər qruplarla müqayisədə yavaş dalğalı yuxuda (mərhələ 3 və 4) daha çox vaxt keçirdilər və gecə ərzində daha az oyanıq qaldılar. Total yuxu vaxtı bütün 3 qrupda oxşar idi; 6 aylıq təqibdə KDT alan xəstələr polisomnoqrafiya istifadə edilərək zopiclone qəbul edənlərdən daha yaxşı yuxu effektivliyinə sahib oldular. NƏTİCƏ Bu nəticələr KDT-yə əsaslanan müdaxilələrin yaşlılarda insomniyanın qısa və uzunmüddətli idarə edilməsində zopiclone müalicəsindən üstün olduğunu göstərir. TƏCRÜBƏ REGİSTRASİYASI clinicaltrials.gov İdentifikator: NCT00295386.

5953485

Ribozomal RNT-də fəaliyyət göstərən adenozin deaminazlar (ADAR-lar) xüsusi olaraq cüt-zəncirli RNT-lərdə adenozin qalıqlarını inozuna çevirən RNT redaktəsi prosesində iştirak edir. Bu tədqiqatda biz RNT redaktə mexanizminin RNT interferensiya (RNAi) mexanizması ilə qarşılıqlı əlaqəsini araşdırdıq və ADAR1-in birbaşa protein-protein qarşılıqlı əlaqəsi vasitəsilə Dicer ilə kompleks yaratdığını aşkar etdik. Ən önəmlisi isə, ADAR1 Dicer tərəfindən ilkin mikroRNT (miRNA) kəsilməsinin maksimum sürətini (Vmax) artırır və miRNA-nın RNA-induced silencing komplekslərinə yüklənməsinə kömək edir, beləliklə, ADAR1-in miRNA işləmə və RNAi mexanizmlərində yeni rolunu müəyyənləşdirir. ADAR1 funksiyalarını RNT redaktəsi və RNAi proseslərində ADAR1/ADAR1 homodimer və ya Dicer/ADAR1 heterodimer komplekslərinin formalaşması ilə fərqləndirir. Gözlənildiyi kimi, ADAR1(-/-) siçan embrionlarında qlobal miRNA ifadəsi inhibə olunur ki, bu da öz növbəsində onların hədəf gen ifadələrini dəyişdirir və embrional ölümcül fenotiplərinə səbəb ola bilər.

5956380

Beyinsapı və talamusda yaranan gliomalar cərrahi yolla aradan qaldırılması çətin olan dəhşətli şişlərdir. Bu şişlərin genetik və epigenetik mənzərəsini müəyyən etmək üçün 14 beyinsapı glioması (BSG) və 12 talamus gliomasının eksomik sekans ini keçirdik. Bundan əlavə, əlavə 24 belə şişin hədəf mutasiya analizi və 45 gliomanın genome-ölçülü metilləşmə profilini apardıq. Bu tədqiqat nəticəsində, p. Lys27Met əvəzetmələrini kodlayan H3F3A-nın əsas dəyişikliklərinə malik olan BSG-lərin 37.5%-də yabanı tip p53-induced protein fosfataz 1D (WIP1) kodlayan PPM1D-də şiş-spesifik mutasiyalar aşkar edildi. PPM1D mutasiyaları BSG-də TP53 mutasiyaları ilə qarşılıqlı istisna idi və in vitro p53 aktivləşməsini zəiflədirdi. PPM1D mutasiyaları, PPM1D-nin DNA zərərinin cavab yoxlama zülalı CHK2-nin aktivləşməsini azaltma qabiliyyətini artıran, exon 6-da kəsici dəyişikliklər idi. Bu nəticələr PPM1D-ni somatik mutasiyanın tez-tez hədəfi olaraq və beyinsapı gliomalarında potensial terapevtik hədəf kimi müəyyən edir.

6000423

Genetik heterojenliyə baxmayaraq, mielodisplastik sindromlar (MDS) sitoloji displaziya və effektiv olmayan hematopoez xüsusiyyətlərini paylaşır. Biz hesab edirik ki, MDS-lərin bir əlaməti NLRP3 inflammazonun aktivləşməsidir, bu da klonal genişlənməni və piyroptotik hüceyrə ölümünü artırır. Genotipdən asılı olmayaraq, MDS hematopoetik kök və progenitor hüceyrələri (HSPC-lər) inflammazom proteinlərini çox ifadə edir və kaspaza-1-in aktivləşdirilməsini, interleykin-1β (IL-1β) və IL-18-in yaranmasını və piyroptotik hüceyrə ölümünü yönəldən aktivləşdirilmiş NLRP3 komplekslərini göstərir. Mexaniki olaraq, piyroptozis MDS HSPC-lərində və sümük iliyi plazmasında artıq miqdarda olan alarmin S100A9 tərəfindən tetiklenir. Əlavə olaraq, somatik gen mutasiyaları kimi, S100A9 tərəfindən induksiya olunan siqnalizasiya NADPH oksidazını (NOX) aktivləşdirir, bu da reaktiv oksigen növlərinin (ROS) səviyyələrini artırır ki, bu da kation axını, hüceyrə şişməsi və β-kateninin aktivləşməsini başlanğıc edir. Xüsusilə, NLRP3 və ya kaspaza-1-in nizama salınması, S100A9-un neytrallaşdırılması və NLRP3 və ya NOX-un farmakoloji inhibəsi, piyroptozi, ROS yaranmasını və nüvə β-katenini MDS-lərdə basdırır və təsirli hematopoezi bərpa etmək üçün kifayətdir. Beləliklə, MDS-də alarminlər və təsisçi gen mutasiyaları ümumi redoks-həssas inflammazon dövrəsini lisenziyalaşdırır, bu isə yeni terapevtik müdaxilə yolları təklif edir.

6076903

Embionlar yarıya bölündükdən sonra normal strukturları öz-özünə tənzimləmə və bərpa etmə qabiliyyətinə malikdirlər. Bəs belə bir morfogenetik sahə necə qurulur? Biz kəşf etdik ki, Xenopus embrionlarında ADMP və BMP2/4/7-in dördlü gen susdurulması öz-özünə tənzimlənməni aradan qaldırır və ektodermanın hər yerində ümumi neyron induksiyasına səbəb olur. Spemann təşkilatçısında ADMP transkripsiyası aşağı BMP səviyyələrində aktivləşir. Ventral BMP2/4/7 siqnalları tükəndikdə, Admp ifadəsi artır və bu, öz-özünə tənzimlənməyə yol açır. ADMP BMP-ə bənzər aktivliyə malikdir və ALK-2 reseptoru vasitəsilə siqnal göndərir. O, Chordin tərəfindən bloklandığı üçün dorsalda siqnal göndərməyə qadir deyil. Ventral BMP antagonistləri Sizzled və Bambi isə nümunəni daha da təkmilləşdirir. Biz dorsal və ya ventral yabanı tip transplantlarını ADMP/BMP2/4/7-tükənmiş hostlara nəql edərək göstəririk ki, hər iki qütb əhəmiyyətli məsafələrdə histotip differensiasiyasını induksiya edə bilən siqnal mərkəzləri kimi fəaliyyət göstərir. Nəticəyə gəlirik ki, dorsal və ventral BMP siqnalları və onların əks transkripsiya tənzimlənməsi altında ifadə olunan hüceyrəxarici antagonistləri embrional öz-özünə tənzimləmə üçün molekulyar mexanizm təmin edir.

6144337

Həşəratın anadangəlmə immun sisteminin aktivləşməsi, patogenlə əlaqəli molekulyar nümunələrlə qarşılıqlı təsir edən məhdud sayda nümunə tanıma reseptorlarından (NTRs) asılıdır. Burada biz alternativ olaraq birləşən hipevariabel immunoqlobulin domenini kodlaşdıran gen, Dscam-ın, malyariya vektoru olan Anopheles gambiae-də immun müdafiədə təsirli olan geniş spektrli NTR-lərin yaranmasında yeni bir rolunu bildiririk. Ağcaqanadın Daun sindromu hüceyrə yapışma molekulu geni olan AgDscam, yapışqan domenlərinin və qarşılıqlı təsir spesifikliklərinin müxtəlif kombinasiyaları ilə 31,000-dən çox potensial alternativ birləşmə formaları yarada bilən 101 ekzondan ibarət mürəkkəb genom təşkilatına malikdir. AgDscam infeksiyaya patogen çağırış-spesifik birləşmə forma repertuarları yaradır. AgDscam-ın müvəqqəti olaraq səssizləşdirilməsi ağcaqanadın bakteriyalar və malyariya paraziti Plasmodium ilə infeksiyalara qarşı müqavimətini zəiflədir. AgDscam, bakteriyaların faqositozunu, onunla assosiasiya quraraq və birləşmə forma-spesifik bir şəkildə müdafiə edərək vasitəçilik edir. AgDscam isə A. gambiae-nin anadangəlmə immun sisteminin hipevariabel NTR-sidir.

6157837

Angiotensin çevrilmə fermenti (ACE) inhibitorları hazırda ən çox istifadə olunan hipertoniya dərman siniflərindən biridir. Hipertoniyaya nəzarət məqsədilə istifadələrinin kənarında, onlar xroniki ürək çatışmazlığı (XÜÇ) olan xəstələrin uzunmüddətli müalicəsində və həm diabetik, həm də diabetik olmayan nefropatiyalarda istifadə olunur. ACE inhibitor müalicəsi adətən böyrək qan axını (BQA) və natrium ifrazını yaxşılaşdırsa və xroniki böyrək xəstəliyində proqressiv böyrək zədələnməsinin sürətini azaltsa da, istifadəsi “funksional böyrək çatışmazlığı” və ya hiperkalemiya sindromu ilə də əlaqəli ola bilər. Bu növ kəskin böyrək çatışmazlığı (KİF) ən çox ACE inhibitor müalicəsinin başlanmasından qısa müddət sonra inkişaf edir, lakin illərlə və ya aylarla müalicədən sonra, əvvəlki hər hansı zərərli təsirlər olmadan da müşahidə edilə bilər. KİF, böyrək perfuziya təzyiqi orta arteriya təzyiqinin (MAT) əhəmiyyətli dərəcədə azalması səbəbindən davam etdirilə bilmədikdə və ya glomerular filtrasiya dərəcəsi (GFD) angiotensin II (Ang II) -dən yüksək dərəcədə asılı olduqda ən çox yaranır. XÜÇ olan xəstələrdə ACE inhibitorlarının mənfi hemodinamik təsirinin proqnozlaşdırdığı şərtlər əvvəlcədən mövcud olan hipotenziya və aşağı ürək dolma təzyiqləridir. GFD xüsusilə hüceyrə xarici maye (HXM) həcm azalmış, yüksək dərəcəli iki tərəfli böyrək arteriya darlığı və ya dominant və ya tək böyrəyin darlığı (məsələn, böyrək transplantatı alıcısında) zamanı Ang II-dən asılıdır. ACE inhibitorlarının səbəb olduğu funksional KİF-in patofizioloji mexanizmlərini və ümumi risk faktorlarını anlamak kritikdir, çünki KİF üçün profilaktik strategiyalar mövcuddur və effektiv şəkildə istifadə edilərsə, bu dərmanların daha az məhdudlaşdırılmış şəkildə istifadəsinə imkan verə bilər. Normal fizioloji şərtlərdə, böyrək avtomatik tənzimləməsi böyrək damar müqavimətini tənzimləyərək, BQA və GFD-nin geniş MAT aralığında sabit qalmasını təmin edir.1 Daxili böyrək avtomatik tənzimləmə mexanizmi Ang II və simpatik sinir sistemi ilə tənzimlənir. Böyrək perfuziya təzyiqi azaldıqda (yəni ...

6173523

ƏHƏMİYYƏT Epidemiya səbəbkarı olan bakteriyanın müəyyən edilməsi xəstəliyin idarə edilməsinə kömək edə bilər. Bununla belə, ənənəvi mədəniyyətə əsaslanan diaqnoz çətin ola bilər, xüsusən də epidemiya ştammı üçün xüsusi bir diaqnostik test mövcud deyilsə. MƏQSƏD Metagenomiklərin potensialını araşdırmaq, yəni mikrobioloji cəhətdən kompleks nümunələrdən çıxarılan DNT-nin birbaşa ardıcıllığının müəyyənləşdirilməsi, laboratoriya mədəniyyəti olmadan epidemiya bakteriya ştammlarının müəyyənləşdirilməsi və xarakterizə edilməsi üçün açıq sonlu klinik kəşf platforması olaraq potensialını araşdırmaq. DİZAYN, MÜHİT VƏ XƏSTƏLƏR 2011-ci ildə Almaniyada Şiga-toksigen Escherichia coli (STEC) O104:H4 epidemiyası zamanı ishal olan xəstələrdən əldə edilən nəcis nümunələrindən 45 nümunə retrospektiv araşdırmada seçildi. Nümunələr yüksək məhsuldarlıqlı ardıcıllığa məruz qaldı (avqust-sentyabr 2012), ardınca 3 mərhələli analiz keçirildi (noyabr 2012-fevral 2013). Birinci mərhələdə epidemiya ştammının taslak genomunu əldə etmək üçün de novo yığıncağı yanaşması inkişaf etdirildi. İkinci mərhələdə hər nümunədə epidemiya ştammı genomunun örtük dərinliyi müəyyən edildi. Üçüncü mərhələdə hər bir nümunədən olan ardıcıllıqlar tanınmış bakteriyaların ardıcıllıqları ilə müqayisə olundu ki, epidemiya ştammından başqa patogenlərin müəyyən edilməsini təmin etmək. ƏSAS NATİCƏLƏR VƏ ÖLÇMƏLƏR Epidemiyanın müəyyənləşdirilməsi və xarakterizə edilməsi məqsədilə nəcis nümunələrindən ştamm və digər patogenlərin genom ardıcıllığı məlumatlarının bərpası. NƏTİCƏLƏR Birinci mərhələdə STEC epidemiya ştammının taslak genomu əldə edildi. İkinci mərhələdə epidemiya ştammı genomu 10 nümunədən 10 dəfə örtük dərinliyi ilə və 26 nümunədən 1 dəfə örtük dərinliyi ilə bərpa olundu. Şiga-toksin genlərinin ardıcıllıqları 40 STEC-pozitiv nümunənin 27-də (67%) aşkar edildi. Üçüncü mərhələdə Clostridium difficile, Campylobacter jejuni, Campylobacter concisus və Salmonella enterica-dan ardıcıllıqlar bərpa olundu. NƏTİCƏLƏR VƏ ƏHƏMİYYƏT Bu nəticələr metagenomiklərin ishal xəstəliyi epidemiyası zamanı bakterial patogenlərin müəyyənləşdirilməsi üçün mədəniyyətdən asılı olmayan yanaşma olaraq potensialını göstərir. Çətinliklər arasında diaqnostik həssaslığın artırılması, iş axınlarının sürətləndirilməsi və sadələşdirilməsi və xərclərin azaldılması daxildir.

6191684

KONTEXT Xroniki gərginlik tipli baş ağrıları demək olar ki, gündəlik baş ağrıları ilə xarakterizə olunur və ilk yardım praktikasında idarə edilməsi çətin ola bilər. Davranış və farmakoloji terapiyalarının hər ikisi də olduqca effektli görünür, lakin onların ayrı-ayrılıqda və birgə təsirlərinə dair məlumatlar çatışmır. MƏQSƏD Xroniki gərginlik tipli baş ağrıları üçün davranış və farmakoloji terapiyalarının, tək və birgə klinik təsirini qiymətləndirmək. LAYİHƏ və TƏYİNAT 1995-ci ilin avqustundan 1998-ci ilin yanvarına qədər Ohayoda 2 ambulator mərkəzdə aparılan təsadüfi plasebo nəzarətli sınaq. İŞTİRAKÇILAR Xroniki gərginlik tipli baş ağrısı diaqnozu qoyulmuş 203 yetkin şəxs (orta yaş, 37 il; 76% qadın) (orta hesabla, ayda 26 baş ağrısı günü). MÜDAFİLƏLƏR İştirakçılar tiçlik antidepresant (amitritpitylin hidroxlorid, 100 mg/d-ə qədər, və ya nortriptylin hidroxlorid, 75 mg/d-ə qədər) dərmanı (n = 53), plasebo (n = 48), stress idarəetmə (məsələn, rahatlama, kognitiv başa çıxma) terapiyası (3 sessiya və 2 telefon əlaqəsi) plaseboya əlavə olaraq (n = 49), və ya stress idarəetmə terapiyası pluse antidepressant dərmana əlavə olaraq (n = 53) almaq üçün təsadüfi təyin olundu. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Gündəlik gündəliyi 4 dəfə qeyd edən iştirakçılar tərəfindən yazılan ağrı reytinqlərinin (0-10 şkalası) ortalaması kimi hesablalanan aylıq baş ağrısı indeks xalı; ayda ən azı orta səviyyəli ağrı olan (ağrı reytinqi >/=5) günlərin sayı, analjezik dərman istifadəsi və Baş Ağrısı Əlillik İndeksi xalları, müdaxilə qrupu üzrə müqayisə edildi. NƏTİCƏLƏR Trisiklik antidepresant dərman və stress idarəetmə terapiyası plaseboya nisbətən daha böyük azalmalarla baş ağrısı fəaliyyəti, analjezik dərman istifadəsi və baş ağrısı ilə əlaqəli əlillik istehsal etdi, lakin antidepresant dərman baş ağrısı fəaliyyətində daha sürətli irəliləyişlər təmin etdi. Kombinə terapiya kliniki əhəmiyyətli (>/=50%) baş ağrısı indeks xallarının azalmasını əldə etmək ehtimalının daha yüksək olmasını təmin etdi (64% iştirakçı) nəinki antidepresant dərman (38% iştirakçı; P =.006), stress idarəetmə terapiyası (35%; P =.003), və ya plasebo (29%; P =.001). Digər ölçmələrdə kombinə terapiya və onun 2 komponent terapiyası oxşar nəticələr istehsal etdi. NƏTİCƏLƏR NƏTİCƏLƏRİMİZ antidepressant dərman və stress idarəetmə terapiyasının hər birinin xroniki gərginlik tipli baş ağrılarının müalicəsində orta dərəcədə təsirli olduğunu göstərir. Kombinə terapiya monoterapiya ilə müqayisədə nəticələri yaxşılaşdırıla bilər.

6227220

Avtofagiyanın qlükoza və lipid metabolizmindəki rolu baxmayaraq artan maraq və son vaxtlar dərc olunan məqalələrin sayının artmasına baxmayaraq aydın deyil. Ümumiyyətlə, atg7 geninin skelet əzəli spesifik delesiyalı siçanları yaratdıq. Gözlənilmədən, bu siçanlarda yağ kütləsində azalma müşahidə olundu və onlar pəhrizdən qaynaqlanan piylənmədən və insulin müqavimətindən qorundu; bu fenotip fibroblast böyümə faktoru 21 (Fgf21) induksiyası nəticəsində yaranan ağ adipos toxumasının (WAT) bronzlaşması və yağ turşusu oksidləşməsinin artması ilə müşayiət olundu. Avtofagiya çatışmazlığının səbəb olduğu mitoxondrial disfunksiya inteqrasiya olunmuş stress reaksiyasının əsas tənzimləyicisi olan Atf4 induksiyası vasitəsilə Fgf21 ifadəsini artırdı. Mitoxondrial nəfəs zənciri inhibitorları da Atf4-dən asılı şəkildə Fgf21-i induksiya etdi. Həmçinin, qaraciyərdə, başqa bir insulin hədəf toxumasında, avtofagiya çatışmazlığının olduğu siçanlarda Fgf21 induksiyası, pəhrizdən qaynaqlanan piylənmə müqaviməti və insulin rezistentliyinin yaxşılaşmasını müşahidə etdik. Bu tapıntılar göstərir ki, avtofagiya çatışmazlığı və sonrakı mitoxondrial disfunksiya, bir hormonu 'mitokin' adlandırdığımız Fgf21 ifadəsini təşviq edir və bu proseslər birgə dietdən qaynaqlanan piylənmədən və insulin müqavimətindən qorunmanı artırır.

6309659

KONTEKST Ekzogen estrogen istifadəsi postmenopozal qadınlarda demans riskini azalda bilər. Endogen estrogene uzun müddətli məruz qalma ilə demans hallarının arasındakı əlaqə hipotetikdir, lakin öyrənilməmişdir. MƏQSƏD Uzun müddətli endogen estrogene məruz qalmanın göstəricisi olaraq daha uzun reproduktiv dövrün təbii menopauza yaşayan qadınlarda demans və Alzheimer xəstəliyi (AD) riskini azaltmaqla əlaqəsi olub olmadığını müəyyən etmək. TƏSƏRRÜFAT VƏ MÜHİT Niderlandda aparılan Rotterdam Araşdırması, əhali əsaslı perspektiv kohort tədqiqatıdır. İŞTİRAKÇILAR 55 yaş və yuxarı təbiətləri ilə dementiyadan azad olan və menarxe yaşı, menopauza yaşı və menopauza tipi haqqında məlumatı olan 3601 qadın (1990-1993) iştirak edirdi. İştirakçılar 1993-1994 və 1997-1999-cu illərdə yenidən yoxlanılmış və demansın inkişafı üçün davamlı nəzarətdə saxlanılmışdır. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Təbii menopauza olan qadınlar arasında reproduktiv dövr dörddəbirinə görə müqayisə edilən, Xəstəliklərin Diaqnostik və Statistik Manualı, Üçüncü Editionun Yoxlanılmış Kriteriyalarına əsasən, AD-yə əsaslanan Milli Nöroloji Xəstəliklər və Stroke/Alzheimer Xəstəliyi və Əlaqəli Xəstəliklər Assosiasiyasının kriteriyaları əsasında demans və AD incidensiyası. NƏTİCƏLƏR 21 046 insan-aylıq təqib müddətində (orta təqib, 6.3 il), 199 qadın demans inkişaf etdirdi, onlardan 159-u isə AD inkişaf etdirdi. Yaşa görə düzəlişdən sonra, demans uzun reproduktiv dövrlə açıq şəkildə əlaqələndirilmədi. Lakin, çoxlu kəmanları nəzərə alaraq düzəldildikdən sonra, təbii menopauzalı və daha çox reproduktiv illərə sahib olan qadınlar demans riskinin artmış olması göstərdi (39-dan çox reproduktiv ili olan qadınlarla müqayisədə 34-dən az reproduktiv ili olan qadınlarla 1.78; 95% etimad intervalı [CI], 1.12-2.84). Artışa görə düzəlişdən sonra hər il üçün düzəliş edilmiş RR 1.04 (95% CI, 1.01-1.08) idi. AD riski üçün düzəliş edilmiş RR-lər müvafiq olaraq 1.51 (95% CI, 0.91-2.50) və 1.03 (95% CI, 1.00-1.07) idi. Uzun reproduktiv dövr ilə əlaqəli demans riskinin APOE epsilon4 daşıyıcılarında daha ifadəli olduğu, (39-dan çox reproduktiv il üçün düzüldükdən sonra RR 4.20 [95% CI, 1.97-8.92] də demans üçün və 3.42 [95% CI, 1.51-7.75] AD üçün) göstərilmişdir, halbuki daşıyıcı olmayanlarda demans və ya AD ilə açıq bir əlaqə müşahidə edilməmişdir. NƏTİCƏ Nəticələrimiz, təbii menopauza yaşayan qadınlarda daha uzun reproduktiv dövrün demans riskini azaltdığını dəstəkləmir.

6325527

Qan-beyin baryeri (QBB) pozuntusu müxtəlif mərkəzi sinir sistemi (MSS) xəstəliklərinin etiologiyasında əsas olsa da, QBB funksiyasını idarə edən endotel reseptor zülalları zəif təyin edilmişdir. Bildirilmişdir ki, endotel hüceyrələrinin G-zülalla əlaqəli reseptoru (GPCR) Gpr124 normal ön beyin angiogenezi və QBB funksiyası üçün siçan embrionlarında tələb olunur, lakin bu reseptorun yetkin heyvanlardakı rolu məlum deyil. Burada, yetkin siçanların endotellərində Gpr124 şərti nokaut (CKO) homeostatik QBB bütövlüyünə təsir etmədi, lakin həm iskemik insult, həm də glioblastoma siçan modellərində QBB-nin pozulması və mikrodamar qanaxması ilə nəticələndi, azaldılmış serebrovaskulyar kanonik Wnt-β-katenin siqnalı ilə müşayiət olundu. Wnt-β-katenin siqnalının davamlı aktivləşdirilməsi Gpr124-CKO siçanlarının QBB pozulması və qanaxma qüsurlarını tamamilə düzəltdi, endotel hüceyrələrinin sıx birləşmə geni, perisit örtüyü və hüceyrəxarici matriks defisitlərinin bərpası ilə. Biz beləcə, Gpr124-ü patoloji şərtlər altında yetkin siçanlarda endotel Wnt siqnalı və QBB bütövlüyü üçün xüsusi olaraq tələb olunan endotel GPCR kimi müəyyən edirik. Bu tapıntı, insan MSS xəstəliklərində QBB pozuntusu ilə xarakterizə edilən Gpr124-ün potensial terapevtik hədəf olaraq istifadə oluna biləcəyini göstərir.

6372244

Antibiotiklər mədə-bağırsaq traktının mikrobiotasında əhəmiyyətli və uzunmüddətli təsirlərə malik ola bilər və Clostridium difficile də daxil olmaqla patogenlərə qarşı kolonizasiya müqavimətini azaldır. Burada göstəririk ki, antibiotik müalicəsi C. difficile infeksiyasına məruz qalan siçanların bağırsaq mikrobiotasında və metabolomunda böyük dəyişikliklər yaradır. İkinci dərəcəli öd turşuları, qlükoza, sərbəst yağ turşuları və dipeptidlərin səviyyələri azalır, əsas öd turşuları və şəkər spirtlərinin səviyyələri isə artır, bu da dəyişmiş bağırsaq mikrobiotasının dəyişmiş metabolik aktivliyini əks etdirir. İn vitro və ex vivo təhlillər göstərir ki, C. difficile antibiotiklərdən sonra siçan bağırsağında daha çox olan spesifik metabolitləri, o cümlədən cücərmə üçün ilkin öd turşusu tauroxolate və böyümə üçün mannitol, fruktoza, sorbitol, raffinose və stachyose kimi karbohidratları istifadə edə bilər. Nəticələrimiz göstərir ki, antibiotiklərin bağırsaq mikrobiotasına təsiri qlobal metabolik profili C. difficile cücərmə və böyüməsi üçün əlverişli olan bir vəziyyətə çevirir.

6421792

Kəskin limfoblastik leykoz (KLL) limfoid progenitorların bədxassəli transformasiyasından yaranan aqressiv hematoloji şişdir. İntensiv kimyaterapiya müalicəsinə baxmayaraq, uşaq yaşlı xəstələrin 20%-i və yetkin xəstələrin 50%-dən çoxu KLL ilə tam remissiyaya nail ola bilmir və ya intensivləşdirilmiş kimyaterapiyadan sonra xəstəlik relaps edir, bu da xəstəliyin müalicəsində ən böyük çətinlikdir. Tam eksom sekvensiyası istifadə edilərək biz sitozolik 5'-nukleotidaza II genində (NT5C2) mutasiyaları müəyyən edirik, bu gen, nukleozid analoqu olan kimyaterapiya dərmanlarının inaktivasiyasından məsul olan 5'-nukleotidaza fermentini kodlayır, 20/103 (19%) relapslı T hüceyrəli KLL-də və 1/35 (3%) relapslı B-prekursor KLL-də. NT5C2 mutant zülalları in vitro şəraitdə artmış nukleotidaza aktivliyi nümayiş etdirir və ALL limfoblastlarında ifadə olunduqda, 6-merkaptopurin və 6-tioguanin ilə müalicəyə müqavimət göstərirdi. Bu nəticələr NT5C2-də aktivləşdirici mutasiyaların və nukleozid analoqu metabolizmasının artmasının xəstəliyin proqresiyasına və ALL-də kimyaterapiya müqavimətinə əhəmiyyətli rolunu dəstəkləyir.

6441369

Naiv və ilkin pluripotent vəziyyətlər arasında qarşılıqlı keçid ciddi epigenetik düzənləmələrlə müşayiət olunur. Lakin daxili epigenetik hadisələrin naiv pluripotensiyaya yenidən proqramlaşdırmanı sürətləndirə biləcəyi və ya fərqli xromatin vəziyyətlərinin sadəcə müstəqil pluripotent vəziyyətlərin əks olunması olub-olmaması aydın deyil. Burada göstəririk ki, histon H3K4 metiltransferazı MLL1 fəaliyyətini kiçik molekullu inhibitor MM-401 ilə bloklamaq siçan epiqastrula kök hüceyrələrini (EpiSC) naiv pluripotensiyaya proqramlaşdırır. Bu geri çevrilmə çox səmərəli və sinxronlaşdırılmışdır, 3 gün ərzində müalicə olunan EpiSC-lərin 50%-dən çoxu naiv embrional kök hüceyrələrin (ESC) xüsusiyyətlərini nümayiş etdirir. Geri çevrilmiş ESC-lər susdurulmuş X xromosomunu yenidən aktivləşdirir və blastosist inyeksiyası sonrası embriyolara qatılır, cinsiyyət xəttinə hazır ximeralar yaradır. Əhəmiyyətli olan odur ki, MLL1-in bloklanması enhancerlərdə H3K4me1-in qlobal paylanmasını təmin edir və soy zərurət faktorlarını və EpiSC markerlərini bastırır, bu da dolayı yolla ESC transkripsiya dairələrini tənzimləyir. Bu tapıntılar göstərir ki, H3K4 metilasiyasının müstəqil pozulması naiv pluripotensiyaya yenidən proqramlaşdırmayı idarə etmək üçün kifayətdir.

6477536

MƏQSƏD Cərrahi müdaxilə etmiş xəstələrdə randomizə edilmiş nəzarətli tədqiqatların erkən dayandırılma və yayımlanmama nisbətini müəyyən etmək. DİZAYN Qeydiyyatdan keçmiş və yayımlanmış tədqiqatların kəsişməli müşahidə tədqiqi. MÜHİT Cərrahi prosedur keçirmiş xəstələrdə müalicələrin təsirini öyrənən randomizə edilmiş nəzarətli tədqiqatlar. MƏNBƏLƏR ClinicalTrials.gov bazasında yanvar 2008-dən dekabr 2009-a qədər qeydiyyatdan keçmiş intervension tədqiqatlar "cərrahiyyə" açar sözü ilə axtarıldı. Tədqiqatların qeydiyyat statusu ClinicalTrials.gov bazasından götürüldü. Peşəkar jurnallarda yayımlanmış işlərin sistematik axtarışı həyata keçirildi; tapılmadıqda, ClinicalTrials.gov nəticələr bazasında yerləşdirilən nəticələrə baxıldı. Discontinu edilmiş və yayımlanmayan tədqiqatların səbəbləri ilə bağlı məlumat verilməyibsə, tədqiqatçılara e-poçt sorğuları göndərildi. ƏSAS NƏTİCƏ MƏQMƏLƏRİ Tamamlanmadan əvvəldən dayandırılan və tamamlandıqdan sonra yayımlanmayan tədqiqatlar. Lojistik reqressiya fon mənbəyinin yayımlanma statusuna təsirini, müdaxilə növü və tədqiqat ölçüsünə görə tənzimlənərək müəyyən edilirdi. NƏTİCƏLƏR "Cərrahiyyə" açar sözü ilə tapılan 818 tədqiqatdan 395-i daxiletmə meyarlarına cavab verdi. Bunlardan 21%-i (81/395) erkən dayandırılıb, başlıca səbəb kimi zəif işə qəbul göstərilib (44%, 36/81). Qalan 314 (79%) tədqiqat tamamlanmış, 66%-i (208/314) təxminən 4.9 (interkvartil dəyişmə 4.0-6.0) il medianə ilə yayımlanmışdır. Daha 6%-i (20/314) ClinicalTrials.gov-də müvafiq peşəkar jurnalda yayımlanmadan nəticələrini təqdim etmişdir. Sənayenin maliyyə dəstəyi dayandırılma nisbətinə təsir göstərmədi (düzəliş edilmiş ehtimallar nisbəti 0.91, 95% etibar intervallı 0.54-dən 1.55-ə) amma tamamlanan tədqiqatların yayımlanma ehtimallarını azaltdı (0.43, 0.26-dan 0.72). Qəti olmayan nəticələrə sahib testlər üçün tədqiqatçıların e-poçt ünvanları dayandırılmış tədqiqatların 71.4%-i (10/14) və yayımlanmamış tədqiqatların 83%-i (101/122) üçün müəyyən edilmişdir. Yalnız 43%-dən (6/14) və 20%-dən (25/122) cavab alınmışdır. Tamamlanmış tədqiqatlara dair e-poçt cavabları mövcud olan 11 tədqiqatın çapda olduğunu, beş tədqiqatın (dördü indekslenməmiş jurnallarda) yayımlandığını və doqquz tədqiqatın yayımlanmadığını göstərdi. NƏTİCƏLƏR Beş randomizə edilmiş nəzarətli cərrahiyyə tədqiqatlarından biri erkən dayandırılır, tamamlanan tədqiqatların üçdə biri yayımlanmır və yayımlanmamış işlərin tədqiqatçıları çox vaxt əlaqəyə yaraşılmaz hesab edilir. Bu, tədqiqat resurslarının israfını təmsil edir və gizli klinik məlumatlar və xəstələrin lazımsız iştirakı ilə bağlı etik narahatlıqlar doğurur. Gələcəkdə səmərəlilik və şəffaflığı təşviq etmək üçün bu narahatlıqları aradan qaldırmaq məqsədi ilə tədqiqat idarəetmə çərçivələrinə dəyişikliklər təklif olunur.

6490571

KONTEKST Az inkişaf etmiş ölkələrdə xüsusən, müalicə olunmamış zehni pozuntuların dərəcəsi və şiddəti haqqında çox az məlumat var. MƏQSƏD Diaqnostik və Statistik Zehni Pozuntuların Dördüncü Nəşri (DSM-IV) üzrə zehni pozuntuların genişliyini, şiddətini və müalicə olunmasını Dünya Sağlamlıq Təşkilatı (WHO) Dünya Ruh Sağlamlığı (WMH) Sorğu Təşəbbüsü çərçivəsində 14 ölkədə (6 az inkişaf etmiş, 8 inkişaf etmiş) qiymətləndirmək. DİZAYN, ŞƏRAİT VƏ İŞTİRAKÇILAR 2001-2003-cü illərdə Amerikada, Avropada, Yaxın Şərqdə, Afrikada və Asiyada 14 ölkədə aparılmış 60 463 icma yetkinin üzbəüz ev sorğuları. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ DSM-IV pozuntuları, şiddəti və müalicəsi, tam strukturlu, leymanla aparılan psixiatrik diaqnostik müsahibə olan WHO Kompozit Beynəlxalq Diaqnostik Müsahibəsi (WMH-CIDI) versiyası ilə qiymətləndirildi. NƏTİCƏLƏR Keçən il ərzində istənilən WMH-CIDI/DSM-IV pozuntusu olan şəxslərin yayılması geniş şəkildə dəyişirdi. Şanxayda 4.3%-dən ABŞ-da 26.4%-ə qədər idi, ara kəsim aralığı (IQR) 9.1%-16.9%. Kolumbiyada 12 aylıq halların 33.1%-i və Nigeriyada 80.9%-i qədər halların (IQR, 40.2%-53.3%) yüngül halları idi. Ciddi pozuntular əsas funksional şəkildə məhdudiyyətlərlə əlaqələndirilirdi. Pozuntu şiddəti demək olar ki, bütün ölkələrdə müalicə ehtimalı ilə əlaqəli olsa da, inkişaf etmiş ölkələrdə ciddi halların 35.5%-dən 50.3%-ə qədər olan faizi və az inkişaf etmiş ölkələrdə 76.3%-dən 85.4%-ə qədər olan faizi müsahibədən əvvəlki 12 ayda müalicə almadı. Yüngül və hüdudaltı halların yüksək yayılması səbəbindən, müalicə alanların sayı hər bir ölkədə müalicə olunmamış ciddi hallar sayını çox üstələyir. NƏTİCƏLƏR Müalicə resurslarının yenidən bölüşdürülməsi ciddi halların zehni pozuntular üçün müalicə olunma ehtiyacının qarşılanmaması problemini əhəmiyyətli dərəcədə azalda bilər. Bu yenidən bölüşdürülməyə struktur maneələri var. Xüsusilə daha ciddi pozuntulara keçmək riski olan yüngül halların müalicəsinin əhəmiyyətinə diqqət yetirilməlidir.

6493422

Miyeloid hüceyrələrin aktivləşdirilməsinin dəqiq nəzarəti optimal ev sahibi müdafiəsi üçün tələb olunur. Lakin bu aktivləşdirmə prosesi nəzarətsiz iltihabın qarşısını almaq üçün çox diqqətlə nəzarət altında olmalıdır. Burada, Kruppel-kimi transkripsiya faktoru 2 (KLF2)-ni vivo-da miyeloid hüceyrə aktivləşməsinin güclü tənzimləyicisi kimi müəyyən edirik. Miyeloid hüceyrələrin hipoksiya və/və ya bakteriya məhsullarına məruz qalması, insanların septik xəstələrində də aşkarlanan tapıntılarla KLF2 ifadəsini azaldıb, hipoksiya inducible faktor-1α (HIF-1α) ifadəsini induksiya etdiyini göstərdi. Miyeloid KLF2, nüvə faktor-kappaB (NF-κB)-asılı HIF-1α transkripsiyasının güclü inhibitoru və nəticə olaraq, polimikrobial infeksiya və endotoksemiya modellərində nəticənin kritik müəyyən edən faktoru olaraq tapıldı. Ümumilikdə, bu müşahidələr KLF2-ni vivo-da miyeloid hüceyrə aktivləşməsinin tonik repressoru və doğma immun sisteminin mühüm tənzimləyicisi kimi təsvir edir.

6503185

Plasmodium falciparum malyariyası, parazitar protozoon tərəfindən səbəb olan infeksion xəstəlikdir ki, hər il yalnız Afrikada təxminən bir milyon uşağın həyatına son qoyur və əhəmiyyətli ictimai səhiyyə problemi sayılır. Sübutlar artır ki, infeksiyanın cinsi olmayan qan mərhələsinin ilk növbədə müalicəsi olan artemisinin törəmələrinə qarşı müqavimət cənub-şərqi Asiyada yaranır. Malyariyanın aradan qaldırılması üçün yenilənmiş təşəbbüslər, yeni dərmanlar da daxil olmaqla, genişləndirilmiş antimalarial repertuarından faydalanacaq, bu dərmanlar P. falciparum gametositarlarını öldürərək ötürülmənin qarşısını alır. Cinsi olmayan qan mərhələsi parazitlərin və gametositarların biologiyası barədə mövcud anlayışımız və onları in vitro şəraitdə kultivasiya edə bilməyimiz, geniş kimyəvi kitabxanaların yüksək məhsuldarlıqlı yoxlamalarının yeni nəsil antimalarial dərmanlar istehsal edəcəyinə bir ümid verir. Həmçinin, ağır malyariyanın yüksək ölümlüyünü azaltmaq üçün yeni müalicələrə ehtiyac var. Ağır xəstəliyin patofiziologiyasını anlamak, sağ qalmanı yaxşılaşdıran dərmanlar üçün məntiqli hədəfləri müəyyən edə bilər.

6540064

FON MƏLUMAT Alirokumab, proprotein konvertaza subtilisin/keksin tip 9 (PCSK9) qarşı monoklonal antikor, plazma aşağı sıxlıqlı lipoprotein (LDL) xolesterini və apolipoprotein B100 (apoB)-ni azaldır. Siçanlar və hüceyrələr üzərində aparılan tədqiqatlar PCSK9 inhibitorlarının LDL azaldılmasının əsasının qaraciyər LDL reseptorlarının artması ilə bağlı olduğunu göstərsə də, PCSK9 inhibitorlarının lipoprotein metabolizmasına təsirlərini xarakterizə edən insan tədqiqatları mövcud deyil. Xüsusilə, PCSK9 inhibəsinin çox aşağı sıxlıqlı lipoprotein və ya aralıq sıxlıqlı lipoprotein (IDL) metabolizmasına hər hansı təsiri olub-olmaması məlum deyil. PCSK9 inhibəsinin plazma lipoprotein (a) səviyyələrinin azalması ilə nəticələnməsi də məlumdur. Plazma Lp(a) səviyyələrinin tənzimlənməsi, o cümlədən Lp(a) təmizlənməsində LDL reseptorlarının rolu zəif müəyyən edilmişdir və indiyədək insanların üzərində aparılmış alirokumab tərəfindən Lp(a) azalmasının mexaniki işləri dərc edilməyib. METODLAR On səkkiz (10 Q, 8 K) iştirakçı plasebo ilə nəzarətli 2 mərhələli bir araşdırmanı tamamlamışlar. Onlar 2 həftə ara ilə 2 doz plasebo, daha sonra 2 həftə ara ilə 150 mq alirokumabın 5 dozu aldılar. Hər dövrün sonunda, apoB və apo(a) fraksiyonal təmizlənmə sürətləri (FCR) və istehsal sürətləri (PR) müəyyənləşdirildi. 10 iştirakçının yemək sonrası trigliserid və apoB48 səviyyələri ölçüldü. NƏTİCƏLƏR Alirokumab LDL-C-ni ultrasentrifuqadan ayrılmış halda 55.1%, LDL-apoB-ni 56.3% və plazma Lp(a)-nı 18.7% azaltdı. LDL-apoB-nin azalması LDL-apoB FCR-də 80.4% artım və LDL-apoB PR-də 23.9% azalma ilə səbəbləndirildi. Bunu IDL-apoB FCR-də 46.1% artım və IDL-nin LDL-yə çevrilməsinin 27.2% azalması izah etdi. Apo(a) FCR-nin artımı (24.6%) tendensiyası müşahidə edildi, heç bir dəyişiklik olmadan apo(a) PR-də. Alirokumab çox aşağı sıxlıqlı lipoprotein-apoB və çox aşağı sıxlıqlı lipoprotein trigliseridlərin FCR və PR-lərinə və ya yemək sonrası plazma trigliserid və ya apoB48 konsentrasiyalarına heç bir təsir göstərmədi. NƏTİCƏLƏR Alirokumab IDL və LDL-dən qanın təmizlənməsində istifadə edilən LDL reseptorlarının artması ilə uyğun olaraq, IDL- və LDL-apoB FCR-lərini artıraraq və LDL-apoB PR-ni azaldaraq LDL-C və LDL-apoB azaltdı. Alirokumab müalicəsi zamanı apo(a) FCR-nin artması LDL reseptorlarının plazma Lp(a) azalma rolunda da iştirak edə biləcəyini göstərir. KLİNİK TƏDQİQATI QEYDIYYATI URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unikal identifikator: NCT01959971.

6609935

Drosophila melanogaster MICAL proteini plexin və semaforin vasitəsi ilə axonal siqnalizasiya edən neyron böyümə konus maşınlarında vacibdir. Drosophila MICAL həm də myofilament təşkilatının və sinaptik strukturların tənzimlənməsi ilə məşğuldur və plexin vasitəsi ilə axonal repelasiya zamanı aktin sökülməsi faktoru olaraq fəaliyyət göstərir. Məməli hüceyrələrində MICAL1, MICAL2 və MICAL3 kimi üç məlum izoforma, eləcə də MICAL-La bənzər MICAL-L1 və MICAL-L2 proteinləri var, amma onların funksiyası haqqında çox az məlumat var və bu məlumatlar əsasən neyron hüceyrələrindən gəlir. Bu tədqiqatda biz göstəririk ki, qeyri-neyron hüceyrələrdə insan MICAL-ları normal aktin təşkilatı üçün vacibdir və bütün üç MICAL aktin stres liflərini tənzimləyir. Üstəlik, biz sübut edirik ki, MICAL proteinləri tərəfindən reaktiv oksigen növlərinin generationu onların aktin tənzimləyici funksiyası üçün çox vacibdir. Ancaq, hərçənd MICAL1 C-terminal coiled-coil bölgəsi tərəfindən auto-inhibə olunur, MICAL2 isə daimi olaraq aktiv qalır və stres liflərinə təsir edir. Bu məlumatlar aktin mikrofilament tənzimlənməsində MICAL1 və MICAL2 üçün fərqli, lakin tamamlayıcı rolları təklif edir.

6625693

N-tipli gərginlikə bağlı kalsium kanallarının (CaV2.2) blokatorlarının ağrını müalicə etmək üçün istifadəsi bir çox fizioloji yan təsirlərlə məhdudlaşdırılır. Burada biz göstəririk ki, kollapsin cavab vasitəçi zülalı 2-nin (CRMP-2) CaV2.2 ilə əlaqəsini inhibə etməklə və kanal funksiyasını azaltmaqla iltihablı və nevropatik həssaslığı basdırmaq olar. CRMP-2 zülalına HIV transkripsiyasını aktivləşdirən zülalını (TAT) birləşmiş peptid (TAT-CBD3) həssas neyronlardan neuropeptid ifrazını və dorsal buynuz neyronlarında həyəcanlandırıcı sinaptik ötürülməni azaldı, meningeal qan axınını azaltdı, formalin inyeksiyası və ya korneal kapsaisin tətbiqi ilə induksiya olunmuş nosiseptiv davranışı azaltdı və antiretroviral dərman tərəfindən yaranan nevropatik həssaslığı geri çevirdi. TAT-CBD3 yaddaşı xatırlamağa, sensorimotor funksiyaya və ya depresiyaya təsir etmədən yüngül anksiyolitik təsir göstərdi. İn vivo hipersensitivliyi azaltmaq üçün gərəkli dozanın on dəfə yüksək dozalarında TAT-CBD3 müvəqqəti olaraq quyruğun burulması və bədənin burulma epizoduna səbəb oldu. CRMP-2 vasitəçiliyi ilə CaV2.2 funksiyasının artırılmasını əngəlləməklə, TAT-CBD3 iltihablı və nevropatik həssaslığı yüngülləşdirdi, bu yanaşma xroniki ağrının idarə edilməsində faydalı ola bilər.

6710713

MƏQSƏD Həkimlərin tibbi məktəbdəki vaxtlarında sonrakı professional davranış pozuntusu ilə əlaqəli risk faktorlarının olub-olmadığını müəyyən etmək. DİZAYN Uyğunlaşdırılmış hallı-nəzarətli tədqiqat. Yerləşmə Tibbi məktəblər və Ümumi Tibbi Şura (GMC) qeydləri. İŞTİRAKÇILAR 1958-97-ci illər arasında Böyük Britaniyanın səkkiz tibbi məktəbindən məzun olmuş və 1999-2004-cü illərdə GMC müzakirələrində ciddi professional davranış pozuntusu ilə bağlı araşdırılmış 59 həkim (həllər); Uyğun məzuniyyət qruplarından sistematik seçmə yolu ilə hər həll üçün dörd nəfər olmaqla 236 nəzarət seçilmişdir. İş-hall statusları GMC tərəfindən məlumat yığımının tamamlanmasından sonra açıqlanmışdır. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜSÜ Bir "həll" olmaq üçün ehtimallıq nisbətləri, qəbuldan əvvəlki xüsusiyyətlər və kurs boyu irəliləyiş də daxil olmaqla potensial risk faktorlarının çox saylı sövq edilmiş logistika regrsiyası ilə. Bu məlumatlar tələbələrin orijinal tibbi məktəblərində saxlanılan irəliləyiş dosyalarının anonim nüsxələrindən əldə olunmuşdur. NƏTİCƏLƏR Tək dəyişənli şərti logistika regrsiyası analizi həllərin kişinin olmağa daha çox meyilli olduğunu, təxmini daha aşağı sosial sinifdən olduğunu və tibbi kursları boyu, xüsusilə erkən illərdə akademik çətinliklər yaşadığını göstərdi. Çox dəyişənli analiz kişinin (odds rasionu 9.80, 95% etimad intervalı 2.43-dən 39.44-ə, P=0.001), aşağı sosial sinif (4.28, 1.52-dən 12.09-a, P=0.006) və erkən və ya preklinik imtahanların uğursuzluğu (5.47, 2.17-dən 13.79-a, P<0.001) müstəqil olaraq həll olmaqla əlaqəli olduğunu göstərdi. NƏTİCƏLƏR Bu kiçik tədqiqat kişinin, daha aşağı sosial-iqtisadi vəziyyətin və tibbi məktəbdə erkən akademik çətinliklərin sonrakı professional davranış pozuntusu üçün risk faktorları ola biləcəyini göstərir. Tapıntılar ilkin xarakter daşıyır və diqqətli şəkildə şərh edilməlidir. Risk faktorlarına malik olan əksər həkimlər GMC-nin intizam panellərinə çıxarılmayacaq.

6766459

Qızdırma adətən xəstəliyi diaqnoz etmək üçün istifadə olunur və kritik vəziyyətdə olan xəstələrdə artırılmış ölüm halları ilə əlaqələndirilir. Lakin, yüksəlmiş bədən temperaturunun molekulyar nəzarətləri zəif başa düşülür. Biz aşkar etdik ki, soyuq stressə cavab verən və mikroRNA (miRNA) ifadəsini modulyasiya edən RNA-bağlayıcı motiv protein 3 (RBM3) ifadesi qızdırmalı 30 xəstədə və qızdırmaya bənzər temperaturda (40 °C) saxlanılan THP-1 törəmə makrofaqlarında azalmışdı. Diqqətəlayiqdir ki, RBM3 ifadəsi infeksiyanın olub-olmamasından asılı olmayaraq qızdırma zamanı azalmışdır. Azalmış RBM3 ifadəsi, temperaturalara həssas və biz tərəfindən termomiRs adlandırılan RBM3 hədəfli miRNA-ların artmış ifadəsinə səbəb oldu. ThermomiRs kimi miR-142-5p və miR-143 öz növbəsində endogen piromenləri, o cümlədən IL-6, IL6ST, TLR2, PGE2 və TNF-ni hədəf alırlar ki, bu da patoloji hipertermiya qarşısını almaq üçün mühüm ola bilən neqativ əks əlaqə mexanizmini tamamlayır. Normal PBMC-lər istifadə edərək, onları qızdırmaya bənzər temperaturda (40 °C) ekzogen olaraq məruz qoyaraq, RBM3 səviyyələrinin 24 saatlıq müddət ərzində miR-142-5p və miR-143 səviyyələrinin artması ilə əlaqəli olduğunu və əksinə azaldığını daha da nümayiş etdirdik. Kollektiv olaraq, nəticələrimiz qızdırmanı RBM3 səviyyələrinin azalması və miR-142-5p və miR-143 ifadəsinin artması vasitəsilə tənzimləyən neqativ əks əlaqə dövrəsinin mövcudluğunu göstərir.

6796297

Sümüklərin modelləşdirilməsi və yenidən qurulması zamanı osteogenez angiogenez ilə əlaqələndirilir. Son araşdırma göstərdi ki, CD31 və endomusinə (CD31hiEmcnhi) güclü müsbət olan xüsusi bir damar alt tipi angiogenez və osteogenezi əlaqələndirir. Burada tapdıq ki, preosteoklastlar tərəfindən ifraz olunan plateletdən törəyən böyümə faktoru-BB (PDGF-BB) sümük modelləşdirilməsi və yenidən qurulması zamanı CD31hiEmcnhi damarlarının yaranmasını induksiya edir. Tartrat rezistent turşu fosfataza-pozitiv hüceyrə xəttində PDGF-BB-nin tükənməsi olan siçanlar, vəhşi tip siçanlarla müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə aşağı trabekulyar və kortikal sümük kütləsi, serum və ilik PDGF-BB konsentrasiyaları, və daha az CD31hiEmcnhi damarları göstərir. Ovaryektomiya (OVX)-induksiyalı osteoporotik siçan modelində, serum və ilik PDGF-BB səviyyələri və CD31hiEmcnhi damarlarının sayı sham-əməliyyatdan keçmiş nəzarətlərlə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə aşağıdır. Ekzogen PDGF-BB ilə müalicə etmək və ya preosteoklastların sayını artırmaq üçün katepsin K-nı inhibə etmək, beləliklə endogen PDGF-BB səviyyələrini artırmaq, CD31hiEmcnhi damarlarının sayını artırır və OVX siçanlarında sümük yaranmasını stimullaşdırır. Beləliklə, preosteoklastlardan PDGF-BB ifrazını artıran farmakoterapiyalar angiogenezi təşviq edərək, və bunun nəticəsində sümük yaranmasını təşviq edən yeni bir osteoporoz müalicəsi hədəfi təklif edir.