Unnamed: 0
int64 0
1.83k
| passages
stringlengths 302
168k
⌀ | question
stringlengths 15
232
⌀ | answer
stringlengths 3
3.23k
|
|---|---|---|---|
0 | Inwazja komórek przez błonę podstawną jest wyspecjalizowanym zachowaniem komórkowym krytycznym dla wielu procesów rozwojowych i przemieszczania się leukocytów. Inwazyjne zachowanie komórkowe jest również niewłaściwie wykorzystywane podczas progresji raka. Nabyciu fenotypu inwazyjnego towarzyszą zmiany w ekspresji genów, które które, jak się uważa, koordynują etapy inwazji. Czynniki transkrypcyjne czynniki transkrypcyjne odpowiedzialne za te zmiany w ekspresji genów są jednak w dużej mierze nieznane, są w dużej mierze nieznane. Inwazja komórek kotwiczących C. elegans (AC) jest genetycznie wykonalnym modelem in vivo. genetycznie model inwazji in vivo przez błonę podstawną. Inwazja AC wymaga konserwatywnego czynnika transkrypcyjnego FOS-1A, ale inne czynniki transkrypcyjne ale uważa się, że inne czynniki transkrypcyjne działają równolegle do FOS-1A, kontrolując inwazję. Tutaj my zidentyfikować czynnik transkrypcyjny HLH-2, ortolog C. elegans Drosophila Daughterless i białka E kręgowców, jako regulator inwazji AC. Redukcja funkcji HLH-2 przez RNAi lub allel hipomorficzny powoduje wady inwazji AC inwazji. Analiza genetyczna wskazuje, że HLH-2 pełni funkcje poza szlakiem FOS-1A. Korzystając z analizy ekspresji, zidentyfikowaliśmy trzy geny, które są transkrypcyjnie regulowane przez HLH-2: protokadherynę cdh-3 i dwa geny kodujące wydzielane białka macierzy zewnątrzkomórkowej, mig-6/papilina i him-4/hemicentin. Ponadto pokazujemy, że zmniejszenie funkcji HLH-2 powoduje defekty w polaryzacji F-aktyny do inwazyjnej błony komórkowej, procesu wymagany dla AC do generowania wypukłości, które naruszają błonę podstawną. Praca ta identyfikuje HLH-2 jako regulator fenotypu inwazyjnego w AC, przyczyniając się do naszego zrozumienia sieci transkrypcyjnych, które kontrolują inwazję komórek. inwazję. --- Ramiona gonad hermafrodytów C. elegans uzyskują niezmienne kształty poprzez kierowane migracji dystalnych komórek wierzchołkowych (DTC), które występują w trzech fazach, różniących się kierunkiem i podłożem błony podstawnej wykorzystywanym do ruchu. Odkryliśmy że mig-6 koduje długie (MIG-6L) i krótkie (MIG-6S) izoformy białka macierzy zewnątrzkomórkowej białka macierzy zewnątrzkomórkowej papiliny, z których każda jest wymagana dla różnych aspektów migracji DTC migracji. Obie izoformy MIG-6 mają przewidywaną N-końcową kasetę papiliny, powtórzenia lagryny i C-końcowe domeny hamujące proteazę serynową typu Kunitza. Pokazujemy, że mutacje wpływające na MIG-6L specyficznie i autonomicznie komórkowo zmniejszają tempo postembrionalnej migracji DTC, naśladując postembrionalny deficyt kolagenu IV. deficyt kolagenu IV. Pokazujemy również, że MIG-6S ma dwie oddzielne funkcje - jedną w embriogenezie i jedną w drugiej fazie migracji DTC. Dane genetyczne sugerują, że MIG-6S funkcjonuje w tym samym szlaku, co metaloproteinaza MIG-17/ADAMTS metaloproteinaza do kierowania migracjami DTC w fazie 2, a MIG-17 jest nieprawidłowo zlokalizowany w mutantach klasy mig-6-s. Dane genetyczne sugerują również, że MIG-6S i niefibrylarny kolagen sieciowy IV odgrywają antagonistyczną rolę w zapewnieniu normalnej fazy 2 DTC. --- Papiliny są homologicznymi, wydzielanymi białkami macierzy zewnątrzkomórkowej, które dzielą wspólną kolejność domen białkowych. Występują one powszechnie, od nicieni po człowieka, i mogą różnić się liczbą powtórzeń danego typu domeny. W obrębie jednego gatunku liczba powtórzeń może się różnić poprzez zróżnicowany splicing RNA. A wyraźnie konserwowana kaseta domen na aminowym końcu papilin jest homologiczna z kasetą domen białkowych na karboksylowym końcu ADAMTS podgrupy wydzielanych metaloproteaz związanych z macierzą. Papiliny występują głównie występują głównie w błonach podstawnych. Papiliny oddziałują z kilkoma składnikami macierzy zewnątrzkomórkowej i enzymami ADAMTS. i enzymami ADAMTS. Papiliny są niezbędne dla rozwoju embrionalnego Drosophila melanogaster i Caenorhabditis elegans. --- Dwa kontrastujące substraty, laminina Drosophila i ludzka witronektyna, powodowały zdeterminowane pierwotne komórki zarodka Drosophila do podążania za naprzemiennymi pośrednimi etapy różnicowania bez wpływu na ostateczny wynik różnicowania. Integryna alfa PS2 beta PS3 była niezbędna do początkowego rozprzestrzeniania się miocytów na witronektynie: tworzyły się ogniskowe kontakty bogate w integryny beta PS3 i były połączone włóknami naprężeniowymi zawierającymi aktynę i miozynę. Podczas gdy alfa PS2 beta PS3 była niepotrzebna do tworzenia miotuby na lamininie, była ona wymagana do późniejszej zmiany cytoarchitektury na sarkomeryczną. Różnicujące się kultury pierwotne syntetyzowały integryny i łączyły je w nierozpuszczalne w detergentach, kompleksy związane z cytoszkieletem. Kolagen IV, laminina, glutaktyna, papilina i inne białka macierzy zewnątrzkomórkowej. i inne białka macierzy zewnątrzkomórkowej były wytwarzane głównie przez hemocyty i były wydzielane do pożywki. Dalsze różnicowanie w obrębie kultur było pod wpływem wydzielanych składników i późniejszego dodania witronektyny lub surowicy bydlęcej. surowicy bydlęcej. Porównanie różnicowania różnych typów komórek na dwóch podłożach wykazało, że witronektyna zapewniała selektywną przewagę dla różnicowania miocytów, z wzbogaceniem w stosunku do nabłonka, komórek naskórka i neurytów, i neurytów. --- Siarczanowa glikoproteina została wyizolowana z pożywki hodowlanej komórek Drosophila Kc i nazwano ją papiliną. Oczyszczone przez powinowactwo przeciwciała przeciwko temu białku zlokalizowały ją głównie w błonach podstawnych zarodków. Przeciwciała reagowały krzyżowo z innym materiałem, który nie był siarczanowany i wydawał się być białko rdzenia papiliny, które jest podobne do proteoglikanu. Po redukcji, papilina poddana elektroforezie w żelu dodecylosiarczanu sodu-poliakrylamidu elektroforeza jako szerokie pasmo o pozornej masie cząsteczkowej około 900 000 i białko rdzenia jako wąskie pasmo o masie około 400 000. Białko rdzeniowe było tworzone przez niektóre linie komórkowe i inne komórki po inkubacji z 1 mM 4-methylumbelliferyl xyloside, który hamował tworzenie formy proteoglikanopodobnej proteoglikanu. Gęstość wyporu papiliny w CsCl/4 M chlorowodorku guanidyny chlorowodorku guanidyny wynosi 1,4 g/ml, a gęstość białka rdzeniowego jest znacznie mniejsza. Papilina tworzy oligomery połączone mostkami dwusiarczkowymi, jak pokazano za pomocą dodecylosiarczanu sodu elektroforezy w żelu siarczanowo-agarozowym i mikroskopii elektronowej. Protomer jest 225 +/- 15-nm nić, która jest połączona disiarczkiem w pętlę z drobnymi, wystającymi końcami nici. końcami nici. Oligomery tworzą struktury przypominające liście koniczyny. Białko zawiera 22% połączonych reszt serynowych i treoninowych oraz 25% połączonych reszt asparaginowych i glutaminowych. Do 10 g polipeptydu przyłączono 6,4 g glukozaminy, 3,1 g galaktozaminy, 6,1 g kwasu uronowego i 2,7 g neutralnych cukrów. Istnieje około 80 O-połączonych łańcuchów węglowodanowych/cząsteczkę białka rdzenia. Siarczan jest przyłączony do tych łańcuchów. Wiązanie O przechodzi przez niezidentyfikowany cukier obojętny. Papilina jest w dużej mierze odporna na powszechnie stosowane glikozydazy i kilka proteaz. Stopień siarczanowania zmienia się w zależności od stężenia siarczanów w pożywce inkubacyjnej. Ten proteoglikanopodobna glikoproteina różni się znacznie od odpowiadających jej proteoglikanów występujących w błonach podstawnych kręgowców, w przeciwieństwie do Drosophila lamininy błony podstawnej i kolagenu IV, które zostały zachowane ewolucyjnie. ewolucyjnie. --- CELE: Myśli samobójcze są rzadkim, ale niepokojącym objawem, który może pojawić się podczas leczenia przeciwdepresyjnego. może pojawić się podczas leczenia przeciwdepresyjnego. Opisaliśmy wcześniej związek między myślami samobójczymi wynikającymi z leczenia (TESI) a markerami w genach kodujących receptory glutaminianu genach kodujących podjednostki receptora glutaminianu GRIK2 i GRIA3. Niniejsze badanie asocjacyjne obejmujące cały genom przeprowadzono w celu zidentyfikowania dodatkowych markerów genetycznych markerów genetycznych związanych z TESI, które mogą pomóc zidentyfikować osoby o wysokim ryzyku, które które mogą skorzystać z dokładniejszego monitorowania, alternatywnych metod leczenia i/lub specjalistycznej opieki. opieki specjalistycznej. METODY: Klinicznie reprezentatywna kohorta pacjentów ambulatoryjnych z niepsychotycznymi z niepsychotycznymi zaburzeniami depresyjnymi włączonych do programu Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) byli leczeni citalopramem w ramach standardowego przez okres do 14 tygodni. Próbki DNA od 90 białych uczestników, którzy którzy rozwinęli TESI oraz dopasowanej pod względem płci i rasy równej liczby leczonych uczestników, którzy zaprzeczali jakimkolwiek myślom samobójczym, poddano genotypowaniu 109 365 pojedynczych polimorfizmów nukleotydów polimorfizmów nukleotydowych na Human-1 BeadChip firmy Illumina. WYNIKI: Stwierdzono, że jeden marker był związany z TESI w tej próbie na poziomie skorygowanym w całym eksperymencie poziomie P mniejszym niż 0,05 (marker rs11628713, alleliczne P = 6,2x10, iloraz szans = 4,7, permutacja P = 0,01). Drugi marker był powiązany na skorygowanym w całym eksperymencie poziomie P = 0,06 (rs10903034, alleliczne P = 3,02x10, iloraz szans = 2,7, permutacja P = 0,06). Markery te znajdują się w obrębie genów PAPLN i IL28RA, odpowiednio. PAPLN koduje papilinę, protoglikanopodobną siarczanowaną glikoproteinę. IL28RA koduje receptor interleukiny. WNIOSEK: Wraz z naszym wcześniejszym raportem, odkrycia te mogą rzucić światło na biologiczne podstawy TESI i mogą pomóc w identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem tego potencjalnie poważnego zdarzenia niepożądanego. --- Papiliny są białkami macierzy zewnątrzkomórkowej, które mają określoną, wspólną kolejność typów domen białkowych. Występują one powszechnie, od nicieni po człowieka, i mogą różnić się liczbą powtórzeń danego typu domeny. Różnorodność białek jest zwiększona przez zróżnicowany splicing pre-mRNA. Donosimy, że Drosophila, która ma zwarty genom, wykazuje ekspresję trzech wariantów splicingowych papiliny podczas embriogenezy podczas embriogenezy w określonych rozwojowo wzorcach. Izoformy te mają różne różną liczbę domen Kunitza i IgC2. Izoformy papiliny ulegają ekspresji w specyficznych typach komórek i przyczyniają się do różnych macierzy zewnątrzkomórkowych w fałdach gastrulacji, wczesnej mezodermie, tworzeniu serca, błonach podstawnych i tworzenie błony perytroficznej wyściełającej jelita. To odkrycie wskazuje na nieoczekiwanie szerokie spektrum różnych macierzy okołokomórkowych u Drosophila. macierzy w zarodkach Drosophila. Takie matryce zawierające papilinę mają znaczenie zarówno rozwojowe, jak i funkcjonalne, ponieważ wcześniej wykazaliśmy, że zarówno supresja syntezy papiliny, jak i ektopowa nadekspresja śmiertelnie zaburzają organogenezę. --- Nadrodzina TSR to zróżnicowana rodzina macierzy zewnątrzkomórkowej i białek transbłonowych. białek transmembranowych, z których wiele pełni funkcje związane z regulacją organizacją macierzy, interakcjami komórka-komórka i prowadzeniem komórek. Niniejszy przegląd przedstawia część współczesnej literatury dotyczącej członków nadrodziny TSR (np. F-spondyna, UNC-5, ADAMTS, papilina i TRAP), w których określone funkcje są przypisywane domenom TSR. przypisywane domenom TSR. Łącząc te obserwacje z opublikowaną z opublikowaną strukturą krystaliczną TSR trombospondyny-1 może stanowić klucz do rozwoju środków terapeutycznych do zwalczania infekcji pasożytniczych i wzrostu nowotworów. wzrost. --- Papilina jest glikoproteiną macierzy zewnątrzkomórkowej, którą uznaliśmy za zaangażowana w (1) cienkie warstwy macierzy podczas gastrulacji, (2) macierz związaną z z wędrującymi, fagocytarnymi hemocytami, (3) błonami podstawnymi i (4) macierz wypełniająca przestrzeń podczas rozwoju Drosophila. Określenie sekwencji cDNA doprowadziło do identyfikacji papilin Caenorhabditis i ssaków. A wyraźnie konserwowana "kaseta papilin" domen na aminowym końcu papilin jest również karboksylowym końcem podgrupy ADAMTS wydzielanych metaloproteinaz związanych z macierzą. metaloproteinaz; kaseta ta zawiera jedną domenę trombospondyny typu 1 (TSR) specyficzną domenę bogatą w cysteinę i kilka częściowych domen TSR. In in vitro, papilina nie kompetycyjnie hamuje prokolagenową N-proteinazę, metaloproteinazę ADAMTS metaloproteinazy ADAMTS. Zahamowanie syntezy papiliny u Drosophila lub Caenorhabditis powoduje wadliwy układ komórek i śmierć embrionalną. Ektopowa ekspresja papiliny u Drosophila powoduje śmiertelne nieprawidłowości w mięśniach, kanalikach Malpighiego i tchawicy. Sugerujemy, że papilina wpływa na rearanżację komórek i może modulować metaloproteinazy podczas organogenezy. | Czy białko Papilin jest wydzielane? | Tak, papilina jest białkiem wydzielanym |
1 | Leki przeciwarytmiczne można podzielić na cztery klasy Vaughan Williams (I-IV) zgodnie z określonymi efektami elektrofizjologicznymi na mięsień sercowy. W ten sposób klasyfikacja Vaughana Williamsa pokrywa się również z głównymi celami działania na mięsień sercowy, tj. mięśnia sercowego leków przeciwarytmicznych, tj. mięśnia sercowego kanałów sodowych, potasowych i kanały wapniowe lub receptory beta-adrenergiczne. Bardziej szczegółowa charakterystyka która również opiera się na celach leku w mięśniu sercowym, jest podana przez "Gambit sycylijski". Niemniej jednak, odpowiedni lek do leczenia danej arytmii klinicznej musi być wybrany zgodnie z elektrofizjologicznego działania danego leku. Głównym wyznacznikiem antyarytmicznych lub proarytmicznych właściwości leku jest częstotliwość zależność jego efektów elektrofizjologicznych. Blokada kanału sodowego indukowana przez substancje klasy I nasila się wraz ze wzrostem częstości akcji serca. Tak więc, antyarytmiczne klasy I można podzielić na substancje wykazujące bardziej wykładniczą, w przybliżeniu liniową lub raczej nasyconą zależność blok-częstotliwość zależność blok-częstotliwość. Leki przeciwarytmiczne klasy III (blokujące kanały potasowe) mogą być dalej w zależności od składowej opóźnionego prostowniczego prądu potasowego (IK), który jest hamowany. (IK), który jest hamowany przez lek. Leki klasy III hamujące szybko aktywujący i dezaktywujący składnik IKr wykazują wyraźną odwrotną zależność od szybkości, tj. wykazują wyraźną odwrotną zależność od szybkości, tj. indukowane przez lek wydłużenie wydłużenie potencjału czynnościowego serca jest zminimalizowane przy wysokich prędkościach. Z drugiej strony, podczas bradykardii wyraźne wydłużenie potencjału czynnościowego może powodować wczesne arytmię typu torsades de pointes (nabyty zespół QT). arytmii typu torsades de pointes (nabyty zespół QT). Substancje klasy III hamujące wolno aktywujące składnik IKs są obecnie badane i oczekuje się, że wykazują bezpośrednią zależność od częstości akcji serca. Dostępne dotychczas dane eksperymentalne wskazują na działanie wydłużające potencjał czynnościowy jest co najmniej niezależne od częstości akcji serca. Jednakże, nie jest nie jest jednak pewne, czy można w ten sposób uniknąć efektów proarytmicznych, zwłaszcza w świetle faktu, że jedna z form wrodzonego zespołu QT (LQT1) wydaje się być powiązana z dysfunkcją dysfunkcją kanału IKs. --- W niniejszym artykule dokonano przeglądu klasyfikacji i sposobu działania środków, które które hamują dodatkowe skurcze i tachyarytmie. Są one sklasyfikowane zgodnie z ich efektów elektrofizjologicznych obserwowanych w izolowanych tkankach serca in vitro (Vaughan Williams, 1989). Blokery szybkich kanałów sodowych (klasa I), które zmniejszają prędkość narastania potencjału czynnościowego są zwykle podzielone na trzy grupy klasy I A-C, zgodnie z ich wpływem na czas trwania potencjału czynnościowego. czas trwania. Antagoniści beta-adrenergiczni (klasa II) wywierają swoje działanie poprzez antagonizując elektrofizjologiczne działanie beta-adrenergicznych katecholamin. Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron) wydłużają potencjał czynnościowy i powolne blokery kanału wapniowego (klasa IV) tłumią wewnętrzny prąd wapniowy i potencjały czynnościowe zależne od wapnia. Klasyfikacja leków antyarytmicznych jest nadal przedmiotem dyskusji. Dotyczy to w szczególności leków klasy I i III. Działanie leków klasy I jest zależne od częstotliwości, ponieważ powinowactwo wiązania tych leków z kanałem sodowym tych leków do kanału sodowego jest modulowane przez stan kanału (hipoteza modulowanego receptora). (hipoteza modulowanego receptora). Leki klasy I wiążą się z kanałem w stanie aktywowanym i nieaktywowanym i dysocjują z kanału w stanie spoczynku. stanie spoczynku. Dzieje się to w tempie specyficznym dla leku, tak że środki klasy I mogą być można podzielić tylko na dwie grupy, a mianowicie na te o powolnym i i szybkich (stała czasowa reaktywacji większa lub mniejsza niż 1 s). mniejsza niż 1 s). Środki klasy I o powolnym działaniu wpływają na regularne potencjały czynnościowe przy normalnej częstości akcji serca, co może łatwiej prowadzić do wydłużenia czasu trwania zespołu QRS w EKG, do zaburzeń przewodzenia, a tym samym do efektów proarytmicznych. (ABSTRAKT SKRÓCONY DO 250 SŁÓW) --- Środki antyarytmiczne są tradycyjnie klasyfikowane według Vaughana Williamsa na cztery klasy działania. Leki przeciwarytmiczne klasy I obejmują większość leków tradycyjnie uważanych za leki przeciwarytmiczne, których wspólnym działaniem jest blokadę szybkozmiennego kanału sodowego w mięśniu sercowym. Środki te mają bardzo znaczącą toksyczność i chociaż są one stosowane rzadziej, terapeutyczne monitorowanie leków (TDM) terapeutyczne (TDM) znacznie zwiększa bezpieczeństwo, z jakim można je podawać. bezpieczeństwo ich stosowania. Leki klasy II to leki przeciwwspółczulne, w szczególności blokery receptorów b-adrenergicznych. Są to ogólnie bezpieczne środki, które zwykle nie zwykle nie wymagają TDM. Leki przeciwarytmiczne klasy III obejmują sotalol i amiodaron. TDM może być przydatny w przypadku amiodaronu do monitorowania zgodności i toksyczności, ale ale generalnie ma niewielką wartość w przypadku sotalolu. Leki przeciwarytmiczne klasy IV to blokery kanału wapniowego - werapamil i diltiazem. Są one zwykle monitorowane przez efekty hemodynamiczne, a nie za pomocą TDM. Inne leki, które nie są Vaughana Williamsa obejmują digoksynę i perheksylinę. TDM jest bardzo przydatny do monitorowania podawania (a zwłaszcza bezpieczeństwa) obu tych leków. bezpieczeństwa) obu tych leków. | Jakie są klasy leków przeciwarytmicznych według klasyfikacji Vaughana-Williamsa? | Leki przeciwarytmiczne można podzielić na cztery klasy Vaughan Williams (I-IV). Leki przeciwarytmiczne klasy I mają wspólne działanie polegające na blokowaniu kanałów sodowych. Leki klasy II to leki przeciwwspółczulne, w szczególności blokery receptorów beta-adrenergicznych. Leki przeciwarytmiczne klasy III mają wspólne działanie polegające na blokowaniu kanałów potasowych. Leki przeciwarytmiczne klasy IV to blokery kanału wapniowego. |
2 | Zidentyfikowano nową pochodną naftylometyloimidazolu 1 i jej pokrewne związki. zidentyfikowano jako inhibitory 17,20-liazy. Na podstawie zależności struktura-aktywność wokół rusztowania naftalenowego i wyników badania dokowania 1a w modelu homologicznym 17,20-liazy, zidentyfikowano związek 6,7-dihydro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazolowa pochodna (+)-3c została zsyntetyzowana i zidentyfikowana jako silny i wysoce selektywny inhibitor 17,20-liazy. Biologiczna ocena (+) -3c w dawce 1 mg / kg w męskim modelu małpy ujawniła znaczące zmniejszenie stężenia testosteronu i dehydroepiandrosteronu w surowicy. Dlatego (+)-3c (określany jako orteronel [TAK-700]) został wybrany jako kandydat do oceny klinicznej i jest obecnie w fazie III. oceny klinicznej i jest obecnie w fazie III badań klinicznych dla leczenia opornego na kastrację raka prostaty. --- CEL: Przeprowadziliśmy systematyczny przegląd literatury w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa leków drugiego rzutu ukierunkowanych na przerzutowego opornego na kastrację raka gruczołu krokowego (mCRPC), który uległ progresji po zastosowaniu docetakselu. Przeprowadzono również analizę zbiorczą, aby ocenić skuteczność środków ukierunkowanych na oś androgenową poprzez identyczne mechanizmy działania (octan abirateronu, orteronel). MATERIAŁY I METODY: Uwzględniliśmy randomizowane, kontrolowane badania III fazy, do których do których włączono pacjentów z mCRPC z progresją w trakcie lub po leczeniu docetakselem pierwszej linii leczenia docetakselem. Badania zidentyfikowano poprzez przeszukiwanie elektronicznych baz danych. Podstawowym wynikiem przeglądu było przeżycie całkowite. Drugorzędowymi wynikami były radiograficzne przeżycie wolne od progresji radiologicznej (rPFS) i poważne działania niepożądane (stopień 3 lub wyższy). WYNIKI: Dziesięć artykułów spełniło kryteria włączenia do przeglądu. Artykuły te opisywały wyniki pięciu badań klinicznych, do których włączono łącznie 5047 pacjentów. Interwencjami eksperymentalnymi testowanymi w tych badaniach były enzalutamid, ipilimumab, octan abirateronu, orteronel i kabazytaksel. W porównaniu z kohortami kontrolnymi kohortami (leczonymi aktywnym lekiem lub otrzymującymi placebo), osiągnięto znaczące korzyści w zakresie przeżycia wynosiły 4,8 miesiąca dla enzalutamidu (współczynnik ryzyka dla zgonu vs. placebo: 0,63; 95% CI 0,53 do 0,75, P < 0,0001), 4,6 miesiąca dla abirateronu (współczynnik ryzyka zgonu vs. placebo: 0,66; 95% CI 0,58 do 0,75; P < 0,0001) i 2,4 miesiąca dla kabazytakselu (współczynnik ryzyka zgonu vs. mitoksantron-prednizon: 0,70, 95% CI 0,59 do 0,83, p < 0,0001). Analiza zbiorcza inhibitorów syntezy androgenów orteronel i abirateron skutkowała znacząco zwiększone przeżycie całkowite i przeżycie wolne od progresji dla leków antyandrogenowych w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka zgonu: 0,76, 95% CI 0,67 do 0,87, P < 0,0001; współczynnik ryzyka dla progresji radiograficznej: 0,7, 95% CI 0,63 do 0,77, P < 0.00001). Inhibitory syntezy androgenów powodowały znaczne zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z podwyższonym wydzielaniem mineralokortykoidów, w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka dla hipokaliemii: 5,75, 95% CI 2,08 do 15,90; P = 0,0008; współczynnik ryzyka dla nadciśnienia: 2,29, 95% CI 1,02 do 5,17; P = 0,05). WNIOSKI: U pacjentów leczonych docetakselem enzalutamid, abirateron-prednizon i kabazytaksel-prednizon mogą poprawić przeżycie całkowite pacjentów, w porównaniu z placebo lub najlepszą opieką w czasie badania (mitoksantron-prednizon). Leki ukierunkowane na oś androgenową (enzalutamid, abirateron, orteronel) znacząco wydłużały rPFS w porównaniu z placebo. Dalsze badania są uzasadnione w celu oceny korzyści z połączenia lub sekwencyjnego podawania tych leków. sekwencyjnego podawania tych leków. Badania na dużą skalę są również w celu oceny wpływu istotnych skutków toksycznych obserwowanych u ograniczonej liczby pacjentów (np. pacjentów (np. drgawki wywołane enzalutamidem, zapalenie trzustki wywołane przez orteronel i inne). zapalenie trzustki i inne). --- Informacje o autorze: (1)Karim Fizazi, Institut Gustave Roussy, University of Paris Sud, Villejuif; Stephane Oudard, Université Paris Descartes, Paryż, Francja; Robert Jones, Institute of Cancer Sciences, University of Glasgow, Glasgow; Johann De Bono, Instytut Badań nad Rakiem, Londyn, Wielka Brytania; Eleni Efstathiou, Uniwersytet Medyczny w Atenach, Ateny; George Fountzilas, Uniwersytet Arystotelesa w Salonikach, Szkoła University of Thessaloniki School of Medicine, Saloniki, Grecja; Fred Saad, University of Montreal Hospital Center, Montreal, Kanada; Ronald de Wit, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Holandia; Felipe Melo Cruz, ABC Foundation School of Medicine, Santo André; Flavio Carcano, Hospital de Cancer de Barretos, Barretos, Brazylia; Albertas Ulys, Institut of Oncology, Vilnius University, Wilno, Litwa; Neeraj Agarwal, Huntsman Cancer Institute, Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt Lake City, UT; David Agus, University of Southern California, Los Angeles, CA; Daniel P. Petrylak, Yale University Cancer Center, New Haven, CT; Shih-Yuan Lee, Bindu Tejura, Niels Borgstein, Takeda Pharmaceuticals International; Iain J. Webb, Millennium: The Takeda Oncology Company, Cambridge, MA; Robert Dreicer, Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Joaquim Bellmunt, Szpital Uniwersytecki del Mar-IMIM, Barcelona, Hiszpania. karim.fizazi@gustaveroussy.fr. (2) Karim Fizazi, Institut Gustave Roussy, University of Paris Sud, Villejuif; Stephane Oudard, Université Paris Descartes, Paryż, Francja; Robert Jones, Institute of Cancer Sciences, University of Glasgow, Glasgow; Johann De Bono, Instytut Badań nad Rakiem, Londyn, Wielka Brytania; Eleni Efstathiou, Uniwersytet Medyczny w Atenach, Ateny; George Fountzilas, Uniwersytet Arystotelesa w Salonikach, Szkoła University of Thessaloniki School of Medicine, Saloniki, Grecja; Fred Saad, University of Montreal Hospital Center, Montreal, Kanada; Ronald de Wit, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Holandia; Felipe Melo Cruz, ABC Foundation School of Medicine, Santo André; Flavio Carcano, Hospital de Cancer de Barretos, Barretos, Brazylia; Albertas Ulys, Institut of Oncology, Vilnius University, Wilno, Litwa; Neeraj Agarwal, Huntsman Cancer Institute, Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt Lake City, UT; David Agus, University of Southern California, Los Angeles, CA; Daniel P. Petrylak, Yale University Cancer Center, New Haven, CT; Shih-Yuan Lee, Bindu Tejura, Niels Borgstein, Takeda Pharmaceuticals International; Iain J. Webb, Millennium: The Takeda Oncology Company, Cambridge, MA; Robert Dreicer, Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Joaquim Bellmunt, Szpital Uniwersytecki del Mar-IMIM, Barcelona, Hiszpania. --- CEL: Szlak receptora androgenowego pozostaje aktywny u mężczyzn z rakiem prostaty których choroba postępuje po kastracji chirurgicznej lub medycznej. Orteronel (TAK-700) jest badanym, doustnym, niesteroidowym, selektywnym, odwracalny inhibitor 17,20-liazy, kluczowego enzymu w produkcji hormonów androgennych. hormonów androgennych. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Przeprowadziliśmy badanie fazy I/II u mężczyzn z postępującym, chemioterapią, przerzutowym rakiem prostaty opornym na kastrację i surowicą testosteronem <50 ng/dL. W części fazy I pacjenci otrzymywali orteronel w dawce od 100 do 600 mg dwa razy na dobę lub 400 mg dwa razy na dobę plus prednizon 5 mg dwa razy na dobę. W w fazie II pacjenci otrzymywali orteronel w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 400 mg dwa razy na dobę plus prednizon, 600 mg dwa razy na dobę plus prednizon lub 600 mg raz na dobę bez prednizonu. bez prednizonu. WYNIKI: W fazie I (n = 26) nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę i 13 z 20 ocenianych pacjentów (65%) osiągnęło ≥50% antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) w stosunku do wartości wyjściowej po 12 tygodniach. W fazie II (n = 97), 45 z 84 ocenianych pacjentów (54%) osiągnęło pacjentów (54%) osiągnęło ≥50% spadek PSA, a po 12 tygodniach znaczne średnie zmniejszenie stężenia testosteronu (-7,5 ng/dL) i dehydroepiandrosteronu (-7,5 ng/dL) w stosunku do wartości wyjściowych. siarczanu dehydroepiandrosteronu (-45,3 μg/dL). Niepotwierdzone częściowe odpowiedzi odpowiedzi odnotowano u 10 z 51 ocenianych pacjentów w fazie II (20%). Zmniejszenie w krążących komórkach nowotworowych. Pięćdziesiąt trzy procent pacjentów fazy doświadczyło zdarzeń niepożądanych stopnia ≥3, niezależnie od ich związku przyczynowego; najczęstszymi były najczęstszymi były zmęczenie, hipokaliemia, hiperglikemia i biegunka. WNIOSKI: Hamowanie 17,20-liazy przez orteronel było tolerowane i skutkowało PSA i testosteronu, z dowodami odpowiedzi radiograficznej. --- Współpracownicy: Troon S, Underhill C, Dittrich C, Krainer M, Kramer G, Loidl W, Pummer K, Belyakovskiy V, Polyakov S, Goeminne JC, Hoekx L, Luyten D, Van Poppel. H, Werbrouck P, Azambuja A, Barrios C, Brust L, Cabral Filho S, Carcano F, Cruz F, Damião R, Delgado G, Diógenes Â, Dzik C, Faccio A, de Faria G, Faulhaber A, Fernandes H, Ferreira U, Filho R, Franke F, Girotto G, Koff W, Kussumoto C, Malzyner A, de Moraes A, Padílha S, de Pádua C, Pinto L, Portella M, Reiriz A, da Silva Teixeira V, Vieiralves L, Dimitrov B, Dudov A, Micheva R, Petrov P, Taskova V, Carmel M, Casey R, Chin J, Jacobson A, Jansz G, Kapoor A, Kinahan T, Love W, Martin AG, Saad F, Trachtenberg J, Webster T, Acevedo Gaete A, Arén Frontera O, Leyton Naranjo R, Miranda Benabarre A, Pastor Arroyo P, Neira Reyes L, Ramirez Pinto G, Restrepo Molina J, Grgic M, Babjuk M, Domes L, Jansa J, Lukes M, Pavlik I, Zachoval R, Kahu J, Tamm T, Marttila T, Tammela T, Vaarala M, Vitanen J, Bompas E, Colombel M, Delva R, Deplanque G, Fizazi K, Flechon A, Giroux J, Joly F, Lechevallier E, Mottet Auselo N, Priou F, Roubaud G, Roupret M, Spaeth D, De La Taille A, Tourani JM, Feyerabend S, De Geeter P, Geiges G, Gleißner J, Hammerer P, Klotz T, Kuczyk M, Marin J, Schrader A, Stenzl A, Steuber T, Wirth M, Efstathiou E, Georgoulias V, Hatzimouratidis K, Kalofonos H, Papandreou C, Thanos A, Leung KC, Ng C, Farkas L, Pintér J, McDermott R, Sullivan F, Berger R, Gabizon A, Gez E, Rosenbaum E, Sella A, Semenisty V, Tavdy E, Alabiso O, Ciuffreda L, Fratino L, Sternberg C, Tubaro A, Akakura K, Arai Y, Egawa S, Fujimoto H, Ichikawa T, Kakehi Y, Kitamura H, Maniwa A, Miyanaga N, Mizokami A, Nakatani T, Nishimura K, Niwakawa M, Sato F, Sugiyama T, Suzuki H, Suzuki K, Takahashi S, Tomita Y, Ueda T, Uemura H, Yamaguchi R, Yokomizo A, Yoshimura K, Brize A, Litavnience D, Vjaters E, Jankevicius F, Jievaltas M, Jocys G, Ulys A, Calvo Domínguez D, González Perez J, de Leon Jaen S, Pérez O, Rodriguez Rivera J, Valdés A, Blaisse R, Hamberg A, Loosveld O, Los M, Van Oort I, de la Rosette J, De Vries P, Vrijhof H, de Wit R, Costello S, Davidson P, Fong C, Gilling P, Neill M, Abrill Mendoza G, Cano Rivera J, Garcia Ahumada S, Huaringa Leiva R, Pazos Franco A, Jabłońska Z, Kmieciak R, Coelho J, Sousa N, Bucuras C, Cebotaru C, Ciuleanu T, Jinga V, Anatolyevich I, Yurievich P, Hiang T, Sing N, Balaz V, Brezovsky M, Kliment J, Mikulas J, Mincik I, Sokol R, Botha M, Hart G, Kraus P, Landers G, Malan J, Bellmunt J, Castellano D, Climent Duran M, Veiga F, González B, Pérez Gracia J, Valderrama B, Provencio M, Damber JE, Häggman M, Nyman C, Berthold D, Fischer N, Popescu R, Stenner F, Chang YH, Ou YC, Tsai YC, Wu HC, Wu TL, Bondarenko I, Ivashchenko P, Kobets V, Pasiechnikov S, Semenukha V, Sernyak Y, Stus V, Bahl A, Birtle A, Chowdhury S, Crabb S, Dixit S, Elliott P, Hoskin P, Jones R, Khoo V, MacDonald A, Malik Z, O'Sullivan J, Simms M, Stockdale A, Agarwal N, Alter R, Anderson TC, Bailen J, Berry W, Bidair M, Clark W, Cohn AL, Crawford E, DiSimone C, Feliciano L, Fleming MT, Forero L, Friday B, Fruehauf JP, Gelmann E, George D, Gignac G, Given R, Gullo J, Hainsworth J, Hajdenberg J, Haluschak JJ, Hamid O, Hammers H, Hart LL, Hussain A, Hutson TE, Ibrahim E, Jain SK, Khojasteh A, Kohli M, Lara PN Jr, Lilly M, Lipton A, Mackey DW, Mao SS, Mehta AR, Modiano MR, Morris M, Muscato JJ, Nordquist LT, Richards DA, Ryan C, Sartor AO, Schnadig ID, Sieber PR, Singal R, Smith F, Somer B, Srkalovic G, Tagawa S, Tan W, Twardowski P, Van Veldhuizen PJ, Vogelzang N, Watkins DL, Wertheim M, Wong YN, Zhang J. --- Orteronel (znany również jako TAK-700) to nowa terapia hormonalna, która jest obecnie testowana w leczeniu raka prostaty. Orteronel hamuje aktywność liazy 17,20 aktywność liazy enzymu CYP17A1, który jest ważny dla syntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i komórkach raka prostaty. Badania przedkliniczne wykazują, że leczenie orteronelem obniża poziom androgenów i powoduje kurczenie się narządów zależnych od androgenów, takich jak gruczoł krokowy. Wczesne doniesienia z badań klinicznych wykazują, że leczenie orteronelem prowadzi do zmniejszenie poziomu antygenu specyficznego dla prostaty, markera nowotworu prostaty markera nowotworu gruczołu krokowego, a także pełniejszego tłumienia syntezy androgenów niż konwencjonalne terapie terapie deprywacji androgenów, które działają wyłącznie na jądra. Leczenie orteronelem było dobrze tolerowane, a najczęstszym działaniem niepożądanym było zmęczenie. zdarzeniem niepożądanym, podczas gdy gorączkowa neutropenia była toksycznością ograniczającą dawkę w badaniu w badaniu skojarzonym orteronelu z docetakselem. Niedawno zakończyło się badanie kliniczne fazy III ELM-PC5 u pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty, którzy otrzymali wcześniej docetaksel docetakselem zostało odślepione, ponieważ nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było przeżycie całkowite. nie został osiągnięty. Trwają jednak dodatkowe badania III fazy orteronelu u mężczyzn we wcześniejszych stadiach raka prostaty. we wcześniejszych stadiach raka prostaty. | Orteronel został opracowany do leczenia jakiego nowotworu? | Lek Orteronel został opracowany do leczenia opornego na kastrację raka gruczołu krokowego. |
3 | Osteoporoza jest częstą konsekwencją terapii deprywacji androgenów (ADT) w leczeniu raka prostaty. raka prostaty. Do 20% mężczyzn poddawanych ADT z powodu zlokalizowanego raka prostaty złamań w ciągu 5 lat. Na szczęście dostępna jest ogólnie bezpieczna i skuteczna terapia dostępna. Chociaż kiedyś uważano ją za niekontrowersyjną, istnieją pewne obawy o suplementację wapnia, ale wszystkie badania dotyczące leczenia osteoporozy u mężczyzn obejmowały wapń. U większości starszych mężczyzn poziom 25-hydroksywitaminy D w surowicy jest prawdopodobnie niski. w surowicy jest prawdopodobnie niski, chociaż ponownie istnieją kontrowersje dotyczące idealnego poziomu. Wielu ekspertów uważa, że wszyscy starsi mężczyźni, w tym ci przyjmujący ADT, powinni mieć poziom >30 ng/ml. poziom >30 ng/ml, co jest łatwe do osiągnięcia. Gęstość mineralna kości (BMD) badanie za pomocą absorpcjometrii promieniowania rentgenowskiego o podwójnej energii (DXA) jest wskazane dla mężczyzn stosujących ADT. Co ciekawe, badanie DXA przedramienia może być szczególnie ważne u mężczyzn stosujących ADT, oprócz badania do kręgosłupa i biodra. Niektórzy eksperci sugerują, że mężczyźni poddawani ADT ze wskaźnikiem T-score wynoszącym ≤-1,5 powinni być leczeni. Alternatywnie można zastosować FRAX lub inny kalkulator ryzyka. ryzyka. Doustne i dożylne bisfosfoniany są zatwierdzonymi przez FDA lekami dla mężczyzn z osteoporozą. z osteoporozą i zwiększają BMD u mężczyzn poddawanych ADT. Potencjalne środki stosowane poza wskazaniami obejmują raloksyfen i toremifen. Wykazano, że ten ostatni i denosumab zwiększają gęstość kości i zmniejszają liczbę złamań kręgów u mężczyzn poddawanych ADT. Raloksyfen i denosumab są zatwierdzone przez FDA tylko w przypadku osteoporozy pomenopauzalnej. Zatem, zapobieganie złamaniom można osiągnąć w tej populacji wysokiego ryzyka. --- Austriackie Towarzystwo Badań nad Kośćmi i Minerałami rutynowo publikuje oparte na dowodach wytyczne dotyczące leczenia osteoporozy pomenopauzalnej. W pełni ludzkie w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne denosumab (Prolia(®)) zostało niedawno zatwierdzone przez Europejską Agencję Medyczną (EMEA) oraz Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia osteoporozy pomenopauzalnej. Wykazano, że denosumab skutecznie zmniejsza ryzyko złamań kręgów, złamań niekręgowych i złamań biodra. Razem z alendronianem, risedronianem, zoledronianem, ibandronianem, ranelinianem strontu i raloksyfenem, denosumab stanowi skuteczną opcję w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej. osteoporozy pomenopauzalnej. --- Wstęp: Przerzuty do kości są powszechne u pacjentów z hormonoopornym rakiem prostaty. raka gruczołu krokowego. W badaniu autopsji pacjentów z rakiem prostaty, 65%-75% miało przerzuty do kości. Przerzuty do kości stanowią znaczne obciążenie ekonomiczne dla płatników na płatników z szacowanymi całkowitymi rocznymi kosztami w wysokości 1,9 mld USD w Stanach Zjednoczonych. Stanach Zjednoczonych. Zdarzenia związane z układem kostnym (SRE), w tym złamania patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego ucisk rdzenia kręgowego, operacje kości i napromienianie kości, dotykają około 50% pacjentów z przerzutami do kości. Są one związane z obniżoną jakością życia i zwiększonymi kosztami opieki zdrowotnej. Kwas zoledronowy jest skutecznym w zapobieganiu SRE w guzach litych i szpiczaku mnogim. Ostatnio, denosumab został zatwierdzony przez FDA do zapobiegania SRE u pacjentów z przerzutami do kości z guzów litych. przerzutami do kości z guzów litych. Badanie kliniczne fazy 3 (NCT00321620) wykazało, że denosumab miał wyższą skuteczność w opóźnianiu pierwszego i kolejnych SRE w porównaniu z kwasem zoledronowym. Jednak wartość ekonomiczna denosumabu nie została jednak oceniona u pacjentów z hormonoopornym rakiem prostaty. raka gruczołu krokowego. CEL: Porównanie efektywności kosztowej denosumabu z kwasem zoledronowym w leczeniu przerzutów do kości u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego opornym na hormonoterapię. hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego. METODY: Opracowano model Markowa oparty na programie Excel w celu oceny kosztów i kosztów i skuteczności związanych z 2 terapiami w 1- i 3-letnim horyzoncie czasowym. horyzoncie czasowym. Ponieważ ocena została przeprowadzona z perspektywy amerykańskiego płatnika płatnika zewnętrznego, uwzględniono tylko koszty bezpośrednie. Zgodnie z głównym w badaniu fazy 3, skuteczność oceniano na podstawie liczby SRE. SRE. Model składał się z 9 stanów zdrowia zdefiniowanych przez wystąpienie SRE, historię SRE historię, progresję choroby i zgon. Hipotetyczna kohorta pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego otrzymywała denosumab w dawce 120 mg lub kwas kwas zoledronowy w dawce 4 mg na początku modelu i przechodziła między 9 stanami zdrowia stanów zdrowia na początku każdego 13-tygodniowego cyklu. Prawdopodobieństwa przejścia związane z wystąpieniem pierwszego SRE, kolejnych SRE, progresji choroby i zgonu progresją choroby i zgonem zaczerpnięto przede wszystkim z wyników badania klinicznego fazy 3 badania klinicznego fazy 3 i zostały uzupełnione o opublikowaną literaturę. Model założono, że w każdym cyklu może wystąpić maksymalnie 1 SRE. Koszty leków obejmowały hurtowy koszt nabycia, koszty personelu medycznego związane z podawaniem leku i koszty monitorowania leków, jeśli dotyczy. Koszty nielekowe obejmowały koszty przyrostowe związane z progresją choroby, koszty związane z SRE i koszty opieki terminalnej, które zostały zaczerpnięte z literatury. Koszty zdarzeń niepożądanych (AE) oszacowano na podstawie częstości występowania zgłoszonych w badaniu fazy 3. fazie 3. Wykorzystanie zasobów związane ze zdarzeniami niepożądanymi oszacowano na podstawie konsultacji ze starszym dyrektorem medycznym zatrudnionym przez sponsora badania. Wszystkie koszty zostały przedstawione w dolarach z 2010 roku. W przypadku podstawowym oszacowano przyrostowy całkowity koszt w przeliczeniu na uniknięty SRE w rocznym horyzoncie czasowym. Oszacowano również wyniki dla 3-letniego horyzontu czasowego. oszacowano również wyniki dla 3-letniego horyzontu czasowego. Przeprowadzono jednokierunkowe analizy wrażliwości i probabilistyczne analizy wrażliwości (PSA) w celu sprawdzenia odporności modelu. WYNIKI: W przypadku podstawowym całkowite koszty na pacjenta poniesione w ciągu 1 roku wyniosły oszacowano na 35 341 USD (19 230 USD kosztów leków i 16 111 USD kosztów nielekowych) dla denosumabu i 27 528 USD (10 960 USD koszty leków i 16 569 USD koszty nielekowe) dla kwasu kwasu zoledronowego, z przyrostowym całkowitym kosztem bezpośrednim wynoszącym 7 813 USD dla denosumabu. Szacowana liczba SRE na pacjenta w okresie 1 roku wynosiła 0,49 dla denosumabu i 0,60 dla kwasu zoledronowego, co daje inkrementalną liczbę SRE na poziomie -0,11 w ramieniu denosumabu. Szacowane przyrostowe całkowite koszty bezpośrednie na SRE, których uniknięto dzięki zastosowaniu denosumabu zamiast kwasu zoledronowego, wynosiły 71 027 USD dla 1 roku i 51 319 USD dla 3 lat. Jednokierunkowa analiza wrażliwości wykazała, że wyniki były wrażliwe na koszty leków, medianę czasu do pierwszego SRE i zwiększone ryzyko SRE związane z progresją choroby. Wyniki PSA wykazały, że w oparciu o progi gotowości do zapłaty wynoszące odpowiednio 70 000 USD, 50 000 USD i 30 000 USD za uniknięcie SRE, denosumab był opłacalny w porównaniu z kwasem zoledronowym odpowiednio w 49,5%, 17,5% i 0,3% przypadków po 1 roku i przypadków po 1 roku oraz odpowiednio w 79,0%, 49,8% i 4,1% przypadków po 3 latach. latach. WNIOSKI: Chociaż denosumab wykazał korzyści w porównaniu z kwasem zoledronowym w zapobieganiu lub opóźnianiu SRE w badaniu fazy 3, może on być kosztowną alternatywą dla kwasu zoledronowego. alternatywą dla kwasu zoledronowego z perspektywy płatnika w USA. --- Większość mężczyzn z nawrotowym rakiem prostaty (CaP) początkowo reaguje na terapię ale ostatecznie rozwija się u nich przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację raka prostaty opornego na kastrację (CRPC). W ciągu ostatniej dekady zidentyfikowano nowe cele terapeutyczne terapeutyczne w CRPC, a kilka nowych leków osiągnęło zaawansowane stadia rozwoju klinicznego. zaawansowanych etapów rozwoju klinicznego. W 2010 roku Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła sipuleucel-T i kabazytaksel, a w 2011 r. abirateron dla pacjentów z przerzutowym CRPC na podstawie fazy CRPC z przerzutami na podstawie badań fazy 3 wykazujących poprawę przeżywalności. Chociaż nie jeszcze dostępny do użytku klinicznego, w komunikacie prasowym z czerwca 2011 r. ogłoszono, że rad 223 również wykazał przewagę w zakresie przeżycia u mężczyzn z przerzutowym CRPC. Nowe terapie w zaawansowanych stadiach rozwoju klinicznego w CRPC obejmują terapie hormonalne MDV3100 i TAK 700 oraz immunoterapia ipilimumabem. Oczekuje się również na wyniki badań fazy 3 porównujących docetaksel plus prednizon z docetakselem podawanym z nowymi lekami: afliberceptem, dasatynibem, lenalidomidem, i custirsenem. Oprócz tych nowych i pojawiających się środków terapeutycznych, denosumab został zatwierdzony do zapobiegania powikłaniom szkieletowym u pacjentów z przerzutami do kości z powodu nowotworów litych, stanowiąc alternatywę dla kwasu dla kwasu zoledronowego. Podczas gdy dodanie tych nowych opcji leczenia jest wielkim postępem dla mężczyzn z przerzutowym CRPC, pojawia się wiele nowych pytań dotyczących sekwencjonowania tych terapii między sobą, z wcześniej istniejącymi terapiami, a także z nowymi lekami znajdującymi się obecnie w fazie badań klinicznych. Ponadto istnieją obawy, że trwające badania fazy 3 mogą zostać zanieczyszczone jeśli pacjenci zrezygnują z badanego leczenia, aby rozpocząć 1 z nowo zatwierdzonych leków lub późniejszego przyjmowania leku. Te realia sprawiają, że projektowanie badań klinicznych jest wyzwanie niż kiedykolwiek wcześniej. --- U kobiet z zaawansowanym rakiem piersi u około trzech czwartych rozwijają się przerzuty do kości. przerzuty do kości, z medianą przeżycia po diagnozie wynoszącą 2-3 lata. Aktywator receptora czynnika jądrowego-κB (RANK) i ligand RANK (RANKL) należą do szlaku sygnałowego szlaku sygnałowego o dużym znaczeniu w rozwoju przerzutów do kości. Denosumab, ludzkie przeciwciało monoklonalne o wysokim powinowactwie i swoistości dla RANKL, zapobiega interakcji RANKL/RANK i hamuje tworzenie i funkcję osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości. osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości i zwiększając masę kostną. Denosumab w porównaniu z kwasem zoledronowym wykazał wyższą skuteczność w opóźnianiu czasu do do pierwszego badanego SRE oraz czasu do pierwszego i kolejnych badanych SRE, jak również zmniejszenie markerów obrotu kostnego. Wyniki te doprowadziły do zatwierdzenia denosumabu przez Europejską Agencję Leków (EMA) i Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w celu zapobiegania SRE u dorosłych z przerzutami do kości z guzów litych, w tym raka piersi. --- Guz olbrzymiokomórkowy kości (GCTB) jest osteolitycznym, zwykle łagodnym nowotworem. charakteryzujący się naciekaniem osteoklastopodobnymi komórkami olbrzymimi i receptorem czynnika różnicowania osteoklastów czynnik różnicowania osteoklastów receptor aktywator jądrowego czynnika kappa-B (RANKL) jest silnie zaangażowany w jego patogenezę. Denosumab należy do nowej klasy leków, które hamują RANKL. Przed zastosowaniem denosumabu, leczenie multimodalne w opornym na leczenie, nawrotowym i przerzutowym GCTB wykazało zmienne wyniki. wyniki. Ostatnie dane fazy II wykazały aktywność denosumabu w odniesieniu do w odniesieniu do kontroli choroby i objawów, bez znaczących działań niepożądanych. Na Na podstawie tych danych FDA zatwierdziła denosumab do leczenia pacjentów których GCTB jest nieoperacyjny lub gdy operacja może spowodować poważne chorobowość. Wciąż pozostają pytania, w tym optymalne planowanie, wybór pacjenta wybór pacjentów, stosowanie w leczeniu uzupełniającym i długoterminowe obawy dotyczące toksyczności. --- CEL: Przegląd informacji dotyczących zdrowia kości i osteoporozy u mężczyzn. mężczyzn. METODY: Przeprowadzono przegląd odpowiedniej literatury. WYNIKI: Osteoporoza dotyka około 2 milionów mężczyzn w USA i odpowiada za około 600 000 złamań każdego roku. za około 600 000 złamań rocznie. Istnieją znaczące różnice w wielkości i strukturze szkieletu między mężczyznami i kobietami, które odpowiadają za różnice w częstości występowania złamań, ich lokalizacji i wynikach. Badanie gęstości kości jest odpowiednie dla mężczyzn w wieku 70 lat i starszych oraz młodszych mężczyzn (50-69 lat), u których występują czynniki ryzyka osteoporozy. czynniki ryzyka osteoporozy. Zarządzanie stylem życia, w tym odpowiednie spożycie wapnia i wapnia i witaminy D, odpowiednią aktywność fizyczną oraz unikanie palenia tytoniu i spożywania dużych ilości alkoholu. alkoholu, jest odpowiednie dla wszystkich mężczyzn. Leczenie farmakologiczne w celu zmniejszenia ryzyka złamań jest wskazana u mężczyzn z klinicznym rozpoznaniem osteoporozy (złamanie złamanie kręgosłupa lub biodra) lub T-score -2,5 lub poniżej w kręgosłupie, szyjce kości udowej, biodrowego lub 1/3 kości promieniowej; jednak większość mężczyzn z grupy wysokiego ryzyka będzie przy użyciu narzędzia do oceny ryzyka złamań, takiego jak FRAX. Alendronian, risedronian, kwas zoledronowy, denosumab i teryparatyd to leki zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA). Żywności i Leków (FDA). WNIOSKI: Osteoporoza u mężczyzn stanowi ważny problem zdrowia publicznego ze znaczną zachorowalnością i śmiertelnością. Istnieją zalecane strategie identyfikacji mężczyzn z wysokim ryzykiem złamania, a skuteczne środki są dostępne do leczenia. leczenia. --- TŁO: W 2007 roku Agencja Badań i Jakości Opieki Zdrowotnej (AHRQ) opublikowała systematyczny przegląd porównawczej skuteczności leczenia osteoporozy. osteoporozy. Przegląd obejmował badania dotyczące korzyści i zagrożeń związanych z leków i terapii stosowanych w celu zapobiegania złamaniom u kobiet po menopauzie i mężczyzn mężczyzn z niską gęstością kości (osteopenią) lub osteoporozą. Czynniki, które mogą wpływać na na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych oraz monitorowanie w celu identyfikacji osób najbardziej które mogą odnieść korzyści z leczenia. AHRQ opublikowała w marcu 2012 r. zaktualizowany przegląd, w którym podsumowano korzyści i zagrożenia związane z leków na osteoporozę w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie, w tym bisfosfoniany (aledronian, risedronian, ibandronian, kwas zoledronowy), hormon przytarczyc kwas), hormon przytarczyc, teryparatyd, kalcytonina, estrogeny (w celu zapobiegania u kobiet po menopauzie), selektywne modulatory receptora estrogenowego (raloksyfen), i denosumab (zatwierdzony przez FDA w 2010 r.). Ponadto, dietetyczne i wapń i witaminę D, a także ćwiczenia z obciążeniem, w celu zachowanie masy kostnej i zmniejszenie ryzyka złamań u pacjentów z osteoporozą. osteoporozą. CELE: (a) zapoznanie pracowników służby zdrowia z metodami i wynikami badania metodami i wynikami przeprowadzonego przez AHRQ w 2012 r. przeglądu porównawczego skuteczności leczenia w celu zapobiegania złamaniom u mężczyzn i kobiet z niską gęstością kości lub osteoporozą, (b) (b) zachęcanie do rozważenia i zastosowania wyników tego przeglądu w warunkach w warunkach klinicznych i opieki zarządzanej oraz (c) zidentyfikować ograniczenia i luki w istniejących badaniach w odniesieniu do korzyści i zagrożeń związanych z leczeniem osteoporozy. STRESZCZENIE: Osteoporoza jest powszechną ogólnoustrojową chorobą szkieletu spowodowaną kości i utratę masy kostnej skutkującą złamaniami, przewlekłym bólem i niepełnosprawnością fizyczną. niepełnosprawność. Występuje często u kobiet po menopauzie, ale mężczyźni również są narażeni na złamania związane z niską gęstością kości. złamania związane z niską gęstością kości. Rosnąca częstość występowania i koszty leczenia osteoporozy sprawiają, że badanie bezpieczeństwa i skuteczności obecnie dostępnych terapii osteoporozy jest istotne i aktualne. W 2012 r. Agencja Badań i Jakości Opieki Zdrowotnej (AHRQ) opublikowała zaktualizowany przegląd dotyczący skuteczności i bezpieczeństwa terapii osteoporozy, w tym nowych w zapobieganiu złamaniom kręgów i złamaniom pozakręgowym u kobiet i mężczyzn po menopauzie. Interwencje oceniane w przeglądzie obejmowały 1 czynnik biologiczny, środki farmakologiczne, dietę i leki przeciwzakrzepowe. czynniki biologiczne, środki farmakologiczne, dietę i suplementację wapnia i witaminy D oraz ćwiczenia z obciążeniem. witaminę D oraz ćwiczenia fizyczne z obciążeniem. Zaktualizowany raport obejmował nowe i wskazania zatwierdzone po raporcie z 2007 r. oraz nowe dane dotyczące skuteczności i zdarzeń niepożądanych związanych z bisfosfonianami; kalcytonina została uznana przez recenzentów za nieodpowiednią terapię osteoporozy i została wykluczona. i została wykluczona. W zaktualizowanym przeglądzie przeanalizowano 5 kluczowych pytań koncentrujących się na przeglądzie porównawczym wszystkich zatwierdzonych przez FDA leków na osteoporozę pod względem zmniejszenia ryzyka złamań ryzyka złamań, skuteczności w subpopulacjach rasowych/etnicznych, a także różnych stratyfikacji ryzyka przy użyciu FRAX (Narzędzie Oceny Ryzyka Złamań Światowej Organizacji Zdrowia) Narzędzie Oceny Ryzyka Złamań) lub inne wartości graniczne, zgodność i przestrzeganie zaleceń, działania niepożądane niepożądane leków, przewidywanie skuteczności leczenia przy użyciu monitorowania gęstości mineralnej kości (BMD) gęstości mineralnej kości (BMD) za pomocą absorpcjometrii promieniowania rentgenowskiego o podwójnej energii (DXA) oraz Porównawcza skuteczność długoterminowej terapii Recenzenci AHRQ stwierdzili wysoką siłę dowodów na poparcie zmniejszenia siłę dowodów na poparcie zmniejszenia ryzyka złamań kręgowych, pozakręgowych i biodrowych u kobiet po menopauzie. i złamań biodra u kobiet po menopauzie z osteoporozą leczonych 1 z 4 (alendronian, risedronian, kwas zoledronowy lub denosumab). Zmniejszenie ryzyka ryzyko złamań kręgów u kobiet po menopauzie z osteoporozą leczonych ibandronianem, teryparatydem lub raloksyfenem zostało poparte dowodami dowody o wysokiej sile. Dowody zostały sklasyfikowane jako o wysokiej sile w odniesieniu do redukcji kręgów i złamań biodra w przypadku terapii estrogenowej u kobiet po menopauzie, ale nie u kobiet z rozpoznaną osteoporozą. Dowody zostały ocenione jako umiarkowane dla zmniejszenie liczby złamań pozakręgowych za pomocą teryparatydu lub monoterapii wapniem. Umiarkowana lub nisko-umiarkowana siła dowodów wykazała, że sam wapń nie zmniejsza ryzyka złamań kręgów lub złamań pozakręgowych, a witamina D ma mieszane witamina D ma mieszany wpływ na zmniejszenie ogólnego ryzyka złamań. Dowody o wysokiej sile potwierdzają zmniejszenie ryzyka złamania biodra podczas leczenia wapniem. Witamina D znacząco zmniejszała liczbę złamań kręgów u pacjentów z pierwotną osteoporozą. pierwotną osteoporozą. Połączenie wapnia i witaminy C nie zmniejszało ryzyka złamań kręgów. kręgów, ale zmniejszało ryzyko złamań pozakręgowych w niektórych populacjach. populacjach. Wapń i witamina D zmniejszały ryzyko złamań u starszych kobiet, ale nie u starszych mężczyzn. kobiet, ale nie u mężczyzn w podeszłym wieku. Przestrzeganie zaleceń i wytrwałość w przyjmowaniu leków na osteoporozę osteoporozy różniły się w zależności od wieku pacjenta, wcześniejszej historii złamań, częstości dawkowania, jednoczesnego stosowania innych leków i działań niepożądanych. Przestrzeganie do leczenia poprawiło się przy cotygodniowym dawkowaniu w porównaniu z codziennymi schematami, ale brak było dowodów na to, że comiesięczne schematy poprawiały przestrzeganie zaleceń w porównaniu do schematów cotygodniowych. niż schematy cotygodniowe. Niniejszy artykuł podsumowuje kluczowe ustalenia z przeglądu AHRQ 2012 w celu w celu poinformowania świadczeniodawców opieki zdrowotnej o skuteczności i bezpieczeństwie stosowanych w zapobieganiu osteoporotycznym złamaniom kręgów, złamaniom bezkręgowym, biodra i nadgarstka. złamaniom. Literatura naukowa dotycząca wpływu czynników ryzyka, przestrzegania zaleceń, monitorowania BMD BMD i długotrwałej terapii na wyniki leczenia pacjentów w celu decyzji dotyczących przepisywania leków. Ponadto omówiono zastosowania ustaleń AHRQ w praktyce, aby zapewnić lekarzom aby dostarczyć klinicystom informacji potrzebnych do zapewnienia pacjentom opieki opartej na klinicystom informacji niezbędnych do zapewnienia pacjentom opieki opartej na dowodach naukowych. --- Przeciwciała terapeutyczne przyciągnęły znaczną uwagę ze względu na stosunkowo wysokie tempo, w jakim produkty te uzyskują zgodę na dopuszczenie do obrotu, a następnie komercyjny sukces, który często osiągają. W 2000 roku zatwierdzono łącznie 20 przeciwciał (18 pełnej długości IgG i 2 Fab) zostało zatwierdzonych przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) lub Europejską Agencję Leków (EMA). W 2010 r. do chwili obecnej, zatwierdzono dodatkowe 3 przeciwciała (denosumab, belimumab, ipilimumab) a jeden koniugat przeciwciało-lek (brentuksymab vedotin) jest w trakcie przeglądu regulacyjnego i może zostać zatwierdzony w USA. i może zostać zatwierdzony w USA do 30 sierpnia 2011 roku. Jednakże, mniej grupa środków terapeutycznych opartych na przeciwciałach, zawierających białka lub peptydy połączonych z Fc podąża za sukcesem klasycznych przeciwciał. --- Rak prostaty jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów u mężczyzn w zachodnim świecie. zachodnim świecie. Większość zgonów następuje z powodu progresji raka do stanu stan oporności na hormony. Do niedawna chemioterapia oparta na docetakselu była jedynym (wykazano, że zwiększa przeżywalność) dla pacjentów z hormonoopornym rakiem prostaty z przerzutami. Lepsze zrozumienie biologii biologii raka prostaty w ostatnich latach doprowadziło do opracowania leków skierowanych skierowanych przeciwko precyzyjnym szlakom molekularnym związanym z nowotworem i znacznego poszerzenie horyzontów leczenia dla tych pacjentów. W latach 2010-2011 trzy kolejne leki, o różnych mechanizmach działania, okazały się być związane z korzyściami w zakresie przeżycia w przeżywalnością w mHRPC, w tym szczepionkę z komórek dendrytycznych sipuleucel-T (immunoterapia), inhibitor liazy 17,20 abirateronu (terapia hormonalna) oraz taksan kabazytaksel (chemioterapia). Czwarty lek, denosumab (terapia ukierunkowana na kości) (terapia ukierunkowana na kości) został również niedawno zatwierdzony przez FDA dla pacjentów z przerzutami do kości po wykazaniu zmniejszenia występowania zdarzeń związanych z układem kostnym. Niniejszy przegląd skupi się na ostatnich postępach w standardowym paradygmacie leczenia mHRPC. mHRPC. --- Rak prostaty (PC) jest wiodącą przyczyną raka i drugą wiodącą przyczyną zgonów z powodu raka zgonów z powodu raka wśród mężczyzn w świecie zachodnim. Około 10-20% mężczyzn z PCa z przerzutami w momencie rozpoznania, podczas gdy u 20-30% pacjentów z rozpoznaną chorobą z chorobą zlokalizowaną ostatecznie rozwinie przerzuty. Chociaż większość reaguje na początkową terapię deprywacją androgenów (ADT), progresja do PC opornego na kastrację (CRPC) jest powszechna. W 2004 roku schemat docetaksel/prednizon został zatwierdzony do leczenia pacjentów z przerzutowym CRPC, stając się standardową terapią pierwszego rzutu. Ostatnie postępy doprowadziły obecnie do bezprecedensowej liczby nowych leków zatwierdzonych w ciągu ostatnich lat, zapewniając wiele nowe opcje leczenia dla pacjentów z przerzutowym CRPC. Cztery nowe leki zostały Żywności i Leków (FDA) w 2010 i 2011 roku: sipuleucel-T, środek immunoterapeutyczny; kabazytaksel, nowy inhibitor mikrotubul inhibitor mikrotubul; octan abirateronu, nowy inhibitor biosyntezy androgenów; oraz denosumab, środek ukierunkowany na kości. Dane potwierdzające zatwierdzenie każdego z tych opisano w niniejszym przeglądzie, podobnie jak obecne podejścia w leczeniu przerzutowego CRPC i w leczeniu CRPC z przerzutami oraz trwające badania kliniczne nowych metod leczenia i strategii. strategii. --- KONTEKST BACKGROUND: Denosumab (XGeva) jest aktywatorem receptora ligandu czynnika jądrowego (RANKL), które zostało zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) w 2010 r. w celu zapobiegania złamaniom szkieletu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Żywności i Leków (FDA) w 2010 r. w celu zapobiegania złamaniom szkieletu u pacjentów z przerzutami do kości z guzów litych. Chociaż istnieje powszechne stosowanie tego leku u pacjentów z ryzykiem złamań patologicznych, zgodność terapii denosumabem kompatybilność terapii denosumabem z przezskórną wertebroplastyką (procedurą przezskórną wertebroplastyką (procedura interwencyjna powszechnie stosowana do kontroli bólu w takiej populacji). nie została jeszcze ustalona. CEL: Przedstawienie wyników seryjnych badań obrazowych i raportu technicznego z przezskórnej wertebroplastyki u pacjenta z opornym na leczenie bólem i litycznym patologicznym złamaniem kręgu związanym z przerzutami do kręgosłupa drobnokomórkowego raka płuca. przerzutami do kręgosłupa i który był aktywnie leczony denosumabem. PROJEKT BADANIA: Retrospektywny przegląd i opis przypadku. METODY: Autorzy przedstawiają wyniki badań obrazowych i opis techniczny przezskórnej wertebroplastyki u jedynego pacjenta aktywnie leczonego denosumabem. aktywnie leczonego denosumabem po retrospektywnym przeglądzie banku danych pacjentów ze złamaniami patologicznymi skierowanych do Zakładu Radiologii Uniwersytetu Stanowego Ohio do przezskórnej wertebroplastyki (łączna próba 20 pacjentów) od czasu zatwierdzenia przez FDA pacjentów) od czasu zatwierdzenia denosumabu przez FDA (listopad 2010 r.) do czerwca 2013 r. (okres 30 miesięcy). 30 miesięcy). WYNIKI: Chociaż tomografia komputerowa kręgosłupa piersiowego, wykonana 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia denosumabem, wykazał znaczną przebudowę znaczną przebudowę wcześniej litycznej zmiany kręgowej (która stała się sklerotyczną), odpowiedź kliniczna w zakresie poprawy bólu nie była zadowalająca. nie była zadowalająca. W czasie przezskórnej wertebroplastyki (która była wskazana do kontroli bólu), po wprowadzeniu igły 11-gauge przez szypułkę z najwyższym trudem, igła wielokrotnie odchylała się bocznie i pomimo kilku prób nie udało się przebić trzonu kręgu i wykonać wertebroplastyki. trzonu kręgu i wykonanie iniekcji cementu. WNIOSKI: Jest to pierwsze doniesienie o technicznych osobliwościach przezskórnej wertebroplastyki u pacjentów leczonych denosumabem. Zgodnie z naszym doświadczeniem, ze względu na wpływ RANKL na aktywność osteoklastów, denosumab aktywność osteoklastów, wykazano, że denosumab wywołuje szybką i wyraźną reakcję sklerotyczną na trzonach kręgów, której może nie towarzyszyć zadowalająca poprawa kontroli bólu (szczególnie zadowalająca poprawa kontroli bólu (szczególnie u pacjentów z bólem mechanicznym rodzaju bólu) i która może faktycznie uniemożliwić skuteczne wykonanie przezskórnej wertebroplastyki. Dlatego też niezwykle ważne jest, aby przyszłe badania oceniające pacjentów ze złamaniami kręgów leczonych denosumabem obejmowały długoterminowe pomiary bólu. Dodatkowo, dalsze badania w celu określenia optymalnej kolejności leczenia i najlepszego i najlepszych ram czasowych dla połączenia przezskórnej wertebroplastyki i leczenia denosumabem u pacjentów z ostrymi złamaniami kompresyjnymi kręgów i opornym na leczenie bólem osiowym. i opornym na leczenie bólem osiowym. --- Osteoporoza pomenopauzalna stanowi poważny problem dla zdrowia publicznego. Złamania są główną kliniczną konsekwencją osteoporozy i są związane ze znaczną zachorowalnością, śmiertelnością i kosztami opieki zdrowotnej. Siła kości kości, takie jak gęstość mineralna kości i parametry jakości kości są determinowane przez trwającą całe życie przebudowę tkanki szkieletowej. Aktywator receptora (RANKL) jest cytokiną niezbędną do różnicowania, aktywacji i przeżycia osteoklastów. różnicowania, aktywacji i przeżycia osteoklastów. Denosumab (Prolia®) jest w pełni ludzkim przeciwciałem przeciwciałem monoklonalnym dla RANKL, które selektywnie hamuje osteoklastogenezę, zostało niedawno zatwierdzone do leczenia osteoporozy pomenopauzalnej u kobiet kobiet z wysokim lub zwiększonym ryzykiem złamania przez FDA w Stanach Zjednoczonych oraz przez Europejską Agencję Leków w Europie od czerwca 2010 roku. FREEDOM, DECIDE i STAND to badania fazy 3 porównujące denosumab z placebo i alendronianem u kobiet po menopauzie. alendronianem w osteoporozie pomenopauzalnej. Celem autorów jest aktualizacja roli denosumabu w osteoporozie pomenopauzalnej z przeglądem fizjopatologicznym. --- Na całym świecie raka zdiagnozowano u ponad 12 milionów osób (z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry), a 8 milionów osób zmarło z powodu raka w 2008 roku. Najnowsze dane wskazują, że 75-90% pacjentów z chorobami w zaawansowanym stadium lub rakiem z przerzutami doświadcza znacznego bólu nowotworowego. Ból nowotworowy kości jest u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi, prostaty i płuc, ponieważ te guzy mają wyraźne powinowactwo do przerzutów do kości. Gdy guzy dadzą przerzuty do do kości, są one główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności, ponieważ nowotwór wywołuje znaczną przebudowę szkieletu, złamania, ból i niedokrwistość; z których wszystkie zmniejszają stan funkcjonalny, jakość życia i przeżywalność pacjenta. Obecnie, czynniki wywołujące ból nowotworowy są słabo poznane, jednak kilka niedawno wprowadzonych modeli bólu nowotworowego kości, które odzwierciedlają stan ludzki, zapewniają wgląd w mechanizmy napędzające ból nowotworowy kości i kierując rozwojem nowych terapii w leczeniu bólu nowotworowego. Kilka z tych tych terapii zostało niedawno zatwierdzonych przez FDA do leczenia bólu związanego z rakiem kości (bisfosfoniany, denosumab), a inne są obecnie oceniane w badaniach klinicznych na ludziach (tanezumab). badaniach klinicznych (tanezumab). Te nowe terapie oparte na mechanizmach rozszerzają repertuar dostępnych metod leczenia bólu związanego z rakiem kości i poprawiają jakość życia i stan funkcjonalny pacjentów z rakiem kości. --- Osteoporozie u mężczyzn w końcu poświęca się trochę uwagi; zdano sobie sprawę, że mężczyźni że mężczyźni są bardziej narażeni na śmierć po złamaniu biodra. Metody badań przesiewowych mężczyzn pod kątem osteoporozy obejmują absorpcjometrię promieniowania rentgenowskiego o podwójnej energii i stosowanie kalkulatorów ryzyka złamań, takich jak takich jak FRAX (Światowa Organizacja Zdrowia) i nomogram Garvana. Garvan. Ocena mężczyzn często identyfikuje wtórne przyczyny osteoporozy jak również wiele czynników ryzyka. Alendronian, risedronian, kwas zoledronowy i Żywności i Leków (FDA) są zatwierdzonymi terapiami dla mężczyzn. mężczyzn. Mężczyźni poddawani terapii pozbawienia androgenów (ADT) są narażeni na wysokie ryzyko utraty kości i złamań. i złamań, a wszystkie bisfosfoniany zwiększają gęstość kości. gęstość kości. Nowy lek antyresorpcyjny, denosumab, chociaż zatwierdzony przez FDA tylko dla kobiet po menopauzie, został zatwierdzony do stosowania u mężczyzn. kobiet po menopauzie, wykazano w badaniu mężczyzn przyjmujących ADT, że zwiększa gęstość kości gęstość kości w kręgosłupie, biodrze i przedramieniu oraz zmniejszenie liczby złamań kręgów w badaniu rentgenowskim. W związku z tym obserwuje się duży postęp w leczeniu osteoporozy u mężczyzn, a uznanie jej znaczenia znaczenie rośnie. | Czy Denosumab (Prolia) został zatwierdzony przez FDA? | Tak, Denosumab został zatwierdzony przez FDA w 2010 roku. |
4 | null | Czy metformina zaburza wchłanianie tyroksyny? | Nie. Nie zgłoszono danych wskazujących, że metformina zmniejsza wchłanianie tyroksyny. |
5 | Mózgowa autosomalna dominująca arteriopatia z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią (CADASIL) jest najlepiej poznaną przyczyną dominującej Leukoencefalopatia (CADASIL) jest najlepiej poznaną przyczyną udaru dziedziczonego dominująco. i wynika z mutacji NOTCH3, które prowadzą do akumulacji białka NOTCH3 i selektywnej NOTCH3 i selektywnej degeneracji mięśni gładkich tętnic. Poprzednie badania pokazują, że białko NOTCH3 tworzy multimery. Tutaj badamy interakcje białkowe interakcje między NOTCH3 i innymi izoformami Notch naczyń krwionośnych i scharakteryzować wpływ podwyższonego poziomu NOTCH3 na regulację genów mięśni gładkich. Wykazaliśmy że NOTCH3 tworzy heterodimery z NOTCH1, NOTCH3 i NOTCH4. R90C i C49Y tworzą kompleksy, które są bardziej odporne na detergenty niż kompleksy NOTCH3 typu dzikiego. typ kompleksów NOTCH3. Stosując ilościowe testy klirensu NOTCH3-lucyferazy, my stwierdziliśmy znaczące zahamowanie klirensu zmutowanego NOTCH3. W testach kokultury NOTCH, nadeksprymowany typ dziki i zmutowany NOTCH3 znacząco represjonowały transkrypty mięśni gładkich regulowane przez NOTCH i silnie osłabiały aktywność trzech niezależnych promotorów mięśni gładkich. Typ dziki i R90C rekombinowane białka NOTCH3 zastosowane do hodowli komórkowych również blokowały kanoniczną funkcję Notch. Wnioskujemy, że mutanty CADASIL kompleksu NOTCH3 z NOTCH1, 3 i 4, spowalniają klirens NOTCH3 oraz że nadeksprymowane białka NOTCH3 typu dzikiego i zmutowane NOTCH3 zakłócają kluczowe funkcje, w których pośredniczy NOTCH w komórkach mięśni gładkich. komórkach mięśni gładkich. --- Sygnalizacja Notch zachodzi poprzez bezpośrednie interakcje komórka-komórka i odgrywa ważną rolę w łączeniu losów sąsiednich komórek. rolę w łączeniu losów sąsiednich komórek. Istnieją cztery różne receptory receptory Notch, które mogą być aktywowane przez pięć ligandów powierzchniowych. Zdolność do hamowania określonych receptorów Notch pomogłaby zidentyfikować role poszczególnych członków rodziny i potencjalnie poszczególnych członków rodziny i potencjalnie zapewnić środki do badania i kontrolowania różnicowania komórek. różnicowania komórek. Przeciwciała anty-Notch w postaci jednołańcuchowych Fv zostały wygenerowane z biblioteki fagowej przeciwciał poprzez selekcję domeny wiążącej ligand lub domena wiążąca ligand lub ujemny region regulatorowy (NRR) Notch1 i Notch2. Sześć przeciwciał ukierunkowanych na NRR Notch1 i cztery przeciwciała rozpoznające NRR Notch2 zapobiegały aktywacji receptora w reporterach lucyferazy w opartych na komórkach testach reporterowych lucyferazy. Przeciwciała te były silnymi, wysoce wysoce specyficznymi inhibitorami poszczególnych receptorów Notch i zakłócały endogenną w systemach komórek macierzystych zarówno pochodzenia ludzkiego, jak i mysiego. Hamowanie Notch za pośrednictwem przeciwciał skutecznie regulowało w dół transkrypcję natychmiastowego genu docelowego Notch hairy i enhancer of split 5 (Hes5) w mysich i ludzkich nerwowych komórkach macierzystych. mysich i ludzkich neuronalnych komórkach macierzystych i ujawniło nadmiarową regulację Hes5 w tych komórkach. w tych komórkach, ponieważ całkowitą regulację w dół zaobserwowano tylko po jednoczesnym blokowaniu Notch1 i Notch2. Ponadto, przeciwciała te promowały różnicowanie neuronalnych komórek macierzystych w kierunku losu neuronalnego. W przeciwieństwie do szeroko stosowanymi małocząsteczkowymi inhibitorami γ-sekretazy, które blokują wszystkie 4 receptory Notch (i wiele innych szlaków sygnalizacyjnych), przeciwciała pozwalają na blokowanie poszczególnych członków rodziny Notch w wysoce specyficzny sposób. Specyficzne inhibicja pozwoli na zbadanie wpływu poszczególnych receptorów Notch na złożonych schematach różnicowania regulowanych przez skoordynowane działanie wielu szlaków sygnałowych. --- Sygnalizacja Notch jest ewolucyjnie konserwowanym mechanizmem, wykorzystywanym do regulacji decyzji o losie komórek. decyzji o losie komórek. U człowieka zidentyfikowano cztery receptory Notch (Notch-1 do -4). W niniejszym badaniu przeprowadzono półilościową reakcję łańcuchową polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) i immunohistochemię zastosowano do zbadania wzoru ekspresji genów receptorów Notch. genów receptora Notch w całej wątrobie dorosłego człowieka i izolowanych preparatach komórek wątroby. preparatach komórek wątroby. Wszystkie 4 receptory ulegały ekspresji w dorosłej wątrobie, bez znaczących różnic w poziomach informacyjnego RNA (mRNA) Notch-1, -2 i -4 (mRNA) pomiędzy prawidłową i chorą wątrobą. Jednak ekspresja Notch-3 okazała się w chorej tkance. Rozkład Notch-1 i -4 w normalnej tkance był podobny, przy czym Notch-1 był również wykrywalny na niskim poziomie w śródbłonku sinusoidalnym. śródbłonka. Ekspresja Notch-2 była szerzej rozpowszechniona i wykrywalna w hepatocytach, średniej wielkości przewodach żółciowych i śródbłonku sinusoidalnym. Ekspresja Notch-3 na hepatocytach, ze słabszą ekspresją wykrywalną w żyłach wrotnych, tętnicach wątrobowych i śródbłonku zatokowym. żyłach wrotnych, tętnicach wątrobowych i sinusoidach. W prawidłowej tkance wątroby Notch-1, -2, i -3 ulegały koekspresji na nabłonku dróg żółciowych; jednak z wyjątkiem wyjątkiem Notch-3 w wątrobie z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych (PSC), ekspresja była nieobecna na proliferujących kanalikach we wszystkich badanych stanach chorobowych. Co ciekawe, ekspresja Notch-2 i -3 była związana z licznymi małymi naczyniami w obrębie przegrody wrotnej chorej tkanki. Brak ekspresji receptora ekspresji receptora Notch na proliferujących przewodach żółciowych i jego obecność na naczyniach krwionośnych sugeruje, że sygnalizacja Notch może być istotna dla prawidłowego i nieprawidłowej neowaskularyzacji obserwowanej w chorej tkance wątroby. --- TŁO: Interakcja receptorów Notch z ich transmembranowymi ligandami Delta i Jagged odgrywa ważną rolę nie tylko w organizacji różnych tkanek, ale także w kilku zaburzeniach genetycznych i rozwoju raka. Funkcjonalny udział sygnalizacji Notch w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS), ale profil ekspresji cząsteczek związanych z Notch Notch, a także ich związek z parametrami kliniczno-patologicznymi, pozostaje niejasny. METODY: W tym badaniu przeanalizowaliśmy immunohistochemiczny wzór barwienia czterech receptorów Notch czterech receptorów Notch (Notch1-4) i ich ligandów (Delta1 i Jagged1) w 14 tkankach błony maziowej tkankach maziowych uzyskanych od 14 pacjentów z RZS. WYNIKI: Notch2 i Notch4 ulegały ekspresji w ograniczonych obszarach w kilku próbkach lub odpowiednio w małych naczyniach krwionośnych. Notch1, Notch3, Delta1 i Jagged1 były ulegały nadekspresji w wyściółce maziowej i komórkach podścieliska na maziówce we wszystkich próbkach. Ekspresję Notch1 obserwowano również w limfocytach T i B pęcherzyków limfatycznych niezależnie. Ekspresja Notch1 i Notch3 pokrywała się z ekspresją Jagged1, jak określono za pomocą mikroskopii konfokalnej. mikroskopii konfokalnej. Zidentyfikowano aktywację sygnalizacji Notch1 w błonie maziowej RZS przy użyciu specyficznego przeciwciała do rozszczepionej formy Notch1. Ekspresja tych cząsteczek nie wykazywała żadnej korelacji z parametrami kliniczno-patologicznymi. WNIOSKI: Nasze wyniki sugerują, że sygnalizacja Notch jest aktywowana w maziówce RA ale niekoniecznie odzwierciedla stan patologiczny RZS. --- Hepatoblastoma to nowotwór złośliwy wieku dziecięcego charakteryzujący się niekontrolowaną proliferacją niedojrzałych hepatocytów (hepatoblastów). niekontrolowaną proliferacją niedojrzałych hepatocytów (hepatoblastów). Choroba ta jest diagnozowana głównie u dzieci w wieku poniżej 5 lat i jest nieproporcjonalnie często obserwowana u wcześniaków. Cytogenetycznie, hepatoblastoma charakteryzuje się aberracjami liczbowymi, a także niezrównoważonymi translokacjami obejmującymi proksymalny region chromosomu 1q. Gen NOTCH2 został zmapowany do tego locus, i dobrze wiadomo, że rodzina genów NOTCH jest ważnym regulatorem kilku szlaków rozwojowych. W szczególności wiadomo, że białko NOTCH2 opóźnia dojrzewanie hepatoblastów podczas wczesnej organogenezy wątroby, a zmniejszenie ekspresji redukcja ekspresji NOTCH2 koreluje z różnicowaniem się hepatoblastów do hepatocytów i komórek żółciowych w rozwijającej się wątrobie. My postawiliśmy hipotezę, że NOTCH2 jest zaangażowany w patogenezę hepatoblastoma poprzez utrzymywanie populacji niezróżnicowanych hepatoblastów. Zbadaliśmy immunohistochemiczną ekspresję NOTCH2 i jego izoform NOTCH1, NOTCH3 i NOTCH4 oraz pierwotnego liganda NOTCH2 JAGGED1 w hepatoblastoma. W porównaniu z prawidłową wątrobą, zwiększony poziom ekspresji NOTCH2 zaobserwowano w 22 z 24 (92%) hepatoblastoma. Nie stwierdzono znaczącego barwienia dla innych izoform NOTCH i JAGGED1 w hepatoblastoma. Dlatego sugerujemy, że ekspresja i aktywacja NOTCH2 ekspresja i aktywacja, niezależnie od ekspresji JAGGED1, może przyczyniać się do patogenezie hepatoblastoma. W naczyniach sinusoidalnych hepatoblastoma zaobserwowaliśmy ekspresję NOTCH3 i NOTCH1. Obserwacje te mają potencjalne implikacje w odniesieniu do terapeutycznego ukierunkowania szlaku sygnałowego NOTCH w hepatoblastoma. | Jakie są różne izoformy receptora Notch u ssaków? | Sygnalizacja Notch jest ewolucyjnie konserwatywnym mechanizmem, wykorzystywanym do regulowania decyzji o losie komórek. U człowieka zidentyfikowano cztery receptory Notch: Notch-1, Notch-2, Notch-3 i Notch-4. |
6 | Niszczenie kości jest powszechną cechą zapalnego zapalenia stawów i jest wywoływane przez osteoklasty, jedyne wyspecjalizowane komórki przeprowadzające resorpcję kości. Nieprawidłowa ekspresja receptora aktywującego ligand jądrowego czynnika kappa β (RANKL), induktora różnicowania osteoklastów, została powiązana z patologią kości patologią kości i fibroblastów błony maziowej w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS). W niniejszym kwestionujemy obecną koncepcję, zgodnie z którą wzrost ekspresji RANKL reguluje osteoklastogenezę i niszczenie kości w autoimmunologicznym zapaleniu stawów. autoimmunologicznym zapaleniu stawów. Wyizolowaliśmy ludzkie fibroblasty z RZS, artropatii pirofosforanowej (PPA) i pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (OA) i przeanalizowaliśmy ich profil ekspresji RANKL/OPG oraz zdolność wydzielanych przez nie czynników do indukowania osteoklastogenezy. Określiliśmy 10-krotny wzrost mRNA i białka RANKL w fibroblastach wyizolowanych od pacjentów z RZS w porównaniu do pacjentów z PPA i OA. Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) od zdrowych ochotników hodowano w obecności RA, PPA i pożywki kondycjonowanej fibroblastów maziowych OA. Różnicowanie osteoklastów oceniano poprzez ekspresję kwaśnej fosfatazy opornej na winian (TRAP), receptora witronektyny (VNR), tworzenie pierścienia F-aktyny i testy resorpcji kości. Tworzenie TRAP(+), VNR(+) wielojądrzastych komórek, zdolnych do tworzenia pierścienia F-aktyny i resorpcji lakunarnej w pożywce kondycjonowanej fibroblastami błony maziowej w obecności osteoprotegeryny (OPG), antagonisty RANKL. Osteoklasty nie tworzyły się w tych hodowlach pod nieobecność czynnika stymulującego kolonie makrofagów (M-CSF). czynnika stymulującego tworzenie kolonii makrofagów (M-CSF). Nasze dane sugerują, że pożywka kondycjonowana czystych hodowli fibroblastów błony maziowej zawiera mediatory stanu zapalnego, które mogą indukować osteoklasty w ludzkich PBMC niezależnie od RANKL. Ponadto hamowanie szlaku TNF lub IL-6 nie było wystarczające do zniesienia osteoklastogennych sygnałów sygnałów pochodzących z fibroblastów mazi stawowej. Podsumowując, nasze dane wyraźnie pokazują, że w zapaleniu stawów istnieją alternatywne szlaki osteoklastogenne zapalenie stawów i umieść fibroblast maziowy jako kluczową komórkę regulatorową w kości i destrukcji kości i stawów, co jest cechą charakterystyczną autoimmunologicznego zapalenia stawów. --- Osteoprotegeryna (OPG) jest wydzielaną glikoproteiną i członkiem nadrodziny receptorów czynnika martwicy nowotworu receptora czynnika martwicy nowotworów. Zwykle działa w przebudowie kości, hamując osteoklastogenezę poprzez interakcję z aktywatorem receptora czynnika jądrowego κB (RANKL). Transglutaminaza-2 (Tgase-2) jest grupą wielofunkcyjnych enzymów, które odgrywają rolę w przerzutach komórek nowotworowych i tworzeniu kości. kości. Jednak związek między OPG i Tgase-2 nie został zbadany. Dlatego zbadaliśmy udział 12-O-tetradekanoiloforbolu 13-octanu w ekspresji OPG w komórkach kostniakomięsaka MG-63. Interleukina-1β w sposób zależny od czasu indukowała ekspresję OPG i Tgase-2 w lizatach komórkowych i mediach komórek MG-63. komórek MG-63 metodą Western blot. Dodatkowe pasmo 110 kda znaleziono w mediach komórek MG-63. 13-octan 12-O-tetradekanoiloforbolu również indukował ekspresję OPG i ekspresję Tgase-2. Jednak pasma 110 kda nie znaleziono w mediach komórek MG-63 traktowanych TPA. komórek MG-63. Cystamina, inhibitor Tgase-2, zależnie od dawki hamowała ekspresję ekspresję OPG w komórkach MG-63. Wyciszenie genu Tgase-2 również znacząco znacząco hamowało ekspresję OPG w komórkach MG-63. Następnie zbadaliśmy, czy pasmo 110 kda OPG zawiera wiązanie izopeptydowe, wskazujące na działanie Tgase-2 za pomocą przeciwciała monoklonalnego specyficznego dla wiązania izopeptydowego. Jednakże nie mogliśmy znaleźć wiązania izopeptydowego przy 110 kda, ale 77 kda, które uważa się za być pozycją pasma Tgase-2. Sugeruje to, że 110 kda nie jest bezpośrednim produktem produkt działania Tgase-2. Podsumowując, OPG i Tgase-2 są indukowane przez IL-1β lub TPA w komórkach MG-63, a Tgase-2 jest zaangażowana w ekspresję OPG w komórkach MG-63. --- TŁO: Oporność na apoptozę jest głównym problemem w raku jajnika (OC) i koreluje ze złym rokowaniem. Osteoprotegeryna (OPG) jest rozpuszczalnym, wydzielanym czynnikiem czynnikiem, który działa jako receptor wabik dla aktywatora receptora ligandu NF-κB (RANKL) i ligandu indukującego apoptozę związanego z czynnikiem martwicy nowotworów (TRAIL). OPG osłabia apoptozę indukowaną TRAIL w różnych komórkach nowotworowych, w tym w komórkach OC. komórkach nowotworowych, w tym komórkach OC. Ochrona przed TRAIL, w której pośredniczy OPG, została przypisuje się jego funkcji receptora wabika. Jednakże, OPG aktywuje integrynę/ogniskową kinazę adhezyjną (FAK) w komórkach śródbłonka. W komórkach OC aktywacja integryny/FAK hamuje apoptozę indukowaną przez TRAIL. Na podstawie tych obserwacje, postawiliśmy hipotezę, że OPG może osłabiać apoptozę indukowaną TRAIL w komórkach OC poprzez sygnalizację integryny/FAK. METODY: Eksperymenty in vitro, w tym immunobloty, testy tworzenia kolonii, i pomiary apoptozy zostały wykorzystane do oceny wpływu OPG na apoptozę indukowaną TRAIL. WYNIKI: Egzogenne OPG chroniło przed apoptozą indukowaną przez TRAIL w sposób niezależny od wiązania TRAIL w sposób niezależny od wiązania TRAIL, a ochrona OPG była zależna od sygnalizacji αvβ3 i αvβ5 integryny/FAK. zależne od sygnalizacji. Co więcej, aktywacja sygnalizacji integryny / FAK za pośrednictwem OPG spowodowała aktywację Akt. Zahamowanie zarówno sygnalizacji integryny/FAK, jak i Akt znacząco hamowało pośredniczone przez OPG osłabienie apoptozy indukowanej przez TRAIL. apoptozę. Chociaż OPG również stymulowało fosforylację ERK1/2, zahamowanie sygnalizacji ERK1/2 nie wpłynęło znacząco na ochronę przed OPG. WNIOSKI: Nasze badania po raz pierwszy dostarczają dowodów na to, że OPG może osłabiać apoptozę indukowaną TRAIL w sposób niezależny od wiązania TRAIL poprzez aktywację sygnalizacji integryna/FAK/Akt w komórkach OC. --- Wykazano, że impulsowe pole elektromagnetyczne (PEMF) zwiększa gęstość mineralną kości u pacjentów z osteoporozą. u pacjentów z osteoporozą i zapobiega utracie masy kostnej u szczurów po usunięciu jajników. Jednak mechanizmy, dzięki którym PEMF wywołuje te korzystne reakcje biologiczne wciąż nie są w pełni poznane. Aktywator receptora czynnika jądrowego κB (RANKL) i osteoprotegeryna (OPG) są cytokinami wydzielanymi głównie przez osteoblasty i odgrywają rolę w utracie kości. przez osteoblasty i odgrywają kluczową rolę w różnicowaniu i funkcjonalnej aktywacji osteoklastów. aktywacji osteoklastów. Celem tego badania było zbadanie wpływu PEMF na ekspresję RANKL i OPG u szczurów po usunięciu jajników. Trzydzieści 3-miesięczne samice szczurów Sprague-Dawley podzielono losowo na trzy grupy: kontrola bez operacji (Sham), kontrola po owariektomii (OVX) i owariektomia z leczeniem PEMF (PEMF). Po 12-tygodniowych interwencjach wyniki wykazały, że PEMF zwiększył poziom 17β-estradiolu w surowicy, obniżył poziom fosfatazy fosfatazy w surowicy, zwiększył gęstość mineralną kości i zahamował pogarszanie się mikroarchitektury i wytrzymałości kości. mikroarchitektury i wytrzymałości kości u szczurów OVX. Ponadto, PEMF może tłumić ekspresję RANKL i poprawiać ekspresję OPG w komórkach szpiku kostnego szczurów OVX szczurów. Podsumowując, badanie to sugeruje, że PEMF może zapobiegać wywołanej owariektomią utracie kości poprzez regulację ekspresji RANKL i OPG. --- Łuski danio pręgowanego składają się z tworzących kości osteoblastów, resorbujących kości osteoklastów i zwapniałej macierzy kostnej. Aby wyjaśnić podstawowy mechanizm molekularny mechanizm efektów indukowanych przez dynamiczne i statyczne przyspieszenie, my zbadaliśmy skalę genów markerowych specyficznych dla osteoblastów i osteoklastów z udziałem cząsteczek komunikacyjnych osteoblast-osteoklast. Osteoblasty RANKL, który wiąże się z receptorem powierzchniowym osteoklastów, RANK, i stymuluje resorpcję kości. stymuluje resorpcję kości. Z drugiej strony, OPG jest wydzielany przez osteoblasty jako receptor wabika dla RANKL, zapobiega wiązaniu RANKL z RANK, a tym samym zapobiega resorpcji kości. zapobiega resorpcji kości. Dlatego też szlak RANK-RANKL-OPG przyczynia się do regulacji osteoklastogenezy przez osteoblasty. Z kolei semaforyna 4D, ulega ekspresji na osteoklastach, a wiązanie z jej receptorem Plexin-B1 na osteoblastach osteoblastach powoduje zahamowanie tworzenia kości. W niniejszym badaniu stwierdziliśmy, że zarówno dynamiczne, jak i statyczne przyspieszenie przy 3,0 × g zmniejszyło stosunek RANKL / OPG i zwiększało funkcjonalne mRNA specyficzne dla osteoblastów, takie jak fosfataza alkaliczna fosfataza, podczas gdy przyspieszenie statyczne wzrosło, a przyspieszenie dynamiczne zmniejszyło mRNA specyficzne dla osteoklastów, takie jak katepsyna K. Przyspieszenie statyczne zwiększało ekspresję mRNA semaforyny 4D, podczas gdy przyspieszenie dynamiczne nie miało wpływu. Wyniki niniejszego badania wskazują, że osteoklasty mają dominującą kontrolę nad metabolizmem kości poprzez ekspresję semaforyny 4D indukowaną przez przyspieszenie statyczne przy 3,0×g. | Czy RANKL jest wydzielany z komórek? | Receptor aktywujący ligand czynnika jądrowego κB (RANKL) jest cytokiną wydzielaną głównie przez osteoblasty. |
7 | Splicing pozostaje nie do końca poznanym procesem. Ostatnie odkrycia sugerują że struktura chromatyny uczestniczy w jego regulacji. Tutaj analizujemy RNA z frakcji subkomórkowych uzyskanych za pomocą RNA-seq w linii komórkowej K562. Pokazujemy, że w ludzkim genomie splicing zachodzi głównie podczas transkrypcji. transkrypcji. Wprowadzamy miarę coSI, opartą na odczytach RNA-seq mapujących do do połączeń i granic eksonów, aby ocenić stopień zakończenia splicingu wokół wewnętrznych eksonów. wewnętrznych eksonów. Pokazujemy, że zgodnie z oczekiwaniami, splicing jest prawie w pełni zakończony w cytozolowym poliA+ RNA. W RNA związanym z chromatyną (który obejmuje RNA, który jest transkrybowany), dla 5,6% eksonów, usunięcie otaczających intronów jest w pełni zakończone, w porównaniu z 0,3% eksonów, dla których nie nastąpiło usunięcie intronów. nastąpiło. Pozostałe eksony istnieją jako mieszanina cząsteczek spliced i mniej niespliced cząsteczek, z medianą coSI wynoszącą 0,75. Tak więc, większość RNA ulega splicingowi podczas podczas transkrypcji: "co-transcriptional splicing". Zgodne z ko-transkrypcyjnym składaniem spliceosomu i splicingiem, znaleźliśmy znaczące wzbogacenie spliceosomalnych snRNA w RNA związanym z chromatyną w porównaniu z innymi komórkowymi frakcjami RNA i innymi niespliceosomalnymi snRNA. Wyniki CoSI zmniejszają się wzdłuż genu, wskazując na zasadę "pierwsza transkrypcja, pierwszy splicing", jednak więcej eksonów niższego rzędu ma inne cechy, sprzyjające szybkiemu, współtranskrypcyjnemu usuwaniu intronów. Eksony o niskich wartościach coSI, czyli w procesie procesie splicingu, są wzbogacone o znaczniki chromatynowe, co jest zgodne z rolą chromatyny w splicingu podczas transkrypcji. Dla alternatywnych eksonów i długich niekodujących RNA, splicing ma tendencję do występowania później, a te ostatnie mogą pozostać niesplicingowane w niektórych przypadkach. --- U kręgowców znaleziono tysiące długich niekodujących RNA (lncRNA). kręgowców, z których kilka pełni znane role biologiczne. Aby lepiej zrozumieć genomikę i cechy lncRNA u bezkręgowców, wykorzystaliśmy dostępną sekwencję RNA, poli(A)-site i dane mapowania rybosomów do identyfikacji lncRNA Caenorhabditis elegans. Znaleźliśmy 170 długich interferujących ncRNA (lincRNA), które miały strukturę jedno- lub wieloeksoniczną. wieloeksoniczne struktury, które nie nakładały się na transkrypty kodujące białka, oraz około sześćdziesięciu antysensownych lncRNA (ancRNA), które były komplementarne do transkryptów transkryptów kodujących białka. W porównaniu do genów kodujących białka, geny lncRNA wykazywały tendencję do ekspresji w sposób zależny od stadium. Około 25% nowo zidentyfikowanych lincRNA wykazywało niewielki sygnał dla zachowania sekwencji i mapowane antysensownie do skupisk endogennych siRNA, czego można by oczekiwać, gdyby służyć jako szablony i cele dla tych siRNA. Pozostałe 75% było bardziej bardziej konserwowane i obejmowały lincRNA o intrygujących cechach ekspresji i sekwencji wiążące je z procesami takimi jak formowanie dauerów, tożsamość samców, tworzenie plemników i interakcja z mRNA specyficznym dla plemników. Nasze badanie zapewnia wgląd w zawartość lncRNA u zwierząt bezkręgowych i stanowi źródło dla przyszłych badań funkcji lncRNA. --- Ludzki genom zawiera wiele tysięcy długich niekodujących RNA (lncRNA). Podczas gdy kilka badań wykazało przekonujące role biologiczne i chorobowe dla poszczególnych przykładów, analityczne i eksperymentalne podejścia do badania tych geny były utrudnione przez brak kompleksowej adnotacji lncRNA. Tutaj, przedstawiamy i analizujemy najbardziej kompletną do tej pory adnotację ludzkich lncRNA, opracowaną przez konsorcjum GENCODE w ramach projektu ENCODE i obejmującą 9277 ręcznie adnotowanych genów produkujących 14 880 transkryptów. Nasze analizy wskazują, że lncRNA są generowane przez szlaki podobne do szlaków geny kodujące białka, z podobnymi profilami modyfikacji histonów, sygnałami splicingu sygnały i długości eksonów/intronów. Jednak w przeciwieństwie do genów kodujących białka, lncRNA wykazują jednak uderzającą tendencję do transkryptów dwueksonowych, są one głównie zlokalizowane w chromatynie i jądrze, a część z nich wydaje się być jest preferencyjnie przetwarzana na małe RNA. Są one pod silniejszą presją selektywną presji niż neutralnie ewoluujące sekwencje - szczególnie w ich regionach promotorowych które wykazują poziomy selekcji porównywalne z genami kodującymi białka. Co ważne, wydaje się, że około jedna trzecia z nich powstała w obrębie linii naczelnych. Kompleksowa analiza ich ekspresji w wielu ludzkich narządach i regionach mózgu mózgu pokazuje, że lncRNA są generalnie niżej wyrażane niż geny kodujące białka geny kodujące białka i wykazują bardziej specyficzne dla tkanek wzorce ekspresji, z dużą frakcją tkankowo-specyficznych lncRNA ulegających ekspresji w mózgu. Analiza korelacji korelacji wskazuje, że lncRNA wykazują szczególnie uderzającą dodatnią korelację z ekspresją antysensownych genów kodujących. Ta adnotacja GENCODE stanowi cenne źródło informacji dla przyszłych badań nad lncRNA. --- NONCODE (http://www.bioinfo.org/noncode/) to zintegrowana baza wiedzy poświęcona niekodującym RNA (z wyłączeniem tRNA i rRNA). Niekodujące RNA (ncRNA) zostały powiązane z chorobami i zidentyfikowane jako odgrywające ważną rolę w różnych procesach biologicznych. różnych procesach biologicznych. Od czasu wydania NONCODE w wersji 3.0 2 lata temu 2 lata temu, odkrywanie nowych ncRNA było promowane przez wysokoprzepustowe sekwencjonowanie RNA sekwencjonowanie RNA (RNA-Seq). W tej aktualizacji NONCODE rozszerzamy zestaw danych ncRNA o zbiór nowo zidentyfikowanych ncRNA z literatury opublikowanej w ciągu ostatnich 2 lat oraz integrację najnowszej wersji lat oraz integrację najnowszej wersji RefSeq i Ensembl. W szczególności, liczba długich niekodujących RNA (lncRNA) gwałtownie wzrosła z 73 327 do 210 831. Ze względu na podobny wzór alternatywnego splicingu do mRNA, koncepcja genów koncepcja genów lncRNA została zaproponowana, aby pomóc w systematycznym zrozumieniu lncRNA. 56 018 i 46 475 genów lncRNA zostało wygenerowanych z 95 135 i 67 628 lncRNA odpowiednio dla człowieka i myszy. odpowiednio dla człowieka i myszy. Dodatkowo przedstawiamy profil ekspresji genów lncRNA za pomocą wykresów opartych na publicznych danych RNA-seq dla ludzi i myszy, a także a także przewidujemy funkcje tych genów lncRNA. Ulepszenia wprowadzone do bazy danych obejmują również włączenie narzędzia do konwersji identyfikatorów z RefSeq lub Ensembl ID do NONCODE ID oraz usługę identyfikacji lncRNA. NONCODE jest również dostępna za pośrednictwem strony http://www.noncode.org/. | Czy długie niekodujące RNA ulegają splicingowi? | Długie niekodujące RNA wydają się być splicingowane tym samym szlakiem, co mRNA |
8 | Miastenia (MG) jest spowodowana zaburzeniami transmisji chemicznej w złączu nerwowo-mięśniowym. połączenia nerwowo-mięśniowego. Jest to zaburzenie autoimmunologiczne, w którym przeciwciała zakłócają przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe. Częstość występowania wynosi około 20 na 100 000. 100,000. Częstość występowania jest bimodalna z proporcją 2:1 kobiet do mężczyzn w młodszej populacji i odwróconą proporcją płci w młodszej populacji. populacji i odwróconym stosunkiem płci w wieku powyżej 60 lat. Około 15% przypadków jest związanych z grasiczakiem. MG objawia się męczącym, bezbolesnym osłabieniem mięśni. Najczęstszymi objawami są podwójne widzenie i opadanie powiek. Około 80% pacjentów pacjentów z oczną postacią MG rozwija się następnie bardziej uogólnione osłabienie. osłabienie. Osłabienie mięśni oddechowych jest najpoważniejszym objawem MG i może być śmiertelne. Szczegółowy wywiad jest najcenniejszym narzędziem w diagnostyce MG. MG. Powinien on określać wzorzec osłabienia, nasilenie i zmienność dobową. zmienność w ciągu doby. Czynniki zaostrzające, w tym ekstremalne warunki pogodowe, stres emocjonalny, stres emocjonalny, miesiączka i współistniejące choroby. Żaden test test diagnostyczny jest w 100% czuły, a pacjenci, którzy mają ujemne przeciwciała i i prawidłową neurofizjologię mogą nadal mieć MG. Leczenie powinno być ukierunkowane na osłabienie za pomocą blokerów acetylocholinoesterazy i modulowanie układu odpornościowego. układu odpornościowego. Pirydostygmina jest najczęściej stosowanym inhibitorem acetylocholinesterazy. inhibitorem acetylocholinoesterazy. Większość pacjentów z uogólnioną MG wymaga leczenia immunomodulującego a prednizolon jest zwykle stosowany jako lek pierwszego rzutu. Pomimo pomimo dostępności leczenia objawowego i immunomodulującego, do 20% pacjentów pacjentów doświadczy przełomu miastenicznego wymagającego na pewnym etapie na pewnym etapie. --- Leczenie miastenii powinno być zindywidualizowane dla każdego pacjenta na podstawie na podstawie charakterystyki klinicznej miastenii, w tym rozkładu, czas trwania i nasilenie osłabienia oraz wynikające z niego upośledzenie funkcji ryzyko powikłań związanych z wiekiem, płcią i współistniejącymi chorobami chorobami współistniejącymi; oraz obecność grasiczaka. Inhibitory acetylocholinoesterazy zapewniają tymczasowe, objawowe leczenie wszystkich postaci miastenii. Modulatory immunologiczne działają na proces autoimmunologiczny leżący u podstaw miastenii gravis, ale wiążą się z potencjalnymi powikłaniami i skutkami ubocznymi. Większość pacjentów pacjentów z uogólnioną miastenią, którzy mają znaczne osłabienie poza mięśniami mięśni oka i którzy pozostają objawowi, pomimo leczenia inhibitorami cholinoesterazy cholinesterazy, są kandydatami do modulacji immunologicznej. Chociaż kortykosteroidy są skuteczne w długotrwałej modulacji immunologicznej w miastenii, kilka bardziej immunomodulatorów, w tym azatiopryna, cyklosporyna i mykofenolan mofetylu. mykofenolan mofetylu wykazały skuteczność w miastenii i są stosowane coraz częściej jako leki pierwszego rzutu i jako leki oszczędzające steroidy. Wymiana osocza jest stosowana w celu osiągnięcia szybkiej poprawy u pacjentów z przełomem miastenicznym lub zaostrzeniem, w celu poprawy siły przed zabiegiem chirurgicznym lub tymektomią, oraz w celu zminimalizowania zaostrzeń wywołanych sterydami u pacjentów z osłabieniem mięśni ustno-gardłowych lub oddechowych. osłabieniem mięśni oddechowych. Dożylna immunoglobulina stanowi alternatywę dla alternatywę dla wymiany osocza u pacjentów wymagających stosunkowo szybkiej poprawy w warunkach słabego dostępu żylnego. Ze względu na brak kontrolowanych badań, rola tymektomii w miastenii nienowotworowej jest niejasna. niejasna, chociaż dowody sugerują, że tymektomia zwiększa prawdopodobieństwo na remisję lub poprawę miastenii. --- WPROWADZENIE: Od ponad 50 lat inhibitor acetylocholinoesterazy bromek pirydostygminy jest lekiem z wyboru w leczeniu objawowym miastenii. w leczeniu objawowym miastenii. Postać dawkowania pirydostygminy o przedłużonym uwalnianiu (SR-Pyr) jest dostępna tylko w ograniczonej liczbie krajów (np. w Stanach Zjednoczonych i Niemczech). Stanach Zjednoczonych i Niemczech). Co zaskakujące, przydatność terapeutyczna SR-Pyr nie została jeszcze oceniona. nie została jeszcze oceniona. METODY: W tym nieinterwencyjnym prospektywnym badaniu otwartym 72 pacjentów ze stabilną miastenią gravis zostało przestawionych z postaci dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu bromku pirydostygminy na SR-Pyr. Wyniki 37 pacjentów w wieku poniżej 60 lat zostały przeanalizowane oddzielnie. WYNIKI: Początkowa dawka dobowa SR-Pyr wynosiła 288,1 ± 171,0 mg. Zamiana leku była bezproblemowa u wszystkich pacjentów. Liczba dawek dobowych została znacząco z 4,3 do 3,6 (p=0,011). Przejście na SR-Pyr poprawiło całkowitą całkowitą liczbę punktów w skali QMG (quantified myasthenia gravis) z 0,9 ± 0,5 do 0,6 ± 0,4 (p<0,001) u wszystkich pacjentów i w młodszej podgrupie. Towarzyszyła temu znaczna poprawa parametrów jakości życia. Stan zdrowia oceniony za pomocą kwestionariusza EuroQoL poprawił się z 0,626 ± 0,286 do 0,782 ± 0,186 (p<0.001). Po przejściu na SR-Pyr ustąpiło 28 działań niepożądanych, a 24 działania niepożądane występowały rzadziej lub były słabsze, jednak udokumentowano 17 nowych działań niepożądanych. udokumentowano jednak 17 nowych działań niepożądanych. WNIOSKI: Nasze wyniki potwierdzają przydatność SR-Pyr w zindywidualizowanym w celu poprawy jakości życia niezależnie od wieku pacjenta w miastenii. w miastenii. --- Miastenia nabyta (MG) jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną złącza nerwowo-mięśniowego. nerwowo-mięśniowego, charakteryzujące się klinicznie osłabieniem mięśni i nieprawidłową zmęczenie podczas wysiłku. Aktualne wytyczne i zalecenia dotyczące leczenia MG MG opierają się w dużej mierze na doświadczeniu klinicznym, analizach retrospektywnych i konsensusie ekspertów. ekspertów. Dostępne terapie obejmują doustne inhibitory acetylocholinoesterazy (AChE) do leczenia objawowego oraz krótko- i długoterminowe terapie modyfikujące przebieg choroby. i długoterminowe terapie modyfikujące przebieg choroby. Niniejszy przegląd koncentruje się na leczeniu MG, głównie na stosowaniu inhibitora AChE - pirydostygminy. Pomimo braku danych z dobrze kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających ich stosowanie, inhibitory AChE, z których najczęściej stosowana jest pirydostygmina pirydostygmina, są zalecane jako leki pierwszego rzutu w leczeniu MG. Pirydostygmina jest stosowana w leczeniu MG od ponad 50 lat i jest ogólnie ogólnie uważana za bezpieczną. Jest odpowiednia jako leczenie długoterminowe u pacjentów z uogólnioną, nieprogresywną chorobą o łagodniejszym przebiegu oraz jako terapia wspomagająca u pacjentów pacjentów z ciężką chorobą, którzy otrzymują również immunoterapię. Nowe inhibitory AChE z doustnymi oligonukleotydami antysensownymi i wstępne wyniki wydają się obiecujące. wstępne wyniki wydają się być obiecujące. Ogólnie jednak, inhibitory AChE zapewniają jedynie częściową korzyść i większość pacjentów ostatecznie przechodzi na długotrwałe terapie terapie immunosupresyjne, najczęściej kortykosteroidy i/lub azatioprynę. azatioprynę. Chociaż wiadomo, że inhibitory AChE są dobrze tolerowane i skuteczne w łagodzeniu objawów MG, konieczne są dalsze wysiłki w celu aby ulepszyć opcje leczenia tego zaburzenia. --- Miastenia jest autoimmunologicznym zaburzeniem nerwowo-mięśniowym. Istnieje kilka opcji leczenia, w tym leczenie objawowe (inhibitory acetylocholinesterazy inhibitory acetylocholinoesterazy), krótkotrwała immunosupresja (kortykosteroidy), długotrwała immunosupresja (azatiopryna, cykle długotrwała immunosupresja (azatiopryna, cyklosporyna, cyklofosfamid, metotreksat, mykofenolan mofetylu, rytuksymab, takrolimus), szybko działająca krótkotrwała immunomodulacja (dożylna immunomodulacja (dożylna immunoglobulina, wymiana osocza) i długotrwała immunomodulacja (tymektyt immunomodulacja (tymektomia). Niniejszy przegląd szczegółowo analizuje te różne opcje leczenia. Omówiono również potencjalne przyszłe metody leczenia. | Które inhibitory acetylocholinoesterazy są stosowane w leczeniu miastenii? | Pirydostygmina i neostygmina są inhibitorami acetylocholinoesterazy, które są stosowane jako terapia pierwszego rzutu w leczeniu objawowym miastenii. Pirydostygmina jest najczęściej stosowanym inhibitorem acetylocholinoesterazy. Trwają badania nad pirydotsygminą o przedłużonym uwalnianiu i nowymi inhibitorami acetylocholinoesterazy z doustnymi oligonukleotydami antysensownymi. |
9 | Przysadkowy polipeptyd aktywujący cyklazę adenylanową (PACAP), neuropeptyd o działaniu troficznym i cytoprotekcyjnym, wpływa na przeżycie komórek. działanie troficzne i cytoprotekcyjne, wykazano, że wpływa na przeżycie komórek, proliferację, a także różnicowanie różnych typów komórek. Wysoki poziom PACAP w mleku i jego zmiany podczas laktacji sugerują możliwy wpływ PACAP na różnicowanie komórek nabłonka gruczołu sutkowego. Różnicowanie komórek jest regulowane przez hormony, czynniki wzrostu, cytokiny/chemokiny, i białka angiogenne. W tym badaniu różnicowanie było indukowane hormonalnie przez hormony laktogenne w konfluentnych hodowlach mysich komórek nabłonka sutka HC11. komórek. Zbadaliśmy wpływ PACAP na różnicowanie komórek sutka, jak również a także uwalnianie cytokin, chemokin i czynników wzrostu. Różnicowanie oceniano na podstawie analizy ekspresji białka mleka β-kazeiny. Różnicowanie znacząco zmniejszyło wydzielanie interferonu gammainduced białka (IP)-10, "regulowanego po aktywacji normalnej ekspresji komórek T i przypuszczalnie wydzielanego" (RANTES), białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu (IGFBP)-3 i ligandy receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), takie jak naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) i amfiregulina (AREG). Zmiany w poziomach IP-10 i RANTES mogą być istotne dla zmian w naprowadzaniu komórek T i komórek B na różnych etapach rozwoju gruczołu sutkowego, podczas gdy zmiany ligandów ligandów EGFR mogą ułatwiać przejście z fazy proliferacyjnej do fazy laktacji. etap. PACAP nie modulował ekspresji β-kazeiny ani aktywności szlaków indukowanych hormonami. szlaków indukowanych hormonami, jak określono na podstawie analizy fosforylacji Akt, STAT5 i p38 MAPK. Jednak PACAP zmniejszał uwalnianie EGF i AREG z komórek niezróżnicowanych. Może to wpływać na zewnątrzkomórkową związaną z sygnałem transaktywację EGFR w niezróżnicowanym nabłonku sutka i uważa się, że nabłonka i uważa się, że ma wpływ na modulację onkogennej sygnalizacji EGFR w raku piersi. --- Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest członkiem rodziny receptorów kinazy tyrozynowej. kinazy, która odgrywa rolę w wielu procesach komórkowych. Aktywacja EGFR wymaga wiązania ligandu w domenie zewnątrzkomórkowej w celu promowania zmiany konformacyjne prowadzące do dimeryzacji i transfosforylacji wewnątrzkomórkowych domen kinazy wewnątrzkomórkowych domen kinazy. Wiadomo, że siedem ligandów wiąże EGFR z o powinowactwie od sub-nanomolarnych do bliskich mikromolarnych stałych dysocjacji. W przypadku EGFR, różne stany konformacyjne przyjmowane po związaniu ligandu ligand jest uważany za czynnik determinujący aktywację sieci sygnałowej sieci sygnalizacyjnej. Poprzednie badania biochemiczne sugerują istnienie zarówno ligandów EGFR o niskim i wysokim powinowactwie. Podczas gdy badania te zidentyfikowały funkcjonalne efekty wiązania ligandów, brakuje danych strukturalnych o wysokiej rozdzielczości. strukturalne o wysokiej rozdzielczości. Aby lepiej zrozumieć molekularne podstawy powinowactwa wiązania EGFR powinowactwa, zadokowaliśmy każdy ligand EGFR do domniemanego stanu aktywnego dimeru domeny zewnątrzkomórkowej i przeprowadzono symulacje dynamiki molekularnej 25,0 ns. symulacje dynamiki molekularnej. MM-PBSA/GBSA to wydajne podejścia obliczeniowe do przybliżania interakcji białko-białko i rozkładają energię swobodną na poziomie aminokwasów. na poziomie aminokwasów. Zastosowaliśmy te metody do ostatnich 6,0 ns każdej symulacji ligand-receptor. symulacji ligand-receptor. Obliczenia MM-PBSA były w stanie z powodzeniem uszeregować wszystkich siedmiu ligandów EGFR w oparciu o dwie klasy powinowactwa: EGF>HB-EGF>TGF-α>BTC>EPR>EPG>AR. Wyniki rozkładu energii zidentyfikowały kilka interakcji, które są wspólne dla wiążących ligandów. Wyniki te ujawniają, że chociaż kilka reszt jest konserwowanych w rodzinie ligandów EGFR, żaden pojedynczy zestaw reszt nie determinuje klasy powinowactwa. Zamiast tego znaleźliśmy heterogeniczne zestawy interakcji, które były napędzane głównie przez siły elektrostatyczne i siły Van der Waalsa. Wyniki te nie tylko ilustrują złożoność dynamiki dynamiki EGFR, ale także torują drogę do opartego na strukturze projektowania środków terapeutycznych ukierunkowanych na ligandy EGF lub sam receptor. --- Wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych (CCA) charakteryzuje się obfitym środowiskiem desmoplastycznym. środowisko desmoplastyczne. Złe rokowanie w przypadku CCA jest związane z obecnością z obecnością alfa-aktyny mięśni gładkich (α-SMA) - dodatnich miofibroblastów (MF) w zrębie i z utrzymującym się w zrębie i trwałą aktywacją receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) w guzie. (EGFR) w komórkach nowotworowych. Wśród ligandów EGFR, naskórkowy czynnik wzrostu wiążący heparynę czynnik wzrostu naskórka (HB-EGF) pojawił się jako czynnik parakrynny, który przyczynia się do komunikacji międzykomórkowej między MF a komórkami nowotworowymi w kilku nowotworach. Niniejsze badanie miało na celu sprawdzenie, czy wątrobowe MF przyczyniają się do progresji CCA poprzez sygnalizację EGFR. Wzajemne oddziaływanie między komórkami CCA i wątrobowymi MF zbadano najpierw in vivo, stosując podskórne ksenografty u myszy z obniżoną odpornością. myszy z obniżoną odpornością. W tych eksperymentach, kotransplantacja komórek CCA z ludzkimi miofibroblastami wątroby (HLMF) zwiększyło częstość występowania, wielkość i przerzutowe rozprzestrzenianie się guzów. Efekty te zostały zniesione przez gefitynib, inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR. Analizy immunohistochemiczne ludzkich tkanek CCA wykazały, że stromalne MF wyrażały HB-EGF, podczas gdy EGFR wykryto w komórkach nowotworowych. komórkach nowotworowych. In vitro, HLMF produkowały HB-EGF, a ich kondycjonowane media indukowały aktywację EGFR i promowały rozerwanie połączeń przylegania, migrację i właściwości inwazyjne w komórkach CCA. Efekty te zostały zniesione w obecności obecności gefitynibu lub przeciwciała neutralizującego HB-EGF. Wykazaliśmy również, że komórki CCA wytwarzały transformujący czynnik wzrostu beta 1, który z kolei indukował ekspresję HB-EGF w HLMF. WNIOSEK: Wzajemne oddziaływanie między komórkami CCA i miofibroblastami poprzez HB-EGF/EGFR przyczynia się do progresji CCA. --- CEL: Celem tego badania było zbadanie biologicznego i klinicznego znaczenie szlaku sygnałowego receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) w mięsaku pęcherzykowym z komórek dendrytycznych (FDC-S). PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Ekspresja EGFR i ligandów kognatycznych, jak również aktywacja składników sygnalizacyjnych EGFR została oceniona w próbkach klinicznych oraz w pierwotnej hodowli krótkoterminowej FDC-S (określanej jako FDC-AM09). Efekty biologiczne antagonistów EGFR cetuksymabu i panitumumabu oraz inhibitora MEK UO126 na komórki FDC-S. FDC-S określono in vitro na komórkach FDC-AM09. Bezpośrednie sekwencjonowanie KRAS, BRAF i PI3KCA przeprowadzono na DNA guza. WYNIKI: Stwierdziliśmy silną ekspresję EGFR w dysplastycznych i nowotworowych FDC. Na FDC-AM09, mogliśmy wykazać, że zaangażowanie powierzchniowego EGFR przez kognitywne ligandy napędza przeżycie i proliferację komórek FDC-S, sygnalizując do jądra głównie przez głównie poprzez szlaki MAPK i STAT. Wśród ligandów EGFR, wiążący heparynę EGF-podobny czynnik wzrostu, TGF-α i betacelulina (BTC) są wytwarzane w mikrośrodowisku guza FDC-S. mikrośrodowisku FDC-S na poziomie RNA. Rozszerzając to odkrycie na poziom białka odkryliśmy, że BTC jest obficie produkowany przez komórki FDC-S i otaczające je komórki zrębu. komórki zrębu. Wreszcie, bezpośrednie sekwencjonowanie genomowego DNA pochodzącego z guza wykazało że mutacje w KRAS, NRAS, BRAF i PI3KCA, które przewidują oporność na anty-EGFR MoAb w innych modelach raka, nie są obserwowane w FDC-S. WNIOSEK: Aktywacja EGFR przez ligandy kognitywne wytwarzane w mikrośrodowisku guza mikrośrodowisku podtrzymuje żywotność i proliferację FDC-S, wskazując, że blokada receptora blokada receptora może mieć znaczenie kliniczne w tym nowotworze. --- W oparciu o wzorce ekspresji genów, raki piersi można podzielić na podtypy które ściśle przypominają różne etapy rozwoju normalnych komórek nabłonka sutka (MEC). (MEC). W związku z tym, zrozumienie molekularnych mechanizmów rozwoju MEC rozwój MEC zapewni krytyczny wgląd w inicjację i progresję raka piersi. raka piersi. Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i jego ligandy odgrywają istotną rolę w prawidłowej i patologicznej role w prawidłowym i patologicznym gruczole sutkowym. Sygnały przekazywane przez EGFR są wymagane do prawidłowego rozwoju gruczołu sutkowego. Ligandy dla EGFR ulegają nadekspresji w znacznej części nowotworów piersi. znacznym odsetku raków piersi, a podwyższona ekspresja EGFR jest wiąże się z gorszymi wynikami klinicznymi. W niniejszym badaniu zbadaliśmy wpływ sygnałów poprzez EGFR na różnicowanie MEC przy użyciu ludzkiej odwrotnej transkryptazy telomerazy odwrotnej transkryptazy (hTERT) - immortalizowanych ludzkich macierzystych/progenitorowych MEC, które wyrażają cytokeratynę 5, ale nie zawierają cytokeratyny 19 (K5(+)K19(-) hMECs). Jak opisano wcześniej, komórki te mogą być indukowane do różnicowania się w komórki luminalne i komórki mioepitelialne w odpowiednich warunkach hodowli. K5(+)K19(-) hMECs nabyły różne losy komórkowe w odpowiedzi na ligandy EGFR naskórkowego czynnika wzrostu (EGF), amfiregulinę (AREG) i transformujący czynnik wzrostu alfa (TGFα) w pożywce MEGM promującej różnicowanie. W szczególności, obecność EGF podczas różnicowania in in vitro wspierała rozwój zarówno do linii luminalnej, jak i mioepitelialnej. linii, podczas gdy komórki różnicowały się tylko w kierunku linii luminalnej, gdy EGF był zastąpiony przez AREG. W przeciwieństwie do tego, zastąpienie TGFα prowadziło do różnicowania tylko do linii mioepitelialnej. Chemiczne hamowanie szlaku MEK-Erk, ale nie ale nie szlaku kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K) -AKT, kolidowało z K5(+)K19(-) hMEC. Obecne dane potwierdzają użyteczność K5(+)K19(-) hMEC do modelowania kluczowych cech różnicowania ludzkich MEC. System ten powinien być przydatny w badaniu molekularnych/biochemicznych mechanizmów różnicowania ludzkich MEC. różnicowania ludzkich MEC. --- Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) ulega częstej ekspresji w potrójnie ujemnym raku piersi (TNBC). potrójnie ujemnym raku piersi (TNBC) i jest markerem złego rokowania w tej populacji pacjentek. populacji pacjentów. Ponieważ mutacje aktywujące w tej kinazie są bardzo rzadkimi zdarzenia w raku piersi, przeanalizowaliśmy profile ekspresji genów guza piersi, aby zbadać rozkład ekspresji ligandu EGFR. Spośród sześciu znanych ligandów EGFR ligandów EGFR, transformujący czynnik wzrostu alfa (TGFα) ulegał wyższej ekspresji w potrójnie ujemnych guzach piersi niż w guzach innych podtypów. TGFα jest syntetyzowany jako transbłonowy prekursor wymagający czynnika martwicy nowotworów alfa zależnego od enzymu konwertującego (TACE)/ADAM17, aby aktywować jego receptor. receptora. W naszym badaniu wykazaliśmy, że inhibitor tego uwalniania proteolitycznego blokuje inwazję, migrację i tworzenie kolonii przez kilka linii komórkowych TNBC. Każdy efektów działania leku został odwrócony po ekspresji rozpuszczalnego mutanta TGFα który nie wymaga aktywności TACE, co sugeruje, że ten czynnik wzrostu jest kluczowym substratem metaloproteinazy. metaloproteinazy dla tych fenotypów. Wszystkie te dane pokazują, że zależne od TACE zrzucanie TGFα jest kluczowym procesem napędzającym aktywację EGFR a następnie proliferację i inwazję w liniach komórkowych TNBC. --- TŁO: W tym badaniu zmierzono całkowitą i fosforylowaną ilość receptora naskórkowego czynnika wzrostu receptora naskórkowego czynnika wzrostu 1 (EGFR) i 2 (HER2) zmierzono razem z ligandami EGFR w próbkach tkanek pacjentek z rakiem piersi w celu zbadania wzajemnych powiązań i możliwych wartości prognostycznych. METODY: Próbki złośliwej i nienowotworowej autologicznej tkanki referencyjnej zostały pobrano od 415 pacjentek z rakiem piersi. Próbki tkanek zostały wycięte i zatopione w parafinie lub homogenizowane w buforze lizującym w celu ekstrakcji białek. białka. HER2 mierzono przy użyciu zarówno immunohistochemii (IHC)/fluorescencji hybrydyzacji in situ (FISH) i ADVIA Centaur. Fosforylowany HER2 i EGFR (pHER2, pEGFR), całkowity EGFR i ligandy: naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), transformujący czynnik wzrostu-α (TGFα), amfiregulina (AREG), wiążący heparynę EGF-podobny czynnik wzrostu (HB-EGF), betacelulina (BTC) i epiregulina (EREG) zostały mierzone przy użyciu urządzenia Luminex. WYNIKI: Wskaźnik pozytywności HER2 określono na 25,2% metodą Centaur w porównaniu z 15,8% przy użyciu IHC i FISH. HER2, HB-EGF, TGFα i AREG były regulowane w górę w tkance nowotworowej w porównaniu z autologiczną tkanką referencyjną, podczas gdy EGFR, pEGFR pEGFR i EGF były regulowane w dół (p<10-6). pEGFR w autologicznej tkance referencyjnej był ujemnie skorelowany z liczbą dodatnich węzłów chłonnych i wielkością guza i wielkością guza (odpowiednio p=0,0007 i p=0,001), a ponadto zmniejszył się w grupie pacjentek po mastektomii. mastektomii w porównaniu z grupą poddaną lumpektomii (p<10-6). (p<10-6). HB-EGF w tkance nowotworowej był dodatnio związany z guzami wysokiego stopnia guzami (p<10-6), a pHER2, HB-EGF i BTC były związane ze słabym przeżyciem wolnym od choroby przeżyciem wolnym od choroby (odpowiednio p=0,017, p=0,012 i p=0,0026). WNIOSKI: Nasze badanie wykazało głęboką aktywację układu EGFR. HB-EGF był zwiększony o czynnik 10 w tkance nowotworowej i związany z biologiczną agresywnością guzów. z biologiczną agresywnością guzów, a pHER2, HB-EGF i BTC były związane ze słabymi wynikami klinicznymi. słabym wynikiem klinicznym. --- Autokrynne, parakrynne i juxtakrynne są uznanymi sposobami działania ligandów EGFR ssaków, w tym ligandów EGFR ssaków, w tym EGF, TGF-α (TGFα), amfireguliny (AREG), wiążącego heparynę czynnika wzrostu podobnego do EGF (HB-EGF), betaceluliny, epireguliny i epigen. Identyfikujemy nowy sposób sygnalizacji ligandu EGFR za pośrednictwem egzosomów. Ludzkie komórki raka piersi i jelita grubego uwalniają egzosomy zawierające pełną długość, ligandy EGFR zdolne do sygnalizacji. Egzosomy wyizolowane z komórek MDCK wyrażających EGFR wykazywały zróżnicowaną aktywność; egzosomy AREG zwiększały inwazyjność komórek raka piersi biorcy 4-krotnie w porównaniu do TGFα lub HB-EGF i 5-krotnie w porównaniu do równoważnych ilości rekombinowanego AREG. Egzosomalny AREG wykazywał znacznie większą stabilność błonową niż TGFα lub HB-EGF. Średnio 24 cząsteczki AREG są upakowane w pojedynczym egzosomie. a egzosomy AREG są szybko internalizowane przez komórki biorcy. Czy skład i zachowanie egzosomów różnią się między komórkami nietransformowanymi i transformowanymi komórkami jest nieznany. Egzosomy z komórek raka okrężnicy DLD-1 ze zmutowanym allelem zmutowanym allelem KRAS wykazywały zarówno wyższe poziomy AREG, jak i większy potencjał inwazyjny potencjał inwazyjny niż egzosomy z izogenicznie dopasowanych, nietransformowanych komórek, w których zmutowany KRAS został wyeliminowany przez homologiczną rekombinację. Spekulujemy, że sygnalizacja ligandu EGFR za pośrednictwem egzosomów może przyczyniać się do różnych zjawisk nowotworowych, takich jak takich jak efekt pola i tworzenie niszy przerzutowej. --- Prolidaza, znana również jako dipeptydaza Xaa-Pro lub peptydaza D (PEPD), jest enzymem cytozolowym wszechobecnie wyrażanym enzymem cytozolowym, który hydrolizuje dipeptydy z proliną lub hydroksyproliną na końcu karboksylowym. Jednak w tym artykule wykazać, że PEPD bezpośrednio wiąże się i aktywuje receptor naskórkowego czynnika wzrostu receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), prowadząc do stymulacji białek sygnalizacyjnych poniżej EGFR, i że taka aktywność nie jest ani specyficzna dla komórki, ani zależna od aktywność enzymatyczna PEPD. Zgodnie z aktywnością pro-przeżycia i pro-proliferacji aktywności EGFR, PEPD stymuluje syntezę DNA. Ponadto wykazaliśmy, że PEPD aktywuje EGFR tylko wtedy, gdy jest obecny w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, ale PEPD jest uwalniany z uszkodzonych komórek i tkanek oraz że takie uwalnianie wydaje się powoduje aktywację EGFR. PEPD różni się od wszystkich znanych ligandów EGFR tym, że nie posiada motywu naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) i nie jest syntetyzowany jako prekursor transbłonowy, ale wiązanie PEPD z EGFR może być blokowane przez EGF. Podsumowując Podsumowując, PEPD jest ligandem EGFR i przedstawia nowy mechanizm aktywacji EGFR aktywacji EGFR. --- CEL: Chociaż mutacja KRAS została zidentyfikowana jako negatywny biomarker predykcyjny przeciwciał anty-EGFR w przerzutowym raku jelita grubego (mCRC), skuteczność u pacjentów z mCRC skuteczność u pacjentów z mCRC z dzikim typem KRAS pozostaje ograniczona. Przeciwciała anty-EGFR działają poprzez blokowanie wiązania ligandów, ale znaczenie ligandów EGFR w mCRC nie zostało w pełni opisane. Niniejsze badanie zostało przeprowadzone w celu zidentyfikowania korelacji między wszystkimi siedmioma ligandami EGFR a wynikami klinicznymi w mCRC leczonych przeciwciałami anty-EGFR. Ponadto określiliśmy odpowiednią strategię predykcyjną dla przeciwciał anty-EGFR przy użyciu tych ligandów EGFR. METODY: Wśród 36 pacjentów z mCRC, którzy byli leczeni cetuksymabem lub panitumumabem, zidentyfikowaliśmy 26 pacjentów z mCRC ze statusem KRAS typu dzikiego leczonych leczonych prawidłowo jako druga i kolejne linie i przeanalizowaliśmy związek między immunoreaktywnością siedmiu ligandów EGFR a wynikami klinicznymi. WYNIKI: Dobre wyniki kliniczne były związane z immunoreaktywnością wobec amfiregulinie (AR), naskórkowemu czynnikowi wzrostu wiążącemu heparynę (HB-EGF), transformującego czynnika wzrostu-α (TGF-α) i epireguliny (EREG). Ponadto pacjenci z immunoreaktywnością dla więcej niż dwóch z tych czterech ligandów (AR, HB-EGF, TGF-α i EREG) mieli znacznie wyższy wskaźnik odpowiedzi (53,3% vs. 0,0%, p = 0,004) i wskaźnik kontroli choroby (93,3 vs. 9,0%, p = 0,00002) oraz dłuższe przeżycie wolne od progresji (mediana P przeżycie wolne od progresji (mediana PFS: 231 vs. 79 dni, p = 0,000008), gdy w porównaniu z pacjentami z immunoreaktywnością przeciwko zeru lub jednemu ligandowi. WNIOSKI: Analiza immunohistochemiczna czterech ligandów EGFR (AR, HB-EGF, TGF-α i EREG) może być nowym biomarkerem predykcyjnym i może pomóc zoptymalizować selekcji pacjentów do terapii cetuksymabem i panitumumabem u pacjentów z mCRC. --- Wstęp: Aktywacja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) odgrywa rolę w karcynogenezie raka jelita grubego (CRC). raka jelita grubego (CRC), a leki anty-EGFR są stosowane w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego. Jednym z ligandów EGFR jest związany z nowotworem inhibitor trypsynogenu TATI, zwany również inhibitorem proteazy serynowej Kazal typu 1 (SPINK 1). (SPINK 1), który, jak niedawno wykazaliśmy, jest niezależnym markerem prognostycznym w CRC. CRC. METODY: Zbadaliśmy wartość prognostyczną immunohistochemicznej ekspresji EGFR i jednoczesnej ekspresji EGFR i TATI/SPINK1 w serii 619 pacjentów z rakiem jelita grubego. pacjentów z rakiem jelita grubego. WYNIKI: Spośród próbek 92% było pozytywnych dla EGFR. EGFR+/TATI+ zaobserwowano u 62,8%, EGFR+/TATI- u 29,5%, EGFR-/TATI+ u 4,9%, a EGFR-/TATI- u 2,7% pacjentów. pacjentów. Ekspresja EGFR korelowała ze stopniem WHO (p = 0,040). W analizie jednoczynnikowej ekspresja EGFR korelowała z korzystnym czasem przeżycia (p = 0,006). Pacjenci z EGFR+/TATI+ wykazywali lepsze przeżycie niż pacjenci z innymi kombinacjami (p<0,001). kombinacji (p<0,001). W analizie wieloczynnikowej, EGFR+/TATI+ był niezależnym czynnikiem prognostycznym korzystnego rokowania (p<0,001). WNIOSEK: Jednoczesna pozytywność EGFR i TATI/SPINK1 przewiduje korzystne rokowanie w CRC. rokowanie w CRC. --- Nieprawidłowa ekspresja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) promuje patogenezę patogenezę złośliwych guzów osłonek nerwów obwodowych (MPNST), najczęstszego nowotworu złośliwego związanego z nerwiakowłókniakowatością typu 1. nowotwór złośliwy związany z neurofibromatozą typu 1, ale mechanizmy przez które ekspresja EGFR promuje patogenezę MPNST są słabo poznane. My postawiliśmy hipotezę, że nieprawidłowo wyrażone EGFR promują inwazję MPNST i stwierdziliśmy, że kinazy te są skoncentrowane w MPNST invadopodia in vitro. Nokaut receptora naskórkowego czynnika wzrostu hamował migrację niestymulowanych komórek MPNST. niestymulowanych komórek MPNST in vitro, a egzogenny EGF dodatkowo zwiększał migrację MPNST w sposób specyficzny dla podłoża, promując migrację na lamininie i, w mniejszym stopniu, na kolagenie. w mniejszym stopniu na kolagenie. W tym kontekście EGF działa jako czynnik chemotaktyczny. My również, że 7 znanych ligandów EGFR (EGF, betacelulina, epiregulina, EGF wiążący heparynę, transformujący czynnik wzrostu-α [TGF-α], amfiregulina i epigen) zmiennie zwiększały migrację MPNST w sposób zależny od stężenia, przy czym TGF-α był szczególnie silny. Z wyjątkiem epigenu, czynniki te czynniki w podobny sposób promowały migrację nienowotworowych komórek Schwanna. Chociaż transkrypty kodujące wszystkie 7 ligandów EGFR wykryto w ludzkich komórkach MPNST i tkankach nowotworowych, tylko TGF-α ulegał konsekwentnej nadekspresji i stwierdzono, że kolokalizować z EGFR in situ. Dane te wskazują, że konstytutywna aktywacja EGFR potencjalnie napędzana przez autokrynną lub parakrynną sygnalizację TGF-α, promuje agresywne zachowanie inwazyjne charakterystyczne dla MPNST. | Wymień cząsteczki sygnałowe (ligandy), które oddziałują z receptorem EGFR? | Siedem znanych ligandów EGFR to: naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), betacelulina (BTC), epiregulina (EPR), EGF wiążący heparynę (HB-EGF), transformujący czynnik wzrostu α [TGF-α], amfiregulina (AREG) i epigen (EPG). |
10 | MikroRNA-203 (miR-203), posiadający aktywność supresyjną lub promotorową guza, jest regulowany w dół lub w górę w różnych typach nowotworów. Celem Celem tego badania było zbadanie, czy zwiększona ekspresja miR-203 może być wykorzystana jako nieinwazyjny biomarker diagnostyczny i prognostyczny w nabłonkowego raka jajnika (EOC). Przeprowadzono ilościową reakcję PCR w czasie rzeczywistym w celu wykryć poziomy ekspresji miR-203 w tkankach EOC. Poziomy ekspresji miR-203 były znacząco wyższe w tkankach EOC w porównaniu do sąsiadujących tkanek tkanek nienowotworowych (p < 0,001). Wysoką ekspresję miR-203 zaobserwowano w 65,38% (102/156) EOC. Ponadto stwierdzono, że wysoka ekspresja miR-203 była ściśle skorelowana z zaawansowanym stadium FIGO (p < 0,001), wyższym stopniem histologicznym stopniem histologicznym (p = 0,02), zajęciem węzłów chłonnych (p < 0,001) i pozytywnym nawrotem (p < 0,001). (p < 0.001). Co więcej, wysoka ekspresja miR-203 była skorelowana z krótszym przeżyciem całkowitym (p < 0,001) i krótszym przeżyciem wolnym od progresji (p < 0,001) pacjentów z EOC. Co więcej, analiza wieloczynnikowa wykazała, że status ekspresji miR-203 był niezależnym czynnikiem prognostycznym zarówno dla przeżycia całkowitego, jak i przeżycia wolnego od progresji w EOC. Odkrycia te dostarczają przekonujących dowodów po raz pierwszy, że regulacja w górę miR-203 może służyć jako nowy molekularny do przewidywania agresywnej progresji nowotworu i niekorzystnych niekorzystne rokowanie u pacjentów z EOC. --- Ostatnie badania potwierdziły zwiększoną regulację miR-21 w surowicy i jego wartość diagnostyczną i prognostyczną w kilku ludzkich nowotworach złośliwych. W tym badaniu zbadaliśmy poziomy miR-21 w surowicy u pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika (EOC) i zbadaliśmy jego związek z czynnikami kliniczno-patologicznymi i rokowaniem. Wyniki Wyniki wykazały znacznie wyższe poziomy miR-21 w surowicy u pacjentek z EOC niż u zdrowej grupie kontrolnej. Ponadto, zwiększona ekspresja miR-21 w surowicy była skorelowana z zaawansowanym stadium FIGO, wysokim stopniem zaawansowania nowotworu i skróconym całkowitym czasem przeżycia. Wyniki te wskazują, że miR-21 w surowicy może służyć jako nowy marker diagnostyczny i prognostyczny oraz marker diagnostyczny i prognostyczny oraz może być stosowany jako cel terapeutyczny w leczeniu EOC. --- Nabłonkowy rak jajnika (EOC) jest główną przyczyną zgonów wśród nowotworów ginekologicznych. nowotworów ginekologicznych. Pomimo ogromnych wysiłków na rzecz poprawy wczesnego wykrywania i optymalizacji i optymalizacji schematów chemioterapii, wskaźnik 5-letniego przeżycia wynosi tylko 30% dla pacjentek z późnym stadium raka jajnika. Wysoka śmiertelność tej choroby jest wynika z późnej diagnozy w ponad 70% przypadków raka jajnika. Klasa małych niekodujących RNA lub mikroRNA, które regulują ekspresję genów na poziomie posttranskrypcyjnym. poziomie potranskrypcyjnym. Niektóre, ale nie wszystkie, dane wskazywały, że rodzina rodzina miR-200 była rozregulowana w różnych nowotworach złośliwych. W tym badaniu wykazaliśmy, że miR-200a i E-kadheryna były znacząco regulowane w górę w EOC w porównaniu do łagodnych nabłonkowych torbieli jajnika i prawidłowych tkanek jajnika. Jednakże, dalsza stratyfikacja podmiotu wykazała, że poziomy ekspresji miR-200a były znacząco obniżone w grupach późnego stadium (FIGO III+V) i stopnia 3 w porównaniu z wczesnym stadium (FIGO I+II) i grupami stopnia 1 do 2. Podobnie, stosunkowo niskie poziomy miR-200a zaobserwowano w węzłach chłonnych w porównaniu z grupą węzłów chłonnych. Stwierdzono, że ekspresja E-kadheryny była nieobecna w prawidłowej tkance tkance jajnika i często ulegała ekspresji w łagodnych nabłonkowych torbielach jajnika, z brakiem lub niskim poziomem obserwowanym w późnych stadiach raka jajnika. Zaobserwowano istotnie dodatnia korelacja między miR-200a i E-kadheryną w EOC. Dwufazowy dwufazowy wzór ekspresji sugeruje, że poziomy miR-200a mogą służyć jako nowe biomarkerów do wczesnego wykrywania EOC, a miR-200a i E-kadheryna są kandydatami do opracowania nowych metod leczenia raka jajnika. raka jajnika. --- TŁO: Istnieje krytyczna potrzeba ulepszenia markerów diagnostycznych dla surowiczego nabłonkowego raka jajnika o wysokim surowiczego nabłonkowego raka jajnika (SEOC). MikroRNA są stabilne w krążeniu i mogą być użyteczne jako biomarkery złośliwości. Zbadaliśmy czy poziomy mikroRNA w surowicy mogą różnicować kobiety z SEOC o wysokim stopniu złośliwości od dopasowanych wiekowo zdrowych ochotników. METODY: Aby zidentyfikować interesujące mikroRNA, profilowanie ekspresji mikroRNA zostało przeprowadzono na 4 liniach komórkowych SEOC i prawidłowych ludzkich komórkach nabłonka powierzchniowego jajnika komórek. Całkowity RNA został wyekstrahowany z 500 μl podwielokrotności surowicy pobranej od pacjentek z SEOC (n = 28) i dopasowanych wiekowo zdrowych dawczyń (n = 28). Poziomy mikroRNA w surowicy Poziomy mikroRNA w surowicy oceniano za pomocą ilościowego RT-PCR po wstępnej amplifikacji. WYNIKI: mikroRNA (miR)-182, miR-200a, miR-200b i miR-200c wykazywały wysoką nadekspresję w SEOC. nadekspresji w liniach komórkowych SEOC w stosunku do prawidłowych ludzkich komórek nabłonka powierzchniowego jajnika i zostały ocenione w RNA wyekstrahowanym z surowicy jako biomarkery kandydujące. miR-103, miR-92a i miR-638 miały stosunkowo niezmienną ekspresję we wszystkich liniach komórkowych jajnika i we wszystkich liniach komórkowych jajnika, a wraz z małonukleolarną C/D box 48 (RNU48) zostały oceniano w RNA wyekstrahowanym z surowicy jako kandydujące endogenne normalizatory. Nie zaobserwowano korelacji między poziomami w surowicy a wiekiem (zakres wieku 30-79 lat) dla żadnego z tych mikroRNA lub RNU48. Indywidualnie, miR-200a, miR-200b i miR-200c znormalizowane do objętości surowicy i miR-103 były znacząco wyższe w surowicy kohorty SEOC. surowicy kohorty SEOC (odpowiednio P < 0,05; 0,05; 0,0005), a w połączeniu kombinacja miR-200b + miR-200c znormalizowana do objętości surowicy i miR-103 była najlepszym klasyfikatorem predykcyjnym SEOC (ROC-AUC = 0,784). Ten model predykcyjny (miR-200b + miR-200c) został dodatkowo potwierdzony przez pozostawienie jednej walidacji krzyżowej (AUC = 0,784). WNIOSKI: Zidentyfikowaliśmy mikroRNA w surowicy zdolne do odróżnienia pacjentów z SEOC o wysokim stopniu złośliwości od dopasowanych wiekowo zdrowych osób z grupy kontrolnej. Dodanie tych mikroRNA do obecnych schematów testowania może poprawić diagnozę u kobiet z SEOC. --- mikroRNA (miR) to endogenne małe niekodujące RNA, które ulegają nieprawidłowej ekspresji w różnych nowotworach. miR-152 i miR-148a nie zostały kompleksowo zbadane w raku jajnika. kompleksowo badane w raku jajnika. Dlatego celem tego badania było określenie roli miR-152 i miR-148a w nabłonkowym raku jajnika. Całkowity RNA wyekstrahowano z tkanek 78 pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika, 17 prawidłowych tkanek nabłonka jajnika i dwóch linii komórkowych raka jajnika. Stosując ilościowego PCR w czasie rzeczywistym (qRT-PCR), a następnie metody 2-ΔΔCT do obliczenia wyników, stwierdziliśmy, że poziomy ekspresji miR-152 były znacząco obniżone w tkankach raka jajnika w porównaniu do prawidłowych tkanek nabłonka jajnika tkanek nabłonka jajnika (p<0,05). Jednakże, chociaż ekspresja miR-148a była u 65% pacjentek, nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w ekspresji miR-148a. ekspresji. Stwierdzono silną korelację między ekspresją miR-152 i miR-148a (p<0,001, korelacja Pearsona). Związek między miR-152 lub miR-148a w raku jajnika a cechami kliniczno-patologicznymi, odpowiedzią na terapię i krótkoterminowymi wynikami leczenia. kliniczno-patologicznymi, odpowiedzią na terapię i przeżyciem krótkoterminowym. Wyniki wykazały, że nie istniała żadna korelacja. Ponadto stwierdziliśmy, że zarówno miR-152 i miR-148a były regulowane w dół w liniach komórkowych raka jajnika. Po miR-152 lub miR-148a zostały transfekowane do linii komórkowych raka jajnika, test proliferacji komórek test proliferacji komórek MTT wykazał, że proliferacja komórek została znacząco zahamowana. Podsumowując, miR-152 i miR-148a mogą być zaangażowane w raka jajnika poprzez deregulację proliferacji komórek. Mogą być nowymi biomarkerami do wczesnego wykrywania lub celami terapeutycznymi raka jajnika. raka jajnika. --- CEL: Określenie użyteczności miRNA w surowicy jako biomarkerów nabłonkowego raka jajnika. raka jajnika. METODY: Dwadzieścia osiem pacjentek z potwierdzonym histologicznie nabłonkowym rakiem jajnika z banku tkanek i surowicy. Surowica została pobrana przed do ostatecznej terapii. Do porównania wykorzystano piętnaście niedopasowanych, zdrowych grup kontrolnych. porównania. Surowicę uzyskano od wszystkich pacjentów. RNA ekstrahowano przy użyciu pochodną jednoetapowej metody Trizol. RNA z 9 próbek nowotworowych zostało porównano z 4 normalnymi próbkami za pomocą PCR w czasie rzeczywistym przy użyciu panelu TaqMan Array Human MicroRNA. Dwadzieścia jeden miRNA uległo różnej ekspresji między surowicą a surowicą pacjenta. PCR w czasie rzeczywistym dla 21 poszczególnych miRNA przeprowadzono na pozostałych 19 próbkach nowotworowych i 11 próbkach prawidłowych. WYNIKI: Zidentyfikowano osiem miRNA z pierwotnych dwudziestu jeden, które były znacząco różniły się ekspresją między próbkami nowotworowymi i prawidłowymi przy użyciu metodą porównawczą C(t). MiRNA-21, 92, 93, 126 i 29a były znacząco nadekspresją w surowicy pacjentów z rakiem w porównaniu z grupą kontrolną (p<.01). MiRNA-155, 127 i 99b wykazywały istotnie niższą ekspresję (p<.01). Dodatkowo, miRs-21, 92 i 93 uległy nadekspresji u 3 pacjentów z prawidłowym przedoperacyjnym CA-125. przedoperacyjnym CA-125. WNIOSEK: Wykazaliśmy, że ekstrakcja RNA i późniejsza identyfikacja miRNA z surowicy osób, u których zdiagnozowano raka jajnika, jest wykonalna. raka jajnika jest możliwa. Mikromacierz oparta na PCR w czasie rzeczywistym jest nowym i praktycznym i praktycznym środkiem do przeprowadzania wysokoprzepustowych badań próbek RNA w surowicy. miRNA-21, 92 i 93 są znanymi onkogenami o potencjale terapeutycznym i biomarkerowym. potencjał terapeutyczny i biomarkerowy. --- CEL: MikroRNA (miRNA) to liczna klasa małych niekodujących RNA, które działają jako regulatory genów. działają jako regulatory genów. Ostatnie badania sugerują, że deregulacja miRNA jest jest związana z inicjacją i progresją ludzkiego raka. Jednakże, informacje o miRNA związanym z rakiem są jednak w większości ograniczone do miRNA tkankowego. Celem Celem tego badania było znalezienie specyficznych profili miRNA pochodzących z surowicy raka jajnika w oparciu o badanie porównawcze z wykorzystaniem mikromacierzy miRNA surowicy, tkanek i wodobrzusza. METODY: Od 2 pacjentek z rakiem jajnika i zdrowej grupy kontrolnej, całkowite RNA zostało wyizolowano odpowiednio z surowicy, tkanek i wodobrzusza, a następnie przeanalizowano za pomocą mikromacierzy. mikromacierzy. W ramach badania porównawczego każdej mikromacierzy miRNA, wyodrębniliśmy kilka miRNA wykazujących spójną tendencję regulacyjną we wszystkich 3 próbek i największy zakres zmian w surowicy jako potencjalne biomarkery. Dostępność biomarkerów została potwierdzona za pomocą qRT-PCR u 18 pacjentów i 12 kontroli. kontrolnych. WYNIKI: Spośród 2222 rodzajów całkowitych miRNA zidentyfikowanych w analizie mikromacierzy analizie mikromacierzy, 95 miRNA uległo obniżeniu, a 88 miRNA było w surowicy, tkankach i wodobrzuszu pacjentów z rakiem. Wśród miRNA, które wykazywały stałą tendencję do regulacji we wszystkich próbkach i wykazały ponad 2-krotną różnicę w surowicy, 5 miRNA (miR-132, miR-26a, let-7b, miR-145 i miR-143) określono jako 5 najbardziej znacząco w surowicy pacjentek z rakiem jajnika w odniesieniu do miRNA w grupie kontrolnej. kontrolnych. Cztery miRNA (miR-132, miR-26a, let-7b i miR-145) z 5 wybranych miRNA wybranych miRNA były znacząco podekspresyjne w surowicy pacjentek z rakiem jajnika w qRT-PCR. w qRT-PCR. WNIOSKI: MiR-132, miR-26a, let-7b i miR-145 w surowicy można uznać za potencjalnych kandydatów na nowe biomarkery w surowiczym raku jajnika. Ponadto, surowica miRNA w surowicy jest obiecującym i użytecznym narzędziem do rozróżniania kontroli i pacjentów z surowiczym rakiem jajnika. --- MikroRNA (miRNA) to około 22-nukleotydowe niekodujące RNA, które negatywnie regulują ekspresję genów kodujących białka w sposób specyficzny dla sekwencji poprzez hamowanie translacji lub degradację mRNA. Nasze ostatnie badania wykazały, że miRNA wykazują zmiany genomowe z dużą częstotliwością, a ich ekspresja jest znacznie rozregulowana w raku jajnika, co silnie sugeruje, że miRNA są zaangażowane w inicjację i progresję tej choroby. W niniejszym przeprowadziliśmy mikromacierz miRNA w celu zidentyfikowania miRNA związanych z odpowiedzią na chemioterapię w raku jajnika i odpowiedzią na chemioterapię w raku jajnika i stwierdziliśmy, że ekspresja let-7i była znacząco zmniejszona u pacjentek opornych na chemioterapię (n = 69, P = 0,003). Wynik ten został dodatkowo potwierdzony przez pętlę macierzystą odwrotnej transkrypcji w czasie rzeczywistym (n = 62, P = 0,015). Zarówno utrata funkcji (przez syntetyczny inhibitor inhibitor let-7i) i zysk funkcji (przez retrowirusową nadekspresję let-7i) wykazały, że zmniejszona ekspresja let-7i znacząco zwiększała oporność komórek raka jajnika i piersi na lek chemioterapeutyczny, cis-platynę. Wreszcie, przy użyciu mikromacierzy miRNA, stwierdziliśmy, że zmniejszona ekspresja let-7i była istotnie związana z krótszym czasem przeżycia wolnym od progresji u pacjentek z późnym stadium raka jajnika (n = 72, P = 0,042). To zostało dodatkowo potwierdzone w tym samym zestawie próbek przez pętlę macierzystą w czasie rzeczywistym odwrotnej transkrypcji-PCR (n = 62, P = 0,001) i w niezależnym zestawie próbek przez hybrydyzację in situ (n = 53, P = 0,049). Podsumowując, nasze wyniki silnie sugerują, że let-7i może być stosowany jako cel terapeutyczny do modulowania chemioterapii opartej na platynie i jako biomarker do przewidywania odpowiedzi na chemioterapię i przeżycia u pacjentek z rakiem jajnika. --- CELE: Let-7 to rodzina małych niekodujących RNA regulujących ekspresję wielu genów, które kontrolują ważne aktywności komórkowe. Wykazano, że Let-7 in vitro uwrażliwia komórki nowotworowe na platynę, ale indukuje oporność raka jajnika na paklitaksel. oporność na paklitaksel. Niniejsze badanie ma na celu zbadanie wpływu ekspresji let-7a na wyniki przeżycia pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika (EOC) leczonych różnymi chemioterapiami. METODY: Ekspresję let-7a zmierzono za pomocą qRT-PCR w guzach jajnika u 178 EOC, które otrzymały chemioterapię opartą na platynie z lub bez paklitakselem po operacji. Przeprowadzono analizę przeżycia w celu oceny wpływu let-7a i chemioterapii na wyniki leczenia. WYNIKI: Ekspresja let-7a była wykrywalna w próbkach EOC, ale ekspresja nie była związana ze stadium choroby, stopniem zaawansowania nowotworu, histologią i wynikami usuwania guza WYNIKI. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na platynę z paklitakselem, mieli znacząco niższy poziom let-7a niż ci, którzy tego nie zrobili. Analizy przeżycia wykazały, że pacjenci z z wysokim let-7a mieli lepsze przeżycie w porównaniu do tych z niskim let-7a, gdy byli leczeni platyną bez paklitakselu. Współczynniki ryzyka (HR) dla zgonu i i progresji choroby wynosiły 0,52 (95% CI: 0,29-0,96) i 0,48 (0,26-0,89) dla wysokiego poziomu let-7a w porównaniu z niskim let-7a, odpowiednio. Jednakże, gdy pacjenci byli leczeni platyną i paklitakselem, wysoki poziom let-7a wiązał się z gorszym przeżyciem wolnym od progresji i przeżyciem całkowitym. HR dla zgonu i progresji choroby wyniosły odpowiednio 3,87 (95% CI: 1,28-11,66) i 3,48 (95% CI: 1,25-9,67) dla wysokiego poziomu let-7a, gdy w porównaniu z niskim poziomem let-7a. Dalsze badania wykazały, że wśród pacjentów z niskim poziomem let-7a, pacjenci leczeni paklitakselem oprócz platyny przeżyli lepiej niż te leczone bez paklitakselu [skorygowane współczynniki-HR wynosiły 0,31 (95% CI: 0,15-0,66) dla zgonu i 0,40 (95% CI: 0,22-0,75) dla choroby], podczas gdy wśród z wysokim poziomem let-7a, oba rodzaje leczenia nie powodowały różnicy w przeżyciu pacjentów. przeżycia pacjentów. WNIOSKI: Badanie sugeruje, że korzystny wpływ dodania paklitakselu na przeżycie chorych na EOC był istotnie związany z poziomem let-7a i że miRNA, takie jak let-7a, mogą być użytecznym markerem do wyboru chemioterapeutyków w leczeniu EOC. w leczeniu EOC. | Które miRNA mogą być wykorzystywane jako potencjalne biomarkery nabłonkowego raka jajnika? | miR-200a, miR-100, miR-141, miR-200b, miR-200c, miR-203, miR-510, miR-509-5p, miR-132, miR-26a, let-7b, miR-145, miR-182, miR-152, miR-148a, let-7a, let-7i, miR-21, miR-92 i miR-93 mogą być wykorzystane jako potencjalne biomarkery nabłonkowego raka jajnika. |
11 | Acrokeratosis paraneoplastica (zespół Bazexa) jest rzadką, bezwzględnie paraneoplastyczną dermatozą charakteryzującą się zmianami rumieniowo-złuszczającymi zlokalizowanymi zlokalizowane symetrycznie w okolicach akralnych. Choroba dotyka prawie wyłącznie mężczyzn rasy kaukaskiej w wieku powyżej 40 lat. Zwykle wiąże się z pierwotnymi pierwotnymi nowotworami złośliwymi górnych dróg oddechowych. W większości przypadków zmiany skórne zmiany skórne poprzedzają kliniczną manifestację nowotworu. Dermatoza dermatozę można wyleczyć jedynie poprzez usunięcie nowotworu. Opisujemy przypadek acrokeratosis paraneoplastica związanej z zaotrzewnowym tłuszczakomięsakiem zaotrzewnowym u 71-letniego mężczyzny rasy kaukaskiej. Tłuszczakomięsak został chirurgicznie usunięty chirurgicznie, ale nawracał kilkakrotnie, a acrokeratosis paraneoplastica rozwijała się równolegle. równoległy rozwój. W związku z tym dodajemy tłuszczakomięsaka do rosnącej listy nowotworów złośliwych związanych z acrokeratosis paraneoplastica. --- Wstęp: Acrokeratosis paraneoplastica Bazex (APB) jest bardzo rzadką chorobą z grupy obligatoryjnych dermatoz paraneoplastycznych. w grupie obligatoryjnych dermatoz paraneoplastycznych, związanych głównie z rakiem płaskonabłonkowym rakiem płaskonabłonkowym górnych dróg oddechowych i przerzutową limfadenopatią szyjną. limfadenopatią szyjną. Choroba charakteryzuje się zmianami rumieniowo-grudkowymi w okolicy acral. na obszarach akralnych. Jednostka ta została po raz pierwszy opisana przez Bazex w 1965 roku. Do tej pory przedstawiono około 160 przypadków. OPIS PRZYPADKU: Przedstawiono przypadek pacjenta z trzymiesięcznym wywiadem gwałtownego rumienia, obrzęku, nadżerek i łuszczenia w okolicy akralnej, łokci i kolan oraz ciężkiej dystrofii paznokci. oraz ciężką dystrofią paznokci. Kiedy ustalono diagnozę, nie miał żadnych objawów objawów wewnętrznego nowotworu złośliwego. Ezofagogastroskopia ujawniła wrzodowo-wegetatywną zmianę przełyku. przełyku, podczas gdy badanie histologiczne wykazało raka inwazyjnego płaskonabłonkowego. raka inwazyjnego. Chirurgiczne usunięcie guza spowodowało znaczną poprawę zmian skórnych w ciągu 15 dni. zmian skórnych w ciągu 15 dni. Niestety, cztery miesiące później rozległe zmiany skórne wskazywały na przerzuty raka płaskonabłonkowego. WNIOSEK: Zmiany skórne mogą wyprzedzać o kilka lat pierwsze objawy nowotworu. nowotworu. Przebieg choroby u naszego pacjenta dowiódł, że APB jest specyficznym markerem specyficznym markerem nowotworu złośliwego. --- Acrokeratosis paraneoplastica jest rzadkim zespołem paranowotworowym, często dotykający mężczyzn w wieku powyżej 40 lat. Istnieje silny związek z rakiem płaskonabłonkowym (SCC) górnych dróg oddechowych lub szyjki macicy. przerzutami pochodzącymi z nieznanego ogniska pierwotnego. Przedstawiamy przypadek związany z SCC prawego migdałka z utrzymującymi się paranowotworowymi zmianami skórnymi skórnymi 2 lata po skutecznym leczeniu nowotworu podstawowego. --- Acrokeratosis paraneoplastica of Bazex jest rzadkim zespołem skórnym związanym z nowotworami złośliwymi płuc i górnego odcinka przewodu pokarmowego lub z nowotworami złośliwymi płuc i górnego odcinka przewodu pokarmowego lub gruczolakowatością przerzutową szyjki macicy, zwykle obserwowaną u białych mężczyzn w średnim wieku. My Przedstawiamy wyjątkowy przypadek zespołu Bazex, ponieważ pacjent był młody, czarnoskóry, i kobietą. --- U 65-letniego mężczyzny rasy białej stwierdzono wszystkie cechy kliniczne acrokeratosis paraneoplastica of Bazex, charakteryzującą się rumieniem i łuszczeniem się nosa, małżowin usznych, palców rąk i stóp, z rogowaceniem i ciężką dystrofią paznokci. ciężką dystrofią paznokci. Badanie pacjenta pod kątem możliwego ujawniło bezobjawowego raka płaskonabłonkowego w okolicy ustno-gardłowej. okolicy ustno-gardłowej. Zmiany skórne ustąpiły prawie całkowicie po radioterapii nowotworu, ale onychodystrofia utrzymywała się. Ten przypadek przypadek ilustruje znaczenie wczesnego rozpoznania zespołu Bazex. --- U 55-letniego białego mężczyzny urodzonego w Kanadzie stwierdzono wszystkie cechy kliniczne acrokeratosis paraneoplastica of Bazex. Pojawił się charakterystyczny charakterystyczny rumień i łuszczenie się nosa i twarzy, małżowin usznych i okolic dłoniowo-podeszwowych z ciężką dystrofią paznokci. obszarów dłoniowo-podeszwowych z ciężką dystrofią paznokci. Rozległe badania nie wykazały nie ujawniły żadnego powiązanego nowotworu złośliwego do 5 miesięcy po wystąpieniu erupcji skóry. erupcji skóry. Podczas gdy skóra poprawiała się i chociaż pacjent był nadal bezobjawowy, z wyjątkiem utraty masy ciała o 5 kg, pojawiły się dowody przerzutowego raka płaskonabłonkowego szyjki macicy. raka płaskonabłonkowego szyjki macicy. Można było podjąć jedynie leczenie paliatywne. można było podjąć jedynie leczenie paliatywne. Dokonano przeglądu dziwacznych aspektów klinicznych zespołu. --- CEL: Obligatoryjne skórne zaburzenia paranowotworowe obejmujące acanthosis nigricans maligna, rumień gyratum repens, pęcherzyca paraneoplastyczna, hypertrichosis lanuginosa acquisita, erythema necrolyticum migrans oraz acrokeratosis paraneoplastica są rzadkie. Jednakże, jako markery wewnętrznego nowotworu złośliwego mają one ogromne znaczenie dla pacjenta. Acrokeratosis paraneoplastica (po raz pierwszy opisana przez Gougerota i Ruppa w 1922 r.) została nazwana na cześć Bazex, który następnie opisał kilka przypadków we francuskim czasopiśmie dermatologicznym od 1965 roku (Bazex et al. w Bull Soc Fr Dermatol Syphiligr 72:182, 1965; Bazex i Griffiths w Br J Dermatol 102:301-306, 1980). METODA: Badaniem objęto przypadek kliniczny pacjenta z acrokeratosis paraneoplastica. WYNIKI: U pacjenta zdiagnozowano później przerzuty do węzłów chłonnych szyjnych a następnie pierwotnego raka płaskonabłonkowego lewego górnego płata i po leczeniu uzyskano ustąpienie zmian skórnych. WNIOSEK: Identyfikacja zespołu paranowotworowego może ułatwić wcześniejsze rozpoznanie rozpoznanie związanego z nim nowotworu, a tym samym umożliwić leczenie. --- Głównym tematem tego artykułu jest acrokeratosis paraneoplastica, jedno z dwóch zaburzeń które zyskały przydomek zespołu Bazex. Do tej pory wszyscy pacjenci w literaturze, u wszystkich pacjentów występował nowotwór złośliwy, najczęściej najczęściej rak płaskonabłonkowy górnych dróg oddechowych. W niniejszym przeglądzie 113 przypadków acrokeratosis paraneoplastica (średni wiek, 61 lat; 105 mężczyzn, 8 kobiet), zmiany łuszczycowe poprzedzały rozpoznanie związanego z nimi nowotworu złośliwego złośliwego u 73 (67%) ze 109 pacjentów, podczas gdy objawy skórne nastąpiły po rozpoznaniu nowotworu tylko u 16 (15%) ze 109 pacjentów; u pozostałych u pozostałych pacjentów wystąpienie zmian skórnych i rozpoznanie nowotworu nastąpiło jednocześnie. jednocześnie. Dlatego świadomość skórnych objawów zespołu Bazex ma oczywiste znaczenie dla dermatologów. oczywistego znaczenia dla dermatologów. Dowody przemawiające za paranowotworową naturą paranowotworowej tej choroby są następujące: u 81 (93%) z 87 pacjentów z odpowiednimi opisami klinicznymi opisami klinicznymi, zmiany skórne uległy znacznej poprawie (lub ustąpiły), gdy leczono podstawowy nowotwór lub pozostały niezmienione w przypadku utrzymującej się choroby. niezmienione w przypadku przetrwałej choroby. Czasami ponowne pojawienie się zmian skórnych zmian skórnych sygnalizowało nawrót nowotworu. --- Wstęp: Zespół Bazex (acrokeratosis paraneoplastica) jest rzadkim zespołem paranowotworowym, który zwykle występuje u mężczyzn powyżej 40 roku życia. zespół paranowotworowy, który zwykle występuje u mężczyzn w wieku powyżej 40 lat i jest szczególnie związany z rakiem płaskonabłonkowym górnego odcinka przewodu i gruczolakowatością powyżej przepony. CEL: Celem naszego artykułu jest (1) opisanie wyjątkowego przypadku akrokeratozy paraneoplastycznej. acrokeratosis paraneoplastica oraz (2) przegląd aktualnego piśmiennictwa dotyczącego wyników badań skóry, powszechnie występujących nowotworów i możliwości leczenia tego schorzenia. leczenia tego schorzenia. PACJENT: Opisano 68-letnią kobietę z rakiem zrazikowym piersi, powikłanego miejscowymi i odległymi nawrotami, która zgłosiła się z roczną historią z widocznymi zmianami na skórze i paznokciach w okolicy akralnej. WYNIKI: Wyniki kliniczne dotyczące skóry naszej pacjentki uległy znacznej poprawie po leczenia i częściowej remisji nowotworu złośliwego. WNIOSKI: Nasza pacjentka jest jedną z niewielu kobiet opisanych z tym który jest szczególnie rzadki w połączeniu z rakiem zrazikowym piersi. Co więcej, prezentacja pacjentki jest wyjątkowa, ponieważ odkryto u niej wyniki badań laboratoryjnych zgodne ze współistniejącą porfirią skórną tarda i względnym niedoborem cynku. --- Akrokeratoza paraneoplastyczna (zespół Bazexa) jest rzadką, ale charakterystyczną dermatozą paraneoplastyczną. dermatozy paraneoplastycznej charakteryzującej się zmianami rumieniowo-złuszczającymi zlokalizowanymi w miejscach i jest najczęściej związana z rakiem górnych dróg oddechowych. górnego odcinka przewodu pokarmowego. Przedstawiamy przypadek 58-letniej kobiety z historią wysypki barwnikowej na kończynach, grubych blaszek rogowych na dłoniach i łamliwych paznokci. łamliwe paznokcie. Obrazowanie klatki piersiowej ujawniło masę w prawym górnym płacie, która okazała się być drobnokomórkowy rak płuca. Podczas gdy zespół Bazex został opisany w literaturze w literaturze dermatologicznej, ważne jest również, aby radiolog był świadomy tej jednostki i jej częstych objawów. radiologa o tej jednostce chorobowej i jej typowych objawach. --- Acrokeratosis paraneoplastica (zespół Bazexa) jest rzadką, ale klinicznie charakterystyczną dermatozą. klinicznie charakterystyczną dermatozą, która we wszystkich zgłoszonych przypadkach była związana z pierwotnym nowotworem złośliwym górnych dróg oddechowych lub rakiem z przerzutami do węzłów chłonnych. lub rakiem z przerzutami do węzłów chłonnych szyi. Acrokeratosis stwierdzono u 53-letniego czarnoskórego mężczyzny z rakiem płaskonabłonkowym migdałków. rakiem płaskonabłonkowym migdałka. W badaniu histopatologicznym badaniu histopatologicznym próbek biopsji pobranych z jego zmian skórnych i mikroskopii immunofluorescencyjnej zarówno zmienionych chorobowo, jak i niezmienionych chorobowo wycinków skóry. wykazała odkładanie się immunoglobulin i dopełniacza na błonie podstawnej naskórka. błony podstawnej naskórka. Zmiany skórne w znacznym stopniu ustąpiły po radioterapii nowotworu i przypuszczalnie zajętych węzłów chłonnych. --- Zespół Bazex lub acrokeratosis paraneoplastica to skórny zespół paranowotworowy charakteryzujący się charakteryzujący się zmianami łuszczycopodobnymi związanymi zwykle z rakiem płaskonabłonkowym rakiem płaskonabłonkowym górnych dróg oddechowych. Przedstawiamy przypadek Bazex związany z przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy o nieznanym pierwotnym nieznanym pierwotnym. Cechy choroby omówiono w świetle aktualnej wiedzy. obecnej wiedzy. | Synonim nazwy Acrokeratosis paraneoplastica. | Akrokeratoza paraneoplastyczna (zespół Bazex) jest rzadką, ale charakterystyczną dermatozą paraneoplastyczną charakteryzującą się zmianami rumieniowo-złuszczającymi zlokalizowanymi w miejscach akralnych i jest najczęściej związana z rakiem górnego odcinka przewodu pokarmowego. |
12 | Ostatnie badania wykazały, że wstawienie genu dla składnika białkowego telomerazy do starzejących się ludzkich komórek wydłuża ich telomery do długości typowych dla młodych komórek. do długości typowych dla młodych komórek, a następnie komórki te wykazują wszystkie inne identyfikowalne cechy młodych, zdrowych komórek. To odkrycie nie tylko sugeruje, że telomery są centralnym mechanizmem czasowym starzenia się komórek, ale także pokazuje, że taki mechanizm można zresetować, wydłużając replikacyjną żywotność replikacyjne takich komórek i skutkując markerami ekspresji genów typowymi dla "młodszych" (tj. wczesnych) komórek bez cech złośliwej transformacji. transformacji. Obecnie możliwe jest zbadanie podstawowych mechanizmów komórkowych mechanizmów leżących u podstaw ludzkiego starzenia się, wyjaśniając rolę odgrywaną przez replikacyjne starzenie się. replikacyjną. W konsekwencji, być może wkrótce będziemy w stanie określić zakres, w jakim główne przyczyny śmierci i niepełnosprawności w starzejących się populacjach w krajach rozwiniętych rak, miażdżyca, choroba zwyrodnieniowa stawów, zwyrodnienie plamki żółtej i demencja Alzheimera. Alzheimera - można przypisać takim fundamentalnym mechanizmom. Jeśli są można zapobiegać lub leczyć poprzez zmianę starzenia się komórek, implikacje kliniczne implikacje kliniczne mają niewiele historycznych precedensów. --- Chociaż zaproponowano, że reaktywne formy tlenu odgrywają główną rolę w procesie procesie starzenia, dokładne mechanizmy molekularne pozostają nieuchwytne. W tym badaniu badamy wpływ zaburzeń w stosunku aktywności dysmutazy ponadtlenkowej Cu/Zn dysmutazy (Sod1 dysmutazuje .O2 do H2O2) do aktywności peroksydazy glutationowej (Gpx1 katalizuje konwersję H2O2 do H2O) na wzrost i rozwój komórek. Nasze dane pokazują, że linie komórkowe transfekowane Sod1, które mają wzrost w stosunku aktywności Sod1 do aktywności Gpx1 wytwarzają wyższe poziomy H2O2 i wykazują dobrze scharakteryzowane markery starzenia komórkowego, a mianowicie wolniejszą wolniejszą proliferację i zmienioną morfologię. Wręcz przeciwnie, linie komórkowe transfekowane Sod1 linie komórkowe, które mają niezmieniony stosunek aktywności tych dwóch enzymów, mają niezmienione poziomy H2O2 i nie wykazują cech starzenia. Co więcej, fibroblasty pochodzące od osób z zespołem Downa mają wzrost stosunku aktywności Sod1 do Gpx1 w porównaniu z odpowiednimi i starzeją się wcześniej. Co ciekawe, komórki traktowane H2O2 również wykazują cechy starzenia i/lub starzeją się wcześniej. Wykazaliśmy również, że poziomy mRNA Cip1 są podwyższone w komórkach z zespołem Downa, transfekantach Sod1 ze zmienioną aktywnością Sod1 do Gpx1 i tych traktowanych H2O2, sugerując w ten sposób, że powolna proliferacja może być mediowana przez Cip1. Ponadto, nasze dane pokazują, że poziomy mRNA Cip1 są indukowane przez ekspozycję komórek na H2O2. Dane te dają cenny wgląd w możliwe mechanizmy molekularne, które przyczyniają się do starzenia się komórek i mogą być przydatne w ewolucji strategii terapeutycznych dla starzenia się. | Jakie są główne cechy starzenia się komórek? | Charakterystyczne cechy starzenia się komórek to zmieniona morfologia, zatrzymanie progresji cyklu komórkowego, rozwój nieprawidłowej ekspresji genów z prozapalnym zachowaniem i skrócenie telomerów. |
13 | CELE I TŁO: Szlak sygnałowy Wnt/beta-katenina jest jednym z głównych mechanizmów rakotwórczych u ludzi, w tym mechanizmów kancerogennych w nowotworach złośliwych u ludzi, w tym w raku prostaty. Niedawno gen DVL1 został zidentyfikowany jako środkowa cząsteczka szlaku Wnt/beta-kateniny. Wnt/beta-kateniny. Ponadto, zmiany w genie DVL1 w raku piersi i szyjki macicy. Nieprawidłowość beta-kateniny w raku prostaty została dobrze zbadana, więc badanie genu genu DVL1 w raku prostaty jest atrakcyjne. METODY: Zbadaliśmy zmiany w informacyjnym RNA DVL1 za pomocą półilościowej PCR (SQ-PCR) w 20 pierwotnych rakach prostaty i oceniliśmy ekspresję białka za pomocą analizę immunohistochemiczną w tych samych próbkach. Ponadto, ekspresja białek DVL1 i beta-kateniny oceniono za pomocą nowego zwalidowanego zestawu 20 raków prostaty. WYNIKI: SQ-PCR ujawnił znaczną nadekspresję DVL1 w raku prostaty (65%). (65%). Regulacja w górę produktu genu DVL1 w raku prostaty została potwierdzona przez immunobarwienie. immunobarwienie. W przypadku SQ-PCR i immunobarwienia żaden z przypadków nie wykazał nadekspresji lub downregulacji DVL1. Ponadto, dane wykazały korelacje między DVL1 mRNA i ekspresją białka. Co ciekawe, poziom ekspresji Co ciekawe, poziom ekspresji DVL1 wzrastał wraz z pogarszającym się stopniem histologicznym. Ponadto Ponadto potwierdzono korelację między ekspresją DVL1 a ekspresją beta-kateniny. potwierdzona. WNIOSKI: DVL1 ulegała nadekspresji w raku prostaty, a jej nadekspresja może być związana z progresją raka prostaty poprzez szlak Wnt/beta-katenina szlak. --- Gen Dvl-1 na chromosomie 1p36 należy do rodziny wysoce konserwowanych wydzielanych białek, które regulują indukcję embrionalną, generowanie polaryzacji komórek i specyfikację losu komórek poprzez aktywację szlaków sygnałowych Wnt szlaków. Sygnalizacja Wnt aktywuje gen kodujący DVL-1; ten ostatni tłumi beta-kateninę poprzez promowanie jej degradacji poprzez zwiększoną inaktywację kinazy syntazy glikogenu 3 (GSK3). Tutaj wykazujemy zwiększoną ekspresję DVL-1 w ponad dwóch trzecich pierwotnych raków płaskonabłonkowych szyjki macicy (11 z 15 przypadków) w porównaniu z odpowiednimi nienowotworowymi komórkami płaskonabłonkowymi macicy macicy. Ponadto, zaobserwowaliśmy regulację w górę cykliny D1, efektora downstream szlaku sygnałowego Wnt w raku szyjki macicy. Barwienie immunohistochemiczne wykazało, że białko DVL-1 było widoczne w cytoplazmie komórek rakowych podczas gdy było niereaktywne w otaczających je prawidłowych komórkach płaskonabłonkowych szyjki macicy. Dane te wskazują, że amplifikacja i zwiększona ekspresja genu DVL-1 może odgrywać pewną rolę w rozwoju części ludzkiego raka szyjki macicy raka płaskonabłonkowego szyjki macicy poprzez zaburzenie szlaku sygnałowego Wnt. --- Białka Dishevelled (Dvl) są kluczowymi przekaźnikami sygnalizacji Wnt kodowanymi przez członków rodziny wielu genów u kręgowców. Przedstawiamy tutaj rozbieżne, tkankowo-specyficzne wzorce ekspresji wszystkich trzech genów Dvl w zarodkach Xenopus, które dramatycznie kontrastują z ich wzorcami ekspresji u myszy. Ponadto stwierdzamy, że wzorce ekspresji genów Dvl u piskląt różnią się znacznie od tych u Xenopus. Ponadto, u hemichordates, podgrupy strunowców do strunowców, stwierdzamy, że jeden gen Dvl ulega dynamicznej ekspresji w sposób sposób specyficzny dla tkanki. Używając knockdownów, stwierdzamy, że Dvl1 i Dvl2 są wymagane do wczesnej specyfikacji grzebienia nerwowego i segmentacji somitów u Xenopus. Co najbardziej uderzające, zgłaszamy nową rolę Dvl3 w utrzymaniu ekspresji genów w mięśniach i ekspresji genów w mięśniach i w rozwoju sklerotomu Xenopus. Dane te pokazują, że wzorce ekspresji i funkcje rozwojowe specyficznych genów Dvl znacznie się różniły podczas ewolucji strunowców. --- Gen Drosophila dishevelled (dsh) koduje wydzielaną glikoproteinę, która reguluje proliferację komórek, działając jako cząsteczka przekaźnikowa dla procesów rozwojowych, w tym procesów rozwojowych, w tym segmentacji i specyfikacji neuroblastów. Wyizolowaliśmy i scharakteryzowaliśmy klony cDNA z dwóch różnych ludzkich genów homologicznych dsh, oznaczonych jako DVL-1 i DVL-3. Domniemane produkty białkowe DVL-1 i DVL-3 wykazują 64% identyczności aminokwasowej. Produkt DVL-1 jest w 50% identyczny z dsh i w 92% z mysim homologiem dsh (Dsh). mysiego homologa dsh (Dvl-1). Oba ludzkie geny DVL ulegają szerokiej ekspresji w płodowych i dorosłych tkankach, w tym mózgu, płucach, nerkach, mięśniach szkieletowych i sercu. Locus DVL-1 mapuje się na chromosomie 1p36, a DVL-3 na chromosomie 3q27. Locus DVL-1 na na chromosomie 1 odpowiada mysiemu regionowi syntenicznemu, w którym znajduje się Dvl-1. DVL-1 i DVL-3 są członkami ludzkiej rodziny genów podobnych do dsh, która jest prawdopodobnie zaangażowana w rozwój człowieka. Chociaż dokładna rola tych genów w embriogenezie embriogenezie jest obecnie jedynie przypuszczalna, cechy strukturalne i ewolucyjne strukturalne i ewolucyjne sugerują, że mutacje w ich loci mogą być zaangażowane w i wady rozwojowe serca. --- Rodzina protoonkogenów Wnt koduje wydzielane białka sygnalizacyjne, które są wymagane do rozwoju myszy. Homolog Wnt u Drosophila, gen polaryzacji segmentu bezskrzydłego (Wg) gen polaryzacji segmentu, pośredniczy w szlaku transdukcji sygnału, w którym elementy wydaje się być zachowany w toku ewolucji. Jeden z takich elementów, produkt genu dishevelled, ulega hiperfosforylacji i przemieszcza się do błony plazmatycznej w odpowiedzi na Wg (Yanagawa i in., 1995). Donosimy tutaj że mysie geny Dishevelled-1 (Dvl-1) i Dishevelled-2 kodują białka które są różnie zlokalizowane w liniach komórkowych PC12 z nadekspresją Wnt (PC12/Wnt). Podczas gdy białka Dvl-1 i Dvl-2 są ograniczone do frakcji rozpuszczalnej rodzicielskich komórek PC12, komórki PC12/Wnt wykazują podzbiór białka Dvl-1 związane z błoną, a białko Dvl-2 z frakcją cytoszkieletu. Wyniki te sugerują konserwatywną rolę Dvl w transdukcji sygnału Wnt/wg. --- Gen dishevelled u Drosophila jest wymagany do ustanowienia spójnych macierzy spolaryzowanych komórek i jest również wymagany do tworzenia segmentów w zarodku. spolaryzowanych komórek i jest również wymagany do tworzenia segmentów w zarodku. Tutaj, pokazujemy, że utrata funkcji dishevelled w klonach, w podwójnych heterozygotach z mutantami bezskrzydłymi oraz u much niosących słaby transgen dishevelled prowadzi do defektów patterningu, które fenokopiują defekty obserwowane u samych mutantów bezskrzydłych. Co więcej, spolaryzowane komórki we wszystkich segmentach ciała wymagają funkcji dishevelled do ustalenia planarnej polaryzacji komórek, a niektóre allele wingless i dishevelled; podwójne heterozygoty bezskrzydłe wykazują defekty polaryzacji szczeciny identyczne do te obserwowane w samym dishevelled. Wymóg dla dishevelled w ustalaniu polaryzacji w autonomicznych komórkach. Gen dishevelled koduje nowe białko wewnątrzkomórkowe białko, które dzieli motyw aminokwasowy z kilkoma innymi białkami, które są związanymi z połączeniami komórkowymi. Analiza klonalna dishevelled w dyskach nóg stanowi wyjątkową okazję do przetestowania hipotezy, że bezskrzydłe gatunki dishevelled przynajmniej jedną z obwodowych wartości pozycyjnych przewidywanych przez współrzędne biegunowe. wartości przewidywanych przez model współrzędnych biegunowych. Proponujemy, aby dishevelled koduje wewnątrzkomórkowe białko wymagane do odpowiedzi na sygnał bezskrzydłego i że ta interakcja jest niezbędna do ustalenia zarówno polaryzacji, jak i tożsamości komórki. tożsamości. --- Choroba Hirschsprunga (HSCR) jest wrodzonym zaburzeniem jelitowego układu nerwowego. jelitowego i charakteryzuje się brakiem komórek zwojowych jelit w końcowych w końcowych obszarach jelita podczas rozwoju. Białko Dishevelled (DVL) jest białkiem białko cytoplazmatyczne, które odgrywa kluczową rolę w rozwoju embrionalnym. W W tym badaniu badamy przyczynę HSCR, badając ekspresję genów DVL-1 i DVL-3 i ich białek w segmencie aganglionowym i zwojowym okrężnicy u pacjentów z HSCR. segmentu okrężnicy u pacjentów z HSCR. MATERIAŁY I METODY: Próbki segmentu zwojowego i segmentu zwojowego okrężnicy okrężnicy w 50 przypadkach pacjentów z HSCR. Poziomy ekspresji mRNA i białek DVL-1 i DVL-3 potwierdzono za pomocą ilościowego PCR w czasie rzeczywistym (qRT-PCR), western blot i barwienie immunohistochemiczne między segmentem aganglionowym a segmentem segmentem zwojowym okrężnicy u pacjentów z HSCR. WYNIKI: Ekspresja mRNA DVL-1 i DVL-3 była 2,06 razy większa i 3,12 razy większa w tkankach okrężnicy segmentu zwojowego w porównaniu do segmentu zwojowego, odpowiednio. Podobnie, ekspresja białek DVL-1 i DVL-3 była wyższa (39,71 ± 4,53 vs i 53,90 ± 6,79 vs) w tkankach okrężnicy segmentu zwojowego niż w segmencie zwojowym (15,01 ± 2,66 i 20,13 ± 3,63) metodą western blot. Poza tym, barwienie immunohistochemiczne wykazało, że DVL-1 i DVL-3 mają znaczący wzrost w warstwach śluzowych i podśluzowych z aganglionowych segmentów okrężnicy w porównaniu z segmentami zwojowymi. WNIOSEK: Badanie wykazało związek DVL-1 i DVL-3 z HSCR, może to odgrywać ważną rolę w patogenezie HSCR. | Wymień ludzkie geny kodujące białka dishevelled? | DVL-1
DVL-2
DVL-3 |
14 | Zmiany w stanie metylacji DNA w komórkach nowotworowych charakteryzują się hipermetylacją promotorowych wysp CpG i rozproszoną hipometylacją genomową. Alu i długi element nukleotydowy-1 (LINE-1) są niekodującymi sekwencjami powtarzalnymi genomu, a metylacja powtarzalne sekwencje genomowe, a metylacja tych elementów może być stosowana jako zastępczy marker stanu metylacji w całym genomie. Niniejsze badanie zostało zaprojektowane w celu ocenić zmiany hipometylacji Alu i LINE-1 podczas raka piersi raka piersi od zmian prawidłowych do przedinwazyjnych i inwazyjnego raka piersi (IBC) oraz ich związku z charakterystyką IBC. Przeanalizowaliśmy stan metylacji Alu i LINE-1 w 145 przypadkach próbek piersi, w tym prawidłową tkankę piersi, atypową hiperplazję przewodową / atypię nabłonka płaskiego (ADH/FEA), raka przewodowego in situ (DCIS) i IBC, a także w innym zestawie 129 przypadków IBC za pomocą pirosekwencjonowania. Metylacja Alu nie wykazała znaczących zmian podczas wieloetapowej progresji raka piersi, chociaż miała tendencję do zmniejszania się podczas z DCIS do IBC. W przeciwieństwie do tego, metylacja LINE-1 znacząco zmniejszyła się z normalnej do ADH/FEA, podczas gdy była podobna w ADH/FEA, DCIS i IBC. W IBC hipometylacja Alu korelowała z ujemnym statusem receptora estrogenowego (ER), a hipometylacja LINE-1 a hipometylacja LINE-1 była związana z ujemnym statusem ER, amplifikacją ERBB2 (HER2) i nadekspresją p53. Status metylacji Alu i LINE-1 był znacząco różny między podtypami raka piersi, a podtyp wzbogacony o HER2 miał najniższe poziomy metylacji. W analizach przeżycia niski stan metylacji Alu miał tendencję do wiązania się ze słabym przeżyciem wolnym od choroby pacjentek. pacjentów. Nasze odkrycia sugerują, że hipometylacja LINE-1 jest wczesnym zdarzeniem a hipometylacja Alu jest prawdopodobnie późnym zdarzeniem podczas progresji raka piersi. progresji raka piersi, a znacząca hipometylacja Alu i LINE-1 w podtypie wzbogaconym o HER2 może być związana z niestabilnością chromosomalną tego specyficznego podtypu. | Czy hipometylacja Alu jest związana z rakiem piersi? | Tak, stwierdzono, że elementy Alu są hipometylowane w raku piersi, szczególnie w podtypie wzbogaconym o HER2. Co więcej, hipometylacja Alu została zidentyfikowana jako późne zdarzenie podczas progresji raka piersi, a w inwazyjnym raku piersi była związana z ujemnym statusem receptora estrogenowego i słabym przeżyciem pacjentów bez choroby. |
15 | Główny gen choroby Hirschsprunga (HSCR) koduje receptorową kinazę tyrozynową RET. kinazę RET. W badaniu obejmującym 690 europejskich i 192 chińskich probantów oraz ich rodziców lub kontroli, wykazaliśmy wszechobecność >4-krotnej z allelu C-->T (rs2435357: p = 3,9 x 10(-43) w przypadku europejskiego przodków; p = 1,1 x 10(-21) w próbkach chińskich), który prawdopodobnie powstał raz w obrębie intronowego wzmacniacza RET MCS+9.7. W testach in vitro wykazaliśmy, że wariant T zaburza miejsce wiązania SOX10 w obrębie MCS+9.7, co ogranicza transaktywację RET transaktywację. Allel T, z częstością kontrolną 20%-30% / 47% i częstością przypadków częstotliwość 54%-62%/88% u osób pochodzenia europejskiego / chińskiego, jest zaangażowana we wszystkich postaciach HSCR. Jest on marginalnie związany z płcią probanta (p = 0,13) i znacząco z długością aganglionozy (p = 7,6 x 10(-5)) i rodzinnością (p = 6,6 x 10(-5)). rodzinnością (p = 6,2 x 10(-4)). Wariant wzmacniacza występuje częściej w powszechnych formach męskich, krótkich segmentach i rodzinach simplex, podczas gdy wielokrotne, rzadkie mutacje kodujące są normą w mniej powszechnych i cięższych postaciach żeńskich, rodzin z długim odcinkiem i rodzin multipleksowych. Wariant T zwiększa również penetrację u pacjentów z rzadkimi mutacjami kodującymi RET. Zatem zarówno rzadkie, jak i mutacje, pojedynczo i razem, przyczyniają się do ryzyka wystąpienia HSCR. HSCR. Rozkład wariantów RET u różnych pacjentów z HSCR sugeruje model genetyczny "komórkowo-recesywny" model genetyczny, w którym funkcja obu alleli RET jest upośledzona. Seria alleli RET i jej korelacje genotyp-fenotyp, pokazuje, że sukces w identyfikacji wariantów w złożonych zaburzeniach może silnie zależeć od tego, którzy pacjenci są badani. --- Choroba Hirschsprunga charakteryzuje się brakiem komórek zwojowych w splotach splotu krezkowego i podśluzówkowego przewodu pokarmowego. Genetyczna genetyczna zakończyła się sukcesem, ponieważ zidentyfikowano dziewięć genów i cztery loci podatności na chorobę Hirschsprunga. zidentyfikowano dziewięć genów i cztery loci podatności na chorobę Hirschsprunga. Do znalezienia tych loci zastosowano różne podejścia loci, takie jak klasyczne powiązania w dużych rodzinach, mapowanie tożsamości przez pochodzenie w inbred kindred, podejście do genów kandydujących oparte na naturalnie występujących zmutowanych modelach myszy modelach zmutowanych myszy, a także wykorzystanie analiz powiązań i asocjacji bez użycia modeli. W niniejszym badaniu dokonano przeglądu identyfikacji genów i loci zaangażowanych w niesyndromicznej postaci powszechnej i syndromicznej postaci mendlowskiej choroby Hirschsprunga. Hirschsprunga. Większość zidentyfikowanych genów jest związana z syndromicznymi syndromicznymi postaciami choroby Hirschsprunga. Nie-mendlowskie dziedziczenie sporadycznych niesyndromicznej choroby Hirschsprunga okazało się złożone; zaangażowanie zaangażowanie wielu loci wykazano w modelu multiplikatywnym. Omówiliśmy praktyczne implikacje wyjaśnienia genów związanych z chorobą Hirschsprunga. Hirschsprunga dla poradnictwa genetycznego. Na koniec spekulujemy na temat możliwych strategii identyfikacji nowych genów dla choroby Hirschsprunga. choroby Hirschsprunga. --- Choroba Hirschsprunga (HSCR) jest dość częstą przyczyną niedrożności jelit u dzieci. niedrożności jelit u dzieci. Charakteryzuje się jako heterogenne zaburzenie sprzężone z płcią o zmiennym nasileniu i niepełnej penetracji. z różnym nasileniem i niepełną penetracją, co prowadzi do zmiennego wzorca dziedziczenia. zmienny wzór dziedziczenia. Chociaż choroba Hirschsprunga występuje jako izolowany fenotyp występuje jako izolowany fenotyp w co najmniej 70% przypadków, nierzadko wiąże się z wieloma wrodzonymi nieprawidłowościami i powiązanymi zespołami, wykazując spektrum wrodzonych anomalii. Niektóre z tych syndromicznych fenotypy zostały powiązane z różnymi miejscami genetycznymi, wskazując na podstawowe genetyczne choroby i prawdopodobną interakcję gen-gen w jej patogenezie. patogenezie. Te powiązania z HSCR obejmują zespół Downa i inne anomalie chromosomalne, zespół Waardenburga i inne dominujące głuchoty czuciowo-nerwowe, wrodzoną głuchotę głuchota, wrodzona ośrodkowa hipowentylacja, zespół Mowat-Wilsona i inne zespoły związane z mózgiem, a także zespoły związane z mózgiem, a także MEN2 i inne zespoły nowotworowe. A szereg innych autosomalnych zespołów recesywnych obejmuje zespół Shah-Waardenburga, zespół Bardeta-Biedla, hipoplazję chrząstkowo-włosową, zespoły Goldberga-Shprintzena i inne zespoły związane z cholesterolemią. inne zespoły związane m.in. z metabolizmem cholesterolu i tłuszczów. Genetyka Genetyka choroby Hirschsprunga jest bardzo złożona, przy czym większość znanych genetycznych związanych z głównymi szlakami podatności (RET i EDNRB). Niesyndromiczna, nierodzinna, krótkosegmentowa HSCR wydaje się reprezentować stan stan niemendlowski o zmiennej ekspresji i penetracji zależnej od płci. Z drugiej strony, formy syndromiczne i rodzinne mają złożone wzorce dziedziczenia dziedziczenia i są zgłaszane jako autosomalne dominujące, recesywne i poligeniczne wzorce dziedziczenia. wzorce dziedziczenia. Zmienność fenotypowa i niepełna penetracja obserwowane w chorobie Hirschsprunga można również wyjaśnić zaangażowaniem genów genów modyfikujących, szczególnie w formach syndromicznych. W tym przeglądzie przyjrzymy się chromosomalnym i mendlowskim oraz leżącym u ich podstaw szlakom sygnalizacyjnym, aby lepiej zrozumieć szlakom sygnalizacyjnym, aby uzyskać lepsze zrozumienie mechanizmów patogenetycznych zaangażowanych w rozwój aganglionozy jelita dystalnego. --- Choroba Hirschsprunga (HSCR) lub wrodzona aganglionoza jelit jest powszechnym dziedzicznym zaburzeniem powodującym niedrożność jelit, wykazującym znaczną zmienność fenotypową w połączeniu ze złożonym dziedziczeniem. zmienność fenotypową w połączeniu ze złożonym dziedziczeniem. Ponadto, ocena fenotypowa choroby jest skomplikowana, ponieważ podzbiór zaobserwowanych mutacji mutacji jest również związany z kilkoma dodatkowymi anomaliami syndromicznymi. anomaliami. Mutacje sekwencji kodujących np. w RET, GDNF, EDNRB, EDN3 i SOX10 RET, GDNF, EDNRB, EDN3 i SOX10 prowadzą do HSCR o długim odcinku (L-HSCR), jak również syndromicznego HSCR, ale nie wyjaśniają przenoszenia znacznie bardziej powszechnej formy krótkiego odcinka (S-HSCR). Ponadto, mutacje w genie RET są odpowiedzialne za około połowę rodzinnych i niektórych sporadycznych przypadków, co silnie sugeruje, z jednej strony, znaczenie niekodujących wariantów, a z drugiej niekodujących, a z drugiej strony, że dodatkowe geny zaangażowane w rozwój jelitowego układu nerwowego rozwój jelitowego układu nerwowego wciąż czekają na odkrycie. Dla prawie wszystkich zidentyfikowanych genów HSCR odnotowano niepełną penetrację fenotypu HSCR, prawdopodobnie z powodu prawdopodobnie ze względu na loci modyfikujące. W związku z tym HSCR stał się modelem złożonego zaburzenia oligo-/poligenicznego, w którym związek między różnymi genami, tworząc nie-mendlowski wzór dziedziczenia pozostaje do wyjaśnienia. | Czy choroba Hirschsprunga jest zaburzeniem mendlowskim czy wieloczynnikowym? | Mutacje sekwencji kodujących w RET, GDNF, EDNRB, EDN3 i SOX10 są zaangażowane w rozwój choroby Hirschsprunga. Wykazano, że większość tych genów jest związana z mendlowskimi syndromicznymi postaciami choroby Hirschsprunga, podczas gdy nie-mendlowskie dziedziczenie sporadycznej niesyndromicznej choroby Hirschsprunga okazało się złożone; zaangażowanie wielu loci wykazano w modelu multiplikatywnym. |
16 | Chromatografia cieczowa z interakcją hydrofilową (HILIC) jest szeroko stosowaną techniką do analizy małych cząsteczek polarnych i oferuje przewagę ulepszonej czułości w spektrometrii mas. Chociaż HILIC jest obecnie często stosowany jako jako ortogonalna metoda frakcjonowania peptydów podczas fazy odkrywania proteomów. proteomicznych, nadal rzadko jest brana pod uwagę do kwantyfikacji. W niniejszym badaniu wydajności pod względem pojemności piku i czułości 3 kolumn HILIC zostały porównano z tradycyjną kolumną z fazą odwróconą C(18) w kontekście ukierunkowanej kwantyfikacji peptydów proteotypowych przy użyciu wybranego trybu monitorowania reakcji (SRM). reakcji (SRM). Wyniki wykazały, że maksymalną czułość w chromatografii HILIC w chromatografii HILIC została osiągnięta przy użyciu kolumny amidowej bez buforu solnego i że sygnał wzrósł w porównaniu do klasycznej chromatografii z fazą odwróconą. Jednak poprawa intensywności jest dość niska w porównaniu do tej uzyskanej dla małych cząsteczek. małych cząsteczek. Wynika to z jednej strony z wyższego efektu matrycy w HILIC i z drugiej strony zmianą stanu naładowania peptydów w rozpuszczalniku organicznym (podwójnie naładowane do monocharge). Podwójnie naładowane jony mogą być łatwiej zdysocjowane niż pojedynczo naładowane jony, co czyni je idealnymi do kwantyfikacji peptydów SRM. kwantyfikacji peptydów SRM. W rezultacie odczynniki "doładowujące" są dodawane do fazy ruchomej do fazy ruchomej, aby przejść od dominujących pojedynczo naładowanych jonów do bardziej korzystnych podwójnie naładowanych gatunków. podwójnie naładowanych. Korzystając z takich zoptymalizowanych warunków, sygnał peptydu jest poprawiony o od dwóch do dziesięciu razy dla 88% peptydów z 81 badanych peptydów. badanych peptydów. --- TŁO: W bioanalizie fosfolipidy mogą wpływać na precyzję i dokładność metod LC-MS/MS i obniżać jakość wyników, zwłaszcza gdy próbki w złożonych biomatrycach są ekstrahowane technikami wytrącania białek techniki wytrącania białek. WYNIKI: Stwierdzono, że zachowanie retencyjne zarówno popularnych farmaceutyków i fizjologicznie istotnych fosfolipidów pod gołą krzemionką hydrofilowej (HILIC) jest bardziej przewidywalne niż w warunkach fazy odwróconej. warunkach. W szczególności, czas retencji fosfolipidów nie był znacząco znacząco wpływać przez zmianę soli i modyfikatorów kwasu w fazach ruchomych. w fazach ruchomych, ale powszechnie stosowane farmaceutyki można odsunąć od tych fosfolipidów fosfolipidów za pomocą modyfikatorów fazy ruchomej. Zastosowano kilka technik spektrometrii masowej spektrometrycznych w celu potwierdzenia tego odkrycia. WNIOSEK: Chromatografia HILIC jest cenionym narzędziem w opracowywaniu solidnych bioanalitycznych z minimalnymi i przewidywalnymi zakłóceniami fosfolipidowymi. Ponadto, dodanie niewielkiej ilości dodatków parujących jony może niezawodnie niezawodnie przenosić związki farmaceutyczne z dala od tych obszarów supresyjnych. --- Opracowano metodę chromatografii cieczowej z interakcją hydrofilową i tandemową spektrometrią mas (HILIC LC-MS/MS) została opracowana i zwalidowana w celu jednoczesnego ilościowego oznaczania sześciu wodnych związków związanych z choliną i ośmiu głównych klas fosfolipidów w pojedynczym przebiegu. Chromatografię HILIC sprzężono ze spektrometrią mas z elektrorozpylaniem jonów dodatnich. spektrometrią mas z rozpylaniem jonów dodatnich. Połączenie wielu trybów skanowania, w tym skanowania jonów prekursorowych, skanowanie strat neutralnych i monitorowanie wielu reakcji zostało zoptymalizowane dla oznaczania każdego związku lub klasy w pojedynczym przebiegu LC/MS. W ramach tej pracy opracowano uproszczony schemat ekstrakcji, w którym zarówno wolna cholina, jak i pokrewne związki wraz z fosfolipidami ekstrahowano do homogenizowanej fazy przy użyciu chloroformu/metanolu/wody (1:2:0,8) i rozcieńczono w metanolu do analizy związków docelowych w różnych matrycach próbek. Odzysk analitu został oceniano przez wzbogacanie tkanek i próbek żywności dwoma znakowanymi izotopami wzorcami wewnętrznymi izotopami, PC-d(3) i Cho-d(3). Uzyskano odzyski na poziomie od 90% do 115%. uzyskano przez wzbogacenie szeregu matryc próbek autentycznymi wzorcami zawierającymi wszystkie 14 docelowych analitów. Precyzja analizy wahała się od 1,6% do 13%. Dokładność i precyzja były porównywalne do tych uzyskanych przez kwantyfikacji wybranych klas fosfolipidów przy użyciu (31)P NMR. Różnorodność matryce próbek, w tym żółtka jaj, diety ludzkie i tkanki zwierzęce były analizowane przy użyciu zwalidowanej metody. Pomiary całkowitej choliny w wybranej żywności okazały się być w dobrej zgodności z wartościami uzyskanymi z bazy danych choliny USDA. --- Kwas moczowy jest produktem końcowym metabolizmu puryn i głównym przeciwutleniaczem u ludzi. u ludzi. Stężenia kwasu moczowego w osoczu i moczu są związane z różnymi chorobami i są rutynowo mierzone w laboratoriach klinicznych i biomedycznych. z różnymi chorobami i jest rutynowo mierzone w laboratoriach klinicznych i biomedycznych przy użyciu konwersji enzymatycznej i pomiaru kolorymetrycznego. W tym badaniu zastosowano metoda chromatografii interakcji hydrofilowej (HILIC) została opracowana dla jednoczesnego oznaczania kwasu moczowego i kreatyniny, biomarkera moczu rozcieńczenia moczu i funkcji nerek w ludzkim moczu. Próbki moczu zostały wstępnie przygotowane przez rozcieńczenie, wytrącenie białka, odwirowanie i filtrację. Kwas moczowy i kreatynina zostały oddzielone od innych składników w próbkach moczu i oznaczone ilościowo przy użyciu chromatografii HILIC. Liniowa zależność między stosunkiem powierzchni piku piku do piku wzorca wewnętrznego i stężeniem wzorców uzyskano zarówno dla kwasu moczowego, jak i kreatyniny. wzorców uzyskano zarówno dla kwasu moczowego, jak i kreatyniny z kwadratem współczynników korelacji >0,999 dla obu analitów. Granice wykrywalności wynosiły 0,04 μg/ml dla kreatyniny i 0,06 μg/ml dla kwasu moczowego. Opisana metoda HILIC okazała się prosta, dokładna, solidna i niezawodna. --- Chromatografia oddziaływań hydrofilowych (HILIC) została uznana za cenną metodę analizy wysoce hydrofilowych i polarnych związków. Chromatografia interakcji hydrofilowych (HILIC) została uznana za cenne podejście do chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami (RPLC). Ponadto, zastosowanie faz ruchomych z wysokim procentem rozpuszczalnika organicznego w HILIC jest korzystne dla wykrywania spektrometrycznego (MS), ze względu na wzmocnionej jonizacji, co skutkuje zwiększoną czułością. W niniejszym przeglądzie, opisano różne zastosowania HILIC dla szeregu zanieczyszczeń środowiskowych i i żywności wraz ze szczegółowymi opisami metodologicznymi oraz zaletami i wadami HILIC. zalety lub wady HILIC w porównaniu z innymi metodami LC są krytycznie omówione. W pierwszej części przeglądu przedstawiono przegląd prac które zostały przeprowadzone za pomocą HILIC do analizy farmaceutyków i pestycydów w próbkach środowiskowych. pestycydów w próbkach środowiskowych. HILIC wykazał swoją przydatność dla polarnych polarnych farmaceutyków, takich jak antybiotyki, estrogeny i ich metabolity, leki nadużywane, cytostatyki, metformina i środki kontrastowe. W grupie pestycydów chromatografia HILIC była pomocna w przypadku polarnych pestycydów fenylomocznikowych i fosforoorganicznych. Druga część przeglądu koncentruje się na analizie pozostałości antybiotyków w żywności i paszy za pomocą HILIC, podczas gdy w grupie pestycydów eksperymenty HILIC zostały dla ditiokarbaminianów i czwartorzędowych związków amoniowych. Ostatni rozdział rozdział zawiera przegląd analizy za pomocą HILIC różnych analitów w próbkach w próbkach wody i żywności/pasz. | Jakim rodzajem chromatografii jest HILIC? | Chromatografia oddziaływań hydrofilowych (HILIC) |
17 | Dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (FSHD) jest zaburzeniem mięśniowym dziedziczonym autosomalnie dominująco. związane z krótkim (<35 kb) fragmentem EcoRI/BlnI wynikającym z delecji integralnej liczby jednostek 3,3-kb powtórzenia zlokalizowanego w 4q35. W tym badaniu, określiliśmy rozmiary fragmentów oddzielonych za pomocą elektroforezy żelowej w polu pulsacyjnym u u pacjenta z pozornie sporadycznym przypadkiem FSHD i u jego zdrowych członków rodziny. członków jego rodziny. U probanta, jego starszego brata i ojca wykryto fragment o wielkości 38-kb. u ich ojca. To odkrycie skłoniło do ponownej oceny klinicznej ojca i brata. brata. Wykryto subkliniczny fenotyp ograniczony do osłabienia mięśni brzucha. a wartości kinazy kreatynowej w surowicy były podwyższone u obu pacjentów. Brat probanta wykazał również dowody na niezależnie występującą rearanżacji subtelomerowej 4q35, która normalnie występuje u około 20% populacji. populacji. Identyfikacja "granicznego" 38-kb fragmentu EcoRI/BlnI u pacjenta z chorobą pacjenta i jego bardzo łagodnie dotkniętych krewnych rozszerza zakres wielkości alleli choroby i rozszerza istniejące dane na temat zmiennej wewnątrzrodzinnej ekspresji ekspresji FSHD. Badanie to podkreśla znaczenie starannej analizy molekularnej i klinicznej rozszerzonej na członków rodziny pozornie sporadyczne przypadki z większymi fragmentami EcoRI / BlnI dla dokładnej diagnozy i odpowiedniego poradnictwa genetycznego w FSHD. --- U 60-letniego mężczyzny, u którego 20 lat temu inny lekarz zdiagnozował klinicznie dystrofię mięśniową Beckera 20 lat temu przez innego lekarza ze stopniowo postępującym osłabieniem mięśni proksymalnych mięśni proksymalnych. Wywiad rodzinny ujawnił silny wzór dziedziczenia rodzinnego po ojcu. rodzinny wzór dziedziczenia podobnego rozkładu osłabienia twarzy, zgięcia przedramienia, wyprostu kolana i zgięcia grzbietowego stopy. Badania ujawniły niedobór witaminy B12 i delecję allelu 1 w badaniu DNA dystrofii mięśniowej powięziowo-łopatkowo-ramieniowej (FSHD). FSHD jest trzecią najczęstszą dystrofią mięśniową. Diagnoza kliniczna jest stawiana na podstawie charakterystycznego wzorca osłabienia, dziedziczenia autosomalnego dominującego i potwierdzona badaniami genetycznymi. Przypadek ten silnie demonstruje znaczenie dokładnej i starannej oceny klinicznej nawet w przypadku długotrwałej diagnozy. diagnoza. --- Dystrofia mięśniowa twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (FSHD) jest powoli postępującą miopatią z dziedziczeniem autosomalnym dominującym, wyróżniającą się wczesnym zajęciem mięśni twarzy. mięśni twarzy. Celem naszego badania była ocena tempa pogarszania się siły pogorszenia, stanu funkcjonalnego i wykonywania codziennych czynności życiowych pacjentów z FSHD na Tajwanie. Dwudziestu pacjentów, u których zdiagnozowano FSHD włączonych do tego badania. Do oceny siły mięśniowej wykorzystano ręczne testy mięśniowe (MMT). siły mięśni. Skale Brooke'a i Vignosa wykorzystano do oceny, odpowiednio, funkcji kończyn górnych i dolnych kończyn górnych i dolnych, a zdolność do wykonywania codziennych czynności codziennego życia mierzono za pomocą wskaźnika Barthel. Wynik testu siły charakteryzował się charakteryzował się obecnością postępującego asymetrycznego osłabienia mięśni u pacjentów z FSHD. pacjentów z FSHD. Średnia siła mięśni prawej kończyny była słabsza niż jej lewe odpowiedniki (p < 0,05), a grupa mięśni barku była najsłabsza. najsłabsza. Zgodnie ze skalą funkcjonalną Brooke, 20% naszych pacjentów zostało sklasyfikowanych jako stopnia 1, 30% stopnia 2 i 50% stopnia 3. W skali funkcjonalnej Vignos, 50% pacjentów znalazło się w stopniu 1, 10% w stopniu 2, a 40% w stopniach 3-5. Skala Vignos była istotnie skorelowana ze średnią siłą mięśni (p < 0,05). Średnia wartość średnia wartość wskaźnika Barthel wynosiła 97,8 +/- 4,7. Spadek siły mięśniowej w Tajwańczyków z FSHD był bardziej dotkliwy w obszarze obręczy barkowej. Średnia Średnia siła mięśni prawej kończyny była słabsza niż lewej. Większość naszych pacjentów cierpiała na łagodną lub umiarkowaną niepełnosprawność fizyczną. Wyniki tej tajwańskiej populacji z FSHD jest podobne do tych zgłaszanych gdzie indziej na świecie. świecie. --- Dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramienna (FSHD) charakteryzuje się rozluźnieniem chromatyny makrosatelitarnego układu makrosatelitarnej D4Z4 na chromosomie 4 i ekspresją genu DUX4 kodowanego przez D4Z4. DUX4 w mięśniach szkieletowych. Bardziej powszechna forma, autosomalna dominująca FSHD1, jest spowodowana spowodowana skurczem matrycy D4Z4, podczas gdy uwarunkowania genetyczne i dziedziczenie i dziedziczenie FSHD2 niezależnej od skurczu matrycy D4Z4 są niejasne. Tutaj wykazać, że mutacje w SMCHD1 (kodujące strukturalne utrzymanie chromosomów elastyczna domena zawiasowa zawierająca 1) na chromosomie 18 zmniejszają poziomy białka SMCHD1 SMCHD1 i segregują z hipometylacją CpG D4Z4 w całym genomie w ludzkich rasach. krewnych. FSHD2 występuje u osób, które odziedziczyły zarówno mutację SMCHD1, jak i normalnej wielkości tablicę D4Z4 na haplotypie chromosomu 4 permisywnym dla ekspresji DUX4 ekspresji. Obniżenie poziomu SMCHD1 w mięśniach szkieletowych skutkuje D4Z4 niezależną od skurczu ekspresję DUX4. Nasze badanie identyfikuje SMCHD1 jako epigenetyczny modyfikator metastabilnej epilepsji D4Z4 i jako przyczynową genetyczną FSHD2 i prawdopodobnie innych ludzkich chorób podlegających regulacji epigenetycznej. regulacji epigenetycznej. --- Ekstrapolacja danych liczbowych z poprzedniego badania dotyczącego FSHD w jednej z prowincji Holandii Holandii na całą populację holenderską sugeruje, że obecnie uzyskuje się prawie prawie pełny przegląd wszystkich rodzin z objawami. W 139 rodzinach, dominujące dziedziczenie zaobserwowano w 97, wzór zgodny z mozaicyzmem linii zarodkowej mozaicyzmem germinalnym w 6, podczas gdy sporadyczne przypadki stwierdzono w 36 rodzinach. Częstotliwość mutacji mutacji wyniosła 9,6%. Opóźnienie umysłowe i ciężką naczyń siatkówki były zgłaszane z niską częstotliwością (1%). Wczesny początek choroby obserwowano częściej częściej w sporadycznych przypadkach. Powiązanie z chromosomem 4 zostało wykluczone w 3 z 22 rodzin rodzin z dominacją autosomalną. Obrazy kliniczne w powiązanych i niepowiązanych rodzinach były identyczne. rodzinach były identyczne. --- Dystrofia mięśniowa twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (FSHD) jest chorobą nerwowo-mięśniową, charakteryzuje się autosomalnym dominującym sposobem dziedziczenia, zajęciem twarzy, oraz selektywnością i asymetrią zajęcia mięśni. Ogólnie rzecz biorąc, FSHD pojawia się przed 20 rokiem życia. Zazwyczaj zajęcie mięśni w FSHD zaczyna się od twarzy, a następnie postępuje do obręczy barkowej, mięśni ramiennych i mięśni brzucha. mięśnie brzucha, a następnie przedział przednio-boczny nogi. Nasilenie choroby jest bardzo zmienna, a postęp choroby jest bardzo powolny. Około 20% pacjentów z FSHD zostaje przykutych do wózka inwalidzkiego. Długość życia nie ulega skróceniu. Rozpoznanie FSHD opiera się na teście genetycznym, w którym delecja 3,3kb powtórzeń DNA (nazwana D4Z4 i mapowanie do subtelomerowego regionu chromosomu 4q35). Postępujący wzorzec FSHD wymaga, aby nasilenie objawów, jak również jak również ich wpływu fizycznego, społecznego i psychologicznego. regularnie. Zaleca się coroczną ocenę. Wielodyscyplinarne leczenie FSHD - obejmujące połączenie poradnictwa genetycznego, oceny funkcjonalnej, ocenę przez fizjoterapeutę, przepisanie terapii objawowych i zapobieganie znanym powikłaniom choroby. zapobieganie znanym powikłaniom tej choroby. Wymagane jest przepisanie fizykoterapii i urządzeń ortopedycznych muszą być dostosowane do pacjenta i przykurczów. | Jaki jest sposób dziedziczenia dystrofii mięśniowo-nadgarstkowej (FSHD)? | Dystrofia mięśniowa twarzowo-łopatkowo-ramieniowa jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. |
End of preview. Expand
in Dataset Viewer.
Derived from rag-datasets/mini-bioasq.
This is a subset of the above dataset translated to Polish using DeepL. It should help you in finetuning LLMs for RAG purposes.
- Downloads last month
- 0