Source: http://docplayer.pl/1318520-Ocena-metaboliczna-terapii-substytucyjnej-hydrokortyzonem-u-pacjentow-z-pierwotn1-niedoczynnooeci1-kory-nadnerczy.html
Timestamp: 2016-12-04 19:15:34
Legal References Found: art. 488
 art. 488
 art. 5
 art. 31
 art. 1
 art. 2
 Art. 190

Document Content:
⭐Ocena metaboliczna terapii substytucyjnej hydrokortyzonem u pacjentów z pierwotn¹ niedoczynnoœci¹ kory nadnerczy
Ocena metaboliczna terapii substytucyjnej hydrokortyzonem u pacjentów z pierwotn¹ niedoczynnoœci¹ kory nadnerczy
Download "Ocena metaboliczna terapii substytucyjnej hydrokortyzonem u pacjentów z pierwotn¹ niedoczynnoœci¹ kory nadnerczy"
1 PRACE ORYGINALNE Marta FICHNA 1, Maria GRYCZYÑSKA 1 Anna SOWIÑSKA 3 Jerzy SOWIÑSKI 1 Ocena metaboliczna terapii substytucyjnej hydrokortyzonem u pacjentów z pierwotn¹ niedoczynnoœci¹ kory nadnerczy Metabolic assessment of hydrocortisone replacement therapy in patients with primary adrenocortical insufficiency 1 Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnêtrznych, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: Prof. dr hab. med. Jerzy Sowiñski Zak³ad Patologii Molekularnej, Instytut Genetyki Cz³owieka PAN w Poznaniu Kierownik: Prof. dr hab. med. Jerzy Nowak 3 Katedra i Zak³ad Informatyki i Statystyki, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: Prof. dr hab. Jerzy Moczko Dodatkowe s³owa kluczowe: choroba Addisona terapia substytucyjna glikokortykosteroidy Additional key words: Addison's disease substitution therapy glucocorticoids Adres do korespondencji: Dr med. Marta Fichna Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnêtrznych Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Ul. Przybyszewskiego 49, Poznañ Tel , Fax Pierwotna niewydolnoœæ kory nadnerczy (choroba Addisona) wymaga sta³ej substytucji steroidowej. Brak jednak wiarygodnych metod monitorowania terapii, która obarczona jest ryzykiem niedostatecznego wyrównania, jak i nadmiernej ekspozycji na glikokortykosteroidy. Celem badania by³a ocena leczenia substytucyjnego w chorobie Addisona pod wzglêdem wyrównania metabolicznego, wp³ywu na równowagê wêglowodanow¹ oraz gêstoœæ mineraln¹ koœci. Zbadano 7 osoby z pierwotn¹ niewydolnoœci¹ kory nadnerczy (5 kobiety, 0 mê - czyzn). Czas trwania choroby wynosi³ œrednio 15,6 lat. Wszyscy pacjenci stosowali hydrokortyzon (10-60 mg/dobê), 45 osób dodatkowo pobiera³o fludrokortyzon, a osiem - preparat dehydroepiandrosteronu. Pacjenci podlegali badaniu lekarskiemu, ocenie glikemii i parametrów elektrolitowych oraz oznaczeniom hormonalnym. U 65 chorych oceniono gêstoœæ mineraln¹ koœci. Ciœnienie têtnicze krwi u chorych wynosi³o œrednio 117/74 mmhg i pozytywnie korelowa³o z wiekiem (p<0,001). Nie stwierdzono zwi¹zku ciœnienia têtniczego, ani parametrów elektrolitowych z dobow¹ dawk¹ hydrokortyzonu. Œrednie kortyzolemie poranne przed pobraniem hydrokortyzonu wynosi³y 7 ± 4 nmol/l, po godzinach 904 ± 63 nmol/l, przed dawk¹ popo³udniow¹ leku ± 6 nmol/ l, a oko³o ± 19 nmol/l. Wydalanie kortyzolu z moczem wynosi³o œrednio 51,5±387 nmol/dobê, a poranne stê enie ACTH w osoczu 398,9 ± 43 pg/ml. Glikemia na czczo wynosi³a œrednio 83,6 ± 1,6 mg/dl. Glikemia i insulinemia na czczo nie by³y zwi¹zane ze stosowan¹ dawk¹ hydrokortyzonu, natomiast pozytywne korelowa³y z mas¹ cia³a oraz wiekiem. U 16 chorych stwierdzono osteoporozê krêgos³upa lêdÿwiowego, a u 6 kobiet szyjki koœci udowej. Gêstoœæ mineralna koœci pozytywnie korelowa³a ze stê eniami DHEA-S w surowicy, a negatywnie - z wiekiem pacjentów, czasem trwania Primary adrenocortical insufficiency (Addison's disease) requires lifelong steroid substitution. Although the patients are both at risk of underreplacement and excessive glucocorticoid exposure, there is no consensus on monitoring this therapy. The aim of the study was to assess the substitution therapy in Addison's disease in regard to metabolic balance, glycaemic effects and bone mineral density. Seventy two subjects with primary adrenal insufficiency (5 women, 0 men) were evaluated. Mean disease duration was 15.6 years. All patients were supplemented with hydrocortisone (10-60 mg/day), 45 also used fludrocortisone, and 8 - dehydroepiandrosterone. The patients underwent medical examination, assessment of glycaemia and electrolyte parameters, and hormonal analyses. Bone mineral density was evaluated in 65 individuals. Mean blood pressure in patients was 117/74 mmhg and positively correlated with age (p<0.001). No correlation was found between the daily hydrocortisone dose and blood pressure nor electrolyte parameters. Mean morning serum cortisol before hydrocortisone administration was 7 ± 4 nmol/l, hours later 904 ± 63 nmol/l, ± 6 nmol/l before the afternoon dose, and 19 ± 19nmol/l around.00. Mean 4h urinary cortisol excretion was 51.5 ± 387 nmol, and morning plasma ACTH was ± 43 pg/ml. Fasting serum glucose was 83.6 ± 1.6 mg/dl. Fasting glycaemia and insulinaemia did not correlate with hydrocortisone dose but did present a positive correlation with body mass and age. Sixteen patients were diagnosed with osteoporosis in the lumbar spine, and 6 women - in femoral neck. Bone mineral density correlated positively with serum DHEA-S, and negatively with the patient's age, duration of the Addison's disease and total steroid dose administered during the therapy. In conclusion, the steroid substitution in Addi- 96 Przegl¹d Lekarski 011 / 68 / M.Fichna i wsp.2 choroby Addisona oraz ca³kowit¹ pobran¹ dawk¹ steroidów. Podsumowuj¹c, schematy substytucji steroidowej w chorobie Addisona wymagaj¹ indywidualizacji dawek oraz odpowiedniego monitorowania. W rozwoju nastêpstw egzogennej hiperkortyzolemii niekorzystnymi czynnikami s¹ wiek, d³ugotrwa³oœæ choroby Addisona oraz ³¹czna dawka steroidów przyjêta podczas terapii. son's disease requires individually tailored dosage and adequate monitoring. The factors which may potentially contribute to the development of adverse effects of the glucocorticoid over-supplementation are age, duration of the Addison's disease and total administered steroid dose. Wstêp Choroba Addisona, czyli pierwotna niewydolnoœæ kory nadnerczy, jest zaburzeniem rzadkim, a jej g³ówn¹ przyczynê stanowi proces autoimmunologiczny, stopniowo niszcz¹cy tkankê nadnerczy [4]. Wraz z obserwowan¹ tendencj¹ do coraz powszechniejszego wystêpowania schorzeñ wynikaj¹cych z autoimmunoagresji, zapadalnoœæ na tê chorobê wydaje siê równie wzrastaæ, co potwierdzaj¹ dane autorów brytyjskich i w³oskich [18,33]. Czêstoœæ wystêpowania choroby Addisona w populacji norweskiej oceniono nawet na 140 przypadków/milion [0]. Jasno okreœlone s¹ standardy diagnozowania niewydolnoœci kory nadnerczy, brak jest natomiast sprawdzonych wytycznych optymalizacji terapii. W niedoczynnoœci gruczo³ów dokrewnych d¹ y siê do mo liwie najbli szego fizjologii zast¹pienia funkcji niewydolnego narz¹du, co w praktyce sprowadza siê do substytucji egzogennymi hormonami. W przypadku niewydolnoœci kory nadnerczy zwykle zalecane jest stosowanie hydrokortyzonu (HC), to samego z naturalnym kortyzolem []. Hydrokortyzon oddzia³uje równie na receptory mineralokortykosteroidowe, dlatego u czêœci chorych wystarcza dla utrzymania prawid³owych wartoœci ciœnienia têtniczego oraz równowagi sodowo-potasowej ustroju. Pozostali musz¹ dodatkowo otrzymywaæ fludrokortyzon, syntetyczn¹ pochodn¹ steroidow¹ pobudzaj¹c¹ receptory dla mineralokorykosteroidów. Od kilku lat sugerowane jest tak e uzupe³nianie brakuj¹cej czynnoœci warstwy siatkowatej kory nadnerczy, czyli substytucja dehydroepiandrosteronu (DHEA), g³ównego androgenu nadnerczowego. Takie poszerzenie rutynowej terapii postulowane jest szczególnie u kobiet. Wed³ug ró nych badañ DHEA wykazuje korzystne dzia³anie na nastrój i libido, a tak e wp³ywa na metabolizm, powoduj¹c spadek stê enia ca³kowitego cholesterolu w surowicy krwi oraz pobudzaj¹c procesy odnowy tkanki kostnej [13,19]. Przedmiot niniejszego opracowania stanowi przede wszystkim terapia niewydolnoœci kory nadnerczy w ie niedoboru glikokortykosteroidów. Problemem pozostaje brak wiarygodnych metod oceny dostosowania leczenia substytucyjnego do potrzeb ustroju. Opinie w tym wzglêdzie wahaj¹ siê od zaleceñ szczegó³owego monitorowania stê eñ hormonów w surowicy i dobowych zbiórkach moczu, po pogl¹d, wed³ug którego dobry stan kliniczny i samopoczucie pacjenta stanowi¹ najlepsze wskaÿniki w³aœciwej terapii [8,14,4]. Postêpowanie substytucyjne w chorobie Addisona jest obarczone ryzykiem niedostatecznego wyrównania zapotrzebowania chorego, ale z drugiej strony zagro eniem ekspozycj¹ na nadmiar egzogennych glikokortykosteroidów. Wy sze dawki HC bywaj¹ subiektywnie odbierane przez pacjenta w postaci lepszego samopoczucia. Jednak d³ugotrwa³y, nawet niewielkiego stopnia, nadmiar glikokortykosteroidów mo e powodowaæ niekorzystne skutki, miêdzy innymi w ie metabolizmu koœci oraz regulacji równowagi wêglowodanowej. Konieczny jest zatem w³aœciwy, zindywidualizowany dobór dawek. Celem badania by³a ocena terapii substytucyjnej u pacjentów z chorob¹ Addisona pod wzglêdem wyrównania metabolicznego, wp³ywu na równowagê wêglowodanow¹ oraz na gêstoœæ mineraln¹ koœci. Materia³ i metody W badaniach wziê³o udzia³ 7 pacjentów z pierwotn¹ niewydolnoœci¹ kory nadnerczy (5 kobiety i 0 mê - czyzn). Wiek chorych waha³ siê miêdzy 18 a 79 lat, przy czym dla kobiet by³a znacz¹co wy sza, ni dla mê czyzn (53,6 vs. 38,0 lat, p<0,001). Równie œredni wiek zachorowania by³ w przypadku kobiet istotnie wy- szy, ni u mê czyzn (36,5 vs. 6, lat w momencie diagnozy, p=0,001). Czas trwania choroby Addisona waha³ siê od 0,5 do 46 lat i wynosi³ œrednio 15,6 lat (tabela I). Na podstawie wywiadu i dostêpnej dokumentacji medycznej oraz w³asnych postêpowañ diagnostycznych, ustalono i wszyscy chorzy byli diagnozowani wed³ug obowi¹zuj¹cych standardów, w oparciu o badanie kliniczne oraz odpowiednie oznaczenia hormonalne. Jedynie 10 chorych prezentowa³o izolowan¹ niedoczynnoœæ kory nadnerczy, natomiast u pozosta³ych stwierdzono wspó³istnienie innych schorzeñ autoimmunologicznych. U 7% pacjentów wystêpowa³a autoimmunologiczna choroba tarczycy, pod postaci¹ przewlek³ego zapalenia tarczycy typu Hashimoto (34 osoby) lub choroby Graves-Basedowa (18 osób). Wiêkszoœæ z nich wymaga³a substytucji hormonalnej lewotyroksyn¹, ze wzglêdu na postêp niszcz¹cego gruczo³ procesu autoimmunologicznego, albo jako uzupe³nienie jatrogennych niedoborów hormonalnych, powsta³ych na skutek radioizotopowego leczenia nadczynnoœci tarczycy. W momencie badania 66 chorych by³o w stanie eutyreozy, podczas gdy 6 prezentowa³o niedoczynnoœæ tarczycy. U 4 osób wspó³wystêpowa³a cukrzyca typu 1. Trzy kobiety chorowa³y na cukrzycê typu, potwierdzon¹ negatywnymi wynikami oznaczeñ autoprzeciwcia³ charakterystycznych dla cukrzycy autoimmunologicznej, w stadium wymagaj¹cym insulinoterapii. Spoœród 5 kobiet, 37 ju nie miesi¹czkowa³o, w tym u 5 chorych zdiagnozowano przedwczesne wygasanie czynnoœci jajników. Wszyscy pacjenci stosowali leczenie substytucyjne hydrokortyzonem (tabela II), w dawkach dobowych mg; najczêœciej 30 mg, podzielone wg schematu: 0 mg rano i 10 mg oko³o (38 z 7 osób). Ca³kowit¹ pobran¹ dawkê HC obliczono orientacyjnie, mno- ¹c dawkê dobow¹ (po uprzednim upewnieniu siê, e nie ulega³a ona istotnym zmianom) przez czas trwania choroby. Czterdziestu piêciu pacjentów pobiera³o fludrokortyzon, w dawkach od 0,05 mg co drugi dzieñ, po 0,1 mg/ dobê. Najczêœciej, u 35 osób, zalecono codzienn¹ dawkê 0,05 mg. Oœmiu chorych (3 kobiety i 5 mê czyzn) stosowa³o równie preparat dehydroepiandrosteronu (5 mg/d), jednak czas tej terapii nie przekracza³ roku. Piêæ kobiet pobiera³o estrogenowo-progestagenow¹ terapiê zastêpcz¹: dwie z przedwczesnym wygasaniem czynnoœci jajników i trzy osoby po fizjologicznej menopauzie. Metody Pacjenci podlegali badaniu lekarskiemu, które obejmowa³o wywiad wraz z analiz¹ dostêpnej dokumentacji medycznej oraz badanie przedmiotowe. Oceniano tak e: Stê enie sodu i potasu w surowicy oraz dobowe wydalanie tych elektrolitów z moczem (rutynowe metody laboratoryjne). Glikemiê na czczo (heksokinazowa metoda enzymatyczna, Cobas Integra) oraz równolegle insulinemiê. WskaŸnik insulinoopornoœci HOMA-IR (HOmeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) obliczano na podstawie wzoru: insulinemia na czczo (mu/l) x glikemia na czczo (mmol/l) /,5 [3]. Stê enia hormonów w surowicy: hormonu tyreotropowego (TSH), siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA-S), a ponadto kortyzolu w postaci dobowego profilu: rano przed pobraniem HC, dwie godziny póÿniej, przed dawk¹ popo³udniow¹ leku oraz o.00. Powy - sze oznaczenia oraz pomiar stê eñ insuliny wykonywano metod¹ elektrochemiluminescencyjn¹ (ECLIA), przy u yciu aparatu Modular Analytics E170 oraz komercyjnych zestawów (Roche Diagnostics). Dobowe wydalanie kortyzolu z moczem (Roche Diagnostics, ECLIA). Stê enie hormonu adrenokotykotropowego (ACTH) w osoczu rano, przed podaniem hydrokortyzonu (Brahms, IRMA). U 65 chorych oceniono tak e gêstoœæ mineraln¹ koœci w obrêbie krêgos³upa lêdÿwiowego oraz szyjki koœci udowej, za pomoc¹ metody DEXA (Dual-Energy X- ray Absorptiometry), aparatem Lunar DPX (Lunar Corp. Madison, WI). Analiza statystyczna Dla oceny statystycznej wyników zastosowano program Statistica O ile nie zaznaczono inaczej, dane zosta³y przedstawione w postaci œredniej i odchylenia standardowego (±SD). Dane porównywano za pomoc¹ testu t-studenta dla zmiennych niepowi¹zanych, a w przypadku danych nie wykazuj¹cych rozk³adu normalnego, pos³uguj¹c siê testem nieparametrycznym Manna-Whitney'a. Dla oceny korelacji pomiêdzy zmiennymi stosowano wspó³czynnik korelacji Pearsona dla danych o rozk³adzie normalnym, albo wspó³czynnik Spearmana, jeœli rozk³ad by³ nieparametryczny. Porównanie œrednich wartoœci Z-score dla trzech podgrup badanych przeprowadzono za pomoc¹ analizy wariancji ANOVA. Wszystkie analizy przeprowadzono na poziomie istotnoœci a p= 0,05. Wyniki Analizuj¹c stan kliniczny pacjentów zwracano uwagê na obecnoœæ przebarwieñ skóry i b³on œluzowych. Spoœród 7 badanych, 34 chorych prezentowa³o lokalne œciemnienie skóry bruzd d³oni, blizn i brodawek sutkowych, a u 15 obserwowano uogólnion¹ hiperpigmentacjê pow³ok. Poszukiwano tak e innych objawów charakterystycznych dla niedoboru glikokortykosteroidów (os³abienie, nudnoœci, wymioty, brak apetytu, spadek masy cia³a), albo ich wyraÿnego nadmiaru (zwiêkszony apetyt, oty- ³oœæ centralna, nawracaj¹ce infekcje, obrzêki obwodowe). Powy szych cech nie stwierdzono u adnego z badanych. Ocenê ciœnienia têtniczego krwi oparto na czterokrotnych pomiarach w ci¹gu doby ( ). Œrednie skurczo- Przegl¹d Lekarski 011 / 68 / 973 Tabela I Wiek oraz czas trwania choroby badanych pacjentów z pierwotn¹ niewydolnoœci¹ kory nadnerczy. Age and duration of the disease in patients with primary adrenocortical insufficiency. Pacjenci Kobiety we ciœnienie têtnicze krwi wœród badanych wynosi³o 117 mmhg (mediana 115 mmhg, rozrzut mmhg), natomiast œrednie ciœnienie rozkurczowe 74 mmhg (mediana 70 mmhg, rozrzut mmhg). Zarówno ciœnienie skurczowe, jak i rozkurczowe istotnie pozytywnie korelowa³y z wiekiem chorych (odpowiednio r=0,554; p<0,001 oraz r=0,31; p=0,006). Nie stwierdzono natomiast bezpoœredniego zwi¹zku ciœnienia têtniczego z pobieran¹ dawk¹ dobow¹ HC (p>0,05). Œrednia wartoœæ ciœnienia skurczowego u osób pobieraj¹cych fludrokortyzon by³a statystycznie znacz¹co ni sza, ni u otrzymuj¹cych jedynie HC (115 vs. 1 Mê czyÿni Razem Wiek [lata] 53,6 ± 1, ,0 ± 14, ,3 ± 14, Wiek zachorowania [lata] Czas trwania choroby [lata] 36,5 ± 10, , ± 1, ,6 ± 11, ,1 ± 11,7 0, ,8 ± 7, ,6 ± 11, 0 0,5-46 Tabela II Dawki hydrokortyzonu pobierane przez badanych pacjentów z chorob¹ Addisona. Hydrocortisone doses administered to patients with Addison's disease. Dawka hydrokortyzonu dobowa [mg] 3,1 ± 8, dobowa/kg masy cia³a [mg/g] 0,48 ± 0,14 0,19-0,86 dobowa/m powierzchni cia³a [mg/m] 18,46 ± 4,83 6,64-33,38 jednostki ca³kowita dotychczasowa dawka [g] 178 ± 130 7,3-613 Tabela III Parametry elektrolitowe w badanej grupie pacjentów z chorob¹ Addisona. Electrolyte parameters in patients with Addison's disease. Sód w surowicy mmol/ l Potas w surowicy mmol/ l Sód w DZM mmol/4h Sód w DZM na m pow. c. mmol/m/4h Potas w DZM mmol/4h Potas w DZM na m pow. c. mmol/m/4h 137,6 ± 3, 4, ± 0, 4 180,9 ± 57, 4 103,7 ± 30, 3 49,6 ± 17, 3 8,7 ± 10, 4 maksimum 144 4, , , 7 minimum 130 3, , 4 8, 8 4, 1 Tabela IV Charakterystyka czterech pacjentów z zaburzeniami gospodarki wêglowodanowej. Characteristics of four patients with impaired fasting glycaemia. Glikemia na Pacjent P³eæ M K K K Wiek [lata] BMI [kg/m] 8, 5 39, 4 31, 8, 6 czczo i w [mg/dl] h OGTT 111 i i i i 178 Insulinemia na czczo [mu/l] 1, 9 6,51,04 11,1 HOMA-IR 3,54 7,39 7,6 3,13 P rzeciwcia³a GAD ( + ) ( + ) (+) P rzeciwcia³a IA- P rzeciwcia³a IAA Dawka hydrokortyzonu [ mg/m pow. cia³a] 10,1 15, 3 16, 4 16, 3 mmhg, p=0,014), nie stwierdzono jednak ró nicy w ie ciœnienia rozkurczowego (p=0,67). U 1 chorych wystêpowa³o nadciœnienie têtnicze, objaw niecharakterystyczny dla niewydolnoœci kory nadnerczy. U pacjentów wykluczono jatrogenny wzrost ciœnienia, eliminuj¹c z terapii fludrokortyzon i weryfikuj¹c dawki HC. Pomimo modyfikacji, podwy szone ciœnienie wymagaj¹ce farmakoterapii hipotensyjnej, utrzymywa³o siê u 7 osób. U chorych oceniono tak e stê enia sodu i potasu w surowicy oraz ich dobowe wydalanie z moczem (tabela III). Nie stwierdzono statystycznie istotnych ró nic w ie parametrów elektrolitowych pomiêdzy grup¹ osób pobieraj¹cych fludrokortyzon oraz tych, którzy go nie stosowali (p>0,05). Nie wykazano równie korelacji pomiêdzy stê eniem sodu i potasu w surowicy, ani ich dobowym wydalaniem z moczem, a pobieranymi przez pacjentów dawkami HC (p>0,05). Stê enie kortyzolu w surowicy kontrolowano czterokrotnie w ci¹gu doby. Stê enia poranne, przed pobraniem HC, by³y u wszystkich chorych bardzo niskie (œrednio 7 ± 4 nmol/l), natomiast po godzinach od pobrania leku, zazwyczaj w dawce 0 mg, ros³y do wysokich wartoœci (œrednio 904 ± 63 nmol/l, maksymalnie 1368 nmol/l), przekraczaj¹cych normy porannej kortyzolemii u zdrowych (0-690 nmol/l). Kolejn¹ kontrolê przeprowadzano przed podaniem popo³udniowej dawki HC, dla oceny czy dawka poranna dobrze zabezpiecza pacjenta do godzin popo³udniowych. Uzyskane wartoœci kortyzolemii w godzinach waha³y siê pomiêdzy 0,7 a 943 nmol/ l ( ± 6 nmol/l). Wyniki kortyzolemii wieczornej oscylowa³y pomiêdzy 7,1 a 1018 nmol/l ( 19 ± 19nmol/l). W badanej grupie œrednie dobowe wydalanie kortyzolu z moczem wynosi³o 51,5 ± 387 nmol/dobê i przekracza³o górn¹ wartoœæ referencyjn¹ (>379 nmol/dobê). Tylko u 8 z 67 chorych (41,7%) wydalanie kortyzolu mieœci³o siê w obrêbie normy, podczas gdy u pozosta³ych pacjentów przekracza³o j¹, w skrajnym przypadku 4,7-krotnie! Dobowe wydalanie kortyzolu istotnie pozytywnie korelowa³o z dzienn¹ dawk¹ HC (r=0,607; p<0,001) oraz, w mniejszym stopniu, ze œrednim stê eniem kortyzolu w surowicy w ci¹gu doby (r=0,31; p=0,008). Œrednia wartoœæ porannego stê enia ACTH w osoczu, przed podaniem HC, wynosi³a 398,9 ± 43 pg/ml i waha³a siê pomiêdzy,1 a 1568 pg/ml ( referencyjny 0-60 pg/ml). Stê enie ACTH nie wykaza³o zwi¹zku z dobow¹ dawk¹ HC (p=0,367). By³o natomiast istotnie wy sze w grupie osób z uogólnionym przebarwieniem skóry ( 748,7 ± 531 pg/ml vs. 315,9 ± 34 pg/ml u osób z lokaln¹ hiperpigmentacj¹ i 70,1 ± 307 pg/ml u chorych bez przebarwieñ, p=0,004). Równowaga wêglowodanowa U osób pobieraj¹cych insulinê przeprowadzono odrêbn¹ ocenê wyrównania cukrzycy, która nie wchodzi w niniejszego opracowania. U pozosta³ych 65 pacjentów poranne stê enia glukozy w surowicy krwi na czczo waha³y siê pomiêdzy 6 a 140 mg/dl ( 83,6 ± 1,6 mg/dl). Czterech chorych prezentowa³o glikemie na czczo przekraczaj¹ce 100 mg/dl, przy braku wczeœniejszych danych o zaburzeniach równowagi wêglowodanowej. U tych pacjentów przeprowadzono dodatkowo doustny test tolerancji glukozy (OGTT) oraz ocenê obecnoœci przeciwcia³ typowych dla cukrzycy na tle autoimmunologicznym: przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD), fosfatazie tyrozynowej (IA-) oraz insulinie (IAA) (tabela IV). U pacjentów nie stosuj¹cych insulinoterapii wartoœæ wskaÿnika HOMA-IR wynosi³a 1,98 ± 1,6 ( 0,45-7,6). U 98 Przegl¹d Lekarski 011 / 68 / M.Fichna i wsp.4 3 osób HOMA-IR przekracza³,1 przyjête za M. Szurkowsk¹ i wsp. jako wyznacznik insulinoopornoœci dla populacji polskiej [9]. Porównanie dwóch grup pacjentów, wydzielonych na podstawie wartoœci HOMA-IR (tabela V) wykaza³o istotne statystycznie ró - nice wieku chorych (p=0,018) i wskaÿnika masy cia³a BMI (p<0,001). Nie stwierdzono natomiast znacz¹cej ró nicy w dobowej dawce HC (p=0,84) oraz ca³kowitej dawce pobranej podczas trwania choroby (p=0,334). U chorych oceniono tak e zwi¹zek pobieranej dawki dobowej HC z glikemi¹ oraz insulinemi¹ na czczo, nie stwierdzaj¹c korelacji pomiêdzy tymi parametrami (odpowiednio p=0,119 oraz p=0,98). Zaobserwowano natomiast istotne statystycznie, pozytywne korelacje stê enia glukozy oraz insuliny w surowicy krwi na czczo z mas¹ cia³a, BMI oraz wiekiem badanych (dla insuliny vs. BMI r=0,556; pozosta³e wartoœci r pomiêdzy 0,73-0,375; p<0,05 we wszystkich analizach). Ocena gêstoœci mineralnej koœci U 65 pacjentów wykonano badanie densytometryczne krêgos³upa lêdÿwiowego oraz szyjki koœci udowej. Zgodnie z wytycznymi WHO, ocenê wyników badania oparto na analizie odchyleñ standardowych wartoœci T-score. Przyjmuj¹c wartoœæ T-score poni ej -,5SD, u 16 chorych (4,6% badanych, 15 kobiet i 1 mê czyzny) stwierdzono osteoporozê odcinka lêdÿwiowego krêgos³upa, a u 6 kobiet (9,% badanych) osteoporozê w szyjce koœci udowej (tabela VI). T- score w ie dla osteopenii (pomiêdzy -1,0SD a -,5SD) wykryto w obrêbie krêgos³upa u 35,4% pacjentów (18 kobiet i 5 mê - czyzn), natomiast w szyjce koœci udowej - u 46,1% chorych (4 kobiet i 6 mê czyzn). Œrednia wieku pacjentów, u których wykazano istnienie osteoporozy wynosi³a 54,9 ± 13,6 lat, natomiast osób bez osteoporozy 47,3 ± 14,1 lat (p=0,05). Chorzy obci¹ eni osteoporoz¹ istotnie d³u ej chorowali na niewydolnoœæ kory nadnerczy (0,1 ± 1 vs. 13,7 ± 9,9 lat, p=0,03). Dobowe dawki HC pobierane w obu grupach by³y niemal jednakowe (18,14 ± 4,3 vs. 18,3 ± 5,mg/m/ dobê). Ca³kowita pobrana dawka by³a wy- sza w grupie z osteoporoz¹, jednak ró nica nie osi¹gnê³a znamiennoœci statystycznej (0 ± 134 g vs. 154 ± 114 g, p=0,068). Dalsze analizy ograniczono do 57 osób, które nie pobiera³y dot¹d bisfosfonianów. Œrednia gêstoœæ masy kostnej (BMD) w obrêbie krêgos³upa lêdÿwiowego wynosi³a u nich 1,06 ± 0,17 g/cm, natomiast w szyjce koœci udowej 0,91 ± 0,18 g/cm. Zarówno wiek pacjentów, jak i czas trwania choroby Addisona istotnie negatywnie korelowa³y z BMD w obrêbie krêgos³upa oraz koœci udowej (dla BMD i wieku: r=-0,514 w krêgos³upie lêdÿwiowym i r=-0,545 w szyjce koœci udowej, przy p<0,001 w obu lokalizacjach, oraz odpowiednio r=-0,406; p=0,00 i r=- 0,38; p=0,00 wzglêdem czasu trwania niewydolnoœci nadnerczy). Nie stwierdzono natomiast statystycznego zwi¹zku miedzy stanem koœci a dobow¹ dawk¹ HC, ani œrednim stê eniem kortyzolu w ci¹gu doby (p>0,05 dla obu analiz i obu lokalizacji). Wykryto jednak e istotn¹ negatywn¹ zale - noœæ pomiêdzy BMD a ca³kowit¹ pobran¹ Tabela V Porównanie pacjentów z chorob¹ Addisona podzielonych pod wzglêdem wartoœci wskaÿnika HOMA-IR. Comparison of patients with Addison's disease stratified according to the HOMA-IR. dawk¹ steroidów (r=-0,493; p=0,001 dla krêgos³upa lêdÿwiowego i r=-0,366; p=0,005 dla szyjki koœci udowej). Wykazano równie znacz¹c¹ pozytywn¹ korelacjê pomiêdzy BMD w krêgos³upie lêdÿwiowym oraz koœci udowej a stê eniami DHEA-S w surowicy (odpowiednio r=0,465; p<0,001 oraz r=0,41; p=0,001). Dla porównania analizowanej grupy z populacj¹ ogóln¹ wykorzystano wskaÿnik Z- score, odnosz¹cy gêstoœæ masy kostnej do œredniej dla danej p³ci i wieku. W obrêbie krêgos³upa lêdÿwiowego Z-score dla pacjentów z chorob¹ Addisona wynosi³a - 0,49 ± 1,15, co odpowiada 95,% œredniej masy kostnej w³aœciwej dla wieku. W szyjce koœci udowej Z-score wynosi³a - 0,19 ± 1,10, co odpowiada 98,1% œredniej masy kostnej w³aœciwej dla wieku. Podzia³ chorych ze wzglêdu na p³eæ i stan przed lub po menopauzie wykaza³ wyraÿn¹ ró nicê Z- score pomiêdzy grupami, choæ w przypadku szyjki koœci udowej dane mia³y graniczn¹ istotnoœæ statystyczn¹ (tabela VII). H OMA-IR <, 1 >, 1 Liczba chorych 4 3 K:M 6:16 1: Œredni wiek [lata] 45,7 ± 14, 1 54,3 ± 1, 6 Œrednie BMI [kg/m ] 3,4 ± 3, 9 7,5 ± 4, 8 Œredni czas trwania choroby [lata] 14,9 ± 10, 3 15,9 ± 10, 8 Œrednia dawka dobowa HC [mg/m pow. cia³a] 18,05 ± 5, 1 18,34 ± 4, 5 Masa kostna Œrednia dawka ca³kowita HC [g] 159 ± ± 13 Tabela VI Wyniki badañ densytometrycznych odcinka lêdÿwiowego krêgos³upa oraz szyjki koœci udowej u pacjentów z chorob¹ Addisona. Results of densitometric analysis of lumbar spine and femoral neck in patients with Addison's disease. prawid³owa Odcinek L1-L4 krêgos³upa osteopenia osteoporoza prawid³owa Szyjka koœci udowej osteopenia osteoporoza Kobiety przed menopauz¹ Kobiety po menopauzie Mê czyÿni Razem Tabela VII Porównanie wartoœci wskaÿnika Z-score u badanych pacjentów z chorob¹ Addisona. Comparison of Z-score values in patients with Addison's disease. Mê czyÿni Kobiety przed menopauz¹ Kobiety po menopauzie Liczba chorych Wartoœæ p Z-score w krêgos³upie lêdÿwiowym 0,13 ± 1,11-0,34 ± 1,35-0,789 ± 0,93 0,03 Z-score w szyjce koœci udowej 0,480 ± 1,11-0,10 ± 1,39-0,38 ± 0,83 0,049 Omówienie Badania z zastosowaniem nowoczesnych technik analitycznych wskazuj¹, i endogenna synteza kortyzolu u osób zdrowych wynosi jedynie 6-11 mg/m/dobê [10,17]. Na tej podstawie aktualne rekomendacje substytucji glikokortykosteroidowej, uwzglêdniaj¹ce wch³anianie pobranego doustnie leku oraz efekt przejœcia przez w¹trobê, zalecaj¹ dawki HC w ie 15-5 mg na dobê [,8,4]. Nie mniej wa ny jest odpowiedni rozk³ad dawek w czasie, mo liwie blisko naœladuj¹cy naturalny cykl dobowy wydzielania kortyzolu. Osi¹gniêcie optymalnego rytmu kortyzolemii w przebiegu terapii substytucyjnej jest powa nie utrudnione przez w³aœciwoœci farmakokinetyczne dostêpnych preparatów hydrokortyzonu. Substytucja egzogennymi hormonami wi¹- e siê z nieuniknionym opóÿnieniem porannego szczytu i wysokimi ponad fizjologicznymi stê eniami kortyzolu w surowicy po pobraniu leku. Natomiast 6-8 godzin póÿniej stwierdza siê niskie stê enia hormonu, znajduj¹ce czêsto odbicie w gorszym samopoczuciu chorych po po³udniu. Dla ograniczenia nadmiernych wahañ kortyzolemii preferowane jest stosowanie leku trzy razy na dobê z najwy sz¹ dawk¹ rano, choæ ze wzglêdów praktycznych wiêkszoœæ chorych pobiera HC dwukrotnie, rano i po po³udniu [1,14,4]. Rozwi¹zaniem by³oby opracowanie postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu, umo liwiaj¹cym pobieranie leku raz na dobê. Jak dot¹d uda³o siê uzyskaæ szybsze wch³anianie leku, trwaj¹ natomiast prace nad przed³u eniem jego dzia³ania [16]. Niektórzy badacze sugeruj¹ mo liwoœæ ci¹g³ych podskórnych wlewów HC, podobnych do sterowanych wlewów insuliny w terapii cukrzycy typu 1. Metoda ta umo liwia odtwo- Przegl¹d Lekarski 011 / 68 / 995 rzenie dobowego rytmu kortyzolemii, a tak- e redukcjê stosowanej dawki steroidów [1]. Poniewa jednak wi¹ e siê z u yciem inwazyjnego i kosztownego sprzêtu, a tak- e ryzykiem miejscowych objawów niepo- ¹danych, przypuszczalnie nie znajdzie szerokiego praktycznego zastosowania. Dotychczasowe próby ustalenia kryteriów monitorowania terapii substytucyjnej w niewydolnoœci nadnerczy nie przynios³y jednoznacznych rezultatów. Czêœæ autorów opowiada siê za braniem pod uwagê przede wszystkim parametrów klinicznych, jak samopoczucie chorego, ciœnienie têtnicze krwi, stê enia elektrolitów w surowicy [3,8]. Analizowana grupa chorych nie przedstawia³a wyraÿnych objawów nadmiaru lub niedoboru glikokortykosteroidów, choæ u 1 osób stwierdzono podwy szone wartoœci ciœnienia têtniczego krwi. Byli to pacjenci z wieloletnim przebiegiem choroby Addisona, a ich wieku wynosi³a 64 lata. Modyfikacja terapii polegaj¹ca na odstawieniu fludrokortyzonu okaza³a siê skuteczna u 5 chorych, natomiast pozostali wymagali wprowadzenia leku hipotensyjnego. Mo na przypuszczaæ, e nienotowany wczeœniej wzrost ciœnienia zwi¹zany by³ z postêpuj¹cym z wiekiem procesem mia d ycowym naczyñ. Poœrednio dowodzi tego fakt, i wœród chorych ciœnienie têtnicze krwi pozytywnie korelowa³o z wiekiem, jak w populacji ogólnej. Stê enia sodu i potasu w surowicy chorych utrzymywa³y siê w ie wartoœci referencyjnych, natomiast dobowe wydalanie elektrolitów z moczem charakteryzowa³o siê wysok¹ zmiennoœci¹ miêdzyosobnicz¹, nawet po przeliczeniu na metr kwadratowy powierzchni cia³a. aden z badanych nie wykazywa³ cech upoœledzenia funkcji nerek (prawid³owe poziomy mocznika i kreatyniny w surowicy). Brak istotnych statystycznie ró nic w ie parametrów elektrolitowych pomiêdzy pacjentami pobieraj¹cymi fludrokortyzon a stosuj¹cymi jedynie HC mo e œwiadczyæ, e w³aœciwie zidentyfikowano osoby wymagaj¹ce dodatkowego terapeutyku pobudzaj¹cego receptory mineralokortykosteroidowe. Fakt, i nie stwierdzono korelacji pomiêdzy wartoœciami ciœnienia têtniczego krwi ani parametrami elektrolitowymi a dawk¹ HC, dowodziæ mo e natomiast wydajnego dzia³ania dehydrogenazy 11ß-hydroksysteroidowej typu, która konwertuj¹c lokalnie kortyzol do nieaktywnego kortyzonu, chroni receptory mineralokortykosteroidowe nerek przed nadmiernym pobudzaniem [5]. Zgodnie z rozpoznaniem, w badanej grupie obserwowano bardzo niskie poranne stê- enia kortyzolu w surowicy. Tylko u jednej osoby stwierdzono wartoœæ w dolnej granicy normy (36 nmol/l), a u trzech innych - powy ej 100 nmol/l, co mo e odzwierciedlaæ resztkowe endogenne wydzielanie kortyzolu. Pomiar kortyzolemii dwie godziny po porannej dawce HC wykaza³ ponad fizjologiczne stê enia kortyzolu a u 83% chorych. Bardzo wysoki poziom kortyzolu po wch³oniêciu porannej dawki nie zawsze przek³ada³ siê na odpowiednie zabezpieczenie chorego po po³udniu, kiedy u 37,5% pacjentów stwierdzano wartoœci kortyzolemii poni ej 100 nmol/l, a u 9% - przekraczaj¹ce 50 nmol/l. W tej ostatniej podgrupie 8 osób pobiera³o HC 3 razy dziennie, st¹d podwy szona kortyzolemia by³a zapewne wynikiem dawki po³udniowej leku, co sugeruje wdro- enie jej modyfikacji iloœciowej i/lub czasowej. Dla kortyzolemii wieczornej przyjêto oczekiwany nmol/l. Tylko u jednej czwartej pacjentów uzyskano taki wynik, podczas gdy 58% chorych nadal prezentowa³o wysokie poziomy kortyzolu w surowicy. Œrednia kortyzolemia wieczorna by³a zbli ona do tej stwierdzanej po po³udniu. Wydzielenie spoœród chorych podgrupy 11 osób, które pobiera³y dawki zgodne z aktualnymi rekomendacjami, czyli nieprzekraczaj¹ce 5 mg HC na dobê sprowadzi³o œrednie wartoœci kortyzolemii popo³udniowej i wieczornej do oczekiwanych granic ( ,8 ± 147,3 nmol/l, ,8 ± 150,1 nmol/l), jednak utrzymywa³ siê ich znaczny rozrzut, a œrednie stê enie kortyzolu o godzinie (856,4 ± 307 nmol/l) nadal przekracza³o wartoœæ referencyjn¹. Podobnie du e miêdzyosobnicze wahania kortyzolemii po doustnym przyjêciu HC opisywano wczeœniej, t³umacz¹c je ró nicami we wch³anianiu i eliminacji leku [30]. Nale y równie pamiêtaæ, i poziom kortyzolu mierzony w surowicy tylko poœrednio informuje o dostêpnoœci hormonu w ustroju. Ta ostatnia uwarunkowana jest równie stê eniem bia³ka wi¹ ¹cego kortyzol (CBG) we krwi, aktywnoœci¹ izoenzymów uk³adu dehydrogenazy 11ß-hydroksysteroidowej, wydolnoœci¹ w¹trobowego metabolizmu kortyzolu, który mo e byæ indukowany pod wp³ywem innych leków, oraz funkcj¹ nerek zaanga owanych w wydalanie kortyzolu i jego metabolitów. Nie istniej¹ rutynowe metody umo liwiaj¹ce uwzglêdnienie tych zmiennych przy doborze dawek steroidu. Wydaje siê, i przy braku lepszych metod, wielokrotne kontrolne pomiary kortyzolemii w ci¹gu doby mog¹ wspomagaæ zindywidualizowany dobór dawki oraz jej optymalne roz³o enie w czasie [1,14,4]. Na podstawie analizy krzywych kortyzolemii zaproponowano precyzyjne obliczanie dawki HC, oparte o masê cia³a chorego []. W grupie pacjentów, którym porann¹ dawkê dobrano t¹ metod¹, stwierdzono istotnie mniejsze wahania miêdzyosobnicze maksymalnego stê enia oraz pola pod krzyw¹ kortyzolemii w porównaniu z osobami stosuj¹cymi sztywn¹ dawkê 10 mg HC []. Znacznie mniejszy by³ równie procent chorych eksponowanych na zbyt wysokie kortyzolemie, okreœlone wzglêdem œredniego profilu endogennego kortyzolu u zdrowych []. Praktyczn¹ przeszkodê w zaadoptowaniu tego algorytmu stanowi koniecznoœæ kwantyfikacji dawki HC co,5 mg, ograniczona dostêpnoœci¹ w naszym kraju jedynie tabletek a 0 mg. Analiza dobowego wydalania wolnego kortyzolu z moczem wykaza³a logiczn¹ korelacjê z dzienn¹ dawk¹ HC oraz œrednim stê eniem kortyzolu w surowicy, co mo e uzasadniaæ stosowanie tego badania w iloœciowym monitorowaniu terapii [4,31]. Istotn¹ wad¹ jest jednak brak informacji dotycz¹cej w³aœciwego rozk³adu dawki w ci¹gu dnia. Ponadto nag³y wzrost stê enia kortyzolu we krwi po pobraniu egzogennego preparatu, powoduje gwa³town¹ saturacjê CBG, podwy szenie poziomu wolnego hormonu w surowicy i przejœciowe zwiêkszenie wydalania z moczem. Efekt ten mo e byæ szczególnie zaznaczony przy schematach z podzia³em dobowej dawki na dwie porcje, w porównaniu z roz³o eniem tej samej iloœci leku na trzy mniejsze czêœci [14]. U ponad 58% badanych chorych dobowe wydalanie kortyzolu z moczem przekracza³o referencyjny. Wiêkszoœæ (39 spoœród 67 osób) pobiera³a HC dwukrotnie w ci¹gu dnia. Poniewa jednak w analizowanej grupie schemat trzykrotnej dawki leku zwi¹zany by³ z wy sz¹ dawk¹ dobow¹ (zazwyczaj mg), niemo liwe by³o potwierdzenie przypuszczeñ o wp³ywie liczby dawek na wydalanie kortyzolu z moczem. Opieraj¹c siê na uzyskanych wynikach nie mo na jednoznacznie stwierdziæ, i u osób z podwy szonym wydalaniem kortyzolu dawki HC rzeczywiœcie przekracza³y dobowe zapotrzebowanie. Poranne stê enia ACTH wykazywa³y znaczny rozrzut, w wiêkszoœci przypadków przekraczaj¹c wielokrotnie górny normy. Jest to zgodne z patofizjologi¹ schorzenia oraz przyjêtym modelem terapii. Ostatnia dzienna dawka HC, nawet przyjêta póÿnym popo³udniem, nie zapewnia naturalnego sprzê enia zwrotnego, ograniczaj¹cego wydzielanie ACTH nad ranem. Dopiero poranna dawka leku, pobrana z opóÿnieniem wzglêdem fizjologicznego wyrzutu kortyzolu, obni a poziom hormonu przysadkowego [6]. Spotykane czasem d¹ enie do sprowadzenia stê eñ ACTH w normy niesie ryzyko stosowania zbyt wysokich dawek steroidu i wymaga³aby niefizjologicznie podwy szonych kortyzolemii nocnych. Pomiary ACTH w osoczu, jakkolwiek bardzo przydatne podczas diagnostyki niewydolnoœci kory nadnerczy, wydaj¹ siê mieæ ograniczone znaczenie w monitorowaniu terapii. ACTH oddzia³uje z receptorami MC1 w skórze, a jego stê ania koreluj¹ ze stopniem hiperpigmentacji pow³ok, poœrednio sygnalizuj¹c niedobór glikokortykosteroidów. W badanej grupie pacjenci z uogólnionym przebarwieniem nie prezentowali jednak innych cech niedostatecznej substytucji steroidowej, dlatego trudno opieraæ dobór dawki HC jedynie na tej przes³ance. Nieadekwatnie wysokie dawki substytucyjne glikokortykosteroidów stwarzaj¹ ryzyko upoœledzenia tolerancji glukozy. U czwórki badanych chorych stwierdzono podwy szone wartoœci glikemii na czczo. aden z nich nie pobiera³ wy szych dawek HC w porównaniu z reszt¹ grupy. Na podstawie wyniku OGTT oraz negatywnego badania autoprzeciwcia³, u jednej chorej rozpoznano cukrzycê typu (tabela V, pacjent nr ). Trójka pozosta³ych prezentowa³a pozytywny wynik przeciwcia³ przeciwko GAD, co mog³oby wskazywaæ na autoimmunologiczne pod³o e zaburzeñ (cukrzyca typu LADA). Jednak e pacjentów tych cechowa³a równoczeœnie nadwaga lub oty³oœæ oraz normalne, a nawet podwy szone stê- enia insulinemii na czczo. U chorych wstêpnie zalecono dietê zmierzaj¹c¹ do redukcji masy cia³a oraz œcis³y nadzór glikemii. Zarówno analizy przeprowadzone dla ca³ej grupy chorych, jak i po stratyfikacji wzglêdem wspó³czynnika HOMA-IR, potwierdzi³y powszechnie obserwowany 100 Przegl¹d Lekarski 011 / 68 / M.Fichna i wsp.6 wp³yw masy cia³a na parametry równowagi glikemicznej. Nie stwierdzono natomiast bezpoœredniej korelacji pomiêdzy glikemi¹ i insulinemi¹ na czczo, a pobieran¹ dawk¹ HC, co mo na czêœciowo wyt³umaczyæ niskimi stê eniami porannej kortyzolemii przed pobraniem leku i odpowiednio s³absz¹ stymulacj¹ glukoneogenezy w¹trobowej [9]. Dane te pozostaj¹ w zgodzie z wynikami wczeœniejszych analiz u pacjentów z niewydolnoœci¹ kory nadnerczy [1,8]. Doustne obci¹ enie glukoz¹ u chorych z wtórn¹ niedoczynnoœci¹ nadnerczy wykazywa³o istotnie wy sze wartoœci glikemii i insulinemii, jeœli badanie wykonywano po pobraniu porannej dawki HC [1]. Z drugiej strony, ocena porównuj¹ca schematy dawkowania hydrokortyzonu ró ni¹ce siê wielkoœci¹ dawki jedynie o 5mg, nie wykaza³a ró nicy w szybkoœci spadku stê enia glukozy we krwi pod wp³ywem do ylnego wlewu insuliny [8]. Z kolei tymczasowe wstrzymanie terapii substytucyjnej u pacjentów z chorob¹ Addisona powodowa³o wzrost wra liwoœci na insulinê [7]. Glikokortykosteroidy pobudzaj¹ resorpcjê tkanki kostnej i hamuj¹ procesy koœciotworzenia, zarówno poprzez bezpoœrednie oddzia³ywanie na komórki kostne, jak i wp³yw na inne elementy uk³adu dokrewnego [7]. Ich nadmiar stanowi uznany czynnik ryzyka osteoporozy, st¹d szczególna troska o gêstoœæ mineraln¹ koœci u chorych wymagaj¹cych egzogennej substytucji steroidowej [4]. W badanej grupie osteoporozê stwierdzano czêœciej w obrêbie krêgos³upa, ni w szyjce koœci udowej (4,6% vs. 9,%) co mog³oby wskazywaæ na udzia³ steroidów. Jednak e, podobnie do czêœci wczeœniejszych badañ, nie uda³o siê potwierdziæ bezpoœredniego zwi¹zku pomiêdzy dobow¹ dawk¹ HC, ani œrednim dobowym stê eniem kortyzolu w surowicy a mas¹ kostn¹ [3,6,11]. Wydaje siê, e znaczenie mo e mieæ ca³kowita pobrana dawka steroidów, która negatywnie korelowa³a z BMD w obu lokalizacjach i by³a wy sza u osób z osteoporoz¹. Byæ mo e decyduj¹cym czynnikiem jest zatem sk³adowa obliczeñ dawki ca³kowitej, czyli czas trwania choroby Addisona, choæ nie potwierdzaj¹ tego wyniki innych analiz [11,3]. W obecnym badaniu osoby z rozpoznan¹ osteoporoz¹ chorowa³y istotnie d³u- ej, a czas trwania niewydolnoœci kory nadnerczy negatywnie korelowa³ z BMD. Nale- y te wzi¹æ pod uwagê, i okres niewydolnoœci kory nadnerczy to zarówno czas stosowania egzogennej substytucji steroidowej, jak i okres niedoboru androgenów nadnerczowych. Istniej¹ liczne dowody korzystnego dzia³ania androgenów na proces koœciotworzenia, a stê enia DHEA-S w tym badaniu pozytywnie korelowa³y z BMD. Odmienne poziomy DHEA-S mog³y równie przyczyniaæ siê do obserwowanych ró nic Z- score pomiêdzy grup¹ mê czyzn, kobiet przed i po menopauzie [11,3]. Na podstawie wartoœci Z-score u badanych pacjentów z chorob¹ Addisona nie wykazano powa nego pogorszenia stanu tkanki kostnej. Wyniki te pozostaj¹ w zgodzie z wczeœniejszymi danymi i wydaj¹ siê wskazywaæ, i odpowiednio dobrane dawki substytucyjne HC nie powinny byæ szczególnie szkodliwe dla metabolizmu koœci [3,5,15, 4,3]. Nawet bior¹c pod uwagê, i dawki steroidów w badanej grupie by³ nieco wiêksze od obecnie zalecanych, i tak s¹ one wyraÿnie ni sze od dawek o dzia³aniu przeciwzapalnym, czy immunosupresyjnym, które nios¹ za sob¹ znacz¹ce ryzyko ubytku masy kostnej. Potwierdzaj¹ to równie wyniki badañ markerów obrotu kostnego, w wiêkszoœci nie wykazuj¹ce istotnych odchyleñ u chorych z niewydolnoœci¹ nadnerczy leczon¹ z zastosowaniem HC [15,3]. Nale y jednak pamiêtaæ, e dotychczas publikowane analizy nie zawsze pozwalaj¹ na wyci¹gniecie jednoznacznych wniosków, np. do czêœci badañ w³¹czono zarówno chorych z pierwotn¹, jak i wtórn¹ niedoczynnoœci¹ kory nadnerczy. Dlatego dla potwierdzenia bezpieczeñstwa substytucji steroidowej, najlepszym rozwi¹zaniem by³oby prospektywne badanie z grup¹ kontroln¹, uwzglêdniaj¹ce równie takie parametry, jak warunki œrodowiskowe oraz czynnoœæ innych gruczo- ³ów dokrewnych. Podsumowuj¹c mo na stwierdziæ, i powszechnie stosowane schematy substytucji steroidowej w przebiegu choroby Addisona nie odtwarzaj¹ fizjologii i wymagaj¹ optymalizacji, obejmuj¹cej ustalenie zasad indywidualnego doboru dawek i odpowiedniego monitorowania ich efektów. Pacjenci nara eni s¹ na wielogodzinne okresy w ci¹gu doby, które cechuje deficyt kortyzolu i zwiêkszone stê enia ACTH, co wyjaœnia obecnoœæ przebarwieñ skóry, ale stanowi te ryzyko gorszego samopoczucia lub nawet wyst¹pienia prze³omów nadnerczowych. Obok deficytu kortyzolu, wystêpuj¹ te przedzia³y czasowe ze wzmo on¹ kortyzolemi¹, odzwierciedlan¹ nie tylko przez podwy szone stê enia tego steroidu we krwi i/lub zwiêkszone jego wydalanie z moczem, ale tak e przez potencjalne nieprawid³owoœci kliniczne, jak insulinoopornoœæ i upoœledzona tolerancja glukozy oraz osteopenia czy osteoporoza. Wnioski Dobór dawki substytucyjnej hydrokortyzonu w niewydolnoœci kory nadnerczy wymaga okresowego monitorowania terapii z ocen¹ dobowego profilu kortyzolemii. W³aœciwym rozwi¹zaniem terapeutycznym wydaje siê stosowanie wielokrotnych i zarazem mniejszych dawek hydrokortyzonu w ci¹gu doby, przy ewentualnoœci ich zwiêkszenia w sytuacjach stresu somatycznego lub psychicznego. W rozwoju nastêpstw hiperkortyzolemii wywo³anej substytucj¹ steroidow¹, wa nymi i niekorzystnymi czynnikami s¹ wiek chorych, d³ugotrwa³oœæ choroby Addisona oraz ³¹czna dawka glikokortykosteroidów przyjêta przez ca³y czas terapii. Rzadko stosowany dehydroepiandrosteron powinien byæ czêœciej rozwa any jako lek, który mo e okazaæ siê pomocny przy zabezpieczaniu pacjentów przed ubytkiem masy kostnej. Piœmiennictwo 1. al-shoumer K.A., Beshyah S.A., Niththyananthan R., Johnston D.G.: Effect of glucocrticoid replacement therapy on glucose tolerance and intermediary metabolites in hypopituitary adults. Clin. Endocrinol. (Oxf) 1995, 4, 85.. Arlt W., Allolio B.: Adrenal insufficiency. Lancet 003, 361, Arlt W., Rosenthal C., Hahnert S., Allolio B.: Quality of glucocorticoid replacement in adrenal insufficiency: clinical assessment vs. timed serum cortisol measurements. Clin. Endocrinol. (Oxf) 006, 64, Betterle C., Dal Pra C., Mantero F., Zanchetta R.: Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, auto-antigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr. Rev. 00, 3, Braatvedt G.D., Joyce M., Evans M. et al.: Bone mineral density in patients with treated Addison's disease. Osteoporosis Int. 1999, 10, Chikada N., Imaki T., Hotta M. et al.: An assessment of bone mineral deficiency in patients with Addison's disease and isolated ACTH deficiency treated with glucocorticoid. Endocr. J. 004, 51, Christiansen J.J., Djurhuus C.B., Gravholt C.H. et al.: Effects of cortisol on carbohydrate, lipid, and protein metabolizm: study of acute cortisol withdrawal in adrenocortical failure. J. Clin. Endocrinol. Metab. 007, 9, Crown A., Lightman S.: Why is the management of glucocorticoid deficiency still controversial: a review of the literature. Clin. Endocrinol. 005, 63, Dinneen S., Alzaid A., Miles J., Rizza R.: Metabolic effects of the nocturnal rise in cortisol on carbohydrate metabolizm in normal humans. J. Clin. Invest. 1993, 9, Esteban N., Loughlin T., Yergey A.L. et al.: Daily cortisol production rate in man determined by stable isotope dilution/mass spectrometry. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991, 7, Florkowski C.M., Holmes S.J., Elliot J.R. et al.: Bone mineral density is reduced in female but not in Male subjects with Addison's disease. N. Z. Med. J. 1994, 107, Groves R.W., Toms G.C., Houghton B.J., Monson J.P.: Corticosteroid replacement therapy: twice or thrice daily? J. R. Soc. Med. 1988, 81, Gurnell E.M., Hunt P.J., Curran S.E. et al.: Longterm DHEA replacement in primary adrenal insufficiency: a randomized, controlled trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 008, 93, Howlett T.: An assessment of optimal hydrocortisone replacement therapy. Clin. Endocrinol. 1997, 46, Jodar E., Ruiz Valdepenas M.P., Martinez G. et al.: Long-term follow-up of bone mineral density in Addison's disease. Clin. Endocrinol. 003, 58, Johannsson G., Filipsson H., Bergthorsdottir R. et al.: Long-acting hydrocortisone for glucocorticoid replacement therapy. Horm. Res. 007, 68, Kerrigan J.R., Veldhuis J.D., Leyo S.A. et al.: Estimation of daily cortisol production and clearance rates in normal pubertal males by deconvolution analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993, 76, Laureti S., Vecchi L., Santeusanio F., Falorni A.: Is the prevalence of Addison's disease underestimated? J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, Libe R., Barbetta L., Dall'Asta C. et al.: Effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation on hormonal, metabolic and behavioral status in patients with hypoadrenalism. J. Endocrinol. Invest. 004, 7, Lovas K., Husebye E.S.: High prevalence and increasing incidence of Addison's disease in western Norway. Clin. Endocrinol. (Oxf) 00, 56, Lovas K., Husebye E.S.: Continuous subcutaneous hydrocortisone infusion in Addison's disease. Eur. J. Endocrinol. 007, 157, Mah P.M., Jenkins R.C., Rostami-Hodjegan A. et al.: Weight-related dosing, timing and monitoring hydrocortisone replacement therapy in patients with adrenal insufficiency. Clin. Endocrinol. 004, 61, Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al.: Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985, 8, Peacey S.R., Guo C.Y., Robinson A.M. et al.: Glucocorticoid replacement therapy: are patients over treated and does it matter? Clin. Endocrinol. (Oxf) 1997, 46, Quinkler M., Stewart P.M.: Hypertension and the cortisol-cortison shuttle. J. Clin. Endocrinol. Metab. 003, 88, Scott R.S., Donald R.A., Espiner E.A.: Plasma Przegl¹d Lekarski 011 / 68 / 1017 ACTH and cortisol profiles in Addisonian patients receiving conventional substitution therapy. Clin. Endocrinol. (Oxf) 1978, 9, Sinigaglia L., Mazzocchi D., Varenna M.: Bone involvement in exogenous hypercortisolism. J. Endocrinol. Invest. 008, 31, Suliman A.M., Freaney R., Smith T.P. et al.: The impact of different glucocorticoid replacemnet schedule on bone turnover and insulin sensitivity in patients with adrenal insufficiency. Clin. Endocrinol. (Oxf) 003, 59, Szurkowska M., Szafraniec K., Gilis-Januszewska A. i wsp.: WskaŸniki insulinoopornoœci w badaniu populacyjnym i ich wartoœæ predykcyjna w okreœleniu zespo³u metabolicznego. Przegl. Epidemiol. 005, 59, Thomson A.H., Devers M.C., Wallace A.M. et al.: Variability in hydrocortisone plasma and saliva pharmacokinetics following intravenous and oral admnistration to patients with adrenal insufficiency. Clin. Endocrinol. 007, 66, Trainer P.J., McHardy K.C., Harvey R.D., Reid I.W.: Urinary free cortisol in the assessment of hydrocortiosne replacement therapy. Horm. Metab. Res. 1993, 5, Valero M.A., Leon M., Ruiz Valdepenas M.P. et al.: Bone density and turnover in Addison's disease: effect of glucocorticoid trestment. Bone Miner. 1994, 6, Willis A.C., Vince F.P.: The prevalence of Addison's disease in Coventry, UK. Postgrad. Med. J. 1997, 73, Przegl¹d Lekarski 011 / 68 / M.Fichna i wsp. Pokazać jeszcze
DANE PACJENTA Mam cukrzycę Jeśli wykazuję zaburzenia świadomości i jestem w stanie połykać, to podaj mi CUKIER w dowolnej formie sok, syrop, słodzoną wodę, colę, cukierki lub ciastko i zatelefonuj do mojego Bardziej szczegółowo SPIS TREŒCI. Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego... 21
SPIS TREŒCI Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego........................... 21 Przedmowa sekretarza Naczelnej Rady Aptekarskiej przedstawiciela NRA w EuroPharm Forum................ Bardziej szczegółowo Hormony płciowe. Macica
Hormony płciowe Macica 1 Estrogeny Działanie estrogenów Działanie na układ rozrodczy (macica, endometrium, pochwa) Owulacja Libido Przyspieszenie metabolizmu Zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej Tworzenie Bardziej szczegółowo PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów
I. Postanowienia ogólne 1.Cel PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO w Urzędzie Gminy Mściwojów Przeprowadzenie oceny ryzyka zawodowego ma na celu: Załącznik A Zarządzenia oceny ryzyka zawodowego monitorowanie Bardziej szczegółowo ediab - Bezprzewodowa platforma ezdrowie wspomagająca terapię osób chorych na cukrzycę Krzysztof Brzostowski, Jarosław Drapała, Jerzy Świątek
ediab - Bezprzewodowa platforma ezdrowie wspomagająca terapię osób chorych na cukrzycę Krzysztof Brzostowski, Jarosław Drapała, Jerzy Świątek II Konferencja i3: internet infrastruktury innowacje enauka Bardziej szczegółowo KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE
Opis świadczenia KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE 1. Charakterystyka świadczenia 1.1 nazwa świadczenia Kwalifikacja i weryfikacja leczenia doustnego stanów Bardziej szczegółowo Rozdzia³ 1 ROZPOZNANIE
Rozdzia³ 1 ROZPOZNANIE Dolegliwoœci i objawy Co siê ze mn¹ dzieje? Co mo e wskazywaæ na problem z tarczyc¹? Prawdê mówi¹c, trudno to jednoznacznie stwierdziæ. Niektórzy pacjenci czuj¹ siê zmêczeni i przygnêbieni, Bardziej szczegółowo Odpowiedzi na pytania zadane do zapytania ofertowego nr EFS/2012/05/01
Odpowiedzi na pytania zadane do zapytania ofertowego nr EFS/2012/05/01 1 Pytanie nr 1: Czy oferta powinna zawierać informację o ewentualnych podwykonawcach usług czy też obowiązek uzyskania od Państwa Bardziej szczegółowo Laboratorium analityczne ZAPRASZA. do skorzystania
Laboratorium analityczne ZAPRASZA do skorzystania z promocyjnych PAKIETÓW BADAŃ LABORATORYJNYCH Pakiet I Pakiet II Pakiet III Pakiet IV Pakiet V Pakiet VI Pakiet VII Pakiet VIII Pakiet IX Pakiet X "CUKRZYCA" Bardziej szczegółowo Przykładowy pytań Diagnostyka chorób układy podwzgórze-przysadka-nadnercza
lek. Jacek Bujko 17 października 2014 Przykładowy pytań Diagnostyka chorób układy podwzgórze-przysadka-nadnercza W diagnostyce laboratoryjnej uszkodzenia podwzgórza można stwierdzić cechy niedoczynności Bardziej szczegółowo DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych
Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu Jak ju wspomniano, kinesiotaping mo e byç stosowany jako osobna metoda terapeutyczna, jak równie mo e stanowiç uzupe nienie innych metod fizjoterapeutycznych. Bardziej szczegółowo ABC hepatologii dziecięcej - modyfikacja leczenia immunosupresyjnego u pacjenta z biegunką po transplantacji wątroby
ABC hepatologii dziecięcej - modyfikacja leczenia immunosupresyjnego u pacjenta z biegunką po transplantacji wątroby Mikołaj Teisseyre Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii Bardziej szczegółowo Materiały edukacyjne. Diagnostyka i leczenie nadciśnienia tętniczego
Materiały edukacyjne Diagnostyka i leczenie nadciśnienia tętniczego Klasyfikacja ciśnienia tętniczego (mmhg) (wg. ESH/ESC ) Bardziej szczegółowo Ustawienie wózka w pojeździe komunikacji miejskiej - badania. Prawidłowe ustawienie
Ustawienie wózka w pojeździe komunikacji miejskiej - badania Przodem do kierunku jazdy? Bokiem? Tyłem? Jak ustawić wózek, aby w razie awaryjnego hamowania dziecko było jak najbardziej bezpieczne? Na te Bardziej szczegółowo HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.
HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.pl Wrocław, dnia 22.06.2015 r. OPINIA przedmiot data Praktyczne Bardziej szczegółowo Co to jest cukrzyca?
Dziecko z cukrzycą Co to jest cukrzyca? Cukrzyca to przewlekła choroba metaboliczna, charakteryzująca się wysoką hiperglikemią (wysoki poziom glukozy we krwi). Wynika ona z nieprawidłowego wydzielania Bardziej szczegółowo warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz
warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz } Pacjent w badaniu klinicznym a NFZ } Kalkulacja kosztów } Współpraca z zespołem badawczym jak tworzyć Bardziej szczegółowo Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-17/10:16:18
Europejski Dzień Prostaty obchodzony jest od 2006 roku z inicjatywy Europejskiego Towarzystwa Urologicznego. Jego celem jest zwiększenie społecznej świadomości na temat chorób gruczołu krokowego. Gruczoł Bardziej szczegółowo SPIS TREŒCI. Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego... 13. Od Autora... 15. Rozdzia³ 1
SPIS TREŒCI Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego........................... 13 Od Autora........................................... 15 Rozdzia³ 1 ROLA I ZNACZENIE FARMAKOEKONOMIKI Bardziej szczegółowo Omówienie wyników badañ krwi
Omówienie wyników badañ krwi ej asz n y w ializ m a D t Wi tacji S Dlaczego badania krwi s¹ wykonywane tak czêsto? Co miesi¹c pobieramy seriê próbek krwi w celu sprawdzenia skutecznoœci zabiegu dializy Bardziej szczegółowo Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012
Koszty obciążenia społeczeństwa chorobami układu krążenia. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Badania kosztów chorób (COI Costof illnessstudies) Ekonomiczny ciężar choroby; Bardziej szczegółowo Aneks II. Niniejsza Charakterystyka Produktu Leczniczego oraz ulotka dla pacjenta stanowią wynik procedury arbitrażowej.
Aneks II Zmiany dotyczące odpowiednich punktów Charakterystyki Produktu Leczniczego oraz ulotki dla pacjenta przedstawione przez Europejską Agencję Leków (EMA) Niniejsza Charakterystyka Produktu Leczniczego Bardziej szczegółowo probiotyk o unikalnym składzie
~s~qoy[jg probiotyk o unikalnym składzie ecovag, kapsułki dopochwowe, twarde. Skład jednej kapsułki Lactobacillus gasseri DSM 14869 nie mniej niż 10 8 CFU Lactobacillus rhamnosus DSM 14870 nie mniej niż Bardziej szczegółowo PROTOKÓŁ. Kontrolę przeprowadzono w dniach : 24, 25, 31.05. 2005 roku oraz 10. 06. 2005 roku,
PROTOKÓŁ z kontroli w Warsztatach Terapii Zajęciowej Polskiego Stowarzyszenia na Rzecz Osób z Upośledzeniem Umysłowym Koło w Słupsku przeprowadzonej przez Głównego Specjalistę Wydziału Audytu i Kontroli Bardziej szczegółowo Zarządzanie projektami. wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska
TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp 1. Informacja o pracownikach wyznaczonych do udzielania pierwszej pomocy oraz o pracownikach wyznaczonych do wykonywania działań w zakresie Bardziej szczegółowo CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA WAD KOŃCZYN DOLNYCH U DZIECI I MŁODZIEŻY A FREQUENCY APPEARANCE DEFECTS OF LEGS BY CHILDREN AND ADOLESCENT
Zeszyty Naukowe Wyższej Szkoły Pedagogiki i Administracji w Poznaniu Nr 3 2007 Grażyna Szypuła, Magdalena Rusin Bielski Szkolny Ośrodek Gimnastyki Korekcyjno-Kompensacyjnej im. R. Liszki w Bielsku-Białej Bardziej szczegółowo USTAWA. z dnia 29 sierpnia 1997 r. Ordynacja podatkowa. Dz. U. z 2015 r. poz. 613 1
USTAWA z dnia 29 sierpnia 1997 r. Ordynacja podatkowa Dz. U. z 2015 r. poz. 613 1 (wybrane artykuły regulujące przepisy o cenach transferowych) Dział IIa Porozumienia w sprawach ustalenia cen transakcyjnych Bardziej szczegółowo art. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny (Dz. U. Nr 16, poz. 93 ze zm.),
Istota umów wzajemnych Podstawa prawna: Księga trzecia. Zobowiązania. Dział III Wykonanie i skutki niewykonania zobowiązań z umów wzajemnych. art. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny Bardziej szczegółowo Układ wydalniczy i skóra
Układ wydalniczy i skóra 1. Zaznacz definicję wydalania. A. Usuwanie z organizmu szkodliwych produktów przemiany materii. B. Pobieranie przez organizm substancji niezbędnych do podtrzymywania funkcji Ŝyciowych Bardziej szczegółowo Hipoglikemia. przyczyny, objawy, leczenie. Beata Telejko
Hipoglikemia przyczyny, objawy, leczenie Beata Telejko Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku Definicja hipoglikemii w cukrzycy Zespół objawów Bardziej szczegółowo Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy)
Sprawa numer: BAK.WZP.230.2.2015.34 Warszawa, dnia 27 lipca 2015 r. ZAPROSZENIE DO SKŁADANIA OFERT 1. Zamawiający: Skarb Państwa - Urząd Komunikacji Elektronicznej ul. Kasprzaka 18/20 01-211 Warszawa 2. Bardziej szczegółowo Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-30/02:29:36. Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka
Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka Światło słoneczne jest niezbędne do trwania życia na Ziemi. Dostarcza energii do fotosyntezy roślinom co pomaga w wytwarzaniu tlenu niezbędnego do życia. Bardziej szczegółowo SUMMIT INTERNATIONAL ANESTHESIOLOGY. 7 marca 2009, Marakesz,, Maroko
INTERNATIONAL ANESTHESIOLOGY SUMMIT 7 marca 2009, Marakesz,, Maroko GŁÓWNE TEMATY Znieczulenie ogólne anestezja wziewna. Intensywna terapia zastosowanie levosimendanu. Levobupivacaina zastosowanie w ortopedii Bardziej szczegółowo 4. OCENA JAKOŒCI POWIETRZA W AGLOMERACJI GDAÑSKIEJ
4. OCENA JAKOŒCI POWIETRZA 4.1. Ocena jakoœci powietrza w odniesieniu do norm dyspozycyjnych O jakoœci powietrza na danym obszarze decyduje œredni poziom stê eñ zanieczyszczeñ w okresie doby, sezonu, roku. Bardziej szczegółowo HTA (Health Technology Assessment)
Krzysztof Łanda 1 z 5 HTA (Health Technology Assessment) Ocena leków stosowanych w okre lonych wskazaniach podlega tym samym generalnym regu om, co inne technologie terapeutyczne, jednak specyfika interwencji Bardziej szczegółowo Część VI: Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dotyczącego produktu leczniczego
Część VI: Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dotyczącego produktu leczniczego VI.1 Elementy dla tabel podsumowujących w Europejskim Publicznym Sprawozdaniu Oceniającym VI.1.1 Tabela podsumowująca Bardziej szczegółowo Zasady wdroŝenia absolutnego ryzyka złamaz. amań w algorytmach diagnostyczno-leczniczych
Zasady wdroŝenia absolutnego ryzyka złamaz amań w algorytmach diagnostyczno-leczniczych Dr hab. med. Jerzy Przedlacki XVII Wielodyscyplinarne Forum Osteoporotyczne Warszawa-Mi Międzylesie, 20.05.2006 Algorytm Bardziej szczegółowo KLAUZULE ARBITRAŻOWE
KLAUZULE ARBITRAŻOWE KLAUZULE arbitrażowe ICC Zalecane jest, aby strony chcące w swych kontraktach zawrzeć odniesienie do arbitrażu ICC, skorzystały ze standardowych klauzul, wskazanych poniżej. Standardowa Bardziej szczegółowo Satysfakcja pracowników 2006
Satysfakcja pracowników 2006 Raport z badania ilościowego Listopad 2006r. www.iibr.pl 1 Spis treści Cel i sposób realizacji badania...... 3 Podsumowanie wyników... 4 Wyniki badania... 7 1. Ogólny poziom Bardziej szczegółowo REGULAMIN Programu Pakiet dietetyczny badania z konsultacją dietetyczną i zaleceniami
REGULAMIN Programu Pakiet dietetyczny badania z konsultacją dietetyczną i zaleceniami DANE NABYWCY Imię i Nazwisko:...... PESEL:... Data ur.:... Dokument tożsamości:... Seria i numer:...... Adres zamieszkania:... Bardziej szczegółowo Problemy w realizacji umów o dofinansowanie SPO WKP 2.3, 2.2.1, Dzia anie 4.4 PO IG
2009 Problemy w realizacji umów o dofinansowanie SPO WKP 2.3, 2.2.1, Dzia anie 4.4 PO IG Jakub Moskal Warszawa, 30 czerwca 2009 r. Kontrola realizacji wska ników produktu Wska niki produktu musz zosta Bardziej szczegółowo TESTY ENDOKRYNOLOGICZNE Kot
TESTY ENDOKRYNOLOGICZNE Kot Badanie pojedynczych hormonów Tyroksyna całkowita (T4) wyjaśnienie występowania hormonalnych zaburzeń gruczołu tarczycowego np. nadczynności tarczycy, rzadziej niedoczynności. Bardziej szczegółowo SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM?
SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM? Cele: - rozpoznawanie oznak stresu, - rozwijanie umiejętności radzenia sobie ze stresem, - dostarczenie wiedzy na temat sposobów Bardziej szczegółowo Sytuacja zdrowotna osób z niepełnosprawnością intelektualną. Monika Karwacka Stowarzyszenie Na Tak
Sytuacja zdrowotna osób z niepełnosprawnością intelektualną Monika Karwacka Stowarzyszenie Na Tak Stan zdrowia jest jednym z ważniejszych czynników determinujących jakość życia Brak zdrowia stanowi znaczne Bardziej szczegółowo Program edukacyjny dotyczący alergicznego nieżytu nosa
Tekst: dr n. med. Mikołaj Dąbrowski, Klinika Chirurgii Kręgosłupa, Ortopedii Onkologicznej i Traumatologii, Ortopedyczno-Rehabilitacyjny Szpital Kliniczny im. Wiktora Degi Uniwersytetu Medycznego im. Karola Bardziej szczegółowo Co dalej z leczeniem cukrzycy, gdy leki doustne ju nie dzia ajà?
Co dalej z leczeniem cukrzycy, gdy leki doustne ju nie dzia ajà? Insulina by a dla mnie szansà na normalne ycie Ty i ja, podobnie jak oko o 2,6 mln ludzi w Polsce, czyli niemal 5% spo eczeƒstwa, mamy cukrzy Bardziej szczegółowo INSTYTUCJE WYMIARU SPRAWIEDLIWOŚCI WARSZAWA, LIPIEC 2000
CBOS CENTRUM BADANIA OPINII SPOŁECZNEJ SEKRETARIAT OŚRODEK INFORMACJI 629-35 - 69, 628-37 - 04 693-58 - 95, 625-76 - 23 UL. ŻURAWIA 4A, SKR. PT.24 00-503 W A R S Z A W A TELEFAX 629-40 - 89 INTERNET http://www.cbos.pl Bardziej szczegółowo ROZDZIA 4 OBRAZ KLINICZNY. Tomasz Tomasik
ROZDZIA 4 OBRAZ KLINICZNY Tomasz Tomasik Rozwój i przebieg nadciênienia t tniczego... 58 Zagro enie ycia chorego... 59 Rokowanie... 60 NadciÊnienie bia ego fartucha.... 61 Repetytorium... 62 PiÊmiennictwo... Bardziej szczegółowo Szkolenie Podstawy statystyki i analizy danych
Szkolenie Podstawy statystyki i analizy danych program i cennik Łukasz Deryło Analizy statystyczne, szkolenia www.statystyka.c0.pl Szkolenie Podstawy statystyki i analizy danych Co obejmuje? Program szkolenia Bardziej szczegółowo ROZPORZ DZENIE MINISTRA GOSPODARKI z dnia 11 sierpnia 2000 r. w sprawie przeprowadzania kontroli przez przedsiêbiorstwa energetyczne.
ROZPORZ DZENIE MINISTRA GOSPODARKI z dnia 11 sierpnia 2000 r. w sprawie przeprowadzania kontroli przez przedsiêbiorstwa energetyczne. (Dz. U. Nr 75, poz. 866, z dnia 15 wrzeœnia 2000 r.) Na podstawie art. Bardziej szczegółowo Witamina D - 4 fakty, które mogą cię zaskoczyć
Witamina D - 4 fakty, które mogą cię zaskoczyć Co chwilę słyszymy o nowej, zbawiennej roli, jaką może pełnić w naszym organizmie. Niemal wszyscy Polacy mają jej niedobór. Mowa o słonecznej witaminie D, Bardziej szczegółowo Zmodyfikowane wg Kadowaki T in.: J Clin Invest. 2006;116(7):1784-92
Magdalena Szopa Związek pomiędzy polimorfizmami w genie adiponektyny a wybranymi wyznacznikami zespołu metabolicznego ROZPRAWA DOKTORSKA Promotor: Prof. zw. dr hab. med. Aldona Dembińska-Kieć Kierownik Bardziej szczegółowo Wniosek o wydanie orzeczenia o stopniu niepełnosprawności
Miejscowość:...dnia..r. DO POWIATOWEGO ZESPOŁU DO SPRAW ORZEKANIA O NIEPEŁNOSPRAWNOŚCI W GOSTYNINIE Wniosek o wydanie orzeczenia o stopniu niepełnosprawności Nr sprawy:... Dane osoby zainteresowanej: Imię Bardziej szczegółowo Podstawowe pojęcia: Populacja. Populacja skończona zawiera skończoną liczbę jednostek statystycznych
Podstawowe pojęcia: Badanie statystyczne - zespół czynności zmierzających do uzyskania za pomocą metod statystycznych informacji charakteryzujących interesującą nas zbiorowość (populację generalną) Populacja Bardziej szczegółowo Leczenie substytucyjne niedoczynności kory nadnerczy jak leczyć skutecznie i bezpiecznie
Postępy Nauk Medycznych, t. XXVIII, nr 12, 2015 Borgis PRACE POGLĄDOWE REVIEW PAPERS *Lucyna Papierska 1, Danuta Kowalska 2 Leczenie substytucyjne niedoczynności kory nadnerczy jak leczyć skutecznie i Bardziej szczegółowo Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków
Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków Dokładniejsze badania i leczenie retinopatii cukrzycowej Closer monitoring and treatment for diabetic retinopathy Ważne informacje o ochronie zdrowia Important Bardziej szczegółowo USTAWA. z dnia 26 czerwca 1974 r. Kodeks pracy. 1) (tekst jednolity)
Dz.U.98.21.94 1998.09.01 zm. Dz.U.98.113.717 art. 5 1999.01.01 zm. Dz.U.98.106.668 art. 31 2000.01.01 zm. Dz.U.99.99.1152 art. 1 2000.04.06 zm. Dz.U.00.19.239 art. 2 2001.01.01 zm. Dz.U.00.43.489 art. Bardziej szczegółowo Projekt MES. Wykonali: Lidia Orkowska Mateusz Wróbel Adam Wysocki WBMIZ, MIBM, IMe
Projekt MES Wykonali: Lidia Orkowska Mateusz Wróbel Adam Wysocki WBMIZ, MIBM, IMe 1. Ugięcie wieszaka pod wpływem przyłożonego obciążenia 1.1. Wstęp Analizie poddane zostało ugięcie wieszaka na ubrania Bardziej szczegółowo Sugerowany profil testów
ZWIERZĘTA FUTERKOWE Alergologia Molekularna Rozwiąż niejasne przypadki alergii na zwierzęta futerkowe Użyj komponentów alergenowych w celu wyjaśnienia problemu wielopozytywności wyników testów na ekstrakty Bardziej szczegółowo Zaproszenie. Ocena efektywności projektów inwestycyjnych. Modelowanie procesów EFI. Jerzy T. Skrzypek Kraków 2013 Jerzy T.
1 1 Ocena efektywności projektów inwestycyjnych Ocena efektywności projektów inwestycyjnych Jerzy T. Skrzypek Kraków 2013 Jerzy T. Skrzypek MODEL NAJLEPSZYCH PRAKTYK SYMULACJE KOMPUTEROWE Kraków 2011 Zaproszenie Bardziej szczegółowo Elektryczne ogrzewanie podłogowe fakty i mity
Elektryczne ogrzewanie podłogowe fakty i mity Ogrzewanie podłogowe staje się coraz bardziej docenianym systemem podnoszącym komfort użytkowników mieszkań, apartamentów i domów jednorodzinnych. Niestety Bardziej szczegółowo Dziennik Ustaw Nr 276 19536 Poz. 2740 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 21 grudnia 2004 r.
Dziennik Ustaw Nr 276 19536 Poz. 2740 2740 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 21 grudnia 2004 r. w sprawie zakresu Êwiadczeƒ opieki zdrowotnej, w tym badaƒ przesiewowych, oraz okresów, w których Bardziej szczegółowo Aktywność ruchowa osób starszych Nordic Walking
Aktywność ruchowa osób starszych Nordic Walking Agnieszka Kwiatkowska II rok USM Proces starzenia Spadek beztłuszczowej masy ciała, wzrost procentowej zawartości tkanki tłuszczowej, Spadek siły mięśniowej, Bardziej szczegółowo Streszczenie. Mgr Katarzyna Wesołowska. Badanie codziennej aktywności ruchowej i jej wpływu na podstawowe parametry oceny stanu zdrowia
Mgr Katarzyna Wesołowska Badanie codziennej aktywności ruchowej i jej wpływu na podstawowe parametry oceny stanu zdrowia Streszczenie Wstęp i cel pracy Rola aktywności fizycznej w profilaktyce chorób niezakaźnych Bardziej szczegółowo MIÊDZYNARODOWY STANDARD REWIZJI FINANSOWEJ 520 PROCEDURY ANALITYCZNE SPIS TREŒCI
MIÊDZYNARODOWY STANDARD REWIZJI FINANSOWEJ 520 PROCEDURY ANALITYCZNE (Stosuje siê przy badaniu sprawozdañ finansowych sporz¹dzonych za okresy rozpoczynaj¹ce siê 15 grudnia 2009 r. i póÿniej) Wprowadzenie Bardziej szczegółowo Ostsopor za PZWL PROBLEM INTERDYSCYPLINARNY. Edward Czerwiński. Redakcja naukowa. Prof. dr hab. med.
Ostsopor za PROBLEM INTERDYSCYPLINARNY Redakcja naukowa Prof. dr hab. med. Edward Czerwiński PZWL Spis treści Słowo wstępne... 11 1. Osteoporoza pierwotna - J.E. Badurski, N.A. N ow ak... 13 1.1. Istota, Bardziej szczegółowo Co to jest cukrzyca?
Co to jest cukrzyca? Schemat postępowania w cukrzycy Wstęp Cukrzyca to stan, w którym organizm nie może utrzymać na odpowiednim poziomie stężenia glukozy (cukru) we krwi. Glukoza jest głównym źródłem energii Bardziej szczegółowo Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt
Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt Zegar biologiczny Ekspresja genów i białek zegara Rytmy komórkowe Rytmy fizjologiczne Rytmy behawioralne Lokalizacja neuroprzekźników w układzie Bardziej szczegółowo PAKIETY BADAŃ PROFILAKTYCZNYCH DLA MĘŻCZYZN
Wojewódzki Szpital Zespolony w Elblągu ul. Królewiecka 146, 82-300 Elbląg www. szpital.elblag.pl PAKIETY BADAŃ PROFILAKTYCZNYCH DLA MĘŻCZYZN Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej Rejestracja: tel. 55 239 59 Bardziej szczegółowo PRAWA ZACHOWANIA. Podstawowe terminy. Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc
PRAWA ZACHOWANIA Podstawowe terminy Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc a) si wewn trznych - si dzia aj cych na dane cia o ze strony innych Bardziej szczegółowo Extraneal (ikodekstryna) roztwór do dializy otrzewnowej Plan Zarządzania Ryzykiem 19.06.2014
VI.2 Podsumowanie danych o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego EXTRANEAL przeznaczone do publicznej wiadomości VI.2.1 Omówienie rozpowszechnienia choroby Extraneal jest roztworem do dializy Bardziej szczegółowo Stan prac w zakresie wdrożenia systemów operacyjnych: NCTS2, AIS/INTRASTAT, AES, AIS/ICS i AIS/IMPORT. Departament Ceł, Ministerstwo Finansów
Stan prac w zakresie wdrożenia systemów operacyjnych: NCTS2, AIS/INTRASTAT, AES, AIS/ICS i AIS/IMPORT Departament Ceł, Ministerstwo Finansów Usługa e-tranzyt System NCTS 2 Aktualny stan wdrożenia Ogólnopolskie Bardziej szczegółowo FUNDUSZE EUROPEJSKIE DLA ROZWOJU REGIONU ŁÓDZKIEGO
Dotyczy projektu: Wzrost konkurencyjności firmy poprzez wdrożenie innowacyjnej technologii nestingu oraz Województwa Łódzkiego na lata 2007-2013. Numer umowy o dofinansowanie: UDA-RPLD.03.02.00-00-173/12-00 Bardziej szczegółowo Organizacja awansu zawodowego nauczycieli W ZESPOLE SZKÓŁ Z ODDZIAŁAMI INTEGRACYJNYMI W GŁOGOWIE
Organizacja awansu zawodowego nauczycieli W ZESPOLE SZKÓŁ Z ODDZIAŁAMI INTEGRACYJNYMI W GŁOGOWIE I. POSTANOWIENIA OGÓLNE 1 1. Ilekroć w dalszych przepisach jest mowa bez bliższego określenia o : 1) Szkole Bardziej szczegółowo Epidemiologia weterynaryjna
Jarosław Kaba Epidemiologia weterynaryjna Testy diagnostyczne I i II i III Zadania 04, 05, 06 Warszawa 2009 Testy diagnostyczne Wzory Parametry testów diagnostycznych Rzeczywisty stan zdrowia chore zdrowe Bardziej szczegółowo Analiza fali tętna u dzieci z. doniesienie wstępne
Analiza fali tętna u dzieci z chorobami kłębuszków nerkowych doniesienie wstępne Piotr Skrzypczyk, Zofia Wawer, Małgorzata Mizerska-Wasiak, Maria Roszkowska-Blaim Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii Bardziej szczegółowo Metody wyceny zasobów, źródła informacji o kosztach jednostkowych
Metody wyceny zasobów, źródła informacji o kosztach jednostkowych by Antoni Jeżowski, 2013 W celu kalkulacji kosztów realizacji zadania (poszczególnych działań i czynności) konieczne jest przeprowadzenie Bardziej szczegółowo ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1)
Dz.U.05.73.645 ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 20 kwietnia 2005 r. w sprawie badań i pomiarów czynników szkodliwych dla zdrowia w środowisku pracy (Dz. U. z dnia 28 kwietnia 2005 r.) Na podstawie Bardziej szczegółowo lek. Magdalena Bosak-Prus Ocena profilu oreksyny A i greliny u dzieci niskorosłych.
lek. Magdalena Bosak-Prus Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 we Wrocławiu, Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, młodszy asystent Ocena profilu oreksyny A i greliny Bardziej szczegółowo ZAKRES OBOWIĄZKÓW I UPRAWNIEŃ PRACODAWCY, PRACOWNIKÓW ORAZ POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTEK ORGANIZACYJNYCH ZAKŁADU PRACY
ZAKRES OBOWIĄZKÓW I UPRAWNIEŃ PRACODAWCY, PRACOWNIKÓW ORAZ POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTEK ORGANIZACYJNYCH ZAKŁADU PRACY Szkolenia bhp w firmie szkolenie wstępne ogólne 8 Obowiązki pracodawcy Podstawowy obowiązek Bardziej szczegółowo Świadomość Polaków na temat zagrożenia WZW C. Raport TNS Polska. Warszawa, luty 2015. Badanie TNS Polska Omnibus
Świadomość Polaków na temat zagrożenia WZW C Raport TNS Polska Warszawa, luty 2015 Spis treści 1 Informacje o badaniu Struktura badanej próby 2 Kluczowe wyniki Podsumowanie 3 Szczegółowe wyniki badania Bardziej szczegółowo LECZENIE HORMONEM WZROSTU NISKOROSŁYCH DZIECI URODZONYCH JAKO ZBYT MAŁE W PORÓWNANIU DO CZASU TRWANIA CIĄŻY (SGA lub IUGR) (ICD-10 R 62.
Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia 701 Poz. 9 Załącznik B.64. LECZENIE HORMONEM WZROSTU NISKOROSŁYCH DZIECI URODZONYCH JAKO ZBYT MAŁE W PORÓWNANIU DO CZASU TRWANIA CIĄŻY (SGA lub IUGR) (ICD-10 R 62.9) Bardziej szczegółowo Rozdział I Przepisy ogólne : Rozdział II
Załącznik Nr 3 do Regulaminu Pracy Zespołu Szkół Nr 2 im. Stanisława Konarskiego w Bochni Zatrudnienie młodocianych Na podstawie Art. 190-206 ustawy z dnia 26.06.1974 r. Kodeks pracy Dz. U. Nr 21, poz. Bardziej szczegółowo Badania wieloośrodkowe w pielęgniarstwie Registered Nurse Forcasting Prognozowanie pielęgniarstwa. Planowanie zasobów ludzkich w pielęgniarstwie
Badania wieloośrodkowe w pielęgniarstwie Registered Nurse Forcasting Prognozowanie pielęgniarstwa. Planowanie zasobów ludzkich w pielęgniarstwie Maria Kózka Zakład Pielęgniarstwa Klinicznego Wydział Nauk Bardziej szczegółowo Grupa SuperTaniaApteka.pl Utworzono : 23 czerwiec 2016
SERCE I UKŁAD KRĄŻENIA > Model : 8217012 Producent : - POLIXAR 10 NA WYSOKI CHOLESTEROL Preparat przeznaczony dla osób pragnących zmniejszyć ryzyko podwyższenia poziomu cholesterolu we krwi. POLIXAR 5 Bardziej szczegółowo CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO STYMEN, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY i ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ Jedna tabletka zawiera 10 mg Prasteronum (prasteronu). Bardziej szczegółowo PRO VOBIS Niepubliczna Poradnia
", ul. Rynek 19, Starogard Gdañski `www.provobis.com.pl Niepubliczna Poradnia Psychologiczno - Pedagogiczna INFORMATOR ", ul. Rynek 19, Starogard Gdañski `www.provobis.com.pl 1.HISTORIA PORADNI. Poradnia Bardziej szczegółowo AKADEMIA SKUTECZNEJ SAMOKONTROLI W CUKRZYCY. Powikłania cukrzycy Retinopatia
AKADEMIA SKUTECZNEJ SAMOKONTROLI W CUKRZYCY Powikłania cukrzycy Retinopatia PRZEWLEKŁE POWIKŁANIA CUKRZYCY Cukrzyca najczęściej z powodu wieloletniego przebiegu może prowadzić do powstania tak zwanych Bardziej szczegółowo Leczenie cukrzycy typu 2- nowe możliwości
Leczenie cukrzycy typu 2- nowe możliwości Dr n. med. Iwona Jakubowska Oddział Diabetologii, Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych SP ZOZ Woj,. Szpital Zespolony Im. J. Śniadeckiego w Białymstoku DEFINICJA Bardziej szczegółowo WYMAGANIA EDUKACYJNE SPOSOBY SPRAWDZANIA POSTĘPÓW UCZNIÓW WARUNKI I TRYB UZYSKANIA WYŻSZEJ NIŻ PRZEWIDYWANA OCENY ŚRÓDROCZNEJ I ROCZNEJ
WYMAGANIA EDUKACYJNE SPOSOBY SPRAWDZANIA POSTĘPÓW UCZNIÓW WARUNKI I TRYB UZYSKANIA WYŻSZEJ NIŻ PRZEWIDYWANA OCENY ŚRÓDROCZNEJ I ROCZNEJ Anna Gutt- Kołodziej ZASADY OCENIANIA Z MATEMATYKI Podczas pracy Bardziej szczegółowo Kifoplastyka i wertebroplastyka
Opracowanie zawiera opis przebiegu operacji wraz ze zdjęciami śródoperacyjnymi. Zawarte obrazy mogą być źle tolerowane przez osoby wrażliwe. Jeśli nie jesteście Państwo pewni swojej reakcji, proszę nie Bardziej szczegółowo 1. Proszę krótko scharakteryzować firmę którą założyła Pani/Pana podgrupa, w zakresie: a) nazwa, status prawny, siedziba, zasady zarządzania (5 pkt.
1. Proszę krótko scharakteryzować firmę którą założyła Pani/Pana podgrupa, w zakresie: a) nazwa, status prawny, siedziba, zasady zarządzania (5 pkt.) b) produkt i najważniejsze parametry oraz metodyki Bardziej szczegółowo 2016 © DocPlayer.pl Polityka prywatności | Warunki świadczenia usług | Zwrotny adres