Source: http://docplayer.pl/1253441-Ilona-m1czka-1-stanis3awa-tylewska-wierzbanowska-1.html
Timestamp: 2017-02-28 15:13:07
Legal References Found: art. 19
 art. 107
 art. 18
 art. 33
 art. 7
 art. 18
 art. 18
 ART. 151

Document Content:
Ilona M¹czka 1, Stanis³awa Tylewska-Wierzbanowska 1 * - PDF
Ilona M¹czka 1, Stanis³awa Tylewska-Wierzbanowska 1 *
Download "Ilona M¹czka 1, Stanis³awa Tylewska-Wierzbanowska 1 *"
1 POST. MIKROBIOL., 2010, 49, 1, CYKL KR ENIA KRÊTKÓW BORRELIA BURGDORFERI W ŒRODOWISKU Ilona M¹czka 1, Stanis³awa Tylewska-Wierzbanowska 1 * Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego Pañstwowy Zak³ad Higieny, Samodzielna Pracownia Riketsji Chlamydii i Krêtków Odzwierzêcych, ul. Chocimska 24, Warszawa Wp³ynê³o w styczniu 2010 r. 1. Struktura Borrelia burgdorferi. 2. Genom Borrelia burgdorferi sensu lato. 3. Metazoonoza zoonoza przenoszona przez wektor. 4. Cykl rozwojowy kleszcza Ixodes ricinus. 5.Rezerwuar krêtków B. Burgdorferi. 6. Wp³yw czynników œrodowiska na przemiany B. burgdorferi w kleszczu. 7. Bia³ko powierzchniowe C OspC. 8. Adhezyny bakteryjne a receptory gospodarza. 9. Umiejscowienie B. burgdorferi w póÿnej fazie u ssaka. 10. Bia³ko vlse. 11. Rozwój odpowiedzi immunologicznej w zaka eniu B. burgdorferi. 12. Reakcje autoimmunologiczne. 13. Podsumowanie Life cycle of Borrelia burgdorferi spirochets in the environment Abstract: Borrelia burgdorferi sensu lato spirochetes are long, spiral Gram-negative bacteria. The life cycle of B. burgdorferi in the environment can be divided into several stages. Each of them is essential for the survival of these microorganisms. The first stage of the life cycle takes place in a hungry tick, second in the blood and/or body fluids of warm-blooded animals, the third stage inside the mammalian cells, and the fourth one is connected with the death of the infected host cells and the release of the bacteria into the bloodstream, from where they can be sucked again by ticks and the cycle repeats. Lyme borreliosis, caused by B. burgdorferi spirochetes, is a meta-zoonosis transmitted by arthropod vectors. Ticks of the genus Ixodes are the most competent vector of the disease. Following outer membrane lipoproteins: OspA, OspB until OspF and decorinbinding proteins DbpA and DbpB have been described. Their role in the life cycle of B. burgdorferi has only been partly clucidated. The first step of colonization of specific sites by pathogenic bacteria in the binding of bacterial adhesion proteins to receptors (decorin, glicosaminoglican, fibronectin, integrins) present on the surface of the target tissues of the host. B. burgdorferi spirochetes are very motile bacteria which can easily spread throughout the body to various, often very distant organs. Even a normal and efficient immune system is unable to eliminate B. burgdorferi bacteria since they are able to disguise and hide protecting themselves agains the host immune system. Outer membrane proteins B. burgdorferi undergo antigenic variation depending on environmental conditions, such as temperature, ph, and availability of nutrients. 1. Structure of Borrelia burgdorferi. 2. Genome of Borrelia burgdorferi sensu lato. 3. Meta-zoonosis zoonosis transmitted by a vector. 4. Development cycle of the tick Ixodes ricinus. 5. Reservoir of B. burgdorferi spirochets. 6. Environmental unpact on the changes of B. burgdorferi in ticks. 7. Outer surface protein C OspC. 8. Bacterial adhesins and host receptors. 9. B. burgdorferi site in the late phase in a mammal. 10. Protein vlse. 11. Development of immune response to infection with B. burgdorferi. 12. Autoimmune reactions. 13. Summary S³owa kluczowe: Borrelia burgdorferi, osp, vlse Key words: Borrelia burgdorferi, osp, vlse 1. Struktura Borrelia burgdorferi Czynnik etiologiczny boreliozy z Lyme, krêtki Borrelia burgdorferi sensu lato, s¹ w opinii wielu badaczy najbardziej fascynuj¹cymi i jednoczeœnie zagadkowymi bakteryjnymi patogenami [8]. Drobnoustroje te wykszta³ci³y wyró niaj¹ce je wœród innych bakterii wyj¹tkowe mechanizmy interakcji ze swoim gospodarzem [4]. S¹ to d³ugie, ruchliwe bakterie Gram-ujemne [18]. Komórka ich jest wyd³u ona, silnie skrêcona, z przebiegaj¹cym pod b³on¹ wewnêtrzn¹ w³óknem osiowym [22]. Kiedyœ uwa ano, e liczba skrêtów wystêpuj¹cych w komórce jest cech¹ sta³¹, charakterystyczn¹ dla danego gatunku. Obecnie wiadomo, e kszta³t komórki, jej skrêty, s¹ cechami zmiennymi, zale nymi w znacznym stopniu od œrodowiska, w którym znajduje siê bakteria. Kszta³t komórki i zdolnoœæ ruchu umo liwiaj¹ im penetracjê œrodowisk o ró nej strukturze i gêstoœci, w tym tak e tkanki ³¹cznej. S¹ to bakterie mikroaerofilne, yj¹ce w ró nych okresach swego cyklu yciowego jako paso yty zewn¹trz- albo wewn¹trzkomórkowe [18]. Œciana komórkowa krêtków ma budowê charakterystyczn¹ dla bakterii Gramujemnych. W b³onie zewnêtrznej wystêpuj¹ liczne bia³ka bêd¹ce silnymi antygenami i bior¹ce udzia³ w kolonizacji, penetracji tkanek oraz odpowiedzi immunologicznej gospodarza na zaka enie. S¹ to lipoproteiny ³¹cz¹ce siê N-koñcem z cz¹steczkami kwasów t³uszczowych b³ony plazmatycznej. Lipoproteiny te odgrywaj¹ wa n¹ rolê w adaptacji krêtków do œrodowiska na ró nych etapach cyklu yciowego oraz s¹ zwi¹zane z ich chorobotwórczoœci¹ i przebiegiem * Autor korespondencyjny: Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego Pañstwowy Zak³ad Higieny, Samodzielna Pracownia Riketsji Chlamydii i Krêtków Odzwierzêcych, ul. Chocimska 24, Warszawa, tel./fax: ,2 26 ILONA M CZKA, STANIS AWA TYLEWSKA-WIERZBANOWSKA odpowiedzi immunologicznej gospodarza na zaka enie. W b³onie zewnêtrznej wykryto grupê lipoprotein oznaczanych skrótem OspA (outer surface protein A), OspB, a do OspF [18]. Jednak ich funkcje s¹ s³abo poznane. Dotychczas opisano rolê OspA, OspB, OspC oraz bia³ek wi¹ ¹cych dekorynê (decorin binding proteins) DbpA i DbpB wystêpuj¹cych równie w b³onie zewnêtrznej. Wspomniane bia³ka kodowane s¹ na plazmidach, a ich ekspresja zale y od warunków w jakich znajduje siê bakteria [20]. 2. Genom Borrelia burgdorferi sensu lato Genom krêtków Borrelia burgdorferi sensu lato jest z³o ony i zró nicowany. Zwykle w komórce tych bakterii wystêpuje znacznie wiêcej pozachromosomalnego DNA [22] ni u jakichkolwiek innych drobnoustrojów. Mimo, i genom B burgdorferi jest to jedenym z najmniejszych genomów bakteryjnych, maj¹cy oko³o 1,5 Mpz, w sk³ad jego wchodzi chromosom (910 kpz) i zespó³ plazmidów (600 kpz) 9 plazmidów kolistych i 12 plazmidów liniowych [6, 10, 18, 22]. Dotychczas zosta³a poznana ca³kowita sekwencja genomu szczepu B31MI Borrelia burgdorferi sensu stricto. Zawiera on 853 geny chromosomalne i 898 plazmidowych. Znane s¹ biologiczne funkcje 59% genów zlokalizowanych na chromosomie i tylko 4% genów na plazmidach. Wiedza na temat funkcji wiêkszoœci genów zawartych w genomie tych bakterii jest znikoma [6]. Wyniki prac nad genomem B. burgdorferi sugeruj¹, e krêtki maj¹ jedynie szcz¹tkowe mechanizmy w³asnego metabolizmu i s¹ niemal ca³kowicie uzale nione od gospodarza w zakresie przemiany t³uszczów, bia³ek, wêglowodanów, aminokwasów i elaza [25]. Dopasowuj¹ swój metabolizm do zupe³nie innych substancji od ywczych wystêpuj¹cych u kleszczy i krêgowców, co powoduje zarówno znaczne zmiany biologiczne, jak i zmiany w sk³adzie antygenowym [24]. Ci¹gle brak jest kompletnych i pewnych informacji wyjaœniaj¹cych przebieg kolejnych faz infekcji boreliozowej, takich jak: mechanizm transportu bakterii B. burgdorferi wewn¹trz naczyñ czy te rodzaj czynników umo liwiaj¹cych krêtkom opuszczenie systemu naczyniowego [13]. W obrêbie tego gatunku wyró niono 15 genogatunków (B. burgdorferi sensu stricto, B. afzelii, B. garinii, B. bissetti, B. spielmanii, B. lusitaniae, B. valaisiana, B. sinica, B. californiensis, B. andersonii, B. turoli, B. japanica, B. tanukii, B. bissettii, B. hermsii), z których 7 jest chorobotwórczych dla cz³owieka rys. 1 [26 28]. W warunkach in vitro krêtki B. burgdorferi sensu lato rosn¹ bardzo wolno i jedynie w bogatych pod³o ach [4]. Do hodowli krêtków stosuje siê pod³o e BSK (Barbour a Stoenner a Kelly ego) oraz jego modyfikacje, które Rys. 1. Genogatunki B. burgdorferi sensu lato chorobotwórcze dla cz³owieka w swym sk³adzie zawieraj¹ oko³o 60 sk³adników takich jak aminokwasy, elektrolity, witaminy; ponadto s¹ wzbogacone surowic¹ królicz¹ [29]. Uzyskanie widocznego wzrostu bakterii wymaga kilku tygodni a nawet miesiêcy hodowli, poniewa czas miêdzy kolejnymi podzia³ami komórki tych krêtków wynosi godzin [4,18]; dla porównania E. coli dzieli siê œrednio co 20 minut. Z tej przyczyny izolacja czynnika etiologicznego nie jest stosowana w rutynowym postêpowaniu diagnostycznym maj¹cym na celu rozpoznanie zaka enia. Ze wzrostem in vitro, w dostêpnych obecnie p³ynnych pod³o ach bakteriologicznych, wi¹ e siê postêpuj¹ca utrata plazmidów [3], a w konsekwencji utrata zjadliwoœci hodowanych krêtków [4]. Z tych powodów manipulacje genetyczne i techniki molekularne stosowane w badaniach innych bakterii s¹ ma³o przydatne w przypadku krêtków [4]. 3. Metazoonoza zoonoza przenoszona przez wektor Borelioza z Lyme, choroba wywo³ywana przez krêtki B. burgdorferi sensu lato jest zoonoz¹ wystêpuj¹c¹ na ca³ej pó³kuli pó³nocnej i tak, jak inne choroby odzwierzêce, rozprzestrzeniaj¹ce siê z udzia³em wektora, zalicza siê do grupy metazoonoz [14,18]. Przenosicielem zaka enia z jednego osobnika na drugiego, s¹ kleszcze z rodzaju Ixodes [14]. Zaka enie przenoszone jest wœród krêgowców przez zwierzêta bezkrêgowe, nazywane w tych przypadkach wektorem. Oznacza to, e drobnoustrój chorobotwórczy wymaga zarówno gospodarza krêgowca jak i bezkrêgowca dla zamkniêcia pe³nego cyklu yciowego. Udzia³ kleszczy w przenoszeniu zaka enia determinuje zgodn¹ z ich3 CYKL KR ENIA KRÊTKÓW BORRELIA BURGDORFERI W ŒRODOWISKU 27 cyklem yciowym sezonowoœæ wystêpowania zachorowañ jak równie ich zasiêg geograficzny, który pokrywa siê z zasiêgiem wystêpowania przenosz¹cych zaka enie kleszczy [22]. Istnieje wysoka swoistoœæ gatunkowa wektora przenosz¹cego zaka enie, którym s¹ tylko kleszcze z rodzaju Ixodes. W Ameryce Pó³nocnej jest to przede wszystkim Ixodes scapularis, w Europie Ixodes ricinus i w Azji Ixodes persulcatus [14]. 4. Cykl rozwojowy kleszcza Ixodes ricinus Cykl rozwojowy kleszcza I. ricinus trwa ok. 2 3 lata. Kleszcze te w swoim cyklu przechodz¹ przeobra- enie: z jaj wykluwa siê larwa, przechodz¹ca po pierwszym erowaniu w nimfê, która po kolejnym posi³ku osi¹ga stadium dojrza³e [15]. Kleszcze w ka - dym stadium rozwojowym musz¹ wyssaæ krew krêgowca, aby móc dokonywaæ dalszych przeobra eñ do postaci doros³ej. Kleszcze zaka aj¹ siê bakteriami B. burgdorferi, kiedy pij¹ krew zaka onych zwierz¹t. Krêtki B. burgdorferi przekazywane s¹ transowarialnie i transstadialnie kleszczom, które zaka aj¹ zwierzêta, na których eruj¹. Jest to mo liwe dziêki przemieszczaniu siê bakterii z hemolimf¹ z przewodu pokarmowego do ró nych tkanek, w tym œlinianek i narz¹dów rozrodczych. Zaka enie utrzymuje siê nie tylko w kolejnych stadiach kleszcza, ale równie w nastêpnych jego pokoleniach. Larwy i nimfy zaka- aj¹ drobne ptaki i ssaki. Nimfy i postacie doros³e kleszczy zaka aj¹ wiêksze ssaki. Cz³owiek mo e byæ zaka ony zarówno przez larwy, nimfy jak i postacie doros³e kleszczy [14]. 5. Rezerwuar krêtków B. burgdorferi Rezerwuar zwierzêcy choroby jest bardzo zró nicowany. Dla utrzymania kr¹ enia drobnoustroju w œrodowisku wystarczaj¹cy jest jeden gatunek gospodarza, co stwierdzono przeprowadzaj¹c badania na ma³ej, bezludnej wyspie na Ba³tyku u wybrze y Szwecji, na której jedynymi zwierzêtami l¹dowymi s¹ zaj¹ce i one stanowi¹ tam g³ówny i jedyny rezerwuar krêtków B. burgdorferi. W innych warunkach krêtki te mog¹ bytowaæ cyklicznie w ró nych gatunkach zwierz¹t, jak np. w drobnych gryzoniach, jaszczurkach, nastêpnie jeleniowatych, innych du ych ssakach b¹dÿ ptakach. Zmiana gatunku gospodarza jest przede wszystkim zwi¹zana z dostêpnoœci¹ danego ywiciela, poniewa kleszcze w ró nych stadiach bytuj¹ na ró nych piêtrach ekosystemu, a tym samym bardziej dostêpne s¹ albo ma³e gryzonie albo ptaki albo jeleniowate czy inne du e zwierzêta. Ma to swoje odbicie w swoistym cyklu kr¹ enia drobnoustroju w œrodowisku, w adaptacji do wektora, którym s¹ kleszcze rodzaju Ixodes oraz w przejœciu do gospodarza, tj. krêgowców, w tym ró nych gatunków ssaków i ptaków, a tak e gadów [23]. Krêtki B. burgdorferi sensu lato nie wykazuj¹ szczególnego powinowactwa do wybranych gatunków gospodarza; ogranicza³oby to zasiêg ich wystêpowania i mo liwoœæ rozprzestrzeniania siê tylko do okreœlonych niszy ekologicznych. Wykazano, e gospodarzem mog¹ byæ zasadniczo wszystkie gatunki krêgowców l¹dowych (gady, ptaki, ssaki), które s¹ ywicielami kleszczy [23]. W zale noœci od warunków, kleszcze paso ytuj¹ na ka dym dostêpnym ywicielu, przenosz¹c podczas erowania krêtki. Uwa a siê, e ka dy ywiciel kleszcza mo e byæ jednoczeœnie rezerwuarem krêtków B. burgdorferi. 6. Wp³yw czynników œrodowiska na przemiany B. burgdorferi w kleszczu Cykl yciowy-kr¹ enie krêtków B. burgdorferi w œrodowisku mo na podzieliæ na kilka etapów, z których ka dy jest niezbêdny do prze ycia drobnoustroju: pierwsza, wstêpna faza to bytowanie w kleszczu (g³odnym i podczas posi³ku), druga faza to rozwój we krwi lub p³ynach ustrojowych zwierz¹t ciep³okrwistych, trzecia faza to okres bytowania w komórce gospodarza-ssaka, czwarta faza, ostatni etap to œmieræ zaka onej komórki gospodarza i uwolnienie bakterii do krwi, sk¹d znów trafiaj¹ do kleszcza i cykl powtarza siê. Kr¹ enie krêtków w tak zró nicowanych warunkach jest mo liwe dziêki adaptacji do nowego œrodowiska (organizm kleszcza-organizm ssaka). Szybkie przystosowanie siê do nowych warunków nastêpuje w wyniku selektywnej ekspresji poszczególnych genów [22]. Pochodz¹ce ze œrodowiska sygna³y, takie jak zmiany temperatury (23 37 C), zmiany ph czy ró nice w dostêpnoœci substancji od ywczych i chemicznych determinuj¹ zwiêkszenie lub zmniejszenie ekspresji poszczególnych genów [21]. W warunkach laboratoryjnych badano wp³yw ph na profil bia³kowy b³ony zewnêtrznej krêtków. Wykazano, e zmiany ph w pod³o u hodowlanym prowadz¹ do zmian w sk³adzie bia³kowym zewnêtrznej warstwy œciany komórkowej krêtków. Przesuniêcie ph od wartoœci 6 do 7 i nastêpnie do 8 powodowa³o zmianê co najmniej 7 bia³ek. W przypadku piêciu badanych bia³ek (bia³ka o masie cz¹steczkowej 24, 35, 43, 45, 54 kda), by³y one produkowane albo wy³¹cznie albo w znacznie wiêkszych iloœciach w ph 6 i 7. Przejœcie do ph 8 powodowa³o zahamowanie wytwarzania bia³ka 24, czyli OspC, natomiast w tych warunkach nastêpowa³o zwiêkszenie produkcji bia³ka p42. Wytwarzanie lipoprotein b³ony zewnêtrznej OspC i OspE/F (Erps) reguluj¹ zmiany temperatury [5]. Najbardziej radykalne zmiany4 28 ILONA M CZKA, STANIS AWA TYLEWSKA-WIERZBANOWSKA œrodowiska, w którym bytuj¹ krêtki nastêpuj¹ w chwili ich przejœcia z kleszcza do organizmu ssaka. Powoduje to ekspresjê genów koduj¹cych lipoproteiny, z których wiêkszoœæ, w liczbie nie spotykanej u innych bakterii, eksponowana jest na powierzchni komórki i ma bezpoœredni kontakt ze œrodowiskiem zewnêtrznym [21]. W g³odnym kleszczu krêtki zwi¹zane s¹ z powierzchni¹ komórek nab³onkowych jelita i w tym czasie w wiêkszoœci nie ulegaj¹ podzia³om. Kolonizacja jelita kleszcza przez krêtki jest zwi¹zana z bia³kami powierzchniowymi OspA i OspB [18]. OspA jest g³ównym bia³kiem odpowiedzialnym za adhezjê krêtków do jelita kleszcza. Wykazano, e bia³ko to ³¹czy siê z glikoprotein¹ TROSPA (tick receptor OspA), wystêpuj¹c¹ na powierzchni nab³onków w œwietle jelita kleszcza i w przestrzeniach miêdzykomórkowych. Interakcja OspA TROSPA i kolonizacja powierzchni jelita przez krêtki s¹ hamowane przez przeciwcia³a anty- TROSPA jak równie podczas posi³ku kleszcza [4]. OspB wspomaga kolonizacjê i prze ycie bakterii w jelicie. Lipoproteiny OspA i B s¹ produkowane do czasu rozpoczêcia erowania [18]. Z chwil¹ rozpoczêcia erowania nastêpuje gwa³towny wzrost stê enia OspC. W tym czasie nastêpuje zahamowanie produkcji OspA, g³ównej lipoproteiny obecnej u krêtków bytuj¹cych w g³odnym kleszczu, a w to miejsce narasta OspC [4]. 7. Bia³ko powierzchniowe C OspC Krêtki rozpoczynaj¹ syntezê OspC podczas erowania kleszcza kiedy jeszcze znajduj¹ siê w jego jelicie. Dopiero podczas posi³ku (larwy, nimfy i postacie doros³ej) krêtki ulegaj¹ podzia³om, przechodz¹c przez œcianê jelita do hemolimfy i wêdruj¹ do œlinianek sk¹d s¹ wprowadzane do skóry ssaka. Podzia³y komórek krêtków i migracja ich w kleszczu wydaj¹ siê byæ zwi¹zane z fizjologiczn¹ adaptacj¹, która przygotowuje je do wzrostu w organizmie ssaka i zwi¹zana jest ze zmian¹ ekspresji lipoprotein na powierzchni krêtka [4]. Wytwarzanie OspC jest zale ne od temperatury i zachodzi tylko w temperaturze C. Wskazuje to, e pochodz¹ce ze œrodowiska dwa sygna³y wzrost temperatury i dop³yw pokarmu wywo³uj¹ ogromne zmiany w b³onie zewnêtrznej tych bakterii. Szybka synteza OspC w eruj¹cym kleszczu mo e odgrywaæ podstawow¹ rolê w rozwoju zaka enia u ssaków, w tym tak e u cz³owieka [7]. Bia³ko powierzchniowe OspC jest kluczowym czynnikiem zjadliwoœci B. burgdorferi podczas zaka enia myszy, natomiast nie ma znaczenia w kleszczach. Rola OspC nie jest do koñca jasna. Wykazano zwi¹zek pomiêdzy wzrostem tej lipoproteiny a wêdrówk¹ krêtków do œlinianek oraz udzia³ jej w adhezji bakterii do powierzchni tkanek tego gruczo³u i znajduj¹cego siê w œlinie bia³ka Salp15. OspC Rys. 2. Uproszczony schemat cyklu ycia Borrelia burgdorferi. Ekspresja genów koduj¹cych bia³ka dramatycznie zmienia siê podczas transmisji bakterii z kleszczy do ssaka czego przyk³adem s¹ zmiany regulacji wymienionych bia³ek Szczegó³y dotycz¹ce poszczególnych bia³ek s¹ zawarte w tekœcie. w po³¹czeniu z bia³kiem Salp15 kleszcza jest czynnikiem zjadliwoœci koniecznym dla zainicjowania zaka- enia u ssaka [10]. Bia³ko Salp15 hamuje odpowiedÿ immunologiczn¹ ssaka przez supresjê funkcji komórek dendrytycznych oraz zahamowanie produkcji cytokin prozapalnych [18]. Przy³¹czenie na powierzchni komórki B. burgdorferi tego bia³ka chroni je przed odpowiedzi¹ humoraln¹ atakowanego krêgowca. Jest to wa ne immunomoduluj¹ce bia³ko œliny kleszczy rodzaju Ixodes, którego celem s¹ limfocyty T [10]. W jego obecnoœci nastêpuje zahamowanie aktywacji limfocytów B. S³abo prezentowany w hodowli i w ciele kleszcza OspC, a intensywnie w ciele ssaka staje siê znacznie bardziej polimorficzny w sekwencjach i reaktywnoœci w porównaniu z OspA. Zmiennoœæ antygenowa OspC mo e zapewniaæ unikniêcie jego eliminacji w pocz¹tkowym okresie zaka enia, d³u sze utrzymanie siê patogenu we krwi oraz odpowiadaæ za zró nicowan¹ lokalizacjê narz¹dow¹. 8. Adhezyny bakteryjne a receptory gospodarza Krêtki, aby móc skolonizowaæ wiele ró nych tkanek musz¹ wykszta³ciæ nowe struktury, które mog³yby pomóc w prze yciu i unikniêciu mechanizmów obron- Rys. 3. Interakcje zachodz¹ce pomiêdzy bakteryjnymi adhezynami a receptorami gospodarza. DbpA/B bia³ka wi¹ ¹ce dekorynê: DbpA i DbpB Bgp, BBK32, P66 adhezyny na powierzchni krêtka GAG glikozaminoglikan5 CYKL KR ENIA KRÊTKÓW BORRELIA BURGDORFERI W ŒRODOWISKU 29 nych gospodarza. Kolonizacja okreœlonych miejsc przez bakterie chorobotwórcze jest zwi¹zana ze zdolnoœci¹ rozpoznania charakterystycznych cz¹steczek i ich ugrupowañ miejsc receptorowych na powierzchni tkanek docelowych gospodarza [9]. Na powierzchni krêtka s¹ to adhezyjny bakteryjne: DbpA, DbpB, Bgp, BBK32, P66 i ³¹cz¹ siê odpowiednio z receptorami gospodarza takimi jak: dekoryna, glikozaminoglikany, fibronektyna, integryny [4] Fibronektyna Fibronektyna jest z³o ona glikoprotein¹ obecn¹ w osoczu i macierzy pozakomórkowej z wieloma miejscami receptorowymi dla ró nych substancji, takich jak heparyna, elatyna, integryna i innych sk³adników osocza i tkanek. Wykazano, e wi¹zanie siê B. burgdorferi z macierz¹ pozakomórkow¹ zachodzi poprzez fibronektynê. Zidentyfikowano kilka bia³ek ³¹cz¹cych siê z fibronektyn¹ (o ró nej masie cz¹steczkowej), ale najlepiej scharakteryzowane jest bia³ko BBK32, lipoproteina b³ony zewnêtrznej. Wytwarzanie jej rozpoczyna siê wraz z erowaniem kleszcza i kontynuowane jest u ssaka [4]. Przeciwcia³a dla tej lipoproteiny wykrywa siê u chorych na boreliozê z Lyme Dekoryna W tkankach cz³owieka a tak e myszy krêtki zwi¹zane s¹ przede wszystkim z tkank¹ ³¹czn¹, g³ównie z jej w³óknami kolagenowymi. B. burgdorferi nie ³¹czy siê z komercyjnymi preparatami kolagenu, ale tylko z natywnym typu I i dekoryn¹. Wydaje siê, e dekoryna pomaga w rozprzestrzenianiu siê zaka enia i w prze yciu krêtków w tkankach bogatych w tê substancjê. Dekoryna to proteoglikan ³¹cz¹cy siê z kolagenem, jest sk³adnikiem tkanki ³¹cznej w wielu narz¹dach. Dekoryna sk³ada siê z bia³ka korowego (core protein) o masie cz¹steczkowej 36 kda z przy³¹czonymi 3 oligosacharydami i z glikozaminoglikanami (GAGs). Dekoryna jest dobrze rozpoznawana przez lipoproteiny DbpA i DbpB (decorin binding protein) B. burgdorferi obecne na powierzchni krêtka w czasie bakteriemii. Proteoglikany s¹ wszechobecne w tkankach ssaków i s¹ zwi¹zane z receptorami adhezyn dla wielu chorobotwórczych bakterii. Obecnoœæ DbpA i DbpB w krêtkach zwi¹zana jest z zaka eniem ssaków. Nie stwierdza siê ich obecnoœci podczas bytowania krêtków w kleszczach [4] Integryny Kolejnym przyk³adem receptorów s¹ integryny. Krêtki B. burgdorferi ³¹cz¹ siê z integrynami, które poœrednicz¹ w interakcji adhezyjnej miedzy ró nymi komórkami oraz komórkami a macierz¹ pozakomórkow¹, a tak e przewodz¹ sygna³y miêdzy œrodowiskiem wewn¹trz- i zewn¹trzkomórkowym [4]. Adhezja do p³ytek krwi zachodzi przez swoist¹ dla nich integrynê " IIb $ 3. Jest to g³ówny receptor dla fibrynogenu i jest odpowiedzialny przede wszystkim za tworzenie siê agregatów p³ytek w uszkodzonych miejscach endothelium. Krêtki rozpoznaj¹c receptor " IIb $ 3 ³¹cz¹ siê tylko z aktywnymi p³ytkami [4]. Inny receptor integrynowy " m $ 2 wystêpuj¹cy na powierzchni neutrofili i makrofagów jest rozpoznawany przez cz¹steczki mannozy wystêpuj¹ce na powierzchni bakterii. Rola tego procesu nie jest znana [2] Glikozaminoglikany GAG Glikozaminoglikany (GAG, glycosaminoglycan) zbudowane s¹ z powtarzaj¹cych siê nierozga³êzionych podjednostek dwusacharydowych. Wystêpuj¹ one we wszystkich tkankach. W dystrybucji patogenu znaczenie ma zdolnoœæ ³¹czenia siê krêtków z glikozaminoglikanami takimi jak heparyna, siarczan heparyny, siarczan dermatanu [4]. 9. Umiejscowienie B. burgdorferi w póÿnej fazie u ssaka B. burgdorferi jako bardzo ruchliwe bakterie z ³atwoœci¹ rozprzestrzeniaj¹ siê po ca³ym organizmie do bardzo ró nych i odleg³ych od miejsca wnikniêcia narz¹dów [22]. Spiralna budowa krêtka umo liwia mu ³atwiejsze poruszanie siê w œrodowisku tkanek [18]. Krêtki najczêœciej zwi¹zane s¹ ze œcian¹ naczyñ i otaczaj¹c¹ j¹ tkank¹ ³¹czn¹. Prawdopodobnie wynikiem tego jest ostre zapalenie œciany naczyñ. W odleg³ych od miejsca wnikniêcia rejonach na skórze, w stawach, sercu i tkance nerwowej mimo dobrze rozwiniêtej odpowiedzi immunologicznej mo e rozwin¹æ siê przewlek³e zaka enie [22]. Krêtki B. burgdorferi wyposa one s¹ w receptory glikozaminoglikanów, zatem ³¹cz¹ siê one z tkankami o znacznej ich zawartoœci, np. w stawach, sercu i osierdziu, mózgu i oponach mózgowych. Wewn¹trzkomórkow¹ lokalizacjê krêtków wykazano g³ównie w póÿnej lub przetrwa³ej fazie zaka enia. Stwierdzono je w fibroblastach, skórze, komórkach maziówki, komórkach œródb³onka [24]. Nawet normalny i sprawny uk³ad immunologiczny gospodarza nie jest w stanie wyeliminowaæ bakterii B. burgdorferi, poniewa maskuje siê ona i ukrywa, aby ochroniæ siê przed jego dzia³aniem [22]. W badaniach in vitro B. burgdorferi przylegaj¹ do fibroblastów, wpuklaj¹c siê g³êboko w powierzchniê komórki [24]. Dziêki ruchom skrêtnym owijaj¹ siê w b³onê komórkow¹ i wnikaj¹ do wnêtrza komórki otoczone6 30 ILONA M CZKA, STANIS AWA TYLEWSKA-WIERZBANOWSKA b³on¹ plazmatyczn¹. Ukrycie takie pozwala uchroniæ siê przed odpowiedzi¹ komórkow¹, a tak e humoraln¹ gospodarza. Wiêkszoœæ autorów zwraca uwagê na obecnoœæ pozakomórkow¹ B. burgdorferi w zaka onym organizmie, z mo liwoœci¹ przetrwania w takich miejscach, gdzie obce antygeny nie wywo³uj¹ odpowiedzi immunologicznej. Takimi miejscami mog¹ byæ mózg czy oko. Przebywanie ywych bakterii wewn¹trz komórek i w miejscach niedostêpnych dla komórek uk³adu immunologicznego wi¹ e, siê z niebezpieczeñstwem nawrotu choroby po wydostaniu siê krêtków z ukrycia. W takich sytuacjach w póÿnym okresie choroby mo e niekiedy dojœæ do produkcji przeciwcia³ typowych dla wczesnych stadiów choroby [13]. 10. Bia³ko VlsE Zmiennoœæ antygenowa jest efektywn¹ strategi¹ mikroorganizmów s³u ¹c¹ ucieczce przed niszcz¹cymi mechanizmami uk³adu immunologicznego. B. burgdorferi dysponuje zmiennymi antygenami nazwanymi vls (variable major protein-like sequence) [10], które pozwalaj¹ przetrwaæ bakterii przez lata w organizmie cz³owieka mimo odpowiedzi immunologicznej. Dla prze ycia w myszach i unikniêcia odpowiedzi immunologicznej gospodarza absolutnie konieczny jest plazmid liniowy 28 1 z genami vls koduj¹cymi bia³ka VlsE [17]. VlsE (variable major protein like sequence, expressed) jest nowo scharakteryzowanym bia³kiem b³onowym B. burgdorferi. Wystêpuj¹ ono na powierzchni komórki bakteryjnej i maskuje inne powierzchniowe antygeny. Gwa³towny wzrost ekspresji genu vlse umo liwia rozwój przewlek³ego zaka enia u myszy z pe³nosprawnym uk³adem immunologicznym. VlsE podlega antygenowej zmiennoœci. Wysoko heterogenne bia³ko VlsE zawiera konserwatywne, wspólne dla wszystkich genogatunków epitopy [17]. Struktura trójwymiarowa jego jest taka, e czêœæ zmienna zwrócona jest na zewn¹trz i zakrywa a tym samym chroni przed atakiem przeciwcia³ czêœæ sta³¹. Wytwarzane przeciwcia³a s¹ skierowane przeciw zmiennej czêœci VlsE. Bia³ko VlsE podlega ekspresji pod wp³ywem reakcji immunologicznych gospodarza-krêgowca [17]. Utrata plazmidu 28 1 wi¹ e siê z utrat¹ zjadliwoœci krêtków [1]. 11. Rozwój odpowiedzi immunologicznej w zaka eniu B. burgdorferi Rozwój odpowiedzi immunologicznej w zaka eniu B. burgdorferi przebiega w kilku etapach. Pierwszy etap, w którym nie wykrywa siê swoistych przeciwcia³, trwa oko³o trzech tygodni od momentu zaka enia. W tym czasie funkcjonuj¹ wrodzone nieswoiste mechanizmy obrony polegaj¹ce na dzia³aniu komórek ernych (makrofagów, granulocytów), lizozymu, interferonu, uk³adu dope³niacza komórek cytotoksycznych. W drugim etapie rozwija siê odpowiedÿ nabyta, czyli nastêpuje rozpoznanie obcych antygenów i przygotowanie do rozpoczêcia pe³nej swoistej odpowiedzi immunologicznej. Powstaj¹ zarówno limfocyty B produkuj¹ce swoiste przeciwcia³a, jak i limfocyty T z receptorami wi¹ ¹cymi obcy antygen. Etap ten ma wielkie znaczenie dla rozwoju pe³nej i prawid³owej odpowiedzi immunologicznej [13]. G³ównym elementem patogenezy przewlek³ego stanu zapalnego jest wiêc gromadzenie siê w tkance oko³onaczyniowej nacieku, sk³adaj¹cego siê z monocytów, makrofagów i limfocytów. Fagocytuj¹ce komórki uwalniaj¹ cytokiny prozapalne, przede wszystkim interleukiny 1 i 6 oraz czynnik martwicy nowotworów (TNF-"), które s¹ w g³ównej mierze odpowiedzialne za zg³aszane przez chorych objawy. Z najnowszych doniesieñ wynika, e krêtki posiadaj¹ nie tylko zdolnoœæ aktywowania metalopeptydaz i innych enzymów proteolitycznych organizmu gospodarza prowadz¹c do destrukcji zewn¹trzkomórkowego macierzy, ale mog¹ tak e za poœrednictwem produkowanych przez siebie bia³ek b³onowych, tzw. Erp, w istotny sposób wp³ywaæ na dzia³anie dope³niacza. Bia³ka Erp aktywuj¹ bowiem inhibitor H dope³niacza przez co hamuj¹ jego kaskadê, czyni¹c krêtki odpornymi na mechanizmy niszcz¹ce komplementu [11, 12]. Bia³ka CRASP-1 wi¹ ¹ce dope³niacz oraz OspE/F (Erp) wi¹ ¹ce czynnik H reguluj¹cy czynnoœæ uk³adu dope³niacza powoduj¹ jego zahamowanie, nastêpnie dochodzi do indukcji cytokin przeciwzapalnych IL-10 i zahamowanie cytokin prozapalnych [10]. 12. Reakcje autoimmunologiczne W postaciach, w których obecne s¹ nieaktywne krêtki (postacie atypowe, latentne) lub fragmenty zdegradowanych krêtków, istotn¹ rolê odgrywaj¹ antygeny, stanowi¹ce nadal cel dla uk³adu immunologicznego. Powoduj¹ zarówno powstanie kompleksów immunologicznych, miejscowe zapalenie naczyñ, miejscow¹ produkcjê cytokin, jak i stwarzaj¹ mo liwoœæ powstania molekularnej mimikry, sprzyjaj¹c przed³u aniu siê procesu chorobowego [24]. Zjawisko mimikry molekularnej polega na strukturalnym podobieñstwie determinantów antygenowych czynnika sprawczego (drobnoustrój) do epitopów niektórych bia³ek gospodarza. Podobieñstwo to inicjuje immunologiczn¹ reakcjê krzy ow¹, w wyniku której dochodzi do niszczenia zarówno czynnika sprawczego, jak7 CYKL KR ENIA KRÊTKÓW BORRELIA BURGDORFERI W ŒRODOWISKU 31 i komórek w³asnych organizmu maj¹cych podobne epitopy. Mechanizm mimikry molekularnej jest powszechnie uwa any za wstêp do wielu procesów autoimmunizacyjnych. U B. burgdorferi zachodzi wytwarzanie przeciwcia³ dla antygenu OspA, które wi¹ ¹ siê tak e z bardzo podobnymi epitopami bia³kowymi antygenu hlfa-1 (bia³ka powierzchniowego limfocytów). Reakcje autoimmunologiczne w stawach s¹ wynikiem reakcji krzy owych miêdzy bia³kowymi epitopami OspA eksponowanymi na limfocytach T i antygenami hlfa-1 [16]. Konsekwencj¹ powy szych reakcji by³o niepowodzenie przy produkcji szczepionki przeciwko boreliozie. W grudniu 1999 Amerykañska Agencja ds. ywnoœci i Leków dopuœci³a szczepionkê przeciwko boreliozie (LYMErix) produkcji GlaxoSmithKline opart¹ na bia³ku powierzchniowym A (OspA) B. burgdorferi. Setki zaszczepionych osób zg³osi³o autoimmunologiczne dzia³anie niepo ¹dane i zosta³ wniesiony pozew zbiorowy przeciwko GlaxoSmithKline. Prowadzone s¹ badania nad drug¹ generacj¹ tej szczepionki wolnej od powy szych reakcji, ale wci¹ daj¹cej pe³ne dzia³anie ochronne. Jednoczeœnie trwaj¹ prace nad szczepionk¹ przeciwko kleszczom, która mog³aby zapobiec wszystkim chorobom przenoszonym przez kleszcze. 13. Podsumowanie Podczas z³o onego cyklu yciowego krêtek B. burgdorferi musi rozpoznawaæ œrodowisko zewnêtrzne i poruszaæ siê w nim. Musi tak e przylegaæ i uwalniaæ siê w ró nych rodzajach tkanek oraz unikaæ strawienia w jelicie kleszcza. Krêtki musz¹ te chroniæ siê przed aktywnoœci¹ uk³adu odpornoœciowego zarówno kleszcza jak i ssaka. Wiêkszoœæ genów i kodowane przez nie bia³ka, których ekspresja zmienia siê w zale noœci od czynników œrodowiskowych (temperatury, ph, ró nych substancji od ywczych), zlokalizowane s¹ na plazmidach. Wskazuje to, e plazmidy s¹ wa nym magazynem genów odpowiedzialnych za przenoszenie zaka enia na gospodarza-ssaka. Organizm ywiciela nie jest w stanie wyeliminowaæ czynnika chorobotwórczego ze wzglêdu na zdolnoœæ bia³ek powierzchniowych w szczególnoœci vlse i OspC do modyfikacji sekwencji DNA. Prowadzone s¹ intensywne badania naukowe nad wyjaœnieniem etiopatogenezy boreliozy z Lyme i opracowaniem skutecznej terapii tej choroby, nadal jednak istnieje bardzo wiele niewiadomych. Piœmiennictwo 1. Carroll J.A., Garon C.F., Schwan T.G.: Effects of environmental ph on membrane proteins in Borrelia burgdorferi. Infect. Immun. 67, (1999) 2. Chmielewski T., Tylewska-Wierzbanowska S.: Szczepionka przeciwko boreliozie z Lyme (w) Wakcynologia, red. Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D., Zieliñski A. "-medica press, Bielsko-Bia³a, 2005, s Cinco M., Murgia., Perticarari S., Presani G.: Surface receptors of neutrophils towards B. burgdorferi. Wien. Klin. Wochenschr. 110, (1998) 4. Coburn J.: Adhesion mechanism of the Lyme disease spirochete, Borrelia burgdorferi. Curr. Drug Targets Infect. Disord. 2, (2001) 5. Coburn J., Fischer J.R., Leong J.M.: Solving a sticky problem: new genetic approaches to host cell adhesion by the Lyme disease spirochete. Mol. Microbiol. 57, (2005) 6. Fischer J.R., Parveen N., Magoun L., Leong J.M.: Decorin-binding proteins A and B confer distinct mammalian cell type-specific attachment by Borrelia burgdorferi, the Lyme disease spirochete. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, (2003) 7. Fraser C.M., Casjens S., Huang W.M. I wsp.: Genomic sequence of a Lyme disease spirochaete, Borrelia burgdorferi. Nature, 390, , 1997 (praca jest dzie³em 38 autorów) 8. Grimm D., Elias A.F., Tilly K., Rosa P.A.: Plasmid stability during in vitro propagation of Borrelia burgdorferi assessed at a clonal level. Infect. Immun. 71, (2003) 9. Gutkowski K., Hartleb M.: Pierwotna marskoœæ ó³ciowa dylematy etiopatogenetyczne. Przegl¹d Gastroenterologiczny, 3, (2008) 10. Hovius J.W.R., vandam A.P., Fikrig E.: Tick-host-pathogen ineractions in Lyme disease. Science Direct, Trends in Parasitology, 23, (2007) 11. Kajfasz P.: Borelioza. Polski Przegl¹d Medycyny Lotniczej, 12, (2006) 12. Lakwa K., Klimczak M., Witecka-Knysz E., Zajkowska J., Pancewicz S., Kondrusik M., Grzegorczuk S., Œwierzbiñska R., Hermanowska-Szpakowicz T.: Borelioza: dlaczego diagnostyka jest tak trudna? Diagnosta Laboratoryjny, 13, (2007) 13. Lawrens M.B., Wooten R.M., Morris S.J.: Effects of vlse complementation on the infectivity of Borrelia burgdorferi lacking the linear plasmid lp-28. Infect. Immun. 72, (2004) 14. Liang F.T., Nelson F.K., Fikrig E.: Molecular adaptation of Borrelia burgdorferi in the murine host. J. Exp. Med. 196, (2002) 15. Ohnishi J, Schneider B., Messner W.B., Piesman J., de Silva A.M.: Genetic variation at the vlse locus of Borrelia burgdorferi within ticks and mice over the course of single transmission cycle. J. Bacteriol. 185, (2003) 16. Pal U., Fikrig E.: Adaptation of Borrelia burgdorferi in the vector and vertebrate host. Microb. Infect. 5, (2003) 17. Schwan T., Piesman J., Golde W.T., Dolan M.C., Rosa P.A.: Induction of an outer surface protein on Borrelia burgdorferi during tick feeding. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, (1995) 18. Singh S.K., Girschick H.J.: Molecular survival strategies of the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi. Lancet. Infect. Dis. 9, (2004) 19. Steere A.C., Coburn J., Glickstein L.: The emergency of Lyme disease. J. Clin. Invest. 113, (2004) 20. Stevenson B., El-Hage N., Hines M.A., Miller J.C. Babb K.: Differential binding of host complement inhibitor factor H by Borrelia burgdorferi Erp surface proteins: a possible Pokazać jeszcze
Nagroda Nobla z fizjologii i medycyny w 2004 r. Receptory zapachu i organizacja systemu węchowego Takao Ishikawa, M.Sc. Zakład Biologii Molekularnej Instytut Biochemii Uniwersytetu Warszawskiego 10 mln Bardziej szczegółowo Tkanka łączna. Komórki i bogata macierz. Funkcje spaja róŝne typy innych tkanek zapewnia podporę narządom ochrania wraŝliwe części organizmu
Komórki i bogata macierz Substancja międzykomórkowa przenosi siły mechaniczne Tkanka łączna Funkcje spaja róŝne typy innych tkanek zapewnia podporę narządom ochrania wraŝliwe części organizmu Tkanka łączna Bardziej szczegółowo TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp
TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp 1. Informacja o pracownikach wyznaczonych do udzielania pierwszej pomocy oraz o pracownikach wyznaczonych do wykonywania działań w zakresie Bardziej szczegółowo Seminarium 1: 08. 10. 2015
Seminarium 1: 08. 10. 2015 Białka organizmu ok. 15 000 g białka osocza ok. 600 g (4%) Codzienna degradacja ok. 25 g białek osocza w lizosomach, niezależnie od wieku cząsteczki, ale zależnie od poprawności Bardziej szczegółowo Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-30/02:29:36. Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka
Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka Światło słoneczne jest niezbędne do trwania życia na Ziemi. Dostarcza energii do fotosyntezy roślinom co pomaga w wytwarzaniu tlenu niezbędnego do życia. Bardziej szczegółowo Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era)
www.printo.it/pediatric-rheumatology/pl/intro Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era) Wersja 2016 1. CZYM SĄ MŁODZIEŃCZE SPONDYLOARTROPATIE/MŁODZIEŃCZE Bardziej szczegółowo PRAWA ZACHOWANIA. Podstawowe terminy. Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc
Warszawa, dnia 25 stycznia 2013 r. Szanowny Pan Wojciech Kwaśniak Zastępca Przewodniczącego Komisji Nadzoru Finansowego Pl. Powstańców Warszawy 1 00-950 Warszawa Wasz znak: DRB/DRB_I/078/247/11/12/MM W Bardziej szczegółowo Lp. Tematyka Liczba godzin I. Wymagania edukacyjne
Anna Ulrych Plan wynikowy Przedmiot: Materiały fryzjerskie Kierunek : Technikum Usług Fryzjerskich- rok szkolny 05/ 06 Liczba godzin: 76 Liczba godzin w roku szkolnym: KL.II Lp. Tematyka Liczba godzin Bardziej szczegółowo Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu
Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu Jak ju wspomniano, kinesiotaping mo e byç stosowany jako osobna metoda terapeutyczna, jak równie mo e stanowiç uzupe nienie innych metod fizjoterapeutycznych. Bardziej szczegółowo ZATRUCIA POKARMOWE KAŻDE ZATRUCIE POKARMOWE MOŻE BYĆ GROŹNE, SZCZEGÓLNIE DLA NIEMOWLĄT I DZIECI DO LAT 3, LUDZI OSŁABIONYCH I STARSZYCH.
ZATRUCIA POKARMOWE Zatrucia pokarmowe to ostre i gwałtowne dolegliwości żołądkowo-jelitowe objawiające się zwykle biegunką i wymiotami. Występują w stosunkowo krótkim czasie po spożyciu żywności skażonej Bardziej szczegółowo 1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek?
1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek? Wniosek o ustalenie prawa do świadczenia wychowawczego będzie można składać w Miejskim Ośrodku Pomocy Społecznej w Puławach. Wnioski będą przyjmowane od dnia Bardziej szczegółowo 8 osób na 10 cierpi na choroby przyzębia!
8 osób na 10 cierpi na choroby przyzębia! Wiemy jak Państwu pomóc Jesteśmy po to, aby Państwu doradzić! Czym jest zapalenie przyzębia (periodontitis)? Przyzębie to zespół tkanek otaczających ząb i utrzymujących Bardziej szczegółowo Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt
Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt Zegar biologiczny Ekspresja genów i białek zegara Rytmy komórkowe Rytmy fizjologiczne Rytmy behawioralne Lokalizacja neuroprzekźników w układzie Bardziej szczegółowo KOMISJA WSPÓLNOT EUROPEJSKICH. Wniosek DECYZJA RADY
KOMISJA WSPÓLNOT EUROPEJSKICH Bruksela, dnia 13.12.2006 KOM(2006) 796 wersja ostateczna Wniosek DECYZJA RADY w sprawie przedłużenia okresu stosowania decyzji 2000/91/WE upoważniającej Królestwo Danii i Bardziej szczegółowo ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych.
Dziennik Ustaw Nr 241 15978 Poz. 2097 2097 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych. Na podstawie art. 19 ust. 3 ustawy z dnia 6 wrzeênia Bardziej szczegółowo Klasyfikacja i oznakowanie substancji chemicznych i ich mieszanin. Dominika Sowa
Klasyfikacja i oznakowanie substancji chemicznych i ich mieszanin Dominika Sowa Szczecin, 8 maj 2014 Program prezentacji: 1. Definicja substancji i mieszanin chemicznych wg Ustawy o substancjach chemicznych Bardziej szczegółowo OŚWIADCZENIE O STANIE RODZINNYM I MAJĄTKOWYM ORAZ SYTUACJI MATERIALNEJ
OŚWIADCZENIE O STANIE RODZINNYM I MAJĄTKOWYM ORAZ SYTUACJI MATERIALNEJ Niniejsze oświadczenie należy wypełnić czytelnie. W przypadku, gdy zakres informacji wskazany w danym punkcie nie ma odniesienia do Bardziej szczegółowo 2016-05-30. Czego się obawiać? Przed czym się bronić? Czy wszyscy jesteśmy tak samo zagrożeni patogenami?
Układ immunologiczny ( ) nadaje kręgowcom zdolność do odróżniania swego od obcego i do odpowiedzi immunologicznej, dzięki której zwalcza infekcje wirusów, bakterii i pierwotniaków, odrzuca obce przeszczepy Bardziej szczegółowo SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM?
SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM? Cele: - rozpoznawanie oznak stresu, - rozwijanie umiejętności radzenia sobie ze stresem, - dostarczenie wiedzy na temat sposobów Bardziej szczegółowo lider w nieswoistej stymulacji układu immunologicznego Scanomune immunostymulacja nieswoista
SCANOMUNE lider w nieswoistej stymulacji układu immunologicznego AKTYWNOŚĆ LIDERA Doustnie, tylko 1-2 kapsułki Scanomune dziennie i... po 72 godzinach stosowania u psa (a także człowieka) dochodzi do 3000-5000% Bardziej szczegółowo probiotyk o unikalnym składzie
~s~qoy[jg probiotyk o unikalnym składzie ecovag, kapsułki dopochwowe, twarde. Skład jednej kapsułki Lactobacillus gasseri DSM 14869 nie mniej niż 10 8 CFU Lactobacillus rhamnosus DSM 14870 nie mniej niż Bardziej szczegółowo Ocena ilościowa reakcji antygen - przeciwciało. Mariusz Kaczmarek
Ocena ilościowa reakcji antygen - przeciwciało Mariusz Kaczmarek Metody ilościowe oparte na tworzeniu immunoprecypitatów immunodyfuzja radialna wg Mancini immunoelektroforeza rakietowa wg Laurella turbidymetria Bardziej szczegółowo ZAKRES OBOWIĄZKÓW I UPRAWNIEŃ PRACODAWCY, PRACOWNIKÓW ORAZ POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTEK ORGANIZACYJNYCH ZAKŁADU PRACY
ZAKRES OBOWIĄZKÓW I UPRAWNIEŃ PRACODAWCY, PRACOWNIKÓW ORAZ POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTEK ORGANIZACYJNYCH ZAKŁADU PRACY Szkolenia bhp w firmie szkolenie wstępne ogólne 8 Obowiązki pracodawcy Podstawowy obowiązek Bardziej szczegółowo REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW. OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA NIEPEŁNOSPRAWNEGO LUB PRZEWLEKLE CHOREGO
Załącznik nr 1 do Uchwały Okręgowej Rady Pielęgniarek i Położnych w Opolu Nr 786/VI/2014 z dnia 29.09.2014 r. REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA Bardziej szczegółowo Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-17/10:16:18
Europejski Dzień Prostaty obchodzony jest od 2006 roku z inicjatywy Europejskiego Towarzystwa Urologicznego. Jego celem jest zwiększenie społecznej świadomości na temat chorób gruczołu krokowego. Gruczoł Bardziej szczegółowo Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy)
Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy) Położone w głębi lądu obszary Kalabrii znacznie się wyludniają. Zjawisko to dotyczy całego regionu. Do lat 50. XX wieku przyrost naturalny Bardziej szczegółowo DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych
DOPALACZE - nowa kategoria substancji psychoaktywnych CZYM SĄ DOPALACZE? Dopalacze stosowana w Polsce, potoczna nazwa różnego rodzaju produktów zawierających substancje psychoaktywne, które nie znajdują Bardziej szczegółowo Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków
Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków Dokładniejsze badania i leczenie retinopatii cukrzycowej Closer monitoring and treatment for diabetic retinopathy Ważne informacje o ochronie zdrowia Important Bardziej szczegółowo Wykres 1. Płeć respondentów. Źródło: opracowanie własne. Wykres 2. Wiek respondentów.
Ogółem w szkoleniach wzięły udział 92 osoby, które wypełniły krótką ankietę mającą na celu poznanie ich opinii dotyczących formy szkolenia, osób prowadzących, a także przydatności przekazywanych informacji. Bardziej szczegółowo Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej
Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej www.sad24.com Wszystkie poniższe informacje zostały przygotowane na podstawie obserwacji laboratoryjnych oraz lustracji wybranych Bardziej szczegółowo 2. Nie mogą brać udziału w działaniach ratowniczych strażacy, których stan wskazuje, że są pod wpływem alkoholu lub innych środków odurzających.
REGULAMIN ORGANIZACYJNY UDZIAŁU W AKCJACH RATOWNICZYCH I SZKOLENIACH POŻARNICZYCH ORAZ SPOSÓB ICH ROZLICZANIA I WYPŁATY EKWIWALENTU PIENIĘŻNEGO DLA CZŁONKÓW OCHOTNICZYCH STRAŻY POŻARNYCH GMINY WÓLKA I. Bardziej szczegółowo Przygotowały: Magdalena Golińska Ewa Karaś
Przygotowały: Magdalena Golińska Ewa Karaś Druk: Drukarnia VIVA Copyright by Infornext.pl ISBN: 978-83-61722-03-8 Wydane przez Infornext Sp. z o.o. ul. Okopowa 58/72 01 042 Warszawa www.wieszjak.pl Od Bardziej szczegółowo TABELA ZGODNOŚCI. W aktualnym stanie prawnym pracodawca, który przez okres 36 miesięcy zatrudni osoby. l. Pornoc na rekompensatę dodatkowych
-...~.. TABELA ZGODNOŚCI Rozporządzenie Komisji (UE) nr 651/2014 z dnia 17 czerwca 2014 r. uznające niektóre rodzaje pomocy za zgodne z rynkiem wewnętrznym w zastosowaniu art. 107 i 108 Traktatu (Dz. Urz. Bardziej szczegółowo www.naszanatura2000.pl
1 Biuro Projektu Stowarzyszenie Tilia ul. Przysiecka 13, 87-100 Toruń Tel./fax: 6 67 60 8 e-mail: tilia@tilia.org.pl www.tilia.org.pl Szkoła Leśna na Barbarce www.szkola-lesna.torun.pl www.naszanatura2000.pl Bardziej szczegółowo Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Imię i nazwisko
Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Karta pracy III.. Imię i nazwisko klasa Celem nauki jest stawianie hipotez, a następnie ich weryfikacja, która w efekcie Bardziej szczegółowo WZORU UŻYTKOWEGO EGZEMPLARZ ARCHIWALNY. d2)opis OCHRONNY. (19) PL (n)62894. Centralny Instytut Ochrony Pracy, Warszawa, PL
RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej d2)opis OCHRONNY WZORU UŻYTKOWEGO (21) Numer zgłoszenia: 112772 (22) Data zgłoszenia: 29.11.2001 EGZEMPLARZ ARCHIWALNY (19) PL (n)62894 (13) Bardziej szczegółowo Projekt Studenckiego Koła Naukowego CREO BUDOWA GENERATORA WODORU
Projekt Studenckiego Koła Naukowego CREO BUDOWA GENERATORA WODORU Stanowisko testowe Opracował Tomasz Piaścik Wprowadzenie Malejące zasoby naturalne, wpływ na środowisko naturalne i ciągle rosnące potrzeby Bardziej szczegółowo Wójt Gminy Bobrowniki ul. Nieszawska 10 87-617 Bobrowniki WNIOSEK O PRZYZNANIE STYPENDIUM SZKOLNEGO W ROKU SZKOLNYM 2010/2011
Nr wniosku.../... Bobrowniki, dnia... Wójt Gminy Bobrowniki ul. Nieszawska 10 87-617 Bobrowniki WNIOSEK O PRZYZNANIE STYPENDIUM SZKOLNEGO W ROKU SZKOLNYM 2010/2011 1. Dane osobowe WNIOSKODAWCY Nazwisko Bardziej szczegółowo Techniczne nauki М.М.Zheplinska, A.S.Bessarab Narodowy uniwersytet spożywczych technologii, Кijow STOSOWANIE PARY WODNEJ SKRAPLANIA KAWITACJI
Techniczne nauki М.М.Zheplinska, A.S.Bessarab Narodowy uniwersytet spożywczych technologii, Кijow STOSOWANIE PARY WODNEJ SKRAPLANIA KAWITACJI SKLAROWANEGO SOKU JABŁKOWEGO Skutecznym sposobem leczenia soku Bardziej szczegółowo Sterownik Silnika Krokowego GS 600
Sterownik Silnika Krokowego GS 600 Spis Treści 1. Informacje podstawowe... 3 2. Pierwsze uruchomienie... 5 2.1. Podłączenie zasilania... 5 2.2. Podłączenie silnika... 6 2.3. Złącza sterujące... 8 2.4. Bardziej szczegółowo II edycja akcji Przedszkolak pełen zdrowia
II edycja akcji Przedszkolak pełen zdrowia Odporność wzmacniamy, bo o zdrowe żywienie i higienę dbamy I tydzień: Uświadomienie dzieciom, co oznaczają pojęcia : zdrowie i choroba. Jakie są objawy choroby Bardziej szczegółowo UCHWAŁA NR XIV/ /16 RADY GMINY STARE BABICE. z dnia 28 stycznia 2016 r.
UCHWAŁA NR XIV/ /16 RADY GMINY STARE BABICE Projekt z dnia 28 stycznia 2016 r. w sprawie przyjęcia na 2016 rok planu dofinansowania form doskonalenia zawodowego nauczycieli Na podstawie art. 18 ust. 2 Bardziej szczegółowo Karta przedmiotu. obowiązuje studentów rozpoczynających studia w roku akademickim 2012/2013. Forma studiów: Stacjonarne Kod kierunku: 12.
Państwowa Wyższa Szko la Zawodowa w Nowym Sa czu Karta przedmiotu Instytut Zdrowia obowiązuje studentów rozpoczynających studia w roku akademickim 2012/201 Kierunek studiów: Ratownictwo medyczne Profil: Bardziej szczegółowo . Wiceprzewodniczący
Uchwała Nr 542/LVI/2014 Rady Miasta Ostrołęki z dnia 30 stycznia 2014 r. w sprawie przyjęcia Wieloletniego Programu Osłonowego w zakresie pomocy społecznej Pomoc w zakresie dożywiania w mieście Ostrołęka Bardziej szczegółowo Temat lekcji: Bakterie a wirusy.
Anna Tomicka Scenariusz lekcji biologii Dział: Różnorodność organizmów. Klasa: I b Temat lekcji: Bakterie a wirusy. 1.Cele lekcji: Cel ogólny: Uczeń: omawia budowę komórki bakterii oraz wirusów, wyjaśnia Bardziej szczegółowo FORUM ZWIĄZKÓW ZAWODOWYCH
L.Dz.FZZ/VI/912/04/01/13 Bydgoszcz, 4 stycznia 2013 r. Szanowny Pan WŁADYSŁAW KOSINIAK - KAMYSZ MINISTER PRACY I POLITYKI SPOŁECZNEJ Uwagi Forum Związków Zawodowych do projektu ustawy z dnia 14 grudnia Bardziej szczegółowo "Diagnostyka szczepów wirusa grypy przy użyciu nowych metod molekularnych." Streszczenie
"Diagnostyka szczepów wirusa grypy przy użyciu nowych metod molekularnych." Streszczenie Szacuje się, że każdego roku, sezonowe epidemie wirusa grypy są przyczyną od 2 do 5 milionów zachorowań oraz od Bardziej szczegółowo SCENARIUSZ ZAJĘĆ SZKOLNEGO KOŁA NAUKOWEGO Z PRZEDMIOTU CHEMIA PROWADZONEGO W RAMACH PROJEKTU AKADEMIA UCZNIOWSKA
SCENARIUSZ ZAJĘĆ SZKOLNEGO KOŁA NAUKOWEGO Z PRZEDMIOTU CHEMIA PROWADZONEGO W RAMACH PROJEKTU AKADEMIA UCZNIOWSKA Temat lekcji Jak dowieść, że woda ma wzór H 2 O? Na podstawie pracy uczniów pod opieką Tomasza Bardziej szczegółowo Lekcja 173, 174. Temat: Silniki indukcyjne i pierścieniowe.
Lekcja 173, 174 Temat: Silniki indukcyjne i pierścieniowe. Silnik elektryczny asynchroniczny jest maszyną elektryczną zmieniającą energię elektryczną w energię mechaniczną, w której wirnik obraca się z Bardziej szczegółowo ANALOGOWE UKŁADY SCALONE
ANALOGOWE UKŁADY SCALONE Ćwiczenie to ma na celu zapoznanie z przedstawicielami najważniejszych typów analogowych układów scalonych. Będą to: wzmacniacz operacyjny µa 741, obecnie chyba najbardziej rozpowszechniony Bardziej szczegółowo UCHWAŁA NR XVII/245/2016 RADY MIEJSKIEJ W MIECHOWIE. z dnia 4 kwietnia 2016 r.
UCHWAŁA NR XVII/245/2016 RADY MIEJSKIEJ W MIECHOWIE z dnia 4 kwietnia 2016 r. w sprawie przyjęcia Programu opieki nad zwierzętami bezdomnymi oraz zapobiegania bezdomności zwierząt na terenie Gminy Miechów Bardziej szczegółowo Opracowała: Karolina Król-Komarnicka, kierownik działu kadr i płac w państwowej instytucji
OPUBLIKOWANO: 1 SIERPNIA 2013 ZAKTUALIZOWANO: 12 KWIETNIA 2016 Urlop rodzicielski aktualizacja Opracowała: Karolina Król-Komarnicka, kierownik działu kadr i płac w państwowej instytucji Ustawa z dnia 26 Bardziej szczegółowo Satysfakcja pracowników 2006
Satysfakcja pracowników 2006 Raport z badania ilościowego Listopad 2006r. www.iibr.pl 1 Spis treści Cel i sposób realizacji badania...... 3 Podsumowanie wyników... 4 Wyniki badania... 7 1. Ogólny poziom Bardziej szczegółowo Wyznaczanie współczynnika sprężystości sprężyn i ich układów
Ćwiczenie 63 Wyznaczanie współczynnika sprężystości sprężyn i ich układów 63.1. Zasada ćwiczenia W ćwiczeniu określa się współczynnik sprężystości pojedynczych sprężyn i ich układów, mierząc wydłużenie Bardziej szczegółowo LABORATORIUM TECHNOLOGII NAPRAW WERYFIKACJA TULEJI CYLINDROWYCH SILNIKA SPALINOWEGO
LABORATORIUM TECHNOLOGII NAPRAW WERYFIKACJA TULEJI CYLINDROWYCH SILNIKA SPALINOWEGO 2 1. Cel ćwiczenia : Dokonać pomiaru zuŝycia tulei cylindrowej (cylindra) W wyniku opanowania treści ćwiczenia student Bardziej szczegółowo Dokumentacja obejmuje następujące części:
Załącznik nr 6 WYMAGANIA, JAKIM POWINNA ODPOWIADAĆ DOKUMENTACJA NIEZBĘDNA DO OCENY SUBSTANCJI CZYNNEJ JAKĄ SĄ MIKROORGANIZMY, W TYM TAKŻE WIRUSY I GRZYBY, ZAWARTE W PRODUKCIE BIOBÓJCZYM Wymagania ogólne. Bardziej szczegółowo Reguła Życia. spotkanie rejonu C Domowego Kościoła w Chicago JOM 2014-01-13
spotkanie rejonu C Domowego Kościoła w Chicago JOM 2014-01-13 Reguła życia, to droga do świętości; jej sens można również określić jako: - systematyczna praca nad sobą - postęp duchowy - asceza chrześcijańska Bardziej szczegółowo ZMYWARKI FRANKE DO ZABUDOWY
100 ZMYWARKI FRANKE DO ZABUDOWY 60 CM FDW 612 HL 3A 104 FDW 614 DTS 3B A++ 104 40 CM FDW 410 DH 3A 105 ZMYWARKI DO ZABUDOWY 101 ZMYWARKI FRANKE TWÓJ WYBÓR NAJLEPSZE PARAMETRY KLASA EFEKTYWNOŚCI Zmywanie Bardziej szczegółowo W N I O S E K o przyznanie pomocy materialnej o charakterze socjalnym: stypendium szkolne
Radomsko, dnia... W N I O S E K o przyznanie pomocy materialnej o charakterze socjalnym: stypendium szkolne 1. Dane rodzica(ów), opiekuna prawnego, ucznia (uczniów) ubiegającego(ych) się o przyznanie stypendium Bardziej szczegółowo DZIECI I ICH PRAWA. Prawa Dziecka są dla wszystkich dzieci bez wyjątku
DZIECI I ICH PRAWA Prawa Dziecka są dla wszystkich dzieci bez wyjątku i jakiejkolwiek dyskryminacji, niezaleŝnie od koloru skóry, płci, języka, jakim się posługuje, urodzenia oraz religii. Zostały one Bardziej szczegółowo Projekty uchwał na Zwyczajne Walne Zgromadzenie Akcjonariuszy zwołane na dzień 10 maja 2016 r.
Projekty uchwał na Zwyczajne Walne Zgromadzenie Akcjonariuszy zwołane na dzień 10 maja 2016 r. Uchwała nr.. Zwyczajnego Walnego Zgromadzenia Akcjonariuszy OEX Spółka Akcyjna z siedzibą w Poznaniu z dnia Bardziej szczegółowo Powiatowy Urząd Pracy w Trzebnicy. w powiecie trzebnickim w 2008 roku Absolwenci w powiecie trzebnickim
Powiatowy Urząd Pracy w Trzebnicy Załącznik do Monitoringu zawodów deficytowych i nadwyżkowych w powiecie trzebnickim w 2008 roku Absolwenci w powiecie trzebnickim Trzebnica, wrzesień 2009 Opracowanie: Bardziej szczegółowo Uchwały podjęte przez Nadzwyczajne Walne Zgromadzenie Zakładów Lentex S.A. z dnia 11 lutego 2014 roku
Uchwały podjęte przez Nadzwyczajne Walne Zgromadzenie Zakładów Lentex S.A. z dnia 11 lutego 2014 roku Uchwała Nr 1 z dnia 11 lutego 2014 roku w sprawie wyboru przewodniczącego Nadzwyczajnego Walnego Zgromadzenia. Bardziej szczegółowo DWP. NOWOŒÆ: Dysza wentylacji po arowej
NOWOŒÆ: Dysza wentylacji po arowej DWP Aprobata Techniczna AT-15-550/2007 SMAY Sp. z o.o. / ul. Ciep³ownicza 29 / 1-587 Kraków tel. +48 12 78 18 80 / fax. +48 12 78 18 88 / e-mail: info@smay.eu Przeznaczenie Bardziej szczegółowo WITAMINY. www.pandm.prv.pl
WITAMINY - wpływa na syntezę białek, lipidów, hormonów a szczególnie hormonów tarczycy - pomaga w utrzymaniu prawidłowej czynności uk.immunologicznego - pomaga w leczeniu : rozedmy płuc i nadczynności Bardziej szczegółowo PROGRAM KURSU ONLINE Asertywność i poczucie własnej wartości
PROGRAM KURSU ONLINE Asertywność i poczucie własnej wartości Marta Pyrchała-Zarzycka www.astrosalus.pl www.kosmetyka-fitness.pl http://www.astrosalus.com/ www.sukces-biznes.pl kursy@astrosalus.pl 506-320-330 Bardziej szczegółowo DE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15
DE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15 Wykonawcy ubiegający się o udzielenie zamówienia Dotyczy: postępowania prowadzonego w trybie przetargu nieograniczonego na Usługę druku książek, nr postępowania Bardziej szczegółowo ZARZĄDZENIE Nr Or/9/Z/05
ZARZĄDZENIE Nr Or/9/Z/05 Burmistrza Gminy i Miasta Lwówek Śląski z dnia 6 kwietnia 2005r. w sprawie udzielenia dnia wolnego od pracy Działając na podstawie art. 33 ust. 5 ustawy z dnia 8 marca 1990 r. Bardziej szczegółowo Szybkoschładzarki SZYBKOSCHŁADZARKI. Szybkoschładzarki z funkcją 50 szybkozamrażania
SZYBKOSCHŁADZARKI Szybkoschładzarki z funkcją 50 szybkozamrażania SZYBKOSCHŁADZARKI DLACZEGO WARTO ICH UŻYWAĆ? Wszystkie świeże produkty zawierają naturalną florę bakteryjną, która w sprzyjających warunkach Bardziej szczegółowo Implant ślimakowy wszczepiany jest w ślimak ucha wewnętrznego (przeczytaj artykuł Budowa ucha
Co to jest implant ślimakowy Implant ślimakowy to bardzo nowoczesne, uznane, bezpieczne i szeroko stosowane urządzenie, które pozwala dzieciom z bardzo głębokimi ubytkami słuchu odbierać (słyszeć) dźwięki. Bardziej szczegółowo - Miejscowość Kod pocztowy Nr posesji Ulica Gmina
Pieczątka Wnioskodawcy Nr sprawy: ROPS.II. (pieczątka Wnioskodawcy) (pieczątka instytucji przyjmującej wniosek) W N I O S E K o dofinansowanie robót budowlanych dotyczących ze środków Państwowego Funduszu Bardziej szczegółowo Witamina D - 4 fakty, które mogą cię zaskoczyć
Witamina D - 4 fakty, które mogą cię zaskoczyć Co chwilę słyszymy o nowej, zbawiennej roli, jaką może pełnić w naszym organizmie. Niemal wszyscy Polacy mają jej niedobór. Mowa o słonecznej witaminie D, Bardziej szczegółowo Obowi¹zki pracodawcy w razie wypadku przy pracy (1)
Obowi¹zki pracodawcy w razie wypadku przy pracy (1) Rozdz. 7 Kodeksu pracy; ustawa z dnia 30 października 2002 r. o ubezpieczeniu zawodowych (Dz. U. Nr 199, poz. 1673 z późn. zm.); rozporządzenie RM z Bardziej szczegółowo Współczesne nowoczesne budownictwo pozwala na wyrażenie indywidualnego stylu domu..
Współczesne nowoczesne budownictwo pozwala na wyrażenie indywidualnego stylu domu.. w którym będziemy mieszkać. Coraz więcej osób, korzystających ze standardowych projektów, decyduje się nadać swojemu Bardziej szczegółowo Uchwała Nr XV/83/15 Rady Gminy w Jeżowem z dnia 04.12 2015 r. w sprawie ustanowienia jednorazowej zapomogi z tytułu urodzenia dziecka.
Uchwała Nr XV/83/15 Rady Gminy w Jeżowem z dnia 04.12 2015 r. w sprawie ustanowienia jednorazowej zapomogi z tytułu urodzenia dziecka. Działając na podstawie art. 7 ust. 1 pkt 16 i art. 18 ust. 1 ustawy Bardziej szczegółowo PREFABRYKOWANE STUDNIE OPUSZCZANE Z ŻELBETU ŚREDNICACH NOMINALNYCH DN1500, DN2000, DN2500, DN3200 wg EN 1917 i DIN V 4034-1
PREFABRYKOWANE STUDNIE OPUSZCZANE Z ŻELBETU ŚREDNICACH NOMINALNYCH DN1500, DN2000, DN2500, DN3200 wg EN 1917 i DIN V 4034-1 DO UKŁADANIA RUROCIĄGÓW TECHNIKAMI BEZWYKOPOWYMI 1. Rodzaje konstrukcji 1.1. Bardziej szczegółowo Fed musi zwiększać dług
Fed musi zwiększać dług Autor: Chris Martenson Źródło: mises.org Tłumaczenie: Paweł Misztal Fed robi, co tylko może w celu doprowadzenia do wzrostu kredytu (to znaczy długu), abyśmy mogli powrócić do tego, Bardziej szczegółowo Spis treœci. 1. Wstêp... 1
Spis treœci 1. Wstêp........................................................... 1 Czêœæ 1: MIKROBIOLOGIA OGÓLNA..................................... 3 2. Budowa i taksonomia bakterii..................................... Bardziej szczegółowo HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.
HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.pl Wrocław, dnia 22.06.2015 r. OPINIA przedmiot data Praktyczne Bardziej szczegółowo Zasady wizualizacji PROW 2014-2020
Zasady wizualizacji PROW 2014-2020 Materiał opracowany przez Instytucja Zarządzająca PROW 2014-2020 Minister Rolnictwa i Rozwoju Wsi Materiał współfinansowany ze środków Unii Europejskiej w ramach Programu Bardziej szczegółowo Laboratorium analityczne ZAPRASZA. do skorzystania
Laboratorium analityczne ZAPRASZA do skorzystania z promocyjnych PAKIETÓW BADAŃ LABORATORYJNYCH Pakiet I Pakiet II Pakiet III Pakiet IV Pakiet V Pakiet VI Pakiet VII Pakiet VIII Pakiet IX Pakiet X "CUKRZYCA" Bardziej szczegółowo Phytophthora cactorum (Leb. & Cohn) Schröeter
PAŃSTWOWA INSPEKCJA OCHRONY ROŚLIN I NASIENNICTWA GŁÓWNY INSPEKTORAT PIORIN ul. Wspólna 30, 00-930 Warszawa tel: (22) 623 23 02, fax: (22) 623 23 04 www.piorin.gov.pl; e-mail gi@piorin.gov.pl Phytophthora Bardziej szczegółowo UCHWAŁA nr XLVI/262/14 RADY MIEJSKIEJ GMINY LUBOMIERZ z dnia 25 czerwca 2014 roku
UCHWAŁA nr XLVI/262/14 RADY MIEJSKIEJ GMINY LUBOMIERZ z dnia 25 czerwca 2014 roku w sprawie ulg w podatku od nieruchomości dla przedsiębiorców na terenie Gminy Lubomierz Na podstawie art. 18 ust. 2 pkt Bardziej szczegółowo WYZNACZANIE PRZYSPIESZENIA ZIEMSKIEGO ZA POMOCĄ WAHADŁA REWERSYJNEGO I MATEMATYCZNEGO
Nr ćwiczenia: 101 Prowadzący: Data 21.10.2009 Sprawozdanie z laboratorium Imię i nazwisko: Wydział: Joanna Skotarczyk Informatyki i Zarządzania Semestr: III Grupa: I5.1 Nr lab.: 1 Przygotowanie: Wykonanie: Bardziej szczegółowo Wrocław, dnia 14 grudnia 2015 r. Poz. 5734 UCHWAŁA NR XVI/96/15 RADY MIEJSKIEJ W BOGUSZOWIE-GORCACH. z dnia 30 listopada 2015 r.
DZIENNIK URZĘDOWY WOJEWÓDZTWA DOLNOŚLĄSKIEGO Wrocław, dnia 14 grudnia 2015 r. Poz. 5734 UCHWAŁA NR XVI/96/15 RADY MIEJSKIEJ W BOGUSZOWIE-GORCACH z dnia 30 listopada 2015 r. w sprawie ustalenia trybu udzielania Bardziej szczegółowo KLAUZULE ARBITRAŻOWE
KLAUZULE ARBITRAŻOWE KLAUZULE arbitrażowe ICC Zalecane jest, aby strony chcące w swych kontraktach zawrzeć odniesienie do arbitrażu ICC, skorzystały ze standardowych klauzul, wskazanych poniżej. Standardowa Bardziej szczegółowo Odpowiedzi na pytania zadane do zapytania ofertowego nr EFS/2012/05/01
Odpowiedzi na pytania zadane do zapytania ofertowego nr EFS/2012/05/01 1 Pytanie nr 1: Czy oferta powinna zawierać informację o ewentualnych podwykonawcach usług czy też obowiązek uzyskania od Państwa Bardziej szczegółowo Warszawa, dnia 6 listopada 2015 r. Poz. 1821 ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ROLNICTWA I ROZWOJU WSI 1) z dnia 23 października 2015 r.
DZIENNIK USTAW RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ Warszawa, dnia 6 listopada 2015 r. Poz. 1821 ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ROLNICTWA I ROZWOJU WSI 1) z dnia 23 października 2015 r. w sprawie szczegółowych warunków Bardziej szczegółowo Zmiany te polegają na:
Z dniem 1 stycznia 2013 r. wejdzie w życie ustawa z dnia 11 maja 2012 r. o zmianie ustawy o emeryturach i rentach z Funduszu Ubezpieczeń Społecznych oraz niektórych innych ustaw (Dz. U. z 6 czerwca 2012 Bardziej szczegółowo REGULAMIN RADY RODZICÓW DZIAŁAJĄCEJ PRZY SZKOLE PODSTAWOWEJ NR 29 IM. GIUSEPPE GARIBALDIEGO W WARSZAWIE
REGULAMIN RADY RODZICÓW DZIAŁAJĄCEJ PRZY SZKOLE PODSTAWOWEJ NR 29 IM. GIUSEPPE GARIBALDIEGO W WARSZAWIE I. Postanowienia ogólne 1 1. Niniejszy regulamin określa tryb przeprowadzenia wyborów do rad klasowych Bardziej szczegółowo Rekompensowanie pracy w godzinach nadliczbowych
Rekompensowanie pracy w godzinach nadliczbowych PRACA W GODZINACH NADLICZBOWYCH ART. 151 1 K.P. Praca wykonywana ponad obowiązujące pracownika normy czasu pracy, a także praca wykonywana ponad przedłużony Bardziej szczegółowo OŚWIADCZENIE MAJĄTKOWE
OŚWIADCZENIE MAJĄTKOWE wójta, zastępcy wójta, sekretarza gminy, skarbnika gminy, kierownika jednostki organizacyjnej gminy, osoby zarządzającej i członka organu :gminną osobą prawną oraz osoby wydającej Bardziej szczegółowo Projekt MES. Wykonali: Lidia Orkowska Mateusz Wróbel Adam Wysocki WBMIZ, MIBM, IMe
Projekt MES Wykonali: Lidia Orkowska Mateusz Wróbel Adam Wysocki WBMIZ, MIBM, IMe 1. Ugięcie wieszaka pod wpływem przyłożonego obciążenia 1.1. Wstęp Analizie poddane zostało ugięcie wieszaka na ubrania Bardziej szczegółowo Ustawa o obywatelstwie polskim z dnia 15 lutego 1962 r. (Dz.U. Nr 10, poz. 49) tekst jednolity z dnia 3 kwietnia 2000 r. (Dz.U. Nr 28, poz.
Data generacji: 2009-5-11 20:13 ID aktu: 25900 brzmienie od 2007-07-20 Ustawa o obywatelstwie polskim z dnia 15 lutego 1962 r. (Dz.U. Nr 10, poz. 49) tekst jednolity z dnia 3 kwietnia 2000 r. (Dz.U. Nr Bardziej szczegółowo INFORMACJA PRASOWA. Cel: zakup komputerów, budowa sieci LAN, zakup i wdroŝenie aplikacji aktualnie dostępnych na rynku.
RZECZPOSPOLITA POLSKA MINISTERSTWO SPRAWIEDLIWOŚCI BIURO MINISTRA WYDZIAŁ INFORMACJI Warszawa, dnia 13 października 2007 r. INFORMACJA PRASOWA Minione dwa lata przyniosły przełom w informatyzacji polskiego Bardziej szczegółowo Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012
Koszty obciążenia społeczeństwa chorobami układu krążenia. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Badania kosztów chorób (COI Costof illnessstudies) Ekonomiczny ciężar choroby; Bardziej szczegółowo 2. Co to jest HIV? Ludzki wirus nabytego niedoboru (upośledzenia) odporności. To skrót od angielskiej nazwy Human Immunodeficiency Virus.
Runda I 1. Co oznacza skrót AIDS? AIDS jest skrótem od angielskiego określenia dla nabytego zespołu niedoboru odporności (Acquired Immune Deficiency Syndrome). 2. Co to jest HIV? Ludzki wirus nabytego Bardziej szczegółowo p o s t a n a w i a m
ZARZĄDZENIE NR ON.0050.2447.2013.PS PREZYDENTA MIASTA BIELSKA-BIAŁEJ Z DNIA 7 CZERWCA 2013 R. zmieniające zarządzenie w sprawie wprowadzenia Regulaminu przyznawania karty Rodzina + oraz wzoru karty Rodzina Bardziej szczegółowo PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów
I. Postanowienia ogólne 1.Cel PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO w Urzędzie Gminy Mściwojów Przeprowadzenie oceny ryzyka zawodowego ma na celu: Załącznik A Zarządzenia oceny ryzyka zawodowego monitorowanie Bardziej szczegółowo 2017 © DocPlayer.pl Polityka prywatności | Warunki świadczenia usług | Zwrotny adres