Source: http://docplayer.pl/2821928-Immunoterapia-swoista-miedzy.html
Timestamp: 2017-01-22 06:02:31
Legal References Found: art. 2
 art. 34
 art. 488
 art. 488
 art. 19
 Art. 1
 Art. 1
 art. 34
 art. 11
 Art.1
 art. 107
 art. 5
 art. 31
 art. 1
 art. 2

Document Content:
⭐Immunoterapia swoista miêdzy
Immunoterapia swoista miêdzy
Download "Immunoterapia swoista miêdzy"
1 Pó³rocznik dla lekarzy alergologów ISSN Katowice, maj 2009 r. nr 1 (23) PROBLEMY ALERGOLOGII STOSOWANEJ Immunoterapia swoista miêdzy teori¹ a praktyk¹ fragmenty dyskusji z konferencji naukowej w Warszawie ( r.)2 3 Spis treœci Od redakcji Od redakcji Karina Jahnz-Ró yk Znaczenie drobnych oskrzeli w patogenezie i leczeniu astmy oskrzelowej Tadeusz P³usa Nadwra liwoœæ na leki siêganie do Ÿróde³ informacji Opracowanie i komentarz - Marzena J. Mierzejewska, Aleksandra Kucharczyk Rejestr Anafilaksji Szpitala Charite Opracowanie Joanna Nizio-M¹sior Atopowe testy p³atkowe Witold Owczarek, Elwira Paluchowska Immunoterapia swoista miêdzy teori¹ a praktyk¹ fragmenty dyskusji z konferencji w Warszawie ( roku) Opracowanie Joanna Nizio-M¹sior Ocena bezpieczeñstwa i objawy niepo ¹dane ca³orocznej immunoterapii swoistej metod¹ podskórn¹ na alergeny py³ków i roztoczy obserwacja 6-letnia Teresa Tuszyñska-Jonakowska, Piotr Kuna Koszty bezpoœrednie leczenia objawowego i immunoterapii swoistej alergicznego nie ytu nosa u dzieci Tomasz Targowski, Piotr Przekora, Witold Owczarek, Aleksandra Kucharczyk Korzyœci z immunoterapii swoistej wysokimi dawkami alergenu postêpowanie z wyboru dla europejskich alergologów Joanna Nizio-M¹sior Czy wiecie, e... Joanna Nizio-M¹sior Problematyka praw pacjenta w prawie polskim i miêdzynarodowym Dagmara Ró yk 23. numer Alergologii Wspó³czesnej rozpoczynamy artyku³em redakcyjnym prof. T. P³usy pt Znaczenie drobnych oskrzeli w patomechanizmie i leczeniu astmy oskrzelowej. Reakcje alergiczne i niealergiczne na leki staj¹ siê powoli zagadnieniem multidyscyplinarnym. Warto wiêc zwróciæ uwagê na podejmowane przez ró ne organizacje dzia³ania zwi¹zane z ujednoliceniem sposobu raportowania dzia³añ niepo ¹danych leków. Zagadnienia te zosta³y przedstawione w dwóch artyku³ach Nadwra liwoœæ na leki siêganie do Ÿróde³ informacji i Rejestr Anafilaksji Szpitala Charite. W dyskusji z konferencji w Warszawie Immunoterapia swoista miêdzy teori¹ a praktyk¹, zorganizowanej w dniu 6 grudnia 2008 roku przez Konsultanta Regionalnego ds. Alergologii Województwa Mazowieckiego, Zak³ad Profilaktyki Zagro eñ Œrodowiskowych oraz firmê Allergopharma-Nexter powraca temat stosowania swoistej immunoterapii w chorobach autoimmunologicznych. Brak dowodów naukowych, odnosz¹cych siê do mo liwoœci uaktywnienia zjawisk autoimmunologicznych w przebiegu SIT sprowadza tê dyskusjê do poziomu opinii ekspertów (czêsto wzajemnie rozbie nych). Polecam te lekturê dwóch krótkich doniesieñ oryginalnych o dzia³aniach ubocznych i efektywnoœci kliniczno kosztowej SIT. Nowoœci alergologiczne w rubryce czy wiecie, e zosta³y tradycyjnie przygotowane przez dr J. Nizio-M¹sior. W Polsce poszanowanie praw pacjenta pozostaje czêsto postulatem nierealizowanym. Jest to uwarunkowane po pierwsze, wieloœci¹ aktów prawnych, w których problematyka ta jest uregulowana, a po drugie przesuniêciem punktu ciê koœci procesów decyzyjnych z kwestii leczniczych na ekonomiczne. W rubryce prawnej odnosimy siê do tych zagadnieñ. Warto zaznaczyæ, e umieszczenie publikacji naukowej w Alergologii Wspó³czesnej ocenione zosta³o na 1 punkt wed³ug klasyfikacji MNiSzW oraz na 2.06 punktu wed³ug klasyfikacji Index Copernicus. Przyjemnej lektury Prof. Karina Jahnz-Ró yk Redaktor Naczelna Wydawca Allergopharma Nexter ul. Gromadzka 59, Katowice tel fax Sk³ad, redakcja techniczna: Magdalena Wardak, Zbigniew Cieœliñski Drukarnia: Zak³ad Poligraficzny Moœ& uczak w Poznaniu 2,06 pkt. 1 pkt.4 4 Prof. dr hab. med. Tadeusz P³usa Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie, Klinika Chorób Wewnêtrznych, Pneumonologii i Alergologii CSK MON, Kierownik: prof. dr hab. med. T. P³usa ZNACZENIE DROBNYCH OSKRZELI W PATOGENEZIE I LECZENIU ASTMY OSKRZELOWEJ5 5 Zasady kontrolowania astmy Dotychczasowe leczenie chorych na astmê oskrzelow¹ uwzglêdnia³o stopieñ ciê koœci choroby. Wg GINA 2006 i jej modyfikacji z 2007 i 2008 roku celem zasadniczym jest skuteczne kontrolowanie choroby [7], które mo e byæ wyra one w ró ny sposób. Chorego jednak najbardziej interesuje czy bêdzie mia³ objawy choroby w czasie dnia i nocy, czy jego aktywnoœæ fizyczna zostanie ograniczona i czy bêdzie wymaga³ doraÿnego przyjmowania leków w przypadku zaostrzeñ. Wydawaæ by siê mog³o, e tak precyzyjne ustawienie postêpowania leczniczego musi zapewniæ pe³n¹ kontrolê chorych na astmê. Tymczasem wg The INSPIRE Study [8,12] 71% chorych stosowa³o dodatkowo w czasie dnia leki dzia³aj¹ce doraÿnie, a 50% poda³o, e wymaga³o co najmniej jednej wizyty z powodu zaostrzenia. Z kolei w GAPP Survey [2] ujawniono ograniczenia w dziennej aktywnoœci chorych leczonych u 10% w znacznym stopniu, u 31% w miernym stopniu, u 34% w niewielkim i u 25% niezauwa alne. Wziewne podawanie glikokortykosteroidów (GKS) i d³ugo dzia³aj¹cych beta-2-mimetyków (LABA long-acting beta-agonist) jest leczeniem z wyboru u chorych na astmê oskrzelow¹. Po³¹czenie to znajduje swoje racjonalne uzasadnienie, bowiem ka da z grup leków ma komplementarny wp³yw na zjawiska patofizjologiczne w astmie. Z jednej strony GKS powoduj¹ supresjê przewlek³ego zapalenia i zmniejszenie nadreaktywnoœci oskrzeli, a LABA nie tylko rozkurczaj¹ miêœnie g³adkie, ale równie hamuj¹ uwalnianie z komórek tucznych mediatorów obkurczaj¹cych oskrzela, przesi¹kanie surowicy i pobudzenie nerwów czuciowych. Po³¹czenie GKS i LABA w jednym inhalatorze ma wiêc logiczne uzasadnienie, bowiem wzajemna interakcja obu cz¹steczek wzmacnia dzia³anie ka dej z nich oddzielnie [1]. CELE GINA Ustalenie aktualnych zaleceñ w zakresie rozpoznawania i leczenia astmy Opracowanie strategii przyjêcia zaleceñ dla poszczególnych potrzeb zdrowotnych Okreœlenie znaczenia astmy jako problemu zdrowia publicznego Czêœæ prezentowanych badañ ujawnia³a, e GKS i LABA podawane równoczasowo w tym samym czasie docieraj¹ do tych samych komórek, co daje szanse, aby ich interakcja sta- ³a siê mo liwa. Wiadomo równoczeœnie, e skutecznoœæ preparatów wziewnych jest uzale niona od ich formulacji, wielkoœci cz¹steczek i adekwatnej techniki inhalacyjnej [13]. Okreœlenie zakresu dalszych badañ nad astm¹ Program leczenia i profilaktyki wg GINA Ocena skutecznoœci leczenia i profilaktyki Wspó³praca miêdzy chorym a lekarzem Ustalenie czynników ryzyka i zmniejszanie na nie ekspozycji Problem depozycji p³ucnej inhalowanych cz¹steczek i zdolnoœci do ich deponowania w drobnych (ma³ych) oskrzelach staje siê ponownie przedmiotem badañ. W œwietle dostêpnych danych oczywistym staje siê, e celem dalszego poszukiwania sposobu kontrolowania zapalenia powinien byæ wp³yw na zmiany stwierdzane w drobnych oskrzelach, zw³aszcza w astmie trudnej do leczenia. Ocena skutecznoœci leczenia zaostrzeñ Postêpowanie w sytuacjach szczególnych Cel leczenia chorych na astmê wg GINA Utrzymanie wydolnoœci uk³adu oddechowego na poziomie zbli onym do prawid³owego (zmiennoœæ dobowa PEF < 20%, a FEV1 > 80%) Minimalizacja dzia³añ niepo ¹danych Zmniejszenie stopnia nasilenia objawów choroby Zapobieganie wystêpowaniu zaostrzeñ Monitorowanie leczenie chorych na astmê Okreœlenie najni szej dawki leczniczej podawanych leków dla uzyskania stabilnoœci stanu chorego Stopniowa i powolna redukcja dawek pod kontrol¹ stanu chorego 2-agonista nie powinien byæ stosowany w monoterapii Synergizm dzia³ania 2-agonistów i GKS stanowi podstawê leczenia Rozpoczynamy od redukcji dawki GKS, apóÿniej LABA Zwiêkszanie dawki GKS bez LABA nie jest skuteczne Rola zapalenia w ma³ych oskrzelach w astmie Dziêki wprowadzeniu nowych technik inwazyjnych mo liwe by³o poznanie tych dotychczas niedostêpnych czêœci drzewa oskrzelowego. Szereg przeprowadzonych badañ udokumentowa³o istotn¹ rolê drobnych oskrzeli w patogenezie astmy oskrzelowej. Ma³e (drobne) oskrzela o œrednicy mniejszej ni 2 mm nie maj¹ elementów chrz¹stki i s¹ wyœcielone komórkami nab³onka. Zmiany zapalne i obrzêk nab³onka jest tu bardziej nasilony ni w innych czêœciach oskrzeli i mo e byæ odpowiedzialny za podtrzymywanie nadreaktywnoœci oskrzeli, a tak e odpowiadaæ za zaostrzenia i astmê nocn¹ [5]. Nasilenie tych zmian mo e byæ odpowiedzialne za objawy astmy trudnej obci¹ onej z³ym rokowaniem, a tak e rozleg³oœæ upoœledzenia czynnoœci oddychania i zmian w przebiegu remodelingu. Wykazano ponadto, e u kobiet bardziej dominuje zapalenie w drobnych oskrzelach ni u mê czyzn [3]. Prowadzone badania histologiczne materia³u chirurgicznego, bioptycznego i autopsyjnego uk³adu oddechowego chorych na astmê wskazuj¹ jednoznacznie, e proces zapalny obecny jest w obwodowych odcinkach drzewa oskrzelowego w drobnych (ma³ych) oskrzelach. Nasilenie tych zmian stwierdzane jest zw³aszcza u chorych z objawami ciê kiej astmy i koreluje z objawami nocnymi. Z kolei stwierdzone nacieki granulocytarne, przerost miêœni g³adkich oraz nadmierne wydzielanie œluzu pozostaje w œcis³ym zwi¹zku ze stopniem obturacji dróg oddechowych [1]. Prowadzone badania doœwiadczalne ujawni³y, e zmiany strukturalne w obrêbie drobnych (ma³ych) oskrzeli zachodz¹ po wp³ywem pobudzenia transformuj¹cego czynnika6 6 wzrostu beta-1 (TGF-beta-1 transforming growth factor) i nastêpowego nasilenia syntezy kolagenu [1,13]. Poznanie znaczenia tego zjawiska i mo liwoœci wp³ywania na jego przebieg za poœrednictwem wziewnych leków przeciwzapalnych mo e stanowiæ kluczowy problem wskazuj¹cy nowy kierunek poszukiwañ. Ultra-drobne cz¹steczki Miejscowe leczenie chorych na astmê oskrzelow¹ przy zastosowaniu leków wziewnych powinno uwzglêdniaæ depozycjê leków w œwietle drobnych oskrzeli. Z tego powodu wielkoœæ ich cz¹steczek nie powinna przekraczaæ 1-2 mikrometrów, bowiem wiêksze cz¹steczki ulegaj¹ depozycji tylko w du ych oskrzelach. Wydaje siê, e wiêkszoœæ prowadzonej terapii nie wp³ywa na zmiany zapalne tocz¹ce siê w drobnych oskrzelach i dlatego jest nieskuteczna [14]. Wykazano, e ultra-drobne cz¹steczki osi¹gaj¹c ma³e oskrzela w istotny sposób poprawiaj¹ stan chorych [10]. Ma³e cz¹steczki (1,5 µg) albuterolu w 56% uzyskuj¹ ca³kowit¹ depozycjê p³ucn¹, a cz¹steczki 6 µg w 46%. Depozycja w najbardziej obwodowo po³o onych ma³ych oskrzelach wynosi ok. 10%. W zale noœci od rodzaju inhalatora depozycja drobnych cz¹steczek mo e byæ wiêksza [15]. Udokumentowano, e podawanie ultra-drobnych cz¹steczek wp³ywa istotnie na mo liwoœci terapeutyczne u chorych na astmê oskrzelow¹, a w tym:! zwiêksza depozycjê podawanego leku w obwodowych drogach oddechowych,! poprawia znamiennie penetracjê do drobnych oskrzeli,! jest mniej zale ne od stosowanego inhalatora,! znamiennie poprawia kontrolê chorych na astmê oskrzelow¹. Nowe formulacje wziewnych GKS z u yciem hydrofluoroalkanów (HFA) umo liwi³y utworzenie mniejszych cz¹steczek (ok. 1 mikrona) ultra-drobnych, co dawa³o szanse docierania ich do najbardziej odleg³ych dróg oddechowych, przy minimalnej depozycji w jamie ustno-gard³owej [9,13]. Pozwala³o to na wiêksz¹ skutecznoœæ terapeutyczn¹, przy równoczesnym zmniejszeniu dawki podawanego leku. Nowe po³¹czenie GKS i LABA w postaci jednego preparatu beklometazonu (100 µg) i formoterolu (6 µg) o ultra ma³ych cz¹steczkach ocenione w porównaniu do flutikazonu (125 µg) i salmeterolu (25 µg) w badaniu klinicznym 228 chorych na astmê umiarkowan¹ wykaza³o, e efekt obu terapii jest porównywalny, przy mniejszych objawach ubocznych w przypadku pierwszej kombinacji [11]. Wiêksze dawki beklometazonu i formoterolu oceniane w innym badaniu w odniesieniu do innych z³o onych po³¹czeñ oraz rodzajów inhalatorów nie wskazywa³y na wy szoœæ którejkolwiek kombinacji, bowiem ograniczenie stanowi³a wielkoœæ stosowanych cz¹steczek [10]. Badania prowadzone przez Fabbri i wsp. [6] wskazuj¹ jednak na wiêksz¹ skutecznoœæ po³¹czenia formoterolu i beklometazonu w postaci ultra-drobnych cz¹steczek i ich skuteczny wp³yw na proces zapalny tocz¹cy siê w drobnych oskrzelach chorych na astmê oskrzelow¹. Cyklezonid dostarczany do dróg oddechowych w postaci ma³ych cz¹steczek oceniany u chorych na astmê ³agodn¹ i umiarkowan¹ w dawce 320 µg raz dziennie przez 5 tygodni powodowa³ poprawê stanu klinicznego i zmniejszenie wskaÿników zapalenia w ma³ych oskrzelach (zmniejszenie wydechowego pêcherzykowego tlenku azotu, ograniczenie objêtoœci pu³apki powietrznej air trapping, okreœlanej technik¹ tomografii komputerowej) [4]. Znaczenie kontrolowania zapalenia w drobnych (ma- ³ych) oskrzelach w przebiegu astmy oskrzelowej wydaje siê obecnie istotnym problemem i swoistym wyzwaniem dla terapii wziewnej. Wyrazem tego by³y przedstawione wyk³ady w czasie XIX Œwiatowego Kongresu Astmy w Monaco w 2008 r. Trzeba mieæ nadziejê, e podjête nowe rozwi¹zania potwierdz¹ swoj¹ skutecznoœæ kliniczn¹ i kontrolowanie leczenia chorych na astmê bêdzie w pe³ni realizowane we wszystkich stopniach ciê koœci choroby. # PIŒMIENNICTWO 1. Barnes P.J.: New therapies for asthma. Trends Mol. Med., 2006,12; Canonica G.W., Baena-Cagnani C.E., Blaiss M.S., Dahl R., Kaliner M.A., Valovirta E.J.: GAPP Survey Working Group. Unmet needs in asthma: Global Asthma Physician and Patient (GAPP) Survey: global adult findings., 2007; 62(6): Cohen J., Douma W.R., Ten Hacken N.H., Oudkerk M., Postma D.S.: Physiology of the small airways: A gender difference?, 2008;102(9): Cohen J., Douma W.R., ten Hacken N.H., Vonk J.M., Oudkerk M., Postma D.S.: Ciclesonide improves measures of small airway involvement in asthma. Eur. Respir. J., 2008;31(6): Corren J.: Small airways disease in asthma. Curr. Allergy Asthma Rep., 2008;8(6): Fabbri L.M., Nicolini G., Olivieri D., Papi A.: Inhaled beclometasone dipropionate/formoterol extra-fine fixed combination in the treatment of asthma: evidence and future perspectives. Expert Opin. Pharmacother., 2008;9(3): Gaga M., Zervas E., Grivas S., Castro M., Chanez P.: Evaluation and management of severe asthma. Curr. Med. Chem., 2007;14(9): Lanes S.F.,.: The INSPIRE study: influence of prior use and discontinuation of inhaled corticosteroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008;178(5): Martin R.J.: Therapeutic significance of distal airway inflammation in asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2002;109(2 Suppl):S Papi A., Paggiaro P.L., Nicolini G., Vignola A.M., Fabbri L.M.: Inhaled Combination Asthma Treatment versus Symbicort (ICAT SY) Study Group. Beclomethasone/formoterol versus budesonide/formoterol combination therapy in asthma. Eur. Respir. J., 2007;62(4): Papi A., Paggiaro P., Nicolini G., Vignola A.M., Fabbri L.M.: ICAT SE study group. Beclomethasone/formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy, 2007;62(10): Partridge M.R., van der Molen T., Myrseth S.E., Busse W.W.: Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPI- RE study. BMC Pulm. Med., 2006;6: Sutherland ER, Martin RJ. Targeting the distal lung in asthma: do inhaled corticosteroids treat all areas of inflammation? Treat Respir Med. 2005;4(4): Tashkin DP.: The role of small airway inflammation in asthma. Allergy Asthma Proc., 2002;23(4): Usmani O.S., Biddiscombe M.F., Barnes P.J.: Regional lung deposition and bronchodilator response as a function of beta2-agonist particle size. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2005;172(12):7 Dr med. Marzena J. Mierzejewska, Dr med. Aleksandra Kucharczyk, Wojskowy Instytut Medyczny, Zak³ad Immunologii i Alergologii CSK MON w Warszawie, Kierownik Zak³adu: prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Ró yk 7 NADWRA LIWOŒÆ NA LEKI siêganie do Ÿróde³ informacji Przygotowano na podstawie t³umaczenia z jêzyka angielskiego position paper, opublikowanego na ³amach Allergy (Allergy 2009: 64: ). Artyku³ by³ poœwiêcony problemom zbierania i opracowywania informacji o niepo ¹danych dzia³aniach produktów leczniczych w celu identyfikacji nowych informacji dotycz¹cych ryzyka i zagro eñ dla pacjentów (pharmacovigilance). Nadwra liwoœæ niealergiczna i reakcje alergiczne stanowi¹ tylko czêœæ ró nych typów niepo ¹danych reakcji leków. Aktualne bazy danych, s³u ¹ce do zbierania informacji o dzia³aniach niepo ¹danych s¹ niedoszacowane. Dotychczasowe sposoby raportowania, opieraj¹ siê na wzorcowych instrukcjach postêpowania (SOPs standard operating procedures). Instrukcje takie, nie bez trudnoœci, zosta³y przygotowane i opublikowane przez Europejsk¹ Sieæ Alergii na Leki ( ENDA European Network for Drug Allergy ) pod patronatem Europejskiej Akademii8 8 Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI). Dziêki wspó³pracy ENDA i Europejskiej Sieci Alergii i Astmy (GA 2 LEN Global Asthma and Allergy European Network) stworzona zosta³a Baza Danych Alergii i Nadwra liwoœci na Leki ( DAHD Drug Allergy and Hypersensitivity Database ). Baza jest dostêpna on-line w kilku wersjach jêzykowych za pomoc¹ kodu dostêpowego. Rozpowszechnieniem DAHD zajmuj¹ siê partnerzy platformy GA 2 LEN 27 przedstawicieli z 16 pañstw i 59 wspó³pracuj¹cych oœrodków z 26 krajów. W okreœleniu dzia³anie niepo ¹dane leku zawarte s¹ wszystkie dzia³ania niepo ¹dane zwi¹zane z przyjêciem leku niezale nie od ich etiologii czy patomechanizmu. WHO dzia³anie niepo ¹dane definiuje jako szkodliw¹ i niezamierzon¹ reakcjê na lek wystêpuj¹c¹ po podaniu dawki typowej. Wed³ug tradycyjnego podzia³u farmakologicznego wyró niamy dwa typy reakcji. Wiêkszoœæ reakcji to typ A - zale ny od dawki i wynikaj¹cy z mechanizmu dzia³ania leku. Typ B to reakcje niezale ne od dawki i nieprzewidywalne. Ten typ reakcji znajdujemy w oko³o 10-15% wszystkich dzia³añ niepo ¹danych, w którym mieszcz¹ siê te reakcje nadwra liwoœci na leki. Zgodnie z Komitetem Nomenklatury WAO ( World Allergy Organization) termin nadwra liwoœæ powinien byæ stosowany do okreœlania obiektywnie powtarzalnych objawów powstaj¹cych wskutek ekspozycji na okreœlony czynnik, wystêpuj¹cy w leku w dawce tolerowanej przez innych ludzi. Grono definiuj¹ce wyraÿnie dzieli reakcje nadwra liwoœci na alergiczne i niealergiczne. Alergicznymi reakcjami z nadwra - liwoœci na leki s¹ takie reakcje, w których mo na wykazaæ natychmiastowy lub opóÿniony typ reakcji alergicznej. Termin nadwra liwoœci niealergicznej jest zachowany dla reakcji, za które odpowiada inny patomechanizm jak to siê dzieje na przyk³ad w reakcjach na kwas acetylosalicylowy. Jednak e terminy alergia na leki i nadwra liwoœæ na leki nie powinny byæ stosowane wymiennie. Ten pierwszy zarezerwowany jest tylko dla niepo ¹danych dzia³añ leku, w których wykazano mechanizm immunologiczny. Nadwra liwoœæ na leki oznacza znacznie wiêksz¹ grupê reakcji z czêsto krañcowo ró n¹ manifestacj¹ kliniczn¹. Do nich nale ¹ reakcje w mechanizmie IgE-zale nym pod postaci¹ wstrz¹su anafilaktycznego, uogólnionej pokrzywki, obrzêku naczynioruchowego czy skurczu oskrzeli, reakcje nieimmunologiczne, ale tak e reakcje póÿne daj¹ce objawy po kilku dniach od zastosowania leku je wywo³uj¹cego. Objawy tych ostatnich s¹ szczególnie zró nicowane. Mog¹ przebiegaæ podobnie do pokrzywki, jako wysypka plamisto grudkowa, rumieñ trwa³y, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP acute generalized exanthematic pustulosis ), zapalenie naczyñ, toksyczna nekroliza naskórka ( TEN toxic epidermal necrolysis), zespó³ Stevens Johnsona ( SJS- Stevens- -Johnsone syndrome) czy te jako reakcje polekowe z eozynofili¹ i objawami uogólnionymi ( DRESS drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), czasem okreœlanymi jako zespó³ nadwra liwoœci wywo³any przez leki ( DIHS drug-induced hypersensitivity syndrome). Rycina 1. Procedury diagnostyczne w przypadku reakcji typu I na bata laktamy 1. wywiad sugeruj¹cy reakcjê alergiczn¹ na antybiotyki betalaktamowe 2. punktowe testy skórne dodatnie ujemne dodatnie dodatnie 3. testy œródskórne ujemne 4. doustna próba prowokacyjna dodatnia 5. potwierdzenie alergii ujemne Wzorcowe instrukcje postêpowania w alergii i nadwra liwoœci na leki wg ENDA i GA2 LEN ujemna Polekowe reakcje z nadwra liwoœci dotycz¹ wiêcej ni 7% populacji, wœród pacjentów hospitalizowanych dotycz¹ % chorych. Szacuje siê, e odpowiadaj¹ za wiêcej ni 15% wszystkich dzia³añ niepo ¹danych. Mog¹ stanowiæ potencjalne zagro enie dla ycia, wyd³u aj¹ czas hospitalizacji, a tak e wp³ywaj¹ na wybór terapii przez co czêsto zwiêkszaj¹ koszty leczenia. S¹ te najczêstsz¹ przyczyn¹ wycofania dopuszczonego do obrotu leku z rynku farmaceutycznego, co z kolei mo e mieæ kolosalne znaczenie finansowe dla przemys³u farmaceutycznego. Poza europejskim projektem Regiscar, dotycz¹cym ciê kich reakcji skórnych i francuskim projektem rejestruj¹cym anafilaksje zwi¹zane ze znieczuleniem ogólnym, nie istniej¹ dobrze zaprojektowane badania epidemiologiczne dotycz¹ce reakcji z nadwra liwoœci, a wiêkszoœæ badañ koncentruje siê na dzia³aniach niepo ¹danych samych w sobie, bez okreœlania ich typu. Zwi¹zek miêdzy zastosowaniem leku i objawami klinicznymi rzadko jest badany. Raportowanie, bez wykazania przyczyn reakcji mo e prowadziæ do zbyt czêstego przypisywania reakcji lekom lub niedoszacowania zwi¹zku pomiêdzy podanym lekiem a wystêpuj¹cymi objawami. Nale y pamiêtaæ, e uogólnione reakcje, takie jak anafilaksja, DRES/DIHS, SJS/TEN, zapalenie naczyñ czy w¹troby wystêpuj¹ rzadziej, ale wi¹ ¹ siê ze zwiêkszon¹ œmiertelnoœci¹. Bazy danych powstaj¹ w oparciu o dobrowolne raportowanie przez pracowników ochrony zdrowia, czasem te przez pacjentów. Znaczne zró nicowanie pomiêdzy krajami liczby ³agodniejszych i ciê kich reakcji wskazuje na byæ mo e niedostateczne raportowanie. W niektórych rejonach objawy nie s¹ w ogóle raportowane, jeœli nie stanowi¹ reakcji ciê kiej lub te nie wi¹ e siê ich z okreœlonym lekiem. Potwierdzenie alergicznego pod³o a reakcji wymaga przeprowadzenia procedury diagnostycznej w oparciu o wzorcowe instrukcje postêpowania diagnostycznego. Przyk³ad takiej proalergologia wspó³czesna! 1 (23)9 9 cedury, odnosz¹cej siê do antybiotyków betalaktamowych przedstawiono na ryc 1. W diagnostyce alergii/nadwra liwoœci na leki istotne znaczenie ma wywiad chorobowy. Wywiad nale y uzupe³niæ o odpowiednie badania, przeprowadzone in vivo i in vitro w zale noœci od obrazu klinicznego. Testy skórne punktowe, œródskórne i p³atkowe s¹ badaniami najdostêpniejszymi, ale dla wiêkszoœci leków jeszcze nie wystandaryzowanymi. Oznaczanie swoistych IgE jest najszerzej dostêpn¹ do diagnostyki reakcji natychmiastowych metod¹ in vitro. Niestety testy diagnostyczne s¹ dostêpne tylko dla kilku leków, a czu³oœæ metody w tym przypadku wydaje siê byæ niska. Testy aktywacji bazofili i proliferacji limfocytów teoretycznie mog¹ zwiêkszyæ czu³oœæ diagnostyki, ale wci¹ istnieje zbyt ma³o danych eby je zalecaæ do rutynowego postêpowania. W wielu przypadkach nie jest mo liwe okreœlenie typu reakcji na podstawie badania przedmiotowego/podmiotowego oraz badañ dodatkowych i prowadzi to do koniecznoœci wykonywania próby prowokacyjnej. Wiele procedur diagnostycznych w alergii na leki, choæ nie bez trudu, zosta³o wystandaryzowanych dziêki pracom ENDA. Europejska Sieæ Alergii na Leki (ENDA), jedyna w swoim rodzaju na œwiecie, jest zwi¹zana z grup¹ zainteresowañ alergi¹/nadwra liwoœci¹ na leki przy EAACI. Grupa ta obejmuje kilkanaœcie oœrodków, zajmuje siê rozpowszechnianiem wiedzy z omawianego tematu. Utworzenie sieci wymaga³o dodatkowych funduszy i na ten cel uzyskano œrodki z 3ego Ramowego Programu Unii Europejskiej. Dla szczegó³owej diagnostyki zaproponowano ogólnie znany schemat taki jak na ryc 1. Jeszcze raz podkreœliæ nale- y rolê szczegó³owego wywiadu, tylko na jego podstawie mo emy typowaæ leki odpowiedzialne za wyst¹pienie reakcji. Dla u³atwienia przeprowadzenia pe³nego badania podmiotowego i jego ujednolicenia (przynajmniej w Europie), cz³onkowie grupy ENDA stworzyli kwestionariusz znacznie u³atwiaj¹cy dok³adny wywiad i jednoczeœnie systematyzuj¹cy uzyskane dane. Wype³nienie protoko³u zajmuje oko³o 5-6 minut, a jest on ju dostêpny on- line w kilku jêzykach (dla polskiego czytelnika formularz zosta³ przet³umaczony przez grupê pana profesora Silnego Postêpy Dermatologii i Alergologii z 2005,3, ). Kwestionariusz pozwala na zebranie wszystkich informacji koniecznych do oceny zarówno stanu ostrego, jak i okresów remisji, w tym zarówno danych klinicznych, jak i wymaganych wyników badañ laboratoryjnych, takich jak morfologia z rozmazem, parametry funkcji nerek i w¹troby. Testy skórne s¹ podstawowym narzêdziem diagnostycznym, ale nie ze wszystkimi lekami mog¹ byæ wykonywane. ENDA opracowa³a standaryzowan¹ procedurê dla testów z antybiotykami beta laktamowymi w przypadku podejrzenia reakcji o typie natychmiastowym. Szczególn¹ uwagê nale y zwróciæ na pocz¹tkowe stê enia preparatów stosowanych do testów skórnych. Jest to podyktowane faktem wystêpowania reakcji uogólnionych w czasie testów diagnostycznych in vivo. Testy in vitro mog¹ równie byæ wykorzystywane w diagnostyce alergii/nadwra liwoœci na leki, jednak s¹ one zazwyczaj mniej czu³e i/lub mniej swoiste od tych samych testów stosowanych do diagnostyki alergenów inhalacyjnych. W chwili obecnej pojawi³y siê zestawy do oznaczania IgE swoistego dla chlorheksydyny i rocuronium, jednak dostêpnoœæ oznaczeñ dla innych leków jest znacznie okrojona, a dla czêœci powstaj¹cych kitów przydatnoœæ do oznaczeñ jeszcze nie jest okreœlona. Obiecuj¹ce wydaj¹ siê byæ testy komórkowe, takie jak test uwalniania histaminy, aktywacji bazofilów, uwalniania leukotrienów cysteinylowych czy te testy opieraj¹ce siê na aktywacji czy proliferacji limfocytów T. Tu jednak czu³oœæ i swoistoœæ ró ni¹ siê znacznie pomiêdzy wykonuj¹cymi je laboratoriami i testy te równie wymagaj¹ standaryzacji. Dok³adne okreœlenie czynnika wywo³uj¹cego polekow¹ reakcjê nadwra liwoœci jest szczególnie istotne, wobec zagro eñ zwi¹zanych z przypadkowym stosowaniem leków nie okreœlonych jako niedozwolone. Próba prowokacyjna z preparatem przypuszczalnie wywo³uj¹cym reakcjê pozostaje czasem jedyn¹ dostêpn¹ i rzeteln¹ metod¹ diagnostyczn¹. Metodologia wykonywania kontrolowanych prób prowokacyjnych zosta³a opublikowana przez ENDA. Procedura prowokacji powinna byæ wykonywana ze szczególn¹ ostro noœci¹ z powodu mo liwoœci wystêpowania w jej przebiegu reakcji zagra aj¹cych yciu. Koniecznoœæ zachowania zalecanych procedur wi¹ e siê z licznymi ograniczeniami metody, mog¹cymi wp³ywaæ na fa³szywie dodatnie lub fa³szywie negatywne wyniki próby. Nale y podkreœliæ, e protoko³y prowokacji lekiem w przypadku reakcji póÿnych nie s¹ wystandaryzowane. Zosta- ³y natomiast opracowane i opublikowane przez GAL 2 EN EAACI zasady prowokacji aspiryn¹ i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Niestety nawet próby prowokacyjne nie maj¹ 100% wartoœci predykcyjnej - wynik ujemny prowokacji nie gwarantuje tolerancji leku. Co wiêcej, brak reakcji na lek w chwili obecnej mo e siê zmieniæ i zale y od dalszej ekspozycji na lek. Decyzje kliniczne, jak zawsze, powinny byæ podejmowane na podstawie wszystkich dostêpnych danych klinicznych, badañ in vivo i in vitro. Przypuszczalny zwi¹zek leku z reakcj¹ wywo³ywan¹ powinien byæ okreœlany zgodnie z terminologi¹ zaproponowan¹ przez Program Monitorowania leków WHO: certain pewny, probable/likely prawdopodobny, possible mo - liwy, unlikely nieprawdopodobny, conditional/unclassified warunkowy, unassessible/ unclassifiable niemo liwy do skwalifikowania. Reakcje inne ni natychmiastowe to te, wystêpuj¹ce po wiêcej ni godzinie od podania leku. Wœród nich relatywnie najczêœciej wystêpuj¹ osutki plamisto-grudkowe i pokrzywkowe przy stosowaniu antybiotyków betalaktamowych. Mechanizm tych reakcji jest najczêœciej z³o ony i nie do koñca wyjaœniony. Badania kliniczne i immunohistochemiczne, a tak e analiza klonów komórek T specyficznych dla danego leku uzyskanych z krwi obwodowej sugeruj¹ udzia³ reakcji typu IV w patomechanizmie powstawania zmian plamisto- -grudkowych, pêcherzowych i AGEP. ENDA zaleca w opublikowanych algorytmach diagnostycznych dla reakcji typu10 10 IV po beta laktamach zarówno testy p³atkowe, jak i opóÿniony odczyt prób œródskórnych. W przypadku ujemnych wyników tych testów próba prowokacyjna lub ostro ne podawanie leku powinno byæ rozwa one. Test transformacji limfocytów in vivo mo e przyczyniæ siê do identyfikacji czynnika odpowiedzialnego za reakcjê, ale nie jest szeroko rozpowszechniony. Wszystkie jodowe œrodki kontrastowe mog¹ powodowaæ zarówno natychmiastowe (w ci¹gu godziny od podania), jak i opóÿnione ( powy ej godziny) reakcje nadwra liwoœci. Zazwyczaj nie udaje siê potwierdziæ alergicznego charakteru reakcji natychmiastowych, choæ istniej¹ te doniesienia o mechanizmie IgE zale nym odpowiadaj¹cym za ciê kie reakcje natychmiastowe. Wiêkszoœæ rekcji opóÿnionych, wystêpuj¹cych jako reakcje wypryskowe skóry nale y do reakcji typu IV. Pacjentom po przebyciu tego typu reakcji po œrodkach kontrastowych nale y zaleciæ ocenê alergologiczn¹. Do niej nale y wykonanie testów skórnych istniej¹ doniesienia opisuj¹ce wykorzystanie testów skórnych w diagnostyce reakcji po œrodkach kontrastowych. Opublikowano zalecenia ENDA dotycz¹ce diagnostyki i zapobiegania reakcji po jodowych œrodkach kontrastowych. Zalecenia takie zosta³y opracowane przez Francuskie Towarzystwo Anestezjologiczne we wspó³pracy z ENDA dla reakcji po lekach zwiotczaj¹cych. Jeœli wystêpuj¹ maj¹ zazwyczaj ciê ki, a czasem fatalny przebieg. Baza danych alergii i nadwra liwoœci na leki (DAHD) a zalecenia ENDA Baza DAHD zosta³a utworzona przez Odzia³ Alergologii Szpitala Uniwersyteckiego w Montpellier i Francuski Narodowy Instytut Badañ Medycznych ( INSERM ). Dotychczas zosta³a przet³umaczona na duñski, francuski, angielski i portugalski, mo liwe s¹ tak e przy zapotrzebowaniu inne t³umaczenia. Technologia wykonania bazy opiera siê na najnowszych standardach wykorzystywanych w badaniach klinicznych spe³niaj¹cych wymogi FDA (Food and Drug Administration) i EMEA (European Medicines Agency). Baza DAHD jest narzêdziem epidemiologicznym, s³u ¹cym do oceny bezpieczeñstwa leków i do gromadzenia danych o reakcjach pacjentów po przebytej diagnostyce zgodnej z wytycznymi ENDA. U pacjentów po przebytych ciê kich reakcjach skórnych (TEN, SJS), zapaleniu naczyñ i uszkodzeniu wielonarz¹dowym ( DRESS), a podejrzanych o t³o polekowe, próby prowokacyjne, z uwagi na mo liwoœæ ciê kiej, uogólnionej i niekontrolowanej reakcji, nie s¹ wykonywane. W tych przypadkach diagnostykê rozpoczyna siê od prób in vitro i ogranicza siê, jeœli to konieczne do wykonania prób p³atkowych z najni szymi stê eniami preparatu. Tematyk¹ ciê kich skórnych reakcji polekowych zajmuje siê projekt RegisCAR (Project on Severe Cutaneaous Adverse Drug Reactions; Jest to europejski rejestr ciê kich reakcji skórnych s³u ¹cy do oceny terapii szczególnie nowo wprowadzanymi lekami w oparciu o metodologiê, odpowiadaj¹c¹ badaniom farmakoepidemiologicznym, gdzie zbierany jest równie materia³ do badañ genetycznych. DAHD gwarantuje mo liwoœæ dostêpu on-line, z wieloma poziomami zabezpieczeñ przed ingerencj¹ i kopiowaniem danych oraz ograniczeniami zakresu dostêpu w zale noœci od uprawnieñ z jednoczesnym kodowaniem danych osobowych te znajduj¹ siê tylko w oœrodkach wprowadzaj¹cych dane.11 11 Dane wprowadzane do bazy zawieraj¹ charakterystykê demograficzn¹, dane o atopii i astmie, dane dotycz¹ce wszelkich prowadzonych terapii, podejrzanego leku i diagnostyki reakcji polekowych. Przy opisie ka dej takiej reakcji okreœla siê datê wyst¹pienia objawów, odstêp pomiêdzy pocz¹tkiem leczenia i objawami, nazwy leków. Automatyczne algorytmy pozwalaj¹ na przekszta³canie opisów zespo³u objawów na typy reakcji, jak na przyk³ad reakcja lub wstrz¹s anafilaktyczny. Mo liwe jest wyszukiwanie w obrêbie bazy grupuj¹c chorych wed³ug ró nych cech, na przyk³ad objawów czy wyników badañ. Wykorzystywana jest terminologia medyczna, zawarta w omawianym wczeœniej kwestionariuszu alergii/nadwra liwoœci na leki ENDA. Prowadzone s¹ jednak prace nad zmian¹ kodowania na terminologiê stosowan¹ MeDRA (Medical Dictonary for Regulatory Activities). Rozszerzona jest ona o s³ownik klasyfikacji dzia³añ niepo ¹danych i miêdzynarodow¹ klasyfikacjê chorób ICD, a jest zaakceptowana formalnie przez organy nadzoruj¹ce technicznie i merytorycznie rejestry s³u ¹ce do oceny bezpieczeñstwa leków. Informacje dotycz¹ce leków s¹ uzyskiwane dziêki wprowadzeniu do bazy zarówno nazwy handlowej, jak i nazwy cz¹steczki aktywnej preparatu. Leki automatycznie s¹ przyporz¹dkowywane do grupy o tym samym mechanizmie dzia³ania. Umo liwia to wyszukiwanie wœród danych z ró - nych pañstw nawet jeœli stosowane s¹ ró ne nazwy handlowe tego samego preparatu. Baza aktualnie z 3500 pacjentami, w tym 800 z dodatnimi wynikami testów skórnych lub prób prowokacyjnych wykorzystywana jest nie tylko w Montpellier, ale równie oœrodki w Rzymie, Maladze i Leiden. Dotychczasowe dane z oœrodka Montpellier wykorzystane zosta³y do publikacji badañ reakcji na beta laktamy. Pe³ne uruchomienie bazy pozwoli na zbieranie potwierdzonych standaryzowanymi metodami danych o bezpieczeñstwie leków. Jak wspominano na pocz¹tku DAHD ma dzia³aæ w obrêbie sieci GA 2 LEN, obejmuj¹cej wszystkie pañstwa europejskie. Jej zadaniem jest rozpowszechnienie zagadnienia na leki, zwiêkszenia raportowania. Zwi¹zki pomiêdzy GA 2 LEN, ENDA i DAHD przedstawia rycina 2. Zagadnienia dotycz¹ce bezpieczeñstwa leków s¹ w Europie koordynowane przez EMEA, a w ka dym z pañstw nadzorowane przez w³aœciwe urzêdy narodowe. Instytucja koordynuj¹ca jest odpowiedzialna za utrzymanie bazy danych, pozwalaj¹cych na ocenê bezpieczeñstwa terapii (Eudra Vigilance), zbieraj¹cej informacje o dzia³aniach niepo ¹danych leków). Baza ta opiera siê na dobrowolnoœci raportowania, w zwi¹zku z czym reakcje nie zagra aj¹ce yciu, czy nie leczone, s¹ czêsto pomijane czy te podawane bez potwierdzenia zwi¹zku objawów z lekiem. Utworzenie dodatkowego bardzo wiarygodnego Ÿród³a informacji danych po³¹czonego z istniej¹c¹ sieci¹ GA 2 LEN powinno wp³yn¹æ na œwiadomoœæ koniecznoœci raportowania wœród lekarzy i pacjentów. Dopiero takie bazy danych pozwol¹ na rzeczywist¹ ocenê reakcji alergicznej / nadwra liwoœci na leki i pozwol¹ na dok³adniejsz¹ diagnostykê i zapewnienie bezpieczeñstwa chorych. KOMENTARZ Marzena Justyna Mierzejewska Aleksandra Kucharczyk Zagadnienie alergii/nadwra liwoœci na leki jest w Polsce usuniête pod same granice zainteresowañ alergologów, co mo e jest odzwierciedleniem szeroko rozumianego procesu kszta³cenia alergologicznego. Odzwierciedleniem tego stanu rzeczy mo e byæ obserwowana na spotkaniu alergologicznym niechêæ i niezrozumienie wobec skierowania pacjenta do diagnostyki nadwra liwoœci na leki miejscowo znieczulaj¹ce z komentarzem niech stomatolodzy sami testuj¹. Obecnoœæ Polaków w Radach Komitetów Sieci Europejskich nie przek³ada siê na rozpowszechnienie tematyki i rzeteln¹ diagnostykê przeprowadzan¹ w oœrodkach dysponuj¹cych odpowiednim personelem i warunkami. Sytuacja ta wynika prawdopodobnie z wielu czynników. Bardzo niewiele oœrodków w Polsce zajmuje siê dzia³aniami ubocznymi leków. Przeprowadzana jest g³ównie diagnostyka reakcji, wywo³anych antybiotykami betalaktamowymi, aspiryn¹ lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Diagnostyka innych preparatów, nie bêd¹ca w krêgu zainteresowañ danego oœrodka klinicznego to rzadkoœæ. Oczywistym jest e pewne procedury diagnostyczne powinny byæ wykonane w warunkach Ryc. 2. Zwi¹zki i zadania dla ENDA-DAHD i GA2LEN ENDA kwestionariusz alergii na leki testy skórne punktowe (ocena reakcji natychmiastowych) testy œródskórne i p³atkowe (ocena reakcji opóÿnionych) próby prowokacyjne diagnostyka reakcji na œrodki kontrastowe diagnostyka preparatów anestezjologicznych 2 GA LEN-HANNA próby prowokacyjne na aspirynê i niesterydowe leki przeciwzapalne Drug Allergy and Hypersensitivity Database (DAHD) oœrodek GA2LEN w ka dym pañstwie EU szkolenie personelu certyfikacja oœrodków wspó³praca z bazami bezpieczeñstwa leków12 12 Opracowanie dr med. Joanna Nizio-M¹sior Allergopharma-Nexter umo liwiaj¹cych postêpowanie w reakcjach natychmiastowych, ale podstawowy element diagnostyki - bardzo dok³adnie zebrany wywiad jest ju od nich niezale ny. Zdarzaj¹ siê niestety skierowania wystawione przez alergologa do alergologa z rozpoznaniem podejrzenie alergii na leki, bez informacji choæ trochê precyzuj¹cych to podejrzenie, a tak e bez przekazania informacji choremu o koniecznoœci spisywania dat rozpoczynania terapii, odstêpie do pojawienia siê nowych objawów etc. Chorzy czêsto nie pamiêtaj¹ takich szczegó³ów, czemu trudno siê dziwiæ, bior¹c pod uwagê, e nie zawsze te znaj¹ nazwy leków które przyjmuj¹. Komunikacja miêdzy nami lekarzami nie u³atwia wiêc zadania, a wydaje siê ona niezbêdna zw³aszcza, e w wiêkszoœci sytuacji pacjent nie jest w stanie powiedzieæ: przyj¹³em lek X, od razu spuch³em i zrobi³o mi siê duszno. Bez wywiadu nie ma diagnostyki reakcji polekowych i ka dy alergolog powinien staraæ siê od chorego potrzebne informacje uzyskaæ, co mo e byæ trudne choæby ze wzglêdu na czas przeciêtnej wizyty specjalistycznej, realizowanej w ramach kontraktu z NFZ. Dla ca³ej procedury istotne znaczenie ma wprowadzenie danych, dotycz¹ce reakcji niepo ¹danych w karcie informacyjnej. Na przyk³ad: wed³ug chorego powiedzieli mi e ledwie mnie odratowali po tym leku i zakazali go braæ, ale to by³o ju dawno i nie pamiêtam, a w dokumentacji z hospitalizacji brak jakichkolwiek informacji. Podobny przypadek obrazuje pacjentka poproszona o uzyskanie z archiwum szpitala sprzed 3 lat karty znieczulenia zabiegu ginekologicznego powik³anego reakcjami, które uznano za polekowe, a przynosi kopiê dokumentacji, w której jedyna wzmianka o znieczuleniu zawiera siê w s³owach typowa premedykacja. Kolejnym problemem jest dostêpnoœæ preparatów do diagnostyki znana jest sprawa braku, przez pewien okres, producenta determinant do diagnostyki reakcji po antybiotykach betalaktamowych. Obecnie byæ mo e problemem lokalnym pisz¹cego jest samo zamówienie preparatu ³atwiej go œci¹gn¹æ do celów naukowych ni do zwyk³ej diagnostyki, podobnie jak nie jest ³atwym uzyskanie kilku fiolek preparatu do znieczulenia miejscowego, bo procedura przetargowa mo e odnosiæ siê do opakowañ ca³kowitych - najmniejsze prawie 100 sztuk (lek tylko do lecznictwa zamkniêtego). Brak regulacji prawnych nie wymusza na przemyœle farmaceutycznym udostêpnienia sk³adników preparatu podejrzanego o reakcjê. Czasem brak tego typu diagnostyki nie pozwoli na wyjaœnienie co pacjent mo e i czego nie powinien stosowaæ. Zagadnieniem bardzo szerokim jest znany nam wszystkim stosunek NFZ do niektórych niedoszacowanych lub wczeœniej nie istniej¹cych procedur (brak w katalogu wiêc brak mo liwoœci rozliczenia). Niektóre z nich mog³yby byæ wykonywane ambulatoryjnie (w oœrodkach z zapleczem anestezjologicznym obok), ale niestety stawka za wizytê nie rozlicza nawet po³owy kosztów procedury. Wykonanie ich w procedurze szpitalnej, nawet krótkiej, marnuje nasze si³y na dodatkowe zajêcia administracyjne i powoduje przesuniêcia kolejnego etapu diagnostycznego za 2 tygodnie, gdy jest to minimalny odstêp miêdzy pobytami w szpitalu z tym samym rozpoznaniem. Pozostanie jedynie mieæ nadziejê, e europejskie projekty dotkn¹ równie i nas w sensie wykonawczym, co bêdzie musia³o wi¹zaæ siê z ujednoliceniem standardów, a lekarskie gremia samorz¹dowe, specjaliœci krajowi i towarzystwa naukowe zaczn¹ w koñcu lobbowaæ za umo liwieniem wykonywania pracy specjalisty w realnych okreœlonych minimalnych warunkach czasowych (o finansowych nie wspominamy), a wiedza, która nie ma sponsorów w œwiecie farmaceutycznym znajdzie swoje miejsce na szkoleniach. # Rejestr Anafilaksji Szpitala Charite Z inicjatywy prof. Margitty Worm (Szpital Charite, Berlin) zosta³ utworzony internetowy rejestr przypadków ciê kiej reakcji anafilaktycznej. Strona zosta³a zaprojektowana pocz¹tkowo dla krajów niemieckojêzycznych (Niemcy, Szwajcaria, Austria). Obecnie przy wspó³pracy firmy Allergopharma Joachim Ganzer KG stworzona zosta³a równie wersja kwestionariusza w jêzyku polskim, któr¹ drukujemy na stronie obok. Prof. Worm chêtnie nawi¹ e wspó³pracê ze œrodowiskiem polskich lekarzy alergologów celem poszerzania rejestru i aktualizacji wiedzy o najczêstszych przyczynach ciê kiej anafilaksji. Zg³oszeniu podlegaj¹ przypadki, w których dosz³o do zatrzymania kr¹ enia/oddychania, wstrz¹su anafilaktycznego lub nasilonej dusznoœci i wyst¹pi³y one do 12 miesiêcy przed dat¹ zg³oszenia. #13 14 14 Dr med. WITOLD OWCZAREK Dr med. Elwira Paluchowska Wojskowy Instytut Medyczny, Klinika Dermatologii CSK MON w Warszawie, Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Stanis³aw Zabielski ATOPOWE TESTY P ATKOWE Atopowe testy p³atkowe (APT) to testy naskórkowe z alergenami typowo wywo³uj¹cymi reakcje IgE zale ne [15]. Wykazuj¹ one obecnoœæ alergenowo swoistych IgE na powierzchni komórek Langerhansa, które pe³ni¹c rolê komórek prezentuj¹cych antygen prowadz¹ w konsekwencji do rozwoju IgE zale nego wyprysku. Do wprowadzenia APT jako dodatkowego badania diagnostycznego okreœlaj¹cego czynniki zaostrzaj¹ce atopowe zapalenie skóry przyczyni³y siê obserwacje wskazuj¹ce na mo liwoœæ prowokacji zmian wypryskowych po kontakcie z alergenami powietrznopochodnymi. Metodyka przeprowadzania testów rozpoczynaj¹c od badañ Mitchella i wsp. z 1982 roku ulega³a zmianom[7,10,11,15]. Pocz¹tkowo w celu zwiêkszenia penetracji alergenu niektórzy autorzy usuwali powierzchowne warstwy naskórka poprzez mechaniczn¹ abrazjê lub dodawanie do prób kontaktowych œrodków dra ni¹cych. Postêpowanie takie zwiêksza³o jednak czêstoœæ wystêpowania reakcji nieswoistych, dlatego aktualnie rekomenduje siê wykonywanie testów na skórze niezmienionej pod okluzj¹. Rozbie noœci wykonania APT dotyczy³y równie postaci i stê enia u ywanych alergenów oraz czasu aplikacji i odczytu testów[4]. Obecnie wed³ug wiêkszoœci autorów model kontaktu z alergenem najbardziej zbli ony do warunków wystêpuj¹cych w œrodowisku pacjenta ma zapewniæ 48 godzinny czas okluzji. Wynik odczytuje siê po 72 godzinach, poniewa w przeciwieñstwie do reakcji z klasycznymi alergenami kontaktowymi zauwa alna jest tendencja do stopniowego wygasania odczynów w miarê up³ywu czasu. Za wynik dodatni uznaje siê wyst¹pienie co najmniej reakcji + w miejscu aplikacji wg skali : - brak reakcji, -/+ reakcja w¹tpliwa, + rumieñ, naciek, ++ rumieñ, kilka grudek (<3), +++ rumieñ, grudki (4 i wiêcej), ++++ rumieñ, bardzo liczne rozsiane grudki, rumieñ, pêcherzyki, wysiêk [3,7]. Doœwiadczenia z u yciem APT przekonuj¹, e dodatni wynik testu jest wynikiem reakcji, w której obecnoœæ swoistych IgE zwi¹zanych z receptorami FceRI na powierzchni komórek Langerhansa umo liwia wychwycenie przez nie alergenu i zaprezentowanie limfocytom T [10]. Potwierdzaj¹ to wyniki, w których wykazano istotn¹ statystycznie korelacjê pomiêdzy dodatalergologia wspó³czesna! 1 (23)15 15 nimi wynikami testów p³atkowych wykonanych z alergenami roztoczy kurzu domowego a liczb¹ komórek Langerhansa, na których powierzchni stwierdzono receptory FceRI dla IgE wysokiego i niskiego powinowactwa [6,14]. W badaniu histopatologicznym z miejsca pozytywnej reakcji APT stwierdzono równie obecnoœæ antygenowo swoistych limfocytów T, pocz¹tkowo o fenotypie Th2, który w trakcie jej trwania ulega³ zmianie na Th1 [1]. Dodatni wynik APT wed³ug niektórych autorów czêsto jest zgodny z obecnoœci¹ swoistych IgE dla danego alergenu [9,18]. Jednak obserwacje chorych z brakiem w surowicy przeciwcia³ klasy E i z dodatnimi wynikami APT mog¹ wskazywaæ na brak œcis³ej korelacji pomiêdzy wynikami APT i stê eniem IgE w surowicy [2,8]. W przeprowadzonych badaniach grup chorych na AZS z dodatnimi wynikami APT z obecnoœci¹ i bez sige w surowicy dla alergenu D. pteronyssinus wykazano dodatni¹ korelacjê pomiêdzy poziomem stê enia sige w surowicy a nasileniem wyniku APT [8]. Stwierdzono równie, e komórki Langerhansa z obecnoœci¹ sige mog¹ byæ skuteczniejsze w wychwytywaniu i prezentowaniu alergenu swoistym limfocytom T w porównaniu z komórkami Langerhansa pozbawionym sige [12]. Obecnoœæ sige zwi¹zanych z receptorami FcRI na komórkach dendrytycznych zwiêksza równie mo liwoœæ prezentacji alergenów swoistym limfocytom T [16]. W obrazie histologicznym skóry pacjentów z dodatnim APT z obecnoœci¹ lub bez obecnoœci sige w surowicy nie stwierdzono ró nic. Badanie immunohistochemiczne wykaza³o jednak zwiêkszon¹ liczbê komórek EG2+. Pacjenci, którzy mieli najwy sze poziomy sige w surowicy mieli równie najwiêksz¹ liczbê komórek EG2 w skórze. Mo e byæ to wynikiem przyspieszenia reakcji alergen-swoisty limfocyt T. Znacz¹co wy sza liczba komórek CD4+ w tej grupie potwierdza to za³o enie [8]. U pacjentów z AZS i z obecnoœci¹ swoistych przeciwcia³ klasy E w surowicy wykazano równie w miejscu reakcji wypryskowej istotnie wy sz¹ liczbê komórek MMP+ [8,13]. U pacjentów z obecnym sige w surowicy wykazano te tendencjê do wzrostu liczby komórek IgE+ w naskórku i skórze w³aœciwej, któr¹ stwierdzono tylko u niektórych pacjentów bez sige. Wbrew niskiej liczbie komórek IgE+, w tej grupie wykazano wysok¹ ekspresjê receptora FcRI, tak¹ jak w grupie z sige z t¹ ró nic¹, e do wzrostu jego ekspresji dochodzi³o wolniej[8]. Wysok¹ ekspresjê FcRI znaleziono w³aœnie na IDECs, nowej populacji CD1a+ zapalnych komórek dendrytycznych[17]. Zwi¹zek podwy szonego stê enia IgE z rozwojem AZS nie jest w pe³ni wyjaœniony jednak liczne doniesienia potwierdzaj¹ rolê IgE w rozwoju zmian. Obecnoœæ IgE nie wydaje siê byæ jednak konieczna dla uzyskania pozytywnej reakcji w APT. Nie mo na tak e wykluczyæ, e reakcja ta mo e byæ wywo- ³ana przez IgE obecne miejscowo. Mog¹ byæ one nie wykrywalne w surowicy, a nie ma metody pozwalaj¹cej na oznaczenie sige w tkance. Odczynniki stosowane do wykonania APT mog¹ zawieraæ równie alergeny nie wykrywane w surowicy metod¹ immunoenzymatyczn¹ [8]. Ponadto u pacjentów bez obecnoœci sige w surowicy dodatnie reakcje w APT z D. pteronyssinus mog¹ byæ wynikiem dzia³ania enzymów proteolitycznych wyci¹gu alergenów [5]. Nie jest równie jasne czy reakcja nie mo e zostaæ zapocz¹tkowana przez swoiste komórki T jak w klasycznym wyprysku kontaktowym [8]. Podsumowuj¹c nale y podkreœliæ, e przydatnoœæ atopowych testów p³atkowych w rozpoznawaniu i w ustalaniu czynników prowokuj¹cych atopowe zapalenie skóry potwierdzi³y dane literatury ostatnich lat, a poszerzenie procedur diagnostycznych wydaje siê byæ konieczne w celu opracowania indywidualnych programów profilaktyczno-leczniczych dla poszczególnych pacjentów. # Piœmiennictwo: 1. Bruijnzeel P.L.B., Kuijper P.H.M., Kapp A. i wsp.: The involvement of eosinophils in the patch test reaction to aeroallergens in atopic dermatitis: its relevance for the pathogenesis of atopic dermatitis. Clin. Exp. Allergy, 1993, 23, Czarnecka-Operacz M., Silny W., Piotrowski M.: Testy naskórkowe z alergenami Dermatophagoides pteronyssinus u pacjentów chorych na atopowe zapalenie skóry. Przegl. Dermatol., 1996, 84, Darsow U., Ring J.: Aiborne allergens in atopic eczema and use of the atopy patch test. Expressions, 2001, 14, Darsow U., Vieluf D., Ring J.: Atopy patch test with different vehicles and allergen concentrations: An approach to standardization. J. Allergy Clin. Immunol., 1995, 95, Deleuran M., Ellingsen A.R., Paludan K.i wsp.: Purified Der p1 and p2 patch tests in patients with atopic dermatitis: evidence for both allergenicity and proteolytic irritancy. Acta Derm. Venereol. (Stockh), 1998, 78, Grabbe J., Haas N.: Demonstration of high-affinity IgE receptors on human Langerhans cells in normal and diseased skin. Br. J. Dermatol., 1993, 129, Heinemann C., Schliemann-Willers S., Kelterer D.i wsp.: The atopy patch test - reproducibility and comparison of different evaluation methods. Allergy, 2002, 57, Holm L, Matuseviciene G., Scheynius A. i wsp.: Atopy patch test with house dust mite allergen an IgE-mediated reaction?? Dermatology, 2004, 209, Ingordo V., D Andria G., D Andria C.i wsp.: Results of atopy patch tests with house dust mites in adults with intrinsic and extrinsic atopic dermatitis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2002, 16, Langeveld-Wildschut E.G., Thepen T., Bihari I.C.i wsp.: Evaluation of the atopy patch test and the cutaneous late-phase reaction as relevant models for the study of allergic inflammation in patients with atopic eczema. J. Allergy Clin. Immunol., 1996, 98, Mitchell E.B., Crow I., Chapman M.D.i wsp.: Basophils in allergen-induced patch test sites in atopic dermatitis. Lancet, 1982, 1, Mudde G.C., Van Reisen F.C., Boland G.J. i wsp.: Allergen presentation by epidermal Langerhans cells from patients with atopic dermatitis is mediated by IgE. Immunology, 1990, 69, Ratzinger G., Stoitzner P., Ebner S. i wsp.: Matrix metalloproteinases 9 and 2 are necessary for the migration of Langerhans cells and dermal dendritic cells from human and murine skin. J. Immunol., 2002, 168, Ring J., Bieber T., Vieluf D.i wsp.: Atopic eczema, Langerhans cells and allergy. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 1991, 94, Ring J., Kunz B., Bieber T.: The atopy patch test with aeroallergens in atopic eczema. J. Allergy Clin. Immunol., 1989, 82, Stingl G., Maurer D.: IgE-mediated allergen presentation via Fc epsilon RI on antigen-presenting cells. Int. Arch.Allergy Immunol., 1997, 113, Wollenberg A., Kraft S., Hanau D. i wsp.: Immunomorphological and ultrastructural characterization of Langerhans cells and a novel, inflammatory dendritic epidermal cell (IDEC) population in lesional skin of atopic eczema. J. Invest. Dermatol., 1996, 106, ak-prelich M., Arkuszewska C.: Atopowe testy p³atkowe. Med. Science. Rev., 2002, 1,16 16 Przygotowa³a dr med. Joanna Nizio-M¹sior Allergopharma-Nexter IMMUNOTERAPIA SWOISTA miêdzy teori¹ a praktyk¹ fragmenty dyskusji z konferencji w Warszawie roku Wdniu 6 grudnia 2008r. w Warszawie odby- ³o siê spotkanie pt. Immunoterapia swoista miêdzy teori¹ a praktyk¹, zorganizowane przez Konsultanta Regionalnego ds. Alergologii Województwa Mazowieckiego, Zak³ad Profilaktyki Zagro eñ Œrodowiskowych oraz firmê Allergopharma-Nexter. W programie spotkania, oprócz wyk³adów, przewidziano równie dyskusjê na tematy nades³ane przez miejscowych lekarzy alergologów. W dyskusji uczestniczyli: prof. dr hab. med. Boles³aw Samoliñski (Konsultant Regionalny ds. Alergologii Województwa Mazowieckiego), prof. dr hab. med. Jerzy Kruszewski (Konsultant Krajowy ds. Alergologii), prof. dr hab. med. Piotr Kuna (Prezydent Polskiego Towarzystwa Alergologicznego), dr hab. med. Marita Nittner-Marszalska (Klinika Chorób Wewnêtrznych i Alergologii AM we Wroc³awiu), dr med. Izabela Kupryœ-Lipiñska (Klinika Chorób Wewnêtrznych, Astmy i Alergii UM w odzi). Poni ej prezentujemy najciekawsze fragmenty dyskusji. Czy mo na odczulaæ pacjenta z ³uszczyc¹ w fazie wieloletniej remisji (zmiany chorobowe dotycz¹ wy³¹cznie skóry)? I. Kupryœ-Lipiñska: Ja znalaz³am jedn¹ pracê dotycz¹ca odczulania pacjenta z ³uszczyc¹, opis przypadku dziecka ze zmianami ³uszczycowymi, u którego pojawi- ³a siê bardzo silna py³kowica, leczona pocz¹tkowo farmakologicznie bez efektu. Lekarze zdecydowali siê zastosowaæ immunoterapiê swoist¹. U dziecka dosz³o do remisji zarówno objawów py³kowicy, jak i remisji ³uszczycy. Autorzy doniesienia sugerowali, e ogólne zmniejszenie stanu zapalnego w organizmie wp³ynê³o pozytywnie równie na przebieg ³uszczycy. J. Kruszewski: By³bym bardzo ostro ny w kwalifikowaniu chorych na ³uszczycê do ITA. uszczyca jest chorob¹, w któr¹ uk³ad immunologiczny jest zaanga owany. Jeden przypadek o niczym nie œwiadczy. Obawia³bym siê, e ka de zaostrzenie ³uszczycy, a wiemy e mo e siê ona zaostrzaæ pod wp³ywem wielu ró nych czynników, mo e byæ wi¹zane przez chorych z ITA. Obrona i argumenty wobec pretensji chorego w takiej sytuacji by³aby bardzo trudna. B. Samoliñski: uszczyca to choroba generowana przez czynniki œrodowiskowe, g³ównie przez paciorkowce, które wywo³uj¹ odpowiedÿ immunologiczn¹. PóŸniej prawdopodobnie (choæ nie jest to pewne do koñca) jest zwi¹zana z odpowiedzi¹ immunologiczn¹ na wirusa brodawczaka który jest obecny u wszystkich chorych na ³uszczycê. Jaki jest mechanizm tej odpowiedzi, czy jest to typ odpowiedzi przeciwko wirusowi brodawczaka, czy jest to typ odpowiedzi autoimmunologicznej na antygeny, które powstaj¹ w wyniku obecnoœci tego wirusa, tego do koñca nie wiemy. St¹d brak jasnoœci, czy mo na odczulaæ czy nie. Dermatolodzy alergolodzy uwa aj¹, e nie ma przeciwwskazañ do odczulania. Dopóki nie bêdzie kontrolowanych badañ, które poka ¹ nam, jak siê zachowuj¹ chorzy w trakcie swoistej immunoterapii (nasilenie czy nie), to pewnie bêdziemy zdani w dalszym ci¹gu na przes³anki teoretyczne i obserwacje. P. Kuna: To s¹ bardzo trudne pytania dlatego, e nie mamy kontrolowanych badañ w porównaniu do placebo, tylko takie badanie odpowie nam naprawdê na pytanie czy mo na to robiæ czy nie. Natomiast jest jeden opublikowany case report, dobrze eby by³o wiêcej. Jeœli ktoœ z pañstwa ma takiego pacjenta i nie widzi skutków ubocznych SIT, zachêcam do publikowania tego typu obserwacji. My takich pacjentów odczulamy. Wed³ug mnie ³uszczyca jest chorob¹ zapaln¹, a nie autoimmunologiczn¹, tak samo jak przewlek³a astma. Oczywiœcie ktoœ mo- e powiedzieæ, a mo e astma te jest chorob¹ autoimmunologiczn¹, ka de przewlek³e zapalenie wi¹ e siê w jakiœ17 1718 18 sposób z autoimmunologi¹, ale to jest po prostu natur¹ tych reakcji a nie przyczyn¹. [...] Do wielu chorych kwalifikowanych do immunoterapii podchodzimy w sposób zbyt ostro ny, wiem, ostro noœci nigdy nie za wiele. Musimy tylko staraæ siê zrozumieæ, co naprawdê robimy i zapewniæ naszym pacjentom dobr¹ opiekê lekarsk¹. Jeœli pacjent ma do nas dostêp, mo e zadzwoniæ wyjaœniæ swoje w¹tpliwoœci, to problemów z roszczeniami i pretensjami pacjentów w ogóle nie zobaczymy. Czy mo na odczulaæ pacjenta ze wspó³istniej¹cymi schorzeniami, takimi jak:! bielactwo,! choroby tarczycy (które nie s¹ bezwzglêdnym przeciwwskazaniem do SIT),! cukrzyca? J. Kruszewski: Niektóre przypadki bielactwa maj¹ autoimmunologiczne pod³o e. Dr Gra yna S³aweta z Kielc opisa³a przypadek nasilenia dyskretnych zmian bielaczych pod wp³ywem ITA. Pacjentka zareagowa³a na to ciê k¹ depresj¹, wymagaj¹c¹ leczenia. Po przerwaniu ITA zmiany bielacze zmniejszy³y siê, ale pozosta³y wiêksze ni przed rozpoczêciem ITA. Niestety zawsze nale y siê liczyæ z zaostrzeniem chorób towarzysz¹cych w trakcie ITA, co jest najczêstsz¹ przyczyn¹ roszczeñ pacjentów i konfliktów z lekarzem. B. Samoliñski: Bielactwo w oko³o 20% przypadków ma pod³o e autoimmunologiczne. Dosyæ czêsto jest powi¹zane z nadczynnoœci¹ tarczycy w przebiegu odpowiedzi typu autoagresji przeciwko komórkom tarczycy. Zawsze siê nale y zastanowiæ, czy pacjent który przychodzi do nas z bielactwem ma odpowiedÿ typu autoimmunologicznego, w przebiegu której siê ono pojawi³o. Jeœli tak, to jest to objaw chorobowy a nie jednostka chorobowa i przyczyn¹ bielactwa mog¹ byæ bardzo ró ne schorzenia. Nale y wiêc zawsze wyjaœniæ na jakim tle dosz³o do bielactwa i stosownie zareagowaæ. [...] Jako klinicysta, jako lekarz, stara³bym siê kierowaæ mechanizmem z którego pochodzi dany typ problemu chorobowego. Je eli mamy odpowiedÿ typu autoagresji zawsze mamy zaanga owany uk³ad Th1. Ka de dzia³anie, które bêdzie sprzyja³o eby Th2 by³o bardziej aktywne, bêdzie sprzyja³o temu eby Th1 by³o mniej aktywne. Tak wiêc aktywna postaæ choroby atopowej bêdzie sprzyja³a supresji odpowiedzi autoimmunologicznej. W przebiegu immunoterapii prowadzimy do stymulacji Th1, oczywiœcie poprzez komórki regulatorowe, mo emy wtedy generowaæ nasilenie choroby autoimmunologicznej. To jest mechanizm, który nale y rozwa aæ w przypadku ka dej jednostki chorobowej o pod³o u autoimmunologicznym. J. Kruszewski: Jeœli chodzi o choroby tarczycy, to ka dego chorego z nadczynnoœci¹ lub niedoczynnoœci¹ nale y leczyæ. Po osi¹gniêciu eutyreozy mo emy wróciæ do rozwa añ nad rozpoczêciem ITA. W przypadku cukrzycy, nawet jeœli ma ona charakter choroby autoimmunologicznej, konsekwencje ITA nie powinny byæ powa - ne. Chory mo e bêdzie wymaga³ nieco wiêcej insuliny, choæ jest to raczej spekulacja. Teoretycznie nie powinno byæ adnego niebezpieczeñstwa i wiêkszoœæ z Pañstwa chorych na cukrzycê, w tym dzieci zapewne próbuje odczulaæ. Nale y jednak zwracaæ uwagê, czy cukrzyca jest dobrze kontrolowana. Mam du e w¹tpliwoœci czy kwalifikowaæ do ITA chorych na chorobê Hashimoto, równie z tak¹ chorob¹ w wywiadzie, poniewa ba³bym siê jej ponownego nawrotu w trakcie ITA, co zawsze wywo³a spekulacje czy nie sta³o siê tak w wyniku ITA. B. Samoliñski: Prac przegl¹dowych na ten temat jest bardzo ma³o. Jedyna, do której uda³o mi siê dotrzeæ pochodzi z maja Pokazuje ona, i w py³kowicy, w okresie wzrostu ekspozycji na alergen dochodzi do niewielkiego zmniejszenia zale nej od Th1 odpowiedzi autoimmunologicznej. Natomiast nie ma adnych badañ ani analizy, która by pokaza³a co siê dzieje w przebiegu swoistej immunoterapii, czy nastêpuje zaostrzenie choroby autoimmunologicznej, czy nie. I. Kupryœ-Lipiñska: Ja dotar³am jeszcze do jednej pracy, w której oznaczano poziom autoprzeciwcia³ u dzieci chorych na astmê. Ich obecnoœæ wykazano u 17% dzieci, które zakwalifikowano do grupy odczulanej przez 2-3 lata, do grupy odczulanej przez 5 lat i do grupy otrzymuj¹cej placebo. Nastêpnie po tym okresie badano ponownie poziom autoprzeciwcia³, u adnej z tej grup nie wykazano wzrostu ich miana. By³y to ró ne autoprzeciwcia³a, przeciwko ró nym czynnikom, niejednorodne. U adnego z tych dzieci nie by³o aktywnej choroby autoimmunologicznej. B. Samoliñski: 20 lat temu badaliœmy autoprzeciwcia- ³a przeciwko miêœniom g³adkim, przeciwj¹drowe, itp. w grupie pacjentów z atopi¹ i bez. Jest to po prostu wtórna odpowiedÿ typu autoimmunologicznego, natomiast nie ma ona adnego znaczenia klinicznego. Do tej pory nie ma adnego dowodu na to, eby w przebiegu swoistej immunoterapii mo na by³o wygenerowaæ chorobê z autoagresji. J. Kruszewski: S¹ opublikowane badania z lat 70-, 80- tych XX wieku, kiedy obawialiœmy siê, czy ITA nie jest w stanie wyindukowaæ chorób autoimmunologicznych. OdpowiedŸ brzmi: nie. Podejrzewamy natomiast, e ITA mo e wywo³aæ zaostrzenie lub nawrót choroby autoimmunologicznej, na któr¹ chory cierpi i dlatego choroby autoimmunologiczne s¹ ci¹gle traktowane jako przeciwwskazanie do ITA. Kwalifikuj¹c takich chorych do ITA, w przypadku problemu z chorob¹ autoimmunoalergologia wspó³czesna! 1 (23)19 19 logiczn¹, zawsze nale y ciê liczyæ z roszczeniem pacjenta wobec lekarza. M. Nittner-Marszalska: Powodem dyskwalifikacji chorych ze schorzeniami autoimmunologicznymi do immunoterapii alergenowej by³a obawa, i immunoterapia os³abia aktywnoœæ limfocytów Th2, a zwiêksza aktywnoœæ limfocytów Th1 co mo e znaleÿæ odzwierciedlenie w stanie klinicznym pacjenta. Przez d³ugie lata szukano dowodów klinicznych potwierdzaj¹cych te obawy i nie znajdowano ich. W momencie kiedy opisano limfocyty regulatorowe wyjaœni³o siê, e to w³aœnie one, stymulowane przez immunoterapiê, os³abiaj¹ aktywnoœæ alergenowo specyficznych Th2 natomiast kwestia aktywnoœci limfocytów Th1 zmarginalizowa³a siê. Nowe pogl¹dy na dominuj¹c¹ rolê limfocytów regulatorowych w mechanizmie immunoterapii powoduj¹, e podstawy teoretyczne dla dyskwalifikacji chorych ze schorzeniami autoimmunologicznymi do immunoterapii nie s¹ ju tak przekonuj¹ce. W ostatnim stanowisku Amerykañskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej znalaz³ siê zapis, e do chwili obecnej brak jest danych klinicznych, by immunoterapia stymulowa³a rozwój chorób autoimmunologicznych. Gdyby tak by³o, to u dziesi¹tków tysiêcy szczepionych ludzi zauwa ono by rozwój procesów autoimmunologicznych. W tym e dokumencie dopuszcza siê rozwa enie immunoterapii u chorych ze schorzeniami autoimmunologicznymi. Oczywiœcie to musi byæ chory, u którego ryzyko stymulacji ewentualnej wspó³istniej¹cej choroby autoimmunologicznej jest mniejsze ni korzyœci kliniczne, które ten chory bêdzie odnosi³ z immunoterapii. Dlatego do immunoterapii alergenowej nie kwalifikujê osób z cukrzyc¹ m³odzieñcz¹ lub rzs. Jednak do immunoterapii jadem owadów kwalifikujê pacjentkê ze stwardnieniem rozsianym w okresie remisji, która jest uczulona na jad owadów traktuj¹c to wskazanie jako kwalifikacjê ze wskazañ yciowych. Kalkulacja jest nastêpuj¹ca: je eli nie bêdê jej szczepiæ to ryzyko zgonu po u ¹dleniu prze owada osoby mieszkaj¹cej na wsi jest wiêksze ni ewentualna stymulacja SM pozostaj¹cego pod kontrol¹ neurologiczn¹. Ostatecznie decyzja niestety nale y do Pañstwa i nie ma adnej regulacji konsensusowej, która by wam w tym pomog³a. Czy u pacjenta w czasie antybiotykoterapii mo na kontynuowaæ SIT?! koniec terapii po infekcji,! przewlek³e leczenie tr¹dziku. P. Kuna: Ja mam pacjenta, m³odego cz³owieka, z aktywn¹ postaci¹ tr¹dziku. Powiem szczerze, poczeka³bym a siê wyleczy, szczególnie e tr¹dzik tak naprawdê jest odpowiedzi¹ komórek podœcieliska skóry na bakterie. To jest nieprawid³owa odpowiedÿ immunologiczna organizmu. Nie widzê specjalnie problemu przy kontynuacji odczulania, natomiast na pewno bym go nie zaczyna³ odczulaæ szczególnie wtedy kiedy jest w trakcie leczenia. I. Kupryœ-Lipiñska: Zgodnie z zaleceniami Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii oceniamy 3 dni przed podaniem szczepionki. Jeœli pacjent ma w ci¹gu tych 3 dni infekcjê, to powinniœmy prze³o yæ szczepienie. Jeœli chodzi o sam¹ antybiotykoterapiê stosowan¹ profilaktycznie bez cech infekcji, to wed³ug mnie nie stanowi przeciwwskazania. W przypadku tr¹dziku antybiotykoterapia jest prowadzona tygodniami, nawet miesi¹cami, niezale nie od tego czy pacjent ma objawy czy nie. W zwi¹zku z tym jeœli pacjent nie ma objawów, to ja nie widzê przeciwwskazañ. Tutaj jedynym dokumentem, do którego uda³o mi siê dotrzeæ, s¹ zalecenia g³ównego inspektora sanitarnego w sprawie szczepieñ ochronnych. W szczepieniach ochronnych przewlek³a antybiotykoterapia nie jest przeciwwskazaniem do podania szczepionki. Barbara Sieradzka: Mam 16-letni¹ pacjentkê z bardzo aktywn¹, ciê k¹ postaci¹ tr¹dziku. Poczekaliœmy a wesz³a we wstêpn¹ remisjê i jest ona odczulana. Odczulanie nie zaostrzy³o objawów, nie wiem czy to ma zwi¹zek, ale ta pacjentka bardzo siê poprawi³a. B. Samoliñski: Podsumowuj¹c, je eli pacjent nie ma cech aktywnego zapalenia w ci¹gu ostatnich 72 godzin, to antybiotyk nie jest przeciwwskazaniem do podania szczepionki. Odstêpy do swoistej immunoterapii po chorobach zakaÿnych, szczególnie mononukleozie, mo e uzgodniæ stanowisko przynajmniej dla mazowieckich alergologów. J. Kruszewski: Prostego stanowiska raczej nie uzgodnimy, bo wszystko zale y od sytuacji klinicznej. Mononukleoza mo e przebiegaæ bardzo ró nie. Leku na mononukleozê nie ma, nie mo na leczyæ jej antybiotykami zw³aszcza penicylinami, o tym nale y pamiêtaæ. Jeœli objawy ustêpuj¹, jeœli nie dosz³o uszkodzenia w¹troby i du ego powiêkszenia œledziony, to myœlê. e po up³ywie 2-3 tygodni mo na powróciæ do ITA. S¹ choroby, w których decyzje mog³yby byæ bardzo trudne, np. przewlek³e zapalenie w¹troby typu C lub B. Jak siê wtedy zachowaæ? Ale zwykle nie badamy czy chory jest zaka- ony wirusami czy nie, tylko odczulamy i faktycznie nic z³ego siê nie dzieje. G³os z sali: Ja mam pacjenta z przewlek³ym zapaleniem w¹troby typu C, u którego wykryto chorobê ju w trakcie immunoterapii swoistej. Lekarz chorób zakaÿnych nie stwierdzi³ przeciwwskazañ do jej kontynuacji. J. Kruszewski: Powtórzê: wielu pañstwa pacjentów, których odczulacie, jest zaka onych wirusem C zapalenia20 20 w¹troby i nic siê nie dzieje. Mo na siê zastanawiaæ, co z pacjentem leczonym interferonem z tego powodu? B. Samoliñski: Przyjmujemy, e aktywna postaæ tego typu choroby jest przeciwwskazaniem. J. Kruszewski: Wyj¹tkowo rzadko mo na zobaczyæ aktywn¹ formê zaka enia wirusem C, poniewa na ogó³ wykrywamy chorych dawno zaka onych, z przewlek³ym zapaleniem. Chorych, których nie kwalifikuje siê do leczenia interferonem, tylko do obserwacji z powodu minimalnych zmian w w¹trobie mo na kwalifikowaæ do ITA. Nale y jednak mieæ na uwadze problemy, które mog¹ wyst¹piæ u chorych z aktywnym procesem zapalnym wyra aj¹cym siê sta- ³ym lub okresowym wzrostem transaminaz. Nale y pamiêtaæ, e tacy chorzy s¹ bardzo roszczeniowi. M. Nittner-Marszalska: Komentarz do wypowiedzi, w której wspomniano o konsultacji lekarza zakaÿnika. Moim zdaniem aden lekarz specjalista, ani neurolog, ani zakaÿnik nie mo e nas wyrêczyæ i zdecydowaæ, czy pacjent mo e byæ poddany immunoterapii alergenowej, czy powinien zostaæ zdyskwalifikowany. Ka dy ze specjalistów mo e byæ niezwykle pomocny, ale jedynie dla ustalenia aktywnoœci choroby bêd¹cej przyczyn¹ konsultacji, kardiolog mo e oceniæ stan wyrównania uk³adu kr¹ enia, endokrynolog potwierdziæ wyrównanie zaburzeñ czynnoœci tarczycy. Decyzjê o kwalifikacji do immunoterapii alergenowej podejmuje alergolog w oparciu w analizê wielu wskazañ i przeciwwskazañ, których tylko on jest œwiadom oraz w oparciu o opinie lekarzy innych specjalnoœci je eli takie s¹ mu potrzebne. B. Samoliñski: Konsultacje nie zast¹pi¹ podejmowania decyzji. Decyzje o immunoterapii podejmuje alergolog, natomiast ja bym rekomendowa³, eby wspó³pracowa³ w tym zakresie ze specjalist¹ tej jednostki chorobowej, z powodu której chory siê leczy w specjalistycznym oœrodku. Czy pacjent z mastocytoz¹ mo e byæ kwalifikowany do swoistej immunoterapii alergenami wziewnymi lub kontynuowaæ rozpoczête odczulanie? Jakie objawy powinny zwróciæ uwagê na to rozpoznanie, jak je potwierdziæ i gdzie ewentualnie skierowaæ pacjenta? J. Kruszewski: Nale y kierowaæ pacjentów do Gdañska, do Pani prof. Ewy Jassem. Problemem jest odczulanie chorych na jady owadów w przypadku mastocytozy, poniewa musimy siê wtedy liczyæ z wystêpowaniem dzia³añ niepo ¹danych. Uwa am, e mo na utworzyæ w Gdañsku bazê, w której tacy chorzy bêd¹ zarejestrowani. Oœrodek Gdañski jest w europejskiej sieci mastocytozy. Wkrótce maj¹ siê pojawiæ nowe leki, bêd¹ prowadzone badania, zapewne równie z udzia³em tego polskiego oœrodka. Jeœli zaœ chodzi o odczulanie alergenami wziewnymi, to uwa am, e nale y postêpowaæ wg ogólnej zasady: je eli korzyœci stosowania ITA przewy szaj¹ ryzyko dzia³añ niepo ¹danych. adnie powiedziane, choæ tak naprawdê trudne do realizacji w praktyce. Czy podaæ pacjentowi szczepionkê, której sk³ad jest dla nas niew³aœciwy (inny lekarz zleci³ SIT, np. w jednej szczepionce Alternaria i trawy)? Kto za to bierze odpowiedzialnoœæ? B. Samoliñski: Przyjmujemy pacjenta do immunoterapii tylko kiedy mamy w³asne przekonanie, e zastosowane leczenie jest w³aœciwe. [...] Bierzemy odpowiedzialnoœæ za zlecenie pacjentowi szczepionki i jej kontynuowanie. Je eli inny lekarz ma swoj¹ koncepcjê leczenia, to ma do tego prawo i wówczas pacjent musi albo wróciæ do tamtego lekarza, albo Pokazać jeszcze
Spis treêci Wst p Jerzy Kruszewski....................... 15 PiÊmiennictwo........................... 18 Rozdzia 1. Immunologiczne podstawy patogenezy chorób alergicznych Krzysztof Zeman..................... Bardziej szczegółowo Producent P.P.F. HASCO-LEK S.A nie prowadził badań klinicznych mających na celu określenie skuteczności produktów leczniczych z ambroksolem.
Tekst: dr n. med. Mikołaj Dąbrowski, Klinika Chirurgii Kręgosłupa, Ortopedii Onkologicznej i Traumatologii, Ortopedyczno-Rehabilitacyjny Szpital Kliniczny im. Wiktora Degi Uniwersytetu Medycznego im. Karola Bardziej szczegółowo podręcznik chorób alergicznych
podręcznik chorób alergicznych Gerhard Grevers Martin Rócken ilustracje Jurgen Wirth Redaktor wydania drugiego polskiego Bernard Panaszek I. Podstawy alergologii... 1 II. Diagnostyka chorób alergicznych... Bardziej szczegółowo KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE
Opis świadczenia KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE 1. Charakterystyka świadczenia 1.1 nazwa świadczenia Kwalifikacja i weryfikacja leczenia doustnego stanów Bardziej szczegółowo Sugerowany profil testów
ZWIERZĘTA FUTERKOWE Alergologia Molekularna Rozwiąż niejasne przypadki alergii na zwierzęta futerkowe Użyj komponentów alergenowych w celu wyjaśnienia problemu wielopozytywności wyników testów na ekstrakty Bardziej szczegółowo KOMPLEKSOWA AMBULATORYJNA OPIEKA SPECJALISTYCZNA NAD PACJENTEM Z ALERGIĄ LECZONYM IMMUNOTERAPIĄ
KOMPLEKSOWA AMBULATORYJNA OPIEKA SPECJALISTYCZNA NAD PACJENTEM Z ALERGIĄ LECZONYM IMMUNOTERAPIĄ Charakterystyka problemu zdrowotnego Alergia uznawana jest za chorobę cywilizacyjną XX wieku. W wielu obserwacjach Bardziej szczegółowo Waldemar Szuchta Naczelnik Urzędu Skarbowego Wrocław Fabryczna we Wrocławiu
1 P/08/139 LWR 41022-1/2008 Pan Wrocław, dnia 5 5 września 2008r. Waldemar Szuchta Naczelnik Urzędu Skarbowego Wrocław Fabryczna we Wrocławiu WYSTĄPIENIE POKONTROLNE Na podstawie art. 2 ust. 1 ustawy z Bardziej szczegółowo warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz
warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz } Pacjent w badaniu klinicznym a NFZ } Kalkulacja kosztów } Współpraca z zespołem badawczym jak tworzyć Bardziej szczegółowo Czy przedsiêbiorstwo, którym zarz¹dzasz, intensywnie siê rozwija, ma wiele oddzia³ów lub kolejne lokalizacje w planach?
Szanowni Pañstwo! Wspieranie rodziny jest jednym z priorytetów polityki spo³ecznej zarówno kraju, jak i województwa lubelskiego. To zadanie szczególnie istotne w obliczu zachodz¹cych procesów demograficznych Bardziej szczegółowo Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej
Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej www.sad24.com Wszystkie poniższe informacje zostały przygotowane na podstawie obserwacji laboratoryjnych oraz lustracji wybranych Bardziej szczegółowo POSTÊPY W CHIRURGII G OWY I SZYI 1/2008 19
Zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne w zakresie rynologii Klasyfikacja zapaleñ zatok przynosowych i zalecenia Europejskiego Towarzystwa Rynologicznego Na stronie internetowej Polskiego Towarzystwa Otorynolaryngologów Bardziej szczegółowo HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.
HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.pl Wrocław, dnia 22.06.2015 r. OPINIA przedmiot data Praktyczne Bardziej szczegółowo DECYZJA w sprawie czasowego zaprzestania działalności
WOJEWODA ŁÓDZKI ZK-III.9611.14.2014 Łódź, dnia 01 lipca 2014 r. DECYZJA w sprawie czasowego zaprzestania działalności Na podstawie art. 34 ustawy z dnia 15 kwietnia 2011 r. o działalności leczniczej (Dz. Bardziej szczegółowo Piątek 20.03.2015. Czy rzeczywiście nastąpił wzrost alergii pokarmowych, a jeżeli tak to dlaczego? Anafilaksja pokarmowa u niemowląt i małych dzieci
Piątek 20.02015 CEREMONIA INAUGURACYJNA 150 100 SESJA INAUGURACYJNA 100 130 Alergia pokarmowa w 2015 roku co dalej? Przewodniczenie: Prof. Zbigniew Bartuzi Prof. Bolesław Samoliński Czy rzeczywiście nastąpił Bardziej szczegółowo Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-17/10:16:18
Europejski Dzień Prostaty obchodzony jest od 2006 roku z inicjatywy Europejskiego Towarzystwa Urologicznego. Jego celem jest zwiększenie społecznej świadomości na temat chorób gruczołu krokowego. Gruczoł Bardziej szczegółowo Program Internet Start Up. WejdŸ do gry. Autor Programu. Partner Programu
Program Internet Start Up WejdŸ do gry Autor Programu Partner Programu Program doradztwa prawnego Kancelarii Wierzbowski Eversheds dla projektów zwi¹zanych z internetem i nowymi technologiami www.internetstartup.pl Bardziej szczegółowo Choroby alergiczne układu pokarmowego
Choroby alergiczne układu pokarmowego Zbigniew Bartuzi Katedra i Klinika Alergologii, Immunologii Klinicznej i Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum w Bydgoszczy UMK 4 Reakcje alergiczne na pokarmy Typy Bardziej szczegółowo Ulotka dla pacjenta. NUROFEN, żel, 50 mg/g (Ibuprofenum)
Ulotka dla pacjenta Należy przeczytać uważnie całą ulotkę, ponieważ zawiera ona ważne informacje dla pacjenta. Lek ten jest dostępny bez recepty, aby można było leczyć niektóre schorzenia bez pomocy lekarza. Bardziej szczegółowo PRZYJĘCIE NA LECZENIE DO SZPITALA
REGULAMIN AKCJI PROMOCYJNEJ Skuteczność i regeneracja 48h albo zwrot pieniędzy 1. ORGANIZATOR, CZAS TRWANIA AKCJI PROMOCYJNEJ, PROGRAM AKCJI 1.1 Organizatorem akcji promocyjnej prowadzonej pod nazwą Skuteczność Bardziej szczegółowo art. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny (Dz. U. Nr 16, poz. 93 ze zm.),
Istota umów wzajemnych Podstawa prawna: Księga trzecia. Zobowiązania. Dział III Wykonanie i skutki niewykonania zobowiązań z umów wzajemnych. art. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny Bardziej szczegółowo ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA. Mucosolvan inhalacje, 15 mg/2 ml, płyn do inhalacji z nebulizatora Ambroxoli hydrochloridum
ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Mucosolvan inhalacje, 15 mg/2 ml, płyn do inhalacji z nebulizatora Ambroxoli hydrochloridum Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Bardziej szczegółowo VADEMECUM. Rehabilitacja. Rehabilitacja w warunkach ambulatoryjnych. Rehabilitacja w warunkach domowych
Rehabilitacja Rehabilitacja to kompleksowe post powanie, które ma na celu przywrócenie pe nej lub mo liwej do osi gni cia sprawno ci zycznej i psychicznej, zdolno ci do pracy i zarobkowania oraz zdolno Bardziej szczegółowo Warto wiedzieæ - nietypowe uzale nienia NIETYPOWE UZALE NIENIA - uzale nienie od facebooka narkotyków czy leków. Czêœæ odciêtych od niego osób wykazuje objawy zespo³u abstynenckiego. Czuj¹ niepokój, gorzej Bardziej szczegółowo Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era)
www.printo.it/pediatric-rheumatology/pl/intro Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era) Wersja 2016 1. CZYM SĄ MŁODZIEŃCZE SPONDYLOARTROPATIE/MŁODZIEŃCZE Bardziej szczegółowo ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych.
Dziennik Ustaw Nr 241 15978 Poz. 2097 2097 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych. Na podstawie art. 19 ust. 3 ustawy z dnia 6 wrzeênia Bardziej szczegółowo Extraneal (ikodekstryna) roztwór do dializy otrzewnowej Plan Zarządzania Ryzykiem 19.06.2014
VI.2 Podsumowanie danych o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego EXTRANEAL przeznaczone do publicznej wiadomości VI.2.1 Omówienie rozpowszechnienia choroby Extraneal jest roztworem do dializy Bardziej szczegółowo U S T A W A. z dnia. o zmianie ustawy o ułatwieniu zatrudnienia absolwentom szkół. Art. 1.
P r o j e k t z dnia U S T A W A o zmianie ustawy o ułatwieniu zatrudnienia absolwentom szkół. Art. 1. W ustawie z dnia 18 września 2001 r. o ułatwieniu zatrudnienia absolwentom szkół (Dz.U. Nr 122, poz. Bardziej szczegółowo Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu
Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu Jak ju wspomniano, kinesiotaping mo e byç stosowany jako osobna metoda terapeutyczna, jak równie mo e stanowiç uzupe nienie innych metod fizjoterapeutycznych. Bardziej szczegółowo Centralny Rejestr Niespokrewnionych Dawców Szpiku i Krwi Pêpowinowej
B2011_03.qxd 4/12/11 10:25 Page 33 Centralny Rejestr Niespokrewnionych Dawców Szpiku i Krwi Pêpowinowej Ustawa z dnia 17 lipca 2009 r. o zmianie ustawy o pobieraniu, przechowywaniu przeszczepianiu komórek, Bardziej szczegółowo Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków
Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków Dokładniejsze badania i leczenie retinopatii cukrzycowej Closer monitoring and treatment for diabetic retinopathy Ważne informacje o ochronie zdrowia Important Bardziej szczegółowo LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI
Załącznik nr 14 do Zarządzenia Nr 41/2009 Prezesa NFZ z dnia 15 września 2009 roku Nazwa programu: LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI NEREK ICD-10 N 18 przewlekła niewydolność Bardziej szczegółowo Zapytanie ofertowe. (do niniejszego trybu nie stosuje się przepisów Ustawy Prawo Zamówień Publicznych)
Kraków, dn. 15 września 2015 r. Zapytanie ofertowe (do niniejszego trybu nie stosuje się przepisów Ustawy Prawo Zamówień Publicznych) W związku z realizacją przez Wyższą Szkołę Europejską im. ks. Józefa Bardziej szczegółowo Badania wieloośrodkowe w pielęgniarstwie Registered Nurse Forcasting Prognozowanie pielęgniarstwa. Planowanie zasobów ludzkich w pielęgniarstwie
Badania wieloośrodkowe w pielęgniarstwie Registered Nurse Forcasting Prognozowanie pielęgniarstwa. Planowanie zasobów ludzkich w pielęgniarstwie Maria Kózka Zakład Pielęgniarstwa Klinicznego Wydział Nauk Bardziej szczegółowo Uchwała Nr... Rady Miejskiej Będzina z dnia... 2016 roku
Uchwała Nr... Rady Miejskiej Będzina z dnia... 2016 roku w sprawie określenia trybu powoływania członków oraz organizacji i trybu działania Będzińskiej Rady Działalności Pożytku Publicznego. Na podstawie Bardziej szczegółowo DECYZJA w sprawie czasowego zaprzestania działalności
WOJEWODA ŁÓDZKI ZK-III.9611.15.2015 Łódź, dnia 17 czerwca 2015 r. DECYZJA w sprawie czasowego zaprzestania działalności Na podstawie art. 34 ustawy z dnia 15 kwietnia 2011 r. o działalności leczniczej Bardziej szczegółowo Stan prac w zakresie wdrożenia systemów operacyjnych: NCTS2, AIS/INTRASTAT, AES, AIS/ICS i AIS/IMPORT. Departament Ceł, Ministerstwo Finansów
Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka Światło słoneczne jest niezbędne do trwania życia na Ziemi. Dostarcza energii do fotosyntezy roślinom co pomaga w wytwarzaniu tlenu niezbędnego do życia. Bardziej szczegółowo LECZENIE BÓLU OPARZENIOWEGO U DZIECI
LECZENIE BÓLU OPARZENIOWEGO U DZIECI Krzysztof Kobylarz, Iwona Szlachta-Jezioro, Ma³gorzata Maciejowska-Sata³a 15 Ból jest sta³ym objawem choroby oparzeniowej. Leczenie go u dzieci jest zadaniem niezwykle Bardziej szczegółowo Zasady racjonalnego dokumentowania systemu zarządzania
Jerzy Kowalczyk Zasady racjonalnego dokumentowania systemu zarządzania Zasady doskonalenia systemu zarządzania oraz podstawowe procedury wspomagające Zarządzanie jakością VERLAG DASHÖFER Wydawnictwo VERLAG Bardziej szczegółowo INFORMACJA DLA PACJENTA oraz ŒWIADOMA ZGODA NA BADANIE Gastroskopia
ISO 9001-2008 ul. Storczykowa 8/10, 87-100 Toruñ REJESTRACJA TELEFONICZNA: 56 659 48 00, 56 659 48 01 TELEFON DO PRACOWNI ENDOSKOPOWEJ: 56 659 48 32 REJESTRACJA e-mail: rejestracja.matopat@tzmo.com.pl Bardziej szczegółowo ZAPYTANIE OFERTOWE. z dnia 21.04.2016. na stanowisko: specjalista systemów VR
ZAPYTANIE OFERTOWE z dnia 21.04.2016 na stanowisko: specjalista systemów VR 1. Nazwa Zamawiającego Signum Project sp. z o.o. Ul. Myśliwska 61/110, 30-718 Kraków 2. Postanowienia ogólne Niniejsze postępowanie Bardziej szczegółowo Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy)
Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy) Położone w głębi lądu obszary Kalabrii znacznie się wyludniają. Zjawisko to dotyczy całego regionu. Do lat 50. XX wieku przyrost naturalny Bardziej szczegółowo Epidemiologia weterynaryjna
Jarosław Kaba Epidemiologia weterynaryjna Testy diagnostyczne I i II i III Zadania 04, 05, 06 Warszawa 2009 Testy diagnostyczne Wzory Parametry testów diagnostycznych Rzeczywisty stan zdrowia chore zdrowe Bardziej szczegółowo Obowi¹zki pracodawcy w razie wypadku przy pracy (1)
Obowi¹zki pracodawcy w razie wypadku przy pracy (1) Rozdz. 7 Kodeksu pracy; ustawa z dnia 30 października 2002 r. o ubezpieczeniu zawodowych (Dz. U. Nr 199, poz. 1673 z późn. zm.); rozporządzenie RM z Bardziej szczegółowo probiotyk o unikalnym składzie
~s~qoy[jg probiotyk o unikalnym składzie ecovag, kapsułki dopochwowe, twarde. Skład jednej kapsułki Lactobacillus gasseri DSM 14869 nie mniej niż 10 8 CFU Lactobacillus rhamnosus DSM 14870 nie mniej niż Bardziej szczegółowo WZÓR SKARGI EUROPEJSKI TRYBUNAŁ PRAW CZŁOWIEKA. Rada Europy. Strasburg, Francja SKARGA. na podstawie Artykułu 34 Europejskiej Konwencji Praw Człowieka
WZÓR SKARGI EUROPEJSKI TRYBUNAŁ PRAW CZŁOWIEKA Rada Europy Strasburg, Francja SKARGA na podstawie Artykułu 34 Europejskiej Konwencji Praw Człowieka oraz Artykułu 45-47 Regulaminu Trybunału 1 Adres pocztowy Bardziej szczegółowo Odkrywanie wiedzy z danych przy użyciu zbiorów przybliżonych. Wykład 3
Odkrywanie wiedzy z danych przy użyciu zbiorów przybliżonych Wykład 3 Tablice decyzyjne Spójnośd tablicy decyzyjnej Niespójna tablica decyzyjna Spójnośd tablicy decyzyjnej - formalnie Spójnośd TD a uogólniony Bardziej szczegółowo PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów
I. Postanowienia ogólne 1.Cel PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO w Urzędzie Gminy Mściwojów Przeprowadzenie oceny ryzyka zawodowego ma na celu: Załącznik A Zarządzenia oceny ryzyka zawodowego monitorowanie Bardziej szczegółowo Kwestionariusz - wizyta wstępna
Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego - PZH 00-791 Warszawa, ul. Chocimska 24 Tel: (22) 542-13-72, E-mail: beki@pzh.gov.pl Badanie Epidemiologii Krztuśca Kwestionariusz - wizyta wstępna 1.1. Data wizyty Bardziej szczegółowo 2.Prawo zachowania masy
2.Prawo zachowania masy Zdefiniujmy najpierw pewne podstawowe pojęcia: Układ - obszar przestrzeni o określonych granicach Ośrodek ciągły - obszar przestrzeni którego rozmiary charakterystyczne są wystarczająco Bardziej szczegółowo VI.2 Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dotyczącego produktu leczniczego Pragiola przeznaczone do publicznej wiadomości
VI.2 Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dotyczącego produktu leczniczego Pragiola przeznaczone do publicznej wiadomości Ze względu na zachowanie pełnej informacji, w nawiązaniu do art. 11 Dyrektywy Bardziej szczegółowo SPIS TREŒCI. Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego... 21
SPIS TREŒCI Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego........................... 21 Przedmowa sekretarza Naczelnej Rady Aptekarskiej przedstawiciela NRA w EuroPharm Forum................ Bardziej szczegółowo POLSKA IZBA TURYSTYKI POLISH CHAMBER OF TOURISM
Załącznik nr 1 do Uchwały Prezydium Polskiej Izby Turystyki nr 3/2015/P/E Regulamin powoływania i pracy Egzaminatorów biorących udział w certyfikacji kandydatów na pilotów wycieczek I. Postanowienia ogólne Bardziej szczegółowo STANOWISKO CMDh DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA STOSOWANIA PRODUKTÓW LECZNICZYCH
STANOWISKO CMDh DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA STOSOWANIA PRODUKTÓW LECZNICZYCH w sprawie rekomendacji Komitetu ds. Oceny Ryzyka w Ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii przyjętej przez Grupę Koordynacyjną, Bardziej szczegółowo PL-LS.054.24.2015 Pani Małgorzata Kidawa Błońska Marszałek Sejmu RP
Warszawa, dnia 04 września 2015 r. RZECZPOSPOLITA POLSKA MINISTER FINANSÓW PL-LS.054.24.2015 Pani Małgorzata Kidawa Błońska Marszałek Sejmu RP W związku z interpelacją nr 34158 posła Jana Warzechy i posła Bardziej szczegółowo DANE UCZESTNIKÓW PROJEKTÓW (PRACOWNIKÓW INSTYTUCJI), KTÓRZY OTRZYMUJĄ WSPARCIE W RAMACH EFS
DANE UCZESTNIKÓW PROJEKTÓW (PRACOWNIKÓW INSTYTUCJI), KTÓRZY OTRZYMUJĄ WSPARCIE W RAMACH EFS Dane uczestników projektów, którzy otrzymują wsparcie w ramach EFS Dane uczestnika Lp. Nazwa Możliwe wartości Bardziej szczegółowo SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM?
SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM? Cele: - rozpoznawanie oznak stresu, - rozwijanie umiejętności radzenia sobie ze stresem, - dostarczenie wiedzy na temat sposobów Bardziej szczegółowo Nadwrażliwość czy alergia na leki?
Nadwrażliwość czy alergia na leki? Alicja Grzanka Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych, Dermatologii i Alergologii w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Nadwrażliwość czy alergia? Bardziej szczegółowo 1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek?
1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek? Wniosek o ustalenie prawa do świadczenia wychowawczego będzie można składać w Miejskim Ośrodku Pomocy Społecznej w Puławach. Wnioski będą przyjmowane od dnia Bardziej szczegółowo Ulotka dla pacjenta: informacja dla użytkownika. Septolete ultra, (1,5 mg + 5 mg)/ml, aerozol do stosowania w jamie ustnej, roztwór
Ulotka dla pacjenta: informacja dla użytkownika Septolete ultra, (1,5 mg + 5 mg)/ml, aerozol do stosowania w jamie ustnej, roztwór Benzydamini hydrochloridum + Cetylpyridinii chloridum Należy przeczytać Bardziej szczegółowo Sytuacja zdrowotna osób z niepełnosprawnością intelektualną. Monika Karwacka Stowarzyszenie Na Tak
Sytuacja zdrowotna osób z niepełnosprawnością intelektualną Monika Karwacka Stowarzyszenie Na Tak Stan zdrowia jest jednym z ważniejszych czynników determinujących jakość życia Brak zdrowia stanowi znaczne Bardziej szczegółowo oraz nowego średniego samochodu ratowniczo-gaśniczego ze sprzętem ratowniczogaśniczym
Samorządowy Program dotyczący pomocy finansowej dla gmin/miast na zakup nowych samochodów ratowniczo - gaśniczych ze sprzętem ratowniczogaśniczym zamontowanym na stałe oraz zakup sprzętu ratowniczo-gaśniczego Bardziej szczegółowo PROCEDURA REKRUTACJI DZIECI DO PRZEDSZKOLA NR 2 PROWADZONEGO PRZEZ URZĄD GMINY WE WŁOSZAKOWICACH NA ROK SZKOLNY 2014/2015
Załącznik do Zarządzenia Nr 1./2014 Dyrektora Przedszkola nr 2 z dnia 20.02. 2014r. PROCEDURA REKRUTACJI DZIECI DO PRZEDSZKOLA NR 2 PROWADZONEGO PRZEZ URZĄD GMINY WE WŁOSZAKOWICACH NA ROK SZKOLNY 2014/2015 Bardziej szczegółowo Jacek Mrzyg³ód, Tomasz Rostkowski* Rozwi¹zania systemowe zarz¹dzania kapita³em ludzkim (zkl) w bran y energetycznej
Komunikaty 99 Jacek Mrzyg³ód, Tomasz Rostkowski* Rozwi¹zania systemowe zarz¹dzania kapita³em ludzkim (zkl) w bran y energetycznej Artyku³ przedstawi skrócony raport z wyników badania popularnoœci rozwi¹zañ Bardziej szczegółowo Draft programu Sympozjum Alergii na Pokarmy 2015
20.03.2015 Piątek GODZ. 12.50 13.00 GODZ. 13.00 14.30 Ceremonia Inauguracyjna Sesja Inauguracyjna Alergia pokarmowa w 2015 roku co dalej? 1. Czy rzeczywiście nastąpił wzrost alergii pokarmowych, 13.00-13.30 Bardziej szczegółowo Regulamin Zarządu Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju
Regulamin Zarządu Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju Art.1. 1. Zarząd Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju, zwanego dalej Stowarzyszeniem, składa się z Prezesa, dwóch Wiceprezesów, Skarbnika, Sekretarza Bardziej szczegółowo W LI RZECZPOSPOLITA POLSKA Warszawa, J 1j listopada 2014 roku Rzecznik Praw Dziecka Marek Michalak
zgodnie pozostawać placówka W LI RZECZPOSPOLITA POLSKA Warszawa, J 1j listopada 2014 roku Rzecznik Praw Dziecka Marek Michalak ZEW/500/33/20 14/JK Pani Joanna Kluzik-Rostkowska Minister Edukacji Narodowej Bardziej szczegółowo SPIS TREŒCI. Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego... 13. Od Autora... 15. Rozdzia³ 1
SPIS TREŒCI Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego........................... 13 Od Autora........................................... 15 Rozdzia³ 1 ROLA I ZNACZENIE FARMAKOEKONOMIKI Bardziej szczegółowo Astma u dzieci zalecenia Światowej Inicjatywy Zwalczania Astmy (GINA) 2006
Astma u dzieci zalecenia Światowej Inicjatywy Zwalczania Astmy (GINA) 2006 Asthma in children and Global Initiative for Asthma (GINA) 2006 guidelines Andrzej Bant S t r e s z c z e n i e Astma oskrzelowa Bardziej szczegółowo Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.mcs-przychodnia.pl
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.mcs-przychodnia.pl Warszawa: Dostawa materiałów i wypełnień stomatologicznych dla Mazowieckiego Bardziej szczegółowo REGULAMIN KONKURSU..Pilanie dbaj¹ o zasady i zawsze segreguj¹ odpady"
REGULAMIN KONKURSU..Pilanie dbaj¹ o zasady i zawsze segreguj¹ odpady" 1 Postanowienia ogólne ORGANIZATORZY Organizatorem konkursu jest Miejski Zak³ad Oczyszczania Wysypisko z siedzib¹ w Pile, ul. Kusociñskiego Bardziej szczegółowo ŁOKIEĆ GOLFISTY, OSZCZEPNIKA (epicondylis radii, Medial Epicondylitis)
ŁOKIEĆ GOLFISTY, OSZCZEPNIKA (epicondylis radii, Medial Epicondylitis) Łokieć golfisty - (zapalenie nadkłykcia przyśrodkowego kości ramiennej) Zespół bólowy tkanek miękkich położonych bocznie w stosunku Bardziej szczegółowo Wytyczne Województwa Wielkopolskiego
biblioteczka zamówień publicznych Agata Hryc-Ląd Małgorzata Skóra Zakupy poniżej 30.000 euro Zamówienia w procedurze krajowej i unijnej Nowe progi w zamówieniach publicznych 2014 Agata Hryc-Ląd Małgorzata Bardziej szczegółowo Centralny Rejestr Niespokrewnionych Potencjalnych Dawców Szpiku i Krwi Pêpowinowej (CRNPDSiKP)
Centralny Rejestr Niespokrewnionych Potencjalnych Dawców Szpiku i Krwi Pêpowinowej (CRNPDSiKP) Oœrodki Dawców Szpiku W 2013 r. funkcjonowa³o 14 oœrodków dawców szpiku. Na pocz¹tku 2014 r. pozwolenie ministra Bardziej szczegółowo Regulamin Konkursu wiedzy o podatkach. Podatkowy zawrót głowy
Regulamin Konkursu wiedzy o podatkach Podatkowy zawrót głowy 1 Postanowienia ogólne 1. Konkurs przeprowadzony zostanie pod nazwą Podatkowy zawrót głowy (dalej: Konkurs). 2. Współorganizatorami Konkursu Bardziej szczegółowo Steelmate - System wspomagaj¹cy parkowanie z oœmioma czujnikami
Steelmate - System wspomagaj¹cy parkowanie z oœmioma czujnikami Cechy: Kolorowy i intuicyjny wyœwietlacz LCD Czujnik wysokiej jakoœci Inteligentne rozpoznawanie przeszkód Przedni i tylni system wykrywania Bardziej szczegółowo Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: zrd.poznan.pl; bip.poznan.
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: zrd.poznan.pl; bip.poznan.pl Poznań: Dostawa w formie leasingu operacyjnego fabrycznie nowej frezarki Bardziej szczegółowo Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012
Koszty obciążenia społeczeństwa chorobami układu krążenia. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Badania kosztów chorób (COI Costof illnessstudies) Ekonomiczny ciężar choroby; Bardziej szczegółowo Strategia rozwoju sieci dróg rowerowych w Łodzi w latach 2015-2020+
Strategia rozwoju sieci dróg rowerowych w Łodzi w latach 2015-2020+ Projekt: wersja β do konsultacji społecznych Opracowanie: Zarząd Dróg i Transportu w Łodzi Ul. Piotrkowska 175 90-447 Łódź Spis treści Bardziej szczegółowo Zarządzanie projektami. wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska
Zarządzanie projektami wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska 1 DEFINICJA PROJEKTU Zbiór działań podejmowanych dla zrealizowania określonego celu i uzyskania konkretnego, wymiernego rezultatu produkt projektu Bardziej szczegółowo TABELA ZGODNOŚCI. W aktualnym stanie prawnym pracodawca, który przez okres 36 miesięcy zatrudni osoby. l. Pornoc na rekompensatę dodatkowych
-...~.. TABELA ZGODNOŚCI Rozporządzenie Komisji (UE) nr 651/2014 z dnia 17 czerwca 2014 r. uznające niektóre rodzaje pomocy za zgodne z rynkiem wewnętrznym w zastosowaniu art. 107 i 108 Traktatu (Dz. Urz. Bardziej szczegółowo Zapytanie ofertowe nr 3
I. ZAMAWIAJĄCY STUDIUM JĘZYKÓW OBCYCH M. WAWRZONEK I SPÓŁKA s.c. ul. Kopernika 2 90-509 Łódź NIP: 727-104-57-16, REGON: 470944478 Zapytanie ofertowe nr 3 II. OPIS PRZEDMIOTU ZAMÓWIENIA Przedmiotem zamówienia Bardziej szczegółowo WZORU UŻYTKOWEGO EGZEMPLARZ ARCHIWALNY. d2)opis OCHRONNY. (19) PL (n)62894. Centralny Instytut Ochrony Pracy, Warszawa, PL
RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej d2)opis OCHRONNY WZORU UŻYTKOWEGO (21) Numer zgłoszenia: 112772 (22) Data zgłoszenia: 29.11.2001 EGZEMPLARZ ARCHIWALNY (19) PL (n)62894 (13) Bardziej szczegółowo Analiza zasadności umieszczania nieletnich w młodzieżowych ośrodkach wychowawczych i młodzieżowych ośrodkach socjoterapii uwarunkowania prawne w
Analiza zasadności umieszczania nieletnich w młodzieżowych ośrodkach wychowawczych i młodzieżowych ośrodkach socjoterapii uwarunkowania prawne w kontekście realiów kierowania i umieszczania nieletnich Bardziej szczegółowo Co zrobić, jeśli uważasz, że decyzja w sprawie zasiłku mieszkaniowego lub zasiłku na podatek lokalny jest niewłaściwa
Polish Co zrobić, jeśli uważasz, że decyzja w sprawie zasiłku mieszkaniowego lub zasiłku na podatek lokalny jest niewłaściwa (What to do if you think the decision about your Housing Benefit or Council Bardziej szczegółowo DE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15
DE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15 Wykonawcy ubiegający się o udzielenie zamówienia Dotyczy: postępowania prowadzonego w trybie przetargu nieograniczonego na Usługę druku książek, nr postępowania Bardziej szczegółowo Nowy program terapeutyczny w RZS i MIZS na czym polega zmiana.
Nowy program terapeutyczny w RZS i MIZS na czym polega zmiana. Brygida Kwiatkowska Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher Programy lekowe dla Bardziej szczegółowo USTAWA. z dnia 26 czerwca 1974 r. Kodeks pracy. 1) (tekst jednolity)
Dz.U.98.21.94 1998.09.01 zm. Dz.U.98.113.717 art. 5 1999.01.01 zm. Dz.U.98.106.668 art. 31 2000.01.01 zm. Dz.U.99.99.1152 art. 1 2000.04.06 zm. Dz.U.00.19.239 art. 2 2001.01.01 zm. Dz.U.00.43.489 art. Bardziej szczegółowo I. Ogólne ZASADY. Rekrutacja na rok szkolnych 2015/2016 odbywa się przy pomocy systemu elektronicznego.
Zasady prowadzenia postępowania rekrutacyjnego do przedszkoli miejskich i oddziałów przedszkolnych w publicznych szkołach podstawowych prowadzanych przez miasto Łódź na rok szkolny 2015/2016 zostały przygotowane Bardziej szczegółowo DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych
DOPALACZE - nowa kategoria substancji psychoaktywnych CZYM SĄ DOPALACZE? Dopalacze stosowana w Polsce, potoczna nazwa różnego rodzaju produktów zawierających substancje psychoaktywne, które nie znajdują Bardziej szczegółowo Regulamin Projektów Ogólnopolskich i Komitetów Stowarzyszenia ESN Polska
Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem Zarządzanie czasem TOMASZ ŁUKASZEWSKI INSTYTUT INFORMATYKI W ZARZĄDZANIU Zarządzanie czasem w projekcie /49 Czas w zarządzaniu projektami 1. Pojęcie zarządzania Bardziej szczegółowo Po co w szkole procedury reagowania na przemoc i agresję?
Opracowanie Grażyna Cybula Konsultant Regionalnego Ośrodka Metodyczno-Edukacyjnego Metis Po co w szkole procedury reagowania na przemoc i agresję? Procedury czyli zasady i kroki podejmowanych działań oparte Bardziej szczegółowo Hotel Mercure Kasprowy, Szymaszkowa, 34 500 Zakopane
INFORMACJE OGÓLNE III Konferencja Naukowo Szkoleniowa CHOROBY UKŁADU ODDECHOWEGO U DZIECI PROBLEMY DIAGNOSTYKI I TERAPII Hotel Mercure Kasprowy, Zakopane 15 16 marca 2013 MIEJSCE OBRAD Hotel Mercure Kasprowy, Bardziej szczegółowo 2017 © DocPlayer.pl Polityka prywatności | Warunki świadczenia usług | Zwrotny adres