Datasets:

omniquad

/

BioNLP11ID-ggp-IOB

like 1

[ "Novel", "Algorithms", "Reveal", "Streptococcal", "Transcriptomes", "and", "Clues", "about", "Undefined", "Genes" ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Bacteria", "-", "host", "interactions", "are", "dynamic", "processes", ",", "and", "understanding", "transcriptional", "responses", "that", "directly", "or", "indirectly", "regulate", "the", "expression", "of", "genes", "involved", "in", "initial", "infection", "stages", "would", "illuminate", "the", "molecular", "events", "that", "result", "in", "host", "colonization", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "used", "oligonucleotide", "microarrays", "to", "monitor", "(", "in", "vitro", ")", "differential", "gene", "expression", "in", "group", "A", "streptococci", "during", "pharyngeal", "cell", "adherence", ",", "the", "first", "overt", "infection", "stage", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "present", "neighbor", "clustering", ",", "a", "new", "computational", "method", "for", "further", "analyzing", "bacterial", "microarray", "data", "that", "combines", "two", "informative", "characteristics", "of", "bacterial", "genes", "that", "share", "common", "function", "or", "regulation", ":", "(", "1", ")", "similar", "gene", "expression", "profiles", "(", "i", ".", "e", ".", ",", "co", "-", "expression", ")", ";", "and", "(", "2", ")", "physical", "proximity", "of", "genes", "on", "the", "chromosome", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "This", "method", "identifies", "statistically", "significant", "clusters", "of", "co", "-", "expressed", "gene", "neighbors", "that", "potentially", "share", "common", "function", "or", "regulation", "by", "coupling", "statistically", "analyzed", "gene", "expression", "profiles", "with", "the", "chromosomal", "position", "of", "genes", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "applied", "this", "method", "to", "our", "own", "data", "and", "to", "those", "of", "others", ",", "and", "we", "show", "that", "it", "identified", "a", "greater", "number", "of", "differentially", "expressed", "genes", ",", "facilitating", "the", "reconstruction", "of", "more", "multimeric", "proteins", "and", "complete", "metabolic", "pathways", "than", "would", "have", "been", "possible", "without", "its", "application", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "assessed", "the", "biological", "significance", "of", "two", "identified", "genes", "by", "assaying", "deletion", "mutants", "for", "adherence", "in", "vitro", "and", "show", "that", "neighbor", "clustering", "indeed", "provides", "biologically", "relevant", "data", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Neighbor", "clustering", "provides", "a", "more", "comprehensive", "view", "of", "the", "molecular", "responses", "of", "streptococci", "during", "pharyngeal", "cell", "adherence", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Introduction" ]

[ "O" ]

[ "Microarray", "technology", "is", "now", "commonly", "used", "to", "reveal", "genome", "-", "wide", "transcriptional", "changes", "in", "bacterial", "pathogens", "during", "interactions", "with", "the", "host", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Several", "factors", ",", "however", ",", "limit", "the", "power", "of", "such", "analyses", ",", "including", "inadequate", "statistical", "analysis", "and", "insufficient", "sample", "replication", ",", "both", "of", "which", "do", "not", "account", "for", "experimental", "variability", ",", "and", "often", "result", "in", "arbitrary", "thresholds", "for", "significance", "[", "1", ",", "2", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "addition", ",", "unknown", "bacterial", "genes", "can", "confound", "the", "interpretation", "of", "expression", "profiles", ",", "restricting", "many", "microarray", "studies", "to", "the", "differential", "expression", "of", "well", "-", "characterized", "genes", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Several", "methods", "are", "available", "to", "organize", "gene", "expression", "profiles", "and", "to", "assist", "in", "extracting", "functional", "or", "regulatory", "gene", "information", "from", "microarray", "datasets", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Clustering", "algorithms", "group", "genes", "by", "similarities", "in", "expression", "patterns", ",", "based", "on", "the", "assumption", "that", "co", "-", "expressed", "genes", "share", "common", "function", "or", "regulation", "[", "3", ",", "4", "]", ";", "however", ",", "clustering", "solely", "by", "co", "-", "expression", "patterns", "may", "not", "reveal", "a", "considerable", "amount", "of", "information", "contained", "in", "array", "data", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "These", "methods", "often", ":", "(", "1", ")", "produce", "unreliable", "data", "by", "missing", "known", "gene", "members", "of", "biological", "pathways", ";", "(", "2", ")", "fail", "to", "distinguish", "truly", "related", "gene", "clusters", "from", "coincidental", "groupings", ";", "and", "(", "3", ")", "identify", "clusters", "containing", "only", "unknown", "genes", "that", "may", "lack", "either", "common", "function", "or", "regulation", ",", "a", "considerable", "limitation", "for", "genomes", "containing", "a", "large", "percentage", "of", "undefined", "genes", "[", "1", ",", "2", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Because", "no", "tools", "exist", "to", "interpret", "unknown", "gene", "clusters", "or", "to", "assess", "their", "significance", "and", "completeness", ",", "a", "significant", "portion", "of", "bacterial", "expression", "profiles", "are", "not", "interpretable", "using", "current", "clustering", "methods", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "introduce", "neighbor", "clustering", "as", "a", "new", "tool", "for", "analyzing", "bacterial", "microarray", "data", "that", "addresses", "some", "of", "these", "limitations", "by", "incorporating", "the", "physical", "position", "of", "genes", "on", "the", "bacterial", "chromosome", "into", "the", "analysis", "of", "expression", "data", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Information", "about", "gene", "function", "and", "regulation", "is", "stored", "intrinsically", "in", "the", "bacterial", "genome", "structure", ",", "as", "genes", "with", "common", "function", "or", "regulation", "tend", "to", "be", "physically", "proximate", "on", "the", "chromosome", "and", "often", "linked", "as", "operons", "[", "5", ",", "6", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "incorporated", "these", "positional", "data", "into", "a", "series", "of", "neighbor", "clustering", "algorithms", ",", "named", "GenomeCrawler", ",", "that", "identifies", "groupings", "of", "potentially", "related", "genes", "from", "array", "data", "by", "combining", "two", "informative", "characteristics", "of", "bacterial", "genes", "that", "share", "common", "function", "or", "regulation", "[", "3", "-", "6", "]", ":", "(", "1", ")", "similar", "gene", "expression", "profiles", "(", "i", ".", "e", ".", ",", "co", "-", "expression", ")", ";", "and", "(", "2", ")", "physical", "proximity", "of", "genes", "on", "the", "chromosome", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "algorithms", "also", "recalculate", "the", "statistical", "significance", "of", "each", "gene", "as", "a", "member", "of", "a", "particular", "cluster", ",", "as", "well", "as", "the", "significance", "of", "each", "resulting", "grouping", "as", "a", "whole", ",", "to", "ensure", "accuracy", "of", "cluster", "assignments", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "This", "process", "ultimately", "identifies", "significant", "clusters", "of", "co", "-", "expressed", "gene", "neighbors", "that", "likely", "share", "common", "function", "or", "regulation", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "used", "this", "approach", "to", "analyze", "microarray", "expression", "data", "from", "group", "A", "streptococci", "(", "Streptococcus", "pyogenes", ")", "during", "adherence", "to", "human", "pharyngeal", "cells", ",", "the", "first", "overt", "infection", "step", "[", "7", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "ability", "of", "all", "bacterial", "pathogens", "to", "infect", "the", "human", "host", "depends", "upon", "coordinated", "regulation", "of", "diverse", "gene", "sets", "that", "are", "required", "for", "survival", "in", "host", "environments", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Although", "recent", "microarray", "studies", "have", "highlighted", "the", "molecular", "responses", "of", "streptococci", "in", "relevant", "host", "conditions", "[", "8", "-", "10", "]", ",", "characterizing", "differentially", "expressed", "loci", "during", "pharyngeal", "cell", "adherence", "is", "critical", "for", "understanding", "the", "molecular", "basis", "for", "host", "colonization", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Studies", "from", "our", "laboratory", "[", "11", ",", "12", "]", "and", "others", "[", "13", "]", "have", "demonstrated", "that", "in", "vitro", "association", "with", "pharyngeal", "cells", "results", "in", "streptococcal", "phage", "induction", "and", "the", "increased", "expression", "of", "phage", "-", "encoded", "virulence", "factors", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Although", "the", "mechanisms", "mediating", "these", "responses", "are", "not", "known", ",", "the", "results", "of", "these", "studies", "indicate", "that", "streptococci", "sense", "and", ",", "on", "a", "transcriptional", "level", ",", "respond", "to", "various", "signals", "and", "cues", "in", "the", "pharyngeal", "cell", "environment", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "undertook", "the", "present", "study", "to", "understand", "and", "to", "assess", "more", "accurately", "the", "genome", "-", "wide", "transcriptional", "responses", "of", "streptococci", "during", "one", "of", "the", "earliest", "recognized", "stages", "of", "infection", ",", "namely", "adherence", "to", "human", "pharyngeal", "cells", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O" ]

[ "We", "compared", "data", "generated", "before", "and", "after", "neighbor", "clustering", "to", "show", "that", "this", "method", "provides", "a", "more", "comprehensive", "view", "of", "transcription", "by", ":", "(", "1", ")", "identifying", "more", "differentially", "expressed", "genes", "than", "even", "traditional", ",", "rigorous", "statistical", "analyses", ";", "(", "2", ")", "reconstructing", "intact", "biological", "pathways", "that", "statistical", "significance", "analysis", "could", "not", "reconstruct", ";", "and", "(", "3", ")", "providing", "preliminary", "insight", "and", "clues", "about", "the", "function", "or", "regulation", "of", "uncharacterized", "genes", "by", "associating", "their", "co", "-", "expression", "with", "physically", "proximate", ",", "functionally", "defined", "genes", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Results", "/", "Discussion" ]

[ "O", "O", "O" ]

[ "Adherence", "-", "Mediated", "Differential", "Expression", "We", "developed", "spotted", "oligonucleotide", "arrays", "of", "the", "S", ".", "pyogenes", "SF370", "(", "an", "M1", "serotype", ")", "genome", "[", "14", "]", "and", "compared", "the", "transcriptomes", "of", "streptococci", "that", "adhere", "to", "Detroit", "562", "human", "pharyngeal", "cells", "to", "non", "-", "adherent", "(", "\"", "associated", "\"", ")", "streptococci", "within", "the", "same", "experiment", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Adherence", "assays", "were", "performed", "as", "described", "[", "15", "]", "with", "modifications", "to", "minimize", "eukaryotic", "cell", "disruption", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "replicated", "experiments", "independently", "and", "used", "dye", "-", "swaps", "to", "incorporate", "biological", "and", "technical", "variation", "[", "16", ",", "17", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Following", "filtering", "and", "normalization", "[", "18", ",", "19", "]", ",", "we", "analyzed", "data", "from", "four", "biological", "replicates", "[", "16", "]", "with", "robust", "summary", "statistics", "[", "20", "]", ",", "Bayesian", "statistics", "[", "21", ",", "22", "]", ",", "and", "permutation", "algorithms", "[", "19", "]", "to", "identify", "genes", "differentially", "expressed", "with", "significance", "during", "pharyngeal", "cell", "adherence", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "This", "analysis", "identified", "79", "genes", "(", "4", "%", "of", "the", "genome", ")", "exhibiting", "statistically", "significant", "fold", "changes", "in", "expression", "(", "PF", "value", "<", "0", ".", "05", ")", "during", "adherence", "from", "1", ",", "769", "open", "reading", "frames", "represented", "on", "the", "array", "(", "Table", "1", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "refer", "to", "such", "genes", "as", "\"", "differentially", "expressed", ".", "\"", "We", "present", "the", "entire", "dataset", "from", "all", "experiments", "as", "Table", "S1", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Genes", "demonstrating", "upregulation", "(", "n", "=", "45", ")", "and", "downregulation", "(", "n", "=", "34", ")", "included", "virulence", "factors", ",", "prophage", "-", "encoded", "transcripts", ",", "metabolic", "genes", ",", "and", "transcriptional", "regulators", "(", "Table", "2", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Undefined", "or", "hypothetical", "genes", "comprised", "27", "%", "of", "differentially", "expressed", "genes", "(", "n", "=", "21", ";", "11", "chromosomally", "encoded", "genes", ",", "ten", "phage", "-", "encoded", "genes", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Verification", "by", "Quantitative", "Real", "-", "Time", "PCR" ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "conducted", "TaqMan", "(", "qRT", "-", "PCR", ")", "analysis", "[", "23", "]", "of", "11", "differentially", "expressed", "genes", "to", "validate", "selected", "microarray", "hybridization", "results", "(", "see", "Table", "S2", "for", "genes", "and", "primer", "-", "probe", "sequences", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Five", "genes", "chosen", "for", "validation", "demonstrated", "statistically", "significant", "fold", "changes", "in", "expression", "by", "microarray", "analysis", "(", "PF", "value", "<", "0", ".", "05", ";", "two", "upregulated", ",", "three", "downregulated", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "remaining", "six", "genes", "(", "four", "upregulated", ",", "two", "downregulated", ")", "did", "not", "have", "significant", "PF", "values", ",", "but", "were", "statistically", "significant", "as", "members", "of", "particular", "neighbor", "clusters", "in", "subsequent", "analyses", "(", "PE", "<", "0", ".", "05", ")", "as", "detailed", "in", "later", "sections", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "averaged", "the", "data", "to", "generate", "a", "value", "for", "each", "gene", ",", "creating", "a", "set", "of", "11", "paired", "values", "from", "quantitative", "real", "-", "time", "(", "qRT", ")", "-", "PCR", "and", "microarray", "analyses", "(", "Table", "S3", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Results", "of", "standard", "linear", "regression", "analysis", "demonstrated", "a", "strong", "positive", "correlation", "(", "r", "=", "0", ".", "9", ")", "between", "data", "obtained", "using", "the", "different", "techniques", "(", "see", "Figure", "S1", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Virulence", "Factors" ]

[ "O", "O" ]

[ "Streptococci", "elaborate", "several", "factors", "implicated", "in", "infection", ",", "including", "surface", "-", "exposed", "adhesins", "and", "secreted", "toxigenic", "proteins", "(", "reviewed", "in", "[", "7", ",", "14", ",", "24", "]", ")", "." ]

[ "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "initial", "statistical", "analysis", "identified", "four", "differentially", "expressed", "virulence", "genes", "(", "Tables", "1", "and", "2", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Genes", "encoding", "streptolysin", "O", "(", "slo", "or", "spy0167", ")", "and", "the", "SpeB", "protease", "(", "spy2039", ")", "were", "downregulated", ",", "while", "genes", "encoding", "pyrogenic", "exotoxin", "H", "(", "speH", "or", "spy1008", ")", "and", "a", "putative", "fibronectin", "-", "binding", "protein", "(", "spy0130", ")", "were", "upregulated", "." ]

[ "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "verified", "the", "differential", "expression", "of", "spy2039", "and", "spy0130", "by", "qRT", "-", "PCR", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "downregulation", "of", "virulence", "loci", "during", "presumably", "inappropriate", "stages", "of", "infection", "was", "not", "surprising", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Streptolysin", "O", "is", "a", "cytotoxin", "that", "damages", "human", "tissue", "and", "increases", "host", "cell", "cytotoxicity", "[", "7", ",", "25", "]", "." ]

[ "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "resulting", "cellular", "damage", ",", "particularly", "to", "polymorphonuclear", "leukocytes", "[", "26", "]", ",", "decreases", "internalization", "and", "subsequent", "intracellular", "killing", "of", "streptococci", "[", "27", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Based", "on", "its", "downregulation", "during", "adherence", ",", "we", "infer", "that", "slo", "was", "transcribed", "during", "pre", "-", "adherence", "associations", ",", "perhaps", ",", "as", "previously", "reported", ",", "to", "protect", "streptococci", "from", "phagocytic", "killing", "in", "vivo", "[", "27", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "However", ",", "once", "adhered", ",", "our", "data", "suggest", "that", "streptococci", "downregulate", "production", "of", "this", "cytotoxin", ",", "presumably", "to", "prevent", "further", "host", "tissue", "destruction", "that", "could", "interfere", "with", "adherence", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "SpeB", "(", "encoded", "by", "spy2039", ")", "is", "a", "multifunctional", "cysteine", "protease", "implicated", "in", "numerous", "infection", "strategies", "[", "28", ",", "29", "]", "." ]

[ "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Although", "few", "studies", "have", "examined", "gene", "expression", "patterns", "during", "adherence", ",", "SpeB", "production", "(", "as", "detected", "by", "Western", "blot", "analysis", ")", "decreases", "during", "co", "-", "culture", "with", "human", "peripheral", "blood", "mononuclear", "cells", "[", "30", "]", "and", "in", "a", "mouse", "infection", "model", "[", "31", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "When", "SpeB", "expression", "is", "limited", ",", "several", "streptococcal", "proteins", "necessary", "for", "adherence", "remain", "intact", "[", "24", ",", "32", ",", "33", "]", ";", "thus", ",", "decreased", "SpeB", "production", "(", "as", "indicated", "here", ")", "may", "promote", "pharyngeal", "cell", "attachment", "." ]

[ "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Furthermore", ",", "SpeB", "abolishes", "internalization", "(", "following", "adherence", ")", "of", "certain", "streptococcal", "strains", "by", "epithelial", "cells", "(", "including", "Detroit", "562", "cells", ")", ",", "a", "process", "mediated", "in", "part", "by", "the", "fibronectin", "-", "binding", "protein", "F", "[", "34", ",", "35", "]", "." ]

[ "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "observed", "significant", "upregulation", "of", "the", "gene", "spy0130", ",", "encoding", "a", "protein", "recently", "found", "to", "be", "associated", "with", "the", "production", "of", "surface", "-", "exposed", "pili", "on", "strain", "SF370", "[", "36", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "protein", "shares", "60", "%", "sequence", "similarity", "to", "protein", "F", ",", "suggesting", "that", "it", "may", "coordinate", "a", "similar", "internalization", "mechanism", "or", "may", "be", "involved", "directly", "in", "adherence", "(", "discussed", "later", "in", "detail", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "SpeB", "downregulation", "also", "coincides", "with", "increased", "expression", "of", "pyrogenic", "exotoxins", "[", "33", ",", "37", "]", "that", "reportedly", "increase", "streptococcal", "survival", "in", "vivo", "." ]

[ "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "observed", "that", "the", "exotoxin", "-", "encoding", "speH", "gene", "[", "38", "]", "was", "upregulated", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Taken", "together", ",", "our", "results", "agree", "with", "previous", "reports", "on", "SpeB", "production", "during", "host", "cell", "interactions", ",", "suggesting", "that", "decreased", "expression", "may", "promote", "streptococcal", "adherence", "(", "by", "preventing", "proteolytic", "degradation", "of", "key", "virulence", "factors", "or", "adhesins", ")", ",", "enhance", "internalization", "(", "perhaps", "through", "a", "fibronectin", "-", "mediated", "pathway", ")", ",", "and", "increase", "survival", "(", "through", "increased", "pyrogenic", "exotoxin", "production", ",", "discussed", "below", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Phage", "-", "Encoded", "Genes" ]

[ "O", "O", "O", "O" ]

[ "SF370", "contains", "one", "inducible", "prophage", "(", "370", ".", "1", ")", "and", "three", "defective", "prophages", "(", "370", ".", "2", ",", "370", ".", "3", ",", "and", "370", ".", "4", ")", "that", "produce", "no", "infectious", "phage", "[", "39", "]", "." ]

[ "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "identified", "11", "differentially", "expressed", "phage", "370", ".", "2", "genes", ",", "suggesting", "that", "this", "defective", "phage", "is", "not", "transcriptionally", "silent", "(", "Table", "1", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "speH", "gene", "(", "spy1008", ")", "was", "induced", ",", "and", "the", "remaining", "genes", ",", "hypothetically", "involved", "in", "replication", "and", "regulation", "[", "39", "]", ",", "were", "downregulated", "." ]

[ "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "speH", "gene", "encodes", "a", "mitogenic", "exotoxin", "[", "38", "]", "reportedly", "induced", "during", "polymorphonuclear", "leukocyte", "phagocytosis", "[", "8", "]", "but", "not", "implicated", "previously", "in", "adherence", "." ]

[ "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Allelic", "Replacement", "of", "speH" ]

[ "O", "O", "O", "B-PROTEIN" ]

[ "Increased", "expression", "of", "speH", "during", "pharyngeal", "cell", "adherence", "suggests", "that", "the", "SpeH", "exotoxin", "is", "either", "necessary", "for", "adherence", ",", "or", "is", "a", "component", "of", "a", "downstream", "infection", "process", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Adherence", "-", "mediated", "upregulation", "of", "speH", "is", "likely", "not", "the", "result", "of", "phage", "induction", ",", "as", "the", "remaining", "phage", "370", ".", "2", "genes", "identified", "in", "our", "analysis", "were", "downregulated", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "To", "determine", "if", "SpeH", "plays", "a", "direct", "role", "in", "the", "adherence", "process", ",", "we", "created", "a", "deletion", "mutant", "in", "strain", "SF370", "(", "SF370DeltaspeH", ")", ",", "which", "was", "confirmed", "by", "PCR", "(", "unpublished", "data", ")", "and", "RT", "-", "PCR", "(", "Figure", "1A", ")", "and", "tested", "in", "vitro", "for", "adherence", "to", "human", "pharyngeal", "cells", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O" ]

[ "We", "observed", "no", "significant", "difference", "in", "adherence", "between", "the", "wild", "-", "type", "(", "SF370", ")", "and", "mutant", "strains", "(", "Figure", "1B", ")", ",", "indicating", "that", "SpeH", "is", "not", "involved", "directly", "in", "attachment", "to", "the", "pharyngeal", "cell", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "significant", "upregulation", "of", "the", "speH", "gene", "during", "adherence", "suggests", "that", "the", "gene", "product", "may", "function", "instead", "during", "a", "subsequent", "stage", "of", "infection", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Differential", "Expression", "of", "Genes", "from", "Diverse", "Functional", "Categories" ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "identified", "a", "number", "of", "genes", "encoding", "proteins", "involved", "in", "housekeeping", "processes", "(", "such", "as", "carbohydrate", "and", "coenzyme", "metabolism", ")", "that", "were", "differentially", "expressed", ",", "indicating", "a", "shift", "in", "metabolic", "processes", "due", "to", "host", "cell", "adherence", "(", "Tables", "1", "and", "2", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "For", "example", ",", "genes", "encoding", "proteins", "involved", "in", "folate", "biosynthesis", "[", "40", "]", "were", "upregulated", ",", "suggesting", "that", "certain", "cofactors", "that", "may", "be", "necessary", "during", "adherence", "were", "unavailable", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Also", "upregulated", "were", "genes", "encoding", "subunits", "of", "the", "F0F1", "ATPase", "[", "41", "]", "(", "discussed", "in", "more", "detail", "later", ")", ",", "which", "may", "indicate", "an", "acid", "stress", "response", "to", "maintain", "cytoplasmic", "pH", "or", "a", "need", "to", "generate", "ATP", "in", "response", "to", "increased", "energy", "requirements", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "also", "identified", "the", "adherence", "-", "mediated", "upregulation", "of", "four", "transcriptional", "regulators", "(", "Table", "1", ")", ",", "suggestive", "of", "an", "adaptive", "response", "to", "host", "cell", "contact", "that", "is", "dynamic", "and", "complex", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "For", "example", ",", "RopB", "(", "encoded", "by", "spy2042", ")", ",", "a", "member", "of", "the", "Rgg", "family", "of", "response", "regulators", ",", "interacts", "with", "a", "number", "of", "regulatory", "networks", "throughout", "the", "streptococcal", "genome", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "mga", ",", "csrRS", ",", "sagA", ",", "and", "fasBCA", ")", ",", "affecting", "the", "transcription", "of", "numerous", "proteins", ",", "virulence", "factors", ",", "and", "two", "-", "component", "regulatory", "systems", "[", "42", ",", "43", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Although", "the", "delineation", "of", "genes", "influenced", "by", "RopB", "(", "or", "any", "identified", "transcriptional", "regulator", ")", "is", "beyond", "the", "scope", "of", "this", "study", ",", "our", "initial", "analysis", "did", "identify", "the", "upregulation", "of", "a", "two", "-", "component", "regulatory", "system", ",", "encoded", "by", "spy1236", "-", "1237", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O" ]

[ "The", "functions", "of", "these", "particular", "loci", "are", "not", "yet", "known", ",", "and", "their", "adherence", "-", "mediated", "upregulation", "represents", "new", "targets", "in", "the", "study", "of", "regulators", "that", "function", "during", "host", "cell", "contact", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Neighbor", "Clustering" ]

[ "O", "O" ]

[ "Our", "initial", "analysis", "revealed", "the", "differential", "expression", "of", "a", "wide", "range", "of", "functionally", "diverse", "genes", "and", "provided", "insight", "into", "the", "adaptive", "response", "of", "streptococci", "to", "host", "cell", "contact", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "However", ",", "despite", "a", "rigorous", "statistical", "approach", ",", "this", "analysis", ",", "like", "many", "previous", "microarray", "studies", ",", "identified", "the", "differential", "expression", "of", "a", "large", "number", "of", "unknown", "genes", "(", "n", "=", "21", ")", "and", "a", "number", "of", "incomplete", "biological", "pathways", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "F0F1", "ATPase", "[", "41", "]", "and", "folate", "biosynthesis", "[", "40", "]", ")", "by", "failing", "to", "detect", "the", "differential", "expression", "of", "a", "number", "of", "known", "gene", "pathway", "members", "(", "Table", "1", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "To", "overcome", "these", "limitations", "and", "to", "extract", "more", "functional", "information", "from", "the", "array", "dataset", "(", "including", "more", "complete", "biological", "pathways", ")", ",", "we", "developed", "the", "neighbor", "clustering", "algorithms", "to", "combine", "the", "physical", "position", "of", "genes", "on", "the", "streptococcal", "chromosome", "with", "gene", "expression", "data", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Neighbor", "clustering", "was", "designed", "to", "identify", "expanded", "groupings", "of", "potentially", "related", "genes", "from", "our", "array", "data", "by", "incorporating", "two", "reliable", "predictors", "of", "genes", "that", "share", "common", "function", "or", "regulation", ",", "namely", "physical", "proximity", "and", "similar", "expression", "profiles", "[", "5", ",", "6", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "implemented", "this", "approach", "by", "developing", "an", "algorithm", "with", "dynamic", "windowing", "(", "GenomeCrawler", ")", "that", "sequentially", "stepped", "through", "the", "microarray", "data", "and", "identified", "clusters", "of", "adjacent", "genes", "exhibiting", "similar", "fold", "changes", "in", "expression", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Because", "the", "genome", "contains", "many", "possible", "clusters", ",", "we", "restricted", "the", "algorithm", "'", "s", "search", "space", "to", "identify", "only", "spatially", "related", "clusters", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "GenomeCrawler", "applied", "a", "separate", "permutation", "algorithm", ",", "using", "the", "sum", "of", "each", "gene", "'", "s", "t", "-", "statistics", "to", "calculate", "adjusted", "P", "values", "(", "PK", ")", "for", "each", "cluster", ",", "which", "corresponded", "to", "the", "probability", "of", "assembling", "a", "cluster", "by", "chance", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Significance", "was", "assigned", "to", "clusters", "with", "PK", "<", "0", ".", "05", ",", "and", "the", "resulting", "groupings", "are", "listed", "in", "Table", "3", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Because", "individual", "genes", "could", "be", "members", "of", "many", "different", "significant", "clusters", ",", "GenomeCrawler", "then", "applied", "a", "distinct", "permutation", "algorithm", "to", "calculate", "the", "probability", "(", "PC", ")", "that", "a", "gene", "was", "clustered", "coincidentally", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Calculation", "of", "PC", "values", "relies", "on", "Bayes", "'", "Theorem", ",", "in", "which", "the", "probability", "of", "a", "gene", "'", "s", "log2", "-", "fold", "change", "(", "PF", "value", ")", "is", "combined", "with", "the", "cluster", "probability", "itself", "(", "PK", "value", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "stress", "that", "PC", "reflects", "the", "significance", "of", "a", "gene", "based", "on", "its", "cluster", "context", "rather", "than", "a", "recapitulation", "of", "PF", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "This", "ensures", "a", "strong", "dependency", "between", "PF", "and", "PC", ",", "preventing", "a", "gene", "with", "a", "relatively", "low", "log2", "-", "fold", "change", "from", "being", "scored", "as", "significant", "simply", "because", "it", "is", "clustered", "with", "a", "gene", "with", "a", "highly", "significant", "PF", "value", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Finally", ",", "GenomeCrawler", "calculated", "the", "overall", "significance", "of", "differentially", "expressed", "genes", "(", "PE", "values", ")", "by", "integrating", "differential", "expression", "probabilities", "(", "PF", ")", "and", "cluster", "context", "probabilities", "(", "PC", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "developed", "a", "plotting", "application", "(", "GenomeSpyer", ")", "that", "represents", "the", "chromosome", "as", "a", "linear", "molecule", "to", "visualize", "GenomeCrawler", "output", ",", "with", "genes", "displayed", "on", "the", "x", "-", "axis", "and", "their", "log2", "-", "fold", "change", "magnitudes", "on", "the", "y", "-", "axis", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Applications", "and", "all", "datasets", "are", "available", "for", "download", "at", "http", ":", "/", "/", "www", ".", "rockefeller", ".", "edu", "/", "vaf", "/", "streparray", ".", "php", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "visually", "inspected", "the", "resulting", "clusters", "and", "disqualified", "those", "that", "violated", "our", "neighbor", "cluster", "definition", "(", "see", "Methods", "for", "details", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "All", "output", "prior", "to", "cluster", "disqualifications", "is", "included", "for", "comparison", "(", "see", "Table", "S4", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Of", "the", "309", "qualifying", "clusters", "(", "Table", "S5", ")", ",", "197", "(", "63", ".", "8", "%", ")", "were", "composed", "entirely", "of", "known", ",", "functionally", "defined", "genes", ";", "however", ",", "26", "(", "13", "%", ")", "of", "these", "were", "incorrectly", "assembled", ",", "as", "they", "contained", "known", "genes", "that", "are", "functionally", "unrelated", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]