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BOE.es - Documento BOE-A-2002-3020
Documento BOE-A-2002-3020
«BOE» núm. 40, de 15 de febrero de 2002, páginas 6096 a 6109 (14 págs.)
BOE-A-2002-3020
Artículo único. Sustitución del anexo del Real Decreto 1329/1995.
Las presentes líneas directrices constituyen una guía para la confección de los expedientes de las sustancias y preparados en relación a los que se solicita autorización para su uso como aditivos en la alimentación del animal, o para solicitar autorización para un nuevo empleo de un aditivo ya autorizado. En estas líneas directrices, el término "aditivo" se refiere a las sustancias químicamente activas especificadas o a los preparados que contengan sustancias activas, en la forma en que esas sustancias son incorporadas a las premezclas y a los piensos.
Los expedientes deberán permitir evaluar los aditivos de conformidad con los conocimientos actuales y comprobar que responden a los principios fundamentales que requiere para su autorización el artículo 4 del Real Decreto 2599/1998, de 4 de diciembre, sobre los aditivos en la alimentación de los animales.
Los expedientes contendrán informes detallados de todos los estudios realizados, presentados según el orden y la numeración propuestos en estas directrices.
Asimismo, contendrán referencias y copias de todos los datos científicos publicados pertinentes para la evaluación del aditivo. Deberá haber una versión electrónica del expediente disponible. Los estudios estarán dirigidos a demostrar que el uso del aditivo es seguro en relación con:
a) Las especies diana, en los niveles propuestos para la incorporación en los piensos ; b) Para las personas que, al manejar el aditivo, ya sea en forma pura o incorporado a las premezclas o los piensos, estén expuestas al aditivo a través de las vías respiratorias o por contacto con otras glándulas mucosas, los ojos o la piel ; c) Para los consumidores que ingieren alimentos procedentes de animales a los que se ha administrado el aditivo y que podrían contener restos del aditivo o de sus metabolitos ; en general, esto se asegurará por medio del establecimiento de plazos de retirada y límites máximos de residuos (LMR) ; d) Para los animales y las personas a través de la selección y la difusión de genes resistentes a los agentes antimicrobianos ; e) En relación con los efectos sobre el medio ambiente del propio aditivo o de los productos derivados del mismo, ya sea directamente o a través de los excrementos de los animales.
Se presentarán informes de expertos en relación con la calidad, la eficacia y la seguridad. Sus autores, que estarán debidamente cualificados y serán expertos reconocidos en el ámbito en cuestión, no podrán participar personalmente en la realización de las pruebas incluidas en el expediente. Los informes incluirán una evaluación crítica de la documentación suministrada por el solicitante ; un resumen objetivo no será suficiente.
No siempre será necesario someter los aditivos destinados exclusivamente a la alimentación de animales de compañía a pruebas de toxicidad crónica, mutagénesis, toxicidad reproductiva carcinogénesis tan exhaustivas como las requeridas para los aditivos destinados a la alimentación de animales de abasto, de los que se obtienen productos destinados al consumo humano.
No se requieren estudios relativos a los residuos en relación con los animales de compañía.
a) Asegurar que haya una información adecuada en relación con la toxicidad del aditivo principal y de cualquier metabolito que se forme en las especies a las que pueda estar expuesto el consumidor. A este fin, es importante llevar a cabo una comparación de las transformaciones metabólicas del aditivo en las especies animales utilizadas para el consumo humano y en las pruebas de toxicidad realizadas en el laboratorio ; b) Identificar y cuantificar los residuos marcadores adecuados, así como los plazos de retirada del producto final.
2. Capítulo II: Identidad, características y condiciones de empleo del aditivo ; métodos de control.
2.2 Caracterización de la(s) sustancia(s) activa(s).
3.1 Estudios relativos a los efectos en los piensos.
3.2 Estudios de los efectos en los animales.
3.3 Estudios de la calidad de los productos animales.
3.4 Estudios de los efectos sobre las características de los residuos de origen animal.
4. Capítulo IV: Estudios sobre la seguridad de empleo del aditivo.
4.2 Estudios con animales de laboratorio.
4.4 Evaluación de la seguridad de los trabajadores.
4.5 Evaluación del riesgo para el medio ambiente.
5.6 Indicación cualitativa y cuantitativa de eventuales residuos encontrados en productos de origen animal después de haber seguido las condiciones de empleo del aditivo previstas.
5.7 Si procede, se proporcionarán el valor IDA, los LMR establecidos y el periodo de espera.
2.1.4 Estado físico, granulometría, forma de las partículas, densidad, densidad aparente ; para líquidos:
viscosidad, tensión superficial.
2.5.2 Descripción de los métodos de análisis cualitativo y cuantitativo utilizados en el control rutinario de la sustancia activa en las premezclas y los piensos.
Este método deberá validarse con una prueba del anillo en la que participen por lo menos cuatro laboratorios o se validará internamente de acuerdo con las directrices internacionales armonizadas para la validación interna de métodos de análisis1 en relación con los siguientes parámetros: aplicabilidad, selectividad, calibración, exactitud, precisión, intervalo, límite de detección, límite de cualificación sensitiva, robustez y practicabilidad.
Deberán proporcionarse pruebas de que estas características han sido evaluadas (2.5.4).
2.5.3 Descripción de los métodos de análisis cualitativo y cuantitativo utilizados para determinar el residuo o residuos marcadores2 de la sustancia activa en los tejidos o los productos animales en cuestión.
1 Method Validation-A Laboratory Guide, EURACHEM Secretariat, Laboratory of the Government Chemist, Teddington, UK, 1996.
2 El residuo marcador es un residuo cuya concentración se encuentra en una relación conocida con el índice en el que la concentración total de residuos en el tejido en cuestión sobrepasa el LMR.
3.1 Estudios relativos a los efectos en los piensos.-Estos estudios tendrán por objeto los aditivos tecnológicos, tales como los agentes antioxidantes, conservantes, aglutinantes, emulsionantes, estabilizadores, gelificantes, modificadores de pH, etc., que se destinen a mejorar o estabilizar las características de las premezclas y de los piensos pero que no tienen efectos biológicos directos en los productos de origen animal. Todas las actividades o efectos del aditivo que se presenten deberán estar justificados a través de información científica.
Se proporcionará información completa sobre las sustancias activas, los preparados, las premezclas y los piensos analizados, el número de referencia de los lotes y las condiciones detalladas del tratamiento y las pruebas.
Para cada estudio se describirán los efectos positivos y negativos, tanto biológicos como tecnológicos.
3.2 Estudios de los efectos en los animales.-Los estudios relativos a los aditivos zootécnicos se realizarán comparando cada una de las especies o las categorías animales a las que se destine el aditivo con grupos de control negativo (sin antibióticos, promotores del crecimiento u otras sustancias medicamentosas) y, eventualmente, con grupos de animales a los que se administran piensos que contengan aditivos aprobados en la UE, de reconocida eficacia en las dosis recomendadas (control positivo).
3.2.1 En relación con los coccidiostáticos y otras sustancias medicamentosas.-Deberá atenderse, en primer lugar, a la comprobación de los efectos específicos (por ejemplo, especies controladas, fases afectadas del ciclo vital) y, especialmente, a las propiedades profilácticas (por ejemplo, morbilidad, mortalidad, número de ooquistes y calificación de las lesiones).
a) Experimentos controlados en jaulas en batería (infecciones simples y compuestas) ; b) Estudios controlados en corral (simulación de las condiciones de empleo) ; c) Estudios de campo controlados (condiciones de empleo reales).
3.2.2 En relación con otros aditivos zootécnicos.-Se facilitará información sobre los efectos en la alimentación, el crecimiento, la eficacia nutritiva (preferiblemente sobre una base sólida), la calidad y el rendimiento del producto y cualquier otro parámetro que tenga efectos positivos sobre los animales, el medio ambiente, el productor o el consumidor. En su caso, los estudios incluirán una indicación de la relación dosis/respuesta.
3.2.3 Condiciones experimentales.-Las pruebas se realizarán por lo menos en dos lugares diferentes. Se describirán por separado y proporcionarán detalles de los controles y de cada tratamiento experimental. El protocolo de las pruebas se elaborará cuidadosamente, teniendo en cuenta los siguientes datos descriptivos generales:
3.2.3.1 Rebaño o piara: Lugar y tamaño ; condiciones de alimentación y de crianza, y método de alimentación ; para las especies acuáticas, tamaño y número de tanques o cisternas de la explotación y calidad del agua.
3.2.3.3 Número de los grupos de experimentación y de control ; número de animales en cada grupo: El número de animales que participan en las pruebas permitirá el análisis estadístico. Se establecerán los métodos de evaluación estadística. Para mostrar el efecto mencionado se proporcionarán como mínimo tres (3) pruebas independientes comparables a nivel de p R 0,05 en cada una de las categorías de animales propuestas. En el caso de los rumiantes, se podrá aceptar un nivel de probabilidad más bajo, p R 0,10. El informe incluirá todos los animales o unidades experimentales que ya han participado en las pruebas. Se informará de los casos que no se puedan evaluar debido a la falta o la pérdida de información, así como su distribución en los grupos de animales clasificados.
3.2.3.5 Concentración en los piensos de la sustancia activa (y, en su caso, de las sustancias utilizadas como elemento de comparación), determinada mediante un análisis de control con el método reconocido apropiado:
Número de referencia de los lotes.
3.2.3.6 Fecha y duración exacta de las pruebas:
Fecha y tipo de los exámenes realizados.
3.3 Estudios de la calidad de los productos animales.-En su caso, se examinarán las características organolépticas, nutritivas, higiénicas y tecnológicas de los productos de origen animal.
3.4 Estudios de los efectos sobre las características de los residuos de origen animal.-Si el aditivo está destinado a modificar determinadas características de los residuos de origen animal (por ejemplo, nitrógeno, fósforo, olor, volumen) se exigirán estudios que prueben estas propiedades.
La seguridad de empleo del aditivo para las especies diana, Los riesgos asociados con la selección y transferencia de la resistencia a los antibióticos y el incremento de la persistencia y excreción de patógenos intestinales, Los riesgos que pueda representar para el consumidor la ingestión de alimentos que contengan residuos del aditivo o de sus metabolitos, Los riesgos que puedan entrañar la inhalación y el contacto con las mucosas, los ojos o la piel para las personas que manipulen el aditivo puro o incorporado a las premezclas o a los piensos, Los riesgos de los efectos negativos para el medio ambiente del propio aditivo o de los productos derivados del mismo, ya sea directamente o a través de los excrementos de animales.
La estructura química de la sustancia activa, El metabolismo de las especies diana propuestas, La naturaleza de los residuos en estas especies diana, Estudio de depleción de los tejidos de los residuos, Datos sobre los efectos biológicos de la sustancia activa y sus metabolitos.
4.1.1 Pruebas de tolerancia en las especies diana/categorías de animales.-El objetivo es determinar el margen de seguridad (es decir, el margen entre la dosis máxima propuesta en los piensos y la dosis que provoque efectos negativos). Sin embargo, un margen de seguridad de un factor de por lo menos diez se considerará suficiente para no requerir ninguna prueba suplementaria. Esta prueba de tolerancia deberá llevarse a cabo en las especies diana/las categorías animales preferiblemente durante todo el período de producción, si bien normalmente se aceptará un período de prueba de un mes. Esto requiere por lo menos la evaluación de signos clínicos y otros parámetros para determinar efectos en la salud de los animales diana. Se incluirá un grupo de control negativo (sin antibióticos, promotores de crecimiento u otras sustancias medicamentosas). En función del perfil toxicológico, también podrán requerirse parámetros adicionales. En esta sección se comunicará asimismo cualquier efecto nocivo detectado durante las pruebas de eficacia.
4.1.2.3 Pruebas para determinar la capacidad del aditivo para:
Inducir la resistencia cruzada a los antibióticos pertinentes, Seleccionar cepas bacterianas resistentes, en condiciones de campo, en las especies diana ; en caso afirmativo, se estudiarán los mecanismos genéticos de transferencia de los genes resistentes.
Sobre determinados patógenos oportunistas del tracto digestivo (por ejemplo enterobacteriaceae, enterococos y clostridia), En la diseminación o excreción de microorganismos zoonóticos pertinentes, por ejemplo "salmonella spp", "campylobacter spp".
Identificar las vías metabólicas de la sustancia activa como base para su evaluación toxicológica, Identificar los residuos y determinar su cinética en los tejidos y productos comestibles (leche, huevos),
Balance metabólico y cinética del plasma/la sangre tras la administración de una sola dosis a fin de evaluar el índice y grado de absorción, distribución y excreción (orina, excrementos, branquias, bilis, aire expirado, leche o huevos), Identificación de los principales (T 10 por 100) metabolitos en los excrementos ; excepto si uno de los metabolitos menos importantes (R 10 por 100) presenta interés toxicológico, Distribución del material etiquetado en tejidos y productos tras la administración de una sola dosis a animales que ya han alcanzado un equilibrio constante con el aditivo sin etiqueta.
4.1.3.3 Estudio de los residuos: Identificación de los residuos (compuesto de origen, metabolitos, productos de degradación, residuos ligados3) que representan más de un 10 por 100 del residuo total (excepto si un metabolito de menor importancia presenta interés toxicológico) en los tejidos y productos comestibles (leche, huevos) en equilibrio metabólico, es decir, después de la administración de varias dosis de la sustancia etiquetada ; coeficiente del residuo marcador en relación con los residuos totales, Estudio cinético de los residuos en los tejidos (incluidos, si procede, la leche y los huevos) durante el período de depleción una vez logrado el equilibrio y utilizando el nivel más alto del perfil metabólico propuesto, determinación del tejido diana4 y del residuo marcador, Estudio de depleción del residuo marcador de los tejidos diana (incluidos, en su caso, la leche y los huevos) una vez eliminado el aditivo después de una repetida administración conforme a las condiciones de uso propuestas y que sea suficiente para alcanzar el equilibrio constante, con objeto de establecer un plazo de retirada sobre la base del LMR establecido,
3 Los residuos ligados corresponden a la fracción residual de tejido que no se puede extraer con medios fisicoquímicos o biológicos. Proceden de la unión covalente de un metabolito del compuesto con macromoléculas celulares.
4 El tejido diana es el tejido comestible seleccionado para evaluar el conjunto de residuos en el animal diana.
El tiempo de espera del aditivo no será inferior al tiempo necesario para que la concentración del residuo marcador determinado en el tejido diana llegue a ser inferior al valor LMR (límite de confianza de 95 por 100).
El establecimiento de los momentos temporales espaciados, convenientemente elegidos por referencia a la fase de depleción de la sustancia activa y de sus metabolitos, y estudiar por lo menos cuatro animales por momento temporal en función de las especies (tamaño, variabilidad genética) se considerará requisito mínimo5.
4.2 Estudios con animales de laboratorio.-Estos estudios analizarán la sustancia activa por medio de métodos de prueba estandarizados internacionalmente reconocidos de conformidad con las Directrices de la OCDE sobre detalles metodológicos o las disposiciones del Real Decreto 2043/1994 (BPL). Podrá ser necesario realizar estudios adicionales sobre metabolitos particulares producidos por las especies diana, si éstos no aparecen de forma significativa en las especies de prueba en el laboratorio. Además, si existen datos referentes a las personas, éstos deberán considerarse a la hora de decidir los estudios adicionales que deberán llevarse a cabo.
4.2.1 Toxicidad aguda.-Se efectuarán estudios de toxicidad aguda por vía oral por lo menos con dos especies mamíferas. Si procede, se sustituirá una de las especies de laboratorio por una especie diana. No será necesario determinar el LD50 exacto ; normalmente, se requerirá una determinación aproximada de la dosis letal mínima. A fin de reducir el número de animales necesarios y de minimizar su sufrimiento, la dosis máxima no deberá sobrepasar los 2.000 mg/kg de peso corporal ; se recomienda aplicar métodos alternativos (ensayo límite, método de dosis fija, método de clase tóxica aguda).
4.2.2 Estudios de genotoxicidad, incluida la mutagenicidad.-A fin de identificar sustancias activas y, si procede, sus metabolitos y sus productos de degradación con propiedades mutágenas y genotóxicas, se realizará una combinación selectiva de por lo menos tres pruebas diferentes de genotoxicidad. Normalmente, la batería de ensayos incluirá pruebas de los sistemas procariótico y eucariótico, incluidos los sistemas de ensayo in vitro e in vivo en mamíferos. Si procede, las pruebas se llevarán a cabo con y sin activación metabílica mamífera.
Se justificará la elección de las pruebas en términos de fiabilidad para evaluar los efectos genotóxicos en rela ción con diversos aspectos genéticos a nivel de gen, cromosoma y genoma. En función de los resultados de las pruebas, del perfil toxicológico general de la sustancia y del uso previsto, podrá indicarse la conveniencia de efectuar exámenes complementarios. Los ensayos se realizarán de conformidad con procedimientos establecidos, actualizados y validados. Si el objetivo del ensayo es la médula ósea, en caso de que el resultado sea negativo se requerirá una prueba de la exposición de las células a la sustancia de ensayo.
5 Para determinar el tiempo de espera, se sugieren las siguientes cantidades mínimas de animales sanos muestreados en relación con cada matanza o momento temporal:
Reses lactantes: Ocho, incluidos los animales de la segunda lactancia y las lactancias subsiguientes (cuatro reses de alto rendimiento en una fase temprana de lactancia y cuatro reses de bajo rendimiento en una fase tardía de lactancia), Otros animales de gran tamaño, cuatro por período de muestreo, Aves de corral, seis por período de muestreo, Aves ponedoras, diez huevos cada unidad de tiempo, Pescados, diez por período de muestreo.
4.2.3 Estudios de toxicidad oral subcrónica (noventa días).-La duración de los ensayos será, como mínimo, de noventa días. Por lo que se refiere a los aditivos destinados al uso en especies animales utilizadas en la producción de alimentos, los ensayos se llevarán a cabo con dos especies animales, una de las cuales será una especie no roedora, que pueden ser las especies diana.
Por lo que se refiere a los aditivos destinados al uso en animales que no se destinan al consumo humano, bastarán los estudios sobre las especies diana: A fin de obtener una reacción a la dosis, la sustancia activa se administrará oralmente por lo menos a tres niveles y a un grupo de control.
4.2.4 Estudios de toxicidad oral crónica (incluidos los estudios de carcinogenicidad).-Los estudios de toxicidad crónica, que podrán incluir el examen de la carcinogenicidad, deberán efectuarse por lo menos con una especie de roedores.
Dan regularmente resultados negativos en una gama adecuada de pruebas de genotoxicidad, No están estructuralmente relacionados con agentes carcinógenos conocidos, y No señalan ningún efecto indicativo de una posible (pre)neoplasia en ensayos de toxicidad crónica.
4.2.6 Estudios de metabolismo y disposición.-Se realizarán estudios sobre absorción, distribución en los fluidos y tejidos corporales y vías de excreción. Se llevará a cabo un estudio metabólico, incluidos el equilibrio y la determinación metabólicos de los principales metabolitos en la orina y los excrementos, en animales de ambos sexos de las mismas especies que los utilizados en los estudios toxicológicos. Se administrará una sola dosis de la molécula etiquetada (véase punto 4.1.3) en estado de equilibrio constante alcanzado con el uso del compuesto no etiquetado en una dosis igual al nivel más alto propuesto para el uso en el animal diana.
4.2.7 Biodisponibilidad de los residuos.-Para la evaluación del riesgo para los consumidores de determinados residuos de los productos de origen animal, a saber, los residuos ligados, se podrá tener en cuenta un factor de seguridad adicional basado en la determinación de su biodisponibilidad con animales de laboratorio adecuados y métodos reconocidos.
4.2.8 Otros estudios toxicológicos y farmacológicos específicos.-Si persiste algún motivo de duda, se llevarán a cabo estudios adicionales que proporcionen información complementaria de utilidad para la evaluación de la seguridad de la sustancia activa y sus residuos.
4.2.9 Determinación del nivel de efecto nulo (NOEL).-Para determinar un NOEL expresado en términos de mg/kg de peso corporal diario se tendrán en cuenta todos los resultados anteriormente mencionados, así como todos los datos pertinentes publicados (incluida cualquier información sobre los efectos de la sustancia activa en el ser humano) y, en su caso, información sobre estructuras químicas estrechamente relacionadas. Se seleccionará el NOEL más bajo.
Sin embargo, el NOEL que deberá utilizarse para el cálculo de la IDA se seleccionará sobre la base de los efectos toxicológicos o farmacológicos según el caso.
La IDA para determinados aditivos, por ejemplo los antibacterianos, se establecerá sobre la base de los efectos en la microflora del intestino humano. A falta de métodos aceptados y validados internacionalmente para describir la flora del intestino, será más adecuado describir los efectos en cepas bacterianas sensibles del intestino humano seleccionadas.
4.3.1 Propuesta de ingesta diaria admisible (IDA) del aditivo.-Si procede, se propondrá un valor IDA.
La naturaleza del efecto biológico utilizado para identificar el NOEL, La pertinencia de este efecto sobre el hombre y su reversibilidad, La gama y calidad de los datos utilizados para identificar el NOEL, Cualquier conocimiento sobre el efecto de los componentes del residuo.
4.3.2 Propuesta de límites máximos de residuos (LMR) del aditivo.-Para calcular el LMR se asume que
la ingesta de tejidos comestibles, productos de la leche y los huevos forma la única fuente posible de exposición para el ser humano. En caso contrario, deberá solicitarse autorización para otras fuentes.
(VER IMAGEN, PÁGINA 6103)
Mamíferos -Gramos Aves -Gramos Pescado -Gramos
Carne . .. ... .. ... .. ... .. .. 300 (**) 300 (***) 300 (*) Hígado . .. ... .. ... ... .. .. 100 (**) 100 (***) Riñones .. ... .. ... .. ... .. 50 (**) 10 (***) Grasa . .. ... .. ... .. ... ... . 50 (**) 90 (***)
+ Leche .. ... .. ... .. ... .. 1.500 (**) + Huevos . ... .. ... .. ... .. 100 (***)
**(*) Músculo y piel en proporciones normales.
*(**) Para cerdos, 50 g de grasa y piel en proporciones normales.
(***) Grasa y piel en proporciones normales.
Si una sustancia puede producir residuos en los tejidos y los productos, los LMR propuestos serán tales que la cantidad total de residuo toxicológicamente (o microbiológicamente) significativo injerido diariamente 6 esté por debajo del valor IDA (véase el cuadro anterior).
6 Cálculo propuesto: [500 gramos de carne (que puede ser 300 gramos de músculo, 100 gramos de hígado, 50 gramos de riñón, 50 gramos de grasa) o 500 gramos de aves de corral (que puede ser 300 gramos de músculo, 100 gramos de hígado, 10 gramos de riñón, 90 gramos de grasa) o 300 gramos de pescado] + 1.500 gramos de leche + 100 gramos de huevo.
Los residuos relacionados con determinados aditivos podrán presentar niveles inferiores a los valores LMR en la leche, los huevos o la carne y, no obstante, incidir en la calidad de los alimentos, especialmente en determinados procesos de transformación de los alimentos, por ejemplo, el empleo de leche en la fabricación de quesos. Para tales aditivos, además del establecimiento de valores LMR, convendrá considerar un "residuo máximo compatible con el proceso de transformación (de productos alimenticios)".
No hay biodisponibilidad de los residuos ni se produce ningún efecto dañino en el intestino humano, incluida su microflora, Degradación total en nutrientes o en sustancias inofensivas en las especies diana, "No se especifica" el valor IDA a causa de una toxicidad baja en las pruebas con animales, En los casos en que se emplee únicamente en la alimentación de animales de compañía, En los casos en que una sustancia está autorizada como aditivo alimentario7, normalmente no se requerirá LMR si el residuo marcador es fundamentalmente la sustancia madre y constituye sólo una fracción insignificante del IDA del aditivo alimentario.
4.3.3 Propuesta de tiempo de espera para el aditivo.-El tiempo de espera se establecerá sobre la base de los niveles LMR. El tiempo de espera comprende el período inmediatamente posterior al cese de la administración de la fórmula del aditivo propuesta, necesario para permitir que los niveles de residuo se sitúen por debajo de los niveles de LMR (límite de confianza del 95 por 100).
4.4 Evaluación de la seguridad de los trabajadores.-Los trabajadores pueden estar sometidos principalmente a exposición por inhalación o a exposición tópica durante la fabricación, la manipulación o el empleo del aditivo ; por ejemplo, los trabajadores agrícolas están potencialmente expuestos durante los procesos de manipulación y mezcla del aditivo. Se proporcionará información adicional relativa al modo como se deben manipular las sustancias. Se incluirá una evaluación del riesgo para los trabajadores.
4.4.1.1 Efectos en el sistema respiratorio: Se proporcionarán pruebas de que los niveles de polvo en el aire no son peligrosos para la salud de los trabajadores.
En caso necesario, se incluirán las siguientes pruebas:
Pruebas de inhalación en animales de laboratorio, datos epidemiológicos publicados y los datos del solicitante en relación con su fábrica y con las pruebas de irritabilidad y sensibilización del sistema respiratorio.
7 De conformidad con el Real Decreto 1111/1991, de 12 de julio, por el que se modifica la Reglamentación Técnico-Sanitaria de aditivos alimentarios, aprobada por Real Decreto 3177/1983, de 16 de noviembre, y modificada por el Real Decreto 1339/1998, de 28 de octubre.
4.4.2 Evaluación de la exposición.-Se proporcionará información sobre el modo de empleo del aditivo que probablemente causa exposición a través de todas las vías, es decir, por inhalación, por ingestión o por vía cutánea. Esta información incluirá, a ser posible, una evaluación cuantitativa, como la concentración típica en la atmósfera, la contaminación cutánea o la ingestión.
En caso de que no se disponga de información cuantitativa, se proporcionará información suficiente para permitir una evaluación adecuada de la exposición.
4.4.3 Medidas de control de la exposición.-De la información de la evaluación toxicológica y de exposición se extraerá una conclusión sobre los riesgos para la salud de los usuarios (sistémicos, de toxicidad, irritación o sensibilización) al aplicar las medidas de control de la exposición razonables dadas las circunstancias. Si el riesgo es inaceptable, se introducirán medidas de precaución a fin de controlar o eliminar el riesgo de exposición.
La mejor solución es la reformulación o la modificación del proceso de producción, empleo o eliminación del aditivo. El uso de equipos de protección individual se considerará únicamente como último recurso de protección para proteger contra cualquier riesgo residual una vez se hayan introducido las medidas de control.
4.5 Evaluación del riesgo para el medio ambiente.-Es importante tener en cuenta las consecuencias para el medio ambiente de los aditivos en los piensos, puesto que la administración de aditivos en la alimentación animal se realiza normalmente durante un largo período de tiempo (incluso durante toda una vida), puede afectar a numerosos grupos de animales y muchos aditivos se absorben mal y aparecen prácticamente intactos en los excrementos. No obstante, en algunos casos, la necesidad de evaluar los riesgos para el medio ambiente será limitada. No resulta adecuado establecer pautas estrictas en las presentes directrices generales. Para determinar el impacto medioambiental de un aditivo en la alimentación animal, se adoptará un planteamiento gradual (véase esquema decisional), en el que, en una primera fase, se identifiquen claramente los aditivos que no necesitan más pruebas. Para los demás aditivos será necesario introducir una segunda fase de pruebas (fase II A) a fin de obtener información adicional sobre la base de la cuál se podrá considerar necesario llevar a cabo estudios ulteriores (fase II B). En su caso, los estudios se llevarán a cabo de conformidad con las disposiciones del Real Decreto 2043/1994.
4.5.1 Fase I de evaluación.-El objetivo de la fase I de evaluación es determinar, en gran parte sobre la base de datos ya establecidos para otros fines, si es probable que un aditivo o sus metabolitos presenten efectos ambientales significativos.
Sustancias fisiológicas/naturales (por ejemplo una vitamina o un mineral) que no alterarán la concentración en el ambiente, a menos que exista un motivo evidente que aconseje la evaluación (por ejemplo, cobre), Aditivos destinados a los animales de compañía (excluidos los caballos).
Probablemente, el peor valor PEC de suelo aparecerá al esparcir en la tierra el abono generado durante el período de máxima excreción de los constituyentes residuales más importantes (el aditivo y/o sus principales metabolitos). Deberá evaluarse el valor PEC en relación con cada uno de los principales componentes residuales en el abono y en relación con cada compartimiento en cuestión. Por lo que se refiere al compartimiento terrestre, no se requerirá ninguna evaluación adicional si el valor PEC no excede de los 100 lg/kg para el conjunto de los principales componentes residuales en el abono, o si los principales componentes residuales en el abono ya se han convertido (tiempo de degradación DT 50 R treinta días) (en caso de que estos datos estén disponibles) en componentes naturales o en concentraciones de menos de 100 lg/kg, o si el valor PEC del suelo (5 centímetros de profundidad) es menor de 10 lg/kg.
Esquema decisional
(VER IMAGEN, PÁGINA 6105)
4.5.2 Fase II de la evaluación.-La fase II de la evaluación se realizará en dos partes: fase II A y fase II B.
Se evaluará el potencial de bioacumulación del aditivo y de sus principales metabolitos, así como su influencia sobre el margen de seguridad previsto. Se considera que la bioacumulación no es potencialmente significativa si, por ejemplo, el coeficiente de reparto, Kow, es R 3.
Generalmente se requerirán las pruebas adecuadas de la fase II si no se pueden establecer estos márgenes de seguridad.
4.5.2.1 Fase II A: El objetivo de la fase II A de la evaluación es identificar el riesgo para el medio ambiente por medio de:
El refinamiento del cálculo de los valores PEC ; La determinación de la relación entre la exposición, los niveles del aditivo y/o de sus principales metabolitos y los efectos nocivos a corto plazo en especies animales y vegetales sustitutas pertinentes para el compartimiento ambiental objeto de estudio ; El uso de estos resultados para determinar los valores de la concentración prevista sin efecto (PNEC).
La concentración de aditivo y/o de sus principales metabolitos en el abono tras la administración a animales del nivel de dosis propuesto del aditivo. Este cálculo tendrá en cuenta el volumen de excrementos y los índices de dosificación ; La posible dilución del material excretado relacionado con el aditivo por proceso normal de fabricación y almacenamiento del abono antes de ser utilizado en la tierra ; La adsorción/desorción del aditivo y de sus metabolitos en el suelo, la persistencia de residuos en el suelo (DT50 y DT90) ; el sedimento en el caso de la acuicultura; Otros factores como la fotolisis, la hidrólisis, la evaporación, la degradación en sistemas de sedimentación en el suelo o en el agua, la dilución por medio del arado, etcétera.
b) A continuación, se determinarán los niveles en los que aparecen importantes efectos negativos a corto plazo en relación con varios niveles tróficos en los compartimientos ambientales objeto de estudio (suelo, agua).
Estas pruebas se realizarán conforme a las directrices de la OCDE8 o a otras directrices similares establecidas.
Pruebas pertinentes para el medio ambiente terrestre incluyen: toxicidad para las lombrices de tierra (concentración letal del 50 por 100, valor CL50), fitotoxicidad (concentración efectiva del 50 por 100, valor CE50) en plantas terrestres, efectos sobre los microorganismos del suelo (por ejemplo, CE50 para los efectos de metanogénesis y fijación del nitrógeno). Con respecto al entorno acuático: peces, un estudio de CL50 de noventa y seis horas ; "Daphnia magna", un estudio de CE50 de cua renta y ocho horas ; algas, un estudio de CL50 y un estudio de toxicidad para los organismos de sedimentación.
8 OECD Guidelines for Testing of Chemicals.
d) Se compararán los valores PEC y PNEC calculados. El coeficiente aceptable del valor PEC con respecto al valor PNEC dependerá de la naturaleza del resultado de la prueba utilizado para determinar el PNEC.
Normalmente estará entre 1 y 0,1. Si se identifican coeficientes perceptiblemente más bajos que éstos, es poco probable que sea necesario realizar pruebas ecotoxicológicas adicionales, a menos que se espere una bioacumulación. En cambio, unos coeficientes más altos indicarán la necesidad de realizar pruebas correspondientes a la fase II B de la evaluación.
4.5.2.2 Fase II B (estudios toxicológicos más detallados): Por lo que se refiere a los aditivos en relación a los cuales persisten dudas sobre su impacto medioambiental una vez realizada la fase II A de la evaluación, se requerirán estudios más detallados de sus efectos en las especies biológicas de los compartimientos ambientales que, de acuerdo con los resultados de los estudios de la fase II A, siguen presentando dudas. En este caso, será necesario realizar pruebas adicionales a fin de determinar los efectos crónicos y más específicos en las especies animales, vegetales y microbianas pertinentes. Es posible que en la fase II A de la evaluación se haya sobrestimado el valor PEC ; para demostrarlo podrá ser necesario realizar mediciones de las concentraciones ambientales y de la persistencia del aditivo y/o de sus principales metabolitos en situaciones reales de uso.
En caso de que no se pueda establecer un margen de seguridad adecuado entre los valores PEC y PNEC,
se proporcionarán medidas atenuantes eficaces para limitar las consecuencias en el medio ambiente.
5.1.4 Estado físico, distribución granulométrica, forma de las partículas, densidad, densidad aparente ; para los líquidos: viscosidad, tensión superficial.
5.2.1 Denominación genérica, denominación química según la nomenclatura UIQPA, otras denominaciones genéricas internacionales y abreviaturas.-Número CAS (Chemical Abstract Service Number).
5.2.2 Fórmula empírica, fórmula estructural y peso molecular.-Si la sustancia activa es un producto de fermentación, composición cuantitativa y cualitativa de los principales componentes, origen microbiano (nombre y lugar de la colección de cultivos donde se encuentre depositada la cepa).
5.2.3 Pureza.-Composición cuantitativa y cualitativa de las sustancias activas y de las impurezas y las sustancias tóxicas relacionadas, confirmación de la ausencia de organismos de producción.
5.2.4 Propiedades pertinentes.-Propiedades físicas de las sustancias químicamente definidas: constante de disociación, pKa, propiedades electrostáticas, punto de fusión, punto de ebullición, densidad, tensión de vapor, solubilidad en agua y en disolventes orgánicos, Kow y Koc, espectro de masa y de absorción, datos sobre los LMR, posibles isómeros y cualquier otra propiedad física pertinente.
5.3.1 Estabilidad del aditivo respecto a agentes atmosféricos como la luz, la temperatura, el pH, la humedad y el oxígeno.-Propuesta de período de validez.
5.3.2 Estabilidad durante la preparación de las premezclas y los piensos, en particular frente a las condiciones operacionales previstas (el calor, la humedad, la persistencia de deplazamiento/rozamiento y tiempo).
Eventuales productos de degradación o descomposición.
5.3.3 Estabilidad durante la conservación de las premezclas y los piensos en condiciones determinadas.-Propuesta de período de validez.
1. Generalidades.-Se elaborarán un expediente y una monografía actualizados de conformidad con las directrices más actualizadas y se proporcionará una lista de todas las variaciones de cualquier tipo que hayan tenido lugar desde la concesión de la autorización para la puesta en circulación o desde la última renovación de la misma.
2. Identidad de la sustancia activa y del aditivo.-Se presentarán pruebas de que no se han introducido modificaciones ni alteraciones en la composición, pureza o actividad del aditivo autorizado. Se comunicará cualquier modificación del proceso de fabricación.
3. Eficacia.-Se presentarán pruebas de que, al solicitar la renovación de la autorización, el aditivo mantiene la eficacia declarada bajo condiciones normales de la cría de animales en la Unión Europea, incluido un informe de la experiencia general adquirida con el uso del aditivo y la evaluación del rendimiento.
4. Microbiología.-Se prestará especial atención al posible desarrollo de la resistencia a los agentes antimicrobianos en relación con el uso a largo plazo en condiciones reales de empleo. Las pruebas se realizarán sobre el terreno en explotaciones ganaderas, en las que se habrá utilizado regularmente el aditivo durante el mayor tiempo posible. Como organismos de ensayo se utilizará una selección de bacterias intestinales comunes, incluidas las bacterias endógenas y exógenas gram-positivas y gram-negativas pertinentes.
Si las pruebas revelan un cambio en la pauta de resistencia con respecto a los datos originales, se examinará la resistencia cruzada de las bacterias resistentes a los antibióticos pertinentes utilizados para el tratamiento de enfermedades infecciosas en el hombre y los animales.
Los más importantes son los antibióticos pertenecientes al mismo grupo que el aditivo, aunque se incluirán también antibióticos de otros grupos en las pruebas.
5. Seguridad.-Se presentarán pruebas de que, a la luz de los actuales conocimientos, el aditivo sigue siendo seguro bajo las condiciones aprobadas para las especies diana, los consumidores, los manipuladores y el medio el ambiente. Se requerirá una actualización de los requisitos de seguridad relativos al período transcurrido desde la autorización de puesta en circulación o desde la última renovación de la misma, que contendrá la siguiente información:
Informes sobre efectos nocivos, incluidos los accidentes (efectos previamente desconocidos, efectos graves de todo tipo, aumento de la incidencia de los efectos conocidos) en relación con los animales diana, los manipuladores y el medio ambiente. En el informe sobre los efectos nocivos se indicará la naturaleza del efecto, el número de individuos/organismos afectados, el resultado, las condiciones de uso, la evaluación de la causalidad, Informes sobre incompatibilidades y contaminaciones cruzadas previamente desconocidas, Información relativa a la evaluación de los residuos si procede, Cualquier otra información relativa a la seguridad del aditivo.
Parte II. Microorganismos y enzimas9.
9 Véanse el Real Decreto 1329/1995, de 28 de julio, por el que se fijan las líneas directrices para la evaluación de los aditivos en la alimentación animal ; el Real Decreto 2599/1998, de 4 de diciembre, sobre aditivos en la alimentación de los animales ; la Orden de 4 de julio de 1994 sobre utilización y comercialización de enzimas, microorganismos y sus preparados en la alimentación animal, y la Orden de 6 de noviembre de 1995 por la que se modifica el anexo del Real Decreto 1329/1995, por el que se fijan las líneas directrices para la evaluación de los aditivos en la alimentación animal.
Entrada en vigor: 15 de febrero de 2002.
Esta norma ha quedado completamente derogada por la publicación del Reglamento (CE) 429/2008, de 25 de abril, (Ref. DOUE-L-2008-80894), que cumple la condición establecida en la disposición transitoria 2 del Real Decreto 893/2005, de 22 de julio.
Fecha de derogación: 11/06/2008
SUSTITUYE el anexo del Real Decreto 1329/1995, de 28 de julio (Ref. BOE-A-1995-19850).
TRANSPONE la Directiva 2001/79/CE, de 17 de septiembre (Ref. DOUE-L-2001-82263).

References: Real Decreto 
 artículo 4
 Real Decreto 
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