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Timestamp: 2020-04-05 01:12:53+00:00

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CARTAS AL EDITOR 50.121 GM-CSF: una alternativa al lavado broncoalveolar en el tratamiento de la proteinosis alveolar Sr. Editor: La proteinosis alv...
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Síndrome de hipersensibilidad retardada inducido por deferasirox
Síndrome de Stevens-Johnson inducido por levofloxacino
GM-CSF: una alternativa al lavado broncoalveolar en el tratamiento de la proteinosis alveolar Sr. Editor: La proteinosis alveolar es una rara enfermedad, descrita por primera vez por Rosen et al1 en 1958, que se caracteriza por la acumulación de material lipoproteináceo, similar al surfactante, en los alvéolos pulmonares. Aunque existe una forma congénita que se transmite de forma autosómica recesiva y otra secundaria a enfermedades neoplásicas (generalmente hematológicas), inmunodeficiencias o exposición ambiental a polvo inorgánico, más del 90% de las proteinosis alveolar son adquiridas y de etiología desconocida2. El único tratamiento eficaz conocido hasta la actualidad es el lavado broncoalveolar para retirar el surfactante acumulado en los alvéolos pulmonares. Aunque esta técnica proporciona generalmente una mejoría sintomática temporal, tiene el inconveniente de que es compleja de realizar, necesita anestesia general prolongada, así como intubación endotraqueobronquial selectiva; tiene una potencial morbilidad y no corrige el defecto primario de la proteinosis alveolar2. A raíz del estudio de Stanley et al3 realizado en ratones, en el que se pone de manifiesto un deterioro en el aclaramiento del surfactante de los alvéolos por parte de los macrófagos, se ha comenzado a ensayar un nuevo tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocito-macrófago (GM-CSF) con resultados esperanzadores4-6. Describimos el caso de una mujer tratada durante 12 semanas con GM-CSF en la que se obtuvo una buena respuesta clínica, radiológica y funcional. Mujer de 35 años de edad que acudió a nuestra consulta por una clínica de tres meses de evolución de tos con expectoración y disnea de esfuerzo que aumentó progresivamente en este tiempo. Entre sus antecedentes destacaba ser fumadora de 15 paquetesaño. La exploración física resultó rigurosamente normal, al igual que la analítica de sangre. En la radiografía de tórax se observaban radioopacidades pulmonares de aspecto parcheado y de distribución difusa y bilateral. En la tomografía computarizada (TC) de alta resolución se visualizaban extensas áreas pulmonares bilaterales parcheadas en «vidrio deslustrado», de predominio en las regiones superiores y medias, con engrosamiento uniforme de los septos interlobulares en las áreas afectadas, constituyendo el patrón radiológico «en empedrado». La gasometría arterial fue: PaO2, 93,2 mmHg; PaCO2, 41,8 mmHg; D(A-a)O2, 4,3 mmHg. Los datos más relevantes de la exploración funcional respiratoria fueron: FVC de 2.620 ml (75%), FEV1 de 2.300 ml (83%), FEV1/FVC de 88 (79). La fibrobroncoscopia fue normal y la biopsia transbronquial no demostró alteraciones significativas. Mediante videotoracoscopia se realizó una biopsia pulmonar, que demostró unos espacios alveolares repletos de un material eosinofílico granular y PAS positivo diastasa resistente. Se observaban, además, macrófagos alveolares espumosos, así como espacios aciculares correspondientes a cristales de colesterol. El intersticio pulmonar no presentaba anormalidades histológicas. Con estos hallazgos se estableció el diagnóstico de proteinosis alveolar.
Durante un año se realizaron dos lavados broncoalveolares sin que se obtuviera ningún tipo de respuesta. Muy al contrario, la disnea aumentó hasta hacerse de mínimos esfuerzos, y en la TC de alta resolución se observó una importante progresión de las lesiones alveolares y de los engrosamientos septales. Los cambios gasométricos y funcionales también fueron significati-
vos: PaO2, 51,6 mmHg; PaCO2, 31,6 mmHg; D(A-a)O2, 58,6 mmHg; FVC, 1.950 ml (56%); FEV1, 1.810 ml (67%); FEV1/FVC, 93 (78). A la vista de estos resultados, se decidió iniciar tratamiento con GM-CSF a la dosis de 5 µg/kg/día, aumentando la dosis a 7,5 µg/kg/día dos semanas después, durante un total de 12 semanas. Al cabo de ese tiempo la sintomatología clínica había desaparecido y la gasometría arterial y la exploración funcional respiratoria habían mejorado considerablemente: PaO2, 95,2 mmHg; PaCO2, 32,1 mmHg; D(A-a)O2, 14,4 mmHg; FVC, 2.520 ml (73%); FEV1, 2.200 ml (81%); FEV1/FVC, 87 (78). La TC de alta resolución reveló una importante mejoría, con persistencia de algunos focos parcheados repartidos por ambos campos pulmonares. La proteinosis alveolar es una enfermedad con una historia natural variable, ya que hasta el 25% de los casos pueden presentar una remisión espontánea7. Sin embargo, está ampliamente aceptada la indicación de un tratamiento si el paciente experimenta una limitación en su calidad de vida por la disnea. En la actualidad, el lavado broncoalveolar se acepta como el tratamiento más efectivo en los casos avanzados8. Aunque no existen ensayos clínicos controlados y aleatorizados en la bibliografía con esta técnica, se estima que el 60% de los pacientes consigue volver a su capacidad subjetiva de ejercicio previa, tras dos lavados por pulmón; aproximadamente un 15% requiere un lavado cada 6 meses y menos del 10% no responde8. Estudios previos han planteado la eficacia del GM-CSF en el tratamiento de la proteinosis alveolar4-6. Para ello se basan en la observación de que en los ratones deficientes en el gen para el GM-CSF se produce una acumulación alveolar de surfactante similar a la que aparece en la proteinosis alveolar3,9. El mecanismo exacto es desconocido. Aunque hay relativamente pocos casos estudiados10, parece que la mayoría de los pacientes con una proteinosis alveolar adquirida idiopática tienen anticuerpos IgG contra el GM-CSF, lo que indica que el proceso patogénico subyacente en la proteinosis alveolar puede ser la inhibición de la actividad del GM-CSF endógeno. Esto produciría una ausencia de activación macrofágica, lo que provocaría la acumulación del surfactante en los alvéolos pulmonares, ya que estos macrófagos serían incapaces de eliminarlo. Dada la mala evolución que seguía nuestra paciente, creemos que la mejoría que ha presentado no se debe a una remisión espontánea de la enfermedad, sino al tratamiento instaurado. Consideramos que el GM-CSF puede ser un tratamiento útil en los pacientes con proteinosis alveolar que no responden al lavado broncoalveolar. No obstante, se necesitarán estudios adicionales para determinar la evolución a más largo plazo y la posibilidad de poder reiniciar el tratamiento en los casos en los que la enfermedad se reactive. Luis Valdés a, Antonio Poseb, David Álvarez a y Margarita Venturac a
Sección de Neumología. bServicio de Medicina Interna. c Servicio de Radiología. Hospital de Conxo. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago. Santiago de Compostela. España.
1. Rosen SH, Castleman B, Liebow AA. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 1958;258: 1123-43. 2. Wasserman K, Mason GR. Pulmonary alveolar proteinosis. In: Murray JF, Nadel JA, editors. Textbook of respiratory medicine. Philadelphia: Saunders, 1994; p. 1933-46.
3. Stanley E, Lieschke GJ, Grail D, Metcalf D, Hodgson G, Gall JAM, et al. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor-deficient mice show no major perturbation of hematopoeisis but develop a characteristic pulmonary pathology. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:5592-96. 4. Kavuru MS, Sullivan EJ, Piccin R, Thomassen MJ, Stoller JK. Exogenous granulocyte-macrophage colony-stimulating factor administration for pulmonary alveolar proteinosis. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1143-8. 5. Barraclough RM, Gillies AJ. Pulmonary alveolar proteinosis: a complete response to GM-CSF therapy. Thorax 2001;56:664-5. 6. Seymur JF, Presneill JJ, Schoch OD, Downie GH, Moore PE, Doyle IR, et al. Therapeutic efficacy of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with idiopathic acquired alveolar proteinosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:524-31. 7. Seymur JF, Presneill JJ. Pulmonary alveolar proteinosis. Progress in the first 44 years. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:215-35. 8. Shah PL, Hansell D, Lawson PR, Reid KB, Morgan C. Pulmonary alveolar proteinosis: clinical aspects and current concepts on pathogenesis. Thorax 2000;55:67-77. 9. Dranoff G, Crawford AD, Sadelain M, Ream B, Rashid A, Bronson RT, et al. Involvement of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in pulmonary homeostasis. Science 1994;264: 713-6. 10. Kitamura T, Uchida K, Tanaka N, Tsuchiya T, Watanabe J, Yamada Y, et al. Serological diagnosis of idiopathic pulmonary alveolar proteinosis. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:658-2.
Pénfigo foliáceo inducido por haloperidol Sr. Editor: La aparición de pénfigos inducidos o exacerbados por fármacos está ampliamente recogida en la bibliografía, en especial la de casos asociados al uso de penicilamina y captopril. Sin embargo, no se ha descrito hasta la fecha ningún caso de pénfigo foliáceo inducido por haloperidol. La búsqueda bibliográfica ha abarcado los últimos 25 años y se ha realizado mediante los buscadores Medline y Pubmed. Presentamos el caso de una mujer de 27 años, sin antecedentes familiares de interés. Como antecedente personal destacaba una psicosis maníaco-depresiva diagnosticada 6 meses antes. Desde entonces seguía tratamiento con haloperidol a dosis de 30 mg diarios. No seguía ningún otro tratamiento. Al cabo de un mes de iniciar el tratamiento con este fármaco la paciente presentó múltiples lesiones ampollares distribuidas por el tronco, que fueron diagnosticadas por su médico de cabecera como impétigo ampollar, y tratadas sin mejoría con 500 mg/6 h de cloxacilina durante tres semanas. A los tres meses del inicio del cuadro cutáneo acudió a nuestro servicio. En la exploración cutánea se apreciaban múltiples ampollas flácidas, erosiones y costras, distribuidas por el tronco, predominando en el tercio superior de la espalda. Estas lesiones presentaban signo de Nikolsky. No se observaban lesiones en las mucosas y la paciente disfrutaba de un buen estado general. El resto de la exploración física era normal. En el estudio histológico de una de las lesiones se objetivó acantólisis en los estratos altos de la epidermis con formación de ampollas subcórneas. La inmunofluorescencia directa demostró depósito de IgG en el espacio intercelular epidérmico. Estos hallazgos confirmaron el diagnóstico clínico de pénfigo foliáceo. Se le realizó un análisis de sangre y orina completo, incluyendo perfil bioquímico, complemento y estudio inmunológico en que se solicitaban inmunoglobulinas, anticuerpos antinucleares, antisustancia intercelular y antimúsculo liso; todo se encontraba dentro de Med Clin (Barc) 2003;120(3):117-9
los parámetros de la normalidad, salvo la presencia de títulos altos (1:640) de anticuerpos contra la sustancia intercelular epidérmica y moderados (1:120) de anticuerpos antimúsculo liso. Se le suspendió el haloperidol y se instauró tratamiento con ácido fusídico tópico. A los tres meses la paciente presentaba resolución completa de las lesiones con negativización de la inmunofluorescencia indirecta (IFI). Tras un año de seguimiento se encuentra asintomática, persistiendo la negativización de la IFI.
Los pénfigos asociados a medicamentos están ampliamente descritos en la bibliografía1,2, debiéndose distinguir entre pénfigos inducidos por fármacos, que serían los causados por éstos y en los que la retirada de los mismos comportaría la resolución del cuadro, y pénfigos exacerbados o desencadenados por fármacos, que serían los previamente latentes y activados o «despertados» por el medicamento, cuyo curso no dependería de la retirada de éste3. Distintos fármacos pueden inducir o exacerbar pénfigos, y entre ellos destacan aquellos que tienen el grupo sulfhidrilo, que son la causa de hasta el 80% de los casos4. La mayoría de los casos descritos corresponde a pénfigos secundarios a la ingestión de penicilamina, captopril o piroxicam2. Entre otros fármacos implicados están las pirazolonas, los betalactámicos y el propranolol y de forma aislada la isotretinoína, UV-B, fenobarbital, levodopa, heroína y P-UVA6-8. En la bibliografía revisada no hemos encontrado ningún caso inducido o desencadenado por haloperidol. El haloperidol es una butirofenona heterocíclica indicada en el tratamiento de la esquizofrenia y de trastornos psicóticos agudos. Sus efectos secundarios cutáneos son raros, siendo el exantema y las reacciones locales tras administración intramuscular los más frecuentemente comunicados. Varias hipótesis intentan explicar la mal conocida etiopatogenia de los pénfigos inducidos por medicamentos. Se ha planteado la existencia de una predisposición genética, ya que la mayoría de los pacientes con pénfigos inducidos por fármacos presenta antígenos de histocompatibilidad determinados4, aunque el número de pacientes estudiados genéticamente es demasiado pequeño. Otra teoría apunta a la producción de una acantólisis bioquímica por la acción directa de moléculas como la penicilamina sobre la sustancia intercelular. Por último, se ha planteado la posibilidad de que determinados fármacos induzcan alteraciones antigénicas sobre la superficie de los queratinocitos8 u otras líneas celulares, hecho que explicaría la presencia de otros autoanticuerpos en los pacientes como anticuerpos antimembrana basal glomerular y anticuerpos antinucleares2,9. La clínica de los pénfigos inducidos por fármacos es similar a la de los pénfigos idiopáticos. La forma clínica más frecuente es el pénfigo foliáceo, y no es raro que se desarrollen inicialmente placas urticariformes sobre las que luego aparecerán las lesiones ampollares2,9. Para establecer el diagnóstico del pénfigo inducido por fármacos la realización de una exhaustiva historia clínica es el factor más decisivo. La histología es idéntica a la de los pénfigos idiopáticos, aunque la inmunología es variable2, pudiéndose encontrar o no en la IFI anticuerpos antisustancia intercelular epidérmica u otros autoanticuerpos, como ocurrió en nuestro caso2,9. El tratamiento de los pénfigos inducidos por fármacos se fundamenta en la retirada del agente inductor. En ocasiones es necesaria la administración de inmunodepresores como glucocorticoides, azatioprina, ciclofosfamida o,
Med Clin (Barc) 2003;120(3):117-9
recientemente, micofenolato10. En esta paciente y, dado su buen estado general, únicamente se retiró el fármaco y se administró antibioterapia tópica como medida profiláctica, con lo que observamos una resolución rápida del cuadro. La evolución clínica de los pénfigos inducidos por fármacos suele ser más favorable que la de los pénfigos idiopáticos, ya que la mayoría de los casos, a partir de la retirada del agente etiológico, involuciona en pocos meses1. Generalmente la curación de las lesiones cutáneas suele acompañarse de una negativización de la IFI1. En todo caso, estos pacientes requieren un posterior seguimiento clínico e inmunológico para descartar la existencia de un pénfigo idiopático latente que hubiera sido desencadenado por el fármaco y que podría más adelante brotar de nuevo. Luis Pérez España, Marcos Hervella Garcés, Ana Belén Piteiro y Mariano Casado Jiménez Servicio de Dermatología. Hospital Universitario la Paz. Madrid. España.
1. Mutasim DF, Pelc NJ, Anhalt GJ. Drug-induced pemphigus. Dermatol Clin 1993;11:463-71. 2. Ruocco V, Sacerdoti G. Pemphigus and bullous pemphigoid due to drugs. Int J Dermatol 1991; 30:307-12. 3. Wolf R, Tamir A, Brenner S. Drug-induced versus drug-triggered pemphigus. Dermatologica 1991;182:207-10. 4. Brenner S, Wolf R, Ruocco V. Drug-induced pemphigus I. A survey. Clin Dermatol 1993;11: 501-5. 5. Shapiro M, Jiménez S, Werth V. Pemphigus vulgaris induced by D-penicillamine therapy in a patient with systemic sclerosis. J Am Acad Dermatol 2000;42:297-9. 6. Aghassi D, Dover JS. Pemphigus foliaceus induced by psoralen-UV-A. Arch Dermatol 1998; 134:1300-1. 7. Butt A, Burge SM. Pemphigus vulgaris induced by captopril. Br J Dermatol 1995;132:315-6. 8. Morioka S, Ogawa H. Herpetiform pemphiguslike lesions induced by D-penicillamine. J Dermatol 1980;7:425-9. 9. Brenner S, Bialy-Golan A, Ruocco V. Drug-induced pemphigus. Clin Dermatol 1998;16:393-7. 10. Katz K, Marks J, Helm K. Pemphigus foliaceus successfully treated with mycophenolate mofetil as a steroid-sparing agent. J Am Acad Dermatol 2000;42:514-5.
Varón de 53 años con antecedentes de insuficiencia renal crónica de causa desconocida e hipertensión arterial (HTA) desde 1990 y cardiopatía isquémica desde 1993. Recibía tratamiento con atenolol, alopurinol y algeldrato desde 1990, ácido acetilsalicílico desde 1993, amlodipino y ramiprilo desde 1995 y bicarbonato sódico y calcitriol desde abril de 2001. A partir de junio de 2001 fue tratado con 2 mg de terazosina al día por vía oral durante 7 días, y posteriormente 5 mg al día por vía oral por prostatismo. En septiembre de ese año se comprobó una elevación de las enzimas hepáticas de citólisis y colestasis, que progresó de forma que tres meses después alcanzaron los siguientes valores: AST, 129 UI/l; ALT, 290 UI/l; GGT, 332 UI/l, y fosfatasa alcalina, 560 UI/l. Del resto de la bioquímica destacaban: urea 208 mg/dl y creatinina 5,6 mg/dl. El hemograma era normal: bilirrubina, índice de saturación de transferrina, ferritina, ceruloplasmina, cobre, hormonas tiroideas, IgG, IgA e IgM se encontraban dentro de la normalidad, y la serología de los virus de la hepatitis A, B y C y la detección de autoanticuerpos fueron negativas. Se realizó una ecografía abdominal que no aportó hallazgos de interés. Se suspendió únicamente el tratamiento con terazosina y se comprobó un descenso progresivo de las enzimas hepáticas de forma que en un mes los valores de AST y ALT se normalizaron, y en otros dos meses se normalizó el valor de la fosfatasa alcalina persistiendo GGT discretamente elevada (66 UI/l).
La terazosina es un bloqueador selectivo de los receptores de tipo alfa-1 similar a la doxazosina y la prazosina utilizado inicialmente en la HTA y posteriormente en la hiperplasia benigna de próstata1,2. Su metabolismo es hepático3 y no es necesario reducir la dosis en la insuficiencia renal4. Las reacciones adversas más frecuentes son vértigos, astenia y cefalea5. Se han descrito también efectos indeseados cutáneos de mayor o menor importancia6. En la base de datos FEDRA del sistema español de farmacovigilancia hay recogidos hasta octubre de 2002 4 casos de elevación de enzimas hepáticas en pacientes que tomaban terazosina. Sólo en uno de ellos (un caso de hepatitis colestática) hay peso suficiente para considerar a la terazosina sospechosa, siendo en el resto achacable a otras medicinas. Consideramos que la relación temporal entre el inicio del tratamiento y la elevación de las enzimas hepáticas, la ausencia de otra causa reconocible y la normalización de las mismas tras su suspensión indican una relación causa-efecto. Es probable que la «polimedicación» haya sido un factor favorecedor. Luis Fernández Salazara y Ángel Palencia Garcíab a
Hepatotoxicidad por terazosina Sr. Editor: Consideramos que los efectos adversos de los fármacos son un asunto grave y cada vez más frecuente. Presentamos la que creemos que es la primera descripción de un caso de probable hepatotoxicidad por terazosina. No hemos encontrado nada publicado al respecto en Medline ni en Iowa Drug Information Service desde 1986 a 2002. La monografía de la terazosina en el catálogo de especialidades farmacéuticas español no incluye las alteraciones hepáticas como efecto adverso. Sin embargo, el catálogo de medicamentos de los médicos americanos (PDR) y la farmacopea Martindale recogen las alteraciones hepáticas como posible efecto adverso de un fármaco muy similar, la prazosina. Esta última farmacopea indica además que las reacciones adversas de la terazosina son iguales que las de la prazosina.
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario. Valladolid. bServicio de Nefrología. Hospital Clínico Universitario. Valladolid. España.
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