Source: https://rxed.eu/ro/c/Cabometyx+/2/
Timestamp: 2019-02-18 16:22:51+00:00

Document:
Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XE26 – RXed.eu | RO
Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XE26
CABOMETYX 20 mg comprimate filmate
CABOMETYX 40 mg comprimate filmate
CABOMETYX 60 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține malat-(S) de cabozantinib, echivalent cu cabozantinib 20 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 15,54 mg.
Fiecare comprimat filmat conține malat-(S) de cabozantinib, echivalent cu cabozantinib 40 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 31,07 mg.
Fiecare comprimat filmat conține malat-(S) de cabozantinib, echivalent cu cabozantinib 60 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 46,61 mg.
Comprimatele sunt galbene, rotunde, fără linie mediană și marcate cu „XL” pe una dintre fețe și cu „20” pe cealaltă față.
Comprimatele sunt galbene, triunghiulare, fără linie mediană și marcate cu „XL” pe una dintre fețe și cu „40” pe cealaltă față.
Comprimatele sunt galbene, ovale, fără linie mediană și marcate cu „XL” pe una dintre fețe și cu „60” pe cealaltă față.
CABOMETYX este indicat în tratamentul carcinomului celular renal (CCR) în stadiu avansat, la adulți care au urmat anterior o terapie țintită asupra factorului de creștere al endoteliului vascular (FCEV).
Tratamentul cu CABOMETYX trebuie inițiat de către un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.
Comprimatele de CABOMETYX (cabozantinib) și capsulele de COMETRIQ (cabozantinib) nu sunt bioechivalente și nu trebuie să fie schimbate între ele (vezi pct. 5.2). În cazul în care un pacient trebuie să treacă de la administrarea de cabozantinib sub formă de capsule la tratamentul cu cabozantinib sub formă de comprimate de, pacientul trebuie să continue cu o doză de CABOMETYX care să nu depășească 60 mg sau cu doza curentă de COMETRIQ (oricare dintre ele este mai mică).
Doza recomandată de CABOMETYX este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil.
Abordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară și/sau reducerea dozei de CABOMETYX (vezi Tabelul 1). Atunci când este necesară reducerea dozei, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. Se recomandă întreruperea tratamentului în caz de toxicitate de grad 3 sau mai mare conform clasificării CTCAE sau în caz de toxicitate intolerabilă de
grad 2. Se recomandă scăderi ale dozelor pentru evenimente care, dacă persistă, ar putea deveni grave sau intolerabile.
În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză.
Tabelul 1: Modificări recomandate ale dozei de CABOMETYX în caz de apariţia a reacțiilor adverse
Reacția adversă și severitatea
Reacții adverse de gradul 1 și gradul 2
Ajustarea dozei nu este necesară de obicei.
care sunt tolerabile și ușor de abordat
Se va avea în vedere adăugarea unui tratament de susținere,
după cum este indicat.
Reacții adverse de gradul 2 care sunt
Se întrerupe tratamentul până când reacţia adversă a fost
intolerabile și nu pot fi ameliorate printr-
redusă la Gradul ≤ 1.
o reducere a dozei sau tratament de
Se adaugă un tratament de susținere, după cum este indicat.
Se are în vedere reinițierea tratamentului cu o doză redusă.
Reacții adverse de gradul 3 (cu excepția
valorilor anormale ale investigaţiilor de
laborator, fără relevanță clinică)
Se reinițiază tratamentul cu o doză redusă.
Reacții adverse de gradul 4 (cu excepția
Se instituie îngrijiri medicale adecvate.
În cazul în care reacția adversă se reduce până la Gradul ≤ 1,
În cazul în care reacția de toxicitate nu se reduce, se oprește
definitiv administrarea CABOMETYX.
Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse ale Institutului Național Oncologic, versiunea 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4)
Medicamentele care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie administrate concomitent cu precauție și trebuie evitată utilizarea concomitentă pe termen lung a medicamentelor care sunt inductori puternici ai
CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Trebuie luată în considerare selectarea unui medicament alternativ, administrat concomitent, care nu are potențial sau are un potențial minim de inducere sau inhibare a CYP3A4.
Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele vârstnice (cu vârsta ≥ 65 ani).
Experiența provenită din utilizarea cabozantinibului la pacienți de altă rasă decât cea albă este limitată.
Cabozantinibul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, doza recomandată de cabozantinib este de 40 mg o dată pe zi. Pacienții trebuie monitorizați în cazul aparițiilor reacțiilor adverse și trebuie luată în considerare ajustarea dozei sau întreruperea tratamentului, după cum este necesar (vezi pct. 4.2). Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.
Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.
Siguranţa şi eficacitatea cabozantinibului la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
CABOMETYX este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie să fie zdrobite. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea CABOMETYX.
Deoarece majoritatea evenimentelor se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenție pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei. În general, evenimentele care au un debut precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP), proteinuria și evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamații ale mucoaselor, constipație, diaree, vărsături).
Reducerea dozelor sau întreruperea administrării dozelor din cauza unei reacții adverse au fost necesare la 59,8% și respectiv 70% dintre pacienții tratați cu cabozantinib în studiul clinic pivot. Două reduceri succesive ale dozei au fost necesare la 19,3% dintre pacienți. Timpul median până la prima reducere a dozei a fost de 55 de zile, iar până la prima întrerupere a administrării dozei a fost de 38 de zile.
Perforații și fistule
La utilizarea cabozantinibului s-au observat perforații și fistule gastrointestinale (GI) grave, uneori letale.
Pacienții diagnosticaţi cu o boală inflamatorie a intestinului (de exemplu boală Crohn, colită ulcerativă, peritonită, diverticulită sau apendicită), cu infiltrate tumorale la nivelul tractului GI sau care prezintă complicații ca urmare a unei intervenții chirurgicale GI anterioare (în special în cazul în care acestea se asociază cu vindecarea tardivă sau incompletă) trebuie evaluați cu atenție înaintea începerii terapiei cu cabozantinib, iar ulterior trebuie monitorizați îndeaproape din punct de vedere al simptomelor legate de perforații și fistule, inclusiv abcese. Diareea persistentă sau recurentă în timpul tratamentului poate fi un factor de risc pentru apariția fistulelor anale. Administrarea cabozantinibului trebuie întreruptă la pacienții la care apare o perforație GI sau o fistulă care nu poate fi abordată terapeutic adecvat.
La utilizarea cabozantinibului s-au observat evenimente de tromboembolie venoasă, inclusiv embolie pulmonară, și evenimente de tromboembolie arterială. Cabozantinibul trebuie utilizat cu precauție la pacienții care prezintă risc sau au în antecedente astfel de evenimente. Administrarea cabozantinibului trebuie întreruptă la pacienții la care apare infarct miocardic acut sau orice alte complicații tromboembolice arteriale, semnificative din punct de vedere clinic.
S-au observat hemoragii severe la utilizarea cabozantinibului. Pacienții cu antecedente de sângerare severă înaintea inițierii tratamentului trebuie evaluați cu atenție înaintea inițierii terapiei cu cabozantinib.
Cabozantinibul nu trebuie administrat la pacienți cu hemoragie severă sau cu risc de hemoragie severă.
Complicații la nivelul plăgii
S-au observat complicații la nivelul plăgii în cazul utilizării cabozantinibului. Tratamentul cu cabozantinib trebuie oprit cu cel puțin 28 zile înaintea unei intervenții chirurgicale programate, inclusiv a unei intervenții chirurgicale dentare, dacă este posibil. Decizia de reluare a terapiei cu cabozantinib după intervenția
chirurgicală trebuie să se bazeze pe evaluarea clinică a vindecării adecvate a plăgii. Administrarea cabozantinibului trebuie întreruptă la pacienții cu complicații legate de vindecarea plăgii, care necesită intervenție medicală.
S-a observat apariția hipertensiunii arteriale în cazul utilizării cabozantinibului. Tensiunea arterială trebuie să fie bine controlată din punct de vedere terapeutic înaintea inițierii tratamentului cu cabozantinib. În timpul tratamentului cu cabozantinib, toți pacienții trebuie monitorizați pentru detectarea hipertensiunii arteriale și tratați după cum este necesar, cu terapie antihipertensivă standard. În cazul în care hipertensiunea arterială persistă, în pofida utilizării de medicamente antihipertensive, doza de cabozantinib trebuie redusă. Administrarea cabozantinibului trebuie oprită în cazul în care hipertensiunea arterială rămâne severă și persistentă, în pofida utilizării terapiei antihipertensive și a reducerii dozei de cabozantinib. În caz de criză hipertensivă, administrarea cabozantinibului trebuie oprită.
La utilizarea cabozantinibului s-a observat apariția sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP). Dacă SEPP este sever, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu cabozantinib. Administrarea cabozantinibului trebuie reluată cu o doză mai scăzută atunci când SEPP s-a redus până la gradul 1.
S-a observat proteinurie în cazul utilizării cabozantinibului. În timpul tratamentului cu cabozantinib trebuie monitorizată valoarea proteinelor din urină. Administrarea cabozantinibului trebuie întreruptă la pacienţii la care apare sindrom nefrotic.
La utilizarea cabozantinibului s-a observat apariția sindromului de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR), cunoscut și ca sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). Acest sindrom trebuie avut în vedere la orice pacient care prezintă simptome multiple, inclusiv convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie sau funcție mentală modificată. La pacienţii cu SLPR tratamentul cu cabozantinib trebuie oprit.
Cabozantinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT, la pacienții care utilizează antiaritmice, sau la pacienții cu boli cardiace, bradicardie, sau tulburări electrolitice preexistente relevante. Atunci când se utilizează cabozantinib, în timpul tratamentului trebuie avute în vedere monitorizarea periodică a EKG și a valorilor serice ale electroliților (calciu, potasiu și magneziu).
Inductori și inhibitori ai CYP3A4
Cabozantinibul este un substrat al CYP3A4. Administrarea concomitentă de cabozantinib și un inhibitor puternic al CYP3A4, ketoconazol, a determinat valori plasmatice crescute ale expunerii la cabozantinib. Este necesară precauție la administrarea cabozantinibului cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai
CYP3A4. Administrarea concomitentă de cabozantinib cu inductorul puternic al CYP3A4 rifampicină a determinat o scădere a expunerii plasmatice la cabozantinib. Prin urmare, administrarea pe termen lung de cabozantinib concomitent cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată (vezi pct.
4.2 și 4.5).
Substraturi ale glicoproteinei-P
În cadrul unui sistem de testare bidirecțională, cu utilizare de celule MDCK-MDR1, cabozantinibul s-a dovedit un inhibitor (IÎ50 = 7,0 μM), dar nu și un substrat al activităților de transport ale glicoproteinei-P (gp-P). Prin urmare, cabozantinibul poate avea potențialul de a determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale substraturilor gp-P administrate concomitent. Subiecții trebuie avertizați cu privire la administrarea concomitentă a unui substrat al gp-P (de exemplu fexofenadină, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilat, digoxină, colchicină, maraviroc, posaconazol, ranolazină, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) în timpul tratamentului cu cabozantinib (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai MRP2
Administrarea de inhibitori ai MRP2 poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice de cabozantinib. Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor MRP2 (de exemplu ciclosporină, efavirenz, emtricitabină) trebuie efectuată cu precauție (vezi pct. 4.5).
Atenţionări legate de excipient
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau cu malabsorbție a glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Efectul altor medicamente asupra cabozantinib
Administrarea inhibitorului puternic al CYP3A4 ketoconazol (400 mg pe zi, timp de 27 zile) la voluntari sănătoși a determinat scăderea clearance-ului cabozantinibului (cu 29%) și creșterea cu 38% a valorii expunerii plasmatice la cabozantinib (ASC), după administrarea unei doze unice. Prin urmare, administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, itraconazol, eritromicină, claritromicină, suc de grepfrut) și cabozantinib trebuie efectuată cu precauție.
Administrarea inductorului puternic al CYP3A4 rifampicină (600 mg pe zi, timp de 31 zile) la voluntari sănătoși a determinat creșterea clearance-ului cabozantinibului (de 4,3 ori) și scăderea cu 77% a valorii expunerii plasmatice la cabozantinib (ASC), după administrarea unei doze unice. Prin urmare, administrarea concomitentă pe termen lung de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau remedii din plante care conțin sunătoare [Hypericum perforatum]) și cabozantinib trebuie evitată.
Medicamente care determină modificarea pH-ului gastric
Administrarea concomitentă a inhibitorului pompei de protoni (IPP) esomeprazol (40 mg pe zi timp de 6 zile) cu o doză unică de 100 mg de cabozantinib la voluntari sănătoși nu a avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii plasmatice (ASC) la cabozantinib. Nu este indicată ajustarea dozei în cazul administrării concomitente de medicamente care determină modificarea pH-ului gastric (adică IPP, antagoniști ai receptorilor H2 și antiacide) și cabozantinib.
Datele in vitro demonstrează că medicamentul cabozantinib este un substrat al MRP2. Prin urmare, administrarea de inhibitori ai MRP2 poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice de cabozantinib.
Agenții chelatori ai sărurilor biliare
Agenții chelatori ai sărurilor biliare, cum sunt colestiramina și colestagelul, pot interacționa cu cabozantinibul și pot afecta absorbția (sau reabsorbția), determinând o expunere potențial scăzută (vezi pct. 5.2). Nu se cunoaște semnificația clinică a acestor interacțiuni potențiale.
Efectul cabozantinibului asupra altor medicamente
Efectul cabozantinibului asupra farmacocineticii steroizilor contraceptivi nu a fost investigat. Deoarece nu se poate garanta că efectul contraceptiv nu va fi modificat, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare, cum este o metodă de tip barieră.
În cadrul unui sistem de testare bidirecțională, cu utilizare de celule MDCK-MDR1, cabozantinibul s-a dovedit un inhibitor (IÎ50 = 7,0 μM), dar nu și un substrat al activităților de transport ale gp-P. Prin urmare, cabozantinibul poate avea potențialul de a determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale substraturilor gp-P administrate concomitent. Subiecții trebuie avertizați cu privire la administrarea concomitentă a unui substrat al gp-P (de exemplu fexofenadină, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilat, digoxină, colchicină, maraviroc, posaconazol, ranolazină, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) în timpul tratamentului cu cabozantinib.
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţie la bărbaţi şi femei
Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu cabozantinib. De asemenea, partenerele pacienților de sex masculin trataţi cu cabozantinib trebuie să evite să rămână gravide. Pacienții de sex masculin și feminin, precum și partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei. Deoarece contraceptivele orale pot să nu fie considerate „metode contraceptive eficace”, acestea trebuie utilizate împreună cu o altă metodă, cum este o metodă de tip barieră (vezi pct. 4.5).
Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidenţiat efecte embrio-fetale și teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Cabozantinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cabozantinib.
Nu se cunoaşte dacă cabozantinibul și/ sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potențiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu cabozantinib și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei.
Nu există date privind fertilitatea la om. Pe baza constatărilor non-clinice referitoare la siguranță, este posibil ca fertilitatea bărbaților și femeilor să fie compromisă de tratamentul cu cabozantinib (vezi pct. 5.3). Atât bărbaților cât și femeilor trebuie să li se recomande să solicite asistență de specialitate și să ia în considerare măsuri de conservare a fertilității înaintea tratamentului.
Cabozantinibul are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacții adverse cum sunt oboseala și slăbiciunea au fost asociate cu utilizarea cabozantinibului. Prin urmare, trebuie recomandate măsuri de precauție la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Cele mai frecvente reacții adverse grave asociate cu cabozantinibul sunt dureri abdominale (3%), revărsare pleurală (3%), diaree (2%) și greață (2%). Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (manifestate de cel puțin 25% dintre pacienți) au inclus diareea (74%), oboseala (56%), greața (50%), scăderea apetitului alimentar (46%), sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP) (42%), hipertensiunea arterială (37%), vărsăturile (32%), scăderea în greutate (31%) și constipația (25%).
Reacţiile adverse sunt prezentate în Tabelul 2, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe și în funcție de categoria de frecvență. Frecvențele se bazează pe toate gradele și sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 2: Reacții adverse raportate la utilizarea cabozantinibului
alimentar, hipofosfatemie,
disgeuzie, cefalee,
disfonie, dispnee, tuse
diaree, greaţă, vărsături,
fistulă anală, pancreatită
stomatită, constipaţie,
abdomenului superior,
esofagian, hemoroizi
plantară, erupție cutanată
tranzitorie, xerodermie
extremităților, spasme
musculare, artralgie
oboseală, inflamație a
mucoaselor, astenie
Scădere a greutății
corporale, valori crescute
ale concentraţiilor
plasmatice ale ALT, AST
și FAL, valori crescute
ale creatininemiei, valori
trigliceridemiei,
hipoglicemie, limfopenie,
trombocitopenie, valori
ale GGT, valori crescute
ale amilazemiei, valori
colesterolemiei, valori
crescute ale lipazemiei
Datele pentru următoarele reacții provin de la pacienți cărora li s-a administrat Cabometyx 60 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în studiul pivot CCR (vezi pct. 5.1).
Perforație gastro-intestinală (GI)
Perforațiile GI au fost raportate la 0,9% dintre pacienții din studiul CCR tratați cu cabozantinib (3/331). Evenimentele au fost de gradul 2 sau 3. Timpul median până la debut a fost de 10,0 săptămâni. În programul clinic cu cabozantinib s-au produs perforații letale.
Fistulele au fost raportate la 1,2% (4/331) dintre pacienții tratați cu cabozantinib, acest procent incluzând fistule anale la 0,6% (2/331) dintre pacienții tratați cu cabozantinib. Un eveniment a fost de gradul 3; celelalte de gradul 2. Timpul median până la debut a fost de 30,3 săptămâni.
Incidența evenimentelor hemoragice severe (gradul ≥ 3) a fost de 2,1% la pacienții din studiul CCR tratați cu cabozantinib (7/331). Timpul median până la debut a fost de 20,9 săptămâni. În programul clinic cu cabozantinib s-au produs hemoragii letale.
În acest studiu nu a fost raportat niciun caz de SLPR, însă SLRP a fost raportat în alte studii clinice.
Nu există niciun tratament specific în caz de supradozaj cu cabozantinib, iar simptomele posibile ale supradozajului nu au fost stabilite.
În cazul în care se suspectează supradozajul, trebuie întreruptă administrarea cabozantinibului și trebuie instituit tratament de susținere. Parametrii clinici, metabolici de laborator trebuie monitorizați cel puțin săptămânal sau de câte ori se consideră adecvat din punct de vedere clinic, pentru a fi observate orice tendințe posibile de modificare. Reacțiile adverse asociate supradozajului trebuie tratate simptomatic.
Grupa farmacoterapeutică: medicament antineoplazic, inhibitor de protein-kinază, codul ATC: L01XE26.
Cabozantinibul este o moleculă mică, care inhibă receptorii multipli ai tirozin-kinazei (RTK) implicați în creșterea tumorală și angiogeneză, remodelarea osoasă patologică, rezistența la medicament și progresia metastatică a cancerului. Cabozantinibul a fost evaluat din punct de vedere al activității sale inhibitorii față de o multitudine de kinaze și a fost identificat ca inhibitor al receptorilor MET (proteina receptoare a factorului de creștere al hepatocitelor) și al VEGF (factorul de creştere endotelial vascular). În plus, cabozantinibul inhibă și alte tirozin-kinaze, inclusiv receptorul GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptorul factorului celulelor stem (KIT), TRKP, tirozin-kinaza-3 similară Fms (FLT3) și TIE-2.
Cabozantinibul a demonstrat o inhibare dependentă de doză a creșterii tumorale, regresiei tumorale și/sau a inhibat metastazele într-o varietate largă de modele tumorale în experiența preclinică.
O creștere față de momentul de referință a intervalului QT corectat după metoda Fridericia (QTcF) de 10 – 15 ms în Ziua 29 (dar nu în Ziua 1) în urma inițierii tratamentului cu cabozantinib (la o doză de
140 mg o dată pe zi) a fost observată într-un studiu clinic controlat, efectuat la pacienți cu cancer tiroidian medular. Acest efect nu a fost asociat cu o modificare în morfologia formei undei cardiace sau noi ritmuri.
Niciunul dintre subiecții tratați cu cabozantinib în acest studiu și niciunul dintre subiecții tratați cu cabozantinib în studiul CCR (la o doză de 60 mg) nu a prezentat un QTcF confirmat > 500 ms.
Date clinice în carcinomul celular renal
Siguranța și eficacitatea CABOMETYX au fost evaluate într-un studiu de faza 3 randomizat, deschis, multicentric. Pacienții (N = 658) cu CCR avansat, cu o componentă celulară netă, trataţi anterior cu cel puțin 1 inhibitor tirozin-kinazic al receptorului VEGF (VEGFR TKI) au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra CABOMETYX (N = 330) sau everolimus (N = 328). Au fost acceptați pacienții cu alte tratamente anterioare, inclusiv citokine și anticorpi care au țintit VEGF, receptorul 1 al morții celulare programate (PD- 1) sau liganzii acestuia. Au fost acceptați pacienți cu metastaze cerebrale tratate. Supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost evaluată de un comitet independent de evaluare radiologică în regim orb, iar analiza primară a fost efectuată în rândul primilor 375 de subiecți randomizați. Criteriile finale secundare de eficacitate au fost rata de răspuns obiectiv (RRO) și supraviețuirea globală (SG). Evaluările tumorale au fost efectuate la interval de 8 săptămâni în primele 12 luni, iar apoi la interval de 12 săptămâni.
Caracteristicile demografice și de boală la momentul de referință au fost similare între grupurile de tratament cu CABOMETYX și everolimus. Majoritatea pacienților au fost bărbați (75%), cu o medie de vârstă de
62 ani. Șaptezeci și unu la sută (71%) au utilizat anterior doar un VEGFR TKI; 41% dintre pacienți au fost tratați cu sunitinib, ca singur VEGFR TKI administrat anterior. Potrivit criteriilor Centrului oncologic Memorial Sloan Kettering (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), pentru categoria de prognostic de risc, 46% dintre pacienţi au fost în grupul favorabil (0 factori de risc), 42% au fost în grupul intermediar (1 factor de risc) și 13% au fost în grupul nefavorabil (2 sau 3 factori de risc). Cincizeci și patru la sută (54%) dintre pacienți au avut 3 sau mai multe organe cu boală metastatică, inclusiv plămâni (63%), ganglioni limfatici (62%), ficat (29%) și os (22%). Durata mediană a tratamentului a fost de 7,6 luni (interval 0,3 – 20,5) pentru pacienții tratați cu CABOMETYX și de 4,4 luni (interval 0,21 – 18,9) pentru pacienții tratați cu everolimus.
A fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic în SFP pentru CABOMETYX, comparativ cu everolimus (Figura 1 și Tabelul 3). Odată cu analiza SFP a fost efectuată și o analiză intermediară planificată privind SG, aceasta neatingând limita intermediară pentru semnificație statistică (IR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). În cadrul unei analize intermediare ulterioare neplanificate privind SG a fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic pentru pacienții randomizați în grupul de tratament cu CABOMETYX, comparativ cu cei din grupul tratat cu everolimus (mediană de 21,4 luni, față de 16,5 luni; IR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; Figura 2).
Analizele exploratorii ale SFP și SG în populația ITT au produs, de asemenea, rezultate concordante favorabile CABOMETYX, comparativ cu everolimus în diferite subgrupuri în funcție de vârstă (< 65 ani față de ≥ 65 ani), sex, grupul de risc MSKCC (favorabil, intermediar, nefavorabil), statusul ECOG (0 față de 1), timpul de la diagnosticare până la randomizare (< 1 an față de ≥ 1an), statusul MET al tumorii (crescut comparativ cu scăzut comparativ cu necunoscut), metastaze la nivelul osului (absență față de prezență), metastaze viscerale (absență față de prezență), metastaze viscerale și osoase (absență față de prezență), numărul VEGFR-TKI utilizate anterior (1 față de ≥ 2), durata primului tratament cu VEGFR-TKI (≤ 6 luni față de > 6 luni).
Constatările privind rata de răspuns obiectiv sunt rezumate în Tabelul 4.
Figura 1: Curba Kaplan Meier pentru timpul de supraviețuire fără progresia bolii, conform comitetului independent de evaluare radiologică (primii 375 pacienţi randomizați)
supraviețuiriiProbabilitatea
progresiefr-nosergorPfoilitybab e e S
Număr de subiecți cu risc:
MLunio n th s
Tabelul 3: Rezumatul constatărilor privind SFP conform comitetului independent de evaluare radiologică
Populația analizei primare SFP
Populația în intenție de tratament
Mediana SFP (IÎ
95%), luni
IR (IÎ 95%),
1 test stratificat log-rank
Figura 2: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale
Tabelul 4: Rezumatul constatărilor privind RRO conform evaluării comitetului radiologic independent (CRI) și a investigatorului
RRO la populația în intenție de
tratament pentru analiza primară
tratament conform evaluării
RRO (numai
răspunsuri parțiale)
Răspuns parțial
timpului până la
primul răspuns, luni
Boală stabilă drept
drept cel mai bun
1 testul chi-pătrat
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu CABOMETYX la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul carcinomului renal și carcinomului bazinetului (excluzând nefroblastomul, nefroblastomatoza, sarcomul celulelor clare, nefromul mezoblastic, carcinomul medular renal și tumora rabdoidă a rinichiului) (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Ca urmare a administrării de cabozantinib pe cale orală, concentrațiile plasmatice maxime de cabozantinib sunt atinse la 2 până la 3 ore după administrarea dozei. Profilurile concentrație plasmatică – timp arată o a doua valoare maximă a absorbției, la aproximativ 24 ore după administrare, ceea ce sugerează o posibilă recirculare a cabozantinibului în sistemul entero-hepatic.
Administrarea repetată zilnică de doze de cabozantinib de 140 mg, timp de 19 zile a determinat o acumulare medie a cabozantinibului (pe baza ASC) de aproximativ 4-5 ori mai mare comparativ cu administrarea unei doze unice; starea de echilibru se atinge aproximativ în Ziua 15.
La voluntarii sănătoși la care s-a administrat pe cale orală o doză unică de cabozantinib de 140 mg, ingerarea unei mese cu conținut crescut de grăsimi a crescut moderat valorile Cmax și ASC (41% și respectiv 57%), față de condițiile de repaus alimentar. Nu există date cu privire la efectul exact al alimentelor consumate după o oră de la administrarea cabozantinibului.
Nu a putut fi demonstrată bioechivalența între capsula de cabozantinib și forma farmaceutică de comprimat, în urma administrării unei doze unice de 140 mg la subiecți sănătoși. A fost observată o creștere de 19% a valorilor Cmax ale cabozantinibului în cazul administrării formei farmaceutice de comprimat (CABOMETYX), comparativ cu administrarea sub formă de capsulă (COMETRIQ). A fost observată o diferență mai mică de 10% a valorilor ASC ale cabozantinibului în cazul administrării formei farmaceutice de comprimat (CABOMETYX), comparativ cu administrarea sub formă de capsulă (COMETRIQ).
In vitro, în plasma umană, cabozantinibul se leagă în mare măsură de proteine plasmatice (≥ 99,7%). Pe baza modelului farmacocinetic populațional (FC), volumul de distribuție (Vz) este de aproximativ 319 l (DS:
± ± 2,7%). Legarea de proteinele plasmatice nu a fost influenţată la pacienții cu disfuncție renală sau hepatică uşoară sau moderată.
Cabozantinibul a fost metabolizat in vivo. În plasmă au fost prezenți patru metaboliți, la expuneri (ASC) mai mari de 10% față de cea a medicamentului sub formă nemodificată: XL184-N-oxid, compusul de scindare XL184 amidă, XL184 mono-hidroxi-sulfat și sulfatul compus de scindare 6-desmetil amidă. Cei doi metaboliți neconjugați (XL184-N-oxid și compusul de scindare XL 184 amidă), care dețin <1% din potența de inhibare specifică a kinazei a cabozantinibului sub formă nemodificată, reprezintă fiecare <10% din expunerea plasmatică totală asociată medicamentului.
Cabozantinibul este un substrat pentru metabolizarea CYP3A4 in vitro, având în vedere că un anticorp de neutralizare pentru CYP3A4 a inhibat formarea metabolitului XL184 N-oxid cu > 80% la incubarea enzimelor microzomale hepatice umane (HLM) catalizată cu NADPH; în schimb anticorpii de neutralizare pentru CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 și CYP2E1 nu au avut niciun efect asupra formării de metaboliți ai cabozantinibului. Un anticorp de neutralizare pentru CYP2C9 a evidențiat un efect minim asupra formării metaboliților cabozantinibului (adică o scădere de < 20%).
În cursul unei analize FC populaționale pentru cabozantinib, folosind date obținute de la 318 pacienți cu CCR și 63 de voluntari sănătoși, ca urmare a administrării orale a unor doze de 60 mg, 40 mg și 20 mg, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al cabozantinibului a fost de aproximativ 99 de ore.
Valoarea medie a clearance-ului (Cl/F) la starea de echilibru a fost estimată la 2,2 l/oră. După o perioadă de colectare de date cu durata de 48 zile, după administrarea unei doze unice de cabozantinib marcat cu C14 la voluntari sănătoși, a fost recuperat un procent de aproximativ 81% din doza radioactivă totală administrată, 54% în materiile fecale şi 27% în urină.
Rezultatele dintr-un studiu efectuat la pacienți cu insuficiență renală indică faptul că rapoartele mediei geometrice a celor mai mici pătrate pentru parametrii cabozantinibului din plasmă, Cmax și ASC0-inf au fost cu 19% și 30% mai mari la subiecții cu insuficiență renală ușoară (IÎ 90% pentru Cmax între 91,60% și 155,51%; ASC0-inf între 98,79% și 171,26%) și cu 2% și 6-7% mai mari (IÎ 90% pentru Cmax între 78,64% și 133,52%;
între 79,61% și 140,11%), pentru subiecții cu insuficiență renală moderată, față de subiecții cu funcție renală normală. Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență renală severă.
Rezultatele dintr-un studiu efectuat la pacienți cu insuficiență hepatică indică faptul că expunerea (ASC0-inf) a crescut cu 81% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, respectiv cu 63% la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (IÎ 90% pentru ASC0-inf: între 121,44% și 270,34% pentru insuficiența hepatică ușoară și între 107,37% și 246,67% pentru insuficiența hepatică moderată). Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență hepatică severă.
O analiză FC populațională nu a identificat diferențe relevante clinic în parametrii farmacocinetici ai cabozantinibului în funcție de rasă.
Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale, la valori de expunere similare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, efectuate la șobolani și câini, organele la care s-a manifestat toxicitatea au fost tractul GI, măduva osoasă, țesuturile limfoide, rinichii, glandele suprarenale și țesuturile aparatului reproducător. Valorile fără efecte adverse observabile (no observed adverse effect level, NOAEL) pentru aceste constatări s-au situat sub valorile de expunere clinică la om, la doza terapeutică țintă.
Cabozantinibul nu a prezentat potențial mutagen sau clastogen în cadrul unei baterii standard de teste de genotoxicitate. Cabozantinibul nu a fost carcinogen în modelul rasH2 la șoarece, la o expunere puțin mai mare decât expunerea terapeutică la om.
Studiile privind fertilitatea efectuate la șobolani au evidențiat fertilitate redusă a femelelor și masculilor. Mai mult, s-a observat hipospermatogeneză la câini, la valori ale expunerii situate sub valorile de expunere clinică la om, la doza terapeutică țintă.
S-au efectuat studii privind dezvoltarea embrio-fetală la șobolani și iepuri. La șobolani, cabozantinibul a determinat pierderi post-implantare, edem fetal, palatoschizis/cheiloschizis, aplazie dermică și anomalii sau dezvoltare incompletă a cozilor. La iepuri, cabozantinibul a determinat modificări ale țesuturilor fetale moi (dimensiuni scăzute ale splinei, lob pulmonar intermediar de dimensiuni scăzute sau absent) și o incidență crescută a malformațiilor fetale totale. Valorile NOAEL pentru constatările referitoare la toxicitatea embrio- fetală și teratogenitate s-au situat sub valorile de expunere clinică la om, la doza terapeutică țintă.
La șobolanii cu vârstă mică (caracteristici comparabile cu cele ale adolescenților și copiilor cu vârsta > 2 ani) la care s-a administrat cabozantinib s-a înregistrat o creștere a valorilor parametrilor NAN, o scădere a hematopoiezei, aparat reproducător puberal/imatur la femele (fără întârziere a deschiderii vaginale), anomalii dentare, conținut și densitate minerale osoase reduse, pigmentare a ficatului și hiperplazie limfoidă a ganglionilor limfatici. Constatările privind uterul/ovarele și scăderea hematopoiezei au părut a fi tranzitorii, însă efectele asupra parametrilor osoși și pigmentarea ficatului au fost persistente. În evaluările efectuate la șobolani cu vârstă mică (caracteristici comparabile cu cele ale copiilor cu vârsta < 2 ani) s-au făcut constatări similare asociate cu tratamentul, dar aceştia au părut să aibă o sensibilitate mai pronunțată la toxicitatea asociată cu cabozantinibul, la valori de doză comparabile.
Conținutul comprimatului
Blistere din PVC/PCTFE cu folie din aluminiu pe partea posterioară, conținând 7 comprimate filmate. Fiecare cutie conține 4 blistere, cu 28 de comprimate filmate.
Flacon din PEÎD cu sistem de închidere din polipropilenă, securizat pentru copii și trei plicuri cu gel de siliciu ca şi desicant. Fiecare flacon conține 30 de comprimate filmate.

References: CCR 
 CCR 
 CCR 
 CCR 
 CCR 
 CCR