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Timestamp: 2018-01-17 20:11:17+00:00

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Quimica farmaceutica - Quimica
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DISEÑO SINTESIS Y ESTUDIO DE NUEVOS FARMACOS
46 tesis en 3 páginas: 1 | 2 | 3
SÍNTESIS Y EVALUACIÓN BIOLÓGICA DE INHIBIDORES DE FOSFOLIPASAS DE TIPO C CON POTENCIAL APLICACIÓN TERAPÉUTICA .
Autor: GONZÁLEZ ROURA ALBERT.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA - UNIVERSIDAD DE BARCELONA.
ESTUDIO TEÓRICO DEL MODO DE UNIÓN ENTRE CDK2 Y DIVERSOS INHIBIDORES QUÍMICOS .
Autor: GARCÍA HERNÁNDEZ MARÍA LUISA.
Centro de lectura: F. CIENCIAS EXPERIMENTALES Y DE LA SALUD.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS EXPERIMENTALES Y DE LA SALUD.
Resumen: Las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) juegan un papel importante en la regulación de la división del ciclo celular, lo que supone una prometedora diana para el desarrollo de nuevos agentes antineoplásicos. Se ha realizado un gran esfuerzo durante los últimos años en la búsqueda de pequeñas moléculas que pueden actuar como inhibidores químicos de las CDKs.En el presente trabajo se ha llevado a cabo un estudio teórico de la interacción entre CDK2 y diversos inhibidores químicos. Para ello se han utilizado diferentes técnicas de modelado molecular como estudios de docking flexible y simulaciones de dinámica molecular.Los ligandos objeto de estudio pertenecen a dos familias estructurales, por un lado la butirolactona I y sus derivados sintéticos, y por otro los derivados de la pirazolo[3,4-c]piridazina.La butirolactona I es un compuesto natural que actúa como inhibidor selectivo frente a CDK1 y CDK2 compitiendo por el sitio de unión del ATP. Un derivado de la pirazolo[3, 4-c]piridazina fue descubierto en un screening ciego llevado a cabo por BASF Pharma y presenta un interesante perfil como inhibidor selectivo de CDK2. Los resultados del trabajo nos han permitido establecer la relación estructura-actividad para ambas series de compuestos.
DETERMINACIONES VOLTAMPEROMÉTRICAS DE LOS ANTIBIÓTICOS CEFMINOX E IMIPENEM .
Autor: HILALI ABDELILAH.
Centro de lectura: BIOLOGÍA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE SEVILLA.
Resumen: Estudio electroquímico de dos antibióticos cepminox e imipenem mediante polarografía diferencial de impulso y voltamperometría de redisolución adsortiva catódica de barrido lineal, así que su aplicación en orina y en preparaciones farmaceúticas respectivamente.
NUEVOS PROFARMACOS DE 5-FLUOROURACILO CON RESTOS DE DIHIDROBENZODIOXEPINOS Y COMPUESTOS RELACIONABLES CON ACTIVIDAD DIFERENCIADORA CELULAR Y ANTIPROLIFERATIVA .
Autor: SANIGER BERNAL ESTRELLA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA - UNIVERSIDAD DE GRANADA.
Resumen: La investigación contenida en esta Memoria se ha desarrollado aplicando técnicas de variación molecular sobre un compuesto cabeza de serie que presenta interesantes propiedades antiproliferativas frente la línea celular HEP -2. Así, se han obtenido veintiséis O, N - acetales derivados del 5-FU de estructura abierta y cíclica, además de los productos intermedios que conducen a ellos. La información existente contiene resultados prometedores. Por un parte, los investigadores interesados en el diseño de nuevas terapias se están concentrando cada vez más en estrategias farmacológicas que tengan éxito en la inducción de apoptosis en células cancerosas. Por otra, el control del reloj que regula el ciclo celular también figura como terapia de futuro en la lucha anticancerosa. Esta última, inicialmente, se describió como una forma de programar el avance celular a través del ciclo de crecimiento normal mitótico. Sin embargo, las conexiones que parecen existir entre el ciclo celular y aparato apotótico, implicará el estudio molecular a nivel de ciclinas y cdks (ciclinas dependientes de quinasas) como nuevos objetivos dentro de la terapia anticancerosa.
REDUCCIÓN ENANTIOSELECTIVA DE HALOCETONAS PRECURSORAS DE BETA-BLOQUEANTES ADRENÉRGICOS USANDO CÉLULAS ENTERAS .
Autor: MARTÍNEZ LAGOS FERNANDO.
Resumen: Los beta-bloqueantes adrenérgicos son fármacos utilizados ampliamente en terapéutica para el tratamiento de algunas patologías, como es la hipertensión, el infarto de miocardio, etc. Como la actividad de estos fármacos reside únicamente en uno de sus enantiómeros, uno de los objetivos de la presente Tesis ha sido la obtención enantioselectiva de dichos compuestos homorquirales, para ello hemos utilizado células enteras como reactivos de reducción de alfa-halocetonas, obtenidas a su vez por diferentes estrategias de isomerización de epóxidos. La búsqueda de nuevos microorganismos, el estudio de las variables de reacción así como la utilización de sistemas bifásicos e inhibidores ha permitido encontrar las condiciones óptimas de reducción de estos compuestos. También se han realizado ensayos de inmovilización en Alginato con objeto de poder aplicar esta metodología a nivel industrial.
DISEÑO DE UN NUEVO TIPO DE LIPOSOMAS PARA LA LIBERACIÓN CONTROLADA DE DOXORUBICINA .
Autor: CEBRIÁN PUCHE JUAN.
Centro de realización: DEPT. PÉPTIDOS Y PROTEÍNAS -IIQAB-CSIC.
Resumen: La presente tesis tiene como principal objetivo el diseño de un nuevo tipo de liposomas conteniendo Doxorubicina y con péptidos derivados de proteínas de la matriz celular capaces de reaccionar con las integrinas que se encuentran sobreexpresadas en las células tumorales. En primer lugar, se sintetizaron mediante fase sólida péptidos derivados de la trombospondina, la fibronectina, la ICAM-1 y el colágneo. Tras caracterizarlos y purificarlos, se estudió su actividad biológica viendo su influencia sobre la proliferación celular de células tumorales humanas de páncreas, colon y mama. Se seleccionaron las secuencias más activas y se estudiaron fisicoquímicamente y conformacionalmente, comprobando que dichas secuencias no interferían con la membrana de los liposomas. Por último, se prepararon liposomas con las secuencias activas en su superficie y Doxorubicina en su interior, tras lo que se probó su eficacia sobre las mismas líneas celulares anteriores. Por otro lado, se unió un derivado de CR-6, un antioxidante, a una secuencia peptídica mediante fase sólida, con el fin de disminuir la toxicidad de la Doxorubicina.
BIOTRANSFORMACIONES EN LA SÍNTESIS Y RESOLUCIÓN DE COMPUESTOS DE INTERÉS FARMACÉUTICO .
Autor: GONZALO CALVO GONZALO DE.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.
Resumen: En los últimos años, el desarrollo de los métodos biocatalíticos ha permitido la preparación de una gran variedad de productos de alto valor añadido, a través de procesos simples, selectivos, de bajo coste y respetuosos con el medio ambiente. Esta Memoria se divide en dos partes: La Parte A consta de tres capítulos, en los que se han estudiado diversas metodologías enzimáticas para la preparación de precursores ópticamente activos del antidepresivo (-)-paroxetina. La Parte B contiene dos capítulos en los que se desarrolla la preparación de w-hidroxicianhidrinas ópticamente activas, productos de partida de gran importancia en síntesis orgánica, empleando oxinitrilasas o lipasas como biocatalizadores. PARTE A En el primer capítulo se ha llevado a cabo la resolución de diversos precursores de (-)-paroxetina con diferentes lipasas. Se han utilizado una serie de trans-4-(4'-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidinas N-protegidas como sustratos de partida en procesos de hidrólisis y acilación enzimática. También se analizan los parámetros que afectan a la selectividad de los procesos, como el biocatalizador, disolvente, temperatura y agente acilante. Estos estudios se han publicado en: G.de Gonzalo, R. Brieva, V. M. Sánchez, M. Bayod, V. Gotor, "Enzymatic resolution of trans-4-(4'-fluoropehenyl)-3-hydroxymethylpiperidines, key intermediates in the synthesis of (-)-Paroxetine", J. Org. Chem, 2001, 66, 8947-8953. M. Bayod, V.M. Sánchez, V. Gotor, R. Brieva, G.de Gonzalo, "Precursores ópticamente puros de paroxetina", ES Patent 2001101648, 2001; "Optically pure paroxetine precursors", Eur. Patent 1,283,200 A2,2003; U.S. Patent 0018048 A1, 2003; Chem. Abstr., 2003, 138, 122554. En el segundo capítulo, se aplica la reacción de alcoxicarbonilación enzimática con diferentes carbonatos en la resolución de (+-)-trans-N-benciloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina, precursor de (-)-paroxetina. Este trabajo ha dado lugar a la siguiente publicación: G.de Gonzalo, R. Brieva, V. M. Sánchez, M. Bayod, V. Gotor, "Enzymatic alkoxycarbonylation reactions on the intermediate in the síntesis of (-)-Paroxetine, trans-N-benzyloxycarbonyl-4-(4'-fluorophenyl)-3-hydroxymethylpiperidine", Tetrahedron: Asymmetry, 2003, en prensa. En el tercer capítulo se utilizan una serie de anhídridos cíclicos como agentes de acilación en la resolución enzimática del intermedio de (-)-Paroxetine, (+-)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina.. Se analizan una serie de parámetros que pueden afectar a la selectividad de las acilaciones, como enzima, temperatura y disolvente. Finalmente se realiza un estudio de reciclaje enzimático empleando las mejores condiciones conseguidas. Los resultados se han recogido en la publicación y en la patente. G.de Gonzalo, R. Brieva, V. M. Sánchez, M. Bayod, V. Gotor, "Anhydrides as acylating agents in the enzymatic resolution of an intermediate of(-)-Paroxetine", J. Org. Chem., 2003, 68, 3333-3336. M. Bayod, V.M. Sánchez, V. Gotor, R. Brieva, G.de Gonzalo, "Precursores ópticamente puros de paroxetina", ES Patent P 200202916, PARTE B En el cuarto capítulo de la presente Memoria se realiza la síntesis de (R)-hidroxicianhidrinas quirales mediante la reacción de transcianación enzimática catalizada por la (R)-oxinitrilasa de Prunus amygdalus. Como sustratos de patida se emplean una serie de w-hidroxialdehído tanto libres como O-protegidos. Los resultados obtenidos se resumen en la publicación: G.de Gonzalo, R. Brieva, V. Gotor, "(R)-oxynitrilase-catalyzed transformation of w-hydroxyalkanals", J.Mol. Cat. B.Enzym., 2002, 19-20, 223-230. En el quinto capítulo se estudia la obtención de hidroxicianhidrinas O-protegidas ópticamente activas mediante reacciones de acetilación enzimática catalizadas por lipasas. También se analizan diversos factores que afectan a la selectividad de las resoluciones. Por último, se tratan de explicar algunos de los resultados obtenidos a través de la Mecánica Molecular.
SÍNTESIS, REORDENAMIENTO Y EVALUACIÓN CITOTÓXICA DE NUEVAS DITERPENIL-1,4-NAFTOHIDROQUINONAS .
Autor: CHAMORRO GÓMEZ PABLO.
Resumen: En los últimos años se ha descrito un gran número de compuestos de origen marino, con importantes propiedades biológicas, que presentan un esqueleto terpénico unido a un anillo quinónico o hidroquinónico, algunos de los cuales mostraron una importante actividad citotóxica y antivírica. Ello llevó a nuestro grupo de investigación a plantear la obtenicón de análogos semisintético de estos productos marinos y evaluar la influencia tanto del resto terpénico como del quinónico sobre la actividad biológica. En este trabajo se han preparado diterpenilnafto(hidro)quinonas mediante cicloadición de Diels-Alder de ácido mirceocomúnico y otros diterpenoides relacionados con p-benzoquinona. Algunas de ellas se han utilizado como "cabezas de serie" para llevar a cabo modificaciones estructurales en el resto decalínico, partiendo de la funcionalización natural del diterpenoide, como son una función ácido carboxílico y un doble enlace exocíclico. Entre las transformaciones planteadas en el anillo de decalina destacan isomerizaciones, epoxidaciones, oxidaciones arílicas y descarboxilaciones, que han dado lugar a una serie de sustratos oxigenados que, por tratamiento con ácidos de Lewis, han conducido a nuevos compuestos reordenados con estructuras decalínicas tipo halimano, nor-labdano, etc. Los compuestos sintetizados han sido evaluados in vitro frente a varias líneas celulares neoplásicas; algunas de ellas mejoran la citotoxicidad de los "cabezas de serie", mostrando valores de CI50 por debajo de micromolar.
SÍNTESIS Y EVALUACIÓN CITOTÓXICA DE NUEVAS TERPENIL-1,4-NAFTOQUINONAS .
Autor: MARTÍN MARTÍN M. LUZ.
Resumen: La estructura 1,4-naftoquinónica forma parte de una gran cantidad de compuestos que han sido objeto de numerosos estudios químicos y farmacológicos. Entre ellos, destaca la actividad citotóxica presentada por determinadas terpenilquinonas/hidroquinonas de origen marino. Basándonos en este hecho, se han sintetizado análogos terpenil-1,4-naftoquinónicos por cicloadición de Diels-Alder entre mirceno y p-benzoquinonas diferentemente sustituidas, que se han utilizado como "cabeza de serie" para posteriores transformaciones. Con el fin de analizar la influencia que sustituyentes en el anillo quinónico pueden ejercer en la actividad citotóxica, se han sintetizado series de terpenil-1,4-naftoquinonas con sustituyentes nitrogenados, oxigenados y de azufre en las posiciones C-2 y/o C-3 del anillo quinónico. Estos derivados se han obtenido mediante reacciones de adición nucleofílica a las terpenil-1,4-naftoquinonas "cabeza de serie", o por reacciones de sustitución nucleofílica a partir de terpenil-1,4-naftoquinonas halogenadas. Algunos de estos compuestos han sido ciclados posteriormente, dando lugar a nuevos sistemas heterocíclicos fusionados al anillo naftoquinónico. Todos estos compuestos han sido evaluados in vitro frente a varias líneas celulares neoplásicas, habiendo mostrado algunos de ellos valores de citotoxicidad inferiores a 1uM.
CICLOLIGNANOS CITOTÓXICOS DE PODOFILOTOXINA: NUEVOS ANÁLOGOS NITROGENADOS .
Autor: GÓMEZ-ZURITA FRAU M. ANTONIA.
Resumen: El descubrimiento, décadas atrás, de la actividad antitumoral de podofilotoxina convirtió a dicha molécula en el objetivo de numerosos estudios y transformaciones encaminadas a preparar nuevos análogos que mejorasen sus propiedades terapéuticas, incrementando su potencia citotóxica y presentando una mayor selectividad, que se traduciría en una reducción de los efectos secundarios sobre el organismo. Entre los análogos obtenidos en los últimos años por nuestro grupo investigador destaca el ácido isoxazopodofílico, que presentó una interesante actividad inmunosupresora, a consecuencia de la cual fue seleccionado para su evaluación in vivo, y el aldehído alfa,beta-insaturado 9-desoxi-9-oxo-alfa-apopicropodofilato de metilo, que ha mostrado una destacable citotoxicidad selectiva para el carcinoma de colon humano HT-29. Ambos se han convertido en los precursores de nuevas familias de análogos ciclolignánicos. Así, se han sintetizado a partir del ácido isoxaxopodofílico moléculas en las que han sido modificados los anillos A o E del esqueleto de ciclolignano, manteniéndose el anillo de isoxazol fusionado. Por otra parte, a partir del aldehído alfa,beta-insaturado, y por condensación con diferentes tipos de nucleófilos nitrogenados, se han sintetizado series de derivados amídicos, imínicos, tiazolidinónicos, imidazólicos, benzoxazólicos y benzotiazólicos. Los compuetos obtenidos se evalúan frente a las líneas celulares neoplásicas P-388, A-549, HT-29 y MEL-28 y, en algunos casos, frente a las líneas H-116, MS-1 y PC-3. De todos ellos cabe destacar los derivados de tipo imínico por su selectividad frente al carcinoma HT-29 y por la mejora, en algunos casos, de los valores de citotoxicidad con respecto al aldehído del que proceden. PALABRAS CLAVE Ciclolignano, inmunosupresión, antineoplásicos, selectividad.
SÍNTESIS Y EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE ANÁLOGOS DE TACRINA COMO AGENTES ANTICOLINESTERÁSICOS Y MODULADORES DE LA SEÑAL CELULAR DE CALCIO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER .
Autor: RIOS SALGADO CRISTOBAL DE LOS.
Resumen: En un proyecto conjunto de Síntesis Orgánica y Evaluación Farmacológica, se ha desarrollado la síntesis de cicloalca[b][1,8]naftiridina-3-carboxilatos de alquilo, 4H-pirano[2,3-b]quinolina-3-carboxilatos de alquilo y cicloalca-4H-pirano[3,2-e]piridina-3-carboxilatos de etilo, que presentan analogía estructural al inhibidor de la enzima acetilcolinesterasa llamado Tacrina (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina) y a la familia de ligandos para canales de calcio del subtipo L llamados 1,4-dihidrohidropiridinas. El objetivo de esta Tesis fue el de conseguir nuevos compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, bajo la hipótesis de que, al mimetizar la estructura química de Tacrina y de 1,4-dihidropiridinas, tuvieran a la vez actividad anticolinesterasa y modulación de la entrada de calcio a través de estos canales iónicos. Esta doble acción farmacológica tendría gran beneficio para el freno del progresivo deterioro del paciente, ya que a la actividad anticolinesterásica, la única vía terapéutica que hasta el momento ha tenido éxito; se le suma la actividad moduladora de la señal celular de calcio, que tiene gran importancia debido a la implicación de este catión enprocesos que envuelven a las neuronas, tan diversos como la plasticidad neuronal, neuroprotección, activación de los factores tróficos, liberación de neurotransmisores, expresión de proteínas, activación de la apoptosis y/o necrosis.., etc. El proceso sintético parte de aldehídos aromáticos que por reacción de condensación de Knoevenagel con malononitrilo se transforman en arilidenmalononitrilos, los cuales por reacción de condensación de Michael con acetilacetato de alquilo, a través de un intermedio 5-oxodinitrilo que sufre una ciclación espontánea 6-exodig, dan estructuras derivadas del 4H-pirano. A partir de los derivados de 4H-pirano. A partir de los derivados de 4H-pirano se obtiene derivados de piridina a través de una transaminación con acetato amónico en acético. Tanto los derivados de 4H-pirano como los derivados de piridina presentan en su estructura la unidad estructural y funcional Beta-enaminonitrilo, susceptible de reaccionar con cicloalcanonas por el métodos de Friedländer con tricloruro de aluminio como catalizador., obteniendo los productos para el estudio farmacológico. La evaluación farmacológica se realizó a través de experimentos de captación de Ca-45 en células cromafines bovinas expuestas a diferentes estímulos. También se diseñaron experimentos de órgano aislado con aortas de rata y experimentos en células única con la sonda fluorescente FURA-2/AM sensible a cambios de concentración de calcio en el interior de la célula. Todos estos experimentos tuvieron como objeto comprobar la actividad de los compuestos sintetizados sobre la señal celular de calcio. Para evaluar la actividad inhibitoria de la enzima acetilcolinesterasa se diseñaron experimentos según el método espectrofotométrico de Rappaport. En los compuestos más óptimos se propuso estudiar como inhibían la enzima butirilcolinesterasa, para describir si presentaban selectividad de acción. Como conclusión al trabajo, y enlazando con los objetivos que nos marcamos en un principio, hemos encontrado diversos compuestos con una doble y destacada actividad sobre las dos dianas farmacológicas propuestas, confirmando nuestra hipótesis inicial. Los próximos resultados farmacológicos en neuroprotección, toxicidad y farmacocinética, revelerán la validez de nuestra via terapéutica en una futura. En cualquier caso, el desarrollo sintético sigue en curso, teniendo en cuenta ciertos descriptores estructurales que se han mostrado óptimos para unas buenas actividades farmacológicas.
TRANSPOSICIONES DE EUDESMANOS DIRIGIDAS POR SILICIO. APLICACIÓN A LA SÍNTESIS DE EREMOFILANOS Y SESQUITERPENOS ESPIRÁNICOS .
Autor: COLLADO PÉREZ ANA M..
Resumen: La tesis plantea la posibilidad de desarrollar un método que permita acceder de manera sistemática a la obtención de compuestos con esqueleto carbonado de tipo eremofilano o espirol[4.5]decano a partir de la transposición de trialquilsililepoxieudesmanos, en los cuales el grupo trialquilsililo ejerce un efecto director que determina el grupo que migra en la transposición gracias a la capacidad que posee el enlace carbono-silicio de estabilizar un carbocatión en la posición beta (efecto beta) y de eliminar con facilidad para dar un doble enlace, evitando que se produzcan reacciones secundarias indeseadas tras la transposición, como una fragmentación de tipo Grob. El trabajo se ha dividido en tres partes: La primera consiste en la síntesis y estudio del comportamiento en medio ácido de diversos trialquilsililepoxiderivados con esqueleto de tipo 1-metildecalina (5 y 12), nor-eudesmano (21,27 y 32) y eudesmano (37 y 43), que se diferencian entre sí en la estereoquímica y la posición relativa de los grupos trialquilsililo y epóxido. De este estudio se extrajo la conclusión de que el grupo trialquilsililo juega un papel fundamental en las transposiciones y ejerce un efecto director que hace que prevalezca la migración de los metilenos 1 ó 9 (según el caso) o del metilo angular para dar compuestos espiránicos o eremofilánicos, respectivamente. Así mismo se comprobó que el resultado de las transposiciones depende de la posición relativa de los grupos trialquilsililo y epóxido, que cuando se encuentran en el mismo anillo de la molécula conducen a compuestos espiránicos y cuando están en distintos anillos permiten la obtención de eremofilanos, pero no depende de la estereoquímica del carbono al que se une el átomo de silicio. La segunda parte se centra en la aplicación de este método a la síntesis de diversos sesquiterpenos espiránicos con esqueleto de espirovetivano y de espiroaxano. Entre los primero se han sintetizado el anhidro-beta-rotunol (70), el hineseno (72) y el premnaspiradieno (73), que presentan características físicas y espectroscópicas coincidentes con las descritas en la bibliografía para los respectivos productos aislados de fuentes naturales, y los epímeros 80 y 83, de los cuales 83 posee la estructura que en su día se propuso para el agarospireno, comprobándose que la estructura real de este compuesto natural no se corresponde con el compuesto 83 sino que coincide con la del hineseno. Entre los segundos se han sintetizado el compuesto 93 que ha sido descrito como un intermedio en la síntesis del axisonitrilo-3 y el (-)-gleenol (105), que presentó características coincidentes con las del producto natural. La tercera parte aborda la síntesis del eremofilano (-)-aristolocheno (113) cuyos datos coincidieron con los descritos en la bibliografía para el producto aislado de diversas especies naturales.
BIOTRANSFORMACIONES CATALIZADAS POR ENZIMAS DE ORIGEN FUNGICO .
Autor: FUENTES CASAÑE ISIDORO EMILIO DE.
Resumen: En esta tesis se abordan distintos tipos de resolución de compuestos racemicos (ácidos y alcoholes quirales) utilizando para la resolución de los mismos distintas enzimas. También se aborda la inmovilización de estas en diversos soportes y su utilidad en los distintos medios de reacción. Finalmente se estudian las variables que afectan a las reacciones en medio orgánico, la cinética enzimática en la resolución de ácidos y la resolución dinámcia y el uso de aditivos (borohidruro sodico y cianuro sodico principalmente) y como modifican el biocatalizador.
CARACTERIZACIÓN METODOLÓGICA DEL TEST EN ALIENTO CON 2-CETO(1- 13C)ISOCAPROATO PARA SU APLICACIÓN EN EL ESTUDIO DE LA FUNCIÓN MITOCONDRIAL .
Autor: PARRA ASTORGANO M. DOLORES.
Resumen: La alteración de la función mitocondrial se ha relacionado con síndromes congénitos, con procesos degenerativos, con el desarrollo de obesidad, y con la toxicidad de xenobióticos, algunos de uso común como la aspirina o el alcohol. Debido a esta amplia implicación fisiopatológica, cada vez es más frecuente la exploración de la función mitocondrial. El test en aliento con 2-ceto(1- 13C)isocaproato se ha propuesto como una prueba inocua y segura que podría ser útil en esta exploración, aunque no se ha validado completamente en el ser humano. Así, el objetivo de nuestro trabajo fue la caracterización metodológica del test en aliento con 2-ceto(1- 13C)isocarproato para estudiar in vivo la función mitocontrial humana. En el estudio participaron 24 voluntarios sanos (8 hombres y 16 mujeres). Comprobamos la aplicación de la prueba en la hepatopatía alcohólica, a partir de la realización del test en 14 pacientes con enfermedad hepática (7 pacientes obstemios con hepatopatía alcohólica y 7 sin historia de alcoholismo). Estudiamos el efecto de la obesidad sobre el resultado de la prueba en 16 mujeres con un índice de masa corporal entre 29,2 y 50,5 kg/m2, y evaluamos la respuesta del test en 10 pacientes pertenecientes a este grupo que se sometieron a una terapia dietética de adelgazamiento. El estudio de composición corporal se realizó mediante pletismografía de desplazamiento de aire y el metabolismo oxidativo mediante calorimetría indirecta. Se llevó a cabo la determinación automatizada de la concentración plasmática de insulina, y la concentración plasmática de aminoácidos de cadena ramificada se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución. El test en aliento con 2-ceto(1- 13C)isocaproato se realizó en reposo y tras un noche de ayuno. Los voluntarios ingirieron 1mg/kg de 2-ceto(1- 13C)isocaproato de sodio junto con 20 mg/kg de L-leucina USP, disueltos en 200 mL de zumo de naranja. Se tomaron muestras de aliento antes y después de la ingestión cada 10 minutos, durante dos horas. El enriquecimiento en 13C de las muestras se determinó mediante espectrometría de masas de relación isotópica, y el análisis de los datos, mediante estadística no paramétrica. El resultado del test en aliento con 2-ceto(1- 13C)isocaproato no se relacionó con la composición corporal, con el cociente respiratorio, ni con la concentración plasmática basal de aminoácidos de cadena ramificada, ni de insulina. La variabilidad interindividual del porcentaje de trazador oxidado dos horas tras la ingestión fue de 14%, y el resultado de la prueba no se modificó significativamente a lo largo del tiempo (CV: 8%, p=0,345). El porcentaje de 2-ceto(1- 13C)isocaproato oxidado fue menor en los pacientes con enfermedad hepática de origen alcohólico que en los hepatópatas sin historia del alcoholismo (p=0,009), y que en los voluntarios sanos (p=0,001). Antes de la terapia dietética, el porcentaje de trazador oxidado fue similar en las mujeres obesas y en las control (p=0,722), mientras que, tras el periodo de restricción calórica, las pacientes oxidaron un porcentaje de trazador mayor que el registro en las mujeres delgadas (p= 0,019). En resumen, el porcentaje de trazador oxidado dos hors tras la ingestión, obtenido a partir del tes en aliento con 2-ceto(1 -13C)isocaproato, presentó una variabilidad baja y reflejó la alteración mitocondrial de pacientes con hepatopatía alcohólica, y la adaptación metabólica de la función mitocondrial tras un período de restricción calórica en mujeres obesas sometidas a una terapia dietética de adelgazamiento.
ESTUDIOS DE REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTROFILICA EN 2,4-DIHIDRO-1H-PIRAZINO (2,1-B)QUINAZOLINA-3,6-DIONAS .
Autor: BUENADICHA LOARTE FÉLIX L..
Centro de realización: DPTO. DE QUÍMICA ORGÁNICA Y FARMACEUTICA.
Resumen: En la presente tesis doctoral se han sintetizado los sistemas de 2-bencil-2,4-dihidro-1H-pirazino(2,1-b)quinazolina-3,6dionas 1 ó 4 sustituidas y se ha estudiado su comportamiento frente a diversas reacciones de sustitución electrofilica, especialmente frente a reacciones de alquilación. Los resultados obtenidos se han aprovechado para la sintesis de los productos naturales fumiquinazolina F y fiscalina B. También se han realizado estudios estructura-actividad por su acción anti-MDR de los derivados obtenidos, concluyendose que el sistema triciclico mencionado es parte fundamental para la actividad biológica del inhibidor MDR ardeemina.
KINURENAMINAS Y PRODUCTOS RELACIONADOS ACTIVOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL .
Autor: VELASCO LASARTE GUILLERMO.
Resumen: La neurodegeneración y la muerte neuronal son aspectos comunes en diversos desórdenes neurológicos. La inhibición de la Óxido Nítrico Sintetasa (NOS) constituye un enfoque eficaz en la búsqueda de nuevos agentes neuroprotectores eficaces. Se han sintetizado 29 nuevos inhibidores de la nNOS, agrupados en kinurenaminas (compuestos relacionados con el metabolito cerebral de la melatonina, compuesto GVL-1) y pirazolinas (análogos rígidos de aquellos). Todas las estructuras propuestas han quedado inequívocamente identificadas mediante el uso combinado de las diversas técnicas espectroscópicas realizadas en la Memoria. Tando los derivados kinurenamínicos como los pirazolínicos se comportan como inhibidores de la nNOS. Aunque el metabolito cerebral de la melatonina muestra una importante actividad inhibitoria, se ha logrado sintetizar un derivado pirzolínico más potente que aquél. Resulta interesante mencionar que la influencia del sustituyente R amídico es distinta para las dos familias estructurales sintetizadas. Este hecho ha sido interpretado en esta Memoria. Los estudios cinéticos sobre GVL-1 han demostrado que este tipo de compuestos se unen selectivamente al complejo CaCaM impidiendo la activación de nNOS. También se ha llevado a cabo un estudio de superposición molecular entre la conformación propuesta como farmacófora en pirazolinas y las encontradas para las kinurenaminas, tal y como se describe en la Memoria. Este análisis se ha llevado a cabo comparando los átomos o grupos atómicos químicamente semejantes, y ha permitido encontrar una conformación kinurenamínica superponible con la pirazolínica preferente. El modelo de superposición molecular encontrado permite interpretar las diferencias observadas en las correlaciones cualitativas entre estructura-actividad, dependientes del grupo R amídico, entre las grandes familias. Se ha podido deducir y proponer un modelo de farmacófor que, siendo común a pirazolinas y kinurenaminas, explica las diferencias de actividad encontradas. Por último, el diseño propuesto para la síntesis de nuevos inhibidores de la NOS, constituye una nueva estrategia para el desarrollo de este tipo de compuestos. El hallazgo de estos nuevos derivados podría suponer un paso adelante en el desarrollo de futuras terapias en las enfermedades neurodegenerativas.
ESTUDIO DE LA REACTIVIDAD DE DIANIONES DE ACIDOS CARBOXILICOS .
Autor: BRUN SANCHEZ EVA M..
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICAS.
Resumen: Se ha desarrollado un método sencillo de síntesis de 2-piridonas 4,6-dissutituidas y 3,4,6-trisustituidas, asi como de unidades de tipo isoquinlona por adición de diendiolatos de litio, derivados de ácidos carboxílicos insaturados anitrilos. Se ha estudiado la reactividd de los mismos en su adición a clorocetonas.Aunque los resultados dependen de los reactivos, se produce un alcoxicarboxilato intermedio que evoluciona bien a la formación de un clorohidroxiácido, una lactona o bien, a un epoxiácido. Se ha estudiado la estructura y forma de generación de estos dianiones de ácidos carboxílicos, pudiendose sacar las siguientes conclusiones: el 2-tienil lítio es un sustituto efectivo del burillitio, es posible generar los dianiones con otras aminas, pliaminas y aminoalcoholes, per no con aminoéteres. También es posible generar los dianiones con cantidades catalíticas de la amina y cantidades estequimétricas del organolítico, lo que nos permite minimizar algunos productos secundarios debidos a la acidez de algunos electr´filos. Estudios de RMN de los dianiones generados con diversas aminas indican que los cambios de reactividad que se observan deben ser por efectos de tipo estérico y no electronico. Se ha estudiado en profundidad la selectividd en reacciones de alquilación de estos dianiones; Se han conseguido alquilaciones con ahluros secundarois, dandomexclas de regioisómeros. Se ha conseguido regioselectividad a utilizando tosiltos como electríflos, con buenos valores de diateroselectividad. Se ha estudiado la influencia de las concidiones del medio de reaccion en la selectividad. La adición del 12-corona-4 conduce a un incremento de la regioselectividad por la posición y del dianión, mientras que la adición de DMI, potente agente quelante de iones lítio, incrementa la diasteroselectividad R, R del producto a. La mayoría de las aminas, aminoéteres y poliaminas utilizados para generar los dianiones, condujeron a pequeñas variaciones enla regioselectividad; sin embargo el uso de amnialcoholes. Condujo a un aumento muy importante de la regioselectividad por la posición a. Se ha realizado un estudio preliminar de la alquilación enantioselectiva del dianión del ácido dimetilacrílico con 1-bromo-1-etilbenceno, por desprotonación con el amiduro de la amina R ó S-1bencilamino-2-propanol. Estas aminas se han mostrado efectivas en la inducción de asimetría, lo que se ha visto favorecido con un descenso de la temperatura de reacción, llegando a alcanzar un 64% de exceso enantiomérico, con la ventaja adicional de recuperar la amina quiral durante la elaboración de la reacción. Este trabajo ha sido merecedero de 8 artículos enrevistas extranjeras de reconocido pretigio y dos comunicaciones de congresos internacionales.
DERIVADOS DE DIÓXIDOS DE BENZOTIADIAZINA (BTD) COMO POTENTES INHIBIDORES NO-NUCLEOSIDICOS DE CITOMEGAL O VIRUS HUMANO .
Autor: GIL AYUSO-GONTÁN CARMEN.
Resumen: Citomegalovirus humano (HCMV), es un virus altamente específico, que presenta una elevada mori, mortalidad entre la población inmunodeprimida, especialmente entre los receptores de transplante de órganos y los pacientes con SIDA. Hay por tanto una necesidad urgente de encontrar nuevos fármacos activos frente a HCMV, menos tóxicos, con una biodisponibilidad, y que además actúen por mecanismos de acción diferentes a los ya existentes. En esta memoria, se ha sintetizado la segunda generación de derivados de dióxidos de 2,1,3-benzotiadiazina (BTD): los derivados de dibencil BTD, que han demostrado ser potentes inhibidores no-nucleosídicos de HCMV, con una CI50 entre 3-10 uM. Algunos de los compuestos praparados, mostraron también actividad frente al virus de la inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2, y frente a cepas salvajes de HCMV aisladas de pacientes humanos, manteniendo también sua ctividad frente a una cepa de HCMV resistente a ganciclovir. La metodología CoMFA (Comparative Molecualr Field Analysis), ha sido empelada para general un modelo, basándose en 32 derivados de BTD previamente sintetizados y evaluados, que ha permitido delinear los requisitos esructurales y electrónicos necesarios para aumentar la actividad anti-HCMV. El modelo CoMFA, has sido empleado para diseñar dos nuevas familias de BTD. La síntesis y evaluación antiviral de estos nuevos derivados, ha permitido aumentar la actividad anti-HCMV de estos nuevos inhibidores. Se han llevado a cabo estudios farmacológicos iniciales, destinados a la determianción del mecanismo de acción de los derivados de BTD, así como estudios farmacocinéticos preliminares. Por tanto, los derivados de clorofenilmetil BTD, pueden considerarse comopotentes inhibidores no-nucleosídicos de HCMV, que actúan por un mecanismo de acción diferente a los fármacos actualmente comercializados.
"DISEÑO, SINTESIS Y EVALUACION BIOLOGICA DE NUEVOS DERIVADOS DE PIRIDO[2,3-D] PIRIMIDINAS COMO AGENTES CITOTOXICOS" .
Autor: DOMINGUEZ MUÑOZ M. VICTORIA.
Resumen: El diseño de moléculas de nueva sintesis activadoras de la apoptosis se concreta aplicando los criterios oportunos de accesibilidad sintética y teniendo en cuenta los parametros geométricos(angulos diedros, distancias), parametros estericos y electrónicos, rigidez/flexibilidad de estructuras y actividad a través de la funcionalización. En el presente trabajo, parte de un programa más amplio que cubrirá una variedad de modelos propuestos, se ha elegido como conexión un sistema aromático, voluminoso, rígido y plano con disponibilidad electrónica: el núcleo heterocíclico de pirido [2,3-d]pirimidina. Las dos terminaciones activas iguales o distintas, se sustituyen en las posiciones 2 y 4 de dicho heterociclo. La formula general de los productos son: También se considera la variación que pueden experimentar las dos unidades consideradas activas al cambiar la densidad electrónica de la molecula con sustituyentes en la posicion 6 del anillo. La evaluación biológica consiste en ensayos de citotoxicidad en líneas celulares, mostrando una marcada actividad biológica. Estos resultados han dado lugar a la optimización del diseño.
APLICACIONES SINTETICAS DE 2-PIPERIDONAS:SINTESIS DE PRECURSORES DE ALCALOIDES "ASPIDOSPERMA" Y PSEUDOPEPTIDOS ESPIRANICOS .
Autor: FERNANDEZ ABADIANO M. MONTSERRAT.
Resumen: La presente tesis doctoral tiene como objetivos la búsqueda de nuevas metodológicas de sintesis de 2-piperidonas y el estudio de las aplicaciones de dichos sistemas a la síntesas de precursores de alcaloides "Aspidosperma" y pseudopéptidos derivados. Los resultados obtenidos en la primera parte ponen de manifiesto que el método estudiado no resulta el idoneo para la síntesis estereoselectiva de dichos alcaloides indólicos. En la segunda parte de la presente memoria se describe la síntesis esteroselectiva de los análogos restringidos espiránicos de los dipéptidos Pro-Ley y Gly-Leu, utilizando como intermedio clave de síntesis el éster metílico de la 2-alil prolina. Se ha estudiado también la protección y desprotección de estos análogos, obteniéndose así los compuestos útiles para la introducción de estos dipéptidos en péptidos de actividad conocida, siguiendo las estrategias Boc-Bn y Fmoc-tBu. Como último objetivo se planteó la síntesis y el estudio conformacional de los análogos tripeptídicos Cly-Leu-Met de la región terminal de las Taquiquininas. Los resultados obtenidos mediante estudios de RMN y computaciones demuestran que estos derivados espiránicos resultan útiles como miméticos de estructura secundaria, induciendo giros, preferentemente de tipo g/b II distorsionado.

References: RESOLUCIÓN 
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