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Timestamp: 2019-09-20 03:59:05+00:00

Document:
BPatG, 3 Ni 25/06: BPatG: patentanspruch, stand der technik, zusammensetzung, fluor, form, neuheit, trennung, patentfähigkeit, produkt, derivate
Urteil des BPatG vom 18.03.2008, 3 Ni 25/06
Aktenzeichen: 3 Ni 25/06
BPatG: patentanspruch, stand der technik, zusammensetzung, fluor, form, neuheit, trennung, patentfähigkeit, produkt, derivate
3 Ni 25/06 (EU)
führend verbunden mit
3 Ni 46/06, 3 Ni 27/07 3 Ni 42/07 und
3 Ni 5/08 …
betreffend das europäische Patent 0 334 429
(DE 689 03 516)
und das ergänzende Schutzzertifikat DE 196 75 037
mündlichen Verhandlung vom 18. März 2008 unter Mitwirkung der Vorsitzenden
Richterin Dr. Schermer sowie des Richters Engels, der Richterin
Dipl.-Chem. Dr. Proksch-Ledig, des Richters Dipl.-Chem. Dr. Gerster und der
1. Das europäische Patent EP 0 334 429 wird mit Wirkung für
das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland teilweise
für nichtig erklärt, soweit es über Patentanspruch 5, Patentansprüche 7 bis 8 in ihrer Rückbeziehung auf Patentanspruch 5
sowie Patentanspruch 13 in seiner Rückbeziehung auf Patentansprüche 7 und 8, soweit diese wiederum auf Patentanspruch 5 rückbezogen sind, hinausgeht.
Im Übrigen werden die Klagen der Klägerinnen 1 und 4 abgewiesen.
2. Das ergänzende Schutzzertifikat DE 196 75 037 wird für nichtig erklärt.
3. Die Kosten des Rechtsstreits werden der Beklagten und ihren
Streitgenossinnen auferlegt.
4. Das Urteil wird hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 120 % des zu vollstreckenden Betrages vorläufig für vollstreckbar erklärt.
Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 16. März 1989 beim Europäischen
Patentamt angemeldeten, die Priorität der US-Patentanmeldung 172 747 vom
23. März 1988 in Anspruch nehmenden und mit Wirkung für die Bundesrepublik
Deutschland erteilten europäischen Patents 0 334 429 (Streitpatent), dessen Erteilung am 19. November 1992 veröffentlicht worden ist und das vom Deutschen
Patent- und Markenamt unter der Nummer DE 689 03 516 geführt wird. Das
Streitpatent betrifft „Mittel zur Senkung des Blutdrucks“ und umfasst in der erteilten
Fassung 14 Patentansprüche, die folgendermaßen lauten:
1. Verwendung einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes
hiervon, worin
R 1 und R 2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten;
R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 und R 10 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy
oder C1-6-Alkyloxycarbonyl bedeuten;
oder zwei benachbarte Reste von R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 und
R 10 gemeinsam einen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)4-Rest bilden
zur Herstellung eines Medikaments zum Potenzieren der Wirkungen von blutdrucksenkenden Mitteln mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität, die von den Mitteln der Formeln (l) gemäß vorstehender Definition verschieden sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 und R 10
Wasserstoff bedeuten.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
[2R,αS,2’S,α’S]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-
1-benzopyran-2-methanol] ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen
pharmazeutisch annehmbaren Träger, eine Verbindung der For-
mel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, und ein blutdrucksenkendes Mittel mit adrenerger und/oder vasodilatorischer
Aktivität, welches Mittel von der genannten Verbindung der Formel (I) verschieden ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das blutdrucksenkende Mittel unter Atenolol, Propanolol, Metoprolol, Prazosin,
Hydralazin, Guanethidin, Phentolamin, Verapamil, Nifedipin,
Carteolol und Celiprolol ausgewählt ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das blutdrucksenkende Mittel [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-
3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, worin das Molverhältnis der beiden wirksamen Bestandteile 1:1 beträgt.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, worin das Molverhältnis der beiden wirksamen Bestandteile von 1:1 verschieden ist.
9. Produkt, das eine chemische Verbindung der Formel (I), wie in
einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, und ein blutdrucksenkendes Mittel enthält, als ein kombiniertes Präparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Anwendung in der Blutdrucksenkungstherapie.
10. Chemische Verbindung der Formel (I), wie in einem der
Ansprüche 1 bis 3 definiert, unter Ausnahme der Verbindung
(RSSS)-α,α’-[Iminobis-(methylen)bis(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol]-ethandioat (1:1).
11. Verbindung nach Anspruch 10 zur Verwendung als eine Medizin.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen
pharmazeutisch annehmbaren Träger und als wirksamen Bestandteil eine zum Potenzieren der Wirkungen von blutdrucksenkenden Mitteln fähige Menge einer Verbindung der Formel (I), wie
in Anspruch 10 beansprucht.
13. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach den
Ansprüchen 4 bis 8 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass der
wirksame Bestandteil oder die wirksamen Bestandteile innig mit
dem pharmazeutischen Träger vermischt wird oder werden.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 10,
gekennzeichnet durch Umsetzen eines Oxirans der Formel
oder Umsetzen eines Reagens PNH2 mit (II-a) und (II-b) in einem
Eintopfverfahren in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wobei
P für Wasserstoff oder eine N-Schutzgruppe steht; und, falls P
eine N-Schutzgruppe bedeutet, Abspalten der Schutzgruppe aus
den solcherart erhaltenen N-geschützten Derivaten der Formel (I);
und gewünschtenfalls Herstellen eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes durch Behandlung mit einer Säure;
oder umgekehrt, Herstellung der freien Basenform durch Behandlung mit einer Base.
Auf der Grundlage des Streitpatents wurde der Beklagten vom Deutschen Patentund Markenamt mit Beschluss vom 18. März 2003 das ergänzende Schutzzertifikat DE 196 75 037 für den Wirkstoff des Arzneimittels Hypoloc in allen den Schutz
des Streitpatents umfassenden Formen, einschließlich Nebivololhydrochlorid, mit
einer Laufzeit vom 17. März 2009 bis zum 18. Oktober 2010 erteilt.
Mit den vorliegenden Klagen machen die Klägerinnen die Nichtigkeit bzw
Teilnichtigkeit des Streitpatents gestützt auf den Klagegrund der fehlenden
Patentfähigkeit wegen mangelnder Neuheit und fehlender erfinderischer Tätigkeit
geltend. Darüber hinaus machen die Klägerinnen zu 3 und 5 die Nichtigkeit des
o. g. Schutzzertifikats DE 196 75 037 wegen fehlender Patentfähigkeit des
Streitpatents geltend. Zur Begründung ihres Vorbringens stützen sich die
Klägerinnen auf folgende Dokumente, die seitens des Senates fortlaufend neu
nummeriert worden sind:
HE1 EP 0 145 067 A2
HE2 Prüfungsbescheid des Europäischen Patentamtes vom 31. Juli 1991
HE3 Rote Liste 2006, Präpatat „Nebilet®”
HE4 Packungsbeilage des in Südafrika vertriebenen Produktes „Nebilet®
Tablets 5 mg“
HE5 GB 1 054 655
HE6 EP 0 050 585 A1
HE7 Ariens, E. J., Trends Pharm. Sci. 1986, 7, 200-5
HE8 Ariens, E. J., Eur. J. Clin. Pharm. 1984, 26, 663-8
HE9 Ariens, E. J., Med. Res. Rev. 1986, 451-66
HE10 McNeely, W., Goa, K. I., Drugs 1999, 57, 633-51
HE11 Status SPC DE 196 75 037
HE12 De Cree, J. et al., Angiology 1987, 38, S. 440 bis 448
HE13 SPC-Antrag vom 29. Oktober 1996 mit Anlagen 1 und 2
HE14 US 4 654 362 A
HE15 Supplement to WHO Chronicle 1986, Vol. 40, No. 5: „Nebivolol”
HE16 Siebert, C. D., Pharm. Unserer Zeit, 2004, 33, S. 450 bis 454
HE17 Mutschler, E.: „Arzneimittelwirkungen - Ein Lehrbuch der Pharmakologie
für Pharmazeuten, Chemiker und Biologen“, 4. Aufl., 1981 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, S. 419 bis 425
HE18 EP 0 215 357 A2
HE19 Zeittabelle zum Streitpatent
HE20 De Cree, J. et al., Acta Antwerpiensa, 1987, S. 2 bis 18
HE21 Van de Water, A. et al., Europ. J. Pharmacol. 1988, 156, S. 95 bis 103
HE22 Van de Water, A. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988, 11, S. 552
HE23 De Cree J., Angiology 1988, 39, S. 526 bis 534
HE24 Pauwels, P. J. et al., Molecular Pharmacology 1988, 34, S. 843 bis 851
HE25 Lu, H. R. et al., Arch. int. Pharmacodyn. 1989, 301, S. 165 bis 181
HE26 Gutachten Prof. K… vom 23. Februar 2008 mit Anlagen
HE26/Ref 2 US 6 545 040 B1
HE26/Ref 7 US 4 313 955
HE26/Ref 8 US 4 380 653
HE26/Ref 9 Ruffolo, Jr., R. R., „Stereoselectivity in Adrenergic Agonists and Adrenergic Blocking Agents” in Stereochemistry and Biological Activity of Drugs”
(Ed.: Ariens, E. J., Soudijn, W. Timmermans, P. B. M.
W. M.), 1983, Blackwell Scientific Publications Oxford,
S. 103 bis 125
HE26/Ref 10 Gold, E. H. et al., J. Med. Chem 1982, 25, S. 1363
HE27 Woestenborghs, R. et al., Methodological Surveys in
Biochemistry and Analysis 1988, Vol. 18, S. 215
HE28 Van Gestel, S. and Schuermans, V., Drug Development Research 1986, 8, S. 1 bis 13
HE29 De Cree, J. et al., Drug Development Research 1986,
8, S. 109 bis 117
HE30 “Biochemistry” (Ed.: D. Voet, J. G. Voet), 3 rd Ed., 2004,
John Wiley & Sons, Inc., New York, S. 75 bis 76
Die Klägerinnen zu 1 und 4 beantragen:
das europäische Patent 0 334 429 mit Wirkung für das
Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland im vollen Umfang
Die Klägerinnen zu 2, 3 und 5 beantragen,
Umfang der Patentansprüche 1 bis 4 und 6 bis 14 für nichtig zu
Die Klägerinnen zu 3 und 5 beantragen darüberhinaus,
das ergänzende Schutzzertifikat DE 196 75 037 für nichtig zu
hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 11 gemäß Hilfsantrag I, weiter hilfsweise mit den Patentansprüchen 1 bis 7 gemäß Hilfsantrag II, mit den Patentansprüchen 1 bis 5 gemäß Hilfsantrag III, mit einem Patentanspruch
gemäß Hilfsantrag IV, jeweils eingereicht mit Schriftsatz vom
14. Januar 2008, sowie zwei Patentansprüchen gemäß Hilfsantrag V, eingereicht in der mündlichen Verhandlung vom
Die Nebenintervenientinnen schließen sich den Anträgen der Beklagten an.
Der Hilfsantrag I umfasst 11 Patentansprüche, von denen die unabhängigen Patentansprüche 1, 6, 7 und 8 folgenden Wortlaut haben:
1. Pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger und, als wirksamen Bestandteilen:
(a) einer Verbindung der Formel (I)
oder einem pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalz hiervon, worin
R 1 und R 2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl
R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 und R 10 jeweils unabhängig
Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy,
Cyano, Carboxy oder C1-6-Alkyloxycarbonyl bedeuten;
oder zwei benachbarte Reste von R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 ,
R 9 und R 10 gemeinsam einen -CH=CH-CH=CH- oder -
(CH2)4- Rest bilden können; und
(b) einem blutdrucksenkenden Mittel mit adrenerger und/oder
vasodilatorischer Aktivität, wobei das Mittel von der Verbindung (a) verschieden ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die
wirksamen Bestandteile innig mit dem pharmazeutischen Träger vermischt werden.
7. Produkt, das aus einem pharmazeutisch annehmbaren Träger
und, als wirksamen Bestandteilen (a) einer Verbindung der
Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz hiervon, und (b) einem blut-
drucksenkenden Mittel mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität, wobei das Mittel von der Verbindung (a) verschieden ist, besteht, als ein kombiniertes Präparat für die
gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Anwendung
in der Blutdrucksenkungstherapie.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon zur Herstellung eines Medikaments zum
Potenzieren der Wirkungen von blutdrucksenkenden Mitteln
mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität, die von
den Mitteln der Formel (I) gemäß Anspruch 1 verschieden
Die nebengeordneten Patentansprüche 1, 6 und 7 gemäß Hilfsantrag II unterscheiden sich von den ihnen entsprechenden Patentansprüchen 1, 7 und 8 gemäß
Hilfsantrag I dadurch, dass jeweils die Verbindung (a) nurmehr [2R,αS,2’S,α’S]α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] ist
und die Verbindung (b) von der der Formel (I)
R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 und R 10 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1-6-
Alkyl C1-6-Alkyloxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder C1-6-Alkyloxycarbonyl bedeuten;
oder zwei benachbarte Reste von R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 und R 10 gemeinsam
einen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)4-Rest bilden können, verschieden ist. Die abhängigen Patentansprüche 2 bis 5 entsprechen den rückbezogenen Patentansprüchen 2 bis 5 des Hilfsantrages I.
Die nebengeordneten Patentansprüche 1, 4 und 5 gemäß Hilfsantrag III unterscheiden sich von den ihnen entsprechenden Patentansprüchen 1, 7 und 8 gemäß
Hilfsantrag I dadurch, dass jeweils die Verbindung (a) [2R, αS, 2’ S, α’ S] -α, α’-
[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] ist und die
Verbindung (b) [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-
1-benzopyran-2-methanol] ist. Die nachgeordneten Patentansprüche 2 und 3
entsprechen den rückbezogenen Patentansprüchen 5 und 6 des Hilfsantrages I.
Der einzige Patentanspruch gemäß Hilfsantrag IV entspricht dem Verwendungsanspruch 5 des Hilfsantrages III.
Die zwei nebengeordneten Patentansprüche gemäß Hilfsantrag V unterscheiden
sich von den ihnen entsprechenden Patentansprüchen 1 und 5 des Hilfsantrages III dadurch, dass sie jeweils die zusätzliche Maßgabe enthalten „wobei das
Molverhältnis der beiden wirksamen Bestandteile 1:1 beträgt“.
Die Beklagte und die Nebenintervenientinnen treten dem Vorbringen der Klägerinnen in allen Punkten entgegen und halten das Streitpatent im verteidigten Umfang
für patentfähig. Zur Stütze ihres Vorbringens verweisen sie auf folgende Dokumente:
B1 WHO Drug Information 1995, 9, S. 1 bis 28
B2 Berechnungen der Zahl von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
B3 Xhonneux, R. et al., Eur. J. Pharm. 1990, 181, S. 261 bis 265
B4 Zusammenfassung der Testergebnisse für die in B3 untersuchte
Kombination von l- und d-Nebivolol
B5 Erklärung der Erfinderin van Lommen vom 1. Dezember 2006
NiV1-3 Vertrags-Lizenzunterlagen
NiV4 Gutachten Prof. Dr. B… vom 11. Februar 2008 mit Anlage NiV4/1
Ruf, G. et al., Int. J. Cardiol. 1994, 43, S. 279 bis 285
NiV5 Gutachten Prof. Dr. D… vom 8. Februar 2008 mit Anlagen 1 bis 7
NiV5/1 „Enzymes in Synthetic Organic Chemistry“ (Ed.: C. H. Wong
and G. M. Whitesides), 1994, Pergamon press, Elsevier, Oxford 1994, S. v bis xi
NiV5/2 Blaschke, G., Angew. Chemie 1980, 92, S. 14 bis 25
NiV5/3 Maier, N. M. und Lindner, W. „Stereoselective Chromatographic Methods for Drug Analysis“ in „Chirality in Drug Research“ (Ed.: E. Francotte and W. Lindner), 2006, Wiley-VCH
Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, S. 189 bis 260
Ni5/4 „Stereoselective Synthesis“ (Ed.: M. Nógrádi), 2nd Ed., 1995,
VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim, S. XI bis XV
Ni5/5 Brunner, H., Synthesis, 1988, S. 645 bis 654
Ni5/6 „Asymmetric Catalysis In Organic Synthesis” (Ed.: R. Noyori),
1994, John Wiley & Sons, Inc., New York , S. vii bis xi
Ni5/7 (= HE16) Siebert, C. D., Pharm. Unserer Zeit, 2004, 33,
S. 450 bis 454
NiV6 7th International Bioanalytical Forum, Guildford. U.K. - 1987 - Abstracts
NiV7 Reid, E., Vorwort in „Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis: Bioanalysis of Drugs and Metabolites, Especially Anti-inflammatory
and Cardiovascular” Vol. 18, 1988, S. v bis vi
NiV8 Gutachten Prof. Dr. D vom 10. März 2008 mit Anlagen 1 bis 5
Anlage NiV8/1 (=HE28) Van Gestel, S. and Schuermans, V., Drug
Development Research 1986, 8, S. 1 bis 13
Anlage NiV8/2 „Organische Stereochemie“ (Ed.: E. L. Eliel,
S. H. Wilen) 1994, Wiley-VCH Verlag GmbH,
Weinheim, S. 119 bis 121
Anlage NiV8/3 Girard, C. und Kagan, H. B., Angew. Chemie 1998,
110, S. 3088 bis 3127
Anlage NiV8/4 Denmark, S. E. et al., Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 567
Anlage NiV8/5 Brandes, B. D., Jacobsen, E. N.,Synlett 2001, SI,
S. 1013 bis 1015
Des Weiteren überreichten die Beklagte und die Nebenintervenientinnen als Anlage zu ihren Schriftsätzen bzw. in der mündlichen Verhandlung
- Eidesstattliche Erklärungen von R. W…,
J. J. P. H…, L. K. M. Embrechts und F. G. V
- Liste „Aus „alter Zeit“ stammende Antihypertonika in Form der Gemische ihrer Stereoisomeren“
- Liste „Aus „neuer Zeit“ stammende Antihypertonika in Form eines
einzelnen Stereoisomers, eingeführt in den späten 80er und frühen
- Schema „Herstellung von Enantiomeren gemäß US '362
(D1= HE 14)-Liste“: Die bevorzugten Verbindungen von D1(= HE 14)
(vgl. Sp. 2 Z. 40 Sp. 4, Z. 66 bis Sp. 5 Z. 10, Bsp. 23)
- Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances - Center for Drug
Evaluation and Research - Food and Drug Administration - Department of Health and Human Services, February 1987
- Pharmaceutical Manufacturing Guidelines - 1985 Edition - Edited by
the Society of Japanese Pharmacopoeia - Published by Yakugyo
Jiho-Sha (The Pharmaceutical Times Company)
Wegen weiterer Einzelheiten des Vorbringens der Parteien sowie des Wortlauts
der weiteren Patentansprüche wird auf den Inhalt der Akten Bezug genommen.
Die gegen das Streitpatent 0 334 429 (DE 689 03 516) und das ergänzende
Schutzzertifikat DE 196 75 037 gerichteten Klagen sind gemäß §§ 81 Abs. 1, 16a
Abs. 2 PatG, Art. 15 VO (EWG) Nr. 1768/92 zulässig. Auch die Nebenintervention
der Lizenznehmerin und Unterlizenznehmerin der Beklagten auf deren Seiten ist
zulässig, wobei die Nebenintervenientinnen gemäß § 69 ZPO im Hinblick auf die
Rechtskraftwirkung des Urteils und Vernichtung des Streitpatents als Streitgenossinnen der Beklagten i. S. v. § 61 ZPO gelten (vgl. hierzu Busse, PatG, 6. Aufl.,
§ 82 Rdn. 120 m. w. H.; vgl auch BGH GRUR 2008, 60 - Sammelhefter II - wonach in Abkehr von der früheren Rechtsprechung § 69 ZPO auch für den dem
Nichtigkeitskläger als Streithelfer beitretenden Mitbewerber gelten soll).
Die Klagen der Klägerinnen 1 und 4 sind teilweise, diejenigen der Klägerinnen 2, 3
und 5 in vollem Umfang begründet. Der von den Klägerinnen geltend gemachte
Nichtigkeitsgrund der mangelnden Patentfähigkeit des gemäß Hauptantrag und
Hilfsanträgen verteidigten Gegenstandes des Streitpatents führt zur teilweisen
Nichtigerklärung in dem aus dem Urteilstenor ersichtlichen Umfang (Art. II § 6
Abs. 1 Nr. 1 IntPatÜG, Art. 138 Abs. 1 lit a i. V. m. Art. 54, 56 EPÜ). Im Übrigen
waren die Klagen der Klägerinnen 1 und 4 abzuweisen.
Mit der teilweisen Nichtigerklärung des Streitpatents fällt auch das darauf erteilte
angegriffene Schutzzertifikat DE 196 75 037 (Art. 15 Abs. 1 lit. c VO (EWG)
Nr. 1768/92), so dass sich die Klagen der Klägerinnen zu 3 und 5 auch insoweit
begründet erweisen.
1.Das Streitpatent (Grundpatent) betrifft Mittel zur Senkung des Blutdrucks gemäß der Formel (I) und deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung eines Medikamentes zum Potenzieren der Wirkung von blutdrucksenkenden Mitteln
mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität, Verbindungen der Formel (I)
sowie blutdrucksenkende Mittel mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität
enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Herstellung sowie
Produkte, die Verbindungen der Formel (I) und ein blutdrucksenkendes Mittel als
ein kombiniertes Präparat enthalten (vgl. DE 689 03 516 T2 Patentansprüche 1, 4, 9, 10, 12, 13 und 14).
Wie einleitend im Streitpatent ausgeführt wird, stellen die in der US-Patentschrift
4 654 362 beschriebenen 2,2’-Iminobisethanolderivate mit ß-adrenergen Blockereigenschaften den Ausgangspunkt der vorliegenden Erfindung dar (vgl.
DE 689 03 516 T2 S. 1 Abs. 1).
2.Davon ausgehend ist die dem Streitpatent zu Grunde liegende Aufgabe darin
zu sehen, neue Isomere bereitzustellen, mit denen die Aktivität von blutdrucksenkenden Mitteln potenziert wird, ferner, weitere, verbesserte Blutdruckmittel bereitzustellen sowie die Wirkung von blutdrucksenkenden Mitteln mit adrenerger
und/oder vasodilatorischer Aktivität zu verbessern (vgl. DE 689 03 516 T2 S. 1
Z. 2 bis 4 sowie Schriftsatz der Beklagten zur Klage 3 Ni 27/07 (EU) vom
14. Januar 2008 S. 18 Abs. 4 und Schriftsatz der Nebenintervenientinnen vom
21. Februar 2008 S. 8 Abs. 3).
Gelöst wird diese Aufgabe gemäß Patentanspruch 10 durch die Bereitstellung
a) RSSS-Stereoisomeren der allgemeinen Formel (I)
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon,
worin R 1 und R 2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten;
R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 und R 10 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder C1-6-Alkyloxycarbonyl bedeuten; oder zwei benachbarte Reste von R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 ,
R 8 , R 9 und R 10 gemeinsam einen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)4- Rest bilden können,
b) unter Ausnahme der Verbindung (RSSS)-α,α’-[Iminobis-(methylen)bis
(3, 4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol]-ethandioat (1:1)
und ein Verfahren zu deren Herstellung gemäß Patentanspruch 14.
Diese Aufgabe wird ferner gelöst durch die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen 4 und 12 und ein Verfahren zu deren Herstellung gemäß Patentanspruch 13.
Die Aufgabe wird des Weiteren durch ein Produkt als ein kombiniertes Präparat
gemäß Patentanspruch 9 gelöst.
Schließlich wird diese Aufgabe auch durch die Verwendung einer Verbindung der
Formel (I) zur Herstellung eines Medikamentes zum Potenzieren der Wirkungen
von blutdrucksenkenden Mitteln mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität gemäß Patentanspruch 1 gelöst.
3.Der zuständige Fachmann ist ein organischer oder pharmazeutischer
Chemiker, der typischerweise promoviert hat und mehrere Jahre Berufserfahrung
auf dem Gebiet der Herstellung und Untersuchung von Wirkstoffkandidaten besitzt
und in ein Team eingebunden ist, dem ein Pharmakologe, der über ein
abgeschlossenes Medizinstudium verfügt, typischerweise promoviert hat, Facharzt
für Pharmakologie und Toxikologie ist, und mehrere Jahre Berufserfahrung auf
dem Gebiet der Untersuchung einerseits von Wirkstoffkandidaten und
andererseits von Wirkungsmechanismen besitzt, die im vorliegenden Fall
insbesondere auch Kenntnisse über ß-Rezeptorblocker umfassen, und ein
Mediziner, der über ein abgeschlossenes Medizinstudium verfügt, typischerweise
promoviert hat und mehrere Jahre Berufserfahrung auf dem Gebiet der
Behandlung von Bluthochdruck besitzt, angehören (vgl. Schriftsätze der Klägerin
zu 2 vom 19. Juni 2006, S. 10 - Gliederungspunkt 4., der Klägerin zu 3 vom
26. April 2007, S. 6/7 - Gliederungspunkt 3 und der Nebenintervenientinnen vom
21. Februar 2008, S. 8 Abs. 4 sowie auch BGH GRUR 2007, 404, 406 Rdn. 26 -
Carvedilol II).
Der Gegenstand des Streitpatentes in seiner gemäß Hauptantrag verteidigten erteilten Fassung erweist sich in dem aus dem Urteilstenor ersichtlichen Umfang als
nicht patentfähig, weil Stereoisomere und deren Herstellung sowie diese als wirksame Bestandteile enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß
den Patentansprüchen 10, 11, 12 und 14 nicht mehr neu sind und die Verwendung
gemäß Patentanspruch 1 sowie die Bereitstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung, das Verfahren zu deren Herstellung und die Bereitstellung des Produktes gemäß den Patentansprüchen 4, 9 und 13 jedenfalls nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhen.
1.Die Patentansprüche 10, 11, 12 und 14 erweisen sich mangels Neuheit als
nicht bestandsfähig.
1.1. Geltender Rechtsprechung folgend ist eine chemische Verbindung nicht mehr
neu, wenn sie ein Fachmann ohne weiteres einer Vorveröffentlichung entnehmen
kann, d. h. die Vorveröffentlichung einen konkreten Hinweis auf die Verbindung
enthält, und der Fachmann auch in der Lage war, sie herzustellen. Erforderlich ist
es dabei nicht, dass diese Verbindung zum maßgeblichen Zeitpunkt bereits
hergestellt war, vielmehr ist es ausreichend, wenn in der Vorveröffentlichung die
Ausgangsstoffe für die Herstellung des Stoffes angegeben sind, die zwangsläufig
zum gewünschten Stoff führen (vgl. Schulte PatG 7. Aufl. § 1 Rdn. 345, 346 sowie
BGH GRUR 1978, 696, 697 II. 1. b - „α-Aminobenzylpenicillin“). Dies stimmt mit
dem allgemeinen Grundsatz überein, dass der Offenbarungsgehalt eines
Dokumentes nicht auf dessen Wortlaut beschränkt ist, vielmehr auch alles das
zum Gegenstand einer Entgegenhaltung gehört, was der Fachmann als
selbstverständlich oder nahezu unerlässlich ergänzt oder was er bei deren
aufmerksamer Lektüre ohne weiteres erkennt und in Gedanken gleich mitliest (vgl.
Schulte PatG 7. Aufl. § 3 Rdn. 95, 96 sowie BGH GRUR 1995, 330 Ls. 2.,
332 II. 2. c) - „Elektrische Steckverbindung“). So gelten auch spezielle
stereospezifische Formen dann als neuheitsschädlich vorbeschrieben, wenn in
einer Vorveröffentlichung die chemische Struktur der in Form eines
Enantiomerengemisches anfallenden Verbindungsgruppe und Wege zu deren
Herstellung angegeben sind, ohne dass dabei expressis verbis auf die Existenz
des betreffenden Enantiomeren als Stoff hingewiesen wird. Bereits anhand einer
Strukturformel vermag der Fachmann nämlich vorhandene stereochemische
Zentren einer chemischen Verbindung ohne weiteres zu erkennen und diesen die
jeweils entsprechende Raumform zuzuordnen (vgl. Hansen/Hirsch: „Protecting
Inventions in Chemistry“, Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim 1997, S. 113
bis 118, insb. S. 113/114 übergreifender Absatz, S. 115 Abs. 4 bis S. 116 Abs. 1,
S. 116/117 übergreifender Absatz, BGH GRUR 1978, 696, 697 II.1.b) - „α-
Aminobenzylpenicillin“; EPA T 12/81 GRUR. Int. 1982, 744 Ls. 1, 746 Abs. 7.
bis 9. und 13. - „Diastereoisomere“ sowie BPatG GRUR Int. 1996, 822 - „Herbicid
wirksames Enantiomer“).
1.2. Unter Berücksichtigung dieser Grundsätze ist der Gegenstand des
Patentanspruches 10, der - wie die Beklagte in der mündlichen Verhandlung
ausgeführt hat - vor allem im Umfang des erteilten Patentanspruches 3, d. h. im
Umfang der Verbindung [2R,αS,2’S,α’S]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (dessen Trivialnamen l-Nebivolol lautet),
verteidigt wird, gegenüber der US-Patentschrift US 4 654 362 (= HE14) als nicht
mehr neu anzusehen. Diese Druckschrift betrifft Derivate von 2,2’-Iminobisethanol
gemäß der allgemeinen Formel (I) sowie alle stereochemisch isomeren Formen
davon (vgl. Patentanspruch 1 und Beschreibung Sp. 1 Z. 11 bis Sp. 2 Z. 34, insb.
Sp. 1 Z. 36/37). Dabei wird das Grundgerüst dieser chemischen Verbindungen,
das vier asymmetrische Kohlenstoff-Atome enthält, nicht nur in Form der
allgemeinen Formel an sich angegeben, es werden in dieser Strukturformel auch
die chiralen Zentren direkt bezeichnet (vgl. Sp. 5 Z. 5 bis 10). In diesem
Zusammenhang wird in der US-Patentschrift HE14 ferner ausgeführt, dass jedes
dieser Zentren die S- oder R-Konfiguration aufweisen könne und reine
stereochemisch isomere Formen der Verbindungen gemäß der Formel (I) durch
die Anwendung an sich bekannter Verfahren erhalten werden könnten. Ferner sei
es klar, dass die stereochemisch isomeren Formen wiederum mit üblichen
Methoden in ihre optischen Isomeren (= (+) und (-)) aufgetrennt werden könnten
(Sp. 4 Z. 34 bis 58). Beispielhaft aufgezeigt wird die Herstellung von unter die
allgemeine Formel (I) subsumierbaren, in unterschiedlichen stereochemisch
isomeren Formen auftretenden Verbindungen sodann anhand der in der Tabelle
des Beispieles 23 angegebenen definierten Verbindungen mit unterschiedlichem
Substitutionsmuster. Im Rahmen dessen wird mit der Substanz 84 auch ein
Stereoisomerengemisch genannt, wobei das Substitutionsmuster der Isomeren
dem der streitpatentgemäß verteidigten Verbindung [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-
[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] entspricht
und die Substanz 84 selbst durch die Angabe „AB“ hinsichtlich ihrer isomeren
Form gekennzeichnet ist. Wie in der US-Patentschrift HE14 in diesem
Zusammenhang ausgeführt, wird - wie im Übrigen auch streitpatentgemäß (vgl.
DE 689 03 516 T2 S. 9 Abs. 4) - mit „A“ jene stereochemisch isomere Form
bezeichnet, die bei der Trennung als erstes, mit „B“ jene, die anschließend isoliert
wurde. Dabei wurde im Zusammenhang mit der unter die Formel (I) fallenden,
unsubstituierten Verbindung α,α’-[Iminobis(methylen)]bis[3,4-dihydro-2H-1benzopyran-2-methanol] der Bezeichnung „A“ die Konfigurationen RS oder SR
zugeordnet und der Bezeichnung „B“ die Konfigurationen SS oder RR. Inwiefern
diese Systematik auch auf die Substanz 84 übertragbar ist, nachdem sich diese
von der unsubstituierten Verbindung lediglich darin unterscheidet, dass die Reste
R 12 und R 16 in der allgemeinen Formel (I) Wasserstoff darstellen,
streitpatentgemäß dagegen Fluor (vgl. HE14 Sp. 4 Z. 66 bis 68 und Sp. 5 Z. 5
bis 10 Formel sowie DE 689 03 516 T2 Patentansprüche 1 und 3), ein
grundsätzlich voneinander abweichendes Elutionsverhalten im Zuge einer z. B.
chromatographischen Trennung über Silica-Gel daher von vornherein nicht ohne
weiteres zu erwarten sein dürfte, kann vorliegend dahingestellt bleiben (vgl. auch
HE14 Sp. 14/15 Beispiel 17). Unabhängig von der in der Entgegenhaltung HE14
angegebenen Zuordnung ergibt sich für die Bezeichnung „AB“ stets – was auch
von der Beklagten nicht bestritten wurde (vgl. auch SS der
Nebenintervenientinnen vom 21. Februar 2005, S. 24 Abs. 3) - das Vorliegen von
vier Stereoisomeren, die die zwei Enantiomerenpaare RSSS/SRRR und
RSRR/SRSS bilden, die wiederum diastereomer zueinander sind (vgl. dazu auch
SS der Klägerin zu 3 vom 26. April 2007 Ziffer 4.2.4 auf der S. 11 ff.). Entgegen
der Auffassung der Beklagten wird der fachkundige Leser nach Überzeugung des
Senates in Verbindung mit diesem Stereoisomerengemisch 84 aber auch die
jeweils einzelnen Stereoisomeren ohne weitere Überlegungen als offenbart mitlesen. Dieses trifft nicht nur deshalb zu, weil - wie vorstehend ausgeführt - die
Patentansprüche explizit auch auf die stereochemisch isomeren Formen der dort
angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gerichtet sind und in der
Beschreibung der US-Patentschrift expressis verbis darauf hingewiesen wird, dass
neben den reinen stereochemisch isomeren Formen natürlich auch deren optische
Isomeren von der Erfindung mit umfasst werden (vgl. insb. Sp. 4 Z. 56 bis 58). Es
trifft insbesondere auch deshalb zu, weil optische Isomere in dieser Druckschrift
darüber hinaus anhand der im Beispiel 23 angegebenen unsubstituierten
Verbindungen 74 sowie 78 bis 83 beschrieben werden. Nachdem der
Offenbarungsgehalt eines Dokumentes nicht auf einzelne Beispiele beschränkt ist,
sondern sich aus dem Gesamtzusammenhang einer Vorveröffentlichung ergibt,
wird der fachkundige Leser angesichts dieses Sachstandes zumindest in
Verbindung mit den in der Tabelle des Beispieles 23 angegebenen
Stereoisomerengemischen daher auch die jeweils von diesen umfassten
einzelnen Stereoisomeren als eigenständige chemische Verbindungen als
vorbeschrieben mitlesen.
Das von der Beklagten in Verbindung mit dem Patentanspruch 10 vorrangig
verteidigte Stereoisomere war zum maßgeblichen Zeitpunkt aber auch herstellbar.
So wird nicht nur in der US-Patentschrift HE14 - wie im übrigen auch in der
Streitpatentschrift selbst (vgl. DE 689 03 516 T2, S. 2 Abs. 4, S. 4 Abs. 1 und 2,
S. 5, 4. Zeile von unten bis S. 6 Abs. 1) - ausgeführt, dass die Auftrennung der
reinen stereochemisch isomeren Formen durch die Anwendung von dem
Fachmann an sich bekannten Standardmethoden erfolgt. Es wird im Dokument
HE14 darüber hinaus im einzelnen auch darauf hingewiesen, dass Diastereomere,
mit physikalischen Trennmethoden, wie selektiver Kristallisation oder
chromatographischen Techniken, aufgetrennt werden können und Enantiomere
z. B. durch selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven
Säuren (vgl. Sp. 4 Z. 40 bis 48 sowie Z. 53 bis 56). Darüber hinaus war es dem
Fachmann zum maßgeblichen Zeitpunkt ebenfalls wohl bekannt, optisch aktive
Verbindungen über eine stereoselektive Synthese herzustellen. In der
Entgegenhaltung HE14 wird diese sowohl in allgemeiner Form (vgl. Sp. 2 Z. 44
bis Sp. 4, Z. 16, Z. 40 bis 42 und Z. 49 bis 52) als auch am Beispiel der
unsubstituierten, unter die Formel (I) fallenden 2,2’-Iminobisethanol-Derivate 78
bis 83 der Tabelle des Beispieles 23 auch beschrieben (vgl. dazu die
Beispiele 13, 16 und 17). Dieses Dokument gibt dem Fachmann gleichzeitig aber
auch direkte Hinweise, von welchen Ausgangsverbindungen er auszugehen hat
und welche Zwischenstufen erforderlich sind, um das streitpatentgemäß
beanspruchte Enantiomer [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (= l-Nebivolol) in die Hand zu bekommen.
Im Beispiel 14 dieser Druckschrift, das die Herstellung der Aldehyde, die als Vorstufe der im Streitpatent als Ausgangsmaterialien bezeichneten Oxirane
(Formeln (II) und (IV-a-1) in den allgemeinen Reaktionsschemata auf den Seiten 2
und 4) dienen, beschreibt (Formel (IV-a) im allgemeinen Reaktionsschema auf
S. 4 der Streitpatentschrift DE 689 03 516 T2), wird als Zwischenverbindung 35 „6-
Fluor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-2-carboxaldehyd“ genannt, die eine Ausgangsverbindung für die Synthese des auch das streitpatentgemäß beanspruchte
Stereoisomer umfassenden Stereoisomerengemisches 84 ist. Es wird in diesem
Zusammenhang zudem ausgeführt, dass diese nach dem gleichen Verfahren wie
die entsprechende unsubstituierte Verbindung 34 mit den äquivalenten Mengen
des geeigneten Ausgangsmaterials gewonnen werden könne (vgl. Sp. 13 Beispiel 14, insb. Z. 28 bis 32). Diese Verbindung wird sodann gemäß Beispiel 17 in
die Oxirane 55 und 56 mit den isomeren Formen „A“ und „B“ weiterverarbeitet (vgl.
Sp. 14/15 Beispiel 17 i. V. m. Tabelle Z. 15/16). Im Folgenden wird die
Verbindung 55 ferner in die Zwischenverbindung 89 überfKaufbeurer Straße 55,
86830Schwabmünchen,ührt, d. h. in (A)-6-Fluor-3,4-dihydro-α-
[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol (vgl. Sp. 16
Beispiel 19). Gemäß den Beispielen 21 bis 23 werden diese Zwischenprodukte,
d. h. die Oxirane und die alkylierten Amine, sodann ohne weitere Differenzierung,
d. h. ohne zu unterscheiden, ob es sich um ein reines Stereoisomer handelt oder
ein Razemat, nach den gleichen Verfahrensweisen zu den in der Tabelle des
Beispieles 23 genannten Endprodukten weiter verarbeitet. Nachdem es als
Selbstverständlichkeit für den Fachmann angesehen werden muss, dass zur
Herstellung reiner Stereoisomerer die entsprechenden optisch aktiven
Ausgangsverbindungen eingesetzt werden müssen (vgl. DE 689 03 516 T2 S. 3/4
übergreifender Absatz sowie auch Gutachten NiV5 S. 12 Abb. 5 und S. 13 Abb.),
erhält der Fachmann mit dem Dokument HE14 nicht nur konkrete Angaben dahin
gehend, welche Ausgangsverbindung er zur Synthese der Verbindung
[2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2methanol] einsetzen muss, er erhält damit auch alle erforderlichen Informationen
hinsichtlich der Reaktionsbedingungen, um diese Verbindung herzustellen. An
keiner Stelle dieser Entgegenhaltung ist ein Hinweis dahingehend zu entnehmen,
die in den Beispielen genannten Reaktionsbedingungen könnten nicht für alle
gemäß dieser Schrift in Betracht kommenden Verbindungen gleichermaßen
gelten. Dieses ist insbesondere für die vorliegend in Rede stehende Verbindung
auch nicht ersichtlich, nachdem der Unterschied im Substitutionsmuster, d. h. der
Austausch von jeweils einem Wasserstoff-Atom gegen ein Fluor-Atom, marginal
ist und davon nur die äußersten Ringe des Moleküls, nicht aber die Bereiche
betroffen sind, die in die stereoselektive Synthese einbezogen sind. Bestätigung
erfährt diese Darlegung im Übrigen durch das von der Beklagten vorgelegte
Gutachten NiV5, in dem im Zusammenhang mit der stereoselektiven Synthese der
von der Verbindung 84 umfassten Enantiomeren ausgeführt wird, dass sämtliche
zu deren Herstellung eingesetzten Reaktionen Standardreaktionen der
organischen Chemie verkörperten, die dem Fachmann zum Prioritätszeitpunkt des
Streitpatentes bestens bekannt gewesen seien, und der anhand der
unsubstituierten Derivate aufgezeigte Syntheseweg auch auf die Stereoisomeren
der Verbindung 84 übertragbar sei (vgl. S. 12 Abs. 1 le. Satz sowie S. 14 bis S. 16
Die vorstehende Argumentation gilt entsprechend auch für die weiteren unter die
Formel (I) fallenden Verbindungen, die die RSSS-Isomeren der unter die
Formel (I) des Dokumentes HE14 subsumierbaren Verbindungen darstellen (vgl.
HE14 Patentanspruch 1).
Damit aber werden von der Entgegenhaltung HE14 beide Voraussetzungen für die
neuheitsschädliche Vorbeschreibung eines chemischen Stoffes erfüllt. Die US-
Patentschrift 4 654 362 (HE14) gibt nicht nur einen konkreten Hinweis auf die in
Rede stehende Verbindung, der Fachmann war auf Grund der dort gegebenen
allgemeinen und experimentellen Hinweise auch ohne weiteres in der Lage, sie
herzustellen. Der Verbindung [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-
3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (= l-Nebivolol), sowie aber auch den
weiteren unter die Formel (I) fallenden Verbindungen gemäß erteiltem
Patentanspruch 10 fehlt daher gegenüber diesem Dokument die Neuheit.
Der Vortrag der Beklagten kann zu keiner anderen Beurteilung führen. Die
Auffassung, mit der allgemeinen Formel (I) der US-Patentschrift 4 654 362 (HE14)
werde eine unübersehbar große Anzahl von Verbindungen angegeben, aus der
der Fachmann am Prioritätstag des Streitpatentes das in Rede stehende SRRR-
Enantiomer (= l-Nebivolol) nicht ohne weiteres hätte herausfinden können, konnte
den Senat ebenso wenig überzeugen, wie der Einwand, der Fachmann habe
dieses Stereoisomer als Einzelverbindung in Verbindung mit der Substanz 84 auf
keinen Fall mitgelesen, auch wenn dieses aus nur vier Enantiomeren bestehe,
weil es sich bei der Substanz 84 im Gegensatz zu den unsubstituierten
Verbindungen nicht um eine dort als bevorzugt anzusehende Substanz handle,
dieses Dokument die in Rede stehende Verbindung auch nicht explizit nenne und
dort bis auf einen Fall nur Verbindungsgemische offenbare. Wie vorstehend
dargelegt, musste der Fachmann die in Rede stehende Verbindung nicht mühselig
aus allen unter die allgemeine Formel (I) der Druckschrift HE 14 fallenden
Verbindungen auswählen, vielmehr werden ihm mit der Substanz 84 bereits die
vier Stereoisomeren RSSS, SRRR, RSRR und SRSS offenbart, einer Substanz im
übrigen, die sogar - obwohl dies für die Neuheitsschädlichkeit nicht einmal
erforderlich wäre - jener Gruppe von Verbindungen zuzurechnen ist, die in der
Entgegenhaltung HE14 als bevorzugt bezeichnet werden (vgl Sp. 2 Z. 36 bis 39).
Ferner sind in diesem Dokument die Stereoisomeren ausdrücklich in den
Offenbarungsgehalt mit eingeschlossen, weshalb der Fachmann die optisch
aktiven Verbindungen insbesondere in Verbindung mit den in der Tabelle des
Beispieles 23 angegebenen Stereoisomerengemischen, somit auch in Verbindung
mit der Substanz 84, jeweils als Einzelverbindungen erkennen und mitlesen wird.
Dazu ist es nicht erforderlich, dass für jedes dieser Enantiomeren auch explizit
Herstellungsbeispiele angegeben werden oder Ausgangsverbindungen bzw.
Reaktionsbedingungen zu seiner Herstellung hervorgehoben werden. Es
entspricht nämlich üblicher Praxis, die Herstellbarkeit von unter allgemeine
Formeln fallenden Verbindungen an wenigen Beispielen, bisweilen auch nur
einem, darzulegen, ohne dass der Offenbarungsgehalt auf diese Beispiele als
beschränkt anzusehen wäre (vgl. Schulte PatG 7. Aufl. § 34 Rdn. 314, 384).
1.3. Der dem Patentanspruch 10 nachgeordnete Patentanspruch 11 teilt das
Schicksal des Patentanspruches 10. Die Verbindung [2R,αS,2’S,α’S]-α,α’-
[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (= l-
Nebivolol) bzw. die RSSS-Isomeren der allgemeinen Formel (I) in der Medizin zu
verwenden, wird mit der US-Patentschrift HE14 nämlich gleichfalls
neuheitsschädlich vorweggenommen, denn auch gemäß dieser sind die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von
Krankheitszuständen vorgesehen (vgl. Patentanspruch 5 i. V. m. Beschreibung
Sp. 6 Z. 55 bis 65).
1.4. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 12, die als
wirksamen Bestandteil eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 10
beansprucht, enthält, weist gegenüber dem US-Patent 4 654 362 (HE14) ebenfalls
nicht die erforderliche Neuheit auf. Wie vorstehend im Zusammenhang mit
Patentanspruch 10 dargelegt, gibt dieses Dokument dem Fachmann nicht nur
einen konkreten Hinweis auf die bevorzugt verteidigte Verbindung [2R,αS,2’S,α’S]α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (= l-
Nebivolol) bzw. die RSSS-Isomeren der allgemeinen Formel (I), er war auf Grund
der dort gegebenen allgemeinen und experimentellen Hinweise auch ohne
weiteres in der Lage diese Verbindungen herzustellen, weshalb diese
Stereoisomeren als in der Druckschrift HE14 vorbeschrieben anzusehen sind. Die
US-Patentschrift beschreibt darüber hinaus aber auch pharmazeutische
Zusammensetzungen, die diese Verbindungen neben einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger enthalten und eine antihypertensive, d. h. Blutdruck
senkende Wirkung aufweisen (vgl. Patentanspruch 3 i. V. m. Beschreibung Sp. 5
Z. 58 bis 66 und Sp. 6 Z. 56 bis 65).
Das in diesem Patentanspruch in Verbindung mit dem Wirkstoff genannte
Merkmal „zum Potenzieren der Wirkung von blutdrucksenkenden Mitteln“ kann der
beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzung nicht die erforderliche
Neuheit verleihen. Damit wird nämlich nicht ein neues therapeutisches
Anwendungsgebiet angegeben, vielmehr handelt es sich bei diesem Merkmal um
die Erklärung der technischen Wirkung der in Rede stehenden Verbindungen zur
Erzielung des im Dokument HE14 bereits z. B. i. V. m. der Substanz 84 in der
Tabelle des Beispieles 26 beschriebenen Erfolges, nämlich der Senkung des
Blutdruckes (vgl. Benkard PatG 10. Aufl. § 3 Rdn. 89, 90 und 91c sowie Busse
PatG 6. Aufl. § 3 Rdn. 198).
Auch der Patentanspruch 12 ist daher nicht bestandsfähig.
1.5. Der Patentanspruch 14 fällt ebenfalls der Nichtigkeit anheim. Auch das dort
angegebene Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Patentanspruch 10
weist gegenüber der Druckschrift HE14 nicht die erforderliche Neuheit auf. Die in
diesem Patentanspruch angegebene Umsetzung der Verbindungen (II-a) oder (IIb) mit den Verbindungen (III-a) bzw. (III-b) unter den angegebenen
Reaktionsbedingungen wird so in diesem Dokument nämlich ebenfalls
beschrieben (vgl. Sp. 2 Z. 44 bis Sp. 3 Z. 37).
2.Die eine pharmazeutische Zusammensetzung und deren Herstellung bzw.
ein Produkt betreffenden Patentansprüche 4, 6, 7 und 8, soweit sich letztere nicht
auf Patentanspruch 5 rückbeziehen, 9 und 13, soweit sich dieser nicht mittelbar
auf Patentanspruch 5 rückbezieht, sowie die die Verwendung einer Verbindung
der Formel (I) betreffenden Patentansprüche 1 bis 3 erweisen sich ebenfalls als
nicht bestandsfähig. Diese Patentansprüche fallen der Nichtigkeit anheim, weil die
Bereitstellung ihrer Gegenstände jedenfalls nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit
beruht. Daher kann dahingestellt bleiben, ob die Gegenstände dieser
Patentansprüche überhaupt noch neu sind, nachdem die Verbindungen der US-
Patentschrift HE14 ebenfalls als Bestandteile pharmazeutischer
Zusammensetzungen vorgesehen sind (vgl. Patentanspruch 3) und der Fachmann
in diesem Dokument nicht nur - wie vorstehend dargelegt - die optischen Isomeren
und, nachdem dort auch auf die Trennung von Diastereomeren verwiesen wird,
die zwei Enantiomerenpaare RSSS/SRRR und RSRR/SRSS als offenbart ohne
weiteres mitliest. Dies trifft umso mehr zu, als die beanspruchten
Zusammensetzungen nicht auf zwei Wirkstoffe beschränkt sind und daher auch
jegliche in diesem Dokument beschriebenen Mischungen mit mehr als zwei
Enantiomeren mit gleichem Substitutionsmuster, wie z. B. die Substanz 84,
2.1. Der erteilte Patentanspruch 4 umfasst u. a. solche pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoffe neben den unter die allgemeine Formel (I) gemäß Streitpatent genannten Verbindungen mit der Konfiguration „RSSS“ auch
zumindest deren Enantiomeren mit der Konfiguration „SRRR“ als blutdrucksenkendes Mittel mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität enthalten, wie
z. B. das unter dem Trivialnamen „d,l-Nebivolol“ bzw. „Nebivolol“ bekannte Enantiomerenpaar [2R,αS,2’S,α’S]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-2-methanol] und [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-
3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (vgl. auch die nachgeordneten Patent-
ansprüche 3 und 6). Den nächstliegenden Stand der Technik stellt nach Auffassung des Senates daher die US-Patentschrift 4 654 362 (HE14) dar. Diese betrifft
2,2’-Iminobisethanol-Derivate der dort angegebenen Formel (I) und deren stereochemisch isomeren Formen mit selektiver ß1-Rezeptor blockierender Wirkung
kombiniert mit vasodilatorischen Eigenschaften sowie die Verwendung dieser Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel (vgl. Patentansprüche 1 und 3 sowie Beschreibung Sp. 1 Z. 26 bis Sp. 3 Z. 34, Sp. 5 Z. 52 bis 66, Sp. 6 Z. 55 bis 65 und
Beispiele 26 und 27). Als bevorzugt werden in diesem Zusammenhang jene Verbindungen beschrieben, bei denen nicht mehr als zwei der Substituenten R10 bis
R17 in der allgemeinen Formel (I) nicht Wasserstoff sind (vgl. Sp. 2 Z. 37 bis 39).
Nur solche Verbindungen, die diese Vorgabe erfüllen, sind sodann auch Gegenstand der Herstellungsbeispiele (vgl. Beispiel 23 Tabellen) und pharmakologischen
Versuche (vgl. Beispiel 26 Tabelle I). Bei diesen Versuchen handelt es sich um die
Messung der erwünschten, die Kontraktionskraft des Herzens steigernden ß1-Aktivität am isolierten rechten Meerschweinchen-Vorhof, und der vorliegend nicht erwünschten, die Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur beeinflussenden ß2-
Aktivität an der präparierten Meerschweinchen-Trachea. Dabei haben sich gemäß
der US-Patentschrift HE14 vier Stereoisomerengemische, die Substanzen 90, 89, 99 und 84, als sehr wirksam erwiesen. Sie besitzen gegenüber den
weiteren getesteten Substanzen nämlich einen sehr hohen Selektivitätsqotienten
ß2/ß1, d. h. eine hohe ß1-Affinität und gleichzeitig eine geringe Wirkung auf den ß2-
Rezeptor. Von diesen vier Substanzen wiederum weisen die Substanzen 84
und 99 die höchste ß1-Affinität, von diesen beiden aber die Substanz 84 eine niedrigere ß2-Affinität auf, nachdem der dafür ermittelte Wert in der Tabelle I des Beispieles 26 für dieses Stereoisomerengemisch mit größer 10 angegeben wird, dagegen bei dem Stereoisomerengemisch 99 mit gleich-größer 10. Zum maßgeblichen Zeitpunkt war dem Fachmann aus den in Teilen übereinstimmenden Publikationen zu Untersuchungen zum hämodynamischen Effekt verschiedener ß1-Blocker desselben jeweils federführenden Autors, nämlich Jean De Crée, in Drug Development Research 1986, 8, S. 109 bis 117 (HE29) und Angiology, 1987, S. 440
bis 448 (HE12) überdies bekannt gewesen, dass eine Substanz mit der Bezeichnung „R 67 555“, die dort einmal als „Nabivolol“ einmal als „Nebivolol“ bezeichnet
wird, sich sowohl in vitro als auch in vivo als ein potenter und selektiver ß1-Adrenozeptor-Blocker erwiesen hat. Darüber hinaus wusste er aus diesem Stand der
Technik auch, dass diese Substanz in geringerer Dosierung als herkömmliche
Wirkstoffe - genannt werden in diesem Zusammenhang Atenolol, Pindolol und
Propanolol - bei der Reduzierung der Herzfrequenz und bei der Absenkung des
systolischen Blutdruckes eine mit diesen vergleichbare Wirkung zeigt. Gleichzeitig
besitzt diese Substanz, den Ausführungen in diesen Entgegenhaltungen folgend,
ein einzigartiges hämodynamisches Profil, weil es die linksventrikuläre Leistung
nicht beeinträchtigt bzw. sogar die Herzfunktion fördert (vgl. HE29 S. 110 „Introduction“ und S. 115 vorletzter Satz bis S. 116 Abs. 1 sowie HE12 S. 440 „Abstract“
bis S. 441 „Introduction“ i. V. m. S. 448 „References“ 3. und S. 447/448 „Discussion“). Über die Substanz mit der Bezeichnung „R 67 555“ wusste der Fachmann
ferner, dass sie die gleiche Grundstruktur wie die in der US-Patentschrift HE14
beschriebene Substanz 84 und darüber hinaus zumindest auch die gleiche isomere Form „AB“ aufweist. Im gleichen Heft der Zeitschrift „Drug Development Research“, in dem der wissenschaftliche Beitrag HE29 publiziert worden ist, dem
Heft 8 aus dem Jahr 1986 (HE28), ist nämlich in einem vorausgehenden Artikel,
der 33 Jahre Wirkstoff-Forschung mit Dr. Paul Janssen beschreibt, auf S. 5 in der
Fig. 2, re. Sp. letzte Formelzeichnung die Substanz „R 67 555“ mit der isomeren
Form (AB)1 angegeben. Auf S. 13 dieses Artikel wird sodann in Verbindung mit
dem Synthesejahr 1985 auf den nachfolgenden Artikel HE29 hingewiesen.
In Kenntnis dieses Standes der Technik bedurfte es daher keines erfinderischen
Zutuns, zur Lösung der dem Streitpatent zugrunde liegenden Aufgabe, die Wirkung von blutdrucksenkenden Mitteln mit adrenerger und/oder vasodilatorischer
Aktivität zu verbessern, eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 4 bereitzustellen, die u. a. neben einem RSSS-Isomer der allgemeinen
Formel (I) auch das SRRR-Isomer davon, d. h. das sich damit ergebende Enantiomerenpaar, umfasst. Wie vorstehend bereits ausgeführt, wird dem Fachmann
nicht nur mit der US-Patenschrift HE14 die Lehre vermittelt, dass die dort beschriebene Substanz 84 das beste Wirkungsspektrum aufweist, er wusste z. B.
aus dem wissenschaftlichen Beitrag HE29 auch, dass eine Verbindung mit glei-
cher Grundstruktur und zumindest entsprechender stereoisomerer Form im besonderen Interesse der Fachwelt stand, weil sie über ihre selektive ß1-Adrenozeptor blockierenden Eigenschaften hinaus in weit geringerer Dosierung als herkömmliche Wirkstoffe den systolischen Blutdruck effektiv senkt und gleichzeitig ein
einzigartiges hämodynamisches Profil aufweist. Dem fachkundigen Leser der Entgegenhaltung HE14 ist von der Substanz 84 ferner bekannt gewesen, dass diese
aus den zwei Enantiomerenpaaren RSSS/SRRR (= d,l-Nebivolol) und
RSRR/SRSS, die wiederum diastereomer zueinander sind, besteht, es sich somit
um eine Mischung von vier Enantiomeren handelt und diese Substanz gegenüber
der Substanz 87 - mit gleicher Grundstruktur jedoch anderer Stereochemie - eine
erheblich höhere ß1-Aktivität aufweist (vgl. Beispiel 26 Tabelle I). Dass die Aktivität
von Substanzen der allgemeinen Formel (I) gemäß Streitpatent abhängig von ihrer
Stereochemie ist, ist für ihn ergänzend dazu auch bei einem Vergleich der in dieser Tabelle angegebenen Werte für das Enantiomerengemisch AB der unsubstituierten Substanz 76 und der für die einzelnen Enantiomeren 79 bis 83 dieses
Gemisches gemessenen Werte ersichtlich. Solche Ergebnisse stimmen mit dem
Wissen des einschlägigen Fachmanns im Zusammenhang mit pharmakologisch
aktiven Enantiomeren in allgemeiner Form überein, dass nämlich die einzelnen
Stereoisomeren eines Enantiomerenpaares üblicherweise eine unterschiedliche
biologische Aktivität besitzen (vgl. z. B. HE9 S. 453 Abs. 2 und 3 sowie Abs. 8 bis
S. 454/455 übergreifender Absatz).
Angesichts dieses Sachstandes musste der Fachmann nur noch der im Rahmen
von Wirkstoffisolierungen aus Substanzgemischen üblichen systematischen Vorgehensweise folgen, um die wirksame Substanz schrittweise über Anreicherungsverfahren in die Hand zu bekommen. Nachdem ihm bekannt war, dass es sich im
Falle der Substanz 84 um zwei Enantiomerenpaare handelt, die diastereomer zu
einander sind, ist nach Überzeugung des Senates nichts anderes als näher liegend anzusehen, als diese Enantiomerenpaare zu trennen, um über ein routinemäßiges Austesten der beiden sodann erhaltenen Fraktionen zu überprüfen, in
welcher sich das wirksame Prinzip angereichert

References: Art. 15
 § 69
 § 61

§ 82
 BGH 
 § 69
 § 6
 Art. 138
 Art. 54
 BGH 
 § 1

BGH 
 § 3
 BGH 
 BGH 
 § 34
 § 3
 § 3