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Timestamp: 2019-10-15 11:11:41+00:00

Document:
Neurochirurgie - Wissenschaft und Forschung | Kepler Universitätsklinikum
Neurochirurgischer Operationsbereich
Theoretische Neurochirugie
OsteoProSpine – „Novel Bone Regeneration Drug: Therapeutic Solution for Lumbar Back Pain“
EU Horizon 2020 Grant, Gesamtfördervolumen EUR 6,004.152 ,-
Grant Agreement No. 779340
Multinationales europäisches Forschungskonsortium
Univ.-Klinik für Orthopädie und Traumatologie [Wien], Univ.-Klinik für Neurochirurgie [Linz], Univ.-Klinik für Orthopädie [Graz], University of Zagreb Medical School, University of Zagreb Faculty of Veterinary Medicine
Gegenstand dieser klinischen Phase-II-Studie ist die Untersuchung der Wirkung einer osteoinduktiven Substanz [rekombinantes humanes Bone Morphogenetic Protein 6 (rhBMP6) – Osteogrow] im Rahmen einer monosegmentalen instrumentierten lumbalen Fusionsoperation [Posterior Lumbar Interbody Fusion (PLIF)]. Im Rahmen der Studie wird eine Gruppe von 180 Patientinnen und Patienten mit klinischer Indikation zur lumbalen Fusionsoperation im Verhältnis 1:1:1 zwischen den Behandlungsarmen 1.] Standard of Care [d.h. routinemäßiger PLIF Operation], 2.] PLIF + Allograft + 0,5mg rhBMP6 und 3.] PLIF + Allograft + 1mg rhBMP6 randomisiert. Die Gruppengröße von 64 Personen je Behandlungsarm ist ausreichend, um mit 95 % statistischer Power einen zumindest 10 %igen Unterschied im klinischen Ergebnis [safety and endpoint non inferiority] und einen 18 %igen Unterschied im Ausmaß der knöchernen Fusion [fusion success superiority] im Rahmen der klinischen und radiologischen [CT] Kontrolluntersuchung nach 24 Monaten mit einem statistischen Signifikanz Level von mindestens p = 0.05 belegen zu können.
Der erwartete Behandlungserfolg beruht auf der osteoinduktiven Wirkung von rhBMP6, welches im Gegensatz zu anderen BMPs in bereits geringer Dosierung Knochenwachstum und damit lokale knöcherne Fusion anstoßen kann, ohne die von anderen BMPs bekannten Nebenwirkungen, wie ektope Ossifikationen u.ä. hervorzurufen.
Die Wirksamkeit dieses Therapiekonzeptes beim Menschen ist im Rahmen der ebenfalls EU geförderten Osteogrow-Studie belegt, im Rahmen welcher rhBMP6 in der Behandlung der Fraktur langer Röhrenknochen eingesetzt worden ist. Im Bereich der Wirbelsäulenchirurgie existieren umfangreiche Daten aus dem tierexperimentellen Bereich.
1. Grgurevic L. OSTEOGROW development: BMP6 bone device for enhancing bone healing. Clin Ther 2016;38:9-10.
2. Vukicevic S, Oppermann H, Verbanac D. The clinical use of bone morphogenetic proteins revisited: a novel biocompatible carrier device
OSTEOGROW for bone healing. Int Orthop 2014;38:635-647.
3. Warren SM, Brunet LJ, Harland RM, Economides AN, Longaker MT. The BMP antagonist noggin regulates cranial suture fusion.
Nature 2003;422:625-629.
Austrian Science Fund [FWF], Gesamtfördervolumen EUR 297.656 ,-
FWF Projekt Nummer KLI 597-B27
Univ.-Klinik für Neurochirurgie [Linz], Univ.-Klinik für Neurochirurgie [Wien], Univ.-Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie [Wien], Univ.-Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin [Wien]
Im Rahmen dieser prospektiven Studie eines nationalen Forschungskonsortiums werden die Auswirkungen unterschiedlicher, etablierter Behandlungstechniken [mikrochirurgische Klippung und neurointerventionelle Coil Embolisation] in der Therapie nicht rupturierter, sacculärer Aneurysmen der Arteria communicans anterior auf die Entstehung postoperativer neuropsychologischer Störungen untersucht. Es werden 38 Aneurysmapatienten sowie 19 gesunde Probandinnen und Probanden über einen Zeitraum von 36 Monaten in die Studie eingeschlossen.
Alle Studienteilnehmer/innen werden neben einer strukturellen MRI-Untersuchung zusätzlich einer Congnitive-task-fMRI und einer Resting-state-fMRI-Untersuchung sowie einer neuropsychologischen Testung unterzogen. Diese Untersuchungen werden präoperativ sowie 2 und 12 Monate postoperativ durchgeführt. Eine Gruppengröße von 19 Personen je Behandlungsarm ist für statistische Aussagen über mögliche Unterschiede im morphologischen [medium effect size for small volume prefrontal clusters] und neuropsychologischen Behandlungsergebnis 12 Monate postoperativ mit einer statistischen Power von 80 % und einem Signifikanzlevel von mindestens p = 0,05 ausreichend [114 Scans + 19 „drop out scans“]. Eine Randomisierung zwischen den Behandlungsarmen ist aus ethischen Gründen nicht vertretbar.
Das wissenschaftliche Ziel dieser Studie ist die Annäherung an die – bei „clinical equipoise“ weiterhin ungeklärte – Frage der bevorzugten Behandlungstechnik unrupturierter cerebraler Aneurysmen. Während unter idealen Eingriffsbedingungen bei keiner der Behandlungstechniken mit objektivierbaren neurologischen Defiziten zu rechnen ist, bleibt die Frage nach möglichen neuropsychologischen Teilleistungsstörungen bei Craniotomie und Operation im Gehirn – insbesondere gegenüber der minimalinvasiven Technik der neurointerventionellen Embolisation – ungeklärt. Aneurysmen der Arteria communicans anterior eignen sich für diese wissenschaftliche Fragestellung aufgrund ihrer anatomischen Nahebeziehung zu kognitiv und mnestisch relevanten Hirnstrukturen sowie chirurgisch-technischer Besonderheiten im Rahmen des Eingriffs [nötigenfalls subpiale Resektion der hintersten Gyrus rectus Abschnitte] im Besonderen.
Abbildung 2 bis 3
1. Manson MF, Norton MI, van Horn JD, Wegner DM, Grafton ST, Macrae CN. Wandering minds: the default network and stimulus independent
thought. Science 2007:315:393-395.
2. Proust F, Debono B, Hannequin D, Geradin E, Clavier E, Langlois O, Freger R. Treatment of anterior communicating artery aneurysms:
complementary aspects of microsurgical and endovascular precedures. J Neurosurg 2003;99:3-14.
3. Proust F, Marinaud O, Gerardin E, Derrey S, Leveque S, Bioux S, Tollard E, Clavier E, Langlois O, Godefroy O, Hannequin D, Freger P. Quality
of life and brain damage after microsurgical clip occlusion or endovascular coil embolisation for ruptured anterior communicating artery
aneurysms: neuropsychological assessment. J Neurosurg 2009;110:19-29.
4. Raichle ME. Cognitive neuroscience. Bold insights. Nature 2001;412:128-130.
FFG Projektnummer 838519
Virtuelle simulationsbasierte Ausbildungsmethoden haben in den letzten Jahren in der Chirurgie an Bedeutung gewonnen. Durch besonders komplexe anatomische und chirurgisch-technische Voraussetzungen sind realitätsnahe virtuelle Trainingsmöglichkeiten in der Neurochirurgie nur schwierig bzw. unter hohem technischen Aufwand umsetzbar. Um eine realitätsnahe haptische Interaktion in Echtzeit in die virtuelle Simulation integrieren zu können, sind eine hohe Bildaktualisierungsrate und eine echtzeitfähige Kollisionserkennung erforderlich.
In einem FFG-geförderten Vorgängerprojekt wurde in Kooperation mit dem Institut für Neuroradiologie des Kepler Universitätsklinikums und der RISC Software GmbH ein virtueller Operationssimulator mit haptischer Interaktion für die virtuelle Klippung intracerebraler Aneurysmen entwickelt, an welchem Neurochiurginnen und Neurochirurgen unterschiedlicher Ausbildungsstufen virtuelle Aneurysmaoperationen durchführen können. Im Rahmen dieser Operationssimulation kann nach Start der Software, Lagerung des virtuellen Schädels und Durchführung einer pterionalen Craniotomie, eine bimanuale Operation mit Hilfe zweier haptischer Eingabegeräte durchgeführt werden. Die Klippung des virtuellen Aneurysmas erfolgt durch eine originale Klipzange, die mit einem haptischen Eingabegerät verbunden ist. Die Verformung der Gefäße und des Aneurysmas während des Klipvorgangs werden simuliert. Das Aneurysma kann mit mehreren Klips versorgt werden.
In einem weiteren Schritt soll nun nicht nur die Operation vordefinierter „Trainingsaneurysmen“ zu Ausbildungszwecken simuliert, sondern reale Aneurysmaoperationen am Vortag des Eingriffes standardisiert simuliert werden. In Kenntnis der individuellen Anatomie der Patientinnen und Patienten können Zugangsplanung und Klipauswahl nötigenfalls vor dem Eingriff geändert und die Operationsstrategie reevaluiert werden.
In einer rezenten Pilotstudie konnte eine hohe Korrelation zwischen der Operationssimulation am Vortag und der tatsächlichen Operationssituation in „tomorro's patient“ dokumentiert werden. Als nächster Schritt wird die Reliabilität einer solchen präoperativen simulationsbasierten Eingriffsplanung in einem größeren Patientenkollektiv evaluiert.
1. Gmeiner M, Fenz W, Dirnberger S, Thumfart S, Trenkler J, Gruber A. „Virtual Aneurysm“ – Virtuelles Clipping zerebraler Aneurysmen in der neurochirurgischen Ausbildung. J Neurol Neurochir Psychiatr 2017;18:94-98.
2. Gmeiner M, Dirnberger J, Fenz W, Gollwitzer M, Wurm G, Trenkler J, Gruber A. Virtual cerebral aneurysm clipping with real-time haptic force feedback in neurosurgical education. World Neurosurgery 2018 [in print]
3. Wurm G, Tomancok B, Pogady P, Holl K, Trenkler J. Cerebrovascular stereolithographic biomodelling for aneurysm surgery. Technical note. J Neurosurg 2004;106:97-103.
4. Wurm G, Lehner M, Tomancok B, Kleiser R, Nussbaumer K. Cerebrovascular biomodeling for aneurysm surgery: simulation based training by means of rapid prototyping technologies. Surg Innov 2011;18:294-306.
Weitere Forschungsvorhaben nach § 26 UG und § 27 UG
Neben den genannten wissenschaftlichen Projekten befinden sich an der Universitätsklinik für Neurochirurgie des Kepler Universitätsklinikums weitere Forschungsvorhaben nach § 26 UG und § 27 UG an der Theoretischen Neurochirurgie sowie in Kooperation mit dem Zentrum für Medizinische Forschung in konkreter Planung bzw. in Umsetzung.
Aneurysm Wall – eSMASH [european Smart Management of Subarachnoid Hemorrhage] Konsortium
Im Rahmen eines multinationalen Forschungskonsortiums sollen unter EU-Funding in Kooperation mit dem Zentrum für Medizinische Forschung die molekularpathologischen Mechanismen der Entstehung, des Wachstums und der Ruptur cerebraler Aneurysmen untersucht werden. Grundlage dieses Forschungsvorhabens ist die Etablierung einer Gewebebank ausreichender Größe, um die erforderlichen Untersuchungen durchführen zu können.
Derzeit verfügt die Universitätsklinik für Neurochirurgie in Helsinki mit > 600 Präparaten über die weltweit größte Anzahl intraoperativ resezierter Aneurysmen und ist gleichzeitig weltweit führend in der Bearbeitung dieser Fragestellung. Die Universitätskliniken für Neuroradiologie und Neurochirurgie Genf besitzen durch diesbezügliche, EU-gefundete Vorgängerprojekte [Aneurist] über ausreichende Erfahrung zur Umsetzung solcher Projekte.
1. Frösen J, Piippno A, Paetau A, Kangasniemi M, Niemela M, Hernisniemi J, Jääskeläinen J. Remodeling of saccular cerebral aneurysm wall is associated with rupture. Histological analysis of 24 unruptured and 42 ruptured cases. Stroke 2004;35:2287-2293.
2. Frösen J, Tulamo R, Paetau A, Laaksamo E, Korja M, Laasko A, Niemela M, Hernisniemi J. Saccular intracranial aneurysm: pathology and mechanisms. Acta Neuropath 2012;123:773-786.
3. Tulamo R, Frösen J, Hernisniemi J, Niemela M. Inflammatory changes in the aneurysm wall: a review. J Neurointervent Surg 2010;2:120-130.
Aneurysm Wall – Vergleichende Studie der molekularpathologischen Mechanismen von Entstehung, Wachstum und Ruptur cerebraler und aortaler Aneurysmen
Zeitgleich mit der Durchführung des o.a. multinationalen Forschungsprojektes soll das intraoperativ gewonnene Gewebe in Kooperation mit dem Zentrum für Medizinische Forschung und der Universitätsklinik für Herz-, Gefäß- und Thoraxchirurgie des Kepler Universitätsklinikums dazu verwendet werden, um die o.a. molekularpathologischen Mechanismen von cerebraler Aneurysmaentstehung, -wachstum und -ruptur mit den vermutlich analogen, der Entstehung, dem Wachstum und der Ruptur aortaler Aneurysmen zugrundeliegenden Mechanismen zu vergleichen.
1. Gruber A, Trattnig S, Millesi M, Knosp E, Neuroradiological, microsurgical, and histological inspection of the wall of cerebral aneurysms. ÖNB Grant Projekt Nr. 15119.
Forschungsvorhaben nach § 26 UG an der Theoretischen Neurochirurgie
Die Theoretische Neurochirurgie fungiert als Nukleus der universitären neuroonkologischen Forschung der Universitätsklinik für Neurochirurgie des Kepler Universitätsklinikums und hat unter Leitung von Dr.in Sabine Spiegl-Kreinecker und in Kooperation mit dem Krebsforschungszentrum der Medizinischen Universität Wien in den vergangenen Jahren zahlreiche Forschungsprojekte abgeschlossen und hochrangig publiziert.
1. Spiegl-Kreinecker S. Lötsch D, Neumayer K, Kastler L, Gojo J, Pichler J, Weis S, Webersinke G, Gruber A, Berger W. TERT promoter mutations are associated witth poor prognosis and cell immortalization in meningioma. Neuro-Onkology [submitted].
2. Spiegl-Kreinecker S, Lötsch D, Ghanim B, Pirker C, Mohr T, Laaber M, Weis S, Olschowski A, Webersinke, Pichler J, Berger W. Prognostic quality of activating TERT promoter mutations in glioblastoma: interaction with the rs2853669 polymorphism and patient age at diagnosis. Neuro-Onkology 2015;17:1231-1240.
3. Wöhrer A, Hackl M, Waldhör T, Weis S, Pichler J, Olschowski A, Buchroithner J […] Hainfellner JA on behalf of the Austrian Brain Tumour Registry. Relative survival of patients with non malignant central nervous system tumours: a descriptive study by the Autrian Brain Tumour Registry. British Journal of Cancer 2014:110:286-296.
4. Spiegl-Kreinecker S, Pirker C, Filipits M, Lötsch D, Buchroithner J, Pichler J, Weis S, Micksche M, Fischer J, Berger W. O6 Methylguanine DNA methyltransferase protein expression in tumor cells predicts outcome of temozolomide therapy in glioblastoma patients. Neuro-Onkology 2010;12:28-36.
5. Spiegl-Kreinecker S, Pirker C, Marosi C, Buchroithner J, Pichler J, Silye R, Fischer J, Micksche M, Berger W. Dynamics of chemosensitivity and chromosomal instability in recurrent glioblastoma. British Journal of Cancer 2007;96:960-969.
Expression of GABAA receptor subunits 1, 2, 3, 5, 2, 2/3, and 2 in high grade gliomas, low grade gliomas and longterm epilepsy associated tumors.
Mit therapierefraktärer Epilepsie assoziierte Tumore, wie z.B. Gangliogliome, DNETs oder pleomorphe Xanthoastrozytome, weisen eine deutliche Expression von GABAA-Rezeptoren und Proteinen auf, die in das GABA-Netzwerk involviert sind. Diese könnten eine Rolle in der komplexen Netzwerkaktivität im Rahmen der Epilepsieerkrankung spielen.
Durch Kooperation mit dem Hirnforschungszentrum der Medizinischen Universität Wien stehen humanspezifische Antikörper gegen die GABAA-Rezeptor-Untereinheiten 1, 2, 3, 5, 2, 2/3 und 2 zur Verfügung. Diese sind umfangreich getestet und weisen spezifische Ergebnisse in menschlichem Hirngewebe auf, wodurch insbesondere die Expression dieser Untereinheiten im FFPE-Gewebe von Gliomen im Rahmen dieser Studie demonstriert werden kann.
Kinetic and infiltrative properties of insular low grade gliomas.
Im Rahmen dieser Studie sollen Wachstumsverhalten und -kinetik insulärer und paralimbischer Low Grade Gliome untersucht und dabei nicht nur die anatomische Ausdehnung der Tumore, sondern insbesondere deren Wachstums- und Infiltrationsverhalten gegenüber subkortikalen Faserbahnen und striolentikulär perforierenden Arterien mit bekannten molekularen Markern wie IDH-1, TERT, T 53, EGFR, VEGF, HLA-G, 1p/19q sowie mRNA Expressionsmustern der NOTCH-Signalkaskade korreliert werden.
Weitere klinische Forschungsprojekte nach § 26 UG
ICG-Endoskopie
Die ICG-Videoangiographie stellt einen integralen Bestandteil der intraoperativen Beurteilung des Operationserfolges in der vaskulären Neurochirurgie dar. Die Beurteilung kleinster perforierender Arterien in tiefgelegenen Hirngebieten, insbesondere im Bereich der hinteren Zirkulation, ist jedoch aufgrund der mit zunehmender Vergrößerung abnehmenden Lichtstärke problematisch. Eine Lösung kann die Implementierung der ICG-Videoangiographie in die Neuroendoskopie sein. Diesbezügliche Pilotstudien wurden bereits durchgeführt. Nach Lösung technischer Herausforderungen soll diese Methode in der Aneurysmachirurgie etabliert und deren Reliabilität im Rahmen einer klinischen Studie evaluiert werden.
Intraoperative Kontrolle des Resektionsausmaßes intraaxialer Hirntumore durch 5-ALA Fluoreszenz undintraoperatives MRI
Das Ausmaß der chirurgischen Zytoreduktion im Rahmen der größtmöglichen, funktionserhaltenden Resektion maligner glialer Hirntumore korreliert hochsignifikant mit dem Gesamtüberleben der Patientinnen und Patienten, weshalb mehrere Verfahren zur Maximierung des Resektionsausmaßes unter gleichzeitiger Funktionserhaltung entwickelt worden sind. Im Rahmen dieser monozentrischen klinischen Studie werden die Verfahren der 5 Aminolaevulinsäure [5-ALA] unterstützten Gliomchirurgie und der intraoperativen MR-Tomographie [iMR] evaluiert bzw. vergleichend untersucht, ob durch eine Kombination beider Methoden eine weitere Steigerung des Resektionsausmaßes unter gleichzeitigem Funktionserhalt möglich ist.
Klinische Studien nach § 27 UG
SWITCH: Swiss trial of decompressive craniectomy versus best medical treatment of spontaneous supratentorial intracerebral hemorrhage
NCT02258919; SNCTP 000001153
NICAPLANT – A phase II single ascending dose safety, tolerability, and pharmacokinetic study of Nicaplant in aneurysmal subarachnoid haemorrhage patients undergoing aneurysm clipping.
EudraCT No. 2016-004521-17

References: § 26
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