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MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOS Y LOS REQUERIMIENTOS REGULATORIOS - PowerPoint PPT Presentation
MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOS Y LOS REQUERIMIENTOS REGULATORIOS
Biotecnolog a es actualmente la procedencia m s importante de nuevos ... Imponderables en el producto pueden causar efectos inesperados, tales como inmunogenicidad. ... – PowerPoint PPT presentation
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Tags: biotecnologicos | los | medicamentos | regulatorios | requerimientos | imponderables
Title: MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOS Y LOS REQUERIMIENTOS REGULATORIOS
Biofármacos Aspectos RegulatoriosQF ANTONIO
MORRIS PERALTA
Biotecnología Investigación y Desarrollo
Exigencias para Biofármacos y Biosimilares
Conceptos que deben integrar una normativa
Proyecto de Modificación DS 1876/95
Biotecnología es actualmente la procedencia más
importante de nuevos medicamentos en la industria
farmacéutica de investigación.
2008 633 medicamentos biotecnológicos bajo
desarrollo (US 1.2 billón)
El número de compañías Biofarmacéuticas aumentó
de 37 en 1996 a 143 en el 2005 y 337 el 2006
Medicamentos Biotecnológicos Bajo Desarrollo
Por categoría Terapéutica
Algunos de los productos más importantes del
mundo son biofarmacéuticos y han perdido o pronto
terminará su protección de patente.
Incremento del número de producto biotecnológicos
así como también un incremento importante de sus
Estudios proyectan una importante reducción de
gastos en medicamentos en un escenario con
Laboratorios de similares incorporan los
biosimilares en su desarrollo de productos
Bajo este escenario las autoridades de salud de
la EMEA y FDA avanzan en una regulación para los
biogenéricos que acrediten seguridad, eficacia e
Que es un Biofármaco?
Biológicos Producto Farmacéutico manufacturado
utilizando organismos vivos (células, tejidos,
Ejemplos vacunas profilácticas, producto
sanguíneos, toxinas
Biofármacos Productos Biológicos Terapéuticos
producidos por tecnología DNA recombinante Ejempl
os Anticuerpo Monoclonal Proteínas
Recombinantes Vacunas Terapéuticas Terapia
Génica Terapia Celular
la fuente del material
deben ser cuidadosamente seguidas y controladas
Para asegurar la consistencia en las
características de los productos finales, y para
asegurar la consistencia en los perfiles de
Aspectos que incidirán en el resultado final de
un biofármaco
Nueva instalación para la fabricación de
principio activo y del producto final
Cambio en la escala de fabricación
Nuevos envases y materiales en el envase
Diferente concentración de la dosis
Diferente formulación del producto
Cambio en las especificaciones del principio
Cambio en el almacenamiento
Cambio en la vida útil
Nuevo Banco de Células de Trabajo (cambios al
Cambios en el proceso de producción del principio
activo y/o producto terminado , fermentación y/o
Nuevos criterios de control durante el proceso
Debido a su complejidad, estos fármacos no pueden
ser completamente caracterizados mediante
técnicas analíticas solamente, por su limitada
sensibilidad, sino que su calidad viene
determinada por la combinación de análisis
físico-químicos y biológicos, además del proceso
Más de 240 pruebas analíticas se requieren
durante la producción de Interferon alfa-2b. .
Los problemas de Inmunogenicidad son quizás
las razones más convincentes para la imposición
de ensayos clínicos humanos en los biosimilares
Puede manifestarse en la seguridad con AEs que
pueden ser no serios o con riesgo de vida
Puede manifestarse como neutralización de la
Immunogenicidad representa la preocupación de
seguridad más importante relacionada con los
productos biológicos se asume que es imposible
de caracterizar, en ausencia de ensayos clínicos
Immunogenicidad sigue siendo el factor principal
para el fracaso de medicamentos en los ensayos
pre-clínicos.
El impacto de los pequeños cambios en la
conformación de la estructura de una proteína,
parece ser difícil, o imposible de predecir con
la tecnología actualmente disponible.
Consideraciones analíticas en la Inmunogenicidad
A diferencia de lo que ocurre con los
medicamentos obtenidos por síntesis química, en
el campo de la biotecnología, el cambio en un
proceso de producción puede modificar levemente
la estructura química hasta el punto de no ser
detectada por procedimientos físico-químicos,
pero puede cambiar de forma muy importante la
actividad biológica o la inmunogenicidad.
La inmunogenicidad limita las terapias
La sustitución podría tener consecuencias
clínicas "importantes" El riesgo de
inmunogenicidad es la principal limitación de las
nuevas terapias biotecnológicas.
Biosimilares normalmente es el término usado
para describir un producto biotecnologíco que es
farmacéuticamente y terapéuticamente similar o
equivalente a un producto aprobado (EMEA).
La FDA los describe como biológicos de
continuación (follow-on proteins).
Genéricos versus Biosimilares
En el desarrollo del genérico tradicionales
(derivados de procesos químicos) la demostración
de bioequivalencia con un medicamento de
referencia es por medio de los estudios de
biodisponibilidad apropiados
Debido a la complejidad que revisten los
productos derivados de procesos biológicos /
biotecnológicos, desde el punto de vista
científico el desarrollo genérico no es apropiado
para estos productos. Entonces se tendrá que
adoptar el desarrollo biosimilar, basado en un
ejercicio de comparabilidad.
Cuales serían las exigencias para registrar un
Biosimilar?
Los biosimilares requieren de
una minuciosa documentación de calidad.
apoyo continuo de Investigación y Desarrollo
desde la perspectiva de fabricación,
caracterización y control.(CMC)
La similitud no puede establecerse basándose
sólo en datos analíticos. La complejidad de los
productos farmacéuticos de origen
biológico/biotecnológicos es tal, que hay
factores que afectan la eficacia y/o seguridad
que no pueden ser detectados analíticamente
Cuando corresponda, es esencial una rigurosa
prueba de eficacia y seguridad clínica con
estudios clínicos diseñados adecuadamente. Dicha
prueba debe ser establecida en estudios clínicos
controlados bajo condiciones definidas, y no se
puede inferir de datos derivados del mercado
Biosimilares Autoridades Regulatorias
La FDA de los EUA, la EMEA de la UE, la PMDA de
Japón y otras autoridades regulatorias en
Latinoamérica, concuerdan que los productos
farmacéuticos biológicos (que incluyen productos
de tecnología de DNA recombinante y
biotecnológicos) no pueden ser evaluados y
regulados como los medicamentos genéricos.
La complejidad de estos productos significa que
la calidad, semejanza y/o comparabilidad no
pueden ser aseguradas sólo por medios analíticos.
Imponderables en el producto pueden causar
efectos inesperados, tales como inmunogenicidad.
Por esta razón, estos productos deben ser
probados en estudios clínicos comparativos, con
seguimiento a través de programas de
fármacovigilancia intensivos.
El sistema inmune puede detectar alteraciones en
los productos que son indetectables para los
La inmunogenicidad de los biofármacos puede tener
serias consecuencias clínicas. .
Inicio de las exigencias para los Biosimilares
En el Manual para las Autoridades Reguladoras
de Medicamentos,(1998) en la parte de la
evaluación genérica, la OMS excluye los
Medicamentos Biotecnológicos, debido a la
complejidad de aplicar el concepto de la
intercambiabilidad a estos productos.
Para otras clases de producto, incluyendo
muchos biológicos como las vacunas, el suero
animal, los productos derivados de sangre humana
y plasma, y productos fabricados por
biotecnología, el concepto de la
intercambiabilidad tiene consideraciones
complejas que no se registran en este documento,
y estos productos se excluyen por consiguiente de
Art 12 letra f) Los productos biológicos, cuyo
control de calidad sólo puede realizarse por
métodos biológicos. Se incluyen - vacunas
- sueros de origen humano y animal -
alergenos - hemoderivados - biotecnológicos En
cuanto a hormonas, antibióticos y otros que el
Instituto determine fundadamente, se considerarán
productos biológicos cuando sus propiedades,
eficacia y potencia no puedan ser evaluada por
Status de la Legislación de Biosimilares
La normativa especifica de los productos
biosimilares ya están disponibles en la Unión
Europea, antes que en Estados Unidos, como
resultado de una política más favorable, factores
sociales positivos, y demanda económica.
La EMEA, ha propuesto mitigar el riesgo de la
inmunogenicidad a través de exigencias que
cataloguen la inmunogenicidad a través de tests,
in vitro e in vivo, como también de un programa
de vigilancia post marketing.
ICH Guías Biofármacos
Q5A(R1) Viral Safety Evaluation of Biotechnology
Analysis of the Expression Construct in Cells
Used for Production of r-DNA Derived Protein
Q5C Quality of Biotechnological Products
Stability Testing of Biotechnological/Biological
Q5D Derivation and Characterisation of Cell
Substrates Used for Production of
Q5E Comparability of Biotechnological/Biological
Products Subject to Changes in their
Acceptance Criteria for Biotechnological/Biologica
Status de la Legislación de Biosimilares EMEA
30 Octubre de 2005, la EMEA establece nuevos
lineamientos en la preparación de la
documentación necesaria para que los biosimilares
sean aprobados EMEA/CHMP/437/04
Se detalla el proceso de comparabilidad,
estudios clínicos y preclínicos que se hacen
necesarios para la aprobación de un similar de un
biofármaco.
Biosimilares, requerirán de la presentación de
información clínica y no-clínica adicional. Con
los ejercicios de comparabilidad la compañía
que presenta el producto, debe probar que su
medicamento es comparable al producto original.
El mostrar comparabilidad representa para estas
compañías un desafío mucho más importante que el
de la sola demostración de similitud esencial
de una versión genérica de una medicamento de
síntesis química por la naturaleza proteica de
los bioderivados.
Ejercicio de comparabilidad Procedimiento para
demostrar que dos productos tienen el mismo
perfil de calidad, seguridad y eficacia. El
resultado de comparabilidad puede ser deducido de
estudios de calidad, y puede ser necesario un
respaldo de estudios preclínicos/clínicos
estudio de caracterización consistencia
composición dependiente de los procesos
los datos de liberación
los datos de estabilidad
estudios pre-clínico y clínicos
GUIAS ESPECIFICAS PRODUCTOS EMEA 2006
Guía sobre Productos Medicinales Biológicos
Similares que contienen Insulina Humana
Estatus Aprobada 22 de Febrero 2006Fecha para
que entre en efecto 1 Junio 2006
Similares que contienen Hormona de Crecimiento
Similares que contienen factor estimulante de
colonias de granulocitos recombinante (G-CSF)
Guía sobre Productos Medicinales Similares que
contienen Eritropoyetina Recombinante
Estatus Aprobada 22 de Marzo 2006Fecha para que
entre en efecto 1 Julio 2006
GUIAS ESPECIFICAS PRODUCTOS EMEA 2008
EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007 (London, 24 April 2008
Similares que contienen Heparinas de bajo Peso
FIRST DRAFT March 2007
DRAFT AGREED BY BMWP WORKING PARTY April 2008
EMEA - Aprobaciones
26 de Enero 2006 Positive Opinion
12 de Abril 2006 Aprobación
VALTROPIN Somatropina
23 de Febrero 2006 Positive Opinion
5 de Mayo de 2006 Aprobación
BioPartners GmbH.
Sin embargo, la EMEA ha rechazado el
alfa-interferón (Alpheon de Biopartners) que
declaraba ser el biosimilar de Roferon de Roche
(Interferon alfa-2a ). Esta decisión estuvo
basada en las inconsistencias en la
comparabilidad de los dos productos
TevaGrastim filgrastim
Feb 2008 Positive Opinion
Sept 2008 Aprobación
(G-CSF),
Sandoz's Binocrit, Epoetina alfa
Legislación para crear una vía abreviada de
aprobación para biosimilares comparables e
intercambiables está pendiente en ambas cámaras
Se reactiva en el congreso la discusión de una
legislación para los biosimilares que crearía una
norma legal para la aprobación abreviada basado
en una demostración de comparabilidad o
intecambiabilidad.
La FDA está desarrollando una guía general de
aplicaciones abreviadas bajo el FDC Act
505(b)(2) para la aprobación de los biosimilares.
La agencia espera consignar en este documento
extensas pautas para enfrentar los problemas
técnicos, como la Immunogenicidad y los métodos
físicos de caracterización
El Innovador tendría una protección de 14 años de
exclusividad antes de que un biosimilar sea
El biosimilar tendría una exclusividad de 2 años
30 Mayo 2006 Aprobación
Bajo la vía 505 (b) 2
CANGENE recibe approvable letter for
somatropina biosimilar (Marzo 2007)
Japan's Pharmaceuticals and Medical Devices
Marco de las exigencias definidas en Marzo 2007
Comparabilidad con el original
Completa caracterización molecular
Proceso de producción claramente definido
No debe haber impacto en la calidad, la seguridad
y eficacia comparado con el original, a menos que
haya mejoras demostrables ,situación en que la
ausencia de comparabilidad se aceptaría.
Durante 2008 estarán disponibles guías
Octubre 2007 El Ministerio de Salud por orden
ministerial de que impide a los farmacéuticos la
sustitución de productos biológicos sin el
Las medicinas listadas en la resolución incluyen
vacunas, insulinas, productos biotecnológicos y
Febrero 2007, el Parlamento francés ha adoptado
Impide que el biosimilar pueda clasificarse como
Incorpora la prohibición de la substitución
automática de un producto biológico para otro.
La ley confirma la definición legal de la EU para
un biosimilar " y reconoce la singularidad de
esta nueva generación de productos.
Declara que ellos no pueden ser clasificados como
" genéricos " al igual que los compuestos
químicos, debido a las diferencias que provienen
de de la variabilidad de la substancia
biotecnológica activa y su proceso de
Las Agencias de Suecia y Noruega emitieron una
Status de la Legislación de Biosimilares LATINA
BRASIL ANVISA tiene una regulación específica
para los biológicos y excluye la aplicación de
homólogos para estos productos
Resol. RDC 135, el 03 dado mayo 2003).
IV - Medicamentos que não serão aceitos como
genéricos Não serão admitidos, para fim de
3. produtos biológicos, imunoterápicos, derivados
do plasma e sangue humano
4. produtos obtidos por biotecnologia,
excetuando-se os antibióticos, fungicidas e
outros, a critério da Anvisa
Res RDC Nº 315, 26 Octubre 2005 Aprovar o
Regulamento Técnico de Registro, Alterações
Pós-Registro e Revalidação de Registro dos
Produtos Biológicos Terminados, conforme
documento anexo e esta Resolução.
VENEZUELA En el 2001 fue aprobada una normativa
que regula la condición necesaria de ensayos
clínicos para todos los productos
biotecnológicos, rechazándose la condición de
biosimilar si no somete su propia información
clínica. En Venezuela las exigencias están
formalmente diferenciadas de los productos de
síntesis y se ha clasificado a los productos
biológicos en 3 tipos
ADN recombinantes y anticuerpos monoclonales
MEXICO Al dictar en 2006 la 8ª Edición de la
Farmacopea Mexicana estableció que para fines de
registro los productos biológicos y
biotecnológicos no son considerados genéricos
sino todos productos nuevos.
Panamá Guías para el registro de productos
biológicos y biotecnológicos, emitidas el 6 de
Principales puntos que considera
Para biogenéricos, establece los requerimientos
para estudios clínicos comparativos con el
Para la evaluación de los estudios clínicos
comparativos se seguirán las guías de la OMS,
FDA, EMEA e ICH.
Los titulares de registros de productos
biotecnológicos deberán presentar un programa de
manejo de riesgos y un plan de farmacovigilancia.
Equivalencia Terapéutica (Res. Exenta N 727 del
14 Nov 2005)
1.7 Para otros productos farmacéuticos, entre
los que se incluyen los de origen biológico,
tales como vacunas, hemoderivados y otros
obtenidos por biotecnología, el concepto de
intercambiabilidad implica consideraciones
complejas que no son abordadas en este documento
y, en consecuencia, quedan excluidos de la
Status de la Legislación de Biosimilares CHILE
Resolución Núm. 5.661 exenta.- PRECISA ALCANCE
DEL ARTICULO 42 DEL DECRETO Nº 1.876/95, DEL
MINISTERIO DE SALUD. Publicada en el Diario
Oficial el 27 Julio de 2006
1.- El artículo 26º letra F del D.S. 1.876,
señala que los productos farmacéuticos
comprenderán los grupos que se indican Letra F)
Los productos biológicos, cuyo control de calidad
sólo puede realizarse por métodos biológicos. Se
incluyen vacunas, sueros de origen humano y
animal, alergenos, hemoderivados y
2.- Atendida la imposibilidad técnica de
reproducir exactamente los métodos de fabricación
de los productos señalados en el punto uno
anterior, éstos deben entenderse excluidos de lo
autorizado por el artículo 42 del D.S. 1.876 de
1995 del Ministerio de Salud.
Artículo 42º Para las solicitudes de registro
de productos farmacéuticos que contengan el mismo
principio activo en igual cantidad por forma
farmacéutica y la misma vía de administración que
otro producto que cuente con registro sanitario
vigente, será exigible los mismos antecedentes
contenidos en artículo 39º del presente
reglamento. Se exceptúan aquellos antecedentes
relativos a los estudios farmacológicos
selectivos y toxicológicos en animales, estudios
clínicos y estudios farmacocinéticos.
Ministerio de SaludSUBSECRETARIA DE SALUD
PUBLICAMODIFICA DECRETO Nº 1.876 DE 1995, QUE
APRUEBAEL REGLAMENTO DEL SISTEMA NACIONAL
DECONTROL DE PRODUCTOS FARMACEUTICOSNúm. 121.-
Santiago, 31 de Agosto de 2006
Artículo 42º (parrafo 1 idem)
En el caso de los medicamentos biológicos,
que se diferencian del resto de los medicamentos
por poseer procesos de fabricación complejos con
cierta variabilidad intrínseca y su calidad no
puede ser determinada sólo mediante ensayos en el
producto final, deberá acreditarse que se trata
del mismo principio activo, en igual cantidad por
forma farmacéutica y la misma vía de
administración que otro medicamento biológico
registrado basándose en los textos o
antecedentes, indicados en el Art. 45
Farmacovigilancia y Trazabilidad
Vigilancia Postmarketing es necesaria una
adecuada planificación de la fármacovigilancia y
procedimientos que aseguren la trazabilidad
fiable e inequívoca.
Se debe asegurar que un evento adverso puede
enlazarse al correcto producto biológico
Los biosimilares deben tener marcas diferentes
(INN)? No se debe pensar que el original y el
biosimilar contienen idéntico producto activo.
Debe haber advertencias explícitas en la
información para prescribir y en el folleto al
paciente, sobre el proceso de formulación y
producción, y del principio activo.
La prescripción genérica no debe permitirse para
los biológicos y debe ser basado exclusivamente
en la marca, incluida la ruta de administración.
Debe haber uso rutinario de sistemas de la
trazabilidad,.
Conceptos que integran una Normativa para
registrar un Biosimilar
Información completa de la parte química,
fabricación y control de calidad del producto
biosimilar (al igual que un producto innovador)
Estudios de comparabilidad entre los productos
farmacéuticos 'biosimilares' y los de
El programa no-clínico puede ser abreviado, pero
Se requieren ensayos clínicos para demostrar la
eficacia y seguridad del producto biosimilar
La extensión de dichos estudios se determina caso
por caso, pero probablemente incluirán por lo
menos varios cientos de pacientes
Generalmente cada nueva indicación tiene que ser
investigada separadamente
Se tienen que realizar estudios sobre cada
indicación, a menos que se justifique otra cosa
generalmente se requieren estudios separados
cuando la etiología de la enfermedad, el estado
de los pacientes, el esquema de dosificación,
etc. difieren de otras indicaciones
Los estudios clínicos deben ocuparse del problema
de inmunogenicidad
Esto requiere métodos analíticos sofisticados
para detectar anticuerpos neutralizantes o no
Se requerirá probablemente estudios de
inmunogenicidad tanto antes del marketing como
después del marketing.
Se requerirá que los productores de productos
farmacéuticos biológicos similares presenten e
implementen extensas actividades de
farmacovigilancia y un compromiso post-marketing.
En el caso de los genéricos, está claro que los
fármacos son intercambiables sin embargo, en el
caso de los biofármacos, la sustitución
automática debería limitarse cuando se establezca
la biosimilitud.
COMO SE MANIFIESTA EN EL PROYECTO DE MODIFICACION
DEL DS 1876/95 ESTOS CONCEPTOS?
Aspectos Generales del Nuevo Reglamento
Definición de una estructura clara y completa
Requisitos de seguridad y eficacia
Se incorpora el concepto de producto
biológico/biotecnológico
Exclusión de optar a la posibilidad de registro
Exigencia de estudios que avalen eficacia y
seguridad para los productos biológicos/biotecnoló
Articulo 42 señala los requisitos que
adicionalmente deberán cumplir los productos
Proceso de fabricación con sus etapas críticas
Naturaleza de los sistemas celulares empleados
Descripción del producto deseado y compuestos
relacionados con propiedades y características
Descripción de las medidas tomadas para evitar la
contaminación por agentes no virales
Es necesario declarar expresamente que todos los
datos de registro para los productos nuevos, en
especial aquellos datos que demuestren eficacia y
seguridad, deben ser realizados con el producto
que se pretende registrar (Art. 36 y 42 letra i)
Ensayos de inmunogenicidad como requisito para
Art. 42 i.2 indica que el Ministerio podrá
mediante resolución señalar los casos y
condiciones en que se aceptarán estudios clínicos
abreviados para avalar eficacia y seguridad de la
especialidad cuyo registro se solicita basado en
que existan registros sanitarios otorgados con el
mismo principio activo, dosis unitaria, forma
farmacéutica y vía de administración
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References: resolución 

Resolución 
 artículo 26
 artículo 42

Artículo 42
 artículo 39

Artículo 42
 resolución