Source: https://issuu.com/infectologia.edu.uy/docs/28v29n05a90010443pdf001
Timestamp: 2017-09-26 06:28:53+00:00

Document:
/28v29n05a900 by Cátedra Infectología - issuu
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(5):345–361
Recomendaciones sobre el tratamiento de la candidiasis invasiva y otras ˜ infecciones por levaduras de la Sociedad Espanola de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC). Actualización 2011 ˜ c , José Mensa d , Benito Almirante b , José María Aguado a,∗ , Isabel Ruiz-Camps b , Patricia Munoz e f Lourdes Vázquez , Montserrat Rovira , Pilar Martín-Dávila g , Asunción Moreno d , Francisco Álvarez-Lerma h , Cristóbal León i , Luis Madero j , Jesús Ruiz-Contreras k , Jesús Fortún g y Manuel Cuenca-Estrella l , Grupo de Estudio de Micología Médica de la SEIMC (GEMICOMED) a
Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espa˜ na. Red Espa˜ nola de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI RD06/0008) Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na. Red Espa˜ nola de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI RD06/0008) Servicio de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas, Hospital General Universitario Gregorio Mara˜ nón, Madrid, Espa˜ na. CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES CD06/06/0058), Palma de Mallorca d Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona, Espa˜ na e Servicio de Hematología, Hospital Clínico Universitario, Salamanca, Espa˜ na f Servicio de Hematología, Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona, Espa˜ na g Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, Espa˜ na h Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario del Mar, Barcelona, Espa˜ na i Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario de Valme, Sevilla, Espa˜ na j Servicio de Oncología y Hematología Pediátrica, Hospital del Ni˜ no Jesús, Madrid, Espa˜ na k Servicio de Pediatría, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espa˜ na l Servicio de Micología, Centro Nacional de Microbiología, Instituto de Salud Carlos III, Majadahonda, Madrid, Espa˜ na b c
Historia del artículo: Recibido el 13 de enero de 2011 Aceptado el 17 de enero de 2011 On-line el 2 de abril de 2011
˜ Se ha realizado una actualización de las recomendaciones de la Sociedad Espanola de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) que fueron elaboradas en 2004 (Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:32-9) sobre el tratamiento de la candidiasis invasiva y la producida por otras levaduras. En esta actualización de 2010 se incluye una revisión exhaustiva de las novedades terapéuticas de los últimos ˜ anos, así como los niveles de evidencia para recomendar cada una de ellas. Estas guías han sido elaboradas, siguiendo las normativas de la SEIMC, por un grupo de trabajo formado por especialistas en enfermedades infecciosas, microbiología clínica, medicina intensiva, pediatría y oncohematología. Se proporcionan una serie de recomendaciones generales en cuanto al manejo de la candidiasis invasiva y de infección por otras levaduras, así como pautas concretas de proﬁlaxis y tratamiento, que han sido divididas en cuatro apartados: pacientes oncohematológicos, trasplantados de órgano sólido, pacientes críticos y pacientes pediátricos. ˜ S.L. Todos los derechos reservados. © 2011 Elsevier Espana,
Palabras clave: Infección fúngica invasora Candida Candidemia Candidiasis invasiva Cryptococcus
Guidelines for the treatment of invasive candidiasis and other yeasts. Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology (SEIMC). 2010 Update a b s t r a c t Keywords: Invasive fungal infection Candida Candidaemia Invasive candidiasis Cryptococcus
These guidelines are an update of the recommendations of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology (SEIMC) that were issued in 2004 (Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004, 22:32-9) on the treatment of Invasive Candidiasis and infections produced by other yeasts. This 2010 update includes a comprehensive review of the new drugs that have appeared in recent years, as well as the levels of evidence for recommending them. These guidelines have been developed following the rules of the
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: jaguadog@medynet.com (J.M. Aguado). ˜ S.L. Todos los derechos reservados. 0213-005X/$ – see front matter © 2011 Elsevier Espana, doi:10.1016/j.eimc.2011.01.008
J.M. Aguado et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(5):345–361
SEIMC by a working group composed of specialists in infectious diseases, clinical microbiology, critical care medicine, paediatrics and oncology-haematology. It provides a series of general recommendations regarding the management of invasive candidiasis and other yeast infections, as well as speciﬁc guidelines for prophylaxis and treatment, which have been divided into four sections: oncology-haematology, solid organ transplantation recipients, critical patients, and paediatric patients. ˜ S.L. All rights reserved. © 2011 Elsevier Espana,
Introducción Candida es el principal microorganismo causal de micosis oportunista en el medio intrahospitalario. Los pacientes con mayor riesgo de padecer candidiasis invasiva (CI) son los ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), los pacientes neutropénicos con cáncer, los sometidos a procedimientos quirúrgicos, los neonatos prematuros y otros pacientes inmunodeprimidos1 . ˜ C. albicans es la especie más frecuente seguida de En Espana C. parapsilosis y C. tropicalis2 . La incidencia de candidemia en ˜ se estima que es de 4,3 episodios/105 habitantes2 y 33-55% Espana de los episodios ocurren en las UCI3 , aunque esta proporción ˜ podría haberse reducido en los últimos anos. ˜ 2004, el Grupo de Estudio de Micología Médica de En el ano ˜ la Sociedad Espanola de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (GEMICOMED-SEIMC) participó en la elaboración de unas recomendaciones sobre el tratamiento de la infección fúngica invasora (IFI) y concretamente de la CI y de las infecciones producidas por otras levaduras (Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004;22:32-9). Desde entonces, se han producido diferentes avances que han cambiado las pautas terapéuticas de estas infecciones. En esta nueva versión se actualizan las recomendaciones sobre el tratamiento de la CI y de infecciones producidas por otras levaduras. Estas recomendaciones han sido realizadas por un grupo de expertos en diferentes campos (enfermedades infecciosas, oncohematología, microbiología clínica, medicina intensiva y pediatría) siguiendo las normativas de elaboración de los Documentos de Consenso SEIMC (http://www.seimc.org) y se han dividido en cuatro apartados: infecciones en oncohematología, infecciones en el paciente trasplantado de órgano sólido, infecciones en pacientes críticos e infecciones en pediatría. En cada uno de estos apartados se hace una actualización del tema, se dan una serie de recomendaciones y se incluye una tabla con estas recomendaciones y su grado de evidencia cientíﬁca, según la calidad de los estudios publicados (ver Anexo 1). El contenido y las conclusiones del documento han sido consensuadas por los autores y los coordinadores. Infecciones por Candida y otras levaduras en pacientes oncohematológicos. Estado actual del tema La incidencia de CI ha disminuido considerablemente en el paciente oncohematológico debido al uso de ﬂuconazol en proﬁlaxis4 . Así, por ejemplo, la incidencia en nuestro medio de infección por Candida spp. en el paciente sometido a un trasplante de progenitores hematopoyéticos es solo del 3,4%5 . Aunque C. albicans continúa siendo la especie aislada más frecuentemente, el uso de ﬂuconazol ha favorecido el incremento en el porcentaje de infecciones producidas por especies de Candida no-albicans más resistentes al ﬂuconazol, incluyendo C. glabrata y C. krusei. Los factores de riesgo de CI en los enfermos hematológicos dependen, por un lado, de factores relacionados con el huésped (mucositis, colonización previa por Candida); por otro, de factores relacionados con la enfermedad y con el tratamiento (neutropenia, catéter venoso central –CVC–, nutrición parenteral, cirugía abdominal), y en tercer lugar de factores relacionados con las complicaciones debidas a la inmunosupresión (enfermedad de injerto contra huésped, uso de esteroides, infección por CMV, etc.)6 .
Aunque los pacientes oncohematológicos pueden presentar infección diseminada por otras levaduras como Cryptococcus, Trichosporon, Blastoschizomyces, etc., en la inmensa mayoría de casos la infección se produce por Candida spp. Tratamiento de la candidiasis invasiva en el paciente oncohematológico Sorprendentemente, no existe ningún estudio aleatorizado de tratamiento de la CI en pacientes neutropénicos. Los resultados existentes provienen de estudios observacionales o de subanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados en los cuales se incluyó algún paciente neutropénico7–9 . Entre los azoles, el ﬂuconazol ha demostrado tener una gran eﬁcacia en el tratamiento de la candidiasis en paciente neutropénico, ˜ aunque la mayoría de los estudios no estaban disenados especíﬁcamente para estos pacientes10–12 . El ﬂuconazol es igual de eﬁcaz y mejor tolerado que la anfotericina B desoxicolato, que fue el tratamiento estándar de la CI en estos pacientes durante mucho tiempo. En cuanto al resto de los azoles, el voriconazol presentó igual efectividad (41%) y mejor tolerancia que anfotericina B desoxicolato en pacientes no neutropénicos13 . No existen datos concluyentes respecto a itraconazol ni a posaconazol como tratamiento primario de la CI. Con respecto a las candinas, caspofungina es tan eﬁcaz como anfotericina B desoxicolato en pacientes con CI, con una tasa de respuestas favorables del 73,4% vs. 61,7%, respectivamente. Si analizamos únicamente a los pacientes neutropénicos la tasa de respuesta se reduce (50 vs. 40%)14 . En los pacientes tratados empíricamente por neutropenia febril que desarrollan candidemia durante el tratamiento, esta se erradicó en el 67% de los pacientes tratados con caspofungina frente a un 50% en los tratados con anfotericina B liposomal15 . Micafungina, por su parte, ha demostrado ser igual de eﬁcaz y mejor tolerada que anfotericina B liposomal en pacientes neutropénicos (68 vs. 61%)16 . Otro estudio demostró ˜ 17 . La respuesta de pacientes neutroresultados similares en ninos pénicos con CI fue similar con micafungina que con caspofungina (69 vs. 64%)18 . Anidulafungina ha demostrado ser superior que ﬂuconazol en pacientes con CI, especialmente en su capacidad de aclaramiento de Candida de la sangre, pero solo un 5% de los pacientes estudiados eran neutropénicos19 . No hay ningún estudio deﬁnitivo que evalúe especíﬁcamente la actividad de las anfotericinas lipídicas en CI en pacientes neutropénicos. De un análisis de 6 estudios abiertos que compararon diferentes anfotericinas lipídicas con anfotericina convencional se concluye que la respuesta para anfotericina B complejo lipídico es del 75% y para anfotericina B liposomal del 80%, siendo esta última también eﬁcaz en rescate20 . Ambas son menos nefrotóxicas que la anfotericina B convencional. En aquellos pacientes que desarrollan candidemia durante el tratamiento empírico de una neutropenia febril se consigue el aclaramiento de la misma en un 73% de los tratados con anfotericina B convencional frente a un 82% de los tratados con anfotericina B liposomal21 . Un factor primordial en la evolución de la candidemia es la recuperación de la neutropenia; la persistencia de la misma condiciona con mayor frecuencia fallo terapéutico6 . La duración del tratamiento recomendada es extrapolada del paciente sin
neutropenia: 14 días después del primer cultivo negativo, siempre que exista resolución de la clínica y si existe recuperación de la neutropenia. Si hay afectación especíﬁca de un órgano, el tratamiento se prolongará durante un mínimo de 4 semanas, como se explica en otro apartado de estas guías8,9 . En general, en una candidemia debe ser retirado el CVC si se sospecha que es la causa de dicha candidemia22 . En el paciente neutropénico el tema es controvertido, ya que es posible que el origen de la candidemia sea el paso de la levadura a través de la mucosa gástrica o intestinal23 . Se retirará el catéter si este no es imprescindible, si el paciente persiste candidémico o presenta signos de shock, si existen signos de celulitis o afectación de la puerta de entrada del CVC, si la especie causante es una C. parapsilosis, o si existe una prueba que orienta a que el origen está en el CVC (hemocultivos cuantitativos)8,9,23 . Las pautas de tratamiento de la CI en otras localizaciones se basan en las recomendaciones efectuadas para pacientes no neutropénicos (ver más abajo). En el caso particular de la candidiasis crónica diseminada el éxito depende más del uso prolongado de un antifúngico activo frente a la especie de Candida causante del cuadro que del propio fármaco. La mayor experiencia existente procede de estudios observacionales con anfotericina B convencional, con tasas de respuesta entre el 50 y 65%24 , y con ﬂuconazol que las presenta cercanas al 80%25 . Las anfotericinas lipídicas alcanzan una mayor concentración en hígado y bazo y han demostrado ser eﬁcaces, incluso cuando falla la anfotericina convencional26 . Caspofungina se considera una alternativa, especialmente si no se conoce la especie de Candida implicada 27 . La experiencia con voriconazol y posaconazol, aunque menor, ha resultado también favorable8,9 . Se aconseja prolongar el tratamiento hasta que las lesiones desaparezcan o se calciﬁquen. En este momento, la candidiasis crónica diseminada se considera un síndrome de reconstitución inmune en respuesta al tratamiento de una CI. En este sentido, la adición al tratamiento antifúngico de corticoides ha supuesto una mejora en el pronóstico de esta entidad28 .
Recomendaciones en el tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes oncohematológicos (tabla 1) 1. En pacientes neutropénicos hemodinámicamente inestables o con antecedentes de administración previa de azoles como proﬁlaxis, en los que existe posibilidad de presentar una candidiasis resistente a ﬂuconazol, ante el hallazgo de una levadura en sangre debe iniciarse tratamiento empírico con una candina: caspofungina (70 mg de carga y 50 mg/d después) (A-II), micafungina (100 mg/d) (A-II) o anidulafungina (200 mg de carga y después 100 mg/d) (A-II). La anfotericina B liposomal (3 mg/kg/d) constituye una alternativa en esta situación (A-II). 2. En pacientes clínicamente estables, sin exposición previa a azoles, ﬂuconazol (800 mg/d [12 mg/kg/d] y después 400 mg/d [6 mg/kg/d]) es una alternativa razonable (A-II). En situaciones en las que además se desee hacer una cobertura frente a hongos ﬁlamentosos puede iniciarse tratamiento con voriconazol (6 mg/kg/12 h dos dosis y seguir con 3 mg/kg/12 h) (A-II). 3. Una vez identiﬁcada la especie de Candida, en infecciones producidas por C. glabrata se preﬁere una candina (B-III) o anfotericina B liposomal (3 mg/kg), (B-III). Si el paciente recibía ﬂuconazol o voriconazol y ha presentado buena respuesta clínica y los cultivos de seguimiento son negativos, parece razonable continuar con la misma pauta (C-III). 4. Si se aísla C. parapsilosis, ﬂuconazol es el tratamiento de elección (B-III) y anfotericina B liposomal su alternativa (B-III). Para infecciones producidas por C. krusei, se recomienda una candina, anfotericina B liposomal o voriconazol (B-III).
5. En pacientes en tratamiento con una candina o anfotericina B lipídica, si la especie aislada es sensible a ﬂuconazol y el paciente está clínicamente estable, se debería sustituir el tratamiento antifúngico por ﬂuconazol (C-III). 6. El tratamiento recomendado para una candidemia no complicada es de un mínimo de 14 días tras el primer hemocultivo negativo, si existe resolución de la clínica y recuperación de la neutropenia (A-III). 7. En toda candidemia en un paciente neutropénico debería considerarse la retirada del CVC (B-III). 8. En el tratamiento antifúngico empírico durante la neutropenia febril, cuando se sospeche una candidemia, se recomienda usar anfotericina B liposomal (3 mg/kg/d) (A-I) o caspofungina (70 mg de carga y 50 mg/d) (A-I) o voriconazol (6 mg/kg/12 h dos dosis y seguir con 3 mg/kg/12 h) (B-I). Como alternativas se consideraran ﬂuconazol (dosis de carga de 800 mg/d [12 mg/kg/d] y después 400 mg/d [6 mg/kg/d]), itraconazol (200 mg [3 mg/kg/12 h]) (B-I) o micafungina 100 mg/d) (B-I). 9. En la candidiasis crónica diseminada, se recomienda ﬂuconazol a dosis de 400 mg (6 mg/kg/d) en pacientes clínicamente estables (A-III). En pacientes inestables o con enfermedad refractaria, se aconseja anfotericina B liposomal (3 mg/kg/d) o anfotericina B desoxicolato a dosis de 0,5-0,7 mg/kg/d (A-III). Una estrategia sería iniciar el tratamiento endovenoso con una candina o anfotericina durante 1-2 semanas y pasar a ﬂuconazol oral a dosis de 400 mg/d (B-III). El tratamiento se mantendrá hasta la calciﬁcación o resolución de las lesiones (A-III). Los pacientes con candidiasis crónica diseminada que requieran quimioterapia o un trasplante de progenitores hematopoyéticos continuarán con proﬁlaxis antifúngica durante el periodo de riesgo para prevenir la recidiva («proﬁlaxis secundaria») (A-III).
Infeccciones por Candida y otras levaduras en trasplante de órgano sólido. Estado actual del tema Los pacientes que reciben un trasplante de órgano sólido (TOS) tienen un riesgo importante de sufrir IFI. Candida spp. es el res˜ la ponsable de la mayor parte de estos casos29 . En los últimos anos incidencia de CI en el TOS se ha reducido al 2% aproximadamente, una cifra inferior a la referida en las últimas décadas, que oscilaba entre 4 y 6%. La incidencia de CI varía según el órgano trasplantado y es especialmente elevada en el trasplante hepático, el pancreático y el intestinal. En estos pacientes la supervivencia global a los 12 meses después de haber sufrido una CI es solo del 66%30 . En cuanto a la criptococosis, su incidencia en el TOS varía entre el 0,3 y el 5,3%. Esta incidencia parece haber aumentado recientemente, y en alguna serie30 la criptococosis representa el 8% de todas las IFI del paciente con TOS, en tercer lugar en frecuencia después de la CI y de la aspergilosis invasiva. La incidencia mayor es en el trasplante renal y cardiaco. De forma global, la supervivencia a los 12 meses del diagnóstico de criptococosis es del 73%30 . Se ha comunicado una evolución más favorable en pacientes que reciben como inmunosupresores inhibidores de la calcineurina, ya que parece existir sinergia entre estos fármacos y los antifúngicos31–33 .
Tratamiento de la candidiasis invasiva en el trasplante de órgano sólido (tablas 2A y 2B) El tratamiento de la infección por Candida spp. en pacientes con TOS no diﬁere del recomendado en las guías terapéuticas en vigor para otros pacientes34 . Dado que no existen estudios aleatorizados en pacientes con TOS, se extrapolan los resultados obtenidos en estudios heterogéneos en los que se incluyen también pacientes con TOS.
Tabla 1 Recomendaciones para el tratamiento de la candidiasis invasiva en el paciente oncohematológico Forma
Candidemia en neutropénicos
- CAS (70 mg de carga y 50 mg/d) (A-II) o - MIC (100 mg/d) (A-II) o - AND (200 mg de carga y después 100 mg/d) (A-II). o - AmB-L (3 mg/kg/d) (A-II)
- FLU (A-II) (800 mg y pasar a 400 mg/d - VOR (A-II) (6 mg/kg/12 h durante un día y pasar a 3 mg/kg/12 hb
Tratamiento empírico en neutropénicos
- AmB-L (3 mg/kg/d) (A-I) - CAS (70 mg y después 50 mg) (A-I) - VOR (6 mg/kg/12 h durante un día y pasar a 3 mg/kg/12 h) (B-I) - FLU 400 mg/den pacientes estables (A-III) - AmB-L (3 mg/kg/d) (A-III) o - AmB 0.5-0.7 mg/kg/d si inestable y pasar después a FLU (A-III)
- FLU (800 mg y pasar a 400 mg/d (B-I) - ITRA 200 mg (3 mg/kg) (B-I)b - MIC (100 mg/d) (B-I)
-Candina si azoles previos o enfermedad severa -Fluconazol si no se ha utilizado un azol previamente - Retirada CVC controvertida - Pasar de candina a ﬂuconazol si es posible - Tratar 14 días después cultivo negativo y resolución síntomas - Realizar fondo de ojo - Si azoles previos o pacientes inestables mejor candina - Duración no determinada
- Candina y pasar después a FLU (B-III)
- Paso a tratamiento oral tras 1-2 semanas de endovenoso - Duración del tratamiento no resuelta, mantenerlo si quimioterapia o TPH
AmB: anfotericina B desoxicolato; AmB-L: anfotericina B liposomal; AND: anidulafungina; CAS: caspofungina; CVC: catéter venosos central;„ FLU: ﬂuconazol; ITR: itraconazol; MIC: micafungina; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos; VOR: voriconazol. a Una vez identiﬁcada la especie de Candida, en infecciones producidas por C. glabrata se preﬁere una candina (BIII) o AmB-L (3 mg/kg) (B-III). Si se aísla una C. parapsilosis, FLU es el tratamiento de elección (BIII) o AmB-L como alternativa (BIII). Para infecciones producidas por C. krusei, se recomienda una candina, AmB-L o VOR (B-III). b Elevado riesgo de interacción con los fármacos inmunosupresores. Determinar niveles plasmáticos de azoles e inmunosupresores.
Tabla 2A Recomendaciones de tratamiento antifúngico frente a Candida spp. en trasplantados de órgano sólido Tratamiento empírico de candidemia y/o candidiasis invasora
Tipo de estrategiaa
Paciente no neutropénicob
- Ausencia de clínica grave y sin ingesta previa de azoles
- Fluconazol 12 mg/kg 1.a dosis, seguido de 6 mg/kg/día, 2 semanas (A-III). Comprobar hemocultivos negativos y ausencia de ﬁebre y clínica
- Con clínica grave o administración previa de azoles. - Riesgo de infección por C. glabrata o C. krusei
- Caspofungina 70 mg 1.a dosis y seguir con 50 mg/día (A-II) ó - Micafungina 100 mg/d (A-II) ó - Anidulafungina 200 mg 1.a dosis y seguir con 100 mg/d (A-II) - Anfotericina B liposomal 3 mg/kg/d (A-II)
Debería buscarse una alternativa al ﬂuconazol (candinas) si existe riesgo de hepatotoxicidad o transaminasas altas, especialmente en el trasplante hepático - Anfotericina B liposomal 3 mg/kg/d (B-III) - Voriconazolc 6 mg/kg 2 dosis seguido de 3 mg/kg cada 12 h (B-III)
- Caspofungina 70 mg 1.a dosis y seguir con 50 mg/día (A-III) ó - Micafungina 100 mg/d (A-III) ó - Anidulafungina 200 mg 1.a dosis y seguir con 100 mg/d (A-III) - Voriconazolc 6 mg/kg 2 dosis seguido de 3 mg/kg cada 12 h (B-III)
Niveles de evidencia en series generales que incluyen pacientes trasplantados. Retirar el catéter que ocasionó la candidemia59,60 . Elevado riesgo de interacción con los fármacos anticalcineurínicos. Determinar niveles plasmáticos de voriconazol e inmunosupresores.
Existen algunas limitaciones especíﬁcas para el uso de ciertos antifúngicos en pacientes con TOS. La anfotericina B desoxicolato no debería utilizarse en el TOS por su nefrotoxicidad, en especial en los pacientes que toman anticalcineurínicos como trata-
miento inmunosupresor34 . Todos los azoles presentan interacción con los fármacos anticalcineurínicos debido a que su metabolismo depende del citocromo P450, por lo que es muy importante determinar los niveles plasmáticos tanto de los azoles como de los
Tabla 2B Recomendaciones de tratamiento antifúngico frente a Candida parapsilosis y C. glabrata en trasplantados de órgano sólido Tratamiento según especie de Candida aisladaa
- Candina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) (B-III), o - Fluconazol 12 mg/kg primera dosis, seguido de 6 mg/kg/díab,c (B-III) - Candina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) (B-III)
- Anfotericina B complejo lipídico o liposomal
- Si es sensible, cambiar a ﬂuconazolb
Una vez aislada la especie de Candida, realizar antifungograma. Existe riesgo de interacción del ﬂuconazol con los fármacos inmunosupresores. Elevado riesgo de interacción con los fármacos anticalcineurínicos. Determinar niveles plasmáticos de azoles e inmunosupresores.
inmunosupresores. Las candinas (caspofungina, anidulafungina y micafungina) en general tienen pocos efectos secundarios y menos interacciones en pacientes con TOS que el resto de los antifúngicos referidos. Proﬁlaxis de la candidiasis invasiva en el trasplante de órgano sólido (tabla 3) Puede resultar controvertido recomendar una determinada pauta de proﬁlaxis antifúngica frente a Candida en los pacientes con TOS, fundamentalmente porque existen pocos estudios aleatorizados y porque la instauración universal de azoles puede seleccionar cepas de Candida con menor sensibilidad a estos antifúngicos35 . En general se cree que no debe utilizarse proﬁlaxis de la infección por Candida en el trasplante renal ni en el cardiaco. Por el contrario, es recomendable que los pacientes con trasplante pancreático, pulmonar e intestinal reciban proﬁlaxis antifúngica al menos durante los primeros 7 a 14 días postrasplante. Las cosas están menos claras en el trasplante hepático. La proﬁlaxis universal con ﬂuconazol en estos pacientes reduce signiﬁcativamente la colonización, la infección fúngica superﬁcial e invasiva y la mortalidad atribuible a infección fúngica, pero no modiﬁca la mortalidad global, ni el uso de antifúngicos empíricos36 . La mayoría de los ˜ grupos de trasplante espanoles han abonado el uso de proﬁlaxis antifúngica universal en el trasplante hepático. Una estrategia que se está llevando a cabo en la mayoría de los centros trasplantadores es la de administrar proﬁlaxis selectiva solo a los receptores de trasplante hepático con factores de riesgo de padecer IFI36,37 . Para la proﬁlaxis selectiva se ha utilizado sobre todo anfotericinas lipídicas, pero suponen un elevado riesgo de nefrotoxicidad para el paciente trasplantado. Recientemente se ha publicado en el seno de GESITRA un trabajo que demuestra la eﬁcacia de la proﬁlaxis con caspofungina en el trasplante hepático en pacientes con riesgo elevado de IFI (B-II)38 . En la actualidad se está realizando otro estudio multicéntrico de proﬁlaxis con micafungina en pacientes trasplantados hepáticos con riesgo de padecer IFI y dentro de la REIPI se va a llevar a cabo un nuevo estudio prospectivo en el que se comparará la eﬁcacia de anidulafungina vs. anfotericina B liposomal en pacientes trasplantados hepáticos de alto riesgo. Tratamiento de la criptococosis en el trasplante de órgano sólido (tabla 4) El tratamiento de la infección criptocócica varía según la localización de la misma. En la meningitis criptocócica el fármaco fundamental es la anfotericina B y varios estudios han demostrado mejores resultados utilizando dosis altas de anfotericina B en esta situación39,40 . La utilización de formulaciones lipídicas se ha relacionado con menores tasas de mortalidad41,42 . En diferentes estudios se ha demostrado que la combinación de ﬂucitosina con anfotericina B convencional en el tratamiento de inducción de la meningitis criptocócica se asocia a mejores tasas de respuesta que la anfotericina B sola, con mayor velocidad de esterilización de cultivos en la fase precoz y mejor respuesta clínica43–46 . Aunque no está aun aclarado que este efecto beneﬁcioso de la combinación se produzca también con formulaciones lipídicas de anfotericina B47 , se recomienda su uso combinado en pacientes con TOS siempre que sea posible34 . La combinación de ﬂucitosina con ﬂuconazol también ha tenido resultados favorables, aunque inferiores a la combinación con anfotericina B48,49 . Se recomienda monitorizar siempre la presión intracraneal en estos pacientes, ya que su elevación se asocia a un aumento signiﬁcativo de la morbilidad y mortalidad. La presión elevada al inicio del tratamiento debe tratarse de forma agresiva mediante descompresión con punciones lumbares repetidas, con catéter de drenaje lumbar transitorio o mediante ventriculostomía50–52 .
El tratamiento de consolidación suele realizarse con ﬂuconazol34,53 . Otros azoles como voriconazol o posaconazol se han empleado en casos refractarios con buena respuesta, pero no hay estudios que demuestren su superioridad frente a ﬂuconazol54,55 . No existen recomendaciones terapéuticas especíﬁcas para el tratamiento de la criptococosis pulmonar en el paciente sometido a TOS y el tratamiento de estos pacientes se recomienda que se haga de forma similar a lo que se hace en el paciente con infección por el virus de la inmunodeﬁciencia humana (VIH)34 . Se sabe que en los casos más graves la mortalidad es menor si el paciente recibe tratamiento con formulaciones lipídicas de anfotericina B que si recibe anfotericina B convencional56 . El manejo de la infección diseminada es el mismo que el recomendado para la infección del sistema nervioso central (SNC). Si se decide no administrar ﬂucitosina a estos pacientes en la fase de inducción, se recomienda prolongar el tratamiento de inducción 4-6 semanas. El uso de anfotericina B convencional está desaconsejado, ya que existe un elevado riesgo de nefrotoxicidad en estos pacientes. Un aspecto importante a considerar en el paciente con TOS es la posibilidad de que se desarrolle un síndrome de reconstitución inmune tras iniciar el tratamiento, como ocurre en los pacientes con infección por VIH57 . El desarrollo de síndrome de reconstitución inmune durante el tratamiento de una criptococosis en trasplantados renales parece favorecer la aparición de disfunción crónica del injerto58 . Las recomendaciones para su manejo se muestran en la tabla 5. Finalmente se debe recordar que la mayoría de las recaídas ocurridas durante el tratamiento de una criptococosis son debidas a que el tratamiento primario fue inadecuado (dosis y/o duración) o a que hubo un fallo de cumplimiento de las dosis de ﬂuconazol en la fase de consolidación o tratamiento. En la tabla 5 ﬁguran las estrategias de manejo que se recomiendan en estas circunstancias.
Recomendaciones para el tratamiento y proﬁlaxis de la candidiasis invasiva en el paciente que ha recibido un TOS (tablas 2 y 3) 1. En pacientes con CI sin neutropenia, sin signos de gravedad ˜ hepático signiﬁcativo y sin antececlínica, en ausencia de dano dentes de uso previo de azoles se recomienda el uso de ﬂuconazol (12 mg/kg la 1.a dosis, seguido de 6 mg/kg/día) (A-III). 2. En pacientes sin neutropenia, que han recibido proﬁlaxis previa con azoles, con enfermedad moderada o grave y con ˜ riesgo de infección por C. glabrata o C. krusei, o si existe dano hepático signiﬁcativo, administrar preferiblemente una candina (caspofungina 70 mg la 1.a dosis seguido de 50 mg/día [A-II], micafungina 100 mg/día [A-II], o anidulafungina 200 mg la 1.a dosis seguido de 100 mg/día [A-II]). En caso de no poder administrar dichos fármacos, se recomienda anfotericina B liposomal (3 mg/kg/día) (B-III) o voriconazol (dosis de 6 mg/kg, 2 dosis, seguido de 3 mg/kg cada 12 horas) (B-III). El uso de azoles es problemático en estos pacientes por el riesgo de hepatotoxicidad y por la interacción con los fármacos anticalcineurínicos. Se recomienda determinar los niveles plasmáticos de voriconazol y de inmunosupresores. 3. En pacientes neutropénicos, administrar anfotericina B liposomal (A-II). Alternativamente una candida (caspofungina 70 mg 1a dosis y seguir con 50 mg/día [A-III], micafungina 100 mg/d [A-III] o anidulafungina 200 mg 1.a dosis y seguir con 100 mg/d [A-III]) o voriconazol (dosis de 6 mg/kg, 2 dosis, seguido de 3 mg/kg cada 12 horas) (B-III). El uso de azoles es problemático en estos pacientes por el riesgo de interacción con los fármacos
Tabla 3 Resumen de la proﬁlaxis antifúngica en pacientes con trasplante de órgano sólido Situación
Proﬁlaxis selectiva a pacientes con factores de riesgo a con caspofungina, micafungina o anidulafungina (B-II) o anfotericina liposomal (1-2 mg/kg/día) (B-II) Fluconazol 3 a 6 mg/kg/día (B-II)
Fluconazol 200-400 mg (3 a 6 mg/kg/día)b
La duración de la proﬁlaxis oscila entre 3 a 4 semanas
Si no se analizan factores de riesgo de IFI, se recomienda proﬁlaxis universal con ﬂuconazol oral (3-4 semanas)b
Anfotericina liposomal 1 a 2 mg/kg/día (B-II)
Fluconazol 3 a 6 mg/kg/día (B-II)
Se debe prolongar en casos de rechazo persistente o pobre función del injerto, no normalización de la anastomosis, comorbilidad médica, laparotomías repetidas e infección concomitante (bacteriana o por citomegalovirus) Prolongar hasta curación de anastomosis y ausencia de rechazo Prolongar si disfunción del injerto, rechazo o sospecha de fístula
a Se considera paciente de riesgo aquel que tiene 1 criterio mayor o 2 menores: Criterios mayores: a) diálisis; b) retrasplante; c) hepatitis fulminante. Criterios menores: a) aclaramiento de creatinina <50 ml/min; b) transfusión intraoperatoria de >40 unidades de hemoderivados; c) coledocoyeyunostomía en Y de Roux; d) cultivos de vigilancia peritrasplante positivos para Candida spp. (esputo, faringe, recto, drenajes, orina...); e) reintervención. b Las últimas guías de la IDSA9 recomiendan ﬂuconazol a dosis de (3-6 mg/kg/d) durante 7-14 días en trasplante hepático de alto riesgo (A-I). Se debe recordar que esta proﬁlaxis no protege del desarrollo de aspergilosis invasora.
anticalcineurínicos. Se recomienda determinar los niveles plasmáticos de voriconazol y de inmunosupresores. Una vez aislada la especie de Candida, es importante la realización de un antifungograma. En caso de aislarse C. parapsilosis, se recomienda una candina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) (B-III) o ﬂuconazol (B-III), y como alternativa anfotericina B en formulación lipídica. En caso de aislarse C. glabrata es preferible administrar una candina (B-III). En cualquier caso, si la especie de Candida aislada es sensible a ﬂuconazol se recomienda sustituir el tratamiento antifúngico previo por este fármaco. La duración del tratamiento para candidemia sin complicaciones metastásicas es de 2 semanas tras la comprobación de que los hemocultivos se han negativizado y han desaparecido los datos clínicos atribuibles a la candidemia (A-III). Se aconseja la retirada del CVC en pacientes no neutropénicos con candidemia (A-II) aunque el aislamiento de Candida spp. en la punta de un catéter venoso en pacientes sin fungemia no obliga necesariamente al uso de antifúngicos. Los pacientes con trasplante pulmonar, pancreático e intestinal, deben recibir proﬁlaxis antifúngica universal con ﬂuconazol (B-
II). La mayoría de los expertos no recomienda, en general, el uso de proﬁlaxis en el trasplante cardiaco ni renal. En los trasplantados hepáticos de alto riesgo se recomienda el uso de caspofungina (B-II) durante al menos 3 semanas. Como alternativa se podría usar anfotericina B liposomal a dosis de 1-2 mg/kg/día (BII), micafungina (C-III) o anidulafungina (C-III). Si no se analizan factores de riesgo de IFI, se recomienda proﬁlaxis universal con ﬂuconazol oral (3-4 semanas) (evidencia A-I, solo para Candida).
Recomendaciones para el tratamiento de la criptococosis en el paciente con TOS (tabla 4) 1. En el tratamiento de la criptococosis con afectación del SNC, diseminada o pulmonar grave en el paciente con TOS se recomienda el empleo de formulaciones lipídicas de anfotericina B: anfotericina B liposomal (3-4 mg/kg/día) o anfotericina B complejo lipídico (5 mg/kg/día) (B-II) asociadas, si es posible, a ﬂucitosina (100 mg/kg/día) (B-III). La anfotericina B convencional no debe recomendarse como primera elección en pacientes trasplanta-
Tabla 4 Resumen de recomendaciones de tratamiento de la criptococosis en el trasplante de órgano sólido Tipo de infección Infecciones de SNC, o bien
Infección moderadamente grave o grave sin afectación de SNC o infección diseminada (afectación > 1 localización no contigua) sin afectación de SNC Enfermedad grave pulmonar, en ausencia de cualquier evidencia clínica de infección extrapulmonar o criptococosis diseminada Infección leve-moderada sin afectación de SNC
AmB-L (3-4 mg/kg/día) o ABDC (5 mg/kg/d) Más Flucitosina (100 mg/kg/día) dividido en 4 tomasb Seguido de Fluconazol 400-800 mg/día
≥ 2 semanas (inducción)
B-II B-II
8 semanas (consolidación)
Seguido de Fluconazol 200- 400 mg/día
6-12 meses (mantenimiento)
Fluconazol 400 mg al día
ABCD: AmB complejo lipídico; AmB-L: anfotericina B liposomal; SNC: sistema nervioso central. a Si en la fase de inducción no se combina con ﬂucitosina, se recomienda prolongar el tratamiento de inducción a 4- 6 semanas (B-II). La anfotericina B convencional (0,7 mg/kg/día) es una alternativa de tratamiento en la fase de inducción, aunque con mayor nefrotoxicidad (D-III). b Es necesario monitorizar los niveles de ﬂucitosina a las 2 h de su administración, para tener niveles de 30-80 ␮g/ml. También se debe monitorizar de forma periódica el recuento leucocitario.
Tabla 5 Recomendaciones para el manejo de las complicaciones de la criptococosis Estrategias
PERSISTENCIA Prolongar inducción
Cultivos positivos tras 4 semanas de tratamiento Reinstaurar fase de inducción de tratamiento primario durante un tiempo más prolongado (4-10 semanas) Aumentar la dosis de anfotericina B convencional si era < 0,7 mg/kg a 1 mg/kg/día iv; o de anfotericina B liposomal si era < 3 mg/kg/día a 6 mg/kg/día, Considerar el tratamiento de combinación Si es intolerante a polienos, usar dosis altas de ﬂuconazol (800 mg/día) combinado con ﬂucitosina (100 mg/kg/día, dividido en 4 dosis) Si es intolerante a ﬂucitosina, combinar anfotericina B convencional (0,7 mg/kg/d) con ﬂuconazol (800 mg (12 mg/kg/día) Monitorizar cambios en la CMI de la cepa aislada en la persistencia o recaída respecto a la basal. El aumento de tres o más diluciones debe hacer sospechar resistencia. Una CMI ﬂuconazol ≥16 ␮g/ml o CMI ﬂucitosina ≥32 deben ser consideradas resistentes y deben usarse fármacos alternativos Usar interferón-gamma recombinante a dosis de 100 ␮g/m2 para adultos > 50 kg 3 veces a la semana, durante 10 semanas y con tratamiento antifúngico concomitante Usar anfotericina B intratecal Aumentar las dosis de azoles si es resistente Microbiológico: positivización de cultivos, tras haber conseguido esterilización Clínico: recrudescencia de signos y síntomas después de haber obtenido mejoría o normalización Reinstaurar fase de inducción de tratamiento primario durante un tiempo más prolongado (4-10 semanas) Monitorizar cambios en la CMI de la cepa aislada en la recaída respecto a la basal. Aumento ≥3 o más diluciones deben hacer sospechar resistencia. CMI ﬂuconazol ≥16 ␮g/ml o CMI ﬂucitosina ≥32 ␮g/ml deben ser considerados resistentes y deben usarse fármacos alternativos Fluconazol 800- 1200 mg/dia x 10 sem Voriconazol 200-400 mg/dia x 10 sem Posaconazol 200 mg/8 horas x 10 sem Presión de apertura LCR ≥ 25 cm H2 O
Usar dosis altas de anfotericina B
Usar combinación con ﬂucitosina Usar dosis altas de ﬂuconazol Combinar anfotericina B + ﬂuconazol Monitorizar CMI
Inmunoterapia Poco eﬁcaz- no recomendado RECAÍDA Reiniciar inducción Monitorizar CMI
Fase de consolidacion de rescate Tras estudio de sensibilidad in vitro PRESIÓN INTRACRANEAL ELEVADA Medición de presión LCR al diagnóstico Fase de inducción Persistencia de presión elevada Elevación prolongada de presión LCR Otras medidas no eﬁcaces SÍNDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNE NO modiﬁcar tratamiento antifúngico No tratar SRI en síntomas menores Complicaciones mayores
Otras medidas no eﬁcaces
Evidencia B-III B-III
B-III B-III B-III
Al diagnóstico se recomienda tener PL de control, aunque si hay signos o síntomas focales debe ser retrasada dependiendo de TC o RMN Drenaje mediante punciones lumbares repetidas para conseguir reducir al 50% la presión de apertura si es muy alta; o conseguir presión normal ≤ 20 cm Drenajes lumbares diarios hasta conseguir estabilización de presión LCR y síntomas durante ≥2 días; si persiste considerar drenaje lumbar o ventriculostomía Si está recibiendo tratamiento apropiado y fracasan medidas más conservadoras- colocación de derivación ventriculoperitoneal La utilización de manitol, acetazolamida o corticoides para disminuir la PIC Agravamiento de los síntomas, por respuesta inﬂamatoria exagerada, una vez iniciado el tratamiento
No es necesario modiﬁcar el tratamiento antifúngico En las manifestaciones menores del SRI no es necesario un tratamiento especíﬁco, ya que suelen resolverse en días o semanas En casos de complicaciones graves asociadas con el SRI, como el incremento de la presión intracraneal, se pueden usar corticoides (0,5- 1 mg/kg/día), con descenso progresivo. Usar de forma simultánea tratamiento antifúngico Antiinﬂamatorios no esteroideos o talidomida
B-II B-III B-III
Tabla basada en las recomendaciones de Perfect CID 2010.
dos. Si se utiliza, se recomiendan dosis de 0,7 mg/kg/dia iv. Si se decide no administrar ﬂucitosina a estos pacientes en la fase de inducción, se recomienda prolongar el tratamiento de inducción 4-6 semanas. 2. Durante la fase de mantenimiento del tratamiento de la meningitis criptococócica en TOS se aconseja utilizar ﬂuconazol (400-800 mg/día) oral durante 8 semanas (B-II) y para evitar las recaídas continuar a dosis ya de 200-400 mg/día durante 6-12 meses más (B-II). 3. En casos de afectación pulmonar con síntomas leves-moderados, ausencia de inﬁltrados pulmonares y exclusión de afectación diseminada, se recomienda ﬂuconazol 400 mg al día (6 mg/kg/día) durante 6-12 meses (B-III). Infecciones por Candida en pacientes ingresados en Unidades de Cuidados Críticos. Estado actual del tema La CI es una infección frecuente en las UCI, en particular en aquellas que atienden a pacientes postoperados de cirugía abdominal, politraumatizados o grandes quemados61 . En alguna serie Candida spp. ocupa el tercer lugar en orden de frecuencia como causa de infección en la población de pacientes críticos, por detrás
de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa62 . La probabilidad de desarrollo de candidemia en pacientes ingresados en UCI oscila entre un 2,8-22 por 10.000 días de ingreso63 . Los pacientes con candidemia ingresados en una UCI tienen una tasa de mortalidad asociada que oscila entre 46-56%64–68 . Proﬁlaxis de la candidiasis invasiva en pacientes críticos Varios estudios han demostrado que el uso proﬁláctico de ﬂuconazol en pacientes ingresados en UCI médico-quirúrgicas reduce de manera signiﬁcativa la tasa de infección invasiva por Candida spp. y parece reducir la mortalidad de estos pacientes69–72 . La mayoría de estos estudios y tres metaanálisis73–75 han demostrado además que se disminuye signiﬁcativamente la proporción de pacientes con colonización intestinal, sin que aparentemente (aunque los estudios no tiene el suﬁciente poder para excluir este efecto) se produzcan cambios en el grado de colonización por cepas de Candida más resistentes al ﬂuconazol como son C. krusei o C. glabrata. Por tanto, la eﬁcacia de la proﬁlaxis antifúngica sistémica con ﬂuconazol está fuera de dudas. Sin embargo, esto no signiﬁca que esté indicada en todo paciente que se encuentre en situación crítica.
Entre los criterios que se han mostrado útiles para reconocer a los pacientes con alto riesgo de desarrollo de CI se encuentran los basados en el grado de colonización76 o los basados en la presencia de determinados factores clínicos de riesgo, como el Candida score65 . Todas estas reglas propuestas tienen un valor predictivo negativo elevado que permite identiﬁcar aquellos pacientes que no necesitan tratamiento antifúngico. Sin embargo, el valor predictivo positivo es bajo. Tratamiento de la candidiasis invasiva en el paciente crítico Se han publicado 8 estudios de tratamiento de la CI en pacientes no neutropénicos, muchos de ellos en pacientes ingresados en UCI, en los que se comparó la eﬁcacia clínica y tolerancia de ﬂuconazol, voriconazol, anfotericina B y candinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina). A continuación haremos un resumen de los datos más relevantes relativos a estos estudios, poniendo especial atención a lo que se reﬁere al paciente crítico. La eﬁcacia de ﬂuconazol (400 mg/día) en cuanto a mortalidad y duración de la candidemia es similar a la de anfotericina B desoxicolato iv (0,5-0,6 mg/kg/iv), pero la toxicidad y efectos secundarios de esta última son superiores77 . Existe solo un estudio que haya demostrado una eﬁcacia algo mayor si ﬂuconazol se utiliza asociado a anfotericina B desoxicolato12 . Por su parte, el empleo de voriconazol (6 mg/kg/12 h el primer día y de 4 mg/kg/12 h iv o 200 mg/12 h oral los restantes) en pacientes no neutropénicos fue capaz de reducir la duración de la candidemia y producir una respuesta clínica y micológica similar a la alcanzada con anfotericina B desoxicolato (0,7-1 mg/kg/día iv). Los efectos adversos, en particular la toxicidad renal, fueron superiores en la rama de anfotericina B13 . La eﬁcacia de las candinas en el tratamiento de la CI se ha evaluado en 4 estudios aleatorizados y realizados a doble ciego en los que se empleó como comparador anfotericina B o ﬂuconazol. En el primer estudio, caspofungina se comparó con anfotericina B desoxicolato14 . Las tasas de respuestas favorables fueron respectivamente del 73,4 y 61,7%. Sin embargo, si el análisis de eﬁcacia se realiza incluyendo solo a los pacientes que recibieron al menos 5 días de tratamiento antifúngico, las tasas son del 80,7 y 64,9%. La diferencia es signiﬁcativa y favorable a caspofungina. Los efectos adversos relacionados con la administración del fármaco, la toxicidad renal y la hipocaliemia fueron más frecuentes en la rama de anfotericina B. En un subanálisis de este estudio78 con pacientes que habían recibido la primera dosis de antifúngico en la UCI la tasa de respuesta favorable fue del 68% para caspofungina y del 56% para anfotericina B. Dos estudios han evaluado la eﬁcacia de micafungina como primera línea de tratamiento de la CI. En el primero, micafungina se comparó con anfotericina B liposomal16 . La evolución fue favorable en una proporción similar de pacientes de ambas ramas 89,6 y 89,5% pero la micafungina originó un menor número de efectos adversos. En el segundo estudio micafungina, en dosis de 100 mg/día iv y 150 mg/kg iv, se comparó con caspofungina en pacientes con CI de los que el 85% tenía candidemia18 . La tasa de éxito terapéutico fue del 76,4, 71,4 y 72,3% respectivamente. No se observaron diferencias de eﬁcacia ni de toxicidad entre las dos dosis de micafungina utilizadas. Por último, anidulafungina se ha comparado con ﬂuconazol en pacientes con CI19 . Se observó una respuesta favorable en el 75,6% de pacientes en la rama de anidulafungina y en el 60,2% en la de ﬂuconazol (p = 0,01). Dos publicaciones recientes que recogen la ˜ en el tratamiento de la experiencia alcanzada en los últimos anos candidemia con diferentes antifúngicos refrendan la superioridad de las candinas frente al ﬂuconazol79,80 . Los estudios realizados con las tres candinas ponen de maniﬁesto su excelente tolerancia y baja incidencia de efectos
secundarios. En los pacientes con infección por C. parapsilosis la tasa de curación de los tratados con una candina, en general, ha sido inferior a la tasa de curación observada con el resto de especies de Candida e inferior asimismo a la observada con el comparador. Sin embargo, en ningún caso la diferencia fue signiﬁcativa. A pesar de la escasa penetración de las candinas en el globo ocular, estas han resultado eﬁcaces en el tratamiento de los pocos casos de coriorretinitis (sin vitritis) observados en los 4 estudios comentados. Cerca del 20% de aislamientos de C. glabrata presentan algún grado de resistencia a ﬂuconazol81 . Aunque los estudios en los que se ha empleado ﬂuconazol en dosis de 400 mg/día no han mostrado diferencias signiﬁcativas en las tasas de fracaso clínico o microbiológico del tratamiento de la infección producida por C. glabrata nuestra recomendación es utilizar la dosis de 800 mg/día de ﬂuconazol para el tratamiento empírico inicial de una CI en la que se sospecha infección por C. glabrata. En conclusión, en el tratamiento de la CI del paciente no neutropénico polienos, azoles y candinas tienen una eﬁcacia similar. La mejor tolerancia y menor toxicidad de los azoles y en especial de las candinas favorece su empleo frente a las distintas formulaciones de anfotericina B. De acuerdo con las recomendaciones del reciente consenso de tratamiento de la infección por Candida spp. de la IDSA9 , en el paciente no neutropénico las anfotericinas se consideran entre los tratamientos de segunda elección de la CI. Entre los triazoles, la experiencia clínica publicada en el tratamiento de la candidiasis sistémica con itraconazol o posaconazol es limitada. En cualquier caso, ambos triazoles no ofrecen ventajas frente al ﬂuconazol debido, entre otros factores, a que su concentración sérica es impredecible y muy variable. Voriconazol debe reservarse para el tratamiento de la infección por C. krusei y por C. glabrata con sensibilidad intermedia a ﬂuconazol. Las candinas son fungicidas frente a Candida spp. y por su carencia de nefrotoxicidad son fármacos seguros en el paciente crítico que han demostrado ser al menos equivalentes en eﬁcacia a la anfotericina B liposomal y al ﬂuconazol. La menor actividad de las candinas frente a C. parapsilosis y su menor penetración en el globo ocular no han sido un inconveniente en los 4 estudios comentados. Sin embargo, en caso de infección por C. parapsilosis se recomienda sustituir la candina por ﬂuconazol. En la elección de la pauta más apropiada de tratamiento antifúngico en el paciente critico caben distinguir dos situaciones extremas bien deﬁnidas en función de la gravedad de cada caso: en un extremo está el paciente con criterios de sepsis grave o inestabilidad hemodinámica y, en el otro, el paciente con ﬁebre aislada, en situación estable y sin signos de gravedad. Entre ambos escenarios se encuentra un buen número de pacientes con infección de gravedad moderada, en los que la elección del tratamiento ha de individualizarse a juicio del médico responsable en función de factores tales como el pronóstico de la enfermedad de base, el riesgo de toxicidad del antifúngico, la posible interacción de este con otros fármacos o la existencia de insuﬁciencia renal o hepática, entre otros. En cualquier caso existe una relación clara entre el retraso en el inicio del tratamiento antifúngico de una CI y la mortalidad relacionada82–85 . Recomendaciones para el tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes críticos (tabla 6) 1. Si el paciente cumple criterios de sepsis grave, el tratamiento de elección es una candina (A-I). En esta situación de gravedad inmediata es necesario sustituir el catéter venoso (especialmente en caso de shock séptico) (A-III). Si se trata de C. parapsilosis, la candina ha de sustituirse por ﬂuconazol (B-III). ˜ Eventualmente, en casos graves puede anadirse ﬂuconazol y mantener el tratamiento con la candina hasta la mejoría clínica
Tabla 6 Recomendaciones de tratamiento de la candidiasis invasiva en paciente crítico Situación
El paciente cumple criterios de sepsis gravea
Una candina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) (A-I)
Anfotericina B liposomal (3 mg/kg/día) (A-I)
Paciente estable, sin criterios de gravedad con riesgo de infección por una especie de Candida resistente a ﬂuconazolb
Anfotericina B liposomal (3 mg/kg/día) (A-I) o voriconazol (A-II)
Paciente estable, sin criterios de gravedad sin riesgo de infección por una especie de Candida resistente a ﬂuconazolb
Fluconazol 800 mg el primer día, seguidos de 400 mg/día (A-I)
Una candina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) (A-I), anfotericina B liposomal (3 mg/kg/día) (A-I) o voriconazol (A-II)
- Sustituir el catéter venoso (especialmente en caso de shock séptico) (A-III) - Si se trata de C. parapsilosis, la candina ha de sustituirse por ﬂuconazol (B-III) - Eventualmente, en casos graves ˜ puede anadirse ﬂuconazol y mantener el tratamiento con la candina hasta la mejoría clínica (B-III) - Sustituir la candina o la anfotericina B por un azol tras la mejoría clínica, identiﬁcación de especie y, eventualmente, del resultado del antifungograma (A-III) - Si se trata de C. parapsilosis, la candina ha de sustituirse por ﬂuconazol (B-III) - Sustituir la candina o la anfotericina B por un azol tras la mejoría clínica, identiﬁcación de especie y, eventualmente, del resultado del antifungograma (A-III) - En caso de infección por C. glabrata es preferible el tratamiento con una candina o con anfotericina B liposomal hasta disponer del antifungograma (B-III)
a Sepsis grave: hipotensión (tensión sistólica < 90 mm Hg o disminución de < 40 mm gH más algún dato de disfunción de órgano o alteraciones relacionadas con hipoperfusión (acidosis metabólica, hipoxemia arterial (PaO2 < 75 mmHg o PaO2 /FiO2 < 250), oliguria (< 0,03 L/h durante 3 horas o < 0,7 L/h durante 24 h), coagulopatía (aumento en tiempo de protrombina o disminución de plaquetas del 50%, o < 100.000/mm3 ) o encefalopatía (cifra < 14 en la escala Glasgow). b Existe riesgo de infección por una especie de Candida resistente a ﬂuconazol si se dan cualquiera de estas circunstancias: 1) colonización por C. krusei o C. glabrata, o 2) tratamiento con un azol antes o durante el episodio de candidemia.
(B-III). Ante el aislamiento de cualquier otra especie de Candida debe mantenerse el tratamiento con la candina hasta alcanzar la defervescencia y estabilidad clínica. A partir de este momento el tratamiento puede seguirse por vía oral con un triazol. C. albicans y C. tropicalis pueden tratarse con ﬂuconazol (A-II) y C. krusei con voriconazol (B-II). En caso de infección por C. glabrata es preferible mantener el tratamiento con la candina hasta disponer del antifungograma (B-III). El tratamiento inicial de la CI en el paciente estable y sin criterios de gravedad depende de la probabilidad de que la infección sea debida a una cepa resistente (C. krusei) o potencialmente resistente (C. glabrata) al ﬂuconazol. Las siguientes circunstancias se asocian a un mayor riesgo de infección por una especie de Candida resistente a ﬂuconazol: a) antecedente de colonización por C. krusei o C. glabrata, detectada en los cultivos de vigilancia, o b) tratamiento con un triazol, antes o durante el episodio de candidemia. Ante cualquiera de estas circunstancias, es aconsejable iniciar el tratamiento con una candina o con voriconazol (A-II), de lo contrario puede emplearse ﬂuconazol 800 mg el primer día, seguidos de 400 mg/día (A-I). En los pacientes con infección de gravedad moderada, situados entre los dos extremos descritos, es preferible iniciar el tratamiento con una candina y sustituirla por el triazol tras la mejoría clínica, la identiﬁcación de especie y, eventualmente, del resultado del antifungograma (A-III). La eﬁcacia clínica de las tres candinas es similar. La elección debe basarse en aspectos tales como la posible interacción con otros fármacos, el empleo en casos de insuﬁciencia hepática, los posibles efectos secundarios o el coste del tratamiento. En cualquiera de las situaciones descritas si por alergia, intolerancia u otro motivo no puede utilizarse una candina, la alternativa es el empleo de anfotericina B liposomal (3 mg/kg/día) (A-I). En ausencia de lesiones metastásicas el tratamiento antifúngico de una candidemia se mantiene hasta 14 días después de la resolución de la clínica y la negativización de los hemocultivos
(A-III). En presencia de coriorretinitis importante el tratamiento debe prolongarse entre 4 y 6 semanas (B-III). 6. En general, no se recomienda el uso de asociaciones de antifúngicos para el tratamiento de una candidemia. El empleo de asociaciones de antifúngicos podría considerarse en casos de mala evolución, con candidemia persistente después de la retirada del CVC, especialmente si el paciente está neutropénico. Infecciones por Candida y otras levaduras en pacientes pediátricos. Estado actual del tema Candidemia e infecciones focales invasivas en la población neonatal ˜ prematuLos avances experimentados en el cuidado de los ninos ros han condicionado un aumento de la incidencia de la candidiasis neonatal. Por ello, Candida spp. se ha convertido en un importante agente causal de infecciones neonatales, con unas cifras relevantes de morbilidad y mortalidad asociadas, especialmente en aquellos neonatos con pesos al nacer inferiores a 1.000 o 1.500 g86,87 . En estudios poblacionales realizados en EE. UU. la incidencia anual de candidemia fue de 15 episodios por cada 10.000 admisiones neonatales22 o de 1,53 por 1.000 días de hospitalización en neonatos ingresados en UCI, siendo claramente superior en relación con el bajo peso al nacer (2,68 por 1.000 días de hospitalización para peso inferior a los 1.000 g)88 . C. albicans es la especie más comúnmente detectada, siendo además especialmente frecuente en esta población C. parapsilosis. Las restantes especies de Candida son muy infrecuentes89,90 . La presentación más común de la candidiasis neonatal es la afectación sanguínea, en forma de candidemia, asociada con extensión al SNC ocasionando una meningoencefalitis, que puede condicionar la aparición de secuelas neurológicas permanentes. Otras localizaciones pueden producir endocarditis, abscesos renales, esplénicos o
hepáticos, endoftalmitis, infecciones cutáneas o del tracto urinario y osteomielitis91,92 . Los factores de riesgo de candidemia en los neonatos pretérmino son la inmadurez del sistema inmune (en especial los niveles bajos de inmunoglobulina G de transmisión materna y la disminución de la opsonización y de las funciones del complemento) y de las barreras epiteliales, la frecuente ruptura de estas barreras por procedimientos invasores, como catéteres, intubación o cirugía, y el incremento de la densidad de colonización por Candida promovido fundamentalmente por el uso frecuente de antibióticos de amplio espectro88,93–95 . La candidiasis sistémica es una causa signiﬁcativa de morbilidad y mortalidad neonatal. En estudios multicéntricos con un número importante de neonatos se ha observado una mortalidad asociada que oscila entre el 13 y el 23%86,95 . Asimismo, las secuelas neurodegenerativas pueden afectar a un porcentaje importante de los pacientes supervivientes95 . El tratamiento de los neonatos con CI consiste en la administración de antifúngicos sistémicos asociado a la retirada de cualquier foco de infección, como los catéteres venosos o urinarios. La retirada de los dispositivos médicos, que pueden ser foco de origen de una candidemia, sobre todo los catéteres vasculares, reduce la mortalidad de la candidiasis neonatal y contribuye a la negativización rápida de los hemocultivos96 . En un estudio retrospectivo de 104 candidemias neonatales, la retirada de un CVC en el momento de la detección de la candidemia se asoció con una clara mejoría en el pronóstico respecto al mantenimiento del dispositivo (mortalidad del 0 y del 39%, respectivamente) y con una duración menor de la candidemia (3 vs. 6 días)97 . En la población neonatal es primordial la instauración del tratamiento antifúngico para disminuir la mortalidad y evitar las complicaciones focales de la candidemia9,98 . Por ello, se ha descrito un modelo predictivo clínico que ofrece una buena sensibilidad para la detección de candidemia, aunque carece de un valor adecuado de especiﬁcidad22 . La asociación de prematuridad (de 25 a 27 semanas de gestación), trombocitopenia e historia de exposición en los 7 días previos a cefalosporinas de 3.a generación o carbapenemas se relaciona con un riesgo elevado de candidemia y puede condicionar la elección de iniciar un tratamiento antifúngico empírico. En el momento actual se dispone de 4 clases diferentes de antifúngicos para el tratamiento de la CI neonatal. Los patrones farmacocinéticos de los agentes antifúngicos varían entre adultos y pacientes pediátricos, aunque existe una información limitada sobre la dosiﬁcación más adecuada en esta última población99,100 . Los polienos, concretamente la anfotericina B, son los antifúngicos más utilizados para la candidiasis neonatal. La mayoría de las especies de Candida son sensibles (excepto C. lusitaniae) y se ha comprobado su eﬁcacia y su buena tolerancia en neonatos. Por ello, en diferentes guías de tratamiento la anfotericina B constituye el antifúngico de elección de la candidiasis neonatal sistémica101,102 . Aunque se ha comprobado una importante variabilidad entre pacientes, los niveles terapéuticos plasmáticos se pueden alcanzar con la administración de una dosis entre 0,5 y 1 mg/kg de peso y día en neonatos sin alteración relevante del aclaramiento de creatinina103,104 . La penetración de la anfotericina B en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los neonatos es variable, oscilando entre el 40 y el 90% de los niveles plasmáticos105 . Por lo tanto, se recomienda en algunas ocasiones su asociación con otros antifúngicos, como la ﬂucitosina que penetra bien en el LCR y tiene un efecto sinérgico con la anfotericina B, para el tratamiento de las infecciones que afecten al SNC. Los efectos adversos de los polienos en ˜ mayores o en adultos. neonatos son menos frecuentes que en ninos La nefrotoxicidad es moderada y otros efectos secundarios, como la hipokalemia e hipomagnesemia, la anemia y la trombocitopenia y el aumento de las enzimas hepáticas, son excepcionales. Todos
estos efectos adversos son dependientes de la dosis y se resuelven con la disminución de la misma o con la retirada del fármaco99,100 . La duración óptima de la terapia en la CI no ha sido bien estudiada. La mayoría de los expertos recomiendan administrar un mínimo de 14 días de antifúngicos sistémicos después de la esterilización del lugar de la infección (especialmente sangre y LCR), o bien, una dosis acumulativa de anfotericina B desoxicolato de 25 a 30 mg/kg, sobre todo, en prematuros con peso al nacer inferior a los 1.500 g106,107 . En los pacientes con infecciones focales complicadas difíciles de erradicar, como la endocarditis y las masas fúngicas renales, el tratamiento ha de prolongarse más de las 4 semanas o hasta que pueda asegurarse una resolución completa del foco de la infección por pruebas de imagen o por resección quirúrgica del mismo. En los neonatos con candidemia asociada a un catéter vascular, que se ha podido retirar, se ha comprobado una evolución favorable con una dosis acumulada de 10 a 15 mg/kg de anfotericina B desoxicolato107 . Las formulaciones lipídicas de la anfotericina B han de utilizarse en pacientes tratados con la formulación de desoxicolato que desarrollan intolerancia por reacciones relacionadas con la infusión (raras en neonatos) o alteraciones renales secundarias. Los datos disponibles de su uso en la población pediátrica son limitados, habiéndose descrito un patrón farmacocinético similar al de los adultos108 y un perﬁl de eﬁcacia y seguridad no superiores a la formulación convencional109–111 . El ﬂuconazol, un triazol de primera generación, es el triazol más comúnmente usado, como alternativa a la anfotericina B, para el tratamiento de la candidiasis neonatal. Las ventajas potenciales de este antifúngico son su excelente biodisponibilidad tomado por vía oral, su buena distribución alcanzando niveles óptimos terapéuticos en todo el cuerpo (incluyendo el SNC) y su excreción urinaria en forma activa que permite alcanzar elevadas concentraciones para el tratamiento de las infecciones a dicho nivel. El patrón farmaco˜ cinético del ﬂuconazol en ninos es claramente diferente al de la población adulta. El fármaco es aclarado rápidamente del plasma, por lo que para alcanzar exposiciones comparables la dosis no ha de ˜ y neonatos112–115 , que equiser inferior a 12 mg/kg y día en ninos valdría a una dosis total de 400 mg por día en adultos. Si los niveles de creatinina son superiores a 1,2 mg/dL en 3 dosis consecutivas, el intervalo ha de aumentarse hasta cada 48 horas, hasta que se recupere la función renal102,116 . ˜ estudios de una sola institución117–119 o En diferentes pequenos en un estudio de cohorte multicéntrico96 se ha evaluado la eﬁcacia clínica de la anfotericina B o del ﬂuconazol para el tratamiento de la candidiasis neonatal. Ambos fármacos pueden ser considerados como terapias de primera elección en esta infección. En los neonatos con antecedentes de uso previo de ﬂuconazol para proﬁlaxis, el uso del mismo ha de demorarse hasta conocer la especie de Candida causante y su sensibilidad antifúngica102 . Otros triazoles, como el itraconazol y el voriconazol, no han sido hasta la fecha evaluados en la población neonatal. Existe una experiencia creciente del uso de las candinas en pediatría120–123 , aunque los datos de la población neonatal son limitados. La experiencia más importante hasta ahora en neonatos es la realizada con micafungina. En diferentes estudios abiertos se ha comprobado que la micafungina tiene un aclaramiento superior en neonatos, pudiendo precisar dosis diarias de 10-12 mg/kg para alcanzar concentraciones terapéuticas122 . Con dosis diarias superiores, de 15 mg/kg, se ha demostrado una equivalencia con la dosis de 5 mg/kg y día en adultos124 . Estas dosis tan elevadas estarían indicadas especialmente en grandes prematuros. En neonatos a termino con CI en situación estable las dosis de 5 mg/kg/día podrían ser suﬁcientes, mientras que en infecciones más graves se podría aumentar la dosis a 7 mg/kg/día e incluso superar esta dosis debido a la buena tolerancia del fármaco y a la necesidad de alcanzar concentraciones apropiadas en parénquima cerebral. Micafungina
es la única candina que tiene indicación en el tratamiento de la CI en neonatos. El perﬁl de seguridad y eﬁcacia del resto de candinas y su dosiﬁcación no está actualmente bien estudiado en la población neonatal con CI, por lo que no es posible su recomendación para uso generalizado. El aclaramiento de la ﬂucitosina es directamente proporcional al ﬁltrado glomerular, por ello su uso en neonatos puede ocasionar aumento de los niveles plasmáticos y mielotoxicidad debido a su inmadurez renal105 . En esta población es necesaria la monitorización de los niveles plasmáticos. La ﬂucitosina, utilizada como único antifúngico, desarrolla rápidamente resistencia en Candida spp., por lo que se usa de forma exclusiva como terapia sinérgica con la anfotericina B para la candidiasis sistémica con afectación del SNC. Solamente se utiliza el preparado oral a dosis de 50-150 mg/kg, dividido en 4 dosis diarias105 . Candidiasis invasiva en ni˜ nos La candidemia en población pediátrica se observa fundamentalmente en pacientes críticos o en aquellos en situaciones clínicas de inmunodepresión. Su incidencia oscila entre 35 y 52 casos por ˜ 100.000 ninos hospitalizados125 . La mortalidad en este grupo de pacientes es inferior al 20%, sensiblemente menor que la observada ˜ se ha descrito un en la población adulta126,127 . En los últimos anos cambio importante en la distribución de las especies de Candida causantes de infección invasiva, con un aumento sustancial de las especies diferentes a C. albicans con una frecuencia de resistencia al ﬂuconazol más elevada17,128 . En general, los factores de riesgo aso˜ ciados al desarrollo de candidemia o de CI son idénticos en ninos y en adultos126–128 y, por lo tanto, se han discutido con detalle en otros apartados de esta guía. En el momento actual, los antifúngicos más utilizados para el ˜ son las diferentes formulaciones de tratamiento de la CI en ninos ˜ se ha la anfotericina B y el ﬂuconazol, aunque en los últimos anos descrito un aumento del uso del voriconazol y de las candinas129 . La mayor experiencia clínica del tratamiento antifúngico en ˜ se tiene con la forma desoxicolato de la anfotericina B, cuya ninos dosis diaria habitual recomendada es de 1 mg/kg, que ofrece un perﬁl de seguridad mejor que en los adultos y un riesgo inferior de nefrotoxicidad. En pacientes con nefrotoxicidad, o que reciben otros fármacos con este potencial efecto adverso, se ha de utilizar una formulación lipídica de la anfotericina B, a dosis diaria de 3-5 mg/kg, ya que su perﬁl farmacocinético es similar al observado en adultos108 . ˜ La farmacocinética del ﬂuconazol en ninos diﬁere de la de los adultos, fundamentalmente en una vida media inferior del fármaco que obliga a administrar dosis más elevadas (6-12 mg/kg ˜ y día)112,114,130 . De igual manera, en ninos menores de 12 ˜ anos la dosis recomendada de voriconazol es de 7 mg/kg cada 12 horas130–133 . Las candinas pueden utilizarse en población pediátrica para el tratamiento de la candidemia y la CI. Aunque la dosiﬁcación en ˜ ninos no ha sido estandarizada, se recomienda utilizar la caspofungina con una dosis diaria de carga de 70 mg/m2 (con una dosis máxima de 70 mg) y seguir con dosis diarias de 50 mg/m2 (con una dosis máxima de 70 mg)130,134,135 . Las dosis diarias recomendadas son de 1,5 mg/kg para la anidulafungina122,130 y de 2 a 4 mg/kg para la micafungina121,130,136 . ˜ con CI depende La elección del tratamiento antifúngico en ninos de los hallazgos clínicos (edad, estabilidad hemodinámica, función renal o estado inmune) y del conocimiento de la especie causal de Candida y su perﬁl de resistencia a los antifúngicos99,137 . En estudios no comparativos se ha comprobado que el ﬂuconazol es un antifúngico seguro y eﬁcaz para el tratamiento de la candidemia ˜ inmunocompetentes34,138,139 . En esta situación clínica la en ninos experiencia con otros antifúngicos, como la caspofungina o el vori-
conazol, es limitada140–143 . En la literatura existe una información ˜ neutropénicos, muy escasa sobre el tratamiento de la CI en ninos por lo que en general las recomendaciones para esta situación en población adulta son aplicables a la pediátrica. Un trabajo reciente mostró que la caspofungina tiene una eﬁcacia, seguridad y tolerabi˜ con neutropenia lidad similar a la anfotericina B liposomal en ninos febril144 . Criptococosis en pediatría La criptococosis es una enfermedad muy infrecuente en la pobla˜ con inmunodepresión ción pediátrica. Generalmente afecta a ninos secundaria a la infección por el VIH, a la recepción de un TOS o a una enfermedad del tejido conectivo, con inmunodeﬁciencias primarias, como el síndrome de la inmunodeﬁciencia combinada grave, o con ciertas neoplasias, como la leucemia linfoblástica aguda o el sarcoma. Aunque de forma excepcional, se han descrito casos en neonatos, posiblemente por transmisión vertical. Las formas clínicas de la enfermedad son idénticas a las de los adultos, predominando la afectación meníngea y diseminada sobre la pulmonar aislada. En la literatura no se han publicado estudios amplios de criptococosis en pediatría, por lo que las recomendaciones se realizan por extrapolación de los resultados obtenidos en los estudios ˜ de adultos. En la criptococosis en ninos es necesario adaptar los antifúngicos a las dosis recomendadas para esta población145–149 . Infecciones por otras especies de levaduras en ni˜ nos Trichosporon spp. y Dipodascus capitatus (anteriormente denominado Blastoschizomyces capitatus y Geotrichum capitatum) son hongos emergentes levaduriformes que pueden causar infecciones en pacientes con inmunodepresión grave150,151 . Alcanzan el torrente sanguíneo a través de los catéteres o por el tracto gastrointestinal y dan lugar a una enfermedad invasora con hemocultivos positivos y lesiones cutáneas diseminadas. Estas infecciones afectan casi siempre a pacientes con enfermedades hematológicas malignas, con múltiples factores de riesgo y neutropenia, y tienen una mortalidad superior al 80%151–153 . Trichosporon pullulans produce la infección en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X154 . Hay poca experiencia sobre el tratamiento de estas infecciones. Los estudios in vitro y la experiencia publicada de algunos casos sugieren que el voriconazol y el posaconazol son los antifúngicos más eﬁcaces151,153–156 . La anfotericina B y las candinas tienen poca actividad o carecen de ella150,151,153 . Recomendaciones terapéuticas (tabla 7) Candidiasis invasiva neonatal (< 1 mes) 1. La terapia de elección en los neonatos con CI es la anfotericina B desoxicolato (dosis diaria de 0,5-1,5 mg/kg o hasta una dosis acumulativa de 25-30 mg/kg) o el ﬂuconazol (dosis diaria de 12 mg/kg) (A-II). 2. Las formulaciones lipídicas de la anfotericina B (dosis diaria de 3-5 mg/kg) son una opción alternativa a la forma desoxicolato, si puede excluirse con certeza la afectación del tracto urinario (B-II). 3. En neonatos con antecedentes de uso previo de proﬁlaxis con ﬂuconazol, la elección de este antifúngico como terapia inicial de la CI ha de demorarse hasta conocer la especie de Candida y su sensibilidad antimicrobiana (B-III). 4. La micafungina (dosis diaria de 2-4 mg/kg) es la candina más evaluada en neonatos y la única que tiene indicación hasta ahora para el tratamiento de la CI en neonatos. Se recomienda el uso de
Tabla 7 Recomendaciones terapéuticas de las infecciones invasivas por levaduras en pacientes pediátricos Condición clínica
Candidiasis invasiva neonatal (< 1 mes)
Anfotericina B desoxicolatoa (0,51,5 mg/kg día) o ﬂuconazol (12 mg/kg día) durante 3 semanas (A-II)
Formas lipídicas de la anfotericina B (3-5 mg/kg día) (B-II) o Micafungina dosis diaria de 2-4 mg/kg (B-II)b
˜ mayores Candidiasis invasiva en ninos sin déﬁcit inmune
Fluconazol (6-12 mg/kg día) o anfotericina B desoxicolatoa (1 mg/kg día) durante al menos 14 días (B-II)
˜ mayores Candidiasis invasiva en ninos con déﬁcit inmune Criptococosis del SNC o diseminada en inmunodeprimidos
Igual que en adultos (B-III)
Formas lipídicas de la anfotericina B (3-5 mg/kg día) o voriconazol (7 mg/ 12 h) (B-III) o caspofungina (70 mg/m2 seguido de 50 mg/m2 ) (B-II) o micafungina (2-4 mg/kg) (B-II) o anidulafungina (1,5 mg/kg) (B-III) Igual que en adultos (B-III)
Retirar los dispositivos médicos potencialmente contaminados En pacientes tratados con ﬂuconazol previamente, no usarlo hasta conocer la sensibilidad antimicrobiana Las formas lipídicas se han de reservar para pacientes con toxicidad renal si se excluye la afectación del tracto urinario Retirar los dispositivos médicos potencialmente contaminados Las formas lipídicas se han de reservar para pacientes con toxicidad renal si se excluye la afectación del tracto urinario
Anfotericina B desoxicolatoa (1 mg/kg día) más ﬂucitosina (100 mg/kg día en 4 dosis) durante 2 semanas seguido de ﬂuconazol (12 mg/kg día) durante 8 semanas (A-II) Fluconazol (dosis diaria 6 mg/kg) durante más de 6 meses (B-II)
Formas lipídicas de anfotericina B (5 mg/kg día) en sustitución de la forma desoxicolato. Resto de esquema igual que el tratamiento de elección (A-II)
En los pacientes con infección por el VIH administrar terapia de mantenimiento con ﬂuconazol (6 mg/kg día) de forma indeﬁnida
SNC: sistema nervioso central; VIH: virus de la inmunodeﬁciencia humana. a Esta formulación de anfotericina B ha dejado de estar disponible en muchos hospitales. b La dosis podría incrementarse en casos especiales hasta 10-15 mg/kg/día.
candinas en neonatos si no es posible el uso de los antifúngicos de primera elección por toxicidad o resistencia antifúngica (B-II). 5. En los neonatos con CI o candidemia es obligatorio la retirada precoz de cualquier dispositivo médico potencialmente contaminado, en especial, los catéteres vasculares (A-II). 6. La positividad para Candida spp. de un cultivo de líquido estéril o de orina en un neonato hace necesario descartar una forma local o diseminada invasiva de la infección. Por lo tanto, se han de practicar cultivos de sangre, orina y LCR y un examen oftalmológico adecuado, un ecocardiograma y unas pruebas de imagen ˜ del hígado, del bazo y de los rinones (B-III). 7. La duración óptima del tratamiento antifúngico no ha de ser inferior a los 14 días después de la esterilización del lugar de la infección (LCR y/o sangre) y la retirada de los dispositivos médicos potencialmente contaminados (B-II). En determinadas formas invasivas focales (endocarditis, infecciones osteoarticulares y endoftalmitis) la duración del tratamiento he de ser entre 4 y 12 semanas (B-III).
Criptococosis en pediatría ˜ inmunodeprimidos, 1. El tratamiento de la criptococosis en ninos con afectación del SNC o diseminada, se ha de realizar con anfotericina B desoxicolato (dosis diaria de 1 mg/kg) y ﬂucitosina (100 mg/kg y día por vía oral dividido en 4 dosis) durante 2 semanas, seguido de ﬂuconazol (dosis diaria de 12 mg/kg por vía oral) durante 8 semanas (A-II). 2. Las formas lipídicas de la anfotericina B (dosis diaria de 5 mg/kg) se utilizarán de forma exclusiva en los pacientes en los que no pueda usarse la forma de desoxicolato (A-II). 3. En los pacientes inmunodeprimidos, en especial con infección por el VIH, se ha de administrar terapia de mantenimiento con ﬂuconazol (dosis diaria de 6 mg/kg) (A-II). La retirada de la terapia de mantenimiento no ha sido evaluada en pediatría, por lo tanto la decisión ha de individualizarse (C-III). 4. En la criptococosis pulmonar se ha de utilizar ﬂuconazol (dosis diaria de 6-12 mg/kg) durante más de 6 meses (B-II). Infecciones por otras especies de levaduras
Candidiasis invasiva en ni˜ nos 1. El ﬂuconazol (a dosis diaria de 6-12 mg/kg) y la anfotericina B desoxicolato (a dosis diaria de 1 mg/kg) son los fármacos de elec˜ inmunocompetentes ción para el tratamiento de la CI en ninos (B-II). 2. La existencia de nefrotoxicidad o el uso simultáneo de fármacos nefrotóxicos desaconsejan la utilización de anfotericina B desoxicolato. En esta situación se ha de optar por una formulación lipídica de dicho fármaco (B-III). 3. La experiencia clínica publicada del uso de otros antifúngicos en ˜ es limitada. Entre las candinas la experiencia mayor es con ninos caspofungina y micafungina (B-II). Las formulaciones lipídicas de anfotericina B y el voriconazol deben reservarse como fármacos alternativos (B-III). ˜ inmu4. Las recomendaciones para el tratamiento de la CI en ninos nodeprimidos, especialmente con neutropenia asociada, han de ser similares a las de los pacientes adultos (B-III).
En las infecciones por Trichosporon spp. o Dipodascus capitatus se recomienda el uso de voriconazol o posaconazol (C-III). Tratamiento antifúngico de las candidiasis invasivas según su localización En este último apartado se comentan de forma general algunas pautas de tratamiento de la CI con afectación de algún órgano concreto. Infección de vías urinarias 1. Paciente asintomático: la candiduria en el paciente asintomático no debe tratarse salvo en ciertas circunstancias en que se aconseja el uso de ﬂuconazol (A-III): neonatos, neutropénicos y pacientes que van a sufrir una manipulación de la vía urinaria.
2. Pielonefritis: se aconseja el uso de ﬂuconazol a dosis de 36 mg/kg/día durante 2 semanas (B-III). Como alternativa se puede utilizar anfotericina B o 5-ﬂucitosina a dosis de 25 mg/día durante 2 semanas (B-III). 3. Bola fúngica urinaria: se aconseja la misma pauta que en la pielonefritis fúngica más extracción quirúrgica o en su defecto irrigación local con anfotericina B. Infección osteoarticular Se recomienda el uso de ﬂuconazol a dosis de 6 mg/kg/día o anfotericina B en formulación lipídica durante al menos 6 semanas (en artritis candidiásica) o durante 6-12 meses (en osteomielitis) (BIII). Como alternativa puede administrarse una candina (B-III). Se recomienda desbridamiento quirúrgico cuando se requiera. Infección del sistema nervioso central Se recomienda el uso de anfotericina B en formulaciones lipídicas con o sin 5-ﬂucitosina durante varias semanas seguido de ﬂuconazol hasta la normalización de la clínica (B-III). Como alternativa (intolerancia a la anfotericina B), se recomienda un azol (ﬂuconazol o voriconazol) a dosis elevadas. En caso de que exista un catéter intraventricular, se aconseja su reemplazamiento. Endoftalmitis El tratamiento de elección se sigue considerando que es la anfotericina B desoxicolato con 5-ﬂucitosina (A-III) o el ﬂuconazol (B-III). Como alternativa se puede administrar anfotericina B en formulación lipídica, voriconazol o una candina (B-III). Se aconseja intervención quirúrgica en caso de vitritis (B-III). Se recomienda un mínimo de 4 a 6 semanas de tratamiento. Infección cardiovascular Endocarditis El tratamiento de elección continúa siendo la anfotericina B con o sin 5-ﬂucitosina, durante al menos 4 semanas, o bien una candina (B-III). En caso de tratamiento con candinas, se recomiendan usar dosis elevadas (caspofungina 50-150 mg/día, micafungina 100-150 mg/día, anidulafungina 100-200 mg/día). En caso de que la especie de Candida sea sensible al ﬂuconazol, utilizar este fármaco (B-III). Se recomienda recambio valvular. Después continuar con ﬂuconazol como supresión crónica. Infección de dispositivos endovasculares (marcapasos, desﬁbriladores, etc.) Se aconseja utilizar la misma pauta que el apartado anterior junto a recambio del dispositivo (B-III). Continuar tratamiento durante 4 a 6 semanas tras la retirada del dispositivo infectado. Tromboﬂebitis Mismas recomendaciones que para candidemia. Valorar incisión y drenaje quirúrgico de la vena afectada. Infección digestiva Candidiasis orofaríngea En afectación moderada a grave, administrar ﬂuconazol 100 a 200 mg/día durante 7 a 14 días (A-I). Como alternativa, o bien en caso de infección refractaria al tratamiento indicado, se puede utilizar itraconazol o posaconazol (A-II), voriconazol o anfotericina B en suspensión oral (B-II), candina o anfotericina B parenteral (B-II).
Candidiasis esofágica Utilizar ﬂuconazol a dosis de 200 a 400 mg/día (A-I), o una candina o anfotericina B (B-II) durante 2 a 3 semanas.
Conﬂicto de inereses ˜ En los últimos cinco anos, J.M.A. ha recibido fondos de investigación del Fondo de Investigación Sanitaria y de la Fundación de ˜ ha recibido honorarios por ponenInvestigación Mutua Madrilena, cias de Pﬁzer, Gilead Sciences, Merck, y Astellas Pharma y Schering Plough. IR ha participado en actividades promovidas por los laboratorios Pﬁzer, Gilead Sciences, Merck, Novartis, Astellas Pharma y Janssen-Cilag. C.L. ha recibido fondos de investigación de Gilead Sciences y Astellas Pharma, ha recibido honorarios por ponencias de Pﬁzer, Gilead Sciences, Merck, y Astellas Pharma. F.A.L. ha recibido fondos para investigación de Gilead, Novartis y Wyeth, ha actuado como asesor de Novartis, Astellas, Janssen Cilag, Wyeth y Ferrer, ha recibido honorarios para ponencias de Novartis, Pﬁzer, GSK, Gilead, Wyeth, Cephalon, Astellas y Covidien. M.C.E. ha recibido fondos de investigación de Astellas Pharma, bioMerieux, Gilead Sciences, Merck Sharp and Dohme, Pﬁzer, Schering Plough, Soria Melguizo SA, la Unión Europea, el ALBAN program, la Agen˜ cia Espanola para la cooperación Internacional, del Ministerio de ˜ Fondo de Investigaciones SaniCultura y Educación de Espana, tarias (FIS), el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación Ramón ˜ Ha sido asesor/consultor Areces, la Fundación Mutua Madrilena. de the Panamerican Health Organization, Gilead Sciences, Merck Sharp and Dohme, Pﬁzer, y Schering Plough. Ha recibido honorarios por ponencias de Gilead Sciences, Merck, Pﬁzer, Astellas Pharma y Schering Plough. B.A. ha recibido fondos para investigación de Pﬁzer, Novartis, Gilead y MSD y honorarios de asesoría de Pﬁzer, Gilead, Novartis, Janssen y MSD, forma parte como investigador de la red ﬁnanciada por el Ministerio de Ciencia e Innovación, Instituto de Salud Carlos III, coﬁnanciada por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional «Una manera de hacer Europa» ˜ FEDER, Red Espanola de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI RD06/0008). Otros autores no declaran tener ningún conﬂicto de interés.
Agradecimientos Los miembros del Grupo de Estudio de Micología de la SEIMC (GEMICOMED) que han participado como comité de consenso de las recomendaciones son los siguientes: José M. Aguado (Hospital Doce de Octubre), Benito Almirante (Hospital de Vall d’Hebron), Francisco Álvarez-Lerma (Hospital del Mar), Marcio Borges (Hospital Son Llátzer), Jordi Carratalá (Hospital de Bellvitge), Carlos Cervera (Hospital Clínic de Barcelona), Rafael de la Cámara (Hospital de la Zarzuela), Julián Torre-Cisneros (Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)-Hospital Reina SofíaUniversidad de Córdoba), Jesús Fortún (Hospital Ramón y Cajal), José Garnacho (Hospital Virgen del Rocío), Joan Gavaldá (Hospital ˜ Jesús), Crisde Vall dˇıHebron), Álvaro Lassaletta (Hospital del Nino tóbal León (Hospital de Valme), Manuel Lizasoain (Hospital Doce ˜ Jesús), Pilar Martínde Octubre), Luis Madero (Hospital del Nino Dávila (Hospital Ramón y Cajal), José Mensa (Hospital Clínic de Barcelona), Asunción Moreno (Hospital Clínic de Barcelona), Patri˜ ˜ cia Munoz (Hospital Gregorio Maranón), José T. Ramos Amador (Hospital de Getafe), Montserrat Rovira (Hospital Clínic de Barcelona), Isabel Ruiz (Hospital de Vall d’Hebron), Jesús Ruiz-Contreras (Hospital Doce de Octubre), Miguel Salavert (Hospital La Fe), Miguel A. Sanz (Hospital La Fe) y Lourdes Vázquez (Hospital Clínico de Salamanca).
Anexo 1. Calidad de la evidencia 18.
CALIDAD DE LA EVIDENCIA Grado
Evidencia de ≥ 1 ensayo clínico, aleatorizado y controlado Evidencia de ≥ 1 ensayo clínico no aleatorizado, o estudio de cohortes o casos-control, preferiblemente de más de un centro Recomendación de espertos, basada en experiencia clínica o descripción de casos
FUERZA DE LA RECOMENDACIÓN Categoría
Buena evidencia para recomendar su uso Moderada evidencia para recomendar su uso Pobre evidencia para recomendar su uso Moderada evidencia para desaconsejar su uso Buena evidencia para desaconsejar su uso
Bibliografía 1. Pfaller MA, Diekema DJ. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clin Microbiol Rev. 2007;20:133–63. 2. Almirante B, Rodríguez D, Park BJ, Cuenca-Estrella M, Planes AM, Almela M, et al., Barcelona Candidemia Project Study Group. Epidemiology and predictors of mortality in cases of Candida bloodstream infection: results from population-based surveillance, Barcelona, Spain, from 2002 to 2003. J Clin Microbiol. 2005;43:1829–35. ˜ 3. Bouza E, Munoz P. Epidemiology of candidemia in intensive care units. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 2:S87–91. 4. Marr KA, Seidel K, White TC, Bowden RA. Candidemia in allogeneic blood and marrow transplant recipients: evolution of risk factors after the adoption ofprophylactic ﬂuconazole. J Infect Dis. 2000;181:309–16. 5. Sipsas NV, Lewis RE, Tarrand J, Hachem R, Rolston KV, Raad II, et al. Candidemia in patients with hematologic malignancies in the era of new antifungal agents (2001-2007): stable incidence but changing epidemiology of a still frequently lethal infection. Cancer. 2009;115:4745–52. 6. Barnes PD, Marr KA. Risks, diagnosis and outcomes of invasive fungal infections in haematopoietic stem cell transplant recipients. Br J Haematol. 2007;139:519–31. 7. Meunier F, Lukan C. The First European Conference on Infections in Leukaemia -ECIL1: a current perspective. Eur J Cancer. 2008;44:2112–7. 8. Böhme A, Ruhnke M, Buchheidt D, Cornely OA, Einsele H, Enzensberger R, et al. Treatment of invasive fungal infections in cancer patients–recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol. 2009;88:97–110. 9. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin Jr DK, Calandra TF, Edwards Jr JE, et al., Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;48:503–35. 10. Anaissie EJ, Darouiche RO, Abi-Said D, Uzun O, Mera J, Gentry LO, et al. Management of invasive candidal infections: results of a prospective, randomized, multicenter study of ﬂuconazole versus amphotericin B and review of the literature. Clin Infect Dis. 1996;23:964–72. 11. Phillips P, Shafran S, Garber G, Rotstein C, Smaill F, Fong I, et al. Multicenter randomized trial of ﬂuconazole versus amphotericin B for treatment of candidemia in non-neutropenic patients. Canadian Candidemia Study Group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1997;16:337–45. 12. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, Pappas PG, van der Horst CM, Edwards JE, et al. A randomized trial comparing ﬂuconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. Candidemia Study Group and the National Institute. N Engl J Med. 1994;331:1325–30. 13. Kullberg BJ, Sobel JD, Ruhnke M, Pappas PG, Viscoli C, Rex JH, et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by ﬂuconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2005;366:1435–42. 14. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, Colombo AL, Thompson-Moya L, Smietana J, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. Caspofungin Invasive Candidiasis Study Group. N Engl J Med. 2002;347:2020–9. 15. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, Maertens JA, Baden LR, Dmoszynska A, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med. 2004;351:1391–402. 16. Kuse ER, Chetchotisakd P, Da Cunha CA, Ruhnke M, Barrios C, Raghunadharao D, et al., Micafungin Invasive Candidiasis Working Group. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia andinvasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet. 2007;369:1519–27. 17. Queiroz-Telles F, Berezin E, Leverger G, Freire A, Van der Vyver A, Chotpitayasunondh T, et al., Micafungin Invasive Candidiasis Study Group. Micafungin versus liposomal amphotericin B for pediatric patients with invasive can-
didiasis: substudy of a randomized double-blind trial. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:820–6. Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, Nucci M, Talwar D, De Waele JJ, et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis. 2007;45:883–93. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, Chapman SW, Kett DH, Kumar D, et al., Anidulafungin Study Group. Anidulafungin versus ﬂuconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007;356:2472–82. Ostrosky-Zeichner L, Marr KA, Rex JH, Cohen SH. Amphotericin B: time for a new “gold standard”. Clin Infect Dis. 2003;37:415–25. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, Hiemenz J, Schwartz C, Bodensteiner D, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med. 1999;340:764–71. Rodríguez D, Park BJ, Almirante B, Cuenca-Estrella M, Planes AM, Mensa J, et al., Barcelona Candidemia Project Study Group. Impact of early central venous catheter removal on outcome in patients with candidaemia. Clin Microbiol Infect. 2007;13:788–93. Raad I, Hanna H, Boktour M, Girgawy E, Danawi H, Mardani M, et al. Management of central venous catheters in patients with cancer and candidemia. Clin Infect Dis. 2004;38:1119–27. Anaissie E, Bodey GP, Kantarjian H, David C, Barnett K, Bow E, et al. Fluconazole therapy for chronic disseminated candidiasis in patients with leukemia and prior amphotericin B therapy. Am J Med. 1991;91:142–50. Kauffman CA, Bradley SF, Ross SC, Weber DR. Hepatosplenic candidiasis: successful treatment with ﬂuconazole. Am J Med 1. 1991;91:137–41. Gokhale PC, Barapatre RJ, Advani SH, Kshirsagar NA, Pandya SK. Successful treatment of disseminated candidiasis resistant to amphotericin B by liposomal amphotericin B: a case report. J Cancer Res Clin Oncol. 1993;119:569–71. Sorà F, Chiusolo P, Piccirillo N, Pagano L, Laurenti L, Farina G, et al. Successful treatment with caspofungin of hepatosplenic candidiasis resistant to liposomal amphotericin B. Clin Infect Dis. 2002;35:1135–6. Legrand F, Lecuit M, Dupont B, Bellaton E, Huerre M, Rohrlich PS, et al. Adjuvant corticosteroid therapy for chronic disseminated candidiasis. Clin Infect Dis. 2008;46:696–702. Marik PE. Fungal infections in solid organ transplantation. Expert Opin Pharmacother. 2006;7:297–305. Pappas PG, Alexander BD, Andes DR, Hadley S, Kauffman CA, Freifeld A, et al. Invasive fungal infections among organ transplant recipients: results of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET). Clin Infect Dis. 2010;50:1101–11. Kontoyiannis DP, Lewis RE, Alexander BD, Lortholary O, Dromer F, Gupta KL, et al. Calcineurin inhibitor agents interact synergistically with antifungal agents in vitro against Cryptococcus neoformans isolates: correlation with outcome in solid organ transplant recipients with cryptococcosis. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:735–8. Singh N, Alexander BD, Lortholary O, Dromer F, Gupta KL, John GT, et al. Cryptococcus neoformans in organ transplant recipients: impact of calcineurin-inhibitor agents on mortality. J Infect Dis. 2007;195:756–64. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, Goldman DL, Graybill JR, Hamill RJ, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2010;50:291–322. Del Poeta M, Cruz MC, Cardenas ME, Perfect JR, Heitman J. Synergistic antifungal activities of baﬁlomycin A(1), ﬂuconazole, and the pneumocandin MK-0991/caspofungin acetate (L-743,873) with calcineurin inhibitors FK506 and L-685,818 against Cryptococcus neoformans. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44:739–46. Mann PA, McNicholas PM, Chau AS, Patel R, Mendrick C, Ullmann AJ, et al. Impact of antifungal prophylaxis on colonization and azole susceptibility of Candida species. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:5026–34. Singh N, Wagener MM, Cacciarelli TV, Levitsky J. Antifungal management practices in liver transplant recipients. Am J Transplant. 2008;8: 426–31. Pappas PG, Andes D, Schuster M, Hadley S, Rabkin J, Merion RM, et al. Invasive fungal infections in low-risk liver transplant recipients: a multi-center prospective observational study. Am J Transplant. 2006;6:386–91. ˜ Fortun J, Martín-Davila P, Montejo M, Munoz P, Cisneros JM, Ramos A, et al. Prophylaxis with caspofungin for invasive fungal infections in high-risk liver transplant recipients. Transplantation. 2009;87:424–35. Singh N, Lortholary O, Alexander BD, Gupta KL, John GT, Pursell KJ, et al. Antifungal management practices and evolution of infection in organ transplant recipients with Cryptococcus neoformans infection. Transplantation. 2005;80:1033–9. Baddour LM, Perfect JR, Ostrosky-Zeichner L. Successful use of amphotericin B lipid complex in the treatment of cryptococcosis. Clin Infect Dis. 2005;40 Suppl 6:S409–13. Barrett JP, Vardulaki KA, Conlon C, Cooke J, Daza-Ramírez P, Evans EG, et al. A systematic review of the antifungal effectiveness and tolerability of amphotericin B formulations. Clin Ther. 2003;25:1295–320. Sun HY, Alexander BD, Lortholary O, Dromer F, Forrest GN, Lyon GM, et al. Lipid formulations of amphotericin B signiﬁcantly improve outcome in solid organ transplant recipients with central nervous system cryptococcosis. Clin Infect Dis. 2009;49:1721–8. Schwarz P, Dromer F, Lortholary O, Dannaoui E. Efﬁcacy of amphotericin B in combination with ﬂucytosine against ﬂucytosine-susceptible or ﬂucytosine-
resistant isolates of Cryptococcus neoformans during disseminated murine cryptococcosis. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:113–20. Brouwer AE, Rajanuwong A, Chierakul W, Grifﬁn GE, Larsen RA, White NJ, et al. Combination antifungal therapies for HIV-associated cryptococcal meningitis: a randomised trial. Lancet. 2004;363:1764–7. van der Horst CM, Saag MS, Cloud GA, Hamill RJ, Graybill JR, Sobel JD, et al. Treatment of cryptococcal meningitis associated with the acquired immunodeﬁciency syndrome. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group and AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med. 1997;337:15–21. Bicanic T, Wood R, Meintjes G, Rebe K, Brouwer A, Loyse A, et al. High-dose amphotericin B with ﬂucytosine for the treatment of cryptococcal meningitis in HIV-infected patients: a randomized trial. Clin Infect Dis. 2008;47:123–30. Dromer F, Bernede-Bauduin C, Guillemot D, Lortholary O. Major role for amphotericin B-ﬂucytosine combination in severe cryptococcosis. PLoS One. 2008;3:e2870. Allendoerfer R, Marquis AJ, Rinaldi MG, Graybill JR. Combined therapy with ﬂuconazole and ﬂucytosine in murine cryptococcal meningitis. Antimicrob Agents Chemother. 1991;35:726–9. Bava AJ, Negroni R. Flucytosine + ﬂuconazole association in the treatment of a murine experimental model of cryptococcosis. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 1994;36:551–4. Bicanic T, Brouwer AE, Meintjes G, Rebe K, Limmathurotsakul D, Chierakul W, et al. Relationship of cerebrospinal ﬂuid pressure, fungal burden and outcome in patients with cryptococcal meningitis undergoing serial lumbar punctures. AIDS. 2009;23:701–6. Liliang PC, Liang CL, Chang WN, Lu K, Lu CH. Use of ventriculoperitoneal shunts to treat uncontrollable intracranial hypertension in patients who have cryptococcal meningitis without hydrocephalus. Clin Infect Dis. 2002;34: E64–8. Graybill JR, Sobel J, Saag M, van Der HC, Powderly W, Cloud G, et al. Diagnosis and management of increased intracranial pressure in patients with AIDS and cryptococcal meningitis. The NIAID Mycoses Study Group and AIDS Cooperative Treatment Groups. Clin Infect Dis. 2000;30:47–54. Chin T, Fong IW, Vandenbroucke A. Pharmacokinetics of ﬂuconazole in serum and cerebrospinal ﬂuid in a patient with AIDS and cryptococcal meningitis. Pharmacotherapy. 1990;10:305–7. Nagappan V, Deresinski S. Reviews of anti-infective agents: posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal agent. Clin Infect Dis. 2007;45:1610–7. Bandettini R, Castagnola E, Calvillo M, Micalizzi C, Ravegnani M, Pescetto L, et al. Voriconazole for cryptococcal meningitis in children with leukemia or receiving allogeneic hemopoietic stem cell transplant. J Chemother. 2009;21:108–9. Sun HY, Wagener MM, Singh N. Cryptococcosis in solid-organ, hematopoietic stem cell, and tissue transplant recipients: evidence-based evolving trends. Clin Infect Dis. 2009;48:1566–76. Singh N, Lortholary O, Alexander BD, Gupta KL, John GT, Pursell K, et al. An immune reconstitution syndrome-like illness associated with Cryptococcus neoformans infection in organ transplant recipients. Clin Infect Dis. 2005;40:1756–61. Singh N, Lortholary O, Alexander BD, Gupta KL, John GT, Pursell K, et al. Allograft loss in renal transplant recipients with Cryptococcus neoformans associated immune reconstitution syndrome. Transplantation. 2005;80:1131–3. ˜ Pérez-Parra A, Munoz P, Guinea J, Martín-Rabadán P, Guembe M, Bouza E. Is Candida colonization of central vascular catheters in non-candidemic, non-neutropenic patients an indication for antifungals? Intensive Care Med. 2009;35:707–12. Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, Pappas PG, Perfect JR, Powderly WG, et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2000;30:710–8. Jarvis WR. Epidemiology of nosocomial fungal infections, with emphasis on Candida species. Clin Infect Dis. 1995;20:1526–30. Vincent JL, Rello J, Marshall J, Silva E, Anzueto A, Martin CD, et al. International Study of the Prevalence and Outcomes of Infection in Intensive Care Units. JAMA. 2009;302:2323–9. Eggimann P, Garbino J, Pittet D. Epidemiology of Candida species infections in critically ill non-immunosuppressed patients. Lancet Infect Dis. 2003;3:685–702. León C, Álvarez-Lerma F, Ruiz-Santana S, León MA, Nolla J, Jorda R, et al. Fungal colonization and/or infection in non-neutropenic critically ill patients: results of the EPCAN observational study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009;28:233–42. León C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, Galván B, Blanco A, Castro C, et al. Usefulness of the “Candida score” for discriminating between Candida colonization and invasive candidiasis in non-neutropenic critically ill patients: a prospective multicenter study. Crit Care Med. 2009;37:1624–33. Leroy O, Gangneux JP, Montravers P, Mira JP, Gouin F, Sollet JP, et al. Epidemiology, management, and risk factors for death of invasive Candida infections in critical care: A multicenter, prospective, observational study in France (2005-2006). Crit Care Med. 2009;37:1612–8. Marriott D, Playford EG, Chen S, Slavin M, Nguyen Q, Ellis D, et al. Determinants of mortality in non-neutropenic ICU patients with candidaemia. Critical Care. 2009;13:R115. Holley A, Dulhunty J, Blot S, Lipman J, Lobo S, Dancer C, et al. Temporal trends, risk factors and outcomes in albicans and non-albicans candidaemia: an inter-
national epidemiological study in four multidisciplinary intensive care units. Int J Antimicrob Agents. 2009;33:554.e1–7. Eggimann P, Francioli P, Bille J, Schneider R, Wu MM, Chapuis G, et al. Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Crit Care Med. 1999;27:1066–72. Pelz RK, Hendrix CW, Swoboda SM, Diener-West M, Merz WG, Hammond J, et al. Double-blind placebo-controlled trial of ﬂuconazole to prevent candidal infections in critically ill surgical patients. Ann Surg. 2001;233:542–8. Garbino J, Lew DP, Romand JA, Hugonnet S, Auckenthaler R, Pittet D. Prevention of severe Candida infections in nonneutropenic, high-risk, critically ill patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients treated by selective digestive decontamination. Intensive Care Med. 2002;28:1708–17. Piarroux R, Grenouillet F, Balvay P, Tran V, Blasco G, Millon L, et al. Assessment of preemptive treatment to prevent severe candidiasis in critically ill surgical patients. Crit Care Med. 2004;32:2443–9. Cruciani M, de Lalla F, Mengoli C. Prophylaxis of Candida infections in adult trauma and surgical intensive care patients: a systematic review and metaanalysis. Intensive Care Med. 2005;31:1479–87. Playford EG, Webster AC, Sorrell TC, Craig JC. Antifungal agents for preventing fungal infections in non-neutropenic critically ill and surgical patients: systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Antimicrob Chemother. 2006;57:628–38. Vardakas KZ, Samonis G, Michalopoulos A, Soteriades ES, Falagas ME. Antifungal prophylaxis with azoles in high-risk, surgical intensive care unit patients: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. Crit Care Med. 2006;34:1216–24. Pittet D, Monod M, Suter PM, Frenk E, Auckenthaler R. Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients. Ann Surg. 1994;220:751–8. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, Pappas PG, van der Horst CM, Edwards JE, et al. A Randomized Trial Comparing Fluconazole with Amphotericin B for the Treatment of Candidemia in Patients without Neutropenia. N Engl J Med. 1994;331:1325–30. DiNubile MJ, Lupinacci RJ, Strohmaier KM, Sable CA, Kartsonis NA. Invasive candidiasis treated in the intensive care unit: Observations from a randomized clinical trial. J Crit Care. 2007;22:237–44. Hsu DI, Nguyen M, Nguyen L, Law A, Wong-Beringer A. A multicentre study to evaluate the impact of timing of caspofungin administration on outcomes of invasive candidiasis in non-immunocompromised adult patients. J Antimicrob Chemother. 2010;65:1765–70. Ortega M, Marco F, Soriano A, Almela M, Martínez JA, Pitart C, et al. Candida spp. bloodstream infection: inﬂuence of antifungal treatment on outcome. J Antimicrob Chemother. 2010;65:562–8. Magill SS, Shields C, Sears CL, Choti M, Merz WG. Triazole Cross-Resistance among Candida spp.: Case Report, Occurrence among Bloodstream Isolates, and Implications for Antifungal Therapy. J Clin Microbiol. 2006;44:529–35. Nolla-Salas J, Sitges-Serra A, León-Gil C, Martínez-González J, León-Regidor MA, Ibanez-Lucia P, et al. Candidemia in non-neutropenic critically ill patients: analysis of prognostic factors and assessment of systemic antifungal therapy. Study Group of Fungal Infection in the ICU. Intensive Care Med. 1997;23:23–30. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3640–5. Garey KW, Rege M, Pai MP, Mingo DE, Suda KJ, Turpin RS, et al. Time to initiation of ﬂuconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study. Clin Infect Dis. 2006;43:25–31. Parkins MD, Sabuda DM, Elsayed S, Laupland KB. Adequacy of empirical antifungal therapy and effect on outcome among patients with invasive Candida species infections. J Antimicrob Chemother. 2007;60:613–8. Fridkin SK, Kaufman D, Edwards JR, Shetty S, Horan T. Changing incidence of Candida bloodstream infections among NICU patients in the United States: 1995-2004. Pediatrics. 2006;117:1680–7. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA, et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics. 2002;110(2 Pt 1):285–91. Saiman L, Ludington E, Dawson JD, Patterson JE, Rangel-Frausto S, Wiblin RT, et al. Risk factors for Candida species colonization of neonatal intensive care unit patients. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:1119–24. Chapman RL. Candida infections in the neonate. Curr Opin Pediatr. 2003;15:97–102. Rodríguez D, Almirante B, Park BJ, Cuenca-Estrella M, Planes AM, Sanchez F, et al. Candidemia in neonatal intensive care units: Barcelona. Spain Pediatr Infect Dis J. 2006;25:224–9. López Sastre JB, Coto Cotallo GD, Fernández Colomer B, Grupo de Hospitales Castrillo. Neonatal invasive candidiasis: a prospective multicenter study of 118 cases. Am J Perinatol. 2003;20:153–63. Fernández M, Moylett EH, Noyolaq DE, Baker CJ. Candidal meningitis in neonates: a 10-year review. Clin Infect Dis. 2000;31:458–63. Cotten CM, McDonald S, Stoll B, Goldberg RN, Poole K, Benjamin Jr DK, National Institute for Child Health and Human Development Neonatal Research Network. The association of third-generation cephalosporin use and invasive candidiasis in extremely low birth-weight infants. Pediatrics. 2006;118:717–22.
94. Kaufman DA, Gurka MJ, Hazen KC, Boyle R, Robinson M, Grossman LB. Patterns of fungal colonization in preterm infants weighing less than 1000 grams at birth. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:733–7. 95. Saiman L, Ludington E, Pfaller M, Rangel-Frausto S, Wiblin RT, Dawson J, et al. Risk factors for candidemia in Neonatal Intensive Care Unit patients. The National Epidemiology of Mycosis Survey study group. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:319–24. 96. Benjamin Jr DK, Stoll BJ, Fanaroff AA, McDonald SA, Oh W, Higgins RD, et al. Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants: risk factors, mortality rates, and neurodevelopmental outcomes at 18 to 22 months. Pediatrics. 2006;117:84–92. 97. Karlowicz MG, Hashimoto LN, Kelly Jr RE, Buescher ES. Should central venous catheters be removed as soon as candidemia is detected in neonates? Pediatrics. 2000;106:E63. 98. Chapman RL, Faix RG. Persistently positive cultures and outcome in invasive neonatal candidiasis. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:822–7. 99. Steinbach WJ. Antifungal agents in children. Pediatr Clin North Am. 2005;52:895–915. 100. Almirante B, Rodríguez D. Antifungal agents in neonates: issues and recommendations. Paediatr Drugs. 2007;9:311–21. 101. American Academy of Pediatrics. Candidiasis. En: Pickering, L.K., editor. Red Book: 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2009.p.245-253. 102. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin Jr DK, Calandra TF, Edwards Jr JE, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;48:503–35. 103. Hall JE, Cox F, Karlson K, Robertson A. Amphotericin B dosage for disseminated candidiasis in premature infants. J Perinatol. 1987;7:194–8. 104. Starke JR, Mason Jr EO, Kramer WG, Kaplan SL. Pharmacokinetics of amphotericin B in infants and children. J Infect Dis. 1987;155:766–74. 105. Baley JE, Meyers C, Kliegman RM, Jacobs MR, Blumer JL. Pharmacokinetics, outcome of treatment, and toxic effects of amphotericin B and 5-ﬂuorocytosine in neonates. J Pediatr. 1990;116:791–7. 106. Rowen JL, Tate JM. Management of neonatal candidiasis. Neonatal Candidiasis Study Group. Pediatr Infect Dis J. 1998;17:1007–11. 107. Butler KM, Rench MA, Baker CJ. Amphotericin B as a single agent in the treatment of systemic candidiasis in neonates. Pediatr Infect Dis J. 1990;9: 51–6. 108. Walsh TJ, Whitcomb P, Piscitelli S, Figg WD, Hill S, Chanock SJ, et al. Safety, tolerance, and pharmacokinetics of amphotericin B lipid complex in children with hepatosplenic candidiasis. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41:1944–8. 109. Walsh TJ, Seibel NL, Arndt C, Harris RE, Dinubile MJ, Reboli A, et al. Amphotericin B lipid complex in pediatric patients with invasive fungal infections. Pediatr Infect Dis J. 1999;18:702–8. 110. Scarcella A, Pasquariello MB, Giugliano B, Vendemmia M, de Lucia A. Liposomal amphotericin B treatment for neonatal fungal infections. Pediatr Infect Dis J. 1998;17:146–8. 111. Juster-Reicher A, Flidel-Rimon O, Amitay M, Even-Tov S, Shinwell E, Leibovitz E. High-dose liposomal amphotericin B in the therapy of systemic candidiasis in neonates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003;22:603–7. 112. Lee JW, Seibel NL, Amantea M, Whitcomb P, Pizzo PA, Walsh TJ. Safety and pharmacokinetics of ﬂuconazole in children with neoplastic diseases. J Pediatr. 1992;120:987–93. 113. Saxen H, Hoppu K, Pohjavuori M. Pharmacokinetics of ﬂuconazole in very low birth weight infants during the ﬁrst two weeks of life. Clin Pharmacol Ther. 1993;54:269–77. 114. Seay RE, Larson TA, Toscano JP, Bostrom BC, O’Leary MC, Uden DL. Pharmacokinetics of ﬂuconazole in immune-compromised children with leukemia or other hematologic diseases. Pharmacotherapy. 1995;15:52–8. 115. Wade KC, Wu D, Kaufman DA, Ward RM, Benjamin Jr DK, Sullivan JE, et al. Population pharmacokinetics of ﬂuconazole in young infants. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:4043–9. 116. Wade KC, Benjamin Jr DK, Kaufman DA, Ward RM, Smith PB, Jayaraman B, et al. Fluconazole dosing for the prevention or treatment of invasive candidiasis in young infants. Pediatr Infect Dis J. 2009;28:717–23. 117. Driessen M, Ellis JB, Cooper PA, Wainer S, Muwazi F, Hahn D, et al. Fluconazole vs. amphotericin B for the treatment of neonatal fungal septicemia: a prospective randomized trial. Pediatr Infect Dis J. 1996;15:1107–12. 118. Linder N, Klinger G, Shalit I, Levy I, Ashkenazi S, Haski G, et al. Treatment of candidaemia in premature infants: comparison of three amphotericin B preparations. J Antimicrob Chemother. 2003;52:663–7. 119. Würthwein G, Groll AH, Hempel G, Adler-Shohet FC, Lieberman JM, Walsh TJ. Population pharmacokinetics of amphotericin B lipid complex in neonates. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:5092–8. 120. Steinbach WJ, Benjamin DK. New antifungal agents under development in children and neonates. Curr Opin Infect Dis. 2005;18:484–9. 121. Seibel NL, Schwartz C, Arrieta A, Flynn P, Shad A, Albano E, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of Micafungin (FK463) in febrile neutropenic pediatric patients. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3317–24. 122. Heresi GP, Gerstmann DR, Reed MD, van den Anker JN, Blumer JL, Kovanda L, et al. The pharmacokinetics and safety of micafungin, a novel echinocandin, in premature infants. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:1110–5. 123. Benjamin Jr DK, Driscoll T, Seibel NL, Gonzalez CE, Roden MM, Kilaru R, et al. Safety and pharmacokinetics of intravenous anidulafungin in children with
neutropenia at high risk for invasive fungal infections. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:632–8. Smith PB, Walsh TJ, Hope W, Arrieta A, Takada A, Kovanda LL, et al. Pharmacokinetics of an elevated dosage of micafungin in premature neonates. Pediatr Infect Dis J. 2009;28:412–5. Zaoutis TE, Argon J, Chu J, Berlin JA, Waslsh TJ, Feudtner C. The epidemiology and attributable outcomes of candidemia in adults and children hospitalized in the United States: A propensity analysis. Clin Infect Dis. 2005;41:1232–9. Stamos JK, Rowley AH. Candidemia in a pediatric population. Clin Infect Dis. 1995;20:571–5. Blyth CC, Chen SC, Slavin MA, Serena C, Nguyen Q, Marriott D, et al. Not just little adults: candidemia epidemiology, molecular characterization, and antifungal susceptibility in neonatal and pediatric patients. Pediatrics. 2009;123:1360–8. Celebi S, Hacimustafaoglu M, Ozdemir O, Ozkaya G. Nosocomial candidaemia in children: results of a 9-year study. Mycoses. 2008;51:248–57. Prasad PA, Cofﬁn SE, Leckerman KH, Walsh TJ, Zaoutis TE. Pediatric antifungal utilization: new drugs, new trends. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:1083–8. Blyth CC, Palasanthiran P, O’Brien TA. Antifungal therapy in children witn invasive fungal infections: a systematic review. Pediatrics. 2007;119:772–84. Walsh TJ, Karlsson MO, Driscoll T, Arguedas AG, Adamson P, Saez-Llorens X, et al. Pharmacokinetics and safety of intravenous voriconazole in children after single- or multiple-dose administration. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:2166–72. Karlsson MO, Lutsar I, Milligan PA. Population pharmacokinetic analysis of voriconazole plasma concentration data from pediatric studies. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:935–44. Neeley M, Rushing T, Kovacs A, Jellife R, Hoffman J. Voriconazole pharmacokinetics and pharmacodynamics in children. Clin Infect Dis. 2010;50:27–36. Fisher BT, Zaoutis T. Caspofungin for the treatment of pediatric fungal infections. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:1099–102. Zaoutis TE, Jafri HS, Huang LM, Locatelli F, Barzilai A, Ebell W, et al. A prospective, multicenter study of caspofungin for the treatment of documented Candida or Aspergillus infections in pediatric patients. Pediatrics. 2009;123:877–84. Queiroz-Telles F, Berezin E, Leverger G, Freire A, van der Vyver A, Chotpitayasunondh T, et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for pediatric patients with invasive candidiasis: substudy of a randomized double-blind trial. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:820–6. Blyth CC, Palasanthiran P, O’Brien TA. Antifungal therapy in children with invasive fungal infections: a systematic review. Pediatrics. 2007;119:772–84. Presterl E, Graninger W. Efﬁcacy and safety of ﬂuconazole in the treatment of systemic fungal infections in pediatric patients. Multicentre Study Group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1994;13:347–51. Schwarze R, Penk A, Pittrow L. Treatment of candidal infections with ﬂuconazole in neonates and infants. Eur J Med Res. 2000;5:203–8. Odio CM, Araya R, Pinto LE, Castro CE, Vasquez S, Alfaro B, et al. Caspofungin therapy of neonates with invasive candidiasis. Pediatr Infect Dis J. 2004;23:1093–7. Merlin E, Galambrun C, Ribaud P, Blanc T, Michel G, Auvrignon A, et al. Efﬁcacy and safety of caspofungin therapy in children with invasive fungal infections. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:1186–8. Koo A, Sung L, Allen U, Naqvi A, Drynan-Arsenault J, Dekker A, et al. Efﬁcacy and safety of caspofungin for the empiric management of fever in neutropenic children. Pediatr Infect Dis J. 2007;26:854–6. Pasqualotto AC, Shah M, Wynn R, Denning DW. Voriconazole plasma monitoring. Arch Dis Child. 2008;93:578–81. Maertens JA, Madero L, Reilly AF, Lehrnbecher T, Groll AH, Jafri HS, et al., Caspofungin Pediatric Study Group. A randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus liposomal amphotericin B for empiric antifungal therapy in pediatric patients with persistent fever and neutropenia. Pediatr Infect Dis J. 2010;29:415–20. Gonzalez CE, Shetty D, Lewis LL, Mueller BU, Pizzo PA, Walsh TJ. Cryptococcosis in human immunodeﬁciency virus-infected children. Pediatr Infect Dis J. 1996;15:796–800. Sirinavin S, Intusoma U, Tuntirungsee S. Mother-to-child transmission of cryptococcus neoformans. Pediatr Infect Dis J. 2004;23:278–9. Manfredi R, Coronado OV, Mastroianni A, Chiodo F. Liposomal amphotericin B and recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (rHuGM-CSF) in the treatment of paediatric AIDS-related cryptococcosis. Int J STD AIDS. 1997;8:406–8. Wiley JM, Seibel NL, Walsh TJ. Efﬁcacy and safety of amphotericin B lipid complex in 548 children and adolescents with invasive fungal infections. Pediatr Infect Dis J. 2005;24:167–74. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, Goldman DL, Graybill JR, Hamill RJ, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2010;50:291–322. Pfaller MA, Diekema DJ. Rare and emerging opportunistic fungal pathogens: concern for resistance beyond Candida albicans and Aspergillus fumigatus. J Clin Microbiol. 2004;42:4419–31. Girmenia C, Pagano L, Martino B, D’Antonio D, Fanci R, Specchia G, et al. Invasive infections caused by Trichosporon species and Geotrichum capitatum in patients with hematological malignancies: a restropective multicenter study from Italy and review of the literature. J Clin Microbiol. 2005;43: 1818–28.
J.M. Aguado et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(5):345–361 152. Moretti-Branchini ML, Fukushima K, Schreiber AZ, Nishimura K, Papaiordanou PMO, Trabasso P, et al. Trichosporon species infection in bone marrow transplanted patients. Diagnost Microbiol Infect Dis. 2001;39:161–4. 153. Asada N, Uryu H, Koseki M, Takeuchi M, Komatsu M, Matsue K. Succesful treatment of breakthrough Trichosporon ashaii fungemia with voriconazole in a patient with acute myeloid leukemia. Clin Infect Dis. 2006;43:e39–41. 154. Moylett EH, Chinen J, Shearer WT. Trichosporon pullulans infection in 2 patientes with chronic granulomatous disease: an emerging pathogen and review of the literature. J Allergy Clin Immnunol. 2003;111:1370–4.
155. Serena C, Gigaldo F, Mariné M, Pastor FJ, Guarro J. Efﬁcacy of voriconazole in a guinea pig model of invasive trichosporonosis. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:2240–3. 156. Antachopoulos C, Papakonstantinou E, Dotis J, Bibashi E, Tamiolaki M, Koliouskas D, et al. Fungemia due Trichosporon asahii in a neutropenic child refractary to amphoteriocin B. Clearance with voriconazole. J Pediatr Hematol Oncol. 2005;27:283–5.
/28v29n05a900
http://www.infectologia.edu.uy/images/stories/pdf/4_guias_clinicas/agente_causal/hongos/28v29n05a90010443pdf001.pdf

References: resolución 
 resolución 
 resolución 
 resolución 
 resolución 
 resolución