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Timestamp: 2020-02-18 17:51:46+00:00

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Ausreichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit eines Arzneimittels / BVerwG / 2014 / Rechtsprechung / Rechtsprechung / Rechtsportal - Deubner Rechtsportal
BVerwG, Beschluss vom 17.12.2014 - Aktenzeichen 3 B 13.14
DRsp Nr. 2015/1171
1. Eine ausreichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit im Sinne von § 105 Abs. 4f Satz 1 i.V.m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG setzt auch entsprechende Darlegungen zur Zweckmäßigkeit der Dosierung voraus.2. Abweichungen vom Referenzarzneimittel schließen eine Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG nicht aus, wenn der Antragsteller die Anpassung der Merkmale des nachzuzulassenden Arzneimittels an das Referenzarzneimittel anstrebt und die Änderung zulässig ist (wie Urteil vom 21. März 2013 - BVerwG 3 C 10.12 -Buchholz 418.32 AMG Nr. 62 Rn. 15 und 19).3. Begehrt der Kläger vorrangig eine Zulassung nach § 105 Abs. 4f AMG und für den Fall, dass deren Voraussetzungen nicht vorliegen, hilfsweise eine Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG unter Anpassung des nachzuzulassenden Arzneimittels an die Merkmale des Referenzarzneimittels, ist dieses Klageziel sachdienlich mit Haupt- und Hilfsantrag zu verfolgen.
AMG § 25 Abs. 2 S. 1 Nr. 4 ; AMG § 105 Abs. 4c ; AMG § 105 Abs. 4f ;
Die Klägerin legte daraufhin ergänzendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vor (darunter die Dokumentation einer von ihr durchgeführten Studie zur Wirksamkeit gegenüber Placebo <"OXAGON03">). Als Anwendungsgebiete beanspruchte sie: "Zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzhaften Stadien bei Arthrosen". Als Dosierung beantragte sie: "Soweit nicht anders verordnet, beträgt die Normaldosierung, insbesondere zu Beginn der Behandlung über die ersten 3 Wochen 3 x täglich 2 Filmtabletten. Je nach Bedarf kann die Tagesdosis auch auf 3 x 1 Filmtablette reduziert werden". Mit Bescheid vom 26. September 2005 lehnte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für das von ihr vertriebene Arzneimittel AHP 200® ab, weil die beanstandeten Mängel nicht innerhalb der gesetzten Frist beseitigt worden seien. Die Klage auf Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung des Nachzulassungsantrags ist in den Vorinstanzen ohne Erfolg geblieben. Das Oberverwaltungsgericht hat angenommen, dass dem Verlängerungsantrag die Versagungsgründe der nicht ausreichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit (§ 105 Abs. 4f Satz 1 Halbs. 1 i.V.m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG ) und des nicht ausreichenden wissenschaftlichen Erkenntnismaterials (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 Alt. 2 AMG ) entgegenstünden. Die Klägerin habe die Zweckmäßigkeit der beantragten Dosierung nach Menge und Konzentration sowie Dauer und Art der Anwendung nicht hinreichend begründet. Ein Anspruch auf Neubescheidung des Nachzulassungsantrags ergebe sich auch nicht aus § 105 Abs. 4c AMG . Das in Rumänien zugelassene Arzneimittel Artromed 200 mg (Filmtablette Oxaceprol), auf das sich die Klägerin als Referenzarzneimittel berufe, sei nicht identisch mit AHP 200®. Während das rumänische Präparat mit 3 x 200 mg/Tag dosiert werde, betrage die beantragte Normdosierung für AHP 200® 3 x 400 mg/Tag. Darüber hinaus stimme das Anwendungsgebiet einer adjuvanten Therapie bei arthrosischen Schmerzen nicht mit der von der Klägerin beanspruchten symptomatischen Therapie überein.
Soweit die Klägerin sinngemäß geklärt wissen möchte, ob eine unzureichende Begründung im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG (auch dann) vorliegt, wenn das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial keine hinreichenden Darlegungen zur Zweckmäßigkeit der beanspruchten Dosierung enthält, bedarf es hierzu nicht der Durchführung eines Revisionsverfahrens. Die Frage ist ohne weiteres zu bejahen. Nach der Rechtsprechung des Senats lässt sich die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels (ebenso wie die Unbedenklichkeit) nur anhand einer bestimmten Dosierung beurteilen. Als Bindeglied zwischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ist die Dosierung untrennbar mit der Zulassung des Arzneimittels verknüpft und muss in der Zulassungsentscheidung festgelegt werden (Urteil vom 19. November 2009 - BVerwG 3 C 10.09 - Buchholz 418.32 AMG Nr. 55 Rn. 17 f.). Demgemäß ist die im Zulassungsverfahren beanspruchte Höhe der Dosierung begründungsbedürftig (vgl. Urteil vom 18. Mai 2010 - BVerwG 3 C 25.09 - Buchholz 418.32 AMG Nr. 57 Rn. 21 f.). Das bedeutet, dass der Antragsteller mit den eingereichten Zulassungsunterlagen die Zweckmäßigkeit der gewählten Dosierung belegen muss, § 24 Abs. 1 Satz 1 i.V.m. Satz 2 Nr. 3 AMG (Urteil vom 9. April 2014 - BVerwG 3 C 10.13 - PharmR 2014, 437 Rn. 8). Entsprechend verlangen auch die Arzneimittelprüfrichtlinien eine Begründung der Dosierung (§ 26 AMG i.V.m. Teil I, Nr. 5.2.4 der Prüfrichtlinien). Das schließt Darlegungen zur Dosis-Wirkungsbeziehung und erforderlichenfalls die Vorlage von Dosisfindungsstudien (oder anderem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial) mit ein (vgl. Teil I, Nr. 5.2.4 der Arzneimittelprüfrichtlinien; Urteile vom 9. April 2014 a.a.O. Rn. 9 und vom 16. Oktober 2003 - BVerwG 3 C 28.02 - NVwZ-RR 2004, 180 <182>.). Aus der Senatsentscheidung vom 18. Mai 2010 (a.a.O.) ergibt sich nichts Abweichendes. Danach kann gegen die Tragfähigkeit einer auf Anwendungsbeobachtungen gestützten Dosierungsbegründung nicht mit Erfolg eingewendet werden, solche Untersuchungen ließen keine Aussagen über niedrigere Dosierungen zu, wenn sich aus ihnen ergibt, dass das Arzneimittel in der beantragten Dosierung wirksam und unbedenklich ist. Diese Ausführungen beziehen sich jedoch auf das Nachzulassungsverfahren bei homöopathischen Arzneimitteln (vgl. § 105 Abs. 4a Satz 2, Abs. 4f Satz 2, § 25 Abs. 2 Satz 4 AMG ), die bereits langjährig beanstandungsfrei in der beanspruchten Dosierung eingesetzt wurden und deshalb unter dem Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit keinen Anlass zu weitergehenden Prüfungen hinsichtlich der Zweckmäßigkeit der Dosierung geben (vgl. Urteil vom 18. Mai 2010 a.a.O.). Hier liegt der Sachverhalt anders. Weder handelt es sich bei AHP 200® um ein homöopathisches Arzneimittel, noch ist - wie das Oberverwaltungsgericht bindend festgestellt hat (§ 137 Abs. 2 VwGO ) - die beantragte Dosierung 3 x 400 mg/Tag historisch etabliert. Im Gegenteil sind die Tagesdosis sowie die Dauer der Anwendung des Arzneimittels in der Vergangenheit geändert worden (UA S. 19). Es liegt auf der Hand, dass unter solchen Umständen auf die Vorlage weiterer Erkenntnisse zur zweckmäßigen Dosierung nicht verzichtet werden kann.
Ob gemessen an diesen Vorgaben, von denen auch das Berufungsgericht ausgegangen ist, die im Nachzulassungsverfahren eingereichten Unterlagen (§ 105 Abs. 4 und Abs. 4a Satz 1 i.V.m. § 22 AMG ) und Gutachten (§ 105 Abs. 4a Satz 1 i.V.m. § 24 AMG ) eine ausreichende Dosierungsbegründung vermissen lassen, so dass der Versagungsgrund des (§ 105 Abs. 4f Satz 1 Halbs. 1 i.V.m.) § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG erfüllt ist, hängt von den Umständen des Einzelfalls ab und entzieht sich daher einer fallübergreifenden Klärung.
rechtfertigt ebenfalls nicht die Zulassung der Revision nach § 132 Abs. 2 Nr. 1 VwGO . Die Beschwerde stützt sich zur Begründung der geltend gemachten grundsätzlichen Bedeutung auf dieselben Erwägungen, wie in Bezug auf die zu § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG aufgeworfene Rechtsfrage. Demgemäß sind die Voraussetzungen von § 132 Abs. 2 Nr. 1 VwGO aus den gleichen Gründen wie zuvor nicht erfüllt. Abgesehen davon hat das Oberverwaltungsgericht sein Urteil mit den Versagungsgründen nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 und Nr. 2 Alt. 2 AMG auf zwei eigenständig tragende Begründungen gestützt. Bei einer solchen Mehrfachbegründung kann die Revision nur zugelassen werden, wenn hinsichtlich jeder der Begründungen ein durchgreifender Revisionszulassungsgrund geltend gemacht wird. Daran fehlt es; denn hinsichtlich des Versagungsgrundes des § 105 Abs. 4f Satz 1 Halbs. 1 i.V.m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG bleiben auch die Divergenz- und die Verfahrensrügen der Klägerin - wie nachfolgend dargelegt - ohne Erfolg.
c) Das angefochtene Urteil beruht in seinen auf § 105 Abs. 4f i.V.m. § 25 Abs. 2 AMG bezogenen Ausführungen auch nicht auf einem Verfahrensmangel im Sinne des § 132 Abs. 2 Nr. 3 VwGO .
Die Klägerin sieht ihren Anspruch auf Gewährung rechtlichen Gehörs (Art. 103 Abs. 1 GG , § 108 Abs. 2 VwGO ) verletzt, weil das Oberverwaltungsgericht angenommen habe, dass das Arzneimittel AHP 200® nach einer Behandlungsdauer von 3 Wochen wieder abzusetzen sei, und es hieraus den Schluss gezogen habe, dass die beanspruchte Dauer der Anwendung von in der Regel 3 bis 6 Wochen nicht belegt sei. Sie meint, das angefochtene Urteil stütze sich damit auf einen neuen tatsächlichen Gesichtspunkt, mit dem sie nicht habe rechnen können; sie hätte sonst dargelegt, dass das Medikament ausweislich der klinischen Datenlage nicht bereits nach 3 Wochen wieder abgesetzt werden müsse. Des Weiteren bezeichnet die Klägerin als überraschend, dass nach Auffassung des Berufungsgerichts die beantragte Anwendungsdauer nur belegt sei, wenn sie exakt mit der Behandlungsdauer in den vorgelegten klinischen Studien übereinstimme. Das stehe in Widerspruch zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, wonach Studiendaten extrapoliert werden könnten. Beide Rügen greifen nicht durch. Das Oberverwaltungsgericht hat festgestellt, dass die erst nachträglich im Mängelbeseitigungsverfahren angegebene Begrenzung der Anwendungsdauer auf 3 bis 6 Wochen mit den vorgelegten Unterlagen nicht ausreichend begründet werde, weil dazu kein Datenmaterial existiere. Die Dauer der klinischen Studien in der Indikation Arthrose habe lediglich 4 Wochen betragen (UA S. 19, S. 21 f.). Hieraus lässt sich entnehmen, dass das Berufungsgericht vor dem Hintergrund der neu beantragten Höchstdauer der Anwendung das Erfordernis gesehen hat, den gewählten Zeitraum anhand der eingereichten Unterlagen im Einzelnen zu begründen. Das ist nicht zu beanstanden und musste sich auch der Klägerin aufdrängen. Ebenso nachvollziehbar und keineswegs überraschend ist, wenn das Berufungsgericht aus dem Fehlen von Darlegungen und Daten zu einer über 4 Wochen hinausgehenden Behandlungsdauer den Schluss zieht, dass die beanspruchte Regelanwendungsdauer von bis zu 6 Wochen nicht ausreichend belegt ist. Dasselbe gilt für dessen Würdigung, die angegebene untere Grenze der Anwendungsdauer von 3 Wochen sei nicht plausibel. Entgegen dem Beschwerdevorbringen hat das Oberverwaltungsgericht nicht als Tatsache festgestellt, dass das Arzneimittel nach 3 Wochen wieder abzusetzen sei. Es hat vielmehr auf eine bestehende Unschlüssigkeit verwiesen, die sich zwischen der Angabe einer (nur) dreiwöchigen Anwendungsdauer und dem Ergebnis der Studie OXAGON03 auftue, die eine Wirksamkeit des Arzneimittels (erst) nach 3 Wochen Behandlungsdauer als nachgewiesen ansehe. Diese Einschätzung bewegt sich im Rahmen zulässiger Tatsachen- und Beweiswürdigung und lässt keinen Gehörsverstoß erkennen.
2. Die Beschwerde ist hingegen begründet, soweit die Klägerin sich mit der Verfahrensrüge (§ 132 Abs. 2 Nr. 3 VwGO ) gegen die Annahme des Oberverwaltungsgerichts wendet, sie strebe mit der Bezugnahme auf das rumänische Referenzarzneimittel keine Anpassung von AHP 200® an dessen Merkmale an. Die geltend gemachte Verletzung der gerichtlichen Hinweis- und Erörterungspflicht (§ 86 Abs. 3 , § 104 Abs. 1 VwGO ) und des rechtlichen Gehörs liegt vor. Auf diesem Verfahrensfehler kann das angegriffene Urteil auch beruhen. Der Senat macht deshalb von der durch § 133 Abs. 6 VwGO eröffneten Möglichkeit Gebrauch, es in dem aus dem Tenor ersichtlichen Umfang aufzuheben und den Rechtsstreit insoweit zur anderweitigen Verhandlung und Entscheidung an die Vorinstanz zurückzuverweisen.
Es kann dahinstehen, ob ein entsprechender Hilfsantrag wegen der Pflicht des Gerichts zu einer sachdienlichen Auslegung des Rechtsschutzbegehrens (§ 88 , § 86 Abs. 3 VwGO ) bereits als sinngemäß gestellt anzusehen ist oder ob es der anwaltlich vertretenen Klägerin oblegen hätte, dies durch eine ausdrückliche Prozesserklärung klarzustellen. In jedem Fall durfte das Oberverwaltungsgericht über dieses erkennbare weitere Klageziel nicht ohne Erörterung und den Hinweis auf eine sachgerechte Antragstellung hinweggehen (Urteil vom 29. März 1968 - BVerwG 4 C 27.67 - BVerwGE 29, 261 <267 f.>; Beschlüsse vom 20. Oktober 1976 - BVerwG 7 B 57.75 - Buchholz 310 § 86 Abs. 3 VwGO Nr. 18 S. 2 und vom 14. Juni 2004 - BVerwG 4 B 24.04 - ).
Die Kostenentscheidung folgt, soweit sie abschließend ist, aus § 154 Abs. 2 VwGO . Die Streitwertentscheidung beruht auf § 47 Abs. 1 und 3 i.V.m. § 52 Abs. 1 GKG .
Vorinstanz: OVG Nordrhein-Westfalen, vom 22.11.2013 - Vorinstanzaktenzeichen 13 A 692/10
Vorinstanz: VG Köln, vom 09.02.2010 - Vorinstanzaktenzeichen 7 K 6199/05
Zitieren: BVerwG - Beschluss vom 17.12.2014 (3 B 13.14) - DRsp Nr. 2015/1171

References: § 105
 § 25
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 § 24
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 § 22
 § 24
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 § 132
 § 25
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 § 105
 § 25
 § 132
 § 108
 § 104
 § 133
 § 86
 § 86
 § 154
 § 47
 § 52