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FARMA Y SALUD: ANÁLISIS DEL NUEVO RÉGIMEN PARA LOS ENSAYOS CLÍNICOS DE LA UNIÓN EUROPEA
ANÁLISIS DEL NUEVO RÉGIMEN PARA LOS ENSAYOS CLÍNICOS DE LA UNIÓN EUROPEA
Autor: Cantafio, Fabio Fidel - Fecha: 11-sep-2014
Cita: MJ-DOC-6874-AR | MJD6874 Sumario: I.
Introducción. II. Comentarios. III. Conclusión.
Doctrina: Por Fabio F. Cantafio (*) I. INTRODUCCIÓN En este trabajo comentaré algunos aspectos destacados de la nueva legislación
de la Unión Europea (UE) que regula en forma completa la actividad de
investigación de medicamentos en las personas (mencionadas también como
«sujetos humanos» en los documentos bioéticos). Además, en paralelo, voy a
comparar algunas de las normas del nuevo régimen europeo con las
correlativas, pertenecientes a los regímenes nacional y provinciales de
investigaciones en salud humana en Argentina. Si además consideramos que esta normativa comunitaria constituye una de las
referencias internacionales de la legislación en el campo de los ensayos
clínicos, su estudio resulta de suma importancia atento a que sus
disposiciones, tanto más las protectorias de las personas involucradas como
sujetos, se proyectan a los ensayos que las compañías farmacéuticas realizan
en otros países, en particular en Latinoamérica. Un elemental criterio de
equidad puede sugerir que las disposiciones del reglamento europeo que
ofrecen un nivel mayor de protección del bienestar y los derechos humanos de
sus ciudadanos, que con espíritu altruista aceptan voluntariamente participar
como sujetos de una investigación, se debieran hacer extensibles a los
ensayos realizados en otras comunidades ubicadas fuera de su territorio. Como era de esperar de la aplicación de los principios generales del derecho
y de los propios de la ética en la investigación biomédica en seres humanos,
la interpretación que admite la aplicación extraterritorial de las normas
europeas es consistente con la opinión de la propia autoridad de aplicación
foránea, la Agencia Europea de Medicamentos (en inglés, EMA), en sus guías
destinadas a «la realización de estudios clínicos desarrollados en países que
no pertenecen a la UE/EEA». (1) En este documento se pone de manifiesto que
no es éticamente aceptable aplicar un «doble estándar» según el territorio de
que se trate. Como antecedente, el día 16 de abril de 2014 el Parlamento Europeo y el
Consejo aprobaron el Reglamento (UE) 536/2014 (2) «sobre los ensayos clínicos
demedicamentos de uso humano», que establece un nuevo marco normativo
comunitario para esta actividad. La normativa, que unifica la legislación en
la materia, se aplicará a todos los ensayos clínicos realizados en el
territorio de la Unión; es de carácter obligatorio y deroga el régimen
anterior (regulado mediante la Directiva 2001/20/CE). No obstante, distintas cuestiones como aquellas regidas por los códigos
civiles y penales de los Estados miembros (p. ej., relativas a la edad del
consentimiento en los menores, las personas que pueden tomar decisiones en
salud por el paciente/sujeto del EC -consentimiento informado por
representación- en materia de faltas y en lo penal) quedarán sujetas al
derecho de cada Estado. Esto último guarda cierta analogía -y plantea idénticos problemas- con la
legislación federal y provincial en la Argentina, donde ciertas materias -a
falta de una ley nacional de investigación en salud humana- quedan regidas
por las disposiciones de las leyes sobre investigación clínica sancionadas
por las provincias en ejercicio de sus competencias -concurrentes- en materia
de salud pública, dentro de sus territorios. Entre los asuntos incluidos
merece mención especial la reglamentación del funcionamiento de los comités
de ética y el consentimiento por subrogación, los estudios en poblaciones
vulnerables, todos ellos asuntos que se tratarán en particular más adelante. Cabe aclarar que el reglamento entró en vigor el día 5 de julio (conforme
art. 99) y no se aplicará a los trámites de autorización presentados antes
del 28/5/2016. II. COMENTARIOS 1. Adopción de un procedimiento interactivo de evaluación Por el reglamento se establece un procedimiento de tramitación y evaluación
de una solicitud de autorización de un ensayo clínico (EC), de carácter
interactivo, centralizado y simultáneo, presentado por vía electrónica a
través de un sitio especial o portal (denominado «portal de la UE»), (3) que
será administrado por la Agencia Europea de Medicamentos.El trámite de
evaluación se dirige a cada una de las autoridades sanitarias nacionales
seleccionadas por el interesado (indicadas por la norma como «Estado miembro
implicado», (4) correspondiente a cada autoridad del Estado miembro a la que
se dirige una solicitud de EC). A elección de la firma patrocinadora del EC,
se dará intervención a la autoridad del Estado que evaluará globalmente el
estudio y será el contacto de aquella (nombrado como «Estado miembro
notificante»). (5) La designación referida anteriormente no obsta a la
facultad de cualquier otro Estado miembro de intervenir en calidad de
«notificante». A partir del nuevo trámite centralizado se hace necesario armonizar el
contenido y formato del expediente de solicitud de aprobación de un EC para
que todos los Estados miembros dispongan de la misma información y para
simplificar el proceso de solicitud. Cuando el protocolo aprobado reciba modificaciones (enmiendas) importantes
que afecten los derechos de los sujetos o su seguridad, o tengan impacto en
la confiabilidad de los datos obtenidos, se las someterá al mismo proceso de
revisión correspondiente al estudio originario (evaluación completa). (6) El Estado miembro implicado podrá autorizar, autorizar con condiciones (o
restricciones) o denegar la autorización del EC. La normativa no se aplica a los estudios sin intervención sobre la persona
del sujeto o «no intervencionales» (u observacionales). 2. Creación de una base de datos de EC de carácter público Se creará una base de datos (BD) de la UE que identificará a cada ensayo
clínico presentado a través del portal de la UE mediante un número UE
correspondiente y único (art. 81). (7) Además la misma BD de la UE servirá de apoyo al trámite de registro de nuevos
medicamentos en la UE.En consecuencia, «con el fin de permitir al promotor
hacer referencia a solicitudes anteriores, se emitirá un número UE de
medicamento para cada medicamento sin autorización de comercialización y se
emitirá un código UE de sustancias activas para cada nueva sustancia activa
que no haya sido autorizada anteriormente en la Unión como componente de un
medicamento». (8) Desde el interés de la población y la transparencia, la BD tiene además la
finalidad de permitir a los ciudadanos de la Unión el acceso a la información
clínica obtenida de los medicamentos. Para ello, todos los datos guardados en
la BD de la UE tendrán un formato que facilite la búsqueda; todos los datos
relacionados estarán agrupados mediante un número UE de ensayo, y se
habilitarán hiperenlaces con el fin de vincularlos con los datos y los
documentos relacionados incorporados en la base de datos de la UE y en otras
bases de datos gestionadas por la EMA. (9) En particular se vincularán a un protocolo el resumen del EC, un «resumen
dirigido a las personas legas» (explicativo para el público en general), el
protocolo del estudio y parte del informe de evaluación de un ensayo clínico,
así como los datos de otros ensayos clínicos en los que se utilice el mismo
medicamento en investigación. (10) La finalidad de proveer dicha información
pública sobre los EC es proteger la salud de la población y fomentar la
capacidad de innovación de la investigación médica de la Unión, sin desmedro
de los legítimos intereses económicos de los promotores. En principio se establece que una parte de la información de la BD de la UE
tendrá carácter público, salvo que por razones específicas no deba publicarse
un elemento de la misma, para proteger el derecho del individuo a su vida
privada y el derecho a la protección de sus datos de carácter personal. 3.Adopta como referencia a la Declaración de Helsinki de la AMM, en su texto
del año 2008 La norma adopta como referencia a las Buenas Prácticas Clínicas (en inglés,
Good Clinical Practice, GCP), documento aprobado en la Conferencia
Internacional de Armonización (11) (sigla en inglés, ICH) y a la Declaración
de Helsinki de la Asociación Médica Mundial (DH de la AMM), en su texto del
año 2008. (12) El mantenimiento del texto del año 2008 de la declaración, frente a las versiones
anteriores y a la última aprobada en 2013, ha sido cuestionado por una
corriente de la bioética, en particular, respecto a las directrices amplias
-y por lo tanto que podrían ofrecer una menor protección a las personas
involucradas y a sus derechos- que admiten el uso de placebo con menos
reparos. En términos estrictos, por placebo se entiende el uso de una sustancia
farmacológicamente inerte que se emplea como sustituto del producto en
investigación con el fin de actuar como comparador en un estudio de
farmacología clínica, siempre que se respeten los criterios éticos de
protección de los participantes. Seguidamente se presenta un cuadro comparativo de los textos de la DH de los
años 2008 y 2013, que abordan el empleo de placebo. (13) Si bien de las dos versiones se desprende claramente el principio por el cual
los sujetos que no reciben el tratamiento experimental deben recibir las
«mejores intervenciones probadas» (aprobadas, comprobadas), el texto de la
versión de la DH de año 2008 parece ser más laxo debido a que admite «el uso
de un placebo, o ningún tratamiento» por «razones metodológicas, científicas
y apremiantes», en donde el adjetivo empleado engloba muchas situaciones
caracterizadas por la presión o la premura (¿de las necesidades humanas, del
mercado?) conceptos indeterminados.El texto sobre el uso de placebo de la DH
del año 2013 exige que dicho empleo se base en «razones metodológicas
científicamente sólidas y convincentes» que impone una justificación más
estricta, y en el cual, además, se ha eliminado el criticado término
«apremiante». Además de la justificación científico-metodológica se ha de tener en cuenta a
las probables consecuencias o efectos para la salud y el bienestar de los
sujetos por el uso del pl acebo o de una intervención menos eficaz, que
funciona como condición de su admisibilidad. En la versión de la DH del año 2013, la condición de admisibilidad se formula
de modo que se exige evaluar si los sujetos de la investigación «no correrán
riesgos adicionales de daño grave o irreversible como consecuencia de no
recibir la mejor intervención probada». Ahora bien, más allá de la DH, la Resolución 1480/11 del Ministerio de Salud de la
Nación de Argentina sienta las siguientes directrices cuando sea necesario el
uso del placebo en el diseño del ensayo: «P17. Los beneficios y riesgos de
una nueva intervención deben compararse con aquella que haya demostrado ser la
mejor hasta el momento. El uso de placebo solo es aceptable cuando no exista
una intervención alternativa de eficacia probada o cuando esta técnica sea
necesaria por razones metodológicas o científicas válidas y los riesgos de
daño o de padecimiento sean menores». (14) «Consideraciones sobre la necesidad científica de usar placebo. »En los casos en los que existe una terapia estándar, el uso de control
placebo en lugar de ese control activo debe restringirse a situaciones en las
que los riesgos de daño o padecimiento sean menores y se haya justificado
adecuadamente su necesidad científica.Un principio metodológico señala que la
comparación entre dos o más sustancias activas solo muestra la eficacia
relativa entre ellas, mientras que la comparación con placebo permite
establecer la eficacia real y, además, distinguir los efectos adversos
específicos de la sustancia activa. Esto tiene especial relevancia cuando la
condición se caracteriza por presentar síntomas fluctuantes y/o de remisión
espontánea, posee altas tasas de respuesta a placebo y las terapias
existentes solo tienen eficacia parcial o no han mostrado superioridad a
placebo de manera consistente en estudios previos.» Cuando en el protocolo de la investigación se incluye un «grupo control» de
sujetos, que se requiere metodológicamente como comparador e indica qué
ocurre cuando no se administra el tratamiento que se desea estudiar
(consecuencia), la resolución ministerial prescribe: «Grupos controles. El
diseño de grupos controles se justifica solo cuando exista una verdadera
incertidumbre en la comunidad científica acerca de cuál de los tratamientos
del estudio es el mejor, dado que no es ético someter a los participantes al
riesgo de recibir un tratamiento de inferior eficacia. Por esta razón, los
protocolos de estos ensayos deben incluir procedimientos para vigilar la
ocurrencia de fallas terapéuticas o de eventos adversos y las medidas del
caso, por ejemplo, cancelar la investigación si un análisis interino
demostrara que un tratamiento es claramente superior a los demás. En tal
caso, y como principio general, se debería ofrecer a los demás participantes
el tratamiento que haya resultado superior, siempre en función de la
situación clínica y la respuesta de cada participante.En ensayos clínicos que
midan frecuencia de mortalidad o de eventos de salud graves, evalúen
intervenciones de alto riesgo o incluyan gran cantidad de individuos, es
recomendable contar con un consejo de monitoreo de datos y seguridad
independiente para evaluar los datos interinos». (15) En el caso de que en un protocolo se proponga el uso de placebo, el comité de
ética en investigación (CEI) deberá evaluar si el protocolo incluye los
siguientes mecanismos para minimizar los riesgos: «(a) el consentimiento
expresa claramente el uso de placebo y sus riesgos; »(b) el período de tratamiento es el mínimo posible para reducir la
exposición a no-tratamiento; »(c) el control de los participantes será frecuente y estricto, y se prevé
retirar al paciente del estudio o transferirlo a tratamiento activo (rescate)
apenas se detecte falla terapéutica; »(d) existe un plan de análisis interinos y un consejo independiente de
monitoreo de datos, con reglas claras para la detención del estudio por
razones de seguridad; »(e) diseño cruzado: los grupos reciben alternativamente tratamiento activo o
placebo; y »(f) diseño de adición: cuando sea científica y médicamente posible, todos
los participantes deberían recibir el tratamiento estándar, agregando ya sea
el producto experimental o placebo». »Debe prestarse especial atención a los proyectos que proponen el uso de
placebo en grupos o comunidades que no tienen acceso a una terapia estándar.
El uso de placebo no debe aceptarse cuando este sea su único fundamento». 4. Categorización del riesgo según la clase de intervención También se establecen diferentes categorías de riesgo admisible para los
sujetos que intervienen en los ensayos clínicos que inciden diversamente en
la toma de decisiones y las exigencias que se imponen a los investigadores y
patrocinadores para su realización, según la clase de intervención médica
involucrada. Se sostiene que el riesgo para la seguridad de los sujetos de un ensayo
proviene fundamentalmente de dos fuentes:el medicamento en investigación y la
intervención. En consistencia con las fuentes mencionadas se incorporan criterios y
procedimientos administrativos diferenciados basados en las distintas
categorías de riesgo de los ensayos clínicos. Las dos categorías incorporadas
son las siguientes: 1) «Ensayo clínico de bajo nivel de intervención» (que guarda un paralelo con
las categorías A y B 1 del documento de la OCDE): (16) Estos ensayos clínicos están sujetos a normas menos rigurosas, en lo que se
refiere a la monitorización, los requisitos sobre el contenido del archivo
maestro y la trazabilidad de los medicamentos en investigación. Los ensayos clínicos de bajo nivel de intervención comprenden los casos en
los cuales el medicamento en investigación ya ha obtenido una autorización de
comercialización, lo que implica que su calidad, seguridad y eficacia han
sido evaluadas durante el procedimiento de autorización originario. En esta
misma categoría se ubican los EC que emplean medicamentos aprobados pero
cuando no se utilizan de acuerdo con las condiciones e indicaciones
comprendidas en la autorización de comercialización (y por tal razón se lo
considera como un uso fuera de la indicación del prospecto o «off label»).
Esos usos propuestos que forma parte de la intervención del EC se deben
sustentar en pruebas y estar respaldados por datos científicos seriamente
documentados (17) relativos a su seguridad y eficacia. Además, en estas
intervenciones de nuevos usos de medicamentos se incluye como condición que
la intervención solamente implique o genere «un riesgo adicional muy
limitado» para los sujetos sometidos a ensayo, «comparado con el de la
práctica clínica habitual» para su condición.La justificación dada por la
norma es que estos EC son a menudo cruciales para evaluar tratamientos y
diagnósticos estándares (comprobados) y cuando tienen como objetivo optimizar
el uso de medicamentos, con lo que contribuyen a sostener un elevado nivel de
la salud pública. Los EC de bajo nivel de intervención deben satisfacer las condiciones
acumulativas (18) siguientes: a) los medicamentos en investigación, excluidos los placebos, se hallan
autorizados; b) Respecto del protocolo del ensayo clínico: i) los medicamentos en investigación se utilizan de conformidad con los
términos de la autorización de comercialización, o ii) el uso de los medicamentos en investigación se basa en pruebas y está
respaldado por datos científicos publicados sobre la seguridad y eficacia de
dichos medicamentos en investigación en alguno de los Estados miembros
implicados, y c) los procedimientos complementarios de diagnóstico o seguimiento entrañan
un riesgo o carga adicional para la seguridad de los sujetos que es mínimo
comparado con el de la práctica clínica habitual en alguno de los Estados
miembros implicados. Es importante comprender el alcance del estándar de riesgo «mínimo» que se
emplea para categorizar los ensayos clínicos en función del «bajo nivel de
intervención», diferenciándolo cuando se lo utiliza en otras partes del
reglamento (p. ej., personas incompetentes, mujeres embarazadas). En efecto,
la norma del art. 2, al mencionar al «riesgo mínimo», lo toma como un
concepto relativo a otras circunstancias (por oposición al absoluto) y
aditivo, es decir, considerado como «un riesgo adicional para la seguridad de
los sujetos, que es mínimo comparado con el de la práctica clínica habitual».
(19) 2) Clasificación de riesgo para aquellas intervenciones que se encuadran en
la definición de ensayo clínico (correspondiente a las categorías B.2 y C de
la OCDE): La norma define al «estudio clínico» como «toda investigación relativa a
personas destinada a:»a) descubrir o comprobar los efectos clínicos,
farmacológicos o demás efectos farmacodinámicos de uno o más medicamentos; »b) identificar cualquier reacción adversa a uno o más medicamentos, o »c) estudiar la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de
uno o más medicamentos, con el objetivo de determinar la seguridad y/o
eficacia de dichos medicamentos». Por su parte, el reglamento define al ensayo clínico como «un estudio clínico
que cumpla cualquiera de las siguientes condiciones: a) se asigna de antemano
al sujeto de ensayo a una estrategia terapéutica determinada, que no forma
parte de la práctica clínica habitual del Estado miembro implicado; b) la decisión
de prescribir los medicamentos en investigación se toma junto con la de
incluir al sujeto en el estudio clínico, o c) se aplican procedimientos de
diagnóstico o seguimiento a los sujetos de ensayo que van más allá de la
práctica clínica habitual». (20) Cuando un protocolo cumple con la definición anterior se ubica en la
clasificación de riesgo que se comenta (es decir, no mínimo). 5. La pertinencia de una investigación Reviste suma relevancia entre los mecanismos posibles para asegurar la protección
del bienestar y de los derechos humanos de los sujetos la incorporación del
concepto y estándar (21) de pert inencia para la admisión de un EC. Como expuse en presentaciones públicas (según el esquema incluido abajo) la
pertinencia es un concepto fundamental que articula, ex ante, el objeto
científico de una investigación, la justificación ética y los intereses de
los sujetos que eventualmente participen. La pertinencia constituye un requisito de fondo incluido normativamente en la
etapa de la evaluación de un protocolo de investigación, de suma importancia
para determinar la admisibilidad del EC y que forma parte de la que denomino
la protección sustancial de los sujetos del estudio.Es sustancial porque,
como se muestra en el esquema, atañe al protocolo del EC -y por lo tanto a la
intervención médica- y justifica la inclusión de la población -en su
situación particular- en el estudio en concreto. Por su parte, la protección
«formal» se relaciona con el control del contenido de la información volcada
en el formulario de consentimiento informado (FCI) provisto al sujeto y
aprobado por el comité de ética en investigación (CEI) y la autoridad
competente; también incluye los mecanismos previstos para asegurar la debida
información y documentar la voluntad libre del sujeto (o la de su
representante, CI subrogado). En este marco teórico, el concepto de «pertinencia» ha sido empleado con
distintos alcances. Un significado es de índole de política sanitaria (p.
ej., si una dada investigación encara un problema de salud de la población
del país anfitrión). (22) El significado que corresponde a la directriz se
expresa en dos sentidos: 1) el potencial beneficio al sujeto del estudio (23)
y 2) el mérito o superioridad de la intervención experimental (evaluada en
forma global, con los pro y contra) vs. la terapia establecida o estándar (si
ella existe). Retomando el análisis de la pertinencia en el reglamento europeo, allí se
desarrolla el concepto en su significado y sus aplicaciones con las
siguientes palabras: «La evaluación de una solicitud de autorización de
ensayo clínico debe abordar, en particular, los beneficios terapéuticos y
para la salud pública esperados ("pertinencia") y el riesgo y los
inconvenientes para el sujeto de ensayo.Por lo que respecta a la pertinencia,
hay que tener en cuenta varios aspectos, como, por ejemplo, si el ensayo
clínico ha sido recomendado o impuesto por las autoridades reguladoras
responsables de la evaluación de medicamentos y la autorización de su
comercialización, y si los criterios de valoración subrogados, cuando se
utilicen, están justificados». (24) El análisis de la pertinencia del EC incluye la evaluación a efectos de
determinar si los grupos de sujetos que participan en el ensayo clínico
representan a la población que se va a tratar con el medicamento o, de no ser
así, la explicación y justificación proporcionada de conformidad con el Anexo
I, apdo. 17, letra y (25) del reglamento; del estado actual de los
conocimientos científicos; de corresponder, si el ensayo clínico ha sido
recomendado o impuesto por alguna autoridad regulatoria competente (art. 6,
Informe de evaluación. Aspectos que incluye la parte I). 6. Condiciones de admisibilidad de un ensayo clínico El art. 28 del reglamento impone un conjunto de condiciones que deben
satisfacerse como prerrequisito de admisibilidad de un EC. Estas son: • Si los beneficios para los sujetos de ensayo esperados (o para la salud
pública) justifican los riesgos y los inconvenientes previsibles y si se
supervisa de forma constante el cumplimiento de esta condición (inc. a). • Si antes de su ingreso al estudio, los sujetos de ensayo o, si un sujeto no
es capaz de dar su consentimiento, su representante legalmente designado, han
sido debidamente informados (conf. art. 29, apdos. 2 a 6) (inc. b) y si está
previsto que los sujetos tengan oportunidad de elaborarla y otorgar el
consentimiento libremente (conf. art. 29) (inc. c). • Si se respetan los derechos del sujeto de ensayo a su integridad física y
mental, y a su intimidad, como también si se protegen los datos que le
conciernen de conformidad con la Directiva 95/46/CE (inc.d). • Si el ensayo clínico ha sido diseñado para reducir al mínimo el dolor, la
incomodidad, el miedo y cualquier otro riesgo previsible para los sujetos de
ensayo, y si tanto el nivel de riesgo como el grado de incomodidad están
específicamente definidos en el protocolo y se tendrán bajo supervisión
constante (inc. e). • Si la atención médica brindada a los sujetos de ensayo está bajo la
responsabilidad de un médico debidamente cualificado (inc. f). • Si se han facilitado al sujeto los datos de contacto de una entidad que
puede proporcionarle información adicional en caso de necesidad (inc. g). • Si al momento de otorgar el CI no se ha ejercido en los sujetos de ensayo
influencia indebida alguna, inclusive de carácter económico, para que
participen en el ensayo clínico (inc. h). • Si prevé en especial el consentimiento del sujeto o, cuando corresponda, de
su representante para que sus datos se utilicen con fines exclusivamente
científicos al margen del protocolo del ensayo clínico. Dicho consentimiento
es revocable en cualquier momento (párr. 2º). • La norma dispone que: «La investigación científica que esté haciendo uso de
los datos al margen del protocolo del ensayo clínico se efectuará de
conformidad con el derecho aplicable en materia de protección de datos». • Establece el derecho del sujeto de ensayo de revocar el CI, sin expresión
de causa, y retirarse del mismo «sin sufrir por ello perjuicio alguno» (párr.
3º). • La revocación del CI, sin perjuicio de lo dispuesto en la Directiva
95/46/CE, «no afectará a las actividades que ya se hayan realizado y a la
utilización de los datos obtenidos» mediando el consentimiento válido. El examen del protocolo del EC, además, según el art. 6, comprende: • Si se trata efectivamente de un ensayo clínico de bajo nivel de
intervención, cuando así lo haya declarado el promotor. La evaluación de los beneficios terapéuticos y para la salud pública que se
esperan, teniendo en cuenta:• las características de los medicamentos en
investigación y los conocimientos que se tengan de ellos (estado del
conocimiento); • la pertinencia del ensayo clínico -que se analizó en particular en este
trabajo-; • la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico,
teniendo en cuenta el planteamiento estadístico, el diseño del ensayo clínico
y su metodología, incluyendo el tamaño de la muestra y la aleatorización, los
comparadores y los criterios de valoración. Correlativamente, la evaluación de los riesgos e inconvenientes para el
sujeto de ensayo, tomando en consideración (párr. 2º): • las características de los medicamentos en investigación y los medicamentos
auxiliares, y los conocimientos que se tengan de ellos; • las características de la intervención, comparada con la práctica clínica
habitual; • las medidas de seguridad, incluidas las disposiciones relativas a medidas
para minimizar riesgos, el seguimiento, las notificaciones de seguridad y el
plan de seguridad; • el riesgo que entraña para la salud del sujeto de ensayo el problema de
salud para el que se está sometiendo a estudio el medicamento en
investigación. • si la información de la droga en investigación provista por el patrocinador
al investigador (incluida en el «manual del investigador» o «brochure») es
completa y está actualizada. 7. Intervención del comité de ética La norma comunitaria establece que el examen ético será realizado por un
comité de ética que se conformará y funcionará con arreglo al derecho del
Estado miembro implicado (al derecho nacional) (art. 4, Autorización previa).
Dicho examen por parte del comité de ética podrá abarcar aspectos
considerados en la parte I del informe de evaluación de la solicitud de
autorización de realización de ensayos clínicos (indicados en el art. 6 -ver
el acápite anterior-), y aquellos incluidos en la parte II de ese informe de
evaluación (comprendidos en el art.7), de la forma que sea apropiada para
cada Estado miembro implicado. En este régimen se define al «comité ético» como un «organismo independiente
establecido en un Estado miembro de conformidad con el derecho de dicho
Estado miembro y facultado para formular dictámenes a los efectos del
presente Reglamento, teniendo en cuenta los puntos de vista de las personas
legas, en particular, los pacientes o las organizaciones de pacientes». (26) También establece como causa de denegación de la autorización del ensayo
clínico, cuando un comité de ética haya emitido un dictamen reprobatorio y
que, de conformidad con el Derecho del Estado miembro implicado, se haya
establecido que sus dictámenes tengan validez en todo el territorio de ese
Estado miembro. Este último deberá prever un procedimiento recursivo de dicha
denegación. (art. 8, Decisión sobre el ensayo clínico). 8. Grupos vulnerables Se fijan prioridades para los «grupos vulnerables» (las personas de salud delicada
o de edad avanzada, las personas que padecen múltiples afecciones crónicas y
las que sufren trastornos de salud mental, etc.). En estas situaciones, se
establece que «los medicamentos que puedan ser portadores de un valor clínico
importante deben ser investigados de forma exhaustiva y adecuada por sus
efectos en esos grupos específicos. (27) Además se incorporan directrices especiales cuando los sujetos del estudio
pertenecen a colectivos vulnerables (niños y adolescentes, «incapaces»,
mujeres embarazadas, etc.), dirigidas a prestar una atención específica a la
evaluación de la solicitud de autorización teniendo en cuenta la experiencia
adquirida en dicha población o recabando asesoramiento sobre los problemas
clínicos, éticos y psicosociales específicos de cada grupo (art. 10). También se proponen disposiciones particulares para la protección de las
mujeres embarazadas y en período de lactancia que participen en ensayos
clínicos, especialmente, si dichos ensayos no tienen el poten cial de generar
beneficios directos para ellas, su embrión, feto o niño tras el nacimiento
(arts.10 y 33). Respecto de la participación de mujeres embarazadas o en período de lactancia
en una investigación, la protección especial aludida se incluye en el art.
33, que reza: «Art. 33 Ensayos clínicos con mujeres embarazadas o en período
de lactancia »Solo podrá realizarse un ensayo clínico con mujeres embarazadas o en período
de lactancia si, además de las condiciones establecidas en el artículo 28, se
cumplen todas las siguientes: »a) el ensayo clínico tiene el potencial de generar un beneficio directo para
la mujer embarazada o en período de lactancia afectada, o para su embrión,
feto o niño tras el nacimiento, superiores a los riesgos y cargas que supone,
o »b) si dicho ensayo clínico no genera un beneficio directo para la mujer
embarazada o en período de lactancia afectada, ni para su embrión, feto o
niño tras el nacimiento, el ensayo puede realizarse solo si: (28) »i) no puede realizarse un ensayo clínico de eficacia comparable con mujeres
que no estén embarazadas o en período de lactancia; »ii) el ensayo clínico contribuye a la consecución de resultados
potencialmente beneficiosos para las mujeres embarazadas o en período de
lactancia, para otras mujeres en relación con la reproducción o para otros
embriones, fetos o niños, y »iii) el ensayo clínico presenta un riesgo mínimo y supone una carga mínima
para la mujer embarazada o en período de lactancia afectada, y para su
embrión, feto o niño tras el nacimiento; »c) cuando se realice una investigación con mujeres en período de lactancia
se pone especial cuidado en evitar cualquier repercusión negativa en la salud
del niño, y »d) no se ofrece ningún incentivo o estímulo económico al sujeto de ensayo,
salvo una compensación por los gastos y la pérdida de ingresos directamente
relacionados con la participación en el ensayo clínico». 9. Consentimiento por representación o subrogado El art.29 del reglamento regula, en general, el consentimiento informado: «1.
El consentimiento informado constará por escrito, estará fechado y firmado
por la persona que realice la entrevista contemplada en el apartado 2, letra
c), y por el sujeto de ensayo o, si no es capaz de dar su consentimiento
informado, su representante legalmente designado tras haber sido debidamente
informado de conformidad con el apartado. »2. Si el sujeto de ensayo no puede escribir, podrá dar y registrar su
consentimiento utilizando los medios alternativos adecuados en presencia de
al menos un testigo imparcial. En ese caso, el testigo firmará y fechará el
documento de consentimiento informado. El sujeto de ensayo o, si no es capaz
de dar su consentimiento informado, su representante legalmente designado
recibirá una copia del documento por el que otorga su consentimiento
informado (o una copia de su registro). El consentimiento informado deberá
estar documentado. Se concederá al sujeto, o a su representante legalmente
designado, un plazo de tiempo adecuado para que reflexione acerca de su
decisión de participar en el ensayo clínico». Respecto de la directiva derogada (Directiva 2001/20/EC), el reglamento ha
corregido una terminología legal impropia que aquella contenía, en alusión al
mal llamado «representante legal», (29) empleada en sus disposiciones
relacionadas a la representación de los sujetos de un EC cuando ellos están
impedidos de prestar el CI. En su lugar el reglamento incorporó un término
más adecuado: «representante legalmente designado». Debido a los inconvenientes que en la práctica ha causado y aún produce, el
empleo del término «representante legal» en la legislación argentina se hace
pasible de críticas, con fundamento en los antecedentes de los documentos
internacionales de bioética. En esta línea de razonamiento, el término «representante legalmente
designado» alude a la persona que oficia de representante del sujeto, cuando
este es menor o falto de competencia bioética y está habilitado para
consentir por el sujeto, en su exclusivo beneficio.Dicho representante está
establecido o es determinable de acuerdo a la legislación de cada uno de los
Estados miembros, (30) que regula la asistencia médica o el sistema de salud.
En consecuencia, seguirán siendo las legislaciones (ordenamiento) de los
Estados miembros las que determinen quiénes son las personas que pueden
representar al sujeto cuando el mismo es incompetente para otorgar un
consentimiento por sí. Normalmente esta materia se ubica en las legislaciones
sanitarias de derechos del paciente, de regulación de los servicios de salud,
o inclusive, en las leyes de investigación clínica (como en España). En congruencia, se define al «representante legalmente designado» como: la
«persona física o jurídica, autoridad u organismo que, según la normativa del
Estado miembro implicado, está facultado para dar su consentimiento informado
en nombre de un sujeto de ensayo incapaz o de un menor». (31) Para ampliar los fundamentos, cabe señalar que el lenguaje adoptado por la
norma comunitaria es consistente con los documentos de referencia internacional.
Así, en las Pautas Éticas Internacionales para la Investigación Biomédica en
Seres Humanos preparadas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de
las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de
la Salud (OMS) (versión Ginebra, 2002), en la pauta 15, (32) se señala:Antes
de iniciar una investigación en individuos que por padecer trastornos
mentales o conductuales son incapaces de dar adecuadamente consentimiento
informado, el investigador debe garantizar que: «tales personas no serán sujetos de una investigación que pueda ser
igualmente bien realizada en personas cuya capacidad de dar consentimiento
informado en forma adecuada no se encuentre menoscabada»; »el propósito de la investigación sea obtener un conocimiento relevante para
las necesidades particulares de salud de personas con trastornos mentales o
conductuales; »se haya obtenido el consentimiento de cada sujeto de acuerdo con sus
capacidades, y se haya respetado siempre la eventual negativa del potencial
sujeto a participar en la investigación, a menos que, en circunstancias
excepcionales, no hubiese alternativa médica razonable y la legislación local
permitiese invalidar la objeción; y »en aquellos casos en que los potenciales sujetos carezcan de la capacidad de
consentir, se obtenga la autorización de [un miembro responsable de la
familia o de un representante legalmente autorizado de acuerdo con la
legislación aplicable]» [énfasis añadido]. Como puede advertirse, el documento CIOMS emplea el término «representante
legalmente autorizado de acuerdo con la legislación aplicable» que tiene un
significado muy distinto a «representante legal». Cabe señalar que la versión en inglés del último párr. de la pauta 15
dice: «in cases where prospective subjects lack capacity to consent,
permission is obtained from a responsible family member or a [legally
authorized representative in accordance with applicable law]» [énfasis
añadido]. Es decir,
«legally authorized representative». Dicha directriz se refiere al representante legalmente autorizado y no al
«representante legal» que es un concepto jurídico distinto. Es por ello que en la versión en castellano del párr. 28º de la Declaración
de Helsinki de la AMM, según el texto adoptado en el año 2013, se ha
traducido de modo impreciso «legally authorized representative» por
«representante legal», término que genera confusiones e infructuosas
discusiones en nuestro país. El texto del párr. 28º es el siguiente:«Cuando
el individuo potencial sea incapaz de dar su consentimiento informado, el
médico debe pedir el consentimiento informado del representante legal. (33)
Estas personas no deben ser incluidas en la investigación que no tenga
posibilidades de beneficio para ellas, a menos que esta tenga como objetivo
promover la salud del grupo representado por el individuo potencial y esta
investigación no puede realizarse en personas capaces de dar su
consentimiento informado y la investigación implica solo un riesgo y costo
mínimos». Respecto de la admisibilidad de un EC con sujetos incapaces, el Reglamento UE
introduce en el art. 31 (34) las siguientes condiciones: «a) se ha obtenido
de su representante legalmente designado el consentimiento informado; »b) el sujeto incapaz ha recibido la información a que se refiere el artículo
29, apartado 2, de una forma adaptada a su capacidad para entenderla; »c) el investigador respeta el deseo explícito de un sujeto incapaz, pero que
puede formarse una opinión y evaluar la información a que se refiere el
artículo 29, apartado 2, de negarse a participar en el ensayo clínico o de
retirarse en cualquier momento; »d) no se ofrece ningún incentivo o estímulo económico al sujeto ni a su
representante legalmente designado, salvo una compensación por los gastos y
la pérdida de ingresos directamente relacionados con la participación en el
ensayo clínico; »e) el ensayo clínico es esencial por lo que respecta a los sujetos incapaces
y no pueden obtenerse datos de validez comparable en ensayos clínicos con
personas capaces de dar su consentimiento informado, o por otros métodos de
investigación; »f) el ensayo clínico está directamente relacionado con un problema de salud
del sujeto; »g) hay una base científica para esperar que su participación en el ensayo
clínico genere:i) un beneficio directo para el sujeto incapaz superior a los
riesgos y cargas que le suponga, o »ii) algún beneficio para la población representada por los sujetos incapaces
afectados, cuando el ensayo clínico esté directamente relacionado con una
enfermedad debilitante o que ponga en peligro la vida del sujeto y dicho
ensayo entrañe solo un riesgo y una carga mínimos para el sujeto incapaz
afectado en comparación con el tratamiento estándar de la enfermedad que
padece. »2. El apartado 1, letra g), inciso ii), se ent enderá sin perjuicio de
normativas nacionales más estrictas que prohíban la realización de ensayos
clínicos con sujetos incapaces cuando no haya motivos científicos por los que
quepa esperar que su participación en el ensayo clínico vaya a generar
beneficios directos para el sujeto superiores a los riesgos y cargas que le
suponga. »3. El sujeto de ensayo participará, en la medida de lo posible, en el
procedimiento de consentimiento informado». Además dispone que la entrevista previa con un sujeto potencial de ensayo la
realizará un miembro del equipo de investigación facultado para esa tarea de
conformidad con el derecho nacional del Estado miembro donde tenga lugar la
selección de los potenciales participantes. Sin perjuicio del CI otorgado por los padres (representante legalmente
designado), «un menor, que sea capaz de formarse una opinión y de evaluar la
información que se le facilite, deba prestar su propio consentimiento para
poder participar en un ensayo clínico». (35) En el contexto del art. 31 es de suma importancia dilucidar una de las
condiciones de admisibilidad introducida por el reglamento:el estándar de
riesgo. Nuevamente sujeto a interpretación, este concepto se evalúa a priori a partir
del protocolo del EC del que debe surgir una base científica para esperar que
la participación del sujeto «incapaz» le aporte «un beneficio directo»
«superior a los riesgos y cargas que le suponga». Aquí el «riesgo» forma
parte del balance de un binomio en cuyo polo opuesto está el «beneficio
directo» esperado o potencial (balance riesgo-beneficio para el sujeto de la
investigación). (36) Por el contrario, los casos comprendidos por el punto g.ii transcripto
presentan una cierta dificultad de interpretación. En efecto, la norma
presupone que no existe un «beneficio directo para el sujeto incapaz» sino
«algún beneficio para la población representada por los sujetos incapaces
afectados» y también que «el ensayo clínico esté directamente relacionado con
una enfermedad debilitante o que ponga en peligro la vida del sujeto»
(gravedad del cuadro). Cabría entender que al referirse a la inexistencia de
un probable «beneficio directo» -es decir, tratarse de un supuesto de
beneficio indirecto o para otras personas que padecen esa enfermedad y, por
ende, de carácter excepcional- es condición de admisibilidad que «dicho
padece». En resolución, el punto g.ii del art. 31 al referirse a los ensayos sin
«beneficio directo» adoptaría, como contrapartida, el estándar de riesgo
mínimo, que implica un riesgo mínimo, «en comparación con el tratamiento
estándar de la enfermedad que padece» (aludiendo a la comparación con un
tratamiento probado y aprobado). Esta posible interpretación se respalda a partir de la salvaguarda del
derecho nacional que prevé el propio art. 31, párr.2º, en el caso de que este
no permita «la realización de ensayos clínicos con sujetos incapaces cuando
no haya motivos científicos por los que quepa esperar que su participación en
el ensayo clínico vaya a generar beneficios directos para el sujeto
superiores a los riesgos y cargas que le suponga». (37) Finalmente, una de las posibles interpretaciones de la norma es que la
enfermedad debilitante o que pone en peligro la vida del sujeto es, por su
gravedad, la condición de incapacidad del mismo. Es de hacer notar que la norma del punto g.ii del art. 31 no se corresponde,
respecto de esta última condición de ser una enfermedad incapacitante o de
gravedad, con la del art. 15 del Protocolo Adicional de la Convención de
Derechos Humanos y la Biomedicina sobre la Investigación Biomédica,
Estrasburgo, del 25/1/2005 el cual no hace distingo sobre la situación de
salud. 10. Consentimiento abreviado Se regulan las condiciones en las cuales es admisible el «consentimiento
informado por medios simplificados» (o CI abreviado) en lo que atañe al
alcance de la información que se proporcionará a los sujetos de ensayo, así
como los medios por los cuales ella se hará accesible. Se consideran que son admisibles estos procedimientos en determinados ensayos
clínicos en los que la metodología del ensayo requiera asignar, a grupos de
sujetos, en lugar de hacerlo individualmente a dichos sujetos, a la recepción
de diferentes medicamentos en investigación. (38) Sin embargo, los
medicamentos en investigación se utilizan de acuerdo a los prospectos
aprobados, y cada sujeto de ensayo recibe un tratamiento estándar con independencia
de si acepta o rechaza participar en el ensayo clínico, o se revoca el
otorgado. Por ello son ensayos catalogados como de riesgo mínimo. En este procedimiento se prevé que la única consecuencia de la negativa del
sujeto a participar sería que los datos que le conciernen no se utilicen en
el ensayo clínico. Las condiciones de admisibilidad de este mecanismo de obtención del CI está
regulado en el art.30 que prescribe: «a) los medios simplificados para
obtener el consentimiento informado no contravienen el derecho del Estado
miembro implicado; b) la metodología del ensayo clínico requiere que asigne a
grupos de sujetos de ensayo, en lugar de a sujetos individuales, a la
recepción de diferentes medicamentos en investigación en un ensayo clínico; c)
se trata de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención y los
medicamentos en investigación se utilizan de conformidad con las condiciones
de la autorización de comercialización; d) no se realizan intervenciones
distintas a las del tratamiento estándar de los sujetos de ensayo afectados;
e) en el protocolo se justifica la obtención del consentimiento informado por
medios simplificados y se describe el alcance de la información que se
proporcionará a los sujetos de ensayo, así como los medios por los que se
proporcionará esa información». En nuestro ordenamiento nacional se prevé un supuesto de emergencia en el que
resulta procedente (y autorizado) utilizar un procedimiento de CI abreviado o
resumido. En efecto, la Resolución MS 1480/11 establece: «1.1.4. En situaciones
de emergencia médica que requieran una intervención inmediata, podrá
utilizarse un resumen, aprobado por el CEI, de la información escrita para el
participante. La información oral deberá suministrarse en presencia de un
testigo independiente, quien deberá firmar, junto al investigador, el resumen
de información y el formulario de consentimiento.El participante o su
representante deberán firmar el formulario de consentimiento y recibir luego
un original del mismo y una copia del resumen de la información». La norma acertadamente no se refiere al «representante legal» sino a quien representa
(o subroga) al sujeto y firma el formulario FCI resumido apropiado a la
premura del cuadro. Por su parte, si hay un familiar competente para la toma de decisiones
médicas que «representa» a la persona, la presencia de un testigo carece de
sentido. No está de más advertir que, frente a la subrogación, el régimen de
investigación clínica debe prever requisitos y condiciones estrictas de
admisibilidad científica y bioética. Dichas condiciones atinentes a la
pertinencia del estudio están previstas en la Resolución MS 1480/11 (A5
"Selección de los participantes", entre otras). 11. Investigaciones en situaciones de urgencia El reglamento admite y, naturalmente, regula las circunstancias excepcionales
que habilitan una investigación en sujetos que se hallan atravesando
situaciones de urgencia. Este procedimiento está regulado en el art.35
(«ensayos clínicos en situaciones de urgencia») y prevé como nota
característica, el diferimiento del otorgamiento del consentimiento que, por
tal razón, se denomina «consentimiento informado en situaciones de urgencia».
Las situaciones clínicas aludidas se vinculan a distintos casos, por ejemplo,
de pacientes cuya vida corre peligro de forma súbita o repentina debido a
cuadros derivados de politraumatismos, ictus o infarto cardíaco y, por tal
motivo, necesitan una intervención médica inmediata. Todas estas circunstancias que prevé la norma -con frecuencia- son aquellas
en las cuales, los sujetos, antes de la emergencia del evento causal, eran
plenamente capaces y, una vez producida «una afección súbita grave o que pone
en peligro la vida», devienen incompetentes (o carentes de voluntad). En los
hechos se alude a una causa física (traumatismo) o mental (inconsciencia,
etc.) que les impiden a los sujetos (pacientes) otorgar el CI por sí mismos. Como establece el reglamento, se trata de un supuesto de excepción al
requisito del CI (libre y voluntario). De suerte que «en ciertas situaciones
de urgencia, no es posible obtener el consentimiento informado antes de la intervención.
Por consiguiente, el presente Reglamento debe establecer reglas claras que
permitan incluir a estos pacientes en el ensayo clínico, en condiciones muy
estrictas». En este régimen, la incorporación del sujeto al estudio y la realización de
la «primera intervención», prevista detalladamente en los procedimientos del
protocolo, se adopta con antelación a «recabarse el consentimiento informado
para participar». Posteriormente a la aludida intervención, se solicitará el
consentimiento informado «para que el sujeto continúe participando en el
ensayo clínico» (según el régimen general del art.29) o a «su representante
legalmente designado» (cuando se trate de personas «incapaces» o menores de
edad -excepción de la excepción-). Sin perjuicio de lo anterior, «cuando el consentimiento informado se haya
obtenido del representante legalmente designado, el consentimiento informado
para continuar participando en el ensayo clínico se recabará del sujeto en
cuanto sea capaz de darlo». Además, si «el sujeto de ensayo o, en su caso, su representante legalmente
designado no otorgan su consentimiento, serán informados de su derecho a
objetar al uso de los datos obtenidos del ensayo clínico». Respecto de su pertinencia ética, el reglamento establece varias condiciones
(39) fundamentales que deben satisfacerse para la admisibilidad de tales EC,
a saber: «a) por la urgencia de la situación, causada por una afección súbita
grave o que pone en peligro la vida, el sujeto de ensayo no es capaz de
otorgar previamente el consentimiento informado ni de recibir información
previa sobre el ensayo clínico; »b) hay una base científica para esperar que la participación del sujeto en
el ensayo clínico tiene el potencial de generar un beneficio directo
clínicamente relevante para el sujeto que se traduzca en una mejora
apreciable relacionada con la salud que alivie el sufrimiento o mejore la
salud del sujeto de ensayo o el diagnóstico de su enfermedad; »c) no es posible proporcionar toda la información previa al representante
legalmente designado y obtener previamente su consentimiento informado en el
margen de tiempo necesario para aplicar el tratamiento; »d) el investigador certifica que no le consta que el sujeto de ensayo haya
formulado previamente objeciones a participar en el ensayo clínico; »e) el ensayo clínico está directamente relacionado con una enfermedad del
sujeto de ensayo a raíz de la cual no es posible, en el margen de tiempo
necesario para aplicar el tratamiento, obtener previamente el consentimiento
informado del sujeto o de su representante legalmente designado y darle
información previa, y el ensayo clínico es de tal naturaleza que solo puede
efectuarse en situaciones de urgencia; »f) el ensayo clínico presenta unriesgo mínimo para el sujeto de ensayo y le
impone una carga mínima en comparación con el tratamiento estándar de la
enfermedad del sujeto». Nuevamente en esta parte se hace uso del estándar de «riesgo mínimo»
adicional al tratamiento prescripto para el cuadro de salud de la persona. En comparación, la Ley 3301 de Investigaciones en Salud de la
Ciudad Autónoma de Buenos Aires (40) prevé los estudios en situaciones de
emergencia en su art. 11, inc. 5.c , si bien con una importante
restricción (que «no exista otra alternativa médica disponible»), según el
siguiente texto: «c. En situaciones de emergencia, si no es posible obtener
el consentimiento informado de la persona, se deberá pedir el consentimiento
del representante legal. Si no fuera posible el consentimiento previo de la
persona o su representante, se deberá obtener el consentimiento de un
familiar o allegado. La inclusión de personas en situación de emergencia debe
encontrarse prevista en el protocolo previamente evaluado y aprobado por el
CEI, en el que se haya tenido en cuenta dicha circunstancia de reclutamiento,
y siempre que la inclusión importe un beneficio para el sujeto y no exista
otra alternativa médica disponible. Se deberá informar a la persona o a su
representante legal tan pronto como sea posible sobre su inclusión en el
estudio y se solicitará el consentimiento previo a la continuación». También la Ley 6580 de la provincia de Tucumán de Investigación en Salud
prevé las investigaciones en casos de emergencia, conforme el siguiente
texto: «Art.15 - En tratamientos de emergencia que impliquen severo riesgo de
vida y cuando se considere necesario administrar medicamentos en proceso de
investigación o bien medicamentos autorizados en dosis y vías de
administración diferentes a las autorizadas, el profesional actuante deberá
requerir con antelación la aprobación de la CACIS (41) o del Comité de Ética
en el caso que existiere, como así también el consentimiento escrito del
paciente, de su representante legal o de su pariente más próximo. »La Comisión Asesora deberá ser informada de los resultados y emitirá opinión
sobre la repetición de los tratamientos en el futuro ante iguales
circunstancias». Por su valor de referencia médica, ética y didáctica es pertinente reproducir
en este lugar las directrices para las situaciones de emergencia y las
causadas por una condición aguda fijadas en las Pautas Éticas Internacionales
CIOMS, 2002. El documento internacional ofrece respaldo teórico y garantías suficientes
para las personas en su relación con las necesidades de la investigación
biomédica en situaciones de emergencia que le impiden a los sujetos elegibles
que otorguen su CI previamente a la iniciación de la intervención
experimental. Las guías de la Pauta 6 de la CIOMS, 2002 prescriben que los riesgos de las
intervenciones y procedimientos experimentales se evaluarán con los
parámetros y directrices dirigidas a fijar limitaciones especiales del riesgo
cuando se investiga en individuos incapaces de dar consentimiento informado
(contenidas en la pauta 9). Sobre el particular, en el comentario sobre la pauta 6, titulada (42)
"Excepción al requisito de consentimiento informado en estudios de
situaciones de emergencia en que el investigador anticipa que muchos sujetos
serán incapaces de consentir", se señala: «Algunas veces los protocolos
de investigación son diseñados para investigar condiciones que ocurren de
forma repentina, incapacitando a los pacientes/sujetos para dar (un)
consentimiento informado. Ello ocurre, por ejemplo, en casos de trauma
cerebral, paro cardiopulmonar y accidente vascular encefálico.En estos casos,
la investigación no puede realizarse con pacientes que pueden dar
consentimiento informado oportunamente y puede que no se disponga de tiempo
para localizar a una persona que tenga la facultad de autorizar. En tales
circunstancias es necesario, a menudo, proceder con las intervenciones de la
investigación tan pronto como estén dadas las condiciones para evaluar un
tratamiento en investigación u obtener el conocimiento deseado. Como esta
clase de excepción de emergencia puede ser anticipada, el investigador
debiera garantizar la evaluación y la aprobación de un comité de evaluación
ética antes de iniciar el estudio. Si es posible, se debiera intentar
identificar a la población que, probablemente, desarrollará la condición que
será estudiada. Esto puede hacerse fácilmente, por ejemplo, si se trata de
una condición que se repite periódicamente en los individuos, como en caso de
convulsiones epilépticas o embriaguez. En tales casos, se debiera contactar a
los potenciales sujetos mientras sean plenamente capaces de otorgar
consentimiento informado e invitarlos a participar en la investigación
durante futuros períodos de incapacidad. Si son pacientes de un médico
independiente que es también el investigador, el médico debiera, de la misma
forma, pedir su consentimiento mientras son plenamente capaces de dar
consentimiento informado. En todos los casos en que la investigación aprobada
ha comenzado sin el consentimiento previo de los pacientes/sujetos incapaces
de dar consentimiento informado a causa de la ocurrencia de una condición
repentina, debieran obtener toda la información relevante tan pronto como
estén en condiciones de recibirla, y debiera obtenerse su consentimiento para
continuar su participación tan pronto como sea razonablemente posible. »Antes de proceder sin consentimiento informado previo, el investigador debe
hacer esfuerzos razonables para localizar a alguien que tenga la facultad de
autorizar en nombre de un paciente incapacitado. Si tal persona puede ser
localizada y se niega a dar su autorización, el paciente no puede ser
reclutado como sujeto.Los riesgos de todas las intervenciones y
procedimientos serán justificados según lo establecido en la pauta 9
(Limitaciones especiales del riesgo cuando se investiga en individuos
incapaces de dar consentimiento informado). El investigador y el comité de
evaluación ética debieran acordar un tiempo máximo de participación de un individuo
sin obtener consentimiento informado del individuo o autorización, según la
legislación aplicable, si la persona no es capaz de dar su consentimiento. Si
para ese momento el investigador no ha obtenido el consentimiento o
autorización -por la imposibilidad de contactar a un representante o por la
negativa del paciente o de la persona o institución facultada para autorizar-
la participación del paciente como sujeto debe concluir. Debiera ofrecerse al
paciente o a la persona o institución que autoriza la oportunidad de prohibir
el uso de datos derivados de la participación del paciente como sujeto, sin
su consentimiento o autorización. »Cuando sea apropiado, los planes para realizar investigación de emergencia
sin consentimiento previo de los sujetos debieran difundirse en la comunidad
en que se realiza. El comité de evaluación ética, los investigadores y los
patrocinadores debieran responder a las preocupaciones de la comunidad en el
diseño y realización de la investigación. Si existe preocupación en la
comunidad sobre la aceptabilidad de la investigación, debiera hacerse una
consulta formal a los representantes designados por ella. La investigación no
debiera realizarse si no tiene un respaldo sustancial de la comunidad
afectada (Ver Comentario sobre la pauta 8, Riesgos para grupos de personas)».
Otra de las directrices se endereza a las condiciones agudas (sepsis,
accidente vascular encefálico, infarto de miocardio, etc.) y se titula:
"Excepción al requisito de consentimiento informado para incluir en
ensayos clínicos a personas incapacitadas para dar consentimiento informado a
causa de una condición aguda". Y sobre el particular continúa la pauta:«Ciertos pacientes con una condición
aguda que los incapacita para dar consentimiento informado pueden ser aptos
para ser incluidos en un ensayo clínico en el cual la mayoría de los
potenciales sujetos son capaces de dar consentimiento informado. Tal ensayo
estaría relacionado con un nuevo tratamiento para una condición aguda, tal
como sepsis, accidente vascular encefálico o infarto de miocardio. El
tratamiento en investigación mantendría la expectativa de beneficio directo y
se justificaría de esa manera, aunque la investigación pudiera involucrar
procedimientos o intervenciones sin beneficio directo, pero de riesg o
mínimo; un ejemplo sería el proceso de aleatorización o recolectar sangre
adicional para propósitos de investigación. En tales casos, el protocolo
inicial, sometido a aprobación por el comité de evaluación ética, debiera
anticipar que algunos pacientes pueden ser incapaces de consentir y proponer
para ellos una forma de consentimiento por apoderado, como la autorización de
un pariente responsable. Cuando el comité de evaluación ética haya aprobado o
aceptado tal protocolo, un investigador puede solicitar la autorización de un
pariente responsable y considerar al paciente como sujeto». 12. Gratuidad de la medicación del estudio La normativa amplía las exigencias de cobertura de la medicación en
investigación a cargo de los promotores o patrocinadores del EC, que
comprende a los medicamentos en investigación (el medicamento experimental y
los medicamentos de referencia o de comparación, incluidos los productos
usados como placebos) y los medicamentos auxiliares (los utilizados en un
ensayo clínico pero no como medicamentos en investigación), destacándolos de
los utilizados como tratamiento de base, para pruebas de provocación, como
tratamiento de rescate o para evaluar los criterios de valoración en un
ensayo clínico.(43) En este contexto se definen los medicamentos
concomitantes como aquellos que no guardan relación con el ensayo clínico ni
son pertinentes para su diseño. En tal sentido, prevé la gratuidad de los medicamentos en investigación, los
medicamentos auxiliares, los productos sanitarios utilizados para
administrarlos o los procedimientos exigidos específicamente por el
protocolo. (44) No obstante lo que dispone el art. 92, se deja reservado a la legislación de
los Estados miembros la competencia para establecer su política sanitaria y
en lo relativo a la materia de organización de servicios sanitarios y
suministro de asistencia médica. (45) En sintonía con la anterior, nuestra legislación, la Resolución MS 1480/11,
establece sobre el particular: P11. «En toda investigación observacional o
experimental, los productos y procedimientos indicados en el protocolo deben
ser gratuitos para todos los participantes». Asimismo, la Disposición ANMAT 6677/10 sobre el particular dispone: 4.9
«Los tratamientos y procedimientos relacionados con el estudio deben ser
gratuitos para todos los participantes». 13. Admisión de varios patrocinadores de un ensayo. Régimen de
responsabilidad El reglamento define al patrocinador o promotor como un «individuo, empresa,
institución u organización responsable de iniciar, gestionar y organizar la
financiación de un ensayo clínico». (46) Se establece un principio general: Todo promotor puede delegar, mediante un
contrato escrito, una parte o la totalidad de sus tareas y funciones (art.
71) a firmas o entidades que reúnan los requisitos adecuados, según las
funciones transferidas. La norma parece reservar en cabeza del cedente las
responsabilidades «en lo que respecta a la seguridad de los sujetos de ensayo
y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico». La normativa prevé un régimen especial cuando el EC tenga más de un
patrocinador («copromotores»), no del todo exento de inconvenientes y
complicaciones para las autoridades estaduales. Cuando participen en el desarrollo de un mismo EC varios patrocinadores:todos
ellos asumirán las responsabilidades que le corresponde al patrocinador
establecidas en el reglamento, a menos que se atribuyan responsabilidades
diferenciadas mediante un contrato (denominado de «delegación o transferencia
de responsabilidades» del EC). Se presume que si el contrato no especifica a
qué promotor se atribuye una determinada responsabilidad esencial, esta recae
en todos ellos. (47) No obstante los patrocinadores serán solidariamente responsables de designar
a uno de ellos como responsable del cumplimiento de las obligaciones del
promotor en cuanto a los procedimientos de autorización establecidos en los
capítulos II y III del reglamento, uno que oficiará de punto de contacto que
se notifique y responda a todas las preguntas de los sujetos de ensayo, los
investigadores o un Estado miembro implicado relacionadas con el ensayo
clínico, y un responsable para aplicar las medidas correctivas o preventivas
adoptadas de conformidad con el art. 77. (48) Cuando la firma o la compañía titular del laboratorio farmacéutico no esté
debidamente constituida en el territorio de la Unión Europea, deberá tener un
«representante legal», función que puede desempeñar una persona física o
jurídica con domicilio o constituida en alguno de los países que conforman
dicho territorio. (49) «Dicho representante legal se encargará de garantizar el cumplimiento de las
obligaciones que incumben al promotor en virtud del presente reglamento, y
será el destinatario de todas las notificaciones al promotor previstas en el
presente reglamento. Toda notificación al representante legal será
considerada notificación al promotor.» En el ámbito nacional, la Disposición ANMAT 6677/10 incorporó las siguientes
normas, que habilitan al patrocinador a delegar en firmas llamadas
«organizaciones de investigación a través de un contrato» (OIC o CRO, en
inglés) algunas o todas las funciones relacionadas con el estudio, en los
siguientes términos: 3.9.«El patrocinador podrá transferir algunas o todas sus funciones
relacionadas con el estudio a una organización de investigación por contrato
(OIC), siempre y cuando esta se encuentre legalmente constituida en el país,
y sin perjuicio de la responsabilidad legal que compete al patrocinador por el
cuidado de los participantes y la integridad de los datos». 3.10. «Las tareas y funciones transferidas y asumidas por la OIC deben ser
establecidas en un acuerdo escrito y firmado por las partes. Las funciones no
especificadas en el acuerdo deberán ser ejercidas por el patrocinador. La OIC
debe cumplir con todas las obligaciones establecidas en esta normativa para
el patrocinador». 14. Responsabilidad de los patrocinadores Se establece que el régimen del Reglamento no modifica los estatutos nacionales
sobre responsabilidad civil y penal de los investigadores, patrocinadores y
personas a las que fueron delegadas funciones propias del EC (arts. 75 y 72).
En tal sentido dichas responsabilidades continuarán rigiéndose por el derecho
interno de los Estados miembros. (50) También se promueve el mecanismo de seguro de la actividad o constitución de
una garantía o un mecanismo similar para garantir a los sujetos la eventual
indemnización de los daños y perjuicios que pudieran sufrir. En ese sentido
el art. 76, 1º párr., dice: «1. Los Estados miembros velarán por que existan
mecanismos de indemnización de los daños y perjuicios que pueda sufrir un
sujeto de ensayo como consecuencia de su participación en un ensayo clínico
realizado en su territorio en forma de seguro, garantía o un mecanismo
similar que sea equivalente en cuanto a su finalidad y acorde a la naturaleza
y el alcance del riesgo». Como régimen de excepción a lo dispuesto en el apdo. 1, se libera a los
promotores de la contratación de un seguro de responsabilidad civil, en los
EC de bajo nivel de intervención, cuando el ordenamiento del Estado implicado
prevea una adecuada reparación de los daños y perjuicios para los
sujetos.(51) Finalmente, un Estado miembro implicado que verifique que un EC autorizado a
un patrocinador no cumple con los requisitos establecidos en el reglamento,
podrá adoptar en su territorio las medidas preventivas y correctivas
siguientes: «a) revocar la autorización de un ensayo clínico en curso; »b) suspender la ejecución de un ensayo clínico; y »c) exigir al promotor una modificación de cualquier aspecto del ensayo
clínico». (52) III. CONCLUSIÓN A modo de conclusión, el régimen europeo de ensayos clínicos es una norma muy
completa. Merece destacarse que allí se han incorporado, a modo de normas
técnico-jurídica y de puntos de evaluación explícitos, diversos criterios de
admisibilidad de un EC, entre los cuales hay que poner énfasis en la
pertinencia de la investigación. A la par de uniformar los informes de evaluación de un EC incluyendo los
criterios de admisibilidad, la propuesta de hacer accesible a la población el
contenido de dichos informes cumple la doble función de satisfacer la
publicidad de las decisiones de la agencia (EMA) y brindar acceso a información
científica, junto con la de permitir el escrutinio de los ciudadanos de las
medidas adoptadas para la protección de los derechos humanos involucrados en
un EC. ---------- (1) Documento: EMA/121340/2011 16/4/2012, The European Medicines Agency
Working Group on Clinical Trials conducted outside of the EU/EEA Reflection
paper on ethical and GCP aspects of clinical trials of medicinal products for
human use conducted outside of the EU/EEA and submitted in marketing
authorisation applications to the EU Regulatory Authorities. En línea:
https://fabiofcantafio.files.wordpress.com/2014/06/guia-ema-p-ec-fuera-de-ue.pdf
[consultado 8/2014]. (2) Reglamento (UE) 536/2014, Publicación en DOUE 27/5/2014. Texto de la
norma, en línea http://eur-lex.europa.eu/legal-content/ES/TXT/?uri=CELEX:32014R0536,
Fuente: EUR-Lex, [consultado el 8/2014]. (3) Reglamento, art. 80, Capítulo XIV "Estructura informática",
portal de la UE. (4) «Estado miembro implicado:Estado miembro en el que se ha presentado una
solicitud de autorización de ensayo clínico o de modificación sustancial en
virtud, respectivamente, de los capítulos II y III del presente Reglamento». (5) Reglamento, art. 5, "Presentación de la solicitud". (6) Reglamento, Considerando, párr. 23º. (7) Reglamento, art. 81, "Base de datos de la UE". (8) Reglamento, art. 81, párr. 3º. (9) Reglamento, art. 81. (10) Reglamento, Considerando, párr. 67º. (11) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), Good Clinical Practices
Document E6 (R1), mayo 1996. Federal Register, 9/5/1997, vol. 62, Nº 90, pp.
25691-25709. (12) Reglamento, Considerando, párr. 80º. (13) Comparar con la Declaración de Helsinski 48ª Asamblea General, Somerset
West, Sudáfrica, octubre 1996 y la 52ª Asamblea General Edimburgo, Escocia,
octubre 2000. 29. «Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de todo
procedimiento nuevo deben ser evaluados mediante su comparación con los
mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos existentes. Ello no
excluye que pueda usarse un placebo, o ningún tratamiento, en estudios para
los que no hay procedimientos preventivos, diagnósticos o terapéuticos
probados». Texto aclaratorio de la 53ª Asamblea General de la WMA, octubre de 2001: «El
párr. 29 de la revisión de octubre de 2000 de la Declaración de Helsinki ha
sido motivo de posibles confusiones e interpretaciones diversas. La WMA,
sensible a ello, recuerda que los ensayos controlados con placebo deben ser manejados
con cuidado extremo y que la metodología de tales estudios debería utilizarse
únicamente en ausencia de un tratamiento de eficacia demostrada.Sin embargo,
el ensayo controlado con placebo puede ser éticamente aceptable, aun en el
caso de disponer de un tratamiento eficaz, en los siguientes casos: Cuando se considera necesario determinar la eficacia o seguridad de un método
preventivo, diagnóstico o terapéutico por razones metodológicas apremiantes y
científicamente lógicas. Cuando se investigue un método preventivo, diagnóstico o terapéutico para un
trastorno menor, siempre y cuando los pacientes que reciban placebo no
presenten riesgos adicionales ni sean susceptibles de sufrir un daño grave o
irreversible. Se deben adoptar el resto de disposiciones de la Declaración de Helsinki,
principalmente la necesidad de realizar revisiones ética y científicamente
apropiadas. (14) Res. MS 1480/11, A9 "Consideraciones especiales para ensayos
clínicos". (15) Ib., P19. (16) Ver: OECD Recommendation on the Governance of Clinical Trials. OECD
Recommendation on the Governance of Clinical Trials, en línea:
http://www.irdirc.org/wp-content/uploads/2013/08/oecd-recommendation-governance-of-clinical-trials.pdf.
(17) Las
pruebas científicas publicadas que respalden la seguridad y la eficacia de un
medicamento en investigación, que no se utilice según las condiciones de la
autorización de comercialización, pueden incluir datos de alta calidad
publicados en artículos de revistas científicas, así como protocolos de
tratamiento nacionales, regionales o institucionales, informes de evaluación
de tecnologías de la salud y otras pruebas procedentes. (18) Reglamento, art. 2 "Definiciones". (19) Reglamento, Considerando, párr. 11º. Ver también arts. 5, 6, 30, entre
otros. (20) Reglamento, "Definiciones". (21) Reglamento, art. 6. (22) P. ej. Ley 3301 CABA, art. 5, "Garantías", inc. 5: «Relevancia
comunitaria de la investigación. Al momento de evaluar dos o más protocolos
que por razones operativas no pudieran coexistir en la misma institución, el
CEI debe priorizar el tratamiento y aprobación de aquel que se corresponda
con necesidades sanitarias locales y nacionales.El/la responsable de la
investigación explicitará de qué modo la investigación se relaciona con necesidades
sanitarias locales, qué beneficios potenciales existe para la población local
y cómo esta accederá razonablemente a los resultados y beneficios de la
investigación». (23) P. ej. Ley 3301 CABA, art. 5, "Garantías", inc. 12:
«Participación de sujetos en situación de vulnerabilidad. La investigación en
sujetos en situación de vulnerabilidad solo podrá llevarse a cabo para un
potencial beneficio directo de estas personas y si este resulta aceptable en
proporción a los riesgos de la investigación. La investigación deberá guardar
relación directa con alguna enfermedad que padezca la persona en situación de
vulnerabilidad o bien ser de naturaleza tal que solo pueda ser realizada en
tal categoría de personas. En estos casos y a los fines de la aprobación del
protocolo, los CEI recabarán asesoramiento de expertos sobre las cuestiones
clínicas, éticas y psicosociales en el ámbito de la materia que sea
determinante de la vulnerabilidad». (24) Reglamento, Considerando, párr. 13º. (25) Que trata sobre «la justificación de la distribución por sexos y edad de
los sujetos de ensayo y, si se excluye del ensayo a un grupo de género o edad
específico o este está infra representado en el ensayo clínico, la
explicación de las razones y la justificación de estos criterios de
exclusión». (26) Reglamento, "Definiciones", 11. (27) Reglamento, Considerando, párr. 15º. (28) Texto incorporado, basado en el Protocolo Adicional de la Convención de
los Derechos Humanos y la Biomedicina (1997), Respecto a la Investigación
Biomédica, Estrasburgo, 25/1/2005. En línea:
http://www.idhc.org/esp/documents/Bioetica/ProtocAdd_invbiomed2005.pdf
[consultado el 8/2014]. (29) Directiva 2001/20/EC, art. 3 "Protección de los sujetos del
ensayo": «2.Un ensayo clínico podrá iniciarse solo si, en particular: »... b) el sujeto del ensayo o, cuando la persona no esté en condiciones de
dar su consentimiento informado, su representante legal ha tenido la
oportunidad, mediante una entrevista previa con el investigador o con un
miembro del equipo de investigación, de entender los objetivos del ensayo,
sus riesgos e inconvenientes, así como las condiciones en las que se llevará
a cabo, y se le ha informado de su derecho a retirarse de los ensayos en
cualquier momento». (30) Reglamento, Considerando, párr. 27º. (31) Reglamento, "Definiciones". (32) Pauta 15. Investigación en que participan individuos cuyos trastornos
mentales o conductuales los incapacitan para dar adecuadamente consentimiento
informado. (33) Versión en inglés: «legally authorised representative». También se lo
denomina «Surrogate Consent». (34) Reglamento, Cap. V, art. 31, "Ensayos clínicos con sujetos
incapaces". (35) Reglamento, Considerando, párr. 32º. (36) Reglamento, art. 31, parte 1, g y i. (37) Reglamento, art. 31, parte 2. El apdo. 1, letra g, inc. ii: «se
entenderá sin perjuicio de normativas nacionales más estrictas que prohíban
la realización de ensayos clínicos con sujetos incapaces cuando no haya
motivos científicos por los que quepa esperar que su participación en el
ensayo clínico vaya a generar beneficios directos para el sujeto superiores a
los riesgos y cargas que le suponga». (38) Reglamento, Considerando, párr. 33º. (39) Reglamento, art. 35, párr. 1º. (40) Ley 3301 del 26 de noviembre de 2009 CABA, Decreto 58/11 (reglamentario
L. 3301). (41) Comisión de Asesoramiento y Control de Investigaciones en Salud (CACIS).
(42) Pauta 6 "Obtención de consentimiento informado: Obligaciones de
patrocinadores e investigadores". (43) Reglamento, Considerando, párr. 54º. (44) Reglamento, art. 92 "Medicamentos en investigación, otros productos
y procedimientos gratuitos para el sujeto de ensayo". (45) Reglamento, Considerando, párr. 77º. (46) Reglamento, Reglamento, Definiciones, «promotor». (47) Reglamento, art. 72, párr. 1º. (48) Reglamento, Capítulo XIII "Supervisión por los Estados miembros,
inspecciones y controles de la unión", art. 77 "Medidas correctoras
que han de tomar los Estados miembros". (49) Reglamento, art. 74 "Representante legal del promotor en la
Unión". (50) Reglamento, Considerando, párr. 61º. Si bien la nota se refiere
expresamente a las materias sometidas al derecho nacional tal como los
presupuestos de la responsabilidad, la determinación de la causalidad legal,
a los daños comprendidos y la determinación de los tipos penales. (51) Reglamento, art. 76, párr. 3º. (52) Reglamento, art. 77, párr. 1º. (*) Posgrado en Propiedad Intelectual, UBA. Asesor Legal, Dirección de
Asuntos Jurídicos, ANMAT. Publicado por

References: Resolución 
 resolución 
 artículo 28
 artículo
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 Resolución 
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