Source: https://www.izi.fraunhofer.de/de/abteilungen/standort-leipzig/gmp-zell-und-gentherapie/projekte.html
Timestamp: 2019-09-16 10:20:16+00:00

Document:
GMP Zell- und Gentherapie – Projekte - Fraunhofer IZI
Herstellung klinischer Prüfpräparate einer Gentherapie zur Behandlung von HIV-Infektionen
Im Rahmen einer klinischen Studie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) und des Heinrich-Pette-Instituts, Leibniz Institut für Experimentelle Virologie (HPI), werden zukünftig in der GMP-Reinraumanlage des Fraunhofer IZI die Prüfpräparate für eine neuartige Gentherapie hergestellt.
Das Verfahren wurde von Forscherinnen und Forschern des HPI und der TU Dresden entwickelt. Mit einer molekularen Genschere (Brec1 genannt), wird dabei das Provirus aus dem Genom von hämatopoetischen Stammzellen zielgerichtet mittels »Genome Editing« herausgeschnitten. Patienten sollen damit dauerhaft und nebenwirkungsarm von HIV befreit werden. [Link] Nachdem in präklinischen Experimenten die meisten Fragen zur Aktivität und Toxizität des Verfahrens geklärt worden sind, müssen die Ergebnisse nun durch klinische Studien in HIV-Patienten bestätigt werden.
Im Februar 2019 startete der Prozesstransfer am Fraunhofer IZI, damit die Herstellung der genmodifizierten hämatopoetischen Stammzellen unter GMP-Bedingungen und gemäß den regulatorischen Anforderungen an die Arzneimittelproduktion erfolgen kann. Nach Erlangung der Herstellungserlaubnis nach §13 AMG sollen im Jahr 2020 die ersten Prüfpräparate an das UKE ausgeliefert werden.
Pressemitteilung Heinrich-Pette-Institut | Rekombinase Brec1 richtungsweisend für zukünftige HIV-Therapie | 22. Februar 2016Pressemitteilung Heinrich-Pette-Institut | Rekombinase Brec1 richtungsweisend für zukünftige HIV-Therapie | 22. Februar 2016
Herstellung von Kymriah®
Die CAR-T-Zelltherapie ist eine neuartige Krebsimmun­therapie. Sie nutzt körpereigene T-Zellen des Patienten, um bestimmte Krebsarten zu bekämpfen. Dazu werden die Zellen in der Klinik durch eine Leukapherese entnommen und in vitro gentechnisch so umprogrammiert, dass sie mittels eines chimären Antigenrezeptors (CAR) Krebszellen und andere Zellen erkennen, die ein spezielles Antigen auf der Zell­oberfläche tragen. Nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie werden die umprogrammierten Zellen per Infusion dem Patienten verabreicht, wo sie sich vermehren und die Immunreaktion starten können.
Im August 2017 wurde mit Kymriah® (CTL019 / Tisagen­lecleucel) die erste CAR-T Zell­therapie in den USA verfügbar. Kymriah® erhielt die FDA-Zulassung für Kinder und junge Erwachsene bis zu 25 Jahren mit akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL), die auf übliche Therapien nicht ansprechen oder bereits Rückfälle erlitten haben, sowie im Mai 2018 für erwachsene Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), die nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien Rückfälle erlitten oder gar nicht erst auf die Therapien angesprochen haben. Am 27. August 2018 hat Novartis die Zulassung der Europäischen Kommission für diese beiden Indikationen bekanntgegeben.
Das Fraunhofer IZI ist schon seit längerer Zeit eine zentrale Herstellungs- und Entwicklungsstätte für dieses innovative CAR-T-Zelltherapeutikum für verschiedene klinische Studien in Europa. In den nächsten Jahren werden in der Haupt­abteilung GMP Zell- und Gentherapie des Fraunhofer IZI neben klinischen Prüfpräparaten nun übergangsweise auch verschreibungspflichtige zugelassene T-Zelltherapien hergestellt. Nach einem einjährigen Technologietransfer aus dem Novartis-Werk Morris Plains in New Jersey, USA, und der Erlangung einer Herstellungserlaubnis nach §13 Arzneimittelgesetz wurde die erste klinische Charge im August 2016 am Fraunhofer IZI in Leipzig hergestellt. Seitdem produziert die Hauptabteilung GMP Zell- und Gentherapie kontinuierlich CAR-T-Zelltherapeutika für Novartis.
Bis Ende 2018 wurden Chargen im hohen zweistelligen Bereich an Patientinnen und Patienten, darunter sehr viele Kinder, quer durch Europa ausgeliefert. Die sehr komplexe Herstellung eines Zellpräparats dauert mehrere Tage und beinhaltet neben dem Einsatz modernster Gerätetechnik auch manuelle Arbeitsschritte. Vor der Freigabe für die Anwendung am Menschen finden umfangreiche analytische Freigabekontrollen am Endprodukt (u.a. auf Identität, Reinheit, In-vitro-Wirksamkeit, mikrobiologische Sicherheit) und eine ausführliche Prüfung der Chargendokumentation statt.
Fraunhofer IZI und Novartis setzen erfolgreiche Zusammenarbeit in der CAR-T Zelltherapie fort | 31. August 2018Fraunhofer IZI und Novartis setzen erfolgreiche Zusammenarbeit in der CAR-T Zelltherapie fort | 31. August 2018
Pressemitteilung Novartis | Novartis und das Fraunhofer IZI geben Kooperation in der CAR-T Zelltherapie für Patienten in Europa bekannt | 31. August 2018Pressemitteilung Novartis | Novartis und das Fraunhofer IZI geben Kooperation in der CAR-T Zelltherapie für Patienten in Europa bekannt | 31. August 2018
Novartis: Wie die CAR-T-Zell-Therapie funktioniertNovartis: Wie die CAR-T-Zell-Therapie funktioniert
Das Projekt wird als Pilotvorhaben durch die Proof-of-Concept-Initiative gefördert. Diese wurde gemeinsam von der Fraunhofer-Gesellschaf, der Helmholtz-Gemeinschaft und der Deutschen Hochschulmedizin ins Leben gerufen, um die Translation von innovativen, vielversprechenden Forschungsvorhaben zu fördern.
Universitätsklinikum Würzburg, Medizinische Klinik und Poliklinik IIUniversitätsklinikum Würzburg, Medizinische Klinik und Poliklinik II
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC)Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC)
autoCard-Studie
Mitarbeiterin bei der mikroskopischen Begutachtung der Zellen
Adhärente CardAPcells in Kultur
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind nach wie vor die Haupt­todesursache in Europa. In Deutschland sterben jährlich ca. 60 000 Menschen an einer Herzmuskelschwäche. Eine große Hoffnung gibt die sogenannte regenerative Medizin.
Am Fraunhofer IZI werden in Zusammenarbeit mit der Charité-Universitätsmedizin Berlin zukünftig klinische Prüf­präparate »CardAPcells« (cardiac-derived adherent proliferat­ing cells) hergestellt. Das Therapeutikum enthält myokardiale Zellen, die aus patienteneigenen Herzmuskelbioptaten isoliert und in einem mehrwöchigen Kultivierungsprozess expandiert werden. Nach Erreichen der erforderlichen Zellkonzentra­tionen (i.d.R. nach 4 bis 6 Wochen) sollen die Zellen nach finaler Formulierung als Suspension zum einen per Tropf­infusion intravenös (i.v.) und zum anderen intramyokardial mittels MYOSTAR™NOGA-System direkt in den Herzmuskel appliziert werden. Das Prüfpräparat »CardAPcells« soll als Standardbehandlung für die Patienten etabliert werden und ihnen die Chance auf eine bessere Lebensqualität geben. Da es sich um körpereigene Herzzellen handelt, wird eine Gefahr von Abstoßung ausgeschlossen. Zusätzlich wird die ungerichtete Bildung von Narbengewebe (Fibrose) verringert.
Im Projekt wurden im Rahmen des Technologietransfers zunächst Testchargen hergestellt, anhand derer der Prozess sowie der Einsatz entsprechender Materialien und Reagenzien in Bezug auf die anspruchsvolle Herstellung unter GMP-Bedingungen optimiert wurde. Anschließend erfolgte die Validierung des im Reinraum des Fraunhofer IZI durchzu­führenden Prozesses. Anhand von Proben der drei hergestellten Validierungschargen wurden zudem die analytischen Methoden der Sicherheitsparameter (Prüfung auf Myco­plasmen, Sterilität und Bakterien-Endotoxine) erfolgreich validiert. Parallel dazu erfolgte die Beantragung der Her­stellungserlaubnis gemäß §13 AMG bei der zuständigen Landes­behörde der Landesdirektion Sachsen, welche im Februar 2018 zur Abnahmeinspektion vor Ort war. Aufgrund des positiven Verlaufs der Inspektion wurde dem Fraunhofer IZI die Herstellungserlaubnis nach §13 Arzneimittelgesetz ohne Auflagen erteilt. Durch den Sponsor erfolgte im August 2018 die Einreichung der Studienunterlagen zur Prüfung durch das Paul-Ehrlich-Institut. Weiterhin wurde im November 2018 die Gewebeentnahmeerlaubnis gemäß § 20b AMG beim Landesamt für Gesundheit und Soziales Berlin beantragt.
Die Herstellung des ersten »CardAPcells«-Produkts zur Behandlung eines Patienten kann erst nach Erhalt der Gewebe­entnahmeerlaubnis gemäß § 20b AMG, dem positiven Votum der zuständigen Ethikkommission des Landes Berlin sowie der behördlichen Genehmigung der autoCard-Studie durch das Paul-Ehrlich-Institut erfolgen.
Online im Internet; URL: https://www.izi.fraunhofer.de/de/abteilungen/standort-leipzig/gmp-zell-und-gentherapie/projekte.html
Datum: 13.9.2019 22:24

References: §13
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 § 20
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