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Timestamp: 2020-05-30 17:23:26+00:00

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FICHA TECNICA ILARIS 150 mg POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE
Ilaris 150 mg polvo para solución inyectable
Un vial contiene 150 mg de canakinumab*.
Después de la reconstitución, cada ml de la solución contiene 150 mg de canakinumab.
* anticuerpo monoclonal humano obtenido mediante la tecnología del ADN recombinante en células de mieloma Sp2/0 de ratón
Ilaris está indicado para el tratamiento de los siguientes síndromes de fiebre periódica autoinflamatorios en adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años de edad y mayores:
Ilaris está indicado para el tratamiento de los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS*) incluidos:
Síndrome de Muckle-Wells (MWS*),
Enfermedad neonatal multisistémica inflamatoria (NOMID*) / síndrome infantil neurológico cutáneo y articular crónico (CINCA*),
Manifestaciones graves del síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío (FCAS*) / urticaria familiar fría (FCU*) que presente signos y síntomas más allá de la erupción de tipo urticaria inducido por el frío.
Síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS*)
Ilaris está indicado para el tratamiento del síndrome periódico asociado al receptor del factor (TNF*) de necrosis tumoral (TRAPS).
Síndrome de hiperinmunoglobulina D (HIDS*)/deficiencia de mevalonato quinasa (MKD*)
Ilaris está indicado para el tratamiento del síndrome de hiperinmunoglobulina D (HIDS)/deficiencia de mevalonato quinasa (MKD).
Ilaris está indicado para el tratamiento de la fiebre Mediterránea familiar (FMF). Ilaris se debe administrar en combinación con colchicina, si es apropiado.
Ilaris también está indicado para el tratamiento de:
Ilaris está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Still activa incluyendo la enfermedad de still del adulto (ESA) y la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJS) en pacientes de 2 años de edad o mayores que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento previo con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y corticosteroides sistémicos. Ilaris puede ser administrado en monoterapia o en combinación con metotrexato.
Ilaris está indicado para el tratamiento sintomático de pacientes adultos con ataques frecuentes de gota artrítica (al menos 3 ataques en los 12 meses previos) en los cuales está contraindicado el tratamiento con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y colchicina, no está tolerado, o no responden adecuadamente, y en los cuales no son adecuadas las series repetidas de corticoides (ver sección 5.1).
Para CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF y enfermedad de Still, el tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la indicación.
Para gota artrítica, el médico debe tener experiencia en el uso de medicamentos biológicos e Ilaris debe ser administrado por un profesional sanitario.
CAPS: Adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años de edad
La dosis inicial recomendada de canakinumab para pacientes con CAPS es:
Adultos, adolescentes y niños ≥ de 4 años de edad:
150 mg para pacientes cuyo peso corporal sea > 40 kg
2 mg/kg para pacientes cuyo peso corporal sea ≥ 15 kg y ≤ 40 kg
4 mg/kg para pacientes cuyo peso corporal sea ≥ 7,5 kg y < 15 kg
Niños desde 2 a < 4 años de edad:
4 mg/kg para pacientes cuyo peso corporal sea ≥ 7,5 kg
Se administra cada ocho semanas como una dosis única mediante una inyección subcutánea.
En pacientes con una dosis inicial de 150 mg o 2 mg/kg, si no se consigue una respuesta clínica satisfactoria (resolución de la erupción y otros síntomas inflamatorios generalizados) una vez transcurridos 7 días desde el inicio del tratamiento, puede considerarse una segunda dosis de canakinumab de 150 mg ó 2 mg/kg. Si, en lo sucesivo, se consigue una respuesta completa al tratamiento, se debe mantener el régimen con dosis elevadas de 300 mg o 4 mg/kg cada 8 semanas. Si no se consigue una respuesta clínica satisfactoria una vez transcurridos 7 días de esta dosis aumentada, puede considerarse una tercera dosis de canakinumab a 300 mg o 4 mg/kg. Si, en lo sucesivo, se obtiene una respuesta completa al tratamiento, se debe considerar el régimen con dosis elevadas de 600 mg o 8 mg/kg cada 8 semanas, en base a la valoración clínica individual.
Para pacientes con una dosis inicial de 4 mg/kg, si no se consigue una respuesta clínica satisfactoria una vez transcurridos 7 días del inicio del tratamiento, puede considerarse una segunda dosis de canakinumab 4 mg/kg. Si, en lo sucesivo, se obtiene una respuesta clínica completa, se debe considerar el mantenimiento del régimen con dosis elevadas de 8 mg/kg cada 8 semanas, en base a la valoración clínica individual.
TRAPS, HIDS/MKD y FMF: Adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años de edad
La dosis de inicio recomendada de canakinumab para pacientes con TRAPS, HIDS/MKD y FMF es:
150 mg para pacientes con peso corporal > 40 kg
2 mg/kg para pacientes con peso corporal ≥ 7,5 kg y ≤ 40 kg
Se administra cada cuatro semanas como dosis única por inyección subcutánea.
Si no se alcanza una respuesta clínica satisfactoria 7 días después de iniciar el tratamiento, se puede considerar una segunda dosis de canakinumab de 150 mg o 2 mg/kg. Si se alcanza una respuesta completa al tratamiento, se debe mantener la pauta de dosis elevadas de 300 mg (o 4 mg/kg para pacientes que pesan ≤ 40 kg) cada 4 semanas.
El médico debe volver a considerar la continuación del tratamiento con canakinumab en pacientes sin mejoría clínica.
Enfermedad de Still (AIJS y ESA)
La dosis recomendada de canakinumab para pacientes con enfermedad de Still con peso corporal ≥ 7,5 kg es de 4 mg/kg (hasta un máximo de 300 mg), administrado por inyección subcutanea cada cuatro semanas. En pacientes sin mejoría clínica el médico que lo trate considerará si debe continuar con el tratamiento de canakinumab.
Se debe iniciar u optimizar el manejo de la hiperuricemia con tratamientos adecuados para disminuir el urato (ULT, de sus singlas en inglés). Canakinumab se debe utilizar como un tratamiento a demanda para tratar los ataques de gota artrítica.
La dosis recomendada de canakinumab para pacientes adultos con gota artrítica es 150 mg administrados subcutáneamente como una única dosis durante un ataque. Para un efecto máximo, se debe administrar canakinumab tan pronto como sea posible después del inicio de un ataque de gota artrítica.
Los pacientes que no responden al tratamiento inicial no deben volver a ser tratados con canakinumab. En pacientes respondedores y que requieren un retratamiento, debe haber un intervalo de al menos 12 semanas antes de que se administre una nueva dosis de canakinumab (ver sección 5.2).
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD y FMF
No se ha establecido la seguridad y eficacia de canakinumab en pacientes menores de 2 años de edad con CAPS, TRAPS, HIDS/MKD y FMF. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de canakinumab en pacientes menores de 2 años de edad con AIJS. No se dispone de datos.
No existe una recomendación de uso específica para canakinumab en la población pediátrica para la indicación de gota artrítica.
Canakinumab no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. No se puede hacer una recomendación posológica.
No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, la experiencia clínica en estos pacientes es limitada.
Por vía subcutánea.
Se recomiendan los siguientes lugares de inyección: muslo superior, abdomen, brazo superior o glúteos. Se recomienda seleccionar un lugar de inyección diferente cada vez que se inyecte para evitar el dolor. Se deben evitar las áreas de piel lesionada, con hematomas o con erupciones. Se debe evitar inyectar en el tejido cicatricial puesto que podría resultar en una exposición insuficiente a canakinumab.
Cada vial es para un solo uso en un único paciente, para una dosis única.
Después de recibir una formación adecuada con respecto a la técnica correcta de inyección, el paciente o sus cuidadores pueden inyectar canakinumab si el médico lo considera apropiado y con seguimiento médico si fuera preciso (ver sección 6.6).
Infecciones graves activas (ver sección 4.4).
Canakinumab está asociado con un aumento en la incidencia de infecciones graves. Por consiguiente, debe controlarse estrechamente la aparición de signos y síntomas de infección en los pacientes durante y después del tratamiento con canakinumab Los médicos deben tener precaución al administrar canakinumab en pacientes con infecciones, con antecedentes de infecciones recurrentes, o con condiciones subyacentes que puedan predisponerles a sufrir infecciones.
Tratamiento de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF y enfermedad de Still (AIJS y ESA)
Canakinumab no se debe iniciar o continuar en pacientes con infecciones graves que requieran intervención médica.
Tratamiento de gota artrítica
Canakinumab no se debe administrar durante una infección activa.
No se recomienda el uso concomitante de canakinumab con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) ya que podría aumentar el riesgo de infecciones graves (ver sección 4.5).
Durante el tratamiento con canakinumab se han notificado casos aislados de infecciones oportunistas o poco habituales (como aspergilosis, infecciones micobacterianas atípicas, herpes zoster). No se puede excluir una relación causal de canakinumab con estos acontecimientos.
En aproximadamente el 12% de los pacientes con CAPS sometidos a una prueba cutánea PPD (derivado proteínico purificado) en los ensayos clínicos, la prueba de seguimiento durante el tratamiento con canakinumab dio un resultados positivo sin que existiera evidencia clínica de una infección tuberculosa latente o activa.
Se desconoce si el uso de inhibidores de interleucina-1 (IL-1) tales como canakinumab incrementa el riesgo de reactivación de tuberculosis. Antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse la existencia de tuberculosis activa y latente en todos los pacientes. Especialmente en pacientes adultos, esta evaluación debe incluir una historia médica detallada. Se deben realizar las pruebas diagnósticas adecuadas (p. ej. prueba cutánea de la tuberculina, la prueba de interferón gamma o radiografía de tórax) a todos los pacientes (deben aplicar las recomendaciones locales). Deben controlarse los síntomas y signos de tuberculosis en los pacientes durante y después del tratamiento con canakinumab. Todos los pacientes deben ser instruidos para pedir consejo médico si aparecen signos o síntomas de tuberculosis (p. ej. tos persistente, pérdida de peso, temperatura subfebril) durante el tratamiento con canakinumab. En el caso de la conversión de un resultado de negativo a positivo en la prueba cutánea PPD, en pacientes con un riesgo alto deben considerarse otras medidas alternativas para la determinación de la infección por tuberculosis.
Se ha observado neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] < 1,5 x 109/l) y leucopenia con medicamentos que inhiben la IL-1, incluyendo canakinumab. No debe iniciarse el tratamiento con canakinumab en pacientes con neutropenia o leucopenia. Se recomienda controlar el recuento de glóbulos blancos (RGB) incluyendo el recuento de neutrófilos antes de iniciar el tratamiento y de nuevo, después de 1 o 2 meses. Para el tratamiento crónico o repetido, también se recomienda controlar el recuento RGB periódicamente durante el tratamiento. Si un paciente sufre neutropenia o leucopenia, debe controlarse estrechamente el RGB y se debe considerar la interrupción del tratamiento.
Se han reportado neoplasias en pacientes tratados con canakinumab. Se desconoce el riesgo de desarrollo de neoplasias con el tratamiento con antiinterleukinas (IL)-1.
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con canakinumab. La mayoría de los casos fueron de carácter leve. Durante el desarrollo clínico de canakinumab en más de 2.600 pacientes, no se describieron reacciones anafilácticas o anafilactoides atribuibles al tratamiento con canakinumab. Sin embargo, no debe excluirse el riesgo de reacciones de hipersensibilidad graves, que no resulta infrecuente con proteínas inyectables (ver sección 4.3).
En los estudios clínicos se han notificado casos de elevaciones transitorias y asintomáticas de los niveles séricos de transaminasas y bilirrubina (ver sección 4.8).
No se dispone de datos sobre el riesgo de transmisión de la infección secundaria a la administración de vacunas vivas (atenuadas) en pacientes tratados con canakinumab. Por lo tanto, no deben administrarse vacunas vivas de forma concomitante con canakinumab a menos que los beneficios superen claramente los riesgos (ver sección 4.5).
Antes de iniciar el tratamiento con canakinumab se recomienda que los pacientes adultos y pediátricos reciban todas las vacunas, según estén indicadas, incluyendo la vacuna pneumocócica y la vacuna de la gripe inactivada (ver sección 4.5).
Mutación en el gen NLRP3 en pacientes con CAPS
La experiencia clínica en pacientes con CAPS sin mutación confirmada en el gen NLRP3 es limitada.
El síndrome de activación macrofágica en pacientes con enfermedad de Still (AIJS y ESA)
El síndrome de activación macrofágica (SAM) es un conocido trastorno potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con enfermedades reumáticas, especialmente enfermedad de Still. Si se produce SAM, o si se sospecha, debe evaluarse y tratarse lo antes posible. Los médicos deben estar atentos a los síntomas de la infección o empeoramiento de la enfermedad de Still, ya que éstos se sabe que desencadenan SAM. Basándose en la experiencia de ensayos clínicos, canakinumab no parece aumentar la incidencia de SAM en pacientes con enfermedad de Still, pero no se puede llegar a ninguna conclusión definitiva.
No se han investigado las interacciones entre canakinumab y otros medicamentos con estudios formales.
Se ha descrito una incidencia aumentada de infecciones graves con otro bloqueante de la IL-1 en combinación con inhibidores del TNF. No se recomienda el uso de canakinumab con inhibidores del TNF ya que esto puede aumentar el riesgo de infecciones graves.
La expresión de las enzimas hepáticas CYP450 puede ser suprimida por las citocinas que estimulan la inflamación crónica, tales como interleucina-1 beta (IL-1 beta). De este modo, la expresión de CYP450 puede revertirse cuando se introduce un tratamiento con un inhibidor potente de la citocina, como canakinumab. Esto es clínicamente relevante para sustratos del CYP450 de estrecho margen terapéutico para los que la dosis se ajusta individualmente. Al iniciar el tratamiento con canakinumab en pacientes que reciben este tipo de medicamentos, es preciso monitorizar el efecto o la concentración del principio activo y ajustar la dosis individual si fuese necesario.
No se dispone de datos sobre los efectos de la administración de vacunas vivas o la transmisión de la infección secundaria a la administración de una vacuna viva en pacientes que reciben canakinumab. Por ello, no deben administrarse vacunas vivas concomitantemente con canakinumab a menos que los beneficios superen claramente los riesgos. Si está indicada la administración de vacunas vivas después del inicio del tratamiento con canakinumab, la recomendación es esperar durante al menos 3 meses después de la última inyección de canakinumab y antes de la próxima dosis (ver sección 4.4).
Los resultados de un estudio en voluntarios adultos sanos demostraron que una única dosis de canakinumab de 300 mg no afectó a la inducción ni a la persistencia de las respuestas de anticuerpos tras la vacunación con la vacuna de la gripe o vacuna meningocócica a base de proteínas glicosiladas.
Los resultados de un ensayo abierto de 56 semanas en pacientes con CAPS de hasta 4 años de edad, demostraron que todos los pacientes que recibieron vacunas no vivas según la práctica clínica habitual para los niños, desarrollaron niveles protectores de anticuerpos.
Mujeres en edad fértil / Contracepción en hombres y mujeres
Las mujeres deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con canakinumab y hasta 3 meses después de la última dosis.
Se dispone de datos limitados sobre la utilización de canakinumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos por lo que respecta a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo para el feto/madre. Las mujeres embarazadas o que desean quedar embarazadas solo deberían tratarse después de un exhaustivo análisis de beneficio/riesgo.
Los estudios en animales indican que canakinumab atraviesa la placenta y se detecta en el feto. No se dispone de datos en humanos, sin embargo como canakinumab es una inmunoglobulina de la clase G (IgG1), es de esperar que se produzca transferencia transplacentaria humana. Se desconoce el impacto clínico. Sin embargo, no se recomienda la administración de vacunas vivas a recién nacidos expuestos a canakinumab in utero durante las 16 semanas siguientes a la última dosis de canakinumab de la madre antes del parto. Las mujeres que reciben canakinumab durante el embarazo deben ser instruidas para que informen al pediatra antes de que administren alguna vacuna a su bebé recién nacido.
Se desconoce si canakinumab se excreta en la leche materna. La decisión de dar el pecho durante el tratamiento con canakinumab sólo debe tomarse después de un análisis exhaustivo del beneficio/riesgo.
Los estudios en animales han demostrado que un anticuerpo murino que actúa sobre la IL-1 beta murina no tuvo efectos adversos sobre el desarrollo en crías de ratón y a los que el anticuerpo les fue transferido (ver sección 5.3).
No se han realizados estudios formales en relación con el efecto potencial de canakinumab sobre la fertilidad en humanos.
Canakinumab no mostró efecto sobre la fertilidad en el macho en monos macho babuinos (C.jacchus). Un anticuerpo murino anti murino IL-1 beta no mostró efectos sobre la fertilidad en ratones macho y hembra (ver sección 5.3).
La influencia de Ilaris sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. El tratamiento con Ilaris puede producir mareo/vértigo o astenia (ver sección 4.8). Los pacientes que experimenten estos síntomas durante el tratamiento con Ilaris deben esperar a que el síntoma remita antes de conducir o manejar maquinaria.
Las reacciones adversas más frecuentes fueron infecciones predominantemente en el tracto respiratorio. Se han observado infecciones graves. Con el tratamiento a más largo plazo no se vio impacto en el tipo o la frecuencia de las reacciones adversas.
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con canakinumab (ver secciones 4.3 y 4.4).
Se han notificado infecciones oportunistas en pacientes tratados con canakinumab (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas se presentan según el sistema de clasificación por órganos y sistemas MedDRA. Dentro de cada órgano y sistema, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia, las más comunes primero. Las categorías de frecuencia se definen utilizando los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Tabla 1 Tabla de reacciones adversas
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, AIJS, gota artrítica
Infecciones del tracto respiratorio (incluyendo neumonía, bronquitis, síntomas gripales, infección vírica, sinusitis, rinitis, faringitis, tonsilitis, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior)
Dolor abdominal superior 1
Enfermedad por reflujo gastroesofágico 2
Artralgia 1
Dolor muscular 1
Fatiga/astenia 2
Disminución del aclaramiento renal de creatinina 1,3
Proteinuria 1,4
Leucopenia 1,5
Disminución del recuento de plaquetas 5
1 En AIJS
2 En gota artrítica
3 De acuerdo al aclaramiento de creatinina estimado, la mayoría fueron transitorios
4 La mayoría fueron trazas transitorias hasta 1 + proteína urinaria positiva por varilla
5 Ver a continuación información adicional
Análisis agrupado de AIJS y ESA
Un total de 445 pacientes con AIJS de 2 a < 20 años de edad recibieron canakinumab en ensayos clínicos, incluyendo 321 pacientes de 2 a < 12 años, 88 pacientes de 12 a < 16 años, y 36 pacientes de 16 a < 20 años. Un análisis de seguridad agrupado de todos los pacientes con AIJS mostraron que en el subgrupo de pacientes con AIJS adultos jóvenes de 16 a < 20 años de edad, el perfil de seguridad de canakinumab fue consistente con el observado en pacientes con AIJS menores de 16 años de edad. El perfil de seguridad de canakinumab en pacientes con ESA en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (GDE01T) en 36 pacientes adultos (de 22 a 70 años de edad) fue similar al observado en pacientes con AIJS.
Datos a largo plazo y anomalías analíticas en pacientes con CAPS
Durante los ensayos clínicos con canakinumab en pacientes con CAPS aumentaron los valores medios de hemoglobina y los de leucocitos, neutrófilos y plaquetas disminuyeron.
Raramente, se han observado elevaciones de las transaminasas en pacientes de CAPS.
En pacientes con CAPS tratados con canakinumab se han observado elevaciones moderadas y asintomáticas de la bilirrubina sérica sin incremento concomitante de transaminasas.
En los estudios abiertos, a largo plazo, con escalado de dosis, en el grupo de dosis de 600 mg o 8 mg/kg se notificaron más frecuentemente casos de infecciones (gastroenteritis, infección del tracto respiratorio, infección del tracto respiratorio superior), vómitos y mareo, que en otros grupos de dosis.
Anomalías analíticas en pacientes con TRAPS, HIDS/MKD y FMF
Aunque en el 6,5% de los pacientes (frecuente) se produjeron reducciones en el recuento de neutrófilos ≥ Grado 2 y en el 9,5% de los pacientes se produjeron reducciones de Grado 1, las reducciones son generalmente transitorias y no se ha identificado infección asociada a neutropenia como una reacción adversa.
Aunque en el 0,6% de los pacientes se produjeron reducciones en el recuento de plaquetas (≥ Grado 2), no se ha identificado la hemorragia como una reacción adversa. En el 15,9% de los pacientes se produjo reducción en las plaquetas de Grado 1, leve y transitoria, sin ninguna hemorragia como reacción adversa asociada.
Anomalías analíticas en pacientes con AIJS
En el programa global de AIJS, se notificó una disminución transitoria del recuento de glóbulos blancos (RGB) ≤ 0,8 x LLN en 33 pacientes (16,5%).
En el programa global de AIJS, se notificó una disminución transitoria en el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de menos de 1 x 109/l en 12 pacientes (6,0%).
En el programa global de AIJS, se observaron disminuciones transitorias en el recuento de plaquetas (<LIN) en 19 pacientes (9,5%).
En el programa global de AIJS, se notificaron una ALT alta y/o una AST > 3 x por encima del límite normal (LSN) en 19 pacientes (9,5%).
Anomalías analíticas en pacientes con gota artrítica
Se notificó disminución del recuento de glóbulos blancos (RGB)≤ 0,8 x límite inferior de la normalidad (LIN) en 6,7% de los pacientes tratados con canakinumab comparado con el 1,4% de los pacientes tratados con acetónido de triamcinolona. La disminución del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) a menos de 1 x 109/l fue reportado en el 2% de los pacientes en los ensayos comparativos. Se observaron casos aislados de recuento de RAN < 0,5 x 109/l (ver sección 4.4).
En los ensayos clínicos con control activo se observó una disminución leve (< LIN y > 75 x 109/l) y transitoria en el recuento de plaquetas de una incidencia mayor (12,7%) con canakinumab versus el comparador (7,7%) en pacientes con gota artrítica.
En los ensayos clínicos comparativos en gota artrítica se observó un incremento transitorio de ácido úrico (0,7 mg/dl a las 12 semanas y 0,5 mg/dl a las 24 semanas) después del tratamiento con canakinumab. En otro ensayo, entre pacientes que estaban iniciando tratamiento con ULT, se observó incremento de ácido úrico. El incremento de ácido úrico no se observó en los ensayos clínicos en la población que no tenía gota (ver sección 5.1).
Se observó un incremento medio y mediano en transaminasa (ALT) de 3,0 U/l y 2,0 U/l, respectivamente, y de aspartato transaminasa (AST) de 2,7 U/l y 2,0 U/l, respectivamente, desde el inicial a la finalización del ensayo en el grupo tratado con canakinumab versus el grupo(s) tratado con acetónido de triamcinolona, sin embargo la incidencia de cambios clínicamente significativos (≥ 3 x el límite superior normal (LSN)) fue mayor en pacientes tratados con acetónido de triamcinolona (2,5% para ambos AST y ALT) comparado con los pacientes tratados con canakinumab (1,6% para ALT y 0,8% para AST).
En los ensayos clínicos de gota artrítica con controlador activo, hubo un incremento medio en triglicéridos de 33,5 mg/dl en los pacientes tratados con canakinumab comparado con una modesta disminución de ‑3,1 mg/dl con acetónido de triamcinolona. La incidencia de pacientes con una elevación de triglicéridos > 5 x límite superior de la normalidad (LSN) fue 2,4% con canakinumab y 0,7% con acetónido de triamcinolona. Se desconoce el significado clínico de este hallazgo.
Datos a largo plazo de un estudio observacional
En un estudio de registro a largo plazo un total de 243 pacientes con CAPS (85 pacientes pediátricos de ≥ 2 a ≤ 17 años de edad y 158 pacientes adultos de ≥ 18 años de edad) se trataron con canakinumab según la práctica clínica habitual (media de 3,8 años de exposición a canakinumab). El perfil de seguridad de canakinumab observado tras el tratamiento a largo plazo en estas condiciones fue consistente con el observado en los ensayos intervencionistas en pacientes con CAPS.
En los estudios intervencionistas participaron 80 pacientes pediátricos con CAPS (2‑17 años de edad) que recibieron canakinumab. En general, no hubo diferencias clínicas significativas en el perfil de seguridad y tolerancia de canakinumab en los pacientes pediátricos comparados con la población general de CAPS (compuesta por pacientes adultos y pediátricos, N=211), incluyendo la frecuencia total y la gravedad de los episodios de infección. Las infecciones del tracto respiratorio superior fueron las infecciones notificadas con mayor frecuencia.
Adicionalmente, se evaluaron 6 pacientes pediátricos menores de 2 años de edad en un ensayo clínico abierto de pequeño tamaño. El perfil de seguridad de canakinumab fue similar al observado en pacientes a partir de 2 años de edad.
En un estudio de 16-semanas, participaron 102 pacientes (2‑17 años de edad) con TRAPS, HIDS/MKD y FMF, que recibieron canakinumab. En general, no hubo diferencias clínicas significativas en el perfil de seguridad y tolerancia de canakinumab en los pacientes pediátricos comparados con la población general.
No se ha observado diferencias significativas en el perfil de seguridad en pacientes ≥ 65 años de edad.
Los casos notificados por sobredosis son limitados. En los primeros ensayos clínicos, pacientes y voluntarios sanos recibieron dosis tan altas como 10 mg/kg, administradas por vía intravenosa o subcutánea, sin evidencia de toxicidad aguda.
En caso de sobredosis, se recomienda controlar la aparición de signos o síntomas de reacciones adversas en el paciente y e instaurar, en caso necesario, un adecuado tratamiento sintomático inmediatamente.
Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de interleucina, código ATC: L04AC08
Canakinumab es un anticuerpo monoclonal anti-interleucina humana-1 beta (IL-1 beta) del isotipo IgG1/κ humano. Canakinumab se une con alta afinidad específicamente a la IL-1 beta humana y neutraliza su actividad biológica mediante el bloqueo de la interacción con los receptores IL-1, lo que permite prevenir la activación del gen inducida por IL-1 beta y la producción de mediadores inflamatorios.
En estudios clínicos, los pacientes de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD y FMF que presentan una sobreproducción incontrolada de IL-1 beta muestran una respuesta rápida y sostenida al tratamiento con canakinumab, es decir, los parámetros de laboratorio tales como niveles altos de la proteína C-reactiva (PCR) y de la proteína A amiloidea (AAS), el recuento elevado de neutrófilos y plaquetas y la leucocitosis se normalizaron rápidamente.
La enfermedad de Still del adulto y la artritis idiopática juvenil sistémica son enfermedades graves autoinflamatorias producidas por la inmunidad innata a través de las citoquinas pro-inflamatorias, siendo la principal, IL-1-beta.
Las características comunes de AIJS y ESA incluyen fiebre, erupción cutánea, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, poliserositis y artritis. El tratamiento con canakinumab mejoró rápidamente y de forma sostenida las características articulares y sistémicas de AIJS con una reducción significativa del número de articulaciones inflamadas, rápida resolución de la fiebre y la reducción de reactantes de la fase aguda en la mayoría de los pacientes (ver Eficacia clínica y de seguridad).
Un ataque de gota artrítica es producido por cristales de urato (urato monosódico monohidratado) en las articulaciones y en los tejidos de alrededor de éstas, que desencadenan la producción de IL-1 beta por parte de los macrófagos residentes, mediante el complejo «NALP3 inflamasoma». La activación de macrófagos y la sobreproducción de IL-1 beta concomitante producen una respuesta inflamatoria dolorosa aguda. Otros activadores del sistema inmune innato, tales como agonistas endógenos de los receptores de tipo «toll-like» pueden contribuir a la activación transcripcional del gen IL-1 beta, iniciando un ataque de gota artrítica. Después del tratamiento con canakinumab, los marcadores inflamatorios CRP o SAA y los signos de inflamación aguda (p. ej. dolor, hinchazón, enrojecimiento) en la articulación afectada remiten rápidamente.
La eficacia y la seguridad de canakinumab han sido demostradas en un total de 211 pacientes adultos y pediátricos con diversos grados de gravedad de la patología y distintos fenotipos de CAPS (incluidos FCAS/FCU, MWS, y NOMID/CINCA). En el estudio pivotal sólo se incluyeron pacientes con mutación NLRP3 confirmada.
En el estudio de fase I/II, el tratamiento con canakinumab mostró un inicio de acción rápido ya sea con la remisión o con una mejoría clínicamente significativa de los síntomas en un día tras la administración. Los parámetros de laboratorio tales como los niveles altos de PCR y AAS, el recuento elevado de neutrófilos y plaquetas, se normalizaron rápidamente al cabo de unos días de la inyección de canakinumab.
El estudio pivotal consistió en un estudio multicéntrico de 48 semanas y tres partes: un periodo abierto de 8 semanas (Parte I), un periodo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas y opción de retirada (Parte II), seguido de un periodo abierto de 16 semanas (Parte III). El objetivo del estudio fue valorar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de canakinumab (150 mg ó 2 mg/kg cada 8 semanas) en pacientes con CAPS.
Parte I: Se observó una respuesta clínica y de biomarcadores completa a canakinumab (definida por el objetivo compuesto de la valoración global de la autoinflamación y la enfermedad cutánea por el médico ≤ mínima y los valores de PCR o AAS < 10 mg/litro) en el 97% de los pacientes durante los 7 primeros días de tratamiento. Se apreciaron mejorías significativas en la valoración clínica por parte del médico de la actividad de la enfermedad autoinflamatoria: en la valoración global de la actividad de la enfermedad autoinflamatoria, la valoración de la enfermedad cutánea (erupción cutánea de tipo urticariforme), artralgias, mialgias, cefalea/migraña, conjuntivitis, fatiga/malestar general, valoración de otros síntomas relacionados y valoración de los síntomas por parte del paciente.
Parte II: En el periodo con opción de retirada del estudio pivotal, la variable principal se definió como la proporción de pacientes con recaída/agravamiento: ninguno de los pacientes (0%) tratados con canakinumab empeoró frente al 81% de los pacientes asignados al grupo placebo.
Parte III: Los pacientes tratados con placebo en la Parte II que empeoraron, recuperaron y mantuvieron la respuesta clínica y serológica tras su incorporación en la fase de extensión abierta con canakinumab.
Tabla 2 Resumen tabulado de la eficacia en el estudio pivotal fase III, controlado con placebo y opción de retirada (Part II)
Estudio fase III, pivotal controlado con placebo y opción de retirada (Parte II)
Canakinumab N=15
Variable principal (agravamiento)
Proporción de pacientes con empeoramiento en la Parte II
Marcadores de la inflamación*
Proteína C reactiva, mg/l
Proteína A amiloidea, mg/l
* cambio medio (mediana) desde el inicio de la Parte II
Se realizaron dos estudios de fase III a largo plazo, abiertos y no controlados. Uno fue un estudio de seguridad, tolerancia y eficacia con canakinumab en pacientes con CAPS. La duración total del tratamiento oscilaba desde los 6 meses a los 2 años. El otro fue un estudio abierto con canakinumab para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes japoneses con CAPS durante 24 semanas, con una fase de extensión hasta 48 semanas. El objetivo primario fue evaluar la proporción de pacientes sin recaídas a las 24 semanas, incluyendo aquellos pacientes a los que se les incrementó la dosis.
En el análisis agrupado de la eficacia para estos dos estudios, el 65,6% de los pacientes que no habían sido tratados previamente con canakinumab alcanzaron una respuesta completa con 150 mg o 2 mg/kg, mientras que el 85,2% de los pacientes alcanzaron una respuesta completa a cualquier dosis. De los pacientes tratados con 600 mg o 8 mg/kg (o incluso superior), el 43,8% alcanzaron una respuesta completa. Menos pacientes de 2 a < 4 años de edad alcanzaron una respuesta completa (57,1%) comparado con pacientes pediátricos de más edad o pacientes adultos. De los pacientes que alcanzaron una respuesta completa, el 89,3% mantuvieron la respuesta sin recaídas.
La experiencia de los pacientes individuales que alcanzaron una respuesta completa después de un escalado de dosis de 600 mg (8 mg/kg) cada 8 semanas sugiere que para pacientes que no alcanzan una respuesta completa o que no mantienen una respuesta completa con las dosis recomendadas (150 mg o 2 mg/kg para pacientes ≥ 15 kg y ≤ 40 kg), una dosis superior puede ser beneficiosa. En pacientes de 2 a < 4 años de edad y en pacientes con síntomas NOMID/CINCA se administró con frecuencia una dosis incrementada comparado con FCAS y MWS.
Se realizó un estudio de registro observacional de 6 años para proporcionar datos sobre la seguridad y eficacia del tratamiento de canakinumab a largo plazo en pacientes adultos y pediátricos con CAPS en la práctica clínica habitual. El estudio incluyó 243 pacientes con CAPS (incluyendo 85 pacientes menores de 18 años de edad). La actividad de la enfermedad se clasificó como ausente o leve/moderada en más del 90% de los pacientes en todos los puntos posteriores a la línea basal del estudio, y la media de los marcadores serológicos de la inflamación (CRP y SAA) fueron normales (< 10 mg/litro) en todos los puntos posteriores a la línea basal. Aunque aproximadamente el 22% de los pacientes que recibieron canakinumab requirieron ajuste de dosis, solo un pequeño porcentaje de pacientes (1,2%) interrumpió el tratamiento con canakinumab debido a la falta de efecto terapéutico.
Los estudios intervencionistas de CAPS con canakinumab comprenden un total de 80 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre 2 y 17 años (aproximadamente la mitad de ellos han sido tratados en base a mg/kg). En general, no hubo diferencias clínicamente significativas en el perfil de eficacia, seguridad y tolerabilidad de canakinumab en pacientes pediátricos comparado con la población general de CAPS. La mayoría de los pacientes pediátricos alcanzaron la mejora en los síntomas clínicos y los marcadores objetivos de la inflamación (p.ej. SAA y CRP).
Se realizó un ensayo abierto de 56 semanas para evaluar la eficacia, seguridad y tolerancia de canakinumab en pacientes pediátricos con CAPS ≤ 4 años de edad. Se evaluaron 17 pacientes (incluyendo 6 pacientes menores de 2 años), utilizando dosis de inicio basadas en el peso de 2‑8 mg/kg. En el ensayo también se evaluó el efecto de canakinumab sobre el desarrollo de anticuerpos a las vacunas estándares para niños. No se observaron diferencias en cuanto a seguridad o eficacia en pacientes menores de 2 años comparado con pacientes a partir de 2 años de edad. Todos los pacientes que recibieron vacunas no vivas según la práctica clínica habitual infantil (N=7), desarrollaron niveles protectores de anticuerpos.
La eficacia y seguridad de canakinumab para el tratamiento de TRAPS, HIDS/MKD y FMF se demostró en un ensayo único, pivotal, de fase III, de 4-partes (N2301) que consistía en tres cohortes separadas por enfermedad.
Parte I: Los pacientes a partir de 2 años de edad, entraron en un periodo de selección de 12-semanas, en cada cohorte de enfermedades, durante el cual se evaluó la aparición de los brotes de la enfermedad.
Parte II: Los pacientes al inicio del brote se aleatorizarion en un periodo de tratamiento controlado con placebo, doble ciego de 16-semanas, durante el cual recibieron 150 mg de canakinumab (2 mg/kg para pacientes con peso corporal ≤ 40 kg) vía subcutánea (s.c.) o placebo cada 4 semanas. A los pacientes > 28 días pero < 2 años de edad se les permitió entrar en el ensayo directamente, en un brazo abierto de la Parte II como pacientes no aleatorizados (y se excluyeron del análisis de eficacia primario).
Parte III: Los pacientes que completaron las 16 semanas de tratamiento y se clasificaron como respondedores, se volvieron a aleatorizar en un periodo de retirada, doble ciego de 24-semanas, durante el cual recibieron canakinumab 150 mg (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) s.c. o placebo cada 8 semanas.
Parte IV: Todos los pacientes de la Parte III tratados con canakinumab fueron elegibles para entrar en el periodo de extensión del tratamiento, abierto, de 72-semanas.
Participaron un total de 185 pacientes a partir de 28 días de edad y un total de 181 pacientes a partir de 2 años de edad se aleatorizaron en la parte II del ensayo.
La variable de eficacia principal del periodo de tratamiento aleatorizado (Parte II) fue la proporción de respondedores en cada cohorte que presentaron resolución de su índice del brote de la enfermedad en el día 15 y no experimentaron un nuevo brote durante el periodo de tratamiento de 16-semanas de recordatorio (definido como respuesta completa). La resolución del índice del brote de la enfermedad se definió como una Evaluación Global del Médico (PGA) del índice de Actividad de la Enfermedad < 2 (“enfermedad mínima o sin enfermedad”) y la PCR dentro de un intervalo normal (≤ 10 mg/l) o reducción ≥ 70% respecto al valor basal. Un nuevo brote se definió como un índice de PGA ≥ 2 (“enfermedad leve, moderada, o grave”) y PCR ≥ 30 mg/l. Las variables secundarias, todas basadas en los resultados a la semana 16 (final de la Parte II), incluyeron la proporción de pacientes que alcanzaron un índice de PGA de < 2, la proporción de pacientes con remisión serológica (definida como PCR ≤ 10 mg/l), y la proporción de pacientes con un nivel de AAS normalizado (definido como AAS ≤ 10 mg/l).
Para la variable de eficacia principal, canakinumab fue superior a placebo en las tres cohortes de enfermedades. Canakinumab también demostró eficacia superior comparado con placebo para la variable secundaria de PGA < 2 y PCR ≤ 10 mg/l en las tres cohortes. Una proporción más elevada de pacientes presentó AAS normalizado (≤ 10 mg/l) a la semana 16 con el tratamiento de canakinumab comparado con placebo en las tres cohortes, con una diferencia estadísticamente significativa observada en los pacientes con TRAPS (ver Tabla 3 con los resultados del estudio a continuación).
Tabla 3 Tabla resumen de eficacia en el ensayo de Fase III, pivotal, aleatorizado, en el periodo de tratamiento controlado con placebo (Parte II)
Canakinumab /N (%)
Variable principal (brote de la enfermedad) - Proporción de pacientes que presentaron resolución del índice del brote de la enfermedad al día 15 y no experimentaron un nuevo brote durante el periodo de tratamiento de 16-semanas de recordatorio
Variables secundarias (marcadores de la inflamación y de la enfermedad)
Evaluación Global del Médico < 2
Proteina C-reactiva ≤ 10 mg/l
Proteína Amiloide A sérica ≤ 10 mg/l
n=número de respondedores; N=número de pacientes evaluables
* indica significancia estadística (una cola) al nivel de 0,025 de acuerdo con el ensayo exacto de Fisher
** indica significancia estadística (una cola) al nivel de 0,025 de acuerdo con el modelo de regresión logística con grupo de tratamiento y valor basal PGA, PCR o SAA respectivamente, como variables explicativas para cada cohorte
En la Parte II del ensayo, los pacientes tratados con canakinumab que presentaban actividad de la enfermedad persistente recibieron una dosis adicional de 150 mg (o 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) durante el primer mes. Esta dosis adicional puede administrarse tan pronto como 7 días después de la primera dosis de tratamiento. Todos los pacientes a los que se les ajustó la dosis permanecieron con la dosis incrementada de 300 mg (o 4 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) cada 4 semanas.
En un análisis exploratorio de la variable principal, se observó que en pacientes con una respuesta inadecuada después de la primera dosis, un ajuste de la dosis dentro del primer mes a una dosis de 300 mg (o 4 mg/kg) cada 4 semanas mejoró el control de los brotes, redujo la actividad de la enfermedad y normalizó los niveles de PCR y AAS.
Se incluyeron en el ensayo dos pacientes con HIDS/MKD no aleatorizados, de > 28 días de edad pero < 2 años y recibieron canakinumab. Un paciente presentó resolución del índice del brote en el día 15 después de recibir una dosis única de canakinumab 2 mg/kg, pero interrumpieron el tratamiento después de esta primera dosis debido a reacciones adversas graves (pancitopenia e insuficiencia hepática). Este paciente se presentó al inicio del ensayo con un antecedente de púrpura trombocitopénica inmune y una situación médica activa de función hepática anormal. El segundo paciente recibió una dosis de inicio de 2 mg/kg de canakinumab y una dosis adicional de 2 mg/kg a la semana 3, y se evaluó a la semana 5 para recibir una dosis de 4 mg/kg administrados cada 4 semanas hasta el final de la Parte II del ensayo. Se alcanzó la resolución del brote de la enfermedad a la semana 5 y el paciente no experimentó ningún nuevo brote al final de la Parte II del ensayo (semana 16).
Se evaluó la eficacia de canakinumab para el tratamiento de SJIA activo en dos estudios pivotales de fase III (G2305 y G2301). Los pacientes reclutados fueron de 2 a < 20 años de edad (edad media de 8,5 años y duración media de la enfermedad de 3,5 años al inicio del estudio) y tenían la enfermedad activa definida como ≥ 2 articulaciones con artritis activa, fiebre y elevación de la CRP.
Estudio G2305
El estudio G2305 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 4 semanas para la evaluación de la eficacia a corto plazo de canakinumab en 84 pacientes aleatorizados que recibieron una dosis única de 4 mg/kg (hasta 300 mg) o de placebo canakinumab. El objetivo primario fue el porcentaje de pacientes que en el día 15 lograron una mejoría mínima del 30% en el criterio de respuesta American College of Rheumatology (ACR) adaptado para incluir ausencia de fiebre. El tratamiento con canakinumab mejoró todos los resultados de respuesta ACR pediátricos en comparación con placebo en los días 15 y 29 (Tabla 4).
Tabla 4 Respuesta ACR pediátricos y estado de la enfermedad en el día 15 y 29
Canakinumab N=43
La diferencia de tratamiento en todos los resultados ACR fue significativa (p ≤ 0.0001)
Los resultados de los componentes del ACR adaptado para pediatría que incluye manifestaciones sistémicas y artríticas, fueron consistentes con los resultados generales de respuesta ACR. El cambio medio en el número de articulaciones con artritis activa y el rango de movimiento limitado, en el día 15, eran del 67% y del 73% para canakinumab (N=43) respectivamente, en comparación con un cambio medio del 0% y 0% para placebo (N=41). El cambio medio en la puntuación de dolor del paciente (0‑100 mm escala analógica visual) en el día 15 fue de ‑50,0 mm para canakinumab (N=43) en comparación con +4,5 mm para placebo (N=25). El cambio medio en la puntuación de dolor entre los pacientes tratados con canakinumab fue consistente en el día 29.
Estudio G2301
Estudio G2301 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con diseño de retirada en la prevención de brotes con canakinumab. El estudio consistió en dos partes con dos objetivos primarios independientes (retirada de esteroides con éxito y tiempo hasta el brote). En la Parte I (abierto) se reclutaron 177 pacientes y recibieron 4 mg/kg (hasta 300 mg) de canakinumab administrado cada 4 semanas durante un máximo de 32 semanas. Los pacientes en la Parte II (doble ciego) recibieron 4 mg/kg de canakinumab o placebo cada 4 semanas hasta que se produjeron 37 brotes.
Retirada de corticoides:
Del total de 128 pacientes que entraron en la Parte I tomando corticoides, 92 intentaron disminuir los corticoides. Cincuenta y siete (62%) de los 92 pacientes que intentaron disminuir la dosis lo consiguieron y 42 (46%), discontinuaron los corticoides.
Tiempo hasta el brote:
Los pacientes que toman canakinumab en la Parte II tenían un 64% menos de riesgo de brotes, en comparación con el grupo placebo (tasa de riesgo de 0,36, IC del 95%: 0,17 a 0,75, p = 0,0032). Sesenta y tres de los 100 pacientes que entraron en la Parte II, ya fueran asignados a placebo o canakinumab, no experimentaron un brote durante el período de observación (hasta un máximo de 80 semanas).
Relacionada con la salud y la calidad de vida los resultados de los estudios G2305 y G2301
El tratamiento con canakinumab mejoró clínicamente de manera significativa la función física de los pacientes y la calidad de vida. En el estudio G2305, la mejoría media del Cuestionario de Evaluación de Salud Infantil de Mínimos Cuadrados fue de 0,69 para canakinumab vs placebo, lo que representa una diferencia mínima clínicamente importante de 3,6 veces de 0,19 (p=0,0002). La mejoría media al final de la Parte I del estudio G2301 fue de 0,88 (79%). Se notificaron mejorías estadísticamente significativas en el Cuestionario de Salud Infantil – en los resultados PF50 de canakinumab vs placebo en el estudio G2305 (p=0,0012 físicamente, p=0,0017 estado psicosocial).
Para evaluar el mantenimiento de la eficacia se combinaron los datos de los estudios G2305, G2301 y el estudio de extensión de las primeras 12 semanas de tratamiento con canakinumab. Estos datos mostraron mejoras similares desde el inicio hasta la semana 12 en las respuestas ACR adaptado pediátrico y de sus manifestaciones a los observados en el estudio controlado con placebo (G2305). En la semana 12, las respuestas ACR adaptado pediátrico 30, 50, 70, 90 y 100 fueron del 70%, 69%, 61%, 49% y 30%, respectivamente, y el 28% de los pacientes tenían enfermedad inactiva (N=178).
Existe evidencia, aunque limitada, de los ensayos clínicos que indica que los pacientes que no responden a tocilizumab o anakinra pueden responder a canakinumab.
Estudio G2301E1
La eficacia observada en los estudios G2305 y G2301 se mantuvo en el estudio abierto de extensión a largo plazo G2301E1. De los 270 pacientes con AIJS en el estudio, 147 pacientes recibieron tratamiento con canakinumab en los estudios G2305 o G2301 (Cohorte I), y 123 eran pacientes sin tratamiento previo con canakinumab (Cohorte II). Los pacientes en la Cohorte I se trataron durante un tiempo medio de 3,2 años (hasta 5,2 años), y los pacientes en la Cohorte II se trataron durante un tiempo medio de 1,8 años (hasta 2,8 años). En el estudio de extensión, todos los pacientes recibieron 4 mg/kg de canakinumab (hasta un máximo de 300 mg) cada 4 semanas. En ambas cohortes, se permitió que los pacientes que fueron respondedores bien controlados (definidos retrospectivamente como ACR pediátrico adaptado ≥ 90) y que no necesitaron tratamiento concomitante con corticosteroides, redujeran su dosis de canakinumab a 2 mg/kg cada 4 semanas (62/270; 23%).
Estudio G2306
El estudio G2306 era un estudio abierto para evaluar el mantenimiento de la respuesta al tratamiento con una reducción de la dosis de canakinumab (2 mg/kg cada 4 semanas) o una prolongación del intervalo entre dosis (4 mg/kg cada 8 semanas) en pacientes con AIJS que estaban recibiendo canakinumab 4 mg/kg cada 4 semanas. Setenta y cinco pacientes de 2 a 22 años de edad que mantenían un estado inactivo de la enfermedad durante un mínimo de 6 meses consecutivos (remisión clínica) con canakinumab en monoterapia, incluyendo pacientes que eran capaces de mantener el estado de la enfermedad inactivo con interrupción del tratamiento concomitante con corticosteroides y/o metotrexato utilizados durante un mínimo de 4 semanas, se aleatorizaron para recibir canakinumab 2 mg/kg cada 4 semanas (N=38) o canakinumab 4 mg/kg cada 8 semanas (N=37). Después de 24 semanas, el 71% (27/38) de los pacientes que recibieron la dosis reducida (2 mg/kg cada 4 semanas) y el 84% (31/37) de los pacientes que recibieron una prolongación del intervalo entre dosis (4 mg/kg cada 8 semanas) fueron capaces de mantener el estado de la enfermedad inactivo durante 6 meses. De los pacientes en remisión clínica que continuaron con reducciones de la dosis posteriores (1 mg/kg cada 4 semanas) o prolongación del intervalo entre dosis (4 mg/kg cada 12 semanas), el 93% (26/28) y el 91% (30/33) de los pacientes, respectivamente, fueron capaces de mantener el estado inactivo de la enfermedad durante 6 meses. Los pacientes que mantuvieron el estado inactivo de la enfermedad durante 6 meses adicionales a este régimen de dosis inferior se les permitió interrumpir el tratamiento con canakinumab. En general, el 33% (25/75) de los pacientes aleatorizados a los brazos de reducción de dosis o prolongación del intervalo entre dosis fueron capaces de interrumpir el tratamiento con canakinumab y mantener el estado inactivo de la enfermedad durante 6 meses. La proporción de reacciones adversas en ambos brazos de tratamiento fue similar a la proporción observada en pacientes tratados con canakinumab 4 mg/kg cada 4 semanas.
La eficacia de 4 mg/kg de canakinumab (hasta un máximo de 300 mg) administrados cada 4 semanas en pacientes con ESA en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 36 pacientes (22 a 70 años de edad) fue comparable a la observada en los pacientes con AIJS. En el estudio GDE01T, una mayor proporción de pacientes (12/18, 66,7%) en el grupo de canakinumab que en el grupo placebo (7/17, 41,2%) demostraron una mejoría con respecto al valor basal en la Puntuación de la Actividad de la Enfermedad 28 Tasa de Sedimentación Eritrocítica (DAS28-ESR) de > 1,2 a la semana 12, que no alcanzó significación estadística (“odds ratio” 2,86, diferencia de tratamiento [%] 25,49 [95% IC: 9,43, 55,80]). En la semana 4, 7 de 18 pacientes (38,9%) tratados con canakinumab ya alcanzaron una remisión del DAS28-ESR en comparación con 2 de 17 pacientes (11,8%) con placebo. Estos datos son consistentes con los resultados de un análisis de eficacia agrupados de 418 pacientes con AIJS que mostraron que la eficacia de canakinumab en un subgrupo de pacientes con AIJS de 16 a < 20 años (n=34) fue consistente con la eficacia observada en pacientes menores de 16 años de edad (n=384).
La eficacia de canakinumab is para el tratamiento de los ataques agudos de gota artrítica se demostró en dos estudios multicéntricos, controlados con activo, doble ciego, aleatorizados, en pacientes con gota artrítica frecuente (≥ 3 ataques en los 12 meses previos) que no podían utilizar AINEs o colchicina (debido a contraindicación, intolerancia o falta de eficacia). Estos estudios eran de 12 semanas seguidos de una extensión de 12 semanas doble ciego. Un total 225 pacientes fueron tratados con 150 mg de canakinumab subcutáneo y 229 pacientes fueron tratados con 40 mg de acetónido de triamcinolona (TA) al iniciar el tratamiento y después de experimentar un nuevo ataque. El número medio de ataques de gota artrítica en los 12 meses previos era 6,5. Más del 85% de los pacientes tuvieron comorbilidad, incluyendo hipertensión (60%), diabetes (15%), cardiopatía isquémica (12%), y enfermedad renal crónica en fase ≥ 3 (25%). Aproximadamente un tercio de los pacientes incluidos (76 [33,8%] en el grupo canakinumab y 84 [36,7%] en el grupo acetónido de triamcinolona) tenían incapacidad documentada (intolerancia, contraindicación o ausencia de respuesta) para utilizar tanto AINEs como colchicina. Al inicio del estudio se notificó tratamiento concomitante con ULTs en el 42% de los pacientes.
Las dos variables principales de evaluación fueron: (i) intensidad del dolor de la gota artrítica (escala analógica visual, EAV) a las 72 horas post-dosis, y (ii) tiempo hasta un nuevo ataque de gota artrítica.
Para la población general del estudio, la intensidad del dolor fue menor estadísticamente significativa para canakinumab 150 mg comparado con acetónido de triamcinolona a las 72 horas. Canakinumab también disminuyó el riesgo de ataques posteriores (ver Tabla 5).
Los resultados de eficacia en pacientes que no pueden utilizar ni AINEs ni colchicina y que no estaban en tratamiento con ULT, no respondieron al tratamiento con ULT o estaban contraindicados de ULT (N=101) fueron consistentes en la población general del estudio con una diferencia estadísticamente significativa comparado a acetónido de triamcinolona en la intensidad del dolor a las 72 horas (‑10,2 mm, p=0,0208) y en la disminución del riesgo de ataques posteriores(Cociente del riesgo 0,39, p=0,0047 a las 24 semanas).
En la Tabla 5 se presentan los resultados de eficacia para un subgrupo más restringido limitado a los pacientes que están utilizando ULT (N=62). El tratamiento con canakinumab produjo una reducción del dolor y disminuyó el riesgo de ataques posteriores en pacientes que estaban utilizando ULT y que no podían utilizar ni AINEs ni colchicina, a pesar de que la diferencia observada durante el tratamiento comparado con acetónido de triamcinolona fue menos pronunciada que con la población de estudio general.
Tabla 5 Eficacia de la población general y en un subgrupo de pacientes que utilizan ULT y que no pueden utilizar ni AINEs ni colchicina
Población general del estudio;
Incapacidad de utilizar tanto AINEs como colchicina con ULT
Tratamiento de los ataques de gota artrítica medidos por la intensidad del dolor (EAV) a las 72 h
Diferencia estimada del promedio de Mínimos Cuadrados a acetónido de triamcinolona
(‑15,4, ‑6,0)
(‑16,7, 9,1)
Reducción del riesgo de ataques posteriores de gota artrítica medida por el tiempo hasta un nuevo ataque (24 semanas)
Cociente de riesgo a acetónido de triamcinolona
Los resultados de eficacia mostraron una incidencia mayor de efectos adversos para canakinumab comparado con acetónido de triamcinolona con el 66% vs el 53% de los pacientes notificando algún efecto adverso y el 20% vs el 10% de los pacientes notificando una infección como reacción adversa después de las 24 semanas.
En global, el perfil de eficacia, seguridad y tolerabilidad de canakinumab en pacientes de edad avanzada de ≥ 65 años de edad fue comparable a los pacientes < 65 años de edad.
Pacientes en tratamiento con reductores de uratos (ULT)
En los ensayos clínicos, canakinumab se ha administrado de forma segura con ULT. En el conjunto de la población de los estudios, los pacientes con ULT tuvieron una diferencia menos pronunciada durante el tratamiento tanto en la reducción del dolor como en la reducción del riesgo de ataques posteriores de gota artrítica comparado con pacientes que no estaban en tratamiento con ULT.
En aproximadamente 1,5%, 3% y 2% de los pacientes tratados con canakinumab para CAPS, AIJS y gota artrítica respectivamente, se observaron anticuerpos contra canakinumab. No se detectaron anticuerpos neutralizantes. No se observó una correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o efectos adversos.
No se observaron anticuerpos contra canakinumab en pacientes con TRAPS, HIDS/MKD y FMF tratados con dosis de 150 mg y 300 mg durante 16 semanas de tratamiento.
El Titular de la Autorización de Comercialización ha completado cuatro Planes de Investigación Pediátrica para canakinumab (para CAPS, AIJS, FMF – HIDS/MKD y TRAPS respectivamente). Esta información del producto se ha actualizado para incluir los resultados de los ensayos con canakinumab en población pediátrica.
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con canakinumab en todos los grupos de la población pediátrica en gota artrítica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
La concentración sérica máxima (Cmax) de canakinumab se produjo aproximadamente a los 7 días tras una administración única de 150 mg por vía subcutánea a pacientes de CAPS adultos. La semivida terminal media fue de 26 días. Los valores medios de Cmax y AUCinf después de una única dosis subcutánea de 150 mg en un paciente adulto común de CAPS (70 kg) fueron 15,9 µg/ml y 708 µg*d/ml. Se estimó que la biodisponibilidad absoluta de canakinumab administrado por vía subcutánea era del 66%. Los parámetros relativos a la exposición (tales como AUC y Cmáx) se incrementaron de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis comprendidas entre 0,30 a 10,0 mg/kg por perfusión intravenosa y entre 150 a 600 mg por inyección subcutánea. Los valores previstos de exposición en estado estacionario (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) tras la administración de 150 mg subcutánea (ó 2 mg/kg, respectivamente) fueron ligeramente superiores en la categoría de peso 40‑70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) en comparación con las categorías de peso < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) y > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). El coeficiente de acumulación esperado fue de 1,3 veces tras 6 meses de administración subcutánea de 150 mg de canakinumab cada 8 semanas.
Canakinumab se une a la IL-1 beta sérica. El volumen de distribución (Vss) de canakinumab varió según el peso corporal. Se estimó que es de 6,2 litros en un paciente de CAPS de 70 kg de peso.
El aclaramiento aparente (CL/F) de canakinumab se incrementa con el peso corporal. Se estimó que era 0,17 l/d en un paciente CAPS de 70 kg de peso y 0,11 l/d en un paciente AIJS de 33 kg de peso. Tras tener en cuenta las diferencias de peso corporal, no se observaron diferencias clínicamente significativas en las propiedades farmacocinéticas de canakinumab entre los pacientes CAPS y los AIJS.
No se observó aclaramiento acelerado o modificación con el tiempo de las propiedades farmacocinéticas de canakinumab tras la administración de dosis repetidas. Tampoco se observaron diferencias por edad y sexo en los parámetros farmacocinéticos una vez efectuada la corrección en función del peso.
No se ha determinado la biodisponibilidad en los pacientes con TRAPS, HIDS/MKD y FMF de forma independiente. El aclaramiento aparente (CL/F) en la población con TRAPS, HIDS/MKD y FMF con un peso corporal de 55 kg (0,14 l/d) fue comparable al de la población con CAPS con un peso corporal de 70 kg (0,17 l/d). El volumen de distribución aparente (V/F) fue de 4,96 l con un peso corporal de 55 kg.
La concentración mínima de canakinumab a la semana 16 (Cmin), tras la administración subcutánea repetida de 150 mg cada 4 semanas fue de 15,4 ± 6,6 ?g/ml. El estado estacionario estimado AUCtau fue de 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.
La biodisponibilidad en pacientes con AIJS no se ha determinado de forma independiente. El aclaramiento aparente por kg de peso corporal (CL/F por kg) fue comparable entre la población de AIJS y la de CAPS (0,004 l/d por kg). El volumen aparente de distribución por kg (V/F por kg) fue de 0,14 l/kg. Los escasos datos farmacocinéticos (PK) en pacientes con ESA sugieren una PK de canakinumab similar comparado con pacientes con AIJS y otras poblaciones de pacientes.
El coeficiente de acumulación de canakinumab fue de 1,6 veces tras la administración subcutánea de 4 mg/kg de canakinumab cada 4 semanas en pacientes con AIJS. El estado estacionario se alcanzó a los 110 días. La media prevista total (±SD) para Cmin,ss, Cmax,ss y AUC,ss4w fue 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml y 696,1±326,5 μg*d/ml, respectivamente.
Las AUCss4w en cada grupo de edad fueron de 692, 615, 707 y 742 µg*d/ml de 2‑3, 4‑5, 6‑11, y 12‑19 años respectivamente. Cuando se estratificó por peso, se observó un menor exposición media (30‑40%) para Cmin,ss (11,4 vs 19 µg/ml) y AUCss (594 vs 880 µg*d/ml) para la categoría de menor peso (≤ 40 kg) vs la categoría de más peso (> 40 kg).
De acuerdo con el análisis del modelo farmacocinético poblacional, la farmacocinética de canakinumab en pacientes con AIJS adultos jóvenes de 16 a 20 años de edad fue similar a la de pacientes menores de 16 años de edad. Las exposiciones predecibles de canakinumab en estado estacionario al nivel de dosis de 4 mg/kg (máximo 300 mg) en pacientes mayores de 20 años de edad fueron comparables a las observadas en pacientes con AIJS menores de 20 años de edad.
Pacientes con gota artrítica
La biodisponibilidad en pacientes con gota artrítica no ha sido determinada independientemente. El aclaramiento aparente por kg de peso corporal (CL/F por kg) fue comparable entre la población de gota y de CAPS (0,004 l/d/kg). La exposición media en un paciente común de gota artrítica (93 kg) después de una única dosis subcutánea de 150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml y AUCinf: 495 µg*d/ml) fue menor que en un paciente común de CAPS de 70 kg (15,9 µg/ml y 708 µg*d/ml). Esto es consistente con el incremento observado de CL/F con el peso corporal.
El coeficiente de acumulación de canakinumab fue de 1,1 veces tras la administración subcutánea de 150 mg de canakinumab cada 12 semanas.
Las concentraciones máximas de canakinumab se alcanzaron entre los 2 y los 7 días (Tmax) después de una administración subcutánea única de 150 mg ó 2 mg/kg de canakinumab en pacientes pediátricos a partir de 4 años de edad. La semivida terminal osciló entre 22,9 y 25,7 días, similar a las propiedades farmacocinéticas observadas en adultos. En base al análisis de los modelos de población farmacocinético, la farmacocinética de canakinumab en niños de 2 a < 4 años fue similar a la de los pacientes de 4 años de edad o mayores. El coeficiente de absorción subcutánea se estima que disminuye con la edad y aparentemente es más rápido en pacientes más jóvenes. En consecuencia, Tmax más corta (3,6 días) en pacientes jóvenes con AIJS (2‑3 años) en comparación con pacientes mayores de AISJ (12‑19 años; Tmax 6 días). No afecta la biodisponibilidad (AUCss).
Un análisis farmacocinético adicional mostró que la farmacocinética de canakinumab en 6 pacientes pediátricos con CAPS, menores de 2 años de edad, era similar a la farmacocinética en pacientes pediátricos entre 2‑4 años de edad. De acuerdo al análisis de los modelos de población farmacocinético, la exposición esperada después de una dosis de 2 mg/kg fue comparable entre los grupos de edad pediátrica con CAPS, pero fue aproximadamente el 40% inferior en pacientes pediátricos de muy bajo peso corporal (p.ej. 10 kg) comparado con pacientes adultos (dosis de 150 mg). Esto es consistente con las observaciones de exposiciones más elevadas en grupos de peso corporal más elevado en pacientes con CAPS.
Los parámetros de exposición (concentraciones mínimas) en TRAPS, HIDS/MKD y FMF fueron comparables en todos los grupos de edad desde 2 a < 20 años tras la administración subcutánea de canakinumab 2 mg/kg cada 4 semanas.
Las propiedades farmacocinéticas de poblaciones pediátricas con CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF y AIJS son similares.
Población en edad avanzada
No se observaron cambios en los parámetros farmacocinéticos en base al aclaramiento o al volumen de distribución entre pacientes de edad avanzada y pacientes adultos < 65 años de edad.
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de reactividad cruzada, toxicidad a dosis repetidas, inmunotoxicidad, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.
No se han realizado estudios de carcinogénesis formales con canakinumab.
Desde un punto de vista microbiológico, el producto debería utilizarse inmediatamente tras la reconstitución. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones antes de uso estarán bajo responsabilidad exclusiva del usuario y no deberían superar 24 horas a 2°C ‑ 8°C.
Polvo para solución inyectable en un vial (vidrio tipo I) con un tapón (recubierto de goma de clorobutilo) y una cápsula flip-off (aluminio).
Envases con 1 vial o envases múltiples con 4 (4x1) viales.
Ilaris 150 mg polvo para solución inyectable se suministra en un vial de un solo uso para uso individual.
Con técnica aséptica, reconstituir el contenido de cada vial de canakinumab a temperatura ambiente (normalmente entre 15ºC y 25ºC) mediante la inyección lenta de 1 ml de agua para inyección con una jeringa de 1 ml y una aguja de 18 G x 2 pulgadas (50 mm). Remover lentamente el vial con un ángulo de 45º aproximadamente durante 1 minuto y dejar reposar durante 5 minutos. A continuación, girar suavemente el vial de abajo a arriba unas 10 veces. Si es posible, debe evitarse tocar el tapón de goma con los dedos. Dejar reposar alrededor de 15 minutos a temperatura ambiente para obtener una solución de transparente a opalescente. No agitar. No utilizar si se observan partículas en la solución.
Dar ligeros golpecitos en las paredes laterales del vial para eliminar cualquier posible residuo de líquido del tapón. La solución debería estar libre de partículas visibles y ser de transparente a opalescente. La solución puede ser incolora o presentar un ligero color pardo amarillo. Si la solución presenta un color pardo evidente, no debe utilizarse. Si no se utiliza inmediatamente después de la reconstitución, la solución debería mantenerse entre 2°C y 8°C y utilizarse en las próximas 24 horas.
Extraer con cuidado la cantidad de volumen requerido en función de la dosis que deba administrarse (0,1 ml a 1 ml) e inyectar por vía subcutánea con una aguja de 27 G x 0,5 pulgadas (13 mm).
EU/1/09/564/001‑002
Fecha de la primera autorización: 23 de octubre de 2009
Fecha de la última renovación: 19 de junio de 2014

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