Source: http://www.sidiblume.de/info-rom/tr_/barbbl200002.htm
Timestamp: 2017-11-19 21:36:09+00:00

Document:
BArbBl. 2/2000: Gefahrstoffe
BArbBl. 2/2000 S. 60
Bek. des BMA vom 15. Dezember 1999
die neue TRGS 710 "Biomonitoring"
die Neufassung der TRGS 220"Sicherheitsdatenblatt für gefährliche Stoffe und Zubereitungen"
die Neufassung der TRGS 540 "Sensibilisierende Stoffe"
Änderungen und Ergänzungen der TRGS 513 "Begasungen mit Ethylenoxid und Formaldehyd in Sterilisations- und Desinfektionsanlagen"
Änderungen und Ergänzungen der TRGS 522 "Raumdesinfektionen mit Formaldehyd"
Änderungen und Ergänzungen der TRGS 553 "Holzstaub"
Änderungen und Ergänzungen der TRGS 900 "Grenzwerte in der Luft am Arbeitsplatz - Luftgrenzwerte"
Änderungen und Ergänzungen der TRGS 905 "Verzeichnis krebserzeugender, erbgutverändernder oder fortpflanzungsgefährdender Stoffe"
Änderungen und Ergänzungen der TRGS 906 "Begründungen zur
Bewertung von Stoffen der TRGS 905"
Änderungen und Ergänzungen der TRGS 907 "Verzeichnis sensibilisierender Stoffe (Bekanntmachung des BMA nach § 52 Abs. 3 Gefahrstoffverordnung)"
Änderungen und Ergänzungen der TRGS 908 "Begründungen zur Bewertung von Stoffen der TRGS 907"
Im Anschluss an die Bekanntmachung des BMA vom 1. Sept. 1999
(BArbBl. Heft 9/1999 S.53) wird bekanntgegeben:
A. Die neue TRGS 710
B. Die Neufassung
der TRGS 002
der TRGS 220
der TRGS 540
C. Änderungen und Ergänzungen
der TRGS 420
der TRGS 512
der TRGS 513
der TRGS 522
der TRGS 553
der TRGS 900
der TRGS 905
der TRGS 906
der TRGS 907
der TRGS 908
TRGS 002 "Übersicht über den Stand der Technischen Regeln für Gefahrstoffe (Hinweise des Bundesministeriums für Arbeit und Sozialordnung)" Ausgabe Februar 2000 ersetzt TRGS 002 Ausgabe Januar 1998 (BArbBl. Heft 1/1998 S. 39-41)
TRGS 220 "Sicherheitsdatenblatt für gefährliche Stoffe und Zubereitungen" Ausgabe Februar 2000 ersetzt TRGS 220 Ausgabe Sept. 1993 (BArbBl. Heft 9/1993 S. 36-45)
TRGS 540 "SensibiIisierende Stoffe" Ausgabe Februar 2000 ersetzt TRGS 540 Ausgabe Dez. 1997 (BArbBl. Heft 12/1997 S. 58-63)
Ausgabe: Februar 2000
TRGS 710
4 Durchführung des Biomonitoring
5 Qualitätssicherung der Analysenergebnisse
6 Bewertung und Folgerungen
B. Die Neufassung der TRGS 002, 220 und 540
TRGS 002
2 Technische Regeln der Reihe 100
3 Technische Regeln der Reihe 200
(Inverkehrbringen von gefährlichen Stoffen, Zubereitungen und Erzeugnissen)
4 Technische Regeln der Reihe 300-600
(Umgang mit Gefahrstoffen)
5 Technische Regeln der Reihe 700
(Gesundheitliche Überwachung)
6 Technische Regeln der Reihe 900
(Richtlinien und sonstige Bekanntmachung des Bundesministeriums für Arbeit und Sozialordnung)
Sicherheitsdatenblatt für gefährliche Stoffe und Zubereitungen
TRGS 220
3. Gefährlichkeitsmerkmale
4. Allgemeines zum Sicherheitsdatenblatt
5. Form des Sicherheitsdatenblattes
6. Hinweise zum Erstellen
2 Hinweise und Erläuterungen
3 Ersatz von sensibilisierenden Stoffen
5 Arbeitsmedizinische Betreuung und Vorsorge
Änderungen und Ergänzungen der TRGS 420, 512, 513, 522, 553, 900, 905, 906, 907 und 908
Die TRGS 420 "Ermitteln und Beurteilen der Gefährdungen durch Gefahrstoffe am Arbeitsplatz: Verfahrens- und stoffspezifische Kriterien (VSK) für die betriebliche Arbeitsbereichsüberwachung" Ausgabe September 1999 (BArbBl. Heft 9/1999 S. 55-58) wird wie folgt geändert und ergänzt:
1. im Anhang 1 wird im Inhaltsverzeichnis angefügt:
V. Verfahrens- und stoffspezifische Kriterien (VSK) zur dauerhaft sicheren Einhaltung des Luftgrenzwertes von Formaldehyd bei der Anwendung von Niedertemperatur-Dampf-mit-Formaldehyd-(NTDF)-Verfahren zur Sterilisation im Gesundheitswesen
2. im Anhang 1 wird folgende neue lfd. Nr. V angefügt:
(1)In den vorliegenden verfahrens- und stoffspezifischen Kriterien werden die Bedingungen festgelegt, unter denen bei der Anwendung von formaldehydhaltigen Wirklösungen im Betrieb von vollautomatischen Sterilisatoren im Bereich des Gesundheitswesens, welche nach dem NTDF-Verfahren arbeiten, auf Messungen der Formaldehydkonzentration in der Luft am Arbeitsplatz verzichtet werden kann.
(2) Der verwendete Sterilisator muß ein Medizinprodukt der Klasse IIA gemäß Anforderungen des Anhang 1 der EG-Richtlinie 93/42/EWG erfüllen.
(3) Die Anwendung der VSK gewährleistet, daß der Grenzwert für Formaldehyd in der Luft am Arbeitsplatz nach der TRGS 900 (MAK: 0,6 mg/m³) dauerhaft sicher eingehalten wird.
2 Verfahrensspezifische Bedingungen
(1) Sicherheitstechnische Ausstattung und Leistungsdaten des Sterilisators müssen dem Stand der Technik entsprechen und geeignet nachgewiesen sein. Der Nachweis kann z.B. geführt werden durch Erfüllung der Anforderungen der Reihe DIN 58 948 mit den für Formaldehyd zutreffenden Teilen (gegebenenfalls in deren Nachfolge entsprechende harmonisierte europäische Normen), sowie die sicherheitstechnischen Normen DIN EN 61010-1 (Allgemeine Anforderungen) und DIN EN 61010-2-042 (Besondere Anforderungen an... Sterilisatoren bei Verwendung toxischer Gase... ).
(2) Die Sterilisation nach dem NTDF-Verfahren ist gekennzeichnet durch folgende Bedingungen:
Der Sterilisationsprozeß muß bei einer Nominaltemperatur im Bereich zwischen 50°C und 87°C vollautomatisch einem unveränderlichen fest programmierten Ablauf folgen, der folgende Arbeitsschritte enthält:
Entlüftung und Konditionierung
Desorption (Dampfwäsche)
Trocknung und Lüftung
Die Arbeitsschritte sind gekennzeichnet durch die programmierte zeitliche Abfolge und zugeordnete spezifische Werte für Druck, Temperatur und die Dampfzusammensetzung (Formaldehydkonzentration: :<=3 Gew.%).
Wird das Gut nach Ablauf des Prozesses nicht sofort entnommen, folgt mit der Zielsetzung der Rückstandsminimierung automatisch eine fortlaufende Nachlüftung
Die Sterilisation erfolgt in einer dicht verschlossenen Kammer bei permanentem Unterdruck. Während des Prozesses erfolgt eine laufende Überprüfung der Kammer auf Leckagen. Vor Ablauf des gesamten Prozesses ist es nicht möglich, die Kammerverschlüsse zu öffnen.
Außer im Fehlerfall ist es nicht möglich, den Prozeßablauf zu unterbrechen. Im Fehlerfall erfolgt automatisch eine Desorption (Dampfwäsche) mit Trocknung und Lüftung, bevor die Kammerverschlüsse durch den Bediener geöffnet werden können.
Die Bevorratung und Zuführung zum Gerät erfolgt in verschlossenen aufplatzsicheren Behältern.
Die Entnahme aus den Behältern erfolgt durch ein gegen die Umgebung abgedichtetes System, welches einen Austritt von Wirklösung durch Leckagen verhindert.
Die Abfuhr der beim Prozeß eingesetzten Wirklösung erfolgt als Kondensat stark verdünnt über das Betriebswasser der Vakuumpumpe. Eine spezielle Absaugung von formaldehydhaltigen Gasen oder Dämpfen ist dann nicht erforderlich .
3 Stoffspezifische Bedingungen
Die Wirklösung zur Sterilisation enthält <= 3 Gew. % Formaldehyd in Wasser mit geringen Zusätzen von Alkohol zur Stabilisierung.
Bei der Anwendung dieser VSK ist es notwendig, daß die festgelegten verfahrenstechnischen Bedingungen eingehalten und die stoffspezifischen Voraussetzungen beachtet werden. Bei Verwendung dieser Kriterien sind die folgenden Überprüfungen durchzuführen:
1. Falls lüftungstechnische Maßnahmen angewendet werden, hat der Betreiber dafür zu sorgen, daß:
die Einrichtungen und Voraussetzungen zur Arbeitsplatzbelüftung vor der ersten Inbetriebnahme auf ordnungsgemäße Installation, Ausführung und Funktion überprüft werden, und
in regelmäßigen Zeitabständen, mindestens jedoch einmal jährlich auf ordnungsgemäße Beschaffenheit und Funktion, und
nach Änderungen auf ordnungsgemäße Ausführung, Beschaffenheit und Funktion durch einen Sachkundigen für NTDF-Sterilisatoren überprüft werden.
2. Der Betreiber hat dafür zu sorgen, daß der Betrieb des Sterilisators gemäß den Vorgaben dieser VSK und den Vorgaben in der zugehörigen Gebrauchsanweisung des Herstellers erfolgt.
3. Der Betreiber hat dafür zu sorgen, daß das Personal für die Bedienung des Gerätes entsprechend unterwiesen ist und die erforderliche Ausbildung oder Kenntnis und Erfahrung besitzt. Die Unterweisung des Personals ist zu dokumentieren.
4. Der Betreiber hat dafür zu sorgen, daß die in der zugehörigen sicherheitstechnischen Gebrauchsanweisung vorgeschriebenen Wartungen und Überprüfungen in regelmäßigen Abständen, mindestens jedoch einmal jährlich durchgeführt werden.
5. Alle Wartungsmaßnahmen und Prüfungen sind durch einen Sachkundigen für NTDF-Sterilisatoren ordnungsgemäß durchzuführen und zu dokumentieren; hierfür gelten die VSK nicht.
(1) Der Anwender dieser VSK muß bei Verfahrensänderungen und ansonsten regelmäßig, mindestens aber einmal jährlich, die Gültigkeit der Voraussetzungen überprüfen und das Ergebnis dokumentieren. Hierzu zählt u.a. die Prüfung der unveränderten Gültigkeit dieser VSK.
(2) Die Überprüfung kann im Rahmen der Gefährdungsbeurteilung nach § 5 Arbeitsschutzgesetz erfolgen.
(3) Diese TRGS gibt dem Arbeitgeber praxisgerechte Hinweise, wie er der Überwachungspflicht nach § 18 der Gefahrstoffverordnung nachkommen kann. Bei Anwendung dieser TRGS bleiben andere Anforderungen der Gefahrstoffverordnung, insbesondere die Ermittlungspflichten (§ 16 GefStoffV), Teile der Überwachungspflicht nach § 18 GefStoffV' (z.B. die Gesamtbeurteilung der Exposition im Arbeitsbereich bei wechselnden Tätigkeiten der Arbeitnehmer innerhalb einer Schicht oder bei unterschiedlichen Tätigkeiten mit verschiedenen Gefahrstoffen), die Verpflichtung zur Beachtung der Rangfolge der Schutzmaßnahmen (§ 19 GefStoffV) sowie die Verpflichtung zur Erstellung von Betriebsanweisungen und zur regelmäßigen Unterweisung der Beschäftigten (§ 20 GefStoffV) bestehen.
Die TRGS 512 "Begasungen" Ausgabe Juni 1996 (BArbBl. Heft 6/1996 S. 40-52) zuletzt geändert BArbBl. Heft 9/1998 S. 77-78 wird wie folgt geändert und ergänzt:
1 . Nummer 7 Abs. 4 wird wie folgt neu gefaßt:
(4) Wesentliche Arbeitsschritte bei Begasungen (ausgenommen Begasungen in Anlagen) sind:
Überprüfen der zu begasenden Räume, Transportbehälter u.ä. vor der Einbringung des Begasungsmittels
Einbringen des Begasungsmittels
Entnahme des Trägermaterials
Entsorgung des Trägermaterials
2. in Nummer 7 Abs. 5 wird der letzte Spiegelstrich wie folgt neu gefaßt:
Entnahme und Entsorgung des Trägermaterials
3. In Nummer 10.3 Phosphorwasserstoff werden folgende neue Absätze 5 bis 7 angefügt:
(5) Vor dem Einsatz von Phosphorwasserstoff (PH3) aus Druckgasbehältern ist der Begasungsleiter vom Inverkehrbringer hinsichtlich der Gefahren und Schutzmaßnahmen zu unterweisen. Dieses kann im Rahmen der Unterrichtung nach § 3 Abs. 1 Nr. 5 der Chemikalienverbotsverordnung erfolgen.
(6) Bei der Verwendung von Phosphorwasserstoff (PH3) aus Druckgasbehältern
) dürfen nach Nummer 7.6 nur Befähigungsscheininhaber eingesetzt werden, keine Hilfskräfte. Für Ausbildungszwecke ist eine Ausnahmegenehmigung einzuholen,
) sind die verwendeten Schläuche nach Einbringen des Begasungsmittels mit Stickstoff zu spülen,
) ist für den Notfall ein von der Umgebungsluft unabhängiges Atemschutzgerät am Begasungsort bereitzuhalten.
(7) Die zur Begasung eingesetzten Druckgasbehälter sind außerhalb des zu begasenden Raumes (Gebäude, Objekt) aufzustellen.
4. Es wird folgende Nummer 10.4 neu eingefügt:
10.4 Sulfuryltluorid
(1) Sulfuryffluorid ist noch kein nach § 15 d Abs. 1 GefStoffV zugelassene, Begasungsmittel und darf nur mit einer Ausnahmegenehmigung nach § 43 GefStoffV eingesetzt werden.
(2) Die zur Begasung eingesetzten Druckgasbehälter sind außerhalb des zu begasenden Raumes (Gebäude/Objekt) aufzustellen.
(3) Müssen unter Begasungsmittel stehende Räume (Gebäude, Objekte) betreten werden, z. B. zur Einleitung der Lüftung, so darf dieses nur unter angelegtem außenlufttunabhängigem Atemschutz erfolgen. Filtergeräte dürfen nicht eingesetzt werden, da es derzeit keine geeigneten Filter gibt.
5. Nummer 19 Abs. 5 wird wie folgt neu gefaßt:
(5) Zur Begasung eingesetztes PH3-Trägermaterial ist am Ort der Begasung zu inaktivieren. Dieses kann z.B. wie folgt erfolgen: Das Trägermaterial (z.B. Platten, Beutel, Tabletten) ist im Freien in einen mit Wasser gefüllten Behälter zu geben, der nicht abgedeckt werden darf, und muß in dem zur besseren Benetzung des Trägermaterials mit einem haushaltsüblichen Spülmittel versetzten Wasser mindestens 12 Stunden belassen werden. Danach kann das Trägermaterial dem Gewerbemüll zugeführt werden.
6. Es wird folgende Anlage 5 zur TRGS 512 wird angefügt:
Anlage 5 zur TRGS 512
Klassifikationsgesellschaft: ________________________________________________________
über die Eignung von Schiffsladeräumen zur Begasung während der Beförderung
auf See auf dem Schiff____________________________________________________________
Im Auftrag______________________________________________________________________
wurden die Laderäume Nr.:_________und die angrenzenden Räume des Schiffs am
Liegeplatz_____________________________am_______________________________________
von dem unterzeichneten Besichtiger im Beisein
von____________________________(Schiffsführung)
_______________________________(Begasungsleiter)
nach Nummer 9.5 Abs. 3 der TRGS 512 Begasung besichtigt.
 die für eine Begasung vorgesehenen Laderäume
 der Zustand der die Räume begrenzenden Bauteile (insbesondere zu den Räumen, die während des Schiffsbetriebs begangen werden können) einschließlich aller Durchbrüche mit ihren Verschlüssen und der Dichtungen aller Lukendeckel und Klappen
 ob an die für eine Begasung geeigneten Laderäume keine Wohn- und Aufenthaltsräume angrenzen
Die Laderäume wurden dafür im gesäuberten Zustand einschließlich der angrenzenden Räume zur Besichtigung gestellt. Deckel und Klappendichtungen wurden - soweit erforderlich - auf Anordnung des Besichtigers auf Dichtheit geprüft. Kabel- und sonstige Durchführungen sowie Absperrorgane angeschlossener Rohrleitungen, (wie z.B. Lenz, Elektro-, Ladungs-, Rauchmelde-und C02-Rohrleitungssysteme) wurden in Augenschein genommen, soweit zugänglich.
Folgende Maßnahmen werden zusätzlich für erforderlich gehalten.
Rauchtest vor Beladung 1 ja 1 nein
(Dosierung z.B. bei Einsatz von Rauchpatronen (Kaliumchlorat 23,5 %): lOO g Pulver für ca. 80 m³)
Ergebnis:________________________________________________________________________
________________,den____________________
(Besichtiger)_________________________
Die TRGS 513 "Begasungen mit Ethylenoxid und Formaldehyd in Sterilisations- und Desinfektionsanlagen" Ausgabe Juni 1996 (BArb-Bl. Heft 6/1996 S.53-58) wird wie folgt geändert und ergänzt:
1 . Nummer 14 Abs. 3 wird wie folgt neu gefasst:
Bei Betrieb vollautomatischer Desinfektions- und Sterilisationsanlagen, die die verfahrenstechni-schen Kriterien nach der TRGS 420 erfüllen, kann davon ausgegangen werden, daß der Luftgrenzwert dauerhaft sicher eingehalten wird.
2. In Nummer 14 wird der bisherige Absatz 3 zu Absatz 4 und der bisherige Absatz 4 zu Absatz 5
3. Nummer 23 wird um folgende Regelungen ergänzt:
TRGS 420 "Verfahrens- und stoffspezifische Kriterien für die dauerhaft sichere Einhaltung von Luftgrenzwerten"
TRGS 440 "Ermitteln und Beurteilen der Gefährdungen durch Gefahrstoffe am Arbeitsplatz: Vorgehensweise (Ermittlungspflicht)
DIN EN 1422 "Sterilisatoren für medizinische Zwecke - Ehtylenoxidsterilisatoren/ Anforderungen u. Prüfverfahren"
DIN EN 556 "Sterilisation von Medizinprodukten, die als "steril" gekennzeichnet werden - Anforderungen"
Die TRGS 522 "Raumdesinfektionen mit Formaldehyd" Ausgabe Juni 1992 (BArbBl. Heft 6/1992 S. 35-41) zuletzt geändert BArbBl. Heft 9/1998 S. 78 wird wie folgt geändert und ergänzt:
Anlage 3 wird wie folgt neu gefasst:
Anlage 3 zur TRGS 522
Lehrgang zum Erwerb der Sachkunde für die Raumdesinfektion mit Formaldehyd nach Nummer 5.7 der TRGS 522
1. Eigenschaften des Formaldehyd
Arbeitsschutzgesetz, Chemikaliengesetz (Begriffe)
Hinweise auf einschlägige Unfallverhütungsvorschriften und Normen
Bundesimmissionsschutzgesetz (Grundlagen)
3. Desinfektionsverfahren
Abgrenzung von Flächendesinfektion und Raumdesinfektion
Desinfektionsgeräte Lind Hilfsmittel
4. Begasungstechnik
Abdichten von Räumen
Überprüfen der Abdichtung
Gasmeßübungen
5. Weitere Schutzmaßnahmen
besondere Erste Hilfe Maßnahmen
Mindestens 18 Lehrstunden a 45 Minuten zuzüglich Prüfung - 3 Tage
Lehrkräfte: Sachverständige Personen, die der anerkennenden Behörde namentlich zu benennen sind
Die TRGS 553 "Holzstaub" Ausgabe März 1999 (BArbBl. Heft 3/1999 S. 52-53) wird wie folgt geändert und ergänzt:
Die Anlage 2 zur TRGS 553 "Holzstaub" wird wie folgt neu gefaßt:
Anlage 2 zur TRGS 553
Liste der Holzbearbeitungsmaschinen, -geräte, Hand- und Montagearbeitsplätze nach Nummer 4 Abs. 2 der TRGS 553
Bei Maschinen ist zunächst zu prüfen, ob es an ihnen ständige Arbeitsplätze gibt, oder ob sie nur selten und dann auch nur kurzzeitig eingesetzt werden. Hier kann die Unterscheidung Handwerk/ Industrie bedeutsam sein. Die Nachrüstbarkeit muß geprüft sein (bei ständigem oder häufigem Einsatz).
Liste der Anlagen und Montagearbeitsplätze
An folgenden Anlagen und Montagearbeitsplätzen läßt der Stand der Technik derzeit die Einhaltung des 2 mg/mI-Wertes nicht zu. Für sie gilt ein Luftgrenzwert von 5 mg/ml, der aber im Rahmen des Minimierungsgebotes so weit wie möglich zu unterschreiten ist.
Stationäre Maschinen und Arbeitsplätze
Doppelabkürzkreissägemaschinen sofern sie keine Ausrückeinrichtungen haben
Tischoberfräsmaschinen in Industriebetrieben (so weit keine spiralförmigen Nutfräser eingesetzt werden können)
Kopierfräsmaschinen, so weit sie nicht gekapselt werden können
Drechselbänke (in Drechslereien betrieben)
Schleif- und Schwabbelböcke
Profilzehrspanehrlinien (ohne zentralen Steuerstand)
Spaner für die Spanplatten (Trommel- und Messerspaner, nicht für Bedienstände)
An Parkettschleifmaschinen, an Handschleifarbeitsplätzen, sofern Absaugtische oder nachführbare Absaugungen nicht wirksam einsetzbar sind, sowie an bestimmten Montagearbeitsplätzen (in Holzbearbeitungsbetrieben) liegen nach gegenwärtigem Kenntnisstand Expositionen überwiegend oberhalb von 2 mg/m³ vor. Bis zum 1. Oktober 2000 werden dem AGS Informationen vorgelegt, die eine Beschreibung des Standes der Technik an Hand der Arbeitsabläufe und Tätigkeiten umfassen müssen und daher zur Klärung und Differenzierung beitragen können. (Auf die in Anhang 2 zur TRGS 420 enthaltene BG/BIA-Empfehlung Nr. 1014 Ausgabe 111/96 "Oberflächenbehandlung von Parkett und anderen Holzfußböden" sei hingewiesen.)
An Anlagen der o. g. Liste wurden z. T. erhebliche Überschreitungen des hier zulässigen Luftgrenzwertes von 5 mg/ml festgestellt. In diesen Bereichen muß Atemschutz getragen werden, solange Staubminderungsmaßnahmen nicht möglich sind. Dies betrifft
Tischoberfräsmaschinen,
Kopierfräsmaschinen,
Profilzehrspanehrlinien
entsprechend den exakten Eintragungen der Liste.
Die TRGS 900 "Grenzwerte in der Luft am Arbeitsplatz (Luftgrenzwerte)" Ausgabe Oktober 1996 (BArbBl. Heft 10/1996 S. 106-128) zuletzt geändert BArbBl. Heft 9/1999 S. 58-59 wird wie folgt geändert und ergänzt:
1. Nummer 3 "Erläuterungen" wird wie folgt geändert und ergänzt:
(30) Der Luftgrenzwert für Bitumen wird derzeit vom AGS überprüft. Für einige Anwendungsbereiche wird in Kürze eine Absenkung des Luftgrenzwertes vorgenommen.
2. Nummer 3 "Liste" wird wie folgt geändert und ergänzt:
Spitzenbegrenz.
Überschreitungs-faktor
2-Diethylaminoethanol 202-845-2
100-37-8 24 =1= H, DFG
1-Nitropropan 203-544-9
108-03-2 92 =1= H. 17, DFG
2-Octyl-2h-isothiazol-3-on 247-761-7
26530-20-1 0,05 E =1= H, Y, DFG
Sulfotep (ISO) 222-995-2
3689-24-5 0,1 4 H, Y, DFG
Tri-n-butylzinnverbindungen
Berechnet nach TBTO 0,05 =1= H, Y, DFG
3. In Nummer 3 "Liste" wird bei allen aufgeführten Tributylzinnverbindungen der Überschreitungs-faktor in = 1 = geändert.
4. Nummer 4 "Verzeichnis der CAS-Nummern" wird entsprechend geändert und ergänzt.
Die TRGS 905 "Verzeichnis krebserzeugender, erbgutverändernder oder fortpflanzungsgefähr-dender Stoffe" Ausgabe Juni 1997 (BArbBl. Heft 6/1997 S.40-46) zuletzt geändert BArbBl. Heft 9/1999 S. 61 wird wie folgt geändert und ergänzt:
1. In Nummer 3 wird die Liste wie folgt geändert und ergänzt:
Stoffidentität Bewertung des AGS
Bezeichnung EWG- Nr.
CAS- Nr. K M RF RE Hinweise
Octabromderivat 251-087-9
32536-52-0 - - - 2 TRGS
906-66
Tris(2-chlorethyl)
phosphat 204-118-5
115-96-8 2 - 2 - TRGS
906-67
2. Nummer 4 "Verzeichnis der CAS-Nummern" wird entsprechend geändert und ergänzt.
Die TRGS 906 "Begründungen zur Bewertung von Stoffen der TRGS 905 "Ausgabe März 1997 (BArbBl. Heft 3/1997 S. 57-76) zuletzt geändert und ergänzt BArbBl. Heft 9/1999 S. 62-91 wird wie folgt geändert und ergänzt:
1. In Teil 11 wird das Inhaltsverzeichnis wie folgt ergänzt:
Nr. Stoffname CAS- Nr. BarbBl.
66. Diphenylether, Octabroderivat
(Octabromdiphenylether) 32536-52-0 2/2000 S. 82
67. Tris(2-chlorethyl)phosphat 115-96-8 2/2000 S. 83
2. In Teil II werden die neuen lfd. Nummern 66 und 67 angefügt:
Ausgabe. Februar 2000
66. Diphenylether, Octabromderivat (Octabromdiphenylether)
(CAS-Nr.: 32536-52-0)
Diese Stellungnahme beruht auf dem SIDS Initial Assessment Draft Report vom Oktober 1997.
Octabromdiphenylether zeigte in mehreren Ames-Testen keine mutagene Wirkung; lediglich in einem einzigen -Test am Stamm S. typhimurium TA 100 wurde in Abwesenheit von S9-Mix eine schwache mutagene Aktivität nachgewiesen. Ebenfalls negativ verliefen ein UDS-Test an Wl-38-Humanfibroblasten und ein SCE-Test an CHO-Zellen in vitro.
Resultate aus Genotoxizitätstesten in vivo liegen nicht vor.
Zur Frage der kanzerogenen Wirkung von Octabromdiphenylether liegen keine Daten vor.
Reproduktionstoxizität/Fertilitätsminderung:
Spezifische Untersuchungen zur Frage der fertilitätsmindernden Wirkung von Octabromdiphenylether liegen nicht vor.
In einer 13-Wochen-Fütterunsstudie an CD-Ratten beiderlei Geschlechts mit einem maximalen Octabromdiphenylether-Gehalt von 10.000 ppm im Futter ergaben sich keine Hinweise auf histologische Veränderungen der Reproduktionsorgane [1]
Reproduktionstoxizität/Entwicklungsschädigung:
Zur Frage der entwicklungsschädigenden Wirkung von Octabromdiphenylether (OBDPE) liegen mehrere Studien vor.
Im Rahmen einer Dosisfindungsstudie erhielten Gruppen von je 10 trächtigen Ratten vom 6.-15. Tag der Trächtigkeit täglich je 0; 2,5; 10; 15; 25 oder 50 mg OBDPE/kg KGW; am 20. Tag der Trächtigkeit wurden die Feten schnittentbunden und untersucht.
Bei den Muttertieren war ab 25 mg/kg KGW der Bromidgehalt im Serum erhöht und bei 50 mg/kg KGW war die Körpergewichtszunahme der Muttertiere im Zeitraum vom 16.-20. Tag der Trächtigkeit deutlich verringert, zumindest teilweise bedingt durch die gleichzeitig erhöhte Anzahl spätauftretender Resorptionen sowie durch das verringerte mittlere Fetengewicht.
An fetalen Effekten wurden bei 50 mg/kg KGW festgestellt: vermindertes mittleres Fetengewicht, erhöhte Rate an Postimplantationsverlusten; verzögerte Ossifikation (besonders von Schädel-knochen)
Damit liegt der NOEL für Muttertiere und Feten bei 25 mg/kg KGW/ Tag [2]
Im Rahmen einer Teratogenitätsstudie erhielten Gruppen von 25 Ratten vom 6.-15. Tag der Trächtigkeit täglich je 0; 2,5; 10 oder 25 mg OBDPE/kg KGW mit der Schlundsonde; am 20. Tag der Trächtigkeit wurden die Feten schnittentbunden und untersucht.
Bei den Muttertieren war bei 25 mg/kg KGW die Körpergewichtszunahme deutlich verringert, zumindest teilweise bedingt durch die gleichzeitig erhöhte Anzahl spätauftretender Resorptionen sowie durch das verringerte mittlere Fetengewicht.
An fetalen Effekten wurden festgestellt:
Ab 10 mg/kg KGW/Tag: vermindertes mittleres Fetengewicht; bei 25 mg/kg KGW/Tag: erhöhte Anzahl toter Feten bzw. vermehrt Resorptionen; deutlich verzögerte Ossifikation. Damit liegt der NOEL für Muttertiere bei 10 mg/kg /Tag und Feten bei 2,5 mg/kg KGW/Tag [3].
In einer weiteren Teratogenitätsstudie an trächtigen Ratten mit gleichem Dosisschema ergaben sich keinerlei Anzeichen für eine maternale Toxizität. An fetalen Effekten wurde lediglich eine erhöhte Rate an Postimplantationsverlusten ab 10 mg/kg KGW/Tag festgestellt; die Werte lagen jedoch noch innerhalb des Bereichs der historischen Kontrollen. Damit liegt der NOEL für Mutter-Tiere bei 25 mg/kg KGW/Tag und für die Feten bei 2,5 mg/k.- KGW/Tag [4]
Im Rahmen einer Teratogenitätsstudie erhielten Gruppen von je 26 trächtigen Neuseeland-Kaninchen vom 7.-19. Tag der Trächtigkeit täglich je 0; 2; 5 oder 15 mg OB DPE/kg KGW mit der Schlundsonde; am 28. Tag der Trächtigkeit wurden die Feten schnittentbunden und untersucht.
Bei den Muttertieren traten ab 5 mg/kg/Tag Frühgeburten auf und bei15 mg/kg war das Leber-Gewicht erhöht und die Körpergewichtszunahme verringert.
Bei den Feten war ab 5 mg/kg das Fetengewicht erniedrigt; die Ossifikation des Brustbeins verzögert und die Inzidenz an erweiterten Harnleitern ("retrocaval ureters") erhöht.
Damit liegt der NOEL für Muttertiere bei 2 mg/kg KGW/Tag bzw. bei 5 mg/kg KGW/Tag (wenn die Frühgeburten nicht berücksichtigt werden) und bei den Feten bei 2 mg/kg KGW/Tag [5]
Aufgrund der vorliegenden Daten zur Genotoxizität in vivo erfolgt gemäß den EU-Einstufungskriterien keine Einstufung (M:-)
Aufgrund fehlender Daten kommt gemäß den EU-Einstufungskriterien keine Einstufung in Betracht ( C: -).
Da sich in den vorliegenden Studien keine Anhaltspunkte für eine fertilitätsmindernde Wirkung ergaben erfolgt gemäß den EU-Einstufungskriterien keine Einstufung (RF)
Reproduktionstoxizität/Entwicklungsschädigung
OBDPE führt nach oraler Gabe bei Ratten und Kaninchen zu embryotoxischen Effekten (verringerte Gewichtszunahme, verzögerte Ossifikation, vermehrt Resorptionen usw.) auch bereits in noch nicht erkennbar maternaltoxischen Dosisbereichen.
Gemäß den EU-Einstufungskriterien ergibt sich daher eine Einstufung als entwicklungsschädigend Kategorie 2 (RE:2).
[l] Great Lakes Chemical Corporation, West Lafayette, IN/USA: Toxicity data on OBDPO (DE-79). Thirteen week feeding study in rats. Unpublished Laboratory Report, Intl. Res. & Dev. Corp. (1977)
[2] Great Lakes Chemical Corporation, West Lafayette, IN/USA: Toxicity data on OBDPO (DE 79). A rangefinding teratology study in rats with DE-79. Final Report. Unpublished Laboratory Report, Wil Research Laboratories, Inc. (1986)
[3] Ethyl Corporation, Baton Rouge, LA/USA: Toxicity data on OBDPO (Saytex 111). Embryofetal toxicity and teratogenic potential. Study of Saytex 111 administered orally via gavage to presumed pregnant rats. Unpublished Laboratory Report, Argus Research Laboratories, Ine. (1985)
[4] Dead Sea Brom ine Co. Ltd.: Teratology study in the rat (FR- 1 '108). Unpublished Laboratory Report, Life Science Research Isi ael Ltd. (also availabie as EPO/OTS Doc.//40-8793278) (1987)
[5] Breslin, W.J., Kirk, H.D., Zimmer, M.A.: Teratogenic evaluation of a polybromodiphenyl oxide mixture in New Zealand White rabbits following oral exposure. Fundam. Appl. Toxicol. 12, 151-157 (1989).
67. Tris(2-chlorethyl)phosphat
(CAS-Nr.: 115-98-8)
Es liegt eine ausführliche Toxikologische Bewertung von Tris(2-chlorethyl)phosphat der Berufs-Genossenschaft der chemischen Industrie vor (BG-Nr. 33), auf die im folgenden Text zum großen Teil Bezug genommen wird [BG Chemie, 1995].
Gentoxizität:
Im Salmonella/ Mikrosomen-Test an den Stämmen TA 100, TA 1535 und TA 1538 besaß Tris(2-chlorethyl)phosphat mit und ohne metabolische Aktivierung (S9-Mix aus mit Aroclor 1254 induzierter Rattenleber) in Konzentrationen von 1 und 10 tig/Platte keine mutagene Wirkung [Prival et al., 1977].
Auch in einem anderen Salmonella/Mikrosomen-Test an den Stämmen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 ergab sich mit und ohne metabolische Aktivierung (S9-Mix aus mit Aroclor 1254 induzierter Rattenleber) ein negativer Befund (ohne Angaben der Konzentrationen) [Simmon et al., 1977].
Tris(2-chlorethyl)phosphat (ohne Angabe zum Reinheitsgrad) wurde im Saltnonella/Mikrosomen -Test an den Stämmen TA 1535, TA 1537, TA 1538, TA 98 und TA 100 ohne und mit metabolischer Aktivierung (S9-Mix aus mit Aroclor 1254 induzierter Rattenleber) auf gentoxische Wirkung untersucht. Die Konzentrationen betrugen 0, 0,1, 1, 10, 100, 500 bzw. 2000 µg/Platte. Weder ohne noch mit metabolischer Aktivierung kam es zu einer Erhöhung der Mutantenzahlen. Bakteriotoxizität wurde auch durch die höchste Konzentration (2000 µg/Platte) nicht erreicht [BIBRA, 1977].
Tris(2-chlorethyl)phosphat wurde weiterhin im Salmonella/Mikrosomen-Test an den Stämmen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 mit und ohne metabolische Aktivierung (S9-Mix aus mit Aroclor 1254 induzierter Rattenleber) geprüft. Die Konzentrationen betrugen 1, 3, 10 und 30 µmol/Platte (entsprechend 286, 857, 2855 bzw. 8566 µg/Platte). In diesen Versuchen ergab sich nach metabolischer Aktivierung eine schwache, aber dosisabhängige mutagene Wirkung beim Stamm TA 100. Beim Stamm TA 1535 war die Erhöhung der Mutantenzahl stark (bis Faktor 7,6). 30 µmol/Platte waren bakteriotoxisch. An den anderen Stämmen (ohne und mit metabolischer Aktivierung) sowie an den Stämmen TA 100 und TA 1535 (ohne metabolische Aktivierung) war Tris(2-chlorethyl)phosphat nicht mutagen [Nakamura et al., 1979).
In einem anderen Salmonella/Mikrosomen-Test wurde Tris(2-chlorethyl)phosphat (ohne Angabe zum Reinheitsgrad) nach Anhang V der Richtlinie 79/83 l/EWG auf gentoxische Wirkung im Platteninkorporationstest untersucht. Die Prüfung erfolgte ohne und mit metabolischer Aktivierung (S9-Mix aus mit Clophen A50 induzierter Rattenleber) an den Stämmen TA 100, TA 1535, TA 98, TA 1537 und TA 1538 mit den Konzentrationen 0, 50, 160, 500, 1600 bzw. 5000 µg/ Platte. Weder ohne noch mit metabolischer Aktivierung kam es zu einer Erhöhung der Revertan-tenzahlen. 5000 µg/Platte erwiesen sich in Vorversuchen als bakteriotoxisch [FhG, 1982].
In einem weiteren Salmonella/Mikrosomen-Test mit den Stämmen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 mit und ohne metabolische Aktivierung (Sprague-Dawley-Rattenleber, Aroclor 1254-induziert) in Konzentrationen von 500, 2500, 5000, 7500 und 10000 µg/Platte war Tris(2-chlorethyl)phosphat bis zur höchsten Konzentration mit und ohne S9-Mix nicht mutagen. Eine toxische Wirkung konnte auch bei der höchsten Konzentration nicht beobachtet werden [LMP, 1984].
Im Präinkubationstest erwies sich Tris(2-chlorethyl)phosphat an den Stämmen TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 98 in den Konzentrationen von 33 bis 3333 µg/Platte mit und ohne metabolische Aktivierung (S9-Mix aus mit Aroclor 1254 induzierter Ratten- und Hamsterleber) wiederum als nicht mutagen. Ausreichende Detailangaben zum Versuchsprotokoll fehlten aber [Haworth et al., 1983].
Auch am Saccharomyces cerevisiae-Stamm D4 war Tris(2-chlorethyl)phosphat mit und ohne metabolischer Aktivierung negativ, desgleichen im Maus-Lymphoma-Test am TK-Locus. Detailangaben für beide Versuche fehlten [Ulsamer et al., 1980].
Tris(2-chlorethyl)phosphat (Antiblaze 100, ohne Angaben zum Reinheitsgrad) wurde an Maus-Lymphoma-Zellen (L5178Y/TK+/-) ohne und mit metabolischer Aktivierung (S9-Mix aus mit einem 2:1 Gemisch von Aroclor 1242 und Aroclor 1254 induzierter Rattenleber) auf gentoxische Wirkung untersucht. Die Konzentrationen (in DMSO) betrugen ohne Aktivierung 0,01 bis 0,08 µl/ml und mit Aktivierung 0,06 bis 0,15 µl/ml. Höhere Konzentrationen erwiesen sich als zytotoxisch. Sowohl ohne als auch mit metabolischer Aktivierung wurde kein signifikanter Anstieg der Mutations-frequenz am Thymidin-Kinase-Locus beobachtet. Tris(2-chlorethyl)phosphat wirkte somit in diesem Test nicht gentoxisch [Mobil, 1984].
Tris(2-chlorethyl)phosphat wurde auch an V79-Zellen des Chinesischen Hamsters auf 6-Thioguaniri-resistente Mutanten untersucht. Die Versuche erfolgten mit und ohne metabolische Aktivierung (S9-Mix aus mit Methylcholanthren induzierter Rattenleber) mit den Konzentrationen 500, 1000 und 2000 µg/ml. Sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung wurden keine 6-Thioguanin-resistenten Mutanten gefunden [Sala et al., 1982].
Tris(2-chlorethyl)phosphat wurde auch an CHO-Zellen des Chinesischen Hamsters hinsichtlich Chromosomenaberrationen und Schwester- Chromatid- Austausch (SCE) mit und ohne metabolische Aktivierung geprüft. Chromosomenaberrationen traten im Konzentrationsbereich von 160 bis 1600 µg/ml nicht auf. Bezüglich der Schwester- Chromatid- Austauschrate war der Befund ohne metabolische Aktivierung im Konzentrationsbereich von 5 bis 160 µg/ml ebenfalls negativ und mit metabolischer Aktivierung im Konzentrationsbereich von 160 bis 1600 µg/ml fraglich, da nur in einem von zwei Versuchen die SCE-Rate um 20 % stieg [Galloway et al., 1987].
Ein anderer SCE-Test an V79-Zellen (Lungenfibroblasten) des Chinesischen Hamsters erbrachte ohne und mit metabolischer Aktivierung ab 700 µg/ml (ohne S9-Mix) bzw. bei 700 µg/ml (mit S9-Mix) einen signifikanten Anstieg der Austauschrate. Der geprüfte Konzentrationsbereich umfaßte 343 bis 3000 µg/ml (ohne S9-Mix) bzw. 490 und 700 µg/ml (mit S9-Mix). Es wurden nur jeweils 30 Metaphasen/Dosis gesichtet, was die Aussagekraft dieses positiven Ergebnisses vermindert [Sala et al., 19821.
Die DANN-Bindung von Tris(2-chlorethyl)phosphat wurde in vitro bei einer Konzentration von 5 µm und einer Inkubationszeit von 180 Minuten untersucht. Eine Alkylierung konnte nicht nach-gewiesen werden (ohne weitere Angaben) [Lown et al., 1980].
In einem Mikronukleustest erhielten je 2 Chinesische Hamster/Geschlecht und Dosis 62,5, 125 bzw. 250 mg Tris(2-chlorethyl)phosphat/ kg Körpergewicht einmal intraperitoneal injiziert (2 Tiere/Dosis). Nach 24 Stunden wurden die Mikronuklei/1000 polychromatische Erythrozyten untersucht. Sie betrugen nach 62,5 mg/kg 5,25 ± 0,7, nach 125 mg/kg 6,63 ± 0,57 und nach 250 mg/kg 7,00 ± 1,00. Bei den Kontrollen lagen sie bei 3,50 ± 0,50. Das Ergebnis wurde von den Autoren wegen unterschiedlicher Werte bei männlichen und weiblichen Tieren und ungenügender Dosisabhängigkeit des Effektes als fraglich angesehen. Wegen der geringen Tierzahl/Dosis ist der Versuch nicht als valide anzusehen [Sala et al., 1982].
Ein anderer Mikronukleustest wurde an 22 männlichen und weiblichen NMRI-Mäusen durch-geführt. Sie erhielten einmal 1000 mg Tris(2-chlorethyl)phosphat/kg Körpergewicht oral, wobei 3 von 22 Tieren starben. Bei je 6 Mäusen wurde 24, 48 und 72 Stunden nach der Applikation das Knochenmark aus dem Femur präpariert. Eine Positivkontrolle erhielt 20 mg Cyclophosphamid /kg Körpergewicht und eine Lösemittelkontrolle DMSO. Tris(2-chlorethyl)phosphat verursachte in diesem Versuch keine signifikante Veränderung des Anteiles polychromatischer Erythrozyten und die Anzahl Mikronukleitragender polychromatischer Erythrozyten war zu keinem Zeitpunkt statistisch signifikant erhöht [FhG, 1984].
In einem weiteren Mikronukleustest gemäß OECD-Richtlinie Nr. 474 erhielten Gruppen von je 5 männlichen und weiblichen CD- 1-Mäusen 175, 350 bzw. 700 mg Tris(2-chlorethyl)phosphat (Reinheitsgrad > 99,25 %)/kg Körpergewicht als Lösung in Maiskeimöl einmal intraperitoneal injiziert. Entsprechende Kontrollen (Maiskeimöl bzw. Cyclophosphamid, 40 mg/kg Körpergewicht) wurden mitgeführt. Die obere Dosierung (LD50) lag im toxischen Bereich; 5 Mäuse verendeten oder mußten in moribundem Zustand getötet werden. Die untere Dosis (IN LD50) wurde symptomlos vertragen. Nach 24 Stunden, bei den Tieren der oberen Dosisgruppe und der Kontrollgruppen nach 16, 24 und 48 Stunden, wurde das Femurknochenmark aufgearbeitet und 1000 polychromatische Erythrozyten/Tier auf Mikronuklei untersucht. Die Behandlung mit Tris(2-chlorethyl)phosphat bewirkte keine Induktion von Mikronuklei und ließ keine Hinweise auf potentielle Spindeleffekte erkennen
[IRI, 1993].
Tris(2-chlorethyl)phosphat wurde im Augen-Mosaik-Versuch an Drosophila melanogaster auf somatische Zellschädigungen untersucht (interchromosomale mitotische Rekombination). Dabei erwies sich Tris(2-chlorethyl)phosphat nach Verfütterung von bis zu 40 mg an Larven und Auswertung von 250 Augen/Dosis als nicht gentoxisch.
[Vogel und Nivard, 1993]
In einer Kanzerogenitätsstudie mit Scl:ddY-Mäusen erhielten Gruppen zu je 50 männlichen und weiblichen Tieren (mittleres Ausgangsgewicht 30 bzw. 25 g) 18 Monate lang 0, 120, 600, 3000 bzw. 15000 mg Tris(2-chlorethyl)phosphat (Reinheitsgrad 98 %)/kg Futter, entsprechend 0, 17, 86, 430 bzw. 2143 mg/kg Körpergewicht. Der Körpergewichtszuwachs war lediglich bei den männlichen und weiblichen Mäusen der 2143 mg/kg Körpergewicht-Gruppe von Beginn an stark verzögert, obgleich sich die Futteraufnahme nicht von den anderen Gruppen unterschied. Die Körpergewichtsentwicklung der übrigen Dosisgruppen unterschied sich nicht von der Kontrollgruppe. Am Ende der Versuchsperiode betrug die Überlebensrate in der hohen Dosisgruppe bei den männlichen Mäusen 38 % und bei den weiblichen Mäusen 36 % (Kontrollen männlich ca. 60 %, weiblich ca. 65 %). Die Gesamttumorraten betrugen bei Versuchende bei den männlichen Mäusen in der Kontrollgruppe 68 % (34/50), in der 17 mg/kg Körpergewicht-Gruppe 78 % (38/49), in der 86 mg/kg Körpergewicht-Gruppe 80 % (39/49), in der 430 mg/kg Körpergewicht-Gruppe 83 % (39/47) und in der 2143 mg/kg Körpergewicht-Gruppe 100 % (50/50). Die entsprechenden Gesamttumorraten bei den weiblichen Mäusen lagen bei 61 (30/49), 57 (28/49), 66 (33/50), 80 (39/49) bzw. 82 % (41/51). Die Tumorbildungsrate nahm also bei männlichen und weiblichen Tieren dosisabhängig zu, war aber bei den männlichen Mäusen nur in der höchsten und bei den weiblichen Mäusen nur in den beiden oberen Dosisgruppen statistisch signifikant erhöht. Tumoren fanden sich vor allem in der Niere und in der Leber, im Vormagen und im weißen Blutbild, wobei die Inzidenz an Nieren- und Lebertumoren bei den männlichen Tieren dosisabhängig anstieg. Die Inzidenzen sind in den Tabellen 1 bis 4 dargestellt.
Histologisch handelte es sich bei den in der höchsten Dosisgruppe signifikant erhöhten Tumoren um Nierenadenome und -karzinome (nur männliche Tiere), Adenome und Karzinome der Leber (nur männliche Tiere), Papillome und Karzinome des Vormagens (nur weibliche Tiere) und Leukämien (nur weibliche Tiere). In der zweithöchsten Dosisgruppe waren hepatozelluläre Adenome und Karzinome bei den männlichen Tieren und Leukämien bei den weiblichen Tieren signifikant erhöht. Bei den Vormagentumoren zeigte sich die signifikante Erhöhung erst nach Addition der gut- und bösartigen Veränderungen oder sie erhöhte sich nach Addition bei den Lebertumoren von p < 0,05 auf P < 0,0 1, Die Inzidenz an Nierentumoren war also bei den männlichen Mäusen dosisabhängig ab 430 mg/kg Körpergewicht und in der höchsten Dosisgruppe mit 82 % signifikant erhöht, die der Nierenkarzinome ebenfalls dosisabhängig ab 86 mg/kg Körpergewicht und mit 64 % in der höchsten Dosisguppe ebenfalls signifikant erhöht. Die Autoren berichteten von historischen Kontrolldaten an Nierenzelltumoren bei männlichen 1360171-Mäusen (0,1 %, 3/2543), SWR/J-Mäusen (0,4 1/269), CD-IACR-Mäusen (0,5 %, 2/436), Swiss-Mäusen (1,0 1/101) und CF-1-Mäusen (3,0 %, 10/328) sowie bei weiblichen B6C3F1-Mäusen von 0,08 % (2/2522) und bei den anderen Stämmen von 0 % [Takada et al., 1989]. Wegen der dosisabhängigen nierentumor- und nierenkarzinombildenden Wirkung ab 430 mg/kg Körpergewicht, die im Vergleich zu historischen Kontrollwerten eindeutig ist, dürfte Tris(2-chlorethyl)phosphat als Substanz betrachtet werden, die bei männlichen Mäusen ab Dosierungen in dieser Größenordnung Nierentumore verursachen kann.
Tabelle 1-. Inzidenz der Nierenzelltumore bei Mäusen nach Gabe von Tris(2-chlorethyl)phosphat [Takada et al., 1989]
Gruppe Zahl der untersuchten Tiere Nierenzelldenome
(%) Nierenzellkarzimone (%) Nierenzellademone
Nierenzellkarzimone (%)
2(4,1)
17 mg/kg Körpergew.
86 mg/kg Körpergew.
430 mg/kg Körpergew.
2(4,3)
3(6,4)
5(10,6)
2143 mg/kg Körpergew.
9(18,0)*
32(64,0)*
41(82,0)*
3(6,0)
*) signifikanter Unterschied zur Kontrolle (p<0,01)
Tabelle 2: Inzidenz der Leberzelltumore bei Mäusen nach Gabe von Tris(2-chlorethyl)phospliat [Takada et al., 1989]
Gruppe Zahl der untersuchten Tiere Hepatozelluläre
Adenorne Hepatozelluläre
Karzinome Hepatozelluläre
Adenorne + Karzinome (%)
17 mg/kg Körpergewicht
86 mg/kg Körpergewicht
430 mg/kg Körpergewicht
2143 mg/kg Körpergewicht
4(8,2)
10 (21,3)*
16 (32,0)*
5(10,3)
7(14,3)
12 (25,5)**
19 (38,0)**
*) signifikanter Unterschied zur Kontrolle (p < 0,05) **)signifikanter Unterschied zur Kontrolle (p < 0,0 1)
Tabelle 3: Inzidenz der Vormagentumore bei Mäusen nach Gabe von Tris(2-chlorethyl)phosphat [Takada et al., 1989]
Gruppe Zahl der untersuchten Tiere Papillome (%) Plattenepithelkarzinome (%) Papillonne +
Plattenepithelkarzinome (%)
86 mg/k,- Körpergewicht
2(4,2)
17 mg/k- Körpergewicht 49 0 0 0
86 mg/k.- Körpergewicht 50 0 0 0
430 mg/kg Körpergewicht 49 1 (2,0) 0 1 (2,0)
2143 mg/kg Körpergewicht 50 2(4,0) 5(10,0) 7 (14,0)*
*)signifikanter Unterschied zur Kontrolle (p < 0,05)
Tabelle 4: Inzidenz der Tumore des hämatopoetischen Systems bei Mäusen nach Gabe von Tris(2-chlorethyl)phosphat [Takada et al., 1989]
Gruppe Zahl der untersuchten Tiere Leukämien (%)
7(17,0)
6(12,2)
6(12,0)
9 (18,4)*
9 ( 18,0)*
In einer Kanzerogenitätsstudie mit B6C3F1-Mäusen erhielten Gruppen zu je 50 männlichen und weiblichen Tieren 5mal wöchentlich 0,175 oder 350 mg Tris(2-chlorethyl)phosphat (98 % rein)/kg Körpergewicht/Tag als Lösung in Maiskeimöl 103 Wochen (26 Monate) lang per Schlundsonde verabreicht. Einer zusätzlichen Gruppe von 10 Tieren/Geschlecht und Dosierung wurde die Substanz nur 15 Monate (66 Wochen) lang verabreicht. Weder nach 15 noch nach 26 Monaten verursachte die Substanz Zeichen einer systemischen Toxizität, d. h. die Körpergewichtsent-wicklung, die Überlebensrate und das klinische Verhalten sowie die untersuchten hämatologi-schen und klinisch-chemischen Parameter (nur bei der 15-Monate-Gruppe angegeben) der dosierten Mäuse unterschieden sich nicht von den Kontrollgruppen. Nach 15 Monaten trat von den 10 weiblichen Tieren der hohen Dosisgruppe (350 mg/kg Körpergewicht) allerdings bei 2 Mäusen ein Adenom und bei einer dritten Maus ein Karzinom der Harderschen Drüse auf. Von den 10 männlichen Tieren wurde in der hohen Dosisgruppe (350 mg/kg Körpergewicht) bei 2 Mäusen eine Hyperplasie der Niere beobachtet, davon bei der einen Maus zusätzlich ein Adenom der Niere. Die Inzidenz an Läsionen in Niere und Harderscher Drüse bei den Mäusen, die für 26 Monate behandelt wurden, ist in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Inzidenz an Läsionen in der Niere und Harderschen Drüse bei B6C3F1-Mäusen nach oraler Gabe von Tris(2-chlorethyl)phosphat [NTP, 1991; Matthews et al., 1993].
Dosis 0 175 mg/kg
Körpergewicht 350 mg/kg
Männliche Tiere 50 50 50
Karyomegalie
Hyperplasiel)
1(2%) )
16(32 %)**
39(78%)**
Weibliche Tiere 50 49 50
Hardersche Drüse')
5(10 %)*
44(88 %)**
1) eine Hyperplasie der Niere trat auch bei 2 männlichen Tieren der hohen Dosisgruppe, nach 66 Wochen (15 Monaten) Behandlungszeit auf, davon hatte ein Tier sowohl eine Hyperplasie als auch ein Adenom.
') Adenome der Harderschen Drüse traten auch bei 2 weiblichen Tieren der hohen Dosisgruppe nach 66 Wochen (15 Monaten) Behandlungszeit auf, ein drittes Tier dieser Dosisgruppe wies ein Karzinom der Harderschen Drüse auf; rechnet man Adenome und Karzinome der Harderschen Drüse aller Tiere, d. h. der Zwischentötungsgruppe mit 15 monatiger und der Gruppe mit 26 monatiger Behandlungszeit, zusammen, so ergibt sich in der hohen Dosisgruppe eine Inzidenz von 10 Adenomen plus Karzinomen von 60 Tieren (17 %), was statistisch signifikant war.
*) signifikant (p < 0,05) im Vergleich zur Kontrollgruppe
**) signifikant (p < 0,0 1) im Vergleich zur Kontrollgruppe
Unter den Bedingungen dieses Versuches ergab sich nach Meinung der Autoren für männliche Mäuse "no evidence of carcinogenic activity" und für weibliche Mäuse "equivocal evidence of carcinogenic activity" aufgrund der marginal erhöhten Inzidenz an Adenomen der Harderschen Drüse, die über der historischer Kontrollen lag (53/2193, 2,4 %, Range 0 bis 10 %) [NTP, 1991; Matthews er al., 1993].
In einer NTP-Studie zur Frage der kanzerogenen Wirkung von Tris(2-chlorethyl)phosphat erhielten Gruppen von je 60 männlichen und weiblichen Fischer-344/N-Ratten 5mal wöchentlich 0,44 oder 88 mg Tris(2-chlorethyl)phosphat (ca. 98prozentig)/kg Körpergewicht als Lösung in Maiskeimöl über einen Zeitraum von bis zu 103 Wochen (26 Monate) per Schlundsonde. Je 10 der 60 Tiere/Geschlecht wurden nach 66 Wochen (15 Monate) getötet. Die Ratten dieser Satellitengruppe wiesen keine substanzbedingten Veränderungen der hämatologischen Parame-ter auf, doch waren die Aktivitäten der alkalischen Phosphatase und der Alaninaminotransferase bei den weiblichen Ratten der 88 mg/kg-Gruppe signifikant erniedrigt. Die Sektion ergab bei den Tieren der 88 mg/kg-Gruppe eine signifikante Erhöhung der absoluten und relativen Leber- und Nierengewichte. Histologisch wurden bei einer männlichen Ratte der hohen Dosisgruppe ein Tubulusadenom der Niere und bei 3 weiblichen Ratten dieser Gruppe degenerative Veränderun-gen im Gehirn gefunden. Die Überlebenszeit der männlichen und weiblichen Ratten der hohen Dosisgruppe, die über 26 Monate behandelt wurden, war reduziert (weibliche Tiere: Kontrolle 64 44 mg/kg: 66 88 mg/kg: 34 %; männliche Tiere: Kontrolle 72 44 mg/kg: 66 88 mg/kg: 50 %), das mittlere Körpergewicht der überlebenden Tiere ähnelte dem der Kontrollen. Die hauptsächlichen Veränderungen (siehe Tabelle 6) traten in der Niere und im Gehirn auf.
Fokale Hyperplasie des Tubulusepithels der Nieren und Tubulusadenome waren bei den männ-lichen Ratten der 88 mg/kg-Gruppe deutlich und signifikant erhöht, in geringerem Ausmaß, aber ebenfalls statistisch signifikant auch bei den weiblichen Ratten. Tubuläre Nierenkarzinome traten bei den männlichen Ratten in der Kontrollgruppe und in der hohen Dosisgruppe je einmal auf.
Tabelle 6: Inzidenz an proliferativen Läsionen bei F344/N-Ratten nach oraler Gabe von Tris(2-chlorethyl)-phosphat [NTP, 1991; Matthews et al., 1993]
Dosis 0 44 mg/kg
Körpergewicht 88 mg/kg
Hyperplasie 0 2 (4%) 24(48%)**
Adenom 1(2%) 5 (10%) 24(48%)**
Karzinom 1(2%) 0 1(2%)
Hyperplasie 0 0 0
Adenom 1(2%) 2(4%) 3(6%)
Karzinom 0 0 2(4%)
Adenom oder
Karzinom 1(2%) 2(4%) 5(10%)
Leukämie 5(10%) 14(28%)* 13(26%)*
14(28%)*
24(48%)**
13(26%)*
Weibliche Tiere 50 50 50
Hyperplasie 0 3 (6%) 16 (32)
Adenom') 0 2(4%) 5 (10)
Hyperplasie 1 (2 %) 0 1 (2%)
Adenom 0 1 (2%) 1 (2%)
Karzinom 0 2(4%) 3 (6 %)*
Karzinom 0 3 (6%) 4 (8 %)*
Leukämie 14(28%) 16(32%) 20 (40%)**
3 (6%) 16 (32)
2(4%) 5 (10)
1 (2%) 1 (2%)
2(4%) 3 (6 %)*
3 (6%) 4 (8 %)*
16(32%) 20 (40%)**
3 (6 %)*
4 (8 %)*
1) die Inzidenz an tubulären Nierenadenomen bei weiblichen historischen Kontrollratten des NTP betrug nur 2/2144 (0,1 17o)
*)signifikant (p < 0,05) im Vergleich zur Kontrollgruppe
Im Gehirn und im Hirnstamm waren bei mehr als 40 % der weiblichen Ratten der 88 mg/kg-Gruppe degenerative Schädigungen (Gliosis, Mineralisation, Hämorrhagien und/oder Hämosiderin-Anreicherung) zu beobachten, bei den männlichen Tieren nur vereinzelt. Außerdem war eine leicht, bei den weiblichen Tieren der hohen Dosisgruppe signifikant erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenneoplasmen und mononukleären Leukämien (auch bei den männlichen Tieren signifikant) zu verzeichnen, doch war eine Substanzabhängigkeit ungewiß, da die Inzidenzen im Bereich historischer Kontrolldaten lagen. Unter den Bedingungen dieses 2-Jahres-Versuches ergab sich nach Meinung der Autoren wegen der erhöhten Inzidenz an Nierenadenomen, die als frühes Stadium bei der Entwicklung von Karzinomen angesehen wurden, für männliche und weibliche F344/N-Ratten eine "clear evidence of carcinogenic activity" [NTP, 199 1; Matthews et al., 1993]
Zur Klärung der Frage, warum männliche Ratten bezüglich der Entstehung von Nierentumoren empfindlicher reagieren als weibliche Ratten, wurden geschlechtsspezifische Unterschiede im Metabolismus, in der Harn-Clearance und -Konzentration überprüft. Es ergaben sich zwischen männlichen und weiblichen Ratten keine nennenswerten Geschlechtsdifferenzen bezügIich Resorption, Metabolismus, Gewebeverteilung und der Exkretion von Tris(2-chlorethyl)phosphat. Auch ließ das Metabolitenmuster und seine Ausscheidung keine nennenswerten Unterschiede erkennen [NTP, 1994].
Je 50 weibliche Scl:ddY-Mäuse erhielten Tris(2-chlorethyl)phosphat als 5- oder 50prozentige Lösung in Ethanol zweimal wöchentlich auf die enthaarte Haut über einen Zeitraum von 18 Monaten (79 Wochen). Zusätzlich wurden zur Prüfung der chronischen Toxizität je 5 Tiere/ Gruppe mitgeführt und nach 6 und 12 Monaten getötet. Körpergewichtsentwicklung, Futterver-brauch und Überlebensrate unterschieden sich nicht von den Kontrollen. Bei den Mäusen der 50 %-Gruppe war das Milzgewicht herabgesetzt. Die Inzidenz von Tumoren oder anderen, nicht neoplastischen Veränderungen der Haut und anderen Organen unterschied sich nicht von den Kontrollen. Nach diesen Untersuchungen besaß Tris(2-chlorethyl)phosphat an der Haut keine kanzerogene Wirkung. Bei der Zwischensektion nach 6 und 12 Monaten konnten keine syste-mischen Veränderungen (Organgewichte, Hämatologie, Histopathologie) festgestellt werden [Takada et al., 1991]
Zur Prüfung der initiierenden und promovierenden Wirkung von Tris(2-chlorethyl)phosphat bei dermaler Applikation wurde ein Versuch an weiblichen Swiss-Mäusen (Alter bei Versuchsbeginn 60 Tage) durchgeführt. Versuchsaufbau und die Ergebnisse sind in Tabelle 7 dargestellt. Gewichtsentwicklung und Überlebenszeiten wurden nicht mitgeteilt. In diesen Untersuchungen besaß Tris(2-chlorethyl)phosphat keine kanzerogene oder tumorpromovierende Wirkung. Eine mögliche initiierende Wirkung hinsichtlich Haut- oder Lungentumoren ließ sich nicht bestätigen, weil die Unterschiede zu den Kontrollen nicht signifikant waren (Vergleich mit historischen Kontrol-len ohne Angabe von Daten; es ist aber bekannt, daß die spontane Lungentumorinzidenz bei der Swiss-Maus 40 bis 50 % betragen kann). Die Autoren beurteilten Tris(2-chlorethyl)phosphat als nicht kanzerogen [Sala ei al., 1982].
Tabelle 7: Versuchsaufbau und Ergebnisse des Langzeitversuches mit Mäusen bei dermaler Applikation [Sala et al., 1982]
Initiation Promotion oder
78 Wochen, 2mal wöchentlich Zahl der Mäuse mit Tumoren:
- Anzahl/
Gruppe Haut-
tumoren Lungen-
adenome andere
- Tris(2-chlorethyl)phosphat,
21 mg in 0,05 ml Aceton,
Gesamtdosis 3,3 a/Tier
(ca. 109 g/kg Körpergewicht) 32 0 12 1 Hepatom
1 Sarkom d. Endometriums
12-0-Tetradecanoylphorbol-13-acetat
(TPA; 1 µg in 0,05 ml Aceton),
Gesamtdosis 156 µg/Tier 28 12 5
Tris(2-chlorethyl)-phosphat, einmal
71 µg/0,1 ml Aceton pro Tier 12-0-Tetradecanoylphorbol-13-acetat
Gesamtdosis 156 µg/Tier 33 17 7 1 Hepatom
einmal 50 µg/0,1 ml Aceton pro Tier Tris(2-chlorethyl)phosphat,
Gesamtdosis 3,3 g/Tier
(ca. 109 g/kg Körpergewicht) 32 0 6 1 Lymphosarkom
1 Mammatumor
1 Hepatom
1 Uterusangiom
1 perivulväres Papillom
Die International Agency for Research on Cancer [IARC] stellte fest, daß im oben genannten Versuch die promovierende Wirkung und die komplette Karzinogenität von Tris(2-chlorethyl)-phosphat wegen des Fehlens von Kontrollen nicht beurteilt werden kann [IARC, 1990].
Tris(2-chlorethyl)phosphat wurde im Talgdrüsenschwund-Test an der Maus untersucht. Je 25 weiblichen Swiss-Mäusen (45 Tage alt) wurden am 1., 3. und 5. Tag auf die Rückenhaut insgesamt 31, 9, 53, 2 oder 74,5 mg der Testsubstanz in Aceton (pro Applikation 0,05 ml) verab-reicht. Kontrolltiere erhielten nur Aceton. Am 8. Tag wurde die behandelte Hautstelle herausprä-pariert und die Zahl der Talgdrüsen und die Epidermisdicke gemessen. Es wurde keine Verminde-rung der Talgdrüsen bei den behandelten Tieren gegenüber den Kontrollen und keine epidermale Hyperplasie festgestellt [Sala et al., 1982].
Ein Zelltransformationstest mit BALB/3T3-Mäusezellen verlief positiv (ohne weitere Angaben; Ulsamer et al., 1980]. Eine Beurteilung der Angaben ist nicht möglich, da Detailangaben fehlen.
In einem zweiten Zelltransformationstest mit C3H 1 OT 1/2-Zellen bewirkte Tris(2-chlorethyl)-phosphat in den Konzentrationen von 900 und 1500 µg/ml ohne S9-Mix keine Transformationen. Mit S9-Mix kam es nach 40 Tagen lediglich bei 1 von 42 Platten (2,3 %) bei 900 µg/ml zu Typ III-Foci. Bei allen anderen Testreihen traten keine Transformationen auf. Das Ergebnis wurde als negativ bewertet [Sala et al., 1982].
Die gleichen Autoren führten einen weiteren Zelltransformationstest an Embryozellen des Syrischen Hamsters durch. Die Konzentrationen betrugen 400, 500, 600 und 800 µg/ml (pro Konzentration 10 Platten), Nach 7 Tagen waren bei 400 µg/ml 3,3 % (entsprechend 1,4 transfor-mierte Kolonien/Platte) und bei 500 µg/ml 1,2 % (entsprechend 0,6 transformierte Kolonien/ Platte) der Kolonien transformiert, was als positives Ergebnis interpretiert wurde. 800 µg/ml waren zytotoxisch. Die transformierende Wirkung lag bei 0,58 Kolonien/ng Substanz [Sala et al., 1982].
In einem Mehrgenerationen-Test erhielten männliche und weibliche Swiss-CD- 1 -Mäuse (F0) 175, 350 bzw. 700 mg Tris(2-chlorethyl)phosphat/kg Körpergewicht täglich 7 Tage lang vor der Paarung und danach über einen Zeitraum von 98 Tagen per Schlundsonde. Die Dosis von 700 mg/kg KGW/Tag stellte in einem Vorversuch die MTD dar.
Es wurden bei den mit Tris(2-chlorethyl)phosphat behandelten Tieren keine substanzbedingten klinischen Vergiftungssymptome festgestellt. Die Anzahl der Würfe/Paar war bei den Mäusen der FO-Generation vermindert: In der 700 mg/kg-Gruppe war die Anzahl der Paare mit 2 oder mehr Würfen und in der 350 mg/kg-Gruppe die Anzahl der Paare mit 5 Würfen signifikant erniedrigt im Vergleich zur Kontrolle. Die Zahl der lebenden Jungtiere/Wurf war ab 350 mg/kg/Tag dosisabhän-gig verringert. In der 700 mg/kg-Gruppe war die kumulative Zeitspanne bis zum Werfen des 2. und 3. Wurfes deutlich verlängert gegenüber der Kontrolle.
In Kreuzpaarungsversuchen wurden nur die Tiere der 700 mg/kg-Gruppe mit Kontrolltieren verpaart. Dabei wurde festgestellt, daß zwar die Paarungsrate unbeeinflußt blieb, die Trächtigkeits- und Fertilitätsindices bei der Paarung mit behandelten Männchen sowie die Anzahl lebender Jungtiere/Wurf bei der Paarung sowohl mit behandelten Weibchen als auch mit behandelten Männchen aber beeinträchtigt war. Das Körpergewicht der behandelten Weibchen war in der 22. und 23. Versuchswoche signifikant erniedrigt gegenüber der Kontrolle. Bei der Nekropsie der F0- Tiere war bei den behandelten Männchen und Weibchen das relative Nieren- und Nebennierengewicht erniedrigt. Bei den behandelten Männchen war außerdem das relative Lebergewicht erhöht und das relative Testgewicht erniedrigt; Konzentration und Motilität der Spermien waren durch die Tris(2-chlorethyl)phosphat Behandlung beeinträchtigt und der Anteil abnormaler Spermien war erhöht. Bei den behandelten Weibchen war das durchschnittliche Ovargewicht erhöht und mehrere Tiere wiesen einen flüssigkeitsgefüllten Follikel in einem Ovar oder in beiden Ovarien auf; der Ösituszyklus der Tiere blieb unbeeinflußt. Bei der histopatholo-gischen Befundung der mit 700 mg/kg KGW behandelten Tiere wurde bei allen Männchen und bei 50 % der Weibchen eine Zytomegalie des Nierentubulusepithels festgestellt.
Im Alter von 74 Tagen wurden die F1-Tiere der Kontrollgruppe sowie der 175 mg/kg und der 350 mg/kg-Gruppe verpaart; in der 700 mg/kg-Gruppe war es nur zu einem einzigen Wurf gekommen und keines der Jungtiere überlebte bis zum 4. Postnataltag. Das Paarungsverhalten, die Zeit-spanne von der Befruchtung bis zum Werfen und das Lebendgewicht der F2-Jungtiere blieben unbeeinflußt von der Tris(2-chlorethyl)phosphat- Behandlung. Der Anteil männlicher Jungtiere bei den lebenden Nachkommen war dosisabhängig bereits ab der mit 175 mg/kg niedrigsten getesteten Dosis statistisch signifikant verringert. In der 350 mg/kg-Gruppe waren außerdem die Zahl der Jungtiere/Wurf signifikant sowie die Trächtigkeits- und die Fertilitätsrate leicht, aber nicht statistisch signifikant, erniedrigt. Bei den am Ende des Paarungsversuchs getöteten Tieren der F1-Generation waren die relativen Organgewichte vergleichbar mit den Kontrolldaten; lediglich das relative Gewicht des rechten Nebenhodens war in der 350 mg/kg-Gruppe signifikant erniedrigt. Die Spermien-Anzahl und -Motilität sowie der Anteil abnormaler Spermien unterschieden sich nicht von den Kontrollwerten und der Ostruszyklus der Tiere blieb unbeeinträchtigt. Die histopat-hologische Untersuchung von Leber, Niere/Nebenniere, Hoden, Nebenhoden, Gehirn und Ovar bei je 10 männlichen und 10 weiblichen F1-Tieren der Kontroll- und der 350 mg/kg-Gruppe blieb ohne auffälligen Befund.
Tris(2-chlorethyl)phosphat führte damit in dieser Studie zu einer dosisabhängigen Verringerung der Zahl der Würfe/ Paar sowie der Anzahl lebender Jungtiere/Wurf ohne gleichzeitige äußere Anzeichen einer parentalen Toxizität. Das fetale Wachstum war jedoch nicht beeinträchtigt. Weiterhin wurde gezeigt, daß die Männchen deutlich empfindlicher auf die Tris(2-chlorethyl) phosphat-Behandlung reagierten als die Weibchen: Alle untersuchten Spermienparameter waren beeinträchtigt. Die Reproduktionseffektivität der F1-Tiere konnte für die 700 mg/kg-Dosisgruppe nicht untersucht werden, da es in Folge der herabgesetzten Fertilität der F0-Tiere dieser Gruppe nur zu einem Wurf kam und keines der Jungtiere bis zum 4. Postnataltag überlebte. Definitive Aussagen zur Reproduktionseffektivität in der 350 mg/kg-Gruppe sind nicht möglich.
Aus diesen Befunden wurde geschlossen, daß Tris(2-chlorethyl)phosphat für die Mäuse beider Generationen eindeutig reproduktionstoxisch im Sinn einer Fertilitätsschädigung wirkt und dieser Effekt bis herab zur Dosis von 175 mg/kg Körpergewicht zu beobachten ist (verminderter Anteil männlicher Jungtiere/Wurf nach Paarung der F1-Tiere). Die Abweichungen der Körpergewichts-entwicklung lagen bei beiden Geschlechtern innerhalb von 10 % der Kontrollen. Als einziges Zeichen einer systemischen Toxizität gegenüber einem spezifischen anderen Endpunkt wurden bei den F0-Mäusen der 700 mg/kg-Gruppe Organgewichtsveränderungen sowie histopathologisch eine Zytomegalie des Nierentubulusepithels (minimal bis gering ausgeprägt) und der Leber (minimal bis mäßig) festgestellt. Außerdem lag in dieser Dosisgruppe bei 3/12 Männchen eine Zwischenzell- Hyperplasie des Hodens (Kontrolle: 0/10) und bei 2/13 Weibchen eine zystische Veränderung des Ovars (Kontrolle: 0/ 12) vor [EHRT, 1991 ].
Im Rahmen des NTP wurde neben anderen Substanzen auch Tris(2-chlorethyl)phosphat hinsichtlich seiner Wirkung auf Spermien, Hodengewichte und die Vaginalzytologie (Östrus) untersucht. Dabei handelte es sich um die unter Kapitel 7.5 der TOXIKOLOGISCHEN BEWER-TUNG der BG Chemie beschriebenen Versuche mit 16wöchiger Zufuhr per Schlundsonde. Bei den Ratten wurden die Tiere der 22, 88 und 175 mg/kg-Gruppen untersucht, bei den Mäusen (B6C3F1) die der 44, 175 und 700 mg/kg-Gruppen. Bei männlichen Ratten verursachte Tris(2-chlorethyl)phosphat eine statistisch gesicherte Verminderung der Spermientmotilität und Erhöhung der Spermiendichte in der hohen Dosisgruppe (175 mg/kg Körpergewicht) [EHRT, 199 11. Die anderen Parameter (Gewichte von Hoden, Nebenhoden und deren Cauda, Sper-mienanomalien) blieben unbeeinflußt.
Bei männlichen Mäusen kam es in der hohen Dosisgruppe (700 mg/kg KGW) statistisch signifikant zu einer Verringerung der absoluten und relativen Hodengewichte, zu einer Abnahme der absoluten (nicht der relativen) Nebenhodengewichte, zu einer 28 %igen Verringerung der Spermiendichte und zu einem Anstieg abnormaler Spermien um den Faktor > 2. Systemisch verursachten die 700 mg/kg KGW lediglich < 10 % Körpergewichtsverminderung. Die weiblichen Ratten zeigten durch Tris(2-chlorethyl)phosphat keine Beeinflussung des Östruszyklus; bei weiblichen Mäusen war der Zyklus in den beiden Dosisgruppen 44 und 175 mg/kg KGW/Tag verlängert [Morrissey et al., 1988; EHRT, 1991].
In einem Screening-Test zur Reproduktionstoxizität nach Chernoff/ Kavlock erhielten 50 weibliche CD- 1 -Mäuse vom 6. bis 13. Trächtigkeitstag die vorher ermittelte LD10 von Tris(2-chlorethyl)phosphat (940 mg/kg Körpergewicht) als Lösung in Maiskeimöl per Schlundsonde. Unmittelbar nach der Geburt wurden die Zahl der lebenden Jungtiere und ihr Gesamtwurfgewicht registriert. Die Jungtiere wurden dann noch 3 Tage bei den Muttertieren gelassen und danach wiederum ihre Anzahl/Wurf sowie die Gewichte der Muttertiere und der Gesamtwürfe ermittelt. Die Muttertiere hatten einen signifikant verringerten Gewichtszuwachs. Trotz Applikation maternal-toxischer Dosen wurden die Anzahl der Würfe, die Anzahl lebender Tiere/Wurf, die Geburts-gewichte der Jungtiere und die Jungtierentwicklung bis zum dritten postnatalen Tag (Gewichts-entwicklung, Überlebensrate) nicht beeinflußt [Hardin, 1987; Hardin et al., 1987].
50, 100 bzw. 200 mg/kg Körpergewicht mit der Schlundsonde vom 7. bis 15. Trächtigkeitstag an Gruppen von 23 bis 30 trächtigen Wistar-Nippon-Ratten (11- 12 Wochen alt) verabreicht wirkten nur in der 200 mg/kg-Gruppe auf die Muttertiere toxisch (Exitus 7/30, Piloerektion, Schwäche, verminderte Futteraufnahme und leicht verminderte KGW-Zunahme). In den anderen beiden Gruppen wurden keine Vergiftunggssymptome bei den Muttertieren gesehen. Am 20. Trächtigkeitstag fanden sich bei den Feten aller 3 Dosisgruppen keine Mißbildungen und keine erhöhte Todesrate. Ab 100 mg/kg war die Inzidenz cervikaler Rippen und die Zahl der Brustbeinvariationen und bei 200 mg/kg außerdem die Zahl der Lumbalrippen und der gespaltenen Sacralbögen erhöht. In der Aufzuchtphase fehlten bei allen Jungtieren morphologische Schädigungen. In Verhaltenstesten (Open Field-Test und Water Maze-Test) zeigten die männlichen Jungtiere der 200 mg/kg-Gruppe Abweichungen von der Norm; in anderen funktionellen Testen (Rota Rod, Slope Test, Pain Reflex oder Preyers Reflex Examination) fanden sich keine Unterschiede zu den Kontrollen. Das relative Organgewicht der Hypophyse (bezogen auf Hirngewicht) war bei den Jungtieren der 200 mg/kg-Gruppe um 20 % erniedrigt. Damit wirkt Tris(2-chlorethyl)phosphat in dieser Studie ab 200 mg/kg KGW maternaltoxisch; ab 100 mg/kg treten leichte embryotoxische Effekte auf in Form von Skelett-variationen. Ab 200 mg/kg kommt es zu leichten Veränderungen in der postnatalen Entwicklung der Jungtiere. Somit liegt in dieser Studie der NOEL für die Feten bei 50 mg/kg KGW und für die Muttertiere bei 100 mg/kg KGW [Kawashima et al., 1983]; Übersicht:
Dosierung [mg/kg- KGW] 0 50 100 200
Anzahl der unters. Würfe 15 15 15 15
Corpora lutea/Tier
Implantationen/Tier
lebende Foeten[Wurf
Präimplantationsverlust %
Postimplant.-Verlust % 14,3
0,6 14,3
2,0 14,1
Foetenuntersuchung 33% Wilson-Schnitte,
67% Alizarin
Foetengewichte (g)/männl
Foetengewichte (g)/weibl.
Geschlechtsverh. (m/w)
Anornalien (%):
Cervikale Rippen
Lumbalrippen
Brustbeinvariationen
gespaltene Sacralbögen 3,7
0 3,8 3,8
0 0 3,9
Postnatale Befundung
Zahl der Würfe
postnataler Wurfverlust
Implantationen/Muttertier
lebende Junge/Wurf
Jungtiergewicht keine Angaben
Überlebende am 4. Tag pn
Überlebensrate n. Cull./% 8
Jungtier-Entwicklung
Jungtier-Verhalten:
Organgewichte F1 -Tiere:
Hypophyse: keine Angaben
¯ männl.
­ männl.
¯ 20%mf
Bei der Inhalation von Tris(2-chlorethyl)phosphat in Konzentrationen von 0,5 und 1,5 mg/ml über 4 Monate (24 Stunden/Tag) wurden bei 6 männlichen Ratten (Stamm nicht angegeben) gonado-toxische Effekte mitgeteilt. Bei Tieren, die 1,5 mg/m³ inhalierten, wurde eine Abnahme der Anzahl beweglicher Spermatozoen angegeben, in der 0,5 mg/m³ Gruppe war keine Einschränkung der Bewegungsaktivität beobachtet worden (ohne Datenangaben). In beiden Dosisgruppen wurden mor-phologisch veränderte Spermien beschrieben (Anwachsen des Spermienschwanzes an den Spermienkopf), die in der Kontrollgruppe nicht beobachtet wurden; es fehlten jedoch qualitative und quantitative Angaben. Die aus den histologischen Untersuchungen abgeleiteten Ergebnisse einer Störung der Meiose können wegen fehlender Beschreibung der Befunde nicht nachvollzogen werden. Bei der Paarung behandelter männlicher Ratten mit 16 unbehandelten Weibchen wurde eine erhöhte Anzahl von Prä- und Postimplantationsverlusten mitgeteilt (Präimplantation: Kontrolle 0,9 %, niedrige Dosis 1,85 %, hohe Dosis 12,1 %; Postimplantation: Kontrolle 0,9 %, niedrige Dosis 3,6 %, hohe Dosis 10,5 %) [Schepelskaja und Dyschinewitsch, 1981 ]. In der Publikation finden sich keine Angaben, über die Zahl der für diesen Versuch herangezogenen behandelten männlichen Ratten bzw. unbehandelten weiblichen Ratten, keine Angaben über Verpaarungsmodus und Verpaarungsdauer, keine ausreichende Dokumentation.
Im Salmonella/Mikrosomen-Test erweist sich Tris(2-chlorethyl)phosphat in 6 von 7 Untersuchungen als eindeutig nicht mutagen. In Genmutationstesten in vitro mit Säugerzellen (Maus-Lyrnphoma-Test, 6-Thioguanin-Resistenz) wird kein mutagenes Potential nachgewiesen. Es bewirkt in vitro keine Chromosomenaberrationen, erhöht aber die Schwester-Chromatid-Austauschrate fraglich bis signifikant, In vivo sind zwei Mikronukleusteste im Ergebnis nicht klastogen und ein weiterer gestattet keine Aussage. Auch im Drosophila-Test (interchromosomale mitotische Rekombination) ist Tris(2-chlorethyl)phosphat nicht gentoxisch. Insgesamt scheint Tris(2-chlorethyl)phosphat kein gentoxisches Potential zu besitzen. Gemäß den EU-Einstufungskriterien erfolgt daher keine Einstufung (Mut.-)
In 2 von 3 Zelltransformationstesten in vitro hat Tris(2-chlorethyl)phosphat zelltransformierend gewirkt.
Zur Untersuchung der tumorbildenden Wirkung von Tris(2-chlorethyl)phosphat liegen zwei orale Kanzerogenitätsstudien an der Maus und eine orale Langzeitstudie an der Ratte vor. In der einen Mäusestudie wurde die Substanz über 18 Monate mit dem Futter in Dosierungen von 17, 86, 430 oder 2143 mg/kg Körpergewicht an Scl:ddY-Mäuse verabreicht, in der anderen wurde die Substanz über 26 Monate per Schlundsonde in Dosierungen von 175 oder 350 mg/ kg Körpergewicht an B6C3F1-Mäuse appliziert. Lediglich in dem Fütterungsversuch war nur in der hohen Dosisgruppe (2143 mg Körpergewicht) der Körpergewichtszuwachs stark verzögert und die Überlebensrate vermindert. Bei dem Fütterungsversuch (18 Monate, 17 bis 2143 mg/kg Körpergewicht) nahm die Tumorrate bei den männlichen und weiblichen Tieren dosisabhängig zu, war aber bei den männlichen Mäusen nur in der höchsten und bei den weiblichen Mäusen nur in den beiden oberen Dosisgruppen (430 und 2143 mg/kg Körpergewicht) statistisch signifikant erhöht. Die Inzidenz an Nierentumoren war bei den männlichen Mäusen dosisabhängig ab 430 mg/kg Körpergewicht und in der höchsten Dosisgruppe mit 82 % signifikant erhöht, die der Nierenkarzinome ebenfalls dosisabhängig ab 430 mg/kg Körpergewicht und mit 64 % in der höchsten Dosisgruppe ebenfalls signifikant erhöht. Im Vergleich zu historischen Kontrolldaten wurde die nierentumorbildende Wirkung der Substanz von den Autoren bei den männlichen Mäusen in diesem Fütterungsversuch als eindeutig bezeichnet. Auch kam es ab einer Dosierung von 86 mg/kg Körpergewicht dosisabhängig und ab 430 mg/kg Körpergewicht statistisch signifikant zu einer erhöhten Inzidenz an hepatozellulären Adenomen (bei den Karzinomen nicht signifikant) der männlichen Mäuse sowie zu einer dosisabhängig erhöhten Inzidenz an Papillomen und Plattenepithelkarzinomen des Vormagens, bei männlichen Tieren ab 86 mg/kg Körpergewicht, bei weiblichen ab 430 mg/kg Körpergewicht (signifikant nur bei den weiblichen Tieren der hohen Dosisgruppe). Die Inzidenz an Leukämien war nur bei den weiblichen Mäusen in den beiden oberen Dosisgruppen (ab 430 mg/kg Körpergewicht) signifikant erhöht. Bei dem Schlundsondenversuch (26 Monate, 175 oder 350 mg/kg Körpergewicht; Zwischentötungsgruppe nach 15 Monaten) traten bei den männlichen Mäusen in der hohen Dosisgruppe (350 mg/kg Körpergewicht) ebenfalls bei 3/50 (6 %) Tieren ein Adenom und bei 1/50 (2 %) Tieren ein Adenokarzinom der Niere auf (im Vergleich zu 1/50 (2 %) bzw. 0/ 50 bei der Kontrollgruppe). Bereits nach 15 Monaten wurde bei einem männlichen Tier der hohen Dosisgruppe ein Adenom der Niere gefunden. Außerdem war in diesem Versuch in beiden Dosisgruppen die Inzidenz an Tumoren der Harderschen Drüse bei den weiblichen Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe sowie auch im Vergleich zu historischen Kontrolldaten erhöht, aufgrund derer die Autoren für weibliche Mäuse eine "equivocal evidence of carcinogenic activity" ableiteten. In der oralen Langzeitstudie an Ratten wurde die Substanz über 26 Monate per Schlundsonde in Dosierungen von 44 oder 88 mg/kg Körpergewicht an Fischer-344-/N-Ratten verabreicht. Hyperplasien und Adenome der Niere waren bei den männlichen Ratten der hohen Dosisgruppe deutlich und statistisch signifikant erhöht, in geringem Ausmaß, aber ebenfalls signifikant auch bei den weiblichen Ratten (männliche Tiere: Kontrolle 1150 (2 %), niedrige Dosis 5/50 (10 %), hohe Dosis 24/50 (48 %); weibliche Tiere: Kontrolle 0/50, niedrige Dosis 2/50 (4 %), hohe Dosis 5/50 (10 %). Die Autoren leiteten wegen der erhöhten Inzidenz an Nierenadenomen, die als frühes Stadium bei der Entwicklung von Karzinomen angesehen werden, für männliche und weibliche F-344-Ratten eine "clear evidence of carcinogenic activity" ab. An der Mäusehaut besitzt Tris(2-chlorethyl)phosphat bei zweimal wöchentlicher Pinselung mit 5- und 50prozentigen Lösungen über einen Zeitraum von 18 Monaten keine tumorigene Wirkung.
Zusammenfassend traten die im Vordergrund stehenden Nierentumore und Tumore der Harderschen Drüse bereits unterhalb der maximal verträglichen Dosis auf, und zwar die Nierentumore in zwei verschiedenen Spezies (Ratte, Maus) und bei der Maus in zwei Studien. Auch handelte es sich um Tumore, die nicht spontan vermehrt auftreten und auch gegenüber historischen Kontrolldaten erhöht waren. Allerdings waren signifikant erhöht nur die beginnenden Nierentumore (erst in systemisch toxischer Dosis waren auch die Nierenkarzinome signifikant erhöht), wenn auch dosisabhängig, so daß die vorhandenen Daten für eine Einstufung in die Kategorie Carc. 2 ausreichen. Insgesamt sprechen diese Befunde für eine kanzerogene Wirkung von Tris(2-chlorethyl)phosphat, die möglicherweise auf einem epigenetischen Mechanismus beruht. Einen unterstützenden Hinweis geben die 2 von 3 in vitro-Zelltransformationsteste mit positivem Ergebnis, so daß gemäß den EU-Einstufungskriterien Tris(2-chlorethyl)phosphat in die
Kategorie krebserzeugend 2 eingestuft wird. (C:2)
In einer 2-Generationenstudie an Swiss-CD 1 -Mäusen haben sich fertilitätsschädigende Effekte gezeigt: In der F0-Generation kam es ab 350 mg/kg zur Verminderung der Wurfzahl/Paar und der lebenden Tiere/Wurf (dosisabhängig) und bei der mit 700 mg/kg KGW höchsten Dosis zur Beein-trächtigung aller Spermienendpunkte (Konzentration, Motilität, abnormale Spermien). In der F1-Generation war ab der mit 175 mg/kg KGW niedrigsten getesteten Dosis der Anteil männlicher
Jungtiere bei den F2-Tieren verringert. Außerdem ergaben sich Anzeichen für eine Tris(2-chlor-ethyl)phosphatbedingte Beeinträchtigung der Trächtigkeits- und Fertilitätsrate in der F1-Gene-ration bei 350mg/kg KGW. Aus Kreuzpaarungsversuchen ging hervor, daß die Ursachen bei beiden Geschlechtern lagen, wenn auch die männlichen Tiere empfindlicher reagierten. Alle eingesetzten Dosierungen waren systemisch (abgesehen von einer spezifischen Nierentoxizität) nicht toxisch.
Auch in einer 90-Tage-Studie mit B6C3F1-Mäusen haben sich in der hohen Dosisgruppe (ebenfalls 700 mg/kg Körpergewicht) ohne allgemeine systemische Toxizität (Körpergewichts-verminderung < 10 %) Hinweise auf fertilitätsschädigende Effekte bei den männlichen Mäusen ergeben. So kam es statistisch signifikant zu einer Verringerung der absoluten und relativen Hodengewichte, zu einer Abnahme der absoluten Nebenhodengewichte, zu einer Verringerung der Spermiendichte und zu einem Anstieg abnormaler Spermien. Bei den weiblichen Mäusen war der Östruszyklus zum Teil verlängert. Es wurden jedoch nur die Tiere der 700 mg/kg-Gruppe untersucht. Auch in einer 90-Tage-Studie an Ratten verursachte die Substanz in der hohen Dosisgruppe (175 mg/kg Körpergewicht) statistisch signifikant eine Verminderung der Spermien-motilität und Erhöhung der Spermiendichte.
Aus einer nicht bewertbaren 4 monatigen Inhalationsstudie an Ratten ergeben sich ebenfalls Hinweise auf eine spermienschädigende Wirkung von Tris(2-chlorethyl)phosphat.
Aufgrund der in verschiedenen Studien an Ratte und Maus nachgewiesenen Effekte auf die Fertilität erfolgt gemäß den EU-Einstufungskriterien eine Einstufung in die Kategorie 2. (RF:2)
In einem ScreeningTest an CD 1 Mäusen mit Verabreichung von systemisch toxischen 940 mg/ kg Körpergewicht (LD10) war die Jungtierentwicklung bis zum dritten postnatalen Tag (Gewichts-entwicklung, Überlebensrate) nicht beeinflußt, es liegen aber keine Angaben über weitere Parameter vor.
In einer Teratogenitätsstudie an Wistar-Ratten wirkte Tris(2-chlorethyl)phosphat bei 200 mg/kg KGW maternaltoxisch; ab 100 mg/kg treten leichte embryotoxische Effekte auf in Form von vermehrten Skelettvariationen. Bei 200 mg/kg kommt es zu leichten Veränderungen in der postnatalen Entwicklung der Jungtiere. Aufgrund des Fehlens näherer Angaben zu den nur summarisch berichteten Anomalien und Skelettvariationen (keine Einzeltierdaten, keine Angaben zur Verteilung der Effekte auf die Würfe usw.) sowie angesichts der Tatsache, daß die Effekte nur bei der höchsten getesteten, bereits maternal toxischen Dosis auftraten und auch historische Kontrolldaten zum verwendeten Rattenstamm ("Wistar-Nippon-Ratte") fehlen, ist die Signifikanz der Befunde und damit die Validität dieser Studie fraglich. Daher kann diese Studie nicht als Basis für eine Einstufung herangezogen werden.
Gemäß den EU-Einstufungskriterien erfolgt daher insgesamt keine Einstufung des Endpunktes Reproduktionstoxizität/Entwicklung (RE:-)
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Die TRGS 907 "Verzeichnis sensibilisierender Stoffe (Bekanntmachung des BMA nach § 52 Abs. 3 Gefahrstoffverordnung)" Ausgabe Dezember 1997 (BArbBl. Heft 12/1997 S. 40-52) wird wie folgt geändert und ergänzt (s. Listendarstellung oben):
In Numiner 3.2 "Liste der hautsensibilisierenden Stoffe" wird eingefügt:
Stoff EG-Nr. CAS-Nr. MAK-
Kommision Synonyme/Einzelsubstanzen
Untergruppen/ -arten
N- Methyl-N,2,4,6-tetranitroanilin (Tetryl) 207-531-9 479-45-8 N-Methyl-N,2,4,6-tetranitrobenzolamin,
N-Pikryl-N-methyl-nitramin, Nitramin
Phenylhydrazin 202-873-5 100-63-0 Phenylhydrazin-HCI
1-Phenylazo-2-naphthol 212-668-2 842-07-9 Solvent Yellow 14, Sudan I
9-Vinylcarbazol 216-055-0 1484-13-5 N-Vinylcarbazol; 9H-Carbazole, 9-ethenyl
Die TRGS 908 "Begründungen zur Bewertung von Stoffen der TRGS 907" Ausgabe Januar 1998 (BArbBl. Heft 1/1998 S.41-57) zuletzt geändert BArbBl. Heft 7-8/1999 S.66-90 wird wie folgt geändert und ergänzt:
1. In Teil II wird das Inhaltsverzeichnis wie folgt geändert und ergänzt:
Lfd.Nr. Stoffname CAS-Nr. BArbBl. Heft
36 N-Methyl- N,2,4,6 -tetranitroanilin (Tetryl) 479-45-8 2/2000 S.90
37 Phenylhydrazin
Phenylhydrazin-HCI 100-63-0
58-88-1 2/2000 S.91
38 1-Phenylazo-2-naphthol 842-07-9 2/2000 S.91
39 9-Vinylcarbazol 1484-13-5 2/2000 S. 92
2. In Teil 11 werden die lfd. neuen Nummern 36 - 39 angefügt:
36. N-Methyl-N,2,4,6-tetranitroanilin Jetryl) (CAS-Nr.: 479-45-8(N-Methyl-N,2,4,6-tetranitro-benzolamin, N-Pikryl-N-methylnitramin, Nitramin, Tetralit)
Tetryl wird als empfindlicher Sprengstoff insbesondere zur Füllung von Sprengkapseln, Granaten und Torpedos verwendet und wurde im 2. Weltkrieg verbreitet eingesetzt [11, 14].
CRIPPS [3] beschrieb bereits 1917 Hautveränderungen beim Umgang mit Tetryl und nahm eine irritative Wirkung an. Er forderte u. a. Maßnahmen eine Eignungsuntersuchung für diese Exposition.
Die "Tetryldermatitis" war in den vierziger Jahren in Munitionsfabriken die häufigste Hauterkrankung [16]. In Arbeitsbereichen mit hoher Belastung mit staubförmigem Tetryl kam es neben einer intensiven ,gelb-orange Verfärbung der Haut und Haare nach kurzer Expositionszeit zu einer hohen Inzidenz von akuter Kontaktdermatitis an unbedeckten Körperpartien. Nicht selten traten auch Beschwerden wie Irritation der Augen und der oberen Atemwege, Nasenbluten und asthmaähnliche Symptome auf. Für die Kontaktdermatitis werden Erkrankungsraten bis über 50 % (PROBST et al., 1944, 62 %; EDDY, 1943, 40 %; SCHWARTZ, 1944, 30 %; BERGMAN, 1952, 4,2 % bis 7,7 % über 10 Jahre) angegeben. Einige Autoren berichteten über "Gewöhnung" ("Hardening") nach einigen Wochen bei einem erheblichen Teil der Erkrankten, z. B. 3 von 4 [4], 8 5 % [15], 60 - 68 % [5], die dann die Arbeit fortsetzen konnten. Andere Betroffene erlitten bei geringstem Kontakt mit Tetryl Rezidive, so daß in diesen Fällen allergische Reaktionen angenommen wurden. Hauttestungen wurden nur selten durchgeführt. PARMEGGIANI [12] berichtete 1956, daß von 200 Exponierten in 2 Jahren 37 an einer Dermatitis erkrankten und in 2 Fällen davon der Hauttest positiv (in 5 weiteren schwach positiv) war. Nach BAIN u. THOMSON [ 1 ] war die Tetrylderrnatitis die häufigste Ursache für die Tätigkeitsaufgabe in der hochexponierten Abteilung einer englischen Munitionsfabrik.
Wegen des eingeschränkten Umganges gibt es nur wenige neuere Mitteilungen zum Tetryl. GOH u. RAJAN [9] sahen bei einer Frau mit Dermatitis beim Umgang mit Tetryl und Trinitrotoluol (TNT) nur einen positiven Patch-Test mit 5% TNT in Vaseline und nicht auf Tetryl (0, 1 % in Olivenöl). Später wurde der Fall einer Munitionsarbeiterin mit Kontaktdermatitis beschrieben, die positive Tests auf 0,0 5% bis 0,5 % Tetryl in Vaseline (negativ in Olivenöl und Aceton) zeigte, nachdem sie in einer früheren Testung nur positiv auf 5 % TNT in Vaseline und nicht auf 0,1 % Tetryl in Olivenöl reagierte (es wird nicht ganz klar, ob es sich hier um zwei verschiedene Fälle gehandelt hat). Die Autoren diskutieren eine Kreuzreaktion zwischen Tetryl und TNT. Die Testung mit Cyclotrimethylentrinitrarnin und 20 Kontrolltestungen mit 0, 1 % Tetryl in Vaseline waren negativ [8].
GELL [7] exponierte Meerschweinchen durch (1) i.c. Injektion, (2) dermale Applikation auf verbrühter Haut, (3) subcutane Implantation, (4) dermale Einreibung in Lanolin und (4) Inhalation (0,4 mg/L, 6 Tage für 30 Min, Gesamtaufnahme 7- 10 mg). Nach intradermaler und subcutaner Induktion sowie Inhalation und kutaner Auslösung waren nahezu alle Tiere sensibilisiert. Durch die Methoden (2) und (4) wurden keine oder nur zweifelhafte Reaktionen ausgelöst. Nach Inhalation reagierten 6 Tiere im Hauttest positiv. Sensibilisierte Tiere zeigten Kreuzreaktionen zu Trinitrophenetol, Picrylchlorid, Methylpicramid, Picramid, nicht jedoch auf Trinitrotoluol. Tetryl war nicht hautreizend.
6 Ratten konnten mit der intradermalen Technik (10 mal 1 % Tetryl in Propylenglycol) nicht sensibilisiert werden [ 12].
In einem Bühler-Test am Meerschweinchen wurden für Tetryl und Dinitrobenzol keine und für Trinitrobenzol eine schwache sensibilisierende Wirkung gefunden. Tetryl wirkte stark irritierend am Kaninchenauge, jedoch nicht an der Haut [6].
Ob Tetryl auch durch Einatmen sensibilisierend wirken kann, ist bisher nicht ausreichend untersucht [10].
Auch wenn die allergische Verursachung für einen großen Teil der Fallberichte nicht hinreichend abgeklärt wurde, ist sehr wahrscheinlich und durch positive Epikutantests in Einzelfällen belegt, daß Tetryl sensibilisierend durch Hautkontakt wirkt (R 43). Die Ergebnisse aus den Tierversuchen sind nicht eindeutig zu interpretieren.
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37. Phenylhydrazin (CAS-Nr.: 100-63-0)(Phenylhydrazin-HCI (CAS-Nr. 59-88-1)
Phenylhydrazin wird zur Herstellung von Arzneimitteln (Analgetica), Farbstoffen und Pigmenten, Herbiziden und Pflanzenschutzmitteln, Fotoentwickler (Phenidon) u. a. eingesetzt. Eine Anwen-dung ohne chemische Umsetzung findet nicht statt. Natürliches Vorkommen wurde in einigen Pflanzenarten nachgewiesen (Lorbeerbaum, Leguminosen) [ 1]
Bald nach der Entdeckung von Phenylhydrazin wurde um 1900 aus der Arbeitsgruppe um Emil Fischer u. a. auch über Hautausschlag berichtet. Testungen erfolgten nicht. Später gab es Beobachtungen von "Hautreizungen" bei Arbeitern in der chemischen Industrie und 2 Kasuistiken über Dermatosen mit positivem Patch-Test nach Umgang mit Phenylhydrazin [zit. bei 1]. 1983 wurde von PEVNY et al. [8] über eine Primärsensibilisierung durch Phenylhydrazin bei einem Chemiestudenten berichtet, bei dem auch Umgang und eine Gruppenallergie mit anderen Pyridin- und Hydrazinderivaten festgestellt wurde. Eine Arbeit von BORELLI und DÜNGEMANN [2] wird in diesem Zusammenhang häufig zitiert. Die Autoren testeten 300 Metallarbeiter unter anderem auch mit Phenylhydrazin und sahen bei 7,4 % positive Reaktionen, die sie selbst wegen der angeblich zu hohen Testkonzentration von 0,5 % nicht weiter bewertet.
Über Kreuzreaktionen nach Primärsensiblisierung mit Phenylhydrazin- oder Hydrazinderivaten wird berichtet [4, 8, 9]. ROTHE [9] testete 4 von 5 Chemiestudenten mit akuter Kontaktdermatitis durch N-(chlorobenzyliden)phenylhydrazin auch mit Phenylhydrazin (0,2 % in Aceton) und sah. in einem Fall eine positive Kreuzreaktion. Nach Primärsensibilisierung durch Hydrazinderivate (in Fleckenwasser, Lötwasser) zeigten einige der Untersuchten im Epikutantest auch Kreuzreak-tionen auf Phenylhydrazin u. a. Hydrazinverbindungen [3, 6].
JADASSOHN [5] pinselte Meerschweinchen mit unverdünntem Phenylhydrazin und sah nach 3-5 Tagen Rötung und Schuppung. Pinselungen mit 10 %iger alkoholischer Lösung führten zu gleichem, etwas schwächerem Ergebnis. 2-3 Wochen später riefen Pinselungen (10 % in Alkohol) nach 24 Stunden Rötung und Schuppung und teilweise Herdreaktionen am, Ort der primären Applikation hervor.
In einem offenen epikutanen Ohr-Flankentest (ohne Freudsches Adjuvans) konnten 7 von 8 Albino-Meerschweinchen sensibilisiert werden, davon zeigten 5 schwache Reaktionen (Induktion und Challange mit 10 % Phenylhydrazin in Dinonylphthalat) [10]
MAYER [71 prüfte Kreuzreaktionen an 35 Meerschweinchen, die mit 1-Hydrazinophthalazin-HCI sensibilisiert worden waren, und sah nur bei 2 Tieren schwache Reaktionen auf Phenylhydrazin.
Die Kriterien für die Einstufung als sensibilisierend durch Hautkontakt (R43) werden durch Einzelfallbeobachtungen am Menschen, Kreuzreaktionen mit Strukturverwandten und positive Tierexperimente erfüllt.
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38. 1-Phenylazo-2-naphthof (CAS-Nr. 842-07-9) (Solvent Yellow 14, Sudan 1)
Solvent Yellow 14 ist ein Azofarbstoff, der selbst zum Färben eingesetzt wird und als technische Verunreinigung in anderen Azofärbemitteln vorkommt [l, 2, 5].
In Japan ist der Farbstoff Brillant Lake Red R die häufigste Ursache für eine piginentierte Kontakt-dermatitis durch Kosmetika. KOZUKA et al. ermittelten Solvent Yellow 14 als Hauptverunreinigung im technischen Brillantrot und als auslösendes Allergen bei 5 Personen mit pigmentierter Kontakt-dermatitis. Kreuzreaktionen mit strukturverwandten Azofarbstoffen, nicht jedoch mit 1-Naphtol-derivaten, die auch nicht als Verunreinigung nachgewiesen wurden, wurden beobachtet. Die Testungen erfolgten mit 5 % Brillantrot in Vaseline und Extrakten mit Ethylacetat (1 % in Vaseline) in verschiedenen Fraktionen sowie mit sythetisiertem 1-Phenylazo-2-naphthol (1 % in Vaseline) [4]. In einer späteren Untersuchung testeten die Autoren 8 Patienten mit pigmentierter Kontaktder-matitis durch Kosmetika mit einer Reihe von Azofarbstoffen und fanden bei allen deutliche Reak-tionen auf Solvent Yellow 14 (0,1 % in Vaseline), Orange SS und schwächer ausgeprägt auf Bril-lant Lake Red R und andere 2-Naphtholderivate. Die Testung mit 2-Naphthol (1 % in Vaseline) war negativ. Eine Kontrollgruppe von 28 gesunden Frauen zeigte kein positiven Reaktionen auf diese Substanzen [3]. Ein pigmentiertes Kontaktekzem der Hände und Füße wurde bei einem Beschäftigten in einer Farbenfabrik durch Solvent Yellow 14 verursacht. Patchtests waren mit Solvent Yellow (0,1 % in Vaseline) und Vacancaine Red positiv, mit anderen Azofarbstoffen fraglich und mit Brillant Lake Red R negativ [2]. Von FREGERT und GRUVBERGER [ 1] war ein Fall von Kontaktekzem ohne Pigmentierung durch Solvent Yellow 14 bei der Verwendung in Kunststoffen beschrieben worden.
SATO et al. [5] entwickelten für Stoffe, die sich schlecht für eine intradermale Applikation eignen, einen modifizierten epikutanen FCA-Test. Sie applizierten männlichen Albino-Meerschweinchen nach FCA-Injektion und dermaler Abrasion 3mal für 24 h Solvent Yellow 14 (0,1 %) in verschiedenen Vehikein und nach Vorbehandlung mit Na-Laurylsulfat einmal für 48 Stunden. 21 Tage später zeigten nach offener Applikation von 1000 ppm und 100 ppm (in Aceton) 30/30 Tiere, bzw. von 10 ppm 19/30 Tiere positive Reaktionen. Auf eine Challenge-Konzentration von 1 ppm in Aceton reagierten noch 3/30 Tiere positiv. Mit Vaseline als Vehikel fielen die Ergebnisse etwas schwächer aus. Der Maximierungstest war vergleichbar konzentrationsabhängig positiv. Der Bühler-Test und der offene Epikutantest nach Klecak waren mit diesen Konzentrationen negativ.
Die Kriterien für eine Einstufung als sensibilisierend durch Hautkontakt (R43) werden durch positive Tierversuche, mehrere Einzelfallberichte über allergisches Kontaktekzem beim Menschen und Nachweis einer Kreuzreaktivität erfüllt.
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39. 9-Vinylearbazol (CAS-NR. 1484-13-5) (N-Vinylearbazol; 9H-Carbazole, 9-ethenyl)
9-Vinylcarbazol wird als Copolymer für die Produktion von Kunststoffen verwendet. Es hat als reaktives Enamin auch in der synthetischen Chemie Bedeutung erlangt [l, 2]. Gegenwärtig wird es nur noch selten eingesetzt [3].
Arbeitsmedizinische und experimentelle Daten
In 2 Betrieben der Elektroindustrie traten allergische Dermatitiden bei Beschäftigten auf, die bei der isolierenden Beschichtung von elektrotechnischen Bauelementen beruflichen Kontakt mit 9-Vinyl-carbäzol hatten. 5 von 6 Personen mit direktem Kontakt zu 9-Vinylcarbazol erkrankten. In Kollektiven mit überwiegend indirektem Kontakt war der Anteil betroffener Personen geringer, aber ebenfalls hoch (14 von 30 bzw. 7 von 30 Personen). Wesentliche systemische Effekte, abgesehen von Fieber traten nicht auf. Erste Hautsymptome traten binnen weniger Tage bis 3 Wochen nach dem ersten Kontakt mit 9-Vinylcarbazol auf [5].
Berichtet wurde ferner über 57 Fälle von allergischen Dermatitiden in der chemischen Industrie im Zeitraum 1955-1971, ausgelöst durch 9-Vinylcarbazol. Angaben zu Testungen wurden nicht gemacht [6]. Aus demselben Großbetrieb wurden 3 weitere Fälle im darauf folgenden Zeitraum berichtet [7]. Über zwei Fälle beruflich erworbener allergischer Dermatitis durch 9-Vinylcarbazol aus diesem Chemiebetrieb wurde bereits 1955 berichtet. Im ersten Fall handelt es sich um einen 26 Jahre alten Laborarbeiter, dessen ungeschützte Hautpartien (Hände und Gesicht) Kontakt mit Dämpfen von 9-Vinylcarbazol gehabt hatten. Die Testreaktion mit 1 % der Substanz in Cyclohexan war stark positiv, bei 6 Kontrollpersonen hingegen negativ. Im zweiten Fall war ein 20 Jahre alter Schlosser betroffen, der in einer Werkshalle, in der Butanol und 9-Vinylcarbazol verarbeitet wurden, beim Abriß und Verlegen von Rohrleitungen Kontakt mit Dämpfen und Stäuben von 9-Vinylcarbazol gehabt hatte. Erste Hautsymptome traten 7 Wochen nach Arbeitsaufnahme auf. Die Testreaktionen mit 9-Vinylcarbazol waren in folgenden Lösemitteln und Verdünnungen positiv bzw. negativ in Klammern: in Cyclohexan, 1 % bis 1 ppm; in Butanol 100 ppm (negativ 10 ppm); in Ethanol, 1 % bis 10 ppm (negativ 1 ppm). Die Kontrolltests mit den Lösemitteln verliefen negativ [4].
In einer älteren tierexperimentellen Studie wurden 0,2 bis 0,5 ml einer 1 %igen Lösung von 9-Vinylearbazol in Ethanol bei Meerschweinchen täglich auf die Haut appliziert. Nach 4-6 Tagen starben ca. 80 % der Tiere unter "asthmaähnlichen Symptomen". Bei den überlebenden Tieren führte die Pinselung zur Sensibilisierung gegen 9-Vinylcarbazol [8].
Die Fallzahlen von Kontaktdermatitis im Vergleich zu den berichteten Größen der exportierten Kollektive ebenso wie die kurzen Zeiträume zwischen Erstkontakt und Ausbruch der Erkrankung deuten darauf hin, daß das Risiko einer Kontaktdermatitis für den Menschen erheblich zu sein scheint, sofern Exposition stattfindet.
In einer älteren Studie an Meerschweinchen wurde mit der wenig sensitiven Methode der Hautpin-selung in hoher (toxischer) Dosierung Sensibilisierung nachgewiesen.
Für eine sensibilisierende Wirkung des polymerisierten Kunststoffes auf der Basis von 9-Vinylcar-bazol als Copolymer gibt es keine Hinweise.
Die Erfahrungen am Menschen und der Tierversuch begründen die sensibilisierende Wirkung von 9-Vinylcarbazol durch Hautkontakt (R43) [siehe auch 3].
Römpp Chemie Lexikon, CD-Version 1, Stuttgart/New York: Thieme, 1995
Ullmann's Enzyklopädie der technischen Chemie, Bd. 23, S. 616-617. - 4. Auflage, Weinheim: Verlag Chemie, 1983
Greim H. (Hrsg): Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe. Toxikologisch- arbeitsmediznische Begründungen von MAK-Werten. Vinylcarbazol, 1997, Weinheim: WILEY - YCH-Losebl.-Ausg.
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Bek. des BMA vom 30. Dezember 1999
(ber. 3/2000 S.65)
Im Februar 2000 wurden für 2-Diethylaminoethanol, 2-n-Octyl-2H-isothiazol-3-on und Sulfotep neue Luftgrenzwerte in der TRGS 900 festgelegt. Der Beraterkreis "Toxikologie" des Ausschusses für Gefahrstoffe (AGS) wird über eine weitere Absenkung dieser Luftgrenzwerte beraten, wenn nicht bis zum 31. März 2001 folgende Daten vorgelegt werden:
 2-Diethylaminoethanol
Geeignete Studien zur Reizschwelle bei exportierten Personen, mit denen ein anderer Grenzwert belegt werden kann.
 2-Octyl-2H-isothiazol-3-on
Geeignete Studien, die belegen, dass ein Zeitextrapolationsfaktor bei der Grenzwertsetzung auf Basis von einer subchronischen Inhalationsstudie nicht erforderlich ist
 Sulfotep
Geeignete Studien, die belegen, dass der NOEL der Cholinesterase-Hemmung durch Sulfotep an Humanmaterial einen anderen Grenzwert ermöglicht.
Alte Unternehmen, Forschungseinrichtungen und sonstige Institutionen werden gebeten, bis zum Stichtag der Geschäftsführung des AGS (s.u.) entsprechende Erkenntnisse mitzuteilen.
Sofern für diese Stoffe neue Luftgrenzwerte vorgeschlagen werden, erfolgt nach dem Verfahren für die Festlegung von Luftgrenzwerten eine entsprechende Ankündigung im Bundesarbeitsblatt.
2. Der AGS beabsichtigt, auf Vorschlag seines Beraterkreises Toxikologie folgende Änderungen und Ergänzungen der TRGS 900 vorzunehmen:
Aceton (CAS-Nr. 67-64-1) (1200 mg/m³) Überschreitungsfaktor 1,5
2-Methylbut-3-en-2-ol (CAS-Nr. 115-18-4) 12 mg/m³ Überschreitungsfaktor 2
2-Methylbut-3-in-2-ol (CAS-Nr. 115-19-5) 12 mg/m³ Überschreitungsfaktor 2
Sollte der Stand der Technik gemäß § 3 Abs. 9 der Gefahrstoffverordnung die Einhaltung der vorgesehenen neuen Luftgrenzwerte nicht ermöglichen, ist dies bis 30.6.2000 (lt. ber.: 31.10.1999) dem Ausschuss für Gefahrstoffe (Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin, Postfach 17 02 02, 44061 Dortmund) begründet darzulegen.
(Die erforderlichen Arbeitsplatzdaten sollten entsprechend einer Veröffentlichung von ALKER, M., GIELEN, H.-G. SONNENSCHEIN, G PFLAUMBAUM, W.: Aufbereitung von Arbeitsplatzdaten, BArbBl. (2000) Nr. 1, S. 14-16, aufbereitet werden.)

References: § 52
 § 5
 § 18
 § 18
 § 3
 § 15
 § 43
 § 52
 § 3