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Timestamp: 2016-10-23 16:09:14+00:00

Document:
ORDEN SCO/3461/2003, de 26 de noviembre, por la que se actualiza el anexo II del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente
ORDEN SCO/3461/2003, de 26 de noviembre, por la que se actualiza el anexo II del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente Mis Leyes
ORDEN SCO/3461/2003, de 26 de noviembre, por la que se actualiza el anexo II del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente Estado	:
MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO	ORDEN SCO/3461/2003, de 26 de noviembre, por la que se actualiza el anexo II del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.
Mediante el Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, se incorporaron al ordenamiento jurídico nacional las disposiciones de las siguientes directivas comunitarias: 78/25/CEE; 78/420/CEE; 81/464/CEE; 83/570/CEE; 87/19/CEE; 87/21/CEE; 87/22/CEE y 92/26/CEE.
Asimismo, se completó mediante el citado Real Decreto la transposición de otra serie de Directivas, entre otras
la 75/319/CEE y 89/341/CEE, que habían sido parcialmente incorporadas por el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación industrial, y las Directivas 75/318/CEE y 91/507/CEE, que habían sido parcialmente transpuestas por el Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos.
Posteriormente, todas las Directivas antes mencionadas junto con las restantes Directivas relativas a los medicamentos de uso humano, fueron derogadas por la Directiva 2001/83/CE, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano, que refundió y codificó en un solo texto todas las Directivas vigentes, en ese momento, relacionadas con esta materia.
El Anexo I de dicha Directiva, que contiene las normas y protocolos analíticos, farmacotoxicológicos y clínicos relativos a la realización de pruebas de medicamentos, ha venido a ser modificado por la Directiva 2003/63/CE de la Comisión, de 25 de junio de 2003, ante la necesidad de establecer unos requisitos normalizados para el expediente de autorización de comercialización, simplificar los procedimientos de evaluación de medicamentos biológicos mediante la implantación de un sistema de control de la información relativa al material de partida utilizado para la fabricación de estos medicamentos, creando un documento independiente, separado del expediente de autorización de comercialización.
Como consecuencia de la precedente adaptación, la presente Orden Ministerial viene a actualizar el Anexo II del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, incorporando a nuestro ordenamiento jurídico la Directiva 2003/63/CE de la Comisión.
Asimismo, los apartados b) y c) del artículo 30 del Real Decreto 767/1993, establecen la posibilidad de autorizaciones de comercialización de medicamentos condicionadas a la presentación de estudios complementarios en un plazo que sería determinado en cada caso. Así, se considera necesario establecer el procedimiento para la realización de dichos estudios por parte del titular de la autorización de comercialización.
La presente Orden se dicta al amparo de lo establecido en la disposición final tercera del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, y en su tramitación han sido oídos los sectores afectados por la misma.
En virtud de lo anteriormente expuesto a propuesta de la Ministra de Sanidad y Consumo, previa aprobación del Ministro de Administraciones Públicas, dispongo:
Primero. Modificación del anexo II del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo.-Se sustituye el contenido del anexo II del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, por la redacción dada al mismo en el anexo de la presente Orden.
Segundo. Estudios complementarios en las autorizaciones de comercialización.
1. El procedimiento para la realización de los estudios complementarios en el caso de autorizaciones de comercialización sometidas a condiciones especiales, en lo referente a autorización y control de los mismos, se regirá, por la normativa aplicable a los ensayos clínicos.
2. Las condiciones de realización de estos estudios se ajustarán a las condiciones que se establezcan en la autorización de comercialización.
3. Los resultados de los estudios serán remitidos a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios o a la Agencia Europea de Evaluación de medicamentos, en su caso, dentro del plazo que se establezca en la autorización de comercialización.
Tercero. Remisiones normativas.
1. Las remisiones a la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximación de las disposiciones, legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, que aparecen en el presente Anexo II, se entenderán realizadas a la norma española de transposición de la misma, en el momento en que ésta sea aprobada.
2. Las remisiones a los Anexos de la Directiva 2001/18/CE se entenderán realizadas a la norma española de transposición de la misma, en el momento en que ésta sea aprobada.
Cuarto. Entrada en vigor.-La presente disposición entrará en vigor el día siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial del Estado.
Parte I: Requisitos de los expedientes normalizados de
1.1	Índice
1.3 Resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto
1.3.1 Resumen de las características del producto 1.3.2 Etiquetado y prospecto
1.3.3 Bocetos y muestras
1.3.4 Resúmenes de las características del producto ya aprobados en el Estado miembro
1.4 Información acerca de los expertos
1.5 Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes
1.6 Evaluación del riesgo para el medio ambiente
2.1 Índice general
2.3 Resumen global de la calidad
2.4 Visión general de la parte no clínica 2.5 Visión general de la parte clínica 2.6 Resumen no clínico
2.7 Resumen clínico
3.1 Formato y presentación
3.2 Contenido: principios y requisitos básicos
3.2.1	Principio(s) activo(s)
3.2.1.1 Información general e información sobre los materiales de partida y materias primas
3.2.1.2 Proceso de fabricación del principio o principios
3.2.1.3 Caracterización del principio o principios activos
3.2.1.4 Control de la sustancia o sustancias activas 3.2.1.5 Estándares o materiales de referencia 3.2.1.6 Envase y sistema de cierre del principio
3.2.1.7 Estabilidad de la sustancia o sustancias activas
3.2.2 Producto terminado
3.2.2.1 Descripción y composición del producto terminado
3.2.2.2 Desarrollo farmacéutico
3.2.2.3 Proceso de fabricación del producto terminado
3.2.2.4 Control de los excipientes
3.2.2.5 Control del producto terminado 3.2.2.6 Estándares o materiales de referencia 3.2.2.7 Envase y cierre del producto terminado 3.2.2.8 Estabilidad del producto terminado
4.1 Formato y presentación
4.2 Contenido: principios y requisitos básicos
4.2.1 Farmacología 4.2.2 Farmacocinética 4.2.3 Toxicología
5.1 Formato y presentación
5.2 Contenido: principios y requisitos básicos
5.2.1 Informes de estudios biofarmacéuticos
5.2.2 Informes de estudios sobre farmacocinética
mediante biomateriales humanos
5.2.3 Informes de estudios de farmacocinética humana
5.2.4 Informes de estudios de farmacodinámica humana
5.2.5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
5.2.5.1 Informes de estudios clínicos controlados relativos a la indicación declarada
5.2.5.2 Informes de estudios clínicos no controlados, informes de análisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros informes de estudios clínicos
5.2.6 Informes de experiencia posterior a la comercialización
5.2.7 Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes
Parte II: Expedientes de autorización de comercialización
y requisitos específicos
1. Uso médico suficientemente comprobado
3. Información adicional exigida en situaciones
4. Medicamentos biológicos similares 5. Medicamentos de combinación fija
Parte III: Medicamentos especiales 1. Medicamentos biológicos
1.1 Medicamentos derivados del plasma 1.2 Vacunas
2.1 Radiofármacos
2.2 Precursores radiofarmacéuticos con fines de marcado radiactivo
4. Medicamentos a base de plantas 5. Medicamentos huérfanos
Parte IV: Medicamentos de terapia avanzada
1.1 Diversidad de los medicamentos de terapia génica
1.2 Requisitos específicos relativos al módulo 3
3.1 Módulo 4 3.2 Módulo 5
3.2.1 Estudios de farmacología humana y eficacia 3.2.2 Seguridad
1. Los datos y la documentación que han de acompañar a toda solicitud de autorización de comercialización con arreglo al artículo 7 y al artículo 11 del presente Real Decreto deberán presentarse según los requisitos que se exponen en el presente anexo, siguiendo las orientaciones publicadas por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen 2 B, Nota explicativa para los solicitantes, Medicamentos de uso humano, Presentación y contenido del expediente, Documento Técnico Común (DTC).
2. Los datos y documentos deben presentarse en cinco módulos: el módulo 1 recoge los datos administrativos específicos para la Comunidad Europea; en el módulo 2 se incluyen los resúmenes de la calidad, clínicos y no clínicos; el módulo 3 ofrece información química, farmacéutica y biológica; el módulo 4 recoge los informes no clínicos; y el módulo 5 contiene los informes de estudio clínico. En dicha presentación se aplica un formato común para todas las regiones de la Conferencia Internacional sobre Armonización (International Conference on Harmonization, ICH): la Comunidad Europea, Estados Unidos y Japón. Los cinco módulos mencionados han de presentarse estrictamente con arreglo al formato, contenido y sistema de numeración que se definen pormenorizadamente en el volumen 2 B de la mencionada Nota explicativa para los solicitantes.
3. La presentación del DTC de la Comunidad Europea es aplicable a todos los tipos de solicitud de autorización de comercialización para cualquier procedimiento que se aplique (centralizado, reconocimiento mutuo o nacional) y tanto si se basa en una solicitud completa o abre
viada. También es aplicable a todos los tipos de productos, incluidas las Nuevas Entidades Químicas (NEQ), radiofármacos, derivados del plasma, vacunas, medicamentos a base de plantas, etc.
4. Al constituir el expediente de solicitud de autorización de comercialización, los solicitantes deberán tener asimismo en cuenta las directrices científicas sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de uso humano adoptadas por el Comité de especialidades farmacéuticas y publicadas por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA), así como las demás directrices farmacéuticas comunitarias publicadas por la Comisión en los distintos volúmenes de las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.
5. Por lo que respecta a la parte cualitativa (química, farmacéutica y biológica) del expediente, son aplicables la totalidad de las monografías, incluidos los capítulos y monografías generales de la Farmacopea europea y de la Real Farmacopea Española.
6. El proceso de fabricación deberá cumplir los requisitos del Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad de su fabricación industrial y con los principios y directrices relativos a las prácticas correctas de fabricación, publicados por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen 4.
7. Deberá incluirse en la solicitud toda la información pertinente para la evaluación del medicamento correspondiente, tanto si resulta favorable como desfavorable al producto. En concreto, deberán ofrecerse todos los datos pertinentes acerca de todas las pruebas o ensayos farmacotoxicológicos o clínicos incompletos o abandonados relativos al medicamento y/o ensayos completos relacionados con indicaciones terapéuticas no cubiertas por la solicitud.
8. Todos los ensayos clínicos que se realicen en la Comunidad Europea deberán ajustarse a los requisitos que figuran en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano. Para poder ser tenidos en cuenta durante la evaluación de una solicitud, los ensayos clínicos realizados fuera de la Comunidad Europea relacionados con medicamentos destinados a ser utilizados en la misma deberán concebirse, realizarse y notificarse, por lo que respecta a las prácticas clínicas y principios éticos, con arreglo a principios equivalentes a los expuestos en la Directiva 2001/20/CE. Deberán llevarse a cabo con arreglo a los principios éticos que se recogen, por ejemplo, en la Declaración de Helsinki.
9. Los estudios no clínicos (farmacotoxicológicos) deberán realizarse de acuerdo con las disposiciones sobre prácticas correctas de laboratorio establecidas en el Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo, por el que se establecen los principios buenas prácticas de laboratorio y su aplicación en la realización de estudios no clínicos sobre sustancias y productos químicos, sobre inspección y verificación de buenas prácticas de laboratorio.
10. Las pruebas realizadas con animales han de lle
varse a cabo de acuerdo con el Real Decreto 223/1998,
de 14 de marzo, sobre protección de los animales uti
lizados para experimentación y otros fines científicos.
11. Con el fin de hacer un seguimiento de la eva
luación de beneficios/riesgos, deberá presentarse a la
autoridad competente toda nueva información que no
figure en la solicitud original y todos los datos sobre farmacovigilancia. Una vez concedida la autorización de comercialización, todas las modificaciones de los datos del expediente deberán someterse a las autoridades competentes con arreglo a los requisitos que figuran en los Reglamentos (CE) n.o 1084/2003 y (CE) n.o 1085/2003 de la Comisión, así como los requisitos expuestos en el volumen 9 de la publicación de la Comisión Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.
Requisitos de los expedientes normalizados
de autorización de comercialización
1.1	Índice.
1.2 Formulario de solicitud.
Deberán adjuntarse con los datos administrativos copias de la autorización de fabricación que se define en el artículo 18 del Real Decreto 1564/1992, junto con una lista de países en los que se ha concedido la autorización, copias de los resúmenes de características del producto aprobadas por los Estados miembros y la lista de países en los que se ha presentado la solicitud.
1.3 Resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto.
1.3.1 Resumen de las características del producto.-El solicitante deberá proponer un resumen de las características del producto, con arreglo al artículo 7 del presente Real Decreto.
1.3.2 Etiquetado y prospecto.-Deberá facilitarse el texto de etiquetado propuesto para el acondicionamiento primario y el embalaje exterior, así como para el prospecto. Todos ellos deberán ajustarse a los elementos obligatorios que se relacionan en el Real Decreto 2236/1993, de 17 de diciembre, por el que se regula el etiquetado y el prospecto de los medicamentos de uso humano.
1.3.3 Maquetas y muestras.-El solicitante deberá facilitar muestras y/o maquetas del acondicionamiento primario y del embalaje exterior, las etiquetas y los prospectos del medicamento correspondiente.
1.3.4 Resúmenes de las características del producto ya aprobados.-Con los datos administrativos del formulario de solicitud se adjuntarán copias de todos los resúmenes de características del producto con arreglo al artículo 7 del presente Real Decreto y una lista de países en los que se ha presentado solicitud.
1.4 Información acerca de los expertos.
Con arreglo al apartado 2 del artículo 6 del presente Real Decreto, los expertos deberán facilitar informes detallados de sus comprobaciones sobre los documentos y los datos que constituyen el expediente de autorización de comercialización, en concreto los módulos 3, 4 y 5 (documentación química, farmacéutica y biológica, documentación no clínica y documentación clínica, respectivamente). Los expertos deberán abordar los puntos decisivos relacionados con la calidad del medicamento y de los estudios realizados en animales y seres humanos y notificar todos los datos pertinentes para la evaluación.
1.5 Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes.
1.6 Evaluación del riesgo para el medio ambiente.
Si procede, en las solicitudes de autorización de comercialización se incluirá una evaluación general de los posibles riesgos para el medio ambiente debido a la utilización y/o eliminación del medicamento y se formularán las propuestas de disposiciones relativas al etiquetado que procedan. Deberán abordarse los riesgos para el medio ambiente relacionados con la liberación de medicamentos que contengan o consistan en organismos modificados genéticamente (OMG) con arreglo a la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el régimen jurídico de la utilización confinada, liberación voluntaria y comercialización de organismos modificados genéticamente.
- una copia de todos los posibles consentimientos por escrito a la liberación intencional en el medio ambiente de OMG con fines de investigación y desarrollo con arreglo al título II de la Ley 9/2003, de 25 de abril;
- un informe de evaluación del riesgo para el medio ambiente elaborado a partir de la información que se especifica en los anexos III y IV de la Directiva 2001/18/CE y con arreglo al anexo II de la Directiva 2001/18/ CE;
- una conclusión en la que se tenga en cuenta la información anterior y la evaluación del riesgo para el medio ambiente y se proponga una estrategia adecuada de gestión de riesgos que incluya, en lo que concierne a los OMG y el producto correspondiente, un plan de seguimiento de la fase de postcomercialización y la determinación de toda indicación especial que deba figurar en el resumen de características del producto, el etiquetado o el prospecto;
El objeto del presente módulo es resumir los datos químicos, farmacéuticos y biológicos y los datos no clínicos y clínicos presentados en los módulos 3, 4 y 5 del expediente de autorización de comercialización, y proporcionar los informes y síntesis descritos en el artículo 10 del presente Real Decreto.
2.1 Índice general.
2.3 Resumen global de la calidad.
Deberá hacerse hincapié en los parámetros críticos y cuestiones fundamentales en relación con aspectos de calidad, así como en la justificación de los casos en los que no se sigan las directrices pertinentes. En este documento se expondrán las líneas generales de los datos detallados correspondientes que se presentan en el módulo 3.
2.4 Visión general de la parte no clínica.
Se definirán las características del medicamento demostradas en los estudios no clínicos y se discutirá las repercusiones de las conclusiones en relación con la seguridad del medicamento para la utilización clínica prevista en el ser humano.
2.5 Visión general de la parte clínica.
2.6 Resumen no clínico.
- Resumen escrito de farmacología.
- Resumen tabulado de farmacología.
- Resumen escrito de farmacocinética. - Resumen tabulado de farmacocinética. - Resumen escrito de toxicología. - Resumen tabulado de toxicología.
2.7 Resumen clínico.
- Resumen de los estudios biofarmacéuticos y los métodos analíticos relacionados.
- Resumen de los estudios clínicos de farmacología. - Resumen sobre eficacia clínica.
- Resumen sobre seguridad clínica. - Sinopsis de cada estudio.
3. Módulo 3: información química, farmacéutica y bio
lógica para medicamentos que contengan sustancias
activas químicas y/o biológicas
3.1 Formato y presentación.
- Conjunto de datos:
Principio activo: Información general:
- Fabricante(s).
- Descripción del proceso de fabricación y de los controles en proceso. - Control de materiales.
- Control de las etapas críticas y los productos intermedios.
- Validación y/o evaluación del proceso. - Desarrollo del proceso de fabricación.
- Elucidación de la estructura y otras características.
Control del principio activo:
- Validación de los procedimientos analíticos. - Análisis de lotes.
- Justificación de las especificaciones.
Estándares o materiales de referencia. Sistema de cierre del envase. Estabilidad:
- Resumen y conclusiones sobre estabilidad. - Protocolo de estabilidad después de la autorización y compromiso de estabilidad. - Datos de estabilidad.
Descripción y composición del medicamento. Desarrollo farmacéutico:
- Componentes del medicamento:
- Principio activo. - Excipientes.
- Desarrollo de la formulación.
- Propiedades físico-químicas y biológicas.
- Desarrollo del proceso de fabricación. - Sistema de cierre del envase. - Atributos microbiológicos. - Compatibilidad.
- Fórmula del lote.
- Descripción del proceso de fabricación y
de los sistemas de control del proceso.
- Control de etapas críticas y de los productos
- Validación y/o evaluación del proceso.
Control de los excipientes:
- Validación de los procedimientos analíticos. - Justificación de las especificaciones. - Excipientes de origen humano o animal. - Nuevos excipientes.
Control del producto terminado:
- Especificación(-ones).
- Caracterización de las impurezas.
- Justificación de la especificación(-ones).
- Instalaciones y equipo (únicamente medicamentos biológicos).
- Evaluación de la seguridad respecto a los
agentes extraños/externos. - Excipientes.
Información suplementaria para la Comunidad Europea:
- Esquema de la validación del proceso para el producto terminado.
- Certificado(s) de idoneidad.
- Medicamentos que contengan o utilicen en el proceso de fabricación materiales de origen animal y/o humano (procedimiento relativo a las encefalopatías espongiformes transmisibles, EET).
3.2 Contenido: principios básicos y requerimientos.
1. En los datos químicos, farmacéuticos y biológicos que se faciliten deberán incluir, en relación con el (los) principio(s) activo(s) y el producto terminado, toda la información pertinente acerca del desarrollo, el proceso de fabricación, la caracterización y propiedades, operaciones y requisitos de control de calidad estabilidad, así como una descripción de la composición y presentación del producto terminado.
2. Se presentarán dos conjuntos principales de datos, respectivamente relacionados con el (los) principio(s) activo(s) y con el producto terminado.
3. Este módulo deberá, además, proporcionar información detallada sobre los materiales de partida y materias primas utilizados durante las operaciones de fabricación del principio(s) activo(s), y los excipientes incorporados en la formulación del producto terminado.
4. Todos los procedimientos y métodos utilizados para la fabricación y control del principio activo y el producto terminado deberán describirse de manera suficientemente pormenorizada para que puedan reproducirse en los ensayos realizados a petición de la autoridad competente. Todos los ensayos estarán en consonancia con el estado actual del progreso científico y deberán estar validados. Se proporcionarán los resultados de los estudios de validación. En el caso de los procedimientos de ensayo incluidos en la Farmacopea Europea, esta descripción deberá sustituirse por la referencia correspondiente a la(s) monografía(s) y capítulo(s) general(es).
5. Las monografías de la Real Farmacopea Española y de la Farmacopea Europea deberán ser aplicables a todas las sustancias, preparados y formas farmacéuticas que figuren en ellas.
6. En caso de que los materiales de partida, materias primas, principio(s) activo(s) o excipiente(s) no estén descritos en la Farmacopea Europea ni en la farmacopea de un Estado Miembro, podrá aceptarse el cumplimiento con la monografía de la farmacopea de un tercer país. En estos casos, el solicitante presentará una copia de la monografía, acompañada por la validación de los procedimientos analíticos contenidos en la monografía y por una traducción, cuando proceda.
7. En caso de que el principio activo y/o material de partida, materia prima o los excipientes sean objeto de una monografía de la Farmacopea Europea, el solicitante podrá hacer referencia a un certificado de idoneidad, que, cuando haya sido expedido por la Dirección Europea para la Calidad del Medicamento (EDQM), se presentará en el apartado que corresponda del presente Módulo. Se considerará que dichos certificados de idoneidad de la monografía de la Farmacopea Europea sustituyen los datos pertinentes de los apartados correspondientes descritos en este módulo. El fabricante garantizará por escrito al solicitante que el proceso de fabricación no se ha modificado desde la concesión del certificado de idoneidad por parte de la Dirección Europea para la Calidad del Medicamento.
8. Para un principio activo bien definido, su fabricante o el solicitante podrán disponer que:
(ii) el control de calidad durante la fabricación, y (iii) la validación del proceso
En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que éste asuma la responsabilidad del medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle previamente informado. Se deberán presentar a las autoridades competentes los documentos en apoyo de esta solicitud de modificación; dichos documentos también se proporcionarán al solicitante cuando se refieran a la parte abierta del archivo maestro.
9. Medidas específicas concernientes a la prevención de la transmisión de encefalopatías espongiformes animales (materiales procedentes de rumiantes): en cada fase del proceso de fabricación, el solicitante deberá demostrar el cumplimiento de los materiales utilizados con la Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía Espongiforme Animal a través de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisión en el Diario Oficial de la Unión Europea. La demostración del cumplimiento con lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, podrá realizarse presentando, preferiblemente, un certificado de idoneidad en relación con la monografía pertinente de la Farmacopea Europea expedido por la Dirección Europea para la Calidad del Medicamento, o bien los datos científicos que corroboren dicho cumplimiento.
10. En relación con los agentes extraños/externos, deberá facilitarse información que evalúe el riesgo con respecto a la contaminación potencial por dicho tipo de agentes, bien sean virales o no virales, tal como se establece en las directrices correspondientes y en la monografía y el capítulo generales pertinentes de la Farmacopea Europea.
11. Se describirán con los detalles necesarios todos los aparatos y equipos especiales que puedan utilizarse en alguna fase del proceso de fabricación y las operaciones de control del producto terminado.
12. En los casos en que proceda y sea necesario, se presentará la marca CE requerida por la legislación comunitaria sobre productos sanitarios.
3.2.1	Principio o principios activos.
3.2.1.1 Información general e información sobre los materiales de partida y materias primas.
Un medicamento biológico es un producto cuyo principio activo es biológico. Una sustancia biológica es aquélla que se produce o se extrae a partir de una fuente biológica y que necesita, para su caracterización y determinación de su calidad, una combinación de ensayos físico-químico y biológico junto con el proceso de producción y su control. Se considerarán medicamentos biológicos: los medicamentos inmunológicos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, tal y como se definen en el Real Decreto 288/1991, de 8 de marzo, que regula los medicamentos inmunológicos de uso humano y el Real Decreto 478/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos derivados de la sangre y el plasma humano; los medicamentos que pertenezcan al ámbito de aplicación de la parte A del anexo del Reglamento (CEE) n.o 2309/93; los medicamentos de terapia avanzada, definidos en la parte IV de este anexo.
Cualquier otra sustancia utilizada para la fabricación o extracción del (los) principio(s) activo(s), pero de las que no deriva directamente dicho principio activo, como los reactivos, los medios de cultivo, suero de ternera fetal, aditivos y soluciones tampón utilizadas para la cromatografía, etc., se consideran materias primas.
3.2.1.2 Proceso de fabricación del principio o principio activos.
a) La descripción del proceso de fabricación del principio activo representa el compromiso del solicitante respecto a la fabricación del principio activo. Para describir de manera adecuada el proceso de fabricación y los controles en proceso, se facilitará la información adecuada que se establece en las directrices publicadas por la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos.
Cuando se usen bancos celulares, deberá demostrarse que las características de las células se han mantenido
inalteradas en los pasos empleados para la producción y posteriormente.
Cuando se trate de medicamentos derivados de la sangre o del plasma humano, deberán describirse y documentarse, con arreglo a lo dispuesto en la parte III del presente anexo, el origen y los criterios de recogida, transporte y conservación de los materiales de partida.
e) Si la presencia de agentes extraños/externos potencialmente patógenos es inevitable, el material correspondiente deberá utilizarse únicamente si un tratamiento posterior garantiza su eliminación y/o inactivación, y esto deberá ser validado en el apartado en que se aborde la evaluación de la seguridad viral.
3.2.1.3 Caracterización del principio o principios activos.-Deberán presentarse datos que pongan de manifiesto la estructura y otras características del principio(s) activo(s).
Se facilitará la confirmación de la estructura del principio(s) activo(s) a partir de algún método físico-químico y/o inmuno-químico y/o biológico, así como información sobre las impurezas.
3.2.1.4 Control del principio(s) activo(s).-Se presentará información detallada sobre las especificaciones utilizadas para los controles de rutina del (los) principio(s) activo(s), la justificación de la elección de dichas especificaciones, métodos de análisis y su validación.
3.2.1.5 Estándares o materiales de referencia.-Se identificarán y describirán detalladamente los estándares y preparaciones de referencia. Cuando sea relevante, se utilizará material de referencia químico y biológico de la Farmacopea Europea.
3.2.1.6 Envase y sistema de cierre del principio activo.-Se presentará la descripción del envase y el sistema o sistemas de cierre y sus especificaciones.
3.2.1.7 Estabilidad del principio(s) activo(s).
b) Se presentarán con el formato adecuado los resultados detallados de los estudios de estabilidad, incluyendo información relativa a los procedimientos analíticos para obtener dichos datos, así como la validación de estos procedimientos.
3.2.2 Producto terminado.
3.2.2.1 Descripción y composición del producto terminado.-Deberá describirse el producto terminado y su composición. La información deberá incluir la descripción de la forma farmacéutica y su composición con todos los componentes del producto terminado, la cantidad de los mismos por unidad y la función:
- los componentes de la cubierta externa de los medicamentos (cápsulas duras, cápsulas blandas, supositorios, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos con cubierta pelicular, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados al paciente de otra forma.
- Estos aspectos deberán completarse con cualquier otro dato relevante relacionado con el tipo de envase y, si procede, su sistema de cierre, junto con detalle de los dispositivos que serán utilizados para la administración del medicamento y que se suministrarán con él.
La "terminología usual", a utilizar en la descripción de los componentes del medicamento, deberá ser:
con respecto a los colorantes, la designación por el código "E" que se les atribuya en el Real Decreto 2001/1995, de 7 de diciembre, por el que se aprueba la lista positiva de aditivos colorantes autorizados para su uso en la elaboración de productos alimenticios, así como sus condiciones de utilización.
Para proporcionar la "composición cuantitativa" de los principios activos del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada principio activo.
En el caso de los medicamentos que contengan un principio activo cuya autorización se haya solicitado en cualquier Estado miembro por primera vez, la declaración cuantitativa de un principio activo que sea una sal o
hidrato se expresará sistemáticamente en términos de masa de los fragmentos activos de la molécula. Todas las autorizaciones posteriores de medicamentos en los Estados miembros dispondrán de su composición cualitativa expresada de la misma manera para el mismo principio activo.
3.2.2.2 Desarrollo farmacéutico.-El presente capítulo se dedicará a la información sobre los estudios de desarrollo realizados para establecer que la forma farmacéutica, la formulación, el proceso de fabricación, el sistema de cierre del envase, los atributos microbiológicos y las instrucciones de uso son los adecuados para el uso previsto especificado en el expediente de solicitud de autorización de comercialización.
Los estudios descritos en el presente capítulo son distintos de las pruebas de controles de rutina que se realizan según las especificaciones. Se determinarán y describirán los parámetros críticos de la formulación y los atributos del proceso que puedan influir en la reproducibilidad del lote, la eficacia del medicamento y su calidad. Los datos de apoyo adicionales deberán remitir, cuando proceda, a los capítulos relevantes del Módulo 4 (Informes de estudios no clínicos) y del Módulo 5 (Informes de estudios clínicos) del expediente de solicitud de autorización de comercialización.
d) Deberá justificarse cualquier sobredosificación en la formulación(es).
3.2.2.3 Proceso de fabricación del producto terminado.
a) La descripción del método de fabricación que deberá acompañar a la solicitud de autorización se redactará de forma que ofrezca una idea clara del carácter de las operaciones efectuadas.
- en el caso de medicamentos estériles, detalles de los procesos de esterilización y/o asépticos utilizados; - la fórmula detallada del lote.
Estos ensayos son esenciales para comprobar la conformidad del medicamento con la fórmula cuando, excepcionalmente, el solicitante proponga un método analítico para analizar el producto terminado que no incluya la determinación de todos los principios activos (o de todos los componentes del excipiente sujetos a los mismos requerimientos que las sustancias activas).
3.2.2.4 Control de los excipientes.
En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que se establecen en el Real Decreto 2001/1995, de 7 de diciembre. Además, los colorantes deberán cumplir los criterios de pureza establecidos en el Real Decreto 2107/1996, de 20 de septiembre, por el que se establecen las normas de identidad y pureza de los colorantes utilizados en los productos alimenticios.
d) Nuevos excipientes.
Para los excipientes utilizados por primera vez en un medicamento o para una nueva vía de administración, se presentarán con arreglo al formato del principio activo previamente descrito todos los datos de fabricación, caracterización y controles, haciendo referencia cruzada a los datos de apoyo relativos a seguridad, tanto clínicos como no clínicos.
3.2.2.5 Control del producto terminado.-A efectos de control del producto terminado, se entenderá por lote de un medicamento una entidad que comprenda todas las unidades de una forma farmacéutica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricación y esterilización o, en el caso de un proceso de producción continuo, todas las unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.
Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del contenido del principio activo en el producto acabado no podrá ser superior a + - 5% en el momento de fabricación.
3.2.2.6 Estándares o materiales de referencia.-Se determinarán y describirán detalladamente los estándares y materiales de referencia utilizados para poner a prueba el producto terminado, en caso de que no se hayan presentado anteriormente en el apartado relativo al principio activo.
3.2.2.7 Envase y cierre del producto terminado.-Se entregará la descripción del envase y el sistema o sistemas de cierre, incluyendo la identidad de cada material de acondicionamiento primario y sus especificaciones. En las especificaciones se incluirán la descripción e identificación. Se incluirán, cuando proceda, los métodos no recogidos en la farmacopea (con validación).
Para los materiales de acondicionamiento exterior no funcionales únicamente se ofrecerá una breve descripción. Para los materiales de embalaje exterior funcionales se ofrecerá información suplementaria. 3.2.2.8 Estabilidad del producto terminado.
4.1 Formato y presentación.
- Informes de estudios.
- Farmacodinámica primaria.
- Farmacodinámica secundaria. - Farmacología de seguridad.
- Interacciones farmacodinámicas.
- Métodos analíticos e informes de validación. - Absorción.
- Interacciones farmacocinéticas (no clínicas). - Otros estudios de farmacocinética.
- Toxicología:
- Toxicidad por dosis única.
- Toxicidad por administración continuada. - Genotoxicidad.
- In vivo (incluidas las evaluaciones toxicocinéticas de apoyo).
- Carcinogénesis:
- Estudios a largo plazo.
- Estudios a corto o medio plazo. - Otros estudios.
- Toxicidad en la reproducción y el desarrollo:
- Fertilidad y desarrollo embrionario inicial. - Desarrollo embrionario y fetal.
- Desarrollo prenatal y postnatal.
- Estudios en los que se administran dosis a las crías (animales jóvenes) y/o se evalúan posteriormente.
- Tolerancia local.
- Otros estudios sobre toxicidad:
- Antigenicidad.
- Inmunotoxicidad.
- Estudios mecanicistas. - Dependencia. - Metabolitos. - Impurezas.
4.2 Contenido: principios y requisitos básicos.
Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados siguientes:
1. Las pruebas toxicológicas y farmacológicas deberán poner de manifiesto lo siguiente:
2. En el caso de medicamentos biológicos tales como medicamentos inmunológicos y medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, puede ser necesario adaptar los requisitos del presente módulo para algunos productos determinados; por esta razón, el solicitante deberá justificar el programa de las pruebas.
deberá preverse un estudio de la función reproductora, de la toxicidad embrionaria, fetal y perinatal, del potencial mutágeno así como del potencial carcinógeno. Cuando los efectos sean atribuibles a componentes distintos del principio o principios activos, el estudio podrá sustituirse por la validación de la eliminación de aquéllos.
3. Se deberá investigar la toxicología y la farmacocinética de un excipiente que se utilice por primera vez en el ámbito farmacéutico.
4. Cuando se dé la posibilidad de una degradación significativa durante el almacenamiento del medicamento, deberá tomarse en consideración la toxicología de los productos de la degradación.
4.2.1 Farmacología.
- El estudio de farmacología deberá efectuarse siguiendo dos planteamientos distintos.
En primer lugar, las acciones relacionadas con el uso terapéutico propuesto deberán estudiarse y describirse de manera adecuada. Siempre que sea posible se realizarán ensayos reconocidos y validados, tanto in vivo como in vitro. Deberán describirse técnicas experimentales novedosas de manera suficientemente pormenorizada para que puedan reproducirse. Los resultados se expresarán en términos cuantitativos, utilizando, por ejemplo, curvas dosis-efecto y tiempo-efecto, etc. En la medida de lo posible, se establecerán comparaciones con los datos correspondientes a una sustancia o sustancias con una acción terapéutica análoga.
4.2.2 Farmacocinética.
Es necesario el estudio farmacocinético de todas las sustancias farmacológicamente activas. Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones del presente Real Decreto, no será necesario exigir las investigaciones farmacocinéticas si las pruebas de toxicidad y la experimentación clínica justifican su omisión.
4.2.3 Toxicología.
a) Toxicidad por dosis única.
La prueba de toxicidad por dosis única puede realizarse con arreglo a las orientaciones pertinentes publicadas por la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos.
b) Toxicidad por administración continuada.
Generalmente es aconsejable realizar dos pruebas: una a corto plazo, durante dos a cuatro semanas, y la
otra a largo plazo. La duración de la segunda prueba dependerá de las condiciones de la utilización clínica. Su objeto es describir los posibles efectos nocivos, a los que deberá prestarse atención en los estudios clínicos. La duración se define en las directrices correspondientes publicadas por la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos.
c) Genotoxicidad.
d) Carcinogénesis.
e) Toxicidad en la reproducción y el desarrollo.
Los estudios de toxicidad embrionaria y fetal se realizarán normalmente con dos especies de mamíferos, una de las cuales deberá no ser un roedor. Los estudios perinatales y postnatales se llevarán a cabo con al menos una especie. Si se sabe que el metabolismo de un medicamento en determinada especie es similar al del hombre, es deseable incluir esa especie. También es deseable que una de las especies sea la misma que la de los estudios de toxicidad por administración continuada.
f) Tolerancia local.
5.1 Formato y presentación.
- Índice de informes de estudios clínicos.
- Listado en forma de tabla de todos los estudios clínicos.
- Informes de los estudios clínicos.
- Informes de estudios biofarmacéuticos.
- Informes de estudios de biodisponibilidad.
- Informes de estudios comparativos de biodisponibilidad y bioequivalencia.
- Informes de estudios de correlación in vitro-in vivo. - Informes de métodos bioanalíticos y analíticos.
- Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomateriales humanos.
- Informes de estudios de fijación con proteínas del plasma.
- Informes de estudios sobre metabolismo hepático e interacción.
- Informes de estudios mediante otros biomateriales humanos.
- Informes de estudios de farmacocinética humana.
- Informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial en sujetos sanos.
- Informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial en pacientes.
- Informes de estudios de farmacocinética de factores intrínsecos.
- Informes de estudios de farmacocinética de factores extrínsecos.
- Informes de estudios de farmacocinética en la población.
- Informes de estudios de farmacodinámica humana.
- Informes de estudios de farmacodinámica y farmacocinética/farmacodinámica en sujetos sanos.
- Informes de estudios de farmacodinámica y farmacocinética/farmacodinámica en pacientes.
- Informes de estudios sobre eficacia y seguridad.
- Informes de estudios clínicos controlados relativos a la indicación declarada.
- Informes de estudios clínicos no controlados.
- Otros informes de estudio.
- Informes de experiencia posterior a la comercialización.
5.2 Contenido: principios y requisitos básicos.
a) Los datos clínicos que se suministren en cumplimiento de lo dispuesto en el apartado 11 del artículo 7 del presente Real Decreto deberán permitir formarse una opinión suficientemente fundada y científicamente válida acerca de si la especialidad responde a los criterios previstos para la concesión de la autorización de comercialización. Por este motivo, es preceptivo que se comuniquen los resultados de todos los ensayos clínicos que se hayan realizado, tanto favorables como desfavorables.
El investigador deberá pronunciarse, en sus conclusiones de la experimentación, sobre la seguridad del producto en las condiciones normales de utilización, su tolerancia y su eficacia, aportando todas las precisiones que resulten útiles sobre las indicaciones y contraindicaciones, la posología y la duración media del tratamiento, así como, en caso necesario, las precauciones particulares de uso y los signos clínicos de sobre dosificación. Cuando informe sobre los resultados de un estudio multicéntrico, el investigador principal deberá expresar, en
sus conclusiones, su opinión sobre la seguridad y eficacia del medicamento que es objeto del estudio en nombre de todos los centros.
- ha recibido otro medicamento de efecto conocido, - ha recibido un tratamiento no medicamentoso;
5.2.1 Informes de estudios biofarmacéuticos.
Deberán presentarse informes de estudios de biodisponibilidad, biodisponibilidad comparativa, bioequivalencia, correlación in vitro-in vivo y métodos bioanalíticos y analíticos.
Además, deberá evaluarse la biodisponibilidad cuando sea necesario para demostrar la bioequivalencia de los medicamentos a los que se refiere el artículo 11 del presente Real Decreto.
5.2.2 Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomateriales humanos.
5.2.3 Informes de estudios de farmacocinética humana.
- absorción (velocidad y magnitud), - distribución,
5.2.4 Informes de estudios de farmacodinámica humana.
Se investigarán las interacciones farmacodinámicas entre los principios activos y otros medicamentos o sustancias.
5.2.5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad.
5.2.5.1 Informes de estudios clínicos controlados relativos a la indicación declarada.-En general, los ensayos clínicos se efectuarán en forma de ensayos clínicos controlados siempre que sea posible, aleatorizados y, según convenga, en comparación con un placebo y un medicamento conocido, cuyo valor terapéutico esté bien establecido; cualquier otro diseño deberá justificarse. El tratamiento asignado al grupo control variará según los casos y dependerá también de consideraciones éticas y del ámbito terapéutico. En este sentido, en ocasiones puede resultar más conveniente comparar la eficacia de un nuevo medicamento con el efecto de un medicamento conocido, cuyo valor terapéutico esté bien establecido, y no con el efecto de un placebo.
1 En la medida de lo posible, y muy especialmente en ensayos en los que el efecto del producto no pueda medirse objetivamente, se tomarán medidas para evitar un sesgo, incluyendo métodos de aleatorización y métodos ciegos (de doble ciego).
2 El protocolo del ensayo deberá incluir una descripción pormenorizada de los métodos estadísticos a los que se recurra, del número de pacientes y las razones por las que se incluyen (con el cálculo del valor estadístico del ensayo), el nivel de significación que se use y una descripción de la unidad estadística. Deben documentarse las medidas que se adopten para evitar el sesgo, en particular los métodos de aleatorización. La inclusión de un gran número de pacientes a lo largo de un ensayo no deberá considerarse en ningún caso el sustituto válido de un ensayo controlado bien ejecutado.
5.2.5.2 Informes de estudios clínicos no controlados, informes de análisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros informes de estudios clínicos.
5.2.6 Informes de experiencia posterior a la comercialización.
5.2.7 Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes.
Al presentar los cuadernos de recogida de datos y las listas de pacientes con arreglo a las directrices pertinentes publicadas por la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos, deberán facilitarse y presentarse en el mismo orden que los informes de estudios clínicos e indexarse por estudio.
y requisitos específicos Algunos medicamentos presentan características específicas que hacen necesaria la adaptación de todos los requisitos del expediente de solicitud de autorización de comercialización que se establecen en la parte I del presente anexo. Con el fin de tener en cuenta estas situaciones especiales, los solicitantes utilizarán una presentación adaptada y adecuada del expediente.
1. Solicitudes bibliográficas
Se aplicarán las normas específicas que se exponen a continuación a los medicamentos cuyo(s) principio(s) activo(s) tengan, tal como se menciona en el apartado 2 del artículo 11 del presente Real Decreto, un "uso medicinal claramente establecido" (o suficientemente comprobado), con una eficacia reconocida y un nivel aceptable de seguridad.
- los aspectos cuantitativos del empleo de la misma, - el grado de interés científico de su utilización (que
se refleja en la bibliografía científica publicada),
Por tanto, pueden ser necesarios períodos de tiempo diferentes a fin de establecer el uso médico suficientemente comprobado de las diferentes sustancias. En todo caso, el período de tiempo necesario para establecer que un componente de un medicamento tiene un uso medicinal suficientemente comprobado no podrá ser inferior a diez años, contados a partir de la primera utilización sistemática y documentada de esa sustancia como medicamento dentro de la Comunidad.
c) Se prestará atención particular a cualquier infor
mación omitida y se justificará por qué puede afirmarse
la existencia de un nivel aceptable de seguridad y/o
eficacia, pese a la ausencia de determinados estudios.
d) En la visión general de las partes no clínicas y/o
clínicas deberá explicarse la relevancia de todos los datos
presentados relativos a un producto diferente de aquel
que será comercializado. Se deberá valorar si el producto
examinado puede considerarse similar al producto cuya
autorización de comercialización se ha solicitado a pesar de las diferencias existentes.
a) Las solicitudes basadas en el apartado 1 del artículo 11 del presente Real Decreto (medicamentos esencialmente similares) deberán contener los datos descritos en los módulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, siempre que el solicitante haya obtenido el consentimiento del titular de la autorización de comercialización original para hacer referencia cruzada al contenido de sus módulos 4 y 5.
b) Las solicitudes basadas en el apartado 3 del artículo 11 del presente Real Decreto (medicamentos esencialmente similares, esto es, genéricos) incluirán los datos descritos en los módulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, junto con los datos que demuestren la biodisponibilidad y la bioequivalencia con el medicamento original, siempre que este no sea un medicamento biológico (véase el punto 4 de la parte II, medicamentos biológicos similares).
- los motivos por los que se reclama la similaridad esencial;
- un resumen de las impurezas presentes en lotes del (los) principio(s) activo(s) así como las del producto terminado (y, cuando proceda, los productos de descomposición que se forman durante el almacenamiento) tal como se propone para ser comercializador, acompañado de una evaluación de dichas impurezas;
- cada afirmación que figure en el resumen de las características del producto no conocida o deducida a partir de las propiedades del medicamento y/o su grupo terapéutico deberá discutirse en los resúmenes/visiones generales de las partes no clínicas/clínicas y justificarse mediante la bibliografía publicada o estudios suplementarios;
3. Datos suplementarios exigidos en situaciones
En el caso de los medicamentos biológicos lo dispuesto en el apartado 3 del artículo 11 del presente Real Decreto puede no ser suficiente. Si la información exigida en el caso de medicamentos esencialmente similares (genéricos) no permite la demostración de la naturaleza análoga de dos medicamentos biológicos, se deberán facilitar datos suplementarios, en particular el perfil toxicológico y clínico.
Los principios generales que han de aplicarse se recogen en las directrices publicadas por la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos, en las que se tienen en cuenta las características de los medicamentos biológicos en cuestión. En caso de que el medicamento autorizado originalmente tenga más de una indicación, deberán justificarse la eficacia y la seguridad del medicamento que se afirma es similar o, si es necesario, deberán demostrarse por separado respecto a cada una de las indicaciones declaradas.
5. Asociaciones a dosis fijas
Las solicitudes basadas en el artículo 12 del presente Real Decreto se referirán a medicamentos nuevos compuestos por dos principios activos como mínimo que no han sido autorizadas anteriormente como asociaciones a dosis fijas.
En el caso de esas solicitudes se presentará un expediente completo (módulos 1 a 5) para la asociación a dosis fija. Si procede, se facilitará información relativa a los lugares de fabricación y la evaluación de la seguridad de los agentes extraños/externos.
6. Documentación para las solicitudes de autorización
Cuando, como se establece en el artículo 30 del presente Real Decreto, el solicitante pueda demostrar que no puede suministrar datos completos sobre la eficacia y seguridad en las condiciones normales de uso del producto, por alguna de las razones siguientes:
- principios de deontología médica comúnmente admitidos prohíben recoger esta información, podrá concederse la autorización de comercialización en función de determinadas obligaciones específicas.
- el prospecto y cualquier otra información médica destacará que, en relación con determinados aspectos, no existen aún datos fiables sobre el medicamento en cuestión.
7. Solicitudes mixtas de autorización
1.1 Medicamentos hemoderivados.
- Se entenderá por "Archivo Principal sobre Plasma (PMF)" aquella documentación independiente e independiente del expediente de autorización de comercialización que contenga toda la información pormenorizada pertinente sobre las características de todo el plasma humano empleado como material de partida y/o materia prima para la fabricación de subfracciones o fracciones, que forman parte de los medicamentos o productos sanitarios mencionados en el Real Decreto 710/2002, de 19 de julio por el que se modifica el Real Decreto 414/1996, de 1 de marzo, por el que se regulan los productos sanitarios, en lo referente a los que incorporen derivados estables de la sangre o plasma humanos, como excipiente y principio(s) activo(s),
- Cada centro o establecimiento de fraccionamiento/procesamiento de plasma humano deberá preparar y mantener al día el conjunto de información pormenorizada pertinente a la que se hace referencia en el archivo principal sobre plasma.
- El solicitante de una autorización de comercialización o el titular de la autorización de comercialización presentará el archivo principal sobre plasma a la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos o a la autoridad competente. En caso de que el solicitante de una autorización de comercialización o el titular de la misma no sean el titular del archivo principal sobre plasma, este archivo deberá ponerse a disposición del solicitante o del titular de la autorización de comercialización para su presentación a la autoridad competente. En cualquier caso, el solicitante o titular de la autorización de comercialización asumirá la responsabilidad del medicamento.
- La autoridad competente que evalúa la autorización de comercialización esperará a que la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos expida el certificado antes de tomar una decisión sobre la solicitud.
Con arreglo a lo dispuesto en el artículo 109 de la Directiva 2001/83/CEE modificado por la Directiva 2002/98/CE, referente a los requisitos que deben reunir los donantes y a la verificación de las donaciones, el archivo principal sobre plasma incluirá información sobre el plasma utilizado como material de partida o materia prima, en concreto:
1 Origen del plasma.
i Información acerca de los centros o establecimientos en los que se recoja la sangre o plasma, incluidas la inspección y aprobación, y datos epidemiológicos sobre infecciones transmisibles por la sangre.
ii Centros o establecimientos de información en los que se realizan análisis de las donaciones y bancos de plasma, incluida la categoría de la inspección y aprobación.
iii Criterios de selección/exclusión de los donantes de sangre y plasma.
iv Sistema implantado que permite la trazabilidad de cada donación desde el establecimiento de recogida de sangre y plasma hasta los productos terminados y viceversa.
2 Calidad y seguridad del plasma.
i Cumplimiento de las monografías de la Farmacopea europea.
ii Realización de análisis de las donaciones y bancos de sangre y plasma para detectar agentes infecciosos, incluida la información sobre los métodos de análisis y, en el caso de los bancos de plasma, datos de validación acerca de los métodos de análisis empleados.
iii Características técnicas de las bolsas de recogida de sangre y plasma, incluidos los datos sobre las soluciones anticoagulantes empleadas.
iv Condiciones de almacenamiento y transporte de plasma.
v Procedimientos para el mantenimiento de inventarios y/o períodos de cuarentena. vi Caracterización de la mezcla de plasma original.
3 Sistema en funcionamiento entre el fabricante de medicamentos derivados de plasma y/o la entidad que se ocupa del fraccionamiento o tratamiento del plasma, por un parte, y los centros o establecimientos de recogida y ensayo de la sangre y plasma, por otra, que define las condiciones de su interacción y las especificaciones acordadas entre ellos.
c) Evaluación y certificación.
- El archivo principal sobre plasma estará sujeto a una evaluación científica y técnica que realiza la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos. La evaluación positiva supondrá la expedición de un certificado de cumplimiento de la legislación comunitaria relativo al archivo principal sobre plasma, que irá acompañado del informe de evaluación. El certificado que se expedirá será válido en toda la Comunidad.
- Las modificaciones introducidas posteriormente en la formulación del archivo principal sobre plasma deberán seguir el procedimiento de evaluación establecido en el Reglamento (CE) n.o 542/95, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización pertenecientes al ámbito de aplicación del Reglamento (CEE) n.o 2309/93 del Consejo de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos. Las condiciones para la evaluación de dichas modificaciones se establecen en el Reglamento (CE) n.o 1085/2003.
- En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o que haya concedido la autorización de comercialización del medicamento tendrá en cuenta la certificación, la recertificación o las modificaciones del archivo principal sobre plasma sobre los medicamentos de que se trate.
1.2 Vacunas.
a) Principios.-A efectos del presente anexo:
- Se entenderá por "archivo principal sobre un antígeno de vacuna (VaMF)" una parte independiente del expediente de solicitud de autorización de comercialización de una vacuna que contendrá toda la información pertinente de naturaleza biológica, farmacéutica y química relativa a cada una de los principios activos que forman parte del medicamento. La parte independiente podrá ser común a una o varias vacunas monovalentes y/o combinadas que presente el mismo solicitante o titular de autorización de comercialización.
2. Información sobre la fabricación del principio activo: ha de abarcar el proceso de fabricación, la información sobre los materiales de partida y las materias primas, las medidas específicas sobre evaluación de la seguridad respecto a las EET y los agentes extraños/ externos e instalaciones y equipo.
3. Caracterización del principio activo.
4. Control de calidad del principio activo. 5. Estándares y materiales de referencia.
6. Envase y sistema de cierre del principio activo. 7. Estabilidad del principio activo.
- En el caso de las nuevas vacunas que contengan un nuevo antígeno, el solicitante presentará a una autoridad competente un expediente completo de solicitud de autorización de comercialización que incluya todos los archivos principales sobre antígeno de vacuna correspondientes a cada uno de los antígenos que forman parte de la nueva vacuna, en el caso de que no exista ya ningún archivo principal de cada antígeno. La Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos realizará la evaluación científica y técnica del mencionado archivo principal sobre antígeno de vacuna. La evaluación positiva de un medicamento supondrá la expedición de un certificado de cumplimiento de la legislación comunitaria relativo a cada archivo principal sobre antígeno de vacuna, que irá acompañado del informe de evaluación. El certificado que se expedirá tendrá validez en toda la Comunidad.
- Lo dispuesto en el primer guión será aplicable a cada vacuna consistente en una nueva combinación de
antígenos de vacuna, independientemente de que alguno de dichos antígenos pueda formar parte de vacunas ya autorizadas en la Comunidad.
- Las modificaciones del contenido de un archivo principal sobre antígeno de vacuna correspondiente a una vacuna autorizada en la Comunidad estarán sujetas a una evaluación científica y técnica que realizará la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos con arreglo al procedimiento establecido en el Reglamento (CE) n.o 1085/2003. En caso de evaluación positiva, la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos expedirá un certificado de cumplimiento de la legislación comunitaria del archivo principal sobre el antígeno de vacuna. El certificado que se expedirá tendrá validez en toda la Comunidad.
2. Radiofármacos y precursores 2.1 Radiofármacos.
A efectos del presente capítulo, para las solicitudes basadas en el Real Decreto 479/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos radiofármacos de uso humano deberá presentarse un expediente completo en el que se incluirán los siguientes datos específicos:
a) Cuando se trate de equipos reactivos radiofarmacéuticos que deban ser marcados radiactivamente tras el suministro por el fabricante, se considerará que el principio activo es aquella parte de la formulación cuyo propósito es transportar o unirse al radionucleido. La descripción del método de fabricación de equipos reactivos radiofarmacéuticos incluirá datos sobre la propia fabricación del equipo y datos sobre el tratamiento final recomendado para producir el radiofármaco. Las especificaciones necesarias del radionucleido se describirán, si es pertinente, con arreglo a la monografía general o las monografías específicas de la Farmacopea Europea. Además, se describirá cualquier compuesto esencial para el marcaje radiactivo. También se describirá la estructura del compuesto marcado radiactivamente.
En cuanto a los radionucleidos, se discutirán las reacciones nucleares que producen.
En un generador, tanto los radionucleidos padre como hijo se considerarán principios activos.
b) Se ofrecerán datos sobre la naturaleza del radionucleido, la identidad del isótopo, las impurezas probables, el portador, el uso y la actividad específica.
c) Las materias diana para la irradiación se incluyen entre los materiales de partida.
f) Para los generadores se requiere información detallada sobre las pruebas de los radionucleidos padre e hijo. En el caso de los eluidos de un generador deben realizarse pruebas del radionucleido padre y de los demás componentes del generador.
g) El requisito de expresar el contenido de principio activo en función de la masa de las fracciones activas sólo se aplicará a los equipos reactivos radiofarmacéuticos. Cuando se trate de radionucleidos la radiactividad se expresará en Bequerelios, fijando una fecha y, si fuera necesario, una hora determinadas, haciendo referencia al huso horario. Deberá indicarse el tipo de radiación emitida.
h) En el caso de equipos reactivos, las especificaciones del producto terminado incluirán pruebas de la eficacia de los productos tras el marcaje radiactivo. Deberán incluirse controles apropiados de pureza radioquímica y radionucleídica del producto marcado radiactivamente. Se identificarán y controlarán todos los materiales esenciales para el marcaje radiactivo.
i) Se ofrecerá información sobre la estabilidad en el caso de los generadores de radionucleidos, los equipos reactivos combinados con radionucleidos y los productos marcados radiactivamente. La estabilidad en uso de los radiofármacos en viales multidosis deberá documentarse.
Se estima que la toxicidad puede ir asociada a la dosis de radiación. Cuando se utilizan los radiofármacos con fines diagnósticos, ésta es consecuencia del uso de los mismos; cuando se utilizan con fines terapéuticos, es la propiedad deseada. Por tanto, la evaluación de la seguridad y eficacia de los radiofármacos tendrá en cuenta los requisitos exigidos para los medicamentos en general y la dosimetría de la radiación. Deberá documentarse la exposición a las radiaciones de órganos y tejidos. Las estimaciones de las dosis de radiación absorbida se calcularán con arreglo a un sistema especificado reconocido internacionalmente para una determinada vía de administración.
Cuando proceda, se facilitarán los resultados de los ensayos clínicos; si no se hace, deberá justificarse en el informe de experto de la documentación clínica.
2.2 Precursores radiofarmacéuticos para marcaje radiactivo.
En el caso específico de un precursor radiofarmacéutico que tenga únicamente por objeto el marcaje radiactivo, el objetivo primario será presentar información acerca de las posibles consecuencias de una escasa eficiencia del marcaje radiactivo o de la disociación in vivo del conjugado marcado radiactivamente, es decir, los aspectos relacionados con los efectos del radionucleido libre sobre el paciente. Por otra parte, también es necesario presentar toda la información pertinente en relación con los riesgos profesionales, como la exposición a la radiación de los trabajadores profesionalmente expuestos y del entorno.
En lo que respecta a la toxicidad por dosis única y por administración continuada, deberán facilitarse los resultados de los estudios realizados de conformidad con los principios de las buenas prácticas de laboratorio que se establecen en el Real Decreto 1369/2000, de 19 de julio, y en el Real Decreto 2043/1994, de 14 de octubre, salvo justificación de lo contrario.
Los estudios de mutagenicidad del radionucleido no se consideran útiles en este caso concreto.
Deberá presentarse información relacionada con la toxicidad química y la distribución del nucleido no radiactivo correspondiente.
La información clínica obtenida a partir de estudios clínicos utilizando el precursor no se considera adecuada en el caso específico de un precursor radiofarmacéutico que tenga únicamente por objeto el marcado radiactivo.
No obstante, se aportará información que demuestre la utilidad clínica del precursor radiofarmacéutico cuando esté ligado a moléculas portadoras apropiadas.
En este apartado se exponen las disposiciones específicas sobre la aplicación de los módulos 3 y 4 a los medicamentos homeopáticos definidos en el Real Decreto 2208/1994, de 16 de noviembre, por el que se regulan los medicamentos homeopáticos de uso humano de fabricación industrial.
Lo dispuesto en el módulo 3 se aplicará a los documentos presentados para las solicitudes de autorización de comercialización de medicamentos homeopáticos definidos en los artículos 4 y 5 del Real Decreto 2208/1994, con las modificaciones que se exponen a continuación.
a) Terminología.-La denominación latina de la cepa homeopática descrita en el expediente de solicitud de autorización de comercialización deberá ser acorde con la denominación latina de la Farmacopea Europea o, en su ausencia, con la de una farmacopea oficial de un Estado Miembro. Se incluirá, cuando resulte pertinente, el nombre o nombres tradicionales usados en cada Estado Miembro.
b) Control de los materiales de partida.-Los detalles y documentos sobre los materiales de partida, es decir, todos los materiales utilizados incluidas las materias primas e intermedias hasta la dilución final que haya de incorporarse al producto terminado, que se adjunten a la solicitud, se complementarán con datos adicionales sobre la cepa homeopática.
c) Métodos de control del producto terminado.-Los requisitos generales de calidad serán aplicables a los medicamentos homeopáticos acabados; el solicitante deberá justificar debidamente cualquier excepción.
Se efectuará la identificación y determinación cuantitativa de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico. En caso de que pueda justificarse que no es posible la identificación y/o la cuantificación de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico (por ejemplo, debido a su dilución en el producto terminado), la calidad deberá demostrarse mediante la validación completa de los procesos de fabricación y dilución.
d) Pruebas de estabilidad.-Deberá demostrarse la estabilidad del producto terminado. Los datos de estabilidad de las cepas homeopáticas generalmente son transferibles a las diluciones/trituraciones obtenidas de las mismas. Si no es posible la identificación o determinación cuantitativa del principio activo debido al grado de dilución, podrán considerarse los datos de estabilidad de la forma farmacéutica.
Las disposiciones del presente módulo serán aplicables al registro simplificado de los medicamentos homeopáticos mencionados en el artículo 5 del Real Decreto 2208/1994, con las especificaciones siguientes.
1. Sustancias y preparados vegetales.
Por lo que se refiere al desarrollo del proceso de fabricación, se presentará cuando proceda un breve resumen en el que se describa el desarrollo de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el(los) preparado(s) vegetal(es), teniendo en cuenta la vía de administración y utilización propuestas. Deberán discutirse, cuando proceda, los resultados en que se compare la composición fitoquímica de las sustancias vegetales y preparados vegetal(es), según el caso, reseñado(s) en los datos bibliográficos de apoyo y las sustancias vegetales y preparados vegetales, según el caso, que contiene como sustancias activas el medicamento a base de plantas para el que se solicita la autorización.
Respecto a la dilucidación de la estructura y otras características de la(s) sustancia(s) vegetal(es), se facilitará información sobre la caracterización botánica, macroscópica, microscópica y fitoquímica, así como sobre su actividad biológica si fuera necesario.
Se presentarán cuando proceda las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y de los preparado(s) vegetales.
También se informará si procede acerca de los procedimientos analíticos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).
Por lo que se refiere a la validación de los procedimientos analíticos, cuando proceda, se ofrecerá información sobre validación analítica, incluyendo los datos experimentales de los procedimientos analíticos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).
En relación con el análisis de los lotes, se describirán si procede los lotes y los resultados de los análisis de los mismos en relación con la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es), incluyendo los de las sustancias de farmacopea.
2. Medicamentos a base de plantas.
- En el caso de un medicamento huérfano en el sentido del Reglamento (CE) nº 141/2000, se pueden aplicar las disposiciones generales que figuran en el punto 6 de la parte II (condiciones especiales). El solicitante deberá justificar en los resúmenes no clínicos y clínicos las razones que impiden facilitar la información completa, así como el balance riesgo/beneficios del medicamento huérfano de que se trate.
- Cuando un solicitante de una autorización de comercialización de un medicamento huérfano invoque lo dispuesto en el apartado 2 del artículo 11 del presente Real Decreto y en el punto 1 de la parte II del presente anexo (uso médico suficientemente comprobado), la utilización sistemática y documentada de la sustancia de que se trate puede referirse, con carácter excepcional, a la utilización de dicha sustancia conforme a lo dispuesto en el artículo 38.5 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.
A efectos del presente anexo, se entenderá por medicamento de terapia génica un producto obtenido median
te un conjunto de procesos de fabricación destinados a transferir, bien in vivo bien ex vivo, un gen profiláctico, de diagnóstico o terapéutico (es decir, un trozo de ácido nucleico) a células humanas/animales y su posterior expresión in vivo. La transferencia genética supone un sistema de expresión contenido en un sistema de distribución conocido como vector, que puede ser de origen viral o no viral. El vector puede incluirse asimismo en una célula humana o animal.
1.1 Diversidad de los medicamentos de terapia génica.
a) Medicamentos de terapia génica basados en células alogénicas o xenogénicas.
b) Medicamentos de terapia génica en los que se utilizan células humanas autólogas.
c) Administración de vectores preparados para su utilización con material genético insertado (profiláctico, de diagnóstico o terapéutico).
1.2 Requisitos específicos relativos al módulo 3.
- ácido nucleico desnudo.
- ácido nucleico complejado o vectores no virales. - vectores virales.
- Origen de los animales.
- Cría y cuidado de los animales.
- Animales transgénicos (métodos de creación, caracterización de las células transgénicas, naturaleza del gen insertado).
- Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los animales fuente/donantes.
- Pruebas relativas a agentes infecciosos. - Instalaciones.
2. Medicamentos de terapia celular somática
(de origen humano y xenogénicos)
Requisitos especiales para medicamentos de terapia
celular en relación con el módulo 3
- los materiales de partida: los materiales a partir de los que se fabrica el principio activo, esto es, órganos, tejidos, fluidos corporales o células;
a) Información general sobre el (los) principio(s) activo(s).-Los principios activos de los medicamentos de terapia celular consisten en células que, como consecuencia del tratamiento in vitro, presentan propiedades profilácticas, de diagnóstico o terapéuticas distintas de sus propiedades fisiológicas y biológicas originales.
En este apartado se describirá el tipo de células y cultivo correspondientes. Se documentarán los tejidos, órganos o fluidos biológicos de los que derivan las células, así como la naturaleza autóloga, alogénica o xenogénica de la donación y su origen geográfico. Se detallará la recogida de células, el muestreo y el almacenamiento previo a transformaciones posteriores. En el caso de las células alogénicas, se prestará una atención especial a la primera fase del proceso, que incluye la selección de donantes. Deberá informarse acerca del tipo de manipulación realizada y la función fisiológica de las células que se utilizan como principio activo.
b) Información relacionada con los materiales de partida del (los) principio(s) activo(s).
Los medicamentos de terapia con células somáticas humanas están formados por un número definido (pool) de células viables que derivan de un proceso de fabricación que comienza, bien en el nivel de los órganos o tejidos recuperados de un ser humano, bien en el nivel de un sistema de banco de células muy definido, en el que el pool de células se basa en líneas continuas de células. A efectos del presente capítulo, se entenderá por principio activo, el pool de semillas de células humanas, y por producto terminado, el pool de semillas de células humanas formuladas para el uso médico previsto.
1. Órganos, tejidos, células y fluidos corporales de origen humano.
2. Sistemas de bancos celulares.
3. Materiales o productos sanitarios auxiliares.
- Animales modificados genéticamente (métodos de creación, caracterización de las células transgénicas, naturaleza del gen insertado o eliminado).
- Pruebas relativas a agentes infecciosos, incluidos microorganismos transmitidos verticalmente (también retrovirus endógenos).
- Sistemas de bancos celulares.
a) Información sobre el proceso de fabricación del principio(s) activo(s) y el producto acabado.-Deberán documentarse los distintos pasos del proceso de fabricación, tales como la disociación órgano/tejido, la selección de la población celular que interese, el cultivo de la célula in vitro, y la transformación de la misma, bien mediante agentes físico-químicos, bien por transferencia génica.
b) Caracterización del principio(s) activo(s).-Se proporcionará toda la información pertinente sobre la caracterización de la población celular de que se trate desde el punto de vista de la identidad (especie de origen, citogenética de bandeo, análisis morfológico), pureza (agentes microbianos extraños/externos y contaminantes celulares), potencia (actividad biológica definida) y adecuación (pruebas de cariología y tumorigenicidad) para el uso médico previsto.
c) Desarrollo farmacéutico del producto terminado.-Además del método de administración específico utilizado (infusión intravenosa, inyección en el lugar de la lesión, cirugía de trasplantes), deberá ofrecerse información sobre la utilización de posibles productos sanitarios auxiliares (polímeros biocompatibles, matriz, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su compatibilidad y durabilidad.
d) Trazabilidad.-Se presentará un diagrama detallado para asegurar la trazabilidad de los productos desde el donante hasta el producto terminado.
3. Requisitos específicos de los medicamentos de tera
pia génica y terapia celular somática (de origen humano
y xenogénicos) en relación con los módulos 4 y 5
3.1 Módulo 4.
3.2 Módulo 5.
Por otra parte, en el módulo 5 de la solicitud deberán incluirse, si procede, datos sobre las medidas de inspección y control de las funciones y el desarrollo de las células vivas en el destinatario, con el fin de impedir la transmisión de agentes infecciosos a éste y minimizar todos los posibles riesgos para la salud pública.
3.2.1 Estudios de farmacología humana y eficacia.-Los estudios de farmacología humana deberán ofrecer información sobre el modo de acción y la eficacia que se prevén según parámetros justificados, la biodistribución, la dosificación adecuada, el calendario y los métodos de administración o modalidad de utilización deseable para los estudios de eficacia.
3.2.2 Seguridad.-Deberán considerarse las cuestiones de seguridad que plantean la respuesta inmunitaria a los medicamentos o a las proteínas expresadas, el rechazo inmunitario, la inmunosupresión y el fallo de los dispositivos de inmunoaislamiento.
4. Declaración específica sobre medicamentos
de xenotrasplante
A efectos del presente anexo, se entenderá por xenotrasplante, todo procedimiento que implique el trasplante, implantación o infusión en un destinatario humano de tejidos u órganos vivos procedentes de animales, o bien fluidos, células, tejidos u órganos que hayan experimentado contacto ex vivo con células, tejidos u órganos vivos animales.
- Animales modificados genéticamente [métodos de
creación, caracterización de las células transgénicas,
naturaleza del gen insertado o eliminado (knocked out)]. - Medidas para prevenir y controlar las infecciones
en los animales fuente/donantes.
- Control de los materiales de partida y materias

References: Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 artículo 30
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 artículo 7
 artículo 11
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 artículo 18
 Real Decreto 
 artículo 7
 Real Decreto 
 artículo 7
 Real Decreto 
 artículo 6
 artículo 10
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 artículo 7
 Real Decreto 
 artículo 11
 artículo 11
 artículo 11
 Real Decreto 
 artículo 11
 Real Decreto 
 artículo 11
 Real Decreto 
 artículo 12
 Real Decreto 
 artículo 30
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 artículo 109
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 artículo 5
 Real Decreto 
 artículo 11
 Real Decreto 
 artículo 38