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Timestamp: 2020-07-14 04:36:46+00:00

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Diagnóstico Prenatal – Centro Inmunológico Alicante
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INDICE DE RIESGO DEL PRIMER TRIMESTRE PARA TRISOMIAS 18 Y 21
INDICE DE RIESGO PRENATAL SEGUNDO TRIMESTRE
(tras funiculocentesis/cordocentesis)
Cariotipo prenatal >>>
FISH prenatal >>>
QF-PCR prenatal >>>
ARRAY-CGH prenatal específico >>>
DGP (Diagnóstico Genético Preimplantacional) >>>
PRUEBAS DE CRIBADO BIOQUIMICO
Cribado o Screening prenatal es la realización sistemática de un test bioquímico en suero para identificar a las embarazadas con fetos con riesgo elevado de padecer:
trisomía de los cromosomas 21 (Síndrome de Down) y 18 (Síndrome de Edwards) en el cribado del primer trimestre
trisomia del cromosoma 21 y defectos del tubo neural en el cribado del segundo trimestre
de forma que puedan beneficiarse de una investigación más profunda (amniocentesis genética), o para que se tome en consideración el aplicar una acción preventiva directa (interrupción del embarazo).
El cut-off o nivel de corte (riesgo) es el valor a partir del cual se ofrecerá la amniocentesis. Este valor de cut-off se relaciona con el índice de detección y con el índice de falsos positivos. Cuanto menor sea el cut-off seleccionado (1:380 es menor que 1:250), mayor es el índice de detección, pero también el índice de falsos positivos.
El Cut-off seleccionado = 1:270 (mujer de 35 años cn MoM=1) tiene una sensibilidad del 80% con una tasa de falsos positivos en nuestro centro del 3%
Todos los valores que se emplean en los cálculos son referidos a una mediana poblacional (MoM).
Para obtener el índice de riesgo tenemos tres grupos de datos:
1- Factores de la gestante:
Edad de la gestante: a mayor edad mayor riesgo. Este factor se corrige con los MoM de las gestantes de la misma edad, teniendo en cuenta otros factores de desviación como son: raza, fumadora, FIV, diabetes, gemelar
2- Datos Bioquímicos:
PAPP-A: proteína producida por la placenta humana con función biológica desconocida. Las cifras de PAPP-A en embarazos con fetos afectos de trisomía 21 se encuentran más bajas que en embarazos normales, sobretodo antes de la semana 12 del embarazo
ß-HCG libre: proteina coriónica cuya fracción libre se encuentra significativamente más alta en embarazos afectados de síndrome de Down. Se estableció un nivel de cut-off de 2,5 MoM. La mayor ventaja de emplear ß-HCG libre frente a HCG total es el incremento en el índice de detección sin aumentar los falsos positivos
Alfafetoproteína (AFP): proteina sérica de origen placentario elevada en aquellos casos con defectos del tubo neural. (Enfermedades que aparecen en el feto durante la gestación a nivel del cerebro y la médula espinal, causadas por alteraciones en el desarrollo del tubo neural embrionario. Las más comunes son:
Anencefalia: formación incompleta de cerebro y cráneo
Espina bífida: formación incompleta de las vértebras o medula espinal
Hidrocefalia: exceso de líquido en el cerebro).
Para el calculo de los defectos del tubo neural se emplea sólo el valor de AFP (Cut-off del MoM 2,5). En combinación con la edad y el valor del MoM de HCG total permite detectar fetos con riesgo de síndrome de Down.
ß-HCG total: proteína coriónica que se encuentra significativamente más alta en embarazos afectados de síndrome de Down.
3- Datos ecográficos:
Traslucencia nucal o TN (medida del pliegue nucal) Dato en mm que reporta el ginecólogo tras la ecografía. En general aumentos del pliegue se asocian con riesgo de síndrome de Down.
CRL: (longitud craneo-coxis) medida de la longitud craneo coxis en el feto) Dato en mm que reporta el ginecólogo tras la ecografía. Sirve para establecer la edad gestacional exacta. Puede utilizarse hasta la semana 13+6 (CRL 83 mm)
La citogenética es el estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia, aplicado a la práctica de la genética médica.
En la actualidad, los notables avances en la resolución y la precisión han hecho que el análisis de los cromosomas sea un procedimiento de importancia creciente en numerosas áreas de la medicina clínica.
Los trastornos citogenéticos están presentes en cerca del 1% de los nacidos vivos, en alrededor del 2% de las gestaciones de mujeres mayores de 35 años que acuden a diagnóstico prenatal y en alrededor de la mitad de todos los abortos espontáneos de primer trimestre.
Este estudio está indicado en los siguientes casos:
?Edad materna avanzada (?35años).
?Ansiedad materna.
?Anomalía serológica materna por el test de triple screening.
?Anomalía fetal por ultrasonido (“marcadores ecográficos”).
?Embarazo anterior con anomalías cromosómicas.
?Hijo previo con anomalías cromosómicas.
?Hijo previo polimalformado.
?Historia familiar de trastornos cromosómicos.
?Historia familiar de un trastorno ligado al cromosoma X para el que no existe un método específico de diagnóstico prenatal.
?Reordenamiento cromosómico en uno de los parentales: en balance (translocación, inversión,…) o desbalanceado (marcador cromosómico, mosaicismo, aneuploidía sexual).
?Riesgo de defecto del tubo neural
?Gestaciones obtenidas mediante técnicas de reproducción asistida.
?Otras causas que el ginecólogo considere importantes considerando la ayuda del asesoramiento genético oportuno.
Este estudio puede realizarse en:
1.- Líquido Amniótico:(Amniocentesis):
15-19 semanas de gestación. La cantidad de muestra debe ser de 16- 20 mL en tubos de polipropileno estériles. Remitir al laboratorio en un plazo máximo de 24h a temperatura ambiente. Resultados: 14-21 días.
Consiste en la obtención de líquido amniótico por punción transabdominal mediante control ecográfico. El líquido amniótico contiene células de la descamación de las membranas que rodean al feto y del propio feto que pueden cultivarse para hacer pruebas diagnósticas.
– Calidad metafases: 450-550 bandas.
– Baja tasa de contaminación materna.
– Detección de mosaicos.
Riesgo pérdida fetal (0.5%-1% sobre el riesgo basal que tiene cualquier embarazo en esa etapa de la gestación).
No detecta deleciones por debajo de la resolución del cariotipo (no detecta Sd.microdeleción).
2.- Vellosidad Corial:(Biopsia de Corion):
10-14 semanas de gestación. La cantidad de muestra debe ser ?5mg de tejido. La muestra puede ser tomada mediante extracción transcervical o transabdominal. Debe ser remitida al Laboratorio en un tubo estéril con medio de transporte (RPMI 1640 con antibióticos facilitado por el laboratorio) en un plazo máximo de 24h a temperatura ambiente. Resultados: 14-21 días.
La biopsia de corion, al realizarse en el primer trimestre de gestación, se presenta como una alternativa de indudables ventajas frente a la amniocentesis cuya extracción se realiza en el segundo trimestre de gestación.
Posibilita información genética más precozmente que la amniocentesis.
Contribuye a la reducción de trastornos psicológicos de la madre, y en el caso de interrupción del embarazo, supone ventajas obstétricas.
– Cantidad y calidad de metafases obtenidas.
– Contaminación materna.
– Pérdida fetal, debido al riesgo de la técnica de extracción (1% sobre el riesgo base del 2 al 5% existente en el primer trimestre de gestación).
– No detecta deleciones por debajo de la resolución del cariotipo (no detecta Sd.microdeleción).
– Mosaicismos confinados a placenta.
En todos los casos donde se observa un mosaico o una aneuploidía cromosómica rara es aconsejable realizar un estudio de líquido amniótico para confirmar el cariotipo fetal.
3.- Sangre de Cordón Umbilical (Funiculocentesis/Cordocentesis):
20-21 semanas de gestación. La cantidad de muestra debe ser 2-5 ml. Debe ser remitida al laboratorio en un tubo de heparina de litio en un plazo máximo de 24h a temperatura ambiente. (Mantenimiento hasta su envío: 4ºC). Resultados: 7 días.
La cordocentesis se utiliza para obtener una muestra de sangre fetal directamente del cordón umbilical con guía ecográfica.
Esta técnica se utiliza en situaciones en las que se ha detectado anomalías fetales por ecografía y ha fallado el cultivo de células de líquido amniótico o ha dado resultados ambiguos.
Es una segunda muestra para confirmar un diagnóstico, cuando es demasiado tarde para realizar otras pruebas de diagnóstico prenatal.
– Pérdida fetal 2-5%.
La necesidad de tener un conocimiento temprano del estado de salud fetal ha llevado al desarrollo de técnicas que realizan un marcaje con sondas de ADN fluorescente. Rutinariamente se estudian los cromosomas 13, 18, 21, X, Y que son aquellos que con mayor frecuencia provocan trastornos de aneuploidías, originando los Síndromes de Patau, Edwards, Down, Turner o Polisomías X y Klinefelter, Doble Y o Double Male entre los más frecuentes.
Este procedimiento se realiza en células no cultivadas y su diagnóstico requiere de 24-48 horas.
Rapidez de la prueba (24-48h).
No necesita células cultivadas.
En muestras de líquido amniótico con contaminación hemática el resultado puede ser no informativo.
Comentario: Existe la posibilidad de detectar síndromes de microdeleción que se escapan a la resolución del cariotipo convencional y se pueden estudiar mediante sondas específicas (FISH) Ej: S.DiGeorge, S.Williams…
Ante la sospecha de un síndrome de microdeleción específico contactar con el Laboratorio.
QF-PCR PRENATAL.
La necesidad de tener un conocimiento temprano del estado de salud fetal ha llevado al desarrollo de técnicas que detectan microsatélites del ADN con marcaje fluorescente. Rutinariamente se estudian los cromosomas 13, 18, 21, X, Y que son aquellos que con mayor frecuencia provocan trastornos de aneuploidías, originando los Síndromes de Patau, Edwards, Down, Turner o Polisomías X y Klinefelter, Doble Y o Double Male entre los más frecuentes.
Este estudio puede realizarse en ADN que se extrae de:
(mismas muestras que para el cariotipo)
Necesita una muestra adicional de sangre periférica EDTA de la madre
En un plazo máximo de 24h a la extracción de la muestra. Envío será a temperatura ambiente.
Este procedimiento se realiza en ADN extraído de células cultivadas y su diagnóstico requiere de 48 horas.
Array-CGH Específico- PRENATAL
El diagnóstico prenatal es una materia en constante cambio, con continuas aportaciones de nuevos conocimientos y tecnologías. Los profesionales de la salud deben ser conscientes de estos cambios y de la importancia de tener acceso a información actualizada a través de los propios programas de diagnóstico prenatal o de las clínicas de genética.
La detección de alteraciones genéticas durante el embarazo es una de las funciones más importantes del diagnóstico prenatal.
Por ello, se ha diseñado una plataforma de array-CGH, que realiza un cariotipo molecular, analizando el genoma completo de cada paciente, con una resolución aproximadamente 10 veces superior a la del cariotipo.
El Array Específico-Prenatal es una herramienta que puede emplearse para detectar, de forma simultánea, la presencia o ausencia (amplificaciones o deleciones) de alteraciones genéticas y cromosómicas responsables de más de 100 síndromes congénitos que cursan con la presencia de malformaciones y/o retraso mental en diferentes grados de afectación. Esta plataforma genómica incluye desde síndromes cromosómicos frecuentes y conocidos como el Síndrome de Down hasta otros menos frecuentes, pero de gran impacto clínico como el Síndrome de Di George (se adjunta anexo el listado completo).
El Array Específico-Prenatal está constituido por un array-CGH que incluye 15000 sondas de oligonucleótidos, repartidas por el genoma humano completo a razón de 1 sonda cada 300 kilobases, dando una resolución media de detección de alteraciones de 1-1.5 megabases en todo el genoma.
Además, el Array Específico-Prenatal está centrado en la detección de alteraciones genéticas conocidas en genética médica y relacionadas con la aparición de cuadros sindrómicos. En estas regiones críticas, la resolución se aumenta unas 50 veces respecto a la que se obtiene en el cariotipo convencional y su potencia se iguala a cualquier otra tecnología molecular (FISH, MLPA, QF-PCR).
Edad materna avanzada (?35años).
?Riesgo de defecto del tubo neural.
– Permite detectar alteraciones en mosaico de hasta un 30% en la muestra (aproximadamente).
– No se podrán diagnosticar aquellas alteraciones que no supongan una pérdida o una ganancia de material genómico, tales como: las mutaciones puntuales, las translocaciones o las inversiones balanceadas. Además, aquellas duplicaciones o deleciones inferiores al rango de resolución de la plataforma empleada o las alteraciones presentes en mosaico (en menos del 30% de la población celular), que podrían ser los causantes de la patología del paciente, también serán indetectables.
– No detecta poliploidías completas.
– Vellosidad Corial.
– Sangre de cordón umbilical.
72horas para casos de máxima urgencia.
NOTA INFORMATIVA: Adicionalmente, el Array Específico-Prenatal, debido a su alta resolución, puede detectar alteraciones cromosomales de ganancia o pérdida genómica presentes en un mosaico mínimo de un 30% de la muestra total, aunque no estén presentes específicamente en esta lista.
Síndromes de microdeleción identificados con Array Específico-Prenatal
Síndrome microdeleción 1p36
1pterp36
Síndrome de microdeleción 1q43q44
Síndrome de hipotonía-cistinuria
Holoprosencefalia 2
Síndrome de microdeleción 2p16.1p15
2p16.1p15
Síndrome de joubert 4/ nefronoftisis 1
Malformación split-hand/foot 5
Sinpolidactilia 1
Síndrome de microdeleción 2q31
2q32-33
Holoprosencefalia 6
Síndrome de braquidactilia-retraso mental
2q37.3qter
Microftalmia sindrómica 3
Malformación split-hand/foot 4
3q29qter
5pterp15.33
Síndrome de Cri-du-chat región distal
Síndrome de microdeleción 6pterp24
6pter6p24
Síndrome de Prader-Willi-Like
Síndrome de cefalopolisindactilia de Creig
Síndrome de duplicación de Williams Beuren
Malformación Split-Hand/foot 1
Holoprosencefalia 3
Síndrome de Larger Giedon
8q23q24
Síndrome triconofaríngeo 1
Deleción en 9q24.3 asociada a disgénesis gonadal 46,XY, total o parcial
9q24.3
Síndrome de microdeleción 9p
Holoprosencefalia 7
Síndrome de Naill-Patella
Síndrome de microdeleción 9q34.3
Hipoparatiroidismo, sordera sensorineural y enfermedad renal
Síndrome de Digeorge 2
Síndrome de Digeorge 2, región Nebulette
Síndrome microdeleción 10q23
Malformación Split-Hand/ Foot 3
11pter
Síndrome de microdeleción 11p15p14
11p15p14
Síndrome WAGR (incluye región del tumor de Wilms)
11q25qter
12pterpcen
Síndrome de Patau (trisomía cromosoma 13)
Holoprosencefalia 5
Microftalmia sindrómica 6
14q22q23
Síndrome de Prader-Willi/ Síndrome de Angelman
Sínd.de microdeleción 1pter13.3 asociado a retraso mental/ alfa talasemia
Enfermedad poliquística renal infantil severa con esclerosis tuberosa
Síndrome de microdeleción 16p13.3/ Síndrome de Rubinstein-Taybi severo
Síndrome de Charcot-Marie Tooth, demielinizante, 1A
Neuropatía hereditaria con sensibilidad a estímulos de presión
Síndrome de Smith-Magenins
Síndrome de microdeleción NF1
Síndrome de microdeleción 17q21.31
Holoprosencefalia 4
Síndrome de microdeleción 18q
Síndrome de microdeleción 19q13.1
Holoprosencefalia 1
Síndrome de Digeorge/ Síndrome velocardiofacial
22pterq11.2
Síndrome de microdeleción 22q11.2 distal
Síndrome de microdeleción 22q13.3
22q13.3qter
Síndrome de deleción de genes contiguous de ictiosis complicada ligada al X
Síndrome de microdeleción Xp11.3
Síndrome de duplicación Xp11.23p11.22
Xp11.23p11-22
Retraso mental ligado al cromosoma X sindrómico, tipo Turner
Retraso mental ligado al cromosoma X con panhipopituitarismo
Síndrome de microdeleción de genes contiguous ABCD1/DXS1375E
Alteraciones en el gen SRY
Yq11.3
Permite ofrecer una opción reproductiva a las parejas con alto riesgo de trasmitir patologías genéticas a su descendencia, seleccionando los embriones sanos.
Portadores de alteraciones cromosómicas estructurales
Fracasos previos en técnicas de reproducción asistida
Pacientes con FISH de espermatozoides alterada
Enfermedades hereditarias autosómicas o ligadas a los cromosomas sexuales
El DGP se realiza en blastómeras fijadas en porta previamente biopsiadas del embrión en estadio de seis-ocho células. Se utiliza la técnica de FISH o de PCR específica, habiéndose establecido el proceso a seguir en un estudio previo de informatividad.
Envío de muestras: Inmediato (Blastómera fijada en porta).
Tiempo de entrega de resultados: 24-48 horas

References: resolución 
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