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Timestamp: 2016-08-24 11:56:19+00:00

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Richtlinien für die Herstellung von Plasma für besondere Zwecke (Hyperimmunplasma) - 1. überarbeitete Fassung 2000
Richtlinien Blut Blut: Hyperimmunplasma Richtlinien für die Herstellung von Plasma für besondere Zwecke (Hyperimmunplasma) - 1. überarbeitete Fassung 2000
Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer unter Mitwirkung des Paul-Ehrlich-Institutes Stand: 27.10.2000
Richtlinien für die Herstellung von Plasma für besondere Zwecke (Hyperimmunplasma) - 1. überarbeitete Fassung 2000 [PDF]
Erarbeitet vom Wissenschaftlichen Beirat der Bundesärztekammer unter Mitwirkung des Paul-Ehrlich-Institutes (PEI) Vorwort
Gewinnung von Plasma für besondere Zwecke und Hyperimmunisierung
Plasma für besondere Zwecke zur Herstellung von ANTI-D-Ig
Weitere Plasmen für besondere Zwecke zur Gewinnung von FSME-Ig, HAV-Ig, HBV-Ig, Tetanus-Ig und Tollwut-Ig
Mitglieder des ArbeitskreisesVorwort
Die Fortschreibung der Richtlinien hat, den in Kapitel 2.1. definierten Aufgaben folgend, zum Ziel, durch Ergänzung und Verbesserung einzelne Vorschriften in den Kapiteln 3 und 4 dem Stand der Wissenschaft und Technik anzupassen und dadurch die Sicherheit der Spender und Empfänger weiter zu erhöhen. Die Änderungen und Ergänzungen sind durch Fettdruck hervorgehoben.
Die jetzigen Änderungen beruhen auf einer Ausarbeitung der Arbeitsgruppe "Hyperimmunisierung" der Sektion 2 der Deutschen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie, die sich unter wesentlicher Beteiligung der zukünftigen Hersteller mit Einzelheiten einer verbesserten Spender- und Empfängersicherheit befasst hat. Die Vorbereitungen für die Herstellung von Hyperimmunplasmen in Deutschland sind weitgehend abgeschlossen. Dabei zeichnet sich ab, dass mit der Herstellung von Anti-D-Ig in Deutschland ein erster wichtiger Beitrag zur Versorgung mit menschlichen Blutkomponenten und Plasmaderivaten nach diesen Sicherheitsstandards geleistet werden kann.
Prof. Dr. med. J.-D. Hoppe Präsident der Bundesärztekammer und des Deutschen Ärztetages der Bundesärztekammer
Prof. Dr. med. K.-Fr. Sewing Vorsitzender des Wissenschaftlichen Beirates
Prof. Dr. med. J. Löwer Kommissarischer Leiter des Paul-Ehrlich-Institutes
Plasma für besondere Zwecke (Hyperimmunplasma) wird für die Herstellung spezifischer Immunglobuline benötigt. Als spezifische Immunglobuline werden polyklonale menschliche Immunglobulinpräparate bezeichnet, die Antikörper einer bestimmten Spezifität in besonders hoher und gleichbleibender Konzentration enthalten. Sie werden für wichtige prophylaktische, seltener auch für therapeutische Indikationen eingesetzt (s. "Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten", Kurzbezeichnung: "Leitlinien", Kap. 9 (11)).
Von den zur Anwendung empfohlenen oder vorgeschriebenen spezifischen Immunglobulinen lassen sich Rubella-Ig (Röteln-Ig), Varizella-Zoster-Ig (VZ-Ig) sowie Zytomegalie-Ig (CMV-Ig) in der Regel heute durch Auswahl geeigneter Spenderplasmen herstellen. Dagegen müssen Plasmen für die Herstellung einer Reihe anderer spezifischer Immunglobuline durch Hyperimmunisierung gesunder Spender gewonnen werden, weil die Konzentration der betreffenden Antikörper in normalen Spenderplasmen zu gering ist oder die Antikörper zu selten vorkommen: Anti-D-Ig, Frühsommer-Meningo-Enzephalitis-Ig (FSME-Ig), Hepatitis B-Ig (HB-Ig), Rabies (Tollwut)-Ig (R-Ig), Tetanus (Wundstarrkrampf)-Ig (T-Ig) sowie in naher Zukunft Hepatitis A-Ig (HA-Ig). Entsprechend dem Fortschritt der Wissenschaft kann in Zukunft die Gewinnung von Plasmen für besondere Zwecke für weitere Antikörperspezifitäten erforderlich werden.
Bisher müssen mehr als 90 % dieser Plasmen für besondere Zwecke importiert werden. Die nach § 1 Transfusionsgesetz (TFG) angestrebte gesicherte und sichere Versorgung der Bevölkerung mit Blutprodukten und die Selbstversorgung der Bundesrepublik Deutschland mit Blut und Plasma erfordert daher die alsbaldige Aufnahme der Spenderimmunisierung.
Diese Richtlinien sollen den mit der Hyperimmunisierung von Spendern und mit der Gewinnung von Plasmen für besondere Zwecke befaßten Ärzten und anderen Personen gemäß § 12 Transfusionsgesetz (TFG) die notwendigen Hinweise geben,
um Hyperimmunisierung und Plasmagewinnung für den Spender so gefahrlos wie möglich zu gestalten und
um Plasmen von erforderlicher Qualität und Sicherheit zu gewinnen.
2.2. Geltung der Richtlinien Diese Richtlinien gelten für alle Ärzte,
die Hyperimmunisierungen bei Spendern zur Gewinnung von Plasma für besondere Zwecke durchführen,
die Erythrozytenkonzentrate zur Hyperimmunisierung gewinnen, lagern und abgeben,
die Plasmen für besondere Zwecke (Hyperimmunplasmen) gewinnen, lagern und abgeben.
Soweit Ärzte im Rahmen der Hyperimmunisierung und der Herstellung von Plasma für besondere Zwecke Teilschritte des Verfahrens an Dritte delegieren, haben sie zu gewährleisten, daß die Ausführung nach diesen Richtlinien erfolgt.
Die Gewinnung, Herstellung, Lagerung und Abgabe menschlicher Plasmen für besondere Zwecke unterliegt den Regelungen des TFG (8), des Arzneimittelgesetzes (AMG) (6) und der Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer (PharmBetrV) (1, 3). Zu beachten sind weiter die Richtlinien der Bundesärztekammer zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blut und Blutprodukten (Hämotherapie) (13) in ihrer jeweils gültigen Fassung (Kurzbezeichnung: "Richtlinien"), die Empfehlung des Rates vom 29. Juni 1998 über die Eignung von Blut- und Plasmaspendern und das Screening von Blutspenden in der Europäischen Gemeinschaft (98/463/EG) Amtsblatt der Europ. Gemeinschaften in der jeweils gültigen Fassung (4), das Medizinproduktegesetz (MPG) (7) sowie Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components. Council of Europe Publishing (10), in der jeweils gültigen Fassung.
2.4. Einrichtungen
Träger von Einrichtungen, in denen Spender für die Gewinnung von Plasma für besondere Zwecke hyperimmunisiert und/oder von denen Plasmen für besondere Zwecke gewonnen, gelagert, abgegeben oder in Verkehr gebracht werden, sind gemäß § 4 Nr. 1 TFG für eine ausreichende personelle, bauliche, räumliche und technische Ausstattung verantwortlich. Dies gilt auch für Träger von Einrichtungen, in denen Erythrozytenkonzentrate für die Hyperimmunisierung hergestellt werden. Der Träger bestellt einen leitenden approbierten Arzt (§ 4 Nr. 2 TFG) und überträgt ihm die für die Spenderuntersuchung, -hyperimmunisierung und -versorgung sowie für die Gewinnung von Plasma für besondere Zwecke erforderlichen Kompetenzen. Hinsichtlich der Qualifikation wird auf die "Richtlinien" und das AMG verwiesen. Die Einrichtungen unterliegen vor Aufnahme der Tätigkeit einer allgemeinen Anzeigepflicht gemäß § 67 AMG und bedürfen einer Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG.
Zu Einzelheiten der Anforderungen bezüglich Organisation, Ausstattung und ärztliche Verantwortung für die präparative Hämapherese wird auf die "Richtlinien" verwiesen.
3. Gewinnung von Plasma für besondere Zwecke und Hyperimmunisierung
Die Spenderimmunisierung darf nur durchgeführt werden, wenn die Voraussetzungen des § 8 TFG erfüllt sind. Die Hyperimmunisierung von Spendern und die Gewinnung von Plasmen für besondere Zwecke dienen der Prophylaxe bzw. Behandlung Anderer. Daraus resultiert eine besondere Fürsorgepflicht für den Spender (s. "Richtlinien"). Die für die Durchführung des Immunisierungsprogramms verantwortliche ärztliche Person (Leiter der Spenderimmunisierung, § 8 (2) 3 TFG) muß die nach § 15 Abs.3 Nr.1 AMG erforderliche Qualifikation und zusätzlich ausreichende Impfpraxis besitzen.
Für Spender von Plasmen für besondere Zwecke nach Hyperimmunisierung gelten alle in den "Richtlinien" aufgeführten Vorschriften. Als Spender kommen vorrangig Personen in Betracht, die bereits die entsprechenden Antikörper auf natürlichem Wege oder nach Schutzimpfung gebildet haben (z.B. gegen FSME immunisiert worden sind). Der Spender sollte bereits eine regelmäßige Spendetätigkeit von mindestens 6 Monaten nachweisen können.
Wegen der Spendebedingungen wird auf die "Richtlinien" verwiesen. Besonderheiten bezüglich einzelner Spenderkriterien werden in den Kapiteln 2 und 3 beschrieben.
Die Eignung als Spender für die Gewinnung von Plasmen für besondere Zwecke ist durch Anamnese und ärztliche Untersuchung einschließlich der erforderlichen Laboratoriumsuntersuchungen zu sichern (s. "Richtlinien"). Dabei ist besonders auf anamnestische Hinweise einer allergischen Diathese des Spenders zu achten. Spender mit allergischer Diathese, d.h. mit einem breiten Spektrum nachgewiesener bzw. bekannter Allergien, sind zur Hyperimmunisierung ungeeignet. Insbesondere müssen allergische Reaktionen gegen Konservierungsmittel wie Merthiolat, Thimerfonat, Formaldehyd und Thiocyanat, Antibiotika- insbesondere Neomycin und Framycetin - sowie Hühnereiweiß beachtet werden.
Die Venenverhältnisse sollen für mehrfache Plasmapheresen geeignet sein.
Körpergewicht: mindestens 50 kg,
Blutdruck: systolisch über 100 mm Hg und unter 180 mm Hg, diastolisch unter 100 mm Hg,
Puls: regelmäßig, Frequenz zwischen 50 und 110/min,
Temperaturmessung: kein Fieber.
Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl, Gesamteiweiß-Konzentration im Serum, IgG-Konzentration im Serum, ALT sowie folgende Infektionsmarker: HBsAg, Antikörper gegen HIV ? und HCV.
Alle Untersuchungsergebnisse müssen im Normalbereich liegen bzw. negativ ausfallen. Bei der ALT darf der Grenzwert von 45 U/l bei Frauen und 68 U/l bei Männern nach der optimierten Standardmethode 1972 (+25° C) nicht überschritten werden (s. "Richtlinien").
Vor Aufnahme in ein Spende- und/oder Hyperimmunisierungsprogramm ist der Spender über die Verfahren, über mögliche unerwünschte Wirkungen und Gefahren bei der Hyperimmunisierung und bei der Gewinnung von Plasma für besondere Zwecke schriftlich aufzuklären. Die Einwilligung des Spenders in die vorgesehenen Prozeduren und die durchgeführte Aufklärung sind schriftlich zu dokumentieren. Der Spender ist insbesondere darauf hinzuweisen, dass es sich bei der Hyperimmunisierung nicht um ein Impfprogramm zum Schutz vor Infektionskrankheiten handelt, sondern dass Dosis, Anzahl und Anwendung der Impfstoffe vom Vorgehen bei einer Schutzimpfung abweichen können, um Plasma mit hohen Antikörperkonzentrationen zu gewinnen. Der Spender soll wissen, dass Plasma für besondere Zwecke als Ausgangsmaterial für Arzneimittel, die auf andere Weise nicht gewonnen werden können, erforderlich ist.
Der Spender muss über die Art der möglichen lokalen und systemischen unerwünschten Wirkungen und deren zeitliches Auftreten (sofort und verzögert) informiert werden (s. 5.3.). Er muss wissen, dass unerwünschte Wirkungen auftreten können. Bei der Anwendung von Erythrozyten zur Immunisierung ist der Spender über die besonderen unerwünschten Wirkungen und Risiken aufzuklären (s. 4.2.6.). Es muss mitgeteilt werden, dass im Fall von schwerwiegenden gesundheitlichen Schäden, die auf unerwünschte Wirkungen zurückzuführen sind, Versicherungsschutz besteht (s. 2.5.).
Grundsätzlich soll die Zahl der Spender so gering wie möglich gehalten werden. Das wird erreicht durch vorrangige Berücksichtigung von Spendern mit bereits existierenden und ausreichend hohen Antikörperkonzentrationen, die ohne weitere oder nach wenigen zusätzlichen Impfstoffgaben als Spender von Plasma für besondere Zwecke herangezogen werden können.
Die Hyperimmunisierung erfolgt in der Regel mit zugelassenen Impfstoffen, für Anti-D-Ig mit humanen Erythrozyten. Hinweise der Hersteller zur eingeschränkten Anwendung von Impfstoffen bei bereits bekannter Unverträglichkeit sind zu beachten.
Die Impfstoffdosen, die Anzahl der voraussichtlich erforderlichen Impfstoffgaben und deren Abstände sollen vorab festgelegt werden. Bei der Hyperimmunisierung mit mehr als einem Impfstoff sind entsprechende Angaben über die Eignung und Verträglichkeit erforderlich. Das Hyperimmunisierungsprotokoll soll Angaben über Dosis und Anzahl der Impfstoffgaben, die geforderte Antikörperkonzentration, den Test zur Prüfung dieser Konzentration und Kriterien zur Ermittlung von Spendern als Non-Responder enthalten.
Ist aus den Daten des Impfstoff- oder des Hyperimmunplasmaherstellers erkennbar, daß die für die Herstellung von spezifischem Immunglobulin erforderlichen Antikörperkonzentrationen mit einem zugelassenen Impfschema nicht erreichbar sind, kann davon abgewichen und/oder andere Impfstoffdosen zur Hyperimmunisierung verwendet werden.
Die notwendige Antikörperkonzentation für Plasmen für besondere Zwecke ergibt sich aus den Anforderungen an das jeweilige Endprodukt. Wird die geforderte Antikörperkonzentration nicht erreicht, so ist die Hyperimmunisierung abzubrechen. Von der Fortführung der Hyperimmunisierung ist ebenfalls abzusehen, wenn sich die erreichte Antikörperkonzentration nicht mehr steigern läßt. Weitere Impfstoffgaben sollen nur erfolgen, wenn die Antikörperkonzentration signifikant abgefallen ist.
Mit der Hyperimmunisierung kann begonnen werden, wenn ein zustimmendes Votum der für den Leiter der Spenderimmunisierung zuständigen und nach Landesrecht gebildeten Ethikkommission vorliegt und der zuständigen Landesbehörde die Durchführung des Immunisierungsprogramms angezeigt worden ist (§ 8 (2) TFG). Gesundheitliche Spätschäden einer über längere Zeit wiederholten Hyperimmunisierung sind bisher nicht bekannt geworden.
Nach jeder Impfung verbleibt der Spender mindestens 30 Minuten unter ärztlicher Aufsicht. Bei Auftreten von schweren Impfreaktionen während der Hyperimmunisierung (s. Kap. 4.2.6., 5.3.) muß der Spender von der weiteren Hyperimmunisierung ausgeschlossen werden.
Im Zusammenhang mit der Hyperimmunisierung auftretende Ereignisse, die die Gesundheit der spendenden Person oder den gewünschten Erfolg des Immunisierungsprogramms beeinträchtigen können, sind vom Leiter der Spenderimmunisierung unverzüglich der Ethikkommission, der zuständigen Behörde und dem pharmazeutischen Unternehmer des zur Immunisierung verwendeten Arzneimittels mitzuteilen (§ 8 (4) TFG). Weitere gesetzliche Meldepflichten, z.B. nach § 29 AMG samt hierzu veröffentlichter Bekanntmachung, bleiben unberührt.
Wegen der Spendebedingungen wird auf 3.1. sowie die "Richtlinien" verwiesen.
Hinsichtlich der Kriterien, welche einen Ausschluß oder eine zeitlich begrenzte Rückstellung von der Plasmaspende bedingen, wird auf die "Richtlinien" verwiesen. Für die Gewinnung von Plasma für besondere Zwecke können gemäß den "Richtlinien" folgende Untersuchungen bzw. Auswahlkriterien unberücksichtigt bleiben, wenn dadurch kein erhöhtes Spenderrisiko entsteht:
Ausschluß wegen Trypanosomiasis (Chagas, Schlafkrankheit), Leishmaniasis sowie Rickettsiose, Rückfallfieber, Brucellose, Babesiose und Tularämie),
zeitliche Rückstellung wegen Aufenthaltes in Malaria-Endemiegebieten ohne Erkrankung bzw. ohne Auftreten von Fieberschüben,
die Austestung der Rh-Formel und der Antikörpersuchtest (außer bei Spendern für Anti D-Immunglobulin, s. Kap. 4.) sowie
die Untersuchung auf Antikörper gegen Treponema pallidum (außer bei der Eignungsuntersuchung).
Bei jeder Plasmapherese sind Hämoglobin bzw. Hämatokrit, ALT, Gesamteiweiß-Konzentration, HBsAg, Antikörper gegen HIV 1/2 und HCV durchzuführen (s. "Richtlinien").
Die Haut des Spenders an der Venenpunktionsstelle ist nach standardisierter Methode (14) so vorzubereiten, daß eine sterile Blutentnahme erwartet werden kann. Ebenso ist für eine hygienische Händedesinfektion des Personals Sorge zu tragen (2).
Hinsichtlich der Anforderungen, weiterer Einzelheiten und Aufgaben des bei der Plasmapherese tätigen Personals wird auf die "Richtlinien" verwiesen.
Lokale Reaktionen können sofort (Fehlpunktion, lokale Hämatombildung) oder verzögert (lokale venöse Thrombose, Thrombophlebitis, lokale Infektion, lokale Überempfindlichkeit gegen Hautdesinfektionsmittebpauftreten. Der Spender ist auf die Notwendigkeit einer ärztlichen Behandlung hinzuweisen (s. auch 2.5.).
Systemische Reaktionen beruhen auf einem (relativen) intravasalen Volumenmangel oder - selten - auf einer vaso-vagalen Synkope mit konsekutiver leichter oder mäßiger Verminderung der zerebralen Durchblutung. Symptome sind Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen; sie können durch Lagewechsel beeinflusst werden (orthostatische Kollapsneigung). Die sofortige Feststellung der Ursache durch einen Arzt ist stets erforderlich.
Die Spendefrequenz ist so zu wählen, dass keine gesundheitliche Beeinträchtigung zu erwarten ist. Auf die "Richtlinien" wird verwiesen.
Das Gesamtspendevolumen soll nach den derzeitigen Vorschriften (s. "Richtlinien") 25 l/Jahr nicht überschreiten.
Die detaillierte Dokumentationspflicht ist in § 11 TFG geregelt und umfaßt die gesundheitliche Überwachung des Plasmaspenders, das Immunisierungsprogramm und gemäß § 15 Pharm BetrV (1) alle Vorgänge der Gewinnung, Herstellung, Prüfung, Lagerung und des Inverkehrbringens der gewonnenen Hyperimmunplasmen. Zur Dokumentation gehört auch die systematische Erfassung und Bewertung von unerwünschten Wirkungen der Hyperimmunisierung; eine zentrale Auswertung ist anzustreben.
Der die Hyperimmunisierung durchführende Arzt muss gewährleisten, dass der Spender einen Ausweis erhält, mit dem er sich jederzeit als hyperimmunisiert ausweisen kann.
4. Plasma für besondere Zwecke zur Herstellung von ANTI-D-Ig
Abweichend von allen anderen Plasmen für besondere Zwecke müssen für die Hyperimmunisierung zur Gewinnung von Plasma für die Herstellung von Anti-D-Ig menschliche D-pos.-Erythrozyten als Antigen verwendet werden. Daraus resultieren die im folgenden dargestellten Anforderungen an den Erythrozytenspender bezüglich seines Gesundheitszustandes, dessen Überwachung und der Antigenkomposition seiner Erythrozyten.
Für Einrichtungen, in denen entsprechende Erythrozytenpräparate hergestellt werden, gelten die Vorschriften in 2.4. Erythrozytenpräparate zur Hyperimmunisierung unterliegen der Zulassungspflicht nach § 21 AMG (6). Die für die Durchführung des Immunisierungsprogramms für Erythrozyten verantwortliche ärztliche Person (Leiter der Spenderimmunisierung, § 8 (2) 3 TFG) muß die nach § 15 Abs.3 Nr.1 AMG erforderliche Qualifikation besitzen.
Der Erythrozytenspender muß sich in einem gesundheitlichen Zustand befinden, der eine Blutspende und die Übertragung seiner Erythrozyten auf den Plasmaspender ohne Bedenken zuläßt. Die Vorschriften für Blutspender (s. "Richtlinien") gelten uneingeschränkt. Der Erythrozytenspender darf keine Bluttransfusionen oder Transplantate jedweder Art erhalten haben und sollte bereits regelmäßig mindestens ein Jahr Blut gespendet haben. Falls keine Immunität gegen HAV und/oder HBV vorliegt, soll der Spender vor Beginn seiner Spendertätigkeit gegen HAV bzw. HBV geimpft werden. Die Immunität bzw. der Impferfolg sind durch den Nachweis der entsprechenden Schutztiter (Anti-HAV > 20 IU/l; Anti-HBs > 100 IU/Bpzu belegen.
Vor jeder Erythrozytenspende ist eine Eignungsuntersuchung durchzuführen; sie wird gemäß 3.1.1. durchgeführt.
Neben den Laboratoriumsuntersuchungen gemäß 3.1.1.1. sind Antikörper gegen HBc-Antigen und Parvovirus B 19 sowie validierte Genomtests (z.B. NAT) für HBV, HIV und Parvovirus B 19 durchzuführen. Alle Untersuchungsergebnisse mit Ausnahme des Nachweises von Antikörpern gegen Parvovirus B 19 müssen negativ ausfallen.
Nach abgeschlossener Impfung sind einmalig Antikörper gegen HAV und HBs zu untersuchen (s. 4.1.). Diese Untersuchung muß alle zwei Jahre wiederholt werden; bei nachgewiesener Immunität erübrigt sich für diesen Zeitraum die Untersuchung von HAV- und HBV-bezogenen Infektionsmarkern.
Nach Eignungsuntersuchung und Herstellung des Erythrozytenpräparates ist eine Quarantänelagerung von 6 Monaten einzuhalten.
Bleiben nach 6 Monaten bei dem Erythrozytenspender alle Tests auf Infektionsmarker (s. 4.1.1.1.) negativ, so kann diese Erythrozytenspende zur Immunisierung von Spendern für Anti-D-Plasma benutzt werden.
Spendererythrozyten werden aus frischem Blut einer Einzelspende als leukozytendepletiertes Humanerythrozytenkonzentrat (s. "Richtlinien") unter aseptischen Bedingungen hergestellt und tiefgekühlt gelagert. Die Aufarbeitung und Aliquotierung in sterile, pyrogenfreie Behältnisse erfolgt nach PharmBetrV (1) und GMP-Richtlinien (9).
Rückstellproben sind gemäß § 8 Abs. 3 der Pharm BetrV (1) aufzubewahren.
Bezüglich der Eignungsuntersuchung und anderer Vorschriften wird auf 3.1. - 3.5. verwiesen. Vor Beginn seiner Rh-Immunisierung soll der Spender, falls keine Immunität besteht, gegen HAV und HBV geimpft werden (Einzelheiten s. 4.1., 4.1.1.1.).
Die gemäß den "Richtlinien" für Blutspender vorgeschriebene sechsmonatige Zurückstellung von der Blutspende "nach Gabe von Blutprodukten oder Plasmaderivaten" betrifft bei diesem Personenkreis nicht die zur Hyperimmunisierung gemäß 4.2.3. verwendeten Erythrozytenpräparate. Frauen können nach schriftlicher Aufklärung als Spenderinnen infrage kommen, wenn künftige Schwangerschaften ausgeschlossen sind.
4.2.1. Antigenmuster der Erythrozyten und Antikörpersuchtest
Plasmaspender müssen auf folgende Blutgruppenmerkmale untersucht werden: AB0, Rhesus (C, Cw, c, D, E, e), S, s, Kell, Cellano, Fy(a), Fy(b), Jk(a) Jk(b), Vel, Lu(b) und Yt(a). Vorbestehende blutgruppenspezifische Antikörper - außer einem IgG-Anti-D, -Anti-CD oder -Anti-DE - sind durch einen Antikörpersuchtest (s. "Richtlinien") auszuschließen.
Zur Hyperimmunisierung verwendete Erythrozyten müssen im AB0- und Kell-System kompatibel sein. Die Blutgruppenmerkmale bei Spender und Empfänger sind so zu wählen, daß nur der gewünschte Antikörper induziert und die Bildung anderer Antikörper möglichst vermieden werden. In jedem Fall muß die Möglichkeit der Bildung von Antikörpern gegen Cellano, Vel, Lu(b) und Yt(a) ausgeschlossen werden.
4.2.2. Laboratoriumsuntersuchungen
Bei der Eignungsuntersuchung sind Laboratoriumsuntersuchungen gemäß 4.1.1.1. (Ausnahme: Parvovirus B 19 - NAT) durchzuführen. Danach kann mit der Hyperimmunisierung begonnen werden.
Es ist vorteilhaft für die Hyperimmunisierung, Spender auszuwählen, die bereits IgG-Anti-D gebildet haben, da sich bei ihnen meist innerhalb von vier Wochen nach weiterer Gabe geeigneter Erythrozyten ausreichend hohe IgG-Anti-D-Konzentrationen einstellen. Bei manchen Personen erreicht die Antikörperkonzentration innerhalb der ersten drei Wochen ihre maximale Höhe und steigt nach weiterer Hyperimmunisierung nicht mehr an. Bei anderen Personen kann die Antikörperkonzentration länger als 12 Monate zunehmen, wenn Erythrozytensuspensionen in regelmäßigen Abständen weiter injiziert werden. Etwa 70 % der hyperimmunisierten Personen bilden nach unterschiedlich langer Zeit IgG-Anti-D in einer Konzentration > 100 I.E./ml Serum.
Ein Antikörpersuchtest mit Differenzierung und Konzentrationsangabe des (der) Antikörper(s) ist vor der Hyperimmunisierung und regelmäßig 14 Tage nach jeder Gabe von Erythrozytensuspensionen erforderlich.
Wird die Antikörperkonzentration von 100 I.E./ml Serum nach mehreren Injektionen von Erythrozytensuspensionen nicht erreicht, sollte von der weiteren Hyperimmunisierung abgesehen werden. Fällt die Antikörperkonzentration nach Beendigung der ersten Hyperimmunisierung unter 100 I.E./ml Serum ab, so läßt sie sich durch eine oder wenige Folgeinjektionen von Erythrozytensuspensionen auf die vorherige Höhe bringen. Werden die Spender-Erythrozyteninjektionen ausgesetzt, so fällt die Antikörperkonzentration langsam innerhalb von 6 bis 12 Monaten weiter ab.
Die Konzentration wird in Internationalen Einheiten (I.E., WHO-Standard) angegeben. Wegen methodischer Einzelheiten wird auf das Europäische Arzneibuch (1997) (5) verwiesen.
4.2.5. Plasmaspende nach Erreichen der erforderlichen IgG-Anti-D-Konzentration
4.2.6.Unerwünschte Wirkungen und Risiken der Immunisierung:
Mit nicht inaktivierbaren Blutprodukten - hier Erythrozytenkonzentrat des Erythrozytenspenders - können Erreger von Infektionskrankheiten, z.B. Viren (HBV, HCV, CMV, HIV), oder noch unbekannte Erreger übertragen werden. Durch die Spenderimpfung, die Quarantänelagerung, die erweiterte Testung der Erythrozytenspender auf Infektionsmarker und die Präparationsmethode kann diese Möglichkeit weitestgehend ausgeschlossen werden.
Durch die Hyperimmunisierung kann es zur Produktion von nicht erwünschten Antikörpern gegen erythrozytäre Merkmale außer IgG-Anti-D kommen. Solche Antikörper, die für eventuell später notwendige Transfusionen von Bedeutung sein können, werden durch die regelmäßig wiederholten Antikörpersuchtests aufgedeckt. Eine entsprechende Dokumentation im Spenderausweis ist erforderlich.
Fieberhafte Reaktionen im Sinne einer milden Transfusionsreaktion auf die verabfolgte Erythrozyteninjektion können auftreten.
Im übrigen wird wegen möglicher systemischer unerwünschter Wirkungen auf 5.3. und 5.3.2. verwiesen.
Alle Unterlagen über die Erythrozytenspender, die Immunisierung der Plasmaspender und die Herstellung von Plasma für besondere Zwecke sind zu archivieren und mit wechselseitigen Verweisen zu versehen. Entsprechende Nachuntersuchungsproben (s. "Richtlinien") sind aufzubewahren. Bezüglich der Dokumentation von unerwünschten Wirkungen wird auf die "Richtlinien" verwiesen.
5. Weitere Plasmen für besondere Zwecke zur Gewinnung von FSME-Ig, HAV-Ig, HBV-Ig, Tetanus-Ig und Tollwut-Ig (4)
Bezüglich der Eignungsuntersuchungen, der Spenderaufklärung, der Hyperimmunisierung und der Spendetauglichkeit sowie weiterer zu beachtender Regeln wird auf 3.1. - 3.4. verwiesen. Eine detaillierte Dokumentation gemäß 3.6. ist laufend durchzuführen.
Bei Verwendung von zugelassenen Impfstoffen sind die Gebrauchsinformationen der Hersteller zu beachten.
Nach Feststellung der initialen Antikörperkonzentration ist zu entscheiden, ob mit den Plasmapheresen sofort begonnen werden kann oder ob eine Hyperimmunisierung erforderlich ist. Ziel des individuellen Hyperimmunisierungsprogramms ist es, die erreichte Antikörperkonzentration über längere Zeit zu stabilisieren und auf diese Weise die Zahl der Spender so gering wie möglich zu halten.
5.2.3. Spender mit nicht ausreichender Immunantwort
Spender, die auch nach zwölfmonatiger Hyperimmunisierung mit dem gleichen Impfstoff keine ausreichenden oder steigenden Antikörperkonzentrationen im Plasma aufweisen, sollten von der weiteren Hyperimmunisierung mit dem jeweiligen spezifischen Impfstoff ausgeschlossen werden. Solche Spender können jedoch nach Hyperimmunisierung mit Impfstoffen anderer Spezifität hohe Antikörperkonzentrationen erreichen.
Nach WHO-Kriterien werden vier Gruppen von unerwünschten Wirkungen nach Impfungen unterschieden:
durch die Impfung selbst verursachte unerwünschte Wirkungen, d.h. Reaktionen, die mit der Impfung kausal verknüpft sind,
durch die Impfung ausgelöste unerwünschte Wirkungen, die sich auch bei anderen Gelegenheiten ergeben hätten, bei denen die Impfung jedoch den letzten Anstoß für das Auftreten der Symptomatik gegeben hat,
unerwünschte Reaktionen bzw. Erkrankungen, die durch fehlerhafte Produktion, fehlerhafte Dosierung oder fehlerhafte Anwendung des Impfstoffes eintreten sowie
Erkrankungen, die rein zufällig mit der Impfung zusammentreffen und dieser irrtümlich zugeschrieben werden.
Allgemein kann zwischen lokalen und systemischen unerwünschten Wirkungen unterschieden werden. Bezüglich unerwünschter Wirkungen der einzelnen Impfstoffe sind die Angaben der Hersteller und die vorliegende wissenschaftliche Literatur (12) zu beachten.
Einfache Lokalreaktionen mit typischen Zeichen der Entzündung können je nach Art des Impfstoffes bei bis zu 30 % der Impflinge innerhalb von 12 - 48 Stunden nach Impfung auftreten und sind meist von kurzer Dauer.
Verstärkte Lokalreaktionen kommen bei mit Tetanusvakzinen hyperimmunisierten Personen häufiger vor als bei Erstimpflingen. Bei anderen Impfungen wurde dies bisher nicht beobachtet. Bei modernen Impfstoffen (z.B. FSME-Impfstoffen) zeigen sich oft bei der Erstimpfung stärkere Reaktionen als bei Mehrfachimmunisierten. Verstärkte Lokalreaktionen können zur Modifikation des individuellen Vorgehens bezüglich Impfstoffdosis und Häufigkeit der Applikation führen.
Lokale allergische Reaktionen gegen im Impfstoff enthaltene Antigene entsprechen in ihren Symptomen einfachen oder verstärkten Lokalreaktionen (s.o.); sie zeigen sich jedoch typischerweise schon innerhalb von 30 Minuten nach der Impfstoffgabe. In jedem Fall ist durch Verlängerung der Aufsichtsperiode (s. 3.3.1.) eine gleichzeitige oder anlaufende systemische allergische Reaktion (s.u.) auszuschließen. Eine allergologische Abklärung vor weiteren Impfungen ist erforderlich.
Eine nachgewiesene lokale allergische Reaktion kann Anlass zu Modifikationen des individuellen Impfprogramms geben oder auch zum Ausschluss des Betreffenden aus dem vorgesehenen Impfprogramm führen.
In seltenen Fällen können auch andere Bestandteile des Impfstoffes (Konservierungsmittel, Antibiotika, Hühnereiweiß) Ursache lokaler allergischer Reaktionen sein.
Akute anaphylaktische Reaktionen laufen unabhängig von der Natur des auslösenden Antigens nach einem wiederkehrenden Muster ab. Sie treten innerhalb von 30 Minuten nach Applikation des Impfstoffes auf. Symptome sind neben der lokalen allergischen Reaktion (s. 5.3.1.) Exantheme, Flush, Unruhe, Rückenschmerzen, Nausea, Dyspnoe, Tachykardie und Blutdruckabfall bis hin zum anaphylaktischen Schock (sehr selten). In schweren Fällen ist eine sofortige Notfallbehandlung erforderlich (s. auch "Richtlinien".). Auf die Grundsätze der Behandlung eines anaphylaktischen Schocks (Adrenalin, Volumen, systemische Nebennierenrindensteroide in dieser Reihenfolge) wird hingewiesen.
Das Auftreten einer systemischen, akuten, anaphylaktischen Reaktion muss stets Anlass zur allergologischen Abklärung und zum Ausschluss des Impflings von der weiteren Immunisierung mit dem betreffenden Impfstoff sein.
Zu den subakuten unerwünschten Wirkungen zählen Fieber, Ex- und Enantheme, Pruritus und regionale Lymphadenitis. Sie treten innerhalb einiger Stunden bis zu 2 Tagen nach Impfstoffgabe auf. Kurzzeitiges Auftreten von Fieber (bis +38,5° C) wird im Rahmen der normalen Immunreaktion insbesondere bei Mehrfachimpfung relativ häufig beobachtet.
Das Auftreten subakuter unerwünschter Reaktionen außer Fieber kann Anlass zur Modifikation des individuellen Hyperimmunisierungsprogramms oder zum Ausschluss des Betreffenden von der weiteren Hyperimmunisierung geben.
Über die Spenderaufklärung hinaus (s. 3.2.) muss der Spender nach jeder Impfstoffgabe bezüglich des Auftretens unerwünschter Wirkungen, insbesondere auch subakuter oder verzögerter Reaktionen, befragt werden. Alle Angaben sind zu dokumentieren.
Permanente Kontraindikationen gegen eine Hyperimmunisierung oder die Fortführung einer begonnenen Hyperimmunisierung ergeben sich aus den Vorschriften für Spender (s. "Richtlinien"). Im Einzelfall kann auch das Auftreten schwererer unerwünschter Wirkungen (s. 5.3.), insbesondere solcher allergischer bzw. anaphylaktischer Pathogenese, zur Beendigung der Hyperimmunisierung bei dem betreffenden Spender zwingen.
Vorübergehende Kontraindikationen sind neben den in den "Richtlinien" aufgeführten Punkten Schwangerschaft sowie akute fieberhafte Erkrankungen für die Dauer dieser Erkrankung.
Antikörper: Proteine (Immunglobuline, Gammaglobuline), die im Immunsystem unter dem Einfluss von Antigenen gebildet werden und die Fähigkeit besitzen, sich an Antigene zu binden und auf diese Weise Toxine und Viren zu neutralisieren, unspezifische Abwehrfunktionen zu verstärken oder die Immunantwort zu modulieren.
Spezifische Antikörper: Antikörper, die gegen ein bestimmtes Antigen, z.B. gegen einen bestimmten Krankheitserreger gerichtet sind.
Immunglobuline: Antikörperproteine in Plasma, Serum, Interstitium oder auf Zelloberflächen.
Aktive Immunisierung: Stimulation des Immunsystems durch Verabreichung von Impfstoffen aus abgeschwächten (Lebendvaccine) oder abgetöteten (Totvaccine) Krankheitserregern (meist in Form einer Schutzimpfung, wodurch eine spätere Erkrankung verhütet werden kann) oder definierten Antigenen (z.B. Erythrozyten, rekombinante Antigene).
Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer. (PharmBetrV) In: Feiden, K., Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer, 4. Auflage, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart (1995)
Desinfektionsmittel-Kommission der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM) (Hrsg.). (Stand: 1.7.1995.) mhp-Verlag GmbH, Wiesbaden 1995: Liste der nach den "Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel" geprüften und von der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie als wirksam befundenen Desinfektionsverfahren.
Durchführung des Arzneimittelgesetzes und der Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer: Richtlinie für die Überwachung des Verkehrs mit Blutzubereitungen. Bundesgesundhbl. 2/97, S. 58-67
Empfehlung des Rates vom 29. Juni 1998 über die Eignung von Blut- und Plasmaspendern und das Screening von Blutspenden in der Europäischen Gemeinschaft (98/463/EG) Amtsblatt der Europ. Gemeinschaften in der jeweils gültigen Fassung
Europäisches Arzneibuch, 3. Ausgabe 1997, Amtliche Deutsche Ausgabe, Dtsch. Apotheker Verlag Stuttgart,Govi Verlag Eschborn.
Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG) vom 24.8.1976 (BGBl. I S. 2445), in der jeweils gültigen Fassung
Gesetz über Medizinprodukte (Medizinproduktegesetz - MPG) vom 02.08.1994 (BGBl. I S. 1963), geändert durch 1. Gesetz zur Änderung des Medizinproduktegesetzes vom 06.08.1998 (BGBl. I S. 2005)
Gesetz zur Regelung des Transfusionswesens (Transfusionsgesetz - TFG) vom 01. Juli 1998 (BGBl. I, Nr. 42, S. 1752-1760)
Good Manufacturing Practice for Medicinal Products in the European Community, Vol. IV (01.1992)
Guide to the preparation, use and quality assurance of blood componentes. Council of Europe Publishing, Straßburg, in der jeweils gültigen Fassung
Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten, Hrsg.: Vorstand und Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer, Deutscher Ärzte-Verlag, Köln , in der jeweils gültigen Fassung
Quast, U., W. Thilo, R. Fescharek: Impfreaktionen - Bewertung und Differentialdiagnose. 2. Auflage, Hippokrates Verlag Stuttgart 1997
Richtlinien der Bundesärztekammer zur Gewinnung und Anwendung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie), aufgestellt vom Wissenschaftlichen Beirat der Bundesärztekammer und vom Paul-Ehrlich-Institut, Deutscher Ärzte-Verlag Köln, in der jeweils gültigen Fassung
Richtlinien der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention, BGBl (1995) 28: 186-187 (www.rki.de)
Prof. Dr. med. W. Brandstädter, Ehrenpräsident der Ärztekammer Sachsen-Anhalt, Magdeburg
Prof. Dr. med. R. Burger, Leiter der Abteilung Infektionskrankheiten, Robert Koch-Institut, Berlin
Dr. med. R. Johannsen, Centeon Pharma GmbH, Liederbach
Dr. rer.nat. H. Kasper, Ministerium für Arbeit, Gesundheit und Soziales des Landes Nordrhein-Westfalen, Düsseldorf
Prof. Dr. med. K.-Fr. Sewing, Vorsitzender des Wissenschaftlichen Beirates der Bundesärztekammer, Hannover

References: § 1
 § 12
 § 4
 § 67
 § 13
 § 8
 § 8
 § 15
 § 29
 § 11
 § 15
 § 21
 § 8
 § 15
 § 8