Source: https://www.riigiteataja.ee/akt/110052013006?tegevus=telli-teavitus
Timestamp: 2020-02-17 14:28:11+00:00

Document:
Ravimite tootmise eeskiri – Riigi Teataja
Ravimite tootmise eeskiri
Ravimite tootmise eeskiri - sisukord
1 Kvaliteedi juhtimine
§ 4 Põhinõuded
§ 5 Kvaliteedi tagamine
§ 6 Ravimite valmistamise head tootmistavad
§ 7 Kvaliteedi kontrollimine
§ 8 Põhinõuded
§ 9 Peamised vastutavad isikud
§ 10 Koolitus
§ 11 Töötaja hügieen
3 Ruumid ja seadmed
§ 12 Põhinõuded
§ 13 Nõuded ruumidele
§ 14 Tootmistsoon
§ 15 Säilitamistsoon
§ 16 Kvaliteedikontrolli tsoon
§ 17 Lisaruumid
§ 18 Nõuded seadmetele
4 Dokumentatsioon
§ 19 Põhinõuded
§ 20 Kvaliteedinõuded
§ 21 Tootmisvalem, tootmiseeskiri ja pakendamiseeskiri
§ 22 Partii tootmisprotokoll
§ 23 Partii pakendamisprotokoll
§ 24 Protseduurireeglid ja protokollid
§ 25 Teised dokumendid
§ 26 Põhinõuded
§ 27 Ristsaastumise vältimine tootmises
§ 28 Valideerimine
§ 29 Lähtematerjalid
§ 30 Vahe- ja hulgitoodete käsitsemine
§ 31 Pakkematerjalide käsitsemine
§ 32 Pakendamisoperatsioonid
§ 33 Valmistoodete käsitsemine
§ 34 Väljaprakeeritud, taaskasutatavate ja tagastatud materjalide käsitsemine
6 Kvaliteedi kontrollimine
§ 35 Põhinõuded
§ 36 Head laboritavad kvaliteedi kontrollimises
7 Tellimustööd tootmiseks ja analüüsimiseks
§ 37 Põhinõuded
§ 38 Töö tellija
§ 39 Tellimuse täitja
§ 40 Leping
8 Kaebused ja ravimite tagasikutsumine
§ 41 Põhinõuded
§ 42 Kaebused
§ 43 Tagasikutsumine
9 Ettevõttesisene kontroll
§ 44 Põhinõuded
RT I, 10.05.2013, 6
Ravimite tootmise eeskiri*
Vastu võetud 04.04.2005 nr 55
RTL 2005, 39, 563
Määrus kehtestatakse «Ravimiseaduse» § 16 lõike 8 alusel.
(1) Ravimite tootmise eeskiri (edaspidi eeskiri) kehtestab kooskõlas Euroopa Liidus kehtestatud heade tootmistavadega nõuded ravimite tootmisprotsessidele ravimite tootmise tegevusloaga ettevõttes (edaspidi ettevõte).
(2) Eeskiri ei kehtesta nõudeid tööohutusele.
(3) Eeskiri koosneb ravimite tootmise põhinõuetest ning lisanõudeid sisaldavatest lisadest. Lisa 1 kehtestatakse nõuded steriilsete ravimite tootmisele. Lisas 2 kehtestatakse nõuded meditsiiniliste gaaside tootmisele. Lisas 3 kehtestatakse nõuded taimsete ravimite tootmisele. Lisas 4 kehtestatakse nõuded proovide võtmisele lähtematerjalidest ja pakkematerjalidest. Lisas 5 kehtestatakse nõuded vedelike, kreemide ja salvide tootmisele. Lisas 6 kehtestatakse nõuded arvutisüsteemidele. Lisas 7 kehtestatakse nõuded mitteimmunoloogiliste veterinaarravimite tootmisele. Lisas 8 kehtestatakse nõuded immunoloogiliste veterinaarravimite tootmisele.
1) ravimi tootmisprotsessid (edaspidi tootmisprotsess) käesoleva eeskirja tähenduses on kõik ravimite tootmisega seonduvad toimingud, näiteks materjalide ostmine, vastuvõtt ja säilitamine, ravimite valmistamine, pakendamine, märgistamine, kvaliteedi kontrollimine, vabastamine, säilitamine ja väljastamine;
2) lähtematerjal on ravimi tootmiseks kasutatav aine või materjal, välja arvatud pakkematerjal;
3) pakkematerjal on ravimi pakendamisel kasutatav materjal (välja arvatud transpordil kasutatav välispakend), mida nimetatakse esmaseks või teiseseks, sõltuvalt sellest, kas see on vahetus kontaktis ravimiga või mitte;
4) vahetoode on osaliselt töödeldud materjal, mis peab läbima veel tootmisprotsessi etappe, enne kui sellest saab hulgitoode;
5) hulgitoode on toode, mis on läbinud kõik tootmisprotsessi etapid (välja arvatud viimane), kuni lõpliku pakendamiseni;
6) valideerimine on dokumenteeritud tegevus, millega tõestatakse heade tootmistavade nõuetest lähtudes, et mingi protseduur, protsess, seade, materjal, toiming või süsteem tagab ootuspärase tulemuse ning mis hõlmab muuhulgas kvalifitseerimist, mille käigus tõestatakse, et seade töötab vigadeta ning tagab ootuspärase tulemuse;
7) protsessisisene kontrollimine hõlmab tootmise käigus tehtavaid teste protsessi pidevaks jälgimiseks ning vajadusel selle reguleerimiseks, et tagada ravimi vastavus kvaliteedinõuetele, ning mille osana võib käsitleda ka tootmiskeskkonna ja seadmete kontrollimist;
8) pakendamine hõlmab kõiki toiminguid, sealhulgas villimist ehk täitmist (välja arvatud steriilne villimine) ning märgistamist, mis hulgitoode peab läbima enne, kui sellest saab lõpp-pakendis valmistoode; steriilsel villimisel on hulgitooteks täidetud esmased pakendid, mis ei ole lõpp-pakendid;
9) partii on lähtematerjali, pakkematerjali või toodangu teatud kogus, mis on toodetud ühe (ühtse) tootmisprotsessi või protsessiderea käigus nii, et seda võib määratleda homogeensena, sealjuures valmistoodangu kontrollimise aspektist lähtudes hõlmab partii kõiki ravimvormi ühikuid, mis on toodetud samast materjalide algkogusest ja on läbinud ühe tootmisoperatsioonide seeria või ühe steriliseerimisoperatsiooni, katkematu tootmisprotsessi korral kõiki teatud ajavahemiku jooksul valmistatud ühikuid;
10) protseduurireeglid kirjeldavad ravimite tootmisega otseselt või kaudselt seonduvaid operatsioone, ettevaatusabinõusid ja meetmeid;
11) karantiin tähendab lähte- või pakkematerjali, vahe-, hulgi- või valmistoote staatust, mille kestel karantiinist vabastamise või tagasilükkamise otsust oodates paigutatakse need eraldi kohtadesse (füüsiline karantiin) või rakendatakse teisi efektiivseid eraldamise meetmeid (administratiivne karantiin);
12) taaskasutamine on eelnevate, nõutud kvaliteedile vastavate partiide või nende osade kaasamine teise partiisse kindlaksmääratud tootmisetapil;
13) ümbertöötlemine on mitterahuldava kvaliteediga partii või selle osa töötlemine rahuldava kvaliteediga partiiks.
(1) Ettevõte ja töökorraldus ettevõttes peavad vastama heade tootmistavade nõuetele.
(2) Tootmise, kontrolli ja turustamiseks vabastamise korraldus ettevõttes peavad vastama ravimi müügiloaga seonduvatele nõuetele ohutuse, kvaliteedi ja efektiivsuse osas.
(3) Tootmisprotsess peab vastama müügiloaga seonduvatele dokumentidele.
(4) Valmistoodet, koostisaineid ja tootmise vaheetappe tuleb kontrollida müügiloaga seonduvate dokumentide kohaselt. Nimetatud dokumentides kirjeldatud meetodite järgimine peab olema tõendatud.
(5) Ettevõte peab ajakohastama tootmist vastavalt teaduse ja tehnika arengule.
(6) Kvaliteedi tagamise nõuete järgimist võib korraldada ka käesolevas eeskirjas ettenähtust erinevalt.
(7) Eeskiri ei piira uute tehnoloogiate või uute põhimõtete rakendamist, kui need on valideeritud ning nende rakendamisel saavutatav kvaliteedi tagamise tase on vähemalt samaväärne käesolevas eeskirjas kehtestatuga.
1. jagu Kvaliteedi juhtimine
§ 4. Põhinõuded
(1) Ettevõttes tuleb tagada, et toodetavad ravimid vastaksid kasutamise eesmärgile ja müügiloaga seonduvatele dokumentidele ning oleksid tarbijale eesmärgipärasel kasutamisel ohutud.
(2) Kvaliteedi tagamise süsteem peab olema täielikult dokumenteeritud ning selle kõikide etappide toimivust tuleb pidevalt jälgida. Kõikidel süsteemi osadel peavad olema vajalikud ressursid – asjatundlik personal ning piisav arv sobivaid ruume, seadmeid ja vahendeid.
§ 5. Kvaliteedi tagamine
(1) Kvaliteedi tagamine hõlmab kõiki asjaolusid, mis eraldi või üheskoos mõjutavad ravimite kvaliteeti, sealhulgas kõiki toiminguid, mille eesmärgiks on tagada, et ravimite kvaliteet vastab nende kasutamise eesmärgile. Ettevõttes peab olema toimiv kvaliteedi tagamise süsteem, mis hõlmab nii heade tootmistavade nõudeid kui kvaliteedi kontrollimist.
(2) Ravimite tootmiseks sobiv kvaliteedi tagamise süsteem tähendab, et:
1) ravimite väljatöötamisel ja arendamisel on arvestatud heade tootmistavade ja heade laboritavade nõuetega;
2) tootmis- ja kontrollioperatsioonid on täpselt kirjeldatud ning järgitakse heade tootmistavade nõudeid;
3) juhtkonna vastutus on selgelt kindlaks määratud;
4) töökorraldus tagab õigete lähte- ja pakkematerjalide tarnimise, kasutamise ja tootmise;
5) tehakse kõik vahetoodete kontrollimised ning muud protsessisisesed kontrollimised ja valideerimised;
6) valmistoodangut (lõpp-pakendis toodangut) käsitsetakse ja kontrollitakse kindlaksmääratud protseduurireeglite kohaselt;
7) ravimeid ei müüda ega tarnita enne, kui pädev isik on kinnitanud, et iga partii on toodetud ja kontrollitud müügiloaga seonduvate dokumentide ning ravimite tootmist, kontrollimist ja vabastamist käsitlevate asjakohaste õigusaktide kohaselt;
8) töökorraldus tagab, et lähtematerjalide ja ravimite säilitamisel, turustamisel ja järgneval käitlemisel säilib kvaliteet kogu kõlblikkusaja vältel;
9) on olemas protseduurireeglid ettevõttesiseseks kontrolliks või kvaliteediauditiks, mille käigus regulaarselt hinnatakse kvaliteedi tagamise süsteemi toimivust ning rakendatavust.
(3) Teatud tootmisetappide lõpetamiseks võib olla vajalik jagada partii mitmeks alapartiiks, mis hiljem jälle ühendatakse nii, et saadakse lõplik homogeenne partii. Katkematu tootmise korral peab partii vastama kindlaksmääratud osale toodangust, mida iseloomustab ettenähtud homogeensus.
§ 6. Ravimite valmistamise head tootmistavad
(1) Heade tootmistavade rakendamine tagab, et ravimite tootmisel ja kontrollimisel järgitakse pidevalt ravimi eesmärgipäraseks kasutamiseks vajalikke kvaliteedistandardeid ja müügiloaga seonduvaid dokumente või tooteeristusi.
(2) Ravimite valmistamisel tuleb järgida järgmisi heade tootmistavade põhinõudeid:
1) kõik tootmisprotsessid on selgelt määratletud, neid vaadatakse kogemuste alusel süstemaatiliselt üle ning tehakse kindlaks, et toodetakse nõutava kvaliteediga ravimeid;
2) kvaliteeti otseselt mõjutavad tootmisprotsesside etapid ning olulised muudatused protsessides on valideeritud;
3) heade tootmistavade rakendamiseks on olemas vajalikud vahendid, sealhulgas sobiva kvalifikatsiooni ja koolitusega personal, sobivad ja piisavalt suured ruumid, sobivad seadmed ja abiteenistused, õiged materjalid, pakendid ja etiketid, kinnitatud protseduurireeglid ja tööeeskirjad, sobivad säilitamis- ja transporditingimused;
4) protseduurireeglid ja tööeeskirjad on kirjutatud selges vormis, on üheselt mõistetavad ning olemasolevate vahenditega rakendatavad;
5) töötajad on koolitatud tegutsema protseduurireeglite järgi;
6) tootmisprotsessid protokollitakse käsitsi või registreerimisseadmete abil või mõlemat viisi kasutades;
7) tootmise ja turustamise dokumentatsiooni, mis võimaldab täielikult jälgida partii käitlemist, säilitatakse selges vormis kättesaadaval kujul;
8) turustamisel (hulgimüügis) on oht ravimi kvaliteedile minimaalne;
9) on olemas süsteem ravimi partii tagasikutsumiseks tarnimiselt või turustamiselt;
10) ravimite kohta esitatud kaebusi analüüsitakse, selgitatakse välja kvaliteedipuuduse põhjused ning rakendatakse sobivad meetmed mittekvaliteetse ravimiga toimimiseks ja kvaliteedipuuduse kordumise vältimiseks.
(3) Lõike 2 punktis 6 nimetatud tootmisprotsesside protokollidest peab ilmnema, et tehti kõik kindlaksmääratud protseduurireeglites ja tööeeskirjades nõutud toimingud ning et toodangu kogus ja kvaliteet olid ootuspärased. Olulised kõrvalekalded peavad olema täielikult dokumenteeritud ning uuritud.
§ 7. Kvaliteedi kontrollimine
(1) Kvaliteedi kontrollimine on heade tootmistavade osa, mis käsitleb proovide võtmist, kvaliteedinõudeid ja testimist, samuti dokumentatsiooni, töö organiseerimist ning vabastamise korraldamist, millega tagatakse, et tehakse kõik vajalikud ja asjakohased testid ning et materjale ei vabastata kasutamiseks ega ravimeid tarnimiseks või müügiks enne, kui on otsustatud, et nende kvaliteet on rahuldav.
(2) Kvaliteedi kontrollimise põhinõuded on järgmised:
1) on olemas piisavad vahendid, koolitatud personal ning kinnitatud protseduurireeglid lähte- ja pakkematerjalidest, vahe-, hulgi- ja valmistoodangust proovide võtmiseks, kontrollimiseks ja testimiseks ning asjakohasel juhul tootmiskeskkonna tingimuste kontrollimiseks heade tootmistavade jälgimise eesmärgil;
2) lähte- ja pakkematerjalidest, vahe-, hulgi- ja valmistoodangust võtavad proove koolitatud töötajad kvaliteedikontrolli osakonna kinnitatud meetodite järgi;
3) testide metoodikad on valideeritud;
4) kontrollimised protokollitakse käsitsi või registreerimisseadmete abil või mõlemat viisi kasutades;
5) valmistoode sisaldab toimeaineid vastavalt müügiloaga seonduvates dokumentides toodud kvalitatiivsele ja kvantitatiivsele koostisele, on nõutava puhtusega, pakendatud sobivasse pakendisse ning õigesti märgistatud;
6) protokollitakse kontrollimiste tulemused ning materjalide, vahe-, hulgi- ja valmistoodete testimise korrakohane hindamine kvaliteedinõuete suhtes;
7) ühtegi tootepartiid ei lubata müüki või tarnimisele enne, kui pädev isik on kinnitanud, et partii vastab müügiloaga seonduvate dokumentide nõuetele;
8) lähtematerjalidest ja toodangust jäetakse alles piisav kogus võrdlusnäidiseid, mis võimaldavad vajadusel ravimit edaspidi analüüsida ning mida tuleb säilitada lõpp-pakendis, välja arvatud juhtudel, kui on tegemist väga suure kogusega ühes pakendis.
(3) Lõike 2 punktis 4 nimetatud kontrollimiste protokollidest peab ilmnema, et võeti kõik proovid ning tehti kõik kontrollimised ja testimised. Iga kõrvalekalle tuleb täpselt dokumenteerida ning korraldada põhjuste uurimine.
(4) Lõike 2 punktis 6 nimetatud toote hindamine hõlmab asjakohase tootmisdokumentatsiooni ülevaatust ning hinnangu andmist kõrvalekalletele kindlaksmääratud protseduurireeglitest.
2. jagu Personal
§ 8. Põhinõuded
(1) Ettevõttel peab olema sobiva kvaliteedi tagamise süsteemi ning vigadeta tootmise sisseseadmiseks ja tööshoidmiseks piisav arv vajaliku kvalifikatsiooni ja praktiliste kogemustega töötajaid.
(2) Iga töötaja vastutusala peab olema dokumenteeritud ja töötajale arusaadav ega tohi olla nii ulatuslik, et ohustaks kvaliteeti.
(3) Iga töötaja peab olema teadlik heade tootmistavade asjakohastest nõuetest, läbima vastutusalale vastava sissejuhatava koolituse ning saama regulaarselt tööalast koolitust. Koolitus peab hõlmama hügieenialaseid tööeeskirju.
(4) Ettevõttel peab olema organisatsioonikaart.
(5) Vastutavate töötajate kohustused peavad olema dokumenteeritud ametijuhendis. Töötajatel peab oma vastutusalas olema piisav pädevus. Vastutavate töötajate kohustusi võib delegeerida selleks määratud asetäitjatele, kellel on sobiv kvalifikatsioon.
(6) Heade tootmistavade rakendamisega seotud töötajate vastutusalad peavad nimetatud valdkonda täielikult katma. Vastutusalad ei tohi põhjendamatult kattuda.
§ 9. Peamised vastutavad isikud
(1) Peamised vastutavad isikud on pädevad isikud, tootmisjuht ja kvaliteedi kontrolli juht.
(2) Lõikes 1 nimetatud isikud peavad üldjuhul töötama täistööajaga. Tootmisjuht ja kvaliteedi kontrolli juht peavad olema teineteisest sõltumatud. Suures ettevõttes on lubatud lõigetes 5, 6 ja 7 loetletud ülesannete delegeerimine.
(3) Pädeva isiku peamised kohustused on sätestatud «Ravimiseaduse» §-s 53.
(4) Pädev isik peab oma kohustuste täitmiseks olema pidevalt ravimite tootmise tegevusloa hoidja käsutuses. Pädeva isiku ülesandeid võib delegeerida üksnes teisele pädevale isikule.
(5) Tootmisosakonna juhi peamised ülesanded on järgmised:
1) tagada, et nõutava kvaliteedi saavutamiseks toodetakse ja säilitatakse ravimeid asjakohase dokumentatsiooni kohaselt;
2) kinnitada tootmisoperatsioonide tööeeskirjad ning tagada nende täpne täitmine;
3) tagada, et enne kvaliteedikontrolli osakonda saatmist hindab ja allkirjastab tootmisprotokollid selleks määratud töötaja;
4) kontrollida osakonna ruumide ja seadmete korrashoidu;
5) tagada, et oleksid tehtud asjakohased valideerimised;
6) tagada, et osakonna töötajad saavad nõutavat sissejuhatavat koolitust ning regulaarselt tööalast koolitust.
(6) Kvaliteedikontrolli osakonna juhi peamised ülesanded on järgmised:
1) oma otsusega heaks kiita või tagasi lükata ehk välja prakeerida lähte- ja pakkematerjale, vahe-, hulgi- ja valmistooteid;
2) hinnata partii protokolle;
3) tagada, et kõik vajalikud testid oleksid tehtud;
4) kinnitada kvaliteedinõuded, proovide võtmise tööeeskirjad, testimiste meetodid ning muud kvaliteedi kontrollimise protseduurireeglid;
5) käesoleva peatüki 7. jaos käsitletud tellimustööde korral ettevõttesiseselt tunnustada ja kontrollida tellimust täitvaid analüüsiettevõtteid;
6) kontrollida osakonna ruumide ja seadmete korrashoidu;
7) tagada, et oleksid tehtud asjakohased valideerimised;
8) tagada, et osakonna töötajad saavad nõutavat regulaarset kvaliteedialast koolitust.
(7) Tootmisosakonna juht ja kvaliteedikontrolli osakonna juht täidavad ja vastutavad ühiselt järgmiste või nendega analoogsete kvaliteediga seonduvate kohustuste täitmise eest:
1) kirjalike protseduurireeglite ja muude dokumentide ning nende muudatuste kinnitamine;
2) tootmiskeskkonna kontrollimine;
3) hügieeninõuete täitmise kontrollimine;
4) protsesside valideerimine;
5) töötajate koolitamise korraldamine;
6) materjalide tarnijate ettevõttesisene tunnustamine ja jälgimine;
7) käesoleva peatüki 7. jaos käsitletud tellimustööde korral tellimust täitvate ettevõtete ettevõttesisene tunnustamine ja jälgimine;
8) materjalide ja ravimite säilitamistingimuste kindlaksmääramine ja jälgimine;
9) protokollide säilitamine;
10) heade tootmistavade nõuetele vastavuse jälgimine;
11) ravimite kvaliteeti mõjutavate tegurite pideva jälgimise eesmärgil kontrollimine, uurimine ja proovide võtmine.
§ 10. Koolitus
(1) Ettevõte peab koolitama kõiki töötajaid, kes täidavad oma kohustusi tootmistsoonis või kontrollilaborites (sealhulgas tehnilisi töötajaid, seadmete hooldajaid ja koristajaid) ning teisi töötajaid, kelle tegevus võib mõjutada ravimite kvaliteeti.
(2) Lisaks heade tootmistavade teoreetilisi ja praktilisi aspekte käsitlevale sissejuhatavale koolitusele peavad uued töötajad saama otseselt oma kohustustega seonduvat sissejuhatavat koolitust. Tööalast koolitust tuleb korraldada regulaarselt ning tuleb hinnata selle tulemuslikkust praktikas. Ettevõttes peavad olema koolituse programmid, mille kinnitavad sõltuvalt programmist kas tootmisjuht või kvaliteedi kontrolli juht. Koolitustes osalemine tuleb dokumenteerida.
(3) Töötajad, kes töötavad tsoonides, kus saastus võib osutuda ohtlikuks (näiteks puhas tsoon või tsoonid, kus käsitsetakse väga tugevatoimelisi, nakkusohtlikke või sensibiliseerivaid materjale), peavad saama asjakohast erikoolitust.
(4) Külastajad või asjakohase koolituseta isikud ei tohiks viibida tootmis- või kontrollitsoonis. Kui see on vältimatu, tuleb nimetatud isikute tegevust jälgida, informeerides neid eelnevalt eelkõige hügieeninõuetest ja ettenähtud kaitseriietusest.
(5) Koolitusel peab iga töötaja omandama teadmised kvaliteedi tagamise nõuetest ning abinõudest nende paremaks mõistmiseks ja rakendamiseks.
§ 11. Töötaja hügieen
(1) Ettevõttes peab olema üksikasjalik, ettevõtte vajadustele kohandatud hügieenialase koolituse programm. Programm peab hõlmama tervise, hügieeniharjumuste ja riietusega seonduvaid protseduurireegleid. Iga töötaja, kes täidab oma kohustusi tootmis- või kontrollitsoonis, peab protseduurireegleid mõistma ning täpselt järgima. Juhtkond peab hügieenialase koolitusprogrammi rakendamist aktiivselt toetama. Programm peab moodustama osa tööalasest koolitusest.
(2) Töölevõtmisele eelneb tervisekontroll. Ettevõttes peavad olema tööeeskirjad, mis tagavad, et töötaja tervisliku seisundi muutused ei mõjutaks ravimite kvaliteeti. Edaspidi tuleb tervisekontrolli korraldada perioodiliselt, töötingimustest ning töötaja tervisest lähtuvalt.
(3) Ettevõttes tuleb rakendada meetmeid selle tagamiseks, et töötaja, kes põeb nakkushaigust või kellel on lahtised haavad katmata kehaosadel, ei osaleks ravimite tootmises.
(4) Tootmistsooni siseneja peab kandma puhast ja sobivat kaitseriietust.
(5) Tootmis- ja säilitamistsoonides ei tohi süüa, juua, suitsetada, närida närimiskummi, hoida toitu, jooke, suitsetamisvahendeid või isiklikke ravimeid. Keelatud on ebahügieenilised tegevused tootmistsoonis või teistes kohtades, kus see võib ravimeid ohustada.
(6) Tuleb rakendada meetmeid, et vältida otsest kontakti töötaja käte ja lahtise toote, samuti tootega kokkupuutuvate seadmeosade vahel.
(7) Töötajatele tuleb õpetada kätepesuvahendite nõuetekohast kasutamist.
3. jagu Ruumid ja seadmed
§ 12. Põhinõuded
(1) Ruumide ja seadmete asukoht, kavand, konstruktsioon, kohandamine ning hooldus peavad vastama tootmisoperatsioonidele.
(2) Ruumide ja seadmete asukoht ja kavand peavad maksimaalselt välistama vigade teket ning võimaldama efektiivset puhastust ja hooldust, et vältida ristsaastumist teise materjali või tootega, tolmu teket ning kahjulikku mõju ravimite kvaliteedile.
§ 13. Nõuded ruumidele
(1) Ettevõtte asukoht peab tootmises rakendatavaid ettevaatusabinõusid arvestades tagama, et materjalide ja ravimite saastumise oht on minimaalne.
(2) Ruumide hooldus peab olema põhjalik. Hooldus ja remont ei tohi ohustada ravimite kvaliteeti. Ruume tuleb puhastada ning vajadusel desinfitseerida üksikasjalike kirjalike protseduurireeglite kohaselt.
(3) Valgustus, temperatuur, niiskus ja ventilatsioon peavad olema sobivad ning ei tohi otseselt või kaudselt avaldada kahjulikku mõju seadmetele või ravimitele tootmise või säilitamise ajal.
(4) Ruumide kavand ning sisustus peavad takistama putukate ja loomade sissepääsu.
(5) Ruumidesse ilma loata sisenemine peab olema takistatud. Tootmis-, säilitamis- ja kontrollitsoon ei tohi olla läbikäidav töötajatele, kes tsoonis ei tööta.
§ 14. Tootmistsoon
(1) Tugevalt sensibiliseerivate materjalide (näiteks penitsilliinide), bioloogiliste preparaatide (näiteks elavatest mikroorganismidest valmistatud ravimite) ning mõnede teiste ravimite tootmiseks peavad olema eesmärgipärased, eraldatud ruumid, et vältida ristsaastumisest põhjustatavat tõsist tervisehäiret.
(2) Lisaks lõikes 1 nimetatutele peavad eraldi ruumid tootmiseks olema ka sellistel ainetel ja ravimitel, nagu teatud antibiootikumid, teatud hormoonid, tsütotoksilised ained, väga tugevatoimelised ravimid ning meditsiinivaldkonda mittekuuluvad tooted. Erandjuhul võib nimetatud ravimeid toota teiste ravimite jaoks ettenähtud ruumides, kui protsess on ajaliselt eraldatud, rakendatud on vajalikud ettevaatusabinõud ja tehtud valideerimine. Meditsiinilise otstarbeta mürke, näiteks taime- ja putukamürke, ei tohi toota ja kasutada ruumides, kus toodetakse ravimeid.
(3) Ruumide planeering peaks võimaldama tootmisprotsesside loogilist kulgu, vastama operatsioonide toimumise järjekorrale ning tagama nõutava puhtusastme.
(4) Tootmiseks ning materjalide säilitamiseks tootmisprotsessi käigus peab olema piisavalt ruumi, et võimaldada seadmete ning materjalide korrapärast ja loogilist paigutust ning et hoida igal tootmise või kontrolli etapil erinevate toodete või nende komponentide äravahetamise, ristsaastumise, märkamatuks jäämise või vale kasutamise oht minimaalne.
(5) Kui lähtematerjale, esmaseid pakkematerjale, vahe- või hulgitooteid hoitakse lahtiselt, peavad ruumi pinnad (põrand, seinad ja lagi) olema siledad, pragudeta ja lahtiste ühenduskohtadeta ning võimaldama hõlpsat ja efektiivset puhastamist ja vajadusel desinfitseerimist. Pinnad ei tohi eraldada osakesi.
(6) Torustiku, valgustite, ventilatsiooni- ja muude abiseadmete kavand ning asukoht peab vältima raskesti puhastatavate tühimike teket. Võimalusel tuleb hoolduseks tagada nimetatud seadmetele juurdepääs väljapoolt tootmistsooni.
(7) Äravoolukohad peavad olema piisavalt suured ning kaetud restidega. Lahtisi renne tuleb vältida. Kui see ei ole võimalik, peavad rennid olema madalad, et tagada hõlpsat puhastamist ja desinfitseerimist.
(8) Tootmistsoonis peab olema efektiivne ventilatsioonisüsteem koos seadmetega õhu omaduste – temperatuuri, vajadusel ka niiskuse ja osakeste sisalduse (sealhulgas filtrite seisukorra) – kontrolli all hoidmiseks. Süsteem peab vastama käsitsetavatele ravimitele, tootmisoperatsioonidele ning väliskeskkonnale. Süsteem peab võimaldama filtrite seisukorra kontrolli.
(9) Lähtematerjale tuleb üldjuhul kaaluda otstarbekohases eraldatud kaalumisruumis.
(10) Tolmu tekkimisel (näiteks kuivadest materjalidest proovide võtmisel, kaalumisel, segamisel, tootmisel ja pakendamisel) tuleb rakendada lisameetmeid ristsaastumise vältimiseks ning puhastamise hõlbustamiseks.
(11) Pakendamisruumid peavad olema asjakohase kavandi ja planeeringuga, et vältida materjalide ja toodete äravahetamist ning ristsaastumist.
(12) Tootmistsoon peab olema hästi valgustatud, eriti kohtades, kus toimub visuaalne protsessisisene kontrollimine tootmisliinil.
(13) Protsessisisest kontrollimist võib teha tootmistsoonis, kui see ei ohusta tootmist.
§ 15. Säilitamistsoon
(1) Säilitamisruumid peavad olema piisavalt suured, et võimaldada erinevat liiki toodete ja materjalide (lähte- ja pakkematerjalid, vahe-, hulgi- ja valmistooted, karantiinis olevad, vabastatud, väljaprakeeritud, tagastatud ja tagasivõetud materjalid ja ravimid) korrapärast paigutamist.
(2) Säilitamisruumide kavand või kohandamine peab tagama sobivad säilitamistingimused. Ruumid peavad olema puhtad ja kuivad ning neis peab hoidma sobivat temperatuuri. Vajadusel tuleb luua eritingimused, sealhulgas sobiv temperatuur ja niiskus, ning neid pidevalt jälgida.
(3) Vastuvõtu- ja väljastuskoht peavad kaitsma materjale ja ravimeid ilmastikumõju eest. Vastuvõtukoha kavand ning sisseseade peavad võimaldama transpordipakendite puhastamist enne säilitamist.
(4) Kui karantiini staatus tagatakse säilitamisega eraldi kohas, peab koht olema selgelt tähistatud ning juurdepääs piiratud ainult selleks määratud töötajatele. Füüsilise karantiini asemel kasutatav süsteem peab tagama samaväärse turvalisuse.
(5) Proovide võtmine lähtematerjalidest peab üldjuhul toimuma eraldi kohas. Kui proove võetakse säilitamisruumis, peab töökorraldus välistama saastumise ning ristsaastumise.
(6) Väljaprakeeritud, tagasivõetud või tagastatud materjalide ja ravimite säilitamiseks peab olema eraldi koht.
(7) Väga tugevatoimelisi materjale ja ravimeid tuleb säilitada ohutult.
(8) Trükitud pakkematerjalide säilitamine peab olema kontrolli all ja juurdepääs neile peab olema piiratud.
§ 16. Kvaliteedikontrolli tsoon
(1) Kvaliteedikontrolli laborid peavad üldjuhul olema eraldatud tootmistsoonist. Tootmistsoonist ning omavahel tuleb eraldada laborid, kus käsitsetakse bioloogilisi või mikrobioloogilisi preparaate või radioaktiivseid isotoope.
(2) Labori kavand peab vastama labori otstarbele. Laboris peab olema piisavalt ruumi, et vältida äravahetamist ja ristsaastumist. Proovide ja protokollide säilitamiseks peab olema sobiv koht ning piisavalt ruumi.
(3) Vajadusel peavad tundlike seadmete jaoks olema eraldi ruumid, et kaitsta neid vibratsiooni, elektriliste mõjutuste, niiskuse jms eest.
(4) Mõnede ainete, näiteks bioloogiliste või radioaktiivsete proovide, käsitsemiseks peavad laboris olema täidetud erinõuded.
§ 17. Lisaruumid
(1) Puhkeruumid peavad olema eraldatud teistest ruumidest.
(2) Riietusruumid, tualettruumid ning kätepesukohad peavad olema hõlpsasti ligipääsetavad ning vastama kasutajate arvule. Tualettruumid ei tohi olla vahetus ühenduses tootmis- või säilitamisruumidega.
(3) Hooldusruumid tuleb võimalusel eraldada tootmistsoonist. Kui seadmeosi ja tööriistu on vaja hoida tootmistsoonis, peavad need olema puhtad ja neid tuleb hoida eesmärgipärastes ruumides või kappides.
(4) Katseloomadele ettenähtud ruumid peavad olema eraldatud. Loomadele peab olema eraldi sissepääs ning eraldi ventilatsioonisüsteem.
§ 18. Nõuded seadmetele
(1) Tootmisseadmete kavand, paiknemine ja hooldus peavad vastama nende kasutamise eesmärgile.
(2) Tootmisseadmete hooldus ja remont ei tohi ohustada ravimite kvaliteeti.
(3) Tootmisseadmete kavand peab võimaldama tootmisseadme hõlpsat ja põhjalikku puhastamist. Seadmeid tuleb puhastada üksikasjalike kirjalike tööeeskirjade kohaselt ning neid tuleb hoida puhastatult ja kuivatatult.
(4) Pesemis- ja puhastamisseadmed ning nende kasutamine ei tohi tekitada saastust.
(5) Tootmisseadmete paigaldus peab vältima tootmisvigu ning saastust.
(6) Ravimiga kokkupuutuvad seadmeosad ei tohi põhjustada reaktsioonide või lisandite teket ega olla absorbeerivad sellisel määral, mis mõjutaks ravimite kvaliteeti.
(7) Tootmis- ja kontrollioperatsioonide jaoks peavad olema sobiva skaala ja täpsusega kaalumis- ning mõõtmisseadmed.
(8) Mõõtmis-, kaalumis-, registreerimis- ja kontrolliseadmed peavad olema kalibreeritud ning sobivate meetoditega kindlaksmääratud ajavahemike tagant kontrollitud. Ravimite valmistamisel ja kontrollimisel kasutatavad mõõtevahendid peavad olema nõuetekohaselt kontrollitud. Kontrollimised tuleb protokollida ning protokollid säilitada. Kalibreerimise käigus kehtestatakse kindlaksmääratud tingimustel vastavus mõõteriista või -süsteemi näidu ja standardi teadaoleva väärtuse vahel.
(9) Statsionaarsed torud peavad olema selgelt märgistatud, et tähistada torus olevat ainet ning asjakohasuse korral ka voolusuunda.
(10) Destilleeritud, deioniseeritud ning asjakohasel juhul ka teist liiki vee torud tuleb puhastada, järgides kirjalikke tööeeskirju, milles on kehtestatud tegutsemist nõudvad piirid mikrobioloogilisele saastusele ning määratud rakendatavad meetmed.
(11) Vigased seadmed tuleb võimalusel tootmis- ja kontrollitsoonist eemaldada või selgelt ning asjakohaselt märgistada.
4. jagu Dokumentatsioon
§ 19. Põhinõuded
(1) Dokumentatsioon peab olema selgelt koostatud, et vältida suulisel suhtlemisel tekkida võivaid vigu, ning võimaldama jälgida partii käitlemist.
(2) Kvaliteedinõuded, tootmisvalemid ja tööeeskirjad, protseduurireeglid ja protokollid peavad olema loetavad, vigadeta ning kirjalikul kujul kättesaadavad.
(3) Dokumentide kavandamine, koostamine, läbivaatamine ning laialisaatmine peab olema hoolikas. Dokumendid peavad vastama tootmise tegevusloa ja müügiloaga seonduvatele asjakohastele materjalidele.
(4) Asjaomased ning selleks määratud töötajad peavad kinnitama dokumendid kuupäeva ja allkirjaga.
(5) Dokument peab olema üheselt mõistetav ning tema otstarve selgelt väljendatud, dokumendi pealkiri peab olema selgelt märgitud. Dokument peab olema korrapärase kujundusega ning lihtsalt kontrollitav. Paljundatud eksemplarid peavad olema selged ja loetavad. Originaaldokumendi kopeerimisel peab koopia olema vigadeta.
(6) Dokumentides sisalduvat teavet tuleb regulaarselt läbi vaadata ning ajakohastada. Töökorraldus peab vältima kehtivuse kaotanud dokumentide kasutamise.
(7) Dokumendid ei tohi olla käsitsi kirjutatud. Kui on vajalikud käsikirjalised kanded, peavad need olema selges, loetavas ja kustutamatus kirjas. Kannete jaoks peab olema jäetud piisavalt ruumi.
(8) Kannete parandused peavad olema kinnitatud parandaja allkirja ja kuupäevaga, esialgne kanne peab olema nähtav. Asjakohasuse korral tuleb märkida parandamise põhjus.
(9) Iga ravimipartiiga tehtavaid toiminguid, sealhulgas väljastamist ning teisi valmistoote kvaliteeti mõjutavaid asjaolusid kajastavad protokollid tuleb täita toimingu tegemise ajal ning viisil, mis võimaldab jälgida tootmisega seotud olulisi toiminguid.
(10) Enne partii väljastamist peab pädev isik kinnitama protokollis või muus asjakohases dokumendis oma kohustuste täitmist. Protokolle tuleb säilitada vähemalt viis aastat partii tootmise lõpetamisest ja kui partii kõlblikkusaeg on pikem kui viis aastat, siis üks aasta partii viimasest kõlblikkusajast. Protokollid tuleb esitada Ravimiametile tema nõudmisel.
(11) Andmeid võib protokollida elektroonilisel andmekandjal. Kasutada võib ka fotografeerimist või muud töökindlat meetodit. Kasutatava süsteemi kohta peavad olema üksikasjalikud protseduurireeglid.
(12) Andmete säilivust tuleb kontrollida. Elektroonilise andmekandja kasutamisel tuleb tagada, et kandeid saavad sisestada ja muuta ainult selleks määratud töötajad. Kannete muutmine ning kustutamine tuleb registreerida.
(13) Juurdepääs andmetele peab olema piiratud koodidega või muul viisil. Sisestatud oluliste andmete säilivust tuleb täiendavalt kontrollida. Kui partii protokolle säilitatakse elektroonilisel andmekandjal, tuleb andmetest teha koopiad (magnetlindile, mikrofilmile, paberile vm).
(14) Andmed peavad kogu säilitamise aja jooksul olema hõlpsasti kättesaadavad.
§ 20. Kvaliteedinõuded
(1) Lähte- ja pakkematerjalide, valmistoodangu ning asjakohasel juhul ka vahe- ja hulgitoodete kohta peavad olema kinnitatud kvaliteedinõuded. Kvaliteedinõuetes tuleb üksikasjalikult kirjeldada nõudeid, millele peavad vastama tootmises kasutatavad või tootmise käigus saadavad tooted või materjalid.
(2) Lähtematerjali ja esmase või trükitud pakkematerjali kvaliteedinõuetes peavad olema järgmised andmed:
1) materjali kirjeldus, sealhulgas kindlaksmääratud nimetus ja eristamist võimaldav ettevõttesisene kood, olemasolul viide farmakopöa monograafiale, ettevõttesiseselt tunnustatud tarnijad ja võimalusel ka tootja, trükitud pakkematerjali näidis;
2) juhised proovide võtmiseks ja testimiseks või viide protseduurireeglitele;
3) kvalitatiivsed ja kvantitatiivsed nõuded koos hälvete lubatud piiridega;
4) säilitamistingimused ning ettevaatusabinõud;
5) maksimaalne säilitamise aeg enne järgmist analüüsi.
(3) Vahe- ja hulgitoote kohta peavad olema kvaliteedinõuded, kui nimetatud tooteid ostetakse või väljastatakse või kui vahetoote kohta saadud andmeid kasutatakse valmistoote hindamiseks. Kvaliteedinõuded peaksid olema sarnased kas lähtematerjalide või valmistoodete kvaliteedinõuetega.
(4) Valmistoote kvaliteedinõuetes peavad olema järgmised andmed:
1) kindlaksmääratud nimetus, ning kui see on kohane, siis eristamist võimaldav kood;
2) koostis või viide vastavale dokumendile;
3) ravimvormi ja pakendi üksikasjalik kirjeldus;
4) juhised proovide võtmiseks ja testimiseks või viide protseduurireeglitele;
5) kvalitatiivsed ja kvantitatiivsed nõuded koos hälvete lubatud piiridega;
6) säilitamistingimused, ning kui see on kohane, siis ettevaatusabinõud käsitsemisel;
7) kõlblikkusaeg.
§ 21. Tootmisvalem, tootmiseeskiri ja pakendamiseeskiri
(1) Tootmisvalem, tootmiseeskiri ja pakendamiseeskiri on dokumendid, milles loetletakse kasutatavad lähtematerjalid ning määratakse kindlaks tootmisprotsessid ja pakendamisoperatsioonid.
(2) Korrakohaselt kinnitatud tootmisvalem ja tootmiseeskiri peavad olema iga ravimi ja iga partii suuruse kohta. Nimetatud dokumendid võib koostada ühe dokumendina.
(3) Tootmisvalemis peavad olema järgmised andmed:
1) ravimi nimetus ning eristamist võimaldav kvaliteedinõuetega seonduv kood;
2) ravimvormi kirjeldus, ravimi tugevus ja partii suurus;
3) lähtematerjalid ja nende kogused (kasutada tuleb kindlaksmääratud nimetusi ja aineid eristavaid koode), märkides ka ained, mis tootmise käigus eemalduvad;
4) valmistoote teoreetiliselt arvestatud kogus ja asjakohasuse korral ka vahetoodete teoreetiliselt arvestatud kogused ning hälvete lubatud piirid.
(4) Tootmiseeskirjas peavad olema järgmised andmed:
1) tootmisprotsesside toimumise kohad ja põhilised kasutatavad seadmed;
2) oluliste seadmete ettevalmistamise meetodid või viited nendele (näiteks puhastuse, kokkupaneku, kalibreerimise, steriliseerimise kohta);
3) üksikasjalikud tööeeskirjad toimimiseks tootmisetappide järjekorras (näiteks materjalide kontrollimine ja eeltöötlus, ainete lisamise järjekord, segamise kestvus, protsessi toimumise temperatuur);
4) tööeeskiri protsessisiseseks kontrollimiseks ning hälvete lubatud piirid;
5) vajadusel hulgitoote säilitamise tingimused, kaasa arvatud nõuded anumatele ja nende märgistamisele ning säilitamise eritingimustele;
6) ettevaatusabinõud.
(5) Iga ravimi, pakendis oleva koguse ja pakendi tüübi kohta peab olema kinnitatud pakendamiseeskiri.
(6) Pakendamiseeskirjas peavad olema järgmised andmed või viited nende kohta:
2) ravimvormi kirjeldus ja asjakohasuse korral ka toimeaine sisaldus;
3) ravimi kogus pakendis (ühikute arv, maht või kaal lõpp-pakendis);
4) kindla suurusega partii jaoks vajalikud pakkematerjalid, nende kogused, suurused ja tüübid ning eristamist võimaldavad koodid, mis seonduvad iga pakkematerjali kvaliteedinõuetega;
5) trükitud pakkematerjali kasutamisel materjali näidis või selle koopia ning näidatud peab olema koht, kuhu märgitakse partii number ja viimane kõlblikkusaeg;
6) ettevaatusabinõud, kaasa arvatud võõrmaterjalide puudumise kontroll pakendamiskohas ja -liinil;
7) pakendamisoperatsioonide, kaasa arvatud oluliste lisatoimingute kirjeldus, kasutatavad seadmed;
8) tööeeskiri protsessisiseseks kontrollimiseks ja proovide võtmiseks ning hälvete lubatud piirid.
(7) Lõike 6 punktis 5 nimetatud partii number koosneb numbrite või tähtede kombinatsioonist ning eristab ühte partiid teistest partiidest.
§ 22. Partii tootmisprotokoll
(1) Iga toodetud partii kohta peab olema partii tootmisprotokoll.
(2) Partii tootmisprotokoll peab põhinema kinnitatud tootmisvalemil ning tootmiseeskirjadel. Partii tootmisprotokolli koostamisel tuleb vältida kirjavigu. Protokollile peab olema märgitud toodetud partii number.
(3) Enne protsessi alustamist tuleb protokollis märkida, et seadmetes ja töökohal ei ole eelmise protsessi tooteid, mittevajalikke dokumente ja materjale ning et seadmed on puhastatud ja tööks valmis.
(4) Protsessi vältel tuleb iga toimingu kohta selle tegemise ajal märkida järgmised andmed:
2) protsessi alustamise, oluliste vaheetappide toimumise ning protsessi lõpetamise kuupäevad ja kellaajad;
3) iga etapi eest vastutava töötaja nimi;
4) olulistes etappides osalenud operaatorite allkirjad ja asjakohasel juhul (näiteks kaalumisel) ka toimingu kontrollija allkiri;
5) lähtematerjalide partiide numbrid või analüütilise kontrolli numbrid või mõlemad, lähtematerjalide väljakaalutud kogused, kaasa arvatud lisatud taaskasutatavate või ümbertöödeldud materjalide partiide numbrid ja kogused;
6) tootmisoperatsioonid või toimingud ja kasutatud põhilised seadmed;
7) protsessisisesed kontrollimised, kontrollijate allkirjad, saadud tulemused;
8) erinevatel etappidel saadud toodete kogused ja valmistoote kogus;
9) probleemide üksikasjalik kirjeldus, kõrvalekallete korral tootmisvalemi ja -eeskirja nõuetest allkirjastatud kinnitus kõrvalekalde vastuvõetavuse kohta.
(5) Protsessi lõpetamisel kinnitab protsessi eest vastutav töötaja protokolli allkirja ja kuupäevaga.
§ 23. Partii pakendamisprotokoll
(1) Iga partii või partii osa (alapartii) pakendamise kohta peab koostama partii pakendamisprotokolli.
(2) Protokoll peab põhinema pakendamiseeskirjadel. Selle koostamisel tuleb vältida kirjavigu. Protokollil peab olema partii number, pakendatava hulgitoote kogus, valmistoote partii number ning planeeritav kogus.
(3) Enne pakendamise alustamist tuleb protokollis märkida, et seadmetes ja töökohal ei ole eelmise protsessi tooteid, mittevajalikke dokumente ja materjale ning et seadmed on puhastatud ja tööks valmis.
(4) Pakendamise vältel tuleb iga toimingu kohta selle tegemise ajal märkida järgmised andmed:
2) pakendamisoperatsioonide kuupäev(ad) ja kellaaeg(-ajad);
3) pakendamisoperatsiooni eest vastutava töötaja nimi;
4) olulistes etappides osalenud operaatorite allkirjad;
5) pakendamiseeskirjadele vastavuse kontrollimise fikseerimine, kaasa arvatud protsessisisese kontrollimise tulemused;
6) üksikasjad pakendamisoperatsioonide kohta, kaasa arvatud kasutatud seadmed ja pakendamisliinid;
7) võimalusel trükitud pakkematerjali näidised, millel on partii number, viimane kõlblikkusaeg ja muu ületrükk;
8) probleemide üksikasjalik kirjeldus ning kõrvalekallete korral tootmisvalemi ja pakendamiseeskirja nõuetest allkirjastatud kinnitus kõrvalekalde vastuvõetavuse kohta;
9) võrdleva koguselise arvestuse eesmärgil andmed välja antud, kasutatud, hävitatud või lattu tagastatud trükitud pakkematerjalide ning hulgitoote kogused ja eristamist võimaldavad koodid või identifitseerimisandmed ning valmistoodangu kogus.
(5) Lõike 4 punktis 9 nimetatud andmed võimaldavad võrrelda teoreetiliselt arvestatud koguseid ning praktiliselt toodetud või kasutatud materjalide koguseid, arvestades hälvete lubatud piire.
(6) Pakendamise lõpetamisel kinnitab pakendamise eest vastutav töötaja protokolli allkirja ja kuupäevaga.
§ 24. Protseduurireeglid ja protokollid
(1) Protseduurireeglid annavad juhised toimimiseks, näiteks puhastamiseks, riietumiseks, tootmiskeskkonna kontrollimiseks, proovide võtmiseks, testimiseks, seadmete käsitsemiseks.
(2) Lähtematerjalide, esmase ja trükitud pakkematerjali iga saadetise vastuvõtu kohta peavad olema kirjalikud protseduurireeglid. Vastuvõtt tuleb dokumenteerida.
(3) Vastuvõtudokumendis peavad olema järgmised andmed:
1) materjali nimetus saatedokumentidel ja pakendil;
2) materjali ettevõttesisene nimetus ja või kood (kui see erineb punktis 1 toodust);
3) vastuvõtu kuupäev;
4) tarnija nimi ja võimalusel ka tootja nimi;
5) tootja partii number või muu viitav number;
6) üldkogus ja pakendite arv;
7) ettevõttes pärast vastuvõttu antud partii number;
8) märkused (näiteks pakendite seisukord).
(4) Lähtematerjalide, pakke- ja muude materjalide ettevõttesisese märgistamise, karantiinis hoidmise ja säilitamise kohta peavad olema asjakohased kirjalikud protseduurireeglid.
(5) Proovide võtmise kohta peavad olema kirjalikud protseduurireeglid, milles määratakse töötajad, kes võivad proove võtta, kasutatavad meetodid ja seadmed, võetavad kogused ning materjalide saastumist või kvaliteedi muutumist vältivad ettevaatusabinõud.
(6) Materjalide ja toodete testimiseks erinevatel tootmisetappidel peavad olema kirjalikud protseduurireeglid, milles kirjeldatakse kasutatavaid meetodeid ning seadmeid. Testimised tuleb protokollida.
§ 25. Teised dokumendid
(1) Materjalide ja toodete vabastamise ning väljaprakeerimise kohta peavad olema kirjalikud protseduurireeglid.
(2) Iga partii väljastamise dokumentatsioon peab võimaldama toodangu tagasikutsumist. Väljastamise dokumentatsioon peab ühtlasi vastama ravimite hulgimüüki käsitlevates õigusaktides sätestatud korrale.
(3) Kirjalikud protseduurireeglid peavad olema järgmiste valdkondade kohta:
1) valideerimine;
2) seadmete kokkupanek ja kalibreerimine;
3) hooldus ja puhastus;
4) personali koolitus;
5) töötajate riietus ja hügieen;
6) tootmiskeskkonna kontrollimine;
7) kahjurite tõrje;
8) esitatud kaebuste käsitlemine;
9) tagasikutsumine;
10) tagastamine (võimaliku kvaliteedidefektiga ravimi tagasisaatmine tootjale või turustajale).
(4) Asjakohased toimingud või otsused tuleb dokumenteerida.
(5) Tootmises ja testimises kasutatavate põhiliste seadmete käsitsemise kohta peavad olema selged tööeeskirjad.
(6) Põhiliste või kvaliteeti otseselt mõjutavate ja kvaliteedi hindamiseks kasutatavate seadmete kohta peavad olema sisse seatud kaardid, millel dokumenteeritakse valideerimised, kalibreerimised, hooldused, puhastused, remondid jms. Iga toimingu kohta tuleb märkida kuupäev ning andmed töö tegija kohta.
(7) Kaardil tuleb ajalises järjekorras registreerida nimetatud seadmete kasutamine ning kasutamise koht.
5. jagu Tootmine
§ 26. Põhinõuded
(1) Tootmisoperatsioonid peavad vastama arusaadavatele, kindlaksmääratud protseduurireeglitele ning järgima heade tootmistavade nõudeid, et saavutada ravimite nõutav kvaliteet ning kooskõla tootmise tegevusloa ja müügiloaga seonduvate dokumentidega.
(2) Tootmis- ja tootmisjärelevalve personal peab olema asjatundlik.
(3) Materjalide ja ravimite käsitsemine, näiteks vastuvõtt ja karantiinis hoidmine, proovide võtmine, säilitamine, märgistamine, väljajagamine, töötlemine, pakendamine ja turustamine peab toimuma kirjalike protseduurireeglite või tööeeskirjade kohaselt ning tuleb vajadusel protokollida.
(4) Kõiki sissetulevaid materjale tuleb kontrollida, et veenduda saadetise vastavuses tellimusele. Vajadusel tuleb pakendid puhastada. Iga pakend tuleb märgistada ettenähtud andmetega.
(5) Pakendite kahjustused ning teised materjali kvaliteeti ebasoodsalt mõjutavad tegurid tuleb protokollida, teatada neist kvaliteedikontrolli osakonnale ning korraldada uurimine.
(6) Sissetulevad materjalid ja valmistooted peab kohe pärast vastuvõttu või tootmist paigutama füüsiliselt või administratiivselt karantiini, kuni nad vabastatakse kasutamiseks või väljastamiseks.
(7) Ostetud vahe- ja hulgitooteid tuleb vastuvõtul käsitseda nagu lähtematerjale.
(8) Kõiki materjale ja ravimeid tuleb säilitada sobivatel, ettevõtte poolt kehtestatud tingimustel süstematiseeritult ja korrapäraselt, et võimaldada partiide eristamist ning laoringlust.
(9) Vajadusel tuleb kontrollida tootmisel saadud koguseid ning teha võrdlev koguseline arvestus, et kinnitada, et hälbed ei ületa lubatud piire.
(10) Erinevate ravimite tootmisoperatsioonid ei või samas ruumis toimuda samaaegselt või järjestikku, kui ei ole välistatud äravahetamine või ristsaastumine.
(11) Igal tootmisetapil peavad ravimid ja materjalid olema kaitstud saastumise eest (näiteks mikroorganismidega).
(12) Kuivade materjalide või ravimitega töötamisel peab rakendama erilisi ettevaatusabinõusid tolmu tekkimise ning levimise vältimiseks. Eelkõige kehtib see väga tugevatoimeliste või sensibiliseerivate materjalide käsitsemise kohta.
(13) Kogu tootmisprotsessi vältel peavad kõik materjalid, hulgitoodete anumad, põhilised seadmed ning asjakohasel juhul ka ruumid olema märgistatud või muul viisil identifitseeritavad käsitsetava materjali või toote nime, partii numbri ning asjakohasel juhul toimeaine sisalduse alusel. Asjakohasel juhul tuleb lisada viide tootmisetapi kohta.
(14) Anumatele, seadmetele või ruumidele kinnitatavad sildid peavad olema arusaadavad, üheselt mõistetavad ning ettevõttesiseselt kokkulepitud formaadis. Lisaks tähtedele võib siltidel selguse mõttes kasutada kindla staatuse (näiteks karantiinis, vastuvõetud, tagasilükatud, puhas) iseloomustamiseks erinevaid värve.
(15) Materjalide ja ravimite teisaldusseadmete, sealhulgas torude ühenduskohti peab kontrollima.
(16) Võimalusel tuleb vältida kõrvalekaldeid tööeeskirjade nõuetest või protseduurireeglitest. Kõrvalekalde esinemisel peab asjatundlik töötaja kirjalikult kinnitama selle vastuvõetavust. Asjakohasel juhul peab kinnitamises osalema kvaliteedikontrolli osakond.
(17) Juurdepääs tootmisruumidele võib olla ainult selleks määratud töötajatel.
(18) Üldjuhul ei või ravimite tootmiseks ettenähtud ruume ja seadmeid kasutada mittemeditsiiniliste toodete tootmiseks.
§ 27. Ristsaastumise vältimine tootmises
(1) Lähtematerjalid või tooted ei tohi saastuda teiste materjalide või toodetega. Saastuse esinemise vältimine on eriti oluline süstitavate ning suurte annustena või pikaajaliselt manustatavate ravimite tootmisel.
(2) Ristsaastumist tuleb vältida järgmiste või neile analoogsete sobivate tehniliste või organisatoorsete meetmetega:
1) tootmine eraldatud kohas (nõutav näiteks penitsilliinide, elusate vaktsiinide, elusaid baktereid sisaldavate preparaatide ning muude bioloogiliste preparaatide korral) või erineval ajal, kui järgneb sobiv puhastus;
2) sobivad lüüsid ning õhu väljatõmme;
3) töötlemata või ebapiisavalt töödeldud õhu retsirkulatsioonist või taaskasutamisest põhjustatava ristsaastumise võimaluse muutmine minimaalseks;
4) tööriietuse kasutamine ja hoidmine tsoonisiseselt;
5) tuntud efektiivsusega protseduurid puhastamiseks ja saastuse eemaldamiseks;
6) nn suletud süsteemide kasutamine tootmises;
7) jääkainete testimine ning puhastatud staatust tähistavate siltide kasutamine seadmetel.
(3) Ristsaastumise vältimise meetmeid ja nende efektiivsust tuleb perioodiliselt kontrollida kehtestatud protseduurireeglite kohaselt.
§ 28. Valideerimine
(1) Valideerimine peab toetama häid tootmistavasid. Valideerimisuuringuid peab tegema kindlaksmääratud protseduurireeglite kohaselt. Tulemused ning järeldused tuleb protokollida.
(2) Uue tootmisvalemi või valmistamismeetodi kasutuselevõtmisel peab tõestama selle sobivust pidevaks tootmiseks. Tuleb kindlaks teha, et teatud protsess koos kasutatavate materjalide ja seadmetega tagab jätkuvalt nõutavale kvaliteedile vastava ravimi tootmise.
(3) Olulised muudatused tootmisprotsessis, sealhulgas muudatused seadmetes või materjalides, mis võivad mõjutada ravimi kvaliteeti või protsessi korratavust, peavad olema valideeritud.
(4) Protsesse ja protseduure peab perioodiliselt revalideerima, et tõestada planeeritud eesmärkide saavutamist.
§ 29. Lähtematerjalid
(1) Lähtematerjalide ostmises osalevatel töötajatel peab olema üksikasjalik ja põhjalik informatsioon tarnijate kohta.
(2) Lähtematerjale võib osta ainult kinnitatud ja asjakohases tooteeristuses nimetatud tarnijatelt ning võimalusel otse valmistajalt. Tarnijat tuleb teavitada tootja poolt lähtematerjalidele kehtestatud kvaliteedinõuetest, lähtematerjalide tootmise ja kontrollimise asjaoludest, sealhulgas käitlemise, märgistamise ja pakendamise nõuetest ning esinenud kaebustest ja väljaprakeerimistest.
(3) Igal saadetisel peab kontrollima pakendite terviklikkust ja suletust ning tarnija etikettide vastavust saatelehele.
(4) Kui ühes saadetises on mitu partiid, peab iga partiid proovide võtmisel, testimisel ja vabastamisel käsitlema eraldiseisvana.
(5) Säilitamisel peavad lähtematerjalid olema sobivalt märgistatud.
(6) Lähtematerjalide märgistamise etiketil peavad olema vähemalt järgmised andmed:
1) materjali kindlaksmääratud nimetus ning asjakohasuse korral ettevõttesisene kood;
2) vastuvõtul antud partii number;
3) asjakohasuse korral viide staatusele (näiteks karantiinis, testimisel, vabastatud, väljaprakeeritud);
4) asjakohasel juhul viimane kõlblikkusaeg või maksimaalne säilitamise aeg enne järgmist testimist.
(7) Kui säilitamine on täielikult korraldatud arvutisüsteemiga, võib lõikes 6 loetletud andmed etiketil esitada numbrikombinatsioonina või muul sobival lähtematerjali identifitseerimist võimaldaval kujul.
(8) Sobivad protseduurid või meetmed peavad tagama lähtematerjali iga pakendi sisu identsuse. Hulgipakendid, millest on võetud proove, peavad olema eristatavad.
(9) Kasutada võib ainult kvaliteedikontrolli osakonna poolt vabastatud lähtematerjale, mis on kõlblikkusaja piirides.
(10) Lähtematerjale võivad välja jagada ainult selleks määratud töötajad kirjalike protseduurireeglite kohaselt, et tagada, et õigeid lähtematerjale täpselt kaalutakse või mõõdetakse puhastesse ja õigesti märgistatud anumatesse.
(11) Igat väljajagatavat materjali ja selle kaalu või mahtu tuleb sõltumatult kontrollida. Kontrollimised tuleb dokumenteerida.
(12) Partii jaoks väljajagatud materjale peab hoidma üheskoos ning sellisena selgelt märgistama.
§ 30. Vahe- ja hulgitoodete käsitsemine
(1) Enne tootmisprotsessi alustamist tuleb kindlaks teha, et tootmiskoht ja seadmed on puhtad ning seal ei ole mittevajalikke lähtematerjale, tooteid, toote jääke või dokumente.
(2) Vahe- ja hulgitooteid tuleb hoida sobivates tingimustes.
(3) Kvaliteeti otseselt mõjutavad protsessid peavad olema valideeritud.
(4) Läbi tuleb viia vajalikud protsessisisesed kontrollimised ja tootmiskeskkonna kontrollimised ning need protokollida.
(5) Olulised kõrvalekalded teoreetiliselt arvestatud kogusest tuleb protokollida ning korraldada uurimine.
§ 31. Pakkematerjalide käsitsemine
(1) Esmase ja trükitud pakkematerjali ostmisele, käsitsemisele ja kontrollimisele peab pöörama samasugust tähelepanu nagu lähtematerjalide korral.
(2) Trükitud materjale tuleb säilitada sobivates tingimustes, võimaldades neile juurdepääsu ainult selleks määratud töötajatele. Leht- ja muid lahtiseid trükitud materjale tuleb säilitada ja transportida eraldi, suletud konteinerites, et vältida äravahetamist. Pakkematerjale võivad välja jagada ainult selleks määratud töötajad, järgides kirjalikke ja kinnitatud protseduurireegleid.
(3) Igale trükitud või esmase pakkematerjali saadetisele või partiile tuleb anda eristav number või identifitseerimist võimaldav tähis.
(4) Aegunud või kasutuselt kõrvaldatud esmane või trükitud pakkematerjal tuleb hävitada. Hävitamine tuleb protokollida.
§ 32. Pakendamisoperatsioonid
(1) Pakendamisoperatsioonide planeerimisel peab tagama, et ristsaastumise, äravahetamise või vale asendamise oht oleks minimaalne. Erinevaid ravimeid ei tohi pakendada lähestikku, kui puudub eraldatus.
(2) Enne pakendamisprotsessi alustamist tuleb kindlaks teha, et töökoht, pakendamisliinid, trükkimis- ja muud seadmed on puhtad ning seal ei ole eelneva protsessi tooteid, materjale või dokumente, mis ei ole protsessi jaoks vajalikud. Võõrmaterjalide puudumise kontrollimiseks peab olema koostatud sobiv kontroll-leht.
(3) Iga pakendamistöökoha või -liini juures peab olema nähtaval käsitsetava ravimi nimi ja partii number.
(4) Pakendamistsooni kohaletoimetamisel peab kontrollima kõikide kasutatavate ravimite ja pakkematerjalide koguseid, identsust ja vastavust pakendamiseeskirjale.
(5) Pakendid peavad enne täitmist olema puhtad. Vältima peab saastust, näiteks klaasi ja metalli tükke, ning saastuse esinemisel tuleb see eemaldada.
(6) Täitmisele ja sulgemisele peab üldjuhul võimalikult kiiresti järgnema märgistamine. Vastasel korral tuleb rakendada sobivaid, protseduurireeglitega kindlaks määratud meetmeid, et vältida äravahetamist või valesti märgistamist.
(7) Trükkimisoperatsioonid (näiteks koodide, viimaste kõlblikkusaegade trükkimine), mis toimuvad eraldi või pakendamise käigus, peavad olema kontrollitud ning protokollitud. Käsitsi trükkimist peab regulaarselt kontrollima.
(8) Erilist tähelepanu tuleb pöörata lehtetikettidele ning juhtudele, kus ületrükkimine toimub pakendamisliinist eemal. Üldjuhul tuleb eelistada rulletikette, kuna nende korral on äravahetamise võimalus väiksem.
(9) Elektrooniliste koodilugejate, etikettide loendajate või muude sama tüüpi seadmete töökorrasolek peab olema kontrollitud.
(10) Trükitud või sissepressitud informatsioon pakkematerjalidel peab olema eristatav, püsiv ning kustutuskindel.
(11) Pakendamise käigus peab liinil kontrollima vähemalt järgmist:
1) pakendite üldist välimust;
2) pakendite täituvust;
3) ravimite ja pakkematerjalide õigsust;
4) ületrüki õigsust;
5) kontrolliseadmete töökorrasolekut liinil.
(12) Pakendamisliinilt võetud proove ei tohi pakendamiskohale tagasi tuua.
(13) Tavalisest erinevat toimingut läbinud ravimeid võib tootmisse tagasi tuua pärast täiendavat kontrollimist ja uurimist ning kinnituse saamist selleks määratud töötajalt. Kirjeldatud toimingud tuleb üksikasjalikult protokollida.
(14) Iga olulist või tavalisest erinevat lahknevust võrdlevas koguselises arvestuses hulgitoote ja trükitud pakkematerjali koguse ning pakendamisel saadud ühikute arvu vahel peab enne vabastamist uurima ning leidma rahuldava selgituse.
(15) Pakendamisoperatsiooni lõpetamisel tuleb partii koodiga märgistatud kasutamata pakkematerjalid hävitada ning hävitamine protokollida. Partii koodiga märgistamata trükitud pakkematerjalide tagastamine lattu peab toimuma kirjalike protseduurireeglite kohaselt.
(16) Turvaelemente võib osaliselt või täielikult eemaldada või katta ainult järgmistel tingimustel:
1) eelnevalt kontrollitakse, et ravim on ehtne ja seda ei ole rikutud;
2) turvaelemendid asendatakse võrdväärsete uute elementidega. Turvaelemendid loetakse võrdväärseteks, kui need võimaldavad teha sama tõhusalt kindlaks ravimi ehtsust ja identsust, tõendada ravimi rikkumist ning vastavad Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/83/EÜ artikli 54a lõikes 2 osutatud eeskirjadele.
§ 33. Valmistoodete käsitsemine
(1) Valmistooteid tuleb hoida karantiinis kuni nende vabastamiseni ettevõtte poolt kehtestatud tingimustel.
(2) Pärast vabastamist tuleb valmistooteid säilitada väljastuslaos ettevõtte poolt kehtestatud tingimustel.
§ 34. Väljaprakeeritud, taaskasutatavate ja tagastatud materjalide käsitsemine
(1) Väljaprakeeritud materjalid ja tooted tuleb asjakohaselt ja selgelt märgistada ning säilitada eraldi, piiratud juurdepääsuga kohas. Need tuleb tagastada tarnijale, või kui see on asjakohane, ümber töödelda või hävitada. Valitud toimingu peab kinnitama ning protokollima selleks määratud töötaja.
(2) Väljaprakeeritud tooteid võib ümber töödelda ainult erandkorras. Ümbertöötlemine on lubatav, kui see ei mõjutata valmistoote kvaliteeti, toode vastab kvaliteedinõuetele, operatsioon toimub kindlaksmääratud ja kinnitatud protseduurireeglite kohaselt ning eelnevalt on hinnatud võimalikke ohte. Ümbertöötlemine tuleb protokollida.
(3) Varem toodetud, nõutud kvaliteedile vastavate partiide või nende osade taaskasutamine sama ravimi teises partiis kindlaksmääratud tootmisetapil peab olema eelnevalt heaks kiidetud. Taaskasutamine peab toimuma kindlaksmääratud protseduurireeglite kohaselt pärast võimalike ohtude hindamist, arvestades sealjuures võimalikku mõju kõlblikkusajale. Taaskasutamine tuleb protokollida.
(4) Kvaliteedikontrolli osakond peab kaaluma vajadust täiendavalt testida ümbertöödeldud või taaskasutatud materjali sisaldavat valmistoodet.
(5) Turult tagastatud ja ettevõtte kontrolli alt väljunud ravimid tuleb hävitada, välja arvatud juhul, kui ollakse kindlad, et nende kvaliteet on rahuldav. Nimetatud ravimeid võib uuesti müüa, ümbermärgistada või järgnevates partiides taaskasutada ainult pärast seda, kui kvaliteedikontrolli osakond on ohutegureid arvestades andnud toimingule hinnangu kirjalike protseduurireeglite kohaselt. Hinnangu andmisel peab arvestama ravimi omadusi, staatust, eelnevaid toiminguid, vajalikke eritingimusi säilitamisel ning väljastamisest möödunud ajavahemikku. Kui kaheldakse ravimi kvaliteedis, ei tohi seda uuesti väljastada või kasutada, isegi kui on võimalik toimeaine keemiline ümbertöötlemine toimeaine regenereerimiseks. Valitud toiming tuleb asjakohaselt protokollida.
6. jagu Kvaliteedi kontrollimine
§ 35. Põhinõuded
(1) Ettevõttes peab olema kvaliteedikontrolli osakond. Osakond peab olema sõltumatu teistest osakondadest ning seda peab juhtima sobiva kvalifikatsiooni ja kogemustega töötaja, kellel on kasutada üks või mitu kontrollilaborit. Kvaliteedi kontrollimise efektiivsuse ja usaldusväärsuse tagamiseks peab olema piisavalt ressursse.
(2) Kvaliteedikontrolli osakond tegeleb proovide võtmise, kvaliteedinõuete ja testimisega, samuti organisatoorsete küsimuste, dokumentatsiooni ja vabastamise protseduuridega.
(3) Kvaliteedikontrolli osakond peab korraldama kõikide vajalike ja asjakohaste testide tegemise ning tagama, et materjale ei vabastata kasutamiseks ega ravimeid turustamiseks enne, kui on otsustatud, et nende kvaliteet on rahuldav.
(4) Kvaliteedi kontrollimine ei piirdu laboratoorsete testimistega, vaid osakond peab osalema kõikide ravimite kvaliteediga seonduvate otsuste vastuvõtmises.
(5) Kvaliteedikontrolli osakonna juhi põhikohustused on loetletud käesoleva peatüki 2. jaos.
(6) Kvaliteedikontrolli osakonna ülesanneteks on lisaks §-s 9 nimetatule ka järgmised ja teised analoogsed kohustused: kvaliteedi kontrollimise protseduurireeglite väljatöötamine, valideerimine ning rakendamine, materjalide ja toodete võrdlusnäidiste hoidmine, materjalide ja toodete pakendite õige märgistamise tagamine, ravimite säilivuse pideva jälgimise tagamine, ravimite kvaliteediga seonduvate kaebuste uurimises osalemine jne. Kõik nimetatud toimingud peavad toimuma kirjalike protseduurireeglite kohaselt ning vajadusel tuleb need protokollida.
(7) Valmistoote hindamisel tuleb arvestada kõiki asjakohaseid tegureid, sealhulgas tootmistingimusi, protsessisisese kontrollimise tulemusi, tootmise (kaasa arvatud pakendamise) dokumentatsiooni, valmistoote vastavust kvaliteedinõuetele ning lõpp-pakendi ülevaatust.
(8) Kvaliteedikontrolli osakonna töötajatel peab proovide võtmiseks ja asjakohaste uurimiste tegemiseks olema juurdepääs tootmistsooni.
§ 36. Head laboritavad kvaliteedi kontrollimises
(1) Kontrollilabori ruumid ja seadmed peavad vastama käesoleva peatüki 3. jao üldnõuetele ning kontrollitsooni erinõuetele.
(2) Labori personal, ruumid ja seadmed peavad vastama tootmisoperatsioonide omadustest ja ulatusest tulenevatele ülesannetele.
(3) Erijuhtudel võib kasutada ettevõtteväliseid laboreid kooskõlas käesoleva peatüki 7. jaos täpsustatud nõuetega. Nimetatud tegevus peab olema dokumenteeritud kvaliteedi kontrollimise protokollides.
(4) Labori dokumentatsioon peab vastama käesoleva peatüki 4. jao nõuetele.
(5) Kvaliteedikontrolli osakonnale peavad olema hõlpsasti kättesaadavad järgmised dokumendid:
1) kvaliteedinõuded;
2) proovide võtmise protseduurireeglid;
3) testimise protseduurireeglid ja protokollid (sealhulgas analüüsiprotokollid ja laboripäevikud);
4) analüüsi aruanded või sertifikaadid;
5) vajadusel tootmiskeskkonna kontrollimise andmestik;
6) asjakohasuse korral testimismeetodite valideerimise protokollid;
7) analüüsiaparatuuri kalibreerimise ja hoolduse protseduurireeglid ning protokollid.
(6) Partii protokolliga seonduvaid kvaliteedi kontrollimise dokumente tuleb säilitada vähemalt viis aastat partii vabastamisest, ja kui partii kõlblikkusaeg on pikem kui viis aastat, siis üks aasta partii viimasest kõlblikkusajast.
(7) Mõningaid andmeid (näiteks analüütiliste testide tulemusi, tootmisel saadud koguseid, tootmiskeskkonna kontrollimise andmeid) on soovitatav säilitada viisil, mis võimaldab hinnata kvaliteedi suundumust.
(8) Lisaks partii protokolli osaks olevale informatsioonile tuleb hõlpsasti kättesaadavalt säilitada ka teisi algandmeid nagu näiteks laboripäevikuid ja analüüsiprotokolle.
(9) Proovide võtmisel tuleb järgida kirjalikke ja kinnitatud protseduurireegleid, milles määratakse:
1) proovide võtmise meetod;
2) kasutatavad vahendid;
3) võetava proovi suurus;
4) vajadusel tööeeskiri proovi osadeks jagamiseks;
5) proovi säilitamiseks kasutatava anuma tüüp ja anumale esitatavad nõuded;
6) tööeeskiri nende pakendite identifitseerimiseks, millest proov on võetud;
7) ettevaatusabinõud proovi võtmisel, eriti steriilsete või ohtlike materjalide korral;
8) säilitamistingimused;
9) tööeeskiri proovi võtmise vahendite puhastamiseks ja säilitamiseks.
(10) Võrdlusnäidised peavad iseloomustama materjali või partiid, millest nad on võetud. Mõnede protsessi osade täpsema jälgimise eesmärgil võib proove võtta ka muul eesmärgil (näiteks protsessi alguses või lõpus).
(11) Proovi võtmise anumad tuleb märgistada järgmiste andmetega: anuma sisu, partii number, proovi võtmise kuupäev, pakendid, millest proovid võeti.
(12) Valmistoote partii võrdlusnäidiseid tuleb hoida, kuni on möödunud üks aasta viimasest kõlblikkusajast.
(13) Valmistooteid tuleb üldjuhul hoida lõpp-pakendis, ettenähtud säilitamistingimustel.
(14) Lähtematerjalide proove (välja arvatud proovid lahustitest, gaasidest ja veest) tuleb hoida vähemalt seni, kuni on möödunud kaks aastat ravimi vabastamisest, kui seda võimaldab lähtematerjali säilivus. Säilitamise aeg võib olla lühem, kui tooteeristuses nimetatud säilivusaeg on lühem või kui säilitamise aeg on kooskõlastatud Ravimiametiga.
(15) Materjalide ja toodete võrdlusnäidiseid peab olema piisavas koguses, et võimaldada vähemalt ühte täielikku uuringut.
(16) Analüüsimeetodid peavad olema valideeritud. Kõik müügiloaga seonduvates dokumentides kirjeldatud testid tuleb teha kinnitatud meetodite kohaselt.
(17) Saadud tulemused tuleb protokollida. Tuleb kontrollida, et tulemused ei oleks üksteisega vastuolus. Arvutuste õigsust tuleb kontrollida.
(18) Testid tuleb protokollida. Protokollis peavad olema vähemalt järgmised andmed:
1) materjali või toote nimetus ning ravimvorm (kui viimane on asjakohane);
2) partii number ning tootja ja tarnija nimi (kui viimane on asjakohane);
3) viited kvaliteedinõuetele ja testimise protseduurireeglitele;
4) testi tulemused, sealhulgas tähelepanekud ja arvutused; viited analüüsisertifikaatidele;
5) testimiste kuupäev(ad);
6) testijate allkirjad;
7) testimist kontrollinud töötajate allkirjad ning arvutused (kui need on asjakohased);
8) vabastamise või väljaprakeerimise või muu staatuse kinnitus, kinnitajaks määratud vastutava töötaja allkiri ja kuupäev.
(19) Kõik protsessisisesed, sealhulgas tootmistsoonis tootmisosakonna töötajate poolt tehtavad kontrollimised peavad järgima kvaliteedikontrolli osakonnas kinnitatud meetodeid. Tulemused tuleb protokollida.
(20) Erilist tähelepanu tuleb pöörata reaktiivide, mõõtenõude, mõõtelahuste, standardite ja toitekeskkondade kvaliteedile. Neid tuleb valmistada kehtivate kirjalike protseduurireeglite kohaselt.
(21) Pikemaajaliseks kasutamiseks mõeldud reaktiivid tuleb märgistada valmistamise kuupäeva ning valmistaja allkirjaga. Ebastabiilsed reaktiivid ja toitekeskkonnad peavad olema märgistatud viimase kõlblikkusaja ja säilitamise erinõuetega. Mõõtelahustel peab lisaks olema märgitud viimase standardiseerimise kuupäev ning viimati määratud ümberarvutus.
(22) Vajadusel tuleb pakendile märkida testimise jaoks kasutatavate ainete (näiteks reaktiivide ja standardite) vastuvõtu kuupäev. Järgima peab säilitamise ja kasutamise eeskirju. Reaktiivide vastuvõtul või enne kasutamist võib vajalik olla samastamistest või muud testid.
(23) Materjalide või toodete testimisel kasutatavad loomad tuleb vajadusel paigutada eelnevalt karantiini. Neid tuleb hooldada ja kontrollida viisil, mis tagab nende sobivuse eesmärgipäraseks kasutamiseks. Loomad tuleb identifitseerida. Loomade kasutamine tuleb protokollida.
7. jagu Tellimustööd tootmiseks ja analüüsimiseks
§ 37. Põhinõuded
(1) Tellimustööna tehtav tootmine ja analüüsimine peavad olema täpselt kindlaks määratud, kokku lepitud ning kontrollitud, et vältida arusaamatusi, mille tulemusena võib toode või töö osutuda mittekvaliteetseks.
(2) Töö tellija ja tellimuse täitja vahel peab olema sõlmitud kirjalik leping, mis määrab selgelt kindlaks mõlema poole kohustused. Leping peab selgelt kehtestama korra, mille järgi igat ravimi partiid müügiks vabastav pädev isik täidab oma kohustust.
(3) Ettevõttevälist tootmist ja kontrollimist võib korraldada Ravimiameti loal.
(4) Tellimustööna korraldatud tootmise ja analüüsimise kohta peab olema kirjalik leping ning sellega seonduvad tehnilised kokkulepped.
(5) Tootmise ja analüüsimise korraldus, kaasa arvatud planeeritavad tehnilised või muud muudatused peavad olema kooskõlas asjaomase ravimi müügiloaga seonduvate dokumentidega.
§ 38. Töö tellija
(1) Tellija vastutab selle eest, et hinnataks täitja asjatundlikkust tellitud töö tegemiseks ning et lepingu nõuetega tagataks käesolevas eeskirjas kirjeldatud heade tootmistavade nõuete järgimine.
(2) Tellija peab andma täitjale kõik vajalikud andmed, et lepingus kindlaks määratud toiminguid saaks teostada müügiloaga seonduvate dokumentide ja õigusaktide nõuete kohaselt. Tellija peab kindlaks tegema, et täitja on teadlik toote või tööga seonduvatest asjaoludest, mis võiksid ohustada ruume, seadmeid, personali, teisi materjale või teisi tooteid.
(3) Tellija peab kindlaks tegema, et kõik täitja poolt kohale toimetatud tooted ja materjalid vastavad kvaliteedinõuetele või et tooted on vabastanud pädev isik.
§ 39. Tellimuse täitja
(1) Täitjal peavad tellitud tööks olema sobivad ruumid, seadmed, teadmised ja kogemused ning asjatundlik personal. Täitjal peab ravimite tootmiseks olema tootmise tegevusluba.
(2) Täitja peab kindlaks tegema, et kõik talle kohale toimetatud tooted või materjalid sobivad eesmärgipäraseks kasutamiseks.
(3) Täitja ei tohi kolmandale poolele edasi anda tööd, mis on lepinguga talle usaldatud, kui tellija ei ole edasiandmist hinnanud ja heaks kiitnud. Tellija ja kolmanda poole vaheline töökorraldus peab tagama, et andmed tootmise ja analüüsimise kohta oleksid kättesaadavad samamoodi nagu täitja ja tellija vahel.
(4) Täitja tegevus ei tohi ohustada tellijale valmistatud või analüüsitud toodete kvaliteeti.
§ 40. Leping
(1) Tellija ja täitja vahel tuleb sõlmida leping, mis määrab kindlaks nende vastutusalad tootmises ja kontrollimises. Lepingu tehnilise osa peavad koostama asjatundlikud inimesed, kellel on sobivad teadmised ravimite tehnoloogiast, analüüsist ja headest tootmistavadest. Tootmise ja analüüsimise korraldus peab olema poolte vahel kokku lepitud ning kooskõlas müügiloaga seonduvate dokumentidega.
(2) Leping peab täpsustama, kuidas partiid müügiks vabastav pädev isik teeb kindlaks, et iga partii on toodetud müügiloaga seonduvate dokumentide kohaselt ning et seda on kontrollitud.
(3) Leping peab selgelt kindlaks määrama, kes vastutab materjalide ostmise, testimise ja vabastamise eest, tootmise ja kvaliteedi kontrollimise, sealhulgas protsessisisese kontrollimise eest ning proovide võtmise ja analüüsimise eest. Analüüsimise leping peab kindlaks määrama, kas täitja võtab proove tootja ruumides või mitte.
(4) Tootmise, analüüsimise ja väljastamise andmeid ning võrdlusnäidiseid peab säilitama tellija või need peavad olema talle kättesaadavad. Kaebuste või oletatava defekti korral tehtava ravimi kvaliteedi hindamise protokollid peavad olema kättesaadavad tellijale ning need peavad olema kindlaks määratud tellija protseduurireeglites defektide ja tagasivõtmiste kohta.
(5) Leping peab lubama tellijale juurdepääsu täitja ruumidesse.
(6) Ravimiametil on õigus tellimuse täitjat kontrollida.
8. jagu Kaebused ja ravimite tagasikutsumine
§ 41. Põhinõuded
(1) Kõik kaebused ning muud andmed oletatavalt defektse ravimi kohta tuleb hoolikalt kirjalike protseduurireeglite kohaselt läbi vaadata.
(2) Ettevõttes peab olema kavandatud süsteem, mis toimiks igasugustes tingimustes ning võimaldaks efektiivselt ja vajadusel viivitamatult turult tagasi kutsuda defektseid või oletatavalt defektseid ravimeid.
(3) Tagasikutsumise esimeses etapis peatatakse ravimite väljastamine.
(4) Ravimi või selle partii turustamine tuleb keelustada ja ravim turult tagasi võtta näiteks järgmistel juhtudel:
1) ravim osutub tavapärasel kasutamisel ohtlikuks;
2) ravim ei avalda terapeutilist toimet;
3) ravimi kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis ei vasta märgistusele;
4) valmistoodet või koostisaineid ei ole kontrollitud, ei ole tehtud protsessisiseseid kontrollimisi või ei täideta tootmise tegevusloaga seonduvaid nõudeid;
5) pädev asutus annab asjakohase korralduse;
6) kui ilmnevad muud ravimi tagasikutsumist tingivad asjaolud.
(5) Igast defektist, mille esinemisel korraldatakse tagasikutsumine või turustamise, sealhulgas väljaveo piiramine, tuleb viivitamatult teatada Ravimiametile ja asjakohastel juhtudel pädevatele asutustele teistes riikides.
§ 42. Kaebused
(1) Kaebuste käsitsemiseks ja meetmete määramiseks peab olema määratud vastutav töötaja ning teda abistavad töötajad. Kui nimetatud töötajaks ei ole pädev isik, peab talle teatama igast kaebusest, uurimisest või tagasivõtmisest.
(2) Toimingute kohta peavad olema kirjalikud protseduurireeglid, mis arvestaksid ka tagasivõtmise vajadust ravimi võimaliku defekti kohta esitatud kaebuse korral.
(3) Iga kaebus ravimi defekti kohta tuleb koos algandmetega protokollida ning korraldada põhjalik uurimine. Üldjuhul peab selliste probleemide lahendamises osalema kvaliteedi kontrollimise eest vastutav töötaja.
(4) Kui partiis leitakse defekt või oletatakse selle esinemist, peab arvestama teiste partiide täiendava kontrollimise vajadust, et määrata kindlaks, kas ka nendes esineb defekt. Eelkõige tuleb uurida partiisid, mis võivad sisaldada ümbertöödeldud defektiga partiid.
(5) Kõik kaebuse kohta tehtud otsused ja rakendatud meetmed tuleb protokollida ning lisada viited asjaomase partii protokollidele.
(6) Kaebuste protokolle tuleb regulaarselt üle vaadata, et välja selgitada, kas esineb spetsiifilisi või korduvaid probleeme, mis nõuavad tähelepanu ja turustatavate ravimite võimalikku tagasikutsumist.
(7) Kui ettevõte kaalub toiminguid, mis järgneksid puudulikule tootmisele, ravimi riknemisele või teistele tõsistele kvaliteedi probleemidele, peab ta sellest teatama Ravimiametile.
§ 43. Tagasikutsumine
(1) Tagasikutsumiste korraldamiseks ja koordineerimiseks peab olema määratud vastutav töötaja ning piisav arv teda abistavaid töötajaid, kes käsitlevad sobiva kiirusega kõiki tagasikutsumise asjaolusid. Nimetatud vastutav töötaja peab üldjuhul olema sõltumatu müügi- ja turustamisfunktsioonidest. Kui nimetatud töötajaks ei ole pädev isik, peab talle teatama igast tagasikutsumise toimingust.
(2) Tagasikutsumisega seonduvate toimingute organiseerimiseks peavad olema kehtestatud kirjalikud protseduurireeglid, mida tuleb regulaarselt kontrollida ja vajadusel ajakohastada.
(3) Tagasikutsumise toiminguid peab olema võimalik algatada viivitamatult ning igal ajal.
(4) Kui ravimite tagasikutsumise põhjuseks on defekt või oletatav defekt, peab sellest viivitamatult teatama pädevatele asutustele kõikides maades, kuhu ravimid võivad olla väljastatud.
(5) Väljastamise andmestik peab olema hõlpsasti kättesaadav tagasikutsumise eest vastutavale töötajale (töötajatele) ning selles peab olema piisavalt andmeid hulgimüüjate ja ravimit otse ettevõttest saanud klientide kohta (aadressid, tööajal ja väljaspool tööaega kasutatavad telefoni- või faksinumbrid, väljastatud partiid ja kogused), sealhulgas nende kohta, kes tegelevad eksporditavate ravimite ja raviminäidistega.
(6) Tagasikutsutud ravimid tuleb identifitseerida ning säilitada eraldi, piirates juurdepääsu, kuni võetakse vastu otsus nende edasise käsitsemise kohta.
(7) Tagasikutsumise käik tuleb protokollida ning koostada lõpparuanne, esitades selles võrdleva koguselise arvestuse väljastatud ja tagastatud koguste kohta. Andmestik peab võimaldama ravimit identifitseerida, märkida tuleb tagasikutsumise põhjus ning otsus edasise toimimise kohta.
(8) Tagasikutsumise korralduse efektiivsust tuleb aeg-ajalt hinnata.
9. jagu Ettevõttesisene kontroll
§ 44. Põhinõuded
(1) Ettevõttes tuleb korraldada ettevõttesiseseid kontrollimisi, et pidevalt jälgida heade tootmistavade nõuete rakendamist ja järgimist ning et teha ettepanekuid vajalike korrigeerivate meetmete rakendamiseks.
(2) Eelnevalt koostatud programmi järgides tuleb teatud ajavahemike tagant vaadata üle töötajate koolitus, vastutusalad ja hügieeninõuete täitmine, ruumid, seadmed, dokumentatsioon, tootmine, kvaliteedi kontrollimine, ravimite väljastamine, kaebuste käsitsemine, tagasikutsumiste korraldus ning ettevõttesiseste kontrollimiste läbiviimine, et tõestada nende vastavust kvaliteedi tagamise nõuetele.
(3) Ettevõttesisest kontrollimist peavad tegema ettevõttes selleks määratud asjatundlikud töötajad sõltumatult ning üksikasjalikult. Soovitatav on kasutada väliseksperte sõltumatute auditite läbiviimiseks.
(4) Ettevõttesisesed kontrollimised tuleb dokumenteerida. Aruannetes peavad olema kõik kontrollimise käigus tehtud tähelepanekud ning vajadusel ettepanekud korrigeerivate meetmete rakendamiseks. Protokollida tuleb ka seisukohad edasiste toimingute kohta.
*Euroopa Parlamendi ja EL Nõukogu direktiiv 2001/82/EÜ veterinaarravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta (EÜT L 311, 28.11.2001, lk 1–6); Euroopa Parlamendi ja EL Nõukogu direktiiv 2001/83/EÜ inimtervishoius kasutatavate ravimite ühenduse eeskirjade kohta (EÜT L 311, 28.11.2001, lk 67–128); Euroopa Komisjoni direktiiv 2003/94/EÜ, millega kehtestatakse inimestele mõeldud ravimite ning inimestele mõeldud uuritavate ravimite hea tootmistava põhimõtted ja suunised (EÜT L 262, 14.16.2003, lk 22–26); Euroopa Komisjoni direktiiv 91/412/EMÜ, millega kehtestatakse veterinaarravimite hea tootmistava põhimõtted ja suunised (EÜT L 228, 17.08.1991, lk 70–73).
Lisa 1 Steriilsete ravimite tootmine
Lisa 2 Meditsiiniliste gaaside tootmine
Lisa 3 Taimsete ravimite tootmine
Lisa 4 Proovide võtmine lähtematerjalidest ja pakkematerjalidest
Lisa 5 Vedelike, kreemide ja salvide tootmine
Lisa 6 Arvutisüsteemid
Lisa 7 Mitteimmunoloogiliste veterinaarravimite tootmine
Lisa 8 Immunoloogiliste veterinaarravimite tootmine

References: § 4

§ 5

§ 6

§ 7

§ 8

§ 9

§ 10

§ 11

§ 12

§ 13

§ 14

§ 15

§ 16

§ 17

§ 18

§ 19

§ 20

§ 21

§ 22

§ 23

§ 24

§ 25

§ 26

§ 27

§ 28

§ 29

§ 30

§ 31

§ 32

§ 33

§ 34

§ 35

§ 36

§ 37

§ 38

§ 39

§ 40

§ 41

§ 42

§ 43

§ 44
 § 16

§ 4

§ 5

§ 6

§ 7

§ 8

§ 9

§ 10

§ 11

§ 12

§ 13

§ 14

§ 15

§ 16

§ 17

§ 18

§ 19

§ 20

§ 21

§ 22

§ 23

§ 24

§ 25

§ 26

§ 27

§ 28

§ 29

§ 30

§ 31

§ 32

§ 33

§ 34

§ 35

§ 36

§ 37

§ 38

§ 39

§ 40

§ 41

§ 42

§ 43

§ 44