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Règlement grand-ducal du 19 novembre 2004 concernant la fabrication de médicaments, les bonnes pratiques de fabrication de médicaments et les bonnes pratiques de fabrication de médicaments expériementaux à usage humain. - Legilux
Règlement grand-ducal du 19 novembre 2004 concernant la fabrication de médicaments, les bonnes pratiques de fabrication de médicaments et les bonnes pratiques de fabrication de médicaments expériementaux à usage humain.
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Règlement grand-ducal du 19 novembre 2004 concernant la fabrication de médicaments, les bonnes pratiques de fabrication de médicaments et les bonnes pratiques de fabrication de médicaments expérimentaux à usage humain.
Chapitre Ier. – Autorisation de fabrication de médicaments à usage humain ou vétérinaire
Chapitre II. – Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments et médicaments expérimentaux à usage humain
Chapitre III. – Dispositions pénales et abrogatoires
Vu la loi modifiée du 4 août l975 concernant la fabrication et l'importation des médicaments;
Vu la loi du 6 janvier 1995 relative à la distribution en gros des médicaments;
Vu la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments à usage humain et les médicaments expérimentaux à usage humain;
Vu l'avis du Collège médical et du Collège vétérinaire;
Chapitre I er. – Autorisation de fabrication de médicaments à usage humain ou vétérinaire
Art. 1er. Demande d'autorisation de fabrication
Les indications que doit contenir la demande en obtention de l'autorisation de fabrication présentée conformément à l'article 3 de la loi du 4 août 1975 concernant la fabrication et l'importation des médicaments sont les suivantes:
1. les noms, prénoms ou raison sociale, le domicile ou siège social du demandeur;
2. la désignation du ou des endroits où les opérations sont effectuées;
3. la nature de ces opérations;
4. la liste des médicaments qui seront fabriqués ainsi que le type de ces fabrications;
5. la description des locaux, de l'outillage industriel et de l'appareillage scientifique dont dispose le demandeur; il ajoutera un plan au 1/50e des ateliers, laboratoires et locaux servant à la fabrication et à la conservation des médicaments;
6. la qualification du personnel technique que le demandeur emploie.
Art. 2. Pharmacien responsable de la fabrication
Le pharmacien responsable de la fabrication prévu à l'article 4 de la loi du 4 août 1975 concernant la fabrication et l'importation des médicaments au Grand-Duché de Luxembourg est tenu:
1. d'analyser ou de faire analyser sous sa surveillance effective les matières premières;
2. de surveiller la fabrication y compris le conditionnement et l'apposition des étiquettes;
3. de prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter des substitutions ou des souillures des matières premières, des produits semi-fabriqués et des produits finis;
4. d'analyser ou de faire analyser sous sa surveillance effective le lot terminé;
5. de faire effectuer par un laboratoire agréé les contrôles et analyses pour lesquels il ne dispose pas de l'appareillage scientifique adéquat et pour lesquels le détenteur d'autorisation a reçu une dérogation du ministre ayant la Santé dans ses attributions, désigné ci-après par «le ministre»;
6. de tenir un document pour chaque lot de fabrication. Ce document reprendra notamment le nom du médicament, le numéro de lot, la composition, la quantité de matières premières utilisées avec le numéro de protocole d'analyse correspondant, la quantité fabriquée, la date du début et de la fin de fabrication. Ce document, qui doit être tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées, accompagnera la fabrication du médicament jusques et y compris l'apposition des étiquettes légales et portera la signature du pharmacien responsable;
7. le pharmacien responsable consigne dans le document visé sub 6. les opérations et analyses de contrôle effectuées, ainsi que leurs résultats. II résume ces derniers par les mots «conforme» ou «non conforme» et signe ses conclusions;
le pharmacien responsable veille à ce qu'un échantillon représentatif soit prélevé de toutes les matières premières utilisées ainsi que des produits finis dont il atteste la conformité. Ces échantillons seront scellés et devront être suffisants pour en effectuer l'analyse.
En ce qui concerne le produit fini, l'échantillon devra être représentatif du lot de fabrication et sera constitué d'au moins un exemplaire du conditionnement tel qu'il est mis sur le marché. Les échantillons seront convenablement conservés et tenus à la disposition des pharmaciens-inspecteurs de la Direction de la Santé pendant la durée de validité du médicament et au maximum pendant cinq ans.
9. de s'assurer si le personnel employé par le détenteur de l'autorisation a la qualification requise pour effectuer les opérations qui lui sont imparties.
Art. 3. Obligations du détenteur d'autorisation
Le détenteur d'une autorisation de fabrication est tenu:
1. de notifier sans retard au ministre par lettre recommandée à la poste l'identité et l'adresse du pharmacien qu'il désire engager, la date de son entrée en service ou de la cessation de ses fonctions;
2. de prendre toutes les dispositions utiles pour que le pharmacien responsable puisse assumer pleinement sa mission;
3. de ne pas livrer les médicaments fabriqués avant que la qualité et la conformité aux lois et règlements en aient été attestés par le pharmacien responsable dans le document prévu à l'article 2 sub 6 ou par un laboratoire agréé conformément à l'article 7 ci-après;
4. de veiller à ce que le médicament qu'il fournit soit convenablement conditionné et scellé de telle sorte que le conditionnement ou le récipient renfermant le médicament ne puisse être ouvert sans que le scellé soit endommagé de façon apparente.
Art. 4. Absence, remplacement et cessation d'activité du pharmacien responsable
Le pharmacien responsable absent ou empêché sera remplacé par un autre pharmacien responsable agréé. Sauf dans le cas où le remplacement a été réglé au préalable dans la demande d'autorisation, la Direction de la Santé devra être immédiatement informée par lettre recommandée à la poste de la date du commencement et de la fin probable du remplacement.
Tout pharmacien remplaçant engage sa responsabilité pour les actes professionnels qu'il pose.
A titre exceptionnel, le ministre peut accorder des dérogations ne dépassant pas 30 jours aux détenteurs d'autorisation qui justifieraient de l'impossibilité momentanée de se conformer aux dispositions prévues par l'article 4 de la loi du 4 août 1975 précitée, pour cause de maladie ou d'indisponibilité prolongée du pharmacien responsable, à condition que le fabricant confie à un laboratoire agréé les contrôles de la qualité et de la conformité des médicaments prévus à l'article 2 ci-dessus.
Le pharmacien responsable doit de même signaler au ministre, par lettre recommandée à la poste, toute cessation d'activité auprès d'un détenteur d'autorisation.
Art. 5. Cumul des fonctions de détenteur d'autorisation et de pharmacien-responsable
Le détenteur d'autorisation qui est lui-même pharmacien responsable peut exercer cette fonction dans sa propre entreprise. En ce cas il doit remplir les obligations qui s'y rapportent.
Art. 6. Conservation des contrôles
Le détenteur d'une autorisation de fabrication est tenu de conserver à la disposition des pharmaciens inspecteurs de la Direction de la Santé pendant 5 ans les documents relatifs aux contrôles visés à l'article 2 sub. 6.
Art. 7. Laboratoire de contrôle agréé
A la demande du détenteur de l'autorisation, le ministre peut permettre que les analyses des médicaments prévues à l'article 2 sub. 1 et 4 ci-dessus soient confiées à un laboratoire agréé, notamment quand le détenteur de l'autorisation ne dispose pas de l'appareillage nécessaire.
Pour être agréé par l'autorité compétente, le laboratoire doit:
- disposer du matériel et des locaux appropriés;
- être sous la direction effective d'un pharmacien occupé à temps plein;
- disposer du personnel scientifique et des techniciens indispensables.
Le présent chapitre établit les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments et pour les médicaments expérimentaux à usage humain.
Art. 9. Définitions
- «personne qualifiée»: le pharmacien responsable de la fabrication ou l'investigateur responsable d'un essai clinique de médicaments à usage humain;
- «assurance de qualité pharmaceutique»: la somme totale des mesures d'organisation prises afin de garantir que les médicaments et/ou les médicaments expérimentaux sont de la qualité requise pour l'usage auquel ils sont destinés;
- «bonnes pratiques de fabrication»: l'élément d'assurance de la qualité qui garantit que les médicaments sont fabriqués et contrôlés de façon cohérente selon les normes de qualité adaptées à leur emploi;
- «procédure d'insu»: le camouflage délibéré de l'identité d'un médicament expérimental conformément aux instructions du promoteur;
- «levée de l'insu»: la communication de l'identité d'un médicament camouflé.
La Direction de la Santé s'assure, par des inspections répétées, que les fabricants respectent les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication établis au présent chapitre.
Pour l'application de ce qui précède les pharmaciens-inspecteurs de la Direction de la Santé tiennent compte de la compilation publiée par la Commission, des procédures communautaires relatives aux inspections et à l'échange d'informations.
Pour l'interprétation des principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication, les fabricants et pharmaciens-inspecteurs de la Direction de la Santé prennent en compte les lignes directrices publiées par la Commission sous forme du «Guide des bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments et pour les médicaments expérimentaux», collection «EudraLex, compilation de la législation des médicaments dans l'Union européenne». Les modifications ultérieures que subira ce guide sont applicables.
Art. 11. Conformité avec les bonnes pratiques de fabrication
Le fabricant s'assure que les opérations de fabrication sont réalisées conformément aux bonnes pratiques de fabrication et à l'autorisation de fabrication. Cette disposition s'applique également aux médicaments destinés uniquement à l'exportation.
Lorsque les médicaments et les médicaments expérimentaux sont importés à partir de pays tiers, l'importateur s'assure que les médicaments ont été fabriqués conformément à des normes au moins équivalentes aux bonnes pratiques de fabrication établies par la Communauté.
En outre, un importateur de médicaments s'assure que ceux-ci ont été fabriqués par des fabricants dûment autorisés. Un importateur de médicaments expérimentaux s'assure que ceux-ci ont été fabriqués par un fabricant notifié aux autorités compétentes et accepté par elles à cette fin.
Art. 12. Respect de l'autorisation de mise sur le marché
Le fabricant s'assure que toutes les opérations de fabrication de médicaments soumis à une autorisation de mise sur le marché sont réalisées conformément à l'information fournie dans la demande d'autorisation de mise sur le marché acceptée par les autorités compétentes.
Dans le cas de médicaments expérimentaux, le fabricant s'assure que toutes les opérations de fabrication sont réalisées conformément à l'information donnée par le promoteur en application de la réglementation applicable en matière d'essais cliniques.
Le fabricant révise régulièrement ses méthodes de fabrication à la lumière des progrès scientifiques et techniques et de la mise au point du médicament expérimental.
Si une modification du dossier d'autorisation de mise sur le marché ou une modification de l'autorisation requise en vertu de la réglementation applicable en matière d'essais cliniques est nécessaire, la demande de modification est soumise aux autorités compétentes.
Art. 13. Système d'assurance de la qualité
Art. 14. Personnel
Les obligations des membres du personnel de direction et d'encadrement, y compris des personnes qualifiées, responsables de la mise en oeuvre des bonnes pratiques de fabrication, sont définies dans des descriptions des tâches.
Les relations hiérarchiques de ces personnes sont définies dans un organigramme. Les organigrammes et les descriptions des tâches sont approuvés suivant les procédures internes du fabricant.
Le personnel visé au paragraphe 2 est investi de l'autorité nécessaire pour exercer correctement ses responsabilités.
Le personnel reçoit initialement puis de façon répétée une formation, dont l'efficacité est vérifiée, couvrant en particulier les aspects théoriques et pratiques du concept d'assurance de la qualité et de bonnes pratiques de fabrication et comprenant, le cas échéant, les exigences particulières pour la fabrication de médicaments expérimentaux.
Art. 15. Locaux et équipements
Les locaux, le matériel et l'appareillage destinés à la fabrication, au transport et à la conservation des matières premières, produits semi-fabriqués et produits finis sont disposés, conçus et exploités de manière à ce qu'ils ne puissent pas altérer la nature de ceux-ci.
Les locaux et les équipements destinés à être utilisés pour des opérations de fabrication qui sont décisives pour la qualité des produits sont soumis à des conditions et à une homologation appropriées.
Pendant le cours des opérations autorisées les locaux ne peuvent servir à d'autres fins.
Art. 16. Documentation
Tout fabricant met en place et maintient un système de documentation sur la base des spécifications, des formules de fabrication, des instructions de fabrication et de conditionnement, des procédures et des enregistrements couvrant les différentes opérations de fabrication effectuées. Les documents sont clairs, exempts d'erreurs et tenus à jour. Le fabricant dispose de procédures préétablies relatives aux opérations et aux conditions générales de fabrication et de documents particuliers à la fabrication de chaque lot. Cet ensemble de documents permet de retracer l'histoire de chaque lot fabriqué et des modifications apportées au cours de la mise au point d'un médicament expérimental.
Dans le cas d'un médicament, les documents relatifs à un lot sont conservés au moins un an après la date de péremption du lot concerné et au moins cinq ans après l'attestation visée à l'article 2 du présent règlement si ce délai est plus long.
Dans le cas d'un médicament expérimental, les documents relatifs à un lot sont conservés au moins cinq ans après l'achèvement ou l'interruption formelle du dernier essai clinique durant lequel le lot a été utilisé. Le promoteur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, s'il s'agit de deux personnes différentes, est chargé de veiller à ce que les documents soient conservés comme exigé pour l'autorisation de mise sur le marché, conformément à la réglementation afférente, s'ils sont requis pour une autorisation ultérieure de mise sur le marché.
Lorsque l'usage de documents écrits est remplacé par des systèmes de traitement électroniques, photographiques ou autres, le fabricant doit d'abord valider les systèmes en prouvant que les données seront correctement conservées pendant la période envisagée. Les données conservées de cette façon sont facilement restituées de façon lisible et transmises sur demande aux autorités compétentes. Les données mémorisées sur support électronique sont protégées par des méthodes telles que la réalisation de copies de secours et le transfert sur un autre système de mémorisation de façon à ce qu'elles ne risquent pas d'être perdues ou endommagées, et une piste de vérification est tenue à jour.
Art. 17. Production
Des mesures appropriées à caractère technique et/ou organisationnel sont prises pour éviter les contaminations croisées et les substitutions. Dans le cas des médicaments expérimentaux, un soin particulier est apporté à la manipulation des produits durant et après toute opération de la procédure d'insu.
Dans le cas des médicaments, toute fabrication nouvelle ou modification importante d'un procédé de fabrication d'un médicament est validée. Les phases critiques des procédés de fabrication sont régulièrement revalidées.
Art. 18. Contrôle de la qualité
Le fabricant établit et maintient un système de contrôle de la qualité placé sous l'autorité d'une personne possédant les qualifications requises et indépendante de la production.
Cette personne a à sa disposition ou peut accéder à un ou plusieurs laboratoires de contrôle de la qualité possédant les effectifs et les équipements nécessaires pour procéder à l'examen et aux essais nécessaires des matières de base, des matériaux d'emballage et aux essais des produits intermédiaires et finis.
Dans le cas des médicaments, y compris ceux importés de pays tiers, le recours à des laboratoires externes peut
être autorisé conformément à l'article 7 du présent règlement.
Dans le cas des médicaments expérimentaux, le promoteur doit veiller à ce que le laboratoire externe respecte l'autorisation obtenue en vertu de la réglementation applicable en matière d'essais cliniques. En cas d'importation de pays tiers, le contrôle analytique n'est pas obligatoire.
Des échantillons de chaque lot de médicaments finis sont conservés au moins un an après la date de péremption.
Des échantillons des matières de base, autres que des solvants, des gaz et de l'eau, utilisées dans le processus de fabrication sont conservés pendant au moins deux années après la libération du produit.
Cette période peut être raccourcie si la période de stabilité de la matière, indiquée dans la spécification correspondante, est plus courte. Tous ces échantillons sont conservés à la disposition des autorités compétentes.
D'autres conditions peuvent être définies, en accord avec la Direction de la Santé pour l'échantillonnage et la conservation de certaines matières de base et de certains produits fabriqués individuellement ou en petites quantités, ou lorsque leur stockage pourrait poser des problèmes particuliers.
Art. 19. Contrat d'entreprise
Le contrat définit clairement les obligations de chaque partie et notamment les bonnes pratiques de fabrication à suivre par le contractant et la façon dont la personne qualifiée responsable de la certification de chaque lot doit exercer ses responsabilités.
Le contractant respecte les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication qui le concernent et se soumet aux inspections effectuées par les pharmaciens-inspecteurs de la Direction de la Santé.
Art. 20. Réclamations, rappel de produits et levée d'insu d'urgence
Dans le cas de médicaments bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché, le fabricant met en oeuvre un système d'enregistrement et de traitement des réclamations ainsi qu'un système efficace pour rappeler rapidement et à tout moment les médicaments présents dans le circuit de distribution. Toute réclamation concernant un défaut est enregistrée et étudiée par le fabricant. Le fabricant informe la Direction de la Santé de tout défaut qui pourrait être à l'origine d'un rappel de médicament ou d'une restriction anormale de l'offre et, dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination.
Tout rappel par le fabricant est à notifier à la Direction de la Santé, en indiquant les raisons du rappel si ces raisons concernent l'efficacité du médicament ou la protection de la santé publique. La Direction de la Santé en informe l'agence européenne pour l'évaluation des médicaments, ainsi que l'Organisation mondiale de la santé, s'il y a lieu.
Dans le cas de médicaments expérimentaux, le fabricant, en collaboration avec le promoteur, met en oeuvre un système d'enregistrement et de traitement des réclamations ainsi qu'un système efficace pour rappeler rapidement et à tout moment des médicaments expérimentaux qui sont déjà entrés dans le circuit de distribution. Le fabricant enregistre et examine toute réclamation concernant un défaut et informe l'autorité compétente de tout défaut qui pourrait être à l'origine d'un rappel de médicament ou d'une restriction anormale de l'offre.
Le promoteur met en oeuvre une procédure d'urgence d'identification rapide des produits mis en insu lorsque cela est nécessaire pour un rappel rapide visé au paragraphe 2. Le promoteur veille à ce que la procédure ne révèle l'identité du produit mis en insu qu'en cas de stricte nécessité.
Art. 21. Auto-inspection
Le fabricant procède à des auto-inspections répétées dans le cadre du système d'assurance de la qualité en vue de contrôler la mise en oeuvre et le respect des bonnes pratiques de fabrication et de proposer les mesures correctives nécessaires. Il est tenu un registre de ces inspections et de toute mesure corrective
Art. 22. Étiquetage
Art. 23. Dispositions pénales
Les infractions aux dispositions du présent règlement seront punies des peines prévues par l'article 14 de la loi du 4 août 1975 concernant la fabrication et l'importation des médicaments.
Art. 24. Disposition abrogatoire
Le règlement grand-ducal du 12 novembre 1975 portant exécution de la loi du 4 août 1975 concernant la fabrication et l'importation des médicaments est abrogé. Ce texte reste d'application aux infractions commises sous son empire.
Dir. 2003/94/CE
Mémorial A n° 192 de 2004

References: Art. 1
 l'article 3

Art. 2
 l'article 4

Art. 3
 l'article 2
 l'article 7

Art. 4
 l'article 4
 l'article 2

Art. 5

Art. 6
 l'article 2

Art. 7
 l'article 2

Art. 9

Art. 11

Art. 12

Art. 13

Art. 14

Art. 15

Art. 16
 l'article 2

Art. 17

Art. 18
 l'article 7

Art. 19

Art. 20

Art. 21

Art. 22

Art. 23
 l'article 14

Art. 24