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Timestamp: 2019-05-22 16:01:11+00:00

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﻿ Ensayos Clínicos: Investigaciones
Puntos de vista contrastantes sobre Helsinki 2008: ¿Nos estamos olvidando de lo principal?
Antonio Ugalde, Departamento de Sociología, Universidad de Texas-Austin, EE. UU.
Nuria Homedes, Escuela de Salud Pública, Universidad de Texas-Houston, EE. UU.
Traducido por Salud y Fármacos de: Discrepancies around Helsinki: are we messing the point? Clinical Trial Magnifier 2009; 2(3): 106-111.
En el año 2008, la Asociación Médica Mundial (WMA, por sus siglas en inglés) enmendó su Declaración de Helsinki (DH) sobre los Principios Éticos para las Investigaciones Médicas en Seres Humanos. La DH se adoptó por primera vez en 1964 y se enmendó en 1975, 1983, 1989, 1996, 2000 y 2008. Además, la WMA añadió una nota aclaratoria al Artículo 29 en el año 2002 y al Artículo 30 en el año 2004.
Durante todos estos años, se ha aceptado la DH como la guía bioética principal para la investigación en seres humanos, aunque la controversia sobre algunos artículos siempre ha estado presente. Se sabe que los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH, por sus siglas en inglés), la FDA, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA, por sus siglas en ingles) y la industria se opusieron al Artículo 29. La industria también mostró su descontento hacia la obligación impuesta por el Artículo 30. Según el Artículo 29, solo se pueden emplear los placebos en ausencia de otras terapias alternativas, y la nota aclaratoria añadida en el año 2002 especificó algunas circunstancias en las que podrían utilizarse los placebos cuando existen otras terapias alternativas. Según el Artículo 30, todos los participantes en un ensayo clínico deben tener acceso garantizado a los mejores métodos profilácticos, de diagnóstico y terapéuticos identificados por el estudio. La nota añadida en 2004 debilitaba este requisito al aclarar que el acceso post-ensayo debería incluirse en el protocolo y ser evaluado por el comité de ética. Para la industria resultaba preocupante el hecho de que tras la finalización de los ensayos clínicos los servicios de salud de algunos países de ingresos bajos y medios careciesen de la infraestructura física y/o humana para continuar con la administración de algunos tratamientos terapéuticos complejos, así como la ambigüedad del Art. 30 sobre la duración de la obligación. La nota del año 2002 se incorporó casi al pie de la letra en la versión de 2008 (Art. 32) mientras que la nota de 2004 se añadió con algunas modificaciones (Art. 33).
Otros puntos de vistas han sido objeto de discusión en la literatura científica, por ejemplo, los cambios en el Artículo 15 de la versión del año 2000 (que se convirtió en el Artículo 16 en la versión de 2008) sobre la cualificación de las personas encargadas de la ejecución de los ensayos clínicos (Karlberg y Yau, 2009) o las dificultades que deben afrontar los patrocinadores de los ensayos clínicos debido a los cambios periódicos de la DH y sus nuevas versiones.
Un resultado inesperado de la enmienda de 2008 es que muchos de los que habían apoyado la DH ahora la rechazan. Por ejemplo, el 14 de noviembre de 2008, 300 investigadores procedentes de 12 países latinoamericanos, durante un congreso científico organizado por la Red Latinoamericana y Caribeña de Redbioética de la UNESCO en Córdoba (Argentina), firmaron una carta en la que rechazaban “la 6ª versión de la Declaración de Helsinki aprobada en Corea por la Asociación Médica Mundial” y propusieron como marco ético normativo la Declaración Universal de Bioética y Derechos Humanos de la UNESCO (Redbioética 2008).
El Consejo Federal de Medicina de Brasil (Conselho Federal de Medicina) también se opuso a los cambios y proclamó: “[…] No existen evidencias científicas que apoyen la justificación ética para el uso de placebos adoptado por la nueva versión del Artículo 29 […] que aparece como Artículo 32 […] Se resuelve: Art 1. Se prohíbe que los médicos participen en investigaciones médicas en seres humanos que usen placebos cuando existe un tratamiento efectivo para el problema de salud a estudiar” (Conselho Federal de Medicina 2008).
Este y otros grupos descontentos con estos cambios reclamaron que la WMA enmendó la DH para satisfacer a la industria y a sus patrocinadores. Irónicamente, la nueva versión no les ha satisfecho. Desde el año 2004, la FDA está considerando abandonar la DH como guía de referencia para los patrocinadores e investigadores en los ensayos clínicos (Lurie y Wolfe 2004). Probablemente previendo que la DH de 2008 no trataría suficientemente todos los problemas, en abril de 2008 la FDA decidió liberar a los patrocinadores e investigadores del cumplimiento de la DH como condición para recibir la autorización de comercialización de nuevos fármacos. En su lugar, la FDA solicitó que siguieran la guía de Buenas Prácticas Clínicas de 1994 (ICH-GCP), que no es un código ético. En la actualidad los patrocinadores e investigadores pueden considerar a la DH como intrascendente.
El objetivo de estos comentarios no es añadir una nueva voz a uno u otro lado del debate sobre la aceptación de la DH como estándar principal para toda la investigación biomédica realizada con seres humanos. El debate está condenado a seguir durante años y con un poco de suerte permitirá perfeccionar y mejorar los estándares éticos.
Nuestro propósito es mostrar que en Latinoamérica, y probablemente en muchos otros países, la implementación de estos ensayos clínicos violan con frecuencia los principios éticos básicos en los que se basan todos los códigos y directrices para la investigación en seres humanos (el Código de Nuremberg, la Declaración de Helsinki, el Informe Belmont, las Pautas Internacionales Propuestas para la Investigación Biomédica en Seres Humanos de la CIOMS, la norma Common Rule, la Declaración Universal de Bioética y Derechos Humanos de la UNESCO e incluso la Guía para las Buenas Practicas Clínicas de la ICH). Y mientras necesitemos seguir mejorando y perfeccionado los códigos y directrices éticas, resulta incluso más urgente detener las violaciones indiscutibles de los principios éticos y los derechos humanos más básicos de los sujetos participantes en los ensayos clínicos. Las mejoras son necesarias pero los especialistas en ética deberían ocuparse de igual forma o incluso con mayor ímpetu de interrumpir la gran cantidad de ensayos que violan los principios más básicos.
No hay mucho desacuerdo sobre los principios de autonomía o respeto por los humanos: lo que la gente entiende como por su mejor interés; Beneficencia y No Maleficencia o hacer el bien y no hacer daño respectivamente; y Justicia o la distribución de los beneficios y los riesgos por todos los estratos sociales y etnias. Estos principios demandan que (1) el consentimiento informado sea verdaderamente informado y otorgado con entera libertad; (2) debe hacerse todo lo posible para proteger la salud de los individuos y evitar dañarlos; (3) los seres humanos no se verán expuestos a riesgos potenciales para objetivos distintos al de contribuir al descubrimiento de nuevas formas de mejorar la salud; (4) los riesgos inherentes a la participación en ensayos deben distribuirse equitativamente entre todas las clases sociales y grupos étnicos. Todos estos principios se violan de forma rutinaria en Latinoamérica.
La información sobre cómo se realizan los ensayos clínicos en Latinoamérica es limitada. La mayoría de los países carecen de inventarios completos de los ensayos y a menudo los investigadores académicos no pueden acceder a los registros. Brasil posee el inventario de ensayos clínicos más completo en la región. De acuerdo con la legislación brasileña, todos los ensayos multinacionales tienen que registrarse y ser aprobados por la Comisión Nacional de Ética e Investigación (CONEP), pero hasta el momento muy poca información ha visto la luz pública. En Brasil, como en cualquier otro país, la industria farmacéutica no es transparente bajo la alegación de protección de los secretos industriales.
El resultado es que en Latinoamérica la información disponible para investigadores independientes procede de casos judiciales, de periodistas investigadores que generalmente reúnen información tras un evento trágico, de audiencias en el congreso sobre casos específicos, de investigadores clínicos y funcionarios públicos que han sido testigos de violaciones y están dispuestos a testificar incluso con riesgo de perder su trabajo o de afrontar una acción disciplinaria. Hay un número relativamente pequeño de publicaciones científicas que se ocupan principalmente del consentimiento informado y de la actuación de las Juntas de Revisión Institucional/Comités de Ética Independientes (CE).
. Para ilustrar este punto solo presentaremos algunos ejemplos que son representativos de lo que ocurre en la región. Como un experto colombiano mencionó: “Sí, todos los formularios de consentimiento son firmados por los participantes en presencia de dos testigos, pero firmar un consentimiento no significa que se trate de un consentimiento informado”. En Latinoamérica, la mayoría de los consentimientos informados utilizados en ensayos clínicos multicéntricos han sido traducidos por los patrocinadores y los investigadores no pueden modificarlos. Los investigadores y los testigos han confirmado que a menudo las traducciones son muy deficientes, difíciles de comprender (muy técnicas, cargadas de jerga médica) y muy extensas (hasta 20-30 páginas).
Si tenemos en cuenta que los participantes en los ensayos suelen ser pobres (en algunos casos indigentes) y analfabetos funcionales, es fácil concluir que muchos de los participantes en el ensayo no entienden los riesgos que asumen y algunos ni siquiera conocen el significado de un ensayo clínico. A menudo el reclutamiento se realiza en los centros públicos de salud o en sus alrededores por el médico responsable de la salud del paciente, quién suele confiar en las recomendaciones de su médico. Para algunos pacientes, la participación en el ensayo es el único medio para acceder al tratamiento, y otros pueden sentirse coartados a aceptar por miedo a que su negativa pueda enojar a su médico y comprometer de este modo su futuro acceso a la atención médica.
El siguiente caso es indicativo. En el año 2007, el Instituto Nacional del Cáncer mexicano recibió 3.339 pacientes nuevos y se estima que aproximadamente un 40% se inscribió en ensayos patrocinados por la industria farmacéutica. Durante los diez primeros meses de 2008, el instituto aprobó 32 protocolos financiados por la industria. Prácticamente todos los pacientes con cáncer de pulmón y, hasta hace poco, el 80% de las pacientes con cáncer de mama participaron en ensayos clínicos (Entrevista I, 2008).
Según un estudio reciente, la mayoría de los pacientes del Instituto eran indigentes, con educación deficiente (20% analfabetos y 64% con ≤ 6 años de educación formal) y un 90% no tenían empleo o tenían un trabajo no remunerado (Cerdan et al 2008). Los investigadores analizaron la comunicación entre los médicos y los pacientes o sus familiares y descubrieron que el motivo principal argumentado por estos voluntarios para participar en los ensayos era el acceso a medicación gratuita. En el año 2004, México lanzó un programa de seguros para los pobres que proporciona tratamiento para el cáncer de mama y desde entonces el número de participantes en los ensayos sobre cáncer de mama ha descendido (Entrevista I, 2008).
Discusiones en grupos focales revelaron que los pacientes no entendían a los médicos. Algunos pacientes mencionaron: “…que no les habían dicho el diagnóstico y/o el pronóstico de la enfermedad, […] no entendían la información que les habían dado. Esta falta de comprensión y la pobre comunicación médico-paciente-familiares [1] era el resultado de utilizar palabras difíciles y términos médicos…" (Cerdan et al: 9-10).
Éste no es un caso aislado. Se han publicado informes en México y en otros países de la región sobre la falta de un consentimiento informado completo (Petinelli 2005, SOMO 2006, Vargas-Parada et al 2006, Orchuela 2006, Wainfeld 2007).
. Los CE tienen la responsabilidad de asegurar el respeto de los principios de beneficencia y no maleficencia; para este fin, aprueban los ensayos antes de su comienzo y lo supervisan a lo largo de la fase de implementación. La actuación del CE es muy desigual en la región. Brasil es el país más avanzado y mejor organizado (Novaes et al 2008), pero incluso allí un estudio meticuloso (Bontempo 2006) identificó deficiencias en la monitorización de los ensayos clínicos como uno de los principales problemas de los CE.
Las evidencias disponibles sugieren que muchos CE no se preocupan de proteger a los participantes en los ensayos clínicos, ya sea por los conflictos de intereses y/o porque priorizan los intereses de las instituciones, patrocinadores o investigadores. Los miembros de los CE carecen de formación suficiente en ética y métodos de investigación científica y los médicos e investigadores dominan las juntas con poca representación de la comunidad.
En un hospital privado en Mar de la Plata (Argentina), el Consejo de Revisión Institucional de Estudios de Investigación del hospital analizó 33 protocolos que habían sido aprobados por un comité de ética independiente [2]. El Consejo halló una media de tres problemas por protocolo, estos problemas deberían haber sido solucionados antes de recibir la aprobación para su ejecución (Gonograzky 2008). El autor concluyó que el comité de ética independiente, el cual recibió un pago por la revisión de los protocolos, tenía un conflicto de interés, al querer ser calificado como socio "deseable" para seguir recibiendo contratos adicionales, y para ello los CE tienen que ser rápidos a la hora de aprobar el protocolo y no pueden requerir cambios importantes.
En muchos países de la región, los patrocinadores e investigadores pueden utilizar varios CE, cuando uno no aprueba un proyecto simplemente se van a otro, y no les lleva mucho tiempo identificar a CE deseables. De acuerdo con una de nuestras fuentes, un científico de reconocido prestigio, los miembros de los CE que hacen demasiadas preguntas y “crean” dificultades durante el proceso de aprobación son retirados del CE (Entrevista II).
Estudios en México revelan la falta de infraestructuras para proteger a los participantes en los ensayos clínicos. Un estudio de 619 centros de salud ambulatorios de gran tamaño y hospitales públicos, incluyendo los hospitales públicos de mayor prestigio y hospitales del Instituto Mexicano de Seguridad Social, halló que el 81,3% no tenían CE; solo el 19,3% de los miembros de todos los CE habían recibido formación en bioética y la mayoría desconocían los documentos internacionales relacionados con las obligaciones y procedimientos que el CE debía seguir. Más del 50% de los miembros ocupaban altos cargos de dirección en sus instituciones, lo que lleva a potenciales conflictos de intereses entre las necesidades de la institución y los derechos humanos de los pacientes (Valdez-Martínez et al 2008).
Los casos anteriores no son excepcionales. Otros estudios confirman que la situación es común en la región (El Clarín 2002; Fuentes y Revilla 2007, Young 2007).
Riesgos de salud innecesarios.
De acuerdo con Kalberg (2009), entre octubre de 2005 y septiembre de 2007, la FDA tenía registrados 5.167 ensayos clínicos patrocinados por la industria. Este número no incluye los ensayos patrocinados por los Institutos Nacionales de Salud, los estudios de Fase I y los ensayos de Fase IV que no precisan de registro.
En los últimos cinco años, la FDA ha aprobado la comercialización de unos 100 nuevos fármacos, algunos de los cuales no añaden valor terapéutico y otros son medicamentos para el tratamiento de nuevas enfermedades creadas por la industria. No todos los productos testados en ensayos clínicos reciben una autorización para la comercialización y algunos fármacos se prueban en más de un ensayo; por lo tanto, resulta difícil determinar cuántos ensayos clínicos se llevan a cabo para verificar la seguridad y la eficacia de las auténticas nuevas terapias y cuántos se realizan para el beneficio económico de los patrocinadores. No obstante, parece haber una falta significativa de proporción entre el número de ensayos y el número de nuevos descubrimientos.
Algunos de los ensayos sobre fármacos “yo también” o como se conocen en inglés “me too” tienen como objetivo principal la aprobación de un producto para ganar cuota de mercado de un fármaco de grandes ventas, y es bien conocido que el objetivo principal de la mayoría de los ensayos de fase IV es la comercialización, los llamados en inglés seeding trials. Por ejemplo, los documentos que se hicieron públicos en los juicios por el fármaco Vioxx revelaron que la división de comercialización de Merck había diseñado e implementado uno de los ensayos. La contratación de médicos de prestigio para dirigir ensayos de Fase IV tiene como objetivo aumentar la prescripción del medicamento. Los médicos especialistas que proveen atención médica, influidos por el prestigio del médico contratado por la industria tienden a recetar el medicamento objeto del estudio.
Se desconoce el número de latinoamericanos que participan en ensayos que tienen como objetivo principal o exclusivo producir un beneficio monetario para el patrocinador; asimismo desconocemos cuántos participantes en los ensayos tendrán acceso a los fármacos que han ayudado a desarrollar, bien por la falta de información o por el alto coste. En otras palabras, toman un riesgo innecesario. Pero ensayos Fase IV cuyo objetivo único es incrementar la venta de un medicamento violan un principio básico ético, ya que la participación de seres humanos en estudios clínicos solo se puede justificar para conseguir un avance científico en bien de la humanidad.
Si la única justificación para poner en peligro a seres humanos es el descubrimiento de nuevas terapias, podemos llegar a la conclusión de que un número grande pero desconocido de ensayos clínicos violan este principio ético básico. Podría sugerirse que estos ensayos no deberían realizarse en Latinoamérica.
Distribución equitativa de beneficios y riesgos
. En Latinoamérica las estadísticas que proporcionan un desglose de los ensayos clínicos por estrato social de los participantes no están disponibles, pero todos los ensayos clínicos de los que tenemos conocimiento están compuestos predominantemente por participantes de clase trabajadora y pobre, así como otras poblaciones vulnerables. Ya hemos mencionado el caso del Instituto Nacional del Cáncer en México. En Costa Rica, un ensayo de Gardasil reclutó 17.000 mujeres rurales, y es de sobre conocido la alta correlación entre pobreza y áreas rurales en Latinoamérica. En Rosario (Argentina), se realizó un ensayo clínico sobre tigeciclina entre la población de edad avanzada sin la autorización de la agencia reguladora del medicamento (Wainfield 2007). El ensayo clínico Compos para la vacuna pneumocócica de GlaxoSmithKline se llevó a cabo en Panamá, Colombia y Argentina. Se esperaba reclutar a 17.000 niños en Argentina pero tras las alegaciones de violaciones graves del consentimiento informado (niños vacunados sin el conocimiento de los padres o que ignoraban que se trataba de un ensayo clínico), solo se reclutaron 14.000 niños, la mayoría de ellos procedentes de familias pobres (Federico 2008). En Panamá, un país de menos de tres millones de habitantes, se reclutaron 5.000 niños.
Los patrocinadores e investigadores valoran el rápido reclutamiento porque acelera la entrada en el mercado, lo que permite un periodo más largo de exclusividad de ventas; esto explica su preferencia por las poblaciones pobres y vulnerables. Estos grupos son fáciles de reclutar porque sus médicos les pueden persuadir fácilmente, hacen pocas preguntas y la promesa de fármacos gratuitos constituye un fuerte incentivo.
La Declaración de Buenos Aires (DBA). El conocimiento de que en la región constantemente se violan principios éticos incuestionables llevó a la organización de un taller de 22 expertos procedentes de cinco países (Argentina, Brasil, Costa Rica, México y Perú) entre el 13 y 15 de mayo de 2008 en Buenos Aires. La reunión fue interdisciplinaria con la presencia de científicos sociales, clínicos, organizaciones comunitarias y especialistas en ética. El objetivo era identificar proyectos de investigación que podrían generar información útil para presionar y eliminar las flagrantes violaciones éticas, es decir investigación orientada hacia la acción.
A partir de las discusiones del taller, los expertos prepararon una declaración de 20 puntos. Cada punto refleja la existencia de abusos bien conocidos que los participantes habían identificado en varios países. Por ejemplo, el Punto 1 dice: “Los ensayos clínicos solo pueden llevarse a cabo si la población participante en los ensayos puede beneficiarse de los resultados". Punto 4: “En Latinoamérica, los protocolos creados fuera de la región deben se traducidos por traductores expertos, competentes en el idioma del país donde los ensayos clínicos tendrán lugar (español, portugués o francés) para su presentación a las autoridades locales (las agencias reguladoras, los comités de ética, etc.).” Punto 14: “Deben hacerse públicos todos los beneficios que los investigadores del ensayo clínico puedan obtener de los ensayos. La divulgación debe especificar la cantidad que los investigadores reciben por participante reclutado y por participante que completa el ensayo. Esta información debería compartirse con los participantes en el ensayo como parte del consentimiento informado…”.
La DBA (2008) no es un código de ética pero respalda la Declaración de la UNESCO de 2005. Solo es un conjunto preliminar e incompleto de ideas con el objetivo de llamar la atención de los patrocinadores, investigadores, autoridades y las cortes para hacerles conscientes de que principios éticos básicos e indiscutibles se violan de forma rutinaria en la región y que de que es necesario hacer cambios. La DBA ha sido respaldada por 17 instituciones latinoamericanas.
Mejorar los códigos de ética que guían los ensayos clínicos siempre será importante y mantendrá a los especialistas en ética y a otros expertos ocupados. Los debates continuarán durante años pero no deben suponer una distracción para posponer la interrupción de violaciones flagrantes. En la actualidad, en Latinoamérica, los patrocinadores e investigadores violan los principios que aparecen en todos los códigos y guías. La siguiente lista no es exhaustiva pero nos da idea de los problemas presentes:
– Participantes que desconocen su participación en los ensayos clínicos;
– Consentimientos informados que no son comprensibles para los ciudadanos normales;
– CE incompetentes y/o con financiación insuficiente que no supervisan los ensayos y que tienen conflictos de intereses;
– Investigadores que hacen ensayos clínicos sin la aprobación de las agencias reguladoras;
– Investigadores con conflictos de intereses;
– Agencias reguladoras que no supervisan los ensayos y miran a otro lado cuando se presentan evidencias claras de trasgresión de principios éticos y legales;
– Una participación desproporcionada de poblaciones pobres y otros grupos vulnerables en ensayos el único objetivo de los cuales es obtener un beneficio económico para los patrocinadores;
– Participación de pacientes en los ensayos por la única razón de obtener medicamentos que en la mayoría de los países deberían ser facilitados por los servicios públicos de salud;
– Participantes que nunca conocen los resultados del ensayo y que no se benefician de los resultados de la investigación por la que se han expuesto a riesgos;
– Ensayos clínicos que no han sido diseñados para estudiar nuevas terapias, sino para producir beneficios a los patrocinadores.
Afrontando esta realidad, el debate sobre la DH parece perder algo de trascendencia; no es que no sea importante, sino que quizás necesitamos ver más allá y comenzar a mirar la ética y los ensayos clínicos de una manera más pragmática. Esto nos puede llevar más lejos.
[1] En los pacientes con ingresos bajos en México, las decisiones sobre la salud suelen realizarlas la familia, particularmente en el caso de la mujer, adultos jóvenes y ancianos.
[2] En Argentina, los protocolos de ensayos éticos tienen que ser aprobados por comités de ética independientes que reciben un pago por su trabajo.
–Bontempo Freitas C. O sistema de avaliação da ética em pesquisa no Brasil: estudo dos conhecimentos e prácticas de lideranças de Comités de Ética em Pesquisa. Disertación doctoral presentada en la Facultad de Medicina de la Universidad de Sao Paolo para obtener el título de Ph.D. en Ciencias. 2006
-Cerdan A. Ruesga C, Gonzalez A, et al. Who decides? The role of the family in the informed decision in Mexican cancer patients. (Documento no publicado); 2008.
-Conselho Federal de Medicina. 2008. Resoluçāo CMF 1885/2008m Oct. 22.
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-Federico M. 2008. Se investiga si 12 bebes murieron por un experimento. Critica de Argentina, 10 de julio. Disponible en www.boletinfarmacos.org/092008/etica_y_derecho_americalatina.asp
-Fuentes, D, Revilla D. 2007.Acreditación de Comités de Ética en Investigación, como parte de un proceso. Anales de la Facultad de Medicina (Perú). 68 (1):77-74.
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-Karlberg J PE, Yau H KC. 2009. Magnifier Subscriber Survey- Incentives for participation in industrial sponsored clinical trials. Clinical Trial Magnifier 2 (1): 37-51.
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(regresa a Ensayos Clínicos)

References: Artículo 29
 Artículo 30
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 Artículo 29
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 Artículo 15
 Artículo 16
 Artículo 29
 Artículo 32