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CICLO IV B BIO
Capitulo 4. Pie de Figuras
DR. F. ELETA ET AL
REV. ARGENT. RADIOL. 2004; 68: 201201
IMÁGENES MOLECULARES: MORFOLOGÍA Y FUNCIÓN
Francisco Eleta, José San Román, Fernando Ogresta, Martín Eleta
Las imágenes son importantes para el diagnóstico, pronóstico y plan terapéutico de muchas enfermedades debido a su capacidad para demostrar la morfología de los tejidos y órganos normales y patológicos. Sin embargo, las imágenes convencionales tienen limitaciones para explorar la función normal y patológica. En los últimos 30 años las imágenes, el laboratorio y la histología y citología sumados a los avances en marcaciones celulares mediante técnicas de inmuno- histoquímica han permitido distinguir células con morfología similar pero de diferente estirpe neoplásica, lo que significa un progreso extraordinario. Una nueva generación de métodos por imágenes puede ir más allá del nivel morfológico y explorar las funciones orgánicas normales y patológicas. A partir de los años ’90, se utilizó el nombre imagen molecular o funcional, para denominar a estos métodos que exploran procesos bioquímicos y funciones biológicas in vivo a nivel celular o molecular. El futuro de esta nueva dimensión de las imágenes dependerá del progreso de diversas disciplinas científicas y al desarrollo de los métodos en uso. Palabras clave: SNC, RM espectroscopia, Tomografía por emisión de positrones.
Images are essential for diagnosis, prognosis and therapeutic planning of many diseases due to their capacity to demons- trate normal and pathologic tissues and organs morphology. However conventional imaging has limitations to explore normal and pathologic function. In the last 30 years imaging, laboratory, histology and cytology in addition with advances in cell markers and immune- histochemistry allowed to distinguish cells with similar morphology but different neoplastic type, meaning an extraordi- nary progress. A new generation of imaging methods can go further morphology and explore normal and pathologic organic functions. During the ’90 the terms molecular or functional imaging were used to label these imaging methods to explore biochemical and biological functions at molecular and cell level. The future of this new dimension of imaging will depend on the advance of many scientific disciplines and the development of current imaging techniques. Key words: CNS, MR spectroscopy, PET.
Las imágenes son importantes para el diagnósti- co, el pronóstico y el plan terapéutico de muchas enfermedades, debido a su capacidad para demos- trar la morfología de los tejidos y órganos normales y patológicos: forma, contorno, interior, localización, extensión, relación con las estructuras vecinas y número. En un grado menor, las imágenes demues- tran la función tisular normal y patológica. En los últimos 30 años las imágenes, el laborato- rio y la citología e histología sumados a los avances en marcaciones celulares mediante técnicas de in- munohistoquímica que permiten distinguir entre células con morfología similar y diferente estirpe neoplásica, han tenido un progreso extraordinario.
Los métodos por imágenes modernos exceden el ni-
vel morfológico y en forma creciente, muestran el com- portamiento funcional de los tejidos normales y pa- tológicos pronosticando la respuesta a los tratamien- tos. Los últimos diez años han sido prodigiosos.
A partir de los años ’90, se utilizó el nombre ima-
gen molecular o funcional, para denominar a méto- dos por imágenes que exploran procesos bioquímicos y funciones biológicas in vivo a nivel celular o mole- cular. Además de las imágenes, se obtiene informa- ción en forma de trazados y registros numéricos que permiten cuantificar el proceso fisiológico o patológi- co en estudio 1,2 .
El futuro de esta nueva dimensión de las imágenes
se encuentra unido al progreso de diversas discipli- nas científicas y al desarrollo de los métodos en uso.
Servicio de Diagnóstico por Imágenes, Hospital Italiano de Buenos Aires y Fundación Roca, Potosì 4215 (1199) C. de Buenos Aires, Argentina. Correspondencia (corresponding author): Dr. F. Eleta. E-mail: jose.sanroman@hospitalitaliano.org.ar Recibido: 15 Octubre 2003; revisado: 24 Abril 2004; aceptado: 3 Mayo 2004. Received: 15 October 2003; revised: 24 April 2004; accepted: 3 May 2004 © SAR–FAARDYT 2004
También está ligado a la invención de nuevos equi- pos y procedimientos, así como la aparición de otros trazadores y medicamentos que apunten al diagnós- tico y tratamiento. La medicina moderna se encuentra a las puertas de alcanzar una etapa preterapéutica en la que se realice un diagnóstico, pronóstico y plan terapéutico muy precisos de las enfermedades, mediante la clí- nica, las imágenes morfológicas y funcionales (mole- culares), el laboratorio, la citología y la histología con sus marcadores biológicos. En esta etapa, se iden- tificará la medicación más efectiva para cada pacien- te a través de las imágenes moleculares. En la fase terapéutica y posterapéutica, se contará con efecti- vos controles morfológicos y funcionales sobre los resultados alcanzados. Este apasionante futuro ya ha comenzado. En diversos centros médicos del mundo se gene- ran cambios que revolucionarán el futuro inmediato de las imágenes.
Henry Wagner, médico especializado en medici- na nuclear del Johns Hopkins University, fue el di- fusor del término imagen molecular hacia los años ’90. Percibió que la tomografía por Emisión de Posi- trones (PET: Positron Emission Tomography) y la To- mografía por Emisión de Fotones Simples (SPECT:
Single Photon Emition Computed Tomography) in- cursionaban con efectividad en el campo de la biolo- gía molecular, del metabolismo del ADN (ácido des- oxirribonucleico) y de las proteínas. En diversas con- ferencias y artículos, el Dr. Wagner sostuvo que en el futuro, el diagnóstico, el tratamiento y sus contro- les se basarían en la demostración de imágenes mo- leculares y que toda la ciencia médica se orientaba hacia ese objetivo. Ronald Blasberg del Memorial Sloan Kettering Cancer Center of New York, define la imagen mole- cular como la “visualización en el espacio y el tiempo de los procesos normales y anormales celulares, a un nivel o función molecular o genético”. Partiendo de las definiciones de Wagner y Blas- berg, es apropiado denominar imagen molecular a esta nueva dimensión y definirla como las imágenes de las funciones celulares y tisulares, normales y pa- tológicas. De las imágenes moleculares se espera:
• Mayor comprensión de los procesos fisiológicos y fisiopatológicos.
• Temprana detección de las enfermedades.
• Mayor especificidad en el diagnóstico y pronóstico.
• Tratamientos dirigidos con mejores resultados.
• Un control evolutivo que monitoree más específi-
camente la acción de la terapéutica. Uno de los grandes campos de aplicación de las imágenes moleculares es la oncología 1-2 . En los estudios de control terapéutico se espera que las imágenes no solamente establezcan si un tumor se ha reducido de tamaño por la acción de las drogas, sino también demostrar cómo actúan las mis- mas sobre la célula. Se confía en que las imágenes moleculares demuestren la capacidad del tumor para replicarse, producir ciertas proteínas en la superfi- cie celular y enzimas para el metabolismo celular. Las imágenes moleculares avanzaron en el estu- dio del encéfalo más que en otros órganos, reprodu- ciendo en forma directa e indirecta diversos proce- sos fisiológicos y fisiopatológicos del tejido nervioso, cuya comprensión requiere del conocimiento de la organización funcional encefálica hasta el nivel ce- lular 3 .
Los antepasados de las modernas imágenes mo- leculares son el electroencefalograma (EEG) que re- gistra la actividad eléctrica del encéfalo, particular- mente la cortical; los potenciales evocados, que re- velan las respuestas troncales a los estímulos exter- nos; la magneto encefalografía que es más reciente y estudia la actividad neuronal de la superficie cere- bral y las técnicas convencionales de medicina nu- clear, tomografía computada (TC) y resonancia mag- nética (RM).
Y TÉCNICAS DE EXPLORACIÓN
El término molecular o funcional es muy amplio
y conceptualmente abarca a todas las imágenes ya
que cada una de ellas explora la célula, la molécula
y el átomo, e incluye la función. Puede decirse que toda la medicina se refiere a las funciones de los tejidos y órganos, y a las partí- culas atómicas y subatómicas como las que constitu- yen el genoma. Hay investigadores y autores que refiriéndose al tejido nervioso encefálico, se inclinan por el término imágenes de la neuroquímica. Sobre los métodos utilizados para la obtención de las imágenes moleculares, hay quienes solamente inclu- yen la resonancia magnética funcional (RMf), PET, SPECT e imagen óptica (IO). Preferimos sumar las siguientes modalidades: espectrometría por resonan- cia magnética (RMe), difusión tisular por resonancia magnética (RMd), coeficiente aparente de la difusión tisular (ADC: Apparent Diffusión Coefficient), trans- ferencia de la magnetización por resonancia magné- tica (RMtm), atenuación de los fluidos por recupera-
ción de la inversión (FLAIR: Fluid Attenuated Inver- sion Recovery), perfusión tisular por resonancia mag- nética (RMp) y tomografía computada (TCp).
Mediante diversas energías, los métodos por imá- genes exploran uno o más parámetros orgánicos (bio- lógicos) de carácter anatómico, funcional, físico y químico de los tejidos normales y patológicos. Las energías exploradoras utilizadas son los ra-
yos X en la radiología y en la tomografía computada;
el haz de ultrasonido en la ecografía; el campo mag-
nético y la radiofrecuencia (RF) en la resonancia mag- nética; los rayos gamma en la Medicina Nuclear (MN)
y PET, así como los haces de luz cercanos al infra-
rrojo en la IO. Estas energías o fuerzas exploradoras, interac- túan con las moléculas tisulares. En otros casos, se utilizan sustancias que sirven para explorar una fun- ción determinada. Se los denominan genéricamente trazadores o marcadores 1, 4 . Los trazadores son endógenos cuando espontánea- mente pertenecen a tejidos normales y patológicos y exógenos cuando son administrados al paciente, ge- neralmente por vía endovenosa (EV). Ejemplos de trazadores endógenos, son el oxíge- no y el flujo de los líquidos orgánicos y de trazadores exógenos, las sustancias de contraste y los radiofár- macos. Las sustancias de contraste no son específicas para el diagnóstico de las enfermedades. Tampoco lo son los radiofármacos, si bien tienen una mayor es- pecificidad que los contrastes. Ejemplo de ello son el yodo 131 para el cáncer recurrente de tiroides y la FDG para detectar el consumo de glucosa por las células tumorales e inflamatorias. Se esperan nuevos tipos de marcadores de apli- cación clínica, selectivos para el cáncer y otras en- fermedades como el Alzheimer, para determinados receptores de la superficie celular y en general para estructuras y moléculas intracelulares.
MODALIDADES Y APLICACIONES DE LAS IMAGENES MOLECULARES
Para comprender cómo se llega a las imágenes
moleculares, debe recordarse que en los años ’70 la TC sorprendió con su elevada resolución anatómica
y la medicina nuclear con los estudios funcionales
mediante SPECT y PET. En los ’80, lo hizo la RM con el estudio del protón o átomo de hidrógeno (H)
proveyendo imágenes morfológicas y funcionales. Desde su comienzo, la RM demostró una gran ver-
satilidad. Cada una de sus técnicas explora una o más propiedades o parámetros del H. Con la ponderación del tiempo de relajación tisu- lar T1, se investiga la relación del H con el medio que lo rodea y con la ponderación del tiempo de rela- jación T2, la relación de los átomos de H entre sí (relación interprotónica). Las técnicas de flujo, se basan en el movimiento de una masa líquida con alto contenido de hidrógeno como es la sangre. Con la supresión de la señal gra- sa, se satura la señal del H fijo en este tejido tornán- dolo negro. El FLAIR anula la señal emitida por el H del líquido cefalorraquídeo (LCR) normal, mien- tras mantiene la señal del H de los tejidos patológi- cos. El STIR combina el T1 con la supresión grasa y es útil para estudiar la médula ósea u otros tejidos. En los siguientes 20 años, aparecieron nuevas téc- nicas de RM como la difusión, perfusión, tractogra- fía, espectrometría y función cerebral. La TC tiene extraordinarios progresos con la crea- ción de la técnica espiralada y posteriormente con la tecnología de múltiples filas de detectores. Obtiene mejores imágenes morfológicas y además es posible realizar técnicas funcionales como el estudio de la perfusión tisular (CTp). El SPECT significó un gran progreso frente a la cámara gamma convencional y el PET permite in- corporar nuevas técnicas y radiofármacos La medi- cina nuclear logra mejores imágenes morfológicas y nuevos exámenes funcionales. En diversos países desarrollados, la industria, los centros de investigación y organismos estatales in- vierten en numerosos y promisorios proyectos de exploración en el terreno de las imágenes molecula- res, entre otros campos del cuidado de la salud.
Métodos y técnicas moleculares o funcionales
Resonancia Magnética Funcional (RMf). Se basa en el uso de la técnica BOLD (Blood Oxygena- tion Level Dependent) dependiente del consumo ti- sular del oxígeno, que desempeña el papel de traza- dor o marcador endógeno. Con RMf se estudian las vías del encéfalo como la auditiva y la visual, las res- puestas neuropsíquicas a los estímulos visuales, au- ditivos y cognoscitivos, las áreas sensitivas y moto- ras de la corteza cerebral, etc .5-8 .
Tomografía por Emisión de Positrones (PET). Explora el metabolismo tisular de la gluco- sa, que en forma de radiofármaco, se administra por vía EV. Tiene aplicaciones en oncología, en los pro- cesos inflamatorios e infecciosos, cardiología, neuro- logía y psiquiatría 9-11 .
Tomografía Computada por Emisión de Fo- tones Simples (SPETC). Estudia la captación ti- sular de radiofármacos que son trazadores exógenos. Es una versión mejorada de la cámara gamma con cortes tomográficos, que logra imágenes de mayor resolución 11-13 .
Imagen Óptica (IO). La exploración se realiza mediante radiaciones que se encuentran dentro del espectro visible por el ojo humano, como los haces de luces fluorescentes y bioluminiscentes. Es una mo- dalidad aún situada dentro de la investigación y en particular con modelos animales, pero progresa rá- pidamente y se espera que pronto provea imágenes diagnósticas e información para el plan terapéutico en oncología y otras enfermedades. Una gran limi- tación de las imágenes ópticas radica en la escasa penetración tisular de la luz, que limita el método a exámenes de superficie como la piel y las mucosas por vía endoscópica y la mama 4 .
Espectrometría por Resonancia Magnética (RMe). Mide el contenido de diversos metabolitos en los tejidos. Es muy útil en el diagnóstico de los tumores y de otras enfermedades del encéfalo 3,14-24 .
Difusión Tisular por Resonancia Magnéti- ca (RMd). Estudia el movimiento o difusión de los átomos de H a través de la membrana celular, entre el citoplasma y el intersticio. En los infartos cere- brales la RMd y el ADC aportan importante infor- mación diagnóstica en diversas patologías encefáli- cas. Su uso más difundido constituye el diagnóstico de isquemias hiperagudas a las que puede diferen- ciar de infartos agudos, subagudos y crónicos 24-31 .
Coeficiente Aparente de Difusión Tisular (ADC). Es un cálculo de la difusión del agua en los tejidos graficado en forma de mapa 32-34 .
Transferencia o Transmisión de la Magneti- zación (TM). Es una técnica de RM que anula por saturación la señal emitida por los átomos de H fijos a las macromoléculas de los tejidos normales y re- salta la señal de los átomos de H libre. Mejora la visualización de las áreas de tinción de los tejidos patológicos con el gadolinio 35 .
FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Reco- very). Es una técnica de RM que resalta la visuali- zación de los tejidos patológicos con alto contenido acuoso debido a que satura y anula la señal prove- niente de los átomos de H del LCR normal 36 .
Perfusión Tisular (RMp, TCp). Estudia la per- fusión de los tejidos, utilizando sustancias de con- traste (iodo en TC y gadolinio en RM). Es un proce- dimiento dinámico que requiere de programas y téc- nicas especiales. Mide el pasaje del contraste por el lecho capilar en un período de tiempo e indica el gra- do de vascularización tisular. Posibilita conocer el estado de perfusión de un tejido con implicancias en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la pato- logía vascular isquémica. Actualmente se emplea en oncología para detectar angiogénesis tumoral que permite distinguir a las neoplasias de fibrosis u otras alteraciones 26, 33, 37-41 .
Angiogénesis. Es la capacidad de formar vasos (neovasos) de los tejidos normales y patológicos. Tie- ne una gran importancia en el diagnóstico, pronósti- co y terapéutica de los tumores y de otras enferme- dades. Diversos métodos se encuentran investigan- do la angiogénesis tisular, particularmente la TC, RM, SPETC y las IO. No debe confundirse la angio- génesis con la vascularización tisular. La primera, se refiere a la capacidad de formar neovasos y la se- gunda al número o cantidad de vasos existentes 39 .
MEDICINA POSGENÓMICA Y MOLECULAR:
CAMBIOS EN LAS ESPECIALIDADES Y EN LA EDUCACIÓN MÉDICA
Los nuevos descubrimientos de la medicina, cuya expresión sobresaliente es el descubrimiento del ge- noma humano, obligan a reconsiderar su organiza- ción en el campo de la asistencia y la educación 1,42 . En el diagnóstico médico y en la selección del plan terapéutico, el progreso de las imágenes ha sido ex- traordinario y tiene ahora un tremendo impulso a través de las imágenes moleculares o funcionales cuyas líneas de investigación y aplicación recién se encuentran en los comienzos y cuentan con un desa- rrollo muy promisorio. Al diagnóstico esencialmente morfológico se le suma la función. Para incorporar los cambios que impone la medicina molecular, se requiere de inteli- gencia y adaptación. Como en todas las investigaciones modernas, el paso de las imágenes moleculares de la investiga- ción a la práctica clínica se produce rápidamente. El PET, la RMf, la RMe, la RMd, la TCp y la RMp son prácticas habituales en la medicina moderna. Ha comenzado el debate sobre la estructura de la especialidad de Diagnóstico por Imágenes e Inter- vencionismo para los próximos 10 años. Hay corrien- tes de opinión como la Oficina Gubernamental de Salud y Bienestar de Suecia que sugieren llamarla
Imagen y Medicina Funcional. Otros, prefieren Diag- nóstico por Imágenes Morfológico y Funcional o so- lamente Diagnóstico Morfológico y Funcional e In- tervencionismo. Para la formación del postgrado de los nuevos es- pecialistas y en particular para los programas de la Residencia Médica, se están evaluando dos etapas. Una primera básica de 2 a 3 años de duración, co- mún para radiólogos, médicos de medicina nuclear y fisiólogos clínicos; seguida por otra de similar dura- ción donde cada subespecialidad recibiría una for- mación específica. La etapa común básica incluiría la enseñanza de la patología, química, bioquímica, inmunología, biología molecular, farmacología, bio- logía computacional, bioinformática, ingeniería de estructuras y programas digitales, además de tópi- cos básicos sobre imágenes diagnósticas. La etapa de subespecialización, incluiría las actuales discipli- nas con la doble visión morfológica y funcional. El estudio de la medicina molecular deberá ini- ciarse en el pregrado universitario. Los médicos deberán retomar el estudio de mate- rias como química, fisiología y fisiopatología, genéti- ca y demás disciplinas. Deberán crearse programas de entrenamiento para médicos de todas las edades. Será imprescindible formar equipos multidisci- plinarios para abordar las investigaciones y las nu- merosas prácticas clínicas. El trabajo cooperativo deberá incluir investigadores básicos, genetistas, ge- nomistas, fisiólogos, patólogos, bioinformáticos, bio- ingenieros, educadores, clínicos y cirujanos de diver- sas orientaciones, psiquiatras e imagenólogos. Existe el riesgo de batallas territoriales entre las especialidades médicas por la apropiación y el uso de los nuevos métodos, teniendo en cuenta las fron- teras compartidas.
PRINCIPALES COMPONENTES DE LA FUNCIÓN ENCEFÁLICA
Teniendo en cuenta que el encéfalo es uno de los órganos de mayor aplicación de la medicina molecu- lar, es conveniente tener presente algunos concep- tos básicos de la neurofisiología. La unidad anatómica y funcional del tejido ner- vioso es la neurona. Esta consta de un cuerpo, un árbol dendrítico y un axón. Las dendritas y los axones se conectan por sinap- sis con sus similares de las neuronas vecinas. En algunos casos, las conexiones interdendríticas de una célula llegan a varios miles de sinapsis. Estas conexiones ejercen una función de excita- ción e inhibición según los neurotransmisores libe- rados, que son numerosos. El glutamato es el más
común neuroexcitador y el ácido gama-aminobutíri- co es el más común modulador de los procesos inhi- bitorios. Los potenciales se propagan por las dendritas y llegan al cuerpo neuronal. Cuando alcanzan el sufi- ciente nivel, provocan un estímulo o una inhibición que se propaga por el axón y llega a su terminación sináptica. La energía requerida por la actividad neuronal, pro- viene casi exclusivamente del metabolismo de la glu- cosa, que llega por la sangre. En los astrositos de la glía hay glucógeno pero no se conoce bien su utiliza- ción. Algunos investigadores, consideran que es usado por las neuronas, otros por los astrositos y por último hay quienes sostienen una utilización compartida. Una vez ingresada la glucosa en la célula, es transformada por la hexoquinasa en glucosa-6-fos- fato, iniciándose con ello la glucólisis y el ciclo de Krebs que en un complejo proceso que termina for- mando, por cada molécula de glucosa, unas 30 a 35 moléculas de ATP. Esta energía es utilizada por las neuronas para la síntesis de neurotransmisores como la acetilcolina, ácido aminobutírico, aspartato y glu- tamato, así como para otros procesos metabólicos. Junto con la glucosa, otro elemento de vital im- portancia para el metabolismo neuronal es el oxíge- no. Para la actividad eléctrica de las membranas, son necesarios aportes adecuados de calcio, potasio, sodio, etc. En las zonas activadas del encéfalo, el aporte de la glucosa y demás elementos requeridos para el me- tabolismo neuronal se asegura mediante el aumen- to del flujo sanguíneo, que a su vez depende de la integridad del árbol arterial y del número y tamaño de los capilares. La actividad eléctrica del encéfalo se registra por el electroencefalograma, los potenciales evocados y la magneto encefalografía. La actividad sináptica se explora con el PET y el SPECT. La difusión de los átomos de H a través de la mem- brana celular mediante RMd y ADC. La actividad metabólica, que principalmente depende de la glu- cosa y el oxígeno y naturalmente del flujo sanguí- neo, se estudia con el PET, la RMf y la RMe. El flujo sanguíneo se registra por la TCp y RMp.
La RMf experimentó un gran desarrollo por ser un método no invasivo, con suficiente resolución es- pacial (si bien baja resolución anatómica) y cuyo equi- pamiento principal, que es la RM, se encuentra bas- tante extendido. Cierto es que requiere adicionarle un costoso equi-
pamiento para la creación de paradigmas de esti- mulación cerebral y un eficaz equipo profesional multidisciplinario cuya labor es compleja y altamente especializada. La RMF ofrece un mapa funcional del encéfalo, particularmente de la sustancia gris cortical y de los núcleos, basándose en el metabolismo y el consumo del oxígeno (O 2 ) 5 . El metabolismo del tejido nervioso, se basa fun- damentalmente en el consumo de la glucosa y el O 2 , con destacada participación de otras sustancias o moléculas como el calcio. Cuando los estímulos externos e internos actúan sobre una o más áreas del encéfalo, aumenta la activi- dad funcional-metabólica de las neuronas y de la glía. Hay un incremento local del flujo sanguíneo, de la per- fusión tisular y del consumo de la glucosa y el O 2 6 . El O 2 es transportado por la sangre hasta las cé- lulas nerviosas en forma de oxihemoglobina (HbO 2 ) donde pierde el O 2 , convirtiéndose en desoxihemog- lobina (Hb). La deoxihemoglobina es paramagnética y es identificada en la RM. Actúa como un contraste natural, como ocurre en las hemorragias. El metabolismo del tejido nervioso es complejo y poco conocido. En la respuesta temprana (primeros segundos), hay una leve caída del contenido de O 2 en el área estudiada, seguida de un brusco incremento en la respuesta tardía. Se debe a que primero aumen- ta la actividad metabólica y recién después se produ- ce un aumento del flujo vascular y del consumo de O 2 . El consumo de la glucosa se estudia con PET y un trazador exógeno inyectable por vía EV que es la flúor-18 deoxiglucosa (FDG). El consumo de O 2 , que es un trazador endógeno, se estudia por RMf mediante la técnica BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent). Como su nombre indica, explora la oxigenación tisular. Es una técni- ca ecoplanar que resalta la señal dependiente del nivel de oxigenación local (relación entre el nivel de oxihemoglobina y deoxihemoglobina). En pocas pa- labras, el parámetro estudiado es el metabolismo a través del consumo de O 2 . Se requiere un flujo sanguíneo adecuado. Las al- teraciones vasculares que reducen o aumentan la per- fusión sanguínea del encéfalo, interfieren en el me- tabolismo del O 2 y de la glucosa. Un ejemplo son las estenosis, que reducen la llegada del O 2 (Fig. 1). El encéfalo de un adulto, necesita unos 60 cm 3 de sangre por cada 100 gramos de tejido. Esto repre- senta el 15% de la sangre expulsada por el ventrícu- lo izquierdo cardíaco. En condiciones fisiológicas, el metabolismo de la sustancia gris -donde residen los cuerpos neuronales- es tres a cuatro veces superior al de la sustancia blanca, es decir que recibe esa
mayor proporción de sangre y que su consumo de glucosa y O 2 también es tres a cuatro veces superior. Esto es válido para la sustancia gris cortical y los núcleos basales y troncales. La medicina actual está lejos de comprender y conocer totalmente la neuroanatomía, la neurofisio- logía y las actividades psíquicas y cognoscitivas. Las imágenes moleculares y en particular la FMF y el PET, han abierto líneas promisorias de investigación para comprender estos fenómenos. En la medicina clínica es tan importante conocer el funcionamiento del encéfalo, como su morfología en condiciones normales y patológicas. La TC y la RM han sido determinantes para el diagnóstico mor- fológico y ahora, junto con el PET, SPECT y otros métodos, nos permiten estudiar las alteraciones de la función cerebral.
En estado basal, las señales emitidas por la sangre
y el tejido nervioso no se diferencian sustancialmente. En la sangre arterial predomina la oxihemoglobina que tiene acción diamagnética. En realidad, tiene una ac- ción magnética negativa mínima que se opone al cam- po magnético circundante y no causa alteraciones re- gistrables en los equipos de RM de uso clínico. Con el incremento del metabolismo celular, la oxi- hemoglobina sanguínea pierde el oxígeno que pasa a
la célula y se convierte en deoxihemoglobina. Ésta tie-
ne 2 electrones férricos impares en cada molécula y una fuerte acción magnética que provoca heteroge- neidad local en el campo magnético circundante, su- mado a una caída del tiempo de relajación tisular T2. En otras palabras, la sangre pierde O 2 y aumen- ta proporcionalmente el hierro libre, adquiriendo pro- piedades paramagnéticas. El hierro en la hemoglo- bina circulante es un elemento que produce suscep- tibilidad magnética, induciendo un acortamiento de la señal T2* y actúa como un contraste intravascu- lar natural. Se encuentra en todos los tejidos y es un indicador local de la activación funcional. Utilizando técnicas eco gradientes (GRE) muy susceptibles a los cambios locales del campo magné- tico, se demuestran las áreas activadas del encéfalo, por su mayor contenido de deoxihemoglobina. El mapa funcional del encéfalo estimulado se superpo- ne al mapa encefálico basal. Los cambios son más visibles en la corteza cere- bral y cerebelosa que en los núcleos basales, proba- blemente debido a que el H del LCR y de la sangre de los vasos circundantes a la superficie encefálica, emiten una señal que contrasta con la emitida por la sangre desoxigenada y férrica. Aún en estas cir-
cunstancias favorables, los cambios locales del cam- po magnético son muy bajos: del orden del 1% con equipos de 1,5 Tesla y de aproximadamente el doble con equipos de 3 Tesla. Las dificultades que debe sortear la RMf son los movimientos del paciente, los ruidos y la correlación entre la anatomía funcional y morfológica. Las técnicas GRE son sensibles a los movimien- tos de la cabeza del paciente, causando artefactos que interfieren con la calidad de las imágenes. Para no mover la cabeza también se requiere inmovilidad en el resto del cuerpo. La activación de las áreas estudiadas en cada caso, se obtiene mediante estímulos específicos o pa- radigmas. Los sonidos y demás estímulos ajenos a los para- digmas interfieren y causan errores. Ello obliga al uso de equipos y técnicas especiales. Las imágenes funcionales de la secuencia BOLD, tienen baja resolución anatómica, debiendo ser su- perpuestas a los correspondientes cortes anatómi- cos de RM y a las reconstrucciones tridimensionales de la superficie cerebral. Se construye una imagen única, morfológica y funcional. A este proceso se lo llama fusión de imágenes o co-registración. El área activada se representa mediante colores. El color y su grado de intensidad asignado a cada píxel de la matriz, dependen del nivel de actividad funcional o sea del grado de incremento del metabo-
lismo y de la cantidad de O 2 consumido durante el estímulo (monto de la oxihemoglobina transforma- da en deoxihemoglobina). Es conveniente registrar la totalidad del encéfalo para estudiar ambos lados, ya que muchas activida- des nerviosas tienen expresión en ambos hemisfe- rios cerebrales.
En la RMf, los centros corticales motores y sensi- tivos se activan mediante estímulos táctiles, moto- res, auditivos, visuales, olfatorios, dolorosos, psíqui- cos y cognoscitivos que varían de acuerdo con la res- puesta esperada 7 . Los estímulos deben ser bien tolerados y adecuar- se a las características del paciente (ritmo y frecuen- cia). Con frecuencia deben ser adaptados para cada caso, de acuerdo a la función que se desea investi- gar. Para el estudio de las conductas síquicas y cog- noscitivas, la creación de los paradigmas requiere de la actividad creativa de un equipo de profesiona- les incluyendo imagenólogos, neurocirujanos, neu- rólogos, neurofisiólogos, psiquiatras, psicopedagogos y fonoaudiólogos 8,43,44 . Debido a sus características específicas y con fre- cuencia únicas, los estímulos encefálicos utilizados en RMf reciben la denominación de paradigmas (Fig. 1).
Fig. 1. Equipamiento y pasos en la realización de exámenes de RMf. A. Equipo de RM de alto campo. B. Equipo para generación de estímulos y análisis de imágenes funcionales y corregistración anatómica. C. Ejemplos de estímulos visua- les. D. Imagen de RM anatómica. E. Imagen BOLD funcional. F. Imágenes de fusion anátomo-funcional
Paradigmas motores. Aplicaciones de la RMf motora
Los paradigmas que examinan áreas motoras del encéfalo como la prerolándica, son sencillos y con- sisten en movimientos de los dedos incluyendo opo- siciones de cada uno con el pulgar, la extensión y flexión de las manos y pies, la apertura y cierre de la mano, movimientos de los labios y la lengua, etc. Por lo general, la RMf motora se utiliza para ac- tivar los centros nerviosos sensitivos y motores cer- canos a lesiones patológicas del encéfalo –particu- larmente tumores y malformaciones vasculares– con el objeto de planificar la cirugía y radiocirugía y es- tablecer la morbilidad probable (Fig. 2).
Fig. 2. Reconstrucción tridimensional anatómica y funcio- nal donde se observa un tumor (verde) y su relación con las áreas funcionales motoras.
Paradigmas auditivos. Aplicaciones de la RMf auditiva
Son paradigmas complejos y necesitan ser crea- dos, organizados y emitidos mediante un equipa- miento adicional dotado de audífonos que trasmiten los sonidos y evitan el pasaje de otros sonidos (rui- dos) que interfieren en el estudio 7 . Se examina la vía auditiva por lado, desde el tronco cerebral hasta la corteza gris de los lóbulos temporal y parietal. Con RMf, los centros del tronco pertenecien- tes a la vía auditiva visibles por su tamaño, son el co- clear, el colículo inferior (tubérculo cuadrigeminal in- ferior) y el cuerpo geniculado interno. En la corteza temporal se estudia el área del giro de Heschl.
Los estímulos auditivos son biaurales y monoau- rales. Normalmente los estímulos biaurales, como por ejemplo la música, activan los centros nerviosos en forma bilateral, mientras que los monoaurales activan más el núcleo coclear ipsilateral y en forma contralateral el colículo inferior, cuerpo geniculado y la corteza cerebral (Fig. 3).
Fig. 3. RMf con activación de la corteza auditiva bilateral.
Esto indica que en una situación normal, los so- nidos monoaurales aplicados en uno de los oídos cru- zan al lado opuesto en un nivel inferior al colículo inferior y al cuerpo geniculado interno. En los sordos unilaterales, el comportamiento es el mismo cuando se estimula el oído activo. La RMf auditiva se usa en las alteraciones de la audición y en los acúfenos. Los acúfenos son la per- cepción de sonidos sin estímulos externos. Son fre- cuentes y es muy común que individuos normales esporádicamente los posean. Cuando son intensos y repetitivos son molestos y deben ser tratados. Con frecuencia se asocian con una disminución de la au- dición. Los estímulos externos disminuyen los acú- fenos. La RMf aparece como el único método capaz de objetivar la presencia de acúfenos en la actuali- dad. Esto puede ser útil para identificar simulacio- nes y respuesta al tratamiento. Comienzan a desarrollarse técnicas para el estu- dio de la vía auditiva previo al implante coclear. El estímulo auditivo debe aplicarse en la cóclea, me- diante la introducción de un electrodo.
Paradigmas visuales. Aplicaciones de la RMf visual
Se utiliza un equipamiento adicional con un cas- co plástico que cuenta con una pequeña pantalla que se ubica delante de los ojos. En ella se emiten pro- yecciones visuales al paciente durante el examen de RM. Se estudia la vía visual hasta la corteza de los lóbulos occipitales.
Paradigmas psíquicos y cognoscitivos. Aplicaciones de la RMf psíquica y cognoscitiva
Todos los paradigmas estimulan en grado varia- ble la actividad cognoscitiva. Los destinados a las evaluaciones psiquiátricas, de la comprensión y el aprendizaje, del lenguaje, la memoria, las conduc- tas sexuales, la exploración del sueño, etc., deben ser específicos para cada paciente según sus antece- dentes y cuadro clínico, cultura, edad, nacionalidad, comportamiento, sexo, etc. La RMf psíquica y cognoscitiva tiene un amplio campo de investigación y múltiples aplicaciones clí- nicas que están en plena expansión (Fig. 4).
Fig. 4. RMf con estimulación de áreas del lenguaje para el planeamiento prequirúrgico de un tumor temporal poste- rior izquierdo.
Explora procesos moleculares mediante el uso de radiofármacos que emiten positrones, como la flúor -18 deoxiglucosa (FDG) 1,2,9 . Es un procedimiento co- nocido desde los años ’70 y usado en la investigación básica. A partir del año 2000 el equipamiento se tor- nó accesible para la práctica clínica. El PET ha demostrado una gran sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de diversas enferme- dades. Es cada vez más usado en oncología, neurolo- gía, psiquiatría, cardiología y otros campos 10 . La sensibilidad promedio del PET con FDG en las aplicaciones oncológicas es de un 85% con una especificidad del 85% a 90%. En el 40% de los pa- cientes examinados con PET – FDG se producen cam- bios en el criterio terapéutico 10,45 . En la enfermedad de Alzheimer la sensibilidad diagnóstica del PET- FDG es del 93% y la especifici- dad del 80%.
Radioisótopos emisores de positrones y radiofármacos
Los positrones son partículas subatómicas simi- lares al electrón pero de carga positiva, originados en el interior del núcleo de ciertos radioisótopos fa- bricados mediante un ciclotrón que es un equipo ace- lerador de partículas. Los radioisótopos unidos a moléculas portadoras constituyen radiofármacos. Luego de inyectados en el organismo por vía EV, estas moléculas “cargadas” son rastreadas por los detectores fotosensibles del equipo PET. El radioisótopo más empleado en el PET es el flúor 18 con el cual se marca la glucosa, molécula que par- ticipa en el metabolismo de numerosos tejidos nor- males y patológicos. Además del flúor 18, también se pueden producir otros isótopos emisores de positrones como el nitró- geno 13 (N-13), el oxígeno 15 (O-15) y el carbono 11 (C-11), que tienen una vida media más corta que la FDG y ello dificulta su manejo y aplicación clínica.
Aniquilación y detección coincidente. Tecnología PET
Dentro del organismo, los positrones emitidos por el radioisótopo chocan con los electrones libres de car- ga negativa produciéndose una reacción de aniquila- ción. Como resultado, la masa de ambas partículas se
convierte en otra forma de energía, originándose dos fotones (rayos gamma) que se proyectan en direccio- nes opuestas, separadas por 180 grados. Los equipos PET emplean como detectores a múl- tiples cristales de centelleo dispuestos en forma de anillo alrededor del paciente y registran casi simul- táneamente ambos fotones. Esto se denomina detec- ción coincidente o fenómeno de coincidencia. Al ser estimulados por los fotones de rayos gam- ma, los cristales de centello emiten luz que es ampli- ficada por fotomultiplicadores y luego transformada en energía eléctrica, cuya intensidad es proporcio- nal a la fuente emisora de positrones o sea a la can- tidad de FDG captada en los tejidos. Esta informa- ción es procesada mediante programas específicos de computación que la transforman en dígitos y la proyectan en una matriz numérica formada por nu- merosos cuadraditos (cubos si se considera la pro- fundidad) cada uno de los cuales se denomina píxel. El sistema físico y matemático utilizado es similar al aplicado en los equipos de TC y RM. De acuerdo con el valor numérico y con escalas predeterminadas, se asigna a cada píxel un color de intensidad variable o un tono de una escala blanca- gris-negra. Se ha producido una transformación di- gital- analógica y se ha originado una imagen tomo- gráfica del organismo de acuerdo a la distribución de FDG en los tejidos normales y patológicos. Por último, las imágenes son registradas en pelí- culas y papel o archivadas electrónicamente. Con el objeto de incrementar la resolución anató- mica del procedimiento, mediante un equipamiento
y programas específicos se fusionan las imágenes to-
mográficas del PET con cortes de TC y RM de los mismos planos. Esta técnica ha demostrado una gran utilidad diagnóstica. Los resultados de los exámenes PET y sus fusio- nes con TC y RM se interpretan visualmente. Las imágenes muestran los tejidos normales y patológi- cos según la captación de FDG. Es otro método don- de se crea una única imagen que contiene informa- ción morfológica y funcional. La información cuantitativa se obtiene mediante un valor SUV (Standarized Uptake Value) que ex- presa la acumulación de FDG en un área determi- nada, respecto de la dosis inyectada y el peso corpo- ral del paciente. Por ejemplo un nódulo pulmonar con SUV superior a 2,4, tiene alta captación y pro- bablemente es maligno. Mediante cámaras gamma de doble cabezal (cá- maras de coincidencia) también se detecta el fenó- meno de coincidencia pero los resultados operativos
y clínicos tienen menor sensibilidad y especificidad que los obtenidos con el PET (Fig.5).
Fig. 5. PET esquema del proceso de aniquilación
Metabolismo de la flúor-18 deoxiglucosa
La síntesis de FDG fue un paso trascendental para el uso clínico del PET. Las células tumorales consumen más glucosa que las células normales por dos mecanismos. Uno es el aumento de las proteínas transportadoras de la gluco- sa en la membrana celular (GLUT 1 y GLUT 2). El otro es el aumento de la enzima hexoquinasa que fos- forila la glucosa y la transforma en FDG-6-osfato que no sigue la ruta metabólica de la glucosa normal por lo que se acumula en el interior de la célula, marcándola. Debido a su contenido de glucosa la FDG es gene- rosamente captada por las células cancerosas de los tumores primarios y de sus metástasis, si bien la captación varía con el tipo de tumor. La mayor cap- tación se asocia con un mayor número de células neoplásicas viables, con una elevada actividad me-
tabólica y con una alta expresión del transportador GLUT en la membrana celular. Por ejemplo, el carcinoma pulmonar tiene más receptores GLUT 1 por lo que es fácilmente detecta- ble con el PET-FDG mientras que en el carcinoma renal sucede lo contrario. En general los tumores más agresivos y de rápi- do crecimiento tienen mayor captación y los menos agresivos y de lento crecimiento tienen menor cap- tación o es ausente, lo que también ocurre en las áreas de necrosis, hemorragia y fibrosis del tumor, muchas veces debidas al tratamiento oncológico. La FDG llega a los tejidos por vía sanguínea por lo tanto un factor de alta incidencia es el grado de irrigación y angiogénesis tumoral, que indican la avi- dez metabólica tisular.
Ventajas y limitaciones del PET-FDG
Las modificaciones morfológicas no siempre indican la presencia de una neoplasia, a veces corresponden a variantes anatómicas, inflamaciones, fibrosis postqui- rúrgicas y postradioterápicas u otras enfermedades. Por esta razón las imágenes anatómicas deben completarse con los estudios funcionales, con la cito- logía e histología y sus marcadores celulares, el la- boratorio y desde ya la clínica. El PET-FDG es muy sensible para el diagnóstico de los tumores primarios, las metástasis y las recidivas. Aporta información de gran importancia para estable- cer el estadio tumoral y tomar las conductas adecuadas, evita cirugías innecesarias y quimioterapias poco efec- tivas, y permite evaluar el resultado del tratamiento. Como todos los métodos el PET tiene limitacio- nes. Unas se vinculan con el metabolismo tisular y otras con el tamaño de la lesión que debe ser supe- rior a los 5 mm para ser visible. Tumores de baja actividad metabólica (con escaso consumo de glucosa) como el tumor carcinoide y el carcinoma de riñón tienen baja captación de la FDG. Las metástasis milimétricas pulmonares subpleu- rales, cerebrales y retroperitoneales, pueden estar por debajo del nivel de resolución del PET y conti- núan siendo diagnosticadas por la TC de tórax y la RM con contraste. La FDG no es un marcador específico para el cán- cer. La glucosa es captada por tejidos y órganos nor- males como el encéfalo, el corazón, el tubo digestivo y los músculos; es eliminada por los riñones y acumu- lada en la vejiga, y es captada por procesos infeccio- sos inespecíficos y específicos, como la tuberculosis, las micosis, la sarcoidosis así como por cambios infla- matorios post actínicos. Son todos factores que redu- cen la especificidad del diagnóstico y simultáneamente
abren otras indicaciones para el procedimiento. En todos estos casos las fusiones con TC y RM son de gran utilidad para el diagnóstico diferencial.
Indicaciones en las enfermedades neoplásicas
La gran mayoría de los tumores tienen alto con- sumo de glucosa y son FDG positivos. Las indicacio- nes oncológicas del PET son las siguientes:
• Cáncer de esófago y estómago
• Metástasis de origen desconocido
• Otros: Cáncer de páncreas, testículo, ovario, tiroides y tumores musculoesqueléticos
Cada tipo de tumor merece un comentario parti- cular. El PET brinda información que aporta al diag- nóstico precoz, a la estadificación y al control del tra- tamiento de los tumores 10,45-57 (Fig. 6).
de FDG en metástasis de retroperitoneo y mediastino en un paciente portador de seminoma testicular.
PET de tórax y abdomen que muestra captación
Indicaciones en las enfermedades no neoplásicas
Son la epilepsia, el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y de otras demencias, el examen de enferme- dades metabólicas del sistema nervioso, la investigación de trastornos psíquicos y cognoscitivos, la viabilidad miocárdica y las alteraciones metabólicas del miocar- dio, y la detección de los focos infecciosos ocultos 58 . En ciertas epilepsias la RM y la TC muestran mal- formaciones congénitas y enfermedades adquiridas, pero en muchos casos las imágenes morfológicas son normales. En las epilepsias refractarias al tratamien- to médico el PET-FDG muestra áreas temporales y frontales hipometabólicas (glucosa) particularmen- te cuando el examen se realiza en la fase interictal. Hay trabajos que indican el beneficio del tratamien- to quirúrgico en los pacientes con un área temporal hipometabólica unilateral. La fusión de las imágenes
PET - FDG se realiza con la RM 59,60 . Las demencias se asocian con cambios degenera- tivos en el tejido nervioso central, como ocurre en las enfermedades de Alzheimer, Pick, Parkinson y Huntington, en la insuficiencia cerebrovascular y en las secuelas postraumáticas. En la enfermedad de Alzheimer los cambios me- tabólicos preceden varios años a los cambios morfo- lógicos. El PET- FDG muestra hipometabolismo de la glucosa en la corteza de las áreas asociativas, par- ticularmente en las regiones parietotemporales bi- laterales. Hay una clara correlación entre el grado de hipometabolismo y la severidad del trastorno cog- noscitivo. De manera características las áreas pri- marias motoras y sensitivas frontales, y la corteza visual occipital están respetadas y su metabolismo es normal. Tampoco están involucrados los núcleos basales, el tronco cerebral y el cerebelo 61 (Fig. 7).
Fig. 7. PET paciente epiléptico. Hi- pometabolismo bitemporal.
La aparición de medicamentos promisorios para el tratamiento de la neurodegeneración producida en el Alzheimer ha reavivado el interés por el diag- nóstico temprano. El PET aporta el diagnóstico pre- coz, diferencia el Alzheimer de la pérdida benigna de la memoria y de otras demencias y alteraciones psíquicas, y participa en establecer el pronóstico de acuerdo al grado y a la extensión del hipometabolis- mo de la glucosa. En el corazón, el restablecimiento de la circula- ción sanguínea de un área infartada del miocardio por stent endovascular y por cirugía requiere el co- nocimiento preciso de la viabilidad miocárdica o sea establecer el pronóstico de recuperar la motilidad me- diante la revascularización. En la actualidad el diag- nóstico de la viabilidad se realiza por SPECT con Talio - 201, que tiene ciertas limitaciones. El PET- FDG tiene mayor sensibilidad y especificidad, si bien su costo es significativamente mayor. Las áreas mio- cárdicas viables mantienen su metabolismo de la glucosa y las inviables lo pierden (Fig. 8).
Fig. 9. PET para evaluación de la viabilidad miocárdica.
Otras indicaciones del PET -FDG son los focos infecciosos ocultos en pacientes febriles y en los posto- peratorios.
Consiste en la superposición de las matrices digi- tales de un mismo sector anatómico, obtenidas por distintos métodos. Las imágenes son cortes tomográ- ficos, reconstrucciones bidimensionales y tridimen- sionales 10 . Las imágenes del PET generalmente se superpo- nen con las provenientes de la TC y en el caso del encé- falo y de las regiones óseas y articulares con la RM. Es
posible realizar múltiples fusiones: PET-TC -RM 49,62 . Las ventajas de las fusiones son significativas. Se reducen los errores de interpretación, se obtiene una mayor precisión en la localización anatómica de las le- siones y se facilita la planificación terapéutica (Fig. 9).
Fig. 9. PET y fusión con TC: nódulo pulmonar tumoral hipermetabólico.
TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE FOTONES SIMPLES
El SPECT constituyó un gran progreso con res- pecto a la gamma cámara convencional y tiene un amplio uso en la medicina nuclear. Aporta imágenes tomográficas basadas en la cap- tación tisular de diversos radiofármacos, como el galio y tecnecio 11 . El equipo cuenta con un sistema rotatorio en for- ma de anillo donde se encuentran dos o más cabeza- les de gamma cámara cuyos detectores registran los fotones simples emitidos por los radiofármacos. Las indicaciones clínicas del SPECT son nume- rosas, mencionaremos el estudio de la isquemia y la viabilidad miocárdica, la perfusión sanguínea en pul- món, riñón y otros órganos; el esqueleto y las articu- laciones en tumores e infecciones 12,13 . Las principales ventajas del SPECT son la alta sensibilidad y el costo relativamente bajo, y sus prin- cipales desventajas son la baja especificidad y la es- casa resolución anatómica (Fig. 10).
Fig. 10. SPECT de cerebro con tumor fronto-temporal derecho
El uso de la luz como energía exploradora para el diagnóstico y el tratamiento médico es ancestral. La semiología clínica y las exploraciones quirúrgicas utilizan la luz, los rayos solares han sido indicados para la prevención y el tratamiento de diversas en- fermedades, el estudio de las células mediante la microscopía con luz se practica en la histología y ci- tología 1 . Desde los años ’90 se investiga una nueva forma de diagnóstico mediante luz en los tejidos vivos, de- nominada imagen óptica. Consiste en el uso de los fotones de diversos haces de luces para la identifica- ción de la anatomía y sobre todo la función tisular normal y patológica, a nivel molecular. Las investigaciones abarcan la tecnología por imá- genes y las drogas marcadoras o trazadoras endóge- nas y exógenas. Se realiza in vitro e in vivo, en este caso en animales pequeños (ratones). Hay escasas experiencias con humanos. La imagen óptica ha progresado considerablemen- te por los avances logrados en la emisión de los es- pectros luminosos, en los nuevos detectores más sen- sibles y en la fabricación de fluorocromos más efecti- vos y específicos para los diversos tejidos. Hasta el momento la imagen óptica es utilizada para el diagnóstico de las enfermedades que produ- cen lesiones de superficie, en piel y mucosas ,éstas últimas se estudian por vía endoscópica. Las princi- pales indicaciones de la imagen óptica son los tumo- res y las enfermedades autoinmunes como la artri- tis reumatoidea.
Al ser expuestos a los fotones de la luz explorado- ra, los tejidos generan fluorescencia que varía según las características tisulares. La fluorescencia se vi- sualiza en forma directa y se registra mediante foto- grafías y tomografías. Una gran limitación de la imagen óptica es la es- casa penetración tisular de la luz. Los haces infra- rrojos y ultravioletas tienen ventajas sobre los res- tantes espectros luminosos. Aún así la penetrabili- dad es escasa, del orden de los milímetros, si bien se espera que alcance centímetros. Cuando un haz de luz ingresa en un tejido produ- ce tres fenómenos que son la absorción, la disper- sión y la reflexión de los fotones que lo componen. Los tres fenómenos inciden en la reducción de la ven- tana diagnóstica o grado de penetrabilidad del haz
de luz. Estos fenómenos pueden ser cuantificados, ejemplo de ello son los coeficientes de absorción y de dispersión tisular 4 . En la luz infrarroja la absorción tisular depende principalmente del componente acuoso, hemoglobí- nico y mioglobínico de los tejidos, y estos varían se- gún el grado de vascularización y perfusión. La dis- persión depende de los saltos refractarios que son el resultado de la arquitectura tisular y de la composi- ción intracelular como la densidad en mitocondrias y otras moléculas. La fluorescencia es una propiedad natural de los tejidos orgánicos (autofluorescencia). Los tejidos con- tienen pequeñas cantidades de sustancias que ab- sorben la luz y subsecuentemente emiten una luz de mayor longitud de onda, llamada fluorescencia. Las sustancias fluorescentes naturales son la nicotina- mida, las flavinas, el colágeno y la elastina. Las en- fermedades causan cambios en la concentración de estas sustancias y ello modifica las propiedades fluo- rescentes de los tejidos. En los años ’80 se investigó la espectroscopia fluo- rescente inducida por el láser en los tejidos tumora- les. Éstos varían su espectro de fluorescencia según la aplicación de diferentes longitudes de ondas lá- ser. Bajo estas condiciones ,por ejemplo el cáncer de vejiga presenta una menor fluorescencia que los te- jidos normales.
Marcadores endógenos y exógenos. Sustancias de contraste
Para obtener una mayor fluorescencia tisular se investigan diversas drogas vinculadas con los méto- dos usados en las imágenes ópticas. Idealmente, los contrastes fluorescentes (fluoro- cromos) deben generar una fuerte señal, tener un alto coeficiente de extinción, una baja toxicidad y una marcada especificidad para diferenciar los tejidos normales y patológicos. Se investigaron las protoporfirinas IX que son un tipo de porfirinas que se acumulan en los tejidos pre- malignos y malignos tempranos, y tienen propieda- des fluorescentes. Un precursor endógeno de las protoporfirinas es el ácido 5-aminolevulínico, cuyo uso incrementa la fluorescencia de los tejidos tumo- rales y ha sido probado exitosamente en el diagnós- tico endoscópico de la enfermedad de Barret en el esófago y de las displasias de la mucosa en la colitis ulcerosa. Las tinturas de cianina son promisorios con- trastes ópticos, particularmente la indocianina verde. Se usaron proteínas fluorescentes para el mar-
cado de genes y su demostración por imagen óp- tica. Recientemente se ha trabajado con sustancias proteicas no fluorescentes que se tornan fluorescen- tes por la acción de las proteasas presentes en los tejidos cancerosos y en otros tejidos. Las investigaciones son numerosas, tienen orien- taciones muy diversas y se encaminan hacia el des- cubrimiento de contrastes tumorales específicos para los diversos tumores y para ciertas enfermedades no tumorales. En oncología deben alcanzarse nuevos conocimientos de la fisiopatología y de la bioquímica tumoral 42 .
Este debe demostrar, cuantificar y registrar los fotones fluorescentes emitidos por los tejidos norma- les y patológicos, in vivo. El método y equipamiento más sencillo es la ima- gen óptica reflectante donde una fuente de luz incide en la superficie orgánica causando fluorescencia que es registrada por una cámara de alta sensibilidad. Con la técnica de la imagen óptica multiespec- tral es posible discriminar los fluorocromos. Se cuenta con endoscopios y laparoscopios dota- dos de fibras ópticas para detectar los fluorocromos. Están en desarrollo equipos de uso manual, del estilo de los ecógrafos, para el estudio de la fluores- cencia en la superficie corporal. Hay equipos de imagen óptica diseñados como to- mógrafos computados, con detectores sensibles a los fotones fluorescentes tisulares. Se utilizan en peque- ños animales y pueden reproducirse en escala para seres humanos. Proveen cortes tomográficos y recons- trucciones tridimensionales del organismo, donde se destacan las zonas fluorescentes. Se avanza en la construcción de equipos híbridos o de fusión entre las imágenes ópticas y las provis- tas por la tomografía computada y la resonancia mag- nética.
Hasta el momento son escasas y limitadas a cier- tas enfermedades oncológicas de la piel y de las mu- cosas y enfermedades autoinmunes. Las imágenes ópticas constituyen un gran objeti- vo dentro de las imágenes moleculares, aplicables para el diagnóstico, tratamiento –inclusive intrao- peratorio– y control evolutivo de numerosas enfer- medades. Será un recurso de gran valor para la on- cología diagnóstica y para establecer previo al trata- miento las drogas más eficaces para cada paciente.
ESPECTROMETRÍA POR RESONANCIA MAGNÉTICA
Es un análisis o mapa metabólico o químico de un área orgánica específica, realizado con técnicas de RM. Se efectúa una corrida química que provee una medición cuantitativa y una localización regio- nal de las sustancias o metabolitos contenidos en el área examinada 14,15 . Podría hablarse de una biopsia espectrométrica pero la sensibilidad y la seguridad del método se en- cuentra por debajo de la biopsia histopatológica. Las diferencias entre los tejidos normales y patológicos, y entre las diversas patologías, no siempre son sig- nificativas 16-21 . Los metabolitos actúan como marcadores (traza- dores) endógenos, que caracterizan los tejidos nor- males y patológicos 22-24,63 (Fig. 11).
Fig. 11. Espectrometria por RM para control del lecho qui- rúrgico de un tumor.
Trazado e imagen espectrométrica
La RMe provee un trazado y una imagen o mapa. El trazado se proyecta en un sistema de coor- denadas y está formado por una curva compuesta por picos, cada uno de los cuales representa una
sustancia o metabolito. En la línea horizontal los metabolitos se encuentran distribuidos de acuer- do con su posición en la corrida química cuantifi- cado en partes por millón (PPM) y en la vertical cada pico alcanza la altura correspondiente con su cantidad. La imagen espectroscópica tiene una baja reso- lución anatómica, por lo que debe ser superpuesta
a imágenes anatómicas con cortes de RM del encé-
falo que representan el área examinada. Algo si- milar a lo que ocurre en la RMf. Hay dos técnicas en la RMe, la monovóxel y la multivóxel. La primera permite el análisis de los metabolitos en el volumen de tejido elegido. Se rea- liza la curva espectroscópica de un “cubo” con una localización única. La segunda es denominada “imagen espectroscópica” o mapa metabólico ya que muestra los metabolitos correspondientes a una sección cerebral más extensa congruente con la re- presentación anatómica encefálica (por Ej. a un corte axial). Es más sensible que la anterior ya que es la suma de múltiples curvas monovóxel y tiene valor comparativo.
La aceptación clínica de la RMe se debe a la posibilidad de demostrar cuadros metabólicos ca- racterísticos en diversas enfermedades, que per- miten un diagnóstico relativamente seguro. Sin embargo deben producirse progresos en la tecno- logía, en el método, y en el conocimiento de los metabolitos tisulares normales y patológicos. En el encéfalo, que es el órgano más estudiado, hay una amplia experiencia clínica en el diagnós- tico de los tumores y las isquemias, y en menor grado de otras enfermedades como las demencias
y convulsiones. Otros órganos donde la RMe ha demostrado ser exitosa son la próstata, para el diagnóstico de los tumores y de las recidivas post tratamiento, y el músculo para el diagnóstico de las miopatías difu- sas (Fig. 12). Hay investigaciones sobre la utilidad clínica del método en otros órganos como el hígado y la mama.
Fig. 12. Imagen espectroscópica por RM con aumento de Colina y descenso de Naa en una recidiva de glioma cere- bral.
Resonancia magnética espectrométrica del encéfalo
Las sustancias o metabolitos estudiados son nu- merosos. Los más importantes son el N-acetil-aspar- tato (NAA), creatina (Cr), colina (Cho), ácido láctico o lactato (Lac), fosfocreatina (PCr), alanina (Ala), glu- tamina (Gln) y glutamato (Glu), trimetilcolina, mio- inositol y lípidos . Se estudian además la glucosa (Glc), taurina (Tau), glicina (Gly), grupos trimetila- monio (TMA), ácido gama-aminobutírico (GABA) y otras. Los grupos N-acetilmetilos y en particular el NAA se encuentran en las neuronas. El NAA es un fuerte marcador o trazador neuronal. Su descenso indica pérdida de neuronas, lo que ocurre en los infartos y en la mayoría de los tumores encefálicos (gliomas), y su aumento indica proliferación neuronal como pue- de verse en los tumores neuronales como los neu- roectodérmicos primitivos (TNEP). En las demencias causadas por hipoflujo vascular crónico hay dismi- nución del NAA debido a la necrosis degenerativa de los cuerpos y axones neuronales. También se ha re- gistrado caída de la NAA en ciertos cuadros convul- sivos. Además se ha visto incremento de la masa neuronal en forma experimental en el tratamiento exitoso de algunas patologías, como ciertos cuadros depresivos. La Cho es un marcador de proliferación tisular glial y de lesión de la membrana celular. Aumenta en los tumores gliales (y de otras estirpes celulares). En las demencias por deficiencia vascular hay au- mento de la Cho que se debería a la degradación de la mielina por la hipoxia tisular crónica. El Lac se asocia con glucólisis anaeróbica y mar-
ca la necrosis celular. Aumenta en los infartos, abs- cesos y necrosis tumorales espontáneas o secunda- rias a radioterapia. La Ala se encuentra en los meningiomas. En la esquizofrenia hay aumento de los fosfolípi- dos. De acuerdo con lo descrito, en los infartos cere- brales cae el NAA y aumenta el Lac, y no se produ- cen cambios en la Cho y Cr. En los tumores neuronales aumenta el NAA y la Cho, y no se modifica la Cr. En los gliomas cae significativamente el NAA y aumentan la Cho y el Lac . El mioinositol se eleva en los gliomas de bajo grado de malignidad y cae en los de alto grado. En los meningiomas aumenta la Ala. En los abscesos, en la radionecrosis y en las ne- crosis tumorales aumenta el Lac. y no se modifican los restantes metabolitos. La RMe constituye uno de los capítulos más pro- misorios de las imágenes moleculares del encéfalo, con crecientes aplicaciones clínicas y un amplio fu- turo para la investigación.
IMÁGENES POR DIFUSIÓN TISULAR
La imagen por difusión tisular (DWI: Difusión Weight Imaging) o simplemente difusión tisular es una técnica de RM que construye las imágenes en base a la difusión o movimiento microscópico del agua de los tejidos fundamentalmente a través de las mem- branas celulares 25 . En otras palabras, los tejidos son examinados por el movimiento o difusión de sus protones acuosos, que actúan como trazadores endógenos. Se realiza el estudio de la difusión con diferentes coeficientes. Este factor puede modificarse en las secuencias de RM. Se han establecido tres catego- rías de análisis de acuerdo a este coeficiente que son la difusión alta, media y baja. El movimiento del agua tisular depende de va- rios factores como la permeabilidad de la membrana celular y las sustancias o moléculas que componen el citoplasma y el intersticio. Los tejidos patológicos con restricción de la difu- sión acuosa pierden su señal normal y se tornan hi- perintensos, visualizándose de un color blanco bri- llante, bien diferentes de los tejidos normales que cuentan con mayor difusión protónica. La mayor aplicación clínica del método, hasta el momento es el diagnóstico precoz de la isquemia. También puede utilizarse en tumores, abscesos y otras patologías del encéfalo, y de la médula ósea 26-28 . En el proceso inicial de la isquemia se produce
un edema citotóxico acumulándose agua en el espa- cio intracelular por pasaje del agua desde el espacio extracelular debido al cese de funcionamiento de la bomba Na/K y a la pérdida de ATP. Las imágenes basadas en la difusión acuosa permiten diferenciar el tiempo o edad del infarto (Fig. 13). Se estudia la difusión alta, media y baja.
Fig. 13. Difusión alta por RM. Infarto silviano derecho hiperagudo
En la etapa hiperaguda la señal del tejido isquémico es intensa con técnica de difusión alta, e isointensa en la difusión media y baja. En la etapa aguda el infarto es hiperintenso con difusión alta y media, e isointenso con difusión baja. En la subaguda es hi- perintenso con difusión media y baja, e isointenso con la alta. Y en la etapa crónica el infarto es hiper- intenso en la difusión baja e isointenso en las res-
tantes 29-31,64,65 .
Con las técnicas de difusión, los tumores encefá- licos son hiperintensos y los abscesos son isointen- sos o hipointensos, posibilitando su diferenciación 66,67 . En la médula ósea y el hueso la difusión ha mos- trado una gran sensibilidad y seguridad para dife- renciar las fracturas vertebrales por metástasis, lin- foma y mieloma, y las fracturas por rarefacción ósea, particularmente de causa osteoporótica. La médula
ósea emite en los tumores una señal intensa y en las fracturas no tumorales una señal isointensa. Se investiga la utilidad de la técnica en otros ór- ganos como el riñón.
DE DIFUSIÓN TISULAR
Es un cálculo de la difusión del agua en los teji- dos graficado en forma de mapa 27 . Se hace en base a las secuencias de difusión tisular de las que habla- mos anteriormente . Las principales aplicaciones clínicas del ADC han sido en el encéfalo. También se estudian la médula ósea y el riñón. Estudiados con ADC los infartos cerebrales agu- dos son hipointensos, y con técnica de difusión tisu- lar alta son hiperintensos. Los infartos crónicos son hiperintensos con ADC e hipointensos con difusión alta (Fig. 14).
Fig. 14. ADC MAP: infarto silviano izquierdo de evolución aguda
Con ADC los tumores cerebrales son hiperintensos y los abscesos hipointensos, lo que facilita el diagnós- tico diferencial 32-34 .
Estudia la perfusión de los tejidos utilizando sus- tancias de contraste (iodo en TC y gadolinio en RM). Es un procedimiento dinámico que requiere de pro- gramas y técnicas especiales. Mide el pasaje del con-
traste por el lecho capilar en un período o unidad de tiempo. Se mide en ml /gramo de tejido / minuto e indica el grado de vascularización tisular. Posibilita conocer el estado de perfusión de un tejido con im- plicancias en el diagnóstico, pronóstico y tratamien- to de la patología vascular isquémica. En oncología se emplea actualmente para detectar angiogénesis tumoral que permite distinguir a las neoplasias de fibrosis u otras alteraciones 33,37,38 . Se lo llama también perfusión sanguínea tisular
y flujo arterial tisular. Indica la irrigación de un ór-
gano o tejido, normal y patológico. La perfusión se investiga mediante TC y RM con administración EV de sustancia de contraste y en forma dinámica. Se reconocen diversas técnicas de acuerdo al momento o fase del registro posterior a la inyección del contraste. Técnica bifásica con regis- tros en las fases arterial y capilar o parenquimato- sa. Técnica trifásica donde se agrega un registro en la fase venosa o portal. Y técnica cuatrifásica cuan- do hay un último registro tardío. Siempre se reali- zan registros previos a la inyección del contraste. La perfusión tisular es muy útil para el estudio de los tumores y de otras patologías como las isque- mias encefálicas y miocárdicas. Aporta información diagnóstica y pronóstica 39-41 . El PET, SPECT, RMf e IO también informan so- bre la perfusión tisular y se encuentran en línea de investigación, si bien más volcadas a la angiogénesis.
ANGIOGÉNESIS TISULAR
Es la capacidad de los tejidos de formar nuevos vasos. Es un proceso fisiológico, presente en el feto y en la reparación tisular, y es también un proceso patológico presente en los tumores, las inflamacio- nes, la arteriosclerosis y otros tejidos patológicos 39 . De las imágenes que estudian la angiogénesis ti- sular se espera una importante ayuda para el diag- nóstico, pronóstico, plan terapéutico y control evolu- tivo de las enfermedades que requieren una mayor irrigación vascular para progresar, y que la medici- na pretende anular para curar.
Imágenes angiogénicas en oncología
La historia: En 1971 Judah Folkman informó so-
bre la dependencia de los tumores de su actividad angiogénica. En 1984 Michael Klagsbrun descubrió
el primer factor angiogénico tumoral. En 1989 se des-
cubrió el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor). En 1992 se fabricó la primera droga antiangiogénicas,
que dio origen a numerosas investigaciones.
El interés por el tema se encuentra ligado al des- cubrimiento de drogas anticancerígenas con blanco en la vascularización tumoral y en la angiogénesis. Son investigaciones que se encuentran años por de- lante de la tecnología por imágenes que hoy conta- mos. Los próximos 5 años serán cruciales para defi- nir las posibilidades de éxito de esta línea de trabajo donde las industrias farmacéutica y de equipamien- to médico han invertido hasta la fecha unos 4.000 millones de dólares. Tumores como el de mama, próstata y pulmón, de gran prevalencia, se encuentran bajo estudio. La angiogénesis es inducida por factores genera- dos por el tumor, que además inciden sobre los linfá- ticos (acción linfangiogénica). Los tumores que exceden 150 a 200 micrones de tamaño, deben producir vasos (neovasos) para cre- cer y emitir metástasis. Por debajo de ese tamaño se irrigan a través de vasos normales pertenecientes al tejido huésped. Los vasos tumorales son inmaduros, forman re- des muy laxas y están cubiertos por endotelio. Éste tiene características similares al endotelio de los vasos normales, pero está mechado por células tu- morales, lo que facilita las metástasis, y tiene aber- turas o fenestraciones que los hace altamente per- meables a moléculas de significativo tamaño. El neoendotelio de los vasos sanguíneos y linfáti- cos tumorales responde a varios factores generados por el parénquima tumoral. Los vasos y el parénquima de los tumores no es- tán separados por una barrera hemática o hemáti- ca-tisular, como ocurre con los vasos y los tejidos nor- males. Las drogas antivasculares y antiangiogénicas “ga- nadoras” o efectivas, deberán ser creadas bajo estos conocimientos y de ser posible administradas con una previa demostración de su efectividad, a través de las imágenes antiangiogénicas. Una de las líneas de investigación son los con- trastes o marcadores externos, con blanco en el en- dotelio de los neovasos tumorales. Podrán aplicarse a los diversos métodos de imágenes antiangiogéni- cas (Fig. 15). Son muchos los problemas a resolver. Los contras- tes actuales, como el gadolinio, tienen bajo peso mo- lecular y atraviesan fácilmente las fenestraciones del endotelio vascular tumoral. Son útiles para estudiar la perfusión tisular e indirectamente la angiogéne- sis, pero abandonan con rapidez los vasos tumorales reduciendo la información. Deben crearse contras- tes macromoleculares, de un tamaño superior a las fenestraciones endoteliales. La vascularización y la angiogénesis de los tumo-
Fig. 15. Perfusión por RM. Nódulo hiperperfundido en una recidiva tumoral, que traduce angiogénesis. A. T1 con cte. que muestra tinción en lecho operatorio de tumor cere- bral. B. Mapa de perfusión tisular por RM: hipervascula- rización de la lesion (nodulo rojo) C. Curvas de perfusion en la lesion (roja) y en área control (verde)
res varían, inclusive en un mismo tipo celular y en diferentes sectores de un mismo tumor. Esto expli- caría las respuestas tan variables ante los tratamien- tos con drogas inhibidoras de la formación de neova- sos o antiangiogénicas. Una de las limitaciones de las imágenes es mos- trar en su totalidad el estado biológico del tejido tu- moral. Son signos inequívocos de retroceso y muerte tumoral la reducción del tamaño, las imágenes ne- cróticas, calcificadas y osificadas, y la disminución de la tinción con los contrastes. Pero el tejido tumo- ral residual puede reaccionar y crecer. Esa capaci- dad del tejido tumoral residual no es visible en las imágenes. Otra dificultad radica en que los diversos méto- dos por imágenes que investigan mediante perfusión y otras técnicas la angiogénesis, no tienen patrones comparativos, deben ser creados. Los tumores modifican su comportamiento vas- cular en forma espontánea y por acción de las dro- gas oncológicas y antiangiogénicas. Mediante el PET se han encontrado tumores que aumentan el consu- mo de glucosa frente a una disminución de la angio- génesis. Es probable que el tratamiento de los tumores requiera la combinación de drogas antiangiogénicas para una primera etapa, con el objeto de inhibir y estabilizar el crecimiento tumoral o causar su ne- crosis, y de drogas quimioterápicas para terminar la faena.
TRANSFERENCIA DE LA MAGNETIZACIÓN POR RESONANCIA MAGNÉTICA
La transmisión o transferencia de la magnetiza- ción es una técnica de RM que, en forma indirecta, causa la presaturación y la anulación de la señal pro- veniente de los átomos de H que se encuentran uni- dos o fijos a macromoléculas (de peso molecular muy
elevado) que se encuentran en los tejidos normales,
mientras persiste la señal de los protones libres de
la sangre y de los tejidos patológicos.
En las imágenes RMt ambos tejidos se diferen- cian con mayor facilidad. Las aplicaciones clínicas principales de esta téc- nica se encuentran en la angiorresonancia con re- construcción tridimensional, y en diversas patologías del encéfalo 35 (Fig. 16).
Fig. 16. RM: nótese la mejor visualización del nódulo tu- moral frontal izquierdo aplicando pulsos de transferencia magnética. A. T1 con contraste. B. T1 con contraste y tras- ferencia magnética
EL FUTURO DE LAS IMÁGENES MOLECULARES
El futuro es difícil de predecir, es más fácil y se- guro participar en su construcción. El desarrollo de las imágenes moleculares se en- cuentra vinculado con la dirección y el grado de cre- cimiento de numerosas disciplinas como la biología médica, la química, el descubrimiento de trazado- res y drogas terapéuticas, el avance de las actuales imágenes diagnósticas y la aparición de otras nue- vas 1 . En la tecnología por imágenes hay novedades en todos los frentes. Avanza la construcción de equipos dotados de mayor rapidez y resolución anatómica, y de técnicas para el estudio de las funciones molecu- lares. Entre ellos los equipos combinados, de fusión
o híbridos, tales como el PET-TC, PET-RM, PET-
SPETC y SPETC-TC. Se consolida una amplia alianza entre la medici- na diagnóstica y la terapéutica, mediante el descu- brimiento de nuevas drogas, marcadoras y terapéu- ticas. La medicina ingresó en el futuro donde en forma creciente y muy efectiva el diagnóstico, el pronósti- co, la planificación terapéutica y el control evoluti-
vo de las enfermedades se realizarán mediante las imágenes morfológicas y funcionales, la citología e histología con sus marcadores celulares, y el labora- torio, todos ellos guiados por la clínica. En la etapa preterapéutica se obtendrá el diagnóstico de la en- fermedad, su comportamiento molecular específico y su posible respuesta a las medicaciones alternativas, para evitar lo innecesario e inútil y realizar lo más efectivo 2,3,42 .
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