Source: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/RO/TXT/?uri=celex:32003L0063
Timestamp: 2019-06-20 08:39:21+00:00

Document:
având în vedere Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la produsele medicamentoase de uz uman (1), astfel cum a fost modificată ultima dată prin Directiva 2002/98/CE (2), în special articolul 120,
Orice produs medicamentos de uz uman care urmează să fie introdus pe piața Comunității Europene trebuie să primească o autorizație de introducere pe piață eliberată de o autoritate competentă. În vederea obținerii unei autorizații de introducere pe piață, trebuie să se depună un dosar de cerere, care cuprinde informațiile și documentele privind rezultatele testelor și probelor efectuate pe produsul medicamentos respectiv.
Cerințele științifice și tehnice detaliate ale anexei I la Directiva 2001/83/CE trebuie adaptate, astfel încât să ia în considerare progresul tehnic și științific, în special o serie largă de noi cerințe care decurg din legislația recentă. Prezentarea și conținutul dosarului de cerere pentru autorizația de introducere pe piață trebuie îmbunătățite pentru a facilita evaluarea și o mai bună utilizare a anumitor părți ale dosarului care sunt comune mai multor produse medicamentoase.
În cadrul Conferinței internaționale pentru armonizare (CIA), în anul 2000 s-a ajuns la un consens cu privire la crearea unui format și a unei terminologii armonizate pentru o documentație tehnică comună, prin care se pot realiza o organizare și o prezentare omogene a dosarului de cerere pentru autorizația de introducere pe piață a produselor medicamentoase de uz uman. În consecință, ar trebui introduse cerințele privind dosarul standardizat pentru autorizația de introducere pe piață pentru a pune în aplicare documentația tehnică comună în cel mai scurt timp posibil.
Cerințele privind dosarul standardizat pentru autorizația de introducere pe piață (format armonizat) ar trebui să fie aplicabile oricărui tip de produse medicamentoase de uz uman, indiferent de procedura de acordare a autorizației de introducere pe piață. Cu toate acestea, anumite produse medicamentoase prezintă caracteristici specifice de o asemenea natură încât nu pot fi respectate toate cerințele. Pentru a ține seama de aceste situații particulare, ar trebui prevăzută o prezentare simplificată a dosarului.
Securitatea produselor medicamentoase biologice depinde de controlul riguros al materialelor de bază ale acestora. Cerințele de calitate cu privire la donatorii umani și la analiza donațiilor de materiale de bază pentru produsele medicamentoase pe bază de plasmă sunt prevăzute de Directiva 2002/98/CE de stabilire a standardelor de calitate și siguranță pentru colectarea, testarea, prelucrarea, depozitarea și distribuirea sângelui uman și a componentelor sanguine și de modificare a Directivei 2001/83/CE. Articolul 109 din Directiva 2001/83/CE a fost modificat. Produsele medicamentoase pe bază de plasmă reprezintă, prin natura lor, produse medicamentoase biologice a căror fabricare se bazează pe manipularea cu atenție a plasmei umane ca material de bază. Pentru a lua în considerare faptul că aceeași materie plasmatică se utilizează, în majoritatea cazurilor, pentru mai multe produse medicamentoase și că, în consecință, o mare parte a dosarului pentru autorizația de introducere pe piață poate fi comună unui număr mare de alte dosare pentru produse medicamentoase pe bază de plasmă complet diferite, este necesar să se stabilească un nou sistem destinat să simplifice atât procedurile de aprobare a produselor medicamentoase pe bază de plasmă, cât și pe cele privind modificările ulterioare ale acestora. În acest scop, ar trebui introdus conceptul de dosar permanent pentru plasmă (DPP), în special pentru a permite reunirea cunoștințelor aprofundate de la nivel național și, prin coordonarea de către EMEA, o evaluare unică. Un DPP ar trebui să servească drept document autonom, diferit de dosarul pentru autorizația de introducere pe piață, prin care să se poată realiza un control armonizat al informațiilor relevante privind materialul de bază utilizat pentru fabricarea produselor medicamentoase pe bază de plasmă. Sistemul DPP ar trebui să constea dintr-o evaluare în două etape: în primul rând, o evaluare a DPP realizată la nivel comunitar, al cărei rezultat, și anume un certificat de conformitate cu legislația comunitară pentru fiecare DPP, trebuie luat în considerare de către oricare dintre autoritățile competente naționale, evitând orice reevaluare ulterioară; în al doilea rând, o evaluare a produsului medicamentos finit pe bază de plasmă, care să cuprindă partea modificată a DPP (cele două părți esențiale ale conținutului, originea plasmei și calitatea- siguranța plasmei). Această sarcină ar trebui să îi revină în continuare autorității competente care a eliberat autorizația de introducere pe piață pentru produsul medicamentos pe bază de plasmă.
În cazul vaccinurilor de uz uman, este posibil ca același antigen să fie comun mai multor produse medicamentoase (vaccinuri), iar orice modificare adusă antigenului respectiv, ipso facto, să afecteze, în consecință, mai multe vaccinuri autorizate prin diferite proceduri. Pentru a simplifica procedurile existente pentru evaluarea acestor vaccinuri, atât pentru acordarea unei prime autorizații de introducere pe piață, cât și pentru modificările ulterioare ale acesteia datorate modificărilor survenite în procesul de fabricație și testării antigenelor utilizate în vaccinurile combinate, ar trebui introdus un nou sistem, bazat pe conceptul unui dosar permanent pentru antigenul vaccinabil (DPAV). Acest DPAV permite reunirea cunoștințelor aprofundate naționale și, prin coordonarea de către EMEA, o evaluare unică a antigenului vaccinabil în cauză. DPAV ar trebui să servească drept element autonom al dosarului pentru autorizația de introducere pe piață și să furnizeze toate informațiile de natură chimică și biologică privind un antigen specific care constituie una dintre substanțele active ale unuia sau mai multor vaccinuri combinate.
Sistemul DPAV ar trebui să constea dintr-o evaluare în două etape: în primul rând, o evaluare a DPAV realizată la nivel comunitar, al cărei rezultat, și anume un certificat de conformitate cu legislația comunitară pentru fiecare DPAV, trebuie luat în considerare de către oricare dintre autoritățile competente naționale, evitând orice reevaluare ulterioară; în al doilea rând, o evaluare a produsului medicamentos finit (vaccin combinat) conținând antigenul modificat, sarcină ce îi revine autorității competente care a acordat autorizația de introducere pe piață pentru vaccinul combinat.
Produsele medicamentoase pe bază de plante diferă în mod substanțial de produsele medicamentoase convenționale, prin aceea că ele sunt intrinsec asociate cu noțiunea specifică de substanțe pe bază de plante și preparate pe bază de plante. Prin urmare, este necesar să se stabilească cerințele specifice referitoare la aceste produse în ceea ce privește cerințele standardizate pentru autorizația de introducere pe piață.
Tratamentul diferitelor disfuncții patologice dobândite și ereditare la oameni necesită proceduri bazate pe noi concepte, care recurg la dezvoltarea tehnicilor de biotehnologie. Acestea din urmă presupun utilizarea produselor medicamentoase de terapie avansată pe baza unor procese care au la bază, ca substanțe active, diferite biomolecule produse prin transfer genic (produse medicamentoase de terapie genică) și celule manipulate sau prelucrate (produse medicamentoase de terapie celulară).
În măsura în care își îndeplinesc acțiunea esențială prin mijloace metabolice, fiziologice și imunologice pentru redobândirea, corectarea sau modificarea funcțiilor fiziologice la om, aceste noi și complexe produse terapeutice constituie o nouă categorie de produse medicamentoase biologice în sensul articolelor 1 și 2 din Directiva 2001/83/CE. Principiile generale aplicabile deja acestor produse ar trebui specificate din punct de vedere științific și tehnic, iar cerințele specifice cu privire la cerințele standardizate pentru autorizația de introducere pe piață ar trebui determinate.
Directiva 2001/83/CE ar trebui modificată în consecință.
Măsurile prevăzute de prezenta directivă sunt conforme cu avizul Comitetului permanent pentru produsele medicamentoase de uz uman,
la articolul 22 paragraful al doilea, termenii „partea 4 (G)” se înlocuiesc cu termenii următori:
„partea II punctul 6”;
anexa I se înlocuiește cu textul anexei la prezenta directivă.
(2) JO L 33, 8.2.2003, p. 30.
Modulul 1: Informații administrative
Formularul pentru cerere
Sumarul caracteristicilor produsului, etichetarea și prospectul însoțitor
Etichetarea și prospectul
Machete și mostre
Sumare ale caracteristicilor produsului aprobate anterior în statele membre
Informații cu privire la specialiști
Cerințe specifice pentru diferite tipuri de cereri
Evaluarea riscurilor pentru mediu
Modulul 2: Sumare
Cuprins global
Sumar global de calitate
Sumar detaliat nonclinic
Sumar detaliat clinic
Sumar nonclinic
Modulul 3: Informații chimice, farmaceutice și biologice pentru produsele medicamentoase care conțin substanțe chimice și/sau biologice active
Cuprins: principii și cerințe fundamentale
Substanța(ele) activă(e)
Informații generale și informații referitoare la materialele de bază și materiile prime
Procesul de fabricare a(le) substanței(lor) active
Caracterizarea substanței(elor) active
Controlul substanței(lor) active
Standarde sau materiale de referință
Recipientul și sistemul de închidere pentru substanța activă
Stabilitatea substanței(lor) active
Produsul medicamentos finit
Descrierea și compoziția produsului medicamentos finit
Procesul de fabricație a produsului medicamentos finit
Recipientul și închiderea pentru produsul medicamentos finit
Stabilitatea produsului medicamentos finit
Modulul 4: Rapoartele nonclinice
Modulul 5: Rapoartele studiilor clinice
Rapoartele studiilor biofarmaceutice
Rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetică utilizând biomateriale umane
Rapoartele studiilor de farmacocinetică la om
Rapoartele studiilor de farmacodinamică la om
Rapoartele studiilor de eficacitate și siguranță
Rapoartele studiilor clinice controlate referitoare la indicația invocată
Rapoartele studiilor clinice necontrolate, rapoartele analizelor datelor obținute în cadrul mai multor studii și rapoartele altor studii clinice
Rapoartele experienței după introducerea pe piață
Foile de observație clinică și listele individuale de pacienți
Dosarele pentru autorizația de introducere pe piață și cerințele specifice
Utilizarea medicală bine stabilită
Produsele medicamentoase în esență similare
Datele suplimentare necesare în situații specifice
Produsele medicamentoase biologice similare
Produsele medicamentoase cu combinație fixă
Documentația pentru cererile în situații excepționale
Cererile mixte pentru autorizația de introducere pe piață
Produse medicamentoase speciale
Produse medicamentoase biologice
Produse medicamentoase pe bază de plasmă umană
Produse farmaceutice radioactive și precursori
Produse farmaceutice radioactive
Precursori farmaceutici radioactivi pentru marcare cu izotopi radioactivi
Produse medicamentoase homeopate
Produse medicamentoase pe bază de plante
Produse medicamentoase orfane
Produse medicamentoase de terapie genică (umane și xenogene)
Diversitatea produselor medicamentoase de terapie genică
Cerințe specifice cu privire la modulul 3
Produse medicamentoase de terapie celulară somatică (umane și xenogene)
Cerințe specifice pentru produsele medicamentoase de terapie genică și celulară somatică (umane și xenogene) cu privire la modulele 4 și 5
Farmacologie umană și studii de eficacitate
Declarație specifică privind produsele medicamentoase de xenotransplant
2. Informațiile și documentele se prezintă în cinci module: modulul 1 furnizează datele administrative specifice comunitare; modulul 2 furnizează sumare de calitate, non-clinice și clinice; modulul 3 furnizează informații chimice, farmaceutice și biologice, modulul 4 furnizează rapoarte non-clinice, iar modulul 5 furnizează rapoartele studiilor clinice. Această prezentare pune în aplicare un format comun pentru toate regiunile CIA (1) (Comunitatea Europeană, Statele Unite ale Americii, Japonia). Cele cinci module menționate trebuie prezentate respectându-se cu strictețe formatul, conținutul și sistemul de numerotare definite detaliat în volumul 2 B al avizului pentru solicitanți menționat mai sus.
6. Procesul de fabricație trebuie să respecte cerințele Directivei 91/356/CEE a Comisiei de stabilire a principiilor și indicațiilor de bună practică de fabricație (BPF) pentru produsele medicamentoase de uz uman (2) și cu principiile și indicațiile de BPF, publicate de Comisie în Normele de reglementare a produselor medicamentoase din Comunitatea Europeană, volumul 4.
8. Toate probele clinice realizate pe teritoriul Comunității Europene trebuie să respecte cerințele Directivei 2001/20/CE a Parlamentului European și a Consiliului de apropiere a actelor cu putere de lege și a actelor administrative ale statelor membre cu privire la punerea în aplicare a bunei practici clinice în realizarea probelor clinice privind produsele medicamentoase de uz uman (3). Pentru a fi luate în considerare la evaluarea unei cereri, probele clinice realizate în afara Comunității Europene, care se referă la produse medicamentoase destinate utilizării în Comunitatea Europeană, trebuie concepute, aplicate și raportate în conformitate cu buna practică clinică și principiile etice, pe baza principiilor echivalente dispozițiilor din Directiva 2001/20/CE. Ele se realizează în conformitate cu principiile etice reflectate, de exemplu, în Declarația de la Helsinki.
9. Studiile (toxico-farmacologice) non-clinice se realizează în conformitate cu dispozițiile referitoare la buna practică de laborator stabilite de Directiva 87/18/CEE a Consiliului privind armonizarea actelor cu putere de lege și a actelor administrative cu privire la aplicarea principiilor bunelor practici de laborator și verificarea aplicării acestora la testele efectuate asupra substanțelor chimice (4) și de Directiva 88/320/CEE a Consiliului privind inspecția și verificarea bunei practici de laborator (BPL) (5).
11. Pentru a monitoriza evaluarea raportului beneficiu/risc, toate informațiile noi care nu sunt cuprinse în cererea inițială și toate informațiile referitoare la farmacovigilență se transmit autorității competente. După acordarea unei autorizații de introducere pe piață, orice modificare a datelor din dosar se transmite autorităților competente, în conformitate cu cerințele din Regulamentele (CE) nr. 1084/2003 (6) și (CE) nr. 1085/2003 (7) ale Comisiei sau, după caz, în conformitate cu dispozițiile naționale și cerințele cuprinse în volumul 9 al Normelor de reglementare a produselor medicamentoase din Comunitatea Europeană publicate de Comisie.
partea I descrie formatul cererii, sumarul caracteristicilor produsului, etichetarea, prospectul și cerințele de prezentare pentru cererile standard (modulele 1 – 5);
partea II prevede o derogare pentru «cererile specifice», și anume: utilizarea medicală bine stabilită, produse în esență similare, combinațiile fixe, produsele biologice similare, circumstanțele excepționale și cererile mixte (o parte bibliografie și o parte studii proprii);
partea III abordează «cerințele referitoare la cererile speciale» pentru produsele medicamentoase biologice (dosarul permanent pentru plasmă; dosarul permanent pentru antigenul vaccinabil), produsele farmaceutice radioactive, homeopate, pe bază de plante și pentru produsele medicamentoase orfane;
partea IV abordează «produsele medicamentoase pentru terapia avansată» și privește cerințele specifice pentru produsele medicamentoase de terapie genică (utilizând sistemul autolog sau alogen uman sau sistemul xenogen) și produsele medicamentoase de terapie celulară, atât de origine umană cât și de origine animală, și produsele medicamentoase de transplant xenogen.
După caz, cererile pentru autorizațiile de introducere pe piață includ un sumar detaliat de evaluare a posibilelor riscuri pe care le prezintă pentru mediu utilizarea și/sau eliminarea produsului medicamentos și conțin propuneri pentru dispoziții cu privire la o etichetare corespunzătoare. Se discută riscul pe care îl prezintă pentru mediu diseminarea produselor medicamentoase care conțin OMG (organisme modificate genetic) în sensul articolului 2 din Directiva 2001/18/CE a Parlamentului European și a Consiliului privind diseminarea deliberată în mediu a organismelor modificate genetic și de abrogare a Directivei 90/220/CEE a Consiliului (8).
o copie a eventualei (eventualelor) aprobări în scris pentru diseminarea deliberată în mediu a OMG în scopuri legate de cercetare și dezvoltare în conformitate cu partea B a Directivei 2001/18/CE;
informațiile necesare în temeiul anexelor II - IV la Directiva 2001/18/CE, inclusiv metodele de detectare și identificare, precum și codul unic al OMG, plus orice informații suplimentare referitoare la OMG sau la produsul respectiv, relevante pentru evaluarea riscului pentru mediu;
un raport de evaluare a riscurilor pentru mediu (ERM) întocmit pe baza informațiilor specificate în anexele III și IV la Directiva 2001/18/CE și în conformitate cu anexa II la Directiva 2001/18/CE;
luându-se în considerare informațiile de mai sus și ERM, o concluzie care propune o strategie corespunzătoare de gestionare a riscurilor, ce include, cu privire la OMG și produsul în cauză, un plan de monitorizare după introducere pe piață și identificarea tuturor informațiilor specifice care trebuie să figureze în sumarul caracteristicilor produsului, pe etichetă și în prospectul însoțitor;
măsuri corespunzătoare pentru informarea publicului.
Sumar scris de farmacologie
Sumar tabelar de farmacologie
Sumar scris de farmacocinetică
Sumar tabelar de farmacocinetică
Sumar scris de toxicologie
Sumar tabelar de toxicologie
Sumarul studiilor de biofarmaceutică și al metodelor analitice asociate
Sumarul studiilor de farmacologie clinică
Sumarul studiilor de eficacitate clinică
Sumarul studiilor de securitate clinică
Sumare ale diferitelor studii
Corpul de date
Descrierea procesului de fabricație și a controalelor procesului
Controlul materialelor
Controalele etapelor critice și intermediare
Validarea și/sau evaluarea procesului
Dezvoltarea procesului de fabricație
Elucidarea structurii și a altor caracteristici
Validarea procedurilor analitice
Analizele loturilor
Justificarea specificației
Sumarul și concluziile privind stabilitatea
Protocolul de stabilitate după autorizare și angajament cu privire la stabilitate
Datele referitoare la stabilitate
Componentele produsului medicamentos
Produsul medicamentos
Dezvoltarea rețetei de fabricație
Excesele admisibile
Proprietățile fizico-chimice și biologice
Formula loturilor
Descrierea procedeului de fabricație și controalele procesului de fabricație
Controalele etapelor critice și ale produselor intermediare
Justificarea specificațiilor
Excipienții de origine umană sau animală
Excipienții noi
Specificație/Specificații
Caracterizarea impurităților
Justificarea specificației/specificațiilor
Protocolul de stabilitate după autorizare și angajamentul cu privire la stabilitate
Instalații și utilaje (doar pentru produsele medicamentoase biologice)
Evaluarea securității agenților accidentali
Informații comunitare suplimentare
Programul de validare a procedeului de fabricație a produsului medicamentos
Certificatul(ele) de conformitate
Produsele medicamentoase care conțin sau utilizează în procesul de fabricație materiale de origine animală și/sau umană (procedură EST)
descrierea detaliată a metodei de fabricație,
controlul calității pe parcursul procesului de fabricație și
Se furnizează informații cu privire la nomenclatura substanței active, inclusiv denumirea internațională nebrevetată (DIN), denumirea din Farmacopeea Europeană și, după caz, denumirea(ile) chimică(e).
În sensul prezentei anexe, prin materiale de bază se înțeleg toate materialele din care se produce sau se extrage substanța activă.
Descrierea procesului de fabricație a substanței(lor) active reprezintă angajamentul solicitantului pentru fabricarea substanței active. Pentru a descrie într-un mod adecvat procesul de fabricație și controlul procesului, trebuie furnizate informațiile corespunzătoare stabilite în indicațiile publicate de agenție.
Se enumeră toate materialele necesare pentru fabricarea substanței(lor) active, identificându-se etapa în care se utilizează fiecare material în cadrul procesului. Se furnizează informații cu privire la calitatea și controlul acestor materiale. Se furnizează informații prin care se demonstrează că materialele sunt conforme cu standardele corespunzătoare pentru utilizarea prevăzută.
Pentru produsele medicamentoase biologice se aplică următoarele cerințe suplimentare.
În fiecare etapă critică se realizează analize și se elaborează criterii de acceptare și, după caz, se furnizează informații cu privire la calitatea și controlul produselor intermediare și validarea procesului și/sau la studiile de evaluare.
În cazul în care prezența unor agenți accidentali, posibil patogeni, este inevitabilă, materialul corespunzător se utilizează numai în cazul în care prelucrarea ulterioară asigură eliminarea și/sau inactivarea acestora și acest lucru este validat în secțiunea care tratează subiectul evaluării securității virale.
Se furnizează o descriere și o analiză a modificărilor importante aduse procesului de fabricație în timpul elaborării și/sau locului de fabricație a substanței active.
Se prezintă o scurtă descriere a tipurilor de studii realizate, protocoalelor utilizate și rezultatelor studiilor.
Se prezintă, într-un format corespunzător, rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, inclusiv informații cu privire la metodele analitice utilizate pentru a genera datele și validarea acestor metode.
Se furnizează protocolul de stabilitate după autorizare și angajamentul cu privire la stabilitate.
substanța(le) activă(e);
componenta(ele) excipienților, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizată, inclusiv coloranți, conservanți, adjuvanți, stabilizatori, îngroșători, emulgatori, substanțe aromatice și aromatizante etc.;
componentele învelișului exterior al produselor medicamentoase (capsule tari, capsule moi, capsule rectale, drajeuri, comprimate filmate etc.), destinate ingerării sau administrării pacientului pe altă cale;
la aceste informații se adaugă orice alte date relevante referitoare la tipul de recipient și, după caz, la modul de închidere, împreună cu detalii ale dispozitivelor cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează produsul medicamentos și care se livrează împreună cu acesta.
«Terminologia uzuală» ce urmează să se utilizeze la descrierea componentelor produselor medicamentoase, reprezintă, prin derogare de la aplicarea celorlalte dispoziții de la articolul 8 alineatul (3) litera (c):
pentru substanțele care apar în Farmacopeea Europeană sau, dacă nu, în farmacopeea națională a unuia dintre statele membre, titlul principal al monografiei în cauză, cu trimitere la farmacopeea respectivă;
pentru alte substanțe, denumirea internațională nebrevetată (DIN) recomandată de Organizația Mondială a Sănătății, sau, în lipsa acestora, denumirea științifică exactă; substanțele care nu au o denumire internațională nebrevetată sau o denumire științifică exactă se descriu prin declararea modului de preparare a acestora și a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaugă, după caz, orice alte detalii relevante;
pentru coloranți, identificarea prin codul «E» stabilit pentru aceștia de Directiva 78/25/CEE a Consiliului din 12 decembrie 1977 privind apropierea reglementărilor statelor membre cu privire la coloranții autorizați pentru utilizarea în produse medicamentoase (9) și/sau în Directiva 94/36/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 30 iunie 1994 privind coloranții de uz alimentar (10).
Pentru a furniza «compoziția cantitativă» a substanțelor active din produsele medicamentoase finite, este necesar, în funcție de forma farmaceutică în cauză, să se precizeze, pentru fiecare substanță activă, masa sau numărul de unități de activitate biologică, fie pe doză standard fie pe unitate de masă sau volum.
Se prezintă documente care să ateste compatibilitatea substanței active cu excipienții și caracteristicile fizico-chimice esențiale ale substanței active care pot influența performanța produsului finit sau compatibilitatea dintre diferitele substanțe în cazul produselor combinate.
Se prezintă documente care să ateste alegerea excipienților, în special cu privire la funcțiile și concentrația fiecăruia dintre aceștia.
Se furnizează o descriere a produsului finit, luând în considerare calea de administrare și utilizarea propuse.
Se justifică eventualele excese admisibile din rețeta(ele) de fabricație.
În ceea ce privește proprietățile fizico-chimice și biologice, se analizează și se prezintă documente care să justifice toți parametrii relevanți pentru performanța produsului finit.
Se indică selecția și optimizarea procesului de fabricație, precum și diferențele dintre procesul/procesele de fabricație utilizat(e) pentru a produce loturi clinice esențiale și procesul utilizat pentru fabricarea produsului medicamentos finit propus.
Se prezintă documente care să ateste caracterul corespunzător al recipientului și al sistemului de închidere utilizate pentru păstrarea, transportul și utilizarea produsului medicamentos finit. Ar putea să fie necesar să se ia în considerare o eventuală interacțiune dintre produsul medicamentos și ambalaj.
Se prezintă documente care să ateste atributele microbiologice ale formei de dozare referitoare la produsele sterile și nesterile în conformitate cu prescripțiile din Farmacopeea Europeană.
Pentru a furniza informații adecvate și coroboratoare pentru etichetare, se prezintă documente care să ateste compatibilitatea produsului finit cu diluantul/diluanții de reconstituire sau dispozitivele de dozare.
Descrierea metodei de fabricație care se anexează la cererea pentru obținerea autorizației de introducere pe piață, în conformitate cu articolul 8 alineatul (3) litera (d), se proiectează astfel încât să ofere o imagine corespunzătoare cu privire la natura operațiilor utilizate.
menționarea diferitelor etape de fabricație, inclusiv controalele procesului și criteriile de acceptare, astfel încât să se poată aprecia dacă procesele utilizate în fabricația formei farmaceutice respective ar fi putut să determine o modificare adversă a componentelor;
pentru fabricația continuă, toate detaliile referitoare la măsurile de precauție luate pentru asigurarea omogenității produsului finit;
studiile experimentale care validează procesul de fabricație, în cazul în care nu se utilizează o metodă standard de fabricație sau în cazul în care metoda de fabricație este periculoasă pentru produs;
pentru produsele medicamentoase sterile, detalii cu privire la procesele de sterilizare și/sau procedeele aseptice utilizate;
rețeta de fabricație detaliată a lotului.
Se includ informații referitoare la analizele de control care ar putea fi realizate în etapele intermediare ale procesului de fabricație în vederea asigurării consecvenței procesului de producție.
Se furnizează descrierea, documentația și rezultatele studiilor de validare pentru etapele critice sau pentru studiile critice utilizate în procesul de fabricație.
Se enumeră toate materialele necesare pentru fabricarea substanței(lor) active, identificându-se etapa în care se utilizează fiecare material în cadrul procesului. Se furnizează informații cu privire la calitatea și controlul acestor materiale. Se furnizează informații care să demonstreze că materialele sunt conforme cu standardele corespunzătoare pentru utilizarea prevăzută.
Pentru fiecare excipient, se prezintă detaliat specificațiile și justificările acestora. Procedurile analitice se descriu și se validează într-un mod adecvat.
Se acordă o atenție deosebită excipienților de origine umană sau animală.
Excipienți noi:
se rezumă tipurile de studii realizate, protocoalele utilizate și rezultatele studiilor;
se prezintă, într-un format corespunzător, rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, inclusiv informațiile cu privire la metodele analitice utilizate pentru a genera datele și validarea acestor metode; pentru vaccinuri, după caz, se furnizează informații cu privire la stabilitatea cumulativă;
Rapoartele studiilor
Farmacodinamică primară
Farmacodinamică secundară
Farmacologia securității
Metode analitice și rapoarte de validare
Interacțiuni farmacocinetice (non-clinice)
Alte studii de farmacocinetică
Toxicitatea la o singură doză
In vivo (inclusiv evaluări de toxico-cinetică coroboratoare)
Studii pe termen lung
Studii pe termen scurt sau mediu
Toxicitatea asupra reproducerii și dezvoltării
Fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce
Dezvoltarea embrio-fetală
Dezvoltarea prenatală și postnatală
Studiile în care puii (animale tinere) se tratează și se evaluează suplimentar
Toleranța locală
Alte studii de toxicitate
Antigenitatea
Imunotoxicitatea
Studiile mecaniciste
Metaboliții
Testele toxicologice și farmacologice trebuie să indice:
toxicitatea potențială a produsului și orice efecte toxice periculoase sau nedorite care pot apărea la oameni în condițiile propuse de utilizare; se recomandă determinarea acestora în raport cu starea patologică în cauză;
proprietățile farmacologice ale produsului, atât în relație calitativă cât și cantitativă cu utilizarea propusă la oameni. Toate rezultatele trebuie să fie viabile și să aibă aplicabilitate generală. Ori de câte ori este cazul, se utilizează metode matematice și statistice pentru conceperea metodelor experimentale și pentru evaluarea rezultatelor.
Pentru produsele medicamentoase biologice, ca produsele medicamentoase imunologice și produsele medicamentoase derivate din sânge uman sau plasmă umană, s-ar putea să fie necesară adaptarea dispozițiilor din prezenta parte la fiecare produse în parte; în consecință, solicitantul justifică programul de testare efectuat.
Se studiază toxicologia și farmacocinetica unui excipient utilizat pentru prima dată în domeniul produselor farmaceutice.
În cazul în care există posibilitatea unei degradări considerabile în timpul păstrării produsului medicamentos, trebuie să se ia în considerare toxicologia produselor de degradare.
În primul rând, acțiunile legate de utilizarea terapeutică se analizează și se descriu detaliat. În cazul în care este posibil, se utilizează teste recunoscute și validate, atât in vivo cât și in vitro. Tehnicile experimentale noi trebuie descrise detaliat, astfel încât să permită reproducerea acestora. Rezultatele se exprimă sub formă cantitativă, utilizând, de exemplu, curbele doză-efect, curbele timp-efect etc. Ori de câte ori este posibil, se fac comparații cu o substanță sau cu substanțe cu o acțiune terapeutică similară.
În al doilea rând, solicitantul analizează efectele farmacodinamice potențiale indezirabile ale substanței asupra funcțiilor fiziologice. Aceste analize se realizează la doze în intervalul terapeutic anticipat și peste acesta. Trebuie să se facă o descriere amănunțită a metodelor experimentale, cu excepția cazului în care acestea sunt metode standard, astfel încât să fie posibilă reproducerea acestora, iar cercetătorul trebuie să stabilească validitatea acestora. În cazul în care există suspiciuni cu privire la modificările răspunsurilor care rezultă în urma administrării repetate a substanței, acestea trebuie studiate.
Toxicitatea la doză unică
Aceste studii se realizează pentru orice produs medicamentos a cărui utilizare clinică preconizată are loc pe o perioadă prelungită din viața pacientului, fie continuu, fie repetat, în mod intermitent.
Aceste studii se recomandă pentru anumite produse medicamentoase, în cazul în care există motive de îngrijorare cu privire la potențialul lor carcinogen, de exemplu de la produse din aceeași clasă sau cu o structură similară, sau din dovezile rezultate în urma studiilor de toxicitate la doză repetată.
Nu sunt necesare studiile pe compușii a căror genotoxicitate este neechivocă, dat fiind faptul că se presupune că aceștia sunt carcinogeni transspecii, care prezintă un risc pentru oameni. În cazul în care un asemenea produs medicamentos este destinat administrării cronice la oameni, poate fi necesar un studiu cronic pentru a decela efectele tumorigene precoce.
Toleranță locală
Cuprinsul rapoartelor studiilor clinice
Enumerarea sub formă de tabele a tuturor studiilor clinice
Rapoartele studiilor clinice
Rapoartele studiilor de biodisponibilitate
Rapoartele studiilor de biodisponibilitate și bioechivalență
Raportul studiului de corelare in vitro - in vivo
Rapoartele metodelor bioanalitice și analitice
Rapoartele studiilor asupra fixării proteinelor în plasmă
Rapoartele studiilor metabolismului și interacțiunii hepatice
Rapoartele studiilor care utilizează alte biomateriale umane
Rapoartele studiilor de farmacocinetică și de toleranță inițială la subiecții sănătoși
Rapoartele studiilor de farmacocinetică și de toleranță inițială la pacienți
Rapoartele studiilor de farmacocinetică a factorilor intrinseci
Rapoartele studiilor de farmacocinetică a factorilor extrinseci
Rapoartele studiilor de farmacocinetică la populație
Rapoartele studiilor de farmacodinamică și de farmacocinetică/farmacodinamică la subiecții sănătoși
Rapoartele studiilor de farmacodinamică și de farmacocinetică/farmacodinamică la pacienți
Rapoartele studiilor de eficacitate și securitate
Rapoartele de studiu ale studiilor clinice controlate referitoare la indicația invocată
Rapoartele studiilor clinice necontrolate
Rapoartele analizelor datelor obținute în cadrul mai multor studii, inclusiv analize integrate oficiale, metaanalize și analize de legătură
Alte rapoarte de studiu
Informațiile clinice ce urmează să fie prezentate în conformitate cu articolul 8 alineatul (3) litera (i) și articolul 10 alineatul (1) trebuie să permită o evaluare suficient de bine fondată și valabilă din punct de vedere științific a îndeplinirii, de către produsul medicamentos, a criteriilor care reglementează acordarea autorizației de introducere pe piață. În consecință, o cerință fundamentală o reprezintă prezentarea tuturor studiilor clinice, atât a celor favorabile cât și a celor nefavorabile.
Studiile clinice trebuie să fie precedate întotdeauna de teste farmacologice și toxicologice, realizate pe animale în conformitate cu dispozițiile din modulul 4 din prezenta anexă. Cercetătorul trebuie să ia cunoștință de concluziile studiilor farmacologice și toxicologice și, prin urmare, solicitantul trebuie să-i ofere cel puțin ghidul cercetătorului, care conține toate informațiile relevante cunoscute înainte de inițierea unui studiu clinic, inclusiv date chimice, farmaceutice și biologice, date toxicologice, de farmacocinetică și de farmacodinamică, obținute pe animale, precum și rezultatele studiilor clinice anterioare, cu date adecvate pentru a justifica natura, amploarea și durata studiului propus; rapoartele farmacologice și toxicologice se prezintă la cerere. Pentru materialele de origine umană sau animală, se utilizează toate mijloacele disponibile pentru asigurarea securității, referitoare la transmiterea agenților infecțioși patogeni, înainte de începerea studiului.
Titularii autorizațiilor de introducere pe piață trebuie să ia măsurile necesare pentru ca documentele referitoare la studiile clinice esențiale (inclusiv foile de observații clinice), altele decât fișele medicale ale subiecților, să fie păstrate de către proprietarii datelor:
timp de cel puțin 15 ani după finalizarea sau întreruperea studiului;
sau cel puțin doi ani după acordarea ultimei autorizații de introducere pe piață în Comunitatea Europeană și în cazurile în care nu există cereri de introducere pe piață depuse sau urmând să fie depuse în Comunitatea Europeană;
sau timp de cel puțin doi ani după întreruperea oficială a dezvoltării clinice a produsului experimental.
Informațiile referitoare la fiecare studiu clinic trebuie să fie suficient de amănunțite pentru a permite o apreciere obiectivă, după cum urmează:
protocolul care include justificarea, obiectivele, modelul statistic și metodologia studiului, cu condițiile în care se realizează și se gestionează acesta și detaliile referitoare la produsul medicamentos cercetat utilizat;
certificatul/certificatele de audit, în cazul în care există;
lista cercetătorilor cu numele, adresa, funcțiile, calificările și responsabilitățile clinice ale fiecăruia dintre ei, condițiile în care s-a realizat studiul și ansamblul de informații cu privire la fiecare pacient în parte, care cuprind foile de observație clinică pentru fiecare subiect inclus în studiu;
raportul final, semnat de cercetător și, pentru studiile realizate în mai multe centre, de toți cercetătorii sau cercetătorii coordonatori (principali).
Informațiile referitoare la studiile clinice menționate anterior se prezintă autorităților competente. Cu toate acestea, cu acordul autorităților competente, solicitantul poate să omită o parte din aceste informații. Documentația completă se prezintă imediat, la cerere.
Se face un sumar al observațiilor clinice pentru fiecare studiu, în care se indică următoarele:
numărul și sexul subiecților tratați;
selecția și distribuția pe vârste a grupelor de pacienți cercetați și testele comparative;
numărul pacienților retrași prematur din studiu și motivele acestei retrageri;
în cazul în care s-au realizat studii controlate în condițiile menționate anterior, dacă grupul martor:
nu a primit tratament;
a primit un placebo;
a primit un alt produs medicamentos cu efect cunoscut;
a primit alt tratament decât terapia cu produse medicamentoase;
frecvența reacțiilor adverse observate;
detalii referitoare la pacienții pentru care ar putea exista un risc sporit, de exemplu persoanele în vârstă, copiii, femeile în timpul sarcinii sau menstruației, sau a căror stare fiziologică sau patologică necesită o atenție deosebită;
parametrii sau criteriile de evaluare a eficacității și rezultatele interpretate în funcție de acești parametri;
o evaluare statistică a rezultatelor, în cazul în care acest lucru este necesar pentru reprezentarea studiilor și a factorilor variabili implicați.
În afară de aceasta, cercetătorul prezintă întotdeauna observațiile sale cu privire la:
orice semne de obișnuință, dependență sau dificultate de dezobișnuire a pacienților de produsul medicamentos în cauză;
orice interacțiuni cu alte produse medicamentoase administrate concomitent, care au fost observate;
criteriile care determină excluderea anumitor pacienți din studiu;
eventualele decese care survin pe parcursul studiului sau în perioada de urmărire.
Informațiile referitoare la o nouă combinație de substanțe medicamentoase trebuie să fie identice cu cele necesare pentru produsele medicamentoase noi și trebuie să dovedească securitatea și eficacitatea combinației.
Omiterea totală sau parțială a datelor trebuie explicată. În cazul în care în timpul studiului se obțin rezultate neașteptate, trebuie realizate alte teste toxicologice și farmacologice preclinice, care trebuie analizate.
În cazul în care produsul medicamentos este destinat pentru o administrare pe termen lung, se oferă detalii cu privire la orice modificare a acțiunii farmacologice în urma administrării repetate, precum și a stabilirii unui dozaj pe termen lung.
Se descriu următoarele caracteristici farmacocinetice:
absorbția (viteza și intensitatea);
excreția.
În cazul în care produsul medicamentos urmează, în mod normal, să se administreze concomitent cu alte produse medicamentoase, se furnizează detalii cu privire la testele de administrare comună, efectuate pentru a demonstra modificarea posibilă a acțiunii farmacologice.
Se demonstrează acțiunea farmacodinamică corelată cu eficacitatea, care include:
relația doză - răspuns și evoluția acesteia de-a lungul timpului;
justificarea dozelor și a condițiilor de administrare;
modul de acțiune, în cazul în care este posibil.
În general, studiile clinice se realizează sub formă de «studii clinice controlate» și, în cazul în care este posibil, aleatorii și, după caz, în raport cu un placebo și în raport cu un produs medicamentos bine stabilit și cu valoare terapeutică demonstrată; orice altă schemă se motivează. Tratamentul grupelor martor variază de la caz la caz și depinde, de asemenea, de considerente etice și de domeniul terapeutic; astfel, s-ar putea ca, în anumite situații, să fie mai adecvată compararea eficacității unui produs medicamentos nou cu cea a unui produs medicamentos stabilit, cu o valoare terapeutică dovedită, decât cu efectul unui placebo.
În măsura în care este posibil, în special în studiile în care efectul produsului nu se poate măsura în mod obiectiv, se iau măsuri pentru evitarea erorilor, care includ metode de randomizare și testele oarbe.
Protocolul examenului clinic trebuie să includă o descriere amănunțită a metodelor statistice ce urmează să fie utilizate, numărul și motivele includerii pacienților (inclusiv o estimare a semnificației studiului), importanța acordată și o descriere a unității statistice. Se documentează metodele luate pentru evitarea erorilor, în special metodele de randomizare. Nu trebuie să se considere că includerea unui număr mare de subiecți într-un studiu poate înlocui, în mod adecvat, un studiu controlat corespunzător.
Pentru produsele medicamentoase a(le) căror substanță(e) activă(e) are/au o «utilizare medicală bine stabilită» în conformitate cu articolul 10 alineatul (1) litera (a) punctul (ii), cu o eficacitate cunoscută și un grad acceptabil de securitate, se aplică regulile specifice prezentate în continuare.
Factorii care trebuie luați în considerare pentru a stabili utilizarea medicală bine stabilită a componentelor produselor medicamentoase sunt:
perioada în care s-a utilizat substanța;
aspectele cantitative ale utilizării substanței;
gradul de interes științific față de utilizarea substanței (reflectat în literatura științifică de specialitate publicată) și
coerența evaluărilor științifice.
În consecință, este posibil să fie necesare termene diferite pentru definirea «utilizării bine stabilite» a diferitelor substanțe. Cu toate acestea, în orice caz, termenul necesar pentru definirea «utilizării bine stabilite» a unei componente dintr-un produs medicamentos nu trebuie să fie mai mic de un deceniu de la prima utilizare sistematică și documentată a substanței în cauză ca produs medicamentos în Comunitate.
Documentația prezentată de solicitant trebuie să cuprindă toate aspectele evaluării securității și/sau eficacității și trebuie să includă sau să facă trimitere la o recenzie a literaturii de specialitate, luând în considerare studiile realizate înainte și după introducerea pe piață și literatura științifică publicată, referitoare la studii, sub formă de studii epidemiologice, în special studii epidemiologice comparative. Trebuie comunicată toată documentația, atât cea favorabilă cât și cea nefavorabilă. În ceea ce privește dispozițiile referitoare la «utilizarea bine stabilită», este în special necesar să se clarifice faptul că și «trimiterea bibliografică» la alte surse de dovezi (studii după introducerea pe piață, studii epidemiologice etc.), nu numai datele referitoare la teste și studii, poate servi drept o dovadă valabilă a securității și eficacității unui produs, în cazul în care o cerere explică și justifică utilizarea acestor surse de informație într-un mod satisfăcător.
Trebuie să se acorde o atenție deosebită informațiilor care lipsesc și trebuie să se justifice posibilitatea demonstrării unui nivel acceptabil de securitate și/sau eficacitate, în lipsa anumitor studii.
Sumarele detaliate non-clinice și clinice trebuie să explice relevanța datelor prezentate, care se referă la un produs diferit de produsul prevăzut pentru introducerea pe piață. Trebuie să se stabilească cazul în care produsul studiat se poate considera ca fiind similar cu produsul pentru care se va acorda autorizația de introducere pe piață, în ciuda diferențelor existente.
Experiența după introducerea pe piață pentru alte produse care conțin aceleași componente are o importanță deosebită și se recomandă ca solicitantul să acorde o atenție specială acestui subiect.
Cererile în baza articolului 10 alineatul (1) litera (a) punctul (i) (produse similare în esență) conțin datele prevăzute în modulele 1, 2 și 3 din partea I a prezentei anexe, cu condiția ca solicitantul să fi primit aprobarea titularului autorizației originale de introducere pe piață în vederea trimiterilor încrucișate la conținutul modulelor 4 și 5 ale acestuia.
Cererile în baza articolului 10 alineatul (1) litera (a) punctul (iii) (produse similare în esență, respectiv produse generice) conțin datele prevăzute în modulele 1, 2 și 3 din partea I a prezentei anexe, împreună cu datele referitoare la biodisponibilitate și bioechivalență cu produsul medicamentos original, cu condiția ca acesta din urmă să nu fie un produs medicamentos biologic (a se vedea partea II, punctul 4, Produse medicamentoase biologice similare).
motivele pentru care se invocă similaritatea esențială;
un sumar al impurităților prezente în loturile de substanță(e) activă(e), precum și al impurităților din produsul medicamentos finit (și, după caz, al produselor de descompunere rezultate în timpul depozitării) propus spre utilizare în produsul ce urmează să se introducă pe piață, alături de o evaluare a acestor impurități;
o evaluare a studiilor de bioechivalență sau o prezentare a motivelor pentru care nu s-au realizat studii cu privire la indicația referitoare la «investigarea biodisponibilității și bioechivalenței»;
o actualizare a literaturii de specialitate publicate, relevante pentru substanță și pentru cererea de față. Poate fi acceptabilă adnotarea în acest scop a articolelor din revistele specializate;
fiecare afirmație din sumarul caracteristicilor produsului care nu se cunoaște sau nu se poate deduce din proprietățile produsului medicamentos și/sau ale grupului terapeutic al acestuia, trebuie analizată în sumarele detaliate/sumare și coroborată cu literatura de specialitate publicată și/sau cu studii suplimentare;
după caz, în cazul în care un solicitant invocă similaritatea esențială, acesta trebuie să furnizeze date suplimentare care să demonstreze echivalența proprietăților de securitate și eficacitate ale diferitelor săruri, esteri sau derivați ale/ai unei substanțe active autorizate.
Informațiile care urmează să se furnizeze nu se limitează la modulele 1, 2 și 3 (date biologice, chimice și farmaceutice), completate cu date referitoare la bioechivalență și biodisponibilitate. Tipul și cantitatea datelor suplimentare (adică date toxicologice și alte date non-clinice și clinice corespunzătoare) se stabilesc de la caz la caz, în conformitate cu indicațiile relevante.
Datorită diversității produselor medicamentoase biologice, autoritatea competentă impune necesitatea studiilor identificate prevăzute în modulele 4 și 5, care să ia în considerare caracteristicile specifice ale fiecărui produs medicamentos în parte.
indicațiile pentru produsul în discuție se întâlnesc atât de rar, încât solicitantul nu are posibilitatea să prezinte dovezi amănunțite sau
la stadiul actual al cunoștințelor științifice, nu se pot prezenta informații amănunțite sau
colectarea unor astfel de informații ar fi contrară principiilor general acceptate ale eticii medicale,
solicitantul parcurge un program de studii stabilit, într-un termen determinat de autoritatea competentă, program ale cărui rezultate constituie temeiul unei reevaluări a profilului utilitate/risc;
produsul medicamentos în cauză se poate furniza doar cu prescripție medicală și se poate administra, în anumite cazuri, numai sub strictă supraveghere medicală, eventual într-un spital, iar în cazul produselor farmaceutice radioactive, de către o persoană autorizată;
prospectul însoțitor și informațiile medicale atrag atenția medicului practician asupra faptului că informațiile existente referitoare la produsul medicamentos în cauză nu sunt încă suficiente în anumite privințe determinate.
Pentru produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umană și prin derogare de la dispozițiile modulului 3, cerințele din dosar menționate în «Informațiile referitoare la materialele de bază și materiile prime» pentru materialele de bază derivate din sânge/plasmă umană se pot înlocui cu un dosar permanent pentru plasmă, certificat în conformitate cu dispozițiile din prezenta parte.
Dosar permanent pentru plasmă înseamnă o documentație autonomă, distinctă de dosarul pentru autorizația de introducere pe piață, care furnizează toate informațiile relevante privind caracteristicile întregii plasme umane utilizate ca material de bază și/sau materie primă pentru fabricarea subfracțiilor/fracțiilor intermediare, a componentelor excipientului și a substanței(lor) active, care fac parte din produsele medicamentoase sau dispozitivele medicale prevăzute de Directiva 2000/70/CE din 16 noiembrie 2000 a Parlamentului European și a Consiliului de modificare a Directivei 93/42/CE a Consiliului cu privire la dispozitivele medicale care conțin produse stabile derivate din sânge uman sau plasmă umană (11).
Fiecare centru sau instituție de fracționare/prelucrare a plasmei umane pregătește și actualizează în permanență ansamblul de informații detaliate relevante referitoare la dosarul permanent pentru plasmă.
Dosarul permanent pentru plasmă se prezintă agenției sau autorității competente de către solicitantul unei autorizații de introducere pe piață sau de către titularul unei autorizații de introducere pe piață. În cazurile în care solicitantul unei autorizații de introducere pe piață sau titularul unei autorizații de introducere pe piață diferă de titularul dosarului permanent pentru plasmă, dosarul permanent pentru plasmă se pune la dispoziția solicitantului sau titularului autorizației de introducere pe piață în vederea transmiterii către autoritatea competentă. În orice caz, solicitantul sau titularul autorizației de introducere pe piață își asumă integral răspunderea pentru produsul medicamentos în cauză.
Autoritatea competentă care evaluează autorizația de introducere pe piață așteaptă emiterea certificatului de către agenție înainte de a lua o decizie cu privire la cerere.
Orice dosar pentru autorizația de introducere pe piață care conține o componentă pe bază de plasmă umană face trimitere la dosarul permanent pentru plasmă corespunzător plasmei utilizate ca material de bază/materie primă.
Originea plasmei
informații cu privire la centrele sau institutele în care se realizează colectarea sângelui/plasmei, inclusiv inspecția și aprobarea, și date epidemiologice cu privire la infecțiile transmisibile prin sânge;
informații cu privire la centrele sau instituțiile în care se realizează analizele donațiilor și a băncilor de plasmă, inclusiv categoria inspecției și a aprobării;
criterii de selecție/excludere a donatorilor de sânge/plasmă;
sistemul adoptat pentru a permite urmărirea căii urmate de fiecare donație, de la instituția de colectare a sângelui/plasmei până la produsele finite și invers.
Calitatea și securitatea plasmei
conformitatea cu monografiile din Farmacopeea Europeană;
analiza donațiilor și băncilor de sânge/plasmă în vederea detectării agenților infecțioși, inclusiv informații cu privire la metodele de analiză și, în cazul băncilor de plasmă, validarea datelor rezultate din analizele utilizate;
caracteristicile tehnice ale pungilor pentru colectarea sângelui și plasmei, inclusiv informațiile privind soluțiile anticoagulante utilizate;
condițiile de depozitare și transport al plasmei;
procedurile pentru eventuala evidență ținută și/sau perioada de carantină;
caracterizarea băncii de plasmă.
Sistemul adoptat între producătorul produsului medicamentos derivat din plasmă și/sau entitatea care se ocupă de fracționarea/prelucrarea plasmei, pe de o parte, și centrele sau instituțiile de colectare și analiză a sângelui/plasmei, pe de altă parte, care definește condițiile interacțiunii lor și specificațiile convenite.
Pentru produsele medicamentoase încă neautorizate, solicitantul autorizației de introducere pe piață furnizează autorității competente un dosar complet, care este însoțit de un dosar permanent separat pentru plasmă, în cazul în care nu există deja unul.
Dosarul permanent pentru plasmă face obiectul unei evaluări științifice și tehnice realizate de către agenție. O evaluare pozitivă conduce la eliberarea unui certificat de conformitate cu legislația europeană pentru dosarul permanent pentru plasmă, care este însoțit de raportul de evaluare. Certificatul emis este valabil pe întreg teritoriul Comunității.
Dosarul permanent pentru plasmă se actualizează și se recertifică anual.
Modificările aduse ulterior condițiilor din dosarul permanent pentru plasmă trebuie să urmeze procedura de evaluare prevăzută în Regulamentul (CE) nr. 542/95 (12) al Comisiei privind examinarea modificării condițiilor unei autorizații de introducere pe piață care face parte din domeniul de aplicare al Regulamentului (CEE) nr. 2309/93 al Consiliului din 22 iulie 1993 de stabilire a procedurii comunitare de autorizare și supraveghere a produselor medicamentoase de uz uman și veterinar și de instituire a Agenției europene pentru evaluarea produselor medicamentoase (13). Condițiile de evaluare a acestor modificări sunt stabilite în Regulamentul (CE) nr. 1085/2003.
Într-o a doua etapă în raport cu dispozițiile de la prima, a doua, a treia și a patra liniuță, autoritatea competentă care urmează să acorde sau care a acordat autorizația de introducere pe piață ia în considerare certificarea, recertificarea sau modificarea dosarului permanent pentru plasmă privind produsul medicamentos/produsele medicamentoase în cauză.
Prin derogare de la dispozițiile de la a doua liniuță de la prezentul punct (evaluare și certificare), în cazurile în care un dosar permanent pentru plasmă corespunde numai produselor medicamentoase derivate din sânge/plasmă a căror autorizație de introducere pe piață se limitează la un singur stat membru, autoritatea competentă a statului membru în cauză procedează la evaluarea științifică și tehnică a dosarului permanent pentru plasmă menționat.
Pentru vaccinurile de uz uman și prin derogare de la dispozițiile modulului 3 privind «Substanța(le) activă(e)» se aplică următoarele cerințe în cazul în care se bazează pe utilizarea unui dosar permanent pentru antigenul vaccinabil.
Dosar permanent pentru antigenul vaccinabil înseamnă o secțiune autonomă a unui dosar de cerere pentru autorizația de introducere pe piață pentru un vaccin, care cuprinde toate informațiile relevante de natură biologică, farmaceutică și chimică cu privire la fiecare dintre substanțele active care fac parte din produsul medicamentos respectiv. Secțiunea autonomă poate fi comună unuia sau mai multor vaccinuri monovalente și/sau combinate prezentate de același solicitant sau titular al unei autorizații de introducere pe piață.
Un vaccin poate conține unul sau mai multe antigene vaccinabile diferite. Într-un vaccin există tot atâtea substanțe active câte antigene vaccinabile.
Un vaccin combinat conține cel puțin două antigene vaccinabile diferite destinate să prevină una sau mai multe boli infecțioase.
Un vaccin monovalent reprezintă un vaccin care conține un antigen vaccinabil destinat să prevină o singură boală infecțioasă.
Dosarul permanent pentru antigenul vaccinabil cuprinde următoarele informații extrase din partea relevantă (Substanța activă) a modulului 3 privind «Datele de calitate» definite în partea I a prezentei anexe:
Informații generale, inclusiv conformitatea cu monografia(ile) relevantă(e) din Farmacopeea Europeană.
Informații privind fabricația substanței active: această rubrică trebuie să cuprindă procesul de fabricație, informații privind materialele de bază și materiile prime, măsuri specifice privind EST și evaluarea securității agenților accidentali, instalațiile și utilajele.
Controlul calității substanței active
Norme și materiale de referință
Recipientul și sistemul de închidere al substanței active
Stabilitatea substanței active
Pentru vaccinurile noi care conțin un antigen vaccinabil nou, solicitantul prezintă autorității competente un dosar de cerere complet pentru autorizația de introducere pe piață, dosar care include toate dosarele permanente pentru antigenul vaccinabil corespunzător fiecărui antigen vaccinabil în parte care face parte din noul vaccin, în cazul în care nu există deja un dosar permanent separat pentru antigenul vaccinabil în cauză. Evaluarea științifică și tehnică a fiecărui dosar permanent pentru antigenul vaccinabil se efectuează de către agenție. O evaluare pozitivă conduce la eliberarea unui certificat de conformitate cu legislația europeană pentru dosarul permanent pentru antigenul vaccinabil, care este însoțit de raportul de evaluare. Certificatul emis este valabil pe întreg teritoriul Comunității.
Dispozițiile de la prima liniuță se aplică de asemenea fiecărui vaccin care constă dintr-o combinație nouă de antigene vaccinabile, indiferent dacă unul sau mai multe dintre aceste vaccinuri intră sau nu în compoziția unor vaccinuri autorizate deja în Comunitate.
Modificările aduse conținutului unui dosar permanent pentru antigenul vaccinabil pentru un vaccin autorizat în Comunitate fac obiectul unei evaluări științifice și tehnice realizate de către agenție în conformitate cu procedura stabilită în Regulamentul (CE) nr. 1085/2003 al Comisiei. În cazul unei evaluări pozitive, agenția emite un certificat de conformitate cu legislația comunitară pentru dosarul permanent pentru antigenul vaccinabil. Certificatul emis este valabil pe întreg teritoriul Comunității.
Prin derogare de la dispozițiile de la prima, a doua și a treia liniuță de la prezenta literă (evaluare și certificare), în cazurile în care un dosar permanent pentru antigenul vaccinabil corespunde numai unui vaccin care face obiectul unei autorizații de introducere pe piață care nu a fost/nu urmează să fie acordată în conformitate cu o procedură comunitară și, cu condiția ca vaccinul autorizat să conțină antigene vaccinabile care nu au fost evaluate printr-o procedură comunitară, evaluarea științifică și tehnică a acestui dosar permanent pentru antigenul vaccinabil și a modificărilor ulterioare la acesta se realizează de către autoritatea competentă națională care a acordat autorizația de introducere pe piață.
Într-o a doua etapă în raport cu dispozițiile de la prima, a doua, a treia și a patra liniuță, autoritatea competentă care va acorda sau a acordat autorizația de introducere pe piață ia în considerare certificarea, recertificarea sau modificarea dosarului permanent pentru antigenul vaccinabil privind produsul medicamentos/produsele medicamentoase în cauză.
În contextul setului unui produs farmaceutic radioactiv, care urmează să fie marcat radioactiv după furnizarea de către producător, se consideră că substanța activă este acea parte din rețeta de fabricație prevăzută să poarte sau să fixeze izotopul radioactiv. Descrierea metodei de fabricație a seturilor de produse farmaceutice radioactive include, de asemenea, detalii cu privire la fabricarea setului și detalii cu privire la prelucrarea finală, recomandată pentru fabricarea produsului medicamentos radioactiv. Specificațiile necesare ale izotopului radioactiv se descriu, ori de câte ori este relevant, în conformitate cu monografia generală sau monografiile specifice din Farmacopeea Europeană. În afară de aceasta, se descrie orice compus esențial pentru marcarea radioactivă. Se descrie de asemenea structura compusului marcat radioactiv.
Se furnizează detalii privind natura izotopului radioactiv, identitatea izotopului, posibilele impurități, purtătorul, utilizarea și activitatea specifică.
Materialele de bază includ materialele țintă ale radiației.
Se furnizează considerente cu privire la puritatea chimică/radiochimică și la relația acesteia cu biodistribuția.
Se descriu puritatea izotopului radioactiv, puritatea radiochimică și activitatea specifică.
Pentru generatori, sunt necesare detalii privind analiza izotopilor radioactivi inițiali și de dezintegrare. Pentru eluați-generatori, se prezintă testele pentru izotopii radioactivi de bază și pentru alte componente ale sistemului generator.
Cerința cu privire la exprimarea conținutului de substanță activă în termeni de masă a entităților active se aplică numai seturilor de produse farmaceutice radioactive. Pentru izotopii radioactivi, radioactivitatea se exprimă în Becquereli la o dată fixă și, după caz, la o oră fixă, indicându-se fusul orar. Se indică tipul de radiație.
Pentru seturi, specificațiile produsului finit includ testarea performanței produselor după marcarea radioactivă. Se includ controalele corespunzătoare ale purității radiochimice și radioizotopice ale compusului marcat radioactiv. Se identifică și se analizează cantitativ orice material fundamental pentru marcarea radioactivă.
Se furnizează informații cu privire la stabilitate pentru generatorii de izotopi radioactivi, seturile de izotopi radioactivi și produsele marcate radioactiv. Se prezintă documente care să ateste stabilitatea în timpul utilizării a produselor farmaceutice radioactive ambalate în flacoane cu mai multe doze.
Se prezintă informații cu privire la toxicitatea și dispoziția chimică a izotopului «rece» relevant.
Controlul materialelor de bază
În sensul prezentei anexe, termenii «substanțe și preparate pe bază de plante» se consideră echivalenți cu termenii «produse medicamentoase pe bază de plante și preparate medicamentoase pe bază de plante», definiți în Farmacopeea Europeană.
În cazul produselor medicamentoase orfane în sensul Regulamentului (CE) nr. 141/2000, se pot aplica dispozițiile generale din partea II-6 (circumstanțe excepționale). În acest caz, solicitantul prezintă în sumarele clinice și non-clinice motivele pentru care nu este posibil să se furnizeze informațiile complete și prezintă o justificare a raportului beneficii/riscuri pentru produsul medicamentos orfan în cauză.
În cazul în care un solicitant care a depus cerere pentru o autorizație de introducere pe piață a unui produs medicamentos orfan invocă dispozițiile articolului 10 alineatul (1) litera (a) punctul (ii) și ale părții II-1 a prezentei anexe (utilizarea medicală bine stabilită), utilizarea sistematică și documentată a substanței în cauză poate face trimitere – prin derogare – la utilizarea substanței respective în conformitate cu dispozițiile articolului 5 din prezenta directivă.
acid nucleic gol;
acid nucleic complex sau vectori nevirali;
vectori virali;
celule modificate genetic.
materiale de bază: materiale din care se produce substanța activă, precum: gena care interesează, plasmidele de expresie, băncile de celule și sușa virală sau vectorul neviral;
substanța activă: vector recombinant, virus, plasmide goale sau complexe, celule producătoare de viruși, celule modificate genetic in vitro;
produsul medicamentos finit: substanța activă preparată în recipientul său imediat pentru utilizarea medicală prevăzută. În funcție de tipul de produs medicamentos de terapie genică, calea de administrare și condițiile de utilizare ar putea necesita un tratament ex vivo al celulelor pacientului (a se vedea 1.1.b).
Se furnizează informații cu privire la caracteristicile relevante ale produsului medicamentos de terapie genică, inclusiv expresia sa în populația de celule țintă. Se furnizează informații cu privire la sursa, construcția, caracterizarea și verificarea secvenței genice de codificare, inclusiv integritatea și stabilitatea acesteia. În afară de gena terapeutică, se furnizează secvența completă a altor gene, elementele regulatoare și construcția principală a vectorului.
Se furnizează informații cu privire la caracterizarea vectorului utilizat pentru transferul și administrarea genei. Acestea trebuie să includă caracterizarea sa fizico-chimică și/sau caracterizarea biologică/imunologică.
Principiile pentru constituirea și caracterizarea băncilor de celule sau a loturilor de semințe se aplică produselor medicamentoase de transfer genic, după caz.
Se furnizează sursa celulelor care găzduiesc vectorul recombinant.
Creșterea și îngrijirea animalelor
Animale transgenice (metode de creare, caracterizarea celulelor transgenice, natura genei inserate)
Măsuri de prevenire și monitorizare a infecțiilor la animalele sursă/donatoare
Testarea în vederea detectării agenților infecțioși
Controlul materialelor de bază și al materiilor prime
Evaluarea securității virale, precum și trasabilitatea produselor de la donator până la produsul finit, reprezintă o parte esențială din documentația care trebuie furnizată. De exemplu, trebuie exclusă prezența virușilor capabili de replicare în sușele de vectori virali care nu sunt capabili de replicare.
celule manipulate în vederea modificării proprietăților imunologice, metabolice sau a altor proprietăți în aspecte calitative sau cantitative;
celule triate, selectate și manipulate și ulterior supuse unui proces de fabricație în vederea obținerii produsului finit;
celule manipulate și combinate cu componente necelulare (de exemplu matrice biologice sau inerte sau dispozitive medicale) și care exercită acțiunea principală destinată în produsul finit;
derivate celulare autologe exprimate in vitro în condiții de cultură specifice;
celule modificate genetic sau modificate în alte moduri pentru a exprima proprietăți funcționale omoloage sau neomoloage neexprimate anterior.
materiale de bază: materiale din care se fabrică substanța activă, respectiv organe, țesuturi, fluide biologice sau celule;
substanța activă: celule manipulate, lizate de celule, celule proliferante și celule utilizate împreună cu matrice inerte și dispozitive medicale;
produse finite: substanța activă formulată în recipientul său imediat pentru utilizarea medicală prevăzută.
Informații generale privind substanța(le) activă(e)
Informații referitoare la materialele de bază ale substanței(lor) active
Animale modificate genetic [metode de creare, caracterizarea celulelor transgenice, natura genei inserate sau a genei excizate (doborâte)]
Testele realizate în vederea detectării agenților infecțioși, inclusiv microorganisme transmise vertical (și retrovirușii endogeni)
Sisteme de bănci celulare
Animalele modificate genetic [metode de creare, caracterizarea celulelor transgenice, natura genei inserate sau a genei excizate (doborâte)]
Măsurile de prevenire și monitorizare a infecțiilor la animalele sursă/donatoare
Testarea în vederea decelării agenților infecțioși
Trasabilitatea.
(1) Conferința internațională pentru armonizarea cerințelor tehnice de înregistrare a produselor farmaceutice de uz uman.
(2) JO L 193, 17.7.1991, p. 30.
(3) JO L 121, 1.5.2001, p. 34.
(4) JO L 15, 17.1.1987, p. 29.
(5) JO L 145, 11.6.1988, p. 35.
(6) JO L 159, 27.6.2003, p. 1.
(7) JO L 159, 27.6.2003, p. 24.
(8) JO L 106, 17.4.2001, p. 1.
(9) JO L 11, 14.1.1978, p. 18.
(10) JO L 237, 10.9.1994, p. 13.
(11) JO L 313, 13.12.2000, p. 22.
(12) JO L 55, 11.3.1995, p. 15.
(13) JO L 214, 24.8.1993, p. 1.”

References: articolul 120
 Articolul 109
 articolul 22
 articolul 8
 articolul 8
 articolul 8
 articolul 10
 articolul 10