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4a O 331/03 – Blasensprungdetektor | Düsseldorfer Entscheidungen
4a O 331/03 – Blasensprungdetektor
Düsseldorfer Entscheidung Nr.: 517
Urteil vom 6. April 2006, Az. 4a O 331/03
I. Die Beklagte zu 2. wird – unter Abweisung der Klage im Übrigen – verurteilt,
1. es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung vom Gericht festzusetzenden Ordnungsgeldes bis zu 250.000,- Eur – ersatzweise Ordnungshaft – oder einer Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Falle wiederholter Zuwiderhandlung bis zu zwei Jahren, zu unterlassen,
diagnostische Testkits für die Ruptur von fötalen Membranen mit mindestens einem Reagenz mit einer spezifisch bindenden Substanz für das den Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor bindende Protein 1 (IGFBP-1) zum Nachweis der Anwesenheit von IGFBP-1, wobei dieser Kit angepasst wurde, um nur dann ein positives Signal zu erzeugen, wenn die IGFBP-1-Konzentration in einer Vaginalsekretprobe über einem Schwellenwert von IGFBP-1 liegt, das aus anderen Quellen als aus der Amnionflüssigkeit stammt,
Abnehmern im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland für die Durchführung eines diagnostischen Nachweisverfahrens für die Ruptur von fötalen Membranen anzubieten und/oder an solche zu liefern,
wobei das Verfahren auf der Bestimmung eines Proteins basiert, das in einer Vaginalsekretprobe vorhanden ist, wobei das nachzuweisende Protein, das den Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor bindende Protein 1 (IGFBP-1) ist, wobei das Vorhandensein von IGFBP-1 aus der Ruptur von fötalen Membranen resultiert, die in der Probe mit Hilfe von mindestens einer spezifisch IGFBP-1-bindenden Substanz nachgewiesen wird, indem das Verhältnis zwischen der im Test verwendeten Bindungssubstanz und der Konzentration von IGFBP-1 in der Probe so eingestellt wird, dass ein positives Ergebnis nur dann erzielt wird, wenn die IGFBP-1-Konzentration in der Probe über dem Schwellenwert von IGFBP-1 liegt, das aus anderen Quellen als der Amnionflüssigkeit stammt,
diagnostische Testkits für die Ruptur von fötalen Membranen in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken einzuführen oder zu besitzen,
bei denen der Kit mindestens ein Reagenz mit einer spezifisch bindenden Substanz für das den Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor bindende Protein-1 (IGFBP-1) enthält, zum Nachweis der Anwesenheit von IGFBP-1, wobei der Kit angepasst wurde, um nur dann ein positives Signal zu erzeugen, wenn die IGFBP-1-Konzentration in der Vaginalsekretprobe über einem Schwellenwert von IGFBP-1 liegt, das aus anderen Quellen als aus der Amnionflüssigkeit stammt;
2. der Klägerin darüber Rechnung zu legen, in welchem Umfang sie die zu 1. bezeichneten Handlungen seit dem 10. Januar 1998 begangen hat, und zwar unter Angabe
b) der einzelnen Lieferungen aufgeschlüsselt nach Liefermengen, -zeiten und –preisen (und ggf. Typenbezeichnungen) sowie der Namen und Anschriften der Abnehmer,
wobei der Beklagten zu 2. vorbehalten bleibt, die Namen und Anschriften der Abnehmer und Angebotsempfänger statt der Klägerin einem von der Klägerin zu bezeichnenden, ihr gegenüber zur Verschwiegenheit Verpflichteten vereidigten Wirtschaftsprüfer mitzuteilen, sofern die Beklagte zu 2. dessen Kosten trägt und ihn ermächtigt und verpflichtet, der Klägerin auf konkrete Nachfrage mitzuteilen, ob ein bestimmter Abnehmer oder Angebotsempfänger in der Aufstellung enthalten ist,
3. die in ihrem unmittelbaren oder mittelbaren Besitz oder Eigentum befindlichen, unter 1. bezeichneten Erzeugnisse zu vernichten oder nach ihrer Wahl an einen von ihr zu benennenden Treuhänder zum Zwecke der Vernichtung auf ihre, der Beklagten zu 2., Kosten herauszugeben.
II. Es wird festgestellt, dass die Beklagte die 2. verpflichtet ist, der Klägerin allen Schaden zu ersetzen, der ihr durch die zu I.1. bezeichneten, seit dem 10. Januar 1998 begangenen Handlungen entstanden ist und noch entstehen wird.
III. Die Kosten des Rechtsstreits werden wie folgt verteilt: Die Gerichtskosten und die außergerichtlichen Kosten der Klägerin trgt diese zu 10 %, die Beklagten zu 1. und 2. als Gesamtschuldner zu 60 % und die Beklagte zu 2. zu 30 %. Die außergerichtlichen Kosten der Beklagten zu 1. und 2. tragen diese jeweils zu 90 %, im Übrigen die Klägerin zu jeweils 10 %.
IV. Das Urteil ist für die Klägerin gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 500.000,- Eur vorläufig vollstreckbar, für die Beklagten in Höhe von 110 % des zu vollstreckenden Betrages. Die Sicherheit kann auch durch die unbedingte Bürgschaft einer im Gebiet der Europäischen Union ansässigen, als Zoll- und Steuerbürgin zugelassenen Bank oder Sparkasse erbracht werden.
Die Klägerin ist eingetragene Inhaberin des europäischen Patents 0 565 xxx (Anlage K 1, nachfolgend: Klagepatent). Das Klagepatent wurde unter Inanspruchnahme einer finnischen Prioritätsanmeldung vom 31. Dezember 1990 am 30. Dezember 1991 angemeldet. Die Veröffentlichung der Patenterteilung erfolgte am 10. Dezember 1997. Die Verfahrenssprache ist Englisch. Das Klagepatent ist unter der Patentnummer DE 691 28 xxx T2 (Anlage K 2) in deutscher Sprache veröffentlicht worden.
Die Ansprüche 1 und 8 des Klagepatents haben – in der veröffentlichten deutschen Übersetzung – folgenden Wortlaut:
1. Diagnostisches Nachweisverfahren für die Ruptur von fötalen Membranen, wobei das Verfahren auf der Bestimmung eines Proteins basiert, das in einer Vaginalsekretprobe vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, dass das nachzuweisende Protein das den Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor bindende Protein 1 (IGFBP-1) ist, wobei das Vorhandensein von IGFBP-1 aus der Ruptur der fötalen Membranen resultiert, die in der Probe mit Hilfe von mindestens einer spezifisch IGFBP-1 bindenden Substanz nachgewiesen wird, indem man die Testbedingungen so einstellt, dass ein positives Ergebnis nur dann erzielt wird, wenn die IGFBP-1 Konzentration in der Probe über dem Schwellenwert von IGFBP-1 liegt, das aus anderen Quellen als der Amnionflüssigkeit stammt.
8. Diagnostischer Testkit für die Ruptur von fötalen Membranen gemäß dem Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Kit mindestens eine Reagenz mit einer spezifisch bindenden Substanz für das den Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor bindende Protein 1 (IGFBP-1) enthält, zum Nachweis der Anwesenheit von IGFBP-1, wobei dieser Kit angepasst wurde, um nur ein positives Signal zu erzeugen, wenn die IGFBP-1 Konzentration in einer Vaginalsekretprobe über einen Schwellenwert von IGFBP-1 liegt, das aus anderen Quellen als aus der Amnionflüssigkeit stammt.
Die Ansprüche 1 und 2, der dem Klagepatent zugrunde liegenden PCT-Anmeldung, haben in deutscher Übersetzung folgenden Wortlaut:
1. Diagnostisches Nachweisverfahren für die Ruptur fötaler Membranen, wobei das Verfahren auf der Bestimmung eines Proteins basiert, dass in einer Vaginalsekret-Probe vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, dass das zu bestimmende Protein das den insulinähnlichen Wachstumsfaktor bindende Protein 1 (IGFBP-1) ist, wobei das Vorhandensein von IGFBP-1 aus der Ruptur fötaler Membranen resultiert, die in der Probe mit Hilfe wenigstens einer spezifischen Bindungssubstanz für IGFBP-1 nachgewiesen wird.
2. Ein Nachweisverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis zwischen der im Test verwendeten Bindungssubstanz und der Konzentration von IGFBP-1 in der Probe so eingestellt wird, dass ein positives Testergebnis nur dann erzielt wird, wenn die IGFBP-1 Konzentration in der Probe oberhalb des Schwellenwertes von IGFBP-1 liegt, der aus anderen Quellen als der Amnionflüssigkeit stammt.
Die Beklagten vertreiben unter der Bezeichnung „HypothalamusTM PROM Schnelltest“ ein Testkit zur Detektion des Blasensprungs (Ruptur der fötalen Membranen). Dabei vertreibt die Beklagte zu 1. den angegriffenen Schnelltest mit Kenntnis der Beklagten zu 2. in Deutschland, die Beklagte zu 2. stellt die Schnelltests her. In dem Schnelltest werden – nach den Angaben der von der Klägerin als Anlage K 7 vorgelegten Arbeitsanleitung der Beklagten zu 1. – hochsensitive und spezifische monoklonale Antikörper verwendet, die geringste Mengen eines in der Amnionflüssigkeit (Fruchtwasser) vorhandenen Proteins, plazentales Alpha-Microglobulin-1 (PAMG-1), nachweisen. Nachfolgend abgebildet ist die als Anlage K 7 vorgelegte Arbeitsanleitung zum „HypothalamusTM PROM Schnelltest“.
Das Produkt kann über ein von der Website der Beklagten zu 1. abrufbares Bestellformular angefordert werden, von dem die Klägerin als Anlage K 6 einen Ausdruck vorgelegt hat. Zudem ist von ihr als Anlage K 8 ein in Deutschland ausgeliefertes Originalmuster des angegriffenen Testkits vorgelegt worden. Das Originalmuster ist mit einer Herkunftskennzeichnung versehen, die die in den USA ansässige Beklagte zu 2. benennt.
Die Klägerin sieht im Anbieten und Vertreiben der angegriffenen Testkits durch die Beklagten eine mittelbare Verletzung des diagnostischen Nachweisverfahrens für die Ruptur von fötalen Membranen sowie eine unmittelbare Verletzung des Vorrichtungsanspruches. Sie hat ursprünglich ihre Ansprüche wegen mittelbarer Patentverletzung auf Patentanspruch 1 in der erteilten Fassung gestützt. In der mündlichen Verhandlung stellte sie klar, dass die Ansprüche in der Fassung der Ansprüche 1 und 2 der dem Klagepatent zugrunde liegenden Anmeldung geltend gemacht werden sollen. Zur Begründung einer Patentverletzung führt sie aus, dass durch den von der Beklagten angebotenen Schnelltest nicht spezifisch Alpha-Microglobulin bzw. PAMG-1, sondern IGFBP-1 nachgewiesen werde. Bei PAMG-1, das ausweislich der als Anlage K 7 vorgelegten Arbeitsanleitung durch die Kits der Beklagten nachgewiesen werden soll, handele es sich um ein Synonym für IGFBP-1.
Nachdem die Parteien den Rechtsstreit im Hinblick auf die Beklagte zu 1. unter Protest gegen die Kostenlast für erledigt erklärt haben, beantragt die Klägerin,
zu erkennen, wie geschehen, sowie festzustellen, dass die Beklagte zu 2. zur Zahlung einer Entschädigung in der Zeit vom 20. November 1993 bis zum 9. Januar 1998 verpflichtet ist.
hilfsweise den Rechtsstreit bis zur Entscheidung über die von der Beklagten zu 2. erhobene Nichtigkeitsklage auszusetzen.
Sie stellt eine Verwendung des in Patentanspruch 1 unter Schutz gestellten Verfahrens sowie eine Verwirklichung des in Patentanspruch 8 genannten Gegenstands durch die angegriffene Ausführungsform auch in der ursprünglichen Fassung in Abrede. Die Behauptung der Klägerin, dass PAMG-1 lediglich eine andere Bezeichnung für dasjenige Protein sei, das mit IGFBP-1 bezeichnet werde, sei falsch. Bei Microglobulinen handele es sich um eine andere Gruppe von Proteinen als es Proteine seien, die Insulin-ähnliche Wachstumsfaktoren binden.
Auch weise der angegriffene Testkit keine Testbedingungen auf, dass ein positives Ergebnis nur dann erzielt werde, wenn die IGFBP-1-Konzentration in der Probe über dem Schwellenwert von IGFBP-1 liegt, das aus anderen Quellen als der Amnionflüssigkeit stammt. Das Klagepatent verstehe unter diesen Testbedingungen entweder die Einstellung des Verhältnisses durch Wahl einer entsprechenden Farbpartikelmenge für die mobile Bindungssubstanz oder die Verdünnung der Messprobe. Die angegriffene Ausführungsform sei demgegenüber so ausgestaltet, dass drei Antikörper einen Nachweis von IGFBP-1 ermöglichen würden. Ein erster Antikörper, der mit einer Farbmarkierung versehen sei, binde hochspezifisch an PAMG-1. Der zweite Antikörper sei ein für PAMG-1 nicht spezifischer Antikörper. Dieser binde an andere Störsubstanzen in der Testflüssigkeit, so dass der erste Antikörper ungehindert und besser an PAMG-1 binden könne. Durch die zugegebene Menge des zweiten Antikörpers lasse sich also beeinflussen, welche Menge an PAMG-1 in der Testflüssigkeit ausreichend sei, um ein positives Testsignal zu erzeugen. Der Komplex aus erstem Antikörper mit Farbmarkierer binde an PAMG-1 in der Probe und wandere in dem Teststreifen in Richtung Testregion. In dieser Testregion befinde sich ein weiterer Antikörper, der ebenfalls an den Komplex aus erstem Antikörper und PAMG-1 binde. Sei eine ausreichende Menge dieses Komplexes aus erstem Antikörper, drittem Antikörper und PAMG-1 vorhanden, komme es zu einer Farbreaktion.
Im Übrigen sei das Klagepatent nicht schutzfähig. Es sei gegenüber der ursprünglichen Anmeldung unzulässig erweitert und im Hinblick auf mangelnde Erfindungshöhe nicht schutzfähig.
Die Klägerin tritt diesem Vorbringen entgegen. Bei dem angegriffenen Testkit werde das Verhältnis zwischen der im Test verwendeten Bindungssubstanz und der Konzentration von IGFBP-1 in der Probe so eingestellt, dass ein positives Testergebnis nur bei Erreichen eines Schwellenwertes erzielt werde. Der Dacrontupfer, welcher mit dem Vaginalsekret versehen sei, werde in einer Pufferlösung verdünnt. Bei der Verdünnung handele es sich nach dem Klagepatent um eine Einstellung des Verhältnisses zwischen der im Test verwendeten Bindungssubstanz und der Konzentration von IGFBP-1 in der Probe.
Die Kammer hat Beweis erhoben durch Einholung eines Sachverständigengutachtens gemäß Beweisbeschluss vom 15. September 2004 (Bl. 154 bis 159 GA). Der gerichtliche Sachverständige Dr. Dr. L hat unter dem 20. Mai 2005 (Bl. 188 ff. GA) sowie 11. Dezember 2005 (Bl. 275 ff. GA) sein Gutachten erstattet, worauf Bezug genommen wird.
Wegen des weiteren Sach- und Streitstandes wird auf das Vorbringen der Parteien in den gewechselten Schriftsätzen nebst Anlagen Bezug genommen.
Die zulässige Klage ist überwiegend begründet. Die angegriffene Ausführungsform macht von der Lehre nach dem Klagepatent mittelbaren sowie unmittelbaren Gebrauch, so dass der Klägerin die geltend gemachten Ansprüche auf Unterlassung, Rechnungslegung und Feststellung der Schadenersatzverpflichtung zustehen, Art. 64 EPÜ i.V.m. §§ 9 Nr. 1, 10, 14, 139 Abs. 1 und 2, 140a, 140b Abs. 1 und 2 PatG, §§ 242, 259 BGB, nicht hingegen ein Anspruch auf Feststellung der Entschädigungsverpflichtung. Veranlassung zur Aussetzung des Rechtsstreits im Hinblick auf die von der Beklagten zu 2. erhobene Nichtigkeitsklage besteht nicht.
Das Klagepatent betrifft ein diagnostisches Nachweisverfahren zum Nachweis der Ruptur der fötalen Membranen (PROM), wobei das Verfahren auf der Bestimmung des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor bindenden Proteins 1 (IGFBP-1) beruht, das in einer vaginalen Sekretprobe einer schwangeren Frau vorhanden ist, sowie ein diagnostisches Testkit zur Durchführung dieses Verfahrens, umfassend ein Reagenz, das spezifisch an IGFBP-1 bindet.
Einleitend wird in der Klagepatentschrift ausgeführt, dass der Ausdruck „vorzeitige Ruptur von fötalen Membranen“ die spontane Ruptur der Membran mindestens 24 Stunden vor dem Einsetzen von Wehen zum errechneten Termin oder bei einer Frühgeburt bedeutet. Sie tritt in etwa 5 bis 10 % der Geburten auf und ist die Ursache von etwa 10 % perinataler Todesfälle. Etwa 30 bis 50 % der vorzeitigen Rupturen der Membranen treten ein, wenn die Schwangerschaftsdauer weniger als 37 Wochen beträgt und somit noch nicht termingerecht ist. Hier ist die Diagnose extrem wichtig, weil die Ruptur von Membranen mit einem signifikant erhöhten Risiko einer intrauterinen Infektion verbunden ist. Das Risiko einer Infektion ist umso größer, je mehr Zeit zwischen der Ruptur der Membranen und der Geburt verstrichen ist. Infektionen erhöhen sowohl die mütterliche als auch die perinatale Mortalität.
In der Klagepatentschrift wird zum Stand der Technik ausgeführt, dass mehrere, nicht zufrieden stellende Verfahren bekannt waren zum Nachweis von Amnionflüssigkeit in der Vagina: (1) Amnionflüssigkeits-Kristallisationstest; (2) Farbstofftest, einschließlich Anfärbung mit fluoreszierenden Verbindungen; (3) Nitrazintest (pH Änderung); (4) alpha-Fetoprotein (AFP)-Nachweis im Vaginalsekret; (5) Prolactin Nachweis im Vaginalsekret. Die Nachweisverfahren (1) bis (3) werden in der Klagepatentschrift als nicht zufriedenstellend beschrieben, da falsch-positive und falsch-negative Ergebnisse zu oft erhalten werden, oder diese Verfahren empfindlich gegen Störsubstanzen sind, wie sie beispielsweise bei Vaginalinfektionen vorkommen, oder mit einem Gesundheitsrisiko für die Patientin verbunden sind. Laut der Klagepatentschrift sind die Verfahren (4) und (5) ebenfalls nachteilhaft, weil, wenn nur eine geringe Menge an Amnionflüssigkeit vorhanden ist, der Nachweis von AFP und Prolactin schwierig sei, wenn die Vaginalflüssigkeitsprobe Blut enthält.
Nach Angaben der Klagepatentschrift liegt daher der Erfindung das Problem („die Aufgabe”) zugrunde, ein zuverlässiges, verbessertes, rasch durchführbares diagnostisches Verfahren zum Nachweis der Ruptur von fötalen Membranen bereitzustellen, wobei das Verfahren für die zu messende Substanz spezifisch ist, unabhängig von individuellen Variationen bei den Patientinnen. Zudem soll ein Testkit vorgeschlagen werden, der die Mittel zur Durchführung des Diagnoseverfahrens enthält.
Patentanspruch 1 sieht in dem geltend gemachten Umfang zur Lösung nachfolgendes Verfahren vor:
1. Diagnostisches Nachweisverfahren für die Ruptur von fötalen Membranen;
2. das Verfahren basiert auf der Bestimmung eines Proteins, das in einer Vaginalsekretprobe vorhanden ist;
3. das nachzuweisende Protein ist das den Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor bindende Protein 1 (IGFBP-1);
4. IGFBP-1 liegt nur vor (resultiert aus) bei Ruptur der fötalen Membranen;
5. IGFBP-1 wird in der Vaginalsekretprobe mit Hilfe von mindestens einer spezifisch IGFBP-1 bindenden Substanz nachgewiesen;
6. der Nachweis erfolgt,
6.1 indem das Verhältnis zwischen der im Test verwendeten Bindungssubstanz und der Konzentration von IGFBP-1 in der Probe so eingestellt wird,
6.2 dass ein positives Ergebnis nur dann erzielt wird, wenn die IGFBP-1 Konzentration in der Probe über dem Schwellenwert von IGFBP-1 liegt,
6.3 das aus anderen Quellen als der Amnionflüssigkeit stammt.
Patentanspruch 8 sieht zur Lösung nachfolgenden Gegenstand vor:
1. Diagnostischer Testkit für die Ruptur von fötalen Membranen gemäß dem Verfahren nach Anspruch 1;
2. der Testkit enthält mindestens ein Reagenz mit einer spezifisch bindenden Substanz für IGFBP-1;
3. die spezifisch bindenden Substanz dient zum Nachweis der Anwesenheit von IGFBP-1;
4. der Testkit ist so angepasst, dass nur ein positives Signal erzeugt wird, wenn die IGFBP-1 Konzentration in einer Vaginalsekretprobe über einen Schwellenwert von IGFBP-1 liegt, das aus anderen Quellen als aus der Amnionflüssigkeit stammt.
Das angegriffene Testkit enthält eine Substanz, welche spezifisch für IGFBP-1 ist (1.) (Merkmal 3 des Patentanspruches 1 in der geltend gemachten Fassung). Auch wird das Verhältnis zwischen der im Test verwendeten Bindungssubstanz und der Konzentration von IGFBP-1 in der Probe so eingestellt, dass nur dann ein positives Signal erzeugt wird, wenn die IGFBP-1-Konzentration in der Probe über dem Schwellenwert von IGFBP-1 liegt, das aus anderen Quellen stammt (2.) (Merkmal 6.1 des Patentanspruches 1 in der geltend gemachten Fassung). Eine Verwirklichung der Patentansprüche 1 und 8, der auf den Patentanspruch 1 rückbezogen ist, liegt daher vor. Im Einzelnen:
Ausweislich der Gebrauchsanleitung des angegriffenen Testkits (Anlage K 7) werden „hochsensitive und –spezifische monoklonale Antikörper (verwendet), die geringste Mengen eines in der Amnionflüssigkeit vorhandenen Proteins, plazentales Microglobulin-1 (PAMG-1) nachweisen.“
Nach Durchführung der Beweisaufnahme durch Einholung eines Sachverständigengutachtens steht zur Überzeugung der Kammer fest, dass es sich bei IGFBP-1 und PAMG-1 um synonyme Begriffe für das gleiche Protein handelt. Nach den überzeugenden Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen Dr. Dr. L in seinem Gutachten vom 20. Mai 2005 (Bl. 188 ff. GA) besteht kein vernünftiger Zweifel, dass in dem angegriffenen Schnelltest ein Nachweis von IGFBP-1 erfolgt. Hieran ändern auch die unterschiedlichen angegebenen Molekulargewichte für IGFBP-1 (25 bis 35 kd) und PAMG-1 (32 bis 34 kd) nichts. Der Sachverständige führte überzeugend aus, so dass ihm die Kammer zu folgen vermag, dass das in der Klagepatentschrift für IGFBP-1 genannte, mittels Gelelektrophorese bestimmte Molekulargewicht von 25.000 D kein eindeutiges Charakteristikum für das wahre in vivo vorkommende IGFBP-1 darstellt, was dem Fachmann ohne Weiteres bekannt ist. Für einen Fachmann ist offensichtlich, dass es sich hierbei um das aus der DNA-Sequenz errechnete Molekulargewicht handelt, welches in vivo aufgrund gebundener Kohlenhydrat- und Phosphatgruppen differieren kann. Diese Bindungen können normalerweise nicht aus der Aminosäuresequenz abgelesen werden. Im Übrigen ist dem Durchschnittsfachmann auch bekannt, dass Molekulargewichte, die mittels Gelelektrophorese ermittelt werden, stark von der räumlichen Struktur (Konformation) der analysierten Proteine abhängen und daher nur eine begrenzte Genauigkeit haben. Dies zeigt sich nach den zutreffenden Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen auch daran, dass in der Literatur für IGFBP-1 zum Prioritätszeitpunkt verschiedene Molekulargewichte beschrieben wurden. Dabei wurden für IGFBP-1 Molekulargewichte in einem Bereich von 25 bis 35 kD angegeben.
Dem Begriff PAMG-1 kann nach den überzeugenden Ausführungen des Sachverständigen hingegen kein definiertes Proteinmolekül zugeordnet werden. Alpha-1-Microglobuline gehören zur Lipocalin-Superfamilie und kommen in unterschiedlichen Molekulargewichten und an unterschiedlichen Orten des Organismus vor. Diese Klasse von Proteinen ist strukturell unterschiedlich zu IGFBP-1 aufgebaut und zeigt immunologisch keine Kreuzreaktion, so dass ein spezifischer Antikörper für IGFBP-1 alpha-1-Microglobulin im Regelfall nicht erkennt. Dies gilt nicht nur allgemein für alpha-1-Microglobuline, sondern auch für plazentales spezifisches alpha-1-Microglobulin. Entsprechend hätte daher ein Nachweis von IGFBP-1 durch den angegriffenen Schnelltest nicht erfolgen können, was jedoch die Versuche der Klägerin, deren Versuchsdurchführung und Ergebnisse als Anlage K 12, K12a vorgelegt wurden, widerlegen, worauf auch der gerichtliche Sachverständige hingewiesen hat.
Die gegen die Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen durch die Beklagte zu 2. erhobenen Einwendungen sind unbegründet. Die Beklagte zu 2. legte Untersuchungen der Aminosäuresequenz der angegriffenen Ausführungsform vor, welche von der University of Michigan durchgeführt wurden. Entsprechend des Untersuchungsberichtes vom 27. Januar 2005 (Anlage B 16) sind die ersten zwanzig Aminosäuren von PAMG-1 einer Proteinsequenzanalyse unterworfen worden. Ein Vergleich der Sequenzanalyse von IGFBP-1 mit PAMG-1 zeige, nach dem Vorbringen der Beklagten zu 2., dass bereits die ersten zwanzig Aminosäuren eine Differenz von bis zu 45 % aufweisen würden. So würden die Aminosäuren in Position 8 – Prolin -, 19 – Prolin – und 20 – Valin – sich von denjenigen von IGFBP-1 unterscheiden, welche Cystein, Valin und Serin aufweisen würden. Auch seien Unterschiede an den Positionen 4, 5, 9, 10, 12 und 16 vorhanden: PAMG-1 zu IGFBP-1, Tyrosin oder Glutamin statt Glutamin, Cyastein oder eine andere Aminosäure als Cystein statt Cystein, Prolin oder Serin statt Serin, Alanin oder eine andere Aminosäure als Alanin statt Alanin, Glutamat oder Lysin statt Lysin und Cystein oder eine andere Aminosäure als Cystein statt Cystein.
Der gerichtliche Sachverständige hat hierzu in seinem Ergänzungsgutachten vom 11. Dezember 2005 überzeugend ausgeführt, so dass die Kammer ihm folgt, dass die Sequenzanalyse von PAMG-1 durch die University of Michigan zwar zutreffend durchgeführt worden ist; jedoch sind falsche Schlussfolgerung getroffen worden. Keine der drei als sicher zu IGFBP-1 unterschiedlich angesehenen Aminosäuren (Position 8, 19 und 20) und auch keine der als möglicherweise unterschiedlich zu IGFBP-1 aufgeführten Aminosäuren (Position 4, 5, 9, 10, 12 und 16) sind laut der Analysedaten unterschiedlich. Die Analyseergebnisse bestätigen vielmehr die Identität der N-terminalen Sequenzen von PAMG-1 und IGFBP-1. Auf die überzeugenden Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen in seinem Ergänzungsgutachten wird verwiesen (vgl. Bl. 277 bis 281 GA). Einwendungen gegen diese Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen wurden von der Beklagten zu 2. nicht erhoben.
Die Beklagte zu 2. hat weiterhin eine Massenfingerprint-Analyse von PAMG-1 vorgelegt, welche von der University of Michigan unter dem 12. Juli 2005 (Anlage B 18) erstellt wurde. Danach wurde PAMG-1 zunächst an einer mit PAMG-1 spezifischen Antikörpern versehenen Chromatographiesäule aufgereinigt. Die so erhaltene Probe wurde dann mit dem Enzym Trypsin in Bruchstücke geschnitten. Die so erhaltenen Proteinbruchstücke wurden in einer Cyanomatrix kristallisiert und mittels der MALDI-TOF-Methode (= matrixunterstützte Laserdesorptions-Flugzeit-Methode) massenspektrometrisch bestimmt. Hierbei werden mittels eines Lasers aus der Cyanomatrix die vorher kristallisierten Proteinbruchstücke herausgelöst (desorbiert). Sie bewegen sich für eine bestimmte Zeit in einem elektrischen Feld. Diese Zeit ist proportional zur Proteinbruchstück-Masse. Sie wird gemessen und mit einer Genauigkeit von +/- 0,1 % in die entsprechende Proteinbruchstückmasse umgerechnet. Die so erhaltenen Proteinbruchstück-Massen sind dann mit sich aus einem Trypsinabbau von IGFBP-1 ergebenden Fragment-Molekülmassen verglichen worden. Danach ließen sich lediglich 3, nämlich 693,3, 880,3 und 1.530,9, Fragmente von IGFBP-1 in PAMG-1 wiederfinden, wie die Beklagte zu 2. vorträgt.
Gegen dieses Ergebnis hat der gerichtliche Sachverständige überzeugend eingewandt, dass zwar die Analyse korrekt durchgeführt wurde, jedoch eine unzutreffende Auswertung erfolgt ist. Denn die Beklagte zu 2. hat nicht berücksichtigt, dass das Protein vor der enzymatischen Spaltung mit Trypsin mit Jodacetamid umgesetzt wurde, was die Cysteine in Carboxamidcystein (CAM-Cystein) überführte. Die cysteinhaltigen, identifizierten Peptide aus dem Standardprotein (Anlage B 18, Seite 2) stimmen in ihrer Masse jedoch nur dann überein, wenn eine Alkylierung der Cysteine mit Jodacetamid angenommen wird. Wenn man unter Berücksichtigung dieser Alkylierung die für PAMG-1 erhaltenen Massen gegen die gesamte Swiss-Prot-Datenbank von IGFBP-1 vergleicht, ist ohne weiteres zu erkennen, dass PAMG-1 IGFBP-1 entspricht. Denn alle ermittelten Massen können dem IGFBP-1 zugeordnet werden. Auch hiergegen hat die Beklagte zu 2. keine Einwendungen erhoben.
Der angegriffene Testkit macht auch von Merkmal 6.2. des Verfahrensanspruchs 1 in der geltend gemachten Fassung und entsprechend dem rückbezogenen Vorrichtungsanspruch 8 Gebrauch. Entgegen der Auffassung der Beklagten wird bei dem angegriffenen Testkit das Verhältnis zwischen der im Test verwendeten Bindungssubstanz und der Konzentration von IGFBP-1 in der Probe so eingestellt, dass ein positives Ergebnis nur dann erzielt wird, wenn die IGFBP-1 Konzentration in der Probe über dem Schwellenwert von IGFBP-1 liegt, das aus anderen Quellen stammt.
Die Beklagte zu 2. hat zur Auslegung des Anspruches vorgetragen, dass das Klagepatent hierunter eine Einstellung des Verhältnisses durch Wahl einer entsprechenden Farbpartikelmenge für die mobile Bindungssubstanz oder durch Verdünnung der Messprobe verstehe, was Prof. M von der Ruhr-Universität Bochum in einer Stellungnahme vom 1. März 2006 (Anlage B 32) bestätigt habe. Dies erfolge jedoch nicht bei der angegriffenen Ausführungsform. Dort sei in einer ersten Antikörper-Region eine erster Antikörper vorhanden, der mit einem Farbmarkierer versehen sei und eine Farbreaktion in der Testregion hervorrufe. Dieser erste Antikörper sei hochspezifisch für PAMG-1. Der Komplex aus erstem Antikörper mit Farbmarkierer binde an PAMG-1 und wandere dann in dem Teststreifen in Richtung „Testregion“. In dieser Testregion befinde sich ein weiterer Antikörper, der ebenfalls an den Komplex aus erstem Antikörper und PAMG-1 binde. Sei eine ausreichende Menge dieses Komplexes aus erstem Antikörper, drittem Antikörper und PAMG-1 vorhanden, komme es zu einer Farbreaktion. In der ersten Antikörper-Region sei jedoch noch ein weiterer Antikörper vorhanden. Bei diesem handele es sich um einen für PAMG-1 nicht spezifischen Antikörper. Dieser weitere Antikörper binde entsprechend nicht an PAMG-1. Er diene der Bindung von Störsubstanzen in der Testflüssigkeit, so dass der erste Antikörper ungehindert und besser an PAMG-1 binden könne. Entsprechend der Menge des zweiten Antikörpers lasse sich also beeinflussen, welche Menge an PAMG-1 in der Testflüssigkeit ausreichend sei, um ein Signal zu erzeugen.
Entgegen der Auffassung der Beklagten stellt der Verfahrensanspruch 1 und entsprechend auch der Vorrichtungsanspruch 8 nicht lediglich ein solches Verfahren bzw. Diagnostikum unter Schutz, bei welchem die Testbedingungen entweder über die Wahl der Farbpartikelmenge oder die Verdünnung der Messprobe erfolgt. Dem Wortlaut der Patentansprüche 1 und 8 in der geltend gemachten Fassung lässt sich dies nicht entnehmen; zu der Art der Einstellung des Verhältnisses der im Test verwendeten Bindungssubstanz und der Konzentration von IGFBP-1 wird nichts gesagt. Auch der Beschreibung der Erfindung lässt sich eine entsprechende Einschränkung nicht entnehmen. So ist auf Seite 3 Abs. 3 am Ende der deutschen Übersetzung lediglich davon die Rede:
„Erfindungsgemäß wird diese Erniedrigung der Sensitivität beispielsweise durch Verdünnen der Vaginalprobe vor Durchführung des Tests erzielt.“
Auf Seite 8 im Absatz 4 heißt es:
„Die Nachweisgrenze kann auf einen geeigneten Wert, beispielsweise unter Verwendung eines Markers, eingestellt werden, der ein solches schwaches Signal ergibt, dass eine niedrige IGFBP-1-Konzentration, die nur durch Blut oder ein anderes Sekret in der Probe hervorgerufen wird, kein als positiv zu interpretierendes Ergebnis ergibt. Unter Verwendung eines starken Signals kann die Nachweisgrenze erniedrigt werden, z.B. durch Verdünnen der Probe.“
Auf Seite 10 Absatz 3 wird ausgeführt:
„Das korrekte Ergebnis wird beispielsweise durch Verdünnen der zur Diagnose entnommenen Sekretprobe vor der Durchführung des Tests selbst eingestellt. Die Verdünnung wird mit einer Lösung durchgeführt, die für die bei dem Test stattfindende Bindungsreaktion günstig ist, bevorzugt mit einer Lösung, die zu dem Test gehört. (….)
Bei dem in der Praxis durchgeführten Tests wurde festgestellt, dass die Verdünnung mindestens 1 : 10 sein sollte, um ein zuverlässiges Ergebnis zu erhalten, und vorteilhafterweise 1 : 20 beträgt.“
„Der Test kann auch mit einer unverdünnten Probe, beispielsweise unter Verwendung sehr großer Mengen spezifischer Bindungssubstanz und eines Markers, dessen Signal nicht sehr stark ist, durchgeführt werden. So können nur die hohen Konzentrationen an IGFBP-1 aus der Amnionflüssigkeit ein positives Ergebnis ergeben.“
Bei der Beschreibung der Erfindung, wonach die Versuchsdurchführung entweder über eine Verdünnung oder eine bestimmte Farbmarkierung erfolgt, handelt es sich ersichtlich um die Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen, welche den Schutzumfang nicht beschränken können (BGH GRUR 2004, 1023 – bodenseitige Vereinzelungsvorrichtung). Hierfür spricht bereits die Verwendung der Begriffe „beispielsweise“, „vorteilhaft“ usw. Der Durchschnittsfachmann, bei dem es sich nach den überzeugenden Angaben des gerichtlichen Sachverständigen um eine Gruppe von Wissenschaftlern handelt, die fundierte Kenntnisse auf dem Gebiet der Isolierung, Reinigung und Charakterisierung von Proteinen, der Literatur zur Diagnose von Schwangerschaftskomplikationen, der immunologischen Nachweisverfahren und der Spezifität von Immuntests sowie zum Design und Aufbau diagnostischer Kits aufweisen, erkennt, dass das Klagepatent die Einstellung des Verhältnisses zwischen der im Test verwendeten Bindungssubstanz und der Konzentration von IGFBP-1 in der Probe nicht in der von der Beklagten zu 2. genannten Weise beschränken will. Er sieht vielmehr, dass es der Erfindung nach dem Klagepatent lediglich auf eine Einstellung des Verhältnisses der Bindungssubstanz zu der Konzentration von IGFBP-1 in der Probe ankommt. Die Verwendung weiterer Faktoren, die möglicherweise auch der Abstimmung des Verhältnisses mit der Bindungssubstanz bedürfen, ist dann ohne Relevanz, solange noch eine Einstellung des Verhältnisses zwischen Bindungssubstanz und Probe stattfindet.
Dieser Auffassung stehen die Ausführungen des Privatgutachters der Beklagten zu 2., Prof. Dr. M, von der Ruhr-Universität Bochum in seiner schriftlichen Stellungnahme vom 1. März 2006 (Anlage B 32) nicht entgegen. Denn dieser verweist zur Begründung lediglich auf einzelne Textstellen der Klagepatentschrift, bei denen es sich jedoch um die Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen handelt (vgl. BGH a.a.O. – bodenseitige Vereinzelungsvorrichtung). Im Übrigen erfolgt eine Auslegung durch den Privatgutachter nicht anhand der Patentansprüche, welche für die Bestimmung des Schutzbereiches maßgeblich sind, Art. 69 EPÜ, § 14 PatG.
Die angegriffene Ausführungsform verwendet, wie sich auch aus dem eigenen Vorbringen der Beklagten zu 2. ergibt, einen hochsensitiven und spezifischen monoklonalen Antikörper, der PAMG-1 bzw. IGFBP-1 nachweist. Zum Nachweis von IGFBP-1 wird ein Teststreifen in die Testflüssigkeit, welche neben einer Pufferlösung aus dem Vaginalsekret stammt, eingetaucht. In einer ersten Antikörper-Region befindet sich ein erster Antikörper, der mit einem Farbmarkierer versehen ist und bei dem es sich um einen für IGFBP-1 hochspezifischen Antikörper handelt. Der Komplex aus erstem Antikörper mit Farbmarkierer bindet IGFBP-1 und wandert in dem Teststreifen in Richtung „Testregion„. In dieser Testregion befindet sich ein weiterer Antikörper, der ebenfalls an den Komplex aus erstem Antikörper und IGFBP-1 bindet. Ist eine ausreichende Menge dieses Komplexes aus erstem Antikörper, weiterem Antikörper und IGFBP-1 vorhanden, kommt es zu einer Farbreaktion.
In der beschriebenen Funktionsweise folgt der angegriffene Testkit einem Ausführungsbeispiel, wie es in der Klagepatentschrift auf Seite 12 beschrieben wird.
„Eine Farbe, die ein positives Ergebnis anzeigt, kann auch auf andere Weise als durch Markieren des Antikörpers mit einem Enzym, das seinerseits die Farbveränderung seines Substrats verursacht, hervorgerufen werden. Anstelle eines Enzyms kann ein Farbstoff an den Antikörper gebunden werden. Die Intensität des Farbstoffs sollte ausreichend stark sein, so dass im positiven Falle die Farbe des an das immobilisierte IGFBP-1 gebundenen Markers visuell nachweisbar ist. Gold- und Selenkolloide oder Dispersionsfarbstoffe können als solche Farbstoffe verwendet werden. Der Vorteil solcher Farbstoff liegt darin, dass die Testdauer kürzer ist, wenn eine getrennte Substratreaktionsphase nicht benötigt wird. Folglich kann der Antikörper an gefärbte Latexteilchen gekuppelt werden. Wenn eine solche auf einer direkten visuellen Farbe beruhende Detektion verwendet wird, kann ein immunchromatographisches rasches Testverfahren für IGFBP-1 verwendet werden. Typischerweise wird eine Membran verwendet, an die ein erster Antikörper auf einem kleinen Bereich gebunden ist. Auf einem anderen Bereich wird ein zweiter farbmarkierter Antikörper getrocknet. Der zweite Antikörper beginnt auf der Membran zu wandern, wenn eine flüssige Probe zugesetzt wird. Falls die Probe eine ausreichende Menge an IGFBP-1 enthält, wird sich eine gefärbte Zone an dem Punkt entwickeln, an dem das an den markierten Antikörper gebundene Antigen weiter an den auf der Membran immobilisierten Antikörper bindet. Wenn die Probe negativ ist, entwickelt sich keine gefärbte Zone, und der Farbstoff wandert über die Membran.“
Das angegriffene Verfahren verläuft nach einem vergleichbaren Prinzip. In der Testprobe vorhandenes IGFBP-1 bindet an den ersten, für IGFBP-1 hochspezifischen Antikörper, welcher farbmarkiert ist. Der Komplex wandert in Richtung Testregion und bindet an den dort vorhandenen weiteren Antikörper unter Bildung eines Komplexes aus erstem Antikörper und IGFBP-1. Ist eine ausreichende Menge dieses Komplexes vorhanden, kommt es zu einer sichtbaren Färbung.
Bei dem angegriffenen Test erfolgt ein positiver Nachweis auch nur dann, wenn die IGFBP-1 Konzentration in der Probe oberhalb des Schwellenwertes von IGFBP-1 liegt, der aus anderen Quellen als der Amnionflüssigkeit stammt. Dies wurde von der Beklagten zu 2. nicht in Abrede gestellt und ergibt sich auch aus der Gebrauchsanleitung nach Anlage K 7, wenn es dort unter „Testprinzip“ heißt:
„Die verwendeten Antikörper sind so aufeinander abgestimmt, dass die im Hintergrund immer im Vaginaltrakt schwangerer Frauen vorgefundene geringe PAMG-1-Konzentration (0.2 ng/ ml) als solche erkannt und berücksichtigt wird, um falsch positive Ergebnisse zu vermeiden.“
Bei dem angegriffenen Testkit wird das Verhältnis zwischen der im Test verwendeten Bindungssubstanz und der IGFBP-1 Konzentration in der Probe auch eingestellt, so dass ein Nachweis erst ab Überschreitung eines Schwellenwertes erfolgt. Dies ergibt sich aus der vorstehend zitierten Textstelle der Gebrauchsanleitung der Beklagten zu 1., wo von einer Abstimmung der verwendeten Antikörper die Rede ist. Darüber hinaus verwendet das angegriffene Testkit als Maßnahme der Einstellung selbst die von Klagepatent als vorteilhaft angegebene Verdünnung. Denn nach Gewinnung einer Probe von der Oberfläche der Vagina mit einem sterilen Dacrontupfer wird die Dacronspitze in die Pufferlösung im Fläschchen eingetaucht, wie sich aus Ziffer 3 der Gebrauchsanleitung unter der Überschrift „Testdurchführung„ ergibt. Zu der Testdurchführung hat die Beklagte zu 2. mit Schriftsatz vom 25. August 2004 auf Seite 11 letzter Absatz (Bl. 120 GA) ausgeführt:
„Mit einem Dacron-Tupfer entnimmt man im Mittel ein Sekretvolumen von 100 μl aus der Scheide. Man spült ihn dann in 0,5 ml der Pufferlösung oder der Probenextraktionslösung, wobei ein Lösungsvolumen von etwa 600 μl entsteht.“
Hierbei handelt es sich um eine Verdünnung der ursprünglich circa 100 μl umfassenden Sekretprobe auf ein Lösungsvolumen von etwa 600 μl, mithin eine Verdünnung von 1 zu 6, was eine Einstellung des Verhältnisses zwischen dem im Test verwendeten Bindungsreagenz zur IGFBP-1 Konzentration in der Probe bedeutet, da die Konzentration von IGFBP-1 je μl Lösungsmenge durch die Zugabe der Pufferlösung herabgesetzt wird. Denn eine Verdünnung stellt eine Lösung einer Substanz in einem Trägermedium dar; von der Menge des Trägermediums hängt der Grad der Verdünnung ab. Dieses Vorgehen kann also nicht lediglich eine Probenextraktion darstellen, wie die Beklagte zu 2. behauptet.
Gegen die Feststellung, dass bei dem angegriffenen Testkit ein Verfahren angewandt wird, bei dem das Verhältnis des Bindungsreagenzes zu der IGFBP-1 Konzentration eingestellt wird, kann die Beklagte zu 2. nicht mit Erfolg einwenden, dass in dem angegriffenen Testkit noch ein weiterer Antikörper verwendet wird, der, nach ihrem Vorbringen, für IGFBP-1 nicht spezifisch ist und Störsubstanzen in der Probe binden soll. Sie hat hierzu schriftsätzlich ohne Angabe näherer Tatsachen vorgetragen, dass der zweite Antikörper Störsubstanzen in der Testflüssigkeit binden könne, so dass der erste – hochspezifische – Antikörper besser an IGFBP-1 binden könne. Durch die zugegebene Menge des zweiten Antikörpers lasse sich also beeinflussen, welche Menge an IGFBP-1 in der Testflüssigkeit ausreichend sei, um ein Signal zu erzeugen. Dem kann die nähere Funktion und Wirkungsweise des zweiten Antikörpers, der nicht spezifisch sein soll, nicht entnommen werden. Auf welche Art und Weise der an IGFBP-1 nichtbindende Antikörper eine Einstellung der Nachweisgrenze bewirkt, ist weder ersichtlich noch dargetan worden. Zwar mögen die von der Beklagten zu 2. in der mündlichen Verhandlung dargestellten Umstände für die Problematik der Informationsbeschaffung zu der Wirkungsweise des weiteren Antikörpers zutreffend sein. Hierbei handelt es sich jedoch um Umstände, die in der Sphäre der Beklagten zu 2. begründet sind, die sie von einer Substantiierungspflicht ihres Vortrages zur Wirkungsweise des weiteren Antikörpers nicht entbinden können.
Danach bestehen für den weiteren Antikörper jedenfalls zwei Funktionsmöglichkeiten. Wenn er lediglich unspezifisch an Störsubstanzen in der Lösung bindet, hat er keinen Einfluss auf die Einstellung des Verhältnisses des Bindungsreagenzes auf die Konzentration von IGFBP-1 in der Probe. Tritt er in Bindungskonkurrenz zu dem hochspezifischen Antikörper, wogegen die Angabe der Beklagten zu 2. spricht, dass er nicht spezifisch sein soll, dann muss zwischen dem weiteren Antikörper, dem ersten Antikörper und der IGFBP-1 Konzentration in der Probe eine Abstimmung erfolgen. Eine Einstellung des Verhältnisses zwischen Bindungsreagenz und IGFBP-1 Konzentration liegt dann aber immer noch vor. Denn die Erforderlichkeit einer weiteren Maßnahme – Einstellung mit dem weiteren Antikörper – führt, wie im Rahmen der Auslegung ausgeführt, nicht aus dem Schutzbereich der Erfindung heraus. Es kommt lediglich auf eine Einstellung des Verhältnisses des Bindungsreagenzes zur Konzentration von IGFBP-1 in der Probe an, was auch bei dem angegriffenen Testkit der Fall ist.
Auch aus der Gebrauchsanleitung der Beklagten zu 1. ergeben sich keine Anhaltspunkte für die Wirkungsweise des weiteren Antikörpers. Dieser soll eine möglichst niedrige Nachweisgrenze ermöglichen. Wie dies geschieht, wird auch hier nicht angegeben.
Letztlich gibt auch die PCT-Anmeldung WO 2004/014220 (Anlage B 30) der Beklagten zu 2. für die Wirkungsweise des weiteren Antikörpers, der nicht spezifisch für IGFBP-1 ist, nichts her. Die Beklagte zu 2. hat zwar ausgeführt, dass die angegriffene Ausführungsform entsprechend der Ausführungen auf Seite 7 Zeilen 19 bis 24 in der Anmeldeschrift arbeite. Genauere Angaben zur Funktions- und Arbeitsweise werden in der genannten Textstelle jedoch auch nicht gemacht. Dort ist lediglich davon die Rede, dass die Erfindung eine Methode der Auswahl von monoklonalen Antikörpern zur Verfügung stellt, welche es ermöglichen, sehr geringe PAMG-1 Konzentration im Vaginalsekret nachzuweisen.
Da die Beklagte zu 2. den Gegenstand des Klagepatentes unter Verstoß gegen § 9 Nr. 1 und Nr. 2, § 10 PatG benutzt hat, ist sie der Klägerin zur Unterlassung verpflichtet, Art. 69 EPÜ i.V.m. § 139 Abs. 1 PatG. Dass es sich bei dem angegriffenen Testkit um ein Mittel handelt, das geeignet und bestimmt ist für die Benutzung des patentgeschützten Verfahrens, wurde von der Beklagten zu 2. nicht in Abrede gestellt.
Die Klägerin kann zudem von der Beklagten zu 2. nach § 139 Abs. 2 PatG Schadensersatz verlangen. Denn die Beklagte zu 2. hätte die Patentverletzung bei Anwendung der im Geschäftsverkehr erforderlichen Sorgfalt zumindest erkennen können, § 276 BGB. Da es hinreichend wahrscheinlich ist, dass der Klägerin durch die rechtsverletzenden Handlungen der Beklagten zu 2. ein Schaden entstanden ist, der von der Klägerin jedoch noch nicht beziffert werden kann, weil sie den Umfang der rechtsverletzenden Benutzungshandlungen nicht im Einzelnen kennt, ist ein rechtliches Interesse der Klägerin an einer Feststellung der Schadensersatzverpflichtung anzuerkennen, § 256 ZPO. Die Beklagte zu 2. ist nicht zur Leistung einer Entschädigung nach Art. II § 1 Ziffer 2 IntPatÜG für die Benutzung des geschützten diagnostischen Testkits verpflichtet. Die Beklagte zu 2. hat unwidersprochen vorgetragen, dass für die Ansprüche der Anmeldung der Klagepatentschrift keine deutsche Übersetzung eingereicht worden ist.
Damit die Klägerin in die Lage versetzt wird, den ihr zustehenden Schadensersatzanspruch beziffern zu können, ist die Beklagte zu 2. ihr gegenüber zur Rechnungslegung verpflichtet, §§ 242, 259 BGB. Denn die Klägerin ist auf die zuerkannten Angaben angewiesen, über die sie ohne eigenes Verschulden nicht verfügt, und die Beklagte zu 2. wird durch die von ihr verlangten Auskünfte nicht unzumutbar belastet.
Gemäß § 140 b PatG hat die Beklagte zu 2. ferner über den Vertriebsweg der rechtsverletzenden Erzeugnisse Auskunft zu erteilen. Die nach Absatz 2 dieser Vorschrift geschuldeten Angaben sind in der Urteilsformel zu I.2. mit den Angaben zusammengefasst, die zum Zwecke der Rechnungslegung zu machen sind.
Der geltend gemachte Vernichtungsanspruch ist nach § 140 a PatG begründet.
Zu einer nach § 148 ZPO möglichen Aussetzung der Verhandlung besteht nach Konkretisierung der Ansprüche in der mündlichen Verhandlung durch die Klägerin keine Veranlassung. Nach der Rechtsprechung der Kammer (Mitt. 1988, 91 – Nickel-Chrom-Legierung, BlPMZ 1995, 121 – Hepatitis-C-Virus), die auch vom Oberlandesgericht Düsseldorf (GRUR 1979, 188 – Flachdachabläufe) und vom Bundesgerichtshof (GRUR 1987, 284 – Transportfahrzeug) gebilligt wird, stellen ein Einspruch gegen das Klagepatent oder die Erhebung der Nichtigkeitsklage als solche noch keinen Grund dar, den Verletzungsrechtsstreit auszusetzen, da dies faktisch darauf hinauslaufen würde, dem Angriff auf das Klagepatent eine dem Patentschutz hemmende Wirkung beizumessen, die dem Gesetz fremd ist (§ 58 Abs. 1 PatG). Die Interessen der Parteien sind vielmehr gegeneinander abzuwägen. Die Aussetzung kommt deshalb nur in Betracht, wenn mit überwiegender Wahrscheinlichkeit ein Widerruf oder eine Vernichtung des Klagepatents zu erwarten ist.
Gegen eine Aussetzung des vorliegenden Rechtsstreits spricht bereits der Umstand, dass die Beklagte zu 2. die Nichtigkeitsklage erst am 21. Juli 2005 erhoben hat, obwohl die Verletzungsklage bereits am 25. August 2003 eingelegt wurde; sie hat sich mithin zögerlich verhalten (vgl. hierzu LG Düsseldorf, InstGE 3, 54 – Sportschuhsohle). Im Übrigen begründen die Einwendungen der Beklagten zu 2. keine überwiegende Wahrscheinlichkeit der Vernichtung des Klagepatentes.
Der von der Beklagten zu 2. erhobene Einwand der unlässigen Erweiterung begründet keine überwiegenden Zweifel am Rechtsbestand des Klagepatentes. Die Klägerin hat in der mündlichen Verhandlung ihre Ansprüche im Umfang der Ansprüche 1 und 2 der ursprünglichen Anmeldung geltend gemacht, so dass dem Vorbringen der Beklagten zu 2. zur unzulässigen Erweiterung wegen Verwendung des Begriffs „Testbedingungen„ in der erteilten Fassung statt „Einstellung des Verhältnisses zwischen der im Test verwendeten Bindungssubstanz und der Konzentration von IGFBP-1 in der Probe„ der Boden entzogen wurde. Das gleiche gilt für Patentanspruch 8, der auf den Patentanspruch 1 rückbezogen ist.
Im Hinblick auf die Patentfähigkeit macht die Beklagte zu 2. geltend, dass eine Zusammenschau der Druckschriften E 1 bis E 3 den Gegenstand der Erfindung nach dem Klagepatent vorwegnehme. So sei ein Vergleich der Konzentration von IGFBP-1 in der Amnionflüssigkeit mit der Konzentration aus anderen Quellen, wie ihn das Klagepatent vorsehe, aus der E 1 (Rutanen et al., Radioimmunoassay of placental protein 12: Levels in amniotic fluid, cord blood, and serum of healthy adults, pregnant women, and patients with trophoblastic disease) schon bekannt. So würden in „Results„ die Werte im Serum und der Amnionflüssigkeit beschrieben und miteinander verglichen. Auch sei eine Anwendbarkeit für ein diagnostisches Verfahren bereits ins Auge gefasst worden. Denn in der Zusammenfassung heiße es im letzten Satz, dass PP12-Werte bei einer normalen Schwangerschaft Grundlage für die Bewertung von PP12-Werten einer nicht normal verlaufenden Schwangerschaft darstellen würden. Darüber hinaus ergebe sich eine diagnostische Anwendbarkeit aus der E 2 (Pekonen et al., Monoclonal antibody-based immunoradiometric assay for low molecular weight insulin-like growth factor binding protein/placental Protein 12). Auch in der E 3 (Briese et al., Circulating levels of placental protein 12 (PP12) in diabetic pregnancy complicated by retinopathy) heiße es im letzten Absatz der Zusammenfassung, dass gesteigerte PP12 Konzentrationen bei einer diabetischen Schwangerschaft wahrscheinlich mit einem Auslaufen von Amnionflüssigkeit verbunden sei. Demnach wisse ein Fachmann bereits, dass IGFBP-1, welches unstreitig PP12 entspreche, ein Indikatorprotein sei und sich für die Verwendung in einem Nachweisverfahren eigne.
Im Hinblick auf die Offenbarung der genannten Dokumente bestehen keine durchgreifenden Zweifel an der Erfindungshöhe der Erfindung nach dem Klagepatent. E 1 beschreibt ein Nachweisverfahren für PP12 in verschiedenen Körperflüssigkeiten; Angaben zu einer klinischen Anwendbarkeit werden in der Druckschrift nicht gemacht. Es wird vielmehr ein Radioimmunoassay beschrieben, um das PP12 in verschiedenen Proben – Serum und Amnionflüssigkeit – nachzuweisen. Die Menge an PP12 in den Flüssigkeiten konnte durch Messung der von Immunkomplexen ausgehenden Strahlungsintensität und einem Vergleich mit Standards bekannter Aktivität ermittelt werden. Dabei wurde beobachtet, dass die Menge von PP12 in der Amnionflüssigkeit üblicherweise 100- bis 1000-fach höher ist als Menge von PP12 im Serum. Weiterhin wurde beobachtet, dass die höchste PP12-Menge zwischen der 22. und 23. Schwangerschaftswoche vorlag. Nicht schwangere Frauen und Männer wiesen hingegen eine geringere PP12-Menge als schwangere Frauen auf. Die Autoren schließen aus ihren Beobachtungen, dass die von ihnen bestimmten normalen PP12-Werte im Serum dazu dienen können, um PP12-Werte bei abnormalen Schwangerschaften festzustellen.
E 2, welche 7 Jahre nach E1 veröffentlicht wurde, beschreibt ein Testverfahren, um PP12-Konzentrationen in verschiedenen Körperflüssigkeiten, insbesondere Serum, von schwangeren und nichtschwangeren Frauen zu bestimmen. Dazu beschreibt E 2 ein sensitiveres Nachweisverfahren, bei dem ein auf Antikörpern basierender Immunoassay zur Bestimmung von PP12 verwendet wird. Ermittelt werden die Konzentrationen im Serum der Frauen. Auf Grund der größeren Sensitivität des Nachweisverfahrens schlagen die Autoren vor, die sensitiveren Nachweisverfahren als Ergänzung zu bereits vorhandenen Nachweisverfahren für PP12 zu verwenden. Nachweisverfahren für die Ruptur von fötalen Membranen werden nicht beschrieben.
In E 3 wird beschrieben, dass im Verlauf einer Schwangerschaft Proteine z.B. von fötalen Membranen in den Blutkreislauf der Mutter abgegeben werden. Die Dezidua synthetisiert PP12, das daher ein geeigneter Marker für die Funktion der Dezidua während der Schwangerschaft sein könnte. In E 3 wird weiter beschrieben, dass während einer Schwangerschaftsdiabetes die PP12-Konzentration im Blut erhöht ist. Die Autoren schlagen daher vor, die PP12-Konzentration anhand von Serumuntersuchungen zu beobachten.
Im Lichte der genannten Druckschriften war es für einen Fachmann nicht naheliegend, PP12-Konzentrationen in einem Vaginalsekret zu bestimmen, um die vorzeitige Ruptur von fötalen Membranen nachzuweisen. Die Dokumente E 1 bis E 3 schlagen im Gegenteil vor, PP12 im Serum zu untersuchen, nicht aber in anderen Quellen. Auch handelte es sich um reine Proben von Amnionflüssigkeit, die jedoch keinen Bezug zu einem Gehalt an PP12 in Mischflüssigkeiten wie dem Vaginalsekret herstellen, welches u.a. auch Serum enthält und wo sich für einen Fachmann insbesondere die Frage stellt, ob ein Nachweis von PP12 in Vaginalsekret überhaupt erfolgen kann, zum einen da es sich um eine Mischsubstanz handelt und zum anderen, ob nicht unmittelbar ein enzymatischer Abbau des Proteins erfolgt, so dass ein Nachweis nicht mehr erfolgen kann. Auch geben die Dokumente keinen Anhaltspunkt, die Konzentration von PP12 in Vaginalsekret in Vergleich zu setzen mit Konzentrationen von PP12 in anderen Körperflüssigkeiten.
Auch das weitere Vorbringen der Beklagten zu 2., dass es der Erfindung nach dem Klagepatent vor dem Hintergrund der EP 0 316 919 (Anlage B 27) an Schutzfähigkeit fehle, da die Druckschrift alle Merkmale des Patentanspruchs 1 des Klagepatentes offenbare, wie sich insbesondere aus der Gegenüberstellung nach Anlage B 29 ergebe, begründet keine Zweifel an der Schutzfähigkeit des Klagepatentes. Die Druckschrift, welche als nächstliegender Stand der Technik anzusehen ist, wie schon das Europäische Patentamt in seiner Mitteilung vom 8. September 1995 festgestellt hat, offenbart ein Verfahren zum Nachweis des Zerreißens von fötalen Membranen bei einem Patienten, wobei das Verfahren den Nachweis eines fötal beschränkten Antigens, z.B. fötales Fibronectin, in einer Probe von Vaginalsekret, umfasst (vgl. Anlage B 29 Seite 2). Auf Seite 57 wird ein Nachweisverfahren für die Ruptur von fötalen Membranen beschrieben, da dort von einem Test für das Risiko vorzeitiger Wehen/Blasensprung die Rede ist. Das Verfahren basiert auch auf der Bestimmung eines Proteins, das in einer Testprobe enthalten ist. Bei der Testprobe handelt es sich um eine Vaginalsekretprobe (Seite 57 letzter Absatz, Seite 49 2. Absatz).
Die Druckschrift offenbart jedoch nicht, dass es sich bei dem zu bestimmenden Protein um IGFBP-1 oder PAMG-1 handelt. Zwar ist auf Seite 57 davon die Rede, dass ein Nachweis eines fötal beschränkten Antigens erfolgt. Als fötal beschränktes Antigen wird auf Seite 25 oben beispielhaft Fibronectin genannt, nicht hingegen IGFBP-1 oder PAMG-1. PAMG-1 wird vielmehr auf Seite 10 beschrieben. Hierbei handelt es sich jedoch nach den Ausführungen der Druckschrift um ein Schwangerschafts-Antigen und nicht um ein fötal beschränktes Antigen, dessen Nachweis nach dem Testverfahren erfolgt, welches auf Seite 57 beschrieben wird.
Im Übrigen offenbart die Druckschrift auch kein Verfahren, bei dem das Verhältnis zwischen der im Test verwendeten Bindungssubstanz und der Konzentration von IGFBP-1 in der Probe so eingestellt wird, dass ein positives Ergebnis nur dann erzielt wird, wenn die IGFBP-1 Konzentration in der Probe oberhalb des Schwellenwertes von IGFBP-1 liegt, der aus anderen Quellen aus der Amnionflüssigkeit stammt. Denn auf Seite 57 im 2. Absatz wird ausdrücklich ausgeführt, dass das Vorhandensein von Blut der Mutter in der Probe den Test nicht stört, da das fötal beschränkte Antigen nicht in signifikanten Mengen im Blut der Mutter vorhanden ist. Das Klagepatent hingegen will durch die Bestimmung der Nachweisgrenze gerade eine Differenzierung des Nachweises der Konzentration von IGFBP-1 im Blut von derjenigen in der Amnionflüssigkeit erreichen. Durch die Festlegung einer bestimmten Nachweisgrenze soll sichergestellt werden, dass IGFBP-1 nicht aus dem Blut, sondern tatsächlich aus der Ruptur fötaler Membranen stammt. Nachweisgrenzen werden zwar, wie das Europäische Patentamt in seiner Mitteilung ausgeführt hat, durch die D 3/E 2 offenbart. Ein Fachmann wird jedoch ausgehend von der Druckschrift EP 0 316 919 und der genannten Textstelle vielmehr von der Festlegung eines Schwellenwertes abgehalten, wenn er sieht, dass Blut den Nachweis nicht stört.
Die Kostenentscheidung beruht auf §§ 92 Abs. 1, 91 Abs. 1 a ZPO.
Nachdem die Parteien den Rechtsstreit in der Hauptsache im Hinblick auf die Beklagte zu 1. übereinstimmend für erledigt erklärt haben, ist über die Kosten des Rechtsstreits nach § 91a Abs. 1 ZPO unter Berücksichtigung des bisherigen Sach- und Streitstandes nach billigem Ermessen zu entscheiden. Regelmäßig entspricht es der Billigkeit, derjenigen Partei die Kosten des erledigten Rechtsstreits aufzuerlegen, die ohne die Erledigungserklärungen voraussichtlich unterlegen wäre. Hiervon ausgehend sind der Beklagten zu 2. die Kosten des Rechtsstreits aufzuerlegen. Denn unter Berücksichtigung des bisherigen Sach- und Streitstandes wäre sie ohne die Erledigungserklärungen voraussichtlich unterlegen. Die Beklagte zu 1. hat den angegriffenen Testkit, welcher – wie vorstehend ausgeführt – von der Lehre nach dem Klagepatent Gebrauch macht, in Deutschland vertrieben. Ohne die Abgabe der mit Schreiben vom 20. September 2004 erklärten Unterlassung, wäre neben der Beklagten zu 2. auch sie verurteilt worden.
für die Beklagte zu 1. bis zum 14. Oktober 2004 500.000,- EUR, danach Kosteninteresse
für die Beklagte zu 2. 500.000,- Eur.
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References: Art. 64
 BGH 
 Art. 69
 § 14
 § 9
 § 10
 Art. 69
 § 139
 § 139
 § 276
 § 256
 § 1
 § 140
 § 140
 § 148
 § 91