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Timestamp: 2017-03-26 11:35:39+00:00

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Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente. (Vigente hasta el 18 de marzo de 2000)
núm. 157 de 2 de julio de 1993
Vigencia desde 2 de julio de 1993. Esta revisión vigente desde 2 de julio de 1993hasta 18 de marzo de 2000.
Artículo 3. Aplicación del procedimiento comunitario centralizado.
CAPÍTULO II. AUTORIZACIÓN DE ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS
SECCIÓN I. FORMATO DE LAS SOLICITUDES
Artículo 16 bis. Cooperación en la evaluación de nuevas solicitudes.
SECCIÓN III. EVALUACIÓN DEL EXPEDIENTE
SECCIÓN IV. CONTENIDOS Y EFECTOS DE LA RESOLUCIÓN
Artículo 27. Publicación. Comunicación a la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos.
CAPÍTULO III. OBLIGACIONES DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN.
Artículo 37. Obligación de promover el uso racional del medicamento. Farmacovigilancia.
Artículo 37 bis. Definiciones en farmacovigilancia.
CAPÍTULO IV. PROCEDIMIENTO PARA LA SUSPENSIÓN Y REVOCACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
CAPÍTULO V. MODIFICACIONES Y SUSPENSIONES VOLUNTARIAS EN EL REGISTRO
SECCIÓN I. MODIFICACIONES DEL TITULAR Y EL FABRICANTE.
SECCIÓN II. MODIFICACIONES EN LA ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA.
SECCIÓN III. SUSPENSIONES VOLUNTARIAS DE LA COMERCIALIZACIÓN
CAPÍTULO VI. EVALUACIÓN, AUTORIZACIÓN Y REGISTRO DE OTROS MEDICAMENTOS DE FABRICACIÓN INDUSTRIAL DE USO HUMANO
Artículo 48. Envase clínico.
CAPÍTULO VII. DECISIONES DE RECONOCIMIENTO MUTUO ENTRE ESTADOS MIEMBROS. AUTORIZACIÓN, SUSPENSIÓN O RETIRADA DE LOS MEDICAMENTOS.
Artículo 50. Reconocimiento de autorizaciones españolas.
Artículo 51. Solicitud de mutuo reconocimiento.
Artículo 56. Decisión sobre la autorización, suspensión o retirada del mercado de un medicamento en varios Estados miembros.
Artículo 56 bis. Alteración del régimen de suspensión y revocación de medicamentos autorizados por los procedimientos de reconocimiento mutuo y por el antiguo procedimiento comunitario de concertación definido en el Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo.
Artículo 57. Decisiones de interés comunitario.
Un aspecto fundamental de la regulación farmacéutica es el de la evaluación, autorización y registro de los medicamentos, especialmente en el caso de los de fabricación industrial. Es el aspecto al que la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, dedica una mayor atención, y donde el texto articulado encuentra un mayor grado de detalle. Tanto las directivas comunitarias como la Ley citada coinciden en la cuidadosa atención que prestan a este aspecto de la intervención sanitaria, pieza fundamental para el mutuo reconocimiento de las evaluaciones practicadas en los distintos Estados miembros de la Comunidad Europea y base para la realización del mercado interior farmacéutico.
El presente Real Decreto se adopta en desarrollo de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y tiene carácter de legislación de productos farmacéuticos a los efectos previstos en el artículo 149.1.16 de la Constitución, y adecua la legislación española a las Directivas del Consejo de las Comunidades Europeas 65/65/CEE, de 26 de enero, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas; 75/318/CEE, de 20 de mayo, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de especialidades farmacéuticas; 75/319/CEE, de 20 de mayo, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas; 78/25/CEE, de 12 de diciembre, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros referentes a las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración; 78/420/CEE, de 2 de mayo, de modificación de la segunda Directiva 75/319/CEE, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas; 81/464/CEE, de 24 de junio, de modificación de la Directiva 78/25/CEE, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración; 83/570/CEE, de 26 de octubre, de modificación de las Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE y 75/319/CEE, relativas a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas; 87/19/CEE, de 22 de diciembre, por la que se modifica la Directiva 75/318/CEE, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de especialidades farmacéuticas; 87/21/CEE, de 22 de diciembre, por la que se modifica la Directiva 65/65/CEE, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas; 87/22/CEE, de 22 de diciembre, por la que se aproximan las medidas nacionales relativas a la comercialización de medicamentos de alta tecnología, en particular los obtenidos por biotecnología; 89/341/CEE, de 3 de mayo, por la que se modifican las Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE y 75/319/CEE, relativas a la aproximación de las disposiciones legales y administrativas sobre especialidades farmacéuticas, y 92/26/CEE, de 31 de marzo, relativa a la clasificación para su dispensación de los medicamentos de uso humano, y a la Directiva de la Comisión de las Comunidades Europeas 91/507/CEE, de 19 de julio, por la que se modifica el anexo de la Directiva 75/318/CEE del Consejo, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de medicamentos.
En virtud de cuanto antecede, a propuesta del Ministro de Sanidad y Consumo, oídos los sectores interesados, de acuerdo con el Consejo de Estado y previa deliberación del Consejo de Ministros en su reunión del 21 de mayo de 1993, dispongo:
Artículo 1. Definiciones. 1. A los efectos de este Real Decreto se aplican las definiciones de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.
Procedimientos comunitarios, los establecidos para la autorización y supervisión de medicamentos por la Agencia Europea, conforme a lo previsto en el Reglamento del Consejo CEE 2309/93, de 22 de julio.
Comité de Especialidades Farmacéuticas, el encargado de preparar los dictámenes de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos sobre todo lo relativo a los medicamentos de uso humano.
Las disposiciones del presente Real Decreto se aplicarán a todas las especialidades farmacéuticas y a aquellos otros medicamentos de uso humano que, sin responder a la definición de especialidad farmacéutica, se fabriquen industrialmente, tanto en lo que se refiere a su autorización, previa evaluación de las condiciones de calidad, seguridad y eficacia, como a su registro y condiciones de dispensación.
Artículo 3. Aplicación del procedimiento comunitario centralizado. Los medicamentos incluidos en la parte A del anexo I de este Real Decreto habrán de someterse al procedimiento centralizado establecido en el Reglamento (CEE) 2309/93, del Consejo, de 22 de julio, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos.
Los solicitantes podrán también acceder a este procedimiento cuando concurra alguna de las circunstancias recogidas en la parte B del anexo I.
Artículo 4. Carácter de la autorización de medicamentos. 1. Ningún medicamento tendrá la consideración de especialidad farmacéutica, ni, en consecuencia, podrá ser puesto en el mercado como tal, sin la previa autorización sanitaria de la Administración General del Estado e inscripción en el Registro de Especialidades Farmacéuticas, o sin la autorización sanitaria para toda la Unión Europea según el procedimiento al que se refiere el artículo anterior.
2. La autorización sanitaria de medicamentos de fabricación industrial se concederá bien por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios tras la evaluación o, en su caso, aceptación de la evaluación realizada por la Unión Europea o por otro Estado miembro; bien por la Unión Europea tras el preceptivo dictamen de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos. Concedida la autorización sanitaria se seguirán los trámites previstos en el apartado 4 del artículo 22 de este Real Decreto.
1. De acuerdo con lo establecido en el anexo I, en la preparación de la documentación de registro intervendrán expertos que habrán de elaborar un informe crítico de evaluación sobre los siguientes aspectos de la documentación de registro:
CAPÍTULO II.AUTORIZACIÓN DE ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS
Primera parte: Resumen del expediente.
Nombre o razón social del laboratorio que va a comercializar la especialidad (si difiere del titular o del fabricante) y documento acreditativo de su autorización sanitaria.
VI. Autorizaciones de fabricación:Documento acreditativo de que el o los fabricantes están autorizados por las autoridades sanitarias del país donde estuviera establecido y, si procede, copia del contrato de fabricación.
En el caso de medicamentos incluidos en el apartado B del anexo I de este Real Decreto, certificado de la autorización que pueda haberse concedido a otro solicitante por el procedimiento establecido en el Reglamento (CEE) 2309/93.
Segunda parte: Documentación química, farmacéutica y biológica.
Tercera parte: Documentación toxicológica y farmacológica.
Cuarta parte: Documentación clínica.
3. A cada uno de estos informes habrán de acompañarse los datos personales del experto, currículum académico y profesional, experiencia y relación profesional que existe entre el experto y el solicitante. Los informes irán firmados por los expertos indicando el lugar y fecha de su edición.
3. Se admitirá también una solicitud abreviada de todo o parte de la documentación toxicológica, farmacológica y clínica, cuando el solicitante demuestre que el medicamento es esencialmente similar a otro ya autorizado en la Unión Europea conforme a las normas comunitarias y comercializado en España, siempre que hayan transcurrido al menos seis años desde la primera autorización comunitaria. El citado período se elevará a diez años para los medicamentos autorizados por el procedimiento de concertación y para los medicamentos pertenecientes a la parte B del anexo I de este Real Decreto que hayan sido autorizados de acuerdo con el procedimiento establecido en el Reglamento (CEE) 2309/93.
La Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios podrá suspender la aplicación del período de seis años, una vez pasada la fecha del agotamiento de la patente que ampare el producto original.
Artículo 16. Plazos para la resolución del procedimiento. 1. La Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios resolverá, concediendo o denegando la autorización de la especialidad farmacéutica, dentro del plazo de doscientos diez días desde la presentación de una solicitud válida.
2. 3. El cómputo de los plazos se interrumpirá cuando para la evaluación de la documentación sean necesarias informaciones o pruebas complementarias que deba aportar el solicitante y comenzará a correr de nuevo una vez aportadas las informaciones o pruebas.
Si el solicitante no aportará las pruebas o documentos requeridos en el plazo fijado por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios o, en su defecto, en el plazo de un mes, se advertirá al solicitante que transcurridos tres meses se producirá la caducidad del procedimiento, con archivo de las actuaciones.
Artículo 16 bis. Cooperación en la evaluación de nuevas solicitudes. 1. Cuando se presente una solicitud de autorización de un medicamento y se comprobase que se está examinando ya de forma efectiva en otro Estado miembro una solicitud relativa a ese mismo medicamento, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios podrá acordar la suspensión del examen de la solicitud hasta la recepción del informe de evaluación del primer estado miembro que haya instruido el expediente.
2. El acuerdo a que se refiere el apartado anterior será notificado tanto al solicitante como al Estado miembro que esté evaluando el mismo medicamento.
3. Recibido el informe de evaluación, se dará traslado de él a la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos, quien deberá elaborar un dictamen sobre el mismo treinta días antes del cumplimiento del plazo establecido en el siguiente apartado. Las medidas que acuerde dicha Comisión Nacional para emitir su dictamen consultivo, en los términos establecidos en este artículo, se tramitarán a través de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
4. La Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios concederá la autorización sanitaria al medicamento de que se trate y aprobará la ficha técnica (resumen de las características del producto) dentro de los noventa días desde la recepción del Informe de Evaluación remitido por un Estado miembro de la Unión Europea de acuerdo con lo establecido en el presente artículo.
En los casos excepcionales en los que motivos de salud pública impidan la autorización sanitaria, o la aprobación de la ficha técnica tal como la aprobó el primer Estado miembro que haya instruido el expediente, los Estados miembros interesados procurarán llegar a un acuerdo sobre las medidas que deben adoptarse con respecto a la solicitud, ofreciendo al solicitante la posibilidad de exponer su punto de vista oralmente o por escrito. Agotadas las posibilidades de llegar a un acuerdo, si persistieran las discrepancias, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, en ese mismo plazo de noventa días, presentará las objeciones al Comité de Especialidades Farmacéuticas, informando al solicitante, al primer Estado miembro que haya instruido el expediente y a los demás Estados miembros implicados.
El solicitante, una vez informado de esta circunstancia, enviará sin demora al Comité una copia de la información y documentación establecida en el artículo 7 del presente Real Decreto.
Notificada la decisión comunitaria y previa audiencia al interesado, se formulará propuesta de resolución en los términos establecidos en la misma. La resolución habrá de adoptarse en el plazo de treinta días a partir de la notificación de la decisión comunitaria. Contra dicha resolución podrá interponerse recurso ordinario en el plazo de un mes, de conformidad con lo establecido en el artículo 114 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común.
1. A la vista de la documentación exigida en la Sección I, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios efectuará su bastanteo y la comprobación general de la solicitud.
1. Elaborado el dictamen de evaluación, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios dará vista de lo actuado al solicitante, concediéndole un plazo no inferior a diez días ni superior a quince para que alegue y presente los documentos y justificaciones que estime pertinentes.
Asimismo, el solicitante podrá solicitar la presentación de alegaciones orales ante la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos. Ésta comunicará al solicitante la fecha en que deberá comparecer.
Artículo 27. Publicación. Comunicación a la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos. 1. Las autorizaciones de especialidades farmacéuticas se publicarán trimestralmente y a efectos informativos en el Boletín Oficial del Estado, recogiendo el número de registro, el nombre de la especialidad, la composición en sustancias medicinales, el nombre del titular de la autorización, las condiciones de prescripción y dispensación, y, en su caso, el precio autorizado.
2. La Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios enviará a la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos una copia de cada autorización concedida junto con la ficha técnica aprobada.
Artículo 32. Validez temporal. 1. La autorización de las especialidades farmacéuticas tendrá una validez de cinco años, revalidable por iguales períodos previa petición del interesado al menos tres meses antes del vencimiento.
2. La revalidación de la autorización comportará, en su caso, la evaluación del expediente actualizado conforme al avance del estado técnico y científico.
Para proceder a la revalidación del expediente será necesario adjuntar con la solicitud un informe conteniendo datos sobre farmacovigilancia y todas aquellas informaciones pertinentes para el adecuado uso del medicamento.
3. El incumplimiento de la revalidación en el plazo previsto en el apartado 1 dará lugar a la extinción de la autorización, previa instrucción del oportuno procedimiento con audiencia al interesado.
CAPÍTULO III.OBLIGACIONES DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN.
3. Si la comercialización de la especialidad no se realizará en el plazo previsto en el apartado anterior, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, previa instrucción del procedimiento con audiencia del interesado, podrá proceder a la anulación del registro.
Artículo 37. Obligación de promover el uso racional del medicamento. Farmacovigilancia. 1. El titular de la autorización está obligado a difundir entre los profesionales sanitarios al menos la ficha técnica de la especialidad junto con las informaciones que establece el apartado 5 del artículo 19 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. Además deberá enviar la ficha técnica a la Comunidad Autónoma correspondiente.
2. El titular de la autorización estará obligado a registrar y notificar al Ministerio de Sanidad y Consumo y a la Comunidad Autónoma correspondiente, a través del Sistema Español de Farmacovigilancia, toda sospecha de reacción adversa grave que le haya sido comunicada por un profesional sanitario, dentro de los quince días siguientes a su recepción.
3. Además, el titular de la autorización deberá llevar un registro detallado de todas las sospechas de reacciones adversas que haya conocido. Salvo que se establezcan otros requisitos en las condiciones de la autorización, estas sospechas de reacciones se comunicarán al Ministerio de Sanidad y Consumo y a la Comunidad Autónoma correspondiente inmediatamente cuanto se le solicite o, al menos, cada seis meses durante los dos primeros años siguientes a la autorización y una vez al año durante los tres años siguientes. A partir de este momento el registro de reacciones adversas, acompañado de una evaluación científica, se presentará a intervalos de cinco años junto con la solicitud de revalidación de la autorización.
4. El titular de la autorización tendrá a su disposición, de manera permanente, a una persona adecuadamente cualificada responsable en materia de farmacovigilancia.
Crear y mantener un sistema para recopilar y tratar en un único lugar la información sobre todas las presuntas reacciones adversas señaladas al personal de la empresa y a los visitadores médicos.
Preparar y presentar al Ministerio de Sanidad y Consumo y a la Comunidad Autónoma correspondiente, la información a que se refieren los apartados 2 y 3 de este artículo.
Asegurar que se dé una respuesta rápida y completa a cualquier solicitud de información adicional del Ministerio de Sanidad y Consumo y de la Comunidad Autónoma correspondiente, necesaria para poder evaluar los beneficios y riesgos de un medicamento, incluida la información relativa al volumen de ventas o de prescripciones del medicamento de que se trate.
5. Para facilitar el intercambio de información en la Unión Europea, el Ministerio de Sanidad y Consumo promulgará directrices complementarias sobre las funciones de farmacovigilancia, en especial en lo referente a la recogida, evaluación y transmisión de reacciones adversas.
6. Respecto a la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos el titular de autorización deberá cumplir las obligaciones de notificación establecidas en los Reglamentos Comunitarios.
7. El Ministerio de Sanidad y Consumo comunicará a la Agencia Europea, a la Comunidad Autónoma correspondiente y al titular de la autorización, las notificaciones de sospechas de reacciones adversas graves que se le comuniquen, dentro de los quince días siguientes a la recepción de la comunicación.
8. El titular de la autorización propondrá, en su caso, las modificaciones oportunas en la ficha técnica, etiquetado y prospecto, cuando se produzcan reacciones adversas no previstas en el expediente.
Artículo 37 bis. Definiciones en farmacovigilancia. A efectos de este Real Decreto, se entenderá por:
Reacción adversa a un medicamento, la reacción nociva y no intencionada que se produce a dosis utilizadas normalmente en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico, el tratamiento de enfermedades o para la modificación de una función fisiológica.
Reacción adversa grave: cualquier reacción adversa que sea mortal, que pueda poner en peligro la vida, que implique una incapacidad o una invalidez o que tenga por consecuencia la hospitalización o la prolongación de la hospitalización.
Reacción adversa inesperada, la reacción adversa que no se menciona en el resumen de características del producto (ficha técnica).
CAPÍTULO IV.PROCEDIMIENTO PARA LA SUSPENSIÓN Y REVOCACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
5. La Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios notificará a la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos las resoluciones de suspensión, revocación y modificación de las condiciones de la autorización.
3. 4. Las resoluciones de suspensión y revocación que se adopten se publicarán en el Boletín Oficial del Estado, serán notificadas al Comité de Especialidades Farmacéuticas y, en lo que pueda afectar a la salud pública de terceros países, se pondrán en conocimiento de la Organización Mundial de la Salud.
CAPÍTULO V.MODIFICACIONES Y SUSPENSIONES VOLUNTARIAS EN EL REGISTRO
3. Los cambios que hayan de introducirse en las condiciones de la autorización de la especialidad farmacéutica, a causa de la transferencia o cambio de fabricante, se regirán por lo establecido en la Sección II de este Capítulo.
Modificación de la información sustancial de la ficha técnica.Las solicitudes que se realicen bajo este epígrafe se referirán a las que, para su aprobación, requieran evaluación de trabajos científicos, tales como: modificación de pautas posológicas o formas de aplicación de la especialidad, cambios en los apartados de contraindicaciones, efectos adversos, precauciones, entre otros.
Modificación en la dosificación de la especialidad.Las solicitudes que se realicen bajo este epígrafe se referirán a ajustes en la dosificación de la especialidad motivados por la evolución racional hacia concentraciones más eficaces o más seguras, como consecuencia del mayor conocimiento del medicamento y, eventualmente, resultados de farmacovigilancia.
Modificación de la forma farmacéutica.Las solicitudes que se realicen bajo este epígrafe se referirán a modificaciones de la forma farmacéutica dentro de la misma vía, motivadas por una mejora de las condiciones de administración o de la estabilidad.
Modificación de los materiales de envasado y acondicionamiento.Las solicitudes que se realicen bajo este epígrafe se referirán a cambios en el material de acondicionamiento con trascendencia analítica, que afecten a instrumentos de dosificación o materiales empleados en la fabricación de los envases.
Modificación de los formatos autorizados.Las solicitudes que se realicen bajo este epígrafe se referirán a la concesión de nuevos formatos o a la supresión de los ya autorizados.
Modificación del proceso de fabricación o control.Las solicitudes que se realicen bajo este epígrafe incluirán los cambios en los métodos de fabricación o control previstos en la documentación química, farmacéutica, biológica y microbiológica, originados por los avances de la técnica y el progreso de la ciencia, así como la introducción de las modificaciones necesarias para que la especialidad farmacéutica sea controlada según métodos científicos generalmente aceptados.
CAPÍTULO VI.EVALUACIÓN, AUTORIZACIÓN Y REGISTRO DE OTROS MEDICAMENTOS DE FABRICACIÓN INDUSTRIAL DE USO HUMANO
1. La Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios podrá autorizar que en determinados casos las especialidades farmacéuticas puedan ser acondicionadas en envase clínico que contenga un número de unidades notablemente superior al autorizado para su venta al público.
3. Además de las menciones exigidas por los reglamentos sobre etiquetado, tendrá que figurar en caracteres claramente visibles: prohibida su venta al detalle.
CAPÍTULO VII.DECISIONES DE RECONOCIMIENTO MUTUO ENTRE ESTADOS MIEMBROS. AUTORIZACIÓN, SUSPENSIÓN O RETIRADA DE LOS MEDICAMENTOS. Artículo 50. Reconocimiento de autorizaciones españolas. Cuando el titular de una autorización sanitaria de un medicamento obtenida en España desee ampliar dicha autorización a uno o más Estados miembros de la Unión Europea, informará a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios y le remitirá la documentación prevista en el apartado 2 del artículo 7 del presente Real Decreto y, en su caso, las actualizaciones del expediente original que pretenda presentar, acompañadas de los preceptivos informes de experto, indicando los países en los que se pretende produzca efectos la solicitud de mutuo reconocimiento. La Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios remitirá copia del informe de evaluación actualizado a los Estados miembros destinatarios de la solicitud, dentro de los noventa días siguientes a la recepción de la solicitud.
Artículo 51. Solicitud de mutuo reconocimiento. 1. Cuando España sea destinataria de una solicitud de mutuo reconocimiento, el solicitante deberá presentar con la solicitud la documentación establecida en el artículo 7 del presente Real Decreto, acreditando además que el expediente es idéntico al aceptado por el primer Estado miembro que le concedió la autorización, o señalar las adiciones o modificaciones que pueda contener. En ese caso, deberá certificar que el resumen de las características del producto que propone, es idéntico al aceptado por el primer Estado miembro que le concedió la autorización. También deberá certificar que todos los expedientes presentados dentro de este procedimiento son idénticos.
2. En un plazo de noventa días a partir de la recepción del informe de evaluación del primer Estado miembro que hubiese autorizado el medicamento, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios deberá aceptar dicha autorización.
La Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos habrá de emitir su dictamen treinta días antes del cumplimiento del plazo establecido en el párrafo anterior.
3. Si excepcionalmente a la autorización se opusieran motivos de salud pública, relativos a la calidad, seguridad y eficacia del producto, los Estados miembros interesados procurarán llegar a un acuerdo sobre las medidas que deben adoptarse con respecto a la solicitud, ofreciendo al solicitante la posibilidad de expresar su punto de vista oralmente o por escrito. Agotadas las posibilidades de llegar a un acuerdo, si persistieran las discrepancias, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios informará sin demora al solicitante, al Estado miembro que hubiere concedido la primera autorización y a los demás Estados miembros implicados con la solicitud y presentará las objeciones motivadas al Comité de Especialidades Farmacéuticas en el plazo de noventa días a partir de la recepción del informe de evaluación del primer Estado que hubiese autorizado el medicamento. Se facilitará al solicitante una copia de esta información.
El solicitante una vez informado de esta circunstancia enviará sin demora al Comité una copia de la información y documentos mencionados en el párrafo primero del apartado 1 de este artículo.
4. Notificada la decisión comunitaria y previa audiencia al interesado, se formulará propuesta de resolución en los términos establecidos en la misma. La resolución habrá de adoptarse en el plazo de treinta días a partir de la notificación de la decisión comunitaria. Contra dicha resolución podrá interponerse recurso ordinario en el plazo de un mes, de conformidad con lo establecido en el artículo 114 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común.
Artículo 52. Participación en el procedimiento de concertación. Artículo 53. Participación del Estado español como ponente en el procedimiento de concertación. Artículo 54. Notificación al Comité de Especialidades Farmacéuticas. Artículo 55. Procedimiento de concertación para los medicamentos de alta tecnología. Artículo 56. Decisión sobre la autorización, suspensión o retirada del mercado de un medicamento en varios Estados miembros. 1. Cuando un mismo medicamento haya sido objeto de varias solicitudes y se hubieran adoptado por los Estados miembros resoluciones discrepantes en relación con su autorización, suspensión o retirada del mercado, a instancias del solicitante, o, en su caso, del titular de la autorización, de los Estados miembros o de la Comisión Europea, se podrá solicitar al Comité de Especialidades Farmacéuticas que adopte una decisión comunitaria al respecto.
2. Notificada la decisión comunitaria, sin más trámite que la audiencia al interesado, se formulará propuesta de resolución en los términos establecidos en la misma. La resolución habrá de adoptarse en el plazo de treinta días a partir de la notificación de la decisión comunitaria. Contra dicha resolución podrá interponerse recurso ordinario en el plazo de un mes, de conformidad con lo establecido en el artículo 114 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común.
Artículo 56 bis. Alteración del régimen de suspensión y revocación de medicamentos autorizados por los procedimientos de reconocimiento mutuo y por el antiguo procedimiento comunitario de concertación definido en el Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo. 1. Sin perjuicio de lo establecido en los artículos 31 y 39 del presente Real Decreto, cuando la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios considere necesaria por razones de salud pública una modificación de las condiciones de autorización, una suspensión temporal o una revocación de la autorización de comercialización de medicamentos autorizados por los procedimientos de reconocimiento mutuo y por el antiguo procedimiento comunitario de concertación, deberá someter el asunto al Comité de Especialidades Farmacéuticas para que se adopte una decisión comunitaria.
3. En los casos en los que estuviera justificada una suspensión preventiva del medicamento, se aplicará lo establecido en el artículo 39 de este Real Decreto y se informará a la Comisión Europea y a los demás Estados miembros de los motivos de la suspensión a más tardar el día hábil siguiente al de la adopción de la medida.
Artículo 57. Decisiones de interés comunitario. 1. En los casos específicos en los que estén en juego los intereses de la Comunidad y especialmente para tener en cuenta lo relacionado con farmacovigilancia, con carácter previo a la resolución de la Dirección General de Farmacia y Productos sanitarios, se podrá solicitar al Comité de Especialidades Farmacéuticas, la adopción de una decisión comunitaria sobre la autorización, suspensión, modificación o revocación de una autorización de comercialización.
2. La solicitud a la que se refiere el apartado 1 podrá efectuarse por el titular de la autorización, o, en su caso, el solicitante, por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios tras dictamen de la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos, por otro Estado miembro o por la Comisión Europea. En todo caso a la solicitud se acompañará toda la información disponible sobre la cuestión.
Artículo 58. Mutuo reconocimiento de las evaluaciones. DISPOSICIÓN ADICIONAL PRIMERA. Carácter básico.
El Ministerio de Sanidad y Consumo podrá publicar directrices relativas al anexoII, sobre calidad, seguridad y eficacia, de acuerdo con las orientaciones que dicte la Comunidad Europea.
ANEXO I.Lista de medicamentos sometidos al procedimiento comunitario centralizado de autorización en la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos Parte A
Expresión controlada en los genes que codifican las proteínas biológicamente activas en procariotes o eucariotes, incluidas las células de mamíferos transformadas.
Medicamentos a base de radioisótopos que, en opinión de la Agencia, presente un interés importante en el plano terapéutico.
Medicamentos de uso humano que contengan una sustancia activa nueva que, en la fecha de entrada en vigor del presente Real Decreto, no esté autorizada por ningún Estado miembro en ningún medicamento humano.
ANEXO II.Normas y protocolos analíticos, toxicológicos farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de medicamentos.
Los datos y documentos que acompañan a las solicitudes de autorización sanitaria, de conformidad con el artículo 7 de este Real Decreto, se presentarán en cuatro partes, respetando los requisitos que se exponen en el presente anexo y teniendo en cuenta las directrices publicadas por la Comisión de las Comunidades Europeas en el volumen II (Nota explicativa para los solicitantes de autorizaciones de comercialización de medicamentos de uso humano en los Estados miembros de la Comunidad Europea), de las normas sobre medicamentos de uso humano de la Comunidad Europea.
En los apartados generales del presente anexo aparecen los requisitos para todas las categorías de medicamentos. Además, hay apartados que contienen requisitos específicos adicionales aplicables a los radiofármacos y a los medicamentos biológicos, como las vacunas, los sueros, las toxinas, los alérgenos y los medicamentos derivados de la sangre y plasma humanos. Los requisitos específicos adicionales para los medicamentos biológicos se aplicarán también a los medicamentos obtenidos mediante los procedimientos mencionados en la lista A y en el párrafo 1, de la lista B del anexo I de este Real Decreto.
PRIMERA PARTE.RESUMEN DEL EXPEDIENTE
SEGUNDA PARTEPRUEBAS QUÍMICAS, FARMACÉUTICAS Y BIOLÓGICAS DE LOS MEDICAMENTOS
Se entenderá por composición cualitativa todos los componentes del medicamento, la designación o descripción:
Cuando se trate de equipos reactivos que deban ser marcados radiactivamente tras el suministro por el fabricante, se considerará que el principio activo es aquella parte de la formulación cuyo propósito es transportar o unirse al radionucleido. Se harán constar los pormenores de la fuente de radionucleidos. Además, se indicará cualquier compuesto esencial para el marcaje radiactivo.En un generador, tanto los radionucleidos padre como hijo, se considerarán principios activos.
Se entenderá por terminología usual que debe ser empleada para la designación de los componentes de la especialidad farmacéutica:
Para los colorantes, la designación por el indicativo E conforme a las previsiones de la disposición adicional segunda de este Real Decreto.
Para proporcionar la composición cuantitativa de todos los principios activos del medicamento será preciso, según la forma farmacéutica, especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada principio activo.Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no pueden definirse en términos químicos. Cuando la Organización Mundial de la Salud haya definido una unidad de actividad biológica, es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se expresarán de forma que proporcionen información inequívoca sobre la actividad de la sustancia.Siempre que sea posible, se indicará la actividad biológica por unidad de masa.Se expresará también, como información adicional:
El requisito de expresar el contenido en principios activos en términos de masa de las fracciones activas, como se ha indicado en el párrafo c) anterior, no es obligatorio para los radiofármacos. Cuando se trate de radionucleidos, la radiactivicad se expresará en bequerelios, fijando la fecha y, si fuera necesario, la hora, haciendo referencia al uso horario. Deberá indicarse el tipo de radiación.
2. En el caso de los equipos reactivos radiofarmacéuticos kits, en la descripción del método de preparación deberán figurar también datos sobre la fabricación del equipo y sobre el tratamiento final recomendado para producir el medicamento radiactivo.
1. A los efectos del presente apartado, se entenderá por materiales de partida todos los componentes del medicamento y, si fuera necesario, del envase, tal y como se establece en el apartado A.1.
Un principio activo descrito en la farmacopea europea o en la farmacopea de un Estado miembro de la Comunidad Europea, si se prepará siguiendo un método que pueda dejar impurezas no mencionadas en la monografía de la farmacopea, y cuya calidad no pueda ser controlada convenientemente por esta monografía, que haya sido fabricado por una persona distinta del solicitante, este último podrá disponer que el fabricante de dicho principio proporcione directamente a las autoridades competentes la descripción del control de calidad durante la fabricación y de la validación del proceso. En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que este último pueda asumir la responsabilidad del medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle informado. Se deberán presentar a las autoridades competentes los datos y documentos en apoyo de esta solicitud de modificación.En los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización deberán figurar los resultados de las pruebas, incluidos los análisis de los lotes, en particular en el caso de los principios activos, relacionados con el control de calidad de todos los componentes utilizados. Los datos y documentos se presentarán con arreglo a las prescripciones siguientes:
Materiales de partida inscritos en las farmacopeas.Las monografías de la farmacopea europea serán aplicables a todos los productos que figuren en ella.Para los restantes productos, se aplicarán, en su caso, las monografías de la farmacopea de un Estado miembro de la Comunidad Europea en relación con los productos que se fabriquen en el territorio nacional.Será suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la farmacopea europea o de la farmacopea de un Estado miembro de la Comunidad Europea. En estos casos, la descripción de los métodos de análisis podrá sustituirse por una referencia detallada a la farmacopea de que se trate.Sin embargo, cuando un material de partida incluido en la farmacopea europea o en la de algún Estado miembro haya sido preparado siguiendo un método que pudiera dejar impurezas que no se controlen en la monografía de la farmacopea de que se trate, deberán señalarse dichas impurezas, con indicación de su límite máximo admisible, y deberá proponerse un método de prueba apropiado.En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que se exigen en la disposición adicional tercera de este Real Decreto.Las pruebas sistemáticas que se realicen en cada lote de materiales de partida deberán ser declaradas en la solicitud de autorización sanitaria. Si se utilizan otras pruebas además de las mencionadas en la farmacopea, deberá probarse que las materias primas responden a las exigencias de calidad de dicha farmacopea.En aquellos casos en que las especialidades de la monografía de la farmacopea europea o de la famacopea de un Estado miembro no sean suficientes para garantizar la calidad del producto, se podrán exigir especificaciones más apropiadas al titular de la autorización de la especialidad farmacéutica.Se informará de ello a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorización de comercialización del producto suministrará a las autoridades responsables de dicha farmacopea los pormenores acerca de la pretendida insuficiencia y de las especificaciones adicionales que se hayan aportado.Cuando un material de partida no esté descrito en la farmacopea europea ni en la farmacopea de un Estado miembro de la Comunidad Europea, es admisible que se siga la farmacopea de un tercer país; en estos casos, el solicitante presentará una copia de la monografía, acompañada, cuando sea necesario, de la validación de los procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, en su caso, de una traducción.
Materias primas no inscritas en una farmacopea.Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea serán objeto de una monografía que haga referencia a cada uno de los párrafos siguientes:
La denominación de la sustancia, que cumplirá los requisitos del apartado A.2) se completará con sinónimos comerciales o científicos.
Caracteres fisicoquímicos que pueden modificar la biodisponibilidad.Las informaciones que figuran a continuación, referentes a los principos activos inscritos o no en las farmacopeas, deberán porporcionarse, en tanto que elementos de la descripción general de los principios activos, cuando condicionen la biodisponibilidad del medicamento:
Coeficiente de separación aceite/agua. (Se podrán solicitar también los valores pK/pH si estiman que esta información es indispensable.) Los tres primeros párrafos no se aplicarán a las sustancias que se utilicen únicamente en solución.
Los materiales de siembra, los bancos de células, las mezclas de suero o plasma sin elaborar y demás materiales de origen biológico, así como, siempre que sea posible, los materiales básicos de los que se hayan obtenido deberán someterse a pruebas para comprobar que estén libres de agentes adventicios.Cuando sea inevitable la presencia de agentes adventicios potencialmente patogénicos, solamente se utilizará el material si el tratamiento posterior garantiza su eliminación o inactivación, extremo que deberá demostrarse.
Siempre que sea posible, la producción de vacunas deberá basarse en un sistema de lotes de siembra y de bancos de células establecidos; para los sueros, se emplearán lotes definidos de materiales de partida.En el caso de vacunas bacterianas y víricas, las características del agente infeccioso deberán demostrarse en los materiales de siembra. Además, para las vacunas vivas, si no es suficiente la prueba de la estabilidad de las características de atenuación del material de siembra, deberán demostrarse, en la fase de producción, las características de atenuación del o de los agentes infecciosos.
Cuando se trate de medicamentos derivados de la sangre y del plasma humanos, deberán describirse y documentarse el origen y los criterios de recogida, transporte y almacenamiento de los materiales básicos.Deberán emplearse mezclas definidas de materiales básicos.
Caracteres generales del producto acabado.Determinados controles de las características generales de un producto figurarán siempre entre las pruebas del mismo. Estas pruebas de control se referirán, siempre que sea procedente, a la determinación de las masas medias y las desviaciones máximas, las pruebas físicas o microbiológicas, los caracteres organolépticos, las características físicas, como la densidad, el pH, el índice de refracción, etc. El solicitante deberá definir las normas y los límites de tolerancia de cada uno de estos caracteres, haciendo referencia a cada caso particular.Las condiciones de las pruebas, el aparato o equipo utilizado y las normas se describirán con precisión cuando no figuren en la farmacopea europea o en la farmacopea de los Estados miembros o cuando los métodos previstos por las citadas farmacopeas no sean aplicables.Además, las formas farmacéuticas sólidas que deban ser administradas por vía oral serán sometidas a estudios in vitro de la liberación y la velocidad de disolución del principio o los principios activos; dichos estudios se efectuarán igualmente en caso de administración por otra vía si se estima necesario.
Identificación y determinación del principio o principios activos.La identificación y la determinación del principio o principios activos se efectuará, bien sobre una muestra representativa del lote de fabricación, bien sobre un determinado número de unidades analizadas aisladamente.Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del contenido de principio activo en el producto acabado no podrá ser superior a +-5 % en el momento de la fabricación.Basándose en las pruebas de estabilidad, el fabricante deberá proponer y justificar límites de tolerancia máximos aceptables del contenido de principio activo en el producto acabado, válidos hasta la fecha de caducidad propuesta para el producto.En ciertos casos excepcionales de mezclas particularmente complejas, en las que la determinación de los principios activos, muy numerosos o presentes sólo en pequeñas proporciones, requiera investigaciones igualmente complejas y difícilmente aplicables a cada lote de fabricación, podrá omitirse la determinación de uno o varios principios activos en el producto acabado, con la condición expresa de que estas determinaciones se efectúen en fases intermedias del proceso de fabricación. Esta excepción no podrá extenderse a la caracterización de dichas sustancias. Esta técnica simplificada deberá completarse con un método de evaluación cuantitativa que permita a las autoridades competentes comprobar la adecuación a la fórmula del medicamento, después que éste haya sido comecializado.Si los métodos físicoquímicos no bastan para proporcionar suficiente información sobre la calidad del producto, será obligatoria una prueba biológica in vitro o in vivo. Siempre que sea posible, en estas pruebas deberán emplearse materiales de referencia y un análisis estadístico que permita calcular los límites de confianza. Cuando estas pruebas no puedan realizarse sobre el producto acabado, será admisible que se lleven a cabo en una fase intermedia, en un momento lo más avanzado posible del proceso de fabricación.Cuando de los datos suministrados conforme a lo dispuesto en el apartado B) se desprenda que en la fabricación del medicamento se utiliza una sobredosis importante de un ingrediente activo, la descripción de los métodos de control del producto acabado deberá incluir, en su caso, el estudio químico y, si fuera necesario, el estudio toxicofarmacológico de la alteración sufrida por esta sustancia, con caracterización, dosificación o ambas cosas, si ha lugar, de los productos de degración.
Identificación y dosificación de los componentes del excipiente.En la medida de lo necesario, el excipiente o excipientes serán objeto, como mínimo, de pruebas de identificación.La técnica presentada para la identificación de los colorantes deberá permitir verificar que son los que figuran en la relación del anexo IV de este Real Decreto.Serán sometidos obligatoriamente a una prueba límite superior e inferior los agentes conservantes, y a una prueba límite superior cualquier otro constituyente del excipiente que pueda ejercer una actividad desfavorable en las funciones orgánicas; el excipiente será sometido obligatoriamente a una prueba límite superior e inferior si pudiera actuar sobre la biodisponibilidad de una sustancia activa, a menos que la biodisponibilidad esté garantizada por otras pruebas apropiadas.
Pruebas de seguridad.Independientemente de las pruebas toxicofarmacológicas presentadas con la solicitud de autorización sanitaria, deberán figurar en la documentación analítica los pormenores de las pruebas de seguridad, por ejemplo, de esterilidad, endotoxinas bacterianas, pirógenos y tolerancia local en animales, en todos aquellos casos en que dichas pruebas deban efectuarse periódicamente para comprobar la calidad del producto.
3. En el caso de radiofármacos, se describirá la pureza radionucleídica, la pureza radioquímica y la actividad específica. Para el contenido de radiactividad, la desviación del valor indicado en la etiqueta no deberá ser superior +-10 %.
En el caso de equipos reactivos (kits), las especificaciones del producto acabado incluirán pruebas de la eficacia de los productos tras el marcado radiactivo. Deberán efectuarse controles apropiados de pureza radioquímica y radionucleídica del producto marcado radiactivamente. Se identificarán y dosificarán todos los materiales esenciales para el marcado radiactivo.
3. Si se trata de radiofármacos, la información sobre la estabilidad se indicará para los generadores, los equipos reactivos (kits) y los productos marcados radiactivamente. Deberá documentarse la estabilidad durante el uso de los radiofármacos en viales multidosis.
TERCERA PARTEPRUEBAS TOXICOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS.
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización conforme a lo dispuesto en la tercera parte del apartado 2 del artículo 7 de este Real Decreto se presentarán con arreglo a las siguientes indicaciones.Habrá de acreditarse el cumplimiento de las buenas prácticas de laboratorio exigidas en la legislación vigente, en la realización de las pruebas de seguridad que se realicen.Las pruebas toxicológicas y farmacológicas deberán poner de manifiesto:
Sus propiedades farmacológicas, en relación cualitativa y cuantitativa con el uso indicado en seres humanos. Todos los resultados deberán ser fiables y de aplicación general. En la medida en que sea conveniente, se utilizarán procedimientos matemáticos y estadísticos para la elaboración de los métodos experimentales y la valoración de los resultados.Además, será necesario informar a los clínicos sobre el potencial terapéutico del producto.
Cuando se trate de medicamentos de uso tópico, deberá estudiarse la absorción, teniendo también en cuenta la posible aplicación del producto sobre piel lesionada y la absorción a través de otras superficies pertinentes. Sólo si se comprueba que la absorción sistémica en estas condiciones es despreciable, podrán omitirse las pruebas de toxicidad por administración reiterada y de toxicidad fetal, así como el estudio de la función reproductora.Sin embargo, si las pruebas clínicas demuestran la existencia de absorción sistémica, deberán practicarse pruebas se toxicidad en animales incluyendo, cuando sea necesario, pruebas de toxicidad fetal.En todos los casos, las pruebas de tolerancia local después de una administración reiterada, deberán realizarse con especial cuidado e incluir exámenes histológicos. Deberán también investigarse las posibilidades de sensibilización, así como el posible poder cancerígeno en los casos a los que se refiere el apartado E de la sección II de la presente parte.
En el caso de medicamentos biológicos, tales como vacunas, sueros, toxinas, productos alergénicos y medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, puede ser necesario adaptar los requisitos de la presente parte para algunos productos determinados; por esta razón, el solicitante deberá justificar el programa de las pruebas.Al fijar el programa de las pruebas, deberán tenerse en cuenta los siguientes puntos:
Toxicidad por dosis única:Una prueba de toxicidad aguda implica un estudio cualitativo y cuantitativo de los fenómenos tóxicos que pueden derivarse de una administración única de la sustancia o sustancias activas contenidas en las proporciones y en el estado fisicoquímico en que están presentes en el producto en su presentación efectiva.La prueba de toxicidad aguda deberá efectuarse con dos o más especies de mamíferos de cepa conocida, excepto cuando se pueda justificar la utilización de una sola especie. Normalmente, deberán utilizarse al menos dos vías de administración, una idéntica o similar a la prevista para su uso en el hombre y otra que garantice la exposición sistemática a la sustancia.Dicho estudio deberá abarcar a los signos observados, incluyendo las reacciones locales. El período de observación de los animales de experimentación será determinado por el experto de manera que sea suficiente para demostrar el daño o la recuperación de los tejidos o los órganos; dicho período será generalmente de catorce días y no inferior a siete días, pero sin exponer a los animales a sufrimientos prolongados. Deberá realizarse la autopsia de los animales que mueran durante el período de observación, así como de los animales supervivientes al final del período. Deberá preverse el examen histopatológico de todos los órganos que muestren modificaciones macroscópicas en la autopsia. Se procurará obtener la máxima información a partir de los animales utilizados en el estudio.Los ensayos de toxicidad por administración única, deberán efectuarse de manera que pongan de manifiesto los signos de toxicidad aguda y se determinen las condiciones de la muerte en la medida de lo posible. Deberá efectuarse la evaluación cuantitativa de la dosis letal aproximada en las especies adecuadas y deberán obtenerse informaciones sobre la relación dosis-efecto; sin embargo, no se exigirá un alto nivel de precisión.Estos estudios podrán dar indicaciones sobre los efectos probables de una sobredosificación aguda en el hombre y serán útiles para el diseño de los estudios de toxicidad por administración repetida en las especies animales adecuadas.En caso de asociación de sustancias activas, el estudio deberá efectuarse de forma que se compruebe si hay o no aumento de la toxicidad o aparición de efectos tóxicos nuevos.
Toxicidad por administración continuada (toxicidad subaguda y crónica):Las pruebas de toxicidad por administración continuada tendrán por objeto revelar las alteraciones funcionales o patológicas subsiguientes a la administración repetida de la sustancia activa o de la asociación de sustancias activas, y establecer las condiciones de aparición de dichas alteraciones en función de la posología.De forma general, será conveniente realizar dos pruebas: una a corto plazo, de una duración de dos a cuatro semanas, y otra a largo plazo, cuya duración dependerá de las condiciones de aplicación clínica. Esta última prueba, tendrá por objeto establecer los límites de inocuidad experimental del producto examinado y su duración habitual será de tres a seis meses.Para los medicamentos que en el uso clínico se administren en dosis únicas, se realizará una sola prueba con una duración de dos a cuatro semanas.Sin embargo, si, teniendo en cuenta la duración previsible de empleo en el hombre el investigador responsable juzgará conveniente llevar a cabo experimentos de duración superior o inferior a las anteriormente indicadas, deberá justificar dicha conveniencia.El investigador deberá además justificar las dosis que elija.Las pruebas de toxicidad por administración reiterada, deberán realizarse con dos especies de mamíferos, una de las cuales no deberá pertenecer al orden de los roedores, y la elección de la vía o vías de administración deberá hacerse teniendo en cuenta las previstas en el uso terapéutico y las posibilidades de absorción. Deberá indicarse claramente la forma y frecuencia de la administración.Convendrá elegir las dosis máxima de manera que con ella se hagan aparecer los efectos nocivos, ya que de este modo las dosis menores permitirán fijar el margen de tolerancia del producto en el animal.Siempre que sea posible, y en todos los casos en que las pruebas se efectúen con pequeños roedores, las condiciones de la prueba y los controles que se realicen deberán adaptarse a la importancia del problema planteado y permitir la estimación de los márgenes de fiabilidad.La valoración de los efectos tóxicos se basará en la observación del comportamiento, del crecimiento, de la fórmula sanguínea y de las pruebas funcionales, en especial de aquellas relativas a los órganos excretores, así como en los informes de la autopsia y en los correspondientes exámenes histológicos. La elección y amplitud de cada grupo de pruebas dependerá de la especie animal utilizada y del Estado de los conocimientos científicos.Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones de la presente Directiva, las pruebas crónicas a largo plazo podrán, si el investigador lo justifica, modificarse de forma adecuada, excepto en el caso en que las pruebas de toxicidad aguda y subaguda hayan revelado fenómenos de potenciación o nuevos efectos tóxicos.
CUARTA PARTE.DOCUMENTACIÓN CLÍNICA
ANEXO IIIContenido de la ficha técnica.
ANEXO IV.Relación de materias colorantes autorizadas para la coloración de medicamentos.
Vigente hasta el 18 de marzo de 2000, fecha de entrada en vigor de la Orden de 3 de marzo de 2000 por la que se actualiza el anexo II del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente. (BOE. núm. 66, de 17 de marzo de 2000).
Capítulo VII; Artículos 1, 3, 4, 7, 11, 16, 16 bis, 27, 32, 37, 37 bis, 39, 50, 51, 56, 56 bis, y 57; Anexo I; Redacción aportada por el Real Decreto 2000/1995, de 7 de diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo.
Artículos 16.2, 40.3, 52, 53, 54, 55, y 58; Suprimido por Real Decreto 2000/1995, de 7 de diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo.

References: Artículo 3

Artículo 16
 RESOLUCIÓN

Artículo 37

Artículo 37

Artículo 48

Artículo 50

Artículo 51

Artículo 56

Artículo 56
 Real Decreto 

Artículo 57
 Real Decreto 
 artículo 149

Artículo 1
 Real Decreto 
 Real Decreto 

Artículo 3
 Real Decreto 

Artículo 4
 artículo 22
 Real Decreto 

Artículo 16
 resolución 

Artículo 16
 artículo 7
 resolución 
 resolución 
 resolución 
 artículo 114

Artículo 27

Artículo 32

Artículo 37
 artículo 19

Artículo 37
 Artículo 50
 artículo 7
 Real Decreto 

Artículo 51
 artículo 7
 resolución 
 resolución 
 resolución 
 artículo 114

Artículo 52
 Artículo 53
 Artículo 54
 Artículo 55
 Artículo 56
 resolución 
 resolución 
 resolución 
 artículo 114

Artículo 56
 Real Decreto 
 artículo 39
 Real Decreto 

Artículo 57
 resolución 

Artículo 58
 artículo 7
 artículo 7
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto