Source: http://noticias.juridicas.com/base_datos/Anterior/r2-rd109-1995.t8.html
Timestamp: 2018-09-25 15:20:26+00:00

Document:
Real Decreto 109/1995, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios. TITULO VIII. Tasa (Vigente hasta el 12 de Agosto de 2008).
TITULO I. Requisitos relativos a los medicamentos veterinarios no inmunológicos
PARTE 1. Ensayos analíticos (fisicoquímicos, biológicos y microbiológicos) delos medicamentos veterinarios no inmunológicos.
Se entenderá por «composición cualitativa» del medicamento, la designación o descripción de todos sus componentes:
1.º El principio o principios activos.
2.º El componente o componentes del excipiente, cualquiera que sea su naturaleza o la cantidad utilizada. Incluyendo los colorantes, conservantes, adyuvantes, estabilizantes, espesantes, emulgentes, correctores del sabor, agentes aromáticos, etc.
3.º Los componentes de la cobertura exterior de los medicamentos (cápsulas, cápsulas de gelatina, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados a los animales de otra forma.
2. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 3 del artículo 15, se entenderá por «terminología usual» para la designación de los componentes de la especialidad farmacéutica:
1.º Cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea Europea, Real Farmacopea Española o, en su defecto, en la Farmacopea de uno de los Estados miembros comunitarios, si se trata del país de origen del mismo, la denominación principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monografía, con referencia a la farmacopea de que se trate.
2.º Para los restantes productos, la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud, que podrá ir acompañada de otra denominación común o, en su defecto, de la denominación científica exacta; los productos que carezcan de denominación común internacional o de denominación científica exacta se designarán mediante referencia a su origen y modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otra observación de utilidad, si ello fuere necesario.
3.º Para las materias colorantes, la designación por el indicativo «E» que les atribuye la normativa comunitaria relativa a las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración que se traspone en el anexo II.
a) Para proporcionar la «composición cuantitativa» de los principios activos del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada principio activo.
Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no pueden definirse en términos químicos. Cuando la Organización Mundial de la Salud haya definido una unidad internacional de actividad biológica, es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se expresarán de forma que proporcione información inequívoca sobre la actividad de la sustancia.
Siempre que sea posible, se indicará la actividad biológica por unidad de masa o volumen.
1.º En el caso de inyectables, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo contenido en el recipiente unitario, teniendo en cuenta, en su caso, el volumen utilizable del producto tras la reconstitución.
2.º En el caso de medicamentos que se administren en forma de gotas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo contenido en el número de gotas que corresponda a 1 ml o a 1 g de preparado.
3.º Cuando se trate de jarabes, emulsiones, granulados o cualquier otra forma farmacéutica que se administre en cantidades medidas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo por cantidad medida.
c) Si se trata de medicamentos que contienen un principio activo en relación con el cual se curse por primera vez, en el ámbito comunitario una solicitud de autorización de puesta en el mercado la composición cuantitativa de un principio activo que sea una sal o un hidrato, se expresará sistemáticamente en términos de masa de la fracción o fracciones activas de la molécula. En los casos de medicamentos autorizados posteriormente en dicho ámbito, se indicará la composición cuantitativa del mismo modo para el mismo principio activo.
1.º Una referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación, que permita apreciar si los procedimientos utilizados para producir la forma farmacéutica han podido provocar una alteración de los componentes.
2.º En caso de fabricación continua, información completa sobre las medidas adoptadas para garantizar la homogeneidad del producto terminado.
3.º La fórmula real de fabricación, con indicación cuantitativa de todas las sustancias utilizadas, pudiéndose no obstante indicar las cantidades del excipiente de forma aproximada, en la medida en que la forma farmacéutica lo exija; se hará mención de las sustancias que puedan desaparecer en el transcurso del proceso de fabricación; deberá indicarse y justificarse toda sobre-dosificación en la fabricación.
4.º La indicación de aquellas fases de la fabricación en las que se efectúen tomas de muestras con objeto de llevar a cabo análisis de control durante el proceso, cuando de otros datos que aparezcan en los documentos adjuntos a la solicitud de autorización se desprenda que dichos análisis son necesarios para el control de calidad del producto terminado.
5.º Estudios experimentales de validación del procedimiento de fabricación cuando éste sea poco habitual o de importancia decisiva para el producto.
1. A los efectos del presente apartado, se entenderá por «materiales de partida» todos los componentes del medicamento y, si fuera necesario, del envase, tal y como se establece en el apartado 1 de la sección A.
En el caso de: un principio activo que no esté descrito en la Farmacopea Europea ni en la Farmacopea Española o de un principio activo descrito en la Farmacopea Europea o en la Farmacopea Española, si se prepara siguiendo un método que pueda dejar impurezas no mencionadas en la monografía de la farmacopea, y cuya calidad no pueda ser controlada convenientemente por esta monografía.
Que haya sido fabricado por una persona distinta del solicitante, este último podrá disponer que el fabricante de dicho principio proporcione directamente a las autoridades competentes la descripción detallada del método de fabricación, del control de calidad durante la fabricación y de la validación del proceso. En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que este último pueda asumir la responsabilidad del medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito ante el solicitante a garantizar la constancia de los lotes y a no modificar el proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle informado. Se deberán presentar en tales circunstancias, los datos y documentos necesarios en apoyo de una solicitud de modificación de este tipo.
1.º Materiales de partida inscritos en farmacopeas. Las monografías de la Farmacopea Europea serán aplicables a todos los productos que figuren en ella.
A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en el apartado 9 del artículo 15, será suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la Farmacopea Europea o de la Farmacopea Española. En estos casos, la descripción de los métodos de análisis podrá sustituirse por una referencia detallada a la farmacopea de que se trate.
Sin embargo, cuando un material de partida incluido en la Farmacopea Europea o en la Española, haya sido preparado siguiendo un método que pudiera dejar impurezas que no se controlen en la monografía de la farmacopea de que se trate, deberán señalarse dichas impurezas, con indicación de su límite máximo admisible, y deberá proponerse un método de prueba apropiado.
Las pruebas sistemáticas que se realicen en cada lote de materiales de partida, deberán llevarse a cabo tal y como se describan en la solicitud de autorización de puesta en el mercado. Si se utilizan pruebas distintas de las mencionadas en la farmacopea, deberá probarse que las materias primas responden a la exigencias de calidad de dicha farmacopea.
En aquellos casos en que la especificación de una monografía de la Farmacopea Europea o de la Farmacopea Española no sea suficiente para garantizar la calidad del producto, se podrán exigir especificaciones más apropiadas al responsable de la puesta en el mercado del producto.
El Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación informará de ello a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El responsable de la puesta en el mercado del producto comunicará a las autoridades responsables de dicha farmacopea, los pormenores de la pretendida insuficiencia y las especificaciones adicionales que se hayan aportado.
Cuando un material de partida no esté descrito en la Farmacopea Europea ni en la Farmacopea Española, es admisible que se siga la farmacopea de un tercer país; en estos casos, el solicitante presentará un ejemplar de la monografía acompañada, cuando sea necesario, de la validación de los procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, en su caso, de una traducción.
2.º Materiales de partida no inscritos en una farmacopea.
Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea serán objeto de una monografía que haga referencia a cada uno de los puntos siguientes:
a) La denominación de la sustancia, que cumplirá los requisitos del apartado 2 de la sección A, se completará con sinónimos comerciales o científicos.
b) La definición de la sustancia, redactada de forma similar a la que se emplea en la Farmacopea Europea, se acompañará de todas las explicaciones necesarias, en particular por lo que respecta a la estructura molecular, si ha lugar deberá adjuntarse una descripción adecuada del método de síntesis. Cuando los productos no puedan definirse más que por su método de preparación, éste deberá detallarse lo suficiente como para caracterizar un producto constante en cuanto a su composición y a sus efectos.
c) Los medios de identificación, que podrán describirse en forma de las técnicas completas que se siguen para la obtención del producto, y en forma de las pruebas que deben efectuarse sistemáticamente.
d) Los controles de pureza se describirán en función del conjunto de impurezas previsibles, especialmente de las que puedan producir efectos nocivos y, de ser necesario, de aquéllas que, teniendo en cuenta la asociación de sustancias que sean objeto de la solicitud, puedan influir negativamente en la estabilidad del medicamento o perturbar los resultados analíticos.
e) En lo que atañe a los productos complejos de origen vegetal o animal, deberá distinguirse el caso en que la multiplicidad de acciones farmacológicas exija un control químico, físico o biológico de los principales componentes y aquel otro caso de productos que contengan uno o varios grupos de principios de actividad análoga para los que pueda admitirse un método global de ensayo.
f) Cuando se utilicen materias de origen animal, se describirán las medidas necesarias para asegurar la ausencia de agentes potencialmente patógenos.
g) Cualquier precaución especial que deba tomarse para la conservación del material de partida y, de ser necesario, el período máximo de almacenamiento antes de un nuevo análisis.
3.º Caracteres fisicoquímicos que pueden modificar la biodisponibilidad.
Los datos que figuran a continuación, referentes a los principios activos inscritos o no en las farmacopeas, deberán proporcionarse, en tanto que elementos de la descripción general de los principios activos, condicionen la biodisponibilidad del medicamento:
a) Forma cristalina y coeficientes de solubilidad.
b) Dimensión de las partículas, en su caso tras pulverización.
c) Estado de solvatación.
d) Coeficiente de reparto aceite/agua.
1.º Cuando se usen bancos de células, deberá demostrarse que las características de las células se han mantenido inalteradas en los pases empleados para la producción y posteriormente.
2.º Los materiales de inóculo, los bancos de células, el suero o plasma y demás materias de origen biológico así como siempre que sea posible, los materiales de partida de los que se hayan obtenido deberán someterse a pruebas para comprobar que estén libres de agentes adventicios.
C bis. Medidas específicas relativas a la prevención de las encefalopatías espongiformes animales.
El solicitante debe demostrar que el medicamento ha sido fabricado de acuerdo con la nota explicativa sobre cómo minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de encefalopatía espongiforme animal a través de los medicamentos veterinarios, y sus actualizaciones, publicada por la Comisión Europea en el volumen 7 de su publicación «Normas sobre medicamentos de la Unión Europea».
Número C bis de la Parte 1 del Título I del anexo I introducido por el número 1 del artículo único de la O.M. 1 agosto 2000 por la que se actualiza el anexo I del R.D. 109/1995, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios («B.O.E.» 3 agosto).Vigencia: 4 agosto 2000
A efectos de control del producto acabado, se entenderá por lote de un producto terminado el conjunto de unidades de una forma farmacéutica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricación y esterilización o, en el caso de un proceso de producción continua, el conjunto de unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.
1.º. Caracteres generales del producto terminado.
Entre las pruebas de un producto figurarán siempre determinados controles de las características generales del mismo. Estas pruebas de control se referirán, siempre que sea procedente, a la determinación de las masas medias y las desviaciones máximas, las pruebas mecánicas, físicas o microbiólogicas, los caracteres organolépticos, las características físicas como la densidad, el pH, el índice de refracción, etc. El solicitante deberá definir en cada caso particular las normas y los límites de tolerancia de cada uno de estos caracteres.
Las condiciones de las pruebas, el aparato o equipo utilizado y las normas se describirán con precisión, cuando no figuren en la Farmacopea Europea o en la Farmacopea Española o cuando no sean aplicables los métodos prescritos por las citadas farmacopeas.
Además, las formas farmacéuticas sólidas que deban administrarse por vía oral, serán sometidas a estudios «in vitro» de la liberación y la velocidad de disolución del principio o principios activos; dichos estudios se efectuarán igualmente en caso de otro tipo de administración si la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos Veterinarios lo estima necesario.
2.º. Identificación y determinación del principio o principios activos.
La identificación y la determinación del principio o principios activos se efectuarán bien sobre una muestra representativa del lote de fabricación, bien sobre un determinado número de dosis analizadas aisladamente.
Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del contenido de principio activo en el producto terminado no podrá ser superior a ± 5% en el momento de fabricación.
Basándose en las pruebas de estabilidad, el fabricante deberá proponer y justificar límites de tolerancia máximo aceptables del contenido de principio activo en el producto terminado aplicables durante todo el período de validez propuesto para el producto.
En ciertos casos excepcionales de mezclas particularmente complejas, en las que la determinación de los principios activos, muy numerosos o presentes sólo en muy pequeñas proporciones, requiera investigaciones igualmente complejas y difícilmente aplicables a cada lote de fabricación, podrá omitirse la determinación de uno o varios principios activos en el producto terminado, con la condición expresa de que estas determinaciones se efectúen en fases intermedias del proceso de fabricación. Esta excepción no podrá extenderse a la caracterización de dichas sustancias. Esta técnica simplificada deberá completarse con un método de evaluación cuantitativa que permita a las autoridades sanitarias comprobar la adecuación del medicamento a las especificaciones, después de su comercialización.
Si los métodos fisicoquímicos no bastan para proporcionar suficiente información sobre la calidad del producto, será obligatoria una prueba biológica «in vitro» o «in vivo». Siempre que sea posible, en esta prueba deberán emplearse materiales de referencia y un análisis estadístico que permita calcular los límites de confianza. Cuando estas pruebas no puedan realizarse con el producto terminado, será admisible que se lleven a cabo en una fase intermedia, lo más cerca posible del fin del proceso de fabricación.
Cuando de los datos suministrados conforme a lo dispuesto en la sección B se desprenda que en la fabricación del medicamento se utiliza una sobredosis importante de un principio activo, la descripción de los métodos de control del producto terminado deberá incluir, en su caso, el estudio químico y, si fuera necesario el estudio toxicofarmacológico de la alteración sufrida por esta sustancia, con caracterización o determinación, si ha lugar, de los productos de degradación.
3.º. Identificación y determinación de los componentes del excipiente o excipientes serán objeto, como mínimo, de pruebas de identificación.
La técnica presentada para la identificación de los colorantes deberá permitir la verificación de que figuran en la relación del anexo II.
Serán sometidos obligatoriamente a una prueba límite superior e inferior los agentes conservantes, y a una prueba límite superior cualquier otro constituyente del excipiente que pueda afectar desfavorablemente a las funciones fisiológicas; el excipiente será sometido obligatoriamente a una prueba límite superior e inferior si puede actuar sobre la biodisponibilidad de un principio activo, a menos que la biodisponibilidad esté garantizada por otras pruebas apropiadas.
4.º. Pruebas de inocuidad.
Independientemente de las pruebas toxicofarmacológicas presentadas con la solicitud de autorización de puesta en el mercado, deberán figurar en el expediente analítico los pormenores de las pruebas de inocuidad como, por ejemplo, las de esterilidad, endotoxinas bacterianas, pirógenos y tolerancia local en animales, en todos aquellos casos en que dichas pruebas deban efectuarse sistemáticamente para comprobar la calidad del producto.
Cuando se trate de premezclas para piensos medicamentosos también se incluirá la información necesaria sobre el período de validez de los piensos medicamentosos fabricados con dichas premezclas, con arreglo a las instrucciones de uso recomendadas.
PARTE 2. Estudio de la inocuidad y los residuos.
PARTE 2 A. Pruebas de inocuidad
CAPITULO I: Realización de las pruebas
1. La toxicidad potencial del medicamento y los efectos peligrosos o negativos que pudieran producirse en el animal en las condiciones de uso propuestas; estos efectos se valorarán en función de la gravedad del proceso patológico de que se trate.
2. Los posibles efectos nocivos para el hombre de los residuos del medicamento veterinario o sustancia presentes en productos alimenticios que procedan de animales tratados y los inconvenientes que puedan crear dichos residuos en la transformación industrial de los productos alimenticios.
3. Los riesgos potenciales que puedan resultar de la exposición del hombre al medicamento, por ejemplo durante la administración de éste al animal.
4. Los posibles riesgos para el medio ambiente debidos al uso del medicamento.
1. Toxicidad por dosis única.
El estudio de la toxicidad por dosis única puede ser útil para prever:
a) Los posibles efectos en la especie animal de destino tras una sobredosis aguda.
b) Los posibles efectos tras una administración accidental en el hombre.
c) Las dosis convenientes para el estudio de la administración repetida.
2. Toxicidad por administración continuada.
Las pruebas de toxicidad por administración continuada tendrán como objeto revelar las alteraciones fisiológicas o patológicas subsiguientes a la administración repetida del principio activo o de la asociación de principios activos que se estén estudiando, y establecer la relación de dichas alteraciones con la posología.
Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse únicamente a animales no destinados a la producción de alimentos, en principio será suficiente el estudio de la toxicidad por administración continuada en una especie animal de experimentación. Este estudio podrá sustituirse por un estudio realizado en el animal de destino. La frecuencia y la vía de administración, así como la duración del estudio, se determinarán teniendo en cuenta las condiciones previstas de uso clínico. El investigador deberá justificar la extensión y la duración de los ensayos, así como las dosis escogidas.
Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, el estudio deberá realizarse al menos en dos especies, de las cuales una no pertenecerá al orden de los roedores. El investigador justificará la elección de las especies, basándose en los conocimientos adquiridos sobre el metabolismo del producto en animales y en el hombre. La sustancia objeto del ensayo se administrará por vía oral. La duración del ensayo será, como mínimo, de noventa días. El investigador describirá con claridad y justificará el método y la frecuencia de la administración, así como la duración de los ensayos.
En principio, convendrá elegir la dosis máxima de manera que haga aparecer los efectos nocivos. La dosis mínima no deberá provocar ningún efecto tóxico.
La evaluación de los efectos tóxicos se basará en la observación del comportamiento y crecimiento, en los análisis hematológicos y fisiológicos -particularmente de los órganos excretores-, y también en los informes necrópsicos acompañados de los exámenes histológicos. La elección y extensión de cada grupo de pruebas dependerá de la especie animal que se utilice y del estado de los conocimientos científicos.
Cuando se trate de nuevas asociaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones de la presente normativa, el investigador podrá, si lo justifica, modificar de forma adecuada las pruebas de administración continuada, excepto en el caso de que las pruebas de toxicidad hayan revelado fenómenos de potenciación o nuevos efectos tóxicos.
3. Tolerancia en el animal de destino.
Se describirá detalladamente cualquier signo de intolerancia que se observe durante el estudio realizado con la especie de destino, de conformidad con los requisitos de la sección B del capítulo I de la parte 3. Se indicará el estudio, la especie y la raza de que se trate, así como la dosis a la que se manifiesta la intolerancia. Se incluirá también cualquier alteración fisiológica imprevista.
4. Efectos tóxicos en la función reproductora, incluida la teratogenicidad.
a) Estudio de los efectos en la reproducción.
El estudio tiene como fin detectar posibles alteraciones de la función reproductora en el macho o en la hembra, o la existencia de efectos nocivos para la prole tras la administración del medicamento o sustancia objeto de la investigación.
Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, el estudio de los efectos sobre la función reproductora deberá abarcar dos generaciones, al menos en una especie, por lo general un roedor. La sustancia o producto en estudio se administrará a machos y hembras en un momento adecuado previo al apareamiento. Dicha administración se prolongará hasta el destete de la segunda generación filial. Se utilizarán, como mínimo, tres dosis distintas. La dosis máxima se seleccionará de manera que haga aparecer los efectos nocivos. La dosis mínima no deberá provocar ningún efecto tóxico.
La evaluación de los efectos sobre la función reproductora se basará en la fertilidad, la gestación y el comportamiento materno, en la lactancia, el crecimiento y el desarrollo de la primera generación filial desde la concepción hasta la madurez, y en el desarrollo de la segunda generación filial hasta el destete.
b) Estudio de la toxicidad embrionaria y fetal, incluida la teratogenicidad.
Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, se estudiará la toxicidad embrionaria y fetal, incluyendo la teratogenicidad. Este estudio se realizará al menos en dos especies de mamíferos, por lo general, un roedor y el conejo. El protocolo de la prueba (número de animales, dosis, momento de la administración y criterios de evaluación de los resultados) dependerán del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud y del nivel de significación estadística que deban alcanzar los resultados. El estudio con roedores podrá combinarse con el estudio de los efectos sobre la función reproductora.
Cuando se trate de sustancias o medicamentos que no vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, la toxicidad embrionaria y fetal, incluyendo la teratogenicidad, habrá de estudiarse al menos en una especie, que podrá ser la especie de destino, si el producto está destinado a animales que puedan emplearse para la cría.
5. Mutagenicidad.
La prueba de mutagenicidad tiene por objeto determinar la capacidad de una sustancia para provocar cambios transmisibles en el material genético celular.
Se valorarán las propiedades mutágenas de toda sustancia nueva que se vaya a utilizar en los medicamentos veterinarios.
El número y los tipos de ensayos, así como los criterios de evaluación de los resultados, dependerán del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud.
6. Carcinogenicidad.
Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales serán necesarios cuando se trate de una sustancia con la que el hombre pueda entrar en contacto:
a) Si ésta presenta una estrecha analogía química:con sustancias cancerígenas conocidas.
b) Si, durante la prueba de mutagenicidad, la sustancia ha producido alguna manifestación que indique una posible carcinogenicidad.
c) Si, durante la prueba de toxicidad, la sustancia ha provocado signos sospechosos.
Deberá tenerse en cuenta el estado de los conocicimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud para diseñar el estudio de carcinogenicidad y valorar sus resultados.
Se deberá estudiar la absorción sistémica de los medicamentos de uso tópico en la especie animal de destino. Si se demuestra que dicha absorción es despreciable, se podrán omitir las pruebas de toxicidad por administración continuada, el estudio de los efectos tóxicos en la función reproductora y el estudio de carcinogenicidad, a menos que:
a) Se prevea la ingestión del medicamento por parte del animal en las condiciones de uno establecidas.
b) El medicamento pueda entrar en contacto con productos alimenticios procedentes del animal tratado (preparados intramamarios).
1. Inmunotoxicidad.
Cuando en los estudios con administración continuada realizados en animales se observen alteraciones específicas en el peso o la histología de los órganos linfoides y cambios en la celularidad del tejido linfoide, la médula ósea o los linfocitos circulantes, el investigador considerará la necesidad de efectuar exámenes suplementarios de los efectos del medicamento sobre el sistema inmunológico.
Se tendrá en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud para diseñar dichos exámenes y valorar los resultados.
2. Propiedades microbiológicas de los residuos.
a) Efectos potenciales sobre la flora intestinal humana.Se investigará el riesgo microbiológico que suponen los residuos de compuestos antimicrobianos para la flora intestinal humana, y ello de acuerdo con el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud.
b) Efectos potenciales sobre los microorganismos utilizados en la transformación industrial de productos alimenticios. En algunos casos puede resultar necesario efectuar pruebas para determinar si los residuos pueden dificultar los procesos técnicos de trasformación industrial de productos alimenticios.
3. Observaciones sobre el uso terapéutico en seres humanos.
Se facilitará la información que demuestre si los componentes del medicamento veterinario tienen un uso terapéutico en los seres humanos o no. En caso afirmativo, se elaborará un informe sobre la totalidad de los efectos observados en los seres humanos (incluyendo los efectos secundarios) y sus causas, en la medida en que puedan resultar importantes a la hora de valorar el medicamento veterinario y cuando proceda, se aportarán en apoyo los resultados de pruebas presentadas en la documentación bibliográfica. Si los componentes del medicamento veterinario no tienen o han dejado de tener un uso terapéutico en los seres humanos, se harán constar los motivos.
1. El estudio de la ecotoxicidad de un medicamento veterinario tiene como objeto evaluar los efectos nocivos para el medio ambiente que puede provocar el uso del producto y definir las medidas que puedan ser necesarias para reducir el riesgo.
2. La evaluación de la ecotoxicidad será obligatoria en toda solicitud de autorización de puesta en el mercado de un medicamento veterinario distinta de las solicitudes presentadas conforme al apartado 10 del artículo 15.
3. Por lo general, la evaluación se llevará a cabo en dos fases.En la primera fase, el investigador deberá evaluar las posibilidades de que el producto, los principios activos o los metabolitos entren en contacto con el medio ambiente. Tendrá en cuenta para ello:
a) La especie de destino y la pauta de uso propuesta (por ejemplo, medicación colectiva o individual).
b) El modo de administración y, en particular, el grado probable de incorporación directa del producto al ecosistema.
c) La posibilidad de que el producto, los principios activos o sus metabolitos pasen de los animales tratados al medio ambiente mediante excreción, y la persistencia de las excretas.
d) La eliminación de los desechos o del producto que no haya sido utilizado.
4. En la segunda fase, el investigador valorará la necesidad de estudiar más a fondo los efectos del producto en determinados ecosistemas, teniendo en cuenta el grado de exposición del producto al medio ambiente y la información sobre las propiedades fisicoquímicas, farmacológicas o toxicológicas del compuesto, obtenida mediante los demás ensayos y pruebas que establece la presente disposición.
5. Cuando proceda, se requerirá una investigación complementaria sobre:
(a) El destino y el comportamiento en el suelo.
(b) El destino y el comportamiento en el agua y en el aire.
(c) Los efectos en los organismos acuáticos.
(d) Los efectos en los organismos distintos del organismo del animal de destino.
CAPITULO II: Presentación de los datos y documentos
(a) Una introducción en la que se defina el objeto, junto con los datos bibliográficos apropiados.
(b) La identificación detallada de la sustancia objeto de estudio, con inclusión de los datos siguientes:
1.º Denominación común internacional (DCI).
2.º Nombre de la Unión internacional de Química Pura y Aplicada (UIQPA).
3.º Número del Chemical Abstract Service (CAS).
4.º Clasificación terapéutica y farmacológica.
5.º Sinónimos y abreviaturas.
6.º Fórmula estructural.
7.º Fórmula molecular.
8.º Peso molecular.
9.º Grado de impurezas.
10. Composición cualitativa y cuantitativa de las impurezas.
11. Descripción de las propiedades físicas.
12. Punto de fusión.
13. Punto de ebullición.
14. Presión de vapor.
15. Solubilidad en el agua y en los solventes orgánicos expresada en g/l, con indicación de la temperatura.
16. Densidad.
17. Espectro de refracción, rotación, etc.
(c) Un plan experimental detallado que justifique la eventual ausencia de determinadas pruebas anteriormente citadas, una descripción de los métodos seguidos, de los aparatos y materiales utilizados, de la especie, raza o estirpe de los animales, de su origen, de su número y de las condiciones de alojamiento y alimentación, precisando, entre otros datos, si están exentos de gérmenes patógenos específicos (SPF).
(d) Todos los resultados obtenidos, ya sean favorables o desfavorables. Los datos originales deberán ser lo suficientemente detallados para permitir una evaluación crítica, al margen de la interpretación del autor. Se podrán añadir ilustraciones a los resultados, a título de explicación.
(e) Un análisis estadístico de los resultados, cuando así lo exija la programación de las pruebas, y de la discrepancia entre los datos.
(f) Una discusión objetiva de los resultados conseguidos que proporcione conclusiones sobre la inocuidad de la sustancia, sobre los márgenes de seguridad en el animal de experimentación y en el animal de destino y los posibles efectos secundarios sobre el campo de aplicación, sobre las dosis eficaces y las posibles incompatibilidades.
(g) Una descripción pormenorizada y una minuciosa discusión de los resultados del estudio de la inocuidad de los residuos en los productos alimenticios y de su importancia en la evaluación de los riesgos potenciales que implican los residuos para el hombre. Se adjuntará a la discusión una serie de propuestas que garanticen que la aplicación de criterios internacionalmente reconocidos excluye cualquier peligro para el hombre [por ejemplo, dosis de efecto nulo en los animales, propuestas para la elección del factor de seguridad y la ingesta diaria aceptable (IDA)].
(h) Una discusión detallada de todos los riesgos para las personas que preparen el medicamento o lo administren a los animales, acompañada de las medidas adecuadas para reducir dichos riesgos.
(i) Una discusión detallada de los posibles riesgos para el medio ambiente debidos al uso del medicamento veterinario en las condiciones prácticas propuestas, acompañado de las sugerencias pertinentes para reducir dichos riesgos.
(j) Toda la información necesaria para que el clínico conozca en la mayor medida posible la utilidad del producto de que se trate. Se añadirán las indicaciones referentes a los efectos secundarios y al posible tratamiento de las reacciones tóxicas agudas en el animal al que se ha de administrar el medicamento.
(k) Un informe pericial que contenga un análisis crítico pormenorizado de la información anteriormente mencionada, realizado de acuerdo con el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud, junto con un resumen detallado de todos los resultados de las pruebas de inocuidad pertinentes y referencias bibliográficas precisas.
PARTE 2 B. Estudio de los residuos
La valoración del riesgo debido a los residuos incluirá pruebas para determinar si éstos se encuentran en los animales tratados en las condiciones de uso recomendadas así como el estudio de sus efectos.
1. En qué grado y cuánto tiempo persisten los residuos del medicamento veterinario o sus metabolitos en los tejidos del animal tratado o en los productos alimenticios procedentes de éste.
2. Que es posible establecer, con el fin de prevenir cualquier riesgo para la salud del consumidor de productos alimenticios procedentes de animales tratados o los inconvenientes en la trasformación industrial de aquéllos, un período de supresión razonable que pueda respetarse en las condiciones prácticas de cría.
3. Que existen métodos analíticos prácticos que permitan comprobar de forma sistemática el cumplimiento del período de supresión.
1. Farmacocinética (absorción, distribución, biotransformación y eliminación).
El estudio farmacocinético de los residuos de medicamentos veterinarios tiene como objeto evaluar la absorción, distribución, biotransformación y eliminación del producto en la especie de destino.
Se administrará a la especie de destino la dosis máxima recomendada del producto terminado o de una formulación bioequivalente.
Se describirá detalladamente el grado de absorción del medicamento en función del modo de administración utilizado. Si se demuestra que la absorción sistémica de un producto de uso tópico es despreciable, no será necesario proseguir el estudio.
Se describirá la distribución del medicamento en el animal de destino, se estudiará la posibilidad de que el producto se fije a las proteínas plasmáticas o pase a la leche o a los huevos, así como la acumulación de compuestos lipófilos.
Se describirán las vías de eliminación del producto en el animal de destino y se identificarán y caracterizarán los metabolitos principales.
2. Depleción de los residuos.
Este estudio, que consiste en medir la velocidad de depleción de los residuos en el animal de destino después de la última administración del medicamento, tiene por objeto permitir la determinación del período de supresión.
Se determinará la cantidad de residuos presentes en el animal de experimentación en distintos momentos después de la última administración del medicamento, utilizando para ello métodos físicos, químicos o biológicos adecuados; se indicará el procedimiento técnico así como la fiabilidad y sensibilidad del método empleado.
3. Método de análisis sistemático de detección de residuos.
El método de análisis propuesto deberá poder realizarse durante los controles sistemáticos y tener un grado de sensibilidad que permita detectar con certeza la presencia de residuos en cantidades superiores a los límites legalmente permitidos.
Dicho método tendrá que estar validado y ser lo suficientemente sencillo para que pueda aplicarse en las condiciones normales de control sistemático de residuos.
Se hará una descripción detallada del método, que deberá incluir los siguientes datos:
a) Especificidad.
b) Exactitud, incluyendo sensibilidad.
c) Precisión.
d) Límite de detección.
e) Límite de cuantificación.
f) Practicabilidad y aplicabilidad en condiciones normales de laboratorio.
g) Susceptibilidad a las interferencias.
(b) La identificación detallada del producto, con inclusión de los datos siguientes:
1.º Composición.
2.º Pureza.
3.º Identificación del lote.
4.º Relación con el producto terminado.
5.º Actividad específica y pureza radiológica de las sustancias marcadas.
6.º Posición de los átomos marcados en la molécula.
(c) Un plan experimental detallado que justifique la eventual ausencia de determinadas pruebas citadas anteriormente, una descripción de los métodos seguidos, de los aparatos y materiales utilizados, de la especie, raza o estirpe de los animales, de su origen, de su número y de las condiciones de alojamiento y alimentación.
(d) Todos los resultados obtenidos, ya sean favorables o desfavorables. Los datos originales deberán ser lo suficientemente detallados para permitir una evaluación crítica, al margen de la interpretación del autor.
Se podrán añadir ilustraciones a los resultados.
(f) Una discusión objetiva de los resultados conseguidos. Se incluirán los límites máximos propuestos para el residuo de principios activos contenidos en el producto, especificando el residuo marcador y los tejidos orgánicos de destino. Asimismo, se propondrá un período de supresión que garantice la ausencia de residuos potencialmente perjudiciales para los consumidores en los productos alimenticios procedentes de los animales tratados.
(g) Un informe pericial final que contenga un análisis crítico pormenorizado de la información anteriormente mencionada, realizado de acuerdo con el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud, junto con un resumen detallado de todos los resultados del estudio de los residuos y referencias bibliográficas precisas.
PARTE 3. Estudios preclínicos y clínicos
CAPITULO I: Requisitos preclínicos
A) Farmacología.
El estudio farmacodinámico deberá efectuarse siguiendo dos planteamientos distintos.
Por una parte, se describirán de manera adecuada el mecanismo de acción y los efectos farmacológicos en que se basa la aplicación práctica recomendada, expresando los resultados de forma cuantitativa (curvas dosis-efecto, tiempo-efecto u otras) y, en la medida de lo posible, comparándolos con los de un producto cuya actividad se conozca. Cuando se diga de un principio activo que posee una eficacia superior, deberá demostrarse la diferencia y que ésta es estadísticamente significativa.
Por otra parte, el investigador proporcionará una valoración farmacológica global del principio activo, con especial referencia a la posibilidad de que existan efectos secundarios. Por lo general, deberán examinarse las principales funciones.
El investigador estudiará los efectos de la vía de administración, de la formulación, etc., sobre la actividad farmacológica del principio activo.
Se hará una investigación más a fondo cuando la dosis recomendada se aproxime a la dosis que provoque efectos negativos.
Cuando las técnicas experimentales no sean las utilizadas habitualmente, se describirán de forma tal que permitan su reproducción, y el investigador deberá demostrar su validez. Los resultados de las pruebas deberán expresarse claramente y, cuando se trate de determinado tipo de pruebas, se hará referencia a su significación estadística.
Deberá investigarse igualmente, salvo justificación apropiada, toda modificación cuantitativa de los efectos que resulte de una administración reiterada del producto.
Las asociaciones de medicamentos podrán justificarse bien por necesidades farmacológicas, bien por indicaciones clínicas. En el primer caso, el estudio farmacodinámico o farmacocinético deberá poner en evidencia aquellas interacciones que hagan recomendable la asociación para el uso clínico. En el segundo caso, cuando la experimentación clínica tenga por objeto justificar científicamente la asociación de medicamentos, el investigador deberá comprobar que los efectos esperados de la asociación pueden demostrarse en animales y estudiará, como mínimo, la importancia de los efectos secundarios. En caso de que una asociación incluya un nuevo principio activo, este último deberá ser objeto de un minucioso estudio previo.
Por lo general, los datos farmacocinéticos básicos de una sustancia activa nueva tienen utilidad clínica.
La farmacocinética tiene dos áreas principales:
1.º La farmacocinética descriptiva que permite determinar los parámetros básicos como el aclaramiento corporal, el volumen o volúmenes de distribución, el tiempo medio de permanencia, etc.
2.º La utilización de dichos parámetros en el estudio de la relación entre la posología, la concentración plasmática y tisular y los efectos farmacológicos, terapéuticos o tóxicos.
Por lo general, el estudio farmacocinético en la especie de destino resulta necesario para emplear medicamentos que presenten el mayor grado posible de eficacia e inocuidad. Este estudio tiene particular utilidad para el clínico a la hora de determinar la posología (vía y lugar de administración, dosis, intervalo entre dosis, número de administraciones, etc.) y de establecer ésta en función de determinadas variables de la población (edad, enfermedad, etc). En muchos animales, este estudio puede ser más eficaz y por lo general proporciona mayor información que los estudios clásicos de evaluación de dosis.
Cuando se trate de nuevas asociaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones del presente Real Decreto no será necesario el estudio farmacocinético de la asociación fija, si se puede demostrar que la administración de los principios activos de forma asociada no modifica sus propiedades farmacocinéticas.
B) Tolerancia en la especie animal de destino.
El estudio se llevará a cabo en todas las especies animales a que esté destinado el medicamento. Se realizarán en todas estas especies animales las pruebas de tolerancia local y general que permitan determinar una dosis tolerada que permita unos márgenes de seguridad adecuados, así como los síntomas clínicos de intolerancia, utilizando la vía o vías recomendadas, en la medida en que ello pueda lograrse aumentando la dosis terapéutica o la duración del tratamiento. En el informe de las pruebas se describirán con el mayor detalle posible los efectos farmacológicos previsibles y los efectos secundarios adversos. La evaluación de éstos se hará teniendo en cuenta que los animales empleados pueden ser muy valiosos.
El medicamento se administrará al menos por la vía recomendada.
Cuando se trate de medicamentos empleados en la prevención o tratamiento de enfermedades infecciosas o infestaciones parasitarias en animales, se informará de la aparición de organismos resistentes.
CAPITULO II: Requisitos clínicos
(a) Bien porque el medicamento de que se trate esté indicado en casos tan poco comunes que razonablemente no quepa esperar del solicitante unos datos exhaustivos.
(b) Bien porque no se pueda facilitar una información exhaustiva en el estado de los conocimientos científicos del momento.
(a) El medicamento de que se trate se suministrará sólo por prescripción veterinaria y, en determinados casos, se administrará exclusivamente bajo estricto control veterinario.
(b) El prospecto y cualquier otra información deberán indicar al veterinario que la información disponible sobre el medicamento en determinados aspectos -que se especificarán-, es por el momento incompleta.
CAPITULO III: Datos y documentos
(a) Las pruebas que pongan de manifiesto las acciones farmacológicas;
(b) Las pruebas que evidencien los mecanismos farmacológicos responsables del efecto terapéutico.
(c) Las pruebas que demuestren los principales procesos farmacocinéticos.
(a) Un resumen.
(b) Un plan experimental detallado con la descripción de los métodos, aparatos y material utilizados, la identificación de los animales, su especie, su edad, peso, sexo, número y raza o linaje, la dosificación vía y pauta de administración.
(c) Una discusión objetiva de los resultados obtenidos, cuando proceda.
(d) Una discusión objetiva de los resultados obtenidos que proporcione conclusiones sobre la inocuidad y la eficacia del producto.
(a) Nombre, dirección, función y cualificación del investigador responsable.
(b) Lugar, fecha en que se realiza el tratamiento; nombre y dirección del propietario de los animales.
(c) Pormenores del protocolo de prueba que incluyan una descripción del método empleado, con los aspectos, que garanticen el carácter aleatorio y ciego, la vía y pauta de administración, la dosificación, la identificación de los animales de experimentación, la especie, raza o linaje, la edad, el peso, el sexo y el estado fisiológico.
(d) Método de cría y alimentación, con indicación de la composición de los alimentos y de la naturaleza y cantidad de todos los aditivos que contengan los alimentos.
(e) Historia clínica (con toda la información posible), aparición y evolución de enfermedades intercurrentes.
(f) Diagnóstico y métodos empleados.
(g) Síntomas y gravedad de la enfermedad, de acuerdo con criterios convencionales, si ello fuera posible.
(h) Identificación detallada de la formulación utilizada en el ensayo clínico.
(i) Dosificación del medicamento, modo y vía de administración, posología y, en su caso, precauciones que se hayan tomado durante la administración (duración de la inyección, etc.).
(j) Duración del tratamiento y período de observación posterior.
(k) Todos los datos sobre los medicamentos que se hayan administrado durante el período de observación (además del medicamento objeto de estudio), bien previamente, bien simultáneamente al producto en estudio, en cuyo caso se detallarán las interacciones observadas.
(l) Todos los resultados de los ensayos clínicos (incluyendo los resultados desfavorables o negativos) junto con una exposición de las observaciones clínicas y los resultados de las pruebas objetivas de actividad (análisis de laboratorio, pruebas funcionales) necesarios para evaluar la solicitud; se describirán las técnicas que se hayan empleado y se explicarán las variaciones de los resultados (por ejemplo, variantes metodológicas, diferencias individuales o influencia de la medicación); la comprobación del efecto farmacodinámico en el animal no bastará por sí sola para justificar conclusiones sobre el efecto terapéutico.
(m) Toda la información relativa a cualquier efecto involuntario observado, nocivo o no, así como las medidas consiguientes que se hayan adoptado; en la medida de lo posible, se investigará la relación causa-efecto.
(n) Efectos en la producción de los animales (por ejemplo, puesta de huevos, producción de leche y función reproductora).
(o) La incidencia en la calidad de los productos alimenticios procedentes de animales tratados, en particular cuando se trate de medicamentos empleados para estimular la producción.
(p) Una conclusión sobre cada caso individual, o colectivo cuando el tratamiento lo haya sido.
(a) El número de testigos, el número de animales tratados, de forma individual o colectiva, y un desglose según la especie, raza o linaje, edad y sexo.
(b) El número de animales cuyo estudio haya sido interrumpido antes del final, y los motivos de dicha interrupción.
(c) Para los animales testigo, la información siguiente:
1.º Si no han sido sometidos a tratamiento.
2.º Si han recibido un placebo.
3.º Si han recibido otro medicamento autorizado de efecto conocido.
4.º Si han recibido el principio activo, objeto de estudio según otra formulación o por otra vía.
(d) La frecuencia de los efectos secundarios observados.
(e) Observaciones relativas a la incidencia sobre la producción (por ejemplo, puesta de huevos, producción de leche, función reproductora y calidad del producto alimenticio).
(f) Los datos sobre los animales de experimentación que presenten susceptibilidades particulares en razón de su edad, modo de cría, alimentación o destino, o cuyo estado fisiológico o patológico requiera una atención especial.
(g) Un análisis estadístico de los resultados, cuando así lo exija la programación de los ensayos.
TITULO II. Requisitos relativos a los medicamentos veterinarios inmunológicos
PARTE 4. Ensayos analíticos (fisicoquímicos, biológicos o microbiológicos), delos medicamentos veterinarios inmunológicos
A) Composición cualitativa y cuantitativa.
Se entenderá por «composición cualitativa» del medicamento veterinario inmunológico la designación o descripción de todos sus componentes:
a) El principio o principios activos.
b) Los componentes de los adyuvantes.
c) El componente o componentes del excipiente, cualquiera que sea su naturaleza o la cantidad utilizada. Incluyendo los conservantes, estabilizantes, emulgentes, colorantes, correctores del sabor, agentes aromáticos, marcadores, etc.
d) Los componentes de la forma farmacéutica administrada a los animales.
2. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 3 del artículo 15, se entenderá por «terminología usual» para la designación de los componentes de los medicamentos veterinarios inmunológicos:
a) Cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea Europea, Española o, en su defecto, en la Farmacopea nacional de uno de los Estados miembros, la denominación principal de la monografía correspondiente, que será obligatoria para todas estas sustancias, con referencia a la farmacopea de que se trate.
b) Para los restantes productos, la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud, que podrá ir acompañada de otra denominación común o, en su defecto, de la denominación científica exacta; los productos que carezcan de denominación común internacional o de denominación científica exacta se designarán mediante referencia a su origen y modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otra observación de utilidad, si ello fuere necesario.
c) Para las materias colorantes, la designación por el indicativo «E» que les atribuye la normativa comunitaria relativa a las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración, que figuran en el anexo II.
Para proporcionar la «composición cuantitativa» de los principios activos de un medicamento veterinario inmunológico, será preciso especificar siempre que sea posible el número de microorganismos, el contenido proteínico específico, la masa, el número de UI o unidades de actividad biológica, bien por dosis o por unidad de volumen, y, respecto al adyuvante y los componentes del excipiente, la masa o el volumen de cada uno de ellos, teniendo en cuenta debidamente lo especificado en la sección B a continuación.
B) Descripción del método de preparación del producto terminado.
a) Las diversas fases de la fabricación (incluyendo los procesos de purificación), de forma que pueda evaluarse la reproducibilidad del proceso de fabricación y de los riesgos de efectos negativos sobre los productos terminados, como la contaminación microbiológica.
b) En caso de fabricación continua, información completa sobre las medidas adoptadas para garantizar la homogeneidad y la constancia de cada lote de producto terminado.
c) Las sustancias que no puedan recuperarse a lo largo de la fabricación.
d) Datos sobre la mezcla, con la composición cuantitativa de todas las sustancias utilizadas.
e) La indicación de la fase de fabricación en la que se toman muestras para realizar controles durante el proceso.
C) Producción y control de los materiales de partida.
A los efectos de la presente sección, se entenderá por «materiales de partida» todos los componentes utilizados en la producción del medicamento veterinario inmunológico. Los cultivos y medios utilizados para la producción del principio activo, son considerados como un único material de partida.
1. Materiales de partida inscritos en las farmacopeas.
A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en el apartado 9 del artículo 15 será suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la Farmacopea Europea o de la Farmacopea Española. En estos casos, la descripción de los métodos de análisis podrá sustituirse por una referencia detallada a la farmacopea de que se trate.
2. Materiales de partida no inscritos en una farmacopea.
1. Materiales de partida de origen biológico.
Deberán describirse y documentarse el origen y la historia de los materiales de partida. En caso de materiales de partida procedentes de ingeniería genética, esta información incluirá aspectos como la descripción de las células o cepas de partida, la construcción del vector de expresión (denominación, origen, función del replicón, estimulador del promotor y otros elementos reguladores), control de la secuencia de ADN o ARN insertada efectivamente, secuencias de oligonucleótidos del vector plasmídico en las células, plásmido utilizado para la cotransfección, genes añadidos o suprimidos, propiedades biológicas de la construcción final y los genes expresados, número de copias y estabilidad genética.
a) Datos sobre el origen de los materiales.
b) Datos sobre cualquier transformación, purificación o inactivación realizada, así como sobre la validación de estos procesos y los controles durante los mismos;
c) Datos sobre pruebas de detección de la contaminación realizadas con cada lote de las sustancias.
2. Materiales de partida de origen no biológico.
a) El nombre del material de partida que cumpla los requisitos del apartado 2 de la sección A irá acompañado por sus sinónimos comerciales o científicos.
b) La descripción del material de partida, establecida de forma similar a la utilizada en las descripciones de la Farmacopea Europea.
c) La función del material de partida.
d) Métodos de identificación.
e) La pureza se describirá en relación con la cantidad total de impurezas previsibles, especialmente las que puedan tener un efecto nocivo y, cuando sea necesario, las que puedan afectar negativamente a la estabilidad del medicamento o distorsionar los resultados analíticos, teniendo en cuenta la combinación de sustancias a que se refiere la aplicación. Se indicará una breve descripción de las pruebas realizadas para establecer la pureza de cada lote del material de partida.
f) Cualquier precaución que pueda ser necesaria durante el almacenamiento del material de partida y, en su caso, su período de validez.
Número C bis de la Parte 4 del Título II del anexo I introducido por el número 2 del artículo único de la O.M. 1 agosto 2000 por la que se actualiza el anexo I del R.D. 109/1995, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios («B.O.E.» 3 agosto).Vigencia: 4 agosto 2000
D) Pruebas de control efectuadas durante la producción.
1. Los datos y documentos que se adjunten a una solicitud de autorización de puesta en el mercado con arreglo a los puntos 9 y 10 del artículo 15, incluirán en particular, datos relativos a las pruebas de control que se realicen con los productos intermedios, a fin de comprobar la constancia del proceso de producción y del producto final.
2. En caso de vacunas inactivadas o destoxificadas, la inactivación o destoxificación se comprobarán durante cada tanda de producción inmediatamente después de realizar el proceso de inactivación o destoxificación.
E) Pruebas de control del producto terminado.
1. Características generales del producto terminado.
Estas pruebas de control se referirán, siempre que sea procedente, a la determinación de las masas medias y las desviaciones máximas, las pruebas mecánicas, físicas, químicas o microbiológicas, las características físicas como la densidad, el pH, el índice de refracción, etc.En cada caso concreto el solicitante deberá establecer las especificaciones y límites de confianza adecuados para cada una de estas características.
2. Identificación y determinación del principio o principios activos.
En ciertos casos excepcionales en que la determinación de los principios activos, por ser muy numerosos o estar presentes sólo en pequeñísimas proporciones, requiera investigaciones muy complejas y difíciles de realizar en cada lote de fabricación podrá omitirse la determinación de uno o más principios activos en el producto terminado, con la condición expresa de que estas determinaciones se efectúen en fases intermedias del proceso de producción que estén lo más cerca posible del final de dicho proceso. Esta excepción no podrá extenderse a la caracterización de dichas sustancias. Esta técnica simplificada deberá completarse con un método de evaluación cuantitativa que permita comprobar que el medicamento veterinario inmunológico corresponde a su fórmula, después de su comercialización.
3. Identificación y determinación de los adyuvantes.
4. Identificación y determinación de los componentes de excipiente.
5. Pruebas de inocuidad.
6. Pruebas de esterilidad y pureza.
7. Inactivación.
8. Humedad residual.
9. Constancia entre lotes.
F) Pruebas de estabilidad.
Cuando se trate de premezclas para piensos medicamentosos también se incluirá la información necesaria sobre el período de validez del producto en las diferentes fases de mezcla, cuando se mezcle con arreglo a las instrucciones de uso recomendadas.
PARTE 5. Estudio de la inocuidad
2. Los datos y documentos que acompañen a la solicitud de autorización de puesta en el mercado con arreglo al apartado 10 del artículo 15, se presentarán de acuerdo con los requisitos de la siguiente sección B.3. Las pruebas de laboratorio se realizarán de acuerdo con los principios de buenas prácticas de laboratorio.
Podrá ser necesario administrar repetidamente una sola dosis para poner de manifiesto los posibles efectos adversos inducidos por dicha administración. Estas pruebas se realizarán con las categorías más sensibles de la especie de destino, utilizando la vía de administración recomendada.
1.º Transmisión de la cepa de la vacuna. Se investigará la transmisión de la cepa de la vacuna desde los animales de destino vacunados a los no vacunados, utilizando la vía de administración recomendada que pueda dar lugar a la transmisión con mayor probabilidad. Además podrá ser necesario investigar la transmisión a especies distintas a las de destino, que puedan ser muy sensibles a la cepa de la vacuna viva.
2.º Distribución en el animal vacunado. Se investigará la presencia del microorganismo en las heces, orina, leche, huevos y secreciones orales, nasales y de otro tipo. Además, podrá ser necesario realizar estudios sobre la distribución de la cepa de la vacuna en el cuerpo, prestando especial atención a los lugares favoritos de replicación del microorganismo. En caso de vacunas vivas de enfermedades zoonósicas bien conocidas destinadas a animales productores de alimentos, será obligatorio realizar estos estudios.
3.º Reversión a la virulencia de vacunas atenuadas. La reversión a la virulencia se investigará con material procedente del pase que esté menos atenuado entre el inóculo original y el producto final. La vacunación inicial se realizará siguiendo la vía de administración recomendada que pueda producir con mayor probabilidad la reversión a la virulencia. Se llevarán a cabo al menos cinco pases seriados por animales de la especie de destino. Si esto no es posible técnicamente porque el microorganismo no se replique adecuadamente, se llevarán a cabo tantos pases como sea posible en la especie de destino. En caso necesario, podrá llevarse a cabo la propagación in vitro del microorganismo entre pases in vivo. Los pases se realizarán por la vía de administración que pueda producir con mayor probabilidad la reversión a la virulencia.
4.º Propiedades biológicas de la cepa de la vacuna. Puede ser necesario hacer otras pruebas para determinar con la mayor precisión posible las propiedades biológicas intrínsecas de la cepa de la vacuna (por ejemplo, neurotropismo).
5.º Recombinación o redistribución genómica de las cepas. Se discutirá la probabilidad de recombinación o redistribución genómica con cepas silvestres o de otro tipo.
Asimismo, en caso de vacunas vivas de enfermedades zoonósicas, podrá ser necesario determinar los residuos en el lugar de la inyección, además de los estudios descritos en el apartado 2.º anterior.
D) Estudios de campo.
E) Ecotoxicidad.
1. La especie de destino y el tipo de uso recomendado (por ejemplo, medicación colectiva o medicación a animales concretos).
2. El método de administración, especialmente la medida en que sea probable que el producto pase directamente al medio ambiente.
3. La posible excreción del producto o de sus principios activos o metabolitos importantes al medio ambiente por los animales tratados; persistencia en dichas excretas.
4. La eliminación de productos residuales o no utilizados.
PARTE 6. Pruebas de la eficacia
5. Siempre que un producto forme parte de un esquema de vacunación recomendado por el solicitante deberá demostrarse el efecto inductor o de recuerdo o la aportación del producto a la eficacia del conjunto del esquema.
PARTE 7. Datos y documentos relativos a las pruebas de inocuidad y a la eficacia de medicamentos veterinarios inmunológicos
(2) Denominación del organismo que ha realizado los estudios.
(3) Protocolo experimental detallado con una descripción de los métodos, equipo y materiales utilizados, datos como la especie, raza o estirpe de los animales, categorías de los animales, su procedencia, identificación y número, condiciones de alojamiento y alimentación (especificando aspectos como si estaban exentos de patógenos específicos o de anticuerpos específicos, o la naturaleza y cantidad de los eventuales aditivos presentes en la alimentación), dosis, vía, plan y fechas de administración, descripción de los métodos estadísticos utilizados.
(4) En el caso de los animales testigo, si han recibido un placebo o si no han recibido ningún tratamiento.
(5) Todas las observaciones generales e individuales y los resultados obtenidos (con medias y desviaciones típicas), tanto si son favorables como desfavorables. Los datos deben describirse con el suficiente detalle como para permitir la evaluación crítica de los resultados, independientemente de la interpretación que haya realizado el autor. Los datos primarios se presentarán en forma de cuadros. A guisa de explicación e ilustración, los resultados podrán ir acompañados por reproducciones de registros, microfotografías, etc.
(6) La naturaleza, frecuencia y duración de los efectos secundarios observados.
(7) El número de animales retirados de los estudios antes de la terminación de éstos; causas de dicha retirada.
(8) Análisis estadístico de los resultados, cuando lo exija el programa de la prueba, y diferencias entre los datos.
(9) Aparición y curso de cualquier enfermedad intercurrente.
(10) Todos los detalles relativos a los medicamentos (distintos del producto de ensayo), cuya administración haya sido necesaria durante el estudio.
(11) Discusión objetiva de los resultados obtenidos, de la que se deduzcan conclusiones sobre la inocuidad y eficacia del producto.
C) Estudios de campo.
(2) Nombre, dirección, función y calificación del investigador encargado.
(3) Lugar y fecha de administración, nombre y dirección del propietario del animal o animales.
(4) Datos del protocolo, con una descripción de los métodos, equipos y materiales utilizados; con aspectos como la vía de administración, el programa de administración, la dosis, las categorías de animales, la duración de la observación, la respuesta serológica y otras investigaciones realizadas con los animales tras la administración.
(5) En caso de animales testigo, si éstos han recibido un placebo o no han recibido ningún tratamiento.
(6) Identificación de los animales tratados y testigo (colectiva o individual, según convenga), como especie, raza o estirpe, edad, peso, sexo, estado fisiológico.
(7) Breve descripción del método de cría y alimentación especificando la naturaleza y cantidad de los eventuales aditivos incluidos en la alimentación.
(8) Todos los datos relativos a las observaciones, producción de los animales y resultados (con medias y desviación típica); se indicarán los datos individuales cuando se hayan realizado pruebas y medidas con distintos individuos.
(9) Todas las observaciones y resultados de los estudios, tanto si han sido favorables como desfavorables, con una declaración completa de las observaciones y resultados de las pruebas objetivas de actividad requeridas para evaluar el producto; habrá que especificar las técnicas utilizadas y explicar la significación de cualquier variación en los resultados.
(10) Efecto en la producción de los animales (por ejemplo, puesta de huevos, producción de leche, función reproductora).
(11) Número de animales retirados de los estudios antes de la terminación de éstos y causa de dicha retirada.
(12) Naturaleza, frecuencia y duración de los efectos secundarios observados.
(13) Aparición y curso de cualquier enfermedad intercurrente.
(14) Todos los datos relativos a los medicamentos (distintos del producto en estudio), que se han administrado antes o a la vez que el producto problema o durante el período de observación; datos de las posibles interacciones observadas.
(15) Discusión objetiva de los resultados obtenidos, de la que se deduzcan conclusiones sobre la inocuidad y eficacia del producto.
D) Conclusiones generales.

References: artículo 15
 artículo 15
 artículo 15
 Real Decreto 
 artículo 15
 artículo 15
 artículo 15
 artículo 15