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Timestamp: 2019-03-25 06:28:02+00:00

Document:
VG Köln, 7 K 5765/05: VG Köln: arzneimittel, angemessene frist, daten, schwangerschaft, aufstehen, dosierung, verkehr, behandlung, mangel, verwaltungsverfahren
Urteil des VG Köln vom 25.03.2008, 7 K 5765/05
7 K 5765/05
VG Köln: arzneimittel, angemessene frist, daten, schwangerschaft, aufstehen, dosierung, verkehr, behandlung, mangel, verwaltungsverfahren
Arzneimittel, Angemessene frist, Daten, Schwangerschaft, Aufstehen, Dosierung, Verkehr, Behandlung, Mangel, Verwaltungsverfahren
Verwaltungsgericht Köln, 7 K 5765/05
Aktenzeichen: 7 K 5765/05
1Tatbestand Am 26. Juni 1978 zeigte eine Rechtsvorgängerin der Klägerin dem Bundesgesundheitsamt das bereits ins Spezialitätenregister eingetragene Arzneimittel "D. " unter Bezugnahme auf Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an. Als Anwendungsgebiete des als Dragee dargereichten Arzneimittels wurden "Hypotone Kreislaufstörungen, Orthostatische Kreislaufstörungen, Kreislaufstörung nach Infektionskrankheiten, Kreislaufstörungen nach Operationen, Kreislaufstörungen während der Schwangerschaft, Kreislaufstörungen im Klimakterium, Kreislaufstörungen infolge von Wettereinflüssen" angegeben, als wirksame Bestandteile je Dragee 12 mg nucleosidhaltiger Trockenextrakt aus insulinfreiem Pankreasgewebe (entsprechend 2,4 mg Adenosin) und 16 mg 1-(4-Hydroxyphenyl)-2methylaminopropanol-(1)- hydrochlorid (im Folgenden: Oxilofrin). Im Jahre 1983 wurde der Trockenextrakt aus insulinfreiem Pankreasgewebe eliminiert, und seit 1995 trug das Arzneimittel die heutige Bezeichnung "D. ® Dragees".
2Am 05. Dezember 1989 stellte eine Rechtsvorgängerin der Klägerin den Kurzantrag auf Verlängerung der Zulassung und gab als Anwendungsgebiete an: "Zur Behandlung von krankhaft erniedrigtem Blutdruck (Hypotonie) oder von Blutdruckabfall in aufrechter Körperhaltung, insbesondere beim Aufstehen (orthostatische Kreislaufregulationsstörungen), und der hierdurch verursachten Beschwerden wie z.B. Schwindel, Schwarzwerden vor den Augen, Neigung zu Ohnmachten, morgendliche Antriebsschwäche, rasche Ermüdbarkeit, Wetterfühligkeit (z.B. bei Föhn), Kopfschmerzen und Neigung zu Herzklopfen. Kreislaufschwäche oder -labilität auch bei Jugendlichen, während der Schwangerschaft, in den Wechseljahren sowie nach Operationen, Infektionen oder längerer Bettlägerigkeit." Am 30. Juli 1993 wurde der Langantrag gestellt.
Am 13. Dezember 2000 wurde von der damaligen Zulassungsinhaberin die Erklärung 3
zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG abgegeben. Sie legte unter anderem das klinische Sachverständigengutachten des Priv. Doz. Dr. med. Trenkwalder vom 28. April 2000 vor und nahm wegen der pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug.
4Die medizinische Stellungnahme Phase I vom 26. August 2003 kam zu dem Ergebnis, dass die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels fehlt oder nicht hinreichend begründet sei. Für die Indikationen "... während der Schwangerschaft, im Klimakterium" sowie nach "... Operationen, Infektionen" verweise das Sachverständigengutachten nicht auf Literaturstellen oder wissenschaftliche Studien, und für die Indikation "... nach längerer Bettlägerigkeit" fehle es im Gutachten an jeglichen Ausführungen. Die wegen der klinischen Wirksamkeit im Übrigen vorgelegten Publikationen 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000 und 0000 seien aus verschiedenen Gründen nicht geeignet, die Wirksamkeit im beanspruchten Anwendungsgebiet zu belegen. Darüber hinaus seien die Studien 0000, 0000 und 0000 zur Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu bemängeln. In der pharmakologischtoxikologische Stellungnahme vom 07. November 2003 wurden ebenfalls Mängel festgestellt.
5Die Beklagte gab der Klägerin, die inzwischen Inhaberin der Zulassung geworden war mit Bescheid vom 21. November 2003 unter Beifügung der Stellungnahmen Gelegenheit, die Mängel binnen 12 Monaten zu beheben. Am 22. November 2004 ließ die Klägerin ergänzende gutachtliche Stellungnahmen zur Medizin des Herrn Dr. Krümke vom 10. November 2004 und zur Pharmakologie des Herrn Priv. Doz. Dr. Scherkl vom 09. September 2004 vorlegen.
6Die medizinische Stellungnahme der Beklagten vom 29. März 2005 endete mit der Einschätzung, dass die Klägerin die im Bescheid vom 21. November 2003 aufgeführten Mängel nur zum Teil behoben habe und die Verlängerung der Zulassung zu versagen sei. Dazu hieß es unter anderem, die Studie 0000 leide weiterhin unter dem Mangel, dass die Zahl der einbezogenen Patienten zu gering sei. Gleiches gelte für die Studie 0000, die zudem nicht placebo-kontrolliert durchgeführt worden sei. An diesem Erfordernis halte die Beklagte auch mit Blick auf die Ausführungen des Herrn Dr. Krümke fest. Bezüglich der Studie 0000 gehe Herr Dr. Krümke auf die gerügten Mängel nicht oder nicht mit dem Ergebnis ein, dass sie als ausgeräumt gelten könnten. Die Studien 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000 und 0000 seien als offene Studien konzipiert und damit zum Beleg der Wirksamkeit nicht geeignet.
7Die Beklagte lehnte den Antrag der Klägerin mit Bescheid vom 29. August 2005 wegen der noch fortbestehenden klinischen Mängel ab und nahm zur näheren Begründung auf die beigefügte medizinische Stellungnahme vom 29. März 2005 Bezug.
Am 29. September 2005 hat die Klägerin Klage erhoben. 8
9Zur Begründung macht sie im Wesentlichen geltend: Der Wirkstoff Oxilofrin sei seit rund 40 Jahren auf dem Markt und als Antihypotikum bekannt. In der Zeit von 1990 bis 2005 seien rund 8 Millionen Packungseinheiten verkauft worden. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels seien aufgrund der dabei gesammelten Erfahrungen und der vorgelegten Studienergebnisse umfassend belegt. Die Studie 0000 sei randomisiert durchgeführt worden. Zum Beleg der Wirksamkeit sei es ausreichend,
insgesamt 60 Patienten in die Studie einzubeziehen. Das BfArM gebe keine Begründung, warum in die untersuchten Gruppen mehr als jeweils 30 Personen hätten einbezogen werden müssen. Dies gelte umso mehr, als das Arzneimittel sei Jahrzehnten millionenfach in Gebrauch sei. Die Studie 0000 müsse ebenfalls als Beleg der Wirksamkeit anerkannt werden. Die entgegen stehende Auffassung des BfArM widerspreche der europäischen Richtlinie CPMP/ICH/363/96. Nach dieser Richtlinie sei es zulässig, die Wirksamkeit durch den Nachweis der Gleichwertigkeit zu einer Referenzsubstanz zu führen. Als solche Substanz sei Etilefrin zu bewerten, dessen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit belegt seien. Ferner ergebe sich aus den Einschlusskriterien der Studie, dass die einbezogenen Patienten entgegen der Einschätzung des BfArM medikamentös behandlungsbedürftig gewesen seien.
Die D. ®-Präparate erfüllten alle die Voraussetzungen des "well established use" im Sinne der Richtlinie 2001/83/EG. Es sei nicht zutreffend, dass sich für die letzten 10 Jahre keine wissenschaftliche Arbeit zum Wirkstoff Oxilofrin finde. Der Wirkstoff werde in den gängigen Lehrbüchern aufgeführt, etwa bei Mutschler. Ferner werde der Wirkstoff in der Literatur und im Internet vielfach empfohlen.
Ergänzend bezieht sie sich auf das Gutachten des Herrn Prof. Dr. Allgaier vom 12. März 2007 und die medizinische Stellungnahme des Herrn Dr. med. Pitschner vom 15. März 2007. Aus dessen Ausführungen ergebe sich, dass zumindest eine beschränkte Indikation beansprucht werden könne. Entsprechende Hinweise und therapeutische Empfehlungen fänden sich in der medizinischen und in der pharmakologischen Literatur, sodass von einer einheitlichen wissenschaftlichen Bewertung auszugehen sei. 10
13die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 29. August 2005 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung für das Anwendungsgebiet „Kreislaufregulationsstörungen mit Hypotonie, die im Stehtest mit Beschwerden wie Schwindel, Schwächegefühl, Blässe, Schweißausbruch, Flimmern oder Schwarzwerden vor den Augen sowie mit einem deutlichen Blutdruckabfall ohne einen Anstieg der Herzschlagrate einhergeht" unter Berücksichtigung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
16Zur Begründung führt sie im Wesentlichen aus: Der Antrag sei zu Recht abgelehnt worden. Bereits die Voraussetzungen des § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG seien nicht erfüllt. Der "well established use" setze ein wissenschaftliches Interesse an dem Wirkstoff und eine einheitliche wissenschaftliche Beurteilung voraus, woran es fehle. Die von der Klägerin genannten Publikationen könnten dieses wissenschaftliche Interesse nicht belegen. Erforderlich seien nicht etwa bloße Erwähnungen in der Fachliteratur, sondern wissenschaftliche Auseinandersetzungen mit dem Wirkstoff und seinem klinischen Einsatz. Für die Verwendung des Arzneimittels bei orthostatischer Hypotonie finde sich in aktuellen Standardwerken oder in den Therapierichtlinien keine positive Beurteilung. Die von der Klägerin erneut angeführten Studien 0000, 0000 und 0000 wiesen aus den im Verwaltungsverfahren bereits genannten Gründen erhebliche methodische Mängel auf. Die Studie 0000 habe zu wenige Patienten einbezogen, sodass sie keinen
verlässlichen Aufschluss über Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels geben könne. Hinzu komme, dass in der Studie "D. ® forte Dragees" mit einer Dosis von 32 mg je Stück eingesetzt worden seien und eine Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die weiteren "D. ®" - Präparate nicht belegt sei. Die Studie 0000 vergleiche die Wirkstoffe Oxilofrin und Etilefrin, ohne dass die Gleichheit oder die Nicht-Unterlegenheit des Oxilofrins nachgewiesen worden sei. Placebos seien in die Studie nicht einbezogen worden, obwohl dies nach den aktuellen Guidelines und nach der von der Klägerin zitierten Guideline CPMP/ICH/363/96 erforderlich sei. In dem Abschnitt 3.3.2 der zuletzt genannten Guideline werde gefordert, dass für das Referenzpräparat Daten aus Überlegenheitsstudien vorliegen. Aus der Studie gehe schließlich auch nicht hervor, dass die einbezogenen Patienten medikamentös behandlungsbedürftig gewesen seien. Die Studie 0000 könne Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht belegen, weil sie nur der Überprüfung gedient habe, ob das Arzneimittel zentral stimulierend wirke.
17Herr Dr. Pitschner verkenne in seiner gutachtlichen Stellungnahme, dass die Wirksamkeit für keine der beanspruchten Indikationen belegt sei. Die von ihm in Bezug genommene Studie von Pohl und Kriech aus dem Jahr 1991 habe einen nur beschränkten Wirksamkeitsbeleg ergeben. Wie der Sachverständige zutreffend ausführe, sei der Wirkstoff zur Behandlung der sympathikotonen orthostatischen Hypotonie nicht geeignet, da er eine Tachykardie verstärke. Die Wirkungen des Arzneimittels bei einer asympathikotonen orthostatischen Hypotonie seien nicht untersucht worden.
18Entgegen der Auffassung des Herrn Prof. Dr. Allgaier lägen die Voraussetzungen für einen bibliographischen Antrag nicht vor. Es fehle an der allgemeinen medizinischen Verwendung und an dem Wirksamkeitsbeleg für die asympathikotone orthostatische Hypotonie.
Entscheidungsgründe Die Klage ist zulässig, aber nicht begründet. 20
21Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 29. August 2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel "D. ® Dragees".
22Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Verstreicht diese Frist fruchtlos, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.
23Diese Voraussetzungen liegen hier vor. Die Beklagte hat in dem Mängelbescheid vom 21. November 2003 unter anderem die mangelhafte Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine von der Klägerin nicht beanstandete zwölfmonatige Frist gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Mängeln abgeholfen hat.
24Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG ist die arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf Grundlage der vorgelegten Sachverständigengutachten zu erteilen, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG besteht ein Versagungsgrund, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind.
25Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215.
26Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzulegen. Gemäß § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen („well established use" im Sinne der zugrunde liegenden Richtlinie 2001/83/EG vom 06. November 2001) anstelle der Ergebnisse der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bezugnehmender oder bibliographischer Antrag). In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten. Im Einzelnen muss sich aus dem klinischen Gutachten u. a. die angemessene Wirksamkeit des Arzneimittels bei den angegebenen Anwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit der Dosierung ergeben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.
27Vgl. VG Köln, Urteile vom 26. Juli 2006 - 9 K 380/05 - und vom 24. Oktober 2006 - 7 K 6084/04 - .
28Diese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht erfüllt, weil die Klägerin seine Wirksamkeit in dem zuletzt nur noch beanspruchten Anwendungsgebiet „Kreislaufregulationsstörungen mit Hypotonie, die im Stehtest mit Beschwerden wie Schwindel, Schwächegefühl, Blässe, Schweißausbruch, Flimmern oder Schwarzwerden vor den Augen sowie mit einem deutlichen Blutdruckabfall ohne einen Anstieg der Herzschlagrate einhergeht" nicht belegt hat.
29Die Klägerin kann die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht allein mit der Bezugnahme auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG belegen. Das von dem Gesetz gemeinte Erkenntnismaterial muss sich auf ein Arzneimittel beziehen, dessen Wirkstoffe seit mindestens 10 Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden und deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Das Erkenntnismaterial muss dabei nach Sinn und Zweck der Vorschrift sowie nach Art. 10a Satz 2 der Richtlinie 2001/83/EG dergestalt beschaffen sein, dass es ein Gewicht hat, das in etwa den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht.
30Vgl. Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen (OVG NRW), Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 - .
31Welchen Anforderungen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen hat, wird durch die Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG konkretisiert. Nach Satz 1 des § 26 AMG werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.
32Vgl. Oberverwaltungsgericht für die Länder Berlin und Brandenburg (OVG Berlin- Brandenburg), Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - .
33Nach dem Fünften Abschnitt 1. der während des Mängelbeseitigungsverfahrens geltenden Arzneimittelprüfrichtlinie (Neubekanntmachung vom 05. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) soll das Erkenntnismaterial zu einem bibliographischen Antrag im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG eine Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angegebenen Dosierung ermöglichen. Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial sind klinische Unterlagen in Form von klinischen Studien, aber auch Anwendungsbeobachtungen sowie Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung ermöglichen, bestimmt. Entsprechendes sieht auch die nachfolgende Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11. Oktober 2004 (BAnz. Nr. 197 vom 16. Oktober 2004) vor, welche ihrerseits im Wesentlichen dem Anhang 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2003/63/EG vom 25. Juni 2003 entspricht. Nach Teil II 1. d) des Anhangs 1 der Arzneimittelprüfrichtlinie muss im Rahmen eines bibliographischen Antrags gezeigt werden, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in den Verkehr zu bringende Arzneimittel betreffen, für die Beur- teilung des zuzulassenden Arzneimittels relevant sind. Aus den so umschriebenen rechtlichen Voraussetzungen folgt, dass das anderweitige Erkenntnismaterial die allgemeine medizinische Verwendung des Wirkstoffs oder einer Wirkstoffkombination belegen muss und damit regelmäßig andere als das zur Überprüfung anstehende Arzneimittel betreffen muss. Nachdem der Wirkstoff Oxilofrin von der Klägerin und ihren Rechtsvorgängerinnen allein in den unter dem Namen D. ® in den Verkehr gebrachten Arzneimitteln verwendet worden ist, kann sich die Klägerin daher nicht auf ein in seiner Zusammensetzung vergleichbares und in seiner Wirksamkeit anerkanntes Präparat berufen, wie dies § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG im Regelfall vorsieht.
34Unbeschadet dessen wird das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial den vorgenannten Anforderungen nicht gerecht. Die Wirksamkeit ist daher auch nicht durch die sachverständig aufbereiteten Erfahrungen mit dem eigenen Arzneimittel und zusätzliche klinische Unterlagen belegt worden. Denn eine hinreichend sichere Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels in der angegebenen Dosierung wird durch die vorgelegten klinischen Dokumente nicht ermöglicht. Die in der klinischen Dokumentation unter den Ziffern 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000 und 0000 geführten Berichte betreffen zwar unter anderem die Wirksamkeit des Wirkstoffs Oxilofrin. Sie behandeln jedoch nur in den 70-er und 80-er Jahren durchgeführte offene Anwendungsbeobachtungen, die den Anforderungen der Leitlinie zur Guten Klinischen Praxis (CPMP/ICH/135/95) oder den Anforderungen der Arzneimittelprüfrichtlinie an klinische Studien bereits im Ansatz nicht genügen, was zwischen den Beteiligten auch unstreitig geblieben ist und keiner weiteren Ausführungen bedarf.
35Die verbleibenden Studien 0000 und 0000 sind zum Beleg der Wirksamkeit ebenfalls nicht geeignet. Für die Studie 0000 gilt dies allein schon deshalb, weil sie nicht das von der Klägerin beanspruchte Anwendungsgebiet erfassen kann. Die von der Klägerin beschriebene Indikation lässt sich klinisch als asympathikotone Orthostasestörung beschreiben, die in bestimmten Belastungssituationen - hier dem Stehtest - durch einen deutlichen Blutdruckabfall bei gleichbleibender Herzschlagfrequenz charakterisiert ist. In die Studie 9102 sind demgegenüber ausschließlich Patienten einbezogen worden, die nach dem Aufstehen im Stehen eine Erhöhung der Herzschlagfrequenz um mehr als 20 Schläge pro Minute aufweisen. Dieses Einschlusskriterium definiert damit Patienten, die dem Krankheitsbild der sympathikotonen Fehlregulation zuzuordnen sind. Bei diesen Patienten wird die orthostatisch bedingte Blutvolumenverschiebung in die untere Körperhälfte (etwa beim Aufstehen) nicht wirksam abgefangen, wobei der Blutdruck und gegebenenfalls das Herzzeitvolumen trotz Anstiegs der Herzfrequenz kritisch abfallen. Dass die Studienergebnisse auf die von der Klägerin beanspruchten Indikationen übertragen werden könnten, ist bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist nicht dargelegt worden. Insoweit hätte es einer näheren Aufarbeitung in dem nach § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG anzufertigenden Sachverständigengutachten oder einer wissenschaftlich begründeten Erwiderung im Mängelbeseitigungsverfahren bedurft. Nachdem sich die Klägerin entgegen dem ursprünglich beanspruchten Anwendungsgebiet im Mängelbeseitigungsverfahren bereits auf den Bereich der asympatikotonen Störungen beschränkt hatte, hätten sich ihre vorgelegten ergänzenden Stellungnahmen auch ohne eine erneute Mängelrüge mit der Übertragbarkeit der Studienergebnisse befassen müssen. Die in der mündlichen Verhandlung vorgebrachten Argumente können diese im Verwaltungsverfahren unterbliebenen Handlungen nicht ersetzen. Die von den Beteiligten darüber hinaus diskutierte Frage, ob die Anzahl der einbezogenen Studienteilnehmer ausreichend hoch sei, um die Wirksamkeit statistisch signifikant belegen zu können, bedurfte vor diesem Hintergrund keiner Entscheidung.
36Die verbleibende Studie 0000 kann ebenfalls nicht als Beleg gelten. Sie weist bereits den Mangel auf, dass die beanspruchte und die von der Studie erfasste Indikation nicht im Wesentlichen deckungsgleich sind. Der einbezogene Patientenkreis wies sympathikotone und asympathikotone Orthostasestörungen auf, weil die Personen nach dem Wechsel vom Liegen in den Stand neben einem starken Blutdruckabfall eine gleichbleibende oder eine ansteigende Herzschlagfrequenz aufweisen sollten. Eine nach den jeweiligen Gesundheitsstörungen getrennte Auswertung weist die Studie nicht auf, sodass sie bei asympathikotonen Orthostasestörungen nicht unmittelbar als Wirksamkeitsbeleg dienen kann. Darüber hinaus ist die Studie nicht verwertbar, weil sie allein auf einem Vergleich der Wirkstoffe Etilefrin und Oxilofrin beruht und damit nur zweiarmig angelegt worden ist. Ziffer 5.2.5.1. der Arzneimittelprüfrichtlinien lässt für klinische Prüfungen zur Wirksamkeit zwar grundsätzlich den Vergleich mit einem Placebo und einem anerkannten Arzneimittel gleichberechtigt nebeneinander zu. Das Studienkonzept muss allerdings eine wissenschaftliche und statistisch signifikante Auswertung der Ergebnisse erlauben. Insoweit sind Grundregeln zu beachten, wie sie in der NOTE FOR GUIDANCE ON STATISTICAL PRINCIPELS FOR CLINICAL TRIALS (CPMP/ICH/363/ 96) aufgenommen worden sind. Nach 3.3.1. dieser Guideline ist es zum Nachweis der Wirksamkeit ausreichend, die Überlegenheit des Verums gegenüber dem Placebo zu demonstrieren. 3.3.2. der Richtlinie erlaubt auch den Beleg durch den Nachweis der Äquivalenz oder der Nicht-Unterlegenheit gegenüber einem Referenzpräparat. Die Studien sollen nach den Empfehlungen der Guideline neben dem jeweiligen Verum jedoch auch ein Placebo einschließen, um den Grad der Überlegenheit gegenüber der Placebobehandlung einerseits und den Grad der
Ähnlichkeit der verglichenen Wirkstoffe andererseits ermitteln zu können. Begründet wird dies mit dem Bedürfnis, einen Maßstab für die Validität der gewonnenen Daten zu erhalten, weil die vergleichende Betrachtung zweier Wirkstoffe ohne Gegenkontrolle durch Placebo als problematisch gilt. Entsprechend verlangt die erst seit Januar 2006 geltende GUIDELINE ON THE CHOICE OF THE NON- INFERIORITY MARGIN (EMEA/CPMP/EWP/2158/99 vom 27. Juli 2005), die die NOTE FOR GUIDANCE ON STATISTICAL PRINCIPELS FOR CLINICAL TRIALS ergänzt, dass zum Beweis der Nicht-Unterlegenheit möglichst eine dreiarmige Studie durchzuführen ist, die das Testpräparat, das Referenzpräparat und ein Placebo einschließen soll. Dass das Erfordernis einer Placebokontrolle vorliegend auch sachgerecht ist, ergibt sich nicht zuletzt aus den Ergebnissen der Studie 9102. Bei den mit der Orthostase einher gehenden wichtigen Symptomen (u.a. Schwindel, Schwächegefühl, Ermüdbarkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen) wurde auch von den mit Placebo behandelten Patienten vielfach eine Besserung oder Linderung angegeben.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 VwGO i.V.m. § 709 Satz 1 und 2 ZPO. 37

References: Art. 3
 § 7
 § 22
 § 22
 § 113
 § 105
 § 25
 § 105
 § 105
 § 25
 § 25
 § 25
 § 25
 § 22
 § 22
 § 24
 § 24
 § 22
 Art. 10
 § 22
 § 26
 § 26
 § 22
 § 22
 § 24
 § 154
 § 167
 § 709