Source: https://temi.camera.it/leg18/temi/tl18_i_farmaci.html
Timestamp: 2020-05-24 22:58:00+00:00

Document:
La spesa farmaceutica rappresenta una parte rilevante delle risorse che lo Stato annualmente impegna per la sanità. A fronte di un settore così importante sul versante della tutela della salute, sono stati progressivamente introdotti strumenti di monitoraggio e di governance della spesa e di controllo sull'appropriatezza dell'uso dei farmaci. Fra gli interventi più recenti sul versante della governance si ricordano le misure introdotte dalle leggi di bilancio 2018 e 2019 con la finalità di fronteggiare gli impegni di spesa derivanti dall'innovazione farmaceutica e dalle procedure di ripiano della spesa farmaceutica territoriale ed ospedaliera. Dal punto di vista dell'efficacia, la legge n. 3 del 2018 ha conferito una delega al Governo per il riassetto e la riforma delle disposizioni vigenti in materia di sperimentazione clinica dei medicinali per uso umano, introducendo uno specifico riferimento alla medicina di genere e all'età pediatrica. Infine, con il Decreto semplificazioni è stato raggiunto l'accordo con le aziende farmaceutiche sul payback finalizzato al recupero delle risorse finanziarie connesse alle procedure di ripiano della spesa farmaceutica per gli anni 2013-2017
Governance e tetti della spesa farmaceutica
La legge di bilancio 2017 (art. 1, co. 397-408, della legge 232/2016) ha revisionato parzialmente la governance farmaceutica: la percentuale di incidenza della spesa farmaceutica sul Fondo sanitario nazionale è rimasta al 14,85 per cento, ma sono cambiate le percentuali delle sue componenti (spesa farmaceutica territoriale e spesa farmaceutica ospedaliera). Più precisamente, a decorrere dal 2017, è stato rideterminato in aumento il tetto della spesa farmaceutica ospedaliera, che passa dal 3,5% al 6,89% (al lordo della spesa per i farmaci di classe A in distribuzione diretta e distribuzione per conto, da cui la nuova denominazione "tetto della spesa farmaceutica per acquisti diretti"). Conseguentemente, è stato rideterminato in diminuzione il tetto della spesa farmaceutica territoriale (ridenominata "tetto della spesa farmaceutica convenzionata") nella misura del 7,96% (precedentemente 11,35%). A valere sul Fondo sanitario nazionale, sono stati istituiti due Fondi, con una dotazione di 500 milioni ciascuno, dedicati rispettivamente ai medicinali innovativi e agli oncologici innovativi. Si è inoltre stabilito che la spesa per l'acquisto dei farmaci innovativi e dei farmaci oncologici innovativi concorre al raggiungimento del tetto della spesa farmaceutica per acquisti diretti (spesa farmaceutica ospedaliera) per l'ammontare eccedente annualmente l'importo di ciascuno dei fondi. Visto il peso economico rappresentato dai farmaci innovativi, è stato fissato il termine del 31 marzo 2017, entro il quale, con determina dell'AIFA, dovevano essere definiti i criteri per la classificazione dei farmaci innovativi e a innovatività condizionata e dei farmaci oncologici innovativi. Il requisito di innovatività potrà valere per un massimo di 36 mesi. La Determina 519/2017 del 31 marzo 2017 ha quindi stabilito i criteri per la classificazione dei farmaci innovativi, la procedura di valutazione e i criteri per la permanenza del requisito dell'innovatività ai fini dell'eventuale riduzione del prezzo di rimborso. Successivamente, il decreto legge 50/2017, all'articolo 30, ha chiarito che i farmaci ai quali è stato riconosciuto il requisito dell'innovatività condizionata sono inseriti di diritto nei Prontuari terapeutici regionali ma non accedono ai Fondi istituiti dai commi 400 e 401 della legge di bilancio 2017 per il concorso al rimborso alle regioni per l'acquisto rispettivamente, dei medicinali innovativi e dei medicinali oncologici innovativi. La legge di bilancio 2017 ha anche introdotto nuove norme sulla sostituibilità dei farmaci biologici con i loro biosimilari e sull'acquisto dei farmaci biologici a brevetto scaduto. In ultimo, è stata prevista una specifica finalizzazione delle risorse del Fondo sanitario nazionale per l'acquisto dei vaccini ricompresi nel Nuovo Piano Nazionale Vaccini.
La legge di stabilità 2015 (legge 190/2014, art. 1, co. 588) ha introdotto norme sulle procedure relative alla rivalutazione del prezzo dei farmaci e alla loro rimborsabilità da parte del Ssn. L'Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA), in collaborazione con le regioni, è stata chiamata a coordinare le valutazioni di Health Technology Assessment (HTA) dei percorsi diagnostico-terapeutici dei farmaci per garantirne l'accesso e l'uso appropriato. Le valutazioni, integrate con i dati di utilizzo e di spesa dell'Osservatorio nazionale sull'impiego dei medicinali (OSMED), oltre che con i dati raccolti attraverso i registri di monitoraggio AIFA, vengono utilizzate nell'iter istruttorio delle procedure di rivalutazione di prezzo o di rimborsabilità dei medicinali. La norma, con l'introduzione delle valutazioni di HTA, intende garantire un equo ed omogeneo accesso dei pazienti a tutti i medicinali, con particolare riferimento ai medicinali innovativi o di eccezionale rilevanza terapeutica.
Farmaci innovativi e istituzione di Fondi dedicati
La definizione dell'innovazione terapeutica è stata, negli anni, fonte di continui dibattiti.
La legge di bilancio 2017 ( art. 1, comma 402, della legge 232/2016) ha previsto che, entro il 31 marzo 2017, - con determina del direttore generale dell'AIFA, previo parere della Commissione consultiva tecnico-scientifica -, fossero stabiliti i criteri per la classificazione dei farmaci innovativi e a innovatività condizionata e dei farmaci oncologici innovativi e le modalità per la valutazione degli effetti dei predetti farmaci ai fini della permanenza del requisito di innovatività, nonché le modalità per la eventuale riduzione del prezzo di rimborso a carico del Ssn. La Determina n. 519/2017 del 31 marzo 2017 ha quindi stabilito i criteri per la classificazione dei farmaci innovativi, la procedura di valutazione e i criteri per la permanenza del requisito dell'innovatività ai fini dell'eventuale riduzione del prezzo di rimborso. L'AIFA, previo parere della CTS, ha stabilito che per l'attribuzione del carattere di innovatività è necessaria la dimostrazione di un valore terapeutico aggiunto (rispetto alle altre terapie disponibili) nel trattamento di una patologia grave (intesa come una malattia ad esito potenzialmente mortale, oppure che induca ospedalizzazioni ripetute, o che ponga il paziente in pericolo di vita o che causi disabilità in grado di compromettere significativamente la qualità della vita).
Il modello di valutazione dell'innovatività è unico per tutti i farmaci ma, in caso di bisogno, possono essere utilizzati ulteriori indicatori specifici.Il modello di valutazione proposto prevede un approccio multidimensionale, che tiene conto di tre elementi fondamentali:
il bisogno terapeutico;
il valore terapeutico aggiunto;
la qualità delle prove ovvero la robustezza degli studi clinici (per la valutazione di questo parametro l'AIFA ha adottao il metodo GRADE - Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation).
Il giudizio di innovatività è formulato in base al profilo derivante dall'insieme delle valutazioni dei suddetti parametri.
Possono essere considerati innovativi i farmaci ai quali siano stati riconosciuti un bisogno terapeutico e un valore terapeutico aggiunto entrambi di livello "Massimo" o "Importante", ed una qualità delle prove "Alta". L'innovatività non può, invece, essere riconosciuta in presenza di un bisogno terapeutico e/o di un valore terapeutico aggiunto giudicati come "Scarso" o "Assente", oppure di una qualità delle prove giudicata "Bassa" o "Molto bassa". Situazioni intermedie saranno valutate caso per caso, tenendo conto del peso relativo dei singoli elementi considerati.
riconoscimento dell'innovatività, a cui sono associati l'inserimento nel Fondo dei farmaci innovativi, oppure nel Fondo dei farmaci innovativi oncologici, i benefici economici previsti dalla legge di bilancio 2017 e l'inserimento nei Prontuari Terapeutici Regionali ;
riconoscimento dell'innovatività condizionata (o potenziale), che comporta unicamente l'inserimento nei Prontuari Terapeutici Regionali con almeno una rivalutazione obbligatoria a 18 mesi dalla sua concessione. Nel corso della rivalutazione, la disponibilità di nuove evidenze, valutate positivamente, può portare al riconoscimento dell'innovatività piena, con il conferimento dei benefici per il tempo residuo di durata prevista ;
Come stabilito dalla legge di bilancio 2017, il riconoscimento dell'innovatività ed i benefici conseguenti hanno una durata massima di trentasei mesi. La permanenza del carattere di innovatività attribuito ad un farmaco viene riconsiderata nel caso emergano evidenze che ne giustifichino la rivalutazione. In presenza di evidenze che smentiscono quelle che ne avevano giustificato il riconoscimento o ne ridimensionano l'effetto, l'innovatività può non essere confermata, e i benefici ad essa connessi decadono, con conseguente avvio di una nuova negoziazione del prezzo e delle condizioni di rimborsabilità. I benefici associati al riconoscimento dell'innovatività hanno la durata massima di 36 mesi per il farmaco first in class (farmaci che operano con meccanismi di azione diversi da quelli esistenti sul mercato), mentre eventuali followers riconosciuti come innovativi possono beneficiarne per il periodo residuo.
L'articolo 30 del decreto legge 50/2017, aggiungendo il comma 402-bis nella legge di bilancio 2017, ha chiarito, riprendendo i contenuti della Determina 519/2017, che i farmaci ai quali è stato riconosciuto il requisito dell'innovatività condizionata, ai sensi della Determinazione AIFA 519/2017, sono inseriti di diritto nei Prontuari terapeutici regionali ma non accedono ai Fondi istituiti dai commi 400 e 401 della legge di bilancio 2017 per il concorso al rimborso alle regioni per l'acquisto rispettivamente, dei medicinali innovativi e dei medicinali oncologici innovativi.
Successivamente, l'AIFA, con la Determina n. 1535/2017 del 18 settembre 2017 (qui Criteri per la valutazione dell'innovatività) , ha aggiornato e sostituito la precedente Determina 519/2017. Le principali modifiche apportate alla procedura di valutazione sono le seguenti:
il concetto di innovatività viene sempre riferito alla singola indicazione terapeutica;
l'innovatività per un'indicazione specifica può essere valutata da AIFA, previo parere della Commissione tecnico scientifica (CTS), in presenza di adeguate evidenze scientifiche a supporto, a prescindere dalla richiesta di riconoscimento del requisito di innovatività da parte dell'azienda;
la disponibilità di nuove evidenze che venissero valutate positivamente dall'AIFA, previo parere della CTS, nella rivalutazione di farmaci ad innovatività condizionata in relazione ad una specifica indicazione, potrà portare al riconoscimento dell'innovatività piena, con il conferimento dei benefici per il tempo residuo di durata prevista. In ogni caso, per i farmaci ad innovatività condizionata la sussistenza del requisito sarà rivalutata decorsi 18 mesi dalla sua concessione, su istanza dell'azienda titolare o di ufficio.
Sul punto, si ricorda che la legge di bilancio 2017 (art. 1, commi 401-406, della legge 232/2016), ha istituito, dal 1° gennaio 2017, due Fondi per l'acquisto, rispettivamente, dei medicinali innovativi e dei medicinali oncologici innovativi.
Entrambi i Fondi hanno una dotazione di 500 milioni di euro ciascuno a valere sul livello del finanziamento del fabbisogno sanitario nazionale cui concorre lo Stato. Con una norma inserita nella legge di bilancio 2019 (art. 1, co. 550, L. n. 145/2018), tali Fondi, la cui iscrizione contabile era originariamente nell'ambito dello stato di previsione del Ministero della salute, sono stati trasferiti nello stato di previsione del MEF, ferma restando la competenza già attribuita al Ministero della salute per la disciplina delle modalità operative di erogazione delle risorse stanziate (v. DM 16 febbraio 2018) .
Le somme dei Fondi sono versate in favore delle regioni in proporzione alla spesa sostenuta dalle regioni medesime per l'acquisto dei medicinali innovativi e oncologici innovativi. La spesa per l'acquisto dei farmaci innovativi e dei farmaci oncologici innovativi concorre al raggiungimento del tetto della spesa farmaceutica per acquisti diretti (spesa farmaceutica ospedaliera) per l'ammontare eccedente annualmente l'importo di ciascuno dei fondi. Il decreto 16 febbraio 2018 ha disciplinato le modalità operative di erogazione delle risorse stanziate a titolo di concorso al rimborso per l'acquisto dei medicinali innovativi ed oncologici innovativi in relazione alla singola indicazione terapeutica per l'anno 2017 e per gli 2018 e seguenti.
Per quanto riguarda l'utilizzo dei Fondi, all'interno del Monitoraggio AIFA della Spesa Farmaceutica Nazionale e Regionale Gennaio-Novembre 2017 si evidenzia (Tabelle 9 e 9 bis) uno scostamento (non utilizzo delle risorse del Fondo di riferimento) pari a circa 264 milioni per i farmaci innovativi non oncologici e di circa 86 milioni per gli oncologici innovativi.
L'equivalenza terapeutica
La valutazione dell'equivalenza terapeutica costituisce un metodo attraverso cui è possibile confrontare medicinali contenenti principi attivi diversi al fine di identificare, per le stesse indicazioni, aree di sovrapponibilità terapeutica nelle quali non siano rinvenibili, alla luce delle conoscenze scientifiche, differenze cliniche rilevanti in termini di efficacia e di sicurezza. Obiettivo è quello di definire i criteri da utilizzare per stabilire l'equivalenza terapeutica ai fini dell'acquisto dei farmaci in concorrenza. Sotto tale profilo, l'equivalenza terapeutica costituisce uno strumento per favorire la razionalizzazione della spesa che riguarda i farmaci inclusi nella spesa farmaceutica per acquisti diretti (spesa ospedaliera), quindi le terapie erogate in ospedale, attraverso la distribuzione delle farmacie ospedaliere o per conto, da parte delle farmacie sul territorio.
Vista il profilo tecnico-scientifico della materia, l'art. 15, comma 11-ter, del decreto legge 95/2012 (Spending Review) ha disposto che, nell'adottare decisioni basate sull'equivalenza terapeutica fra medicinali contenenti principi attivi diversi, le regioni devono attenersi alle valutazioni, motivate e documentate, dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA).
L'Agenzia, già dal 2014, ha adottato Linee guida sulla procedura di applicazione dell'articolo 15, comma 11-ter del decreto legge 95/2012, ma, a fronte di numerose criticità, non si è mai pervenuti alla predisposizione di principi e criteri univoci,
Infine, la determina n.818/2018 del 23 maggio 2018 ha regolato la procedura da seguire al fine di sottoporre all'AIFA le richieste di valutazione dell'equivalenza terapeutica, e ha fornito alle Regioni informazioni e indicazioni circa i requisiti che i medicinali contenenti principi attivi diversi devono possedere per poter essere ammessi alla valutazione di equivalenza terapeutica. Il documento ribadisce che l'equivalenza deve ritenersi dimostrata per i farmaci originatori ed i rispettivi equivalenti, nonché per i farmaci biologici di riferimento, inclusi i biotecnologici ed i corrispondenti biosimilari.
Più in particolare, i requisiti che rendono ammissibili i farmaci alla valutazione di equivalenza terapeutica, sono i seguenti:
1. essere dei principi attivi per i quali vi sia esperienza d'uso, intesa come periodo di rimborsabilità a carico del Servizio sanitario nazionale, di almeno 12 mesi;
2. presentare prove di efficacia: che derivano da studi che non consentono la dimostrazione di superiorità di un farmaco rispetto all'altro (ad esempio studi vs placebo), oppure che derivano da studi testa a testa che non prevedono un'ipotesi di superiorità (ad esempio confronti attraverso studi di equivalenza o non inferiorità);
3. appartenere alla stessa classificazione ATC di 4° livello. L'ATC è un sistema di classificazione dei farmaci, in cui i farmaci sono suddivisi in diversi gruppi in rapporto all'organo bersaglio, al meccanismo di azione ed alle caratteristiche chimiche e terapeutiche;
4. possedere indicazioni terapeutiche principali sovrapponibili (anche per quanto riguarda le sottopopolazioni target);
5. utilizzare la medesima via di somministrazione;
6. prevedere uno schema posologico che consenta di effettuare un intervento terapeutico di intensità e durata sostanzialmente sovrapponibili.
Specifiche situazioni non previste nei punti di cui sopra potranno, comunque, essere valutate caso per caso dalla Commissione tecnico scientifica (CTS) dell'AIFA, in base alle richieste pervenute e alle prove di efficacia disponibili. A supporto della richiesta di parere deve inoltre essere presentata una relazione, approvata da parte di un gruppo di lavoro multidisciplinare comprendente gli operatori sanitari coinvolti nella prescrizione, che oltre a definire l'indicazione e/o le indicazioni d'uso prevalente, identifichi eventuali condizioni per le quali sia indicato l'utilizzo di medicinali a base di specifico principio attivo tra quelli oggetto dell'equivalenza (ad esempio uso pediatrico, insufficienza renale o epatica, ecc.). Nell'ipotesi di gare in equivalenza, dovrà essere definita la quota del fabbisogno che sarà oggetto della gara. Allo scopo di tutelare eventuali sottopopolazioni di pazienti che necessitino di uno specifico principio attivo tra quelli previsti nella gara di equivalenza, tale quota non potrà in ogni caso superare l'80% del totale.
Per quanto riguarda i farmaci biologici, inclusi i biotecnologici ed i corrispondenti biosimilari, la normativa europea e quella nazionale hanno chiarito che non possono essere considerati alla stregua dei prodotti generici, escludendone, quindi, la vicendevole automatica sostituibilità terapeutica. Pertanto, la legge di bilancio 2017 (art. 1, comma 407, della legge 232/2016 che ha introdotto il comma 11-quater nel corpo dell'art. 15 del decreto legge 95/2012) ha vietato la messa in gara nel medesimo lotto, nelle procedure pubbliche di acquisto, di principi attivi differenti anche se aventi le stesse indicazioni terapeutiche e ha stabilito che:
l'esistenza di un rapporto di biosimilarità tra un farmaco biosimilare e il suo biologico di riferimento sussiste solo ove accertato dalla European Medicine Agency (EMA) o dall'Agenzia italiana del farmaco, tenuto conto delle rispettive competenze;
non è consentita la sostituibilità automatica tra farmaco biologico di riferimento e un suo biosimilare né tra biosimilari;
nelle procedure pubbliche di acquisto per i farmaci biosimilari non possono essere posti in gara nel medesimo lotto principi attivi differenti, anche se aventi le stesse indicazioni terapeutiche.
La norma, finalizzata alla razionalizzazione della spesa per l'acquisto di farmaci biologici a brevetto scaduto e per i quali siano già presenti sul mercato i relativi farmaci biosimilari, prevede l'applicazione di disposizioni specifiche:
l'utilizzo di accordi quadro nelle procedure pubbliche di acquisto, quando i medicinali sono più di tre. Tali accordi quadro devono coinvolgere tutti gli operatori economici titolari di medicinali a base del medesimo principio attivo. Per tale motivo, le centrali regionali d'acquisto sono chiamate a predisporre un lotto unico per la costituzione del quale si devono considerare:
- lo specifico principio attivo (ATC di V livello); ATC è l'acronimo di "Anatomical Therapeutic Chemical Classification System", un sistema di classificazione anatomico terapeutico e chimico usato per la classificazione sistematica dei farmaci dall'Organizzazione Mondiale della Sanità. Questo sistema di classificazione è di tipo alfa-numerico e suddivide i farmaci in base ad uno schema costituito da 5 livelli gerarchici, di cui il V rappresenta il sottogruppo chimico specifico per ogni singola sostanza chimica;
- stessa via di somministrazione;
- stesso dosaggio.
i pazienti devono essere trattati, con uno dei primi tre farmaci nella graduatoria dell'accordo quadro classificati secondo il criterio del minor prezzo o dell'offerta economicamente più vantaggiosa, al fine di garantire un'effettiva razionalizzazione della spesa, associata ad un'ampia disponibilità delle terapie. Il medico è comunque libero di prescrivere il farmaco ritenuto idoneo a garantire la continuità terapeutica ai pazienti;
in caso di scadenza del brevetto o del certificato di protezione complementare di un farmaco biologico durante il periodo di validità del contratto di fornitura, l'ente appaltante, entro 60 giorni dal momento dell'immissione in commercio di uno o più farmaci biosimilari contenenti il medesimo principio attivo, apre il confronto concorrenziale tra questi e il farmaco originatore di riferimento;
valgono le procedure previste dal codice degli appalti per l'ente appaltante, nel momento in cui deve erogare ai centri prescrittori i prodotti aggiudicati;
viene prevista una salvaguardia per il Servizio sanitario nazionale dagli eventuali oneri economici aggiuntivi, nel caso di mancato rispetto delle disposizioni in esame, e pertanto gli stessi non potranno essere posti a carico del SSN, se le procedure sopra descritte non dovessero essere rispettate.
La determina n. 818/2018 , dal cui ambito restano esclusi i biosimilari, sul punto ha chiarito "Per quanto concerne i farmaci biosimilari, infatti, l'identità del principio attivo e l'accertamento della biosimilarità rispetto al biologico di riferimento, compiuto dall'EMA in sede di valutazione finalizzata al rilascio dell'autorizzazione nell'Unione europea, assicurano che tra il biologico di riferimento e il corrispondente biosimilare non vi siano differenze cliniche rilevanti, in termini di qualità, sicurezza ed efficacia, per le indicazioni terapeutiche autorizzate. Conseguentemente, l'art. 15, comma 11-ter non trova applicazione, sia in quanto la norma fa testuale riferimento all'«equivalenza terapeutica fra medicinali contenenti diversi principi attivi», sia in quanto la valutazione della biosimilarità, che si fonda su uno specifico «esercizio di comparabilità» condotto a livello europeo dall'EMA seguendo i massimi standard scientifici, assorbe e rende superflua, ai fini della tutela della salute pubblica, ogni ulteriore valutazione in ordine alla sovrapponibilità di un biosimilare rispetto al biologico di riferimento".
Delega al Governo per la revisione della normativa sulla sperimentazione clinica dei medicinali e dei Comitati etici
La Legge 11 gennaio 2018, n. 3 Delega al Governo in materia di sperimentazione clinica di medicinali nonché disposizioni per il riordino delle professioni sanitarie e per la dirigenza sanitaria del Ministero della salute (qui i lavori parlamentari), reca disposizioni incidenti in diversi ambiti. Oltre a prevedere norme in tema di sperimentazione clinica dei medicinali, il provvedimento opera un complessivo riordino delle diverse professioni sanitarie, incide sul reato di esercizio abusivo della professione sanitarie nonché su fattispecie coinvolgenti lo svolgimento di queste professioni, e modifica la disciplina vigente relativa al ruolo della dirigenza sanitaria del Ministero della salute.
Per quanto qui interessa, l'articolo 1 del provvedimento reca una delega al Governo per la revisione della disciplina in materia di sperimentazione clinica dei medicinali per uso umano. Il Governo è delegato ad adottare, entro dodici mesi dalla data di entrata in vigore del provvedimento, uno o più decreti legislativi per il riassetto e la riforma delle disposizioni vigenti in materia di sperimentazione clinica dei medicinali per uso umano, introducendo uno specifico riferimento alla medicina di genere e all'età pediatrica.
Tra i principi ed i criteri direttivi previsti per l'esercizio della delega, che, nel prevedere il riordino ed il coordinamento delle disposizioni vigenti, fanno esplicitamente salvi il rispetto delle norme dell'Unione europea - tra cui la futura disciplina in materia, posta dal regolamento (UE) n. 536/2014 , delle convenzioni internazionali, nonché, il rispetto degli standard internazionali per l'etica nella ricerca medica sugli esseri umani, in conformità a quanto previsto dalla Dichiarazione di Helsinki dell'Associazione medica mondiale del 1964, e sue successive revisioni, vanno ricordati:
L'articolo 2, adeguando la disciplina italiana alla nuova normativa europea (Regolamento UE 536/2014 ) prevede il riordino e la riduzione dei comitati etici esistenti. Viene prevista l'istituzione di un Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici, con funzioni di coordinamento, indirizzo e monitoraggio delle attività di valutazione degli aspetti etici relativi alle sperimentazioni. Si prevede, inoltre, l'individuazione, attraverso successivo decreto ministeriale, di un numero massimo di quaranta comitati etici territoriali, di cui almeno uno per ogni regione, e il riconoscimento di tre comitati etici a valenza nazionale, di cui uno riservato alla sperimentazione in ambito pediatrico.
Ulteriori approfondimenti qui: Sperimentazione clinica dei farmaci e Le norme che disciplinano l'impiego clinico dei farmaci ancora sottoposti a sperimentazione.
Impiego di medicinali per terapie avanzate a base di cellule staminali per la cura di malattie rare
L'articolo 2, commi 2- 2-bis, del decreto legge 24/2013, nel testo originario, ha inteso regolamentare in via transitoria l'impiego di medicinali per terapie avanzate preparati su base non ripetitiva e l'impiego terapeutico dei medicinali sottoposti a sperimentazione clinica.
La norma, che era stata emanata per regolamentare la sperimentazione delle cellule staminali mesenchimali condotta dalla Onlus Stamina Foundation in deroga alla normativa vigente, consentiva alle strutture pubbliche, in cui fossero stati avviati, anteriormente alla data di entrata in vigore del decreto legge, trattamenti su singoli pazienti con medicinali per terapie avanzate a base di cellule staminali, il completamento - sotto la responsabilità del medico prescrittore - dei trattamenti medesimi (sul punto anche la sentenza della Corte costituzionale n. 274 del 2014).
La stabilità 2016 ha vincolato una quota del Fondo sanitario nazionale, per un importo fino a 2 milioni di euro per il 2017 e fino a 4 milioni di euro per il 2018, per lo svolgimento di una o più sperimentazioni cliniche concernenti l'impiego di medicinali per terapie avanzate a base di cellule staminali per la cura di malattie rare. Le sperimentazioni devono essere condotte nel rispetto delle modalità e dei termini previsti dal D.Lgs. 211/2003, nonché secondo la normativa internazionale vigente e, in accordo con le linee guida europee, con cellule prodotte secondo il regime GMP (Good Manufacturing Practice) certificato dall'Agenzia italiana del farmaco (AIFA). La selezione delle sperimentazioni da finanziare avviene tramite procedura ad evidenza pubblica, coordinata dall'AIFA e dall'Istituto superiore di sanità, che, a tal fine, possono avvalersi di un comitato di esperti esterni. Il successivo comma 410 della stabilità 2016 incrementa il Fondo sanitario nazionale nella misura di 1 milione di euro per il 2017 e di 2 milioni di euro per il 2018.
La complessa vicenda legata alla sperimentazione della Stamina Foundation ha dato origine ad una Indagine conoscitiva su origine e sviluppi del cosiddetto caso Stamina, condotta dalla Commissione 12° del Senato, conclusasi nel febbraio 2015 con la pubblicazione di un documento conclusivo.
In ultimo, la materia è stata ridisciplinata, come fra l'altro richiesto dal documento conclusivo dell'Indagine conoscitiva, dal decreto del Ministro della salute del 16 gennaio 2015 Disposizioni in materia di medicinali per terapie avanzate preparati su base non ripetitiva (sul punto vedi anche l'approfondimento L'impiego clinico dei medicinali per terapie avanzate non ancora in fase di sperimentazione).
Uso off label di un farmaco
L'articolo 3 del decreto legge 36/2014, ha permesso l'erogazione di un farmaco a carico del SSN per una patologia diversa da quelle indicate nell'Autorizzazione all'immissione in commercio (cosiddetto uso off label di un medicinale). L'erogazione a carico del SSN, anche in presenza di altra alternativa terapeutica nell'ambito dei medicinali autorizzati, è stata condizionata alla valutazione dell'AIFA, e ammessa solo nel caso in cui l'indicazione terapeutica non autorizzata sia nota e conforme a ricerche condotte nell'ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità e appropriatezza.
L'art. 3 del decreto legge 36/2014 è stata licenziato in seguito al la vicenda Avastin-Lucentis, sfociata, il 5 marzo 2014, nella delibera dell'Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (AGCM) che ha condannato le aziende Farmaceutiche Roche e Novartis al pagamento di una multa di 180 milioni di euro per intesa restrittiva della concorrenza sui farmaci Avastin® (principio attivo bevacizumab) e Lucentis® (principio attivo ranibizumab), utilizzati per il trattamento della degenerazione maculare legata all'età (DMLE).
Di seguito, ricostruiamo sinteticamente la vicenda. Nel 2014, l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) ha inserito l'Avastin, destinato al trattamento delle patologie tumorali, nell'elenco dei farmaci off label erogati a carico del SSN per il trattamento della DMLE, fermo restando il rispetto di determinate condizioni (riconfezionamento dell'Avastin da effettuarsi in farmacie autorizzate; obbligo di fornire informazioni adeguate ai pazienti ai quali gli ospedali somministrano il medicinale così riconfezionato, inclusa l'informazione sull'esistenza di alternative terapeutiche). L'utilizzo dell'Avastin venne così considerato altermativo a quello del Lucentis, specificamente autorizzato per il trattamento della DMLE, e commercializzato dalla società Novartis Farma, anch'esso a carico del SSN ma con un prezzo nettamente superiore a quello dell'Avastin. La Novartis, ritenendo che le decisioni dell'AIFA avessero favorito l'utilizzazione dell'Avastin, impugmò la decisione dell'AGCM dinanzi alle giurisdizioni amministrative italiane. In tale contesto, il Consiglio di Stato chiese alla Corte di giustizia se le norme nazionali che prevedono le condizioni di uso off-label dell'Avastin, la competenza dell'AIFA per la farmacovigilanza a tal riguardo e la presa in carico da parte del SSN, per motivi economici, dell'Avastin riconfezionato fossero compatibili con il diritto dell'Unione. Successivamente, la Corte di Giustizia con sentenza del 21 novembre 2018 nella causa C-29/17 ha ricordato che gli Stati membri sono competenti, seppur nel rispetto del diritto dell'Unione, in materia di organizzazione e gestione dei servizi sanitari, in materia di fissazione dei prezzi dei medicinali nonché per quanto concerne la loro presa in carico finanziaria da parte dei sistemi nazionali di assicurazione malattia. La Corte ha sottolineato, infine, che il sistema di farmacovigilanza previsto dal regolamento n. 726/2004 si estende anche a qualsiasi uso «off-label» di un medicinale. Trattandosi di un farmaco biotecnologico, come tale soggetto alla procedura centralizzata, la farmacovigilanza è esercitata dalle autorità nazionali competenti (come l'AIFA) e dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA), la quale ne assicura il coordinamento. Di conseguenza, il regolamento non osta a una misura nazionale che autorizza l'AIFA a monitorare medicinali come l'Avastin, il cui uso «off-label» è posto a carico finanziario del SSN, e, se del caso, ad adottare provvedimenti necessari alla salvaguardia della sicurezza dei pazienti.
In ultimo, il Consiglio di stato è tornato ad esprimersi sulla vicenda con la sentenza 4990/2019 del 15 luglio 2019. La sentenza ha confermato la multa da 180 milioni di euro che nel 2014 l'AGCM aveva inflitto contro Roche e Novartis, inoltre i magistrati hanno riconosciuto l a liceità della determina 622/2014 di Aifa che ha introdotto nella cosiddetta Lista 648 l'Avastin in uso off-label per il trattamento della maculopatia. Grazie a questa sentenza sia il ministero della Salute, sia il Mef, sia le Regioni potranno avanzare richiesta di risarcimento danni.
Per un approfondimento si rinvia al focus Le norme che disciplinano l'impiego di farmaci ancora in fase di sperimentazioni o per utilizzi non conformi a quelli previsti dall'AIC (off-label).
Produzione e distribuzione di farmaci monodose in ambito ospedaliero
La legge di stabilità 2015 (legge 190/2014) ai commi 591-592 ha introdotto la produzione e la distribuzione dei farmaci monodose in ambito ospedaliero. La misura, adottata in via sperimentale per un biennio, ha la finalità di contenere e razionalizzare la spesa farmaceutica (sulla razionalizzazione della spesa farmaceutica vedi anche La spending review sanitaria). Le modalità attuative dovranno essere individuate da un decreto del Salute/MEF, sentito il Consiglio superiore di sanità, previo parere delle competenti Commissioni parlamentari, sulla base di una proposta elaborata d'intesa con l'Agenzia Italiana del farmaco (AIFA) e con la Federazione nazionale degli ordini dei medici-chirurghi e degli odontoiatri, nel rispetto dei princìpi e delle disposizioni europei e compatibilmente con le esigenze terapeutiche. Con il medesimo decreto dovrà essere fissato il periodo in cui sarà comunque ammessa la prosecuzione della produzione e della commercializzazione delle confezioni pluridose e le modalità per il monitoraggio degli obiettivi finanziari raggiunti. Il decreto non risulta, finora, emanato.
Nel gennaio 2017, sono state approvate dalla Camera numerose mozioni sul fenomeno della resistenza agli antibiotici. Con l'approvazione delle mozioni, il Governo si è fra l'altro impegnato a promuovere, per quanto di competenza, un confezionamento di farmaci tale da prevedere l'introduzione di dosi unitarie o pacchetti personalizzati, al fine di evitare autoprescrizioni da parte dei cittadini.
L'importanza del problema è stata in ultimo sottolineata dal Comitato nazionale per la bioetica che, con la mozione Sulle confezioni non ottimali dei farmaci argomenta: "[...] la persistenza delle confezioni inappropriate dei farmaci si presenta, dunque, come particolarmente criticabile, considerato che per contenere questi sprechi non vi sono particolari difficoltà ed è già ammesso per le industrie sanitarie allestire dosi singole di farmaci nel rispetto della corretta conservazione e preparazione. In generale non è comprensibile che il consumatore sia stato orientato dalle Istituzioni all'uso di farmaci generici, nell'intento di contenere la spesa delle famiglie e dello Stato stesso, per poi riscontrare un atteggiamento di indifferenza rispetto ad uno spreco di tali proporzioni".
Payback:l'articolo 21 del Decreto Enti locali
A seguito dell'annullamento, da parte del TAR Lazio, delle determinazioni AIFA che definivano il procedimento finalizzato al ripiano della spesa farmaceutica territoriale e ospedaliera per il 2013, l'articolo 1, comma 702, della legge di stabilità 2016 (legge 208/2015) ha impegnato le regioni a quantificare ed impegnare nel bilancio regionale dell'anno 2015, nella misura del 90 per cento e al netto degli importi eventualmente già contabilizzati, le somme indicate nella tabella allegata alla stessa legge di stabilità a titolo di ripiano per ciascuno degli anni 2013 e 2014, pari a circa 933 milioni di euro (di cui 364 milioni relativi alla farmaceutica ospedaliera 2013, 44 milioni per la farmaceutica territoriale 2013 e 525 milioni di euro per la farmaceutica ospedaliera per l'anno 2014).
Al fine di garantire il rispetto degli equilibri di finanza pubblica, l'articolo 21 del decreto legge 113/2016 (Decreto Enti locali), ha poi definito nel dettaglio le procedure finalizzate al ripiano della spesa farmaceutica territoriale ed ospedaliera per gli anni 2013, 2014 e 2015 (commi 2-16 e 23) e ha regolamentato il meccanismo di ripiano per l'anno 2016, delineando specifiche previsioni anche in merito alle iscrizioni contabili da operarsi sui bilanci dei servizi sanitari regionali (commi 17-21). La norma ha poi disposto che l'AIFA, senza nuovi o maggiori oneri per la finanza pubblica, abbia accesso diretto ai flussi informativi di monitoraggio dell'assistenza farmaceutica del Nuovo sistema informativo sanitario (NSIS), secondo modalità da concordare con il Ministero della salute (comma 22).
Per quanto riguarda gli aspetti procedurali, l'articolo 21 ha previsto che:
• entro 15 giorni dall'entrata in vigore del decreto legge 113/2016, l'AIFA pubblica sul proprio sito internet l'elenco provvisorio contenente gli importi dovuti a titolo di ripiano per ciascuno degli anni 2013, 2014 e 2015 da parte delle aziende farmaceutiche titolari di autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) (comma 2, primo periodo);
• entro i successivi 15 giorni le predette aziende farmaceutiche corrispondono provvisoriamente al Fondo specifico presso il MEF la quota di ripiano a proprio carico nella misura del 90 per cento per gli anni 2013 e 2014 e dell'80 per cento per l'anno 2015 (comma 2, secondo periodo);
• entro 15 giorni dall'entrata in vigore del decreto legge 113/201, l'AIFA provvede a dare accesso completo alle aziende farmaceutiche, alle aziende della filiera distributiva e alle relative associazioni di categoria ai dati relativi alla spesa farmaceutica convenzionata (comma 4);
• entro 15 giorni dalla scadenza del termine di cui al comma 4 le aziende interessate, fermo l'obbligo di versamento in via provvisoria di cui al comma 2, possono chiedere la rettifica dei dati previa trasmissione all'AIFA di adeguata documentazione giustificativa. Successivamente l'AIFA tenuto conto delle istanze di rettifica pubblica il documento di monitoraggio della spesa farmaceutica territoriale ed ospedaliera che accerta il superamenti dei tetti (commi 5 e 6);
• per gli anni 2013 2014 e 2015, la quota di ripiano è individuata sulla base dei dati del consuntivo del fatturato dell'anno precedente a quello di riferimento di ciascuna azienda farmaceutica, tendo conto di una serie di fattori indicati nel comma. Entro il 15 settembre 2016, il Direttore generale dell'AIFA, sulla base dei dati di consuntivo del fatturato dell'anno precedente, adotta il provvedimento di ripiano definitivo relativo ad ogni azienda per gli anni 2013, 2014 e 2015 nonché il calcolo del conguaglio rispetto a quanto già versato in via provvisoria (commi 7 e 8);
• in caso di mancata istanza di rettifica di cui al comma 5, i dati risultanti dall'elenco provvisorio di cui al comma 2 divengono definitivi e gli importi corrisposti in via provvisoria (nella misura del 90 per cento per gli anni 2013 e 2014 e dell'80 per cento per il 2015) vengono trattenuti a titolo definitivo, senza possibilità di ulteriori pretese delle regioni e delle province autonome né conguaglio (comma 9);
• a conclusione della procedura di ripiano, le Regioni effettuano le relative regolazioni contabili sul Bilancio 2016 (comma 13);
• l'AIFA entro 15 gg dall'entrata in vigore del DL assegna a ciascuna Azienda Budget provvisori per la determinazione delle quote di ripiano per l'anno 2016 (comma 17); • entro il 30 settembre 2016, l'AIFA assegna i budget aziendali definitivi ai fini della determinazione del ripiano tetti spesa farmaceutica ospedaliera e territoriale (comma 18); • entro il 31 ottobre 2016, l'AIFA definisce per ciascuno dei tetti l'eventuale sforamento per il periodo gennaio-luglio indicando la quota di sforamento per ciascuna Azienda da corrispondersi entro il 15 novembre 2016. Le Regioni accertano ed impegnano sul bilancio regionale 2016 gli importi di propria spettanza (comma 19);
• entro il 31 marzo 2017 l'AIFA definisce per ciascuno dei tetti lo sfondamento definitivo dell'anno 2016, indicando alle aziende la quota di superamento da corrispondersi entro il 30 aprile 2017 (comma 20);
• a conclusione delle procedure di ripiano, le Regioni effettuano regolazioni contabili sul bilancio 2017 ai sensi di quanto disposto dal D. Lgs. 118/2011, e le conseguenti iscrizioni sul modello CE 2017 di cui al decreto del Ministro della salute 15 giugno 2012 nelle voci relative ai codici AA0900 e AA0910.
Le norme dispongono inoltre l'istituzione presso il Ministero dell'economia e delle finanze di un Fondo denominato "Fondo per pay back 2013-2014-2015", al quale sarebbero dovuti essere riassegnati gli importi versati all'entrata del bilancio dello Stato. I predetti importi sarebbero dovuti essere attribuiti, a conclusione delle procedure disciplinate dai commi da 2 a 15, alle regioni e alle province autonome entro il 20 novembre 2016 nei limiti delle risorse disponibili. Le somme del Fondo eventualmente non impegnate alla chiusura dell'esercizio, potevano esserlo in quelli successivi (comma 23). Viene quindi definita una procedura di ripiano della spesa farmaceutica territoriale ed ospedaliera per l'anno 2016 (commi 17- 21).
Successivamente, come previsto, l'AIFA ha trasmesso alle aziende Farmaceutiche l'entità del payback 2013-2015, sulla base del quale le aziende avrebbero dovuto provvedere a corrispondere provvisoriamente alle regioni il ripiano per la farmaceutica territoriale (225 mln) e la farmaceutica ospedaliera (1.292 mln), per un payback complessivo pari a 1.517 milioni di euro. Il Tar del Lazio, in data 22 luglio 2016, ha accolto i ricorsi di tutte le Aziende farmaceutiche che hanno chiesto la sospensiva del pagamento anticipato del payback comunicato da Aifa alle singole Aziende. In data 21 luglio 2016 l'Aifa ha pubblicato sul proprio sito un parere reso dal Ministero della Salute per chiarire alcuni punti controversi della procedura di payback. Infine, il 5 agosto 2016, l'Aifa con una nota ha comunicato che "sono stati pubblicati da parte della Sezione III quater del Tribunale Amministrativo Regionale del Lazio i primi decreti monocratici di parziale accoglimento delle istanze di revoca presentate, per il tramite dell'Avvocatura dello Stato, dall'AIFA, dal Ministero della salute e dal Ministero dell'Economia e finanze, con i quali è stato disposto che le aziende sono tenute al pagamento delle somme accantonate in bilancio per le causali indicate ovvero, qualora le società non abbiano iscritto o accantonato alcun importo, la somma da versarsi debba essere intesa come quella risultante dai dati in possesso dell'azienda, in assonanza, del resto, con quanto indicato nel parere reso dal Ministero della salute in data 21 luglio 2016 e pubblicato sul sito istituzionale dell'AIFA".
Dopo aver ricevuto dalle aziende farmaceutiche le istanze di rettifica, l'Aifa ha pubblicato, il 27 settembre 2016, il monitoraggio della spesa farmaceutica territoriale ed ospedaliera per gli anni 2013, 2014 e 2015 (Determinazione 1346/2016 relativa al monitoraggio della spesa farmaceutica territoriale e ospedaliera anni 2013/2015), con il quale è stato accertato il superamento del tetto della spesa farmaceutica territoriale e del tetto della spesa farmaceutica ospedaliera ed il ripiano definitivo a carico di ogni singola azienda titolare di AIC, calcolato in proporzione al superamento della quota a loro assegnata nonché il differenziale tra gli importi corrisposti in via provvisoria e quanto determinato in via definitiva nella misura del 100 per cento sulla base dei dati accertati.
Conseguentemente, ancora in attuazione dell'art. 21, comma 8, del decreto legge 113/2016, in data 20 ottobre 2016, l'AIFA ha emanato la Determinazione n. 1406/2016 avente ad oggetto "Attribuzione definitiva degli oneri di ripiano 2013-2014-2015 della spesa farmaceutica territoriale e ospedaliera" che ha fissato al 31 ottobre 2016 il termine ultimo entro cui le aziende titolari di AIC erano tenute a versare il differenziale negativo al "Fondo per payback 2013-2014-2015" ovvero a ricevere il differenziale positivo dal medesimo Fondo" (qui i dati forniti da Aifa che fissano l'entità del payback della spesa farmaceutica ospedaliera, che le aziende sono state chiamate a ripianare, in 1.214 milioni di euro; per quanto riguarda la farmaceutica territoriale l'entità del payback è stata ritenuta pari a circa 273 milioni di euro, per un totale di 1,487 milioni di euro a fronte dei 1.517 milioni di euro inizialmente previsti).
Nel gennaio 2017, l'Aifa, in esecuzione delle ordinanze cautelari rese dal TAR Lazio, ha pubblicato sul proprio sito istituzionale la nota sulla Metodologia applicativa utilizzata per il governo della spesa farmaceutica territoriale ed ospedaliera per gli anni 2013, 2014, 2015.
Successivamente, la legge di bilancio 2018 (legge 205/2017 art. 1, commi 389-391) è intervenuta sulle procedure dettate dall'articolo 21 del Decreto Enti locali, stabilendo nuovi termini in sostituzione di quelli ormai scaduti (con riferimento al 2016). In particolare, è stato fissato il termine di 30 giorni dall'entrata in vigore della legge di bilancio 2018 per l'adozione della determinazione AIFA di definizione del pay-back relativo all'anno 2016 a carico delle aziende farmaceutiche titolari di AIC. Le aziende farmaceutiche interessate dal pay-back avrebbero dovuto corrispondere l'importo così determinato entro i successivi 30 giorni, mentre i termini di chiusura della procedure di transazione relative ai contenziosi sul ripiano del superamento dei suddetti limiti per gli anni 2013, 2014 e 2015 e le procedure successive alla conclusione delle medesime transazioni sono stati fissati entro 120 giorni dall'entrata in vigore della legge di bilancio medesima. Come disposto dal comma 391 della legge di bilancio 2018, l'AIFA ha pubblicato, il 30 maggio 2018, una determina riepilogativa degli importi in esame a carico di ogni azienda farmaceutica, anche tenendo conto delle sopra indicate transazioni con le aziende farmaceutiche interessate, per ciascuno degli anni 2013, 2014, 2015, comunicando successivamente al MEF e al Ministero della salute, a mezzo PEC e in forma tabellare aperta,per ciascuno dei suddetti anni, gli importi a carico di ciascuna azienda farmaceutica spettanti alle singole regioni e province autonome. Il Ministro dell'economia e delle finanze avrebbe dovuto provvedere entro i successivi 30 giorni ad adottare il decreto di attribuzione delle corrispondenti somme alle regioni e province autonome.
Per snellire la procedura di chiusura delle transazioni, il decreto legge 119/2018 ha poi stabilito, all'art. 22-quater, che per la validità delle transazioni relative al ripiano della spesa farmaceutica, già previste dalla Legge di bilancio 2018 (art. 1, co. 390, L. 205/2017), per gli anni 2013, 2014 e 2015, e ancora pendenti al 31 dicembre 2017, fosse sufficiente la sola sottoscrizione dell'AIFA, relativamente alla parte pubblica.
Infine, il Decreto semplificazioni (art. 9-bis, commi 3-6 del decreto legge 135/2018, convertito dalla L.12/2019) ha previsto che le aziende farmaceutiche titolari di Autorizzazione all'immissione in commercio sono tenute a versare, entro il 30 aprile 2019, l'importo complessivo di 2.378 milioni di euro a titolo di recupero integrale delle risorse finanziarie connesse alle procedure di ripiano della spesa farmaceutica per gli anni 2013-2017. L'Aifa ha accertato l'avvenuto versamento dell'importo di 2.378 milioni di euro entro il 31 maggio 2019 computando gli importi già versati per i ripiani degli anni 2013-2017 e gli importi versati a seguito degli effetti delle transazioni relative ai contenziosi sul ripiano per gli anni 2013, 2014 e 2015 e delle procedure successive alla conclusione delle medesime transazioni.
Tale accertamento è satisfattivo di ogni obbligazione a carico di ciascuna azienda farmaceutica titolare di AIC tenuta al ripiano della spesa farmaceutica per gli anni dal 2013 al 2017 e ne consegue l'estinzione di diritto, per cessata materia del contendere, a spese compensate, delle liti pendenti dinanzi al giudice amministrativo, aventi ad oggetto le determinazioni AIFA relative ai ripiano della spesa farmaceutica per gli anni sopra indicati.
La prescritta Intesa in Conferenza Stato-regioni per il riparto del payback accertato dall'AIFA sul decreto di riparto (qui il link al documento) è stata posta in discussione il 10 ottobre 2019. Le cifre da destinare alle regioni per il ripiano degli eccessi di spesa che hanno sfondato il tetto del limite previsto per la farmaceutica ospedaliera giacente sul Fondo per il payback 2013-2017, al netto delle spese di contenzioso, sono state accertate complessivamente in 1,651 miliardi di euro, versati dalle aziende farmaceutiche sul cap. 2704 del MEF, di cui è immediatamente disponibile una cifra di 1,650 miliardi (il residuo di circa 1 milione di euro è rinviato ad un successivo decreto).
Per maggiori approfondimenti sulle metodologie di calcolo del payback vedi il relativo focus.
Proposte delle regioni per la governance farmaceutica
Regime brevettuale dei farmaci
I farmaci non rimborsabili
I farmaci biologici e biosimilari
Le norme che disciplinano l'impiego clinico dei farmaci ancora sottoposti a sperimentazione
L'impiego clinico dei medicinali per terapie avanzate non ancora in fase di sperimentazione
Le norme che disciplinano l'impiego di farmaci ancora in fase di sperimentazioni o per utilizzi non conformi a quelli previsti dall'AIC (off-label)

References: art. 1
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 sentenza 
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