Source: https://www.elrincondelamedicinainterna.com/2019/09/granuloma-anular-proposito-de-un-caso.html
Timestamp: 2019-09-21 21:41:48+00:00

Document:
EL RINCÓN DE LA MEDICINA INTERNA: GRANULOMA ANULAR. A PROPÓSITO DE UN CASO
GRANULOMA ANULAR. A PROPÓSITO DE UN CASO
Paciente femenina de 45 años de edad con lesiones de 4 meses de evolución dado por lesiones en ambos dorsos de manos y cuello, al principio pruriginosas.
Las lesiones son típicas de granuloma anular
Dr. Nestor Villarreal Duran
Descrita por primera vez en 1895 [ 1 ], el granuloma anular (GA) es un trastorno relativamente común, a menudo autolimitado, que puede afectar tanto a niños como a adultos. El GA localizado, que se presenta clásicamente como una placa anular no escamosa, eritematosa en la extremidad distal, es la forma más común de GA. La forma generalizada de GA, que representa aproximadamente el 15 por ciento de los casos, generalmente se presenta con numerosas pápulas y placas eritematosas en el tronco y las extremidades. Las formas menos comunes de GA incluyen variantes subcutáneas, perforantes y en parches.
Muchos casos de GA se resuelven espontáneamente en unos pocos años, y el tratamiento solo está indicado para pacientes que tienen lesiones sintomáticas o problemas estéticos. Las lesiones localizadas generalmente se tratan con corticosteroides tópicos o intralesionales. Las opciones para el tratamiento de GA generalizada incluyen terapias tópicas, fototerapia y medicamentos sistémicos.
Se desconoce la prevalencia exacta de GA, pero se ha estimado que aproximadamente del 0,1 al 0,4 por ciento de los nuevos pacientes que acuden a dermatólogos tienen GA [ 2 ]. El GA localizado ocurre con mayor frecuencia durante las primeras tres décadas de la vida, aunque no se limita a este grupo demográfico [ 3 ]. En contraste, el GA generalizado se presenta con frecuencia durante las décadas cuarta a séptima.
El GA subcutáneo, el GA en parche y el GA perforante son manifestaciones menos comunes de este trastorno. El GA subcutáneo es más común en niños, mientras que el tipo en parche se ha informado principalmente en adultos [ 4 ]. El GA perforante es una variante rara que puede ocurrir tanto en adultos como en niños, y parece tener una mayor prevalencia en las islas hawaianas [ 2,5 ].
En general, las mujeres parecen estar en mayor riesgo de GA. Entre los casos de GA localizado, se estima que la proporción de mujeres y hombres es de aproximadamente 2.5 a 1 [ 2 ]. Un estudio retrospectivo de 100 pacientes con GA generalizado también observó un predominio femenino; La proporción de mujeres y hombres fue de 2,9 a 1 entre los pacientes con lesiones predominantemente anulares, y de 1,4 a 1 entre los pacientes con GA papular generalizada [ 6 ].
Aunque se desconoce la causa del GA, se ha informado de una variedad de posibles factores de incitación, incluidos traumatismos, picaduras de insectos, pruebas cutáneas de tuberculina, vacunas [ 7 ], exposición al sol, medicamentos [ 8-10 ], inmunoterapia subcutánea para enfermedades alérgicas [ 11 ] y diversas infecciones virales (p. Ej., Hepatitis B, hepatitis C, virus de Epstein-Barr, VIH) [ 12 ]. Un estudio que buscó evidencia de una etiología infecciosa no pudo confirmar la infección como contribuyente a GA; El ADN bacteriano, micobacteriano y fúngico estuvo ausente en las muestras de biopsia de los 10 pacientes con GA [ 13 ]. Además, cultivos para estos organismos tomados de cinco muestras de tejido y pruebas serológicas para Borrelia realizado en siete pacientes fueron negativos.
También se han informado casos múltiples en los que GA se desarrolló dentro de las cicatrices del herpes zoster [ 14-18 ]. La relación entre GA y enfermedades sistémicas sigue sin estar clara.
También es incierto si los factores genéticos influyen en la susceptibilidad a GA. Se han documentado casos familiares, pero los estudios que investigan las asociaciones de la enfermedad con los genes del antígeno leucocitario humano (HLA) han arrojado resultados inconsistentes [ 19,20 ]. El aumento de la frecuencia de HLA-B35 en pacientes con GA generalizadO se ha informado en dos estudios [ 21,22 ].
Un infiltrado linfohistiocítico dérmico y colágeno degenerado son hallazgos histopatológicos típicos en GA y pueden ofrecer pistas sobre la patogénesis de este trastorno [ 23 ]. Una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado en la que los linfocitos Th1 estimulan a los macrófagos para expresar citocinas proinflamatorias y enzimas que degradan el colágeno pueden desempeñar un papel [ 24 ]. La lesión de las fibras elásticas dérmicas también se ha propuesto como un factor incitante para GA [ 25 ]. Se pensaba que la vasculitis inmunomediada era un factor contribuyente [ 26 ]; sin embargo, estudios posteriores no han identificado la vasculitis como una característica prominente en GA [ 23 ].
El GA puede presentar una variedad de hallazgos clínicos. Las características histopatológicas compartidas apoyan la clasificación de estas variantes clínicas en un solo trastorno.
GA LOCALIZADO
Como la forma más común de GA, el GA localizado se presenta clásicamente como una placa asintomática, de color de piel o eritematosa, anular o arciforme con un borde moderadamente firme, similar a una cuerda y un claro central ( imágenes 4,5,6, y 7). Se pueden observar pápulas discretas de 1 a 2 mm en la periferia de las lesiones que no han desarrollado un borde continuo.
Imagen 4: Esta lesión de granuloma anular es una placa anular eritematosa, no escamosa.
Imagen 5: Este niño con granuloma anular tiene una placa anular no escamosa, eritematosa.
Imagen 6: Una mujer de 66 años se presenta con placas que se agrandan lentamente en el dorso de las manos. Las lesiones más grandes han estado presentes durante 6 años, mientras que las lesiones anulares más pequeñas, más proximales, de 2 cm de diámetro, aparecieron en el último año. Todas las lesiones muestran eritema persistente en las áreas centrales.
Imagen 7: Un hombre de 65 años se presentó con una historia de 14 meses de lesiones anulares de granuloma anular en el dorso de cada mano y el dorso izquierdo. La periferia de la lesión en la mano derecha muestra pápulas en algunos focos y un borde en forma de cuerda en otras áreas. El área central clara está hipopigmentada.
En una minoría de casos, las pápulas también pueden estar presentes centralmente ( figura 8 ).
Imagen 8: Un joven de 27 años presentó un historial de nueve meses de un parche anular solitario de granuloma anular de 10 cm de diámetro en la mano derecha. Tiene pápulas de color piel de 1 a 1,5 mm en la periferia y un claro completo en el centro de la lesión.
Las lesiones de GA localizadas generalmente crecen lentamente en un patrón centrífugo; La mayoría de las lesiones tienen menos de 5 cm de tamaño [ 2 ]. Los lugares más frecuentes para GA localizada son las muñecas, los tobillos, dorso de manos y pies. La afectación de las palmas es rara [ 27 ]. Aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes tendrán más de una lesión [ 2 ].
Con poca frecuencia, el GA localizado también puede presentarse como grupos de pápulas pequeñas sin una configuración anular o arcuata.
GA GENERALIZADO
El GR generalizado se presenta con amplias pápulas eritematosas generalizadas, a pápulas y placas, que van desde milímetros a unos pocos centímetros de diámetro de color piel ( imagen 9,10,11,12,13, y 14 ). Las placas anulares están presentes en hasta dos tercios de los pacientes [ 6,28 ]. El tronco y las extremidades son sitios prominentes de participación en la GA generalizada, mientras que la cabeza, el cuello, las palmas, las plantas y las membranas mucosas generalmente están libres. La piel afectada puede ser asintomática o pruriginosa.
Imagen 9: Granuloma anular diseminado
Este paciente de 42 años con granuloma anular diseminado presentaba 200 lesiones anulares de 5 a 25 mm de diámetro en los brazos, las piernas y el tronco.
Imagen 10: Granuloma anular diseminado
Este paciente de 55 años se presentó con granuloma anular diseminado en un patrón anular y arcuato brillantemente eritematoso que demuestra un claro central completo. Decenas de lesiones similares estaban presentes en el tronco y las extremidades, preservando la cara, las palmas y las plantas.
Imagen 11: Granuloma anular diseminado
Este paciente de 60 años de edad con granuloma anular diseminado se presentó con cientos de pápulas y placas eritematosas en los brazos, los muslos y las nalgas mediales. Ninguna de las lesiones mostró claridad central.
Imagen 12: Granuloma anular diseminado
Una mujer de 64 años con granuloma anular diseminado muestra pápulas solitarias y lesiones anulares incompletas compuestas de pápulas discretas en la periferia de los anillos.
Imagen 13: Granuloma anular diseminado
Este paciente de 40 años presentó más de 100 pápulas eritematosas discretas de 1-2 mm sobre los brazos y las piernas con solo unas pocas lesiones similares en el tronco.
Imagen 14: Granuloma anular diseminado
Este paciente de 30 años con granuloma anular diseminado muestra lesiones anulares confluentes en el dorso derecho con pápulas en la periferia y en el centro de los parches. Participación parcheada similar estaba presente en las piernas, manos, brazos y glúteos
GA SUBCUTÁNEO
Nódulos indoloros únicos o múltiples, dérmicos profundos o subcutáneos, en el cuero cabelludo o las extremidades son el sello del GA subcutáneo ( imagen 15 ). La piel que recubre los nódulos parece normal. Las lesiones de GA subcutáneo generalmente tienen menos de 4 cm de tamaño y se localizan con mayor frecuencia en la parte inferior de las piernas, manos, cabeza y glúteos de los niños [ 29 , 30 ].
Imagen 15: Granuloma anular subcutáneo
Múltiples nódulos subcutáneos no sensibles distorsionan la forma del quinto dedo en este niño de 10 años con granuloma anular subcutáneo.
GA PERFORANTE
El GA perforante es una variante de GA en la que se daña el colágeno de la dermis el cual se extruye sobre la superficie de la piel. Esta variante, que se observa con mayor frecuencia en niños y adultos jóvenes, se caracteriza por pápulas eritematosas asintomáticas que evolucionan a pápulas umbilicadas amarillentas que descargan líquido transparente o blanco [ 5 ]. Algunas lesiones pueden parecerse a pústulas. El GA perforante puede ser localizado (generalmente en las extremidades) o generalizado [ 2 ]. El prurito o el dolor están presentes en una minoría de pacientes. Las lesiones sanan con cicatrices.
GA PARCHEADO
Los pacientes con el tipo de GA parcheado presentan parches anulares o no anulares, no escamosos, que pueden estar localizados o generalizados ( figura 16 ) [ 4,31,32 ]. Las lesiones comúnmente involucran las extremidades proximales.
Imagen 16: Granuloma anular parcheado
Un parche eritematoso no escamoso está presente en la pierna de este paciente con granuloma anular tipo parche.
Además de las variantes establecidas, se ha informado que GA ocurre en un patrón lineal y como pápulas y placas inusualmente dolorosas en la piel acral.
Las presentaciones lineales de GA se han documentado en algunos pacientes ( imagen 17 ) [ 33-35 ]. En uno de estos casos, la lesión apareció después de una venectomía [ 33 ].
Imagen 17: Granuloma anular lineal
Un hombre de 56 años se presentó con esta placa solitaria semi-anular de granuloma anular que se expandió lentamente en sentido anterior durante 3 años. Se desconoce la razón por la cual esta lesión no se expandió en un anillo más típico
Se notificaron pápulas o placas eritematosas agudas, dolorosas en las manos y los pies con hallazgos histopatológicos consistentes con GA en cuatro pacientes [ 36 ]. Las artralgias acompañaron los síntomas en dos de los pacientes.
DIABETES MELLITUS: los datos entran en conflicto sobre si existe una asociación entre la diabetes mellitus y el GA. En general, los estudios que investigan este vínculo han sido de mal diseñados y se han visto comprometidos por fallas metodológicas.
MALIGNIDAD: no está claro si GA augura un mayor riesgo de malignidad [ 41,42 ]. Una revisión de 16 informes de casos y dos estudios retrospectivos publicados entre 1966 y 2001 no pudo identificar una relación definitiva entre malignidad y GA, pero señaló que los casos relacionados con malignidad generalmente ocurrieron en pacientes con una presentación atípica de GA [ 41 ]. El linfoma fue la asociación más común, representando aproximadamente el 50 por ciento de los tumores malignos. Los cánceres se diagnosticaron entre 18 meses antes y 42 meses después del diagnóstico de GA. En base a estos hallazgos, los autores sugirieron evaluar a los adultos mayores con presentaciones clínicas atípicas de GA para malignidad subyacente.
Para complicar la interpretación de la literatura está la preocupación de que algunos casos de GA que se han asociado con malignidad pueden haber sido casos de dermatitis granulomatosa intersticial (IGD) que se diagnosticaron erróneamente. IGD puede asemejarse clínica e histológicamente a GA y se ha asociado con el desarrollo de malignidad [ 43 ].
En resumen, no existe una asociación definitiva entre GA y malignidad [ 44 ].
DISLIPIDEMIA: GA puede estar asociada con dislipidemia. En un estudio de casos y controles de 140 adultos con GA idiopática y 420 controles, la dislipidemia fue significativamente más prevalente entre los adultos con GA (79 versus 52 por ciento; odds ratio ajustado 4.04, IC 95% 2.53-6.46) [ 45 ]. Las tasas más altas de dislipidemia se observaron con GA generalizada (los 23 pacientes) y GA con lesiones anulares (65 de 76 pacientes [86 por ciento]).
OTROS: una amplia variedad de exposiciones a medicamentos se ha relacionado con el desarrollo de GA. Los ejemplos de asociaciones informadas incluyen alopurinol , amlodipino , diclofenac , oro, levetiracetam , calcitonina intranasal, paroxetina , secukinumab , talidomida , topiramato , inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) -alfa y tocilizumab [ 46-54 ].
Varios informes de casos han relacionado GA con la enfermedad de la tiroides [ 55-58 ]. También ha habido múltiples informes de GA en el contexto de la infección por VIH [ 59-62 ]. En una serie de 34 pacientes con VIH y GA, la variante generalizada de GA fue más común, ocurriendo en aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes [ 59 ].
Un infiltrado linfohistiocítico, la degeneración de colágeno y el depósito de mucina son características histopatológicas características de GA; Estos hallazgos a menudo se presentan en un patrón intersticial o empalizada [ 23,63,64 ]. El patrón intersticial ocurre en aproximadamente el 70 por ciento de los casos, mientras que se observa un patrón de empalizada en aproximadamente el 25 por ciento de las biopsias [ 63 ]. La deposición de mucina se puede resaltar con manchas de hierro azul o coloidal alciano.
El patrón intersticial se caracteriza por histiocitos incrustados en la mucina basófila que se infiltra entre los haces de colágeno en la dermis media a superior. La degeneración incompleta de las fibras de colágeno está presente ( figura 18 ).
Imagen 18: Patología del granuloma anular: lesión temprana (H&E 100x)
Esta vista de baja potencia muestra dos áreas de degeneración de colágeno incompleta en las áreas inferior izquierda y superior izquierda de esta fotomicrografía con amplias áreas de colágeno dérmico intervenido normal (granuloma anular intersticial o incompleto). Las lesiones tempranas de este tipo no muestran áreas centrales de colágeno necrobiótico acelular (H&E 100x).
El patrón de empalizada se caracteriza por infiltrados inflamatorios linfohistiocíticos que empalizan alrededor de focos de colágeno y degeneración de elastina en la dermis media a alta. Las áreas de degeneración de colágeno aparecen como material fibrilar eosinofílico separado por depósitos de mucina basofílica ( imagen 19, 20 y 21 ). Los eosinófilos también pueden estar presentes.
Imagen 19: Patología del granuloma anular - granuloma en empalizada (H&E 40x)
Imagen 20: Patología del granuloma anular (H&E 400x)
Este granuloma necrobiótico muestra un centro de necrobiosis a la derecha, un borde de linfocitos e histiocitos en el centro y una célula gigante multinucleada a la izquierda de la muestra (H&E 400x).
Imagen 21: Patología del granuloma anular - necrobiosis (H&E 400x)
Vista de alta potencia en el borde del foco de necrobiosis en la parte superior de esta fotomicrografía. El área necrobiótica superior muestra una leve basofilia que representa una degeneración mucinosa entre haces de material eosinofílico fibrilar acelular. El borde muestra numerosos histiocitos y algunos linfocitos con degeneración mucínica completa de colágeno normal (H&E 400x).
Raramente, los nódulos histiocíticos epitelioides que se asemejan a hallazgos en sarcoidosis se pueden ver en GA.
El patrón intersticial puede ser sutil y difícil de diagnosticar. La tinción para CD163, un marcador de histiocitos, se ha sugerido como un método para ayudar a distinguir el patrón intersticial de GA de otras entidades. En una serie de 69 casos de GA que demuestran un patrón intersticial, se demostró una fuerte tinción para CD163 en células mononucleares pequeñas en todos los casos [ 65 ].
Tanto los patrones intersticiales como los de empalizada pueden ocurrir en GA localizada y generalizada. El patrón intersticial generalmente está asociado con el tipo de parche GA; La GA subcutánea se presenta frecuentemente con grandes empalizadas histiocíticas que rodean el colágeno y la mucina degenerados en los tabiques del tejido conectivo dentro del subcutis [ 30 ]. El GA perforante muestra la eliminación transepidérmica de las fibras de colágeno mucinosas y degenerativas rodeadas de granulomas linfohistiocíticos empalizantes ( figura 22 ) [ 5 ].
Imagen 22: Patología del granuloma anular (H&E 100x)
Este granuloma necrobiótico completamente formado está situado en la dermis superior y se puede ver que el material acelular perfora la epidermis (granuloma anular perforante) en el lado derecho de la microfotografía (H&E 100x).
La necrobiosis lipoídica diabética y los nódulos reumatoides pueden presentar características histopatológicas similares a los granulomas necrobióticos empalisantes de GA. Las características histopatológicas que pueden ayudar a distinguir estos trastornos de GA incluyen:
Necrobiosis lipoídica diabética : amplias áreas de necrobiosis que a veces se extienden hacia el subcutis están presentes dentro de la dermis superficial y profunda. Los depósitos de lípidos son visibles dentro de las áreas de necrobiosis y no hay depósito de mucina.
Nódulo reumatoide: los nódulos reumatoides son difíciles de distinguir de GA histopatológicamente. Áreas agudas e irregulares de necrobiosis están presentes dentro del subcutis y la dermis reticular profunda. La endoarteritis aguda o crónica adyacente a los focos necrobióticos es evidente en algunos casos. A diferencia de GA, la mucina generalmente está ausente.
El reconocimiento de las características clínicas clásicas de GA localizada suele ser suficiente para el diagnóstico; La presencia de una placa asintomática, no escamosa, eritematosa, anular o arcuata con pápulas periféricas y claro central es característica del GA localizado. Una biopsia es útil para presentaciones atípicas o cuando el diagnóstico está en duda. Se debe realizar una preparación de hidróxido de potasio (KOH) o un cultivo fúngico cuando el diagnóstico diferencial incluye una infección por dermatofitos.
La naturaleza generalizada y la morfología de la lesión variable en la GA generalizado contribuyen a la necesidad de una biopsia por punción para confirmar el diagnóstico en la mayoría de los casos.
La falta de cambios cutáneos suprayacentes puede dificultar el diagnóstico clínico de GA subcutánea; Se debe realizar una biopsia por escisión cuando se cuestiona el diagnóstico.
No hay pruebas serológicas útiles para el diagnóstico de GA. Aunque se necesitan más estudios para confirmar los hallazgos del estudio de casos y controles que encontró una asociación entre GA y dislipidemia en adultos [ 45 ], debido a los riesgos asociados con la dislipidemia, generalmente obtenemos un perfil de lípidos en adultos que presentan GA. Los estudios de laboratorio para evaluar la presencia de otras enfermedades asociadas son innecesarios para la mayoría de los pacientes. Se debe preguntar a los pacientes con GA sobre signos o síntomas de diabetes mellitus y, si está presente, se deben realizar pruebas de detección. Los pacientes con GA que tienen factores de riesgo o síntomas sugestivos de infección por VIH deben hacerse la prueba de esta infección. Las pruebas de rutina para otros trastornos infecciosos generalmente no están indicadas, excepto como lo sugieren los síntomas o signos del paciente [66-68 ].
El cribado del cáncer apropiado para la edad debe realizarse en pacientes de edad avanzada con presentaciones clínicas atípicas de GA u otros pacientes que presenten signos o síntomas sugestivos de malignidad (p. Ej., Pérdida de peso inexplicable, sudores nocturnos).
Una variedad de otras afecciones de la piel pueden imitar los hallazgos clínicos del GA.
LESIONES ANULARES
Las lesiones anulares similares a los observados en GA localizada o generalizada también puede ocurrir en otros trastornos:
La ausencia de escamas es una característica clave de GA que lo distingue de la tiña corporis en el examen clínico ( imagen 23 ). Se puede usar una preparación de KOH o un cultivo fúngico para confirmar la infección por tiña.
Imagen 23: Tinea corporis
Esta lesión anular con un claro central y un borde escamoso fue tiña corporis.
La detección de pápulas pruriginosas violáceas, poligonales y características en la periferia de las lesiones anulares de liquen plano puede ayudar a distinguir este trastorno del GA. Las pápulas eritematosas no pruriginosas redondeadas son más consistentes con GA. El pene y el escroto son sitios comunes de participación en el liquen plano anular ( figura 24 ).
Imagen 24: Liquen plano anular
Placas y pápulas anulares violáceas están presentes en el pene y el escroto de este paciente con liquen plano anular.
La sarcoidosis puede presentarse con pápulas y placas anulares de color carne generalizadas (figura 25). La histopatología que revela granulomas desnudos distinguirá la sarcoidosis del GA.
Imagen 25: Sarcoidosis cutánea
Múltiples placas anulares eritematosas están presentes en el cuello de este paciente con sarcoidosis cutánea.
Granuloma anular elastolítico de células gigantes (GAE, granuloma actínico)
Las lesiones de GAE aparecen como parches eritematosos anulares en la piel expuesta al sol ( imágenes 26 y 27 ). Una biopsia de GAE revela células gigantes que fagocitan fibras elásticas en la dermis; Puede haber necrobiosis y granulomas en empalizada. La pérdida y fragmentación de fibras elásticas en la dermis y la ausencia de mucina son características histopatológicas características que distinguen este trastorno del GA.
Imagen 26: Granuloma anular elastolítico de células gigantes
Parches y placas eritematosas anulares están presentes en la piel expuesta al sol. Una biopsia reveló hallazgos consistentes con egranuloma anular elastolítico de células gigantes.
Imagen 27: Granuloma anular elastolítico de células gigantes.
Múltiples parches y placas eritematosas anulares estaban presentes en el cuello y los brazos. Una biopsia reveló hallazgos consistentes con granuloma anular elastolítico de células gigantes.
Eritema anular centrífugo (EAC)
El EAC superficial o profundo generalmente se presenta con múltiples placas eritematosas anulares ( imagen 28 y 29 ). El anillo escamoso característico a lo largo del margen interno de la lesión que ocurre en el EAC superficial ("trailing scale" o el sendero escamoso o collarete de escamas ) no está presente en el GA. Sin embargo, la escama a menudo está ausente en el EAC profundO. Los hallazgos histopatológicos distinguen este trastorno de GA; un infiltrado linfocítico denso distintivo que rodea los vasos sanguíneos está presente en EAC.
Imagen 28: Eritema anular centrífugo superficial.
Las placas eritematosas anulares con " trailing scale " son características clásicas del eritema anular centrífugo superficial.
Imagen 29: Eritema anular centrífugo superficial.
Las placas eritematosas anulares con "trailing scale" son características clásicas del eritema anular centrífugo superficial.
Dermatitis granulomatosa intersticial (DGI)
La DGI se ha asociado con enfermedades autoinmunes, tumores malignos y medicamentos. Este trastorno a menudo se presenta con placas anulares eritematosas principalmente en el tronco lateral y los pliegues de la piel ( figura 30 ). Al igual que el GA, el colágeno degenerado y los histiocitos en empalizada son características histopatológicas de la DGI. La presencia de neutrófilos y la ausencia de mucina son útiles para distinguir este trastorno de GA.
Imagen 30: Dermatitis granulomatosa intersticial.
Placas anulares eritematosas están presentes en el tronco.
Sífilis terciaria nodular
En raras ocasiones, la sífilis terciaria cutánea puede presentarse como placas anulares (imagen 31) [ 69 ]. Las células plasmáticas y los granulomas en la biopsia sugieren este diagnóstico.
Imagen 31: Sífilis terciaria cutánea nodular
Una variedad de enfermedades cutáneas puede parecerse a las otras manifestaciones de GA. La biopsia a menudo es útil para distinguir GA de estos trastornos.
LAS LESIONES DE GA PAPULAR GENERALIZADO PUEDEN PARECERSE A:
Sífilis secundaria ( 32 )
Imagen 32: Sífilis secundaria
Múltiples pápulas eritematosas ligeramente escamosas están presentes en el tronco de este paciente con sífilis secundaria papular.
Xantomas eruptivos ( imagen 33 )
Imagen 33: Xantoma eruptivo
Los xantomas se ven en la superficie extensora del antebrazo en un paciente con hipertrigliceridemia severa.
Histiocitomas eruptivos
Siringomas eruptivos ( imagen 34 y 35 )
Imagen 34: Siringoma eruptivo
Múltiples pápulas pequeñas de color carne y eritematosas están presentes en el cuello y el tórax.
Imagen 35: Siringoma eruptivo
Múltiples pápulas pequeñas de color carne e hiperpigmentadas están presentes en el hombro y el tórax.
EL GA SUBCUTÁNEO TIENE UN DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CLÍNICO AMPLIO QUE INCLUYE:
Nódulos reumatoides (la histopatología puede parecerse mucho al GA) ( figura 36 )
Imagen 36: nódulo reumatoideo.
Los nódulos reumatoides son lesiones firmes y no dolorosas que generalmente ocurren en áreas de trauma en individuos con artritis reumatoide. Los nódulos están presentes cerca de los codos en este paciente.
Sarcoidosis subcutánea .
Infecciones fúngicas o bacterianas profundas
LA GA PERFORANTE PUEDE IMITAR OTROS TRASTORNOS EN LOS QUE EL CONTENIDO DÉRMICO SE ELIMINA A TRAVÉS DE LA EPIDERMIS.
Foliculitis perforante ( imagen 37 y 38 )
Imagen 37: Foliculitis perforante
Múltiples pápulas eritematosas con hiperqueratosis central estaban presentes en las extremidades de esta mujer con foliculitis perforante e insuficiencia renal. La foliculitis perforante ocurre con mayor frecuencia en el contexto de insuficiencia renal o diabetes.
Imagen 38: Foliculitis perforante.
Elastosis perforante serpiginosa ( figura 39 )
Imagen 39: Elastosis perforante serpiginosa.
Pápulas hiperqueratósicas en una distribución serpiginosa están presentes en el brazo de este paciente con elastosis perforante serpiginosa.
Sarcoidosis cutánea perforante (las características histopatológicas pueden parecerse mucho al GA) [ 5 ]
La forma umbilicada y el núcleo central blanco que se observan en algunas lesiones del molusco contagioso también pueden parecerse al GA perforante ( figura 40 ).
Imagen 40: molusco contagioso.
Múltiples pápulas en forma de cúpula con un núcleo central están presentes en la cara de este niño con molusco contagioso.
El GA en parches o placas puede parecerse a la parapsoriasis, que se presenta con placas grandes y eritematosas en el tronco y las extremidades proximales ( figura 41 ) [ 32 ]. La escama fina, cuando está presente, sugiere un diagnóstico de parapsoriasis. La biopsia confirma el diagnóstico.
Imagen 41: parapsoriasis en placas grandes
Placas eritematosas y delgadas con escama mínima de varios centímetros de diámetro.
El GA localizado GA generalmente asintomático y autolimitado. Para muchos pacientes, no es necesario ningún tratamiento. Sin embargo, dado que las lesiones pueden persistir durante dos años o más y pueden ser estéticamente estresantes u ocasionalmente sintomáticas, algunos pacientes desean terapia.
TERAPIAS DE PRIMERA LÍNEA
Los corticosteroides tópicos de alta potencia o los corticosteroides intralesionales son los tratamientos más comunes prescritos para la GA localizada. Aunque la evidencia de la eficacia de estos agentes se limita principalmente a la documentación de la experiencia clínica, los corticosteroides se usan como intervenciones de primera línea porque se administran fácilmente y son relativamente seguros cuando se usan adecuadamente.
La aplicación una o dos veces al día del corticosteroide tópico debe continuar durante al menos dos o cuatro semanas antes de evaluar la respuesta. Una vez que se observa una mejora significativa, la frecuencia de la aplicación puede reducirse, seguido de la interrupción cuando no hay signos de actividad de la enfermedad. Si no hay respuesta después de cuatro a ocho semanas de tratamiento, se debe reevaluar al paciente y se deben considerar tratamientos alternativos, como los corticosteroides intralesionales.
Para los pacientes que pueden tolerar la inyección intralesional de corticosteroides, generalmente usamos acetónido de triamcinolona en concentraciones de 2.5 a 10 mg / cc . Se usa una aguja de calibre 30 para inyectar 0.1 cc de la mezcla en el borde de una lesión; cuando se requieren inyecciones múltiples, los sitios de inyección deben estar separados por aproximadamente 5 a 10 mm. Las inyecciones se repiten cada seis u ocho semanas según sea necesario.
Los posibles efectos secundarios de los corticosteroides tópicos e intralesionales incluyen atrofia cutánea, telangiectasias e hipopigmentación. Los pacientes deben ser seguidos de cerca para el desarrollo de estos efectos adversos. La absorción sistémica que conduce a la supresión suprarrenal es un riesgo cuando se tratan grandes áreas de la piel, lo que hace que la terapia local con corticosteroides sea menos favorable para el tratamiento de pacientes con enfermedad generalizada. En general, la dosis total de acetónido de triamcinolona administrada en una sesión de tratamiento no debe exceder los 40 mg.
Se han utilizado varias otras terapias para el GA localizado, incluidas la crioterapia, las terapias basadas en luz y agentes tópicos o intralesionales adicionales. La evidencia de la eficacia de estos agentes es más limitada.
Otras terapias utilizadas para GA localizada incluyen tacrolimus tópico [ 84 ], imiquimod tópico [ 85,86 ] e interferón gamma humano recombinante intralesional [ 87 ]. Se ha informado que el tacrolimus tópico es efectivo en dos pacientes que fallaron el tratamiento con corticosteroides tópicos de potencia media a alta [ 84 ]; sin embargo, también se ha informado una mejoría con los corticosteroides tópicos después del fracaso con tacrolimus [ 71 ]. También se ha producido un caso en el que una lesión de GA empeoró después del tratamiento con imiquimod [ 88 ].
La terapia con láser puede ser una modalidad de tratamiento adicional. La mejora en la GA localizada después del tratamiento con láser de colorante pulsado se documenta en los informes de casos y en un pequeño estudio retrospectivo [ 89-91 ]. También se han informado respuestas de GA generalizada a fototermólisis fraccionada y terapia con láser excimer. (Ver 'Otras terapias' a continuación).
Aunque la aparición de GA generalizado y el prurito intratable que a veces se asocia con este trastorno puede ser psicológicamente incapacitante, no se han realizado ensayos aleatorios de tratamientos para el GA generalizado. La evidencia es limitada para todas las opciones de tratamiento a continuación.
Las terapias tópicas y la fototerapia son tratamientos de primera línea para GA en base a la evidencia disponible sobre la eficacia de estos agentes y el bajo riesgo de efectos adversos graves con estos tratamientos. Sin embargo, la aplicación de la terapia tópica a numerosas lesiones puede ser difícil para algunos pacientes. Además, la disponibilidad restringida, el alto costo y las visitas frecuentes al consultorio asociadas con la fototerapia hacen que los medicamentos sistémicos sean una alternativa razonable para algunos pacientes con GA extensa.
CORTICOSTEROIDES TÓPICOS O INTRALESIONALES: de forma similar al GA localizado, los corticosteroides tópicos o intralesionales pueden conducir a una mejoría de las lesiones individuales en la variante generalizada. Sin embargo, cuando se usa en GA generalizado, los médicos deben ser conscientes del potencial de efectos adversos locales y sistémicos. El tratamiento con corticosteroides tópicos o intralesionales es más beneficioso para el tratamiento de lesiones seleccionadas en pacientes con GA generalizada.
INHIBIDORES TÓPICOS DE LA CALCINEURINA: en una serie de cuatro pacientes con GA diseminada, la aplicación dos veces al día de ungüento de tacrolimus al 0,1% durante seis semanas condujo a un aclaramiento completo en dos pacientes y una mejora notable en dos pacientes [ 92 ]. Se observó desvanecimiento de las lesiones dentro de los primeros 10 a 21 días de tratamiento. La recaída no ocurrió durante un período de seguimiento de seis semanas.
La aplicación de crema de pimecrolimus durante tres meses condujo al aclaramiento de las lesiones de cara y cuello, y a una mejoría significativa en las lesiones corporales en un paciente que falló el tratamiento con corticosteroides tópicos e isotretinoína [ 93 ]. La mejora persistió seis meses después de la finalización de la terapia.
A diferencia de los corticosteroides tópicos, los riesgos de atrofia cutánea y supresión suprarrenal no están asociados con el uso de inhibidores tópicos de la calcineurina. Aunque el riesgo de malignidad parece ser mínimo, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha colocado una advertencia de "recuadro negro" en los inhibidores tópicos de calcineurina debido a la preocupación por el potencial de estos agentes para aumentar el riesgo de malignidad interna.
FOTOTERAPIA UVA1: la disponibilidad de fototerapia UVA1 se limita principalmente a los centros académicos.
El informe inicial de UVA1 para GA generalizada mejoró notablemente documentado en cuatro pacientes tratados con esta modalidad (dosis acumulativa de UVA1 = 1840 J / cm 2 ) [ 94 ]. Sin embargo, las respuestas al tratamiento han sido menos consistentes en estudios posteriores en los que los pacientes recibieron dosis acumulativas más bajas de UVA1. En un estudio prospectivo no controlado de pacientes con GA diseminada de larga data, 16 pacientes fueron tratados con dosis altas de UVA1 (dosis de tratamiento mediana 110 J / cm 2 , dosis total media de 1770 J / cm 2 ) y cuatro pacientes fueron tratados con medio dosis UVA1 (dosis media de tratamiento 50 J / cm 2 , dosis total media 890 J / cm 2 ) [95 ]. Nueve pacientes (56 por ciento) en el grupo de dosis alta y un paciente (25 por ciento) en el grupo de dosis media lograron una mejora sustancial o una eliminación casi completa de la enfermedad. Sin embargo, siete de cada nueve pacientes para quienes los datos de seguimiento estaban disponibles recayeron después del cese de la terapia (tiempo medio de recaída = 3 meses).
Aunque UVA1 parece tener cierta eficacia para la GA generalizada, se necesitan más estudios para identificar el régimen de tratamiento óptimo. Los efectos adversos agudos de UVA1 incluyen eritema, prurito y reactivación de la infección por el virus del herpes simple. El riesgo a largo plazo de cáncer de piel con UVA1 sigue siendo incierto; sin embargo, esta modalidad generalmente se considera menos cancerígena que PUVA [ 97 ].
FOTOQUIMIOTERAPIA: el PUVA ha demostrado eficacia para la GA generalizada en informes publicados de un pequeño número de pacientes [ 98-100 ]. Un estudio de cinco pacientes, incluido un paciente con lesiones perforantes, mostró aplanamiento tan pronto como un mes después del inicio de la terapia [ 81 ]. Todos los pacientes estuvieron libres de enfermedad en tres o cuatro meses. Aunque la recaída recurrió después de la interrupción del tratamiento, los pacientes respondieron al retratamiento. Otro estudio mostró la eliminación de tres pacientes en 6 a 12 meses, pero solo un paciente tuvo una remisión duradera [ 82 ].
El tratamiento con PUVA se ha asociado con el desarrollo de neoplasias malignas cutáneas. Sin embargo, el riesgo de esto parece ser más prominente en pacientes que reciben terapia a largo plazo.
Fármacos sistémicos múltiples han sido utilizados en el tratamiento de GA generalizada. Con mayor frecuencia usamos hidroxicloroquina , isotretinoína o dapsona debido a la eficacia y la seguridad relativa de estos medicamentos, con hidroxicloroquina como nuestro agente sistémico de primera línea preferido. Debido a los posibles efectos adversos graves de la ciclosporina , su uso debe limitarse a pacientes con enfermedad refractaria grave. Datos de eficacia limitados y el alto costo de los agentes biológicos del factor de necrosis antitumoral (TNF) adalimumab e infliximab limitar el uso de estas terapias a pacientes con enfermedad refractaria. El tratamiento con medicamentos sistémicos generalmente se suspende una vez que se alcanza una respuesta satisfactoria.
Hidroxicloroquina (3 a 5 mg / kg de peso corporal real por día o 400 mg por día, lo que sea menor) - La eficacia de la hidroxicloroquina en GA diseminada está respaldada por un estudio retrospectivo que incluyó a 14 pacientes que recibieron hidroxicloroquina para GA generalizada [ 58 ] De los 14 pacientes, 9 (64 por ciento) mejoraron con esta terapia.
El tratamiento exitoso también se ha informado en otros pacientes [ 6,101-103 ]. La mejora generalmente se observa dentro de uno o dos meses con hidroxicloroquina .
Isotretinoína (0,5 mg / kg por día) : el tratamiento con isotretinoína se ha asociado con la resolución de GA generalizada en varios informes de casos [ 104-109 ]. Algunos pacientes han tenido remisiones que duran más de seis meses, mientras que otros han recaído después de la interrupción del tratamiento. La isotretinoína generalmente se administra durante tres o cuatro meses. El medicamento está contraindicado en el embarazo.
Dapsona (100 mg por día) : en una serie de seis pacientes, todos mostraron una eliminación completa de la enfermedad con dapsona; cuatro permanecieron claros en una visita de seguimiento entre 4 y 20 meses después del cese de la terapia [ 110 ]. Un estudio no controlado también informó un beneficio con la dapsona, pero observó tasas más altas de recaída después de la interrupción de la terapia. En el estudio, 7 de cada 10 pacientes con GA generalizada respondieron al tratamiento (cuatro respuestas completas y tres respuestas parciales), pero todos recayeron dentro de los tres meses [ 111 ]. La duración del tratamiento con dapsona generalmente varía entre unas pocas semanas y cuatro meses [ 112 ].
Ciclosporina (3 a 4 mg / kg por día) : la ciclosporina ha sido eficaz en los informes de casos [ 113-117 ]. Algunos pacientes han recaído después de la terapia con ciclosporina, mientras que otros han tenido remisiones que duran al menos un año. Las dosis de ciclosporina han oscilado entre 3 y 6 mg / kg / día . Los posibles efectos adversos de este agente (insuficiencia renal, neoplasia maligna, hepatotoxicidad, hipertensión e infecciones) limitan su uso a pacientes con enfermedad grave y resistente al tratamiento.
Adalimumab (80 mg en la semana 0 seguido de 40 mg en semanas alternas comenzando en la semana 1) e infliximab (5 mg / kg en la semana 0, 2, 6 y cada ocho semanas) u otros intervalos de dosificación según se ajuste para pacientes individuales : El adalimumab pareció efectivo y bien tolerado en una serie de casos retrospectivos de siete adultos con GA generalizada o diseminada refractaria a la terapia local con corticosteroides, incluidos cuatro que tampoco habían respondido a la fototerapia [ 118] Los siete pacientes tuvieron una mejoría clínica, según lo evaluado por los puntajes de GA Investigator Global Assessment y el área de superficie corporal. Los pacientes fueron tratados con una dosis inicial de 80 mg de adalimumab seguido de 40 mg en semanas alternas; sin embargo, la escalada a la dosificación semanal fue necesaria para dos pacientes debido a las malas respuestas iniciales. Dos de cinco pacientes que interrumpieron la terapia y fueron seguidos durante al menos 2 a 40 meses tuvieron recurrencias después de la interrupción del tratamiento.
Otros informes de casos han demostrado una mejora rápida y sostenida de la GA recalcitrante en pacientes tratados con adalimumab [ 119-124 ]. Del mismo modo, el infliximab parece efectivo para la GA generalizada en los informes de casos [ 125,126 ]. Sin embargo, también hay informes de GA inducida por adalimumab, infliximab y etanercept [ 47,127 ].
Aunque un informe de caso describe una mejoría en GA con etanercept [ 128 ], en general, etanercept parece ser ineficaz en GA y otros procesos granulomatosos (sarcoidosis y enfermedad inflamatoria intestinal) [ 129 ]. Tres mecanismos pueden explicar la ineficacia de etanercept en la enfermedad granulomatosa en comparación con infliximab y adalimumab . Primero, hay una menor afinidad de etanercept por TNF unido a membrana (tmTNF); en segundo lugar, etanercept no puede inducir apoptosis celular; y finalmente, puede haber variaciones en los efectos de los agentes anti-TNF en la expresión de ciertos genes relacionados con el sistema inmune [ 130 ].
En última instancia, se requieren ensayos aleatorios para evaluar la efectividad de todos los medicamentos anti-TNF [ 131 ].
La nicotinamida [ 132 ], la pentoxifilina [ 133 ], la hidroxiurea [ 134 ] y los ésteres de ácido fumárico [ 135-137 ] han conducido a una mejora en la GA generalizada en los informes de casos. El beneficio clínico también se ha documentado en pacientes tratados con doxiciclina [ 138 ] o una combinación de rifampicina , ofloxacina y minociclina [ 139,140 ]. Se necesitan estudios adicionales para aclarar si la vitamina E oralpuede ser efectivo para GA generalizada. Un estudio retrospectivo encontró una tendencia no estadísticamente significativa hacia una mayor probabilidad de resolución de GA generalizada entre 20 pacientes tratados con vitamina E oral diaria que entre 16 pacientes no tratados (40 versus 31 por ciento) [ 141 ].
OTRAS TERAPIAS: se ha informado una mejora de las lesiones generalizadas de GA después de la terapia fotodinámica [ 142 ]. Además, las respuestas a las intervenciones con láser, incluido el láser de colorante pulsado [ 91 ], la fototermólisis fraccionada [ 143,144 ] y el tratamiento con láser excimer [ 145 ], se han documentado en informes de casos y series pequeñas. Se necesitan ensayos aleatorios para confirmar la eficacia antes de que se puedan recomendar estos tratamientos [ 146 ].
No se ha demostrado que las medidas preventivas sean efectivas en GA.
El cincuenta por ciento de los casos de GA localizada se resuelven en dos años, pero es posible su recurrencia. A medida que se produce la resolución, las pápulas en la periferia retroceden. El eritema macular blanqueable permanece durante meses hasta que las lesiones desaparecen por completo sin dejar cicatrices. Las recurrencias tienden a aparecer en las mismas áreas que las lesiones originales. El ochenta por ciento de las lesiones recurrentes se resuelven en dos años [ 155 ].
El GA generalizado puede persistir o desaparecer espontáneamente. En una revisión retrospectiva de 100 pacientes con GA generalizada, al menos el 25 por ciento tenía cursos de enfermedad de más de cinco años, y al menos el 10 por ciento tenía enfermedad persistente después de 10 años [ 6 ].
1 Fox TC. Erupción anillada de los dedos. Fr. J. Dermatol 1895; 7:91.
2 Muhlbauer JE. Granuloma anular. J Am Acad Dermatol 1980; 3: 217.
3 Rapelanoro-Rabenja F, Maleville J, Taïeb A. [Granuloma anular localizado en niños: resultado en 30 casos]. Arch Pediatr 1995; 2: 1145.
4 Mutasim DF, Bridges AG. Parche granuloma anular: estudio clinicopatológico de 6 pacientes. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 417.
5 Samlaska CP, Sandberg GD, Maggio KL, Sakas EL. Granuloma anular perforante generalizado. J Am Acad Dermatol 1992; 27: 319
6 Dabski K, Winkelmann RK. Granuloma anular generalizado: hallazgos clínicos y de laboratorio en 100 pacientes. J Am Acad Dermatol 1989; 20:39.
7 Suzuki T, y col. Granuloma anular subcutáneo después de la vacunación contra la influenza en un paciente con diabetes mellitus. Dermatologica 2014; 32:55.
8 Ahmad U. Peginterferón-alfa. Reacciones semanales 2014; 1483: 79.
9 Luna SH, Ko JY. Efectos secundarios dermatológicos de la terapia alfa del factor de necrosis antitumoral. Int J Rheum Dis 2014; 21: 9.
10 Cassone G, Tumiati B. Granuloma anular como posible nuevo efecto adverso del topiramato. Int J Dermatol 2014; 53: 259.
11 Spring P, Vernez M, Maniu CM, Hohl D. Granuloma anular intersticial localizado inducido por inyecciones subcutáneas para la desensibilización. Dermatol Online J 2013; 19: 18572.
12 Prendiville, JS. Granuloma anular. En: Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, 7th ed., Woff, K, Goldsmith, LA, Katz, SI, et al. (Eds), McGraw-Hill Companies, Inc., 2008. p.369.
13 Avitan-Hersh E, Sprecher H, Ramon M, Bergman R. ¿La infección juega un papel en la patogénesis del granuloma anular? J Am Acad Dermatol 2013; 68: 342.
14 Mahajan S, Koranne RV, Sharma SK. Manifestación cutánea de diabetes mellitus. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2003; 69: 105.
15 Chang SE, Bae GY, Moon KC, y col. Granuloma anular subcutáneo después del herpes zoster. Int J Dermatol 2004; 43: 298.
16 Ruocco E, Baroni A, Cutrì FT, Filioli FG. Granuloma anular en un sitio de herpes zoster curado: respuesta isotópica de Wolf. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: 686.
17 Ohata C, Shirabe H, Takagi K, Kawatsu T. Granuloma anular en cicatrices de herpes zoster. J Dermatol 2000; 27: 166.
18 Kapoor R, Piris A, Saavedra AP, et al. Respuesta isotópica del lobo que se manifiesta como granuloma anular postherpético: una serie de casos. Arch Pathol Lab Med 2013; 137: 255.
19 Friedman SJ, Winkelmann RK. Granuloma anular familiar. Informe de dos casos y revisión de la literatura. J Am Acad Dermatol 1987; 16: 600.
20 ROOK A, DAVIS R, STEVANOVIC D. Granuloma anular familiar; informe de dos casos, con observaciones sobre la incidencia de la enfermedad en Gran Bretaña. Acta Derm Venereol 1957; 37: 160.
21 Friedman-Birnbaum R, Haim S, Gideone O, Barzilai A. Antígenos de histocompatibilidad en granuloma anular. Estudio comparativo de los tipos generalizados y localizados. Br J Dermatol 1978; 98: 425.
22 Friedman-Birnbaum R, Gideoni O, Bergman R, Pollack S. Un estudio de asociación de antígeno HLA en granuloma anular localizado y generalizado. Br J Dermatol 1986; 115: 329.
23 Güneş P, Göktay F, Mansur AT, et al. Cambios en el tejido elástico con colágeno y afectación vascular en el granuloma anular: una revisión de 35 casos. J Cutan Pathol 2009; 36: 838.
24 Fayyazi A, Schweyer S, Eichmeyer B, y col. Expresión de IFNgamma, coexpresión de TNFalfa y metaloproteinasas de matriz y apoptosis de linfocitos T y macrófagos en granuloma anular. Arch Dermatol Res 2000; 292: 384.
25 Hanna WM, Moreno-Merlo F, Andrighetti L. Granuloma anular: ¿una enfermedad del tejido elástico? Reporte de caso y revisión de literatura. Ultrastruct Pathol 1999; 23:33.
26 Dahl MV. Especulaciones sobre la patogénesis del granuloma anular. Australas J Dermatol 1985; 26:49.
27 Hsu S, Lehner AC, Chang JR. Granuloma anular localizado en las palmas. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 287.
28 Yun JH, Lee JY, Kim MK, et al. Características clínicas y patológicas del granuloma anular generalizado con su correlación: un estudio multicéntrico retrospectivo en Corea. Ann Dermatol 2009; 21: 113.
29 Felner EI, Steinberg JB, Weinberg AG. Granuloma anular subcutáneo: una revisión de 47 casos. Pediatría 1997; 100: 965.
30 Requena L, Fernández-Figueras MT. Subcutaneous granuloma annulare. Semin Cutan Med Surg 2007; 26:96.
31 Victor FC, Mengden S. Granuloma annulare, tipo parche. Dermatol Online J 2008; 14:21.
32 Coelho R, Carvalho R, Rodrigues A, et al. Granuloma anular tipo parche. Eur J Dermatol 2009; 19: 285.
33 Borgia F, Cannavò SP, Guarneri F, et al. Respuesta isomórfica después de la safenectomía en un paciente con granuloma anular. J Am Acad Dermatol 2004; 50: S31.
34 Harpster EF, Mauro T, Barr RJ. Granuloma anular lineal. J Am Acad Dermatol 1989; 21: 1138.
35 Morice-Picard F, Boralevi F, Lepreux S, et al. Forma lineal severa de granuloma anular a lo largo de las líneas de Blaschko que preceden el inicio de una forma clásica de granuloma anular en un niño. Br J Dermatol 2007; 157: 1056.
36 Brey NV, Malone J, Callen JP. Granuloma anular doloroso de inicio agudo: un informe de 4 casos y una discusión del espectro clínico e histológico de la enfermedad. Arch Dermatol 2006; 142: 49.
37 Muhlemann MF, Williams DR. El granuloma anular localizado se asocia con diabetes mellitus insulinodependiente. Fr. J. Dermatol 1984; 111: 325.
38 Studer EM, Calza AM, Saurat JH. Factores precipitantes y enfermedades asociadas en 84 pacientes con granuloma anular: un estudio retrospectivo. Dermatología 1996; 193: 364.
39 Nebesio CL, Lewis C, Chuang TY. Falta de asociación entre granuloma anular y diabetes mellitus tipo 2. Br J Dermatol 2002; 146: 122.
40 Gannon TF, Lynch PJ. Ausencia de intolerancia a los carbohidratos en el granuloma anular. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 662.
41 Li A, DJ Hogan, Sanusi ID, Smoller BR. Granuloma anular y neoplasias malignas. Am J Dermatopathol 2003; 25: 113.
42 Dahl MV. Granuloma anular: seguimiento a largo plazo. Arch Dermatol 2007; 143: 946.
43 Hawryluk EB, Izikson L, inglés JC 3rd. Enfermedades granulomatosas no infecciosas de la piel y sus enfermedades sistémicas asociadas: una actualización basada en evidencia para preguntas clínicas importantes. Am J Clin Dermatol 2010; 11: 171.
44 Gabaldón VH, Haro-González-Vico V. Falta de asociación entre granuloma anular generalizado y malignidad: un estudio de casos y controles. J Am Acad Dermatol 2019; 80: 1799.
45 Wu W, Robinson-Bostom L, Kokkotou E, et al. Dislipidemia en granuloma anular: un estudio de casos y controles. Arch Dermatol 2012; 148: 1131.
46 Pelechas E, Papoudou-Bai A, Voulgari PV, Drosos AA. Desarrollo de granuloma anular en un paciente con artritis reumatoide tratada con tocilizumab: revisión basada en casos. Rheumatol Int 2019; 39: 353.
47 Voulgari PV, Markatseli TE, Exarchou SA, et al. Granuloma anular inducido por la terapia con factor de necrosis antitumoral. Ann Rheum Dis 2008; 67: 567.
48 Thornsberry LA, inglés JC 3rd. Etiología, diagnóstico y tratamiento terapéutico del granuloma anular: una actualización. Am J Clin Dermatol 2013; 14: 279.
49 Clark ML, Tobin CA, Sutton A, Missall TA. Granuloma anular en el contexto de secukinumab. Representante de caso Dermatol Med 2018; 2018: 5175319.
50 Bonomo L, Ghoneim S, Levitt J. Un caso de granuloma anular asociado con el uso de secukinumab. Representante de caso Dermatol Med 2017; 2017: 5918708.
51 Sereflican B, Karapinar T, Duzcu SE, Turkoglu ŞA. Granuloma anular eruptivo diseminado inducido por levetiracetam. Cutan Ocul Toxicol 2017; 36: 300.
52 Ferreli C, Atzori L, Manunza F, et al. Granuloma anular inducido por talidomida. G Ital Dermatol Venereol 2014; 149: 329.
53 Álvarez-Pérez A, Gómez-Bernal S, Gutiérrez-González E, et al. Granuloma annulare photoinduced by paroxetine. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2012; 28:47.
54 Lim AC, Hart K, Murrell D. Erupción similar a un granuloma anular asociada con el uso de amlodipino. Australas J Dermatol 2002; 43:24.
55 Vázquez-López F, González-López MA, Raya-Aguado C, Pérez-Oliva N. Localized granuloma annulare and autoimmune thyroiditis: a new case report. J Am Acad Dermatol 2000; 43:943.
56 Kappeler D, Troendle A, Mueller B. Granuloma anular localizado asociado con enfermedad tiroidea autoinmune en un paciente con antecedentes familiares positivos de síndrome poliglandular autoinmune tipo II. Eur J Endocrinol 2001; 145: 101.
57 Tursen U, Pata C, Kaya TI, et al. Granuloma anular generalizado asociado con la enfermedad de Plummer. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16: 419.
58 Grewal SK, Rubin C, Rosenbach M. Terapia antipalúdica para el granuloma anular: resultados de un análisis retrospectivo. J Am Acad Dermatol 2017; 76: 765.
59 Toro JR, Chu P, Yen TS, LeBoit PE. Granuloma anular e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Arch Dermatol 1999; 135: 1341.
60 O'Moore EJ, Nandawni R, Uthayakumar S, et al. Granuloma anular asociado al VIH (HAGA): un informe de seis casos. Br J Dermatol 2000; 142: 1054.
61 McGregor JM, McGibbon DH. Granuloma anular diseminado como presentación del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Clin Exp Dermatol 1992; 17:60.
62 Kapembwa MS, Goolamali SK, Price A, Boyle S. Granuloma annulare disfrazado de erupción similar al molusco contagioso en una mujer africana VIH positiva. J Am Acad Dermatol 2003; 49: S184.
63 Umbert P, Winkelmann RK. Estudios histológicos, ultraestructurales e histoquímicos del granuloma anular. Arch Dermatol 1977; 113: 1681.
64 Dabski K, Winkelmann RK. Granuloma anular generalizado: histopatología e inmunopatología. Revisión sistemática de 100 casos y comparación con granuloma anular localizado. J Am Acad Dermatol 1989; 20:28.
65 Ronen S, Rothschild M, Suster S. La variante intersticial del granuloma anular: estudio clínico-patológico de 69 casos en comparación con el granuloma anular convencional. J Cutan Pathol 2019; 46: 471.
66 Spencer SA, Fenske NA, Espinoza CG, et al. Erupción de granuloma anular similar a una infección crónica por el virus de Epstein-Barr. Arch Dermatol 1988; 124: 250.
67 Winkelmann RK. El granuloma anular es fenotipo y tuberculosis. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 948.
68 Granel B, Serratrice J, Rey J, et al. Infección crónica por el virus de la hepatitis C asociada con un granuloma anular generalizado. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 918.
69 Wu SJ, Nguyen EQ, Nielsen TA, Pellegrini AE. Sífilis terciaria nodular que simula granuloma anular. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 378.
70 Volden G. Tratamiento exitoso de enfermedades crónicas de la piel con propionato de clobetasol y un apósito oclusivo hidrocoloide. Acta Derm Venereol 1992; 72:69.
71 Rallis E, Stavropoulou E, Korfitis C. Granuloma anular de la infancia tratado con éxito con corticosteroides tópicos potentes que anteriormente no respondían al ungüento de tacrolimus 0.1%: informe de tres casos. Clin Exp Dermatol 2009; 34: e475.
72 Gorrión G, Abell E. Granuloma anular y necrobiosis lipoídica tratados con inyector de chorro. Fr. J. Dermatol 1975; 93:85.
73 Blume-Peytavi U, Zouboulis CC, Jacobi H, et al. Resultado exitoso de la criocirugía en pacientes con granuloma anular. Br J Dermatol 1994; 130: 494.
74 Grundmann-Kollmann M, Ochsendorf FR, Zollner TM, y col. Crema de psoraleno más terapia ultravioleta A para granuloma anular. Br J Dermatol 2001; 144: 996.
75 Salomon N, Walchner M, Messer G y col. Terapia baño-PUVA de granuloma anular. Dermatólogo 1999; 50: 275a
76 Frigerio E, Franchi C, Garutti C, et al. Granuloma anular localizado múltiple: fototerapia ultravioleta A1. Clin Exp Dermatol 2007; 32: 762.
77 Nisticò SP, Saraceno R, Schipani C, et al. Diferentes aplicaciones de la luz excimer monocromática en enfermedades de la piel. Photomed Laser Surg 2009; 27: 647.
78 Do TT, Bailey EC, Wang F, et al. La fototerapia ultravioleta B dirigida de banda ancha mejora los trastornos caracterizados por un aumento de la matriz dérmica. Br J Dermatol 2009; 161: 1405.
79 Kim YJ, Kang HY, Lee ES, Kim YC. Tratamiento exitoso del granuloma anular con terapia fotodinámica tópica con ácido 5-aminolevulínico. J Dermatol 2006; 33: 642.
80 Weisenseel P, Kuznetsov AV, Molin S, et al. Terapia fotodinámica para el granuloma anular: más que una inyección en la oscuridad. Dermatología 2008; 217: 329.
81 Kerker BJ, Huang CP, Morison WL. Fotoquimioterapia del granuloma anular generalizado. Arch Dermatol 1990; 126: 359.
82 Hindson TC, Spiro JG, terapia Cochrane H. PUVA del granuloma anular difuso. Clin Exp Dermatol 1988; 13:26.
83 Dorval JC, Leroy JP, Massé R. [Granuloma anular diseminado después de puvaterapia]. Ann Dermatol Venereol 1979; 106: 79.
84 Grieco T, Cantisani C, Faina P, et al. Tacrolimus 0.1% y granuloma anular: descripción de tres casos. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23: 1445.
85 Badavanis G, Monastirli A, Pasmatzi E, Tsambaos D. Tratamiento exitoso del granuloma anular con crema de imiquimod al 5%: un informe de cuatro casos. Acta Derm Venereol 2005; 85: 547.
86 Kuwahara RT, Naylor MF, Skinner RB. Tratamiento del granuloma anular con crema tópica de imiquimod al 5%. Pediatr Dermatol 2003; 20:90.
87 Weiss JM, Muchenberger S, Schöpf E, Simon JC. Tratamiento del granuloma anular mediante inyecciones locales con dosis bajas de interferón gamma recombinante humano. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 117.
88 Stephenson S, Nedorost S. Granuloma anular: aspecto dramáticamente alterado después de la aplicación de crema de imiquimod al 5%. Pediatr Dermatol 2008; 25: 138.
89 Sniezek PJ, DeBloom JR 2nd, Arpey CJ. Tratamiento del granuloma anular con el láser de colorante pulsado de 585 nm. Dermatol Surg 2005; 31: 1370.
90 Sliger BN, Burk CJ, Alvarez-Connelly E. Tratamiento de granuloma anular con láser de colorante pulsado de 595 nm en un paciente pediátrico. Pediatr Dermatol 2008; 25: 196.
91 Passeron T, Fusade T, Vabres P, et al. Tratamiento del granuloma anular con el láser de colorante pulsado de 595 nm, un estudio retrospectivo multicéntrico con seguimiento a largo plazo. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; 27: 785.
92 Jain S, Stephens CJ. Tratamiento exitoso del granuloma anular diseminado con tacrolimus tópico. Br J Dermatol 2004; 150: 1042.
93 Rigopoulos D, Prantsidis A, Christofidou E, et al. Crema de pimecrolimus al 1% en el tratamiento del granuloma anular diseminado. Br J Dermatol 2005; 152: 1364.
94 Muchenberger S, Schöpf E, Simon JC. Fototerapia con UV-AI para granuloma anular generalizado. Arch Dermatol 1997; 133: 1605.
95 Schnopp C, Tzaneva S, Mempel M y col. Fototerapia UVA1 para granuloma anular diseminado. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2005; 21:68.
96 Rombold S, Lobisch K, Katzer K, et al. Eficacia de la fototerapia UVA1 en 230 pacientes con diversas enfermedades de la piel. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2008; 24:19.
97 Kroft EB, Berkhof NJ, van de Kerkhof PC, et al. Fototerapia ultravioleta A para enfermedades de la piel esclerótica: una revisión sistemática. J Am Acad Dermatol 2008; 59: 1017.
98 Batchelor R, Clark S. Liquidación de granuloma anular umbilical papular generalizado en un niño con terapia de PUVA de baño. Pediatr Dermatol 2006; 23:72.
99 Schmutz JL. Terapia PUVA de granuloma anular. Clin Exp Dermatol 2000; 25: 451.
100 Setterfield J, Huilgol SC, Negro MM. El granuloma anular generalizado se trata con éxito con PUVA. Clin Exp Dermatol 1999; 24: 458.
101 Simon M Jr, von den Driesch P. Antipalúdicos para el control del granuloma anular diseminado en niños. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 1064.
102 Carlin MC, Ratz JL. Un caso de granuloma anular generalizado que responde a hidroxicloroquina. Cleve Clin J Med 1987; 54: 229.
103 Cannistraci C, Lesnoni La Parola I, Falchi M, Picardo M. Tratamiento del granuloma anular generalizado con hidroxicloroquina. Dermatología 2005; 211: 167.
104 Looney M, Smith KM. Isotretinoína en el tratamiento del granuloma anular. Ann Pharmacother 2004; 38: 494.
105 Pasmatzi E, Georgiou S, Monastirli A, Tsambaos D. Remisión temporal de granuloma anular diseminado bajo terapia de isotretinoína oral. Int J Dermatol 2005; 44: 169.
106 Tang WY, Chong LY, Lo KK. Resolución del granuloma anular generalizado con tratamiento con isotretinoína. Int J Dermatol 1996; 35: 455.
107 Schleicher SM, Milstein HJ, Lim SJ, Stanton CD. Resolución de granuloma anular diseminado con isotretinoína. Int J Dermatol 1992; 31: 371.
108 Baskan EB, Turan A, Tunali S. Un caso de granuloma anular generalizado con síndrome mielodisplásico: tratamiento exitoso con isotretinoína sistémica y combinación de crema de pimecrolimus tópico al 1%. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 693.
109 Schleicher SM, Milstein HJ. Resolución del granuloma anular diseminado después de la terapia con isotretinoína. Cutis 1985; 36: 147.
110 Czarnecki DB, Gin D. La respuesta del granuloma anular generalizado a la dapsona. Acta Derm Venereol 1986; 66:82.
111 Steiner A, Pehamberger H, Wolff K. Tratamiento con sulfona de granuloma anular. J Am Acad Dermatol 1985; 13: 1004.
112 Martín-Sáez E, Fernández-Guarino M, Carrillo-Gijón R, et al. Eficacia de la dapsona en el granuloma anular diseminado: informe de un caso y revisión de la literatura. Actas Dermosifiliogr 2008; 99:64.
113 Filotico R, Vena GA, Coviello C, Angelini G. Ciclosporina en el tratamiento del granuloma anular generalizado. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 487.
114 Ho VC. Ciclosporina en el tratamiento del granuloma anular generalizado. J Am Acad Dermatol 1995; 32: 298.
115 Fiallo P. Ciclosporina para el tratamiento del granuloma anular. Fr. J. Dermatol 1998; 138: 369.
116 Spadino S, Altomare A, Cainelli C, y col. Granuloma anular diseminado: eficacia del tratamiento con ciclosporina. Int J Immunopathol Pharmacol 2006; 19: 433.
117 Granjo E, Lima M, Lopes JM, et al. Respuesta a la ciclosporina en un paciente con granuloma anular diseminado asociado a CD4 + / CD8 + (tenue) / CD56 + leucemia linfocítica granular grande. Arch Dermatol 2002; 138: 274.
118 MS mínima, Lebwohl M. Tratamiento del granuloma anular recalcitrante (GA) con adalimumab: un estudio observacional de centro único. J Am Acad Dermatol 2016; 74: 127.
119 Rosmarin D, LaRaia A, Schlauder S, Gottlieb AB. Tratamiento exitoso del granuloma anular diseminado con adalimumab. J Drugs Dermatol 2009; 8: 169.
120 Werchau S, Enk A, Hartmann M. Granuloma anular intersticial generalizado: respuesta al adalimumab. Int J Dermatol 2010; 49: 457.
121 Knoell KA. Eficacia de adalimumab en el tratamiento del granuloma anular generalizado en gemelos monocigóticos portadores del haplotipo ancestral 8.1. Arch Dermatol 2009; 145: 610.
122 Mahmood T, Mansouri B, Menter A. Tratamiento exitoso de granuloma anular generalizado con adalimumab. Clin Exp Dermatol 2015; 40: 537.
123 Torres T, Pinto Almeida T, Alves R, et al. Tratamiento del granuloma anular generalizado recalcitrante con adalimumab. J Drugs Dermatol 2011; 10: 1466.
124 Kozic H, Webster GF. Tratamiento del granuloma anular generalizado con adalimumab: reporte de un caso. J Clin Aesthet Dermatol 2011; 4:42.
125 Hertl MS, Haendle I, Schuler G, Hertl M. Mejora rápida del granuloma anular diseminado recalcitrante tras el tratamiento con el inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa, infliximab. Br J Dermatol 2005; 152: 552.
126 Murdaca G, Colombo BM, Barabino G, et al. Tratamiento del factor de necrosis antitumoral α con infliximab para el granuloma anular diseminado. Am J Clin Dermatol 2010; 11: 437.
127 Ratnarathorn M, Raychaudhuri SP, Naguwa S. Granuloma anular diseminado: un efecto adverso cutáneo de los agentes anti-tnf. Indian J Dermatol 2011; 56: 752.
128 Shupack J, Siu K. Resolución de granuloma anular con etanercept. Arch Dermatol 2006; 142: 394.
129 Kreuter A, Altmeyer P, Gambichler T. Fracaso de la terapia con etanercept en granuloma anular diseminado. Arch Dermatol 2006; 142: 1236.
130 Crommelin HA, Vorselaars AD, van Moorsel CH, y col. Terapéutica anti-TNF para el tratamiento de la sarcoidosis. Inmunoterapia 2014; 6: 1127.
131 Chen A, Truong AK, Worswick S. El papel de los productos biológicos en el tratamiento del granuloma anular crónico. Int J Dermatol 2019; 58: 622.
132 Ma A, Medenica M. Respuesta del granuloma anular generalizado a altas dosis de niacinamida. Arch Dermatol 1983; 119: 836.
133 Rubel DM, Wood G, Rosen R, Jopp-McKay A. El granuloma anular generalizado se trata con éxito con pentoxifilina. Australas J Dermatol 1993; 34: 103.
134VHall CS, Zona JJ, Hull CM. Tratamiento del granuloma anular diseminado recalcitrante con hidroxiurea. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 525.
135 Acharya U. Tratamiento exitoso del granuloma anular diseminado con ésteres orales de ácido fumárico. Int J Dermatol 2013; 52: 633.
136 Weber HO, Borelli C, Röcken M, Schaller M. Tratamiento del granuloma anular diseminado con dosis bajas de ácido fumárico. Acta Derm Venereol 2009; 89: 295.
137 Wollina U. Granuloma anular diseminado que responde a los ésteres de ácido fumárico. Dermatol Online J 2008; 14:12.
138 Duarte AF, Mota A, Pereira MA, et al. Granuloma anular generalizado: respuesta a la doxiciclina. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23:84.
139 Garg S, Baveja S. Granuloma anular generalizado tratado con rifampicina mensual, ofloxacina y terapia combinada de minociclina. Indian J Dermatol 2013; 58: 197.
140 Marcus DV, Mahmoud BH, Hamzavi IH. El granuloma anular se trata con rifampicina, ofloxacina y terapia combinada de minociclina. Arch Dermatol 2009; 145: 787.
141 Poppe H, Poppe LM, Goebeler M, Trautmann A. Tratamiento del granuloma anular diseminado con vitamina E oral: 'primum nil nocere'. Dermatología 2013; 227: 83.
142 Piaserico S, Zattra E, Linder D, Peserico A. Granuloma anular generalizado tratado con terapia fotodinámica de metilaminolevulinato. Dermatología 2009; 218: 282.
143 Karsai S, Hammes S, Rütten A, Raulin C. Fototermólisis fraccionada para el tratamiento del granuloma anular: reporte de un caso. Lasers Surg Med 2008; 40: 319.
144 Liu A, Hexsel CL, Moy RL, Ozog DM. El granuloma anular se trata con éxito utilizando fototermólisis fraccionada con un láser fraccionado de granate de itrio y aluminio dopado con erbio de 1.550 nm. Dermatol Surg 2011; 37: 712.
145 Bronfenbrener R, Ragi J, Milgraum S. Granuloma anular se tratan con láser excimer. J Clin Aesthet Dermatol 2012; 5:43.
146 Verne SH, Kennedy J, Falto-Aizpurua LA, et al. Tratamiento con láser de granuloma anular: una revisión. Int J Dermatol 2016; 55: 376.
147 Sabuncuoğlu H, Oge K, Söylemezoğlu F, Sağlam A. Granuloma anular subcutáneo del cuero cabelludo en la infancia: reporte de un caso y revisión de la literatura. Turk Neurosurg 2007; 17:19.
148 Jankowski PP, Krishna PH, Rutledge JC, et al. Manejo quirúrgico y resultado del granuloma anular subcutáneo del cuero cabelludo en niños: reporte de caso. Neurocirugía 2008; 63: E1002; discusión E1002.
149 McNeal S, Daw JL Jr. Granuloma anular subcutáneo: una presentación inusual en los párpados y el cuero cabelludo. Ann Plast Surg 2005; 55: 684.
150 Aichelburg MC, Pinkowicz A, Schuster C, y col. Parche granuloma anular: características clinicopatológicas y respuesta a la fototerapia. Br J Dermatol 2019; 181: 198.
151 López-Navarro N, Castillo R, Gallardo MA, et al. Tratamiento exitoso del granuloma anular perforante con pomada de tacrolimus al 0.1%. J Dermatolog Treat 2008; 19: 376.
152 Tsubouchi K, Kato H, Nishida E, et al. Tratamiento exitoso del granuloma anular subcutáneo con baño-psoraleno más terapia ultravioleta A. J Dermatol 2015; 42: 1114.
153 Levin NA, Patterson JW, Yao LL, Wilson BB. Resolución de lesiones de granuloma anular tipo parche después de una biopsia. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 426.
154 Penas PF, Jones-Caballero M, Fraga J, et al. Perforating granuloma annulare. Int J Dermatol 1997; 36: 340.
155 Wells RS, Smith MA. La historia natural del granuloma anular. Fr. J. Dermatol, 1963; 75: 199.

References: resolución 
 resolución 
 Resolución 
 Resolución 
 Resolución 
 Resolución 
 Resolución