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Timestamp: 2018-05-21 10:52:48+00:00

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ï»¿	Revista Española Endocrinología Pediátrica - Uso fuera de ficha clínica de la hormona de crecimiento. Aspectos legislativos y revisión científica de su evidencia
Rev Esp Endocrinol Pediatr 2017;8(1):30-41 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2017.Feb.372
Uso fuera de ficha clínica de la hormona de crecimiento. Aspectos legislativos y revisión científica de su evidencia
GHrh off-label use. A legal and scientific literature review
Enviado a Revisar: 19 Sep. 2016 | _ACCEPTED: 11 Feb. 2017	| En PublicaciÃ³n: 5 Jul. 2017
Ignacio Díez López1, Jesus Alfonso Poncela Garcia2, Manuel Carranza Ferrer3
1Grupo de investigación en pediatría, Instituto de Investigación Biomédica. HU Araba. Vitoria, Álava
2Poder Judicial. Magistratura de Vitoria - Poder judiciakl. Vitoria-Gasteiz, Álava
3 Endocrinologia Pediátrica. HN de Meritxel. Andorra
Correspondencia para Ignacio Díez López, Grupo de investigación en pediatría, Instituto de Investigación Biomédica, HU Araba, Jose Atxotegui sn, 01009, Vitoria, Álava
E-mail: idlcorreo@hotmail.com
Tabla 1 - Uso de la GHrh como “off label” en talla baja
Tabla 2 - Uso de la GHrh como “off label” en otras patologías diferentes a la TALLA BAJA
Anexos 1 - Formulario de consentimiento informado (CI)
El objetivo de este documento es disponer de una revisión sobre el uso de un medicamento tan utilizado y demandado en la Endocrinología Pediátrica como es la hormona de crecimiento (GHrh), pero no desde el punto de vista de sus "indicaciones clásicas", sino de aquellas que por su frecuencia de uso y demanda por parte de las familias, llevan al clínico a valorar si puede o debe prescribirlo y si la actuación que realiza está dentro del marco jurídico y ético. El clínico como prescriptor debe de tener libertad de prescripción dentro del principio básico de la búsqueda de la beneficiencia del paciente y bajo la argumentación científica; pero siempre dentro de un marco legal. Se realiza una revisión actualizada del marco ético-legal que ampara el uso de medicamentos fuera de la ficha clínica habitual o uso tipo off-label y en concreto el uso de la GHrh. El texto ha sido revisado por un experto jurista y ha sido elaborado por expertos en ética.
The purpose of this document is to offer a review on the use of a drug as demanded in Pediatric Endocrinology as is growth hormone (GH), but not from the point of view of its "classic indications" but those which by their frequency of use and demand from families lead the clinician to assess if he/she can or should and if the actio taken is within the legal and ethical framework. The clinician as prescriber must be free for prescription within the basic principle of patient beneficience and under scientific arguments; but always within a legal framework. The text offers an updated look to ethical and legal framework that protects the off-label use of drugs and specifically the use of GH. The text has been reviewed by a legal expert and has been prepared by ethicists.
Palabras clave: Hormona de crecimiento, fuera de ficha Key Words: Growth hormone, off label
El uso de fármacos fuera de ficha clínica o tambien denominados con el anglicismo "off-label "(a partir de ahora de esta forma en todo el texto) es una práctica cada vez más frecuente en nuestra especialidad.
Asimismo, se está experimentando un crecimiento progresivo del uso de estos fármacos en nuestro país, muchas veces con el desconocimiento por parte del clínico de cuál es su correcto manejo.
El objetivo de esta revisión es dotar al clínico de una documentación que resuma los procedimientos en el uso de la GHrh (hormona de crecimiento recombinante humana), revisando el estado actual de la legislación en nuestro país; así como una bibliografía que pueda respaldar este uso clínico-hospitalario off-label de la GHrh. Una barrera real, a la hora de solicitar el uso de Ghrh tipo off-label, podría ser el desconocimiento de la legislación actual en España, a qué se denomina o qué es un uso fuera de ficha clínica o tipo off-label, el procedimiento que se debería usar para solicitarlo y el soporte bibliográfico requerido para ello.
Qué es y para qué sirve el uso de un medicamentotipo fuera de ficha clínica u off-label
En el Real Decreto 1015/2009 (1-3), por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales, se definen los fármacos como uso fuera de ficha clínica u off-label como aquellos «medicamentos utilizados en condiciones distintas de las incluídas en la ficha técnica autorizada». El uso de los fármacos en estas condiciones «tendrá carácter excepcional y se limitará a las situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente».
Es por ello que un medicamento off-label es aquel que es utilizado fuera de las indicaciones habituales recogidas en su ficha clínica.
Hay que diferenciar entre lo que es un fármaco indicado para un proceso (uso habitual, recogido en ficha clínica y habitualmente sufragado por la Cartera de Servicios del Sistema Nacional de Salud) y otro contraindicado (como aquel fármaco que provocaría un daño evidente si se usase en dichas circunstancias). Sin embargo, el fármaco bajo el uso off-label se encuentra en un terreno de grises, ya que, aunque no está contraindicado (su uso no está en contra de la buena praxis médica), no aparece recogida esa indicación como habitual, bien por caracer de estudios suficientes que lo avalen o porque sencillamente la legislación regional o nacional de ese medicamento no la contempla; aunque pueda tener su aprobación en otros ámbitos internacionales [EMEA (European Medicines Agency) o FDA (Food and Drug Administration)] o de otro tipo.
Resumen de la legislación española actual sobre el uso del medicamento tipo off-label
El uso de estos medicamentos está regulado por el Real Decreto 1015/2009 (1) que desarrolla legislativamente lo que establece la Ley de Garantías y Uso Racional de Medicamentos y, a su vez, se adapta a la normativa Europea (Reglamento Nº 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo) (4,5). En dicha legislación se recogen los siguientes puntos:
● La utilización de medicamentos fuera de ficha técnica tendrá carácter excepcional y se limitará a las situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente.
● El médico responsable deberá justificar convenientemente en la historia clínica la necesidad del uso del medicamento.
● El médico responsable deberá informar al paciente de los posibles beneficios y de los riesgos potenciales del tratamiento.
● El médico responsable deberá obtener el consentimiento del paciente o sus representantes legales.
● El médico siempre deberá respetar en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación y el protocolo asistencial del Centro Sanitario.
La actual legislación Española, además, contempla el uso de fármacos fuera de la indicación habitual a 3 niveles:
— Uso de medicamentos en condiciones diferentes de las autorizadas: utilización de un medicamento en condiciones distintas a las señaladas en su ficha técnica autorizada (lo que se conoce en la literatura científica anglosajona como uso off-label, es el término más usado en la literatura internacional y al que principalmente nos referimos en este artículo).
— Uso compasivo de medicamentos en investigación: utilización de un medicamento antes de su autorización en España en pacientes que presentan una enfermedad crónica o gravemente debilitante; o que se considera que pone en peligro su vida y que no pueden ser tratadas satisfactoriamente con un medicamento autorizado. El medicamento de que se trate deberá estar sujeto a una solicitud de autorización de comercialización, o bien deberá estar siendo sometido a ensayos clínicos.
— Acceso a medicamentos no autorizados en España: utilización de medicamentos autorizados en otros países pero no autorizados o comercializados en España, cuando no se ajusten a la definición de uso compasivo de medicamentos en investigación, descrita previamente.
No se dispone de amplia información acerca del uso de medicamentos off-label en la práctica habitual, aunque todo apunta a que es más frecuente de lo que se piensa a priori (5,6). Algunos estudios señalan que pueden ser especialmente frecuentes en algunos tipos de fármacos. En EE.UU. se ha calculado el uso de medicamentos en indicaciones no aprobadas por la FDA en un 21% de las prescripciones, si bien este porcentaje puede ser más elevado en fármacos como gabapentina (83%), amitriptilina (81%), dexametasona oral (79%), mononitrato de isosorbida (75%), rituximab (75%), risperidona (66%) o digoxina (66%). Tampoco se aplica la misma exigencia de aval en la literatura científica al uso off-label de los distintos medicamentos, así que, mientras que el uso off-label de mononitrato de isosorbida o de digoxina está suficientemente acreditado, no puede afirmarse lo mismo de la gabapentina, la risperidona o la amitriptilina (5,6).
Así, nos encontramos con una posible paradoja: los gestores de la sanidad pueden cuestionar la necesidad de pagar fármacos no aprobados para tratar una enfermedad, los médicos desean la libertad en la prescripción, la industria farmacéutica busca una ampliación del mercado con nuevos medicamentos y con nuevos usos de los ya comercializados y, finalmente, los pacientes desean medicamentos seguros y accesibles (7).
En España se calcula que el 20% de los fármacos son usados de forma off-label, en el caso de la GHrh y según CCAA hasta el 35% (datos del Ministerio de Sanidad 2014, Departamento y Dirección General de Gasto Farmaceutico. Memorias de actividad en https://www.msssi.gob.es/)
De todas formas, conviene tener en cuenta que, en la práctica clínica habitual (8-13), pueden darse además las siguientes circustancias:
— Si se trata de un fármaco nuevo, sin evidencia científica suficiente o con gran recorrido histórico, es posible que únicamente se disponga de información limitada acerca de la seguridad de este fármaco (nuevas insulinas en algunas situaciones clínicas).
— Si se trata de un fármaco ya comercializado desde hace tiempo, su uso off-label puede plantear situaciones peculiares como que los costes clínicos o de investigación para obtener una nueva indicación no se compensen con los beneficios de una hipotética autorización de la misma; o incluso hasta una «presunta falta de interés» (podría ser el caso de algunas indicaciones de la GHrh) por parte de la industria farmacéutica, a pesar de su posible eficacia.
En todo caso, el uso off-label de medicamentos exige disponer de una mínima evidencia científica que avale su uso y unos conocimientos básicos de cómo llevarlo a la práctica. Esto puede justificar la elaboración de este artículo.
En este aspecto el facultativo prescriptor de medicamentos off-label se puede mover en una zona de grises, ya que debe buscar el mayor beneficio de su paciente (beneficiencia) pero sin entrar en un posible perjuicio o maleficiencia (primun non nocere) (uso de un producto claramente CONTRAINDICADO); esto es, el clínico, en ocasiones, tiene que optar entre usar un fármaco con poca experiencia o no legislado, frente al hecho de no hacer o no poder hacer nada.
Respecto al acceso a medicamentos en condiciones diferentes a las indicadas en la ficha técnica (2-4), el artículo 13.1 del citado Real Decreto indica que:
“La utilización de medicamentos autorizados en condiciones diferentes a las establecidas en su ficha técnica tendrá carácter excepcional y se limitará a las situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente, respetando en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación del medicamento y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario”.
El médico responsable del tratamiento deberá justificar convenientemente en la historia clínica la necesidad del uso del medicamento e informar al paciente de los posibles beneficios y los riesgos potenciales, obteniendo su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre. Por lo tanto, queda establecido que el uso de un medicamento en condiciones diferentes a las contempladas en su ficha técnica forma parte de la práctica clínica habitual. Pero es imprescindible un estricto cumplimiento de la Ley de Autonomía del paciente en lo referido a información y consentimiento informado (CI) (2-4) (VER ANEXO 1).
Un aspecto que se debe considerar es que las indicaciones aprobadas en la ficha técnica de la European Medicine Agency (EMEA) o de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) no coinciden necesariamente con las aprobadas en la ficha técnica de otras agencias sanitarias como la Food and Drug Administration (FDA). Por ejemplo, el uso de Ghrh en la talla baja idiopática (TBI) sólo está autorizado por la FDA, no por la EMEA.
El uso off-label de un medicamento puede variar por tanto según el lugar de actuación pero, en todo caso, debe de tener un mayor o menor aval científico que lo apoye.
Peculiaridades del uso en Pediatría
Un número elevado de fármacos se prescriben en Pediatría bajo condiciones no autorizadas en ficha técnica. El porcentaje varía en función de las diferentes áreas de capacitación específica pediátricas, pero oscila entre el 20 y el 80% de todas las prescripciones (13) (datos Ministerio de Sanidad 2014, Departamento y Dirección General de Gasto Farmacéutico).
Escasos estudios de validación de fármacos habituales en adultos cuando se pasan al ámbito pediátrico
Limitación de los ensayos clínicos en niños y gestantes por legislación, coste, etc
Situación de medicamentos huérfanos por escaso número de casos frente a los adultos
Escasa inversión de la Industria en algunos casos
Además, el conocimiento real de los pediatras sobre el uso de los fármacos fuera de ficha técnica es limitado. Muchos facultativos utilizan de forma habitual fármacos en los niños con el desconocimiento que lo hacen de forma off-label. Esto provoca que, con frecuencia, los padres no sean informados de que su hijo va a recibir una medicación cuyo uso no se encuentra autorizado en la ficha técnica (13); y no son informados porque es muy probable que el pediatra no conozca la situación administrativa del fármaco que prescribe. Es conveniente contar con guías o protocolos que respalden, con la evidencia científica disponible, el uso del medicamento en menores, aunque las condiciones de la autorización sean diferentes.
La información disponible en las fichas técnicas de los medicamentos pediátricos es, en muchos casos, insuficiente, incompleta y muestra incongruencias (14,15), no existiendo dosificación por peso, superficie corporal o según rangos de edad (7). Las fichas técnicas deberían modificarse o completarse en función de la evidencia científica disponible en cada momento y diferenciando las peculiaridades pediátricas de las de la población adulta (16).
Por todo ello (17), en España se creó el Comité de Medicamentos de la AEP (CM-AEP) en un intento de promover y adecuar el uso de fármacos para niños en nuestro país (18,19). La principal herramienta creada ha sido el llamado PEDIAMECUM (17 de diciembre del 2012) , una base de datos on-line de medicamentos de uso pediátrico (20) que recoge, además, cuáles son los fármacos utilizados en niños en condiciones distintas de las autorizadas en la ficha técnica. Dicha base ha sido creada y es continuamente actualizada por diversos grupos de trabajo, entre los que participan los propios autores de este artículo.
De las 650 referencias actuales (http://pediamecum.es/) de fármacos disponibles en dicha base de datos, en más del 50% es reconocido, al menos, un uso en condiciones off-label. Entre ellos, destacan medicamentos de uso habitual como la dexclorfeniramina, macrólidos, metronidazol, omeprazol, racecadotrilo e incluso la propia GHrh (19,20).
El uso off-label de medicamentos en Pediatría es necesario ya que en muchas ocasiones no existen medicamentos autorizados para un determinado fin terapéutico.
El pediatra debe conocer que el objetivo es el beneficio terapéutico del paciente (21,22) y así debe transmitirlo a los padres. Igualmente, debe justificar dicha prescripción a la luz de los conocimientos científicos y la práctica clínica existente, anotarlo en la historia del paciente y obtener el consentimiento verbal/escrito de los padres o tutores legales.
El desconocimiento de este tipo de información suele hacer que, en muchas ocasiones e incluso de forma inconsciente, el clínico caiga en errores de forma, procedimiento e incluso legales (22-28).
Protocolo habitual de solicitud. Inconvenientes y barreras
El uso off-label de un fármaco es legal pero queda fuera de las garantías de las Agencias de Medicamentos y, en caso de reclamaciones, fuera de la responsabilidad de las compañías farmacéuticas (23-27).
Siempre que se esté utilizando un medicamento en condiciones diferentes a las autorizadas se deben cumplir los requisitos legales mencionados previamente: uso de carácter excepcional, que no existan alternativas terapéuticas autorizadas, debe constar la justificación en la historia clínica y debe obtenerse el consentimiento informado (28-31).
PASOS A REALIZAR (28-33):
Tener base científica que argumente su uso en las circunstancias en las que se pretenden usar.
Hacer constar en la Historia Clínica (HC) la necesidad del uso de este tipo de fármaco y con dicha indicación, ante la ausencia de alternativa o fracaso de otro tipo.
Informar de modo verbal o por escrito, obteniendo su CI. El CI será por representación en los menores de edad. Los menores entre 12 y 16 deben consentir, aunque el padre o tutor deberán también firmar o asentir (ver al final CI tipo).
Hacer constar en la HC el CI del paciente. Indicar tipo de fármaco, dosis y tiempo de uso. Indicar el efecto que se quiere perseguir.
En caso de fármaco de adquisición en Farmacia/despacho de calle realizar la receta en hoja en blanco con la fecha e identificación del facultativo.
En caso de fármaco de adquisición en Farmacia Hospitalaria, derivar escrito con copia del CI al Farmacéutico en el proceso solicitud. Se deberá además aportar bibliografía e informe clínico.
En caso de fármaco de adquisición o uso extranjero, con solicitud en Farmacia Hospitalaria o Inspección de Farmacia, derivar escrito con copia del CI al Farmacéutico. Se deberá aportar además bibliografía e informe clínico.
REQUISITOS PARA LA IMPORTACIÓN DE UN MEDICAMENTO DESDE EL EXTRANJERO (25-30):
- Que no exista ningún medicamento autorizado en España con igual composición ni forma farmacéutica.
- Que no exista en España un medicamento autorizado que constituya una alternativa adecuada.
- Que exista una situación de desabastecimiento de un medicamento autorizado que no pueda ser cubierto por otra alternativa.
- Los Laboratorios farmacéuticos no podrán hacer promoción de este Fármaco e indicación en España.
Revisión sistemática de las principales patologías en las que se puede utilizar la GHrh como uso tipo off-label
Los autores reiteran que el uso de GHrh en nuestro país debe ajustarse a las indicaciones establecidas dentro de la ficha clínica de cada producto (22-26) y, asimismo, en relación a cada marca e indicación específica para cada caso, si las hubiere (por ejemplo, Genotonorm ® como uso en el Síndrome de Prader Willi, o Humatrope® en su uso en la alteración del gen SHOX).
El resto de indicaciones serán de carácter excepcional y siempre bajo el amparo de la legislación actual y su uso como medicamento off-label, aunque esté autorizado su uso por otras agencias como la FDA pero no la española (27-32).
Se debe cumplir con la normativa legal que se aplique en cada caso: consentimiento informado, protección de datos del paciente y aspectos éticos que afecten la investigación biomédica en cada momento.
Los siguientes datos y tablas recogidos en este artículo tan sólo tienen un carácter científico y divulgativo. El responsable final del uso de estos medicamentos siempre es el facultativo prescriptor.
Dicha actividad y los efectos generados de su uso, quedaría fuera de la responsabilidad de la propia casa comercial y, en caso de hacerse fuera del ámbito actual legal, incluso fuera del amparo protector de la buena praxis del facultativo en su ámbito profesional (20-25).
Para esta valoración, los autores hemos revisado y estudiado este tema mediante búsqueda sistemática en base de datos médica (Medline – PubMed) a fecha de 01/07/2015 al 01/09/2015.
Recogemos en las tablas 1 y 2 el resumen de esta búsqueda sistemática.
Se procede a presentar los resultados de dicha búsqueda, los artículos principales que respaldan el uso para esta indicación según impacto y un pequeño resumen del uso.
1. Real Decreto 1015/2009 por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales. Boletín Oficial del Estado número 174 de lunes 20 de julio del 2009.
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20. Pediamécum [consultado 01 Dic 15]. Disponible en: http://www.pediamecum.es
21. A. García-Sabina, R. Rabanal Rey y R. Martínez-Pacheco Revisión sobre el uso de medicamentos en condiciones no incluidas en su ficha técnica Farm Hosp. 2011;35(5):264—277
22. R. Piñeiro Pérez MB, Ruiz Antorán C, Avendaño Solá E. Román Riechmann L, Cabrera García MJ, Cilleruelo Ortega et al Conocimiento sobre el uso de fármacos off-label en Pediatría. Resultados de una encuesta pediátrica nacional 2012-2013 (estudio OL-PED) An Pediatr (Barc). 2014;81(1):16---21[Pubmed]
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References: Real Decreto 
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 artículo 13
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