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Timestamp: 2019-02-17 01:17:07+00:00

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﻿ Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI] | Cigna
Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]
Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil recidivante, resistente o progresiva
La HCL es el resultado de la proliferación clonal de células de Langerhans morfológicamente redondeadas que están inmunofenotípica y funcionalmente inmaduras, junto con eosinófilos, macrófagos, linfocitos y, ocasionalmente, células multinucleadas gigantes.[1 ] Se utiliza el término células de la HCL porque hay claras diferencias en la expresión morfológica, fenotípica y genética entre las células de Langerhans (CL) de la epidermis y aquellas de las lesiones por HCL (células de HCL). Resulta polémico con respecto a si la proliferación clonal de las células de la HCL es el resultado de una transformación maligna o el resultado de un estímulo inmunológico.[2 ,3 ]
El hallazgo reciente de que alrededor de 60 % de los especímenes de biopsia de HCL muestra la mutación V600E en el oncogén BRAF, independientemente del estadio o del compromiso orgánico, llevó a la conclusión de que la HCL es un trastorno neoplásico clonal. Se encontró la misma mutación en otros cánceres, como el melanoma maligno; sin embargo, BRAF con la mutación V600E también está presente en los nevos benignos, lo que posiblemente indica que son necesarias más mutaciones para que la célula se torne maligna.[4 ] Este hallazgo generó la posibilidad de futura terapia dirigida con inhibidores, que ya está en uso para el melanoma; varios ensayos con inhibidores de BRAF están disponibles para niños y adultos con tumores que presentan mutaciones V600E en BRAF, como la HCL. Independientemente de la presencia de una mutación V600E de BRAF, se notificó que casi todas las lesiones muestran pruebas de una activación ERK secuencia abajo de BRAF; en consecuencia, también se pueden identificar otras mutaciones en genes que participan en la vía RAS-RAF-MEK-ERK. Esto se ha demostrado con la activación de mutaciones que comprometen el receptor de CSF-1, RAS y MAP2K1 (MEK) en un porcentaje significativo de especímenes negativos para BRAF V600E.[5 ,6 ] De modo independiente de la etiología de la proliferación clonal, el tratamiento primario es la quimioterapia.
Histiocitosis de células de Langerhans es el término actualmente preferido en lugar de histiocitosis X, granuloma eosinofílico, enfermedad de Abt-Letterer-Siwe, enfermedad de Hand-Schuller-Christian o reticuloendoteliosis difusa. Esto se basa en la observación de que el histiocito patológico común a todos estos diagnósticos tiene características inmunofenotípicas idénticas, como la presencia de gránulos de Birbeck, que se identifican mediante microcoscopía electrónica; además, el histiocito patológico o célula de HCL tiene un perfil de expresión génica con una similitud más cercana al de la célula dendrítica mieloide, lo que genera la posibilidad de que las células de HCL surjan de una célula precursora circulante, en lugar de la CL dérmica.[7 ,8 ] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Estudios citogenéticos y genómicos).
Los niños y adolescentes con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) deben ser tratados por un equipo multidisciplinario de profesionales de la salud con experiencia en esta enfermedad y su tratamiento. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de cabecera, los subespecialistas en cirugía pediátrica, radioncólogos, oncólogos o hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse que los pacientes reciban los tratamientos, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permita lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas.
Los ensayos clínicos organizados por la Histiocyte Society desde la década de 1980 han inscrito pacientes para los estudios de tratamiento de niños desde los años ochenta. Para obtener más información sobre los centros que inscriben pacientes para estos ensayos, consultar el portal de Internet del NCI.
Los niños con enfermedad de riesgo alto o riesgo bajo deben recibir seguimiento anual para documentar e intentar corregir los efectos secundarios adversos del tratamiento o la enfermedad. (Para obtener más información sobre la incidencia, tipo y vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer infantil, consultar la sección de este sumario sobre Enfermedad tardía y efectos del tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en la niñez).
La incidencia anual de la HCL se calculó en 2 a 10 casos por millón de niños de 15 años de edad o menos.[1 ,2 ] La proporción entre hombres y mujeres (H/M) es cerca de 1 y la mediana de edad de presentación es 30 meses.[3 ] En un informe del condado de Estocolmo en Suecia, se describió una incidencia anual de 8,9 casos de HCL por millón de niños con un total de 29 casos en diez años.[4 ] La mayoría de estos casos se diagnosticaron entre septiembre y febrero (H/M = 1,2). En un estudio de 4 años con 251 casos nuevos en Francia, se encontró una incidencia anual de 4,6 casos por millón de niños menores de 15 años (H/M = 1,2).[5 ] En una encuesta sobre la HCL realizada en el noroeste de Inglaterra (Manchester) se observó una incidencia general de 2,6 casos por millón de años-niños.[6 ]
Se revisaron los datos del registro del Surveillance, Epidemiology, and End Results de 2000 a 2009 para identificar los casos de HCL y evaluar diversas variables demográficas.[7 ] Sobre la base de 145 casos, la incidencia estandarizada por edad fue de 0,7 por millón de niños por año, con una incidencia más baja en pacientes de raza negra (0,41 por millón) y una incidencia más alta en pacientes hispanos (1,63 por millón) menores de 5 años. Vivir en condiciones de hacinamiento y en circunstancias socioeconómicas precarias se relacionó con un riesgo más alto de HCL.
Se han notificado casos de gemelos idénticos con HCL y hermanos que no son gemelos, o casos múltiples en una familia.[8 ] Más de 90 % de la HCL pulmonar en adultos se presenta en adultos jóvenes que fuman, a menudo más de 20 cigarrillos por día.[9 ,10 ]
Exposición de los padres a solventes.[11 ]
Antecedentes familiares de cáncer.[12 ]
Antecedentes personales o familiares de enfermedad tiroidea.[11 ,13 ]
Infecciones perinatales.[11 ,12 ]
Exposición ocupacional de los padres a polvo de metal, granito o madera.[12 ]
Etnia y raza.[7 ]
Estado socioeconómico precario.[7 ]
El pronóstico está estrechamente relacionado con el grado de la enfermedad en el momento de la presentación cuando hay compromiso de órganos en riesgo alto (hígado, bazo o médula ósea) y con la respuesta al tratamiento inicial. La designación de riesgo alto proviene de la tasa alta de mortalidad (35 %) de quienes no respondieron bien a la terapia en las primeras seis semanas. Por muchos años, se pensó que los pulmones eran órganos de riesgo alto, pero el compromiso pulmonar aislado en la HCL infantil ya no se considera un riesgo significativo de mortalidad.[14 ] Dados los avances en el tratamiento, ha mejorado el resultado de los niños con HCL que compromete órganos en riesgo alto.[15 ,16 ] Los datos del HISTSOC-LCH-III (NCT00276757) mostraron una supervivencia general (SG) de 84 % en los pacientes tratados por 12 meses con quimioterapia sistémica.[17 ]
Los pacientes con enfermedad monosistémica y multisistémica de riesgo bajo no suelen morir por HCL, pero la enfermedad recidivante puede producir morbilidad considerable y efectos tardíos importantes.[18 ] El mayor reto del tratamiento es reducir entre 20 y 30 % la incidencia de las lesiones recidivantes y la incidencia significativa de las consecuencias permanentes en este grupo de pacientes. Los datos del HISTSOC-LCH-III mostraron una diferencia significativa de la reactivación en los sujetos con riesgo orgánico al compararlos a los 6 y 12 meses de tratamiento; 12 meses de tratamiento produjeron mejores resultados (54 vs. 37 %).[17 ]
Se identificaron los siguientes factores pronósticos para los niños con HCL:
Mutación en BRAF: en un estudio de 173 pacientes con la mutación BRAF V600E y 142 pacientes sin la mutación, se reveló que la mutación se presentó en 88 % de los pacientes con enfermedad de riesgo alto, 69 % de los pacientes con HCL multisistémica de riesgo bajo y 44 % de los pacientes con HCL de riesgo bajo en un solo sistema.[19 ] La mutación también se encontró en 75 % de los pacientes con síndrome neurodegenerativo y 73 % de los pacientes con compromiso hipofisario. La resistencia al tratamiento inicial y la tasa de recaída fueron más altas en los pacientes que tenían la mutación.[19 ]
Edad en el momento del diagnóstico: aunque una vez se pensó que una edad de menos de 2 años presagiaba un pronóstico precario, los datos del estudio LCH-II mostraron que los pacientes de 2 años de edad o menos sin compromiso de órganos de riesgo alto tuvieron la misma respuesta al tratamiento que los pacientes de más edad.[16 ] Por el contrario, la SG fue más precaria en los neonatos con compromiso de los órganos en riesgo en comparación con los niños y lactantes con la misma extensión de la enfermedad cuando los pacientes recibieron tratamiento solo por 6 meses.[16 ]
Respuesta al tratamiento: la respuesta al tratamiento entre las 6 y las 12 semanas ha mostrado ser un factor pronóstico más importante que la edad.[20 ] La respuesta general al tratamiento se ve afectada por la duración e intensidad del mismo.[15 ,16 ]
Compromiso orgánico: el compromiso de los huesos craneofaciales como el orbital, mastoides y los temporales, se relaciona con un aumento en el riesgo de diabetes insípida y un aumento en la frecuencia de las deficiencias de la hormona pituitaria anterior y problemas neurológicos. (Para obtener más información sobre la diabetes insípida, consultar la subsección Sistema endocrino de la sección Presentación de la enfermedad multisistémica de este sumario).
La clasificación moderna de las enfermedades histiocíticas las subdivide en aquellas relacionadas con células dendríticas, las relacionadas con monocíticas/macrófagas o las neoplasias malignas verdaderas. La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una enfermedad de células dendríticas.[1 ,2 ] Las células de Langerhans (células de HCL) en las lesiones de HCL son células dendríticas inmaduras que componen menos de 10 % de las células presentes en las lesiones de HCL.[3 ,4 ] El análisis de datos de matrices de expresión genética en la HCL es congruente con el concepto que expresa que la célula de Langerhans (CL) de la piel no es la célula que origina la HCL.[5 ] Más bien, es probable que sea una célula dendrítica mieloide, que expresa los mismos antígenos (CD1a y CD207) como las CL de la piel.[6 ] Este concepto recibió apoyo adicional de un estudio en el que se notificó que el perfil de transcripción de las células de la HCL fue diferente del de las células mieloides y dendríticas plasmacitoides, así como el de las CL epidérmicas.[6 ,7 ]
Las lesiones de HCL también contienen linfocitos, macrófagos, neutrófilos eosinófilos, fibroblastos y, algunas veces, células multinucleadas gigantes. En el encéfalo, se han descrito tres tipos de hallazgos histopatológicos relacionados con la HCL:
Lesiones masivas en las meninges o el plexo coroideo con células de HCL CD1a-positivas y predominio de linfocitos CD8-positivos.
Infiltración con predominio de linfocitos CD8+ con degeneración neuronal, activación microglial y gliosis.[8 ]
Normalmente, la CL es la presentadora primaria de antígeno a los linfocitos T vírgenes. Sin embargo, en la HCL, las células dendríticas patológicas no estimulan eficazmente las respuestas primarias de los linfocitos T.[9 ] Se usó la tinción de anticuerpos para los marcadores de células dendríticas, CD80, CD86 y los antígenos de clase II para mostrar que las células anormales en la HCL son células dendríticas inmaduras que presentan el antígeno de forma precaria y proliferan a una tasa baja.[3 ,9 ,10 ] El factor transformador de crecimiento β (FCT-β) y la interleucina (IL)-10 posiblemente son responsables de prevenir la maduración de la célula de HCL en la HCL.[3 ] Se dio cuenta de una expansión de células T reguladoras en los pacientes de HCL.[10 ] Se informó que la población de células CD4-positivas CD25(alta) y de células FoxP3(alta) comprende 20 % de células T y pareció estar en contacto con las células de HCL en las lesiones. Estas células T estaban presentes en números más altos en la sangre periférica de los pacientes de HCL que en los controles y volvieron a una concentración normal cuando los pacientes entraron en remisión.[10 ]
Se desconoce la etiología de la HCL. Los esfuerzos por definir una causa vírica no tuvieron éxito.[11 ,12 ] En un estudio se observó que 1 % de los pacientes tienen antecedentes familiares positivos para la HCL.[13 ]
En estudios publicados en 1994 se observó la clonalidad en la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) mediante polimorfismos de sitios enzimáticos de restricción específica de metilación en las regiones del cromosoma X que codifican el receptor de andrógeno humano, DXS255, PGK y HPRT.[14 ,15 ] En las biopsias de las lesiones con enfermedad de un solo sistema o multisistémica se encontró proliferación de células de HCL de un solo clon. El descubrimiento de anomalías genómicas recurrentes (principalmente BRAF V600E) en la HCL (ver más adelante) confirmó la clonalidad de la HCL en niños. Habitualmente la HCL pulmonar en adultos no es clonal y es posible que este grupo represente un proceso reactivo al tabaquismo.[16 ] Sin embargo, un subconjunto es clonal, ya que en un análisis de las mutaciones en BRAF se observó que una proporción significativa de pacientes (25-30 %) exhibían pruebas de tener una mutación BRAF V600E.[17 ]
El fundamento genómico de la HCL evolucionó gracias a un informe de 2010 sobre una mutación activadora del oncogén BRAF (V600E) que se detectó en 35 (57 %) de 61 casos.[18 ] En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de mutaciones BRAF V600E en 50 % o más casos de HCL en niños.[19 ,20 ,21 ] Se identificó otra mutación en BRAF (BRAF 600DLAT), que resultó de la inserción de 4 aminoácidos y también activa la señalización.[20 ] Las mutaciones en ARAF son poco frecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también pueden producir la activación de la vía RAS-MAPK.[22 ] No se han identificado características clínicas relacionadas con la mutación BRAF V600E.[18 ,19 ,20 ]
La vía de señalización RAS-MAPK (Figura 1) transmite señales de un receptor de superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) para fosforilar a MEK y luego, a la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que produce señales nucleares que afectan la regulación del ciclo celular y la transcripción. La mutación V600E en BRAF produce fosforilación continua y, por lo tanto, activación de MEK y ERK sin necesidad de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, y se puede detectar ERK fosforilada en prácticamente todas las lesiones de HCL.[18 ,23 ]
Debido a que es posible detectar la activación de la vía RAS-MAPK en todos los casos de HCL, pero no todos los casos tienen mutaciones en BRAF, se sospecha que hay anomalías genómicas en otros componentes de la vía. En biopsias de HCL, la secuenciación del exoma completo de BRAF mutado versus BRAF de tipo natural reveló que 7 de 21 muestras de BRAF de tipo natural tenían mutaciones en MAP2K1; aunque ninguna de las muestras con BRAF mutado tenía mutaciones en MAP2K1.[23 ] Las mutaciones en MAP2K1 (que codifica MEK) eran activadoras, según lo indicó la inducción de la fosforilación de ERK.[23 ] En otro estudio se observaron mutaciones en MAP2K1 exclusivamente en 11 de 22 casos con BRAF de tipo natural.[24 ] Por último, las deleciones en el marco de lectura de BRAF y las fusiones FAM73A-BRAF en el marco de lectura se produjeron en un grupo de casos sin mutaciones BRAF V600E ni en MAP2K1.[25 ] Hasta la fecha, los estudios corroboran la activación universal de ERK en la HCL, y en la mayoría de los casos las anomalías en BRAF y MAP2K1 explican esta activación.[18 ,23 ,25 ]
En una serie de 100 pacientes, se estudió la presencia de la mutación BRAF V600E en sangre y médula ósea usando la técnica de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible: 65 % dio un resultado positivo para la mutación BRAF V600E.[19 ] Se pudieron identificar células circulantes con la mutación BRAF V600E en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. La presencia de células circulantes con la mutación confiere el doble de riesgo de recidiva. Se confirmó que la HCL tiene origen en células dendríticas mieloides por el hallazgo de células madre CD34+ con la mutación en la médula ósea de pacientes de riesgo alto. Aquellos con enfermedad de riesgo bajo tienen más células dendríticas mieloides maduras con la mutación, lo que sugiere que el estadio del desarrollo celular es crítico para definir las características clínicas de la HCL, que ahora se puede considerar como una neoplasia mieloide en la mayoría de los casos.
En un estudio de 173 pacientes con la mutación BRAF V600E y 142 pacientes sin la mutación, se reveló que la mutación se presentó en 88 % de los pacientes con enfermedad de riesgo alto, 69 % de los pacientes de HCL multisistémica de riesgo bajo y 44 % de los pacientes con HCL en un solo sistema de riesgo bajo.[26 ] La mutación también se encontró en 75 % de los pacientes con síndrome neurodegenerativo y en 73 % de los pacientes con compromiso hipofisario. La resistencia al tratamiento inicial y la recaída fueron más altas en pacientes con la mutación.[26 ]
Las consecuencias clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:
La HCL se incorpora a un grupo de otras entidades pediátricas con mutaciones activadoras en BRAF, que incluyen afecciones benignas seleccionadas (por ejemplo, nevo benigno) [27 ] y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[28 ,29 ] Por lo general, todas estas afecciones tienen una evolución poco activa y se presenta resolución espontánea en algunos casos. El curso clínico distintivo puede ser una manifestación de un envejecimiento inducido por oncogenes.[27 ,30 ]
Las mutaciones BRAF V600E pueden ser el blanco de acción de los inhibidores BRAF (por ejemplo, vemurafenib y dabrafenib) o de la combinación de inhibidores BRAF con inhibidores MEK (por ejemplo, dabrafenib/trametinib y vemurafenib/cobimetinib). Estos fármacos y sus combinaciones están aprobados para adultos con melanoma. En adultos, el tratamiento con combinaciones de un inhibidor BRAF y un inhibidor MEK produjo mejora significativa del desenlace de supervivencia sin progresión en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[31 ,32 ] El efecto secundario más grave de los inhibidores de BRAF es la inducción de carcinomas cutáneos de células escamosas,[31 ,32 ] y la incidencia de cánceres secundarios aumenta con la edad;[33 ] es posible disminuir este efecto secundario gracias al tratamiento simultáneo con inhibidores de BRAF y MEK.[31 ,32 ] En informes de casos se describió la actividad de los inhibidores de BRAF contra la HCL en pacientes adultos [34 ,35 ,36 ,37 ,38 ] y pediátricos,[39 ] pero los datos son insuficientes para evaluar la función de estos fármacos en el tratamiento de los niños con HCL.
Con la investigación futura, la observación de BRAF V600E (o potencialmente de mutación en MAP2K1) en células circulantes se podría convertir en una herramienta diagnóstica útil para definir la enfermedad de riesgo alto versus la de riesgo bajo.[19 ] Además, en pacientes que tienen una mutación somática, la persistencia de las células circulantes con la mutación puede ser útil como un marcador de enfermedad residual.[19 ]
La tinción inmunohistoquímica de las lesiones de HCL mostraron una aparente regulación hacia arriba de las quimiocinas CCR6 y, posiblemente, CCR7.[40 ,41 ] En un análisis de la expresión genética en la HCL mediante técnicas de expresión de la diversidad genética, se identificaron 2000 genes expresados de manera diferencial. De 65 genes de los que previamente se notificó que estaban relacionados con la HCL, se encontraron solo 11 que estaban regulados de forma ascendente en los resultados de la matriz. El gen con la regulación hacia arriba más alta fue tanto en el CD207 y en las células positivas al CD-3 fue el de la osteopontin; otros genes que activan y reclutan células T hasta los sitios de inflamación también están regulados de forma ascendente. El perfil de la expresión de las células T fue el de un fenotipo de una célula T reguladora activada con aumento en la expresión FOXP3, CTLA4 y osteopontin. Estos hallazgos respaldan un informe previo sobre la expansión de las células reguladoras T en la HCL.[10 ] Hubo una expresión pronunciada de genes relacionados con progenitores mieloides precoces como el CD33 y el CD44, lo cual es congruente con un informe previo de células dendríticas mieloides elevada en la sangre de pacientes de HCL.[42 ] Se propuso un nuevo modelo de "precursores de células dendríticas mieloides mal guiados" por el que los precursores de células dendríticas mieloides se incorporan a sitios de HCL mediante un mecanismo desconocido y, a su vez, las células dendríticas adquieren linfocitos mediante la excreción de osteopontina, neuriplina-1 y vannin-1.[5 ]
Varios investigadores publicaron estudios que evalúan la concentración de varias citocinas o factores de crecimiento en la sangre de pacientes con HCL que ha incluido muchos de los genes que se encontró no están regulados por incremento mediante los resultados de la expresión genética discutida anteriormente.[5 ] Una explicación para la concentración elevada de estas proteínas, es una respuesta inflamatoria sistémica con las citocinas o factores de crecimiento producidos por células fuera de las lesiones HCL. Otra explicación posible es que los macrófagos de las lesiones de HCL producen citocinas medidas en la sangre o que están concentradas en las lesiones.
Se midieron las concentraciones de IL-1 β y prostaglandina GE2 en la saliva de pacientes de HCL con lesiones orales o de pacientes de riesgo alto con enfermedad multisistémica con lesiones orales o sin ellas; ambas concentraciones resultaron más altas en pacientes con enfermedad activa y disminuyeron después de un tratamiento exitoso.[43 ]
Se publicaron asociaciones específicas de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) con tipos diferenciados de antígenos leucocitarios humanos (HLA) y se notificó el grado de la enfermedad. En un estudio de 84 pacientes nórdicos, aquellos con compromiso de la piel o el hueso solos presentaron con mayor frecuencia el tipo HLA-DRB1*03 que aquellos con enfermedad multisistémica.[44 ] En 29 pacientes y 37 miembros de una familia de los Estados Unidos, el tipo Cw7 y el tipo DR4 fueron significativamente más prevalentes entre caucásicos con lesiones óseas solas.[45 ]
Los órganos en riesgo bajo son la piel, los huesos, los pulmones, los ganglios linfáticos, el aparato digestivo, la hipófisis y el sistema nervioso central (SNC).
Los pacientes pueden presentar enfermedad en un órgano solo (HCL monosistémica), que puede comprometer un sitio único (unifocal) o sitios múltiples (multifocal). Los huesos son el sitio orgánico único más frecuente. Con menor frecuencia, la HCL puede comprometer múltiples órganos (HCL multisistémica), que puede incluir un número limitado de órganos o se puede haber diseminado. Las decisiones de tratamiento de los pacientes se basan en los órganos de riesgo alto o riesgo bajo que estén comprometidos y si la HCL se presenta como enfermedad monosistémica o multisistémica. Los pacientes pueden tener HCL dérmica, ósea, de los ganglios linfáticos y la hipófisis en cualquier combinación y todavía se pueden considerar de riesgo bajo de muerte, aunque puede haber un riesgo relativamente alto de consecuencias a largo plazo de la enfermedad.
Presentación de la enfermedad monosistémica
Lactantes: el compromiso del cuero cabelludo con seborrea se puede confundir con una etapa prolongada de costra láctea. Los lactantes con HCL también pueden presentar sarpullido generalizado en la piel, que se puede confundir con muchos otros trastornos dérmicos. La HCL dérmica se puede limitar a la piel (enfermedad solo en la piel) o ser parte de la HCL multisistémica. En un informe de 61 casos de 1069 pacientes neonatos de la base de datos de la Histiocyte Society, casi 60 % tenían enfermedad multisistémica y un 72 % tenían riesgo de compromiso orgánico.[1 ] Un análisis retrospectivo con 71 lactantes y niños observó que los mayores de 18 meses tenían más posibilidades de presentar compromisos multisistémicos y, con frecuencia, recaían luego de un tratamiento con vinblastina y prednisona.[2 ] Ocho de once pacientes en esta categoría presentaron células circulantes con la mutación del BRAF V600E, en comparación con 1 de 13 pacientes en el grupo de piel solamente. Los pacientes menores de 1 año con enfermedad solo en la piel, que se evaluaron de forma completa para excluir cualquier otro sitio de enfermedad, en 89 % de los casos presentaron supervivencia sin progresión de la enfermedad a 3 años luego del tratamiento inicial.
La HCL solo en la piel, que se conoce tradicionalmente como Hashimoto-Pritzer, se puede autolimitar en la medida en que las lesiones desaparezcan sin necesidad de tratamiento en el primer año de vida. Solo se administra tratamiento en presencia de sarpullido extenso, dolor, ulceraciones o hemorragia. Es importante que estos pacientes se observen con cuidado, ya que la HCL solo en la piel también puede empeorar en cuestión de semanas o meses a enfermedad multisistémica de riesgo alto, que puede poner en peligro la vida.[3 ,4 ,5 ]
En una revisión de pacientes que presentaron HCL solo en la piel en los 3 primeros meses de vida, se compararon los hallazgos clínicos e histopatológicos de 21 niños cuya HCL en la piel retrocedió, con los de 10 niños en quienes no retrocedió. Los pacientes con enfermedad regresiva tenían lesiones distales que aparecieron en los 3 primeros meses de vida y eran pápulas necróticas o máculas hipopigmentadas. Los pacientes sin enfermedad regresiva que necesitaron terapia sistémica fueron más a menudo intertriginosos. Los estudios inmunohistoquímicos no revelaron ninguna diferencia en la interleucina (IL)-10, Ki-67 ni en la expresión de la E-caderina, ni en el número T-reg entre los dos grupos clínicos.
Niños y adultos: los niños y los adultos pueden padecer un exantema papular rojo en la ingle, el abdomen, la espalda o el tórax que se asemeja a un exantema por cándida difusa. El compromiso seborreico del cuero cabelludo se puede confundir con un caso grave de caspa en los individuos mayores. Las lesiones ulcerosas detrás de las orejas, que comprometen el cuero cabelludo, debajo de las mamas o los genitales, o la región perianal, a menudo se diagnostican erróneamente como infecciones bacterianas o fúngicas. Las lesiones vesiculares se pueden observar y es necesario diferenciarlas de las lesiones herpéticas.
El compromiso de las uñas es un hallazgo poco común que se puede presentar como un sitio único o con otros sitios comprometidos por la HCL. Hay ranuras, longitudinales descoloridas y pérdida de tejido de la uña. Esta afección suele responder a los tratamientos habituales de la HCL.[6 ]
En la boca, los síntomas que se presentan incluyen hipertrofia gingival y úlceras en el paladar blando o duro, la mucosa bucal, o la lengua y los labios. Los dientes hipermóviles (dientes flotantes) y la pérdida dental, con frecuencia, indican compromiso del hueso subyacente.[7 ,8 ] Las lesiones de la cavidad oral pueden preceder la aparición de HCL en cualquier otro sitio.
Lesión lítica del cráneo: el sitio más frecuente de la HCL en los niños es una lesión lítica de la cúpula craneal,[9 ] que puede ser asintomática o dolorosa. A menudo está rodeada de una masa de tejido blando que se puede extender internamente para incidir en la duramadre.
Fémur, costillas, húmero y vértebras: otros sitios esqueléticos que están más frecuentemente comprometidos son el fémur, las costillas, el húmero y las vértebras. Las lesiones de la columna vertebral pueden incluir cualquier vértebra, aunque el compromiso de las vértebras cervicales es sumamente común y las lesiones de la columna vertebral frecuentemente se relacionan con otras lesiones óseas. Las lesiones de la columna vertebral pueden producir el colapso del cuerpo vertebral (vértebra plana). Las lesiones vertebrales con diseminación hasta el tejido blando se presentan a menudo con dolor y se pueden presentar con déficits neurológicos importantes,[10 ] una indicación de la urgencia de una exploración con imaginología por resonancia magnética (IRM).
Huesos con riesgo del SNC: la proptosis de una masa de HCL en la órbita se asemeja a rabdomiosarcomas, el neuroblastoma y los tumores grasos benignos del ojo.[11 ]
Las lesiones de los huesos faciales, o de las fosas craneales anteriores o medias (por ejemplo, temporal, orbital, esfenoidal, etmoide o cigomática) con extensión tumoral intracraneal comprenden un grupo de riesgo del SNC. Estos pacientes tienen riesgo triple de diabetes insípida y otras enfermedades del SNC. Dado el mayor riesgo de diabetes insípida, se recomienda administrar tratamiento a estos pacientes.
Los ganglios cervicales son los afectados con mayor frecuencia y pueden ser racimos apelotonados blandos o duros con linfedema acompañante. Un timo agrandado o un compromiso del ganglio mediastínico pueden imitar un proceso infeccioso y puede causar síntomas similares al asma. En consecuencia, se indica la biopsia con cultivo para estas presentaciones. El compromiso mediastínico es poco frecuente (<5 %) y, a menudo, se presenta con molestias respiratorias, síndrome de la vena cava superior, o tos y taquipnea. La supervivencia a 5 años es de 87 % y las muertes se atribuyen, en mayor medida, al compromiso hematológico.[12 ]
La parte posterior de la hipófisis y el tallo hipofisario puede estar afectada en los pacientes con HCL y ocasionar diabetes insípida central. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Sistema endocrino y Presentación de la enfermedad multisistémica). Un compromiso de la hipófisis anterior a menudo resulta en un fallo del crecimiento y la maduración sexual. En escasas ocasiones, el compromiso hipotalámico puede causar obesidad mórbida.
Se tienen informes de afectación de la tiroides en la HCL. Entre los síntomas tenemos un agrandamiento masivo de la tiroides, hipotiroidismo y síntomas respiratorios.[13 ]
En el caso de la HCL multisistémica, la enfermedad se presenta en múltiples órganos o sistemas corporales como hueso, sistema abdominal/gastrointestinal (hígado y bazo), pulmón, médula ósea, sistema endocrino, ojo, SNC, piel y ganglios linfáticos.
Huesos y otros sistemas orgánicos
Los pacientes de HCL pueden presentar múltiples lesiones óseas como en un sitio único (lesiones óseas multifocales en un solo sistema) o lesiones óseas con otros sistemas orgánicos comprometidos (multisistémica que incluye el hueso). En una revisión de pacientes con lesiones óseas multifocales en un sitio único y de pacientes con lesiones multisistémicas que incluyen el hueso tratados en el estudio japonés de HCL (JLSG-02), se encontró que los pacientes en el grupo de lesiones multisistémicas que incluyen el grupo óseo tenían mayores probabilidades de tener lesiones en el hueso temporal, el hueso mastoideo/hueso pétreo del oído, el hueso de la órbita y el hueso cigomático (riesgo del SNC).[14 ] Los pacientes del grupo con lesiones multisistémicas que incluyen el hueso tuvieron una incidencia mayor de diabetes insípida, correlacionada con una frecuencia más alta de lesiones en los huesos faciales indicados. No hubo ninguna diferencia en el resultado del tratamiento, que fue más intensivo en el estudio JLSG 02 que en el LCH-II.
En el caso de la HCL, el hígado y el bazo se consideran órganos de riesgo alto y el compromiso de estos órganos afecta el pronóstico. Compromiso en este contexto significa que el hígado y el bazo se agrandan por infiltración directa de las células de HCL o como un fenómeno secundario de exceso de citocinas, que causan la activación de macrófagos o la infiltración de linfocitos alrededor de vías biliares. Las células de HCL tienen un portal (vía biliar) de trofismo que puede provocar daño biliar y esclerosis ductal. Una biopsia hepática percutánea (periférica) puede no diagnosticar el infiltrado que tiende a ser más central en el hígado, pero mostrará los efectos obstructivos aguas arriba de la oclusión biliar distal. El aumento del volumen del hígado puede estar acompañado de disfunción, lo que conduce a una hipoalbuminemia con ascitis, hiperbilirrubinemia y deficiencias en el factor de coagulación. La ecografía, la tomografía computarizada (TC) o las IRM del hígado mostrarán hipoecos o una intensidad de señal baja a lo largo de las venas portas o las vías biliares cuando la HCL compromete el hígado.[15 ]
Algunas de las más graves complicaciones de la HCL hepática son la colestasis y la colangitis esclerosante.[16 ] Estas habitualmente se presentan meses después de la presentación inicial pero, en ocasiones, pueden estar presentes en el momento del diagnóstico. La mediana de edad de los niños con esta forma de HCL es de 23 meses.
Los pacientes con HCL hepática se presentan con hepatomegalia o hepatoesplenomegalia y, concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina, transaminasas hepáticas y gama glutamil transpeptidasa. Dado que la ecografía o el colangiograma por IRM pueden ser útiles para diagnosticar esta complicación, la biopsia hepática es actualmente la única forma definitiva de determinar la presencia de HCL activa o fibrosis hepática. A menudo, los resultados de la biopsia muestran linfocitos y efectos obstructivos biliares sin células de HCL. Se pueden presentar células peribiliares de HCL y, en escasas ocasiones, masas nodulares de HCL. Se piensa que las citocinas, como el factor de crecimiento trasformante β (TGF-β), elaboradas por los linfocitos durante la fase activa de la enfermedad, conducen a fibrosis y esclerosis alrededor de las vías biliares.[17 ]
De los niños con colangitis esclerosante, 75 % no responderán a la quimioterapia porque la HCL ya no está activa, pero la fibrosis y la esclerosis permanecen. Pese a las limitaciones, la biopsia de hígado puede ser la única forma de distinguir la HCL activa de la fibrosis terminal. El trasplante de hígado es el único tratamiento alternativo cuando empeora la función hepática. En una serie con 28 niños sometidos a trasplante de hígado, 78 % sobrevivió y 29 % tuvo una recidiva de HCL, pero solo dos casos de HCL recidivante se presentaron en el hígado trasplantado, aunque se han notificado otros casos desde que se publicaron los datos iniciales.[18 ] Si fuera posible, la HCL activa debe controlar antes del trasplante. Los pacientes que se someten a un trasplante de hígado por HCL podrían tener una incidencia más alta de enfermedad linfoproliferativa después del trasplante.[19 ]
La esplenomegalia masiva puede conducir a citopenias debido al hiperesplenismo y puede causar compromiso respiratorio. La esplenectomía proporciona normalmente solo un alivio transitorio de las citopenias, ya que el aumento del tamaño del hígado y la activación reticuloendotelial causan el secuestro y la destrucción de las células sanguíneas de la sangre periférica. Aunque con poca frecuencia, se notificó la infiltración de la HCL del páncreas y los riñones.[20 ] La esplenectomía solo se realiza como una medida para salvar la vida.
Se informó sobre pacientes con diarrea, hematoquezia, fístulas perianales o malabsorción.[21 ,22 ] El diagnóstico del compromiso gastrointestinal por una HCL es difícil por el compromiso irregular. Habitualmente se necesita realizar un examen endoscópico cuidadoso que incluya biopsias múltiples.
En la HCL, el compromiso pulmonar es menos frecuente en los niños que en los adultos, porque el tabaquismo en estos últimos es un factor etiológico clave.[23 ] El carácter quístico/nodular de la enfermedad refleja la destrucción del tejido del pulmón inducida por la citocina. En su forma clásica, la enfermedad es simétrica y predomina en los campos pulmonares superiores y medios, pasa por alto el ángulo costofrénico y produce una imagen muy característica en la tomografía computarizada de alta resolución.[24 ] La confluencia de los quistes puede conducir a la formación de ampollas y un neumotórax espontáneo puede ser el primer signo de HCL en el pulmón, aunque los pacientes se pueden presentar con taquipnea o disnea. En último término, la fibrosis muy difundida y la destrucción del tejido del pulmón pueden conducir a insuficiencia pulmonar grave. El descenso de la capacidad de difusión también puede anunciar la aparición de hipertensión pulmonar.[25 ] La fibrosis ampliamente diseminada y la reducción de la capacidad de difusión son mucho menos comunes en los niños. En los niños pequeños con enfermedad difusa, el tratamiento puede detener la progresión de la destrucción tisular y los mecanismos normales de reparación pueden restaurar algunas funciones, aunque la cicatrización o, incluso, los quistes inactivos residuales se pueden continuar observando en estudios radiológicos.
El compromiso pulmonar está presente en aproximadamente 25 % de los niños con HCL multisistémica de riesgo bajo y riesgo alto.[26 ] Sin embargo, un análisis multivariado de la enfermedad pulmonar en la HCL multisistémica no mostró que la enfermedad pulmonar fuera un factor pronóstico independiente, con una tasa de supervivencia general a 5 años de 94 versus 96 % para aquellos con compromiso pulmonar o sin este.[27 ]
La mayoría de los pacientes con compromiso de la médula ósea son niños pequeños con enfermedad difusa en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y la piel que se presentan con trombocitopenia y anemia significativas, con neutropenia o sin esta.[28 ] Otros tienen solo citopenias leves y se encuentra que tienen un compromiso de la médula ósea por HCL mediante un análisis inmunohistoquímico sensible o citometría de flujo de la médula ósea.[29 ] Un contenido alto de macrófagos de la médula ósea puede oscurecer las células de HCL.[30 ] Los pacientes de HCL que se consideran en riesgo muy alto a veces se presentan con hemofagocitosis que afecta la médula ósea.[31 ] El entorno de citocinas que conduce a la HCL probablemente sea responsable por el epifenómeno de la activación de macrófagos la cual, en los casos más graves, se presenta con manifestaciones típicas de linfohistiocitosis hemofagocítica, como citopenia e hiperferritinemia.
La diabetes insípida causada por el daño inducido de la HCL a las células que secretan la hormona antidiurética de la hipófisis posterior es la manifestación endocrina más frecuente de la HCL.[32 ] Las exploraciones con IRM habitualmente muestran nodularidad o engrosamiento del tallo hipofisario y pérdida de la mancha hipofisaria brillante en las imágenes T2 ponderadas. Las biopsias de la hipófisis se realizan con poca frecuencia y habitualmente solo cuando el tallo es mayor de 6,5 mm o hay una masa hipotalámica.[33 ] La enfermedad hipofisaria se relaciona, con frecuencia, con otros sitios de compromiso; a fin de evitar una biopsia de la hipófisis, se puede tomar una biopsia de estos sitios para realizar un diagnóstico.
Alrededor de 4 % de pacientes de HCL presentaron síntomas idiopáticos aparentes de diabetes insípida antes de la identificación de otras lesiones producidas por la HCL. En un informe de niños con diabetes insípida central idiopática, se mostró que, con el tiempo, 19 % presentaron manifestaciones de HCL.[34 ] Aproximadamente 50 % de los pacientes con diabetes insípida aislada como la manifestación inicial de HCL tuvo deficiencias en la hipófisis anterior en el momento del diagnóstico o las presentó en los 10 años a partir del inicio de la diabetes insípida.[35 ,36 ] Estas incluyeron amenorrea secundaria, panhipopituitarismo, deficiencia de la hormona del crecimiento, hipoadrenalismo y anomalías gonadotrópicas.
Los pacientes con diabetes insípida por HCL tienen 50 a 80 % de probabilidades de presentar otras lesiones que diagnostican HCL en el primer año a partir de su inicio, incluidos los huesos, los pulmones y la piel.[33 ,35 ] En un estudio de 589 pacientes de HCL, se halló que el riesgo a 10 años de compromiso pituitario fue de 24 %.[32 ] No se observó ninguna disminución de la incidencia de diabetes insípida en pacientes tratados con quimioterapia, aunque esto puede reflejar la longitud de la terapia o el número de fármacos utilizados.[33 ] El German-Austrian-Dutch (Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und-therapie im Kindesalter, DAL) Group encontró una incidencia acumulada de 12 %.[37 ,38 ] La diabetes insípida siguió al diagnóstico inicial de HCL después de una mediana de 1 año y la deficiencia de la hormona del crecimiento se presentó cinco años después. La incidencia de diabetes insípida fue menor en los pacientes que se trataron con regímenes quimioterapéuticos más intensivos en los estudios japoneses JLSG-96 y JLSG-02 (8,9 % para los pacientes multisistémicos) que en los estudios LCH-I y LCH-II (14,2 %).[38 ,39 ,40 ,41 ] De los pacientes con diabetes insípida, 56 % presentará deficiencias de la hormona hipofisaria anterior (hormonas del crecimiento, tiroidea o estimulante de las gónadas) en los 10 años a partir de su inicio. La diabetes insípida se presenta en 11 % de los pacientes tratados con quimioterapia multifarmacológica y hasta en 50 % de aquellos tratados con menos intensidad.[36 ,42 ]
Los pacientes con enfermedad multisistémica y compromiso craneofacial en el momento del diagnóstico, en particular de la órbita, el mastoides y los huesos temporales, conllevaron un aumento significativo del riesgo de presentar diabetes insípida durante su evolución (riesgo relativo: 4,6), con 75 % de los pacientes con diabetes insípida que presentaban estas lesiones óseas de riego del SNC.[37 ] El riesgo aumentó cuando la enfermedad permaneció activa durante un período más largo o se reactivó. El riesgo de diabetes insípida en esta población 15 años después del diagnóstico fue de 20 %.
Aunque poco frecuente, se han presentado varios casos de compromiso ocular por HCL que, a menudo, conducen a la ceguera. Los pacientes pueden tener otros sistemas orgánicos comprometidos y la HCL ocular puede no responder bien a la quimioterapia convencional.[11 ]
Los pacientes de HCL pueden adquirir lesiones masivas en la región hipotalámica-hipofisaria, el plexo coroideo, la materia gris o la materia blanca.[43 ] Estas lesiones contienen células de HCL CD1a-positivas y linfocitos CD8-positivos y son, en consecuencia, lesiones activas de HCL.[44 ]
Los pacientes con tumores hipofisarios grandes (>6,5 mm) presentan un riesgo más alto de disfunción hipofisaria anterior y HCL del sistema nervioso central (SNC) neurodegenerativa.[45 ] Un estudio retrospectivo de 22 pacientes encontró que todos presentaron señales radiológicas de HCL del SNC neurodegenerativa las cuales se detectaron en una mediana de 3 años y 4 meses luego del diagnóstico de HCL que empeoró en 19 pacientes. Cinco presentaron disfunción neurológica. Dieciocho de 22 pacientes presentaron disfunción hipofisaria anterior y 20 presentaron diabetes insípida. En 21 pacientes se presentó deficiencia de la hormona del crecimiento; en 10 pacientes se presentó una deficiencia de la hormona luteinizante o de la hormona estimulante del folículo; y en 10 pacientes se presentó deficiencia de la hormona tiroidea.
Un síndrome neurodegenerativo que se manifiesta por disartria, ataxia, dismetría y, a veces, cambios en el comportamiento se presenta entre 1 y 4 % de los pacientes de HCL. Estos pacientes pueden padecer una disfunción neuropsicológica grave con temblores, alteraciones en la marcha, ataxia, disartria, cefaleas, alteraciones visuales, problemas cognitivos y conductuales, y psicosis. Los resultados de la exploración con IRM de estos pacientes muestran hiperintensidad del núcleo dentado y la materia gris del cerebelo en imágenes sopesadas mediante T2 o de lesiones hiperintensas de los ganglios basales en las imágenes ponderadas T1 o atrofia del cerebelo.[46 ] Los resultados radiológicos pueden preceder a la aparición de síntomas por muchos años o encontrarse en forma fortuita. Se publicó un estudio de 83 pacientes de HCL a quienes se les realizó por lo menos dos estudios mediante IRM del encéfalo para evaluar lesiones craneofaciales, diabetes insípida u otras deficiencias endocrinas de síntomas neuropsicológicos.[47 ] Cuarenta y siete de los 83 pacientes (57 %) exhibieron cambios neurodegenerativos radiológicos en una mediana de 34 meses a partir del diagnóstico. De los 47 pacientes, 12 (25 %) presentaron deficiencias neurológicas clínicas entre 3 y 15 años después del diagnóstico de HCL. De los 47 pacientes, 14 tenían déficits sutiles en la memoria auditiva a corto plazo.
Se publicó un estudio sobre las consecuencias permanentes relacionadas con el SNC (déficits neuropsicológicos) en 14 de 25 pacientes de HCL que se observaron durante una mediana de 10 años.[48 ] Siete de estos pacientes tenían diabetes insípida y cinco presentaron pruebas radiográficas de cambios neurodegenerativos del SNC por HCL.[48 ] Los pacientes con lesiones craneofaciales tuvieron desempeño y coeficientes de inteligencia verbal inferiores que aquellos con otras lesiones por HCL.
La evaluación histológica de estas lesiones neurodegenerativas muestra una infiltración prominente de células T, habitualmente en ausencia de células dendríticas CD1a positivas junto con activación glial y gliosis. La forma neurodegenerativa de la enfermedad se ha comparado con una respuesta inflamatoria paraneoplásica.[44 ]
La evaluación completa de cualquier paciente con enfermedad monosistémica o multisistémica debe incluir los siguientes procedimientos:[1 ]
Antecedentes y examen físico: antecedentes completos y examen físico con atención especial a la piel, los ganglios linfáticos, los oídos, la faringe oral, las encías, la lengua, los dientes, los huesos, los pulmones, la tiroides, el hígado y el tamaño del bazo, las anomalías óseas, la velocidad de crecimiento y antecedentes de sed y micción excesivas.
Las siguientes son otras pruebas y procedimientos:
Análisis de orina: los análisis de orina incluyen urianálisis y una prueba de privación de agua si se sospecha de diabetes insípida. Las pruebas de privación de agua en niños muy pequeños, en particular en lactantes, se realizan bajo observación médica.
Pruebas radiológicas o imaginológicas: las pruebas radiológicas para el primer nivel de detección incluyen encuesta esquelética, series craneales, exploración ósea y radiografía del tórax. Las modalidades más recientes de imaginología, como la centellografía análoga de la somatostatina o las exploraciones por tomografía con emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG), aumentan, pero no remplazan las pruebas estándar.[2 ,3 ,4 ,5 ,6 ]
Exploración con tomografía computarizada (TC): la exploración con TC de la cabeza puede estar indicada si hay compromiso orbital, mastoideo o de otro sitio maxilofacial. Las pruebas de imaginología pueden incluir la imaginología por resonancia magnética (IRM) con contraste de gadolinio para pacientes con diabetes insípida o en quienes se sospecha compromiso encefálico o vertebral.[7 ]
La exploración con TC de los pulmones se puede indicar para pacientes con radiografías del tórax anormales o síntomas pulmonares. Como las exploraciones con TC de alta resolución pueden mostrar pruebas de HCL pulmonar cuando la radiografía del tórax es normal, se debe considerar una exploración con TC para lactantes y niños pequeños con radiografías del tórax normales.[8 ]
La HCL causa cambios en los tejidos grasos del hígado o en las áreas hipodensas a lo largo del tracto de portal, que se pueden identificar mediante exploraciones con TC.[9 ]
Exploración con TEP con 18F-FDG: se notificaron anomalías mediante exploración con TEP con 18F-FDG en el encéfalo de siete pacientes con HCL, y signos neurológicos y radiográficos de enfermedad neurodegenerativa.[6 ] Hubo una buena correlación con los hallazgos de la IRM en la materia blanca del cerebelo, pero menos en los núcleos caudados y la corteza frontal. Se sugirió que las exploraciones con TEP de los pacientes en alto riesgo de HCL neurodegenerativa podrían mostrar las anomalías antes que la IRM.[6 ] A menudo, las exploraciones por TEP muestran lesiones que no se encuentran con otras modalidades y una disminución de la actividad después de seis semanas de tratamiento; de este modo, proporcionan una mejor evaluación de la respuesta al tratamiento que las exploraciones óseas o las radiografías simples.[5 ]
IRM: los hallazgos de IRM en pacientes con diabetes insípida incluyen el engrosamiento y nodularidad del tallo hipofisario con una pérdida de la mancha hipofisaria posterior que reflejan la ausencia de la hormona antidiurética. Más tarde durante la evolución, el tallo generalmente se atrofia, pero esto no se debería usar como prueba de respuesta al tratamiento.
Todos los pacientes con compromiso del cuerpo vertebral necesitan una evaluación cuidadosa del tejido blando relacionado que puede incidir en la médula espinal.
Los hallazgos de HCL en el sistema nervioso central mediante IRM incluyen intensificación de recuperación de la inversión atenuada por líquido (FLAIR) en el puente de T2, los núcleos basales, la materia blanca del cerebelo y las lesiones masivas o intensificación meníngea. En un informe de 163 pacientes,[10 ] se encontraron lesiones meníngeas en 29 % y compromiso del plexo coroideo en 6 %. Se encontraron lesiones del seno paranasal o lesiones mastoideas en 55 % de los pacientes en comparación con 20 % en los grupos de control, y espacios de Virchow-Robin acentuados en 70 % de los pacientes frente a 27 % en los controles.
Biopsia: las lesiones óseas líticas, de la piel y los ganglios linfáticos son los sitios más frecuentes a las que se les hace biopsia para diagnosticar la HCL. Se indica realizar una biopsia del hígado cuando un niño con HCL se presenta con hipoalbuminemia que no es causada por una HCL gastrointestinal u otra etiología. Estos pacientes habitualmente tienen concentraciones elevadas de bilirrubina o enzimas hepáticas. Cuando el lavaje bronco alveolar no es diagnóstico, puede ser necesaria una biopsia abierta del pulmón para obtener tejido para el diagnóstico de la HCL pulmonar.
Siempre es necesario un diagnóstico patológico para hacer un diagnóstico definitivo. No obstante, algunas veces esto puede ser complicado o estar contraindicado, como en la enfermedad aislada del tallo hipofisario, cuando el riesgo sobrepasa el beneficio de un diagnóstico firme. Las células de HCL son grandes, con citoplasma rosado abundante y un núcleo en forma de frijol en hematoxilina y eosina. Estas células deben tener tinción positiva con anticuerpos para CD1a o antilangerina (CD207) para confirmar el diagnóstico de HCL.[11 ]
Los pacientes con diabetes insípida o lesiones del cráneo en los huesos orbitarios, mastoideos o temporales parecen tener un riesgo más alto de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) con compromiso del sistema nervioso central (SNC) y de síndrome de neurodegeneración del SNC. A estos pacientes se les debe practicar exploraciones mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste de gadolinio en el momento del diagnóstico de la HCL y, luego, cada 1 o 2 años durante 10 años para detectar cualquier prueba de enfermedad del SNC.[1 ] El Histiocyte Society CNS LCH Committee no recomienda tratamiento radiológico alguno para la HCL del SNC de tipo neurodegenerativo si no hay una degeneración clínica relacionada. Sin embargo, se indica realizar exámenes neurológicos cuidadosos y pruebas de IRM a intervalos regulares. Las respuestas auditivas evocadas del pedúnculo cerebral también se deben hacer a intervalos regulares para definir la aparición clínica de la HCL del SNC lo antes posible, porque ello puede afectar la respuesta al tratamiento.[2 ] Cuando hay signos clínicos, se puede indicar una intervención. Los estudios disponibles de las diferentes formas de tratamiento de la neurodegeneración del SNC indican que los cambios neurodegenerativos se pueden estabilizar o mejorar, pero solo si el tratamiento se comienza temprano.[2 ] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central por histiocitosis de células de Langerhans). Es fundamental el seguimiento cuidadoso de los pacientes en riesgo.
Para los niños con HCL en el pulmón, la prueba de función pulmonar y las exploraciones por TC del tórax son métodos sensibles para detectar la progresión de la enfermedad.[3 ]
En resumen, muchos pacientes de enfermedad multisistémica experimentarán secuelas a largo plazo debido a su enfermedad subyacente o al tratamiento. Las secuelas endocrinas y del SNC son las más comunes. Estas consecuencias a largo plazo afectan significativamente la salud y la calidad de la vida de muchos de estos pacientes.[4 ][Grado de comprobación: 3iiiC] El Children's Oncology Group publicó directrices específicas para el seguimiento a largo plazo después de tratamiento de un cáncer infantil o para aquellos niños que recibieron quimioterapia, que están disponibles en inglés en su portal de Internet.
De acuerdo con el sitio y el grado de la enfermedad, el tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) puede incluir cirugía, radioterapia o medicamentos orales, tópicos e intravenosos. La duración recomendada para el tratamiento es de 12 meses en los pacientes que necesitan quimioterapia monosistémica para el compromiso de los huesos, la piel o los ganglios linfáticos. En los pacientes con enfermedad multisistémica, tanto de riesgo alto como de riesgo bajo, la tasa de reactivación después de seis meses de tratamiento fue hasta de 50 % en los ensayos LCH-I y LCH-II.[1 ] Con base en los datos de los ensayos del German-Austrian-Dutch (Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und-therapie im Kindesalter [DAL]) Group, en los que se trató a los pacientes por 1 año y tuvieron menos recaídas (29 %),[1 ] el ensayo LCH-III se diseñó para administrar 12 meses de quimioterapia a todos los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto y para asignar al azar a pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo a 6 o 12 meses de tratamiento. En los pacientes con enfermedad de riesgo bajo o de riesgo alto que recibieron 12 meses de tratamiento, la tasa de reactivación se redujo significativamente hasta aproximadamente 30 %.[2 ] En el ensayo LCH-IV se evaluará si la extensión de la duración del tratamiento reduce la incidencia de la reactivación de los efectos tardíos. Aunque este estudio está abierto en varios centros europeos, no lo está en Estados Unidos.
Es preferible que, siempre que sea posible, los pacientes de HCL se inscriban en un ensayo clínico de modo que se puedan lograr más rápidamente los avances en el tratamiento, mediante el uso de recomendaciones basadas en datos probatorios para asegurar una atención óptima. La información en inglés sobre ensayos clínicos de la HCL infantil está disponible en el portal de Internet de la Histiocyte Society.
Esteroides tópicos. Los esteroides de potencia media a alta son eficaces, pero el efecto no suele ser prolongado.[3 ]
Metotrexato oral (20 mg/m2) semanales durante seis meses.[4 ]
Talidomida oral: 50 a 200 mg por noche.[5 ] La talidomida oral puede ser eficaz tanto en niños como en adultos.
La aplicación tópica de mostaza de nitrógeno puede ser eficaz para la HCL cutánea resistente a los tratamientos orales, pero no para la enfermedad que afecta áreas grandes de piel.[6 ,7 ]
El psoraleno y la radiación ultravioleta A de onda larga (PUVA) y la UVB pueden ser eficaces para la HCL de la piel, pero su uso se limita por la posibilidad de cánceres de piel tardíos, en particular, a los pacientes con tonos claros de piel.[8 ,9 ]
El curetaje solo es el tratamiento recomendado, en la medida de lo posible, para lesiones óseas aisladas; se puede usar curetaje más inyección con metilprednisolona. La radioterapia de dosis baja es eficaz, pero su uso se limita a los niños con lesiones que amenazan el funcionamiento orgánico.[10 ,11 ]; [12 ][Grado de comprobación: 3iiiA] Las lesiones óseas por la HCL podrían no necesitar de una escisión completa porque esta puede aumentar el tiempo de cicatrización y el riesgo de complicaciones a largo plazo.
La finalidad de tratar a los pacientes con lesiones craneales aisladas en los huesos mastoideo, temporal u orbitario es disminuir las probabilidades de que se enfermen de diabetes insípida y de otros problemas a largo plazo.[13 ] La comparación de la incidencia de la diabetes insípida sin terapia sistémica (40 %) versus seis meses de vinblastina/prednisona (20 %) respalda firmemente el tratamiento de los huesos con riesgo del sistema nervioso central (SNC), incluso cuando se presenta en un solo sitio.[14 ] No obstante, todavía no se han probado la eficacia de la terapia y la duración óptima del tratamiento en un ensayo prospectivo.
Doce meses de vinblastina y prednisona según los resultados del estudio LCH-III: vinblastina semanal (6 mg/m2) durante siete semanas; luego, cada tres semanas para obtener una buena respuesta. Prednisona diaria (40 mg/m2) durante cuatro semanas; luego se disminuye durante dos semanas. Después, la prednisona se administra durante cinco días en dosis de 40 mg/m2 cada tres semanas con las inyecciones de vinblastina.[2 ,13 ]
Hay polémica sobre si es necesaria la terapia sistémica para la primera presentación con HCL del hueso unifocal, aun en los huesos de riesgo del SNC. Los cirujanos otorrinolaringólogos notificaron sobre una serie de pacientes con lesiones orbitarias o mastoideas a los que se les realizó solo curetaje quirúrgico.[15 ] Ninguno de estos pacientes presentaron diabetes insípida. Sin embargo, al comparar las tasas de incidencia de diabetes insípida entre pacientes que recibieron poca o ninguna quimioterapia (incidencia de 20 a 50 % de diabetes insípida) con sus tasas de incidencia notificadas en el ensayo del German-Austrian-Dutch (DAL) Group HX-83 (incidencia de 10 % de diabetes insípida en pacientes tratados por HCL), pareciera que el peso de las pruebas del ensayo DAL HX-83 respalda el tratamiento quimioterapéutico para prevenirla en los pacientes con compromiso de los huesos mastoideos, temporales u orbitarios.[16 ,17 ] No obstante, se debe notar que en los estudios DAL HX se usaron más fármacos y se trataron pacientes por 12 meses.
Se puede administrar radioterapia de dosis bajas para promover la resolución en una lesión aislada del cuerpo vertebral o una lesión grande del cuello del fémur con riesgo de fractura, para las que habitualmente no se indica quimioterapia (lesión en un único hueso). A pesar de la dosis baja que se necesita (700-1000 cGy) la radioterapia se debe usar con cuidado en el área de la glándula tiroidea, el encéfalo o cualquier placa de crecimiento.[18 ]
Los pacientes con extensión al tejido blando de las lesiones vertebrales se suelen tratar con éxito mediante quimioterapia,[19 ][Grado de comprobación: 3iiDiii] pero no parece ser preciso el tratamiento prolongado más allá del período necesario para reducir la masa y cualquier riesgo de la médula espinal. El riesgo de reactivación de una sola lesión ósea fue de solo 9 % en una serie grande retrospectiva.[20 ]
Cuando se presente inestabilidad de las vértebras cervicales o síntomas neurológicos, se pueden necesitar soportes o, en escasas ocasiones, fusión vertebral.[21 ] Los pacientes con diseminación hasta el tejido blando de lesiones vertebrales por lo general se tratan de forma exitosa con quimioterapia.[19 ][Grado de comprobación: 3iiDiii]
El régimen quimioterapéutico sistémico que se usa con mayor frecuencia es la combinación de vinblastina y prednisona. Con base en los resultados del ensayo HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), 12 meses de tratamiento con vinblastina semanal (6 mg/m2) por siete semanas; luego, cada tres semanas para quienes tuvieron una buena respuesta.[2 ] La prednisona (40 mg/m2) se administra diariamente durante cuatro semanas; luego, se disminuye durante dos semanas. Después, se administra la prednisona durante cinco días en dosis de 40 mg/m2 cada tres semanas con inyecciones de vinblastina. Un ciclo corto (<6 meses) de tratamiento con un fármaco único (por ejemplo, prednisona) no es suficiente y el número de recaídas es más alto. Se informó de una tasa de reactivación de 18 % con un régimen multifarmacológico por seis meses versus una tasa de reactivación tradicional de 50 a 80 % con cirugía sola o con un régimen de tratamiento con un fármaco único.[22 ]
Combinación de vinblastina y prednisona. Con base en los resultados del ensayo aleatorizado HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), se administra por 12 meses el mismo régimen quimioterapéutico de vinblastina y prednisona, como se describe anteriormente. Los pacientes sin compromiso de órganos en riesgo que se asignaron al azar a 12 meses de vinblastina/prednisona tuvieron una tasa más baja de reactivación a 5 años (37 %) que los pacientes que recibieron solo seis meses de tratamiento (54 %; P = 0,03) y los pacientes tratados con planes tradicionales de 6 meses (52 % [LCH-I] y 48 % [LCH-II]; P < 0,001). La mayoría de las reactivaciones de la enfermedad se presentaron en los huesos, la piel u otros sitios sin riesgo.[2 ]
Combinación de vincristina, arabinósido de citosina y prednisona.[23 ] Se ha probado la eficacia de esta combinación como terapia de primera línea o de rescate. Sin embargo, se administra prednisona por un período mucho más corto de lo que se publicó originalmente; en la actualidad, se administra prednisona por 4 a 6 semanas en la fase de inducción y, luego, por 5 días cada 3 semanas con una sola dosis de vincristina y 5 días de arabinósido de citosina en la fase de mantenimiento.
Cladribina. La cladribina administrada en dosis de 5 mg/m2 /día por 5 días cada 3 semanas en 2 a 6 ciclos puede ser una terapia de rescate eficaz para la enfermedad ósea multisistémica de riesgo bajo. No se recomiendan más de seis ciclos debido al riesgo de citopenia acumulada.
El pamidronato también puede ser eficaz para tratar las lesiones óseas de HCL.[24 ] En un estudio nacional de Japón, se describió a 16 niños tratados con bisfosfonatos para la HCL ósea. Todos tenían enfermedad ósea y ninguno presentaba enfermedad con riesgo orgánico. La mayoría de los pacientes recibieron seis ciclos de 1 mg/kg de pamidronato administrado en intervalos de 4 semanas. En 12 de los 16 pacientes, se resolvieron todas las lesiones activas, incluidas las de piel (n = 3) y las de tejido blando (n = 3). Ocho permanecieron sin enfermedad con una mediana de 3,3 años.[25 ] Se han usado otros bisfosfonatos, como el zolendronato y el alendronato oral, para tratar con éxito la HCL ósea.
La duración estándar del tratamiento para la HCL que compromete el bazo, el hígado, la médula ósea (órganos de riesgo alto) es actualmente de 12 meses, con base en los estudios DAL-HX 83 e HISTSOC-LCH-III (NCT00276757).[13 ,17 ] En los estudios LCH-II y LCH-III de la Histiocyte Society, el grupo estándar recibió vinblastina y prednisona, como se describió más arriba para la enfermedad multifocal ósea, pero se agregó 6-mercaptopurina a la fase de continuación del protocolo.
El LCH-II fue un ensayo aleatorizado para comparar el tratamiento de pacientes con vinblastina, prednisona y mercaptopurina, o vinblastina, prednisona, mercaptopurina y etopósido.[26 ][Grado de comprobación: 1iiA]
Los resultados no fueron estadísticamente significativos (respuesta a las seis semanas, probabilidad de supervivencia a 5 años, recaídas y consecuencias permanentes) entre los dos grupos de tratamiento. En consecuencia, no se ha usado el etopósido en los ensayos posteriores de la Histiocyte Society. Sin embargo, en una revisión posterior de los resultados, se notificó una reducción de la mortalidad de los pacientes del grupo de etopósido con compromiso de un órgano en riesgo. Aunque polémica, en una comparación entre los pacientes de los ensayos LCH-I y LCH-II, se indicó que un aumento de la intensidad del tratamiento promovió más respuestas tempranas y redujo la mortalidad.
Es importante notar que esos estudios incluyeron los pulmones como órganos en riesgo. Sin embargo, en análisis posteriores, se mostró que el compromiso pulmonar carece de importancia pronóstica.[27 ]
En el estudio LCH-III, se asignó al azar a pacientes afectados por órganos en riesgo a vinblastina/prednisona/6-mercaptopurina o vinblastina/prednisona/6-mercaptopurina más metotrexato (por vía intravenosa en la fase de inducción y por vía oral en la fase de continuación).[2 ] Las tasas de respuesta a las 6 y 12 semanas y la supervivencia general no mejoraron; sin embargo, aumentaron significativamente las toxicidades de grado 3 y 4 en los pacientes que recibieron metotrexato.
Una conclusión importante del estudio LCH-III fue que la mortalidad de los pacientes con HCL de grado alto en ambos grupos del estudio se redujo significativamente en comparación con el estudio anterior, LCH-II, aunque se utilizaron los mismos medicamentos en el grupo estándar. Las siguientes son las posibles explicaciones para la reducción de la mortalidad:
Una segunda fase de inducción de seis semanas de vinblastina semanal con prednisona administrada tres días a la semana. Esta fase de reinducción se administró a todos los pacientes que no alcanzaron el estado de enfermedad inactiva hacia el final de las seis semanas de la fase de inducción, antes de pasar a los ciclos de mantenimiento de cada tres semanas. La tasa de la enfermedad inactiva aumentó después de la segunda fase de inducción y este ciclo pudo haber desempeñado una función importante en la reducción de la tasa de mortalidad.
Mejores cuidados de apoyo.
Cambio previo a una estrategia de rescate eficaz para las lesiones que no respondieron.
Es de notar que, aunque en el estudio LCH-III se mejoró la supervivencia, solo 60 % de los pacientes presentó enfermedad inactiva en los órganos de riesgo después de 1 año de tratamiento y de 25 a 29 % de los pacientes recayó.
El Japan LCH Study Group (JLSG) notificó tasas de respuesta y supervivencia general a 5 años de 78 y 95 %, respectivamente, para pacientes con enfermedad multisistémica tratados en el ensayo JLSG-96 trial (régimen de inducción de seis semanas de citarabina, vincristina y prednisolona seguido de seis meses de terapia de mantenimiento con citarabina, vincristina, prednisolona y dosis bajas de metotrexato intravenoso). Si los pacientes tenían una respuesta precaria al régimen inicial, se los cambiaba a un régimen de rescate de una combinación intensiva de doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina y prednisolona.[28 ]
De forma similar al estudio LCH-III, la conclusión importante de este estudio fue la disminución de la mortalidad en comparación con estudios previos del JLSG y el estudio LCH-II. Esto se atribuyó al cambio temprano a una terapia de rescate más eficaz de los pacientes con enfermedad que no respondía y a mejores cuidados médicos de apoyo.[28 ]
Algunos pacientes presentan una "activación macrofágica" de la médula. Esto puede resultar confuso para los médicos, que pueden pensar que el paciente tiene linfohistiocitosis hemofagocítica e HCL. No está claro cuál es el mejor tratamiento de esta manifestación potencialmente mortal porque no tiende a responder bien al tratamiento de la linfohistiocitosis hemofagocítica estándar. Se pueden considerar clofarabina, anticuerpo anti-CD52 alemtuzumab o trasplante de células madre alogénicas de intensidad reducida.[29 ]
Síndrome neurodegenerativo. Se presentan señales hiperintensas de recuperación de la inversión atenuada por líquido (FLAIR) T2, con mayor frecuencia, en la materia blanca cerebelar, la protuberancia, los ganglios basales y, algunas veces, el cerebro.
El tratamiento de las masas con cladribina surtió efecto en 13 casos notificados.[30 ,31 ]; [32 ][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Las masas incluyeron agrandamiento del eje hipotalámico hipofisario, masas parenquimatosas y compromiso leptomeníngeo. Las dosis de cladribina oscilaron entre 5 y 13 mg/m2, administradas en varias frecuencias.[32 ][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
Los pacientes con HCL y masas en la región hipotalámica hipofisaria, el plexo coroideo, la materia gris o la materia blanca también pueden responder a la quimioterapia estándar para la HCL.[33 ,34 ] El tratamiento con vinblastina y corticosteroides o sin estos en pacientes con masas en el SNC (20 pacientes; en su mayoría, hipofisarias) demostró una respuesta objetiva en 15 pacientes; 5 de 20 pacientes mostraron una respuesta completa y 10 de 20 pacientes mostraron una respuesta parcial.
Los fármacos que se usan para la HCL activa, como dexametasona y cladribina, junto con otras sustancias, como ácido retinoico, inmunoglobulina intravenosa (IgIV), infliximab y citarabina, con vincristina o sin esta, se han usado en grupos pequeños de pacientes con resultados mixtos. Muchos de estos fármacos pueden resolver completa o parcialmente los hallazgos radiológicos, pero no se han definido rigurosamente las tasas de respuesta clínica definitiva.[35 ,36 ,37 ,38 ,39 ]; [32 ][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
Se administró ácido retinoico en una dosis diaria de 45 mg/m2 por 6 semanas, luego por 2 semanas al mes durante 1 año.[35 ] Se notificó que el estado clínico de los pacientes fue estable.
Se administró IgIV (400 mg/m2) mensual con quimioterapia, que consistió en prednisolona oral con metotrexato oral o intravenoso, o sin este y 6-mercaptopurina oral al menos por 1 año.[36 ] Los hallazgos de las imágenes por resonancia magnética (IRM) fueron estables, pero la eficacia clínica fue difícil de determinar porque se notificó que no empeoraron los síntomas neurológicos de los pacientes.
En un estudio en el que se administró citarabina con vincristina o sin esta hasta por 24 meses, se informó sobre una mejora en los hallazgos clínicos y de las IRM en algunos pacientes y la estabilización de la enfermedad en otros.[38 ][Grado de comprobación: 3iiiC] Se les ha dado seguimiento a 7 de 8 pacientes por más de 8 años después de suspender el tratamiento y han presentado hallazgos neurológicos y radiográficos estables.
En el estudio Japan LCH Study Group-96 Protocol, la citarabina no logró prevenir el inicio del síndrome neurodegenerativo. Los pacientes recibieron 100 mg/m2 diarios de citarabina del día 1 al 5 en la fase de inducción y 150 mg/m2 el día 1 de cada ciclo de mantenimiento (cada 2 semanas por 6 meses). De los 91 pacientes, tres presentaron enfermedad neurodegenerativa, similar a la tasa de los estudios de la Histiocyte Society.[28 ]
Los tratamientos que se usaron en el pasado, pero que ya no se recomiendan en los niños con HCL en cualquier sitio, son la ciclosporina [40 ] y el interferón-α.[41 ] Tampoco se indica una cirugía extensa. El legrado de una lesión circunscrita al cráneo puede ser suficiente si la lesión no está en las áreas temporales, mastoides u orbitarias (riesgo del SNC). Se recomienda que los pacientes con enfermedades en estos sitios particulares reciban seis meses de terapia sistémica con vinblastina y prednisona. Para las lesiones de la mandíbula, la cirugía extensa puede destruir cualquier posibilidad de desarrollo de la dentición secundaria. La resección quirúrgica de lesiones en la ingle o los genitales está contraindicada porque la quimioterapia puede curar estas lesiones.
El uso de la radioterapia para la HCL se redujo significativamente para los pacientes pediátricos y hasta una dosis baja de radioterapia se debe limitar a lesiones de un cuerpo vertebral único u otra lesiones óseas únicas que comprimen la médula espinal o el nervio óptico y no responden a la quimioterapia.[42 ]
Las lesiones óseas pueden tardar meses en curarse y es difícil evaluarlas con radiografías simples, aunque la esclerosis alrededor de la periferia de la lesión ósea sugiere curación. Las exploraciones con TC o IRM son útiles para evaluar la respuesta de una masa de tejido blando relacionada con una lesión ósea, pero no son particularmente útiles para las lesiones óseas líticas. Las exploraciones óseas con tecnecio Tc 99m siguen siendo positivas para la cicatrización ósea. Las exploraciones con tomografía por emisión de positrones (TEP) pueden ser útiles para hacer el seguimiento de la respuesta al tratamiento porque la intensidad de la imagen de una TEP disminuye con las respuesta de las lesiones y la curación del hueso.[43 ]
En los niños o adultos con HCL, las pruebas del funcionamiento pulmonar y las exploraciones con TC de alta resolución son métodos sensibles para detectar la progresión de la enfermedad.[44 ] Los cambios residuales intersticiales que reflejan una fibrosis residual o quistes inactivos residuales se deben diferenciar de la enfermedad activa. La centellografía con un análogo de la somatostatina puede ser útil en este sentido.[45 ]
Se ha informado sobre una reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) luego de una respuesta completa; lo que por lo general se presenta durante los 9 a 12 meses después de terminar el tratamiento.[1 ] El porcentaje de pacientes con reactivaciones fue de 9 a 17,4 % para la enfermedad en un solo sitio; 37 % para la enfermedad multifocal monosistémica; 46 % para la enfermedad multisistémica (sin órganos en riesgo); y 54 % en pacientes con implicación de riesgo en los órganos. De las reactivaciones, 46 % se presentó en los huesos, 11 % en los oídos, 9 % en la piel y 7 % presentó diabetes insípida; un porcentaje más bajo de pacientes presentan recaídas en los ganglios linfáticos, médula ósea u órganos en riesgo.[1 ] La mediana de reactivación fue de 12 a 15 meses en los pacientes sin riesgos y de 9 meses en los pacientes con riesgo. Un tercio de los pacientes presentaron más de una reactivación que varió de 9 a 14 meses después de la reactivación inicial. Los pacientes con reactivaciones tuvieron más probabilidades de presentar secuelas en los huesos, diabetes insípida u otros problemas endocrinos, de oído o pulmonares.[1 ]
En una revisión amplia de los ensayos clínicos de la German-Austrian-Dutch (Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und-therapie im Kindesalter [DAL]) y la Histiocyte Society, se observó una tasa de reactivación de 46 % a 5 años en pacientes con HCL multisistémica, en quienes la mayoría de las reactivaciones se presentaron en un plazo de dos años de la primera remisión. Una segunda reactivación se presentó en 44 %, igual en un plazo de dos años de la segunda remisión. El compromiso de órganos en riesgo en estas reactivaciones solo se presentó en aquellos que inicialmente estaban en el grupo de riesgo alto (lo que significa que tenían compromiso del hígado, el bazo o la médula ósea en el momento del diagnóstico original).[2 ][Grado de comprobación: 3iiiDiii] La mayoría de las reactivaciones, incluso en pacientes con enfermedad de riesgo alto que respondieron inicialmente al tratamiento, fueron en el hueso, la piel u otros sitios no riesgosos.
El porcentaje de reactivaciones fue de 45 % en el ensayo japonés [3 ][Grado de comprobación: 1iiA] y de 46 % en el ensayo LCH-II.[4 ] No hubo una diferencia estadísticamente significativa en las reactivaciones de los grupos de riesgo alto y riesgo bajo. Ambos estudios, el DAL-HX y el japonés, llegaron a la conclusión de que el tratamiento intensificado aumentó la respuesta rápida, particularmente en niños pequeños y lactantes menores de 2 años y, junto con el cambio rápido a la terapia de rescate de quienes no respondieron, redujo la mortalidad para los pacientes de HCL multisistémica de riesgo alto.
No se ha determinado el tratamiento óptimo para pacientes que sufren una recaída o una recidiva de la HCL. Hay varios regímenes, como los siguientes:
Los pacientes con enfermedad ósea recidivante que se presenta meses después de suspender la vinblastina y la prednisona se pueden beneficiar del tratamiento de reinducción con vinblastina semanal y prednisona diaria por seis meses. Si no hay enfermedad activa o muy pocos indicios de esta, se puede cambiar a cada tres semanas, con adición de mercaptopurina en las noches.[5 ]
Un régimen de tratamiento alternativo consiste en vincristina, prednisona y arabinósido de citosina.[6 ] La dosis de prednisona se redujo a partir de la que se administró en la publicación original.
La terapia con bisfosfonato también es eficaz en el tratamiento de las lesiones óseas de HCL recidivantes.[7 ] En un estudio japonés, la terapia con bisfosfonato logró tratar las lesiones óseas en 12 de 16 pacientes. También se resolvieron las lesiones de HCL de piel y de tejido blando en los pacientes que respondieron. Ninguno de los pacientes presentó enfermedad de órganos en riesgo y la mayoría recibió seis ciclos de 1 mg/kg de pamidronato administrado en intervalos de cuatro semanas. De los 12 pacientes, 8 permanecieron sin enfermedad con una mediana de 3,3 años.[8 ] Otros bisfosfonatos, como el zolendronato y el alendronato oral, también se han mostrado eficaces en el tratamiento de la HCL ósea.[9 ,10 ]
La cladribina administrada en dosis de 5 mg/m2 /día durante 5 días por ciclo también ha mostrado ser una terapia eficaz para la HCL de riesgo bajo recidivante (HCL ósea multifocal y multisistémica de riesgo bajo) con toxicidad muy baja.[11 ] Si es posible, la terapia con cladribina debe limitarse a un máximo de seis ciclos para evitar citopenias acumuladas y, posiblemente, prolongadas.
En un ensayo de fase II de talidomida en pacientes con HCL (10 pacientes de riesgo bajo, 6 pacientes de riesgo alto) que presentaron fracaso del régimen primario y, al menos, de uno secundario, se demostró que las repuestas completas (4 de 10) y parciales (3 de 10) de los pacientes de riesgo bajo. La remisión completa se definió como la curación de las lesiones óseas en radiografías simples (n = 3) o la resolución completa del sarpullido en la piel (n = 4, incluidos 3 con lesiones óseas que presentaron resolución completa). La respuesta parcial se definió como la curación de la lesión ósea, pero luego, el empeoramiento del sarpullido en la piel que se había resuelto parcialmente. Sin embargo, las toxicidades que limitan la dosis, como neuropatía y neutropenia, pueden limitar la utilidad general de la talidomida.[12 ] Este fármaco no se administra en un grado significativo a los niños.
La clofarabina es una terapia que ha probado ser eficaz en los pacientes con múltiples recaídas en los órganos en riesgo bajo o alto.[13 ]
El tratamiento con hidroxiurea, sola o combinada con metotrexato oral, produjo respuestas en 12 de 15 pacientes de HCL recidivante de riesgo bajo.[14 ]
Se indica un plan de tratamiento nuevo cuando un paciente con compromiso multisistémico muestra progresión de la enfermedad después de seis semanas de tratamiento estándar o no tuvo una respuesta parcial después de 12 semanas. Los datos de los estudios del DAL Group indicaron que estos niños tienen una probabilidad de sobrevivir de solo 10 %.[15 ] Los resultados del ensayo de LCH-II revelaron que los pacientes tratados con vinblastina/prednisona que no respondieron bien a la sexta semana tuvieron una probabilidad de supervivencia de 27 % en comparación con 52 % que tuvieron buena respuesta.[4 ][Grado de comprobación: 1iiA] En todos los estudios, se indicó que es necesario cambiar temprano a los pacientes con enfermedad de respuesta precaria a estrategias de rescate a las 6 semanas para la enfermedad progresiva y antes de 12 semanas para aquellos sin al menos una buena respuesta.
Se han probado la cladribina y la 2'-deoxicoformicina como terapias de rescate para la HCL.[11 ,16 ]; [17 ][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En una serie de casos, se informó que los pacientes con reactivaciones múltiples o enfermedad de riesgo alto podrían tratarse eficazmente con cladribina de infusión continua por tres días. De los 10 pacientes de este ensayo, siete no necesitaron más terapia.[18 ][Grado de comprobación: 3iiiDii]
Diez pacientes con un órgano de riesgo alto resistente al tratamiento (hígado, bazo o médula ósea) y con compromiso multisistémico de un órgano de riesgo bajo resistente al tratamiento, se trataron con un protocolo intensivo de leucemia mieloide aguda. El cambio rápido a la terapia con cladribina o citarabina pareció mejorar la supervivencia general (SG).[19 ]; [20 ][Grado de comprobación: 3iiiDii]; [21 ][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un ensayo clínico prospectivo del protocolo de cladribina y citarabina (N = 27), se observó una tasa de supervivencia sin progresión de 63 % y una SG a 5 años de 85 %. Sin embargo, todos los pacientes experimentaron efectos tóxicos hematológicos de grado 4 y cinco de esos pacientes presentaron septicemia grave.[22 ]
Se informó que seis pacientes con HCL multiorgánica resistente a otros fármacos, incluida la cladribina, respondieron al tratamiento con clofarabina.[23 ]; [24 ][Grado de comprobación: 3iiiDii] Otros 11 pacientes con enfermedad multisistémica recidivante de riesgo alto y bajo tuvieron una SG de 90 %.[13 ] Si se confirmara en ensayos prospectivos, la toxicidad reducida de este régimen, comparada con la combinación de cladribina/citarabina, podría ser ventajosa a pesar del costo del fármaco.
Se utilizó el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) para pacientes con compromiso multisistémico de órganos de riesgo alto resistente a la quimioterapia.[7 ,25 ,26 ,27 ] Para los pacientes de HCL, el acondicionamiento de intensidad reducida no confiere ventaja para la SG en comparación con el acondicionamiento mielosupresor antes de un TCMH.[28 ] No obstante, la tasa de recaída después del acondicionamiento de intensidad reducida fue significativamente más alta (28 %) que la tasa de recaída después del acondicionamiento mielosupresor (8 %). Muchos de los pacientes sometidos al acondicionamiento de intensidad reducida que recayeron se volvieron a tratar con éxito con quimioterapia sola.[28 ]
Inhibidores de la vía RAS: el hallazgo de que la mayoría de pacientes con HCL presenta V600E en BRAF u otras mutaciones que activan la vía de RAS indica que las nuevas terapias dirigidas a las moléculas en esta vía se convertirán en parte importante de la terapia de la HCL en un futuro cercano. El ensayo NCT01677741 está abierto en Estados Unidos y Canadá para adultos con HCL y niños con HCL recidivante. Aunque tres adultos con HCL y enfermedad de Erdheim-Chester tuvieron respuestas favorables al vemurafenib,[29 ] se debe tomar en cuenta la incidencia de 30 % del carcinoma de células escamosas en los pacientes de melanoma que recibieron este fármaco para el uso de moderado a prolongado en los niños.
Inhibidores de la tirosina cinasa: en varios informes se indicó que la HCL, incluida la HCL en el sistema nervioso central, podría tratarse con éxito mediante imatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa,[30 ] mientras otros informan que no logró mostrar ningún efecto.[31 ,32 ]
La frecuencia general conocida hasta ahora sobre las consecuencias a largo plazo de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) ha oscilado entre 20 a 70 %. La razón de esta amplia variación se debe a la definición de casos, el tamaño de la muestra, el tratamiento administrado, el método de recopilación de datos y la duración del seguimiento. Cabe destacar que, en un estudio de la calidad de vida de los sobrevivientes a largo plazo de HCL esquelética, los puntajes de calidad de vida no fueron significativamente diferentes a los de los niños de control sanos y los adultos.[1 ] Además, los puntajes de calidad de vida fueron muy similares entre aquellos con secuelas permanentes y sin estas. En otro estudio de 40 pacientes a quienes se examinó de forma cuidadosa por efectos tardíos, se encontraron puntajes adversos de la calidad de vida en más de 50 % de los pacientes.[2 ] Setenta y cinco por ciento de los pacientes presentaron secuelas a largo plazo que se podían detectar; las más comunes fueron disfunción hipotalámica/pituitaria (50 %), disfunción cognitiva (20 %) y compromiso del cerebelo (17,5 %).
Los niños con compromiso de un órgano de riesgo bajo (piel, huesos, ganglios linfáticos o hipófisis) tienen probabilidades aproximadas de 20 % de presentar secuelas a largo plazo.[3 ] Los pacientes con diabetes insípida corren el riesgo de panhipopituitarismo y se deben vigilar cuidadosamente que tengan crecimiento y desarrollo adecuados. En un examen retrospectivo de 141 pacientes de HCL y diabetes insípida, 43 % presentaron deficiencia de la hormona del crecimiento (HC).[4 ,5 ,6 ] El riesgo de padecer deficiencia de HC entre niños con HCL y diabetes insípida fue de 35 y 54 %, respectivamente, en un lapso de 5 y 10 años. No hubo aumento en la reactivación de HCL en los pacientes que recibieron HC en comparación con los que no la recibieron.[4 ]
Los problemas de crecimiento y desarrollo son más frecuentes debido a la edad temprana en el momento de presentación y los efectos más tóxicos en niños muy pequeños del tratamiento a largo plazo con prednisona. Los pacientes con compromiso multisistémico tienen una incidencia de 71 % de problemas a largo plazo.[3 ,4 ,5 ,6 ]
Se encontró pérdida de audición en 38 % de los niños tratados por HCL.[6 ] Setenta por ciento de los pacientes de HCL de este estudio tenían afectado el oído que incluía descarga aural, tumefacción de la apófisis mastoides e hipoacusia. De aquellos con anomalías en la apófisis mastoides en la tomografía computarizada o las imágenes por resonancia magnética (IRM), 59 % tuvo pérdida de audición.[7 ][Grado de comprobación: 3iiiC]
Se informó sobre síntomas neurológicos secundarios a la compresión vertebral por lesiones cervicales en 3 de 26 pacientes de HCL y lesiones de la columna vertebral.[6 ] La HCL de sistema nervioso central (SNC) se presenta con mayor frecuencia en niños con HCL de la hipófisis o riesgo del SNC por el compromiso de los huesos del cráneo (mastoides, orbitarios o temporales). Algunos sobrevivientes a largo plazo con lesiones craneales de riesgo del SNC y lesiones craneales pueden adquirir defectos cognoscitivos significativos y presentar anomalías en las IRM.[8 ] Algunos pacientes tienen anomalías marcadas de las funciones cerebelosas y de comportamiento, mientras que otros tienen déficits sutiles en la memoria a corto plazo y potenciales evocados por el pedúnculo cerebral.[9 ]
Se pueden ver problemas ortopédicos por lesiones de la columna vertebral, fémur, tibia o húmero en 20 % de pacientes. Estos problemas incluyen el colapso vertebral o la inestabilidad de la columna vertebral que puede conducir a escoliosis y asimetría facial o de los miembros.
La enfermedad pulmonar difusa puede dar lugar a una función pulmonar precaria con un mayor riesgo de infecciones y tolerancia reducida al ejercicio. Estos pacientes se deben controlar con pruebas de la función pulmonar, incluso la capacidad de difusión del monóxido de carbono y la razón del volumen residual para la capacidad total del pulmón.[10 ]
La hepatopatía puede conducir a una colangitis esclerosante, que responde rara vez a cualquier tratamiento que no sea un trasplante de hígado.[11 ]
Los problemas dentales caracterizados por la pérdida de los dientes han sido considerables para algunos pacientes; por lo general, se relacionan con una cirugía dental excesivamente enérgica.[12 ]
La insuficiencia de médula ósea secundaria a la HCL o al tratamiento es poco frecuente y se relaciona con un riesgo mayor de padecer una neoplasia maligna. Los pacientes con HCL tienen un riesgo más alto que el normal de padecer de cánceres secundarios.[13 ,14 ] Se indicó que la leucemia (generalmente la mieloide aguda), al igual que el linfoma linfoblástico, se presentan después del tratamiento. Se dio cuenta de HCL con neoplasia maligna simultánea en pocos pacientes; algunos pacientes padecieron primero de una neoplasia maligna, seguida de la presentación de una HCL. Se informó sobre tres pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) y HCL dinámico y, como con todos los trastornos histiocíticos relacionados con las neoplasias malignas o que se presentan después de estas, se encontraron los mismos cambios genéticos en ambas enfermedades, lo que indica un origen clonal compartido.[15 ,16 ,17 ] En otro estudio, se dio cuenta de dos casos con clonalidad con los mismos receptores de células T con genotipo γ.[16 ] Los autores de este estudio recalcaron la plasticidad de los linfocitos para convertirse en células de Langerhans. En el segundo estudio, se describió el caso de un paciente de HCL posterior a una LLA-T que presentó los mismos reordenamientos de genes receptores de células T y activación de las mutaciones del gen NOTCH1.[17 ]
También se indicó una relación entre tumores sólidos y la HCL. Los tumores sólidos relacionados con la HCL incluyen retinoblastoma, tumores encefálicos, carcinoma hepatocelular y sarcoma de Ewing.
Un grupo de consenso informó sobre la evaluación y el tratamiento de los pacientes adultos con HCL.[1 ] Sin embargo, el debate continúa, en particular, en lo que se refiere a la terapia óptima de primera línea.
Se calcula que se presentan entre 1 y 2 casos de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) en adultos por millón de habitantes.[2 ] Sin embargo, se desconoce la verdadera incidencia de esta enfermedad porque los estudios publicados, en mayor medida, no son con base en la población y es probable que el trastorno esté subdiagnosticado. En una encuesta de Alemania se informó que 66 % de todos los pacientes de HCL fueron mujeres con una edad promedio de 43,5 años.[3 ]
Los pacientes adultos con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) pueden tener síntomas y signos durante muchos meses antes de un diagnóstico y tratamiento definitivos. A menudo, la HCL en los adultos es similar a la de los niños y parece comprometer los mismos órganos, aunque las proporciones pueden ser diferentes. Hay un predominio de enfermedades pulmonar en los adultos, que habitualmente se presenta como enfermedad monosistémica y se relaciona estrechamente con el tabaquismo y con algunas características biológicas únicas. La mayoría de los casos de HCL pulmonar en adultos son policlonales y, posiblemente, reactivos, mientras pocos casos de HCL pulmonar son monoclonales. En un registro alemán con 121 inscritos, se observó que 62 % tenía un solo órgano comprometido y 38 % tenía un compromiso multisistémico, mientras que 34 % tenía compromiso total del pulmón. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 44 años ± 12,8 años. El órgano más común afectado fue el pulmón, seguido del hueso y la piel. Se observaron todos los sistemas orgánicos encontrados en la HCL infantil, incluso el sistema endocrino y el sistema nervioso central, el hígado, el bazo, la médula ósea y el aparato digestivo. La diferencia principal es la incidencia mucho más alta de HCL pulmonar aislada en los adultos, en particular en los adultos jóvenes que fuman. Otras diferencias parecen ser el compromiso más frecuente de mucosa genital y oral. Posiblemente puede haber una diferencia en la distribución de las lesiones óseas, pero ambos grupos sufren reactivaciones de las lesiones óseas y progresión a la diabetes insípida, aunque se desconoce la incidencia exacta en los adultos.[4 ]
Los síntomas de presentación en los estudios publicados son, en orden de frecuencia descendente, disnea o taquipnea, polidipsia y poliuria, dolor óseo, linfadenopatía, pérdida de peso, fiebre, hipertrofia gingival, ataxia y problemas de memoria. Los signos de HCL son erupción de la piel, nódulos en el cuero cabelludo, tumefacción del tejido blando cerca de las lesiones óseas, linfadenopatía, hipertrofia gingival y hepatoesplenomegalia. Los pacientes que presentan diabetes insípida aislada se deben observar cuidadosamente por si aparecen otros síntomas o signos característicos de la HCL. Al menos 80 % de pacientes con diabetes insípida presentaron compromiso de otros órganos, incluso: huesos (68 %), piel (57 %), pulmón (39 %) y ganglios linfáticos (18 %).[5 ]
De los adultos con HCL, 37 % tiene compromiso de la piel que, habitualmente, se presenta como parte de la enfermedad multisistémica. Si bien se presenta HCL de la piel sola, es menos común en adultos que en niños. El pronóstico de los adultos con HCL solo en la piel es excelente, con 100 % de probabilidad de supervivencia a los 5 años. El compromiso cutáneo es clínicamente similar al que se observa en los niños y puede adoptar muchas formas.[6 ] Se puede observar compromiso inframamario y vulvar en mujeres adultas con HCL en la piel.
Para las lesiones persistentes de la piel, el diagnóstico de la HCL habitualmente se realiza mediante una biopsia de la piel.[6 ]
La frecuencia relativa de compromiso óseo en los adultos es diferente a la de los niños: mandíbula (30 vs. 7 %) y cráneo (21 vs. 40 %).[2 ,3 ,4 ,5 ] La frecuencia de lesiones en las vértebras (13 %), pelvis (13 %), extremidades (17 %) y lesiones de las costillas (6 %) en los adultos es similar a la encontrada en los niños.[2 ]
Por lo habitual, la HCL pulmonar en adultos es una enfermedad monosistémica pero, en una minoría de pacientes, puede haber compromiso de otros órganos incluso hueso (18 %), piel (13 %) y diabetes insípida (5 %).[7 ]
La HCL pulmonar es más prevalente en fumadores que en no fumadores y la proporción entre hombres y mujeres se puede acercar a la unidad según la incidencia de tabaquismo en la población estudiada.[7 ,8 ] Los pacientes de HCL pulmonar generalmente inician el padecimiento con tos seca, disnea o dolor de pecho, aunque casi 20 % de adultos con compromiso del pulmón no tiene síntomas.[9 ,10 ] El dolor de pecho puede indicar un neumotórax espontáneo (10-20 % de los casos de HCL pulmonar en adultos). La HCL pulmonar se puede diagnosticar mediante broncoscopia en aproximadamente 50 % de los pacientes adultos, definida por la inmunotinción de un número igual o mayor a 5 % de las células CD1 observadas.[11 ]
Las células de HCL en las lesiones pulmonares en adultos se mostraron como células dendríticas maduras que expresan índices altos de las moléculas accesorias CD80 y CD86, a diferencia de las células de Langerhans (CL) encontradas en otros trastornos del pulmón.[10 ] Además, la HCL pulmonar en los adultos parece ser principalmente un proceso reactivo, en lugar de una proliferación clonal que se observa en la HCL infantil.[12 ] Sin embargo, se demostraron mutaciones de BRAF V600E en lesiones pulmonares de HCL; esto indica un proceso clonal en una proporción importante de pacientes (25-30 %).[13 ]
La progresión de la HCL pulmonar en adultos es variable e impredecible.[7 ] Cincuenta y nueve por ciento de pacientes responden bien con remisión espontánea con el abandono del hábito de fumar o con algún tipo de tratamiento. Los adultos con HCL pulmonar que presentan síntomas mínimos tienen un buen pronóstico, aunque algunos presentan un deterioro permanente con los años.[14 ] Ser mayor de 26 años y una proporción más baja de volumen espiratorio forzado/capacidad vital forzada (VEF1/CVF) y una proporción más alta de volumen residual/capacidad pulmonar total (VR/CPT) son variables pronósticas adversas.[15 ] Cerca de 10 a 20 % tienen una progresión temprana grave y sufren de insuficiencia respiratoria, hipertensión pulmonar grave y cor pulmonale (cardiopatía pulmonar). Los adultos en los que hay progresión de la enfermedad con formación difusa de ampollas, neumotórax múltiples y fibrosis tienen un pronóstico precario.[16 ,17 ] El resto tiene un curso de evolución variable con enfermedad estable en algunos pacientes, y recaídas y empeoramiento de la disfunción respiratoria en otros, algunos después de muchos años.[18 ] En un estudio, se notificó que el cese del hábito de fumar no aumenta la longevidad de los adultos con HCL pulmonar, aparentemente debido a que el ritmo de la enfermedad es tan variable.[15 ] Los pacientes que reciben trasplante pulmonar para el tratamiento de HCL pulmonar tienen una tasa de supervivencia de 77 % en un año y una tasa de supervivencia de 54 % a 10 años, con probabilidades de recidiva de la HCL de 20 %.[19 ] En un estudio sobre la evolución natural de la HCL en 58 pacientes con compromiso pulmonar, se encontró que 38 % de los pacientes presentaron deterioro del funcionamiento pulmonar después de 2 años.[20 ] Las variables pronósticas adversas más importantes fueron el tabaquismo y las concentraciones bajas de PaO2 en el momento de la inclusión.
El hallazgo más frecuente de anomalía funcional pulmonar en los pacientes de HCL pulmonar es una reducción de la capacidad de difusión del monóxido de carbono en 70 a 90 % de casos.[15 ,21 ] Una exploración por tomografía computarizada (TC) de alta resolución que revela un patrón reticulonodular con quistes y nódulos, habitualmente en los lóbulos superiores, y pasa por alto el ángulo costofrénico, es característico de la HCL. Pese a los hallazgos típicos de la TC, la mayoría de los neumólogos está de acuerdo en que es necesaria una biopsia del pulmón para confirmar el diagnóstico.[22 ] La presencia de las anomalías quísticas en las tomografías computarizadas de alta resolución parece ser un factor pronóstico deficiente sobre cuáles pacientes sufrirán de enfermedad progresiva.[23 ] Un estudio que correlacionó hallazgos de TC y resultados de biopsias de pulmón en 27 pacientes con HCL pulmonar arrojó algo de luz sobre la HCL pulmonar.[24 ] Los quistes anormales y de paredes angostas contenían CL activas y eosinófilos. 52 por ciento de los pacientes presentaron mejoría, la mayoría al dejar de fumar, y otros mediante tratamiento con esteroides en los 14 meses siguientes al diagnóstico. Cuatro pacientes (15 %) permanecieron estables y nueve (33 %) progresaron en el trascurso de 22 meses.
Se informó sobre el compromiso del hígado en adultos en 27 % de una serie de pacientes de HCL y enfermedad multisistémica.[25 ] Se presentaron hepatomegalia (48 %) y anomalías enzimáticas del hígado (61 %). Se encontraron anomalías en las imágenes por TC y las ecografías. El estadio histopatológico temprano de la HCL del hígado incluye la infiltración a las células CD1a+ y la fibrosis periductal con infiltraciones inflamatorias, con esteatosis o sin esta. El estadio avanzado presenta esclerosis del árbol biliar y se indica un tratamiento con ácido ursodeoxicólico.
En una serie grande de pacientes de la Mayo Clinic, 31 % tenían HCL multisistémica en comparación con un 69 % inscritos en el registro de adultos de la Histiocyte Society; esto probablemente refleja un sesgo debido al sistema de derivación de pacientes.[6 ,26 ] En los adultos con enfermedad multisistémica, los siguientes fueron los órganos comprometidos:
Piel (50 %).
Sitios mucocutáneos (40 %).
Diabetes insípida (29,6 %).
Hepatoesplenomegalia (16 %).
Hipotiroidismo (6,6 %).
Linfadenopatía (6 %).
Se informó sobre la opinión unánime con respecto a la evaluación y el tratamiento de los pacientes adultos con HCL.[1 ] Sin embargo, el debate continúa, en particular, en lo referente a la terapia de primera línea óptima con algunos médicos experimentados que prefieren comenzar con vinblastina y prednisona, y otros, con terapias alternativas, como arabinósido de citosina o cladribina como fármacos únicos.[2 ][Grado de comprobación: 3iiiC]
Resulta difícil juzgar la eficacia de los distintos tratamientos para la HCL pulmonar porque los pacientes pueden recuperarse espontáneamente o tener una enfermedad estable sin tratamiento. El abandono del hábito de fumar es obligatorio por el aparente efecto causal del tabaquismo en la HCL pulmonar.[3 ] No se sabe si la terapia con esteroides es eficaz para el tratamiento de la HCL pulmonar en los adultos porque las series de casos notificadas no controlaron para el cese del hábito de fumar. La mayoría de los pacientes adultos de HCL tienen una progresión gradual de la enfermedad si continúan fumando. La enfermedad puede retroceder o empeorar con el abandono del hábito de fumar.[4 ] Se ha notificado que algunos pacientes responden a la terapia con cladribina.
El trasplante de pulmón puede ser necesario para adultos con destrucción extensa pulmonar por una HCL.[5 ] En el estudio de referencia, se notificó 54 % de supervivencia a 10 años después de un trasplante con 20 % de los pacientes con HCL recidivante que no afectó la supervivencia; se necesita un seguimiento más prolongado de estos pacientes. En otro estudio se confirmó una sobrevivencia de aproximadamente 50 % a 10 años y una mejora en los cambios hemodinámicos relacionados con la hipertensión pulmonar arterial, pero sin alterar las pruebas de la función pulmonar o la incidencia de enema pulmonar.[6 ] La mejor estrategia de seguimiento de la HCL pulmonar incluye examen físico, radiografías del tórax, pruebas del funcionamiento pulmonar y exploraciones con tomografía computarizada (TC) de alta resolución.[7 ]
Como en los niños, los adultos con lesiones de un hueso único se deben someter a curetaje de la lesión seguida de observación, con corticosteroides intralesionales o sin ellos. La cirugía extensa o radical que conduce a pérdida de función y desfiguración está contraindicada en cualquier sitio, incluso los dientes o los huesos de la mandíbula. La quimioterapia sistémica hará que lesiones óseas retrocedan y los dientes y los huesos de la mandíbula afectados no se pueden reformar. En quienes fracasa la quimioterapia, se puede indicar radioterapia en dosis baja y se debe probar antes de cualquier cirugía radical que produzca una extensa pérdida de función y desfiguración. La radioterapia también se indica para los déficits neurológicos producidos por las lesiones de los cuerpos vertebrales o los problemas visuales de las lesiones orbitarias. Un grupo cooperativo alemán de radioterapia notificó sobre una serie de 98 pacientes adultos con HCL tratados con radioterapia, la mayoría de los cuales (60 de 98) tenía solo lesiones óseas y 24 tenían enfermedad multisistémica que incluía el hueso.[8 ][Grado de comprobación: 3iiiDiv] De los 89 pacientes evaluables, 77 % alcanzaron una remisión completa, 9 % presentaron una recidiva dentro del campo y 15,7 % (14 de 89) experimentaron una progresión fuera del/los campo(s) de radiación. En un análisis retrospectivo de 80 pacientes tratados con radioterapia solamente, se informó que 77 % presentó una tasa de remisión completa y 12,5 % una tasa de remisión parcial; se indicó que los adultos mostraron 80 % de control a largo plazo. No se informó de efectos tardíos adversos.[9 ]
Se publicó el uso de una variedad de regímenes quimioterapéuticos, incluso cladribina, en el tratamiento de un número relativamente limitado de pacientes. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Quimioterapia).
En informes anecdóticos se describió el uso satisfactorio del pamidronato de bisfosfonato para controlar el intenso dolor óseo de los pacientes con múltiples lesiones osteolíticas.[10 ,11 ,12 ] También se describió el uso exitoso de bisfosfonatos orales y puede ser una forma útil y elativamente menos tóxica de tratar la HCL ósea en adultos.[13 ] Dado el aumento de la toxicidad de la quimioterapia en adultos, la terapia con bisfosfonato se puede usar antes de la quimioterapia en la enfermedad ósea multifocal. Se notificó la respuesta de otros órganos, como la piel y el tejido blando, a la terapia con bisfosfonatos.[14 ]
Otro abordaje con antinflamatorios (pioglitazona y rofecoxib) acoplada con trofosfamida en una secuencia temporal específica resultó exitosa en dos pacientes con enfermedad resistente al tratamiento con quimioterapia estándar.[15 ]
Las terapias tópicas se tratan con más detalle en la sección sobre compromiso aislado de la piel en la niñez de este sumario y se incluye la terapias tópica o intralesional con corticosteroides, tacrolimús, imiquimod, psoraleno y radiación ultravioleta de banda ancha (PUVA), y UVB.[16 ] Las terapias como la PUVA/UVB pueden ser más útiles en los adultos, en quienes hay menos consideraciones de toxicidad a largo plazo.[17 ,18 ,19 ]
La terapia sistémica para HCL de la piel grave incluye el metotrexato oral, la talidomida oral, el interferón-α oral o combinaciones de interferón y talidomida.[20 ,21 ] Se pueden presentar recidivas después de interrumpir el tratamiento, pero estas pueden responder a un nuevo tratamiento.
La isotretinoína oral logró la remisión en algunos casos de HCL cutánea en adultos que eran resistentes al tratamiento.[22 ]
En un análisis retrospectivo de una sola institución, con 58 pacientes adultos con HCL, se informó de la eficacia y carácter tóxico del tratamiento con vinblastina/prednisona, cladribina y citarabina. Los pacientes tratados con vinblastina/prednisona presentaron el peor resultado, donde 84 % no respondieron en un plazo de 6 semanas o recayeron en un plazo de un año. La tasa entre los que no respondieron o recayeron fue de 59 % para la cladribina y 21 % para la citarabina. En 75 % de los pacientes tratados con vinblastina se presentaron efectos neurotóxicos de grado 3 o 4. En 37 % de los pacientes tratados con cladribina se presentó neutropenia en grado 3 o 4 así como en 20 % de los pacientes tratados con citarabina.[23 ]
En un informe sobre el tratamiento de pacientes adultos con vindesina y prednisona o ciclofosfamida, etopósido, vindesina y prednisona se observó que más de 70 % de los pacientes recidivó con alguno de los dos regímenes.[24 ][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
El etopósido se ha utilizado con algún éxito en algunas HCL monosistémica y multisistémica. Se notificó el uso prolongado de etopósido oral en adultos con HCL cutánea con un mínimo de toxicidad, mientras que con ciclos de tres días (100 mg/m2 /día) de etopósido intravenoso se logró una remisión completa en un pequeño número de pacientes con enfermedad monosistémica y multisistémica resistente al tratamiento.[25 ] En otro estudio realizado en el mismo centro, se encontró que la azatioprina fue el fármaco más exitoso para la enfermedad localizada en adultos, con el agregado de etopósido para la enfermedad resistente al tratamiento y multisistémica.[26 ]
Para los pacientes que no responden a la terapia de primera línea con etopósido, la cladribina es eficaz para adultos con enfermedad cutánea, ósea, de ganglios linfáticos y, probablemente, pulmonar y del sistema nervioso central (SNC).[27 ,28 ] En el primer estudio en el que se usó cladribina para tratar la enfermedad de HCL de la piel resistente al tratamiento y recidivante, se informó sobre tres pacientes (de 33, 51 y 57 años) que recibieron entre dos y cuatro ciclos de cladribina intravenosos en dosis de 0,7 mg/kg durante dos horas por día a lo largo de cinco días.[27 ] En una serie con cinco adultos (uno no tratado y cuatro con HCL resistente tratados con cladribina con la misma dosis indicada anteriormente), tres pacientes lograron remisión completa y dos pacientes lograron remisión parcial.[28 ]
Entre 1995 y 2000, se utilizó un régimen de tratamiento para el linfoma en adultos, metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y bleomicina (MACOP-B) en tres pacientes de HCL multisistémica y cuatro pacientes con HCL ósea monosistémica.[29 ] La duración total del tratamiento fue de 12 semanas; se observó una respuesta en todos los pacientes -dos con respuesta parcial y cinco con respuesta completa-. Hubo tres recidivas después de interrumpir el tratamiento.[29 ] A pesar del número pequeño de pacientes y la naturaleza retrospectiva del estudio, el régimen MACOP-B puede ser útil como terapia de rescate en pacientes adultos de HCL y merece ser más estudiado.[30 ]
Hay informes anecdóticos que describieron el uso exitoso del pamidronato de bisfosfonato para controlar el dolor óseo agudo en pacientes con múltiples lesiones osteolíticas.[10 ,11 ,12 ]
Un informe de caso da cuenta de algunos beneficios del tratamiento de la HCL con la enfermedad neurodegenerativa del SNC con el infliximab, un inhibidor del factor de necrosis tumoral α.[31 ]
En un informe sobre radiocirugía estereotáctica para el tratamiento de la HCL hipofisaria en adultos, se mostró su eficacia en la reducción de masas.[32 ] Sin embargo, la radioterapia no se considera el cuidado estándar para los niños con compromiso hipofisario. El tratamiento preferido ha sido la quimioterapia sistémica con citarabina y cladribina.[33 ,34 ]
Inhibidores de la tirosina cinasa: el mesilato de imatinib ha sido eficaz en el tratamiento de cuatro pacientes adultos con HCL y compromiso de la piel, los pulmones, los huesos o el SNC.[35 ,36 ] Otros pacientes adultos con HCL no respondieron a este fármaco.[37 ]
Inhibidores de la vía RAS: la conclusión de que la mayoría de pacientes de HCL muestra mutaciones en BRAF y otras vías RAS ha generado informes anecdóticos de respuestas al vemurafenib, un inhibidor V600E de BRAF, en pacientes de HCL adultos, enfermedad de Erdheim-Chester (EEC) o una mezcla de EEC y HCL.[38 ,39 ] Están en curso varios ensayos clínicos sobre BRAF y otros inhibidores de la vía RAS en niños y adultos con HCL. El NCT01677741 es uno de estos ensayos.
Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en niños y adultos. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans son:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/langerhans/pro/tratamiento-langerhans-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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