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Timestamp: 2019-03-26 02:57:30+00:00

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Lo scenario di sviluppo nazionale e internazionale dei biosimilari rimane ancora oggi incerto, nonostante il dibattito sul grado di applicabilità dei criteri di intercambiabilità stia progredendo ovunque speditamente. In attesa che entro fine anno la FDA definisca come annunciato la sua posizione in materia, l’EMA ha continuato nell’elaborazione, farmaco per farmaco, di proprie linee guida per la dimostrazione della similarità di diversi prodotti, inclusi gli anticorpi monoclonali, vero “nocciolo economico” della questione.
L’obiettivo del presente articolo è quello di offrire al lettore un quadro aggiornato sulle ultime novità riguardanti l’acceso dibattito sui biosimilari in Italia, con uno sguardo rivolto anche ai progressi legislativi in ambito europeo e statunitense.
Sul piano nazionale emerge una situazione assai contraddittoria. Da un lato, le Regioni hanno già da tempo, per necessità di bilancio, “aperto le porte” ai biosimilari, introducendo gare a lotto unico. Dall’altro, il legislatore sembra dirigersi in senso opposto, con una proposta di legge bipartisan che vieterebbe in modo esplicito il principio di similarità terapeutica. In questo schema si inseriscono una recente sentenza del Consiglio di Stato, che ribadisce la comparabilità terapeutica dei farmaci biologici, e un autorevole parere dell’AGCM, fortemente critico nei confronti del disegno di legge in discussione.
Abbiamo ampiamente trattato nei numeri precedenti1,2 la questione dei biosimilari secondo differenti punti di vista, regolatorio e legislativo, nazionale e internazionale, cercando di offrire al lettore una visione aggiornata e ragionata del dibattito in corso, evidenziandone i punti salienti che possono condizionare lo sviluppo dei biosimilari.
In primo luogo, così come sottolineato dalla Federal Trade Commission, lo sviluppo dei biosimilari è condizionato dalla sostituibilità automatica dell’originatore sulla base di criteri affidabili di sicurezza ed efficacia. L’EMA ha proseguito nello sviluppo di linee guida per la dimostrazione della similarità di diversi farmaci, inclusi gli anticorpi monoclonali che rappresentano il “nocciolo economico” del dibattito in corso fra i payer che, in nome della sostenibilità della spesa, vorrebbero “replicare” anche per i biologici i risparmi ottenuti con i generici e dall’altro lato i produttori, ben decisi a sostenere l’unicità dei biologici per prolungare di fatto il monopolio di mercato e ottenere i propri profitti.
Ad oggi, i biosimilari hanno una diffusione molto limitata, con l’unica eccezione della Germania dove nel 2010 i biosimilari di epoetina, somatotropina e filgrastim hanno fatto registrare una quota media a valori del 70%, (51%-77%). Questo successo è direttamente riconducibile al più ampio sviluppo dei generici branded, tale per cui i biosimilari vengono percepiti dai pazienti, e in parte dai medici, come uguali agli originatori.4
Con questa premessa, non è quindi motivo di sorpresa apprendere che in Italia il mercato dei biosimilari è attualmente di fatto inesistente. I dati sul consumo territoriale nel 2010 indicano una quota a unità del 23% per la somatotropina e di appena il 5-7% per epoetina alfa e filgastrim.5 A dispetto della “quasi inesistenza” di mercato, il tema dei biosimilari è da tempo all’attenzione della Commissione Sanità del Senato che sta discutendo una proposta di legge bipartisan, molto vicina alla posizione delle aziende originatori: infatti, se approvata, vieterebbe in modo esplicito il principio di similarità terapeutica e, di conseguenza, impedirebbe di predisporre bandi di gara che pongano in concorrenza originatori e biosimilari in un lotto unico.6,7
Nonostante lo scenario sui biosimilari sia quanto meno incerto, negli ultimi mesi si sono verificati dei progressi significativi e interessanti, forniti anche dalla crescita della spesa per i farmaci biologici che, in un contesto di incertezza economica, mettono sotto pressione la sostenibilità della spesa farmaceutica.
A Marzo 2011 l’Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (AGCM)8 ha pubblicato un parere fortemente critico nei confronti della citata proposta di legge Cursi-Tomassini, in quanto l’esclusione del principio di similarità terapeutica avrebbe un effetto distorsivo nell’ambito dei processi di acquisto di farmaci nelle strutture sanitarie. Secondo l’AGCM, “l’introduzione per legge del divieto di porre in competizione il farmaco biologico e quello biosimilare in un lotto unico … appare sproporzionato rispetto all’obiettivo di garantire la tutela della salute pubblica” perché il processo di autorizzazione del biosimilare da parte della European Medicine Agency (EMA) permette di garantire “la sostanziale equivalenza in termini di qualità, sicurezza ed efficacia di un farmaco biosimilare con il prodotto di riferimento”. La restrizione imposta dal disegno di legge è quindi ingiustificata sia dal punto di vista della tutela della salute pubblica che sotto il profilo del SSN, in quanto impedirebbe di ottenere apprezzabili risparmi di spesa pubblica attraverso le gare a lotto unico. L’AGCM ha quindi auspicato che il disegno di legge venga modificato, “in modo da favorire, laddove possibile e nei limiti imposti dalla tutela della salute pubblica, la concorrenza tra farmaci biologici e biosimilari attraverso gare a lotto unico basate sul criterio della sovrapponibilità terapeutica al fine di aumentare la diffusione dei farmaci biosimilari” per la copertura del fabbisogno dei pazienti naïve. La richiesta di prodotti specifici dovrebbe quindi essere limitata al rispetto della continuità terapeutica per i pazienti già in trattamento.
Questo parere dell’AGCM ha probabilmente avuto il merito di imporre al legislatore una pausa di riflessione, certamente necessaria dopo che a Novembre 2010 l’iter parlamentare aveva ricevuto una importante accelerazione dalle opinioni favorevoli non solo di alcune associazioni scientifiche, fra cui l’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM),9 ma anche, per motivi che sfuggono alla comprensione di chi scrive, della stessa Assogenerici.10 La Società Italiana di Farmacologia Ospedaliera l’unica voce di dissenso, aveva invece sostenuto che non sussistessero ragioni scientifiche o di natura regolatoria tali da impedire l’intercambiabilità per legge, fatta salva la garanzia di continuità nei pazienti già in terapia.11
La seconda novità è rappresentata dalla sentenza del Consiglio di Stato12 in merito al ricorso dell’azienda Janssen Cilag che contestava all’area vasta ESTAV Centro della Toscana una gara bandita, in base alle direttive regionali del giugno 2010,13 per l’approvvigionamento di epoetina alfa, prendendo come riferimento il principio attivo e così mettendo i biosimilari in diretta concorrenza con l’originatore Eprex™. Il Consiglio di Stato si è pronunciato dopo che il Tribunale Amministrativo Regionale (TAR) della Toscana aveva rigettato ben due ricorsi del produttore, evidentemente conscio che il successo di questa gara a lotto unico bandita in Toscana avrebbe aperto le porte ai biosimilari in altre regioni. Particolare importante ai fini commerciali, la direttiva della Regione Toscana vincolava i medici a prescrivere il prodotto vincitore della gara ai pazienti naïve; la prescrizione di altri prodotti era ammessa solo a seguito di una motivata relazione alla direzione sanitaria, richiesta che come noto è mal vissuta dal medico perché lo può esporre a richieste di chiarimenti. Era comunque garantita la continuità per i pazienti in trattamento.
Janssen-Cilag ha sostenuto che, benché legalmente approvati e autorizzati, i biosimilari non possono ritenersi pienamente equivalenti all’originatore EprexTM sotto il profilo scientifico e terapeutico. Pertanto, la Regione Toscana avrebbe dovuto bandire una gara basata sul confronto di prezzo solo per i biosimilari, riservando invece all’originatore un acquisto in trattativa diretta.
La Corte ha invece affermato che, sulla base delle opinioni espresse dalle autorità sanitarie, biosimilari e originatore “possono essere usati come se fossero equivalenti”, con la “cautela, una volta iniziato il trattamento con un prodotto (non importa quale), di proseguirlo sempre con lo stesso prodotto”. La pretesa di Janssen Cilag “appare insostenibile”, essendo al contrario legittimo per il SSN cercare di fornire il farmaco meno costoso a parità di efficacia.
Questa sentenza è sostanzialmente allineata alla precedente del 200914 e riafferma che l’attuale legislazione definisce una regola che ammette la comparabilità terapeutica dei farmaci biologici. Una sentenza chiara che consolida la giurisprudenza a favore dell’indicazione del principio attivo come riferimento anche per le gare sui farmaci biologici.
Grazie al contesto giuridico favorevole e alla necessità di porre freno alla spesa farmaceutica ospedaliera, in assenza di interventi concreti da parte dell’autorità nazionale, è positivo notare come negli ultimi mesi sia aumentato il numero delle regioni che hanno emanato direttive a favore delle gare a lotto unico.
Come emerge dalla Tabella 1, i criteri scientifici e normativi adottati sono stati i seguenti:
1. non è ammessa la sostituzione automatica fra biosimilari e originatore;
2. è garantita la continuità terapeutica per i pazienti già in trattamento;
3. è riconosciuto il principio di equivalenza terapeutica e pertanto le gare sono bandite a lotto unico, mettendo in concorrenza originatori e biosimilari;
4. i medici sono tenuti a prescrivere il prodotto vincitore nei pazienti naïve, dovendo essere motivata per iscritto qualsiasi eccezione.
L’affermazione del principio di equivalenza è senza dubbio “l’asse portante” delle direttive regionali, con l’obiettivo di ridurre la spesa farmaceutica attuale del 15-20%. In termini assoluti si tratta di pochi milioni di euro, nulla a fronte del deficit stimato di €2,6 miliardi nel 2011,15ma l’obiettivo generale economicamente più interessante è quello di creare le condizioni di mercato favorevoli all’arrivo dei biosimilari di bevacizumab, cetuximab, etanercept, natalizumab, ranibizumab, trastuzumab, tutti agenti biologici per i quali sta scadendo la copertura brevettuale,16 che potrà portare a risparmi strutturali della spesa pubblica. Un effetto secondario benefico atteso dalle gare è la riduzione del prezzo degli originatori, con possibili risparmi anche per la continuità terapeutica. Infine, la direttiva ai medici di prescrivere il prodotto vincitore costituisce un elemento culturale di grande importanza, in quanto educa il prescrittore alle ragioni di efficienza per il servizio sanitario, nel rispetto della libertà (motivata) per il medico di prescrivere anche altri farmaci. Un simile approccio trasferito alla prescrizione dei generici in ambito territoriale potrebbe rappresentare un passo avanti per il necessario sviluppo dei generici.
SOSTITUIBILITÀ AUTOMATICA: UNO SGUARDO ALLA FOOD AND DRUG ADMINISTRATION
Negli Stati Uniti il mercato dei generici è molto sviluppato: circa il 75% delle prescrizioni di farmaci di sintesi dispensate nel 2009 erano generici. L’introduzione di un farmaco generico permette di ridurre il costo terapia del 77% già a partire dal primo anno. È stato stimato che, grazie ai generici, il Medicare e i pazienti hanno potuto risparmiare 931 miliardi di dollari negli ultimi dieci anni.17 Questi dati ben spiegano l’interesse di promuovere lo sviluppo del mercato dei generici, estendendolo ai biosimilari. Secondo la Federal Trade Commission (FTC) il mercato dei biosimilari è caratterizzato da uno scarso livello di competitività, più simile a una concorrenza brand vs. brand che generico vs. originatore, a causa di diversi fattori limitanti: minor numero potenziale di produttori in grado di sostenere costi e tempi di sviluppo ($100-200 milioni in 8-10 anni rispetto ai $1-5 milioni e 3-5 anni necessari per un generico) e quindi un ridotto numero di biosimilari (2-3) per originatore, dimensione del mercato dei biologici (seppure in rapida espansione). I biosimilari non permetteranno di poter ottenere sconti così elevati come per le molecole di sintesi; è prevedibile che la riduzione di prezzo sarà del 10-30% per compensare i costi di produzione e permettere un veloce ritorno degli investimenti. Ciononostante, la FTC ha stimato che l’introduzione dei biosimilari possa permettere un risparmio annuale di circa 10 miliardi di dollari, considerando che nei prossimi sette anni il mercato dei biologici off-patent sarà di 31 miliardi. La condizione prima per raggiungere questo obiettivo è la sostituibilità automatica (intercambiabilità) fra biosimilare e prodotto di riferimento, il fattore chiave secondo la FTC per lo sviluppo e il successo del mercato dei biosimilari.3 Il Biologics Price Competition and Innovation Act,18 legge emanata nel 2009 per migliorare l’accesso ai farmaci innovativi, impegna la Food and Drug Administration (FDA), l’ente regolatorio americano, a emanare i criteri per l’intercambiabilità e le linee guida per una registrazione abbreviata dei biosimilari. A novembre 2010 si è tenuta un’audizione pubblica, in cui si sono delineate le posizioni dei diversi attori. Come atteso, la Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), l’associazione dei produttori farmaceutici (i cosiddetti big pharma), ha sostenuto che le conoscenze scientifiche non sono sufficienti per sostenere una prima interscambiabilità e, di conseguenza, lo sviluppo dei biosimilari deve essere “simile” a quello degli originatori. Al contrario, i genericisti della Generic Pharmaceutical Association (GPhA) hanno ribattuto che la duplicazione degli studi non necessari aumenta solo i costi e rappresenta un ostacolo competitivo. L’intercambiabilità dovrebbe basarsi sulla dimostrazione che la sicurezza d’impiego, la purezza del principio attivo e la potenza farmacologica non hanno effetti sul paziente anche in caso di sostituzioni multiple fra biosimilare e originatore. Sostanzialmente allineata, Sandoz (azienda di generici appartenente al gruppo Novartis), ha affermato che non è necessario duplicare gli sviluppi, ma è sufficiente dimostrare un’elevata similarità, facendo sorgere il sospetto che alcuni big pharma vedano nel biosimilare un mercato importante.19,20
Nel frattempo, la FDA sta lavorando. Un articolo apparso ad Agosto 2011, a firma di funzionari della agenzia americana, descrive quali linee di indirizzo si stanno seguendo per arrivare alla stesura del documento finale.21 Secondo gli autori, i progressi compiuti nella caratterizzazione e nella comprensione dei meccanismi d’azione dei biologici permettono già oggi di dimostrare la loro elevata similarità, sulla base di evidenze sufficienti per confidare che il loro profilo di sicurezza ed efficacia non sia inferiore all’originatore. Infatti le tecniche di laboratorio consentono di identificare e confrontare le “impronte digitali” dei farmaci biologici.
La selezione dei materiali e la produzione sono fattori critici per la similarità, ricadendo sotto la piena responsabilità dei produttori che devono dedicare cura e risorse allo sviluppo di nuove metodiche analitiche e al miglioramento continuo dei processi produttivi. In altre parole, i produttori di biosimilari non possono permettersi di dimenticare le norme di buona fabbricazione, come a volte accaduto per le molecole di sintesi; di conseguenza solo pochi e qualificati produttori di generici potranno entrare nel mercato dei biosimilari.
Lo sviluppo di biosimilari richiede una stretta interazione fra produttore ed ente regolatorio per valutare e stabilire, caso per caso, i dati necessari per ogni specifico biosimilare in termini di: popolazioni, marker farmacodinamici e end point specifici per evidenziare eventuali differenze fra biosimilare e originatore, così come richiesto dalle linee guida dell’EMA.
La valutazione di biosimilarità potrà basarsi su tre aspetti fondamentali: complessità della struttura molecolare, formulazione farmaceutica e stabilità, caratterizzazione biochimica e funzionale (Figura 1). I parametri necessari per la valutazione del rapporto rischio–beneficio potranno essere: immunogenicità ed efficacia, impurità e varianti biologiche, risultati dei test pre-clinici e degli studi clinici. Infine, l’immissione in commercio di un biosimilare dovrà essere associata a uno specifico programma di monitoraggio sulla sicurezza.
Quanto alla sostituibilità, un biosimilare potrà essere considerato «intercambiabile» rispetto al prodotto di riferimento se il produttore avrà dimostrato che:
a. il biosimilare permette di ottenere la stessa efficacia clinica in ogni paziente;
b. il rischio associato alla sostituzione alternata dei due prodotti non è maggiore rispetto al proseguimento della terapia con il farmaco di riferimento.
L’articolo evidenzia i progressi del gruppo di lavoro costituito nell’Aprile 2010. Rimane da chiarire quali dati saranno richiesti e quali precauzioni dovranno essere adottate, soprattutto per evitare la sostituzione fra biologici fra i quali non è stata dimostrata l’intercambiabilità.
Linee guida della European Medicine Agency
All’inizio di Ottobre, l’EMA ha pubblicato in bozza la revisione dell’attuale linea guida, in vigore da Giugno 2006, sullo sviluppo pre-clinico e clinico dei biosimilari. La versione rivista sarà finalizzata in base ai commenti ricevuti entro la fine di quest’anno e verrà emanata nei primi mesi del 2012.22 Le modifiche proposte sono necessarie per dare risposta alle diverse problematiche poste dall’aumentato numero di biosimilari in sviluppo, in particolare anticorpi monoclonali.
1. Riduzione del numero degli studi di tossicità e selezione delle specie animali più appropriate per ciascun tipo di biosimilare in base ai potenziali rischi di sicurezza.
2. Identificazione di marker biologici specifici per ciascun biosimilare da valutare negli studi clinici di fase I; in mancanza potrebbe essere ragionevole limitare lo sviluppo clinico alla sola fase III qualora gli studi di farmacocinetica abbiano evidenziato una similarità con l’originatore.
3. Necessità di identificare quali specifici pazienti debbano essere arruolati negli studi di fase III e stabilire i criteri di estrapolabilità della similarità alle altre indicazioni dell’originatore, avendo molti anticorpi monoclonali indicazioni terapeutiche anche molto diverse fra loro.
4. Possibilità di accettare studi di non-inferiorità per ridurre il numero di pazienti in studio.
5. Valutazione degli eventuali vantaggi dei biosimilari rispetto agli originatori, potendo le moderne tecnologie di produzione ridurre l’immunogenicità dei biosimilari rispetto agli originatori, ponendo la questione se tali prodotti debbano essere considerati simili o migliori.
La crisi economica mondiale accresce le preoccupazioni sulla sostenibilità della spesa sanitaria, in continua crescita anche (e soprattutto) grazie ai farmaci biologici ad alto costo. Dal 1976, anno di fondazione della prima azienda biotecnologica, la Genentech, ne sono stati commercializzati oltre 150 e si stima che negli anni futuri più della metà dei nuovi farmaci saranno biologici. Nel 2010 sei dei dieci prodotti leader di mercato in Europa erano anticorpi monoclonali; in tutto il mondo ce ne sono in commercio circa 45, per un fatturato complessivo superiore a 40 miliardi di dollari e una crescita del 20% all’anno.23 In Italia lo sforamento del tetto di spesa della farmaceutica ospedaliera è divenuta una consuetudine anche a causa dei monoclonali ad alto prezzo, la cui spesa sembra sfuggire ai vari contratti d’esito; si stima possa crescere nel 2011 del 48% rispetto al 2009.
Il dibattito sui biosimilari sta progredendo speditamente, e questa è una buona notizia. La FDA dovrebbe emanare le linee guida entro quest’anno. L’attesa è grande, in quanto è ragionevole ritenere che il grado di applicabilità dei criteri di intercambiabilità sarà determinante per il futuro dei biosimilari a livello mondiale. Sulla base di notizie di stampa, la FDA avrebbe già tenuto numerosi incontri con i produttori per discutere lo sviluppo dei biosimilari di una decina di biologici.24 In sinergia, l’EMA continua ad operare attivamente sulla linea guida per migliorare e semplificare lo sviluppo dei farmaci biosimilari, approfondendo i criteri per la dimostrazione della comparabilità del rischio-benefico rispetto agli originatori.
L’impatto positivo in termini di risparmio, o meglio di costo-efficacia, per i servizi sanitari e i pazienti potrà realizzarsi nel prossimo decennio, se la velocità di penetrazione dei biosimilari sarà proporzionale allo sviluppo del mercato dei generici, come dimostra il caso Germania.
Il quadro italiano è contraddittorio. Da un lato abbiamo le Regioni che, spinte dalla necessità di far tornare i conti e garantire i servizi sanitari (farmaci inclusi) hanno aperto la strada ai biosimilari attualmente in commercio, introducendo “a forza” le gare a lotto unico. Il mercato, per quanto modesto in termini assoluti, sembra comunque muoversi: nel primo trimestre 2011 le prescrizioni di biosimilari di epoetina alfa e filgrastim sono salite all’11-19% di confezioni distribuite.
Il legislatore si sta invece dirigendo in senso opposto, per ragioni non giustificabili dalla preoccupazione di salvaguardia della salute pubblica. Come dimostrato dalle direttive regionali, la sicurezza d’impiego può essere garantita dal divieto di sostituzione automatica e dalla garanzia di continuità terapeutica, mentre non sembra esserci alcuna ragione d’interesse pubblico per vietare le gare a lotto unico; anzi, un simile divieto sarebbe contrario all’interesse della comunità, come hanno già fatto osservare il Consiglio di Stato e l’AGCM.
Autorità Garante della Concorrenza di Mercato. Nuove disposizioni in materia di farmaci biosimilari. Parere n. AS819 del 16/3/2011, pubblicato sul Bollettino n. 11/2011. http://www.agcm.it/segnalazioni/segnalazioni-e-pareri/open/C12563290 035806C/E264E23C4FBC2356C125786A0038AE9C.html (accesso 23/9/2011).
Asssociazione Italiana di Oncologia Medica. I Farmaci Biosimilari Posizione AIOM. http:// www.aiom.it/C_Common/Download.asp?file=/doc/upload/Biosimilari_AIOM_01_11_10_2.pdf (accesso 23/9/2011).
Sifo - Società Italiana di Farmacia Ospedaliera. http://parlamentosalute.osservatorioistituzioni.it/comments/328-sifo-societa-italiana-di-farmacia-ospedaliera (accesso 23/9/2011).
Consiglio di Stato. Sentenza n. 3572 13 Giugno 2011 http://www.giustizia-amministrativa.it/ DocumentiGA/Consiglio%20di%20Stato/Sezione%203/2011/201100064/Provvedimenti/201103572_11.XML (accesso 23/9/2011).
Consiglio di Stato. Sentenza n. 7690 26 Maggio 2009. http://www.giustizia-amministrativa.it/ DocumentiGA/Consiglio%20di%20Stato/Sezione%205/2009/200901271/Provvedimenti/200907690_11.DOC (accesso 23/9/2011).
Lista dei certificati complementari di protezione (CCP) concessi ai sensi della legge n.° 349 del 19 ottobre 1991 e con data di scadenza a partire dal 29 febbraio 2008, data di entrata in vigore della legge n. 31 del 28 febbraio 2008. http://www.assogeneri-ci.org/articolihome/lista_pubblicazione_n_2_dm_2010.pdf (accesso 23/9/2011).
Wilson D. Generic Drug Savings Promoted by Industry Group. New York Times 21/9/2011. http://prescriptions.blogs.nytimes.com/2011/09/21/generic-drug-savings-promoted-by-industry-group/?scp=4&sq=generics&st=cse (accesso 24/9/2011).
Biologics Price Competition and Innovation Act, 2009. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/UCM216146.pdf (accesso 24/9/2011).
Regulations.gov Public Hearing on Approval Pathway for Biosimilar and Interchangeable Biological Products, 11/2/2010 Transcript. FDA-2010-N-0477-0011 http://www.regulations.gov/#! documentDetail;D=FDA-2010-N-0477-0011; oldLink=false (accesso 24/9/2011).
Regulations.gov Public Hearing on Approval Pathway for Biosimilar and Interchangeable Biological Products, 11/3/2010 Transcript. FDA-2010-N-0477-0012 http://www.regulations.gov/ #!documentDetail;D=FDA-2010-N-0477-0012;oldLink=false (accesso 24/9/2011).
Kozlowski S, Woodcock J, Midthun K, Sherman RB. Developing the nation’s biosimilars Program. N Eng J Med 2011; 365:385-388.
European Generic Medicines Association. Biosimilar medicines. FAQ. http://www.egagenerics.com/FAQ-biosimilars.htm (accesso 24/9/2011).
Reuters. FDA set to issue guidelines on biosimilars. http://www.chicagotribune.com/business/breaking/chi-fda-set-to-issue-guidelines-on-biosimilars-20110923,0,4425057.story (accesso 24/9/2011).

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