Source: http://legislacion.derecho.com/orden-31-enero-2002-ministerio-de-agricultura-pesca-y-alimentacion-48198
Timestamp: 2016-10-22 13:02:23+00:00

Document:
ORDEN APA/273/2002, de 31 de enero, por la que se sustituye el anexo del Real Decreto 1329/1995, de 28 de julio, por el que se fijan líneas directrices para la evaluación de los aditivos en la alimentación animal
ORDEN APA/273/2002, de 31 de enero, por la que se sustituye el anexo del Real Decreto 1329/1995, de 28 de julio, por el que se fijan líneas directrices para la evaluación de los aditivos en la alimentación animal	ORDEN APA/273/2002, de 31 de enero, por la que se sustituye el anexo del Real Decreto 1329/1995, de 28 de julio, por el que se fijan líneas directrices para la evaluación de los aditivos en la alimentación animal Mis Leyes
ORDEN APA/273/2002, de 31 de enero, por la que se sustituye el anexo del Real Decreto 1329/1995, de 28 de julio, por el que se fijan líneas directrices para la evaluación de los aditivos en la alimentación animal Estado	:
MINISTERIO DE AGRICULTURA, PESCA Y ALIMENTACIÓN	Artículo único. Sustitución del anexo del Real Decreto 1329/1995.Disposición final única. Entrada en vigor.
De acuerdo con ello, la presente Orden incorpora al ordenamiento jurídico la Directiva 2001/79/CE, de la Comisión, de 1 7 de septiembre, por la que se modifica la Directiva 87/153/CEE, del Consejo, por la que se fijan líneas directrices para la evaluación de los aditivos en la alimentación animal.
La resistencia bacteriana a los antibióticos, causada por su utilización como aditivos en la alimentación animal, va en aumento y constituye un problema fundamental para la salud pública. Por ello, es preciso complementar las directrices para aditivos distintos de los microorganismos y las enzimas, con objeto de incluir en el expediente de autorización de aditivos para la alimentación animal una evaluación del riesgo de selección o transferencia de la resistencia a los antibióticos y de cualquier aumento de la persistencia V excreción de patógenos intestinales, con el fin de garantizar la inocuidad de dichos aditivos.
Parte I: Aditivos distintos de los microorganismos
y las enzimas
Las presentes líneas directrices constituyen una guía para la confección de los expedientes de las sustancias y preparados en relación a los que se solicita autorización para su uso como aditivos en la alimentación del animal, o para solicitar autorización para un nuevo empleo de un aditivo ya autorizado. En estas líneas directrices, el término "aditivo" se refiere alas sustancias químicamente activas especificadas o a los preparados que contengan sustancias activas, en la forma en que esas sustancias son incorporadas a las premezclas y a los piensos. Los expedientes deberán permitir evaluar los aditivos de conformidad con los conocimientos actuales y comprobar que responden a los principios fundamentales que requiere para su autorización el artículo 4 del Real Decreto 2599/1998, de 4 de diciembre, sobre los aditivos en la alimentación de los animales.
b) Para las personas que, al manejar el aditivo, ya sea en forma pura o incorporado a las premezclas o los piensos, estén expuestas al aditivo a través de las vías respiratorias o por contacto con otras glándulas mucosas, los ojos ola piel;
No siempre será necesario someter los aditivos destinados exclusivamente ala alimentación de animales de compañía a pruebas de toxicidad crónica, mutagénesis, toxicidad reproductiva carcinogénesis tan exhaustivas como las requeridas para los aditivos destinados a la alimentación de animales de abasto, de los que se obtienen productos destinados al consumo humano. No se requieren estudios relativos a los residuos en relación con los animales de compañía.
El estudio de la evolución metabólica del aditivo en los animales diana destinados ala producción de alimentos y en las especies de laboratorio utilizadas para las pruebas de toxicidad se considera necesario a fin de:
2.1	Identidad del aditivo.
2.2	Caracterización de la(s) sustancias) activa(s).
2.4	Condiciones de empleo del aditivo.
2.5	Métodos de control.
3.1	Estudios relativos a los efectos en los piensos.
3.2	Estudios de los efectos en los animales.
3.3	Estudios de la calidad de los productos animales.
4.1	Estudios sobre las especies diana.
4.2	Estudios con animales de laboratorio.
4.4	Evaluación de la seguridad de los trabajadores.
4.5	Evaluación del riesgo para el medio ambiente.
5.1	Identidad del aditivo.
5.2	Características de la sustancia activa.
5.4	Métodos de control.
5.5	Propiedades biológicas del aditivo.
5.9	Condiciones de uso.
2.1.1	Nombre(s) del propietario propuesto.
2.1.3 Composición cuantitativa y cualitativa (sustancia activa, otros componentes, impurezas, variación de
un lote a otro). Si la sustancia activa es una mezcla de componentes activos, deberán describirse por separado los principales, indicándose su proporción en la mezcla.
2.2.1 Denominación genérica, denominación química conforme ala nomenclatura de la UIQPA (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada), otras denominaciones y abreviaturas genéricas internacionales. Número CAS (Chemical Abstract Service Number).
2.2.2 Fórmula desarrollada, fórmula molecular, peso molecular. Sustancias activas resultado de un proceso de fermentación: origen microbiano (nombre y lugar de la colección de cultivos reconocida como autoridad internacional de depósito donde se encuentre depositada la cepa, si es posible una colección de la Unión Europea, número de registro y todas las propiedades morfológicas, fisiológicas, genéticas y moleculares pertinentes para su identificación). En el caso de cepas modificadas genéticamente, se proporcionará información relativa ala modificación genética en cuestión.
2.3.3 Otras propiedades fisicoquímicas y tecnológicas pertinentes para la obtención y conservación de mezclas homogéneas en las premezclas y en los piensos, propiedades electrostáticas y relativos ala formación de polvo y capacidad de dispersión de los líquidos.
2.4.1	Los aditivos que tengan efectos tecnológicos
y zootécnicos importantes deben cumplir los requisitos
de ambas solicitudes. Las solicitudes relativas a cada aditivo deberán identificarse y justificarse.
2.5.2 Descripción de los métodos de análisis cualitativo y cuantitativo utilizados en el control rutinario de la sustancia activa en las premezclas y los piensos. Este método deberá validarse con una prueba del anillo en la que participen por lo menos cuatro laboratorios o se validará internamente de acuerdo con las directrices internacionales armonizadas para la validación interna de métodos de análisis' en relación con los siguientes parámetros: aplicabilidad, selectividad, calibración, exactitud, precisión, intervalo, límite de detección, límite de cualificación sensitiva, robustez y practicabilidad. Deberán proporcionarse pruebas de que estas características han sido evaluadas (2.5.4).
2.5.3 Descripción de los métodos de análisis cualitativo y cuantitativo utilizados para determinar el residuo o residuos marcadores' de la sustancia activa en los tejidos o los productos animales en cuestión.
3.2 Estudios de los efectos en los animales.-Los estudios relativos a los aditivos zootécnicos se realizarán comparando cada una de las especies olas categorías animales alas que se destine el aditivo con grupos de control negativo (sin antibióticos, promotores del crecimiento u otras sustancias medicamentosas) y, eventualmente, con grupos de animales a los que se administran piensos que contengan aditivos aprobados en la UE, de reconocida eficacia en las dosis recomendadas (control positivo).
Simultáneamente, y si ello fuera pertinente, en las pruebas de eficacia se registrará información adicional a fin de facilitar una evaluación de las interferencias en el crecimiento y en la transformación de los piensos
(aves de abasto, gallinas ponedoras y conejos) y los efectos en la fertilidad y fecundidad de los huevos (aves de cría).
3.2.3.3 Número de los grupos de experimentación y de control; número de animales en cada grupo: El número de animales que participan en las pruebas permitirá el análisis estadístico. Se establecerán los métodos de evaluación estadística. Para mostrar el efecto mencionado se proporcionarán como mínimo tres (3) pruebas independientes comparables a nivel de p 3.2.3.4 Dietas: Descripción de la fabricación y la composición cuantitativa de la dieta o dietas en términos de ingredientes utilizados, nutrientes pertinentes (valores analizados) y energía. Registros de alimentación.
FI nnnnnimiantn de la biodisponibilidad de los residuos les sustancias en los excrementos derivadas del aditivo es imprescindible para determinar los estudios necesarios para la evaluación del riesgo de persistencia o de efectos negativos sobre el medioambiente (véase punto 4.5).
4.1.2 Seguridad microbiológico del aditivo.
4.1.2.2 Si la sustancia activa presenta actividad antimicrobiana a nivel de utilización en el pienso, se determinará la Concentración Mínima Inhibitoria (CM¡) en las bacterias patógenas y no patógenas, endósenos y exógenas apropiadas, de conformidad con procedimientos estandarizados.
Sobre determinados patógenos oportunistas del tracto digestivo (por ejemplo enterobacteriaceae, enterococos y elostridia),
En la diseminación o excreción de microorganismos zoonóticos pertinentes, por ejemplo "salmonella son>>, " campylobacter son>>.
4.1.2.5 En caso de que la sustancia activa demuestre poseer una acción antimierobiana, se efectuarán estudios de campo para determinar la resistencia bacteriana del aditivo.
4 1 3 Estudios del metabolismo v de los residuos
Identificación de los principales (> 10 por 100) metabolitos en los excrementos; excepto si uno de los metabolitos menos importantes (
4.1.3.3 Estudio de los residuos: Identificación de los residuos (compuesto de origen, metabolitos, productos de degradación, residuos ligados') que representan más de un 10 por 100 del residuo total (excepto si un metabolito de menor importancia presenta interés toxicológico) en los tejidos y productos comestibles (leche, huevos) en equilibrio metabólico, es decir, después de la administración de varias dosis de la sustancia etiquetada; coeficiente del residuo marcador en relación con los residuos totales,
Estudio cinético de los residuos en los tejidos (incluidos, si procede, la leche y los huevos) durante el período de depleción una vez logrado el equilibrio y utilizando el nivel más alto del perfil metabólico propuesto, determinación del tejido diana' y del residuo marcador,
Estudio de depleción del residuo marcador de los tejidos diana (incluidos, en su caso, la leche y los huevos) una vez eliminado el aditivo después de una repetida administración conforme alas condiciones de uso propuestas y que sea suficiente para alcanzar el equilibrio constante, con objeto de establecer un plazo de retirada sobre la base del LIVIR establecido,
El tiempo de espera del aditivo no será inferior al tiempo necesario para que la concentración del residuo marcador determinado en el tejido diana llegue a ser inferior al valor LIVIR (límite de confianza de 95 por 100). El establecimiento de los momentos temporales espaciados, convenientemente elegidos por referencia a la fase de depleción de la sustancia activa y de sus metabolitos, y estudiar por lo menos cuatro animales por momento temporal en función de las especies (tamaño, variabilidad genética) se considerará requisito mínimo".
4.2.1 Toxicidad aguda.-Se efectuarán estudios de toxicidad aguda por vía oral por lo menos con dos especies mamíferas. Si procede, se sustituirá una de las especies de laboratorio por una especie diana. No será necesario determinar el LD50 exacto; normalmente, se requerirá una determinación aproximada de la dosis letal mínima. A fin de reducir el número de animales necesarios y de minimizar su sufrimiento, la dosis máxima no deberá sobrepasar los 2.000 mg/kg de peso corporal; se recomienda aplicar métodos alternativos (ensayo límite, método de dosis fija, método de clase tóxica aguda).
4.2.2 Estudios de genotoxicidad, incluida la mutagenicidad.A fin de identificar sustancias activas y, si procede, sus metabolitos y sus productos de degradación con propiedades mutágenas y genotóxicas, se realizará una combinación selectiva de por lo menos tres pruebas diferentes de genotoxicidad. Normalmente, la batería de ensayos incluirá pruebas de los sistemas procariótico y eucariótico, incluidos los sistemas de ensayo in vitro e in vivo en mamíferos. Si procede, las pruebas se llevarán a cabo con y sin activación metabílica mamífera.
Se justificará la elección de las pruebas en términos de fiabilidad para evaluar los efectos genotóxicos en relación con diversos aspectos genéticos a nivel de gen, cromosoma y genoma. En función de los resultados de las pruebas, del perfil toxicológico general de la sustancia y del uso previsto, podrá indicarse la conveniencia de efectuar exámenes complementarios. Los ensayos se realizarán de conformidad con procedimientos establecidos, actualizados y validados. Si el objetivo del ensayo es la médula ósea, en caso de que el resultado sea negativo se requerirá una prueba de la exposición de las células ala sustancia de ensayo.
4.2.3 Estudios de toxicidad oral subcrónica (noventa días).La duración de los ensayos será, como mínimo, de noventa días. Por lo que se refiere a los aditivos destinados al uso en especies animales utilizadas en la producción de alimentos, los ensayos se llevarán a cabo con dos especies animales, una de las cuales será una especie no roedora, que pueden ser las especies diana. Por lo que se refiere a los aditivos destinados al uso en animales que no se destinan al consumo humano, bastarán los estudios sobre las especies diana: A fin de obtener una reacción a la dosis, la sustancia activa se administrará oralmente por lo menos a tres niveles y a un grupo de control.
4.3.1	Propuesta de ingesta diaria admisible (IDA)
del aditivo.-Si procede, se propondrá un valor IDA.
4.3.2 Propuesta de límites máximos de residuos (LIVIR) del aditivo.-Para calcular el LMR se asume que
Para establecer los LMR (expresados en términos de g/kg de residuo marcador por kilogramo de tejido o producto blando comestible) sobre la base de un valor IDA, se aplicarán los siguientes valores relativos al consumo diario de alimentos para seres humanos:Ver TABLA 1
(') Músculo y piel en proporciones normales.
(") Para cerdos, 50 g de grasa y piel en proporciones normales.
("') Grasa y piel en proporciones normales.
s Cálculo propuesto: [500 gramos de carne (que puede ser 300 gramos de músculo, 100 gramos de hígado, 50 gramos de riñón, 50 gramos de grasa) o 500 gramos de aves de corral (que puede ser 300 gramos de músculo, 100 gramos de hígado, 10 gramos de riñón, 90 gramos de grasa) o 300 gramos de pescado] + 1 .500 gramos de leche + 100 gramos de huevo.
"No se especifica" el valor IDA a causa de una toxicidad baja en las pruebas con animales,
En los casos en que una sustancia está autorizada como aditivo alimentario', normalmente no se requerirá LMR si el residuo marcador es fundamentalmente la sustancia madre y constituye sólo una fracción insignificante del IDA del aditivo alimentario.
4.4 Evaluación de la seguridad de los trabajadores.-Los trabajadores pueden estar sometidos principalmente a exposición por inhalación o a exposición tópica durante la fabricación, la manipulación o el empleo del aditivo; por ejemplo, los trabajadores agrícolas están potencialmente expuestos durante los procesos de manipulación y mezcla del aditivo. Se proporcionará información adicional relativa al modo como se deben manipular las sustancias. Se incluirá una evaluación del riesgo para los trabajadores.
4.4.1	Evaluación del riesgo toxicológico en relación
con la seguridad de los trabajadores.
4.4.1.1 Efectos en el sistema respiratorio: Se proporcionarán pruebas de que los niveles de polvo en el aire no son peligrosos para la salud de los trabajadores. En caso necesario, se incluirán las siguientes pruebas: Pruebas de inhalación en animales de laboratorio, datos
epidemiológicos publicados y los datos del solicitante en relación con su fábrica y con las pruebas de irritabilidad y sensibilización del sistema respiratorio.
4.4.2 Evaluación de la exposición.-Se proporcionará información sobre el modo de empleo del aditivo que probablemente causa exposición a través de todas las vías, es decir, por inhalación, por ingestión o por vía cutánea. Esta información incluirá, a ser posible, una evaluación cuantitativa, como la concentración típica en la atmósfera, la contaminación cutánea o la ingestión. En caso de que no se disponga de información cuantitativa, se proporcionará información suficiente para permitir una evaluación adecuada de la exposición.
4.4.3 Medidas de control de la exposición.-De la información de la evaluación toxicológica y de exposición se extraerá una conclusión sobre los riesgos para la salud de los usuarios (sistémicos, de toxicidad, irritación o sensibilización) al aplicar las medidas de control de la exposición razonables dadas las circunstancias. Si el riesgo es inaceptable, se introducirán medidas de precaución a fin de controlar o eliminar el riesgo de exposición. La mejor solución es la reformulación o la modificación del proceso de producción, empleo o eliminación del aditivo. El uso de equipos de protección individual se considerará únicamente como último recurso de protección para proteger contra cualquier riesgo residual una vez se hayan introducido las medidas de control.
Probablemente, el peor valor PEC de suelo aparecerá al esparcir en la tierra el abono generado durante el período de máxima excreción de los constituyentes residuales más importantes (el aditivo y/o sus principales metabolitos). Deberá evaluarse el valor PEC en relación con cada uno de los principales componentes residuales en el abono y en relación con cada compartimiento en cuestión. Por lo que se refiere al compartimiento terrestre, no se requerirá ninguna evaluación adicional si el valor PEC no excede de los 100 pg/kg para el conjunto de los principales componentes residuales en el abono, o si los principales componentes residuales en el abono ya se han convertido (tiempo de degradación DT 50 treinta días) (en caso de que estos datos estén disponibles) en componentes naturales o en concentraciones de menos de 100 pg/kg, o si el valor PEC del suelo (5 centímetros de profundidad) es menor de 10 pg/kg.
Por lo que se refiere al agua, el peor valor PEC aparecerá ya sea por vertido directo de los piensos o los excrementos que contienen el aditivo y sus metabolitos en depósitos de agua o por medio de lixiviación del material que se encuentra en los excrementos o en el suelo en las aguas freáticas. Si se puede establecer de forma admisiblemente fiable que el valor PEC relativo ala contaminación de los depósitos de agua o del agua freática es menor de 0,1 pg por litro, no será necesario llevar a cabo la fase II de la evaluación del efecto medioambiental del aditivo en los medios acuáticos.
En general, si el solicitante no puede demostrar que el aditivo se puede clasificar en una de estas categorías de exención, o si el aditivo se libera directamente en el medio ambiente (por ejemplo, en la acuicultura), se requerirá la fase 11 de la evaluación.Ver ANEXO
Se evaluará el potencial de bioacumulación del aditivo y de sus principales metabolitos, así como su influencia sobre el margen de seguridad previsto. Se considera que la bioacumulación no es potencialmente significativa si, por ejemplo, el coeficiente de reparto, Kow, es 4.5.2.1 Fase II A: El objetivo de la fase II A de la evaluación es identificar el riesgo para el medio ambiente por medio de:
Para determinar el riesgo se recomienda el siguiente procedimiento secuencia¡:
En caso de preverse una alta persistencia en el suelo (DT90 > un año) de concentraciones superiores a 10 g/kg de suelo en equilibrio constante, podrá ser necesario realizar la evaluación prevista en la fase II B.
b) A continuación, se determinarán los niveles en los que aparecen importantes efectos negativos a corto plazo en relación con varios niveles tróficos en los compartimientos ambientales objeto de estudio (suelo, agua). Estas pruebas se realizarán conforme a las directrices de la OCDE$ o a otras directrices similares establecidas. Pruebas pertinentes para el medio ambiente terrestre incluyen: toxicidad para las lombrices de tierra (concentración letal del 50 por 100, valor CL50), fitotoxicidad (concentración efectiva del 50 por 100, valor CE50) en plantas terrestres, efectos sobre los microorganismos del suelo (por ejemplo, CE50 para los efectos de metanogénesis y fijación del nitrógeno). Con respecto al entorno acuático: peces, un estudio de CL50 de noventa y seis horas; "Daphnia magna", un estudio de CE50 de cuarenta y ocho horas; algas, un estudio de CL50 y un estudio de toxicidad para los organismos de sedimentación.
4.5.2.2 Fase II B (estudios toxicológicos más detallados): Por lo que se refiere a los aditivos en relación a los cuales persisten dudas sobre su impacto medioambiental una vez realizada la fase II A de la evaluación, se requerirán estudios más detallados de sus efectos en las especies biológicas de los compartimientos ambientales que, de acuerdo con los resultados de los estudios de la fase II A, siguen presentando dudas. En este caso, será necesario realizar pruebas adicionales a fin de determinar los efectos crónicos y más específicos en las especies animales, vegetales y microbianas pertinentes. Es posible que en la fase II A de la evaluación se haya sobrestimado el valor PEC; para demostrarlo podrá ser necesario realizar mediciones de las concentraciones ambientales y de la persistencia del aditivo y/o de sus principales metabolitos en situaciones reales de uso.
5.1.1	Denominación o denominaciones comercia
les propuestas.
5.2.2 Fórmula empírica, fórmula estructural y peso molecular.Si la sustancia activa es un producto de fermentación, composición cuantitativa y cualitativa de los principales componentes, origen microbiano (nombre y lugar de la colección de cultivos donde se encuentre depositada la cepa).
5.3.1 Estabilidad del aditivo respecto a agentes atmosféricos como la luz, la temperatura, el pH, la humedad y el oxígeno.Propuesta de período de validez.
5.3.2 Estabilidad durante la preparación de las premezclas y los piensos, en particular frente alas condiciones operacionales previstas (el calor, la humedad, la persistencia de deplazamiento/rozamiento y tiempo). Eventuales productos de degradación o descomposición.
1.1	Tipo de aditivo.
1.2	Estado físico.
1.3	Composición cualitativa y cuantitativa.
1.4	Método de análisis del aditivo y los residuos.
1.5	Número de registro comunitario (número CE).
1.6	Envasado.
2. Características relativas ala sustancia activa.
2.1	Nombre genérico, denominación química,
2.2	Fórmula empírica.
3.1	Estabilidad del aditivo.
3.4	Otras propiedades.
4.1	Especie o categoría de animales, edad máxima
4.2	Contenido mínimo y máximo en los piensos.
4. Microbiología.-Se prestará especial atención al posible desarrollo de la resistencia a los agentes antimicrobianos en relación con el uso alargo plazo en condiciones reales de empleo. Las pruebas se realizarán sobre el terreno en explotaciones ganaderas, en las que se habrá utilizado regularmente el aditivo durante el mayor tiempo posible. Como organismos de ensayo se utilizará una selección de bacterias intestinales comunes, incluidas las bacterias endógenas y exógenas gram-positivas y gramnegativas pertinentes.
5. Seguridad.-Se presentarán pruebas de que, a la luz de los actuales conocimientos, el aditivo sigue siendo seguro bajo las condiciones aprobadas para las especies diana, los consumidores, los manipuladores y el medio el ambiente. Se requerirá una actualización de los requisitos de seguridad relativos al período transcurrido desde la autorización de puesta en circulación o desde la última
renovación de la misma, que contendrá la siguiente información:
Información relativa ala evaluación de los residuos si procede,
Puesto que se podrán utilizar todos o parte de los resultados de la evaluación que haya dado lugar ala autorización inicial, los expedientes elaborados de conformidad con el apartado 3 del artículo 9 quater sólo deberán cumplir los siguientes requisitos:
Se prestará especial atención al posible desarrollo de la resistencia a los agentes antimicrobianos en relación con el uso alargo plazo de la sustancia activa en condiciones reales de empleo. Las pruebas se realizarán sobre el terreno en explotaciones ganaderas, en las que se habrá utilizado regularmente la sustancia activa durante el mayor tiempo posible. Como organismos de ensayo se utilizará una selección de bacterias intestinales comunes, incluidas las bacterias endógenas y exógenas grampositivas y gram-negativas pertinentes.
Se presentarán pruebas de que, a la luz de los actuales conocimientos científicos disponibles, el aditivo sigue
siendo seguro bajo las condiciones aprobadas para las especies diana, los consumidores, los manipuladores y el medio ambiente.
Parte II. Microorganismos y enzimas'.
ORDEN APA/273/2002, de 31 de enero, por la que se sustituye el anexo del Real Decreto 1329/1995, de 28 de julio, por el que se fijan líneas directrices para la evaluación de los aditivos en la alimentación animal	Trámites

References: Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 Real Decreto 
 artículo 4
 Real Decreto 
 artículo 9
 Real Decreto