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Timestamp: 2018-12-13 19:03:17+00:00

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Linee guida sui Prodotti per Terapia Cellulare - PDF
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Aloisia Falco
1 Linee guida sui Prodotti per Terapia Cellulare 1 Introduzione Nel corso dell ultimo decennio si è assistito ad un incremento esponenziale della comprensione dei meccanismi cellulari e biochimici che controllano la proliferazione cellulare in tessuti normali o patologici. La produzione mediante tecniche di ingegneria genetica dei fattori regolatori identificati nel corso di questi studi ha permesso la produzione industriale di tessuti normali. L uso di tessuti normali ottenuti in vitro ha portato alla definizione di una nuova categoria di medicinali applicati alla terapia di patologie acquisite o ereditarie: i Prodotti per Terapia Cellulare (PTC). Nella terminologia corrente viene talvolta usato il termine di Ingegneria Tissutale per indicare la ricostruzione di tessuti od organi in vitro. Si intendono come PTC, le preparazioni in cui la principale azione biologica venga svolta da cellule o tessuti, anche se in presenza di matrici o rivestimenti di natura inorganica od organica. Esempi di questo tipo di prodotti sono: vaccini antitumorali; pelle coltivata in vitro; prodotti composti da parti strutturali e cellulari per la ricostruzione di ossa o cartilagini; ecc. 2 Scopo di queste linee guida. La sperimentazione clinica di fase I dei prodotti medicinali innovativi, che comprendono i Prodotti per Terapia Cellulare (PTC), è soggetta ad un parere preventivo da parte della Commissione istituita presso l Istituto Superiore di Sanità (ISS), ai sensi del DPR 70/2001 art 2, comma 3, lettera c, e del DPR 21/9/2001 n439. Questo documento viene proposto come ausilio per l identificazione dei PTC e per la preparazione della documentazione richiesta dalla Commissione per la valutazione del rapporto rischio / beneficio. L obiettivo della normativa è di assicurare la massima sicurezza possibile ai pazienti che si sottopongono a procedure sperimentali con PTC e quindi che le caratteristiche del prodotto somministrato siano tali da garantire un rapporto rischio / beneficio favorevole. Data ultima stampa 18/11/ Pagina 1 di 13
2 2.1 Rischi specifici per i pazienti legati all uso di Prodotti per Terapia Cellulare. Oltre a quelli dovuti alla trasmissione di malattie infettive o alla presenza di contaminanti dei prodotti cellulari che possano portare a shock tossici/anafilattici, i PTC presentano rischi di natura diversa dai prodotti farmaceutici classici. Ad esempio: a) Un rischio proliferativo / oncogenetico. Per quanto raramente, si puo supporre che il processo di produzione dei PTC possa essere associato ad una trasformazione in senso oncogeno delle cellule utilizzate e che questo raro evento sia in seguito amplificato in vivo dalla normale proliferazione cellulare. Infatti una delle caratteristiche fondamentali dei PTC è che questi sono in grado di aumentare il loro dosaggio in vivo (tramite la proliferazione cellulare), fenomeno che non si verifica per prodotti chimici o proteici. b) Un rischio immunitario. La immunogenicità dei prodotti farmaceutici è legata alla complessità della molecola ed alla forma di presentazione in vivo. In generale, il rischio di una reazione immunitaria del ricevente aumenta progressivamente in rapporto alla dose e complessità degli antigeni presenti nel prodotto. Tessuti e cellule sono chiaramenti immunogeni se di origine eterologa e quindi possono dare origine ad una reazione di rigetto che ne bloccherebbe l uso ripetuto. Inoltre, le procedure di produzione possono conferire immunogenicita anche a cellule autologhe per la presenza di sostanze immunogene sulla superficie cellulare o nel terreno di sospensione/coltura/conservazione. Infine, una reazione immunitaria da parte delle cellule del PTC di origine eterologa contro le cellule del ricevente può essere sia desiderata in trattamenti antitumorali che indesiderata quando attacca tessuti normali. 2.2 Test di Sicurezza e Qualità applicabili ai Prodotti per Terapia Cellulare. Per quello che riguarda i prodotti medicinali per terapie avanzate, è possibile che i test di sicurezza e qualità preclinici convenzionali possano non essere appropriati. Ad esempio, gli studi di tossicità acuta e cronica negli animali possono non essere possibili, in quanto il prodotto cellulare autologo umano sarebbe xenologo per l animale e quello derivato dalle cellule autologhe animali potrebbe essere regolato in modo diverso nelle varie specie. Infatti le caratteristiche fisiologiche dei tessuti sono spesso diverse nelle varie specie rendendo difficile l estrapolazione di risultati ottenuti in modelli animali con tessuti autologhi o da donatori allogenici o xenogenici. (Modelli come i topi SCID/NOD) Data ultima stampa 18/11/ Pagina 2 di 13
3 Le proprietà strutturali e biologiche del prodotto in questione, includendo l alto grado di specie-specificità e la specificità di azione, le barriere immunologiche e le differenze nelle risposte pleiotropiche rendono molto difficile indicare quali controlli di sicurezza in modelli animali siano indicativi del livello di rischio per i pazienti. Quindi, a parte la indubbia rilevanza dei primati non umani come principale modello per saggiare la tossicità e la specificità degli eventi tossici, può essere necessario identificare e sviluppare nuovi modelli animali specifici per un determinato PTC. L uso di questi prodotti in volontari sani per un classico studio di sicurezza di Fase I non sembra avere alcuna giustificazione scientifica o etica, infatti questa tema è risolto sul piano normativo dall art.2 comma2 del DPR439 che definisce gli studi di fase sul volontario malato. Questo determina problemi non ancora risolti per il controllo della sicurezza e della qualità del PTC proposto per la sperimentazione di fase I nell uomo. Allo scopo di garantire la massima sicurezza possibile per il paziente tutti i necessari controlli debbono essere fatti per assicurare 1) che la scelta ed origine dei materiali usati nella produzione e delle cellule originarie sia appropriata, 2) che il mantenimento dell integrità funzionale del prodotto sia assicurata, 3) che gli standard di qualità e sicurezza del laboratorio e del processo di produzione dichiarati siano rispettati, 4) che gli studi di efficacia e tossicità siano stati effettuati sui modelli animali di malattia disponibili dopo aver definito obiettivi rilevanti per la patologia di riferimento. Nel caso non siano disponibili modelli in vivo si potrà ricorrere a modelli in vitro purché in presenza di un solido background scientifico che giustifichi il loro impiego ai fini della definizione della efficacia e sicurezza del farmaco. Queste linee guida sono rese disponibili allo scopo di assicurare che i vigenti principi generali di qualità e sicurezza per i prodotti medicinali siano applicati ai PTC destinati alla sperimentazione in modo coerente con la pratica medica e la legislazione nazionale Data ultima stampa 18/11/ Pagina 3 di 13
4 3 Definizione di Prodotto per Terapia Cellulare. 3.1 Definizione Si intende per PTC ogni preparazione che venga somministrata ad un essere umano con finalità analoghe ai medicinali, come definiti nel DL 178 (1992) e successive modifiche, e che contenga cellule vive o parti complesse di esse, sia che queste siano somministrate da sole o insieme a matrici / involucri di origine sintetica o biologica. Questa definizione include anche popolazioni cellulari e prodotti che sono parte di correnti pratiche cliniche come trasfusioni di sangue o trapianti di organi. Allo scopo di chiarirne i limiti, si riassumono i criteri correntemente applicati per l identificazione di un PTC per distinguerli da quelle pratiche mediche consolidate in cui popolazioni cellulari vengono isolate, separate ed somministrate a soggetti umani sia in modo autologo (stesso donatorericevente) o allogenico (diverso donatore- ricevente): a) Sono esclusi dai PTC le trasfusioni di sangue e i derivati del plasma che sono regolati da apposita legislazione. b) Sono esclusi i trapianti di organi vascolarizzati o di tessuto in toto, e quindi quelle procedure che prevedono l espianto, di tutto o parte di un organo o tessuto, da donatori o cadaveri ed il loro trapianto in breve tempo in un soggetto ricevente, dopo una minima manipolazione ex-vivo 1. Come manipolazione minima si intende una procedura che non alteri le caratteristiche genetiche, fisiologiche o biologiche del tessuto / organo trattato. c) Sono inclusi nei PTC quei prodotti contenenti cellule o parti di esse ottenuti dopo una manipolazione non minima. Con manipolazione non minima si intendono quelle 1 Le cellule del midollo osseo e del sangue periferico mobilizzato, in toto o sotto forma di staminali emopoietiche purificate, di derivazione sia autologa che allogenica, sono escluse dai PTC se la somministrazione del preparato cellulare avviene allo scopo di ricostituire il sistema emopoietico dopo ablazione mediante chemio o radioterapia. Data ultima stampa 18/11/ Pagina 4 di 13
5 procedure che alterano le caratteristiche genetiche, fisiologiche o biologiche del tessuto/organo trattato. Esempi di manipolazioni non minime sono l attivazione cellulare mediante antigeni /fattori di crescita, l induzione di proliferazione cellulare mediante fattori di crescita, l inserzione di DNA / RNA per l espressione permanente o temporanea di nuove proteine o allo scopo di indurre nuove funzioni o caratteristiche funzionali, e l induzione di maturazione / differenziazione mediante fattori sintetici (cellule dendritiche, cellule staminali). Sono quindi incluse nella definizione di PTC le immunoterapie effettuate con linfociti attivati, le vaccinazioni con cellule dendritiche trattate in vitro, tutte le terapie geniche in cui l effetto terapeutico sia ottenuto attraverso popolazioni cellulari trasfettate ex-vivo e quindi somministrate al paziente, tessuti o popolazioni cellulari amplificati ex-vivo come pelle, condrociti, miociti, linfociti regolatori / soppressori o altre cellule emopoietiche. d) Sono incluse nei PTC quelle preparazioni composte da cellule o parti di esse somministrate in combinazione con matrici sintetiche o biologiche, nel caso che l elemento cellulare svolga la funzione biologica desiderata. Esempi di questo tipo di prodotti sono: la ricostruzione di cartilagini o di ossa mediante l impianto di matrici biologiche o sintetiche in combinazione con condrociti od osteoblasti con lo scopo di accelerare la ricostruzione di un tessuto danneggiato, i trapianti allogenici di isole pancreatiche, incapsulate in modo da proteggerle dal riconoscimento e rigetto da parte del sistema immunitario ricevente, allo scopo di controllare i livelli di insulina ematici. e) L uso di un tessuto o parte di un organo in modo non omologo alla sua normale funzione biologica lo rende ai fini normativi un PTC. Per uso non omologo si intende la somministrazione di popolazioni cellulari anche se minimamente manipolate a. in siti dove normalmente non sono presenti, o b. per svolgere una funzione che normalmente non hanno. L uso non omologo di cellule per quanto minimamente manipolate deve essere considerato come PTC a causa dell aumentato rischio per il paziente. L aumento di rischio è dovuto alla Data ultima stampa 18/11/ Pagina 5 di 13
6 mancanza di informazioni su possibili controindicazioni, limitazioni o reazioni avverse sia a breve che a lungo termine dovute alla presenza di tessuto con caratteristich efunzionali diverse da quello originale. In effetti, la stessa base razionale per l uso di tessuto di origine diversa per svolgere azioni biologiche sottintende una capacità di modificazione del tessuto ricevente e quindi una capacità di modificazione in modo non strutturale. Questa capacità comporta un aumento del rischio e quindi la necessità di controlli mirati per la sicurezza dei pazienti. Esempi di terapie con uso non omologo, sono l impianto di cellule staminali mesenchimali o emopoietiche midollari per riattivare funzioni alterate su base degenerativa o traumatica. In generale, l uso di tessuti, sia pure autologhi, per la riparazione di traumi avvenuti in siti o tessuti diversi da quelli di origine. 3.2 Definizione di cellule vive Sia nella definizione di PTC che in quella di Trapianti o di Dispositivi Medici si fa riferimento a cellule vive. Tuttavia, nell ambito dei PTC è necessario definire cosa è inteso come "cellula o parte di essa". La capacità proliferativa in vitro non può essere usata come criterio per definire la vitalità di una cellula, in quanto esistono PTC che fanno uso di cellule differenziate che non sono in grado di proliferare ulteriormente. Inoltre alcune popolazioni cellulari eterologhe potrebbero essere trattate (irradiazione, reagenti o farmaci) in modo da evitarne la proliferazione in vivo pur mantenendo la capacità di produrre un effetto biologico. Anche la presenza di un nucleo non può essere usata come criterio in quanto cellule con attività biologica come piastrine o globuli rossi sono anucleate. Pertanto come definizione operativa si propone di definire come cellule vive, cellule o parti di esse la cui membrana sia intatta e non permetta l ingresso di coloranti come lo Ioduro di Propidio o il Trypan Blue al momento della somministrazione. Si escludono quei prodotti ottenuti mediante formazione in vitro di una membrana lipo/proteica, come i liposomi, in quanto non derivati da cellule ma costruiti mediante tecniche artificiali in vitro. Data ultima stampa 18/11/ Pagina 6 di 13
7 3.3 Frammenti cellulari (exosomi) Frammenti di membrana possono essere eliminati o secreti dalle cellule con funzione sia di stimolo che regolatrice. Gli exosomi o esosomi sono stati inizialmente descritti come microvescicole rilasciate da un ampio spettro di cellule ematopoietiche, inclusi i reticolociti, linfociti B EBV-trasformati, CTL, mastociti, cellule dendritiche e piastrine e possono essere identificati e definiti in base a criteri morfologici, biochimici (composizione proteica e lipidica) e processi di purificazione. Gli exosomi esprimono varie proteine che caratterizzano le cellule di provenienza. In particolare, è stato rilevato che gli exosomi che derivano dalle cellule B linfocitarie e dendritiche (DC) esprimono sulla loro superficie complessi peptide-mhc classe I/II funzionali e la somministrazione di exosomi purificati da DC trattate in vitro con antigeni tumorali hanno indotto regressione tumorale in modelli animali. Per questa ragione sono in corso sperimentazioni cliniche basate sulla immunizzazione di pazienti con tumori metastatici con exosomi derivati da DC autologhe. Secondo l attuale definizione di PTC, i protocolli clinici che ne fanno uso sono soggetti alla autorizzazione preventiva della Commissione. 3.4 Estratti o Lisati Cellulari In alcuni protocolli clinici si prospetta l uso di un lisato cellulare non frazionato in congiunzione di materiale con funzione strutturale (ricostruzione ossea con matrice inorganica supplementata con lisato di piastrine) o isolatamente come stimolo antigenico (inoculazione di lisato tumorale in corrispondenza dei linfonodi afferenti alla zona tumorale) o l uso di una matrice extracellulare ottenuta da pezzi di tessuti trattati in modo da eliminare le cellule. Questi prodotti ricadono nella la definizione corrente di PTC ed i protocolli clinici che ne fanno uso sono soggetti alla valutazione di rischio/beneficio da parte della Commissione. 3.5 Prodotti per Terapia Genica I Prodotti per Terapia genica sono descritti in una apposita Linea guida dell ISS. Cellule il cui patrimonio genetico sia stato modificato ex-vivo in modo stabile o temporaneo sono sia Prodotti per Terapia Genica che PTC. In questo caso per la parte di sicurezza e qualità concernente il sistema di produzione del vettore si deve far riferimento alle Linee Guida sulla Terapia Genica. Data ultima stampa 18/11/ Pagina 7 di 13
8 La parte riguardante la produzione di cellule o tessuti è regolata dalla correnti Linee Guida sui Prodotti per la Terapia Cellulare. 3.6 Prodotti per uso estetico. Preparazioni contenenti cellule o frammenti di tessuto il cui scopo è puramente estetico e non hanno funzioni terapeutiche o di diagnostica sono soggette alla stesse regola di sicurezza e qualità dei prodotti farmaceutici. Nel caso la parte cellulare ricada nella definizione di PTC, la sperimentazione clinica di fase I di questi prodotti è soggetta alla preventiva autorizzazione della Commissione presso l ISS. 4 Differenze e separazione dei PTC da altri Prodotti ad uso terapeutico, diagnostico o preventivo. 4.1 Dispositivi Medici Biomateriali, Matrici Sintetiche, Scaffold, Contenitori, Dispenser Utilizzati In Terapia Cellulare I PTC possono essere combinati con dispositivi medici e/o componenti meccaniche e sintetiche, biomateriali e materiali non vitali di origine biologica. In sintesi si definisce un dispositivo medico qualsiasi dispositivo che non contenga componenti di origine umana o componenti vitali di origine animale e la cui azione principale non è di tipo farmacologico, immunologico o metabolico, come definito nell articolo 1 del DL46/1997 Attuazione della Direttiva 93/42/CEE concernente i dispositivi medici. Per quanto riguarda l utilizzo di dispositivi medici nella terapia cellulare, si possono verificare tre circostanze. I. Il dispositivo è presente sul mercato e viene impiegato nelle condizioni d uso indicate. In questo caso è soggetto a marcatura CE secondo il DL 46/1997 sopra citato, o se del caso, secondo il DL 507/1992 concernente i dispositivi medici impiantabili attivi. II. Il dispositivo ha l autorizzazione all immissione in commercio o alla sperimentazione con indicazioni diverse da quelle previste o si tratta di un dispositivo, fabbricato su misura. Il dispositivo ricade nelle condizioni previste dall Art.5 del DL46/1997 o degli Art. 6-7 del DL507/1992. Data ultima stampa 18/11/ Pagina 8 di 13
9 III. Il dispositivo non è presente sul mercato e le componenti cellulari sono integralmente parte del prodotto, che è destinato ad essere utilizzato esclusivamente in tale associazione e non può essere altrimenti utilizzato. Tale prodotto per la componente di dispositivo medico viene valutato secondo i riferimenti normativi riportati al punto II. 4.2 Vaccini L uso di vaccini contenenti cellule vive rappresenta una categoria regolata estensivamente. Si propone che la distinzione fra un PTC e un vaccino sia rappresentata dalla presenza di cellule umane o parti di esse nel PTC. 4.3 Trapianti L uso di tessuto omologo, i.e. l'uso sullo stesso tipo di tessuto per funzioni di riparazione o sostituzione dopo traumi, ricade nella categoria dei trapianti ed è soggetta alle regole appropriate per tali procedure. Esempi di trapianti omologhi sono quelli di pelle in pazienti ustionati, o di osso per la ricostruzione di articolazioni o dopo traumi. La terapia cellulare rappresenta una situazione, almeno nei casi di un uso non omologo, difficilmente differenziabile dal trapianto di cellule o parti di tessuto ottenute con minime manipolazioni. Inoltre a livello della Commissione Europea coesistono, sulla differenziazione tra terapia cellulare e trapianto di cellule, orientamenti diversi che potrebbero portare ad indicazioni operative non armoniche. In ogni caso è possibile affermare che la Direttiva Europea Norme di qualità e sicurezza su donazione, approvvigionamento, controllo, lavorazione, conservazione, stoccaggio e distribuzione di tessuti e cellule umani riguarda le fasi di prelievo, raccolta, controllo, lavorazione, conservazione, stoccaggio e distribuzione di cellule e non il controllo e la valutazione delle procedure terapeutiche. Pertanto all interno di una stessa procedura sperimentale si possono verificare fasi il cui controllo sarà disciplinato dalla Direttiva sulle cellule e tessuti ed altre il cui controllo sarà disciplinato dalla normativa che riguarda più specificatamente la terapia cellulare. Le fasi riconducibili alla Direttiva Europea su cellule e tessuti saranno identificate dalla Commissione che utilizzerà la struttura del Centro Nazionale Trapianti, indicata dal Ministero della Salute, per le parti di sua competenza. Data ultima stampa 18/11/ Pagina 9 di 13
10 4.4 Xenotrapianti L uso di organi, cellule intatte o manipolate di origine non umana per sostituire o ripristinare una funzione biologica è definito come xenotrapianto. A causa della difficoltà di valutazione dei rischi connessi all insorgenza di nuove patologie legata alla commistione di eventuali patogeni animali e tessuti umani, la sperimentazione clinica dei tessuti ed organi di origine xenologa è sospesa per direttiva della Commissione Europea e del Ministero della Salute. Quando la sospensione precauzionale sarà terminata, i prodotti per terapia cellulare contenenti cellule di origine xenologa saranno ammissibili alla sperimentazione clinica, ed in recepimento della Direttiva Europea 2003/63/CE del 25 giugno 2003 di modifica del codice comunitario sui prodotti farmaceutici, saranno applicate le stesse regole utilizzate per i prodotti contenenti cellule umane. 5 Applicazione delle Buone Pratiche Manufatturiere Il Ministero della Salute, in accordo con la vigente legislazione e la corrente pratica internazionale, ha deliberato che i prodotti medicinali per sperimentazione clinica devono essere soggetti agli stessi standard qualitativi richiesti per la messa in commercio (D.Lvo n 211 del 24 giugno 2003, G.U. n 184 del 9/8/2003 art.13 ). Una comunicazione del Ministero della Salute pubblicata nella GU n 46 del 23 febbraio 2002 richiede che il produttore di materiale destinato alla sperimentazione comunichi al Ministero della Salute tale intenzione prima di iniziare la produzione. Il Ministero della Salute certifica dopo ispezione che la produzione avviene nel rispetto delle vigenti regole (Good Manufacturing Practices). Tali regole sono riassunte nel DL.vo 178 pubblicato nella GU n 139 del 15 giugno 1991 e successive modifiche. 6 Protocolli terapeutici contenenti prodotti la cui classificazione normativa non è definita. Vi sono inoltre una serie di situazioni al confine fra i prodotti definiti in precedenza, i dispositivi medici, le trasfusioni, i trapianti o combinazioni di questi soggetti che possono dare origine a nuove identità la cui locazione nell ambito delle regole per la sicurezza del paziente deve essere ancora definita. Data ultima stampa 18/11/ Pagina 10 di 13
11 Allo scopo di sollecitare commenti e discussioni si analizzano alcune delle situazioni non ancora definite: 6.1 Apparati extracorporei contenenti cellule Si ritiene che l uso di tessuti cellulari all esterno del corpo umano come parte di un macchinario sia esente dalla regolazione a cui sono soggetti i PTC. Infatti, la definizione restringe i PTC a prodotti che sono somministrati al soggetto ed in questo caso la presenza di filtri limita lo scambio ai soli elementi proteici solubili. Un esempio di questo tipo d apparato è il Fegato Bioartificiale, mentre Reni Bioartificiali basati su cellule d origine xenologa o allogenica sono in fase di sviluppo preclinico. I requisiti di sicurezza da applicare a questo tipo di prodotti ed in generale agli apparati che contengono cellule o che le separano in modo extracorporeo non è stato ancora definito in sede nazionale o comunitaria, ma non possono essere inferiori ai criteri di qualità applicati ai PTC. Inoltre, l uso di questi protocolli sperimentali è in ogni caso soggetto alle regole di sicurezza e qualità applicate per i trapianti d organo. 6.2 Relazione dei PTC rispetto alle pratiche della fecondazione in vitro Tali procedure sono escluse in quanto le regole dei PTC e la loro applicazione riguardano in modo esclusivo i tessuti somatici. Data ultima stampa 18/11/ Pagina 11 di 13
12 Appendice Algoritmo per l identificazione di un PTC Sono presenti cellule integre? Si No Sono manipolate in modo da cambiarne le caratteristiche genetiche o fisiologiche? No Si Vi sono frazioni o organelli cellulari con funzione biologica? Si No Sono utilizzate per svolgere una funzione non usualmente effettuata in vivo? PTC No Si Trapianti PTC Data ultima stampa 18/11/ Pagina 12 di 13
13 Indice LINEE GUIDA SUI PRODOTTI PER TERAPIA CELLULARE 1 1 Introduzione 1 2 Scopo di queste linee guida Rischi specifici per i pazienti legati all uso di Prodotti per Terapia Cellulare Test di Sicurezza e Qualità applicabili ai Prodotti per Terapia Cellulare. 2 3 Definizione di Prodotto per Terapia Cellulare Definizione Definizione di cellule vive Frammenti cellulari (exosomi) Estratti o Lisati Cellulari Prodotti per Terapia Genica Prodotti per uso estetico. 8 4 Differenze e separazione dei PTC da altri Prodotti ad uso terapeutico, diagnostico o preventivo Dispositivi Medici Vaccini Trapianti Xenotrapianti 10 5 Applicazione delle Buone Pratiche Manufatturiere 10 6 Protocolli terapeutici contenenti prodotti la cui classificazione normativa non è definita Apparati extracorporei contenenti cellule Relazione dei PTC rispetto alle pratiche della fecondazione in vitro 11 Appendice 12 Algoritmo per l identificazione di un PTC 12 Data ultima stampa 18/11/ Pagina 13 di 13
(Documento prodotto dall Istituto Superiore di Sanità in data 02-03-2008)
Requisiti di Qualità farmaceutica per la produzione di prodotti per terapia cellulare somatica già consolidati nella pratica clinica approvati dall ISS ai sensi dell articolo 2, comma 1 lettera e) del

References: art.2
 articolo 1
 Art.5
 Art. 6
 art.13
 articolo 2