Source: http://docplayer.pl/3449803-Inhibitory-parp-i-ich-rola-w-terapii-potrojnie-negatywnego-przerzutowego-raka-piersi.html
Timestamp: 2017-07-21 22:55:21+00:00

Document:
Inhibitory PARP i ich rola w terapii potrójnie negatywnego przerzutowego raka piersi - PDF
Inhibitory PARP i ich rola w terapii potrójnie negatywnego przerzutowego raka piersi
Download "Inhibitory PARP i ich rola w terapii potrójnie negatywnego przerzutowego raka piersi"
1 PRACE POGL DOWE Magdalena KOZIO Miros³awa PÜSKÜLLÜOGLU Aneta ZYGULSKA Inhibitory PARP i ich rola w terapii potrójnie negatywnego przerzutowego raka piersi PARP inhibitors and their role in the therapy of triple-negative metastatic breast cancer Oddzia³ Kliniczny Kliniki Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie Kierownik: Dr hab. n. med. Krzysztof Krzemieniecki Dodatkowe s³owa kluczowe: inhibitory PARP potrójnie negatywny przerzutowy rak piersi Additional key words: inhibitors triple negative metastatic breast cancer Skróty: DBD- DNA Binding Domain (domena wi¹ ¹ca DNA), AD- Automodification Domain (domena automodyfikacyjna), CD- Catalytic Domain (domena katalityczna), B- czêœæ zawieraj¹ca sygna³ lokalizacji j¹drowej, który umo liwia transport nowo zsyntetyzowanej cz¹steczki do j¹dra i jest III czêœci¹ palca cynkowego, C- sekwencje umo liwiaj¹ce wi¹zanie enzymu z DNA BER - basis excision repair (system naprawy przez wycinanie zasad), BRCA - Breast Cancer (rak piersi), DSB - double strand break (podwójnoniciowe pêkniêcie), NHEJ - Non-homologous end joinin (naprawa poprzez ³¹czenie niehomologicznych koñców DNA), PARP - poly(adp-ribose) polymerase (polimeraza poli ADP-rybozy), SSB - single strand break (pojedynczoniciowe pêkniêcie) Adres do korespondencji: Magdalena Kozio³ Oddzia³ Kliniczny Kliniki Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego Kraków, ul. Œniadeckich 10 Tel.: +48 (12) Fax: +48 (12) Rak piersi jest najczêœciej wystêpuj¹cym nowotworem z³oœliwym u kobiet. Ryzyko zachorowania wzrasta wraz z wiekiem i jest to widoczne zw³aszcza w okresie pomenopauzalnym. Metoda leczenia zale y od stopnia zaawansowania, statusu receptorowego i typu molekularnego. W zale - noœci od wskazañ stosuje siê leczenie chirurgiczne, radioterapiê, hormonoterapiê, chemioterapiê i terapiê celowan¹. Leczenie systemowe przerzutowego potrójnie negatywnego raka piersi wci¹ pozostaje niesatysfakcjonuj¹ce. Du e nadzieje wi¹ e siê z inhibitorami polimerazy (poli ADP- rybozy). Obiecuj¹ce rezultaty przynosz¹ badania nad zastosowaniem tych substancji zarówno w po³¹czeniu ze standardow¹ chemioterapi¹, jak równie w monoterapii. W artykule przedstawiono molekularne podstawy funkcjonowania polimerazy poli (ADP-rybozy) oraz mo liwoœci zastosowania inhibitorów tego enzymu w leczeniu przerzutowego potrójnie negatywnego raka piersi. Molekularne podtypy raka piersi i ich definicja immunofenotypowa oraz cechy kliniczne Rak piersi jest chorob¹ heterogenn¹ pod wzglêdem cech patomorfologicznych, molekularnych, odpowiedzi na leczenie i rokowania [8,18,24,28]. Podzia³u raka piersi na poszczególne podtypy mo na dokonaæ w oparciu o ekspresjê genów - stosuj¹c mikromacierze DNA (ang. deoxyribonucleic acid) lub przeprowadzaj¹c analizy immunohistochemiczne. Analizuj¹c ekspresjê genów raki piersi podzielono na dwa zasadnicze podtypy. Pierwszy podtyp - ER (-) (estrogen receptor) - nie wykazuje ekspresji genu receptora estrogenowego i obejmuje raka z komórek typu podstawnego (basallike) oraz raka bez ekspresji ER ale z ekspresj¹ HER 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2). Drugi podtyp cechuje siê ekspresj¹ ER i obejmuje raki okreœlane jako luminal A i luminal B [4]. Charakterystykê poszczególnych podtypów przedstawiono w tabeli I. Stosowanie mikromacierzy na szerok¹ skalê w codziennej praktyce do klasyfikacji raka piersi jest trudno osi¹galne, dlatego opracowano podzia³ na podstawie wykrywanej immunohistochemicznie obecnoœci lub braku receptorów estrogenowych, Breast cancer is the most common neoplasm among women. The risk of disease increases with age, particularly in postmenopausal period. The method of treatment depends on the stage of disease, state of receptors and molecular subtype. Depending on indications there are few options: surgical treatment, radiotherapy, hormonotherapy, chemotherapy and targeted therapy. Systemic treatment of metastatic triple-negative breast cancer is not satisfying. Hopes are laid upon poly(adp-ribose) polymerase inhibitors. Studies over these substances in both: in connection with the standard chemotherapy and as monotherapy bring promising results. The article presents the molecular basics of polymerase poly(adp-ribose) function as well as the possibilities of using its inhibitors in treatment of triple-negative breast cancer. progesteronowych - PGR (progesterone receptors) oraz HER 2 [4]. Metoda ta pozwala na wyodrêbnienie chorych na raka potrójnie negatywnego (ang. triple negative breast cancer, TNBC) stanowi¹cego 12,5-15% wszystkich raków piersi [20, 24]. TNBC definiowany jest brakiem ekspresji receptorów hormonalnych oraz nadekspresji HER2. Jest to bardzo wa ne, poniewa równie klinicznie mo na zaobserwowaæ istotne ró - nice pomiêdzy TNBC, a innymi typami raków piersi, co przedstawiono w tabeli II [4,9]. Przebieg TNBC jest agresywny. Bardzo czêsto, ju w chwili diagnozy, stwierdzane s¹ przerzuty do narz¹dów mi¹ szowych. W tych przypadkach mediana prze ycia wynosi oko³o 1 roku [4]. Inn¹, charakterystyczn¹ dla TNBC cech¹, jest brak korelacji miêdzy wielkoœci¹ guza i wystêpowaniem przerzutów w regionalnych wêz³ach ch³onnych [9]. Konieczne sta³o siê opracowanie dodatkowych markerów s³u ¹cych dok³adniejszej klasyfikacji, poniewa w 75-80% przypadków TNBC wystêpuje podtyp raka z komórek typu podstawnego. Rozpoznanie raka z komórek typu podstawnego wi¹ e siê z wysokim stopniem histologicznej z³oœliwoœci, wysokim indeksem mitotycznym i s³abym zró nicowaniem; najczêœciej s¹ to raki me- 2652 taplastyczne i anaplastyczne [4]. Nielsen i wsp. (2004) wyodrêbnili raki z komórek typu podstawnego z badañ wcze niejszych autorów przeprowadzonych metod¹ mikromacierzy i poszukiwali korelacji markerów immunohistochemicznych z rozpoznaniem tego podtypu. Odkryli, e diagnozie raka z komórek typu podstawnego s³u yæ mo e metoda piêciu markerów : ER, PGR, HER2, EGFR (ang. epidermal growth factor receptor) oraz CK (ang. cytokeratin 5/6 +), które go charakteryzuj¹. Metoda ta cechuje siê 76% czu³o ci¹ i 100% specyficzno ci¹ [17]. Wed³ug najnowszych rekomendacji opracowanych w 2011 roku w St. Gallen klasyfikacji powinno siê dokonywaæ na podstawie oceny nie tylko ekspresji ER/ PGR i HER 2 ale równie indeksu Ki-67 [14]. Podtyp raka z komórek typu podstawnego koreluje z wysokim stopniem neowaskularyzacji wynikaj¹cym z nadekspresji VEGF (ang. vascular endothelial growth factor), a to z kolei wi¹ e siê z gorszym rokowaniem - kobiety z tym podtypem nowotworu maj¹ krótszy czas prze ycia wolny od nawrotu [9,24]. W ostatnich latach podnoszony jest problem leczenia systemowego przerzutowego TNBC. Hormonoterapia i stosowanie inhibitorów receptora HER2 s¹ nieskuteczne ze wzglêdu na cechy biologiczne tego nowotworu [1]. Chore na raka z komórek typu podstawnego TNBC maj¹ wy szy odsetek ca³kowitych odpowiedzi patologicznych po chemioterapii i krótszy czas ca³kowitych prze yæ ni chore z podtypem luminal [3, 19]. Zjawisko to nazywane jest triple negative-paradox [3,24]. Do 80% raków zwi¹zanych z mutacj¹ genu BRCA 1 ma cechy immunohistochemiczne raka z komórek typu podstawnego - brak ekspresji receptora estrogenowego i progesteronowego. Przeciwnie, oko³o 80% raków z mutacj¹ BRCA2 ma ekspresjê immunofenotypow¹ jak komórki luminalne [12]. Oko³o % potrójnie negatywnych raków piersi ma mutacjê w genach BRCA1 (ang. BReast CAncer one) oraz BRCA2 (ang. BReast CAncer two), co skutkuje krótkim czasem prze ycia ca³kowitego [8,19,29]. Zjawisko to ma zwi¹zek z podobnymi defektami w mechanizmach naprawy DNA, ekspresji genów charakterystycznych dla typu raka z komórek typu podstawnego, wysokim stopniem z³o liwo ci histologicznej, czêstszymi mutacjami genu p53 (82% w raku z komórek typu podstawnego w porównaniu z, np. 13% w podtypie luminal A - tabela I), nieprawid³owo ciami cytogenetycznymi, niestabilno ci¹ genomow¹ oraz ekspresj¹ EGFR [6]. Na podstawie tych podobieñstw oraz roli produktów genów BRCA w wielu mechanizmach naprawy DNA powsta³a hipoteza, e potrójnie negatywny rak piersi cechuje siê wra liwo ci¹ na te same cytostatyki, jak nowotwory z mutacjami genów BRCA. BRCAness to profil komórek nowotworowych, które posiadaj¹ cechy nowotworów z mutacj¹ BRCA - defekt naprawy HR (ang. homologous recombination) oraz, potencjalnie, zwiêkszon¹ odpowied na pochodne platyny [2,6,29]. 266 A B Rycina 1 A) Budowa PARP1, B) Udzia³ PARP w mechanizmach naprawczych DNA. A) Structure of PARP1, B) Contribution of PARP to mechanisms of DNA repair. Rola bia³ek BRCA w rekombinacji homologicznej HR jest procesem pozwalaj¹cym na unikniêcie b³êdów podczas naprawy DNA u ywaj¹cym sekwencji homologicznych, zwykle z udzia³em siostrzanej chromatyny jako matrycy. W zwi¹zku z powy szym, mo liwo ci tej naprawy s¹ ograniczone tylko do czasu trwania fazy S i G2 i efektywne w dziel¹cych siê komórkach [2,34]. HR anga uje produkty genów BRCA a tak e bia³ko rekombinacyjne Rad 51, co zapewnia stosunkowo bezb³êdn¹ naprawê. Mimo to, czasami mo e doj æ do utraty heterozygotyczno ci, prowadz¹c do inaktywacji genów supresorowych i aktywacji onkogenów. Konsekwencj¹ jest powstanie nowotworowo zmienionej tkanki [23]. Za uruchomienie naprawy odpowiada m.in. kinaza ATM (ang. ataxia-teleangiectasia mutated) [5]. Ich akty- wacja zachodzi dziêki dzia³aniu PAR - produktów enzymu PARP i prowadzi do uruchomienia fosforylacji innych bia³ek, takich jak p53, BRCA1/2, Chk1/2, skutkiem czego dochodzi do zatrzymania cyklu komórkowego i nastêpnie rozpoczêcia naprawy DNA [23]. Polimeraza poli (ADP rybozy) Polimeraza (ADP-rybozy) 1 (PARP1) i polimeraza (ADP-rybozy) 2 (PARP2) nale ¹ do PARP - rodziny enzymów, które u ywaj¹c dinukleotydu nikotynoamidowego (ang. Nikotinamide-adenine dinucleotide, NAD+) jako substratu, syntetyzuj¹ i przenosz¹ polimery poli(adp-rybozy) (PAR) na glutaminian, asparaginian lub lizynê ró nych bia³ek modyfikuj¹c ich w³a ciwo ci funkcjonalne [2,20,23]. Enzymatyczne dzia³anie PARP umo liwia zarówno automodyfikacjê (przy³¹czanie cz¹steczek ADP-rybozy do M. Kozio³ i wsp.3 Tabela I Podtypy molekularne raka piersi [4,8,17,18,24,28]. Molecular subtypes of breast cancer [4,8,17,18,24,28]. Status ER Czêstoœæ wystêpowania* E R (+) 40% ER(-) 15% Inne markery immunehistochemiczne CK5/6 (-) HER 2(-) PGR (+) CK5/6 (-) HER 2(-) PGR (+) CK5/6 (-) HER 2(-) PGR(+) CK5/6( +) HER 2 (-) PGR (-) Podtyp luminal A luminal B luminal C podstawny 23% P G (-) HER2 (+) brak CK 5/6 (-) HER2 (-) PGR (-) przypominaj¹cy prawid³ow¹ tkankê gruczo³ow¹** E kspresja genów Mutacje p53 (%) bia³ko wi¹ ¹ce kwasy t³uszczowe 7, geny zwi¹zane z regulacj¹ funkcji receptora estrogenowego [LIV-1, HNF3A (Hepatocyte Nuclear Factor 3 alpha), XBP1 (X-box Winding protein), GATA3 (Glutamyl trna amidotransferase subunit A3)] s³absza ekspresja genów reguluj¹cych funkcje receptora estrogenowego oraz ekspresja genów, których funkcja jest niejasna [GGH (Gamma-Glutamyl Hydrolase), CCNE1 (Cyklin E1), NSEP1(Nuclease Sensitive Element Binding Protein 1, LAPTMB4 (lysosomal associated transmembrane protein 4 beta) podobnie jak w podtypie luminal B, ekspresja genów pe³ni¹cych nieznane funkcje 80 KRT 5 (koduj¹cy keratynê 5) KRT 17 (koduj¹cy keratynê 17), CX3CL1 (chemokine (C-X3-C motif) ligand 1), TRIM 29 (Tripartite motif-containing protein 29), laminina, bia³ko wi¹ ¹ce kwasy t³uszczowe7, anneksyna 8 ERBB2 (koduje HER2,) GRB7, (Growth Factor Receptor-Bound Protein 7) TRAP100 (Thyroid Hormone Receptor-Associated Protein) ekspresja genów charakterystycznych dla komórek tkanki t³uszczowej i innych komórek nienab³onkowych *Oceniona w badaniu przez Nielsen i wsp. (2004) [17] **Istnieje pogl¹d, e wyró nienie tego podtypu mo e wynikaæ z analizy materia³u biopsyjnego zawieraj¹cego tkankê prawid³ow¹ w³asnych cz¹steczek) jak i heteromodyfikacjê (przy³¹czanie ADP-rybozy do innych bia- ³ek) [7]. ADP-rybozylacja bia³ek jest modyfikacj¹ posttranslacyjn¹. Przypisuje siê jej znaczenie nie tylko w naprawie DNA i utrzymaniu stabilnoœci genomu, remodelingu chromatyny, ale równie w sygnalizacji komórkowej, regulacji transkrypcji, proliferacji, ró nicowaniu, transformacji nowotworowej oraz œmierci komórki [10, 20, 29]. PoliADP-rybozylacja jest procesem odwracalnym. Za usuwanie pojedynczych jednostek ADP- rybozy odpowiada glikohydrolaza Poli (ADP-rybozy) (ang. poly (ADP-ribose glycohydrolase, PARG). Dziêki PARG mo liwe jest odzyskiwanie cz¹steczek PARP oraz utrzymywanie prawid³owego poziomu PAR w komórce [10]. Uszkodzenia DNA poci¹gaj¹ za sob¹ jednoczesny wzrost stê enia PARP i glikohydrolazy PARG, która przemieszcza siê z cytozolu do j¹dra komórkowego. Uwolnione jednostki ADP rybozy mog¹ wp³ywaæ na drodze glikacji lub glikooksydacji na bia³ka komórkowe odpowiadaj¹ce za naprawê DNA [7]. Tabela II Ró nice pomiêdzy potrójnie negatywnym rakiem piersi a innymi typami [4]. Differences between triple negative breast cancer and other types [4]. Porównywana cecha Budowa enzymu PARP1 Enzym PARP1 sk³ada siê z 3 funkcjonalnych domen: wi¹ ¹cej DNA, automodyfikacyjnej i katalitycznej [23]. DBD (DNA binding domain) domena wi¹ ¹ca DNA, N - koñcowa DBD z³o ona jest z trzech poddomen: A, B i C. Czêœæ A zawiera palce cynkowe, które mog¹ uczestniczyæ w oddzia³ywaniach bia³ko - bia³ko. Ponadto, palce cynkowe, rozpoznaj¹ struktury DNA, co ma swoje implikacje w ³¹czeniu siê cz¹steczki enzymu z miejscami uszkodzeñ DNA. Enzym mo e wi¹zaæ siê bezpoœrednio, jako dimer do jedno- i dwuniciowych pêkniêæ DNA powstaj¹cych w wyniku uszkodzenia ³añcucha lub poœrednio, na drodze enzymatycznego usuniêcia zasad w trakcie naprawy [10]. Czêœæ B obejmuje klasyczny sygna³ lokalizacji j¹drowej. Umo liwia on przetransportowanie TNBC W iek chorych przed menopauz¹ Rasa* Status socjo- ekonomiczny Stopieñ zaawansowania w chwili diagnozy Œredni czas prze ycia od nawrotu *Przyczyna takiego stanu rzeczy nie jest jeszcze poznana Tabela III Inhibitory PARP i ich potencjalne zastosowanie. PARP inhibitors and its possible use. Nazwa inhibitora AG AZD2281 Ku Olaparib ABT-888 Veliparib INO-1001 BSI-201 SAR Iniparib MK-4827 CEP8983 Producent Pfizer Astra Zeneca Kudos Abbott Inotek Merck Cephalon Droga podania do ylna do ylna BiPar Sciences Sanofi- Aventis do ylna czêstszy u Afroamerykanek i Hiszpanek ni szy wy szy Pozosta³e typy po menopauzie bez ró nic bez ró nic ni szy 9 miesiêcy 22 miesi¹ce Nowotwór, w którym prowadzono badanie - Zaawansowane guzy lite, w tym zwi¹zane z mutacj¹ BRCA 1/2 guzy piersi i jajnika - Zaawansowane guzy lite, w tym zwi¹zane z mutacj¹ BRCA1/2 guzy piersi i jajnika - Nowotwory hematologiczne/przewlek³a bia³aczka limfatyczna, ch³oniaki; - Zaawansowane guzy lite - Czerniak - Glejak zarodkowy - Niedrobnokomórkowy lub p³askonab³onkowy rak p³uca - Zwi¹zany z mutacj¹ BRCA1/2 rak jajnika i piersi TNBC - Rak trzustki - Miêsakorak macicy - Glejak wielopostaciowy Odnoœniki 2, 29, 34 2, 26, 29, 34 2, 5, 29, 34 2, 34 8, 19, 29, 33, 34 - Zaawansowane guzy lite 29, 34 - Zaawansowane guzy lite 29 zsyntetyzowanego enzymu w obrêb j¹dra komórkowego. W tej domenie tak e znajduje siê specyficzna sekwencja, która jest rozpoznawana przez kaspazê 3 i ciêta w czasie apoptozy. Sekwencje w trzeciej do- 2674 menie umo liwiaj¹ wi¹zanie enzymu z DNA [10, 34]. AD (automodification domain) - domena centralna, automodyfikacyjna W obrêbie N-koñcowej czêœci tej domeny zosta³ opisany motyw zamka leucynowego, który odpowiada za interakcje z innymi bia³kami. Prawdopodobnie jest on równie odpowiedzialny za homo- i heterodimeryzacjê cz¹steczki [7], a w zwi¹zku z tym za aktywacjê lub dezaktywacjê enzymu. PARP 1 jest aktywna w formie homodimerycznej. Proces automodyfikacji cz¹steczki enzymu polega na przy³¹czeniu cz¹stek poli(adprybozy) do miejsca akceptorowego [25]. CD (catalytic domain) domena katalityczna, C - koñcowa Sk³ada siê z dwóch domen funkcjonalnych E i F. Znajduje siê tutaj miejsce akceptorowe dla NAD+, który pe³ni funkcje koenzymu oraz dochodzi do przytwierdzenia pierwszej cz¹steczki rybozy, a w nastêpnej kolejnoœci wyd³u enie i rozga³êzienie polimeru PAR [10]. Biologiczna aktywnoœæ polimerazy poli (ADP-rybozy) Produkty aktywnoœci PARP zidentyfikowane zosta³y jako cz¹steczki umo liwiaj¹ce przesy³anie sygna³ów miêdzy j¹drem a mitochondriami. Dziêki zmianie przepuszczalnoœci b³on mitochondrialnych powoduj¹ one uwalnianie z mitochondriów tzw. czynnika indukuj¹cego apoptozê [5,10]. Wiêkszoœæ puli komórkowej PARP jest zwi¹zana z chromatyn¹ i gromadzi siê w j¹derkach w iloœci tym wiêkszej, im wy sze jest skondensowanie chromatyny [10]. Budowê samego enzymu przedstawia rycina 1A. Nadekspresja PARP zachodzi na poziomie mrna, bia³ka i regulacji aktywnoœci enzymu w nowotworach. Mimo, i rola PARP w naprawie DNA zosta³a dobrze poznana, nadal nie jest do koñca jasne, czy nadekspresja tego enzymu wystêpuje we wszystkich nowotworach. Wiadomo, e zarówno PARP1, jak i PARP2 s¹ zaanga owane w naprawê DNA. Wykazano jednak, e PARP1 wykazuje nadekspresjê w nowotworowo zmienionych tkankach. Najwiêksze ró nice zaobserwowano w nowotworach piersi, jajnika, trzonu macicy, p³uc, skóry, ch³oniakach nieziarniczych, bia³aczkach oraz raku w¹trobowokomórkowym. W przypadku PARP2 nie ujawniono znacz¹cych dysproporcji pomiêdzy tkankami zdrowymi a nowotworow¹ [24]. Ekspresja PARP w histologicznie prawid³owych tkankach jest niska. Wyj¹tek stanowi¹ tkanka limfoidalna, limfocyty, grasica, nadnercza, mózg i œledziona, gdzie obserwuje siê znacznie wy sze stê enia mrna enzymu PARP1 [24, 10]. Zwiêkszenie aktywnoœci PARP (10 do 500-krotnie) nastêpuje w warunkach stresu genotoksycznego lub oksydacyjnego. Wiadomo równie, e PARP1 jest zdecydowanie bardziej aktywnym enzymem ni PARP2. W przypadku uszkodzenia DNA PARP1 odpowiada za 90% komórkowej produkcji PAR [34]. Enzymy PARP odgrywaj¹ istotn¹ rolê w dzia³aniu mechanizmów naprawczych. Uwa a siê, e w czasie procesu zwanego systemem naprawy przez wycinanie zasad (ang. Basis excision repair, BER) - mechanizmu odpowiadaj¹cego za naprawê jednoniciowych pêkniêæ DNA enzymy te mog¹ rozpoznawaæ miejsce przerwania DNA i czasowo wi¹zaæ siê do jego koñców. Umo liwia to przes³anie informacji bia³kom odpowiedzialnym za naprawê pêkniêæ. Ponadto przy³¹czenie polimerów PAR do chromatyny powoduje jej rozluÿnienie, co jest kluczowe dla mo liwoœci naprawy uszkodzeñ [10, 22]. Za naprawê podwójnych pêkniêæ nici DNA odpowiada mechanizm NHEJ (ang. Non-homologous end joining) przebiegaj¹cy wed³ug dwóch schematów. Nie wiadomo, co decyduje, który mechanizm zostanie aktywowany w procesie naprawy dwuniciowego pêkniêcia [10]. Wydaje siê, e w wyborze drogi znaczenie maj¹ oddzia³ywania pomiêdzy sk³adnikami kompleksów naprawczych, jak równie PARP1 [10, 34]. Mechanizm dzia³ania PARP w naprawie mutacji ilustruje rycina 1B. Zjawisko zwane synthetic lethality polega na tym, e dwa defekty molekularne wystêpuj¹c jednoczeœnie powoduj¹ œmieræ komórki, podczas gdy wystêpuj¹c pojedynczo nie s¹ dla niej toksyczne [15]. Wykazano, e inhibitory PARP s¹ bardziej skuteczne w liniach nowotworowych z mutacj¹ BRCA ni w modelach heterozygotycznych lub z dwoma funkcjonalnymi allelami [27]. Zablokowanie przez inhibitory PARP mechanizmu naprawy pojedynczoniciowych pêkniêæ DNA skutkuje ich akumulacj¹, nastêpnie zaburzeniem w wide³kach replikacyjnych, co poci¹ga za sob¹ powstanie dwuniciowych pêkniêæ DNA. Gdy mechanizm HR dzia³a prawid³owo - podwójnoniciowe pêkniêcia zostaj¹ naprawione. Inaczej dzieje siê u chorych z mutacj¹ w genach BRCA (lub metylacj¹ promotora tego genu) - u nich mechanizm HR jest upoœledzony, co wywo³uje efekt letalny. Obecnoœæ zmutowanego genu odpowiedzialnego za naprawê DNA w komórce nowotworowej umo liwia zahamowanie (przy u yciu leków) aktywnoœci bia³ka, które bierze udzia³ w naprawie DNA i wywo³anie œmierci komórki [5, 35]. T³umaczy to niewielk¹ toksycznoœæ inhibitorów PARP w komórkach heterozygotycznych lub z prawid³owymi dwoma allelami genu BRCA. W komórkach, w których enzym PARP jest nieaktywny, dochodzi do nagromadzenia uszkodzeñ DNA. Komórki zatrzymuj¹ siê wówczas na granicy faz G2 i M, dochodzi do apoptozy, a w komórkach poddawanych dzia³aniu czynników kancerogennych - do destabilizacji genomu [4]. PARP1 mobilizuje w komórce uk³ad immunologiczny poprzez aktywacjê czynnika transkrypcyjnego indukowanego stresem (ang. transcription factor kbm, NF-kB) [33]. Kiedy na komórkê nie dzia³aj¹ adne specyficzne czynniki, NF-kB jest przy³¹czony do jego inhibitora - IkB (ang. inhibitor-of-kb protein). Je eli komórka znajdzie siê pod wp³ywem czynnika martwicy nowotworu a (ang. tumor necrosis factor a, TNFa), IL-1 (interleukine-1 - interleukina - 1) lub cytostatyków, inhibitor IkB ulega fosforylacji, zaœ sam czynnik transkrypcyjny dysocjuje z kompleksu i przemieszcza siê do j¹dra. Tam indukuje ekspresjê genów docelowych. Wybór genu zale y od typu komórki oraz czynnika, który aktywowa³ NF-kB [21]. W efekcie dzia³ania NF-kB dochodzi do zahamowania apoptozy i promowania proliferacji [33]. Jeden z modelów przerzutowania zak³ada, e NF-kB wp³ywa na migracjê komórek nowotworowych. NF-kB jest konstytutywnie aktywowany w rakach piersi, zw³aszcza hormonoopornych, ponadto jego zwiêkszone oddzia³ywanie koreluje z progresj¹ choroby i szybszym tworzeniem ognisk przerzutowych. Wiadomo tak e, e chemio- i radioopornoœæ wynikaj¹ z aktywnoœci NF-kB [32]. Blokowanie NF-kB przez zastosowanie inhibitorów PARP, mo e zredukowaæ iloœæ powstaj¹cych przerzutów, jak równie uwra - liwiæ guz na chemio- lub radioterapiê. Rola inhibitorów PARP w leczeniu nowotworów Nikotynamid by³ pierwszym zbadanym zwi¹zkiem, który w niewielkim stopniu hamowa³ PARP. Dlatego analogi nikotynamidu by³y generacj¹ zwi¹zków projektowanych dla celów terapeutycznych. Pocz¹tkowo w badaniach stosowano 3-aminobenzamid, jednak okaza³ siê on byæ niewystarczaj¹co silnym inhibitorem PARP. Kolejne generacje to zwi¹zki o coraz silniejszym dzia³aniu hamuj¹cym funkcjonowanie PARP. Aktywacja PARP opiera siê na przy³¹czaniu NAD, st¹d te wiêkszoœæ inhibitorów PARP strukturalnie przypomina NAD - przy³¹cza siê kompetycyjnie do enzymu konkuruj¹c z NAD o miejsce katalityczne, w efekcie skutecznie zapobiega jego aktywacji [33]. Zestawienie inhibitorów PARP bêd¹cych w trakcie badañ klinicznych zestawiono w tabeli III. Inhibitory PARP mog¹ nasilaæ dzia³anie cytostatyków i uwra liwiaæ nowotwór na dzia³anie radioterapii [27]. Istnieje mo liwoœæ zastosowania ich jako monoterapii u chorych, którzy s¹ nosicielami mutacji BRCA 1 i BRCA 2 oraz u których nie zachodzi HR [34]. PARP w leczeniu raka piersi Na podstawie metaanalizy wykazano, e ekspresja mrna dla PARP1 koreluje z wy- szym stopniem histologicznego zaawansowania raka piersi, wielkoœci¹ guza pierwotnego, krótszym czasem prze ycia wolnego od przerzutów i ca³kowitego prze ycia oraz typem rdzeniastym raka [15]. Stwierdzenie nadekspresji PARP w komórkach raka piersi spowodowa³o, i zaczêto upatrywaæ now¹ strategiê terapeutyczn¹ w hamowaniu aktywnoœci tego enzymu. Ossovskaya i wsp. (2010) zbadali poziom mrna PARP 1 w tkankach niedotkniêtych procesami nowotworowymi oraz w tkankach z nacieczeniem nowotworowym [20]. Z przedstawionych przez nich rezultatów wynika, e poziom mrna genu PARP1 jest wy szy w tkankach zmienionych nowotworowo ni w tkankach prawid³owych. Jeœli chodzi o podtypy raka piersi -TNBC ma wy szy stopieñ regulacji w górê (ang. upregulation) PARP1 ni podtypy z ekspresj¹ receptorów [20]. Jest to istotna informacja dla okreœlenia wra liwoœci na inhibitory PARP [24]. W badaniu O`Shaughnessy'ego i wsp. (2011) oceniano skutecznoœæ iniparibu w po³¹czeniu z gemcytabin¹ i karboplatyn¹ w przerzutowym TNBC [19]. Odsetek odpowiedzi na leczenie (stabilizacja, ca³kowita i czêœciowa remisja) wyniós³ 56% w grupie, której podawano chemioterapiê z 268 M. Kozio³ i wsp.5 iniparibem w porównaniu do 34% w grupie z chemioterapi¹ bez inhibitora PARP. Dodanie inhibitora wyd³u y³o medianê prze ycia wolnego od progresji z 3,6 do 5,9 miesi¹ca oraz medianê ca³kowitego prze ycia z 7,7 do 12,3 miesi¹ca. Wyniki by³y istotne statystycznie. Mielotoksycznoœæ, os³abienie oraz podwy szenie poziomu aminotransferazy alaninowej by³y najczêstszymi dzia³aniami niepo ¹danymi w obu grupach. Nie zaobserwowano skutków ubocznych, które ró ni³yby istotnie obie grupy. Amerykañska Agencja ds. ywnoœci i Leków ostatnio dopuœci³a do stosowania protokó³ leczenia iniparibem przerzutowego TNBC [19]. Tutt i wsp. (2010) oceniali skutecznoœæ olaparibu w zaawansowanym i nawrotowym raku piersi zwi¹zanych z mutacj¹ BRCA1/2 [31]. Chore otrzymywa³y olaparib w maksymalnej dawce tolerowanej (400 mg dwa razy dziennie) lub w dawce 100 mg dwa razy dziennie. Obiektywny wskaÿnik odpowiedzi uzyskano u 11 spoœród 27 chorych (41%) leczonych maksymaln¹ tolerowan¹ dawk¹ i u 6 spoœród 27 chorych (22%) leczonych mniejsz¹ dawk¹. W obu grupach wyst¹pi³y efekty uboczne niewielkiego stopnia (g³ównie nudnoœci i os³abienie) [31]. Gelman i wsp. (2011) przeprowadzili wielooœrodkowe, otwarte badanie bez randomizacji, którego celem by³o okreœlenie tolerancji i bezpieczeñstwa stosowania olaparibu [13]. Do badania zakwalifikowano 91 chorych - 65 na raka jajnika i 26 chorych na raka piersi. W grupie chorych na raka jajnika u 7 spoœród 17 (41%) z mutacj¹ BRCA1/ 2 i 11 spoœród 46 (24%) bez mutacji zaobserwowano odpowiedÿ na leczenie. Natomiast wœród chorych na raka piersi, w przeciwieñstwie do poprzednich badañ, nie zosta³a potwierdzona obiektywna odpowiedÿ na leczenie. Badanie dowiod³o natomiast stosunkowo niewielkiej toksycznoœci olaparibu - najczêœciej obserwowanymi skutkami ubocznymi by³y: os³abienie, nudnoœci, wymioty i zmniejszenie apetytu [13]. Mo liwoœci zastosowania inhibitorów PARP w chemoprofilaktyce nowotworów Rozwa ane jest zastosowanie inhibitorów PARP u nosicieli mutacji BRCA. W liniach komórkowych z mutacj¹ BRCA wystêpuje wysoka niestabilnoœæ genomowa, co czyni je potencjalnymi komórkami nowotworowymi po utracie jedynego funkcjonalnego allela. Byæ mo e podawanie przez krótki czas inhibitora PARP mog³oby doprowadziæ do zniszczenia komórek z brakiem obu alleli, zanim dosz³oby do rozwoju nowotworu. Takie postêpowanie mog³oby zminimalizowaæ lub ca³kowicie zniwelowaæ ryzyko wyst¹pienia choroby nowotworowej. Istniej¹ jednak obawy, e dzia³anie inhibitorów PARP jest genotoksyczne i mo e przyczyniæ siê do powstawania nowotworów [35]. Podczas leczenia raka piersi inhibitorami PARP istnieje zwiêkszone ryzyko rozwoju bia³aczki, zw³aszcza je eli jednoczeœnie przeprowadza siê radioterapiê. Jednak najprawdopodobniej potencjalne korzyœci z krótkiego stosowania inhibitorów PARP u nosicieli mutacji BRCA przewy szaj¹ potencjalne zagro- enie [2]. Biomarkery wra liwoœci na inhibitory PARP Wra liwoœæ na inhibitory PARP jest zwi¹zana z zaburzeniami mechanizmu HR. Dlatego te do markerów wra liwoœci na inhibitory PARP mo emy zaliczyæ m.in.: sporadyczne mutacje BRCA1/2, metylacje promotora BRCA, supresjê genu BRCA w nieobecnoœci metylacji promotora, mutacje PTEN (ang. phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten), mutacje ATM (ang. ataxia-teleangiectasia mutated), dominuj¹c¹ mutacjê negatywn¹ MRE 11 (ang. meiotic recombination 11) w nowotworach z nieobecn¹ napraw¹ b³êdnie sparowanych zasad (mismatch repair) [10,11,16,30]. Lista ta mo e byæ uproszczona, poniewa ka dy typ nowotworu jest definiowany przez pewien panel biomarkerów upoœledzonej naprawy homologicznej rekombinacji. Dlatego niezbêdne jest okreœlenie markerów uszkodzenia homologicznej rekombinacji [8, 24]. Kolejn¹ istotn¹ kwesti¹ jest odpowiedÿ na pytanie, czy korzystniejsze jest zastosowanie inhibitorów PARP jako pojedynczego leku czy w skojarzeniu z cytostatykami. Czêœæ markerów œwiadcz¹cych o braku aktywnej naprawy homologicznej rekombinacji przemawia za jedn¹, a czêœæ za druga opcj¹ terapeutyczn¹. Przyk³adowo, markery œwiadcz¹ce o ciê kim uszkodzeniu mechanizmu homologicznej rekombinacji, jak mutacja BRCA przemawiaj¹ za korzyœciami z zastosowania inhibitorów PARP jako samodzielnego leku. Nieca³kowite uszkodzenie tego szlaku œwiadczy o tym, e w³aœciwszym rozwi¹zaniem jest zastosowanie inhibitora PARP w skojarzeniu ze standardow¹ chemioterapi¹ [30]. Znalezienie czynników prognostycznych jest istot¹ w rozwoju badañ nad inhibitorami PARP w leczeniu przerzutowego TNBC, co pozwoli na lepsze zrozumienie mechanizmów dzia³ania PARP. Konieczne s¹ badania, które potwierdzi³yby rolê poziomu cytoplazmatycznej PARP1 jako czynnika predykcyjnego [7]. Innymi sugerowanymi markerami by³y geny szlaków naprawy uszkodzeñ DNA. Niestety, ich zastosowanie w praktyce klinicznej jest nieprzydatne. Opornoœæ na dzia³anie inhibitorów PARP mo e byæ wywo- ³ana nadmiern¹ ekspresj¹ genu Abcb1/2 (ang. ATP-binding casette family B member 1/2) koduj¹cego p-glikoproteinê - pompê komórkow¹ usuwaj¹c¹ lek poza obrêb komórki [26]. Znalezienie czynników predykcyjnych dla terapii przerzutowego TNBC, wykorzystuj¹cej inhibitory PARP jest niezwykle istotnym problemem klinicznym. Ponadto ich odkrycie pozwoli na lepsze zrozumienie mechanizmów dzia³ania tych inhibitorów [16]. Podsumowanie Ci¹g³e poszukiwanie nowych opcji terapeutycznych doprowadzi³o do skupienia siê nad mo liwoœci¹ wykorzystania inhibitorów PARP w leczeniu nowotworów szczególnie opornych na leczenie systemowe jak potrójnie negatywny przerzutowy rak piersi. Dalsze poznanie mechanizmów naprawy DNA u³atwi wybór chorych mog¹cych odnieœæ najwiêksze korzyœci z leczenia inhibitorami PARP. Mimo du ego postêpu i dopuszczenia niektórych inhibitorów do terapii, konieczne s¹ dalsze badania kliniczne, które pozwol¹ m.in. na odpowiedÿ na pytanie w po- ³¹czeniu z którymi cytostatykami inhibitory PARP bêd¹ najbardziej skuteczne. Du e nadzieje zwi¹zane s¹ z terapi¹ inhibitorami PARP równie ze wzglêdu na wystêpowanie stosunkowo niewielkiej toksycznoœci wczesnej, co mo e wp³yn¹æ korzystnie na jakoœæ ycia chorych na nowotwory. Opcja powszechnego zastosowania inhibitorów PARP w innych nowotworach wymaga dalszych badañ dotycz¹cych ich skutecznoœci, poznania szczegó³owych mechanizmów dzia³ania, skutków ubocznych oraz optymalizacji terapii [34]. Zwa aj¹c na fakt, e PARP bior¹ udzia³ w transkrypcji i naprawie DNA wysuwane s¹ obawy dotycz¹ce odleg³ych skutków stosowania inhibitorów tego enzymu. Nie jest do koñca wyjaœnione, czy mog¹ siê one przyczyniaæ do rozwoju wtórnych nowotworów, zw³aszcza, kiedy s¹ stosowane razem z czynnikami uszkadzaj¹cymi DNA [25]. Piœmiennictwo 1. Anders C.K., Winer E.P., Ford J.M. et al.: Poly(ADP- Ribose) polymerase inhibition: ''targeted'' therapy for triple-negative breast cancer. Clin. Cancer Res. 2010, 16, Calvert H., Azzariti A.: The clinical development of inhibitors of poly(adp-ribose) polymerase. Ann. Oncol. 2011, 22 S1, i Carey L.A., Dees E.C., Sawyer L. et al.: The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin. Cancer Res. 2007, 13, Carey L.A., Perou C.M., Livasy C.A. et al.: Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. JAMA 2006, 295, Chen A.: PARP inhibitors: its role in treatment of cancer. Chin. J. Cancer 2011, 30, Cleator S., Heller W., Coombes R.C.: Triple negative breast cancer: therapeutic options. Lancet Oncol. 2007, 8, D`Amours., Desnoyers S., D` Silva I., Poirier G.G.: Poly(ADP) ribosylation reactions in the regulation of nuclear functions. Biochem. J. 1999, 342, de Ruijter T.C., Veeck J., de Hoon J.P. et al.: Characteristics of triple-negative breast cancer. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2011, 137, Dent R., Trudeau M., Pritchard K.I. et al.: Triple negative breast cancer: clinical features and patterns of reccurence. Clin. Cancer Res. 2007, 13, Esteller M., Silva J.M., Dominguez G. et al.: Promoter hypermetylation and BRCA1 inactivation in sporadic breast and ovarian tumors. J. Natl. Cancer Inst. 2000, 92, Farmer H., McCabe N., Lord C.J. et al.: Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005, 434, Garber J.E.: BRCA 1/2 - associated and sporadic breast cancers: fellow travelers or not? Canc. Pre. Rev. 2009, 2, Gelman K., Tischkowitz M., Mackay H. et al.: Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma on triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study. Lancet Oncol. 2011, 12, Gnant M., Harbeck N., Thomssen Ch.: St. Gallen 2011: Summary of the Consensus Discussion. Breast Care (Basel). 2011, 6, Gonçalves A., Finetti P., Sabatier R. et al.: Poly(ADP-ribose) polymerase-1 mrna expression in human breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Res. Treat. 2011, 127, Mendes-Pereira A.M., Martin S.A., Brough R. et al.: Synthetic lethal targeting of PTEN mutant cells with PARP inhibitors. EMBO Mol. Med. 2009, 1, Nielsen TO., Hsu F.D., Jensen K. et al.: Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin. Cancer Res. 2004, 10, Niemiec J., Ryœ J.: Podtyp podstawny raka piersi - 2696 jednostka o specyficznej charakterystyce immunofenotypowej? Pol. J. Pathol. 2009, 3, O'Shaughnessy J., Osborne C., Pippen J.E. et al.: Iniparib plus chemotherapy in metastatic triplenegative breast cancer. N. Engl. J. Med. 2011, 364, Ossovskaya V., Koo I.C., Kaldjian E.P. et al.: Upregulation of poly (ADP-Ribose) polymerase-1 (PARP1) in triple-negative breast cancer and other primary human tumor types. Genes Cancer 2010, 1, Patel N.M., Nozaki S., Shortle N. et al.: Paclitaxel sensitivity of breast cancer cells with constitutively active NF-?B is enhanced by I?B? super repressor and parthenolide. Oncogene 2000, 19, Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. et al.: Molecular portraits of human breast tumors. Nature 2000, 406, Plummer E.R., Calvert H.: Targeting poly(adpribose)polymerase: a two-armed strategy for cancer therapy. Clin. Cancer Res. 2007, 13, Rastelli F., Biancanelli S., Falzetta A. et al.: Triplenegative breast cancer: current state of the art. Tumori 2010, 96, Roleau M., Patel A., Hendzel MJ. et al.: PARP inhibition: PARP1 and beyond. Nat. Rev. Cancer 2010, 10, Rottenberg S., Jaspers J.E., Kersbergen A. et al.: High sensitivity of BRCA1-deficient mammary tumors to the PARP inhibitor AZD2281 alone and in combination with platinum drugs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, Santana-Davila R., Perez E.A.: Treatment options for patients with triple negative breast cancer. J. Hematol. Oncol. 2010, 27, Sorlie T., Perou Ch.M., Tibshirani R. et al.: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, Telli M.L., Ford J.M.: PARP inhibitors in breast cancer. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2010, 8, Turner N.C., Ashworth A.: Biomarkers of PARP inhibitor sensitivity. Breast Canc. Res. Treat. 2011, 127, Tutt A., Robson M., Garber J. et al.: Oral poly(adpribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010, 376, Veuger S.J., Humter J.E., Durkacz B.: Ionizing- radiation induced NF-kB activation requires PARP-1 function to confer radio-resistance. Oncogene 2009, 28, Weil M.K., Chen A.P.: PARP inhibitor treatment in ovarian and breast cancer. Curr. Probl. Cancer 2011, 35, Yelamos J., Farres J., Llacuna L. et al.: PARP1 and PARP2: New players in tumour development. Am. J. Cancer Res. 2011, 1, Yap T.A., Sandhu S.K., Carden C.P., de Bono J.S.: Poly(ADP- Ribose) Polymerase (PARP) inhibitors: Exploiting a synthetic lethal strategy in the clinic. CA Cancer J. Clin. 2011, 61, M. Kozio³ i wsp. Podobne dokumenty
BRCA1 zależny rak piersi i jajnika odmienności diagnostyczne i kliniczne (BRCA1 dependent breast and ovarian cancer clinical and diagnostic diversities) Paweł Blecharz Dr hab. n. med. Paweł Blecharz Dr Bardziej szczegółowo RAK JAJNIKA CZYLI RZECZ O WYBRCA-OWANYCH (WYBRAKOWANYCH) GENACH
RAK JAJNIKA CZYLI RZECZ O WYBRCA-OWANYCH (WYBRAKOWANYCH) GENACH Dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie PORUSZANE TEMATY Budowa genów odpowiedzialnych za Bardziej szczegółowo Terapie dla kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w Polsce
Warszawa, 27.01.2016 Seminarium naukowe: Terapie przełomowe w onkologii i hematoonkologii a dostępność do leczenia w Polsce na tle Europy Terapie dla kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w Polsce Dr n. Bardziej szczegółowo Warto wiedzieć więcej o swojej chorobie, aby z nią walczyć
Warto wiedzieć więcej o swojej chorobie, aby z nią walczyć Kilka ważnych porad dla kobiet chorych na raka piersi Konsultacja merytoryczna: dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Warto wiedzieć więcej o swojej Bardziej szczegółowo Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem
Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem Zarządzanie czasem TOMASZ ŁUKASZEWSKI INSTYTUT INFORMATYKI W ZARZĄDZANIU Zarządzanie czasem w projekcie /49 Czas w zarządzaniu projektami 1. Pojęcie zarządzania Bardziej szczegółowo PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów
I. Postanowienia ogólne 1.Cel PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO w Urzędzie Gminy Mściwojów Przeprowadzenie oceny ryzyka zawodowego ma na celu: Załącznik A Zarządzenia oceny ryzyka zawodowego monitorowanie Bardziej szczegółowo Czym jest medycyna personalizowana w kontekście wyzwań nowoczesnej onkologii?
Czym jest medycyna personalizowana w kontekście wyzwań nowoczesnej onkologii? Wykorzystanie nowych technik molekularnych w badaniach nad genetycznymi i epigenetycznymi mechanizmami transformacji nowotworowej Bardziej szczegółowo art. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny (Dz. U. Nr 16, poz. 93 ze zm.),
Istota umów wzajemnych Podstawa prawna: Księga trzecia. Zobowiązania. Dział III Wykonanie i skutki niewykonania zobowiązań z umów wzajemnych. art. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny Bardziej szczegółowo 3.2 Warunki meteorologiczne
Fundacja ARMAAG Raport 1999 3.2 Warunki meteorologiczne Pomiary podstawowych elementów meteorologicznych prowadzono we wszystkich stacjach lokalnych sieci ARMAAG, równolegle z pomiarami stê eñ substancji Bardziej szczegółowo DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych
DOPALACZE - nowa kategoria substancji psychoaktywnych CZYM SĄ DOPALACZE? Dopalacze stosowana w Polsce, potoczna nazwa różnego rodzaju produktów zawierających substancje psychoaktywne, które nie znajdują Bardziej szczegółowo Czy chore na raka piersi z mutacją BRCA powinny otrzymywać wstępną. Klinika Onkologii i Radioterapii
Czy chore na raka piersi z mutacją BRCA powinny otrzymywać wstępną chemioterapię z udziałem cisplatyny? Jacek Jassem Klinika Onkologii i Radioterapii Gdańskiego ń Uniwersytetu t Medycznego Jaka jest siła Bardziej szczegółowo Nowotwory jajnika i piersi rzecz o wybrca-owanych (wybrakowanych) genach
Nowotwory jajnika i piersi rzecz o wybrca-owanych (wybrakowanych) genach Dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie PORUSZANE TEMATY Dane epidemiologiczne Budowa Bardziej szczegółowo Stan prac w zakresie wdrożenia systemów operacyjnych: NCTS2, AIS/INTRASTAT, AES, AIS/ICS i AIS/IMPORT. Departament Ceł, Ministerstwo Finansów
Stan prac w zakresie wdrożenia systemów operacyjnych: NCTS2, AIS/INTRASTAT, AES, AIS/ICS i AIS/IMPORT Departament Ceł, Ministerstwo Finansów Usługa e-tranzyt System NCTS 2 Aktualny stan wdrożenia Ogólnopolskie Bardziej szczegółowo Inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) PARP w terapii raka jajnika
Inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) PARP w terapii raka jajnika Renata Duchnowska Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie Rak jajnika: nowe wyzwania diagnostyczno-terapeutyczne Warszawa Bardziej szczegółowo Zarządzanie projektami. wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska
Zarządzanie projektami wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska 1 DEFINICJA PROJEKTU Zbiór działań podejmowanych dla zrealizowania określonego celu i uzyskania konkretnego, wymiernego rezultatu produkt projektu Bardziej szczegółowo Agencja Oceny Technologii Medycznych
Agencja Oceny Technologii Medycznych www.aotm.gov.pl Rekomendacja nr 116/2013 z dnia 9 września 2013 r. Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych w sprawie objęcia refundacją produktu leczniczego Iressa, Bardziej szczegółowo Piotr Potemski. Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Szpital im. M. Kopernika w Łodzi
Piotr Potemski Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Szpital im. M. Kopernika w Łodzi VI Letnia Akademia Onkologiczna dla Dziennikarzy, Warszawa, 10-12.08.2016 1 Obserwowane są samoistne regresje zmian przerzutowych Bardziej szczegółowo Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-17/10:16:18
Europejski Dzień Prostaty obchodzony jest od 2006 roku z inicjatywy Europejskiego Towarzystwa Urologicznego. Jego celem jest zwiększenie społecznej świadomości na temat chorób gruczołu krokowego. Gruczoł Bardziej szczegółowo Odmienności podejścia terapeutycznego w rzadszych podtypach raka jajnika
Odmienności podejścia terapeutycznego w rzadszych podtypach raka jajnika Rak jajnika: nowe wyzwania diagnostyczno - terapeutyczne Warszawa, 15-16.05.2015 Dagmara Klasa-Mazurkiewicz Gdański Uniwersytet Bardziej szczegółowo Edycja geometrii w Solid Edge ST
Edycja geometrii w Solid Edge ST Artykuł pt.: " Czym jest Technologia Synchroniczna a czym nie jest?" zwracał kilkukrotnie uwagę na fakt, że nie należy mylić pojęć modelowania bezpośredniego i edycji bezpośredniej. Bardziej szczegółowo HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.
HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.pl Wrocław, dnia 22.06.2015 r. OPINIA przedmiot data Praktyczne Bardziej szczegółowo Spis treści. Przedmowa Barbara Czerska... 11 Autorzy... 17 Wykaz skrótów... 19
Przedmowa Barbara Czerska.................................. 11 Autorzy.................................................... 17 Wykaz skrótów.............................................. 19 Rozdział I. Bardziej szczegółowo Zespół BRCA klinika i leczenie. Ewa Nowak-Markwitz. Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Klinika Onkologii Ginekologicznej
Zespół BRCA klinika i leczenie Ewa Nowak-Markwitz Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Klinika Onkologii Ginekologicznej Wykład powstał przy wsparciu firmy AstraZeneca dziedziczenie każdy ma dwie kopie genu Bardziej szczegółowo Satysfakcja pracowników 2006
Satysfakcja pracowników 2006 Raport z badania ilościowego Listopad 2006r. www.iibr.pl 1 Spis treści Cel i sposób realizacji badania...... 3 Podsumowanie wyników... 4 Wyniki badania... 7 1. Ogólny poziom Bardziej szczegółowo Odrębności diagnostyki i leczenia raka piersi u młodych kobiet
Odrębności diagnostyki i leczenia raka piersi u młodych kobiet Barbara Radecka Opolskie Centrum Onkologii Amadeo Modigliani (1884-1920) 1 Młode chore Kto to taki??? Daniel Gerhartz (1965-) 2 3 Grupy wiekowe Bardziej szczegółowo Wykład 13. Regulacja cyklu komórkowego w odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Mechanizmy powstawania nowotworów
Wykład 13 Regulacja cyklu komórkowego w odpowiedzi na uszkodzenia DNA Mechanizmy powstawania nowotworów Uszkodzenie DNA Wykrycie uszkodzenia Naprawa DNA Zatrzymanie cyklu kom. Apoptoza Źródła uszkodzeń Bardziej szczegółowo PRAWA ZACHOWANIA. Podstawowe terminy. Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc
PRAWA ZACHOWANIA Podstawowe terminy Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc a) si wewn trznych - si dzia aj cych na dane cia o ze strony innych Bardziej szczegółowo Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków
Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków Dokładniejsze badania i leczenie retinopatii cukrzycowej Closer monitoring and treatment for diabetic retinopathy Ważne informacje o ochronie zdrowia Important Bardziej szczegółowo Techniczne nauki М.М.Zheplinska, A.S.Bessarab Narodowy uniwersytet spożywczych technologii, Кijow STOSOWANIE PARY WODNEJ SKRAPLANIA KAWITACJI
Techniczne nauki М.М.Zheplinska, A.S.Bessarab Narodowy uniwersytet spożywczych technologii, Кijow STOSOWANIE PARY WODNEJ SKRAPLANIA KAWITACJI SKLAROWANEGO SOKU JABŁKOWEGO Skutecznym sposobem leczenia soku Bardziej szczegółowo TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp
TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp 1. Informacja o pracownikach wyznaczonych do udzielania pierwszej pomocy oraz o pracownikach wyznaczonych do wykonywania działań w zakresie Bardziej szczegółowo prof. Joanna Chorostowska-Wynimko Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
prof. Joanna Chorostowska-Wynimko Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie Sekwencyjność występowania zaburzeń molekularnych w niedrobnokomórkowym raku płuca Bardziej szczegółowo Implant ślimakowy wszczepiany jest w ślimak ucha wewnętrznego (przeczytaj artykuł Budowa ucha
Co to jest implant ślimakowy Implant ślimakowy to bardzo nowoczesne, uznane, bezpieczne i szeroko stosowane urządzenie, które pozwala dzieciom z bardzo głębokimi ubytkami słuchu odbierać (słyszeć) dźwięki. Bardziej szczegółowo Cerebrolysin w leczeniu urazów mózgu (TBI)
Cerebrolysin w leczeniu urazów mózgu (TBI) Czynniki neurotroficzne Nagroda Nobla za prace nad czynnikami neurotroficznymi - 1986 Nerve growth factor (NGF) Stanley Cohen i Rita Levi-Montalcini 2 Cerebrolysin Bardziej szczegółowo SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM?
~s~qoy[jg probiotyk o unikalnym składzie ecovag, kapsułki dopochwowe, twarde. Skład jednej kapsułki Lactobacillus gasseri DSM 14869 nie mniej niż 10 8 CFU Lactobacillus rhamnosus DSM 14870 nie mniej niż Bardziej szczegółowo Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu
Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu Jak ju wspomniano, kinesiotaping mo e byç stosowany jako osobna metoda terapeutyczna, jak równie mo e stanowiç uzupe nienie innych metod fizjoterapeutycznych. Bardziej szczegółowo Wyzwania wynikające z rozwoju metod obrazowania
Wyzwania wynikające z rozwoju metod obrazowania Konferencja w ramach projektu Wykorzystywanie nowych metod i narzędzi w kształceniu studentów UMB w zakresie ochrony radiologicznej Uniwersytet Medyczny Bardziej szczegółowo S T R E S Z C Z E N I E
STRESZCZENIE Cel pracy: Celem pracy jest ocena wyników leczenia napromienianiem chorych z rozpoznaniem raka szyjki macicy w Świętokrzyskim Centrum Onkologii, porównanie wyników leczenia chorych napromienianych Bardziej szczegółowo Typ histopatologiczny
Typ histopatologiczny Wiek Stopieo zróżnicowania nowotworu Typ I (hormonozależny) Adenocarcinoma Adenoacanthoma Naciekanie przestrzeni naczyniowych Wielkośd guza Typ II (hormononiezależny) Serous papillary Bardziej szczegółowo CENTRUM BADANIA OPINII SPOŁECZNEJ
CENTRUM BADANIA OPINII SPOŁECZNEJ SEKRETARIAT OŚRODEK INFORMACJI 629-35 - 69, 628-37 - 04 693-46 - 92, 625-76 - 23 UL. ŻURAWIA 4A, SKR. PT.24 00-503 W A R S Z A W A TELEFAX 629-40 - 89 INTERNET http://www.cbos.pl Bardziej szczegółowo Regulamin konkursu Konkurs z Lokatą HAPPY II edycja
Regulamin konkursu Konkurs z Lokatą HAPPY II edycja I. Postanowienia ogólne: 1. Konkurs pod nazwą Konkurs z Lokatą HAPPY II edycja (zwany dalej: Konkursem ), organizowany jest przez spółkę pod firmą: Grupa Bardziej szczegółowo Co do zasady, obliczenie wykazywanej
Korekta deklaracji podatkowej: można uniknąć sankcji i odzyskać ulgi Piotr Podolski Do 30 kwietnia podatnicy podatku dochodowego od osób fizycznych byli zobowiązani złożyć zeznanie określające wysokość Bardziej szczegółowo Evaluation of upper limb function in women after mastectomy with secondary lymphedema
IV Ogólnopolska Konferencja Naukowo-Szkoleniowa Polskiego Towarzystwa Pielęgniarstwa Aniologicznego Bydgoszcz, 21-22 maj 2014 r. Ocena sprawności funkcjonalnej kończyny górnej u kobiet z wtórnym obrzękiem Bardziej szczegółowo Przewodnik dla instruktora dotyczący raka skóry. (Plany lekcyjne) POZNAJ NAJNOWSZE INFORMACJE NA TEMAT BADAŃ NAD ZDROWIEM FINANSOWANIE: AUTORZY
POZNAJ NAJNOWSZE INFORMACJE NA TEMAT BADAŃ NAD ZDROWIEM Przewodnik dla instruktora dotyczący raka skóry (Plany lekcyjne) AUTORZY FINANSOWANIE: Plan lekcyjny dla modułu 3 Rak skóry bez tajemnic I. Wprowadzenie Bardziej szczegółowo Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt
Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt Zegar biologiczny Ekspresja genów i białek zegara Rytmy komórkowe Rytmy fizjologiczne Rytmy behawioralne Lokalizacja neuroprzekźników w układzie Bardziej szczegółowo BEZPIECZE STWO PRACY Z LASERAMI
BEZPIECZE STWO PRACY Z LASERAMI Szkodliwe dzia anie promieniowania laserowego dotyczy oczu oraz skóry cz owieka, przy czym najbardziej zagro one s oczy. Ze wzgl du na kierunkowo wi zki zagro enie promieniowaniem Bardziej szczegółowo KOMISJA WSPÓLNOT EUROPEJSKICH. Wniosek DECYZJA RADY
KOMISJA WSPÓLNOT EUROPEJSKICH Bruksela, dnia 13.12.2006 KOM(2006) 796 wersja ostateczna Wniosek DECYZJA RADY w sprawie przedłużenia okresu stosowania decyzji 2000/91/WE upoważniającej Królestwo Danii i Bardziej szczegółowo Czy wiemy jak u chorych na raka gruczołu krokowego optymalnie stosować leczenie systemowe w skojarzeniu z leczeniem miejscowym?
Czy wiemy jak u chorych na raka gruczołu krokowego optymalnie stosować leczenie systemowe w skojarzeniu z leczeniem miejscowym? Piotr Potemski Klinika Chemioterapii Nowotworów Katedry Onkologii Uniwersytet Bardziej szczegółowo Projekt MES. Wykonali: Lidia Orkowska Mateusz Wróbel Adam Wysocki WBMIZ, MIBM, IMe
Projekt MES Wykonali: Lidia Orkowska Mateusz Wróbel Adam Wysocki WBMIZ, MIBM, IMe 1. Ugięcie wieszaka pod wpływem przyłożonego obciążenia 1.1. Wstęp Analizie poddane zostało ugięcie wieszaka na ubrania Bardziej szczegółowo Strategia rozwoju kariery zawodowej - Twój scenariusz (program nagrania).
Strategia rozwoju kariery zawodowej - Twój scenariusz (program nagrania). W momencie gdy jesteś studentem lub świeżym absolwentem to znajdujesz się w dobrym momencie, aby rozpocząć planowanie swojej ścieżki Bardziej szczegółowo Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-30/02:29:36. Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka
Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka Światło słoneczne jest niezbędne do trwania życia na Ziemi. Dostarcza energii do fotosyntezy roślinom co pomaga w wytwarzaniu tlenu niezbędnego do życia. Bardziej szczegółowo Przygotowały: Magdalena Golińska Ewa Karaś
Przygotowały: Magdalena Golińska Ewa Karaś Druk: Drukarnia VIVA Copyright by Infornext.pl ISBN: 978-83-61722-03-8 Wydane przez Infornext Sp. z o.o. ul. Okopowa 58/72 01 042 Warszawa www.wieszjak.pl Od Bardziej szczegółowo Tomograficzne obrazowanie zmian ogniskowych w nerkach
Tomograficzne obrazowanie zmian ogniskowych w nerkach Zmiany ogniskowe w nerkach torbielowate łagodne guzy lite złośliwe guzy lite Torbielowate Torbiel prosta (niepowikłana) 50% populacji powyżej 50 r.ż. Bardziej szczegółowo Lp. Tematyka Liczba godzin I. Wymagania edukacyjne
Anna Ulrych Plan wynikowy Przedmiot: Materiały fryzjerskie Kierunek : Technikum Usług Fryzjerskich- rok szkolny 05/ 06 Liczba godzin: 76 Liczba godzin w roku szkolnym: KL.II Lp. Tematyka Liczba godzin Bardziej szczegółowo Czynniki ryzyka. Wewn trzne (osobnicze) czynniki ryzyka. Dziedziczne i rodzinne predyspozycje do zachorowania
Czynniki ryzyka Przez poj cie czynnika ryzyka rozumie si wszelkiego rodzaju uwarunkowania, które w znaczàcy (potwierdzony statystycznie) sposób zwi kszajà lub zmniejszajà prawdopodobieƒstwo zachorowania Bardziej szczegółowo Wydłużenie życia chorych z rakiem płuca - nowe możliwości
Wydłużenie życia chorych z rakiem płuca - nowe możliwości Pulmonologia 2015, PAP, Warszawa, 26 maja 2015 1 Epidemiologia raka płuca w Polsce Pierwszy nowotwór w Polsce pod względem umieralności. Tendencja Bardziej szczegółowo Konferencja Sądu Arbitrażowego przy SIDiR WARUNKI KONTRAKTOWE FIDIC KLAUZULA 13 JAKO ODMIENNY SPOSÓB WYKONANIA ROBÓT A NIE ZMIANA UMOWY
Konferencja Sądu Arbitrażowego przy SIDiR Zbigniew J. Boczek WARUNKI KONTRAKTOWE FIDIC KLAUZULA 13 JAKO ODMIENNY SPOSÓB WYKONANIA ROBÓT A NIE ZMIANA UMOWY 13 Variations and Adjustments!! 13 Zmiany i korekty Bardziej szczegółowo Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Imię i nazwisko
Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Karta pracy III.. Imię i nazwisko klasa Celem nauki jest stawianie hipotez, a następnie ich weryfikacja, która w efekcie Bardziej szczegółowo 4.3. Struktura bazy noclegowej oraz jej wykorzystanie w Bieszczadach
4.3. Struktura bazy noclegowej oraz jej wykorzystanie w Bieszczadach Baza noclegowa stanowi podstawową bazę turystyczną, warunkującą w zasadzie ruch turystyczny. Dlatego projektując nowy szlak należy ją Bardziej szczegółowo ZMIANY W KRYTERIACH WYBORU FINANSOWANYCH OPERACJI PO IG
ZMIANY W KRYTERIACH WYBORU FINANSOWANYCH OPERACJI PO IG LP Działanie Poprzednie brzmienie Aktualne brzmienie 1. 1.4-4.1 Projekt obejmuje badania przemysłowe i/lub prace rozwojowe oraz zakłada wdroŝenie Bardziej szczegółowo Promocja i identyfikacja wizualna projektów współfinansowanych ze środków Europejskiego Funduszu Społecznego
Promocja i identyfikacja wizualna projektów współfinansowanych ze środków Europejskiego Funduszu Społecznego Białystok, 19 grudzień 2012 r. Seminarium współfinansowane ze środków Unii Europejskiej w ramach Bardziej szczegółowo Podręcznik ćwiczeniowy dla pacjenta
Podręcznik ćwiczeniowy dla pacjenta 1 Dostarczone przez Janssen Healthcare Innovation (Szczegóły na tylnej stronie okładki). Str 01 Czym zajmuje się program Care4Today? Program Care4Today został stworzony Bardziej szczegółowo Regulamin Konkursu Start up Award 9. Forum Inwestycyjne 20-21 czerwca 2016 r. Tarnów. Organizatorzy Konkursu
Regulamin Konkursu Start up Award 9. Forum Inwestycyjne 20-21 czerwca 2016 r. Tarnów 1 Organizatorzy Konkursu 1. Organizatorem Konkursu Start up Award (Konkurs) jest Fundacja Instytut Studiów Wschodnich Bardziej szczegółowo Załącznik nr 4 WZÓR - UMOWA NR...
WZÓR - UMOWA NR... Załącznik nr 4 zawarta w dniu we Wrocławiu pomiędzy: Wrocławskim Zespołem Żłobków z siedzibą we Wrocławiu przy ul. Fabrycznej 15, 53-609 Wrocław, NIP 894 30 25 414, REGON 021545051, Bardziej szczegółowo Kifoplastyka i wertebroplastyka
Opracowanie zawiera opis przebiegu operacji wraz ze zdjęciami śródoperacyjnymi. Zawarte obrazy mogą być źle tolerowane przez osoby wrażliwe. Jeśli nie jesteście Państwo pewni swojej reakcji, proszę nie Bardziej szczegółowo SPIS TREŒCI. Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego... 13. Od Autora... 15. Rozdzia³ 1
SPIS TREŒCI Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego........................... 13 Od Autora........................................... 15 Rozdzia³ 1 ROLA I ZNACZENIE FARMAKOEKONOMIKI Bardziej szczegółowo Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012
Koszty obciążenia społeczeństwa chorobami układu krążenia. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Badania kosztów chorób (COI Costof illnessstudies) Ekonomiczny ciężar choroby; Bardziej szczegółowo Lekcja 173, 174. Temat: Silniki indukcyjne i pierścieniowe.
Lekcja 173, 174 Temat: Silniki indukcyjne i pierścieniowe. Silnik elektryczny asynchroniczny jest maszyną elektryczną zmieniającą energię elektryczną w energię mechaniczną, w której wirnik obraca się z Bardziej szczegółowo Producent P.P.F. HASCO-LEK S.A nie prowadził badań klinicznych mających na celu określenie skuteczności produktów leczniczych z ambroksolem.
VI.2 Podsumowanie danych o bezpieczeństwie stosowania produktów leczniczych z ambroksolem VI.2.1 Omówienie rozpowszechnienia choroby Wskazania do stosowania: Ostre i przewlekłe choroby płuc i oskrzeli Bardziej szczegółowo USTAWA. z dnia 26 czerwca 1974 r. Kodeks pracy. 1) (tekst jednolity)
Dz.U.98.21.94 1998.09.01 zm. Dz.U.98.113.717 art. 5 1999.01.01 zm. Dz.U.98.106.668 art. 31 2000.01.01 zm. Dz.U.99.99.1152 art. 1 2000.04.06 zm. Dz.U.00.19.239 art. 2 2001.01.01 zm. Dz.U.00.43.489 art. Bardziej szczegółowo POSTANOWIENIA DODATKOWE DO OGÓLNYCH WARUNKÓW GRUPOWEGO UBEZPIECZENIA NA ŻYCIE KREDYTOBIORCÓW Kod warunków: KBGP30 Kod zmiany: DPM0004 Wprowadza się następujące zmiany w ogólnych warunkach grupowego ubezpieczenia Bardziej szczegółowo ZAGADNIENIA PODATKOWE W BRANŻY ENERGETYCZNEJ - VAT
ZAGADNIENIA PODATKOWE W BRANŻY ENERGETYCZNEJ - VAT Szanowni Państwo! Prowadzenie działalności w branży energetycznej wiąże się ze specyficznymi problemami podatkowymi, występującymi w tym sektorze gospodarki. Bardziej szczegółowo Poziom wiedzy młodzieży gimnazjalnej na temat dopalaczy na podstawie badań w wybranych gimnazjach Powiatu Ostródzkiego
Poziom wiedzy młodzieży gimnazjalnej na temat dopalaczy na podstawie badań w wybranych gimnazjach Powiatu Ostródzkiego Badaniu ankietowemu zostało poddanych 850 uczniów gimnazjów z powiatu ostródzkiego. Bardziej szczegółowo Opracowała: Karolina Król-Komarnicka, kierownik działu kadr i płac w państwowej instytucji
OPUBLIKOWANO: 1 SIERPNIA 2013 ZAKTUALIZOWANO: 12 KWIETNIA 2016 Urlop rodzicielski aktualizacja Opracowała: Karolina Król-Komarnicka, kierownik działu kadr i płac w państwowej instytucji Ustawa z dnia 26 Bardziej szczegółowo REGULAMIN GMINNEGO ZESPOŁU INTERDYSCYPLINARNEGO d.s. PRZECIWDZIAŁANIA PRZEMOCY W RODZINIE. 1 Postanowienia ogólne
Załącznik do Uchwały Nr 42/VI/2011 Rady Miejskiej w Myślenicach z dnia 31 marca 2011r. REGULAMIN GMINNEGO ZESPOŁU INTERDYSCYPLINARNEGO d.s. PRZECIWDZIAŁANIA PRZEMOCY W RODZINIE 1 Postanowienia ogólne 1. Bardziej szczegółowo Regulamin Obrad Walnego Zebrania Członków Stowarzyszenia Lokalna Grupa Działania Ziemia Bielska
Załącznik nr 1 do Lokalnej Strategii Rozwoju na lata 2008-2015 Regulamin Obrad Walnego Zebrania Członków Stowarzyszenia Lokalna Grupa Działania Ziemia Bielska Przepisy ogólne 1 1. Walne Zebranie Członków Bardziej szczegółowo Regulamin korzystania z serwisu http://www.monitorceidg.pl
Regulamin korzystania z serwisu http://www.monitorceidg.pl 1 [POSTANOWIENIA OGÓLNE] 1. Niniejszy regulamin (dalej: Regulamin ) określa zasady korzystania z serwisu internetowego http://www.monitorceidg.pl Bardziej szczegółowo PROTOKÓŁ. Kontrolę przeprowadzono w dniach : 24, 25, 31.05. 2005 roku oraz 10. 06. 2005 roku,
PROTOKÓŁ z kontroli w Warsztatach Terapii Zajęciowej Polskiego Stowarzyszenia na Rzecz Osób z Upośledzeniem Umysłowym Koło w Słupsku przeprowadzonej przez Głównego Specjalistę Wydziału Audytu i Kontroli Bardziej szczegółowo Mechanizm zawarty w warunkach zamówienia podstawowego. Nie wymaga aneksu do umowy albo udzielenia nowego zamówienia. -
Załącznik nr 1a Lista sprawdzająca dot. ustalenia stosowanego trybu zwiększenia wartości zamówień podstawowych na roboty budowlane INFORMACJE PODLEGAJĄCE SPRAWDZENIU Analiza ryzyka Działanie Uwagi Czy Bardziej szczegółowo Bezp³atne badania dla kobiet w ramach programów profilaktycznych 02.05.2016.
Bezp³atne badania dla kobiet w ramach programów profilaktycznych 02.05.2016. Bezp³atne badania dla kobiet w ramach programów profilaktycznych- MAMMOGRAFIA I CYTOLOGIA Ma³opolski Oddzia³ Wojewódzki Narodowego Bardziej szczegółowo Regulamin Konkursu wiedzy o podatkach. Podatkowy zawrót głowy
Regulamin Konkursu wiedzy o podatkach Podatkowy zawrót głowy 1 Postanowienia ogólne 1. Konkurs przeprowadzony zostanie pod nazwą Podatkowy zawrót głowy (dalej: Konkurs). 2. Współorganizatorami Konkursu Bardziej szczegółowo Warto wiedzieæ - nietypowe uzale nienia NIETYPOWE UZALE NIENIA - uzale nienie od facebooka narkotyków czy leków. Czêœæ odciêtych od niego osób wykazuje objawy zespo³u abstynenckiego. Czuj¹ niepokój, gorzej Bardziej szczegółowo LEKCJA 3 STRES POURAZOWY
LEKCJA 3 STRES POURAZOWY Stres pourazowy definicje Stres pourazowy definiuje się jako zespół specyficznych symptomów, które mogą pojawić się po przeżyciu ekstremalnego, traumatycznego zdarzenia. Są to Bardziej szczegółowo Załącznik do rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 8 grudnia 2011 r.
Załącznik do rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 8 grudnia 2011 r. ŚWIADCZENIOBIORCY 1. Leczenie zaawansowanego raka jelita grubego przy wykorzystaniu substancji czynnej bewacyzumab. 1.1 Kryteria kwalifikacji: Bardziej szczegółowo FORUM ZWIĄZKÓW ZAWODOWYCH
L.Dz.FZZ/VI/912/04/01/13 Bydgoszcz, 4 stycznia 2013 r. Szanowny Pan WŁADYSŁAW KOSINIAK - KAMYSZ MINISTER PRACY I POLITYKI SPOŁECZNEJ Uwagi Forum Związków Zawodowych do projektu ustawy z dnia 14 grudnia Bardziej szczegółowo Wykres 1. Płeć respondentów. Źródło: opracowanie własne. Wykres 2. Wiek respondentów.
Ogółem w szkoleniach wzięły udział 92 osoby, które wypełniły krótką ankietę mającą na celu poznanie ich opinii dotyczących formy szkolenia, osób prowadzących, a także przydatności przekazywanych informacji. Bardziej szczegółowo Do wygrania, oprócz własnego zdrowia, nagrody rzeczowe!!!
Dbam o swoje piersi 15 października obchodzony jest Europejski Dzień Walki z Rakiem Piersi. Jest to dobra okazja by pomyśleć o profilaktyce raka piersi i rozpocząć regularne samobadanie piersi oraz udać Bardziej szczegółowo LABORATORIUM TECHNOLOGII NAPRAW WERYFIKACJA TULEJI CYLINDROWYCH SILNIKA SPALINOWEGO
LABORATORIUM TECHNOLOGII NAPRAW WERYFIKACJA TULEJI CYLINDROWYCH SILNIKA SPALINOWEGO 2 1. Cel ćwiczenia : Dokonać pomiaru zuŝycia tulei cylindrowej (cylindra) W wyniku opanowania treści ćwiczenia student Bardziej szczegółowo Smart Beta Święty Graal indeksów giełdowych?
Smart Beta Święty Graal indeksów giełdowych? Agenda Smart Beta w Polsce Strategie heurystyczne i optymalizacyjne Strategie fundamentalne Portfel losowy 2 Agenda Smart Beta w Polsce Strategie heurystyczne Bardziej szczegółowo Uchwała z dnia 20 października 2011 r., III CZP 53/11
Uchwała z dnia 20 października 2011 r., III CZP 53/11 Sędzia SN Zbigniew Kwaśniewski (przewodniczący) Sędzia SN Anna Kozłowska (sprawozdawca) Sędzia SN Grzegorz Misiurek Sąd Najwyższy w sprawie ze skargi Bardziej szczegółowo Olej rzepakowy, jako paliwo do silników z zapłonem samoczynnym
Coraz częściej jako paliwo stosuje się biokomponenty powstałe z roślin oleistych. Nie mniej jednak właściwości fizykochemiczne oleju napędowego i oleju powstałego z roślin znacząco różnią się miedzy sobą. Bardziej szczegółowo U Z A S A D N I E N I E
U Z A S A D N I E N I E Projektowana nowelizacja Kodeksu pracy ma dwa cele. Po pierwsze, zmianę w przepisach Kodeksu pracy, zmierzającą do zapewnienia pracownikom ojcom adopcyjnym dziecka możliwości skorzystania Bardziej szczegółowo UCHWAŁA NR RADY MIEJSKIEJ W ŁODZI z dnia
Druk Nr Projekt z dnia UCHWAŁA NR RADY MIEJSKIEJ W ŁODZI z dnia w sprawie ustalenia stawek opłat za zajęcie pasa drogowego dróg krajowych, wojewódzkich, powiatowych i gminnych na cele nie związane z budową, Bardziej szczegółowo Efektywna strategia sprzedaży
Efektywna strategia sprzedaży F irmy wciąż poszukują metod budowania przewagi rynkowej. Jednym z kluczowych obszarów takiej przewagi jest efektywne zarządzanie siłami sprzedaży. Jak pokazują wyniki badania Bardziej szczegółowo Ogłoszenie o zwołaniu Zwyczajnego Walnego Zgromadzenia IDM Spółka Akcyjna w upadłości układowej z siedzibą w Krakowie na dzień 30 czerwca 2015 roku
Ogłoszenie o zwołaniu Zwyczajnego Walnego Zgromadzenia IDM Spółka Akcyjna w upadłości układowej z siedzibą w Krakowie na dzień 30 czerwca 2015 roku Zarząd Spółki IDM Spółka Akcyjna w upadłości układowej Bardziej szczegółowo UCHWAŁA. SSN Zbigniew Kwaśniewski (przewodniczący) SSN Anna Kozłowska (sprawozdawca) SSN Grzegorz Misiurek
Sygn. akt III CZP 53/11 UCHWAŁA Sąd Najwyższy w składzie : Dnia 20 października 2011 r. SSN Zbigniew Kwaśniewski (przewodniczący) SSN Anna Kozłowska (sprawozdawca) SSN Grzegorz Misiurek w sprawie ze skargi Bardziej szczegółowo Od redakcji. Symbolem oznaczono zadania wykraczające poza zakres materiału omówionego w podręczniku Fizyka z plusem cz. 2.
Od redakcji Niniejszy zbiór zadań powstał z myślą o tych wszystkich, dla których rozwiązanie zadania z fizyki nie polega wyłącznie na mechanicznym przekształceniu wzorów i podstawieniu do nich danych. Bardziej szczegółowo DZIAŁ ÓSMY. Uprawnienia pracowników związane z rodzicielstwem
DZIAŁ ÓSMY Uprawnienia pracowników związane z rodzicielstwem Art. 176. Nie wolno zatrudniać kobiet przy pracach szczególnie uciążliwych lub szkodliwych dla zdrowia. Rada Ministrów określi, w drodze rozporządzenia, Bardziej szczegółowo ZASADY WYPEŁNIANIA ANKIETY 2. ZATRUDNIENIE NA CZĘŚĆ ETATU LUB PRZEZ CZĘŚĆ OKRESU OCENY
ZASADY WYPEŁNIANIA ANKIETY 1. ZMIANA GRUPY PRACOWNIKÓW LUB AWANS W przypadku zatrudnienia w danej grupie pracowników (naukowo-dydaktyczni, dydaktyczni, naukowi) przez okres poniżej 1 roku nie dokonuje Bardziej szczegółowo 2017 © DocPlayer.pl Polityka prywatności | Warunki świadczenia usług | Zwrotny adres

References: art. 488
 art. 488
 art. 5
 art. 31
 art. 1
 art. 2
 Art. 176