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Timestamp: 2017-03-28 10:09:52+00:00

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OVG Nordrhein-Westfalen, Urteil vom 13. April 2011 - Az. 13 A 58/09 x
OVG Nordrhein-WestfalenRechtsprechungUrteil vom 13. April 2011 - Az. 13 A 58/09
OVG Nordrhein-Westfalen · Urteil vom 13. April 2011 · Az. 13 A 58/09
13 A 58/09
openJur 2012, 79275
TenorDie Berufung der Klägerin gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 11. November 2008 wird zurückgewiesen.
Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des auf Grund des Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leistet.
Tatbestand Die Klägerin begehrt die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für das von ihr vertriebene Arzneimittel "N. D. Tabletten". Die zur Magnesiumzufuhr für den menschlichen Körper vorgesehenen Tabletten enthalten als arzneilich wirksamen Bestandteil jeweils 500 mg Magnesiumorotat.
Das Arzneimittel wurde im Juni 1978 gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) unter der damaligen Bezeichnung "Magnesiumorotat" und mit folgenden Anwendungsgebieten angezeigt:
"Arteriosklerose,
Arteriitis und Arteriolitis,
Störungen des Lipidstoffwechsels,
Stenocardie,
Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myocardnekrose."
Am 11. Dezember 1989 stellte die Klägerin den sogenannten Kurzantrag auf Verlängerung der Zulassung. Zu den Angaben der Wirkungen des Arzneimittels war ausgeführt:
"...Bei Vorliegen eines Defizits beseitigt die Zufuhr von Magnesium Elektrolytdisbalancen bzw. die daraus resultierende Symptomatik, wie z.B. seitens des ZNS, des kardiovaskulären Systems, des Gastrointestinaltraktes, der glatten und quergestreiften Muskulatur sowie der Hartgewebe. Auch bei Abwesenheit eines nachweisbaren Defizits sind tranquillisierende, stressabschirmende, calciumantagonistische und anticalcinotische Effekte nachweisbar."
Als Anwendungsgebiete gab die Klägerin an:
"Arteriosklerose, Arteriitis und Arteriolitis, Muskelkrämpfe, Rhythmusstörungen, Störungen des Lipidstoffwechsels, Angina pectoris, Stenokardie, Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen, Krampfzustände der glatten und quergestreiften Muskulatur auf Grund von Magnesiummangel. Nächtliche Wadenkrämpfe. Neuromuskuläre Übererregbarkeit. Zur Magnesiumkompensation bei Diäten und Ernährungsstörungen. Bei medikamentös verursachtem Magnesiummangel, z. B. Diuretika und Laxanthien."
Weiter hieß es, die angeführten Anwendungsgebiete entsprächen dem Berichtigungsschreiben vom 7. Dezember 1989. Ausweislich eines in den Verwaltungsvorgängen angehefteten Vermerks vom 25. November 1994 befand sich das genannte Berichtigungsschreiben weder beim Vorgang noch im sogenannten Firmenordner. Die Klägerin hat das genannte Schreiben sowie ein Antwortschreiben des damaligen Bundesgesundheitsamtes, wonach die "Korrektur (Indikationserweiterung)" an die zuständige Landesgesundheitsbehörde abgegeben worden sei, im Berufungszulassungsverfahren vorgelegt. Das Schreiben der Klägerin vom 7. Dezember 1989 enthält eine Betreffzeile mit der Angabe "Berichtigung der Anzeige nach Art. 3 § 7 AMNG". Darin wird ausgeführt, seinerzeit sei nur ein Teil der Indikationen angegeben worden; daher werde gebeten, noch folgende Indikationen aufzunehmen:
"Krampfzustände der glatten und quergestreiften Muskulatur aufgrund von Magnesiummangel. Nächtliche Wadenkrämpfe. Neuromuskuläre Übererregbarkeit. Zur Magnesiumkompensation bei Diäten und Ernährungsstörungen. Bei medikamentös verursachtem Magnesiummangel, z. B. Diuretika und Laxanthien." Dem Schreiben waren die Gebrauchsinformationen vom November 1983 und Oktober 1984 beigefügt, die unter der Rubrik "Anwendungsgebiete" folgende Formulierungen enthielten: "Zur Senkung des Risikofaktors bei koronaren Gefäßkrankheiten, Rhythmusstörungen und...". Anschließend war die im Schreiben vom 7. Dezember 1989 gebrauchte Formulierung angeschlossen.
Am 4. August 1993 stellte die Klägerin den sogenannten Langantrag und führte zu den Anwendungsgebieten aus:
"Als Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myocardnekrosen, zur Anwendung bei Angina pectoris und Muskelkrämpfen. Diese Indikationen können durch Magnesiummangel verursacht werden.
Arteriosklerose, Stenocardie, Arteriitis und Arteriolitis; Störungen des Lipidstoffwechsels."
Im Rahmen einer Nachlieferung reichte die Klägerin am 20. März 2000 ein pharmakologischtoxikologisches Sachverständigengutachten ein, in dem es unter der Rubrik "Produktprofil" zu den Indikationen hieß:
"N. ® CLASSIC wird zur unterstützenden Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen, bei Angina pectoris sofern diese Indikationen durch einen Magnesiummangel verursacht sind, angewendet. Arteriosklerose, Stenocardie, Arteriitis und Arteriolitis sowie Störungen des Lipidstoffwechsels sind weitere Anwendungsgebiete von N. ® CLASSIC."
Am 18. Dezember 2000 reichte die Klägerin weitere Unterlagen (nach dem Zehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes) ein und erklärte, der Antrag solle als "bibliographischer Antrag" unter Bezugnahme auf vorhandenes wissenschaftliches Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG) gestellt werden.
Unter dem 18. Juli 2001 übersandte die Klägerin die Gebrauchsinformation vom Januar 2001 und die Fachinformation vom Mai 1999, in denen folgende Anwendungsgebiete angegeben waren:
"Als Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen, zur Anwendung bei Angina pectoris, sofern diese Indikationen durch Magnesiummangel verursacht sind. Arteriosklerose, Stenocardie, Arteriitis und Arteriolitis; Störungen des Lipidstoffwechsels."
Unter dem 5. Dezember 2003 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin ein Mängelschreiben und gewährte eine Frist von zwölf Monaten zur Ausräumung der gerügten Mängel. In der Anlage hieß es u.a., das Arzneimittel sei nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausreichend geprüft worden (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG) und die angegebene therapeutische Wirksamkeit sei nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis unzureichend begründet. (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG). In der fachlichen Begründung ging das BfArM auf die einzelnen, von der Klägerin zur Dokumentation eingereichten Unterlagen ein.
Mit am 12. November 2004 beim BfArM eingegangenem Mängelantwortschreiben reichte die Klägerin weitere Unterlagen ein und gab zu den Anwendungsgebieten an:
"Es werden aufgrund der dargestellten Zusammenhänge die folgenden Indikationen aufrecht erhalten, bzw. neu beantragt:
Kardiovaskuläre Indikationen:
Teilindikation: "Als Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen, sofern diese Indikationen durch Magnesiummangel verursacht sind";
Teilindikation: "Therapie von Angina pectoris bzw. Stenokardie, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind"
Teilindikation: "Herzinsuffizienz, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht wird"
Teilindikation: "Herzrhythmusstörungen, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind"
Teilindikation: "Adjuvante Therapie zur Behandlung der Hypertonie, sofern diese mit einem Magnesiummangel assoziiert ist"
Nachgewiesener Magnesiummangel, wenn er die Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) ist, sowie Magnesiummangelzustände, die ernährungsmäßig nicht behoben werden."
Mit Bescheid vom 4. Oktober 2005 versagte das BfArM die Nachzulassung des Arzneimittels. Zur Begründung führte es aus: Den beanstandeten Mängeln sei nicht innerhalb der gesetzten Mängelbeseitigungsfrist vollständig abgeholfen worden. Das Arzneimittel sei nicht im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausreichend geprüft worden und die angegebene therapeutische Wirksamkeit sei nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis unzureichend begründet (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG). Das BfArM ging in dem Bescheid im Einzelnen auf die im Mängelantwortschreiben vom 12. November 2004 formulierten Indikationen ein und befasste sich mit den weiteren von der Klägerin eingereichten, wissenschaftlichen Unterlagen. Zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit hätten klinische Studien vorgelegt werden müssen, die den Anforderungen an klinische Prüfungen entsprechen. Diese Anforderungen ergäben sich aus verschiedenen Leitlinien der EU (sogenannte Guidelines gemeinschaftsrechtlichen Ursprungs, etwa von Ausschüssen der Europäischen Arzneimittelagentur).
In ihrer am 2. November 2005 erhobenen Klage hat die Klägerin zunächst folgende Anwendungsgebiete benannt:
"Adjuvante Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind.
Therapie von Angina pectoris bzw. Stenokardie, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind.
Schutztherapie von Arteriosklerose und Störungen des Lipidstoffwechsels, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht worden sind.
Herzinsuffizienz, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht wird.
Herzrhythmusstörungen, sofern diese durch einen Magnesiummangel verursacht sind.
Adjuvante Therapie zur Behandlung der Hypertonie, sofern diese mit einem Magnesiummangel assoziiert ist."
Zur Begründung ihrer Klage hat die Klägerin ausgeführt:
Eine unzulässige Änderung des Arzneimittels durch den Kurzantrag liege nicht vor, da eine Erweiterung der Anwendungsgebiete nicht erfolgt sei. Sämtliche Indikationen seien demselben Anwendungsbereich zuzuordnen, da sie jeweils auf einem Magnesiummangel beruhten und die Klägerin das im Verwaltungsverfahren hinreichend zum Ausdruck gebracht habe. Eine Verlängerung der fiktiven Zulassung müsse auch dann erteilt werden, wenn die 1978 angezeigten Anwendungsgebiete erweitert worden sein sollten, da dadurch eine Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für die 1978 angezeigten Anwendungsgebiete nicht erforderlich geworden sei. Im Übrigen gehe die Anpassung der Formulierung der Anwendungsgebiete im Mängelantwortschreiben auf die Forderungen der Beklagten zurück.
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels seien ausreichend belegt. Die Anwendung betreffe nur Erkrankungsbilder, die im Zusammenhang mit einem Magnesiummangel stünden. Seit 1996 seien etwa 260 Millionen Tabletten abgesetzt worden. Lediglich vier verzeichnete Nebenwirkungsmeldungen beträfen nur harmlose Begleiterscheinungen. Die von der Beklagten gestellten Anforderungen an das wissenschaftliche Material, vor allem hinsichtlich der Studien, seien überzogen. Die Klägerin habe keine klinischen Studien veranlassen müssen, weil die Verträglichkeit und Anwendungssicherheit von Magnesiumpräparaten heute allgemeingültiger, wissenschaftlicher Standard sei. Es sei unschädlich, dass die in Bezug genommenen Studien und Untersuchungen zum Teil mit anderen Magnesiumsalzen durchgeführt worden seien, für die Wirksamkeit im menschlichen Körper sei nur der Magnesiumanteil entscheidend. Dafür seien auch die vorgelegten epidemiologischen Studien verwertbar. Eine Dosisfindung sei nicht erforderlich gewesen, da eine Überdosierung mit Magnesium kaum vorstellbar sei und auf natürlichem Weg abgeführt werde, während im Fall einer Unterdosierung die gewünschten Effekte ausblieben oder nur unzureichend einträten, was aber durch die in Bezug genommenen Wirksamkeitsstudien widerlegt sei. Die Klägerin hat im Klageverfahren weitere Literaturauszüge und drei weitere Sachverständigengutachten der Professoren Dr. C. aus X. vom 26. Juli 2006, Dr. T. aus E. vom 10. August 2006 und Dr. D1. aus T1. vom 30. Juni 2006 sowie nachfolgende, gutachterliche Stellungnahmen vorgelegt.
Nach Durchführung eines Erörterungstermins durch den Berichterstatter der Kammer des Verwaltungsgerichts hat die Klägerin mit Schriftsatz vom 6. November 2008 mitgeteilt, sie habe die Anwendungsgebiete sprachlich überarbeitet und stelle folgende Formulierung zur Diskussion mit der Beklagten:
"Als adjuvante Therapie:
bei Arteriosklerose und Lipidstoffwechselstörungen
zur Prophylaxe (Schutztherapie) gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen bei erhöhtem Magnesiumbedarf, der ernährungsmäßig nicht gedeckt werden kann
zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit (Angina pectoris/Stenokardie) bei klinischen Anzeichen eines Magnesiummangels
bei Herzinsuffizienz, sofern diese mit einem Magnesiummangel assoziiert ist, der ernährungsmäßig nicht erhoben werden kann
bei Herzrhythmusstörungen bei klinischen Anzeichen eines Magnesiummangels
bei der Behandlung der Hypertonie, sofern diese mit einem Magnesiummangel assoziiert ist, der ernährungsmäßig nicht behoben werden kann"
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 4. Oktober 2005 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel "N. D. Tabletten" in der Fassung der Anwendungsgebiete im Schriftsatz vom 06.11.2008, S. 2, unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Zur Begründung hat sie im Wesentlichen die Ausführungen aus dem Verwaltungsverfahren weiter vertieft. Die vorgenommenen Änderungen des Arzneimittels seien unzulässig. Bei den in Anspruch genommenen Indikationen handele es sich überwiegend um schwerwiegende Krankheiten, womit hohe Anforderungen an die Wirksamkeit des Arzneimittels zu stellen seien. Soweit die Wirksamkeit wie hier durch einen bibliographischen Antrag belegt werden solle, müsse die Wirksamkeit und die Dosierung des Arzneimittels konsistent beschrieben werden, daran aber fehle es.
Durch das angefochtene Urteil hat das Verwaltungsgericht die Klage abgewiesen und zur Begründung ausgeführt:
Die Ablehnung des Antrags der Klägerin auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels "N. D. Tabletten" sei rechtmäßig. Die Verlängerung sei bereits deshalb abzulehnen, weil die fiktive Zulassung erloschen sei. Nach § 29 Abs. 3 Satz 1 AMG a. F. sei nach der Erweiterung der Anwendungsgebiete eine neue arzneimittelrechtliche Zulassung zu beantragen. Eine solche Erweiterung der Anwendungsgebiete habe die Klägerin mit dem Verlängerungsantrag vom 30. November 1989 (Kurzantrag) vorgenommen. Sie habe nämlich die 1978 angezeigten, kardiovaskulären Anwendungsgebiete sowie das Anwendungsgebiet "Störungen des Lipidstoffwechsels" um die Anwendungsgebiete "Muskelkrämpfe, Krampfzustände der glatten und quergestreiften Muskulatur auf Grund von Magnesiummangel, neuromuskuläre Übererregbarkeit, zur Magnesiumkompensation bei Diäten und Ernährungsstörungen, bei medikamentös verursachtem Magnesiummangel, z. B. Diuretika und Laxanthien" erweitert. Demgegenüber könne nicht eingewendet werden, das eigentliche Anwendungsgebiet bestehe in der umfassenden Indikation "Magnesiummangel". Aufgrund der 1978 angezeigten Formulierung habe der Anwender nicht erkennen können, dass das Arzneimittel nur im Falle von Magnesiummangel wirksam sei. Erst recht sei für den Anwender aus den 1978 angezeigten Anwendungsgebieten nicht erkennbar, dass das Arzneimittel allgemein zur Bekämpfung von Magnesiummangelzuständen geeignet sein solle.
Ob durch die Änderungen der bisherige Anwendungsbereich verlassen worden sei, sei nicht entscheidungserheblich, da die Einschränkung der Neuzulassungspflicht in § 29 Abs. 3 Satz 3 AMG auf eine Erweiterung der Anwendungsgebiete, durch die der Anwendungsbereich verlassen worden sei, erst mit dem Achten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes erfolgt sei. Abgesehen davon habe die Klägerin auch den Anwendungsbereich verlassen. Voraussetzung für ein Verbleiben im Anwendungsbereich sei, dass das Arzneimittel vor und nach der Änderung im Wesentlichen dieselbe Grunderkrankung bekämpfe. Diese Voraussetzung sei nicht erfüllt, weil die 1978 angezeigten Anwendungsgebiete nicht der Grunderkrankung "allgemeiner Magnesiummangel" zugeordnet werden könnten.
Soweit die Klägerin geltend mache, sie habe die Anwendungsgebiete lediglich berichtigt, sei nicht nachgewiesen, dass das Arzneimittel bereits 1978 mit den beanspruchten Anwendungsgebieten im Verkehr gewesen sei, so dass offen bleiben könne, ob eine Berichtigung der in der Anzeige genannten Anwendungsgebiete nach Ablauf von mehr als 10 Jahren rechtlich überhaupt zulässig sei.
Dagegen wendet sich die vom Senat zugelassene Berufung der Klägerin. Zur Begründung führt sie aus:
Sie habe dargelegt, dass die Anwendungsgebiete des Arzneimittels noch vor Eingang des Kurzantrags in zulässiger Weise berichtigt worden seien. Die Zulässigkeit einer solchen Berichtigung ergebe sich nach Sinn und Zweck und aus dem Wortlaut der Vorschrift des Art. 3 § 7 Abs. 1 und 2 AMNG (nunmehr § 105 Abs. 1 und 2 AMG). Das Berichtigungsschreiben vom 7. Dezember 1989 sei der Beklagten entgegen den Feststellungen des Verwaltungsgerichts zugegangen, was sich aus der Eingangsbestätigung des damaligen Bundesgesundheitsamtes vom 1. März 1990 ergebe. Der Nachweis, dass sich das Arzneimittel bei seiner erstmaligen Anzeige bereits im Verkehr befunden habe, sei durch die Vorlage der Textinformation aus den Jahren 1983 und 1984 geführt. Daraus könne ohne Weiteres geschlossen werden, dass sich das Arzneimittel auch schon 1978 mit den genannten Anwendungsgebieten im Verkehr befunden habe. Nach Sinn und Zweck des § 105 AMG habe die Klägerin aber einen solchen Nachweis auch gar nicht führen müssen, da sie nur zur "Anzeige", nicht aber zu irgendeinem "Nachweis" verpflichtet gewesen sei.
Eine Erweiterung der Anwendungsgebiete im Sinne von § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG sei durch den Kurzantrag nicht erfolgt. Denn wesentliche, eine Neuzulassungspflicht begründende Änderungen lägen nicht vor. Die von der Klägerin benannten Anwendungsgebiete "Krampfzustände der glatten und quergestreiften Muskulatur auf Grund von Magnesiummangel. Nächtliche Wadenkrämpfe. Neuromuskuläre Übererregbarkeit. Zur Magnesiumkompensation bei Diäten und Ernährungsstörungen. Bei medikamentös verursachtem Magnesiummangel, z. B. Diuretika und Laxanthien" seien - unbeschadet dessen, dass sie durch das Schreiben vom 7. Dezember 1989 im Wege der Berichtigung angegeben worden seien - relativ banal und machten eine Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels nicht erforderlich.
Bei den im Verwaltungsverfahren eingereichten Fassungen der Anwendungsgebiete handele es sich im Wesentlichen um sprachliche Anpassungen oder geringe Modifikationen. Die Formulierungen im Mängelantwortschreiben stellten lediglich einen Vorschlag dar und seien mangels positiver Rückäußerung der Beklagten niemals umgesetzt worden.
Sofern man eine Änderung der Anwendungsgebiete annähme, hätte diese nach § 29 Abs. 2a Nr. 1 AMG auch lediglich angezeigt werden müssen. Ein Verstoß gegen die genannte Vorschrift könne aber bloß einen Formverstoß begründen, der nicht zum Erlöschen einer Zulassung führe.
Selbst wenn die Indikationsangaben als Erweiterung der Anwendungsgebiete anzusehen seien, bestehe keine Neuzulassungspflicht für sämtliche Anwendungsgebiete. Das ergebe sich aus dem Übermaßverbot und dem Grundsatz der Verhältnismäßigkeit. Im Falle der Annahme einer Indikationserweiterung ließen sich die jeweiligen Anwendungsgebiete klar voneinander trennen, so dass Verfahrensverzögerungen wegen eines möglichen Prüfungsmehraufwandes nicht zu erwarten seien.
Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG lägen nicht vor. Die Klägerin habe zahlreiche Studien und Gutachten neueren Datums vorgelegt, die die Wirksamkeit des Arzneimittels ausreichend belegten. Insbesondere sei der Zusammenhang zwischen Magnesiummangel und der Entstehung sowie Verschlechterung kardiovaskulärer Erkrankungen umfangreich untersucht und valide wissenschaftlich belegt. Das ergebe sich auch aus den wissenschaftlichen Bewertungen der von der Klägerin beauftragten sachverständigen Professoren Dres. D1. , T. und C. . Weiter sei dargelegt, dass bei einem bestehenden Magnesiummangel ausschließlich eine Magnesiumsubstitution als therapeutische Maßnahme in Frage komme. Auch in anderen Mitgliedstaaten der Europäischen Union befänden sich magnesiumhaltige Präparate seit Jahren unbeanstandet im Verkehr.
das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 11. November 2008 zu ändern und nach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen.
Sie verteidigt das angefochtene Urteil und führt vertiefend aus:
Nach der maßgeblichen Fassung des § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG habe jegliche Erweiterung der Anwendungsgebiete zur Neuzulassungspflicht und kraft Gesetzes zum Erlöschen der fiktiven Zulassung geführt. Daher komme es nicht darauf an, ob durch die vorgenommenen Änderungen auch der Anwendungsbereich des Arzneimittels verlassen worden sei. Die Klägerin habe nicht ausreichend belegt, dass sich das Arzneimittel bereits 1978 mit den im Schreiben vom 7. Dezember 1989 angegebenen Anwendungsgebieten im Verkehr befunden habe. Die nach 1993 vorgenommenen Änderungen des Arzneimittels seien nach § 105 Abs. 3a Satz 1 AMG unzulässig, weil sie nicht zur Behebung der vom BfArM mitgeteilten Mängel erforderlich gewesen seien.
Ein Teilerlöschen der fiktiven Zulassung komme in Ansehung der Vorschrift des § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG, wonach im Fall der Erweiterung der Anwendungsgebiete eine Neuzulassung des Arzneimittels erforderlich sei, nicht in Betracht. Anderenfalls würde die Bestimmung leer laufen, da der Antragsteller neue Indikationen zufügen könnte, ohne den Bestand der fiktiven Zulassung zu gefährden.
Die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels sei nicht belegt. In Anbetracht der Schwere der in Anspruch genommenen kardiovaskulären Anwendungsgebiete sei nicht erheblich, ob eine bloß unterstützende (adjuvante) Therapie in Anspruch genommen werde und ob die Anwendungsgebiete für den Fall eines vorliegenden Magnesiummangels beansprucht würden. In jedem Fall seien klinische Studien mit dem konkreten Wirkstoff in der beantragten Darreichungsform erforderlich.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird auf die Gerichtsakte, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM und die von der Klägerin eingereichten Unterlagen Bezug genommen.
GründeDie zulässige Berufung hat in der Sache keinen Erfolg. Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Recht abgewiesen.
Der Versagungsbescheid des BfArM vom 4. Oktober 2005 ist rechtmäßig. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für das Fertigarzneimittel "N. D. Tabletten" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts, § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 der Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO).
Rechtsgrundlage für das Begehren der Klägerin ist § 105 Abs. 4f Satz 1 Hs. 1 AMG. Nach dieser Vorschrift ist die (fiktive) Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG auf Antrag nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Voraussetzung für die Verlängerung der Zulassung ist demnach, dass hinsichtlich des streitgegenständlichen Fertigarzneimittels eine fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG bestanden hat, diese im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung noch fortbesteht und keine Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG gegeben sind.
Diese Voraussetzungen sind nicht erfüllt, weil die für das Arzneimittel der Klägerin bestehende fiktive Zulassung aufgrund unzulässiger Änderung des Arzneimittels erloschen ist (I.). Darüber hinaus stünden dem Nachzulassungsantrag der Klägerin die Versagungsgründe nicht ausreichender Begründung der therapeutischen Wirksamkeit nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG und des nicht ausreichenden wissenschaftlichen Erkenntnismaterials nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 2. Alt. AMG entgegen (II.).
I. Das Arzneimittel "N. D. Tabletten" hatte durch die Anzeige nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMNG im Juni 1978 eine fiktive Zulassung im Sinne von § 105 Abs. 1 AMG. Der Umfang der entstandenen fiktiven Zulassung ergab sich aus den im Juni 1978 gemachten Angaben zu den Anwendungsgebieten. Danach ist die fiktive Zulassung zunächst für die Anwendungsgebiete "Arteriosklerose, Arteriitis und Arteriolitis, Störungen des Lipidstoffwechsels, Angina pectoris, Stenocardie, Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myocardnekrose." entstanden.
Demgegenüber hat die Klägerin mit dem in der mündlichen Verhandlung des Berufungsverfahrens maßgeblich gestellten Antrag (und auch bereits in der mündlichen Verhandlung vor dem Verwaltungsgericht) die Nachzulassung mit folgenden Anwendungsgebieten beantragt:
bei der Behandlung der Hypertonie, sofern diese mit einem Magnesiummangel assoziiert ist, der ernährungsmäßig nicht behoben werden kann."
Für die im Einzelnen aufgeführten Anwendungsgebiete fehlt es an der für die Erteilung der Nachzulassung erforderlichen fiktiven Zulassung des Arzneimittels. Dabei können die sechs beanspruchten Anwendungsgebiete jeweils einzeln betrachtet werden. Sie können voneinander getrennt werden und - wie sich aus den nachfolgenden Ausführungen ergibt - auch im Hinblick auf ein mögliches Erlöschen der fiktiven Zulassung des Arzneimittels unterschiedlich bewertet werden.
1. Im Hinblick auf die Behandlung von "Arteriosklerose und Lipidstoffwechselstö-rungen" ist eine fiktive Zulassung für das Arzneimittel zwar durch die Anzeige im Jahr 1978 entstanden und auch durch die Änderung der Anwendungsgebiete durch den Kurzantrag vom Dezember 1989 nicht erloschen. Die fiktive Zulassung für das genannte Anwendungsgebiet ist allerdings durch die mit dem Mängelantwortschreiben vom 12. November 2004 vorgenommene, unzulässige Änderung der heiltherapeutischen in eine prophylaktische Wirkung erloschen, wobei dahinstehen kann, ob eine weitere unzulässige Änderung deshalb vorliegt, weil die Indikation auf eine Verursachung durch Magnesiummangel beschränkt wurde. Selbst wenn die benannte Änderung nicht zum Erlöschen der fiktiven Zulassung geführt haben sollte, ist diese schließlich jedenfalls deshalb untergegangen, weil die ursprünglich beanspruchte kurative (heilende) Wirkung seit der mündlichen Verhandlung vor dem Verwaltungsgericht nur noch als adjuvante (unterstützende) Therapie beantragt wird.
Der Kurzantrag vom Dezember 1989 mit den beiden hinzugefügten Anwendungsgebieten "Muskelkrämpfe" (ohne die Assoziierung mit einer Magnesiummangelverursachung) und "Rhythmusstörungen" führte zwar zu einer unzulässigen Änderung des Arzneimittels, die allerdings im vorliegenden Fall nicht das Erlöschen der gesamten fiktiven Zulassung des Arzneimittels - und auch nicht im Hinblick auf die Anwendungsgebiete der Heiltherapie von Arteriosklerose und Lipidstoffwechselstörungen - bewirkte.
Die von Gesetzes wegen vorgesehene Möglichkeit, die Anwendungsgebiete eines Arzneimittels zu ändern (vgl. § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG) ist formlos möglich, Verstöße gegen Formvorschriften führen nicht zur Unzulässigkeit der Änderungsanzeige.
Vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 27. August 2009 - 13 A 1668/07 -, juris, und vom 3. April 2009 - 13 A 3057/07 -, PharmR 2009, 465.
Die Änderung wird bereits wirksam mit dem Eingang der Anzeige beim BfArM als zuständiger Verwaltungsbehörde. Ob der pharmazeutische Unternehmer die Änderung bereits umgesetzt hat oder überhaupt umzusetzen beabsichtigt, ist für die Beurteilung ohne Belang.
Maßgeblich für die Beurteilung der Zulässigkeit einer derartigen Änderung ist die Rechtslage im Zeitpunkt der Vornahme der Änderung, mithin des Zugangs der Änderungsanzeige.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 21. Mai 2008 - 3 C 14.07 -, NVwZ-RR 2008, 692 und - 3 C 15.07 -, A & R 2008, 184; OVG NRW, Beschlüsse vom 27. August 2009 - 13 A 1668/07 -, a. a. O., und vom 27. August 2008 - 13 A 4034/05 -, juris.
Nach der demnach am 11. Dezember 1989 maßgeblich anzuwendenden Vorschrift des § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG in der bis zum Inkrafttreten des Achten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 7. September 1998 geltenden Fassung bedurfte jede Erweiterung der Anwendungsgebiete einer Neuzulassung. Die - hier vorliegende - Änderung eines in der Nachzulassung befindlichen Arzneimittels durch die Erweiterung der Anwendungsgebiete führt aber nicht in jedem Fall - und auch hier nicht - zum Erlöschen der fiktiven Zulassung.
Das ergibt sich aus folgenden Erwägungen:
Die Änderung eines fiktiv zugelassenen Arzneimittels kann sich nach Maßgabe des jeweils anzuwendenden Rechts als zulässig oder unzulässig erweisen. Im erstgenannten Fall wird auch der Bestand der fiktiven Zulassung entsprechend geändert, auf den sich der dann materiell zu prüfende Verlängerungsantrag des pharmazeutischen Antragstellers bezieht.
Die Änderung eines fiktiv zugelassenen Arzneimittels kann aber auch - wie hier - unzulässig sein. Für diesen Fall ordnet das Gesetz keine ausdrückliche Rechtsfolge im Hinblick auf den Bestand der fiktiven Zulassung an, insbesondere ist nicht - wie etwa im Fall des § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG oder des § 105 Abs. 4a Satz 4 AMG - das Erlöschen der fiktiven Zulassung angeordnet. Eine unzulässige Änderung eines Arzneimittels führt zunächst nicht dazu, dass das Arzneimittel gleichsam immun gegen eine mit dem Makel der Unzulässigkeit behaftete Änderung - unverändert bleibt, die nicht zugelassene Änderung also als rechtliches Nullum nicht existent ist. Vielmehr hat es der pharmazeutische Unternehmer zunächst selbst in der Hand, sein Arzneimittel - unbeschadet der Frage der rechtlichen Zulässigkeit - zu ändern. Ein unzulässig geändertes Arzneimittel bedarf einer neuen Zulassung (vgl. § 29 Abs. 3 AMG); es ist vom bisherigen Bestand der (fiktiven) Zulassung nicht mehr umfasst. Der Senat hat bereits mehrfach entschieden, dass eine fiktive Zulassung in diesem beschriebenen Fall der unzulässigen Änderung grundsätzlich unmittelbar erlischt.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 2. Dezember 2010 13 A 489/08 - , PharmR 2011, 55; Beschlüsse vom 27. August 2008 - 13 A 4034/05 -, a. a. O., vom 27. August 2009 - 13 A 1668/07 -, a. a. O., und vom 20. Juni 2007 - 13 A 744/06 -, juris; zur unzulässigen Änderung eines Arzneimittels, ohne auf die Frage des unmittelbaren Erlöschens der fiktiven Zulassung einzugehen: OVG NRW, Beschlüsse vom 21. Juli 2010 - 13 A 831/09 -, n. v., vom 4. März 2010 - 13 A 1801/08 -, juris, vom 26. August 2009 - 13 A 4556/06 -, juris und vom 3. April 2009 - 13 A 3057/07 -, a. a. O.; vgl. auch VG Köln, Urteil vom 18. Juli 2007 - 24 K 1153/04 , juris (nachfolgend OVG NRW, Beschluss vom 12. Dezember 2008 - 13 A 2831/07 -, PharmR 2009, 186).
Die fiktive Zulassung bleibt nach dem System des in § 105 AMG geregelten Nachzulassungsverfahrens im Grundsatz nur bestehen, soweit und solange sich dieses Verwaltungsverfahren auf das angezeigte Arzneimittel in seiner ursprünglichen oder seiner zulässig geänderten Form bezieht. Das geänderte (neue) Arzneimittel unterscheidet sich von dem bestandsgeschützten Arzneimittel, das sich an den maßgeblichen Stichtagen im Verkehr befand. Daraus folgt auch, dass die nicht privilegierte Änderung des Gegenstandes des Nachzulassungsverfahrens nicht mehr zurückgenommen werden kann.
Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 27. August 2009 - 13 A 1668/07 -, a. a. O.
Der Senat hält auch an seiner Auffassung fest, dass die unzulässige Änderung eines Arzneimittels grundsätzlich zum Erlöschen der gesamten fiktiven Zulassung führt und damit für den Antrag auf Verlängerung der Zulassung des geänderten Arzneimittels nur eine vollständige, nicht aber eine Teilversagung in Betracht kommt. Im Beschluss vom 27. August 2008 - 13 A 4034/05 -, a. a. O., der eine unzulässig vorgenommene Anpassung an eine Aufbereitungsmonographie nach Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG betraf, hat der Senat ausgeführt:
"Der Gesetzeswortlaut des § 105 AMG gibt für die Annahme einer solchen Teilbarkeit nichts her. Bezugsobjekt der einzelnen Regelungen ist hier jeweils das Fertigarzneimittel insgesamt, nicht aber ein Teil davon. Auch § 29 Abs. 3 AMG, der die Neuzulassungspflicht bei bestimmten Änderungen der Anwendungsgebiete und damit gleichsam die Kehrseite des vorliegenden Sachverhalts regelt, spricht davon, es sei bei einer Erweiterung der Anwendungsgebiete eine neue Zulassung des Arzneimittels - und nicht etwa eine Ergänzung der Zulassung - zu beantragen. All dies spricht dafür, dass die fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG im Falle unzulässiger Änderungen insgesamt erlischt.
Für ein solches Verständnis spricht auch der Zweck der in Art. 3 § 7 Abs. 3a S. 2 Nr. 5 AMNG bzw. § 105 Abs. 3a S. 2 Nr. 5 AMG geregelten, erleichterten Änderungsmöglichkeiten, wie ihn das Bundesverwaltungsgericht (a.a.O.) herausgestellt hat. Soll die Regelung nämlich der Entlastung der Behörde und der Verfahrensbeschleunigung dienen, so liegt eine Auslegung, die der Behörde über die Frage der Monographiekonformität hinaus vertiefte Überlegungen zur Frage der Teilbarkeit der Anwendungsgebiete zumutet, fern. Die aufgezeigte enge Auslegung des Änderungstatbestandes, welche der Behörde eine vertiefte Auseinandersetzung mit vorliegenden Abweichungen von der Monographie ersparen will, würde konterkariert, wenn die Behörde sich zur Klärung der Frage, ob und in welchem Umfang die fiktive Zulassung möglicherweise fortbesteht und eine Neuzulassungspflicht entfällt, mit der von der Monographie abweichenden Aufzählung der Anwendungsgebiete und ihrer Teilbarkeit dann doch im Einzelnen näher beschäftigen müsste."
Das Bundesverwaltungsgericht hatte bereits zuvor entschieden, dass bei einer Änderung eines Arzneimittels im Rahmen einer Monographieanpassung die Übernahme der Gesamtaussage der Monographie erforderlich sei und nicht nur Teile davon in Bezug genommen werden könnten. Die prüfende Verwaltungsbehörde solle nicht mit zusätzlichen Beurteilungen im Hinblick auf Teilanpassungen belastet werden, zudem könne die Übernahme bloßer Teilindikationen die Frage nach der Nutzen-Risiko-Bewertung des Arzneimittels neu aufwerfen.
BVerwG, Urteil vom 21. Mai 2008 - 3 C 14.07 -, a. a. O.
Die grundsätzliche Folge des (vollständigen) Erlöschens einer fiktiven Zulassung wird nicht dadurch in Frage gestellt, dass sich die zuständige Bundesoberbehörde dennoch im Einzelfall mit dem in Frage stehenden Nachzulassungsantrag befasst und diesen inhaltlich geprüft hat. Erst dann, wenn tatsächlich eine (Teil-)Zulassung für ein Arzneimittel erteilt oder verlängert worden ist, kann nicht im Nachhinein noch auf eine unzulässige Änderung des fiktiv zugelassenen Arzneimittels zurückgegriffen werden. Im Übrigen steht die Befassung mit der materiellen Zulassungsfähigkeit einer Berufung auf das Erlöschen der Zulassung nicht entgegen.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 27. Januar 2011 - 3 C 10.10 -, juris, und vom 18. März 2010 - 3 C 19.09 -, PharmR 2010, 364 = NVwZ-RR 2010, 645.
Indessen ist der Senat der Auffassung, dass nicht jeder Fall der unzulässigen Änderung eines Arzneimittels im Nachzulassungsverfahren das grundsätzlich gebotene Erlöschen der fiktiven Zulassung zur Folge haben kann. Die bloße und dadurch einfach rückgängig zu machende - unzulässige - Erweiterung der Anwendungsgebiete erfordert eine Bewertung, die den bereits erworbenen Bestand des pharmazeutischen Unternehmers in der Form der fiktiven Zulassung durch vollständiges Erlöschen nicht insgesamt entwertet. In einem solchen Fall bleibt die fiktive Zulassung in dem Umfang bestehen, den sie ohne die unzulässige Erweiterung bereits innehatte. Voraussetzung dafür ist aber entsprechend dem gesetzgeberischen Anliegen der Beschleunigung des Nachzulassungsverfahrens, der dem Nachzulassungsverfahren zu Grunde liegt,
BVerwG, Urteil vom 21. Mai 2008 - 3 C 14.07 -, a. a. O.; BT-Drucks. 11/5373, S. 1, 12,
dass sich die unzulässige Änderung nach deren regelmäßig erfolgten Umsetzung wieder rückgängig machen ließe und in diesem Fall der Prüfungsaufwand der Verwaltungsbehörde auf der Grundlage der vorgelegten Dokumentation gegenüber der Betrachtung des ursprünglich bereits bestehenden fiktiven Zulassung nicht nennenswert erhöht wäre und dass weiter das - grundrechtlich geschützte - Interesse des Antragstellers erkennbar ist, eine Nachzulassung für das Arzneimittel auch in der nicht geänderten Form, mithin auf der Grundlage der ursprünglichen fiktiven Zulassung, zu erhalten. In einem solchen Fall wird das Arzneimittel zwar unzulässig geändert. Die fiktive Zulassung erlischt unter den geschilderten Voraussetzungen allerdings ausnahmsweise nicht, sondern steht als Grundlage einer in diesem Umfang möglichen Nachzulassung weiter zur Verfügung.
Die genannte Voraussetzung der einfachen Trennbarkeit in das ursprüngliche Arzneimittel und eine nachgehend erfolgte, unzulässige Erweiterung kommt vor allem bei einer Erweiterung der Indikationen in Betracht, bei der einzelne weitere Indikationen bloß additiv hinzugefügt und nicht etwa Bestandteil eines neu formulierten Krankheitsbildes werden, von dem sich die ursprünglichen Indikationen nicht mehr ohne Weiteres trennen lassen und das die Behörde mit einer weiteren Prüfung belastet, ob eine "bloße" Erweiterung oder sonstige qualitative Änderung vorliegt. Nach der angezeigten und regelmäßig auch umgesetzten Erweiterung soll die Behörde im Nachzulassungsverfahren nicht mit dem zusätzlichen Aufwand der Auftrennung von Anwendungsgebieten belastet werden.
Für die geschilderte Auffassung streitet in erster Linie die grundrechtlich geschützte Position, die der pharmazeutische Unternehmer aus der Marktteilnahme seines Produkts bereits erlangt hat und die sich einfachgesetzlich in der Zuerkennung der zwar nur fiktiven - aber juristisch als vollwertig anzusehenden - arzneimittelrechtlichen Zulassung manifestiert (a)), daneben kommen auch weitere grundgesetzlich verankerte Positionen in Betracht (b)). Namentlich der Grundsatz der Verhältnismäßigkeit (c)) gebietet eine differenzierende Betrachtungsweise im beschriebenen Sinne. Weitere Überlegungen bestätigen dieses Ergebnis oder stehen ihm jedenfalls nicht entgegen (d)).
a) Das Herstellen von Arzneimitteln mit dem Ziel der Abgabe an den Verbraucher unterfällt dem Schutzbereich des Art. 12 Abs. 1 des Grundgesetzes (GG), der vom Bundesverfassungsgericht als erlaubte, auf Dauer ausgerichtete Tätigkeit zur Schaffung eines Lebensunterhalts beschrieben wird.
Vgl. BVerfG, Urteil vom 11. Juni 1958 - 1 BvR 596/56 -, BVerfGE 7, 377 (397), seitdem st. Rspr.
Bezogen auf juristische Personen, die den von Art. 12 Abs. 1 GG vermittelten Schutz für sich in Anspruch nehmen können, ist die Grundlage ihrer Erwerbstätigkeit geschützt.
Vgl. u. a. BVerfG, Beschluss vom 12. Oktober 1977 - 1 BvR 217, 216/75 -, BVerfGE 46, 120 (137).
Ob die im Nachzulassungsverfahrens eines Arzneimittels bereits erworbene Marktstellung des Unternehmers daneben eine zusätzliche Grundrechtsposition auf der Grundlage des Grundrechts der Berufsausübung vermittelt,
so Schwerdtfeger, Die Wirksamkeitsbegründung bei Arzneimitteln mit bekannten Wirkstoffen, 1998, S. 56; ähnlich Philipp, Arzneimittellisten und Grundrechte, 1995, S. 121 f.,
oder ob die erworbene und durch die Zuerkennung einer fiktiven Zulassung gesetzlich sanktionierte Marktstellung zu einer Verstärkung der ohnehin bestehenden grundrechtlichen Position führt, bedarf keiner Entscheidung. So oder so genießt die Position der Teilnahme am Arzneimittelmarkt grundrechtlichen (und vom Gesetzgeber einfachgesetzlich anerkannten) Schutz im Umfang der (zugelassenen) Marktteilnahme; Eingriffe in diese Position - die jedenfalls auf das Grundrecht der Berufsfreiheit gegründet ist - sind am Grundsatz der Verhältnismäßigkeit staatlichen Handelns zu messen.
Daneben spricht Vieles dafür, dass sich der pharmazeutische Unternehmer jedenfalls dann, wenn - wie hier - die Nachzulassung eines fiktiv zugelassenen Arzneimittels begehrt wird, auf den Schutz des Eigentums nach Art. 14 Abs. 1 GG berufen kann. Zwar erscheint zweifelhaft, ob sich eine entsprechende Position des pharmazeutischen Unternehmers über das vom Bundesverfassungsgericht nicht anerkannte Institut des eingerichteten und ausgeübten Gewerbebetriebs begründen lässt.
Vgl. BVerfG, Urteil vom 29. November 1961 - 1 BvR 148/57 -, BVerfGE 13, 225 (229); Beschlüsse vom 12. November 1997 - 1 BvR 479/92 und 307/94 -, BVerfGE 96, 375 (397), und vom 26. Juni 2002 1 BvR 558/91 und 1 BvR 1428/91 , BVerfGE 105, 252 (278).
In seinem Beschluss vom 20. September 1991,
BVerfG - 1 BvR 879/90 -, NJW 1992, 735 (736),
hat das Bundesverfassungsgericht indessen entschieden, dass das mit der fiktiven Zulassung eines Arzneimittels verbundene Recht auf Zugang zum Arzneimittelmarkt nach Maßgabe der Ausgestaltung durch die Rechtsordnung (vgl. Art. 14 Abs. 1 Satz 2 GG) als Eigentumsposition geschützt sein kann.
Vgl. dazu Papier, in: Maunz-Dürig, GG, Kommentar (Stand: 60. EL., Okt. 2010), Art. 14 Rn. 123 ff.; Wieland, in: Dreier, GG, 2. Aufl. 2004, Art. 14 Rn. 64; s. a. Philipp, a. a. O., S. 168 - 178.
Erforderlich ist, was das Bundesverfassungsgericht im genannten Fall offen gelassen hat, dass sich das von der Rechtsordnung zuerkannte Recht als Äquivalent eigener Leistung erweist und nicht vorwiegend auf staatlicher Gewährung beruht. Für diese vom Bundesverfassungsgericht in ständiger Rechtsprechung gefordert Äquivalenz sprechen aber gute Gründe bei der Nachzulassung von Altarzneimitteln. Diese haben ihre Marktstellung regelmäßig aufgrund der unternehmerischen Vorleistungen und Anstrengungen inne.
Vgl. dazu eingehend Schwerdtfeger, a. a. O., S. 57 f.
b) In der Literatur wird auf weitere grundrechtlich geschützte Interessen hingewiesen, die vom Bestand fiktiver Arzneimittelzulassungen berührt sein können. Dabei werden die Versorgungsinteressen der Bevölkerung mit Arzneimitteln und Interessen der Ärzte an möglichst weitgefächerten Möglichkeiten zur Arzneimitteltherapie genannt.
Vgl. di Fabio, in: Die Verwaltung 1994, 345 (351); Schwerdtfeger, a. a. O. S. 20; Philipp, a. a. O., S. 185 ff.
Angesichts der bereits betroffenen subjektiven Grundrechtspositionen der pharmazeutischen Unternehmer selbst muss der Frage der Betroffenheit der genannten Positionen und eines möglichen Einflusses auf das Auslegungsergebnis zum Bestand der fiktiven Arzneimittelzulassung aber nicht weiter nachgegangen werden.
c) Die beschriebenen, grundrechtlich geschützten Positionen - gleich, ob man neben der Betroffenheit des Schutzbereichs von Art. 12 Abs.1 GG auch noch eine Eigentumsposition nach Art. 14 Abs. 1 GG zuerkennt - können in verhältnismäßiger Weise eingeschränkt werden. Regelungsgegenstand des Arzneimittelgesetzes ist klassisches Gefahrenabwehrrecht. § 1 AMG bezeichnet die Sorge um die Sicherheit im Verkehr mit Arzneimittels als Zweck des Gesetzes, für die Erreichung dieses Ziels werden zum Teil Mittel der Risikovorsorge vorgesehen.
Vgl. di Fabio, a. a. O., (345 f.); Fuhrmann, Sicherheitsentscheidungen im Arzneimittelrecht, 2005, S. 71 - 73.
Die Abwehr von Gefahren für die öffentliche Gesundheit und mögliche weitere Rechtsgüter ähnlich hohen Ranges rechtfertigen grundsätzlich Eingriffe in die bezeichneten grundrechtlich geschützten Positionen der pharmazeutischen Unternehmer, die auch in einer Versagung oder einem Entzug der arzneimittelrechtlichen Erlaubnis bestehen können.
So bereits OVG NRW, Beschluss vom 4. März 2010 - 13 A 1801/08 -, a. a. O.
Im Einzelfall sind die aufgrund des Arzneimittelgesetzes möglichen Eingriffe gegen die Positionen der Unternehmer abzuwägen. Der zur Abwägung verpflichtende Verhältnismäßigkeitsgrundsatz folgt unmittelbar aus der Geltung der Grundrechte,
so BVerfG, Urteil vom 15. Dezember 1983 - 1 BvR 209 u.a./83 -, BVerfGE 65, 1 (44),
aber objektivrechtlich auch aus dem in Art. 20 Abs. 3 GG festgeschriebenen Rechtsstaatsprinzip, das als übergeordnetes Prinzip alles staatliche Handeln mit einem Übermaßverbot belegt.
Vgl. BVerfG, Beschluss vom 12. Mai 1987 - 2 BvR 1226/83 u.a. -, BVerfGE 76, 1 (50 f.); Beschluss vom 15. Dezember 1965 - 1 BvR 513/65 -, BVerfGE 19, 342 (348 f.).
Dem Gewicht der grundrechtlich geschützten Positionen hat der Gesetzgeber in genereller Weise dadurch Rechnung getragen, dass auf die Erteilung der arzneimittelrechtlichen Zulassung bei Erfüllung der Voraussetzungen ein gebundener Anspruch besteht. Für das Nachzulassungsverfahren hat der Gesetzgeber weiter berücksichtigt, dass pharmazeutische Unternehmer bei Inkrafttreten des Arzneimittelgesetzes im Jahr 1976 bereits eine unbeanstandete Marktposition innehatten und diese Position durch die generelle Zuerkennung einer (vorläufigen, aber im Übrigen vollwertigen) Genehmigung im Fiktionswege anerkannt. Für das dann durchzuführende Genehmigungsverfahren der Nachzulassung hat der Gesetzgeber gegenüber dem regulären Neuzulassungsverfahren zahlreiche Erleichterungen eingeführt, während die "Verlängerung" im Wege der Nachzulassung gegenüber der regulären Verlängerung eines bereits zugelassenen Arzneimittels nach § 31 AMG erschwert ist. Die Einführung von Erleichterungen im Nachzulassungsverfahren geht zwar auch auf die vom Gesetzgeber gewollte Beschleunigung noch nicht bearbeiteter Verfahren zurück,
vgl. BT-Drucks. 11/5373, S. 1, 12,
daneben resultieren die Erleichterungen aber aus den bestandsgeschützten Positionen der Unternehmer und ihrem verfassungsrechtlichen Rang, denen der Gesetzgeber vor dem Hintergrund der Verpflichtung zur Verhältnismäßigkeit staatlichen Handelns Rechnung tragen musste. Ein noch weitergehender Bestandsschutz wird vor dem Hintergrund des Ranges der Abwehr von Gefahren, die aus Arzneimitteln resultieren können, allerdings auch nicht vermittelt.
Dies zugrundegelegt, würde eine Auslegung der gesetzlichen Vorschriften der §§ 105, 29 AMG, die von einem vollständigen Erlöschen der gesamten fiktiven Zulassung in jedem Fall der unzulässigen Änderung eines Arzneimittels ausginge und damit einen intensiven Grundrechtseingriff zuließe, der Bedeutung der durch den Unternehmer bereits innegehabten, grundrechtlich geschützten Position nicht gerecht. Es ist nicht ersichtlich, dass der Schutzweck der Gefahrenabwehr diese Rechtsfolge in den genannten Fällen der Änderung eines Arzneimittels, die die auf Unbedenklichkeit, Wirksamkeit und Qualität gründende Arzneimittelsicherheit nicht unmittelbar betreffen, nahelegte oder gar erforderte und damit verfassungsrechtlich gerechtfertigt wäre.
Zwar verlässt der pharmazeutische Unternehmer mit einer Änderung seines Arzneimittels, die die gesetzlichen Zwecke des Arzneimittels berührt, den Bereich, für den ihm zu Recht ein Bestandsschutz eingeräumt worden ist. Entsprechend hat der Gesetzgeber in der (uneingeschränkt nur für neuzugelassene Arzneimittel geltenden) Vorschrift des § 29 Abs. 3 AMG bestimmt, dass Änderungen mit dem erforderlichen Gewicht die Neuzulassung des Arzneimittels erforderlich machen und damit den formellen Bestandsschutz der ursprünglichen Zulassung verlassen. Damit ist dem allgemeinen Gedanken Rechnung getragen, dass Bestandsschutz im Grundsatz immer nur solange fortgilt, wie die Bezugsgrößen unverändert bleiben.
Vgl. zu einer Konstellation im Gewerberecht VGH Bad. - Württ., Urteil vom 28. Juni 1994 - 14 S 1947/93 -, GewArch 1994, 417 = juris.
Diese Grundsätze erfordern aber nicht, dass im Fall des (unzulässigen) Verlassens der bestandsgeschützten Position diese zur Gänze verloren ginge. Im Gegenteil verlangt eine Bewertung nach Maßgabe des Verhältnismäßigkeitsgrundsatzes, dass die Rechtsfolge differenziert zu bestimmen ist und sich nicht im Wege eines Automatismus gleichsam als Ahndung im Sinne eines "Alles oder Nichts" der unzulässigen Arzneimitteländerung anschließt.
So erlischt etwa der baurechtliche (materielle) Bestandsschutz (nur) dann, wenn bei Veränderungen (Reparaturen oder sonstigen Baumaßnahmen) die Identität des wiederhergestellten oder veränderten mit dem ursprünglichen Bauwerk nicht gewahrt bleibt, st. Rspr., vgl. etwa BVerwG, Urteil vom 17. Januar 1986 - 4 C 80.82 -, BVerwGE 72, 362.
Das hohe Risiko des Erlöschens der fiktiven Zulassung auch bei einfach vom geänderten Arzneimittel wieder zu rückgängig zu machenden Hinzufügungen oder ähnlichen Änderungen wäre mit den bestehenden Grundrechtspositionen nicht zu vereinbaren. In derartigen Fällen ist die Folge vollständigen Erlöschens der fiktiven Zulassung zur Erreichung der vom Arzneimittelgesetz verfolgten Zwecke der Gefahrenabwehr weder erforderlich noch angemessen, wobei zu berücksichtigen ist, dass die materielle Prüfung des Vorliegens von Versagungsgründen noch und erst dann erfolgt, wenn die fiktive Zulassung (weiter)besteht (vgl. § 105 Abs. 1 AMG). Der vorliegende Fall zeigt exemplarisch die Unausgewogenheit einer solchen Risikoverteilung des vollständigen Erlöschens bei jeder unzulässigen Änderung auf: Während das mögliche Erlöschen der fiktiven Zulassung im Verwaltungsverfahren in keiner Weise thematisiert wurde und das Arzneimittel materiell bewertet wurde, hat das Verwaltungsgericht das Erlöschen der fiktiven Zulassung bereits für den im Dezember 1989 wegen unzulässiger Änderungen durch den Kurzantrag angenommen und eine materielle Prüfung (demnach konsequent) nicht mehr durchgeführt. Dass der pharmazeutische Unternehmer grundsätzlich das Risiko dafür trägt, dass sein Arzneimittel etwa aufgrund unzulässiger Änderungen die Verkehrsfähigkeit verlieren kann, steht außer Frage. Allerdings muss der vollständige oder auch teilweise Verlust der Verkehrsfähigkeit jeweils in einem angemessenen Verhältnis zum bereits erworbenen rechtlichen Bestand und dem faktischen Verlassen dieses bestandsgeschützten Bereichs stehen.
d) Das so gefundene Ergebnis wird bestätigt durch einen Blick auf vergleichbare rechtliche Konstellationen in anderen Rechtsgebieten, die - wie das Arzneimittelrecht - ein präventives Verbot mit Erlaubnisvorbehalt vorsehen. So kann etwa im Baurecht ein Bauherr die Legalisierungswirkung einer Baugenehmigung für sich nicht in Anspruch nehmen, wenn er sein Bauwerk abweichend von der Baugenehmigung und damit ein sogenanntes "aliud" errichtet. Weitergehende Folgen für den Bestand der Genehmigung ergeben sich aber durch diese Abweichung zunächst nicht. Die Baugenehmigung wird nicht verbraucht und kann - innerhalb der jeweils landesrechtlich bestimmten Geltungsdauer - erneut ausgenutzt werden, steht also als öffentlichrechtliche Genehmigung trotz der erfolgten Abweichung zunächst grundsätzlich zur Verfügung.
Vgl. Hess. VGH, Beschluss vom 10. Juli 2003 - 4 TG 1296/03 -, BauR 2003, 1875 = juris.
Demgegenüber kann nicht eingewendet werden, der (teilweise) Erhalt einer einmal entstandenen fiktiven arzneimittelrechtlichen Zulassung führe dazu, dass der Anwendungsbereich des § 29 Abs. 3 AMG - jedenfalls für den Bereich der Nachzulassung - "ins Leere liefe", weil der pharmazeutische Unternehmer Indikationen hinzufügen könne, ohne dass er den Bestand der fiktiven Zulassung gefährden würde, wie die Beklagte meint. Der Sinn von § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG (in der jeweils geltenden Fassung) erschöpft sich darin, im Falle bestimmter Erweiterungen der Anwendungsgebiete für das Arzneimittel eine neue arzneimittelrechtliche Zulassung zu fordern. Dem liegt die Erkenntnis zugrunde, dass die Erweiterung von Anwendungsgebieten auch insgesamt eine neue Nutzen-Risiko-Bewertung erfordert. Die Vorschrift verhält sich aber nicht zu den Folgen einer solchen Änderung für die ursprünglich bestehende (fiktive oder bereits erteilte) arzneimittelrechtliche Zulassung. Insbesondere kann der Vorschrift eine ordnungspolitische Tendenz, mit der bestimmte Verhaltensweisen ausgeschlossen werden sollen, nicht entnommen werden. Entsprechende Anhaltspunkte ergeben sich weder aus dem Wortlaut der Norm noch aus dem Gesetzgebungsverfahren.
Vgl. zum Gesetzgebungsverfahren des Arzneimittelgesetzes und den zahlreichen Änderungen der Vorschrift des § 29 AMG: Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar (Stand: 117. EL., März 2011), vor § 29 AMG.
Vielmehr verbleibt es dabei, dass der pharmazeutische Unternehmer das Risiko für den Erhalt der Verkehrsfähigkeit seines Arzneimittels trägt. Durch die Vornahme bestimmter Änderungen im Nachzulassungsverfahren kann diese durch den Verlust der fiktiven Zulassung entfallen. Die Befürchtung der Beklagten, dadurch könnte risikolos versucht werden, die Anwendungsgebiete des Arzneimittels zu ändern, ist jedenfalls für (qualitative) Änderungen, die über die bloß additive Hinzufügung hinausgehen, nicht begründet. Für Hinzufügungen, die aufgrund ihrer problemlosen Trennbarkeit den Bestand der fiktiven Zulassung unberührt lassen, ist die Möglichkeit risikoloser Änderungen hinzunehmende Folge. Die Vorschrift des § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG behält ihren Anwendungsbereich, indem sie die von ihr umfassten Änderungen ohne neues Zulassungsverfahren als unzulässig bewertet.
Für die Behörde ist ein solches Ergebnis auch praktikabel und im Verwaltungsverfahren mit zumutbarem Aufwand verbunden. Die Behörde wird allerdings jeweils zu prüfen haben, ob die vorgenommene Änderung vom ursprünglichen Arzneimittel ohne Weiteres so getrennt werden kann, dass eine Prüfung des Ausgangsarzneimittels (für das dann die fiktive Zulassung bestehen bleibt) möglich ist. Dabei ist aber auch zu beachten, dass der Gesetzgeber dem BfArM als zuständiger Behörde bereits seit dem Inkrafttreten des Achten Änderungsgesetzes zum AMG vom 7. September 1998 eine inhaltliche Prüfung im Zusammenhang mit der Änderung von Anwendungsgebieten eines Arzneimittels zugemutet hat. War zunächst jede Erweiterung der Anwendungsgebiete unzulässig, kam es fortan nach der neu geschaffenen Regelung in § 29 Abs. 2a Nr. 1 AMG i. d. F. des Achten Änderungsgesetzes zum AMG darauf an, ob sich die Änderung der Anwendungsgebiete innerhalb des bisherigen Anwendungsbereichs bewegte.
Nach diesen Maßstäben ist eine einfache Trennbarkeit im vorliegenden Fall durch die bloße Hinzufügung der Anwendungsgebiete "Muskelkrämpfe" und "Rhythmusstörungen" im Kurzantrag gegeben. Die 1978 entstandene fiktive Zulassung ist dadurch nicht erloschen, allerdings auch nicht um die unzulässig hinzugefügten Anwendungsgebiete "Muskelkrämpfe" und "Rhythmusstörungen" erweitert worden.
Nicht entscheidungserheblich ist danach die Frage, ob die Klägerin die im Juni 1978 angezeigten Anwendungsgebiete durch das Schreiben vom 7. Dezember 1989 berichtigen konnte. Denn keines der durch das genannte Schreiben angegebenen Anwendungsgebiete gehört zu den Anwendungsgebieten, für die im gerichtlichen Klageverfahren die Nachzulassung des Arzneimittels verlangt wird. Auch wenn eine Berichtigung bereits aus grundsätzlichen Erwägungen nicht in Frage kommen sollte und sich damit der Kurzantrag, der die Anwendungsgebiete aus dem Schreiben vom 7. Dezember 1989 enthält, auch noch aus diesem Grunde als unzulässige Erweiterung der Anwendungsgebiete erweisen sollte, führte diese Erweiterung nach den oben gemachten Ausführungen nicht zum Erlöschen der gesamten fiktiven Zulassung mit den im Juni 1978 angezeigten Anwendungsgebieten. Es sei aber darauf hingewiesen, dass nach Auffassung des Senats selbst dann, wenn man eine nachträgliche Berichtigung eines entsprechend § 105 Abs. 2 Satz 1 AMG (und vorausgehend Art. 3 § 7 Abs. 2 AMNG) angezeigten Arzneimittels für zulässig hielte, es im vorliegenden Fall an ausreichenden Darlegungen der Klägerin dafür fehlte, dass sich das Arzneimittel mit den im Schreiben vom 7. Dezember 1989 angegebenen Indikationen bereits am 1. September 1976 und am 1. Januar 1978 im Verkehr befunden hat, wie es § 105 Abs. 1 AMG verlangt. Die Vorlage der Gebrauchsinformation des Arzneimittels mit Stand vom November 1983 ist als Beleg für das Jahr 1976 jedenfalls nicht ausreichend. Dass die Anwendungsgebiete zwischen 1976 und 1983 auch entsprechend geändert worden sein können, so dass das Arzneimittel möglicherweise am 1. September 1976 und am 1. Januar 1978 nicht mit den Indikationsangaben vom 7. Dezember 1989 im Verkehr war, liegt angesichts der tatsächlich später erfolgten, zahlreichen Indikationsänderungen oder "Anpassungen" ab dem Jahr 1989 auf der Hand. Zudem werfen die vorgelegten Gebrauchsinformationen die Frage auf, ob das Arzneimittel zu den maßgeblichen Stichtagen überhaupt für die im Juni 1978 angezeigten Anwendungsgebiete im Verkehr war. An deren Stelle ist nämlich in den vorgelegten Gebrauchsinformationen genannt: "Zur Senkung des Risikofaktors bei koronaren Gefäßkrankheiten, Rhythmusstörungen...". Der Senat muss der Frage, ob damit eine weitere unzulässige Änderung der Anwendungsgebiete vorläge, nicht weiter nachgehen, denn es ist nichts dafür ersichtlich, dass eine für die Wirksamkeit der Änderung erforderliche Anzeige bei der Beklagten jemals erfolgt ist.
Die fiktive Zulassung des Arzneimittels "N. D. Tabletten" ist auch nicht nach der Vorschrift des § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG (vormals Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 1 AMNG) erloschen, wonach ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung vor dem gesetzlich angeordneten Erlöschensstichtag 30. April 1990 zu stellen war. Die Klägerin hat mit ihrem Kurzantrag vom 30. November 1989 rechtzeitig den Antrag nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG gestellt und das Erlöschen der fiktiven Zulassung verhindert.
Die fiktive Zulassung für die ursprünglichen Heilindikationen "Arteriosklerose und Lipidstoffwechselstörungen" ist durch die Änderung in "Schutztherapie von Arteriosklerose und Störungen des Lipidstoffwechsels, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind" durch das Mängelantwortschreiben vom 12. November 2004 erloschen. Die damit vorgenommene Änderung von der Inanspruchnahme heiltherapeutischer zu nur noch prophylaktischer Wirkung des Arzneimittels war unzulässig. Denn nach der maßgeblichen Vorschrift des § 105 Abs. 3a Satz 1 AMG (in der auch heute geltenden Fassung des Zehnten Änderungsgesetzes zum AMG vom 4. Juli 2000) ist bei Fertigarzneimitteln im Nachzulassungsverfahren bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung u. a. eine die Anwendungsgebiete betreffende Änderung nach § 29 Abs. 2a Satz 1 Nr. 1 AMG nur zulässig, sofern sie zur Behebung der von der zuständigen Bundesoberbehörde dem Antragsteller mitgeteilten Mängel bei der Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit erforderlich ist. Im Übrigen sind Änderungen der Anwendungsgebiete nach Maßgabe des § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG unzulässig.
Vgl. Kloesel/Cyran, a. a. O., § 105 AMG Anm. 19a.; Brixius/Schneider, Nachzulassung und AMG-Einreichungsverordnung, Kommentar, 2004, S. 34 f.
Es fehlt bereits daran, dass die im einzelnen vorgenommenen Änderungen der Anwendungsgebiete nicht zur Behebung der vom BfArM mit Mängelbescheid vom 5. Dezember 2003 mitgeteilten Mängel bei der Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit erforderlich waren. Es ist nicht ersichtlich, dass das BfArM eine entsprechende Forderung gestellt oder Vorschläge unterbreitet hätte.
Die Klägerin kann sich auch nicht darauf berufen, es handele sich bei den Änderungsformulierungen im Mängelantwortschreiben lediglich um Vorschläge, die nicht umgesetzt worden seien. Entscheidend ist allein die beim BfArM eindeutig gemachte Bezeichnung der neu beanspruchten Indikationen.
Die Klägerin konnte die unzulässige Änderung und das damit bewirkte Teilerlöschen der fiktiven Zulassung des Arzneimittels auch nicht dadurch "rückgängig machen", dass sie in der mündlichen Verhandlung vor dem Verwaltungsgericht am 11. November 2008 als (Teil-)Indikation "bei Arteriosklerosen und Lipidstoffwechselstörungen" und damit wieder eine Heilindikation angegeben hat. Denn wie bereits ausgeführt, ergibt sich aus dem Zusammenhang der Regelungen des § 105 AMG, dass eine nicht privilegierte Änderung des Nachzulassungsgegenstandes (und die dadurch bewirkten Folgen) nicht mehr zurückgenommen werden können.
Vgl. (s. o.) OVG NRW, Beschluss vom 27. August 2009 - 13 A 1668/07 -, a. a. O.
Die unzulässig vorgenommene Änderung ist aber auch nicht - wie die bloße Hinzufügung weiterer Anwendungsgebiete - in einer solchen Weise abtrennbar, dass sie die ursprüngliche fiktive Zulassung im Hinblick auf die heiltherapeutische Indikation "Arteriosklerose und Lipidstoffwechselstörungen" unberührt ließe. Im Falle der einschränkungslos angezeigten Indikationen im Juni 1978 handelt es sich um die Inanspruchnahme heiltherapeutischer Wirkung für das jeweils bezeichnete Krankheitsbild. Davon abweichende - etwa prophylaktische - Wirkweisen des Arzneimittels, müssen demgegenüber besonders herausgestellt werden, wie die Klägerin das etwa für das Anwendungsgebiet "Herzinfarkt und Myocardnekrose" durch den Zusatz "Schutztherapie" von Anfang an getan hat. Die Änderung von einem Heilmittel zu einem prophylaktisch wirkenden Nicht-Heilmittel hat mit der Änderung des Patientenkreises zwangsläufig erhebliche Auswirkungen. Das Heilmittel setzt im Unterschied zum Nicht-Heilmittel bereits ein klar umschriebenes, diagnostizierbares Krankheitsbild voraus.
Vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 12. Dezember 2008 - 13 A 2831/07 -, a. a. O., 20. November 2008 - 13 A 3567/06 -, juris, und vom 2. Dezember 2008 - 13 A 4726/06 -, PharmR 2009, 92; Kloesel/Cyran, a. a. O., § 29 AMG Anm. 34.
In einem solchen Fall der unzulässigen Änderung des Arzneimittels lässt sich die erforderliche Trennung zwischen Anzeige der zulässig in Anspruch genommenen Indikation im Juni 1978 und der Änderung der Indikation nicht mehr wie bei der bloß additiven Erweiterung um ein anderes Anwendungsgebiet vornehmen. Die Inanspruchnahme einer prophylaktischen Anwendung lässt sich gegenüber der Heiltherapie für ein bestimmtes Krankheitsbild nicht mit einem "Mehr" oder "Weniger" beschreiben. Vielmehr handelt es sich aus medizinischer Sicht um eine andere Wirkweise, die auf unterschiedliche Patientengruppen ausgerichtet ist. Die vom BfArM durchzuführende Prüfung des Arzneimittels in Bezug auf die neuen Anwendungsgebiete lässt sich nicht mehr so aufteilen und trennen, dass die ursprünglichen Anwendungsgebiete ohne Weiteres erhalten blieben. Die unzulässig vorgenommene Änderung führt danach zum Erlöschen der fiktiven Zulassung für die Indikation "Heiltherapie von Arteriosklerose und Lipidstoffwechselstörung". Die Richtigkeit des Ergebnisses wird im vorliegenden Fall auch durch das Verwaltungsverfahren bestätigt: während sich der Mängelbescheid des BfArM vom 5. Dezember 2003 noch mit der Heiltherapie von Arteriosklerose als in Anspruch genommener Indikation des Arzneimittels befasste, nahm der Versagungsbescheid vom 4. Oktober 2005 zur nunmehr beanspruchten Schutztherapie und der dazu von der Klägerin eingereichten Dokumentation Stellung. Die Ausführungen des BfArM zur Schutztherapie lassen sich nicht auftrennen in einen Teil zu den ursprünglich angezeigten Indikationen und einen darüber hinausgehenden Teil.
Dahinstehen kann danach, ob auch die Einschränkung "sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind" als unzulässige Änderung des Arzneimittels bezogen auf die Anwendungsgebiete "Arteriosklerose und Lipidstoffwechselstö-rungen" anzusehen ist oder ob es sich dabei im Sinne eines zulässigen "Minus" um die Verengung der Anwendungsgebiete durch die Einschränkung auf eine bestimmte Genese des Erkrankungsbildes handelt.
Selbst wenn man davon ausginge, dass die im Mängelantwortschreiben vom 12. November 2004 vorgenommenen Änderungen nicht zum Erlöschen der fiktiven Zulassung im Hinblick auf die Anwendungsgebiete "Arteriosklerose und Lipidstoffwechselstörungen" geführt haben sollten, wäre die fiktive Zulassung jedenfalls durch die in der mündlichen Verhandlung vor dem Verwaltungsgericht vorgenommene Änderung sämtlicher Anwendungsgebiete im Rahmen einer "adjuvanten Therapie", d. h. unterstützenden Therapie, erloschen. Der Übergang von der kurativen, d. h. im engeren Sinne heilenden Therapie zur (bloß) unterstützenden Therapie in Bezug auf ein bestimmtes Krankheitsbild ist als Änderung des Anwendungsgebietes und nicht als Einschränkung im Sinne eines "Minus" zu verstehen. Die vom Antragsteller beanspruchten Anwendungsgebiete basieren nämlich auf den Erkenntnissen, die über den Wirkstoff und das Arzneimittel bei der klinischen und präklinischen Prüfung gewonnen wurden oder die sich im Falle bibliographischer Anträge aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ergeben.
Vgl. Schraitle, in: Fuhrmann/Klein/Fleischfresser, Arzneimittelrecht, 2010, § 6 Rn. 85; Kösling/Wolf, in: Fuhrmann/Klein/Fleischfresser, a. a. O., § 11 Rn. 28.
Aufgrund dieser Erkenntnisse können Modifizierungen und Anpassungen des Indikationsanspruchs erforderlich werden. Wie bei der Differenzierung nach der Ausrichtung auf ein bereits vorliegendes oder nur vorzubeugendes Krankheitsbild kann auch bei der Wirkweise eines Arzneimittels nach dem Grad der Effektivität zu unterscheiden sein. Bestimmte Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen mögen geeignet sein, den beanspruchten kurativen Erfolg vollständig in Aussicht zu stellen, während andere Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen allein unterstützende Funktion aufweisen werden, was jeweils für sich unterschiedliche Anwendungsgebiete desselben Krankheitsbildes rechtfertigt.
Vgl. auch SG Frankfurt a. M., Beschluss vom 18. Januar 2006 - S 25 KR 958/05 ER -, juris, zur Unterscheidung der Anwendung eines Arzneimittels in der herkömmlichen und der adjuvanten Therapie.
Diese Überlegungen werden dadurch bestätigt, dass eine (nur) unterstützende Wirkung eines Arzneimittels eine andere Risiko-Nutzen-Bewertung erforderlich macht als die von einem Arzneimittel allein erwartete, vollständige heilende Wirkung. Sie werden nicht dadurch in Frage gestellt, dass hierbei nicht wie im Verhältnis von Heil- und Schutztherapie ein anderer Patientenkreis, sondern (nur) der Beitrag zum Heilerfolg durch das Arzneimittel betroffen ist. Auch ein solcher unterschiedlich zu beurteilender Beitrag zum Heilerfolg bei im Übrigen gleichem Patientenkreis rechtfertigt eine unterschiedliche Anwendungsempfehlung des in Frage stehenden Arzneimittels. Das gilt vor allem vor dem Hintergrund der Überlegung, dass bei bloß adjuvanter Wirkung regelmäßig noch weitere Arzneimittel anzuwenden sein werden, was die Frage von möglichen Wechselwirkungen und jeweils geeigneter Dosierung aufwirft.
Daran ändert nichts, dass die Formulierung "Als adjuvante Therapie" erstmals im Antrag der mündlichen Verhandlung des Verwaltungsgerichts unter Bezugnahme auf einen vorausgegangenen Schriftsatz der Prozessbevollmächtigten der Klägerin vom 6. November 2008 verwendet wurde und es in diesem Schriftsatz heißt, die Klägerin habe aufgrund der Hinweise des Vorsitzenden der Kammer des Verwaltungsgerichts in einem vorausgegangenen Erörterungstermin "die Anwendungsgebiete sprachlich überarbeitet" und stelle diese Formulierung nunmehr zur Diskussion mit der Beklagten. Entscheidend ist insoweit nur, ob eine entsprechende Änderung durch Übernahme in den maßgeblichen Antrag Verbindlichkeit erlangt.
2. Auch im Hinblick auf das Anwendungsgebiet "zur Prophylaxe (Schutztherapie) gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen bei erhöhtem Magnesiumbedarf, der ernährungsmäßig nicht gedeckt werden kann" ist eine fiktive Zulassung für das Arzneimittel zwar durch die Anzeige im Jahr 1978 jedenfalls ohne die Einschränkung der magesiummangelbedingten Genese entstanden und durch die Änderung der Anwendungsgebiete durch den Kurzantrag vom Dezember 1989 nicht erloschen. Ebenso betrifft die Hinzufügung eines Hinweises im Langantrag, wonach u. a. das hier in Frage stehende Anwendungsgebiet durch einen Magnesiummangel verursacht sein könne, - unbeschadet der Frage der Sinnhaftigkeit eines solchen Zusatzes bei einer prophylaktischen Therapie - keine Änderung des Anwendungsgebiets, sondern nur dessen Erläuterung durch den Hinweis auf eine mögliche Ursache. Ob eine solche Erläuterung zulässig ist, muss im vorliegenden Fall deshalb nicht entschieden werden, weil sie eine Änderung des Arzneimittels - und ein dann mögliches Erlöschen der fiktiven Zulassung - jedenfalls nicht bewirkt.
Dahinstehen kann, wann ein Zusatz, wonach die Anwendung auf Magnesiummangellagen beschränkt ist, angezeigt worden ist - die Klägerin trägt insoweit vor, das sei bereits durch die mit der am 20. März 2000 beim BfArM eingegangenen Zwischenlieferung erfolgt -, nach welcher Fassung der Vorschriften der §§ 105, 29 AMG die Zulässigkeit dieses Zusatzes zu beurteilen ist und ob es sich dabei aufgrund einer bloßen Reduzierung des Anwendungsgebiets (vgl. dazu die bereits erfolgten Ausführungen zum Anwendungsgebiet "Arteriosklerose und Lipidstoffwechselstörungen") um eine zulässige Änderung handelt.
Denn jedenfalls der Übergang zur adjuvanten Therapie durch die Stellung des Klageantrags in der mündlichen Verhandlung vor dem Verwaltungsgericht bedeutete eine unzulässige und zum Erlöschen der fiktiven Zulassung führende Änderung des Arzneimittels. Dabei muss nicht entschieden werden, ob für das hier zu prüfende Anwendungsgebiet bereits durch die am 20. März 2000 innerhalb des pharmakologischtoxikologisches Sachverständigengutachtens gemachten Angaben eine Änderung zur unterstützenden Heilbehandlung zulässigerweise möglich war. Denn im Zulässigkeitsfall wäre die dann insoweit geänderte fiktive Zulassung durch die unzulässige Rückkehr zur kurativen (nicht bloß unterstützenden Heiltherapie) durch die Vorlage der Textinformationen im Jahr 2001 oder aber das Mängelantwortschreiben vom 12. November 2004 erloschen.
3. Für das Anwendungsgebiet "zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit (Angina pectoris/Stenokardie) bei klinischen Anzeichen eines Magnesiummangels" gelten die gleichen Erwägungen wie für das Anwendungsgebiet "zur Prophylaxe (Schutztherapie) gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen" (2.). Die jeweiligen Änderungen und Anzeigen sind in Bezug auf die beiden Anwendungsgebiete in der gleichen Weise erfolgt.
4. Der Nachzulassungsantrag kann im Hinblick auf das Anwendungsgebiet "bei Herzinsuffizienz, sofern diese mit einem Magnesiummangel assoziiert ist, der ernährungsmäßig nicht erhoben werden kann" schon deshalb keinen Erfolg haben, weil für dieses Anwendungsgebiet keine fiktive Zulassung entstanden ist; es war von der Anzeige vom Juni 1978, die spätestens bis zum 30. Juni 1978 (vgl. § 105 Abs. 2 Satz 1 AMG) erfolgen musste, nicht umfasst.
Das Anwendungsgebiet "Herzinsuffizienz" wurde erstmals im Mängelantwortschreiben vom 12. November 2004 angegeben und stellte sich als Erweiterung der bestehenden fiktiven Zulassung nach § 105 Abs. 3a Satz 1 AMG (in der auch heute geltenden Fassung des Zehnten Änderungsgesetzes zum AMG vom 4. Juli 2000) als unzulässig dar, da diese Erweiterung nicht der Behebung eines von der Beklagten mitgeteilten Mangels diente.
Selbst wenn es sich dabei (zum Teil) um eine Folgeerkrankung der ursprünglichen Indikationen handeln sollte, bildet die Herzinsuffizienz ein eigenständiges Krankheitsbild mit eigenständigem Anwendungsgebiet und ist nicht bereits von den ursprünglichen Krankheitsbildern gleichsam überordnend umfasst.
Auch für das Anwendungsgebiet "Herzinsuffizienz" würde schließlich jedenfalls der Übergang zur adjuvanten Therapie eine unzulässige und zum Erlöschen der fiktiven Zulassung führende Änderung des Arzneimittels bedeuten.
5. Auch für das Anwendungsgebiet "bei Herzrhythmusstörungen bei klinischen Anzeichen eines Magnesiummangels" ist mangels Anzeige bis zum 30. Juni 1978 eine fiktive Zulassung im Sinne von § 105 Abs. 1 AMG nicht entstanden.
"Rhythmusstörungen" wurden erstmals mit dem Kurzantrag im Dezember 1989 angezeigt. Wie bereits ausgeführt, bedurfte nach der im Dezember 1989 maßgeblich anzuwendenden Vorschrift des § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG in der bis zum Inkrafttreten des Achten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 7. September 1998 geltenden Fassung jede Erweiterung der Anwendungsgebiete einer Neuzulassung, so dass die bestehende fiktive Zulassung um das Anwendungsgebiet "Rhythmusstörrungen" nicht erweitert werden konnte. Auch die Formulierung als Anwendungsgebiet - nachdem es im Langantrag und in den 2001 vorgelegten Textinformationen keine Erwähnung fand - im Mängelantwortschreiben vom 12. November 2004 konnte mangels zulässiger Änderung nicht zum Entstehen einer fiktiven Zulassung führen. Schließlich wäre eine entstandene fiktive Zulassung durch den Übergang zur "adjuvanten Therapie" auch hier erloschen.
6. Für das Anwendungsgebiet "bei der Behandlung der Hypertonie, sofern diese mit einem Magnesiummangel assoziiert ist, der ernährungsmäßig nicht behoben werden kann", gelten im Wesentlichen dieselben Erwägungen wie für das Anwendungsgebiet "bei Herzrhythmusstörungen bei klinischen Anzeichen eines Magnesiummangels" (4.). Die jeweiligen Änderungen und Anzeigen sind in Bezug auf die beiden Anwendungsgebiete in derselben Weise erfolgt, allerdings ist die adjuvante Therapie bezogen auf das Anwendungsgebiet "Hypertonie" bereits durch das Mängelantwortschreiben vom 12. November 2004 unzulässig beantragt worden.
II. Einer möglichen Nachzulassung des Arzneimittels "N. D. Tabletten" mit den beantragten Anwendungsgebieten steht - unbeschadet der hier fehlenden Voraussetzung einer bestehenden fiktiven Zulassung - § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG entgegen. Danach ist die Zulassung zu versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet und dem Mangel nicht innerhalb der von der Zulassungsbehörde gesetzten Frist abgeholfen wird (1.). Weiter entspricht das vorgelegte Erkenntnismaterial nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 2. Alt. AMG (2.).
1. Die Klägerin hat bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels nicht hinreichend begründet.
Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind -etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen, keine Stellung nehmen - oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215, und - 3 C 46.91 -, PharmR 1994, 380.
Die Behauptung, das Arzneimittel weise die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit auf, ist der Sache nach jedenfalls dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen werden kann, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des Arzneimittels hinweg gedacht oder durch die Anwendung eines Scheinmedikaments - eines Placebos - ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, dann darf die therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht zugesprochen werden.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O.; vgl. auch § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG.
Allerdings darf kein "zwingender Beweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im Sinne eines jederzeit reproduzierbaren Ergebnisses eines nach einheitlichen Methoden ausgerichteten naturwissenschaftlichen Experiments" verlangt werden.
Vgl. den Bericht des Ausschusses für Jugend, Familie und Gesundheit des Deutschen Bundestages zum Entwurf eines Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts, BT-Drucks. 7/5091, S. 15.
Das widerspräche schon dem Aussagegehalt der Behauptung, ein bestimmtes Arzneimittel sei therapeutisch wirksam, denn sie versteht sich als eine Wahrscheinlichkeitsaussage. Es liegt in der körperlichen und seelischen Individualität des Menschen, dass es kaum ein Arzneimittel geben wird, das in seiner Anwendung im Einzelfall mit Sicherheit den Heilerfolg herbeiführt. Andererseits lassen sich auch Wahrscheinlichkeitsaussagen über die therapeutische Wirksamkeit in objektivierbarer Weise auf ihre Richtigkeit nachprüfen, und zwar mit Hilfe von Indizien.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993
- 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O.
Auf die Anforderung an die Begründung, im einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG handelt. Diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf Zulassung beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll. Das ergibt sich aus ihrem Wortlaut und aus ihrer systematischen Stellung. § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG lässt zu, dass an die Stelle der Ergebnisse der pharmakologischtoxikologischen und der klinischen Prüfungen anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial tritt. Die Überschrift des § 22 AMG weist zudem aus, dass die Regelung die "Zulassungsunterlagen" betrifft und nicht etwa den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, der im Übrigen auf § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG auch keinen Bezug nimmt.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O.
Die Verantwortung für die Zulassungsentscheidung trägt die Behörde; sie trifft die Darlegungslast und die materielle Beweislast für das Vorliegen eines Versagungsgrundes. Bestimmte Versagungsgründe enthalten allerdings Erleichterungen zugunsten der Behörde. Für das Vorliegen des Versagungsgrunds nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG, dass die therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist, muss die Behörde nicht die Unwirksamkeit des Mittels dartun, sondern nur die Tatsache einer gescheiterten Begründung. Dazu reicht es aus, eine fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Antragsbegründung aufzuzeigen, ein Forschungsergebnis zu benennen, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit wesentlicher Antragsunterlagen nachzuweisen.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 18. Mai 2010 - 3 C 25.09 -, A & R 2010, 186 = PharmR 2010, 481.
Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist in der Regel gemäß § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung vorzunehmen, bei allgemein medizinisch verwendeten Wirkstoffen kann anstelle der Durchführung der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, vgl. § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG. In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten, § 24 Abs. 1 Satz 1 und Satz 2 Nr. 3 AMG. Aus dem klinischen Gutachten muss sich u. a. die angemessene Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels in den beanspruchten Anwendungsgebieten und die zweckmäßige Dosierung des Arzneimittels ergeben, vgl. § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG. Sofern auf die grundsätzlich erforderliche klinische Prüfung des Arzneimittels verzichtet wird, muss das im Rahmen eines bibliographischen (Nach-)Zulassungsantrags vorgelegte Erkenntnismaterial ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. Dieser Maßstab gilt nicht nur für das Erstzulassungsverfahren im Sinne von § 21 Abs. 1 Satz 1 AMG, sondern auch für die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung von sog. Altarzneimitteln (vgl. § 105 Abs. 4a Satz 1 Hs. 2 AMG).
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -, juris, sowie Beschlüsse vom 16. November 2010 - 13 A 2464/09 - und vom 16. Dezember 2008 - 13 A 2085/07 -, jeweils juris; in diesem Sinne bereits EuGH, Urteil vom 5. Oktober 1995 - Rs. C-440/93 -, Slg. 1995 I - 2851.
Für die Anforderungen, an denen das vorzulegende wissenschaftliche Erkenntnismateriel zu messen ist, kann wie auch für die Frage des Umfangs der erforderlichen Prüfungen unter anderem auf die geltenden Arzneibücher, die gemäß § 55 Abs. 1 Satz 1 AMG eine Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Prüfung von Arzneimitteln und der bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffe enthalten, zurückgegriffen werden.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 2. Dezember 2010 13 A 489/08 -, a. a. O.; OVG Berlin, Beschluss vom 4. April 2001 - 5 N 13.00 -; VG Köln, Urteil vom 21. Februar 2006 - 7 K 850/03 -, jeweils juris.
Daneben können die nach § 26 Abs. 1 AMG vom zuständigen Bundesministerium zu erlassenden Arzneimittelprüfrichtlinien herangezogen werden. Diese dienen dazu, die Voraussetzungen für die Prüfung der Arzneimittelwirkungen, soweit dies wissenschaftlich möglich ist, zu objektivieren.
Dazu OVG NRW, Urteil vom 7. Oktober 2009 13 A 306/08 -, A & R 2009, 278 = PharmR 2010, 75; VG Köln, Urteil vom 27. Oktober 2009 7 K 6319/05 -, juris; vgl. auch Menges/ Winnands, in: Fuhrmann/Klein/Fleischfresser, a. a. O, § 10 Rn. 117 ff.
Des Weiteren ergibt sich der gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, der Maßstab der Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels ist, aus sogenannten Leitlinien (Guidelines oder Notes for guidance) gemeinschaftsrechtlichen Ursprungs. Die Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency - EMA -, vormals: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products - EMEA -) hat verschiedene Ausschüsse eingerichtet, die die vorgenannten Regelwerke erarbeiten.
Eingehend zu den einschlägigen Rechtsgrundlagen: OVG NRW, Beschluss vom 24. Februar 2009 - 13 A 813/08 -, A & R 2009, 94 = PharmR 2009, 297; vgl. auch OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 -, juris; VG Köln, Urteile vom 2. Mai 2006 - 7 K 9340/03 -, juris, und 21. Februar 2006 - 7 K 850/03, a. a. O.
Die in den Arzneibüchern enthaltenen pharmazeutischen Regeln, die nach § 26 Abs. 1 AMG vom zuständigen Bundesministerium zu erlassenden Arzneimittelprüfrichtlinien und die Leitlinien der EMEA (nunmehr EMA) entfalten keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Diese Regelwerke sind wie "antizipierte Sachverständigengutachten" bei der Anwendung arzneimittelrechtlicher Bestimmungen heranzuziehen, die sich auf außerrechtliche Erkenntnisquellen wie etwa den "jeweils gesicherte(n) Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse" (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4, Satz 3 AMG) beziehen, weil sie regelmäßig widerspiegeln, was auf europäischer und nationaler Ebene dem gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entspricht.
Im Hinblick auf die Frage, welchen konkreten Anforderungen das im Rahmen der Zulassung vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen hat, ist auf den gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse zum Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung der Tatsacheninstanz abzustellen. Das ergibt sich aus dem für Verpflichtungsklagen geltenden Grundsatz der maßgeblichen Sach- und Rechtslage zum Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung der Tatsacheninstanz.
Vgl. zum maßgeblichen Beurteilungszeitpunkt für den arzneimittelrechtlichen Zulassungsanspruch: OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 -, a. a. O., unter Hinweis auf die zu diesem Grundsatz ergangene Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts.
Diese Betrachtungsweise entspricht auch dem in § 1 AMG niedergelegten Gesetzeszweck der Arzneimittelsicherheit.
Vgl. VG Köln, Urteil vom 15. Mai 2009 - 18 K 1712/06 -, juris.
Allerdings geben die arzneimittelrechtlichen Regelungen Anlass, von diesem für die Beurteilung der Sach- und Rechtslage bei einer Verpflichtungsklage grundsätzlich maßgebenden Zeitpunkt insoweit abzuweichen, als die Präklusionsregelungen in § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG und (für das Nachzulassungsverfahren) in § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ein Nachschieben von Unterlagen für die Mängelbeseitigung nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung und damit auch im Klage- und Berufungsverfahren ausschließt. Mit Blick auf diese Regelung ist daher entscheidungserheblicher Zeitpunkt für die Beurteilung der vorgelegten Unterlagen die Sach- und Rechtslage, die bis zum Zeitpunkt des Ablaufs der Mängelbeseitigungsfrist gilt.
Vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 24. Juni 2009 13 A 3603/07 -, und vom 24. Juni 2009 - 13 A 3604/07 -, jeweils juris; Rehmann, AMG, 3. Aufl. 2008, § 25 Rn. 5, 15.
Für die interpretatorische Bewertung der eingereichten Unterlagen, etwa auch durch neue oder überarbeitete Sachverständigengutachten im Sinne von § 24 AMG bleibt es jedoch bei der allgemeinen Regel, die - wie dargelegt - auch für die anzuwendenden wissenschaftlichen Maßstäbe gilt.
Gemessen an diesen Maßstäben ist die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels unzureichend begründet.
Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels "N. D. Tabletten" beruft sich die Klägerin auf zahlreiche Berichte über die Durchführung klinischer, epidemiologischer und tierexperimenteller Studien sowie auf weitere Veröffentlichungen in der wissenschaftlichen Literatur.
Dabei bestehen bereits Bedenken, ob mit den vorgelegten Unterlagen die Wirksamkeitsbegründung im Hinblick auf die von der Klägerin beantragte "adjuvante Behandlung" überhaupt möglich ist. Selbst wenn aus medizinischfachlicher Sicht ein "A maiore ad minus"-Schluss in dem Sinne möglich sein sollte, dass im Falle dargelegter Wirksamkeit für den vollen Heilerfolg dieses erst recht für den beanspruchten bloß unterstützenden Heileffekt gelten müsse, sind die Ergebnisse wissenschaftlicher Untersuchungsergebnisse aber deshalb nicht übertragbar, weil der Umfang der Unterstützungshandlung jeweils unklar bleibt. Je nach Umfang der unterstützenden Wirkung des Arzneimittels werden im Regelfall für die Heilbehandlung der hier vorliegenden Indikationen von erheblichem Gewicht andere Arzneimittel heranzuziehen sein, die die Wirksamkeit - und ggf. auch mögliche Nebenwirkungen - des vorliegenden Arzneimittels in unterschiedlicher Art und Weise beeinflussen können. Dazu verhält sich die von der Klägerin vorgelegte Dokumentation nicht ausreichend. Nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist war die Klägerin gehindert, entsprechende Unterlagen nachzureichen oder zu ergänzen (vgl. § 105 Abs. 5 AMG).
Selbst wenn man die vorgelegte Dokumentation aber grundsätzlich zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels im vorliegenden Fall zuließe, reichte die inhaltliche Aussagekraft zu einer konkreten Wirksamkeitsbegründung nicht aus. Die Beklagte hat dargelegt, dass die von der Klägerin im Rahmen eines Antrags nach § 22 Abs. 3 AMG vorgelegten Unterlagen nicht den Schluss zulassen, die Anwendung des Arzneimittels in den beanspruchten Anwendungsgebieten führe zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen als seine Nichtanwendung. Die Darlegungen der Beklagten zur Verwertbarkeit und zum inhaltlichen Gewicht der vorgelegten Dokumente können auch im Hinblick darauf herangezogen werden, dass die Anwendungsgebiete von der Klägerin nach Erlass des Versagungsbescheides durch vor allem durch den Zusatz "zur adjuvanten Therapie" geändert worden sind.
Entsprechend den erfolgten Ausführungen zum maßgeblichen Zeitpunkt für die erforderliche Beurteilung berücksichtigt der Senat alle bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist von der Klägerin vorgelegten wissenschaftlichen Dokumente. Was deren Bewertung und Interpretation anbetrifft, sind diese nach dem im Zeitpunkt der Entscheidung des Senats geltenden wissenschaftlichen Erkenntnisstand zu beurteilen. Daher berücksichtig der Senat bei seiner Entscheidung auch sämtliche von der Klägerin veranlassten gutachterlichen Stellungnahmen der Professoren Dres. C. , T. und D1. , soweit diese sich mit der Interpretation und Würdigung rechtzeitig vorgelegter wissenschaftlicher Dokumentation befassen. Soweit durch die genannten Stellungnahmen aber erstmals neue Erkenntnisse im Hinblick auf die therapeutische Wirksamkeit vorgelegt (und bewertet) worden sind, können diese für die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels nicht herangezogen werden. Das betrifft etwa die zu den Gutachten der Professoren Dr. C. vom 26. Juli 2006 und Dr. T. vom 10. August 2006 vorgelegten Auszüge der wissenschaftlichen Literatur.
Die von der Klägerin vorgelegten Dokumente und die Bewertungen der von der Klägerin beauftragten Sachverständigen können die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels für die jeweiligen Anwendungsgebiete nicht begründen. Die Ausführungen des BfArM im Mängelschreiben vom 5. Dezember 2003, im Versagungsbescheid vom 4. Oktober 2005 und in den drei weiteren im gerichtlichen Verfahren vorgelegten Stellungnahmen sind im Wesentlichen zutreffend und zeigen die zur Versagung nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG führenden Defizite für sämtliche beanspruchte Anwendungsgebiete ausreichend auf.
Nach den Arzneimittelprüfrichtlinien sind in Konkretisierung des § 22 Abs. 2 AMG in der Regel für die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit eines Arzneimittels klinische Versuche erforderlich, die nach Möglichkeit bestimmten Kriterien genügen müssen (randomisierte und doppelt verblindete Durchführung).
Vgl. Erster Abschnitt, Abs. 5 Satz 1 und Zweiter Abschnitt, 5.2.5.1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004, abgedruckt bei Kloesel/ Cyran, a. a. O., unter Ordnungsnummer A 2.13; dazu auch VG Köln, Urteil vom 15. Mai 2009 - 18 K 1712/06 -, a. a. O.; vgl. Wagner, in: Dieners/ Reese, Handbuch des Pharmarechts, 2010, § 6 Rn. 60.
(Retrospektive) Anwendungsbeobachtungen stellen zwar bei bezugnehmenden Anträgen nach § 22 Abs. 3 AMG anerkanntes wissenschaftliches Erkenntnismaterial dar, genügen allein aber regelmäßig nicht zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit, was um so mehr gilt, wenn für das Arzneimittel schwerwiegende Indikationen in Anspruch genommen werden.
Vgl. Erster Abschnitt, Absatz 7 der Arzneimittelprüfrichtlinien; Empfehlungen zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen vom 7. Juli 2010 (BfArM), abgedruckt bei Kloesel/Cyran, a. a. O., unter Ordnungsnummer A 2.13m; in der Vorgängerfassung vom 12. November 1998 (BAnz. S. 16884) war unter Ziffer 4 klarstellend ausgeführt, dass ein Wirksamkeitsnachweis durch Anwendungsbeobachtungen allein nur in begründeten Ausnahmefällen möglich ist; vgl. auch Steffen, in: Fuhrmann/Klein/Fleischfresser, a. a. O. § 10 Rn. 172 f. und Kloesel/Cyran, a. a. O., § 22 Anm. 88.
Grundsätzlich steigen die Anforderungen an die Aussagekraft der Unterlagen mit der zunehmenden Schwere der Krankheit an. Das rechtfertigt sich vor dem Hintergrund, dass durch die Anwendung eines unwirksamen Arzneimittels die Anwendung eines wirksamen Arzneimittels vorenthalten und der Heilerfolg wenigstens verzögert wird, was bei schwerwiegenden Indikationen weniger hinzunehmen ist als bei leichten Erkrankungen.
Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 10. Juli 2009 13 A 3252/07 -, juris, zur Wirksamkeitsbegründung bei homöopathischen Kombinationsarzneimitteln.
Unter Zugrundelegung dieser Maßstäbe sind die vorgelegten Erkenntnisse zur Wirksamkeitsbegründung für das Arzneimittel "N. D. Tabletten" nicht ausreichend. Dabei ist zunächst zu berücksichtigen, dass es sich bei den beantragten kardiovaskulären Anwendungsgebieten und der Arteriosklerose um schwerwiegende und komplexe Erkrankungen handelt, die auf einer Vielzahl von Ursachen beruhen können.
Vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 23. Februar 2011 - 13 A 320/10 - und vom 7. August 2009 13 A 2362/98 -, jeweils juris, zur Arteriosklerose; VG Köln, Urteil vom 17. Februar 2009 - 7 K 644/06 -, juris, zu bestimmten kardiovaskulären Indikationen.
Im Hinblick auf die für die Indikation "Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myocardnekrosen" vorgelegten Berichte über die Studien "LIMIT 2", die Studie von Shechter et al. (veröffentlicht im Journal of American Cardiology 1995) mit Nachfolgestudie ("Followup", veröffentlicht in Cardiology 2003) und die Studie "ISIS-4" hat das BfArM im Mängelschreiben, im Versagungsbescheid und in den anschließenden Stellungnahmen in der Anlage zum Schriftsatz der Beklagten vom 6. Mai 2007 und in der Stellungnahme vom 11. Dezember 2007 die wesentlichen Kritikpunkte benannt. In der "LIMIT 2"-Studie und der Studie von Shechter et al. wurde jeweils die Wirkung von intravenös verabreichtem Magnesiumsulfat untersucht, ein vom gegenständlichen Arzneimittel unterschiedlicher Wirkstoff in anderer Darreichungsform. Die Anzahl der eingeschlossenen Studienteilnehmer hat das BfArM mit 2.316 und 194 Patienten darüber hinaus für die in Anspruch genommene Schutztherapie als zu gering angesehen und ausgeführt, lediglich in die "ISIS-4"-Studie sei mit über 50.000 Patienten eine genügend große Anzahl von Teilnehmern eingeschlossen worden. Die Klägerin hat nicht schlüssig, bezogen auf die jeweiligen Studienberichte, dargelegt, dass die Anzahl der Studienteilnehmer ausreichend sei. Aber auch in der "ISIS-4"-Studie wurde mit Magnesiumsulfat ein anderer Stoff und intravenös, d. h. in einer abweichenden Darreichungsform angewendet; die Autoren der Studie kommen überdies zu dem Schluss, dass intravenös verabreichtes Magnesium bei akutem Myokardinfarkt unwirksam sei. Zudem erscheint fraglich, ob die in der "LIMIT 2"-Studie beobachtete Sterblichkeitsrate bei der Patientengruppe, der intravenös bei akutem Myokardinfarkt ein Magnesiumpräparat injiziert wurde, geeignet ist, einen Wirksamkeitsnachweis für die hier in Frage stehende prophylaktische Anwendung zu erbringen. Auch in der "MAGIC"-Studie erfolgte eine intravenöse Verabreichung, die Ergebnisse sind ebenfalls nicht aussagekräftig im Hinblick auf eine prophylaktische Wirkung.
Entgegen den Ausführungen der von der Klägerin vorgelegten Gutachten kommt es auch auf Untersuchungen mit dem konkreten Arzneimittel in der konkreten Darreichungsform an. Gegenstand des Genehmigungsverfahrens ist das beantragte Arzneimittel u. a. mit dem angegebenen Wirkstoff und in der bezeichneten Darreichungsform. Dass im vorliegenden Fall nicht allein auf die Wirkung von Magnesium (als Kationenbestandteil des Stoffes Magnesiumorotat) abgestellt werden kann - und damit auch Wirksamkeitsstudien, die eine andere Magnesiumverbindung betreffen, herangezogen werden könnten - zeigt sich darin, dass für den Anionenbestandteil Orotsäure nach der vorgelegten Dokumentation eigene Wirkungen in Anspruch genommen werden.
Die vorgelegten Studien müssen, wie das BfArM zu Recht ausführt, auch eine repräsentative Teilnehmerzahl aufweisen. Entgegen den Ausführungen in den von der Klägerin vorgelegten gutachterlichen Stellungnahmen kann darauf auch dann nicht verzichtet werden, wenn positive Wirkeffekte bereits dargelegt erscheinen. Denn im Hinblick auf die Gefahren, die aus einer Behandlung schwerwiegender Indikationen mit unwirksamen Arzneimitteln resultieren, müssen Placeboeffekte hinreichend sicher ausgeschlossen werden können, was nur bei einer ausreichend repräsentativen Untersuchung möglich ist. Das gilt insbesondere für die hier zahlreich vorgelegten Berichte über Anwendungsbeobachtungen, die aufgrund des Fehlens der zufallsbedingten Zuteilung der Personen zu den Beobachtungsgruppen gegenüber klinischen Studien auf eine deutliche Verbreiterung der Patientenbasis - vor allem beim Nachweis prophylaktischer Wirkungen - angewiesen sind.
Angesichts der aufgrund der geschilderten Mängel nicht aussagekräftigen Berichte über klinische Studien reichen die zahlreichen epidemiologischen Studien als Anwendungsbeobachtungen nach den oben dargestellten Maßstäben zur alleinigen Wirksamkeitsbegründung nicht aus. Dasselbe gilt für die vorgelegten tierexperimentellen Untersuchungen - das räumt insoweit auch der Gutachter Dr. X1. in seinem Sachverständigengutachten vom 29. November 2005, S. 9, ein - und Übersichtsarbeiten. Angesichts des Gewichts der Indikationen "Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myocardnekrose" gilt das in verstärktem Maße.
Im Hinblick auf die für die Indikation "Angina pectoris" vorgelegten Berichte über zwei Studien von Shechter et al. hat das BfArM ebenfalls wesentliche und durchgreifende Kritikpunkte benannt. Auch bei diesen klinischen Studien war die Teilnehmerzahl mit 50 und 187 Patienten zu wenig aussagekräftig. Das BfArM hat zudem aufgezeigt, dass die beiden Studien - jedenfalls was den Studienbericht anbetrifft - den Anforderungen der EU-Leitlinie CPMP/EWP/234/95 vom 1. Juni 2006 (Guideline on the Clinical Investigation of Anti-Anginal Medicinal Products in Stable Angina Pectoris des Commitee for Medicinal Products for Human Use) nicht entsprechen. So fehlt es nach der Studienbeschreibung insbesondere an der Definition von Zielkriterien und an einer vorausgegangenen statistischen Planung, was nach den Ziffern 4. bis 6. der genannten Leitlinie erforderlich gewesen wäre.
Dem lässt sich nicht entgegenhalten, die Planung und Durchführung der Studie beruhe auf den im Zeitpunkt ihrer Durchführung maßgeblich geltenden Regeln. Wie ausgeführt, ist das vorgelegte Erkenntnismaterial nach den im Zeitpunkt der gerichtlichen Entscheidung geltenden wissenschaftlichen Maßstäben zu beurteilen. Das Risiko, dass sich während eines Zulassungsverfahrens vor dem Hintergrund des Schutzguts der Arzneimittelsicherheit entsprechend strengere Maßstäbe herausgebildet haben können, ist vom pharmazeutischen Antragsteller, der für die Darlegung der Wirksamkeit seines Arzneimittels verantwortlich ist, zu tragen. Dabei ist darauf hinzuweisen, dass nicht jede Abweichung von geltenden wissenschaftlichen Standards zu einer Nichtberücksichtigung von Erkenntnissen führt. Die Schwere der Mängel steht mit der verbleibenden Aussagekraft des vorgelegten Dokuments in einem Abhängigkeitsverhältnis. Im vorliegenden Fall hat das BfArM aber mit der fehlenden statistischen Planung und der fehlenden Definition von Zielkriterien gravierende Mängel benannt, die die beiden Studien für den Nachweis der Wirksamkeit des vorliegenden Arzneimittels ganz erheblich einschränken.
Der wissenschaftliche Wert der eingereichten Studien wird keinesfalls in Abrede gestellt. Insofern greift die vom klägerischen Gutachter Prof. Dr. C. in seinem Gutachten vom 26. Juli 2006 (S. 9 ff.) geäußerte Kritik nicht durch, der wissenschaftliche Rang der beiden Studien ergebe sich bereits daraus, dass sie in renommierten Zeitschriften wie "Circulation" und "American Journal of Cardiology" publiziert worden seien. Von der Einordnung des wissenschaftlichen Wertes ist zu unterscheiden, ob eine Untersuchung für die sehr eingeschränkte Frage der Wirksamkeitsbegründung eines bestimmten Arzneimittels (mit entsprechend beantragter Darreichungsform und Anwendungsgebieten) geeignet ist.
Auch für die Indikation "Angina pectoris" können die sonstigen wissenschaftlichen Erkenntnisse, in erster Linie in Form epidemiologischer Studien, den Wirksamkeitsnachweis nicht erbringen.
Was das beantragte Anwendungsgebiet "Arteriosklerose und Lipidstoffwechselstörungen" anbetrifft, ist bereits problematisch, dass entscheidende Ausführungen der vorgelegten wissenschaftlichen Erkenntnisse für einen Wirkungszusammenhang einen Magnesiummangel des menschlichen Körpers voraussetzen, dem durch die Einnahme des Arzneimittels entgegengewirkt und der im günstigsten Fall vollständig aufgehoben werden kann. Für ein solches mangelindiziertes Krankheitsbild ist aber die Nachzulassung im Hinblick auf "Arteriosklerose und Lipidstoffwechselstörungen" nicht beantragt. Von einer Anwendung des Arzneimittels bei Magnesiummangel und diesem Mangelbild nachfolgenden Erkrankungen gehen alle von der Klägerin eingereichten Sachverständigengutachten und gutachterlichen Stellungnahmen, mit dem das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial zusammengefasst und bewertet wird, wesentlich aus. Das wird in besonderer Weise offenbar in den Ausführungen des Gutachters Prof. Dr. T. . Sowohl in der "Medizinischen Stellungnahme" vom 10. August 2006 (S. 2) als auch in der "Medizinischen Stellungnahme" vom 12. September 2007, rügt er - beauftragt mit der Bewertung von magnesiummangelindizierten Indikationen und damit insofern konsequent -, das BfArM stelle überhöhte Anforderungen wie bei der Anlegung von Maßstäben eines originären Wirkprinzips. Die Beantwortung der Frage nach einer generellen Anwendung von Magnesium in der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, unabhängig von einem Mangel an Magnesium sei zwar nach der aktuellen Datenlage offen, nicht aber die Bedeutung der Magnesiumsubstitution in der Behandlung von magnesiummangelassoziierten kardiovaskulären Störungen ("Medizinische Stellungnahme" vom 12. September 2007, S. 3/4). Weniger deutlich, was die Bewertung von nichtmangelassoziierten Erkrankungen anbetrifft, aber sonst ebenso eindeutig zu Störungen, die durch Magnesiummangel hervorgerufen sind, verhalten sich die weiteren gutachterlichen Stellungnahmen der Professoren Dr. C. und Dr. D1. . So heißt es etwa im dem Mängelantwortschreiben der Klägerin beigefügten klinischen Sachverständigengutachten von Prof. Dr. D1. vom 3. November 2004 (Abschnitt 3.1.1.2), die vorgelegten Untersuchungsergebnisse belegten, dass Magnesiummangel einen bedeutenden kardiovaskulären Risikofaktor darstelle. Prof. Dr. D1. legt der Begutachtung in seinen Stellungnahmen vom 3. November 2004, 30. Juni 2006, 10. Juli 2007 und 6. März 2008 die von der Klägerin im Mängelantwortschreiben angegebene Indikation "Schutztherapie von Arteriosklerose und Störungen des Lipidstoffwechsels, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind" zugrunde und nimmt daher zu der maßgeblich benannten Indikation "Adjuvante Therapie von Arteriosklerose und Lipidstoffwechselstörungen" nicht entscheidend Stellung. Von Magnesiummangel als Entstehungsgrund allgemein für die beanspruchten Indikationen geht auch Prof. Dr. C. in den gutachterlichen Stellungnahmen vom 26. Juli 2006, 7. September 2007 und 4. April 2008. Im "Fachärztlich Internistisch-Kardiologisch und Klinisch-Pharmakologischen Gutachten" vom 26. Juli 2006 (S. 7) wird etwa ausgeführt, die diagnostische Feststellung eines Magnesiummangels sei vor allem in der klinischen Praxis häufig mit erheblichen Schwierigkeiten verbunden, weswegen auch ein nachträglicher Behandlungserfolg als Beweis eines (ggf. relativen) Magnesiummangels angesehen werden könne. Auch das mit der ursprünglichen Dokumentation vorgelegte Sachverständigengutachten nach § 24 AMG von Dr. X2. (S. 5 ff., Abschnitt 2.1.1.) geht maßgeblich von Magnesiummangel als Entstehungsgrund der beanspruchten Indikationen aus. Die Erwähnung von "Hinweisen" auf die günstigen Wirkungen einer erhöhten oralen Magnesiumaufnahme für die protektive Wirkung bezüglich kardiovaskulärer Krankheiten auch ohne nachweisbar verminderte Serum- oder Gewebespiegel (S. 15 des Gutachtens, Abschnitt 3.1.2.) ist allenfalls ein Indiz für die hier von der Klägerin in Anspruch genommene, von Mangelzuständen unabhängige Indikation, reicht aber für eine entsprechende Wirksamkeitsdarlegung nicht im Ansatz aus.
Neben den bereits dargestellten Mängeln (Ausrichtung der Bewertung an Magnesiummangel als Ursache) hat die Beklagte aber auch für das hier in Frage stehende Anwendungsgebiet konkrete Punkte benannt, die die Darlegung der therapeutischen Wirksamkeit durchgreifend in Frage stellen. Das betrifft wesentlich die Studien von Kirsten et al., Corica et al., Golf et al., Kisters et al., Lal et al. und Singh et al. Von den genannten Studien wurde lediglich die erstgenannte von Kirsten et al. entsprechend den wissenschaftlichen Anforderungen randomisiert und doppelblind durchgeführt. Allerdings fehlt es in dieser Studie am Einschluss einer ausreichenden Anzahl an Patienten, die das beschriebene Krankheitsbild aufweisen. Eingeschlossen wurden insgesamt lediglich 30 Patienten, die an chronischer Niereninsuffizienz und/ oder Hyperlipidanämie litten. Dem ist die Klägerin nur mit der Stellungnahme von Prof. D1. vom 30. Juni 2006 entgegengetreten, in der es heißt, die am Patientenkollektiv erhobenen Befunde entsprächen der Indikation "Störungen des Lipidstoffwechsels verursacht durch Magnesiummangel". Eine Aussage zur Arteriosklerose ist damit nicht getroffen.
Für die Begründung der Wirksamkeit im Anwendungsgebiet "Herzinsuffizienz" hat die Klägerin auf die bereits bei der Indikation "Schutztherapie von Herzinfarkt und Myokardnekrose" benannte Studie von Shechter et al. verwiesen und zwei weitere Berichte zu klinischen Studien von Geiss et al. und Golf et al. eingereicht. Die Studie von Geiss et al. wurde nicht randomisiert durchgeführt. Die Studie von Golf et. al. betrifft eine Untersuchung von Triathleten, die mit Magnesiumorotat behandelt wurden; ein Zusammenhang zum in Frage stehenden Anwendungsgebiet ist nicht erkennbar. Die Wirksamkeit ist auch durch die Ausführungen von Prof. D1. in seiner Stellungnahme vom 30. Juni 2006 (S. 12 - 13) nicht ausreichend belegt. Zwar mögen die vorgelegten Erkenntnisse geeignet sein, die dort geschilderte "Hypothese" zur Wirkweise von Magnesiumorotat zu "stützen", ein ausreichender Wirksamkeitsnachweis des Wirkstoffs für das Anwendungsgebiet ergibt sich daraus aber noch nicht, weswegen auch die vom BfArM monierten Details im Hinblick auf die vorgelegten Studien nicht "zweitrangig" erscheinen, wie der Gutachter meint.
Für das Anwendungsgebiet "Herzrhythmusstörungen" hat die Klägerin Berichte über klinische Studien von Lewis et al., Bashir et al., Dragan et al. und Golf/ Haase et al. vorgelegt. Die Beklagte hat auch hier die maßgeblichen Kritikpunkte benannt. In den beiden erstgenannten Studien wurde nicht der hier maßgebliche Wirkstoff Magnesiumorotat verwendet. Die Aussagekraft der Studien von Lewis et al. und Bashir et al. für die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels ist angesichts des Einschlusses von nur elf und 21 Patienten sehr eingeschränkt. Die beiden letztgenannten Studien wurden nicht doppelblind durchgeführt, die Studie von Dragan et al. auch nicht randomisiert und ebenfalls mit einer geringen Patientenanzahl von 21. Die vorgelegte Metaanalyse von Shiga et al. über verschiedene andere klinische Studien verhält sich zur prophylaktischen Wirkung der Magnesiumgabe, die für das Anwendungsgebiet "Herzrhythmusstörungen" indessen nicht in Rede steht.
Auch für das Anwendungsgebiet "Hypertonie" ergibt sich kein anderes Ergebnis. Die vorgelegten Berichte über die Studien von Motoyama et al., Reyes et al., Saito et al., Zemel et al. sind für die Begründung therapeutischer Wirksamkeit wiederum nicht ausreichend. Auch hier ist die Anzahl der eingeschlossenen Patienten mit 21, 21, 20 und elf sehr niedrig. Die Studien von Motoyama et al. und Saito et. al. wurden nicht doppelblind und nicht randomisiert durchgeführt. In den Studien von Reyes et al. und Zemel et al. fehlt es an der Bestimmung eines etwaigen Magnesiummangels bei den Patienten, so dass die in Anspruch genommene Wirksamkeit bei magnesiummangelassoziiertem Bluthochdruck nicht beurteilt werden kann. Der in der gutachterlichen Stellungnahme von Prof. D1. vom 10. Juli 2007 (S. 9/ 10 zur Indikation "Herzrhythmusstörungen") gegebene Hinweis, es bestehe kein Zweifel, dass bei entsprechenden chirurgischen Herzpatienten in aller Regel ein intrazellulärer Magnesiummangel vorliege, ist insoweit nicht ausreichend. Die Ergebnisse der Metaanalyse von Jee et al. sind, was den Umfang der durch Magnesiumgabe bewirkten Senkung des Blutdrucks betrifft, nicht ausreichend signifikant, um die Wirksamkeit von Magnesiumorotat ausreichend darzulegen.
Mit den geschilderten - überwiegend bereits formalen - Mängeln entsprechen jedenfalls die publizierten Berichte über die durchgeführten klinischen Studien nicht den Anforderungen, wie sie sich aus den hier einschlägigen europäischen Leitlinien ergeben. Neben der bereits benannten Leitlinie CPMP/EWP/234/95 für Angina pectoris sind das die Leitlinien CPMP/EWP/235/95 Rev. 1 (Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products for the Treatment of Cardiac Failure), CPMP/EWP/237/95 (Note for Guidance on Antiarrhythmics) und CPMP/EWP/238/95 Rev. 3 (Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Hypertension).
Auch für die weiter benannten kardiovaskulären Indikationen gelten die bereits zu den Anwendungsgebieten "Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen" sowie "Angina pectoris" gemachten Ausführungen, wonach epidemiologische Studien als Anwendungsbeobachtungen für den Wirksamkeitsnachweis nicht ausreichend sind.
Schließlich ist nicht ersichtlich, dass die vorgelegte Dokumentation ausreichende Angaben zur zweckmäßigen Dosierung des Arzneimittels im Sinne von § 24 Abs. 1 Satz 1 Nr. 3 AMG enthält. Dabei handelt es sich jedoch um Angaben, die für die Wirksamkeit des Arzneimittels bei den jeweiligen Anwendungsgebieten von entscheidender Bedeutung sind. Das gilt um so mehr für die hier jeweils beantragte adjuvante Therapie verschiedener Anwendungsgebiete. Es liegt auf der Hand, dass es nachvollziehbarer Angaben zu der jeweils wirksamen Dosis bei der Anwendung des Arzneimittels bedurft hätte. Die Ausführungen im Gutachten von Prof. Dr. C. vom 26. Juli 2006 (S. 8), wonach "die übliche Dosierung der Magnesiumpräparate ... ‚nach oben‘ meist durch die Nebenwirkungen der ‚osmotischen Diarrhoe‘ begrenzt" werde, sind nicht geeignet, eine zweckmäßige Dosierung des Arzneimittels im arzneimittelrechtlichen Sinne zu begründen.
Ob die von der Klägerin vorgelegte Dokumentation, die keine Berichte über klinische Studien mit dem in Frage stehenden Arzneimittel selbst beinhaltet, geeignet ist, die therapeutische Wirksamkeit bezogen auf Magnesiummangelzustände zu begründen, bedarf hier keiner Entscheidung. Der Senat weist allerdings auf Folgendes hin: Es spricht Vieles für die geeignete Anwendung des Arzneimittels im Fall von Magnesiummangelzuständen des menschlichen Körpers. Darauf deutet insbesondere der "Abschlussbericht der Untersuchungen zur Bioverfügbarkeit von Magnesium aus "N. "-Tabletten und Magnesiumhydroxidkarbonat" von Dr. T2. hin (eingereicht mit Schreiben der Klägerin vom 27. November 1997). Zudem spricht aufgrund der eingereichten Dokumentation und der Gutachten auch Einiges dafür, dass ein Magnesiummangel zur Entstehungen bestimmter Krankheitsbilder aus dem kardiovaskulären Formenkreis zumindest beitragen kann.
2. Aus dem Vorstehenden ergibt sich zugleich, dass das von der Klägerin nach § 22 Abs. 3 AMG vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht und die arzneimittelrechtliche Nachzulassung demgemäß auch nach § 25 Abs. 2 Nr. 1 2. Alt. AMG zu versagen wäre. Der genannte Versagungsgrund bezieht sich auf formelle Anforderungen für die unter den nachfolgenden Nummern des § 25 Abs. 2 AMG genannten materiellen Anforderungen.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 2. Dezember 2010 13 A 489/08 -, a. a. O.
Maßstab ist insoweit der bereits beschriebene gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, der auch Maßstab für die Beurteilung des zur Darlegung der therapeutischen Wirksamkeit eingereichten Materials ist. Nach den Darlegungen zur nicht ausreichend begründeten Wirksamkeit des Arzneimittels aufgrund der Mängel in der vorgelegten Dokumentation führen diese Mängel dazu, dass dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis nicht entsprochen und der genannte Versagungsgrund erfüllt ist.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. den §§ 708 Nr. 10, 711 Satz 1 und 2, 709 Satz 2 der Zivilprozessordnung (ZPO).
Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.
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References: Art. 3
 § 7
 Art. 3
 § 7
 § 22
 § 25
 § 29
 § 29
 Art. 3
 § 7
 § 105
 § 105
 § 29
 § 29
 § 25
 § 29
 § 105
 § 29
 § 113
 § 105
 § 105
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 § 25
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 § 105
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 § 7
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 § 105
 Art. 12
 Art. 12
 Art. 14
 Art. 14
 Art. 14
 Art. 14
 Art. 12
 Art. 14
 § 1
 Art. 20
 § 31
 § 29
 § 105
 § 29
 § 29
 § 29
 § 29
 § 29
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 § 105
 Art. 3
 § 7
 § 105
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 Art. 3
 § 7
 § 105
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 § 29
 § 29
 § 105
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 § 29
 § 6
 § 11
 § 105
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 § 29
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 § 25
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 § 25
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 § 25
 § 22
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 § 24
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 § 105
 § 55
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 § 10
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 § 25
 § 105
 § 25
 § 24
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 § 22
 § 25
 § 22
 § 6
 § 22
 § 10
 § 22
 § 24
 § 24
 § 22
 § 25
 § 25
 § 154
 § 167
 § 132