Source: https://www.basg.gv.at/newsletter/uptodate-ausgabe-02/19
Timestamp: 2020-02-23 17:50:25+00:00

Document:
uptodate Ausgabe 02/19 - BASG
uptodate Ausgabe 02/19
Österreich freut sich über die Vergabe seiner 1000.sten Verfahrensnummer
Leitlinienentwurf zu Test- und Therapieallergenen
EU-Empfehlungen: Zusammensetzung der Influenza-Impfstoffe in der Saison 2019/2020
Novelle der §5-Verordnung zu Arzneimitteln mit Pyrrolizidinalkaloiden
Dr. Katharina Linn Gazda-Pleban
Österreich führt nun schon seit vielen Jahren Zulassungsverfahren für Humanarzneimittel auf europäischer Ebene als verfahrensleitender Staat (Reference Member State, RMS). Anfang 2019 konnte die 1000.ste Verfahrensnummer im dezentralen Bereich vergeben werden und Österreich freut sich sehr über diese Zahl!
Sie bestätigt die Zuversicht und das Vertrauen, das die Antragsteller in die österreichische Behörde haben und daher auch immer wieder mit der Leitung ihrer Verfahren betrauen.
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Der Zulassungsstatus von Test- und Therapieallergenen in der Europäischen Union ist heterogen. Um eine europaweite harmonisierte Regulierung von Allergenprodukten zu erleichtern, wurde ein Leitlinienentwurf durch die europäische “CMDh Drafting Group on harmonisation of the regulatory approaches for allergens” erstellt.
Der Zeitraum für die öffentliche Konsultation der Leitlinie wurde vom 03.05.2019 bis zum 03.08.2019 festgelegt. Das BASG fordert interessierte Parteien (z.B. Unternehmen, Angehörige von Gesundheitsberufen und Patienten) dazu auf Kommentare abzugeben.
Heterogener Zulassungsstatus von Test- und Therapieallergenen in EU
Allergenprodukte für die Diagnose und Therapie werden in den EU-Mitgliedstaaten auf der Grundlage unterschiedlicher rechtlicher Hintergründe zugelassen/registriert und vertrieben.
Während in manchen Mitgliedstaaten die Mehrzahl der Allergenprodukte als Named Patient Products (NPPs) in Verkehr gebracht wird, überwiegen nationale Zulassungen nach Artikel 6 der Richtlinie 2001/83/EG in anderen EU-Ländern. Darüber hinaus gibt es in bestimmten Mitgliedstaaten einzelne Zulassungen für jedes individuelle Allergenprodukt, während in anderen Mitgliedstaaten mehrere Produkte, die verschiedene Wirkstoffe enthalten, unter einer einzigen Zulassung zusammengefasst sind (sogenannte umbrella authorisations[1]).
Leitlinie zur europäischen Harmonisierung für die Regulierung von Allergenprodukten
Die europäische CMDh Drafting Group on harmonisation of the regulatory approaches for allergens hat unter Beteiligung des BASGs den Leitlinienentwurf „Recommendations on common regulatory approaches for allergen products“ erstellt um eine Harmonisierung der Regulierung von Test- und Therapieallergenen zu erleichtern. Die Leitlinie geht insbesondere auf unterschiedliche Anforderungen an die Zulassung für häufige und seltene Allergene ein. Annexe I und II listen jene Allergene, die zu den häufigen, behandlungsbedürftigen Allergien gezählt werden. Die Annexe werden unter Berücksichtigung des wissenschaftlichen und technischen Fortschritts aktualisiert. Des Weiteren werden NPPs in Bezug auf Allergene definiert und deren Akzeptanz als therapeutische Option bei Abwesenheit von in der EU zugelassenen Allergenen dargestellt.
Es wird das Ziel verfolgt eine europaweite Versorgung von Patientinnen und Patienten mit qualitativ hochwertigen, sicheren und wirksamen Allergenprodukten zu gewährleisten.
Den Link zum Leitlinienentwurf finden Sie unter https://www.basg.gv.at/de/news-center/news/news-detail/article/zulassungsstatus-von-test-und-therapie-allergene-1312/ bzw. https://www.hma.eu/90.html#c6481.
Unter umbrella authorisations versteht man mehrere unabhängig voneinander vertriebene Arzneimittel, die innerhalb einer Zulassung mit einer entsprechenden Zulassungsnummer auf dem Markt sind.
Mag. Dr. Petra Schlick und DI Dr. Günter Waxenecker
Am 28.03.2019 wurden die neuen Empfehlungen der EU für die Zusammensetzung der Influenza-Impfstoffe für die kommende Saison 2019/2020 durch den Humanarzneimittelausschuss der EMA festgelegt.
Influenza-Viren verändern sich stetig, weshalb es auch jedes Jahr notwendig ist neue Empfehlungen für die Zusammensetzung der saisonalen Grippe(Influenza)-Impfstoffe für die kommende Saison zu erarbeiten. Bereits im März jeden Jahres wird dazu von europäischen Experten (Adhoc Influenza Working Group der Biologics Working Party des Humanarzneimittelausschusses (CHMP)) auf Basis von Empfehlungen der WHO eine Auswahl getroffen, um noch ausreichend Zeit für die Impfstoff-Produktion, -Kontrolle, -Zulassung und –Freigabe zu haben.
Grundlage für die Entscheidung, welche Influenza-Stämme bzw. Impf-Viren enthalten sein sollen, liefern epidemiologische und klinische Daten aus dem sog. Globalen Influenza Surveillance und Response System (GISRS): üblicherweise breiten sich die Grippestämme im Jahresverlauf von Asien ausgehend über Europa weiter nach Amerika und die südliche Hemisphäre aus. Um diese Daten zu erfassen, wurden im Rahmen des GISRS im letzten Jahr in etwa 4 Millionen klinische Proben gesammelt und getestet, woran unter anderem 142 Nationale Influenza Zentren in 115 WHO Mitgliedstaaten beteiligt waren. Um die Empfehlung möglichst treffsicher, und damit die saisonale Grippeimpfung möglichst wirksam zu machen, werden darüber hinaus noch weitere Daten zur Auswahl der Virusstämme herangezogen: serologische und genetische Charakterisierung der zirkulierenden Viren, Virus-Fitness-Forecast Studien sowie Daten zur Wirksamkeit der Impfstoffe aus der aktuellen Influenza-Saison 2018/2019.
Demnach sollen trivalente Influenza-Impfstoffe in der Saison 2019/2020 folgende Stämme enthalten:
A/Brisbane/02/2018 (H1N1)pdm09 – ähnlicher Stamm
A/Kansas/14/2017 (H3N2) – ähnlicher Stamm
B/Colorado/06/2017 – ähnlicher Stamm (Linie B/Victoria/2/87)
Quadrivalente Influenza-Impfstoffe sollen darüber hinaus folgenden Stamm enthalten:
B/Phuket/3073/2013 ähnlicher Stamm (Linie B/Yamagata/16/88)
Im Vergleich zur Saison 2018/2019 werden somit neue Stämme für Influenza A (H1N1)pdm09 und Influenza A (H3N2) empfohlen.
WHO-Empfehlung Zusammensetzung Influenza-Impfstoffe 2019/2020
Empfehlungen für die jährliche Influenza-Impfung
Die novellierte §5-Verordnung zu Arzneimitteln, die nicht in Verkehr gebracht werden dürfen, enthält keinen Abschnitt mehr, der Pyrrolizidinalkaloide adressiert. Dies ermöglicht nun, für alle Arzneimittel mit pflanzlichen Zubereitungen die Empfehlungen des Ausschusses für pflanzliche Arzneimittel (HMPC) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) anzuwenden. Für die korrekte Umsetzung wurden neue FAQs auf der Webseite des BASG publiziert.
Nach Bekanntwerden der Toxizität mancher Pyrrolizidinalkaloide (PA) wurde 1994 in der ‚Verordnung betreffend Arzneimittel, die nicht in Verkehr gebracht werden dürfen‘ Pflanzengattungen und –arten definiert, die nicht in Arzneimitteln enthalten sein dürfen (z.B. Symphytum, Tussilago, Eupatorium cannabinum). Ausnahmen konnten nur genehmigt werden, sofern nachgewiesen werden konnte, dass im Fertigprodukt keine PA enthalten sind. Ebenso ausgenommen waren homöopathische Arzneimittel zur innerlichen Anwendung ab einer Verdünnung von D6 oder zur äußerlichen Anwendung ab einer Verdünnung von D4 (jeweils bezogen auf die Endkonzentration).
In den letzten Jahren wurden mehrere Studien publiziert, die zeigen, dass PA auch in nennenswerten Konzentrationen in pflanzlichen Produkten nachweisbar sind, die gar nicht von PA-biosynthetisierenden Pflanzen gewonnen wurden. Inzwischen kann als gesichert angenommen werden, dass Kontaminationen durch PA-enthaltende Beikräuter sowohl im Lebensmittelbereich, als auch für Arzneimittel ein Risiko darstellen können. Die Bewertung der publizierten Daten zur Toxikologie durch das HMPC ergab, dass eine Exposition von bis zu 1,0 µg/Tag für einen Erwachsenen als akzeptabel angesehen werden kann. Basierend auf Analysenergebnissen der pharmazeutischen Industrie wurde dieser Richtwert für besonders häufig betroffene Arzneipflanzen in Österreich bereits umgesetzt.
Die Akzeptanz einer geringen Exposition stand nun aber im Widerspruch zur ‚Null-Toleranz‘ bezüglich Arzneimittel, die aus PA-synthetisierenden Pflanzen gewonnen werden. Außerdem war die Verordnung bezüglich der Nomenklatur veraltet (die frühere Gattung Senecio ist inzwischen in mehrere Gattungen aufgeteilt worden; so lautet die korrekte botanische Bezeichnung für das Jakobs-Kreuzkraut nun Jacobaea vulgaris), neuere wissenschaftliche Publikationen zeigen auch, dass die Einschränkung auf manche Arten einer Gattung (z.B. bei Eupatorium) nicht das Risiko einer Kontamination abdeckt.
Deshalb wurde für die novellierte Verordnung der Passus zu Pyrrolizidinalkaloiden gestrichen. Das bedeutet aber nicht, dass nun Arzneimittel aus Beinwell, Huflattich und Co ohne jede Kontrolle des PA-Gehalts in Verkehr gebracht werden dürfen. Es sind die gleichen Grenzwerte wie für die akzeptable Kontamination pflanzlicher Arzneimittel anzuwenden. Das bedeutet zum Beispiel, dass Arzneimittel aus Symphytum, Huflattich etc. auch eine maximale Exposition von 1,0 µg/Tag für Erwachsene einhalten müssen. Die bereits früher bestehenden Ausnahmen für homöopathische Arzneimittel (innerlich ab D6, äußerlich ab D4) bestehen weiter, diese Arzneimittel sind von verpflichtenden Analysen ausgenommen.
Public statement on contamination of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products1 with pyrrolizidine alkaloids - Transitional recommendations for risk management and quality Control
Österreich als Ihr RMS
Österreich: 1000.RMS. Österreich führt nun schon seit vielen Jahren Zulassungsverfahren für Humanarzneimittel auf europäischer Ebene als verfahrensleitender Staat und konnte Anfang 2019 die 1000.ste Verfahrensnummer vergeben. Lesen Sie mehr.
Brexit. Der Europäischen Rat hat in einem Sondergipfel von 10-11. April 2019 das Austrittsdatum von UK erneut verschoben. Die Verlängerung gilt nun bis spätestens 31.10.2019. Zulassungsinhaber sind jedoch weiterhin aufgefordert alle nötigen Maßnahmen zu setzen (spätestens bis zum 31.10.2019), um auch im Falle eines „harten Brexit“ entsprechend vorbereitet zu sein. Siehe EMA–Brexit.
Aktualisierte Cover letter Templates. Das CMDh hat aktualisierte Templates für Cover letter für Zulassungsanträge, Renewals und Variations veröffentlicht, die die seit Jänner 2019 verpflichtete Einreichung in eCTD Format wiedergeben. Die entsprechend aktualisierten Templates sind hier zu finden.
***RMS flyer 2019*** online
Austria celebrates its 1,000th procedure number
Draft guideline for allergen products for diagnosis and therapy
EU Recommendations for the Seasonal Influenza Vaccine Composition for the Season 2019/2020
Amendment of the national §5 regulation regarding medicinal products containing pyrrolizidine alkaloids
Since many years, Austria is leading authorisation procedures for human medicinal products as Reference Member State (RMS). In the beginning of 2019, AT was happy to allocate the 1000th procedure number.
This number confirms the confidence and reliance applicants have in the Austrian agency and therefor continue to choose AT as RMS for their upcoming procedures.
Download the complete article - Austria celebrates its 1000th procedure number
The authorisation status of allergen products, both for diagnosis and therapy, in the European Union is heterogeneous. In order to facilitate harmonisation throughout the EU, the CMDh Drafting Group on harmonisation of the regulatory approaches for allergens created a guideline with intention to provide principles and guidance for the regulation of medicinal allergen products.
A public consultation of the guideline proposed is open from 03/05/2019 until 03/08/2019. BASG invites interested Parties (e.g. companies, health care professionals and patients) to provide comments.
Heterogeneous marketing authorisation status of allergen products in the EU
Allergen products for diagnosis and therapy are authorized/registered and distributed in member states of the EU based on different legal backgrounds. While in some member states the majority of allergen products is distributed as named patient products (NPPs), national marketing authorisations according to Article 6 of Directive 2001/83/EC dominate in other EU countries. In addition, within certain member states single marketing authorisations for each individual allergen product can be found, whereas in others several products that contain different active substances are grouped under a single marketing authorisation (so-called umbrella authorisations[1])
Guideline for European harmonisation regarding the regulation of medicinal allergen products
With participation of the BASG, the European CMDh Drafting Group on harmonisation of the regulatory approaches for allergens has drafted the guideline “Recommendations on common regulatory approaches for allergen products” in order to facilitate the harmonisation of the regulation of allergen products for diagnosis and therapy. The guideline addresses different requirements for approval of common and rare allergens. Annex I and II list the allergens responsible for common allergies with requirement for treatment and will be updated according to the scientific and technical knowledge progress. Furthermore, a definition on what constitutes named patient products for allergens and their acceptability as a therapeutic option in the absence of authorised allergen products in the EU market are described. Aim of the guideline is to enhance and facilitate a Europe-wide patient care with high-quality, safe and effective allergen products.
Please find further information under https://www.basg.gv.at/de/news-center/news/news-detail/article/zulassungsstatus-von-test-und-therapie-allergene-1312/ and https://www.hma.eu/90.html#c6481 respectively.
multiple independently distributed medicinal products that are authorised within one single marketing authorisation with one corresponding marketing authorisation number
Mag. Dr. Petra Schlick and DI Dr. Günter Waxenecker
The EMA adopted the new recommendations for the composition of seasonal influenza vaccines for the season 2019/2020 on 28 March 2019.
The recommendations for the seasonal influenza vaccine composition have to be re-evaluated each year since influenza viruses are subject to a considerable antigenic variability and new viruses emerge.
Each year in March, European experts (Biologics Working Party Adhoc Influenza Working Group of the Human Medicines Committee (CHMP)) decide on the new composition based on recommendations published by the WHO. The timely recommendation allows manufacturers and regulators sufficient time to ensure availability of vaccines prior to start of the next influenza season.
The decision on which influenza or vaccine strains should be included in the seasonal influenza vaccines is based on epidemiologic and clinical findings from the Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS) network: typically, new viruses emerge in Asia and spread via Europe towards the Americas and the southern hemisphere. For the purpose of virus surveillance, the GISRS including 142 National Influenza Centres in 115 WHO Member States collected and tested almost four million clinical specimens in the last year. Furthermore, additional data are considered to ensure that the recommended strains match as closely as possible the strains circulating next season therby contributing to vaccine effectiveness: serological and genetic characterization studies of recently circulating viruses, virus fitness forecasting, and vaccine effectiveness data (current season 2018/2019).
Taking into account the above information, trivalent vaccines in season 2019/2020 should contain
an A/Kansas/14/2017 (H3N2)-like strain
a B/Colorado/06/2017-like strain (B/Victoria/2/87 lineage)
Quadrivalent vaccines should contain in Addition
a B/Phuket/3073/2013-like strain (B/Yamagata/16/88 lineage)
Compared to the previous season 2018/2019, the above recommendation differs with respect to the recommendation for influenza A (H1N1)pdm09 and influenza A (H3N2) viruses.
WHO recommended composition influenza vaccines 2019/2020
List of approved vaccines (AT)
Recommendations seasonal influenza vaccination (AT)
The amended national §5 regulation regarding medicinal products, which are prohibited to be marketed, does no longer contain a paragraph related to pyrrolizidine alkaloids. Therefore the recommendations published by the Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) of the European Medicines Agency (EMA) can be applied to all medicinal products containing herbal ingredients. In order to support a correct implementation updated FAQs are published on the website of the BASG.
In 1994, when the toxicity of pyrrolizidine alkaloids (PA) was scientifically established, a national regulation (so called §5 regulation regarding medicinal products which are not allowed to be marketed) was published. According to this regulation some PA containing genera or species (e.g. Symphytum, Tussilago, Eupatorium cannabinum) are not allowed in medicinal products. Exemptions are only possible if it could be demonstrated that in the finished product no PA are detectable. Moreover, homeopathic medicinal products with a dilution >= D6 for oral use or a dilution >= D4 for cutaneous use were excluded.
In the last years several scientific publications demonstrated, that PA may be detectable in significant concentrations even in products which are not derived from PA containing plants. Meanwhile it is evident, that contamination by PA containing weeds may pose a risk to food and as well to medicinal products. The assessment of the toxicity of PA by the HMPC revealed an acceptable exposure of 1.0 µg/day for an adult. Based on results provided from the pharmaceutical industry this limit is already applied in Austria for plant species with a high probability of contamination.
The acceptance of a low exposure for contaminated medicinal products resulted in a contradiction to the ‘zero tolerance’ for medicinal products manufactured from PA containing plants. Moreover the botanical nomenclature used in the regulation was outdated (e.g. the former genus Senecio is meanwhile split into several genera; following this concept the correct botanical name for the Common Ragwort is no longer Senecio jacobaea but Jacobaea vulgaris). Additionally recent publications give evidence that also other species of the genus Eupatorium contain PA.
As a consequence the paragraph related to PA was deleted in the §5 regulation. However, this fact must not be interpreted in that way that from now on medicinal products containing comfrey or coltsfoot may be marketed without any control of the PA content. In fact the same limits have to be applied as for contamination of herbal medicinal products with PA. This means for example, that medicinal products containing preparations from Symphytum or Tussilago (irrespective whether a herbal preparation or a homeopathic preparation) must not contain PA in a concentration which would lead to an exposure of more than 1.0 µg/day for an adult. The formerly defined exemptions for homeopathic medicinal products (oral use >= D6, cutaneous use >= D4) are also in future acceptable. Such medicinal products are exempted from mandatory analyses of the PA content.
AUSTRIA AS YOUR RMS
Austria: 1000.RMS. Since many years, Austria is leading authorisation procedures for human medicinal products as Reference Member State and was able to allocate the 1000th procedure number in the beginning of 2019. Read more.
Brexit. The date for UK’s withdrawal from the European Union has been furthermore extended by the European Council at its meeting on 10-11 April 2019. The extension will now last until 31.10.2019 at latest. However, Marketing Authorisation Holders are strongly encouraged to continue their necessary arrangements for the UK’s withdrawal (latest until 31 October 2019) to be appropriately prepared also in case of a “hard Brexit”. See EMA–Brexit.
Revised cover letter templates. Updated cover letter templates for marketing authorisation applications, renewals and variations were published by the CMDh to reflect the since January 2019 mandatory submission in eCTD format. The updated templates can be found here.
Letzte Änderung am: 04. Juni 2019

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