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Real Decreto 109/1995, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios. (Vigente hasta el 1 de abril de 1999.)
núm. 53 de 3 de marzo de 1995
Vigencia desde 3 de marzo de 1995. Esta revisión vigente desde 3 de marzo de 1995hasta 1 de abril de 1999.
TÍTULO I.REQUISITOS RELATIVOS A LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS NO INMUNOLÓGICOS.
Parte 1.Ensayos analíticos (fisicoquímicos, biológicos y microbiológicos) de los medicamentos veterinarios no inmunológicos.
Todos los procedimientos analíticos estarán en consonancia con los avances científicos más recientes, y se tratará de procedimientos validados; se proporcionarán los resultados de los estudios de validación.
Todos los procedimientos analíticos deberán describirse de forma detallada, con objeto de que puedan reproducirse en las pruebas de control que se efectúen a solicitud de las autoridades competentes; deberá asimismo describirse con el necesario detalle, todo aparato o equipo especial que pueda utilizarse, acompañando la descripción, cuando sea posible, de esquemas. La fórmula de los reactivos deberá completarse, en su caso, con el método de preparación. En el caso de procedimientos analíticos incluidos en la Farmacopea Europea o, si se trata de elaborados nacionales, en la Farmacopea española, esta descripción podrá sustituirse por una referencia precisa a la Farmacopea en cuestión.
A. Composición cualitativa y cuantitativa.
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado, según lo dispuesto en el número 3 del artículo 15, se presentarán con arreglo a las siguientes disposiciones.
1. Composición cualitativa.
Se entenderá por composición cualitativa del medicamento, la designación o descripción de todos sus componentes:
El componente o componentes del excipiente, cualquiera que sea su naturaleza o la cantidad utilizada. Incluyendo los colorantes, conservantes, adyuvantes, estabilizantes, espesantes, emulgentes, correctores del sabor, agentes aromáticos, etc.
Los componentes de la cobertura exterior de los medicamentos (cápsulas, cápsulas de gelatina, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados a los animales de otra forma.
Estas indicaciones deberán complementarse con toda información útil sobre el envase y, en su caso, el tipo de cierre, y deberán también describirse detalladamente los dispositivos que se empleen para utilizar o administrar el medicamento y que se suministren junto con él.
2. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 3 del artículo 15, se entenderá por terminología usual para la designación de los componentes de la especialidad farmacéutica:
Cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea europea, Real Farmacopea Española o, en su defecto, en la Farmacopea de uno de los Estados miembros comunitarios, si se trata del país de origen del mismo, la denominación principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monografía, con referencia a la farmacopea de que se trate.
Para las materias colorantes, la designación por el indicativo E que les atribuye la normativa comunitaria relativa a las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración, que se traspone en el anexo II.
3. Composición cuantitativa.
Para proporcionar la composición cuantitativa de los principios activos del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada principio activo.Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no pueden definirse en términos químicos. Cuando la Organización Mundial de la Salud haya definido una unidad internacional de actividad biológica, es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se expresarán de forma que proporcione información inequívoca sobre la actividad de la sustancia.Siempre que sea posible, se indicará la actividad biológica por unidad de masa o volumen.Se expresará también, como información adicional:
En el caso de inyectables, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo contenido en el recipiente unitario, teniendo en cuenta, en su caso, el volumen utilizable del producto tras la reconstitución.
En el caso de medicamentos que se administren en forma de gotas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo contenido en el número de gotas que corresponda a 1 ml o a 1 g de preparado.
Cuando se trate de jarabes, emulsiones, granulados o cualquier otra forma farmacéutica que se administre en cantidades medidas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo por cantidad medida.
Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se designarán cuantitativamente por su masa total y, si fuera necesario o procedente, por la masa de la fracción o fracciones activas de la molécula.
Si se trata de medicamentos que contienen un principio activo en relación con el cual se curse por primera vez, en el ámbito comunitario una solicitud de autorización de puesta en el mercado la composición cuantitativa de un principio activo que sea una sal o un hidrato, se expresará sistemáticamente en términos de masa de la fracción o fracciones activas de la molécula. En los casos de medicamentos autorizados posteriormente en dicho ámbito, se indicará la composición cuantitativa del mismo modo para el mismo principio activo.
4. Desarrollo farmacéutico.
Se explicará la elección de la composición, los componentes y el recipiente, así como la función prevista de los excipientes en el producto terminado. Esta explicación se justificará con datos científicos relativos al desarrollo galénico. La sobredosificación en la fabricación deberá indicarse y justificarse.
B. Descripción del método de preparación.
1. La descripción del método de preparación que, conforme a lo establecido en el apartado 4 del artículo 15, deberá acompañar a la solicitud de autorización de puesta en el mercado, se redactará de forma que ofrezca una idea clara del carácter de las operaciones efectuadas.
Con este fin, dicha descripción deberá incluir como mínimo:
Una referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación, que permita apreciar si los procedimientos utilizados para producir la forma farmacéutica han podido provocar una alteración de los componentes.
En caso de fabricación continua, información completa sobre las medidas adoptadas para garantizar la homogeneidad del producto terminado.
La fórmula real de fabricación, con indicación cuantitativa de todas las sustancias utilizadas, pudiéndose no obstante indicar las cantidades del excipiente de forma aproximada, en la medida en que la forma farmacéutica lo exija; se hará mención de las sustancias que puedan desaparecer en el transcurso del proceso de fabricación; deberá indicarse y justificarse toda sobredosificación en la fabricación.
La indicación de aquellas fases de la fabricación en las que se efectúen tomas de muestras con objeto de llevar a cabo análisis de control durante el proceso, cuando de otros datos que aparezcan en los documentos adjuntos a la solicitud de autorización se desprenda que dichos análisis son necesarios para el control de calidad del producto terminado.
Estudios experimentales de validación del procedimiento de fabricación cuando éste sea poco habitual o de importancia decisiva para el producto.
En el caso de productos estériles, los pormenores de los procedimientos asépticos o los procesos de esterilización que se empleen.
C. Control de los materiales de partida.
1. A los efectos del presente apartado, se entenderá por materiales de partida todos los componentes del medicamento y, si fuera necesario, del envase, tal y como se establece en el apartado 1 de la sección A.
En el caso de: un principio activo que no esté descrito en la Farmacopea Europea ni en la Farmacopea Española, o de un principio activo descrito en la Farmacopea Europea o en la Farmacopea Española, si se prepara siguiendo un método que pueda dejar impurezas no mencionadas en la monografía de la farmacopea, y cuya calidad no pueda ser controlada convenientemente por esta monografía.
Que haya sido fabricado por una persona distinta del solicitante, este último podrá disponer que el fabricante de dicho principio proporcione directamente a las autoridades competentes la descripción detallada del método de fabricación, del control de calidad durante la fabricación y de la validación del proceso.
En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que este último pueda asumir la responsabilidad del medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito ante el solicitante a garantizar la constancia de los lotes y a no modificar el proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle informado. Se deberán presentar en tales circunstancias, los datos y documentos necesarios en apoyo de una solicitud de modificación de este tipo.
En los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado, en aplicación de los apartados 9 y 10 del artículo 15, deberán figurar los resultados de las pruebas, incluidos los análisis de lotes, en particular en el caso de los principios activos, relacionadas con el control de calidad de todos los componentes utilizados. Estos datos y documentos se presentarán con arreglo a las prescripciones siguientes:
Materiales de partida inscritos en farmacopeas.Las monografías de la Farmacopea Europea serán aplicables a todos los productos que figuren en ella.Para los restantes productos, se exigirá la observancia de la Farmacopea Española, en relación con los productos que se fabriquen en España.A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en el apartado 9 del artículo 15, será suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la Farmacopea Europea o de la Farmacopea Española. En estos casos, la descripción de los métodos de análisis podrá sustituirse por una referencia detallada a la farmacopea de que se trate.Sin embargo, cuando un material de partida incluido en la Farmacopea Europea o en la Española, haya sido preparado siguiendo un método que pudiera dejar impurezas que no se controlen en la monografía de la farmacopea de que se trate, deberán señalarse dichas impurezas, con indicación de su límite máximo admisible, y deberá proponerse un método de prueba apropiado.En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos referentes a las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración, que figuran en la Orden de 13 de octubre de 1988, por la que se aprueban las normas de pureza para los colorantes autorizados para su uso en la elaboración de diversos productos alimenticios.Las pruebas sistemáticas que se realicen en cada lote de materiales de partida, deberán llevarse a cabo tal y como se describan en la solicitud de autorización de puesta en el mercado. Si se utilizan pruebas distintas de las mencionadas en la farmacopea, deberá probarse que las materias primas responden a la exigencias de calidad de dicha farmacopea.En aquellos casos en que la especificación de una monografía de la Farmacopea Europea o de la Farmacopea Española no sea suficiente para garantizar la calidad del producto, se podrán exigir especificaciones más apropiadas al responsable de la puesta en el mercado del producto.El Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación informará de ello a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El responsable de la puesta en el mercado del producto comunicará a las autoridades responsables de dicha farmacopea, los pormenores de la pretendida insuficiencia y las especificaciones adicionales que se hayan aportado.Cuando un material de partida no esté descrito en la Farmacopea Europea ni en la Farmacopea Española, es admisible que se siga la farmacopea de un tercer país; en estos casos, el solicitante presentará un ejemplar de la monografía acompañada, cuando sea necesario, de la validación de los procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, en su caso, de una traducción.
Materiales de partida no inscritos en una farmacopea.Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea serán objeto de una monografía que haga referencia a cada uno de los puntos siguientes:
La denominación de la sustancia, que cumplirá los requisitos del apartado 2 de la sección A, se completará con sinónimos comerciales o científicos.
La definición de la sustancia, redactada de forma similar a la que se emplea en la Farmacopea Europea, se acompañará de todas las explicaciones necesarias, en particular por lo que respecta a la estructura molecular, si ha lugar deberá adjuntarse una descripción adecuada del método de síntesis. Cuando los productos no puedan definirse más que por su método de preparación, éste deberá detallarse lo suficiente como para caracterizar un producto constante en cuanto a su composición y a sus efectos.
Los medios de identificación, que podrán describirse en forma de las técnicas completas que se siguen para la obtención del producto, y en forma de las pruebas que deben efectuarse sistemáticamente.
Los controles de pureza se describirán en función del conjunto de impurezas previsibles, especialmente de las que puedan producir efectos nocivos y, de ser necesario, de aquéllas que, teniendo en cuenta la asociación de sustancias que sean objeto de la solicitud, puedan influir negativamente en la estabilidad del medicamento o perturbar los resultados analíticos.
En lo que atañe a los productos complejos de origen vegetal o animal, deberá distinguirse el caso en que la multiplicidad de acciones farmacológicas exija un control químico, físico o biológico de los principales componentes y aquel otro caso de productos que contengan uno o varios grupos de principios de actividad análoga para los que pueda admitirse un método global de ensayo.
Cuando se utilicen materias de origen animal, se describirán las medidas necesarias para asegurar la ausencia de agentes potencialmente patógenos.
Cualquier precaución especial que deba tomarse para la conservación del material de partida y, de ser necesario, el período máximo de almacenamiento antes de un nuevo análisis.
Caracteres físicoquímicos que pueden modificar la biodisponibilidad.Los datos que figuran a continuación, referentes a los principios activos inscritos o no en las farmacopeas, deberán proporcionarse, en tanto que elementos de la descripción general de los principios activos, condicionen la biodisponibilidad del medicamento:
Forma cristalina y coeficientes de solubilidad.
Dimensión de las partículas, en su caso tras pulverización.
Estado de solvatación.
Coeficiente de reparto aceite/agua.
La Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos Veterinarios podrá solicitar también los valores de pK y pH, si estima que esta información es indispensable.
Los tres primeros párrafos no se aplicarán a las sustancias que se utilicen únicamente en solución.
2. Cuando en la fabricación del medicamento veterinario se utilicen materiales básicos tales como microorganismos, tejidos de origen vegetal o animal, células o fluidos (incluida la sangre) de origen humano o animal así como construcciones celulares biotecnológicas, se describirá y documentará el origen y la historia de los materiales de partida.
La descripción del material de partida comprenderá la estrategia de producción, los procedimientos de purificación o inactivación, junto con su validación, y todos los procedimientos de control durante el proceso cuya finalidad sea asegurar la calidad, inocuidad y constancia de los lotes del producto acabado.
Cuando se usen bancos de células, deberá demostrarse que las características de las células se han mantenido inalteradas en los pases empleados para la producción y posteriormente.
Los materiales de inóculo, los bancos de células, el suero o plasma y demás materias de origen biológico así como siempre que sea posible, los materiales de partida de los que se hayan obtenido deberán someterse a pruebas para comprobar que estén libres de agentes adventicios.
Cuando sea inevitable la presencia de agentes adventicios potencialmente patógenos, solamente se utilizará el material si el tratamiento posterior garantiza la eliminación o inactivación de dichos agentes, extremo que deberá validarse.
D. Pruebas de control efectuadas en una fase intermedia del proceso de fabricación.
Entre los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado en cumplimiento de lo dispuesto en los apartados 9 y 10 del artículo 15, deberán incluirse aquellos que se refieran a los controles que hayan podido efectuarse con productos que se hallen en una fase intermedia del proceso de fabricación, con objeto de garantizar la constancia de las características tecnológicas y del proceso de fabricación.
Tales pruebas serán indispensables para comprobar la adecuación de la especialidad farmacéutica a la fórmula en los casos excepcionales en que el solicitante proponga, para probar el producto final terminado, un método analítico que no incluya la determinación de la totalidad de los principios activos (o de aquellos componentes de excipiente sometidos a las mismas exigencias que los principios activos).
Lo anterior será igualmente aplicable cuando el control de calidad del producto terminado dependa de las pruebas que se efectúen durante el proceso, especialmente en el caso de que el producto se defina principalmente por su método de preparación.
E. Pruebas de control del producto terminado.
1. A efectos de control del producto acabado, se entenderá por lote de un producto terminado el conjunto de unidades de una forma farmacéutica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricación y esterilización o, en el caso de un proceso de producción continua, el conjunto de unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.
En la solicitud de autorización de puesta en el mercado figurará una lista de las pruebas que se realicen de forma sistemática con cada lote de productos terminados. Se hará constar la frecuencia de las pruebas que no se lleven a cabo de forma sistemática. Se indicarán los límites de aprobación.
Entre los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado, en cumplimiento de lo dispuesto en los apartados 9 y 10 del artículo 15, deberán incluirse aquéllos que se refieran a los controles efectuados en el producto acabado en el momento de la aprobación. Dichos controles se presentarán con arreglo a las siguientes prescripciones.
Las disposiciones de las monografías generales de las Farmacopea Europea o, en su defecto, de la Farmacopea Española, se aplicarán a todos los productos definidos en ellas.
Si se emplean métodos de prueba y límites distintos de los mencionados en las monografías de la Farmacopea Europea o, en su defecto, de la Farmacopea Española, deberá demostrarse que, en caso de someterlo a prueba conforme a estas monografías, el producto terminado cumpliría los requisitos cualitativos de la farmacopea aplicable a la forma farmacéutica de que se trate.
Caracteres generales del producto terminado.Entre las pruebas de un producto figurarán siempre determinados controles de las características generales del mismo. Estas pruebas de control se referirán, siempre que sea procedente, a la determinación de las masas medias y las desviaciones máximas, las pruebas mecánicas, físicas o microbiólogicas, los caracteres organolépticos, las características físicas como la densidad, el pH, el índice de refracción, etc. El solicitante deberá definir en cada caso particular las normas y los límites de tolerancia de cada uno de estos caracteres.Las condiciones de las pruebas, el aparato o equipo utilizado y las normas se describirán con precisión, cuando no figuren en la Farmacopea Europea o en la Farmacopea Española o cuando no sean aplicables los métodos prescritos por las citadas farmacopeas.Además, las formas farmacéuticas sólidas que deban administrarse por vía oral, serán sometidas a estudios in vitro de la liberación y la velocidad de disolución del principio o principios activos; dichos estudios se efectuarán igualmente en caso de otro tipo de administración si la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos Veterinarios lo estima necesario.
Identificación y determinación del principio o principios activos.La identificación y la determinación del principio o principios activos se efectuarán bien sobre una muestra representativa del lote de fabricación, bien sobre un determinado número de dosis analizadas aisladamente.Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del contenido de principio activo en el producto terminado no podrá ser superior al 5% en el momento de fabricación.Basándose en las pruebas de estabilidad, el fabricante deberá proponer y justificar límites de tolerancia máximo aceptables del contenido de principio activo en el producto terminado aplicables durante todo el período de validez propuesto para el producto.En ciertos casos excepcionales de mezclas particularmente complejas, en las que la determinación de los principios activos, muy numerosos o presentes sólo en muy pequeñas proporciones, requiera investigaciones igualmente complejas y difícilmente aplicables a cada lote de fabricación, podrá omitirse la determinación de uno o varios principios activos en el producto terminado, con la condición expresa de que estas determinaciones se efectúen en fases intermedias del proceso de fabricación. Esta excepción no podrá extenderse a la caracterización de dichas sustancias. Esta técnica simplificada deberá completarse con un método de evaluación cuantitativa que permita a las autoridades sanitarias comprobar la adecuación del medicamento a las especificaciones, después de su comercialización.Si los métodos fisicoquímicos no bastan para proporcionar suficiente información sobre la calidad del producto, será obligatoria una prueba biológica in vitro o in vivo. Siempre que sea posible, en esta prueba deberán emplearse materiales de referencia y un análisis estadístico que permita calcular los límites de confianza. Cuando estas pruebas no puedan realizarse con el producto terminado, será admisible que se lleven a cabo en una fase intermedia, lo más cerca posible del fin del proceso de fabricación.Cuando de los datos suministrados conforme a lo dispuesto en la sección B se desprenda que en la fabricación del medicamento se utiliza una sobredosis importante de un principio activo, la descripción de los métodos de control del producto terminado deberá incluir, en su caso, el estudio químico y, si fuera necesario el estudio toxicofarmacológico de la alteración sufrida por esta sustancia, con caracterización o determinación, si ha lugar, de los productos de degradación.
Identificación y determinación de los componentes del excipiente o excipientes serán objeto, como mínimo, de pruebas de identificación.La técnica presentada para la identificación de los colorantes deberá permitir la verificación de que figuran en la relación del anexo II.Serán sometidos obligatoriamente a una prueba límite superior e inferior los agentes conservantes, y a una prueba límite superior cualquier otro constituyente del excipiente que pueda afectar desfavorablemente a las funciones fisiológicas; el excipiente será sometido obligatoriamente a una prueba límite superior e inferior si puede actuar sobre la biodisponibilidad de un principio activo, a menos que la biodisponibilidad esté garantizada por otras pruebas apropiadas.
Pruebas de inocuidad.Independientemente de las pruebas tóxico-farmacológicas presentadas con la solicitud de autorización de puesta en el mercado, deberán figurar en el expediente analítico los pormenores de las pruebas de inocuidad como, por ejemplo, las de esterilidad, endotoxinas bacterianas, pirógenos y tolerancia local en animales, en todos aquellos casos en que dichas pruebas deban efectuarse sistemáticamente para comprobar la calidad del producto.
F. Pruebas de estabilidad.
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado de acuerdo con los apartados 6 y 9 del artículo 15, se presentarán con arreglo a las indicaciones siguientes:
Deberán describirse las investigaciones que hayan permitido determinar el período de validez, las condiciones recomendadas para la conservación y las especificaciones al final del período de validez que propone el solicitante.
Cuando se trate de premezclas para piensos medicamentosos, también se incluirá la información necesaria sobre el período de validez de los piensos medicamentosos fabricados con dichas premezclas, con arreglo a las instrucciones de uso recomendadas.
Si un producto terminado tiene que ser reconstituido previamente a su administración, se especificarán los pormenores relativos al período de validez propuesto para el producto reconstituido, junto con los datos pertinentes sobre su estabilidad.
Cuando se trate de viales multidosis, se presentarán los datos relativos a la estabilidad para justificar el período de validez del vial después de la primera utilización.
Cuando un producto terminado pueda dar lugar a productos de degradación, el solicitante deberá señalarlos, indicando los métodos de caracterización y los procedimientos analíticos.
Las conclusiones deberán incluir los resultados de los análisis, justificando el período de validez propuesto en las condiciones de conservación que se recomiendan, así como las especificaciones del producto terminado al final de su período de validez en dichas condiciones recomendadas de conservación.
Deberá indicarse el nivel máximo aceptable de los productos de degradación al final del período de validez.
Se presentará un estudio sobre la interacción del producto y del recipiente en los casos en que dicha interacción sea posible, especialmente cuando se trate de preparados inyectables o de aerosoles para uso interno.
Parte 2.Estudio de la inocuidad y los residuos.
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado conforme a lo dispuesto en el apartado 10 del artículo 15, se presentarán con arreglo a las siguientes indicaciones.
Las autoridades sanitarias del Estado velarán porque las pruebas se realicen de conformidad con los principios de las prácticas correctas de laboratorio.
Parte 2-A.Pruebas de inocuidad.
CAPÍTULO I.REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS.
La documentación relativa a la inocuidad deberá poner de manifiesto:
La toxicidad potencial del medicamento y los efectos peligrosos o negativos que pudieran producirse en el animal en las condiciones de uso propuestas; estos efectos se valorarán en función de la gravedad del proceso patológico de que se trate.
Los posibles efectos nocivos para el hombre de los residuos del medicamento veterinario o sustancia presentes en productos alimenticios que procedan de animales tratados y los inconvenientes que puedan crear dichos residuos en la transformación industrial de los productos alimenticios.
Los riesgos potenciales que puedan resultar de la exposición del hombre al medicamento, por ejemplo durante la administración de éste al animal.
Los posibles riesgos para el medio ambiente debidos al uso del medicamento.
Todos los resultados deberán ser fiables y de aplicación general. En la medida en que sea conveniente, se utilizarán procedimientos matemáticos y estadísticos para la elaboración de los métodos experimentales y la valoración de los resultados. Además, será necesario informar a los clínicos sobre el potencial terapéutico del producto y los riesgos anejos a su empleo.
En algunos casos podrá ser necesario someter a prueba los metabolitos del compuesto original cuando éstos constituyan los residuos en cuestión.
Un excipiente que se utilice por primera vez en el ámbito farmacéutico deberá considerarse como un principio activo.
Los estudios farmacológicos resultan fundamentales para poner en evidencia los mecanismos de producción de los efectos terapéuticos del medicamento. Por consiguiente, los estudios farmacológicos realizados con especies de animales de destino y de experimentación, se incluirán en la parte 3: estudios preclínicos y clínicos.
Sin embargo, los estudios farmacológicos también pueden ser de utilidad para el análisis de los fenómenos toxicológicos. Además si un medicamento provoca un efecto farmacológico exento de toxicidad o bien el efecto se logra con dosis inferiores a las necesarias para producir toxicidad, habrá que tener en cuenta dicho efecto farmacológico a la hora de evaluar la inocuidad del producto.
Por tanto, los pormenores de los estudios farmacológicos practicados con animales de laboratorio, así como la información pertinente relativa a los estudios clínicos realizados con el animal de destino, deberán preceder siempre a la documentación sobre la inocuidad.
3. Toxicidad.
Toxicidad por dosis única.El estudio de la toxicidad por dosis única puede ser útil para prever:
Los posibles efectos en la especie animal de destino tras una sobredosis aguda.
Los posibles efectos tras una administración accidental en el hombre.
Las dosis convenientes para el estudio de la administración repetida.
El estudio de la toxicidad por dosis única deberá poner en evidencia los efectos tóxicos agudos de la sustancia y el tiempo que tardan éstos en aparecer y remitir.
En principio, el estudio deberá efectuarse con dos especies de mamíferos como mínimo. Una de estas especies podrá sustituirse, cuando proceda, por una especie animal a la que se destine el medicamento. Normalmente deberán utilizarse al menos dos vías de administración; una de ellas será idéntica, o similar, a la propuesta para la especie de destino. Si se prevé una exposición considerable del usuario al medicamento, por ejemplo por inhalación o contacto dérmico, habrá que estudiar estas vías.
Con el fin de reducir el número de animales utilizados y su sufrimiento, se están poniendo a punto continuamente nuevos protocolos para llevar a cabo la prueba de toxicidad por dosis única. Se aceptarán los estudios realizados de acuerdo con estos nuevos procedimientos si están debidamente validados, así como aquéllos conformes a directrices establecidas y reconocidas internacionalmente.
Toxicidad por administración continuada.Las pruebas de toxicidad por administración continuada tendrán como objeto revelar las alteraciones fisiológicas o patológicas subsiguientes a la administración repetida del principio activo o de la asociación de principios activos que se estén estudiando, y establecer la relación de dichas alteraciones con la posología.Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse únicamente a animales no destinados a la producción de alimentos, en principio será suficiente el estudio de la toxicidad por administración continuada en una especie animal de experimentación. Este estudio podrá sustituirse por un estudio realizado en el animal de destino. La frecuencia y la vía de administración, así como la duración del estudio, se determinarán teniendo en cuenta las condiciones previstas de uso clínico. El investigador deberá justificar la extensión y la duración de los ensayos, así como las dosis escogidas.Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, el estudio deberá realizarse al menos en dos especies, de las cuales una no pertenecerá al orden de los roedores. El investigador justificará la elección de las especies, basándose en los conocimientos adquiridos sobre el metabolismo del producto en animales y en el hombre. La sustancia objeto del ensayo se administrará por vía oral. La duración del ensayo será, como mínimo, de noventa días. El investigador describirá con claridad y justificará el método y la frecuencia de la administración, así como la duración de los ensayos.En principio, convendrá elegir la dosis máxima de manera que haga aparecer los efectos nocivos. La dosis mínima no deberá provocar ningún efecto tóxico.La evaluación de los efectos tóxicos se basará en la observación del comportamiento y crecimiento, en los análisis hematológicos y fisiológicos -particularmente de los órganos excretores -, y también en los informes necrópsicos acompañados de los exámenes histológicos. La elección y extensión de cada grupo de pruebas dependerá de la especie animal que se utilice y del estado de los conocimientos científicos.Cuando se trate de nuevas asociaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones de la presente normativa, el investigador podrá, si lo justifica, modificar de forma adecuada las pruebas de administración continuada, excepto en el caso de que las pruebas de toxicidad hayan revelado fenómenos de potenciación o nuevos efectos tóxicos.
Tolerancia en el animal de destino.Se describirá detalladamente cualquier signo de intolerancia que se observe durante el estudio realizado con la especie de destino, de conformidad con los requisitos de la Sección B del Capítulo I de la Parte 3. Se indicará el estudio, la especie y la raza de que se trate, así como la dosis a la que se manifiesta la intolerancia. Se incluirá también cualquier alteración fisiológica imprevista.
Efectos tóxicos en la función reproductora, incluida la teratogenicidad.
Estudio de los efectos en la reproducción.El estudio tiene como fin detectar posibles alteraciones de la función reproductora en el macho o en la hembra, o la existencia de efectos nocivos para la prole tras la administración del medicamento o sustancia objeto de la investigación.Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, el estudio de los efectos sobre la función reproductora deberá abarcar dos generaciones, al menos en una especie, por lo general un roedor. La sustancia o producto en estudio se administrará a machos y hembras en un momento adecuado previo al apareamiento.Dicha administración se prolongará hasta el destete de la segunda generación filial. Se utilizarán, como mínimo, tres dosis distintas. La dosis máxima se seleccionará de manera que haga aparecer los efectos nocivos. La dosis mínima no deberá provocar ningún efecto tóxico.La evaluación de los efectos sobre la función reproductora se basará en la fertilidad, la gestación y el comportamiento materno, en la lactancia, el crecimiento y el desarrollo de la primera generación filial desde la concepción hasta la madurez, y en el desarrollo de la segunda generación filial hasta el destete.
Estudio de la toxicidad embrionaria y fetal, incluida la teratogenicidad.Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, se estudiará la toxicidad embrionaria y fetal, incluyendo la teratogenicidad. Este estudio se realizará al menos en dos especies de mamíferos, por lo general, un roedor y el conejo.El protocolo de la prueba (número de animales, dosis, momento de la administración y criterios de evaluación de los resultados) dependerán del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud y del nivel de significación estadística que deban alcanzar los resultados. El estudio con roedores podrá combinarse con el estudio de los efectos sobre la función reproductora.Cuando se trate de sustancias o medicamentos que no vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, la toxicidad embrionaria y fetal, incluyendo la teratogenicidad, habrá de estudiarse al menos en una especie, que podrá ser la especie de destino, si el producto está destinado a animales que puedan emplearse para la cría.
Mutagenicidad.La prueba de mutagenicidad tiene por objeto determinar la capacidad de una sustancia para provocar cambios transmisibles en el material genético celular.Se valorarán las propiedades mutágenas de toda sustancia nueva que se vaya a utilizar en los medicamentos veterinarios.El número y los tipos de ensayos, así como los criterios de evaluación de los resultados, dependerán del Estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud.
Carcinogenicidad.Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales serán necesarios cuando se trate de una sustancia con la que el hombre pueda entrar en contacto:
Si ésta presenta una estrecha analogía química con sustancias cancerígenas conocidas.
Si, durante la prueba de mutagenicidad, la sustancia ha producido alguna manifestación que indique una posible carcinogenicidad.
Si, durante la prueba de toxicidad, la sustancia ha provocado signos sospechosos.
Deberá tenerse en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud para diseñar el estudio de carcinogenicidad y valorar sus resultados.
Excepciones.Se deberá estudiar la absorción sistémica de los medicamentos de uso tópico en la especie animal de destino. Si se demuestra que dicha absorción es despreciable, se podrán omitir las pruebas de toxicidad por administración continuada, el estudio de los efectos tóxicos en la función reproductora y el estudio de carcinogenicidad, a menos que:
Se prevea la ingestión del medicamento por parte del animal en las condiciones de uno establecidas.
El medicamento pueda entrar en contacto con productos alimenticios procedentes del animal tratado (preparados intramamarios).
4. Otros requisitos.
Inmunotoxicidad.Cuando en los estudios con administración continuada realizados en animales se observen alteraciones específicas en el peso o la histología de los órganos linfoides y cambios en la celularidad del tejido linfoide, la médula ósea o los linfocitos circulantes, el investigador considerará la necesidad de efectuar exámenes suplementarios de los efectos del medicamento sobre el sistema inmunológico.Se tendrá en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud para diseñar dichos exámenes y valorar los resultados.
Propiedades microbiológicas de los residuos.
Efectos potenciales sobre la flora intestinal humana.Se investigará el riesgo microbiológico que suponen los residuos de compuestos antimicrobianos para la flora intestinal humana, y ello de acuerdo con el Estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud.
Efectos potenciales sobre los microorganismos utilizados en la transformación industrial de productos alimenticios. En algunos casos puede resultar necesario efectuar pruebas para determinar si los residuos pueden dificultar los procesos técnicos de trasformación industrial de productos alimenticios.
Observaciones sobre el uso terapéutico en seres humanos.Se facilitará la información que demuestre si los componentes del medicamento veterinario tienen un uso terapéutico en los seres humanos o no. En caso afirmativo, se elaborará un informe sobre la totalidad de los efectos observados en los seres humanos (incluyendo los efectos secundarios) y sus causas, en la medida en que puedan resultar importantes a la hora de valorar el medicamento veterinario y cuando proceda, se aportarán en apoyo los resultados de pruebas presentadas en la documentación bibliográfica. Si los componentes del medicamento veterinario no tienen o han dejado de tener un uso terapéutico en los seres humanos, se harán constar los motivos.
5. Ecotoxicidad.
El estudio de la ecotoxicidad de un medicamento veterinario tiene como objeto evaluar los efectos nocivos para el medio ambiente que puede provocar el uso del producto y definir las medidas que puedan ser necesarias para reducir el riesgo.
La evaluación de la ecotoxicidad será obligatoria en toda solicitud de autorización de puesta en el mercado de un medicamento veterinario distinta de las solicitudes presentadas conforme al apartado 10 del artículo 15.
Por lo general, la evaluación se llevará a cabo en dos fases.En la primera fase, el investigador deberá evaluar las posibilidades de que el producto, los principios activos o los metabolitos entren en contacto con el medio ambiente. Tendrá en cuenta para ello:
La especie de destino y la pauta de uso propuesta (por ejemplo, medicación colectiva o individual).
El modo de administración y, en particular, el grado probable de incorporación directa del producto al ecosistema.
La posibilidad de que el producto, los principios activos o sus metabolitos pasen de los animales tratados al medio ambiente mediante excreción, y la persistencia de las excretas.
La eliminación de los desechos o del producto que no haya sido utilizado.
En la segunda fase, el investigador valorará la necesidad de estudiar más a fondo los efectos del producto en determinados ecosistemas, teniendo en cuenta el grado de exposición del producto al medio ambiente y la información sobre las propiedades fisicoquímicas, farmacológicas o toxicológicas del compuesto, obtenida mediante los demás ensayos y pruebas que establece la presente disposición.
Cuando proceda, se requerirá una investigación complementaria sobre:
El destino y el comportamiento en el suelo.
El destino y el comportamiento en el agua y en el aire.
Los efectos en los organismos acuáticos.
Los efectos en los organismos distintos del organismo del animal de destino.
Estos estudios complementarios deberán realizarse de acuerdo con los tests de protocolos establecidos en la normativa comunitaria sobre sustancias peligrosas reflejada en España, en el Reglamento sobre declaración de sustancias y clasificación, envasado y etiquetado de sustancias peligrosas, aprobado por Real Decreto 2216/1985, de 23 de octubre, y sucesivas modificaciones o, donde un punto concreto no esté adecuadamente cubierto por estos protocolos, de acuerdo con otros internacionalmente reconocidos sobre los medicamentos veterinarios, los principios activos o los metabolitos excretados, según proceda. El número y el tipo de pruebas, así como los criterios de evaluación dependerán del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud.
CAPÍTULO II.PRESENTACIÓN DE LOS DATOS Y DOCUMENTOS.
Como en todo trabajo científico, el expediente de las pruebas de inocuidad deberá incluir:
Una introducción en la que se defina el objeto, junto con los datos bibliográficos apropiados.
La identificación detallada de la sustancia objeto de estudio, con inclusión de los datos siguientes:
Denominación común internacional (DCI).
Nombre de la Unión internacional de Química Pura y Aplicada (UIQPA).
Número del Chemical Abstract Service (CAS).
Clasificación terapéutica y farmacológica.
Grado de impurezas.
Descripción de las propiedades físicas.
Solubilidad en el agua y en los solventes orgánicos expresada en g/l, con indicación de la temperatura.
Espectro de refracción, rotación, etc.
Un plan experimental detallado que justifique la eventual ausencia de determinadas pruebas anteriormente citadas, una descripción de los métodos seguidos, de los aparatos y materiales utilizados, de la especie, raza o estirpe de los animales, de su origen, de su número y de las condiciones de alojamiento y alimentación, precisando, entre otros datos, si están exentos de gérmenes patógenos específicos (SPF).
Todos los resultados obtenidos, ya sean favorables o desfavorables. Los datos originales deberán ser lo suficientemente detallados para permitir una evaluación crítica, al margen de la interpretación del autor. Se podrán añadir ilustraciones a los resultados, a título de explicación.
Un análisis estadístico de los resultados, cuando así lo exija la programación de las pruebas, y de la discrepancia entre los datos.
Una discusión objetiva de los resultados conseguidos que proporcione conclusiones sobre la inocuidad de la sustancia, sobre los márgenes de seguridad en el animal de experimentación y en el animal de destino y los posibles efectos secundarios sobre el campo de aplicación, sobre las dosis eficaces y las posibles incompatibilidades.
Una descripción pormenorizada y una minuciosa discusión de los resultados del estudio de la inocuidad de los residuos en los productos alimenticios y de su importancia en la evaluación de los riesgos potenciales que implican los residuos para el hombre. Se adjuntará a la discusión una serie de propuestas que garanticen que la aplicación de criterios internacionalmente reconocidos excluye cualquier peligro para el hombre (por ejemplo, dosis de efecto nulo en los animales, propuestas para la elección del factor de seguridad y la ingesta diaria aceptable (IDA)).
Una discusión detallada de todos los riesgos para las personas que preparen el medicamento o lo administren a los animales, acompañada de las medidas adecuadas para reducir dichos riesgos.
Una discusión detallada de los posibles riesgos para el medio ambiente debidos al uso del medicamento veterinario en las condiciones prácticas propuestas, acompañado de las sugerencias pertinentes para reducir dichos riesgos.
Toda la información necesaria para que el clínico conozca en la mayor medida posible la utilidad del producto de que se trate. Se añadirán las indicaciones referentes a los efectos secundarios y al posible tratamiento de las reacciones tóxicas agudas en el animal al que se ha de administrar el medicamento.
Un informe pericial que contenga un análisis crítico pormenorizado de la información anteriormente mencionada, realizado de acuerdo con el Estado de los conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud, junto con un resumen detallado de todos los resultados de las pruebas de inocuidad pertinentes y referencias bibliográficas precisas.
Parte 2-B.Estudio de los residuos.
El estudio de los residuos tendrá por objeto determinar si persisten residuos en los productos alimenticios procedentes de animales tratados -y en caso afirmativo en qué condiciones y en qué grado-, así como los períodos de supresión que habrán de respetarse para excluir cualquier riesgo para la salud humana al igual que los inconvenientes para la transformación industrial de los productos alimenticios.
La valoración del riesgo debido a los residuos incluirá pruebas para determinar si éstos se encuentran en los animales tratados en las condiciones de uso recomendadas, así como el estudio de sus efectos.
Cuando se trate de medicamentos veterinarios para animales destinados a la producción de alimentos, la documentación relativa a los residuos deberá poner de manifiesto:
En qué grado y cuánto tiempo persisten los residuos del medicamento veterinario o sus metabolitos en los tejidos del animal tratado o en los productos alimenticios procedentes de éste.
Que es posible establecer, con el fin de prevenir cualquier riesgo para la salud del consumidor de productos alimenticios procedentes de animales tratados o los inconvenientes en la transformación industrial de aquéllos, un período de supresión razonable que pueda respetarse en las condiciones prácticas de cría.
Que existen métodos analíticos prácticos que permitan comprobar de forma sistemática el cumplimiento del período de supresión.
2. Metabolismo y cinética de los residuos.
Farmacocinética (absorción, distribución, biotransformación y eliminación).El estudio farmacocinético de los residuos de medicamentos veterinarios tiene como objeto evaluar la absorción, distribución, biotransformación y eliminación del producto en la especie de destino.Se administrará a la especie de destino la dosis máxima recomendada del producto terminado o de una formulación bioequivalente.Se describirá detalladamente el grado de absorción del medicamento en función del modo de administración utilizado. Si se demuestra que la absorción sistémica de un producto de uso tópico es despreciable, no será necesario proseguir el estudio.Se describirá la distribución del medicamento en el animal de destino, se estudiará la posibilidad de que el producto se fije a las proteínas plasmáticas o pase a la leche o a los huevos, así como la acumulación de compuestos lipófilos.Se describirán las vías de eliminación del producto en el animal de destino y se identificarán y caracterizarán los metabolitos principales.
Depleción de los residuos.Este estudio, que consiste en medir la velocidad de depleción de los residuos en el animal de destino después de la última administración del medicamento, tiene por objeto permitir la determinación del período de supresión.Se determinará la cantidad de residuos presentes en el animal de experimentación en distintos momentos después de la última administración del medicamento, utilizando para ello métodos físicos, químicos o biológicos adecuados; se indicará el procedimiento técnico así como la fiabilidad y sensibilidad del método empleado.
Método de análisis sistemático de detección de residuos.El método de análisis propuesto deberá poder realizarse durante los controles sistemáticos y tener un grado de sensibilidad que permita detectar con certeza la presencia de residuos en cantidades superiores a los límites legalmente permitidos. Dicho método tendrá que estar validado y ser lo suficientemente sencillo para que pueda aplicarse en las condiciones normales de control sistemático de residuos.Se hará una descripción detallada del método, que deberá incluir los siguientes datos:
Exactitud, incluyendo sensibilidad.
Practicabilidad y aplicabilidad en condiciones normales de laboratorio.
La idoneidad del método analítico propuesto se valorará a la luz del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se realice la solicitud.
Como en todo trabajo científico, el expediente del estudio de los residuos deberá incluir:
La identificación detallada del producto, con inclusión de los datos siguientes:
Relación con el producto terminado.
Actividad específica y pureza radiológica de las sustancias marcadas.
Posición de los átomos marcados en la molécula.
Un plan experimental detallado que justifique la eventual ausencia de determinadas pruebas citadas anteriormente, una descripción de los métodos seguidos, de los aparatos y materiales utilizados, de la especie, raza o estirpe de los animales, de su origen, de su número y de las condiciones de alojamiento y alimentación.
Todos los resultados obtenidos, ya sean favorables o desfavorables. Los datos originales deberán ser lo suficientemente detallados para permitir una evaluación crítica, al margen de la interpretación del autor. Se podrán añadir ilustraciones a los resultados.
Una discusión objetiva de los resultados conseguidos. Se incluirán los límites máximos propuestos para el residuo de principios activos contenidos en el producto, especificando el residuo marcador y los tejidos orgánicos de destino. Asimismo, se propondrá un período de supresión que garantice la ausencia de residuos potencialmente perjudiciales para los consumidores en los productos alimenticios procedentes de los animales tratados.
Un informe pericial final que contenga un análisis crítico pormenorizado de la información anteriormente mencionada, realizado de acuerdo con el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud, junto con un resumen detallado de todos los resultados del estudio de los residuos y referencias bibliográficas precisas.
Parte 3.Estudios preclínicos y clínicos.
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado de conformidad en el apartado 10 del artículo 15, se presentarán con arreglo a lo dispuesto en los Capítulos I, II, III y siguientes.
CAPÍTULO I.REQUISITOS PRECLÍNICOS.
Los estudios preclínicos tienen por objeto determinar la actividad farmacológica y la tolerancia del producto.
Farmacodinamia.El estudio farmacodinámico deberá efectuarse siguiendo dos planteamientos distintos.Por una parte, se describirán de manera adecuada el mecanismo de acción y los efectos farmacológicos en que se basa la aplicación práctica recomendada, expresando los resultados de forma cuantitativa (curvas dosis-efecto, tiempo-efecto u otras) y, en la medida de lo posible, comparándolos con los de un producto cuya actividad se conozca. Cuando se diga de un principio activo que posee una eficacia superior, deberá demostrarse la diferencia y que ésta es estadísticamente significativa.Por otra parte, el investigador proporcionará una valoración farmacológica global del principio activo, con especial referencia a la posibilidad de que existan efectos secundarios. Por lo general, deberán examinarse las principales funciones.El investigador estudiará los efectos de la vía de administración, de la formulación, etc., sobre la actividad farmacológica del principio activo.Se hará una investigación más a fondo cuando la dosis recomendada se aproxime a la dosis que provoque efectos negativos.Cuando las técnicas experimentales no sean las utilizadas habitualmente, se describirán de forma tal que permitan su reproducción, y el investigador deberá demostrar su validez. Los resultados de las pruebas deberán expresarse claramente y, cuando se trate de determinado tipo de pruebas, se hará referencia a su significación estadística.Deberá investigarse igualmente, salvo justificación apropiada, toda modificación cuantitativa de los efectos que resulte de una administración reiterada del producto.Las asociaciones de medicamentos podrán justificarse bien por necesidades farmacológicas, bien por indicaciones clínicas. En el primer caso, el estudio farmacodinámico o farmacocinético deberá poner en evidencia aquellas interacciones que hagan recomendable la asociación para el uso clínico. En el segundo caso, cuando la experimentación clínica tenga por objeto justificar científicamente la asociación de medicamentos, el investigador deberá comprobar que los efectos esperados de la asociación pueden demostrarse en animales y estudiará, como mínimo, la importancia de los efectos secundarios. En caso de que una asociación incluya un nuevo principio activo, este último deberá ser objeto de un minucioso estudio previo.
Farmacocinética.Por lo general, los datos farmacocinéticos básicos de una sustancia activa nueva tienen utilidad clínica.La farmacocinética tiene dos áreas principales:
La farmacocinética descriptiva que permite determinar los parámetros básicos como el aclaramiento corporal, el volumen o volúmenes de distribución, el tiempo medio de permanencia, etc.
La utilización de dichos parámetros en el estudio de la relación entre la posología, la concentración plasmática y tisular y los efectos farmacológicos, terapéuticos o tóxicos.
Por lo general, el estudio farmacocinético en la especie de destino resulta necesario para emplear medicamentos que presenten el mayor grado posible de eficacia e inocuidad. Este estudio tiene particular utilidad para el clínico a la hora de determinar la posología (vía y lugar de administración, dosis, intervalo entre dosis, número de administraciones, etc.) y de establecer ésta en función de determinadas variables de la población (edad, enfermedad, etc).En muchos animales, este estudio puede ser más eficaz y por lo general proporciona mayor información que los estudios clásicos de evaluación de dosis.Cuando se trate de nuevas asociaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones del presente Real Decreto no será necesario el estudio farmacocinético de la asociación fija, si se puede demostrar que la administración de los principios activos de forma asociada no modifica sus propiedades farmacocinéticas.
Biodisponibilidad/bioequivalencia.Se realizarán los estudios pertinentes sobre la biodisponibilidad para determinar la bioequivalencia en los casos siguientes: para comparar la nueva formulación de un producto con la existente; para comparar un nuevo modo o vía de administración con uno ya establecido, y en todos los casos mencionados en los incisos del párrafo a) del artículo 15.10 del presente Real Decreto.
Tolerancia en la especie animal de destino.El estudio se llevará a cabo en todas las especies animales a que esté destinado el medicamento. Se realizarán en todas estas especies animales las pruebas de tolerancia local y general que permitan determinar una dosis tolerada que permita unos márgenes de seguridad adecuados, así como los síntomas clínicos de intolerancia, utilizando la vía o vías recomendadas, en la medida en que ello pueda lograrse aumentando la dosis terapéutica o la duración del tratamiento. En el informe de las pruebas se describirán con el mayor detalle posible los efectos farmacológicos previsibles y los efectos secundarios adversos. La evaluación de éstos se hará teniendo en cuenta que los animales empleados pueden ser muy valiosos.El medicamento se administrará al menos por la vía recomendada.
Resistencia.Cuando se trate de medicamentos empleados en la prevención o tratamiento de enfermedades infecciosas o infestaciones parasitarias en animales, se informará de la aparición de organismos resistentes.
CAPÍTULO II.REQUISITOS CLÍNICOS.
Los ensayos clínicos tienen por objeto mostrar o probar el efecto del medicamento veterinario tras la administración de la dosis recomendada y establecer las indicaciones y contraindicaciones en función de la especie, edad, raza y sexo, las instrucciones de uso y cualquier posible efecto secundario, así como la inocuidad y tolerancia en condiciones normales de uso.
Salvo debida justificación, los ensayos clínicos se realizarán con animales testigo (ensayos clínicos controlados). El efecto obtenido se comparará con el efecto de un placebo, con la ausencia de tratamiento o con el efecto de un medicamento autorizado del que conste el valor terapéutico. Se informará de todos los resultados obtenidos, ya sean positivos o negativos.
Se explicarán los métodos empleados para el diagnóstico y se clasificarán los resultados siguiendo criterios clínicos convencionales o cuantitativos. Se utilizarán métodos estadísticos apropiados que deberán justificarse.
Cuando se trate de un medicamento veterinario utilizado fundamentalmente como estimulante de la producción, se prestará especial atención: al rendimiento del producto animal; a la calidad del mismo (cualidades organolépticas, nutritivas, higiénicas y tecnológicas); a la eficacia nutritiva y al crecimiento del animal, y al estado general de salud del animal.
Los datos experimentales deberán confirmarse con los datos obtenidos en condiciones prácticas de campo.
1. Cuando el solicitante pueda probar que no está en condiciones de proporcionar una información exhaustiva sobre el efecto terapéutico en relación con determinadas indicaciones terapéuticas:
Bien porque el medicamento de que se trate esté indicado en casos tan poco comunes que razonablemente no quepa esperar del solicitante unos datos exhaustivos.
Bien porque no se pueda facilitar una información exhaustiva en el estado de los conocimientos científicos del momento.
2. La concesión de la autorización de puesta en el mercado podrá quedar supeditada solamente al cumplimiento de las siguientes condiciones:
El medicamento de que se trate se suministrará sólo por prescripción veterinaria y, en determinados casos, se administrará exclusivamente bajo estricto control veterinario.
El prospecto y cualquier otra información deberán indicar al veterinario que la información disponible sobre el medicamento en determinados aspectos -que se especificarán- es, por el momento incompleta.
II. Realización de los ensayos.
Todos los ensayos clínicos veterinarios se realizarán con arreglo a un protocolo de prueba pormenorizado que deberá consignarse por escrito antes de iniciar el ensayo. Durante la elaboración de todo protocolo de prueba y a lo largo de la realización de ésta, se tendrá en cuenta en todo momento, el bienestar de los animales de experimentación, aspecto que será objeto de supervisión veterinaria.
Se exigirán sistemáticamente procedimientos escritos preestablecidos referentes a la organización, realización, recopilación de datos, documentación y comprobación de los ensayos clínicos.
Antes de empezar cualquier ensayo, será necesario obtener y acreditar documentalmente el consentimiento con conocimiento de causa del propietario de los animales que se vayan a utilizar en el ensayo. En particular, se informará por escrito al propietario de los animales acerca de las consecuencias de la participación en el ensayo por lo que se refiere al destino posterior de los animales tratados o a la obtención de productos alimenticios a partir de los mismos. En la documentación del ensayo se incluirá una copia de dicha notificación, fechada y refrendada por el propietario del animal.
En la prueba, las disposiciones del apartado 7 del artículo 74, sobre etiquetado, se tendrán en cuenta.
CAPÍTULO III.DATOS Y DOCUMENTOS.
Como en todo trabajo científico, el expediente sobre la eficacia deberá incluir una introducción en la que se defina el objeto, junto con la documentación bibliográfica apropiada.
Todos los datos preclínicos y clínicos deberán ser lo suficientemente detallados para permitir un análisis objetivo. Se incluirán todos los estudios y ensayos, ya sean favorables o desfavorables al solicitante.
1. Relación de las observaciones preclínicas.
Cuando sea posible, se aportarán datos sobre los resultados de:
Las pruebas que pongan de manifiesto las acciones farmacológicas;
Las pruebas que evidencien los mecanismos farmacológicos responsables del efecto terapéutico.
Las pruebas que demuestren los principales procesos farmacocinéticos.
Si, durante la realización de las pruebas, aparecieran resultados inesperados, será necesario describirlos.
Además, en todos los estudios preclínicos se incluirán los documentos siguientes:
Un plan experimental detallado con la descripción de los métodos, aparatos y material utilizados, la identificación de los animales, su especie, su edad, peso, sexo, número y raza o linaje, la dosificación vía y pauta de administración.
Una discusión objetiva de los resultados obtenidos, cuando proceda.
Una discusión objetiva de los resultados obtenidos que proporcione conclusiones sobre la inocuidad y la eficacia del producto.
Deberá explicarse la omisión total o parcial de datos.
2. Relación de las observaciones clínicas.
Todos los investigadores deberán proporcionar la información de fichas individuales cuando el tratamiento sea individual y en fichas colectivas cuando el tratamiento sea colectivo.
Los datos se facilitan de la siguiente manera:
Nombre, dirección, función y cualificación del investigador responsable.
Lugar, fecha en que se realiza el tratamiento; nombre y dirección del propietario de los animales.
Pormenores del protocolo de prueba que incluyan una descripción del método empleado, con los aspectos que garanticen el carácter aleatorio y ciego, la vía y pauta de administración, la dosificación, la identificación de los animales de experimentación, la especie, raza o linaje, la edad, el peso, el sexo y el estado fisiológico.
Método de cría y alimentación, con indicación de la composición de los alimentos y de la naturaleza y cantidad de todos los aditivos que contengan los alimentos.
Historia clínica (con toda la información posible), aparición y evolución de enfermedades intercurrentes.
Diagnóstico y métodos empleados.
Síntomas y gravedad de la enfermedad, de acuerdo con criterios convencionales, si ello fuera posible.
Identificación detallada de la formulación utilizada en el ensayo clínico.
Dosificación del medicamento, modo y vía de administración, posología y, en su caso, precauciones que se hayan tomado durante la administración (duración de la inyección, etc).
Duración del tratamiento y período de observación posterior.
Todos los datos sobre los medicamentos que se hayan administrado durante el período de observación (además del medicamento objeto de estudio), bien previamente, bien simultáneamente al producto en estudio, en cuyo caso se detallarán las interacciones observadas.
Todos los resultados de los ensayos clínicos (incluyendo los resultados desfavorables o negativos) junto con una exposición de las observaciones clínicas y los resultados de las pruebas objetivas de actividad (análisis de laboratorio, pruebas funcionales) necesarios para evaluar la solicitud; se describirán las técnicas que se hayan empleado y se explicarán las variaciones de los resultados (por ejemplo, variantes metodológicas, diferencias individuales o influencia de la meditación); la comprobación del efecto farmacodinámico en el animal no bastará por si sola para justificar conclusiones sobre el efecto terapéutico.
Toda la información relativa a cualquier efecto involuntario observado, nocivo o no, así como las medidas consiguientes que se hayan adoptado; en la medida de lo posible, se investigará la relación causa-efecto.
Efectos en la producción de los animales (por ejemplo, puesta de huevos, producción de leche y función reproductora).
La incidencia en la calidad de los productos alimenticios procedentes de animales tratados, en particular cuando se trate de medicamentos empleados para estimular la producción.
Una conclusión sobre cada caso individual, o colectivo cuando el tratamiento lo haya sido.
Cualquier omisión de datos mencionados en los párrafos a) a p) deberá estar debidamente justificada.
La persona responsable de la comercialización del medicamento veterinario velará por que la documentación original, que constituye la base de la información facilitada, se conserve durante cinco años, como mínimo, desde el momento en que se retire la autorización.
3. Resumen y conclusiones de las observaciones clínicas.
Se hará un resumen sinóptico de las pruebas y los resultados de cada ensayo clínico, que incluirá:
El número de testigos, el número de animales tratados, de forma individual o colectiva, y un desglose según la especie, raza o linaje, edad y sexo.
El número de animales cuyo estudio haya sido interrumpido antes del final, y los motivos de dicha interrupción.
Para los animales testigo, la información siguiente:
Si no han sido sometidos a tratamiento.
Si han recibido un placebo.
Si han recibido otro medicamento autorizado de efecto conocido.
Si han recibido el principio activo, objeto de estudio según otra formulación o por otra vía.
La frecuencia de los efectos secundarios observados.
Observaciones relativas a la incidencia sobre la producción (por ejemplo, puesta de huevos, producción de leche, función reproductora y calidad del producto alimenticio).
Los datos sobre los animales de experimentación que presenten susceptibilidades particulares en razón de su edad, modo de cría, alimentación o destino, o cuyo estado fisiológico o patológico requiera una atención especial.
Un análisis estadístico de los resultados, cuando así lo exija la programación de los ensayos.
Por último, el investigador sacará conclusiones generales basándose en los resultados experimentales, y se pronunciará sobre la inocuidad del medicamento en las condiciones de uso propuestas, el efecto terapéutico y toda información pertinente acerca de las indicaciones y contraindicaciones, la posología y la duración media del tratamiento y, en su caso, las interacciones observadas con otros medicamentos o aditivos alimentarios, así como las precauciones particulares que deban tomarse durante el tratamiento y los síntomas clínicos de sobredosificación.
Cuando se trate de asociaciones fijas medicamentos, el investigador deberá también sacar conclusiones relativas a la inocuidad y eficacia del producto en comparación con la administración de los distintos principios activos por separado.
4. Informe pericial final.
El informe pericial final incluirá un análisis crítico pormenorizado de todos los datos preclínicos y clínicos a la luz del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud, junto con un resumen detallado de los resultados de las pruebas y ensayos presentados y referencias bibliográficas precisas.

References: artículo 15
 artículo 15
 artículo 15
 artículo 15
 artículo 15
 artículo 15
 artículo 15
 artículo 15
 artículo 15
 artículo 15
 Real Decreto 
 artículo 15
 Real Decreto 
 artículo 15
 artículo 74