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Real Decreto 478/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos derivados de la sangre y plasma humano (Vigente hasta el 08 de Noviembre de 2007).
Publicado en BOE n�m. 109 de 07 de Mayo de 1993
Vigencia desde 08 de Mayo de 1993. Esta revisi�n vigente desde 21 de Septiembre de 2005 hasta 08 de Noviembre de 2007
Art�culo 1 �Definiciones y �mbito de aplicaci�n
CAPITULO II.� Evaluaci�n y registro
Art�culo 2 �Solicitud de autorizaci�n sanitaria
Art�culo 3 �Garant�as de seguridad y pureza de las materias primas
Art�culo 4 �Garant�as de identificaci�n e informaci�n
Art�culo 5 �Condiciones de la autorizaci�n sanitaria
CAPITULO III.� Garant�a de calidad en la fabricaci�n. Inspecciones
Art�culo 6 �Autorizaci�n del fabricante
Art�culo 7 �Autorizaci�n de los procesos de fabricaci�n
Art�culo 8 �Medidas de inspecci�n
CAPITULO IV.� Comercio exterior
Art�culo 9 �Comercio exterior
DISPOSICION ADICIONAL PRIMERA �Registro de medicamentos hemoderivados
DISPOSICION ADICIONAL SEGUNDA �Competencia normativa
DISPOSICION TRANSITORIA UNICA �Plazo de adecuaci�n
DISPOSICION FINAL PRIMERA �Facultad de desarrollo
DISPOSICION FINAL SEGUNDA �Facultad de modificaci�n
DISPOSICION FINAL TERCERA �Entrada en vigor
ANEXO .�DIRECTRICES COMPLEMENTARIAS A LAS NORMAS DE CORRECTA FABRICACION PARA LOS MEDICAMENTOS HEMODERIVADOS
3. Locales.
4. Fabricaci�n y control.
5. Documentaci�n.
R.D. 478/1993, 2 abril, derogado por la letra d) de la disposici�n derogatoria �nica del R.D. 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizaci�n, registro y condiciones de dispensaci�n de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente (�B.O.E.� 7 noviembre), el 8 de noviembre de 2007.
El art�culo 40 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, incluye dentro de la categor�a de medicamentos especiales a los hemoderivados, remiti�ndose a disposiciones reglamentarias que determinen las peculiaridades que �stos presentan con respecto al r�gimen general de los medicamentos de fabricaci�n industrial.
Por otra parte, la Comunidad Europea adopt� la Directiva 89/381/CEE, de 14 de junio de 1989, por la que se ampl�a el �mbito de aplicaci�n de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE, relativas a la aproximaci�n de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmac�uticas, y por la que se adoptan disposiciones especiales sobre los medicamentos derivados de la sangre y del plasma humanos, sentando las bases necesarias para favorecer el comercio de �stos entre los Estados miembros de la Comunidad Europea. Adem�s, la Directiva de la Comisi�n 91/507/CEE, de 19 de julio de 1991, por la que se modifica el anexo a la Directiva 75/318/CEE del Consejo relativa a la aproximaci�n de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos anal�ticos toxicofarmacol�gicos y cl�nicos en materia de pruebas de medicamentos, ha introducido disposiciones especiales para los hemoderivados.
El presente Real Decreto se aprueba en virtud de las competencias que en materia de legislaci�n de productos farmac�uticos atribuye al Estado el art�culo 149.1.16 de la Constituci�n, con independencia, adem�s, de lo dispuesto en el art�culo 40.5 de la Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad, y establece, conforme al art�culo 40 de la citada Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, los requisitos necesarios para garantizar que se observen los criterios de seguridad, eficacia y calidad en la autorizaci�n, producci�n y control de calidad de los medicamentos derivados de la sangre y plasma humano, incorporando a la vez las Directivas comunitarias 89/381/CEE y 91/507/CEE.
En su virtud, a propuesta del Ministro de Sanidad y Consumo, o�dos los sectores interesados, previo informe de la Comisi�n Nacional de Hemoterapia, de acuerdo con el Consejo de Estado y previa deliberaci�n del Consejo de Ministros en su reuni�n del d�a 2 de abril de 1993.
Art�culo 1 Definiciones y �mbito de aplicaci�n
1. A los efectos de este Real Decreto se entender�n por medicamentos derivados de la sangre o plasma humano, en adelante hemoderivados, aquellos medicamentos, obtenidos por procedimientos industriales en centros autorizados, cuya materia prima sea la sangre o el plasma humano; dichos medicamentos incluyen, en particular, la alb�mina, los factores de coagulaci�n y las inmunoglobulinas de origen humano.
2. Quedan excluidos del �mbito de este Real Decreto la sangre completa, el plasma y las c�lulas sangu�neas de origen humano.
Evaluaci�n y registro
Art�culo 2 Solicitud de autorizaci�n sanitaria
1. La autorizaci�n y registro de un medicamento hemoderivado se ajustar� a la normativa general en materia de registro de medicamentos.
2. No obstante lo establecido en el apartado anterior, los expedientes de registro que acompa�en a la solicitud de autorizaci�n adecuar�n su contenido a las siguientes especificaciones:
a) La composici�n cuantitativa del medicamento y la de sus componentes se expresar� en peso o en unidades de actividad biol�gica, seg�n proceda; siempre que sea posible se indicar� la actividad biol�gica por unidad de peso o volumen.
b) Se indicar�n los procedimientos empleados para garantizar al m�ximo y asegurar la ausencia de agentes potencialmente pat�genos que puedan transmitirse por este tipo de medicamentos.
Art�culo 3 Garant�as de seguridad y pureza de las materias primas
1. A efectos de la extracci�n y verificaci�n de sangre humana y de plasma humano, se aplicar�n las disposiciones del Real Decreto 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se establecen los requisitos t�cnicos y condiciones m�nimas de la hemodonaci�n y de los centros y servicios de transfusi�n.
N�mero 1 del art�culo 3 redactado por el apartado uno de la disposici�n final primera del R.D. 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se establecen los requisitos t�cnicos y condiciones m�nimas de la hemodonaci�n y de los centros y servicios de transfusi�n (�B.O.E.� 20 septiembre).Vigencia: 21 septiembre 2005
2. Para este fin se describir�n en los expedientes de registro:
a) Nombre del banco o de los bancos que suministren el plasma.
b) Si el plasma proviene de donantes a los que se les han realizado las pruebas fijadas en el anteriormente mencionado real decreto, definiendo las pruebas de marcadores realizadas sobre cada unidad de plasma.
Letra b) del n�mero 2 del art�culo 3 redactada por el apartado dos de la disposici�n final primera del R.D. 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se establecen los requisitos t�cnicos y condiciones m�nimas de la hemodonaci�n y de los centros y servicios de transfusi�n (�B.O.E.� 20 septiembre).Vigencia: 21 septiembre 2005
c) En el caso de plasma importado, se indicar�, adem�s, si procede de donaciones altruistas o remuneradas.
3. Adem�s de las medidas indicadas en el apartado 1, se cumplir�n las especificaciones que se establezcan en el futuro por la Comunidad Europea para estos productos, teni�ndose en cuenta en cada momento los nuevos conocimientos que permitan asegurar una mejor calidad y seguridad de los materiales de partida.
Art�culo 4 Garant�as de identificaci�n e informaci�n
1. Los medicamentos hemoderivados habr�n de identificarse mediante una marca o nombre comercial que ir� siempre acompa�ada por la denominaci�n del principio activo.
2. La ficha t�cnica de los medicamentos hemoderivados ajustar� su contenido a las caracter�sticas especiales de este tipo de medicamentos, en particular en lo referente a:
a) Las caracter�sticas cuantitativas del medicamento.
b) Las caracter�sticas cualitativas y cuantitativas de los componentes.
c) Los procedimientos seguidos para su inactivaci�n viral.
Art�culo 5 Condiciones de la autorizaci�n sanitaria
1. Los fabricantes pondr�n a disposici�n de la Direcci�n General de Farmacia y Productos Sanitarios los protocolos de producci�n y control de los medicamentos hemoderivados cuando sean requeridos para ello.
2. Por razones de salud p�blica, el Ministerio de Sanidad y Consumo, conforme a lo previsto en el art�culo 14.7 de la Ley del Medicamento, podr� exigir, antes de su puesta en circulaci�n, la presentaci�n de muestras de cada uno de los lotes del producto a granel y/o acabado para su examen por el laboratorio estatal a que se refiere el apartado 4 de este art�culo u otro laboratorio designado a tal fin.
3. El referido control implicar� la revisi�n de los protocolos de producci�n y control y en su caso, la realizaci�n de los ensayos anal�ticos que se consideren oportunos. Cuando el medicamento hemoderivado proceda de alguno de los Estados miembros de la Comunidad Europea, no se someter� al control indicado, siempre que se acredite documentalmente ante el Ministerio de Sanidad y Consumo que el lote ha sido conformado por la autoridad competente del Estado de donde proceda, en los t�rminos establecidos por la Comunidad Europea.
4. El Centro Nacional de Farmacobiolog�a deber� en el plazo m�ximo de sesenta d�as naturales desde el momento de la recogida de muestra por los servicios de inspecci�n, informar a la Direcci�n General de Farmacia y Productos Sanitarios de la conformidad o no de los lotes sometidos a control.
Transcurrido dicho plazo, la Direcci�n General de Farmacia y Productos Sanitarios comunicar� al laboratorio la resoluci�n que proceda, contra la que �ste podr� interponer el recurso pertinente.
Garant�a de calidad en la fabricaci�n. Inspecciones
Art�culo 6 Autorizaci�n del fabricante
La autorizaci�n de laboratorio farmac�utico es condici�n previa a la autorizaci�n de un medicamento hemoderivado, conforme a lo establecido en el art�culo 70 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y las disposiciones que lo desarrollan.
Art�culo 7 Autorizaci�n de los procesos de fabricaci�n
Para garantizar permanentemente la homogeneidad de los lotes y productos, los procedimientos y procesos empleados en la fabricaci�n industrial de los medicamentos hemoderivados deber�n ajustarse a las Normas de correcta fabricaci�n de medicamentos y a las directrices complementarias que se incluyen en el anexo de este Real Decreto y estar�n permanentemente a disposici�n del Ministerio de Sanidad y Consumo.
Art�culo 8 Medidas de inspecci�n
1. Las Comunidades Aut�nomas con competencias de ejecuci�n en materia de legislaci�n de productos farmac�uticos verificar�n, mediante inspecciones peri�dicas, que la producci�n y control se realiza seg�n lo establecido en los protocolos de producci�n y control aprobados.
2. Las autoridades sanitarias competentes podr�n exigir a los fabricantes muestras de los lotes de materias primas o productos terminados para su an�lisis por el Centro Nacional de Farmacobiolog�a.
Art�culo 9 Comercio exterior
La entrada y salida de medicamentos hemoderivados del territorio espa�ol est� sometida a autorizaci�n previa por la Direcci�n General de Farmacia y Productos Sanitarios.
En el supuesto de salida de medicamentos hemoderivados, se requerir� informe previo favorable de la Direcci�n General de Planificaci�n y Coordinaci�n.
DISPOSICION ADICIONAL PRIMERA Registro de medicamentos hemoderivados
Los medicamentos hemoderivados que se obtengan por procedimientos de biotecnolog�a seguir�n para su registro la normativa exigida para este tipo de productos.
DISPOSICION ADICIONAL SEGUNDA Competencia normativa
El presente Real Decreto se dicta al amparo de la competencia exclusiva y plena que reconoce el art�culo 149.1.16 de la Constituci�n al Estado sobre la legislaci�n de productos farmac�uticos.
DISPOSICION TRANSITORIA UNICA Plazo de adecuaci�n
En el plazo de seis meses, a contar desde la entrada en vigor de este Real Decreto, las actuales entidades fabricantes de medicamentos hemoderivados adecuar�n sus actividades a las previsiones del mismo y lo comunicar�n a la Direcci�n General de Farmacia y Productos Sanitarios.
DISPOSICION FINAL PRIMERA Facultad de desarrollo
Se faculta al Ministro de Sanidad y Consumo para dictar las disposiciones necesarias para la aplicaci�n y desarrollo del presente Real Decreto.
DISPOSICION FINAL SEGUNDA Facultad de modificaci�n
Se faculta al Ministro de Sanidad y Consumo para modificar las Directrices complementarias a las Normas de correcta fabricaci�n para los medicamentos hemoderivados incluidas en el anexo de este Real Decreto, con el fin de adaptarlas a los avances de la t�cnica y de la ciencia.
DIRECTRICES COMPLEMENTARIAS A LAS NORMAS DE CORRECTA FABRICACION PARA LOS MEDICAMENTOS HEMODERIVADOS
Consideraciones generales. Estas Directrices no sustituyen los conceptos b�sicos de las Normas de correcta fabricaci�n y control de calidad, sino que complementan puntos y facilitan su cumplimiento y adaptaci�n espec�fica para la elaboraci�n y control de los medicamentos hemoderivados.
1. Fraccionamiento:
Es el proceso de separaci�n de las prote�nas plasm�ticas por m�todos f�sico/qu�micos convenientemente validados.
2. Plasma fresco congelado:
Plasma proveniente de un solo donante, congelado en un per�odo de tiempo y a una temperatura adecuada para mantener en actividad los factores h�biles de coagulaci�n. Debe asegurar un m�nimo del 70 por 100 del Factor VIII originariamente existente y una cantidad similar del resto de los factores de coagulaci�n.
3. Plasma recuperado:
Todo plasma que no cumpla los requisitos del plasma fresco congelado en cuanto a los factores l�biles de coagulaci�n.
1. El centro en el que se realice el fraccionamiento debe estar bajo la autoridad de un Director t�cnico conforme establece el art�culo 70 de la Ley 25/1990, de 22 de diciembre, del Medicamento, que ser� el responsable de todos los aspectos relativos a la efectividad de las previsiones de este anexo.
2. El personal responsable de las operaciones de fraccionamiento del plasma, producci�n, almacenamiento y distribuci�n de hemoderivados poseer� la titulaci�n acad�mica, formaci�n y experiencia necesaria para asegurar el cumplimiento de sus funciones y garantizar que el producto final posee las caracter�sticas de seguridad, pureza, potencia, identidad, calidad y eficacia. Se contar� con personal suficiente en raz�n a las tareas que deben desempe�arse.
1. En todo laboratorio existir�n las siguientes instalaciones que deber�n ser independientes y adecuadas al contenido y car�cter de la solicitud de autorizaci�n:
b) Locales de fabricaci�n.
c) Laboratorio de control.
2. Los locales deben estar dise�ados y construidos de forma que permitan extremar la limpieza.
3. Locales de almacenamiento: deben existir, perfectamente diferenciadas, las siguientes �reas:
a) Zona de almacenamiento de materias primas con perfecta separaci�n entre el plasma pendiente de ensayos de confirmaci�n y el plasma ya confirmado.
b) Zona de almacenamiento de material de acondicionamiento.
c) Zona de almacenamiento de producto terminado.
d) Zona para la destrucci�n del plasma en el que se haya confirmado una contaminaci�n y/o defectos graves de actividad. Esta zona debe estar aislada del resto de las �reas de almacenamiento.
1. Material de partida.
Cada unidad de plasma ha de ser examinada visualmente antes de su uso para verificar su integridad, coloraci�n anormal y otras alteraciones, as� como su correcta identificaci�n. Si existieran defectos, la unidad ser� rechazada.
2. Procedimientos normalizados de fabricaci�n:
a) Cada fabricante validar� cada uno de los procesos cr�ticos de las �reas de producci�n y control de calidad de los medicamentos hemoderivados.
b) Una vez validado el proceso deber�n ser controlados rutinariamente los par�metros cr�ticos para confirmar que corresponden a los especificados inicialmente en la validaci�n.
c) Si el proceso o alguna etapa de la fabricaci�n se modifica en alg�n momento, deber�n ser revalidados para comprobar que no afecta a la calidad del producto y/o a la reproducibilidad del proceso. Esta revalidaci�n ser� efectuada bajo la supervisi�n de personal cualificado y autorizado.
d) Los procedimientos normalizados de fabricaci�n estar�n escritos e incluir�n todos los pasos que hayan de seguirse en el procesamiento, almacenamiento y distribuci�n del plasma.
Estos procedimientos incluir�n, como m�nimo, las siguientes descripciones:
1.� M�todos de ensayo de calidad y criterios de aceptaci�n, incluyendo valores m�ximos y m�nimos cuando sean factores determinantes.
2.� M�todos utilizados en la fabricaci�n del producto, incluyendo los controles en proceso y criterios de aceptaci�n.
3.� Todos los ensayos realizados al plasma antes y durante el proceso, incluyendo la determinaci�n del Ags de la hepatitis B (VHB) y los anticuerpos contra los virus de la inmunodeficiencia (VIH) y contra el virus de la hepatitis C (VHC).
4.� Temperaturas de almacenamiento y controles.
5.� Fechas de caducidad y per�odo de validez.
6.� Protocolos y procedimientos de mantenimiento de equipos y calibrado.
7.� Procedimientos de etiquetado, incluyendo garant�as para impedir confusiones.
8.� Los fabricantes de medicamentos hemoderivados utilizar�n m�todos y procedimientos adecuados para inactivar los posibles contaminantes infecciosos que pudiera contener el material de partida (plasma), productos intermedios y productos finales, que ser�n comunicados al Ministerio de Sanidad y Consumo. Se prestar� especial atenci�n a los virus de la hepatitis B y C y retrovirus humanos. Se validar� la efectividad de los m�todos utilizados en la inactivaci�n.
9.� La fabricaci�n de medicamentos hemoderivados ser� considerada satisfactoria, cuando se hayan seguido los procedimientos que otorguen al producto las caracter�sticas de calidad y eficacia, y se haya asegurado hasta donde sea posible, la inactivaci�n de los contaminantes infecciosos.
1. Se registrar�n:
a) Cada una de las etapas de procesamiento, almacenamiento y distribuci�n de cada unidad de plasma; todas las etapas habr�n de registrarse de modo claro e inequ�voco.
b) Cada uno de los lotes de plasma utilizados, indicando:
1.� Nombre del banco.
2.� N�mero de autorizaci�n del banco.
3.� Fecha de extracci�n de cada bolsa o unidad.
4.� Tipo y denominaci�n del plasma.
5.� N�mero o s�mbolo de identificaci�n de la donaci�n o unidad.
6.� Identificaci�n de cada donante.
7.� Volumen de cada bolsa o unidad.
8.� Evidencia del resultado de cada test.
El sistema de registro de las unidades que conforman un lote de plasma debe permitir, en cualquier caso, la posibilidad de identificar a todos los donantes de las unidades que lo componen, as� como la posibilidad de conocer el lote de plasma al que pertenece la donaci�n de un determinado donante.
2. Se mantendr�n registros que incluyan, como m�nimo, los siguientes datos, cuando sean aplicables:
a) Procesamiento de plasma, resultados e interpretaciones de todos los ensayos y reensayos.
b) Preparaci�n de los componentes, incluyendo todos los datos relevantes y per�odos de tiempo en que se realizan.
c) Etiquetado, incluyendo el nombre del Director t�cnico.

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