Source: http://se-9067-jy.shopfactory.com/contents/fr/d104_droits_des_malades.html
Timestamp: 2016-12-07 10:30:59+00:00

Document:
Conseils juridiques de Philippe AUTRIVE Avocat à la Cour - Droit des malades - l'AZT Return to home page
Prescription et AZT L'AZT est un médicament commercialisé par la Firme Wellcome-Burrough et censé combattre les effets du SIDA, également dénommé : ZIDOVUDINE, THYMIDINE, RETROVIR ... Etude et réflexion "à la mémoire de Marc CROUZIER, Président du Collectif Cancer Sida ".
C'est à l'occasion de circonstances dramatiques, alors que son ami était hospitalisé pour un SIDA dont il devait décéder six mois plus tard que Monsieur Marc C., mon client qui deviendra mon ami, a découvert sa séropositivité. Un premier bilan de séropositivité, en août 1990 constate un état général satisfaisant, en dépit d'un taux de CD4 particulièremet faible «55/mm3). Ce taux de T4 détermine le praticien hospitalier qui le suit à lui prescrire, le 06 août 1990 un traitement de Rétrovir, à raison de 600 mg/jour. Pendant 3 ans, Monsieur Marc C. a pris du Rétrovir à des doses variables, entre 300 et 600 mg/jour, avec des périodes d'interruption. Le suivi de la courbe comparant son taux de lymphocytes T4 et sa prescription de Rétrovir n'est pas significative, mise à part, au tout début du traitement, où la prise d'AZT semble avoir entraîné une réponse immunitaire positive, avec une remontée des T4 autour de 200 mm/3. Tout au long de son traitement, Marc C. a été réticent par rapport à l'AZT. Dès le premier examen médical suivant d'un mois le début de sa prise d'AZT, il a fait état d'une asthénie, qu'il imputait directement à ce médicament, ce qui n'a pas autrement surpris le prescripteur. En dépit d'un état clinique apparemment satisfaisant, Marc, pendant tout le temps où il prenait de l'AZT, se sentait comme "miné de l'intérieur". Pendant toute la période où il a suivi sa prescription, ce sentiment ne l'a pas quitté, ainsi que le révèle son dossier médical. Encore après trois ans d'arrêt, Marc ressentait encore en lui l'effet de ce qu'il considérait comme un poison. "le 22.06.92, je débarquais d'un cargo au Havre avec dans mes bagages la vie et la mort ( ... ). La mort c'était l'AZT qui me restait. J'en avais pris pendant tout le voyage et cela m'avait catastrophiquement anémié. L 'hématologue qui me suivait devait dire à mon père qu'il s'en eût fallu de seulement 36 heures supplémentaires sous AZT pour que je passe l'arme à gauche ; et bien sûr, on aurait attribué mon décès au SIDA ... " Pascal De Duve "Cargo de Nuit" L'AZT, ce médicament "miracle" du SIDA, a rarement permis à quiconque de guérir, n'a pas empêché la progression fatale vers les stades terminaux de la maladie. Entraînant des effets secondaires qui sont les mêmes que les symptomes du SIDA, il fait aujourd'hui l'objet d'un doute sérieux, tant par une partie de la communauté scientifique que par un grand nombre de malades et de membres de leur entourage. C'est ainsi que les laboratoires Glaxo- Wellcome ont fait l'objet, de par le monde, de plusieurs procédures judiciaires pour des crimes d'empoisonnement, de non respect de la déontologie et de détournement de pouvoir médical, notamment aux Etats-Unis et en Angleterre, mais aucune n'a aboutie.
Ces procédures n'ont pas permis de démontrer la responsabilité des laboratoires Glaxo-Wellcome, mais restent significatives si l'on considère, d'une part la pression psycho-médicale qui entourait la prise d'AZT, d'autre part, le fait qu'elles représentait un refus de l'unique médicament qui était disponible sur le marché. Ces plaintes ont été dirigées en premier lieu contre les laboratoires Glaxo Wellcome et contre les autorités ayant autorisé la mise sur le marché de ce médicament. En effet, nombre d'études de l'historique scientifique et juridique du lancement sur le marché de ce médicament se sont 'interrogées sur ses qualités intrinsèques et sur son éventuelle efficacité dans le traitement du SIDA. Dans le cas de Marc, la plainte que nous avions déposé concernait également le médecin prescripteur, le Docteur P. qui, dès le 10 août 1990 lui prescrivait (alors qu'il était asymptomatique), de l'AZT, selon une posologie de 600 mg/jour. Cette plainte était également dirigée contre le "Comité Rétrovir" du groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière qui, le 23 août 1990, accordait "après examen du dossier" le traitement, alors qu'à l'époque, le Rétrovir n'avait pas encore fait l'objet d'une AMM pour le traitement des patients asymptomatiques.
Malheureusement, Marc nous quitta et la plainte déposée accompagnée du présent mémoire fut classée...du fait de l'extinction de l'action pénale. Il y a là cependant une pratique du corps médical qui doit être remarquée. Cette pratique heurte la confiance quasi aveugle accordée au corps médical. En l'occurrence, les infractions d'exercice illégal de la médecine et d'administration de substances dangereuses non autorisées.
Ce qui est plus préoccupant dans cette affaire, reste l'AZT lui-même et l'AMM dont elle a fait l'objet. Marc considèrait qu'à travers ce médicament, il avait été victime d'un empoisonnement. Que le poison n'était peut-être pas foudroyant mais qu'il était là. Qu'on lui avait administré des substances dangereuses ; qu'il avait également été victime de tromperie de la part de la firme Glaxo-Wellcome sur la qualité et l'efficacité de l'AZT. Marc voulait démontrer que cette plainte reposait sur des faits objectifs dont nous démontrions l'existence dans le mémoire qui suit. - l'AZT n'est pas un médicament contre le SIDA. Il n'a pratiquement pas d'efficacité thérapeutique, et il se révèlait extrêmement toxique. - Marc considérait qu'il avait été empoisonné, c'est-à-dire : Il s'agit d'un attentat à la vie par l'effet de substances qui peuvent donner la mort plus ou moins promptement, de quelques manières que ces substances aient été employées ou administrées et qu'elles qu'en aient été les suites, conformément aux articles 301 du Code Pénal et 221-5 du Nouveau Code Pénal, éclairé par la jurisprudence de la Cour de Cassation. De plus, sur le plan de principes, comme le soulignait le Congrès de l'Association Française de Criminologie réunie en mars 1996, ce qui rend difficile la répression pénale de l'empoisonnement est que bien souvent la victime s'inocule elle-même le poison, sans le savoir. Sur l 'élément intentionnel, son existence était évidemment contestée par le représentant légal de Wellcome, au motif qu'il n'aurait jamais été animé par une intention de tuer ou d'empoisonner. "Constitue le crime de tentative d'empoisonnement la remise d'un flacon contenant le breuvage empoisonné, mais présenté comme un médicament utile, à un tiers chargé de l'administrer" Cass. Crim. 02.07.1886 (S. 1887.1.489) C'est d'ailleurs le principe posé par la Cour de Cassation dans son arrêt du 22 juin 1944, Dans cet arrêt il est dit clairement qu'une fois démontrée l'intention d'administrer le poison, la recherche de l'intention d'homicide ne ferait qu'ajouter un élément constitutif à l'infraction d'empoisonnement qu'elle ne comporte pas, et violerait en conséquence l'article 301 du Code Pénal. Marc considérait que ce crime avait été commis sur sa personne, vulnérable, hors d'état de se protéger lui-même en raison de son état physique (cf. art. 309-ler du C.P.), et de sa maladie (cf. art. 221-4 3ème du N.C.P.). Selon les mêmes principes, Marc considérait avoir été victime de l' infraction d'administration de substances dangereuses ayant porté atteinte à son intégrité physique et psychique, au sens de l'article 318 du Code Pénal de 221-15 du Nouveau Code Pénal, alors qu'il était en position de vulnérabilité au sens de l'article 222-14 de Nouveau Code Pénal, du fait de sa maladie. Enfin, Marc considérait avoir été mis en danger et exposé à un risque de mort et de blessure par la violation d'une obligation de sécurité ou de prudence conformément à l'article 223-1 du Nouveau Code Pénal. Il est certain que dans le cadre de l'activité médicale en général, qui va de la chirurgie à l'administration de médicament, on se place couramment dans un contexte de commission d'actes pénalement réprimés : violences, empoisonnement, administration de substances dangereuses ... La tolérance de la Loi à cet égard, exonérant les praticiens de leur responsabilité pénale, ne s'applique que dans la mesure ou les actes, d'origine prohibés, présentent un intérêt thérapeutique. Les actes médicaux sans but curatif à priori, faisant l'objet d'autorisation expresse de la Loi. En l'occurrence, l'administration d'AZT ne rentre pas dans le cadre d'une Loi spéciale. C'est pourquoi, son absence d'intérêt thérapeutique rend illégale et pénalement réprimable son administration, quelques puissent être les critères de cette administration. Selon Marc, ces infractions engageait la responsabilité pénale de la firme Glaxo Wellcome qui ne pouvait invoquer, sous couvert de l'article 327 du Code Pénal, l'excuse de l'autorisation administrative dont l'AZT a fait l'objet. Une jurisprudence constante de la Cour de Cassation (ex : Crim. 26.04.83, Gaz. Pal. 84.1 som.2), considère que les autorisations administratives ne sauraient priver les juges répressifs de leur pouvoir d'apprécier, au regard des seules dispositions pénales, si se trouvent réunis les éléments constitutifs de l'infraction dont ils sont saisis. Certes l'article 601 du Code de la Santé Publique prévoit que "toutes les spécialités pharmaceutiques ou tout médicament fabriqué industriellement doit faire l'objet, avant la commercialisation d'une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)". Cette autorisation ne peut être délivrée que lorsque le fabricant justifie, entre autre, "qu'il a fait procéder à la vérification de l'innocuité du produit dans ses conditions normales et de son intérêt thérapeutique". La délivrance de l'AMM résulte pour l'administration d'une compétence liée. Les articles R 5128 à R 5142 précisent les modalités pratiques et les justifications à produire pour l'obtention de l'AMM. Les infractions à ces dispositions sont réprimées par l'article L 518 du Code de la Santé Publique. Il apparaît clairement que les comptes rendus et protocoles de toxicologie, pharmacologie et d'efficacité thérapeutique prévus par les articles R 5130, R 5131 et R 5132 n'ont pas été produits. D'autre part, les essais prévus par la pratique généralement admise, y compris par la firme Wellcome, n'ont pas été réalisés dans les conditions habituelles. En conséquence, et en application des articles R 5136 et R 5137 du Code de la Santé Publique, l'AMM n'aurait pas dû être donnée. Elle n'aurait pas dû être renouvelée ni étendue. Les violations flagrantes de la Loi entourant la délivrance de cette AMM aurait dû entraîner la nullité de cette AMM. La responsabilité de l'Etat était engagée pour les conséquences de la délivrance de cette AMM. Quant aux responsables successifs du Ministère de la Santé, il y avait lieu de rechercher si leur responsabilité est purement administrative, sur la base d'une erreur de droit ou non.
Quoi qu'il en soit, nous nous interrogions, si cette violation de la Loi pouvait engager la responsabilité de l'Etat, elle ne saurait exclure la responsabilité pénale de la firme Glaxo- Wellcome. En effet, contrairement aux arguments présentés par le représentant légal de la société Wellcome, l'article L 601 du Code de la Santé Publique rejette clairement l'excuse de l'autorisation administrative. Une autorisation administrative ne peut jamais exonérer un fabricant de sa responsabilité. (cf. Seine, 28.06.55, D.55.640, Seine 19.12.57 D.58.257, Civ. 1ère 23.05.73 Bull. Civ. 1 n°181 p.161. .. ). Finalement, cette étude a pour objet de démontrer, à travers l'étude de l'histoire scientifique et légale de l'AZT: - Que la firme Glaxo-WeIlcome connaissait les conditions du rapport efficacité thérapeutique/toxicité de l'AZT. • Qu'elle ne pouvait ignorer la toxicité du produit, le danger présenté par son utilisation. • Qu'utilisant la similitude des effets secondaires de ce produit avec ceux du SIDA, elle a oeuvré pour que ce produit soit commercialisé et prescrit aux personnes atteintes d'un SIDA ou d'un SAS, puis aux personnes séropositives asymptomatiques. L'HISTOIRE SCIENTIFICO-LEGALE DE L'AZT 1- HISTORIQUE La thymidine est une molécule chimique complexe dont la découverte, en 1964, est attribuée au chimiste américain HORWICZ ... Dès le départ, cette molécule a été considérée comme pouvant être active contre certains rétrovirus que l'on commençait à découvrir. Cette molécule a fait l'objet d'étude en vue d'une utilisation dans des thérapies anti -cancéreuses. Rapidement cependant, ses effets secondaires dévastateurs on fait renoncer à une telle utilisation. Dès 1983, la découverte des rétrovirus LA V puis HIV, immédiatement considérés comme responsables du SIDA, a stimulé la recherche médicale. Plusieurs traitements ont été suggérés, comme la SURAMINE, inhibiteur de la transcriptase reverse des rétrovirus qui n'affecte pas les fonctions immunitaires des lymphocytes, la RIBA VIRINE ... Ces drogues n'ayant pas démontré leurs capacités à restaurer les défenses immunitaires des patients et présentant d'importants effets secondaires, des études ont été réalisées afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ainsi, dès 1985, les laboratoires WeIlcome finançaient une étude III vitro, de l'impact de "3-azido-3" desoxythymidine sur le VIH. Dans les conclusions de cette étude, publiée dans un journal scientifique américain, on peut lire: "on doit noter que l'activité in vitro d'un composant, contre un virus, ne garantie pas son efficacité clinique. L'utilité clinique d'un agent peut être remise en cause par sa toxicité, son métabolisme et d'autres facteurs. De plus, il est possible que des patients souffrant de formes avancées du SIDA puissent être dans un état d'immuno déficience telle qu'elle ne dépende plus de la réplication du virus et qui donc nécessite une thérapeutique qui dépasse le traitement antiviral 116." Cette conclusion pour le moins dubitative est cependant renversée, à la fin du paragraphe qui précise : "cette drogue devrait être sérieusement considérée comme un agent antiviral expérimental chez certains patients victimes d'une infection HIV". A aucun moment les auteurs n'expliquent comment ils justifient ces énoncés contradictoires. C'est pourtant à partir des conclusions de cet article qu'ont été lancés les premiers essais thérapeutiques. Il est important de se remémorer que les essais qui ont servi de base à l'obtention des licences et des AMM ont été effectués extrêmement rapidement. Qu'ils ont fait intervenir peu de participants et que l'on a utilisé, en conséquence, toutes les techniques statistiques disponibles. Outre les risques d'interprétation douteuses engendrées par l'utilisation massive de ces techniques, elles rendent illisibles, et pas seulement au profane, les résultats de ces essais. La conséquence en est que dans bien des cas, même les scientifiques ne font que se fier à l'interprétation donnée par les promoteurs de l'essai? Cela justifie que ce soient les promoteurs de ces essais, ceux qui en endossent les conclusions, qui supportent la responsabilité des suites données à ces essais. 7"Les statistiques en médecine, et s'il était temps de prendre un peu de distance", B. Falliard et P. Landais dans Médecine thérapeutique, Vo, no, déc.95 (doc.3)
La mise au point et le lancement sur le marché d'un médicament sont insérés dans de strictes contraintes méthodologiques. Ainsi que l'explique clairement un document de l'INSERM, un médicament doit faire l'objet d'un certain nombre d'expériences qui correspondent à des étapes d'évaluation très précises. Après "réalisation" du médicament, expérimentation in vitro et sur l'animal, des essais de Phase l, impliquant des personnes saines, doivent permettre d'évaluer la tolérance, la posologie maximale ne pouvant être dépassée sans danger, et de connaître le devenir du produit dans l'organisme humain. Les essais de phase II interviennent ensuite. Ils consistent en une expérimentation sur un petit groupe de malades, afin de déterminer, dans un premier temps, l'efficacité du médicament et son métabolisme; dans un deuxième temps, la posologie optima confrontant l'efficacité thérapeutique et les effets indésirables. Enfin, la phase III dite, essai clinique, doit permettre de confirmer l'efficacité et la sécurité d'emploi. Il s'agit d'un essai statistique comparé, en double aveugle avec un tirage au sort. Ce sont les résultats de l'essai clinique, en principe entrepris suite aux succès des essais des phases l et II et qui permettent la délivrance de l'AMM. En principe, une phase IV prend place, après la délivrance de l'AMM. Son but est d'affiner les analyses par l'étude globale des effets du médicament dans les conditions normales d'emploi. En l'espèce, dans le cas de l'AZT, le document indique: "hanté par l'urgence, les médecins, les malades le plus souvent groupés en association, ont fait pression pour que l'on réduise la durée de ces essais, par la simplification de la méthodologie, au détriment de la rigeur. Ainsi ont-ils contribué, pour une large part, à la contestation de l'essai controlé. Parmi les exigences formulées, certaines ont été retenues, conférant aux essais sur le SIDA une physionomie particulière telles que : impasse sur l'expérimentation animale en ce qui concerne l'efficacité (il n'y a pas de "modèle animal', sauf certains singes), télescopage des phases 1, II et III, essais pragmatiques, généralisations des "Comités Indépendants de surveillance" permettant en particulier d'arrêter un essai le plus tot possible ... ".
Effectivement, les expérimentations animales réalisées, pour certaines, postérieurement à l'AMM ont essentiellement porté sur la toxicité du produit et non sur son efficacité. Les essais de phase 1 et II ont été mélangés et n'ont pas permis de servir leur finalité de principe. L'essai de phase III n'aurait donc jamais dû être réalisé. Il a pourtant eu lieu. Mais, l'absence de préparation par des essais de phase 1 et II ne lui a pas permis de donner des résultats crédibles, en particulier en ce qui concerne la posologie optimum. D'une façon générale, on constate que ces essais ont porté sur une population à 90 % masculine. Une telle proportion s'explique mal, même s'il est vrai que le VIH touche plus d'hommes que de femmes. Les commentateurs des essais ne s'expliquent jamais sur ce point qu'il serait pourtant nécessaire de clarifier ... (cf. Document INSERM, p.39; American Journal of Medecine, août 88, dac.CG; International journal of Cell Cloning 1990/8,332.345 (doc 19); American journal of hematology 1990.35 1-5) Concernant l'esprit dans lequel ces essais ont été réalisés, on doit dire que, contrairement à la pratique générale, ces essais n'ont pas été réalisés pour confirmer des certitudes "pré-démontrées" scientifiquement, mais plutot afin de créer ces certitudes. L'on se trouve en conséquence dans le cadre purement empirique.
Une étude systématique de ces essais va permettre de démontrer que la phase préparatoire à la commercialisation de l'AZT a été menée en dépit du bon sens et de l'extrême vigilance qui aurait dû s'imposer vu les circonstances. 2.2 ANALYSE DE CHACUN DES ESSAIS REALISES POUR L'AZT A la suite de l'article publié en 1985, un premier essai de toxicité s'est déroulé pendant 6 semaines, sur 19 personnes. En principe il s'agissait d'un essai de phase l, mais la lecture des résultats publiés au Lancet révèle qu'il n'a pas été mené sur des sujets sains. On ne peut donc pas le considérer comme un essai de phase 1 permettant de déterminer correctement qu'elle dose ne peut être dépassée sans danger. Le Monde, éditorial du 28.02.96 (doc. 23) llLANCET 1986, p. 575-580 C'est ainsi que dans les essais ultérieurs, on a pu administrer aux patients des doses massives avec certes des effets, apparemment "bénéfiques" au départ, mais qui ne pouvaient être soutenus à cause de la toxicité du produit. L'on n'a par ailleurs aucune information sur les effets à long terme de ce médicament sur des personnes saines. De ce point de vue, il y a lieu de se demander si cette absence d'essai de phase 1 proprement dit est uniquement liée à l'urgence. Un deuxième essai a été mené par une équipe de professeurs d'Universités américaines, en collaboration avec le "Groupe de Travail sur l'AZT" du centre de recherche de Wellcome-Burrough à l'Université de Miami. Cet essai est considéré comme un essai de phase III, bien que l'essai dit de phase l ait été irrégulier et qu'il n'y ait pas eu d'essai de phase II. II a concerné 282 personnes, dont 103 sur 8 semaines (à peine de temps que le premier essai), 152 sur 16 semaines, et seulement 27 sur 24 semaines. Les patients étaient tous atteints d'un S.A.S.l3, ou d'un SIDA. Ils étaient répartis en deux groupes, en fonction de leur taux de CD4 T4 : inférieur ou supérieur à lOO/mm. New Englans Journal of Medecine, 1987, p. 190 (Joc. 4) Syndrome Associé au SIDA Il fut donné à 145 personnes 250 mg d'AZT, toutes les 4 heures, et à 137 personnes, un placebo, selon la même posologie. Le placebo et l'AZT étaient fournis par Wellcome. Concernant la survenance d'infections opportunistes, l'étude parait favorable au traitement de l'AZT, après 8 semaines. Toutefois, on constate un rapprochement significatif des courbes retraçant la survenance de ces infections opportunistes entre les groupes placebo et AZT, à partir de la 23ème semaine. Il en est de même pour l'état clinique dont la légère amélioration, en début de traitement n'est plus significative après 16 semaines, sauf en ce qui concerne la prise de poids. En ce qui concerne les CD4 T4, les patients atteints d'un SIDA ont eu, dans un premier temps une remontée de leur taux, qui est cependant revenu au niveau de départ, avant la fin de l'essai, chez tous les sujets. Le même phénomène est constaté avec les patients sous AZT qui au début de l'essai n'avaient qu'un SAS. New England Journal of Medecine 1987, n° 317, p. 187 s (doc. 4) 15Ibid, p. 188 Tableau 2 Toutefois la "re-détérioration" du taux T4 CD4 s'amorce plus doucement. Cette chute du taux des CD4 est expliquée par les commentateurs comme la conséquence du développement de neutropénie, induite par la toxicité de l'AZT ! Enfin, pour ce qui est de l'effet antiviral, "l'essai ne permet pas de conclure ... " Finalement, dans leurs conclusions sur cet essai, les commentateurs émettent des doutes sur l'efficacité du traitement pour les patients devant suivre régulièrement d'autres traitements anti-microbiens contre des infections opportunistes, (ce qui est le cas de tous les patients atteints du SIDA). Ils refusent de se prononcer sur les bénéfices et la toxicité à long terme du traitement. Cependant, sans se soucier des contradictions, ils soutiennent que l' AZT renforce le système immunitaire des patients et "pronent l'utilisation continue de l'AZT, en dépit de la survenance d'infection opportuniste". Enfin, pour expliquer certains résultats "positifs" de l'AZT, sans doute considérés comme insuffisamment révélateurs, les commentateurs n'hésitent pas à écrire: "la toxicité de l'AZT et la réduction conséquente des dosages a pu avoir pour résultat l'échec du traitement à maintenir ses effets positifs chez certains patients ". New England Journal of Medecine, n° 317, article suivant des mêmes auteurs, p. 196 (doc.5) 17Ibid, p. 190 (doc.4) Autrement dit, si des effets de phase 1 et II avaient été réalisés régulièrement, il n'aurait pas été permis de donner des doses d'AZT assez importantes pour produire les effets "bénéfiques" immédiats auxquels les expérimentateurs sont parvenus. Doit-on s'étonner que l'étude de toxicité ait fait l'objet d'une publication a part dans le même journal, et par les mêmes auteurs? Quelles qu'en soient les conclusions, il est certain que cette présentation ne permet pas d'avoir une lecture cohérente et de faire un réel bilan efficacité/toxicité de ce médicament. Sans s'attarder sur les céphalées, insomnies et nausées qui concernaient tous les malades, il y a lieu de s'intéresser aux problèmes hématologiques induits par l'AZT et qui incluent les phénomènes suivants: - baisse du taux d'hémoglobine - baisse des globules blancs - augmentation du volume cellulaire des hématies - dégradation de la moelle osseuse (neutropénie) - nécessité de transfusion Ces phénomènes sont finalement peu étonnant si l'on considère que rentre dans la composition de l'AZT, un produit extrêmement toxique, le sodium Azide22, ligand qui se fixe définitivement sur l'ADN des cellules souches des cellules du sang, empêchant la réplication correcte de leur ADN et leur maturation vers des cellules différenciées. La conséquence à long terme étant, entre autres, le décès par aplasie médullaire. New England Journal of Medecine, Vol 317, 1987, p. 192s (doc.5) Ces phénomènes s'expliquent par l'absence totale de sélectivité de l'AZT qui finalement s'attaque à toutes les cellules, qu'elles soient ou non infectées par le virus. Sur ce point, il y a lieu de déplorer l'absence de présentation homogène des résultats. En effet, concernant la qualité de vie des patients, il est difficile de déterminer s'il est préférable de subir les effets d'une neutropénie ou d'une candidose buccale ... C'est pourquoi, il eut été extrêmement intéressant de pouvoir comparer, la survenance d'infections opportunistes et celle d'effets secondaires, chez les patients sous AZT et chez les patients sous placebo. Cela aurait permis une vision réelle du rapport efficacité/toxicité. Cette absence de vision réelle du rapport efficacité/toxicité est également ressentie chez les commentateurs qui pour finir, écrivent la réponse à la question de savoir pour quels patients le traitement sera néfaste ou efficace.
Sur cette question de la qualité de vie des patients, il faudra attendre 1994 pour que soit publiée au New England Journal of Medecine, un article sur la question, dont il n'a guère été tenu compte jusqu'à présent (NEJM, n° 330, p.743-748) Sur la base des résultats de cet essai, et aussi incroyable que cela puisse paraître pour qui en lit les conclusions avec un tant soit peu d'attention et d'esprit critique, une licence a été accordée aux U.S.A. par la Food and Drug Administration, et immédiatement après, en France par le Ministère de la Santé, sur avis favorable de l'Agence Nationale de Recherche contre le SIDA. Les doses préconisées par cette AMM étaient 1200 à 1800 mg, par jour. S'il est préoccupant que cette AMM ait été donnée, vu les résultats de cet essai, il est plus grave encore qu'elle ait été demandée. En effet, on peut concevoir que les pouvoirs publics ne soient pas entrés dans les subtilités statistiques des résultats produits. Il est cependant impensable que la firme Wellcome Burrough, même en tant que laboratoire vétérinaire, n'ait elle-même tiré des conclusions négatives de cet essai, et renoncé à demander la commercialisation d'un produit d'efficacité thérapeutique trop réduite comparée à sa toxicité. En août 1988, la revue "the Americain Journal of Medecine" a publié un numéro spécial sur un colloque consacré aux "antiviraux" produits par la firme Wellcome. La première page du journal était consacrée à un avertissement solennel aux prescripteurs, déclinant la responsabilité du journal pour les conclusions émises dans les articles produits. Les divers articles contenus dans ce dossier attestent l'absence d'étude complète de toxicité sur l'animal préalable aux essais sur l'humain ! Le but de ces articles semble être de suggérer à moyen terme de nouvelles utilisations de l'AZT, notamment pour le traitement des enfants. Dans ce numéro, un article28 est consacré à la suite de l'essai que l'on vient d'étudier. A la fin de cet essai, tous les patients se sont vu "offrir" un traitement à l'AZT. Les résultats attendus devant servir à démontrer l'intérêt ou non d'une prise plus ou moins précoce d'AZT. Voici quels sont les résultats annoncés: Survival Over Time Since Enl'Y into the Placebo•Conlrolied Trial (Kaplan Meier melhod) 12 Weeks 24 Weeks 36 Weeks 48 Weeks 52 Weeks 60 Weeks 72 Weeks Patient Group Jriginal zidovudine cohor! Mernbers of the original placebo cohorl who never received zidovudine" Eslimaled percenl survival. Too few patients remained ln lhis cohor! for reliable stalistical analysis. American Journal of Medecine, Vol.85 suppl.2A, August 88, p.188 : "la zidovudine fait l'objet d'autres évaluations dans une série d'expérimentations toxicologiques", "son potentiel de toxicité chronique est actuellement étudiée dans un essai sur un an sur des rats et des singes cynomalgus" (doc.Ge). Pour les résultats de cette étude, voir Figaro, 13.12.1989 (dac. 25) Ibid p. 208-213 : "Result of continued monitoring of participant in the placeho controlled trial of zidovudine for serious human immunodcficiency virus infection", D. Richamn et J. Andrew (doc. 61') On doit souligner l'absence de données concernant le sort des personnes ayant refusé de prendre de l'AZT à l'issue de l'essai. En l'espèce il est précisé que trop peu de patients restaient dans ce groupe après 36 semaines pour permettre une analyse statistique fiable. Toutefois, nous n'avons aucune information sur le nombre de personnes restant dans ce groupe à l'issue des 16 semaines de l'essai. D'une manière générale, il n'existe aucune statistique sur la durée de vie des personnes séropositives ou atteintes d'un S.A.S. ou d'un SIDA et qui n'aurait jamais pris d'AZT. La conclusion objective de l'étude de ce tableau est que la prise précoce d'AZT n'a finalement un effet différentiel, en terme de survie, que pour 20 % des malades, avec une baisse de ce pourcentage au fil du temps. On constate également que finalement, les pourcentages de survie se suivent, avec un décalage maximum de 30 semaines. Les commentateurs ont évidemment une lecture plus optimiste de ces chifres et favorable à une prise précoce d' AZT, confromémént aux objectifs de WelIcome. Ont doit tout de même noter qu'à la même période, plusieurs articles remettaient en cause, directement où non, l'efficacité de l'AZT, et pas seulement en terme de toxicité directe. Ainsi, dans son numéro ordinaire d'Août 1988 (non financé par Wellcome), le même American Journal of Medecine publiait une étude de B.K. Hendricks, évoquant les conséquences, en terme d'immuno suppression de la baisse de nombre de globules blancs (déjà connues depuis 20 ans) et de la neutropénie. Americain Journal of Medecine, Vol. 85, août 88, p,264 (doc, 7) Par ailleurs, en 1990, une nouvelle étude menée par M. FISCH était publiée. Elle concernait un essai thérapeutique démarré en décembre 1986 et visant à démontrer l'efficacité de l'AIT à des doses réduites. Les résultats produits, en terme d'espèrance de vie, pour les patients prenant de l'AZT selon une posologie de 1500 mg/jour, sont bien moins significatifs que ceux produits par RICHMAN et ANDREW en 1988, et lors du premier essai en 1987. Ces courbes en disent long sur l'impact du traitement statistique appliqué à des données insuffisantes. Même si les différences de résultats ne sont pas "astronomiques", elles sont révélatrices d'anomalies et remettent en cause la fiabilité de l'essai sur la base duquel l'AMM a été donnée. Il est par ailleurs clairement admis l'absence d'effet à long terme sur le taux de CD4 T4, indicateur pourtant privilégié de la soi-disant nécessité du traitement à l' AZT. De plus, cet essai a démontré enfin l'inutilité d'une prescription d'AZT à forte dose. Une fois encore, l'absence d'essai de phase 1 et II révélait ses effets. Commentant sur cet essai, un document de l'ANRS indique : "une comparaison réelle de ces deux doses n'a pas été possible car les patients soumis à une forte dose ne l'ont pas tolérée et ont reçu, en moyenne la même dose que l'autre groupe". Curieusement cette intolérance à de fortes doses est présentée comme une évidence par un organisme qui 4 ans auparavant donnait son avis favorable à une AMM, pour une posologie comprise entre 1200 et 1800 mg.ljour ... et 6 mois plus tôt, à une AMM, pour une posologie de 1500 mg/jour aux personnes séropositives asymptomatiques. Il est permi de douter que l'essai ayant servi de base à l'AMM n'ait pas permis de déceler cette intolérance.
De 1987 à 1989, un autre essai a été mené, cette fois-ci sur des personnes séropositives asymptomatiques, (et ce, alors même qu'un traitement précoce des personnes atteintes du SIDA n'avait pas révélé d'intérêt significatif par rapport à un traitement différé ... ). Cet essai, a été justifié par ses commentateurs d'une manière plutot surprenante: "D'autres études de la Zidovudine (AZT) dans des formes évoluées d'infection par le HIV, ont montré que l'allongement de la survie, quoique moins spectaculaire que ne le laissait prévoir les premiers résultats, persiste au delà des 18 premiers moïs de traitement. Toutefois, l'emploi prolongé de zidovudine entraîne parfois une diminution de la sensibilité des isolats de VIH au médicament, et peut être responsable de myopathie".
Le descriptif des méthodes statistiques utilisées ne laisse aucune illusion sur la lisibilité des résultats. Enfin, on apprend que cet essai a concerné 1338 sujets ayant tous un taux de CD4 T4 inférieur à SOO/mm3, mais aucune indication n'est donnée sur le nombre d'années, depuis lequel les personnes ayant participé à l'essai avait été infectées. Lorsque l'on sait que l'incubation de cette maladie peut aller de 5 à 10 ans, on peut considérer que sans cette indication, les résultats de cet essai sont à priori inutilisables. Le test a démarré en 1987 et s'est poursuivi jusqu'en mal 1989. Il a concerné 1338 sujets, mais en définitive, ce sont: - 142 personnes qui ont reçu le placebo pendant une moyenne de 61 semaines - 269 personnes qui ont reçu de l'AZT à 500 mg/jour pendant une moyenne de 51 semaines. - 249 personnes qui ont reçu de l'AZT à 1500 mg/jour pendant une moyenne de 51 semaines. Les résultats, particulièrement difficiles à exploiter, amènent les commentateurs à plusieurs conclusions: - D'une part, un dosage à 1500 mg semble moins efficace qu'un dosage à 500 mg/jour ; si tant est que ce dosage soit efficace, vue les réserves qui précèdent et celles qui suivent... - D'autre part, "étant donné que nos malades n'ont été suivis que pendant deux ans, nos résultats ne renseignent pour le long terme, ni sur les éventuels bénéfices, ni sur la tolérance. Ainsi, il se peut que le taux d'apparition d'évènements cibles finisse par s'égaliser entre les trois groupes thérapeutiques. Il est également possible, même si la zidovudine continue à retarder l'apparition du SIDA, qu'elle n'ait pas, au bout du compte d'effet sur la survie ( ... ), l'ensemble des avantages du traitement précoce de l'infection à VIH par la zidovudine doit être mis en balance avec les risques liés à sa toxicité potentielle, le coût du traitement et l'incertitude concernant sa capacité à améliorer la survie à long terme ". Suite à la publication de ces conclusions dubitatives et en dépit de la conférence internationale de San Francisco où de sérieuses réserves avaient été émises sur l'AZT, l'AMM a été modifiée, à la demande du représentant légal de la firme Glax-Wellcome, le 29 août 1990. La modification va dans le sens d'une extention de la possibilité de prescription aux patients asymptomatiques. Par ailleurs, la posologie préconisée pour les personnes atteintes d'un S.A.S. ou d'un SIDA a été modifiée. La nouvelle AMM prévoit les posologies suivantes : - asymptomatiques : de 500 à 1500 mg/jour - symptomatiques : 1200 mg/jour - stade avancé : 600 mg/jour Le Monde, 23.06.90 (doc.lO) Alors qu'un an auparavant, on pouvait lire, dans une circulaire du Ministère de la santé : "les bénéfices cliniques de ces drogues n'est pas aujourd'hui clairement démontré ". Ainsi, le dosage suggéré pour les personnes atteintes d'un SAS révèle l'absence totale de prise en compte des derniers travaux de M. FISCH. Ces travaux n'étaient certes pas encore publiés (octobre 1990) mais, comme les précédents, on ne peut pas croire qu'ils étaient inconnus des spécialistes de la question. Elle s'appuie quasi exclusivement sur une brochure publiée en juillet 1990 par les Laboratoires Wellcome dite "Anticiper, ou l'intérêt du traitèment précoce des infections à VIH". Circulaire 13.02.89 (doc. Défense) 37NEJM.323, p. 1009 Depuis lors, un nouvel essai a été mené, dit "essai concorde" que WeIlcome a refusé de signer, en dépit du fait qu'il en était l'un des instigateurs. Cet essai a clairement démontré l'inefficacité à long terme d'une prise précoce d'AZT pour les malades asymptomatiques. Trois ans après, les résultats du suivi de cet essai étaient sur le point d'être publiés. Les premiers échos des conclusions préliminaires montrent qu'à long terme, non seulement l'AZT n'a pas d'éfficacité clinique chez les patients asymptomatiques, et que le taux de mortalité s'accroît plus rapidement chez les patients ayant reçu précocement de l'AZT ... L'exposé des divers résultats de ces essais, contradictoires et imprécis, utilisant les statistiques au détriment de la rigueur scientifique laisse place à une réelle confusion. L'absence d'effets tangibles, la toxicité, l'immuno-suppression induite, le fait qu'il est impossible de déterminer l'origine de certains symptomes, (liés au SIDA ou à la prise d'AZT ... ), toutes ces données font que l'on ne peut s'expliquer pourquoi l'AZT n'a pas été rejeté comme une série d'autres médicaments, pour absence d'efficacité, comparé à une trop grande toxicité. New England Journal of Medecine, 317, p. 192 (doc. 5) Britich Medical Journal, Vo1.300, 20.01.90, p. 163 (doc. 13) Annals ofInternal Medecine, VoU 10, p. 85 (doc. 14) American Journal of Hematology, 35.1.5.1990 (doc. 15) Nature Medecine, VoU n° 5, may 1985 (doc. 21) Pathology 1992, 24 pp. 109-111 (doc. 22) Side effect of drugs, 12ème édition, p. 745, une certaine lecture (doc. 12) American Journal of Medecine, p. 183 et Journal of Medical proceeding, 1985 (doc. 2, GA et GB) Epilogue:
DOCUMENTS " azido-3-deoxythymidine : antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic affect of humant T -lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus invitro ", H. Mitsuya, P. Furman & coll. ln Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America, Oct. 85,voI.82, n°20, p.1096 " Les statistiques en médecine: et s'il était temps de prendre un peu de distance ", B. Falissard P. Landais. Médecine Thérapeutique, Vol.l n°8, dec.95 " The effectivity of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with aids and aids related complex " M. Fischl, D. Richman, M, Douglas & Coll. New England Journal of Medecine, Vol. 317, 23.07.87, n°4 p.185-191 " The toxicity of AZT in the treatment of patients with aids and aids related complex ", M. Fischl, D. Richman, M. Douglas & Coll. New England Journal of Medecine, Vol. 317,23.07.87, n°4 p.192-197 " The Wellcome International Antiviral Symposium", The American Journal of Medecine, 23.08.1988, Vo1.85, n°2A (supplément) " Antiviral drugs other than Zidovudine and immunomodulating therapies in human immunodeficiency virus infection ", N. Clumeck & Coll. P.165-172 " Antiviral drug development for the treatment of human immunodeficiency virus infection ", M.S. Hirsch, p. 182-184 "Pleclinical Toxicology ofZidovudine ", K.M. Ayers, p. 186-188 " Acquired immuno deficiency syndrom in children ", P.A. Pizzo & Coll. P.195•,202 " Acquired immuno deficiency syndrom in children ", P.A. Pizzo& Coll. P.195-202 " Zidovudine therapy in children with acquired umnunodeficiency syndrome" S. Blanche & Coll. P. 203-107 " Results of contumes monitorulg of participants in the placebo controlled trial of zidovudine for serious human Ï1mnul1odeficiency virus infection ", D. Richman, J. Andrews, p. 208-213 " Humoral and cellular Ilmnuno-suppression of granulopoisis in a patient with neutropenia "B.L. Baker, J.B. Hendricks, American Journal of Medecine, Vol.85, August 1988, p. 264-268 " A rando111Ïzed controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired itmnunodeficiency syndrom ", M. Fischl, M.D. Corette & coll. , New England Journal of Medecine, 11.10.1990, Vol. 323 , n° 15 p. 100991014 "La zidovudine dans l'uuection asymptomatique par le VIH ", P.A. Volderding & Coll ;The New England Journal of Medecine, Vol. 322, p. 9411949 (traduit dans le Journal international de médecine) "Les spécialistes du SIDA s'interrogent sur l'opportunité de certaines prescriptions ", Le Monde, 23.06.1990 " Anticiper, ou l'intérêt du traitement précoce des ulfections à VIH ", publication des laboratoires Glaxo- Wellcome " Side effects of drugs ", 12ème édition, p.745 " Postural hypo-tension relate to zidovudine in a patient üuected with VIH ", R. Loke & Coll., British Medical Journal, Vol. 300,20.01.1990, p.163 " Zidovudine-induced hepatoxicity" G. Dubin & Coll ;, Annal of internai medecille, Janvier 1989, Vol. 110, n°1 p.85 "Role ofheme metabollism in AZT-induced bone marrow toxicity ", J.D. Lutton & Coll., American JOUillal ofHematology, Vol 35, p. 1-5 " SlDA, l'AZT dans l'antichambre de la justice ", Dr. M. Vigy, Le Figaro, 27.01.1994 Cass. 22.06.1994, Dalloz 95, Jurisprudence p.70 " ln vivo toxicity of 3-azido-3 desoxythymidine (AZT) on CBNC mice ", E.P. Cronkite, International Journal of Cell Cloning , 1990, n°8, p.322-345 " Qu'est ce qu'un essai thérapeutique ", 1. Donnont, ANRS, document d'infonnation, Avril 1991 " Mitochondrial toxicity of antiviral drugs ", W. Lewis & M.C. Dalakas, Nature Medecine, Volume l, n°5, May 1995 " Concurrent Zidovudine-induced myopathy and hepatoxicity in patient treated for HIV infection ", S. Chen & Coll., Pathology, 1992, n°24, p.l09-111 "L' AZT cancérigène chez la souris ", le Figaro, Mercredi 13 Décembre 1989 <?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" /> © Philippe AUTRIVE 2008 - Tous droits réservés

References: l'article 301
 art. 309
 art. 221
 l'article 318
 l'article 222
 l'article 223
 l'article 327
 l'article 601