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Timestamp: 2016-10-27 04:31:40+00:00

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Orden SCO/3461/2003, de 26 de noviembre, por la que se actualiza el anexo II del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluaci�n, autorizaci�n, registro y condiciones de dispensaci�n de especialidades farmac�uticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.
Publicado en BOE n�m. 297 de 12 de Diciembre de 2003
Vigente desde 13/Diciembre/2003
Modificaci�n del anexo II del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo.-
Estudios complementarios en las autorizaciones de comercializaci�n.
Mediante el Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, se incorporaron al ordenamiento jur�dico nacional las disposiciones de las siguientes directivas comunitarias: 78/25/CEE; 78/420/CEE; 81/464/CEE; 83/570/CEE; 87/19/CEE; 87/21/CEE; 87/22/CEE y 92/26/CEE.
Asimismo, se complet� mediante el citado Real Decreto la transposici�n de otra serie de Directivas, entre otras la 75/319/CEE y 89/341/CEE, que hab�an sido parcialmente incorporadas por el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el r�gimen de autorizaci�n de los laboratorios farmac�uticos e importadores de medicamentos y la garant�a de calidad en su fabricaci�n industrial, y las Directivas 75/318/CEE y 91/507/CEE, que hab�an sido parcialmente transpuestas por el Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realizaci�n de ensayos cl�nicos con medicamentos.
Posteriormente, todas las Directivas antes mencionadas junto con las restantes Directivas relativas a los medicamentos de uso humano, fueron derogadas por la Directiva 2001/83/CE, por la que se establece un c�digo comunitario sobre medicamentos para uso humano, que refundi� y codific� en un solo texto todas las Directivas vigentes, en ese momento, relacionadas con esta materia.
El Anexo I de dicha Directiva, que contiene las normas y protocolos anal�ticos, farmacotoxicol�gicos y cl�nicos relativos a la realizaci�n de pruebas de medicamentos, ha venido a ser modificado por la Directiva 2003/63/CE de la Comisi�n, de 25 de junio de 2003, ante la necesidad de establecer unos requisitos normalizados para el expediente de autorizaci�n de comercializaci�n, simplificar los procedimientos de evaluaci�n de medicamentos biol�gicos mediante la implantaci�n de un sistema de control de la informaci�n relativa al material de partida utilizado para la fabricaci�n de estos medicamentos, creando un documento independiente, separado del expediente de autorizaci�n de comercializaci�n.
Como consecuencia de la precedente adaptaci�n, la presente Orden Ministerial viene a actualizar el Anexo II del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, incorporando a nuestro ordenamiento jur�dico la Directiva 2003/63/CE de la Comisi�n.
Asimismo, los apartados b) y c) del art�culo 30 del Real Decreto 767/1993, establecen la posibilidad de autorizaciones de comercializaci�n de medicamentos condicionadas a la presentaci�n de estudios complementarios en un plazo que ser�a determinado en cada caso. As�, se considera necesario establecer el procedimiento para la realizaci�n de dichos estudios por parte del titular de la autorizaci�n de comercializaci�n.
La presente Orden se dicta al amparo de lo establecido en la disposici�n final tercera del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, y en su tramitaci�n han sido o�dos los sectores afectados por la misma.
En virtud de lo anteriormente expuesto a propuesta de la Ministra de Sanidad y Consumo, previa aprobaci�n del Ministro de Administraciones P�blicas, dispongo:
Se sustituye el contenido del anexo II del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluaci�n, autorizaci�n, registro y condiciones de dispensaci�n de especialidades farmac�uticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, por la redacci�n dada al mismo en el anexo de la presente Orden.
1. El procedimiento para la realizaci�n de los estudios complementarios en el caso de autorizaciones de comercializaci�n sometidas a condiciones especiales, en lo referente a autorizaci�n y control de los mismos, se regir�, por la normativa aplicable a los ensayos cl�nicos.
2. Las condiciones de realizaci�n de estos estudios se ajustar�n a las condiciones que se establezcan en la autorizaci�n de comercializaci�n.
3. Los resultados de los estudios ser�n remitidos a la Agencia Espa�ola de Medicamentos y Productos Sanitarios o a la Agencia Europea de Evaluaci�n de medicamentos, en su caso, dentro del plazo que se establezca en la autorizaci�n de comercializaci�n.
1. Las remisiones a la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximaci�n de las disposiciones, legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicaci�n de buenas pr�cticas cl�nicas en la realizaci�n de ensayos cl�nicos de medicamentos de uso humano, que aparecen en el presente Anexo II, se entender�n realizadas a la norma espa�ola de transposici�n de la misma, en el momento en que �sta sea aprobada.
2. Las remisiones a los Anexos de la Directiva 2001/18/CE se entender�n realizadas a la norma espa�ola de transposici�n de la misma, en el momento en que �sta sea aprobada.
Introducci�n y principios generales
1. Los datos y la documentaci�n que han de acompa�ar a toda solicitud de autorizaci�n de comercializaci�n con arreglo al art�culo 7 y al art�culo 11 del presente Real Decreto deber�n presentarse seg�n los requisitos que se exponen en el presente anexo, siguiendo las orientaciones publicadas por la Comisi�n en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen 2 B, Nota explicativa para los solicitantes, Medicamentos de uso humano, Presentaci�n y contenido del expediente, Documento T�cnico Com�n (DTC).
2. Los datos y documentos deben presentarse en cinco m�dulos: el m�dulo 1 recoge los datos administrativos espec�ficos para la Comunidad Europea; en el m�dulo 2 se incluyen los res�menes de la calidad, cl�nicos y no cl�nicos; el m�dulo 3 ofrece informaci�n qu�mica, farmac�utica y biol�gica; el m�dulo 4 recoge los informes no cl�nicos; y el m�dulo 5 contiene los informes de estudio cl�nico. En dicha presentaci�n se aplica un formato com�n para todas las regiones de la Conferencia Internacional sobre Armonizaci�n (International Conference on Harmonization, ICH): la Comunidad Europea, Estados Unidos y Jap�n. Los cinco m�dulos mencionados han de presentarse estrictamente con arreglo al formato, contenido y sistema de numeraci�n que se definen pormenorizadamente en el volumen 2 B de la mencionada Nota explicativa para los solicitantes.
3. La presentaci�n del DTC de la Comunidad Europea es aplicable a todos los tipos de solicitud de autorizaci�n de comercializaci�n para cualquier procedimiento que se aplique (centralizado, reconocimiento mutuo o nacional) y tanto si se basa en una solicitud completa o abreviada. Tambi�n es aplicable a todos los tipos de productos, incluidas las Nuevas Entidades Qu�micas (NEQ), radiof�rmacos, derivados del plasma, vacunas, medicamentos a base de plantas, etc.
4. Al constituir el expediente de solicitud de autorizaci�n de comercializaci�n, los solicitantes deber�n tener asimismo en cuenta las directrices cient�ficas sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de uso humano adoptadas por el Comit� de especialidades farmac�uticas y publicadas por la Agencia Europea para la Evaluaci�n de Medicamentos (EMEA), as� como las dem�s directrices farmac�uticas comunitarias publicadas por la Comisi�n en los distintos vol�menes de las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.
5. Por lo que respecta a la parte cualitativa (qu�mica, farmac�utica y biol�gica) del expediente, son aplicables la totalidad de las monograf�as, incluidos los cap�tulos y monograf�as generales de la Farmacopea europea y de la Real Farmacopea Espa�ola.
6. El proceso de fabricaci�n deber� cumplir los requisitos del Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el r�gimen de autorizaci�n de los laboratorios farmac�uticos e importadores de medicamentos y la garant�a de calidad de su fabricaci�n industrial y con los principios y directrices relativos a las pr�cticas correctas de fabricaci�n, publicados por la Comisi�n en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen 4.
7. Deber� incluirse en la solicitud toda la informaci�n pertinente para la evaluaci�n del medicamento correspondiente, tanto si resulta favorable como desfavorable al producto. En concreto, deber�n ofrecerse todos los datos pertinentes acerca de todas las pruebas o ensayos farmacotoxicol�gicos o cl�nicos incompletos o abandonados relativos al medicamento y/o ensayos completos relacionados con indicaciones terap�uticas no cubiertas por la solicitud.
8. Todos los ensayos cl�nicos que se realicen en la Comunidad Europea deber�n ajustarse a los requisitos que figuran en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximaci�n de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicaci�n de buenas pr�cticas cl�nicas en la realizaci�n de ensayos cl�nicos de medicamentos de uso humano. Para poder ser tenidos en cuenta durante la evaluaci�n de una solicitud, los ensayos cl�nicos realizados fuera de la Comunidad Europea relacionados con medicamentos destinados a ser utilizados en la misma deber�n concebirse, realizarse y notificarse, por lo que respecta a las pr�cticas cl�nicas y principios �ticos, con arreglo a principios equivalentes a los expuestos en la Directiva 2001/20/CE. Deber�n llevarse a cabo con arreglo a los principios �ticos que se recogen, por ejemplo, en la Declaraci�n de Helsinki.
9. Los estudios no cl�nicos (farmacotoxicol�gicos) deber�n realizarse de acuerdo con las disposiciones sobre pr�cticas correctas de laboratorio establecidas en el Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo, por el que se establecen los principios buenas pr�cticas de laboratorio y su aplicaci�n en la realizaci�n de estudios no cl�nicos sobre sustancias y productos qu�micos, sobre inspecci�n y verificaci�n de buenas pr�cticas de laboratorio.
10. Las pruebas realizadas con animales han de llevarse a cabo de acuerdo con el Real Decreto 223/1998 (sic), de 14 de marzo, sobre protecci�n de los animales utilizados para experimentaci�n y otros fines cient�ficos.
11. Con el fin de hacer un seguimiento de la evaluaci�n de beneficios/riesgos, deber� presentarse a la autoridad competente toda nueva informaci�n que no figure en la solicitud original y todos los datos sobre farmacovigilancia. Una vez concedida la autorizaci�n de comercializaci�n, todas las modificaciones de los datos del expediente deber�n someterse a las autoridades competentes con arreglo a los requisitos que figuran en los Reglamentos (CE) n.� 1084/2003 y (CE) n.� 1085/2003 de la Comisi�n, as� como los requisitos expuestos en el volumen 9 de la publicaci�n de la Comisi�n Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.
- En la parte I se expone el formato de la solicitud, el resumen de caracter�sticas del producto, el etiquetado, el prospecto y los requisitos de presentaci�n de las solicitudes normalizadas (m�dulos 1 a 5).
- En la parte II se exponen las excepciones que se aplicar�n a las �solicitudes espec�ficas�, a saber: uso m�dico suficientemente comprobado, medicamentos esencialmente similares, medicamentos de combinaci�n fija, medicamentos biol�gicos similares, circunstancias excepcionales y solicitudes mixtas (parte bibliogr�fica y parte de estudios propios).
- En la parte III se abordan los �Requisitos particulares de las solicitudes de autorizaci�n de comercializaci�n� de medicamentos biol�gicos (archivo principal sobre plasma; archivo principal sobre ant�genos de vacuna), radiof�rmacos, medicamentos homeop�ticos, medicamentos a base de plantas y medicamentos hu�rfanos.
- La parte IV, que trata de los �medicamentos de terapia avanzada�, aborda los requisitos espec�ficos de los medicamentos de terapia g�nica (mediante un sistema aut�logo o alog�nico humano, o mediante sistema xenog�nico) y medicamentos de terapia celular, tanto de origen humano como animal, y medicamentos para trasplantes xenog�nicos.
PARTE IRequisitos de los expedientes normalizados de autorizaci�n de comercializaci�n
M�dulo 1: informaci�n administrativa
Deber� presentarse un �ndice exhaustivo de los m�dulos 1 a 5 del expediente presentado para solicitar la autorizaci�n de comercializaci�n.
El medicamento para el que se presenta la solicitud deber� identificarse mediante su nombre y el nombre de la(s) sustancia(s) activa(s), junto con su forma farmac�utica, v�a de administraci�n, dosificaci�n y presentaci�n final, incluido el envase.
Deber� hacerse constar el nombre y direcci�n del solicitante, as� como el nombre y la direcci�n de los fabricantes y los lugares donde se realizan las distintas fases de fabricaci�n (incluido el fabricante del producto acabado y el fabricante o fabricantes de las sustancias activas) y, cuando proceda, el nombre y direcci�n del importador.
El solicitante deber� identificar el tipo de solicitud e indicar, en su caso, las muestras que facilita.
Deber�n adjuntarse con los datos administrativos copias de la autorizaci�n de fabricaci�n que se define en el art�culo 18 del Real Decreto 1564/1992, junto con una lista de pa�ses en los que se ha concedido la autorizaci�n, copias de los res�menes de caracter�sticas del producto aprobadas por los Estados miembros y la lista de pa�ses en los que se ha presentado la solicitud.
Tal como se se�ala en el formulario de solicitud, los solicitantes deber�n facilitar, entre otros elementos, datos detallados sobre el medicamento objeto de la misma, el fundamento jur�dico de la solicitud, el titular propuesto de la autorizaci�n de comercializaci�n y el fabricante o fabricantes, informaci�n sobre la situaci�n jur�dica de los medicamentos hu�rfanos, dict�menes cient�ficos y un programa de desarrollo pedi�trico.
Resumen de las caracter�sticas del producto, etiquetado y prospecto.
Resumen de las caracter�sticas del producto.-
El solicitante deber� proponer un resumen de las caracter�sticas del producto, con arreglo al art�culo 7 del presente Real Decreto.
Etiquetado y prospecto.-
Deber� facilitarse el texto de etiquetado propuesto para el acondicionamiento primario y el embalaje exterior, as� como para el prospecto. Todos ellos deber�n ajustarse a los elementos obligatorios que se relacionan en el Real Decreto 2236/1993, de 17 de diciembre, por el que se regula el etiquetado y el prospecto de los medicamentos de uso humano.
Maquetas y muestras.-
El solicitante deber� facilitar muestras y/o maquetas del acondicionamiento primario y del embalaje exterior, las etiquetas y los prospectos del medicamento correspondiente.
Res�menes de las caracter�sticas del producto ya aprobados.-
Con los datos administrativos del formulario de solicitud se adjuntar�n copias de todos los res�menes de caracter�sticas del producto con arreglo al art�culo 7 del presente Real Decreto y una lista de pa�ses en los que se ha presentado solicitud.
Informaci�n acerca de los expertos.
Con arreglo al apartado 2 del art�culo 6 del presente Real Decreto, los expertos deber�n facilitar informes detallados de sus comprobaciones sobre los documentos y los datos que constituyen el expediente de autorizaci�n de comercializaci�n, en concreto los m�dulos 3, 4 y 5 (documentaci�n qu�mica, farmac�utica y biol�gica, documentaci�n no cl�nica y documentaci�n cl�nica, respectivamente). Los expertos deber�n abordar los puntos decisivos relacionados con la calidad del medicamento y de los estudios realizados en animales y seres humanos y notificar todos los datos pertinentes para la evaluaci�n.
Estos requisitos deber�n cumplirse facilitando un resumen global de la calidad, una visi�n general de la parte no cl�nica (datos extra�dos de estudios realizados en animales) y una visi�n general de la parte cl�nica que se incluir� en el m�dulo 2 del expediente de solicitud de autorizaci�n de comercializaci�n. En el m�dulo 1 se presentar� una declaraci�n firmada por los expertos, junto con una s�ntesis de sus datos acad�micos, su formaci�n y su experiencia laboral. Los expertos deber�n poseer la adecuada cualificaci�n t�cnica o profesional. Deber� declararse la relaci�n profesional entre el experto y el solicitante.
Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes.
En la parte II del presente anexo se exponen los requisitos espec�ficos para los distintos tipos de solicitudes.
Evaluaci�n del riesgo para el medio ambiente.
Si procede, en las solicitudes de autorizaci�n de comercializaci�n se incluir� una evaluaci�n general de los posibles riesgos para el medio ambiente debido a la utilizaci�n y/o eliminaci�n del medicamento y se formular�n las propuestas de disposiciones relativas al etiquetado que procedan. Deber�n abordarse los riesgos para el medio ambiente relacionados con la liberaci�n de medicamentos que contengan o consistan en organismos modificados gen�ticamente (OMG) con arreglo a la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el r�gimen jur�dico de la utilizaci�n confinada, liberaci�n voluntaria y comercializaci�n de organismos modificados gen�ticamente.
La informaci�n relacionada con el riesgo para el medio ambiente deber� figurar como anexo del m�dulo 1.
La informaci�n se presentar� con arreglo a lo dispuesto en la Directiva 2001/18/CE, teniendo en cuenta todos los documentos de orientaci�n publicados por la Comisi�n acerca de la aplicaci�n de la mencionada Directiva.
La informaci�n constar� de los elementos siguientes:
- una introducci�n;
- una copia de todos los posibles consentimientos por escrito a la liberaci�n intencional en el medio ambiente de OMG con fines de investigaci�n y desarrollo con arreglo al t�tulo II de la Ley 9/2003, de 25 de abril;
- la informaci�n que se exige en los anexos II a IV de la Directiva 2001/18/CE, incluidos los m�todos de detecci�n e identificaci�n y el identificador �nico de los OMG, m�s toda informaci�n suplementaria sobre los OMG o el producto que resulte pertinente para la evaluaci�n del riesgo para el medio ambiente;
- un informe de evaluaci�n del riesgo para el medio ambiente elaborado a partir de la informaci�n que se especifica en los anexos III y IV de la Directiva 2001/18/CE y con arreglo al anexo II de la Directiva 2001/18/ CE;
- una conclusi�n en la que se tenga en cuenta la informaci�n anterior y la evaluaci�n del riesgo para el medio ambiente y se proponga una estrategia adecuada de gesti�n de riesgos que incluya, en lo que concierne a los OMG y el producto correspondiente, un plan de seguimiento de la fase de postcomercializaci�n y la determinaci�n de toda indicaci�n especial que deba figurar en el resumen de caracter�sticas del producto, el etiquetado o el prospecto;
Deber� incluirse la firma con fecha del autor, los datos acad�micos, de formaci�n y experiencia laboral del autor y una declaraci�n de la relaci�n entre el autor y el solicitante.
M�dulo 2: res�menes
El objeto del presente m�dulo es resumir los datos qu�micos, farmac�uticos y biol�gicos y los datos no cl�nicos y cl�nicos presentados en los m�dulos 3, 4 y 5 del expediente de autorizaci�n de comercializaci�n, y proporcionar los informes y s�ntesis descritos en el art�culo 10 del presente Real Decreto.
Deber�n tratarse y analizarse los puntos decisivos. Se ofrecer�n res�menes objetivos en los que se incluir�n tablas. En los informes se remitir� a las tablas o a la informaci�n que contenga la documentaci�n principal presentada en el m�dulo 3 (documentaci�n qu�mica, farmac�utica y biol�gica), el m�dulo 4 (documentaci�n no cl�nica) y el m�dulo 5 (documentaci�n cl�nica).
La informaci�n que contenga el m�dulo 2 deber� presentarse con arreglo al formato, contenido y sistema de numeraci�n que se definen en el volumen 2 de la Nota explicativa para los solicitantes. Las s�ntesis y res�menes deber�n ajustarse a los principios y requisitos b�sicos que se establecen a continuaci�n:
�ndice general. En el m�dulo 2 deber� figurar un �ndice de la documentaci�n cient�fica presentada en los m�dulos 2 a 5.
Introducci�n. Deber� indicarse la clase farmacol�gica, el modo de acci�n y la utilizaci�n cl�nica propuesta del medicamento para el que se solicita la autorizaci�n de comercializaci�n.
Resumen global de la calidad. Se presentar� un resumen global de la calidad, en el que se examinar� la informaci�n relacionada con los datos qu�micos, farmac�uticos y biol�gicos.Deber� hacerse hincapi� en los par�metros cr�ticos y cuestiones fundamentales en relaci�n con aspectos de calidad, as� como en la justificaci�n de los casos en los que no se sigan las directrices pertinentes. En este documento se expondr�n las l�neas generales de los datos detallados correspondientes que se presentan en el m�dulo 3.
Visi�n general de la parte no cl�nica. Deber� presentarse una valoraci�n integrada y cr�tica de la evaluaci�n no cl�nica del medicamento en animales/in vitro. Deber� incluirse la discusi�n y justificaci�n de la estrategia de ensayo y de la desviaci�n respecto a las directrices pertinentes.Excepto para los medicamentos biol�gicos, deber� incluirse una evaluaci�n de las impurezas y productos de degradaci�n, as� como de sus potenciales efectos farmacol�gicos y toxicol�gicos. Deber�n discutirse las repercusiones de cualquier posible diferencia en la quiralidad, la forma qu�mica y el perfil de impurezas entre el compuesto utilizado en los estudios no cl�nicos y el producto que se desea comercializar.Para los medicamentos biol�gicos, se evaluar� la comparabilidad del material utilizado en los estudios no cl�nicos, los estudios cl�nicos y el medicamento que se desea comercializar.Deber� realizarse una evaluaci�n espec�fica de la seguridad de todo nuevo excipiente.Se definir�n las caracter�sticas del medicamento demostradas en los estudios no cl�nicos y se discutir� las repercusiones de las conclusiones en relaci�n con la seguridad del medicamento para la utilizaci�n cl�nica prevista en el ser humano.
Visi�n general de la parte cl�nica. La visi�n general de la parte cl�nica tiene por objeto ofrecer un an�lisis cr�tico de los datos cl�nicos incluidos en el resumen cl�nico y el m�dulo 5. Se expondr�n el enfoque del desarrollo cl�nico del medicamento, incluyendo el dise�o del estudio cr�tico, las decisiones relacionadas con los estudios y la realizaci�n de los mismos.Se ofrecer� una breve visi�n general de las conclusiones cl�nicas, en la que se tratar�n las limitaciones importantes y se evaluar�n los riesgos y beneficios a partir de las conclusiones de los estudios cl�nicos. Deber� interpretarse de qu� modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad justifican la dosis propuesta y las indicaciones y una evaluaci�n de c�mo el resumen de caracter�sticas del producto y otros optimizar�n los beneficios y afrontar�n los riesgos.Se expondr�n las cuestiones relativas a la eficacia o la seguridad que se planteen en el desarrollo, as� como los problemas pendientes de resoluci�n.
Resumen no cl�nico.
Los resultados de los estudios de farmacolog�a, farmacocin�tica y toxicolog�a realizados en animales/in vitro se presentar�n como res�menes objetivos escritos y tabulados, que se presentar�n en el orden siguiente:
- Resumen escrito de farmacolog�a.
- Resumen tabulado de farmacolog�a.
- Resumen escrito de farmacocin�tica.
- Resumen tabulado de farmacocin�tica.
- Resumen escrito de toxicolog�a.
- Resumen tabulado de toxicolog�a.
Resumen cl�nico. Se ofrecer� un resumen objetivo detallado de la informaci�n cl�nica relativa al medicamento que se incluye en el m�dulo 5. Comprender� los resultados de todos los estudios biofarmac�uticos, de los estudios cl�nicos de farmacolog�a y de los estudios cl�nicos sobre eficacia y seguridad. Deber� presentarse una sinopsis de cada estudio.La informaci�n cl�nica resumida se presentar� en el orden siguiente:
- Resumen de los estudios biofarmac�uticos y los m�todos anal�ticos relacionados.
- Resumen de los estudios cl�nicos de farmacolog�a.
- Resumen sobre eficacia cl�nica.
- Resumen sobre seguridad cl�nica.
M�dulo 3: informaci�n qu�mica, farmac�utica y biol�gica para medicamentos que contengan sustancias activas qu�micas y/o biol�gicas
Formato y presentaci�n.
El esquema general del m�dulo 3 es el siguiente:
- Descripci�n del proceso de fabricaci�n y de los controles en proceso.
- Control de las etapas cr�ticas y los productos intermedios.
- Validaci�n y/o evaluaci�n del proceso.
- Desarrollo del proceso de fabricaci�n.
- Elucidaci�n de la estructura y otras caracter�sticas.
- Procedimientos anal�ticos.
- Validaci�n de los procedimientos anal�ticos.
- An�lisis de lotes.
- Justificaci�n de las especificaciones.Est�ndares o materiales de referencia.Sistema de cierre del envase.
- Resumen y conclusiones sobre estabilidad.
- Protocolo de estabilidad despu�s de la autorizaci�n y compromiso de estabilidad.
- Datos de estabilidad.
Descripci�n y composici�n del medicamento.Desarrollo farmac�utico:
- Excipientes. - Medicamento:
- Desarrollo de la formulaci�n.
- Sobredosificaci�n.
- Propiedades f�sico-qu�micas y biol�gicas.
- Sistema de cierre del envase.
- Atributos microbiol�gicos.
- F�rmula del lote.
- Descripci�n del proceso de fabricaci�n y de los sistemas de control del proceso.
- Control de etapas cr�ticas y de los productos intermedios.
- Justificaci�n de las especificaciones.
- Excipientes de origen humano o animal.
- Nuevos excipientes.
- Caracterizaci�n de las impurezas.
- Justificaci�n de la especificaciones.Est�ndares o materiales de referencia.Sistema de cierre del envase.
- Instalaciones y equipo (�nicamente medicamentos biol�gicos).
- Evaluaci�n de la seguridad respecto a los agentes extra�os/externos.
Informaci�n suplementaria para la Comunidad Europea:
- Esquema de la validaci�n del proceso para el producto terminado.
- Medicamentos que contengan o utilicen en el proceso de fabricaci�n materiales de origen animal y/o humano (procedimiento relativo a las encefalopat�as espongiformes transmisibles, EET).
- Referencias bibliogr�ficas.
Contenido: principios b�sicos y requerimientos.
1. En los datos qu�micos, farmac�uticos y biol�gicos que se faciliten deber�n incluir, en relaci�n con el (los) principio(s) activo(s) y el producto terminado, toda la informaci�n pertinente acerca del desarrollo, el proceso de fabricaci�n, la caracterizaci�n y propiedades, operaciones y requisitos de control de calidad estabilidad, as� como una descripci�n de la composici�n y presentaci�n del producto terminado.
2. Se presentar�n dos conjuntos principales de datos, respectivamente relacionados con el (los) principio(s) activo(s) y con el producto terminado.
3. Este m�dulo deber�, adem�s, proporcionar informaci�n detallada sobre los materiales de partida y materias primas utilizados durante las operaciones de fabricaci�n del principio(s) activo(s), y los excipientes incorporados en la formulaci�n del producto terminado.
4. Todos los procedimientos y m�todos utilizados para la fabricaci�n y control del principio activo y el producto terminado deber�n describirse de manera suficientemente pormenorizada para que puedan reproducirse en los ensayos realizados a petici�n de la autoridad competente. Todos los ensayos estar�n en consonancia con el estado actual del progreso cient�fico y deber�n estar validados. Se proporcionar�n los resultados de los estudios de validaci�n. En el caso de los procedimientos de ensayo incluidos en la Farmacopea Europea, esta descripci�n deber� sustituirse por la referencia correspondiente a la(s) monograf�a(s) y cap�tulo(s) general(es).
5. Las monograf�as de la Real Farmacopea Espa�ola y de la Farmacopea Europea deber�n ser aplicables a todas las sustancias, preparados y formas farmac�uticas que figuren en ellas.
No obstante, cuando un material de la Farmacopea Europea o de la farmacopea de un Estado Miembro haya sido preparado mediante un m�todo susceptible de dejar impurezas no controladas en la monograf�a de la farmacopea, se deber�n declarar dichas impurezas y sus l�mites m�ximos de tolerancia y deber� describirse un procedimiento de ensayo adecuado. En aquellos casos en que una especificaci�n que figure en una monograf�a de la Farmacopea Europea o en la farmacopea de un Estado Miembro pueda resultar insuficiente para garantizar la calidad de la sustancia, las autoridades competentes podr�n solicitar al titular de la autorizaci�n de comercializaci�n especificaciones m�s adecuadas. Las autoridades competentes deber�n informar a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorizaci�n de comercializaci�n proporcionar� a las autoridades responsables de dicha farmacopea los detalles de la presunta insuficiencia y las especificaciones adicionales aplicadas.
En el caso de los procedimientos anal�ticos incluidos en la Farmacopea Europea, podr� sustituirse tal descripci�n en cada apartado pertinente por la referencia pormenorizada que proceda a la(s) monograf�a(s) y cap�tulo(s) general(es).
6. En caso de que los materiales de partida, materias primas, principio(s) activo(s) o excipiente(s) no est�n descritos en la Farmacopea Europea ni en la farmacopea de un Estado Miembro, podr� aceptarse el cumplimiento con la monograf�a de la farmacopea de un tercer pa�s. En estos casos, el solicitante presentar� una copia de la monograf�a, acompa�ada por la validaci�n de los procedimientos anal�ticos contenidos en la monograf�a y por una traducci�n, cuando proceda.
7. En caso de que el principio activo y/o material de partida, materia prima o los excipientes sean objeto de una monograf�a de la Farmacopea Europea, el solicitante podr� hacer referencia a un certificado de idoneidad, que, cuando haya sido expedido por la Direcci�n Europea para la Calidad del Medicamento (EDQM), se presentar� en el apartado que corresponda del presente M�dulo. Se considerar� que dichos certificados de idoneidad de la monograf�a de la Farmacopea Europea sustituyen los datos pertinentes de los apartados correspondientes descritos en este m�dulo. El fabricante garantizar� por escrito al solicitante que el proceso de fabricaci�n no se ha modificado desde la concesi�n del certificado de idoneidad por parte de la Direcci�n Europea para la Calidad del Medicamento.
8. Para un principio activo bien definido, su fabricante o el solicitante podr�n disponer que:
(i) la descripci�n del proceso de fabricaci�n,
(ii) el control de calidad durante la fabricaci�n, y
(iii) la validaci�n del proceso
En este caso, sin embargo, el fabricante deber� proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que �ste asuma la responsabilidad del medicamento. El fabricante deber� comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabricaci�n o las especificaciones sin haberle previamente informado. Se deber�n presentar a las autoridades competentes los documentos en apoyo de esta solicitud de modificaci�n; dichos documentos tambi�n se proporcionar�n al solicitante cuando se refieran a la parte abierta del archivo maestro.
9. Medidas espec�ficas concernientes a la prevenci�n de la transmisi�n de encefalopat�as espongiformes animales (materiales procedentes de rumiantes): en cada fase del proceso de fabricaci�n, el solicitante deber� demostrar el cumplimiento de los materiales utilizados con la Nota Explicativa sobre Minimizaci�n del Riesgo de Transmisi�n de los Agentes de la Encefalopat�a Espongiforme Animal a trav�s de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisi�n en el Diario Oficial de la Uni�n Europea. La demostraci�n del cumplimiento con lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, podr� realizarse presentando, preferiblemente, un certificado de idoneidad en relaci�n con la monograf�a pertinente de la Farmacopea Europea expedido por la Direcci�n Europea para la Calidad del Medicamento, o bien los datos cient�ficos que corroboren dicho cumplimiento.
10. En relaci�n con los agentes extra�os/externos, deber� facilitarse informaci�n que eval�e el riesgo con respecto a la contaminaci�n potencial por dicho tipo de agentes, bien sean virales o no virales, tal como se establece en las directrices correspondientes y en la monograf�a y el cap�tulo generales pertinentes de la Farmacopea Europea.
11. Se describir�n con los detalles necesarios todos los aparatos y equipos especiales que puedan utilizarse en alguna fase del proceso de fabricaci�n y las operaciones de control del producto terminado.
12. En los casos en que proceda y sea necesario, se presentar� la marca CE requerida por la legislaci�n comunitaria sobre productos sanitarios.
Deber� prestarse particular atenci�n a los elementos seleccionados siguientes.
Principio o principios activos.
Informaci�n general e informaci�n sobre los materiales de partida y materias primas.
a) Se proporcionar� informaci�n sobre la nomenclatura del principio activo incluyendo la denominaci�n com�n internacional recomendada (DCI), la denominaci�n de la Farmacopea Europea si procede y la(s) denominaci�n(-ones) qu�mica(s).Se proporcionar� la f�rmula estructural, incluyendo la estereoqu�mica relativa y absoluta, la f�rmula molecular y la masa molecular relativa. En el caso de los medicamentos biotecnol�gicos, si procede, deber� comunicarse la secuencia de amino�cidos esquem�tica y la masa molecular relativa.Se presentar� una lista de propiedades f�sico-qu�micas y otras propiedades relevantes de la sustancia activa, incluyendo la actividad biol�gica en el caso de los medicamentos biol�gicos.
b) A efectos del presente anexo, se entender� por materiales de partida todos los materiales a partir de los cuales se fabrica o de los que se extrae el principio activo.En el caso de los medicamentos biol�gicos, se entender� por materiales de partida toda sustancia de origen biol�gico, tales como los microorganismos, �rganos y tejidos de origen vegetal o animal, las c�lulas o fluidos (incluyendo sangre y plasma) de origen humano o animal y los dise�os celulares biotecnol�gicos (sustratos celulares, sean o no recombinantes, incluidas las c�lulas primarias).Un medicamento biol�gico es un producto cuyo principio activo es biol�gico. Una sustancia biol�gica es aqu�lla que se produce o se extrae a partir de una fuente biol�gica y que necesita, para su caracterizaci�n y determinaci�n de su calidad, una combinaci�n de ensayos f�sico-qu�mico y biol�gico junto con el proceso de producci�n y su control. Se considerar�n medicamentos biol�gicos: los medicamentos inmunol�gicos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, tal y como se definen en el Real Decreto 288/1991, de 8 de marzo, que regula los medicamentos inmunol�gicos de uso humano y el Real Decreto 478/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos derivados de la sangre y el plasma humano; los medicamentos que pertenezcan al �mbito de aplicaci�n de la parte A del anexo del Reglamento (CEE) n.� 2309/93; los medicamentos de terapia avanzada, definidos en la parte IV de este anexo.Cualquier otra sustancia utilizada para la fabricaci�n o extracci�n del (los) principio(s) activo(s), pero de las que no deriva directamente dicho principio activo, como los reactivos, los medios de cultivo, suero de ternera fetal, aditivos y soluciones tamp�n utilizadas para la cromatograf�a, etc., se consideran materias primas.
Proceso de fabricaci�n del principio o principio activos.
a) La descripci�n del proceso de fabricaci�n del principio activo representa el compromiso del solicitante respecto a la fabricaci�n del principio activo. Para describir de manera adecuada el proceso de fabricaci�n y los controles en proceso, se facilitar� la informaci�n adecuada que se establece en las directrices publicadas por la Agencia Europea de Evaluaci�n de Medicamentos.
b) Se presentar� una relaci�n de todos los materiales necesarios para fabricar el (los) principio(s) activo(s), identificando en qu� parte del proceso se utiliza cada material. Se facilitar� informaci�n sobre la calidad y el control de dichos materiales. Tambi�n se presentar� informaci�n que demuestre que los materiales cumplen los est�ndares apropiados para su utilizaci�n prevista.Se presentar� una relaci�n de las materias primas y se documentar�n tambi�n su calidad y sus procedimientos de control.Se proporcionar�n el nombre, la direcci�n y la responsabilidad de cada fabricante, incluyendo sus contratistas, y cada una de las sedes de producci�n o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricaci�n y control.
c) Para los medicamentos biol�gicos se aplicar�n los siguientes requisitos adicionales.Se describir� y documentar� el origen y la historia de los materiales de partida.Respecto a las medidas espec�ficas de prevenci�n de la transmisi�n de las encefalopat�as espongiformes animales, el solicitante deber� demostrar que el principio activo cumple con lo dispuesto en la Nota Explicativa sobre Minimizaci�n del Riesgo de Transmisi�n de los Agentes de la Encefalopat�a Espongiforme Animal a trav�s de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisi�n en el Diario Oficial de la Uni�n Europea.Cuando se usen bancos celulares, deber� demostrarse que las caracter�sticas de las c�lulas se han mantenido inalteradas en los pasos empleados para la producci�n y posteriormente.Los materiales de siembra, los bancos de c�lulas, las mezclas de suero o plasma sin elaborar y dem�s materias de origen biol�gico, as� como, siempre que sea posible, los materiales de los que se hayan obtenido, deber�n someterse a ensayos para comprobar que est�n libres de agentes extra�os/externos.Cuando la presencia de agentes extra�os/externos potencialmente patog�nicos es inevitable, el material correspondiente deber� utilizarse si un tratamiento posterior garantiza su eliminaci�n y/o inactivaci�n, y esto deber� ser validado.Siempre que sea posible, la producci�n de vacunas deber� basarse en un sistema de lotes de siembra y de bancos celulares establecidos. En el caso de vacunas bacterianas y virales, las caracter�sticas del agente infeccioso deber�n demostrarse en los materiales de siembra. Adem�s, para las vacunas vivas, la estabilidad de las caracter�sticas de atenuaci�n deber�n ser demostradas en el material de siembra, si esta prueba no es suficiente, las caracter�sticas de atenuaci�n deber�n tambi�n demostrarse en la etapa de producci�n.Cuando se trate de medicamentos derivados de la sangre o del plasma humano, deber�n describirse y documentarse, con arreglo a lo dispuesto en la parte III del presente anexo, el origen y los criterios de recogida, transporte y conservaci�n de los materiales de partida.Se describir�n las instalaciones y el equipo de fabricaci�n.
d) Deber�n facilitarse, si procede, los ensayos y los criterios de aceptaci�n realizados en cada una de las etapas cr�ticas, informaci�n sobre la calidad y el control de los productos intermedios, as� como sobre la validaci�n del proceso y/o los estudios de evaluaci�n.
e) Si la presencia de agentes extra�os/externos potencialmente pat�genos es inevitable, el material correspondiente deber� utilizarse �nicamente si un tratamiento posterior garantiza su eliminaci�n y/o inactivaci�n, y esto deber� ser validado en el apartado en que se aborde la evaluaci�n de la seguridad viral.
f) Se facilitar� una descripci�n y discusi�n de los cambios significativos introducidos en el proceso de fabricaci�n durante el desarrollo y/o el lugar de fabricaci�n del principio activo.
Caracterizaci�n del principio o principios activos.-
Deber�n presentarse datos que pongan de manifiesto la estructura y otras caracter�sticas del principio(s) activo(s).
Se facilitar� la confirmaci�n de la estructura del principio(s) activo(s) a partir de alg�n m�todo f�sico-qu�mico y/o inmuno-qu�mico y/o biol�gico, as� como informaci�n sobre las impurezas.
Control del principio(s) activo(s).-
Se presentar� informaci�n detallada sobre las especificaciones utilizadas para los controles de rutina del (los) principio(s) activo(s), la justificaci�n de la elecci�n de dichas especificaciones, m�todos de an�lisis y su validaci�n.
Se presentar�n los resultados del control efectuado en lotes fabricados durante el desarrollo.
Est�ndares o materiales de referencia.-
Se identificar�n y describir�n detalladamente los est�ndares y preparaciones de referencia. Cuando sea relevante, se utilizar� material de referencia qu�mico y biol�gico de la Farmacopea Europea.
Envase y sistema de cierre del principio activo.-
Se presentar� la descripci�n del envase y el sistema o sistemas de cierre y sus especificaciones.
Estabilidad del principio(s) activo(s).
a) Deber�n resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos empleados y los resultados de los estudios.
b) Se presentar�n con el formato adecuado los resultados detallados de los estudios de estabilidad, incluyendo informaci�n relativa a los procedimientos anal�ticos para obtener dichos datos, as� como la validaci�n de estos procedimientos.
c) Se facilitar�n el protocolo de estabilidad tras la autorizaci�n y el compromiso de estabilidad.
Descripci�n y composici�n del producto terminado.-
Deber� describirse el producto terminado y su composici�n. La informaci�n deber� incluir la descripci�n de la forma farmac�utica y su composici�n con todos los componentes del producto terminado, la cantidad de los mismos por unidad y la funci�n:
- los componentes de la cubierta externa de los medicamentos (c�psulas duras, c�psulas blandas, supositorios, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos con cubierta pelicular, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados al paciente de otra forma.
- Estos aspectos deber�n completarse con cualquier otro dato relevante relacionado con el tipo de envase y, si procede, su sistema de cierre, junto con detalle de los dispositivos que ser�n utilizados para la administraci�n del medicamento y que se suministrar�n con �l.
La �terminolog�a usual�, a utilizar en la descripci�n de los componentes del medicamento, deber� ser:
- cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea Europea o, en su defecto, en la farmacopea nacional de un Estado Miembro, la denominaci�n principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monograf�a con referencia a la farmacopea de que se trate;
- para los restantes productos, la denominaci�n com�n internacional recomendada por la Organizaci�n Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominaci�n cient�fica exacta; las sustancias que carezcan de denominaci�n com�n internacional o de denominaci�n cient�fica exacta se describir�n declarando a su origen y modo de obtenci�n, complet�ndose estos datos con cualquier otro detalle relevante, en caso necesario;
con respecto a los colorantes, la designaci�n por el c�digo �E� que se les atribuya en el Real Decreto 2001/1995, de 7 de diciembre, por el que se aprueba la lista positiva de aditivos colorantes autorizados para su uso en la elaboraci�n de productos alimenticios, as� como sus condiciones de utilizaci�n.
Para proporcionar la �composici�n cuantitativa� de los principios activos del medicamento, ser� preciso, seg�n la forma farmac�utica, especificar la masa o el n�mero de unidades de actividad biol�gica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada principio activo.
Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se designar�n cuantitativamente mediante su masa total y, en caso necesario o relevante, mediante la masa de las fracciones activas de la mol�cula.
En el caso de los medicamentos que contengan un principio activo cuya autorizaci�n se haya solicitado en cualquier Estado miembro por primera vez, la declaraci�n cuantitativa de un principio activo que sea una sal o hidrato se expresar� sistem�ticamente en t�rminos de masa de los fragmentos activos de la mol�cula. Todas las autorizaciones posteriores de medicamentos en los Estados miembros dispondr�n de su composici�n cualitativa expresada de la misma manera para el mismo principio activo.
Las unidades de actividad biol�gica se emplear�n en las sustancias que no pueden definirse en t�rminos moleculares. Cuando la Organizaci�n Mundial de la Salud haya definido una unidad de actividad biol�gica, es �sta la que deber� usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biol�gica se expresar�n de forma que proporcionen informaci�n inequ�voca sobre la actividad de la sustancia, utilizando, cuando proceda, las unidades de la Farmacopea Europea.
Desarrollo farmac�utico.-
El presente cap�tulo se dedicar� a la informaci�n sobre los estudios de desarrollo realizados para establecer que la forma farmac�utica, la formulaci�n, el proceso de fabricaci�n, el sistema de cierre del envase, los atributos microbiol�gicos y las instrucciones de uso son los adecuados para el uso previsto especificado en el expediente de solicitud de autorizaci�n de comercializaci�n.
Los estudios descritos en el presente cap�tulo son distintos de las pruebas de controles de rutina que se realizan seg�n las especificaciones. Se determinar�n y describir�n los par�metros cr�ticos de la formulaci�n y los atributos del proceso que puedan influir en la reproducibilidad del lote, la eficacia del medicamento y su calidad. Los datos de apoyo adicionales deber�n remitir, cuando proceda, a los cap�tulos relevantes del M�dulo 4 (Informes de estudios no cl�nicos) y del M�dulo 5 (Informes de estudios cl�nicos) del expediente de solicitud de autorizaci�n de comercializaci�n.
a) Deber� documentarse la compatibilidad del principio activo con los excipientes, as� como las caracter�sticas f�sico-qu�micas clave del principio activo que puedan influir en la eficacia del producto terminado o en la compatibilidad de los distintos principios activos entre s� en el caso de los productos en los que se combinen.
b) Se documentar� la elecci�n de los excipientes, especialmente en relaci�n con sus funciones respectivas y su concentraci�n.
c) Se describir� el desarrollo del producto terminado, teniendo en consideraci�n la v�a de administraci�n y la utilizaci�n propuestas.
d) Deber� justificarse cualquier sobredosificaci�n en la formulaci�n(es).
e) En lo que respecta a las propiedades f�sico-qu�micas y biol�gicas, deber�n tratarse y documentarse todos los par�metros que conciernan al comportamiento del producto terminado.
f) Se presentar� la selecci�n y optimizaci�n del proceso de fabricaci�n, as� como las diferencias entre el (los) proceso(s) de fabricaci�n utilizados para producir lotes cl�nicos pivotales y el proceso empleado para la fabricaci�n del producto terminado propuesto.
g) Se documentar� la idoneidad del envase y el sistema de cierre empleado para el almacenamiento, el transporte y la utilizaci�n del producto terminado. Puede ser necesario considerar la posible interacci�n entre el medicamento y el envase.
h) Los atributos microbiol�gicos de la forma farmac�utica en relaci�n con productos no est�riles y est�riles deber�n ajustarse a lo prescrito en la Farmacopea Europea y documentarse con arreglo a ello.
i) Con el fin de ofrecer informaci�n �til y adecuada para el etiquetado, se documentar� la compatibilidad del producto terminado con los diluyentes de reconstituci�n y los dispositivos de administraci�n.
Proceso de fabricaci�n del producto terminado.
a) La descripci�n del m�todo de fabricaci�n que deber� acompa�ar a la solicitud de autorizaci�n se redactar� de forma que ofrezca una idea clara del car�cter de las operaciones efectuadas.Con este fin, dicha descripci�n deber� incluir, como m�nimo:
- referencia a las diferentes fases del proceso de fabricaci�n, incluidos los sistemas de control del proceso y los criterios de aceptaci�n correspondientes, de modo que se pueda evaluar si los procesos utilizados en la producci�n de la forma farmac�utica puedan producir un cambio adverso en los componentes;
- en caso de fabricaci�n en serie, informaci�n completa sobre las precauciones tomadas para asegurar la homogeneidad del producto terminado;
- estudios experimentales de validaci�n del procedimiento de fabricaci�n cuando se emplee un m�todo de fabricaci�n no est�ndar o cuando sea cr�tico para el producto;
- en el caso de medicamentos est�riles, detalles de los procesos de esterilizaci�n y/o as�pticos utilizados;
- la f�rmula detallada del lote.
Se presentar� el nombre, la direcci�n y la responsabilidad de cada fabricante, incluidos sus contratistas, y cada una de las sedes de producci�n o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricaci�n y ensayo.
b) Se incluir�n los datos relativos a los ensayos de control del producto que puedan realizarse en una fase intermedia del proceso de fabricaci�n, con el fin de asegurar la consistencia de la producci�n.Estos ensayos son esenciales para comprobar la conformidad del medicamento con la f�rmula cuando, excepcionalmente, el solicitante proponga un m�todo anal�tico para analizar el producto terminado que no incluya la determinaci�n de todos los principios activos (o de todos los componentes del excipiente sujetos a los mismos requerimientos que las sustancias activas).Lo anterior ser� igualmente aplicable cuando el control de calidad del producto terminado dependa de los controles en proceso, especialmente en el caso de que el medicamento se defina principalmente por su proceso de preparaci�n.
c) Se presentar� descripci�n, documentaci�n y resultados de los estudios de validaci�n para las etapas o ensayos cr�ticos utilizados en el proceso de fabricaci�n.
Control de los excipientes.
a) Se presentar� una relaci�n de todos los materiales necesarios para fabricar el (los) excipiente(s), identificando cuando se emplea cada material en el proceso. Se facilitar� informaci�n sobre la calidad y el control de dichos materiales. Tambi�n se presentar� informaci�n que demuestre que los materiales cumplen los est�ndares apropiados para su utilizaci�n prevista.En todos los casos, los colorantes deber�n reunir los requisitos que se establecen en el Real Decreto 2001/1995, de 7 de diciembre. Adem�s, los colorantes deber�n cumplir los criterios de pureza establecidos en el Real Decreto 2107/1996, de 20 de septiembre, por el que se establecen las normas de identidad y pureza de los colorantes utilizados en los productos alimenticios.
b) Deber�n detallarse las especificaciones de cada excipiente, as� como su justificaci�n. Se describir�n y validar�n debidamente los procedimientos anal�ticos.
c) Se prestar� atenci�n espec�fica a los excipientes de origen humano o animal.Respecto a las medidas espec�ficas relativas a la prevenci�n de la transmisi�n de encefalopat�as espongiformes animales, el solicitante deber� demostrar asimismo que el medicamento est� fabricado con arreglo a la Nota Explicativa sobre Minimizaci�n del Riesgo de Transmisi�n de los Agentes de la Encefalopat�a Espongiforme Animal a trav�s de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisi�n en el Diario Oficial de la Uni�n Europea.Para demostrar el cumplimiento de lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, se podr� presentar, preferiblemente, un certificado de idoneidad con la monograf�a relativa a Encefalopat�as Espongiformes Transmisibles de la Farmacopea Europea, o bien los datos cient�ficos que corroboran dicho cumplimiento.
Nuevos excipientes. Para los excipientes utilizados por primera vez en un medicamento o para una nueva v�a de administraci�n, se presentar�n con arreglo al formato del principio activo previamente descrito todos los datos de fabricaci�n, caracterizaci�n y controles, haciendo referencia cruzada a los datos de apoyo relativos a seguridad, tanto cl�nicos como no cl�nicos.Se presentar� un documento en el que figurar� la informaci�n pormenorizada de car�cter qu�mico, farmac�utico y biol�gico. Dicha informaci�n deber� presentarse en el mismo orden que el cap�tulo dedicado al (los) principio(s) activo(s) del m�dulo 3.La informaci�n relativa a nuevos excipientes podr� presentarse como documento independiente seg�n el formato descrito en los p�rrafos anteriores. En caso de que el solicitante no sea el fabricante del nuevo excipiente, el mencionado documento independiente deber� ponerse a disposici�n del solicitante para su presentaci�n a la autoridad competente.En el m�dulo 4 del expediente se ofrecer� informaci�n suplementaria sobre los estudios de toxicidad con el excipiente novedoso.En el m�dulo 5 se presentar�n los estudios cl�nicos.
Control del producto terminado.-
A efectos de control del producto terminado, se entender� por lote de un medicamento una entidad que comprenda todas las unidades de una forma farmac�utica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricaci�n y esterilizaci�n o, en el caso de un proceso de producci�n continuo, todas las unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.
Salvo debida justificaci�n, la desviaci�n m�xima tolerable del contenido del principio activo en el producto acabado no podr� ser superior a + - 5% en el momento de fabricaci�n.
Se presentar� informaci�n detallada sobre las especificaciones, la justificaci�n (liberaci�n y per�odo de validez) de su elecci�n, los m�todos de an�lisis y su validaci�n.
Se determinar�n y describir�n detalladamente los est�ndares y materiales de referencia utilizados para poner a prueba el producto terminado, en caso de que no se hayan presentado anteriormente en el apartado relativo al principio activo.
Envase y cierre del producto terminado.-
Se entregar� la descripci�n del envase y el sistema o sistemas de cierre, incluyendo la identidad de cada material de acondicionamiento primario y sus especificaciones. En las especificaciones se incluir�n la descripci�n e identificaci�n. Se incluir�n, cuando proceda, los m�todos no recogidos en la farmacopea (con validaci�n).
Para los materiales de acondicionamiento exterior no funcionales �nicamente se ofrecer� una breve descripci�n. Para los materiales de embalaje exterior funcionales se ofrecer� informaci�n suplementaria.
Estabilidad del producto terminado.
b) Se presentar�n con el formato adecuado los resultados pormenorizados de los estudios sobre estabilidad, incluida la informaci�n relativa a los procedimientos de an�lisis seguidos para obtener los datos, as� como la validaci�n de dichos procedimientos; para las vacunas, se proporcionar� la informaci�n sobre la estabilidad acumulativa en aquellos casos en que sea pertinente.
c) Se facilitar�n el protocolo de estabilidad tras la aprobaci�n y el compromiso de estabilidad.
M�dulo 4: Informes no cl�nicos
El esquema general del m�dulo 4 es el siguiente:
- Farmacolog�a:
- Farmacodin�mica primaria.
- Farmacodin�mica secundaria.
- Farmacolog�a de seguridad.
- Interacciones farmacodin�micas.
- Farmacocin�tica:
- M�todos anal�ticos e informes de validaci�n.
- Absorci�n.
- Excreci�n.
- Interacciones farmacocin�ticas (no cl�nicas).
- Otros estudios de farmacocin�tica.
- Toxicolog�a:
- Toxicidad por dosis �nica.
- Toxicidad por administraci�n continuada.
- Genotoxicidad.
- In vivo (incluidas las evaluaciones toxicocin�ticas de apoyo).
- Carcinog�nesis:
- Estudios a corto o medio plazo.
- Toxicidad en la reproducci�n y el desarrollo:
- Fertilidad y desarrollo embrionario inicial.
- Desarrollo embrionario y fetal.
- Estudios en los que se administran dosis a las cr�as (animales j�venes) y/o se eval�an posteriormente.
- Estudios mecanicistas.
Contenido: principios y requisitos b�sicos.
Deber� prestarse particular atenci�n a los elementos seleccionados siguientes:
1. Las pruebas toxicol�gicas y farmacol�gicas deber�n poner de manifiesto lo siguiente:
a) la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propuestas, valor�ndose estos efectos en funci�n del proceso patol�gico de que se trate;
b) sus propiedades farmacol�gicas, en relaci�n a la posolog�a y la actividad farmacol�gica con el uso indicado en seres humanos. Todos los resultados deber�n ser fiables y de aplicaci�n general. En la medida en que sea conveniente, se utilizar�n procedimientos matem�ticos y estad�sticos para la elaboraci�n de los m�todos experimentales y la valoraci�n de los resultados.
Adem�s, ser� necesario informar a los cl�nicos sobre el potencial terap�utico y toxicol�gico del producto.
2. En el caso de medicamentos biol�gicos tales como medicamentos inmunol�gicos y medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, puede ser necesario adaptar los requisitos del presente m�dulo para algunos productos determinados; por esta raz�n, el solicitante deber� justificar el programa de las pruebas.Al fijar el programa de las pruebas, deber�n tenerse en cuenta los siguientes puntos:Todas las pruebas que requieran la administraci�n reiterada del producto se dise�ar�n de modo que tengan en consideraci�n la posible inducci�n de anticuerpos e interferencia por parte de �stos;deber� preverse un estudio de la funci�n reproductora, de la toxicidad embrionaria, fetal y perinatal, del potencial mut�geno as� como del potencial carcin�geno. Cuando los efectos sean atribuibles a componentes distintos del principio o principios activos, el estudio podr� sustituirse por la validaci�n de la eliminaci�n de aqu�llos.
3. Se deber� investigar la toxicolog�a y la farmacocin�tica de un excipiente que se utilice por primera vez en el �mbito farmac�utico.
4. Cuando se d� la posibilidad de una degradaci�n significativa durante el almacenamiento del medicamento, deber� tomarse en consideraci�n la toxicolog�a de los productos de la degradaci�n.
Farmacolog�a.
- El estudio de farmacolog�a deber� efectuarse siguiendo dos planteamientos distintos.En primer lugar, las acciones relacionadas con el uso terap�utico propuesto deber�n estudiarse y describirse de manera adecuada. Siempre que sea posible se realizar�n ensayos reconocidos y validados, tanto in vivo como in vitro. Deber�n describirse t�cnicas experimentales novedosas de manera suficientemente pormenorizada para que puedan reproducirse. Los resultados se expresar�n en t�rminos cuantitativos, utilizando, por ejemplo, curvas dosis-efecto y tiempo-efecto, etc. En la medida de lo posible, se establecer�n comparaciones con los datos correspondientes a una sustancia o sustancias con una acci�n terap�utica an�loga.
- En segundo lugar, el solicitante deber� investigar las posibles repercusiones farmacodin�micas no deseadas de la sustancia en las funciones fisiol�gicas. Tales investigaciones se realizar�n en exposiciones correspondientes a la gama terap�utica prevista y por encima de la misma. Las t�cnicas experimentales, a no ser que sean las que se utilicen habitualmente, se describir�n de forma tal que permitan su reproducci�n, debiendo el investigador demostrar su validez. Deber� estudiarse todo indicio de modificaci�n de las respuestas derivadas de la administraci�n reiterada de la sustancia.
Respecto a la interacci�n farmacodin�mica de los medicamentos, las pruebas de combinaciones de principios activos podr�n justificarse bien por necesidades farmacol�gicas, bien por indicaciones cl�nicas. En el primer caso, el estudio farmacodin�mico deber� poner de manifiesto aquellas interacciones que hagan recomendable la combinaci�n para el uso cl�nico. En el segundo caso, cuando la experimentaci�n cl�nica tenga por fin justificar cient�ficamente la combinaci�n de sustancias, la investigaci�n deber� determinar si los efectos esperados de la combinaci�n pueden demostrarse en animales y, como m�nimo, la importancia de las reacciones adversas.
Se entiende por farmacocin�tica el estudio del conjunto de procesos que sufre el principio activo y sus metabolitos en el organismo. Comprende el estudio de la absorci�n, la distribuci�n, el metabolismo (biotransformaci�n) y la excreci�n de las sustancias.
El estudio de estas distintas fases se puede llevar a cabo principalmente con m�todos f�sicos, qu�micos o en su caso biol�gicos, y mediante la observaci�n de la actividad farmacodin�mica real de la propia sustancia.
Los datos referentes a la distribuci�n y eliminaci�n ser�n necesarios en todos los casos en que dichos datos resulten indispensables para determinar las dosis administrables a seres humanos, as� como en las sustancias quimioterap�uticas (antibi�ticos, etc.) y en las sustancias cuyo uso se base en efectos no farmacodin�micos (por ejemplo, numerosos agentes de diagn�stico, etc.).
Tambi�n pueden realizarse estudios in vitro, con la ventaja de la utilizaci�n de material humano para su comparaci�n con material animal (es decir, fijaci�n con prote�nas, metabolismo, interacci�n entre medicamentos).
Es necesario el estudio farmacocin�tico de todas las sustancias farmacol�gicamente activas. Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones del presente Real Decreto, no ser� necesario exigir las investigaciones farmacocin�ticas si las pruebas de toxicidad y la experimentaci�n cl�nica justifican su omisi�n.
El programa farmacocin�tico se elaborar� de modo que sean posibles la comparaci�n y la extrapolaci�n entre animales y seres humanos.
Toxicidad por dosis �nica. Una prueba de toxicidad por dosis �nica es un estudio cualitativo y cuantitativo de las reacciones t�xicas que pueden derivarse de una administraci�n �nica del principio o principios activos contenidos en el medicamento, en las proporciones y en el estado f�sico-qu�mico en que est�n presentes en el producto.La prueba de toxicidad por dosis �nica puede realizarse con arreglo a las orientaciones pertinentes publicadas por la Agencia Europea de Evaluaci�n de Medicamentos.
Toxicidad por administraci�n continuada. Las pruebas de toxicidad por administraci�n continuada tendr�n por objeto revelar las alteraciones funcionales y/o anatomo-patol�gicas subsiguientes a la administraci�n repetida del principio activo o de la combinaci�n de principios activos en cuesti�n y establecer de qu� modo se relacionan dichas alteraciones con la posolog�a.Generalmente es aconsejable realizar dos pruebas: una a corto plazo, durante dos a cuatro semanas, y la otra a largo plazo. La duraci�n de la segunda prueba depender� de las condiciones de la utilizaci�n cl�nica. Su objeto es describir los posibles efectos nocivos, a los que deber� prestarse atenci�n en los estudios cl�nicos. La duraci�n se define en las directrices correspondientes publicadas por la Agencia Europea de Evaluaci�n de Medicamentos.
Genotoxicidad. El objeto del estudio del potencial mutag�nico y clastog�nico es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el material gen�tico de las personas y las c�lulas. Las sustancias mutag�nicas pueden representar un riesgo para la salud, ya que la exposici�n a un mut�geno supone el riesgo de inducir una mutaci�n germinal, con la posibilidad de trastornos hereditarios, y el riesgo de mutaciones som�ticas, que incluso pueden ser causa de c�ncer Dicho estudio ser� obligatorio para cualquier sustancia nueva.
Carcinog�nesis.
Se exigir� habitualmente efectuar pruebas dirigidas a revelar efectos carcin�genos:
1. Estos estudios se realizar�n con todos los medicamentos cuya utilizaci�n cl�nica se prevea para un per�odo prolongado de la vida del paciente, bien de manera continuada, bien de manera reiterada e intermitente.
2. Los estudios relativos a determinados medicamentos se recomiendan si se piensa que representan un potencial carcinogen�tico, por ejemplo tomando como referencia un producto de la misma clase o estructura, o a ra�z de pruebas obtenidas en estudios de toxicidad por administraci�n continuada.
3. No son necesarios los estudios con componentes inequ�vocamente genot�xicos, ya que se supone que son carcin�genos que afectan a distintas especies y suponen un riesgo para el ser humano. Si se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera cr�nica a seres humanos, puede resultar necesario un estudio cr�nico para detectar efectos tumorig�nicos precoces.
Toxicidad en la reproducci�n y el desarrollo. La investigaci�n acerca de posibles alteraciones de la funci�n reproductora masculina o femenina, as� como los efectos nocivos para los descendientes, deber� realizarse mediante las pruebas pertinentes.En ellas se incluyen los estudios sobre la repercusi�n en la funci�n reproductora masculina y femenina, sobre los efectos t�xicos y terat�genos en todas las fases de desarrollo desde la concepci�n a la madurez sexual, as� como los efectos latentes, cuando el medicamento investigado ha sido administrado a la mujer durante el embarazo.Deber� justificarse de manera adecuada la omisi�n de tales pruebas.En funci�n de la utilizaci�n indicada del medicamento, podr� justificarse la realizaci�n de estudios suplementarios acerca del desarrollo de la descendencia cuando se administra el medicamento.Los estudios de toxicidad embrionaria y fetal se realizar�n normalmente con dos especies de mam�feros, una de las cuales deber� no ser un roedor. Los estudios perinatales y postnatales se llevar�n a cabo con al menos una especie. Si se sabe que el metabolismo de un medicamento en determinada especie es similar al del hombre, es deseable incluir esa especie. Tambi�n es deseable que una de las especies sea la misma que la de los estudios de toxicidad por administraci�n continuada.La concepci�n del estudio se determinar� teniendo en cuenta el estado de los conocimientos cient�ficos en el momento de presentarse la solicitud.
Tolerancia local. El objetivo de los estudios de tolerancia local es determinar si los medicamentos (tanto los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el medicamento como consecuencia de su administraci�n durante el uso cl�nico. El procedimiento de prueba debe ser tal que todo efecto mec�nico de la administraci�n, o las acciones puramente fisicoqu�micas del producto, puedan distinguirse de los efectos toxicol�gicos o farmacodin�micos.Deber�n realizarse las pruebas sobre tolerancia local con el preparado que se est� desarrollando para su uso humano, utilizando el veh�culo y/o los excipientes en el tratamiento del grupo o grupos de control. Si es preciso, se incluir�n controles y sustancias de referencia positivos.La concepci�n de las pruebas de tolerancia local (elecci�n de la especie, duraci�n, frecuencia y v�a de administraci�n, dosificaci�n) depender� del problema que deba investigarse y las condiciones propuestas de administraci�n en la utilizaci�n cl�nica. Deber� realizarse la reversibilidad de las lesiones locales cuando resulte pertinente.Los estudios en animales podr�n sustituirse por pruebas validadas in vitro, siempre que los resultados de las pruebas sean de calidad y utilidad an�logas para los fines de la evaluaci�n de la seguridad.En el caso de las sustancias qu�micas aplicadas a la piel (por ejemplo, d�rmicas, rectales, vaginales) se evaluar� el potencial de sensibilizaci�n como m�nimo en uno de los sistemas de prueba actualmente disponibles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio linf�tico local).
M�dulo 5: Informes de estudios cl�nicos
El esquema general del m�dulo 5 es el siguiente:
- �ndice de informes de estudios cl�nicos.
- Listado en forma de tabla de todos los estudios cl�nicos.
- Informes de los estudios cl�nicos.
- Informes de estudios biofarmac�uticos.
- Informes de estudios de correlaci�n in vitro-in vivo.
- Informes de m�todos bioanal�ticos y anal�ticos.
- Informes de estudios sobre farmacocin�tica mediante biomateriales humanos.
- Informes de estudios de fijaci�n con prote�nas del plasma.
- Informes de estudios sobre metabolismo hep�tico e interacci�n.
- Informes de estudios de farmacocin�tica humana.
- Informes de estudios de farmacocin�tica y tolerancia inicial en sujetos sanos.
- Informes de estudios de farmacocin�tica y tolerancia inicial en pacientes.
- Informes de estudios de farmacocin�tica de factores intr�nsecos.
- Informes de estudios de farmacocin�tica de factores extr�nsecos.
- Informes de estudios de farmacocin�tica en la poblaci�n.
- Informes de estudios de farmacodin�mica humana.
- Informes de estudios de farmacodin�mica y farmacocin�tica/farmacodin�mica en sujetos sanos.
- Informes de estudios de farmacodin�mica y farmacocin�tica/farmacodin�mica en pacientes.
- Informes de estudios cl�nicos controlados relativos a la indicaci�n declarada.
- Informes de estudios cl�nicos no controlados.
- Informes de an�lisis de datos procedentes de diversos estudios, incluido cualquier meta-an�lisis, an�lisis comparativo (bridging analyses) y an�lisis integrado formal.
- Informes de experiencia posterior a la comercializaci�n.
a) Los datos cl�nicos que se suministren en cumplimiento de lo dispuesto en el apartado 11 del art�culo 7 del presente Real Decreto deber�n permitir formarse una opini�n suficientemente fundada y cient�ficamente v�lida acerca de si la especialidad responde a los criterios previstos para la concesi�n de la autorizaci�n de comercializaci�n. Por este motivo, es preceptivo que se comuniquen los resultados de todos los ensayos cl�nicos que se hayan realizado, tanto favorables como desfavorables.
b) Los ensayos cl�nicos deber�n ir siempre precedidos de las necesarias pruebas farmacol�gicas y toxicol�gicas en animales, efectuadas con arreglo a lo dispuesto en el m�dulo 4 del presente anexo. El investigador deber� conocer las conclusiones de los ex�menes farmacol�gico y toxicol�gico y, por tanto, el solicitante deber� proporcionarle, como m�nimo, el manual del investigador, que consistir� en toda la informaci�n pertinente conocida antes del inicio de un ensayo cl�nico, e incluir� datos qu�micos, farmac�uticos y biol�gicos, datos toxicol�gicos, farmacocin�ticos y farmacodin�micos en animales, as� como los resultados de ensayos cl�nicos anteriores, con datos �tiles que justifiquen la naturaleza, la escala y la duraci�n del ensayo propuesto; a petici�n del investigador se deber�n suministrar los informes farmacol�gicos y toxicol�gicos completos. Cuando se trate de materias de origen humano o animal, se emplear�n todos los medios disponibles antes del inicio del ensayo para garantizar que no se transmiten agentes infecciosos.
c) Los titulares de la autorizaci�n de comercializaci�n deber�n tomar las medidas necesarias para que los documentos de los ensayos cl�nicos esenciales (incluidos los impresos de recogida de datos) distintos del expediente m�dico del sujeto sean custodiados por los propietarios de los datos:
- durante un m�nimo de 15 a�os tras la finalizaci�n o interrupci�n del ensayo, o
- durante un m�nimo de dos a�os tras la concesi�n de la �ltima autorizaci�n de comercializaci�n en la Comunidad Europea y en aquellos casos en que no haya solicitudes de comercializaci�n pendientes o previstas en la Comunidad Europea, o
- durante un m�nimo de dos a�os tras la interrupci�n oficial del desarrollo cl�nico del producto objeto de investigaci�n.
El expediente m�dico del sujeto deber� ser custodiado con arreglo a la normativa aplicable y conforme al per�odo m�ximo permitido por el hospital, instituci�n o consulta privada.
No obstante, podr�n retenerse los documentos durante un per�odo m�s largo, si as� lo exigen las disposiciones normativas aplicables o el acuerdo con el promotor. Corresponder� al promotor informar al hospital, instituci�n o consulta privada acerca del momento en que no ser� preciso continuar conservando dichos documentos.El promotor o el propietario de los datos conservar� toda la restante documentaci�n relativa al ensayo durante el per�odo de validez del medicamento. Entre dicha documentaci�n deber�n figurar: el protocolo, incluidos la justificaci�n, los objetivos, el dise�o estad�stico y la metodolog�a del ensayo, con las condiciones en las que se efect�e y gestione, as� como los pormenores del medicamento de investigaci�n, el medicamento de referencia y/o el placebo que se empleen; los procedimientos normalizados de trabajo; todos los informes escritos sobre el protocolo y los procedimientos; el manual del investigador; el cuaderno de recogida de datos de cada sujeto; el informe final; el (los) certificado(s) de auditor�a, cuando se disponga de �l (ellos). El promotor o el propietario subsiguiente conservar� el informe final hasta pasados cinco a�os tras haberse agotado el plazo de validez del medicamento.Adem�s de los ensayos que se realicen dentro de la Comunidad Europea, el titular de la autorizaci�n de comercializaci�n tomar� todas las medidas suplementarias para el archivo de la documentaci�n con arreglo a lo dispuesto en la Directiva 2001/20/CE y en las directrices detalladas de aplicaci�n.Deber� documentarse todo cambio que se produzca en la propiedad de los datos.Todos los datos y documentos deber�n ponerse a disposici�n de las autoridades competentes, si �stas as� lo solicitan.
d) Los datos sobre cada ensayo cl�nico deber�n estar suficientemente detallados para permitir un juicio objetivo, y contendr�n, en particular:
- el protocolo, incluyendo la justificaci�n, los objetivos, el dise�o estad�stico y la metodolog�a del ensayo, con las condiciones en las que se efect�a y gestiona, as� como los pormenores del medicamento objeto de estudio que se emplee;
- el (los) certificado(s) de auditor�a, cuando se disponga de �l (ellos);
- la lista de investigadores; cada investigador deber� indicar su nombre, domicilio, cargo, titulaci�n y obligaciones cl�nicas, hacer constar d�nde se llev� a cabo el ensayo y reunir la informaci�n relativa a cada uno de los pacientes, incluyendo los impresos de recogida de datos de cada sujeto;
- el informe final, firmado por el investigador y para ensayos multic�ntricos por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordinaci�n.
e) Los anteriores datos sobre los ensayos cl�nicos se remitir�n a las autoridades competentes. No obstante, el solicitante podr� omitir parte de esta informaci�n con el consentimiento de dichas autoridades. A petici�n de �stas, deber� enviar sin demora la documentaci�n completa.El investigador deber� pronunciarse, en sus conclusiones de la experimentaci�n, sobre la seguridad del producto en las condiciones normales de utilizaci�n, su tolerancia y su eficacia, aportando todas las precisiones que resulten �tiles sobre las indicaciones y contraindicaciones, la posolog�a y la duraci�n media del tratamiento, as� como, en caso necesario, las precauciones particulares de uso y los signos cl�nicos de sobre dosificaci�n. Cuando informe sobre los resultados de un estudio multic�ntrico, el investigador principal deber� expresar, en sus conclusiones, su opini�n sobre la seguridad y eficacia del medicamento que es objeto del estudio en nombre de todos los centros.
f) Se resumir�n las observaciones cl�nicas de cada ensayo, indicando:
1) el n�mero de los sujetos tratados, distribuidos por sexo;
2) la selecci�n y la distribuci�n por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigaci�n y las pruebas comparativas;
3) el n�mero de pacientes que hayan sido retirados prematuramente de los ensayos, as� como los motivos para ello;
4) en caso de que se hayan llevado a cabo ensayos controlados seg�n lo dispuesto anteriormente, si el grupo control:
6) todas las precisiones sobre los pacientes que presenten una especial sensibilidad (ancianos, ni�os, mujeres embarazadas o en per�odo de menstruaci�n) o cuyo estado fisiol�gico o patol�gico exija una especial consideraci�n;
7) par�metros o criterios para evaluar la eficacia, as� como los resultados referentes a estos par�metros;
8) una evaluaci�n estad�stica de los resultados, en la medida en que se requiera por el dise�o de los ensayos y las variables implicadas.
g) Adem�s, el investigador deber� en todo caso se�alar sus observaciones sobre:
1) todo indicio de habituaci�n, adicci�n o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicamento;
2) las interacciones observadas con otros medicamentos que se administren simult�neamente;
3) los criterios con arreglo a los cuales se excluy� a determinados pacientes de los ensayos;
4) toda muerte que se haya producido durante el ensayo o durante el per�odo de seguimiento.
h) Los datos relativos a una nueva combinaci�n de sustancias medicamentosas deber�n ser id�nticos a los que se exigen en el caso de medicamentos nuevos, y deber�n justificar la seguridad y la eficacia de la combinaci�n.
i) Ser� obligatorio justificar la ausencia parcial o total de datos. Si se producen resultados imprevistos a lo largo de los ensayos, deber�n realizarse y documentarse ensayos precl�nicos, toxicol�gicos y farmacol�gicos adicionales.
j) Si el medicamento est� destinado a ser administrado de forma prolongada, habr� que suministrar datos sobre toda modificaci�n de la acci�n farmacol�gica tras una administraci�n reiterada, as� como sobre la determinaci�n de una dosificaci�n a largo plazo.
Informes de estudios biofarmac�uticos.
Deber�n presentarse informes de estudios de biodisponibilidad, biodisponibilidad comparativa, bioequivalencia, correlaci�n in vitro-in vivo y m�todos bioanal�ticos y anal�ticos.
Adem�s, deber� evaluarse la biodisponibilidad cuando sea necesario para demostrar la bioequivalencia de los medicamentos a los que se refiere el art�culo 11 del presente Real Decreto.
Informes de estudios sobre farmacocin�tica mediante biomateriales humanos.
A efectos del presente anexo, se entender� por biomateriales humanos todas las prote�nas, c�lulas, tejidos y materiales conexos de origen humano que se utilizan in vivo o ex vivo para evaluar las propiedades farmacocin�ticas de las sustancias medicamentosas.
A este respecto, se entregar�n informes de estudios de fijaci�n con prote�nas del plasma, estudios de metabolismo hep�tico e interacci�n de sustancias activas y estudios que utilicen otros biomateriales humanos.
Informes de estudios de farmacocin�tica humana.
a) Se describir�n las siguientes caracter�sticas farmacocin�ticas:
- absorci�n (velocidad y magnitud),
- distribuci�n,
Deber�n describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cl�nico, incluyendo la implicaci�n de los datos cin�ticos para el r�gimen de dosificaci�n, especialmente para los pacientes de riesgo, y las diferencias entre el hombre y las especies animales utilizadas en los estudios precl�nicos.
Adem�s de los estudios normales de farmacocin�tica de muestras m�ltiples, los an�lisis farmacocin�ticos de la poblaci�n basados en un muestreo disperso durante los estudios cl�nicos tambi�n pueden abordar las cuestiones relativas a la contribuci�n de los factores intr�nsecos y extr�nsecos a la variabilidad de la relaci�n dosis-respuesta farmacocin�tica. Se entregar�n informes de estudios de farmacocin�tica y tolerancia inicial en sujetos sanos y en pacientes, informes de estudios farmacocin�ticos destinados a evaluar la repercusi�n de los factores intr�nsecos y extr�nsecos e informes de estudios farmacocin�ticos de la poblaci�n.
b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simult�neamente con otros medicamentos, deber�n proporcionarse datos sobre las pruebas de administraci�n conjunta realizadas para demostrar posibles modificaciones de la acci�n farmacol�gica.Se investigar�n las interacciones farmacocin�ticas entre los principios activos y otros medicamentos o sustancias.
Informes de estudios de farmacodin�mica humana.
a) Deber� demostrarse la acci�n farmacodin�mica correlacionada con la eficacia, incluyendo:
- la relaci�n dosis-respuesta y su curso temporal,
- la justificaci�n de la posolog�a y las condiciones de administraci�n,
- cuando sea posible, el modo de acci�n.
Se describir� la acci�n farmacodin�mica no relacionada con la eficacia.
La demostraci�n de efectos farmacodin�micos en seres humanos no bastar� por s� misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecto terap�utico.
b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simult�neamente con otros medicamentos, deber�n proporcionarse datos sobre las pruebas de administraci�n conjunta realizadas para demostrar posibles modificaciones de la acci�n farmacol�gica.Se investigar�n las interacciones farmacodin�micas entre los principios activos y otros medicamentos o sustancias.
Informes de estudios sobre eficacia y seguridad.
Informes de estudios cl�nicos controlados relativos a la indicaci�n declarada.-
En general, los ensayos cl�nicos se efectuar�n en forma de ensayos cl�nicos controlados siempre que sea posible, aleatorizados y, seg�n convenga, en comparaci�n con un placebo y un medicamento conocido, cuyo valor terap�utico est� bien establecido; cualquier otro dise�o deber� justificarse. El tratamiento asignado al grupo control variar� seg�n los casos y depender� tambi�n de consideraciones �ticas y del �mbito terap�utico. En este sentido, en ocasiones puede resultar m�s conveniente comparar la eficacia de un nuevo medicamento con el efecto de un medicamento conocido, cuyo valor terap�utico est� bien establecido, y no con el efecto de un placebo.
1 En la medida de lo posible, y muy especialmente en ensayos en los que el efecto del producto no pueda medirse objetivamente, se tomar�n medidas para evitar un sesgo, incluyendo m�todos de aleatorizaci�n y m�todos ciegos (de doble ciego).
2 El protocolo del ensayo deber� incluir una descripci�n pormenorizada de los m�todos estad�sticos a los que se recurra, del n�mero de pacientes y las razones por las que se incluyen (con el c�lculo del valor estad�stico del ensayo), el nivel de significaci�n que se use y una descripci�n de la unidad estad�stica. Deben documentarse las medidas que se adopten para evitar el sesgo, en particular los m�todos de aleatorizaci�n. La inclusi�n de un gran n�mero de pacientes a lo largo de un ensayo no deber� considerarse en ning�n caso el sustituto v�lido de un ensayo controlado bien ejecutado.
Los datos sobre seguridad deber�n examinarse teniendo en cuenta las directrices publicadas por la Comisi�n, prestando especial atenci�n a hechos que den como resultado la alteraci�n de la dosis o la necesidad de medicaci�n concomitante, hechos nocivos graves, hechos que provoquen la retirada y fallecimientos. Deber�n determinarse todos los pacientes o grupos que corren mayor riesgo y se prestar� especial atenci�n a los pacientes potencialmente vulnerables que puedan resultar poco numerosos, por ejemplo, ni�os, embarazadas, personas de edad avanzada delicadas, personas con fuertes anomal�as de metabolismo o excreci�n, etc. Se describir� la repercusi�n de la evaluaci�n de la seguridad para los posibles empleos del medicamento.
Informes de estudios cl�nicos no controlados, informes de an�lisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros informes de estudios cl�nicos.
Deber�n facilitarse todos estos informes.
Informes de experiencia posterior a la comercializaci�n.
Si el medicamento ya est� autorizado en terceros pa�ses, deber� proporcionarse informaci�n sobre reacciones adversas al medicamento en cuesti�n y a medicamentos que contengan los mismos principios activos, a ser posible en relaci�n con la tasa de utilizaci�n.
Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes.
Al presentar los cuadernos de recogida de datos y las listas de pacientes con arreglo a las directrices pertinentes publicadas por la Agencia Europea de Evaluaci�n de Medicamentos, deber�n facilitarse y presentarse en el mismo orden que los informes de estudios cl�nicos e indexarse por estudio.
PARTE IIExpedientes de autorizaci�n de comercializaci�n y requisitos espec�ficos
Algunos medicamentos presentan caracter�sticas espec�ficas que hacen necesaria la adaptaci�n de todos los requisitos del expediente de solicitud de autorizaci�n de comercializaci�n que se establecen en la parte I del presente anexo. Con el fin de tener en cuenta estas situaciones especiales, los solicitantes utilizar�n una presentaci�n adaptada y adecuada del expediente.
Solicitudes bibliogr�ficas
Se aplicar�n las normas espec�ficas que se exponen a continuaci�n a los medicamentos cuyo(s) principio(s) activo(s) tengan, tal como se menciona en el apartado 2 del art�culo 11 del presente Real Decreto, un �uso medicinal claramente establecido� (o suficientemente comprobado), con una eficacia reconocida y un nivel aceptable de seguridad.
El solicitante deber� presentar los m�dulos 1, 2 y 3 tal como se describen en la parte I del presente anexo.
Para los m�dulos 4 y 5, deber�n abordarse las caracter�sticas cl�nicas y no cl�nicas mediante una bibliograf�a cient�fica detallada.
Las siguientes normas espec�ficas ser�n de aplicaci�n para demostrar la existencia de un uso m�dico suficientemente comprobado:
a) Los factores que han de tenerse en cuenta para determinar un uso m�dico suficientemente comprobado de los componentes del medicamento son los siguientes:
- el per�odo durante el que se ha utilizado una sustancia,
- el grado de inter�s cient�fico de su utilizaci�n (que se refleja en la bibliograf�a cient�fica publicada),
- la coherencia de las evaluaciones cient�ficas.
Por tanto, pueden ser necesarios per�odos de tiempo diferentes a fin de establecer el uso m�dico suficientemente comprobado de las diferentes sustancias. En todo caso, el per�odo de tiempo necesario para establecer que un componente de un medicamento tiene un uso medicinal suficientemente comprobado no podr� ser inferior a diez a�os, contados a partir de la primera utilizaci�n sistem�tica y documentada de esa sustancia como medicamento dentro de la Comunidad.
b) La documentaci�n presentada por el solicitante deber� cubrir todos los aspectos de la evaluaci�n de la seguridad y/o de la eficacia e incluir o hacer referencia a un estudio bibliogr�fico pertinente, que tenga en cuenta los estudios previos y posteriores a la comercializaci�n y la literatura cient�fica publicada relativa a la experimentaci�n en forma de estudios epidemiol�gicos y, en particular, de estudios epidemiol�gicos comparativos. Deber�n comunicarse todos los documentos existentes, tanto favorables como desfavorables. Respecto a las disposiciones sobre �uso m�dico suficientemente comprobado�, es particularmente necesario aclarar que la �referencia bibliogr�fica� a otras pruebas (estudios posteriores a la comercializaci�n, estudios epidemiol�gicos, etc.), y no s�lo los datos relacionados con ensayos, puede servir como prueba v�lida de la seguridad y eficacia de un medicamento si una solicitud explica y justifica satisfactoriamente la utilizaci�n de estas fuentes de informaci�n.
c) Se prestar� atenci�n particular a cualquier informaci�n omitida y se justificar� por qu� puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad y/o eficacia, pese a la ausencia de determinados estudios.
d) En la visi�n general de las partes no cl�nicas y/o cl�nicas deber� explicarse la relevancia de todos los datos presentados relativos a un producto diferente de aquel que ser� comercializado. Se deber� valorar si el producto examinado puede considerarse similar al producto cuya autorizaci�n de comercializaci�n se ha solicitado a pesar de las diferencias existentes.
e) La experiencia posterior a la comercializaci�n de otros productos que contengan los mismos componentes revestir� particular importancia y los solicitantes deber�n insistir especialmente en este aspecto.
Medicamentos esencialmente similares
a) Las solicitudes basadas en el apartado 1 del art�culo 11 del presente Real Decreto (medicamentos esencialmente similares) deber�n contener los datos descritos en los m�dulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, siempre que el solicitante haya obtenido el consentimiento del titular de la autorizaci�n de comercializaci�n original para hacer referencia cruzada al contenido de sus m�dulos 4 y 5.
b) Las solicitudes basadas en el apartado 3 del art�culo 11 del presente Real Decreto (medicamentos esencialmente similares, esto es, gen�ricos) incluir�n los datos descritos en los m�dulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, junto con los datos que demuestren la biodisponibilidad y la bioequivalencia con el medicamento original, siempre que este no sea un medicamento biol�gico (v�ase el punto 4 de la parte II, medicamentos biol�gicos similares).Los res�menes visiones generales no cl�nicas/cl�nicas de dichos productos se centrar�n especialmente en los siguientes elementos:
- un resumen de las impurezas presentes en lotes del (los) principio(s) activo(s) as� como las del producto terminado (y, cuando proceda, los productos de descomposici�n que se forman durante el almacenamiento) tal como se propone para ser comercializador, acompa�ado de una evaluaci�n de dichas impurezas;
- una evaluaci�n de los estudios de bioequivalencia o una justificaci�n por no haber realizado los estudios siguiendo las directrices sobre la �Investigaci�n de la biodisponibilidad y bioequivalencia�;
- una actualizaci�n de la bibliograf�a publicada sobre la sustancia y la presente solicitud; se aceptar�n las anotaciones con este fin de art�culos de publicaciones especializadas;
- cada afirmaci�n que figure en el resumen de las caracter�sticas del producto no conocida o deducida a partir de las propiedades del medicamento y/o su grupo terap�utico deber� discutirse en los res�menes/visiones generales de las partes no cl�nicas/cl�nicas y justificarse mediante la bibliograf�a publicada o estudios suplementarios;
- si procede, el solicitante deber� aportar datos adicionales para probar la equivalencia de las propiedades de seguridad y eficacia de las diferentes sales, �steres o derivados de un principio activo autorizado, en caso de que reclame la similaridad esencial.
Datos suplementarios exigidos en situaciones espec�ficas
Cuando el principio activo de un medicamento esencialmente similar contenga la misma fracci�n terap�utica que el medicamento autorizado original, asociada a un complejo/derivado de sales/�steres diferentes, habr� de probarse que no se produce alteraci�n alguna de la farmacocin�tica de la fracci�n, la farmacodinamia y/o la toxicidad que pueda modificar su perfil de seguridad/eficacia. De lo contrario, se considerar� que tal asociaci�n constituye un nuevo principio activo.
En los casos en que el medicamento est� destinado a un uso terap�utico diferente o se presente en una forma farmac�utica distinta o deba administrarse por v�as diferentes o con dosificaci�n diferente, deber�n suministrarse los resultados de las pruebas toxicol�gicas y farmacol�gicas apropiadas y/o de los ensayos cl�nicos.
Medicamentos biol�gicos similares
En el caso de los medicamentos biol�gicos lo dispuesto en el apartado 3 del art�culo 11 del presente Real Decreto puede no ser suficiente. Si la informaci�n exigida en el caso de medicamentos esencialmente similares (gen�ricos) no permite la demostraci�n de la naturaleza an�loga de dos medicamentos biol�gicos, se deber�n facilitar datos suplementarios, en particular el perfil toxicol�gico y cl�nico.
Cuando un solicitante independiente solicite, una vez concluido el per�odo de protecci�n de datos, una autorizaci�n de comercializaci�n de un medicamento biol�gico definido en el punto 3.2 de la parte I del presente anexo que se relacione con un medicamento original que haya obtenido la autorizaci�n de comercializaci�n en la Comunidad, se aplicar� el enfoque que se expone a continuaci�n.
- La informaci�n que habr� de facilitarse no se limitar� a los m�dulos 1, 2 y 3 (datos farmac�uticos, qu�micos y biol�gicos), complementada con los datos sobre bioequivalencia y biodisponibilidad. El tipo y la cantidad de datos suplementarios (esto es, datos toxicol�gicos, datos no cl�nicos y datos cl�nicos pertinentes) se determinar� en cada caso, conforme a todas las directrices cient�ficas pertinentes.
- Debido a la diversidad de medicamentos biol�gicos, la autoridad competente determinar� si es necesario exigir los estudios identificados previstos en los m�dulos 4 y 5, teniendo en cuenta las caracter�sticas especiales de cada medicamento.
Los principios generales que han de aplicarse se recogen en las directrices publicadas por la Agencia Europea de Evaluaci�n de Medicamentos, en las que se tienen en cuenta las caracter�sticas de los medicamentos biol�gicos en cuesti�n. En caso de que el medicamento autorizado originalmente tenga m�s de una indicaci�n, deber�n justificarse la eficacia y la seguridad del medicamento que se afirma es similar o, si es necesario, deber�n demostrarse por separado respecto a cada una de las indicaciones declaradas.
Las solicitudes basadas en el art�culo 12 del presente Real Decreto se referir�n a medicamentos nuevos compuestos por dos principios activos como m�nimo que no han sido autorizadas anteriormente como asociaciones a dosis fijas.
En el caso de esas solicitudes se presentar� un expediente completo (m�dulos 1 a 5) para la asociaci�n a dosis fija. Si procede, se facilitar� informaci�n relativa a los lugares de fabricaci�n y la evaluaci�n de la seguridad de los agentes extra�os/externos.
Documentaci�n para las solicitudes de autorizaci�n en condiciones especiales
Cuando, como se establece en el art�culo 30 del presente Real Decreto, el solicitante pueda demostrar que no puede suministrar datos completos sobre la eficacia y seguridad en las condiciones normales de uso del producto, por alguna de las razones siguientes:
- los casos para los que est�n indicados los productos en cuesti�n se presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente estar obligado a proporcionar las evidencias detalladas;
- el estado actual de desarrollo de la ciencia no permite proporcionar informaci�n completa;
- principios de deontolog�a m�dica com�nmente admitidos proh�ben recoger esta informaci�n, podr� concederse la autorizaci�n de comercializaci�n en funci�n de determinadas obligaciones espec�ficas.
Entre dichas obligaciones podr�n figurar las siguientes:
- el solicitante concluir�, dentro de un plazo especificado por la autoridad competente, un programa de estudios determinado cuyos resultados constituir�n la base de una nueva evaluaci�n de la relaci�n riesgo/beneficio;
- la especialidad de que se trate s�lo se expedir� con receta m�dica y, en caso necesario, s�lo se autorizar� su administraci�n si se efect�a bajo estricto control m�dico, a ser posible en un centro hospitalario y, cuando se trate de un radiof�rmaco, por parte de una persona autorizada;
- el prospecto y cualquier otra informaci�n m�dica destacar� que, en relaci�n con determinados aspectos, no existen a�n datos fiables sobre el medicamento en cuesti�n.
Solicitudes mixtas de autorizaci�n de comercializaci�n
Por solicitudes mixtas de autorizaci�n de comercializaci�n se entender�n los expedientes de solicitud en los que los m�dulos 4 y/o 5 constan de una combinaci�n de informes de estudios limitados no cl�nicos y/o cl�nicos realizados por el solicitante y de referencias bibliogr�ficas. Todos los dem�s m�dulos se ajustar�n a la estructura descrita en la parte I del presente anexo. La autoridad competente deber� aceptar el formato propuesto que presente el solicitante considerando individualmente cada caso.
PARTE IIIMedicamentos especiales
Medicamentos biol�gicos
Medicamentos hemoderivados.
Respecto a los medicamentos derivados de sangre humana o plasma y no obstante lo dispuesto en el m�dulo 3, los requisitos de los expedientes mencionados en �informaci�n sobre los materiales de partida y materias primas� referentes a los materiales de partida derivados de sangre o plasma humanos podr�n ser sustituidos por un Archivo Principal sobre Plasma Certificado con arreglo a lo expuesto en la presente parte.
- Se entender� por �Archivo Principal sobre Plasma (PMF)� aquella documentaci�n independiente e independiente del expediente de autorizaci�n de comercializaci�n que contenga toda la informaci�n pormenorizada pertinente sobre las caracter�sticas de todo el plasma humano empleado como material de partida y/o materia prima para la fabricaci�n de subfracciones o fracciones, que forman parte de los medicamentos o productos sanitarios mencionados en el Real Decreto 710/2002, de 19 de julio por el que se modifica el Real Decreto 414/1996, de 1 de marzo, por el que se regulan los productos sanitarios, en lo referente a los que incorporen derivados estables de la sangre o plasma humanos, como excipiente y principio(s) activo(s), - Cada centro o establecimiento de fraccionamiento/procesamiento de plasma humano deber� preparar y mantener al d�a el conjunto de informaci�n pormenorizada pertinente a la que se hace referencia en el archivo principal sobre plasma.
- El solicitante de una autorizaci�n de comercializaci�n o el titular de la autorizaci�n de comercializaci�n presentar� el archivo principal sobre plasma a la Agencia Europea de Evaluaci�n de Medicamentos o a la autoridad competente. En caso de que el solicitante de una autorizaci�n de comercializaci�n o el titular de la misma no sean el titular del archivo principal sobre plasma, este archivo deber� ponerse a disposici�n del solicitante o del titular de la autorizaci�n de comercializaci�n para su presentaci�n a la autoridad competente. En cualquier caso, el solicitante o titular de la autorizaci�n de comercializaci�n asumir� la responsabilidad del medicamento.
- La autoridad competente que eval�a la autorizaci�n de comercializaci�n esperar� a que la Agencia Europea de Evaluaci�n de Medicamentos expida el certificado antes de tomar una decisi�n sobre la solicitud.
- Todos los expedientes de autorizaci�n de comercializaci�n que contengan alg�n componente derivado de plasma humano deber�n remitir al archivo principal sobre plasma correspondiente al plasma utilizado como material de partida o materia prima.
Con arreglo a lo dispuesto en el art�culo 109 de la Directiva 2001/83/CEE modificado por la Directiva 2002/98/CE, referente a los requisitos que deben reunir los donantes y a la verificaci�n de las donaciones, el archivo principal sobre plasma incluir� informaci�n sobre el plasma utilizado como material de partida o materia prima, en concreto:
i Informaci�n acerca de los centros o establecimientos en los que se recoja la sangre o plasma, incluidas la inspecci�n y aprobaci�n, y datos epidemiol�gicos sobre infecciones transmisibles por la sangre.
ii Centros o establecimientos de informaci�n en los que se realizan an�lisis de las donaciones y bancos de plasma, incluida la categor�a de la inspecci�n y aprobaci�n.
iii Criterios de selecci�n/exclusi�n de los donantes de sangre y plasma.
iv Sistema implantado que permite la trazabilidad de cada donaci�n desde el establecimiento de recogida de sangre y plasma hasta los productos terminados y viceversa.
i. Cumplimiento de las monograf�as de la Farmacopea europea.
ii. Realizaci�n de an�lisis de las donaciones y bancos de sangre y plasma para detectar agentes infecciosos, incluida la informaci�n sobre los m�todos de an�lisis y, en el caso de los bancos de plasma, datos de validaci�n acerca de los m�todos de an�lisis empleados.
iii. Caracter�sticas t�cnicas de las bolsas de recogida de sangre y plasma, incluidos los datos sobre las soluciones anticoagulantes empleadas.
iv. Condiciones de almacenamiento y transporte de plasma.
v. Procedimientos para el mantenimiento de inventarios y/o per�odos de cuarentena.
vi. Caracterizaci�n de la mezcla de plasma original.
3 Sistema en funcionamiento entre el fabricante de medicamentos derivados de plasma y/o la entidad que se ocupa del fraccionamiento o tratamiento del plasma, por un parte, y los centros o establecimientos de recogida y ensayo de la sangre y plasma, por otra, que define las condiciones de su interacci�n y las especificaciones acordadas entre ellos.Adem�s, en el archivo principal sobre plasma se ofrecer� una lista de los medicamentos para los que es v�lido el archivo, tanto los medicamentos que han obtenido una autorizaci�n de comercializaci�n como los que est�n en v�as de obtenerla, incluidos los medicamentos mencionados en el art�culo 2 de la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximaci�n de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicaci�n de buenas pr�cticas cl�nicas en la realizaci�n de ensayos cl�nicos de medicamentos de uso humano.
Evaluaci�n y certificaci�n.
- En el caso de los medicamentos a�n no autorizados, el solicitante de la autorizaci�n de comercializaci�n presentar� un expediente completo a la autoridad competente, que deber� ir acompa�ado por un archivo principal sobre plasma aparte en caso de que �ste no exista ya.
- El archivo principal sobre plasma estar� sujeto a una evaluaci�n cient�fica y t�cnica que realiza la Agencia Europea de Evaluaci�n de Medicamentos. La evaluaci�n positiva supondr� la expedici�n de un certificado de cumplimiento de la legislaci�n comunitaria relativo al archivo principal sobre plasma, que ir� acompa�ado del informe de evaluaci�n. El certificado que se expedir� ser� v�lido en toda la Comunidad.
- El archivo principal sobre plasma se actualizar� y certificar� de nuevo anualmente.
- Las modificaciones introducidas posteriormente en la formulaci�n del archivo principal sobre plasma deber�n seguir el procedimiento de evaluaci�n establecido en el Reglamento (CE) n.� 542/95, relativo al examen de las modificaciones de los t�rminos de las autorizaciones de comercializaci�n pertenecientes al �mbito de aplicaci�n del Reglamento (CEE) n.� 2309/93 del Consejo de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorizaci�n y supervisi�n de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluaci�n de Medicamentos. Las condiciones para la evaluaci�n de dichas modificaciones se establecen en el Reglamento (CE) n.� 1085/2003.
- En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o que haya concedido la autorizaci�n de comercializaci�n del medicamento tendr� en cuenta la certificaci�n, la recertificaci�n o las modificaciones del archivo principal sobre plasma sobre los medicamentos de que se trate.
- No obstante lo dispuesto en el segundo gui�n del presente punto (evaluaci�n y certificaci�n), en caso de que un archivo principal sobre plasma corresponda �nicamente a medicamentos derivados de sangre o plasma cuya autorizaci�n de comercializaci�n se limite a un solo Estado miembro, la evaluaci�n cient�fica y t�cnica de dicho archivo principal sobre plasma deber� realizarla la autoridad nacional competente de ese Estado miembro.
Respecto a las vacunas de uso humano y no obstante lo dispuesto en el m�dulo 3 sobre �principio(s) activo(s)�, ser�n de aplicaci�n los siguientes requisitos, cuando se basen en la utilizaci�n de un sistema de archivo principal sobre ant�genos de la vacuna.
El expediente de solicitud de autorizaci�n de comercializaci�n de toda vacuna distinta de la de la gripe humana deber� incluir un archivo principal sobre cada ant�geno de la vacuna que constituya un principio activo de la misma.
- Se entender� por �archivo principal sobre un ant�geno de vacuna (VaMF)� una parte independiente del expediente de solicitud de autorizaci�n de comercializaci�n de una vacuna que contendr� toda la informaci�n pertinente de naturaleza biol�gica, farmac�utica y qu�mica relativa a cada una de los principios activos que forman parte del medicamento. La parte independiente podr� ser com�n a una o varias vacunas monovalentes y/o combinadas que presente el mismo solicitante o titular de autorizaci�n de comercializaci�n.
- Cada vacuna puede contener uno o varios ant�genos distintos. Cada vacuna contiene tantos principios activos como ant�genos.
- Una vacuna combinada contiene como m�nimo dos ant�genos distintos destinados a la prevenci�n de una o varias enfermedades infecciosas.
- Una vacuna monovalente contiene un solo ant�geno destinado a la prevenci�n de una sola enfermedad infecciosa.
Contenido. El archivo principal sobre ant�geno de vacuna contendr� la informaci�n siguiente extra�da de la parte correspondiente (sustancia activa) del m�dulo 3 sobre �calidad de los datos�, tal como se define en la parte I del presente anexo:Principio activo.
1. Informaci�n general, incluido el seguimiento de las monograf�as pertinentes de la Farmacopea Europea.
2. Informaci�n sobre la fabricaci�n del principio activo: ha de abarcar el proceso de fabricaci�n, la informaci�n sobre los materiales de partida y las materias primas, las medidas espec�ficas sobre evaluaci�n de la seguridad respecto a las EET y los agentes extra�os/ externos e instalaciones y equipo.
3. Caracterizaci�n del principio activo.
4. Control de calidad del principio activo.
5. Est�ndares y materiales de referencia.
6. Envase y sistema de cierre del principio activo.
- En el caso de las nuevas vacunas que contengan un nuevo ant�geno, el solicitante presentar� a una autoridad competente un expediente completo de solicitud de autorizaci�n de comercializaci�n que incluya todos los archivos principales sobre ant�geno de vacuna correspondientes a cada uno de los ant�genos que forman parte de la nueva vacuna, en el caso de que no exista ya ning�n archivo principal de cada ant�geno. La Agencia Europea de Evaluaci�n de Medicamentos realizar� la evaluaci�n cient�fica y t�cnica del mencionado archivo principal sobre ant�geno de vacuna. La evaluaci�n positiva de un medicamento supondr� la expedici�n de un certificado de cumplimiento de la legislaci�n comunitaria relativo a cada archivo principal sobre ant�geno de vacuna, que ir� acompa�ado del informe de evaluaci�n. El certificado que se expedir� tendr� validez en toda la Comunidad.
- Lo dispuesto en el primer gui�n ser� aplicable a cada vacuna consistente en una nueva combinaci�n de ant�genos de vacuna, independientemente de que alguno de dichos ant�genos pueda formar parte de vacunas ya autorizadas en la Comunidad.
- Las modificaciones del contenido de un archivo principal sobre ant�geno de vacuna correspondiente a una vacuna autorizada en la Comunidad estar�n sujetas a una evaluaci�n cient�fica y t�cnica que realizar� la Agencia Europea de Evaluaci�n de Medicamentos con arreglo al procedimiento establecido en el Reglamento (CE) n.� 1085/2003. En caso de evaluaci�n positiva, la Agencia Europea de Evaluaci�n de Medicamentos expedir� un certificado de cumplimiento de la legislaci�n comunitaria del archivo principal sobre el ant�geno de vacuna. El certificado que se expedir� tendr� validez en toda la Comunidad.
- No obstante lo dispuesto en el primero, segundo y tercer guiones del presente apartado (evaluaci�n y certificaci�n), en caso de que un archivo principal sobre ant�geno de vacuna corresponda �nicamente a una vacuna que ha sido objeto de una autorizaci�n de comercializaci�n que no se ha concedido (o que no se conceder�) seg�n un procedimiento comunitario y siempre que la vacuna autorizada incluya ant�genos de vacuna no evaluados mediante un procedimiento comunitario, la autoridad nacional competente que concedi� la autorizaci�n de comercializaci�n realizar� la evaluaci�n cient�fica y t�cnica del mencionado archivo principal sobre ant�geno de vacuna y sus posteriores modificaciones.
- En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o que haya concedido la autorizaci�n de comercializaci�n tendr� en cuenta la certificaci�n, la recertificaci�n o las modificaciones del archivo principal sobre ant�geno de vacuna relativa a los medicamentos de que se trate.
Radiof�rmacos y precursores
Radiof�rmacos.
A efectos del presente cap�tulo, para las solicitudes basadas en el Real Decreto 479/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos radiof�rmacos de uso humano deber� presentarse un expediente completo en el que se incluir�n los siguientes datos espec�ficos:
a) Cuando se trate de equipos reactivos radiofarmac�uticos que deban ser marcados radiactivamente tras el suministro por el fabricante, se considerar� que el principio activo es aquella parte de la formulaci�n cuyo prop�sito es transportar o unirse al radionucleido. La descripci�n del m�todo de fabricaci�n de equipos reactivos radiofarmac�uticos incluir� datos sobre la propia fabricaci�n del equipo y datos sobre el tratamiento final recomendado para producir el radiof�rmaco. Las especificaciones necesarias del radionucleido se describir�n, si es pertinente, con arreglo a la monograf�a general o las monograf�as espec�ficas de la Farmacopea Europea. Adem�s, se describir� cualquier compuesto esencial para el marcaje radiactivo. Tambi�n se describir� la estructura del compuesto marcado radiactivamente.En cuanto a los radionucleidos, se discutir�n las reacciones nucleares que producen.En un generador, tanto los radionucleidos padre como hijo se considerar�n principios activos.
b) Se ofrecer�n datos sobre la naturaleza del radionucleido, la identidad del is�topo, las impurezas probables, el portador, el uso y la actividad espec�fica.
c) Las materias diana para la irradiaci�n se incluyen entre los materiales de partida.
d) Se incluir�n consideraciones acerca de la pureza qu�mica/radioqu�mica y su relaci�n con la biodistribuci�n.
e) Se describir� la pureza radionucle�dica, la pureza radioqu�mica y la actividad espec�fica.
f) Para los generadores se requiere informaci�n detallada sobre las pruebas de los radionucleidos padre e hijo. En el caso de los eluidos de un generador deben realizarse pruebas del radionucleido padre y de los dem�s componentes del generador.
g) El requisito de expresar el contenido de principio activo en funci�n de la masa de las fracciones activas s�lo se aplicar� a los equipos reactivos radiofarmac�uticos. Cuando se trate de radionucleidos la radiactividad se expresar� en Bequerelios, fijando una fecha y, si fuera necesario, una hora determinadas, haciendo referencia al huso horario. Deber� indicarse el tipo de radiaci�n emitida.
h) En el caso de equipos reactivos, las especificaciones del producto terminado incluir�n pruebas de la eficacia de los productos tras el marcaje radiactivo. Deber�n incluirse controles apropiados de pureza radioqu�mica y radionucle�dica del producto marcado radiactivamente. Se identificar�n y controlar�n todos los materiales esenciales para el marcaje radiactivo.
i) Se ofrecer� informaci�n sobre la estabilidad en el caso de los generadores de radionucleidos, los equipos reactivos combinados con radionucleidos y los productos marcados radiactivamente. La estabilidad en uso de los radiof�rmacos en viales multidosis deber� documentarse.
M�dulo 4. Se estima que la toxicidad puede ir asociada a la dosis de radiaci�n. Cuando se utilizan los radiof�rmacos con fines diagn�sticos, �sta es consecuencia del uso de los mismos; cuando se utilizan con fines terap�uticos, es la propiedad deseada. Por tanto, la evaluaci�n de la seguridad y eficacia de los radiof�rmacos tendr� en cuenta los requisitos exigidos para los medicamentos en general y la dosimetr�a de la radiaci�n. Deber� documentarse la exposici�n a las radiaciones de �rganos y tejidos. Las estimaciones de las dosis de radiaci�n absorbida se calcular�n con arreglo a un sistema especificado reconocido internacionalmente para una determinada v�a de administraci�n.
M�dulo 5. Cuando proceda, se facilitar�n los resultados de los ensayos cl�nicos; si no se hace, deber� justificarse en el informe de experto de la documentaci�n cl�nica.
Precursores radiofarmac�uticos para marcaje radiactivo.
En el caso espec�fico de un precursor radiofarmac�utico que tenga �nicamente por objeto el marcaje radiactivo, el objetivo primario ser� presentar informaci�n acerca de las posibles consecuencias de una escasa eficiencia del marcaje radiactivo o de la disociaci�n in vivo del conjugado marcado radiactivamente, es decir, los aspectos relacionados con los efectos del radionucleido libre sobre el paciente. Por otra parte, tambi�n es necesario presentar toda la informaci�n pertinente en relaci�n con los riesgos profesionales, como la exposici�n a la radiaci�n de los trabajadores profesionalmente expuestos y del entorno.
En concreto, se facilitar� cuando proceda la informaci�n que se especifica a continuaci�n:
M�dulo 3. Lo dispuesto en el m�dulo 3, definido en las letras a) a i), se aplicar�, cuando proceda, al registro de los precursores radiofarmac�uticos.
M�dulo 4. En lo que respecta a la toxicidad por dosis �nica y por administraci�n continuada, deber�n facilitarse los resultados de los estudios realizados de conformidad con los principios de las buenas pr�cticas de laboratorio que se establecen en el Real Decreto 1369/2000, de 19 de julio, y en el Real Decreto 2043/1994, de 14 de octubre, salvo justificaci�n de lo contrario.Los estudios de mutagenicidad del radionucleido no se consideran �tiles en este caso concreto.Deber� presentarse informaci�n relacionada con la toxicidad qu�mica y la distribuci�n del nucleido no radiactivo correspondiente.
M�dulo 5. La informaci�n cl�nica obtenida a partir de estudios cl�nicos utilizando el precursor no se considera adecuada en el caso espec�fico de un precursor radiofarmac�utico que tenga �nicamente por objeto el marcado radiactivo.No obstante, se aportar� informaci�n que demuestre la utilidad cl�nica del precursor radiofarmac�utico cuando est� ligado a mol�culas portadoras apropiadas.
En este apartado se exponen las disposiciones espec�ficas sobre la aplicaci�n de los m�dulos 3 y 4 a los medicamentos homeop�ticos definidos en el Real Decreto 2208/1994, de 16 de noviembre, por el que se regulan los medicamentos homeop�ticos de uso humano de fabricaci�n industrial.
Lo dispuesto en el m�dulo 3 se aplicar� a los documentos presentados para las solicitudes de autorizaci�n de comercializaci�n de medicamentos homeop�ticos definidos en los art�culos 4 y 5 del Real Decreto 2208/1994, con las modificaciones que se exponen a continuaci�n.
a) Terminolog�a.-La denominaci�n latina de la cepa homeop�tica descrita en el expediente de solicitud de autorizaci�n de comercializaci�n deber� ser acorde con la denominaci�n latina de la Farmacopea Europea o, en su ausencia, con la de una farmacopea oficial de un Estado Miembro. Se incluir�, cuando resulte pertinente, el nombre o nombres tradicionales usados en cada Estado Miembro.
b) Control de los materiales de partida.-Los detalles y documentos sobre los materiales de partida, es decir, todos los materiales utilizados incluidas las materias primas e intermedias hasta la diluci�n final que haya de incorporarse al producto terminado, que se adjunten a la solicitud, se complementar�n con datos adicionales sobre la cepa homeop�tica.Los requisitos generales de calidad se aplicar�n a todos los materiales de partida y materias primas, as� como a los pasos intermedios del proceso de fabricaci�n hasta la diluci�n final que ser� incorporada al producto terminado. Si es posible, se requerir� una determinaci�n cuantitativa si hay presencia de componentes t�xicos y si, debido al elevado grado de diluci�n, la calidad no puede ser controlada en la diluci�n final que ser� incorporada. Se describir� minuciosamente cada paso del proceso de fabricaci�n desde los materiales de partida hasta la diluci�n final que ser� incorporada al producto terminado.En el caso de intervenci�n de diluciones, dichos pasos de diluci�n deber�n realizarse de acuerdo con los m�todos homeop�ticos de fabricaci�n establecidos en la monograf�a pertinente de la Farmacopea Europea o, en su defecto, en una farmacopea oficial de un Estado Miembro.
c) M�todos de control del producto terminado.-Los requisitos generales de calidad ser�n aplicables a los medicamentos homeop�ticos acabados; el solicitante deber� justificar debidamente cualquier excepci�n.Se efectuar� la identificaci�n y determinaci�n cuantitativa de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicol�gico. En caso de que pueda justificarse que no es posible la identificaci�n y/o la cuantificaci�n de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicol�gico (por ejemplo, debido a su diluci�n en el producto terminado), la calidad deber� demostrarse mediante la validaci�n completa de los procesos de fabricaci�n y diluci�n.
d) Pruebas de estabilidad.-Deber� demostrarse la estabilidad del producto terminado. Los datos de estabilidad de las cepas homeop�ticas generalmente son transferibles a las diluciones/trituraciones obtenidas de las mismas. Si no es posible la identificaci�n o determinaci�n cuantitativa del principio activo debido al grado de diluci�n, podr�n considerarse los datos de estabilidad de la forma farmac�utica.
M�dulo 4. Las disposiciones del presente m�dulo ser�n aplicables al registro simplificado de los medicamentos homeop�ticos mencionados en el art�culo 5 del Real Decreto 2208/1994, con las especificaciones siguientes.Se justificar� la ausencia de cualquier dato; por ejemplo, se justificar� por qu� puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad, pese a la ausencia de determinados estudios.
Las solicitudes relativas a medicamentos a base de plantas se presentar�n con un expediente completo en el que figurar�n los detalles espec�ficos siguientes.
M�dulo 3. Lo dispuesto en el m�dulo 3, incluido el seguimiento de las monograf�as pertinentes de la Farmacopea Europea, se aplicar� a la autorizaci�n de medicamentos a base de plantas. Al presentar la solicitud se tendr� en cuenta el estado de los conocimientos cient�ficos.Habr�n de considerarse los siguientes aspectos espec�ficos de los medicamentos a base de plantas.
Sustancias y preparados vegetales. A efectos del presente anexo, el t�rmino �sustancias vegetales y preparados vegetales� se considerar� equivalente al t�rmino �herbal drugs and herbal drug preparations�, tal y como aparece definido en la Farmacopea Europea.Respecto a la nomenclatura de las sustancias vegetales, se incluir� la denominaci�n cient�fica binomial de la planta (g�nero, especie, variedad y autor), as� como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definici�n de la sustancia vegetal, los otros nombres (sin�nimos mencionados en las otras farmacopeas) y el c�digo de laboratorio.Respecto a la nomenclatura del preparado vegetal, se incluir� la denominaci�n cient�fica binomial de la planta (g�nero, especie, variedad y autor), as� como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definici�n del preparado vegetal, la proporci�n entre la sustancia vegetal y el preparado vegetal, el (los) disolvente(s) para extracci�n, otros nombres (sin�nimos mencionados en otras farmacopeas) y el c�digo de laboratorio.Para documentar el apartado de la estructura de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el (los) preparado(s) vegetal(es) cuando proceda, se incluir�n la forma f�sica, la descripci�n de los componentes con actividad terap�utica conocida o los marcadores (f�rmula molecular, masa molecular relativa, f�rmula estructural, incluidas la estereoqu�mica relativa y absoluta, la f�rmula molecular y la masa molecular relativa), as� como las de otros constituyentes.Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante de la sustancia vegetal, se incluir�n, cuando proceda, el nombre, la direcci�n y la responsabilidad de cada proveedor, incluidos contratistas, y cada lugar o instalaci�n propuestos para la producci�n/recogida y control de la sustancia vegetal.Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante del preparado vegetal, se incluir�n, cuando proceda, el nombre, la direcci�n y la responsabilidad de cada fabricante, incluidos contratistas, y cada lugar de fabricaci�n o instalaci�n propuestos para la fabricaci�n y ensayo del preparado vegetal.En relaci�n con la descripci�n del proceso de fabricaci�n y de los controles del proceso de la sustancia vegetal, se ofrecer� informaci�n para describir adecuadamente la producci�n y recogida de plantas, incluidas la procedencia geogr�fica de la planta medicinal y sus condiciones de cultivo, cosecha, secado y almacenamiento.En relaci�n con la descripci�n del proceso de fabricaci�n y de los controles del proceso del preparado vegetal, se ofrecer� informaci�n para describir adecuadamente el proceso de fabricaci�n del preparado vegetal, incluida la descripci�n del tratamiento, los disolventes y reactivos, las fases de purificaci�n y la estandarizaci�n.Por lo que se refiere al desarrollo del proceso de fabricaci�n, se presentar� cuando proceda un breve resumen en el que se describa el desarrollo de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el(los) preparado(s) vegetal(es), teniendo en cuenta la v�a de administraci�n y utilizaci�n propuestas. Deber�n discutirse, cuando proceda, los resultados en que se compare la composici�n fitoqu�mica de las sustancias vegetales y preparados vegetal(es), seg�n el caso, rese�ado(s) en los datos bibliogr�ficos de apoyo y las sustancias vegetales y preparados vegetales, seg�n el caso, que contiene como sustancias activas el medicamento a base de plantas para el que se solicita la autorizaci�n.Respecto a la dilucidaci�n de la estructura y otras caracter�sticas de la(s) sustancia(s) vegetal(es), se facilitar� informaci�n sobre la caracterizaci�n bot�nica, macrosc�pica, microsc�pica y fitoqu�mica, as� como sobre su actividad biol�gica si fuera necesario.Respecto a la dilucidaci�n de la estructura y otras caracter�sticas de los preparados vegetales, se facilitar� informaci�n sobre la caracterizaci�n fitoqu�mica y f�sico-qu�mica, as� como sobre su actividad biol�gica si fuera necesario.Se presentar�n cuando proceda las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y de los preparado(s) vegetales.Tambi�n se informar� si procede acerca de los procedimientos anal�ticos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).Por lo que se refiere a la validaci�n de los procedimientos anal�ticos, cuando proceda, se ofrecer� informaci�n sobre validaci�n anal�tica, incluyendo los datos experimentales de los procedimientos anal�ticos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).En relaci�n con el an�lisis de los lotes, se describir�n si procede los lotes y los resultados de los an�lisis de los mismos en relaci�n con la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es), incluyendo los de las sustancias de farmacopea.Habr�n de justificarse, cuando sea pertinente, las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y de los preparado(s) vegetal(es).Asimismo se informar�, en su caso, sobre las normas y materiales de referencia empleados para probar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).Cuando la sustancia vegetal o el preparado vegetal sea objeto de una monograf�a, el solicitante podr� solicitar un certificado de idoneidad expedido por la Direcci�n Europea de la Calidad del Medicamento.
Medicamentos a base de plantas. Respecto al desarrollo de la formulaci�n, se presentar� un resumen sucinto en el que se describir� el desarrollo del medicamento a base de plantas, teniendo en cuenta la v�a de administraci�n y la utilizaci�n propuestas. Deber�n discutirse, cuando proceda, los resultados en los que se compare la composici�n fitoqu�mica de los productos rese�ados en los datos bibliogr�ficos de apoyo y el medicamento a base de plantas para el que se solicita autorizaci�n.
- En el caso de un medicamento hu�rfano en el sentido del Reglamento (CE) n� 141/2000, se pueden aplicar las disposiciones generales que figuran en el punto 6 de la parte II (condiciones especiales). El solicitante deber� justificar en los res�menes no cl�nicos y cl�nicos las razones que impiden facilitar la informaci�n completa, as� como el balance riesgo/beneficios del medicamento hu�rfano de que se trate.
- Cuando un solicitante de una autorizaci�n de comercializaci�n de un medicamento hu�rfano invoque lo dispuesto en el apartado 2 del art�culo 11 del presente Real Decreto y en el punto 1 de la parte II del presente anexo (uso m�dico suficientemente comprobado), la utilizaci�n sistem�tica y documentada de la sustancia de que se trate puede referirse, con car�cter excepcional, a la utilizaci�n de dicha sustancia conforme a lo dispuesto en el art�culo 38.5 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.
PARTE IVMedicamentos de terapia avanzada
Los medicamentos de terapia avanzada se basan en procesos de fabricaci�n que se basan en diversas mol�culas biol�gicas producidas por transferencia gen�tica y/o en c�lulas terap�uticas modificadas biol�gicamente avanzados como sustancias activas o parte de las mismas.
La presentaci�n de la solicitud de autorizaci�n de comercializaci�n de dichos medicamentos deber� satisfacer los requisitos de formato expuestos en la parte I del presente anexo.
Los m�dulos 1 a 5 ser�n de aplicaci�n. En cuanto a los organismos modificados gen�ticamente liberados intencionalmente en el medio ambiente, deber� prestarse atenci�n a la persistencia de los OMG en el destinatario y la posible duplicaci�n y/o modificaci�n de los mismos al liberarse en el medio ambiente. La informaci�n relativa al riesgo para el medio ambiente deber� figurar en el anexo del m�dulo 1.
Medicamentos de terapia g�nica (de origen humano y xenog�nicos)
A efectos del presente anexo, se entender� por medicamento de terapia g�nica un producto obtenido mediante un conjunto de procesos de fabricaci�n destinados a transferir, bien in vivo bien ex vivo, un gen profil�ctico, de diagn�stico o terap�utico (es decir, un trozo de �cido nucleico) a c�lulas humanas/animales y su posterior expresi�n in vivo. La transferencia gen�tica supone un sistema de expresi�n contenido en un sistema de distribuci�n conocido como vector, que puede ser de origen viral o no viral. El vector puede incluirse asimismo en una c�lula humana o animal.
Diversidad de los medicamentos de terapia g�nica.
Medicamentos de terapia g�nica basados en c�lulas alog�nicas o xenog�nicas. El vector se prepara para su utilizaci�n y se almacena antes de transferirlo a las c�lulas hu�spedes.Las c�lulas se han obtenido anteriormente y pueden tratarse como un banco de c�lulas (recogida en banco o banco establecido mediante la obtenci�n de c�lulas primarias) con una viabilidad limitada.Las c�lulas modificadas gen�ticamente por el vector representan un principio activo.Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto terminado. Esencialmente, el objeto de un medicamento de este tipo es su administraci�n a una determinada cantidad de pacientes.
Medicamentos de terapia g�nica en los que se utilizan c�lulas humanas aut�logas. El principio activo es un lote de vector preparado para su utilizaci�n que se almacena antes de transferirlo a las c�lulas aut�logas.Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto terminado.Estos productos se preparan a partir de c�lulas obtenidas de un solo paciente. A continuaci�n las c�lulas se modifican gen�ticamente mediante un vector preparado para su utilizaci�n que contiene el gen adecuado que se ha preparado con antelaci�n y constituye el principio activo. La preparaci�n, destinada por definici�n a un solo paciente, se le reinyecta al paciente. La totalidad del proceso de fabricaci�n, desde la recogida de las c�lulas del paciente hasta la reinyecci�n al paciente, se considerar� una sola intervenci�n.
Administraci�n de vectores preparados para su utilizaci�n con material gen�tico insertado (profil�ctico, de diagn�stico o terap�utico). El principio activo es un lote de vector preparado para su utilizaci�n.Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto terminado. Este tipo de medicamento se destina a su administraci�n a varios pacientes.La transferencia de material gen�tico puede realizarse por inyecci�n directa del vector preparado para su utilizaci�n a sus destinatarios.
Requisitos espec�ficos relativos al m�dulo 3.
Entre los medicamentos de terapia g�nica se encuentran los siguientes:
- �cido nucleico desnudo.
- �cido nucleico complejado o vectores no virales.
- vectores virales.
- c�lulas modificadas gen�ticamente.
En cuanto a los dem�s medicamentos, pueden establecerse los tres elementos principales del proceso de fabricaci�n, a saber:
- los materiales de partida: los materiales a partir de los que se fabrica el principio activo, como el gen de que se trate, los pl�smidos de expresi�n, los bancos de c�lulas y los stocks de virus o vector no viral;
- principio activo: vector recombinante, virus, pl�smidos desnudos o complejos, virus productores de c�lulas, c�lulas modificadas gen�ticamente in vitro;
- producto terminado: principio activo formulado en su recipiente primario final para el uso m�dico previsto. En funci�n del tipo de medicamento de terapia g�nica, la v�a de administraci�n y las condiciones de utilizaci�n pueden requerir el tratamiento ex vivo de las c�lulas del paciente (v�ase 1.1.b).
Deber� prestarse particular atenci�n a los elementos siguientes.
a) Se facilitar� informaci�n sobre las caracter�sticas pertinentes del medicamento de terapia g�nica, incluida su expresi�n en la poblaci�n celular destinataria. Se facilitar� informaci�n sobre la fuente, construcci�n, caracterizaci�n y verificaci�n de la secuencia gen�tica codificante, incluidas su integridad y estabilidad. Se facilitar� la secuencia completa de otros genes, los elementos reguladores y el esqueleto del vector.
b) Se ofrecer� informaci�n acerca de la caracterizaci�n del vector utilizado para transferir y transportar el gen. Ello incluir� su caracterizaci�n f�sico-qu�mica y/o biol�gica/inmunol�gica.Para los medicamentos que utilicen un microorganismo, como las bacterias o los virus, para facilitar la transferencia gen�tica (transferencia gen�tica biol�gica), datos sobre la patog�nesis de la cepa parental y sobre su tropismo para tipos espec�ficos de tejidos y c�lulas, as� como la dependencia de la interacci�n respecto al ciclo celular.Por lo que respecta a los medicamentos que empleen medios no biol�gicos para facilitar la transferencia g�nica, deber�n comunicarse las propiedades f�sico-qu�micas de los componentes individualmente y combinados.
c) Los principios de establecimiento y caracterizaci�n de bancos de c�lulas o lotes de siembra se aplicar�n, en su caso, a los medicamentos producidos mediante transferencia g�nica.
d) Deber� comunicarse la fuente de las c�lulas que albergan el vector recombinante.Se documentar�n las caracter�sticas de la fuente humana, como la edad, el sexo, los resultados de las pruebas microbiol�gicas y virales, los criterios de exclusi�n y el pa�s de origen.Para las c�lulas de origen animal, se ofrecer�n datos detallados relativos a los elementos siguientes:
- Cr�a y cuidado de los animales.
- Animales transg�nicos (m�todos de creaci�n, caracterizaci�n de las c�lulas transg�nicas, naturaleza del gen insertado).
- Pruebas relativas a agentes infecciosos.
Deber� documentarse la metodolog�a de la recogida de c�lulas, incluyendo el lugar, el tipo de tejido, el proceso operativo, el agrupamiento, el almacenamiento y la trazabilidad, as� como los controles realizados durante la recogida.
e) La evaluaci�n de la seguridad viral y la trazabilidad de los productos desde el donante al producto terminado constituyen partes fundamentales de la documentaci�n que se ha de presentar. Por ejemplo, se excluir� la presencia de virus competentes para replicaci�n en stocks de vectores virales no replicativos.
Medicamentos de terapia celular som�tica (de origen humano y xenog�nicos)
A efectos del presente anexo, se entender� por medicamentos de terapia celular som�tica la utilizaci�n en seres humanos de c�lulas som�ticas vivas, tanto aut�logas (procedentes del propio paciente), como alog�nicas (de otro ser humano) o xenog�nicas (de animales), cuyas caracter�sticas biol�gicas han sido alteradas sustancialmente como resultado de su manipulaci�n para obtener un efecto terap�utico, de diagn�stico o preventivo por medios metab�licos, farmacol�gicos e inmunol�gicos. Dicha manipulaci�n incluye la expansi�n o activaci�n de poblaciones celulares aut�logas ex vivo (p. ej., inmunoterapia adoptiva), la utilizaci�n de c�lulas alog�nicas y xenog�nicas asociadas con productos sanitarios empleados ex vivo o in vivo (p. ej., microc�psulas, matrices y andamiajes intr�nsecos, biodegradables o no biodegradables).
Requisitos especiales para medicamentos de terapia celular en relaci�n con el m�dulo 3
Entre los medicamentos de terapia celular som�tica se encuentran los siguientes:
- C�lulas manipuladas para modificar sus propiedades inmunol�gicas, metab�licas o funcionales de otro tipo en aspectos cualitativos o cuantitativos.
- C�lulas clasificadas, seleccionadas y manipuladas, que se someten posteriormente a un proceso de fabricaci�n con el fin de obtener el producto terminado.
- C�lulas manipuladas y combinadas con componentes no celulares (por ejemplo, matrices o productos sanitarios biol�gicos o inertes) que ejercen la acci�n pretendida en principio en el producto acabado.
- Derivados de c�lulas aut�logas expresadas in vitro en condiciones espec�ficas de cultivo.
- C�lulas modificadas gen�ticamente o sometidas a otro tipo de manipulaci�n para expresar propiedades funcionales hom�logas o no hom�logas anteriormente no expresadas.
La totalidad del proceso de fabricaci�n, desde la recogida de las c�lulas del paciente (situaci�n aut�loga) hasta la reinyecci�n al paciente, se considerar� una sola intervenci�n.
En cuanto a los dem�s medicamentos, pueden establecerse los tres elementos del proceso de fabricaci�n, a saber:
- los materiales de partida: los materiales a partir de los que se fabrica el principio activo, esto es, �rganos, tejidos, fluidos corporales o c�lulas;
- los principios activos: c�lulas manipuladas, lisados celulares, c�lulas proliferantes y c�lulas utilizadas junto con matrices y productos sanitarios inertes;
- los productos terminados: principio activo formulado en su recipiente primario final para el uso m�dico previsto.
a) Informaci�n general sobre el (los) principio(s) activo(s).-Los principios activos de los medicamentos de terapia celular consisten en c�lulas que, como consecuencia del tratamiento in vitro, presentan propiedades profil�cticas, de diagn�stico o terap�uticas distintas de sus propiedades fisiol�gicas y biol�gicas originales.En este apartado se describir� el tipo de c�lulas y cultivo correspondientes. Se documentar�n los tejidos, �rganos o fluidos biol�gicos de los que derivan las c�lulas, as� como la naturaleza aut�loga, alog�nica o xenog�nica de la donaci�n y su origen geogr�fico. Se detallar� la recogida de c�lulas, el muestreo y el almacenamiento previo a transformaciones posteriores. En el caso de las c�lulas alog�nicas, se prestar� una atenci�n especial a la primera fase del proceso, que incluye la selecci�n de donantes. Deber� informarse acerca del tipo de manipulaci�n realizada y la funci�n fisiol�gica de las c�lulas que se utilizan como principio activo.
b) Informaci�n relacionada con los materiales de partida del (los) principio(s) activo(s).
C�lulas som�ticas humanas
Los medicamentos de terapia con c�lulas som�ticas humanas est�n formados por un n�mero definido (pool) de c�lulas viables que derivan de un proceso de fabricaci�n que comienza, bien en el nivel de los �rganos o tejidos recuperados de un ser humano, bien en el nivel de un sistema de banco de c�lulas muy definido, en el que el pool de c�lulas se basa en l�neas continuas de c�lulas. A efectos del presente cap�tulo, se entender� por principio activo, el pool de semillas de c�lulas humanas, y por producto terminado, el pool de semillas de c�lulas humanas formuladas para el uso m�dico previsto.
Se documentar�n minuciosamente los materiales de partida y cada etapa del proceso de fabricaci�n, incluyendo los aspectos de seguridad viral.
�rganos, tejidos, c�lulas y fluidos corporales de origen humano. Se documentar�n las caracter�sticas de la fuente humana, como la edad, el sexo, la situaci�n microbiol�gica, los criterios de exclusi�n y el pa�s de origen.Deber� documentarse la descripci�n del muestreo, incluyendo el lugar, el tipo, el proceso operativo, el agrupamiento, el almacenamiento y la trazabilidad, as� como los controles realizados.
Sistemas de bancos celulares. Los requisitos pertinentes descritos en la parte I ser�n de aplicaci�n para la preparaci�n y el control de calidad de los sistemas de bancos de c�lulas. Ello se refiere b�sicamente a las c�lulas alog�nicas o xenog�nicas.
Materiales o productos sanitarios auxiliares. Se proporcionar� informaci�n sobre la utilizaci�n de cualquier materia prima (p. ej., citoquinas, factores de crecimiento, medios de cultivo) o de posibles productos sanitarios auxiliares, (p. ej, productos de clasificaci�n de c�lulas, matriz de pol�meros biocompatible, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su biocompatibilidad, funcionalidad y al riesgo de agentes infecciosos.
C�lulas som�ticas animales (xenog�nicas)
Se facilitar� informaci�n pormenorizada en relaci�n con los siguientes elementos:
- Animales modificados gen�ticamente (m�todos de creaci�n, caracterizaci�n de las c�lulas transg�nicas, naturaleza del gen insertado o eliminado).
- Pruebas relativas a agentes infecciosos, incluidos microorganismos transmitidos verticalmente (tambi�n retrovirus end�genos).
a) Informaci�n sobre el proceso de fabricaci�n del principio(s) activo(s) y el producto acabado.-Deber�n documentarse los distintos pasos del proceso de fabricaci�n, tales como la disociaci�n �rgano/tejido, la selecci�n de la poblaci�n celular que interese, el cultivo de la c�lula in vitro, y la transformaci�n de la misma, bien mediante agentes f�sico-qu�micos, bien por transferencia g�nica.
b) Caracterizaci�n del principio(s) activo(s).-Se proporcionar� toda la informaci�n pertinente sobre la caracterizaci�n de la poblaci�n celular de que se trate desde el punto de vista de la identidad (especie de origen, citogen�tica de bandeo, an�lisis morfol�gico), pureza (agentes microbianos extra�os/externos y contaminantes celulares), potencia (actividad biol�gica definida) y adecuaci�n (pruebas de cardiolog�a y tumorigenicidad) para el uso m�dico previsto.
c) Desarrollo farmac�utico del producto terminado.-Adem�s del m�todo de administraci�n espec�fico utilizado (infusi�n intravenosa, inyecci�n en el lugar de la lesi�n, cirug�a de trasplantes), deber� ofrecerse informaci�n sobre la utilizaci�n de posibles productos sanitarios auxiliares (pol�meros biocompatibles, matriz, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su compatibilidad y durabilidad.
d) Trazabilidad.-Se presentar� un diagrama detallado para asegurar la trazabilidad de los productos desde el donante hasta el producto terminado.
Requisitos espec�ficos de los medicamentos de terapia g�nica y terapia celular som�tica (de origen humano y xenog�nicos) en relaci�n con los m�dulos 4 y 5
Para los medicamentos de terapia g�nica y som�tica, se reconoce que los requisitos convencionales establecidos en el m�dulo 4 para las pruebas no cl�nicas de medicamentos no siempre resultan adecuados, debido a las propiedades estructurales y biol�gicas, �nicas y diversas, de tales productos, que abarcan un elevado grado de especificidad seg�n la especie y el sujeto, barreras inmunol�gicas y diferencias en las respuestas pleiotr�picas.
Deber�n ilustrarse adecuadamente en el m�dulo 2 las razones que aconsejan el desarrollo no cl�nico y los criterios aplicados para elegir las especies y modelos pertinentes.
Puede resultar necesario identificar o desarrollar nuevos modelos animales con el fin de contribuir a la extrapolaci�n de conclusiones espec�ficas sobre par�metros funcionales y toxicidad para la actividad in vivo de los productos en los seres humanos. Deber� justificarse cient�ficamente la utilizaci�n de dichos modelos animales de dolencia para apoyar la seguridad y la prueba del concepto en aras de la eficacia.
Deber� demostrarse y describirse en el m�dulo 5 la eficacia de los medicamentos de terapia avanzada. No obstante, en el caso de determinados productos e indicaciones terap�uticas, quiz� no resulte posible realizar ensayos cl�nicos convencionales. En el m�dulo 2 se justificar� cualquier desviaci�n respecto a las directrices vigentes.
El desarrollo cl�nico de los medicamentos de terapia avanzada tendr�n algunos rasgos especiales debido a la complejidad y labilidad de los principios activos. Requiere consideraciones suplementarias, a causa de las cuestiones relacionadas con la viabilidad, proliferaci�n, migraci�n y diferenciaci�n de las c�lulas (terapia celular som�tica) y su capacidad de crecer y diferenciarse (terapia celular), y de las especiales circunstancias cl�nicas en las que se utilizan los productos o del especial modo de acci�n mediante la expresi�n gen�tica (terapia g�nica som�tica).
En la solicitud de autorizaci�n de medicamentos de terapia avanzada deber�n abordarse los riesgos especiales relacionados con dichos productos, derivados de la contaminaci�n potencial con agentes infecciosos. Deber� hacerse especial hincapi� tanto en las fases tempranas de desarrollo, incluida la elecci�n de los donantes en el caso de los medicamentos de terapia celular, como en la intervenci�n terap�utica en su conjunto, incluidos un manejo y administraci�n adecuados del producto.
Por otra parte, en el m�dulo 5 de la solicitud deber�n incluirse, si procede, datos sobre las medidas de inspecci�n y control de las funciones y el desarrollo de las c�lulas vivas en el destinatario, con el fin de impedir la transmisi�n de agentes infecciosos a �ste y minimizar todos los posibles riesgos para la salud p�blica.
Estudios de farmacolog�a humana y eficacia.-
Los estudios de farmacolog�a humana deber�n ofrecer informaci�n sobre el modo de acci�n y la eficacia que se prev�n seg�n par�metros justificados, la biodistribuci�n, la dosificaci�n adecuada, el calendario y los m�todos de administraci�n o modalidad de utilizaci�n deseable para los estudios de eficacia.
Los estudios de farmacocin�tica convencionales pueden no ser pertinentes para determinados productos de terapia avanzada. En ocasiones, los estudios en voluntarios sanos no son viables y el establecimiento de la dosificaci�n y la cin�tica resultar� dif�cil de determinar en los ensayos cl�nicos. No obstante, es necesario estudiar la distribuci�n y el comportamiento in vivo del producto, incluyendo la proliferaci�n de las c�lulas y la funci�n a largo plazo, as� como el alcance y distribuci�n del producto g�nico y la duraci�n de la expresi�n g�nica deseada. Deber� recurrirse a pruebas adecuadas y, en caso necesario, se desarrollar�n para rastrear el producto celular o la c�lula que exprese el gen deseado en el cuerpo humano y para controlar la funci�n de las c�lulas que se administraron o transfectaron.
La evaluaci�n de la eficacia y seguridad de un medicamento de terapia avanzada deber� incluir la minuciosa descripci�n y evaluaci�n del procedimiento terap�utico en su conjunto, incluidas las v�as especiales de administraci�n (como la transfecci�n de c�lulas ex vivo, la manipulaci�n in vitro o el empleo de t�cnicas de intervenci�n) y la detecci�n de posibles reg�menes asociados (incluidos el tratamiento inmunosupresor, antiviral y citot�xico).
Deber� ponerse a prueba el procedimiento en su integridad en ensayos cl�nicos y describirse en la informaci�n sobre el producto.
Deber�n considerarse las cuestiones de seguridad que plantean la respuesta inmunitaria a los medicamentos o a las prote�nas expresadas, el rechazo inmunitario, la inmunosupresi�n y el fallo de los dispositivos de inmunoaislamiento.
Determinados medicamentos de terapia g�nica avanzada y de terapia celular som�tica (por ejemplo, productos de terapia celular xenog�nica y algunos de transferencia gen�tica) pueden contener part�culas y agentes infecciosos aptos para la duplicaci�n. Se podr� efectuar un seguimiento del paciente en lo referente al desarrollo de posibles infecciones y sus secuelas patol�gicas durante las fases previa y/o posterior a la autorizaci�n; dicha vigilancia podr� ampliarse a las personas en contacto con �l, incluido el personal sanitario.
Al usar determinados medicamentos de terapia celular som�tica y de transferencia gen�tica no puede eliminarse totalmente el riesgo de contaminaci�n con agentes potencialmente transmisibles. No obstante, el riesgo puede reducirse al m�nimo mediante las medidas descritas en el m�dulo 3.
Las medidas incluidas en el proceso de producci�n habr�n de complementarse con m�todos de prueba con acompa�amiento, procesos de control de calidad y m�todos adecuados de vigilancia que deben describirse en el m�dulo 5.
El empleo de determinados medicamentos de terapia celular som�tica avanzada podr� limitarse, de manera temporal o permanente, a establecimientos que hayan documentado competencias especializadas e instalaciones para garantizar un seguimiento espec�fico de la seguridad de los pacientes. Podr� resultar pertinente el mismo planteamiento para determinados medicamentos de terapia g�nica que se asocian con un riesgo potencial de contener agentes infecciosos aptos para la duplicaci�n.
En la solicitud tambi�n se considerar�n y abordar�n los aspectos del seguimiento a largo plazo en relaci�n con complicaciones tard�as.
Cuando proceda, el solicitante deber� presentar el plan detallado de gesti�n de riesgos que abarque los datos cl�nicos y de laboratorio del paciente, los datos epidemiol�gicos que surjan y, en su caso, datos de los archivos de muestras de tejidos del donante y el destinatario. Un sistema de este tipo es necesario para asegurar la trazabilidad del medicamento y la r�pida respuesta a modelos sospechosos de acontecimientos adversos.
Declaraci�n espec�fica sobre medicamentos de xenotrasplante
A efectos del presente anexo, se entender� por xenotrasplante, todo procedimiento que implique el trasplante, implantaci�n o infusi�n en un destinatario humano de tejidos u �rganos vivos procedentes de animales, o bien fluidos, c�lulas, tejidos u �rganos que hayan experimentado contacto ex vivo con c�lulas, tejidos u �rganos vivos animales.
Habr� de prestarse una atenci�n muy especial a los materiales de partida.
A este respecto, se facilitar� informaci�n pormenorizada en relaci�n con los siguientes elementos con arreglo a directrices espec�ficas:
- Animales modificados gen�ticamente [m�todos de creaci�n, caracterizaci�n de las c�lulas transg�nicas, naturaleza del gen insertado o eliminado (knocked out)].
- Control de los materiales de partida y materias primas.

References: Real Decreto 
 Real Decreto 
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