Source: https://www.jusmeum.de/urteil/vg_koeln/0d57da8ad712fac1963f5c76fff62ce984f7a940f515b6e1574a480b9d3b9162
Timestamp: 2018-06-18 09:46:27+00:00

Document:
VG Köln, 7 K 6098/05: VG Köln (wirksamkeit, mit an sicherheit grenzender wahrscheinlichkeit, begründung, arzneimittel, unterlagen, ende der frist, kommission, zulassung, beleg, klagefrist)
Urteil des VG Köln vom 15.09.2009, 7 K 6098/05
7 K 6098/05
VG Köln (wirksamkeit, mit an sicherheit grenzender wahrscheinlichkeit, begründung, arzneimittel, unterlagen, ende der frist, kommission, zulassung, beleg, klagefrist)
Wirksamkeit, Mit an sicherheit grenzender wahrscheinlichkeit, Begründung, Arzneimittel, Unterlagen, Ende der frist, Kommission, Zulassung, Beleg, Klagefrist
Verwaltungsgericht Köln, 7 K 6098/05
Aktenzeichen: 7 K 6098/05
2Am 27.06.1978 zeigte die Klägerin das streitgegenständliche Arzneimittel unter dem Namen „D1. „O. „„-Ampullen gemäß Art. 3 § 7 AMNG beim Bundesgesundheitsamt an. Als wirksame Bestandteile wurden angegeben:
3Cer-III-chlorid 0,1 mg Extractum aquosum (1:5) aus Radix Echinaceae 20 mg Extractum aquosum (1:5) aus Herba Hyperici 20 mg Extractum aquosum (1:5) aus Folia Trifolii fibrini 20 mg Extractum aquosum (1:5) aus Flores Calendulae 20 mg Extractum Sanguinis deproteinisatum siccum (30 :1) vom Kalb 20 mg.
4Die Anwendungsgebiete lauteten: „Vorzeitige Aufbrauchs- und altersbedingte Abnutzungserscheinungen, periphere und zerebrale Durchblutungsstörungen, Wundheilungsstörungen, Verbrennungen, neurovegetative Störungen, RES- Stimulans, Adjuvans in der Krebstherapie und in der postoperativen Therapie."
5Am 01.12.1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG, sog. Kurzantrag. Am 25.10.1993 reichte die Klägerin weitere Unterlagen zum Verlängerungsantrag ein, sog. Langantrag.
6Mit Mängelschreiben vom 14.02.1996 übersandte das BfArM der Klägerin u. a. die Stellungnahme zur Toxikologie/Klinik und Pharmakologie. In dieser wurde angekündigt, die Verlängerung der Zulassung zu versagen, da die angegebene therapeutische Wirksamkeit nicht ausreichend begründet sei und keine ausreichende Begründung vorliege, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zu positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste.
7Mit Änderungsanzeige vom 04.07.1997 teilte die Klägerin dem BfArM die folgenden Änderungen mit: die bisherigen arzneilich wirksamen Bestandteile wurden gegen den Wirkstoff „wässriger Auszug (1:10) aus Mistelkraut (entspricht 1 mg getrocknetem Mistelkraut) 10 mg" ausgetauscht. Als Anwendungsgebiete wurden angegeben „Zur Palliativtherapie (unterstützende Behandlung) im Sinne einer unspezifischen Reiztherapie bei malignen Tumoren. Die Änderung erfolgte unter Berufung auf die Monographie „Visci alba herba", BAnz. Nr. 228 vom 05.12.1984. Der Arzneimittelname wurde in „D. „ geändert.
8Am 20.12.2000 reichte die Klägerin die Unterlagen nach dem 10. Änderungsgesetz beim BfArM ein und beantragte die Verlängerung der Zulassung nach § 105 AMG unter Bezugnahme auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG.
9Mit Mängelschreiben vom 06.02.2004 wurde der Klägerin u. a. die Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie übersandt und zur Mängelbeseitigung eine Frist von 12 Monaten gesetzt. In der medizinischen Stellungnahme wurde in Aussicht gestellt, die Nachzulassung zu versagen, weil das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft sei, die therapeutische Wirksamkeit nicht ausreichend begründet sei und Anhaltspunkte für unvertretbare Risiken bestünden.
10In der Begründung wurde ausgeführt, die Klägerin könne sich nicht auf die Monographie der Kommission E zu Visci albi herba berufen, da der spezifizierte Mistelextrakt (Änderungsanzeige von 1997) nicht Gegenstand der Aufbereitung (BAnz Nr. 228 vom 05.12.1984) gewesen sei. Präparatespezifische Daten zur Präklinik seien nicht vorgelegt worden. Die vorgelegte Anwendungsbeobachtung aus den Jahren 1999 bis 2000 sei zum Beleg der Wirksamkeit ungeeignet. Sie weise insbesondere zwischen Beobachtungsplan und Auswertung massive Inkonsistenzen auf. Die Primärerhebungsbögen sowie der datierte und unterschriebene Beobachtungsplan seien vorzulegen. In den Sachverständigengutachten zur Pharmakologie/Toxikologie sei keinerlei wissenschaftliches Erkenntnismaterial zitiert. Der Gutachter beziehe sich auf das aktualisierte wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu Viscum album L der Kooperation Phytopharmaka aus dem Jahr 2000, erarbeitet von Dr. Dietrich Göthel. In der dort beschriebenen Spezifikation und Klassifizierung der beschriebenen Mistelpräparationen sei kein Extrakt mit vergleichbarem DEV wie bei D. benannt. Die dort beschriebenen Präparationen enthielten Fluidextrakte mit DEV's von 1:1,1 bis 1:1,5 oder seien auf Mistellektin 1 standardisiert. Das antragsrelevante Arzneimittel enthalte dagegen einen Auszug mit einem DEV von 1:10. Der Gutachter gehe nicht auf die unterschiedlichen Zubereitungen ein. Es müsse also dargelegt werden, dass die Zubereitungen vergleichbar seien. Ferner gebe es Anhaltspunkte für Risiken. Es lägen in-vitro und in-vivo-Untersuchungen vor, die einen Verdacht auf eine tumorfördernde Wirkung von Zytokinen (insbesondere IL 6) begründeten. Mistelextrakte erhöhten die Ausschüttung von Zytokinen oder verstärkten deren Wirkung. Insbesondere bei hämatologischen Systemerkrankungen sowie beim malignen Melanom gehe von der Misteltherapie ein unvertretbares Risiko aus. Dieses könne durch die vorgelegte AWB nicht ausgeräumt werden. Das Mängelschreiben wurde am 09.02.2004 zugestellt.
11In der Sitzung vom 24.03.2004 votierte die Kommission E dafür, die Verlängerung der Zulassung für D. zu versagen.
Mit Schreiben vom 03.02.2005, eingegangen beim BfArM am 08.02.2005, nahm die 12
Klägerin zum Mängelbescheid Stellung. Hierin führte sie aus, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des beantragten Arzneimittels sei aus dem bereits vorgelegten bibliographischen Datenmaterial sowie aus der eingereichten Anwendungsbeobachtung abzuleiten. Insbesondere zeige die Anwendungsbeobachtung eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität. Die gerügten formalen Mängel hätten keinen Einfluss auf die Ergebnisse. An den Wirksamkeitsnachweis dürften keine überzogenen Anforderungen gestellt werden. Die direkte zytotoxische Wirkung der Mistelinhaltsstoffe gegen Tumorzellen und die immunmodulierende und wärmeregulierende Wirkung seien bekannt. Im Rahmen der Begleittherapie würden die Nebenwirkungen der tumordestruktiven Therapiemethoden gelindert. Die Misteltherapie sei auch unbedenklich. Für die Annahme einer Immunsuppression existierten keine fundierten Untersuchungen. Allergische Reaktionen mit systemischen Symptomen seien äußerst selten und nur bei allergisch prädisponierten Patienten zu erwarten. In 7 Jahren seit dem Inverkehrbringen des Präparats sei nur ein einziger Verdachtsfall einer UAW gemeldet worden, bei dem ein kausaler Zusammenhang mit der Anwendung von D. nicht anzunehmen sei.
13Das klinische Sachverständigengutachten vom 20.07.2000 wurde unter dem aktuellem Datum erneut vorgelegt. Ferner wurden ergänzend Auszüge aus Werken zur Phytotherapie eingereicht.
14In der Sitzung vom 27.07.2005 sprach sich die Kommission E erneut für eine Versagung der Nachzulassung aus.
15Mit Bescheid des BfArM vom 14.09.2005 wurde der Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung zurückgewiesen. Am 16.09.2005 wurde der Bescheid zugestellt. In der Begründung wurde ausgeführt, die Nachzulassung sei zu versagen, weil das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft sei, die Wirksamkeit nicht ausreichend begründet sei und der begründete Verdacht bestehe, dass das Arzneimittel unvertretbare schädliche Wirkungen habe.
16Das Arzneimittel sei nicht ausreichend geprüft. Der nach HAB Vorschrift 23 a hergestellte Mistelextrakt sei von den Aufbereitungsmonographien der Kommissionen E, C und D nicht erfasst. Die Herstellungsart sehe eine Erhitzung auf 90 ° C über 30 Minuten vor. Dies führe zu einer Zerstörung der hitzelabilen Lektine, also von wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffen. Ein Beleg der Vergleichbarkeit mit den von der Kooperation Phytopharmaka geprüften Extrakten werde nicht vorgelegt. Zu dieser Problematik habe sich die Klägerin nicht geäußert.
17Die von der Klägerin vorgelegte Anwendungsbeobachtung entspreche nicht den Anforderungen der „Empfehlungen zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen" vom 12.11.1998, die gemeinsam vom BfArM, Sachverständigen aus den Kommissionen nach § 25 Abs. 6 und 7 AMG sowie Sachverständigen der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie erstellt worden seien und sei daher als Wirksamkeitsbeleg nicht geeignet. Die vom BfArM geforderten Primärerhebungsbögen habe die Klägerin nicht vorgelegt.
18Die Sachverständigengutachten zu Pharmakologie/Toxikologie und zur Klinik seien mit gleichem Inhalt erneut vorgelegt worden. Sie enthielten insbesondere nicht die verlangte Begründung für die Übertragbarkeit der Ergebnisse, die in Untersuchungen
mit anderen Mistelpräparaten erzielt worden seien.
Die Klägerin habe keine Unterlagen zur lokalen Verträglichkeit vorgelegt. Die in der Anwendungsbeobachtung dokumentierte UAW-Rate von 1/344 sei nicht glaubhaft, da 1/3 der Patienten in der 3. Woche eine geringere Dosis erhalten habe, was wahrscheinlich auf Unverträglichkeitsreaktionen zurückzuführen sei.
20Die Klägerin habe ferner nicht Stellung genommen zu den möglichen Risiken bei hämatologischen Systemerkrankungen, beim malignen Melanom und beim Hypernephrom . Mit der vorgelegten Anwendungsbeobachtung ließen sich diese Bedenken nicht ausräumen.
21Die Klägerin könne sich nicht auf § 22 Abs. 3 AMG iVm dem 5. Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien berufen. Danach könnten keine neuen Untersuchungen gefordert werden, wenn sich die erwünschten und unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels hinreichend aus dem vorgelegten wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ergäben. Das eingereichte Erkenntnismaterial erlaube jedoch keine hinreichenden Schlussfolgerungen für den beantragten Extrakt.
22Gegen die Versagung hat die Klägerin mit Schriftsatz vom 13.10.2005 am 18.10.2005, einem Dienstag, Klage erhoben. Am 20.10.2005 hat sie einen Antrag auf Wiedereinsetzung in die Klagefrist gestellt und Fotokopien einer Quittung der Deutschen Post über ein Einschreiben vom 13.10.2005 sowie eines Rückscheins, ausgefüllt am 18.10.2005, vorgelegt. Zur Begründung des Antrags hat sie vorgetragen, sie habe bei regelmäßigem Betriebsablauf der Deutschen Post von einem Eingang der Klageschrift beim Verwaltungsgericht binnen 4 Tagen und damit am Montag, den 17.10.2005, ausgehen können. Eine Klageschrift der Klägerin gegen einen anderen Versagungsbescheid (D2. ) an das VG Köln, die ebenfalls am 13.10.2005 mittels Einschreibens bei der Post aufgegeben worden sei, sei ausweislich des Rückscheins auch rechtzeitig, nämlich am 17.10.2005 bei Gericht eingegangen. Die Frist von 4 Tagen entspreche bei einem Einschreiben mit Rückschein einer entsprechenden Auskunft der Post und einer langjährigen Erfahrung der Klägerin. Die vorliegende Darstellung wird bestätigt durch eine eidesstattliche Versicherung der zuständigen Mitarbeiterin der Klägerin vom 28.10.2005.
In der Sache trägt die Klägerin vor, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels sei ausreichend begründet. Der Berichterstatter der Kommission E habe in seiner Stellungnahme vom 24.03.2004 darauf hingewiesen, dass „die Wirksamkeit für Mistelextrakte zur Palliativtherapie bei malignen Tumoren allgemein belegt sei." Im übrigen habe die Klägerin darauf vertraut, dass ein Wirksamkeitsnachweis von den pharmazeutischen Unternehmern bis zum 5. ÄndG vom 16.08.1994 nicht habe erbracht werden müssen. Darauf aufbauend sei die Monographie der Kommission E zu Visci albi herba Grundlage für die Anerkennung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des hier verwendeten Mistelextrakts. Die Monographie sehe keinerlei Einschränkungen hinsichtlich des Herstellungsverfahrens vor. Die Zerstörung der Mistellektine durch die Erhitzung während der Herstellung schließe die Anwendung der Monographie nicht aus. Die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe bei der Mistel seien überhaupt nicht bekannt und in der Monographie auch nicht erwähnt. Vielmehr seien Grundlage der Monographie neben dem gesamten seinerzeit bekannten Erkenntnismaterial auch die damals im Verkehr befindlichen Mistelzubereitungen, darunter auch solche, bei denen eine Erhitzung der Droge erfolgt sei. Zur Zerstörung der 19
Mistellektine durch das Herstellungsverfahren habe die Klägerin im Mängelverfahren nicht vortragen können, da dieser Umstand im Mängelschreiben nicht erwähnt worden sei.
24Im übrigen habe die Klägerin eine umfangreiche Anwendungsbeobachtung eingereicht, die auch als Sammlung von Einzelfallberichten gewertet werden könne. Eine Anwendungsbeobachtung oder Einzelfallberichte seien nach Abschnitt 5, Ziff. 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien als wissenschaftliches Erkenntnismaterial anerkannt. Weitergehende Prüfungen dürften daher nach Abschnitt 1, Buchstabe C „Allgemeine Anforderungen" der Arzneimittelrichtlinien nicht gefordert werden. Die Ergebnisse der Anwendungsbeobachtung dokumentierten die Wirksamkeit des Arzneimittels in dem beanspruchten Anwendungsgebiet.
25Aus einem Vergleich der beiden Alternativen des § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG, fehlende Wirksamkeit bzw. fehlende Begründung der Wirksamkeit, ergebe sich, dass zur Begründung der Wirksamkeit keine „an Sicherheit grenzende Wahrscheinlichkeit" erforderlich sei wie beim Wirksamkeitsnachweis. Bei der 2. Alternative sei ein geringerer Grad an Wahrscheinlichkeit für den Beleg der Wirksamkeit ausreichend. Diesen Beleg habe die Klägerin mit den vorgelegten Unterlagen erbracht. Hierbei sei insbesondere zu berücksichtigen, dass die Klägerin keine Therapie einer bösartigen Erkrankung beanspruche, sondern lediglich einen Einsatz zur Palliativtherapie im Sinne einer unspezifischen Reiztherapie als begleitende/ unterstützende Behandlung. Seit 1998 seien 1,6 Mio Einzeldosen des streitgegenständlichen Arzneimittels in den Verkehr gebracht worden, ohne dass Meldungen über unerwünschte Wirkungen oder Ausbleiben der Wirkungen bekannt geworden seien.
26Es bestehe auch kein begründeter Verdacht, dass das Arzneimittel schädliche Wirkungen habe, die über ein vertretbares Maß hinausgingen. Bei seit langem auf dem Markt befindlichen Präparaten müsse die theoretische Möglichkeit schädlicher Wirkungen nach der Rechtsprechung des OVG Berlin auch an den praktischen Erfahrungen gemessen und ggfs. näher belegt werden (Urteil vom 22.01.1988 - OVG 5 S 102.87 - ). Seit 1998 liege lediglich eine einzige Nebenwirkungsmeldung vor. Dies verdeutliche, dass kein Gefährdungspotential bestehe.
27„Mögliche Risiken" von Mistelpräparaten bei hämatologischen Systemerkrankungen und beim malignen Melanom rechtfertigten angesichts der positiven Erfahrungen mit dem Arzneimittel ebenfalls nicht die Versagung. Die Berücksichtigung von möglichen Risiken sei als Eingriff in die Berufsfreiheit nach Art. 12 GG und die Eigentumsfreiheit nach Art. 14 GG zu beurteilen.
29die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 14.09.2005 zu verpflichten, über die Verlängerung der Zulassung des Fertigarzneimittels „D. „ (Bearb.- Nr. 0000000, Ordnungs-Nr. 0000) unter Berücksichtigung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.
Sie ist der Auffassung, die Klage sei wegen Versäumung der Klagefrist unzulässig. Die Voraussetzungen des § 60 VwGO für eine Wiedereinsetzung in die Klagefrist seien nicht glaubhaft gemacht. Die Klägerin habe die Klagefrist schuldhaft versäumt, da sie wegen des bevorstehenden Wochenendes nicht mit einem rechtzeitigen Eingang der Klageschrift habe rechnen können. Die von der Post angegebene Frist von 4 Tagen für die Zustellung eines Einschreibens mit Rückschein müsse sich auf 4 Werktage beziehen, da die Quittierung des Rückscheins an einem Sonntag nicht erfolgen könne. Die Klägerin habe deshalb nicht darauf vertrauen dürfen, dass die Sendung noch vor Ablauf der Klagefrist am Montag, den 17.10.2005, bei Gericht einging, da an diesem Tag erst drei Werktage verstrichen gewesen seien. Der rechtzeitige Eingang einer weiteren Klageschrift am 17.10.2005 könne die Klägerin nicht entlasten, da sie dieses Einschreiben am 13.10.2005 um 17.22 Uhr zur Post gegeben habe. Eine Uhrzeit für die Einlieferung der vorliegenden Klageschrift habe die Klägerin jedoch nicht angegeben und glaubhaft gemacht. Vermutlich habe sie diese Sendung noch später eingeliefert.
33Die Klage sei darüber hinaus auch unbegründet. Die Klägerin habe den im Mängelschreiben gerügten Mängeln nicht rechtzeitig abgeholfen. Die von der Klägerin eingereichten Unterlagen und Sachverständigengutachten zur Pharmakologie/Toxikologie vom 20.07.2000 und zur Klinik vom 12.08.2000 beschränkten sich auf kurze Stellungnahmen ohne Hinweis auf wissenschaftliches Erkenntnismaterial und seien daher zum Beleg von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ungeeignet. Außerdem seien auch die Unterlagen zur pharmazeutischen Qualität mit erheblichen Mängeln behaftet, die die Klägerin nicht ausgeräumt habe. Wegen der Einzelheiten nimmt die Beklagte auf das Mängelschreiben sowie die interne Stellungnahme zur Klinik vom 27.11.2003 Bezug.
34Die gerügten Mängel habe die Klägerin nicht ausgeräumt. Sie habe die bereits eingereichten Sachverständigengutachten nochmals vorgelegt und auf die durchgeführte Anwendungsbeobachtung verwiesen. Die verlangten Primärerhebungsbögen habe sie ohne Angabe von Gründen nicht eingereicht. Auf die methodischen Mängel der Anwendungsbeobachtung sei sie nicht eingegangen. Unterlagen zur Übertragbarkeit der Untersuchungen mit anderen Zubereitungen auf den vorliegenden Extrakt seien nicht vorgelegt worden. Unterlagen zur lokalen Verträglichkeit seien nicht vorgelegt worden. Zu den Risiken einer Anwendung des Arzneimittels bei hämatologischen Systemerkrankungen, beim malignen Melanom und Hypernephrom habe die Klägerin sich nicht geäußert.
35Die Klägerin habe zwar weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial eingereicht. Dieses sei jedoch wegen erheblicher methodischer Mängel nicht als Beleg von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit geeignet. Darüber hinaus habe die Klägerin auch die Mängel der Qualität nicht ausgeräumt, sodass auch aus diesem Grund das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG sei.
36Auf die Stellungnahmen der Kommission E könne sich die Klägerin nicht berufen. Die Kommission habe sich trotz grundsätzlicher Anerkennung der Misteltherapie zwei Mal gegen eine Verlängerung der Zulassung ausgesprochen, weil die Klägerin kein ausreichendes Erkenntnismaterial zu ihrer speziellen Zubereitung bzw. der angegebenen Dosierung vorgelegt habe.
Für den von der Klägerin beanspruchten Vertrauensschutz für Altarzneimittel bestünden keine rechtlichen Grundlagen. Die Behauptung, im Zeitpunkt der Monographieerstellung 32
seien vergleichbare Zubereitungen - mit einer Erhitzung der Inhaltsstoffe - auf dem Markt gewesen, sei nicht belegt. Das Extraktionsverfahren habe aber auf die Wirksamkeit des Arzneimittels nach dem Gutachten der Kooperation Phytopharmaka von Dr. Dietrich Göthel aus dem Jahr 2000 (Abschnitt „Darreichungsformen, Qualität der Mistelextrakte) entscheidenden Einfluss. Die Vergleichbarkeit des verwendeten Extraktes mit den seinerzeit auf dem Markt befindlichen Präparaten sei daher zu begründen gewesen.
38Die Beklagte habe im Mängelschreiben auf die Zerstörung der Mistellektine nicht hinweisen können, da die Klägerin erst im Mängelverfahren Unterlagen zum Herstellungsverfahren vorgelegt habe. Eine wissenschaftliche Auswertung der vorgelegten Anwendungsbeobachtung sei ohne die Originalerhebungsbögen nicht möglich. Dies gelte auch, wenn man die Studie als eine Sammlung von Einzelfallberichten ansehe. Die methodischen und inhaltlichen Mängel der AWB werden erneut detailliert aufgeführt (Bl. 105 - 107 d. A.). Die Beklagte habe einen Nachweis der Wirksamkeit „mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit" nicht verlangt, sondern lediglich eine schlüssige Aufbereitung des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials. Diese liege aber aus den genannten Gründen nicht vor. Eine Wirksamkeit gerade im beanspruchten Anwendungsgebiet als Palliativum sei mit den vorgelegten Unterlagen nicht belegt worden.
39Die von der Beklagten angeführten Risiken seien auch bei einer Anwendung als Palliativum möglich. Das Risiko einer Tumorpromotion könne durch das Spontanerfassungssystem nicht geklärt werden, sondern nur durch eine vergleichende Untersuchung. Das Fehlen von UAW-Meldungen sei daher nicht aussagekräftig. Die von der Klägerin zitierte Entscheidung des OVG Berlin vom 22.01.1988 sei nicht einschlägig, da es um den Widerruf einer Zulassung im Rahmen eines Stufenplans gegangen sei, in dem die Beweislast bei der Zulassungsbehörde liege. Aber auch in diesem Verfahren sei es nicht erforderlich, den Kausalzusammenhang zwischen der Anwendung des Arzneimittels und einer Gesundheitsgefahr zwingend zu belegen.
40Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte und die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge und Teile der Dokumentation (Beiakten 5 und 6) Bezug genommen.
42Die Klage ist zulässig. Zwar hat die Klägerin die Klagefrist des § 74 Abs. 1 Satz 2 VwGO versäumt, da die Klageschrift erst am 18.10.2005 und damit einen Tag nach Ablauf der Klagefrist beim Verwaltungsgericht eingegangen ist. Die Klagefrist endete am Montag, den 17.10.2005, da das Ende der Frist von einem Monat nach Bekanntgabe des Versagungsbescheides auf einen Sonntag, den 16.10.2005, fiel.
43Der Klägerin ist jedoch nach § 60 Abs. 1 VwGO auf ihren zulässigen Antrag Wiedereinsetzung in die Klagefrist zu gewähren. Sie hat glaubhaft gemacht, dass sie ohne ihr Verschulden gehindert war, die Frist einzuhalten. Sie durfte darauf vertrauen, dass die Klageschrift bei normalem Postbetrieb innerhalb von 4 Tagen seit der Einlieferung am 13.10.2005 und damit rechtzeitig am 17.10.2005 bei Gericht einging, da dies einer ihr erteilten Auskunft der Post über die Zustellungsdauer eines Einschreibens mit Rückschein und ihrer Erfahrung in zahlreichen Klageverfahren entsprach. Diese Frist ist bei einer am selben Tag eingereichten Klageschrift in einem anderen Klageverfahren der Klägerin (7 K 6072/05) auch eingehalten worden. Es kann also
davon ausgegangen werden, dass die verspätete Zustellung nach 5 Tagen am 18.10.2005 auf einer nicht vorhersehbaren Abweichung im Betriebsablauf der Post beruhte und der Klägerin daher nicht zugerechnet werden kann.
44Die Klägerin musste auch nicht deshalb mit einer längeren Dauer der Zustellung rechnen, weil innerhalb der Zustelldauer von 4 Tagen das Wochenende lag. Vielmehr ist es allgemein bekannt, dass Postsendungen auch samstags und sonntags eingesammelt, transportiert und sortiert werden. Es erfolgt lediglich am Sonntag keine Zustellung. Dies war allerdings im vorliegenden Fall unschädlich, weil der Tag des Fristablaufs auf einen Montag fiel, so dass an diesem Tag die Zustellung hätte erfolgen können.
45Den Tag der Einlieferung der Klageschrift am 13.10.2005 und die nach Auskunft der Post anzunehmende übliche Beförderungsdauer von 4 Tagen hat die Klägerin durch Vorlage einer Quittung über die Einlieferung sowie einer eidesstattlichen Versicherung der für die Versendung von Klageschriften zuständigen Mitarbeiterin glaubhaft gemacht.
46Die Klage ist jedoch unbegründet. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Nachzulassungsantrags. Der Versagungsbescheid vom 14.09.2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 VwGO.
47Einer Verlängerung der fiktiven Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG steht der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG entgegen. Die Beklagte hat die Nachzulassung gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG zu Recht versagt, da die Klägerin dem mit Schreiben vom 06.02.2004 zutreffend gerügten Mangel der unzureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit innerhalb der gesetzlichen Höchstfrist von 12 Monaten nicht abgeholfen hat.
48Unter dem Begriff der therapeutischen Wirksamkeit im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG ist die Ursächlichkeit der Anwendung des Arzneimittels für den Heilungserfolg zu verstehen. Die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit im Sinne der 2. Alternative der Vorschrift setzt allerdings, wie die Klägerin zutreffend ausführt, keinen naturwissenschaftlichen Nachweis der Wirksamkeit im Sinne einer an Sicherheit grenzenden Wahrscheinlichkeit voraus. Der Anspruch auf therapeutische Wirksamkeit ist seiner Natur nach lediglich eine Wahrscheinlichkeitsaussage, weil ein sicherer Heilerfolg aufgrund der körperlichen und seelischen Individualität des Menschen nicht in jedem Fall in Aussicht gestellt werden kann,
vgl. OVG NRW, Beschluss vom 05.08.2009 - 13 A 3499/07 - m.w.N.. 49
50Ein Ursachenzusammenhang zwischen der Anwendung des Arzneimittels und einem Therapieerfolg lässt sich dann nicht mit der erforderlichen Wahrscheinlichkeit feststellen, wenn nicht ausgeschlossen werden kann, dass der Erfolg auf einer Spontanheilung oder anderen wirkstoffunabhängigen Effekten (z. B. Placebowirkung) beruht. Die therapeutische Wirksamkeit ist folglich unzureichend begründet im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind,
51BVerwG, Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 - , BVerwGE 94, 215 und - 3 C 46.91 - , PharmaRecht 1994, 380.
52Zur Begründung der Wirksamkeit hat der Antragsteller in der Regel die Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder der sonstigen ärztlichen Erprobung des Arzneimittels gemäß § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG oder bei bekannten Wirkstoffen anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG vorzulegen, das in Gewicht und Bedeutung den klinischen Prüfungen entspricht,
53vgl. OVG NRW, Urteil vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 - und Beschluss vom 16.12.2008 - 13 A 2085/07 - .
54Dieser Maßstab gilt nicht nur für das Erstzulassungsverfahren im Sinne von § 21 Abs. 1 Satz 1 AMG, sondern auch für die Verlängerung der fiktiven Zulassung von sog. Altarzneimitteln, vgl. § 105 Abs. 4a Satz 1, Halbsatz 2 AMG. Ein Bestandsschutz für Antragsteller von fiktiv zugelassenen Arzneimitteln im Hinblick auf die Anforderungen an die Begründung der Wirksamkeit lässt sich aus dem Arzneimittelgesetz nicht herleiten, vgl. OVG NRW, Urteil vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 - , Beschlüsse vom 05.08.2009 - 13 A 3499/07 - und vom 24.02.2009 - 13 A 813/08 - .
55Auf einen Vertrauenstatbestand kann sich die Klägerin hier auch deshalb nicht berufen, weil das Arzneimittel in seiner aktuellen Gestalt erst durch die Änderung der Wirkstoffe im Jahr 1997 entstanden ist und damit zu einem Zeitpunkt, als die Darlegungs- und Beweislast für die Wirksamkeit bereits durch das 5. ÄndG vom 09.08.1994 (BGBl. I S. 2071) auf den pharmazeutischen Unternehmer übertragen worden war.
56Die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit erfordert neben der Einreichung der Unterlagen nach § 22 Abs. 2 Nr. 3 bzw. § 22 Abs. 3 AMG die Vorlage eines Sachverständigengutachtens, in dem die Prüfungsergebnisse zusammengefasst und bewertet werden, § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG. Aus dem klinischen Gutachten muss sich insbesondere ergeben, dass das Arzneimittel bei den angegebenen Anwendungsgebieten angemessen wirksam, die vorgesehene Dosierung zweckmäßig, und das wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 den Arzneimittelprüfrichtlinien entspricht, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 und Abs. 2 AMG.
57Die hiernach gegebenen Anforderungen an die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit werden durch die eingereichten identischen Sachverständigengutachten von Dr. Brand vom 20.07.2000 und vom 14.01.2005 sowie die hierzu eingereichten Unterlagen nicht erfüllt. Die Klägerin hat die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels für das Anwendungsgebiet „Zur Palliativtherapie... bei malignen Tumoren" weder durch präparatespezifische klinische Untersuchungen gemäß § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG noch durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial gemäß § 22 Abs. 3 AMG belegt.
58Der Sachverständige stützt sich in den klinischen Gutachten auf die Aufbereitungsmonographie der Kommission E vom 01.11.1984 (BAnz. Nr. 228 vom 05.12.1984), das Gutachten von Dr. Dietrich Göthel zu „Viscum album L." im Auftrag der Kooperation Phytopharmaka aus dem Jahr 2000 sowie eine Publikation und den Biometrischen Bericht über eine Anwendungsbeobachtung mit D. aus 2000.
Die Beklagte hat im Mängelschreiben vom 06.02.2004 zu Recht beanstandet, dass das 59
klinische Sachverständigengutachten zur Begründung der Wirksamkeit ungeeignet ist, da es wesentliche Fragen nicht beantwortet. Insbesondere wird nicht dargelegt, dass das vorgelegte Erkenntnismaterial den Arzneimittelprüfrichtlinien entspricht.
60Welche Anforderungen an die nach § 22 vorzulegenden Unterlagen zum Beleg der Wirksamkeit zu stellen sind, ergibt sich aus den Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 Abs. 2 Satz 1 AMG, die zur Zeit der Durchführung des Mängelverfahrens anwendbar waren, hier in Form der Bekanntmachung vom 05.05.1995 (BAnz. Nr. 96 a vom 20.05.1995). Da § 22 Abs. 3 AMG zur Umsetzung des Art. 10 a Satz 1 der Richtlinie 2001/83/EG (sog. „well established use") dient, sind insoweit auch die Vorschriften im Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2003/63/EG vom 25.06.2003 zu beachten, die später im Dritten Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11.10.2004 (BAnz. S. 22037) übernommen worden sind.
61Präparatespezifische Studien im Sinne des § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG, die die Wirksamkeit von D. belegen, hat die Klägerin nicht vorgelegt. Die durchgeführte Anwendungsbeobachtung mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel entspricht nicht den Anforderungen an eine klinische Prüfung bzw. ärztliche Erprobung, da sie ohne eine Kontrollgruppe durchgeführt wurde. Nach dem 4. Abschnitt, Teil F, Rn. 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien 1995 müssen klinische Prüfungen als kontrollierte klinische Versuche und möglichst randomisiert durchgeführt werden. Soweit möglich müssen, vor allem bei Prüfungen, bei denen die Wirkung des Arzneimittels nicht objektiv messbar ist, Maßnahmen, einschließlich Randomisierung und Verblindung, getroffen werden, um Verzerrungen zu vermeiden (ebenso Anhang I, Teil I, Ziff. 5.2.5.1 Richtlinie 2001/83/EG).
62Es ist bereits zweifelhaft, ob die Klägerin berechtigt ist, anstelle der Prüfungsergebnisse nach § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorzulegen. Dies ist nur möglich bei einem Arzneimittel, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der EU allgemein medizinisch verwendet wurden oder das einem solchen Arzneimittel vergleichbar ist, § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 und Nr. 2 AMG. Es ist nicht ersichtlich und auch von der Klägerin nicht belegt, dass der von der Klägerin als Wirkstoff eingesetzte, nach HAB 23 a hergestellte Mistelextrakt seit mindestens 10 Jahren in anderen zugelassenen Arzneimitteln innerhalb der EU verwendet wurde oder dass der Extrakt mit anderen im Verkehr befindlichen und zugelassenen Extrakten vergleichbar ist,
vgl. OVG NRW, Beschluss vom 09.06.2009 - 13 A 1364/08 - . 63
64Ungeachtet dessen erfüllt jedoch das von der Klägerin vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht die Voraussetzungen des § 22 Abs. 3 AMG in Verbindung mit den Arzneimittelprüfrichtlinien, weil die therapeutische Wirksamkeit aus den genannten Unterlagen nicht ersichtlich ist. Hierbei gelten keine geringeren Anforderungen an die Begründung der Wirksamkeit als im Rahmen des § 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG. Denn die Vorschrift des § 22 Abs. 3 AMG betrifft nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Zulassungsantrag beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll,
65vgl. BVerwG, Urteile vom 14.10.1993, a.a.O.; OVG NRW, Beschluss vom 16.12.2008 - 13 A 2085/07 - .
66Aus der vorgelegten Anwendungsbeobachtung kann die Wirksamkeit des Arzneimittels als Palliativum bei Tumorpatienten nicht abgeleitet werden. Anwendungsbeobachtungen sind in der Regel als Wirksamkeitsbeleg nicht geeignet. Da eine Kontrollgruppe fehlt, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die beobachteten Verbesserungen des Allgemeinbefindens auf einem Placeboeffekt oder natürlichen Schwankungen des Zustandes der Tumorpatienten oder eventuellen Begleittherapien beruhten. Ein Placeboeffekt ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn die Wirksamkeit, wie hier, nur anhand von subjektiven Erfahrungswerten von Patienten wie Erschöpfung, schlechter Allgemeinzustand, eingeschränkter Lebensqualität, Appetitlosigkeit, etc. geprüft wird. Wird gleichwohl eine Anwendungsbeobachtung als Nachweis für die Wirksamkeit vorgelegt, muss der Sachverständige hinreichend erläutern und begründen, warum diese Form des bibliographischen Nachweises ausnahmsweise gerechtfertigt ist,
67vgl. Richtlinie 2001/83 Anhang I, Teil II, Ziff. 1, b; Empfehlungen des BfArM zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen vom 12.11. 1998, Ziff. 4 c und Fußnote 3 und Ziff. 7 Punkt 1, abgedruckt bei Kloesel/Cyran, Ziff. 2.13 m.
68Dies ist hier nicht erfolgt. Eine Begründung, warum im vorliegenden Fall eine Anwendungsbeobachtung zum Beleg der Wirksamkeit ausreichend ist, ist weder in den Sachverständigengutachten noch in den sonstigen Stellungnahmen der Klägerin enthalten.
69Demgegenüber kann sich die Klägerin nicht darauf berufen, dass im 5. Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien von 1995, Ziff. 1, auch Anwendungsbeobachtungen nach § 67 Abs. 5 AMG oder Sammlungen von Einzelfallberichten als anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial genannt werden. Daraus ergibt sich nicht, dass derartiges Erfahrungsmaterial allein im Einzelfall als Beleg für die Wirksamkeit geeignet ist. Der 5. Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien 1995 befasst sich generell mit allen Unterlagen, die anstelle der Prüfungen der Pharmakologie, Toxikologie, Wirksamkeit und Verträglichkeit eingereicht werden können. Gut konzipierte Anwendungsbeobachtungen eignen sich beispielsweise als Nachweis der Verträglichkeit. Ob diese Erfahrungsberichte im Einzelfall die Wirksamkeit belegen können, ist jedoch davon abhängig, ob „die erwünschten ... Wirkungen des Arzneimittels für den Menschen sich in hinreichendem Maße aus dem Erkenntnismaterial ergeben.",
vgl. Arzneimittelprüfrichtlinien 1995, 5. Abschnitt Ziff. 1. 70
Die eingereichte Anwendungsbeobachtung lässt eine Schlussfolgerung auf eine Ursächlichkeit der Anwendung des Arzneimittels für die beobachteten therapeutischen Erfolge aber nicht zu. Dies folgt nicht nur aus dem Fehlen einer Kontrollgruppe, sondern auch aus weiteren gravierenden methodischen Mängeln, die das BfArM im Mängelschreiben vom 06.02.2004 im einzelnen aufgeführt hat und die die Aussagekraft der Studie entwerten. Insbesondere gibt es erhebliche Differenzen zwischen dem Beobachtungsplan und der Auswertung sowie Widersprüche in der Auswertung, die ohne die zugrundeliegenden Erhebungsbögen nicht geklärt werden können. Beispielsweise gelangten nur 344 von 800 geplanten Patienten in die Auswertung, ohne dass hierzu eine Begründung gegeben wurde. Da die Klägerin die vom BfArM angeforderten Erhebungsbögen im Mängelverfahren nicht vorgelegt hat und auch weder im klinischen Sachverständigengutachten vom 14.01.2005 noch im Mängelverfahren hierzu konkret Stellung genommen hat, war letztlich eine wissenschaftliche Auswertung 71
der Studie nicht möglich.
72Auch aus den übrigen bibliographischen Unterlagen ist eine Wirksamkeit des Arzneimittels als Palliativum bei Krebserkrankungen nicht mit der erforderlichen Wahrscheinlichkeit ersichtlich. Die Klägerin hat nicht belegt, dass die Monographie der Kommission E vom 01.11.1984 (BAnz. Nr. 228 vom 05.12.1984) zu „Visci albi herba" und das Gutachten von Dr. Göthel von 2000 zu „Viscum album L." bzw. die diesen Bewertungen zugrunde liegenden Untersuchungen auf das streitgegenständliche Arzneimittel übertragbar sind. Nach der Richtlinie 2001/83/EG, Anhang I, Teil II, Ziff. 1 d muss aus den vorgelegten Sachverständigengutachten hervorgehen, inwiefern Daten, die ein anderes als das beantragte Arzneimittel betreffen, relevant sind. Es muss dargelegt werden, dass die Arzneimittel ungeachtet der bestehenden Unterschiede vergleichbar sind,
vgl. auch Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Stand: 2008, § 22 Anm. 88. 73
Das BfArM hat im Mängelschreiben vom 06.02.2004 zu Recht darauf hingewiesen, dass die Untersuchungen, die Gegenstand des Gutachtens von Dr. Göthel sind, mit anderen Mistelextrakten durchgeführt wurden. Der Gutachter bezieht sich auf Veröffentlichungen aus der Zeit von 1984 bis 2000 - unter Berücksichtigung relevanter früherer Studien - . Bei diesen Untersuchungen wurden neben - hier nicht relevanten - anthroposophischen Zubereitungen pflanzliche Mistelextrakte mit einem abweichenden Droge-Extrakt- Verhältnis (1 : 1,1 - 1,5) oder mit standardisiertem Mistellektingehalt eingesetzt (Kapitel „Spezifikation und Klassifizierung der beschriebenen Mistelpräparationen", S. 2 und 3 des Gutachtens). Der Verfasser des Gutachtens weist darauf hin, dass die biologischen Wirkungen von Mistelextrakten von der Art des Extraktes abhängig seien. Die Anwendung des klinischen Erkenntnismaterials sei nur dann möglich, wenn die pflanzlichen Extraktpräparate als äquivalent angesehen werden könnten. Dies sei nur bei Einhaltung der folgenden Bedingungen der Fall: Verwendung des gleichen Pflanzenausgangsmaterials, identische Extraktionsmittel und Extraktionsverfahren, Einhaltung desselben Droge-Extrakt-Verhältnisses, identisches chemisch-analytisches Profil der Zubereitungen, Einhaltung besonderer Qualitätsanforderungen bezüglich des Gehaltes an Wirksubstanzen. Eine Vergleichbarkeit der in Deutschland auf dem Markt befindlichen Mistelpräparaten sei wegen der Heterogenität der Extrakte nicht gegeben. Daher sei der Beitrag der wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe für jeden einzelnen Extrakt gesondert zu begründen (S. 7 und 8 des Gutachtens).
75Diese Ausführungen stehen in Übereinstimmung mit den allgemeinen Grundsätzen der Phytotherapie, wonach es sich bei jeder pflanzlichen Zubereitung um ein komplexes Vielstoffgemisch handelt, das als solches den arzneilich wirksamen Bestandteil darstellt. Die qualitative und quantitative Zusammensetzung des Inhaltsstoffspektrums und damit die pharmakologischen Wirkungen der Zubereitung werden u. a. entscheidend durch das Auszugsverfahren beeinflusst. Daher sind verschiedene pflanzliche Extrakte nicht ohne weiteres miteinander vergleichbar,
76vgl. OVG NRW, Urteil vom 22.08.2006 - 13 A 3030/04 - und Beschluss vom 16.12.2008 - 13 A 2085/07 - m.w.N..
Eine Begründung für die Vergleichbarkeit der in den angeführten Publikationen verwendeten Mistelextrakte mit dem Mistelextrakt der Klägerin anhand der oben beschriebenen Bedingungen ist in den klinischen Sachverständigengutachten der 74
Klägerin bzw. in den Stellungnahmen der Klägerin im Mängelverfahren nicht enthalten. Damit ist das bibliographische Datenmaterial, das Gegenstand des Gutachtens von Dr. Göthel ist, für den von der Klägerin eingesetzten Mistelextrakt nicht verwendbar.
78Einen Wirksamkeitsbeleg kann die Klägerin auch nicht aus der Aufbereitungsmonographie der Kommission E von 1984 herleiten. Das BfArM hat im Mängelschreiben zu Recht beanstandet, dass der von der Klägerin eingesetzte Mistelextrakt nicht Gegen-stand der Aufbereitung gewesen ist. Die Aufbereitungsmonographie schränkt zwar nach ihrem Wortlaut die erfassten Zubereitungen der Mistel nicht ein. Die Aussage der Monographie kann jedoch nicht dahingehend ausgelegt werden, dass alle denkbaren, auch zukünftigen Zubereitungsarten erfasst sein sollten. Vielmehr handelt es sich bei einer Monographie lediglich um eine gutachterliche Stellungnahme zum wissenschaftlichen Erkenntnisstand zum Zeitpunkt ihrer Erstellung. Bei der Bewertung der Kommission E konnten aber nur solche Zubereitungen berücksichtigt werden, die im Zeitpunkt der Erarbeitung der Monographie im Verkehr und damit auch Gegenstand von Untersuchungen bzw. Erfahrungsberichten waren. Die spezielle Zubereitung der Klägerin befand sich erst seit der Änderungsanzeige von 1997 im Verkehr.
79Ob dieser Extrakt auch schon im Jahr 1984 bzw. davor in anderen Arzneimitteln eingesetzt wurde, ist weder konkret vorgetragen noch aus dem vorgelegten Erkenntnismaterial ersichtlich. Wie bereits erwähnt, werden im Gutachten von Dr. Göthel Untersuchungen mit einem pflanzlichen Extrakt, der in Anlehnung an HAB Nr. 23 a mit einem Droge-Extrakt-Verhältnis von 1 : 10 hergestellt wird, nicht erwähnt. Das Gutachten deckt jedenfalls den Zeitraum ab 1984 ab. In dem weiteren von der Klägerin vorgelegten Gutachten von Heinrich Koch zu „Viscum album L." von 1981 werden im Kapitel „Galenische Zubereitungen" zwar auch Abkochungen erwähnt (S. 11 des Gutachtens, Beiakte 6). Unklar bleibt jedoch, ob bei diesen Präparaten dasselbe Herstellungsverfahren angewandt wurde und ob zu diesen Präparaten wissenschaftliche Daten vorliegen, die Gegenstand der Aufbereitung waren.
80Da die Klägerin belegen muss, dass bibliographisches Datenmaterial, zu dem auch die Aufbereitungsmonographien zählen, auf das streitgegenständliche Medikament übertragen werden kann, hätte sie im Mängelbeseitigungsverfahren substantiiert vortragen und belegen müssen, dass der von ihr verwendete Mistelextrakt bei der Erstellung der Aufbereitungsmonographie berücksichtigt worden ist oder den dort erfassten Zubereitungen vergleichbar ist. Zu dieser Frage hat sich die Klägerin aber weder im klinischen Sachverständigengutachten vom 14.01.2005 noch in der Stellungnahme zum Mängelschreiben geäußert.
81Die im Mängelbeseitigungsverfahren eingereichte Literatur aus Fachbüchern zur Mistel als Arzneidroge ist nicht geeignet, die gerügten Mängel der Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Mistelextrakts der Klägerin zu heilen. Hierbei handelt es sich nicht um bibliographische Daten, die in ihrer Bedeutung einer klinischen Wirksamkeitsstudie entsprechen. Insbesondere können diese allgemeinen Ausführungen nicht die Zweifel an der Wirkung der speziellen Extraktzubereitung der Klägerin ausräumen.
82Die Klage war daher mit der Kostenfolge des § 154 Abs. 1 VwGO abzuweisen. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 VwGO, § 709 ZPO.

References: Art. 3
 § 7
 Art. 3
 § 7
 § 105
 § 22
 § 25
 § 22
 § 25
 Art. 12
 Art. 14
 § 60
 § 25
 § 74
 § 60
 § 113
 § 105
 § 25
 § 105
 § 25
 § 25
 § 22
 § 22
 § 21
 § 105
 § 22
 § 22
 § 24
 § 22
 § 24
 § 22
 § 22
 § 22
 § 26
 § 22
 Art. 10
 § 22
 § 22
 § 22
 § 22
 § 22
 § 22
 § 67
 § 22
 § 154
 § 167
 § 709