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Timestamp: 2020-08-05 02:38:46+00:00

Document:
Rev. chil. infectol. v.22 supl.2 Santiago 2005
http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182005000500001
Rev Chil Infect 2005; 22 (Supl 2): S79-S113
Consenso Manejo racional del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre
Consensus: Rational approach towards the patient with cancer, fever and neutropenia
María Elena Santolaya de P., Ricardo Rabagliati B., Teresa Bidart H., Ernesto Payá G., Ana M. Guzmán D., Ricardo Morales I., Stephanie Braun J., Lucía Bronfman F., Marcela Ferrés G., Claudio Flores P., Patricia García C., Luz M. Letelier S., Bárbara Puga L., Carmen Salgado M., Luis Thompson M., Juan Tordecilla C. y Marcela Zubieta A.
Sociedad Chilena de Infectología (MES de P, coordinadora, TBH, SBJ, MFG, PGC, AM. GD, RMI, EPG, RRB, LTM y MZA).
Sociedad Chilena de Hematología (LBF y CFP).
Programa Infantil Nacional de Drogas Antineoplásicas (PINDA) (CSM y JTC).
Programa Adulto Nacional de Drogas Antineoplásicas (PANDA) (BPL).
Unidad de Medicina Basada en Evidencia, Pontificia Universidad Católica de Chile (LMLS).
La Sociedad Chilena de Infectología ha tenido la iniciativa de proponer, en un trabajo conjunto con dos programas gubernamentales: Programa Infantil de Drogas Antineoplásicas y Programa Adulto de Drogas Antineoplásicas y la Sociedad Chilena de Hematología, un consenso de diagnóstico, manejo terapéutico y prevención de NF en adultos y niños con cáncer, considerando básicamente dos aspectos: el cambio de enfoque que esta patología ha tenido en la última década, lo que obliga a una revisión sistematizada del tema, y en segundo lugar, una población creciente de pacientes oncológicos, cada vez con mejores expectativas terapéuticas para su patología de base, lo que exige ofrecer en forma acorde un muy buen manejo de esta complicación.
Entregamos este documento con una completa revisión de la literatura médica sobre epidemiología, exploración de laboratorio, categorización de riesgo, enfoque terapéutico y quimioprofilaxis, con la mayor cantidad de datos nacionales disponibles, para ofrecer al equipo de salud que atiende a estos pacientes recomendaciones basadas en evidencias, y acotadas a nuestra realidad nacional.
Coordinadora del Consenso Nacional
Manejo racional del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre
The severity and duration of post chemotherapy neutropenia were recognized during the 1960s as main predisposing factors for infections in cancer patients. At the beginning of the 70’s a standard management approach for all febrile neutropenia (FN) episodes was proposed, based on hospitalization and intravenous empirical broad spectrum antibiotic therapy. Widespread use of this approach resulted in a significant reduction in mortality attributable to bacterial infections. During the last 10 to 15 years, reappraisal of this standard approach has been done by several research groups who question the benefit of treating all FN patients similarly without taking in to consideration differences in severity of the FN episodes. This reappraisal has led during the 1990s to the development of the concept of high and low risk FN episodes that has been the base for the adoption of selective therapies based on the risk categorization of the individual patient.
The Chilean Infectious Diseases Society called upon two government National Programs responsible for the appropriate distribution of chemotherapeutic drugs to all pediatric and adults cancer patients within the public health system, and upon the Chilean Hematology Society for the development of a Consensus on Diagnosis, Treatment and Prevention of Infections during FN Episodes in Cancer patients. The need for this Consensus is based on two main aspects: the new approaches proposed during the past year for management of these episodes, and the increasing population of cancer patients receiving improved chemotherapeutic agents that has increased there survival possibilities as well as there possibility to suffer a FN episode.
The topics discussed in this document are based on an updated systematic and analytic review of the medical literature including epidemiology, laboratory diagnostics, risk categorization, treatment and prophylaxis. National data was included when available in order to provide the healthcare personnel that take care of these patients with best evidence based recommendations adjusted to the Chilean reality.
Consensus on the Rational Approach Towards Cancer Patients with Neutropenia and Fever.
Este consenso se centra en el manejo racional de los pacientes oncológicos, adultos y niños, que cursan con un episodio de neutropenia febril (NF) durante el tratamiento quimioterápico. Los pacientes sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos no fueron incluidos.
Se realizó una búsqueda amplia en las bases de datos electrónicas de MEDLINE y Cochrane Library, además de una búsqueda manual de datos nacionales, para cada uno de los siguientes tópicos: epidemiología, evaluación de laboratorio, categorización de riesgo, terapia antimicrobiana y profilaxis.
Como apoyo para nuestras recomendaciones se seleccionaron principalmente Guías de Práctica Clínica, revisiones sistemáticas y estudios clínicos randomizados. Si no se encontraban dichos diseños se evaluó otros tipos de estudios con menor grado de evidencia.
Se utilizaron los siguientes grados de recomendación (Tabla 1) según calidad de la evidencia (Tabla 2):
• Neutropenia: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 500 céls/mm3.
• Fiebre: Una medición de temperatura axilar > 38,5ºC o dos mediciones > 38,0ºC espaciadas por al menos una hora.
Epidemiología de las infecciones en pacientes con cáncer, neutropenia y fiebre
Las infecciones constituyen una complicación frecuente en los pacientes con cáncer, representan mayor morbilidad, implican mayor mortalidad y un aumento importante de los costos derivados de hospitalizaciones, uso de exámenes de laboratorio con fines diagnósticos, e indicación de antimicrobianos. Las infecciones pueden además generar cambios en los plazos y tipos de quimioterapia contemplados en el plan original del tratamiento oncológico y en consecuencia, influir en su resultado.
Diversos factores contribuyen a aumentar el riesgo de infección en estos pacientes siendo primordiales los defectos de inmunidad humoral y celular debidos a la patología de base o secundarios al tratamiento citostático o radioterapia, la desnutrición, y los daños en las barreras anatómicas1. En la década del 60 se concluyó que la intensidad y la duración de la neutropenia post quimioterapia eran los principales favorecedores de complicaciones infecciosas en los pacientes oncológicos2. A inicios de los 70’, la introducción de la terapia antimicrobiana empírica precoz trajo aparejada una importante disminución de la mortalidad por infecciones bacterianas3.
La mayoría de las infecciones en pacientes con cáncer y neutropenia son causadas por especies de la microbiota endógena, seguida en frecuencia por algunos patógenos adquiridos en el medio hospitalario, trasmitidos por el aire o por los alimentos4. En general, en este tipo de pacientes son más frecuentes las infecciones bacterianas, aunque también infecciones por hongos y virus son causa de enfermedad.
Los agentes etiológicos identificados en las bacteriemias de los pacientes con episodios de neutropenia febril (NF) incluyen tanto cocáceas grampositivas como bacilos gramnegativos4. En los últimos años, muchos centros de atención de pacientes con cáncer han experimentado cambios mayores en la etiología de las infecciones durante la presentación de episodios de NF4-7; así, mientras predominaban los bacilos gramnegativos en la década de los 70 y principios de los 80’, la frecuencia de las bacterias grampositivas aumentó marcadamente, transformándose en los patógenos predominantes en muchas instituciones en los 90´. A fines de los años 90, series europeas reportaban una similar incidencia entre infecciones causadas por cocáceas grampositivas y bacilos gramnegativos7.
Algunos factores involucrados en estos cambios epidemiológicos son: el aumento en la instalación de catéteres intravasculares, lo que favorece una mayor incidencia de infecciones por Staphyloccoccus coagulasa negativa y otras cocáceas grampositivas que colonizan la piel; la toxicidad sobre la mucosa oral de quimioterapia con altas dosis de citosina arabinósido y la reactivación de infecciones por virus herpes simplex (VHS), que permiten la traslocación de Streptococcus del grupo viridans; y el uso de profilaxis de infecciones bacterianas con fluoroquinolonas, que se ha relacionado a la disminución relativa de bacilos gramnegativos, como Escherichia coli, Klebsiella sp y Pseudomonas aeruginosa8-10.
Antecedentes nacionales en niños
La experiencia pediátrica ha sido sistematizada en estudios colaborativos efectuados por el Comité de Infectología del Programa Infantil Nacional de Drogas Antineoplásicas (PINDA), dependiente del Ministerio de Salud de Chile. En un estudio de los agentes causantes de bacteriemias en niños con cáncer, realizado en cinco hospitales de la Región Metropolitana-RM (Santiago) entre 1994 y 1998, entre 707 cepas aisladas predominaron las cocáceas grampositivas: S. coagulasa negativa (43%) y Staphylococcus aureus (16%), seguidas de Enterobacteriaceas (20%), bacilos gramnegativos no fermentadores, primordialmente P. aeruginosa y Acinetobacter sp (6%), cocáceas grampositivas no Staphylococcus: Enterococcus sp y Streptococcus sp (5%). En el curso de los años no ha variado la frecuencia relativa de Enterobacteriaceas y S. aureus; sin embargo, S. coagulasa negativa aumentó en forma coincidente con el mayor uso de catéteres venosos centrales (CVC) permanentes11. En otros estudios nacionales pediátricos, realizados en seis hospitales de Santiago entre los años 1999 y 2003, en un grupo de pacientes con NF, catalogados de alto riesgo de infección bacteriana invasora, se detectó cultivos positivos en 50% de los episodios (la mitad de ellos eran hemocultivos). Las etiologías más frecuentes fueron Enterobacteriaceas (36%), S. aureus (20%), S. coagulasa negativa (18%) y Pseudomonas aeruginosa (5%). En los episodios con bajo riesgo de infección invasora el aislamiento bacteriano fue mínimo (2%)12,13. Casuísticas recientes de tres hospitales pediátricos de Santiago muestran aún cierto predominio de cocáceas grampositivas (Figura 1).
Con respecto a los análisis de resistencia a antimicrobianos, en el primer estudio colaborativo se reportó que S. aureus y S. coagulasa negativa presentaban resistencia a oxacilina (meticilina) en 44 y 55% de los aislados respectivamente. En Enterobacteriaceas la resistencia a cefalosporinas de tercera generación fue de 20 a 26%, aminoglucósidos 15% e imipenem 2%. En bacilos gramnegativos no fermentadores la resistencia a amikacina, ciprofloxacina e imipenem fue alrededor de 10%.
Figura 1. Microorganismos aislados de hemocultivos en niños con episodios de neutropenia febril. Hospitales Exequiel González Cortés, Luis Calvo Mackenna y Roberto Del Río. 2003-2004. Santiago, Chile.
Antecedentes nacionales en adultos
Los datos provienen de reportes institucionales de diferentes hospitales de la RM.
Hospital Del Salvador. Se detectó bacteriemia en 219 episodios de NF en 123 pacientes con leucemia aguda en dos períodos de cinco años (1991-1996 y 1997 -2001). Se documentó una bacteriemia en 30 y 40% de los casos respectivamente, predominando los bacilos gramnegativos (54%), con un aumento de E. coli de 19 a 37% y disminución de P. aeruginosa de 16 a 7% entre ambos períodos. El aislamiento de cocáceas grampositivas se mantuvo estable en ambos períodos (40%), hubo un incremento de S. grupo viridans de 13 a 30% y disminución de S. aureus y S. coagulasa negativa de 16 a 3%14.
Hospital Clínico de la Pontificia Universidad Católica. Entre enero 2001 y agosto 2004 se detectaron 82 bacteriemias durante episodios de NF. Los agentes identificados eran bacilos gramnegativos (55%, los principales fueron E. coli 47%, Enterobacter cloacae 18%, K. pneumoniae 11%, P. aeruginosa 7%, Stenotrophomona maltophilia 7%) y cocáceas grampositivas (43%, los principales fueron S. coagulasa negativa 66% y S. aureus 14%), predominando siempre los aislados de bacilos gramnegativos en los cuatro años de estudio. La resistencia de Enterobacteriaceas a cefalosporinas de tercera generación fue de 24% y de Staphylococcus sp a oxacilina de 56%15. Este predominio de bacilos gramnegativos se confirmó en un seguimiento prospectivo efectuado durante el año 2004, en que se caracterizaron 38 episodios de NF en pacientes con alto y bajo riesgo, definido según los criterios fijados por Klastersky y cols16. Se alcanzó un rendimiento global de 21% para hemocultivos, 58% correspondieron a bacilos gramnegativos y 33% a cocáceas grampositivas, sin comprobarse diferencias en los aislados de pacientes con episodios de NF de alto y bajo riesgo17.
Hospital Barros Luco-Trudeau. Se demostró bacteriemia en 16% de 74 episodios de NF entre los años 1998 y 2004 siendo los agentes causales: S. aureus (33%), S. coagulasa negativa (33%), P. aeruginosa (25%), E. coli (17%) e infección mixta (8%)18.
Hospital Militar del General Luis Felipe Brieba Arán. En su casuística predominaron los bacilos gramnegativos por sobre las cocáceas grampositivas en el período 1985-1992 (52 versus 46%) (datos no publicados); sin embargo, en el período 1992-2002, predominaron las cocáceas grampositivas: S. coagulasa negativa (45%), sobre bacilos gramnegativos: E. coli (17%)19.
Se resumen los hallazgos microbiológicos de bacteriemias en pacientes con episodios de NF en cuatro hospitales de Santiago, durante los años 2000 a 2004, en la Figura 2.
Figura 2. Microorganismos aislados de hemocultivos en adultos con episodios de neutropenia febril. Hospitales Barros Luco-Trudeau, Del Salvador, Militar y Clínico de la Pontificia Universidad Católica. Santiago, Chile. Años 2000-2004.
Chang HY y cols efectuaron una revisión de la literatura médica constatando que se detectó una infección fúngica invasora (IFInv) en 10 a 40% de las autopsias en pacientes con cáncer hematológico, siendo factores de riesgo determinante haber recibido antimicrobianos de amplio espectro y terapia corticoesteroidal20. Clásicamente las infecciones fúngicas ocurren como infección secundaria en pacientes con neutropenia prolongada y profunda, aunque en 5% se describen como la infección inicial. Ochenta a 90% de las infecciones fúngicas son causadas por Candida sp (C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata, etc), Aspergillus sp (A. fumigatus, A. flavus); otros hongos emergentes como Fusarium, Pseudallescheria boydii, Scedosporium, Rhizopus y Mucor representan el restante 10 a 20%20. El grupo de Candida no-albicans resistente a azoles ha emergido en algunos centros, usualmente asociado al uso profiláctico de fluconazol21,22.
La frecuencia de infecciones por Pneumocystis jiroveci (ex-P. carinii) varía según el tipo de cáncer23,24. En leucemia linfoblástica aguda (LLA) han sido reportadas frecuencias hasta 45%, dependiendo del tipo de quimioterapia y del grado de control de la leucemia25.
En la experiencia multicéntrica del PINDA en la RM, en 445 episodios de NF que afectaron a 247 niños sometidos a quimioterapia por cáncer entre 1996 y 1997, se encontró 41 episodios (9%) compatibles con IFInv (1% demostrada, 5% probable y 3% posible). El único género demostrado fue Candida sp26. La mortalidad fue 10 veces mayor que en el grupo que no tenía infección fúngica.
En adultos, en los estudios nacionales ya citados, se detectó Candida sp en 3 a 8% de los hemocultivos de pacientes con episodios de NF15,17 y en una menor proporción, infecciones demostradas por hongos filamentosos como Aspergillus sp y Mucor14.
En nuestro medio no hay datos disponibles para la incidencia de P. jiroveci en pacientes que cursan con episodios de NF.
Las reactivaciones de VHS y virus varicela-zoster (VVZ) son comunes en pacientes con cáncer hematológico, especialmente post quimioterapia o tratamiento corticoesteroidal27. Otros como citomegalovirus (CMV) juegan un rol menor en pacientes neutropénicos. Las infecciones por virus respiratorios ocurren esporádicamente en estricta relación con la estacionalidad27. No hay datos nacionales publicados acerca de la incidencia de infecciones virales en niños o adultos chilenos durante el curso de episodios de NF.
Recomendaciones para el conocimiento epidemiológico de los episodios de neutropenia febril
• Mantener una vigilancia activa de los microorganismos que causan infecciones en los pacientes con episodios de NF
• Mantener una vigilancia activa de los patrones de susceptibilidad in vitro en las especies bacterianas involucradas en estos episodios
• Evaluar la aplicabilidad de las recomendaciones terapéuticas resultantes de esta vigilancia epidemiológica en los distintos centros a lo largo del país y su vigencia en el tiempo.
Exploración de laboratorio en pacientes con cáncer, neutropenia y fiebre
La exploración de laboratorio de todo paciente con un episodio de NF está orientada a tres propósitos: evaluar su estado general, detectar el(los) foco(s) infeccioso(s) y su probable etiología, y medir parámetros útiles en la predicción de riesgo. Se recomienda solicitar al momento de hospitalizar a todos los pacientes hemograma con recuento de plaquetas, pruebas de función renal y hepática, proteína C reactiva (PCR) cuantitativa (validada en pediatría)28, radiografía de tórax, orina completa, cultivos de sangre y orina.
Son útiles para presumir una etiología del episodio considerar la intensidad y tiempo de duración de la neutropenia, el uso o no de profilaxis antimicrobiana, la sintomatología y signología (en estos pacientes pueden ser muy escasas y/o inespecíficas por su menor capacidad de respuesta inflamatoria), la epidemiología de las infecciones en la institución y finalmente, la disponibilidad de técnicas diagnósticas.
La precisión etiológica es, en general, escasa, alcanzando a ~20% de infecciones bacterianas y 10% de infecciones fúngicas29. Para infecciones virales los porcentajes son variables dependiendo del agente, momento epidemiológico, cuadro clínico, etc.
El estudio microbiológico regular deberá incluir la búsqueda de agentes infecciosos en el torrente sanguíneo y orina. La exploración restante debe ser orientada según sea la sospecha clínica de infección, hacia el tracto respiratorio, digestivo, sistema nervioso central, senos paranasales, piel y tejidos blandos, teniendo en cuenta cuáles son los agentes etiológicos que con mayor frecuencia se asocian a infección en estos episodios.
La fiebre sin foco aparente es una de las formas clínicas más frecuentes en estos pacientes y, cuando hay sistemas u órganos comprometidos, éstos pueden tener un amplio rango de compromiso y expresión clínica. En estas situaciones el mejor sitio para obtener una muestra es el órgano que "mejor focaliza" los síntomas.
Los agentes que con mayor frecuencia causan infección del torrente sanguíneo son bacilos gramnegativos incluyendo Enterobacteriaceas y especies no fermentadoras, y cocáceas grampositivas como S. aureus, S. coagulasa negativa y Enterococcus sp. También se deben considerar, con una frecuencia menor, bacterias oportunistas, bacterias de crecimiento fastidioso, bacilos grampositivos, especies anaerobias estrictas, Mycobacterium sp y hongos4. El origen de la infección de torrente sanguíneo es frecuentemente endógeno, desde la flora intestinal-la mucositis causada por la quimioterapia favorece la traslocación bacteriana30-, o está asociado a la presencia de CVC31.
Hemocultivos. Siempre deben solicitarse en la evaluación de un episodio de NF. En pacientes sin CVC se recomienda la obtención de al menos dos hemocultivos por venopunción ("periféricos"), a partir de sitios distintos, y espaciados por 20 a 30 minutos. En pacientes portadores de CVC deben obtenerse tanto hemocultivos periféricos como a través del dispositivo ("centrales"). El volumen de sangre extraída es la variable que más influye en el rendimiento del hemocultivo32. La Tabla 3 resume el volumen recomendado para cada edad. Se dispone de dos técnicas para documentar una bacteriemia relacionada a CVC: tiempos diferenciales y hemocultivos cuantitativos. La técnica de tiempos diferenciales compara la velocidad con que se detecta crecimiento bacteriano en hemocultivos centrales versus periféricos, considerando indicativo de bacteriemia relacionada a CVC la detección de crecimiento 2 o más horas antes en el cultivo central que en el periférico. Esta técnica requiere disponer de un sistema automatizado de hemocultivos, que ambas muestras tengan igual volumen de sangre, sean obtenidas con pocos minutos de diferencia e introducidas en forma simultánea en el sistema automatizado de incubación33-37.
Sensibilidad y especificidad del método: 81 y 92% respectivamente. Los hemocultivos cuantitativos continúan siendo el "estándar de oro"; sin embargo, su costo es elevado y requieren de un sistema de lisis-centrifugación. Una relación 4:1 o 5:1 entre el recuento obtenido en el cultivo central y el periférico se considera sugerente de bacteriemia relacionada a CVC38,39. Al igual que el método de tiempo diferencial, la técnica de hemocultivos cuantitativos sólo pesquisa microorganismos alojados en el lumen del dispositivo.
La técnica de hemocultivo tiene un bajo rendimiento para el aislamiento de hongos, no supera el 50% en pacientes con candidiasis invasora que fallecieron siendo verificada posteriormente esta condición en la autopsia40. El desarrollo reciente de botellas especiales en los sistemas automatizados, que contienen antimicrobianos y agentes lisantes, no ha mejorado la detección de fungemia en comparación a las botellas estándares41. El aislado de hongos filamentosos en hemocultivos es infrecuenté, con excepción de Fusarium y Penicillium42.
Se debe diferenciar entre infiltrado pulmonar localizado y difuso, y en cada tipo, si su instalación ha sido precoz, si es refractario a la terapia anti-infecciosa empleada o es de aparición tardía43 (Figura 3).
• Infiltrados localizados
Precoces: Aparecen junto con la fiebre. Se debe iniciar el estudio con hemocultivos, tinción de Gram directa y cultivo de expectoración. Es criterio para el rechazo de una muestra de expectoración la presencia de 25 o más células epiteliales por campo de menor aumento, independiente del número de neutrófilos. La etiología de estos infiltrados precoces es generalmente bacteriana, siendo los agentes más frecuentemente involucrados Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, S. aureus, Klebsiella sp y P. aeruginosa.
Refractarios: Definidos por la falta de respuesta clínica luego de completarse 72 horas de tratamiento antimicrobiano. Su presencia constituye una indicación perentoria para el estudio etiológico con técnicas invasoras, como lavado broncoalveolar (LBA) de preferencia, o biopsia pulmonar abierta en segundo lugar, procedimiento que entraña mayor riesgo para un paciente que habitualmente está grave. Los microorganismos involucrados son los mismos que en los infiltrados precoces, sumándose otras bacterias como Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium sp, Nocardia sp, S. maltophilia y hongos como Aspergillus sp y P. jiroveci.
Tardíos: Son aquellos que aparecen más allá del séptimo día de tratamiento en la evolución de un episodio de NF. Es necesario aplicar en estas circunstancias técnicas diagnósticas invasoras como LBA o biopsia pulmonar quirúrgica. Los hongos son los agentes de más alta sospecha, especialmente Aspergillus sp, pero también pueden ser otras especies como P. jiroveci, Fusarium sp, Mucor, etc.
• Infiltrados difusos. Ya sean precoces, refractarios o tardíos, los infiltrados pulmonares difusos en pacientes con NF requieren la realización de técnicas invasoras para una mejor precisión etiológica. Los agentes más frecuentemente relacionados son P. jiroveci, virus respiratorios como virus respiratorio sincicial (VRS), adenovirus (ADV), virus parainfluenza e influenza, otros agentes virales de la familia Herpesviridae como CMV y VVZ, Mycobacterium y bacterias "atípicas" como M. pneumoniae y Chlamydia pneumoniae.
Estudio bacteriológico. El procesamiento de las muestras respiratorias contempla, de ser posible, la utilización de citocentrifugación (Cytospin®) que permite la concentración de las células y microorganismos, previa a la realización de una tinción de Gram. Si ello no es posible, se debe realizar una tinción de Gram directa. Es de utilidad también la tinción de Giemsa para la observación de células provenientes del tracto respiratorio inferior: macrófagos y células ciliadas, y la baciloscopia, técnica de bajo costo y gran utilidad. Las muestras respiratorias, incluidas las provenientes de aspirado endotraqueal o LBA, deben ser procesadas con técnica cuantitativa realizando diluciones y siembra de concentraciones de 10-2 y 10-4 en agar sangre, Mac Conkey y agar chocolate o polivitex. Cuando los recuentos obtenidos son > 106 UFC/ml, la técnica tiene un valor predictor positivo (VPP) y valor predictor negativo (VPN) para el diagnóstico de neumonía de 82 y 83% respectivamente, valores que cambian a 65 y 86% empleando un valor de corte de 105 UFC/ml44. Otros estudios opcionales para búsqueda de bacterias son la serología para C. pneumoniae, M. pneumoniae y RPC o detección de antígeno urinario de L. pneumophila.
Estudio micológico. Tinciones. La tinción de Gram permite visualizar levaduras, pero no debe solicitarse cuando se sospechan hongos filamentosos ya que tiñen muy débilmente. En este caso resulta de elección la tinción fluorescente con blanco de calcoflúor que contrastará tanto levaduras como hongos filamentosos45,46. Entre las técnicas microscópicas es útil también la IFD para P. jiroveci, con sensibilidad y especificidad de 100 y 96% respectivamente47,48.
Cultivo. Se recomienda utilizar medios no inhibitorios (p ej.: agar Sabouraud o agar cerebro-corazón) si se trata de muestras obtenidas de sitios estériles, y medios inhibitorios con antimicrobianos para muestras provenientes de sitios no estériles. La siembra en medios de cultivo corrientes disminuye hasta en 50% la recuperación de hongos49. El aislado de hongos a partir de un sitio no estéril es de difícil interpretación pudiendo corresponder a una colonización.
Detección de antígenos. Existen diversas técnicas para la detección de antígenos de hongos filamentosos y levaduras. La búsqueda de galactomanano de Aspergillus sp en sangre es la más desarrollada y evaluada clinicamente. Se dispone de un ensayo comercial cuya sensibilidad y especificidad reportadas es de 93 y 95% respectivamente. Este test tiene la ventaja de arrojar resultados positivos incluso antes de plantearse la sospecha clínica de una aspergilosis50. El valor de corte utilizado en los primeros estudios fue de 1,5 ng/ml; hoy se está evaluando valores de 1,0 y hasta 0,5 ng/ml; por tanto, el lector debe ser cuidadoso al interpretar sensibilidad, especificidad y valores predictores asignados al test, según sean los valores de corte empleados en cada estudio. Se describen resultados falsamente positivos lo que se atribuye a reacciones cruzadas con otros hongos: Penicillium chrysogenum, P. digitatum, Rhodotorula rubra, Paecilomyces variotii, al tratamiento con piperacilina-tazobactam, y reacciones cruzadas con galactomanano presente en diversos alimentos de uso frecuente (p. ej: pan, pasta, arroz, torta, pavo, salsas, hojuelas de maíz), fenómeno este último que se ha observado con mayor frecuencia en la edad pediátrica. Actualmente se considera que un examen positivo debe ser confirmado con una segunda muestra y su positividad forma parte de los criterios usados por distintas organizaciones científicas internacionales para la definición de IFInv42,52.
Figura 3. Algoritmo para la exploración etiológica en pacientes que
cursan con infiltrados pulmonares durante episodios de neutropenia y fiebre
Estudio virológico. Agentes virales respiratorios clásicos como VRS, influenza, parainfluenza (1-2-3) y ADV pueden ser causa de infecciones agudas de curso febril a lo largo de todo el año. Su diagnóstico se fundamenta en la expresión clínica del episodio, el genio epidémico predominante y el contacto con otros pacientes o familiares con síntomas respiratorios.
Las muestras de elección pueden ser el aspirado nasofaríngeo (lactantes) o hisopado nasofaríngeo, considerando que ambas muestras deben tomarse en la forma menos traumática posible para evitar el sangrado o daño de la mucosa. El aspirado traqueal o el LBA son una buena alternativa para la búsqueda de antígenos virales, en particular en pacientes en ventilación mecánica.
Técnicas diagnósticas: La inmunofluorescencia (IF) directa (IFD) o indirecta (IFI) y las técnicas inmunoenzimáticas son las más ampliamente utilizadas. Tienen sensibilidades similares (75 a 95%), y su rendimiento depende del virus que se busca, de la calidad de la muestra y de la edad del paciente. Su sensibilidad es mayor en pediatría. La IF permite realizar un control de la celularidad de la muestra y tiene menor costo. En un paciente inmunocomprometido, una prueba de diagnóstico rápido negativa no descarta la presencia de virus respiratorios53. En términos generales, la sensibilidad del test para VRS e influenza es de 90 a 95% y para ADV de 50 a 75%.
La RPC ha ganado lugar como nuevo estándar diagnóstico en infecciones virales respiratorias. Es una prueba rápida con resultado disponible en 24 horas, altamente sensible, siendo posible detectar a partir de una misma muestra múltiples agentes virales. Su gran limitante actualmente es el costo económico.
El diagnóstico de ADV se puede optimizar utilizando cultivos acelerados (shell vial) cuya celeridad radica en la detección de antígenos precoces en el cultivo celular mediante anticuerpos monoclonales. Esta técnica arroja resultados a las 48 horas, consiguiendo aumentar la sensibilidad en la detección de ADV desde 50% (IF) a 85% (shell vial). Una alternativa naciente es la detección del ADN viral en el suero54.
Recientemente se ha descrito metapneumovirus humano como causa de infecciones respiratorias graves en pacientes inmunocomprometidos. Su diagnóstico se realiza mediante la técnica de RPC a partir de una muestra de secreción nasofaríngea55.
Citomegalovirus puede ser identificado a través de estudio histológico de pulmón, cuya sensibilidad es mejorada con técnicas de inmunohistoquímica, detección de antígenos virales, cultivo o RPC. El cultivo del LBA tiene una buena correlación con el cultivo de biopsia en pacientes que han sido sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos, concepto que podría extrapolarse a episodios de NF de otras causas. La pesquisa de leucocitos infectados por CMV (detección de la fosfoproteína pp65) en sangre, comúnmente denominada antigenemia, indica infección activa y se asocia con enfermedad significativa. En el estudio de neumonía es una alternativa no invasora de aproximación diagnóstica, que tiene la ventaja de entregar un resultado rápido y cuantitativo, factible de ser monitorizado en el tiempo; la limitación de esta técnica es la neutropenia propiamente tal. En pacientes con recuentos de leucocitos muy disminuidos, la RPC para CMV en muestras de plasma constituye una alternativa diagnóstica útil56.
Compromiso de boca y faringe. El diagnóstico de mucositis es frecuente en los pacientes sometidos a quimioterapia. Los grados de severidad de la mucositis se han estandarizado en la siguiente clasificación:
Grado I: Incipiente. Mucosa oral enrojecida, brillante, posibles áreas blanquecinas. Encías con aumento de volumen. Lengua saburral, roja, seca, edematosa. Ardor espontáneo y continuo.
Grado II: Moderada. A lo anterior se agregan úlceras focales. El paciente se resiste a comer por dolor.
Grado III: Severa. Intenso eritema y ulceraciones o áreas blanquecinas. Gran dolor que impide comer, beber e incluso deglutir saliva.
En general no se recomienda el estudio microbiológico de los pacientes con mucositis, por las mucosas en que los resultados son habitualmente difíciles de interpretar (colonización versus infección). La excepción la constituyen los pacientes con mucositis grado III en que, por el daño de las mucosas, la infección bacteriana puede estar presente y requerir terapia específica.
Las lesiones orales causadas por VHS pueden simular las lesiones causadas por la mucositis y constituirse en la puerta de entrada para infecciones bacterianas. Frente a la sospecha de infecciones por VHS se sugiere intentar un diagnóstico microbiológico evitando el sobreuso empírico de aciclovir. El estudio puede realizarse a través de IFD, aislamiento viral o RPC, tomando un hisopado de la base de la lesión para obtener un número suficiente de células; ello permite la observación de células infectadas teñidas con anticuerpos monoclonales, o efectuar un cultivo en fibroblastos56.
Esofagitis. Candida sp, VHS y CMV pueden ser causa de esta patología. El diagnóstico debe ser confirmado mediante biopsia de la mucosa esofágica procesada para estudio histológico y microbiológico, obteniéndose un diagnóstico etiológico en 24 a 72 hrs.
Gastroenteritis. Existen pocos estudios etiológicos de diarrea asociada a episodios de NF. En la experiencia del grupo pediátrico PINDA, la aplicación simultánea de coprocultivo, RPC múltiple para E. coli, ELISA para rotavirus, ADV entéricos, RPC para calicivirus y tinciones parasitarias específicas, permitió identificar un agente potencialmente etiológico en 24% de 29 episodios que cursaron con NF y diarrea57. En términos generales, cuando clínicamente se sospecha un foco infeccioso enteral se sugiere solicitar coprocultivo para buscar E. coli entero patógena, Salmonella sp, Shigella sp, Campylobacter sp, Yersinia sp y toxinas de Clostridium difficile A y B. La diarrea asociada a C. difficile es una de las causas más importantes de diarrea nosocomial en adultos, y su sintomatología varía desde la colonización hasta cuadros graves como colitis pseudomembranosa.
Enterocolitis neutropénica o tiflitis: Esta entidad clínica debe sospecharse en pacientes que cursan con neutropenia severa, fiebre, intenso dolor abdominal, difuso o localizado en fosa ilíaca derecha, más la presencia de diarrea, con o sin sangre. El evento fisiopatológico cardinal es un compromiso inflamatorio/ séptico de la mucosa del intestino grueso que permite la translocación de microorganismos desde la microbiota del tubo digestivo hacia el torrente sanguíneo. El estudio de estos pacientes debe hacerse a través de imágenes abdominales, como ecografía o TAC que ponen en evidencia un engrosamiento de la pared intestinal, y mediante hemocultivos, donde se aíslan, en alrededor de 40% de los casos, microorganismos aeróbicos y anaeróbicos: E. coli, Klebsiella sp, Pseudomonas sp, Streptococcus sp, Bacillus sp, Enterococcus sp, Clostridium sp y Bacteroides sp58.
Hepatitis. En el contexto de un paciente con NF de alto riesgo, el compromiso hepático puede ser parte del compromiso de múltiples órganos, reflejo de una sepsis, y expresado en el laboratorio como un aumento de la concentración plasmática de enzimas hepáticas y una falla funcional del mismo59. Por otra parte, en una situación de endemia o brote, el virus de hepatitis A (VHA) puede ser la primera causa infecciosa a considerar en presencia de fiebre e ictericia en un paciente no vacunado. El examen a solicitar en esta situación es IgM para VHA. Adenovirus, virus de hepatitis C y algunos virus de la familia Herpesviridae (CMV, Epstein-Barr, herpesvirus 6) pueden ser responsables también de compromiso hepático en pacientes que cursan con episodios de NF. Adenovirus puede detectarse por histología o RPC en sangre, hepatitis C por determinación de IgG específica y RPC en sangre, y los virus de la familia Herpesviridae por RPC en sangre.
El diagnóstico microbiológico exige de una adecuada obtención de muestra, debe preferirse la recolección de secreción serohemática obtenida mediante punción aspirativa por sobre la obtenida con tórula. El pus puede ser escaso o estar ausente en esta condición de neutropenia severa. Está indicada la tinción de Gram directa y un cultivo aeróbico. En presencia de un ectima gangrenoso se recomienda solicitar además hemocultivos; los agentes causales principales de esta lesión son S. aureus y P. aeruginosa, y en algunas lesiones en adultos se han aislado S. maltophilia, Aeromonas hydrophila, E. coli, Serratia marcescens y Capnocytophaga sp.
Frente a la aparición de nódulos en pacientes con neutropenia y fiebre, está indicado realizar inmediatamente biopsia de piel para estudio histológico y cultivo, con la hipótesis de embolia séptica o infección fúngica hematógena del tipo Candida sp, Aspergillus sp y Fusarium sp60.
Recomendaciones para la exploración de laboratorio en pacientes con cáncer, neutropenia y fiebre
• Solicitar a todos los pacientes a su ingreso exámenes destinados a evaluar su estado general, detectar foco(s) infeccioso(s) y su(s) probable(s) etiología(s) y evaluar parámetros utilizados en la predicción de riesgo: hemograma con recuento de plaquetas, pruebas de función renal y hepática, proteína C reactiva cuantitativa, radiografía de tórax, orina completa, urocultivo y hemocultivos.
• Considerar intensidad y tiempo de duración de la neutropenia, uso o no de quimioprofilaxis, manifestaciones clínicas, momento epidemiológico y capacidad de diagnóstico disponible para orientar la búsqueda de bacterias, virus y hongos.
• Aplicar la metodología de diagnóstico estricta descrita en este documento para el estudio de laboratorio de las infecciones localizadas en diferentes parénquimas.
Ante la aparición de lesiones vesiculosas compatibles con varicela, herpes zoster o herpes simplex diseminado, los exámenes recomendados son IFD o RPC para VVZ y técnicas de aislamiento, IFD o RPC para VHS. La muestra ideal se obtiene realizando un frotis de la base de la lesión durante la etapa de vesícula. La sensibilidad de IFD y RPC es superior a 90% y ambas tienen excelente correlación con el aislamiento viral.
Meningitis bacteriana. El compromiso de SNC como probable foco de infección en un paciente con NF es muy infrecuente. Si se sospecha clínicamente la presencia de meningitis se recomienda realizar punción lumbar, con estudio citoquímico, tinción de Gram, detección de antígenos por método de látex y cultivo corriente. En aquellas ocasiones en que existe trombopenia intensa (< 50.000/mm3), debe infundirse plaquetas antes de proceder a la toma de muestra del LCR. En todo paciente inmunocomprometido con sospecha de infección de SNC se recomienda guardar una muestra de LCR para eventuales estudios moleculares (RPC) posteriores.
El enfoque diagnóstico y el manejo del paciente que cursa con un episodio de NF fueron uniformes hasta principios de los años 90, basándose en una pronta hospitalización e inicio de terapia antimicrobiana empírica, de amplio espectro, cuya duración dependía de la resolución del cuadro febril y la recuperación de la médula ósea1,61. En los últimos 10 a 15 años, distintos grupos de investigadores han intentado adoptar un acercamiento terapéutico más racional según sea la gravedad de cada uno de los episodios. Se ha buscado definir mediante parámetros objetivos, qué factores predicen que un episodio de NF sea de alto o bajo riesgo para cursar con una infección bacteriana invasora (IBI), infección bacteriana significativa o bacteriemia, definiciones que varían entre distintos autores. Así, se han explorado factores relacionados con la patología oncológica, la presencia de co-morbilidades, el grado de depresión medular, y aspectos relacionados con el propio episodio infeccioso12,16,62,63.
La categorización en grupos de diferente riesgo ha permitido implementar estrategias de manejo selectivo más conservadoras para los episodios de bajo riesgo, con importantes beneficios tanto para el paciente como para los sistemas de salud. Se sabe hoy en día que la clave del buen éxito de cualquier terapia selectiva se basa en una acuciosa definición de los grupos de riesgo64.
Modelos para la predicción de riesgo
Se han propuesto diferentes modelos para la predicción de riesgo en pacientes con cáncer y episodios de NF (Tabla 4).
Modelos en pacientes adultos. El primero de ellos fue presentado por Talcott y cols en 1988, definiendo la población de pacientes con episodios de NF en cuatro grupos, de menor a mayor riesgo de presentar complicaciones62. Este modelo fue validado por el mismo grupo en 1992, asignándole una sensibilidad de 30%, VPP de 93% y un error de categorización de 59%63.
En el año 2000, Klastersky y cols publicaron el modelo de predicción de riesgo de la Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC), basado en un estudio que analizó cerca de 1.000 episodios de NF (Tabla 5). Comparado con el modelo de Talcott, el modelo MASCC presentó mayor sensibilidad (71%), menor error de categorización (30%), y similar VPP (91%)16.
Recientemente otro estudio comparó procalcitonina, interleuquina 6 y PCR como marcadores de bacteriemia en 53 episodios de NF, estableciendo puntos de corte en 0,62 ng/ml para procalcitonina (VPN 84%) y 297 pg/ml para interleuquina 6 (VPN 70%) para diferenciar entre episodios bacteriémicos y no bacteriémicos65.
Los modelos validados en adultos no deben ser aplicados a niños, básicamente porque ambas poblaciones difieren significativamente en mortalidad, porcentaje de infecciones graves y presencia de co-morbilidad66.
Modelos en pacientes pediátricos. Rackoff y cols concluyeron, en una serie de 115 episodios de NF, que con la medición de dos parámetros de ingreso: temperatura y recuento absoluto de monocitos (RAM), su población se podía diferenciar en niños con alto, medio y bajo riesgo de bacteriemia, definiendo que temperatura < 39 °C y RAM > 100/mm3 eran predictores de bajo riesgo67. Klaasen y cols midieron el riesgo de infección bacteriana significativa en 227 episodios de NF en niños con cáncer, concluyendo que los siguientes parámetros de ingreso: RAM > 100/mm3, radiografía de tórax normal y ausencia de co-morbilidad, se relacionaban con bajo riesgo de infección bacteriana significativa (10% o menos)68.
En Chile, el Comité de Infectología del PINDA ha desarrollado dos estudios colaborativos, prospectivos, multicéntricos, en 447 y 263 episodios de NF respectivamente, el primero con el objeto de crear un modelo predictor de riesgo y el segundo, para validarlo. Cinco son las variables al momento de una primera consulta, que en forma independiente están asociadas a un riesgo significativamente mayor de IBI: concentración sérica de PCR > a 90 mg/L, hipotensión arterial, leucemia en recaída, recuento de plaquetas < 50.000/ mm3, e intervalo entre el término del último ciclo de quimioterapia y el inicio de la fiebre < 7 días (Tabla 6)12. La validación de estos datos mostró que el modelo creado obtuvo una sensibilidad, especificidad, VPP y VPN de 92, 76, 82 y 90% respectivamente13. Los datos acumulativos de estos dos estudios, con 710 episodios de NF, permitieron generar una base sólida para proponer el uso de este modelo de predicción, orientado a la identificación de episodios de bajo riesgo de IBI.
Recomendaciones para el manejo selectivo de los pacientes con cáncer, neutropenia y fiebre
• Incorporar la estratificación de riesgo en el manejo cotidiano de los pacientes con NF.
• En población adulta se recomienda el uso del modelo MASCC, con una validación en el ámbito nacional.
• En pediatría se recomienda el uso del modelo PINDA, creado y validado en nuestro medio.
Manejo del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre
Se abordan los siguientes 4 tópicos:
• Control de infecciones nosocomiales
• Terapia antibacteriana inicial
• Evaluación de la respuesta terapéutica
• Terapia antifúngica empírica
Se han realizado diversos estudios durante los períodos de neutropenia dirigidos a reducir el riesgo de colonización e infecciones por microorganismos provenientes de fuentes ambientales como alimentos, agua y aire y además del personal de salud. Estos estudios han evaluado medidas como tipo de habitación, cuidado del personal de salud y de las visitas, higiene de manos, uso de guantes, mascarilla y delantal, procesamiento del agua y alimentos, adopción de medidas higiénicas en el cuidado de los pacientes, y uso de ambiente protegido. El análisis de estos estudios es complejo y puede confundir al lector respecto a la utilidad de una medida en particular versus la sumatoria de ellas, siendo además necesario reparar en las definiciones de neutropenia (en algunos estudios se define como RAN < 1.000/mm3), en los tipos de quimioterapia empleada y en la categorización de riesgo de los pacientes69-73.
Basándose en los datos publicados en la literatura médica se considera de utilidad implementar las siguientes medidas:
Tipo de habitación. El ingreso del paciente se realizará de preferencia a una habitación individual para minimizar la exposición ante pacientes con infecciones virales altamente trasmisibles o bacterias provenientes de pacientes colonizados o infectados con microorganismos multiresistentes74 (B1). Si no hay habitaciones individuales disponibles, el paciente podrá ser manejado en habitaciones compartidas, entendiendo que lo fundamental es manejar estrictamente las precauciones estándares. La inexistencia de habitaciones individuales no será un impedimento para el ingreso de un paciente que lo requiera, a Unidades de Cuidados Intensivos.
Restricciones. El personal de salud, las visitas u otros pacientes deberán cumplir con todas las medidas de precauciones estándares (A1). Los objetos de uso personal por el paciente y juguetes deberán ser lavables y mantenerse limpios, las revistas y periódicos deben ser de uso individual y estar limpios. No se permitirán flores ni plantas en la habitación del paciente por alojar algunos tipos de hongos (B3). Las visitas no deberán estar cursando enfermedades transmisibles y se restringirán a un número de personas que el personal de salud sea capaz de educar y supervisar. Pacientes con infecciones por VVZ no deberán ser ingresados a las unidades de oncología por la alta transmisibilidad de este virus (A2)74.
Higiene de manos. Es la medida más importante para reducir la transmisión de microorganismos entre una persona y otra. Aunque el lavado de manos con jabón líquido común reduce significativamente el número de microorganismos presentes en las manos, hay evidencias que la higiene con productos antisépticos produce una mayor reducción de colonización, particularmente de la microbiota residente, cuya transmisión a los pacientes inmunocomprometidos podría tener impacto clínico. La higiene de manos deberá realizarse siempre antes y después de entrar en contacto físico con el paciente, y de realizar cualquier procedimiento: obtención de exámenes, instalación de vías venosas, abordaje de catéteres, aspiración de secreciones, etc. (A1). Es importante mantener las uñas cortas y limpias, no usar anillos, relojes ni pulseras, que pueden actuar como reservorio y dificultar la limpieza de manos y antebrazos75-77.
Uso de guantes. No sustituye a la higiene de manos. Es parte de las medidas de precauciones estándares necesarias al entrar en contacto con fluidos corporales de riesgo (A1).
Uso de mascarilla. Deberá utilizarse cuando el personal que asiste al paciente presente infección de vías aéreas y cuando el paciente salga de su habitación para estudios y procedimientos. La mascarilla será de uso individual, de papel con material sintético para filtración (quirúrgica) y desechable (A1). No es exigible el uso de mascarillas 95N.
Uso de delantal. Su empleo se inserta dentro de las precauciones de contacto, que están orientadas a reducir el riesgo de transmisión a través de contacto directo e indirecto. Es necesario usarlo ante infección o colonización por bacterias multiresistentes de importancia epidemiológica; infecciones entéricas por Clostridium difficile, E. coli enteropatógena, Shigella sp, rotavirus, VHA; infecciones respiratorias por VRS e infecciones de piel como impétigo extenso e infección por VHS78,79.
Alimentación. El paciente recibirá sólo alimentos y agua cocidos para disminuir la exposición a una alta carga de microorganismos.
Higiene corporal. Son importantes las medidas de higiene corporal como ducha diaria, higiene perineal luego de evacuar deposiciones y el lavado frecuente de manos. También se recomienda la higiene oral buscando especialmente un efecto de arrastre mediante enjuagues con solución salina fisiológica estéril y bicarbonato de sodio, y la higiene dental con eliminación de focos infecciosos80.
Ambiente protegido. Se entiende como tal el uso de habitaciones individuales que cuenten con filtros de aire de muy alta eficacia (high efficiency particulate air-HEPA) que retienen y filtran todas las partículas de aire desde un tamaño de 0,3 µ, con una eficiencia > 99,7%, asociado a presión positiva con renovaciones de aire sobre 12 veces por hora
Los filtros HEPA fueron diseñados específicamente por la Comisión de Energía Atómica para remover y capturar del aire partículas de polvo radioactivas en laboratorios de investigación81-83. Hoy, este tipo de ambiente protegido con filtros HEPA ha demostrado su eficacia sólo en la prevención de aspergilosis, si bien parece razonable pensar que el aire filtrado puede disminuir la incidencia de otras infecciones transmitidas por vía aérea.
Otras alternativas de filtración de aire, aunque de menor eficiencia, son de costo más asequible. Una de ellas es el empleo de filtros portátiles que pueden utilizarse con los siguientes requisitos: seleccionar aquellos que recirculen todo o casi todo el aire, que provean más de 12 cambios de aire por hora; no reutilizar filtros que han sido previamente usados en la cercanía de obras de construcción; y ubicar el equipo portátil de manera que filtre todo el aire de la habitación83-89.
Del análisis de los diversos trabajos de la literatura médica se puede concluir que el ambiente protegido no es necesario para la mayoría de los pacientes; sí debe practicarse, como excepción, en aquellas circunstancias en que exista alto riesgo de infecciones por Aspergillus, como son los pacientes en los cuales es predecible una neutropenia prolongada (mayor de 10 días) y los que experimentarán una intensa mucositis post-quimioterapia (B1)74,82.
En hospitales con áreas de construcción y remodelación deben utilizarse barreras impermeables que separen la zona de faenas de las de hospitalización, limitando la circulación de personas entre ambas. El acceso a las faenas debe realizarse por un circuito diferente al de la hospitalización, y no debe haber comunicación por los sistemas de ventilación entre la faena constructiva y el sector de hospitalización (B1)84,85.
Recomendaciones para el control de las infecciones nosocomiales en pacientes con cáncer, neutropenia y fiebre
• Privilegiar el ingreso de pacientes en habitación individual (B1).
• La inexistencia de habitaciones individuales no debe ser un impedimento para internar un paciente que requiere hospitalización (B3).
• Practicar lavado de manos antes y después de entrar en contacto físico con el paciente y de realizar procedimientos de atención (A1).
• Restringir las visitas (A1).
• Los objetos personales de uso diario y los juguetes deben ser lavables y mantenerse limpios (A1).
• Los pacientes con infecciones por VVZ no deben ser ingresados a las unidades de Oncología (A2).
• Los filtros HEPA sólo son necesarios en paciente con alto riesgo de desarrollar una aspergilosis invasora (B1).
Terapia antibacteriana inicial
Las decisiones de terapia antibacteriana empírica inicial en el paciente con episodios de NF se deben basar en tres factores principales: categorización de riesgo del episodio, manifestaciones clínicas, que orientan a una determinada localización de la infección, y estadísticas microbiológicas de cada institución hospitalaria.
Episodios de neutropenia febril de bajo riesgo
Para este grupo en que se espera una menor tasa de complicaciones se han planteado estrategias de terapia selectiva, tales como uso de antimicrobianos orales, manejo secuencial hospitalizado-ambulatorio y manejo enteramente ambulatorio, las que analizaremos en detalle.
Antimicrobianos orales. La terapia oral en el paciente que cursa un episodio de NF de bajo riesgo trae consigo varias ventajas: simplifica el manejo del episodio, evita el uso de catéter venoso y por lo tanto, los riesgos asociados de infección, y disminuye los costos económicos4.
Experiencias en niños. El uso de antimicrobianos orales se ha evaluado preferentemente como parte de un esquema secuencial: hospitalización del paciente durante 24 a 48 horas para su evaluación e inicio de terapia intravenosa, seguida del alta hospitalaria con terapia oral, luego de haber descartado una infección grave y habiéndose confirmado la condición de bajo riesgo. En diferentes ensayos clínicos randomizados de pacientes con episodios de NF de bajo riesgo se ha observado una eficacia terapéutica semejante al comparar la antibioterapia oral (ciprofloxacina o cefixima) con ceftriaxona (con o sin adición de amikacina), como parte de una terapia secuencial. Se acepta hoy que el uso de antimicrobianos orales es una alternativa adecuada y segura (A1)86-89. El uso de fluoroquinolonas (ciprofloxacina) ha sido evaluado como terapia empírica inicial en pacientes con episodios de NF de bajo riesgo, en un estudio90, pero sin experiencia suficiente todavía para recomendarlo como estrategia inicial en niños (C2)4.
Experiencias en adultos. Se ha explorado el uso de antimicrobianos orales mientras el paciente permanece hospitalizado, como terapia empírica inicial. En dos ensayos clínicos randomizados doble ciego, se comparó terapia oral con amoxicilina/ácido clavulánico más ciprofloxacina versus ceftazidima y versus ceftriaxona más amikacina respectivamente, con resultados similares91,99. Recientemente se han publicado algunos estudios con levofloxacina oral con buenos resultados93, los que requieren aún mayor evaluación. En una revisión sistemática y en un meta-análisis, publicados durante el año 2004, se evaluaron datos de 15 ensayos clínicos controlados, randomizados, incluyendo 2.224 pacientes. Este análisis concluyó que no existe diferencia entre antibioterapia oral e intravenosa en pacientes con episodios de NF de bajo riesgo, tanto en mortalidad (RR 0,83; IC 95% 0,49-1,41) como en falla de tratamiento (RR 0,94; IC 95% 0,84-1,05)94.
Tratamiento ambulatorio. El manejo ambulatorio no se puede considerar una estrategia universal, sino que deberá limitarse a pacientes con bajo riesgo de desarrollar una infección bacteriana invasora. Además debe asegurarse que los pacientes puedan acceder al hospital en cualquier momento y sin restricción horaria, de modo de garantizar su oportuna atención las veces que fuera necesaria.
Experiencias en niños. En un estudio efectuado en 6 hospitales de Santiago, que contempló 149 episodios de NF de bajo riesgo, se comparó el tratamiento ambulatorio versus intrahospitalario, empleando ceftriaxona más teicoplanina, demostrándose una eficacia terapéutica similar (95 y 94% respectivamente), con costos significativamente menores para el grupo ambulatorio95. Adicionalmente se debe considerar que el manejo ambulatorio ofrece ventajas psicológicas y sociales al paciente y a su familia.
Experiencia en adultos. Se ha evaluado el tratamiento oral ambulatorio con ofloxacina versus intravenoso intrahospitalario con ceftazidima y amikacina96 y el uso de ofloxacina oral ambulatorio versus intrahospitalario97, observándose similar eficacia y seguridad en ambos, por lo que se puede recomendar la estrategia de tratamiento ambulatorio en pacientes adultos muy bien seleccionados (A1).
Episodios de neutropenia febril de alto riesgo
En vista de la gran variedad de los agentes reconocidos como responsables de infecciones invasoras en estos pacientes, y considerando además que la mortalidad se concentra en este grupo, debe recomendarse un esquema empírico inicial intravenoso, de amplio espectro, y siempre intrahospitalario (Figura 4).
Elección de los antimicrobianos. Existen tres grandes preguntas: ¿Deberá contemplarse siempre cobertura anti Pseudomonas? ¿Es suficiente una monoterapia generalmente con ß lactámicos o deberá siempre asociarse un aminoglucósido? ¿Es necesario siempre incluir terapia anti cocáceas grampositivas desde el inicio?
Cobertura anti Pseudomonas. En un meta-análisis publicado por Furno y cols sobre este tema no se evidenció diferencias al comparar esquemas con y sin cobertura anti Pseudomonas sp98; sin embargo, este análisis incluyó pacientes con neutropenia moderada y sin estratificación de riesgo, por lo que los resultados no se pueden extrapolar a la terminología actual de NF con clasificación de riesgo y con neutropenia severa (RAN < 500/ mm³). Una infección por Pseudomonas sp fue identificada en menos de 2% de los pacientes incluidos en el meta-análisis, constituyendo 15% de todos los bacilos gramnegativos recuperados.
Datos nacionales muestran que Pseudomonas sp es causa de 5 y 3,7% de las bacteriemias en niños y adultos, respectivamente, con episodios de NF de alto riesgo12-14, situación que debe ser vigilada permanentemente a lo largo del país.
Con todas las limitantes expuestas, las guías clínicas internacionales recomiendan la cobertura anti Pseudomonas sp en el esquema empírico inicial de tratamiento para los episodios de NF de alto riesgo4, recomendación suscrita por este consenso. Instituciones donde una vigilancia microbiológica estricta constate la ausencia de Pseudomonas sp como agente de bacteriemia en estos pacientes pueden no seguir esta recomendación.
Figura 4. Esquema antimicrobiano empírico inicial en NF según categorización de riesgo.
Monoterapia con ß-lactámicos o necesidad de asociar un aminoglucósido. Una revisión sistemática y meta-análisis sobre el tema fue efectuada recientemente por M. Paul y cols para la Cochrane Library. Reunieron 46 ensayos clínicos realizados entre 1981 y 1999, incluyendo 7.642 pacientes, niños y adultos, con 8.638 episodios de NF. En ella se comparó terapia antimicrobiana con ß-lactámicos en forma exclusiva, o asociada a aminoglucósidos99. La definición de neutropenia fue variable entre los trabajos incluidos, definiendo en la mayoría RAN < 1.000/mm³; además, para la inclusión de las publicaciones o el análisis global, no se separaron los episodios de NF de acuerdo a su categoría de riesgo. Los ß-lactámicos considerados fueron cefalotina, cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefoperazona, cefoperazona/sulbactam, cefepime, piperacilina, piperacilina/tazobactam, moxalactam, imipenem y meropenem, todos ellos indicados en dosis máximas. Los aminoglucósidos considerados fueron gentamicina, netilmicina, amikacina y tobramicina, incluyendo su administración una vez al día en algunos de los trabajos realizados más recientemente. No hubo diferencia estadísticamente significativa en mortalidad (RR 0,85; IC 95% 0,72-1,02) ni en fallas terapéuticas (RR 1,12; IC 95% 0,80-1,29), pero sí frecuencia significativamente mayor de efectos adversos, en particular toxicidad renal, (RR 0,83; IC 95% 0,72-0,97) en el grupo de terapia asociada con aminoglucósidos. En resumen, existen datos que avalan el uso de monoterapia con algunos de los antimicrobianos enunciados: ceftazidima, cefepime, imipenem, meropenem o piperacilina/tazobactam, como terapia inicial100-105. Cipro-floxacina ha sido incluida en algunos estudios, con resultados contradictorios, por lo que no es actualmente recomendada como agente único de rutina en la terapia antimicrobiana empírica inicial en este tipo de pacientes4,106, 107. Las dosis recomendadas para cada antimicrobiano se detallan en la Tabla 7.
Incorporando los conceptos de clasificación de riesgo en un meta-análisis más reciente que evaluó falla terapéutica de monoterapia comparada con terapia asociada a aminoglucósidos, Furno P y cols demostraron leve ventaja de la monoterapia para el grupo en general (OR 0,88; IC95% 0,78-0,99), efecto que se mantuvo en los sub-grupos de pacientes bacteriémicos o aquellos con neutropenia severa08. En este mismo sentido, trabajos de Tamura K y cols, y de Ohyashiki K y cols, no evidenciaron diferencias significativas entre monoterapia con cefepime y cefepime más amikacina en pacientes con alto o bajo riesgo109,110.
Cobertura de cocáceas grampositivas en el esquema empírico inicial. Para adoptar esta decisión es necesario considerar la epidemiología institucional de las infecciones y la presencia de elementos clínicos sugerentes de infección por cocáceas grampositivas. Entre ellos los agentes más frecuentemente aislados son S. coagulasa negativa seguido de S. aureus y, en menor proporción, Streptococcus sp. En los hospitales de la RM de Chile representados en el PINDA, S. coagulasa negativa y S. aureus son los primeros dos agentes de bacteriemia en episodios de NF de alto riesgo en niños, por lo que en general se recomienda su cobertura como parte del esquema empírico inicial11-13. En cambio en pacientes adultos, en que se ha visto predominancia de bacilos gramnegativos en la etiología de las bacteriemias, sólo se considera la cobertura empírica inicial anti cocáceas grampositivas si existe la sospecha clínica. Al respecto, se recomienda considerar una terapia anti Staphylococcus sp frente a pacientes con posible infección asociada a CVC (celulitis, bacteriemia con relación al uso de CVC), sospecha de un foco cutáneo, articular u óseo; y se recomienda considerar terapia anti Streptococcus frente a pacientes en profilaxis con ciprofloxacina previo al inicio de la fiebre, presencia de compromiso hemodinámico, temperatura > 40 °C de inicio súbito o mucositis intensa4.
Recomendaciones para la elección de terapia antimicrobiana inicial en pacientes con cáncer, neutropenia y fiebre
• Aplicar modelos de predicción de riesgo a los episodios de NF en niños y adultos para su categorización. La clave del éxito de cualquier terapia selectiva está en contar con buenos modelos de predicción de riesgo, específicos, sensibles y con buenos valores predictores.
Recomendaciones para la elección de terapia antimicrobiana inicial en pacientes con episodio de neutropenia febril de bajo riesgo
• En niños se recomienda su hospitalización e iniciar terapia intravenosa con cefalosporinas de 3ª generación, con o sin adición de aminoglucósidos. De confirmarse la condición de bajo riesgo, considerar el alta hospitalaria luego de 24 a 48 horas para continuar terapia ambulatoria intravenosa con ceftriaxona u oral con cefuroxima axetil, amoxicilina/ácido clavulánico o ciprofloxacina (A1).
• En adultos sin foco infeccioso clínico ni síntomas de bacteriemia, y en ausencia de infección bacteriana demostrada, se puede comenzar terapia oral con amoxicilina/ácido clavulánico más ciprofloxacina (A1).
• La decisión de efectuar un manejo ambulatorio dependerá de las condiciones del hogar del paciente y la capacidad de respuesta del centro asistencial (B3).
La cobertura anti-estafilocóccica podrá efectuarse con cloxacilina o vancomicina. La elección de una u otra dependerá de la frecuencia de aislados de Staphylococcus resistentes a oxacilina en cada centro. El uso de vancomicina queda reservado para pacientes con antecedentes de infección previa por Staphylococcus resistente a oxacilina o antecedente de alergia documentada a ß-lactámicos. Se recomienda prudencia en la indicación de vancomicina con el objetivo de disminuir el riesgo de emergencia de resistencia en cocáceas grampositivas a este antimicrobiano111.
Todos los pacientes que cursan con episodios de NF deben ser evaluados diariamente hasta que el RAN sea > 500/mm3 y completen 48 horas de evolución afebril. La eficacia del tratamiento antimicrobiano se evalúa luego de 72 horas de instaurado (día cuarto de tratamiento), y luego cada 3 días, hasta la resolución del episodio. Estas definiciones serán aplicables tanto a pacientes con episodios de alto como de bajo riesgo.
La evolución se catalogará como favorable o desfavorable, de acuerdo a los siguientes parámetros:
• Evaluación clínica: control del estado hemodinámico, curva térmica, hallazgos en el examen físico con búsqueda dirigida de posibles focos de infección.
• Medición seriada de PCR. Realizada los días 1, 2, 3 y de allí en adelante, de acuerdo a la evolución clínica. (criterio validado en Pediatría)28.
Los pacientes se someten además a controles de laboratorio hematológico, en que se miden RAN, RAM y recuento de plaquetas al día 1 y 2, y luego al menos cada dos días, hasta que el RAN sea > 500/ mm3, RAM > 100/ mm3, y el recuento de plaquetas > 50.000/ mm3.
Para poder catalogar la respuesta terapéutica como favorable o desfavorable, es necesario considerar que la duración habitual de la fiebre en adultos y niños con episodios de NF de alto y bajo riesgo es diferente: en adultos con episodios de NF de alto riesgo la mediana es de 10 días, y en episodios de bajo riesgo es de 6-7 días; en niños es de 5-7 días en episodios de NF de alto riesgo, y de 2-3 días en episodios de bajo riesgo12, 65,98,109.
Recomendaciones para la elección de terapia antimicrobiana inicial en pacientes con episodios de neutropenia febril de alto riesgo
• Se recomienda antibioterapia de amplio espectro con cobertura anti-Pseudomonas: ceftazidima o cefepime (A1-2). La elección de una u otra dependerá del foco clínico sospechado, la frecuencia de aislados de Enterobacteriaceas, Pseudomonas sp y de cocáceas grampositivas y los perfiles de resistencia en cada institución.
• En instituciones donde no se recupera habitualmente Pseudomonas sp como agente de bacteriemia en pacientes con NF, considerar la asociación de ceftriaxona más amikacina (C3).
• La asociación con aminoglucósidos no parece ser necesaria en la mayoría de los casos (D2) pero es una estrategia válida a evaluar según los patrones de resistencia de los bacilos gramnegativos en cada institución.
• Se recomienda observar un uso racional de antimicrobianos prefiriendo aquellos de espectro más reducido para combatir infecciones por agentes que sean susceptibles a ellos y reservar el uso empírico de carbapenémicos como segunda línea terapéutica (D3).
• La cobertura anti Staphylococcus sp desde un inicio, es recomendada solamente en situaciones clínicas y epidemiológicas en que Staphylococcus sp sea uno de los agentes más probablemente involucrados (C3).
Evaluación del día cuarto
Episodios de NF de alto riesgo
Evolución favorable. Se define por: estabilización hemodinámica, caída paulatina y significativa de la fiebre, resolución progresiva de los focos infecciosos presentes al ingreso y ausencia de nuevos focos de infección, descenso significativo de la PCR sérica a partir del tercer día, considerándose significativa una disminución de al menos 30% del valor observado el día anterior (criterio validado en Pediatría)28.
En estas circunstancias, el tratamiento antimicrobiano podrá ser ajustado de acuerdo a:
• Hallazgos microbiológicos: Pese a haberse precisado la etiología del episodio, se debe mantener terapia de amplio espectro hasta que el RAN sea > a 500/ mm3, momento en que se recomienda continuar con una terapia de espectro dirigido según sean los hallazgos microbiológicos. Frente a la presencia de S. aureus o S. coagulasa negativa susceptible a oxacilina, la terapia de elección es cloxacilina, aunque la terapia de inicio haya sido vancomicina (B3). Se aconseja retirar la cobertura anti cocáceas grampositivas y anti Pseudomonas sp en la evaluación del día cuarto si la respuesta terapéutica es favorable y no se han aislado cocáceas grampositivas o Pseudomonas sp en los cultivos obtenidos al ingreso del paciente (C3)4,109.
• Precisión de foco clínico: En este caso se debe ajustar la terapia específica según sea el(los) foco(s) clínico(s) (Tabla 8) (C3).
Ausencia de foco clínico: Se recomienda mantener el tratamiento empírico inicial o realizar un cambio a terapia oral.
• Cambio a terapia oral: No se encontró en las fuentes revisadas ensayos clínicos diseñados para evaluar el cambio a terapia antimicrobiana oral en pacientes con episodios de NF de alto riesgo. Los expertos sugieren que es posible cambiar a terapia oral, tanto en adultos como en niños, con posterioridad a la evaluación del día cuarto, si ésta fue considerada favorable. Esto, sumado a la recuperación medular (RAN en ascenso) permiten usar antimicrobianos orales: ciprofloxacina más amoxicilina/ácido clavulánico en adultos, y cefixima, cefuroxima axetil o ciprofloxacina en Pediatría, sin elevar los riesgos para el paciente (B3).
Evolución desfavorable. Se define por una o más de las siguientes condiciones: inestabilidad hemodinámica no atribuible a pérdida de volumen, fiebre persistente (temperatura > 38 ºC en dos tomas diarias) y sin tendencia a disminuir, aparición de un nuevo foco infeccioso sugerente de IBI, mediciones seriadas de PCR sin reducción significativa a partir del día 3 o en ascenso (criterio validado en Pediatría)28, persistencia de cultivos positivos luego de 72 horas de tratamiento.
La persistencia de fiebre en la evaluación del día cuarto, en un paciente en buenas condiciones clínicas, puede corresponder a la evolución esperable de la curva febril en un episodio de NF de alto riesgo, por lo que este hecho debe evaluarse en el contexto clínico general112.
El hallazgo de evolución desfavorable en la evaluación del día cuarto obliga a la re-evaluación clínica y de laboratorio del paciente, y a realizar ajustes en la terapia antimicrobiana en curso.
La re-evaluación clínica y de laboratorio contempla efectuar un examen físico meticuloso, evaluar los resultados de todos los cultivos solicitados al ingreso, obtener nuevas muestras para cultivos de sangre, orina y otros sitios eventuales de infección, efectuar radiografía de tórax, ecocardiografía en paciente con CVC, y otros estudios por imágenes (TAC de abdomen, tórax, cavidades paranasales), de acuerdo a cuál sea la orientación clínica. Si el paciente está recibiendo aminoglucósidos o vancomicina, se recomienda efectuar la medición de sus concentraciones plasmáticas.
El ajuste del tratamiento antimicrobiano se realizará de acuerdo con:
• Hallazgos microbiológicos. Hasta superar la neutropenia severa, se recomienda el uso de terapia activa frente a bacilos gramnegativos y cocáceas grampositivas, por el riesgo de sobreinfecciones. Una vez que el RAN sea > a 500/ mm3, el paciente quedará con terapia específica contra la cepa bacteriana aislada.
• Aparición de un nuevo foco infeccioso. Ante la manifestación de nuevos síntomas y signos respiratorios, como tos, disnea, alteraciones a la auscultación pulmonar e infiltrados pulmonares radiológicos; dolor abdominal o diarrea; secreción o enrojecimiento en relación al CVC; aumento o aparición de nuevas lesiones en la mucosa oral y anal o en la piel, etc, se recomienda ajustar la terapia antimicrobiana (Tabla 8). Para ello se presupondrán las etiologías más probables según sean los hallazgos clínicos y deberá tenerse presente la experiencia de cada institución y los patrones de susceptibilidad in vitro.
• Paciente sin nuevo foco infeccioso. Se recomienda ajustar la terapia antimicrobiana de acuerdo a la epidemiología institucional de las infecciones y su patrón de susceptibilidad in vitro.
En cualquiera de las situaciones anteriores se justifica un cambio de terapia antimicrobiana antes de 72 horas de iniciado, en caso de agravamiento clínico evidente o shock séptico, situación en que se recomienda traslado a UCI y cambio a alternativas terapéuticas que deben considerar, de acuerdo a la epidemiología institucional, ciprofloxacina, cefalosporinas de 4° generación (cefepime) o carbapenémicos (imipenem o meropenem) como fármacos activos contra bacilos gramnegativos, adicionando vancomicina como terapia anti cocáceas grampositivas.
Evolución favorable. En el caso de instaurarse manejo ambulatorio, tanto los pacientes adultos como pediátricos, deben concurrir diariamente a evaluación por su médico tratante. Los días no hábiles se mantendrán en contacto telefónico con el equipo profesional (médico/enfermera) para un reporte diario y consultar, en caso necesario, en una unidad de emergencia (B3).
En adultos, si el paciente comenzó tratamiento oral con ciprofloxacina más amoxicilina/ácido clavulánico y su evolución al día cuarto es favorable, se recomienda mantener dicha terapia hasta que el paciente esté afebril y con RAN en ascenso (A1)91,92.
En pacientes pediátricos, transcurrida la etapa inicial de manejo intrahospitalario (24-48 horas), si el paciente persiste con criterios de bajo riesgo, y se ha comprobado la negatividad de cultivos de sangre y orina, podrá completar su manejo ambulatorio.
Los pacientes continuarán su terapia antimicrobiana con ceftriaxona intravenosa (evitar uso intramuscular) o terapia oral, en base a cefuroxima axetil, ciprofloxacina, amoxicilina/ácido clavulánico o cefixima, hasta que estén afebriles y con RAN en recuperación (A1)87,89,95,113. Si en el estudio del paciente se objetiva la presencia exclusiva de una infección viral como causa de la fiebre, se recomienda suspender el tratamiento antimicrobiano y mantener el seguimiento diario hasta la resolución de la neutropenia severa (A1)114.
Evolución desfavorable. Los pacientes con evolución desfavorable serán reevaluados en sus manifestaciones clínicas y parámetros de laboratorio, ajustando su terapia antimicrobiana, y serán hospitalizados si se había adoptado en ellos una modalidad de manejo ambulatorio (Figura 5).
En cualquier caso, si la evolución del día cuarto se considera desfavorable, se recomienda cambiar la categorización del paciente, considerándolo desde ese momento como de alto riesgo y adoptando las recomendaciones e indicaciones de manejo correspondientes a pacientes con episodios de NF de alto riesgo (B1).
Duración de la terapia antimicrobiana
Se establecerá de acuerdo a la evaluación de riesgo.
Pacientes con episodios de NF de alto riesgo
La terapia antimicrobiana se extenderá hasta que el paciente esté al menos 48 horas afebril y con RAN > 500/ mm3 por dos días consecutivos, completando un mínimo de 7 días (B2)4.
En pacientes que han recibido antimicrobianos durante más de 7 días, están más de 48 horas afebriles y permanecen con RAN < 500/ mm3, la duración de la terapia antimicrobiana está menos definida. En opinión de los expertos, una recomendación razonable es suspender terapia antimicrobiana luego de 5 a 7 días de curso afebril, con RAN en recuperación, si el paciente tiene una evolución clínica favorable (B2).
En pacientes con evolución favorable, que permanecen con neutropenia severa, en que no se anticipa la recuperación medular, se recomienda prolongar el tratamiento antimicrobiano durante 14 días, luego suspender y vigilar estrechamente su evolución clínica (C3). No parece necesario prolongar más allá de 14 días el tratamiento antimicrobiano en pacientes con evolución favorable y neutropenia prolongada.
En la situación recién expuesta, algunos autores recomiendan el paso directo de terapia antimicrobiana a profilaxis antimicrobiana, lo que este grupo de expertos no comparte (E3).
Pacientes con episodios de NF de bajo riesgo
La terapia antimicrobiana se extenderá hasta que el paciente esté, al menos, 48 horas afebril y con RAN en ascenso, sin recomendarse una duración mínima4,115 (A1).
En pacientes pediátricos existe la experiencia que si se objetiva la presencia exclusiva de una infección viral como causa de la fiebre, se puede suspender el tratamiento antimicrobiano y realizar vigilancia diaria hasta que el RAN sea > 500/ mm3 sin aumentar los riesgos para el paciente (A1).
Recomendaciones para la evaluación de la respuesta a terapia antimicrobiana en pacientes con cáncer, neutropenia y fiebre
• Evaluar diariamente a todos los pacientes hasta que el RAN sea > 500/ mm3 y estén afebriles durante 48 horas.
• Evaluar la respuesta terapéutica luego de 72 horas de instaurado el tratamiento antimicrobiano (día cuarto) y luego, cada 3 días, hasta la resolución del episodio.
• Catalogar la evolución como favorable o desfavorable, de acuerdo a definiciones establecidas que consideran parámetros clínicos y de laboratorio.
• Observar el algoritmo de manejo recomendado para las respuestas terapéuticas favorables y desfavorables.
Terapia antifúngica empírica
Inicio de la terapia antifúngica
Alrededor de 20% de los pacientes con neoplasias hematológicas, que presentan neutropenia profunda (RAN < 100/mm3) y prolongada (> 10 días), tendrán una IFInv, que en la mayoría de los casos será causada por Candida sp o Aspergillus sp116,117.
El tratamiento precoz de las IFInv es esencial para disminuir la mortalidad asociada a ellas. Aunque los estudios que motivaron los tratamientos antifúngicos empíricos han sido criticados metodológicamente118, la mayoría de los médicos clínicos recomienda introducir antifúngicos en forma empírica, si la neutropenia y fiebre persisten después de 7 días de un tratamiento antimicrobiano apropiado4,114,119, con el objeto de tratar precozmente infecciones micóticas ocultas o prevenir su desarrollo.
Antes del inicio de la terapia antifúngica, se deben hacer todos los esfuerzos para diagnosticar una posible IFInv mediante el siguiente screening: examen de fondo de ojo, búsqueda de hifas o pseudohifas en orina, biopsia y cultivo de lesiones de piel, estudio de diversos parénquimas por imágenes: TAC de pulmón, abdomen, y cavidades paranasales. Actualmente existen además nuevas técnicas, tales como búsqueda de antígeno fúngico (galactomanano) de Aspergillus y RPC para hongos en sangre120-122.
El antifúngico a usar como terapia empírica en pacientes con episodios de NF debe tener actividad demostrada para los hongos que con mayor probabilidad infectan a estos pacientes: Candida sp y Aspergillus sp.
Anfotericina B deoxicolato. Ha sido durante muchos años el antifúngico de elección4,123-127; sin embargo, su nefrotoxicidad y las reacciones relacionadas a su infusión han motivado la evaluación de alternativas tales como azoles (fluconazol, itraconazol y voriconazol), formulaciones lipídicas de anfotericina B y equinocandinas en este grupo de pacientes. Estudios comparativos comprobaron que formulaciones lipídicas de anfotericina B pueden ser usadas como alternativa a anfotericina B deoxicolato, presentando eficacia similar y menores reacciones adversas127.
Fluconazol. Es activo sobre levaduras con excepción de Candida krusei y algunas cepas de Candida glabrata, y tiene nula actividad sobre hongos filamentosos. Ha producido respuesta favorable en pacientes seleccionados, en estudios randomizados; puede ser considerado como una alternativa (dosis de 400 mg/día en adulto y 12 mg/kg/día en pacientes pediátricos) si el paciente tiene bajo riesgo de aspergilosis invasora, si no tiene signos o síntomas sugerentes de aspergilosis (síntomas de sinusitis o evidencias radiológicas de infección pulmonar), si los datos epidemiológicos locales sugieren que el paciente tiene bajo riesgo de adquirir infecciones por hongos filamentosos o por especies de Candida resistentes a fluconazol, y si el paciente no ha recibido profilaxis con azoles128-130.
En nuestro medio no se practica el estudio de susceptibilidad in vitro a antifúngicos en forma rutinaria en los laboratorios asistenciales de microbiología. En un estudio multicéntrico efectuado en Chile sobre 131 levaduras provenientes de pacientes con IFInv, se observó 5% de resistencia global a fluconazol, y 40, 17 y 5% de resistencia en C. glabrata, C. tropicalis y C. parapsilosis, respectivamente128. C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis han sido reportadas como las especies de levaduras más frecuentemente aisladas en micosis invasoras en Chile (50, 22 y 15% respectivamente en el antes mencionado estudio multicéntrico). En este escenario, en nuestro país parece riesgoso usar fluconazol de rutina como terapia antifúngica empírica en este grupo de pacientes.
Itraconazol. La evaluación comparativa de itraconazol (400 mg/día intravenoso durante dos días, seguido de 200 mg/día intravenoso por 2 días, y luego 400 mg solución oral/día) y anfotericina B deoxicolato (dosis media 0,7 mg/kg/día) en pacientes adultos, comprobó que el grupo tratado con itraconazol tenía tasas similares de infecciones fúngicas intercurrentes y mortalidad, pero efectos de toxicidad significativamente menor129. Sin embargo, no existen a la fecha, en nuestro país, formulaciones de administración intravenosa ni la presentación oral en solución.
La presentación en cápsulas no se considera una alternativa para tratamiento de IFInv, debido a su limitada biodisponibilidad130.
Voriconazol. La información científica disponible arroja resultados controvertidos. Como terapia empírica en adultos es levemente inferior a anfotericina B liposomal; sin embargo, al analizar su uso empírico en el subgrupo de pacientes con mayor riesgo de IFInv (leucemia en recaída), voriconazol fue superior a anfotericina B liposomal en prevenir infecciones fúngicas intercurrentes (A1)131-133.
Caspofungina. Es otra alternativa estudiada para uso empírico en esta población de pacientes. Un estudio randomizado, doble ciego, multicéntrico, recientemente publicado, mostró que en pacientes adultos con episodios de NF, caspofungina presentó eficacia similar que anfotericina B liposomal, como terapia empírica; sin embargo, fue superior a anfotericina B liposomal en la respuesta de IFInv demostradas134.
Existe esperanza que en un futuro próximo nuevas técnicas diagnósticas de reciente introducción (galactomanano para Aspergillus y RPC para hongos), permitan hacer un diagnóstico precoz de IFInv, para usar oportunamente la mejor estrategia de tratamiento disponible de acuerdo al agente causal, que hagan posible mejorar las respuestas terapéuticas, en especial de infecciones causadas por Aspergillus sp, y también evitar tratamientos empíricos innecesarios. Los nuevos antifúngicos han renovado el entusiasmo especialmente en relación al tratamiento de infecciones invasoras por Aspergillus sp, donde voriconazol ha demostrado mayor eficacia clínica que anfotericina B135, y caspofungina ha demostrado eficacia clínica como terapia de rescate136.
Al parecer podrían obtenerse mayores éxitos terapéuticos en IFInv con terapias combinadas, tema en discusión en la literatura científica actual137. El factor costo de los fármacos antifúngicos no debe dejarse de lado al definir la conducta para el uso empírico en los pacientes que cursan con episodios de NF (ver dosis y costo de antifúngicos en Tabla 9).
Según cuál fuera su indicación, la duración de la terapia antifúngica será diferente. Así, si se demuestra una IFInv o se define como probable, el tratamiento será por un mínimo de 14 días y dependerá del agente causal, de la extensión de la enfermedad, la resolución de los síntomas y de la inmunosupresión de base4,119,123. (Figura 5). Por otra parte, si se diagnosticó una IFInv posible o ella se descartó, no están bien establecidos los plazos de tratamiento. Cuando la neutropenia se ha resuelto, el paciente está clínicamente bien, el examen de fondo de ojo y TAC de tórax y abdomen no revelan lesiones sospechosas, puede discontinuarse el tratamiento. En pacientes que están clínicamente bien, con neutropenia persistente, sin lesiones sospechosas en la evaluación clínica ni en el estudio por imágenes (TAC de tórax y abdomen), se puede suspender el tratamiento una vez completados 14 días. Si el paciente tiene alto riesgo de IFInv y presenta compromiso clínico, puede considerarse continuar la terapia con antibacterianos y antifúngicos durante todo el episodio de neutropenia4 (C3).
Es importante señalar que si se confirma una IFInv la terapia antifúngica debe reiniciarse en cada nuevo ciclo de quimioterapia, por el riesgo cierto de reactivación138 (C3).
Recomendaciones para indicar terapia antifúngica en pacientes con cáncer, neutropenia y fiebre
• Iniciar terapia antifúngica al séptimo día de fiebre y neutropenia (no antes), de manera de dar tiempo para evaluar los ajustes efectuados previamente al tratamiento antibacteriano (B2).
• Elegir el antifúngico a usar en forma empírica considerando la experiencia de uso, la toxicidad potencial, los recursos disponibles y el desarrollo eventual de resistencia.
Quimioprofilaxis para pacientes con cáncer y neutropenia post quimioterapia
El objetivo de la terapia antimicrobiana profiláctica en pacientes con cáncer y tratamiento quimioterápico es disminuir el número y gravedad de los episodios de NF provocados por infección bacteriana o fúngica, con la meta global de disminuir su morbimortalidad.
La indicación de antimicrobianos profilácticos surgió luego de la observación controlada de su eficacia en la disminución de los episodios febriles y las infecciones en los pacientes neutropénicos139-142. Sin embargo, pronto fue posible determinar que no había efecto en disminuir la mortalidad asociada a los episodios de NF4, y que la antibioprofilaxis se asociaba a algunas desventajas, como toxicidad, emergencia de resistencia bacteriana y aparición de infecciones fúngicas no habituales con alta morbilidad y letalidad143-145. Los primeros estudios realizados utilizaron medicamentos orales no absorbibles como aminoglucósidos, polimixinas y vancomicina, en monoterapias o en combinaciones, observándose una escasa tolerancia, lo que sumado a su falta de efecto en disminuir la mortalidad asociada a infecciones, hizo que se probaran otras alternativas como cotrimoxazol, quinolonas, y otros146-149.
Ventajas. Disminuye el número de infecciones por bacilos gramnegativos susceptibles, especialmente en pacientes con leucemia aguda y es efectivo en la profilaxis de neumonía por P. jiroveci en pacientes con y sin neutropenia4, 146.
Desventajas. Reacciones adversas asociadas a sulfonamidas, mielosupresión, emergencia de cepas resistentes, candidiasis oral, espectro antimicrobiano limitado (no cubre Pseudomonas sp)150.
Quinolonas orales
Ventajas. Efectividad similar o superior a cotrimoxazol, reduciendo la incidencia de fiebre y de infecciones con documentación microbiológica en pacientes neutropénicos151,152.
Desventajas. Induce la emergencia de bacilos gramnegativos resistentes a quinolonas y el aumento de infecciones por cocáceas grampositivas153-157.
Vancomicina. Existen algunas experiencias con el uso de vancomicina en pacientes con cáncer portadores de CVC; sin embargo, se ha observado emergencia de infecciones por bacterias resistentes a vancomicina, por lo que se desaconseja fuertemente su uso preventivo4,154.
Se han evaluado distintas alternativas en los últimos 20 años en pacientes neutropénicos sometidos a quimioterapia intensa. Los estudios clínicos, tanto de profilaxis como de tratamiento de IFInv en adultos y niños con enfermedades oncológicas, tienen muchas limitaciones; son a menudo pequeños, no comparativos, enrolan población con diferente categorización de riesgo y usan diferentes criterios para definir éxito o falla terapéutica, lo que dificulta la interpretación de los resultados. La profilaxis antifúngica se puede clasificar en primaria y secundaria.
Profilaxis primaria. Definida como el uso de antifúngicos durante el episodio de NF, con el objeto de disminuir la incidencia de IFInv y reducir la mortalidad en pacientes que cursan con episodios de NF de alto riesgo. Los resultados son contradictorios, no está indicada de rutina y su uso se considera sólo en las siguientes situaciones: Pacientes con episodios de NF de alto riesgo en los que se espera una neutropenia profunda (RAN < 100/mm3) y prolongada (> 10 días), terapia corticoesteroidal prolongada, mucositis intensa (grado III), uso de antimicrobianos de amplio espectro por tiempo prolongado y exposición a faenas de construcción138, 158-161.
Profilaxis secundaria. Se define como el uso de antifúngicos durante los ciclos de quimioterapia en pacientes que tienen el antecedente de IFInv demostrada o probable en episodios previos de NF, con el objetivo de evitar reactivación. Hay consenso en su utilidad162.
Azoles. Fluconazol es el triazol más estudiado, desde inicios de los 90159. En pacientes con LLA en tratamiento convencional de quimioterapia, el uso de fluconazol profiláctico no se ha asociado a prevención de IFInv ni a disminución de mortalidad160. Se excluyen pacientes sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos en quienes sí se ha demostrado el beneficio de esta estrategia. En adultos, los estudios que han evaluado fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día no han demostrado efectos significativos138,162. Itraconazol presenta un espectro más amplio siendo efectivo en infecciones por Candida no albicans y Aspergillus sp. Un meta-análisis que incluyó 3.597 pacientes con cáncer demostró que itraconazol reduce las IFInv causadas por levaduras, disminuyendo también la mortalidad asociada a estas infecciones, y reduce significativamente el riesgo de aspergilosis invasora163. Estos beneficios se observaron en trabajos que utilizaron la formulación en solución de ciclodextrina oral o iv del fármaco164. Administrado en cápsulas itraconazol no logra concentraciones plasmáticas adecuadas siendo la solución oral e iv las formulaciones aceptadas en pacientes neutropénicos (actualmente no contamos en Chile con estas dos formulaciones). Para asegurar su acción terapéutica se recomienda monitorizar sus concentraciones plasmáticas (concentración óptima deseable > 5µg/ml).
Existe escasa evidencia para recomendar el uso profiláctico de otros azoles, como ketoconazol, miconazol y clotrimazol (C1).
Anfotericina B. La formulación oral usada en adultos, en dosis de 1,5 - 3 gr/día, sólo disminuye la incidencia de infecciones fúngicas superficiales (B1)164. Anfotericina B en inhalación no elimina el riesgo de aspergilosis invasora (A1)165. El uso de anfotericina B deoxicolato iv 0,1 mg/kg/día no ha demostrado beneficio en la prevención de IFInv (C1)166. Anfotericina B liposomal se ha asociado con una baja toxicidad pero no ha sido evaluada su efectividad en la prevención de IFInv en pacientes neutropénicos (C1)167.
Nistatina. La eficacia de nistatina en suspensión como profilaxis antifúngica ha sido evaluada en un reciente meta-análisis y su eficacia no ha sido demostrada. La recomendación es no utilizarla como profilaxis antifúngica en pacientes con cáncer (D1)168.
Profilaxis para Pneumocystis jiroveci
Pneumocystis jiroveci es un importante patógeno oportunista en hospederos inmunocomprometidos. La infección resulta de la inhalación o deglución desde fuentes ambientales o de la reactivación de una primoinfección latente. El riesgo de infección por P. jiroveci depende de la intensidad, tipo y duración de la inmunosupresión169.
La profilaxis para P. jiroveci está recomendada especialmente en pacientes con LLA y linfoma de células T (AI)4,146. El agente de elección en profilaxis es cotrimoxazol. En adulto la indicación es de 80/400 mg o de 160/800 mg (trimetoprim/sulfametoxazol) una vez por día en régimen diario o 3 veces por semana y en niños es de 4/20 mg/kg/día (trimetoprim/ sulfametoxazol) en régimen diario o 3 veces por semana.
No se justifica en general en pacientes con cáncer, excepto en contacto de varicela. La recomendación ante la exposición a un caso índice es precisar el antecedente si el paciente padeció antes de varicela y, en pacientes con antecedente poco claro, determinar el grado de susceptibilidad mediante IgG específica. Si existe el antecedente clínico con serología positiva, se recomienda observación durante 28 días post exposición; en estas circunstancias el riesgo de enfermar es mínimo y, de presentarse la enfermedad, su curso será benigno170. En pacientes que requieran profilaxis se recomienda el uso de inmunoglobulina específica anti virus varicela-zoster (VZIG) dentro de 96 horas post exposición en dosis de 125 U (1,25 ml-1 vial) cada 10 kg de peso con un máximo de 625 U (6,25 ml-5 viales)171,172. Si no se cuenta con este recurso, la alternativa es usar aciclovir 80 mg/kg/día oral (fraccionado cada 8 h) durante 7 días, iniciado al día octavo post exposición173-175.
La vacuna anti varicela, elaborada en base a virus vivo atenuado, está contraindicada en pacientes con enfermedad oncológica en tratamiento activo con quimioterapia170.
Recomendaciones relativas a profilaxis antimicrobiana en pacientes con cáncer
• La profilaxis antibacteriana no se recomienda de rutina (D1).
• La profilaxis antifúngica no se recomienda en pacientes con cáncer tratados con quimioterapia convencional (D1).
• El uso de fluconazol profiláctico estaría recomendado sólo en pacientes con neutropenia profunda y prolongada, terapia corticoesteroidal prolongada, mucositis grado III, uso de antimicrobianos de amplio espectro por tiempo prolongado y exposición a faenas de construcción (B1).
• No se recomienda el uso de nistatina en profilaxis antifúngica (D1).
• Se espera que las nuevas técnicas diagnósticas ayuden a cambiar el paradigma de la profilaxis antifúngica por una estrategia de terapia anticipada (pre-emptive therapy).
• La profilaxis de infecciones por P. jiroveci, en base a cotrimoxazol, está recomendada en todos los pacientes con LLA y linfoma de células T (A1).
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Recibido: 29 abril 2005
Aceptado: 1º agosto 2005

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