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Timestamp: 2019-08-21 03:36:05+00:00

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﻿ RESOLUCIÓN 3157 DE JULIO 26 DE 2018
RESOLUCIÓN 3157 DE 26 DE JULIO DE 2018
CONTENIDO:MINISTERIO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL. EXPIDE LA GUÍA PARA EL DESARROLLO Y PRESENTACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS QUÍMICA. EL PRESENTE ACTO ADMINISTRATIVO REGIRÁ A PARTIR DE LA FECHA DE SU PROMULGACIÓN Y SURTE EFECTOS PARA PRODUCTOS FARMACÉUTICOS TERMINADOS CUARENTA Y CUATRO (44) MESES DESPUÉS DE LA PROMULGACIÓN Y PARA INGREDIENTES FARMACÉUTICOS ACTIVOS (IFA) SESENTA Y OCHO (68) MESES DESPUÉS DE LA PROMULGACIÓN.
TEMAS ESPECÍFICOS:SISTEMA DE SALUD, CONTROL Y VIGILANCIA DE MEDICAMENTOS, INVIMA, MANUAL DE MEDICAMENTOS, MEDICAMENTOS, INTERVINIENTES EN EL COMERCIO EXTERIOR, AUTORIZACIÓN DE MEDICAMENTOS, ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD, REGISTRO SANITARIO DE MEDICAMENTOS, CLASES DE MEDICAMENTOS, MEDICAMENTOS CONTROLADOS, MEDICAMENTOS AUTORIZADOS, FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS, IMPORTACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS
“Por la cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química””.
en ejercicio de sus facultades legales, en especial, las conferidas por el artículo 7º del Decreto 843 de 2016 y en desarrollo del Decreto 677 de 1995, y
Que el inciso segundo del artículo 245 de la Ley 100 de 1993 determina que el Gobierno Nacional reglamentará, entre otros, el régimen de registros sanitarios de los productos objeto de competencia por parte del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, Invima, dentro de los cuales se encuentran los medicamentos.
Que los requisitos para la obtención de los registros sanitarios de medicamentos de síntesis química están contemplados en el Decreto 677 de 1995 y sus modificatorias, norma que dispone en los artículos 22 literal n) y 31, numeral 1º y su parágrafo cuarto, que el interesado en obtener ante el Invima el correspondiente registro sanitario, deberá aportar los estudios de estabilidad que determinan el periodo de vida útil del producto.
Que Colombia fue clasificada por la Organización Mundial de la Salud, OMS, en el informe 43 (“WHO Technical Report Series, número 953, 2009), en la zona climática IVb, por lo cual el Ministerio de Salud y Protección Social, de acuerdo con lo dispuesto en el artículo 7º del Decreto 843 de 2016, debe establecer los requisitos y criterios a que habrán de sujetarse los estudios de estabilidad que deben presentar los interesados en la obtención de registro sanitario para los medicamentos de síntesis química y su vigencia.
Que en consonancia con lo anterior, los estudios de estabilidad que presenten los interesados en obtener el registro sanitario deben tomar en cuenta esta clasificación para evaluar la variación en el tiempo de la calidad de los ingredientes farmacéuticos activos, IFAs, y de los productos farmacéuticos terminados, PFTs, con el propósito de establecer la vida útil y las condiciones de almacenamiento recomendadas.
Que la dirección de medicamentos y tecnologías en salud de este ministerio en conjunto con el Invima revisó fuentes nacionales e internacionales y estructuró la guía de estabilidad de los medicamentos de síntesis química de acuerdo con el desarrollo científico en el ámbito farmacéutico y la actual clasificación de zona climática para Colombia, acogiendo las recomendaciones del Comité de expertos sobre las especificaciones farmacéuticas de la Organización Mundial de la Salud, OMS, y de la Conferencia Internacional de Armonización sobre los estudios de estabilidad para los medicamentos de síntesis química.
Que este ministerio mediante Oficio 201724001743561 y MinCIT 1-2017-016131, solicitó concepto previo al Ministerio de Comercio, Industria y Turismo, en cumplimiento a lo dispuesto en el artículo 2.2.1.7.5.6 del Decreto 1074 de 2015, Único Reglamentario del Sector Comercio, Industria y Turismo, ante lo cual la dirección de regulación de dicho ministerio, mediante radicado 2-2017-018462 recibido por este ministerio el 22 de septiembre del 2017 con radicado 201742302104842, manifestó que “(...) a la luz del Acuerdo sobre Obstáculos Técnicos al Comercio de la Organización Mundial del Comercio, no tiene que ver con un reglamento técnico de producto, por ende no está sujeto a lo señalado en el artículo 2.2.1.7.5.6 del Decreto 1595 de 5 de agosto del 2015”.
ART. 1º—Objeto. La presente resolución tiene por objeto expedir la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química” contenida en el anexo técnico que hace parte integral de la presente resolución.
PAR.—Los destinatarios de la presente resolución garantizarán la estabilidad del medicamento de síntesis química en todo el proceso productivo, desde el ingrediente farmacéutico activo hasta el final de la vida útil del producto farmacéutico terminado, así como durante la vigencia del registro sanitario, en los términos del anexo que hace parte integral del presente acto administrativo.
ART. 3º—Responsabilidad. Serán responsables del cumplimiento de las disposiciones aquí previstas, los titulares de los registros sanitarios, fabricantes e importadores de los medicamentos de síntesis química, que presenten los estudios de estabilidad ante el Invima, garantizando con ello la veracidad de la información que allí suministren y cumpliendo los requisitos señalados en esta resolución incluyendo el anexo técnico que hace parte de este acto.
ART. 4º—Responsabilidad en las condiciones de almacenamiento. Durante todo el tiempo de vida útil del medicamento, el titular de registro, el fabricante, el importador, el acondicionador, el envasador, el semielaborador, el distribuidor o cualquiera que intervenga en la cadena de fabricación, comercialización, distribución y utilización, deberá garantizar en lo que le compete, las condiciones de almacenamiento del producto aprobadas por el Invima.
ART. 5º—Estabilidad del ingrediente farmacéutico activo, IFA. Los interesados en obtener el registro sanitario, su renovación o modificación no son responsables de la realización de los estudios de estabilidad del IFA, pero deben presentar la información de estabilidad del IFA contenida en el numeral 7.1, proveniente del fabricante del IFA.
Igualmente, deben cumplir las condiciones de almacenamiento y material de envase, definidas por el fabricante del IFA. En su defecto, los interesados pueden realizar estudios propios de estabilidad del IFA, en cuyo caso deben tener en cuenta las disposiciones contenidas en el numeral 2º del anexo técnico.
ART. 6º—Estabilidad para productos fitoterapéuticos y gases medicinales. La “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos”, adoptada en la Resolución 2514 de 1995, aplicará únicamente para gases medicinales y productos fitoterapéuticos.
ART. 7º—Vigencia. El presente acto administrativo regirá a partir de la fecha de su publicación y surte efectos para productos farmacéuticos terminados cuarenta y cuatro (44) meses después de la publicación y para ingredientes farmacéuticos activos, IFA, sesenta y ocho (68) meses después de la publicación.
Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química
2. Estabilidad para ingredientes farmacéuticos activos, IFAS
3. Estabilidad en los productos farmacéuticos terminados, PFTS
Los estudios de estabilidad para los medicamentos de síntesis química que se comercialicen en el territorio nacional deben cumplir con la temperatura de 30°C ± 2°C, y la humedad relativa de 75% HR ± 5% HR, de acuerdo con la zona climática IVb establecida por la Organización Mundial de la Salud, OMS, para Colombia.
1.1. Objetivo de esta guía.
1.2. Alcance de la guía.
Esta directriz se aplica a los ingredientes farmacéuticos activos, IFAs, y productos farmacéuticos terminados, PFTs, nuevos y a los ya comercializados de síntesis química, en cualquier modalidad de comercialización en el país. Por lo tanto, lo aquí descrito excluye los estudios de estabilidad de productos cosméticos, productos fitoterapéuticos, medicamentos homeopáticos, gases medicinales, radiofármacos, suplementos dietarios y productos biológicos.
1.4. Estudios de estabilidad aceptados en Colombia.
2. Estabilidad para ingredientes farmacéuticos activos, IFAs.
En caso de que el IFA no se almacene bajo las condiciones recomendadas por el fabricante del mismo o no se conserve en el material de envase original, dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA hasta el fin de la vida útil establecida, teniendo en cuenta lo dispuesto en el numeral 2º y la información presentada debe contener como mínimo lo descrito en el numeral 7.1. Estos estudios suministran la información experimental del efecto del cambio de la condición de almacenamiento utilizada, sobre la estabilidad y calidad del IFA, de tal manera que los resultados obtenidos permitan tomar las decisiones correspondientes sobre la vida útil del IFA, así como su uso e impacto en el PFT.
2.2. Ensayos bajo estrés.
Los ensayos bajo estrés realizados en un IFA pueden ayudar a identificar los productos de degradación, lo que a su vez apoya en el establecimiento de las rutas de descomposición, la estabilidad intrínseca de la molécula y para validar la capacidad indicadora de estabilidad que posee el procedimiento analítico que se está diseñando para aplicar en los estudios de estabilidad. La naturaleza de los ensayos bajo estrés depende del IFA en particular y del tipo de PFT involucrado (1, 2).
Los estudios bajo estrés se pueden llevar a cabo sobre un solo lote del IFA. Estos deben incluir el efecto de la temperatura, trabajando con incrementos de 10 °C (por ej. 50 °C, 60 °C, etc.) por encima de la temperatura utilizada para los ensayos acelerados (40 °C), la humedad (por ej. 75% de humedad relativa (HR) o mayor) y según el caso, la oxidación y la fotólisis del IFA. Los ensayos también deben evaluar la susceptibilidad del IFA a la hidrólisis cuando está en solución o suspensión, por medio de un estudio dentro de un rango de valores de pH justificados. La fotoestabilidad debe ser desarrollada como parte integral de los ensayos bajo estrés (1, 2). Para la realización de estudios de fotoestabilidad ver la guía ICH Q1B sobre “Ensayos de fotoestabilidad de nuevos IFAs y PFTs” (3).
Los resultados de estos ensayos forman parte integral de la información que se debe presentar a la autoridad regulatoria (1, 2).
2.3. Selección de los lotes.
Se debe suministrar datos de los estudios de estabilidad provenientes de por lo menos tres lotes primarios fabricados del IFA. Los lotes deben ser fabricados por lo menos a la escala piloto industrial, empleando la misma ruta sintética que se sigue en los lotes de producción industrial y utilizando un método de manufactura y procedimiento que simule todo el proceso final que se emplea para la manufactura de lotes industriales (1, 2).
La calidad global de los lotes de IFA colocados en estudio de estabilidad, debe ser representativa de la calidad del material que va a ser elaborado en escala de producción industrial (1, 2). Para IFAs que se conoce científicamente que son estables, se puede presentar información proveniente de por lo menos dos lotes primarios (1).
2.4. Sistema de envase y cierre.
Los estudios de estabilidad para un IFA se deben conducir envasándolo en el mismo sistema de envase y cierre que se propone para su almacenamiento y distribución, o en uno que lo simule al máximo (1, 2).
2.5. Especificaciones.
Los estudios de estabilidad deben incluir la evaluación de aquellos atributos del IFA que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que se conoce influyen sobre la calidad, seguridad y/o eficacia (1, 2). El ensayo debe cubrir en forma apropiada los atributos físicos, químicos, biológicos (p. ej. potencia en antibióticos) y microbiológicos que fueron mencionados en el numeral 2.1.
Se debe utilizar un método analítico validado, específico e indicador de estabilidad. Los aspectos a replicar y la cantidad de réplicas que deben efectuarse dependerán de los resultados obtenidos en el estudio de validación (1, 2).
2.6. Frecuencia de análisis.
Para los estudios de largo plazo, la frecuencia de análisis debe ser lo suficiente para cubrir el periodo de reanálisis o de vida útil propuesto para el IFA (1, 2).
Para IFAs a los que se propone un periodo de reanálisis o una vida útil de por lo menos doce meses, la frecuencia de los ensayos en condiciones de almacenamiento de largo plazo, por lo general, será cada tres meses durante el primer año, cada seis meses en el segundo año y anualmente de ahí en adelante hasta llegar al periodo de reanálisis o vida útil propuesto (1, 2).
A condiciones de almacenamiento aceleradas, se recomienda un estudio de seis meses que incluya por lo menos tres puntos de ensayo teniendo en cuenta el punto final y el inicial (p. ej., 0, 3 y 6 meses). Cuando se sospeche (con base en la experiencia adquirida) que los resultados de un estudio acelerado se aproximan al criterio de “cambio significativo”, se debe incrementar el número de ensayos, bien sea adicionando muestras en el punto final o incluyendo un cuarto punto en el diseño del estudio (1, 2).
Cuando la condición de almacenamiento intermedia se emplea como resultado de un cambio significativo en el estudio de estabilidad acelerado, se recomienda evaluar por lo menos cuatro puntos, que incluyan el inicial y el final (p. ej. 0, 6, 9, y 12 meses) para un estudio de doce meses (1, 2).
2.7. Condiciones de almacenamiento para el estudio de estabilidad.
Por lo general un IFA debe ser evaluado en las condiciones de almacenamiento (con tolerancias apropiadas), lo que permite evaluar su estabilidad térmica y si es aplicable, su sensibilidad a la humedad. Las condiciones de almacenamiento y la longitud de los estudios deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, la distribución y el uso (1, 2).
En el momento de la solicitud del registro sanitario del PFT, los estudios de estabilidad de largo plazo del IFA se deben haber desarrollado durante un mínimo de doce meses para el número de lotes especificados en el numeral 2.3 y los estudios se deben continuar por un tiempo suficiente para cubrir el periodo de reanálisis o de vida útil propuesto. Para los compuestos que se reconocen científicamente como estables, los datos mencionados deben cubrir un mínimo de seis meses en el momento de la solicitud de registro. Los datos adicionales acumulados durante el periodo de evaluación de la solicitud de registro, se deben entregar a la autoridad cuando lo requiera. Los datos provenientes de los estudios a condiciones aceleradas y si es apropiado, los provenientes de almacenamiento a condiciones intermedias, pueden ser utilizados para evaluar el efecto de las salidas accidentales cortas (excursiones) de las condiciones de almacenamiento etiquetadas (tal como puede ocurrir durante la distribución) (1, 2).
Las condiciones de almacenamiento para los IFAs en los estudios a largo plazo, acelerados y cuando sea apropiado, intermedios, se detallan en los numerales 2.7.1 a 2.7.4. El llamado caso general aplica si el IFA no está específicamente cubierto por las condiciones indicadas en los numerales 2.7.2 a 2.7.4 (1, 2).
2.7.1. Caso general.
Tabla 1. Caso general (1, 2)
Estudio Condición de almacenamiento Mínimo periodo de tiempo cubierto por los datos suministrados
Natural* 25 °C ± 2 °C/60% HR ± 5% HR o 30 °C ± 2 °C/65% HR ± 5% HR o
30 °C ± 2 °C/75% HR ± 5% HR
12 o 6 meses como se describe en el numeral 2.7.
Intermedio** 30 °C ± 2 °C/65% HR ± 5% HR 6 meses
Acelerado 40 °C ± 2 °C/75% HR ± 5% HR 6 meses
Si los estudios de largo plazo, por ejemplo, son desarrollados a 25°C ± 2°C/60%HR ± 5%HR y ocurre un “cambio significativo” en cualquier momento durante el estudio de seis meses a condiciones aceleradas, se debe realizar un ensayo adicional a la condición de almacenamiento intermedia y evaluarla en relación con el criterio de cambio significativo. En este caso, los estudios a condiciones de almacenamiento intermedio deben incluir todos los ensayos que se efectúan en los de largo plazo, a menos que haya otra justificación y se debe incluir, como mínimo, datos de seis meses provenientes de un estudio proyectado a 12 meses, realizado a condiciones intermedias de almacenamiento (1, 2).
Para un IFA, “cambio significativo” se define como una falla en el cumplimiento de sus especificaciones (1, 2).
2.7.2. IFAs destinados a ser almacenados en un refrigerador.
Tabla 2. IFAs destinados para almacenamiento en el refrigerador (1, 2)
Natural 5°C ± 3°C 12 meses
*Acelerado 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR o
30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR o
30°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR
a) Si ocurre un cambio significativo entre los tres y los seis meses del ensayo a condiciones de almacenamiento acelerado, el periodo de reanálisis que se proponga, debe estar fundamentado en los datos disponibles en condiciones de almacenamiento de largo plazo (1, 2).
b) Si ocurre el cambio significativo, dentro de los tres primeros meses del ensayo a la condición del almacenamiento acelerado, se debe suministrar un análisis crítico (argumentación) de la situación, para orientar sobre el efecto que presentaría la salida accidental por corto tiempo, por fuera de las condiciones de almacenamiento etiquetadas, por ejemplo, durante la distribución o el almacenamiento. Esta argumentación puede ser sustentada si se dispone de datos apropiados, por un periodo menor de tres meses, provenientes de ensayos adicionales realizados sobre un solo lote del IFA, pero con una mayor frecuencia de análisis de la usual. Cuando ha ocurrido un cambio significativo dentro de los tres primeros meses, se considera innecesario continuar con el ensayo del IFA hasta completar los seis meses (1, 2).
2.7.3. IFAs destinados a ser almacenados en un congelador.
Tabla 3. IFAs destinados para almacenamiento en el congelador (1, 2)
Estudio Condición de almacenamiento Mínimo periodo de tiempo cubierto de acuerdo a los datos suministrados
Natural - 20°C ± 5°C 12 meses
En el caso extraordinario de que un IFA, sea destinado para almacenar en congelación, el periodo de reanálisis o la vida útil, debe estar basada en los datos obtenidos en las condiciones de almacenamiento de largo plazo. En ausencia de un almacenamiento en condiciones aceleradas para el IFA, destinado a ser almacenado en un congelador, se debe realizar un ensayo sobre un solo lote a una temperatura elevada (por ejemplo 5°C ± 3ºC o 25ºC ± 2ºC o 30ºC ±2 ºC) por un periodo de duración apropiado, para orientar sobre el efecto de las salidas de corto plazo por fuera de las condiciones de almacenamiento propuestas, por ejemplo, durante la distribución o el almacenamiento (1, 2).
2.7.4. IFAs destinados a ser almacenados por debajo de -20 ºC.
Deben ser manejados sobre la base de estudio del caso en particular (1, 2).
2.8. Garantía de la estabilidad.
Cuando los datos del estudio de estabilidad de largo plazo realizados sobre lotes primarios del IFA no cubran el periodo de reanálisis o vida útil propuesto, asegurado en el momento de la solicitud, se deben presentar los respectivos soportes que garanticen la continuación y finalización de los estudios de estabilidad con posterioridad a la aprobación de la solicitud, con el fin de establecer, en forma segura, el periodo de reanálisis o la vida útil del IFA en cuestión (1, 2). La documentación correspondiente al proceso se debe entregar cuando se culmine y cuando la autoridad lo requiera.
Cuando la solicitud incluya datos del estudio de estabilidad de largo plazo sobre el número de lotes de producción especificado en el numeral 2.3 y cubren el periodo de reanálisis o vida útil propuesto, no se considera necesario tomar una acción de garantía de la estabilidad. De lo contrario, se puede tomar una de las siguientes acciones (1, 2):
c) Si la solicitud no incluye datos de estabilidad sobre lotes de producción, se debe iniciar el estudio de estabilidad de largo plazo con dos o tres lotes de producción (ver el num. 2.3) y se debe desarrollar hasta el periodo de reanálisis o vida útil propuesto.
El protocolo de estabilidad utilizado para los estudios de largo plazo, dentro de las actividades de garantía de estabilidad, debe ser el mismo que se estableció para los lotes primarios, a menos que científicamente se justifique otra cosa (1, 2).
2.9. Evaluación.
El propósito del estudio de estabilidad del IFA es establecer un periodo de reanálisis o vida útil aplicable a todos los lotes futuros del IFA, fabricados bajo circunstancias similares, con base en los ensayos de un mínimo número de lotes del IFA según lo especificado en la sección 2.3 (a menos que se justifique y se conceda un número de lotes diferente por parte de la autoridad sanitaria competente) y la evaluación de la información de estabilidad donde se incluya, según corresponda, resultados de los ensayos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos. El grado de variabilidad de los lotes individuales, afecta la confiabilidad de que la producción futura de lotes permanecerá dentro de las especificaciones a lo largo del periodo de reanálisis o vida útil asignado (1, 2).
Los datos pueden presentar tan poca degradación y variabilidad, que aparentemente con solo observarlos se podría garantizar el periodo de reanálisis o vida útil solicitada. Bajo esta circunstancia, por lo general es innecesario someter la información a un análisis estadístico; sería suficiente para omitir este tratamiento, el suministrar una justificación técnica apropiada (1, 2).
Una aproximación para el análisis de los datos de un atributo cuantitativo que se espera cambie con el tiempo, es determinar el momento en el que el límite de confianza del 95% de una sola cola para la curva promedio, intercepta el criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad lote a lote es pequeña, es ventajoso combinar los datos y hacer una sola estimación global. Esto se puede hacer si se aplica primero un ensayo estadístico apropiado (p. ej. valores de p para un nivel de significancia de rechazo de más de 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y a los interceptos a tiempo cero para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar los datos de lotes diferentes, el periodo de reanálisis o vida útil global debería basarse en el tiempo mínimo al que un lote se esperaría pudiera permanecer dentro de los criterios de aceptación (criterio del peor caso) (1, 2).
La naturaleza de cualquier relación de descomposición, determinará cuándo los datos deben ser transformados para un análisis de regresión lineal. Usualmente las relaciones pueden ser representadas por una función rectilínea, cuadrática o cúbica sobre una escala aritmética o logarítmica. Tanto como sea posible, la selección de un modelo debería justificarse por un razonamiento físico y/o químico y también tendría en cuenta la cantidad de datos disponibles (principio de parsimonia), para asegurar una predicción robusta. Los métodos estadísticos deben ser empleados para evaluar la bondad de ajuste de los datos de todos los lotes y los lotes combinados (donde sea apropiado), a la línea o curva de descomposición supuesta (1, 2).
Si se justifica, se puede extrapolar el límite de los datos provenientes del estudio en condiciones de largo plazo, más allá del rango de observación, para extender el periodo de reanálisis o vida útil. Esta justificación debería estar fundamentada en lo que se conoce acerca del mecanismo de degradación, los resultados del ensayo bajo condiciones aceleradas, la bondad de ajuste a cualquier modelo matemático, el tamaño de lote y la existencia de datos de estabilidad de soporte. Sin embargo, esta extrapolación supone que la misma relación de descomposición continuará aplicándose más allá de los datos observados (1, 2).
Cualquier evaluación deberá cubrir no solamente la valoración, sino también los niveles de los productos de descomposición y otros atributos apropiados (1, 2). Donde sea conveniente, se debe poner atención a la revisión de la adecuación de la evaluación que une la estabilidad del producto farmacéutico terminado y el comportamiento de degradación durante el estudio (1). Cuando existan restricciones sobre el contenido de un producto de descomposición, se debe tener en cuenta este criterio en conjunto con el límite de descomposición del IFA, y la vida útil o periodo de reanálisis estará determinado por el criterio que se cumpla primero.
2.10. Leyendas y etiquetado.
Con base en la evaluación de la estabilidad del IFA, el fabricante del IFA debe establecer un informe que especifique las condiciones para el almacenamiento, con el fin de colocar la información pertinente en la etiqueta. Donde sea aplicable, se deben suministrar instrucciones específicas en particular para el IFA, por ejemplo, que no puede tolerar enfriamiento o salidas de las condiciones de temperatura de almacenamiento especificadas (1, 2).
El periodo de reanálisis o vida útil se deriva de la información de estabilidad y se debe desplegar una fecha de reanálisis o vida útil sobre la etiqueta del envase (1, 2).
2.11. Estudios de aseguramiento de la estabilidad (on-going stability).
La estabilidad del IFA debe ser verificada de acuerdo con un programa continuo y apropiado que permita la detección de cualquier evento de inestabilidad (p. ej. cambios en los niveles de los productos de descomposición). El propósito del programa de aseguramiento de estabilidad es monitorear el comportamiento del IFA y determinar que este permanece y puede permanecer dentro de las especificaciones bajo las condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta, dentro del periodo de reanálisis o vida útil en todos los lotes futuros (1).
Por lo menos un lote de producción por año del IFA (a menos que ninguno se produzca durante el año), debe ser adicionado al programa de monitoreo de estabilidad y ensayado por lo menos anualmente para confirmar la estabilidad. En ciertas situaciones se deben incluir lotes adicionales en el programa de estabilidad “on-going”. Por ejemplo, un estudio de estabilidad “on-going” se debe desarrollar después de cualquier cambio significativo o desviación significativa de la ruta de síntesis, del proceso o del sistema de envase y cierre, el que puede tener un impacto sobre la estabilidad del IFA (1).
3. Estabilidad en los productos farmacéuticos terminados, PFTs.
El diseño de los estudios de estabilidad para el PFT se debe basar en el conocimiento del comportamiento y propiedades del IFA, información proveniente de los estudios de estabilidad del IFA y de la experiencia ganada durante los estudios de preformulación e investigación del PFT (1, 2).
3.2. Objetivos del estudio de estabilidad.
3.3. Fotoestabilidad.
Las pruebas de fotoestabilidad deben realizarse en al menos un lote primario del PFT, si procede (1, 2, 3). Las condiciones estándar para las pruebas de fotoestabilidad son descritas en la guía ICH Q1B.
3.4. Selección de lotes.
Los datos provenientes de los estudios de estabilidad se deben suministrar sobre la base de por lo menos tres lotes primarios del PFT. Los lotes primarios deben tener la misma formulación y el mismo sistema de envase y cierre, como se propone para la comercialización. El proceso de manufactura utilizado para los lotes primarios, debe simular en todo al que va a ser aplicado para los lotes de producción industrial, garantizando que el PFT sea de la misma calidad y cumpla las mismas especificaciones que se indican para el producto de comercialización (1, 2). En el caso de formas farmacéuticas con IFAs que se conoce por evidencia científica que son estables, se deben suministrar datos provenientes de la evaluación de por lo menos dos lotes primarios (1).
Si se justifica, dos de los tres lotes deben ser por lo menos lotes de escala piloto industrial y el tercero puede ser menor. Donde sea posible, los lotes del PFT deben ser fabricados utilizando diferentes lotes del IFA (1, 2).
Los estudios de estabilidad se deben desarrollar sobre cada concentración individual, forma de dosificación y tipo y tamaño de envase del PFT, a menos que se pueda aplicar un diseño de extremos o matrices (1, 2, 4). Las condiciones estándar para aplicar un diseño de extremos o matrices son descritas en la guía ICH Q1D.
3.5. Envase primario y cierre del producto.
Los estudios de estabilidad deben ser desarrollados para cada uno de los tipos de material de envase primario y cierre propuestos para la comercialización del producto (cuando sea apropiado cualquier empaque secundario o etiqueta) (1, 2), incluyendo los envases de seguridad diseñados para evitar riesgos a los niños, como los diferentes tipos de cierre desarrollados para impedir la violación de la integridad del producto a pesar de la similitud que pueda existir en las subtapas de los envases. Las muestras médicas también deben incluirse en los estudios de estabilidad si su envase primario y cierre es diferente al empleado para el producto comercial.
Se debe evaluar, cuando sea posible y/o necesaria, la interacción que puede existir entre el medicamento, su envase primario y su cierre y la incorporación de materiales extractables y lixiviables en la composición del producto durante el almacenamiento, por medio de procedimientos muy sensibles y cuantificables. Estas pruebas son necesarias aún si el envase primario y cierre cumplen los ensayos apropiados, como los indicados en las farmacopeas para envases plásticos y cierres de caucho o plástico (5, 6).
3.6. Especificaciones del producto farmacéutico terminado.
Los estudios de estabilidad deben incluir los ensayos de aquellos atributos del PFT que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que por lo tanto pueden influir en la calidad, seguridad y/o eficacia. Los ensayos deben cubrir tanto como sea apropiado, los atributos físicos, químicos, biológicos (p. ej. potencia en antibióticos) y microbiológicos, contenido de preservantes (p. ej. antioxidantes o preservantes antimicrobianos) y ensayos de funcionalidad (p. ej. para un sistema de liberación de dosis en aerosol). Los procedimientos analíticos deben estar completamente validados (para metodologías propias) o verificados (en caso de ser farmacopeicos) y ser específicos e indicadores de estabilidad. Dependiendo de los resultados de los estudios de validación correspondientes, para cada ensayo se debe establecer dónde y en qué cantidad se requiere desarrollar réplicas por cada muestra (1, 2).
Los criterios para aceptación de la vida útil se deben derivar de la consideración de toda la información de estabilidad disponible. Pueden existir diferencias justificables entre los criterios de aceptación para vida útil y de liberación, con base en los resultados de la evaluación de la estabilidad y los cambios observados durante el almacenamiento. Cualquier diferencia entre el criterio de liberación y de vida útil para el contenido de preservantes antimicrobianos, debe estar soportada por una correlación validada del contenido químico y de la efectividad preservadora. Esto debe ser demostrado durante el desarrollo del producto farmacéutico con la formulación (excepto para la concentración preservadora), propuesta para su comercialización (1, 2).
Para determinar la efectividad del preservante antimicrobiano se debe evaluar un lote primario de estabilidad del PFT al inicio y al final de la vida útil propuesta (además del contenido de preservantes), con el propósito de verificarla, sin tener en cuenta si hay una diferencia entre el criterio de liberación y de vida útil para el contenido del preservante (1, 2).
3.7. Frecuencia de los ensayos.
Para los estudios de largo plazo, la frecuencia de los ensayos debe ser suficiente para establecer el perfil de estabilidad del PFT (1, 2).
Para un PFT con un periodo de vida útil de por lo menos doce meses, la frecuencia de los ensayos en las condiciones de almacenamiento de largo plazo, por lo general, sería cada tres meses durante el primer año, cada seis meses durante el segundo año y anualmente, de ahí en adelante, hasta cubrir la vida útil que se propone (1, 2).
A condiciones de almacenamiento aceleradas, se recomienda un estudio de seis meses con un mínimo de tres puntos de tiempo de muestreo teniendo en cuenta el punto final y el inicial (p. ej. 0, 3 y 6 meses). Cuando se sospeche (con base en la experiencia desarrollada) que los resultados de un estudio acelerado se aproximan al criterio de “cambio significativo”, se debe incrementar el número de ensayos, bien sea adicionando muestras en el punto final o incluyendo un cuarto punto en el diseño del estudio (1, 2).
Si se justifica apropiadamente, se pueden aplicar diseños estadísticos experimentales reducidos de extremos o matrices (ver guía ICH Q1D), donde la frecuencia de muestreos y ensayos se reduce o ciertas combinaciones de factores no se evalúan en todas las muestras (1, 2, 4).
3.8. Condiciones de almacenamiento para el estudio de estabilidad.
Por lo general, un PFT debe ser evaluado bajo condiciones de almacenamiento con tolerancias específicas que prueban su estabilidad térmica y si es aplicable, su sensibilidad a la humedad o a la pérdida potencial del solvente. Las condiciones de almacenamiento y la duración de los estudios escogidos, deben ser lo suficiente para cubrir el tiempo de almacenamiento, la distribución y el uso subsecuente, teniendo en cuenta las condiciones climáticas en las que el producto pretende ser comercializado (1, 2).
Los ensayos de largo plazo deben cubrir por lo menos una duración de doce meses, en el momento de presentar la solicitud de registro sanitario y se deben continuar por un periodo de tiempo lo suficientemente largo para cubrir la vida útil propuesta (1, 2). Para un PFT que contiene un IFA que se conoce científica y experimentalmente que es estable y donde no se observan cambios significativos en los estudios de estabilidad del PFT a condiciones aceleradas y a condiciones de largo plazo hasta los seis meses, se pueden presentar los datos que cubran por los menos seis meses de duración (1).
Los datos adicionales acumulados durante el periodo de evaluación de la solicitud del registro, se deben someter a evaluación de la autoridad sanitaria si lo requiere. Los datos provenientes de las condiciones aceleradas de almacenamiento se pueden utilizar para evaluar el efecto de las desviaciones de corta duración por fuera de las condiciones de almacenamiento etiquetadas (tal como puede ocurrir durante la distribución). Las condiciones de almacenamiento para el PFT, de largo plazo y aceleradas, se detallan en los numerales 3.8.1 a 3.8.6. El caso general se aplica si el PFT no está específicamente cubierto por las condiciones indicadas en los numerales 3.8.2 al 3.8.6 (1, 2).
3.8.1. Caso general.
Tabla 4. Caso general (1, 2)
Estudio Condición de almacenamiento Periodo de tiempo mínimo cubierto por los datos
Natural 30°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR 12 meses o 6 meses como se refiere en la sección 3.8
Acelerado 40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR 6 meses
Si en los estudios de estabilidad acelerada desarrollados ocurre un “cambio significativo”, la estabilidad estaría determinada por los datos a largo plazo y la extrapolación no se considera apropiada. Por lo general se define cambio significativo para un PFT, en el estudio acelerado, como (1, 2):
a) Un cambio del contenido inicial del IFA o IFAs del 5% o más, detectado en la valoración, o una falla para cumplir los criterios de aceptación para potencia, cuando se utilizan procedimientos biológicos o inmunológicos (Nota: Si se justifica se pueden aplicar otros valores para algunos productos, tales como multivitamínicos). El cambio significativo obedece a la mitad de degradación total esperada. Así, por ejemplo, si la especificación es 90-110%, se espera máximo una degradación del 10% y el cambio significativo es de 5% o más. Pero, si la especificación es 95-105%, se espera máximo una degradación del 5% y el cambio significativo es de 2,5% o más en la valoración.
También se entiende como cambio significativo, cuando sea apropiado para la forma farmacéutica (1, 2):
En estudios de estabilidad natural, si en cualquier tiempo del estudio los resultados en el test de valoración o potencia están por fuera de las especificaciones establecidas o sucede lo descrito en los literales b, c, d y e del presente numeral, es un indicador de fallas en el PFT sometido a estudio, lo que requiere los respectivos ajustes (p. ej. formulación, diseño, envase, etc.) para someter nuevamente el PFT a evaluación.
3.8.2. PFTs envasados en recipientes impermeables.
La sensibilidad a la humedad o a la pérdida potencial de solvente no es una preocupación del envase para PFTs en recipientes impermeables, que son los que suministran una barrera permanente al paso de la humedad o del solvente. Estos estudios de estabilidad para productos almacenados en envases impermeables pueden ser desarrollados bajo cualquier condición controlada o de humedad relativa ambiental (1, 2).
3.8.3. PFTs envasados en recipientes semipermeables.
Los productos fundamentalmente acuosos envasados en recipientes semipermeables, se deben evaluar para establecer la pérdida potencial de agua además de la estabilidad física, química, biológica y microbiológica. Esta evaluación puede ser llevada a cabo bajo condiciones de baja humedad relativa como se discute a continuación. Finalmente, se debe demostrar que los PFTs esencialmente acuosos almacenados en recipientes semipermeables, pueden resistir ambientes con baja humedad relativa. Se pueden desarrollar e informar otras aproximaciones comparables para productos no esencialmente acuosos (1, 2).
Tabla 5. Condiciones para estudio de estabilidad en recipientes semipermeables para evaluar potenciales pérdidas de agua (1, 2)
Natural 30°C ± 2°C/35% HR ± 5% HR 12 meses
Acelerada 40°C ± 2°C/no más de(NMD) * 25 % HR 6 meses
* (NMD = no más de... equivalente al NMT de la ICH).
Se considera que un cambio es significativo para un producto envasado en un recipiente semipermeable si la pérdida en agua es de un 5% con relación a su valor inicial, después de un almacenamiento equivalente de 3 meses a 40°C y no más del 25% de humedad relativa. Sin embargo, si se justifica, puede ser aceptable para los envases pequeños (un mililitro o menos) o productos unidosis, una pérdida de agua del 5% o más después de un almacenamiento equivalente de 3 meses a 40°C y no más del 25% de humedad relativa (1, 2).
Una aproximación alternativa a los estudios desarrollados a humedad relativa baja, como se recomendó en la tabla anterior (tanto para ensayos de largo plazo como acelerados) es desarrollar los estudios de estabilidad bajo una humedad relativa mayor y relacionar la pérdida de agua por medio de cálculos a una humedad relativa menor. Esto puede lograrse mediante la determinación experimental del coeficiente de permeación para el sistema de envase cierre o, como se demuestra en el ejemplo siguiente, utilizando la relación calculada de las velocidades de pérdida de agua entre las dos condiciones de humedad a la misma temperatura. El coeficiente de permeación para un sistema de envase cierre puede ser determinado experimentalmente utilizando el escenario del peor caso, por ejemplo, evaluando la más diluida de una serie de concentraciones para el PFT propuesto (1, 2).
3.8.3.1. Ejemplo de una aproximación para la pérdida de agua.
Para un producto en un sistema de envase cierre determinado, tamaño de envase y llenado, una aproximación apropiada para obtener la velocidad de pérdida de agua a una condición de baja humedad relativa, es multiplicar la velocidad de pérdida de agua medida a una humedad relativa alternativa a la misma temperatura, por un coeficiente de velocidad de pérdida de agua mostrado en la tabla siguiente. Se debe demostrar que existe una velocidad de pérdida de agua lineal a la humedad relativa alternativa, durante el periodo de almacenamiento (1, 2).
Tabla 6. Coeficientes para calcular la velocidad de pérdida de agua (1, 2)
Condiciones de baja humedad Condiciones de ensayo alternativas Relación de las velocidades de pérdida de agua Cálculos
30°C/35% RH 30°C/75%RH 2,6 (100-35)/(100- 75)
40°C/NMD 25 % RH 40°C/75%RH 3,0 (100-25)/(100- 75)
Por ejemplo, a una temperatura dada, sea el caso 40°C, la velocidad de pérdida de agua durante el almacenamiento a no más de 25% de humedad relativa, es la velocidad de pérdida de agua medida al 75% de humedad relativa multiplicada por tres, que es el correspondiente coeficiente de velocidad de pérdida de agua (1, 2).
También se pueden utilizar coeficientes de velocidad de pérdida de agua válidos a condiciones de humedad relativa diferentes a aquellos que se muestran en la tabla anterior (1, 2).
3.8.4. PFTs destinados a ser almacenados en un refrigerador.
Se debe suministrar información apropiada para evaluar la cantidad de pérdida de agua, si el PFT está envasado en un recipiente semipermeable. Se deben evaluar los datos provenientes del almacenamiento bajo refrigeración de acuerdo con lo indicado en la sección de evaluación de esta guía, excepto donde explícitamente se indique lo que se describe a continuación (1, 2).
Tabla 7. Condiciones para estudios de estabilidad en refrigerador (1, 2)
Estudio Condiciones almacenamiento Mínimo período de tiempo cubierto por los datos en el momento de la solicitud
Natural 5º C ± 3°C 12 meses
Acelerado* 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% o
30°C ± 2°C/65% HR ± 5% o
30°C ± 2°C/75% HR ± 5%
Si ocurre un cambio significativo entre el tercero y el sexto mes de un ensayo a condiciones de almacenamiento aceleradas, la vida útil propuesta debe estar fundamentada en los datos disponibles provenientes de un ensayo en condiciones de almacenamiento de largo plazo (1, 2).
Si ocurre un cambio significativo dentro de los primeros tres meses de un ensayo en condiciones de almacenamiento aceleradas, se debe suministrar un análisis para explicar el efecto de las desviaciones de corta duración por fuera de las condiciones de almacenamiento etiquetadas, por ejemplo, durante la distribución y el almacenamiento. Si es apropiado, este análisis puede estar soportado por ensayos adicionales en un lote del PFT por un periodo menor a tres meses, pero con una frecuencia de muestreo mayor a la usual. Se considera que no es necesario continuar evaluando un producto hasta los seis meses, cuando ha ocurrido un cambio significativo dentro de los tres primeros meses del estudio acelerado, a la condición específica escogida, en concordancia con el análisis de riesgo (1, 2).
3.8.5. PFTs destinados a ser almacenados en un congelador.
Tabla 8. Condiciones para estudios de estabilidad en congelador (1, 2)
Estudio Condiciones de almacenamiento Mínimo periodo de tiempo cubierto por los datos en el momento de la solicitud
Natural -20 ± 5°C 12 meses
Para PFTs destinados a ser almacenados en un congelador, la vida útil debe estar fundamentada en los datos obtenidos a largo plazo en las condiciones de almacenamiento del estudio natural. En ausencia de una condición de almacenamiento acelerada para PFTs destinados a ser almacenados en un congelador, se deben desarrollar ensayos sobre un solo lote a una temperatura elevada (sea el caso 5°C ± 3°C o 25°C ± 2°C o 30°C ± 2°C) por un periodo de tiempo apropiado, para poder orientar sobre el efecto de las excursiones de corto plazo por fuera de las condiciones de almacenamiento propuestas en la etiqueta (1, 2).
3.8.6. PFTs destinados a ser almacenados por debajo de - 20°C.
3.8.7. Consideraciones adicionales para las condiciones de almacenamiento.
3.9. Garantía de la estabilidad.
Cuando los datos del estudio de estabilidad de largo plazo realizado sobre lotes primarios no cubran la vida útil propuesta en el momento de la solicitud, se deben presentar los respectivos soportes que garanticen la continuación y finalización de los estudios de estabilidad con posterioridad a la aprobación de la solicitud, con el fin de establecer, en forma segura, el periodo de vida útil del PFT en cuestión (1, 2). La documentación correspondiente al proceso se debe entregar a la autoridad respectiva una vez terminado el estudio y también cuando lo requiera.
Se debe adoptar una aproximación sistemática para la presentación y evaluación de la estabilidad, la que debe incluir, cuando sea apropiado, resultados provenientes de los ensayos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos, incluyendo atributos particulares de las formas de dosificación (p. ej. velocidad de disolución para las formas de dosificación sólidas orales) (1, 2).
El propósito de los estudios de estabilidad es establecer, con base en el ensayo de un mínimo número de lotes del PFT, como se especificó en el numeral 3.4, la vida útil y las condiciones de almacenamiento para ser declaradas en la etiqueta, aplicables a todos los futuros lotes del PFT fabricados bajo circunstancias similares. El grado de variabilidad de los lotes individuales afecta la confiabilidad de que un lote futuro de producción permanezca dentro de las especificaciones a lo largo de su vida útil (1, 2).
Cuando los datos presentan tan poca degradación y variabilidad que se puede concluir, de la observación de los datos, que el periodo de vida útil será confirmado, no sería necesario recurrir a la realización de un análisis estadístico para los estudios de largo plazo si se suministra la respectiva justificación (1, 2). Este caso es más la excepción que la regla y la decisión definitiva sobre la necesidad de los cálculos se basa en la justificación presentada.
Una aproximación para el análisis de los datos de un atributo cuantitativo que se espera cambie con el tiempo, es determinar el momento en el que el límite de confianza del 95% de una sola cola (la inferior) para la curva promedio intercepta el criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad lote a lote es pequeña, es ventajoso combinar los datos y hacer una sola estimación global. Esto puede realizarse si se aplica primero un ensayo estadístico apropiado (por ejemplo valores de p para un nivel de significancia de rechazo de más de 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y a los interceptos a tiempo cero para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar los datos de diferentes lotes, el periodo de vida útil global debe basarse en el tiempo mínimo al que un lote se espera que permanezca dentro del criterio de aceptación (1, 2).
La naturaleza de cualquier relación de descomposición determinará, cuando los datos deben transformarse para un análisis de regresión lineal. Usualmente las relaciones pueden ser representadas por una función rectilínea, cuadrática o cúbica sobre una escala aritmética o logarítmica. Tanto como sea posible, la selección de un modelo debería justificarse por un razonamiento físico y/o químico y también tendría en cuenta la cantidad de datos disponibles (principio de parsimonia) para asegurar una predicción robusta. Los métodos estadísticos deben ser empleados para evaluar la bondad de ajuste de los datos de todos los lotes y los lotes combinados (donde sea apropiado) a la línea o curva de descomposición supuesta (1, 2).
Si se justifica se podría extrapolar el límite de los datos provenientes del estudio en condiciones de largo plazo más allá del rango de observación, para extender el periodo de vida útil. Esta justificación debe estar fundamentada en lo que se conoce acerca del mecanismo de degradación, los resultados del ensayo bajo condiciones aceleradas, la bondad de ajuste a cualquier modelo matemático, tamaño de lote y la existencia de datos de estabilidad de soporte. Sin embargo, esta extrapolación supone que la misma relación de descomposición continuará aplicándose más allá de los datos observados (1, 2).
Cualquier evaluación debe cubrir no solamente la valoración, sino también los niveles de los productos de descomposición y otros atributos apropiados. Donde sea conveniente, se debe poner atención a la revisión de la adecuación de la evaluación que une la estabilidad del producto farmacéutico terminado y el comportamiento de degradación durante el estudio (1, 2).
3.11. Leyendas y etiquetado.
Se debe establecer con base en la evaluación de la estabilidad del PFT, una leyenda para el almacenamiento con el fin de colocarla en la etiqueta. Donde sea aplicable se deben suministrar instrucciones específicas y particularmente para los PFTs que no pueden tolerar congelación o salidas de las condiciones de temperatura (1, 2).
Debe existir coherencia entre la leyenda de las condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta y la estabilidad demostrada del PFT (incluyendo lo concerniente a la estabilidad en uso, cuando aplica). Se debe colocar una fecha de expiración sobre la etiqueta del envase (1, 2).
En principio, los PFTs deben estar empacados en envases que aseguren la estabilidad y protejan al PFT del deterioro. No se debe utilizar una leyenda de almacenamiento para compensar un envase inadecuado o inferior. Se podrían utilizar leyendas adicionales sobre la etiqueta en aquellos casos donde los resultados de los estudios de estabilidad demostraron factores limitantes (1, 2).
3.12. Estabilidad en uso.
El propósito de los estudios de estabilidad en uso es suministrar la información necesaria para el etiquetado de la preparación, las condiciones de almacenamiento y el periodo de utilización de los productos multidosis después de abierto el envase, la reconstitución o dilución de una solución, p. ej. un antibiótico para inyección suministrado como un polvo para reconstituir (1, 2).
El ensayo debe ser diseñado tanto como sea posible, para simular el uso del PFT en la práctica, tomando en consideración el volumen de llenado del envase y cada vehículo empleado para la reconstitución y/o dilución en la forma indicada por el fabricante (si se indica más de un vehículo dispersante, se deben realizar ensayos con todos y cada uno de ellos). A intervalos de tiempo comparables, a aquellos que ocurren en la práctica, se deben remover cantidades apropiadas del producto por medio de métodos de muestreo comúnmente utilizados y descritos en la literatura del producto considerando sus características (1, 2).
Estos estudios se deben desarrollar en mínimo dos lotes, en un tamaño de escala por lo menos de lote piloto industrial durante el tiempo de uso propuesto, como parte fundamental de los estudios de estabilidad tanto al inicio y al final de la vida útil propuesta para el PFT. Si en el momento de la solicitud del registro sanitario no se cuenta con la totalidad de los datos a tiempo final de vida útil, los estudios del producto reconstituido o diluido se deben realizar al mes 12 o el último tiempo en evaluación a la fecha de solicitud. En general, no es necesario realizar nuevamente estos estudios en los lotes de garantía de estabilidad, cuando se hayan desarrollado hasta el tiempo final de la vida útil (1, 2).
3.13. Estudios de estabilidad en la etapa de posmercadeo por cambios que afectan la estabilidad.
3.14. Estudios de aseguramiento de la estabilidad (on-going stability).
Después de que ha sido otorgado el registro sanitario (autorización de comercialización), la estabilidad del PFT se debe monitorear de acuerdo con un programa continuo y apropiado, que permitirá la detección de cualquier evento de inestabilidad (p. ej. cambios en los niveles de impurezas o perfil de disolución) asociado con la formulación, en el sistema de envase y cierre en el que es comercializado. El propósito del programa de aseguramiento de estabilidad es monitorear el comportamiento del PFT y determinar que este permanece y puede permanecer dentro de las especificaciones bajo las condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta, dentro del periodo de vida útil en todos los lotes futuros (1).
Esto aplica principalmente a los PFTs en el sistema de envase y cierre en el que fueron registrados, pero también se deben hacer algunas consideraciones para incluir los productos a granel, en el programa de estabilidad “on-going”. Por ejemplo, cuando el producto a granel es almacenado por un periodo largo, antes de ser empacado y/o transportado de un sitio de manufactura a un sitio de envase; en este caso, se debe evaluar y estudiar el impacto de esta situación, sobre la estabilidad del producto empacado. Por lo general, este ensayo formaría parte de los estudios de estabilidad en la etapa de desarrollo, pero donde esta necesidad no ha sido prevista, se pueden suministrar los datos requeridos a la autoridad sanitaria mediante la inclusión de estas evaluaciones en el programa de estabilidad “on-going”. También se puede aplicar consideraciones similares a los productos intermedios, que son almacenados y utilizados por periodos prolongados (1).
El programa de estabilidad “on-going” se debe describir en un protocolo escrito y los resultados se formalizan en un informe.
El protocolo para el programa de estabilidad “on-going”, puede ser diferente al de los estudios iniciales de estabilidad de largo plazo, presentado cuando se sometió la documentación para la obtención del registro sanitario, siempre y cuando este cambio esté justificado y documentado en el protocolo (p. ej. la frecuencia de ensayos, o cuando se especifique que debe cumplir las recomendaciones revisadas) (1).
En ciertas situaciones se deben incluir lotes adicionales en el programa de estabilidad “on-going”, tales como:
i) Cambio de fabricantes de excipientes siempre que se mantengan las mismas características (p. ej. hidratación, sales, ruta de obtención, envase, tamaño de partícula, etc.) de los excipientes iniciales.
iii) Cambio de fabricante de los materiales de envase primario y cierre, manteniendo las mismas características iniciales (p. ej. tipo de material, tamaño, etc.).
Se debe escribir y mantener un resumen de todos los datos generados, incluyendo cualquier conclusión intermedia sobre el programa de estabilidad “on-going”. Este resumen debe estar sujeto a revisiones periódicas (1).
4. Consideraciones sobre el diseño del estudio de estabilidad.
4.1.1. Metodología analítica indicadora de estabilidad.
La metodología analítica, debe ser específica e indicadora de la estabilidad y debe estar validada o verificada (en caso de ser farmacopeica) por el fabricante del PFT o por el laboratorio que realiza el estudio de estabilidad, de acuerdo con lo indicado por la USP vigente y por la guía ICH Q2 (R1) (7). Se debe establecer con toda claridad cada uno de los parámetros evaluados, por ejemplo, especificidad, selectividad, precisión y exactitud del método (5, 6, 7). Esta información debe ser entregada junto con el estudio de estabilidad, con el detalle suficiente para permitir verificar la validación por parte de la autoridad sanitaria.
4.1.2. Temperaturas de almacenamiento.
4.1.3. Calidad microbiológica.
Los medicamentos que contienen agentes de conservación para controlar la contaminación microbiana deben tener un seguimiento del contenido de preservante(s), por lo menos al principio y al final del período de vida útil proyectado para el medicamento. Esta evaluación debe estar acompañada por el desarrollo de la prueba de eficacia antimicrobiana (1, 2, 5, 6).
4.1.4. Productos de descomposición o degradación.
4.1.5. Consideraciones sobre los ensayos a efectuar según la forma farmacéutica en estudio.
Dentro de los ensayos a desarrollar se encuentra la valoración, la cual se usa para determinar la concentración del fármaco (o su contenido) en el PFT y es una prueba específica e indicadora de la estabilidad. Cuando se justifica una valoración no específica (p. ej. volumetría) se debe asegurar mediante otros procedimientos analíticos de sustento la capacidad de detectar cualquier especie interferente. Los resultados de la valoración a menudo se informan como porcentaje de la cantidad declarada, con criterios de aceptación que por lo general están en el intervalo de 90,0% a 110,0%, el cual toma en cuenta la variabilidad de la fabricación y la estabilidad durante la vida útil (6).
4.1.5.1. Tabletas.
Apariencia, friabilidad, dureza, color, humedad, impurezas, potencia y/o concentración, disolución (o desintegración, si se justifica) y calidad microbiológica (1, 5, 6, 8).
4.1.5.2. Cápsulas.
Potencia y/o concentración, impurezas, humedad, color, apariencia, forma, disolución (o desintegración, si se justifica) y calidad microbiológica. Para las cápsulas blandas de gelatina, el contenido debe examinarse para ver la formación de precipitado, turbidez, fugas, formación de películas y pH, cuando aplique (1, 5, 6, 8).
4.1.5.3. Emulsiones.
Apariencia (tal como separación de fases), color, pH, viscosidad, impurezas, calidad microbiológica, tamaño medio y distribución de los glóbulos dispersados y potencia y/o concentración. Se recomienda un almacenamiento colocando los envases en posición de pie e invertida o lateral, para evaluar el contacto con el sistema de cierre. Además, el empleo de ciclos de calentamiento y enfriamiento como, por ejemplo, entre 4ºC y 45ºC (1, 5, 6, 8).
4.1.5.4. Soluciones y suspensiones orales.
Apariencia (formación de precipitado y turbidez), potencia y/o concentración, impurezas, pH, color, calidad microbiológica. Adicionalmente, para las soluciones, claridad y para las suspensiones redispersabilidad, propiedades reológicas, disolución y tamaño medio y distribución de las partículas. Se recomienda el almacenamiento de las preparaciones líquidas y las suspensiones en forma lateral o invertida, con el fin de determinar cuando el contacto del medicamento con el sistema de cierre afecta la integridad del producto (1, 5, 6, 8).
4.1.5.5. Polvos y gránulos orales para reconstituir antes del uso.
Apariencia, concentración, color, impurezas, calidad microbiológica y humedad en el producto en polvo (1, 5, 6, 8).
El medicamento reconstituido (soluciones y suspensiones) debe ser preparado como se indica en la etiqueta y las características a evaluar en el producto reconstituido hasta el período máximo de uso previsto pueden ser: Apariencia, pH, dispersabilidad, calidad microbiológica y potencia y/o concentración (1, 5, 6, 8).
En estos productos para reconstituir se deben desarrollar dos estudios de estabilidad, el primero ampara el almacenamiento del producto hasta el momento de su reconstitución y uso y el segundo ampara el periodo de tiempo durante el que el producto puede ser utilizado después de haber sido reconstituido de la manera indicada y mantenido en las condiciones recomendadas (1, 2).
4.1.5.6. Dosificadores de aerosoles para inhalación.
Para todos los tamaños de envase primario/cierre: Concentración, impurezas, uniformidad de contenido de la dosis, número de dosis medidas que cumplen la uniformidad de contenido, color, claridad en las soluciones, distribución de tamaño de partícula en las suspensiones, pérdida del propelente, presión, evaluación microscópica, contenido de agua, calidad microbiológica, corrosión de la válvula y patrón de rocío, tasa de fugas, suministro de válvulas (peso de la inyección), extraíbles/lixiviables de componentes plásticos y elastoméricos, suministro de bomba, partículas extrañas y extraíbles y componentes elastómeros del recipiente, cierre y bomba. Las muestras se deben almacenar de pie e invertida o lateral (1, 5, 6, 8).
4.1.5.7. Sprays nasales (soluciones y suspensiones).
Claridad (para soluciones), calidad microbiológica, pH, impurezas, material particulado, patrón de rocío, uniformidad de contenido de la dosis, número de dosis medidas que cumplen la uniformidad de contenido, concentración, distribución de las gotas y/o tamaño de partícula, pérdida de peso, suministro de la bomba, evaluación microscópica (para suspensiones), partículas extrañas y extraíbles/lixiviables de los componentes de plástico y elastómeros del recipiente, cierre y bomba (1, 6). Se recomienda un almacenamiento colocando los envases en posición de pie e invertida o lateral, para evaluar el contacto con el sistema de cierre.
4.1.5.8. Preparaciones tópicas, óticas y oftálmicas.
a) Preparaciones tópicas: Apariencia, claridad, homogeneidad, pH, impurezas, suspensibilidad (para lociones), consistencia, viscosidad, distribución de tamaño de partícula (para suspensiones cuando sea posible), concentración, calidad microbiológica/esterilidad y pérdida de peso/volumen extraíble cuando sea apropiado (1, 6, 8).
b) En las preparaciones oftálmicas u óticas (p. ej. soluciones, suspensiones, cremas y ungüentos) adicional se debe realizar: Apariencia, consistencia, pH, esterilidad, material particulado, volumen extraíble (1, 6, 8).
c) La evaluación de los sprays cutáneos debe incluir: presión, pérdida de peso, peso neto dispensado, velocidad de suministro, calidad microbiológica, patrón de rocío, concentración, impurezas, contenido de agua y distribución del tamaño de partícula (para suspensiones) (1, 6, 8).
4.1.5.9. Parenterales de pequeño volumen.
Los parenterales de pequeño volumen incluyen un rango extremadamente amplio de preparaciones y envases primarios/cierres, todo lo que debe ser incluido en el estudio de estabilidad. La evaluación de estos medicamentos debe incluir por lo menos las siguientes características: concentración y/o potencia, impurezas, apariencia, color, claridad (para soluciones), material particulado, pH, esterilidad y endotoxinas (a intervalos razonables), por lo menos al inicio y al final del estudio (1, 6, 8).
Los estudios de estabilidad de productos en polvo para reconstituir a solución inyectable, deben incluir color, tiempo de reconstitución y contenido de agua. Los parámetros específicos que deben ser examinados a intervalos apropiados hasta completar el período de máximo tiempo de empleo indicado para el producto reconstituido y almacenado bajo las condiciones recomendadas en la etiqueta, deben incluir: apariencia, color, pH, concentración y/o potencia, dispersabilidad, material particulado, claridad, esterilidad y pirógenos/endotoxinas. Se considera apropiado monitorear la esterilidad después de la reconstitución de un producto en el que se indica que la reconstitución se realiza sin comprometer la esterilidad (p. ej. jeringas de doble cámara) (1, 6, 8).
En las suspensiones para inyección se debe incluir adicional a lo mencionado, la distribución del tamaño de partícula, dispersibilidad y propiedades reológicas y en emulsiones incluir la separación de fases, viscosidad, distribución y tamaño promedio de los glóbulos en la fase dispersa (1, 6, 8).
En los liposomas para inyección, según corresponda, se debe incluir adicional a lo mencionado, la composición de lípidos, ácidos grasos y productos de degradación (lisolípidos), distribución del tamaño de partícula, laminalidad, porcentaje de lípidos libres vs. porcentaje de lípidos encapsulados, fármaco libre vs. fármaco encapsulado (6).
4.1.5.10. Parenterales de gran volumen.
Una evaluación mínima debe incluir los siguientes aspectos: concentración, apariencia, color, claridad, material particulado impurezas, pH, volumen y detección de materiales extractables cuando aplica, esterilidad y pirógenos/endotoxinas (1, 6, 8).
Estos productos deben ser almacenados, a excepción por ejemplo de bolsas, colocando algunos recipientes en forma invertida y lateral, con el fin de determinar cuando el solvente o el producto en contacto con el sistema envase/cierre afecta la integridad del producto o conduce a la extracción de compuestos químicos a partir del material del sistema envase/cierre (1).
4.1.5.11. Supositorios y óvulos.
Se debe evaluar la potencia y/o concentración, intervalo de temperatura de ablandamiento, apariencia, impurezas, calidad microbiológica y disolución/desintegración (cuando corresponda) a 37°C (1, 6, 8).
4.1.5.12. Sistemas transdérmicos.
Apariencia, liberación por área superficial (velocidad de liberación in vitro), potencia y/o concentración, impurezas, prueba de fugas, adherencia, desprendimiento, disolución, calidad microbiológica/esterilidad (1, 6, 8).
4.1.5.13. Mezclas de medicamentos (PFTs).
4.1.5.14. Dispositivos intrauterinos y vaginales considerados como medicamentos.
Si el dispositivo contiene un reservorio del principio activo, a partir del que, el fármaco se difunde a través de una membrana de control de liberación o algún tipo de matriz polimérica que contiene un principio activo uniformemente disperso dentro de esta, se debe evaluar el contenido total del IFA, detectar la presencia de productos de descomposición y medir la velocidad de liberación del IFA “in vitro”, y la esterilidad del dispositivo (5).
4.1.5.15. Otras formas farmacéuticas.
4.1.6. Consideraciones de tipo estadístico.
4.2. Aspectos específicos.
4.2.1. Consideraciones para el diseño experimental.
4.2.2. Consideraciones a aplicar para el muestreo.
La selección de los envases (frascos, ampollas, viales, blister, tiras, etc.) a partir de los lotes escogidos para el estudio, se debe llevar a cabo de tal manera que se asegure que las muestras sean representativas del lote en estudio. Esto se logra mediante la toma al azar de una muestra representativa de los envases que conforman el lote, utilizando un plan en donde se comienza en un punto al azar y a partir de este se toma el enésimo recipiente de cada fila (n muestras son tomadas de la totalidad del lote). También se puede emplear cualquier otro plan de muestreo que garantice una selección no sesgada de las muestras (5).
4.2.3. Consideraciones sobre el número de muestras a utilizar.
El número de unidades o cantidad por muestra a tomar, para cada uno de los ensayos a realizar (p. ej. disolución, uniformidad de dosis, material particulado, microbiológico, etc.), debe estar de acuerdo con lo indicado en las farmacopeas aceptadas en Colombia y en la técnica del laboratorio fabricante o del laboratorio que realiza el estudio de estabilidad.
Se recomienda el siguiente número de muestras para la cuantificación (valoración) del(los) IFA(s) en cada tiempo de muestreo, como el mínimo estadísticamente aceptable por lote de producto utilizado. En el caso que se justifique científica, estadística y técnicamente, es posible emplear otras alternativas (5, 6):
g) Productos líquidos en envase multidosis como: jarabes, elixires, soluciones, suspensiones, emulsiones, etc., seguir lo indicado para frascos viales (lit. f).
• Seleccionar una jeringa adecuada cuya longitud sea suficiente para alcanzar el fondo del recipiente.
• Retirar el émbolo de la jeringa y cortar la parte inferior del cuerpo de la jeringa. El muestreo se debe llevar a cabo en un punto a la izquierda o la derecha de una línea imaginaria que divida a la mitad la superficie del tarro, a fin de conservar una región intacta en el otro lado para cualquier investigación adicional (ver la figura 1).
• Presionar lentamente el cuerpo de la hacia el interior del envase hasta alcanzar el fondo. Luego, hacer girar el cuerpo de la jeringa que contiene el núcleo de la muestra y retirar la jeringa del envase.
Insertar el émbolo de la jeringa en el cuerpo y extrudir cuidadosamente el núcleo de la muestra sobre una superficie limpia en tres porciones iguales que representen a las partes superior, media e inferior del envase. De cada una de estas porciones tomar una muestra adecuada, para un total de 9 muestras, las cuales se deben valorar individualmente.
i) Para formas farmacéuticas no especificadas en esta sección, cada caso será revisado particularmente. Los planes de muestreo, el número de envases y las cantidades requeridas para la muestra, deben estar de acuerdo con lo dispuesto en las respectivas monografías para la forma farmacéutica en las farmacopeas aceptadas en Colombia y en la técnica del laboratorio fabricante o del laboratorio que realiza el estudio de estabilidad. Tener en cuenta que en cada tiempo de muestreo se deben emplear como mínimo tres muestras independientes que deben ser analizadas individualmente por lote evaluado.
5. Análisis de los datos e interpretación de los estudios de estabilidad (9).
Debe adoptarse un enfoque sistemático en la presentación y evaluación de la información sobre estabilidad. La información de estabilidad debe incluir, según proceda, los resultados de las pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas, incluidas las relacionadas con atributos particulares de la forma farmacéutica (p. ej. la disolución). Se debe evaluar la adecuación del balance de masa. Se deben considerar los factores que pueden causar una aparente falta de balance de masa incluyendo, por ejemplo, los mecanismos de degradación y la capacidad indicadora de estabilidad y la variabilidad inherente de los procedimientos analíticos.
Los datos de los estudios de estabilidad y, cuando proceda, los datos de soporte, deben evaluarse para determinar los atributos críticos que puedan influir en la calidad y el desempeño del IFA o el PFT. Cada atributo debe evaluarse por separado y debe hacerse una evaluación general de los hallazgos con el fin de proponer un período de reanálisis o de vida útil. El periodo de vida útil propuesto no debe exceder el predicho para ningún atributo individual.
En caso de emplear procedimientos estadísticos, para la estimación del período de reanálisis o vida útil, distintos a los descritos en la página web mencionada, se debe presentar la información correspondiente donde se describa de forma detallada el procedimiento desarrollado, junto con la debida justificación, para ser evaluado por la autoridad regulatoria.
6. Estudios de estabilidad especiales.
6.1. Para apoyar excursiones de las condiciones de almacenamiento y distribución.
Los controles ambientales juegan un papel clave en el mantenimiento de la seguridad, calidad y eficacia de los medicamentos. Los PFTs se deben almacenar y distribuir de acuerdo con las condiciones de almacenamiento predeterminadas (por ejemplo, temperatura) respaldadas por datos de estabilidad. Las excursiones de temperatura fuera de sus respectivas condiciones de almacenamiento establecidas, por períodos breves, pueden ser aceptables siempre que los datos de estabilidad y la justificación científica/técnica demuestre que la calidad del producto no se ve afectada. Los fenómenos de excursión de temperatura también son aplicables durante el almacenamiento y distribución de los IFAs antes de su recepción en el sitio de fabricación del PFT.
Se pueden utilizar los datos provenientes de las condiciones aceleradas de almacenamiento para evaluar el efecto de las desviaciones de corta duración por fuera de las condiciones de almacenamiento etiquetadas, durante la distribución como fueron descritas en los numerales 2.7, 3.8 y 5 (1, 2, 9). Puede ser necesario realizar estudios complementarios como los estudios de ciclos de temperatura (térmicos, refrigeración, congelación), diseñados para evaluar las fluctuaciones de las condiciones ambientales que pueden ocurrir durante la distribución del PFT (6, 10, 11, 12, 13, 14). Se pueden utilizar otras alternativas con el debido sustento científico y técnico.
6.2. Producto a granel, en proceso o intermedio.
Los estudios de estabilidad deben realizarse para apoyar el almacenamiento de producción y envase. Cuando el producto a granel es almacenado por un periodo largo de tiempo, antes de ser envasado y/o transportado de un sitio de manufactura a un sitio de envase, se debe evaluar y estudiar el impacto de este proceso sobre la estabilidad del producto. Por lo general, este ensayo formaría parte de los estudios de estabilidad en la etapa de desarrollo, pero donde esta necesidad no ha sido prevista, se pueden suministrar los datos requeridos a la autoridad sanitaria mediante la inclusión de estas evaluaciones en el programa de estabilidad “on-going” (1).
Comúnmente estos productos se almacenan en un envase, como bolsa de polietileno doble en un tambor o en recipientes de plástico, con el fin de imitar el envase del producto a granel. En estos casos se deben realizar estudios en por lo menos un lote industrial cuando el estudio se desarrolle dentro del programa de estabilidad “on-going”. Se recomienda que las pruebas críticas se realicen cada 3 meses; en el caso de manejar otras frecuencias, estas no deben sobrepasar los 6 meses. También se pueden aplicar consideraciones similares a los productos intermedios y en proceso (p. ej. mezcla de polvos previa compresión), que son almacenados y utilizados por periodos prolongados (1).
7. Presentación del protocolo e informe del estudio de estabilidad.
7.1. Elementos del informe del estudio de estabilidad del IFA.
g) Descripción del material de envase(s), cierre y empaque (si aplica).
7.2. Elementos de un protocolo de estudios de estabilidad del PFT.
b) Titular del registro sanitario e importador (según corresponda).
e) Lugar donde se realiza el estudio de estabilidad.
f) Laboratorio de análisis quien realiza el estudio de estabilidad.
g) Tipo de estudio de estabilidad.
h) Condiciones de almacenamiento del estudio de estabilidad.
i) Número y tamaño de lotes del IFA o PFT a evaluar, incluyendo fecha de fabricación.
j) Descripción de la forma farmacéutica y de la presentación comercial evaluada.
k) Duración de los estudios de estabilidad.
l) Frecuencia y tiempos de muestreo.
m) Fórmula cualicuantitativa del PFT o producto intermedio (según corresponda).
n) Especificaciones del IFA o PFT (fisicoquímicas y microbiológicas).
o) Descripción del sistema de envase(s) y cierre.
p) Descripción del material de empaque.
q) Ensayos a realizar por cada uno de los tiempos.
u) Número, código y/o nombre del método analítico validado (según corresponda).
v) Información de los estándares utilizados.
7.3. Elementos del informe del estudio de estabilidad del PFT.
e) Los datos obtenidos (p. ej. en valoración o potencia, disolución, impurezas, etc.) deben ser presentados en forma tabulada individual. También deben ser tabulados los promedios resultantes de los datos, con los límites de confianza del 95%, debidamente identificados.
m) Análisis y evaluación de los efectos de las excursiones que excedan las tolerancias definidas por más de 24 horas. Acciones preventivas, correctivas y conclusiones al respecto.
Aerosol: Forma farmacéutica que consta de una preparación líquida o sólida envasada a presión y destinada para administración en forma de fino rocío. El término descriptivo “aerosol” también hace referencia al fino rocío de gotitas o partículas sólidas emitidas por el producto.
Balance de masa: El proceso de sumar el valor de la valoración y los niveles de los productos de degradación para ver cuán estrechamente se suman al 100% del valor inicial, teniendo en cuenta el margen de error analítico. Idealmente, cuando ocurre la degradación, la pérdida en el ensayo de valoración del medicamento debe correlacionarse bien con el aumento medido en los productos de degradación.
Componentes del envase: Cualquier parte del envase o del sistema de envase-cierre, incluyendo el envase primario (p. ej., ampollas, jeringas prellenadas, viales, frascos); el recubrimiento interno del envase primario (p. ej., recubrimiento interno en cartucho tubular); el cierre (p. ej., tapas de rosca, tapones); los casquillos y sobresellos; recubrimiento interno del cierre; sellos internos; puertos de administración; envolturas; accesorios de administración; y etiquetas.
Envase semipermeable: Recipiente que permite el paso de un solvente, frecuentemente el agua, pero previene el paso de la sustancia disuelta o soluto, resultando así en un incremento de la concentración a través del tiempo. Un ejemplo de envase semipermeable es el envase plástico de polietileno de baja densidad, PEBD.
Estudios de estabilidad “on-going”: Luego de que se ha autorizado la comercialización del PFT, la estabilidad del mismo debe ser verificada de acuerdo con un programa de estabilidad continuo, que permita monitorear el producto durante el tiempo de vida útil y determinar que este permanece y puede permanecer dentro de especificaciones bajo las condiciones de almacenamiento establecidas en el registro sanitario. Estos estudios se programan por lo menos para un lote de producción por año, a menos que no se fabrique ninguno en el año.
Fecha de expiración (fecha de vencimiento/fecha de caducidad): Fecha que señala el tiempo del cual se espera que el IFA o el PFT permanezcan dentro de especificaciones si es almacenado bajo las condiciones establecidas. Ningún IFA o PFT podrá ser utilizado más allá de la finalización de su vida útil estimada.
Fecha de reanálisis: Fecha después de la cual se debe volver a analizar un IFA para asegurar que cumple con las especificaciones y puede ser utilizado en la manufactura del PFT.
Ingrediente farmacéutico activo, IFA: Cualquier sustancia o mezcla de sustancias a ser usadas en la fabricación de forma farmacéutica y que, cuando se usa, se convierte en el ingrediente activo del PFT. Estas sustancias se emplean en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de la enfermedad o para afectar la estructura y función del cuerpo.
Intervalo de confianza: Corresponde a un rango de valores, cuya distribución es normal y en el cual se encuentra, con alta probabilidad, el valor real de una determinada variable. Esta “alta probabilidad” se ha establecido por consenso en 95%. Así, un intervalo de confianza de 95% nos indica que dentro del rango dado se encuentra el valor real de un parámetro con 95% de certeza.
Lote primario: Es un lote de un IFA o un PFT utilizado en un estudio de estabilidad formal, del cual los datos de estabilidad son sometidos en una solicitud de registro para propósitos de establecer un periodo de reanálisis o un periodo de vida útil. Un lote primario de un IFA debe ser al menos un lote a escala piloto. Para un PFT, en el caso de estudios sobre tres lotes, dos de tres lotes deben ser al menos escala piloto y el tercer lote puede ser más pequeño si este es representativo con respecto a las etapas de manufactura críticas. Sin embargo, un lote primario también puede ser un lote de producción o industrial.
Periodo de reanálisis: Espacio de tiempo durante el cual el IFA o un excipiente, se espera que se mantenga dentro de sus especificaciones y por consiguiente puede ser utilizado en la manufactura de medicamentos, demostrando que ha sido almacenado bajo las condiciones definidas.
Producto para reconstituir: Aquel PFT que requiere de un proceso adicional (p. ej. reconstitución o dilución) para su uso o administración final, en la forma indicada en las instrucciones de preparación.
Producto farmacéutico terminado, PFT: Producto que ha sido sometido a todas las etapas de producción, incluyendo el envasado en el recipiente final y el etiquetado.
Pruebas de estabilidad: Serie de ensayos diseñados para obtener información sobre la estabilidad de un PFT, producto intermedio, IFA, etc., con el objetivo de definir su tiempo de vida útil y/o período de reanálisis, bajo condiciones específicas de almacenamiento y envase.
Resultado atípico: Cualquier valor que esté dentro de las especificaciones establecidas, pero que es “irregular” o “diferente” de los demás valores de un mismo grupo de datos o se encuentra fuera de las tendencias de los resultados dentro del estudio de estabilidad.
Tiempo de vida útil (periodo de vida útil o vida de anaquel): Es el periodo de tiempo durante el cual un IFA o un PFT, si es almacenado bajo las condiciones establecidas se espera que cumpla con las especificaciones. El tiempo de vida útil es utilizado para establecer la fecha de expiración de cada lote.
9. Apéndice 1. Árbol de decisión.
4. ICH Harmonized Tripartite Guideline Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1D, February 2002.
11. NirmalK, Ajeya J. Temperature excursión management: A novel approach of quality system in pharmaceutical industry. Saudi Pharmaceutical Journal (2017) 25, 176-183.
12. Ammann C. Stability Studies Needed to Define the Handling and Transport Conditions of Sensitive Pharmaceutical or Biotechnological Products. AAPS Pharm Sci Tech, Vol. 12, número 4, December 2011.
13. Seevers R., Bishara R., Harber PJ Lucas T. Designing stability studies for time/temperature exposure. American Pharmaceutical Outsourcing. 2005; 6(5): 18, 20, 21, 23, 55.
14. Lucas T., Bishara R., Seevers R. A stability program for the distribution of drug products. pp. 68-73, s.l.: Pharmaceutical Technology, July 2004.

References: RESOLUCIÓN 

RESOLUCIÓN 
 artículo 7
 artículo 245
 artículo 7
 artículo 2
 artículo 2
 resolución 
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