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Real Decreto 109/1995, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios. (Vigente hasta el 4 de agosto de 2000)
Vigencia desde 3 de marzo de 1995. Esta revisi�n vigente desde 1 de abril de 1999hasta 4 de agosto de 2000.
REQUISITOS RELATIVOS A LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS INMUNOLÓGICOS.
Ensayos analíticos (fisicoquímicos, biológicos o microbiológicos), de los medicamentos veterinarios inmunológicos.
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado, según lo dispuesto en el apartado 3 del artículo 15, se presentarán con arreglo a las siguientes disposiciones.
Se entenderá por composición cualitativa del medicamento veterinario inmunológico la designación o descripción de todos sus componentes:
Para proporcionar la composición cuantitativa de los principios activos de un medicamento veterinario inmunológico, será preciso especificar siempre se sea posible el número de microorganismos, el contenido proteínico específico, la masa, el número de UI o unidades de actividad biológica, bien por dosis o por unidad de volumen, y, respecto al adyuvante y los componentes del excipiente, la masa o el volumen de cada uno de ellos, teniendo en cuenta debidamente lo especificado en la sección B a continuación.
Se utilizarán las unidades internacionales de actividad biológica que se hayan definido.
Las unidades de actividad biológica de las que no existan datos publicados se expresarán de forma que se proporcione información inequívoca sobre la actividad de los ingredientes, por ejemplo exponiendo el efecto inmunológico en que se basa el método de determinación de la dosis.
Desarrollo farmacéutico.
Se explicará la elección de la composición, los componentes y el recipiente, y se justificará con datos científicos relativos al desarrollo galénico. La eventual sobredosificación deberá indicarse y justificarse. Deberá demostrarse la eficacia del sistema de conservación.
Descripción del método de preparación del producto terminado.
La descripción del método de preparación que, conforme a lo establecido en el apartado 4 del artículo 15, deberá acompañar a la solicitud de autorización de puesta en el mercado, se redactará de forma que proporcione una descripción adecuada de la naturaleza de las operaciones efectuadas.
Producción y control de los materiales de partida.
A los efectos de la presente sección, se entenderá por materiales de partida todos los componentes utilizados en la producción del medicamento veterinario inmunológico. Los cultivos y medios utilizados para la producción del principio activo, son considerados como un único material de partida.
En el caso de: un principio activo que no esté descrito en la Farmacopea Europea ni en la Farmacopea Española, o de un principio activo descrito en la Farmacopea Europea o en la Farmacopea Española, si se prepara siguiendo un método que pueda dejar impurezas no mencionadas en la monografía de la farmacopea y cuya calidad no pueda ser controlada convenientemente por esta monografía.
Que haya sido fabricado por una persona distinta del solicitante, éste último podrá disponer que el fabricante de dicho principio activo proporcione directamente a las autoridades competentes la descripción detallada del método de fabricación, del control de calidad durante la fabricación y de la validación del proceso. En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que este último pueda asumir la responsabilidad del medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito ante el solicitante a garantizar la constancia de los lotes y a no modificar el proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle informado. Se deberán presentar en tales casos, los datos y documentos necesarios en apoyo de solicitud de modificación de este tipo.
En los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado con arreglo a los apartados 9 y 10 del artículo 15, deberán figurar los resultados de las pruebas relativas al control de calidad de todos los componentes utilizados. Estos datos y documentos se presentarán con arreglo a las prescripciones siguientes.
Materiales de partida inscritos en las farmacopeas.
Para los restantes productos, se exigirá la observancia de la Farmacopea Española, en relación con los productos que se fabriquen en España.
A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en el apartado 9 del artículo 15, será suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la Farmacopea Europea o de las Farmacopea Española. En estos casos, la descripción de los métodos de análisis podrá sustituirse por una referencia detallada a la farmacopea de que se trate.
Cuando una sustancia no esté descrita en la Farmacopea Europea ni en la Farmacopea Española, podrá permitirse hacer referencia a farmacopeas de terceros países; en tal caso, deberá presentarse la monografía, acompañada, en caso necesario, por una traducción de la que será responsable el solicitante.
En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos referentes a las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración, que figuran en la Orden de 13 de octubre de 1988, por la que se aprueban las normas de pureza para los colorantes autorizados para su uso en la elaboración de diversos productos alimenticios.
Las pruebas sistemáticas que se realicen en cada lote de materiales de partida, deberán llevarse a cabo tal y como estén descritas en la solicitud de autorización de puesta en el mercado. Si se utilizan pruebas distintas de las mencionadas en la farmacopea, deberá probarse que las materias primas responden a las exigencias de calidad de dicha farmacopea.
En aquellos casos en que la especificación u otras disposiciones incluidas en una monografía de la Farmacopea Europea o de la Farmacopea Española no sea suficiente para garantizar la calidad del producto, se podrán exigir especificaciones más apropiadas al responsable de la puesta en el mercado del producto.
Las autoridades sanitarias del Estado informarán de ello a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El responsable de la puesta en el mercado del producto comunicará a las autoridades responsables de dicha farmacopea, los pormenores de la pretendida insuficiencia y las especificaciones adicionales que se hayan aportado.
Cuando un material de partida no esté descrito ni en la Farmacopea Europea ni en la Farmacopea Española, es admisible que se siga la monografía de la farmacopea de un tercer país; en estos casos el solicitante presentará un ejemplar de la monografía acompañada, cuando sea necesario, de la validación de los procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, en su caso, de una traducción. En el caso de principios activos deberá demostrarse la suficiencia de la monografía para controlar adecuadamente la calidad de dichos principios.
Materiales de partida de origen biológico.
La descripción se presentará en forma de monografía.
Siempre que sea posible, la producción de vacunas se basará en un sistema de lote de inóculo y en bancos de células reconocidos. En caso de producción de medicamentos veterinarios inmunológicos consistentes en sueros, se indicará el origen, el estado sanitario general y la situación inmunológica de los animales productores; se utilizarán fuentes definidas de material de origen.
Deberán describirse y documentarse el origen y la historia de los materiales de partida. En caso de materiales de partida procedentes de ingeniería genética, esta información incluirá aspectos como la descripción de las células o cepas de partida, la construcción del vector de expresión (denominación, origen, función del replicón, estimulador del promotor y otros elementos reguladores), control de la secuencia de ADN o ARN insertada efectivamente, secuencias de oligonucieótidos del vector plasmídico en las células, plásmido utilizado para la cotransfección, genes añadidos o suprimidos, propiedades biológicas de la construcción final y los genes expresados, número de copias y estabilidad genética.
Se comprobará la identidad y la posible presencia de agentes adventicios en todos los materiales de inóculo, incluyendo los bancos celulares y el suero de partida para la producción de antisueros.
Se dará información sobre todas las sustancias de origen biológico utilizadas en cualquier fase del proceso de fabricación. Esta información incluirá:
Si se detecta o sospecha la presencia de agentes adventicios, el material correspondiente se eliminará o se utilizará en casos muy excepcionales sólo si el posterior tratamiento del producto garantiza la eliminación o inactivación de dichos agentes; esta eliminación o inactivación deberá quedar demostrada.
Si se utilizan bancos celulares, habrá que demostrar que las características de las células se mantienen sin cambios hasta el pase utilizado directamente en la producción.
En el caso de vacunas atenuadas vivas, deberá demostrarse la estabilidad de las características de atenuación del inóculo.
En caso necesario, deberán proporcionarse muestras del material biológico de partida o de los reactivos utilizados en los métodos de ensayo, a fin de disponer la realización de las necesarias pruebas de comprobación.
Materiales de partida de origen no biológico.
La descripción se presentará en forma de monografía con los siguientes encabezamientos:
Pruebas de control efectuadas durante la producción.
Pruebas de control del producto terminado.
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado, en cumplimiento de lo dispuesto en los puntos 9 y 10 del artículo 15, deberán incluir aquellos que se refieran a los controles efectuados con el producto terminado. Cuando haya monografías adecuadas, si se utilizan métodos de prueba y límites distintos de los mencionados en las monografías de la Farmacopea Europea o, en su defecto, de la Farmacopea Española, deberá demostrarse que el producto terminado, si se sometiera a prueba con arreglo a estas monografías, cumpliría los requisitos de calidad establecidos en dicha farmacopea para la forma farmacéutica correspondiente. La solicitud de autorización de puesta en el mercado presentará una relación de estas pruebas que se realizarán con muestras representativas de cada lote del producto terminado. Se indicará la frecuencia de las pruebas que no se realicen con cada lote. Se indicarán también límites para la aprobación.
Características generales del producto terminado.
Entre las pruebas de un producto terminado se incluirán siempre determinados controles de las características generales del mismo, incluso aunque dichas pruebas se hayan realizado durante el proceso de fabricación.
Estas pruebas de control se referirán, siempre que sea procedente, a la determinación de las masas medias y las desviaciones máximas, las pruebas mecánicas, físicas, químicas o microbiológicas, las características físicas como la densidad, el pH el índice de refracción, etc. En cada caso concreto el solicitante deberá establecer las especificaciones y límites de confianza adecuados para cada una de estas características.
En todas las pruebas, la descripción de las técnicas de análisis del producto terminado se establecerá con el suficiente detalle para permitir su fácil reproducción.
La determinación de la actividad biológica del principio o principios activos se realizará bien con una muestra representativa del lote de fabricación o bien con un número determinado de dosis analizadas aisladamente.
En caso necesario, también se realizará una prueba específica de identificación.
En ciertos casos excepcionales en que la determinación de los principios activos, por ser muy numerosos o estar presentes sólo en pequeñísimas proporciones, requiera investigaciones muy complejas y difíciles de realizar en cada lote de fabricación, podrá omitirse la determinación de uno o más principios activos en el producto terminado, con la condición expresa de que estas determinaciones se efectúen en fases intermedias del proceso de producción que estén lo más cerca posible del final de dicho proceso. Esta excepción no podrá extenderse a la caracterización de dichas sustancias. Esta técnica simplificada deberá completarse con un método de evaluación cuantitativa que permita comprobar que el medicamento veterinario inmunológico corresponde a su fórmula, después de su comercialización.
Identificación y determinación de los adyuvantes.
En la medida en que se disponga de métodos de ensayo, deberá verificarse en el producto terminado la cantidad y la naturaleza del adyuvante y sus componentes.
Identificación y determinación de los componentes de excipiente.
En la medida de lo necesario el excipiente o excipientes serán objeto de, como mínimo, pruebas de identificación.
La técnica propuesta para la identificación de los colorantes deberá permitir la verificación de que dichos colorantes figuran en el anexo II.
Los agentes conservantes serán sometidos obligatoriamente a una prueba de límite superior y de límite inferior; cualquier otro componente del excipiente que pueda producir una reacción adversa se someterá obligatoriamente a una prueba de límite superior.
Aparte de los resultados presentados con arreglo a la parte 5 del presente anexo, deberán indicarse datos sobre las pruebas de inocuidad. Estas pruebas consistirán preferentemente en estudios de sobredosificación realizadas en, al menos, una de las especies de destino más sensibles y siguiendo, al menos, la vía de administración recomendada que plantee el mayor riesgo.
Pruebas de esterilidad y pureza.
Deberán realizarse pruebas adecuadas para demostrar la ausencia de contaminación por agentes adventicios u otras sustancias, según la naturaleza del medicamento veterinario inmunológico el método y las condiciones de preparación.
Cuando corresponda, se realizará una prueba con el producto en el recipiente final para verificar la inactivación.
Cada lote de producto liofilizado se someterá a una prueba de determinación de la humedad residual.
Constancia entre lotes.
Con el fin de garantizar que la eficacia del producto es reproducible entre lotes y demostrar la conformidad con las especificaciones, se realizarán pruebas de actividad basadas en métodos in vitro o in vivo, incluyendo materiales de referencia adecuados siempre que sea posible, con cada masa final a granel o cada lote de producto terminado, con límites de confianza adecuados, en circunstancias excepcionales, la comprobación de la actividad podrá realizarse en una fase intermedia del proceso de producción, lo más cerca posible del final de dicho proceso.
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado de acuerdo con los apartados 6 y 9 del artículo 15, se presentarán con arreglo a las indicaciones siguientes.
Deberán describirse las pruebas realizadas que hayan permitido determinar el período de validez propuesto por el solicitante. Estas pruebas serán siempre estudios de tiempo real, se realizarán con un número suficiente de lotes producidos con arreglo al proceso de producción descrito y con productos almacenados en el envase o envases finales e incluirán pruebas de estabilidad biológica y fisicoquímica.
Las conclusiones incluirán los resultados de los análisis y justificarán el período de validez propuesto en todas las condiciones propuestas de almacenamiento.
Cuando se trate de premezclas para piensos medicamentosos, también se incluirá la información necesaria sobre el período de validez del producto en las diferentes fases de mezcla, cuando se mezcle con arreglo a las instrucciones de uso recomendadas.
Si un producto terminado tiene que reconstituirse previamente a su administración, deberán indicarse los pormenores relativos a los períodos de validez propuestos para el producto reconstituido según las instrucciones de uso. Deberán presentarse datos que justifiquen el período de validez propuesto para el producto reconstituido.
Estudio de la inocuidad.
Transmisión de la cepa de la vacuna.
Se investigará la transmisión de la cepa de la vacuna desde los animales de destino vacunados a los no vacunados, utilizando la vía de administración recomendada que pueda dar lugar a la transmisión con mayor probabilidad. Además podrá ser necesario investigar la transmisión a especies distintas a las de destino, que puedan ser muy sensibles a la cepa de la vacuna viva.
Distribución en el animal vacunado.
Se investigará la presencia del microorganismo en las heces, orina, leche, huevos y secreciones orales, nasales y de otro tipo. Además, podrá ser necesario realizar estudios sobre la distribución de la cepa de la vacuna en el cuerpo, prestando especial atención a los lugares favoritos de replicación del microorganismo. En caso de vacunas vivas de enfermedades zoonósicas bien conocidas destinadas a animales productores de alimentos, será obligatorio realizar estos estudios.
Reversión a la virulencia de vacunas atenuadas.
La reversión a la virulencia se investigará con material procedente del pase que esté menos atenuado entre el inóculo original y el producto final. La vacunación inicial se realizará siguiendo la vía de administración recomendada que pueda producir con mayor probabilidad la reversión a la virulencia. Se llevarán a cabo al menos cinco pases seriados por animales de la especie de destino. Si esto no es posible técnicamente porque el microorganismo no se replique adecuadamente, se llevarán a cabo tantos pases como sea posible en la especie de destino. En caso necesario, podrá llevarse a cabo la propagación in vitro del microorganismo entre pases in vivo. Los pases se realizarán por la vía de administración que pueda producir con mayor probabilidad la reversión a la virulencia.
Propiedades biológicas de la cepa de la vacuna.
Puede ser necesario hacer otras pruebas para determinar con la mayor precisión posible las propiedades biológicas intrínsecas de la cepa de la vacuna (por ejemplo, neurotropismo).
Recombinación o redistribución genómica de las cepas.
Se discutirá la probabilidad de recombinación o redistribución genómica con cepas silvestres o de otro tipo.
Salvo casos debidamente justificados, los resultados procedentes de estudios de laboratorio deberán cumplimentarse con datos que los apoyen procedentes de estudios de campo.
El objetivo del estudio de la ecotoxicidad de un medicamento veterinario inmunológico consiste en evaluar los efectos nocivos que pueda ocasionar al medio ambiente el uso del producto, así como señalar las medidas de precaución que puedan ser necesarias para reducir tales riesgos.
Será obligatorio realizar una evaluación de la ecotoxicidad en el caso de cualquier solicitud de autorización de puesta en el mercado de un medicamento veterinario inmunológico, salvo cuando se trate de solicitudes presentadas con arreglo al apartado 10 del artículo 15.
Esta evaluación deberá realizarse normalmente en dos fases.
La primera fase de la evaluación se realizará en todos los casos; el investigador evaluará la posible amplitud de la exposición del medio ambiente al producto o a sus principios activos o metabolitos importantes, teniendo en cuenta:
Pruebas de la eficacia.
Datos y documentos relativos a las pruebas de inocuidad y a la eficacia de medicamentos veterinarios inmunológicos.
Relación de materias colorantes autorizados para la coloración de los medicamentos.
Vigente hasta el 4 de agosto de 2000, fecha de entrada en vigor de la Orden de 1 de agosto de 2000 por la que se actualiza el anexo I del Real Decreto 109/1995, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios. (BOE. núm. 185, de 03 de agosto de 2000).
Derogado, en cuanto a la Subcomisión de Farmacovigilancia Veterinaria, por el Real Decreto 520/1999, de 26 de marzo, Real Decreto 520/1999, de 26 de marzo, por el que se aprueba el Estatuto de la Agencia Española del Medicamento.
Derogado por el Real Decreto 520/1999, de 26 de marzo, por el que se aprueba el Estatuto de la Agencia Española del Medicamento.

References: artículo 15
 artículo 15
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 Real Decreto 
 Real Decreto 
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