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Timestamp: 2017-12-14 21:23:28+00:00

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DIABETES MELLITUS. Introducción: CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA - PDF
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Daniel Maestre Gómez
1 CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA Introducción: La diabetes mellitus (D.M.) es una enfermedad panmetabólica crónica. Se la encuadra dentro de las llamadas Enfermedades Crónicas No Trasmisibles que incluyen además la hipertensión arterial, cáncer, y otras enfermedades cardiovasculares. 1 Las E.N.T. son, en los países desarrollados, las responsables de la pérdida de la mayor cantidad de años potenciales de vida y de un incremento de complicaciones y discapacidades. En nuestro país este tipo de enfermedades están involucradas en un tercio de las muertes. La prevalencia de diabetes mellitus en todas sus formas, está aumentando aceleradamente también en los países en desarrollo particularmente en áreas urbanas. La OMS lo atribuye al crecimiento y envejecimiento de la población, el incremento de la obesidad, hábitos erróneos de alimentación, y modos de vida sedentarios. Así mismo se está incrementando la DM asociada a la obesidad en niños 1. Al igual que en la actividad anterior osteoartrosis seguiremos con el problema diabetes mellitus realizando el enfoque a diabetes mellitus tipo 2, solo plantearemos la primera etapa y el caso clínico problema para que Ud trabaje siguiendo los mismos pasos que realizó en osteoartrosis. Recuerde que, para esta actividad práctica encontrará los recursos educacionales al finalizar el apunte, también puede realizar búsquedas en otras fuentes de información que ya sabe manejar para afianzar dicha habilidad. Este modelo de trabajo fue adaptado del Curso para el Uso Racional de Medicamentos para Médicos de Atención primaria del Programa REMEDIAR-PROAPS realizado por el Ministerio de Salud de la Nación. ETAPA I- Preparación del FORMULARIO-P para resolver los problemas de salud prevalentes Primera etapa Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa: Diabetes Mellitus tipo2 Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p Definir el problema de salud. En esta primera etapa definir el problema de salud Cuál es su epidemiología? Cuál es su clasificación y estratificación? Cuál es su fisiopatología? Revísela en forma esquemática para identificar Posibles sitios de intervención terapéutica Trate de completar estos pasos con sus conocimientos. Definición de Diabetes Mellitus tipo 2 Prevalencia Historia natural de la enfermedad:
2 Fisiopatología: Breve esquema Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa: Diabetes Mellitus tipo 2 Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p Establecer objetivos terapéuticos Es importante especificar en cada problema de salud Cuáles son las metas que se quieren alcanzar con el tratamiento, orientadas a revertir la fisiopatología subyacente, la sintomatología y a modificar en forma positiva la evolución natural de la enfermedad? Recuerda que lo que esperas lograr con el tratamiento es aliviar o suprimir síntomas, mejorar variables clínicas, mejorar la calidad de vida, etc. Objetivos Terapéuticos: Haga un listado de las probables estrategias terapéuticas Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa: Diabetes mellitus tipo2 Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p Seleccionar estrategias terapéuticas: Recuerde que las estrategias terapéuticas pueden ser farmacológicas o no farmacológicas. A continuación trabajará en estos puntos. 3.1-No farmacológicas: No siempre el paciente debe salir del consultorio del médico con una prescripción. Muy frecuentemente, los problemas de salud se pueden resolver con cambios en el estilo de vida, planes alimentarios y actividad física adecuados, fisioterapia, apoyo psicológico apropiado y otros tratamientos no farmacológicos. En esta etapa es necesario elaborar una lista de los tratamientos no farmacológicos, realizando la búsqueda necesaria de evidencias científicas. Estos tratamientos tienen igual importancia que una prescripción, por lo que deben ser escritos y explicados al paciente y se debe monitorear su cumplimiento. Estrategias no farmacológicas. Detalle cada una de las que aparecen en la figura anterior. Este material lo utilizará para dar instrucciones al paciente
3 3.2 Farmacológicas: Para las situaciones en que necesitamos utilizar fármacos, tenemos que utilizar criterios y metodología para elegir los grupos y medicamentos que tengan la mejor relación beneficio / riesgo / costo, grupos personales y medicamentos personales (grupos-p y medicamentos P) e iniciar la elaboración de nuestro Formulario Personal (Formulario-P), es decir, información sobre los medicamentos seleccionados, necesaria para su uso racional. Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa: Diabetes Mellitus tipo2 Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p Seleccionar el/los grupo/s-p Como es bien conocido, la mayoría de los fármacos no crean nuevas funciones. El conocimiento acerca de los cambios producidos por una enfermedad determinada sobre las funciones fisiológicas (fisiopatología) y la farmacodinamia de los distintos grupos de fármacos, nos permite seleccionar el grupo farmacológico potencialmente útil. Ud analizará la información proveniente de publicaciones que evalúan estudios clínicos, en los que se haya documentado eficacia para los objetivos terapéuticos seleccionados. En el caso en que no exista documentación de eficacia para los objetivos terapéuticos buscados, el medicamento debe ser descartado, con lo que finaliza el análisis del mismo En las situaciones clínicas en las que la fisiopatología no está todavía definida, se toman decisiones en la incertidumbre, utilizando sólo estudios clínicos que documenten su eficacia. Será importante que repase los niveles de evidencia que aprendió en las actividades prácticas anteriores, recuerde que reforzar estos conceptos hará que trabaje con mayor seguridad. TABLA DE GRUPOS Ud deberá evaluar los grupos farmacológicos comparativamente entre sí y luego los clasificará con un sistema de cruces de 1 a 3 (a mayor cantidad de cruces mayor beneficio) Recomendamos usar las planillas multiatributo solo para colocar su evaluación de cruces, en hojas adjuntas puede detallar los datos que considere relevantes, respecto a la información de eficacia, seguridad, conveniencia y costo. Grupos farmacológicos Biguanidas Sulfonilureas (SU) Inh alfa glucosidasas Secretagogos no SU Tiazolidindionas Perfil Fármaco lógico Eficacia (en cumplir los objetivos) Seguridad (Reacciones adversas) Leves Graves Conveniencia Contra indicaciones Interacciones Pautas de dosif Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa: Diabetes Mellitus tipo2 s Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p Selección de/los medicamento/s-p Teniendo en cuenta el número y el costo crecientes de los medicamentos disponibles en el mercado farmacéutico, la capacidad del médico para seleccionar un fármaco del grupo elegido es otro paso importante para un uso racional. El proceso de selección debe considerar los siguientes aspectos:
4 Para cada uno de los grupos-p ya seleccionados, identifique los medicamentos disponibles y luego de su comparación elija el que tenga la mejor relación beneficio/riesgo/costo. Podrá notar que la diferencia entre esta tabla y la que utilizó para elegir Grupos-P es que en la tabla de medicamento-p se suprime el análisis del perfil farmacológico (ya se analizó en la etapa anterior). TABLAS Recomendamos usar las planillas multiatributo sólo para colocar su evaluación de cruces. En hojas adjuntas puede detallar los datos que considere relevantes, respecto a la información de eficacia, seguridad, conveniencia y costo. Incorpore los fármacos que Ud considere de acuerdo a su evaluación. Grupos farmacológicos Metformina Eficacia Seguridad Conveniencia Costo Leves Graves Contra indicaciones Interacciones Pautas de dosif. Glibenclamida Glipizida Acarbose Repaglinida Nateglinida Pioglitazona Rosiglitazona Elaborar un Listado y Formulario-P Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa::diabetes Mellitus tipo 2 Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p En forma simultánea, irá elaborando su formulario personal, es decir, registre la información relevante para el uso de los medicamentos-p ya elegidos: indicaciones, efectos adversos más frecuentes, contraindicaciones, algunos parámetros farmacocinéticos relevantes, dosificación y monitoreo
5 Complete la Lista de los medicamentos que seleccionó para Diabetes Mellitus tipo2 Lista de medicamentos-p para Diabetes Mellitus estándar Consigne la información sobre los medicamentos P que ha elegido en su Formulario P Nombre del medicamento. Indicaciones: Contraindicaciones: Interacciones:.. Consideraciones farmacocinéticas relevantes: Información para el paciente:.. Nombre del medicamento. Indicaciones: Contraindicaciones: Interacciones:.. Consideraciones farmacocinéticas relevantes: Información para el paciente:.. ETAPA II- Preparación del FORMULARIO-P para resolver el problema de un paciente en particular PROBLEMA Paciente de sexo femenino de 56 años hace tres meses se realizó un estudio de rutina donde presentaba una glucemia en ayunas de 140 mg/dl, se la repitió a la semana y tuvo un valor de 136 mg/dl, su médico en ese momento indicó dieta y caminata, que cumplió regularmente, llega a su consulta para un nuevo control. Entre sus antecedentes refiere que tuvo dos niños macrosómicos, en el exámen físico Ud encuentra que si bien disminuyó 4 kg de peso su IMC es de 30.8, su tensión arterial es 126/80 mmhg. En los estudios realizados en la semana anterior encuentra glucemia 142 mg/dl, Hb glicosilada 8.6%, el fondo de ojos y ECG son normales. Sistemática para la resolución de problemas de salud Segunda etapa: paciente en particular Definir el caso clínico Especificar el /los objetivos terapéuticos para el paciente Elaborar el tratamiento-p para este paciente Si requiere medicamentos, verificar la conveniencia del medicamento-p elegido anteriormente Realizar la prescripción Dar instrucciones al paciente Monitorear el tratamiento
6 Al igual que en la actividad anterior Ud seguirá los pasos del proceso de la terapéutica razonada aplicadas a este paciente en particular EN LA SIGUIENTE SECCION UD ENCONTRARA EL MATERIAL BIBLIOGRAFICO PARA UTILIZAR EN ESTA ACTIVIDAD PRACTICA RECURSOS EDUCACIONALES: o Documento Elaborado Introducción: La diabetes mellitus (D.M.) es una enfermedad panmetabólica crónica, considerada como una enfermedades crónicas no trasmisibles. 2 En Estados Unidos, se ha asociado el consumo de comida rápida con el aumento de la obesidad y de diabetes de tipo 2. 3 La padecen 20 millones de personas en Latinoamérica y el Caribe, y este número se triplicará para el 2025, si no se ejecutan medidas de prevención, como la detección precoz de trastornos de tolerancia a la glucosa y alteraciones de la glucemia basal y cambios en el estilo de vida 1,4 La diabetes mellitus aumenta el riesgo de muerte prematura principalmente porque está asociada a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares 3, con el agravante que la mitad de las personas que la padecen desconocen su condición. Además, casi un tercio de los enfermos presentan alteraciones renales que llevan a la necesidad de diálisis o trasplantes 1. Otros problemas debidos a diabetes son el pie diabético y la retinopatía.5 Un dato: la prevalencia de muerte por coronariopatía es mayor en mujeres que en hombres con diabetes. En un metanálisis de estudios de cohortes publicado en 2006, se concluye que el riesgo relativo de enfermedad coronaria fatal asociado con diabetes es 50% mayor en mujeres que en hombres. Lo consideran atribuible en parte, a un perfil de riesgos más adverso en mujeres con diabetes que en hombres 4 La Federación Internacional de Diabetes (año 2002) propone que se controlen y traten las alteraciones de glucemia mencionadas, así como la hipertensión, dislipidemia y obesidad, en personas con diabetes y sean clasificados como factores de riesgo tratables UN DATO IMPORTANTE: 60% de las personas con diabetes padecen alteraciones de la tolerancia a la glucosa o de su glucemia basal cinco años antes que se les diagnostique 6. Se puede definir la diabetes mellitus 7 como una enfermedad crónica plurimetabólica que se caracteriza por presentar hiperglucemia debida a resistencia periférica a insulina o déficit de la misma, y se asocia con daños a largo plazo y disfunción y/o insuficiencia de varios órganos con complicaciones específicas comunes a todas sus formas (ver clasificación). Puede presentarse como un síndrome: *metabólico: hiperglucemia, glucosuria, polifagia, polidipsia, poliuria y alteraciones en el metabolismo lipoproteico, con hipertrigliceridemia, disminución de HDL-colesterol y elevación de LDL-colesterol 6 8 *vascular: macroangiopático: cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periférica y microangiopático, (retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas) Clasificación actualmente, se proponen las siguientes denominaciones: 1. Diabetes tipo 1 Es de origen autoinmune en general, se produce la destrucción de las célulasβ del páncreas, llevando generalmente a la deficiencia absoluta de insulina. Frecuentemente se detecta en la infancia o la juventud. Puede haber una forma llamada idiopática en la que no puede identificarse la causa. La DM tipo 1 representa entre el 5 y 10% de los casos diagnosticados 9 La Federación Internacional de Diabetes estima que por lo menos de personas en el mundo tienen diabetes tipo Diabetes tipo 2 (DM2) Constituye el 90 al 95% de los casos, suele iniciarse de forma progresiva después de los 40 años en general y a menudo cursa con obesidad. Varía desde un predominio de resistencia a la insulina con una deficiencia relativa de ésta hasta un defecto predominantemente secretor con insulino-resistencia
7 Nota: En etapas tempranas de la enfermedad pueden encontrarse concentraciones elevadas de insulina (hiperinsulinemia) 13 La Federación Internacional de Diabetes estima que por lo menos de personas en el mundo tienen diabetes tipo 2. Podemos diferenciar en ella dos grupos: DM tipo 2 asociada a obesidad En los países de occidente el 90% de los casos de diabetes tipo 2 son atribuibles al exceso de peso 8 DM tipo 2 no asociada a obesidad 3. Diabetes gestacional (entre 1 a 14% de las embarazadas) 6 4. Otros tipos específicos (1 a 2% de los casos) 6 con defectos genéticos en la función de las células β, defectos genéticos en la acción de la insulina, enfermedades del páncreas exócrino (pancreatitis, fibrosis quística, etc.), endocrinopatías (acromegalia, Cushing, hipertiroidismo, etc.), secundaria a fármacos (glucocorticoides, interferón, ver farmacovigilancia en Diabetes más adelante ), por infecciones (rubéola congénita, citomegalovirus) 5. Curva de tolerancia a la glucosa alterada y glucemia en ayunas alterada En este grupo se encuentran niveles de glucosa en ayunas 100 mg/dl (5.6 mmol/l) pero <126 mg/dl (7.0 mmol/l) o a las 2 hs en la prueba de tolerancia a la glucosa 140 mg/dl (7.8 mmol/l) pero <200 mg/dl (11.1 mmol/l). Criterios diagnósticos: 10 Síntomas de diabetes* más el hallazgo casual de glucemias 200 mg /dl (11.1 mmol / L) Casual significa en cualquier momento del día sin tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la última comida. *Síntomas clásicos: poliuria, polidipsia, polifagia y una inexplicada pérdida de peso. Glucemias en ayunas** 126 mg /dl (7.0 mmol / L) ** En ayunas (sin ingesta calórica por lo menos 8 hs antes) Glucemias 200 mg /dl (11.1 mmol / L) luego de 2 hs de una prueba de tolerancia oral a la glucosa. La prueba debe realizarse como describe la OMS, usando una carga de glucosa que contenga el equivalente de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua. En ausencia de hiperglucemia inequívoca estos datos deben ser corroborados repitiendo cualquiera de los tres métodos citados en el recuadro superior, en un día subsiguiente. No se recomienda una tercera prueba de tolerancia a glucosa como rutina en la práctica clínica. El uso de la HEMOGLOBINA GLICOSILADA (A1C) para diagnóstico de diabetes no se recomienda. 6 Cuando se utiliza la prueba de tolerancia a la glucosa oral estas son las categorías: TOLERANCIA A GLUCOSA NORMAL: 2 h luego de la carga de glucosa oral glucemia <140 mg/dl (7.8 mmol/l) TOLERANCIA A GLUCOSA ALTERADA : 2 h luego de carga: glucemia mg/dl ( mmol/l) DIAGNÓSTICO PROVISIONAL DE DIABETES: 2 h luego de carga glucemia 200 mg/dl (11.1 mmol/l) (el diagnóstico debe ser confirmado, ver más adelante) Se asocia la existencia de una curva de tolerancia a la glucosa alterada y/o glucosa en mayor riesgo de patología macrovascular ayunas anormal, con
8 Estas alteraciones están asociadas con el síndrome metabólico, el cual incluye: obesidad (especialmente abdominal y visceral), dislipemia con triglicéridos elevados y/o bajas HDL e hipertensión. Fisiopatología El conocimiento de la patogénesis de la DM2 es importante para comprender el rol de las diferentes clases de fármacos a utilizar. La DM2 es un complejo desorden metabólico que resulta de la relativa disminución de la secreción de insulina pancreática asociada a una variable disminución de la acción de ésta o insulino resistencia en los órganoblanco, principalmente a nivel muscular y hepático. La insulino resistencia se evidencia primero en el músculo esquelético, donde se hacen necesarias altas concentraciones de insulina para permitir la entrada de glucosa en la célula. La resistencia periférica a la insulina predice el desarrollo de DM2 y es detectada aún cuando los pacientes presentan glucemias normales. Se han propuesto varios mecanismos de la resistencia a la insulina, como incremento de los ácidos grasos no esterificados, citocinas inflamatorias, adipocinas y disfunción mitocondrial, y la glucotoxicidad, la lipotoxicidad y la formación de amiloide para explicar la disfunción de las células ß. Es importante destacar que existe un fuerte componente genético de base sobre el cual influye el estilo de vida para que estas alteraciones se manifiesten o no. 12 La insulino resistencia habitualmente ofrece una constelación de alteraciones que incluye obesidad visceral, dislipemia, hipertensión, hiperinsulinemia, fibrinolisis, disfunción endotelial, hiperuricemia, inflamación vascular y aterosclerosis prematura. Se denomina síndrome metabólico. 11 Inicialmente, en la fase de insulino resistencia, el incremento compensatorio de la secreción de insulina es el responsable del mantenimiento de la concentración normal de glucosa. Sin embargo, en tanto la enfermedad progresa la producción de insulina disminuye; conduciendo a un estado progresivo de hiperglucemia. La hiperglucemia aparece inicialmente en el período post-prandial debido a que el músculo esquelético es la vía metabólica final de la mayoría de los hidratos de carbono. Como la secreción de insulina disminuye, la producción hepática de glucosa, atenuada por ella, aumenta. Este aumento es el principal responsable de la elevación de los niveles de glucosa en los pacientes con DM2. La superposición de estos mecanismos produce un efecto deletéreo sobre la sensibilidad y la secreción de la insulina. El tejido adiposo juega un rol importante en la patogénesis de la DM2. La insulino resistencia también se produce a nivel del adipocito, conduciendo a una lipólisis incontrolada y elevación de ácidos grasos circulantes libres. El aumento de los ácidos grasos libres y la respuesta disminuida del músculo esquelético a la insulina llevan a una alteración en la secreción pancreática de insulina, como así también el aumento de la producción hepática de glucosa. Así, se producen alteraciones en múltiples órganos: la resistencia a la acción de la insulina en el músculo, el defecto en la secreción pancreática de insulina, una descontrolada producción hepática de glucosa; todo esto exacerbado por el defecto en la acción de la insulina sobre el tejido adiposo. Estas lesiones son las responsables del desarrollo y progresión de la hiperglucemia. Ellas también son objetivo de la terapia farmacológica. Objetivos terapéuticos: En primer lugar, disminuir la tasa de mortalidad, y evitar o retrasar la aparición de complicaciones crónicas (macro y microangiopáticas) Evitar las descompensaciones agudas de la enfermedad así como controlar los síntomas que son consecuencia de la hiperglucemia. Mejorar la calidad de vida. Como se ve los objetivos del tratamiento de la DM tipo2 van más allá de la simple normalización de la glucemia. 12 Tratamiento no farmacológico Las personas con diabetes deben recibir ayuda de un equipo terapéutico coordinado por un médico. Por quiénes debe estar integrado este equipo de salud? Por especialistas en endocrinología, cuidados de los pies, oftalmología, neurología, nefrología, nutrición, farmacéuticos y profesionales de salud mental con experiencia en pacientes con diabetes
9 El plan de tratamiento debe ser llevado a cabo con cada paciente incluyendo a la familia como participante y todo el equipo de salud. 14 Es muy importante la educación para el manejo del problema por el mismo enfermo y se deben tener en cuenta las costumbres, la cultura y el ambiente. Antes de iniciar cualquier tratamiento será de fundamental importancia valorar la existencia de complicaciones u otras enfermedades coexistentes ya que esto permitirá seleccionar la terapéutica y los cuidados adecuados. 15 Las medidas orientadas a modificar el estilo de vida, constituyen un paso crítico en el manejo del paciente con diabetes. Están relacionadas con la DIETA, EL CONTROL Y MANEJO DEL PESO, LA ACTIVIDAD FÍSICA, EL DEJAR DE FUMAR. 11 La dieta, el ejercicio y la pérdida de peso son el centro del programa terapéutico. Estas modificaciones del estilo de vida no sólo disminuyen las concentraciones de glucosa sanguínea, sino que también modifican muchos factores de riesgo co-existentes para la enfermedad cardiovascular Medidas no farmacológicas y grados de las evidencias que la respaldan Se recomienda una reducción en la ingesta energética con la pérdida de peso como objetivo principal para personas con sobrepeso u obesas con síndrome metabólico o diabetes. Evidencia A (A)* (ver grados de evidencia) 2. Todas las personas con diabetes o síndrome metabólico deben recibir asesoramiento dietario intensivo, en forma individual o grupal con nutricionista. Se debe estimular la actividad física (A) 3. Estimular a adoptar dietas cardioprotectoras (reducir las comidas ricas en ácidos grasos saturados, en azúcar y productos de harina blanca de panadería) reemplazando este tipo de alimentos por comidas con vegetales, frutas, granos enteros de cereales (integrales), productos con alto contenido de fibras así como legumbres. Se recomienda el consumo de carnes de pescado y fuentes de grasas poliinsaturadas.(a) 4. Medidas dietéticas útiles en personas sin diabetes que reducen riesgos como medir el consumo de sal y alcohol, brindando guías para limitar su uso.(a) 5. Para optimizar el control de todos los factores de riesgo, especialmente el peso y la glucemia se recomienda emplear medidas dietéticas que incluyan EDUCACIÓN, MODIFICACIONES DE LA CONDUCTA Y SEGUIMIENTO PROFESIONAL INTENSIVO (A) Ensayos clínicos aleatorizados han mostrado que el mejor control de la glucemia está asociado con una disminución sostenida de retinopatía, nefropatía y neuropatía. En estos ensayos, los regímenes de tratamiento que redujeron la HbA1C a 7% o menos fueron asociados con menor cantidad de complicaciones microvasculares a largo plazo. También existe respaldo de estudios epidemiológicos para el cuidado intensivo de la glucemia y su asociación con una reducción de Enfermedad cardiovascular (ECV) 12 El Colegio Americano de Endocrinología y la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos han ofrecido recientemente guías más estrictas, que recomiendan niveles de glucosa pre-prandial menor de 110mg/dl (6.1mmol/L), niveles de glucemia 2 hs post-prandial menor de 140mg/dl (7.8mmol/L), y niveles de HbA1C menores de 6.5%. Aunque es difícil alcanzar el control glucémico adecuado sólo con los cambios en el estilo de vida, éstos son imprescindibles en el tratamiento no farmacológico, ya que el cumplimiento del programa higiénico-dietético aumenta la efectividad del tratamiento farmacológico cuando éste es necesario. *Nota: Grados de evidencia utilizados en este artículo para clasificar las medidas no-farmacológicas 17 Los Grados indican la solidez de la evidencia que respalda la intervención, no la importancia de las recomendaciones A Un metaanálisis bien diseñado (MA) de Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados (ECC) o un ECC aleatorizado B Estudios observacionales muy bien diseñados o evidencia extrapolada de ECCs o MAs C Estudios observacionales de menor calidad o evidencia extrapolada de B D Estudios no analíticos u opiniones de expertos Tratamiento farmacológico: Como se mencionó anteriormente, el tratamiento inicial para un paciente con diagnóstico de diabetes tipo2, consiste en una dieta adecuada a su peso (hipocalórica en sobrepeso y normocalórica en normopeso), y una
10 pauta de ejercicio físico adecuada. Cuando a pesar de estas medidas, luego de un tiempo prudencial, no se logró el control buscado, se debe iniciar la terapia farmacológica. 7 a. Sulfonilureas (SU) En este grupo se destacan las llamadas de segunda generación como glibenclamida y glipizida por ejemplo, que son más potentes y probablemente más seguras que las de primera generación (ej: clorpropamida, tolbutamida, acetoexamida) Presentan diferencias sutiles en su metabolismo y duración de acción. Glimepirida (la última incorporación de este grupo) tiene menor disponibilidad y unión a tejidos cardíacos, desconociéndose aún la importancia clínica de este hallazgo. Mecanismo de acción: se ligan al receptor en la superficie de la célula beta del páncreas bloqueando canales de K + sensibles a ATP, reduciendo su conductancia y originando despolarización de la membrana con flujo de Ca ++ hacia adentro por canales de Ca ++ sensibles a voltaje con la posterior secreción de insulina. 19 Por tanto son secretagogos, contrarrestando el déficit de secreción de insulina propio de esta patología. En relación con su eficacia, cuando se comparan con placebo, las sulfonilureas provocan una disminución media de la HbA1C en aproximadamente un 1%-2%. Cabe destacar que el descenso de la HbA1C, si bien es un dato de laboratorio importante para el seguimiento de la enfermedad, es considerada una variable subrogada en cuanto al cumplimiento de los objetivos terapéuticos planteados, pero dada su facilidad de medición en relación con las variables clínicamente relevantes como infarto de miocardio por ejemplo, en muchos estudios es utilizada como variable de medida. Es importante recordar que las SU de segunda generación que participaron en UKPDS y por lo tanto tienen evidencias de eficacia para prevenir las micrioangiopatías (variable clínica relevante) son glibenclamida (o gliburida) y glipizida. 15 Glimepirida y glibenclamida poseen una duración de acción mayor (24 hs) que tolbutamida, gliclazida, y glipizida, elevando el riesgo para hipoglucemia (que afecta más comúnmente a los ancianos, a los pacientes con la función renal disminuida y aquellos con un programa de comidas irregular). 11 Para glipizida y gliclazida habría menor riesgo de hipoglucemia, ya que esta reacción es más frecuente con las de vida media larga. 12 Entre los riesgos de las SU se encuentra el aumento de peso, típicamente de 2 a 5 Kg lo cual es un problema en los pacientes que tienen sobrepeso. En dos estudios (un ECC y un estudio de cohortes) se encontró una posible asociación entre el uso de SU y mortalidad, probablemente vinculada con dosis elevadas. Estos datos permanecen en controversia. Además se debe tener en cuenta la pérdida de eficacia de estos medicamentos con el paso del tiempo y la potencial declinación de la función de las células beta En pacientes con formas avanzadas de deterioro renal o hepático deben se usados cuidadosamente debido a su metabolismo hepático y su excreción renal. Glibenclamida puede interactuar con salicilatos y anticoagulantes orales. Estos desplazan a la SU de su unión a proteínas plasmáticas, elevando su concentración 18. Las sulfonilureas pueden presentar interacciones de importancia con fluconazol, miconazol, etc, por vía oral o vaginal. Éstos elevan la disponibilidad de la misma por inhibición del CYP2C9 del sistema citocromo P450 que media en la biotransformación. Incrementando el riesgo de hipoglucemia. Con glimepirida, se ha constatado un aumento del riesgo de hipoglucemia con fluconazol en forma equivalente a dosis 2 a 3 veces superiores. Además, los betabloqueantes pueden enmascarar una hipoglucemia. b. Biguanidas La fenformina y la metformina se introdujeron en el Mercado en 1957, se utilizaron muchos años hasta que la primera fue retirada en los años 70 debido a su asociación con acidosis láctica. 18 A diferencia de las sulfonilureas, la metformina es considerada un fármaco antihiperglucemiante, ya que no estimula la secreción de insulina, ni produce hipoglucemia aun en dosis elevadas. 18 Metformina reduce la producción hepática de glucosa, aumenta la sensibilidad del hígado y de los tejidos periféricos a la insulina. A pesar que se ha sugerido una acción a nivel intestinal, evitando la absorción de glucosa, no se ha demostrado su importancia clínica. 18 Las biguanidas descienden la concentración del inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y puede como consecuencia incrementar la actividad fibrinolítica. 14 Se elimina completamente por riñón (por lo que se recomienda vigilar la función renal estrictamente, y en caso de alterarse la misma retirar inmediatamente la metformina). 23 Ha demostrado eficacia en relación con la modificación de la mortalidad relacionada con diabetes y por todas las causas en pacientes con sobrepeso Además de la disminución de los niveles de lípidos (colesterol LDL y triglicéridos como variables subrogadas). Puede disminuir la HbAc1 en forma similar a las SU (1-2%)
11 Durante el tratamiento con metformina generalmente disminuye el peso probablemente por su efecto anorexígeno. 25 En relación con su seguridad los efectos adversos más comunes son nauseas, anorexia vómitos, malestar gastrointestinal y diarrea dosis dependientes. La acidosis láctica es muy poco frecuente (0.03 por 1000) pero es grave. 24 Las contraindicaciones son las situaciones que aumentan el riesgo de acidosis láctica: insuficiencia renal (creatinina sérica mayor de 1,5 mg % en varones y 1,4 mg % en mujeres), insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, shock o sepsis. c. Inhibidores de la alfa glucosidasa (IAG) El único inhibidor de alfa glucosidasa disponible en nuestro país es acarbose. Su mecanismo de acción es diferente del de los otros hipoglucemiantes, y no tiene como blanco un defecto específico de la fisiopatología de la DM2. Una enzima del borde en cepillo de las células del intestino delgado (la alfa glucosidasa) rompe los disacáridos y otros hidratos de carbono más complejos. Por inhibición competitiva de ésta, los IAG retrasan la absorción de carbohidratos y disminuye la elevación posprandial de la glucemia en personas normales y con diabetes. La eficacia de los IAG es considerablemente menor que las sulfonilureas y metformina, con una disminución de la HbAc1 de 0.5-1% comparada con los sujetos tratados con placebo No han demostrado modificar variables duras como morbimortalidad. Los efectos adversos de los IAG incluyen flatulencias, molestias abdominales y diarrea que llevan frecuentemente a discontinuar el tratamiento. Las interacciones de acarbose pueden ser una disminución de las concentraciones plasmáticas de digoxina, y de ácido valproico (no ha sido evaluada su importancia clínica). d. Tiazolidindionas (TZD) La primera TZD en el mercado fue troglitazona que se introdujo en enero de1997 y fue retirada en diciembre de ese mismo año en Inglaterra, quedando en EEUU hasta que la FDA anunció su retiro en marzo del 2000, debido a una hepatopatía idiosincrásica detectada por biopsia hepática, y síntomas de hepatotoxicidad como ictericia, nausea, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, coluria, pruebas hepáticas alteradas (enzimas y bilirrubinemia). En la actualidad en el Mercado se encuentran las TZD rosiglitazona y pioglitazona En su mecanismo de acción se ligan a un receptor nuclear conocido como receptor gamma activador-proliferador de peroxisoma. Cuando se activa el receptor ligado produce una respuesta en el ADN, alterando la trascripción de varios genes que regulan el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Aumenta la sensibilidad a la insulina, en el músculo esquelético y el hígado 12. Además disminuyen la lipólisis, 26 suprimen la liberación de ácidos grasos no esterificados (AGNE), producen redistribución de las grasas (visceral a subcutánea) y modulan la liberación de adipokinas 12. La disminución de la HbAc1 que producen es del 1 al 1.5 %. La de sulfonilurea y metoformina es de 1.5 a 2 % 7. Además no hay estudios a largo plazo que evalúen criterios de morbimortalidad 23. Las dos TZD actualmente en el mercado, rosiglitazona y pioglitazona, parecen tener similar eficacia en cuanto a la glucemia. Sus efectos adversos incluyen aumento de peso, el cual puede ser tanto o mayor que el producido por las sulfonilureas. Éste parece estar relacionado con los sitios periféricos subcutáneos por una redistribución del depósito de grasa visceral. Rosiglitazona aumenta los niveles de LDL-colesterol. 29 Además incrementan el volumen plasmático, lo que da origen a una mayor probabilidad de edema pulmonar y periférico, elevando el riesgo en pacientes con insuficiencia cardiaca. Se genera una hemodilución que, por lo general, no produce síntomas de anemia. 27 Presentan un riesgos de efectos indeseados impredecibles y potencialmente graves como la hepatotoxicidad 11 (ver farmacovigilancia en resúmenes finales) por lo que están recomendados controles frecuentes defunción hepática Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y aquellos con daño hepático no deben recibirlas. No se puede establecer su lugar en el tratamiento de la diabetes tipo 2 con los datos disponibles en la actualidad en relación con su eficacia y su seguridad e. Secretagogos no sulfonilureas (meglitinidas) El mecanismo de acción de los secretagogos de insulina no sulfonilureas (repaglinida -un derivado del ácido benzoico- y nateglinida un derivado de la fenilalanina-) es similar a las sulfonilureas: interactúan con los canales de K dependientes de ATP, en las células beta. Ellas se distinguen de las sulfonilureas por un inicio de acción más rápido y su corta vida media, la cual produce una breve estimulación de la secreción de insulina. Las consecuencias de esta diferencia son que las variaciones de glucemia post-prandial se atenúan, y hay menor secreción de insulina varias horas después de las comidas. Hay menor riesgo de hipoglucemia durante la fase post-prandial tardía
12 Repaglinida y nateglinida son metabolizadas en el hígado y eliminadas por riñón y deberían ser usadas con precaución cuando la función hepática o renal están alteradas. Pueden reducir las concentraciones de glucosa post-prandial, pero no se ha demostrado que reduzcan la morbimortalidad cardiovascular 29 Los efectos adversos más frecuentes son la hipoglucemia, problemas digestivos, reacciones de hipersensibilidad cutánea y alteraciones hepáticas. 23 Una desventaja a la hora de evaluar su conveniencia es la frecuencia horaria de dosis requerida (con cada comida principal), además repaglinida es metabolizada por la isoenzima CYP 3A4 del citocromo P 450 lo cual podría tener importancia en las interacciones. 23 Terapia Combinada El UKPDS demostró que la DM 2 es una enfermedad que progresa a pesar de su tratamiento 15. Después de 3 años, por ejemplo, sólo un 50% de los pacientes tuvieron un adecuado control con una sola droga, y después de 9 años este porcentaje disminuyó a 25%. 11 Es por lo tanto importante remarcar la aplicación de las medidas no farmacológicas, su cumplimiento, seguimiento, apoyo multidisciplinario, etc. Para que, con una dieta adecuada, actividad física, control de hábitos nocivos como el de fumar, o beber en exceso, sea posible reducir el riesgo cardiovascular en el que confluyen diabetes, dislipemias e hipertensión. Se sabe que con el tiempo, varios pacientes tratados con un solo fármaco podrán necesitar de tratamientos múltiples para mantener el control de la glucemia en el largo plazo y aun no hay estudios concluyentes sobre la eficacia de las terapias combinadas en el largo plazo para cumplir con los objetivos planteados con anterioridad. Cada ensayo clínico en el que se examinó la adición de un hipoglucemiante oral más, demostró efectos aditivos en la reducción de HbAc1. Pero no en la modificación favorable de morbimortalidad cardiovascular para ningún tipo de combinación. Además de ser estudios pequeños tanto en cantidad de pacientes, como su duración. Cuando una monoterapia no controla adecuadamente la glucemia, en estos pacientes la mayoría de la guías recomienda metformina con sulfonilureas, como tratamiento estándar, a pesar de la falta de pruebas de eficacia. 30 Referencias bibliográficas: 2 Blanco, S. Diabetes Mellitus Tipo 2. Boletín Proaps Remediar Año 2 num.9 [en línea] en : ( acceso marzo 2006) 3 Pereira M A, Kartashov A I, Ebbeling C B, Van Horn L, Slattery M L, Jacobs Jr D R, Ludwig D S. Fast-food habits, weight gain, and insulin resistance (the CARDIA study): 15-year prospective analysis. Lancet : Ref. SIETES Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. New England Journal of Medicine 2001;344(18): Huxley R, Barzi F, Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies. BMJ 2006;332: de Vegt F, Dekker JM, Stehouwer CD, Nijpels G, Bouter LM, Heine RJ. The 1997 American Diabetes Association criteria versus the 1985 World Health Organization criteria for the diagnosis of abnormal glucose tolerance: poor agreement in the Hoorn Study. Diabetes Care 1998;21(10): American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care :S43-S48 8 Goday Arno, A; Franch Nadal J; Mata Cases, M; Criterios de control y pautas de tratamiento combinado en la diabetes tipo2. Actualización Med. Clin (Barc) 2004; 123(5): International Diabetes Federation. e-atlas Centers for Disease Control and Prevention. EEUU. Dec The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care : Inzucci, S. Oral antihyperglycemic for type 2 diabetes JAMA (287):3; Stumvoll, M; Goldstein, B, van Haeften, T. Type 2 diabetes pathogenesis and therapy Lancet; 365: American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care :S15-S
13 15 UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352: The DCCT/EDIC Research Group: Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med : Evidence-based best practice guideline. Management of type 2 diabetes.2003 New Zeland Guidelines Group (NZGG). Review date december Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, Hadden D, Turner RC, Holman RR: Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ, : Davis, S Insulin, oral hypoglycemic agents and the pharmacology of the endocrine pancreas. En Hardman, JG, Limbird, LE, Goodman Gilman,A. Editors. Goodman and Gilman s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10 th. Ed. New Yoerk: McGraw-Hill; Krentz AJ Adverse effects of new treatments for diabetes: part 2. Adv Drug React Bull : Ref SIETES Allan S. Brett, MD CMAJ 2006 Jan 17. Las sulfonilureas aumentan la mortalidad? Publicado en Journal Watch feb Turner R C, Cull C A, Frighi V, Holman R R, for the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. Progressive requirement for multiple therapies (UKPDS) JAMA (281): 2005:2012 ref. SIETES nº Niemi M, Backman J T, Neuvonen M, Laitila J, Neuvonen P J, Kivistö K T. Effects of fluconazole and fluvoxamine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of glimepiride Clin Pharmacol Ther 69: Ref. SIETES Anónimo. Interactions médicamenteuses. Compredre et décider. La Rev. Prescrire. Suplémmetau nº 270, mars COMRA. Formulario Terapéutico Nacional ª edición. Editorial COMRA 26 Hannele Yki-Järvinen, M.D., F.R.C.P. Tiazolidinediones. NEJM : Anónimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butlleti Groc 2001; vol 14 (2): Anónimo. Pioglitazone, rosiglitazone: En monothérapie de deuxième ligne: non justifiée par l'évaluation clinique. Rev. Prescrire : Ref. SIETES Anónimo. Nateglinide and repaglinide for type2 diabetes?. Drug Ther Bull 2003; 41: Ref SIETES Anonimo. Pioglitazone, rosiglitazone, and rosiglitazone+metformin. Prescrire Internacional 2005; 14 (78) de Rev. Prescrire 2005; 25 (260): o Resúmenes de artículos Efectos del control intensivo de la glucosa sanguínea con sulfonilureas o insulina comparado con el tratamiento convencional en el riesgo de complicaciones de la diabetes tipo 2. (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet ; 352: Traducción de resumen. Fundamentos del estudio: Mejorar el control de la glucemia en sangre disminuye la progresión de la enfermedad microvascular del diabético, pero no se conoce su efecto sobre las complicaciones macrovasculares. Existía preocupación acerca de que las sulfonilureas pueden aumentar la mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y que las concentraciones altas de insulina pueden aumentar la formación de placas de ateroma. Se compararon en un ensayo clínico controlado aleatorizado los efectos del control intensivo de la glucemia con sulfonilurea o insulina con el tratamiento convencional sobre el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 Métodos: se incluyeron 3867 pacientes con reciente diagnóstico de diabetes tipo 2, edad media de 54 años (rango de años), que luego de 3 meses de tratamiento con dieta permanecieron con un promedio de dos glucemias de ayuno de 6,1-15,0 mmol/l, fueron asignados en forma aleatoria a tratamiento intensivo con una sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, o glipizida) o con insulina, o el tratamiento convencional con dieta. El objetivo en el grupo con tratamiento intensivo fue una glucemia en ayunas menor de 6 mmol/l. En el grupo convencional, el objetivo fue la mejor glucemia en ayunas factible con la dieta sola; las drogas se agregaron sólo si había síntomas de hiperglucemia o si había una glucemia en ayunas mayor de 15 mmol/l. Los tres objetivos evaluados entre el tratamiento convencional e intensivo: fueron eventos relacionados con diabetes (muerte súbita, la muerte por hiperglucemia o hipoglucemia, infarto de miocardio fatal o no fatal, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal, amputación [de por lo menos de un dedo], hemorragia vítrea, retinopatía que requiera fotocoagulación, ceguera o extracción de la catarata); la
14 muerte relacionada con diabetes (muerte por infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, insuficiencia renal, hiperglucemia o hipoglucemia, y muerte súbita); y mortalidad por todas las causas. Se analizaron estos objetivos y las variables clínicas subrogadas. Todos los datos se analizaron por intención de tratar y la frecuencia de hipoglucemia fue analizada de acuerdo al tratamiento recibido. Resultados: luego de 10 años la hemoglobina glicosilada (HbA1c) fue de 7,0% ( ) en el grupo con tratamiento intensivo comparado con 7,9% ( ) en el grupo con tratamiento convencional. No hubo diferencias en la HbA1c entre los tratamientos en el grupo intensivo. En el objetivo de cualquier evento relacionado con diabetes hubo una reducción del 12% para el grupo intensivo (IC 95% 1-21, p=0.029); un 10% más bajo (IC 95% -11 a 27, p = 0.34) para mortalidad relacionada con diabetes; y 6% mas bajo (IC 95% -10 a 20, p = 0.44) para la mortalidad por todas las causas. El principal beneficio de los eventos relacionados con diabetes fue observado en la disminución del riesgo de la patología microvascular (incluyendo la necesidad de fotocoagulación), se observó una reducción del riesgo del 25% (IC 95% 7-40, p = ). No hubo diferencias para cualquiera de los tres objetivos entre los tres regímenes de tratamientos intensivos (clorpropamida, glibenclamida, e insulina). Los pacientes en el grupo intensivo tuvieron más episodios de hipoglucemia que los del grupo con tratamiento convencional en ambos tipos de análisis (p<0.0001). La frecuencia de episodios de hipoglucemia mayor por año fue 0,7% con el tratamiento convencional, 1,0% con clorpropamida, 1,4% con glibenclamida, y 1,8% con insulina. El aumento de peso fue significativamente más alto en el grupo intensivo (aumento 2,9 kg) que en el grupo (p<0.001 convencional), los pacientes asignados a insulina tuvieron mayor aumento de peso (4,0 kg) comparativamente con clorpropamida (2,6 kg) o glibenclamida (1,7 kg). Interpretación: el control Intensivo de la glucemia con sulfonilureas o insulina disminuye significativamente el riesgo de complicaciones microvasculares, pero no de enfermedad macrovascular, en pacientes con diabetes tipo 2. Efecto del control intensivo de la glucosa sanguínea con metformina en las complicaciones en pacientes con diabetes tipo 2 y sobrepeso. (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet ; 352: Traducción de resumen. Fundamentos del estudio: en pacientes con diabetes tipo 2, el control intensivo de la glucosa con el tratamiento con insulina o sulfonilureas disminuye la progresión de la enfermedad microvascular y puede reducir también el riesgo de infartos de miocardio. Este estudio investigó si el control intensivo de la glucosa con metformina tiene alguna ventaja o desventaja específica. Métodos: de 4075 pacientes alistados a UKPDS en 15 centros, 1704 con sobrepeso (>20 % del peso ideal) con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2, edad media de 53 años, tenían una glucemia en ayunas elevada (6,1-15,0 mmol/l) y no presentaban síntomas de hiperglucemia, éstos fueron incluidos después de 3 meses de dieta. Un grupo de 753 pacientes fueron ingresaron a un ensayo controlado, aleatorizado, con una duración media de 10,7 años. Un grupo tratado (n = 411) sólo con dieta, fue comparado con otro grupo que recibió metformina para mantener una glucemia en ayunas de menor de 6 mmol/l (n = 342). En un análisis secundario se compararon los 342 pacientes que recibieron metformina con 951 pacientes con sobrepeso a quienes se les asignó clorpropamida (n =265), glibenclamida (n = 277) o insulina (n = 409) hasta obtener una glucemia en ayunas menor de 6 mmol/l. Los resultados principales fueron medidos así: variables relacionadas con diabetes (muerte súbita, la muerte por hiperglucemia o hipoglucemia, infarto de miocardio fatal o no fatal, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal, amputación [de por lo menos de un dedo], hemorragia vítrea, retinopatía que requiera fotocoagulación, ceguera o extracción de la catarata), muerte relacionada con diabetes y mortalidad por todas las causas. En el ensayo clínico aleatorizado suplementario hubo un total de 537pacientes con y sin sobrepeso, con una edad media de 59 años, que ya estaban con dosis máximas de sulfonilureas, pero aún así tenían una glucemia en ayunas de (6.1 a 15mmol/L), fueron asignados un grupo a continuar sólo con sulfonilureas (n =269) y al otro se le agregó metformina (n = 268). Resultados: la HbA1c media fue 7,4% en el grupo de metformina comparada con 8,0% en el grupo convencional. Los pacientes asignados a recibir metformina, comparados con el grupo convencional, tuvieron una reducción del riesgo de 32% (IC 95% 13-47, p = 0.002) para cualquier evento relacionado con diabetes, una reducción del riesgo del 42% respecto a la mortalidad relacionada con diabetes (IC 95% 9-63, p = 0.017), y una reducción del 36% para la mortalidad por todas las causas (IC 95% 9-55, p = 0.011). En el grupo de pacientes asignados a control intensivo de la glucemia la metformina demostró mayor efecto que clorpropamida, glibenclamida, o insulina para cualquier evento relacionado con diabetes (p = ), mortalidad por todas las causas (p = 0.021), y accidente cerebrovascular (p = 0.032). Adición temprana de metformina en los pacientes tratados con sulfonilureas estuvo asociado con un aumento del 96% riesgo de
15 muertes relacionada con diabetes (96% (p = 0.039) comparado con sulfonilurea solo y con un aumento de 60% (p = 0.041) del riesgo de muerte por todas las causas. Un análisis combinado de los principales estudios suplementarios demostró que los pacientes asignados a metformina tuvieron menos eventos relacionados con diabetes (reducción del riesgo 19%, p = 0.033). Una evaluación epidemiológica de la posible asociación de la mortalidad relacionada con diabetes en el grupo con metformina en el total de los 4416 pacientes no demostró un riesgo aumentado para este punto en los pacientes que recibieron el tratamiento combinado de sulfonilurea y metformina (reducción del riesgo 5% [-33 a 32], p = 0.78). Interpretación: debido a que el control intensivo de la glucemia con metformina parece disminuir el riesgo de las variables clínicas relacionadas con diabetes en pacientes con sobrepeso y se encuentra asociado con menor aumento de peso e hipoglucemias respecto a las sulfonilureas, éste podría ser el tratamiento farmacológico de primera elección en estos pacientes. Prevención secundaria de eventos macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 en el estudio PROactive: un ensayo clínico randomizado. Lancet. 2005;336: Disponible en la Base de datos SIETES en Resumen: los pacientes con diabetes tipo 2 tienen mayor riesgo de infarto fatal y no fatal y accidente cerebrovascular. Hay evidencia indirecta que agonistas de los receptores gamma que activan la proliferación de peroxisomas podrían reducir las complicaciones macrovasculares. Nuestro objetivo, por lo tanto, fue determinar si pioglitazona reduce la morbilidad y mortalidad por patología macrovascular en pacientes con diabetes tipo 2. Métodos: se realizó un ensayo clínico controlado, aleatorizado en 5238 pacientes con diabetes tipo 2 con evidencia de enfermedad macrovascular. Alistamos pacientes de centros de atención primaria y hospitales. Asignamos a pacientes a pioglitazone por vía oral en dosis de 15 mg a 45 mg (n=2605) o placebo (n=2633), además de sus otros hipoglucemiantes y otros medicamentos que recibían. El punto final primario estaba compuesto por mortalidad total, infarto de miocardio no fatal (incluyendo el infarto silente), accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, intervención quirúrgica o endovascular de arterias coronarias o de miembros inferiores, y amputación encima del tobillo. El análisis fue realizado por intención de tratar. Resultados: Dos pacientes fueron perdidos en el seguimiento, pero se incluyeron enel análisis. El tiempo promedio de observación fue 34,5 meses. En el grupo con pioglitazona 514 de 2605 pacientes y 572 de 2633 pacientes en el grupo de placebo tuvieron por lo menos un acontecimiento de los incluidos en el punto final primario (HR 0,90, IC al 95% , p=0.095). El punto final secundario principal estaba compuesto por mortalidad total, infarto fatal y no fatal y accidente cerebrovascular. Éstos eventos fueron observados en 301 pacientes del grupo con pioglitazona y 358 del grupo con placebo (0,84, IC 95% , p=0.027). La seguridad y tolerancia general fue buena, no se identificaron cambios en el perfil de seguridad de pioglitazona. Un 6% (149 de 2065) y 4% (108 de 2633) del grupo con pioglitazona y placebo, respectivamente, ingresaron en el hospital con insuficiencia cardíaca; el índice de mortalidad por insuficiencia cardíaca no difirió entre los grupos. Interpretación: Pioglitazona disminuye de la mortalidad total, infarto fatal y no fatal y accidente cerebrovascular en pacientes con diabetes tipo 2 que tiene un riesgo elevado de acontecimientos macrovasculares. Estudio PROactive. Lancet. 2006;367:23 Disponible en la Base de datos SIETES en El ensayo PROactive ha sido el primero en el que se ha examinado la eficacia de una glitazona en reducir la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes de tipo 2. No obstante, aunque los resultados fueron globalmente negativos, se presentó una nueva "variable secundaria principal" compuesta, que no había sido descrita en el protocolo del ensayo publicado en Los resultados no fueron ajustados según factores pronósticos identificados anteriormente en el ensayo UKPDS (presión sistólica, hemoglobina glicosilada, y colesteroles LDL y HDL), ni por otros factores de riesgo de ictus (sexo masculino, edad, hipertensión y presencia de fibrilación auricular). Otra causa de preocupación es el equilibrio entre el efecto beneficioso potencial de las glitazonas en la prevención de las complicaciones macrovasculares de la diabetres de tipo 2, y un incremento de la incidencia (no ajustado) de insuficiencia cardíaca asociada a pioglitazona
16 Hoffmann J, Spengler M. Eficacia de la monoterapia por 24 semanas con acarbose, glibenclamida o placebo en pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente. The Essen Study. Diabetes Care. 1994;17: Disponible en la Base de datos SIETES en Objetivo: comparar el efecto terapéutico de los inhibidores de alfa-glucosidasa con las sulfonilureas como tratamiento de primera línea en pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente que fracasaron con el tratamiento dietético. Diseño de la investigación y métodos: se incluyeron 96 pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente (35-70 años de edad, índice de corporal <o = 35), y en los cuales el tratamiento con dieta fue insuficiente (HbA1c 7-9%), fueron aleatorizados en tres grupos y tratados por 24 semanas con acarbose, con glibenclamida, o placebo. La eficacia, fue medida en glucemia en sangre en ayunas, y una hora después del desayuno (postprandial), insulinemia, aumento de insulinemia postprandial, y HbA1c; la tolerancia fue basada en valores subjetivos de síntomas y laboratorio, fueron evaluados cada 6 semanas. La evaluación de la eficacia fue válida para 85 pacientes. Resultados: las dosis evaluadas fueron: acarbose 100 mg tres veces por día, placebo una tableta tres veces un día, glibenclamida 3,5 mg en dosis o con una dosis media de 4.3 mg/día. Comparado con placebo, ambas drogas demostraron la misma eficacia de la glucemia en ayunas (-1.4 mmol con acarbose, mmol con glibenclamida), glucemia una hora post-prandial -2.2 mmol con acarbose, -1.9 mmol con glibenclamida), y HbA1c (-1.1 % con acarbose, -0,9% con glibenclamida); pero se demostró una diferencia marcada en los valores de insulinemia post-prandial (-80.7 p.m. con acarbose, 96,7 p.m. con glibenclamide).el incremento relativo de insulina (una hora post-prandial) fue 1.5 en el grupo placebo, 1.1 en el grupo acarbose y 2.5 en el grupo con glibenclamida. No se observaron cambios en el peso corporal. No se observaron acontecimientos adversos en el grupo tratado con placebo. Acarbose produjo síntomas intestinales leves a moderados en el 38% de pacientes. Glibenclamida produjo hipoglucemia, en el 6% de los pacientes que se resolvió con la disminución de la dosis. No hubo abandono del estudio en ningún grupo de tratamiento. Conclusiones: Acarbose y glibenclamida son las drogas efectivas para el tratamiento como monoterapia en pacientes con diabetes mellitus no insulino- dependiente cuando no responden al tratamiento dietético. Debido a que el incremento de insulina postprandial ha mostrado asociación con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, acarbose, que produce poco aumento en la glucemia post-prandial, puede ser superior a glibenclamida, que eleva más el nivel de insulina postprandial. Elaboración Roitter Claudia *, Aguirre Jorge **, Milone Caterina *, López, Ana Cristina * * Jefe de Trabajos Prácticos, ** Director del Curso Libre de Farmacología Aplicada dependiente del Centro de Farmacoepidemiología y Uso racional de medicamentos

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