Source: http://www.conventions.coe.int/Treaty/fr/Treaties/Html/026.htm
Timestamp: 2014-04-21 09:38:23+00:00

Document:
Conseil de l'Europe - STE no. 026 - Accord europ�en relatif � l'�change de
substances th�rapeutiques d'origine humaine
Accord europ�en relatif � l'�change de substances th�rapeutiques d'origine humaine
Texte amend� en application des dispositions du Protocole additionnel � l'Accord europ�en relatif � l'�change de
substances th�rapeutiques d'origine humaine (STE n� 109) � compter de son entr�e en vigueur, le 1er janvier 1985.
Le trait� de Lisbonne modifiant le trait� sur l'Union europ�enne et le trait� instituant la Communaut� europ�enne est entr� en vigueur le 1er d�cembre 2009. Par cons�quent, � partir de cette date, toute mention de la Communaut� �conomique europ�enne doit �tre lue comme l'Union europ�enne.
Protocole additionnel (STE 109)
Les gouvernements signataires, membres du Conseil de l'Europe, Consid�rant que les substances th�rapeutiques d'origine humaine, de
par leur nature m�me, proviennent d'un acte du donateur humain et ne sont donc
disponibles qu'en quantit� limit�e ; Estimant qu'il est hautement souhaitable que, dans un esprit de
solidarit� europ�enne, les pays membres se pr�tent une assistance mutuelle en vue de la
fourniture de ces substances th�rapeutiques, si la n�cessit� s'en fait sentir ; Consid�rant que cette assistance mutuelle n'est possible que si les
propri�t�s et l'emploi de ces substances th�rapeutiques sont soumis � des r�gles
�tablies en commun par les pays membres et si l'importation de ces substances
th�rapeutiques b�n�ficie des facilit�s et exemptions n�cessaires, Sont convenus de ce qui suit : Article 1
Aux fins d'application du pr�sent Accord, les termes �substances th�rapeutiques
d'origine humaine� d�signent le sang humain et ses d�riv�s. Les dispositions du pr�sent Accord peuvent �tre �tendues � d'autres substances
th�rapeutiques d'origine humaine par �change de lettres entre deux ou plusieurs des
Parties contractantes. Article 2
Les Parties contractantes s'engagent, pour autant qu'elles disposent de r�serves
suffisantes pour leurs propres besoins, � mettre les substances th�rapeutiques d'origine
humaine � la disposition des autres Parties qui en ont un besoin urgent, sans autre
r�mun�ration que celle n�cessaire au remboursement des frais de collecte, de
pr�paration et de transport de ces substances. Article 3
Les substances th�rapeutiques d'origine humaine sont mises � la disposition des
autres Parties contractantes sous les conditions expresses qu'elles ne donneront lieu �
aucun b�n�fice, qu'elles seront utilis�es uniquement � des fins m�dicales et qu'elles
ne seront remises qu'� des organismes d�sign�s par les gouvernements int�ress�s. Article 4
Les Parties contractantes garantissent le respect des sp�cifications minimum relatives
aux propri�t�s des substances th�rapeutiques, ainsi que des r�gles concernant leur
�tiquetage, emballage et exp�dition, telles qu'elles sont d�finies dans le Protocole au
pr�sent Accord. Elles se conformeront en outre aux r�gles auxquelles elles ont adh�r� en mati�re de
standardisation internationale dans ce domaine. Tout envoi de substances th�rapeutiques sera accompagn� d'un certificat attestant
qu'il a �t� pr�par� en conformit� avec les sp�cifications du Protocole. Ce
certificat sera �tabli selon le mod�le figurant � l'annexe 1 au Protocole. Le Protocole et ses annexes pourront �tre modifi�s ou compl�t�s par les
gouvernements des Parties au pr�sent Accord. Article 5
Les Parties contractantes prendront toutes mesures n�cessaires en vue d'exempter de
tous droits d'importation les substances th�rapeutiques mises � leur disposition par les
autres Parties. Elles prendront �galement toutes mesures n�cessaires pour assurer, par la voie la
plus directe, la livraison rapide de ces substances aux destinataires vis�s �
l'article 3 du pr�sent Accord. Article 6
Les Parties contractantes se communiqueront, par l'entremise du Secr�taire G�n�ral
du Conseil de l'Europe, une liste des organismes habilit�s � �tablir le certificat
pr�vu � l'article 4 du pr�sent Accord. Elles communiqueront �galement une liste des organismes habilit�s pour la
distribution des substances th�rapeutiques d'origine humaine import�es. Article 7
Le pr�sent Accord est ouvert � la signature des membres du Conseil de l'Europe qui
peuvent y devenir Parties par : a. la signature sans r�serve de ratification, ou b. la signature sous r�serve de ratification suivie de ratification. Les instruments de ratification seront d�pos�s pr�s le Secr�taire G�n�ral du
Conseil de l'Europe. (*) La Communaut� �conomique europ�enne peut devenir Partie contractante � l'Accord par la signature de celui-ci. L'Accord entrera en vigueur � l'�gard de la Communaut� le premier jour du mois suivant la signature.
Le pr�sent Accord entrera en vigueur le premier jour du mois suivant la date �
laquelle trois membres du Conseil, conform�ment aux dispositions de l'article 7,
auront sign� l'Accord sans r�serve de ratification ou l'auront ratifi�. Pour tout membre qui le signera ult�rieurement sans r�serve de ratification ou le
ratifiera, l'Accord entrera en vigueur le premier jour du mois suivant la signature ou le
d�p�t de l'instrument de ratification. Article 9
Le Comit� des Ministres du Conseil de l'Europe peut inviter tout Etat non membre du
Conseil � adh�rer au pr�sent Accord. L'adh�sion prendra effet le premier jour du mois
suivant le d�p�t de l'instrument d'adh�sion aupr�s du Secr�taire G�n�ral du Conseil
de l'Europe. Article 10
Le Secr�taire G�n�ral du Conseil de l'Europe notifiera aux membres du Conseil et aux
Etats adh�rents : a. la date de l'entr�e en vigueur du pr�sent Accord et les noms des
membres l'ayant sign� sans r�serve de ratification ou l'ayant ratifi� ; b. le d�p�t de tout instrument d'adh�sion effectu� en application
des dispositions de l'article 9 ; c. toute notification re�ue en application des dispositions de
l'article 11 et la date � laquelle celle-ci prendra effet ; d. tout amendement apport� au Protocole et � ses annexes aux termes
du quatri�me alin�a de l'article 4. Article 11
Le pr�sent Accord demeurera en vigueur sans limitation de dur�e. Toute Partie contractante pourra mettre fin, en ce qui la concerne, � l'application du
pr�sent Accord en donnant un pr�avis d'un an � cet effet au Secr�taire G�n�ral du
Conseil de l'Europe. En foi de quoi, les soussign�s, d�ment autoris�s � cet effet par
leurs gouvernements respectifs, ont sign� le pr�sent Accord. Fait � Paris, le 15 d�cembre 1958, en fran�ais et en
anglais, les deux textes faisant �galement foi, en un seul exemplaire qui sera d�pos�
dans les archives du Conseil de l'Europe. Le Secr�taire G�n�ral en communiquera
copie certifi�e conforme � chacun des gouvernements signataires et adh�rents. Note :
(*) Texte amend� en application des dispositions du Protocole additionnel � l'Accord (STE n� 109).
Texte r�vis� tel qu'adopt� par le Comit� des Ministres lors de sa 318e r�union (28-30 avril 1980)
Chaque r�cipient ou accessoire sera muni, avant son exp�dition, d'une
�tiquette en langues anglaise et fran�aise, �tablie selon le mod�le correspondant
figurant aux annexes 2 � 10 au pr�sent Protocole.
Le Sang Humain Total sera toujours exp�di� dans un emballage qui
maintiendra une temp�rature de 4� � 6� C durant toute la p�riode du transport.
Cette condition n'est pas exig�e pour les d�riv�s inclus dans le Protocole.
Les produits et accessoires mentionn�s dans la II�me partie du pr�sent
Protocole seront st�riles, apyrog�nes et non toxiques.
Il est recommand� de joindre aux envois les accessoires n�cessaires
� l'administration ainsi que les solvants pour les produits secs.
D. Innocuit� des appareillages de transfusion sanguine en mati�re plastique
Les appareillages doivent �tre conformes aux dispositions pr�vues � l'Annexe 11 au pr�sent Protocole.
Le Sang Humain Total est le sang qui a �t� m�lang� � un
anticoagulant appropri� apr�s son pr�l�vement � un sujet humain normal.
a) qui est connu comme atteint ou ayant �t� atteint de syphilis ou d'h�patite, ou
b) dont les tests sanguins d'infection syphilitique n'ont pas �t�
n�gatifs, ou
c) qui n'est pas indemne d'une maladie transmissible par la transfusion
sanguine, autant que cela peut �tre assur� par son simple examen m�dical et par l'�tude de
ses ant�c�dents.
Le sang est pr�lev� aseptiquement, � travers un dispositif tubulaire
clos et st�rile, dans un r�cipient st�rile dans lequel la solution anticoagulante a �t�
plac�e avant sa st�rilisation. Le mat�riel utilis� doit �tre apyrog�ne.
Lorsque le pr�l�vement est termin�, le flacon est imm�diatement obtur� et refroidi �
la temp�rature de 4� � 6� C. Il ne sera pas ouvert ult�rieurement jusqu'au moment de son administration.
Le sang est pr�lev� sur une solution citrat�e acide contenant du
glucose. Aucune substance antiseptique ou bact�riostatique ne doit �tre ajout�e. Le
volume de la solution anticoagulante ne doit pas exc�der 220 ml par litre Sang Humain
Total, et la concentration d'h�moglobine ne doit pas �tre inf�rieure � 97 grammes par litre.
Groupe sanguin  Le groupe sanguin du syst�me ABO doit
avoir �t� d�termin� par l'examen des globules et du s�rum, et le groupe du syst�me
Rh par l'examen des globules, en utilisant un �chantillon s�par� du sang du donneur.
Lorsqu'il existe une technique nationale, standardis�e ou recommand�e, pour le groupage
sanguin, elle doit �tre utilis�e.
Le terme Rh n�gatif doit �tre seulement utilis� quand les �preuves sp�cifiques ont montr� l'absence des antig�nes C, D, Du et E. Tous les autres sangs doivent �tre �tiquet�s Rh positif.
Le sang �chang� aux termes de cet accord ne sera transfus� qu'� des sujets appartenant au groupe ABO correspondant.
Conservation  Le Sang Humain Total est maintenu dans le r�cipient st�rile scell� de telle fa�on qu'il soit � l'abri des micro-organismes, et
conserv� � la temp�rature de 4� � 6� C jusqu'� son administration, except� pendant
les p�riodes n�cessaires � son examen et � son transport � une temp�rature plus
�lev�e, de telles p�riodes n'exc�dant pas 30 minutes apr�s lesquelles le sang doit
�tre imm�diatement refroidi � la temp�rature de 4� � 6� C.
�tiquetage  L'�tiquette du r�cipient doit donner toutes les informations demand�es sur l'�tiquette mod�le (Annexe 2). Le groupe Rh doit �tre �crit "Positif" ou "N�gatif", ou en abr�g� "POS" ou "NEG".
1bis. Concentr�s de globules rouges humains
Le concentr� de globules rouges humains est une unit� de Sang Humain Total dont la plus grande partie du plasma a �t� soustraite.
Il contient tous les globules rouges de l'unit� � partir de laquelle il a �t� pr�par� ; les autres �l�ments cellulaires peuvent �tre pr�sents ou peuvent avoir �t� partiellement enlev�s.
Le contenu liquide du concentr� est constitu� soit par le plasma r�siduel, soit par un solut� artificiel isotonique ad�quat ajout� apr�s la soustraction du plasma. Le volume occup� par les globules rouges devrait �tre compris entre 65 et 75 % du volume total du produit mais en ce cas de concentration plus �lev�es des globules rouges, le pourcentage approximatif d'�rithrocytes en volume (h�matocrite) doit �tre mentionn� sur l'�tiquette.
Les manipulations n�cessaires � la pr�paration doivent �tre conduites aseptiquement. Les d�cantations doivent �tre faites en circuit st�rile, et toujours par compression. Aucune substance antiseptique ou bact�riostatique ne doit �tre ajout�e.
Groupe sanguin et conservation  sont les m�mes que pour le Sang Humain Total.
Etiquetage  L'�tiquette du r�cipient doit donner toutes les informations demand�es sur l'�tiquette mod�le (Annexe 2bis). Le groupe Rh doit �tre �crit "Positif" ou "N�gatif", ou en abr�g� "POS" ou "NEG". Si un solut� artificiel a �t� ajout�, l'�tiquette doit indiquer en plus son volume et sa composition.
Le Plasma Humain Dess�ch� est pr�par� par dessiccation du liquide
surnageant obtenu par centrifugation ou s�dimentation du Sang Humain Total. Au cours de la pr�paration, aucune substance antiseptique, bact�riostatique ou autre ne doit �tre ajout�e.
Le Plasma Humain Dess�ch� est obtenu par lyophilisation ou par toute autre m�thode
�vitant la d�naturation des prot�ines. Le produit sec doit �tre facilement
soluble dans une quantit� d'eau �gale au volume du liquide � partir duquel il
a �t� pr�par�. La solution ainsi obtenue ne doit pas contenir moins
que 45 grammes de prot�ines par litre, et ne doit montrer aucun signe visible de l'existence de produits
d'h�molyse. Le titre des h�magglutinines ne doit pas exc�der 1:32.
Plasma Humain Dess�ch� pr�par� � partir d'un ou de deux pr�l�vements de sang
Les pr�l�vements reconnus comme contenant un taux dangereux d'iso-h�molysines (d�termin� en utilisant un �chantillon de s�rum frais) ou une h�magglutinine immune, doivent �tre exclus. Except� si le plasma est m�lang� et congel� dans les 48 heures qui suivent le pr�l�vement du sang, la st�rilit� de chaque unit� doit �tre v�rifi�e par la culture d'au moins 10 ml.
Plasma Humain Dess�ch� pr�par� par m�lange de plus de deux pr�l�vements
Les m�langes qui contiennent des taux dangereux d'�moagglutinies immunes ou d'iso-h�molysines doivent �tre exclus. Pour �viter les effets nocifs des produits de la croissance bact�rienne dans le plasma, aucun pr�l�vement individuel ne sera utilis� s'il pr�sente des signes de contamination bact�rienne, et la st�rilit� de chaque m�lange sera contr�l�e au moyen de cultures d'au moins 10 ml. Pour r�duire le risque de transmission de l'h�patite d'inoculation, le plasma doit �tre pr�par� � partir de m�langes ne contenant pas plus de 12 pr�l�vements ou par toute autre m�thode connue comme diminuant ce risque de fa�on comparable.
Solubilit� dans l'eau  Ajouter une quantit� d'eau �gale au
volume liquide � partir duquel l'�chantillon a �t� pr�par�; la substance se dissout
compl�tement en 10 minutes � la temp�rature de 15� � 20� C.
Identification  Dissoudre une quantit� donn�e du produit dans le
volume d'eau �gal au volume du liquide � partir duquel elle a �t� pr�par�e; la
solution est soumise aux essais suivants :
i) les tests de pr�cipitation avec des antis�rums sp�cifiques
indiquent qu'elle contient seulement des prot�ines plasmatiques humaines;
ii) � 1 ml ajouter une quantit� convenable de thrombine ou de
chlorure de calcium; la coagulation se produit, ce qui peut �tre acc�l�r� par
incubation � 37� C.
Perte de masse par dessiccation  La dessiccation du Plasma Humain Dess�ch�, en pr�sence
d'anhydride phosphorique sous une pression n'exc�dant pas 0,02 mm de mercure pendant 24
heures, ne doit pas provoquer une perte de poids sup�rieure � 0,5 %.
St�rilit�  Le produit final, apr�s reconstitution, doit
�tre st�rile, lorsqu'il est �tudi� par une m�thode bact�riologique convenable.
Conservation  Le Plasma Humain Dess�ch� doit �tre plac�
dans une atmosph�re d'azote ou dans le vide, dans un flacon st�rile scell� de fa�on �
exclure tout micro-organisme et, autant que possible, toute humidit�; il est prot�g� de
la lumi�re et conserv� � une temp�rature inf�rieure � 20� C.
�tiquetage  L'�tiquette du r�cipient doit donner toutes les informations demand�es sur l'�tiquette mod�le (Annexe 3).
3. Albumine Humaine et Solutions Stables de Prot�ines Plasmatiques Humaines
L'Albumine Humaine et les Solutions Stables de Prot�ines Plasmatiques Humaines sont des pr�parations de la prot�ine qui constitue environ 60 % de la masse des prot�ines totales du plasma du Sang Humain Total.
La m�thode de pr�paration est telle que le produit final satisfasse aux conditions
d�crites plus loin. Que le produit final soit liquide ou sec, la pr�paration, apr�s addition
d'un stabilisateur convenable, doit avoir �t� chauff�e, � l'�tat liquide et dans le r�cipient final, � 60� C � 0,5� C pendant dix heures, afin
d'inactiver l'agent causal de l'h�patite d'inoculation. Durant la pr�paration aucune
substance antiseptique ou bact�riostatique ne doit �tre ajout�e.
Dans les pr�parations d'Albumine Humaine, 95% au moins de la masse des prot�ines doit �tre constitu�e par de l'albumine. Dans les Solutions Stables de Prot�ines Plasmatiques Humaines , 85% au moins de la masse des prot�ines doit �tre consitu�e par de l'albumine. Les deux formes de pr�parations ne doivent pas contenir plus de 10 milligrammes d'immunoglobuline G de gramme de produit.
Si le produit final est lyophilis�, il doit contenir au moins 950 milligrammes de prot�ines par gramme de produit.
Les Solutions Stables de Prot�ines Plasmatiques Humaines doivent avoir une concentration de 45 � 50 grammes en prot�ines totales par litre. Si l'Albumine Humaine est pr�par�e en solution, elle doit avoir une concentration d'au moins 45 grammes en prot�ines totales par litre.
Solubilit� du produit sec  Compl�tement soluble apr�s
adjonction de la quantit� d'eau indiqu�e.
Stabilit�  Des mesures comparatives de viscosit� et de turbidit�, ainsi que l'ultracentrifugation et l'�lectrophor�se, effectu�es sur les solutions avant et apr�s le chauffage, ne doivent fournir aucun indice de d�naturation des prot�ines dissoutes. Apr�s chauffage � 57�C et agitation m�canique pendant 6 heures � cette temp�rature, la solution doit �tre enti�rement libre de particules visibles.
i) Les tests de pr�cipitation au moyen d'antis�rums sp�cifiques
indiquent que les deux produits contiennent seulement des prot�ines plasmatiques humaines.
ii) L'�lectrophor�se, pratiqu�e en migration libre dans des
conditions acceptables et appropri�es, montre que la fraction des prot�ines qui ont la mobilit� du composant albuminique du plasma humain normal est au moins 95% de la masse pour les pr�parations d'Albumine Humaine ou d'au moins 85% pour les Solutions Stables de Prot�ines Plasmatiques Humaines.
Teneur et concentration de sodium  La teneur de sodium de l'Albumine Humaine pauvre en sel ne doit pas exc�der 0,61 millimole de sodium par gramme d'albumine. Dans les autres pr�parations d'Albumine Humaine et dans les Solutions Stables de Prot�ines Plasmatiques Humaines, la concentration en sodium ne doit pas d�passer 0,15 mole par litre de solution ou de produit sec reconstitu�.
Concentration de potassium  La concentration de potassium ne doit pas d�passer, dans l'Albumine Humaine et dans les Solutions Stables de Prot�ines Plasmatiques Humaines, 2 millimoles par litre de solution ou de produit dess�ch� reconstitu�.
Acidit�  Mesur�e � la temp�rature de 15 � 25�C dans une solution dilu�e � une concentration de 10 grammes de prot�ines et 0,15 mole en chlorure de sodium par litre, le pH doit �tre 6,8 � 0,2.
Perte de masse par dessiccation  S'il s'agit d'une pr�paration dess�ch�e, la dessiccation en pr�sence d'anhydride phosphorique sous une pression n'exc�dant par 0,02 mm. de mercure pendant 24
St�rilit�  Le produit final doit �tre st�rile lorsqu'il
est �tudi� par une technique bact�riologique convenable.
Conservation  L'Albumine Humaine Dess�ch�e doit �tre plac�e
dans une atmosph�re d'azote ou dans le vide, dans un r�cipient st�rile scell� de
fa�on � exclure les micro-organismes et l'humidit�. Elle est
prot�g�e de la lumi�re et conserv�e � une temp�rature inf�rieure � 20� C.
Les solutions d'Albumine Humaine et les Solutions Stables de Prot�ines Plasmatiques Humaines doivent �tre conserv�es dans des r�cipients st�riles, scell�s de fa�on � exclure les micro-organismes. Elles sont prot�g�es de la lumi�re et conserv�es � la temp�rature de 4� � 6�C.
Etiquetage  L'�tiquette du r�cipient doit donner toutes les informations demand�es sur l'�tiquette mod�le (Annexe 4). Pour les solutions, la date de pr�paration est la date de chauffage dans le r�cipient final.
L'Immunoglobuline Humaine Normale est une pr�paration de prot�ines
plasmatiques provenant de Sang Humain Total et contenant les anticorps des adultes normaux.
Elle est obtenue � partir du m�lange du plasma liquide d'au moins 1000 donneurs.
Le proc�d� de pr�paration doit �tre tel que le produit satisfasse
aux conditions prescrites plus loin, et tel que le produit final ne transmette pas l'h�patite d'inoculation.
De plus la m�thode de pr�paration doit �tre telle que les anticorps contenus dans le produit initial soient concentr�s en quantit� ad�quate dans le produit final. Le proc�d� utilis� doit �tre consid�r� comme satisfaisant � cet �gard, pour chaque pr�paration, en titrant les anticorps correspondant au moins � un virus et � une toxine bact�rienne, dans le produit initial et dans le produit final. On choisira des anticorps pour lesquels il existe des m�thodes de titrage �prouv�es.
Durant la pr�paration, aucune substance antiseptique ou bact�riostatique ne doit �tre ajout�e; afin de maintenir la st�rilit� bact�rienne et la stabilit� du produit final, on peut lui ajouter un agent conservateur et un stabilisant appropri�s.
Le produit final est d�livr� sous forme de solution dont la concentration en immunoglobuline doit �tre de 100 � 170 grammes par litre.
indiquent que le produit contient seulement des prot�ines plasmatiques humaines.
ii) L'�lectrophor�se, utilis�e en migration libre dans des conditions
acceptables et appropri�es, doit montrer qu'au moins 90% de la masse des prot�ines ont la mobilit� du composant
gamma des globulines du plasma humain normal.
Stabilit�  Aucun signe visible de pr�cipitation ou
de turbidit� ne doit exister dans la solution finale, avant et apr�s chauffage � 37� C pendant 7 jours. Il est recommand� aussi de faire des contr�les d'ultra-centrifugation pour d�terminer l'importance de la d�gradation du produit en composants de poids mol�culaire plus petit. La m�thode utilis�e doit �tre choisie parmi celles qui ont l'approbation de l'autorit� nationale de contr�le.
Acidit�  Le pH de la solution finale, mesur� � une temp�rature de 15 � 25�C apr�s dilution � une concentration de 10 grammes en prot�ines par litre dans une solution de 0,15 mole chlorure de sodium par litre, doit �tre de 6,8 � 0,4.
est examin� selon une m�thode bact�riologique convenable.
Conservation  Les solutions d'Immunoglobuline Humaine seront conserv�es dans un r�cipient st�rile scell� de fa�on � exclure les micro-organismes, � l'abri de la lumi�re et � une temp�rature de 4� � 6�C.
�tiquetage  L'�tiquette du r�cipient doit donner toutes les informations demand�es sur l'�tiquette mod�le (Annexe 5). La date de pr�paration correspond � celle de l'introduction dans le r�cipient final.
5. Immunoglobulines Humaines Sp�cifiques
Les Immunoglobulines Humaines Sp�cifiques renferment des anticorps correspondant � des agents virals ou bact�riens d�termin�s. C'est pourquoi ces produits sont pr�par�s � partir de m�langes d'un nombre limit� de pr�l�vements.
Les exigences ci-incluses s'appliquent aux immunoglobulines humaines sp�cifiques suivantes:
 Immuno-globuline Humaine Anti-T�tanos
 Immuno-globuline Humaine Anti-Vaccine.
D'autres Immunoglobulines Humaines Sp�cifiques pourront �tre pr�par�es; si une norme internationale existe, elles devront �tre contr�l�es en fonction de cette norme, et leur activit� devra �tre exprim�e en unit�s internationales.
L'Immunoglobuline Humaine Anti-Vaccine doit contenir au moins 500 UI par ml d'anticorps anti-vaccine, tels qu'ils sont d�termin�s par une �preuve de neutralisation sur membrane chorio-allanto�de ou sur culture de tissus. L'immunoglobuline Humaine Anti-T�tanique doit contenir au moins 50 UI par ml d'antitoxine t�tanique telle qu'elle est d�termin�e par une �preuve de neutralisation chez l'animal.
Les Immunoglobulines Humaines Sp�cifiques doivent en outre satisfaire aux exigences d�crites au paragraphe 4. Immunoglobuline Humaine Normale.
�tiquetage  L'�tiquette du r�cipient doit donner toutes les informations demand�es sur l'�tiquette mod�le (Annexe 5). En outre, l'�tiquette devra indiquer l'activit� exprim�e en unit�s internationales dans les m�mes termes que pour l'�talon international ou pr�paration internationale de r�f�rence appropri�e.
6. Fibrinog�ne Humain Dess�ch�
Le Fibrinog�ne Humain Dess�ch� est une pr�paration s�che renfermant le constituant
soluble du plasma humain liquide qui, apr�s addition de thrombine, est transform� en
fibrine. La m�thode de pr�paration utilis�e doit �tre telle que le produit final
satisfasse aux conditions prescrites plus loin, et telle qu'elle r�duise le risque de
transmission de l'h�patite d'inoculation. Les m�langes de plasma utilis�s dans la pr�paration du fibrinog�ne doivent provenir d'aussi peu de pr�l�vements que possible.
Durant la pr�paration aucune substance antiseptique ou
bact�riostatique ne doit �tre ajout�e. Le produit final doit �tre lyophilis�. Solubilit�  Le produit sec doit �tre compl�tement soluble apr�s addition de la quantit� d'eau prescrite. Aucun pr�cipit� ne doit appara�tre dans les 60 minutes qui suivent la reconstitution.
i) Les essais de pr�cipitation au moyen d'antis�rums sp�cifiques doivent indiquer que le produit contient seulement des prot�ines plasmatiques humaines.
ii) Le produit qui vient d'�tre reconstitu� a la propri�t� de
coaguler par addition de thrombine. Apr�s addition de thrombine � une solution de Fibrinog�ne Humain dont la concentration a �t� ramen�e � celle du plasma normal frais, la coagulation doit appara�tre en un temps n'exc�dant pas le double du temps de coagulation du plasma normal frais apr�s addition de thrombine.
iii) Prot�ine coagulable. Pas moins de 50% de la masse des prot�ines totales doit �tre coagulable par la thrombine.
Perte de masse par dessiccation  La dessiccation en pr�sence
heures, ne doit pas provoquer une perte de poids sup�rieure � 0,5%.
St�rilit�  Le produit final apr�s reconstitution doit
�tre st�rile lorsqu'il est �tudi� par une m�thode bact�riologique appropri�e.
Conservation  Le Fibrinog�ne Humain est plac� dans une
atmosph�re d'azote ou dans le vide, dans un r�cipient st�rile, scell� de fa�on �
exclure les micro-organismes et autant que possible l'humidit�; il est prot�g� de la
lumi�re et conserv� � la temp�rature recommand�e.
�tiquetage  L'�tiquette du r�cipient doit donner toutes les informations demand�es sur l'�tiquette mod�le (Annexe 6). La date de pr�paration est la date de la dissolution finale avant la lyophilisation.
7. Facteur VIII de coagulation humain congel� ou dess�ch�
Le donneur doit �tre en bonne sant� et en particulier exempt de toute maladie transmissible selon les crit�res adopt�s pour le plasma humain sec.
II. Exigences requises des pr�parations
St�rilit� et atoxit�  Le produit final doit �tre st�rile et apyrog�ne. En cas de cryopr�cipitation en sac plastique, le produit ne peut contenir de solvants organiques ou d'autres substances �trang�res pr�sentes dans le m�lange r�frig�rant; on pr�viendra le passage de tels produits � travers la paroi du sac plastique en pla�ant celui-ci dans une seconde enveloppe imperm�able durant la dur�e de l'immersion. Les risques de d�chirures au cours de la conservation � l'�tat congel� en sac plastique seront r�duits en disposant chaque sac dans une bo�te protectrice.
Erythrocytes, leucocytes et plaquettes  Les conditions de centrifugation seront telles que les �l�ments figur�s du sang soient �limin�s aussi pr�cocement et compl�tement que possible apr�s le pr�l�vement.
Solubilit�  L'addition de la quantit� indiqu�e du solvant appropri� doit entra�ner la dissolution compl�te du produit dess�ch� en moins de 30 minutes � 37�C. Il peut persister de petits agr�gats de fibrinog�ne ais�ment dissociables.
Stabilit�  La pr�paration conserv�e � 20�C ne peut pr�senter aucun signe de pr�cipitation durant les trois heures qui suivent la dissolution.
Activit�  La pr�paration reconstitu�e approtera la quantit� minimale de facteur VIII indiqu�e, une unit� correspondant � l'activit� de 1 ml de plasma frais normal moyen, activit� mesur�e par une m�thode approuv�e par l'autorit� nationale comp�tente.
Absence d'anticorps irr�guliers et, si la pr�paration est destin�e � des patients de n'importe quel groupe ABO, titre d'anticorps anti-A et anti-B non sup�rieur � 32.
Identification  Les tests de pr�cipitation avec des antis�rums sp�cifiques indiquent que le produit contient seulement des prot�ines plasmatiques humaines.
Perte de masse par dessiccation  Si le produit final est lyophilis�, la dessiccation en pr�sence d'anhydride phosphorique sous une pression n'exc�dant pas 0,02 mm de mercure pendant 24 heures ne doit pas provoquer une perte de poids sup�rieure � 1,5 %.
Conservation  Le facteur VIII humain doit �tre conserv� � une temp�rature inf�rieure � -30�C pour la pr�paration congel�e, inf�rieur � 5�C pour la pr�paration lyophilis�e et � l'abri de la lumi�re. La pr�paration dess�ch�e doit �tre conserv�e dans une atmosph�re d'azote ou dans le vide, dans un flacon st�rile, obtur� de fa�on � exclure tout microorganisame et, autant que possible, toute humidit�. La p�riode de conservation ne doit pas exc�der six mois � l'�tat congel�, un an � l'�tat dess�ch�, � moins d'avoir fait � nouveau la preuve de l'acuit� minimum requise.
L'�tiquette de la pr�paration doit donner toutes les informations demand�es sur l'�tiquette mod�le (Annexe 7).
8. Facteur IX de coagulation humain dess�ch�
II. Exigences requises du concentr�
St�rilit� et atoxit�  Le produit final �prouv� selon des m�thodes appropri�es doit �tre st�rile, apyrog�ne, d�pourvu d'effet respiratoire ind�sirable. L'absence d'effet vaso-d�pressif est � tester chez le chien ou le chat.
Solubilit�  L'addition de la quantit� indiqu�e du solvant appropri� doit entra�ner la dissolution compl�te en 10 minutes � 37�C.
Activit� thromboplastinique et asbence de thrombine libre  Le temps de recalcification d'un plasma normal mesur� � 37�C en pr�sence d'un volume �gal de diverses dilutions du produit reconstitu� ne peut �tre inf�rieur � 40 secondes. Le produit reconstitu� et additionn� d'un volume �gal de fibrinog�ne (3g/l), ne peut pas coaguler durant 6 heures � 37�C.
Activit�  La pr�paration reconstitu�e approtera la quantit� minimale indiqu�e de facteur IX, une unit� correspondant � l'activit� de 1 ml de plasma frais normal moyen, activit� mesur�e par une m�thode approuv�e par l'autorit� nationale comp�tente.
Rendement et stabilit� in vivo La m�thode de pr�paration doit �tre telle que l'administration intraveineuse rapide d'une dose de 50 unit�s par kilogramme de poids corporel, de plusieurs lots de produit chez plusieurs sujets, d�termin� en l'absence d'inhibiteur sp�cifique et dans des conditions basales, causera une �l�vation moyenne apr�s 15 minutes d'au moins 300 unit�s par litre de plasma, et la persistance apr�s 24 heures d'une �l�vation moyenne d'au moins 60 unit�s par litre de plasma.
Perte de masse par dessiccation  La dessiccation en pr�sence d'anhydride phosphorique sous une pression n'exc�dant pas 0,02 mm de mercure pendant 24 heures ne doit pas provoquer une perte de poids sup�rieure � 1,5 %.
Conservation  Les pr�parations doivent �tre conserv�es dess�ch�es � une temp�rature en dessous de 5�C. La p�riode de conservation ne doit pas exc�der 2 ans, � moins d'avoir fait une nouvelle fois la preuve de l'activit� de la pr�paration.
L'�tiquette de la pr�paration doit donner toutes les informations demand�es sur l'�tiquette mod�le (Annexe 8).

References: l'article 3
 l'article 4
 l'article 7
 l'article 9

l'article 11
 l'article 4