CELEX: 32018D1617
Language: pl
Date: 2018-10-25 00:00:00
Title: Decyzja Komisji (UE) 2018/1617 z dnia 25 października 2018 r. dotycząca środka zastosowanego przez Francję zgodnie z dyrektywą Rady 93/42/EWG w zakresie wyrobów medycznych Terrafor i Defiligne (notyfikowana jako dokument nr C(2018) 6943) (Tekst mający znaczenie dla EOG.)

29.10.2018   
               
               
                  PL
               
               
                  Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej
               
               
                  L 270/29
               
            
         DECYZJA KOMISJI (UE) 2018/1617
         z dnia 25 października 2018 r.
         dotycząca środka zastosowanego przez Francję zgodnie z dyrektywą Rady 93/42/EWG w zakresie wyrobów medycznych Terrafor i Defiligne
         
            
               (notyfikowana jako dokument nr C(2018) 6943)
            
         
         (Tekst mający znaczenie dla EOG)
         KOMISJA EUROPEJSKA,
         uwzględniając Traktat o funkcjonowaniu Unii Europejskiej,
         uwzględniając dyrektywę Rady 93/42/EWG z dnia 14 czerwca 1993 r. dotyczącą wyrobów medycznych (1), w szczególności jej art. 8 ust. 2,
         a także mając na uwadze, co następuje:
         1.   PROCEDURA
         
         
                     (1)
                  
                  
                     W dniu 16 sierpnia 2016 r. władze francuskie przyjęły decyzję na podstawie przepisów krajowych transponujących dyrektywę 93/42/EWG (zwaną dalej „dyrektywą 93/42/EWG” lub „dyrektywą”), która dotyczyła dwóch wyrobów medycznych o tym samym składzie, tej samej drodze podania i tych samych celach, sprzedawanych pod nazwami „Terrafor” lub „Defiligne” (zwanych dalej „wyrobem”) i wytwarzanych przez przedsiębiorstwo Laboratoire Claytone-Terrafor (zwane dalej „producentem”).
                  
               
                     (2)
                  
                  
                     Przedmiotowy wyrób jest produkowany w postaci kapsułek podawanych doustnie i zgodnie z instrukcją używania umożliwia „zapobieganie problemom trawiennym, zmniejszenie dyskomfortu trawiennego, przywrócenie komfortu trawiennego i zmniejszenie obwodu brzucha”. Substancją stosowaną w procesie produkcji wyrobu jest Octalite, kompleks mineralny pochodzenia naturalnego (glinka).
                  
               
                     (3)
                  
                  
                     Zgodnie z decyzją władz francuskich składnik ten może stanowić zagrożenie dla zdrowia użytkowników wyrobu w świetle wymogów zasadniczych, które wynikają z dyrektywy, i z uwagi na obecność ołowiu w wyrobie. W rezultacie w decyzji przewidziano, że „zawiesza się produkcję, wprowadzanie do obrotu, dystrybucję, wywóz i stosowanie wyrobów medycznych Terrafor i Defiligne […] do czasu zapewnienia zgodności produktów z przepisami ustawowymi i wykonawczymi, które mają do nich zastosowanie”; ponadto „laboratorium Laboratoire Claytone-Terrafor ma obowiązek wycofać wyroby medyczne Terrafor i Defiligne od wszystkich dystrybutorów, których ta sprawa dotyczy”.
                  
               
                     (4)
                  
                  
                     W piśmie z dnia 4 października 2016 r. władze francuskie zawiadomiły Komisję o przyjęciu decyzji z dnia 16 sierpnia 2016 r. zgodnie z dyrektywą 93/42/EWG.
                  
               
                     (5)
                  
                  
                     W ramach konsultacji, które przewidziano w art. 8 ust. 2 dyrektywy 93/42/EWG, w wiadomości e-mail z dnia 26 października 2016 r. służby Komisji wezwały producenta do przedstawienia swojego stanowiska na temat decyzji władz francuskich.
                  
               
                     (6)
                  
                  
                     W piśmie z dnia 30 listopada 2016 r. producent przekazał służbom Komisji memorandum, w którym uzasadnił, dlaczego nie zgadza się z decyzją władz francuskich.
                  
               
                     (7)
                  
                  
                     W dniu 19 grudnia 2016 r. na wniosek producenta odbyło się jego spotkanie ze służbami Komisji.
                  
               
                     (8)
                  
                  
                     W 2017 r. producent i służby Komisji wymienili między sobą wiele wiadomości e-mail. W szczególności służby Komisji wielokrotnie wzywały producenta do skontaktowania się z władzami francuskimi w celu ustalenia elementów, które byłyby konieczne do uchylenia przez władze przyjętej decyzji.
                  
               
                     (9)
                  
                  
                     W wiadomości e-mail z dnia 20 marca 2017 r. producent przekazał Komisji sprawozdanie laboratorium NAMSA (2), które – zdaniem producenta – wykazuje bezpieczeństwo wyrobu. Służby Komisji wielokrotnie wzywały producenta do przekazania tego dokumentu władzom francuskim, co uczynił on kilka miesięcy później, tj. w sierpniu 2017 r. Równocześnie służby Komisji prowadziły korespondencję drogą elektroniczną z władzami francuskimi w celu uzyskania dodatkowych informacji.
                  
               
                     (10)
                  
                  
                     W lipcu 2017 r. producent złożył do Europejskiego Rzecznika Praw Obywatelskich skargę w sprawie zwłoki Komisji w przyjęciu decyzji. W dniu 5 kwietnia 2018 r. Rzecznik postanowił umorzyć postępowanie i stwierdził, że czynności podejmowane przez Komisję w przedmiotowej sprawie nie noszą znamion niewłaściwego administrowania.
                  
               
                     (11)
                  
                  
                     W wiadomości e-mail z dnia 20 listopada 2017 r. władze belgijskie powiadomiły Komisję o przyjęciu w dniu 28 października 2016 r. decyzji nakładającej zakaz wprowadzania do obrotu, oddawania do użytku, dystrybucji i przywozu wyrobu medycznego Terrafor oraz nakaz wycofania tego wyrobu z obrotu.
                  
               
                     (12)
                  
                  
                     W dniu 7 lutego 2018 r. na wniosek producenta odbyło się spotkanie producenta, władz francuskich, władz belgijskich, laboratorium NAMSA i służb Komisji.
                  
               
                     (13)
                  
                  
                     W marcu 2018 r. służby Komisji skierowały do producenta, do jego jednostki notyfikowanej (TÜV Rheinland LGA Products GMBH) oraz do władz belgijskich i francuskich dodatkowe pisemne zapytania, na które wymienione podmioty odpowiedziały w marcu i kwietniu 2018 r.
                  
               2.   BADANIE ZASADNOŚCI ŚRODKA
         
         
                     (14)
                  
                  
                     W dyrektywie 93/42/EWG ustanowiono system, zgodnie z którym wyroby medyczne muszą spełniać wymogi zasadnicze wymienione w jej załączniku I odnoszące się do nich (art. 3 akapit pierwszy). Aby udowodnić, że te wymogi zasadnicze zostały spełnione, producent musi zachować jedną z procedur oceny zgodności przewidzianych w dyrektywie, co umożliwia umieszczenie na wyrobach oznakowania CE (art. 11 i art. 17 ust. 1). Wyroby noszące oznakowanie CE, które wskazuje, że zostały one poddane ocenie zgodności, mogą być przedmiotem swobodnego przepływu na terytorium Unii (art. 4 ust. 1).
                  
               
                     (15)
                  
                  
                     W związku z tym zgodnie z art. 8 (klauzula ochronna) dyrektywy 93/42/EWG „w przypadku gdy państwo członkowskie stwierdzi, że wyroby […] mimo prawidłowej instalacji, utrzymywania i stosowania zgodnie z przewidzianym zastosowaniem mogą zagrażać zdrowiu i/lub bezpieczeństwu pacjentów, użytkowników lub, gdzie stosowne, innych osób, podejmie wszelkie właściwe środki tymczasowe w celu wycofania takich wyrobów z obrotu, zakazania lub ograniczenia wprowadzania ich do obrotu lub używania. Dane państwo członkowskie niezwłocznie zawiadamia Komisję o wszelkich takich środkach, wskazując powody swojej decyzji oraz, w szczególności, wskazując czy niezgodność z niniejszą dyrektywą jest spowodowana” (art. 8 ust. 1). Komisja musi następnie ocenić, czy środki są uzasadnione (art. 8 ust. 2). Na państwach członkowskich spoczywa zatem obowiązek oceny, czy dany produkt może zagrażać zdrowiu i bezpieczeństwu osób, a jeżeli tak – również zastosowania niezbędnych środków. Obowiązek ten może wiązać się z koniecznością przeprowadzenia przez władze krajowe złożonych ocen technicznych lub naukowych. Zadaniem Komisji jest sprawdzenie, czy środki te są uzasadnione, a w szczególności upewnienie się co do zasadności prawnych lub faktycznych przesłanek ich przyjęcia. W ramach tych czynności Komisji przyznano szeroki zakres swobodnego uznania (3).
                  
               
                     (16)
                  
                  
                     W niniejszej sprawie w decyzji i w nocie, które przekazano w dniu 4 października 2016 r., władze francuskie oceniły, że przedmiotowe wyroby „mogą stanowić zagrożenie dla zdrowia” i „nie spełniają wymogów zasadniczych”. Istnienie zagrożenia dla zdrowia lub bezpieczeństwa osób, które wynika przede wszystkim z niespełnienia wymogów zasadniczych wymienionych w załączniku I do dyrektywy 93/42/EWG, oznacza zaś wszczęcie procedury związanej z klauzulą ochronną na mocy art. 8 ust. 1 tej dyrektywy (4). W związku z tym w niniejszej sprawie należy zastosować procedurę związaną z klauzulą ochronną, ponieważ Komisja ma obowiązek ustalić, czy środek zastosowany przez władze francuskie jest uzasadniony.
                  
               
                     (17)
                  
                  
                     Władze francuskie przewidziały w swojej decyzji zawieszenie „produkcji, wprowadzania do obrotu, dystrybucji, wywozu i stosowania” wyrobu oraz wycofanie wyrobu od dystrybutorów, których dotyczy sprawa. Ponieważ w dyrektywie 93/42/EWG przewidziano zasadniczo, że wyroby medyczne mogą być wprowadzane do obrotu lub oddawane do użytku tylko wtedy, gdy spełniają wymogi ustanowione w dyrektywie (art. 2), a państwa członkowskie nie mogą wprowadzać żadnych ograniczeń dla wprowadzania do obrotu i używania wyrobów, które zgodnie z dyrektywą zostały poddane ocenie zgodności w celu udowodnienia spełnienia wymogów (art. 4), oraz ponieważ zgodnie z art. 8 dyrektywy w przypadku zaistnienia zagrożenia dla zdrowia lub bezpieczeństwa dane państwo członkowskie ma obowiązek zastosowania środków „w celu wycofania takich wyrobów z obrotu, zakazania lub ograniczenia wprowadzania ich do obrotu lub używania”, a Komisja ma obowiązek zbadać, czy takie środki są uzasadnione, niniejsza decyzja Komisji dotyczy środka wdrożonego przez władze francuskie w zakresie, w jakim środek ten ogranicza obecność przedmiotowego wyrobu na rynku.
                  
               
                     (18)
                  
                  
                     Z decyzji zgłoszonej przez władze francuskie i konsultacji z zainteresowanymi stronami wynika, że zakwestionowano spełnienie wymogów zasadniczych, które przewidziano w dyrektywie w odniesieniu do stosunku korzyści do ryzyka i minimalizacji ryzyka, oraz właściwe zastosowanie norm.
                  
               2.1.   Niezgodność z wymogami zasadniczymi
         
         2.1.1.   Wymogi zasadnicze dotyczące stosunku korzyści do ryzyka
         
         
                     (19)
                  
                  
                     W pkt 1 załącznika I do dyrektywy 93/42/EWG przewidziano, że: „wyroby muszą być projektowane i wytwarzane w taki sposób, aby używane w przewidzianych warunkach i zgodnie z przewidzianym zastosowaniem nie zagrażały stanowi klinicznemu lub bezpieczeństwu pacjentów, lub bezpieczeństwu i zdrowiu użytkowników lub, jeżeli ma to zastosowanie, innych osób, pod warunkiem że wszelkie ryzyko, które może być związane z przewidzianym użyciem wyrobów, stanowi ryzyko akceptowalne w stosunku do korzyści dla pacjenta i że wyroby są zgodne z wysokim poziomem ochrony zdrowia i bezpieczeństwa […]”. W pkt 6 załącznika I do dyrektywy przewidziano, że: „wszelkie niepożądane działania uboczne muszą stwarzać zagrożenie możliwe do przyjęcia w odniesieniu do przewidzianej wydajności wyrobu”.
                  
               
                     (20)
                  
                  
                     Jeżeli chodzi o ryzyko, należy przede wszystkim wskazać, że ryzyko związane ze spożyciem ołowiu zostało szeroko udokumentowane, w szczególności w publikacjach cytowanych w wytycznych pt. „Guideline for elemental impurities– Q3D”, opracowanych przez International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH – Międzynarodowa konferencja ds. harmonizacji wymagań technicznych dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi) (5), w sprawozdaniu pt. „Report on Carcirogens, fourteenth edition” Departamentu Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych, w opinii pt. „Scientific opinion on lead in food” Europejskiego Urzędu ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) oraz w publikacjach cytowanych w rozporządzeniu Komisji (WE) nr 1881/2006 (6). W przedmiotowej sprawie wyrób zawiera zaś ołów i jest przeznaczony do stosowania doustnego.
                  
               
                     (21)
                  
                  
                     Należy ponadto zauważyć, że populacja jest narażona na pobranie ołowiu wieloma drogami (przez powietrze, wodę, środki spożywcze), w wyniku czego każde dodatkowe narażenie, np. na skutek stosowania przedmiotowego wyrobu, zwiększa ryzyko związane z narażeniem na działanie ołowiu.
                  
               
                     (22)
                  
                  
                     Ponadto władze francuskie odwołują się do wytycznych „Guideline for elemental impurities – Q3D” (zwanych dalej „wytycznymi ICH Q3D”), opracowanych przez International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), przyjętych w grudniu 2014 r. przez Europejską Agencję Leków (EMA), która od czerwca 2016 r. stosuje je do nowych wniosków o pozwolenie na dopuszczenie produktów leczniczych do obrotu, a od grudnia 2017 r. do istniejących pozwoleń na dopuszczenie produktów leczniczych do obrotu. Wytyczne te dotyczą zanieczyszczeń pierwiastkowych w produktach leczniczych, tj. takich pierwiastków, które nie przynoszą pacjentowi korzyści leczniczych, w związku z czym ich poziom należy utrzymać w dopuszczalnych granicach. W wytycznych ustalono dopuszczalne dzienne narażenie na pierwiastki, które budzą obawy toksykologiczne. Jeżeli chodzi o ołów, w wytycznych wskazano, że narażenie na ten pierwiastek może wpływać na funkcjonowanie układu nerwowego, rozrodczość, odporność, funkcjonowanie układu krążenia i pracę nerek; w wytycznych ustalono, że dopuszczalne dzienne narażenie na ołów wynosi 5 μg dziennie, niezależnie od drogi podania.
                  
               
                     (23)
                  
                  
                     Z analiz, do których odwołują się władze francuskie, wynika, że poziom ołowiu w przedmiotowym wyrobie wynosi 16–22,9 μg/g. Leczenie polegające na podawaniu codziennie 6 kapsułek zawierających 335 mg substancji czynnej (czyli 2 g dziennie), jak przewidziano w instrukcji używania wyrobu, odpowiada zażyciu 32–46 μg ołowiu dziennie, co stanowi wartość wielokrotnie wyższą niż próg referencyjny wynoszący 5 μg dziennie.
                  
               
                     (24)
                  
                  
                     Jeżeli chodzi o odwołanie się do wytycznych ICH Q3D, należy podkreślić, że wytyczne te – chociaż mają formalnie zastosowanie do produktów leczniczych – dotyczą obecności pierwiastków (w tym ołowiu), które nie przynoszą żadnych korzyści leczniczych (zanieczyszczenia pierwiastkowe) i budzą obawy toksykologiczne, w produktach podawanych m.in. doustnie. Można je zatem uznać za istotne do celów oceny ryzyka związanego ze stosowaniem podawanego doustnie wyrobu medycznego o zawartości ołowiu, którą klasyfikuje się jako zanieczyszczenie.
                  
               
                     (25)
                  
                  
                     Należy również zauważyć, że producent nie zaprzecza obecności ołowiu w wyrobie. Producent nie zaprzecza ponadto, że ołów zawarty w wyrobie jest uwalniany, chociaż twierdzi, że uwalnianie to następuje w niewielkim zakresie. Co więcej, producent wskazuje, że ryzyko, o którym mowa w cytowanych przez władze francuskie sprawozdaniach, tj. wpływ na funkcjonowanie układu krążenia i układu nerwowego oraz nefrotoksyczność ołowiu u człowieka, zostało uwzględnione w formie wskazań w instrukcji używania wyrobu, w związku z czym wymóg zasadniczy określony w pkt 1 załącznika I do dyrektywy został spełniony; producent przyznaje zatem, że stosowanie wyrobu wiąże się z ryzykiem, chociaż mieści się ono w dopuszczalnych granicach. Ponadto w sprawozdaniu laboratorium NAMSA, które cytuje producent, potwierdzono, że istnieje ryzyko związane z obecnością ołowiu w wyrobie, chociaż zakwalifikowano je jako niskie.
                  
               
                     (26)
                  
                  
                     Z powyższego wynika, że stosowanie wyrobu wiąże się z ryzykiem dla zdrowia lub bezpieczeństwa pacjentów, przy czym obowiązkiem producenta jest utrzymanie tego ryzyka w akceptowalnych granicach w stosunku do korzyści, które wynikają ze stosowania wyrobu.
                  
               
                     (27)
                  
                  
                     Jeżeli chodzi o korzyści, zgodnie z instrukcją używania celem wyrobu jest „zapobieganie problemom trawiennym, zmniejszenie dyskomfortu trawiennego, przywrócenie komfortu trawiennego i zmniejszenie obwodu brzucha”. Należy przypomnieć, że zgodnie z art. 1 ust. 2 dyrektywy wyrób medyczny jest przeznaczony do celów medycznych. W niniejszej sprawie wydaje się, że spośród czterech deklaracji zawartych w instrukcji za cel medyczny można jedynie ewentualnie uznać „zapobieganie problemom trawiennym”. Biorąc pod uwagę brak wyjaśnień w instrukcji używania lub dokumentacji technicznej, a także pozostałe deklaracje i reklamowanie wyrobu jako służącego uzyskaniu „płaskiego brzucha”, można stwierdzić, że problemy trawienne, o których wspomniano powyżej, mają błahe znaczenie. Podsumowując, korzyści medyczne oferowane przez wyrób wydają się niewielkie.
                  
               
                     (28)
                  
                  
                     Biorąc pod uwagę powyższe, władze francuskie mogły stwierdzić, że wyrób nie spełnia wymogów zasadniczych określonych w dyrektywie, które dotyczą stosunku korzyści do ryzyka.
                  
               
                     (29)
                  
                  
                     Wniosek ten znajduje potwierdzenie w tym, że nie spełniono wymogu zasadniczego dotyczącego oceny klinicznej. Zgodnie z pkt 6a załącznika I do dyrektywy 93/42/EWG „wykazanie zgodności z zasadniczymi wymogami musi obejmować ocenę kliniczną zgodnie z załącznikiem X”. W pkt 1.1 załącznika X (ocena kliniczna) do dyrektywy wyjaśniono w szczególności, że: „ogólną zasadą jest, że potwierdzenie zgodności z wymaganiami dotyczącymi właściwości i działania, o których mowa w załączniku I sekcje 1 i 3, w normalnych warunkach używania wyrobu oraz ocena działań ubocznych i akceptowalności stosunku korzyści do ryzyka, o której mowa w załączniku I sekcja 6, musi opierać się na danych klinicznych”.
                  
               
                     (30)
                  
                  
                     W przedmiotowej sprawie, jak wskazano powyżej, jeżeli chodzi o korzyści, celem wyrobu jest „zapobieganie problemom trawiennym, zmniejszenie dyskomfortu trawiennego, przywrócenie komfortu trawiennego i zmniejszenie obwodu brzucha”. We wnioskach przedstawionych w sprawozdaniu z oceny klinicznej, które sporządziło laboratorium NAMSA na wniosek producenta (7) w oparciu o wszystkie dostępne dane, stwierdzono zaś, że zbadano trzy deklaracje kliniczne (wyrób „ogranicza dyskomfort trawienny, pomaga w zmniejszeniu obwodu talii, umożliwia szybką poprawę komfortu trawiennego”) i że jedynie dwie deklaracje, które dotyczą ograniczenia dyskomfortu trawiennego i zmniejszenia obwodu talii, uznano za poparte danymi klinicznymi. We wnioskach przedstawionych w tym sprawozdaniu z oceny klinicznej nie wspomniano o czwartej deklaracji, która dotyczy zapobiegania problemom trawiennym. Producent nie przekazał zatem danych klinicznych, które potwierdzają istnienie wszystkich deklarowanych korzystnych skutków, a w szczególności istnienie korzystnych skutków w zakresie zapobiegania problemom trawiennym. Z powyższego wynika zatem, że w ramach oceny danych klinicznych nie potwierdzono, iż wyrób spełnia wymóg zasadniczy dotyczący stosunku korzyści do ryzyka.
                  
               
                     (31)
                  
                  
                     Biorąc pod uwagę powyższe, można było stwierdzić, że wyrób nie spełnia wymogu zasadniczego dotyczącego oceny klinicznej w związku z wymogiem zasadniczym dotyczącym stosunku korzyści do ryzyka.
                  
               2.1.2.   Wymogi zasadnicze dotyczące minimalizowania ryzyka
         
         
                     (32)
                  
                  
                     Zgodnie z pkt 7.2 załącznika I do dyrektywy 93/42/EWG: „wyroby muszą być projektowane, produkowane i pakowane w sposób minimalizujący zagrożenie powodowane skażeniem i pozostałościami po osobach zajmujących się transportem, przechowywaniem i używaniem wyrobów oraz po pacjentach, uwzględniając przeznaczenie produktu. Szczególną uwagę należy zwrócić na tkanki narażane oraz czas trwania i częstotliwość narażenia”. W pkt 7.5 załącznika I do dyrektywy przewidziano, że: „wyroby muszą być zaprojektowane i wyprodukowane w taki sposób, aby ograniczyć do minimum ryzyko powodowane substancjami wyciekającymi z wyrobu. Szczególną uwagę zwraca się na substancje rakotwórcze, mutagenne lub toksycznie wpływające na reprodukcję, zgodnie z załącznikiem I do dyrektywy Rady 67/548/EWG z dnia 27 czerwca 1967 r. w sprawie zbliżenia przepisów ustawodawczych, wykonawczych i administracyjnych odnoszących się do klasyfikacji, pakowania i etykietowania substancji niebezpiecznych […]”. Załącznik I do dyrektywy Rady 67/548/EWG (8) stał się częścią 3 załącznika VI do rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1272/2008 (9).
                  
               
                     (33)
                  
                  
                     Z powyższego wynika, że stosowanie wyrobu wiąże się z ryzykiem dla zdrowia lub bezpieczeństwa pacjentów (pkt 20–26), przy czym producent ma obowiązek ograniczyć to ryzyko do minimum. Ponadto ołów jest sklasyfikowany jako substancja o działaniu szkodliwym na rozrodczość zgodnie z częścią 3 załącznika VI do rozporządzenia (WE) nr 1272/2008, a Europejska Agencja Chemikaliów (ECHA) uznaje ołów za substancję stanowiącą bardzo duże zagrożenie (substance of very high concern) (10); dlatego też należy zwracać na ten pierwiastek szczególną uwagę.
                  
               
                     (34)
                  
                  
                     Wspomniane wyżej wymogi zasadnicze mogą oznaczać dla producenta wyrobu medycznego obowiązek wyboru takich partii surowca, które wiążą się z najmniejszym ryzykiem pod kątem zawartych w nich substancji toksycznych, tj. zbadania stężenia szkodliwej substancji w partiach surowca i wyboru tych partii, w których stężenie jest zgodne z aktualnym stanem wiedzy. W przedmiotowej sprawie surowiec, który wchodzi w skład wyrobu, tj. glinka, zawiera substancje szkodliwe, w szczególności ołów, w stężeniach, które mogą być zmienne, ponieważ jest to surowiec pochodzenia naturalnego. Władze francuskie i władze belgijskie podkreśliły znaczne różnice w zawartości ołowiu w poszczególnych partiach kapsułek wyrobu. Producent miał możliwość zbadania zawartości ołowiu w poszczególnych partiach glinki przed produkcją i wyboru wyłącznie tych partii, w których niska zawartość ołowiu mogła zapewnić, by stężenie ołowiu w kapsułkach produkowanych z tego surowca nie przekraczało progu określonego w wytycznych ICH Q3D. Zgodnie z umową między producentem a jego dostawcą partie surowca były badane pod kątem stężenia ołowiu, jednak producent akceptował te partie, w których stężenie ołowiu nie przekraczało 15 ppm. Wartość 15 ppm odpowiada 15 μg/g. Biorąc pod uwagę, że dzienna dawka 6 kapsułek odpowiada wartości 2 g, ilość ołowiu spożywanego przez pacjentów mogła wynieść do 30 μg dziennie, co stanowi wartość wielokrotnie wyższą niż dopuszczalna dawka 5 μg dziennie. Producent nie ograniczył zatem w możliwie największym stopniu ryzyka związanego z obecnością ołowiu w wyrobie, wybierając te partie surowca, które pozwoliłyby wyprodukować wyrób o zawartości ołowiu nieprzekraczającej progu określonego w wytycznych ICH Q3D.
                  
               
                     (35)
                  
                  
                     Wspomniane wymogi zasadnicze mogą również skłonić producenta wyrobu do wyboru spośród różnych surowców tego surowca, który wiąże się z najmniejszym ryzykiem pod kątem zawartych w nim substancji toksycznych. W pkt 7.1 załącznika I do dyrektywy przewidziano bowiem, że „szczególną uwagę należy zwrócić na wybór użytych materiałów, szczególnie pod względem toksyczności […]”. W przedmiotowej sprawie inne surowce, takie jak np. węgiel aktywowany, symetykon lub dimetykon, mają właściwości podobne do glinki i mogłyby pomóc w osiągnięciu celu medycznego, który deklaruje producent w odniesieniu do swojego wyrobu, tj. „zapobieganiu problemom trawiennym”. Uznaje się, że te inne surowce nie zawierają ołowiu, w związku z czym nie mogą wiązać się z takim ryzykiem, z jakim wiąże się przedmiotowy wyrób. Producent nie poszukiwał jednak alternatywnego surowca, który nie byłby skażony substancjami toksycznymi (zob. wiadomość e-mail producenta z dnia 30 marca 2018 r.). Nie ograniczył on zatem w ten sposób ryzyka związanego z obecnością ołowiu w wyrobie w możliwie największym stopniu.
                  
               
                     (36)
                  
                  
                     Uwzględniając te elementy, władze francuskie mogły uznać, że wyrób nie spełnia wymogów zasadniczych określonych w dyrektywie, które dotyczą minimalizowania ryzyka.
                  
               2.1.3.   Zastrzeżenia zgłoszone przez producenta w odniesieniu do niespełnienia wymogów zasadniczych
         
         
                     (37)
                  
                  
                     Producent kwestionuje zastosowanie wytycznych ICH Q3D. W szczególności twierdzi, że wytyczne nie mają zastosowania ratione materiae, ponieważ dotyczą produktów leczniczych, oraz ratione temporis, ponieważ stosuje się je do nowych wniosków o pozwolenie na dopuszczenie produktów leczniczych do obrotu od czerwca 2016 r. i do istniejących pozwoleń na dopuszczenie produktów leczniczych do obrotu od grudnia 2017 r., a także że stosowanie tych wytycznych stoi w sprzeczności z zasadami legalności i pewności prawa.
                  
               
                     (38)
                  
                  
                     Odwołanie się do wytycznych ICH Q3D jest jednak zgodne z art. 8 ust. 1 dyrektywy, który przewiduje, że państwo członkowskie musi zastosować pewne środki tymczasowe, jeżeli stwierdzi, że wyrób medyczny może zagrażać bezpieczeństwu lub zdrowiu, i który nie zawiera katalogu zamkniętego elementów, na których państwo członkowskie może się opierać, aby wykazać istnienie takiego ryzyka. Ponadto z przyczyn wymienionych powyżej (pkt 24) wytyczne – chociaż mają formalnie zastosowanie do produktów leczniczych – okazują się odpowiednie, aby stwierdzić istnienie ryzyka związanego z obecnością ołowiu w wyrobie medycznym, którego status jest zbliżony do statusu produktu leczniczego. Z powyższego wynika, że odwołanie się do wytycznych jest nie tylko uzasadnione prawnie, ale również było możliwe do przewidzenia.
                  
               
                     (39)
                  
                  
                     Producent kwestionuje metodę zastosowaną do oceny ryzyka. Stwierdza w szczególności, że metoda ta – bazująca na zawartości ołowiu w wyrobie – nie jest właściwa do oceny spełnienia wymogów zasadniczych, które odnoszą się do substancji uwalnianych z wyrobu, i że nie jest odpowiednia dla wyrobu na bazie glinki, który nie uwalnia zawartych w nim pierwiastków.
                  
               
                     (40)
                  
                  
                     W okolicznościach przedmiotowej sprawy w braku badań in vivo umożliwiających określenie ilości ołowiu faktycznie uwalnianej przez wyrób to metoda, która opiera się na ilości substancji toksycznej zawartej w wyrobie, umożliwia jednak określenie ilości, która może uwolnić się w organizmie, a zatem ocenę ryzyka stwarzanego przez substancje uwalniane przez wyrób. Należy również wskazać, z jednej strony, że nie zaprzeczono, iż wyrób uwalnia pewną ilość ołowiu (co wynika w szczególności z badań przeprowadzonych przez samego producenta), a z drugiej strony, że jeżeli zdaniem producenta ilość uwalnianego ołowiu jest nieznaczna, metoda zastosowana przez niego w celu wyciągnięcia takiego wniosku budzi wątpliwości (zob. poniżej pkt 47 i następne).
                  
               
                     (41)
                  
                  
                     Producent twierdzi, że nawet gdyby zastosować wytyczne ICH Q3D, ilość uwalnianego ołowiu (którą w piśmie z dnia 30 listopada 2016 r. oszacował na 3,126 μg dziennie, a którą w sprawozdaniu laboratorium NAMSA z lutego 2017 r. oszacowano na 3,96 μg dziennie) nie przekracza progu określonego w wytycznych ICH Q3D (czyli 5 μg dziennie).
                  
               
                     (42)
                  
                  
                     Metoda zastosowana przez producenta w celu obliczenia ilości ołowiu uwalnianej z wyrobu budzi jednak wątpliwości (zob. poniżej pkt 47 i następne), w związku z czym nie pozwala potwierdzić, że ilość określona w oparciu o tę metodę jest tak niewielka, iż nie stanowi żadnego ryzyka, uwzględniając wytyczne ICH Q3D i inne dokumenty referencyjne.
                  
               
                     (43)
                  
                  
                     Producent stwierdza, że ryzyko (wpływ na funkcjonowanie układu krążenia i układu nerwowego oraz nefrotoksyczność), które wskazały władze francuskie, zostało uwzględnione we wskazaniach zawartych w instrukcji używania wyrobu, w związku z czym wyrób spełnia wymóg zasadniczy, który przewidziano w pkt 1 załącznika I do dyrektywy. Producent twierdzi również, że nadmiernego narażenia na działanie ołowiu można uniknąć dzięki środkom, które zastosował, takim jak zamieszczenie wskazań w instrukcji używania, w związku z czym środek zastosowany przez władze, na mocy którego m.in. zabrania się wprowadzania wyrobu do obrotu i nakazuje się jego wycofanie z obrotu, jest sprzeczny z zasadą proporcjonalności.
                  
               
                     (44)
                  
                  
                     Wskazania, które producent zamieścił w instrukcji i które ograniczają możliwość stosowania wyrobu przez niektórych pacjentów (dzieci, kobiety w ciąży i osoby cierpiące na choroby nerek), nie pozwalają jednak na wyeliminowanie ryzyka zatrucia ołowiem, które dotyczy całej populacji. W wyeliminowaniu ryzyka związanego z nadmiernym narażeniem na ołów mogłoby pomóc badanie in vivo, które mogłoby wykazać, że ilość ołowiu faktycznie uwalniana przez wyrób nie przekracza progu określonego w wytycznych.
                  
               
                     (45)
                  
                  
                     W art. 8 ust. 1 dyrektywy 93/42/EWG uwzględniono zasadę proporcjonalności, przewidując, że stwierdzenie istnienia ryzyka dla zdrowia lub bezpieczeństwa ludzi wymaga nałożenia właściwych środków tymczasowych, które polegają na wycofaniu z obrotu lub zakazie bądź ograniczeniu wprowadzania do obrotu. W przedmiotowej sprawie okazuje się zatem, że jeżeli władze francuskie wykazują takie ryzyko, to środek, który polega na zawieszeniu wprowadzania wyrobu do obrotu i wycofaniu go od dystrybutorów aż do czasu dostosowania do przepisów, jest zgodny nie tylko z art. 8 ust. 1 dyrektywy, ale również z zasadą proporcjonalności.
                  
               
                     (46)
                  
                  
                     Uwzględniając te elementy, zastrzeżenia zgłoszone przez producenta nie podważają stwierdzenia władz francuskich, zgodnie z którym wyrób nie spełnia niektórych wymogów zasadniczych przewidzianych w dyrektywie.
                  
               2.2.   Nieprawidłowe stosowanie norm
         
         
                     (47)
                  
                  
                     Z art. 8 ust. 1 dyrektywy 93/42/EWG wynika, że ryzyko, które wiąże się z koniecznością zastosowania środków przez państwa członkowskie, może wynikać w szczególności z nieprawidłowego stosowania norm określonych w art. 5 dyrektywy, które były stosowane.
                  
               
                     (48)
                  
                  
                     Producent stwierdza, że wyrób został oceniony i uznany za zgodny z określonymi zharmonizowanymi normami, które dotyczą biologicznej oceny wyrobów medycznych (w szczególności z normami EN ISO 10993-1 2009/AC: 2010, EN ISO 10993-12:2012, EN ISO 10993-17:2009 i EN ISO 10993-18:2009) i odpowiadają określonym wymogom zasadniczym wskazanym w dyrektywie oraz do których odesłanie opublikowano w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej, w związku z czym wyrób należy uznać za zgodny z odnośnymi wymogami zasadniczymi.
                  
               
                     (49)
                  
                  
                     W przedmiotowych normach, które dotyczą biologicznej oceny wyrobów medycznych, przewidziano w szczególności, że w ramach zastosowanej metody należy odtworzyć rzeczywiste warunki stosowania wyrobu medycznego oraz że konieczne może być przeprowadzenie innych badań niż te opisane w normach, jak wskazano w poniższych postanowieniach.
                     
                                 —
                              
                              
                                 Norma EN ISO 10993-1:2010: biologiczna ocena wyrobów medycznych – ocena i badanie w procesie zarządzania ryzykiem
                                 We wprowadzeniu do normy wskazano w szczególności, że „podejście to łączy badania i ocenę wszystkich istniejących danych z – w stosownych przypadkach – wyborem i przeprowadzeniem dodatkowych badań, co pozwala na pełną ocenę reakcji biologicznych na każdy wyrób medyczny pod kątem bezpieczeństwa jego użytkowania”, „ocena biologiczna opiera się m.in. na metodach badań in vitro i in vivo oraz na modelach zwierzęcych”, „celem normy ISO 10993 nie jest przedstawienie ścisłego zestawu metod badawczych wraz z kryteriami akceptacji i odrzucenia”, oraz że normę tę należy stosować „z uwzględnieniem wszystkich czynników dotyczących wyrobu, jego przewidywanego zastosowania i aktualnej wiedzy na temat wyrobu medycznego uzyskanej dzięki lekturze literatury naukowej i wcześniejszym doświadczeniom klinicznym”.
                                 W pkt 4.4 normy wskazuje się w szczególności, że „przy doborze badań i danych niezbędnych do oceny biologicznej oraz ich interpretacji należy uwzględnić skład chemiczny materiałów, w tym warunki narażenia, a także charakter, stopień, częstotliwość i czas narażenia organizmu ludzkiego na działanie wyrobu lub jego składników, aby umożliwić klasyfikację wyrobów w celu ułatwienia wyboru właściwych badań […]. Rygorystyczność wymagana w ocenie biologicznej zależy przede wszystkim od charakteru, stopnia, czasu i częstotliwości narażenia oraz zagrożeń zidentyfikowanych w odniesieniu do materiału”.
                                 W pkt 6.1 normy wskazano w szczególności, że „wyniki oceny zagrożeń mogą [sic!] doprowadzić do wniosku, że konieczna jest dodatkowa charakterystyka materiałów, na przykład gdy margines bezpieczeństwa nie jest uważany za wystarczający, jeżeli całość produktu chemicznego miałaby zostać uwolniona. W takich przypadkach można przeprowadzić badanie ekstrakcyjne symulujące narażenie kliniczne, aby ocenić stopień narażenia klinicznego w odniesieniu do składnika chemicznego”.
                                 W pkt 6.2.2 normy, który dotyczy opisu badań, wskazano w szczególności, że „do celów badań konieczne jest, by każdy wyrób był oceniany pod kątem jego własnych właściwości. Konieczne mogą być dodatkowe badania, których nie wymieniono w tabeli [w załączniku A]” (pkt 6.2.2.1), „badania in vivo mogą być niezbędne do oceny biodegradacji materiału” (pkt 6.2.2.13) i że „należy rozważyć przeprowadzenie badań toksykokinetycznych, jeżeli […] istnieje pewność lub prawdopodobieństwo uwolnienia z wyrobu medycznego do organizmu znacznych ilości potencjalnie toksycznych lub reaktywnych produktów wymywalnych i produktów rozpadu podczas stosowania klinicznego” (pkt 6.2.2.14).
                                 Załącznik A (o charakterze informacyjnym) do normy, w którym znajduje się tabela zawierająca opis badań w ramach oceny biologicznej, które należy rozważyć z uwagi na charakter kontaktu z organizmem ludzkim i czas tego kontaktu, nie dotyczy w sposób wyraźny wyrobów medycznych przeznaczonych do stosowania doustnego. Wskazano w nim, że „tabela A.1 zapewnia ramy w celu stworzenia programu oceny, a nie listę kontrolną” i że „poza ramami określonymi w tabeli A.1 należy uwzględnić następujące elementy [tj. badania do przeprowadzenia], które wynikają z analizy ryzyka […]”.
                              
                           
                                 —
                              
                              
                                 Norma EN ISO 10993-12:2012: biologiczna ocena wyrobów medycznych – przygotowanie próbki i materiały odniesienia
                                 W pkt 10.3.2 normy, który dotyczy warunków i metody ekstrakcji, wskazano w szczególności, że „ekstrakcję należy przeprowadzić przy użyciu odpowiedniego ekstrahenta oraz w warunkach czasowych/temperaturowych, które umożliwiają symulację nadmiernego narażenia, jeżeli jest to możliwe. W niektórych przypadkach właściwe może być całkowite rozpuszczenie”.
                                 W pkt C.1 załącznika C (o charakterze informacyjnym) do normy, który dotyczy zasad ekstrakcji próbki, wskazano w szczególności że „w idealnym scenariuszu warunki ekstrakcji i zastosowanie ekstraktu w systemach badawczych powinny odzwierciedlać nie tylko rzeczywiste warunki użytkowania produktu, ale również cel i przewidywalność badań”, a także że „badania biologiczne przeprowadza się w celu zidentyfikowania niebezpiecznych zjawisk i oszacowania ryzyka w zawyżonych lub rzeczywistych warunkach użytkowania […]. Do identyfikacji niebezpiecznych zjawisk odpowiednia jest ekstrakcja w warunkach zawyżonych lub ekstrakcja wyczerpująca”.
                              
                           
                                 —
                              
                              
                                 Norma EN ISO 10993-18:2009: biologiczna ocena wyrobów medycznych – charakterystyka chemiczna materiałów
                                 W pkt 5 normy wskazano w szczególności, że „w celu oceny ryzyka związanego ze składnikami produktu należy jednak zgromadzić informacje, które pozwalają wykazać zakres dostępności składników w rzeczywistych warunkach użytkowania produktu końcowego”.
                              
                           
               
                     (50)
                  
                  
                     W przedmiotowej sprawie wydaje się, że producent zastosował metodę badawczą, która nie odzwierciedla rzeczywistych warunków użytkowania wyrobu. W szczególności metoda zastosowana w celu określenia ilości uwolnionego ołowiu, która polega na wykorzystaniu jedynie 12 ml wody jako objętości ekstrakcji i zastosowaniu jedynie zakwaszonej wody, bez treści pokarmowej oraz bez zapewnienia odpowiedniego (dynamicznego) środowiska, nie odzwierciedla rzeczywistych warunków użytkowania wyrobu, tj. połknięcia z wykorzystaniem większej ilości płynu, obecności treści pokarmowej i przebycia wszystkich odcinków przewodu pokarmowego. Ponadto wydaje się, że producent nie skorzystał z innej metody badawczej, w szczególności z badań na organizmie ludzkim (in vivo) umożliwiających określenie ilości ołowiu, która w rzeczywistych warunkach znalazłaby się w krwiobiegu. Producent nie ustalił zatem, czy ilość uwalnianego ołowiu jest niewielka lub niższa od progu referencyjnego określonego w wytycznych ICH Q3D.
                  
               
                     (51)
                  
                  
                     Biorąc pod uwagę powyższe elementy, można było uznać, że normy określone w art. 5 dyrektywy, które były stosowane, zostały zastosowane nieprawidłowo, ponieważ nie wyeliminowano ryzyka związanego z obecnością ołowiu w wyrobie.
                  
               2.3.   Wniosek
         
         
                     (52)
                  
                  
                     Na podstawie informacji zawartych w decyzji zgłoszonej przez władze francuskie i konsultacji przeprowadzonych z zainteresowanymi stronami oraz uwzględniając wszystkie powyższe ustalenia, należy stwierdzić, że władze francuskie mogły uznać, iż wyrób może zagrażać zdrowiu lub bezpieczeństwu osób, a w rezultacie mogły przyjąć środek tymczasowy mający na celu zapobieżenie wprowadzaniu wyrobu do obrotu oraz jego wycofanie z obrotu na poziomie dystrybutorów,
                  
               PRZYJMUJE NINIEJSZĄ DECYZJĘ:
         
            Artykuł 1
            Środek zastosowany przez władze francuskie w dniu 16 sierpnia 2016 r. w odniesieniu do wyrobów medycznych Terrafor i Defiligne – w zakresie, w jakim na jego mocy zawieszono wprowadzanie tych wyrobów do obrotu i przewidziano ich wycofanie z obrotu – jest uzasadniony.
         
         
            Artykuł 2
            Niniejsza decyzja skierowana jest do państw członkowskich.
         
         
            Sporządzono w Brukseli dnia 25 października 2018 r.
            
               
                  W imieniu Komisji
               
               Elżbieta BIEŃKOWSKA
               
                  Członek Komisji
               
            
         
         
            (1)  Dz.U. L 169 z 12.7.1993, s. 1.
         
            (2)  Sprawozdanie pt. „Addendum to risk assessment No.164726 from 17 February 2017”.
         
            (3)  Zob. w szczególności wyrok Sądu z dnia 15 lipca 2015 r., CSF/Komisja, T-337/13, ECLI:EU:T:2015:502, pkt 46, 79 i 80 w odniesieniu do klauzuli ochronnej przewidzianej w dyrektywie 2006/42/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 17 maja 2006 r. w sprawie maszyn, zmieniającej dyrektywę 95/16/WE (Dz.U. L 157 z 9.6.2006, s. 24).
         
            (4)  Zob. wyrok Trybunału z dnia 22 kwietnia 2015 r., Klein/Komisja, C-120/14 P, ECLI:EU:C:2015:252, pkt 71.
         
            (5)  Agency for Toxic Substances and Disease Registry, Public Health Service, U.S. Department of Health and Human Services, „Toxicological profile for lead”, 2007 r.; National Toxicology Program, U.S. Department of Health and Human Services, „Monograph on health effects of low-level lead”, 2012 r.
         
            (6)  Rozporządzenie Komisji (WE) nr 1881/2006 z dnia 19 grudnia 2006 r. ustalające najwyższe dopuszczalne poziomy niektórych zanieczyszczeń w środkach spożywczych (Dz.U. L 364 z 20.12.2006, s. 5).
         
            (7)  Sprawozdanie pt. „Project 164726 – Clinical evaluation report - Ventre plat devices - Version: V2 final May 24, 2016”.
         
            (8)  Dz.U. 196 z 16.8.1967, s. 1.
         
            (9)  Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1272/2008 z dnia 16 grudnia 2008 r. w sprawie klasyfikacji, oznakowania i pakowania substancji i mieszanin (Dz.U. L 353 z 31.12.2008, s. 1).
         
            (10)  https://echa.europa.eu/pl/substance-information/-/substanceinfo/100.028.273