CELEX: 31981L0852
Language: pt
Date: 1981-09-28 00:00:00
Title: Directiva 81/852/CEE do Conselho, de 28 de Setembro de 1981, relativa à aproximação das legislações das Estados-Membros respeitantes às normas e protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de medicamentos veterinários

Avis juridique important

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31981L0852

Directiva 81/852/CEE do Conselho, de 28 de Setembro de 1981, relativa à aproximação das legislações das Estados-Membros respeitantes às normas e protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de medicamentos veterinários  

Jornal Oficial nº L 317 de 06/11/1981 p. 0016 - 0028 Edição especial finlandesa: Capítulo 13 Fascículo 11 p. 0197  Edição especial espanhola: Capítulo 13 Fascículo 12 p. 0018  Edição especial sueca: Capítulo 13 Fascículo 11 p. 0197  Edição especial portuguesa: Capítulo 13 Fascículo 12 p. 0018 

 DIRECTIVA DO CONSELHO    de 28 de Setembro de 1981    relativa à aproximação das legislações   dos Estados-membros respeitantes às normas e   protocolos analíticos , tóxico-farmacológicos   e clínicos em matéria de ensaios de medicamentos   veterinários     ( 81/852/CEE )    O CONSELHO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS ,    Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade   Económica Europeia e , nomeadamente , o seu   artigo 100 º ,    Tendo em conta a proposta da Comissão (1) ,    Considerando que importa , por um lado , prosseguir a   aproximação iniciada pela Directiva 81/851/CEE do   Conselho , de 28 de Setembro de 1981 , relativa   à aproximação das legislações dos   Estados-membros respeitantes aos medicamentos   veterinários (2) e , por outro , assegurar a   aplicação dos princípios estabelecidos por   esta directiva ;    Considerando que , de entre as disparidades existentes ,   são de fundamental importância as relativas ao controlo   dos medicamentos veterinários ; que o ponto 10   do segundo parágrafo do artigo 5 º da   Directiva 81/851/CEE prevê que sejam apresentadas   informações e documentos relativos aos resultados de   ensaios efectuados sobre o medicamento veterinário que   é objecto de um pedido de autorização de   colocação no mercado ;    Considerando que as normas e protocolos para a   execução dos ensaios dos medicamentos veterinários   são um meio eficaz para o controlo desses   medicamentos e , por conseguinte , para a protecção   da saúde pública , podendo igualmente facilitar a   circulação dos medicamentos veterinários ao   fixarem normas comuns para a condução dos ensaios   e a constituição dos processos ;    Considerando que a adopção das mesmas normas e   protocolos por todos os Estados-membros permitirá   que as autoridades competentes se pronunciem com base   em ensaios uniformizados e em função de   critérios comuns , contribuindo assim para evitar as   divergências de apreciação ;    Considerando que os ensaios físico-químicos ,   biológicos ou microbiológicos , previstos   no ponto 10 do segundo parágrafo do artigo 5 º   da Directiva 81/851/CEE , estão estreitamente   relacionados com os pontos 3 , 4 , 6 e 9 do mesmo   parágrafo ; que é portanto necessário indicar   igualmente os dados que devem ser fornecidos   por força destes pontos ;    Considerando que o tempo de espera referido no   ponto 8 do segundo parágrafo do artigo 5 º   da Directiva 81/851/CEE deve ser fixado em   função dos resultados dos ensaios previstos no   ponto 10 do referido artigo ;    Considerando que as noções de nocividade e de   efeito terapêutico referidas no artigo 11 º da   Directiva 81/851/CEE só podem ser examinadas em   relação recíproca e apenas têm um significado   relativo , que varia de acordo com o progresso   do conhecimento científico e com o fim a que se   destina o medicamento ; que os documentos e   informações que devem ser juntos ao pedido de   autorização de colocação no mercado devem   demonstrar que os riscos potenciais são inferiores   à eficácia do ponto de vista terapêutico ;   que , se tal não for demonstrado , o pedido   deve ser rejeitado ;    Considerando que o essencial é a qualidade dos ensaios ;   que devem portanto ser tomados em consideração   os ensaios efectuados em conformidade com as presentes   disposições , independentemente da nacionalidade dos   peritos que os realizam e do país onde são efectuados ,    ADOPTOU A PRESENTE DIRECTIVA :    Artigo 1 º    Os Estados-membros tomarão todas as medidas adequadas   para que as informações e documentos que devem ser   juntos ao pedido de autorização de colocação   no mercado de um medicamento veterinário , por força   dos pontos 3 , 4 , 6 , 8 , 9 e 10 do segundo   parágrafo do artigo 5 º da Directiva 81/851/CEE ,   sejam apresentados pelos interessados em conformidade com o   anexo da presente directiva .    No caso de , por força do ponto 10 , alíneas a )   ou b ) do segundo parágrafo do artigo 5 º da   directiva acima referida , ser apresentada uma   documentação bibliográfica , a presente directiva   será aplicável por analogia .    Artigo 2 º    O Comité dos Medicamentos Veterinários , referido no   artigo 16 º da Directiva 81/851/CEE , pode examinar   qualquer questão relativa à aplicação da   presente directiva .    Artigo 3 º    Os Estados-membros porão em vigor as disposições   necessárias para darem cumprimento à presente   directiva no prazo de vinte e quatro meses após   a sua notificação . Desse facto informarão   imediatamente a Comissão .    Os Estados-membros assegurarão que sejam comunicados à   Comissão os textos das principais disposições   de direito nacional que adoptarem no domínio   regulado pela presente directiva .    Artigo 4 º    Os Estados-membros são destinatários da presente   directiva .    Feito em Bruxelas em 28 de Setembro de 1981 .    Pelo Conselho    O Presidente    P. WALKER    (1) JO n º C 152 de 5 . 7 . 1976 , p. 11 .    (2) JO n º L 317 de 6 . 11 . 1981 , p. 1 .    ANEXO    PARTE I    ENSAIOS ANALÍTICOS ( FÍSICO-QUÍMICOS ,   BIOLOGICOS E MICROBIOLÓGICOS ) DOS MEDICAMENTOS   VETERINÁRIOS    A . COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DOS   COMPONENTES    As informações e documentos que devem ser juntos   ao pedido de autorização por força do disposto   no ponto 3 do segundo parágrafo do artigo 5 º   da Directiva 81/851/CEE são apresentados de   acordo com as indicações seguintes ; devem   ser devidamente justificadas quaisquer alterações   introduzidas , relativamente a estas indicações ,   por motivos relacionados com o progresso da ciência .    1 . Por « composição qualitativa » de todos   os componentes do medicamento , deve entender-se   a designação ou a descrição :     - do ou dos princípios activos ,     - do ou dos constituintes do excipiente , qualquer   que seja a sua natureza e qualquer que seja a   quantidade preparada , incluindo os corantes ,   conservantes , estabilizantes , espessantes ,   emulsionantes , antiaglutinantes , correctores de   paladar , aromatizantes , fluidos propulsores , etc. ,     - constituintes da forma farmacêutica destinada   a ser ingerida , ou , de um modo mais geral ,   administrada ao animal . Estas indicações   serão completadas por quaisquer informações   úteis relativamente ao recipiente e , eventualmente ,   ao seu modo de fechar .    2 . Por « termos usuais » destinados a designar   os componentes do medicamento , deve entender-se   sem prejuízo da aplicação das outras   especificações estabelecidas no ponto 3 do   segundo parágrafo do artigo 5 º da   Directiva 81/851/CEE :     - para os produtos que constam da farmacopeia europeia   ou , na sua falta , da farmacopeia nacional de um dos   Estados-membros , obrigatoriamente a denominação   principal utilizada pela monografia em questão , com   referência à farmacopeia em causa ,     - para os outros produtos , a denominação comum   internacional recomendada pela Organização   Mundial de Saúde , que pode ser acompanhada de   outra denominação comum ou , na sua falta ,   da denominação comum internacional ou denominação   sem denominação comum internacional ou   denominação científica exacta serão designados   mediante uma descrição da origem e do modo   como foram obtidos , completada , se for caso disso ,   por quaisquer outras indicações precisas e úteis ,     - para os corantes , a designação pelo   número « E » que lhes é atribuído na   Directiva 78/25/CEE do Conselho , de 12 de Dezembro   de 1977 , relativa à aproximação das legislações   dos Estados-membros respeitantes às matérias que   podem ser adicionadas aos medicamentos , vista à sua   coloração (1) , alterada pela Directiva 81/464/CEE (2) .    3 . Para dar a « composição quantitativa » de   todos os componentes do medicamento , é necessário   especificar , dependendo da forma farmacêutica ,   o peso ou o número de unidades internacionais ,   quer por dose unitária , quer por unidade de peso ou   de volume de cada princípio activo , e para os   constituintes do excipiente , o peso ou o volume de   cada um deles , tendo em conta as especificações   indicadas na secção B .    Estas indicações serão completadas :     - para os medicamentos que devem ser administrados por   gotas , pelo peso de cada princípio activo contido no   número de gotas que corresponde à dose recomendada ,     - para os xaropes , emulsões , granulados e outras   formas farmacêuticas que devem ser administrados de   acordo com quantidades medidas , pelo peso de cada   princípio activo por medida .    Os princípios activos no estado de compostos ou de   derivados serão designados quantitativamente pelo seu peso   global e , se tal for necessário ou significativo , pelo   peso da ou das fracções activas da molécula   ( por exemplo , para o palmitato de cloranfenicol   são especificados o peso do éster e o peso de   cloranfenicol correspondentes ) .    As unidades biológicas de produtos não definidos   quimicamente , em relação às quais não existe   documentação bibliográfica suficiente , serão   expressas de modo a fornecer informações   inequívocas sobre a actividade da substância   indicando , por exemplo , o efeito fisiológico em que   se baseia o método de dosagem .    B . DESCRIÇÃO DO MODO DE PREPARAÇÃO    A descrição sumária do modo de preparação ,   junta ao pedido de autorização por força   do disposto no ponto 4 do segundo parágrafo do   artigo 5 º da Directiva 81/851/CEE , será expressa de   modo a dar uma ideia satisfatória da natureza das   operações executadas .    Para o efeito , incluirá no mínimo :     - a referência das várias fases do fabrico que   permitam apreciar se os processos utilizados para   a produção farmacêutica teriam podido provocar   uma alteração dos componentes ,     - em caso de fabrico contínuo , informações   completas sobre as garantias de homogeneidade da   preparação acabada ,     - a fórmula real de fabrico , com a indicação   quantitativa de todas as substâncias utilizadas ,   as quantidades de excipientes que podem , contudo ,   ser dadas de modo aproximado , se a forma   farmacêutica assim o exigir ; serão mencionados   os produtos que possam desaparecer durante o fabrico ,     - a designação dos estádios do fabrico em   que são efectuadas as recolhas de amostras , tendo   em vista os ensaios durante o fabrico , quando em   consequência dos outros elementos constantes   do processo estes se afigurarem necessários ao controlo   da qualidade do medicamento .    C . CONTROLO DAS MATÉRIAS-PRIMAS    Para a aplicação do presente parágrafo , deve   entender-se por « matérias-primas » todos os   componentes do medicamento e , se tal for necessário ,   o recipiente , tal como são referidos no n º 1 da   secção A .    As informações e documentos que devem ser juntos   ao pedido de autorização , por força do   disposto nos pontos 9 e 10 do segundo parágrafo   do artigo 5 º da Directiva 81/851/CEE incluem ,   nomeadamente , os resultados dos ensaios que se referem   ao controlo de qualidade de todos os constituintes   utilizados . As informações e documentos serão   apresentados em conformidade com as disposições   seguintes .    1 . Matérias-primas inscritas nas farmacopeias    As monografias da famacopeia europeia aplicar-se-ão   a todos os produtos que dela constem .    Para os outros produtos , cada Estado-membro pode impor ,   para os fabricos efectuados no seu território , o respeito   da sua farmacopeia nacional .    A conformidade dos componentes às disposições da   farmacopeia europeia ou da farmacopeia de um dos   Estados-membros é suficiente para a aplicação   do disposto no ponto 9 do segundo parágrafo do   artigo 5 º da Directiva 81/851/CEE . Neste caso , a   descrição dos métodos de análise pode ser   substituída pela referência pormenorizada à   farmacopeia em causa .    Todavia , quando uma matéria-prima inscrita na   farmacopeia europeia ou na farmacopeia de um dos   Estados-membros tiver sido preparada de acordo   com um método susceptível de deixar impurezas   não referidas na monografia desta farmacopeia ,   estas impurezas devem ser assinaladas com a indicação   da taxa máxima admissível e deve ser proposto   um método de pesquisa adequado .    Pode ser autorizada a referência a qualquer uma das   farmacopeias de países terceiros , se a substância   não estiver descrita nem na farmacopeia europeia ,   nem na farmacopeia nacional em questão ; neste   caso , a monografia utilizada será então apresentada   e acompanhada , se for caso disso , por uma tradução   feita sob a responsabilidade do requerente .    Os corantes devem , em todos os casos , obedecer às   prescrições da Directiva 78/25/CEE .    Os ensaios de rotina a efectuar em cada lote de   matérias-primas devem ser declarados no pedido   de autorização de colocação no mercado . Estes   ensaios devem permitir comprovar que cada lote de   matérias-primas corresponde às exigências de   qualidade da monografia da farmacopeia correspondente .    Caso uma especificação de uma monografia da   farmacopeia europeia ou da farmacopeia nacional de   um Estado-membro não seja suficiente para garantir   a qualidade do produto , as autoridades competentes   podem exigir do responsável pela colocação   no mercado indicações específicas mais adequadas .    2 . Matérias-primas não inscritas numa farmacopeia    Os componentes que não constem de nenhuma   farmacopeia serão objecto de uma monografia relativa   a cada um das seguintes rubricas :    a ) A denominação da substância , que corresponde   às exigências do n º 2 da secção A , será   completada pelos sinónimos , quer comerciais , quer   científicos ;    b ) A descrição da substância , conforme à   que é utilizada para a redacção de um artigo   da farmacopeia europeia , será acompanhada de   todas as justificações necessárias , nomeadamente   no que respeita à estrutura molecular , se for   caso disso ; esta deve então ser acompanhada da   indicação sumária do modo de fabrico sintético ;   no que diz respeito aos produtos que apenas   possam ser definidos pelo seu modo de preparação ,   este deve ser suficientemente pormenorizado para   caracterizar um produto invariável quanto à sua   composição e aos seus efeitos ;    c ) Os meios de identificação podem ser divididos   em técnicas completas , tal como foram utilizadas   aquando da preparação do medicamento , e em ensaios   que devem ser efectuados por rotina ;    d ) Os ensaios de pureza são descritos em função   do conjunto das impurezas previsíveis , nomeadamente   das que podem ter um efeito nocivo , e , se necessário ,   daquelas que , tendo em conta a associação   medicamentosa que é objecto do pedido , possam   apresentar uma influência desfavorável sobre   a estabilidade do medicamento ou perturbar os   resultados analíticos ;    e ) A ou as técnicas de dosagem serão   pormenorizadas a fim de poderem ser reproduzidas aquando   dos controlos efectuados a pedido das autoridades   competentes ; o material especial que possa ser utilizado   será objecto de uma descrição suficiente ,   eventualmente com um esquema , e a fórmula dos   reagentes de laboratório sera completada , se   necessário , pelo modo de preparação .    O desvio-padrão do método , a sua fidelidade e os   limites de aceitação dos resultados serão   especificados e , eventualmente , justificados , tendo   em conta as possibilidades e a evolução dos   conhecimentos científicos .    No que diz respeito aos produtos complexos de origem   vegetal ou animal , é necessário distinguir o caso   em que acções farmacológicas múltiplas tornam   necessário um controlo químico , físico ou   biológico dos principais constituintes , e o caso dos   produtos que abrangem um ou vários grupos de   princípios de actividade análoga , para os quais se   pode admitir um método global de dosagem ;    f ) Serão apresentadas as eventuais precauções   especiais de armazenagem bem como , se necessário , os   prazos de conservação da matéria-prima .    D . CONTROLOS DURANTE O FABRICO    As informações e documentos que devem ser juntos   ao pedido de autorização por força do disposto nos   pontos 9 e 10 do segundo parágrafo do artigo 5 º da   Directiva 81/851/CEE incluem , nomeadamente , os que se   referem aos controlos que podem ser efectuados sobre os   produtos intermédios do fabrico , com o fim de   assegurar que são constantes as características   tecnológicas e a regularidade do fabrico .    Estes ensaios são indispensáveis para permitir o   controlo da conformidade do medicamento com a fórmula   quando , a título excepcional , o requerente apresentar   uma técnica de ensaio analítico do produto acabado   que não inclua a dosagem da totalidade dos   princípios activos ( ou constituintes do excipiente   submetidos às mesmas exigências que os princípios   activos ) .    Acontece o mesmo quando as verificações efectuadas   durante o fabrico condicionarem o controlo da qualidade   do produto acabado , nomeadamente no caso em que o   medicamento é definido principalmente pelo seu   processo de preparação .    E . CONTROLOS DO PRODUTO ACABADO    As informações e documentos que devem ser juntos   ao pedido de autorização por força do disposto   nos pontos 9 e 10 do segundo parágrafo do artigo 5 º   da Directiva 81/851/CEE incluem , nomeadamente , os que   se referem aos controlos efectuados no produto   acabado . Serão fornecidos em conformidade com as   disposições seguintes .    1 . Características gerais das diversas formas   farmacêuticas    Certos controlos das características gerais de um   produto que podem ser efectuados durante o fabrico   constarão , obrigatoriamente , dos ensaios do produto   acabado .    A título indicativo e sem prejuízo das eventuais   disposições da farmacopeia europeia ou das   farmacopeias nacionais dos Estados-membros , as   características gerais que devem ser verificados para   diversas formas farmacêuticas são referidos no   ponto 5 .    Estes controlos incidem , sempre que tal for necessária ,   sobre a determinação dos pesos médios e dos desvios   máximos , sobre os ensaios mecânicos , físicos ou   microbiológicos , sobre os caracteres organolépticos   tais como limpidez , cor , sabor , sobre as características   físicas tais como densidade , pH , índice de   refracção , etc . Devem ser definidas pelo requerente   as normas e limites para cada uma destas características ,   em cada caso especial .    2 . Identificação e dosagem do ou dos princípios   activos    A exposição da técnica analítica do produto   acabado descreverá , com especificações suficientes   para que possam ser directamente reproduzidos , os   métodos utilizados para a identificação e a dosagem   do ou dos princípios activos , quer numa amostra media   representativa do lote de fabrico , quer num certo   número de doses unitárias consideradas individualmente .    Em qualquer caso , os métodos devem corresponder   ao estado de progresso científico e fornecer dados   precisos e justificações relativamente aos   desviospadrão , à fidelidade do método analitico   e aos desvios máximos toleráveis .    Em certos casos excepcionais de misturas particularmente   complexas , nas quais a dosagem de princípios activos ,   numerosos ou em fraca proporção , exigiria pesquisas   delicadas dificilmente aplicáveis a cada lote de   fabrico , permite-se que um ou vários princípios   activos não sejam doseados no produto acabado , com   à condição expressa de que as dosagens sejam   efectuadas sobre produtos intermédios do fabrico ; esta   derrogação não pode ser extensiva a caracterização   das referidas substâncias . Esta técnica simplificada   será então completada por um método de avaliação   quantitativa que permita às autoridades competentes mandar   verificar se a medicamento comercializado está conforme   com a fórmula .    Uma avaliação da actividade biológica é   obrigatória quando os métodos físico-químicos forem   insuficientes para esclarecer sobre a qualidade do   produto . Quando as indicações fornecidas na secção   B mostrarem uma sobredosagem importante de principio activo   no fabrico do medicamento , a descrição dos métodos   de controlo do produto acabado incluirá , se for caso   disso , o estudo químico , até mesmo   tóxico-farmacológico da alteração sofrida por esta   substância com , eventualmente , caracterização ou   dosagem dos produtos de degradação .    3 . Identificação e dosagem dos constituintes do   excipiente    Serão obrigatoriamente objecto de um ensaio limite   superior os constituintes do excipiente abrangidos pela   regulamentação das substâncias tóxicas ou que   sejam utilizadas como conservantes ; por outro lado ,   serão objecto de dosagem os que sejam susceptíveis   de actuar sobre as funções orgânicas .    A técnica apresentada para a identificação dos   corantes deve permitir verificar se os mesmos são   autorizados por força da Directiva 78/25/CEE .    Em caso de necessidade , os outros constituintes do   excipiente serão objecto de uma caracterização .    4 . Ensaios de inocuidade    Independentemente dos ensaios tóxico-farmacológicos   apresentados com o pedido de autorização de colocação   no mercado , constarão do processo analítico controlos   de inocuidade ( toxicidade anormal ) ou de tolerância   local sobre o animal , sempre que devem ser efectuados   por rotina para verificar a qualidade do medicamento .    5 . Características gerais que devem ser   sistematicamente verificadas nos medicamentos , de   acordo com a forma farmacêutica que os mesmos apresentem    As exigências a seguir referidas são-no a título   indicativo e sem prejuízo das eventuais indicações   da farmacopeia europeia ou das farmacopeias nacionais   dos Estados-membros .     - comprimidos e pílulas : cor , peso e desvios   tolerados de peso unitário ; se necessário , tempo de   desagregação com método de determinação ,     - comprimidos revestidos : cor , tempo de   desagregação com método de determinação ; peso   dos comprimidos acabados ; peso do núcleo e desvios   tolerados de peso unitário ,     - cápsulas e cápsulas gelatinosas : cor , tempo de   desagregação com método de determinação ;   aspecto e peso do conteúdo com desvios tolerados de peso   unitário ,     - preparações ácido-resistentes ( comprimidos ,   cápsulas , cápsulas gelatinosas , granulados ) : além   das exigências especiais de cada forma farmacêutica ,   as indicações referentes ao tempo de resistência   e ao tempo de desagregação nas condições de acidez   variáveis ( com diferentes pH ) , com método de   determinação ,     - preparações com revestimento protector   especial ( comprimidos , cápsulas , cápsulas   gelatinosas , granulados ) : além das exigências   específicas de cada forma farmacêutica ,   verificação da eficácia do revestimento tendo em   vista alcançar o fim procurado ,     - preparações com libertação progressiva do   princípio activo : além das exigências   específicas para cada forma farmacêutica ,   exigências relativas à libertação progressiva   com método de determinação ,     - hóstias , pacotes e saquinhos : natureza e peso do   conteúdo e desvios tolerados de peso unitário ,     - preparações injectáveis : cor , volume do   conteúdo e desvios tolerados para este volume ; pH ,   limpidez dos solutos , tamanho limite das partículas   para as suspensões ; controlo da esterilidade , com   descrição do método e , se necessário , ensaio   de apirogenicidade , com descrição do método ,     - ampolas com conteúdo sólido : quantidade de   medicamento por ampola e limites autorizados de   variação de peso ; ensaios e exigências de   esterilidade ,     - ampolas bebíveis : cor , aspecto , volume do   conteúdo e desvios tolerados ,     - pomadas , cremes , etc. : cor e consistência ;   pesos e margens tolerados ; natureza do recipiente ;   controlo microbiológico em certos casos ,     - suspensões : cor ; quando houver formação de   depósito , facilidade de reposição em suspensão ,     - emulsões : cor , tipo , estabilidade ,     - supositórios , lápis e preparações para   introduzir na cavidade uterina : cor , peso e desvios   tolerados de peso unitário ; temperatura de fusão   ou tempo de desagregação , com descrição do   método ,     - aerossóis : descrição do recipiente e da   válvula , com indicações precisas sobre o débito ;   dimensão limite das partículas quando o medicamento   se destinar a inalação ,     - colírios , pomadas oftálmicas , banhos oculares :   cor , aspecto , controlo de esterilidade com descrição   do método ; se for caso disso , limpidez ou tamanho   limite das partículas para as suspensões ,   determinação do pH ,     - xaropes , solutos , etc. : cor , aspecto ,     - misturas prévias para alimentos medicamentosos :   além das exigências específicas de cada forma   farmacêutica , todas as indicações úteis sobre   as características da mistura prévia que possam   permitir a preparação de um alimento medicamentoso   suficientemente homogéneo e suficientemente estável ,     - preparações destinadas a ser administradas no   interior da mama pelo canal do mamilo : cor ,   consistência ; peso do conteúdo e , para os   produtos apresentados em dose unitária injectável ,   peso utilizável com desvio tolerável ; controlo de   esterilidade ; determinação do pH .    F . ENSAIOS DE ESTABILIDADE    As informações e documentos que devem ser juntos ao   pedido de autorização , por força dos pontos 6 et 9   do segundo parágrafo do artigo 5 º da Directiva   81/851/CEE , serão fornecidos de acordo com as   indicações seguintes :    O requerente é obrigado a descrever as   investigações que permitiram determinar o prazo de   validade proposto ; no caso de misturas prévias para   alimentos medicamentosos , é conveniente fornecer   igualmente , se necessário , as indicações que   dizem respeito ao prazo de validade dos alimentos   medicamentosos fabricados a partir destas misturas   prévias , de acordo com o modo de emprego recomendado .    Quando um produto acabado for susceptível de   originar produtos tóxicos de degradação , o   requerente deve assinalá-los , indicando os   métodos de caracterização ou de dosagem .    As conclusões devem incluir os resultados das   análises que justificam o prazo de validade proposto   em condições normais ou , se for caso disso , em   condições especiais de conservação .    Um estudo da interacção do medicamento e do   recipiente será apresentado em todos os casos em   que se possa prever um risco deste género ,   nomeadamente quando se tratar de preparações   injectáveis ou de aerossóis para uso interno .    PARTE II    ENSAIOS TOXICOLOGICOS E FARMACOLOGICOS    A protecção do animal enquanto ser vivo deve ser   tomada em consideração ; porém , reconhece-se que ,   no que diz respeito aos medicamentos veterinários ,   são aceitáveis uma certa toxicidade e um certo   risco para o animal , desde que esta toxicidade não   tenha consequências para o homem , e quando o   tratamento do animal se justificar pelo efeito   terapêutico e/ou económico .    As informações e documentos que devem ser juntos   ao pedido de autorização , por força do disposto   no ponto 10 do segundo parágrafo do artigo 5 º da   Directiva 81/851/CEE , serão apresentados em conformidade   com o disposto nos Capítulos I e II .    CAPÍTULO I    CONDUÇÃO DOS ENSAIOS    A . INTRODUÇÃO    Os ensaios toxicológicos e farmacológicos devem   evidenciar :    1 . Os limites de toxicidade do medicamento e seus   eventuais efeitos perigosos ou indesejáveis nas   condições de utilização previstas no animal ,   devendo estes ser calculados em função da gravidade   do estado patológico ;    2 . As suas propriedades farmacológicas em relação   qualitativa e quantitativa com a utilização   recomendada no animal ;    3 . Em que medida e durante quanto tempo após   a utilização deste medicamento no animal existem   residuos nos produtos alimentares obtidos a partir   deste animal , quais são os eventuais efeitos   nocivos destes últimos para o homem e os seus   inconvenientes para a transformação industrial dos   géneros alimentícios .    Todos os resultados devem ser fidedignos e   generalizáveis . Na medida em que tal se justificar ,   serão utilizados sistemas matemáticos e   estatísticos para a elaboração dos métodos   experimentais e a apreciação dos resultados . Para   além disso , é necessário esclarecer os clínicos   sobre a possibilidade de utilizar o produto em   terapêutica e sobre os riscos relacionados com a sua   utilização .    B . ESTUDO DA TOXICIDADE    1 . Toxicidade por administração única    Por prova de toxicidade por administração única   entende-se o estudo qualitativo e quantitativo dos   fenómenos tóxicos que podem resultar após   administração única da ou das substâncias   activas contidas no medicamento , nas proporções   em que as referidas substâncias estão presentes   no próprio medicamento .    Sempre que tal se considere necessário , o produto   na sua forma farmacêutica real será submetido a uma   prova de toxicidade aguda .    A prova de toxicidade por administração única   deve ser efectuada em pelo menos duas espécies de   mamíferos de origem definida e , normalmente , por   duas vias de administração pelo menos . O estudo   em duas espécies de mamíferos pode ser substituído   pelo estudo numa espécie de mamífero e numa espécie   animal de uma outra classe à qual o medicamento é   destinado . Uma das formas de administração deve   ser idêntica ou semelhante à que foi recomendada   para o animal de destino e a outra forma de   administração deve ser feita por uma via que   assegure a assimilação do produto . O estudo deve   ser efectuado num número igual de animais machos e   fêmeas .    Este estudo descreverá os sintomas observados ,   incluindo os fenómenos locais , e fornecerá , na   medida do possível , a indicação da D L50 com os   respectivos limites de confiança ( 95 % ) . A duração   da observação dos animais será determinada pelo   experimentador e não será inferior a uma semana .    No caso de associações de princípios activos ,   o estudo será efectuado de modo a verificar se há   fenómenos de potencialização ou efeitos tóxicos   novos .    2 . Toxicidade por administração repetida    As provas de toxicidade por administração repetida   têm por objectivo pôr em evidência as alterações   funcionais e/ou anátomo - patológicas subsequentes   às administrações repetidas da substância activa   ou da associação das substâncias activas examinadas   e estabelecer as condições de aparecimento destas   alterações em função da posologia .    De um modo geral , é desejável que se efectue pelo   menos uma prova cuja duração dependa das condições   de aplicação clínica e que tem por objectivo verificar   os limites de inocuidade experimental do produto   examinado durante o ensaio . O experimentador deve   justificar o alcance e a duração dos ensaios , bem   como as doses escolhidas .    Contudo , se o experimentador responsável julgar   conveniente não efectuar este exame por motivos   relacionados , nomeadamente , com o modo de emprego do   medicamento , deve fornecer uma justificação   adequada para tal decisão .    As experimentações por administrações repetidas   devem ser efectuadas em duas espécies de mamíferos ,   uma das quais não deve fazer parte da ordem dos   roedores . O estudo em duas espécies de mamíferos pode   ser substituído pelo estudo numa espécie de   mamífero e numa outra espécie animal à qual o   medicamento é destinado . A escolha da ou das vias   de administração deve ter em conta as que estão   previstas para a utilização terapêutica e as   possibilidades de assimilação . O modo e o   ritmo das administrações e a duração dos ensaios   devem ser claramente indicados .    É útil escolher a dose mais elevada , de modo a   fazer aparecer efeitos nocivos , as doses inferiores   permitirão assim determinar a margem de tolerância   do novo produto no animal .    A apreciação dos efeitos tóxicos será feita   com base no exame do comportamento , do crescimento ,   da fórmula sanguínea e das provas funcionais ,   especialmente as que se relacionam com os órgãos   excretores , bem como eventualmente com base nas   informações da autópsia acompanhadas dos exames   histológicos correspondentes .    O tipo e a extensão de cada categoria de exame   serão escolhidos tendo em conta a espécie animal   utilizada e o estado dos conhecimentos científicos .    No caso de novas associações de substâncias já   conhecidas e estudadas segundo o disposto na presente   directiva , os ensaios por administração repetida   podem , quando o experimentador tiver fornecido   motivos que tal justifiquem , ser simplificados de uma   forma adequada , excepto no caso em que o exame da   toxicidade tenha revelado fenómenos de potencialização   ou efeitos tóxicos novos . São consideradas como   substâncias já conhecidas e estudadas de   acordo com as presentes disposições as   substâncias que se tenham revelado como não nocivas   no decurso de uma utilização muito ampla na   terapêutica humana ou animal durante pelo menos três   anos e após exames controlados .    3 . Tolerância no animal a que se destina    Este estudo deve ser efectuado em todas as espécies   animais a que o medicamento se destina . Tem por   objectivo realizar , na ou nas espécies animais a que   o medicamento se destina , ensaios de tolerância local   e geral , permitindo determinar uma dose tolerada   suficientemente ampla para estabelecer uma margem   de segurança adequada e os sintomas clínicos de   intolerância pela ou pelas vias recomendadas , na   medida em que seja possível obter tais sintomas   através de um aumento da dose terapêutica . O   protocolo das experimentações deve incluir um   máximo de especificações no que respeita aos   efeitos farmacológicos esperados e aos efeitos   secundários indesejáveis , que devem ser   avaliados , tendo em conta o valor eventualmente muito   elevado dos animais de experiência .    O medicamento será administrado pelas vias   adequadas para fazer aparecer os efeitos farmacológicos   procurados .    No caso em que os ensaios devam ser realizados em   animais cujo preço unitário seja elevado , a   experimentação pode ser efectuada utilizando o   método sequencial descrito em apêndice .    4 . Toxicidade fetal    Este estudo consiste em examinar os fenómenos   tóxicos e abortíferos que é possível observar   no produto da concepção , quando o medicamento   examinado for igualmente destinado a ser administrado   à fêmea durante o período de gestação .   Quando os estudos experimentais realizados   relativamente aos efeitos dos resíduos revelarem   manifestações de toxicidade fetal ou quando outras   observações efectuadas independentemente destes   estudos suscitarem dúvidas sobre este assunto , podem   ser exigidos ensaios sobre o animal de destino . Estes   ensaios podem ser efectuados no âmbito dos ensaios   clínicos .    5 . Exame da função reprodutora    Se os resultados das outras experimentações   efectuadas revelarem elementos que possam fazer suspeitar   de alterações da fecundidade do macho ou da fêmea ,   ou de efeitos nefastos para a descendência , a   função reprodutora deve ser controlada de uma   forma adequada . Um excipiente utilizado pela primeira   vez no domínio farmacêutico é considerado como   um princípio activo .    C . ESTUDO DAS PROPRIEDADES FARMACOLOGICAS    1 . Farmacodinamia    Entende-se por farmacodinamia o estudo das   variações provocadas pelo medicamento nas funções   do organismo , quer estas sejam normais ou alteradas   experimentalmente .    Este estudo deve ser efectuado de acordo com dois   princípios distintos .    Por um lado , este estudo deve descrever de forma   adequada as acções que estão na base das   aplicações práticas recomendadas , exprimindo   os resultados sob forma quantitativa ( curvas dose-efeito ,   tempo-efeito , ou outras ) e , na medida do possível ,   em comparação com um produto cuja actividade seja bem   conhecida . Se um produto for apresentado como tendo   um coeficiente terapêutico superior , a diferença   deve ser demonstrada e ser estatisticamente significativa .    Por outro lado , o experimentador deve fornecer uma   apreciação farmacológica geral da substância ,   tendo em vista especialmente a possibilidade de efeitos   secundários . Em geral , convém investigar as   principais funções , e esta investigação deve   ser ainda mais aprofundada quando as doses susceptíveis   de provocar estes efeitos secundários se aproximarem   das doses que produzem os efeitos terapâuticos para   os quais o produto é proposto .    As técnicas experimentais , quando não forem   habituais , devem ser descritas de modo a poderem   ser reproduzidas e o experimentador deve demonstrar a sua   validade . Os dados experimentais serão   apresentados de modo explícito e , para certos tipos   de ensaios , o seu significado estatístico será   fornecido .    Salvo justificação adequada , deve ser igualmente   investigada a eventual modificação quantitativa dos   efeitos , resultante de uma repetição das doses .    As associações medicamentosas podem resultar ou   de premissas farmacológicas ou de indicações   clínicas . No primeiro caso , o estudo   farmacodinâmico deve evidenciar as interacções   que tornam a associação recomendável para o   uso clínico . No segundo caso , em que a justificação   científica da associação medicamentosa resulta   da experimentação clínica , deve ser investigado   se os efeitos esperados da associação podem ser   evidenciados no animal e , no mínimo , deve ser   controlada a importância dos efeitos colaterais . Se   uma associação incluir uma nova substância activa ,   esta última deve ter sido objecto de um estudo prévio   aprofundado .    2 . Farmacocinética    Entende-se por farmacocinética o destino que as   substâncias têm no organismo . A farmacocinética   inclui o estudo da absorção , da distribuição ,   da biotransformação ( ou metabolismo ) e da   eliminação dos produtos .    O estudo destas diferentes fases pode ser efectuado com   o auxílio de métodos físicos , químicos ou   biológicos , bem como pela observação da   própria actividade farmacodinâmica do medicamento .    As informações respeitantes à distribuição   e à eliminação são necessárias para os produtos   quimioterapêuticos ( antibióticos , etc. ) e para   aqueles cujo uso se baseia em efeitos não   farmacodinâmicos e em todos os casos em que as   informações obtidas são indispensáveis para a   dosagem no animal ou para a determinação dos   resíduos nos géneros alimentícios .    No caso de associações novas de substâncias já   conhecidas e estudadas de acordo com o disposto na   presente directiva , as investigações   farmacocinéticas não são exigidas se os efeitos   toxicológicos e a experimentação clínica o   justificarem . São assimiladas às substâncias já   conhecidas e estudadas de acordo com as presentes   normas as substâncias que , após exames controlados ,   se revelarem eficazes e não nocivas durante uma   utilização muito extensa de , pelo menos , três anos   em terapêutica humana ou animal .    D . ESTUDO DOS RESÍDUOS    Para efeitos do disposto na presente directiva ,   entende-se por « resíduos » todos os princípios   activos ou os seus metabolitos que subsistam nas carnes   ou outros géneros alimentícios provenientes do   animal ao qual tenha sido administrado o medicamento em   causa .    O estudo dos resíduos tem por objectivo determinar se ,   e eventualmente em que condições e em que medida ,   subsistem resíduos nos géneros alimentícios que   provêm dos animais tratados , bem como os períodos de   espera que devem ser respeitados para eliminar um   risco para a saúde humana e/ou inconvenientes para a   transformação industrial dos géneros alimentícios .    A apreciação de perigo apresentado pelos resíduos   implica a determinação da presença eventual dos   resíduos nos animais tratados nas condições normais   de utilização do medicamento e o estudo dos efeitos   destes resíduos .    1 . Determinação dos resíduos    A determinação dos resíduos será efectuada tendo   em conta , nomeadamente , os resultados dos ensaios   farmacocinéticos . Em tempos variáveis , após   a última administração do medicamento ao animal   em experiência , serão determinadas as quantidades de   resíduos presentes com o auxílio de métodos   físicos , químicos ou biológicos adequados ; devem   ser referidas com precisão as modalidades técnicas , a   segurança e a sensibilidade dos métodos utilizados .   Os resultados devem ser verificados na medica do   possível , se tal tiver um valor prático , pelo menos   por exame dos animais doentes aos quais este medicamento   é aconselhado .    É indispensável propor modalidades de verificação   praticáveis no exame de rotina e cujo nível de   sensibilidade permita determinar com certeza , nos produtos   comestíveis de origem animal , concentrações de   resíduos cujo efeito nocivo para a saúde seja de   recear .    2 . Estudo dos efeitos dos resíduos    a ) Toxicidade dos resíduos por via oral    O estudo da toxicidade dos resíduos por via oral será   conduzido de maneira diferente conforme se tratar de   um medicamento eliminado sem transformação , ou   de um medicamento metaboligado . No primeiro caso , é   possível trabalhar directamente sobre o medicamento .   No segundo caso , é necessário trabalhar do mesmo   modo sobre os principais metabolitos que se encontram   principalmente nos géneros alimentícios . Quando   aqueles não puderem ser isolados ou sintetizados , o   estudo da toxicidade deve ser efectuado de um   modo diferente ; neste casos , pode-se recorrer ao   estudo da « toxicidade de reserva » .    As experimentações devem ser efectuadas por via   oral em duas espécies de mamíferos , das quais uma   não deve pertencer à ordem dos roedores . A sua   duração habitual é de três a seis meses . Se se   trabalhar directamente sobre o medicamento ou sobre um   metabolito , as doses devem ser estabelecidas tendo em   conta os resíduos efectivamente presentes , e   escolhidas , de modo que a dose mais elevada provoque ,   na medida do possível , o aparecimento de efeitos   nocivos ; as doses inferiores permitirão então situar   a margem de tolerância no animal . Se se proceder ao   estudo da « toxicidade de reserva » , a progressão   crescente das doses será limitada pela quantidade dos   resíduos realmente presentes .    A apreciação dos efeitos tóxicos será feita   com base no exame de comportamento , do crescimento , da   fórmula sanguínea e das provas funcionais ,   particularmente as que se referem aos órgãos   excretores , bem como na base dos relatórios da   autópsia acompanhados dos exames histológicos   correspondentes . O tipo e a extensão de cada   categoria de exames serão escolhidos tendo em conta a   espécie animal utilizada e o estado dos conhecimentos   científicos ;    b ) Outros efeitos dos resíduos por via oral    Os efeitos dos resíduos sobre as funções   reprodutoras devem ser controlados nos roedores dos   dois sexos .    São indispensáveis experimentações para   revelar efeitos cancerígenos :    1 . Para as substâncias que apresentem uma estreita   analogia química com compostos reconhecidos como   cancerígenos ou cocancerígenos ,    2 . Para as substâncias que , aquando do estudo de   toxicidade por administração repetida , tiverem   provocado manifestações suspeitas ,    3 . Quando o estudo dos efeitos mutagénicos   apresentar resultados que indicam a possibilidade de um   efeito cancerígeno .    São indispensáveis experimentações , de modo   a revelar efeitos teratogénicos :    1 . Para as substâncias que apresentem uma estreita   analogia química com produtos reconhecidos como   teratogénicos ;    2 . Para as substâncias que , aquando do estudo dos   efeitos sobre as funções reprodutoras , tiverem   provocado manifestações suspeitas ;    3 . Para as moléculas novas que apresentem uma   estrutura química sem analogia com os produtos   conhecidos .    O estudo dos efeitos teratogénicos deve ser efectuado   em pelo menos duas espécies de animais : o coelho ( de   uma raça sensível a substâncias reconhecidas como   tendo uma toxicidade fetal ) e a ratazana ou o rato   ( indicando a estirpe ) . As modalidades da experiência   ( número de animais , doses , momento de   administração e critérios de avaliação dos   resultados ) serão determinados tomando em   consideração o estado dos conhecimentos científicos   no momento da apresentação do processo e do nível   de significado estatístico que os resultados devem   alcançar .    Para além disso , é necessário o estudo dos   efeitos mutagénicos efectuado através de um teste   adequado ( por exemplo Ames-Test ) para a avaliação   dos riscos . É desejável o estudo dos fenómenos   de alergia .    c ) Inconvenientes para a transformação industrial   dos géneros alimentícios    Em certos casos , pode ser necessário proceder a   experimentações que permitam determinar se os   resíduos apresentam inconvenientes para os processos   tecnológicos , aquando da transformação industrial   dos géneros alimentícios .    3 . Derrogações    O estudo dos efeitos dos resíduos , em conformidade   com as alíneas a ) , b ) e c ) , não é necessário   se se verificar que o medicamento é rápida e   completamente eliminado , ou se a sua utilização   for ocasional . Nestes casos , o prazo de espera será   fixado em função das informações disponíveis ,   de modo que nenhum perigo seja de recear para os   consumidores dos géneros alimenticios .    E . MEDICAMENTOS PARA USO TOPICO    No caso em que um medicamento seja destinado ao   uso tópico , a absorção sistémica deve ser   estudada no animal de destino . Se se comprovar   que a absorção sistémica é irrelevante , os   ensaios de toxicidade por administração repetida ,   os ensaios de toxicidade fetal e o controlo da   função reprodutora referidos nas alíneas 2 , 4 e   5 da secção B podem ser suprimidos .    Se o medicamento for absorvido sistemicamente em   quantidade significativa , no que respeita aos   resíduos ou à farmacodinamia ( concentração )   ou se for de esperar , nas condições de   utilização previstas , uma ingestão oral do   medicamento pelo animal , o medicamento deverá   ser estudado em conformidade com as prescrições   das secções B , C e D .    Em todos os casos , devem ser efectuados após   aplicação repetida ensaios de tolerância local   que incluam controlos histologicos . Quando exista   a possibilidade de um medicamento que não é   absorvido sistemicamente passar para um produto alimentar   proveniente do animal tratado ( implantes mamários ,   etc. ) , é necessário efectuar sempre a pesquisa   dos resíduos em conformidade com a secção D .    F . RESISTÊNCIA    É conveniente fornecer os dados relativos ao   aparecimento de organismos resistentes no caso de   medicamentos ( nomeadamente antimicrobianos ) utilizados   para a prevenção ou tratamento das doenças   infecciosas nos animais .    CAPÍTULO II    APRESENTAÇÃO DAS INFORMAÇÕES E DOS DOCUMENTOS    Como em qualquer trabalho científico , o processo   das experimentações toxicológicas e   farmacológicas deve incluir :    a ) Um prefácio que permita situar o assunto ,   acompanhado eventualmente dos dados bibliográficos   úteis ;    b ) Um plano experimental detalhado justificando   a ausência eventual de certos ensaios acima referidos ,   uma descrição dos métodos seguidos , dos   aparelhos e do material utilizados , da espécie ,   da raça ou da estirpe dos animais , da sua origem ,   do seu número e das condições de ambiente e de   alimentação , especificando , nomeadamente , se   estão isentos de germes patogénicos específicos   ( S P F ) ou tradicionais ;    c ) Todos os resultados obtidos , favoráveis e   desfavoráveis , os dados originais pormenorizados de   modo a permitir a sua apreciação crítica ,   independentemente da interpretação que   lhes dê o autor ; a título explicativo e   exemplicativo , os resultados podem ser acompanhados   de documentos que reproduzam traçados quimográficos ,   de microfotografias , etc. ;    d ) Uma apreciação estatística dos resultados   quando a programação dos ensaios a torne   necessária , e da variabilidade ;    e ) Uma discussão objectiva dos resultados   obtidos , fornecendo conclusões relativamente às   propriedades toxicológicas e farmacológicas   do produto , às suas margens de segurança no   animal em estudo e no animal de destino e os   eventuais efeitos secundários , no âmbito da   sua aplicação , às doses activas e às   possíveis incompatibilidades ;    f ) Informações que indiquem se as substâncias   contidas no medicamento são utilizadas como medicamento   na medicina humana ; neste caso é conveniente fazer um   relatório de todos os efeitos verificados   ( incluindo os efeitos secundários ) no homem   e a causa dos mesmos , na medida em que possam ter   importância para a apreciação do medicamento   veterinário , tendo em conta , eventualmente ,   resultados de ensaios ou documentos bibliográficos ;   quando substâncias contidas no medicamento não   forem ou já não sejam utilizadas como medicamento   na medicina humana , é conveniente indicar as razões   de tal facto ;    g ) Uma descrição pormenorizada e uma discussão   aprofundada dos resultados do estudo sobre a presença   eventual de resíduos nos géneros alimentícios e a   apreciação dos perigos que apresentam para o   homem . É conveniente tomar em consideração   todos os elementos que possam ter uma certa importância ,   nomeadamente no que respeita aos hábitos alimentares   e à taxa de contaminação por substâncias   estranhas , resultante do meio ambiente . Esta   descrição deve permitir , para cada aplicação   aconselhada , formular propostas relativamente aos   prazos de espera que devem ser fixados com uma margem   de segurança adequada , de modo que já não   subsista qualquer resíduo nos géneros ou , se   tal for impossível , de modo que seja eliminado   todo o perigo para o homem através da aplicação de   critérios de apreciação reconhecidos   internacionalmente : dose sem efeito no animal ,   dose diária aceitável ( D D A ) , margem de   segurança 1 : 100 ou 1 : 100 segundo as informações   disponíveis , etc. ;    h ) Todos os elementos necessários para   esclarecer o melhor possível o clínico sobre a   utilidade do produto proposto ; a discussão   será completada por sugestões relativas aos   efeitos secundários e às possibilidades de   tratamento das intoxicações agudas no animal   de destino ;    i ) Um resumo e referências bibliográficas   pormenorizadas .    PARTE III    ENSAIOS CLÍNICOS    As informações e documentos que devem ser   anexados ao pedido de autorização , por   força do disposto no ponto 10 do segundo   parágrafo do artigo 5 º da Directiva 81/851/CEE ,   serão fornecidos em conformidade com os Capítulos I   e II .    CAPÍTULO I    CONDUÇÃO DOS ENSAIOS    Os ensaios clínicos têm como finalidade pôr   em evidência ou verificar o efeito terapêutico do   medicamento , referir com precisão as indicações   e contra-indicações de acordo com a espécie   e a idade , as modalidades de utilização , os   efeitos secundários eventuais e a inocuidade nas   condições normais de utilização .    Os ensaios clínicos devem ser precedidos de   ensaios toxicológicos e farmacológicos suficientes ,   efectuados de acordo com o disposto na presente   directiva e , quando possível , de ensaios   efectuados de preferência sobre a ou as espécies   animais a que o medicamento se destina . O experimentador   deve tomar conhecimento das conclusões destes ensaios   preliminares .    Na medida do possível , os ensaios devem ser conduzidos   utilizando animais testemunha ( ensaios clínicos   controlados ) ; se tal se justificar economicamente ,   é conveniente comparar o efeito ( terapêutico )   obtido tanto com os resultados de ensaios com « placebo »   como com os verificados na ausência de tratamento   e/ou após medicação com um produto já utilizado   e cujo efeito terapêutico é conhecido . Devem ser   indicados todos os resultados obtidos , tanto positivos   como negativos .    Devem ser referidos os métodos utilizados para   estabelecer o diagnóstico . Os resultados devem ser   apresentados recorrendo a critérios quantitativos   ou a critérios convencionais ( sistema das   cruzes , etc. ) .    CAPÍTULO II    INFORMAÇÕES E DOCUMENTOS    As informações fornecidas relativamente aos   ensaios clínicos devem ser suficientemente   pormenorizadas para permitir uma apreciação   objectiva .    1 . Fichas de observações clínicas    Todas as informações devem ser fornecidas por   cada um dos experimentadores através de fichas   de observações clínicas individuais para os   tratamentos individuais , e colectivas para os tratamentos   colectivos .    As informações fornecidas serão apresentadas   do modo seguinte :    a ) Nome , morada , função , títulos   universitários do experimentador ;    b ) Lugar e data do tratamento efectuado , bem como nome e   morada do proprietário dos animais ;    c ) Para os tratamentos individuais e , na medida   em que sejam efectuados , para os tratamentos   colectivos , a identificação completa dos   animais que são objecto do ensaio , nome ou   número de matrícula , espécie , raça   ou estirpe , idade , peso , sexo ( para as   femêas , indicar o estado de gestação , lactação ,   postura , etc. ) ;    d ) Modo de criação e de alimentação ,   com indicação da natureza e da quantidade   dos aditivos eventualmente contidos nos   alimentos ;    e ) Anamnese tão completa quanto possível ;   aparecimento e evolução das eventuais doenças   intercorrentes ;    f ) Diagnóstico e meios utilizados para o   estabelecer ;    g ) Sintomas e gravidade da doença , se   possível segundo os critérios convencionais   ( sistema das cruzes , etc. ) ;    h ) Posologia do medicamento , modo e via de   administração , frequência da administração   e , eventualmente , precauções tomadas   aquando da administração ( duração da   injecção , etc. ) ;    i ) Duração do tratamento e período de   observação subsequente ;    j ) Todos os pormenores sobre os medicamentos , para   além do que está a ser ensaiado , administrados no   decurso do período de exame , quer previamente , quer   simultaneamente com o produto testado e , neste último   caso , sobre as interacções verificadas ;   k ) Todos os resultados dos ensaios clínicos   ( incluindo os resultados desfavoráveis ou negativos )   com indicação completa das observações   clínicas e dos resultados dos testes objectivos de   actividade ( análises de laboratório , provas   funcionais ) necessários para a apreciação do   pedido ; devem ser indicados os métodos seguidos ,   bem como o significado dos diversos desvios   observados ( diferenças no método , diferenças   individuais , influência da medicação ) ;   a demonstração do efeito farmacodinâmico no   animal não é suficiente , por si só , para   justificar conclusões quanto a um eventual efeito   terapêutico ;    l ) Todas as informações sobre os efeitos   secundários observados , nocivos ou não , bem   como as medidas tomadas em consequência desse   facto ; a relação de causa a efeito deve ,   se possível , ser estudada ;    m ) Incidência sobre as funções dos animais   ( por exemplo , postura , lactação , fecundidade ) ;    n ) Conclusão para cada caso especial ou ,   no caso de tratamentos colectivos , para cada   caso colectivo .    Se faltar uma ou várias das informações   mencionadas nas alíneas a ) a n ) deve apresentar-se   uma justificação ;    Quando , para certas indicações terapêuticas ,   o requerente puder demonstrar que não está   em condições de apresentar informações   completas sobre o efeito terapêutico , porque :    a ) As indicações previstas para os medicamentos   em causa se apresentam tão raramente que não   se pode razoavelmente pedir ao requerente que   forneça as informações completas ;    b ) O estado actual do conhecimento científico   não permite dar informações completas ,    a autorização de colocação no mercado pode   ser emitida com as seguintes reservas :    a ) O medicamento em questão só pode ser   dispensado por prescrição veterinária e , em   determinados casos , a sua administração só   pode ser feita sob rignoroso controlo veterinário ;    b ) A literatura e qualquer outra informação   devem chamar a atenção do veterinário para   o facto de não existirem ainda informações   suficientes quanto a determinados aspectos   expressamente referidos do medicamento em questão .    O responsável pela colocação no mercado   do medicamento veterinário tomará todas as   medidas adequadas para garantir que os documentos   originais que tenham servido de base às   informações fornecidas sejam conservados durante   pelo menos cinco anos a contar da data da   transmissão do processo à autoridade competente .    2 . Resumo e conclusões    As observações clínicas referidas no n º 1   devem ser resumidas , recapitulando os ensaios   e os seus resultados e indicando nomeadamente :    a ) O número de animais tratados individual e   colectivamente , com distribuição por espécie ,   raça , estirpe , idade e sexo ;    b ) O número de animais nos quais os ensaios   foram interrompidos antes do termo , bem como   o motivo desta interrupção ;    c ) Para os animais sob controlo , especificar se   estes     - não foram submetidos a qualquer terapêutica ,     - receberam um « placebo » ,     - receberam um medicamento com efeitos conhecidos ;    d ) A frequência dos efeitos secundários   observados ;    e ) Observações relativas à incidência   nas funções ( por exemplo : postura ,   lactação , fecundidade ) quando o medicamento   se destinar a ser aplicado em animais em relação aos   quais o rendimento é um factor importante ;    f ) Indicações precisas sobre animais testados   que apresentem riscos especiais , devido à sua   idade , ao seu modo de criação ou de alimentação ,   ao seu destino ou cujo estado fisiológico ou   patológico deva ser tomado em consideração ;    g ) Uma apreciação estatística dos resultados   quando a programação dos ensaios a tornar   necessária .    Por último , deve o experimentador apresentar   conclusões gerais , pronunciando-se , no   âmbito da experimentação , sobre a inocuidade   nas condições normais de utilização ,   o efeito terapêutico do medicamento com todas as   referências precisas e úteis sobre as   indicações e contra-indicações , a posologia   e a duração média do tratamento , bem como , se   for caso disso , as interacções verificadas com   outros medicamentos ou aditivos alimentares , as   precauções especiais de utilização e os   sinais clínicos de sobredosagem .    Apêndice    MÉTODO SEQUENCIAL    Este método consiste em calcular uma   dose teórica não mortal para o animal em   questão na base das doses farmacologicamente   eficazes determinadas aquando dos ensaios   experimentais do medicamento , e tendo em conta   as doses máximas toleradas observadas aquando   do estudo de toxicidade por administração   única , em conformidade com o n º 1 da   secção B . Esta dose será então   administrada a um animal que será observado com   muita atenção a fim de obter um máximo   de informações relativamente aos efeitos do   medicamento . Se o animal não manifestar sintomas   de intolerância , recomeçar-se-á a   expériência num outro animal com uma dose mais   forte , cujo nível se deixa ao critério   do experimentador . Se o animal tolerar bem esta nova   dose , prosseguir-se-á com a experiência com   uma nova dose mais forte . O aparecimento -   num dado momento - de sintomas de toxicidade permite   descobrir a dose que não deve ser ultrapassada .   Se o animal morrer , recomeça-se a experiência   com uma dose mais fraca e assim por diante . Em   todos os casos , importa determinar uma posologia única   que permita obter o efeito farmacológico   favorável , sem ser nociva para o animal .    (1) JO n º L 11 de 14 . 1 . 1978 , p. 18 .   (2) JO n º L 183 de 4 . 7 . 1981 , p. 33 .