CELEX: 51976PC0189
Language: nl
Date: 1976-05-10
Title: Voorstel voor een RICHTLIJN VAN DE RAAD betreffende de aanpassing van de wetgevingen van de lid-staten inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik#Voorstel voor een RICHTLIJN VAN DE RAAD betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lid-staten inzake de analytische toxicologisch-farmacologische en klinische normen en voorschriften betreffende proeven op geneesmiddelen voor dieren (door de Commissie bij de Raad ingediend)

ARCHIVES HISTORIQUES
DE LA COMMISSION
COLLECTION RELIEE DES
DOCUMENTS "COM"
COM (76) 189
Vol. 1976/0059
 ---pagebreak--- Disclaimer
Conformément au règlement (CEE, Euratom) n° 354/83 du Conseil du 1er février 1983
concernant l'ouverture au public des archives historiques de la Communauté économique
européenne et de la Communauté européenne de l'énergie atomique (JO L 43 du 15.2.1983,
p. 1), tel que modifié par le règlement (CE, Euratom) n° 1700/2003 du 22 septembre 2003
(JO L 243 du 27.9.2003, p. 1), ce dossier est ouvert au public. Le cas échéant, les documents
classifiés présents dans ce dossier ont été déclassifiés conformément à l'article 5 dudit
règlement.
In accordance with Council Regulation (EEC, Euratom) No 354/83 of 1 February 1983
concerning the opening to the public of the historical archives of the European Economic
Community and the European Atomic Energy Community (OJ L 43, 15.2.1983, p. 1), as
amended by Regulation (EC, Euratom) No 1700/2003 of 22 September 2003 (OJ L 243,
27.9.2003, p. 1), this file is open to the public. Where necessary, classified documents in this
file have been declassified in conformity with Article 5 of the aforementioned regulation.
In Übereinstimmung mit der Verordnung (EWG, Euratom) Nr. 354/83 des Rates vom 1.
Februar 1983 über die Freigabe der historischen Archive der Europäischen
Wirtschaftsgemeinschaft und der Europäischen Atomgemeinschaft (ABI. L 43 vom 15.2.1983,
S. 1), geändert durch die Verordnung (EG, Euratom) Nr. 1700/2003 vom 22. September 2003
(ABI. L 243 vom 27.9.2003, S. 1), ist diese Datei der Öffentlichkeit zugänglich. Soweit
erforderlich, wurden die Verschlusssachen in dieser Datei in Übereinstimmung mit Artikel 5
der genannten Verordnung freigegeben.
 ---pagebreak--- COMMISSIE VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN
                                                   COM(76)189 def.
                                                   Brussel , 10 mel 1976 .
                                    Voorstel voor een
                                .  RICHTLIJN VAN DE RAAD
         betreffende de aanpassing van de wetgevingen van de lid-staten­
               inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
                                    Voorstel voor een
                                  RICHTLIJN VAN DU RAAD
         betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de
   lid-staten inzake de analytische toxicologisch-farmacologische en klinische
   normen en voorschriften betreffende proeven op geneesmiddelen voor dieren
                    ( door de Commissie bij de Raad ingediend)
  C0M(76 ) I89 def
 ---pagebreak---  VOORSTEL VOOR EEN RICHTLIJN VAN DE RAAD
BETREFFENDE DE AANPASSING VAN DE WETGEVINGEN
VAN DE LID-STATEN INZAKE GENEESMIDDELEN
      VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
 ---pagebreak---                                'TOELICHTING
                               I , Algemeen
Voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik gelden , zoals voor
geneesmiddelen voor menselijk gebruik , wettelijke regelingen die van lid­
staat tot lid-staat verschillen.
Economisch gezien zijn communautaire voorschriften natuurlijk van belang.
Het aantal preparaten is duidelijk lager dan het aantal dat wordt gebruikt
in de menselijke geneeskunde - de verhouding kan worden geschat op 1 op
10 - maar het gebruik ervan en dus de handel erin zijn aanzienlijk. Het
fokken van dieren krijgt steeds meer een industrieel karakter. In dit ver­
band maken de geconcentreerde en intensievere produktie en de keuze van
rassen met hoge opbrengst het risico van ziekte en de economische gevolgen
daarvan nog groter. Met de instelling van de gemeenschappelijke landbouw-
markt worden de doelstellingen inzake produktie , rentabiliteit , vrij ver­
keer en onvervalste concurrentie op dit gebied van essentieel belang.
Het belang van de voorschriften is echter nog duidelijker wanneer rekening
wordt gehouden met de volksgezondheid. Gezien de toename van het verbruik
van produkten van dierlijke oorsprong mag de consument van het behandelde
dier geen enkel nadeel ondervinden. Nu er opnieuw op de kwaliteit wordt
gelet , lijkt het niet nodig erop te wijzen hoe belangrijk voorschriften
op dit gebied voor de gezondheid zijn.
Het voorstel voor een richtlijn is uitgewerkt volgens het beginsel dat de
eisen voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik niet lager mogen
liggen dan die welke zijn vastgesteld voor farmaceutische produkten voor
menselijk gebruik. Dit is geschied in het belang van de consumenten van
produkten van dierlijke oorsprong , die geen enkel nadeel mogen ondervinden ,
en terwille van een doeltreffende therapeutische behandeling.
 ---pagebreak---      Daarom zijn in de mate van het mogelijke de bepalingen voor farmaceutische
     specialiteiten voor menselijk gebruik ( l ) naar dit gebied overgebracht .
     Desondanks moest rekening worden gohouden met specifieke kwesties op dier-
         2^3'rundi j terrein , zodat enkele bijzondere bepalingen moesten worden
     ingevoerd .
3 . Het toepassingsgebied van de richtlijnen betreffende geneesmiddelen voor
     menselijk gebruik en dat van de onderhavige richtlijn vallen dan ook niet
     samen . De beide markten vertonen immers een verschillende structuur. Op
     de markt van bepaalde landen worden geneesmiddelen voor diergeneeskundig
     gebruik voornamelijk aangeboden in de vorm van afgepakte geneesmiddelen
     en niet in de vorm van specialiteiten , ten einde de verpakkingskosten te
     beperken. Om dezelfde redenen houdt de internationale handel zich voor­
     namelijk bezig met afgepakte geneesmiddelen.
     Het toepassingsgebied van de richtlijn moet dus worden uitgebreid om het
     grootste gedeelte van de produkten in de internationale handel hieronder
     te laten vallen. Dit is eveneens nodig om concurrent ieredenen , omdat
     strenge voorschriften voor een - bepaalde categorie produkten produkt iever­
     schuivingen zouden veroorzaken naar andere , minder gecontroleerde ,
     categorieën produkten , wat tenslotte schadelijk zou zijn voor de volks­
     gezondheid .
     Een andere bijzonderheid bij geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
     is het risico van residuenvorming in de dierlijke produkten. Men dient
     rekening te houden met de mogelijkheid van schade dia bij de mens wordt
     veroorzaakt door het gebruik van produkten , afkomstig van dieren waaraan
     geneesmiddelen zijn toegediend. Daarom doet zich een probleem voor in
     verband met respectievelijk de blijvende invloed van een geneesmiddel , de
     wijze en duur van eliminatie en de nodige wachttijd tussen toediening van
     het geneesmiddel en consumptie van het dierlijk produkt . Dit probleem in
     verband met de residuen doet zich uitsluitend voor bij produkten die worden
     toegediend aan dieren die kunnen dienen tot voedsel voor de mens . Meri had
     dus minder veeleisend kunnen zijn Voor geneesmiddelen , toegediend aan
     bepaalde diersoorten b.v. huisdieren. Toch leek het gévaarlijk twee Öate-
     gorie'én geneesmiddelen in te stellen in verband met het misbruik of het
     bedrog dat hieruit kan voortvloeien en in verband met de controleproblemen
     die zich daarbij kunnen voordoen. Het leek in hogere mate gerechtvaardigd
( 1 ) Richtlijn van de Raad nr. 65/65/E3G , PB 22 van 9.2.1965
      Richtlijn van de Raad nr. 75/318/32G , PB L 147 van 9.6.1975
      Richtlijn van de Raad nr. 75/319/SIU , PB L 147 van 9.6.1975              /
                                                                               /...
 ---pagebreak--- bepaalde uitzonderingen toe te staan in het kader van de nonnen en voor­
schriften betreffende proeven op geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik.
Deze werkzaamheden met het oog op een onderlinge aanpassing van de wet­
gevingen zijn erop gericht het vrije verkeer in geneesmiddelen voor dier-
geneeskundig gebruik in te voeren met alle garanties op het gebied van de
volksgezondheid.
Aangezien de garanties op het gebied van de volksgezondheid worden ver­
kregen in het stadium van de proeven aan de geneesmiddelen , de fabricage
en het in de handel brengen ervan , deed zich het probleem van het vrije
verkeer in deze produkten voor.
Invoering van het vrije verkeer in genoemd stadium kon mogelijk lijken
omdat de toestand op het gebied van geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik niet dezelfde is als die welke op het gebied van de geneesmiddelen
voor menselijk gebruik wordt waargenomen. De gevaren voor de volksgezond­
heid kunnen minder ernstig lijken aangezien het dier als tussenschakel
dient en dus een soort scherm vormt tussen het geneesmiddel en de mens . .
Door de communautaire voorschriften die op landbouwgebied zijn vastgesteld
kon het vrije verkeer in dierlijke produkten worden gewaarborgd en konden
tevens waarborgen worden gegeven ter bescherming van de volksgezondheid.
Het ontbrak deze argumenten niet aan waarde , maar er werden andere argu­
menten naast geplaatst , die betrekkiftg hebben op de noodzaak om in etappen
te werken op een gebied dat hauw verband houdt met de gezondheid en dat
van zeer groot belang is voor de economie van bepaalde landen .
Boven een botsing van standpunten die op het vlak van de gezondheid niets
bijbrengen en Waardoor het vrije verkeer op de lange baan wordt geschoven ,
werd het indienen verkozen van meer bescheiden voorstellen die erop zijn
géricht voor geneesmiddelen- voor diergeneeskundig gebruik het stelsel van
verkeer in te voeren dat reeds voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik
wordt toegepast . Het zou hierdoor mogelijk moeten zijn de termijnen voor
de goedkeuring en de inwerkingtreding van de 'teksten te verkorten en dus
sneller een vrij verkeer van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
in te voeren dan mogelijk is via voorstellen waarmede een te groots opgevat
doel wordt nagestreefd.                                                 /
 ---pagebreak---                                       - 4 -
                      II . Toelichting "bij bopaalde artikelen
                                                      /
Artikel 1
Het spreekt vanzelf dat met " dieren" het hele dierenrijk wordt bedoeld en
niet alleen de dieren die op de hoeve leven . Nieuwe definities ter aanvulling
van die , voorkomend in de richtlijn van de Raad nr. 65/65 van 26 januari 1965 ,
zijn nodig voor zover het toepassingsgebied van de onderhavige richtlijn is
uitgebreid om met de bijzondere situatie in deze sector rekening te houden.
Tussen het terrein van het geneesmiddel , omschreven in de richtlijn van 1965 »
en het terrein van de toevoegingsmiddelen in de veevoeding , omschreven in de
richtlijn van de Raad nr. 70/524 van 23 november 1970 (P3 L 270 van 14 decem­
ber 1970 ), ligt een hele reeks produkten die niet buiten de regeling mogen
vallen indien men verlegging van de produktie naar ongereglementeerde sectoren
wil voorkomen .
Het afgepakte geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik onderscheidt zich
van de farmaceutische specialiteit door het ontbreken van een speciale
benaming ( fantasienaam ). Dit geneesmiddel heeft slechts een chemische benaming
of een algemene internationale benaming. Bovendien behoeft het niet nood­
zakelijk in een speciale verpakking te worden aangeboden , doch kan los worden
geleverd. Voorts wordt het afgepakte geneesmiddel in de handel gebracht in
een farmaceutische vorm , gereed voor gebruik ; het is dus in dat stadium dat
de desbetreffende vergunning moet worden verkregen .
Het voormengsel voor medicamenteuze voedingsmiddelen wordt voornamelijk door
de bestemming gedefinieerd ; het is bestemd voor een later gebruik in een
medicamenteus voedingsmiddel . Hierin verschilt het van het afgepakte genees­
middel dat gereed is voor gebruik en dat niet bestemd is voor dit latere
gebruik. Het voormengsel daarentegen is niet noodzakelijkerwijs een mengsel s
het is een geneesmiddel in een fase , voorafgaande aan de vermenging. .
                                                                       • • •/• • •
 ---pagebreak---  Het medicamenteus voedmrsmiddel daarentegen is een mengsel van een of meer­
 dere geneesmiddelen en een of meer voedingsmiddelen , die vilr het in de
 handel brengen zijn vermengd. Het is gereed voor gebruik , waarin het ver­
 schilt van het voormengsel . Door de therapeutische bestemming tenslotte vei^
 schilt het van het samengesteld voedingsmiddel .
 Artikel 2
 1. Het voornaamste streven , naast de te bereiken economische doeleinden , was
     'om de mens niet via levensmiddelen stoffen te laten toedienen die schade­
      lijk zijn. Het geneesmiddel is een produkt dat gevaarlijk kan zijn en
      moet daarom dus aan een vergunning worden onderworpen , ongeacht op welke
      wijze het vervolgens wordt gebruikt . Behalve om de reeds genoemde econo­
      mische redenen werd om deze reden het toepassingsgebied van deze richtlijn
     uitgebreid vergeleken met de economische motieven op het gebied van farma­
      ceutische specialiteiten voor menselijk gebruik.
 2 . De bepalingen van de richtlijn zijn daarentegen niet voldoende 'Voor enkele
      speciale gevallen ( serums en vaccins en geneesmiddelen op basis van radio­
      actieve isotopen) en de richtlijn moet daarom thans hierop niet toepasse­
      lijk worden verklaard.
      Het werd evenmin wenselijk geacht deze bepalingen verplicht te stellen
      voor produkten die niet van invloed kunnen zijn op het intracommunautaire
      handelsverkeer : geneesmiddelen voor dieren die niet van tevoren worden bereid.
Het betreft hier geneesmiddelen overeenkomende met volgens recept bereide
      geneesmiddelen in de menselijke geneeskunde, d.w. z. dat het geneösmiddelen
      zijn die door eèn dierenarts voor een afzonderlijk dier na het stellen van
      de diagnose worden bereid.
      Tenslotte moest met het oog op een doeltreffende werking van deze voor­
      schriften één aspect van de vervaardiging van medicamenteuze voedings­
      middelen worden geregeld (artikel 2 , lid 3 ) in afwachting : van de voorschrif­
      ten die voor medicamenteuze voedingsmiddelen zullen gelden.
 ---pagebreak---                                     - 6 -
Artikel 3
Lid 1 van dit artikel is volledig te vergelijken met wat is bepaald voor
specialiteiten voor menselijk gebruik.
Het tweede lid is noodzakelijk wegens de bijzondere toestand die in deze
sector zou kannen ontstaan. Te vrezen valt namelijk het ontstaan van een
parallelle markt buiten iedere controle om , indien alleen zou worden bepaald
dat voor ieder in de handel gebracht geneesmiddel tevoren een vergunning
moet zijn verleend. Het zou namelijk mogelijk zijn de reglementering te ont­
duiken : In een eerste stadium zou men ermee kunnen volstaan als grondstof
een bepaalde stof te kopen , waarvan niet wordt beweerd dat zij preventieve
of curatieve eigenschappen bezit ; een vergunning is in dat geval niet nood­
zakelijk omdat het om een grondstof en niet om een geneesmiddel gaat . Ver­
volgens zou de koper deze stof , in een tweede stadium , als geneesmiddel voor
zijn eigen veeteelt kunnen aanwenden ; . in dat geval is een vergunning niet
noodzakelijk omdat dit geneesmiddel niet in de handel is gebracht .
Een dergelijke mogelijkheid zou onaanvaardbaar zijn , zowel uit een oogpunt
van volksgezondheid als uit economisch oogpunt .
Men moet dus verder gaan met het begrip " in de handel brengen" en een absoluut
verbod invoeren om een dier een geneesmiddel , ongeacht in welke vorm , toe te
dienen waarvoor niet van tevoren overeenkomstig de bepalingen in deze richt­
lijn een vergunning is verleend. Dit voorschrift krijgt zijn volle betekenis
door de verwijzing naar het begrip "geneesmiddel" zoals dat voorkomt in de
richtlijn van de Raad nr. 65/65 van 26 januari 1965 » artikel 1 , sub 2.
Een dergelijk voorschrift zal ongetwijfeld moeilijke problemen in verband met
de controle oproepen. Toch moeten de overheidsinstanties zich op 'hun beurt
kunnen verzetten tegen misbruiken ten gevolge van de aankoop van substanties
die niet vallen onder de bepalingen van de richtlijn en die met therapeutische
doeleinden worden gebruikt . Wanneer dergelijke feiten aan het licht komen ,
moeten zij worden bestraft , waardoor een dergelijke bepaling gerechtvaardigd
is , zelfs als ze moeilijk kan worden toegepast .
Een uitzondering moet worden gemaakt om proeven mogelijk te maken met genees­
middelen waarvoor nog geen vergunning is verleend.
                                                                       • • •f • • •
 ---pagebreak--- Artikel 4
Punt 5
De uitdrukking "therapeutische indicaties" moet in ruime zin worden verstaan.
Het begrip " therapeutische werking" moet worden opgevat als het door de
fabrikant beloofde gevolg. Mutatis rnutandis dekken de therapeutische indica­
ties de indicaties gegeven voor geneesmiddelen die worden aangeboden als
hebbende curatieve of profylactische eigenschappen doch eveneens die , gegeven
voor geneesmiddelen die zijn bestemd om een medische diagnose te stellen of
om de organische functies bij het dier te herstellen , te verbeteren of te
wijzigen.
Punt 6                           V
De uitdrukking "dosering voor de verschillende soorten dieren waarvoor het
geneesmiddel bestemd is" moet op een verstandige wijze worden geïnterpreteerd
indien een verschillende dosis moet worden toegekend aan kalveren , koeien,
vaarzen , enz . moet de dosering natuurlijk voor die verschillende subcatego­
rieën worden aangegeven.
Punt 7
Degene die verantwoordelijk is voor het in de handel brengen moet alle nood­
zakelijke inlichtingen verschaffen in verband met dé voorzorgsmaatregelen die
bij het gebruik van het produkt moeten worden genomen met het oog op de
veiligheid van degene die met het geneesmiddel omgaat .
Artikel 10
Bepaalde stoffen kunnen bij de wet voor een bepaald soort gebruik worden ver­
boden ; dat is bijvoorbeeld het geval met het gebruik van oestrogenen voor
het vetmesten van vee . Indien die stoffen evenwel een therapeutische werking
hebben , moeten zij als geneesmiddel kunnen worden toegelaten. Om aan die uit­
eenlopende eisen te voldoen , kan- de vergunning worden geweigerd wanneer het
geneesmiddel wordt aangeboden voor een gebruik dat op grond van andere commu­
nautaire voorschriften verboden is (punt 3 )» Deze weigering zou daarentegen
kunnen worden ingetrokken indien geen vermelding meer wordt gemaakt van die
gebruiksmogelijkheid.
                                                                         /
 ---pagebreak--- Artikel 11
1 . Ton. eiac.o liet mogelijk te maken gonoesmiddelen die nuttig zijn doch be­
    paalde gevaren opleveren in de handel te brengen , kan aan de vergunning
    de verplichting worden verbonden om op het etiket en de toelichting de
    nodige waarschuwingen aan te brengen. Verwijzing naar de
    klinische en farmacologische proefnemingen is erop gericht aan deze be­
    paling een objectief karakter te verlenen. Op grond van artikel 13 ,
    alinea 2 , kunnen de ter zake bevoegde instanties rekening houden met de
    inlichtingen die zij krijgen na het in de handel brengen van het genees­
    middel en opnieuw de noodzaak bezien om de waarschuwing verplicht te
    stellen .
2 . De kwestie van de merkers schijnt thans niet van zo groot belang te zijn
    dat in de Gemeenschap een studie moet worden verricht over alle merkers
    en alle geneesmiddelen waarin een merker moet worden    opgenomen. Het is
    evenwel gewenst dat de lid-staten geen verschillende    merkers voorschrijven.
    Indien overleg niet voldoende blijkt en deze kwestie    het vrije verkeer
    blijkt te verstoren , zullen eventueel harmoniserende   maatregelen moeten
    worden genomen .
    In ieder geval moet de fabrikant in kennis worden gesteld van de ver­
    plichting een merker te gebruiken voordat hij de formule van zijn genees­
    middel vaststelt , en niet daarna.
Artikel 13
Bij dit artikel wordt aan degene die verantwoordelijk is voor het in de handel
brengen de verplichting opgelegd zijn controlemethoden te wijzigen indien
dit tot een betere controle kan leiden.
Voorts moet hij de ter zake bevoegde instanties in kennis stellen van de
nieuwe elementen die zich na de toekenning van de vergunning tot het in de
handel brengen voordoen
         - nieuwe elementen die ontstaan buiten de wil van degene die verant­
woordelijk is voor het in de handel brengen , zoals neveneffecten , wissel­
werkingen , contra-indicaties , enz. (tweede alinea );
 ---pagebreak---        - nieuw© elementen die aan hem zijn toe te schrijven : wijzigingen in
de samenstelling, de dosering, de indicaties , enz . ( derde alinea); Betrokkene
zal die voorgestelde wijzigingen natuurlijk overeenkomst !.; hot bo;     c in
de richtlijn moeten rechtvaardigen.
Het is niet noodzakelijk gebleken de verplichtingen van de ter zake bevoegde
instanties nader te omschrijven : deze vloeien voort uit het bepaalde in de
richtlijn. De instructiemaatregelen die zij verplicht zullen zijn te nemen
zullen afhangen van de nieuwe elementen die door degene die verantwoordelijk
is zullen worden verstrekt en zij zullen , al naar gelang van de nationale
reglementeringen , verplicht zijn ofwel een nieuwe vergunning af te geven ,
ofwel bij gewoon schrijven aan degene die verantwoordelijk is hun instemming
te betuigen met de voorgestelde wijzigingen.
Artikel 16
Met betrekking tot het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik worden om de in het deel "Algemeen" aangegeven redenen bepalingen
voorgesteld* die zijn 'ingegeven door die welke met beirekking tot het Comité
voor farmaceutische specialiteiten in hoofdstuk III van richtlijn 75/319/ESG
zijn opgenomen.
Artikel 23
        1 1   Er wordt voorgesteld alle bepalingen die met betrekking tot de
vervaardiging en de invoer uit derde landen in richtlijn 75/319/EEG zijn
vervat op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik toe te passen.
Overigens moet in dit verband worden opgemerkt dat de diergeneeskunde tot
de wetenschappen behoort die in artikel 23 van richtlijn 75/319/EEG worden
vermeld ; daarin worden de minimumeisen gesteld waaraan moet zijn voldaan
door degene die verantwoordelijk is voor de vervaardiging en de controles
van farmaceutische specialiteiten voor menselijk gebruik. '      •
 ---pagebreak---                                      - 10 -
Artikel 33
Punt 8
De uiterste gebruiksdatum is verplicht gesteld in alle gevallen ten einde
een goed gebruik van de geneesmiddelen te garanderen en de verspilling te
voorkomen , die bij het ontbreken van deze vermelding kan ontstaan» Om de
gebruiker geen vals gevoel van veiligheid te geven terwijl het geneesmiddel ,
hoewel de uiterste gebruiksdatum nog niet is bereikt , ten gevolge van slechte
conserveringsomstandigheden misschien uiteen is gevallen , wordt in het vol­
gende punt de verplichting opgelegd zo nodig de bijzondere conserverings-
maatregelen te vermelden.
Artikel 35
Het betreft hier in het bijzonder capsules waarop zelfs de benaming moeilijk
zou kunnen worden aanrebracht .
Artikel 39
De toelichting moet worden gevoegd bij de verpakking van het geneesmiddel
voor diergeneeskundig gebruik met het oog op voorlichting in verband met een
goed gebruik van het produkt . De landbouwer moet b.     worden duidelijk gemaakt
wat wordt verstaan onder wachttijd,» Een aantal vermeldingen zijn noodzakelijk
indien men wil dat de toelichting aan dit doel beantwoordt ; deze aanwijzingen
moeten overeenstemmen met de inlichtingen en documenten die krachtens artikel
4 zijn verstrekt en die overeenkomstig artikel 10 door de ter zake bevoegde
instanties zijn gecontroleerd.
Daarentegen mag de toelichting geen reclame bevatten : zij mag uitsluitend
betrekking hebben op het geneesmiddel waaraan zij is toegevoegd. Dit neemt
niet weg dat de verschillende vormen van dit geneesmiddel met het oog op
bezuinigingen in een zelfde toelichting kunnen worden vermeld.
Ook de benaming van een ander geneesmiddel mag daarin voorkomen indien de
vergunning tot het in de handel brengen een dergelijke vermelding , overeen­
komstig artikel 11 , eerste alinea , inhoudt . Dit kan bijvoorbeeld het geval
zijn met het tegengif.
                                                                        • • • /• • •
 ---pagebreak--- De aanwijzingen voor een correcte toediening zijn noodzakelijk indien de
gonopsrniddelcn alleen een volledige uitwerking hebben in bepaalde functionele
toestanden vnn het organisme ("bi jvoorbeeld nuchter zijn ) of in bepaalde
stadia van de ziekte ( bijvoorbeeld behandeling van parasitosen ) of nog in
verbinding met bepaalde begeleidende maatregelen (bijvoorbeeld stimulering
van de bloedsomloop ).
 ---pagebreak---                                                  - 12 -
 l •; it . j - V AI'1 li 3 JjüitOPLSU GE-IËÜKSCHAPP3K ,
 Gelet op het Verdrag tot oprichting van do Europese Economische Gemeenschap ,
  inzonderheid op artikel 100 ,
 Gezien het voorstel van de Commissie ,
 Gezien hst advies van hot Èuropese Parlement ,
 Gezien het advies van het Economisch en Sociaal Comité ,
 Overwegende dat elke regeling op het gebied van de produktie en de distributie
  van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik de bescherming van de volks­
 gezondheid tot voornaamste doelstelling moet hebben ,
 Overwegende evenwel dat dit doel moet worden bereikt door maatregelen die de
  ontwikkeliag van de industrie en de handel in geneesmiddelen binnen de .
 Gemeenschap niet kunnen afremmen ,
  Overwegende dat , voor zover in de lid-staten reeds bepaalde wettelijke of
 bestuursrechtelijke bepalingen inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig
  gebruik bestaan , deze bepalingen op belangrijke punten van elkaar afwijken ,
  dat zij ten gevolge hebben dat de handel in geneesmiddelen in de Gemeenschap
 wordt belemmerd en daardoor rechtstreeks van invloed zijn op de instelling
  en de werking van de gemeenschappelijke markt ;
  Overwegende dat het derhalve van belang is deze belemmeringen op te heffen
  en dat , om deze doelstelling te verwezenlijken , ' een aanpassing van de
  o et lokken voorschriften noodzakelijk is ;
  "                      lat de bepalingen van deze richtlijn betreffende geneesmiddelen
       ,5r di ergenrsfckun^.ig gebruik weliswaar passend , doch niet voldoende zijn
  v . v - . '.n> \;a "; i;ixo 'genotsmiddelen die worden toegediend om een actieve immuni-
  t - :i Ï» \ Q "bewerkstelligen , de mate van immuniteit te bepalen of om een passieve
  ïi-'imunr.teit te scheppen , en evenmin voor geneesmiddelen op basis van radio­
  actieve isotopen ; dat deze bepalingen derhalve vooralsnog niet op deze pro-
  dukten toepasselijk moeten worden verklaard ;
»                                                                              ■   ■ • • • • •
 ---pagebreak---                                         - 13 -
Overwegende dat medicamenteuze voedingsmiddelen niet onder het toepassings­
gebied van deze richtlijn vallen doch dat , zowel om redenen van volksgezond-
br'tl rln om o»corso?iischo redenen , het gebruik van geneesmiddelen waarvoor
     .i           is Vijvlesud bij de vervaardiging van medicamenteuze voedings­
middelen moet wordsn verboden ;
      X
Overwegende dat de vergunning voor het in de handel brengen van het genees­
middel geweigerd wordt wanneer de therapeutische werking ontbreekt of onvol­
doende wordt aangetoond en dat het begrip therapeutische werking moet worden
opgevat als het door de fabrikant beloofde gevolg;
Overwegende dat hot , met het oog op een geleidelijke verwezenlijking van het
vrije verkeer van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik , nodig is het
verlenen van vergunningen voor het in de handel brengen in verscheidene lid­
staten .van een zelfde geneesmiddel te vergemakkelijken ;
Overwegende dat te dien einde een Comité voor geneesmiddelen voor diergenees-
kundig gebruik moet worden ingesteld , bestaande uit de vertegenwoordigers van
de lid-stat en en van de Commissie , dat moet nagaan of een geneesmiddel voor
diergeneeskundig gebruik aan do voorschriften van deze richtlijn voldoet ;
Overwegende dat deze richtlijn slechts een stap vormt op de weg naar het
vrije verkeer van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik ; dat te dien
einde naar aanleiding van de met name in vorengenoemd Comité opgedane ervaring ,
nieuwe maatregelen nodig zullen blijken ten einde de nog ovérblijvende
belemmeringen van het vrije verkeer uit de weg te ruimen ;
Overwegende dat het , ten einde het verkeer van geneesmiddelen voor diergenees-
kundig gebruik te vergemakkelijken en te voorkomen dat de controles dio in
één lid-staat hebben plaatsgevonden , in een andere lid-staat nogmaals wrde;i
uitgevoerd , dienstig is de minimale voorwaarden die voor de vwvaar<?.igi             r.Q
invoer uit derde landen en de verlening van de desbetreffende verg-jnni nrt i.j
richtlijn 75/319/3EG van de Raad van 20 'mei 1975 betreffende lo
van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceutisch*
specialiteiten ( l ) zijn vermeld toe te passen op geneesmiddelen voor dierge-
neeskundig gebruik ;
HEEFT DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD ï
( 1 ) PB L 147 van 9-6.1975                                               ♦ • • /• '•
 ---pagebreak---                                         - 14 -
                   Hoofdstuk I - Definities en toepassingsgebied
Artikel 1
1 . De in artikel 1 van de richtlijn van de Kaad nr. 65/ 65 van 26 januari 1965
      betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen
      inzake farmaceutische specialiteiten ( l ) gegeven definities zijn van toe­
      passing op deze richtlijn.                           '
2 . Voorts dient in de zin van deze richtlijn te worden verstaan onder :
      - geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, elk geneesmiddel voor dieren}
      - afgepakt geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik , elk van te voren
        bereid geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat in de handel wordt
        gebracht in een farmaceutische vorm , gereed voor gebruik ;
      - voormengsel voor een medicamenteus voedingsmiddel , elk van tevoren bereid
        geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik met het oog op latere ver­
        vaardiging van medicamenteuze voedingsmiddelen ;
      - medicamenteus voedingsmiddel , elk mengsel van geneesmiddel ( en ) voor dier-
        geneeskundig gebruik en voedingsmiddel ( en ) , vêór het in de handel brengen
        bereid en bestemd om als zodanig te worden toegediend aan dieren vanwege
        de curatieve , profylactische of andere eigenschappen van het genees­
        middel , bedoeld in artikel 1 , sub 2 , van genoemde richtlijn van de Raad
        van 26 januari 1965 .
3 . Als geneesmiddelen in de zin van deze richtlijn worden niet beschouwd de
      toevoegingsmiddelen in de veevoeding en de aanvullende veevoeders , bedoeld
      in de richtlijn van de Raad nr. 70/524 van 23 november 1970 betreffende de
      toevoegingsmiddelen in de veevoeding ( 2 ).
Artikel 2
1 . Do bepalingen van deze richtlijn zijn van toepassing op geneesmiddelen voor
      diergeneeskundig gebruik , ongeacht of zij worden aangeboden in de vorm van
      een farmaceutische specialiteit , als afgepakt geneesmiddel voor diergenees-
      kundig gebruik of als voormengsel.
 ( 1 ) PB nr. 22 van 9,2.1965
 ( 2 ) PB nr. L 270 van 14.&.1970
 ---pagebreak---                                           - 15 -
2 . De bepalingen van defce' richtlijn zijn niet van "toepassing op ;
    - medicamenteuze voedingsmiddelen ,
    - ; ;exiee;3iriddelen voor dierger.eeckundig. gebruik , die, worden toegediend om
          een actieve immuniteit te bewerkstelligen , de mate van immuniteit te
         bepalen en een passieve immuniteit te scheppen ,
    - geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik op bcisis van radioactieve
         isotopen ,
  , - geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die niet van -, te voren
         bereid zijn en voor een afzonderlijk dier zijn bestemd .
3 . In afwachting van bijzondere bepalingen voor medicamenteuze voedings­
    middelen mag een voormengsel echter niet bij de fabricage van medicamen­
     teuze voedingsmiddelen worden gebruikt indien daarvoor niet de in artikel
    3 bedoelde vergunning is afgegeven . .
                        Hoofdstuk II - Aanvraag om vergunning voor het in de
                                        handel brengen van geneesmiddelen voor
                                        diergeneeskundig gebruik
Artikel 3
1 . Een geneesmiddel y<?or diergeneeskundig gebruik mag in een lid-staat alleen
     in de handel worden gebracht nadat daarvoor door de ter 2ake bevoegde
     overheidsinstantie van deze lid-staat een vergunning is afgegeven..            -
2 . Geen geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik mag aan dieren worden
     toegediend zonder aciaarvoor de hierboven bedoelde vergunning is afgegeven ,
    uitgezonderd wanneer het gaat om proeven met geneesmiddelen als bedoéld
     in artikel 4 » lid 10 .
Artikel 4
Ter verkrijging van de in artikel 3 bedoelde vergunning voor het in de
handel brengen dient degene die verantwoordelijk is voor het in de handel
brengen van het produkt een aanvraag in bij de ter zake bevoegde overheids-
instantie van de lid-staat .
 *  *• ■ v *
                                                                             • • • /• • «
 ---pagebreak---                                          - 16 -
Bij deze aanvraag moeten de volgende gegevens en bescheiden worden gevoegd :
1 . naam of handelsnaam en adres of zetel van degene die voor het in de
       handel brengen van het produkt verantwoordelijk is en eventueel van de
       fabrikant j
2. benaming van het geneesmiddel ( fantasienaam of algemeen gangbare benaming,
       al dan niet met vermelding van een merk of de naam van de fabrikant ;
       wetenschappelijke benaming of formule , al dan niet met vermelding van een
       merk of de naam van de fabrikant );
3 . kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van alle bestanddelen van het
       geneesmiddel , in algemeen gebruikelijke termen , en niet in chemische basis-
       formules , en , wanneer deze benaming bestaat , onder de algemene internationale
       benaming die door de Wereldgezondheidsorganisatie is aanbevolen ;
4» korte beschrijving van de bereidingswijze ;
5 » therapeutische indicaties , contra-indicatxes en nevenwerkingen ;
6. dosering voor de versohillende diersoorten waarvoor het geneesmiddel
 < bestemd is ,- farmaceutische vorm , wijze van gebruik en wijze van toediening ,
   i - vermoedelijke houdbaarheid;
7 . motivering van de voorzorgs- en veiligheidsmaatregelen die eventueel bij
       toediening van het geneesmiddel dienen te worden genomen ;
8. aanduiding van de tijd die moet verstrijken tussen de toediening van het
       geneesmiddel aan het dier onder de normale gebruiksvoorwaarden en de ver­
       krijging van voedingsmiddelen die van dit dier afkomstig zijn , als garantie
       dat deze voedingsmiddelen geen resten bevatten die schadelijk zouden kunnen
       zijn voor de gezondheid van de consument ;
                                                                               /■
 ---pagebreak---                                             - 17 -
 9 . beschrijving van de door de fabrikant toegepaste controlemethoden
       (kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de bestanddelen en van hèt
      eind^rodukt , bijzondere prooven , bijvoorbeeld steriliteitsproeven , proeven
      voor hot opsporen van koort svorwokktnde substanties , onderzoek naar zware
     metalen , houdbaarlieidspro even , biologische en gift igheidsproeven , controles
      van de tussenprodukten die tijdens de vervaardiging worden gevormd);'
10. resultaten van de proeven :
     - van fysisch-chemische , biologische of micro-biologische aard :
     - van toxicologische , en farmacologische aard ;
                                                                                      v
     – van klinische aard.
 Het resultaat van de toxicologische en farmacologische proeven moet met name
 betrekicing hebben op het metabolisme van de actieve stoffen in het dier en
 speciaal op de wijze en de duur. van de verwijdering indien deze gegevens
 van belang zijn voor de controle van de aangegeven wachttijd.
 Evenwel ,
          a ) kan in plaats van de desbetreffende resultaten een bibliografische
              documentatie over de toxicologische ,     farmacologische en klinische
              proeven , alsmede over de gegevens inzake de wachttijd worden over­
              gelegd wanneer het gaat om :
                  i ) een reeds toegepast geneesmiddel waarvan de uitwerking met
                      inbegrip van de nevenwerking door voldoende proeven aan het
  •■ =         •    • dier reeds bekend is en in de bibliografische documentatie is
                      opgenomen ,
                                          ■                 ! •            '
                 ii ) een niéuw geneesmiddel waarvan de samenstelling aan actieve
                      bestanddelen gelijk is aan die van een reeds bekend en toege­
                      past geneesmiddel ,
              iii ) een nieuw geneesmiddel met uitsluitend bekende bestanddelen ,
                      die reeds in een vergelijkbare verhouding zijn samengevoegd
                      in voldoende beproefde en reeds toegepaste geneesmiddelen :
                                                                          • • •/• • •
 ---pagebreak---                                        - 18 -
     ( b ) kan , wanneer het gaat om een nieuw geneesmiddel met bekende bestand­
           delen die nog niet eerder zijn samengevoegd met een therapeutisch
           oogmerk , in de plaats van do groeven betreffende deze bestanddelen
           een bibliografische documentatie worden overgelegd ;
11 . een of meer monsters of modellen van het handelsspecimen van de farma­
     ceutische specialiteit en de toelichting ;
12 . een document waaruit blijkt dat de fabrikant in zijn land vergunning is
     verleend om geneesmiddelen te vervaardigen ;
13 . de in een andere lid-staat van de Gemeenschap of in een derde land ver­
    kregen vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel ,
     indien deze vergunning bestaat .
Artikel 5
De lid-stat en nemen de nodige maatregelen ten einde te waarborgen dat in
artikel 4j tweede alinea , lid 8 , 9 en 10 genoemde besoheiden en gegevens
worden opgesteld door deskundigen die de vereiste technische capaciteiten
of beroepskwalificaties bezitten , alvorens deze over te leggen aan de ter
zake bevoegde overheidsinstanties .
Déze gegevens en bescheiden worden door die deskundigen ondertekend.
Artikel 6
                      -                                                    « ; r
De deskundigen hebben al naar hun kwalificatie tot taaie : -      •
1 . de werkzaamheden' te verrichten waarvoor zij de wetenschappelijke vorming
    bezitten ( analyse , 'farmacologie en dergelijke experimentele wetenschappen ,
 ' kliniek ) om de verkregen resultaten (kwantitatief en kwalitatief ) objec­
    tief te beschrijven ;
 ---pagebreak---                                   - 19 -
                                  i-
hun bevindingen overeenkomstig de richtlijn van de Raad van
betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lid-stat en
inzake de analytische , toxicologisch-farmacologische en klinische normen
en voorschriften betreffende proevan op geneesmiddelen voor diergenees-
kundig gebruik te beschrijven en te verklaren :
a) wat de analyst betreft , of het produkt overeenkomt met de vermelde
    formule , waarbij alle gegevens worden verstrekt inzake de controle­
  • methoden die door de fabrikant moeten worden gebruikt ;
b ) wat betreft de farmacoloog of de specialist met een soortgelijke compe­
    tentie tot het uitvoeren van proeven ,
    - welke de giftigheid van het produkt is en welke farmacologische
      eigenschappen werden waargenomen ,
    - of , na toediening van het geneesmiddel onder de normale gebruiks-
      voorwaarden en met eerbiediging van de aangegeven wachttijd , voedings­
      middelen , afkomstig van behandelde dieren , geen resten bevatten die ,
      gevaarlijk kunnen zijn voor de gezondheid van de consument ;
c ) wat de klinische specialist betreft , of hij bij de met het produkt
    behandelde dieren de door de fabrikant overeenkomstig artikel 4 aan­
    gegeven effecten heeft kunnen waarnemen , of het produkt goed wordt ver­
    dragen , welke dosering hij aanraadt en welke de eventuele contra-
    indicaties en nevenwerkingen zijn ;
het eventuele beroep te rechtvaardigen op de in artikel 4 » 2e alinea , lid
10 , sub a) en b ) bedoelde bibliografische documentatie onder de in de
richtlijn van de Raad van                betreffende de onderlinge aanpassing
van de wetgevingen van de lid-staten inzake de analytische , toxicologisch-
farmaco logische cn klinische normen en voorschriften betreffende proeven
op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik gestelde voorwaarden.
 ---pagebreak--- Be gedetailleerde verslagen van de deskundigen worden aan het door de aan­
vrager bij de ter zake bevoegde overheidsinstanties ingediende dossier toe­
gevoegd.
               Hoofdstuk III - Onderzoek van de aanvraag om vergunning
                                Vergunning - Verlenging van de vcrrunning
Art îlcel 7
De lid-staten nemen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen dat de pro­
cedure voor het verlenen van de vergunning voor het in de handel brengen
niet meer dan 120 dagen in beslag neemt , te rekenen vanaf de datvun van de
indiening van de aanvraag.
In uitzonderingsgevallen kaïn deze termijn met 90 dagen worden verlengd.
Hiervan dient dan vêêr het verstrijken van deze termijn kennis te worden
gegeven aan de aanvrager .
Artike ! 8
Voor het onderzoek van de overeenkomstig ^artikel 4 ingediende aanvraag :
1 . dienen de ter zake bevoegde overheidsinstanties van de lid-staten de-
    conformiteit van het ingediende dossier met genoemd artikel 4 "te veri­
    fiëren en op basis van de door de deskundigen overeenkomstig artikel 6
    opgestelde verslagen te onderzoeken of de voorwaarden voor de verlening
    van de vergunning voor het in da handel brengen zijn vervuld ;
2 . kunnen de ter zake bevoegde overheidsinstanties van de lid-staten het
    geneesmiddel .doen onderzoeken door een laboratorium van de staat of door
    een daartoe aangewezen laboratorium , ten einde zich ervan te vergewissen
    of de door de fabrikant toegepaste controlemethoden , beschreven in het
    dossier overeenkomstig artikel 4 » tweede alinea , sub 9 » bevredigend zijn
3 . kunnen de bevoegde overheidsinstanties van de lid-staten eventueel van
    de aanvrager verlangen dat hij het dossier aanvult wat de in artikel 4
    bedoelde gegevens betreft .
 ---pagebreak---       Wanneer de ter zake bevoegde overheidsinstanties van dit recht gebruik
      maken worden de in artikel 7 gestelde termijnen opgeschort totdat de ver­
      langde aanvullende gegevens zijn verstrekt . Ook worden deze termijnen op­
      geschort gedurende de aan de aanvrager toegekende tijdsspanne om , schrif­
      telijk dan wel mondeling , uitleg te verschaffen.
Artikel 9
De lid-staten nemen de nodige maatregelen ten einde te bewerkstelligen dat :
  1. de ter zake bevoegde overheidsinstanties nagaan of de fabrikanten en de
      importeurs van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit derde
      landen in staat zijn bij de fabricage de overeenkomstig artikel 4t alinea
      2 , lid 4 gegeven richtlijnen na te leven en/of de controles volgens de
      overeenkomstig artikel 4 » tweede alinea, lid 9 in het dossier beschreven
      methoden te verrichten ;
 2 . de ter zake bevoegde overheidsinstanties de fabrikanten en de importeurs
      van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit derde landen in
      gemotiveerde uitzonderingsgevallen kunnen machtigen sommige produktie-
      fasen en/of sommige van de sub 1 bedoelde controles te laten uitvoeren;
      in dat geval wordt het onderzoek van de ter zake bevoegde overheidsinstan­
      ties ook in die inrichtingen verricht »                 '   • • •
 Artikel 10
 De m artikel 3 bedoelde vergunning wordt geweigerd wanneer na verificatie
  van de in artikel 4 bedoelde gegevens en bescheiden blijkt :
  1 . dat het geneesmiddel bij het gebruik als aangegeven bij de aanvraag van de
      vergunning schadelijk is of dat de therapeutische werking ontbreekt , dan
      wel door de aanvrager voor de daarmee te behandelen diersoort onvoldoende
      wordt gemotiveerd of dat het geneesmiddel niet de aangegeven kwalitatieve
i          < •
      en kwantitatieve samenstelling bezit ;
 ---pagebreak---                                       - 22 -
2. dat de door de aanvrager aangegeven wachttijd onvoldoende xs als garantie
   dat de van het behandelde dier afkomstige voedingsmiddelen geen resten
   bevatten die gevaarlijk kunnen zijn voor de gezondheid van de consument ,
   of dat deze wachttijd onvoldoende is gemotiveerd ;
3. dat het geneesmiddel wordt aangeboden voor een gebruik dat op grond van
   andere communautaire voorschriften verboden is.
De vergunning wordt eveneens geweigerd indien het bij de ter zake bevoegde
instanties ingediende dossier niet in overeenstemming is met de bepalingen
van de artikelen 4t 5 en 6 .
Artikel 11
Bij de in artikel 3 bedoelde vergunning kan degene die verantwoordelijk is
voor het in de handel brengen , worden verplicht op de verpakking en/of op de
buit enverpakking en in de toelichting andere met het oog op de veiligheid
en de bescherming van de gezondheid zeer belangrijke aanduidingen te vermel­
den , met inbegrip van de bij het gebruik te nemen bijzondere voorzorgen en
andere waarschuwingen , op grond van ,de in artikel 4 » lid 10 bedoelde klinische
en farmacologische proeven of.de na het in de handel brengen bij het gebruik
van het geneesmiddel opgedane ervaringen.
Voorts kan bij de vergunning de verplichting worden opgelegd een merker in
het geneesmiddel op te nemen.
Artikel 12 •
De vergunning laat onverlet de uit het gemeen recht voortvloeiende aan­
sprakelijkheid van de fabrikant en eventueel van degene die voor het in de
handel brengen van het produkt verantwoordelijk is .
Artikel 13
Degene die verantwoordelijk is voor het in de handel brengen dient de in
artikel 4i lid 9i bedoelde controlemethode aan te passen aan de technische
en wetenschappelijke vooruitgang, wanneer een dergelijke aanpassing een
betere controle van het geneesmiddel garandeert .                         /
 ---pagebreak---                                         23 -
Degene die verantwoordelijk is voor het in de handel brengen dient de ter
zake bevoegde instanties onverwijld in kennis te stellen van elk nieuw ele­
ment , waardoor de in artikel 4 bedoelde gegevens en bescheiden kunnen worden
gewijzigd of aanvullend onderzocht , en met name van elk verbod en elke
beperking uitgaande van de ter zake bevoegde overheidsinstanties van de
staten waar het geneesmiddel in de handel is.
De voor het in de handel brengen verantwoordelijke persoon dient de ter zake
bevoegde instanties onverwijld in kennis te stellen van elke voorgenomen
wijziging in de in artikel 4 bedoelde gegevens en bescheiden.
Artikel 14
De vergunning is geldig voor een periode van vijf jaar en wordt op verzoek
van de houder, ingediend binnen drie maanden vófir het verstrijken van de ter­
mijn , telkens voor vijf jaar verlengd, .
                    Hoofdstuk IV - Comité voor geneesmiddelen voor dier-
                                    geneeskundig gebruik
Artikel 15
1 . Ten einde het aannemen van een gezamenlijke houding der lid-staten inzake
    het verlenen van vergunningen voor het in de handel brengen te vergemakke­
    lijken , wordt er een "Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig
    gebruik" ingesteld , hierna te noemen "Comité", samengesteld uit vertegen­
    woordigers van de lid-staten en van de Commissie.
2 . het Comité heeft tot taak om overeenkomstig de artikelen'" 16 tot en met 21"
    de problëmen te ' behandelen dio door een lid–staat aan het Comité worden
    voorgelegd met betrekking tot de toepassing van de artikelen 10 , 20 „en 33 »
3. Het Comité stelt zijn reglement van orde vast .
                                                                        • •/
 ---pagebreak---                                       - 24 -
Artikel 16
1 . Indien een lid-staat een vergunning voor het in de handel brengen heeft
    verleend zendt deze lid-staat een dossier inhoudende een afschrift van
    deze vergunning en van de in artikel 4 » tweede alinea , genoemde inlich­
    tingen en documenten toe aan het Comité , indien degene die verantwoorde­
    lijk is voor het in de handel brengen de toezending heeft gevraagd aan
    ten minste vijf andere lid-staten .
2 . Het Comité zendt dit dossier onverwijld toe aan de bevoegde autoriteiten
    van de aangewezen lid-staten .
3 . Deze toezending geldt als indiening in de zin van artikel 4 van een ver­
    zoek om een vergunning voor het in de handel brengen bij vorengenoemde
    autoriteiten .
Artikel 17
1 . Indien binnen 120 dagen na de in artikel 16 bedoelde datum van toezending
    door de bevoegde autoriteiten van de aangewezen lid-staten geen enkel
    verzet is aangetekend bij het Comité , brengt dit , na zulks geconstateerd
    te hebben , de betrokken lid-staten hiervan onmiddellijk op de hoogte .
2 » Ingeval een lid-staat meent geen vergunning tot het in de handel brengen
    te kunnen verlenen , zendt hij binnen deze termijn van 120 dagen zijn met
    redenen omklede bezwaren in . die gegrond moeten zijn öp rxtikel 10 .
Arlikel 18
1 . In het in artikel 17 , lid 2 , bedoelde geval beraadslaagt het Comité en
    brengt het binnen een termijn van 60 dagen na het verstrijken van de in
    artikel 17 bedoelde termijn een gemotiveerd advies uit .
2 . Het advies van het Comité heeft betrekking op de overeenstemming van de
    geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik met de voorwaarden vastge­
    steld in artikel 10.
    Het Comité brengt de betrokken lid-staten onmiddellijk op de hoogte van
    zijn advies of , ingeval de meningen verdeeld zijn , van dat van zijn leden.
3 . De betrokken lid-staten spreken zich over de aanvraag van een vergunning
    voor het in de handel brengen uit binnen een termijn van ten hoogste
    dertig dagen na ontvangst van de in artikel 17 f lid 1 of in lid 2 van
    onderhavig artikel bedoelde informatie . Zij brengen het Comité onmiddel­
    lijk van hun besluit op de hoogte .                                    /
 ---pagebreak---                                        - 25 -
                                          i
Artikel 19                             .  ,
1 . Indien voor een zelfde geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik ver­
      scheidene verzoeken om vergunning tot het in de handel brengen worden
      gedaan overeenkomstig het bepaalde in artikel 4 ©n één of meer lid-stat en
      de vergunning hebben verleend terwijl één of meer andere lid-staten deze
      hebben geweigerd , kan één der betrokken lid-staten de kwestie aan het
      Comité voorleggen.
      Hetzelfde geldt wanneer één of meer lid-staten een vergunning voor het in
      de handel brengen hebben geschorst of ingetrokken terwijl één of meer lid­
      staten zulks niet hebben gedaan.
2 . Het Comité beraadslaagt en brengt binnen ten hoogste 120 dagen een gemo­
      tiveerd advies uit .
3 . Het advies van het Comité heeft slechts betrekking op de redenen waarom
      de vergunning is geweigerd , geschorst of ingetrokken.
      Het Comité brengt de betrokken lid-staten onmiddellijk op de hoogte van
      zijn advies of , ingeval de meningen verdeeld zijn , van dat van zijn leden.
4. De betrokken lid-staten laten binnen dertig dagen weten welki gevolg zij
      geven aan het advies van het Comité .
    x                       /
Artikel 20
Het Comité kan zich een termijn stellen voor een nieuwe bestudering aan de
hand van de gegevens met betrekking tot de in artikel 10 , 26 of 40 bedoelde
voorwaarden , wanneer deze inmiddels zijn verzameld door de lid-staten , met
name door die lid-staten die het geneesmiddel hebben goedgekeurd.
                                                                        • * •/• • •
 ---pagebreak--- Artikel 21
De bevoegde instanties van de lid-staten kunnen in bijzondere gevallen die
van belang zijn voor de Gemeenschap , de zaak aan het Comité voorleggen al­
vorens te beslissen over een aanvraag , een schorsing of een intrekking van
een vergunning voor het in de handel brengen.
Artikel 22
1 . Jaarlijks , en voor de eerste maal twee jaar na de inwerkingtreding van
    deze richtlijn brengt de Commissie aan de Raad verslag uit over de werking
    van de in dit hoofdstuk aangegeven procedure en de invloed ervan op de
    ontwikkeling van het intra-communautaire handelsverkeer.
2 , Op grond van de opgedane ervaring legt de Commissie uiterlijk vier jaar
    na het van kracht worden van deze richtlijn aan de Raad een voorstel voor ,
    bevattende alle passende maatregelen tot opheffing van de nog bestaande
    belemmeringen voor het vrije verkeer van geneesmiddelen voor diergenees-
    kundig gebruik. De Raad spreekt zich uit over het voorstel van de Commissie
    uiterlijk één jaar nadat het hem is voorgelegd.
 ---pagebreak---                                      - 27 -
                   Hoofdstuk v - Vervaagdigin,T en invoer uit derde landen
Artikel 23
1 . De lid-staten treffen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen dat
    voor de vervaardiging en voor de invoer uit derde landen van . geneesmiddelen
    voor diergeneeskundig gebruik een vergunning is vereist .
2 . De in hoofdstuk IV                                   van de tweede richtlijn
    75/319/3BG genoemde bepalingen betreffende de vervaardiging en de invoer
    uit derde landen zijn van toepassing.
                      Hoofdstuk VI – Toezicht en sancties
Artikel 24
De ter zake bevoegde overheidsinstantie van de betrokken lid-staat ziet er
door middel van inspecties op toe dat de wettelijke voorschriften betreffende
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden nageleefd .
Deze inspecties worden verricht door ambtenaren van de ter zake bevoegde'
overheidsinstanties , die gerechtigd moeten zijn om ï
1 . inspecties te verrichten in de inrichtingen voor de vervaardiging en de
    handel alsmede in de laboratoria die er door de houder van de vergunning
    waarvan sprake is in artikel 23j lid 1 , mee zijn belast controles te ver­
    richten krachtens artikel 9 » lid. 2 ;
      1
2 . monsters te nemen ;
3 . kennis te nemen van alle documenten die het voorwerp van de inspectie
    betreffen , onder voorbehoud van de op het ogenblik van de kennisgeving
    van deze richtlijn in de lid-staten van kracht zijnde bepalingen die deze
    bevoegdheid met betrekking tot de beschrijvingen van de bereidingswijze -
    beperken.
                                                                        • # •/• • •
 ---pagebreak---                                       - 28 -
Artikel 25
De lid-stat en treffen de nodige maatregelen opdat degene die verantwoordelijk
is voor het in de handel brengen en eventueel de houder van de in artikel 23,
lid 1 bedoelde vergunning het bewijs levert dat de controle op het eindpro-
dukt en/of op de bestanddelen en op de tussenprodukten tijdens de vervaardi­
ging , zijn verricht volgens de methoden die voor de vergunning voor het in
de handel brengen ^ zijn aanvaard.
Artikel 26
De ter zake bevoegde overheidsinstanties van de lid-staten gaan over tot
opschorting of intrekking van de vergunning voor het in de handel brengen
wanneer blijkt dat :
1 . het geneesmiddel bij het gebruik , zoals vermeld bij de aanvraag van de
    vergunning of op een later tijdstip , schadelijk kan zijn of dat de thera­
    peutische werking van het geneesmiddel ontbreekt , of dat het geneesmiddel
    niet de aangegeven kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit ;
2. de aangegeven wachttijd onvoldoende is voor de eliminatie van resten in
    van het behandelde dier afkomstige voedingsmiddelen , welke resten schadelijk
    kunnen zijn voor de gezondheid van de consument ;
3 . het geneesmiddel wordt aangeboden voor een gebruik dat op grond van andere
    communautaire voorschriften verboden is ;
4. de krachtens artikel 4 en 13 in het dossier voorkomende inlichtingen oh­
                                                                    /
    juist zijn ;
5 . de in artikel 25 bedoelde controles niet zijn verricht ;
6. de in artikel 11 , tweede alinea, bedoelde verplichting niet is nagekomen.
De therapeutische werking ontbreekt wanneer is bewezen dat met het genees­
middel op de daarmee behandelde diersoort geen therapeutische resultaten
kunnen worden verkregen.
De vergunning kan eveneens worden opgeschort of ingetrokken wanneer bewezen
 ---pagebreak--- - dat de krachtens artikel 4 in het dossier voorkomende inlichtingen niet
   zijn gewijzigd overeenkomstig artikel 13 » eerste en derde alinea ,
- dat niet ieder nieuw element als bedoeld in artikel 13 , tweede alinea, ter
   kennis is gebracht van de ter zake bevoegde instanties .
Artikel 27
1. Onverminderd het bepaalde in artikel 26 nemen de lid-staten alle dienstige
    maatregelen om te bewerkstelligen dat de aflevering van het geneesmiddel
    voor diergeneeskundig gebruik verboden wordt en dat dit geneesmiddel uit
    de handel wordt genomen wanneer
    a. blijkt dat het geneesmiddel schadelijk is onder de gebruiksvoorwaarden
         zoals vermeld bij de aanvraag van de vergunning of op een later tijd­
         stip overeenkomstig artikel 13 , derde alinea;
    b. de therapeutische werking van het geneesmiddel op de daarmee behandelde
         diersoort ontbreekt ;
    c . het geneesmiddel niet de aangegeven kwalitatieve en kwantitatieve
       - samenstelling bezit ;
    d. de aangegeven wachttijd onvoldoende is voor de eliminatie van resten
         in van het behandelde dier afkomstige voedingsmiddelen , welke resten
         gevaarlijk kunnen zijn voor de gezondheid van de consument ;
    e. de in artikel 25 beoogde controles niet zijn verricht of wanneer niet
         is voldaan aan enige andere eis of verplichting in verband met de . toe­
         kenning van de vergunning waarvan sprake is in artikel 23 » lid 1 .
2 . De ter zake bevoegde overheidsinstantie kan het verbod tot aflevering en
    het uit de handel nemen beperken tot de gewraakte partijen geneesmiddelen.
 ---pagebreak---                                       - 30 -
Artikel 28
1 . De ter zake bevoegde overheidsinstantie van een lid-staat schorst de xn
    artikel 23 bedoelde vergunning of trekt deze in voor een bepaalde categorie
    van preparaten of voor alle preparaten wanneer aan één van de ter ver­
    krijging van die vergunning gestelde eisen niet meer is voldaan.
2 . Behalve de in artikel 27 genoemde maatregelen kan de ter zake bevoegde
    overheidsinstantie , hetzij de vervaardiging of de invoer uit derde landen
    van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik schorsen , hetzij de in
    artikel 23 bedoelde vergunning schorsen of intrekken voor een bepaalde
    categorie van preparaten of voor alle preparaten indien de bepalingen
    betreffende de vervaardiging of de invoer uit derde landen niet worden
    nageleefd.
Artikel 29
De lid-staten treffen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen dat de
betrokken bevoegde autoriteiten elkaar de nodige inlichtingen verstrekken om
te waarborgen dat aan de eisen voor de verlening van de in artikel 23 » lid 1 »
bedoelde vergunning of voor de vergunning voor het in de handel brengen , wordt
voldaan .
Artikel 30
Elke beslissing ingevolge de artikelen 10 , 26 en 27 » elke afwijzende beslis­
sing overeenkomstig artikel 9 » sub 2 en artikel 18 , lid 3 » van de onderhavige
richtlijn , alsmede elke beslissing tot weigering van de vergunning voor de
vervaardiging of voor de invoer uit derde landen of tot schorsing of intrek­
king van de vergunning voor de vervaardiging , moet nauwkeurig met redenen zijn
omkleed. Zij wordt ter kennis gebracht van de belanghebbende onder opgave van
de volgens het geldende recht openstaande middelen van beroep en van de ter­
mijn waarbinnen beroep kan worden ingesteld.
Elke lid-staat publiceert in zijn officieel publikatieblad de vergunningen
voor het in de handel brengen , alsmede de beslissingen tot intrekking van de
vergunning.
                                                                       • ♦•/•••
 ---pagebreak--- Artikel 31
Beslissingen tot toekenning of tot weigering , tot schorsing of tot intrek­
king van do vergunning voor het in de handel brengen , dan wel tot het ver­
bieden van de levering* het uit de handel nemen , het schorsen van de ver­
vaardiging of van de invoer uit derde landen van geneesmiddelen voor dier-
geneeskundig gebruik mogen alleen worden genomen op de in deze richtlijn
genoemde gronden.
Artikel 32
Iedere lid-staat neemt alle dienstige maatregelen om de beslissingen tot
toekenning , tot weigering of tot intrekking van de vergunning voor het in
de handel brengen , tot annulering van de beslissing tot weigering of tot
intrekking van de vergunning voor het in de handel brengen , tot het verbieden
van de levering en het uit de handel nemen van het produkt , alsmede de moti­
vering daarvan onverwijld ter kennis te brengen van het Comité .
 ---pagebreak---                                      - 32 -
                 Hoofdstuk VII - Etikettering en toelichting die bij
                                 de verpakking van geneesmiddelen
                                 voor diergeneeskundig gebruik is gevoegd
Artikel 33
Op het voorwerp waarin het geneesmiddel zich bevindt en op de buitenverpak-
king moeten de volgende gegevens in leesbaar schrift vermeld staan :
1. de benaming van het geneesmiddel , die een fantasienaam of een algemeen
    gebruikelijke benaming kan zijn , al dan niet met vermelding van een merk
    of van de naam van de fabrikant of een wetenschappelijke benaming of een
    formule , al dan niet met vermelding van een merk of van de naam van de
    fabrikant ;
2. onmiddellijk na de benaming van het geneesmiddel de kwalitatieve en kwan­
    titatieve samenstelling aan actieve bestanddelen per gebruikseenheid of ,
    als percentage , al naar gelang van de farmaceutische vorm , alsmede de
    merkers in de in artikel 11 , tweede alinea, bedoelde gevallen.
    In alle gevallen waarin internationale algemene benamingen bestaan , die
    zijn aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie , moeten deze worden
    gebezigd,
3. het referentienummer voor de identificatie bij de produktie (nummer van
    de gefabriceerde partij );
4. het nummer van de vergunning voor het in de handel brengen ;
5 . naam of handelsnaam en adres of zetel van degene die verantwoordelijk is
    voor het in de handel brengen en eventueel van de fabrikant ;
6. de diersoorten waarvoor het geneesmiddel is bestemd, de wijze van toediening;
7 . eventueel de wachttijd.
                                                                      • • • /• • •
 ---pagebreak---  8. de uiterste gebruiksdatum;               "
 9 . zo nodig de bijzondere conserveringsmaatregelen ;
10. eventueel de krachtens artikel 11 , eerste alinea , verplicht gestelde
     gegevens }
11 . de vermelding " voor diergeneeskundig gebruik".
     De farmaceutische vorm en de inhoud naar gewicht , volume of gebruiks-
     eenheid , behoeven slechts op de buitenverpakking te worden aangegeven.
De bepalingen van de bijlage , deel 1 , paragraaf A van de richtlijn van de
Raad van ........ betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen
van de lid-staten inzake de analytische , toxicologische , farmacologische en
klinische normen en voorschriften betreffende proeven op geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik zijn van toepassing op de in punt 2 bedoelde ver­
meldingen voor zover zij betrekking hebben op de kwalitatieve en kwantitatieve
samenstelling aan actieve bestanddelen van geneesmiddelen voor diergenees-
kundig gebruik.
Artikel 34
Wanneer het ampullen betreft dienen de in artikel 33, eerste alinea, bedoelde
gegevens op de buitenverpakking te worden vermeld. Op het voorwerp waarin het
geneesmiddel zich bevindt dienen daarentegen slechts de volgende aanwijzingen
voor te komen :
        - de benaming van het geneesmiddel
        - de hoeveelheid actieve bestanddelen
        - de wijze van toediening
        - het referentienummer voor de identificatie bij de produktie
          (nummer van de gefabriceerde partij )
        - de uiterste gebruiksdatum
        - de vermelding "voor diergeneeskundig gebruik".
 ---pagebreak--- Artikel 35
In geval op kleine voorwerpen , andere dan ampullen , die slechts een dosis
bevatten , de in artikel 34 bedoelde gegevens onmogelijk kunnen worden aange­
bracht , zijn de voorschriften van artikel 33 alleen van toepassing op de
buit enverpakking.
Artikel 36
Bij verdovende middelen moet op de buitenverpakking en op het voorwerp waarin
het produkt zich bevindt naast de in artikel 33 bedoelde gegevens oen bijzonder
kenteken worden aangebracht , bestaande uit een dubbele rode streep .
Ar+ikel 3 7
Bij het ontbreken van een buit enverpakking moeten alle aanduidingen die
krachtens de vorige artikelen op deze verpakking moesten voorkomen , worden
aangebracht op het voorwerp waarin h.;t produkt zich bevindt .
Artikel 3 8
De in artikel 33, eerste alinea , sub 6 , 7 » 8 » 9 » 10 en H alsmede in artikel
34-, derde en zesde streepje , vermelde gegevens moeten op de bui benverpakking
en op het voorwerp waarin de geneesmiddelen zich bevinden worden vermeld in
de taal of de talen van het land waar het produkt in de handel wordt gebracht .
Arti !:?! 39
De lnd-staten nemen alle dienstige maatregelen opdat de bij de verpakking
van eer geneesmiddel voor dieren te voegen toelichting uitsluitend op dit
geneesmiddel betrekking heftft .
De toelichting dient uitsluitend de volgende aanwijzingen te bevatten die
conform de krachtens artikel 4 verstrekte gegevens en bescheiden zijn en
door de ter zake bevoegde overheidsinstanties zijn goedgekeurd.
 ---pagebreak---                                      - 35 -
a) naam of handelsnaam en adres of z ot eL van ..degene die voor het in de handel
    brengen van het produkt verantwoordelijk is en eventueel van de fabrikant ;
b ) benaming van het geneesmiddel en kwalitatieve en kwantitatieve samen­
    stelling aan actieve bestanddelen van het geneesmiddel ;
    In alle gevallen waarin internationale , algemene benamingen bestaan , die
    zijn aanbevolen door de ïfereldgezondheidsorganisatie , moeten deze worden
    gebruikt ,
c ) voornaamste therapeutische indicaties , contra-indicaties en nevenwerkingen
    voor zover deze gegevens noodzakelijk zijn voor het gebruik van het
    geneesmiddel ;
d ) diersoorten waarvoor het geneesmiddel bestemd is , dosering al naar de
    soort , wijze van toediening, eventueel verdere aanwijzingen voor een
    juiste toediening;
e ) zo nodig alle nadere gegevens inzake de wachttijd ;
f ) zo nodig de bijzondere conserveringsmaatregelen ;
g ) zo nodig de krachtens artikel 11 , eerste alinea, voorgeschreven aan­
    wijzingen.
Artikcl 40
                   /
Indien de bepalingen van dit hoofdstuk niet worden nageleefd kunnen de ter
zake bevoegde overheidsinstanties van de lid-staten , nadat een ingebreke­
stelling van de belanghebbende zonder gevolg is gebleven , overgaan tot
opschorting of intrekking van de vergunning voor het in de handel brengen.
Elke beslissing genomen krachtens de vorige alinea moet nauwkeurig met
redenen zijn omkleed. Zij wordt ter kennis gebracht van de belanghebbende ,
onder opgave van de volgens het geldende recht openstaande middelen van
beroep en van de termijn waarbinnen het beroep kan worden ingesteld.
 ---pagebreak---                                     - 36 -
Artikel 41
Het onderhavige hoofdstuk laat onverlet de voorschriften van de lid-staten
inzake de voorwaarden voor levering aan het publiek , de vermelding van de
prijzen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en inzake de
industriële eigendom .
                 Hoofdstuk VIII - Uitvoeringsbepalingen en overgangsmaatregelen
Artikel â2
De lid-staten stellen binnen een termijn van achttien maanden na kennisgeving
van deze richtlijn de nodige wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen in
werking om aan deze richtlijn te voldoen. Zij stellen de Commissie daarvan
onverwijld in kennis .
De lid-staten delen de Commissie de tekst mede van alle belangrijke bepalingen
van intern recht , die zij op het door de onderhavige richtlijn bestreken
gebied vaststellen.
ArtiKel 43
1 . Met betrekking tot de in artikel 23 bedoelde vergunningen die zijn ver­
    leend vóSr het verstrijken van de in artikel 42 vastgestelde termijn ,
    mo&an de lid-staten de betrokken ondernemingen een extratermijn van één
    jaa? verlenen om aan het bepaalde in hoofdstuk V te voldoen.
2 . De overige bepalingen van deze richtlijn zullen binnen een tijdvak van
    15 jaar na de in artikel 42 bedoelde kennisgeving geleidelijk worden toe­
    gepast op de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik , die krachtens
    vroegere bepalingen in de handel zijn gebracht .
                                                                        /
 ---pagebreak---                                     - 37 -
3 . Binnen ean termijn van drie jaar na kennisgeving van deze richtlijn stel­
    len de lid-staton ds Commissie in kennis van het aantal geneesmiddelen
    voor diergeneeskundig gebruik waarop lid 2 van' toepassing is ; elk daarop­
    volgend jaar stellen zij haar in kennis van het aantal 'van die genees­
    middelen waarvoor de in artikel 3 bèdoelde vergunning voor het in de
    handel brengen nog niet is verleend .
Artikel 44
Deae richtlijn is gericht tot de lid-staten .
 ---pagebreak--- VOORSTEL VOOR EEN RICHTLIJN VAN. DE RAAD
BETREDENDE DE ONDERLINGE AANPASSING VAN
DE WETGEVINGEN VAN DE LID-S TATEN INZAKE
DE ANALYTISCHE » TOXIC OLOG I SCH-FASMAC 0-
L0GISCH3 EN KLINISCHE NORMEN EN VOOR­
SCHRIFTEN BETREFFENDE PROEVEN OP GENEES­
MIDDELEN VOOR DIEREN
 ---pagebreak---                            Memorie van toelichting
        Zoals met betrekking tot de farmaceut ische specialiteiten voor mense­
lijk gebruik is het ooic voor geneesmiddelen voer dieren nodig de in de basis-
richtlijn vastgelegde principes enigszins aan te vullen , ten einde het vrije
verkeer van die geneesmiddelen mogelijk te maken. De onderhavige richtlijn ,
waarin de gegevens worden gepreciseerd die met betrekking tot de kenmerken
van het geneesmiddel moeten worden verstrekt , een gemeenschappelijk schema
voor de overlegging van die gegevens wordt beschreven en richtlijnen voor de
uitvoering van de proeven op het geneesmiddel worden gegeven , zal een hulp­
middel zijn voor de fabrikant , de ter zake bevoegde nationale instanties en
het Comité voor geneesmiddelen voor dieren dat wordt genoemd in de richtlijn
van de Raad van ......... betreffende de onderlinge aanpassing van de wet­
gevingen van de lid-staten inzake geneesmiddelen voor dieren.
        Het onderhavige voorstel werd uitgewerkt op basis van de werkzaam­
heden die op het gebied van de farmaceutische specialiteiten voor menselijk
gebruik werden verricht . Wegens de bijzondere problemen die zich op het
gebied van de geneesmiddelen voor dieren voordoen , zijn echter een aantal
originele bepalingen noodzakelijk gebleken.'
        Het is namelijk in de eerste plaats noodzakelijk de gezondheid van de
consument van produkten die van dieren afkomstig zijn te beschermen. Sr wordt
in uitgebreide toxicologisch-farmacologische studies voorzien , ten einde de
eventuele aanwezigheid van residuen in levensmiddelen afkomstig van behandelde
dieren en de effecten van die residuen vast te stellen . Aan de hand van die
proeven zal do wachttijd kunnen worden bepaald , die tussen de toediening van
het geneesmiddel aan het dier en de verkrijging van de van dat dier afkomstige
levensmiddelen moet zijn verstreken indien men alle gevaar voor de gezondheid
van de mens wil uitsluiten .
        Het is echter niet minder noodzakelijk bezorgd te zijn voor de bescherming
van het behandelde dier omdat dit ondanks alles het voornaamste doel is dat
met het geneesmiddel voor dieren wordt nagestreefd. In dit verband doet zich
evenwel een delicaat probleem voor , namelijk de mate van garantie die door de
ter zake bevoegde instanties mag worden ge'éist ten aanzien van de onschadelijk­
heid van het produkt voor het dier waarvoor het bestemd is . Bij geneesmiddelen
voor mensen is er maar één antwoord : alle mogelijke garanties . Bij genees­
middelen voor dieren is de zaak niet zo eenvoudig.                       /
                                                                    t •••/•••
 ---pagebreak---          Uit een wetenschappelijk oogpunt "beschouwd , moeten natuurlijk alle
toxiciteitsproeven (hij eenmalige toediening , bij herhaalde toediening ,
tolerant ieproeven ) in alle gevallen worden verricht » Aan de hand van eerst­
genoemde proeven kan worden nagegaan of het gaat om een produkt dat in toxi-,
cologisch opzicht zoer of tamelijk werkzaam is en kunnen op algemeen vlak de
acute symptomen van de vergiftiging worden beschreven . De tweede soort proeven
levert aanwijzingen op in verband met het mechanisme van het vergift igings-
proces en maakt het mogelijk de neveneffecten te onderkennen die bij acute-
toxiciteitsproeven niet aan het licht komen. De tolerant ieproeven op het dier ,
waarvoor het geneesmiddel bestemd is , maken het ten slotte mogelijk de
maximaal getolereerde dosis en de intolerantiesymptomen te bepalen.
         Uit een economisch oogpunt beschouwd , is het evenwel de vraag of al
die proeven om de gezondheid van het behandelde dier te garanderen niet te .
zwaar zullen drukken op het geneesmiddel voor dieren in vergelijking met het
geneesmiddel voor mensen. Hot geneesmiddel voor dieren moet namelijk aan
velerlei toxiciteitsproeven worden onderworpen : een serie proeven om de
gezondheid van het behandelde dier te beschermen en een andere s<srie cm de
consument van produkt en afkomstig van dieren te beschermen (proeven op resi­
duen ). De lasten die wegen op de onderzoekwerkzaamheden op diergeneeskundig
gebied zouden dus niet al te zeer de commerci'éle kansen van de hier bedoelde
soort geneesmiddelen mogen verminderen ; anders zou namelijk de clandestiene
verkoop ervan in de hand worden gewerkt en het gestelde doel voorbij worden
geschoten .
         Er wordt derhalve een tussenoplossing voorgesteld : het is wenselijk
dat alle proeven inzake toxiciteit
            • worden uitgevoerd ; met name rekening houdend met de gebruiksaan­
wijzing van het geneesmiddel mag degene die de proeven verricht echter de
afwezigheid van proeven inzake toxiciteit bij herhaalde toediening motiveren;,
die motivering zal natuurlijk worden beoordeeld door d^ ter, zake bevoegde
instanties die steeds kunnen eisen dat de betrokken proeven worden verricht .
 ---pagebreak--- DE RAAD VAN DE SUROPESE GEMEENSCIîAPPEN ,
GELET op het Verdrag tot oprichting van de Europese Economische Gemeenschap ,
inzonderheid op artikel 100 ,
GEZIEN het voorstel van de Commissié ,
OVERWEGENDE dat enerzijds de onderlinge aanpassing , ingezet met de richtlijn
van de Raad van ....... betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen
van de lid-staten inzake geneesmiddelen voor dieren , moet 'worden voortgezet
en dat anderzijds de toepassing van de in die richtlijn aangegeven beginselen
moet worden gewaarborgd ;
OVERWEGENDS dat van de nog bestaande verschillen , die welke verband houden
met de controle van geneesmiddelen voor dieren - het belangrijkst zijn en voorts
dat in artikel 4 , tweede alinea , punt 10 , van genoemde richtlijn overlegging
wordt voorgeschreven van gegevens en bescheiden inzake de resultaten van de
proeven op het geneesmiddel voor dieren waarvoor een vergunning voor het in
de handel brengen is aangevraagd ;
OVERWEGENDE dat normen en voorschriften voor het doen van proeven op genees­
middelen voor dieren een doeltreffend middel zijn voor de controle hierop en
dus voor de bescherming van de volksgezondheid ; dat zij bovendien het verkeer
in geneesmiddelen voor dieren vergemakkelijken , indien zij gemeenschappelijke
regels geven voor het uitvoeren van de proeven en de samenstelling van de
dossiers ;
OVERWEGENDE dat wanneer alle lid-staten dezelfde normen en voorschriften aan­
vaarden , de ter zake bevoegde instanties zich zullen kunnen uitspreken op
basis van eenvormige proeven , aan de hand van gemeenschappelijke criteria en
dat mede daardoor verschillen in beoordeling kunnen worden voorkomen ;
 ---pagebreak--- OVERWEGENDE dat de fysisch-cbemische , biologische of microbiologische proeven
waa/rvan sprake is in artikel 4 » tweede alinea, punt 10 , van de richtlijn van
da Raad van              c * nauw samenhangen met de punten 3 » 4 > 6 en 9 van die
 alinea en dat dus ook de gegevens welke krachtens die punten moeten worden
 verstrekt , duidelijk dienen te worden omschreven ;
 OVERJJEGENDE dat de in artikel 4» tweede alinea, punt 8 van de richtlijn van
de Raad van ......... genoemde wachttijd moet worden bepaald volgens de
resultaten van de in punt 10 van dat artikel genoemde proeven ;
OVERWEGENDE dat de begrippen " schadelijk" en " therapeutische werking1' waarvan
 sprake is in artikel 10 van de richtlijn van de Raad van ........... slechts
 in onderling verband kunnen worden onderzocht en slechts een relatieve betekenis
hebben , die wordt beoordeeld aan de hand van de stand van de wetenschap en
met inachtneming van. de bestemming van het geneesmiddel ; dat uit de gegevens
 en bescheiden die bij de aanvraag om een vergunning voor het in de handel
brengen moeten worden gevoegd , moet blijken dat bij afweging vaa het belang
 van de therapeutische werking , ten opzichte van mogelijke risico 's , het thera­
peutische belang de doorslag geeft ; dat indien zulks niet het geval is de aan­
 vraag moet worden afgewezen ;                                  <
«                                                       '                  ■
 OVERWEGENDE dat de kwaliteit van de proeven het belangrijkste is ; dat derhalve
proeven die overeenkomstig deze voorschriften zijn verricht moeten worden aan­
 vaard ongeacht de nationaliteit van de hierbij betrokken deskundigen of het
 land waar zij worden verricht ;
 OVERWEGENDE dat de vooruitgang van de techniek een snelle aanpassing van het
  in de bijlage bij deze richtlijn bepaalde noodzakelijk maakt ; dat om de
 tenuitvoerlegging van de daarvoor noodzakelijke maatregelen te vergemakkelijken ,
 moet worden voorzian in een procedure waarbij een nauwe samenwerking tot
  stand wordt gebracht tussen de lid-staton en de Commissie in het Permanent
 Geneesmiddelencomit 6 ;
 HEEFT DE VOLGENDS RICHTLIJN VASTGESTELD :
 ---pagebreak---                                       - 5 -
                             .      Artikel 1 '•
         De lid-staten nemen de nodige maatregelen opdat de gegevens en bescheiden
die krachtens artikel 4i tweede alinea, punten 3t 4 » 6 , 8 , 9 en 10 van de
richtlijn van de Raad van                 betreffende de onderlinge cianpassing van
de wetgevingen van de lid-staten inzake geneesmiddelen voor dieren bij de aan­
vraag om een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel
voor dieren moeten worden gevoegd , 'worden overgelegd overeenkomstig de bij­
lage bij de onderhavige richtlijn.               •
         Ingeval krachtens artikel 4 » tweede 'alinea, punt 10 , sub a) en b ),
van bovengenoemde richtlijn een bibliografische documentatie wordt verstrekt ,
zijn de bepalingen van de onderhavige richtlijn van overeenkomstige toepassing.
                                  ' Artikel 2
         De wijzigingen die noodzakelijk zijn om de bijlage bij de onder­
havige richtlijn aan de vooruitgang van de techniek aan te passen , worden
vastgesteld overeenkomstig de procedure aangegeven in het gewijzigde artikel
3 , paragrafen 5    6 , van do richtlijn van de Raad van •»*••••• inzake de
analytische , toxicologisch-farmacologische en klinische normen en voorschriften
betreffende de proeven op farmaceutische specialiteiten.
         Het in het gewijzigde artikel 3 van genoemde richtlijn bedoelde
Comité kan ieder vraagstuk in verband met de toepassing van de onderhavige
richtlijn onderzoeken , dat wordt voorgelegd , hetzij door zijn voorzitter ,
hetzij op diens initiatief , hetzij op verzoek van de vertegenwoordigen van
een lid-staat .
                                    Artikel 3
         Binnen een termijn van 18 maanden volgende op de kennisgeving van de
onderhavige richtlijn nemen de lid-staten de nodige .maatregelen om aan deze
richtlijn te voldoen » Zij stellen de Commissie onmiddellijk hiervan in kennis .
         De lid-staten dragen zorg voor kennisgeving aan de Commissie van de
tekst van de nationale bepalingen van wezenlijk belang die zij op het door
deze richtlijn bestreken gebied vaststellen.
                                    Artikel 4
         Deze richtlijn is gericht tot de lid-staten»                        /
 ---pagebreak---       6 -
3 I J LAGS
 ---pagebreak---                                       Deel 1
ANALYTISCHE ( FTSISCH-CTEMISCHEit BIOLOGISCHE OF MICRO-BIOLOGISCHS ) PROEVIN
OP GENE^SMIDDSLBN VOOR DIEREN
A. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van de bestanddelen
        De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 4 t tweede alina ,
punt 3j van de richtlijn van de Raad van              betreffende de onderlinge
aanpassing van de wetgevingen van de lid-stat en inzake geneesmiddelen voor
dieren bij de aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen moeten
worden gevoegd , werden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd .
1,      Onder "kwalitatieve samenstelling van alle bestanddelen van het
geneesmiddel " moet worden verstasin de benaming of de beschrijving :
        - van het werkzame bestanddeel of van de werkzame bestanddelen ,
        - van het bestanddeel of de bestanddelen van het excipi'éns , ongeacht
           hun aard en de gebruikte hoeveelheid , met inbegrip van kleurstof­
           fen , conserveermiddelen , stabilisatoren , verdikkingsmiddelen ,
           emulgatoren , anti-agglutinatiemiddelen , smaakverbet erende stoffen ,
           aromatische stoffen , drijfgassen , enz .,
        - van de bestanddelen , die aan het middel zijn farmaceutische vorm
           geven en die met het middel worden ingenomen of , meer algemeen aan
           het dier worden toegediend.
        Deze gegevens worden aangevuld met alle dienstige inlichtingen over
de recipiënt en eventueel over de wijze van sluiting.
2.      Onder "algemeen gebruikelijke termen" ter aanduiding van de bestand­
delen van het geneesmiddel dient men , onverminderd de overige gegevens , waar­
van sprake is in artikel 4 » tweede alinea, punt 3 T van genoemde richtlijn , te
verstaan :
        - bij produkten die voorkomen in do Europese farmacopee of , indien
           zulks niet het geval is , in de nationale farmacopee van één van de
           lid-staten : verplicht , de hoofdbenaming in de betrokken monografie ,
           onder verwijzing naar de bedoelde farmacopee ,
 ---pagebreak---                                               -8 -
                - bij andere produkten : de door de Wereldgezondheidsorganisatie aan­
                  bevolen algemene internationale benaming, dia gecombineerd kan
                  worden met een andere algemono benaming , of zo deze ontbreekt , de
                  exacte wetenschappelijke benaming; produkten zonder algemene inter­
                  nationale benaming of zonder exacte wetenschappelijke benaming
                  dienen te worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en
                  de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere dien­
                  stige vermeldingen ,
                - bij kleurstoffen : de aanduiding door de " 3"-nummers die daarvoor
                  zullen worden vastgesteld bij een toekomstige richtlijn van de
                  Raad betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van
                  de lid-staten inzake kleurstoffen die kunnen worden gebruikt in
                  voor farmaceutische specialiteiten bestemde waren.
3.              Ter aanduiding van de "kwantitatieve samenstelling van de bestand­
delen van het geneesmiddel" dient , naar gelang van de farmaceutische vorm ,
voor de werkzame bestanddelen het gewicht of het aantal internationale een­
heden te worden aangegeven , hetzij per in te nemen eenheid , hetzij per
gewichts– of volume-eenheid en voor de bestanddelen van het excipiëns , het
gewicht óf het volume van ieder van die bestanddelen , rekening houdend met
de in het hierna volgende punt 3 verstrekte bijzonderheden.
*•  '
     •»                        •
                Deze gegevens dienen te worden aangevuld :
                – bij injicieerbare preparaten : met het gewicht van elk werkzaam
                  bestanddeel per recipiënt , rekening houdend met het volume dat kan
                  worden gebruikt ,
          •     – bij geneesmiddelen die in druppelvorm worden toegediend t met het
                  gewicht , van elk werkzaam bestanddeel per aantal druppels dat over­
                  eenkomt met een gemiddelde , gebruikseenheid , '
                – bij siropen , emulsies , granula en andere farmaceutische vormen van
                  geneesmiddelen die volgens een bepaalde maat moeten worden toege-
   t < _•   » * *
                  diend Ï het gewicht van elk werkzaam bestanddeel per maateenheid.
                Werkzame bestanddelen in de vorm van verbindingen of van derivaten
dienen kwantitatief te worden aangegeven met hun totale gewicht en , indien
zulks noodzakelijk of belangrijk is , met het gewicht van het werkzame mole-
culegedeelte of van de werkzame moleculegedeelten (voor chlooramfenicol-
palmitaat bijvoorbeeld wordt het gewicht van de ester en het overeenkomstige
gewicht van het chlooramfenicol aangegeven).
 ---pagebreak---             Biologisohe eenheden van chemisch niet bepaalde prodokten waarover
 geen voldoende bibliografische documentatie voorhanden is , dienen zo te wor­
 den uitgedrukt dat op ondubbelzinnige wijze de werkzaamheid i van de stof wordt
 aangegeven , "bijvoorbeeld door het fysiologische offect te vermelden waarop
 de gehaltebepaling berust .
 B. Beschrijving van de bereidingswijze
   ■k .               ' * .              '
        -   De krachtens artikel 4 » tweede alinea, punt 4 , van de richtlijn van
 de Raad van                   bij de aanvraag om een vergunning gevoegde "korte
 beschrijving van de bereidingswijze" moet een bevredigend inzicht geven van
 de aard van de verrichte handelingen.
          , Hiertoe moet de beschrijving ten minste bevatten :
                            ''           '•              '  «
            - de verschillende fabricagefasen , zodat men kan nagaan of de voor
              de farmaceutische vormgeving gebruikte methodes niet kunnen leiden
              tot verandering van de bestanddelen ,
            - in geval van continue produktie , alle inlichtingen over de waar­
• -           borgen betreffende de homogeniteit van het eindpreparaat ,
            - het daadwerkelijk gebruikte fabricagevoorschrift , met kwantitatieve
              opgaven van alle gebruikte stoffen , waarbij de hoeveelheden exci-
              piëntia evenwel bij benadering kunnen worden opgegeven , voor zover
              de farmaceutische vorm dit nodig maakt ; produkten die gedurende de
              fabricage verdwijnen , moeten worden vermeld ,
            - de opgave van de fabricagestadia waarin monsternemingen plaats­
              vinden met het oog op de proeven tijdens het fabricageproces , wan­
              neer dit blijkens andere gegevens uit het dossier noodzakelijk is
              voor de kwaliteitscontrole van het geneesmiddel»
 ---pagebreak---                                      - 10 -
C. Controle van de grondstoffen
           Voor de toepassing van deze paragraaf moeten onder "grondstoffen",
worden verstaan , alle "bestanddelen van het geneesmiddel en , indien nodig ,
de recipiënt , zoals genoemd in paragraaf A , punt 1 .
           De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 4 » tweede
alinea, punten 9 en 10 vs& d-e richtlijn van de Raad van              bij de
aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd ,, omvatten met name de
resultaten van de proeven die betrekking hebben op de kwaliteitscontrole
van alle bestanddelen die zijn gebruikt . Zij worden overeenkomstig de vol­
gende voorschriften overgelegd.
1, In de farmacopeos opgenomen grondstoffen
           De monografieën van de Europese farmacopee zijn verbindend voor alle
daarin voorkomende produkten.
           Voor de overige produkten kan iedere lid-staat voor fabricages die
op zijn grondgebied plaatsvinden , de naleving van zijn nationale farmacopee
voorschrijven.
           Voor de toepassing van het bepaalde in artikel 4 » tweede alinea ,
punt 9f ., van de richtlijn van de Raad van          is het voldoende dat de
bestanddelen in overeenstemming zijn met de voorschriften van de Europese
farmacopee of van de farmacopee van. één der lid-stat en. In dit geval kan de
beschrijving van de analysemethoden worden vervangen door de gedetailleerde
verwijzing naar de betrokken farmacopee .
           De verwijzing naar enige farmacopee uit een derde land kan slechts
worden toegestaan indien de stof noch in de Europese , noch in de betrokken
nationale farmacopee wordt beschreven ; in dat geval wordt de gebruikte mono­
grafie overgelegd , eventueel vergezeld van een onder verantwoordenjklieid
van de aanvrager gemaakte vertaling..
                                                                        • • •/ • ■ •
 ---pagebreak---                                        - 11 -
                                       s .-\ \ -
          De kleurstoffen dienen xn alle gevallen te voldoen aan de eisen van
een toekomstige richtlijn van de Raad "betreffende de onderlinge aanpassing
van de wetgevingen van de lid-stat en inzake kleurstoffen die kunnen worden
i/eoruikt in voor farmaceutische specialiteiten bestemde waren.
          Bij het routine-onderzoek van elke partij van een bepaalde grondstof
is alleen de inachtneming van dat gedeelte van de farmacopee verplicht dat
betrekking heeft op de controle ( zuiverheid en gehalte ), terwijl niet alle
identiteitskenmerken noodzakelijkerwijs behoeven te worden geverifieerd ,
voor zover met . behulp van da gekozen kenmerken een ondubbelzinnige karak­
terisering mogelijk is » Be hierboven genoemde verwijzing naar de monografie
van de farmacopee dient dan te worden vergezeld van nadere gegevens hierom­
trent .
          in een farmacopee opgenomen grondstoffen
          Bestanddelen die in geen . enkele farmacopee voorkomen , dienen te wor­
den beschreven in een monografie die gegevens bevat over ieder der hieronder
vermelde- rubrieken :
a)        de benaming van de stof , overeenkomstig hoofdstuk A, punt 2 , dient
te worden aangevuld met de commerciële of de wetenschappelijke synoniemen ;
b)        de beschrijving van de stof , op dezelfde wijze opgesteld als een
monografie uit de Europese farmacopee , dient te zijn vergezeld van alle
nodige bewijsstukken , met name indien nodig , betreffende de moleculaire
 structuur ; deze bewijsstukken dien-én een beknopte aanduiding van de wijze
 van synthetische vervaardiging te bevatten . Bij produkten die slechts door
 hun bereidingswijze kunnen worden gedefinieerd , moet deze voldoende nauw­
keurig worden beschreven om een in samenstelling en werking constant produkt
 te kunnen karakteriseren ;
 c)       de identificatieproeven kunnen worden gesplitst in volledige tech­
 nieken , zoals deze werden gebezigd bij de ontwikkeling van het geneesmiddel ,
 en in proeven die bij wijze van routine dienen te worden verricht ;
 ---pagebreak---                                         - 12 -
  d)       de zuiverheidsproeven dienen te worden beschreven in afhankelijkheid
  van alle te verwachten onzuiverheden , met name van die welke een schadelijke
  werking kunnen hebben , en , zo nodig , van die welke , gezien de samenstelling
  van hot geneesmiddel waarop de aanvraag bet-rekking heeft , de stabiliteit van
  het geneesmiddel of de resultaten van het analytische onderzoek ongunstig
  kunnen beïnvloeden ;
  e)       de gehaltebepaling of -bepalingen moeten uitvoerig worden beschreven
  opdat zij reproduceerbaar zijn bij op verzoek van de bevoegde overheids­
  instanties verrichte controles ; bijzondere apparatuur die daarbij eventueel
  wordt gebruikt , dient voldoende nauwkeurig te worden beschreven , eventueel
  met toevoeging van een schema ; de formules van de in het laboratorium ge­
  bruikte reagentia dienen zo nodig te worden aangevuld met de beschrijving
  van de bereidingswijze .
           De standaardafwijking en de betrouwbaarheid van de methode en dé
  grenzen waarbinnen de resultaten . aanvaardbaar zijn , dienen nauwkeurig te
  worden 'aangegeven en eventueel te worden gemotiveerd , rekening houdend met
  de mogelijkheden en met de stand van de wetenschappelijke kennis .
           Bij. samengestelde produkt en van plantaardige of dierlijke oorsprong
  moet onderscheid worden gemaakt tussen het geval waarin meervoudige farma­
  cologische werking een chemische , fysische of biologische controle van de
  vóórnaamste samenstellende stoffen nodig maakt en het geval van produkteh
  die één of meer groepen bestanddelen met soortgelijke werking bevatten , die
  als één geheel mogen worden bepaald.
< f)       de eventuele bijzondere voorzorgen voor bewaring en, zo nodig, de
  verbru.ikstermi.in van de grondstof moeten worden opgegeven.
  D. Controles tijdens de vervaardiging
           De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 4 , tweede alinea,
  punten 9 en 10 , van de richtlijn van de Raad vari             bij de aanvraag om
  een' vergunning moeten worden gevoegd , betreffen met name de controles die men
  op de tussenprodukten tijdens de vervaardiging kan verrichten teri einde' zich
  van' de bestendigheid van de technologische eigenschappen en het regelmatige
  verloop van de vervaardiging te vergewissen. •               • "
                                                                         •••/« • •
 ---pagebreak---         Deze proeven zijn noodzakelijk om de controle op de overeenkomst van
het geneesmiddel met de formule mogelijk te maken , wanneer de aanvrager » bij
wijze van uitsondering, voor het eindprodukt een analysemethode indient ,
welke niet de gehaltebepaling van alle werkzame bestanddelen omvat ( of van
de bestanddelen van het excipi'dns waarvoor dezelfde eisen gelden als voor de
werkzame bestanddelen ). '                                                     .
                                   /
        Het zelfde geldt wanneer de controles tijdens de vervaardiging
bepalend zijn voor de kwaliteitscontrole van het eindprodukt , met name 'wan­
neer het geneesmiddel in belangrijke mate wordt bepaald door de wijze van .
vervaardiging.                                                               -
E. Controles op het eindprodukt . '                                     •  -
        De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 4 » tweede
alinea, punten 9 en 10f van de richtlijn van de Raad van .......... bij de
aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd , betreffen met name de ;con­
troles op het eindprodukt . Zij worden overeenkomstig de volgende voorschriften
verstrekt .- .
1.      Algemene eigenschappen van de verschillende farmaceutische vormen
      / Bepaalde controles van algemene eigenschappen , die tijdens het ver-
vaardigingsproces kunnen worden verricht , moeten verplicht voorkomen onder
de proeven op het eindprodukt .
        Ter oriëntatie worden , onder voorbehoud van eventuele voorschriften
van de Europese farmacopee of van de nationale farmacopees van de lid-staten ,
in punt 5 d.9 algemene eigenschappen genoemd die voor verschillende farmar»
ceutische vormen gecontroleerd moet en' worden.
        Deze controles hebben , telkens wanneer zulks nödig is , betrekking
op de bepaling van het gemiddelde gewicht en de toegelaten spreiding , op de
mechanische , fysische of' microbiologische proeven , op de organoleptische
eigenschappen zoals helderheid , kleur en smaak', op fysische eigenschappen .
zoals dichtheid , pH , brekingsindex , enz . Voör elk van deze eigenschappen
moeten door- de aanvrager in elk afzonderlijk geval normen en aanvaardbaar-
heidsgrenzen worden omschreven . •
 ---pagebreak---                                          - 14 -
2. Identificatie en gehaltebepaling van het werkzame bestanddeel of de
     werkzame "bestanddelen
           In de uiteenzetting over de techniek voor de analyse van het eind-
produkt moeten da methoden die voor het identificeren en bepalen van het
gehalte van het werkzame bestanddeel of de werkzame bestanddelen zijn
gevolgd hetzij ten aanzien van een gemiddeld, voor de fabricageparti j repre­
sentatief monster , hetzij ten aanzien van een aantal afzonderlijk beschouwde
gebruikseenheden , met voldoende bijzonderheden worden beschreven om zonder
meer reproduceerbaar te zijn.
           In alle gevallen moeten de methoden stroken met de stand van de
wetenschappelijke vooruitgang en nadere gegevens en bewijzen verschaffen zo­
wel over de standaardafwijkingen en de betrouwbaarheid van de analysemethode ,
als over de maximaal toelaatbare afwijkingen.
           In bepaalde uitzonderlijke gevallen van ingewikkelde mengsels , waar­
bij de gehaltebepaling van de werkzame bestanddelen , doordat er veel zijn of
hun gehalte gering is , een gecompliceerd onderzoek vereist , dat bezwaarlijk
voor elke fabricagepartij uitvoerbaar is , wordt toegestaan dat een of meer
Werkzame bestanddelen niet' in het eindprodukt worden bepaald , onder de uit­
drukkelijke voorwaarde evenwel dat deze gehaltebepalingen plaatsvinden in
tussenprodukten tijdens de vervaardiging. Deze uitzondering mag niet worden
uitgebr'eid tot de identificatie van gènoemde stoffen. Deze veréenvoudigde
methode dient in dat geval te worden aangevuld met een methode voor kwanti­
tatieve beoordeling , die do ter zake bevoegde autoriteiten in staat stelt na
te. .gaan" of, ; hét in dejaahdel gebrachte,. geneesmiddél overeenstemt met de formule .
           Een bepaling van de biologische activiteit is verplicht wanneer de
fysisch-chemische methoden onvoldoende inlichtingen verstrekken over de
kwaliteit van het produkt .
           Wanneer uit de gegevens van paragraaf 3 een aanzienlijk© overmaat '
van een werkzaam bestanddeel 1 bij de vervaardiging van het geneesmiddel blijkt ,
moet in de beschrijving van de methoden voor de controle op het eindprodukt
eventueel een chemisch onderzoek of zelfs een t oxi cologi sch-farmaco logi sch
onderzoek zijn opgenomen naar de verandering, die dit bestanddeel heeft onder­
gaan , eventueel vergezeld van een , karakterisering of gehaltebepaling van de
afbraakprodukt en.              . . ,.                  ,•        ' 1 ;        . /...
                                                                                  /
 ---pagebreak---                                                - 15 -
  3,         'Identificatre en -gehalt eb ep al mg van de bestanddelen van het excipi'éns
              De bepaling van de bovenste grenswaarde is verplioht voor die bestand­
  delen van het excipi'dns , waarop de bepalingen inzake vergiften van' toepassing
  zijn of die worden toegepast als conserveermiddel ; van bestanddelen , die het
  functioneren van de organen kunnen beïnvloeden / dient een kwantitatieve
  bepaling te worden uitgevoerd.
              Met de voor de identificatie van de kleurstoffen beschreven techniek
  moet kunnen worden nagegaan of zij voorkomen in de lijst . van een toekomstige
  richtlijn van de Raad betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen
  van de lid-staten . inzake kleurstoffen die kunnen worden gebruikt in voor
  farmaceutische specialiteiten bestemde waren . ^
              Voor zover zulks noodzakelijk is , dienen de andere bestanddelen van het
  excipiëns ten minste te worden geïdentificeerd.
  4. .    . Proeven betreffende de onschadelijkheid
              Los van de toxicologisch-farmacologische proeven die met de aanvraag
  om een vergunning voor het in de handel brengen worden overgelegd , dienen in
  het analytische gedeelte van . het dossier de controles voor te komen die zijn
  verricht inzake onschadelijkheid ( abnormale toxiciteit ) of lokale tolerantie
  bij proefdieren , zulks telkens wanneer deze proeven als routinepro even nodig
. zijn ter controle van de kwaliteit van het geneesmiddel .
       *           • :   ■                          "                              ,
  5.          Algemene kenmerken die systematisch moeten worden gecontroleerd bij .
              geneesmiddelen naar gelang van hun farmaceutische vorm
            . De hierna gestelde eisen worden gegeven ter oriëntatie en onder voor­
  behoud van eventuele voorschriften in de Europese farmacopee of de nationale
  farmacopee van de lid-staten ; bij voorbeeld de microbiologische controle op
  bereidingen die via de mond worden ingenomen , moet worden verricht op basis
  van de voorschriften van de Europese farmacopee.
  - Tabletten en pillen : kleur, gewicht :en toegelaten spreiding van het gewicht
      - per eenheid ; indien nodig , uiteenvaltijd met vermelding van de voor de vast­
   ' • stelling - 'daarvan gebruikte methode.-,.,
  -' Dragees : - kleur, uiteenvaltijd met vermelding van de. voor de vaststelling
        daarvan gebruikte mttthode ; gewicht van de dragees , kerngewicht en toegelaten
        spreiding van het gewicht per eenheid.                                         /
 ---pagebreak---                                         - 16 -
Capsules van harde en zachte gelatine : kleur , uiteenvaltijd met vermelding
van de voor de vaststelling daarvan gebruikte methode ; uiterlijk en gewicht
van de inhoud met toegelaten spreiding van het gewicht per eenheid .
Zuurbestendige preparaten ( tabletten , capsules van harde en zachte gelatine
en granules ) : behalve de speciale eisen voor elke. farmaceutische vorm , de
resistentieduur in kunstmatig maagsap met vermelding van de voor da vast­
stelling daarvan gebruikte methode ; uiteenvaltijd in kunstmatig darmsap met
vermelding van de voor de vaststelling daarvan gebruikte methode. .
Preparaten met een speciale beschermende omhulling ( tabletten , capsules van
harde en zachte gelatine en granules ) : behalve de speciale eisen voor el­
ke farmaceutische vorm , controle van de doeltreffendheid van de omhulling
met het oog op het nagestreefde doel .
Preparaten die hun werkzame bestanddelen geléideli.jk afgeven : behalve de
speciale eisen voor elke farmaceutische vorm , de eisen in verband met de ge­
leidelijke afgifte , met vermelding van de methode welke voor de vaststelling
werd gebruikt .
Ouwels , poeders, cn sachets . ;■ - aard en gewicht van "de inhoud en toegelaten
spreiding van het gewicht per' eenheid.
In j eet iepreparat en : kleur , volume en toegelaten spreiding van dit volume ;
pH , helderheid van de oplossingen , toegelaten grootte van de deeltjes in •
geval van suspensies ; controle van de steriliteit , met ' "beschrijving van de
methoden en , indien nodig , test op de afwezigheid van pyrogene stoffen met
beschrijving van de methode .
Ampullen met vaste inhoud : hoeveelheid van het geneesmiddel per ampul en
                                                               1 ■
toegelaten gewichtsgrenzen ; proeven en eisen in verband met de steriliteit .
Ampullen met drinkbare inhoud : kleur } uiterlijk ; volume en toegelaten ,
spreiding .                         '    '
Zalven , crèmes , enz . : kleur en consistentie ; toegelaten gewicht en marges ;
aard van de verpakkingsvorm; in bepaalde gevallen , microbiologische controle .
Suspensies : kleur ; wanneer zich bezinksels vormen,' resuspendeerbaarheid.
Emulsies : kleur ; aard ; stabiliteit .
 ---pagebreak--- - Zetpillen , ' stiften en preparaten bestemd om in de baarmoederholte te worden
   ingebracht : kleur , gewicht en toegelaten spreiding van het gewicht per
   eenheid; smelttemperatuur of uit eenvalt ijd met beschrijving van de methode.
~ A'drosolen : beschrijving van het recipiënt en van het ventiel met nadere
   gegevens over de afgifte; toegelaten grootte der deeltjes wanneer het
   geneesmiddel bestemd is voor inhalatie .          '
"* OogflTuppels » oogzalven en oogbaden : kleur , uiterlijk ; steriliteitscontrole
. met beschrijving - van de- methode ; in voorkomend geval , helderheid of toege­
   laten grootte van de deeltjes in geval van suspensies ; pH-bepaling.
- Siropen , oplossingen , enz , s kleur , uiterlijk.
– Voormengsels voor geneeskrachtig voeder : behalve de eisen die eigen zijn
   aan iedere farmaceutische vorm ,     alle nuttige aanwijzingen in verband met
   de kenmerken van het voormengsel aan de hand waarvan een geneeskrachtig
   voeder kan worden bereid dat voldoende homogeen is .
– Preparaten bestemd om via het tepelkanaal in. de uier te worden ingebracht :
   kleur , consistentie ; gewicht van dó inhoud en , bij produkten in de vorm van
   een uitwerpbare eenheidsdosis , bruikbaar gewicht met toelaatbare afwijking ;
   steriliteitscontrole ; pH-bepaling.
F. Houdbaarheids-proeven                        • *•                :  '* :
           De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 4 » tweede alinea,
punten 6 en 9 » van de richtlijn van de Raad van                bij de aanvraag
 om een vergunning moeten worden gevoegd , worden, overeenkomstig de volgende
 voorschriften verstrekt .
           De onderzoekingen op grond waarvan de door de aanvrager voorgestelde
 houdbaarheidstermijn kon worden bepaald , worden beschreven.               '
    '•  -• Wanneer een. eindprodukt ,toxische afbraakprodukt en kan . opleveren ,
 dient de aanvrager daar opgave van te doen en de methoden voor hun identi­
 ficatie of analyse te verschaffen .                                  ■ "
 ---pagebreak---                                      - 18 -
         De conclusies moeten de resultaten bevatten van de analyses die het
bewijs leveren voor de voorgestelde houdbaarheidstermijn in normale omstan­
digheden of t eventueel , in bijzondere bewaringsomstandigheden.
         Een beschrijving van de interactie tussen het geneesmiddel en het
recipiënt moet worden overgelegd in alle gevallen waarin een dergelijk
gevaar denkbaar is , met name wanneer het gaat om injicieerbare preparaten
of om a'érosolen voor inwendig gebruik.
                                                                    • • •I• • •
 ---pagebreak---                                       - 19 -
                                    ■ Deel 2 • *■  '
TQXICOLOGISCHE W FA3MACOLOGISCHE PROEVST : ...V              '    . -
         De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 4, tweede alinea,
punt 10 , van de richtlijn van de Raad. van ......... bij de aanvraag om .'een
vergunning mo-eten worden gevoegd , worden overgelegd overeenkomstig de voor­
schriften van de hoofdstukken I en II .                        -f
                    Hoofdstaak I : Uitvoering van de proeven
A. Inleiding
         Uit de toxicologische en farmaco logische proeven moeten blijken :
1.       de toxiciteit sgrenzen van het geneesmiddel en de eventuele gevaar­
lijke of ongewenste effecten ervan in de voor dierlijk gebruik aangegeven
omstandigheden , bij de vaststelling van welke werkingen rekening wordt ge­
houden met de ernst van de ziektetoestand;
2.       de farmacologische eigenschappen in kwalitatief en kwantitatief ver­
band met het aanbevolen gebruik bij het dier ;
3.       de mate waariii en de tijd gedurende dewelke er na het gebruik van het
betrokken geneesmiddel bij het dier in de uit dat dier verkregen levens­
middelen residuen aanwezig zijn , welke de eventuele nadelige effecten daar­
van zijn voor de mens en welke nadelen eraan verbonden zijn ten aanzien van
de industriële verwerking van de levensmiddelen.
         Alle resultaten moeten betrouwbaar zijn en algemene geldigheid
bezitten. Voor zover zulks zinvol is , moet bij het uitwerken van de methoden
van onderzoek en bij de evaluatie van de resultaten gebruik worden gemaakt
van wiskundig-statistische methoden . Bovendien is het noodzakelijk de
klinisten voor te lichten omtrent de mogelijke bruikbaarheid van het produkt
in de therapie en omtrent de risico 's die aan het gebruik ervan zijn ver­
bonden .                                                              .
 ---pagebreak---                                      - 20 -
B. Studie van de toxiciteit
1.       Toxiciteit bij eenmalige toediening'
        Onder proef inzake toxiciteit bij eenmalige toediening wordt verstaan
de kwalitatieve en kwantitatieve "bestudering van de toxiciteitsverschijnselen
die zich kunnen voordoen na eenmalige toediening van de werkzame stof(fen )
van het geneesmiddel in de inengverhouding waarin zij in het geneesmiddel aan­
wezig zijn.
         Telkens wanneer zulks mogelijk is , moet het produkt in zijn farma­
ceutische vorm worden onderworpen aan een acute-toxiciteitsproef.
        De proef inzake toxiciteit bij eenmalige toediening moet op ten minste
twee soorten zoogdieren van een bepaalde stam worden uitgevoerd , waarbij het
produkt normaliter langs ten minste twee wegen wordt toegediend. De studie op
twee soorten zoogdieren kan worden vervangen door de studie op een zoogdieren-
soort en een diersoort van een andere klasse , waarvoor het geneesmiddel be­
stemd is . Een van de vormen van toediening dient gelijk of gelijkaardig te
zijn aan die welke voor het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is wordt
aanbevolen , terwijl bij de andere de zekerheid moet bestaan dat het produkt
wordt geresorbeerd. De studie moet worden verricht op een gelijk aantal
mannelijke en vrouwelijke dieren .
        Deze studie moet de waargenomen symptomen beschrijven , met inbegrip
van de lokale verschijnselen , en , voor zover mogelijk , de     aangeven met
het 95 ^-betrouwbaarheids interval » De duur van de waarneming van de proef­
dieren moet door degene die de proef verricht worden gepreciseerd en mag
niet minder dan één week bedragen»
         In geval van combinatie van werkzame bestanddelen moet worden nage­
gaan of er zich al dan niet potentialisatieverschi jnselen of nieuwe toxische
effecten voordoen .         1
2*       Toxiciteit bij herhaalde toediening
         De proeven inzake toxiciteit bij herhaalde toediening hebben ten
doel de functionele en/of anatomisch-pathologische veranderingen bij herhaalde
toediening van het onderzochte werkzame bestanddeel of van de onderzochte
combinatie van werkzame bestanddelen vast te stellen en te bepalen in welke
omstandigheden , afhankelijk van de doseringen , deze veranderingen zich voor- "
doen .
                                                                       • • »/• • •
 ---pagebreak---          In het algemeen is het wenselijk ten minste één proef te nemen waar­
van de duur afhankelijk is van de klinische toepassingsomstandigheden en die
ten doel heeft de experimentele onschadelijkheidsgrenzen van het önderzochte
produkt tijdens de proef vast te stellen. Degene die de proef verricht moet
omvang en duur van de proeven alsmede de gekozen doses verantwoorden.
         Indien degene die verantwoordelijk is voor de te nemen proeven het
in het bijzonder in verband met de gebruiksaanwijzing dienstig acht dit
onderzoek niet te verrichten , is hij verplicht zulks voldoende te motiveren.
         De toxiciteitsproeven met herhaalde toediening moeten op twee soorten
zoogdieren worden uitgevoerd , waarvan er één niet tot de orde der knaagdieren
mag behoren. Telkens wanneer dit uitvoerbaar is , wordt de studie op twee
soorten zoogdieren vervangen door de studie op een zoogdierensoort en een
andere diersoort waarvoor het geneesmiddel bestemd is. Bij de keuze van de
wijze(n ) van toediening moet rekening worden gehouden met de wijzen van toe­
diening die voor therapeutisch gebruik zijn voorgeschreven en met de resorptie-
mogelijkheden. De wijze en het tijdschema van toediening en de duur van de
proeven moeten duidelijk worden aangegeven.
         Het is raadzaam de hoogste dosis zodanig te kiezen dat zij schade­
lijke gevolgen heeft j met behulp van de geringere doses kan dan de toleran-
tiemarge van het nieuwe produkt bij het dier worden bepaald.
         De beoordeling van de toxische werking geschiedt op basis van het
onderzoek van het gedrag , de groei , het bloedbeeld en de functiepro even , in
het bijzonder die welke betrekking hebben op de excretie-organen , alsmede op
basis van autopsieverslagen en de resultaten van het daarmede verband houdende
histologische onderzoek. Bij de keuze van het type en de omvang van elke
onderzoekscategorie dient rekening te worden gehouden met de gebruikte dier­
soort en met de stand van de wetenschappelijke kennis .
 ---pagebreak---                                   - '21 bis -
         Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens de voorschriften
van deze richtlijn bestudeerde stoffen kunnen de toxiciteitsproeven bij her­
haalde toediening op gepaste en dooi- de proefnemer verantwoorde wijze worden
vereenvoudigd , behalve wanneer bij het onderzoek van de toxiciteit poten-
tialisatieverschi jnselen of nieuwe toxische effecten aan de dag zijn getreden.
Met deze reeds bekende en volgens de voorschriften van deze richtlijn bestu­
deerde stoffen worden die stoffen gelijkgesteld welke na een ten minste drie­
jarige en zeer verbreide toepassing bij de behandeling van zieken of zieke
dieren en na gecontroleerde onderzoekingen onschadelijk zijn gebleken .
        Een excipiëns dat voor de eerste maal op farmaceutisch gebied wordt
gebruikt , moet als een werkzaam bestanddeel worden behandeld.
3.      Tolerantie bij het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is
        Deze studië moet. worden uitgevoerd bij alle diersoorten waarvoor het ,
geneesmiddel bestemd is . Zij is erop gericht op de diersoort ( en ) waarvoor
het geneesmiddel bestemd is , proeven inzake lokale, en algemene tolerantie
te verrichten waarbij de maximaal getolereerde dosis en de klinische intole-
rantiesymptomen bij toediening langs de aanbevolen weg(en) worden vastgesteld,
 ---pagebreak---                                        - 22 -
voor zover dat kan worden bereikt door verhoging van de therapeutische dosis .
In het protocol van de proefnemingen moeten zoveel mogelijk bijzonderheden
worden verstrekt 'over de verwachte farmacologische effecten en de ongewenste
neveneffecten , waarbij deze laatste moeten worden geraamd met inachtneming
van de eventueel zeer hoge waarde van de proefdieren.
          Het geneesmiddel wordt toegediend langs de wegen waarmede de nage­
streefde farmacologische' effecten kunnen worden bereikt .
      - Indien de proeven moeten worden verricht aan dieren waarvan de prijs
per stuk zeer hoog is , mag de sequentiële methode worden toegepast bij de
proeven .
          Doze methode bestaat erin een theoretische dosis te berekenen die
          voor het betrokken dier niet dodelijk is ; voor de berekening hiervan
          wordt uitgegaan van afdoende farmacologische doses die werden bepaald
          bij de experimentele proeven van het geneesmiddel en wordt voorts
          rekening gehouden met de maximaal getolereerde doses waargenomen
          tijdens de studie van de toxiciteit bij eenmalige toediening , over­
          eenkomstig punt 3.1 . Die dosis wordt vervolgens toegediend aan een
          dier , dat zeer aandachtig wordt gadegeslagen ten einde zoveel mogelijk
          informatie te verkrijgen met betrekking' tot de effecten van het
          geneesmiddel . Indien het dier geen intolerant iesymptomen vertoont ,
          wordt het experiment aan een ander dier herhaald met een sterkere
          dosis waarvan het niveau door degene die de proef verricht mag
          worden bepaald. Indien het dier die nieuwe dosis goed verdraagt ,
          wordt het experiment voortgezet met een nieuwe en sterkere dosis .
          Het op oen gegevon moment optreden van toxiciteit ssymptomen maakt
          het mogelijk de dosis te vinden , die niet mag worden overschreden.
          Indien het dier sterft , wordt het experiment herhaald met een zwak­
          kere dosis , enzovoort . In alle gevallen moet een unieke dosering
          worden bepaald , aan de hand waarvan een gunstig farmacologisch effect
          kan vrorden verkregen zonder schade voor het dier.
          Een excipi'éns dat voor de eerste maal op farmaceutisch gebied wordt
gebruikt , moet als een werkzaam bestanddeel worden behandeld.
                                                                       • • •/• • •
 ---pagebreak---                                      - 23 -
4.       Toxiciteit voor de foetus
         Deze proef bestaat in het onderzoeken van de ongeboren vrucht op
toxische en abortieve verschijnselen w:anneer het onderzochte geneesmiddel
ook bestemd is om aan het wijfje te werden toegediend tijdens de dracht .
De desbetreffende proeven kunnen in het kader van de klinische proeven worden
verricht .
5,       Onderzoek van de voort plantingsfunctie
         Indien de resultaten van de klinische proeven aanwijzingen bevatten
op grond waarvan veranderingen in de vruchtbaarheid van het mannetje of het
wijfje of schadelijke gevolgen voor het nageslacht kunnen worden vermoed ,
dient de vruchtbaarheid op adequate wijze te worden gecontroleerd»
C. Studie van de farmacologische eigenschappen
1.       Farmacodynamxca
         Onder farmacodynamica wordt verstaan het onderzoek naar de door het
geneesmiddel teweeggebrachte normale of langs experiment el 9 weg veroorzaakte
veranderingen in het functioneren van het organisme.
         Dit onderzoek moet op tweeërlei wijze worden verricht .
         In de eerste plaats moeten op toereikende wijze de werkingen worden
omschreven die aan de aanbevolen praktische toepassingen ten grondslag lig­
gen , waarbij de resultaten in kwantitatieve vorm wordeh uitgedrukt ( curven
dosis - uitwerking , tijd - uitwerking of andere ) en , zoveel mogelijk , in
vergelijking met een produlct waarvan de werkzaamheid goed bekend is . Indien
voor een produkt een hogere therapeutische coëfficiënt wordt aangegeven ,
moet het verschil worden aangetoond aan de hand van het betrouwbaarheids­
interval .
          In de tweede plaats moet een algemene farmacologische beoordeling van
de stof worden verstrekt , waarbij bijzondere aandacht dient te worden geschon­
ken aan de mogelijkheid van neveneffecten . In het algemeen behoren de voor­
naamste functies te worden onderzocht en dit des te grondiger naarmate de
doses die de bedoelde neveneffecten kunnen teweegbrengen , dichter liggen bij
 ---pagebreak---                                     - 24 -
                                                                              *
de doses die de therapeutische werkingen veroorzaken , waarvoor het produkt
wordt aanbevolen.
         De bij de proeven toegepaste technieken moeten , wanneer zij onge­
bruikelijk zijn , zodanig worden beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en
de proefnemer dient hun wetenschappelijke waarde aan te tonen# De experi­
mentele gegevens moeten duidelijk worden uiteengezet en voor bepaalde typen
proeven moet de statistische significantie worden aangegeven.
         Behoudens aannemelijke motivering moet men ook de eventuele kwanti­
tatieve wijzigingen van de werking na herhaalde toediening der doses onder­
zoeken .
         Combinaties van werkzame stoffen kunnen het resultaat zijn van hetzij
farmacologische premissen , hetzij klinische indicaties . In het eerste geval
moet het farmacodynamische onderzoek de interacties aantonen die de combina­
tie als zodanig voor klinisch gebruik aanbevelenswaardig maken. In het tweede
geval , waarin de wetenschappelijke rechtvaardiging van de combinatie op de
klinische beproeving gebaseörd moet zijn , dient te worden nagegaan of de van
de combinatie verwachte uitwerkingen kunnen worden aangetoond bij dieren en
moet tenminste de belangrijkheid van de zijdelingse effecten worden gecon­
troleerd. Indien een combinatie een nieuwe werkzame stof bevat , moet deze
vooraf grondig zijn bestudeerd.
2.       Farmacokinetica
         Onder farmacokinetica wordt verstaan het onderzoek naar de verandering
die geneesmiddelen in het organisme ondergaan. Zij omvat het onderzoek naar
de absorptie , do verdeling, de biochemische omzetting (metabolisme ) en de
eliminatie .
         De bestudering van deze verschillende fasen kan geschieden met behulp
van fysische , chemische of biologische methoden , alsmede door waarneming van
de farmacodynamische werking van het goneesmiddel zelf.
         De gegevens betreffende de verdeling en de eliminatie zijn noodzake­
lijk voor chemo-therapeutische produkten (antibiotica, enz.) en voor produkten
waarvan het gebruik op niet-farmacodynamische effecten berust , alsmede in alle
gevallen waarin de verkregen gegevens onmisbaar zijn voor de toepassing bij
het dier.                                                                   ,
                                                                           /...
 ---pagebreak---                                      - 25 -
       Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens deze normen be–
studeerde stoffen kunnen de faxmacokinetische onderzoekingen achterwege blij­
ven , indien de toxicologische effecten en de chemische proefnemingen zulks
rechtvaardigen. Met deze reeds bekende en volgens . de voorschriften van deze
richtlijn bestudeerde stoffen worden die stoffen gelijkgesteld welke na een
ten minste driejarige en zeer verbreide toepassing bij - de behandeling van
zieke mensen of dieren en na gecontroleerde onderzoekingen doelmatig en
onschadelijk zijn gebleken.
   Studie van de residuen
       Bij de toepassing van deze richtlijn wordt onder " residu" verstaan
alle werkzame bestanddelen of de metabolieten daarvan die overblijven in
vlees of andere levensmiddelen afkomstig van het dier waaraan het betrokken
geneesmiddel is toegediend.
       De studie van de residuen is erop gericht na te gaan of en eventueel
onder welke voorwaarden en in welke mate er residuen overblijven in levens­
middelen afkomstig van de behandelde dieren , alsmede de wachttijden te
bepalen die in acht moeten worden genomen om ieder gevaar voor de gezondheid
van de mens en/of nadelen voor de industriële verwerking van de levensmiddelen
uit te schakelen .
       De beoordeling van het door de residuen gevormde gevaar houdt de vast­
stelling in van de eventuele aanwezigheid van de residuen en de studie van
de effecten van die residuen bii de onder normale gebruiksvoorwaarden behan­
delde dieren . '
1.     Bepaling van de residuen
       Bij de vaststelling van de residuen moet 'met name rekening worden
gehouden met . de resultaten van de farmacokinetische proeven . Op veranderlijke
tijden na - de laatste toediening van het geneesmiddel aan het próefdier worden
de aanwezige hoeveelheden residuen bepaald door middel van geschikte fysische ,
chemische of biologische' methoden; de technische modaliteiten , de betrouw­
baarheid en de gevoeligheid van de toegepaste methoden moeten worden aange­
geven. De resultaten moeten zoveel mogelijk worden gecontroleerd , op zijn
minst door middel van steekproeven , aan zieke dieren waarvoor- .hét betrokken
geneesmiddel wordt aanbevolen .                                            /
 ---pagebreak---                                                                     \
                                       - 26 -
2.         Studie van do effecten van de residuen
           a) Toxiciteit van de residuen op lan^e termijn (verscheidene maanden )
               bij orale toediening
          De studie van de toxiciteit van de residuen op lange termijn (ver­
scheidene maanden ) bij orale toediening1 wordt op een verschillende wijze uit­
gevoerd naargelang het gaat om een geneesmiddel dat . zonder te zijn omgezet
wordt geëlimineerd dan wel om een gemetaboliseerd geneesmiddel. In het eerst­
genoemde geval is het mogelijk de proeven direct op het geneesmiddel uit te
voeren. In het tweede geval moeten de proeven eveneens worden uitgevoerd op
de voornaamste metabolieten die voornamelijk worden aangetroffen in levens­
middelen. Indien deze niet kunnen worden geïsoleerd of gesynthetiseerd wordt
overgegaan tot de studie van de "relaistoxiciteit ", die erin bestaat te
werken met weefsels waarin het moest residuen werden aangetroffen of met de
produkten van de behandelde dieren. .
           De proefnemingen moeten , met orale toediening, aan twee soorten zoog­
dieren worden uitgevoerd , waarvan er één niet tot de orde der knaagdieren
mag behoren. De gebruikelijke duur ervan bedraagt 3 tot 6 maanden. Indien de
proeven direct op het geneesmiddel of op een metaboliet worden uitgevoerd ,
moeten de doses worden vastgesteld met inachtneming van de werkelijk aan- '
wezige residuen en zodanig worden gekozen dat de grootste dosis zoveel moge­
lijk schadelijke effecten veroorzaakt , waarbij dan aan de hand van geringere
doses de tolerantiemarge bij het dier kan worden bepaald. Indien de studie
van de "relaistoxiciteit " wordt verricht , wordt de gradatie van de doses
naar boven beperkt door de hoeveelheid residuen die werkelijk aanwezig zijn.
           De beoordeling van de toxische werking geschiedt op basis van het
onderzoek van het gedrag, de groei , het bloedbeeld en de functieproeven , in
het bijzonder die welke betrekking hebben op de excretie-organen , alsmede op
basis van autopsieverslagen en de resultaten van het daarmede verband houdende
histologische onderzoek. Bij de keuze van het type en de omvang van elke
onderzoeksoategorie dient rekening te worden gehouden met de gebruikte dier­
soort en met de stand van de wetenschappelijke kennis . .
           k ) Andere effecten van de residuen bij orale toediening
    , , .. De effecten van de residuen op de voortplantingsfuncties moeten worden
gecontroleerd aan knaagdieren.                                               /
 ---pagebreak---                                           27
        Proeven die kankerverwekkende effecten aan het licht kunnen brengen
zijn onontbeerlijk bij :
1 . stoffen die een nauwe chemische verwantschap vertonen met verbindingen
     waarvan is gebleken dat zij kankerverwekkend of medekankerverwekkend zijn ;
2 . stoffen die bij de studie inzake toxiciteit bij herhaalde toediening ver­
     dachte verschijnselen hebben teweeggebracht .
        Proeven die teratogene effecten aan het licht kunnen brengen zijn
onontbeerlijk bij :
1 . stoffen die een nauwe chemische verwantschap vertonen met produkten waar­
     van is gebleken dat zij teratogeen zijn ;
2 . stoffen die bij de studie van de effecten op de voortplantingsfuncties
     verdachte verschijnselen hebben veroorzaakt .
        De studie van de teratogene effecten moet aan ten minste twee dier­
soorten worden uitgevoerd : het konijn ( van een ras dat gevoelig is voor stof­
fen waarvan is gebleken dat zij toxisch zijn voor de foetus ) en de rat of de
muis (waarbij de stam moet worden aangegeven ). De modaliteiten van de proef
(aantal .dieren , doses , moment van toediening en criteria voor de beoordeling
van de resultaten ) worden bepaald met inachtneming van de stand van de weten­
schappelijke kennis bij de indiening van het dossier en van de statistische
signif icantie die bij de resultaten moet worden bereikt . .
        Voorts is bestudering van de mutagene effecten en van de allergie-
verschijnselen gewenst .           ■
        Proefnemingen in verband met het ontstaan van resistente pathogene
kiemen zijn noodzakelijk bij residuen van geneesmiddelen dia worden gebruikt
ter voorkoming of behandeling van besmettelijke ziekten bij mens of dier.
        c ) Nadelen voor c1 e industriële verwerking van levensmiddelen
        In bepaalde gevallen kan het noodzakelijk zijn proeven te verrichten
aan de hand waarvan kan worden uitgemaakt of aan de residuen nadelen verbon­
den zijn voor de technologische processen tijdens de industriële verwerking
van levensmiddelen .
    ' «   *                                                             • • • « /« • »
 ---pagebreak---                                      - 28 -
     : De studie van de effecten van de residuen overeenkomstig de punten
a) tot en met c ) is niet noodzakelijk indien werd vastgesteld dat het genees­
middel snel en volledig wordt geëlimineerd of er slechts occasioneel gebruik
van wordt gemaakt . In die gevallen moet de wachttijd zodanig worden bepaald
dat zich geen meetbare residuen bevinden in levensmiddelen.
E. Geneesmiddelen voor lokale toopassing
       Ingeval een geneesmiddel voor lokale toepassing is bestemd , dient men
de resorptie te bestuderen bij het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is.
Wanneer is bewezen dat de resorptie te verwaarlozen is , kan worden afgezien
van de proeven inzake toxiciteit bij herhaalde toepassing , de proeven inzake
toxiciteit voor de foetus en de controle van de voortplantingsfunctie , die
worden genoemd in de punten B.2 , B.4 on B.5«
       Indien het geneesmiddel wordt geresorbeerd in een hoeveelheid die
significant is uit een oogpunt van residuen of uit een oogpunt van farmaco-
dynamica (concentratie ) of indien een dergelijke resorptie in geval van
accidentele orale absorptie van het geneesmiddel door hot dier tegemoet kan
worden gezien, moet het geneesmiddel worden bestudeerd overeenkomstig de
voorschriften van de punten B tot en met D.
       In alle gevallen moeten proeven tot vaststelling van de lokale tole­
rantie na herhaalde toediening worden uitgevoerd en histologische controles
omvatten. Indien een niet-geresorbeerd geneesmiddel kan overgaan in een
levensmiddel afkomstig van hot behandelde dier (uierinplant , enz.) moeten
telkens de residuen worden opgespoord overeenkomstig punt D.
                    Hoofdstuk II : Overlegging van de gegevens en bescheiden
       Zoals bj.j ieder wetenschappelijk werk , moet het dossier inzake de
toxicologische en farmaico logische proeven bevatten :
a) een inleiding ter bepaling van het onderwerp , eventueel met literatuur­
   opgave , namelijk ingeval het geneesmiddel in de menselijke geneeskunde
   wordt gebruikt :
                                                                     • • •/• • •
 ---pagebreak---                                     - 29 -
b ) een gedetailleerde beschrijving van de opzet der proeven , met een moti­
    vering voor het eventueel ontbreken van sommige van de hierboven voorge­
    schreven proeven , een omschrijving van de gevolgde methoden , de apparaten
    en het materiaal waarvan gebruik werd gemaakt , de soort , het ras of de
    stam der proefdieren , hun herkomst , hun aantal en de omstandigheden waar­
    onder zij werden gelegerd en gevoederd en onder meer of zij vrij van al
    dan niet specifieke ziektekiemen ("SFF") waren;
c ) alle belangrijke , zowel gunstige als ongunstige , resultaten die werden
    verkregen , de oorspronkelijke gegevens , zo gedetailleerd dat zij een
    kritische beoordeling mogelijk maken , onafhankelijk van de interpretatie
    die de auteur eraan geeft ; ter verklaring en als voorbeeld kunnen de
    resultaten vergezeld gaan van kymogrammen , micro-foto 's , enz .;
d ) een statistische beoordeling van de resultaten , indien de opzet der
    proeven zulks impliceert , en de variabiliteit ;
e ) een objectieve beschouwing over de verkregen resultaten met de conclusies
    omtrent de toxicologische en farmacologische eigenschappen van het pro-
    dukt , de veiligheidsmarges bij het proefdier en het dier waarvoor het
    geneesmiddel bestemd is en eventuele neveneffecten , de toepassingsge­
    bieden , de werkzame doses en do mogelijke onverenigbaarheden ;
f ) inlichtingen waaruit blijkt of de in het geneesmiddel vervatte stoffen
    ais geneesmiddel in de humane geneeskunde worden gebruikt ; indien dat
    het geval is , moeten alle geconstateerde effecten (met inbegrip van de
    neveneffecten ) voor de mens en de oorzaak ervan, eventueel in het licht
    van de resultaten van proeven of van bibliografische documenten worden
    gerapporteerd; indien de in het geneesmiddel vervatte stoffen niet als
    geneesmiddel in de humane geneeskunde worden gebruikt , moeten de redenen
    daarvoor worden opgegeven ;
g ) een gedetailleerde beschrijving en een diepgaande bespreking van de resul­
    taten van de studie over de eventuele aanwezigheid van residuen in
    levensmiddelen en de beoordeling van de gevaren die zij inhouden voor de
    mens . Er dient rekening te worden gehouden met alle elementen die van
    belang kunnen zijn , met name ten aanzien van de voedingsgewoonten en het
    percentage besmetting met vreemde stoffen dat toe te schrijven is aan het
    milieu. Voor iedere aanbevolen toepassing moet deze beschrijving leiden
 ---pagebreak---     tot de formulering van voorstellen m verband met de wachttijden , die ,
    rekening houdend met een adequate veiligheidsmarge zodanig moeten worden
    bepaald dat er geen enkel residu meer overblijft in de levensmiddelen of,
    indien dat onmogelijk is , zodanig dat ieder gevaar voor de mens wordt
    uitgeschakeld door toepassing van op internationaal vlak erkende beoor­
    delingscriteria (dosis zonder effect bij het dier , waarde aanvaardbare
    dagelijkse dosis , veiligheidsmarge 1 : 100 of ^ ^ 1 : 100 volgens de
    beschikbare informatie , enz .);
h ) alle gegevens die nodig zijn om de klinist zo goed mogelijk voor te
    lichten omtrent het nut van het voorgelegde' produkt ; de bespreking moet
    worden aangevuld met suggesties aangaande de behandelingsmogelijkheden
    in geval van acute vergiftigingen bij het dier waarvoor het geneesmiddel
    bestemd is en van neveneffecten ;
i ) een samenvatting en nauwkeurige bibliografische verwijzingen.
 ---pagebreak---                                      Deel 3'
KLINISCHE PROHVïïN
         De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 4» tweede alinea,
punt 10 , van de richtlijn van de Raad van .......... "bij "de aanvraag om een
vergunning moeten worden gevoegd, worden overgelegd overeenkomstig de in de
hoofdstukken I en II vervatte voorschriften.
                    Hoofdstuk I : Uitvoering van de proeven
         De klinische proeven hebben tot doel de therapeutische werking van
het geneesmiddel te laten uitkomen of te controleren , de indicaties en
contra-indicaties ervan per soort aan te geven , alsmede de modaliteiten voor
het gebruik, de neveneffecten en de onschadelijkheid ervan onder normale
gebruiksvoorwaarden.
         Aan de klinische proeven moeten toereikende toxicologische en farma­
cologische proeven voorafgaan , die volgens d.e voorschriften van deze richt­
lijn zijn uitgevoerd en , voor zover uitvoerbaar, proeven die bij voorkeur
zijn uitgevoerd aan de diersoort ( en) waarvoor het geneesmiddel bestemd is.
Degene die de proeven verricht dient kennis te nemen van de conclusies van
die voorafgaande proeven.
         In de mate van het mogelijke moet bij de klinische proeven gebruik
worden gemaakt van controledieren (gecontroleerde proeven ); indien zulks
economisch gerechtvaardigd is , verdient het aanbeveling de verkregen thera­
peutische werking te vergelijken zowel met die van een "placebo " als met
een ontbreken van alle behandeling en/of met die van een reeds toegepast
geneesmiddel waarvan de therapeutische werking bekend is. Alle verkregen
resultaten, zowel de positieve ala de negatieve , dienen te worden vermeld.
         De voor het stellen van de diagnose toegepaste methoden moeten worden
aangegeven. De resultaten moeten worden overgelegd door middel van kwantita­
tieve criteria of van conventionele criteria (door middel van kruisen , enz .).
 ---pagebreak---                                      - 32 -
                     Hoofdstuk II ï Gogevens en bescheiden
          De overgelegde gegevens betreffende de klinische proeven moeten vol­
doende gedetailleerd zijn om een objectief oordeel mogelijk te maken.
1.        Kaarten met klinische waarnemingen
          Alle gegevens dienen door iedere onderzoeker te worden verstrekt op
kaarten met klinische waarnemingen , individuele kaarten voor individuele
behandelingen en verzamelfiches voor collectieve behandelingen.
          De verstrekte gegevens worden als volgt ingedeeld :
a) naam , adres , functie , universitaire titels van degene die de proef verricht ;
b ) plaats en datum van de toegepaste behandeling, alsmede naam en adres van
  1 de eigenaar van de dieren ;
c ) bij individuele behandelingen en , voor zover zij worden verricht , bij
    collectieve behandelingen , volledige identificatie van de dieren waaraan
    de proef wordt verricht , naam of inschrijvingsnummer, soort , ras of stam ,
    leeftijd , gewicht , geslacht (bij de wijfjes moet de situatie op het gebied
    van dracht , lactatie , leg, enz. worden vermeld);
d ) fok- en voedingswijze , met vermelding van de aard en de hoeveelheden '
    additieven die eventueel in het voeder zijn verwerkt ;
e ) zo volledig mogelijke anamnese ; optreden en ontwikkeling van eventuele
    intercurrente ziekten ;
f ) diagnose en voor het stellen van de diagnose aangewende middelen;
g ) symptomen en ernst van de ziekte , indien mogelijk volgens de conventionele
    criteria (door middel van kruisen, enz.);
h ) dosering van het geneesmiddel , wijze en weg van toediening, frequentie
    van de toediening en , eventueel , daarbij genomen voorzorgen ( injectieduur ,
    enz .);
i ) duur van de behandeling en daarop aansluitende observeringsperiode;
                                                                      • •/ • • •
 ---pagebreak---                                       - 33 -
j ) alle bijzonderheden over andere dan aan de proef onderworpen geneesmiddelen
    die tijdens de onderzoekperiode , hetzij eerder , hetzij gelijktijdig werden
    toegediend en in laatstgenoemd geval , over de geconstateerde interacties ;
k ) alle resultaten van de klinische proeven ( inclusief de ongunstige of
    negatieve resultaten ), met volledige opgave van de klinische waarnemingen
    en van de resultaten van voor de beoordeling van de aanvraag noodzakelijke
    objectieve proeven met betrekking tot de werkzaamheid ( laboratorium-
    analyses , functieproeven ); de gevolgde methodes moeten worden opgegeven ,
    evenals de betekenis van de verschillende waargenomen afwijkingen ( variatie
    van de methode , individuele variatie , invloed van de medicatie ); het aan­
    tonen van de farmacodynamische werking bij het dier is op zichzelf niet
    voldoende om conclusies omtrent een eventuele therapeutische werking te
    rechtvaardigen;
l ) alle informaties betreffende de geconstateerde , al dan niet schadelijke
    neveneffecten , evenals de naar aanleiding daarvan getroffen maatregelen ;
    het oorzakelijke verband moet met dezelfde zorgvuldigheid worden onder­
    zocht als gebruikelijk is voor het vaststellen van een therapeutische
    werking;
m ) invloed op de prestaties van de dieren ( leg, lactatie , vruchtbaarheid );
n ) een conclusie voor elk bijzonder geval of, bij collectieve behandelingen,
    voor elk collectief geval.
       • Indien één of meer van de onder de punten a) tot en met n ) genoemde
elementen ontbreken , moet dit worden gemotiveerd.
         Wanneer de aanvrager voor bepaalde indicaties kan aantonen dat hij
geen nadere inlichtingen kan verstrekken over de therapeutische werking
omdat :
a ) de indicaties waarvoor de betrokken geneesmiddelen bestemd zijn , zo
    zelden voorkomen dat de aanvrager redelijkerwijs niet verplicht kan
    worden tot het verstrekken van volledige inlichtingen ;
b ) de stand van de wetenschap het niet mogelijk maakt volledige inlichtingen
    te verstrekken;
                                                                       § * •/• • •
 ---pagebreak---                                       - 34 -
kan de vergunning voor het in de handel orengen worden afgegeven met de
volgende beperkingen :
a ) het betrokken geneesmiddel kan slechts worden afgeleverd op voorschrift
    van een dierenarts en in voorkomende gevallen mag de toediening ervan
    slechts onder strenge controle van een dierenarts plaatsvinden;
b ) in de gebruiksaanwijzing en alle overige informatie dient de aandacht
    van de dierenarts te worden gevestigd op het feit dat bepaalde , met name
    te noemen aspecten van het betrokken geneesmiddel , nog onvoldoende bekend
    zijn.
          Degene die verantwoordelijk is voor het op de markt brengen van het
geneesmiddel voor dieren treft alle nodige maatregelen ten       einde er voor te
zorgen dat do oorspronkelijke documenten die ten grondslag       hebben gelegen
aan de overgelegde gegevens gedurende ten minste vijf jaar       worden bewaard , -
te rekenen vanaf de dag van toezending van het dossier aan       de ter zake be­
voegde autoriteit .
2.        Samenvatting en conclusies
          De klinische waarnemingen genoemd in paragraaf 1 moeten worden samen­
gevat , waarbij een overzicht wordt gegeven van de proeven en de resultaten
daarvanj hierbij moeten met name worden vermeld :
a) het aantal individueel of collectief behandelde dieren , met opgave van de
    verdeling naar soort' , ras of stam , leeftijd en geslacht ;
b ) het aantal dieren waarbij de behandeling voortijdig werd afgebroken , als­
    mede de redenen daarvan ;
c ) mededeling of de controledieren
    - niet aan enige therapie onderworpen zijn geweest ,
    - een placebo hebben ontvangen ,
    - een geneesmiddel hebben ontvangen waarvan de werking bekend is ;
d ) de frequentie van de waargenomen neveneffecten;
                                                                         • ••/• • •
 ---pagebreak---                                      - 35 -
e ) nadere gegevens over proefdieren met een zekere gevoeligheid voor bepaalde
    aandoeningen wegens hun leeftijd , de wijze waarop zij gefokt of gevoed
    worden of het doel waarvoor zij zijn bestemd , of proefdieren waarvan de
    fysiologische of pathologische toestand in aanmerking moet worden genomen ;
f ) een statistische beoordeling van de resultaten , indien de opzet van de
    proeven en de variabiliteit hiertoe nopen.
         De proefnemer moet tenslotte algemene conclusies trekken, waarbij hij
zich binnen het kader van het uitgevoerde experimentele onderzoek uitspreekt
over de onsohadölijkheid             bij normaal gebruik , de therapeutische
werking van het geneesmiddel , met alle nuttige bijzonderheden over indicaties
en contra-indicaties , dosering , gemiddelde duur van de behandeling en eventu­
eel geconstateerde interacties met andere geneesmiddelen of voederadditieven ,
bijzondere voorzorgen bij het gebruik en klinische symptomen van overdosering.
                                      00O00
 ---pagebreak---                                 FÏC:E riIOTCIjES
1 . Le Comité des médicaments vétérinaires ( ch. IV) est composé de représen­
    tants des Etats membres et de la Commission ,
    Il doit émettre un avis dans 3 cas :
         – lorsque le responsable de la mise sur le marché qui a obtenu une
    1ère autorisation nationale lo demande pour accéder à 5 autres marchés
    au moins ,
         – lorsque des décisions nationales divergentes sont prises pour un
    même produit ,
         – lorsqu' un Etat membre souhaite prendre l' avis du Comité avant de
    se prononcer sur une demande , une suspension' ou un retrait d' autorisation,
2 ^ Le nombre de réunions de ce Comité est purement conjectural puisqu' il
    dépend à la fois de la volonté des fabricants et des Etats membres ; il
    est proposé de le fixer à 12 par an. Chaque lïtat membre doit pouvoir
    envoyer un maximum de 4 experts ( un administratif , un analyste , un toxi­
    cologue , un clinicien ). Les experts gouvernementaux bénéficieront unique­
    ment du remboursement des frais de voyage .
3 , Compte tonu du nombre des experts (4 par 3tat membre ), les frais à prévo ir
    pour la Commission s' élèveront par réunion à la somme de 230 . 400 £'."3 , scit
    annuellement à la somme de 230.400 x 12 » 2.764. 800 PB.