CELEX: 51986PC0117(04)
Language: de
Date: 1986-03-05
Title: AENDERUNG DES VORSCHLAGS FUER EINE EMPFEHLUNG DES RATES ZU DEN VERSUCHEN MIT ARZNEISPEZIALITAETEN IM HINBLICK AUF DEREN INVERKEHRBRINGEN

22.5.86                                    Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                               Nr. C 122/7
               Änderung des Vorschlags für eine Richtlinie des Rates zur Änderung der Richtlinie
               81/852/EWG über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und tierärztlichen oder
                        klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Tierarzneimitteln (')
                                                         KOM(86) 117 endg.
               (Von der Kommission dem Rat gemäß Artikel 149 Absatz 2 des EWG-Vertrags                vorgelegt am
                                                           14. März 1986)
                                                           (86/C 122/10)
Am 25. September 1984 hat die Kommission dem Rat                                ,— experimentelle Untersuchungen zur Vali-
den obengenannten Vorschlag übermittelt. Aus den in                                 dierung des Herstellungsverfahrens, sofern
der Begründung dargelegten Gründen wird der ur-                                     ein nicht der Norm entsprechendes Her-
sprüngliche Vorschlag hiermit wie folgt geändert:                                   stellungsverfahren angewendet wird oder
                                                                                    das Herstellungsverfahren kritisch für das
1. In Artikel 1 wird ein Punkt 2 mit folgendem Wortlaut                              Produkt ist.'
    eingefügt:
                                                                            c) Im 1. Teil wird unter C. 2 der Unterabsatz b)
    „2. Der 1. Teil des Anhangs, Analytische (physika-                          durch folgenden Wortlaut ersetzt:
        lisch-chemische, biologische oder mikrobiologi-
                                                                                ,b) der Beschreibung des Stoffes, die derjeni-
        sche) Versuche mit Tierarzneimitteln' wird wie
                                                                                    gen einer Monographie des Europäischen
        folgt geändert:
                                                                                    Arzneibuches entsprechen muß, sind alle
        a) Im 1. Teil wird unter A. ein Abschnitt 4 mit                             notwendigen Begründungen, vor allem ge-
            folgendem Wortlaut eingefügt:                                           gebenenfalls hinsichtlich der Molekülstruk-
            ,4. Es müssen Aussagen über die Wahl der                                tur, beizufügen, in diesem Fall sind außer-
                 Zusammensetzung, der Bestandteile und                              dem Angaben über den Syntheseweg anzu-
                 der Behältnisse gemacht werden, die, falls                         fügen. Bei Erzeugnissen, die nur durch
                 notwendig, durch Ergebnisse aus der phar-                          ihre Zubereitungsweise definiert werden
                 mazeutischen Entwicklung zu begründen                              können, ist letztere so genau zu präzisie-
                 sind. Wirkstoffzuschläge sowie deren Be-                           ren, daß ein Erzeugnis mit gleichbleiben-
                 rechtigung sind darzulegen.'                                       der Zusammensetzung und Wirkung ge-
                                                                                    kennzeichnet wird'."
        b) Im 1. Teil wird unter B. eine fünfte Einrük-
            kung mit folgendem Wortlaut eingefügt:                   2. In Artikel 1 wird der bestehende Punkt 2 Punkt 3.
(') ABl. Nr. C 293 vom 5. 11. 1984, S. 6.
               Änderung des Vorschlags für eine Empfehlung des Rates zu den Versuchen mit Arzneispeziali-
                                         täten im Hinblick auf deren Inverkehrbringen (')
                                                         KOM(86) 117 endg.
               (Von der Kommission dem Rat gemäß Artikel 149 Absatz 2 des EWG-Vertrags                vorgelegt am
                                                           14. März 1986)
                                                           (86/C 122/11)
               Am 25. September 1984 hat die Kommission dem Rat den obengenannten Vorschlag übermit-
               telt. Aus den in der Begründung dargelegten Gründen wird der ursprüngliche Vorschlag hier-
               mit wie folgt geändert:
               Folgender Anhang XIII „Arzneimittel gegen Angina pectoris" und Anhang XrV „Kortikoste-
               roide zur Anwendung auf der H a u t " werden hinzugefügt.
               (*) ABl. Nr. C 293 vom 5. 11. 1984, S. 8.
 ---pagebreak--- Nr. C 122/8                                 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                    22. 5. 86
                                                            ANHANG XIII
                                          ARZNEIMITTEL GEGEN ANGINA PECTORIS
            1.    ALLGEMEINE HINWEISE
                  Die vorliegenden Aufzeichnungen sollen bei klinischen Untersuchungen zur Ermittlung des thera-
                  peutischen Nutzens von Arzneimitteln bei der Verhütung von Angina-pectoris-Anfäüen unabhängig
                  von Art, Wirkungsweise oder Anwendungsart dieser Arzneimittel zur Orientierung dienen.
                   Diese Hinweise sind vor dem Hintergrund der Vorschriften und Nachweise (Richtlinie 75/318/
                  EWG) zu lesen und sollen lediglich den Antragstellern bei der Auslegung der letzteren im Zusam-
                   menhang mit den besonderen Problemen helfen, die Angina-pectoris-Mittel aufwerfen.
                   Das klinische Profil eines solchen Arzneimittels muß sowohl unter akuten (experimentellen) Ver-
                   hältnissen, d. h. unter Auslösung von Angina-pectoris-Anfällen oder Ischämie-Zuständen als auch
                   unter Bedingungen der normalen Praxis untersucht werden. Unter beiden Gegebenheiten sind
                  brauchbare Werte wahrscheinlich nur dann zu ermitteln, wenn Faktoren wie der ausgeprägten Pla-
                  cebo-Wirkung bei Angina pectoris, dem erheblichen Schwankungsbereich hinsichtlich Art und
                   Schweregrad der Symptome und dem subjektiven Charakter von „Brustschmerz" hinreichende
                   Beachtung geschenkt wird. In allen Untersuchungsphasen ist der Möglichkeit Rechnung zu tragen,
                   daß plötzlicher Entzug eines wirksamen Arzneimittels unter Umständen eine Verschlimmerung der
                   Symptome auslöst. In den Fällen, in denen der Wirkungsmechanismus neuartig zu sein scheint, sind
                   besondere Bemühungen um seine Erforschung anzustellen. Vollständige Untersuchungen der Kine-
                   tik sind höchst wünschenswert.
                   Zu unterscheiden ist zwischen der durch körperliche Belastung bedingten und der spontan (bei
                   Ruhe eintretenden) Angina pectoris. Die Mechanismen können jeweils unterschiedlich sein, so daß
                   beide getrennt zu untersuchen sind.
            2.     BELASTUNGSBEDINGTE ANGINA PECTORIS
                   Belastungsbedingte Angina pectoris wird durch vorübergehendes Auftreten von Brustschmerz ge-
                   kennzeichnet, das durch körperliche Belastung oder sonstige Umstände ausgelöst wird, die zu
                   erhöhtem Sauerstoffbedarf des Herzmuskels führen.
            2.1.   Bestimmung und Auswahl von Patienten
                   Patienten, die für irgendeine Phase dieser Untersuchungen geeignet befunden werden, sollten Koro-
                   narinsuffizienz mit oder ohne Angina-pectoris-Schmerz sowie reproduzierbare ischämische Verän-
                   derungen nach Belastungsproben aufweisen.
                   a) Für jede Phase klinischer Erprobungen (siehe Ziffer 5: Felduntersuchungen) sollten die Patienten
                       an beständiger Belastungs-Angina-pectoris leiden, das heißt ihr Zustand sollte annähernd gleich-
                       bleibend sein, es sollte also über einen Zeitraum von mindestens einem Monat (') keine deutliche
                       Verschlechterung oder Besserung eingetreten sein. Der Schweregrad der Erkrankung sollte
                       genau bekannt sein.
                       Weil die Belastungs-Angina an eine fixierte Okklusion einer bestimmten Koronararterie geknüpft
                       ist, ist eine selektive Arteriographie, wie sie bei diesem Patiententyp häufig durchgeführt wird,
                       sehr wertvoll.
                       Patienten mit Anomalien des Ruhe-EKG welcher Ursache auch immer, die die Deutung von
                       ST-T-Veränderungen erschweren, sind von den Erprobungen auszuschließen. Risikofaktoren
                       wie Rauchen, Bluthochdruck oder Hypercholesterinämie sowie der Gebrauch von antianginösen
                       und anderen Arzneimitteln sind sorgfältig zu registrieren. Sonstige gegebenenfalls ins Gewicht
                       fallende Gesichtspunkte der Lebensführung, z. B. Gewohnheiten körperlicher Belastung, sind zu
                       beachten und Veränderungen aufzuzeichnen.
                       Folgende Patientengruppen sind von der Untersuchung auszuschließen:
                       a) Patienten, die in den (mindestens drei) vorhergehenden Monaten einen Myokardinfarkt hat-
                       ten; b) Patienten mit dem klinischen Bild eines drohenden Infarkts; c) Patienten, die an Ruhe-
                       Angina leiden; d) Patienten, deren Angina pectoris ganz oder teilweise durch andere Krankhei-
                       ten als eine Koronararterienerkrankung bedingt ist; e) Patienten, die an einem Zustand leiden,
                       der die Validität der Untersuchungsergebnisse gefährden könnte.
            (') Nomenklatur und Kriterien zur Diagnose ischämischer Herzerkrankung. Auflage (1979), 59, 607—609.
 ---pagebreak--- 22.5.86                              Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                   Nr. C 122/9
                Eine einfachblinde Placebo-run-in-Periode ist nötig, um:
                  i) die Stabilität der Erkrankung des Patienten festzustellen oder zu überprüfen;
                 ii) den Schweregrad der Erkrankung des Patienten festzustellen — d. h. Prüfung des Grades
                     körperlicher Anstrengung oder der Stärke des Auslösungsversuchs, der bzw. die erforderlich
                     ist, um positives Ansprechen zu bewirken und/oder Zahl der wöchentlichen Angina-pectoris-
                     Anfälle; zur Einbeziehung der Patienten in den Versuch ist ein bestimmter Mindestwert er-
                     forderlich;
                iii) Aufschlüsse über die Befähigung der Patienten zur Führung eines Tagebuchs über Angina-
                     pectoris-Anfälle und Nitratgebrauch zu erhalten;
                iv) die Patienten an die Versuchsroutine zu gewöhnen und die nachfolgende Placebo-Reaktion
                     während der Untersuchung auf ein Minimum zu senken;
                 v) Übergangswirkungen aus vorhergegangener Behandlung auszuschalten.
                Die run-in-Periode sollte mehrere (z. B. zwei bis sechs) Wochen dauern, wobei die genaue
                Dauer von der Schwere und Häufigkeit der Angina-pectoris-Anfälle und der Art der Vorbehand-
                lung abhängt; die Zeit muß eindeutig lange genug sein, um die Ziele i) bis v) zu erreichen.
             b) Für die akute Versuchsphase (siehe Ziffer 4), d. h. quantifizierte Belastungsproben, dürfte eine
                Einlaufzeit von wenigen Tagen genügen, um die Patienten mit der Belastungsprobe zur Feststel-
                lung ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit vertraut zu machen, doch muß nachgewiesen werden,
                daß diese Zeit lang genug ist, um eine ausreichende Auswaschung der vorher verabreichten An-
                gina-pectoris-Mittel zu gewährleisten.
        2.2. Gebrauch von Placebo
             Wegen der ausgeprägten Placebo-Wirkung bei der Behandlung von Angina pectoris müssen be-
             stimmte Untersuchungen mit einem neuen Arzneimittel auf diesem Gebiet im Vergleich mit einem
             Placebo erfolgen; auf sie wird weiter unten eingegangen. Alle Versuchspersonen, die zu Untersu-
             chungen von Angina-pectoris-Mitteln herangezogen werden, sollten Nitrat mit Kurzzeitwirkung für
             den Fall verfügbar haben, daß es zu einem Anfall kommt, wobei dieser Gebrauch zu registrieren ist.
        2.3. Vergleichende Untersuchungen
             Zur Unterscheidung von Placebo-Reaktionen von Arzneimittelwirkungen sind die (akuten) Ein-
             gangsuntersuchungen als Doppelblind-Vergleichsversuche (z. B. als cross-over) anzulegen. Bei die-
             sen Untersuchungen ist es von Nutzen, den Prüfwirkstoff mit einem Placebo zu vergleichen. Jede
             der klinischen Eingangsuntersuchungen sollte den Vergleich mit einem Placebo und/oder mit einem
             Arzneimittel von anerkanntem Wert umfassen. In der gesamten Prüfung sind einige Vergleiche mit
             Angina-pectoris-Mitteln von anerkanntem Wert anzustellen; diese Vergleiche sind für den künftigen
             Gebrauch des Erzeugnisses nützlich.
        2.4. Akute Phase (Erprobungsphase)
             Angina-pectoris-Schmerz oder Anzeichen akuter Ischämie sind unter kontrollierten Bedingungen
             auszulösen, d. h. reproduzierbare quantifizierte Belastungsproben unter strenger Aufsicht und Über-
             wachung sind erforderlich. Die Versuche müssen unter genau festgelegten Bedingungen erfolgen,
             z. B. in bezug auf Tageszeit, Zeitspanne nach Verabreichung des Arzneimittels oder Placebos und
             Zeitwahl im Verhältnis zu den Mahlzeiten. Die Art und Weise der Verabreichung muß der vorge-
             schlagenen Anwendung des Arzneimittels entsprechen.
             Die hauptsächlichen objektiven Variablen sind die höchste Arbeitsbelastung und/oder die Gesamt-
             arbeitsbelastung, wie sie erreicht werden zum Zeitpunkt von:
             a) charakteristischem Angina -pectoris-Schmerz;
             b) ST-T-Veränderungen;
             c) Dyspnoe;
             d) maximaler Herzfrequenz;
             e) Störung von Rhythmus un d Reizleitung;
             f) unverhältnismäßigen BlutdIruckänderungen;
             g) Übermüdung.
 ---pagebreak--- Nr. C 122/10                             Amtsblatt d e r Europäischen Gemeinschaften                                  22.5.86
                 Die Beobachtungen unter a) und b) betreffen unmittelbar den Ischämie-Zustand des Myokards und
                 sind von den Beobachtungen zu c) bis g) gesondert zu betrachten, die zwar wichtig sind, aber nicht
                 selbst als spezifische Merkmale für eine Wirkung gegen Angina pectoris gelten können.
                 Herzfrequenz und systolischer Blutdruck sind aufzuzeichnen. Neuerdings sind Methoden verfüg-
                 bar, mit deren Hilfe die Ischämie festgestellt und der Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels ermittelt
                 werden kann, die sich als nützlich erweisen dürften (z. b. Thallium-Prüfung und Isotopenangiogra-
                 phie).
                 Das Design der Versuche sollte die Ermittlung des Dosis-/Wirkungs-Verhältnisses, die Wirkungs-
                 dauer einer Einzeldosis und möglichst die Beziehung zwischen jeweiligem Blutspiegel und Wirkung
                 einschließen. Der Nachweis einer hämodynamischen Wirkung bedeutet nicht zwangsläufig, daß das
                 Arzneimittel auf den Angina-pectoris-Schmerz wirkt. Wenn eine solche Parallele postuliert wird, ist
                 sie während Langzeittherapie mit dem Arzneimittel hinreichend nachzuweisen.
            2.5. Klinische Untersuchungen
                 a) Kurzzeituntersuchungen (z. B. über einige Wochen) müssen gut angelegt und überwacht werden,
                     wenn sie Anhaltspunkte für die Wirksamkeit des Erprobungsmittels im Vergleich zu einem ande-
                     ren Wirkstoff liefern sollen. Zumindest einige dieser Untersuchungen sind doppelblind gegen
                     Placebo auszuführen. Diese Eingangsuntersuchungen sollten ausreichende Aufschlüsse über Do-
                     sierung, Wirkungsdauer und mögliche nachteilige Reaktionen bringen, um das Modell für wei-
                     tere Untersuchungen festzulegen.
                 b) Untersuchungen über mittlere Zeiträume (z. B. bis zu sechs Monaten) sind auf die Ermittlung
                     der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels unter möglichst praxisnahen Bedingun-
                     gen sowie auf die Aufdeckung einer etwaigen Abnahme oder Zunahme der Wirkung des Arznei-
                     mittels bei längerem Gebrauch abzustellen. Einige sollten vergleichende Untersuchungen sein.
                     Als Wirksamkeitskriterien kommen Zahl der Angina-pectoris-Anfälle, Nitratverbrauch und/oder
                     körperliche Belastbarkeit in Frage. Gegenüber Nitratverbrauchswerten sind Vorbehalte ange-
                     bracht, sofern der Verbrauch vorher nicht über lange Zeit konstant war, was selten zutrifft. In
                     einigen Untersuchungen ist die Belastbarkeit systematisch zu erkunden. Die Ausfallquote und die
                     Gründe für Ausfälle, d. h. Nebenwirkungen, Myokardinfarkt, Tod möglichst jeweils mit Dia-
                     gnose, sind festzuhalten. Die Möglichkeit, daß plötzlicher Entzug des Arzneimittels eine Ver-
                     schlimmerung der Symptome bewirkt, ist im Auge zu behalten.
                     Auch sollten Daten zur Bewertung bei früheren Untersuchungen erzielter Ergebnisse (z. B. hin-
                     sichtlich nachteiliger Reaktionen), besonderer Behauptungen (z. B. zum Wirkungsmechanismus),
                     die der Hersteller anzubringen wünscht, und möglicher Wechselwirkungen mit anderen Arznei-
                     mitteln, die von dieser Patientengruppe gewöhnlich genommen werden, vorliegen.
                 c) Langzeituntersuchungen (siehe auch Hinweise zu „Arzneimittel für Langzeitgebrauch")
                     Bestimmte klinische Beobachtungen (z. B. bei 100 Patienten) sollten über einen Zeitraum von
                     mindestens einem Jahr erfolgt sein, um in dieser Zeit eingetretene Änderungen in der klinischen
                     Wirkung zu ermitteln und unerwünschte Wirkungen zu bestimmen. Langzeituntersuchungen
                     brauchen keine vergleichenden Untersuchungen zu sein. Gründe für Ausfall sind zu belegen.
                 Selbstverständlich muß bei der Planung einer Untersuchung, in der Angina pectoris oder Verände-
                 rungen im EKG hervorgerufen werden, bedacht werden, daß übermäßige Risiken für den Patienten
                 zu meiden sind; hierzu sei z. B. auf das American Heart Journal (1978), 95, Nr. 1, 102—114 ver-
                 wiesen.
            3.   SPONTANE ANGINA PECTORIS (ANGINA PECTORIS BEI RUHE)
                 Spontane Angina pectoris (Angina pectoris bei Ruhe) ist durch Unbehagen in der Brust und/oder
                 häufig etwas atypischem Auftreten von Ischämie bei Ruhe ohne ersichtlichen auslösenden Faktor
                 gekennzeichnet. Gewöhnlich geht sie auf Koronararterienspasmen (vasospastische Angina pectoris)
                 zurück.
                 Viele Patienten weisen eine Mischform von Angina pectoris auf, bei der Spasmus mit Koronararte-
                 rienobstruktion einhergeht. Diese Patienten sind gesondert zu untersuchen. Spasmus kann durch
                 Ursachen ausgelöst werden, die den Tonus der Koronararterien steigern, wie Ergometrinmaleat und
                 in geringerem Umfang alphaadrenerge Rezeptorenagonisten oder Kälte; solche Versuche sind je-
                 doch gewagt und werden gewöhnlich nicht gefordert. Hält sie der Untersuchende zur Diagnose
                 und/oder Therapie jedoch für erforderlich, können Nachweise aus solchen Verfahren unter der
                 Voraussetzung hinzunehmen sein, daß sie in einer cardiologischen Intensivstation durchgeführt
                 werden, wobei Standardverfahren zur Risikobegrenzung herangezogen werden. Einige Diagnose-
                 verfahren, wie sie bei belastungsbedingter Angina pectoris verwendet werden, können in diesem
                 Bereich von Nutzen sein, wie z. B. Thallium-Scintigraphie oder Isotopenangiographie.
 ---pagebreak--- 22. 5. 86                             Amtsblatt d e r Europäischen Gemeinschaften                             Nr. C 122/11
               Die nachfolgenden besonderen Punkte sind zu berücksichtigen:
               a) zirkadiane Schwankungen;
               b) äußere spontane Veränderlichkeit der Störung;
               c) häufige Wiederkehr für Myokardischämie typischer vorübergehender EKG-Veränderungen bei
                  fehlendem Brustschmerz;
               d) Schwierigkeit der Diagnose und Häufigkeit schwerer Komplikationen, welche die Aufnahme des
                  Patienten in eine cardiologische Intensivstation erforderlich machen;
               e) ethische Erwägungen, zu denen die Schwere der Erkrankung veranlaßt.
               Wenn auch künftig voraussichtlich neue Beurteilungsmethoden vorliegen werden, bieten die nach-
               stehenden allgemeinen Erprobungsgrundsätze eine mit der heutigen Praxis zu vereinbarende Richt-
               schnur.
          3.1. Patientenauswahl
               Bei den Patienten tritt unkomplizierte Angina pectoris bei Ruhe im Verein mit ischämischen EKG-
               Veränderungen und angiographischen Anzeichen für vasospastische Angina pectoris auf.
               Am geeignetsten für Untersuchungen mit den zur Zeit verfügbaren Verfahren sind Patienten, bei
               denen schmerzhafte und/oder schmerzlose Ischämie mindestens dreimal täglich auftritt.
          3.2. Klinische Untersuchungen
               Alle Versuchspersonen sind mit gebrauchsfertigen, kurzwirkenden Nitraten für den Fall zu versor-
               gen, daß ein Angina-pectoris-Anfall auftritt, wobei der Gebrauch zu registrieren ist.
               a) Sehr kurzzeitige Untersuchungen (von einigen Tagen) sind unter strenger Aufsicht in speziali-
                  sierten Einheiten anzustellen. Die Wirksamkeit wird anhand eines oder mehrerer der folgenden
                  Merkmale beurteilt:
                  — Auftreten spontaner oder ausgelöster ST-T-Veränderungen, die durch ständige EKG-Über-
                      wachung festgestellt werden;
                  — Häufigkeit spontaner oder ausgelöster Angina-pectoris-Anfälle;
                  — Verbrauch kurzwirkender Nitrate.
                  Doppelblind-cross-over-Untersuchungen gegen Placebo sind höchst wünschenswert und auch
                  durchführbar. Erhebliche Bedenken bestehen gegenüber doppelblind randomisiert durchgeführ-
                  ten kontrollierten Untersuchungen — hauptsächlich gegen Placebo — bei Patienten mit vasospa-
                  stischer Angina pectoris. Von akutem Myokardinfarkt und plötzlichem Tod bei solchen Patien-
                  ten wird berichtet. Wenn hartnäckige Angina pectoris mit Ischämie-Nachweis im EKG während
                  dieser Versuche auftritt, ist der Patient aus dem Versuch herauszunehmen und zweckmäßiger
                  Behandlung zuzuführen.
               b) Mittelfristige Untersuchungen (von mehreren Wochen bis zu mehreren Monaten)
                  Neue Wirkstoffe sind allgemein in Gegenüberstellung zu Arzneimitteln von gesichertem Wert zu
                  prüfen. Die wichtigsten objektiven Bewertungsmerkmale sind folgende:
                  — Häufigkeit des Brustschmerzes;
                  — Verbrauch kurzwirkender Nitrate;
                  — Häufigkeit des Auftretens vorübergehender, durch ambulante EKG-Überwachung festgestell-
                      ter ST-Strecken-Verschiebung (z. B. monatlich);
                  — zu instabiler Angina pectoris oder drohendem Myokardinfarkt führende Fehlbehandlung;
                  — plötzliche Todesfälle;
                  schließlich periodische Reaktionen auf Provokationstests.
                  Nebenwirkungen sind sorgfältig zu überwachen. Besonders zu achten ist auf die Möglichkeit
                  eines Rebound-Effekts bei Entzug des Arzneimittels.
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                  c) Langzeituntersuchungen
                     Patienten mit vasospastischer Angina pectoris werden möglicherweise monate- oder jahrelang
                     behandelt; daher ist es wie bei belastungsbedingter Angina pectoris wünschenswert, Langzeitun-
                     tersuchungen über mindestens ein Jahr durchführen zu lassen.
                     Wird von einer neuen Substanz behauptet, sie sei bei belastungsbedingter und bei Angina in
                     Ruhe wirksam, sind klinische Beobachtungen (z. B. 100 Patienten: siehe B 5 c)) mit übereinstim-
                     menden und repräsentativen Gruppen jedes Angina-pectoris-Typs anzustellen.
                     Wird nur Ruhe-Angina untersucht, kommt in Anbetracht der Schwierigkeit solcher Untersu-
                      chungen auch eine Patientenzahl unter 100 in Frage; allerdings sollte die Zahl der Patienten
                      hoch genug sein, damit der klinischen Wirkung nachgegangen und nachteilige Langzeitwirkun-
                      gen ermittelt werden können.
                                                          ANHANG     XIV
                                KORTIKOSTEROIDE ZUR A N W E N D U N G AUF DER H A U T
             1.    EINFÜHRUNG
                  Die nachstehenden Hinweise über die klinischen Versuche gelten grundsätzlich für alle topischen
                  Kortikosteroide, deren Anwendung auf der Haut vorgesehen ist. Die Wirkung einschließlich lokaler
                  nachteiliger Nebenwirkungen ist grundsätzlich bei allen Kortikosteroiden aufgrund gemeinsamer
                  Eigenschaften, wie z. B. entzündungs- und mitosehemmende Wirkung sowie Inhibierung der Kolla-
                  gensynthese, dieselbe. Scheinbare Unterschiede der Wirkstoffe sind in Wirklichkeit auf unterschied-
                  liche Stärke und Konzentration sowie Resorptions- und Ausscheidungsgeschwindigkeiten zurückzu-
                  führen.
                  Die vorliegenden Hinweise sind im Sinne der „Vorschriften und Nachweise" (Richtlinie 75/318/
                  EWG) auszulegen und sollen den Antragstellern lediglich bei der Auslegung der genannten Vor-
                  schriften und Nachweise in bezug auf die spezifischen Probleme topischer Kortikosteroide behilflich
                  sein. Sie behandeln:
                  — allgemeine Eigenschaften der topischen Kortikosteroide (siehe Punkt 2),
                  — für jedes neue Erzeugnis, das Kortikosteroide als Wirkstoffe enthält, beim Menschen zu unter-
                       suchende spezifische Punkte (siehe Punkt 3).
                   Diese Ausführungen gelten nicht speziell für Untersuchungen von Kombinationspräparaten; die in
                   den Hinweisen über Kombinationspräparate enthaltenen allgemeinen Grundsätze sind für diese Er-
                   zeugnisse voll anwendbar; insbesondere sollten die Vorteile dieser Kombinationspräparate und der
                   besondere Beitrag eines jeden ihrer Wirkstoffe zur Wirkung des Arzneimittels nachgewiesen wer-
                   den.
             2.    ALLGEMEINE EIGENSCHAFTEN DER T O P I S C H E N KORTIKOSTEROIDE
             2.1.  Penetration und örtliche Wirkung
                   Um lokal wirken zu können, müssen die Kortikosteroide in die Haut eindringen. Es wurde nachge-
                   wiesen, daß das Ausmaß der Resorption und somit die klinische Wirkung sowie auch die meisten
                   nachteiligen Nebenwirkungen sowohl von dem Wirkstoff selbst als auch bei bestimmten Kortikoste-
                   roiden von folgenden Faktoren abhängen:
                   a) Konzentration des Arzneimittels:
                       Von einer bestimmten Konzentration in einem gegebenen Träger an führt jedoch jede weitere
                       Erhöhung dieser Konzentration nicht zu einer verhältnismäßig größeren Wirkung, sondern er-
                       höht vielmehr das Auftreten von Nebenwirkungen;
                   b) pharmazeutische Formulierung:
                       Das Eindringen des Wirkstoffes ist von den physikalischen und chemischen Eigenschaften der
                       Haut abhängig. Das Vorhandensein anderer Bestandteile oder Hilfsstoffe kann das Eindringen
                       durch das Stratum corneum und/oder die Wirkung verändern (z. B. Salizylsäure, Harnstoff,
                       Propylenglykol, Antibiotika und Antiseptika, Teer);
 ---pagebreak--- 22.5.86                               Amtsblatt d e r Europäischen Gemeinschaften                                Nr. C 122/13
               c) Anwendungsbereich:
                   Ein dickes Stratum corneum ist für das schwache Eindringen in Bereiche wie Fußsohlen und
                   Handflächen verantwortlich. Im entgegengesetzten Fall kann eine sehr schnelle und starke
                   Resorption z. B. durch Schleimhaut, Skrotum, Augenlider und in geringerem Maße durch Stirn-
                   und Kopfhaarhaut erfolgen;
               d) Hautbeschaffenheit:
                   Bei geschädigter Haut (z. B. Abschürfungen oder pathologische Fälle wie Parakeratose) ist die
                   Penetration stärker. Ein geschädigtes Stratum corneum ist jedoch oft nach wenigen Tagen Be-
                   handlung wieder geheilt;
               e) Anwendungsbedingungen:
                   Luftabschluß begünstigt das Eindringen: er kann sich unbeabsichtigt durch Babywindeln oder bei
                   Anwendung in intertriginösen Bereichen oder Kurvaturen ergeben.
                   Der Einfluß dieser einzelnen Faktoren sollte bei den klinischen Versuchen berücksichtigt wer-
                   den.
        2.2.   Wirkungsgrad und Indikation
               Maßgebend für die Wirkung eines Erzeugnisses ist der Umfang des Eindringens in die Haut (siehe
               Punkt 2.1) sowie die Intrinsic-Aktivität der Verbindung und die Ausscheidungsgeschwindigkeit. Bei
               den bekannten Kortikosteroiden werden gewöhnlich entsprechend der Substanz und der Konzen-
               tration vier Wirkungsstufen unterschieden, die von schwach über mäßig stark und stark bis sehr
               stark reichen. Die Angaben der im Anhang enthaltenen Tabelle I wurden von J. A. Miller und D. D.
               Munro (Drugs, 1980, 19, 119—134) übernommen.
               Da kein direkter Vergleich zwischen all diesen Arzneimitteln angestellt wurde, handelt es sich nur
               um eine grobe Übersicht. Es ist nicht leicht, die einzelnen Stufen — insbesondere die Zwischenklas-
               sen „mäßig stark" und „stark" — voneinander abzugrenzen.
               Einige Kortikosteroide sind in verschiedenen Konzentrationen verfügbar, so daß sie auch in eine
               andere Gruppe klinischer Wirksamkeit eingeordnet werden könnten. Außerdem kann der Einfluß
               des Trägers zu einer Verlagerung in die angrenzende Stufe führen (siehe Punkt 2.1 b)). Aufgrund
               dieser Variablen wäre es grundsätzlich wünschenswert, über einen objektiven Vergleich aller beste-
               henden Arzneispezialitäten dieser Art zu verfügen, wobei ein Verfahren zugrunde zu legen wäre,
               dessen Gültigkeit allgemein anerkannt ist. Aufgrund der zahlreichen Arzneimittelspezialitäten und
               der methodischen Ungewißheit ist dies jedoch nicht durchführbar.
               Es ist allgemein anerkannt, daß einige Indikationen von kortikosensitiver Dermatose in direktem
               Zusammenhang mit dem Grad der Wirksamkeit des Arzneimittels stehen, wie aus den im Anhang
               aufgeführten Tabellen I und II hervorgeht: diese Liste ist nur als Anhaltspunkt zu betrachten und
               kann den nationalen Praktiken angepaßt werden.
        2.3.   Nachteilige Nebenwirkungen
               Bei den meisten Kortikosteroiden sind unter normalen Anwendungsbedingungen nicht die mög-
               lichen systemischen nachteiligen Nebenwirkungen aufgrund von Hautresorption von Bedeutung,
               sondern die oft unabänderlichen lokalen nachteiligen Nebenwirkungen auf der Haut wie z. B.
               Hautatrophie.
        2.3.1. Lokale nachteilige   Nebenwirkungen
               Je stärker die Arzneimittel, um so größer die Möglichkeit der Entwicklung von nachteiligen Neben-
               wirkungen wie z. B.:
               a) Hautatrophie, die oft unheilbar ist und eine klinische Verdünnung der Haut zur Folge hat, Tele-
                   angiektasie, Purpura, Striae;
               b) Rosacea-ähnliche und perorale Dermatitis mit oder ohne Hautatrophie;
               c) Rebound, der zu einer „Steroid-Abhängigkeit" führen kann;
               d) Heilungsverzögerung;
               e) Auswirkungen auf die Augen: erhöhte Gefahr von Glaukom, Katarakt, Exazerbation von Myko-
                   sen und Herpes simplex;
               f) Verschiedenes: Depigmentierung, Hypertrichosis . . .
 ---pagebreak--- Nr. C 122/14                              Amtsblatt d e r Europäischen Gemeinschaften                                   22. 5. 86
                   Die Gefahr der Entwicklung von dermaler Toxizität steigt auch mit der Dauer der Behandlungen
                   sowie dann, wenn die Anwendung durch Luftabschluß oder an besonderen Stellen wie z. B. im
                   Gesicht erfolgt (siehe Punkt 2.1 c)).
                   Infolge der Basisbestandteile oder eines im Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffs, selten aufgrund der
                   Kortikosteroide selbst, kann auch eine Kontaktallergie auftreten. Da die Immunabwehr unterdrückt
                   wird, können in den Fällen, in denen bei Pilz-, viralen oder bakteriellen Hautkrankheiten
                   fälschlicherweise Kortikosteroid-Präparate angewandt werden, Infektionen verschleiert werden oder
                   sich verschlimmern.
            2.3.2. Systemische Effekte
                   Bei Erwachsenen kann im allgemeinen innerhalb der ersten Tage der Behandlung als Folge des
                   Fortfalls der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse ein Absinken des Plasma-Kortisol-Ni-
                   veaus festgestellt werden. Diese systemischen Nebenwirkungen sind selten. Sie treten aufgrund des
                   starken Verhältnisses Oberfläche/Gewicht und unbeabsichtigtem Luftabschluß durch Windeln häu-
                   figer bei Kindern auf (z. B. akute Nebennierenrindeninsuffizienz bei Absetzen des Arzneimittels,
                   Hyperkortizismus, Wachstumsstillstand, intrakraniale Druckzunahme).
                   Diese systemischen Nebenwirkungen sind auf eine hohe Penetration einer stark wirkenden Substanz
                   (oder ihres aktiven Metaboliten) zurückzuführen; dies ist dann der Fall, wenn einer oder mehrere
                   die Penetration fördernde Faktoren auftreten (siehe Punkt 2.1). Die Gefahr systemischer Nebenwir-
                   kungen wächst mit der Anwendung auf großen Flächen, der Verwendung großer Mengen von Arz-
                   neimitteln und der Verabreichung über einen längeren Zeitraum.
                   Lokale und systemische nachteilige Nebenwirkungen können im allgemeinen durch gut geprüfte
                   und gut definierte Erzeugnisse vermieden werden, wenn die Stärke des Präparats und die Art der
                   pharmazeutischen Form entsprechend der Art der Dermatose, dem Anwendungsbereich, dem An-
                   wendungszeitraum und dem Alter des Patienten ausgewählt werden und wenn die Arzneimittel ent-
                   sprechend den durch klinische Versuche bestätigten geeigneten Gebrauchsanweisungen angewandt
                   werden.
            3.     HINWEISE ZUR KLINISCHEN PRÜFUNG
                   Im Hinblick auf die unter Punkt 2 aufgeführten Eigenschaften ist es erforderlich, daß ein neues
                   Arzneimittel dieser Art in der Weise geprüft wird, daß die Stellung des betreffenden Kortikosteroids
                   (das in der in der Gebrauchsinformation angegebenen Konzentration und auf der dort spezifizierten
                   Basis verwendet wurde) im Spektrum der Kortikosteroide bestimmt und Anwendungsbestimmungen
                   festgelegt werden können.
             3.1.  Pharmakodynamische Untersuchungen
                   Der Platz, den ein neues Erzeugnis im Spektrum der Kortikosteroide einnimmt, sowie die optima-
                   len Konzentrationen für den klinischen Gebrauch können weitgehend aufgrund der Ergebnisse
                   einer Reihe pharmakologischer Tests (entzündungs- und mitosehemmende Wirkung) bei Tieren
                   oder „in vitro" vorausgesagt werden.
                   Eine mit Kortikosteroiden beim Menschen induzierte Gefäßverengung kann zu einem vorläufigen
                   groben aber nützlichen Hinweis über topische entzündungshemmende Wirkung führen. Von
                   MacKenzie & Stoughton (Archives of Dermatology, 1962, 86, 608—610) abgeleitete Tests über
                   Gefäßverengung, bei denen das neue in seiner Grundlage befindliche Arzneimittel benutzt wird,
                   sollten daher mit den Wirkungen von etablierten Kortikosteroid-Präparaten verglichen werden, und
                   zwar nicht nur mit solchen etwa gleicher Wirkung, sondern auch mit stärkeren und schwächeren
                   Präparaten. ,
                   Andere Methoden können ebenfalls angewandt werden oder werden gegenwärtig entwickelt. Es
                   erscheint nicht wünschenswert, bestimmte Untersuchungsmethoden vorzuschreiben; die zuständigen
                   Stellen werden bereit sein, neue Verfahren zu prüfen, vorausgesetzt, daß ihre klinische Bedeutung
                   nachgewiesen ist. Der Grad der im Rahmen dieser Versuche angenommenen Wirksamkeit ist stets
                   durch klinische Untersuchungen zu bestätigen (siehe Punkt 3.2.1.)
 ---pagebreak--- 22.5.86                               Amtsblatt d e r Europäischen Gemeinschaften                                    Nr. C 122/15
        3.2.   Klinische Untersuchungen
        3.2.1.  Wirksamkeit
               Der in den unter Punkt 3.1 aufgeführten Versuchen festgestellte Wirksamkeitsgrad ist klinisch zu
               bestätigen.
               a) Ein Arzneimittel sollte in doppelt-blinden, radomisierten Untersuchungen geprüft werden; ein-
                  fache Blindversuche sollten nur dann erlaubt sein, wenn es praktisch unmöglich ist, doppelte
                  Blindversuche durchzuführen. Parallele Gruppen sind wahrscheinlich in den meisten Fällen über-
                  legen, es gab aber widersprüchliche Meinungen darüber, ob parallele Gruppen Halbseit-Untersu-
                  chungen (links-rechts-Vergleiche) am gleichen Probanden vorzuziehen sind. Werden jedoch Un-
                  tersuchungen der letzten Art vorgenommen, ist auf mögliche Interaktionen der Behandlungen
                  aufgrund eines systemischen Transfers von einer Seite zur anderen zu achten, insbesondere
                  dann, wenn der Vergleich zwischen Arzneimitteln unterschiedlicher Wirkstoffe gemacht wird,
                  die auf großen Flächen angewandt werden. Ein Erzeugnis sollte im allgemeinen gegen seine
                  Grundlage, aber auch im Vergleich zu bekannten Erzeugnissen mit unterschiedlicher Wirkung
                  getestet werden. Kann das Arzneimittel als geringe Abwandlung eines bereits bestehenden ange-
                  sehen werden, wird es oft möglich sein, sich auf einen Vergleich mit diesem letztgenannten
                  Erzeugnis zu stützen, das als Referenz dient, zumindest über einen adäquaten Vaskonstriktions-
                  Test.
                  Bei neuen Kortikosteroiden ist die optimale Konzentration für den klinischen Gebrauch durch
                  vergleichende Untersuchungen verschiedener Konzentrationen zu bestätigen. Dies ist insofern
                  von Bedeutung, als die Möglichkeit besteht, daß über eine bestimmte Konzentration hinaus
                  (siehe Punkt 2.1 a)) in erhöhtem Maße nachteilige Nebenwirkungen auftreten können, ohne daß
                  jedoch die therapeutische Wirkung beträchtlich verbessert wird. Aufzeichnungen sollten ein kla-
                  res Bild über die Häufigkeit der Anwendung geben, insbesondere zu Beginn der Behandlung.
                  Sollte die Häufigkeit von der normalerweise empfohlenen abweichen (z. B. ein- oder höchstens
                  zweimal täglich), ist es wünschenswert, daß der Antragsteller dies begründet. Aus den Berichten
                  sollten ebenfalls die Anwendungsbereiche, die behandelten Stellen und die je Woche verwendete
                  Menge des Erzeugnisses hervorgehen.
                  Ist beabsichtigt, das Arzneimittel unter Luftabschluß zu benutzen, ist der Einfluß dieser Applika-
                  tionsart auf die Wirkung des Arzneimittels in klinischen Untersuchungen zu prüfen.
               b) Gültige Vergleiche können nur zwischen Therapien vergleichbarer Erkrankungen angestellt wer-
                  den. Ein Arzneimittel sollte bei einer Reihe von Erkrankungen getestet werden, von denen jede
                  eine unterschiedlich intensive Behandlung erfordert.
                  Dermatosen, die für klinische Untersuchungen empfohlen werden, sind auf der linken Seite von
                  Tabelle III aufgeführt. Sie werden in zwei Gruppen unterteilt: eine, für die Arzneimittel mit sehr
                  starker und starker Wirkung benötigt werden, die andere, bei der mäßig starke und schwache
                  Arzneimittel benutzt werden können, wobei Psoriasis und atopische Dermatitis am besten für
                  derartige Versuche geeignet sind. Anhand der bei den unterschiedlichen klinischen Formen die-
                  ser Dermatosen festgestellten Wirksamkeit kann die Indikation bestimmt und die Stellung dieses
                  neuen Arzneimittels im Spektrum der Kortikosteroid-Präparate endgültig festgelegt werden
                  (siehe Klassen in Tabelle II). Vorausgesetzt, daß eine Behandlung mit Erzeugnissen der gleichen
                  Klasse erforderlich ist, ist eine Extrapolation der Ergebnisse für in der rechten Spalte von Tabelle
                  III aufgeführte Hauterkrankungen möglich. Klinische Untersuchungen können auch bei in der
                  rechten Spalte aufgeführten Hauterkrankungen durchgeführt werden; es ist aber nicht möglich,
                  eine Extrapolation auf andere Hautkrankheiten vorzunehmen. Es können auch andere als die
                  aufgeführten Indikationen vorgeschlagen werden, vorausgesetzt, daß bei mit entsprechender
                  Methodik durchgeführten spezifischen klinischen Untersuchungen positive Ergebnisse erzielt
                  wurden.
                  Grundsätzlich ist es nicht ausreichend, anzunehmen, daß eine Substanz, die bei einer bestimmten
                  Dosierung wirksam ist, in anderen Dosierungen auch bei schwereren oder leichteren Krankhei-
                  ten geeignet ist. Es ist jedoch anerkannt, daß unter normalen Bedingungen eine erfolglose Be-
                  handlung mit einem bestimmten Erzeugnis dazu führen kann, nur einige Tage lang ein stärkeres
                  Arzneimittel zu geben und anschließend wieder auf ein schwächeres zurückzugreifen, um die
                  Wirkung der Behandlung aufrechtzuerhalten. Diese Art der Behandlung sollte in Datenblättern
                  festgehalten werden.
               c) Kurzzeituntersuchungen von ein bis zwei Wochen sind allein wahrscheinlich nicht relevant für
                  den klinischen Vergleich zweier topischer Steroide. In der Praxis werden diese zuweilen über
                  lange Zeiträume hinweg angewendet, und Unterschiede in der klinischen Wirkung und Sicher-
                  heit können erst nach einer Behandlung von mehreren Wochen oder Monaten festgestellt wer-
                  den. Aus diesem Grund sind entsprechend der Neuheit des Erzeugnisses und der geforderten
                  Indikationen in manchen Fällen bestimmte Untersuchungen über die Wirksamkeit und die Si-
                  cherheit bei Langzeitanwendung (d. h. über drei Monate) erforderlich.
 ---pagebreak--- Nr. C 122/16                                Amtsblatt d e r Europäischen Gemeinschaften                                     22.5.86
            3.2.2.  Sicherheit
                   Da sich die Bedeutung nachteiliger Nebenwirkungen nicht zwangsläufig parallel zu der klinischen
                   Wirksamkeit entwickelt, ist die Möglichkeit ihres Auftretens während der klinischen Untersuchung
                   zu prüfen.
                   Wird gefordert, daß ein Arzneimittel weniger häufig oder weniger starke nachteilige Nebenwirkun-
                   gen aufweisen soll als ein gut etabliertes Arzneimittel gleichen Wirkungsgrads, sollten diese Eigen-
                   schaften durch kontrollierte Untersuchungen nachgewiesen werden.
                   a) Lokale nachteilige Nebenwirkungen
                       — Atrophogene Wirkung
                            Der Grad der von dem Arzneimittel herbeigeführten Atrophie ist nach Anwendung des Er-
                            zeugnisses festzustellen. Die Gebrauchsanwendung sowie der Anwendungsbereich sind zu
                            spezifizieren. Veränderungen aufgrund einer Verdünnung der Epidermis oder eine Verände-
                            rung der Dermis können durch verschiedene Verfahren festgestellt werden, wie z. B. das
                            Messen der Hautdicke (röntgenographische Techniken, Ultraschallmethode), Histologie,
                            Messen der Kollagenfasern, Stereomikroskopie. Sie können erst nach einer vierwöchentlichen
                            lokalen Behandlung unter normalen Anwendungsvoraussetzungen festgestellt werden. Bei
                            Versuchen jedoch, bei denen die Anwendung unter Luftabschluß erfolgt, kann die Behand-
                            lungszeit kürzer sein.
                       — Bei jeder Untersuchung ist die Verträglichkeit sowohl für das Erzeugnis als Ganzes als auch
                            für dessen wirkstofffreie Grundlage festzustellen (Austrocknen der Haut, Irritation, Sensibili-
                            sierung). Nach Abschluß des Versuchs sollten Patch-Tests mit der pharmazeutischen Formu-
                            lierung und mit der wirkstofffreien Grundlage vorgenommen werden.
                   b) Systemische Wirkungen
                       Von Interesse und durchführbar ist die direkte Beurteilung der Wirkung auf die Hypothalamus-
                       Hypophysen-Nebennieren-Achse. In dieser Hinsicht geben Plasma-Kortisol-Bestimmungen mehr
                       Informationen als Untersuchungen über Kortisolmetabolite im Harn. Werden Plasma-Kortisol-
                       Bestimmungen vorgenommen, sind der durch Plasma-Kortisol-Gehalt ausgewiesene Tagesrhyth-
                       mus sowie die Faktoren, die diesen Gehalt beeinflussen, wie Streß, Geschlecht, jahreszeitlich
                       bedingte Einflüsse, Benutzung von oralen Empfängnisverhütungsmitteln usw. zu berücksichtigen.
                       Da die Heilung von beschädigtem Stratum corneum, die oft nach achttägiger Behandlung ein-
                       tritt, eine Verminderung der systemischen Verfügbarkeit zur Folge hat, ist es erforderlich, wäh-
                       rend der Behandlung wiederholt Bestimmungen vorzunehmen. Es ist außerdem üblich, den
                       Plasma-Kortisolgehalt unter normalen und extremen Anwendungsbedingungen festzustellen, wo-
                       bei bei den letzteren eine maximale Resorption vorausgesetzt wird. Aus diesen Gründen ist es
                       wünschenswert, den Plasma-Kortisolgehalt unter folgenden Bedingungen zu bestimmen:
                       — nach dem fünften und zwanzigsten Tag der Behandlung ohne Luftabschluß und nach dem
                            fünften Tag mit Luftabschluß auf der normalen und der kranken Haut;
                      — mehrmals bei einer Anzahl von Patienten, die über einen langen Zeitraum hinweg behandelt
                            werden.
                       Die Fähigkeit der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, auf eine Stimulation zu rea-
                       gieren, kann auch gut durch die Bestimmung des Plasma-Kortisols nach Stimulierung festgestellt
                       werden (d. h. A.C.T.H.)
                       Vergleichsdaten mit einem oder mehreren Referenzerzeugnissen, die unter gleichen Vorausset-
                       zungen angewandt werden, sollten grundsätzlich herangezogen werden, um das Ausmaß der
                       systemischen Resorption voll zu ermitteln.
                       Da der Übergang in den Kreislauf von verschiedenen Faktoren abhängt (siehe Punkt 2.3.2),
                       sollten für jede behandelte Person die genauen Voraussetzungen (d. h. Stelle und Prozentsatz
                       der behandelten Körperfläche, Gewicht des benutzten Erzeugnisses) und die Art der Anwendung
                       spezifiziert werden. Wünscht der Hersteller, daß die Erzeugnisse für die Behandlung chronischer
                       Fälle in einem Bereich hoher Resorption herangezogen werden, ist nach Anwendung in diesem
                       Bereich eine Untersuchung über die Resorption anzustellen. Soll das Präparat für die Verwen-
                      dung bei Kindern empfohlen werden, sollten systemische Auswirkungen auch in dieser Alters-
                      gruppe festgehalten werden; besondere Aufmerksamkeit sollte aber dem ethischen Aspekt einer
                      derartigen Untersuchung gewidmet werden.
 ---pagebreak--- 22. 5. 86                                Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                 Nr. C 122/17
                                                           TABELLE I
                                           Wirksamkeitsgrad bekannter Kortikosteroide
                                  (nach/.A. Miller und D. D. Munro, Drugs, 1980, 19, 119—134)
                             Kortikosteroide                    sehr stark      stark     mäßig stark    schwach
          Beclometason-Dipropionat                               0,5   %      0,025   %
          Betamethason-Benzoat                                      —         0,025   %        —            —
          Betamethason-Dipropionat                                  —         0,05    %        —            —
          Betamethason-Valerat                                      —         0,1     %        —            —
          Clobetasol-Propionat                                   0,05 %           —            —            —
          Clobetason-Butyrat                                        —             —        0,05 °/o         —
          Desonid                                                   —         0,05    %        —            —
          Desoximetason                                             —         0,25    %        —            —
          Dexamethason                                              —             —            —         0,01 %
          Diflorason-Diacetat                                       —         0,05    %        —            —
          Diflucortolon-Valerat                                  0,3   %      0,1     %        —            —
          Fluclorolon-Acetonid                                      —         0,025   %        —            —
          Fludroxycortid (Flurandrenolon)                           —         0,05    %   0,0125 bis
                                                                                           0,025 %
          Flumetason-Pivalat                                        —             —        0,02 %           —
          Fluocinolon-Acetonid                                   0,2   %      0,025 %      0,01 %           —
          Fluocinonid                                               —         0,05 %                        —
          Fluocortin-Butylester                                     —             —        0,75   %         —
          Fluocortolon                                              —         0,5     %    0,2    %         —
          Fluopredniden-Acetat                                      —         0,1    °/o                    —
          Halcinonid                                                —         0,1     %        _            —
          Hydrocortison                                             —             —                    0,1 bis 1 %
          Hydrocortison-Butyrat                                     —         0,1    %                      —
          Methylprednisolon                                        —              —                      0,25 %
          Triamcinolon-Acetonid                                               0,1    %         —            —
                                                          TABELLE II
                        Indikationen für topische Kortikosteroide in Verbindung mit ihrem Wirkungsgrad
          SEHR STARKE WIRKUNG
               Lokale und resistente
               — Psoriasis
              — Lichenifikation
              — diskoidaler lupus erythematodes
              — hypertropher Liehen
               hypertrophe Narben
          STARKE WIRKUNG
               Psoriasis
               Lichenifikation
              Liehen planus
              Liehen sclerosus und atrophicus
              Granuloma anulare
              diskoidaler Lupus erythematodes
              Pustulosis palmaris und plantaris
              Mykosis fungoides
 ---pagebreak--- Nr. C 122/18                             Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                   22.5.86
            MÄSSIG STARKE WIRKUNG
               atopische Dermatitis
               Reiz- und/oder allergische Kontaktdermatitis
               nummuläre Dermatitis
               Dyshidrosis
            SCHWACHE WIRKUNG
               seborrhoische Dermatitis
               Stauungsdermatitis
               ano-genitaler Pruritus.
                                                         TABELLE III
                 Hautkrankheiten, die für den klinischen Test von topischen Kortikosteroiden empfohlen werden
                                 Empfohlene                                         Nicht empfohlene
                                    SEHR STARKE U N D STARKE KORTIKOSTEROIDE
            — Psoriasis                                             — Granuloma anulare
            — Liehen planus                                         — diskoidaler Lupus erythematodes
            — Liehen sclerosus und atrophicus (genital)             — Mykosis fungoides
            — Pustulosis palmaris und plantaris
            — lokalisierte Lichenifikation
                                MÄSSIG STARKE U N D SCHWACHE KORTIKOSTEROIDE
            — atopische Dermatitis                                  —   Reiz- und/oder allergische Kontaktdermatitis
            — seborrhoische Dermatitis                              —   Stauungsdermatitis
            — nummuläre Dermatitis                                  —   Dyshidrosis
                                                                    —   ano-genitaler Pruritus