CELEX: 51976PC0189
Language: it
Date: 1976-05-10
Title: Proposta di DIRETTIVA DEL CONSIGLIO concernente il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative ai medicinali veterinari#Proposta di DIRETTIVA DEL CONSIGLIO per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri riguardanti norme e protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di prove effettuate su medicinali ad uso veterinario (presentata dalla Commissione al Consiglio)

ARCHIVES HISTORIQUES
DE LA COMMISSION
COLLECTION RELIEE DES
DOCUMENTS "COM"
COM (76) 189
Vol. 1976/0059
 ---pagebreak--- Disclaimer
Conformément au règlement (CEE, Euratom) n° 354/83 du Conseil du 1er février 1983
concernant l'ouverture au public des archives historiques de la Communauté économique
européenne et de la Communauté européenne de l'énergie atomique (JO L 43 du 15.2.1983,
p. 1), tel que modifié par le règlement (CE, Euratom) n° 1700/2003 du 22 septembre 2003
(JO L 243 du 27.9.2003, p. 1), ce dossier est ouvert au public. Le cas échéant, les documents
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In accordance with Council Regulation (EEC, Euratom) No 354/83 of 1 February 1983
concerning the opening to the public of the historical archives of the European Economic
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amended by Regulation (EC, Euratom) No 1700/2003 of 22 September 2003 (OJ L 243,
27.9.2003, p. 1), this file is open to the public. Where necessary, classified documents in this
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In Übereinstimmung mit der Verordnung (EWG, Euratom) Nr. 354/83 des Rates vom 1.
Februar 1983 über die Freigabe der historischen Archive der Europäischen
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S. 1), geändert durch die Verordnung (EG, Euratom) Nr. 1700/2003 vom 22. September 2003
(ABI. L 243 vom 27.9.2003, S. 1), ist diese Datei der Öffentlichkeit zugänglich. Soweit
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der genannten Verordnung freigegeben.
 ---pagebreak---  COMMISSIONS DELLS COMUNITA EUROPEE
                                        COM(76)189 def .
                                        Bruxelles , il 10 maggio 1976
                                 Proposta ai
                           DIRETTIVA DEL CONSIGLIO
     concernente il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati
              membri relative ai medicinali veterinari        f
                                 Proposta di
                           DIRETTIVA DEL CONSIGLIO
    per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri
    riguardanti norme e protocolli analitici , tossico-farmacologici
     e clinici in materia di prove effettuate su medicinali ad uso
                                  veterinario
                 ( presentata dalla Commissione al Consiglio)
                               V
COM( 76 ) 189 def .
 ---pagebreak--- PROPOSTA DI DIRETTIVA DEL CONSIGLIO CONCERNENTE
IL RAVVICINAMENTO DELLE LEGISLAZIONI DEGLI STATI-
            MEMBRI RELATIVE AI MEDICINALI
                     VETERINARI
 ---pagebreak---                                  RELAZIONE
                         I. Osservazioni generali
1 . I medicinali per uso veterinario sono soggetti , come quelli della
  ' medicina umana , a discipline giuridiche che differiscono da uno
    Stato membro all' altro .
    Sotto l' aspetto economico , l' importanza di una regolamentazione
    a livello comunitario è evidente . Pur se il numero dei preparati
    è nettamente inferiore a quello dei preparati della medicina uma­
    na - si può' stimare nella proporzione di 1 a 10 - il consumo , e
    quindi il commercio , sono elevati . L' allevamento assume sempre
    più carattere industriale . La concentrazione e l' intensifica­
    zione dell' allevamento che ne risultano -, la selezione delle razze
    a rendimento elevato aggravano i rischi di malattie e le loro con­
    seguenze economiche . Con la realizzazione del mercato comune agri­
    colo , gli obiettivi di produzione , redditività , libera circola­
    zione e concorrenza non alterata diventano essenziali in questo
    campo .
    Ma l' importanza della regolamentazione è ancor più notevole sotto
    l' aspetto della sanità pubblica. L' accrescimento del consumo di
    prodotti animali esige che il    consumatore dell' animale trattato
    non subisca alcun danno . Nel    momento .in cui si riscoprono i pro­
    blemi qualitativi , non sembra   necessario insistere sull' interesse
    che presenta per la salute la    regolamentazione in questo campo .
2 . La proposta di direttiva è stata elaborata basandosi sul principio ,
    che le esigenze imposte per i medicinali veterinari non dovevano
    essere inferiori a quelle che sono state previste per .i prodotti
    farmaceutici per uso umano . E ciò' nell' interesse dei consumatori
    di prodotti di origine animale , i quali non devono subire alcun dan-i
    no . e  ai fini di una terapeutica efficace .                         i
 ---pagebreak---      Questo e il motivo per cui , per quanto possibile , si sono volute ap­
     plicare anche in questo campo le disposizioni previste per le spe­
     cialità farmaceutiche per uso umano         E r stato tuttavia neces­
     sario tonor conto dei problemi peculiari che il campo veterinario
     presenta , il che ha indotto a prevedere alcune disposizioni par­
     ticolari .
3 . Pertanto , il campo d' applicazione delle direttive per uso umano e
     quello della presente direttiva non coincidono . In effetti , la
     struttura dei due mercati è diversa .    Sul mercato di taluni paesi ,
     i prodotti veterinari sono essenzialmente presentati in forma di
     medicinali prefabbricati e non di specialità , al fine di limitare
     le spese di confezione . Per le medesime ragioni , sono oggetto
     di commercio internazionale essenzialmente i medicinali prefab­
     bricati .
     E 1 quindi necessario, per includervi la maggior parte dei prodotti
     che formano oggetto di commercio internazionale , allargare il campo
     di applicazione della direttiva . Ciò' è necessario anche per ra­
     gioni di concorrenza , in quanto la regolamentazione rigorosa di una
     categoria di prodotti provocherebbe slittamenti di produzione verso
     altre categorie meno sorvegliate , ciò' che sarebbe in definitiva
     nocivo alla sanità pubblica .
   . Un' altra particolarità dei medicinali veterinari è il rischio che
     si formino residui nei prodotti animali . Si deve tener conto della
     possibilità di danni provocati nell' uomo dall' ingestione di prodot­
     ti provenienti da animali cui sono stati somministrati medicinali .
     Ciò' che pone il problema della rimanenza del medicinale , della
     via e della durata di eliminazione , del tempo d' attesa che deve
     intercorrere fra l' impiego del medicinale e il consumo del prodotto
     animale . Questo problema dei residui si pone soltanto per i pro­
     dotti somministrati ad animali da cui possono essere ricavati pro­
     dotti alimentari per l' uomo . Si sarebbe dunque potuto pensare di
     poter essere meno esigenti per i medicinali somministrati a certe
     specie animali , per esempio agli animali di compagnia . E' sembrato
     tuttavia pericoloso creare due categorie di medicinali , in conside-
Ci ; Direttiva del Consiglio       65/65/CEE , G.U. 22 del 9.2.1965
      Direttiva del Consiglio N° 75/318/CEE , G.U. L 147 del 9-6.1975
      Direttiva del Consiglio N° 75/319/CES , G.U. L 147 del 9.6.1976
 ---pagebreak---  razione degli abusi e delle frodi che avrebbero potuto derivarne
 e dei problemi di controllo che sarebbero cosi' sorti . E' apparso
 invece più opportuno permettere certe deroghe allo norme ad ai
 protocolli applicabili alle p3?ove dei medicinali veterinari .
La finalità di questi lavori di ravvicinamento delle legislazioni
 è quella di instaurare la libera circolazione dei medicinali vete­
rinari con tutte le garanzie necessarie alla salvaguardia della
 sanità pubblica .
Dato che le garanzie per la sanità pubblica vengono prese nella
fase di prova di fabbricazione e di immissione in commercio dei
medicinali , si presentava il problema della loro libera circola­
zione .
L' instaurare la libera circolazione a questo stadio poteva sembrar
possibile tenendo conto che la situazione nel settore dei medici­
nale ad uso veterinario non è identica a quella dei medicinali
ad uso umano . I pericoli per la sanità pubblica possono sembrare
meno gravi , dato che l' animale serve da intermediario e svolge
quindi la funzione di schermo tra il medicinale e l' uomo . La re­
golamentazione comunitaria presa nel settore agricolo ha consen­
tito di garantire la libera circolazione dei prodotti animali pur
praidendo garanzie a difesa della sanità pubblica .
Questi argomenti non mancavano di validità , ma si sono scontrati
con altri argomenti connessi con la necessità di procedere per
tappe in uh settore che riguarda da vicino la sanità e che è fon­
damentale per l' economia di taluhi paesi .
Piuttosto che affrontare tesi di ben scarsa utilità sul piano sa­
nitario e che rimandono la libera circolazione all' infinito , è
sembrato preferibile presentare proposte più modeste che mirino
      \                                                     x
ad introdurre per i medicinali veterinari il sistema di circola­
zione già approvato per i medicinali ad uso umano . Ciò' dovrebbe
consentire di abbreviare i termini per l' adozione e per . la messa
in- vigore dei testi e quindi di istituire la libera circolazione
dei medicinali veterinari più rapidamente di quanto non sia
possibile attraverso proposte troppo ambiziose .
 ---pagebreak---                       II . COMMENTO AD ALCUNI ARTICOLI    '
Artxcolo 1
E 1 evidente che col termine " animale " si intende l' insieme del regno
animale e non soltanto gli animali di fattoria . Sono necessarie
nuove definizioni che integrino quelle contenute nella direttiva del
Consiglio n° 65/65/CEE , per il fatto che il campo d' applicazione della
presente direttiva è stato ampliato , in modo da tener conto della si­
tuazione speciale che prevale nel settore . Tra il settore del medi­
cinale , definito dalla direttiva del 1965 > e quello degli additivi
nell' alimentazione per gli animali , definito dalla direttiva del Con­
siglio n° 70/524 , del 23 novembre 1970 ( GU CE N° L 270 del 14.2.70 ),
esiste tutta ima gamma di prodotti che non devono sfuggire alla rego­
lamentazione , se si vuol evitare che la produzione venga deviata verso
i settori non disciplinati .
Il farmaco veterinario prefabbricato si distingue dalla specialità
farmaceutica per la mancanza della denominazione speciale ( nome di
fantasia ).  Esso reca soltanto un nome chimico o una denominazione
comune internazionale . Inoltre , esso non deve essere necessariamente
presentato in una confezione particolare , ma può' essere sfuso .
Si precisa che il prefabbricato è immesso in commercio    in  una forma
farmaceutica che può' essere usata senza trasformazione ; di conse­
guenza esso deve ottenere l' autorizzazione a questo stadio .
La premiscela per alimenti medicamentosi viene definita essenzialmente
dal suo uso ; essa è destinata al successivo impiego in un alimento
medicamentoso .  Ciò' la differenzia dal prefabbricato , il quale in­
vece può' essere usato senza trasformazione e non è destinato a im­
piego successivo . Per contro , la premiscela non è necessariamente
una miscela ; essa è un farmaco allo stadio precedente quello di
miscela .
 ---pagebreak---                                          - 5 -
L' alimento medicamentoso e invece una miscela di uno o più farmaci e
di uno o più alimenti , effettuata prima dell' immissione in commercio .
Esso può * essere impiegato senza trasformazione , il che lo differon- -
zia dalla premiscela . Infine , la sua destinazione terapeutica lo
differenzia dall' alimento composto .
Articolo 2
1 . Oltre agli obiettivi economici , la preoccupazione maggiore è stata
     quella di non lasciar somministrare all' uomo sostanze nocive at­
     traverso gli alimenti . Dato che il medicinale è un prodotto che
     può * presentare pericoli , esso deve essere soggetto ad autoriz­
     zazioni , comunque sia usato in seguito . Oltre ai già citati motivi
     economici , questo è stato il motivo che ha indotto a dare alla pre­
     sente direttiva un campo d' applicazione più ampio rispetto a quello
     proposto nel campo delle specialità farmaceutiche per uso umano .
2 . Per contro , le disposizioni della direttiva non sono sufficienti
     in taluni casi specifici ( sieri e vaccini , farmaci a base di iso­
     topi radioattivi ) ed è quindi attualmente opportuno non imporne
     l' applicazione a tali prodotti .
    Non si è del pari ritenuto utile rendere le stesse disposizioni ob­
     bligatorie per i prodotti che non possono incidere sugli scambi
    'intracomunitari , come , ad esempio , i medicinali veterinari non
     preparati in .anticipo .        Si tratta di medicinali che , nella medi­
     cina umana , corrispondono ai preparati magistrali , cioè di medicinali
     preparati da un veterinario per essere somministrati à un animale ben individua­
     to , dopo la diagnosi »
    ili fini dell' efficacia della prosente regolamentazione e in attesa della regola­
    mentazione specifica in materia, è stato pai necessario disciplinare un aspetto
    della fabbricazione degli alimenti médicaraentosi (articolo 2 , paragrafo 3),
 ---pagebreak---                                  - 6 -
Articolo 3
Il paragrafo 1 di questo articolo e del tutto analogo a quanto sta­
bilito per le specialità ad uso umano .
Il paragrafo 2 è reso necessario dalla situazione particolare che
potrebbe verificarsi nel settore . Se ci si limitasse , infatti , a
prescrivere che tutti i farmaci commercializzati devono essere sog­
getti ad approvazione preventiva , si potrebbe temere il sorgere di
un mercato parallelo , esente da qualsiasi controllo . Infatti sarebbe
possibile aggirare la normativa : sarebbe sufficiente innanzi tutto
procurarsi quella data sostanza , che non è presentata come dotata di
proprietà preventive o curative , sul mercato delle materie prime , •
senza autorizzazione , dato che si tratterebbe di una materia prima
e non di un medicinale . In un secondo tempo l' acquirente userebbe
la stessa sostanza come medicinale nel proprio allevamento , anche
in questo caso senza autorizzazione , dato che non vi sarebbe immis­
sione sul mercato .
Una siffatta possibilità sarebbe inammissibile , tanto sul . piano
della sanità pubblica , quanto su quello economico .
E' stato dunque necessario andare al di là del concetto d' immissione
sul mercato vietando categoricamente la somministrazione ad un ani­
male , sotto qualsiasi forma , di un medicinale non autorizzato se­
condo le disposizioni della presente direttiva . Ci si rende conto
del pieno significato di questa disposizione se ci riferisce alla
nozione di medicinale quale è definita dalla direttiva del Consiglio
n° 65/65 del 26 gennaio 1965 > articolo 1 , paragrafo 2 .
E' evidente che una siffatta disposizione fa sorgere delicati pro­
blemi di controllo .  D' altronde è altrettanto necessario che le au­
torità pubbliche possano opporsi agli abusi che potrebbero derivare
ali 'acquisto di sostanze non soggette alle disposizioni della diret - 1
tiva e utilizzati a scopi terapeutici ."  Quando fatti del genere
vengono scoperti , devono essere puniti , il che giustifica detta
disposizione , pur difficile da applicare .
Va fatta un' eccezione che renda possibile gli esperimenti con medi­
cinali non ancora autorizzati .
 ---pagebreak--- Articolo 4
Paragrafo 5
Le indicazioni terapeutiche vanno intese in senso ampio .    La nozione
di " effetto terapeutico " va infatti intesa come l' effetto promesso
dal fabbricante . Mutatis mutandis , le indicazioni terapeutiche
comprendono le indicazioni date per i medicinali presentati come aventi
proprietà curative o preventive , ma anche quelle date per i medicinali
destinati a stabilire una diagnosi o a ripristinare , correggere o
modificare funzioni organiche dell' animale .
Paragrafo 6
L' espressione " posologia per . le diverse specie animali cui il
medicinale è destinato " deve essere interpretata con un po' di buon
senso : se ai vitelli , alle vacche , alle giovenche , ecc . deve essere
somministrata una dose diversa , la posologia devo essere senz' altro
indicata per dette sottospecie .
Paragrafo 7
Il responsabile dell' immissione sul mercato deve fornire tutte le
informazioni necessarie in merito alle precauzioni che devono es­
sere prese all' atto dell' uso del prodotto , per la sicurezza dell' o­
peratore .
Articolo 10
     ,                                                                    ^ (
Le legislazioni possono vietare l' uso di talune sostanze per certi usi J
ad esempio l' uso di estrogeni per l' ingrasso del bestiame .   D' altronde»
se dette sostanze hanno un effetto terapeutico , devono poter essere
autorizzate in quanto medicinali .     Al fine di conciliare queste esi­
genze , l' autorizzazione può' essere rifiutata quando il medicinale
è offerto per un uso vietato a norma di altre disposizioni comuni­
tarie ( paragrafo $ ). Per contro , il rifiuto sarebbe revocato se
non si facesse più riferimento a questa possibilità di uso .
 ---pagebreak---                                           - 8 -
Articolo 11
1 . Pei? consentire l' immissione in commercio di medicinali utili , ma
    che presentano con certezza alcuni pericoli , l' autorizzazione
    potrà essere accompagnata dall' obbligo di far figurare sull' eti­
    chetta e sul foglietto illustrativo le avvertenze del caso . Il
    riferimento alle provo                          cliniche e farmacologiche
    conferisco a questa disposizione un carattere di obiettività .
    L' articolo 13 , fecondo comma, permette alle autorità di tener conto
    degli elementi informativi che si palesano dopo l' immissione in
    commercio del medicinale e di riconsiderare la necessità d' imporre
    avvertenze .
2 . Il problema delle sostanze per la marcatura non sembra attualmente •
    tonto             inportante da esigere uno studio sul piano comuni­
    tario di tutti i marcatori e di tutti i medicinali che devono
    essere marcati . E' pero' auspicabile che gli Stati membri pre­
    scrivano le stesse sostanze di marcatura . Qualora non vi fosse
    sufficiente concertazione e questo problema dovesse perturbare
    la libera circolazione , sarebbero necessario misure di ravvici­
    namento .
    In ogni caso , il fabbricante dovrebbe essere informato dell'
    obbligo di servirsi di una sostanza di marcatura prima che egli
    abbia già fissato la formula del proprio medicinale , non dopo .
Articolo 15
Questo articolo impone al responsabile dell' immissione m commercio
la modifica dei metodi di analisi quando ne può' derivare un miglio­
ramento del controllo . Inoltre , esso gli impone l' obbligo di noti­
ficare alle autorità competenti gli elementi nuovi che emergono dopo
la concessione dell' autorizzazione all' immissione in commercio :
- gli elementi nuovi indipendenti dalla volontà del responsabile
dell' immissione in commercio : ad es . effetti secondari , interazioni ,
controindicazioni , ecc . (secondo comma) :
 ---pagebreak---                                       - 9 -
- gli elementi nuovi dipendenti dalla sua volontà : TKÌ es . modifica della
   composizione , posologia , indicazioni , ecc . (terzo comma). Evidentemente
   egli dovrà giustificare i cambiamenti proposti conformemente alle
   disposizioni della direttiva .
Non è parso necessario precisare gli obblighi delle autorità competenti;
essi derivano dalle disposizioni della direttiva . Gli atti di istru­
zione cui esse saranno indotte dipenderanno dagli elementi nuovi tra­
smessi dal responsabile e , secondo le normative nazionali , esse "ootran-
                                                                                      I
no o concedere una nuova autorizzazione , o dare il proprio accordo ale
modifiche mediante semplice lettera indirizzata al responsabile .
Articolo 16
Por il Comitato por i medicinali veterinari si prepongono , in considerazione di
guanto esposto nella parte generale, disposizioni identiche a quelle previste
nel capitolo III della Direttiva 75/319/C^E por il Comitato per le specialità
medicinali .
                                                                                 J-
Articolo 23
                 Si propone di applicare ai medicinali veterinari tutte
le disposizioni inerenti alla fabbricazione e all' importazione pro­
veniente da paesi terzi , contenute nella direttiva 75/319/CEE. Inol­
tre , è opportuno notare che la medicina veterinaria figura tra le di­
scipline scientifiche elencate all' articolo 23 della direttiva 75/319/ j
CEE , articolo che definisce        le condizioni minime richieste per garan­
tire la responsabilità della fabbricazione e dei controlli delle spe- j
cialità farmaceutiche ad uso limano .                                               i
 ---pagebreak---                                          - 10 -
Articolo 33
Paragrafo 8
La data di scadenza e resa obbligatoria in tutti i casi , per garantire
il buon uso dei medicinali e per evitare gli sprechi che l' assenza di
questa indicazione può' comportare .             Per non dare all' utilizzatore un
fallace senso di sicurezza , nel caso in cui. il medicinale , sebbene non
scaduto , si decomponga a seguito di cattive condizioni di conservazione ,
il paragrafo successivo impone l' indicazione delle precauzioni parti­
colari di conservazione , se del caso .
Articolo 35
Si tratta in 'particolare delle capsule , sulle quali sarebbe difficile stampare
anche il solo nome .
Articolo 39
Il foglietto illustrativo deve obbligatoriamente essere allegato alla
confezione del medicinale veterinario a scopo informativo , per un buon
impiego del prodotto . Ad esempio si deve spiegare all' agricoltore che
cosa si intende per tempo d' attesa . Un certo numero di indicazioni è
necessario affinché il foglietto illustrativo soddisfi al suddetto
scopo e le indicazioni devono corrispondere ai dati e ai documenti
presentati a norma dell' articolo 4 e verificati dalle autorità compe­
tenti conformemente all' articolo 10 .
Per contro , il foglietto illustrativo non deve contenere elementi pub­
blicitari . Esse deve riguardare unicamente il medicinale che accom­
pagna : ciò' non esclude che , per motivi di economia , le diverse for­
me dello stesso medicinale possano figurare su uno stesso foglietto
illustrativo .
Analogamente , può' figurarvi anche il nome di un altro medicinale ,
quando l' autorizzazione di immissione in commercio impone una sif­
fatta citazione , conformemente all' articolo 11 , primo comma .
Si può * citare , come esempio , il caso dell' antidoto .
 ---pagebreak---                                    - 11 -
E' indispensabile fornire le indicazioni per una corretta somraini-
strazio:-.e quando i medicinali esplicano la piena efficacia unica­
mente in taluni stati Sanzionali dell' organismo ( ad esempio , a di­
giuno ), o a certi . stadi della malattia ( ad esempio trattamento
delle parassitosi ) , ovvero in associaaione oon talunè associazioni parallele
( ad esempio ,- stimolazione dolla circolazione ).
 ---pagebreak---                                   - 12 -
IL CONSIGLIO DELLE COMUNITA' EUROPEE ,
Visto il Trattato che istituisce la Comunità Economica Europea , in
particolare l' articolo 100 ,
vista la proposta delia Commissione , *
visto il parere del Parlamento Europeo ,
visto il parere del Comitato Economico e Sociale ,
considerando che ogni regolamentazione in materia di produzione e di
distribuzione dei medicinali veterinari dove avere come obiettivo
essenziale la tutela della sanità pubblica ;
considerando tuttavia che questo obiettivo deve essere conseguito av­
valendosi di mezzi che non ostacolino lo sviluppo dell' industria e
gli scambi di medicinali nell' ambito della Comunità ;
considerando che , pur se gli Stati membri hanno già talune disposi­
zioni legislative , regolamentari ed amministrative concernenti i
medicinali veterinari , esse divergono su principi fondamentali ; che
le disposizioni in questione hanno l' effetto di ostacolare gli scambi
di medicinali nell' ambito della Comunità ed hanno quindi un' incidenza
diretta sull' instaurazione e sul funzionamento del Herc.ato comune ;
considerando che occorre , di conseguenza , eliminare questi ostacoli
e che , per conseguire tale obiettivo , si rende necessario un rav­
vicinamento delle suddette disposizioni ;
considerando che le disposizioni della presente direttiva riguardanti
i medicinali veterinari , anche se adeguate , non sono sufficienti né
per ;i medicinali veterinari impiegati per instaurare un' immunità at­
tiva , diagnosticare lo stato di immunità e provocare un' immunità
passiva,' né - per i medicinali a base di isotopi radioattivi ; che è
quindi opportuno non imporne attualmente l' applicazione a .questi
prodotti ;                    •                             •
 ---pagebreak---   considerando che gli alimenti medicamentosi non rientrano nel campo d' appli­
  cazione della presente direttiva , ma che è necessario , per motivi di sanità
  pubblicn, ed economici , vietare l' impiego di medicinali non autorizzati per
  la fabbricazione degli alimenti medicament osi ;
  considerando che l' autorizzazione all' immissione in oommercio viene rifiu­
  tata quando l' effetto terapeutico del medicinale non esiste o è insufficien­
  temente giustificato e che per effetto terapeutico si intende l' effetto
  promesso dal fabbricante ;
  considerando che , per realizzare gradualmente la libera circolazione dei
  medicinali veterinari , è opportuno facilitare il rilascio di autorizzazioni
  di immissione in commercio in più Stati membri , per uno stesso medicinale ;
  considerando che è opportuno , a questo scopo , istituire un Comitato per i :■
  medicinali veterinari , composto di rappresentanti degli Stati membri e
  della Commissione ed incaricato di esprimere pareri sulla conformità di un
  medicinale veterinario alle condizioni di cui alla presente direttiva ;
  considerando che la presente direttiva costituisce soltanto una tappa nella
  realizzazione dell' obiettivo della libera circolazione dei medicinali vete­
  rinari ; che a questo scopo saranno necessarie nuove misure che tengano conto
  dell' esperienza acquisita , soprattutto in sede di detto Comitato , per eli­
  minare gli ostacoli che ancora si frappongono alla libera circolazione ;
  considerando che , allo scopo di facilitare la circolazione dei medicinali
. veterinari e di evitare che i controlli effettuati in uno Stato membro
  siano ripetuti in un altro Stato membro , è necessario applicare ai medici- ,
  nali veterinari le condizioni minime di fabbricazione e di importazione
  da paesi terzi e la concessione dell' autorizzazione relativa previste nella
  direttiva 75/319/CEE del Consiglio , del 20 maggio 1975» concernente il
  ravvicinamento delle disposizioni legislative , regolamentari ed amministra­
  tive relative alle specialità medicinali ( l ),
  HA. ADOTTATO LA PRES^TTE DIRETTIVA :
  ( 1) G.U. L 147/13 del 9.6.1975 .
 ---pagebreak---                                          - 14 -
                     Capatolo I - Definizioni e campo d' applicazione
Articolo 1
1 . Alla presente direttiva si applicano le definizioni di cui all' ar­
     ticolo 1 della direttiva del Consiglio n . 65/65 del 26 gennaio 1965
     per il ravvicinamento delle disposizioni legislative , regolamentari
     ed amministrative relative alle specialità medicinali^ .
2 . A norma della presente direttiva , si deve inoltre intendere per :
     - medicinale veterinario , qualsiasi medicinale destinato agli animali ,
     - medicinale veterinario prefabbricato , qualsiasi medicinale ve­
        terinario preparato prima di essere immesso in commercio in una
        forma farmaceutica che può' essere usata senza trasformazione ,
     - premiscela per alimenti medicamentosi , qualsiasi medicinale vete­
       rinario preparato in anticipo per la successiva fabbricazione di
        alimenti medicamentosi ,
     - alimenti medicamentosi , qualsiasi miscela di medicinale ( medici­
       nali ) veterinario ( veterinari ) e alimento ( alimenti ) preparata
       prima della sua immissione in commercio e destinata ad essere som-
       ministrata-agli animali senza trasformazione ^ in- ragione delle
        sue proprietà curative o preventive o delle altre proprietà del
       medicinale di cui all' articolo 1 , paragrafo 2 , della succitata
        direttiva del Consiglio del 26 gennaio 1965 .                   • >•••'
3 . Gli additivi incorporati negli alimenti per gli animali e gli ali­
   , menti complementari per gli animali , di cui alla direttiva del
     Consiglio n . 70/524 del 23 novembre 1970 , relativa agli additivi
     nell' alimentazione degli animali            non . sono considerati medici­
     nali. ai sensi della presente direttiva .                        •
Articolo 2
1 . Le disposizioni della presente direttiva si applicano ai medicinali
( 1 ) G.U.    C.E. del 9.2.1965 , n . 22
( 2 ) G.U.    C.E. del 14.12.1970. n. L 270
 ---pagebreak---                                           - 15 -
    veterinari , siano essi presentati sotto forma di specialità medicinali ,
    di medicinali veterinari prefabbricati o di premiscele ,
2 . Lo disposizioni della presente direttiva non si applicano :
    - agli alimenti medicamentosi ,
    - ai medicinali veterinari impiegati per instaurare un' immunità attiva,
       diagnosticare lo stato di immunità e provocare un' immunità passiva* -
    - ai medicinali veterinari a base di isotopi radioattivi ,
    - ai medicinali veterinari non preparati in anticipo e destinati a un ani­
       male ben individuato .
3 . Tuttavia , in attesa delle disposizioni particolari concernenti gli alimen­
    ti medicamentosi , per la fabbricazione di detti alimenti non può 1 èssere
    utilizzata una premiscela che non abbia ottenuto l' autorizzazione di cui
    all' articolo 3 .
              Capitolo II - Richiesta d' autorizzazione per l' immissione
                         in commercio dei medicinali veterinari
Articolo 3
1 . Nessun medicinale veterinario può-' essere immesso in commercio in uno Stato
    membro senza preventiva autorizzazione rilasciata dall' autorità competente
    dello Stato membro in questione .
2 . ftessun medicinale veterinario può' essere somministrato agli animali senza
    la preventiva autorizzazione di cui al paragrafo precedente , salvo che si
    tratti delle prove di medicinali di cui all' articolo 4 , paragrafo 10 ;
Articolo 4
Ai fini della concessione dell' autorizzazione all' immissione in commercio
di cui all' articolo 3 , il responsabile dell' immissione in commercio presenta
 ---pagebreak---                                           - 16 -
una djn.mda. all' aut ">rità competente dello Stato membro ,
 L?„ ci bianda deve essere oorredata delle informazioni e dei documenti seguenti : 1
1 . nome o ragione sociale e domicilio o sede sociale del responsabile
      dell' immissione in commercio e , se del caso , del fabbricante :
                                                                                9
2 . denominazione del medicinale ( nome di fantasia , denominazione co­
     mune , accompagnata o no            da un marchio o dal nome del fabbrican­
      te ; denominazione scientifica o formula , accompagnate o no                   da
     un marchio o dal nome del fabbricante ) ;
3 . composizione qualitativa e quantitativa di tutti i componenti del
     medicinale , in termini usuali ,           . escluse         le formulo chi­
     miche grezze , e con la denominazione comune internazionale rac­
     comandata dall' Organizzazione mondiale • della Sanità , nel caso in
     cui tale denominazione esista ;                                      7
4 . descrizione sommaria del modo di preparazione ;
 5 . indicazioni terapeutiche , controindicazioni ed effetti secondari ;
6 . posologia per le diverse . specie animali cui il medicinale è destinato , '
     forma farmaceutica , modo e via di somministrazione , durata presunta 1
     di stabilità :
                                                                              «
y . motivi che giustificano le misure di precauzione e di sicurezza da
     prendere al momento dell' uso del medicinale , se del caso ;
8 . indicazione del tempo di attesa che deve intercorrere tra le som­
     ministrazione del medicinale all' animale nelle normali condizioni
     di impiego e l' ottenimento dei prodotti alimentari provenienti
     dallo stesso animale , per garantire che tali prodotti alimentari
     non contengano residui che possano presentare pericoli per la
      salute del consumatore :
 ---pagebreak---                                              - 17 -
    9.     o scrizione dei metodi di . controllo usati dal fabbricante ( analisi
         qu^litr/tiva .e quantitativa . .                   . ,
            /          aei couponerai;:- a ael procuvcto fmrco ; prove particolari ,
          ad esempio prove di sterilità , ricerca delle sostanze pirogene ,
          ricerca dei metalli pesanti , prove di stabilità , prove biologiche
r         e di tossicità ,, controlli dei prodotti intermedi della fabbrica­
          zione ) ;
 10 . risultato delle prove :
          - fisico-chimiche , biologiche o microbiologiche ;
          - tossicologiche e farmacologiche ;
          - cliniche .
    Il risultato delle prove tossicologiche e .farmacologiche deve vertere ,
    in particolare , sul metabolismo dei principi attivi nell' animale e
    soprattutto sul modo e sulla durata della loro eliminazione , se
    questi dati sono importanti per la verifica del tempo di' attesa
     ILCL ±CQ. U O •
  . Tut ta       a,
    a ) Una documentazione bibliografica riguardante le prove tossico-
          logiche , farmacologiche e cliniche ., nonché le indicazioni sul
         tempo di attesa , può' sostituire la presentazione dei relativi
         risultati , quando si tratti :
         i)            di un medicinale già impiegato o già sperimentato suffi-
                       cientemente Sull' animale , cosicché 'i - suoi effetti , com­
                       presi quelli secondari , siano già conosciuti e figurino
                       nella documentazione bibliografica ;
       ii )            di un medicinale nuovo la cui composizione in principi
                       attivi sia identica a quella di un medicinale già noto
                       e impiegato ;
       iii )           di un medicinale nuovo che contenga unicamente ingredienti
                       noti già associati in proporzioni comparabili in medici­
                     - nali sufficientemente sperimentati e già impiegati .
 ---pagebreak---                                   - 18 -
b ) Per quanto riguarda un medicinale nuovo che contenga ingredienti
    noti , ma non ancora associati a scopo terapeutico , le prove re­
    lative agli ingredienti possono essere sostituite dalla presen­
    tazione di una documentazione bibliografica .
11 . uno o più campioni o riproduzioni del modello per la vendita del
     medicinale e il foglietto illustrativo ;
12 . un documento dal quale risulti che il fabbricante è autorizzato
     a produrre medicinali nel proprio paese ;
13 . l' autorizzazione all' immissione in commercio di detto medicinale
     in un altro Stato membro o in un paese terzo , sempreché tale au­
     torizzazione esista .
Articolo 5
Gli Stati membri attuano tutte le disposizioni utili affinchè i do­
cumenti e le informazioni di cui all' articolo 4 , seoonclo comma,, paragrafi ■
8, 9 e 10, prima di essere presentati .alle autorità competenti , siano
elaborati da esporti in possesso delle necessarie qualifiche tecni­
che o professionali .
Detti documenti e informazioni devono essere firmati dagli esperti .
Articolo 6
Secondo la loro qualifica , la funzione degli esperti è la seguente :
1 . procedere ai lavori che rientrano nella loro disciplina ( analisi ,
    farmacologia e scienze sperimentali analoghe , clinica ) e descri­
    vere oggettivamente i risultati ottenuti ( qualitativi e quanti­
    tativi ) :
 ---pagebreak---                                          - 19 -
2 . esporre gli accertamenti da essi fatti conformemente alla -diret­
     ta,va del Consiglio del                    , relativa al ravvicinamento
     delle legislazioni degli Stati membri riguardanti' le norme e i
     protocolli analitica , farniacotossicologici        e clinici in materia
     di esame dei medicinali veterinàri , e dì certificare :
     a ) per l' analista , se il prodotto è conforme alla formula indi­
         cata , fornendo tutti i documenti sui metodi di controllo che
         saranno usati dal fabbricante ;
     b ) per il farmacologo o lo specialista avente ima competenza spe­
         rimentale analoga ,
         - quale è la tossicità del prodotto e quali seno le proprietà
           farmacologiche constatate ,
        •– se , dòpo somministrazione del medicinale nelle normali con­
           dizioni di impiego        e osservanza del tempo di attesa indi-
                               alimentari
           cato , i prodotti/provenienti dagli animali trattati non :
           contengono residui - clae possono essere pericolosi per la
           salute del consumatore ;
     c ) per il clinico , se ha potuto rilevare sugli animali trattati con
         il prodotto gli effetti corrispondenti alle indicazioni date
         dal . fabbricante in applicazione dell' articolo 4-, - se il pro­
         dotto è ben tollerato , quale posologìa egli consiglia e quali
         sono le eventuali controindicazioni ed effetti secondari .
     motivare 1 1 eventuale ricorso alla documentazione bibliografica di .
     cui all' articolo 4 , secondo comma , paragrafo 10 , Ietterò a ) e b ) f
      ' alle condì zipni dì cui alla direttiva del Consiglio
     relativa al ravvicinamento delle- legislazioni degli Stati membri
   ' ri guai- danti - le -norme e i protocolli analitici , farmacotossicologioi
               e clinici in materia di esame dei medicinali, veterinari .
 ---pagebreak---                                  - 20 -
I rapporti particolareggiati etesii esperti sono allegati al fasci­
colo che il richiedente presenta alle autorità conpetenti .
              Capitolo III - Esame della domanda di autorizzazione
               . Autorizzazione - Rinnovo dell' autorizzazione .
Articolo 7
Gli Stati membri attuano tutte le disposizj.oni utili affinchè la
durata della procedura per il rilascio dell' autorizzazione all' im­
missione in commercio non ecceda il termine di 120 giorni a decor­
rere dalla presentazione della domanda .               \
In casi eccezionali detto termine potrà essere prorogato di 90
giorni . In questo caso ne sarà data notifica al richiedente prima
della scadenza del termine .                                  '  '
                                                                   V.
Articolo 8
Per esaminare la domanda in forza dell' articolo 4-, le autorità com­
petenti degli Stati membri :
1 . devono verificare la conformità con l' articolo 4- succitato del
    fascicolo presentato e controllare , sulla base dei rapporti ela­
    borati dagli esperti conformemente all' articolo 6 , se sono sod­
    disfatte le condizioni di rilascio dell' autorizzazione all' im­
    missione in commercio ;
2 . possono sottoporre il medicinale al controllo di un laboratorio
    statale o di un laboratorio all' uopo designato , per accertarsi
    dell' idoneità dei metodi di controllo usati' dal fabbricante e
    descritti nel fasciàolo , conformemente all' articolo 4 , secondo
    comma , paragrafo 9 ;
 ---pagebreak---                                     r- 21 –
 3 . possono , se del caso , esigere dal richiedente il completamento
     del fascicolo per quanto riguarda gli elementi di cui all' arti­
     colo 4 . Quando le autorità competenti si avvalgono di questa
     facolva , i termini di cui all' articolo 7 sono sospesi finché non
     siano     stati forniti i dati complementari richiesti . Analoga­
     mente , detti termini cessano di decorrere per tutto il tempo con­
     cesso al richiedente , se del caso , affinchè egli possa fornire
     chiarimenti oralmente o per iscritto .
                           *
Articolo 9
Gli Stati membri attuano tutte le disposizioni utili affinchè :
1 . le autorità competenti verifichino che i fabbricanti e gli. impor­
      tatori di medicinali veterinari provenienti da paesi terzi sono
      in grado di effettuare la produzione       osservando le indicazioni
    - fornite in applicazione dell' articolo 4-, secondo comma , paragrafo
      4 , e/ o i controlli   secondo i metodi descritti nel fascicolo con­
      formemente all' articolo 4 , secondo comma , paragrafo 9 ;
2 . le autorità competenti possano autorizzare i fabbricanti e gli im­
      portatori di medicinali veterinari provenient i da paesi terzi ,, in
      casi eccezionali e comprovati , a far eseguire da terzi talune fasi
      della fabbricazione e/o taluni controlli contemplati al paragrafo 1
     "di cui sopra ; in tal caso le verifiche delle autorità competenti
      hanno luogo anche in tali atabilinenti .
Articolò 10
L' autorizzazione di cui all' articolo 3       è    rifiutata    quando, dopo
verifica dei documenti e delle informazioni elencati all' articolo
4 risulti che :                   •                                .  ..
1 . il medicinale è nocivo nelle condizioni di impiego indicate nella
      domanda di autorizzazione - o che l' effetto terapeutico del medi­
      cinale sulla specie animale che deve formare oggetto del trat­
      tamento manca o è stato insufficientemente documentato dal
      richiedente; o che il medicinale non presenta la composizione qua­
      litativa e quantitativa dichiarata :
 ---pagebreak---                                          - 22 -
2 . il tempo di attesa indicato dal richiedente' perche i .prodotti
   , alimentari provenienti dall' animale trattato ncn contengano resi­
     dui che possono essere pericolosi per la salute del , consumatore - è
     insufficiente o è insufficientemente documentato ;
3 . il medicinale è presentato per un impiego vietato da altre . dispo­
     sizioni comunitarie .
L' autorizzazione è inoltre rifiutata               se il fascicolo presentato
alle autorità competenti non è conforme alla disposizioni degli arti­
coli 4 , 5 e 6 .
Articolo 11
L' autorizzazione di cui all' articolo 3 può * essere accompagnata dall' ob­
bligo , per il responsabile dell' immissione in commercio , di riportare sul
recipiente e/o . sulla confezione esterna e . sul foglietto illustrativo,
altre informazioni fondamentali per garantire la, sicurezza e la protezione della salute ,
coatxrese le precauzioni particolari di inpiego ed altre avvertenze risultanti dalle
prove cliniche & . farmacologi che di cui- all'articolo "4, " paragrafo ló , b clue"t dopo- l' im-
oissione in comraeróio f risultino dall' esperienza fatta durante l' impiego del medicinale .
L' autorizzazione può' essere anche accompagnata d&ll ' obbligo di intro­
durre nel medicinale una sostanza di marcatura .
Articolo 12
L' autorizzazione non pregiudica . la responsabilità di, diritto comune
del fabbricante e , se del caso , del responsabile dell' immissióne
in commercio .
Articolo 13
Il responsabile dell' immissióne in commercio devé modificare il mè-
todo di controllo di cui all' articolo 4 , paragrafo 9 > in funzione
dell' evoluzionè della tecnica e del' progresso della scienza , qualora
una siffatta modifica garantisca un : controllo più , sicuro del medi­
cinale .                                     . '• • "           '       .     :
 ---pagebreak---                                             - 25 -
XI responsabile dell' immissione in commercio deve immediatamente
portare a conoscenza delle autorità competenti qualsiasi elemento
nuovo che possa cómportstt^una modifica delle informazioni e dei
documenti di cui all' articolo 4 o un complemento d' istruzione e ,
in particolare , qualsiasi divieta o restrizione imposti 'idàllo autorità
competenti degli Stati in cui il medicinale è in commercio »
Il responsabile dell' immissione in commercio deve immediatamente
portare a conoscenza delle autorità competenti ogni modifica che
egli intenda apportare alle informazioni e ai documenti di cui al­
l' articolo
Articolo 14
L' autorizzazione e valida per un periodo di 5 anni , rinnovabile di
quinquennio in' quinquennio su domanda del titolare presentata durante
il trimestre precedente la scadenza.                                            . ■   ~ '
              ' Capitolo IV - Comitato per i medicinali veterinari .
Articolo 15
1 . Per facilitare un atteggiamento comune ,                          degli Stati
      membri in materia di autorizzazioni all' immissione in commercio ,
       viene istituito un Coaitato       ps ? i medicinali veterinari , qui di
      seguito denominato " Comitato ", composto di rappresentanti degli
      Stati membri e della Commissione .                                  .      .
2.     Il Comitato a richiesta di uno Stato membro , è incaricato di esaminare , in con­
       formità degli articoli da 16 a 21 , le questioni relative all' applicazione degli
       articoli 10 , 20 e 33 .       :
3 . Il Comitato stsLbiliooe il proprio regolamento interno .           •    ' ,
1 . Qualora uno Stato membro abbia», concesso un' autorizzazione all' immissione in
       commercio., tale Stato iaembro trasmette al Comitato un fascicolo contenente copia
   " ' disdetta" autorizzazione , nonché le informazioni e i documenti menzionati all' art .
       4 , secondo comma,' nel ce,no in cui il responsabile dell'immissione ih commercio
       abbia richiesto che tale autorizzazione sia trasmessa ad almeno cinque degli
       altri Stati membri .
 ---pagebreak---                                              - 24 -
2 . Il Comitato trasaette immediatamente tale fascicolo alle autorità conpetenti
     degli altri Stati membri designati .                            v       '
3 . Tale trasmissione equivale alla presentazione , ai sensi dell' art . 4 » di una
   . domanda di autorizzazione ali 'immissione in commercio alle autorità suddette .
 ■   Articolo 17
1 . Se , trascorsi 120 giorni dalla data della trasmissione del fascicolo di cui
     all' art . 16 , § 2 , non è stata presentata al Comitato alcuna opposizione da
     parte delle autorità competenti degli Stati membri designati , il Comitato ne
     prende atto e ne Informa immediatamente gli Stati membri interessati .
2 . Qualora uno Stato membro ritenga di non poter concedere l' autorizzazione al­
     l' immissione in commercio , esso comunica entro 120 giorni la sua opposizione
     motivata in base all' art . 10 .
     Artioolo 18
1 . ÌTei . casi previsti all' art . 17 , § 2 , il Comitato delibera e rende un parere
     motivato entro 60 giorni dalla scadenza del termine previsto ali ' art . 17 .
2 . II. parere del Comitato vert-e sulla conformità del medicinale veterinario alle
     condizioni previste all' art . 10 ..
Il Comitato informa immediatamente gli Stati membri interessati del suo parere
o , in caso di opinioni divergenti , del parere dei suoi membri .
3 . Gli Stati membri interessati si pronunciano sulla domanda di autorizzazione
     all' immissione in commercio entro un termine non superiore a trenta giorni
     dalla comunicazione di cui all' art . 17 , § 1 , o al § 2 del presente articolo .
     Essi informano immediatamente il Comitato della loro decisione .
                                                                               -/•
 ---pagebreak---                                             - 25 -
    Articolò 19                                    '
                stesso
1 . talora uno/medicinale veterinario abbia formato oggetto di varie domande di
     autorizzai ione all' immissione in commercio , presentate conformemente al disposto
     dell' art . 4 ». e tuio o vari Stati membri abbiano concesso l' autorizzazione , mentre
     uno o vari altri Stati membri l' hanno rifiutata , uno degli Stati membri interes­
     sati può' adire il Comitato .
     Lo stesso vale nel caso in cui uno o vari Stati membri abbiano sospeso 0 revoca­
     to l' autorizzazione all' immissione in commercio , mentre uno o vari altri Stati
     membri non hanno proceduto a tale sospensione o revoca .
2 . Il Comitato delibera e rende un parere motivato errtro un termine massimo di
     120 giorni .                                          l '
3 . Il parere del Comitato verte esclusivamente sui motivi per i quali l' autoriz­
     zazione è stata rifiutata , sospesa 0 revocata .
     Il Comitato informa immediatamente gli Stati membri interessati del suo parere
     o , in caso di divergenza di opinioni , del parere dei suoi membri .
4 .. Entro un termine di 30 giorni gli Stati membri interessati comunicano il seguito
     che intendono dare al parere del Comitato .
     Articolo 20
Il Comitato può' fissare un termine per un nuovo esame sulla scorta dei dati re­
lativi alle condizioni di cui agli articoli 10 , 26 o 40 nel frattempo raccolti
dagli Stati membri , in particolare da quelli che autorizzano il medicinale .
                                                                                ./•
 ---pagebreak---                                         - 26 -
Articolo 21
In casi particolari che presentano un interesse comunitario , le autorità conpe-
tenti degli Stati membri possono adire il Comitato prima di decidere in merito
ad ima domanda , sospensione o revoca di autorizzazione all' immissione in commercio .
ârticolo 22
1 . Ogni anno , e per la prima volta due anni dopo l' entrata in vigore della presen­
    te direttiva , la Commissione riferisce al Consiglio sul funzionamento della pro­
    cedura di cui al presente capitolo e sui suoi effetti sull' evoluzione degli
    scambi intracomunitari .
2 . In base all' esperienza acquisita e al più' tardi quattro anni dopo l' entrata
    in vigore della presente direttiva , la Commissione presenta al Consiglio una
    proposta contenente tutte le misure appropriate per eliminare gli ostacoli che
    ancora si oppongono alla libera circolazione dei medicinali veterinari . Il
    Consiglio si pronuncia sulla proposta della Commissione entro e non oltre un
    anno dalla presentazione della medesima .
                                                                              -/•
 ---pagebreak---                                                  - 27
                        Capitolo 7 - Fabbricazione ed importazioni in provenienza
                                              da paesi terzi
 Articolo 23
.11. -  M – | | - |. Il    U-
 1 . Gli Stati mesfori attuano tutte le disposizioni utili affinché la
         fabbricazione e l' importazione da paesi tersi dei nedicinali veterinari -siano
        subordinate ài' possesso- -di un' autorizzazione .
2 . Si applicano - le disposizioni relative alla fabbricazione ed - allò
       . iraport azióni» • A ITI provenienza da paesi terzi , di cui al capitolo
         IV della seconda direttiva 75/319/C33 .                 •
                              Capitolo VI - Vigilanza e sanzioni
Articolo 24'
Le autorità competenti dello Stato membro interessato                    si accertano ,
mediante ispezioni , dell 1 oss2rvanza delle disposizioni di legge con­
 cernente i medicinali veterinari .
Questo ispezioni vendono effettuate da adenti che dipendono dalle
autorità competenti , i quali devono essere autorizzati a :
1 ) procedere a ispezioni degli stabilimenti di produzione e di com­
        mercio , nonché dei laboratori incaricati dal titolare dell' auto­
        rizzazione di cui all' articolo 23 , paragr. fol » dell' esecuzione ^*
       dei controlli in conformità dell' articolo 9 > paragrafo 2 ,
2 ) prelevare campioni ;
3 ) prendere con^s^cnza di tutti i documenti relativi all' oggetto
        delle ispezioni , /salve le disposizioni             in vigore negli Stati
        membri al momento della notifica della presente direttiva , che
        limitano questa facoltà per quanto riguarda la descrizione del
        notodo di preparazione .
 ---pagebreak--- Articolo 25 ■
Gli Staci membri attuano tutte le disposizioni utili affinchè il
responsabile dell 1 immissione in commercio e,' se del caso', il tito­
lare dell' autorizzazione di cui all' articolo 23, §         1 » fornisca
la prova dell' avvenuta esecuzione dei controlli                   sul pro­
dotto finito e/o sui componenti , nonché sui prodotti intermedi della
fabbricazione , secondo i metodi adottati per l' autorizzazione di im­
missione in commercio .
Articolo gg.
Le autorità competenti degli Stati membri sospendono o revocano l' au
toriz2azione all' immissione in commercio , qualora risulti quanto
segue  :
1 . che il medicinale può' essere nocivo nelle condizioni d' impiego
    indicate all' atto della domanda di autorizzazione o successiva­
    mente , o che non ha alcun effetto terapèutico , o che non ha la
    composizione qualitativa e quantitativa dichiarata ;
2 . che il tempo d' attesa indicato perché i prodotti alimentari pro­
    venienti dall' animale trattato non contengano residui che possono
    essere pericolosi per la salute del consumatore è insufficiente ;
3 . che il medicinale è presentato per un uso vietato ai sensi di
    altre disposizioni comunitarie ;
4 . che le informazioni che figurano nel fascicolo , a norma del di­
    sposto dogli articoli 4- e 13 , sono erronee ;         ;
5 . che i controlli di cui all' articolo 25 non sono stati effettuati
6 » che l' obbligo di cui all' articolo 11 , second.o comma , non è stato
    rispettato •
L' effetto terapeutico manca quando risulta che il medicinale non " per
mette di ottenere risultati terapeutici sulla specie animale oggetto
del trattamento .
L' autorizzazione può' anche essere sospesa o revocata qualora sia
riconosciuto quanto segue :
 ---pagebreak---                                       - 29 -
- Cile le mforinazioni figuranti            nel fascicolo a norma dell' arti­
   colo 4- non sono state modificate in conformità dall'articolo '
       »   prino    > te:rzo corona .
- cho             gli elementi nuovi di cui all' articolo 13 , secondo conna,
   non sono stati portati a conoscenza delle autorità competenti .
Articolo 27 .
1 . Fatto salvo il disposto dell' articolo 26 , gli Stati membri at­
    tuano tutte le disposizioni utili affinché la distribuzione del
    medicinale veterinario sia vietata e il medicinale sia ritirato
    dal mercato quando 3:dsulta che :
    a) il medicinale è nocivo nelle condizioni di impiego indicate
          all' atto della domanda di autorizzazione o successivamente ,
          a norma dell' articolo 1J , -terzo comma ?
    b ) il medicinale non ha alcun effetto terapeutico sulla specie
          animale oggetto del trattamento ;
    c ) il medicinale non ha la composizione qualitativa e quantitativa
          dichiarata ;
    d ) il tempo d' attesa indicato perché i prodotti alimentari pro­
          venienti dall' animale trattato non contengano residui che pos­
         sono    essere pericolosi per la salute del consumatore è insuf­
          ficiente ;
    e ) Kon sono stati effettuati i controlli di cui all' articolo 25
          o non è stata rispettata un' altra esigenza o obbligo relativo
          alla concessione dell' autorizzazione di cui all' articolo 23 .
          paragrafo 1 .
2 . Le autorità competenti possono limitare il divieto di distribu­
    zione e il ritiro dal mercato ai soli lotti di fabbricazione che
     sono        oggetto di contestazione .
 ---pagebreak---                                             - 30 -
Articolo 28
 X * Le autorità competenti di uno Stato membro sospendono .0 revocano l' auto ­
          rizzazione di cui all' articolo 23 per una categoria di preparazioni o
          per l' insieme di queste , quando una delle condizioni previste per la .
          concessione di detta autorizzazione non è più soddisfatta»
 2,       Le autorità competenti di uno Stato membro , oltre alle misure previste
          all' articolo 27 , possono sia sospendere la fabbricazione o l' importazione
          di medicinali veterinari da paesi terzi , sia sospendere o revocare
          l' autorizzazione di cui all' articolo 23, per una categoria di prepara­
          zioni o per l' insieme di queste , in caso di inosservanza delle disposi­
          zioni relative alla fabbricazione 0 all' importazione da paesi terzi .
Articolo 29
Gli Stati membri attuano tutte le disposizioni utili affinché le autorità
competenti interessate si comunichino reciprocamente le informazioni ne­
cessarie a garantire il rispetto delle condizioni previste per l' autorizza ­
 zione di cui all' articolo 23 , paragrafo 1 , 0 per l' autorizzazione all' im­
missione in commercio .
Articolo
■ miin 111 U ma
                  30
                mdSmm
Le decisioni prese a norma degli articoli 10, 26 é 27, le decisioni negati­
ve prese a norma dell' articolo 9 ? paragrafa e dell' articolo 18 , paragrafo 3i
della presente direttiva, nonché le decisioni di rifiuto dell' autorizzazione
alla fabbricazione 0 all' importazione da paesi terzi , di sospensione 0 di
revoca dell' autorizzazione alla fabbricazione , devono contenere la specifica­
 zione dei motivi . Èsse sono notificate agli interessati con l' indicazione
dei mezzi di ricorso, contemplati dalla legislazione in vigore e del termine
entro il quale il ricorso può' essere presentato *                               >
Ogni Stato membro pubblica nella propria Gazzetta Ufficiale la s,ut ori zzazi oni
all' immissione in commèrcio e le decisioni di revoca .
 ---pagebreak---                                         - 31 -
  Articolo 31
         i
  Le decisioni di autorizzazione all' immissione in commercio , di rifiuto , di
  sospensione o di revoca dell' autorizzazione , di divieto di distribuzione
  e di ritiro dal mercato,' di sospensione della fabbricazione o d' importazione
  da paesi terzigli medicinali veterinari , possono essere, prese soltanto per i
  motivi indicati nella presente direttiva»
  Articolo 32
  Ogni Stato membro attua tutte le disposizioni utili affinché le decisioni di
  autorizzazione all' immissione in commercio , di rifiuto o di revoca dell' auto­
  rizzazione all' immissione in commercio , di annullamento della decisione
  di rifiuto o di revoca dell' autorizzazione all' immissione in commercio , di
  divieto di distribuzione , di ritiro dal mercato e le loro motivazioni
  siamo portate senza indugio a conoscenza del Comitato ,
             Capitolo VII - Etichettatura e foglietto illustrativo    allegato
                           alla confezione dei medicinali veterinari
  Articolo 33
  Stii recipienti e sulle confezioni esterne dei medicinali devono essere iscritte
  in caratteri leggibili le seguenti indicazioni :
  1 * La denominazione del medicinale , ohe può' essere un nome di fantasia
       o una denominazione comune , accompagnata o no da un marchio o dal nome
       del fabbricante , ovvero una denominazione scientifica o una formula,
       accompagnata o no da un marchio o dal nome del fabbricante »
1 2 » Immediatamente vicino alla denominazione del medicinale , la composizione
       qualitativa e quantitativa in principi attivi espressa in unità di dose o
       in percentuale , a seconda della forma farmaceutica, nonché le sostanze
       di marcatura nei casi di cui all' articolo 11 , seoondo comma»
       Ogni qualvolta esistano , devono essere usate le denominazioni comuni
       internazionali raccomandate dall' Organizzazione Mondiale della Sanità»
 ---pagebreak---                                         - 32 -
 3. Il numero di riferimento per l' identificazione alla produzione (numero
      del lotto di fabbricazione ).                  .  '        -     '
 4.   Il numero dell' autorizzazione ali * immissione in commercio»
 5.   Il nome c la ragione sociale e il domicilio o la sede sociale del
      responsabile dell' immissione in commercio ed eventualmente del fabbri­
      cante ,
 6 . Le specie animali cui il medicinale è destinato , il modo e la via di
      somministrazione .
 7.   Il tempo d' attesa, se del caso .
 8.   La data di scadenza »
 9.   Le precauzioni particolari di oonservazione , se necessario ,
10, le indicazioni di cui all' artioolo 11 . primo comma , se necessario .
                   • •     >   *
11 .  La dicitura "per uso veterinario ".
                                 • •
      La forma farmaceutica e il contenuto in peso , volume o dose singola,
      possono essere indicati soltanto sulle confezioni esterne .
 In, quanto si riferiscano alla composizione qualitativa e quantitativa in
 principi attivi dei medicinali veterinari , devono essere applicate alle
 indicazioni del paragrafo 2 le disposizioni dell' allegato , parte primaf
 § A della direttiva del Consiglio relativa al ravvicinamento delle legisla­
 zioni degli Stati membri riguardanti le norme e i protocolli analitici »
.farmacotossicologici e clinici in materia di- esame dei medicinali . veterinari .
 Articolo 34
 Quando si tratta di fiale , le indicazioni di cui all' articolo 33 » primo
 comma, devono figurare sulle confezioni esterne . Sui recipienti sono invece
 necessarie soltanto le seguenti indicazioni :
 ---pagebreak---                                           33 -
         . - denominazione del medicinale
           - quantità dei principi attivi ;
           - via di somministrazione ;
           - numero di riferimento per l' identificazione alla produzione
             (numero del lotto di fabbricazione),
           - data di scadenza,
           - dicitura "per uso veterinario".
Articolo 35
Per quanto riguarda i piccoli recipienti , diversi dalle fiale , che contengono
una sola dose di impiego e sui quali è impossibile far figurare le indicazioni
di cui all' art . 34 I le disposizioni dell' art . 33 valgono limitatamente alla
confezione esterna#
Articolo 36
Per quanto riguarda gli stupefacenti , la confezione esterna é il recipiente
devono recare , oltre alle indicazioni di cui all' art . 33 » un segno speciale
costituito da un doppio filetto di colore rosso .
Articolo 37
In mancanza di confezione esterna, tutte le indicazioni che , a norma dei pre­
cedenti articoli , dovrebbero figurare su detta confezione , devono figurare
sul recipiente .
Articolo 38
De indicazioni di cui ail'art . 33 » primo comma, paragrafi 6 , 7» °» 9i 10 e
v
11 , e all' art . 34 » terzo e sesto trattino , devono essere redatte tanto sulle
confezioni esterne , quanto sul recipiente dei medicinali nella lingua o nelle
lingue del paese in cui la specialità è immessa in commercio .
Articolò 39
Gli Stati membri attuano tutte le disposizioni utili affinché il foglietto
illustrativo che deve essere incluso nella confezione di un medicinale vete­
rinario riguardi soltanto detto medicinale .
 ---pagebreak--- Net 'foglietto devono figurare -soltanto le indicazioni seguenti , conformi alle
informazioni e ai documenti fomiti ai sensi dell' art . 4 e verificati dalle
autorità competenti :
a) Nome o ragione sociale e domicilio o sede sociale del responsabile dell' im­
    missione in commercio e , se del caso , del fabbricante ;
b ) lenominazione del medicinale e composizione qualitativa e quantitativa in
    principi attivi » Le denominazioni comuni internazionali raccomandate dall' O.M.S.
    devono essere usate ogni'qucJL volt a esistano .
c ) indicazioni terapeutiche principali , controindicazioni ed effetti secondari ,
    se queste indicazioni sono necessarie per l' impiego del medicinale .
d) Specie animali cui il medicinale è destinato , posologia in funzione di dette
    speci , modo e via di somministrazione , indicazioni per una somministrazione
    corretta , se del caso .
e ) Se è necessario , precisazioni sul tempo di attesa.
f ) Precauzioni particolari per la conservazione , se del caso .
g) Indicazioni imposte a norma dell' art . 11 , primo comma , se del caso .
Articolo 40
In cr.so di inosservanza delle disposizioniidel presente capitolo , le autorità
competenti degli Stati membri , previa intimazione all' interessato rimasta senza
effetto , possono procedere alla sospensione o alla revoca dell-autorizzazione
ali r immissione in commercio .
Ogni decisione attuata a norma del comma precedente deve avere una precisa moti­
vazione . La decisione è notificata all' interessato con l' indicazione dei mezzi
di ricorso contemplati dalla legislazione in vigore e del termine entro il quale
il ricorso può 1 essere presentato *
Articolo 41
Le disposizioni del presente capitolo non pregiudicamo le disposizioni degli Stati
membri concernenti le condizioni di distribuzione al pubblico , l' indicazione del
prezzo dei medicinali veterinari e la proprietà industriale .
 ---pagebreak---                                        -,J5 »
                Capitolo Vili - Disposizioni di applicazione e misure transitorie
Articolo 42
Gli Stati membri provvedono ali 'entrata in vigorè delle disposizioni legislative , rego-
 lamontari e amministrative necessari e per conformarsi allaprese&te direttivanel termi­
ne di diciotto mesi dalla sua notifica e ne informano immédiàt amente la Commissione »
Gli Stati membri comunicano alla Commissione il testo delle disposizioni es­
                                  . essi
senziali di diritto interno che/adottano nel settore disciplinato dalla presente
direttiva .
Articolo 43
1 . Per quanto riguarda le autorizzazioni di cui all' art# 23 rilasciate prima
    della scadenza del termine fissato all' art . 42 , gli Stati membri possono
    accordare alle imprese interessate un termine supplementare di un anno per
    conformarsi alle disposizioni del capitolo V.
2 . Le altre disposizioni della presente direttiva saranno gradualmente appli­
    cate ai medicinali veterinari immessi in commercio in virtù 1 delle disposi­
    zioni anteriori , entro 15 anni dalla notifica di cui all' art . 42 »
3 » Entro tre anni dalla notifica della presente direttiva gli Stati membri comu­
    nicano alla Commissione il numero dei medicinali veterinari cui si applica
    il § 2 e , ogni anno successivo , il numero di quei medicinali per i quali non
    è stata ancora rilasciata l' autorizzazione all' immissione in commercio di
    cui all' art . 3 «
Articolo 44
Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.
 ---pagebreak---     PROPOSTA DI DIRETTIVA DEL CONSIGLIO
 PER IL RAVVICINAMENTO DELLE LEGISLAZIONI
             DEGLI STATI MEMBRI
 RIGUARDANTI NORME E PROTOCOLLI ANALITICI ,
      TOSSI COuFARMACOLOGICI E CLINICI
IN MATERIA DI PROVE EFFETTUATE SU MEDICINALI
              AD USO VETERINARIO
 ---pagebreak---                                    Relazione
          Analogamente alle specialità farmaceutiche ad uso umano , anche per i
medicinali ad uso veterinario è necessario sviluppare i principi esposti nella
direttiva di "base , per consentirne la libera circolazione .  Precisando i dati
da fornire sulle caratteristiche del medicinale , descrivendo uno schema comune
per la presentazione di questi dati , tracciando le linee direttrici per l' ese­
cuzione delle prove sul medicinale , la presente direttiva costituirà un valido
contributo tanto per i fabbricanti , quanto per le competenti autorità nazionali
e per il Comitato dei medicinali veterinari definito nella direttiva del Con­
siglio del ....         per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati
membri relative ai medicinali ad uso veterinario .
          La presente proposta è stata elaborata prendendo come base i lavori
realizzati nel settore delle specialità farmaceutiche ad uso umano .    Tuttavia ,
gli speciali problemi presentati dai medicinali veterinari hanno portato con
sé un certo numero di disposizioni originali .
          Infatti è importante innanzi tutto proteggere la salute del consuma­
tore di prodotti animali .   Sono stati prospettati studi tossico–farmacologici
avanzati , allo scopo di determinare l' eventuale presenza di residui nei pro­
dotti alimentari che provengono dagli animali trattati e gli effetti di detti
residui .   Queste prove devono consentire la determinazione del tempo d' attesa
necessario tra la somministrazione del medicinale nell' animale e l' ottenimento
dei prodotti alimentari provenienti dallo stesso animale per eliminare i
rischi a carico della salute umana .
          Ma è importante altresì preoccuparsi della protezione dell' animale
trattato , dato che , nonostante tutto , questa è la prima frazione del medicinale
veterinario . Tuttavia ciò presenta un problema delicato , e cioè il grado di
garanzie che le autorità competenti possono esigere quanto all' innocuità del
prodotto per l' animale di destinazione .   Nel settore dei medicinali per uso
tonano , la risposta è chiara : tutte le garanzie possibili .  Nel settore del
medicinale veterinario , la risposta non è altrettanto semplice .
 ---pagebreak---           Da un plinto di vista scientifico , è evidente che tutte le prove di
tossicità ( per somministrazione unica , per somministrazioni ripetute , di
tolleranza ) devono essere comunque effettuate »    Le prime permettono di deter­
minare se si tratta di un prodotto altamente o mediamente attivo sul piano
tossicologico e di descrivere , su un piano generale , i sintomi acuti dell' in­
tossicazione .   Le seconde forniscono indicazioni sul meccanismo del processo
tossico e consentono di identificare gli effetti collaterali che sono masche­
rati nelle prove di tossicità acuta .    Analogamente , le prove di tolleranza
sull , animale di destinazione permettono di fissare la dose massima tollerata
e i sintomi di intolleranza .
          Da un punto di vista economico , è necessario chiedersi comunque se
tutte queste prove per garantire la salute dell'animale trattato non pena­
lizzano troppo il medicinale veterinario rispetto al medicinale ad uso umano .
Infatti , per il medicinale veterinario le prove di tossicità sono multiple :
una serie di pr >ve è destinata a proteggere la salute dell' animale trattato ,
un' altra serie è destinata a proteggere il consumatore di prodotti animali
(prova sili residui ).   E' necessario evitare quindi che gli oneri che gravano
sulla ricerca del settore veterinario riducano eccessivamente le possibilità
commerciali di siffatti medicinali , favorendo così l' evasione verso il mercato
clandestino , il che sarebbe contrario agli scopi perseguiti .
          Si propone dunque una soluzione intermedia : è auspicabile che vengano
effettuate tutte le prove di tossicità ; tutta-            :
via , tenendo conto soprattutto delle modalità di impiego del medicinale , il
ricercatore può giustificare l'assenza di prove di tossicità per somministra­
zioni ripetute ; ovviamente , questa giustificazione verrà ben soppesata dalle
autorità competenti che potranno sempre esigere che queste prove vengano
eseguite .
 ---pagebreak--- IL CONSIGLIO DELLE COMUNITA' EUROPEE,
VISTO il trattato che istituisce la Comunità economica europea, in partico­
lare l' articolo 100,
VISTA la proposta delia Commissione ,
CONSIDERANDO che e importante     tanto continuare il ravvicinamento avviato
dalla direttiva del Consiglio del •••••••••••• per il ravvicinamento delle
legislazioni degli Stati membri relative ai medicinali ad uso veterinario ,
quanto garantire l' applicazione dei principi enunciati dalla presente di­
rettiva ;
CONSIDERANDO che , tra le divergenze che sussistono , quelle relative al con­
trollo dei medicinali veterinari presentano un' importanza primordiale e che ,
inoltre , l' articolo 4 » secondo comma , punto 10 della direttiva succitata
stabilisce la presentazione di informazioni e di documenti relativi ai
risultati di prove effettuate sul medicinale veterinario che forma oggetto
di una domanda di autorizzazione alla immissione in commercio ;
CONSIDERANDO che le norme ed i protocolli per l' esecuzione delle prove sui
medicinali veterinari , che sono un mezzo efficace per il controllo di questi
ultimi e quindi per la salvaguardia della salute pubblica , sono di natura
tale da facilitare la circolatone      dei medicinali veterinari se fissano
riorme comuni per la condotta delle prove e per la costituzione dei fascicoli ;
CONSIDERANDO che l' approvazione delle stesse norme e dei protocolli da parte
di tutti gli Stati membri consentirà alle autorità competenti di pronunciarsi
sulla base di prove uniformate e in funzione di criteri comuni , contribuendo
di conseguenza a prevenire le divergenze di valutazione ;
 ---pagebreak---  CONSIDERANDO che le prove fisico–chimiche , biologiche o micro-biologiche di
cui all' articolo 4 , secondo comma , punto 10 della direttiva del Consiglio
del •••••••••••••••• sono strettamente collegate coi punti 3 , 4 , 6 e 9 dello
stesso comma e che è dunque necessario precisare anche i dati che dovranno
essere forniti a norma dei suddetti punti 4
CONSIDERANDO che il tempo d' attesa dì cui all' articolo 4 » secondo comma ,
punto 8 della direttiva del Consiglio del •••••••••• dev' essere fissato in
funzione dei risultati delle prove di cui al punto 10 dello stesso articolo ; .
CONSIDERANDO che i concetti di nocività e di effetto terapeutico di cui
all' articolo 10 della direttiva del Consiglio del •••••••••• possono essere
esaminati soltanto in relazione reciproca e hanno unicamente un significato
relativo , valutato in f-unzione dello stato di avanzamento della scienza e
tenendo conto della destinazione del medicinale ;    che i documenti e le in­
formazioni da presentare a corredo della domanda d' autorizzazione all' immis­
sione in commercio devono mettere in risalto l' aspetto favorevole della
bilancia tra l' efficacia ed i rischi potenziali ;   che , in caso negativo , la
domanda deve essere respinta ;
CONSIDERANDO che è essenziale la qualità delle prove e che , pertanto , le
prove effettuate conformemente alle presenti disposizioni devono essere
prese in considerazione senza tener conto né della nazionalità degli esperti
che le hanno effettuate , né del paese in cui sono state eseguite ;
CONSIDERANDO che il progresso tecnico necessita un adeguamento rapido delle
disposizioni di cui all' allegato della presente direttiva ;    che , per faci­
litare l' attuazione dei provvedimenti all' uopo necessari f è opportuno fissare
una procedura che istituisca una stretta cooperàzione tra gli Stati membri
e la Commissione in sede di Comitato permanente dei medicinali ;
HA EMANATO LA PRESENTE DIRETTIVA :
                                                                          ■/.
 ---pagebreak---                                    Articolo 1
    Gli Stati membri prendono ogni disposizione utile affinché le informazioni
ed i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di auto­
rizzazione all' immissione in commercio di un medicinale veterinario , a norma
dell'articolo 4» secondo comma , punti 3 , 4 | 6 » 8» 9 e 10 della direttiva del
Consiglio del •••••••••• per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati
membri relative ai medicinali veterinari , siano forniti dagli interessati
conformemente all' allegato della presente direttiva.
    Qualora , a norma dell'articolo 4t secondo comma, punto 10, lettera a) o
                         «    t
b ) della direttiva succitata, sia presentata una documentazione "bibliogra ­
fica , si applicano per analogia le disposizioni della presente direttiva.
                                   Articolo 2
    Le modifiche che sono necessarie per adeguare al progresso tecnico l' alle­
gato della presente direttiva sono emanate conformemente alla procedura di
cui all'articolo 3 modificato , paragrafi 5 © 6 della direttiva del Consiglio
del •••••••«•••• riguardante le norme ed i protocolli analitici , tossico-
farmacologici e clinici in materia di prove di specialità farmaceutiche.»
                                                        /
    Il Comitato di cui all' articolo 3 modificato della suddetta direttiva
può esaminare ogni problema , relativo all' applicazione della presente diret­
tiva , che venga messo in discussione dal suo presidente , su iniziativa idi
quest'ultimo o sulla richiesta di un rappresentante di tino Stato membro »
                                   Articolo 3
    Gli Stati membri provvedono all' àntrata in vigore delle mi sur© necessario per
oonfornarsi alla presente direttiva nel 'termine di 18 mesi dalla sua notifica
e ne informano immediatamente là Commissione»
    Gli Stati membri       -comunicano         alla Commissione il testo delle
disposizioni essenziali di diritto intemo che essi adottano nel settore
disciplinato dalla presente direttiva.
                                   Articolo 4
    La presente direttiva e destinata agli Stati membri .
 ---pagebreak--- ALLEGATO ---pagebreak---                                   Parte prima
PROVE MALI TI CHE ( FISICO-CHIMICHE. BIOLOGICHE 0 MICROBIOLOGICHE) DEE MEDICI­
NALI VETERINARI
A* Composizione qualitativa e quantitativa dei componenti
    Le informazioni ed i documenti da presentare a corredo della domanda di
autorizzazione a norma dell' articolo 4 » secondo comma , punto 3 della direttiva
del Consiglio del •••••••••••••• per il ravvicinamento delle legislazioni
degli Stati membri relative ai medicinali veterinari devono essere forniti
in conformità delle seguenti prescrizioni »
1 « Per " composizione qualitativa di tutti gli ingredienti del medicinale",
si intende la designazione o la descrizione t
             – del principio o dei principi attivi :
             – del costituente o dei costituenti dell' eccipiente , qualunque
               sia la loro natura e qualunque sia il quantitativo impiegato ,
               compresi i coloranti , i conservativi , gli stabilizzanti , gli
               ispessenti , gli emulsionanti , gli antiagglutinanti , i correttori
               del gusto , gli aromatizzanti , i fluidi propellenti , ecc# ;
             – dei costituenti della forma farmaceutica destinati ad essere
               ingeriti o , in generale , somministrati all , animalea
                              N.
    Queste informazioni sono completate da ogni utile precisazione circa il
recipiente e , se del caso , circa il suo tipo di chiusura#
2 . Per "termini usuali " impiegati per designare gli ingredienti del medicinale ,
fatta salva l' applicazione delle altre precisazioni di cui all' articolo 4 »
secondo comma , pianto 3 della suddetta direttiva , si deve intendere quanto
segue :
             – per i prodotti elencati nella farmacopea europea o , in mancanza ,
               nella farmacopea nazionale di uno Stato membro , soltanto la de­
               nominazione principale usata nella Relativa monografia , con
               riferimento alla farmacopea in questione .
                                                                          /.
 ---pagebreak---              – per gli altri prodotti , la denominazione comune internazionale
               raccomandata dall' O.M»S », che può essere accompagnata da una
               altra denominazione comune o , in mancanza di essa , la denomi­
               nazione scientifica esatta ;     per i prodotti privi di denomina­
                zione comune internazionale o di denominazione scientifica
                esatta , sì dovrà indicare l' origine ed il metodo di produzione ,
               fornendo all' occorrenza ogni altra utile precisazione ,
             – per le sostanze co!! oranti , la designazione mediante il numero
                " E" che sarà loro at+ritnito in una futura direttiva del Con­
               siglio per il ravvi c:? anment o delle legislazioni degli Stati
               membri relative alle soaioaze che possono essere aggiunte alle
               specialità medicinali ai fini della loro colorazione .
3 » Per indicare la "composizione quantitativa di tutti gli ingredienti del
medicinale ", a secondo della forma farmaceutica , si deve precisare quanto
segue : per i principi attivi » il peso o il numero di unità internazionali ,
o per unità di dose o per unità di peso o di volume , per i costituenti dell' ec­
cipiente , il peso o il volume di ciascuno di essi , tenendo conto delle preci­
sasi >ni indicate al punto B precedente »
    Queste indicazioni vanno integrate :
           – per le preparazioni iniettabili , con il peso di ciascun principio
             attivo contenuto nel recipiente unitario , tenuto conto del volume
             utilizzatile ;
           – per i medicinali che devono essere somministrati a gocce , col
             peso di ciascun prirc1" pio attivo contenuto nel numero di gocce ,
             corrispondente ad ura dosa media ;
           – per gli sciroppi , per le emulsioni , per i granulati e per le altre
             forme farmaceutiche che devono essere somministrati in misure
             dèteminate , col peso di ciascun principio attivo per unità di
             misura#
    I principi attivi allo stato di composti o di derivati sono designati
quantitativamente mediante il loro peso globale e , qualora ciò sia necessario
o importante , mediante il peso della frazione o delle frazioni attive della
molecola ( ad esempio , nel caso del palmitato di cloramfenicolo devono essere
precisati il peso dell' estere ed il corrispondente peso di clòranfenicolo »
                                                                         /.
 ---pagebreak---     Le imita "biologiche di prodotti non chimicamente definiti , per le quali
non esiate una sufficiente documentazione bibliografica , devono essere
espresse in maniera tale da informare » senza possibilità di equivoci , circa
l' attività, della sostanza , ad esempio descrivendo l , effetto fisiologico sul
quale si fonda il metodo di dosaggio .
B » Des crizione del metodo di preparazione
    La "descrizione sommaria del metodo di preparazione", da presentare uni­
tamente alla domanda di autorizzazione ai sensi dell' articolo 4 » secondo
comma , punto 4 della direttiva del Consiglio del ••••••••••«• deve essere
redatta in maniera tale da dare un' idea sufficientemente chiara della natura
delle operazioni compiute#
    A questo scopo essa deve contenere almeno :
    – un' indicazione de] le varie fasi della fabbricazione che consenta di
      valutare se i procedimenti impiegati per realizzare la forma farmaceu-.
      tica non abbiano potuto dar luogo ad alterazione dei componenti ;
    – in caso di fabbricazione contine , ogni indicazione sulle garanzie di
      omogeneità del prodotto finito ;
    – la formula effettiva di fabbricazione , con l' indicazione quantitativa
      di tutte le sostanze impiegate , mentre le quantità degli eccipienti
      potranno essere tuttavia indicate in modo approssimativo , nella misura
      in cui la forma farmaceutica lo esiga ;   si preciseranno le sostanze che
      scompaiono nel corso della fabbricazione ;
    – l' indicazione degli stadi della fabbricazione nel corso dei quali sono
      stati effettuati i prelievi di campioni al fine di effettuare prove nel
      corso della fabbricazione , qualora queste ultime , sulla base degli altri
      elenenti della documentazione, appaiano necessarie per il controllo di
      qualità del medicinale »
 ---pagebreak---                                       -••10 r
C. Controllo delle materie pnne
  ■ Ai fini dell' applicazione del presente plinto , per "materie prime" si &eT>*
tono intendere tutti gli ingredienti del' cedi cinale è , se necessario , il
recipiente , quali sono citati al paragrafo A, punto 1 .
    Le inforinazioni ed i documenti che devono essere presentati a corredo ,
della domanda di autorizzazione a norma dell' articolo 4 » secondo - Comma , :
punti 9 e 10 della direttiva del Consiglio del ••••••••»«.. comprendono in
particolare i risultati delle prove che si riferiscono al controllo di qua­
lità di tutti gli ingredienti impiegati . Queste informazioni e documenti
sono presentati in conformità delle seguenti prescrizioni » ,
1 * Materie prime iscritte nelle farmacopee
    L' osservanza delle monografie della farmacopea europea è obbligatoria
per tutti i prodotti che figurano nella farmacopea stessa ,          ;
    Per gli altri prodotti , ogni Stato membro può imporre , per le fabbrica»,
zioni eseguite nel suo territorio , il rispetto della farmacopea nazionale .
    La conformità degli ingredienti alle prescrizioni della farmacopea euro­
pea o della farmacopea di uno. Stato membro è sufficiente per ,l 'applicazione
dell' articolo 4 » secondo corona, punto -9 della direttiva del Consiglio del
•»••••«<»••«• In questo caso , la descrizione dei metodi di analisi può essere
sostituita dal riferimento dettagliato alla farmacopea di cui trattasi .
                   <                                   -                    >
    Il riferimento ad una qualsiasi farmacopea dei paesi terzi può essere
autorizzato se la sostanza non è descritta né nella farmacopea europea ,, né
nella farmacopea nazionale, dello Stato interessato ; in questo caso , viene
presentata la monografia usata accompagnata , all' occorrenza , da una tradu­
zione eseguita sotto la responsabilità del richiedente.
 ---pagebreak---       In ogni caso le sostanze coloranti devono soddisfare ai requisiti fissati
. in una futura direttiva del Consiglio per il ravvicinamento delle legisla­
  zioni degli Stati membri relative alle sostanze che possono essere aggiunte
  alle specialità farmaceutiche ai fini della loro colorazione»
      Per le prove correnti di ciascuna partita di materia prima è obbligatoria
  soltanto l' osservanza di quella parte della farmacopea relativa ai controlli
  (purezza e dosaggio ), mentre i caratteri di identità non debbono essere tutti
  necessariamente verificati , purché quelli adottati permettano una caratte­
  rizzazione inequivocabile » Il riferimento alla monografia della fannacopea
  di cui al capoverso sopra enunciato deve essere allora accompagnato da pre­
  cisazioni a questo riguardo »
  2» Materie prime non iscritte in una farmacopea
      I componenti che non sono elencati in alcuna farmacopea devono essere
  oggetto di una monografia comprendente i seguenti plinti :
 a) La denominazione della sostanza , conforme ai requisiti fissati al para­
      grafo Af punto 2 , verrà integrata con i sinonimi commerciali o scientifici ;
 b) La descrizione della sostanza, conforme a quella prescelta per la redazione
      di un articolo della farmacopea europea , deve essere corredata da tutte
      le giustificazioni necessarie , particolarmente per quanto riguarda la
      struttura molecolare , se necessario ; questa deve essere pertanto corredata
      da una descrizione sommaria del procedimento di sintesi » Per quanto riguar­
      da i prodotti che si possono definire soltanto attraverso il loro metodo
      di preparazione, quest' ultimo dovrà essere sufficientemente particolareg­
      giato per caratterizzare un prodotto avente composizione ed effetti cos­
      tanti:'         -,
                                                 f
  c ) I mezzi di identificazione possono essere suddivisi in tecniche complete ,
      quali sono state applicate in occasione della messa a punto del medicinale
      e in prove che devono essere effettuate usualmente »
 ---pagebreak--- d ) Le prove di purezza devono essere descritte ili funzione del complesso
      delle impurezze prevedibili e in particolare di quelle che possono pro­
      vocare un effetto nocivo e , se necessario , di quelle che potrebbero ,
      tenuto conto dell' associazione medicamentosa che è all' origine della
      domanda , esercitare un' influenza negativa sulla stabilità del medicinale
      o alterare i risultati analitici »
e ) La- tecnica o le tecniche di dosaggio vengono descritte in maniera partico­
      lareggiata , affinché sia possibile riprodurle in sede di controllo , su
      richiesta delle competenti autorità ;      il materiale speciale che potrebbe
      essere impiegato deve formare oggetto di una descrizione sufficiente , con
      eventuale schema in appoggio ;     all' occorrenza , la formula dei reattivi di
      laboratorio deve essere integrata dall' indicazione del metodo di prepara­
    .-Zione »
      La precisione del metodo , la sua accuratezza ed i limiti di accettazione
      dei risult'àti devono èssere specificati e , se necessario , motivati , te­
      nendo conto delle possibilità e dell' evoluzione delle conoscenze scienti­
      fiche »
      Per quanto riguarda i prodotti complessi di origine vegetale o animale ,
      si deve distinguere ^ il caso , in cui azioni farmacologiche multiple esigono
      un controllo chimico , fisico o biologico dei principali ingredienti dal
      caso dei prodotti contenenti uno o più gruppi di principi di attività
      analoga , per i quali si può ammettere un metodo di dosaggio globale »
f.) Sono indicate le eventuali precauzioni speciali di conservazione e , se
      necessario , il periodò di validità della materia prima »
D » Controlli durante la fabbricazione
          Le informazioni ed i documenti , che devono essere presentati a corredo
    . della domanda di autorizzazione a norma dell' articolo 4 , secondo comma ,
      punti -9 e 10 della direttiva del Consiglio del •••••»••»•••• comprendono
      in particolare quelli che si riferiscono ai controlli che possono essere
      effettuati sui prodotti intermedi della fabbricazione, allo scopo di accer­
      tare la costanza tanto delle caratteristiche tecnologiche , quanto della
                                             • •                   j  .      . .
      regolarità di fabbricazione »
 ---pagebreak---                                             - 13 -
                                            (•     t
              Queste prove sono indispensabili per consentire il controllo della
    •'   conformità del medicinale alla formula , quando il richiedente ha presen­
         tato , ,-in via eccezionale , una tecnica di prova analitica del prodotto
         finito che non comporta il dosaggio di tutti 1 principi attivi (o dei
  • ; costituenti dell 1 eccipiente che devono possedere gli stessi requisiti
         fissati per i principi attivi ).
              Ciò . vale anche quando i controlli effettuati nel corso della fabbrica­
         zione condizionano il controllo di qualità del prodotto finito , soprattutto
         nel caso in cui il medicinale è essenzialmente definito dal suo processo
         di preparazione »
■ E* Controlli del prodotto finito ,
              Le informazioni ed i documenti che devono essere presentati a corredo
         della domanda di autorizzazione a norma dell' articolo 4 » secondo comma ,
         punti 9 e 10 della direttiva del Consiglio del »•••»•••••••• comprendono
         in particolare quelli che si riferiscono ai controlli effettuati sul
         prodotto finito »    Essi sono forniti in conformità delle seguenti prescri­
         zioni *
 ..      1 » Caratteri generali delle diverse forme farmaceutiche
              Alcuni controlli dei caratteri generali ohe possono essere effettuati
         nel corso dell^ fabbricazione f devono figurare obbligatoriamente fra le
         prove del prodotto finito »
              A titolo indicativo e salvo le eventuali prescrizioni della farmacopea
         europea o delle farmacopee nazionali degli Stati membri , ; i caratteri gene­
         rali che devono essere verificati per le diverse forme farmaceutiche ven­
         gono indicati al punto 5*
              Questi controlli riguardano , ogni qualvolta ciò si renda necessario ,
       , la determinazione dei pesi medi e degli scarti massimi , le prove fisico-
         chimiche o microbiologiche , i caratteri organolettici come limpidità ,
                                                 A
         colore , sapore , le caratteristi ohe fisiche come densità , pH, indice di
         rifrazione , ecc»» Per ciascuno di queste caratt eristiche il richiedente
         deve definire , in ciascun caso particolare , norme e limiti »
 ---pagebreak---                                     14
 2 » Identificazione e dosaggio del principio o dei principi , attivi   ...
      La descrizione della tecnica analitica del prodotto finito deve indi­
care , con precisione sufficiente per renderli direttamente riproducibili ,
i procedimenti impiegati per l' identificazione e per il dosaggio del
principio o dei principi attivi , su un campione medio rappresentativo
della partita di fabbricazione o su un certo numero di unità di dosi
considerate separatamente »
      In ogni caso i procedimenti devono essere conformi agli sviluppi più
recenti del progresso scientifico e fornire indicazioni e giustificazioni
in merito tanto alla precisione , quanto all' accuratezza del metodo anali­
tico e agli scarti massimi tollerabili .
      In alcuni casi eccezionali , riguardanti miscugli particolarmente com­
plessi nei quali , ai fini del dosaggio dei componenti attivi , numerosi o
in piccole proporzioni , sarebbero necessarie ricerche complesse e diffi­
cilmente applicabili ad ogni partita di fabbricazione , si tollera che uno
o più principi attivi non siano dosati nel prodotto finito , all' espressa
condizione che questi dosaggi vengano effettuati su prodotti intermedi
della fabbricazione *    Questa deroga non può essere estesa alla caratte­
rizzazione di dette sostanze »    Questa tecnica semplificata deve essere
allora integrata con un metodo di valutazione quantitativa che consenta
alle competenti autorità di far verificare la conformità alla formula
del medicinale posto in commercio »
      Se i metodi fisico-chimici sono -insufficienti per . informare sulla
qualità del prodotto , è obbligatoria una titolazione dell' attività biolo­
gica .
      Quando dalle indicazioni fornite al paragrafo B risulta un notevole
eccesso di dosaggio del principio attivo per la fabbricazione del medici­
nale , da descrizione dei metodi di controllo del prodotto finito comprende,
all' occorrenza , lo studio chimico ovvero tossico–farmacologico dell' alte­
razione subita da detta sostanza , con eventuale caratterizzazione 'o
dosaggio dei prodotti di degradazione »
                                                                            A
 ---pagebreak---                                            - 15 -
     3 . Identificazione e dosaggio dei costituenti dell * eccipiente
  «       Devono esssre obbligatoriamente sottoposti a una prova limite superiore
     i costituenti dell' eccipiente cui si applicano le norme in materia di sos­
     tanze tossiche o che sono usati come conservativi ; si devono invece sot­
     toporre a dosaggio quelli che possono influire sulle funzioni organiche.
          La tecnioa presentata per l' identificazione dei coloranti deve consen­
     tire di verificare che essi siano compresi nell' elenco che sarà allegato
     a una futura direttiva del Consiglio per il ravvicinamento delle legisla­
     zioni degli Stati membri relative alle sostanza che possono essere aggiunte
 \ alle specialità farmaceutiche ai fini , della loro colorazione.
          Nella misura in cui ciò sia necessario , gli altri costituenti dell' ecci­
     piente devono essere almeno oggetto di una caratterizzazione.
     4. Provo di innocuità
          Indipendentemente dalle prove tossico-farmacologiche , i cui risultati
     sono presentati unitamente alla richiesta di autorizzazione per l' immis-
   , sione in commercio , nel fascicolo analitico devono figurare i controlli
     di innocuità (tossicità anormale ) o di tolleranza locale sull' animale , in
     tutti i casi in cui detti controlli devono essere effettuati abitualmente
     per verificare la qualità del medicinale.
     5. Caratteri generali che devono costituire oggetto di verifica sistematica
         sui prodotti finiti secondo la forma farmaceutica
          Questi requisiti vengono citati a titolo indicativo e salvo eventuali
     prescrizioni della farmacopea o delle farmacopee nazionali degli Stati
     membri ; per esempio , il controllo microbio logioo delle preparazioni che
. vengono somministrate per via orale sarà effettuato in base alle prescri­
     zioni della farmacopea europea.                                  ^
     - Compresse e pillole : colore , peso e scarti di peso unitario tollerati ;
        se necessario , tempo di disgregazione con metodo di determinazione
        impiegato ;
    – Compresse ricoperte : colore , tempo di disgregazione con indicazione del
        metodo di determinazione impiegato ; peso delle compresse ricoperte ; peso
        del nucleo e scarti di peso unitario tollerati.                         /
 ---pagebreak---                                      - 16 -
 Capsule e capsule gelatinose : colore , tempo di disgregazione con indicazione
del metodo di determinazione impiegato ;      aspetto e peso del contenuto con
scarti di peso unitario tollerati * .                            ... ..   .
Preparazioni acido–resistenti ( compresse , capsule o capsule gelatinose ,
granuli ) : oltre. ai requisiti peculiari a ciascuna forma farmaceutica , t^npo
di resistenza in ambiente gastrico artificiale con indicazione del metodo
di determinazione ;   tempo di disgregazione in ambiente intestinale artifi­
ciale con indicazione del metodo di determinazione »
Preparazioni con rivestimento protettivo speciale ( compresse , capsule o
capsule gelatinose , granuli ) : oltre ai requisiti peculiari , a ciascuna forma
faimaceutica , verifica dell' efficacia del rivestimento per il raggiungimento
del fine perseguito »       -   •                      . • '          . ,
Preparazioni a liberazione graduale del principio attivo j < oltre ai requi­
siti peculiari a ciascuna forma farmaceutica, requisiti relativi alla libe­
razione graduale con indicazione del metodo di determinazione » . ,       .
Cachets , "bustine e sacchetti : natura , peso del contenuto e scarti di peso
unitario tollerati »
Preparazioni iniettabili ; ; . colore , volume del contenuto e relative tolle­
ranze ; pH , limpidità dei soluti , dimensioni limite delle particelle per le
sospensioni ; controllo della sterilità con descrizione del metodo e , se
necessario , prova di apirogenicità , con descrizione del mètodo .
Fiale a contenuto solido : quantitativo di medicinale per fiala e limiti
       | ' " 1  1 '
di variazione di peso ammessi ;     prove e requisiti di sterilità»
Fiale per somministrazione orale : colore, aspetto , volume del contenuto e
relative tolleranze »
Pomate , creme ecc » : colore e consistenza ;    peso e relative tolleranze ;
natura del contenitore ;   controllo microbiologico in determinati casi »
Sospensioni : colore ;   quando vi sia formazione di un deposito , facilità
di riportare in sospensione il materiale depositato .
Ébmlsioni s colore ; typo ; stabilità.
 ---pagebreak---                                            17 -
  - Supposte , patite e preparati da introdurre nella cavità uterina : colore ,
     peso e scarti di peso unitario tollerati ; temperatura di fusione o tempo
     di disgregazione , con descrizione del metodo ,
' «• Aerosoli t descrizione del recipiènte e della valvola , con precisazioni
     circa il getto ;   dimensioni limite delle particelle se il prodotto è desti­
     nato ali 1 inalazione »
  – Colliri , pomate oftalmiche , "bagni oculari : colore } aspetto ; controllo di
     sterilità con descrizione del metodo ; . eventualmente limpidità o dimensioni
   ' limite delle particelle per le sospensioni , determinazione del pH, -
  – Sciroppi , soluzioni , ecc » s colore , aspetto.
  – Premiscele per alimenti medicamentosi :• oltre ai requisiti peculiari a
     ciascuna forma farmaceutica , ogni indicazione utile sulle caratteristiche
     della premiscela che possono consentire la preparazione di un alimento
     medicamentoso sufficientemente omogeneo .
  – Prodotti per via intramammaria : colore , consistenza ;   peso del contenuto
     e , per i prodotti presentati in dose unitaria eicttabile , peso utilizzabile
     con scarto tollerabile ;   controllo di stèrilità ; determinazione del pH» "
  Prove di stabilità     .
        Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della domanda di
  autorizzazione a norma dell' articolo 4» secondo comma , punti 6 e 9 della
  direttiva dei Consiglio del »••••••••••••• devono essere forniti in conformità
  delle seguenti prescrizioni »
        Devono essere descritte le ricorche che hanno permesso di determinare la'
  durata di validità proposta »
        Allorohé un prodotto finito può dar luogo a prodotti tossici di degrada*-
  zione, il richiedente ha il dovere di segnalarli , fornendo i metodi di carat­
  terizzazione o di dosaggio »
 ---pagebreak---                                     - 18 -
    Le conclusioni devono comprendere i risultati delle analisi che giustifi­
cano la durata di validità proposta in condizioni normali o f eventuali-; ente ,
in condizioni particolari di conservazione *
    Uno studio sull' interazione fra medicinale e recipiente deve essere pre­
sentato in tutti i casi „in cui- si possa prevedere il rischio di una siffatta
interazione e specialmente quando si tratti di preparati da iniettare o di
aerosoli per uso interno#
 ---pagebreak---                                       -. 19 -
                                   Parte seconda
PROVI? TOSSICOLOGICHE E FARMACOLOGI (HE
    Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo
della domanda di autorizzazione a norma dell' articolo 4 » fecondo comma ,
punto 10 della direttiva del Consiglio del •••••»••••••• sono forniti in
conformità delle prescrizioni dei seguenti capitoli I e II .
                        Capitolo I : Esecuzione delle prove
A» Introduzione
    Le prove tossicologiche e farmacologiche debbono mettere in evidenza :
1 . I limiti di tossicità del medicinale , i suoi eventuali effetti dannosi
o indesiderabili alle condizioni di impiego stabilite nell' animale , effetti
che devono essere valutati in funzione della gravità dello stato patologico ;
2»  Le sue proprietà farmacologiche , in rapporto qualitativo e quantitativo
con l' impiego prescritto per l'animale ;                        1
3.  In quale misura e per quanto tempo dopo l' uso del suddetto medicinale
nell' animale , si trovano residui nei prodotti alimentari ottenuti dallo
stesso animale , quali sono i loro eventuali effetti nefasti per l' uomo ed i
loro inconvenienti per la trasformazione industriale dei prodotti alimentari »
Tatti i risultati devono essere attendibili e idonei ad essere generalizzati »
A questo scopo , sempre che ciò sia opportuno , saranno applicati procedimenti
matematici e statistici tanto nell' elaborazione dei metodi sperimentali , quanto
nella valutazione doi risultati »    Inoltre è necessario che al clinico venga
illustrata la possibilità di usare il prodotto in terapia e i rischi connessi
con il suo uso »
 ---pagebreak---                                     - 20 -
B, ibtuuio della tossicità
1-, Tossicità per somministrazione unica
    Per "prova di tossicità per somministrazione unica" si intende lo studio
qualitativo e quantitativo dei fenomeni tossici che si possono riscontrare
dopo somministrazione unica della sostanza o delle sostanze attive contenute
nel medicinale , nelle proporzioni in cui dette sostanze sono presenti nel
medicinale stesso .
    Sempre che la cosa risulti fattibile , il prodotto nella sua forma far–
maceutica sarà sottoposto ad una prova di tossicità acuta»
    Le prove di tossicità per somministrazione unica devono essere effettuate
su almeno due specie di mammiferi di ceppo definito e , normalmente , per al­
meno due vie di somministrazione» , Lo studio su due specie di mammiferi potrà
essere sostituito con lo studio su una specie di mammifero ed una specie
animale di altra classe , alla quale il medicinale è destinato . Una delle
forme di somministrazione deve essere identica o simile a quella prospettata
per l' animale di destinazione e l' altra una via idonea ad assicurare l' assor­
timento del prodotto. Lo studio deve essere effettuato su animali , maschi e
femmine, in numero uguale fra loro#
    Questo studio descriverà la sintomatologia osservata , compresi i fenomeni
locali e fornirà, ove possibile, l' indicazione della DL ^Q con i suoi limiti
di fiducia ( 95 %)• La durata dell' osservazione degli animali . sarà precisata
dallo sperimentatore e non sarà inferiore- ad una settimana .
    Nel caso di associazioni di principi attivi , lo studio verrà eseguito in
modo da accertare che vi siano o meno fenomeni di potenziamento o nuovi
effetti tossici ,
2,  Tossicità -per somministrazioni ripetute
    Le prove di tossicità per somministrazioni ripetute servono a mettere in
evidenza le alterazioni funzionali e/o anatrano–patologiche consecutive alla
somministrazione ripetuta della sostanza o dell' associazione di sostanze
attive esaminate ed a stabilire le condizioni della comparsa di queste alte­
razioni in funzione della posologia.
 ---pagebreak---                                       «■ 21
     In linea generale , e utile che venga eseguita almeno una prova , la cui
 durata dipende dalle condizioni di applicazione clinica e che serve a sta–'
"bilirs i lir..it i di innocuità sperinentale del prodotto esaminato durante la
prova »   Lo sperimentatore deve giustificare l' estensione e la durata .delle
prove , nonché le dosi scelte.
     Se tuttavia , tenendo conto soprattutto del modo di impiego del medicinale ,
 10 sperimentatore responsabile riterrà opportuno non effettuare questa prova ,
 esso sarà tenuto a fornirne adeguata motivazione .
     Le sperimentazioni per somministrazioni ripetute dovranno essere effet­
tuate su due specie di mammiferi di cui una non roditrice .       Ogni volta che
ciò sia' possibile , lo studio su due specie di mammiferi viene sostituito
con lo studio su una specie di mammifere ed un' altra specie animale alla
quale il medicinale è destinato .     La scelta della via o delle vie di sommi­
nistrazione dovrà tener conto di quelle stabilite per l' impiego terapeutico
 e delle possibilità di assorbimento .      Le modalità ed il ritmo delle sommi­
nistrazioni dovranno essere chiaramente indicati .
     E' utile che venga scelta la dose più alta , in modo da far comparire
 effetti tossici , giacché così le dosi più piccole permetteranno di fissare
11 margine di tolleranza del nuovo prodotto nell' animale .
     La valutazione degli effetti tossici verrà fatta in base all' esame del
comportamento , dell' accrescimento , della crasi ematica e delle prove fun­
 zionali , specie quelle relative agli organi emuntori , nonché in base ai
reperti autoptici corredati dei relativi esami istologici » Il tipo e l' es­
tensione di ogii categoria di esame sono scelti in relazione alla specie
animale utilizzata e allo stato delle conoscenze scientifiche .
 ---pagebreak---                                      - 21 bis
     Nel caso di associazioni nuove di sostanze gxa conosciute e studiate
secondo le disposizioni della presente direttiva , le prove per somministra­
zioni ripetute possono , su giustificazione dello sporimontatoro , essere ,
semplificate in modo adeguato , salvo nel caso in cui l' esame della tossicità
abbia messo in evidenza fenomeni di potenziamento o nuovi effetti tossici .
A queste sostanze , conosciute ed esaminate secondo le presenti norme , sono
assimilate quelle che si sono rivelate innocue , nel corso di un uso molto
vasto in terapia umana o animale , da almeno tre anni , e in seguito ad esami
controllati .
     Un eccipiente usato per la prima volta nel campo farmaceutico va consi­
derato come una sostanza attiva.
3 . Tolleranza nell' animale di destinazione
     Questo studio deve essere effettuato in tutte le specie animali alle
quali il medicinale è destinato . Esso ha l' obiettivo di realizzare , sulla
specie o sulle specie animali alle quali il medicinale è destinato , prove
di tolleranza locale e generale che fissano la dose massima tollerata ed i
sintomi clinici d' intolleranza attraverso la via o le vie raccomandate , a
 ---pagebreak---                                      - 22 - •
                                      \
condizione che sia possibile ottenere questo risultato aumentando la dose
terapeutica .   Il protocollo delle sperimentazioni deve contenere un massimo
di precisazioni sugli effetti farmacologici attesi e sugli effetti collate­
rali indesiderabili : questi ultini devono essere valutati tenendo conto
dell' eventuale costo molto elevato degli animali da esperimento .
      Il medicinale viene somministrato attraverso le vie idonee a mettere
in evidenza gli effetti farmacologici ricercati .
      Nel caso in cui^le prove dettano essere realizzate su animali il cui ,
prezzo unitario è elevato , la sperimentazione     può essere effettuata facendo
uso del metodo sequenziale .                   '
      Questo metodo consiste nel calcolare una dose teorica non mortale per
      l' animale in questione sulla "base delle dosi farmacologicamente attive
      determinate nelle prove sperimentali del medicinale e tenendo conto
      delle dosi massime tollerate , osservate in occasione dello studio di
     tossicità per somministrazione unica , conformemente al punto B»l .
      Questa dose viene quindi somministrata ad un animale che dovrà essere
     attentamente osservato per ricavarne il massimo numero possibile di
      dati sugli effetti del medicinale .   Se l' animale non manifesta sintomi
      di intolleranza , l' esperienza viene ripetuta su un altro animale con una
     dose più forte , il cui livello viene lasciato a discrezione del ricer­
      catore . Se l' animale sopporta bene questa nuova dose , l' esperimento
     viene continuato con una nuova dose più forte . Lo scatenarsi , a un
     dato momento , di sintomi di tossicità lascia dedurre l' entità della
     dose che non deve essere superata . Se l' animale muore , la prova viene
     ripetuta con una dose inferiore e così via . In ogni caso , dovrà essere
     determinata una posologia unica che consente di ottenere un effetto
     farmacologico favorevole senza essere nociva per l' animale .
     Va. eccipiente usato per la prima volta nel campo farmaceutico è conside­
rato come una sostanza attiva .
                                                                        •/•
 ---pagebreak---                                       - 23
4»     Tossicità fetale
       Questo studio consiste nell , esaine dei fenomeni tossici è abortivi osser­
vabili nel prodotto del concepimento quando il medicinale esaminato è dest in­
nato ad essere somministrato alla femmina durante la gravidanza .      Le prove
in questione possono essere effettuate nel quadro delle prove cliniche »
5»     Esame della funzione riproduttiva
       Se dai risultati delle prove cliniche emergono elementi atti a far
sospettare alterazioni della fecondità maschile o femminile o effetti nocivi
per la prole , la funzione riproduttiva dovrà essere adeguatamente control­
lata *
C. Studio delle proprietà farmacologiche
1.     Farmacodinamia
       Per "farmacodinamia" si intende lo studio delle variazioni provocate
dal medicinale nelle funzioni dell' organismo , siano esse normali o sperimen­
talmente alterate#
       Questo studio deve essere condotto in base a due principi distinti .
       Il primo deve descrivere adeguatamente le azioni che stanno alla base
delle applicazioni pratiche raccomandate , esprimendo i risultati sotto forma
quantitativa ( curve dose – effetto , tempo – effetto o altri ) e possibilmente
in confronto con sostanze ad attività ben nota .      Se un prodottò viene presen­
tato come dotato di un coefficiente terapeutico migliore , la differenza deve
essere dimostrata in base ai limiti di fiducia .            .
       Il secondo deVe dare una caratterizzazione farmacologica -generale della
sostanza , tenendo in speciale considerazione le possibilità di effetti colla­
terali . In genere , è opportuno esplorare le principali funzioni , e questa
esplorazione deve essere tanto più approfondita quanto più le dosi capaci
di provocare gli effetti collaterali si avvicinano a quellè che determinano
le azioni terapeutiche per le quali la sostanza viene proposta .
 ---pagebreak---                                      - 24T-
 (   Le tecniche sperimentali , ove non siano quelle abitualmente impiegate,
devono essere descritte in modo che si possano ripetere e lo sperimentatore
deve dare la dimostrazione del loro valore euristico » I dati sperimentali
           i                           •                          ,         .
debbono essere presentati per esteso e per certe prove deve essere valutata
anche la attendibilità statistica .
     Salvo adeguata motivazione , si deve esaminare anche l' eventuale varia­
zione quantitativa degli effetti al ripertersi delle dosi#
     Le associazioni di medicinali possono derivare da premesse farmacologi­
che o da indicazioni cliniche » Nel primo caso lo studio farmacologico deve
                                                                         t
mettere in luce quelle interazioni che rendono l' associazione stessa racco­
mandabile per l' uso clinico . Hel secondo caso , poiché la giustificazione
scientifica dell' associazione medicinale deve essere fornita dall' esperimento
clinico , si deve verificare se gli effetti che si attendono dall' associazione
siano evidenziabili nell' animale e controllare almeno la portata degli effett
collaterali . Quando in un' associazione entra una nuova sostanza attiva ,
quest' ultima deve essere stata ampiamente studiata in precedenza .
2.   Pàrmacocinetica
     Per "farnacocinetica" si intende la sorte che il prodotto subisce nello
organismo . La farnacocinetica comprende lo studio dell' assorbimento , della
distribuzione, della biotrasformazione (o metabolismo ) e dell' eliminazione.
     Lo . studio di queste diverse fasi potrà essere effettuato con metodi
fisici , chimici .0 biologici , nonché mediante la rilevazione dell' attività
farmacodinamica stessa del medicinale.
     Le informazioni relative alla distribuzione e all' eliminazione sono
necessarie per i prodotti chemioterapici (antibiotici , ecc..) e per quei
farmaci £1- cui uso è basato su effetti non farmacodinaraici , nonché in tutti
quei casi in, cui le indicazioni ottenute sono indispensabili per la loro
applicazione nell'animale. :
 ---pagebreak---                                         - 25 -
        Nel caso di associazioni nuove di sostanze già note e studiate secondo
   le disposizioni della presente, direttiva, . le indagini farmacocinetiche non
   sono richieste , qualora le prove tossicologiche e gli esami clinici lo giusti­
   fichino. A queste sostanze già conosciute ed esaminate secondo le presenti
   norme sono assimilate quelle che , usate ampiamente per almeno tre anni in
   terapia umana o animale , o in seguito ad esami controllati , sono apparse
   efficace e non dannose .
   D. Studio dei residui          K-
        Ai fini dell' applicazione della presente direttiva, si definiscono
   " residui" tutti gli principi attivi o i loro metaboliti presenti nelle carni
   0 negli altri prodotti alimentari che provengono dall' animale al quale il
   medicinale in questione è stato somministrato.
        La ricerca dei residui si prefigge lo scopo di constatare la presenza
   di residui nei prodotti alimentari ricavati da animali precedentemente
   trattati , nonché eventualmente in quali condizioni i residui compaiono e la
-• 'loro entità; inoltre , quali tempi di attesa devono essere rispettati per
   poter escludere un pericolo per la salute pubblica Q/O compromissioni della
   trasformazione industriale dei prodotti alimentari . . .   .
        La valutazione del pericolo presentato dai residui implica la determi­
   nazione dell' eventuale presenza dei residui e lo studio degli effetti dei
•' medesimi sugli animali trattati nelle condizioni normali d' impiego .
   1 . Determinazione dei residui     ■
        La determinazione dei residui viene effettuata soprattutto tenendo conto
   dei risultati degli esami farmacocinetici . In periodi variabili dopo l' ulti­
   ma somministrazione del medicinale all' animale in questione , si procede alla
   determinazione dei residui presenti con l' ausilio di adeguati metodi fisici ,
   chimici o biologici ; devono essere precisate le modalità tecniche , l' atten­
   dibilità e la sensibilità dei metodi usati . I risultati devono essere con­
   fermati finché possibile , perlomeno statisticamente , su animali malati per
   1 quali il medicinale in questione è stato raccomandato.
                                                                            /
 ---pagebreak---                                         26 *•
                                                                           \
2*    Studio desrli effetti
a) Tbssicità dei residui dopo somministrazione per via orale protratta per
    molti mesi - :                                                ,   '  ■■■■
    Lo studio della tossicità dei residui dopo somministrazione per via orale
    protratta per molti mesi viene effettuato con metodi diversi a seconda che
    si tratti di un medicinale eliminato senza trasformazione oppure di un *
    medicinale metabolizzato » Uel primo caso , si può agire direttamente sul
    medicinale ; nel secondo caso , sarà necessario agire anche sui principali
    metaboliti che si troveranno soprattutto nei prodotti alimentari . Se questi
    ultimi non possono essere isolati o sintetizzati , si ricorre allo studio
    della "tossicità di sostituzione" che consiste nell' operare con i tessuti
    nei quali è stata individuata la parte più elevata di residui , o con i pro­
    dotti degli animali trattati . •
    Le sperimentazioni devono essere effettuate per via orale su due specie di
    mammiferi , una delle quali non deve essere un roditore . La durata abituale
    è di 3-6 mesi .   Se si lavora direttamente col medicinale o con un metabo-
    litàj le dosi devono essere fissate tenendo conto dei residui effettiva­
    mente presenti e scelte in modo che la dose più elevata provochi possibil­
    mente effetti nocivi , mentre le dosi più piccole consentono di' stabilire
    il margine di tolleranza nell' animale .  Se si fa ricorso allo studio' della
   "tossicità di sostituzione", la gradazione delle dosi verso l' alto viene
 " limitata dalla quantità dei residui effettivamente presenti .
                                                    t           •   -        ■
    La valutazione degli effetti tossici si basa sull' esame . del comportamento ,
    dell' accrescimento , della crasi ematica e delle prove funzionali , special­
    mente quelle relative agli organi emuntori , nonché in base ai reperti
    autoptici corredati dei relativi esami istoligici » Il tipo e l' estensione
    di ogni categoria di esame sono scelti in relazione alla specie animale
    studiata ed allo stato delle conoscenze scientifiche .
b ) Altri effetti dei residui dopo somministrazione per via orale
    Gli effetti dei residui sulle funzioni riproduttive devono essere control­
    lati , sui roditori .
 ---pagebreak---                                       - 27 -
     8perimentazioni atte a invelare fenomeni cancerogeni sono indispensabili :
    1 » per quelle sostanze che presentano una stretta analogia chimica con i
        composti già riconosciuti cancerogeni o co–cancerogeni j
     2» per quelle sostanze che , nel corso dello studio di tossicità per sommi­
        nistrazioni ripetute , hanno provocato manifestazioni sospette »
    Sperimentazioni atte a rivelare effetti t eratogeni ci sono indispensatili :
    1 » per quelle sostanze che presentano una stretta analogia chimica con
        prodotti già riconosciuti teratogenici ;
    2 » per quelle sostanze che , nel corso dello studio degli effetti sulle
        funzioni riproduttive , hanno provocato manifestazioni sospette#
    Lo studio degli effetti teratogenici deve essere effettuato su almeno due
    specie di animali : il coniglio ( di razza sensibile a   sostanze riconosciute
    dotate di tossicità fetale ) ed il ratto o il topo ( di  cui deve essere preci­
    sato il ceppo ). Le modalità dell , esperimento ( numero di animali , dosi , mo­
    mento della somministrazione e criteri di valutazione    dei risultati ) ver­
    ranno determinate tenendo contò dello stato delle conoscenze scientifiche
    al momento in cui la pratica viene presentata e del significato statistico
    che i risultati devono raggiungere*
    E' consigliabile inoltre l' esame dell' effetto mutageno e allergizzante »
    Nei residui di quei .farmaci che vengono usati per la prevenzione o per il
    trattamento delle malattie trasmissibili all' uomo b agli animali dovranno
    essere eseguite ricerche sullo sviluppo di germi patogeni resistenti »
c ) Inconvenienti per la trasformazione industriale dei prodotti alimentari
    In taluni casi , possono essere necessarie sperimentazioni che consentano
    di determinare se i residui presentano .inconvenienti per i processi tecno­
    logici al momento della trasformazione industriale dei prodotti alimentari »
                                                                          •/.
 ---pagebreak---                                           28
         Lo studio degli effetti dei residui conformemente alle lettere a ) -
   c ) non- è necessario se non si è . stabilito che il medicinale viene eliminato
   rapic.auent e e compi etan ent e , oppure se viene somministrato soltanto occa­
   sionalmente » In questi casi , il periodo di attesa deve essere calcolato
   in modo che negli alimenti non vengano riscontrati residui in quantità
   misurabile »
E» Medicinali ad uso topico
         Nei casi in cui un medicinale sia destinato ad uso topico , si deve
   studiarne l' assorbimento nell' animale di destinazione »     Se si è dimostrato
   che l'assorbimento è trascurabile , si possono eliminare le prove di tossi-
   cità per somministrazioni ripetute , le prove di tossicità fetale ed il
   controllo della funzione riproduttiva di cui ai punti B»2, B»4 e B»5»
         Se il medicinale viene assorbito in quantità significativa dal punto
   di vista residuologico o da quello                   farmacodinamico ( concentra­
   zione ) o sé è da prevedere un siffatto riassorbimento in caso di assunzione
   orale fortuita "del medicinale da parte dell' animale , il medicinale deve
   essere studiato conformemente alle prescrizioni dei plinti B-D » '
         Comunque , le prove di tolleranza locale dopo applicazioni ripetute
   devono essere effettuate e comportare esami istologici » Quando un medici­
   nale che non viene assorbito può passare in un prodotto alimentare prove­
   niente dall' animale trattato ( stiloidi per capezzoli , eco »), è necessario
 . effettuare ogni volta la ricerca dei residui conformemente al punto D»
                     Capitolo II : Presentazione delle informazioni e dei
                                       documenti
       . Come in ogni lavoro scientifico , il fascicolo relativo all'è sperimenta­
   zioni tossicologiche e farmacologiche deve comprendere :
   a) una introduzione che permetta di inquadrare l' argomento , accompagnata
       eventualmente dalle citazioni bibliografiche utili , sopratutto nel caso
       in cui il medicinale e utilizzato in terapia umana»
                                                                              >/.
 ---pagebreak---                                          29
b ) un piano sperimentale dettagliato che giustifichi l' eventuale omissione
    di prove ài cui ai paragrafi precedenti e la descrizione dei metodi seguiti T
    dell' apparecchiatura e del materiale usato ; della specie , della razza o
    del ceppo degli animali ; della loro origine , del loro nunero e delle
    condizioni di stabulazione e di alimentazione attuate , nonché tra l' altro ,
    se sono esenti da germi patogeni specifici ( SPP) o tradizionali ;
c ) tutti i risultati rilevanti ottenuti , favorevoli o sfavorevoli , e tutti i
    valori originali fomiti in modo da permettere una valutazione critica dei
    risultati stessi , indipendentemente dall' interpretazione datane dall' au­
    tore » A scopo -illustrativo ed esemplificativo , i risultati potranno
    essere corredati da materiale iconografico che riproduca tracciati chimo-
    grafici , microfotografie , ecc .;
d ) una valutazione statistica dei risultati , quando è conseguente alle pro­
    grammazione delle prove , e la variabilità ;             v
e ) una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni
    sulle proprietà tossicologiche e farmacologiche del prodotto , sul suo mar­
    gine di sicurezza nell' animale e sul suoi eventuali effetti secondari , sui
    campi di applicazione , sulle dosi attive e sulle possibili incompatibilità ;
f ) dati che indichino se le sostanze contenute nel medicinale sono usate come
    medicinale in medicina umana ;     se questo è il caso , conviene riferire tutti
    gli effetti constatati ( ivi compresi quelli collaterali ) per l' uomo e la
    loro causa , se del caso alla luce di risultati di prove o di documenti
    bibliografici ; quando sostanze oontenute nel medicinale non sono usate
    come medicinale in medicina umana, è opportuno indicarne i motivi ;
g) una descrizione dettagliata ed una discussione approfondita sui risultati
    dello studio relativo all' eventuale presenza di residui nei prodotti ali­
    mentari , e la valutazione dei pericoli che essi presentano per l' uomo .
    E' opportuno considerare tutti gli elementi che possono avere importanza ,
    soprattutto tenendo conto delle abitudini alimentari e del tasso di conta­
    minazione in sostanze estranee che provengono dall' ambiente .
    Questa descrizione deve portare , per ciascuna applicazione raccomandata ,
 ---pagebreak---                                         - 30
                                         )
    alla formulazione di proposte zn merito ai periodi di attesa che , tenendo
    conto di un adeguato margine di sicurezza , devono essere fissati in maniera
    che non resti più alcun residuo nei prodotti alimentari o , se ciò è impossi­
    bile,. in modo che .ogni rischio per l' uomo sia eliminato per applicazione di
    criteri di valutazione riconosciuti sul piano internazionale ( dose senza
    effetto nell' animale , dose giornaliera accettabile , margine di sicurezza
    1 : 100 oppure :<*/    1 t 100 secondo i dati disponibili , ecc.);
h) quei ragguagli che possono illuminare il clinico sull' utilità del prodotto
    proposto ed i consigli sul trattamento delle eventuali intossicazioni acute
    nell' animale di destinazione , come pure degli effetti collaterali ;
i ) un riassunto ed indicazioni bibliografiche esatte »
 ---pagebreak---                                         Parte terza
   PROVE CLINÏCHE
       Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo
   della domanda di autorizzazione a norma dell' articolo 4 « secondo comma , punto
   10 della direttiva del Consiglio del «.•»••».••••• sono forniti in conformità
  delle disposizioni dei seguenti capitoli I e II »
                         Capitolo I ; Esecuzione delle prove
       Le prove cliniche si prefiggono di mettere in evidenza o di verificare
  l' effetto terapeutico del medicinale , di precisarne le indicazioni e le contro­
  indicazioni per specie , le modalità di impiego , gli eventuali effetti colla­
  terali e la sua innocuità alle condizioni normali di impiego#
       Le prove cliniche devono essere precedute da prove tossicologiche e far­
  macologiche sufficienti , effettuate secondo le disposizioni della presente
  direttiva e , quando sono realizzatali , da prove effettuate di preferenza
• sulla specie o sulle specie animali alle quali il medicinale è destinato ,»
  Lò sperimentatore deve prendere conoscenza delle conclusioni di queste prove
  preliminari#
       Nella misura del possibile , le prove cliniche devono essere eseguite
  facendo uso degli animali testimoni ( prove controllate );    se ciò si giusti­
  fica economicamente , è opportuno confrontare l' effetto terapeutico ottenuto
  tanto con quello di un "placebo" t quanto con un'assenza di trattamento e/o
  con quello di un medicinale già applicato di cui sia noto l' effetto terapeutico .
  Devono
/esaere indicati tutti i risultati ottenuti , tanto positivi , quanto negativi »
       Dovranno essere precisati i metodi usati per effettuare la diagnosi »
  I risultati dovranno essere presentati ricorrendo a criteri quantitativi o
  a crit eri . convenzionali ( questionario mediante apposizione di crocette , ecc »)»
                                    * »
                                                                        */•
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                        Capitolo II : Informazioni e documenti
      , Le informazioni fornite sulle prove cliniche devono essere sufficiente-
  mente dettagliate per consentire una valutazione obiettiva .
   1 * Cartelle cliniche
         Tutte le informazioni devono essere fornite da ciascun ricercatore per
  mezzo di cartelle cliniche individuali per i trattamenti individuali , collet­
  tive per i trattamenti collettivi .
         I dati dei quali si dispone sono presentati con la seguente suddivisione
  a ), nome , indirizzo , funzione , qualifica universitaria dello sperimentatore ;
  "b ) luogo e data del trattamento effettuato , nonché nome e indirizzo del
       proprietario degli animali ;
   c ) per i trattamenti individuali e , se vengono . realizzati , per i trattamenti
       collèttivi , identificazióne completa degli animali che formano oggetto
       della prova, cioè nome o numero di matricola , specie , razza o ceppo , età,
       peso , sesso ( per 1© femmine precisare lo stato di gestazione , di allatta­
       mento , l' epoca della deposizione delle uova , ecc .);
   d) condizioni di stabulazione e di alimentazione , indicando la natura e la
       quantità degli additivi eventualmente contenuti negli alimenti ;
   e ) anamnesi ,, la più completa possibile , insorgenza e decorso di malattie
       eventualmente intercorrenti ;                                 . -
  f ) diagnosi e mezzi usati per effettuarla ;,
  g) sintomi e gravità della malattia , se possibile secondo i criteri usuali
       ( questionario mediante apposizione di crocette , ecc .);
  h) posologia del medicinale , modalità di somministrazione , frequenza di
       somministrazione ed eventualmente precauzioni prese al momento della som­
       ministrazione ( durata dell' iniezione , ecc .);
• i ) durata del trattamento e successivo periodo di osservazione ;
 ---pagebreak---                                         33 -
 j ) tutte le precisazioni sui medicinali diversi da quello sottoposto alla
     prova , somministrati nel periodo della ricerca , precedentemente o contem­
     poraneamente, e, in quest' ultimo caso , tutte le indicazioni sulle inter­
     azioni rilevate ;
le) tutti i risultati delle prove cliniche ( compresi i risultati sfavorevoli
     o negativi.) con annotazione completa delle osservazioni cliniche e dei
     risultati ottenuti con i metodi di indagine obiettivi (analisi di laborato­
     rio , prove funzionali ) necessari ai fini della valutazione della domanda ;
     devono essere indicati i metodi applicati , nonché il significato da attri­
     buire ai vari scarti accertati (varianze del metodo , varianza individuale ,
     influenza del trattamento );   la messa in luce dell' effetto farmacodinamico
     nell' animale non è sufficiente da sola a giustificare conclusioni quanto
     a un eventuale effetto terapeutico ;
l ) tutte le informazioni relative agli effetti collaterali constatati , nocivi
     o non nocivi , e le misure prese in conseguenza ;  il nesso di causalità
     deve essere studiato con la stessa esattezza con la quale viene normal­
     mente accertata un' azione terapeutica ;
m ) incidenza sulla resa utile degli animali ( ad esempio resa nella ovodepo–
     sizione , nella produzione di latte , nella fecondità);
n) conclusione su Ogni caso particolare o , per i trattamenti collettivi , su
     ciascun caso collettivo .
       In caso di mancanza di uno o più degli elementi di cui ai punti a )– n ),
deve essere presentata una dichiarazione che giustifichi questa mancanza .
       Quando , per talune indicazioni terapeutiche , il richiedente può dimos­
trare di non essere in grado di fornire informazioni complete sull' effetto
terapeutico per i seguenti motivi :
a) le indicazioni prospettate per i medicinali in questione si presentano
     così raramente che il richiedente non può ragionevolmente essere tenuto a
     fornire i dati completi ;
b ) lo stadio di avanzamento della scienza non consente di fornire le informa­
     zioni complete ;
                                                                           ./■
 ---pagebreak--- l' autorizzazione per l' immissione in commercio può essere rilasciata con le
seguenti riserve :
a) il medicinale in questione deve poter essere dispensato unicamente su
     presevi sione veterinaria e , se del caso , la sua somministrazione può
     avrete re soltanto sotto stretto controllo veterinario ;
b ) il foglietto illustrativo e ogni dato devono richiamare l' attenzione del
     ve+.fcAlrj.rio sul fatto che , sotto taluni aspetti , espressamente indicati ,
    non esistono ancora dati sufficienti sul medicinale in questione#
       Il responsabile dell' immissione in commercio del medicinale veterinario
prende tv.tte le disposizioni necessarie per garantire che i documenti origi­
nali sui q;iali sono basati i dati forniti siano conservati per un periodo di
alraen-./ cinque anni a decorrere dal giorno della trasmissione della documen­
tazione . all' autorità competente »
2. Somarro e conclusioni
       Le osservazioni cliniche formulate nel punto 1 devono essere riassunte
ricapito3,a;-ido le prove e i relativi risultati e indicando in particolare
quarco segue :
a ) il numero di animali trattati individualmente o collettivamente ," ripartiti
    per specie , razza o ceppo , età e sesso ;           t
b ) il numero di animali nei riguardi dei quali le prove sono state interrotte
    prima del termine , nonché i motivi dell' interruzione;'
c ) per gli animali di controllo , precisare quanto segue :
    «» se essi non sono stati sottoposti ad alcun trattamento terapeutico ;
    •» se èssi hanno ricevuto un "placebo";
    – se essi hanno ricevuto un medicinale a effetto noto ;
d ) la frequenza degli effetti collaterali constatati ;
 ---pagebreak---                                       35-
e ) precisazioni sui soggetti che presentano sensibilità particolari a causa
    della loro età, del loro modo di stabulazione o di alimentazione , della
    loro destinazione o soggetti nei quali deve essere tenuto in considera­
    zione il particolare stato fisiologico o patologico .
f ) la valutazione statistica dei risultati , quando è conseguente alla pro­
    grammazione delle prove , e la variabilità»
    Il ricercatore dovrà infine trarre conclusioni generali pronunciandosi ,
nel quadro della sperimentazione, stilla innocuità in condizioni normali di
impiego , sulla efficacia terapeutica del medicinale con ogni precisazione
utile in merito alle indicazioni e alle controindicazioni , alla posologia
e alla durata media del trattamento ed eventualmente alle interazioni
constatate con altri medicinali o additivi alimentari , alle particolari
precauzioni d' impiego e ai sintomi clinici da sovraddosaggio .
 ---pagebreak---                                 FICIES riNANCIjES
1 . Le Comité des médicaments vétérinaires ( ch. IV) est composé de représen­
    tants des Etats membres et de la Commission.
    Il doit émettre un avis dans 3 cas î
          – lorsque le responsable de la mise sur le marché qui a obtenu une
    1ère autorisation nationale le demande pour accéder à 5 autres marchés
    au moins ,
          – lorsque des décisions nationales divergentes sont prises pour un
    même produit ,
          – lorsqu' un Etat membre souhaite prendre l' avis du Comité avant de
    se prononcer sur une demande , une suspension ou un retrait d' autorisation .
2 . I«e nombre de réunions de ce Comité est purement conjectural puisqu' il
    dépend à la fois de la volonté des fabricants et des Etats membres j il
    est proposé de le fixer à 12 par an. Chaque IDtat membre doit pouvoir
    envoyer un maximum de 4 experts ( un administratif , un analyste , un toxi–
    Cologne , un clinicien ). Les experts gouvernementaux bénéficieront unique^
    ment du remboursement des frais de voyage .
3 . Compte tenu du nombre des experts (4 par Stat membre ), les frais à prévoir
    pour la Commission s' élèveront par réunion à la somme de 230. 400 F3 , scii,
    annuellement à la somme de 230*400 x 12 » 2.764.800 PB.