CELEX: 51986PC0117(04)
Language: da
Date: 1986-03-05
Title: AENDRING TIL FORSLAG TIL RAADETS HENSTILLING OM UNDERSOEGELSER MED HENBLIK PAA MARKEDSFOERING AF MEDICINSKE SPECIALITETER

22. 5. 86                                     De Europæiske Fællesskabers Tidende                                     Nr. C 122/7
              Ændring til forslag til Rådets direktiv om ændring af direktiv 81/852/EØF om indbyrdes til-
              nærmelse af medlemsstaternes lovgivning om analytiske, toksiko-farmakologiske og kliniske
                          normer og forskrifter for afprøvning af veterinærmedicinske præparater (')
                                                    KOM(86) 117 endelig udg.
               (Forelagt Rådet af Kommissionen i henhold til EØF-traktatens artikel 149, stk. 2, den 14. marts
                                                              1986)
                                                          (86/C 122/10)
Kommissionen forelagde Rådet ovennævnte forslag den                                   toden i de tilfælde, hvor der ikke anven-
25. september 1984. Af de i begrundelsen fremsatte årsa-                              des en anerkendt fremstillingsmetode, el-
ger ændres det oprindelige forslag herved således:                                    ler hvor denne er kritisk for produktet.«
1. I artikel 1 indsættes som punkt 2 :
                                                                            c) første del, afsnit C, punkt 2, litra b), affattes
    »2. 1. del af bilaget »Analytiske (fysisk-kemiske, bi-
                                                                                 således:
        ologiske eller mikrobiologiske) forsøg med medi-
        cinske specialiteter«, ændres således:                                   »b) beskrivelsen af stoffet i en udformning
                                                                                     svarende til den, der anvendes i den euro-
        a) i første del, afsnit A, indsættes som punkt 4:
                                                                                     pæiske farmakopes beskrivende afsnit, skal
           »4. Der skal med baggrund i resultater af det                             være ledsaget af al nødvendig dokumenta-
                udførte farmaceutiske udviklingsarbejde                              tion, navnlig hvad angår molekylestruktu-
                gøres rede for valget af den medicinske                              ren, hvor dette er påkrævet, og af en pas-
                specialitets sammensætning, bestanddele                              sende beskrivelse af syntesemetoden; med
                og emballage. Overdosering i forhold til                             hensyn til de produkter, der kun kan defi-
                deklarationen skal angives og begrundes.«                            neres ved deres fremstillingsmade, må
        b) i første del, afsnit B, indsættes som femte led:                          denne være tilstrækkelig udførligt beskre-
           »— angivelse af de undersøgelser, der ligger                              vet til at kendetegne et produkt med kon-
                                                                                     stant sammensætning og virkning;«
                 til grund for validering af fremstillingsme-
(') EFT nr. C 293 af 5. 11. 1984, s. 6.                             2. I artikel 1 bliver det nuværende punkt 2 punkt 3.
              Ændring til forslag til Rådets henstilling om undersøgelser med henblik på markedsføring af
                                                    medicinske specialiteter (')
                                                    KOM(86) 117 endelig udg.
              (Forelagt Rådet af Kommissionen i henhold til EØF-traktatens artikel 149, stk 2, den 14. marts
                                                              1986)
                                                         (86/C 122/11)
              Kommissionen forelagde Rådet ovennævnte forslag den 25. september 1984. Af de i begrun-
              delsen fremsatte årsager ændres det oprindelige forslag herved således:
              Følgende bilag XIII »Lægemidler mod angina« og bilag XIV »Kortikosteroider til anvendelse
              på huden« tilføjes:
              O EFT nr. C 293 af 5. 11. 1984, s. 8.
 ---pagebreak--- Nr. C 122/8                                       De Europæiske Fællesskabers Tidende                                              22. 5. 86
                                                                    BILAG XIII
                                                      LÆGEMIDLER IMOD ANGINA
            1.       GENERELT
                     Disse retningslinjer er udformet til at give vejledning vedrørende kliniske undersøgelser til bestem-
                     melse af lægemidlers værdi med hensyn til at forebygge anfald af angina pectoris, uanset disse
                     lægemidlers art, virkningsmekanisme eller applikationsmåde.
                     Denne vejledning bør læses i lyset af »Normer og Forskrifter« (direktiv 75/318/EØF) og er udeluk-
                     kende tænkt som støtte for ansøgere ved fortolkningen af disse i henseende til de særlige problemer,
                     som lægemidler til anvendelse mod angina frembyder.
                     Den kliniske profil af et sådant lægemiddel bør undersøges i både den akutte (eksperimentelle)
                     situation, dvs. med fremkaldelse af anginaanfald eller iskæmiske episoder samt under betingelserne
                     for normal praksis. I begge situationer er der kun sandsynlighed for at opnå gyldige resultater, hvis
                     der tages tilstrækkeligt hensyn til sådanne faktorer som den udtalte placeboeffekt ved angina pecto-
                     ris, den væsentlige variation i symptomernes art og styrke samt den subjektive karakter af »bryst-
                     smerter«. I alle faser af undersøgelsen skal muligheden af, at et pludseligt ophør med anvendelsen af
                     et effektivt lægemiddel vil kunne bevirke en forværring af symptomerne, tages i betragtning. I de
                     tilfælde, hvor virkningsmekanismen synes at være ny, bør man bestræbe sig særligt på at undersøge
                     denne. Fuldstændige undersøgelser af kinetikken er i høj grad ønskelige.
                     Der må skelnes mellem angina ved anstrengelser og spontan angina (angina i hvile). Mekanismen i
                     disse to tilfælde kan være forskellig, hvorfor separate undersøgelser er påkrævet.
            2.       ANGINA VED ANSTRENGELSE
                     Angina ved anstrengelse karakteriseres ved forbigående perioder med brystsmerter, fremkaldt ved
                     anstrengelse eller ved andre situationer, der medfører øget iltbehov i myokardiet.
            2.1.     Definition og udvælgelse af patienter
                     Patienter, der anses for egnede til alle faser af disse undersøgelser, bør have koronar-insufficiens
                     med eller uden anginasmerter samt reproducerbare iskæmiske forandringer ved anstrengelse (provo-
                     kationsprøve).
                     a) Til alle faser i de kliniske undersøgelser (se 5: studier i marken) bør patienterne lide af stabil
                         anstrengelsesangina: deres tilstand bør være tilnærmelsesvis stabil, f.eks. over en periode på
                         mindst en måned ('), hvor der ikke bør have været nogen tydelig forværring eller bedring. Svær-
                         hedsgraden af deres lidelse bør kendes nøjagtigt. Eftersom anstrengelsesangina er forbundet med
                         fikseret koronararterieokklusion, er selektiv koronararteriografi, som ofte udføres på denne type
                         patienter, af stor værdi i denne henseende.
                         Patienter med abnormt hvile-EKG, som, hvilken årsag dette end har, vanskeliggør fortolkningen
                         af ST-T forandringer, bør udelukkes fra undersøgelserne. Risikofaktorer såsom tobaksrygning,
                         hypertension eller hypercholesterolæmia såvel som brugen af antianginøse midler og andre læge-
                         midler, bør omhyggeligt registreres. Andre relevante aspekter vedr. livsførelsen, f.eks. motions-
                         vaner, bør noteres, og forandringer registreres.
                         Følgende kategorier af patienter bør udelukkes fra undersøgelsen: a) myokardieinfarkt indenfor
                         de foregående måneder (mindst tre måneder); b) klinisk billede af en truende infarkt; c) hvilean-
                         gina i hviletilstand; d) angina, der helt eller delvis skyldes andet end koronararterie-lidelse; e)
                         enhver tilstand, der vil kunne gøre undersøgelsens resultater uholdbare.
            (') Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease. Circulation (1979), 59, 607-609 (Nomenklatur og
                kriterier for diagnose af iskæmisk hjertelidelse. 1979, vol. 59 p.p. 607-609).
 ---pagebreak--- 22.5.86                                     D e E u r o p æ i s k e Fællesskabers T i d e n d e                       Nr. C 122/9
                 En enkelt-blind placeboindkøringsperiode er nødvendig for at:
                   i) fastslå eller verificere stabiliteten af patientens tilstand,
                  ii) vurdere sværhedsgraden af patientens lidelse, dvs. hvilken grad af fysisk anstrengelse eller
                      intensiteten af provokationsprøve, der er påkrævet for at fremkalde en positiv reaktion, og/
                      eller antallet af anginaanfald pr. uge: et vist minimum er nødvendigt for at lade patienterne
                      indgå i undersøgelsen,
                 iii) få oplysninger om patienternes evne til at føre dagbog over anginaanfald og brugen af nitrit-
                      præparater,
                 iv) vænne patienterne til forsøgsrutinen og mindske efterfølgende placeboreaktion i løbet af un-
                      dersøgelsen,
                  v) eliminere virkninger af tidligere behandling (»carry-over« virkning).
                 Indkøringsperioden bør være flere uger (f.eks. to til seks uger), idet den nøjagtige varighed af-
                 hænger af styrken og hyppigheden af anginaanfald samt arten af tidligere behandling; perioden
                 skal være klart lang nok til at opfylde formålene i) til v).
             b) Til den akutte forsøgsfase (se 4), f.eks. kvantificerede anstrengelsesprøver, kan en indkøringspe-
                 riode på nogle få dage være tilstrækkelig til at gøre patienterne fortrolige med prøver til vurde-
                 ring af deres fysiske præstation, men det skal påvises, at denne periode er lang nok til at sikre en
                 tilstrækkelig udskillelse af tidligere indgivne midler mod angina.
        2.2.  Brug af placebo
             På grund af den betydelige placebo-effekt i behandlingen af angina pectoris, må nogle undersøgel-
             ser af et nyt lægemiddel på dette område gennemføres i sammenligning med placebo, hvilket vil
             blive omtalt nedenfor. Alle forsøgspersoner, der indgår i undersøgelser af lægemidler mod angina,
             bør have kortvirkende nitritpræparater til rådighed i tilfælde af et anginaanfald, og et sådant brug
             må registreres.
        2.3. Sammenlignende undersøgelser
             Med henblik på at skelne placebo-reaktioner fra lægemiddeleffekter bør de indledende undersøgel-
             ser planlægges som sammenlignende dobbelte blindforsøg, f.eks. som overkrydsningsforsøg. I disse
             undersøgelser er det nyttigt at sammenligne det aktive stof, som undersøges, med placebo. Hver
             enkelt af de indledende kliniske undersøgelser bør omfatte sammenligning med enten placebo og/el-
             ler et lægemiddel med anerkendt virkning. I undersøgelsen som helhed bør der forekomme et antal
             sammenligninger med lægemidler mod angina, hvis værdi er erkendt, idet sådanne sammenligninger
             er nyttige for den fremtidige kliniske anvendelse af præparatet.
        2.4. Den akutte (eksperimentelle) fase
             Anginasmerter eller tegn på en akut iskæmisk tilstand bør fremkaldes under kontrollerede betingel-
             ser, f.eks. er reproducerbare kvantificerede motionsundersøgelser påkrævet, udført under omhygge-
             ligt tilsyn og overvågning. Prøverne bør udføres under veldefinerede betingelser, f.eks. med hensyn
             til tidspunkt på dagen, den tid, der er forløbet efter indgivelse af lægemiddel eller placebo samt
             tidsfastsættelse med hensyn til måltider. Indgiftsmåden skal være hensigtsmæssig for den forelåede
             lægemiddelanvendelse.
             De vigtigste variable i målsætningen er den maksimale arbejdsbelastning og/eller den samlede ar-
             bejdsbelastning, som er opnået på tidspunktet for:
             a) smerter karakteristiske for angina,
             b) ST-T forandringer,
             c) dyspnøe,
             d) maksimal hjertefrekvens,
             e) rytme- og ledningsforstyrrelser,
             f) betydende blodtryksændringer,
             g) ekstraordinær træthed.
 ---pagebreak--- Nr. C 122/10                                  D e E u r o p æ i s k e Fællesskabers T i d e n d e                       22. 5. 86
                 Observationerne vedrørende a) og b) vedrører direkte den iskæmiske myokardietilstand og skal
                 betragtes separat fra observationerne vedrørende c) til g), der, uanset de er vigtige, ikke i sig selv
                 kan anses som specifikke kriterier for anti-angina virkning.
                 Hjertefrekvens og systolisk blodtryk bør registreres. Man er nu ved at have teknikker til rådighed,
                 hvormed man kan opdage iskaemi og undersøge myokardieiltforbruget; disse kan vise sig at være af
                 værdi (f.eks. thalliumscanning, isotopangiografi).
                 Udformningen af forsøgene bør omfatte undersøgelse af dosis/effekt-sammenhænge, varighed og
                 virkningerne af enkelt dosis, samt, om muligt, sammenhængen mellem blodniveauer og virkninger.
                 Påvisningen af en hæmodynamisk effekt indebærer ikke automatisk, at lægemidlet vil være effektivt
                 med hensyn til behandling af anginasmerter. Hvis en sådan parallel postuleres, bør den påvises
                 adækvat under langtids-anvendelse af lægemidlet.
            2.5. Kliniske undersøgelser
                 a) Kortvarige undersøgelser (f.eks. af nogle ugers varighed) bør være omhyggeligt udformede og
                    kontrollerede for at tilvejebringe data vedrørende effektiviteten af det undersøgte lægemiddel i
                    forhold til et andet aktivt stof. I det mindste en del af disse undersøgelser bør udføres som
                    dobbelte blindforsøg over for placebo. Disse indledende undersøgelser skal tilvejebringe tilstræk-
                    kelige data vedrørende dosering, varighed af virkningen samt mulige uønskede reaktioner således
                    at strukturen af yderligere undersøgelser kan tilrettelægges.
                 b) Længerevarige undersøgelser (f.eks. af en varighed på indtil seks måneder) bør være udformede
                    til undersøgelse af lægemidlets effektivitet og sikkerhed under forhold så nær som muligt op ad
                    dem, under hvilke det skal bruges, såvel som til at opdage forøgelse eller aftagen i præparatets
                    virkning ved fortsat brug. Nogle af disse undersøgelser bør være sammenlignende. Effektivitets-
                    kriterier kan være antallet af anginaanfald, forbrug af nitritpræparater og/eller tolerance med
                    hensyn til anstrengelser. Data vedrørende forbrug af nitritpræparater bør betragtes med et vist
                    forbehold, medmindre det tidligere har været konstant over en lang periode, hvilket sjældent er
                    tilfældet. I nogle undersøgelser bør anstrengelsestolerancen udforskes systematisk. Frafaldsraten
                    samt grundene til frafald, dvs. bivirkninger, hjerteinfarkt, død med diagnose når muligt, skal
                    registreres. Den mulighed, at pludselig seponering af præparatet vil kunne bevirke forværring af
                    symptomerne, bør tages i betragtning.
                    Der bør også foreligge data til vurdering af resultater, som er opnået tidligere i undersøgelses-
                    rækken (f.eks. med hensyn til uønskede reaktioner), særlige påstande som fabrikanten ønsker at
                    anføre (f.eks. med hensyn til virkningsmekanismen) og eventuelle interaktioner med andre læge-
                    midler, der almindeligvis indtages af patienter i denne kategori.
                 c) Langvarige undersøgelser (se også retningslinjer for »Lægemidler til langvarig brug«).
                    Der bør være foretaget nogle kliniske observationer (f.eks. på 100 personer) over en periode på
                    mindst et år for at afsløre alle ændringer i den kliniske effekt i løbet af denne periode og for at
                    definere uønskede virkninger. Langtidsundersøgelser behøver ikke at være sammenlignende. År-
                    sager til frafald skal beskrives.
                    Det er indlysende, at der i planlægningen af enhver undersøgelse, hvori der fremprovokeres
                     angina eller EKG-forandringer, skal tages hensyn til nødvendigheden af at undgå unødvendige
                     risici for patienter; se f.eks. »American Heart Journal« (1978), 95, nr. 1, 102-114.
            3.   SPONTAN ANGINA (ANGINA I HVILE)
                 Spontan angina (angina i hvile) er karakteriseret ved ubehag og/eller iskæmiske episoder, der fore-
                 kommer i hvile og ofte noget atypisk og uden en tilsyneladende fremkaldende faktor. Det skyldes
                 sædvanligvis koronararteriel »krampe« (vasospastisk angina). Mange patienter har en blandet form
                 for angina, hvor »krampe« er forbundet med fikseret koronar-arterie stenose; sådanne patienter bør
                 undersøges separat. »Krampen« kan provokeres af stoffer, der øger koronar-arterietonus såsom er-
                 gonovinmaleat og i mindre omfang alfaadrenerge receptoragonister eller kulde; sådanne provokatio-
                 ner er imidlertid farlige og vil normalt ikke blive forlangt. Ikke desto mindre kan dokumentation
                 vedrørende sådanne fremgangsmåder, hvis undersøgeren selv anser dem nødvendige for diagnosen
                 og/eller behandlingen, være acceptabel, forudsat at prøverne gennemføres på en afdeling for hjerte-
                 sygdomme, og at der anvendes de sædvanlige metoder til begrænsning af risici. Nogle af de diagno-
                 semetoder, der anvendes til angina ved • anstrengelse, kan være af værdi på dette område, såsom
                 thalliumscanning eller isotopangiografi.
 ---pagebreak--- 22.5.86                                  De Europæiske Fællesskabers Tidende                                     Nr. C 122/11
             Følgende specifikke punkter skal tages i betragtning:
             a) circadiske variationer,
             b) ekstrem spontan variation i sygdomsforløbet,
             c) hyppig tilbagevenden af forbigående EKG-forandringer, der er typiske for myokardie-iskæmi,
                 uden tilstedeværelse af brystsmerter,
             d) vanskelighed med at stille en diagnose samt hyppighed af alvorlige komplikationer, der kræver,
                 at patienten indlægges på en afdeling for hjertesygdomme,
             e) etiske betragtninger, begrundet i lidelsens alvorlige karakter.
             Selv om der i fremtiden sandsynligvis vil være nye vurderingsmetoder til rådighed, giver følgende
             generelle principper for undersøgelse en vejledning, der er forenelig med praksis for øjeblikket.
        3.1. Udvælgelse af patienter
             Patienterne skal lide af episoder af ukompliceret angina i hvile med samtidige iskæmiske forandrin-
             ger i EKG og angiografisk påvist sandsynlighed for fasospatisk angina.
             Mest egnet til undersøgelse med de for øjeblikket til rådighed stående teknikker er patienter med
             tilbagevendende smertefulde og/eller smertefri iskæmiske episoder mindst tre gange daglig.
        3.2. Kliniske undersøgelser
             Alle forsøgspersoner skal have kortvirkende nitritpræparater til rådighed, dersom der skulle optræde
             anginaanfald, og et sådant brug registreres.
             a) Korttidsundersøgelser (nogle dage) skal udføres på specialafdelinger under nøje tilsyn. Effektivi-
                 teten vurderes efter et eller flere af følgende kriterier:
                 — forekomst af spontane eller fremkaldte ST-T forandringer, påvist ved kontinuerlig EKG-regi-
                     strering,
                 — hyppigheden af spontane eller fremkaldte anginaanfald,
                 — forbrug af kortvirkende nitritpræparater.
                 Dobbelt-blinde overkrydsningsundersøgelser over for placebo er yderst ønskelige og gennemfør-
                 lige. Der er udtrykt betydelig bekymring over anvendelsen af dobbelt-blinde randomiserede kon-
                 trollerede undersøgelser, hovedsagelig over for placebo, på patienter med vasospastisk angina.
                 Akut hjerteinfarkt og pludselig død er rapporteret hos sådanne patienter. Hvis der imidlertid
                 forekommer intraktabel angina med EKG-bevis for iskæmi under disse forsøg, skal patienten
                 tages ud af forsøget og gives den rette behandling.
             b) Længerevarende undersøgelser (flere uger til flere måneder):
                 Nye midler bør almindeligvis afprøves over for lægemidler af fastslået værdi. De vigtigste objek-
                 tive vurderingskriterier er følgende:
                 — hyppigheden af brystsmerter,
                 — forbruget af kortvirkende nitritpræparater,
                 — antal episoder af forbigående ST segmentændring, påvist ved ambulant EKG-undersøgelse
                     (f.eks. månedlig),
                 — behandlingssvigt, der fører til ustabilitet af angina, elier truende hjerteinfarkt,
                 — pludselig død,
                 samt, eventuelt, periodisk reaktion på provokationsprøver.
                 Bivirkninger bør overvåges omhyggeligt. Der skal ofres særlig opmærksomhed på en mulig ttf-
                 bageslagsvirkning ved seponering af præparatet.
 ---pagebreak--- Nr. C 122/12                                   D e E u r o p æ i s k e Fællesskabers T i d e n d e                        22. 5. 86
                  c) Langvarige undersøgelser:
                      Patienter, der lider af vasospastisk angina, kan behandles i måneder eller år; det er derfor ønske-
                      ligt, ligesom ved anstrengelsesangina, at lade foretage langvarige undersøgelser over en periode
                      på mindst ét år.
                      Når et nyt stof påstås at være effektivt over for angina i hvile og angina under anstrengelse, bør
                      der udføres kliniske observationer (f.eks. 100 patienter: se B, 5 c)) med ensartede og repræsenta-
                      tive grupper for hver type angina.
                      Når kun angina i hvile undersøges, kan færre end 100 patienter accepteres, når hensyntages til
                      vanskeligheden af sådanne undersøgelser: ikke desto mindre bør antallet af patienter være til-
                      strækkeligt til at følge den kliniske virkning og at påvise langtidsbivirkninger.
                                                                    BILAG    XIV
                              KORTIKOSTEROIDER, DER PÅTÆNKES ANVENDT PÅ H U D E N
            I.    INDLEDNING
                 Følgende retningslinjer vedrørende klinisk afprøvning gælder i princippet for alle aktuelle kortiko-
                 steroider, der påtænkes anvendt på huden. Virkningerne, herunder lokale bivirkninger, er i princip-
                 pet de samme for alle kortikosteroider som følge af fælles egenskaber, dvs. antiinflammatoriske og
                 mitosehæmmende virkning samt hæmning af kollagensyntese. Åbenbare forskelle mellem stofferne
                 afspejler i realiteten forskelle i styrke, koncentration samt absorptions- og eliminationshastighed.
                 Disse vejledende retningslinjer bør læses i lyset af »Normer og forskrifter« (direktiv 75/318/EØF)
                 og har alene til formål at støtte ansøgerne i fortolkningen af disse dokumenter for så vidt angår de
                 særlige problemer, der forekommer ved lokal applikation af kortikosteroider. Dokumentet omhand-
                 ler:
                 — generelle egenskaber ved aktuelle kortikosteroider (se 2)
                 — specifikke punkter, der bør undersøges på mennesker for hvert nyt præparat, der indeholder et
                      kortikosteroid som aktiv substans (se 3)
                 Dokumentet gælder ikke specielt for kombinationspræparater; ikke desto mindre er de almindelige
                 principper, som er opstillet i »Vejledende retningslinjer vedrørende kombinationspræparater«, fuldt
                 ud anvendelige på sådanne præparater; især bør fordelene ved sådanne kombinationer og hver
                 enkelt aktive bestanddels klare bidrag til den kliniske virkning påvises.
            2.   ALMINDELIGE EGENSKABER VED KORTIKOSTEROIDER TIL LOKAL ANVENDELSE
            2.1. Penetration og lokal virkning
                 For at være effektive lokalt må kortikosteroider gennemtrænge huden. Det er påvist, at absorptionen
                 og dermed både den kliniske virkning og de fleste bivirkninger afhænger af selve stoffet, såvel som
                 for et givet kortikosteroid, af adskillige faktorer:
                 a) koncentrationen af præparatet:
                     over en vis koncentration i et givet salvegrundlag medfører yderligere forøgelse af koncentratio-
                     nen dog ikke en proportionelt større virkning, men øger faktisk forekomsten af bivirkninger;
                 b) den farmaceutiske formulering:
                     det aktive stofs penetration afhænger af grundlagets fysisk-kemiske egenskaber; tilstedeværelsen
                     af andre bestanddele eller tilsætningsstoffer kan ændre penetrationen af stratum corneum og/el-
                     ler effekten (f.eks. salicylsyre, urinstof, propylenglykol, antibiotika og antiseptika, tjære);
 ---pagebreak--- 22. 5. 86                                    D e E u r o p æ i s k e Fællesskabers T i d e n d e                           Nr. C 122/13
                 c) applikationssted:
                    et tykt stratum corneum er årsag til ringe penetration på områder som fodsåler og håndflader;
                    modsat kan en meget hurtig og betydelig absorption ske f.eks. gennem slimhinde, huden på scro-
                    tum, øjenlåg samt i noget ringere omfang, huden på panden og hårzonen på hovedet;
                 d) hudens tilstand:
                    penetrationen øges i beskadiget hud (f.eks. afskrabning eller patologiske tilstande som parakera-
                    tosis); beskadiget stratum corneum heles dog ofte efter få dages behandling;
                 e) applikationsbetingelser:
                    okklusion fremmer penetrationen: den kan utilsigtet fremkaldes af bleer hos spædbørn eller frem-
                     komme ved påsmøring på hudområder, der gnider mod hinanden, eller i bøjninger.
                 Disse forskellige faktorers indflydelse skal tages i betragtning under kliniske forsøg.
          2.2.   Aktivitetsgrad og indikationer
                 Virkninger af et præparat bestemmes af penetrationsgraden (se 2.1), af præparatets intrinsikke virk-
                 ning og af dets eliminationshastighed. Blandt de kendte kortikosteroider er det, afhængigt af stoffet
                 og koncentrationen, sædvane at skelne mellem fire niveauer (grader af aktivitet), strækkende sig fra
                 mild over moderat stærk og stærk til meget stærk. Data i vedføjede tabel 1 er modificeret fra J. A.
                 Miller og D. D. Munro (Drugs, 1980, 19, 119-134).
                 Det drejer sig om en vejledning i grove træk, idet der ikke er foretaget direkte sammenligninger
                 mellem alle disse præparater. Skillelinjerne mellem klasserne, især mellem de mellemste klasser »mo-
                 derat stærk« og »stærk« er ikke let at definere. Nogle kortikosteroider fås i forskellige koncentratio-
                 ner, hvilket kan berettige til at optage dem i en anden kategori af klinisk virkning. Herudover kan
                 salvegrundlagets indflydelse resultere i skift til det næste virkningsniveau (se 2.1 b)). I betragtning af
                 disse variable ville det i princippet være ønskeligt at råde over en objektiv sammenligning af alle
                 eksisterende farmaceutiske specialiteter af denne type, hvori der er anvendt en metode, hvis gyldig-
                 hed er universelt anerkendt; men i betragtning af det store antal farmaceutiske specialiteter og meto-
                 dologiske usikkerheder er dette endnu ikke gennemførligt.
                 Det er almindeligt accepteret, at nogle indikationer vedr. hudsygdomme, der påvirkes af kortikoste-
                 roider lokalt, er direkte knyttet til præparatets aktivitetsniveau som angivet i de vedlagte tabeller I
                 og II: denne liste er kun til vejledning og kan tilpasses til national praksis.
          2.3.   Bivirkninger
                 Ved flertallet af kortikosteroider er det under normale anvendelsesbetingelser ikke de mulige syste-
                 miske bivirkninger som følge af absorption gennem huden, der er den vigtigste bekymring, men de
                 ofte irreversible lokale bivirkninger på huden, såsom hudatrofi.
          2.3.1. Lokale bivirkninger
                 Jo stærkere præparater, jo større chance for udvikling af bivirkninger såsom:
                 a) hudatrofi, der ofte bliver irreversibel og fremkalder klinisk fortyndning af huden, teleangiectasia,
                     purpura, striae,
                 b) rosecea-lignende dermatitis samt dermatitis perioralis med eller uden hudatrofi,
                 c) »rebound«-fænomener ved seponering, der kan føre til steroid-»afhængighed«,
                 d) hæmmede helingsprocesser,
                 e) virkninger på øjet: øget risiko for glaukom, katarakt, eksacerbåtion af mykose og af herpes sim-
                     plex,
                 f) andre bivirkninger: pigmentdegeneration, hypertrikose.
 ---pagebreak--- Nr. C 122/14                                  D e E u r o p æ i s k e Fællesskabers T i d e n d e                           22. 5. 86
                   Muligheden for udvikling af dermal toksicitet øges også med behandlingernes varighed, samt når
                   påsmøring udføres uden okklusion eller på særlige steder såsom ansigtet (se 2.1 c)).
                   Som følge af bestanddelene i salvegrundlaget eller af et stof, der indgår i præparatet, men sjældent
                   af selve kortikosteroidet, kan kontaktallergi forekomme. Som følge af undertrykkelse af immunfor-
                   svaret kan maskering og/eller forværrelse af infektion blive resultatet i tilfælde af at kosteroidpræpa-
                   rater anvendes fejlagtigt ved hudlidelser betinget af svampe, virus eller bakterier.
           2.3.2. Systemiske virkninger
                   Hos voksne kan der, almindeligvis inden for de første dage af behandlingen, som følge af at hypo-
                   thalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen supprimeres, iagttages et fald i plasmakortisolkoncentratio-
                   nen. Sådanne systemiske virkninger forekommer dog sjældent. De forekommer oftere hos børn
                   (f.eks. akut binyrebark insufficiens ved seponering af præparatet, hyperkorticisme, væksthæmning,
                   forøget interkranialt tryk) på grund af det høje overflade/vægtforhold og utilsigtet okklusion på
                  grund af bleer.
                   Disse systemiske virkninger skyldes den betydelige penetration af et stærkt præparat (eller af dets
                  aktive metabolit(ter); dette sker, fordi en eller flere af de faktorer, som fremmer penetrationen (se
                  2.1), gør sig gældende. Risikoen for systemiske virkninger øges med påsmøring over store områder,
                  anvendelse af store mængder materiale samt langvarig anvendelse.
                  Ugunstige lokale og systemiske virkninger kan i almindelighed undgås med velundersøgte og velde-
                  finerede præparater, når styrken af præparatet og arten af den farmaceutiske form vælges betryg-
                  gende med hensyn til typen af hudlidelse, påsmøringsstedet, behandlingsperioden samt patientens
                  alder, og når præparater benyttes ifølge de hensigtsmæssige betingelser for anvendelse, som er un-
                  derbygget ved kliniske forsøg.
           3.     VEJLEDNING FOR KLINISK AF P R Ø V N I N G
                  I betragtning af de egenskaber, der er anført i afsnit 2, er det nødvendigt, at et nyt præparat under-
                  søges på en sådan måde, at placeringen af det pågældende kortikosteroid (anvendt i den koncentra-
                  tion og med det salvegrundlag, som er angivet i ansøgningen) i spektret af kortikosteroidpræparater
                  kan bestemmes og betingelser for dets anvendelse udarbejdes.
           3.1.   Farmakodynamiske undersøgelser
                  Placeringen af et nyt præparat i spektret af kortikosteroidpræparater og de optimale koncentrationer
                  til klinisk brug kan i vidt omfang forudsiges på grundlag af resultaterne af en række farmakologiske
                  prøver (anti-inflammatorisk virkning, hæmning af mitose) på dyr eller »in vitro«.
                  Kortikosteroidinduceret vasokonstriktion på mennesker kan give en foreløbig og grov, men nyttig
                  rettesnor for lokal anti-inflammatorisk virkning. Vasokonstriktorprøver, der stammer fra McKenzie
                  & Stoughton (Archives of Dermatology, 1962, 86, 608-610) med det nye præparat i dets salvegrund-
                  lag bør derfor sammenlignes med gennemprøvede kortikosteroidpræparater, ikke blot de, der har
                  tilnærmelsesvis samme virkning, men også med stærkere og svagere præparater.
                  Også andre metoder kan anvendes eller befinder sig i øjeblikket under udvikling. Det anses ikke for
                  ønskeligt at gøre bestemte undersøgelsesmetoder obligatoriske; myndighederne indenfor lægemiddel-
                  området vil være indstillet på at overveje nye metoder, forudsat at disse metoders kliniske relevans
                  påvises. Det virkningsniveau, som man bestemmer med sådanne prøver, skal altid bekræftes ved
                  kliniske undersøgelser (se 3.2.1).
 ---pagebreak--- 22. 5. 86                                   D e E u r o p æ i s k e Fællesskabers T i d e n d e                          Nr. C 122/15
          3.2.   Klinisk undersøgelse
          3.2.1.  Effektivitet
                 Virkningsniveauet som bestemt i de under 3.1 anførte prøver skal bekræftes klinisk.
                 a) Et præparat bør altid undersøges i randomiserede dobbelt-blindundersøgelser; enkelt-blindunder-
                    søgelse bør kun tillades, hvis det i realiteten er umuligt at udføre dobbelt-blindforsøg. Undersø-
                    gelser i parallelle grupper er i de fleste tilfælde sandsynligvis det bedste, men der har været frem-
                    sat modstridende synspunkter om, hvorvidt parallelle grupper er at foretrække frem for halvside-
                    undersøgelser, dvs. intraindividuelle venstre-højre sammenligninger på den enkelte forsøgsperson.
                    Hvis der anvendes undersøgelser af sidstnævnte type, bør man dog være opmærksom på eventu-
                    elle medikamentelle påvirkninger af behandlingerne som følge af systemisk overførsel fra den ene
                    side til den anden, især når sammenligningen foretages mellem præparater med forskellig aktivi-
                    tet påsmurt store flader. Et præparat bør i princippet sammenlignes med sit salvegrundlag, men
                    også undersøges i forhold til kendte præparater med forskellig aktivitet. I de tilfælde, hvor et
                    præparat kan betragtes som en mindre ændring af et allerede eksisterende, vil en sammenligning
                    med dette sidstnævnte præparat ofte være tilstrækkelig, dog i det mindste omfattende en adækvat
                    vasokonstriktionsprøve.
                    For nye kortikosteroider skal den optimale koncentration for klinisk anvendelse bekræftes ved
                    sammenlignende undersøgelse af forskellige koncentrationer. Dette er vigtigt på grund af mulig-
                    heden for en forøgelse i bivirkningsforekomsten over en vis koncentration (se 2.1 a) uden kende-
                    lig forbedring af den terapeutiske virkning. Rapporterne bør give et klart billede af hvor hyppigt
                    påsmøring har fundet sted, især i den indledende behandlingsperiode. Når hyppigheden afviger
                    fra den sædvanligvis anbefalede (dvs. én eller højst to gange dagligt), er det ønskeligt, at dette
                    skal begrundes af ansøgeren. Rapporterne bør også klart angive påsmøringsstederne, de områder
                    der er blevet behandlet, samt de mængder præparat, der er brugt pr. uge.
                    Såfremt præparatet er tænkt anvendt under okklusion, skal indflydelsen heraf på virkningen i
                    kliniske forsøg undersøges.
                 b) Gyldige sammenligninger kan kun foretages mellem behandlinger, der er givet for den samme
                    lidelse. Et præparat bør undersøges ved en række tilstande, der hver især kræver forskellige gra-
                    der af behandlingens intensitet.
                    De hudlidelser, der er tilrådelige at udnytte til kliniske prøver, er anført i venstre række af bilag
                    III. De præsenteres i to gruper: én, der kræver præparater med meget stærk og stærk virkning,
                    og en anden, hvor der kan anvendes moderat stærke og milde præparater, med hhv. psoriasis og
                    dermatitis atopica, som de mest egnede lidelser til afprøvning. Ud fra den effektivitet, som obser-
                    veres i de forskellige kliniske former for disse hudlidelser, kan indikationerne defineres og det
                    nye præparats placering i spektret af kortikosteroidpræparater fastslås endeligt (se klasserne i
                    tabel II). Under forudsætning af, at de kræver behandling med præparater fra samme klasse, er
                    ekstrapolation af resultaterne mulig for hudlidelserne, der er anført i højre række i bilag III.
                    Kliniske forsøg kan også udføres ved hudlidelser anført i højre række, men de muliggør ikke
                    ekstrapolation til andre hudlidelser. Der kan også foreslås andre indikationer end dem, som er
                    anført, forudsat at der er opnået positive resultater i specifikke kliniske undersøgelser udført med
                    en adækvat metodologi.
                    Som generelt princip er det ikke tilfredsstillende at antage, at et stof, som er aktivt ved et vist
                    dosisniveau, vil være lige så egnet ved andre niveauer for mere alvorlige eller mindre alvorlige
                    lidelser. Det er dog anerkendt, at under normale praksisbetingelser kan behandlingssvigt med et
                    givet præparat føre til anvendelse af et stærkere præparat i blot nogle få dage, efterfulgt af et
                    svagere præparat til vedligeholdelsesbehandlinger. Denne anvendelsesmåde bør omtales i ledsa-
                    gende information.
                 c) Kortvarige undersøgelser over en eller to uger er ikke nødvendigvis den eneste relevante under-
                    søgelse til sammenligning af to dermatologiske kortikosteroidpræparater. I praksis anvendes så-
                    danne undertiden over lange perioder, og forskelle i klinisk effektivitet og sikkerhed vil først vise
                    sig efter behandling i adskillige uger eller måneder. Af denne grund, og afhængigt af, hvor meget
                    nyt der er ved præparatet, samt de påståede indikationer, vil visse undersøgelser af såvel effektivi-
                    tet som sikkerhed under langvarig anvendelse (f.eks. over en periode på tre måneder) undertiden
                    være nødvendige.
 ---pagebreak--- Nr. C 122/16                                    D e E u r o p æ i s k e Fællesskabers T i d e n d e                       22. 5. 86
            3.2.2.  Sikkerhed
                   Eftersom betydningen af bivirkninger ikke nødvendigvis følger den kliniske virkning, bør mulighe-
                   den af deres forekomst undersøges i løbet af den kliniske vurdering.
                   Når et præparat påstås at fremkalde mindre hyppige eller alvorlige bivirkninger end et allerede
                   gennemprøvet præparat af samme virkningsgrad, bør dette dokumenteres ved hjælp af kontrollerede
                   undersøgelser.
                   a) Lokale bivirkninger:
                       — Atrofisk aktivitet:
                           Den grad af atrofi, som induceres af præparatet, skal bestemmes efter påsmøring af præpara :
                           tet. Anvendelsesmåden, herunder påsmøringsstederne, skal nærmere angives. Forandringer
                           som følge af fortyndning af epidermis og ændringer i dermis kan bestemmes ved forskellige
                           metoder, såsom måling af hudens tykkelse (radiografiske teknikker, ultrasonografi), histologi,
                           måling af kollagenfibriller, stereomikroskopi. Atrofiske forandringer kan først afgøres efter
                           fire ugers lokal behandling under normale anvendelsesbetingelser. Imidlertid kan eksponerin-
                           gen være kortere under eksperimentelle forhold, hvor påsmøring sker under okklusion.
                       — I enhver undersøgelse skal tolerancen bestemmes (udtørring af huden, irritation, sensibilise-
                           ring) for såvel præparatet som helhed som for salvegrundlaget. Efter afslutning af undersøgel-
                           sen skal der udføres lappeprøver med den farmaceutiske formulering og med salvegrundlaget.
                   b) Systemiske virkninger:
                       Det er både af interesse og muligt at gennemføre en direkte vurdering af virkningen på »H.P.A.-
                       aksen«. Plasmakortisol giver i denne henseende flere oplysninger end undersøgelse af kortisolme-
                       tabolitter i urinen. Under udførelse af plasmakortisolbestemmelser skal der tages hensyn til den
                       døgnrytme, som plasmakortisolkoncentrationen gennemløber og til faktorer, som påvirker plas-
                       makortisol, såsom stress, seksuel udfoldelse, årstiden, perorale antikonceptiva osv. Da heling af
                       beskadiget stratum corneum, der ofte sker inden for 8 dages behandling, reducerer systemisk
                       absorption, er det nødvendigt af foretage gentagne bestemmelser i løbet af ekspositionsperioden.
                       Det er også sædvane at bestemme plasmakortisolkoncentrationen under både normale og ek-
                       streme applikationsforhold, idet sidstnævnte prædisponerer til maksimal absorption. Det er derfor
                       ønskeligt at bestemme plasmakortisolkoncentrationen under sådanne betingelser som:
                       — den femte og den 20. dag af behandling uden okklusion og den femte dag med okklusion på
                           den normale og på den syge hud,
                      — adskillige gange på et antal patienter, der behandles i lange perioder.
                       H.P.A.-aksens evne til at reagere på stimulation kan også vurderes på grundlaget af bestemmelser
                       af plasmakortisol efter stimulation (f.eks. ACTH).
                       Sammenlignende data med et eller flere referencepræparater, der er anvendt under samme betin-
                       gelser, vil i princippet være nødvendige for en nøje vurdering af den systemiske absorptions om-
                       fang.
                       Da passage ind i cirkulationen afhænger af forskellige faktorer (se 2.3.2), skal de nøjagtige for-
                       hold (f.eks. påsmøringssteder og den behandlede procentdel af legemsoverfladen, vægten af det
                       anvendte præparat) samt anvendelsesmåden angives for hvert enkelt behandlet individ. Med hen-
                       syn til præparater for hvilke fabrikanten ønsker at angive behandling af kroniske lidelser på en
                       flade med høj absorption, skal der efter påsmøring af dette område gennemføres undersøgelse af
                       absorptionen. Hvis præparatet anbefales til anvendelse på små børn, skal systemsike virkninger i
                      denne aldersgruppe også registreres, men der skal ofres særlig opmærksomhed på de etiske
                      aspekter ved en sådan undersøgelse.
 ---pagebreak--- 22. 5. 86                                     De Europæiske Fællesskabers Tidende                                          Nr. C 122/17
                                                              TABEL I
                                             Virkningsniveauer af kendte kortikosteroider
                              (tilpasset udfra J. A. Miller og D. D. Munro, Drugs, 1980, 19, 119—134)
                              Kortikosteroid                     Meget stærk       Stærk      Moderat stærk        Mild
          Beclometasone dipropionate                               0,5  %        0,025  %           —
          Betamethasone benzoate                                      —          0,025  %           —               —
          Betamethasone dipropionate                                  —          0,05   %           —               —
          Betamethasone valerate                                      —          0,1    %           —               —
          Clobetasol propionate                                    0,05 %            —              —               —
          Clobetasone butyrate                                        —              —          0,05    %           —
          Desonide                                                    —          0,05   %           —               —
          Desoxymethasone                                             —          0,25   %           —               —
          Dexamethasone                                               —              —              —            0,01 %
          Diflorasone diacetate                                       —          0,05   %           —               —
          Diflucortolone valerate                                  0,3  %        0,1    %           —               —
          Fluclorolone acetonide                                      —          0,025  %           —               —
          Fludroxycortide (flurandrenolone)                           —          0,05   %       0,0125 til          —
                                                                                                0,025 %
          Flumethasone pivalate                                       —              —          0,02 %              —
          Fluocinolone acetonide                                   0,2  %        0,025 %        0,01 %              —
          Fluocinonide                                                —          0,05 %                             —
          Fluocortin butylester                                       —              —          0,75    %           —
          Fluocortolone                                               —          0,5    %       0,2     %           —
          Fluoprednidene acetate                                      —          0,1    %                           —
          Halcinonide                                                 —          0,1    %                          —
          Hydrocortisone                                             —               —                         0,1 til 1 %
          Hydrocortisone butyrate                                    —           0,1    %                          —
          Methylprednisolone                                         —               —                           0,25 %
          Triamcinolone acetonide                                                0,1    %           —
                                                             TABEL II
                     Indikationer for kortikosteroider til lokal anvendelse i forhold til deres aktivitetsniveau
          MEGET STÆRK VIRKNING
               lokaliserede og resistente pletter af:
               — psoriasis,
               — lichenisation,
               — diskoid lupus erythematosus,
               — hypertrofisk lichen,
               hypertrofiske ar.
          STÆRK VIRKNING
               psoriasis,
               lichenisation,
               lichen pianus,
               lichen sclerosus et atrophicus,
              granuloma annulare,
              diskoid lupus erythematosus,
              pustolosis palmaris og p. plantaris,
              mycosis fungoides.
 ---pagebreak--- Nr. C 122/18                                   De Europæiske Fællesskabers Tidende                                     22. 5. 86
           MODERAT STÆRK VIRKNING
               atopisk dermatitis,
               irritativ og/eller allergisk kontaktdermatitis,
               nummulær dermatitis,
               pompholyx (»dyshidrosis«).
           MILD VIRKNING
               seboroisk dermatitis,
               stasedermatitis,
               ano-genital kløe.
                                                             TABEL III
                Hudlidelser, der er formålstjenlige med henblik på undersøgelse af kortikosteroider til lokalt brug
                                 Formålstjenlige                                       Ikke-tilrådelige
                                    MEGET STÆRKE OG STÆRKE KORTIKOSTEROIDER
           — psoriasis                                              — granuloma annulare
           — lichen pianus                                          — diskoid lupus erythematosus
           — lichen sclerosus et atrophicus (genital)               — mycosis fungoides
           — pustolosis palmaris og p. plantaris
           — lokaliserede lichenisationer
                                   MODERAT STÆRKE OG MILDE KORTIKOSTEROIDER
           — atofisk dermatitis                                     —   irritativ og/eller allergisk kontaktdermatitis
           — seboroisk dermatitis                                   —   statisk dermatitis
           — nummulær dermatitis                                    —  pompholyx (»dyshidrosis«)
                                                                    —   ano-genital kløe