CELEX: 51986PC0117(04)
Language: es
Date: 1986-03-05
Title: MODIFICACION A LA PROPUESTA DE RECOMENDACION DEL CONSEJO SOBRE LAS PRUEBAS CON EL OBJETO DE COMERCIALIZAR ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS

22. 5. 86                                 Diario Oficial de las Comunidades Europeas                                 j^o Q \22/7
              Modificación a la Propuesta de Directiva del Consejo por la que se modifica la Directiva
              81/852/CEE relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre nor-
              mas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de medica-
                                                      mentos veterinarios (')
                                                        COM(86) 117 final
              (Presentadas por la Comisión al Consejo en virtud del segundo párrafo del Artículo 149 del
                                             Tratado CEE de 14 de marzo de 1986)
                                                          (86/C 122/10)
La Comisión ha sometido al Consejo la propuesta men-                                 sea poco habitual o cuando presente un
cionada con fecha de 25 de septiembre de 1984. Por las                               interés particular, teniendo en cuenta el
razones indicadas en la exposición de motivos, se hacen                              producto.»
las enmiendas siguientes a la propuesta inicial:
                                                                            c) En el apartado 2 del punto C «Control de ma-
1. En el artículo 1, se incluye un punto 2 nuevo:                              terias primas», se sustituirá el subapartado b)
                                                                               por:
    «2. Se modifica como sigue la primera parte del
        Anexo «Pruebas físico-químicas, biológicas o mi-                       b) la descripción de la sustancia, conforme a
        crobiológicas de las especialidades farmacéuticas».                        la que es habitual para la redacción de un
                                                                                   artículo de la farmacopea europea, se
        a) En el punto A «Composición cualitativa y                                acompañará de todas las justificaciones ne-
           cuantitativa de los componentes», se incluye el                         cesarias, en particular por lo que respecta a
           siguiente apartado 4:                                                   la estructura molecular, si ha lugar; ésta de-
           «4. La elección de la composición, de los cons-                         berá ir acompañada de una descripción
                tituyentes y del recipiente deberá expli-                          adecuada del método de síntesis. Con rela-
                carse y justificarse con datos científicos re-                     ción a los productos que no puedan defi-
                lativos al desarrollo farmacológico. Debe-                         nirse más que por su método de prepara-
                rán indicarse la sobredosificación de fabri-                       ción, éste deberá detallarse lo suficiente
                cación y su justificación.»                                        como para caracterizar un producto cons-
                                                                                   tante en cuanto a su composición y a sus
        b) En el punto B «Descripción del método de                                efectos;»
           preparación», se incluirá el 5 o guión siguiente:
           «— estudios experimentales de validación del             2. En el artículo 1, el actual punto 2 se convertirá en el
                 procedimiento de fabricación cuando éste              punto 3.
(') DO n° C 293 de 5. 11. 1984, p. 6.
              Modificación a la Propuesta de Recomendación del Consejo sobre las pruebas con el objeto de
                                          comercializar especialidades farmacéuticas (')
                                                        COM(86) 117 final
              (Presentadas por la Comisión al Consejo en virtud del segundo párrafo del artículo 149 del Tratado
                                                  CEE de 14 de marzo de 1986)
                                                          (86/C 122/11)
              La Comisión ha sometido al Consejo la propuesta mencionada con fecha de 25 de septiembre
              de 1984. Por las razones indicadas en la exposición de motivos, se hace la enmienda siguiente a
              la propuesta inicial:
              se añaden los Anexos XIII «Medicamentos anti-anginosos» y XIV «Corticosteroides de uso
              cutáneo».
              O DO n° C 293 de 5. 11. 1984, p. 8.
 ---pagebreak--- N ° C 122/8                                  Diario Oficial de las Comunidades Europeas                                    22.5.86
                                                                  ANEXO       XIII
                                                  MEDICAMENTOS ANTIANGINOSOS
             1.     GENERALIDADES
                   El objetivo de estas notas es orientar las investigaciones clínicas emprendidas con el objeto de deter-
                   minar la eficacia de los medicamentos en la prevención de las crisis de angina de pecho, sea cual sea
                   la naturaleza y el método de acción o de administración de estos medicamentos.
                   Estas notas son inseparables de las Normas y Protocolos (Directiva 75/318/CEE), y no pretenden
                   sino ayudar a los interesados a interpretar estas últimas en el caso de los problemas específicos que
                   presentan los medicamentos antianginosos.
                   Conviene estudiar el perfil clínico de este tipo de medicamento, ya sea en una situación de crisis
                   aguda — habiendo provocado experimentalmente crisis de angina — ya sea en las condiciones de
                   utilización anormales. En ambos casos, no se obtendrán informaciones válidas más que si se tiene en
                   cuenta en medida suficiente ciertos factores, como el efecto placebo marcado en caso de angina de
                   pecho, una diversidad considerable en lo que respecta a la naturaleza y la gravedad de los síntomas,
                   y el carácter subjetivo de las sensaciones de «dolor pectoral». En el curso de cada una de las fases
                   del estudio, convendrá tener en cuenta la posibilidad de una agravación eventual de los síntomas,
                   resultante de la supresión repentina de un medicamento eficaz. Cuando el mecanismo de acción
                   parezca nuevo, se dedicará a él un examen particularmente meticuloso. A este respecto, será útil
                   sobre todo efectuar estudios completos de la cinética.
                   Deberá establecerse una diferenciación clara entre la angina de esfuerzo y la angina espontánea
                   (angina en reposo). Los mecanismos pueden ser diferentes en cada uno de estos casos, lo que
                   explica que se imponga un examen separado.
            2.     ANGINA DE ESFUERZO
                   La angina de esfuerzo se caracteriza por episodios transitorios de dolores pectorales precipitados
                   por el ejericicio físico o por otras situaciones, que se traducen en una demanda incrementada de
                   oxígeno por el miocardio.
            2.1.   Definición y selección de pacientes
                   Los pacientes susceptibles de ser elegidos para una u otra fase de estos estudios deben sufrir insufi-
                   ciencia coronaria asociada o no a dolores anginosos, así como modificaciones isquémicas reproduci-
                   bles y apreciables en el curso de los controles en ejercicio.
                   a) Para cada fase de pruebas clínicas (véase 5: estudios in situ), los pacientes deberán sufrir una
                       angina de esfuerzo estable: su estado deberá ser aproximadamente estable, lo que quiere decir
                       que durante un período mínimo de un mes ('), no debe registrarse ni un agravamiento ni una
                       mejora neta. Es importante conocer la gravedad del estado de los pacientes con precisión. Dado
                       que la angina de esfuerzo va vinculada a una oclusión permanente de la arteria coronaria, reves-
                       tirá un interés considerable en este caso efectuar una artereografía selectiva de dicha arteria, lo
                       cual se practica frecuentemente sobre este tipo de pacientes.
                       Los paciente que sufran anomalías del ECG en reposo — sea cual sea su origen — que tengan
                       como efecto dificultar la interpretación de los cambios de los segmentos ST, deberán ser exclui-
                       dos de las pruebas. Deberán anotarse cuidadosamente los factores de riesgo tales como el con-
                       sumo de tabaco, la hipertensión o la hipercolesterolemia, así como la absorción de medicamentos
                       antianginosos u otros. Se anotarán igualmente otros aspectos del estilo de vida que puedan tener
                       una incidencia, por ejemplo los ejercicios físicos, registrándose también sus variaciones.
                       Deberán excluirse del estudio las siguientes categorías de pacientes: (a) Los que hayan sufrido un
                       infarto de miocardio en el curso de los meses anteriores (plazo mínimo: 3 meses); (b) aquellos
                       cuyo perfil clínico haga presagiar un riesgo de infarto; (c) aquéllos que sufran de angina en
                       reposo; (d) aquellos cuya angina sea imputable total o parcialmente a otras enfermedades distin-
                      tas a las afecciones de la arteria coronaria; (e) aquellos que se hallen afectados por una afección
                       susceptible de invalidar los resultados del estudio.
            (') Nomenclatura y criterios para el diagnóstico de las isquemias cardíacas. Circulación (1979), 59, 607-609.
 ---pagebreak--- 22.5.86                                D i a r i o Oficial de las C o m u n i d a d e s E u r o p e a s              N ° C 122/9
                  Es necesario un período de prueba con placebo simple-ciego a fin de:
                    i) determinar o verificar la estabilidad del estado de salud del paciente,
                   ii) determinar la gravedad del estado del paciente, esto es, el grado de esfuerzo físico o la
                       intensidad de la prueba de provocación a partir de la cual se registra una respuesta positiva
                       y / o el número de crisis de angina por semana: a partir de un umbral determinado, debe
                       excluirse al paciente de las pruebas;
                  iii) obtener informaciones sobre la capacidad del paciente para mantener un diario de sus crisis
                       de anginas y de las dosis de nitratos utilizadas;
                  iv) acostumbrar al paciente a la rutina de las experiencias y reducir al mínimo las reacciones al
                       placebo en el curso del estudio;
                   v) eliminar los efectos procedentes del tratamiento anterior.
                  El período de ensayo se extenderá varias semanas (por ejemplo de 2 a 6 semanas), y su duración
                  exacta será función de la gravedad y de las crisis de anginas, así como de la naturaleza del
                  tratamiento anterior; se adoptará un período lo suficientemente largo a fin de respetar las condi-
                  ciones i) a v) antes mencionadas.
              b) Para la fase experimental aguda (véase 4), por ejemplo los controles de ejercicios físicos numera-
                  dos, podrá resultar necesario un período de prueba de algunos días a fin de familiarizar a los
                  pacientes con las pruebas de los ejercicios destinadas a evaluar su condición física, pero deberá
                  demostrarse que la duración de este período sea lo bastante larga como para garantizar una
                  eliminación suficiente de los medicamentos antianginosos suministrados anteriormente.
        2.2.  Utilización del placebo
              En razón del marcado efecto placebo que caracteriza el tratamiento de la angina de pecho, los
              estudios sobre medicamentos nuevos utilizarán el método de la comparación con una sustancia pla-
              cebo; se comentarán dichos estudios a continuación. Todas las personas participantes en los estudios
              sobre los medicamentos antianginosos tendrán a su disposición nitratos de acción rápida en previ-
              sión de una eventual crisis de angina, y se registrarán las modalidades de utilización de dicha sus-
              tancia.
        2.3.  Estudios comparativos
             A fin de establecer una distinción entre las reacciones al placebo por un lado y a los efectos del
             medicamento por otro, las investigaciones iniciales en fase aguda se basarán sobre ensayos en doble-
              ciego, de preferencia cruzados. Dentro del marco de estos estudios se compara habitualmente el
             principio activo estudiado junto con el placebo. Cada uno de los estudios clínicos iniciales compor-
              tará una comparación con un placebo y / o un medicamento de valor reconocido. El estudio, consi-
              derado en su conjunto, deberá incluir ciertas comparaciones con medicamentos antianginosos de
             valor reconocido: estas comparaciones presentan interés desde el punto de vista de la utilización
              clínica futura del producto.
        2.4. Fase (experimental) aguda
             Las crisis de angina o los síntomas de isquemia aguda no deberán provocarse salvo en situación
             controlada, lo que hará preciso — por ejemplo — una estrecha vigilancia de las pruebas de medida.
             Estas pruebas se realizarán en condiciones claramente definidas, por ejemplo en lo que concierne al
             momento del día, el plazo que ha transcurrido tras la administración del medicamento o del pla-
             cebo, y los horarios de las comidas. El tipo de administración variará en función del uso a que se
             destine el medicamento.
             Los principales parámetros objetivos son la carga de trabajo máximo y / o la carga de trabajo total
             alcanzadas en el momento en el que se manifiestan:
             a) el dolor anginal característico;
             b) las variaciones del segmento ST-T;
             c) la disnea;
             d) el ritmo cardíaco máximo;
             e) las arritmias y los problemas de conducción;
             f) las variaciones inoportunas de la tensión sanguínea;
             g) una fatiga excesiva.
 ---pagebreak--- N ° C 122/10                              D i a r i o Oficial de las C o m u n i d a d e s E u r o p e a s                  22.5.86
                  Las observaciones en a) y en b) se hallan en relación directa con la isquemia de miocardio, y su
                  examen debe ser distinto al de las observaciones relativas a los puntos c) a g), los cuales, aun
                  cuando su importancia sea real, no pueden considerarse en sí mismos como criterios específicos de
                  manifestación de un efecto antianginoso.
                  Se registrará el ritmo cardíaco y la tensión sanguínea sistólica. Actualmente existen técnicas que
                  permiten detectar la isquemia y estudiar el consumo de oxígeno por el miocardio; estas técnicas
                  pueden resultar interesantes (por ejemplo, la escintigrafía al talio y la angiografía isotópica).
                  Las experiencias se concebirán de forma que se pueda incluir el estudio de las relaciones dosis/
                  efecto, de la duración de los efectos de una administración única y si es posible, de las relaciones
                  entre los niveles en sangre y los efectos. La prueba de la existencia de un efecto hemodinámico no
                  implica automáticamente que el medicamento sea eficaz para aliviar los dolores anginosos. Si se
                  postula un tal efecto, se deberá aportar la prueba dentro del marco de una utilización a largo plazo
                  del medicamento.
             2.5. Estudios clínicos
                  a) Los estudios a corto plazo (durante algunas semanas) deberán idearse y controlarse bien, con el
                     objeto de obtener informaciones sobre la eficacia del medicamento experimental, comparado con
                     otro principio activo. Algunas de estas investigaciones deberán utilizar el método del placebo en
                     doble-ciego. Estos primeros estudios deberán aportar informaciones suficientes sobre la posolo-
                     gía, duración del efecto y posibles efectos negativos, a fin de definir el perfil de las investigacio-
                     nes posteriores.
                  b) Los estudios a medio plazo (de una duración máxima de 6 meses) deberán permitir estudiar la
                     eficacia y la seguridad del medicamento en condiciones tan próximas como sea posible a las
                     condiciones reales de utilización, y desvelar toda disminución o aumento de los efectos del medi-
                     camento en uso prolongado. Algunos de estos estudios deberán ser comparativos. Entre los crite-
                     rios de eficacia, puede citarse el número de crisis anginosas, el consumo de nitratos y / o la tole-
                     rancia a los ejercicios físicos. Los datos relativos al consumo de nitratos se interpretarán con
                     prudencia, salvo cuando dicho consumo haya sido constante anteriormente a lo largo de un
                     período prolongado, lo cual es raramente el caso. Ciertos estudios examinarán sistemáticamente
                     la tolerancia a los ejercicios físicos. Se examinarán también sistemáticamente las tasas de aban-
                     dono, y los motivos de dicho abandono, por ejemplo efectos secundarios, infarto de miocardio,
                     fallecimiento y diagnóstico del mismo siempre que sea posible. Se tomará en consideración la
                     eventualidad de que una supresión brusca de la administración del medicamento provoque una
                      agravación de los síntomas. Se procurará igualmente reunir informaciones que permitan valorar
                      los resultados obtenidos en el curso de los estudios anteriores (por ejemplo, por lo que respecta a
                      las reacciones negativas), los deseos específicos del fabricante, (por ejemplo, por lo que respecta
                      al mecanismo de acción) y las interacciones eventuales con otros medicamentos utilizados co-
                      rrientemente por esta categoría de pacientes.
                  c) Estudios a largo plazo (véanse también las Notas explicativas «Medicamentos de uso a largo
                     plazo»)
                      Se efectuarán ciertas observaciones clínicas (por ejemplo sobre 100 pacientes) durante un período
                      de un año como mínimo, a fin de detectar toda modificación de los efectos clínicos en el curso
                      de este período y de evaluar los efectos negativos. Los estudios a largo plazo no deberán ser
                      comparativos. También se precisarán las razones de los abandonos.
                      Está claro que la planificación de todo estudio en el que se provoque la angina o modificaciones
                      en el electrocardiograma deberá tomar en cuenta la necesidad de evitar todo riesgo inútil para el
                      paciente; véase por ejemplo, el American Hearth Journal (1978), 95 n° 1, 102-114.
             3.   ANGINA ESPONTÁNEA (ANGINA EN REPOSO)
                  La angina espontánea (angina en reposo) se caracteriza por dolores pectorales y / o accesos isquémi-
                  cos que se producen en reposo y que presentan a menudo un aspecto ligeramente atípico, en ausen-
                  cia de todo factor causante aparente. La angina espontánea se debe generalmente a espasmos coro-
                  narios arteriales (angina vasoespástica). Numerosos pacientes presentan una forma mixta de angina
                  caracterizada por espasmos asociados a una estenosis arterial coronaria establecida; estos pacientes
                  se estudiarán por separado. Los espasmos pueden ser provocados por sustancias que aumentan la
                  tonicidad de las arterias coronarias, por ejemplo el maleato de ergonovina, y, en menor medida, por
                  los adrenérgicos que actúan sobre los receptores agonistas alfa, o por el frío; sin embargo, estas
                  pruebas suponen ciertos riesgos y no se exigirán por regla general. Así y todo, si el propio investiga-
                  dor estima que estas pruebas son necesarias para fines de diagnóstico y / o de tratamiento, podrán
                  admitirse resultados procedentes de la utilización de estos procedimientos a condición de que dichas
                  pruebas se efectúen en un servicio de cardiología y que se utilicen métodos normalizados a fin de
                  reducir los riesgos. Algunos de los métodos de diagnóstico utilizados para la angina de esfuerzo
                  pueden resultar de interés dentro de este campo, por ejemplo la escintigrafía al talio o la angiografía
                  isotópica.
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             Se tendrán en cuenta los siguientes puntos específicos:
             a) las fluctuaciones circadianas;
             b) la variabilidad espontánea extrema del trastorno;
             c) la recurrencia frecuencia de variaciones transitorias del ECG, típicas de la isquemia de miocar-
                  dio, en ausencia de todo dolor pectoral;
             d) la dificultad del diagnóstico y la frecuencia de complicaciones graves que hagan necesario el
                  ingreso del paciente en un servicio cardiológico;
             e) los aspectos éticos vinculados a la gravedad de la afección.
             Aun cuando sea probable que se disponga en el futuro de nuevos métodos de evaluación, los si-
             guientes principios generales de experimentación constituyen una guía en el marco de la práctica
             actual.
        3.1. Selección de los pacientes
             Se tratará de pacientes afectados intermitentemente por anginas simples en reposo asociadas a varia-
             ciones de isquemia reveladas por el electrocardiograma, y con síntomas revelados por la angiografía
             que delaten una angina vasospástica. Los pacientes que mejor se prestan a las investigaciones que
             usan las técnicas actualmente disponibles serán aquellos que sufran accesos isquémicos dolorosos
             y / o indoloros, cuanto menos tres veces al día.
        3.2. Estudios clínicos
             Todos los sujetos deberán disponer al alcance de la mano de nitratos de acción rápida, para el caso
             en el que se manifieste una crisis de angina, debiendo registrarse cada administración de medica-
             mento.
             a) los estudios a muy corto plazo (algunos días) deberán efectuarse bajo un control riguroso,
                  dentro de servicios especializados. Se evaluará la eficacia del tratamiento sobre la base de uno o
                  varios de los criterios siguientes:
                  — aparición de modificaciones espontáneas o inducidas de los segmentos ST, detectadas por
                       control electrocardiográfico permanente;
                  — frecuencia de las crisis anginosas espontáneas o inducidas;
                  — consumo de nitratos de acción rápida.
                   Es altamente deseable y realizable efectuar estudios cruzados por placebo en doble-ciego. El
                   recurso de estudios aleatorios controlados en doble-ciego, principalmente por comparación con
                   un placebo, y aplicados a pacientes afectados por angina vasoespástica, preocupa grandemente a
                   los especialistas. Se han registrado casos agudos de infarto de miocardio y de fallecimentos re-
                   pentinos en algunos de estos pacientes. Si se encuentra en el transcurso de estos ensayos una
                   angina reacia a todo tratamiento y que manifieste síntomas de isquemia en el electrocardio-
                   grama, convendrá retirar a los pacientes de dichas pruebas y aplicarles un tratamiento adecuado.
              b) Estudios a medio plazo (de algunas semanas a algunos meses)
                   Por regla general, es importante probar los nuevos preparados comparándolos con medicamentos
                   de un valor demostrado. Los principales criterios objetivos de evaluación son los siguientes:
                   — Frecuencia de dolores pectorales;
                   — Consumo de nitratos de acción rápida;
                   — Número de accesos de traslocación transitoria del segmento ST, detectados por controles
                       ECG ambulatorios (por ejemplo mensuales),
                   — Ausencia de tratamiento que provoque en estado anginoso inestable o peligro de infarto de
                       miocardio;
                   — Fallecimentos repentinos;
                   y, finalmente, las respuestas periódicas a las pruebas de provocación.
                   Se efectuará un control meticuloso de los efectos secundarios. Se prestará particular atención al
                   posible efecto de rebote que suceda a la supresión de la administración del medicamento.
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                    c) Estudios a largo plazo
                        El tratamiento de los pacientes que sufran de angina vasoespástica puede prolongarse durante
                        meses o años. Por esta razón, como en el caso de la angina de esfuerzo, será deseable disponer
                        de estudios a largo plazo de una duración de un año como mínimo.
                        Cuando se supone que una sustancia nueva es eficaz para el tratamiento de la angina de esfuerzo
                        y de la angina en estado de reposo, es importante efectuar observaciones clínicas (por ejemplo,
                        100 pacientes: véase 2, 5. c) sobre grupos fijos y representativos de cada tipo de angina.
                        Cuando el estudio se ocupe exclusivamente de la angina en estado de reposo, pueden admitirse
                        grupos que comprendan menos de 100 pacientes, teniendo en cuenta las dificultades inherentes a
                        estos estudios; sin embargo el número de pacientes deberá ser suficiente para seguir la actividad
                        clínica y definir los efectos negativos a largo plazo.
                                                                  ANEXO       XIV
                                              CORTICOSTEROIDES DE USO CUTÁNEO
             1.    INTRODUCCIÓN
                  Las notas explicativas siguientes, que tratan sobre las pruebas clínicas, se aplican en principio a todos
                  los corticosteroides tópicos de uso cutáneo. En principio todos los efectos, incluidas las reacciones
                  secundarias locales, son idénticos para todos los corticosteroides en razón de sus propiedades comu-
                  nes, esto es, una acción antiinflamatoria y una aptitud para reducir la mitosis e inhibir la síntesis de
                  colágeno. Las diferencias aparentes entre las sustancias de este tipo reflejan en realidad las diferencias
                  de concentración y de tasas de absorción y de eliminación.
                  Estas notas explicativas deben interpretarse a la luz de las normas y protocolos (Directiva 75/318/-
                  CEE). Se entienden exclusivamente como ayuda para los interesados en interpretar dichas normas y
                  protocolos en lo que respecta a los problemas específicos planteados por las formas tópicas de corti-
                  costeroides. El documento presente se ocupa de:
                  — características generales de los corticosteroides tópicos (véase el capítulo 2), y de
                  — los aspectos específicios que deben estudiarse en el hombre para todo producto nuevo cuya sus-
                       tancia activa consista en un corticosteroide (véase el capítulo 3).
                  Este documento no se aplica específicamente a los estudios sobre las combinaciones de medicamentos
                  especializadas. Sin embargo, en el caso de productos de este tipo son plenamente aplicables los prin-
                  cipios generales establecidos en las notas explicativas relativas a las combinaciones de medicamentos
                  especializadas. Es importante en particular demostrar las ventajas de estas combinaciones, así como
                  las contribuciones significativas de cada una de sus sustancias activas a la actividad clínica.
             2.   CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS CORTICOSTEROIDES T Ó P I C O S
             2.1. Penetración y actividad local
                  A fin de poder actuar localmente, los corticosteroides deben penetrar en la piel. Se ha demostrado
                  que el grado de absorción y por consiguiente la actividad clínica, así como la mayor parte de las
                  reacciones secundarias, dependen por un lado de la propia sustancia y por otro, para un corticoste-
                  roide dado, de los siguientes factores:
                  a) La concentración del medicamento:
                      Sin embargo, por encima de una cierta concentración en un vehículo dado, un nuevo aumento de
                      la concentración no provoca un efecto proporcionalmente más importante, pero sí incrementa la
                      incidencia de los efectos secundarios;
                  b) La fórmula farmacéutica:
                      La penetración de la sustancia activa depende de las propiedades fisicoquímicas de la base. La
                      presencia de otros componentes o excipientes puede modificar la penetración a través de la capa
                      córnea y / o el efecto (por ejemplo ácido salicílico, urea, propilenoglicol, antibióticos y antisépti-
                      cos, alquitrán);
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              c) Zona de aplicación:
                  La débil penetración en zonas tales como la planta de los pies y las palmas de las manos se debe al
                  espesor de la capa córnea. A la inversa, la finura de la capa córnea permite una absorción rápida e
                  importante por ejemplo a través de las mucosas, la piel escrotal, los párpados y, en medida un
                  poco menor, a través de la piel de la frente y del cuero cabelludo;
              d) Condición de la piel:
                  Se incrementa la penetración si la piel ha sufrido daños (por ejemplo, una abrasión o un estado
                  patológico tal como una paraqueratosis). Las lesiones de la capa córnea, sin embargo, se recupe-
                  ran a menudo tras algunos días de tratamiento;
              e) Condiciones de aplicación:
                  La penetración viene favorecida por la oclusión. La oclusión puede ser provocada involuntaria-
                  mente en los bebés por los pañales, y puede también resultar de una aplicación en zonas intertrigi-
                  nosas o en pliegues.
                  Es importante tener un cuenta la influencia de estos diversos factores en el curso de las pruebas
                  clínicas.
        2.2.  Niveles de actividad e indicaciones
              La actividad de un producto va en función de la importancia de su penetración cutánea (véase 2.1),
              de la actividad intrínseca del compuesto y de sus tasas de eliminación. Entre los corticosteroides
              conocidos se distinguen habitualmente, según la sustancia y la concentración, cuatro niveles de activi-
              dad: débil, moderadamente fuerte, fuerte y muy fuerte. Las informaciones incluidas en el cuadro I
              del Anexo son una adaptación de los datos publicados por J. A. Miller y D. D. Munro (Drugs, 1980,
              páginas 119 a 134).
              Este documento constituye una guía sumaria, ya que no se ha hecho ninguna comparación directa
              entre todos los preparados. No resulta fácil establecer el límite entre las diversas categorías, y en
              particular entre las categorías intermedias «moderadamente fuerte» y «fuerte». Algunos corticosteroi-
              des existen a diferentes concentraciones, lo que puede justificar su inclusión en una categoría de
              actividad clínica diferente. Además, la influencia del vehículo puede justificar el paso a un nivel de
              actividad adyacente (véase 2.1, b)). Teniendo en cuenta la existencia de todas estas variables, sería
              deseable en principio proceder a una comparación objetiva de todas las especialidades farmacéuticas
              de este tipo por medio de un método unánimemente reconocido. Sin embargo, ello no es hasta el
              momento posible dado el gran número de especialidades y las importantes incertidumbres metodoló-
              gicas.
              Se admite por lo general que algunas dermatosis corticosensibles se hallan directamente vinculadas a
              los niveles de actividad del preparado indicados en los cuadros I y II del Anexo. Esta lista no tiene
              sino un carácter indicativo, y puede adaptarse en función de las prácticas nacionales.
        2.3   Efectos secundarios
              En lo que respecta a la mayor parte de los corticosteroides, preocupan menos, en condiciones norma-
              les de uso, los eventuales efectos secundarios sistémicos debidos a una resorción percutánea que los
              efectos secundarios locales a menudo irreversibles, tales como la dermatitis atrófica.
        2.3.1 Reacciones secundarias locales
              El riesgo de efectos secundarios es tanto más grande cuanto más fuertes sean los preparados. Los
              efectos secundarios posibles son los siguientes:
              a) atrofia de la piel, que a menudo se convierte en irreversible, provocando un adelgazamiento clí-
                  nico de la piel, teleangiectasia, púrpura y estrías;
              b) dermatitis de tipo rosáceo y dermatitis perioral, con o sin atrofia de la piel;
              c) efecto de rebote (rebound) que puede provocar una «dependencia» frente a los esteroides;
              d) obstáculos a la curación;
              e) efectos oculares: riesgo incrementado de glaucoma y de cataratas y exarcebación de las micosis y
                  del herpes simplex;
              f) diversos: depigmentación, hipertricosis;
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                   El riesgo de que se desarrolle una toxicidad dérmica aumenta también con la duración de los trata-
                   mientos y cuando se aplican los productos en oclusión o en zonas particulares como el rostro (véase
                   2.1, c).
                   Se han comprobado también en ocasiones alergias de contacto, raramente imputables al propio corti-
                   costeroide, pero sí a los ingredientes utizados en la base o a una sustancia contenida en el preparado.
                   El empleo erróneo de preparados a base de corticosteroides para tratar enfermedades cutáneas de
                   origen micótico, viral o bacteriano puede enmascarar o agravar la infección en razón de la supresión
                   de las defensas inmunitarias.
             2.3.2 Efectos sistémicos
                   En el curso de los primeros días de tratamiento, se observa generalmente en adultos una disminución
                   de los niveles de cortisol en plasma como consecuencia de la inhibición del eje hipotálamo-pituitaria-
                   -suparrenal (HPA). Tales efectos sistémicos son sin embargo raros. Los efectos sistémicos como la
                   insuficiencia suprarrenal aguda en caso de supresión de la administración del medicamento, el hiper-
                   corticismo y la hipertensión intracraneana se desarrollan con más frecuencia en niños, debido en
                   parte a la relación superficie/peso más alta, y por otra parte, a una oclusión involuntaria por los
                   pañales.
                   Estos efectos sistémicos proceden de la fuerte penetración de un compuesto potente (o de su o sus
                   metabolistos activos). Una penetración de este tipo puede ocurrir si se reúne una o varias de las
                   condiciones que favorecen la penetración (véase 2.1). El riesgo de efectos sistémicos se incrementa
                   cuando se aplica el medicamento sobre superficies grandes, en grandes cantidades y durante un pe-
                   ríodo prolongado.
                   Pueden generalmente evitarse los efectos secundarios locales y sistémicos utilizando productos per-
                   fectamente conocidos y bien definidos, eligiendo la concentración y la forma farmacéutica en función
                   del tipo de dermatosis, de la zona de aplicación, de la duración del tratamiento y de la edad de los
                   pacientes y aplicando los productos en las condiciones convenientes convalidadas por pruebas clíni-
                   cas.
             3.    NOTAS PARA LAS PRUEBAS CLÍNICAS:
                   Teniendo en cuenta las características enumeradas en el capítulo 2, resulta importante examinar todo
                   nuevo producto de este tipo de forma que se pueda clasificar el corticosteroide en cuestión (utilizado
                   a la concentración y con la base especificadas en la solicitud) dentro de la gama de productos corti-
                   costeroides, y de forma que se puedan definir las condiciones de empleo.
             3.1   Estudios farmacodinámicos
                   Un cierto número de pruebas farmacológicas (efectos antiinflamatorio, inhibición de la mitosis) sobre
                   animales o in vitro permiten establecer en gran medida donde debe situarse un nuevo producto
                   dentro de la gama de preparados a base de corticosteroides, y prever las concentraciones óptimas
                   para su uso clínico.
                   La vasoconstricción provocada en el hombre por los corticosteroides puede suministrar indicaciones
                   aproximadas pero útiles sobre la actividad anti-inflamatoria tópica. Los resultados de las pruebas
                   derivadas de McKenzie & Stoughton (Archives of Dermatology, 1962, 86, páginas 608 a 610) en las
                   cuales se utiliza el nuevo medicamento una vez incorporado a su base, deben compararse con los
                   efectos de los preparados a base de corticosteroides ya establecidos y que hayan pasado sus pruebas,
                   no solamente con aquellos preparados que presenten una actividad aproximadamente igual, sino tam-
                   bién con aquellos preparados más concentrados o menos concentrados.
                   Existen otros métodos utilizables o en curso de elaboración. Se considera que no es deseable imponer
                   métodos de examen particulares. Las autoridades competentes se hallan dispuestas a aceptar nuevos
                   métodos a condición de que se demuestre la relevancia clínica de los mismos. El nivel de actividad
                   estimado a la luz de dichas pruebas debe venir siempre confirmado por examenes clínicos (véase
                   3.2.1).
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        3.2   Exámenes clínicos
        3.2.1 Eficacia
              El nivel de actividad que puede evaluarse en las pruebas contempladas en 3.1 debe ser confirmado
              clínicamente.
              a) Deben estudiarse los productos mediante pruebas aleatorias en doble-ciego. No se autorizarán
                  pruebas en simple-ciego más que en los casos en los que resulte prácticamente imposible efectuar
                  pruebas en doble-ciego. En la mayor parte de los casos, la utilización de grupos paralelos dará
                  probablemente los mejores resultados, pero hay opiniones diversas sobre el hecho de saber si los
                  grupos paralelos son preferibles a los estudios efectuados sobre un lado del sujeto (comparación
                  izquierda/derecha). Cuando se utilizan métodos de este tipo, es importante sin embargo tomar en
                  consideración las posibles interacciones de los tratamientos como consecuencia de una transferen-
                  cia sistémica de un lado al otro, y en particular, cuando se efectúa la comparación entre produc-
                  tos de actividad diferente aplicados sobre grandes superficies. Todo producto debe estudiarse en
                  principio en comparación con su base, pero también en comparación con productos conocidos de
                  una actividad diferente. En los casos en los que el producto pueda considerarse como una modifi-
                  cación menor de un producto ya existente se podrá en numerosas ocasiones recurrir a una compa-
                  ración con este último producto utilizado como referencia, cuanto menos por mediación de una
                  prueba idónea de vasoconstricción;
                  Por lo que respecta a los nuevos corticosteroides, la concentración óptima para el uso clínico
                  deberá ser confirmada por un examen comparado de diferentes concentraciones. Este aspecto es
                  importante, ya que se sabe que la incidencia de efectos secundarios puede incrementarse por en-
                  cima de una determinada concentración (véase 2.1.a), sin que se mejore la eficacia terapéutica de
                  manera significativa. Los informes deben aportar indicaciones exactas sobre la frecuencia de apli-
                  cación, en particular al principio del tratamiento. Cuando las frecuencias sean diferentes de las
                  frecuencias generalmente recomendadas (esto es, una vez o, como máximo dos veces al día), el
                  solicitante debe dar las razones. Los informes deberán precisar también las zonas de aplicación,
                  las zonas tratadas y las cantidades de producto utilizadas por semana.
                  Para los preparados destinados a utilizarse en oclusión, deberá examinarse la influencia dé este
                  factor sobre el efecto del producto en los estudios clínicos.
              b) No podrán llevarse a cabo comparaciones válidas más que entre los tratamientos prescritos para el
                  mismo caso. Los productos deberán probarse en una serie de casos diferentes de los cuales cada
                  uno exija un tratamiento de diferente intensidad.
                  En la columna izquierda del cuadro III se refleja una lista de las dermatosis recomendadas para
                  las pruebas clínicas. Estas dermatosis se distribuyen en dos grupos: las del primer grupo requieren
                 productos de actividad muy fuerte y fuerte, mientras que las del segundo requieren productos de
                  actividad moderadamente fuerte y débil. La soriasis y la dermatitis atópica son los casos que se
                 prestan respectivamente mejor a las pruebas. Partiendo de la eficacia observada para las diferentes
                 formas clínicas de estas dermatosis, pueden definirse las indicaciones y clasificarse con precisión el
                 producto dentro de la gama de preparados a base de corticosteroides (véanse las casillas del cua-
                 dro II). Dado que las dermatosis exijen un tratamiento con productos de un mismo tipo, pueden
                 extrapolarse los resultados para las dermatosis enumeradas en la columna de la derecha del cua-
                 dro III. Pueden efectuarse asimismo pruebas clínicas en el caso de las dermatosis enumeradas en
                  la columna de la derecha, pero no es posible llevar a cabo una extrapolación a otras dermatosis.
                 También pueden proponerse otras indicaciones que estas que hemos enumerado, a condición de
                  que se hayan obtenido resultados positivos en pruebas clínicas específicas efectuadas mediante
                  métodos adecuados.
                  De manera general, está contraindicado suponer que una sustancia activa de un cierto nivel de
                 dosis se revelerá también eficaz a otros niveles de dosis para el tratamiento de enfermedades de
                  mayor o menor gravedad. Sin embargo, se admite que en la práctica habitual puede suceder que el
                 fracaso de un tratamiento mediante un producto dado incite a utilizar un preparado más fuerte
                 durante algunos días solamente, pasando finalmente a un producto más débil para el tratamiento
                 de mantenimiento. Este método de uso deberá indicarse en las fichas de datos.
              c) Los estudios a corto plazo de una o dos semanas no constituyen necesariamente el único método
                 válido para establecer una comparación clínica entre dos esteroides tópicos. Estos productos se
                 aplican a veces en la práctica durante períodos prolongados. Además, las diferencias de eficacia
                 clínica y de inocuidad pueden aparecer tras varias semanas o meses de tratamiento. Por esta ra-
                 zón, y en función de la novedad del producto y sus indicaciones propuestas, será necesario en
                 ocasiones proceder a ciertos estudios de eficacia y de inocuidad en caso de utilización a largo
                 plazo (por ejemplo durante un período de tres meses).
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             3.2.2 Seguridad
                    Como la importancia de los efectos secundarios no es necesariamente paralela a la actividad clínica,
                    debe estudiarse en el curso de los exámenes clínicos la posibilidad de que aquellos aparezcan.
                    Cuando se suponga que un producto posee efectos secundarios menos frecuentes o menos graves que
                    un medicamento bien conocido que presente la misma actividad, esta afirmación debe corroborarse
                    con estudios controlados.
                    a) Efectos secundarios locales
                       — Actividad atrofizante
                           Deberá determinarse el grado de atrofia provocado por el producto tras la aplicación del
                           mismo. Se especificará el tipo de utilización y las zonas donde se ha aplicado el producto. Las
                           modificaciones debidas al adelgazamiento de la epidermis y a la alteración de la dermis po-
                           drán detectarse mediante diversos métodos, tales como la medida del espesor de la piel (rayos
                           X, ultrasonidos), la histología, la medida de las fibrillas de colágeno y la estereomicroscopía.
                           Estas modificaciones sólo podrán detectarse tras un tratamiento tópico aplicado durante
                           cuatro semanas en las condiciones normales de empleo. Sin embargo, en condiciones experi-
                           mentales en las que la aplicación se realiza en oclusión, la exposición al producto puede ser
                           más corta.
                       — En todo estudio se determinará la tolerancia (secamiento de la piel, irritación, sensiblización),
                           tanto para el producto propiamente dicho como para la base. Tras la prueba deberán efec-
                           tuarse pruebas en placas con la fórmula farmacéutica y con la base.
                   b) Acciones sistémicas
                       Resulta a la vez interesante y práctico estimar directamente los efectos sobre el eje HPA. A este
                       respecto, las determinaciones del nivel de hidrocortisona en el plasma dan más información que
                       los estudios de los metabolitos de la hidrocortisona en orina. Cuando se efectúan determinaciones
                       del nivel de hidrocortisona en plasma debe tenerse en cuenta el ritmo diurno que sufren los niveles
                       de hidrocortisona en plasma, y los factores que actúan sobre estos niveles, tales como el estrés, el
                       sexo, las influencias estacionales, la utilización de contraconceptivos orales, etc . . . .
                       Dado que la curación de las lesiones de la capa córnea, la cual finaliza a menudo al cabo de ocho
                       días de tratamiento, supone una reducción del pasaje sistémico, resulta necesario proceder a varias
                       determinaciones durante el período de exposición. Por lo general, se determinan también los nive-
                       les de hidrocortisona en plasma en condiciones de aplicación normales y extremas. La absorción
                       máxima debe normalmente tener lugar en condiciones extremas. Así pues, es deseable determinar
                       los niveles de hidrocortisona en plasma en las condiciones siguientes:
                       — el 5o día y el 20° día de tratamiento sin oclusión, y el 5o día con oclusión, sobre la piel normal
                           y la piel enferma;
                       — varias veces, en diversos pacientes sometidos a un tratamiento de larga duración.
            Se puede también apreciar de forma útil la capacidad del eje HPA para reaccionar a un estímulo determi-
            nando el nivel de hidrocortisona en plasma tras estimulación (ACTH).
            En principio, para poder apreciar exactamente el grado de absorción sistémica es necesario proceder a
            comparaciones con uno o varios productos de referencia utilizados en las mismas condiciones.
            Como el paso a la circulación depende de un cierto número de factores (véase 2.3.2), deberán especificarse
            para cada uno de los sujetos tratados las condiciones precisas (es decir, las zonas de aplicación y el porcen-
            taje de la superficie corporal tratado, y la cantidad en peso de producto utilizado), así como el método de
            utilización. En el caso de productos considerados por el fabricante como convenientes para el tratamiento
            de estados crónicos en una zona de absorción elevada, se deberá proceder a un examen de absorción tras
            la aplicación sobre dicha zona. Si el producto es también utilizable para niños pequeños, deberán asimismo
            estudiarse los efectos sistémicos para esta edad, poniendo una atención particular en los aspectos éticos de
            un estudio semejante.
 ---pagebreak--- 22. 5. 86                                Diario Oficial de las Comunidades Europeas                                  N ° C 122/17
                                                             CUADRO I
                                          Niveles de actividad de corticosteroides conocidos
                               (adaptado de J. A. Miller y D. D. Munro, Drugs, 1980, 19, p. 119 a 134)
                             Corticosteroides                     Muy fuerte        Fuerte    Moderada-       Débil
                                                                                              mente fuerte
          Dipropionato de beclometasona                            0,5   %        0,025  %         —
          Benzoato de betametasona                                    —           0,025  %         —           —
          Dipropionato de betametasona                                —           0,05   %         —           —
          Valerato de betametasona                                    —           0,1    %         —           —
          Propionato de clobetasol                                 0,05 %             —            —           —
          Butirato de clobetasona                                     —               —        0,05   %        —
          Desonida                                                    —           0,05   %         —           —
          Desoximetasona                                              —           0,25   %         —           —
          Dexametasona                                                —               —            —        0,01 %
          Diacetato de diflorasona                                    —          0,05    %         —           —
          Valerato difluocortolona                                 0,3   %       0,1     %         —           —
                                                                         (
          Acetónido de la fluclorolona                                —          0,025   %         —           —
          Fludroxicortida (flurandrenolona)                           —          0,05    %     0,0125 a        —
                                                                                               0,025 %
          Pivalato de flumetasona                                     —              —         0,02 %          —
          Acetónido de fluocinolona                                0,2   %       0,025 %       0,01 %          —
          Fluocinonida                                                —          0,05 %                        —
          Ester butílico de fluocortina                               —              —         0,75   %        —
          Fluocortolona                                               —          0,5     %     0,2    %        —
          Acetato de fluoprednideno                                   —          0,1     %                     —
          Halcinonida                                                 —          0,1     %                     —
          Hidrocortisona                                              —              —                     0,1 a 1 %
          Butirato de hidrocortisona                                  —          0,1     %         _           —
          Metilprednisolona                                          —               —             _        0,25 %
          Acetónido de triamcinolona                                             0,1     %         —           —
                                                            CUADRO II
                            Indicaciones de corticosteroides tópicos en función de su nivel de actividad
          ACTIVIDAD MUY FUERTE
               Placas localizadas y resistentes de:
               — soriasis
               — liquenificación
               — lupus eritematoso discoide
               — liquen hipertrófico
               cicatrices hipertróficas
          ACTIVIDAD FUERTE
              soriasis
              liquenificación
              liquen plano
              liquen escleroso y atrófico
              granuloma anular
              lupus eritematoso discoide
              pustulosis palmaris y plantaris
              micosis fungoide
 ---pagebreak--- N ° C 122/18                             Diario Oficial de las Comunidades Europeas                                     22. 5. 86
            ACTIVIDAD MODERADAMENTE FUERTE
                dermatitis atópica
                dermatitis de contacto por irritación y/o alergia
                dermatitis nummular
                pompholyx (dishidrosis)
            ACTIVIDAD DÉBIL
                dermatitis seborreica
                dermatitis stasica
                prurito ano-genital.
                                                           CUADRO III
                            Dermatosis que se prestan bien al examen clínico de corticosteroides tópicos
                                 Recomendado                                         No recomendado
                                     CORTICOSTEROIDES MUY FUERTES Y FUERTES
            — soriasis                                              — granuloma anular
            — liquen plano                                          — lupus eritematoso discoide
            — liquen escleroso y atrófico (genital)                 — micosis fungoide
            — pustolosis palmaris y plantaris
            — liquenificaciones localizadas
              CORTICOSTEROIDES MODERADAMENTE FUERTES Y CORTICOSTEROIDES DÉBILES
            — dermatitis atópica                                    — dermatitis de contacto         de  irritación y/o
            — dermatitis seborreica                                     alérgica
            — dermatitis nummular                                   — dermatitis stasica
                                                                    — pompholyx (dishidrosis)
                                                                    — prurito ano-genital