CELEX: 51986PC0117(04)
Language: pt
Date: 1986-03-05
Title: ALTERACAO DA PROPOSTA DE RECOMENDACAO DO CONSELHO RELATIVA AOS ENSAIOS PARA A COMERCIALIZACAO DE ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS

22.5.86                                     Jornal Oficial das Comunidades Europeias                               N? C 1 2 2 / 7
               Alteração da proposta de directiva do Conselho que altera a Directiva 81/852/CEE relativa à
               aproximação das legislações dos Estados-membros respeitantes às normas e protocolos analíti-
                   cos, tóxico-farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de medicamentos veterinários (')
                                                         COM(86) 117 final
               (Apresentada pela Comissão ao Conselho nos termos do segundo parágrafo do artigo 149? do
                                              Tratado CEE de 14 de Março de 1986)
                                                           (86/C 122/10)
A Comissão submeteu ao Conselho a proposta acima re-                           «— estudos experimentais de validação do
ferida em 25 de Setembro de 1984. Pelas razões expostas                             processo de fabrico quando se trate de um
na exposição de motivos, a proposta inicial é objecto das                           método de fabrico pouco corrente ou
alterações seguintes:                                                               quando isso apresente um interesse parti-
                                                                                    cular tendo em conta o produto.»;
1. No artigo 1?, aditar um novo ponto 2:
    «2. A primeira parte do anexo «Ensaios físico-quími-                    c) N o ponto C, «Controlo das matérias-primas»
        cos, biológicos ou microbiológicos das especiali-                      n? 2, substituir a alínea b) por:
        dades farmacêuticas» é alterada do seguinte                            «b) A descrição da substância, em conformi-
        modo:                                                                       dade com a utilizada na redacção de um
        a) N o ponto A, «Composição qualitativa e quan-                             artigo da Farmacopeia Europeia, é acom-
           titativa dos componentes», aditar o n? 4 a se-                           panhada de todas as justificações necessá-
           guir indicado:                                                           rias, nomeadamente no que respeita à es-
                                                                                    trutura molecular, se for caso disso; esta
           «4. A escolha da composição, dos constituintes
                                                                                    deve ser acompanhada de uma descrição
                 e do recipiente deve ser explicada e justifi-
                                                                                    adequada do método de síntese. N o que
                 cada por dados científicos relativos ao de-
                                                                                    diz respeito aos produtos que apenas po-
                 senvolvimento galénico. A sobredosagem
                                                                                    dem ser definidos pelo seu modo de pre-
                 no fabrico, bem como a sua justificação,
                                                                                    paração, este deve ser suficientemente de-
                 devem ser indicadas.»;
                                                                                    talhado para caracterizar um produto
        b) N o ponto B, «Descrição do modo de prepara-                              constante quanto à sua composição e aos
           ção», inserir o quinto travessão seguinte:                               seus efeitos;».
0) JO n? C 293 de 5. 11. 1984, p. 6.                                 2. No artigo 1?, o actual ponto 2 passa a ponto 3.
              Alteração da proposta de recomendação do Conselho respeitante aos ensaios com vista à
                                        comercialização de especialidades farmacêuticas (')
                                                         COM(86) 117 final
               (Apresentada pela Comissão ao Conselho nos termos do segundo parágrafo do artigo 149? do
                                              Tratado CEE de 14 de Março de 1986)
                                                           (86/C 122/11)
               A Comissão submeteu ao Conselho a proposta acima referida em 25 de Setembro de 1984.
               Pelas razões indicadas na exposição de motivos, a proposta inicial é objecto da seguinte altera-
               ção:
              Acrescentar os Anexos XIII «Medicamentos antianginosos» e XIV «Corticosteróides de aplica-
               ção cutânea»:
               (') JOn?C293 de 5. 11. 1984, p. 8.
 ---pagebreak--- N? C 1 2 2 / 8                                   J o r n a l Oficial das C o m u n i d a d e s Europeias                      22.5.86
                                                                      ANEXO       XIII
                                                     MEDICAMENTOS ANTIANGINOSOS
               1.      GENERALIDADES
                      Estas notas têm por objectivo orientar as investigações clínicas que visam determinar a eficácia dos
                      medicamentos na prevenção das crises de angina de peito, quaisquer que sejam a natureza e o modo
                      de acção ou de administração destes medicamentos.
                      Estas notas são inseparáveis das Normas e Protocolos (Directiva 75/318/CEE) e visam apenas auxi-
                      liar os interessados a interpretá-las no que respeita aos problemas específicos que os medicamentos
                      antianginosos colocam.
                      É conveniente estudar o perfil clínico deste tipo de medicamentos, seja numa situação de crise
                      aguda — tendo as crises de angina sido provocadas experimentalmente — seja em condições nor-
                      mais de utilização. Em ambos os casos, apenas se colherão informações válidas se forem suficiente-
                      mente tomados em consideração certos factores, tais como o marcado efeito placebo no caso da
                      angina de peito, uma considerável diversidade no que toca à natureza e gravidade dos sintomas, o
                      carácter subjectivo da sensação de «precordialgia». N o decurso de cada uma das fases do estudo,
                      convirá ter em conta um eventual agravamento dos sintomas resultante da supressão súbita de um
                      medicamento eficaz. Quando o mecanismo de acção pareça muito recente, ser-lhe-á consagrado um
                      exame particularmente meticuloso. Para o efeito, seria particularmente útil efectuar estudos comple-
                      tos sobre a cinética.
                      Procurar-se-á estabelecer uma distinção precisa entre a angina de esforço e a angina espontânea
                      (angina de repouso). Os mecanismos podem diferir em cada caso, o que explica que se imponha um
                      exame separado.
               2.     ANGINA DE ESFORÇO
                      A angina de esforço caracteriza-se por episódios transitórios de dor precordial, desencadeados pelo
                      exercício físico ou outras situações, e que se traduzem por uma necessidade acrescida de oxigénio
                      por parte do miocárdio.
               2.1.   Definição e selecção dos doentes
                      Os doentes susceptíveis de serem seleccionados para uma ou outra fase destes estudos devem sofrer
                      de insuficiência coronária associada, ou não, a dores anginosas, bem como de alterações isquémicas
                      reprodutíveis detectadas por controlo no decurso de exercícios.
                      a) Para cada uma das fases dos ensaios clínicos (cf. 5: estudos in situ), os doentes devem sofrer de
                          angina de esforço estável: o seu estado deve ser relativamente estável, o que equivale a dizer que,
                          para um período mínimo de um mês ('), não se deveria registar nem um agravamento, nem
                          melhoras sensíveis. É conveniente que a gravidade do seu estado seja conhecida com precisão.
                          Considerando que a angina de esforço está ligada uma oclusão permanente da artéria coronária,
                          uma arteriografia selectiva desta artéria, frequentemente praticada nesse tipo de doentes, apre-
                          senta, nessa perspectiva, um interesse considerável.
                          Os doentes com alterações do ECG em repouso — qualquer que seja a sua origem — devem ser
                          exluídos destes ensaios, dada a dificuldade da interpretação das alterações do segmento ST. Os
                          factores de risco como tabagismo, hipertensão ou hipercolesterolémia, bem como o uso de medi-
                          camentos antianginosos ou outros, devem ser cuidadosamente anotados. Serão igualmente anota-
                          dos outros aspectos relevantes do modo de vida, nomeadamente o exercício físico, bem como as
                          suas variações.
                          Devem ser excluídos dos ensaios os seguintes grupos de doentes: (a) os que sofreram de enfarte
                          do miocárdio nos meses anteriores (no espaço mínimo de 3 meses); (b) aqueles cujo perfil clínico
                          faça prever o risco de enfarte; (c) os que sofrem de angina de repouso; (d) aqueles cuja angina
                          seja em todo ou em parte imputável a outras doenças que não a afecção das artérias coronárias;
                          (e) os que sofram de doença susceptível de invalidar os resultados do estudo.
               (') Nomenclatura e critérios para o diagnóstico das isquémias cardíacas. Circulation (1979), 59, 607-609.
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                 É necessário um ensaio cego com placebo para:
                    i) Determinar ou verificar a estabilidade do estado de saúde do doente;
                  ii) Determinar a gravidade do estado do doente, isto é, o grau de esforço físico ou a intensi-
                       dade do estímulo de provocação a partir do qual se registe uma resposta positiva e/ou o
                       número de crises anginosas por semana: aquém de um valor mínimo determinado, o doente
                       deve ser excluído dos ensaios;
                 iii) Obter informações sobre a capacidade de o doente elaborar um diário das suas crises angi-
                       nosas, bem como das doses de nitratos utilizados;
                 iv) Familiarizar o doente com a rotina experimental e reduzir ao mínimo as reacções ao placebo
                       no decurso do estudo;
                  v) Eliminar os efeitos de prolongamento do tratamento anterior.
                       O período de ensaio deve prolongar-se por várias semanas (por exemplo 2 a 6 semanas)
                       sendo a sua duração exacta função da gravidade e frequência das crises anginosas e da
                       natureza do tratamento anterior; adoptar-se-á um período suficientemente longo a fim de
                       respeitar as condições i) a v) acima descritas;
             b) Para a fase experimental aguda (cf. 4), nomeadamente do controlo de exercícios quantificados
                 por exemplo, poderá ser necessário um período de ensaio de alguns dias para familiarizar os
                 doentes com os testes de exercícios destinados a avaliar a sua condição física, sendo no entanto
                 necessário demonstrar que a duração deste período é bastante para garantir uma eliminação
                 suficiente dos medicamentos antianginosos previamente administrados.
        2.2. Utilização de um placebo
             Dado o marcado efeito placebo que caracteriza o tratamento da angina de peito, os estudos relati-
             vos a novos medicamentos utilizarão o método de comparação com uma substância placebo; estes
             estudos serão comentados adiante. Todos os doentes incluídos nos estudos sobre medicamentos
             antianginosos terão à sua disposição nitratos de acção rápida, precavendo uma eventual crise angi-
             nosa, sendo registados os modos de utilização desta substância.
        2.3. Estudos comparativos
             Para estabelecer uma distinção entre, por um lado, as reacções ao placebo e, por outro, os efeitos
             do medicamento, as investigações iniciais em fase aguda terão como base ensaios duplamente cegos,
             de preferência cruzados. No âmbito destes estudos, é corrente comparar o princípio activo em causa
             com um placebo. Cada um dos estudos iniciais incluirá uma comparação com um placebo e/ou com
             um medicamento de valor reconhecido. O estudo, considerado no seu todo, deverá incluir algumas
             comparações com medicamentos antianginosos de valor reconhecido: estas comparações são interes-
             santes na perspectiva da futura utilização clínica do produto.
        2.4. Fase (experimental) aguda
             As crises de angina ou os sintomas de isquémia aguda só deverão ser provocados em situação con-
             trolada, o que implica — por exemplo — uma apertada vigilância dos testes de medida. Estes testes
             serão realizados em condições claramente definidas, nomeadamente no que respeita à hora do dia,
             tempo decorrido entre a administração do medicamento ou do placebo e o horário das refeições. O
             modo de administração variará em função do uso a que o medicamento se destina.
             Os principais parâmetros objectivos são constituídos pela carga de trabalho máxima e/ou a carga de
             trabalho total atingida no momento em que se manifestam:
             a) Dor anginosa característica;
             b) Alterações do segmento ST-T;
             c) Dispneia;
             d) Frequência cardíaca máxima;
             e) Arritmias e perturbações de condução;
             f) Variações inoportunas da pressão sanguínea;
             g) Cansaço excessivo.
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                 As observações em a) e em b) estão directamente relacionadas com a isquémia do miocárdio e o seu
                 exame deve ser separado das observações relativas aos pontos c) a g), as quais, apesar de serem de
                 real importância, não podem ser consideradas por si só como critérios específicos de manifestações
                 de um efeito antianginoso.
                 O ritmo cardíaco e a pressão sanguínea sistólica deverão ser registados. Existem actualmente técni-
                 cas que permitem detectar a isquémia e estudar o consumo de oxigénio pelo miocárdio; estas técni-
                 cas podem revelar-se interessantes (cintigrafia com tálio, angiografia com isótopos, por exemplo).
                 A concepção dos ensaios deverá ser tal que torne possível incluir o estudo das relações dose/efeito,
                 da duração dos efeitos de uma administração única e, se possível, a relação entre os níveis sanguí-
                 neos e seus efeitos. A demonstração da existência de um efeito hemodinâmico não significa necessa-
                 riamente que o medicamento possa aliviar eficazmente as dores anginosas. Se se postular um tal
                 paralelismo, ele deverá ser convenientemente demonstrado no âmbito de uma utilização prolongada
                 do medicamento.
           2.5.  Estudos clínicos
                 a) Os estudos a curto prazo (relativos a algumas semanas) deverão ser bem concebidos e controla-
                    dos de forma a recolherem informações sobre a eficácia do medicamento experimental compara-
                    tivamente com outro princípio activo. Algumas destas investigações utilizarão o método de pla-
                    cebo em duplamente cego. Estes estudos iniciais deverão fornecer informações suficientes sobre a
                    posologia, duração de acção e eventuais efeitos negativos, com vista a circunscrever o perfil das
                    futuras investigações;
                 b) A concepção dos estudos a médio prazo (de uma duração máxima de 6 meses) deverá permitir
                    estudar a eficácia e segurança do medicamento, em condições tão próximas quanto possível das
                    condições reais de utilização, e detectar qualquer diminuição ou aumento dos efeitos dos medi-
                    camentos em uso prolongado. Alguns destes estudos deverão ser comparativos. Entre os critérios
                    de eficácia podem ser citados o número de crises anginosas, o consumo de nitratos e/ou a
                    tolerância ao exercício físico. Salvo se o seu anterior uso tiver sido constante por um período
                    prolongado, o que raramente se verifica, os dados relativos ao consumo de nitratos deverão ser
                    interpretados com prudência. Alguns estudos examinarão sistematicamente a tolerância aos exer-
                    cícios físicos. Será sistematicamente analisada a taxa de abandono bem como os seus motivos,
                    por exemplo os efeitos secundários, o enfarte do miocárdio ou o falecimento, sempre que possí-
                    vel com posterior diagnóstico. Será tomada em consideração a eventualidade de a supressão
                    brusca do medicamento provocar um agravamento dos sintomas;
                    Dever-se-ão também reunir informações que permitam avaliar os resultados obtidos no decorrer
                    de estudos anteriores (por exemplo no que respeita a reacções negativas), os desejos específicos
                    do fabricante (por exemplo, no que respeita ao mecanismo de acção) e as eventuais interacções
                    com outros medicamentos frequentemente utilizados por este género de doentes.
                c) Estudos a longo prazo (cf. igualmente as notas explicativas «Medicamentos para uso a longo
                    prazo»).
                    Certas observações clínicas (relativas, por exemplo, a 100 doentes) serão seguidas por um pe-
                    ríodo mínimo de um ano, com a finalidade de detectar qualquer alteração dos efeitos clínicos no
                    decurso deste período, e de avaliar os efeitos negativos. Os estudos a longo prazo não deverão
                    ser comparativos. Serão igualmente especificados os motivos de abandono.
                    Bem entendido, a planificação de todo e qualquer estudo que compreendenda a provocação da
                    angina ou alterações electrocardiográficas deve ter em conta a necessidade de evitar todo o risco
                    inútil para o doente; cf., por exemplo, o American Heart Journal (1978), 95, n? 1, 102-114.
          3.    ANGINA ESPONTÂNEA (ANGINA DE REPOUSO)
                A angina espontânea (angina de repouso) é caracterizada pelo desconforto precordial e/ou acessos
                isquémicos que ocorrem em repouso e que apresentam com frequência um aspecto ligeiramente
                atípico, pela ausência de qualquer factor desencadeante aparente. Ela é devida, geralmente, a espas-
                mos coronários arteriais (angina vasospástica). Numerosos doentes apresentam uma forma mista de
                angina caracterizada por espasmos associados a uma estenose arterial coronária estabelecida; estes
                doentes deverão ser objecto de um estudo separado. Tais espasmos podem ser provocados por subs-
                tâncias que aumentam a tonicidade das artérias coronárias, o maleato de ergonovina, por exemplo,
                e, em menor medida, os adrenérgicos que agem em receptores alfa-agonistas, ou pelo frio; estes
                testes comportam, contudo, riscos e não são, regra geral, exigidos. No entanto, se o próprio investi-
                gador os considerar necessários para fins de diagnóstico e/ou de tratamento, podem ser admitidas
                as constatações decorrentes destes procedimentos, na condição de os testes se efectuarem num ser-
                viço de cardiologia e de se utilizarem métodos normalizados para reduzir os riscos. Alguns meios de
                diagnóstico utilizados para a angina de esforço podem apresentar interesse, neste domínio, por
                exemplo, a cintigrafia com tálio ou a angiografia isotópica.
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             Serão tomados em conta os seguintes pontos específicos:
             a) As variações circadianas;
             b) A extrema variabilidade espontânea das perturbações;
             c) A frequente recorrência das alterações transitórias do ECG, típicas da isquémia do miocárdio, na
                ausência de qualquer dor precordial;
             d) A dificuldade de diagnóstico e a frequência de complicações graves implicando a admissão do
                doente num serviço de cardiologia;
             e) Os aspectos éticos ligados à gravidade da afecção.
             Mesmo sendo provável que no futuro se venha a dispor de novos métodos de avaliação, os seguintes
             princípos gerais de experimentação constituem um fio condutor no enquadramento prático actual.
        3.1. Selecção dos doentes
             Os doentes devem sofrer, intermitentemente, de angina simples em repouso, associada a alterações
             isquémicas reveladas pelo electrocardiograma, bem como de sintomas revelados por angiografia e
             que são a favor de uma angina vasospástica. Os doentes que se prestam melhor às pesquisas que
             recorrem às técnicas actualmente disponíveis são os que sofrem de acessos isquémicos dolorosos
             e/ou indolores pelo menos três vezes por dia.
        3.2. Estudos clínicos
             Todos os doentes devem dispor de nitratos de acção rápida para o caso de se manifestar uma crise
             anginosa, entendendo-se que deve ser registada cada administração de medicamentos.
             a) Estudos a muito curto prazo (alguns dias) deveriam ser efectuados sob controlo vigoroso, em
                serviços especializados. A eficácia do tratamento será avaliada na base de um ou vários dos
                seguintes critérios:
                — aparecimento de alterações espontâneas ou induzidas dos segmentos ST, detectadas por
                    controlo electrocardiográfico permanente,
                — frequência de crises anginosas espontâneas ou induzidas,
                — consumo de nitratos de acção rápida.
                É altamente desejável e realizável efectuar estudos cruzados em duplamente cego com placebo.
                O recurso a estudos aleatórios controlados em duplamente cego, principalmente em comparação
                com um placebo e aplicados a doentes que sofram de angina vasospástica, preocupou vivamente
                os especialistas. Foram relatados casos de enfarte agudo do miocárdio e falecimentos inesperados
                entre alguns destes doentes. Contudo, se se deparar, durante um destes ensaios, com uma angina
                refractária a qualquer tratamento e com manifestações electrocardiográficas de isquémia, convirá
                retirar estes doentes do ensaio e dar-lhes tratamento adequado.
             b) Estudos a médio prazo (de algumas semanas a alguns meses):
                 Regra geral interessa testar os novos compostos comparando-os com medicamentos de valor
                 comprovado. Os principais critérios objectivos de avaliação são os seguintes:
                — frequência de dores precordiais,
                — consumo de nitratos de acção rápida,
                — número de acessos de infradesnivelamento do segmento ST, detectados por controlo electro-
                    cardiográfico ambulatório (mensal por exemplo),
                — ausência de tratamento, resultando num estado anginoso instável ou em ameaça de enfarte
                    do miocárdio,
                — falecimentos inesperados,
                e, por fim, respostas periódicas a testes de provocação.
                Será efectuado um controlo meticuloso dos efeitos secundários. Dar-se-á uma atenção particular
                a um eventual efeito de rebound após supressão do medicamento.
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                 c) Estudos a longo prazo:
                     O tratamento de doentes que sofram de angina vasospástica pode prolongar-se por meses,
                     mesmo anos. É por este facto que, tal como no caso da angina de esforço, é desejável dispor-se
                     de estudos de longa duração, de um ano no mínimo.
                     Quando se pretende que uma nova substância seja eficaz no tratamento da angina de esforço e
                     da angina de repouso é necessário efectuar observações clínicas (por exemplo 100 doentes: cf. B,
                     5.c) em prazos fixos e representativos de cada tipo de angina.
                     Quando o estudo se referir exclusivamente à angina de repouso serão admissíveis grupos de
                     menos de 100 doentes, tendo em conta as dificuldades inerentes a estes estudos; de qualquer
                     modo, o número de doentes deve ser de modo a que se possa seguir a actividade clínica e
                     circunscrever os efeitos negativos a longo prazo.
                                                               ANEXO       XIV
                                     CORTICOSTERÓIDES DE APLICAÇÃO CUTÂNEA
            1.    INTRODUÇÃO
                 As notas explicativas seguintes, que se referem aos ensaios clínicos, aplicam-se em princípio a todos
                 os corticosteróides tópicos de uso cutâneo. Em princípio todos os efeitos, incluindo as acções secun-
                 dárias locais, são idênticos para todos os corticosteróides dadas as suas propriedades comuns, ou
                 seja uma acção anti-inflamatória, bem como a capacidade para reduzir a mitose e inibir a síntese do
                 colagéneo. As aparentes diferenças entre as substâncias deste tipo reflectem, na realidade, diferenças
                 de concentração e taxas de absorção e eliminação.
                 As presentes notas explicativas devem ser interpretadas à luz das normas e protocolos (Directiva
                 75/318/CEE). A sua única razão de ser é ajudar os pretendentes a interpretar notas e protocolos no
                 que respeita aos problemas específicos levantados pelos preparados tópicos de corticosteróides.
                 Trata o presente documento:
                 — das características gerais dos corticosteróides tópicos (ver Capítulo 2), e
                 — dos aspectos específicos que devem ser estudados no Homem para todo o novo produto cuja
                      substância activa seja constituída por um corticosteróide (ver Capítulo 3).
                 O presente documento não se aplica especificamente aos estudos sobre associações medicamentosas
                 especializadas. Contudo, no caso de produtos deste tipo, os princípios gerais estabelecidos nas notas
                 explicativas que dizem respeito às associações medicamentosas especializadas são perfeitamente apli-
                 cáveis. Interessa, em particular, demonstrar as vantagens de tais associações, bem como as contribui-
                 ções significativas de cada um dos seus princípios activos na actividade clínica.
            2.   CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS CORTICOSTERÓIDES TÓPICOS
            2.1.  Penetração e actividade local
                 Para poderem agir localmente, os corticosteróides devem penetrar na pele. Foi demonstrado que a
                 importância da absorção e, consequentemente, a actividade clínica, bem como a maior parte das
                 acções secundárias, dependem, por um lado, da substância em si e, por outro, para um dado corti-
                 costeróide, dos factores seguintes:
                 a) Concentração do medicamento:
                     Contudo, acima de uma determinada concentração num dado veicula, um aumento suplementar
                     da concentração não acarreta um efeito proporcionalmente maior, mas aumenta a incidência dos
                     efeitos secundários;
                 b) Fórmula farmacêutica:
                     A penetração da substância activa depende das propriedades físico-químicas da base. A presença
                     de outros componentes ou excipientes pode modificar a penetração na camada córnea e/ou o
                     efeito (por exemplo: ácido salicílico, ureia, propileno-glicol, antibióticos e antissépticos, alcatrão);
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                  c) Local de aplicação:
                     A fraca penetração em zonas como a planta dos pés e palmas das mães é devida à espessura da
                     camada córnea. Pelo contrário a pequena expessura da camada córnea das mucosas, escroto e
                     pálpebras, por exemplo, e embora em menor medida da pele da fronte e couro cabeludo permi-
                     tem uma absorção mais rápida e importante;
                  d) Estado da pele:
                     A penetração é maior numa pele danificada (por exemplo abrasada ou estado patológico como
                     uma paraqueratose). As lesões da camada córnea são frequentemente, contudo, reparadas em
                     alguns dias de tratamento;
                  e) Modos de aplicação:
                     A oclusão favorece a penetração. A oclusão pode ser provocada involuntariamente em bebés
                     pelas fraldas, ou resultar ainda de uma aplicação em zonas intertriginosas ou em pregas cutâ-
                     neas.
                     É importante ter em conta a influência destes diferentes factores no decurso dos ensaios clínicos.
          2.2.    Níveis de actividade e indicações
                 A actividade de um produto é função da importância da penetração (ver 2.1), da actividade intrín-
                  seca do composto e da sua taxa de eliminação. Entre os corticosteróides conhecidos distinguem-se
                  habitualmente, segundo a substância e a sua concentração, quatro níveis de actividade: fraca, mode-
                  rada, forte e muito forte. As informações que constam do quadro I em anexo são uma adaptação
                  dos dados publicados por J. A. Miller e D. D. Munro (Drugs, 1980, 10, páginas 119 a 134).
                 Trata-se apenas de um guia sumário, pois não foi feita nenhuma comparação directa entre todas as
                 preparações. Não é fácil traçar o limite entre as categorias, especialmente entre as categorias inter-
                 médias «muito forte» e «forte». Alguns corticosteróides existem em concentrações várias, o que
                 pode justificar a sua inclusão em diferentes categorias de actividade clínica. Além disso, a influência
                 do veículo pode justificar a passagem a um nível adjacente de actividade (ver 2.1, b). Tendo em
                 conta a existência de todas estas variedades, seria, em princípio, desejável proceder a uma compara-
                 ção objectiva de todas as especialidades farmacêuticas deste tipo, por meio de um método unanime-
                 mente reconhecido. Isto não é, no entanto, ainda possível, dado o grande número de especialidades
                 e a importância de algumas incertezas metodológicas.
                 Admite-se habitualmente que a certas dermatoses corticossensíveis correspondem directamente os
                 níveis de actividade do preparado indicadas nos quadros I e II. Esta lista tem apenas um carácter
                 indicativo, podendo ser adaptada em função das práticas nacionais.
          2.3.   Efeitos secundários
                 N o que respeita à maior parte dos corticosteróides, temem-se menos, em condições de emprego
                 normal, os eventuais efeitos secundários sistémicos resultantes de uma absorção percutânea do que
                 os efeitos secundários locais irreversíveis como uma dermatite atrófica.
          2.3.1. Acções secundárias locais
                 O risco de efeitos secundários é tanto maior quanto são potentes os preparados. Os efeitos secundá-
                 rios a encarar são os seguintes:
                 a) Atrofia da pele, que se torna frequentemente irreversível. Esta atrofia provoca um adelgaçamento
                     clínico da pele, telangiectasias, púrpura e estrias cutâneas;
                 b) Dermatite tipo rosácea e dermatite peribucal, com ou sem atrofia da pele;
                 c) Efeito de rebound podendo acarretar uma «dependência» dos corticóides;
                 d) Obstáculos à cura;
                 e) Efeitos oculares: risco aumentado de glaucoma, de catarata, e exacerbação das micoses e do
                     herpes simplex;
                 f) Vários: despigmentação, hipertricose . . .
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                        O risco de se verificar uma toxicidade dérmica aumenta ainda com a duração do tratamento
                        e quando são aplicados produtos em técnica oclusiva ou em locais determinados como a face (ver
                        2.1, c).
                        Verificam-se, por vezes, alergias de contacto, raramente imputáveis ao corticosteróide em si, mas
                        sim aos ingredientes utilizados como base ou a uma substância contida no preparado. O emprego
                        inadequado de preparados à base de corticosteróides para o tratamento de afecções cutâneas de
                        origem fúngica, virai ou bacteriana pode mascarar ou mesmo agravar uma infecção, dada a supres-
                        são das defesas imunitárias.
                2.3.2. Efeitos sistémicos
                        Durante os primeiros dias de tratamento, verifica-se geralmente no adulto uma diminuição dos
                        níveis de cortisol plasmático decorrente da inibição do eixo hipotalámo-hipofisário. Tais efeitos são,
                        no entanto, raros. Os efeitos sistémicos (como insuficiência supra-renal aguda após supressão do
                        medicamento, atraso de crescimento, hipercorticismo) ocorrem mais frequentemente em crianças
                        devido por um lado à relação superfície/peso mais elevada e por outro à oclusão involuntária pro-
                        vocada pelas fraldas.
                        Estes efeitos sistémicos resultam da forte penetração de um composto potente (ou de um dos seus
                        metabolitos activos). Uma tal penetração pode ocorrer se um ou mais dos factores que favorecem a
                        penetração se adicionarem (ver 2.1). O risco de efeitos sistémicos aumenta quando o medicamento é
                        aplicado em superfícies importantes, em grande quantidade e durante um período prolongado.
                        Os efeitos secundários locais e sistémicos podem habitualmente ser evitados utilizando produtos
                       perfeitamente conhecidos e bem definidos, escolhendo a concentração e a forma farmacêutica em
                       função do tipo de dermatose, do local de aplicação, da duração de tratamento e idade dos doentes
                       e aplicando os produtos nas condições adequadas fundamentadas pelos ensaios clínicos.
               3.       NOTAS PARA OS ENSAIOS CLÍNICOS
                       Tendo em vista as características enumeradas no Capítulo 2, importa examinar qualquer novo pro-
                       duto deste tipo, de modo a poder classificar o corticosteróide em questão (usado na concentração e
                       com a base especificada no pedido) na gama dos produtos corticosteróides e poder definir as condi-
                       ções de utilização.
               3.1.    Estudos farmacodinâmicos
                       Um certo número de estudos farmacológicos (efeito anti-inflamatório, inibição da mitose) em ani-
                       mais ou in vitro permite precisar em larga medida onde se situará um novo produto dentro da gama
                       das preparações à base de corticosteróides e prever as concentrações óptimas para o uso clínico.
                       A vasoconstrição provocada no Homem pelos corticosteróides pode fornecer indicações aproxima-
                       das, mas úteis, sobre a actividade anti-inflamatória tópica. Os resultados dos estudos derivados de
                       McKenzie & Stoughton (Archives of Dermatology, 1962, 86, páginas 608 a 610) nas quais o novo
                       medicamento é usado tal como está incorporado na sua base, devem portanto ser comparados com
                       os efeitos de preparados à base de corticosteróides já provados, não apenas com os de preparações
                       de actividade idêntica, mas também com os de preparados mais concentrados e menos concentra-
                       dos.
                       Outros métodos poderão igualmente ser utilizados ou estão em vias de elaboração. Não se consi-
                       dera desejável impor métodos particulares de investigação. As autoridades competentes estão dispos-
                       tas a aceitar novos métodos, na condição de que o seu valor clínico seja reconhecido. O nível de
                       actividade estimado à luz destes ensaios deve ser sempre confirmado por exames clínicos (ver 3.2.1).
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        3.2.    Exames clínicos
        3.2.1. Eficácia
                Como ressalta dos ensaios 3.1 o nível de actividade deve ser comprovado clinicamente.
                a) Os produtos devem ser estudados por meio de ensaios em duplamente cego aleatórios. Os en-
                    saios cegos só devem ser autorizados nos casos em que os ensaios em duplamente cego sejam
                    virtualmente impossíveis. Na maior parte dos casos, a utilização de grupos paralelos dá provavel-
                    mente melhores resultados, mas as opiniões divergem sobre se os grupos paralelos são preferíveis
                    aos estudos sobre um lado do doente (comparações direito/esquerdo). Quando se utilizam méto-
                    dos deste tipo convém entretanto ter em linha de conta a eventualidade de interacções dos trata-
                    mentos resultante de uma transferência sistémica de um lado para o outro, nomeadamente
                    quando se trata de comparar dois produtos de actividade diferentes aplicados sobre superfícies
                    extensas. Qualquer produto deve, em princípio, ser estudado em comparação com a sua base,
                    mas também com produtos conhecidos de diferente actividade. Quando se considerar o produto
                    como sendo uma ligeira modificação de um produto existente, poder-se-á, em numerosos casos,
                    recorrer a uma comparação com este último utilizado como referência, quanto mais não seja
                    através de um ensaio de vasoconstrição adequado.
                    N o que diz respeito aos novos corticosteróides, a concentração ideal para uso clínico deve ser
                   confirmada por um exame comparado de diversas concentrações. Este aspecto é importante
                   sendo sabido que, para além de determinada concentração (ver 2.1, a), a incidência de efeitos
                   secundários pode aumentar, sem que a eficácia terapêutica aumente significativamente. Os relató-
                   rios devem dar indicações precisas sobre a frequência de aplicação, em especial, no início do
                   tratamento. Quando as frequências são diferentes das habitualmente recomendadas (isto é, uma
                   aplicação única diária, ou no máximo duas) o requerente deve apresentar as razões para tal. De
                   forma análoga, os relatórios devem precisar os locais de aplicação, as zonas tratadas e as quanti-
                   dades de produto utilizadas por semana.
                   Para as preparações destinadas a serem utilizadas em técnica oclusiva, é importante examinar nos
                   estudos clínicos a influência deste factor no efeito do produto.
               b) Só se podem fazer comparações válidas entre tratamentos prescritos para o mesmo caso. Os
                   produtos devem ser ensaiados numa série de casos diferentes, cada um exigindo um tratamento
                   de intensidade diferente.
                   Na coluna esquerda do quadro III encontra-se uma lista das dermatoses recomendadas para os
                   ensaios clínicos. Estas estão repartidas em dois grupos: as do primeiro grupo requerem produtos
                   de acção muito forte ou forte, enquanto as do segundo requerem produtos de actividades mode-
                   rada e fraca. A psoríase e a dermatite atópica são os casos que se prestam respectivamente me-
                   lhor aos ensaios. Partindo da eficácia observada para as diferentes formas clínicas destas derma-
                   toses, podem-se definir as indicações e classificar com precisão o produto dentro da gama de
                   preparados à base de corticosteróides (ver as classes do quadro II). Tendo em conta que elas
                   requerem um tratamento com produtos de uma mesma classe, podem-se extrapolar os resultados
                   para as dermatoses enumeradas na coluna da direita do quadro III. Podem também ser efectua-
                   dos ensaios no caso das dermatoses enumeradas na coluna da direita, mas não é possível a
                   extrapolação para outras dermatoses. Podem igualmente ser propostas novas indicações, desde
                   que os resultados positivos tenham sido obtidos do campo de estudos clínicos específicos, efec-
                   tuados por meio de métodos adequados.
                   De uma maneira geral, está contra-indicado supor que uma substância que é activa em determi-
                   nada dosagem será igualmente eficaz noutras dosagens para tratar doenças mais ou menos gra-
                   ves. Admite-se, contudo, que na prática corrente possa acontecer que o insucesso de um trata-
                   mento com um dado produto incite à utilização de um preparado mais forte durante apenas
                   alguns dias, para retomar o preparado mais fraco para tratamento de manutenção. É importante
                   indicar nas fichas que se procedeu de tal forma.
               c) Os estudos a curto prazo têm uma ou duas semanas de duração e não constituem necessaria-
                   mente o único método válido para estabelecer a comparação clínica entre dois esteróides tópicos.
                   Na prática estes produtos são por vezes aplicados durante períodos prolongados. Além disso as
                   diferenças de eficácia clínica e de inocuidade podem só aparecer ao fim de várias semanas ou
                   meses de tratamento. É por esta razão que, em função da novidade do produto e das indicações
                  propostas, será por vezes necessário proceder a determinados estudos de inocuidade e eficácia no
                  caso de utilização a longo prazo (de por exemplo três meses de duração).
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          3.2.2. Segurança
                  Dado que a importância dos efeitos secundários não é necessariamente paralela à actividade clínica,
                  é importante estudar durante o desenrolar do exame clínico a possibilidade do seu aparecimento.
                  Quando um produto é apresentado como tendo efeitos secundários menos graves e frequentes que
                  um medicamento bem conhecido tendo a mesma actividade, esta afirmação deve ser corroborada
                  por estudos controlados.
                  a) Efeitos secundários locais:
                     — actividade atrofiante:
                         O grau de atrofia provocada pelo produto deverá ser determinado após a sua aplicação. É
                         necessário que se especifique o tipo de utilização, bem como os locais onde o produto foi
                         aplicado. As modificações devidas à diminuição de espessura da epiderme e à alteração da
                         derme podem ser detectadas por meio de diversos métodos, como a medição da espessura da
                         pele (raios X, ultra-sons), a histologia, a medição das fibras de colagénio, a esteromicrosco-
                         pia. Estas modificações só podem ser detectadas após um tratamento tópico de pelo menos
                         quatro semanas nas condições normais de utilização. Contudo, a exposição ao produto pode
                         ser menos prolongada nas condições experimentais em que seja utilizada a técnica oclusiva,
                     — é importante em todos os estudos determinar a tolerância (pele seca, irritação, sensibilização)
                         não só para o produto propriamente dito mas também para a base. Após o ensaio devem ser
                         feitos testes em placa com a fórmula farmacêutica e a base;
                  b) Efeitos sistémicos:
                     É ao mesmo tempo interessante e prático avaliar directamente os efeitos sobre o eixo hipota-
                     lámo-hipofisário. A este respeito, as determinações dos níveis de cortisol no plasma fornecem
                     mais informações que a determinação dos metabolitos urinários do cortisol. Quando se fazem
                     determinações dos níveis séricos do cortisol, é necessário ter em conta as suas flutuações diurnas
                     e os factores que influenciam estes níveis, tais como o stress, o sexo, a influência das estações, o
                     uso de contraceptivos orais, etc.
                     Tendo em conta que a cura das lesões da camada córnea, frequentemente conseguida ao fim de
                     uma semana, determina uma redução da absorção sistémica, é importante proceder a determina-
                     ções seriadas ao longo do período de exposição. Habitualmente, determinam-se os níveis de
                     cortisol no plasma em condições normais e extremas de aplicação. A absorção máxima deve
                     habitualmente surgir em condições extremas. Está portanto indicado determinar os níveis plasmá-
                     ticos de cortisol nas seguintes condições:
                     — ao quinto e vigésimo dias de tratamento sem oclusão, e ao quinto dia de técnica oclusiva, na
                         pele normal e na pele doente,
                     — várias vezes, em vários doentes submetidos a um tratamento de longa duração.
                     Pode igualmente ser útil apreciar a aptidão do eixo hipotalámo-hipofisário para reagir a um
                     estímulo, determinando o nível de cortisol plasmático após estimulação (ACTH).
                     Em princípio para se poder apreciar exactamente a importância da absorção sistémica, é necessá-
                     rio proceder a comparações com um ou mais produtos de referência utilizados nas mesmas con-
                     dições.
                     Como a entrada em circulação depende de um certo número de factores (ver 2.3.2), é importante
                     especificar, para cada doente tratado, as condições exactas (isto é, os locais de aplicação, percen-
                     tagem de superfície corporal tratada, e a quantidade em peso do produto utilizado) bem como o
                     modo de utilização. No caso de produtos que o fabricante considere adequados ao tratamento
                     de estados crónicos numa zona de absorção elevada, é importante que se proceda a um estudo
                     da absorção após a aplicação naquela zona. Se o produto for utilizável também na criança, é
                     importante estudar igualmente os efeitos sistémicos neste grupo etário, dando especial atenção
                     aos aspectos éticos de um tal estudo.
 ---pagebreak--- 22. 5. 86                                  Jornal Oficial das Comunidades Europeias                               N? C 122/17
                                                             QUADRO I
                                         Níveis de actividade dos corticosteróides conhecidos
                               (adaptado de J. A. Miller e D. D. Munro, Drugs, 1980, 19, p. 119 a 134)
                             Corticosteróides                    Muito forte        Forte     Moderado     Fraco
          Dipropionato de beclometasona                            0,5 %          0,025 %         —          —
          Benzoato de betametasona                                    —           0,025 %         —          —
          Dipropionato de betametasona                                —           0,05 %         —           —
          Valerato de betametasona                                    —           0,1 %          —           —
          Propionato de clobetasol                                 0,05 %            —           —           —
          Butirato de clobetasona                                     —              —        0,05 %         —
          Desonido                                                    —          0,05 %          —           —
          Desoximetasona                                              —          0,25 %          —           —
          Dexametasona                                                —              —           —   •
                                                                                                          0,01 %
          Diacetato de diflorasona                                    —          0,05 %          —           —
          Valerato de diflucortolona                               0,3 %         0,1 %           —          —
          Acetonido de flucorolona                                    —          0,025 %         —          —
          Fludroxicortido (flurandrolona)                             —          0,05 %       0,0125 a      —
                                                                                              0,025 %
          Pivalato de flumetasona                                       :            —        0,02 %        —
          Acetonido de fluocinolona                                0,2 %         0,025 %      0,01 %        —
          Fluocinonido                                               —           0,05 %                     —
          Butiléster de fluocortina                                  —               —        0,75 %        —
          Fluocortolona                                              —           0,5    %     0,2 %         —
          Acetato de fluoprednideno                                  —           0,1    %                   —
          Halcinonido                                                —           0,1    %                   —
          Hidrocortisona                                             —               —                  0,1 a 1 %
          Butirato de hidrocortisona                                 —           0,1    %        _          —
          Metilprednisolona                                          —               —                   0,25 %
          Acetonido de triamcenolona                                 —           0,1    %        —
                                                            QUADRO II
                           Indicações dos corticosteróides tópicos em função do seu nível de actividade
          ACTIVIDADE MUITO FORTE
               Placas localizadas e resistentes de:
               — psoríase,
               — liquenificâção,
               — lúpus eritematoso discóide,
               — líquen hipertrófico.
          ACTIVIDADE FORTE
               psoríase,
               liquenificâção,
               líquen plano,
               líquen esclero-atrófico,
              granuloma anular,
              lúpus eritematoso discóide,
              pustulose palmar e plantar,
              mucose fungóide.
 ---pagebreak--- N ? C 122/18                              Jornal Oficial das Comunidades Europeias                             22. 5. 86
             ACTIVIDADE MODERADA
                dermatite atópica,
                dermatite de contacto por irritação e/ou alergia,
                dermatite numular,
                 desidrose (ponfolix).
             ACTIVIDADE FRACA
                 dermatite seborreica,
                 dermatite de estase,
                 prurido ano-genital.
                                                          QUADRO III
                             Dermatoses que se prestam a avaliação clinica dos corticosteróides tópicos
                                 Recomendado                                         Não recomendado
                                       CORTICOSTERÓIDES MUITO FORTES E FORTES
             — psoríase                                             — granuloma anular
             — líquen plano                                         — lúpus eritematoso discóide
             — pustulose palmar e plantar                           — micose fungóide
             — liquenificações circunscritas
                             CORTICOSTERÓIDES DE ACTIVIDADE MODERADA E FRACOS
             — dermatite atópica                                    — dermatite de contacto por irritação e/ou
             — dermatite seborreica                                      alergia
             — dermatite numular                                    — dermatite de estase
                                                                    — desidrose (ponfolix)
                                                                    — prurido ano-genital