CELEX: 32001L0079
Language: el
Date: 2001-09-17 00:00:00
Title: Οδηγία 2001/79/ΕΚ της Επιτροπής, της 17ης Σεπτεμβρίου 2001, για την τροποποίηση της οδηγίας 87/153/ΕΟΚ του Συμβουλίου για τον καθορισμό κατευθυντήριων γραμμών για την αξιολόγηση των προσθέτων που χρησιμοποιούνται για τη διατροφή των ζώων (Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ.)

Avis juridique important

|

32001L0079

Οδηγία 2001/79/ΕΚ της Επιτροπής, της 17ης Σεπτεμβρίου 2001, για την τροποποίηση της οδηγίας 87/153/ΕΟΚ του Συμβουλίου για τον καθορισμό κατευθυντήριων γραμμών για την αξιολόγηση των προσθέτων που χρησιμοποιούνται για τη διατροφή των ζώων (Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ.)  

Επίσημη Εφημερίδα αριθ. L 267 της 06/10/2001 σ. 0001 - 0026

Οδηγία 2001/79/ΕΚ της Επιτροπήςτης 17ης Σεπτεμβρίου 2001για την τροποποίηση της οδηγίας 87/153/ΕΟΚ του Συμβουλίου για τον καθορισμό κατευθυντήριων γραμμών για την αξιολόγηση των προσθέτων που χρησιμοποιούνται για τη διατροφή των ζώων(Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ)Η ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΤΩΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΩΝ ΚΟΙΝΟΤΗΤΩΝ,Έχοντας υπόψη:τη συνθήκη για την ίδρυση της Ευρωπαϊκής Κοινότητας,την οδηγία 70/524/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 23ης Νοεμβρίου 1970, περί των προσθέτων υλών στη διατροφή των ζώων(1), όπως τροποποιήθηκε τελευταία από την οδηγία 2001/46/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου(2), και ιδίως το άρθρο 5,Εκτιμώντας τα ακόλουθα:(1) Η οδηγία 87/153/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 16 Φεβρουαρίου 1987, για τον καθορισμό κατευθυντήριων γραμμών για την αξιολόγηση των προσθέτων που χρησιμοποιούνται για τη διατροφή των ζώων(3), όπως τροποποιήθηκε τελευταία από την οδηγία 95/11/ΕΚ της Επιτροπής(4), πρέπει να τροποποιηθεί προκειμένου να ληφθούν υπόψη οι επιστημονικές και τεχνικές εξελίξεις.(2) Έχει καταστεί προφανές ότι η αυξανόμενος επιπολασμός βακτηριδίων που είναι ανθεκτικά έναντι των αντιβιοτικών αποτελεί μείζονα κίνδυνο για τη δημόσια υγεία. Η ανθεκτικότητα που προκαλείται από τη χρήση αντιβιοτικών ως προσθέτων σε ζωοτροφές συμβάλλει στα συνολικά επίπεδα ανθεκτικότητας. Επομένως, οι κατευθυντήριες γραμμές για τα πρόσθετα εκτός από τους μικροοργανισμούς και τα ένζυμα πρέπει να συμπληρωθούν με τη θέσπιση της απαίτησης να περιλαμβάνεται στο φάκελο αξιολόγησης των κινδύνων της επιλογής ή/και μεταφοράς της ανθεκτικότητας στα αντιβιοτικά και κάθε αυξημένης αντοχής και αποβολής των εντεροπαθογόνων, προκειμένου να εξασφαλιστεί η ασφαλής χρήση των προσθέτων. Για το σκοπό αυτό πρέπει να καθοριστούν τα στοιχεία που απαιτούνται για την αξιολόγηση των κινδύνων και η μεθοδολογία που θα χρησιμοποιηθεί.(3) Οι κατευθυντήριες γραμμές πρέπει να συμπληρωθούν με τη θέσπιση κριτηρίων για την αξιολόγηση των κινδύνων για τον καταναλωτή που ενδέχεται να συνεπάγεται η κατανάλωση τροφίμων που περιέχουν κατάλοιπα του προσθέτου ή των μεταβολιτών του. Με βάση τις μελέτες καταλοίπων πρέπει να θεσπίζονται, κατά περίπτωση, τα μέγιστα επιτρεπόμενα όρια καταλοίπων (MRL) και οι περίοδοι αναμονής.(4) Οι περιβαλλοντικές επιπτώσεις των προσθέτων των ζωοτροφών είναι σημαντικές, δεδομένου ότι τα πρόσθετα χρησιμοποιούνται κανονικά για μεγάλη χρονική περίοδο. Επομένως, οι προαναφερόμενες κατευθυντήριες γραμμές πρέπει να συμπληρωθούν με τη θέσπιση κριτηρίων για την αξιολόγηση των κινδύνων που προέρχονται από πρόσθετα με επιπτώσεις στο περιβάλλον, άμεσα ή/και ως αποτέλεσμα των επιδράσεων προϊόντων που προέρχονται από αυτά, είτε έρχονται σε άμεση επαφή με το περιβάλλον είτε αποβάλλονται από τα ζώα. Για τον προσδιορισμό των επιπτώσεων αυτών πρέπει να υιοθετηθεί κλιμακωτή προσέγγιση βασιζόμενη στο πρώτο και στο δεύτερο στάδιο των μελετών.(5) Οι κατευθυντήριες γραμμές πρέπει να συμπληρωθούν με περισσότερες πληροφορίες για τους τρόπους με τους οποίους οι εργάτες και οι χρήστες ενδέχεται να εκτεθούν στο πρόσθετο. Πρέπει να διενεργείται αξιολόγηση της έκθεσης προκειμένου να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα.(6) Η εμπιστοσύνη στην ποιότητα και την αντικειμενικότητα των φακέλων θα βελτιωθεί εφόσον αυτοί συνοδεύονται από την κριτική αξιολόγηση από ανεξάρτητο πρόσωπο με αναγνωρισμένη ειδίκευση στον αντίστοιχο τομέα. Τα ζητήματα που θα αξιολογούνται με την έκθεση αυτή πρέπει να καθορίζονται μέσα στις κατευθυντήριες γραμμές.(7) Η εμπειρία κατέδειξε ότι οι κατευθυντήριες γραμμές πρέπει να συμπληρώνονται με πιο συγκεκριμένα κριτήρια σχετικά με τις δοκιμασίες αποτελεσματικότητας.(8) Το άρθρο 9β παράγραφος 1 της οδηγίας 70/524/ΕΟΚ ορίζει ότι σε κάθε πρόσθετη ύλη που αναφέρεται στο άρθρο 2 στοιχείο ααα) της εν λόγω οδηγίας, χορηγείται αρχικά άδεια για μια χρονική περίοδο δέκα ετών, μετά το τέλος της οποίας ο κάτοχος της άδειας δύναται να ζητήσει την ανανέωσή της για δέκα ακόμη έτη. Είναι απαραίτητη η θέσπιση κατευθυντήριων γραμμών σχετικά με τις πληροφορίες οι οποίες πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στην αίτηση ανανέωσης και στο συνοδευτικό της φάκελο.(9) Το άρθρο 9γ παράγραφος 3 της οδηγίας 70/524/ΕΟΚ ορίζει ότι, δέκα έτη μετά τη χορήγηση της πρώτης άδειας σε μια ουσία, τα αποτελέσματα ολόκληρης ή μέρους της αξιολόγησης των στοιχείων, καθώς και οι πληροφορίες που περιέχονται στο φάκελο που υποβλήθηκε για την αρχική χορήγηση άδειας, μπορούν να χρησιμοποιηθούν προς όφελος άλλων ατόμων που ζητούν άδεια προκειμένου να θέσουν σε κυκλοφορία την ουσία αυτή. Είναι απαραίτητη, επομένως, η θέσπιση κατευθυντήριων γραμμών που να υποδεικνύουν τις πληροφορίες οι οποίες πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στην αίτηση και στο συνοδευτικό της φάκελο.(10) Οι επιστημονικές και τεχνικές εξελίξεις πρέπει να ληφθούν υπόψη.(11) Για λόγους σαφήνειας, είναι σκόπιμος ο διαχωρισμός των κατευθυντήριων γραμμών σε εκείνες που εφαρμόζονται σε πρόσθετα εκτός από μικροοργανισμούς και ένζυμα και σε εκείνες που εφαρμόζονται σε μικροοργανισμούς και ένζυμα.(12) Οι παρούσες κατευθυντήριες γραμμές θεσπίστηκαν βάσει της "Έκθεσης της επιστημονικής επιτροπής για τη διατροφή των ζώων σχετικά με την αναθεώρηση των κατευθυντήριων γραμμών για την αξιολόγηση των προσθέτων υλών στη διατροφή των ζώων" (εγκρίθηκε στις 22 Οκτωβρίου 1999).(13) Τα μέτρα που προβλέπονται στην παρούσα οδηγία είναι σύμφωνα με τη γνώμη της μόνιμης επιτροπής ζωοτροφών,ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΟΔΗΓΙΑ:Άρθρο 1Το παράρτημα της οδηγίας 87/153/ΕΟΚ τροποποιείται ως εξής:Μετά τον τίτλο του, εισάγεται το παράρτημα της παρούσας οδηγίας.Άρθρο 2Τα κράτη μέλη θέτουν σε ισχύ τις νομοθετικές, κανονιστικές ή διοικητικές διατάξεις που είναι αναγκαίες για τη συμμόρφωση προς την παρούσα οδηγία το αργότερο έως την 1η Ιανουαρίου 2002 και ενημερώνουν αμέσως την Επιτροπή σχετικά.Όταν τα κράτη μέλη θεσπίζουν τις εν λόγω διατάξεις, οι τελευταίες αυτές περιέχουν παραπομπή στην παρούσα οδηγία ή συνοδεύονται από παρόμοια παραπομπή κατά την επίσημη δημοσίευσή τους. Τα κράτη ορίζουν τον τρόπο με τον οποίο θα γίνεται η παραπομπή αυτή.Άρθρο 3Η παρούσα οδηγία αρχίζει να ισχύει την εικοστή ημέρα από τη δημοσίευσή της στην Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων.Άρθρο 4Η παρούσα οδηγία απευθύνεται στα κράτη μέλη.Βρυξέλλες, 17 Σεπτεμβρίου 2001.Για την ΕπιτροπήDavid ByrneΜέλος της Επιτροπής(1) ΕΕ L 270 της 14.12.1970, σ. 1.(2) ΕΕ L 234 της 1.9.2001, σ. 55.(3) ΕΕ L 64 της 7.3.1987, σ. 19.(4) ΕΕ L 106 της 11.5.1995, σ. 23.ΠΑΡΑΡΤΗΜΑΜΕΡΟΣ ΙΠΡΟΣΘΕΤΑ ΕΚΤΟΣ ΑΠΟ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥΣ ΚΑΙ ΕΝΖΥΜΑΓΕΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣΤο παρόν έγγραφο παρέχει τις κατευθυντήριες γραμμές για την κατάρτιση των φακέλων των ουσιών και παρασκευασμάτων που υποβάλλονται για έγκριση προκειμένου να χρησιμοποιηθούν ως πρόσθετα ζωοτροφών, ή ήδη εγκεκριμένων προσθέτων προκειμένου να δοθεί άδεια για νέα χρήση τους. Ο όρος "πρόσθετο", κατά την έννοια αυτών των κατευθυντήριων γραμμών, σημαίνει τις χημικώς καθορισμένες δραστικές ουσίες ή τα παρασκευάσματα που περιέχουν δραστικές ουσίες, στην κατάσταση στην οποία θα ενσωματωθούν στα προμείγματα και τις ζωοτροφές. Οι φάκελοι πρέπει να επιτρέπουν την αξιολόγηση των προσθέτων βάσει του σημερινού επιπέδου γνώσεων και την εξασφάλιση της συμμόρφωσής τους με τις βασικές αρχές που έχουν καθοριστεί για την έγκρισή τους, όπως αυτές περιλαμβάνονται στις διατάξεις του άρθρου 3α της οδηγίας 70/524/ΕΟΚ.Όταν ένας φάκελος αφορά πρόσθετο το οποίο αποτελείται από ή περιέχει γενετικά τροποποιημένους οργανισμούς κατά την έννοια του άρθρου 2 παράγραφοι 1 και 2 της οδηγίας 2001/18/ΕΚ του Συμβουλίου(1), ο φάκελος αυτός πρέπει να περιλαμβάνει τις πρόσθετες πληροφορίες που καθορίζονται στο άρθρο 7α παράγραφος 1 της οδηγίας 70/524/ΕΟΚ, επιπλέον των πληροφοριών που απαιτούνται από τις παρούσες κατευθυντήριες γραμμές.Οι φάκελοι πρέπει να περιλαμβάνουν λεπτομερείς εκθέσεις για όλες τις μελέτες που έχουν εκπονηθεί, παρουσιαζόμενες με τη σειρά και την αρίθμηση που προτείνεται σε αυτές τις κατευθυντήριες γραμμές. Πρέπει επίσης να περιλαμβάνουν παραπομπές και αντίγραφα όλων των δημοσιευμένων επιστημονικών στοιχείων που σχετίζονται με την αξιολόγηση του προσθέτου. Ο φάκελος πρέπει να υποβάλλεται και σε ηλεκτρονική μορφή. Σκοπός των μελετών είναι να αποδεικνύουν την ασφαλή χρήση του προσθέτου όσον αφορά:α) το είδος στόχο στα προτεινόμενα επίπεδα ενσωμάτωσης στις ζωοτροφές·β) εκείνους που ενδέχεται να εκτεθούν στο πρόσθετο μέσω της εισπνοής, ή άλλη επαφής με το πρόσθετο δια του βλεννογόνου, των οφθαλμών ή του δέρματος κατά τη μεταφορά και αποθήκευση του προσθέτου, είτε άμεσα είτε όταν το πρόσθετο είναι ενσωματωμένο στα προμείγματα ή τις ζωοτροφές·γ) τους καταναλωτές που προσλαμβάνουν τρόφιμα που προέρχονται από ζώα που έχουν λάβει το πρόσθετο, τα οποία ενδέχεται να περιέχουν κατάλοιπα του προσθέτου ή των μεταβολιτών του. Αυτό γενικά θα επιτευχθεί με τον καθορισμό μέγιστων επιτρεπόμενων ορίων καταλοίπων (MRL) και περιόδων αναμονής (withdrawal)·δ) τα ζώα και τους ανθρώπους μέσω της επιλογής και της διάδοσης γονιδίων αντιμικροβιακής ανθεκτικότητας·ε) το περιβάλλον σε σχέση με το πρόσθετο καθεαυτό ή με προϊόντα που προέρχονται από το πρόσθετο είτε άμεσα είτε έμμεσα με τα περιττώματα των ζώων.Κατά κανόνα πρέπει να υποβάλλονται οι μελέτες που αφορούν τον προσδιορισμό της ταυτότητας, των όρων χρήσης, των φυσικοχημικών ιδιοτήτων, των μεθόδων ελέγχου και της αποτελεσματικότητας του προσθέτου, καθώς και της μεταβολικής πορείας και των καταλοίπων, των φυσιολογικών και τοξικολογικών επιδράσεών του στα είδη στόχους. Όταν το πρόσθετο προορίζεται για μια κατηγορία ζώων που ανήκουν σε ένα καθορισμένο είδος, πρέπει να εκπονούνται μελέτες αποτελεσματικότητας και καταλοίπων στη συγκεκριμένη κατηγορία στόχο. Οι μελέτες που είναι αναγκαίες για την αξιολόγηση των κινδύνων που απειλούν την υγεία του ανθρώπου και το περιβάλλον, εξαρτώνται κυρίως από τη φύση του προσθέτου και τις συνθήκες χρήσης του. Ως προς το θέμα αυτό δεν εφαρμόζεται κανένας αυστηρός κανόνας. Εφόσον απαιτείται, θα ζητούνται συμπληρωματικές πληροφορίες. Κάθε απουσία από το φάκελο στοιχείων που απαιτούνται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές πρέπει να αιτιολογείται. Ειδικότερα, η εκπόνηση μελετών μεταλλαξιγένεσης, καρκινογένεσης και μελετών τοξικότητας για την αναπαραγωγή, μπορεί να παραλείπεται μόνον εάν η χημική σύνθεση, η πρακτική εμπειρία, ή άλλοι παράγοντες εύλογα αποκλείουν την εμφάνιση τέτοιων επιπτώσεων.Όλες οι μελέτες πρέπει να εκπονούνται και να γνωστοποιούνται σύμφωνα με τα κατάλληλα πρότυπα ποιότητας [π.χ. ορθή εργαστηριακή πρακτική σύμφωνα με την οδηγία 87/1/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 18ης Δεκεμβρίου 1986, για την προσέγγιση των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων σχετικά με την εφαρμογή των αρχών ορθής εργαστηριακής πρακτικής και τον έλεγχο της εφαρμογής τους κατά τις δοκιμές των χημικών ουσιών(2)].Πρέπει να υποβάλλονται εκθέσεις εμπειρογνωμόνων για την ποιότητα, την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. Οι συντάκτες τους, οι οποίοι πρέπει να διαθέτουν σχετική κατάρτιση και να αναγνωρίζονται ως εμπειρογνώμονες του συγκεκριμένου τομέα, δεν πρέπει να έχουν συμμετάσχει προσωπικά στη διεξαγωγή των δοκιμών που περιλαμβάνονται στο φάκελο. Οι εκθέσεις πρέπει να αξιολογούν κριτικά την τεκμηρίωση που υποβάλλει ο αιτών. Η απλή πραγματολογική περίληψη δεν είναι επαρκής.Οι φυσικοχημικές, τοξικολογικές και οικοτοξικολογικές ιδιότητες προσδιορίζονται βάσει των μεθόδων που καθορίζονται στην οδηγία 67/548/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 27ης Ιουνίου 1967, περί προσεγγίσεως των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων που αφορούν στην ταξινόμηση, συσκευασία και επισήμανση των επικινδύνων ουσιών(3), όπως τροποποιήθηκε τελευταία από την οδηγία 2000/33/ΕΚ της Επιτροπής(4), ή βάσει ενημερωμένων μεθόδων που έχουν αναγνωριστεί διεθνώς από τους επιστημονικούς κύκλους. Η εφαρμογή άλλων μεθόδων πρέπει να αιτιολογείται.Κάθε φάκελος θα περιλαμβάνει κατάλληλη περίληψη, πρόταση παραρτήματος και, ενδεχομένως, μία μονογραφία. Οι φάκελοι που αφορούν αντιβιοτικά, κοκκιδιοστατικά και άλλες φαρμακευτικές ουσίες, καθώς και αυξητικούς παράγοντες, πρέπει να περιλαμβάνουν απαραιτήτως μονογραφία συντεταγμένη σύμφωνα με το υπόδειγμα που παρατίθεται στο κεφάλαιο V, η οποία να καθιστά δυνατή την ταυτοποίηση και τον χαρακτηρισμό του σχετικού προσθέτου σύμφωνα με το άρθρο 9δ της οδηγίας 70/524/ΕΟΚ. Για όλα τα πρόσθετα πρέπει να παρέχεται σημείωση ταυτοποίησης σύμφωνα με το υπόδειγμα του κεφαλαίου VΙ.Τα πρόσθετα που προορίζονται αποκλειστικά για τη διατροφή των κατοικίδιων ζώων δεν είναι πάντοτε αναγκαίο να υποβάλλονται σε εξίσου διεξοδικές δοκιμές για την ανίχνευση τυχόν χρόνιων τοξικών, μεταλλαξιογόνων, αναπαραγωγικών τοξικών ή καρκινογόνων συνεπειών, όπως τα πρόσθετα που προορίζονται για τη διατροφή ζώων από τα οποία παράγονται προϊόντα για κατανάλωση από τον άνθρωπο. Στα κατοικίδια ζώα δεν απαιτείται η εκπόνηση μελετών καταλοίπων.Η μελέτη της μεταβολικής πορείας του προσθέτου σε ζώα στόχους από τα οποία παράγεται τροφή για τον άνθρωπο και πειραματόζωα που χρησιμοποιούνται για δοκιμές τοξικότητας, είναι αναγκαία προκειμένου:α) να εξασφαλιστεί η εξαγωγή κατάλληλων στοιχείων για την τοξικότητα του μητρικού προσθέτου και κάθε μεταβολίτη παραγόμενου στο είδος στόχο στον οποίο ενδέχεται να εκτεθεί ο καταναλωτής. Για το σκοπό αυτό, είναι σημαντική η σύγκριση της μεταβολικής πορείας του προσθέτου στα ζωικά είδη στόχους και τα πειραματόζωα που χρησιμοποιούνται για τις δοκιμές τοξικότητας·β) να προσδιοριστεί και να ποσοτικοποιηθεί το κατάλληλο(-α) κατάλοιπο(-α)-ιχνηθέτης(-ες) που θα χρησιμοποιηθεί(-ούν) για τον καθορισμό του MRL για το κατάλοιπο ιχνηθέτη και των περιόδων αναμονής για το τελικό προϊόν.ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ>ΘΕΣΗ ΠΙΝΑΚΑ>1. Κεφάλαιο Ι: Περίληψη των στοιχείων του φακέλουΗ περίληψη πρέπει να ακολουθεί τη σειρά των κατευθυντήριων γραμμών και να αναφέρεται σε όλα τα μέρη, παραπέμποντας στις σχετικές σελίδες του φακέλου. Πρέπει να περιλαμβάνει πρόταση η οποία να καλύπτει όλους τους όρους για τη χορήγηση της ζητούμενης έγκρισης.2. Κεφάλαιο ΙΙ: Ταυτότητα, χαρακτηριστικά και όροι χρησιμοποίησης του πρόσθετου· μέθοδοι ελέγχου2.1. Ταυτότητα του προσθέτου2.1.1. Προτεινόμενη(-ες) εμπορική(-ές) ονομασία(-ες).2.1.2. Τύπος προσθέτου ανάλογα με τη βασική εφαρμογή του. Όταν είναι δυνατό, πρέπει να περιλαμβάνονται ενδείξεις του (των) τρόπου(-ων) δράσης. Κάθε άλλη χρήση της δραστικής ουσίας πρέπει να προσδιορίζεται.2.1.3. Ποιοτική και ποσοτική σύσταση (δραστική ουσία, άλλα συστατικά, ξένες προσμείξεις, αποκλίσεις από παρτίδα σε παρτίδα). Σε περίπτωση που η δραστική ουσία αποτελεί μείγμα δραστικών συστατικών, τα οποία διακρίνονται σαφώς μεταξύ τους, τα κύρια συστατικά περιγράφονται ξεχωριστά και δίδονται οι αναλογίες του μείγματος.2.1.4. Φυσική κατάσταση, κατανομή μεγέθους σωματιδίων, σχήμα σωματιδίων, πυκνότητα, φαινόμενη πυκνότητα. Για τα υγρά: ιξώδες, επιφανειακή τάση.2.1.5. Μέθοδος παρασκευής, συμπεριλαμβανομένης κάθε ειδικής κατεργασίας.2.2. Χαρακτηριστικά της ενεργού ουσίας2.2.1. Κοινόχρηστη ονομασία, χημική ονομασία κατά την ονοματολογία ΙUPAC (Διεθνής Ένωση Θεωρητικής και Εφαρμοσμένης Χημείας), άλλες διεθνείς κοινόχρηστες ονομασίες και συντομογραφίες. Αριθμός CAS (Chemical Abstract Service Number).2.2.2. Συντακτικός τύπος, μοριακός τύπος και μοριακό βάρος.Για δραστικές ουσίες που αποτελούν προϊόντα ζύμωσης: μικροβιακή καταγωγή (ονομασία και τόπος της συλλογής της καλλιέργειας αναγνωρισμένης ως διεθνούς αρχής κατάθεσης, κατά προτίμηση στην Ευρωπαϊκή Ένωση, όπου έχει κατατεθεί το στέλεχος, αριθμός κατάθεσης και όλα τα σχετικά μορφολογικά, φυσιολογικά, γενετικά και μοριακά χαρακτηριστικά για την ταυτοποίησή του). Για τα γενετικά τροποποιημένα στελέχη, πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τη γενετική τροποποίηση.2.2.3. ΚαθαρότηταΤαυτοποίηση και ποσοτικός προσδιορισμός των συντελούμενων χημικών και μικροβιακών προσμείξεων και τοξικών ουσιών, επιβεβαίωση της απουσίας οργανισμών παραγωγής.2.2.4. Σχετικές ιδιότητεςΦυσικές ιδιότητες των χημικώς καθορισμένων ουσιών: σταθερά διαστάσεως, pKa, ηλεκτροστατικές ιδιότητες, σημείο τήξεως, σημείο ζέσεως, πυκνότητα, τάση ατμών, διαλυτότητα στο νερό και στους οργανικούς διαλύτες, Kow και Koc, φάσματα μάζας και απορρόφησης, στοιχεία NMR, πιθανά ισομερή και άλλες σχετικές φυσικές ιδιότητες.2.2.5. Παρασκευή, μέθοδοι καθαρισμού και χρησιμοποιούμενα μέσα και, για προϊόντα ζύμωσης, αποκλίσεις από παρτίδα σε παρτίδα.2.3. Χαρακτηριστικά του προσθέτου: Φυσικοχημικές και τεχνολογικές ιδιότητες2.3.1. Σταθερότητα κάθε παρασκευάσματος του προσθέτου κατά την έκθεση σε ατμοσφαιρικούς παράγοντες όπως φως, θερμοκρασία, pH, υγρασία, οξυγόνο και υλικό συσκευασίας. Αναμενόμενος χρόνος ζωής του προσθέτου όπως κυκλοφορεί στην αγορά.2.3.2. Σταθερότητα κάθε παρασκευάσματος του προσθέτου κατά την παρασκευή και αποθήκευση των προμειγμάτων και των ζωοτροφών, ιδίως σταθερότητα σε πιθανές συνθήκες παραγωγής/αποθήκευσης (θερμότητα, υγρασία, πίεση/διάτμηση, χρόνος και υλικό συσκευασίας). Ενδεχόμενα προϊόντα αποσύνθεσης ή διάσπασης. Αναμενόμενος χρόνος ζωής του προσθέτου.2.3.3. Άλλες κατάλληλες φυσικοχημικές και τεχνολογικές ιδιότητες προκειμένου να παραχθούν και διατηρηθούν ομοιογενή μείγματα στα προμείγματα και τις ζωοτροφές, ηλεκτροστατικές και αντισκονιακές ιδιότητες, διαλυτότητα στα υγρά.2.3.4. Ενδεχόμενες ασυμβατότητες ή αλληλεπιδράσεις με ζωοτροφές, φορείς, άλλα εγκεκριμένα πρόσθετα ή φάρμακα.2.4. Όροι χρήσης του προσθέτου2.4.1. Όταν ένα πρόσθετο συνεπάγεται σημαντικές τεχνολογικές και ζωοτεχνικές επιπτώσεις, πρέπει να πληροί τις απαιτήσεις αμφότερων των αξιώσεων. Οι αξιώσεις για κάθε πρόσθετο πρέπει να αναγνωρίζονται και να αιτιολογούνται.2.4.2. Προτεινόμενη τεχνολογική χρήση στην παραγωγή ζωοτροφών ή, ενδεχομένως, σε πρώτες ύλες.2.4.3. Προτεινόμενος τρόπος χρήσης στη διατροφή των ζώων (π.χ. ζωικά είδη ή κατηγορίες και ομάδα ηλικίας/στάδιο παραγωγής ζώου, τύπος ζωοτροφής και αντενδείξεις).2.4.4. Προτεινόμενη μέθοδος και επίπεδο ενσωμάτωσης σε προμείγματα και ζωοτροφές ή, ενδεχομένως, πρώτες ύλες, εκφραζόμενο ως αναλογία του προσθέτου και των χημικώς καθορισμένων ουσιών κατά βάρος για τα προμείγματα, τις ζωοτροφές ή, ενδεχομένως, τις πρώτες ύλες, με προτεινόμενη δόση στην τελική ζωοτροφή και προτεινόμενη διάρκεια περιόδου χορήγησης και αναμονής, κατά περίπτωση.2.4.5. Πρέπει να παρέχονται στοιχεία από άλλες γνωστές χρήσεις της δραστικής ουσίας (π.χ. σε τρόφιμα, στην ιατρική ή την κτηνιατρική, στη γεωργία και τη βιομηχανία).2.4.6. Προτεινόμενο δελτίο δεδομένων ασφαλείας υλικού όπως προβλέπεται στην οδηγία 91/155/ΕΟΚ της Επιτροπής(5), το οποίο προσδιορίζει και αναλύει τις λεπτομερείς ρυθμίσεις για το σύστημα ειδικής πληροφόρησης σχετικά με τα επικίνδυνα παρασκευάσματα κατ' εφαρμογή του άρθρου 10 της οδηγίας 88/379/ΕΟΚ του Συμβουλίου(6) και, εάν είναι αναγκαίο, προτεινόμενα μέτρα για την πρόληψη των κινδύνων στους χώρους εργασίας και μέσα προστασίας κατά την παραγωγή, μεταφορά και αποθήκευση, κατά τη χρήση και τη διάθεση.2.5. Μέθοδοι ελέγχου2.5.1. Περιγραφή των μεθόδων που χρησιμοποιήθηκαν για τον καθορισμό των κριτηρίων που αναφέρονται στα σημεία 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 και 2.3.4.2.5.2. Περιγραφή των μεθόδων ποιοτικής και ποσοτικής ανάλυσης για το συνήθη έλεγχο της δραστικής ουσίας στα προμείγματα και τις ζωοτροφές. Η εγκυρότητα της μεθόδου αυτής πρέπει να επιβεβαιωθεί σε δοκιμασία δακτυλίου που περιλαμβάνει τέσσερα τουλάχιστον εργαστήρια, ή να επιβεβαιωθεί εσωτερικά σύμφωνα με τις διεθνείς εναρμονισμένες κατευθυντήριες γραμμές για τον εσωτερικό έλεγχο εγκυρότητας των μεθόδων ανάλυσης(7) σε σχέση με τις ακόλουθες παραμέτρους: ικανότητα εφαρμογής, επιλεκτικότητα, βαθμονόμηση, ακρίβεια, εύρος, όριο ανίχνευσης, όριο ευαισθησίας ποσοτικού προσδιορισμού, ανθεκτικότητα και πρακτικότητα. Η αξιολόγηση των ανωτέρω χαρακτηριστικών πρέπει να αποδεικνύεται (2.5.4).2.5.3. Περιγραφή των μεθόδων ποιοτικής και ποσοτικής ανάλυσης για τον προσδιορισμό του (των) κατάλοιπου(-ων) ιχνηθέτη(-ών)(8) της δραστικής ουσίας σε ιστούς στόχους και ζωικά προϊόντα.2.5.4. Οι μέθοδοι που αναφέρθηκαν στα σημεία 2.5.2 και 2.5.3 πρέπει να συνοδεύονται από πληροφορίες όσον αφορά τη χρησιμοποιούμενη μέθοδο δειγματοληψίας, το ποσοστό ανάκτησης, την ορθότητα, την ακρίβεια, τα όρια ανίχνευσης, τα όρια ποσοτικού προσδιορισμού και τη χρησιμοποιούμενη διαδικασία ελέγχου εγκυρότητας. Πρέπει να διατίθενται πρότυπα αναφοράς της δραστικής ουσίας ή/και του (των) κατάλοιπου(-ων) ιχνηθέτη(-ών), καθώς και πληροφορίες σχετικά με τις βέλτιστες συνθήκες αποθήκευσης για αυτά τα πρότυπα αναφοράς. Κατά το σχεδιασμό των μεθόδων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το γεγονός ότι τα όρια του ποσοτικού προσδιορισμού τους πρέπει να βρίσκονται κάτω από το MRL. Επιπλέον, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η καταλληλότητά τους για τρέχουσες μεθόδους ανάλυσης.3. Κεφάλαιο ΙΙΙ: Μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα του προσθέτου3.1. Μελέτη των επιπτώσεων στις ζωοτροφέςΟι μελέτες αυτές αφορούν τεχνολογικά πρόσθετα όπως αντιοξειδωτικά, συντηρητικά, συνδετικές ύλες, γαλακτωματοποιητές, σταθεροποιητές, πηκτικά μέσα, τροποποιητές pH κ.λπ., που χρησιμοποιούνται για τη βελτίωση ή τη σταθεροποίηση των χαρακτηριστικών των προμειγμάτων και των ζωοτροφών, αλλά δεν έχουν άμεσες βιολογικές επιδράσεις στη ζωική παραγωγή. Όλες οι δραστηριότητες που αναφέρονται ή οι επιδράσεις των προσθέτων πρέπει να αιτιολογούνται με επιστημονικά στοιχεία.Η αποτελεσματικότητα του προσθέτου πρέπει να αποδεικνύεται βάσει καταλλήλων κριτηρίων, όπως αυτά χρησιμοποιούνται σε αναγνωρισμένες αποδεκτές μεθόδους, σύμφωνα με τις προβλεπόμενες συνθήκες χρήσης, σε σύγκριση με τις κατάλληλες ζωοτροφές μάρτυρες. Οι μελέτες αυτές πρέπει να σχεδιάζονται και να διενεργούνται έτσι ώστε να καθίσταται δυνατή η στατιστική εκτίμηση.Παρέχονται πλήρεις πληροφορίες για τις δραστικές ουσίες, τα παρασκευάσματα, τα προμείγματα και τις ζωοτροφές που εξετάζονται, ενώ παρατίθεται και ο αριθμός αναφοράς των παρτίδων και οι λεπτομερείς συνθήκες επεξεργασίας και δοκιμών. Για κάθε πείραμα πρέπει να περιγράφονται οι θετικές και αρνητικές τεχνολογικές και βιολογικές επιδράσεις.3.2. Μελέτη των επιπτώσεων στα ζώαΟι μελέτες για τα ζωοτεχνολογικά πρόσθετα πρέπει να εκπονούνται σε είδη στόχους/κατηγορίες ζώων για τις οποίες προορίζεται το πρόσθετο, σε σύγκριση με αρνητικές ομάδες μάρτυρες (χωρίς αντιβιοτικά, αυξητικούς παράγοντες ή άλλες φαρμακευτικές ουσίες) και, ενδεχομένως, με ομάδες στις οποίες χορηγούνται στη συνιστώμενη δοσολογία ζωοτροφές που περιέχουν εγκεκριμένα από την ΕΕ πρόσθετα γνωστής αποτελεσματικότητας (θετικός έλεγχος).Τα χρησιμοποιούμενα ζώα πρέπει να είναι υγιή και κατά προτίμηση να προέρχονται από ομοιογενή ομάδα.Οι μελέτες πρέπει να επιτρέπουν την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του προσθέτου σύμφωνα με τη γεωργική πρακτική της ΕΕ. Για όλες τις δοκιμές πρέπει να χρησιμοποιούνται παρόμοιοι σχεδιασμοί πρωτοκόλλων, όπου αυτό είναι δυνατό, έτσι ώστε να καθίσταται σε τελική ανάλυση δυνατός ο έλεγχος της ομοιογένειας των στοιχείων και η συλλογή τους (εφόσον αυτό αναφέρεται στις δοκιμές) για στατιστική εκτίμηση.Δεν συνιστάται ενιαίος σχεδιασμός, αντίθετα παρέχεται στους επιστήμονες η διακριτική ευχέρεια επιλογής κατά το σχεδιασμό και τη διεξαγωγή των μελετών. Ο χρησιμοποιούμενος πειραματικός σχεδιασμός πρέπει να αιτιολογείται ανάλογα με την αξίωση για τη χρήση του προσθέτου, καθώς και να λαμβάνει υπόψη την κατάλληλη στατιστική ισχύ.3.2.1. Για τα κοκκιδιοστατικά και τις άλλες φαρμακευτικές ουσίεςΠρέπει πρωτίστως να δίνεται σημασία στη διαπίστωση της ειδικής επενέργειας [π.χ. ελεγχόμενα είδη, επηρεαζόμενο(-α) στάδιο(-α) κύκλου ζωής] και ιδίως στις προφυλακτικές ιδιότητες (π.χ. νοσηρότητα, θνησιμότητα, αριθμός ωοκύστεων και έκταση αλλοιώσεων).Παρέχονται πληροφορίες σχετικά με το αποτέλεσμα της απόδοσης της ζωοτροφής και με την αύξηση του βάρους του ζωντανού ζώου.Τα απαιτούμενα στοιχεία αποτελεσματικότητας συνεπάγονται τρία στάδια πειραματισμού στα ζώα για τα οποία προορίζεται η ουσία:α) ελεγχόμενα πειράματα κλωβοστοιχίας (απλές και σύνθετες μολύνσεις)·β) ελεγχόμενες μελέτες σε κλωβούς στο επίπεδο του δαπέδου (εξομοιωμένες συνθήκες χρήσης)·γ) ελεγχόμενες δοκιμές κάτω από φυσικές συνθήκες (συνθήκες πραγματικής χρήσης).Ταυτόχρονα, και εφόσον ενδείκνυται, στο πλαίσιο των δοκιμών αποτελεσματικότητας, πρέπει να καταγράφονται πρόσθετα στοιχεία ώστε να καθίσταται δυνατή η αξιολόγηση των συνεπειών στην ανάπτυξη και την αξιοποίηση της ζωοτροφής (πάχυνση πουλερικών, ωοτόκες όρνιθες και κουνέλια), και οι επιπτώσεις στη γονιμότητα των αυγών και εκκολαπτικότητα (εκτροφή πτηνών).3.2.2. Για άλλα ζωοτεχνικά πρόσθεταΠρέπει να παρέχονται πληροφορίες για τις επιδράσεις στη λήψη τροφής, το σωματικό βάρος, την απόδοση της ζωοτροφής (κατά προτίμηση με βάση ξηρές τροφές), την ποιότητα και την αποδοτικότητα του προϊόντος και κάθε άλλη παράμετρο ή όφελος για το ζώο, το περιβάλλον, τον παραγωγό ή τον καταναλωτή. Οι μελέτες πρέπει να περιλαμβάνουν, κατά περίπτωση, ένδειξη για τη σχέση δοσολογίας/αποτελέσματος.3.2.3. Πειραματικές συνθήκεςΟι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται σε δύο τουλάχιστον διαφορετικές τοποθεσίες. Πρέπει να αναφέρονται ξεχωριστά, παρέχοντας λεπτομέρειες για τους ελέγχους και κάθε πειραματική επεξεργασία. Το πρωτόκολλο δοκιμών καταρτίζεται προσεκτικά σε σχέση με τα ακόλουθα γενικά περιγραφικά στοιχεία:3.2.3.1. Αγέλες ή κοπάδια: τοποθεσία και μέγεθος, συνθήκες διατροφής και εκτροφής, μέθοδος διατροφής. Για τα υδρόβια είδη: μέγεθος και αριθμός δεξαμενών ή κλωβών στα εκτροφεία και ποιότητα νερού.3.2.3.2. Ζώα: είδη (για υδρόβια είδη που προορίζονται για κατανάλωση από τον άνθρωπο, η ταυτοποίηση πρέπει να γίνεται με το κοινό όνομά τους ακολουθούμενο σε παρένθεση από το λατινικό τους όνομα ή την περιγραφή τους κατά το σύστημα του Λινναίου), φυλή, ηλικία, φύλο, μέθοδο ταυτοποίησης, στάδιο φυσιολογίας και γενική κατάσταση υγείας.3.2.3.3. Αριθμός ομάδων δοκιμών και ομάδων μαρτύρων, καθώς και αριθμός ζώων κάθε ομάδας. Ο αριθμός των ζώων που συμμετέχουν στις δοκιμές πρέπει να επιτρέπει τη στατιστική ανάλυση. Οι μέθοδοι στατιστικής εκτίμησης πρέπει να δηλώνονται. Προκειμένου να παρουσιαστεί το αναφερόμενο αποτέλεσμα πρέπει να παρατίθενται τουλάχιστον τρεις (3) ανεξάρτητες συγκρίσιμες δοκιμές στο επίπεδο p &lt;  0,05 óå êÜèå êáôçãïñßá(-ßåò) æþùí. Óôçí ðåñßðôùóç ôùí ìçñõêáóôéêþí ìðïñåß íá ãßíåé áðïäåêôü ÷áìçëüôåñï åðßðåäï ðéèáíüôçôáò ôçò ôÜîçò ôïõ p &lt;  0,10. Ç Ýêèåóç ðñÝðåé íá ðåñéëáìâÜíåé üëá ôá æþá Þ ôéò ðåéñáìáôéêÝò ìïíÜäåò ðïõ óõììåôÝ÷ïõí óôéò äïêéìÝò. Ðåñéðôþóåéò ïé ïðïßåò äåí åßíáé äõíáôüí íá áîéïëïãçèïýí ëüãù Ýëëåéøçò Þ áðþëåéáò óôïé÷åßùí ðñÝðåé íá áíáöÝñïíôáé, üðùò åðßóçò êáé ç êáôáíïìÞ ôïõò åíôüò ôùí ïìÜäùí ôùí ôáîéíïìçìÝíùí æþùí.3.2.3.4. ÓéôçñÝóéá: ðåñéãñáöÞ ðáñáóêåõÞò êáé ðïóïôéêÞ óýóôáóç ôïõ (ôùí) óéôçñåóßïõ(-ùí) üóïí áöïñÜ ôá ÷ñçóéìïðïéïýìåíá óõóôáôéêÜ, ôéò ó÷åôéêÝò èñåðôéêÝò ïõóßåò (áíáëõôéêÝò ôéìÝò) êáé ôçí åíÝñãåéá. Áñ÷åßá ðñüóëçøçò ôñïöÞò.3.2.3.5. Ç óõãêÝíôñùóç ôçò äñáóôéêÞò ïõóßáò (êáé, áíÜëïãá ìå ôçí ðåñßðôùóç, ôùí ïõóéþí ðïõ ÷ñçóéìïðïéÞèçêáí ãéá ëüãïõò óýãêñéóçò) óôéò æùïôñïöÝò ðñÝðåé íá õðïëïãßæåôáé ìå áíÜëõóç åëÝã÷ïõ, ÷ñçóéìïðïéþíôáò ôçí êáôÜëëçëç áíáãíùñéóìÝíç ìÝèïäï. Áñéèìüò(-ïß) áíáöïñÜò ôùí ðáñôßäùí.3.2.3.6. Çìåñïìçíßá êáé áêñéâÞò äéÜñêåéá ôçò äïêéìÞò. Çìåñïìçíßá êáé ÷áñáêôÞñáò ôùí åîåôÜóåùí ðïõ ðñáãìáôïðïéÞèçêáí.3.2.3.7. ÌåëÝôåò êáèïñéóìïý äïóïëïãßáò: óêïðüò ôùí ìåëåôþí áõôþí åßíáé íá áéôéïëïãçèåß ç åðéëïãÞ ìéáò äüóçò Þ åíüò öÜóìáôïò äüóåùí ðïõ öÝñåôáé íá Ý÷åé ôç ìÝãéóôç áðïôåëåóìáôéêüôçôá. Ï êáèïñéóìüò ôçò äïóïëïãßáò èá âáóéóôåß óå Ýëåã÷ï (÷ùñßò áíôéâéïôéêÜ, áõîçôéêïýò ðáñÜãïíôåò Þ Üëëåò öáñìáêåõôéêÝò ïõóßåò) êáé ôïõëÜ÷éóôïí ôñßá ìç ìçäåíéêÜ åðßðåäá óå æþá óôü÷ïõò.3.2.3.8. Ç ÷ñïíéêÞ óôéãìÞ åìöÜíéóçò êáé ç äéÜäïóç êÜèå áíåðéèýìçôïõ áðïôåëÝóìáôïò åðåîåñãáóßáò óå Üôïìá Þ ïìÜäåò ðñÝðåé íá áíáöÝñåôáé (ðáñáôßèåíôáé ëåðôïìÝñåéåò ôïõ ðñïãñÜììáôïò ðáñáôÞñçóçò ðïõ ÷ñçóéìïðïéÞèçêå óôç ìåëÝôç).3.2.3.9. ¼ëá ôá ðñüóèåôá ðïõ ìåëåôÞèçêáí óå óõíèÞêåò áãñïêôÞìáôïò ðñÝðåé íá ðáñÝ÷ïõí Ýãêõñåò áðïäåßîåéò áóöÜëåéáò ãéá ôïí ÷ñÞóôç, ôïí êáôáíáëùôÞ, ôá æþá êáé ôï ðåñéâÜëëïí. ¼ôáí Ýíá ðñüóèåôï äåí éêáíïðïéåß ôéò áðáéôÞóåéò áóöÜëåéáò ôïõ êáôáíáëùôÞ, êÜèå Ýñåõíá ðïõ äéåîÜãåôáé ðñÝðåé íá ó÷åäéÜæåôáé Ýôóé þóôå íá áðïôñÝðåôáé ç åßóïäïò ôùí æùéêþí ðñïúüíôùí ðïõ ðñïÝñ÷ïíôáé áðü ôá æþá ôùí äïêéìþí óôçí áíèñþðéíç ôñïöéêÞ áëõóßäá.3.3. ÌåëÝôåò ãéá ôçí ðïéüôçôá ôçò æùéêÞò ðáñáãùãÞòÏé ïñãáíïëçðôéêÝò, äéáôñïöéêÝò, õãåéïíïëïãéêÝò êáé ôå÷íïëïãéêÝò éäéüôçôåò ôùí æùéêþí ðñïúüíôùí ðñÝðåé íá åîåôÜæïíôáé êáôáëëÞëùò.3.4. ÌåëÝôåò ãéá ôéò åðéðôþóåéò óôá ÷áñáêôçñéóôéêÜ ôùí æùéêþí áðïâëÞôùíÅÜí ôï ðñüóèåôï ðñïïñßæåôáé ãéá ôç ìåôáôñïðÞ ïñéóìÝíùí ÷áñáêôçñéóôéêþí ôùí æùéêþí áðïâëÞôùí (ð.÷. Üæùôï, öþóöïñïò, ïóìÞ, üãêïò), ôüôå áðáéôïýíôáé ìåëÝôåò ðïõ íá áðïäåéêíýïõí ôéò éäéüôçôåò áõôÝò.4. Êåöáëáßï IV: ÌåëÝôåò ó÷åôéêÜ ìå ôçí áóöáëÞ ÷ñÞóç ôïõ ðñïóèÝôïõÏé ìåëÝôåò ðïõ óêéáãñáöïýíôáé óå áõôü ôï êåöÜëáéï ðñÝðåé íá åðéôñÝøïõí ôçí áîéïëüãçóç:- ôçò áóöáëïýò ÷ñÞóçò ôïõ ðñïóèÝôïõ óôá åßäç óôü÷ïõò,- êÜèå êéíäýíïõ ðïõ óõíäÝåôáé ìå ôçí åðéëïãÞ Þ/êáé ôç ìåôáöïñÜ áíèåêôéêüôçôáò óå áíôéâéïôéêÜ êáé ôçí áõîçìÝíç áíôï÷Þ êáé áðïâïëÞ åíôåñïðáèïãüíùí,- ôùí êéíäýíùí ðïõ åíäÝ÷åôáé íá óõíåðÜãåôáé ãéá ôïí êáôáíáëùôÞ ç êáôáíÜëùóç ôñïößìùí ðïõ ðåñéÝ÷ïõí êáôÜëïéðá ôïõ ðñïóèÝôïõ Þ ôùí ìåôáâïëéôþí ôïõ,- ôùí êéíäýíùí ðïõ ðáñïõóéÜæåé ç åéóðíïÞ ôïõ ðñïóèÝôïõ, Þ Üëëç åðáöÞ ìå ôï ðñïóèåôéêü äéá ôïõ âëåííïãüíïõ, ôùí ïöèáëìþí Þ ôïõ äÝñìáôïò ôùí áíèñþðùí ðïõ ôï ìåôá÷åéñßæïíôáé ùò Ý÷åé åßôå åíóùìáôùìÝíï óôá ðñïìåßãìáôá Þ ôéò æùïôñïöÝò,- ôïõ êéíäýíïõ ôùí åðéðôþóåùí óôï ðåñéâÜëëïí áðü ôï ðñüóèåôï êáèåáõôü Þ áðü ðñïúüíôá ðïõ ðñïÝñ÷ïíôáé áðü ôï ðñüóèåôï åßôå Üìåóá åßôå/êáé Ýììåóá ìå ôá ðåñéôôþìáôá ôùí æþùí.Ïé ãíùóôÝò áóõìâáôüôçôåò Þ/êáé áëëçëåðéäñÜóåéò ìåôáîý ôïõ ðñïóèÝôïõ êáé ôùí êôçíéáôñéêþí öáñìÜêùí Þ/êáé óõóôáôéêþí ôïõ óéôçñåóßïõ ôïõ óõãêåêñéìÝíïõ åßäïõò ðñÝðåé íá ëáìâÜíïíôáé õðüøç.Ïé ìåëÝôåò áõôÝò èá áðáéôïýíôáé êáíïíéêÜ óôï óýíïëü ôïõò ãéá êÜèå ðñüóèåôï, åêôüò åÜí ç ïäçãßá ðñïâëÝðåé åéäéêÞ åîáßñåóç Þ ôñïðïðïßçóç.Ìéá ðéï ðåñéïñéóìÝíç áßôçóç ðïõ áöïñÜ ðñïôåéíüìåíç åðÝêôáóç ôçò åãêåêñéìÝíçò ÷ñÞóçò óå åßäç ôá ïðïßá ðáñïõóéÜæïõí öõóéïëïãéêÝò êáé ìåôáâïëéêÝò ïìïéüôçôåò ìå åêåßíá ãéá ôá ïðïßá ç ÷ñÞóç ôïõ ðñüóèåôïõ Ý÷åé Þäç åãêñéèåß, èá ãßíåôáé êáíïíéêÜ áðïäåêôÞ. Áõôü ôï ðåñéïñéóìÝíï óýíïëï óôïé÷åßùí ðñÝðåé íá áðïäåéêíýåé ôçí áóöÜëåéá ãéá ôï íÝï åßäïò êáé ôçí áðïõóßá óçìáíôéêþí äéáöïñþí üóïí áöïñÜ ôçí ìåôáâïëéêÞ ðïñåßá êáé ôá êáôÜëïéðá óôïõò âñþóéìïõò éóôïýò. Ôï ðñïôåéíüìåíï MRL êáé ç ðåñßïäïò áíáìïíÞò ãéá ôï åßäïò ðñÝðåé íá áéôéïëïãïýíôáé.ÐñïêåéìÝíïõ íá åêôéìçèïýí ïé êßíäõíïé ãéá ôïí êáôáíáëùôÞ êáé áêïëïýèùò íá ðñïóäéïñéóôåß ôï MRL êáé ç ðåñßïäïò áíáìïíÞò, ðñÝðåé íá ðáñÝ÷ïíôáé ïé áêüëïõèåò ðëçñïöïñßåò:- ç ÷çìéêÞ óýíèåóç ôçò äñáóôéêÞò ïõóßáò,- ï ìåôáâïëéóìüò óôá ðñïôåéíüìåíá åßäç óôü÷ïõò,- ç öýóç ôùí êáôáëïßðùí óå áõôÜ ôá åßäç óôü÷ïõò,- ìåëÝôç áñáßùóçò ôùí êáôáëïßðùí óôïõò éóôïýò,- óôïé÷åßá ãéá ôéò âéïëïãéêÝò åðéäñÜóåéò ôçò äñáóôéêÞò ïõóßáò êáé ôùí ìåôáâïëéôþí ôçò.Ç ãíþóç ôçò âéïäéáèåóéìüôçôáò ôùí êáôáëïßðùí (áóýíäåôùí êáé óõíäåüìåíùí) åíäÝ÷åôáé åðßóçò íá åßíáé ÷ñÞóéìç, êõñßùò üôáí ðáñÜãïíôáé ðïëëïß ìåôáâïëßôåò êáé äåí ðáñáôçñïýíôáé êáôÜëïéðá é÷íçèÝôåò (âëÝðå óçìåßï 4.1.3.3).ÅðéðëÝïí, ç ãíþóç ôçò óýíèåóçò êáé ôùí öõóéêï÷çìéêþí êáé âéïëïãéêþí éäéïôÞôùí ôùí êýñéùí áðïâáëëïìÝíùí õëþí ðïõ ðñïÝñ÷ïíôáé áðü ôï ðñüóèåôï åßíáé áíáãêáßá ãéá ôïí êáèïñéóìü ôçò Ýêôáóçò ôùí ìåëåôþí ðïõ áðáéôïýíôáé ãéá ôçí áîéïëüãçóç ôïõ êéíäýíïõ äõóìåíþí åðéðôþóåùí Þ ðáñáìïíÞò óôï ðåñéâÜëëïí (âëÝðå óçìåßï 4.5).4.1. ÌåëÝôåò óôá åßäç óôü÷ïõò4.1.1. ÄïêéìÝò áíï÷Þò óôá åßäç óôü÷ïõò/êáôçãïñßåò æþùíÏ óêïðüò åßíáé íá ðñïóäéïñéóôåß Ýíá ðåñéèþñéï áóöÜëåéáò (äçëáäÞ Ýíá ðåñéèþñéï áíÜìåóá óôï ðñïôåéíüìåíï áíþôáôï åðßðåäï äüóçò óôéò æùïôñïöÝò êáé ôï åëÜ÷éóôï åðßðåäï ðïõ ðñïêáëåß äõóìåíåßò åðéäñÜóåéò). Åíôïýôïéò, Ýíá ðåñéèþñéï áóöÜëåéáò ìå óõíôåëåóôÞ ôïõëÜ÷éóôïí äÝêá èåùñåßôáé åðáñêÝò þóôå íá ìçí áðáéôïýíôáé ðåñáéôÝñù äïêéìÝò. Ìéá ôÝôïéá äïêéìÞ áíï÷Þò ðñÝðåé íá äéåíåñãåßôáé óôá åßäç óôü÷ïõò/êáôçãïñßåò æþùí êáôÜ ðñïôßìçóç óå üëç ôç äéÜñêåéá ôçò ðáñáãùãéêÞò ðåñéüäïõ, áí êáé ìéá ðåñßïäïò äïêéìþí åíüò ìçíüò èá ãßíåôáé êáíïíéêÜ áðïäåêôÞ. Áõôü áðáéôåß ôïõëÜ÷éóôïí ôçí áîéïëüãçóç ôùí êëéíéêþí åíäåßîåùí êáé Üëëùí ðáñáìÝôñùí ðñïêåéìÝíïõ íá åðéâåâáéùèïýí ïé åðéäñÜóåéò óôçí õãåßá ôùí æþùí óôü÷ùí. ÐñÝðåé íá ðåñéëáìâÜíåôáé áñíçôéêÞ ïìÜäá ìÜñôõñáò (÷ùñßò áíôéâéïôéêÜ, áõîçôéêïýò ðáñÜãïíôåò Þ Üëëåò öáñìáêåõôéêÝò ïõóßåò). ÅíäÝ÷åôáé åðßóçò íá áðáéôïýíôáé ðñüóèåôåò ðáñÜìåôñïé, áíÜëïãá ìå ôç ãåíéêÞ ôïîéêïëïãéêÞ åéêüíá. Óôï êåöÜëáéï áõôü ðñÝðåé åðßóçò íá áíáöÝñïíôáé ïðïéåóäÞðïôå äõóìåíåßò åðéäñÜóåéò áíé÷íåýèçêáí êáôÜ ôç äéÜñêåéá ôùí äïêéìþí áðïôåëåóìáôéêüôçôáò.¼ôáí ôï ðñïúüí ðñïïñßæåôáé ãéá ÷ñÞóç óå æþá ôá ïðïßá åíäÝ÷åôáé íá ÷ñçóéìïðïéçèïýí ãéá áíáðáñáãùãÞ, ðñÝðåé íá åêðïíïýíôáé ìåëÝôåò ðñïêåéìÝíïõ íá åíôïðéóôïýí ðéèáíÝò ìåôáâïëÝò óôçí áíáðáñáãùãéêÞ ëåéôïõñãßá áññÝíùí Þ èçëÝùí Þ åðéâëáâåßò åðéäñÜóåéò óôïõò áðïãüíïõò, ïé ïðïßåò ðñïêáëïýíôáé áðü ôç ÷ïñÞãçóç ôïõ õðü ìåëÝôç ðñïóèÝôïõ.4.1.2. ÌéêñïâéïëïãéêÞ áóöÜëåéá ôïõ ðñïóèÝôïõ4.1.2.1. ¼ëåò ïé ìåëÝôåò ðñÝðåé íá åêðïíïýíôáé ìå ôï õøçëüôåñï ðñïôåéíüìåíï åðßðåäï äüóçò.4.1.2.2. ÅÜí ç äñáóôéêÞ ïõóßá ðáñïõóéÜæåé áíôéìéêñïâéáêÞ äñÜóç óôï åðßðåäï óõãêÝíôñùóçò óôçí ôñïöÞ, ðñÝðåé íá ðñïóäéïñßæåôáé ç åëÜ÷éóôç áíáóôáëôéêÞ óõãêÝíôñùóç (MIC) óôá êáôÜëëçëá ðáèïãüíá êáé ìç ðáèïãüíá, åíäïãåíÞ êáé åîùãåíÞ âáêôçñßäéá, óýìöùíá ìå ôõðïðïéçìÝíåò äéáäéêáóßåò.4.1.2.3. ÄïêéìÝò ãéá ôïí ðñïóäéïñéóìü ôçò éêáíüôçôáò ôïõ ðñïóèÝôïõ:- íá ðñïêáëåß äéáóôáõñïýìåíç áíôï÷Þ óôá óõíáöÞ áíôéâéïôéêÜ,- íá åðéëÝãåé áíèåêôéêÜ âáêôçñéáêÜ óôåëÝ÷ç õðü ðñáãìáôéêÝò óõíèÞêåò óôá åßäç óôü÷ïõò êáé, óôçí ðåñßðôùóç áõôÞ, ìåëÝôåò ôùí ãåíåôéêþí ìç÷áíéóìþí ãéá ôç ìåôáöïñÜ ôùí ãïíéäßùí áíôï÷Þò.4.1.2.4. ÄïêéìÝò ãéá ôïí êáèïñéóìü ôùí åðéäñÜóåùí ôïõ ðñïóèÝôïõ:- óå Ýíáí áñéèìü ðåñéóôáóéáêþí ðáèïãüíùí ðïõ âñßóêïíôáé óôïí ðåðôéêü óùëÞíá (ð.÷. åíôåñïâáêôçñßäéá, åíôåñüêïêêïé êáé êëùóôñßäéá),- óôçí áðïâïëÞ Þ Ýêêñéóç ó÷åôéêþí æùïíïóïãüíùí ìéêñïïñãáíéóìþí, ð.÷. óáëìïíÝëá spp, êáìðõëïâáêôçñßäéá spp.4.1.2.5. Óå ðåñéðôþóåéò ðïõ ç äñáóôéêÞ ïõóßá ðáñïõóéÜæåé áíôéìéêñïâéáêÞ äñÜóç, ðñÝðåé íá åêðïíïýíôáé ìåëÝôåò êÜôù áðü ðñáãìáôéêÝò óõíèÞêåò ãéá ôçí ðáñáêïëïýèçóç ôçò âáêôçñéáêÞò áíôï÷Þò Ýíáíôé ôïõ ðñïóèÝôïõ.4.1.3. Ìåôáâïëéóìüò êáé ìåëÝôåò êáôáëïßðùí4.1.3.1. Óôü÷ïò ôùí ìåëåôþí åßíáé:- íá ðñïóäéïñßóïõí ôéò ïäïýò ôïõ ìåôáâïëéóìïý ôçò äñáóôéêÞò ïõóßáò ùò âÜóç ãéá ôçí ôïîéêïëïãéêÞ ôçò áîéïëüãçóç,- íá áíáãíùñßóïõí ôá êáôÜëïéðá êáé íá ðñïóäéïñßóïõí ôçí êéíçôéêÞ ôïõò óôïõò âñþóéìïõò éóôïýò êáé óôá ðñïúüíôá (ãÜëá, áõãÜ),- íá áíáãíùñßóïõí ôéò áðïâáëëüìåíåò ïõóßåò ùò ðñïûðüèåóç ãéá ôçí áîéïëüãçóç ôùí åðéðôþóåùí ôïõò óôï ðåñéâÜëëïí.ÏñéóìÝíåò öïñÝò, ð.÷. ãéá ðñüóèåôá ðïõ ðáñÜãïíôáé ìå æýìùóç, åíäÝ÷åôáé íá åßíáé áíáãêáßá ç åðÝêôáóç ôùí ìåëåôþí áõôþí óå Üëëåò ïõóßåò ðïõ ðñïóôßèåíôáé Þ ðáñÜãïíôáé êáôÜ ôç äéáäéêáóßá ôçò æýìùóçò. Ç åìöÜíéóç óçìáíôéêÞò ôïîéêüôçôáò óå ó÷Ýóç ìå åêåßíç ôïõ äñáóôéêïý óõóôáôéêïý ôïõ ðñïóèÝôïõ èá äéáóáöÞíéæå ôçí ðåñßðôùóç áõôÞ.4.1.3.2. ÖáñìáêïêéíçôéêÞÏ ðñïãñáììáôéóìüò êáé ï ðåéñáìáôéêüò ó÷åäéáóìüò ôùí ìåëåôþí ðñÝðåé íá ëáìâÜíïõí õðüøç ôçí áíáôïìéêÞ, öõóéïëïãéêÞ (çëéêßá, ôýðïò, öýëï), æùïôå÷íéêÞ êáôçãïñßá êáé ôéò ðåñéâáëëïíôéêÝò éäéáéôåñüôçôåò ôïõ ðëçèõóìïý óôü÷ïõ. Åöüóïí ÷ñåéÜæåôáé, ðñÝðåé íá åîåôÜæåôáé ç åðßäñáóç ôçò åíôåñéêÞò ìéêñï÷ëùñßäáò Þ ôçò ìéêñï÷ëùñßäáò ôïõ óôïìÜ÷ïõ ôùí ìçñõêáóôéêþí, ôïõ åíôåñïçðáôéêïý êýêëïõ Þ ôçò åëáôôùìÝíçò èñÝøçò. Ç äïóïëïãßá ðïõ åîåôÜæåôáé ðñÝðåé íá åßíáé åêåßíç ðïõ ðñïïñßæåôáé ãéá ÷ñÞóç, êáé åíäå÷ïìÝíùò ðïëëáðëÜóéÜ ôçò, åÜí áõôü áéôéïëïãåßôáé. Ç äñáóôéêÞ ïõóßá (óõìðåñéëáìâáíïìÝíçò ôçò åðéóçìáóìÝíçò ïõóßáò) ðñÝðåé íá åíóùìáôþíåôáé óôçí ôñïöÞ, åêôüò åÜí áéôéïëïãåßôáé ç ìç ðñïóèÞêç ôçò.Ïé áðáéôïýìåíåò ìåëÝôåò åßíáé ïé áêüëïõèåò:- ìåôáâïëéêÞ éóïññïðßá êáé êéíçôéêÞ óôï ðëÜóìá/áßìá ìåôÜ ôç ÷ïñÞãçóç ìåìïíùìÝíçò äüóçò ðñïêåéìÝíïõ íá õðïëïãéóôåß ï ç ôá÷ýôçôá êáé ï âáèìüò áðïññüöçóçò, êáôáíïìÞò êáé áðïâïëÞò (ïýñá, êüðñáíá, óðÜñá÷íá, ÷ïëÞ, åêðíåüìåíïò áÝñáò, ãÜëá Þ áõãÜ),- ôáõôïðïßçóç ôùí êýñéùí ìåôáâïëéôþí ( &gt; 10 %) στα περιττώματα, εκτός εάν κάποιος ελάσσων μεταβολίτης (&lt;  10 %) φαίνεται να δημιουργεί τοξικολογικά προβλήματα,- κατανομή του επισημασμένου υλικού σε ιστούς και προϊόντα μετά τη χορήγηση μεμονωμένης δόσης σε ζώα που βρίσκονται ήδη σε σταθερή κατάσταση ισορροπίας η οποία επιτεύχθηκε με μη επισημασμένο πρόσθετο.Οι μελέτες που αναφέρθηκαν στα σημεία 4.1.3.1 και 4.1.3.2 πρέπει να χρησιμοποιούν ιχνηθέτη ισοτόπων ή κατάλληλες εναλλακτικές μεθόδους.4.1.3.3. Μελέτη των καταλοίπων- Ταυτοποίηση των καταλοίπων [μητρική ένωση, μεταβολίτες, προϊόντα αποσύνθεσης, συνδεδεμένα κατάλοιπα(9)] τα οποία αντιστοιχούν σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 10 % του συνόλου των καταλοίπων (εκτός εάν κάποιος ελάσσων μεταβολίτης ενδέχεται να δημιουργήσει τοξικολογικά προβλήματα) στους βρώσιμους ιστούς και προϊόντα (γάλα, αυγά) σε μεταβολική ισορροπία, δηλαδή μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων της επισημασμένης ουσίας· αναλογία του καταλοίπου ιχνηθέτη επί του συνόλου των καταλοίπων,- κινητική μελέτη των καταλοίπων στους ιστούς (συμπεριλαμβανομένου του γάλακτος και των αυγών, εάν χρειάζεται) κατά τη διάρκεια της περιόδου αραίωσης μετά την επίτευξη σταθερής κατάστασης χρησιμοποιώντας το υψηλότερο προτεινόμενο επίπεδο μεταβολικής κατατομής, ταυτοποίηση του ιστού στόχου(10) και του καταλοίπου ιχνηθέτη,- μελέτη εξάντλησης του καταλοίπου ιχνηθέτη από τους ιστούς στόχους (συμπεριλαμβανομένου του γάλακτος και των αυγών εάν χρειάζεται) μετά την απόσυρση του προσθέτου ύστερα από την επαναλαμβανόμενη χορήγησή του στις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης σε επαρκή επίπεδα για την επίτευξη σταθερής κατάστασης, προκειμένου να προσδιοριστεί μια περίοδος αναμονής βάσει του καθορισμένου MRL,- η περίοδος αναμονής (withdrawal) για το πρόσθετο δεν πρέπει να είναι μικρότερη από το χρονικό διάστημα που απαιτείται προκειμένου η συγκέντρωση του καταλοίπου ιχνηθέτη που καθορίζεται στον ιστό στόχο να πέσει κάτω από την τιμή του MRL (όριο εμπιστοσύνης 95 %). Επιμέρους χρονικά σημεία, επιλεγμένα καταλλήλως με αναφορά στη φάση αραίωσης της δραστικής ουσίας και των μεταβολιτών της, και τουλάχιστον τέσσερα ζώα ανά σημείο ανάλογα με το είδος (μέγεθος, γενετική μεταβλητότητα) πρέπει να θεωρούνται ως ελάχιστη απαίτηση(11).4.2. Μελέτες σε πειραματόζωαΟι μελέτες αυτές πρέπει να εκπονούνται με τη δραστική ουσία χρησιμοποιώντας διεθνώς αναγνωρισμένες τυποποιημένες μεθόδους δοκιμών, όπως περιγράφονται στις κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με μεθοδολογικές λεπτομέρειες του ΟΟΣΑ ή στην οδηγία 67/548/ΕΟΚ, και σύμφωνα με τις αρχές ορθής εργαστηριακής πρακτικής. Η διεξαγωγή πρόσθετων μελετών για ιδιαίτερους μεταβολίτες που παράγονται από τα είδη στόχοι ενδέχεται να είναι απαραίτητη, εάν αυτοί δεν σχηματίζονται σε ικανοποιητικό βαθμό στα είδη των εργαστηριακών δοκιμών. Επίσης όταν υπάρχουν στοιχεία για τον άνθρωπο πρέπει ενδεχομένως να λαμβάνονται υπόψη προκειμένου να αποφασιστεί τι πρόσθετες μελέτες πρέπει να εκπονηθούν.4.2.1. Οξεία τοξικότηταΟι μελέτες της οξείας τοξικότητας σε χορήγηση από το στόμα πρέπει να εκπονούνται σε δύο τουλάχιστον είδη θηλαστικών. Ένα εργαστηριακό είδος μπορεί να αντικαθίσταται, εφόσον κρίνεται σκόπιμο, από ένα είδος στόχο. Δεν είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί η ακριβής LD50· ο κατά προσέγγιση προσδιορισμός της ελάχιστης θανατηφόρου δόσης είναι κανονικά επαρκής. Προκειμένου να μειωθεί ο αριθμός και η δοκιμασία που υφίστανται τα χρησιμοποιούμενα ζώα, η μέγιστη δοσολογία δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 2000 mg/kg σωματικού βάρους, συνιστάται δε η χρήση εναλλακτικών μεθόδων (δοκιμή ορίου, μέθοδος σταθερής δόσης, μέθοδος κατηγορίας οξείας τοξικότητας).Οι κίνδυνοι για τους εργαζόμενους πρέπει να εκτιμώνται σε σειρά μελετών χρησιμοποιώντας το προϊόν (δραστική ουσία και φορέας στη μορφή στην οποία πρόκειται να διατεθεί στο εμπόριο). Πρέπει να εκπονούνται μελέτες για τον ερεθισμό του δέρματος και, στην περίπτωση που οι μελέτες αυτές δώσουν θετικά αποτελέσματα, πρέπει να υπολογίζεται ο ερεθισμός της βλεννογόνου μεμβράνης (π.χ. οφθαλμός). Πρέπει επίσης να εκτιμάται το αλλεργικό δυναμικό και το δυναμικό της ευαισθητοποίησης του δέρματος. Εάν το προϊόν είναι πιθανόν να σχηματίζει εισπνεύσιμη σκόνη ή ατμούς, πρέπει να διεξαχθούν μελέτες οξείας τοξικότητας κατόπιν εισπνοής.4.2.2. Μελέτες γονοτοξικότητας που περιλαμβάνουν την μεταλλαξιγένεσηΠροκειμένου να εντοπιστούν οι δραστικές ουσίες και, ενδεχομένως, οι μεταβολίτες τους και τα προϊόντα αποσύνθεσης με μεταλλαξιογόνες και γονοτοξικές ιδιότητες, πρέπει να διεξάγεται ένας επιλεγμένος συνδυασμός τριών τουλάχιστον διαφορετικών δοκιμών γονοτοξικότητας. Η σειρά δοκιμών πρέπει κανονικά να περιλαμβάνει δοκιμές προκαρυωτικών και ευκαρυωτικών συστημάτων συμπεριλαμβανομένων συστημάτων δοκιμών in vitro και in vivo σε θηλαστικά. Εφόσον κρίνεται σκόπιμο, οι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται με και χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση των θηλαστικών.Η επιλογή των δοκιμών σε σχέση με την αξιοπιστία τους κατά την αξιολόγηση των γονοτοξικών επιδράσεων σε διαφορετικούς γενετικούς μηχανισμούς στο γονίδιο, το χρωμόσωμα και το επίπεδο γονιδιώματος, πρέπει να αιτιολογείται. Από τα αποτελέσματα των δοκιμών, τη γενική εικόνα τοξικότητας της ουσίας και τη χρήση για την οποία προορίζεται, θα εξαρτηθεί αν ενδείκνυνται ή όχι πρόσθετες δοκιμές. Οι δοκιμές πρέπει να εκτελούνται εφαρμόζοντας καθιερωμένες, ενημερωμένες και έγκυρες διαδικασίες. Όταν στόχος της δοκιμής είναι ο μυελός των οστών, η έκθεση των κυττάρων στην ουσία της δοκιμής πρέπει να αποδεικνύεται σε περίπτωση αρνητικού αποτελέσματος.4.2.3. Μελέτες υποχρόνιας (90 ημερών) τοξικότητας σε χορήγηση από το στόμαΗ διάρκεια της δοκιμής πρέπει να είναι τουλάχιστον 90 ημέρες. Για πρόσθετα που προορίζονται για χρήση σε ζωικά είδη από τα οποία λαμβάνεται τροφή για τον άνθρωπο, οι μελέτες πρέπει να διεξάγονται σε δύο ζωικά είδη, εκ των οποίων το ένα δεν πρέπει να είναι τρωκτικό, που μπορεί να αποτελεί το είδος στόχο. Για πρόσθετα που προορίζονται για χρήση σε ζώα τα οποία δεν καταναλώνονται από τον άνθρωπο, αρκούν οι μελέτες στο είδος στόχο: η ενεργός ουσία πρέπει να χορηγείται από το στόμα τουλάχιστον σε τρία επίπεδα πλέον της χορήγησης σε μια ομάδα μάρτυρα, προκειμένου να προσδιοριστεί η δόση-αντίδραση.Η μέγιστη δόση δημιουργεί κανονικά ενδείξεις βλαβερών επιδράσεων. Η κατώτερη δόση δεν θα πρέπει να παράγει καμία ένδειξη τοξικότητας.4.2.4. Μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε χορήγηση από το στόμα (συμπεριλαμβανομένων μελετών καρκινογένεσης)Σε τουλάχιστον ένα είδος τρωκτικών πρέπει να διεξαχθεί μελέτη χρόνιας τοξικότητας, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει εξέταση καρκινογένεσης.Η διεξαγωγή μελετών καρκινογένεσης ενδέχεται να μην είναι απαραίτητη εάν η δραστική ουσία και οι μεταβολίτες της:- παράγουν σταθερά αρνητικά αποτελέσματα σε ένα κατάλληλο εύρος δοκιμών γονοτοξικότητας,- δεν εμφανίζουν δομική συγγένεια με γνωστά καρκινογόνα, και- δεν εμφανίζουν ενδείξεις δυνητικής (προ)νεοπλασίας σε αναλύσεις χρόνιας τοξικότητας.4.2.5. Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγή συμπεριλαμβανομένης της τερατογένεσης4.2.5.1. Μελέτη τοξικότητας στην αναπαραγωγή δύο γενεών- Πρέπει να διεξάγονται μελέτες της αναπαραγωγικής λειτουργίας και να επεκτείνονται σε τουλάχιστον δύο θυγατρικές γενεές (F1, F2). Οι μελέτες αυτές μπορούν να συνδυάζονται με μελέτη τερατογένεσης. Η υπό μελέτη ουσία χορηγείται σε άρρενα και θήλεα σε κατάλληλο χρόνο πριν από τη συνεύρεση. Η χορήγηση συνεχίζεται μέχρι τον απογαλακτισμό της γενεάς F2.- Όλες οι παράμετροι που αφορούν τη γονιμότητα, την κύηση, τον τοκετό, τη μητρική συμπεριφορά, το θηλασμό, την αύξηση και ανάπτυξη της γενεάς F1 από την γονιμοποίηση μέχρι την ωριμότητα και την ανάπτυξη της γενεάς F2 μέχρι τον απογαλακτισμό, πρέπει να παρατηρούνται προσεκτικά και να αναφέρονται.4.2.5.2. Μελέτη τερατογένεσηςΗ μελέτη τερατογένεσης καλύπτει την εμβρυοτοξικότητα. Πρέπει να διεξάγεται σε δύο τουλάχιστον είδη.4.2.6. Μεταβολισμός και μελέτες διάθεσηςΠρέπει να διεξάγονται μελέτες σχετικά με την απορρόφηση, την κατανομή στο σώμα των υγρών και των ιστών και τις οδούς απέκκρισης. Μεταβολική μελέτη που περιλαμβάνει τη μεταβολική ισορροπία και την ταυτοποίηση των κύριων μεταβολιτών στα ούρα και τα κόπρανα διενεργείται σε ζώα και των δύο φύλων και στα ίδια στελέχη με εκείνα που χρησιμοποιούνται στις τοξικολογικές μελέτες. Χορηγείται μεμονωμένη δόση του επισημασμένου μορίου (βλέπε σημείο 4.1.3) σε σταθερή κατάσταση ισορροπίας, η οποία επιτυγχάνεται με τη χρήση της μη επισημασμένης ενώσεως σε δοσολογία παρόμοια με το υψηλότερο επίπεδο που προτείνεται για χρήση στο ζώο στόχο.4.2.7. Βιοδιαθεσιμότητα των καταλοίπωνΗ αξιολόγηση των κινδύνων για τους καταναλωτές που σχετίζονται με ορισμένα κατάλοιπα τα οποία περιέχονται στη ζωική παραγωγή, κυρίως συνδεόμενα κατάλοιπα, είναι δυνατόν να λάβει υπόψη έναν επιπρόσθετο παράγοντα ασφαλείας, ο οποίος βασίζεται στον προσδιορισμό της βιοδιαθεσιμότητάς τους χρησιμοποιώντας τα κατάλληλα πειραματόζωα και αναγνωρισμένες μεθόδους.4.2.8. Άλλες ειδικές τοξικολογικές και φαρμακολογικές μελέτεςΕάν συντρέχει οποιοσδήποτε λόγος ανησυχίας, διεξάγονται περαιτέρω μελέτες οι οποίες παρέχουν χρήσιμες πρόσθετες πληροφορίες για την αξιολόγηση της ασφάλειας της δραστικής ουσίας και των καταλοίπων της.4.2.9. Προσδιορισμός ενός επιπέδου δόσης άνευ παρατηρούμενων επιδράσεων (NOEL)Το σύνολο των παραπάνω αποτελεσμάτων μαζί με όλα τα σχετικά δημοσιευμένα στοιχεία (συμπεριλαμβανομένων όλων των κατάλληλων πληροφοριών για τις επιδράσεις της δραστικής ουσίας στον άνθρωπο) καθώς και πληροφορίες, εφόσον κρίνεται σκόπιμο, για χημικές συνθέσεις που παρουσιάζουν στενή συγγένεια, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τον προσδιορισμό ενός επιπέδου δόσης άνευ παρατηρούμενων επιδράσεων εκφρασμένου σε mg/kg βάρους σώματος ανά ημέρα. Επιλέγεται το χαμηλότερο NOEL.Εντούτοις, το NΟΕL που χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό της ανεκτής ημερήσιας δόσης (ADI) πρέπει να επιλέγεται, κατά περίπτωση, στη βάση των τοξικολογικών ή φαρμακολογικών επιδράσεων. Για ορισμένα πρόσθετα, π.χ. αντιβακτηριακά, η ADI μπορεί να προσδιοριστεί καλύτερα με βάση τις επιδράσεις στην εντερική μικροχλωρίδα του ανθρώπου. Ελλείψει διεθνώς αποδεκτών και έγκυρων μεθόδων για την περιγραφή της εντερικής χλωρίδας, οι επιδράσεις σε επιλεγμένα και ευαίσθητα βακτηριακά στελέχη στα έντερα του ανθρώπου ενδέχεται να είναι καταλληλότερες.4.3. Αξιολόγηση της ασφάλειας για τον άνθρωπο καταναλωτή4.3.1. Προτεινόμενη ανεκτή ημερήσια δόση (ADI) του προσθέτουΕφόσον συντρέχει λόγος, προτείνεται η ADI.Η ADI (εκφρασμένη ως mg του προσθέτου ή της ύλης που προέρχεται από το πρόσθετο ανά άτομο την ημέρα) υπολογίζεται διαιρώντας το επίπεδο δόσης άνευ παρατηρούμενων επιδράσεων με έναν κατάλληλο συντελεστή ασφάλειας και πολλαπλασιάζοντας με ένα μέσο ανθρώπινο σωματικό βάρος (σ.β.) 60 kg. Αυτό το επίπεδο δόσης άνευ παρατηρούμενων επιδράσεων που εκφράζεται ως mg ανά kg σ.β. την ημέρα, μπορεί να επιλεχθεί χρησιμοποιώντας τοξικολογικά ή φαρμακολογικά στοιχεία. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ADI που βασίζεται στις μικροβιολογικές ιδιότητες του προσθέτου ενδέχεται να είναι καταλληλότερη. Η επιλογή θα εξαρτηθεί από την ιδιότητα που είναι καταλληλότερη όσον αφορά τους κινδύνους για την υγεία του καταναλωτή.Ο συντελεστής ασφάλειας που χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό της ADI πρέπει να επιλέγεται λαμβάνοντας υπόψη τα ακόλουθα:- τη φύση του βιολογικού αποτελέσματος που χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό του επιπέδου δόσης άνευ παρατηρούμενων επιδράσεων,- τη σημασία του αποτελέσματος αυτού για τον άνθρωπο και την αναστρεψιμότητα του αποτελέσματος αυτού,- το εύρος και την ποιότητα των στοιχείων που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό του επιπέδου δόσης άνευ παρατηρούμενων επιδράσεων,- κάθε γνώση σχετικά με την (τις) επίδραση(-εις) των συστατικών του καταλοίπου.Συνήθως χρησιμοποιείται συντελεστής ασφάλειας ίσος με 100 τουλάχιστον για τον υπολογισμό της ADI (δηλαδή ένας συντελεστής 10 για να εξισορροπεί τις δυνητικές αποκλίσεις μεταξύ των ειδών και ένας πρόσθετος συντελεστής 10 που εξισορροπεί τις πιθανές διαφορές απόκρισης μεταξύ των ανθρώπων). Όταν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη δραστική ουσία σε σχέση με τους ανθρώπους, ένας χαμηλότερος συντελεστής ασφάλειας μπορεί να γίνει αποδεκτός.4.3.2. Προτεινόμενα μέγιστα επιτρεπόμενα όρια καταλοίπων (MRL) του προσθέτουΓια τον υπολογισμό του MRL γίνεται η υπόθεση ότι η πρόσληψη βρώσιμων ιστών, προϊόντων γάλακτος και αυγών αποτελεί την μοναδική πηγή πιθανής έκθεσης του ανθρώπου. Εάν αυτό δεν ισχύει, πρέπει να προβλέπονται άλλες πηγές.Ορισμένες από τις ουσίες αυτές έχουν χρησιμοποιηθεί ως πρόσθετα ζωοτροφών και για άλλες εφαρμογές. Σε τέτοιες περιπτώσεις τα υπολογισμένα MRL αναμένεται να είναι τα ίδια. Ενδέχεται επίσης να παρουσιαστούν περιπτώσεις κατά τις οποίες υπολογίζονται με αυστηρά επιστημονικά κριτήρια διαφορετικά μέγιστα επιτρεπόμενα όρια καταλοίπων για κάθε χρήση, όταν η οδός, η ποσότητα και η συχνότητα των δόσεων και η διάρκεια της δοσολογίας, είναι επαρκώς διαφορετικές από εκείνες που είναι κατάλληλες για χρήση σε πρόσθετο ζωοτροφών, οπότε υπάρχουν ενδείξεις που υποδεικνύουν ότι η κινητική ή/και ο μεταβολισμός μπορεί να καταλήξουν σε διαφορετικές κατατομές καταλοίπων. Σε τέτοιες περιπτώσεις προβλέπεται η χρήση του αυστηρότερου MRL.Για να υπολογιστεί το MRL, πρέπει να προσδιοριστεί η χημική φύση του σχετικού φαρμακευτικού υλικού το οποίο πρόκειται να χρησιμοποιηθεί για να προσδιοριστούν τα επίπεδα καταλοίπων των ιστών. Αυτό αποκαλείται κατάλοιπο ιχνηθέτης. Το συστατικό αυτό των καταλοίπων δεν πρέπει απαραίτητα να είναι το από τοξικολογική άποψη σχετικό κατάλοιπο, αλλά πρέπει να επιλεχθεί ως δείκτης κατάλληλος για να αντιπροσωπεύσει το συνολικό σημαντικό κατάλοιπο. Οι αναλογίες του καταλοίπου ιχνηθέτη προς τα συνολικά κατάλοιπα σε σχέση με την ADI (δηλαδή η αναλογία καταλοίπου ιχνηθέτη/συνόλου ραδιενεργών καταλοίπων, καταλοίπου ιχνηθέτη/συνόλου βιολογικά ενεργών καταλοίπων) πρέπει να καθορίζονται σε όλα τα χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια των μελετών αραίωσης. Ειδικότερα, η αναλογία αυτή πρέπει να είναι γνωστή κατά τον υπολογισμό του MRL. Πρέπει επίσης να παρατίθεται κατάλληλη αναλυτική μέθοδος για αυτό το κατάλοιπο ιχνηθέτη, έτσι ώστε να εξασφαλίζεται η συμμόρφωση με το MRL.>ΘΕΣΗ ΠΙΝΑΚΑ>Τα επιμέρους MRL σε διαφορετικούς ιστούς πρέπει να εκφράζουν την κινητική αραίωσης των καταλοίπων σε εκείνους τους ιστούς των ζωικών ειδών που προορίζονται για χρήση. Απαιτείται αναλυτική μέθοδος με όριο ποσοτικού προσδιορισμού κατώτερου του MRL (βλέπε κεφάλαιο ΙΙ σημείο 2.5.3).Εάν μια ουσία μπορεί να καταλήξει σε κατάλοιπο σε ιστούς και ζωική παραγωγή, το MRL πρέπει να προτείνεται με τέτοιο τρόπο ώστε η συνολική ποσότητα των τοξικολογικά (ή μικροβιολογικά) σημαντικών καταλοίπων που λαμβάνονται(12) σε ημερήσια βάση να είναι μικρότερη από την ADI (βλέπε τον πίνακα ανωτέρω).Το MRL πρέπει να καθορίζεται μόνο μετά την εξέταση και την ενσωμάτωση άλλων δυνητικών πηγών έκθεσης του καταναλωτή σε συστατικά των καταλοίπων.Για ορισμένα πρόσθετα, τα κατάλοιπα μπορεί να παρατηρηθούν σε τιμές κατώτερες από τις τιμές του MRL στο γάλα, τα αυγά ή το κρέας, οι οποίες ωστόσο ενδέχεται να επηρεάσουν την ποιότητα των τροφίμων, ιδίως τις διαδικασίες επεξεργασίας των τροφίμων, π.χ. χρήση γάλακτος στην παρασκευή τυριού. Για τέτοια πρόσθετα, ίσως είναι σκόπιμο να εξεταστεί ο καθορισμός ενός "μέγιστου καταλοίπου συμβατού με την επεξεργασία (προϊόντων διατροφής)" πλέον του καθορισμού των τιμών του MRL.Υπάρχουν ορισμένες περιπτώσεις κατά τις οποίες δεν απαιτείται ο υπολογισμός του MRL, όπως οι ακόλουθες:- καμία βιοδιαθεσιμότητα των καταλοίπων και καμία δυσμενής επίδραση στα έντερα του ανθρώπου, συμπεριλαμβανομένης της μικροχλωρίδας τους,- πλήρης αποδόμηση σε θρεπτικά συστατικά ή αβλαβείς ουσίες στα είδη στόχους,- "μη καθορισμένη" ADI λόγω χαμηλής τοξικότητας στα ζώα των δοκιμών,- η χρήση περιορίζεται αποκλειστικά σε ζωοτροφές για κατοικίδια ζώα,- όταν μια ουσία έχει επίσης εγκριθεί ως πρόσθετο τροφίμων(13), δεν απαιτείται κανονικά ο υπολογισμός του MRL, εάν το κατάλοιπο ιχνηθέτης είναι κυρίως η μητρική ουσία και αποτελεί ασήμαντο μόνο μέρος της ADI του προσθέτου τροφίμων.4.3.3. Προτεινόμενη περίοδος αναμονής του προσθέτουΗ περίοδος αναμονής θα καθοριστεί με βάση τα MRL. Ο χρόνος αναμονής περιλαμβάνει την περίοδο μετά την παύση της χορήγησης της προτεινόμενης σύνθεσης του προσθέτου, η οποία είναι απαραίτητη προκειμένου τα επίπεδα καταλοίπων να πέσουν κάτω από τα MRL (όριο εμπιστοσύνης 95 %).Για να καθοριστεί η περίοδος αναμονής, ένας μεμονωμένος βρώσιμος ιστός, ο οποίος συχνά αποκαλείται ιστός στόχος, μπορεί να οριστεί ως υποκατάστατο άλλων.4.4. Αξιολόγηση της ασφάλειας των εργαζομένωνΟι εργαζόμενοι ενδέχεται να εκτεθούν κυρίως μέσω εισπνοής ή τοπικής έκθεσης κατά την παραγωγή, διακίνηση ή χρήση του προσθέτου· π.χ. οι εργαζόμενοι σε γεωργικές εκμεταλλεύσεις ενδέχεται να εκτεθούν κατά τη μεταχείριση ή πρόσμειξη του προσθέτου. Παρέχονται πρόσθετες πληροφορίες για τον τρόπο με τον οποίο γίνεται η επεξεργασία των ουσιών. Περιλαμβάνεται αξιολόγηση των κινδύνων που αντιμετωπίζουν οι εργαζόμενοι.Η εμπειρία που αποκτάται στις παραγωγικές εγκαταστάσεις αποτελεί συχνά σημαντική πηγή πληροφοριών για την εκτίμηση των κινδύνων που αντιμετωπίζουν οι εργαζόμενοι από το πρόσθετο καθεαυτό μέσω της ατμόσφαιρας ή της τοπικής έκθεσης. Ιδιαίτερα προβλήματα παρουσιάζουν τα πρόσθετα/ζωοτροφές που υπόκεινται σε επεξεργασία με πρόσθετα ή/και ζωικά περιττώματα τα οποία βρίσκονται ή μπορεί να λάβουν μορφή ξηρής σκόνης και τα πρόσθετα ζωοτροφών τα οποία ενδέχεται να εμφανίσουν αλλεργιογόνο δράση.4.4.1. Αξιολόγηση τοξικολογικών κινδύνων για την ασφάλεια των εργαζομένων4.4.1.1. Επιδράσεις στο αναπνευστικό σύστημαΠαρέχονται στοιχεία που αποδεικνύουν ότι τα επίπεδα της σκόνης στην ατμόσφαιρα δεν αποτελούν κίνδυνο για την υγεία των εργαζομένων. Οι αποδείξεις αυτές πρέπει να περιλαμβάνουν, όταν είναι απαραίτητο, τα εξής: δοκιμές εισπνοής σε πειραματόζωα, δημοσιευμένα επιδημιολογικά στοιχεία ή/και στοιχεία των ίδιων των αιτούντων για τις εγκαταστάσεις τους ή/και δοκιμές ερεθισμού και ευαισθητοποίησης του αναπνευστικού συστήματος.4.4.1.2. Επιδράσεις στα μάτια και το δέρμαΠαρέχονται άμεσα στοιχεία από γνωστές ανθρώπινες καταστάσεις, εφόσον υπάρχουν, που αποδεικνύουν την απουσία ερεθισμού ή/και ευαισθητοποίησης. Αυτά θα πρέπει να συμπληρώνονται με αποτελέσματα από έγκυρες δοκιμές σε ζώα για τον ερεθισμό του δέρματος και των ματιών, καθώς και για το δυναμικό ευαισθητοποίησης χρησιμοποιώντας το κατάλληλο πρόσθετο.4.4.1.3. Συστημική τοξικότηταΤα στοιχεία για την τοξικότητα τα οποία παράγονται για τη συμμόρφωση με τις απαιτήσεις ασφάλειας (συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας επανειλημμένης χορήγησης, της μεταλλαξιγένεσης, της καρκινογένεσης και των αναπαραγωγικών δοκιμών) πρέπει να χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση άλλων πτυχών της ασφάλειας των εργαζομένων. Κατά τη διαδικασία αυτή, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το γεγονός ότι η μόλυνση του δέρματος ή/και η εισπνοή του προσθέτου αποτελούν τις περισσότερο πιθανές οδούς έκθεσης.4.4.2. Αξιολόγηση της έκθεσηςΠαρέχονται πληροφορίες για τον τρόπο με τον οποίο η χρήση του προσθέτου ενδέχεται να προκαλέσει έκθεση διαμέσου όλων των οδών - εισπνοή, επαφή με το δέρμα ή κατάποση. Οι πληροφορίες αυτές πρέπει να περιλαμβάνουν ποσοτική αξιολόγηση, όταν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία, όπως τυπική ατμοσφαιρική συγκέντρωση, δερματική μόλυνση ή κατάποση. Όταν δεν υπάρχουν διαθέσιμες ποσοτικές πληροφορίες, παρέχονται επαρκείς πληροφορίες ώστε να καθίσταται εφικτή η διενέργεια της κατάλληλης αξιολόγησης της έκθεσης.4.4.3. Μέτρα για τον έλεγχο της έκθεσηςΧρησιμοποιώντας τις πληροφορίες της τοξικολογικής μελέτης και της αξιολόγησης έκθεσης, πρέπει να εξάγεται συμπέρασμα σχετικά με τους κινδύνους για την υγεία των χρηστών (γενική τοξικότητα, ερεθισμός ή ευαισθητοποίηση) όταν χρησιμοποιούνται μέτρα για τον έλεγχο της έκθεσης, τα οποία είναι εύλογα ανάλογα με τις περιστάσεις. Εάν ο κίνδυνος είναι απαράδεκτος, πρέπει να ληφθούν προληπτικά μέτρα για τον έλεγχο ή την εξάλειψη της έκθεσης. Οι προτιμώμενες λύσεις είναι η αλλαγή της σύνθεσης του προϊόντος ή η τροποποίηση των μεθόδων παραγωγής, χρήσης ή/και διάθεσης του προσθέτου. Η χρήση ατομικών μέσων προστασίας πρέπει να θεωρείται μόνο ως το ύστατο μέτρο για την προστασία έναντι οποιουδήποτε υπολειμματικού κινδύνου, εφόσον έχουν ήδη ληφθεί μέτρα ελέγχου.4.5. Αξιολόγηση περιβαλλοντικών κινδύνωνΗ μελέτη των περιβαλλοντικών επιπτώσεων των προσθέτων στις ζωοτροφές είναι σημαντική δεδομένου ότι η χορήγηση των προσθέτων στις ζωοτροφές διενεργείται συνήθως για μεγάλο χρονικό διάστημα (ακόμη και εφ' όρου ζωής), ότι μεγάλες ομάδες ζώων ενδέχεται να εμπλέκονται σε αυτήν και ότι πολλά πρόσθετα παρουσιάζουν μικρή απορρόφηση και κατά συνέπεια αποβάλλονται σε μεγάλο βαθμό ανέπαφα. Εντούτοις σε ορισμένες περιπτώσεις η ανάγκη περιβαλλοντικής αξιολόγησης ενδέχεται να είναι περιορισμένη. Ο καθορισμός αυστηρών κανόνων στις παρούσες κατευθυντήριες γραμμές δεν είναι σκόπιμος. Προκειμένου να διευκολυνθεί η περιβαλλοντική εκτίμηση ενός προσθέτου ζωοτροφών, πρέπει να ακολουθείται μια κλιμακωτή προσέγγιση (βλέπε δενδροδιάγραμμα αποφάσεων), κατά την οποία μπορούν αρχικά να προσδιοριστούν με σαφήνεια τα πρόσθετα για τα οποία δεν απαιτείται η διενέργεια περαιτέρω δοκιμών. Για άλλα πρόσθετα απαιτείται δεύτερο στάδιο μελετών (στάδιο ΙΙ Α) για την παροχή πρόσθετων πληροφοριών, βάσει των οποίων περαιτέρω μελέτες (στάδιο ΙΙ Β) ενδέχεται να θεωρηθούν απαραίτητες. Οι μελέτες, εφόσον απαιτούνται, πρέπει να εκπονούνται σύμφωνα με την οδηγία 67/548/ΕΟΚ.4.5.1. Αξιολόγηση στο στάδιο ΙΣκοπός της αξιολόγησης στο στάδιο Ι είναι να διαπιστωθεί, βάσει κυρίως των στοιχείων που έχουν ήδη εξαχθεί για άλλους σκοπούς, εάν ένα πρόσθετο ή οι μεταβολίτες του ενδέχεται ή όχι να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στο περιβάλλον.Το πρόσθετο μπορεί να εξαιρεθεί από την αξιολόγηση στο στάδιο ΙΙ, σύμφωνα με ένα από τα δύο ακόλουθα κριτήρια:α) Η χημική φύση και οι βιολογικές επιδράσεις του προσθέτου καθώς και η χρήση του υποδεικνύουν ότι οι επιπτώσεις θα είναι αμελητέες: δηλαδή, όταν το πρόσθετο ή/και ο (οι) κύριος(-οι) (άνω του 20 % του συνόλου των καταλοίπων στα περιττώματα) μεταβολίτης(-τες) είναι:- φυσιολογικές/φυσικές ουσίες (π.χ. βιταμίνη ή μεταλλικά άλατα) που δεν θα αλλοιώσουν τη συγκέντρωση στο περιβάλλον, εκτός εάν υπάρχει προφανής λόγος ανησυχίας (π.χ. χαλκός),- πρόσθετα που προορίζονται για ζώα συντροφιάς (εκτός από άλογα).β) Η χειρότερη περίπτωση προβλεπόμενης περιβαλλοντικής συγκέντρωσης (PEC) είναι τόσο χαμηλή ώστε δεν προκαλεί καμία ανησυχία.Η χειρότερη περίπτωση PEC για το έδαφος είναι πιθανό να δημιουργείται όταν η κόπρος που παράγεται κατά τη διάρκεια της μέγιστης απέκκρισης των κύριων συστατικών των καταλοίπων (το πρόσθετο ή/και οι κύριοι μεταβολίτες του) εξαπλώνεται στο έδαφος. Η PEC πρέπει να υπολογίζεται για κάθε βασικό συστατικό των καταλοίπων στην κοπριά και για κάθε περιβαλλοντικό σύστημα για το οποίο δημιουργούνται ανησυχίες. Όσον αφορά το έδαφος, εάν η PEC δεν υπερβαίνει τα 100 µg/kg για το άθροισμα των κύριων συστατικών των καταλοίπων στην κόπρο, ή εάν τα κύρια συστατικά των καταλοίπων στην κοπριά αποσυντίθενται εύκολα (χρόνος αποσύνθεσης DT 50 &lt;  30 çìÝñåò) (óôçí ðåñßðôùóç ðïõ ôá óôïé÷åßá áõôÜ åßíáé äéáèÝóéìá) óå öõóéêÜ óõóôáôéêÜ Þ óå óõãêåíôñþóåéò ìéêñüôåñåò áðü 100 µg/kg, Þ åÜí ç PEC óôï Ýäáöïò (âÜèïò 5 cm) åßíáé ìéêñüôåñç áðü 10 µg/kg, ôüôå äåí áðáéôåßôáé ðåñáéôÝñù áîéïëüãçóç.Ç ÷åéñüôåñç ðåñßðôùóç PEC ãéá ôï íåñü ìðïñåß íá ðñïêýøåé åßôå áðü Üìåóç ìåôáöïñÜ Þ Ýê÷õóç æùïôñïöÞò Þ ðåñéôôùìÜôùí ðïõ ðåñéÝ÷ïõí ôï ðñüóèåôï Þ ôïõò ìåôáâïëßôåò ôïõò óå õäÜôéíá óþìáôá, Þ áðü ôç äéÞèçóç õëéêïý ðïõ âñßóêåôáé óôá ðåñéôôþìáôá Þ ôï Ýäáöïò óôá õðüãåéá ýäáôá. ÅÜí ç PEC ãéá ôç ìüëõíóç ôïõ õäÜôéíùí óùìÜôùí Þ ôùí õðüãåéùí õäÜôùí Ý÷åé õðïëïãéóôåß ìå áîéüðéóôï ôñüðï óå ôéìÞ ìéêñüôåñç áðü 0,1 µg áíÜ ëßôñï, ôüôå äåí áðáéôåßôáé áîéïëüãçóç ôùí ðåñéâáëëïíôéêþí åðéðôþóåùí ôïõ ðñïóèÝôïõ óôï õäÜôéíï óýóôçìá óôç öÜóç ÉÉ Á.ÅÜí ï áéôþí äåí ìðïñåß íá áðïäåßîåé üôé ôï ðñïôåéíüìåíï ðñüóèåôï åìðßðôåé óå ìßá áðü áõôÝò ôéò êáôçãïñßåò åîáéñÝóåùí, Þ üôáí ôï ðñüóèåôï áðåëåõèåñþíåôáé Üìåóá óôï ðåñéâÜëëïí (ð.÷. õäáôïêáëëéÝñãåéá), ôüôå êáíïíéêÜ áðáéôåßôáé áîéïëüãçóç óôï óôÜäéï II.ÐÅÑÉÂÁËËÏÍÔÉÊÏÉ ÊÉÍÄÕÍÏÉ ÁÐÏ ÐÑÏÓÈÅÔÁ ÆÙÏÔÑÏÖÙÍÄåíäñïäéÜãñáììá óôáäßïõ I>PIC FILE= "L_2001267EL.001901.TIF">4.5.2. Αξιολόγηση στο στάδιο ΙΙΗ αξιολόγηση στο στάδιο ΙΙ περιλαμβάνει δύο μέρη: το στάδιο ΙΙ Α και το στάδιο ΙΙ Β.Αξιολογείται το δυναμικό βιοσυσσώρευσης του προσθέτου ή/και των κύριων μεταβολιτών του και η επιρροή του στο προβλεπόμενο όριο ασφαλείας. Η βιοσυσσώρευση δεν θεωρείται εν δυνάμει σημαντική, όταν π.χ. Kow (συντελεστής κατανομής) &lt;  3. Εάν δεν είναι δυνατόν να επιτευχθούν αυτά τα όρια ασφαλείας, τότε θα χρειαστεί η διενέργεια των κατάλληλων μελετών στο στάδιο ΙΙ Β.4.5.2.1. Στάδιο ΙΙ ΑΟ σκοπός της αξιολόγησης στο στάδιο ΙΙ Α είναι να εντοπιστούν οι κίνδυνοι για το περιβάλλον με τους εξής τρόπους:- επεξεργασία του υπολογισμού της (των) PEC,- προσδιορισμός της σχέσης μεταξύ της έκθεσης, των επιπέδων του προσθέτου ή/και των κύριων μεταβολιτών και των βραχυχρόνιων δυσμενών επιπτώσεων σε σχετικά υποκατάστατα ζωικά και φυτικά είδη για τα περιβαλλοντικά συστήματα στα οποία παρουσιάζονται προβλήματα,- προσδιορισμός των τιμών της προβλεπόμενη συγκέντρωσης άνευ επιπτώσεων (PNEC) βάσει των αποτελεσμάτων αυτών.Για τον προσδιορισμό του κινδύνου, συνιστάται η εφαρμογή της ακόλουθης διαδοχικής διαδικασίας:α) Εάν η σχετική διαδικασία δεν έχει ήδη ολοκληρωθεί στο στάδιο Ι, πρέπει να υπολογιστούν οι PEC με μεγαλύτερη ακρίβεια για κάθε περιβαλλοντικό σύστημα στο οποίο παρουσιάζονται προβλήματα. Κατά την εξακρίβωση του υπολογισμού της PEC πρέπει να ληφθούν υπόψη τα εξής:- η συγκέντρωση του προσθέτου ή/και των κύριων μεταβολιτών του στην κόπρο μετά από χορήγηση του προσθέτου σε ζώα στο προτεινόμενο δοσολογικό επίπεδο. Ο υπολογισμός αυτός πρέπει να λαμβάνει υπόψη τις ποσότητες των περιττωμάτων και τις τιμές της δοσολογίας,- η πιθανή αραίωση του αποβαλλόμενου υλικού που σχετίζεται με το πρόσθετο λόγω της φυσιολογικής πρακτικής επεξεργασίας και αποθήκευσης της κόπρου πριν την απόθεσή της στο χώμα,- η προσρόφηση/εκρόφηση του προσθέτου και των μεταβολιτών του στο έδαφος, η παραμονή των καταλοίπων στο έδαφος (DT50 and DT90), ίζημα στην περίπτωση της υδατοκαλλιέργειας,- άλλοι παράγοντες, όπως φωτόλυση, υδρόλυση, εξάτμιση, αποσύνθεση σε ιζηματικά συστήματα στο έδαφος και το νερό, αραίωση μέσω άροσης κ.λπ.Για τους σκοπούς της αξιολόγησης κινδύνων στο επίπεδο ΙΙ Α πρέπει να υιοθετηθεί η υψηλότερη τιμή της PEC που λαμβάνεται με τους υπολογισμούς αυτούς για κάθε περιβαλλοντικό σύστημα στο οποίο παρουσιάζονται προβλήματα.Εάν προβλεφθεί σε σταθερή κατάσταση μια υψηλή παραμονή στο έδαφος (DT90  &gt; 1 έτος) σε συγκεντρώσεις πάνω από 10 g/kg εδάφους, ενδέχεται να χρειαστεί αξιολόγηση στο επίπεδο II B.β) Στη συνέχεια, πρέπει να προσδιοριστούν τα επίπεδα που προκαλούν σοβαρές βραχυχρόνιες δυσμενείς επιδράσεις για διάφορα τροφικά επίπεδα στα περιβαλλοντικά συστήματα στα οποία παρουσιάζονται προβλήματα (έδαφος, νερό). Οι δοκιμές αυτές πρέπει να ακολουθούν τις κατευθυντήριες γραμμές του ΟΟΣΑ(14) ή άλλες παρόμοιες αναγνωρισμένες κατευθυντήριες γραμμές. Οι κατάλληλες δοκιμές για το χερσαίο περιβάλλον περιλαμβάνουν: τοξικότητα στους γαιοσκώληκες (50 % θανατηφόρος συγκέντρωση, τιμή LC50), φυτοτοξικότητα (50 % αποτελεσματική συγκέντρωση, τιμή EC50) σε χερσαία φυτά, επιδράσεις στους μικροοργανισμούς του εδάφους (π.χ.: EC50 για επιδράσεις στη μεθανογένεση και τη δέσμευση αζώτου). Για το υδάτινο περιβάλλον: ιχθείς, μελέτη LC50 96 ωρών· Daphnia magna: μελέτη EC50 48 ωρών· φύκια: μελέτη LC50 και μελέτη τοξικότητας για τους ιζηματικούς οργανισμούς.γ) Για κάθε περιβαλλοντικό σύστημα στο οποίο παρουσιάζονται προβλήματα, υπολογίζεται η προβλεπόμενη συγκέντρωση άνευ επιπτώσεων (PNEC). Αυτή παράγεται κανονικά λαμβάνοντας τη χαμηλότερη παρατηρούμενη τιμή (δηλαδή: το αποτέλεσμα στο πιο ευαίσθητο είδος) για μια δυσμενή συνέπεια στις παραπάνω δοκιμές οικοτοξικότητας και διαιρώντας με συντελεστή ασφάλειας τουλάχιστον 100, ανάλογα με τον δείκτη και τον αριθμό των χρησιμοποιούμενων ειδών δοκιμής.δ) Οι υπολογιζόμενες τιμές PEC και PNEC πρέπει να συγκρίνονται. Η αποδεκτή αναλογία της τιμής PEC προς την τιμή PNEC θα εξαρτηθεί από τη φύση του αποτελέσματος της δοκιμής που χρησιμοποιείται για να προσδιοριστεί η PNEC. Κανονικά, θα κυμαίνεται μεταξύ 1 και 0,1. Εάν προκύψουν σημαντικά χαμηλότερες αναλογίες από αυτές, δεν είναι πιθανόν να χρειάζεται η διενέργεια περαιτέρω δοκιμών οικοτοξικότητας, εκτός εάν αναμένεται βιοσυσσώρευση. Αντιστρόφως, οι υψηλές αναλογίες θα απαιτήσουν τη διενέργεια ορισμένων δοκιμών στο στάδιο ΙΙ Β.4.5.2.2. Στάδιο ΙΙ Β (λεπτομερέστερες τοξικολογικές μελέτες)Για εκείνα τα πρόσθετα για τα οποία, μετά την αξιολόγηση στο στάδιο ΙΙ Α, παραμένουν αμφιβολίες όσον αφορά τις περιβαλλοντικές τους επιπτώσεις, απαιτούνται λεπτομερέστερες μελέτες για τις επιδράσεις τους στα βιολογικά είδη εντός των περιβαλλοντικών συστημάτων για τα οποία οι μελέτες του σταδίου ΙΙ Α υποδεικνύουν την ύπαρξη πιθανών προβλημάτων. Στην περίπτωση αυτή απαιτούνται περαιτέρω δοκιμές προκειμένου να προσδιοριστούν οι χρόνιες και ιδιάζουσες επιδράσεις στα σχετικά ζωικά, φυτικά και μικροβιακά είδη. Η αξιολόγηση της τιμής της PEC στο στάδιο ΙΙ Α είχε ενδεχομένως υπερεκτιμηθεί. Για να αποδειχθεί κάτι τέτοιο ίσως είναι απαραίτητη η διεξαγωγή μετρήσεων των περιβαλλοντικών συγκεντρώσεων και της παραμονής του προσθέτου ή/και των κύριων μεταβολιτών του σε συνθήκες πραγματικής χρήσης.Οι κατάλληλες δοκιμές οικοτοξικότητας περιγράφονται σε αρκετές δημοσιεύσεις, π.χ. στις κατευθυντήριες γραμμές του ΟΟΣΑ. Ενδέχεται να χρειαστεί η μελέτη τριών κατηγοριών περιβαλλοντικών ειδών: ζώα, φυτά και μικροοργανισμοί. Η προσεκτική επιλογή παρόμοιων δοκιμών είναι απαραίτητη προκειμένου να εξασφαλιστεί η καταλληλότητά τους για την περίπτωση κατά την οποία το πρόσθετο ή/και οι μεταβολίτες του μπορεί να απελευθερωθούν και να διασκορπιστούν στο περιβάλλον.Η αξιολόγηση των επιπτώσεων στο χερσαίο σύστημα μπορεί να περιλαμβάνει:- Μελέτη των υποθανατηφόρων επιπτώσεων στους γαιοσκώληκες, περαιτέρω μελέτες για τις επιπτώσεις στη μικροχλωρίδα του εδάφους, δοκιμές φυτοτοξικότητας σε ένα φάσμα φυτικών ειδών μεγάλης οικονομικής σημασίας, μελέτες αγρωστωδών ασπόνδυλων συμπεριλαμβανομένων εντόμων και άγριων πτηνών.- Σημείωση:η ξεχωριστή αξιολόγηση της τοξικότητας των θηλαστικών ενδέχεται να μην είναι απαραίτητη, καθώς η πτυχή αυτή είναι πιθανόν να έχει εξεταστεί στο πλαίσιο δοκιμών τοξικότητας στα θηλαστικά οι οποίες διενεργήθηκαν προκειμένου να προσδιοριστεί η ADI.Η αξιολόγηση των επιπτώσεων στο υδάτινο σύστημα μπορεί να περιλαμβάνει:- Δοκιμές χρόνιας τοξικότητας στους πιο ευαίσθητους υδρόβιους οργανισμούς που εντοπίστηκαν στην αξιολόγηση της φάσης ΙΙ Α, π.χ.: η δοκιμή κατά το πρώιμο στάδιο ζωής των ιχθύων, η δοκιμή αναπαραγωγής της Daphnia, δοκιμές 72 ωρών σε φύκια και μελέτη βιοσυσσώρευσης.- Όταν δεν είναι δυνατός ο υπολογισμός ενός κατάλληλου περιθωρίου ασφαλείας μεταξύ των τιμών της PEC και της PNEC, πρέπει να περιλαμβάνονται αποτελεσματικά μέτρα άμβλυνσης για τον περιορισμό των περιβαλλοντικών επιπτώσεων.5. Κεφάλαιο V: Υπόδειγμα μονογραφίας5.1. Ταυτότητα του προσθέτου5.1.1. Προτεινόμενες εμπορικές ονομασίες.5.1.2. Τύπος προσθέτου ανάλογα με τη βασική εφαρμογή του. Κάθε άλλη χρήση της δραστικής ουσίας πρέπει να προσδιορίζεται.5.1.3. Ποιοτική και ποσοτική σύσταση (δραστική ουσία, άλλα συστατικά, ξένες προσμείξεις, αποκλίσεις από παρτίδα σε παρτίδα). Σε περίπτωση που η δραστική ουσία αποτελεί μείγμα δραστικών συστατικών, τα οποία διακρίνονται σαφώς μεταξύ τους, τα κύρια συστατικά περιγράφονται ξεχωριστά και δίδονται οι αναλογίες του μείγματος.5.1.4. Φυσική κατάσταση, κατανομή μεγέθους σωματιδίων, σχήμα σωματιδίων, πυκνότητα, φαινόμενη πυκνότητα. Για τα υγρά: ιξώδες, επιφανειακή τάση.5.1.5. Μέθοδος παρασκευής, συμπεριλαμβανομένης κάθε ειδικής κατεργασίας.5.2. Χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας5.2.1. Κοινόχρηστη ονομασία, χημική ονομασία κατά την ονοματολογία ΙUPAC, άλλες διεθνείς κοινόχρηστες ονομασίες και συντομογραφίες. Αριθμός CAS (Chemical Abstract Service Number).5.2.2. Συντακτικός τύπος, μοριακός τύπος και μοριακό βάρος. Ποιοτική και ποσοτική σύσταση των κυριοτέρων συστατικών, μικροβιακή καταγωγή (ονομασία και τόπος της συλλογής της καλλιέργειας όπου έχει κατατεθεί το στέλεχος), εάν η δραστική ουσία αποτελεί προϊόν ζύμωσης.5.2.3. ΚαθαρότηταΠοιοτική και ποσοτική σύσταση των δραστικών ουσιών, των συνοδευτικών προσμείξεων και των τοξικών ουσιών, επιβεβαίωση της απουσίας οργανισμών παραγωγής.5.2.4. Σχετικές ιδιότητεςΦυσικές ιδιότητες των χημικώς καθορισμένων ουσιών: σταθερά διαστάσεως, pKa, ηλεκτροστατικές ιδιότητες, σημείο τήξεως, σημείο ζέσεως, πυκνότητα, τάση ατμών, διαλυτότητα στο νερό και στους οργανικούς διαλύτες, Kow και Koc, φάσματα μάζας και απορρόφησης, στοιχεία LMR, πιθανά ισομερή κάθε άλλες σχετικές φυσικές ιδιότητες.5.3. Φυσικοχημικές, τεχνολογικές και βιολογικές ιδιότητες του προσθέτου5.3.1. Σταθερότητα του προσθέτου κατά την έκθεση σε ατμοσφαιρικούς παράγοντες όπως φως, θερμοκρασία, pH, υγρασία και οξυγόνο. Προτεινόμενη διάρκειας ζωής.5.3.2. Σταθερότητα κατά την παρασκευή προμειγμάτων και ζωοτροφών, ιδίως σταθερότητα σε προβλεπόμενες συνθήκες επεξεργασίας (θερμότητα, υγρασία, πίεση/διάτμηση και χρόνος). Ενδεχόμενα προϊόντα αποσύνθεσης ή διάσπασης.5.3.3. Σταθερότητα κατά τη διατήρηση των προμειγμάτων και των επεξεργασμένων ζωοτροφών υπό καθορισμένες συνθήκες. Προτεινόμενη διάρκειας ζωής.5.3.4. Άλλες κατάλληλες φυσικοχημικές, τεχνολογικές ή βιολογικές ιδιότητες, όπως η διαλυτότητα υπό ευνοϊκές συνθήκες, προκειμένου να παραχθούν και διατηρηθούν ομοιογενή μείγματα στα προμείγματα και τις ζωοτροφές, αντισκονιακές και αντιστατικές ιδιότητες, διαλυτότητα στα υγρά.5.4. Μέθοδοι ελέγχου5.4.1. Περιγραφή των μεθόδων που χρησιμοποιήθηκαν για τον καθορισμό των κριτηρίων που αναφέρονται στα σημεία 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 και 2.3.4.5.4.2. Περιγραφή των μεθόδων ποιοτικής και ποσοτικής ανάλυσης για τον προσδιορισμό του κατάλοιπου ιχνηθέτη της δραστικής ουσίες σε ιστούς στόχους και ζωικά προϊόντα.5.4.3. Εάν οι εν λόγω μέθοδοι έχουν δημοσιευθεί, ενδέχεται να αρκεί η αναφορά της σχετικής βιβλιογραφίας. Στην περίπτωση αυτή, παρέχονται τα αντίστοιχα αντίτυπα.5.4.4. Πληροφορίες για τις βέλτιστες συνθήκες αποθήκευσης για τα πρότυπα αναφοράς.5.5. Βιολογικές ιδιότητες του προσθέτου5.5.1. Για τα κοκκιδιοστατικά και τις άλλες φαρμακευτικές ουσίες, ένδειξη της προφυλακτικής δράσης (π.χ. νοσηρότητα, θνησιμότητα, αριθμός ωοκύστεων και έκταση αλλοιώσεων).5.5.2. Για ζωοτεχνικά πρόσθετα εκτός εκείνων που παρατίθενται στο σημείο 5.5.1, πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για τις επιδράσεις στην πρόσληψη τροφής, το σωματικό βάρος, την απόδοση της ζωοτροφής, την ποιότητα και την αποδοτικότητα του προϊόντος και κάθε άλλη παράμετρο ή όφελος για το ζώο, το περιβάλλον, τον παραγωγό ή τον καταναλωτή.5.5.3. Για τα τεχνολογικά πρόσθετα, σχετικές τεχνολογικές επιδράσεις.5.5.4. Οποιεσδήποτε δυσμενείς επιπτώσεις, αντενδείξεις ή προειδοποιήσεις, (ζώο στόχος, καταναλωτής, περιβάλλον), συμπεριλαμβανομένων των βιολογικών αλληλεπιδράσεων, με την αιτιολογία τους. Κάθε ΑDI ή MRL που υπολογίζονται για άλλες χρήσεις της δραστικής ουσίας πρέπει να αναφέρονται.5.6. Λεπτομέρειες των ποσοτικών και ποιοτικών καταλοίπων σε ιστούς στόχους, εφόσον υπάρχουν, τα οποία βρέθηκαν σε προϊόντα ζωικής προέλευσης σύμφωνα με τη μελετώμενη χρήση του προσθέτου5.7. Αναφέρονται, κατά περίπτωση, η ΑDI, τα προσδιορισμένα MRL και η περίοδος αναμονής5.8. Άλλα κατάλληλα χαρακτηριστικά για την ταυτοποίηση του προσθέτου5.9. Όροι χρήσης5.10. Ημερομηνία6. Κεφάλαιο VI: Υπόδειγμα σημείωσης ταυτοποίησης1. Ταυτότητα του προσθέτου1.1. Τύπος προσθέτου1.2. Φυσική κατάσταση1.3. Ποιοτική και ποσοτική σύσταση1.4. Μέθοδος ανάλυσης του προσθέτου και των καταλοίπων1.5. Κοινοτικός αριθμός καταχώρισης (αριθμός ΕΚ)1.6. Συσκευασία2. Χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας2.1. Κοινόχρηστη ονομασία, χημική ονομασία, αριθμός CAS- Κοινόχρηστη ονομασία- Χημική ονομασία (IUPAC)- Αριθμός CAS2.2. Εμπειρικός τύπος3. Φυσικοχημικές, τεχνολογικές και βιολογικές ιδιότητες του προσθέτου3.1. Σταθερότητα προσθέτου3.2. Σταθερότητα κατά την παρασκευή των προμειγμάτων και των ζωοτροφών3.3. Σταθερότητα κατά την αποθήκευση των προμειγμάτων και των ζωοτροφών3.4. Άλλες ιδιότητες4. Όροι χρήσης4.1. Είδη ή κατηγορίες ζώων, μέγιστη ηλικία εάν προσδιορίζεται4.2. Ελάχιστη και μέγιστη περιεκτικότητα σε ζωοτροφές4.3. Αντενδείξεις, αλληλεπιδράσεις4.4. Προειδοποιήσεις5. Υπεύθυνος για την κυκλοφορία στο εμπόριο5.1. Όνομα5.2. Διεύθυνση5.3. Αριθμός καταχώρισης6. Κατασκευαστής6.1. Όνομα6.2. Διεύθυνση6.3. Αριθμός έγκρισης ή αριθμός καταχώρισης που δόθηκε στην επιχείρηση ή τον μεσάζοντα7. Ημερομηνία7. Κεφάλαιο VII: Ανανέωση της έγκρισης πρόσθετων, η έγκριση των οποίων συνδέεται με κάποιον υπεύθυνο για την κυκλοφορία τους στο εμπόριο1. ΓενικάΚαταρτίζεται ενημερωμένος φάκελος και μονογραφία, σύμφωνα με τις πλέον πρόσφατες κατευθυντήριες γραμμές, και παρέχεται κατάλογος με όλες τις παραλλαγές οποιουδήποτε τύπου από τη χορήγηση της έγκρισης για τη θέση σε κυκλοφορία, ή την τελευταία ανανέωση.Η προσαρμογή της μονογραφίας και του αρχείου ασφαλείας, έτσι ώστε να περιλαμβάνει όλες τις νέες πληροφορίες για το πρόσθετο, ή εκείνες που απαιτούνται επί του παρόντος ως αποτέλεσμα αλλαγών στις κατευθυντήριες γραμμές, πρέπει να επιβεβαιώνεται.Πρέπει επίσης να παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τις χορηγηθείσες εγκρίσεις σε παγκόσμιο επίπεδο, καθώς και για τον όγκο των πωλήσεων.2. Ταυτότητα της δραστικής ουσίας και του προσθέτουΠροσκομίζονται στοιχεία τα οποία αποδεικνύουν ότι το πρόσθετο δεν έχει υποστεί μεταβολές, ή ότι δεν έχει αλλοιωθεί η σύνθεση, η καθαρότητα ή η δράση του σε σχέση με το εγκεκριμένο πρόσθετο. Κάθε αλλαγή στην παραγωγική διαδικασία πρέπει να αναφέρεται.3. ΑποτελεσματικότηταΠροσκομίζονται στοιχεία τα οποία αποδεικνύουν ότι το πρόσθετο διατηρεί την επικαλούμενη αποτελεσματικότητα του υπό τις συνθήκες ζωικής παραγωγής που επικρατούν στην Ευρωπαϊκή Ένωση κατά την υποβολή της αίτησης για ανανέωση της έγκρισης. Σε αυτές περιλαμβάνεται αναφορά της γενικής εμπειρίας από τη χρήση του προσθέτου και την παρακολούθηση της απόδοσής του.4. ΜικροβιολογίαΙδιαίτερη προσοχή θα αποδίδεται στην πιθανή ανάπτυξη ανθεκτικότητας σε αντιμικροβιακά κατά τη μακροχρόνια χρήση σε πραγματικές συνθήκες. Οι δοκιμές πρέπει, επομένως, να διενεργούνται υπό πραγματικές συνθήκες σε αγροκτήματα, όπου γινόταν τακτικά χρήση του προσθέτου για το μέγιστο δυνατό χρονικό διάστημα. Επιλεγμένα εντερικά βακτηρίδια χρησιμοποιούνται ως οργανισμοί δοκιμής και η επιλογή αυτή περιλαμβάνει σχετικούς ενδογενείς και εξωγενείς gram θετικούς, καθώς και gram αρνητικούς οργανισμούς.Εάν οι δοκιμές δείξουν αλλαγή στο επίπεδο ανθεκτικότητας σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές, τα ανθεκτικά βακτηρίδια πρέπει να εξετάζονται για διασταυρούμενη αντοχή στα σχετικά αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία μολυσματικών ασθενειών στον άνθρωπο και τα ζώα. Σημαντικότερα είναι τα αντιβιοτικά που ανήκουν στην ίδια ομάδα με το πρόσθετο, αλλά και άλλες κατηγορίες αντιβιοτικών πρέπει επίσης να περιλαμβάνονται στη δοκιμή.Τα αποτελέσματα των κατάλληλων προγραμμάτων παρακολούθησης πρέπει να αναφέρονται.5. ΑσφάλειαΠροσκομίζονται στοιχεία τα οποία αποδεικνύουν ότι, σύμφωνα με τις τρέχουσες επιστημονικές γνώσεις, το πρόσθετο παραμένει ασφαλές εφόσον τηρούνται οι εγκεκριμένες συνθήκες για τα είδη στόχους, τους καταναλωτές, τους εργαζόμενους και το περιβάλλον. Υποβάλλεται ενημέρωση ασφαλείας για την περίοδο από την χορήγηση της έγκρισης για τη θέση σε κυκλοφορία ή την τελευταία ανανέωση της μαζί με τις ακόλουθες πληροφορίες:- εκθέσεις για τις δυσμενείς επιπτώσεις, συμπεριλαμβανομένων των ατυχημάτων (προηγουμένως άγνωστες επιπτώσεις, σοβαρές επιπτώσεις κάθε τύπου, συχνότητα γνωστών επιπτώσεων) για τα ζώα στόχους, τους εργαζόμενους και το περιβάλλον. Η έκθεση για τις δυσμενείς επιπτώσεις πρέπει να περιλαμβάνει τη φύση της επίπτωσης, τον αριθμό των προσβαλλόμενων ατόμων/οργανισμών, το αποτέλεσμα, τις συνθήκες χρήσης και αξιολόγηση αιτιότητας,- εκθέσεις σχετικά με προηγουμένως άγνωστες αλληλεπιδράσεις και επαναμολύνσεις,- στοιχεία από την παρακολούθηση των καταλοίπων κατά περίπτωση,- κάθε άλλη πληροφορία σχετικά με την ασφάλεια του προσθέτου.Η μη παροχή πρόσθετων πληροφοριών για κανέναν από τους παραπάνω παράγοντες πρέπει να αιτιολογείται σαφώς.8. Κεφάλαιο VIII: Νέα αίτηση που βασίζεται στην πρώτη έγκριση που χορηγήθηκε σε πρόσθετο η έγκριση του οποίου συνδέεται με κάποιον υπεύθυνο για την κυκλοφορία τους στο εμπόριοΕφόσον η αξιολόγηση των στοιχείων που υποβλήθηκαν για τη χορήγηση της αρχικής έγκρισης θεωρείται αξιόπιστη, ένας φάκελος που καταρτίζεται σε σχέση με παλαιότερη αίτηση δυνάμει του άρθρου 9γ παράγραφος 3 πρέπει να ικανοποιεί μόνον τις ακόλουθες απαιτήσεις.Ένα πρόσθετο μπορεί να θεωρηθεί παρόμοιο για το σκοπό αυτό, εφόσον η ποιοτική και ποσοτική σύνθεση και η καθαρότητα των δραστικών και αδρανών συστατικών παρουσιάζουν βασικές ομοιότητες, η παρασκευή είναι ίδια και οι συνθήκες χρήσης παρόμοιες.Για τέτοια προϊόντα δεν απαιτείται, κανονικά, η επανάληψη των φαρμακολογικών και τοξικολογικών μελετών και των μελετών αποτελεσματικότητας και είναι δυνατή η υποβολή συνοπτικής αίτησης. Η αίτηση αυτή πρέπει να περιλαμβάνει εκθέσεις εμπειρογνωμόνων.- Απαιτείται η υποβολή του κεφαλαίου ΙΙ συμπληρωμένου, και μιας πλήρους μονογραφίας.- Πρέπει να παρέχονται στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι το εύρος προδιαγραφών των φυσικών και χημικών χαρακτηριστικών του προσθέτου είναι βασικά παρόμοιο με εκείνο του εγκεκριμένου προϊόντος.- Πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι οι πρόσθετες επιστημονικές γνώσεις που περιλαμβάνονται στη διαθέσιμη βιβλιογραφία για το πρόσθετο δεν έχουν μεταβάλλει την αρχική αξιολόγηση αποτελεσματικότητας μετά τη χορήγηση της έγκρισης για τη θέση σε κυκλοφορία του αρχικού προσθέτου.- Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να αποδίδεται στην πιθανή ανάπτυξη ανθεκτικότητας σε αντιμικροβιακά κατά τη μακροχρόνια χρήση της δραστικής ουσίας σε πραγματικές συνθήκες. Οι δοκιμές πρέπει, επομένως, να διενεργούνται υπό πραγματικές συνθήκες σε αγροκτήματα, στα οποία γινόταν τακτικά χρήση της δραστικής ουσίας για όσο το δυνατόν μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Επιλεγμένα εντερικά βακτηρίδια χρησιμοποιούνται ως οργανισμοί δοκιμής, και η επιλογή αυτή περιλαμβάνει σχετικούς ενδογενείς και εξωγενείς gram θετικούς, καθώς και gram αρνητικούς οργανισμούς.- Εάν οι δοκιμές δείξουν αλλαγή στο επίπεδο ανθεκτικότητας σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές, τα ανθεκτικά βακτηρίδια πρέπει να εξετάζονται για διασταυρούμενη αντοχή στα σχετικά αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία μολυσματικών ασθενειών στον άνθρωπο και τα ζώα. Πιο σημαντικά είναι τα αντιβιοτικά που ανήκουν στην ίδια ομάδα με το πρόσθετο, αλλά και άλλες κατηγορίες αντιβιοτικών πρέπει επίσης να περιλαμβάνονται στη δοκιμή.- Προσκομίζονται στοιχεία τα οποία αποδεικνύουν ότι, σύμφωνα με τις τρέχουσες επιστημονικές γνώσεις που περιλαμβάνονται στη διαθέσιμη βιβλιογραφία, το πρόσθετο παραμένει ασφαλές στο πλαίσιο των εγκεκριμένων συνθηκών για τα είδη στόχους, τους καταναλωτές, τους εργαζόμενους και το περιβάλλον.- Η συμμόρφωση της περιόδου αναμονής με το MRL πρέπει να εξετάζεται.ΜΕΡΟΣ ΙΙΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΕΝΖΥΜΑ(15)(1) EE L 106 της 17.4.2001, σ. 1.(2) ΕΕ L 15 της 17.1.1987, σ. 29.(3) ΕΕ L 196 της 16.8.1967, σ. 1.(4) ΕΕ L 136 της 8.6.2000, σ. 90.(5) ΕΕ L 76 της 22.3.1991, σ. 35.(6) ΕΕ L 187 της 16.7.1988, σ. 14.(7) Έλεγχος εγκυρότητας μεθόδων - Ένας εργαστηριακός οδηγός, Γραμματεία ΕURACHEM, Εργαστήριο Κρατικού Χημείου, Teddington, Ηνωμένο Βασίλειο, 1996.(8) Το κατάλοιπο ιχνηθέτης είναι κατάλοιπο η συγκέντρωση του οποίου βρίσκεται σε γνωστή σχέση με την ταχύτητα με την οποία η συγκέντρωση του συνολικού καταλοίπου στον ιστό στόχο μειώνεται στο μέγιστο επιτρεπόμενο όριο καταλοίπων.(9) Τα συνδεδεμένα κατάλοιπα αντιστοιχούν στο υπολειμματικό τμήμα που δεν εξάγεται χρησιμοποιώντας φυσικοχημικά ή βιολογικά μέσα. Προέρχονται από τον ομοιοπολικό δεσμό ενός μεταβολίτη της ένωσης με κυτταρικά μακρομόρια.(10) Ο ιστός στόχος είναι ο βρώσιμος ιστός που επιλέγεται για παρατήρηση για το σύνολο του καταλοίπων στο ζώο στόχο.(11) Για τον καθορισμό μιας περιόδου αναμονής, οι προτεινόμενοι ελάχιστοι αριθμοί υγιών ζώων για δειγματοληψία σε κάθε θανάτωση ή χρονικό σημείο είναι οι ακόλουθοι:- θηλάζοντα βοοειδή: οκτώ, συμπεριλαμβανομένων των ζώων σε δεύτερο ή ακόλουθο θηλασμό (τέσσερα βοοειδή υψηλής απόδοσης σε πρώιμο στάδιο θηλασμού και τέσσερα χαμηλής απόδοσης σε προχωρημένο στάδιο θηλασμού),- άλλα μεγάλα ζώα: τέσσερα ανά χρόνο δειγματοληψίας,- πουλερικά: έξι ανά χρόνο δειγματοληψίας,- ωοτόκα πτηνά: δέκα αυγά ανά χρονικό σημείο,- ψάρια: δέκα ανά χρόνο δειγματοληψίας.(12) Προτεινόμενος υπολογισμός: [500 g κρέας (αποτελούμενο από 300 g μυς, 100 g συκώτι, 50 g νεφρό, 50 g λιπαρά) ή 500 g πουλερικό (αποτελούμενο από 300 g μυς, 100 g συκώτι, 10 g νεφρό, 90 g λιπαρά) ή 300 g ψάρι] + 1500 g γάλα + 100 g αυγά.(13) Σύμφωνα με την οδηγία 89/107/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 21ης Δεκεμβρίου 1988, για την προσέγγιση των νομοθεσιών των κρατών μελών σχετικά με τα πρόσθετα που μπορούν να χρησιμοποιούνται στα τρόφιμα τα οποία προορίζονται για ανθρώπινη διατροφή (ΕΕ L 40 της 11.2.1989, σ. 27).(14) Κατευθυντήριες γραμμές του ΟΟΣΑ για τη διεξαγωγή δοκιμών σε χημικές ουσίες.(15) Βλέπε οδηγία 94/40/ΕΚ της Επιτροπής (EE L 208 της 11.8.1994, σ. 15), όπως τροποποιήθηκε από την οδηγία 95/11/ΕΚ.