CELEX: 51999PC0213
Language: sv
Date: 1999-09-08
Title: Förslag till Europaparlamentets och rådets direktiv om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel - (kodifierad version)

EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION

                                             Bryssel den 08.09.1999
                                             KOM(l999) 213 slutlig

                                             9910180 (COD)

                              Förslag till

       EUROPAPARLAMENTETs OCH RÅDETS DIREKTIV

·om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel

                         (kodifierad version)

                     (framlagt av Kommissionen)
 ---pagebreak---                                                 MOTIVERING

l.       Inom "Medborgarnas Europa" fåster kommissionen stor vikt vid gemenskapsrättens förenkling och
         klarhet för att den skall bli mer tillgänglig och begriplig får medborgama och därmed ge dem nya
         möjligheter och tillfålle att utnyttja de.specifika rättigheter som de kan åberopa.
         Målsättningen kan dock inte uppnås så länge som ett stort antal bestämmelser som ändrats många
         gånger, ofta på ett genomgripande sätt, fortfarande återfinns utspridda dels i den ursprungliga
         rättsaktcn, dels i dc senare ändringsrättsakterna. Detta medför efterforskningar och jämförelser av ett
         stort antal rättsakter för att finna ut vilka bestämmelser som är i kraft..
         Gemenskapsrättens klarhet och begriplighet är därför beroende av att bestämmelser som ofta ändrats
         blir föremål för kodifiering.
2.       Genom sitt beslut av den l april 1987 uppdrog kommissionen åt sina enheter att företa en officiell
         kodifiering av rättsakter senast efter det att de ändrats för tionde gången, samtidigt som den
         t,mderströk att detta var en minimireget eftersom enheterna i syfte att uppnå en klar och begriplig
         gemenskapslagstiftning bör eftersträva att så snart som möjligt företa en kodifiering av de texter som
         de har ansvar för.
3.       I ordförandeskapets slutsatser från Europeiska rådet i Edinburg i december 1992 bekräftades dessa
         absoluta prioriteringar, samtidigt som vikten av en officiell kodifiering underströks "eftersom den
         garanterar rättssäkerhet i fråga om vilken lagstiftning som är tillämplig vid en given tidpunkt i en
         given fråga". När kodifieringen utförs skall gemenskapens nonnaJa lagstiftningsfårfarande respekteras
         fullt ut. Eftersom inga ändringar får införas i rättsakterna vad gäller innehållet vid en officiell
         kodifiering enades Europaparlamentet, rådet och kommissionen genom ett interinstitutionellt avtal av
         den 20 december 1994 om en påskyndad arbetsmetod i syfte att snabbt kunna anta kodifierade
         rättsakter.

4.       Detta fårslag till kodifiering 1 av rådets direktiv 81/851/EEG av den 28 september 1981 om
         tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om veterinärmedicinska läkemedel, rådets
         direktiv 811852/EEG av den 28 september1981 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om
         analytiska, farmakoJogiska, toxikologiska och kliniska nonner och prövningsplaner för prövning av
         veterinärmedicinska läkemedel, rådets direktiv 90/677/EEG av den 13 december 1990 som utvidgar
         räckvidden av direktivet 81/851/EEG om tillnännning av medlemsstatemas lagstiftning om
         veterinärmedicinska läkemedel och fastställer ytterligare bestämmelser om immunologiska
         veterinärmedicinska läkemedel, rådets direktiv 92174/EEG av den 22 september 1992 om utökad
         räckvidd för direktiv 81/851/EEG om tillnärmning av medlemsstatemas lagstiftning om
         veterinärmedicinska läkemedel och fastställande av ytterligare bestämmelser som rör homeopatika
         avsedda för djur syftar till att ve~kställa detta slags kodifiering: Det nya direktivet ersätter olika
         direktiv som är föremål får kodifieringsförfarandet2; det följer de kodifierade texterna
         innehållsmässigt och begränsar sig därmed till en omgruppering av dem genom att endast tillföra de
         fonneJ la ändringar som själva kodifieringsförfarandet kräver.
4a.      Det bör anmärkas att det ansetts lämpligt att vid kodifieringen av nämnda direktiv ta hänsyn till att en
         europeisk läkemedelsmyndighet inrättats genom rå.dets fårordning (EEG) nr 2309/93 av den
         22juli 1993, efter det att det senaste av dc direktiv som anges i punkt 4 antogs.
         Det bör även anmärkas att detta kodifieringsförslag om läkemedel för veterinärt bruk utarbetats
         samtidigt med kodifieringsförslaget till direktiv om läkemedel för humant bruk.
5.       Detta llirslag till kodifiering har utarbetats grundval av texterna till rättsakter som offentliggjorts i
         Europeiska gcmcnskapcrnas officiella tidning på alla officiella språk. Den tidigare numreringen av
         artiklarna har bevarats för att underlätta läsningen, den anges i marginalen. Den nya återfinns ovanför
         artiklarna. Dc två numreringarna återges i en jämförelsetabell som finns i bilaga 3 qll d~t kodifierade
         dirckti vet.

      För.slaget finns infört i lagstiftningsprogrammet för 1998.
2     Bilaga 2 del A i detta förslag.
                                                       2
 ---pagebreak---                                                Förslag till
                               EUROPAPARLAMENTETs OCH RÅDETS DIREKTIV
                                           av den

                    om upprättande av gemenskapsregler för veterinännedicinska läkemedel

EUROPAPARLAMENTET OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR ANTAGIT DETTA
DIREKTIV

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen,
särskilt artikel 95 i detta,
med beaktande av kommissionens förslag,
med beaktande av Ekonomiska och sociala kommittens yttrande l,
i enlighet med förfarandet i artikel 251 i fördraget 2, och
med beaktande av följande:
l) Rådets direktiv 811851/EEG av den 28 september l98lom tillnärmning av
   medlemsstaternas lagstiftning om veterinärmedicinska läkemedel J, rådets
   direktiv 81/852/EEG av den           september 1981        orn
                                                                tillnännning av
   medlemsstaternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxikologiska
   och kliniska normer och prövningsplaner för prövning av veterinärmedicinska
   läkemedel4, rådets direktiv 90/677/EEG av den 13 december 1990 som
   utvidgar räckvidden av direktivet 811851/EEG om tillnännning av
   medlemsstaternas lagstiftning om veterinännedicinska läkemedel och
   fastställer ytterligare bestämmelser om immunologiska veterinännedicinska
   läkemedels, rådets direktiv 92174/EEG av den 22 september 1992 om utökad
   räckvidd för direktiv 81/851/EEG om tillnännning av medlemsstaternas
   lagstiftning om veterinärmedicinska läkemedel och fastställande av ytterligare
   bestämmelser som rör homeopatika avsedda för djur6 har undergått flera och
   omfattande ändringar. För att skapa klarhet och av rationella skäl bör därför
   en kodifiering företas av nämnda direktiv genom att sanunanfbra dem. till en
   eu:a text.

      EGTC
2
3     EGT L 317, 6.11.1981, s. l. Direktivet senast ändrat genom direktiv 93/40/EEG (EGT nr L 214,
      24.8.1993, s. 31 ).
4     EGT L 317, 6.11.1981, s. 16. Direktivet senast ändrat genom direktiv 93/40/EEG.
5     L!JT L 373,31.12.1990, s. 26.
6     EGT L 297, 13.10.1992, s. 12.
                                                        3
 ---pagebreak--- 2) Det främsta syftet med alla föreskrifter som reglerar tillverkningen och            l.    81/851/EEG
   distributionen av veterinärmedicinska läkemedel måste vara att värna om
   folkhälsan.

3) Härvid gälle,r dock att detta syfte måste uppnås genom medel som inte hindrar       2.    81/851/EEG
   utvecklingen ~v industri och handel med läkemedel inom gemenskapen.

4) Bland de medlemsstater som redan har vissa bestämmelser som fastställts             3.    81/851/EEG (anpassad)
   genom lagar eller andra författningar och som rör veterinännedicinska
   läkemedel finns viktiga principiella skillnader. Detta leder till att handeln med
   läkemedel inom gemenskapen hindras och påverkar därigenom direkt etable-
   ringen av den inre marknaden~ funktion.

5) Sådana hinder måste följaktligen avlägsnas, något som nödvändiggör en               4.    81/851/EEG
   tillnännning av de relevanta bestämmelserna.

6) Av hänsyn till folkhälsan och de veterinännedieinska läkemedlens fria               3.    90/676/EEG
   rö,.~ighet är det nödvändigt för de ansvariga myndigheterna att i fråga om
   godkända veterinärmedicinska läkemedel ha tillgång till all relevant
   information i form av godkända sammanfattningar av läkemedlens viktigare
   kännetecken.

7) Med undantag av sådana läkemedel som omfattas av det centraliserade                 3.    93/40/EEG (anpa~sad)
   forfarande    for    gemenskapstillstånd    som     införts genom      rådets
   rorordning (EEG) nr 2309/93 av den 22 juli 1993 om gemenskapsförfaranden
   för godkännande for försäljning av och tillsyn över humanläkemedel och
   veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk
   läkemedelsmyndighct 1 bör ett godkä1mande för försäljning av ett
   veterinärmedicinskt läkemedel utfårdat av behörig myndighet i en
   medlemsstat erkännas av dc ansvariga myndigheterna i övriga medlemsstater,
   såvida det inte finns starka skäl att anta att det veterinännedicinska
   läkemedlet, om det godkänns, kan medföra risker för människors eller djurs
   hälsa eller for miljön. I händelse av tvist mellan medlemsstatema om ett
   läkemedels kvalitet, säkerhet eller verkan bör en v~tenskaplig utvärdering av
   frågan göras på gemenskapsnivå, och denna utvärdering bör leda till ett
   enhetligt beslut inom det omdiskuterade området som skall vara bindande för
   berörda medlemsstater. Sådana beslut bör antas ·genom ett ·påskyndat
   förfarande som säkerställer ett nära samarbete mellan kommissionen och
   medlemsstaterna.

8) I detta syfte bör inrättas en kommittc för veterit .Jrmedicinska läkemedel som      10.   811851/EEG (anpassad)
   bU höra under den europeiska läkemedelsmyndigheten vilken inrättades
   genom ovatmämnda förordning (EEG) nr 2309/93.

    EGT L 214, 24.8.1993; s. l, ändrad genom kommissionens rorordning (EG) nr 649/98 (EGT L 84,.
    24.3.1998,s. 7.)
                                                      4
 ---pagebreak--- 9) Detta direktiv utgör ett viktigt steg på vägen mot målet att uppnå en fri rörlighet   Il.   81/851/EEG (anpassad)
   för veterinärmedicinska läkemedel. För att förverkliga detta kommer det att
   behövas nya åtgärder för att avlägsna dc återstående hindren mot en fri rörlighet,
   med ledning särskilt av de erfarenheter som samlats inom den nämnda
   kommitten för veterinärmedicinska läkemedel.

l O) Fodem1edel som innehåller läkemedel faller inte inom tilllämpningsområdet fOr       6.    81/851/EEG
     detta direktiv. Det är dock nödvändigt, såväl av folkhälsoskäl som av
     ekonomiska orsaker, att förbjuda användning av icke godkända läkemedel för
     framställning av foderläkemedeL

11) Begrepp sådana som skadlighet och terapeutisk effekt kan endast bedömas i            7.    811852/EEG (anpassad)
    förhållande till varandra och har endast en relativ innebörd, beroende på den
    vetenskapliga kunskapens utveckling och läkemedlets avsedda användning.
    De uppgifter och den dokumentation som skall ättolja ansökan om att ta
    släppa ut ett veterinärmedicinskt läkemedel på marknaden måste visa att
    fördelarna med effekten uppväger dc potentiella riskerna.

12) Godkännande för försäljning bör vägras om läkemedlet saknar terapeutisk              7.    81/851/EEG (anpassad)
    effekt eller om effekten är otillräckligt dokumenterad. Med terapeutisk effekt
    skall avses den effekt som utlovas av tillverkarna.

13) Godkännande för försäljning bör vägras om den angivna karenstiden är                 8.    81/851/EEG (anpassad)
    otillräcklig för att eliminera de hälsorisker som härrör från restmängder.

14) Innan godkännande för försäljning för ett immunologiskt veterinärmedicinskt          5.    90/677/EEG
    läkemedel kan utfårdas måste tillverkaren styrka sin förmåga att· uppnå
    likformighet mellan tillverkningsstaterna.

15) Dc ansvariga myndigheterna bör även bemyndigas att förbjuda användning av            6.    90/677/EEG (anpassad)
    ett immun9logiskt veterinärmedicinskt läkemedel när det behandlade djurets
    immunologiska reaktion inverkar på genomförandet av ett nationellt program
    för diagnos, utrotande eller kontroll av djursjukdom.

16) l första hand är det önskvärt att förse användare av homeopatika med tydliga         7.    92/74/EEG
    uppgifter om deras homeopatiska karaktär och med tillräckliga garantier för
    deras kvalitet och säkerhet.

17) Bestämmelserna i fråga om tillverkningen, kontrollen och inspektionen av             8.    92/74/EEG
    homeopatika avsedda för djur måste harmoniseras för att tillåta fri rörlighet
    inom hela gemenskapen fOr säkra medel av god kvalitet.

                                                       5
 ---pagebreak--- 18) Med hänsyn till de speciella egenskaperna hos homeopatika, såsom deras             9.·   92/74/EEG (anpassad)
    mycket låga innehåll av verksamma beståndsdelar och svårigheten att tillämpa
    konventionella statistiska metoder på dem i samband med kliniska
    pr~> mingar,   är det lämpligt att erbjuda ett särskilt, tbrenklat
    registreringssystem tbr de traditionella homeopatika som släpps ut på
    marknaden utan terapeutiska indikationer i en beredningsform och med en
    dosering som inte innebär någon risk för djuret.

19) sedvanliga bestämmelser om tillstånd att försälja läkemedel bör tillämpas på       11.   92/74/EEG
    homeopatika avsedda för djur, som säljs med terapeutiska indikationer eller i
    en form som kan innebära risker vilka måste vägas mot deras förväntade
    terapeutiska effekt. Medlemsstatema bör ha möjlighet att tillämpa särskilda
    regler för att utvärdera de undersökningar och prövningar som är avsedda att
    styrka säkerheten hos och effektiviteten av dessa medel vid användning på
    sällskapsdjur och exotiska djurarter, under förutsättning att de låter
    kommissionen ta del av dem.

20) För att förbättra skyddet av människors och djurs hälsa och undvika onödigt        4.    93/40/EEG
    dubbelarbete vid granskningen av ansökningar om godkärmande för
    torsäljning fOr veterinärmedicinska läkemedel bör medlemsstaterna
    systematiskt utarbeta prövningsrapporter för varje veterinärmedicinskt
    läkemcdel.som de godkänner och på begäran utbyta rapporter. Vidare bör en
    medlemsstat kunna avbryta granskningen av en ansökan om godkännande för
    torsäljning för ett veterinärmedicinskt läkemedel som samtidigt är föremål för
    pågående bedömning i en annan medlemsstat i syfte att senare erk~nna det
    beslut som fattas av denna medlemsstat.

21) Ft:c att underlätta rörligheten över gränserna för veterinännedicinska läkemedel   12.   81/851/EEG (anpassad)
    och undvika att de kontroller som har utförts i en medlemsstat upprepas i en
    annan medlemsstat, bör veterinärmedicinska läkemedel vara underkastade
    harmoniserade krav i fråga om tillverkning och import från tredje land och
    häremot svarande tillstånd.

22) Kvalitcn hos de veterinärmedicinska läkemedel som tillverkats inom                 7.    90/676/EEG (anpassad)
    gemenskapen bör garanteras genom att kräva att principerna om god
    tillverkningssed respekteras i fråga om läkemedel oavsett deras slutliga
    destination.

23) Åtgärder bör också vidtas för att säkerställa att distributörer av                 10.   90/676/EEG
    veterinärmedicinska läkemedel innehar tillstånd av medlemsstaterna och för
    ordentliga register.

                                                      6
 ---pagebreak--- 24) Nonner och prövningsplaner om hur veterinärmedicinska läkemedel skall                3.   81/852/EEG (anpassad)
    undersökas och prövas är ett effektivt led i kontrollen av dessa produkter och
    därmed i skyddet av folkhälsan och kan underlätta rörligheten för dessa              +
    produkter genom att det fastställs enhetliga regler för hur undersökningarna
    och prövningarna skall utföras och hur ansökningshandlingarna skall                  4.
    sammanställas. Det ger de ansvariga myndigheterna möjlighet att fatta sina
    beslut med ledning av enhetliga undersökningar och utifrån enhetliga
    kriterier, vilket bidrar till att undvika skillnader i bedönmingcn.

25) Det finns anledning att mera exakt specificera dc fall i vilka resultaten av         6.   90/676/EEG
    farmakologiska och toxikologiska undersökningar eller kliniska prövningar
    inte behöver redovisas för att få godkännande för försäljning för ett
    veterinärmedicinskt läkemedel som i allt väsentligt motsvarar en
    originalprodukt och samtidigt säkerställa att innovativa toretag inte
    tmssgynnas. Det finns å andra sidan allmänpolitiska skäl för att inte upprepa
    undersökningar på djur utan övergripande skäl.                             ·

26) Efter det att den inre marknaden inrättats skall undantag från den särskilda         5.   93/40/EEG
    kvalitetskontrollen av veterinä1medicinska läkemedel som importeras från
    tredje länder endast kunna göras, om gemenskapen har vidtagit lämpliga
    åtgärder för att säkerställa att de nödvändiga kontrollerna utförs i det
    exporterande landet.

27) Det är önskvärt att kodifiera och förbättra samarbetet och informationsutbytet       6.   93/40/EEG
    mellan medlemsstaterna i fråga om övervakning av veterinärmedicinska
    läkemedel och i synnerhet i fråga om kontroll av biverkningar under praktiska
    användningsbetingelser       genom      de     nationella     systemen     för
    säkerhetsövervakning.

28) För att förbättra skyddet av människors hälsa är det nödvändigt att fastställa       7.   93/40/EEG
    att livsmedel inte får härröra från djur som har använts vid kliniska
    prövningar av veterinärmedicinska läkemedel, såvida inte ett gränsvärde har
    fastställts för restmängder av det aktuella läkemedlet enligt bestämmelserna i
    rådets förordning (EEG) nr 2377/90 av den 26 juni 1990 om inrättandet av ett
    gemenskapsförfarande för att fastställa maximalt tillåtna restmängder av
    veterinärmedicins~a läkemedel i livsmedel med animaliskt ursprung l.

29) Kommissionen bör bemyndigas att besluta om de ändringar som krävs i bilaga l         7.   90/677/EEG (anpassad) .
    för anpassning till dc vetenskapliga och tekniska framstegen

30) Detta direktiv får inte påverka medlemsstaternas förpliktelser vad gäller de
    tidsgränser för införlivande i nationell lagstiftning som fastställs i bilaga 2
    del B.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

    EGT L 224, 18.8.1990, s. l. Förordningen senast                      ändrad       genom   kommissionens
    förordning (EG) nr 1958/98 (EGT L 254, 16.9.1998, s. 7).
                                                     7
 ---pagebreak---                                      AVDELNING I
                                     DEFINITIONER

                                          Artikel l
l detta dire~tiv används följande beteckningar med de betydelser som här anges:                   65/65/EEG artikel 1.1
l.   Farmaceutisk specialitet:                                                                    och 1.2 (anpassad)

     varje fårdigberett läkemedel som försäljs under ett särskilt namn och i en särskild
     förpackning.

2.   Veterinärmedicinskt läkemedel:                                                               81/85 l /EEG artikel 1.1
     varje substans eller kombination av substanser som tillhandahålls för att behandla eller     (anpassad)
     förebygga sjukdom hos djur.
     Varje substans eller kombination av substanser som är avsedd att tillföras djur i syfte
     att ställa diagnos eller att återställa, korrigera eller modifiera fYsiologiska funktioner
     hns djuret anses också vara ett veterinärmedicinskt läkemedel.

3.   Färdigberell veterinärmedicinskt läkemedel:                                                  81 /851/EEG artikel 1.2,
     varje veterinännedicinskt läkemedel som färdigställts i förväg, som inte svarar mot          andra strecksatsen
     definitionen på fannaceutiska specialiteter och som saluförs i sådan fonn att det kan
     användas utan vidare bearbetning.

4.   Substans:                                                                                    65/65/EEG artikel 1.3
     varje ämne oavsett ursprung, såsom                                                           81/851/EEG art 1.1
                                                                                                  (anpassad)
     -     lluJnant, t.ex.
           blod och blodprodukter från människa,
           animaliskt, t.ex.
           mikroorganismer, hela djur, delar av organ, animala sekret, toxiner, extrakt,
           blod produkter,

                                                        8
 ---pagebreak---           vegetabiliskt, t.ex.                                                                65/65/EEG artikel 1.3
          mikroorganismer, växter, växtdelar, växtsekret, extrakter,                          81/851/EEG
                                                                                              art l. l (anpassad)
          kemiskt, t.ex.
          grundämnen, naturligt förekommande kemiska ämnen samt kemiska produkter
          erhållna genom kemisk omvandling eller syntes.

5.   Förblandning för foder läkemedel:                                                        81/851/EEG artikel 1.2,
     varje veterinärmedicinskt läkemedel som tardigställts        förväg för att användas     tredje och fjärde
     senare fOr framställning av foderläkemedeL                                               strecksatserna

6.   Foderläkemedel:
     varje blandning av ett eller flera veterinärmedicinska läkemedel och ett eller flera
     fodermedel, som fårdigställts ·före försäljning och är avsett att ges till djur utan
     föregående bearbetning, på grund av sina botande eller fOrebyggande egenskaper
     eller andra egenskaper som anges i punkt 2.

7.   Immunologiskt veterinärmedicinskt läkemedel:                                             90/677/EEG artikel 1.2
     ett veterinärmedicinskt läkemedel som administreras till djur för att framkalla aktiv
     eller passiv immunitet eller för att diagnosticera djurens immunstatus.

8.   Homeopatikum avsettför djur:                                                             92174/EEG artikel l
     varje veterinärmedicinskt medel som framställts av s. k. stamberedningar
     (produkter, substanser eller kompositioner) samt enligt en homeopatisk
     tillverkningsmetod som beskrivs i Europeiska farmakopen eller, om så inte är fallet,
     i de farmakopeer som för närvarande används officiellt i medle,nsstaterna.
     Ett homeopatikum avsett för djur kan även innehålla ett antal farmaceutiska
     beståndsdelar.

9.   Läkemedelsfri tid:                                                                       81/851/EEG artikel5
     den period som under normala användningsbetingelser måste förflyta från det att det      tredje stycket, s. 8
     veterinärmedicinska läkemedlet senast ges till djur till dess att livsmedel framställs   (ändrad genom
     från sådana djur, i syfte att säkerställa att dessa livsmedel inte ilmehåller några      90/676/EEG art.l.5)
     restmängder utöver de enligt llirordning nr 23 77/90 fastställda maximigränserna.        (anpassad)

                                                      9
 ---pagebreak--- 10. Euerkning:                                                                               81/851/EEG artikel 42b
    skadlig och oavsedd reaktion, som inträffar vid doser som normalt används på djur        (ändrad genom
    vid profylax, diagnos, behandling av sjukdomar eller för att påverka fysiologiska        93/40/EEG artikel 1.12)
    funktioner.

11. Allvarlig biverkning:
     biverkning som är dödlig, livshotande, skadeframkallande, funktionshindrande eller
     som medför permanenta eller långvariga symptom hos det behandlade djuret.

12. Oförutsedd biverkning:
     biverkning som inte nämns i sammanfattningen av produktens viktigaste egen-
     skaper.

13. Allvarlig oförutsedd biverkning:
     biverkning som är såväl allvarlig som oförutsedd.

14. Distribution av veterinärmedicinska läkemedel:                                           81/85 l /EEG artikel 50a.1
    all verksamhet som innefattar inköp, försäljning, import, export eller alla andra        andra stycket (ändrad
    kommersiella transaktioner med veterinärmedicinska läkemedel oavsett om de sker i        genom 90/676/EEG art
    vinstsyfte eller ej, med undantag av                                                     1.27)
                                                                                             (anpassad)
          leverans från en tillverkare av veterinärmedicinska läkemedel som själv
          framställt dem,
          detaljhandelsleverans av veterinäm1edicinska läkemedel av personer som har
          tillstånd därtill i enlighet med artikel 66.

15. Myndighet:                                                                               81/851/EEG artikell6.1
    Europeiska       läkemedelsmyndigheten                som      inrättats       genom     {ändrad genom
    förordning (EEG) nr 2309/93.                                                             93/40/EEG artikel 1.1 O)
                                                                                             (anpassad)

16. Riskfor människors eller djurs hälsa eller for miljön:                                   81/851/EEG artikel 18.1,
    alla risker som hänför sig till det veterinännedicinska läkemedlets kvalitet, säkerhet   fotnoten {ändrad genom
    och effekt.                                                                              93/40/EEG artikel 1.1 O
                                                                                             (anpassad)

                                                     10
 ---pagebreak---                                   AVDELNING II
                              TILLÄMPNINGSOMRÅD E

                                         Artikel2
Bestämmelserna i detta direktiv skall tillämpas på veterinärmedicinska läkemedel.            81/851!EEG artikel 2.1
                                                                                             (anpassad)
                                         Artikel3

Bestämmelserna i detta direktiv skall inte tillämpas på                                      81/851/EEG artikel 2.2
     foderläkemedel som avses i rådets direktiv 90/167/EEG 1,                                första strecksatsen
l.
                                                                                             (anpassad)
     Foderläkemedel får dock endast framställas med hjälp av förblandningar som har          811851/EEG art 2.3
     godkänts i enlighet med detta direktiv.                                                 (anpassad)
2.   Inaktiverade immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som tillverkats av             90/677/EEG artikel 1.3
     patogener som erhållits från ett djur eller från djur tillhörande en besättning och     (anpassad)
     som används för behandling av detta djur eller djuren i ifrågavarande besättning på
     samma ort.
3.   Varje läkemedel som beretts på apotek enligt ett recept som utfårdats för ett enskilt   65/65/EEG
     djur (dvs. receptpliktiga läkemedel).                                                   artikel 1.4-1.5 {ändrad
                                                                                             genom 89/341/EEG
                                                                                             artikel 1.2) (anpassad)

4.   Varje läkemedel som beretts på apotek enligt en farmakopeföreskrift och är avsett att   81/851/EEG artikel 1.1
     säljas direkt till slutanvändaren (dvs. icke receptpliktiga läkemedel).                 (anpassad)

5.   Veterinärmedicinska läkemedel baserade på radioaktiva isotoper.                         81/851/EEG artikel2.2
                                                                                             tredje strecksatsen

6.   Sådana tillsatser som täcks av rådets direktiv 70/524/EEG2 när dessa blandas med        81/851/EEG artikel 1.4
     c';·1rfoder och tillsatser till djurfoder i enlighet med samma direktiv.                (anpassad)

      J.'

     EGT L 92, 7 .4.1990, s. 42
2    EGT L 270, 14. 12. 1970, s. l, senast ändrat genom konunissionens direktiv 98/19/EG (EGT L 96,
     28.9.1998, s. 39).
                                                      11
 ---pagebreak---                                          Artikel4

l.   Medlemsstatema tar föreskriva att detta direktiv inte skall tillämpas på icke              90/677/EEG artikel 1.4
     aktiverade immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som tillverkats av                  (anpassad)
     patogener som erhållits från ett djur eller från djur tillhörande en besättning och
     som används för behandling av detta djur eller djuren i ifrågavarande besättning på
     samma ort.

2.    Medl~msstatema får inom sitt territorium medge undantag från bestämmelserna i             81/851/EEG artikel 3
      artiklarna 5, 7 och 8 vad gäller veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda
      enbart för akvariefiskars burfåglar, brevduvor, ten·ariedjur och smågnagare, förutsatt
      att dessa preparat . inte innehåller substanser vilkas användning kräver
     ·vrterinärkontroll och att alla nödvändiga åtgärder har vidtagits fOr att förebygga
      obehörig användning av preparaten för andra djurarter.

                                     AVDELNING III
                                      SALUFÖRING
                                          Kapitel l ·
                                  Tillstånd för saluföring

                                        Artikel5
Ett veterinärmedicinskt läkemedel får saluföras i en medlemsstat endast om den                  81/851/EEG artikel4.1
ansvariga myndigheten i medlemsstaten meddelat godkännande för fOrsäljning enligt               stycke l (ändrad geno1r
detta direktiv eller om godkännande har meddelats enligt rorordning (EEG) nr 2309/93.           93/40/EEG artikel 1.1)
                                                                                                (anpassad)
                                           Artikel6
För att ett veterinännedicinskt läkemedel som är avsett att administreras till                  81/851/EEG artikel 4.2
livsmedelsproducerande djur, skall ta godkännande, skall dc aktiv~ substanserna som det         fOrsta stycket {ändrad
innehåller nämnas i bilaga l, 2 eller 3 till förordning (EEG) nr 2377/90.                       genom 90/676/EEG
                                                                                                artikel 1.4)
                                                                                                (anpassad)
                                            Artikel 7
En medlemsstat får om hälsoläget så kräver tillåta försäljning eller administrering till djur   81/851/EEG artikel 4.1
av veterinärmedicinska läkemedel för vilka godkännande för försäljning utfårdats i en annan     andra stycket (ändrad
medlel!'sstat i enlighet med detta direktiv.                                                    genom 90/676/EEG
                                                                                                artikel 1.4) (anpassad)

                                                       12
 ---pagebreak---                                             At1ikel8
l händelse av en svår sjukdomsepidemi får medlemsstatema tillfälligt tillåta användning av             81/851/EEG
immunologiska veterinärmedicinska läkemedel utan godkätmande för försäljning, när ett                  artikel 4.1 tredje stycket
lämpligt medel saknas och efter att ha informerat kommissionen om de närmare villkoren                 (ändrad genom
för deras användning.                                                                                  90/676/EEG artikel 1.4)
                                                                                                       (anpassad)
                                            Attikel9
Ett veterinärmedicinskt läkemedel får administreras till djur endast om godkätmande fOr                811851/EEG
försäljning föreligger, utom i samband med de undersökningar av veterinärmedicinska                    artikel4.3 första stycket
läkemedel som avses i artikel 12.3 j, för vilka medgivande lämnats av de ansvariga                     (ändrad genorn
nationella myndigheterna efter anmälan eller bemyndigande i enlighet med gällande                      90/676/EEG artikel 1.4)
nationelllagstiftning.                                                                                 (anpassad)
                                           AttikcllO
l.   När det inte finns något godkänt veterinärmedicinskt läkemedel för ett                            81/851/EEG artikel4.4
     sjukdomstillstånd får medlemsstatema i exceptionella fall - för att w1dvika att de                första och andra styckena
     berörda djuren vållas otillbörligt lidande - till ett djur eller till ett litet antal djur i en   (ändrad genom
     bestämd besättning genom veterinär eller under hans/hennes personliga ansvar tillåta              90/676/EEG ~rtikel 1.4)
     administrering                                                                                    (anpassad)
     a)    av ett veterinärmedicinskt läkemedel som godkänts i den berörda
           medlemsstaten        med stöd av detta direktiv eller med stöd av
           förordning (EEG) nr 2309/93 för att användas för en annan djurart eller fOr ett
           annat tillstånd hos samma djuratt, eller
     b)    av ett läkemedel som i den berörda medlemsstaten omfattas av tillstånd att
           användas på mäimiskor med stöd av direktivet 65/65/EEG eller med stöd av
           förordning (EEG) nr 2309/93, när det inte finns något medel av det slag som
           avses under punkt a, eller
     c)    av ett veterinärmedicinskt läkemedel som beretts fOr tillfåll et av en person som
           är behörig att göra detta enligt den nationella lagstiftningen i enlighet med de
           villkor som gäller för ett veterinärrecept, när det inte finns något medel av det
           slag som avses under punkt b och inom ramen för gällande lagstiftning inom
           den berörda medlemsstaten.
     Frasen "ett djur eller ett litet antal djur i en bestämd besättning" i första stycket
     innefattar även sällskapsdjur och bör ges en mera flexibel innebörd för små eller
     exotiska djurarter som inte används för linsmedelsproduktion.

                                                           13
 ---pagebreak--- 2.   Bestämmelserna i punkt l skall tillämpas under förutsättning att läkemedlet, när det     81/851/EEG
     ges till livsmedelsproducerande djur, endast innehåller substanser som förekommer i      artikel 4.4 första och
     ett veterinärmedicinskt läkemedel som är godkänt för sådana djur inom den berörda        andra styckena (ändrad
     medlemsstaten och att i fråga om livsmedelsproducerande djur den ansvarige               genom 90/676/EEG
     veterinären anger en lämplig läkemedelsfri tid for att säkerställa att livsmedel som     artikel 1.4) (anpassad)
     framställts från de behandlade djuren inte innehåller restmängder som är skadliga for
     konsumenter.
     Med undantag får de fall då en läkemedelsfri tid angivits for den berörda djurarten
     s'-.1ll tillämpas minst följande läkemedelsfria tider:
     7 dagar:                 ägg.
     7 dagar:                 mjölk.
     28 dagar:                kött från fjäderfä och däggdjur innefattande fett och avfall.
     500 temperatur-
     beroende dagar:          kött från fisk.

     Den karensperiod som avses i andra stycket skall dock inte tillämpas på homeopatika      92174/EEG artikel 2. l
     avsedda fOr djur vilkas halt av aktiva beståndsdelar är lika med eller lägre än l ppm.   andra stycket (anpassad)

                                          Artikel 11
Veterinären skall fora ordentliga journalanteckningar som innefattar datum när djuret         81/851/EEG artikel4.4
undersöktes, uppgifter om ägaren, antalet djur som behandlats, diagnoserna, vilka             tredje stycket (ändrad
läkemedel som skrivits ut, vilka doseringar som tillämpats, behandlingstidens längd och       genom 90/676/EEG
vilka karenstider som rekommenderats samt hålla dessa journalanteckningar tillgängliga for    artikel 1.4) (anpassad)
inspektion av de ansvariga myndigheterna under en tid av minst tre år. Detta krav kan av
medlemsstaterna utvidgas till djur vilka inte är livsmedelsproducerande djur.

                                        Artikel 12
l.   För att erhålla ett godkännande for forsäljning for ett veterinärmedicinskt läkemedel    81/851/EEG artikel 5
     som inte berörs av forfarandet enligt förordning (EEG) nr 2309/93 skall en ansökan       första stycket (ändrad
     ges till den ansvariga myndigheten i den berörda medlemsstaten.                          genom 90/676/EEG
                                                                                              artikel 1.5) (anpassad)

2.   Ett godkännande fOr forsäljning kan endast ges till en person som är etablerad inom      81/851/EEG artikel 5
     gemenskapen.                                                                             andra stycket (ändrad
                                                                                              genom 93/40/EEG artikel
                                                                                              1.3) (anpassad)

                                                     14
 ---pagebreak--- 3.   Ansökan skall åtföljas av följande uppgifter och dolmmentatian i enlighet med          81/851/EEG artikel 5
     bilaga l:                                                                              tredje stycket punkt 1-9
     a) Namn eller firma och stadigvarande adress eller registrerat affärsställe för        (ändrad genom
          sökanden och, i förekommande fall, motsvarande uppgifter för tillverkaren eller   90/676/EEG artikel 1.5)
          tillverkarnajämte produktionsställena.                                            (anpassad)

                                                                                            +
     b)   Det veterinärmedicinska läkemedlets namn (handelsnamn, generisk benämning         81/852/EEG artikel l
          med eller utan varumärke eller tillverkarens namn eller vetenskaplig benämning    första stycket
          eller formel med eller utan varumärke eller tillverkarens namn).

     c)   Uppgifter om art och mängd av samtliga beståndsdelar som ingår i det
          vcterinännedicinska läkemedlet i enlighet med gängse nomenklatur med
          uteslutande av kemiska bruttofonnler och med angivande av de internationella
          generiska benämningar som rekommenderats av Världshälsoorganisationen i de
          fall det finns en sådan benämning.

     d)   Beskrivning av tillverkningsmetoden.

     e)   Indikationer, kontraindikationer och biverkningar.

     f)   Dosering för dc olika djurarter för vilka det veterinärmedicinska läkemedlet är
          avsett, dess läkemedelsform, administreringssätt och administreringsväg samt
          förväntad hållbarhetstid.

     g)   Om tillämpligt, förklaringar av de försiktighetsmått och säkerhetsåtgärder som
          bör iakttas vid produktens lagring, när den administreras till djur och vid
          bartskafTandet av avfall tillsan1mans med en anvisning om eventuella risker som
          produkten kan innebära för omgivningen och människors, djurs eller växters
          hälsa.

     h)   Anvisning om den läkemedelsfria tiden. När så krävs skall sökanden föreslå och
          motivera en toleransnivå för restmängder som kan godtas i livsmedel utan risk
          för konsumenten, tillsammans med rutinmetoder för analys som skulle kunna
          användas av de ansvariga myndigheterna för att spåra restmängder.

     i)   Beskrivning av de kontrollmetoder som används av tillverkaren (kvalitativ och
          kvantitativ analys av beståndsdelarna och slutprodukten, specifika under-
          sökningar som avser t.ex. sterilitet, närvaro av pyragener och tungmetaller,
          stabilitet samt biologiska och toxikologiska undersökningar och under-
          sökningar av mellanprodukter).

                                                      15
 ---pagebreak--- j)   Resultat av                                                                         81/851/EEG artikel 5
            fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska undersökningar,         tredje stycket s. l O forsta
                                                                                         stycket (ändrad genom
            toxikologiska och farmakologiska undersökningar,
                                                                                         90/676/EEG artikel 1.5)
            kliniska prövningar.

k)   Sammanfattning i enlighet med artikell4 av produktens viktigare egenskaper, ett     81/851/EEG artikel5
     eller flera prover eller modeller av den färdiga förpackning i vilket det           tredje stycket
     veterinärmedicinska läkemedlet skall forsäljas tillsammans med packsedeln.          punkterria 11 och 12
                                                                                         (ändrad genom
                                                                                         901676              15
l)   Dokument som visar att tillverkaren har behörighet i sitt eget land att tillverka           /EEG artikel · )
     veterinännedicinska läkemedel.

m)   Kopior av eventuella godkännanden for försäljning som erhållits i andra             81/851/EEG artikel 5
     medlemsstater eller i tredje land för det aktuella veterinärmedicinska              tredje stycket punkt 13
     läkemedlet samt en förteckning över de medlemsstater där granskning pågår av        (ändrad genom
     en ansökan om godkännande för försäljning enligt detta direktiv. Kopior av          93/40/EEG artikel 1.4)
     den sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper som den sökande              (anpassad)
     föreslagit enligt artikel 14 eller som den ansvariga myndigheten i
     medlemsstaten godkänt enligt artikel 25 och kopior av den föreslagna
     bipacksedeln samt uppgifter om eventuella beslut att vägra tillstånd, som
     fattats inom gemenskapen eller i tredje land, samt skälen till sådana beslut.
     Denna information skalL uppdateras regelbundet.

n)   I fråga om veterinännedicinska läkemedel som innehåller nya aktiva substanser       81/851/EEG artikel 5
     som inte nämns i bilaga l, 2 eller 3 i fOrordning (EEG) nr 2377/90, en kopia av     tredje stycket punkt 14
     de handlingar ·som lämnats in till kommissionen i enlighet med bilaga 5 till        (ändrad genom
     förordningen.                                                                       90/676/EEG artikel 1.5)
                                                                                         (anpassad)

                                                16
 ---pagebreak---                                            Artikcl13
l.    Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 12.3 j, och utan inskränkning av den          81/851/EEG artikel 5
      lagstiftning som rör skyddet av immateriella rättigheter och kommersiell egendom,            stycke 3, s. l O andra
      gäller följande:                                                                             stycket (ändrad genom
      a) Sökanden skall inte åläggas att redovisa resultaten av toxikologiska och                  90/676/EEG artikel 1.5)
            farmakologiska undersökningar och kliniska prövningar om han kan visa något            (anpassad)
            av följande:
            i)    Antingen att det veterinärmedicinska läkemedlet i allt väsentligt liknar ett
                  läkemedel för vilket utfärdats godkännande för försäljning i den
                  medlemsstat som berörs av ansökan och att den som innehar
                  godkännandet för originalprodukten har medgivit att de toxikologiska,
                  farmakologiska och kliniska referenser som. ingår i ansöknings-
                  handlingarna för originalprodukten får användas som stöd för
                  ifrågavarande ansökan.
           ii)    Genom utförliga hänvisningar till vetenskaplig litteratur visar att be-
                  ståndsdelen eller beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet
                  har en väl etablerad medicinsk användning med erkänd effekt och en
                  godtagbar säkerhetsnivå.
           iii)   Att det veterinärmedicinska läkemedlet i allt väsentligt motsvarar ett
                  läkemedel som varit godkänd för försäljning' inom gemenskapen i
                  enlighet med gällande EG-bestämmelser under minst sex år och saluförs i
                  den medlemsstat i vilken ansökan görs. Denna period skall utsträckas till
                   lO år i fråga om högteknologiska läkemedel [som har godkänts med stöd
                  av det förfarande som inrättats genom artikel 2.5 i rådets
                  direktiv 87/22/EEGl]. Vidare får en medlemsstat också utsträcka denna
                  period till l O år genom ett enda beslut som täcker alla de läkemedel som
                  saluförs inom dess territorium när den anser detta nödvändigt av hänsyn
                  till folkhälsan. Det står medlemsstaterna fritt att inte tillämpa sexårsperio-
                  den efter det datum då patentskyddet för ifrågavarande läkemedel löpt ut.
      t~      fråga om nya veterinärmedicinska läkemedel som innehåller kända
           beståndsdelar i en kombination som hittills inte använts för terapeutiskt bruk
           skall resultaten av toxikologiska och fannakologiska undersökningar jämte
           kliniska prövningar rörande denna kombination ges in, men det skall inte anses
           nödvändigt att lämna dokumentation för varje enskild beståndsdel.
2.    Bilaga l skall tillämpas på motsvarande sätt i de fall hänvisning görs till publicerade      81/852/EEG artikel
      data i enlighet med punkt l a ii.                                                            andra stycket (anpassad)

     EGT Ll5, 17.1.1987, s. 38. Direktivet upphävt genom direktiv 93/41/EEG (EGT L 214, 24.8.1993,
     s. 40).
                                                        17
 ---pagebreak---                                       Artikel 14
Sammanfattningen av produktens viktigare egenskaper skall innehålla tbljande uppgifter: .   81/851/EEG artikel 5a
l.  Det veterinärmedicinska läkemedlets namn.                                               {ändrad genom
                                                                                            90/676/EEG artikel 1.6)
2.  Uppgifter om art och mängd av de aktiva beståndsdelar och hjälpämnen som det är
                                                                                            (anpassad)
    nödvändigt att känna tili för att tillfåra läkemedlet korrekt. De internationella
    generiska benämningar som rekommenderas av Världshälsoorganisationen skall an-
    vändas i de fall sådana benämningar fmns eller, om sådana benämningar saknas,
    gängse generiska benämning eller en kemisk beskrivning.
3.   Läkemedels form.
4.   Fanuakologiska egenskaper och, i den mån denna information är av värde för
     behandlingen, fannakokinetiska uppgifter.
5. . Kliniska uppgifter om
     5,1   vilka djurarter läkemedlet är avsett får,
     5.2 indikationer tbr användningen med angivande av vilka djurarter läkemedlet är
         avsett för,
     5.3 kontraindikationer,
     5.4 biverkningar (frekvens och svårighetsgrad),
     5.5 särskilda försiktighetsåtgärder vid användningen,
     5.6 användning under dräktighet och laktation,
     5.7 interaktion med andra läkemedel och andra former av interaktion,
     5.8 dosering och administrcringssätt,
     5.9 överdosering (symtom, akuta åtgärder, antidoter) (om så erfordras),
     5.10 särskilda varningar får varje djurart som kommer ifråga,
     5.11 läkemedelsfria tider,
     5.12 särskilda tbcsiktighetsåtgärder som skall vidtas av den som administrerar
          läkemedlet till djur.

                                                       18
 ---pagebreak--- 6.   Farmaceutiska uppgifter om                                                                811851/EEG artike15a
      6.1   viktigare inkompatibiliteter,                                                      {ändrad genom
                                                                                               90/676/EEG artikel 1.6)
      6.2 hållbarhetstid, om så erfordras efter upplösning av läkemedlet eller efter det att
                                                                                               (anpassad)
          behållaren öppnats första gången,
      6.3 särskilda försiktighetsåtgärder vid lagring,
      6.4 arten och innehållsämnen i behållaren,
      6.5 särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffande av läkemedel som inte
          använts eller eventuellt avfall.
7.   Namn eller firma och stadigvarande adress eller registrerat affärsställe för
     innehavaren av godkännandet för försäljning.

                                         Artikel 15
l.   'Medlemsstaterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa att de i        81/851/EEG artikel 6
      artiklarna 12.3 h, 12.3 i, 12.3 j och 13.1 uppräknade dokumenten och uppgifterna
      sammanställs av expc11er som har den tekniska och yrkesmässiga kompetens som är
      nödvändig innan dc överlämnas till de behöriga myndigheterna.
      Dessa dokument och uppgifter skall undertecknas av de berörda experterna.
2.   Alltefter deras särskilda kompetens skall experternas uppgift vara                        81/851/EEG artikel 7.1,
     a)     att utföra det arbete som ligger inom deras särskilda kompetensområde              7.2 och 7.3 första stycket
            (analys, farmakologi och liknande experimentella vetenskaper, kliniska             (anpassad)
            prövningar) och att objektivt beskriva de uppnådda resultaten både kvantitativt
            och kvalitativt,                                                  ·
     b)     att i överensstämmelse med bilaga l beskriva de iakttagelser som de har gjort
            och speciellt redovisa
            i)   vad beträffar analytikerna, i vad mån läkemedlet överensstämmer med
                 den uppgivna sammansättningen och därvid framlägga all den
                 dokumentation som ligger till grund för de metoder för tillverk-
                 ningskontroll som tillverkaren skall använda,

                                                      19
 ---pagebreak---           ii)  vad beträffar fannakologerna och specialisterna med särskild kompetens       81/851/EEG artikel7.1,
                    läkemedlets toxicitet och dess farmakologiska egenskaper,               7.2 och 7.3 första stycket
                                                                                            (anpassad)
                    i vad mån det efter tillfbrsel av det veterinännedicinska läkemedlet,
                    vid nonnal användning enligt fbreskrift och under iakttagande av
                    den angivna läkemedelsfria tiden, finns rester i livsmedel från
                    behandlade djur som kan innebära hälsorisker fbr konsumenterna,
          iii) vad beträffar klinikerna, i vad mån man hos de djur som behandlats med
               läkemedlet har kunnat konstatera effekter som ·svarar mot de uppgifter
               som tillverkaren lämnat i enlighet med artiklarna 12 och 13 .l, huruvida
               läkemedlet tolereras väl av djuren, vilken dosering som rekommenderas
               samt eventuella kontraindikationer och biverkningar,

     c)   att motivera ett eventuellt åberopande av den publicerade dokumentation som
          avses i artikell3.l e ii på de villkor som avses i bilaga l.
3.   Experternas utilirliga rapporter skall utgöra en del av den dokumentation som          81/851/EEG artikel7.3
     sökanden skall lämna in till de ansvariga myndigheterna. En kortfattad                 andra stycket (ändrad
     meritförteckning för experten skall bifogas varje rapport.                             genom 90/676/EEG
                                                                                            artikel 1.8)

                                                    20
 ---pagebreak---                                       Kapitel2
        Särskilda bestämmel~er som tillämpas på homeopatika avsedda för djur

                                        Artikell6
l.   Medlemsstatema skall se till att homeopatika avsedda för djur, som tillverkas och          92174/EEG artikel 6
     försäljs inom gemenskapen är registrerade eller godkända enligt bestämmelserna i           (anpassad)
     artiklarna 17.1-17 .2, 18 och 19. Varje medlemsstat skall ta vederbörlig hänsyn till
     registreringar och godkännanden som tidigare utfårdats i en annan medlemsstat.
2.   En medlemsstat kan avstå från att inrätta c.tt särskilt, förenklat förfarande för
     registrering av sådana homeopatika avsedda för djur, som avses i artikel 17.1-17.2.
     En medlemsstat som tillämpar denna bestämmelse skall underrätta kommissionen om
     detta. Den berörda medlemsstaten skall, tillåta användning inom sitt territorium av
     homeopatika avsedda för djur, som registrerats av andra medlemsstater enligt
     artikel 17.1-17.2 såväl som ·artikel 18.

                                        Artikell7
l.   Ett särskilt, förenklat registreringsförfarande kan endast tillämpas på sådana             92174/EEG artikel 7.1
     homcopatika som uppfyller samtliga följande villkor:                                       (anpassad)
          De skall vara avsedda att administreras till sällskapsdjur eller exotiska djurarter
          som inte används inom livsmedelsproduktionen.
          Dc skall administreras via en väg som beskrivs i Europeiska farmakopen eller,
          om sådana uppgifter salmas där, i de fannakopeer som används officiellt i
          medlemsstaterna.
          Ingen specifik terapeutisk indikation fär förekomma i märkningen av det
          vcterinännedicinska medlet eller i någon åtföljande infonnation.
          Graden av utspädning skall vara tillräcklig för att garantera att medlet är säkert.
          Särskilt får medlet inte ilmchålla mer än en del på l O 000 av modertinkturen eller
          mer än en hundradel av den lägsta dos som används allapatiskt då det gäller
          aktiva beståndsdelar vilkas förekomst i ett allapatiskt medel medför att
          veterinärrecept är obligatoriskt.
     Samtidigt med registreringen skall medlemsstatema bestämma vilken klassificering
     som skall gälla för utlämnandet av medlet.           ·
2.   f'~ kriterier och procedurregler som fastställts genom kapitel 3 skall tillämpas anala-    92174/EEG artikel 7.3
     giskt på det särskilda förenklade registreringsförfarandet för homeopatika avsedda för     (anpassad)
     djur enligt artikel 17 .l, med undantag för bevis på terapeutisk effekt.

                                                      21
 ---pagebreak--- 3.   Bevis på terapeutisk effekt skall dock inte krävas for homeopatika avseddå för djur,          92174/EEG artikel4
     som registrerats enligt punkt l i denna artikel eller, i tillämpliga fall, tillåtits enligt   andra stycket
     artikel 16.2.

                                         Artikell8
En ansökan om särskild forenklad registrering kan omfatta en serie medel som härrör från           92174/EEG artikel 8
samma stamberedning eller samma stamberedningar. Följande dokumentation skall ingå i               (anpassad)
ansökan för att särskilt styrka den farmaceutiska kvaliteten och att produkten är likformig
fi·ån sats till sats:
     Det vetenskapliga namnet, eller ett annat namn som anges i en farmakope, på den
     homeopatiska stamberedningen, eller stamberedningama,. tillsammans med ett
     omnämnar:tde av de olika administrationsvägar, beredningsformer och
     spädningsgrader som skall registreras.
     Dokumentation som beskriver hur stamberedningen (eller stamberedningarna)
     framställs och kontrolleras och som styrker dess homeopatiska karaktär med stöd av
     en adekvat bibliografi. I fråga om homeopatåka avsedda för djur, som innehåller
     biologiska substanser skall dessutom en beskrivning lämnas av de åtgärder som
     vidtagits för att säkerställa att produkten är fri från patogena organismer.
     Tillverknings- och kontrolljournal for varje beredningsform och en beskrivning av
     metoden för spädning och potensering.
     Tillverkningstillstånd för det berörda medlet.
     Kopior av eventuella registreringsbevis eller tillstånd som utfårdats for samma medel i
     andra medlemsstater.
     Ett eller flera prover eller modeller av de .förpackningar som skall användas vid
     försäljningen av de medel som skall registreras ..
     Uppgifter om medlets stabilitet.

                                                        22
 ---pagebreak---                                          Artikell9

l.   Andra homeopatika avsedda får djur än de som avses i artikel 17.1 skall godkännas        92174/EEG artikel 9
     enligt bestämmelserna i artiklarna 12, 13 och i kapitel 3.                               (anpassad)
2.   En medlemsstat kan inom sitt territorium införa eller behålla särskilda bestämmelser
     för fannakologiska och toxikologiska kontroller och kliniska prövningar av andra
     homeopatika avsedda för sällskapsdjur och exotiska djurarter som inte används inom
     livsmedelsproduktionen än sådana som avses i artikel 17 .l i enlighet med de principer
     och särdrag som utmärker homeopatin i denna medlemsstat.
     I detta fall skall medlemsstaten underrätta kmmnissionen · om vilka särskilda
     bestämmelser som gäller.

                                         Artikel20

Detta kapitel skall inte tillämpas på immunologiska homeopatika avsedda för djur.             92174/EEG artikel 2.3
                                                                                              (anpassad)

                                                      23
 ---pagebreak---                                        Kapitel J
                    Förfarande angående godkännande fOr försäljning

                                         Artikel21

l.   Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att säkerställa att fOrfarandet   81/851/EEG artikel 8
     vid meddelande av godkännanden fOr fOrsälj ning är avslutat inom 21 O dagar efter        (ändrad genom
     det att en giltig ansökan inlämnats.                                                     93/40/EEG artikel 1.6)
2.   Om en medlemsstat finner att en ansökan om godkännande fOr fOrsäljning som               (anpassad)
     inlämnats, redan är tOremål för pågående granskning i en annan medlemsstat för
     samma veterinärmedicinska läkemedel, får den förstnämnda medlemsstaten besluta
     att avbryta den noggranna granskningen av ansökan och avvakta den prövnings-
     rapport som den andra medlemsstaten skall utarbeta enligt artikel 25.4.
     Den förstnämnda medlemsstaten skall underrätta den andra medlemsstaten och den
     sökande om sitt beslut att avbryta den noggranna granskningen av den aktuella
     ansökan. Den andra medlemsstaten skall, så snart den har avslutat sin granskning av
     ansökan och fattat beslut, lämna en kopia av sin prövningsrapport till den först-
     nänmda medlemsstaten.

                                         Artike122

En me~lemsstat , som enligt artikel 12.3 m underrättas om att en annan medlemsstat har        81/851/EEG artikel 8a
meddelat godkännande för försäljning för ett veterinärmedicinskt läkemedel, fOr vilket        (ändrad genom
ansökan om godkännande för försäljning har inlämnats i den förstnämnda medlemsstaten,         93/40/EEG artikel l.
skall utan dröjsmål begära att myndigheterna i den medlemsstat som beviljat                   (anpassad)
godkännandet skall överlämna den prövningsrapport som avses i artike125.4.
Den fOrstnämnda medlemsstaten skall inom 90 dagar efter mottagandet av
prövningsrapporten antingen erkänna den andra medlemsstatens beslut och den
sammanfattning av produktens viktigare egenskaper som denna medlemsstat har godkänt
eller tillämpa förfarandena i artiklarna 19, 33-38 i detta direktiv, om den finner att det
finns skäl att anta att det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet, om det tilläts, skulle
kunna medföra risk för människors eller djurs hälsa eller för miljön.

                                                     24
 ---pagebreak---                                         Artikel23

Vid granskningen av en ansökan som gjorts enligt artiklarna 12 och 13.1 skall följande       81/851/EEG artikel9.1
gälla för en medlemsstats behöriga myndighet:                                                (anpassad)
1. Den skall kontrollera att den dokumentation som bifogats till stöd for ansökan
    överensstämmer med vad som föreskrivs i artiklarna 12 och 13.1 och med ledning av
    de rapporter som sammanställts av experterna i enlighet med artikel 15.2 och 15.3
    undersöka om villkoren for att utflirda godkännande för fi>rsäljning har uppfyllts.
2. Den får genom ett statligt eller annat godkänt laboratorium låta undersöka                811851/EEG artikel 9.2
     lä!.:l.!medlet, dess utgångsmaterial och om så erfordras, mellanprodukter eller andra   (ändrad genom
     innehållsämnen fOr att förvissa sig om att de kontrollmetoder som använts av            90/676/EEG artikel 1.9)
    tillverkaren och redovisats i ansökningshandlingarna i enlighet med artikel 12.3 i, är   (anpassad)
    tillfredsställande.
3. Den tar i förekommande fall ålägga sökanden att lämna ytterligare uppgifter i fråga       81 /851/EEG artikel 9.3
    om de punkter som räknas upp i artiklarna 12 och 13.1. När den behöriga                  (anpassad)
    myndigheten begagnar sig av denna möjlighet skall de i artikel 21 angivna tids-
     fristerna flyttas fram tills begärd komplettering kommit in. Likaså skall fristen
     förlängas under den tid som sökanden kan beviljas för att denne skall kunna in-
    komma med en muntlig eller skriftlig förklaring.
4.   Den tar ålägga sökanden att sända in substanser i tillräckliga mängder för att          811851/EEG artikel 9.4
     verifiera den analytiska detektionsmetod som föreslagits av sökanden i enlighet med     (ändrad genom
     artikel 12.3 h, och att tillämpa den som ett led i rutinkontrollerna för att avslöja    90/676/EEG artikell.10)
     torekomstav rester av de berörda veterinärmedicinska läkemedlen.                        (anpassad)

                                                     25
 ---pagebreak---                                          Artikel24

Medlemsstatema skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att                          81/851/EEG artikel lO
a) de behöriga myndigheterna förvissar sig om att tillverkarna och ·de som importerar
   veterinärmedicinska läkemedel från tredje land är i stånd att genomföra
   tillverkningen i enlighet med artikell2.3 d och/eller företa kontroll enligt de metoder
   som beskrivits i den dokumentation som skail åtfölja ansökan enligt artikel ri.3 i,
b) de behöriga myndigheterna, när omständigheterna så kräver, tar ge tillstånd till
   tillverkarna och dem som importerar veterinännedicinska läkemedel från tredje
   land att till tredje man överlåta vissa steg i tillverkningsproceduren och/eller vissa av
   de kontroller· som avses under punkt a. I så fall skall de behöriga myndighetemas
   kontroller även innefatta de berörda företagen.

                                         Artikcl25

l.   När ett godkännande för försäljning har meddelats skall de ansvariga myndigheterna        81/851/EEG artikel 5b
     i ifrågavarande medlemsstat infonnera innehavaren att de godkänner                        (ändrad genom
     sammanfattningen av produktens viktigare egenskaper.                                      93/40/EEG artikel 1.5)
2.   De ansvariga myndigheterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerstälila      (anpassad)
     att den infonnation som lämnas i sammanfattningen överensstämmer med den som
     godkänts när godkännandet för försäljning meddelats eller senare.
3.   De ansvariga myndigheterna skall till myndigheten lämna en kopia av godkännandet
     samt den sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper.
4.   De ansvariga myndigheterna skall utarbeta en prövningsrapport och kommentarer
     till dokumentationen i fråga om resultaten av de analytiska, farmakologiska och
     toxikologiska undersökningarna och den kliniska prövningen av det aktuella
     veterin'ännedicinska läkemedlet. Prövningsrapporten skall uppdateras så snart det
     foreligger ny information som är av betydelse för utvärderingen av det
     veterinännedicinska läkemedlets kvalitet, säkerhet och verkan.

                                                      26
 ---pagebreak---                                          Artikel26

l.   Godkännandet för försäljning enligt artikel 5 kan göras avhängigt av att innehavaren    81/851/EEG artikel 12
     på behållaren och/eller den yttre förpackningen samt på packscdeln, om sådan            (anpassad)
     krävs, lämnar andra upplysningar som är viktiga för att tillgodose kravet på säkerhet
     och slå vakt om folkhälsan, däribland särskilda försiktighetsmått som skall iakttas·
     under användningen jämte andra vamingar som föranletts av de kliniska . och
     farmakologiska undersökningar som föreskrivits i a1tiklarna 12.3 j och 13.1 eller av
     de erfarenheter som samlats under användningen av det veterinärmedicinska
     läkemedlet efter det att det har släppts ut på marknaden.
2.   För tillstånd kan också krävas att ett radioaktivt spårämne ingår i det
     veterinärmedicinska läkemedlet.
3.   I undantagsfall och efter samråd med den sökande får godkännande meddelas på            81/851/EEG artikel 15.2
     vissa särskilt angivna villkor och underkastas årlig efterkontroll, inbegripet          (ändrad genom
          att ytterligare studier genomförs, efter det att godkännandet beviljats,           93/40/EEG artik~l 1.9)
         att biverkningar av läkemedlet anmäls.
     Dessa beslut i undantagsfall tar fattas endast på objektiva och verifierbara grunder.

                                         Artikel27

l.   Efter det att godkännande för försäljning meddelats måste innehavaren med               81/851/EEG artikel14.1
     iakttagande av de tillverknings- och kontrollmetoder som avses i artiklarna 12.3 d      första stycket (ändrad
     och 12.3 i, ta hänsyn till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen och vidta de     genom 93/40/EEG artikel
     ä""dringar som kan krävas för att det veterinärmedicinska läkemedlet skall kunna        1.8) (anpassad)
     framställas och kontrolleras med allmänt vedeltagna vetenskapliga metoder.
     Dessa ändringar måste godkännas av dc ansvariga myndigheterna i ifrågavarande
     medlemsstat.
2.   På begäran av den ansvariga myndigheten måste innehavaren av försäljningstillståndet    811851/EEG artikel 14.1
     också se över de analytiska detektionsmetoder som avses i artikel 12.3 h och föreslå    första stycket och 14.2
     alla ändringar som kan vara nödvändiga för att beakta vetenskapliga och tekniska        (ändrad genom
     framsteg.                                                                               90/676/EEG artikcll.11)
3.   Innehavaren av godkännandet för försäljning skall utan dröjsmål informera de            (anpassad)
     ansvariga myndigheterna om all ny information som kan föranleda ändring av de
     uppgifter och den dokumentation som avses i artiklarna 12 och 13.1 eller av den
     godkända sammanfattningen av produktens viktigare egenskaper. Framför allt skall
     han utan dröjsmål informera den ansvariga myndigheten om eventuella förbud eller
     inskränkningar som utfårdats av den ansvariga myndigheten i något land i vilket det
     veterinärmedicinska läkemedlet försäljs och oin eventuella allvarliga oväntade
     biverkningar bland de berörda djuren eller människorna.

                                                      27
 ---pagebreak---  4.    Innehavaren av godkännandet för fOrsäljning skall åläggas att fOra register över alla     811851/EEG artikel 14.3
       biverkningar som observerats på djur eller människor. De ifrågavarande registren          och 14.4 (ändrad genom
       skall arkiveras under minst fem år och på begäran hållas tillgängliga fOr de              90/676/EEG artikel 1.11)
       ansvariga myndigheterna.                                                                  (anpassad)
 5.    Innehavaren av godkännandet för försäljning skall för att få tillstånd omedelbart
       underrätta dc ansvariga myndigheterna om dc eventuella ändringar som han ämnar
       att göra i de uppgifter och den dokumentation som avses i artiklarna 12 och 13.1.

                                           Artikel28

 Ett gr.,ikännande fOr försäljning skall gälla i fem år och kunna förnyas för en                 81/851/EEG artikel15.1
 femårsperiod i taget, efter det att den som innehar godkännandet ansökt om detta senast         (ändrad genom
 tre månader innan det tidigare godkännandet upphör att gälla och uppdaterings-                  93/40/EEG artikel 1.9)
 handlingarna till den tidigare lämnade informationen granskats.

                                           Artikel29

 Godkännandet skall inte inverka på det ansvar enligt allmänna rättsregler som åvilar            81/851/EEG artikel13
 tillverkaren och i förekonunande fall itmehavaren av godkännandet för fOrsäljning.              (anpassad)

                                           Artikel30

 Godkännande för fOrsäljning skall inte uttardas om det efter kontroll av den i artiklarna 12    81/851/EEG artikel I 1
 och 13.1 uppräknade dokumentationen och uppgifterna visar sig att                               (anpassad)
 a)    det veterinärmedicinska läkemedlet är skadligt vid användning enligt de tOreskrifter
       som lämnats i ansökan om försäljningstillstånd, eller
 b)    .att det saknar terapeutisk effekt eller att sökanden inte tillfredsställande har
        dokumenterat dess effekt på den djurart som är avsedd att behandlas, eller
. c)   att dess sammansättning till art och mängd inte överensstänuner med den uppgivna,
       eller
 d)    den av sökanden angivna läkemedelsfria tiden är otillräckligt dokumenterad eller är
       för kort för att säkerställa att livsmedel som framställts av de behandlade djuren inte
       i·. ·1ehåller restmängder som kan utgöra en hälsorisk för konsumenten,
 e)    det veterinärmedicinska läkemedlet saluförs för en användning som är förbjuden
       enligt gemenskapens bestämmelser, eller
 t)    ett veterinärmedicinskt läkemedel utgör en risk för folkhälsan, för konsumentens
       eller för djurens hälsa.
 Godkännande skall inte heller ges om den dokumen; .1tion som lämnas in till de behöriga
 myndigheterna inte överensstämmer med artiklarna 12, 13 .l och 15.

                                                        28
 ---pagebreak---                                          Kapitel4
                             Ömsesidigt erkännande av tillstånd

                                          Artikel31

l.   I syfte att underlätta för medlemsstatema att fatta gemensamma beslut om                 81/851/EEG artikell6.1
     godkännanden av veterinärmedicinska läkemedel på grundval av vetenskapliga               (ändrad genom
     kriterier avseende kvalitet, säkerhet och effekt och därigenom uppnå fri rörlighet för   93/40/EEG artikel 1.1 O)
     veterinärmedicinska läkemedel inom gemenskapen inrättas härmed en kommitte för           (anpassad)
     veterinärmedicinska läkemedel, i det följande k,allad "kommitten,. Kommitten skall
     ingå i myndigheten.
2.   Utöver sina övriga ansvarsområden enligt gemenskapslagstiftningen skall                  81/851/EEG artikel 16.2
     kommittcn. granska alla frågor, som rör meddelande, ändring eller tillfälligt eller      (ändrad genom
     slutgiltigt återkallelse av godkännanden för försäljning, och som hänskjuts till den     93/40/EEG artikel 1.1 O)
     enligt detta direktiv. Den får även · granska alla frågor i samband med
     veterinännedicinska läkemedelsförsök                                                     + 81/852/EEG artikel 2
                                                                                              (anpassad)
3.    Kommitten skall själv fastställa sin arbetsordning.                                     81/851/EEG artikel 16.3
                                                                                              (ändrad genom
                                                                                              93/40/EEG artikel 1.1 O)

                                          Artikel32

l.    Innehavaren av godkännandet skall före ansökan om godkännande för försäljning           81/851/EEG artikel 17.3
      underrätta den medlemsstat, som meddelade det godkännande på vilket ansökan             (ändrad genom
      stöds (i fortsättningen kallad: referensmedlemsstat), om att en ansökan kommer att      93/40/EEG artikel 1.1 O)
      inges enligt detta direktiv och .meddela eventuella tillägg till den ursprungliga       (anpassad)
      dokumentationen. Denna medlemsstat får kräva att den sökande skall förse den med
      alla uppgifter och dokument som behövs för kontroll av att de handlingar som skall
      inges är identiska med dem som låg till grund för godkännandet.
     · Innehavaren av godkännandet skall vidare begära att den medlemsstat som
       meddelade det ursprungliga godkärmandet utarbetar en prövningsrapport för det
       aktuella veterinärmedicinska läkemedlet eller i tillämpliga fall uppdaterar en
       eventuell, befintlig prövningsrapport. Denna medlemsstat skall utarbeta eller
       uppdatera prövningsrapporten inom 90 dagar efter mottagandet av begäran.
       Samtidigt som (.lnsökan inges enligt punkt 2 skall den medlemsstat som meddelade
       det ursprungliga godkännandet översända prövningsrapporten till den eller de
       medlemsstater som berörs av ansökan.

                                                       29
 ---pagebreak--- 2.     FUr att den som innehar ett godkännande fOr försäljning, som meddelats av en           81/851/EEG artikell7.1
       medlemsstat, skall fä godkännandet erkänt i en eller flera medlemsstater enligt det    och 17.2 (ändrad genom
       förfarande som fastställs i detta kapitel skall han lämna en ansökan till denna        93/40/EEG artikel 1.1 O)
       medlemsstat eller dessa medlemsstater tillsammans med den information och de           (anpassad)
       uppgifter som avses i artiklarna 1.2, 13.1 och 14. Han skall intyga att
       dokumentationen är identisk med den som godkänts av referensmedlemsstaten eller
       ange de eventuella tillägg eller ändringar som gjorts. I det senare fallet skall han
       intyga att den sammanfattning av produktens viktigare egenskaper, som han föreslår
       enligt artikel 14 är identisk med den som godkänts enligt artikel 25 av
       referensmedlcmsstaten. Han skall vidare intyga att all dokumentation som ligger till
       grund för förfarandet är identisk.
3.     Innehavaren av godkännandet för försäljning skall anmäla denna ansökan till
       myndigheten och meddela vilka medlemsstater som berörs och ansökningsdatum
       samt översända en kopia av det tillstånd som meddelats av referensmedlemsstaten.
       Han skall även sända kopior till myndigheten av eventuella godkännanden för
       försäljning som meddelats av andra medlemsstater fOr det aktuella
       veterinännedicinska läkemedlet och ange om någon ansökan om godkännande llir
       försäljning vid tillfället behandlas i någon annan medlemsstat.
4.   . Utom i det undantagsfall som avses i artikel 33.1 skall varje medlemsstat erkänna      81/851/EEG at1ikell7.4
       det godkännande för försäljning som meddelats av referensmedlemsstaten inoni 90        (ändrad genom
       dagar efter mottagandet av ansökan och prövningsrapporten. Medlemsstaten skall         93/40/EEG artikel 1.1 O)
       underrätta referensmcdlemsstaten, övriga medlemsstater som berörs av ansökan,          (anpassad)
       myndigheten och innehavaren av godkännandet för försäljning.

                                         Artikel33

l.   Om en medlemsstat finner skäl att anta att det veterinännedicinska läkemedlet, om        81/851/EEG artike118
     det godkändes, skulle kunna medföra risk för människors eller djurs hälsa eller för      (ändrad genom
     miljön skall den, utan dröjsmål underrätta den sökande, referensmedlemsstaten,           93/40/EEG artikel 1.1 O)
     eventuella övriga medlemsstater som berörs av ansökan och myndigheten.                   (anpassad)
     Medlemsstaten skall redovisa utfOrliga skäl och ange på vilket sätt eventuella brister
     i ansökan kan åtgärdas.
2.   Samtliga berörda medlemsstater skall eftersträva att nå enighet om vilka åtgärder
     som skall vidtas med anledning av ansökan. Dc skall bereda den sökande möjlighet
     att redovisa sina synpunkter muntligt eller skriftligt. Om medlemsstatema inte har
     nått enighet inom den tidsgräns som avses i artikel 32.4, skall de dock utan dröjsmål
     hänskjuta ärendet till myndigheten för att väcka talan hos kommitten for prövning
     enligt det förfarande som anges i artikel 36.
3.   Inom den tidsgräns som avses i artikel 32.4 skal' dc berörda medlemsstatema lämna
     en utförlig redovisning till kommitten om de frågor de inte kunnat nå enighet om
     och motiven för dc olika ståndpunkterna. Den sökande skall erhålla en kopia av
     denna redovisning.
4.   Den sökande skall utan dröjsmål, så snart han underrättats om att frågan har
     hänskjutits till kommittcn, översända en kopia av den infonnation och dc uppgifter
     som avses i artikel 32.2 till kommitten.

                                                     30
 ---pagebreak---                                          Artikel34

Om flera ansökningar ingivits enligt artiklarna 12, 13.1 och 14 oin godkännande för           81/851/EEG artikel 19
försäljning för ett visst veterinännedicinskt läkemedel och olika beslut har fattats i        (ändrad genom
medlemsstaterna beträffande meddelande eller tillflilligt återkallande av godkännande för     93/40/EEG artikel 1.1 O)
försäljning av läkemedlet eller dess tillbakadragande, får en medlemsstat, kommissionen       (anpassad)
eller innehavaren av godkännandet för försäljning hänskjuta frågan till kommitten för
tillämpning av förfarandet i artikel 36.
Den berörda medlemsstaten, innehavaren av godkännandet för försäljning eller
konunissionen skall klart definiera den fråga som hänskjut!!\ till kommitten för behandling
och i tillämpliga fall underrätta innehavaren
Medlemsstaten och innehavaren av godkännandet för försäljning skall förse kommitten
med all tillgänglig information som berör ärendet i fråga.

                                         Artikel35

Medlemsstaterna, kommissionen, den sökande eller innehavaren av godkännandet llir             81/851/EEG artikel20
llirsäljning får i särskilda fall, då gemenskapens intressen berörs, hänskjuta frågan till    (ändrad genom
kommitten för tillämpning av förfarandet i artikel 36, innan beslut fattas om en begäran      93/40/EEG artikel 1.1 O)
om godkännande för försäljning, om tillfälligt eller slutgiltigt återkallande av ett          (anpassad)
godkännande eller om varje annan ändring av villkoren för ett godkännande för
försäljning, som framstår som nödvändig, i synnerhet för att beakta den information som
inhämtats enligt avdelning 7.
Den berörda medlemsstaten eller kommissionen skall klart detiniera den fråga som
hänskjuts till kommitten för behandling och underrätta innehavaren av godkännandet för
försäljning.
Medlemsstatema och innehavaren skall förse kommitten med all tillgänglig inforn1ation
som berör ärendet i fråga.

                                                      31
 ---pagebreak---                                         Artikel36

l.   När det forfarande som beskrivs i denna artikel skall tillämpas, skall kommitten        81/851/EEG artikel 21
     behandla den fråga det gäller och avge ett yttrande med redovisning av motiven          (ändrad genom
     inom 90 dagar från det att frågan hänsköts till den.                                    93/40/EEG årtikel 1.1 O)
     I frågor som hänskjuts tillkommitt~n enligt artiklarna 34 och 35 får dock denna tid     (anpassad)
     utsträckas med ytterligare 90 dagar.
     I brådskande fall får kommitten på ft>rslag från sin ordförande besluta om att
     tidsfristen forkortas.
2.   Kommitten får utse en av sina ledamöter som rapportör för behandlingen av en
     fråga. Kommitten får även utse enskilda experter ft>r bistånd i särskilda frågor. När
     kommitten utser experter skall den definiera dessas uppdrag och ange inom vilken
     tid uppdragen skall vara avslutade.
3.   I de fall som avses i artiklarna 33 och 34 skall kommitten, innan den avger sitt
     yttrande, bereda innehavaren av godkännandet ft>r försäljning möj tighet att lämna
     w•mtliga eller skriftliga förklaringar.
     l det fall som avses i artikel 35 skall innehavaren av godkännandet for ft>rsäljning
     uppmanas att lämna muntliga eller skriftliga ft>rklaringar.
     Kommitten får, ·om den så anser lämpligt, inbjuda varje annan person att lämna
     infom1ation·i ~ägan till den.
     Kommitten får forlänga den tidsfrist som avses i punkt l med den tid som
     innehavaren av godkännandet ft>r ft>rsäljning behöver ft>r att förbereda muntliga
     eller skriftliga forklaringar.

                                                     32
 ---pagebreak--- 4.   Myndigheten skall utan dröjsmål underrätta innehavaren av godkännandet för             81/851/EEG artikel 21
     llirsäljning om kommitten i sitt yttrande finner att                                   (ändrad genom
           ansökan inte motsvarar kriterierna för godkännande för llirsäljning,             93/40/EEG artikel 1.1 O)
                                                                                            (anpassad)
          den sammanfattning av produktens viktigare egenskaper, som den sökande
          föreslagit enligt artikel 14, bör ändras,
          godkännandet bör meddelas på vissa villkor av hänsyn till torhållanden som
          den anser väsentliga för en säker och effektiv användning av det veterinär-
          medicinska läkemedlet, däribland även frågor som rör säkerhetsövervakning,
          eller att
          ett godkännande för försäljning bör ändras eller tillfälligt eller slutgiltigt
          återkallas,
     Innehavaren kan inom 15 dagar efter det att han mottagit yttrandet skriftligen
     meddela myndigheten att han önskar överklaga beslutet. Om så är fallet, skall han
     inom 60 dagar från det att han mottagit yttrandet fullständigt ange de grunder han
     vill åberopa till stöd för sitt överklagande till myndigheten. Kommitten skall inom
     60 dagar efter det att den mottagit grunderna för överklagandet avgöra om dess
     yttrande skall ändras, och beslutet med anledning av överklagandet s~all bifogas
     den prövningsrapport som avses i punkt 5.
5.   Inom 30 dagar efter det att kommittens slutliga yttrande antagits, skall myndigheten
     överlämna det till medlemsstaterna, kommissionen och innehavaren av
     försäljningstillståndet för det veterinärmedicinska läkemedlet tillsammans med en
     r.1pport om prövningen av det veterinärmedicinska läkemedlet, i vilken skälen till
     beslutet anges.
     Om yttrandet tillstyrker att godkännande för försäljning meddelas eller upprätthålls
     för det aktuella läkemedlet, skall följande dokument bifogas yttrandet:
     a)   Ett förslag till sanunanfattning av produktens viktigare egenskaper enligt
          artikel 14. Om så är nödvändigt skall det i detta förslag tas hänsyn till de
          skillnader i veterinära förhållanden som råder mellan medlemsstaterna.
     b)   Eventuella villkor enligt punkt 4 som skall gälla för godkännandet.

                                                    33
 ---pagebreak---                                          Artikel37

Kommissionen skall, inom 30 dagar efter det att den mottagit yttrandet, utarbeta ett            81/851/EEG artikel 22.1
fOrslag till beslut i fråga om ansökan med beaktande av gemenskapslagstiftningen.               (ändrad genom
Om förslaget till beslut tillstyrker att det veterinärmedicinska läkemedlet godkänns llir       93/40/EEG artikel 1.1 O)
försäljning, skall de dokument som avses i artikel 36.5 andra stycket a och 36.5 andra
stycket b bifogas ..
Om tOrslaget till beslut i undantagsfall inte överensstämmer med myndighetens yttrande,
skall kommissionen även bifoga en utförlig tOrklaring av skälen till denna skiljaktighet.
Det föreslagna beslutet skall överlämnas till medlemsstatema och till den sökande.

                                         Artikel38

l.   Slutligt beslut om ansökan skall fattas enligt det förfarande som fastställs i             81/851/EEG
     artikel91.              ·                                                                  artikel 22.2-22.4 (ändrad
2.   Arbetsordningen för den ständiga kommitte som inrättas i artikel 88 skall anpassas         genom 93/40/EEG artikel
     med beaktande av de uppgifter som kommitten åläggs genom detta kapitel.                    1.10)
                                                                                                (anpassad)
     Denna anpassning skall omfatta följande:
         Ständiga komn1ittens yttrande skall lämnas skriftligt, utom i de fall som avses i
         artikel 37 tredje stycket.
         Varje medlemsstat skall ha minst 28 dagar till sitt förfogande för att lämna
         skriftliga anmärkningar angående beslutsförslaget till kommissionen.
          Varje medlemsstat skall med angivande av utförliga skäl skriftligt kunna
          begära att beslutsförslaget skall diskuteras i Ständiga komn1itten.
     Om kommissionen finner att de· skriftliga anmärkningar som lämnats av en
     medlemsstat väcker betydelsefulla nya frågor av vetenskaplig eller teknisk natur
     som inte behandlats i myndighetens yttrande, skall ordföranden avbryta tOrfarandet
     c,~h återremittera förslaget till myndigheten för vidare behandling.
     De bestämmelser som krävs för att genomföra denna punkt skall antas av
     kommissionen enligt det förfarande som fastställs i artikel90.
3.   Beslut som avses i punkt l skall riktas till berörda medlemsstater och till
     innehavaren av godkännandet fOr försäljning. Medlemsstatema skall inom 30 dagar
     efter anmälan av beslutet antingen meddela eller återkalla godkännande för
     försäljning eller ändra villkoren i det i nödvändig utsträckning fOr att tOija beslutet.
     De skall underrätta kommissionen och myndigheten om detta.

                                                      34
 ---pagebreak---                                            Artikel39

l.      Då innehavaren av försäljningstillståndet för ett veterinärmedicinskt läkemedel           81/851/EEG artikel 23
        ansöker om ändring av ett godkännande för försäljning, som meddelats enligt               (ändrad genom
        detta kapitel, skall ansökan ställas till samtliga medlemsstater som tidigare             93/40/EEG artikel 1.1 O)
        godkänt det veterinärmedicinska läkemedlet i fråga.                                       (anpassad)
        Kommissionen skall i samråd med myndigheten besluta om lämpliga förfaranden
        för granskning av ändringar av villkoren i godkännandet för försäljning.
        I dessa förfaranden skall ingå ett anmälningssystem eller administrativa
        förfaranden för mindre ändringar, och begreppet "mindre ändring" skall ges en
        klar definition.
        Dessa förfaranden skall antas av kommissionen genom en tillämpningsförordning
        enligt det förfarande som fastställs i artikel 89.
2.'     Förfarandet i artiklarna 36, 37 och 38 skall analogt gälla ändringar i
        godkännanden för försäljning.

                                           Artikel40

l.    Om en medlemsstat finner att det av hänsyn till skyddet av människors eller djurs           81/851/EEG artikel 23a
      hälsa eller av miljön är nödvändigt att ändra villkoren· i ett godkännande för              (ändrad genom
      försäljning, som meddelats enligt bestämmelserna i detta kap'itel, eller att tillfiilligt   93/40/EEG artikel 1.1 O)
      eller slutgiltigt återkalla det, skall denna medlemsstat utan dröjsmål hänskjuta            (anpassad)
      ärendet till myn~igheten för tillämpning av förfarandet i artikel36-38.
2.    Utan att detta skall påverka bestämmelserna i artikel 35, får medlemsstaten i
      undantagsfall, då skyndsamma åtgärder är av avgörande betydelse för skyddet av
      människors eller djurs hälsa eller av miljön, tillflilligt förbjuda försäljning och
      användning av läkemedlet inom dess territorium i avvaktan på det definitiva
      beslutet. Medlemsstaten skall senast följande vardag underrätta kommissionen och
      övriga medlemsstater om skälen till sin åtgärd.

                                                        35
 ---pagebreak---                                         Artikel41

Artiklarna 39 och 40 skall analogt gälla veterinärmedicinska läkemedel som fore den l        81/851/EEG artike123b
januari 1995 godkänts av medlemsstaterna efter yttrande från kommitten enligt artikel 4 i    {ändrad genom
direktiv 87/22/EEG.                                                                          93/40/EEG artikel 1.10)

                                        Artikel42

l.   Myndigheten skall publicera en årlig rapport om .tillämpningen av de förfaranden        81/851/EEG artikel23c
     som fastställs i detta kapitel och överlämna derina rapport llir kännedom till          {ändrad genom
     Europaparlamentet och rådet.                                                            93/40/EEG artikel 1.1 O)
2.   Före den l januari 200 l skall kommissionen publicera en detaljerad redogörelse
     över tillämpningen av de llirfaranden som fastställs i detta kapitel och föreslå de
     eventuella ändringar som kan visa sig nödvändiga för att förbättra dessa·
     förfaranden.                           ·
     Rådet skall inom ett år, efter det att kommissionen framlagt sitt förslag, besluta om
     det på det sätt som llireskrivs i llirdraget.

                                        Artikel43

Bestämmelserna i artikel31-38 skall inte tillämpas på homeopatika avsedda för djur son:t     81/851/EEG artikel22.5
anges i artikel 19.2                                                                         (ändrad genom
                                                                                             93/40/EEG artikel 1.1 O)
                                                                                             (anpassad)

                                                     36
 ---pagebreak---                                   AVDELNING IV
                              TILLVERKNING- IMPORT

                                         Artikel44

l.   Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att tillverkning av    81/851/EEG artikel 24.1
     veterinärmedicinska läkemedel på deras territorium sker med tillstånd. Detta              (ändrad genom
     tillverkningstillstånd skalllikaså krävas för veterinärmedicinska läkemedel avsedda för   90/676/EEG artikel 1.14)
     export.                                                                                   (anpassad)

2.   Det tillstånd som åsyftas i punkt l krävs oavsett om tillverkningen avser hela            81/851/EEG artikel24.2
     produkten, vissa steg i tillverkningsprocessen eller de olika förfarandena för            och 24.3 första stycket
     uppdelning, förpackning eller presentation.                                               (anpassad)
     Sådant tillstånd skall dock inte krävas för beredning, uppdelning, ändring av
     förpackning eller presentation när dessa förfaranden utförs uteslutande i samband
     med utlämnande till enskilda av farmaceuter på apotek eller av andra personer som
     enligt gällande föreskrifter inom medlemsstaterna är behöriga att ombesörja sådana
     förfaranden.

3.   Tillstånd enligt punkt l krävs också för import till en medlemsstat från tredje land.
     Denna avdelning och artikel 83 skall tillämpas på samma sätt på sådan import som
     på tillverkning.
     Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att                    81/851/EEG artikel 24.3
     veterinärmedicinska läkemedel som förts in till deras territorium från tredje land och    andra stycket (ändrad
     som är avsedda för en annan medlemsstat åtföljs av en kopia av det tillstånd som avses    genom 90/676/EEG
     i punkt l.                                                                                artikel 1.15)

                                         Aitikel45

För tillstånd till tillverkning krävs minst fOijande:                                          81/851/EEG artikel 25
a) Att      sökanden        specificerar   vilka    veterinärmedicinska läkemedel    och       (anpassad)
    läkemedelsformer som skall tillverkas eller importeras jämte platsen där
    tillverkningen och/eller kontrollen skall äga rum.
b) Att sökanden förfogar över ändamålsenliga och tillräckliga utrymmen för tillverkning
    eller import av produkterna samt teknisk utrustning och kontrollmöjligheter som
    motsvarar de författningsenliga krav i fråga om tillverkning, kontroll och förvaring
    av läkemedlen som medlemsstaten har ställt upp i enlighet med artikel 24.
c) Att sökanden bland sina anställda har minst en person med den kompetens som avses
    i artikel 52.
I sin ansökan skall sökanden lämna uppgifter som styrker att han uppfyller dessa
fordringar.

                                                     37
 ---pagebreak---                                           Artikel46

l.   Den behöriga myndigheten i medlemsstaten skall inte utflirda tillstånd till                 81/851/EEG artikel 26
     tillverkning förrän den genom undersökningar som utförs av dess företrädare har             (anpassad)
     försäkrat sig om riktigheten hos de uppgifter som lämnats i enlighet med artikel45.
2.   I syfte att säkerställa att de krav som åsyftas i artikel 45 uppfylls får som villkor för
     tHiståndet krävas att sökanden uppfyller vissa förpliktelser som åläggs antingen när
     tillståndet utflirdas eller vid senare tidpunkt.
3.   Tillståndet skall gälla endast för de lokaler som beskrivits i ansökan och endast för
     de veterinärmedicinska läkemedel och läkemedelsformer som angivits i samma
     ansökan.

                                          Artike147

Medlemsstatema skall genom lämpliga åtgärder säkerställa att tiden för förfarandet för           81/851/EEG artikel 28.1
att bevilja tillstånd till tillverkning inte överskrider 90 dagar räknat från den dag då         (anpassad)
ansökan kom in till den behöriga myndigheten.

                                          Artikel48

Om innehavaren av tillståndet till tillverkning skulle begära ändring i något av de              81/851/EEG artikel28.2
förhållanden som avses i artikel 45.1 a och 45.1 b, får handläggningstiden för detta             (anpassad)
ärende inte överskrida 30 dagar. Undantagsvis kan denna tid utsträ~kas till90 dagar.

                                          Artikel49

Medlemsstatens behöriga myndighet får kräva att sökanden lämnar kompletterande                   81/851/EEG artikel 28.3
uppgifter enligt artikel 45 samt om den person med särskild kompetens som avses i                (anpassad)
artikel :,2. I de fall den behöriga myndigheten begagnar sig av denna möjligilet skall de i
artiklarna 4 7 och 48 angivna tidsfristema flyttas fram tills de kompletterande uppgifterna
har lämnats.

                                                       38
 ---pagebreak---                                           Artikel 50

Den som innehar tillstånd till tillverkning skall minst vara skyldig att                       81/851/EEG
a) ha tillgång till personal med sådan behörighet som föreskrivits i medlemsstaten             artikel27 a-e (anpassad)
     såväl i fråga om tillverkning som kontroll,
b) lämna ut de godkända veterinärmedicinska läkemedlen endast i enlighet med den
     lagstiftning som gäller i dc berörda mcdlemsstatema,
c) lämna besked i förväg till den behöriga myndigheten om de ändringar som han kan
     önska göra i fråga om någon eller några av de upgiftcr som lämnats i enlighet med
    artikel 45, och i alla händelser omedelbart underrätta den behöriga myndigheten i
     fall den person med särskild behörighet som avses i artikel 52 oväntat skulle
     e:·:.;ättas med någon annan,
d)   medge att företrädare för medlemsstatens behöriga myndighet när som helst bereds
     tillträde till hans lokaler,
e)   möj liggöra för den person med särskild behörighet som avses i artikel 52 att
     fullgöra sina åligganden, särskilt genom att ställa alla nödvändiga hjälpmedel till
     hans förfogande,
t)   rätta sig efter de principer och riktlinjer för god tillverkningssed för -läkemedel som   81/851/EEG artikel 27 f
     fastställts i gemenskapsrätten,                                                           och g (ändrad genom ·
g)   föra utförliga register över alla veterinärmedicinska läkemedel som levererats av         90/676/EEG artikel 1.17)
     honom, inklusive prover, i enlighet med destinationslandets lagstiftning. För varje
     transaktion skall minst följande uppgifter registreras, oavsett om den utllirts mot
     betalning:
           Datum.
           Det veterinärmedicinska läkemedlets namn.
           Levererad mängd.
           Mottagarens namn och adress.
          Satsnummer.
     Dessa register skall hållas tillgängliga för inspektion av de ansvariga myndigiletema
     under en tid av minst tre år.

                                         Artikel 51

De principer om och riktlinjer för god tillverkningssed för veterinärmedicinska läkemedel      81/851/EEG artikel 27a
som avses i artikel 50 f skall ges formen av ett direktiv i enlighet med det förfarande som    (ändrad genom
fastställts i artikel 90.                                                                      90/676/EEG artikel 1.18)
Utförliga riktlinjer skall, · i enlighet med dessa principer, offentliggöras genom             (anpassad)
kommissionens fOrsorg och revideras när så krävs fOr att ta hänsyn till vetenskapliga och
tekniska framsteg.

                                                       39
 ---pagebreak---                                          Artikel 52

l.   Medlemsstatema skall genom lämpliga åtgärder se till att innehavaren av tillståndet       81/851/EEG artikel 29
     till tillverkning stadigvarande och fortlöpande har tillgång till minst en person med     (anpassad)
     den särskilda kompetens som föreskrivs i artikel 53, med särskild uppgift att svara
     för de åligganden som räknas upp i artikel 55.

2.   Om innehavaren av tillståndet själv uppfyller villkoren enligt artikel 53, kan han
     personligen åta sig de uppgifter som annars åligger den som avses i punkt l ovan.

                                         Artikel 53

l.   Medlemsstatema skall se till att den person med särskild kompetens som avses i            81/851/EEG artikel 31
     artikel 52 uppfyller minst de krav som anges i punktema 2 och 3.                          (anpassad)
2.   Personen med särskild kompetens skall inneha diplom, certifikat eller annat bevis
     p<'i formella kvalifikationer som uppnåtts efter genomgången högskoleutbildning
     eller annan utbildning som i medlemsstaten betraktas som likvärdig. Utbildningen
     skall omfatta åtminstone fyra års teoretiska och praktiska studier inom en av de
     vetenskapliga disciplinerna: farmaci, medicin, veterinärmedicin, kemi, farmaceutisk
     kemi och teknologi, eller biologi.
     Minimilängden för högskoleutbildningen får minskas till tre och ett halvt år, om
     högskoleutbildningen foljs av en teoretisk och praktisk utbildning på minst ett år
     som innefattar minst sex månaders praktik på ett för allmänheten öppet apotek och
     som avslutas med en examen på högskolenivå.
     Om det i medlemsstaten parallellt existerar två högskoleutbildningar eller
     motsvarande och den ena sträcker sig över fyra år och den andra över tre år, varvid
     treårskursen leder till diplom, certifikat eller annnat formellt utbildningsbevis efter
     fullbordad högskoleutbildning eller motsvarande, skall den senare anses uppfylla
     villkoret om utbildningslängd enligt första stycket, under förutsättning att de
     diplom, certifikat eller formella utbildningsbevis som utfårdats efter genomgång av
     respektive utbildning betraktas såsom likvärdiga av staten ifråga.

                                                      40
 ---pagebreak---      Utbildningen skall omfatta teoretiska och praktiska studier med inriktning på           81/851/EEG artikel 31
     åtminstone ämnesområdena                                                                (anpassad)
          tillämpad fysik
          allmän och oorganisk kemi
          organisk kemi
          analytisk kemi
          farmaceutisk kemi, inklusive analys av läkemedel
          allmän och tillämpad biokemi (medicinsk)
          fysiologi
          mikrobiologi
          farmakologi
          farmaceutisk teknologi
          toxikologi
           farmakognosi (studiet av innehållsämnena och effekterna av de aktiva
           substanserna i naturligt förekommande ämnen av vegetabiliskt eller animaliskt
           ursprung).
     studierna i dessa ämnen skall avvägas så att den studerande blir i stånd att fullgöra
     de åligganden som specificerats i artikel 55.
     S!.·ulle något av de 4iplom, certifikat eller andra formella utbildningsbevis som
     nämns i första stycket inte motsvara vad som föreskrivs i denna punkt skall den
     behöriga myndigheten i medlemsstaten se till att den som berörs kan styrka att han
     besitter de kunskaper inom de berörda ämnesområdena som krävs för tillverkning
     och kontroll av veterinärmedicinska läkemedel.
3.   Personen med särskild kompetens skall ha minst två års praktisk erfarenhet hos ett
     eller flera företag som är godkända tillverkare, där aktiviteterna varit kvalitativ
     analys av läkemedel, kvantitativ analys av aktiva substanser och sådan testning och
     kontroll som är nödvändig för att säkerställa kvaliteten på veterinärmedicinska
     läkemedel.
     Praktikens längd får minskas med ett år om högskoleutbildningen omfattar minst
     fem år, och med ett och ett halvt år om sistnämnda utbildning omfattar minst sex år.

                                                    41
 ---pagebreak---                                          Artikel 54

l.   Den som i en medlemsstat utför de uppgifter som avses i artikel 52 när                   81/851/EEG artikel 32
     direktiv 81/851/EEG träder i kraft, men som inte uppfyllt kraven enligt artikel 53,      (anpassad)
     skall ha rätt att fortsätta att utföra dessa uppgifter i den staten.
2.   Den som innehar diplom, certifikat eller något annat formellt utbildningsbevis, som
     uttardats efter genomgången högskoleutbildning eller en utbildning som man i
     ifrågavarande medlemsstat anser likvärdig inom en vetenskaplig disciplin som
     enligt landets lagstiftning gör honom kvalificerad att fullgöra de uppgifter som
     åligger en person som avses i artikel 52, får, om han påbörjat sin utbildning innan
     den 9 oktober 1981, anses kvalificerad att inom den medlemsstaten fullgöra de
     åligganden som tillkommer den som avses i artikel 52, förutsatt att han innan den
     9 oktober 1981 kan hänvisa till minst två års erfarenhet i ett eller flera företag som
     innehar tillstånd tlll tillverkning. Häm1ed avses tillverkningskontroll ochfeller
     kvalitativ eller kvantitativ analys av aktiva substanser samt sådan undersökning och
     kontroll under direkt ledning av en i artikel 52 avsedd person som behövs för att
     säkerställa kvaliten hos veterinärmedicinska läkemedeL
     Om personen i fråga fi>rvärvat praktisk erfarenhet av det slag som åsyftas i fi>rsta
     stycket innan den 9 oktober 1971, skall ytterligare ett års praktik enligt villkoren i
     första stycket fullgöras av honom omedelbmt innan han anlitas för de uppgifter som
     här avses.

                                                      42
 ---pagebreak---                                          Artikel 55

l.   Medlemsstatema skall genom lämpliga åtgärder se till att den person med särskild          81/851/EEG artikel 30.1
     kompetens som avses i artikel 52, utan att det inverkar menligt på hans förhållande       fOrsta och andra styckena
     till innehavaren av tillståndet till tillverkning, i samband med förfaranden som          (anpassad)
     åsyftas i artikel 56 bär ansvaret för
     a) att varje tillverkningssats av veterinärmedicinska läkemedel som framställts i
           den berörda medlemsstaten har tillverkats och kontrollerats i enlighet med den
           lagstiftning som gäller i medlemsstaten och i övercnsstänunclse med villkoren
           för försäljningstillståndet,
     bj    att varje tillverkningssats av veterinärmedicinska läkemedel som kommer från
           tredje land undergått fullständig kvalitativ analys i den importerande
           medlemsstaten och haltbestämning av åtminstone alla ·dc aktiva substanserna
           och samtliga övriga undersökningar och kontroller som krävs för att garantera
           de veterinärmedicinska läkemedlens kvalitet i enlighet med de krav som legat
           till grund för försäljningstillståndet
     Dc tillverkningssatser av veterinärmedicinska läkemedel som genomgått sådan
     kontroll i en medlemsstat skall undantas från nämnda kontroller om de när dc förs ut
     på marknaden i en annan medlemsstat åtföljs av ett analysbesked som undertecknats
     av en person med den särskilda kompetensen.
2.   I fråga om veterinärmedicinska läkemedel som importeras från ett tredje land, med         81/851/EEG artikel30.1
     vilket gemenskapen har träffat lämpliga föranstaltningar för att säkerställa att          tredje stycket {ändrad
     läkemedelstillverkaren tillämpar normer för god tillverkningssed som minst är             genom 93/40/EEG artikel
     likvärdiga med dem som fastställts av gemenskapen samt att de kontroller, som             1.11)
     avses i punkt l första stycket b, har utförts i exportlandet, får personen med särskild
     kompetens betrias från sitt ansvar att utföra dessa kontroller.
3.   I samtliga fall, och särskilt när de veterinärmedicinska läkemedlen släpps ut till        81/85 l/EEG artikel 30.2
     försäljning, gäller att den som har särskild kompetens måste intyga, i en journal
     eller annan likvärdig handling som upprättats för detta ändamål, att varje
     tillverkningssats uppfyller bestämmelserna i denna artikel. Journalen eller den
     därmed likvärdiga handlingen skall hållas aktuell i takt med produktionen och hållas
     disponibel för kontrollmyndighetens företrädare under den tid som fastställts i
     medlemsstatens bestämmelser och i varje fall under minst fem år.

                                         Artikel 56

Medlemsstaterna skall säkerställa att de åligganden fullgörs som ankommer på den som           81/85 l/EEG artikel 33
har särskild kompetens enligt artikel 52. Detta kan ske antingen genom lämpliga myndig-
hetså~gärder eller genom uppställande av yrkesetiska regler.
Medlemsstaterna tar föreskriva att en sådan person interimistiskt kan avstängas efter det
att ett administrativt eller disciplinärt förfarande har inletts mot honom på grund av hans
underlåtenhet att fullgöra sina skyldigheter.

                                         Artikel 57

Bestämmelserna i denna avdelning skall tillämpas på homeopatika avsedda fOr djur.              92174/EEG artikel3
                                                                                               (anpassad)

                                                      43
 ---pagebreak---                                  AVDELNING V
                         ETIKETTERING OCH PACKSEDLAR

                                          Artikel 58

l.   Följande information som skall överensstämma med de uppgifter och den                         81/851/EEG
     dokumentation som lämnats i enlighet med mtiklarna 12 och 13 .l och som måste                 artikcl43.1
     godkälmas av de behöriga myndigheterna skall återfinnas i lättläslig text på
     läkemedelsbehållare och yttre förpackningar:
     a)   Namnet på det veterinärmedicinska läkemedlet, antingen i fonn av ett                     81/851/EEG artikel43
          handelsnamn eller en generisk benämning jämte varumärke eller tillverkarens              första stycket punkterna
          namn eller vetenskaplig benämning eller fonnel med eller utan varumärke eller            l och 2 (ändrad genom
          tillverkarens namn.                                                                      90/676/EEG artikel 1.23)
          När det särskilda nanmet på ett läkemedel som innehåller endast en aktiv                 (anpassad)
          substans är ett handelsnanm, måste detta namn åtföljas i läslig fonn av den
          internationella generiska benämning som rekommenderats av Världshälsoorga-
          nisationen i de fall det finns någon sådan eller, när så inte är fallet, av den gängse
          generiska benänmingen.
     b)   En förteckning över de aktiva substanserna med angivande av såväl mt som
          mängd per dosenhet eller, beroende på formen för administrering per en viss
          volym eller viktmängd, med användning av dc internationella generiska
          benämningar som rekommenderats av Världshälsoorganisationen i dc fall det
          finns sådana benämningar eller, när så inte är fallet, av de. gängse generiska
          benämningarna.
     c)   Tillverkarens satsnummer.                                                                811851/EEG artikel
     d)   Numret på godkännandet för försäljning.                                                  första stycket punkt 3-u
                                                                                                   (anpassad)
     e)   Namn eller firma och stadigvarande adress eller registrerat affårsställe
          beträffande innehavaren av försäljningstillståndet samt beträffande tillverkaren
          om uppgifterna inte är desamma.
     t)   Dc djurarter för vilka det veterinärmedicinska läkemedlet är avsett samt
          administreringssätt och administreringsväg.
     g)   Den läkemedelsfria tiden, även om denna är noll, i fråga om veterinärmedicinska          81/851/EEG artikel 43
          läkemedel som administrerats tilllivsmedelsproducerande djur.                            första stycket punkterna
     h)   Utgångsdatum i klartext.                                                                 7 och 8 (ändrad genom
                                                                                                   90/676/EEG artikel 1.23)
                                                                                                   (anpassad)

     i)   Särskilda förvaringsföreskrifter, i förekommande fall.                                   81/851 /EEG artikel 43
                                                                                                   första stycket punkt 9
     j)   Särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffaodet av oanvända läkemedel eller           8118511EEG artikel43
          av avfall som härrör från läkemedel, om så erfordras.                                    första stycket punkt 9a
                                                                                                   (ändrad genom
                                                                                                   90/676/EEG artikel 1.23)
                                                                                                   (anpassad)

                                                        44
 ---pagebreak---      k)   Uppgifter som måste anges enligt artikel 26.1, i förekommande fall.                    811851/EEG artikel43
     l)   Påskriften "Enbat1 för behandling av djur".                                            första stycket
                                                                                                 punkterna l O och l l

2.   Läkemedelsform och mängdangivelse genom vikt, volym eller antal dosenheter                  81/851/EEG artikel43
     behöver endast anges på den yttre förpackningen.                                            andra och tredje styckena
3.   Bestämmelserna i bilaga l, del l avsnitt A skall, i den mån dc berör den kvalitativa        (anpassad)
     och kvantitativa sammansättningen av veterinännedicinska läkemedel med avseende
     på aktiva substanser, gälla beträffande de uppgifter som skall lämnas enligt punkt l
     b.
4.   De uppgifter som nämns i punkt l f-l l skall anges på den yttre förpackningen och           81/851/EEG artikel47
     på läkemedelsbehållaren på språket eller språken i det land där läkemedlen släpps ut        (anpassad)
     på marknaden.

                                          Artikel 59

l.   I fråga om ampuller skall de uppgifter som räknas upp i artikel 58.1 anges på den           81 /851/EEG artikel 44
     yttre förpackningen. På läkemedelsbehållarna räcker det med                                 (anpassad)
          det veterinärmedicinska läkemedlets namn,
          mängden aktiva substanser,
          administeringsväg,
          tillverkarens satsnummer,
          utgångsdatum,
          påskriften "Enbart fl>r behandling av djur".
2.   I fråga om andra små endosbehållare än ampuller, på vilka det inte är möjligt att           81/851/EEG artikel 45
     sätta ut uppgifterna enligt punkt l skall föreskrifterna i artikel 58.1-58.3 gälla endast
     för den yttre förpackningen.
3.   De uppgifter som nämns i punkt l tredje och sjätte strecksatserna skall anges på den        81/851/EEG artikel47
     yttre förpackningen och på läkemedelsbehållaren på språket eller språken i det land
     där läkemedlen släpps ut på marknaden.

                                          Artikel60

När yttre förpackning saknas skalJ alJa uppgifter enligt artiklarna 58 och 59 anges på           81/851/EEG artikcl46
1äkemede1sbehållaren.

                                                       45
 ---pagebreak---                                         Artikel61

l.   Att låta en packsedel ingå i förpackningen skall vara obligatoriskt såvida inte alla    81/851/EEG artikel 48
     uppgifter som krävs enligt denna artikel kan återges på behållaren eller den yttre      första stycket (ändrad
     förpackningen. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att   genom 90/676/EEG
     packsedeln avser enbart det veterinärmedicinska läkemedel som den packats med.          artikel 1.24)
     Packsedeln skall vara avfattad på det eller de officiella språken i den medlemsstat i
     vilken läkemedlet släpps ut på marknaden.
2.   Packsedeln skall innehålla minst följande information, som skall övcrensstämm.a         8 V851/EEG artikel48
     ~.(.d dc uppgifter och den dokumentation som lämnats i enlighet med artiklarna 12       andra stycket punkt a-d
     och 13 .l och skall ha godkänts av de behöriga myndigheterna:                           (anpassad)
     a)   Namn eller firma och stådigvarande adress eller registrerat affärsställe
          beträffande innehavaren av försäljningstillståndet samt beträffande tillverkare~
          om uppgifterna inte är desamma.
     b)   Det veterinärmedicinska läkemedlets namn tillsammans med uppgift om art
          och mängd av de aktiva substanserna.
          De internationella generiska benämningar som rekommenderas                   av
          Världshälsoorganistationen skall användas i dc fall sådana finns.
     c)   Huvudsakliga terapeutiska indikationer.
     d)   Kontraindikationer och biverkningar i den mån dessa uppgifter är nödvändiga
          för användning av det veterinärmedicinska iäkemedlct.
     e)   De djurarter för vilka det veterinärmedicinska läkemedlet är avsett, doseringen
          för varje djurart, administreringssätt och administreringsväg och anvisning om
          hur läkemedlet konkret skall användas, om så är nödvändigt.
     f)   Den läkemedelsfria tiden, även om den är noll, i fråga om veterinännedicinska      81/851/EEG artikel48
          läkemedel som administreras tilllivsmedelsproducerande djur.                       andra stycket punkt e
                                                                                             (ändrad genom
                                                                                             90/676/EEG
                                                                                             artikel 1.25a) (anpassad)
     g) . Särskilda förvaringsföreskrifter, i förekommande fall.                             811851/EEG artikel 48
     h)   Uppgifter som måste anges i enlighet med artikel26.1, i förekommande fall.         andra stycket punkterna f
                                                                                             och g (anpassad)

     i)   Särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffaodet av oanvända läkemedel eller     81/851/EEG artikel 48
          avfall som härrör från läkemedel, om så erfordras.                                 andra stycket punkt h
                                                                                             (ändrad genom
                                                                                             90/676/EEG artikel l
                                                                                             punkt 25 b)

3.   De uppgifter som avses i punkt 2 måste lämna, på språket eller språken i detland        81/851/EEG artikel48
     där produkten släpps ut på marknaden. All annan information skall vara klart åtskild    tredje stycket
     från dessa uppgifter.

                                                    46
 ---pagebreak---                                            At1ikel62

Om någon bryter mot bestämmelserna i denna avdelning och trots skriftlig anmaning          811851/EEG artikel49
underlåter att rätta .sig efter dessa, tar de behöriga myndigheterna i medlemsstatema      första stycket
tillfälligt dra in eller återkalla godkännandet för försäljning.

                                           Artikel63

Medlemsstaternas krav vad gäller villkor mr distribution till allmänheten, utsättande av   81/851/EEG artikel 50
priser på veterinärmedicinska läkemedel och immateriella rättigheter skall inte påverkas
av bestänunelsema i denna avdelning.

                                           Artikcl64

l.   Utan att det påverkar tillämpningen av punkt 2 skall homeopatika avsedda för djur     92174/EEG artikel 2.2
     kunna kännas igen genom texten "homeopatikwn fi>r vcterinärn1edicinskt bruk" som      (anpassad)
     tryckts tydligt och lättläst på etiketten.
2:   Förutom att ordet "homeopatikum för veterinärmedicinskt bruk utan erkända             92174/EEG artikel 7.2
     terapeutiska indikationer" skall anges tydligt skall märkningen, och i förekommande   (anpassad)
     fall bipacksedeln, för sådana medel som avses i artikel 17.1 innehålla följande
     uppgifter och ingen infonnation därutöver:

          Det vetenskapliga namnet på stamprodukten (eller stamprodukterna) åtföljt av
          utspädningsgraden, med användning av symbolerna i den farmakopc som an-
          vänds enligt ar1ikel 1.8.
          Namn på och adress till innehavaren av godkännandet för försäljning av
          produkten samt, i tillämpliga fall, tillverkaren.
          Administrationssätt och, om så är nödvändigt, administrations väg.
          Utgångsdatum i klartext (månad, år).
     -   · Beredningsform.
          Försäljningsförpackningens innehåll.
          Eventuella särskilda lagringsföreskriftcr.
          Avsedd djurart.
          Om så är nödvändigt, en särskild varningstext beträffande medlet.
          Tillverkarens satsnummer.
          Registreringsnummer.

                                                        47
 ---pagebreak---                              AVDELNING VI
             INNEHAV, DISTRlBUTION I PARTI OCH LEVERANs AV
                   VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL

                                         Artikel65

l.   Medlemsstatema skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att distribution i parti   81/851/EEG artikel 50a.l
     av veterinärmedicinska ,läkemedel sker med tillstånd och se till att handläggningstiden      första stycket (ändrad
     för en ansökan om tillstånd inte överskrider 90 dagar räknat från det datum då den           genom 90/676/EEG
     ansvariga myndigheten tar emot ansökan.                                                      artikel 1.27)
                                                                                                  (anpassad)
     Medlemsstatema fär också medge undantag för leverans av små mängder av                       81/851/EEG artikel 50a.1
     veterinärmedicinska läkemedel från en detalj ist till en annan.                              tredje stycket, 50a.2-50a.4
2.   För distributionstillstånd krävs att sökand.en har tillgång till personal med teknisk        (ändrad genom
     kompetens och lämpliga och tillräckliga lokaler i enlighet med de krav som fastställts i     90/676/EEG artikel •. 27)
     c!~n berörda medlemsstaten i fråga om lagerhållning och hantering av                         (anpassad)
     veterinärmedicinska läkemedel.
3.   Den som innehar distributionstillstånd skall åläggas att föra noggranna register. Minst
     följande uppgifter skall noteras i fråga om varje inkommande och utgående
     transaktion:
     a) Datum.
     b)    Det veterinärmedicinska läkemedlets exakta identitet.
     c)    Tillverkarens satsnummer.
     d)    Erhållen eller levererad mängd.
     e)    Leverantörens eller mottagarens namn och adress.
     Minst en gång om året skall göras en ingående granskning för att jämföra in- och
     utgående leveranser med den aktuella lagersituationen, varvid alla avvikelser skall
     noteras.
     Register skall hållas tillgängliga för granskning av dc ansvariga myndigheterna under
     en tid av minst tre år.                     ·
4.   Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder fOr att se till att partihandlare
     lever~,rar veterinärmedicinska läkemedel endera till personer som innehar tillstånd att
     bedriva detaljhandel enligt artikel 66 eller till andra personer som har rätt att ta emot
     veterinärmedicinska läkemedel från partihandlare.

                                                        48
 ---pagebreak---                                          Artikel66

l.   Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att detaljhandel med      81/851/EEG artikel 50b
     veterinärmedicinska läkemedel endast bedrivs av personer som innehar tillstånd till          (ändrad genom
     sådan verksamhet enligt den berörda medlemsstatens lagstiftning.                             90/676/EEG artikel 1.27)
2.   Var och en som innehar tillstånd enligt föregående punkt att sälja veterinärmedicinska       (anpassad)
     läkemedel skall vara skyldig att föra utförliga register. Följande uppgifter skall noteras
     beträffande in- och utgående transaktioner:
     a)   Datum.
     b)   De veterinärmedicinska läkemedlens exakta namn eller beteckning.
     c)   Tillverkarens satsnummer.
     d)   In- och utgående kvantitet.
     e)   Namn och adress på leverantören eller mottagaren.
     f)   Om relevant, namn och adress på den förskrivande veterinären jämte en kopia
          av receptet.                                    ·
     Minst en gång årligen skall det göras en grundlig revision och inkommande och
     utgående läkemedel skall stämJnas av mot dem som vid tillffiilet i fråga finns i lager,
     varvid alla avvikelser skall noteras.
     Dessa register skall hållas tillgängliga för inspektion av de ansvariga myndigheterna
     under en tid av tre år.
3.   Medlemsstatema får begränsa omfattningen av det krav på utförliga register som avses
     under punkt 2. De skall dock alltid upprätthållas i fråga om veterinärmedicinska
     läkemedel avsedda att ges till livsmedelsproducerande djur och som kan fås endast
     mot veterinärrecept eller fOr vilka en läkemedelsfri tid måste iakttas.
4.   Senast den l januari 1992 skall medlemsstatema tillställa kommissionen en
     fOrteckning över de veterinärmedicinska läkemedel som tar lämnas ut utan recept.
     Efter att ha tagit del av meddelandet från medlemsstatema skall kommissionen
     undersöka om lämpliga åtgärder bör föreslås för att upprätta en
     gemenskapsförteckning över sådana läkemedel.

                                                       49
 ---pagebreak---                                           Artikel67

Utan inskränkning av strängare bestämmelser inom gemenskapen eller de enskilda staterna i         811851/EEG artikel 4.3
fråga om detaljförsäljning av veterinännedicinska läkemedel skall, när så är påkallat av          tredje stycket (ändrad
hänsyn till människors och djurs hälsa, krävas recept fOr detaljfOrsäljning till allmänheten av   genom 90/676/EEG
följande veterinä1medicinska läkemedel:                                                           artikel 1.4) (anpassad)
a) Läkemedel som omfattas av officiella begränsningar sådana som
            begränsningar på grund av tillämpning av FN-konventioner som rör narkotiska
            och psykatropa substanser,
           begränsningar i användningen av veterinärmedicinska läkemedel på grund av
           gemenskapsrätten.                                     ·
b)   Läkemedel som kräver särskild fOrsiktighet från veterinärens sida fOr att undvika all
     onödig risk för
           den djurart som medlet är avsett för,
           den som administrerar läkemedlen till djuret,
           konsumenten av livsmedel som härrör från det behandlade djuret,
           miljön.
c)   De läkemedel som är avsedda för behandlingar eller sjukdomsprocesser som kräver
     en på förhand ställd exakt diagnos eller vilkas användning kan vålla effekter som
     förhindrar eller fOrsvårar efterföljande diagnostiska eller terapeutiska åtgärder.
d)   Magistreila beredningar avsedda för djur.
Utöver detta skall recept krävas fOr nya veterinännedicinska läkemedel som innehåller en
aktiv substans som varit godkänd fOr användning i ett vcterinännedicinskt läkemedel i
mindre än fem år, såvida inte de ansvariga myndigheterna genom den information och de
uppgifter som lämnats av sökanden eller genom erfarenhet vid den praktiska användningen
av läkemedlet försäkrat sig om att inget av de kriterier tOreligger som avses i fOrsta stycket.

                                                        50
 ---pagebreak---                                          Artikel68

l.   Medlemsstatema skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att se till att endast personer    81/851/EEG artikel 1.5
     med tillstånd i enlighet med gällande nationella lagstiftning innehar eller har uppsikt    (ändrad genom
     över veterinärmedicinska läkemedel eller substanser som kan användas som                   90/676/EEG artikel 1.1)
     veterinäm1edicinska läkemedel med anabola, antiifektiösa, antiparasitära,
     antiinflammatoriska, hom1onella eller psykatropa egenskaper.
2.   Medlemsstatema skall föra register över tillverkare och försäljare med tillstånd att
     inneha aktiva substanser med de egenskaper som avses i punkt l, och som kan
     användas för framställning av veterinärmedicinska läkemedel. De berörda personerna
     n,ill;te föra utförliga register över alla transaktioner med substanser som kan användas
     för framställning av veterinärmedicinska läkemedel och hålla dessa register
     tillgängliga för inspektion av de ansvariga myndigheterna under en tid av minst tre år.
3.   Alla ändringar som behöver göras i den förteckning över substanser som av~es i
     punkt l skall verkställas i enlighet med den procedur som avses i artikel90.

                                         Artikel69

Medlemsstatema skall se till att de personer som äger eller håller livsmedelsproducerande . 81/851/EEG artikel 50c
djur kan visa upp bevis på inköp, innehav och administration av veterinärmedicinska (ändrad genom
läkemedel innehållande substanser som avses i artikel 68. Medlemsstatema får utvidga 90/676/EEG artikel 1.27)
räckvidden av denna skyldighet till att omfatta andra veterinärmedicinska läkemedel.        (anpassad)
Medlemsstaterna får i synnerhet kräva att minst.följande uppgifter registreras:
a)   Datum.
b)   Det veterinännedicinska läkemedlets namn.
c)   Mängd.
d)   Namn och adress på den som levererat det veterinärmedicinska läkemedlet.
e)   Identifiering av de djur som behandlats.

                                                       51
 ---pagebreak---                                         Artikel70

Oavsett vad som sägs i artiklarna 9 och 67 skall medlemsstatema se till att veterinärer som   81/851/EEG artikel4.5
tjänstgör i en annan medlemsstat har rätt att medföra och administrera till djur mindre       {ändrad genom
mängder av veterinärmedicinska läkemedel som inte överstiger dagsbehovet, i fråga om          90/676/EEG artikel 1.4)
immunologiska veterinärmedicinska läkemedel dock endast sådana som godkänts för               (anpassad)
användning inom den medlemsstat i vilken han tjänstgör (i fortsättningen kallad:
värdlandet), på villkor att följande förutsättningar är uppfyllda:
a)   Försäljningstillstånd i enlighet med artiklarna 5, 7 och 8 har utfårdats av de
     ansvariga myndigheterna i den medlemsstat i vilken veterinären tjänstgör.
b)   De veterinärmedicinska läkemedlen transporteras av veterinären i tillverkarens
     originalförpackning.                           ·
c)   De veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att ges till
     livsmedelsproducerande djur har samma kvalitativa och kvantitativa
     sammansättning i fråga om aktiva substanser som de läkemedel som godkänts i
     enlighet med artiklarna 5, 7 och 8 i den medlemsstat som utgör värdland.
d)   En veterinär som tjänstgör i en annan medlemsstat skall ta del av de yrkesetiska
     regler som gäller i den medlemsstaten. Han skall se till att den läkemedelsfria tid
     som angivits på märkningen av det veterinärmedicinska läkemedlet ifråga iakttas,
     såvida han inte har goda skäl hävda att en längre läkemedelsfri tid bör tillämpas för
     att stå i överensstämmelse med dessa yrkesetiska regler.
e)   Veterinären skall till ägare eller vårdare av de djur som behandlas i den
     medlemsstat som är värdland endast tillhandahålla veterinärmedicinska läkemedel
     som är tillåtna i enlighet med bestämmelserna i värdlandet. Härvid skall han
     tillhandahålla endast vad som är nödvändigt för de djur han behandlar och endast de
     minimikvantiteter av veterinärmedicinska läkemedel som krävs för att genomföra
     behandlingen av de berörda djuren.
f)   Veterinären skall åläggas att föra en utförlig journal över de djur som behandlas,
     diagnos, vilka veterinärmedicinska läkemedel som administreras, vilken dosering
     som tillämpas, behandlingstidens längd och vilken läkemedelsfri tid som tillämpas.
     Dessa anteckningar skall hållas tillgängliga för de ansvariga myndigheterna i
     värdlandet under en period av minst tre år.
g)   Det totala sortimentet och de mängder av veterinärmedicinska läkemedel som
     veterinären för med sig skall inte överstiga vad som i allmänhet krävs för att täcka
     det dagliga behovet i enlighet med god veterinärsed.

                                                     52
 ---pagebreak---                                        Artikel 71

l.   I frånvaro av särskild gemenskapslagstiftning om användning av immunologiska            90/677/EEG artikel 4
     veterinärmedicinska läkemedel för utrotning eller kontroll av djursjukdomar kan en      (anpassad)
     medlemsstat i enlighet med sin nationella lagstiftning förbjuda tillverkning; import,
     innehav, försäljning tillhandahållande och/eller användning av immunologiska
     veterinärmedicinska läkemedel inom hela eller en del av sitt territorium, om det
     kunnat fastställas att
     a)   administrering av läkemedlet till djur inverkar på genomförandet av ett
          nationellt program f6r diagnos, kontroll eller utrotning av någon djursjukdom
          eller orsakar svårigheter när det gäller att fastställa frånvaro av någon
          förorening hos levande djur eller i livsmedel eller i andra produkter som
          erhållits från behandlade djur,
     b)   den sjukdom som läkemedlet avser att framkalla immunitet emot i stort sett
          saknas inom det berörda territoriet.
2.   De ansvariga myndigheterna i medlemssaten skall underrätta kommissionen om
     samtliga fall på vilka bestämmelserna i denna punkt tillämpas.

                                                     53
 ---pagebreak---                               .  AVDELNING VII
                             SÄKERHETSÖVERVAKNING

                                        Artike172

Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder rur att främja att misstänkta               81/851/EEG artikel 42e
biverkningar av veterinärmedicinska läkemedel anmäls till de ansvariga myndigheterna.          (ändrad genom
                                                                                               93/40/EEG artikel 1.12)
                                                                                               (anpassad)
                                        Artikel73

Medlemsstatema skall upprätta ett system för säkerhetsövervakning för att säkerställa att 81/851/EEG artikel42a
lämpliga beslut fattas i samband med den administrativa tillsynen över de veterinär- (ändrad genom .
medicinska läkemedel som är godkända inom gemenskapen med beaktande av de .93/40/EEG artikel 1.12 )
uppgifter som framkommit om biverkningar av läkemedel vid normal användning. Detta
system skall användas för att samla in information som är av betydelse för kontrollen av
veterinärmedicinska läkemedel, särskilt i fråga om biverkningar på djur, samt för att
vetenskapligt utvärdera denna information.
Informationen skall kopplas till uppgifter om konsumtionen av veterinärmedicinska
läkemedel.
Systemet skall även medge koppling till uppgifter om ofta förekommande felaktig
användning eller allvarligt missbruk av veterinärmedicinska läkemedel.

                                        Artikel74

Innehr::aren av godkännandet för försäljning skall fortlöpande och oavbrutet till sitt         811851/EEG artikel 42c
förfogande ha en person som är ansvarig för säkerhetsövervakning och som har lämpliga          (ändrad genom
kvalifikationer.                                                                               93/40/EEG artikel 1.12)
Denne kvalificerade person skall ansvara för följande:                                         (anpassad)
a)   Upprättande och vidmakthållande av ett system som säkerställer att information om
     samtliga misstänkta biverkningar som rapporteras till företagets personal och
     representanter insamlas och granskas på ett ställe inom gemenskapen.
b)   Utarbetande av de rapporter till de ansvariga myndigheterna, som avses i artikel 75,
     i en form som dessa myndigheter kan fastställa enligt tillämpliga nationella riktlinjer
     eller gemenskapsriktlinjer.
c)   Säkerställande av att varje begäran från de ansvariga myndigheterna om
     kompletterande information som är nödvändig för att bedöma nyttan och riskerna
     med ett veterinärmedicinskt läkemedel besvaras fullständigt och utan dröjsmål, även
     i de fall informationen gäller försäljningsvolymen eller antal förskrivningar av det
     aktuella veterinärmedicinska läkemedlet.

                                                      54
 ---pagebreak---                                         Artikel75

l.   Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vara skyldig att registrera             811851/EEG artikel 42d
     samtliga misstänkta allvarliga biverkningar, som anmäls till honom, och rapportera        {ändrad genom
     dem till de ansvariga myndigheterna utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15      93/40/EEG artikel 1.12)
     dagar efter det att han mottog ann1älningen.                                              (anpassad)
2.   limehavaren av godkännandet för försäljning skall ha skyldighet att föra detaljerade
     register över samtliga övriga misstänkta biverkningar som anmäls till honom.
     Såvida inte andra krav har fastställts som villkor för meddelande av godkännande
     P~: försäljning, skall dessa register överlämnas till de ansvariga myndigheterna
     omedelbart efter begäran eller minst var sjätte månad under de två första åren efter
     det att godkärmande för försäljning beviljades och en gång om året under de
     följande tre åren. Därefter skall registren överlämnas vart femte år tillsalllllans med
     ansökan om förnyat godkännande för försäljning eller omedelbart efter begäran.
     Dessa register skall åtföljas av en vetenskaplig utvärdering.

                                        Artikel 76

Medlemsstaterna skall säkerställa att rapporter om misstänkta allvarliga biverkningar          81/851/EEG artikel 42f
anmäls till myndigheten och till innehavaren av godkännandet fOr försäljning utan              {ändrad genom
dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att rapporten mottogs.             93/40/EEG artikel 1.12)
                                                                                               (anpassad)
                                        Artikel 77

För att underlätta utbytet av infornmtion som rör säkerhetsövervakning inom                    81/851/EEG artikel 42g
gemenskapen skall kommissionen i samråd med myndigheten, medlemsst~terna och                   {ändrad genom
berörda parter upprätta riktlinjer för insamling, kontroll och redovisning av rapporter om     93/40/EEG artikel 1.12)
biverkningar.
Dessa riktlinjer skall beakta det internationella hannoniseringsarbete som utförs i fråga
om terminologi och klassificering på säkerhetsövervakningsområdct, när detta arbete kan
tillämpas på de aktuella veterinännedicinska läkemedlen.

                                                      55
 ---pagebreak---                                        Artikel78

l.   Om en medlemsstats behöriga myndighet efter att ha utvärderat rapporter om            81/851/EEG artikel 42h
     biverkningar kommer, till slutsatsen att ett godkännande för försäljning bör ändras   (ändrad genom
     eller återkallas tillfiilligt eller definitivt, skall · medlemsstaten utan dröjsmål   93/40/EEG artikel 1.12)
     underrätta myndigheten och innehavaren av godkännandet för försäljning.               (anpassad)
2. I brådskande fall får den· berörda behöriga myndigheten tillflilligt förbjuda
     försäljning av det veterinärmedicinska läkemedlet, förutsatt att myndigheten
   . underrättas om detta senast följande vardag.

                                      · Artikel79

Varje ändring som kan visa sig nödvändig för att anpassa bestämmelserna i artiklarna 72-   81/851/EEG artikel 42i
78 med hänsyn till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen skall antas enligt          (ändrad genom
förfarandet i artikel 90.                                                                  93/40/EEG artikel 1.12)
                                                                                           (anpassad)

                                                    56
 ---pagebreak---                               AVDELNING VIII
                        ÖVERVAKNING OCH SANKTIONER

                                        Artikel80

l.   Dc ansvariga myndigheterna i den berörda medlemsstaten skall genom upprepade               81/851/EEG artikel34
      inspektioner se till att de rättsliga kraven i fråga om veterinärmedicinska läkemedel     första stycket (ändrad
     tillgodoses.                                      ·                                        genom 90/676/EEG
                                                                                                artikel 1.19)
     Sådana inspektioner skall verkställas genom bemyndigade tjänstemän vid den                 81/851/EEG artikel 34
     behöriga myndigheten som skall ha rätt att                                                 andra stycket (anpassad)
     a)   inspektera tillverknings- och försäljningsanläggningar och varje laboratorium
          som en innehavare av tillverkningstillstånd har anförtrott uppgiften att svara
          för de kontroller som avses i artikel24,
     b)   ta prov,
     c)   granska alla dokument som avser föremålet för inspektionen, ·om inte annat
          följer av de bestämmelser som den 9 oktober 1981 gäller i medlemsstaterna
          och som innebär inskränkningar i rätten att kräva redovisning av till-
          verkningsmetoder.
2.   Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att de                  90/677/EEG artikel3.1
     tillverkningsprocesser som används vid tillverkningen av inununologiska                    (anpassad)
     vcrinärmediciska läkemedel är fuulständigt validerade och att likfonnighcten från
     sats till sats är säkerställd.
3.   Dc tjänstemän som representerar den ansvariga myndigheten skall efter varje                81/851 /EEG artikel 34
     inspektion som nämns i punkt l rapportera huruvida tillverkaren följer de principer        tredje stycket (ändrad
     och riktlinjer om god tillverkningssed som avses i artikel 51. Den tillverkare som varit   genom 90/676/EEG
     Lh zmål för inspektion skall delges innehållet i dessa rapporter.                          artikel 1.19)

                                         Artikel81

l.   Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder se till att innehavaren av                   811851/EEG artikel 35
     godkännande för försäljning och, i förekonm1ande fall innehavaren av                       (anpassad)
     tillverkningstillstånd, styrker att kontroll av det veterinärmedicinska läkemedlet
     och/eller beståndsdelarna jämte mellansteg i tillverkningsprocessen har verkställts
     enligt de metoder som redovisades i anslutning till ansökan om godkännande för
     försäljning.

                                                       57
 ---pagebreak--- 2.   Vid tillämpning av punkt l får medlemsstatema ålägga dem som ansvarar llir              90/677/EEG artikel 3.2
     fOrsäljning av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel att tillställa de            (anpassad)
     ansvariga    myndigheterna kopior av samtliga undersökningsprotokoll,
     undertecknade av en person med särskild kompetens i enlighet med artikel SS.
     limehavaren     av     godkännande     för    fOrsäljning      fOr    immunologiska
     veterinärmedicinska läkemedel skall se till att ett tillräckligt antal representativa
     prover av varje sats av de veterinärmedicinska läkemedlen hålls i lager åtminstone
     fram till utgångsdatum och skall på begäran omgående överlänrna prover till de
     ansvariga myndigheterna.

                                       Artikel82

l.   När så anses nödvändigt får medlemsstaten ålägga innehavaren av                         90/677/EEG artikel3.3
     forsäljningstillstånd for immunologiska veterinännedicinska läkemedel att               (anpassad)
     överlämna prover av den ororpackade och/eller färdigfOrpackade produkten for
     undersökning av ett statligt eller godkänt laboratorium innan det levereras for
     försäljning.
     I fråga om en sats som tillverkas i en annan medlemsstat och som undersökts av den
     ansvariga myndigheten i en annan medlemsstat och forklarats stå i
     överensstämmelse med de nationella specifikationerna, får sådan kontroll utiliras
     endast efter det att undersökningsprotokollen för ifrågavarande sats granskats och
     sedan kommissionen underrättats samt när skillnaden i veterinära betingelser mellan
     de två berörda medle01sstatema gör detta berättigat.
2.   Medlemsstatema skall, utom när kommissionen har fått meddelande om att
     analyserna kräver längre tid, se till att ifrågavarande undersökning slutllirs inom
     60 dagar efter det att proverna mottagits. Innehavaren av godkännandet for
     forsäljning skall underrättas om resultatet av undersökningen inom samma tidsfrist.
3.   Före den l januari 1992 skall medlemsstaterna meddela kommissionen vilka
     immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som är underkastade obligatorisk
     officiell kontroll innan de salutOrs.

                                                     58
 ---pagebreak---                                         Artikel83

Dc behöriga myndigheterna i medlemsstaterna skall tillfålligt dra in eller återkalla          81/851/EEG artikel 36
godkännandet för försäljning om följande står klart:                                          (anpassad)
a) Det      veterinärmedicinska     läkemedlet      visar sig skadligt  under    de
    användningsbetingelser som uppgavs vid tiden för ansökan om godkännande för
    försäljning eller senare..                                               ·
b)   Det har inte någon terapeutisk effekt på de djurarter för vilka det är avsett att
     användas.
c)   Dess kvalitativa och kvantitativa sammansättning överensstämmer inte med vad
     som uppgivits.
d)   lkn rekommenderade läkemedelsfria tiden är för kort för att säkerställa att
     livsmedel som erhållits från behandlade djur inte innehåller några restmängder som
     kan utgöra en hälsorisk för konsumenten.
e)   Det veterinärmedicinska läkemedlet saluförs för en användning som är förbjuden
     enligt andra gcmenskapsbestämmelser.
     Dock får de ansvariga myndigheterna i avvaktan på gemenskapsregler vägra
     tillstånd för ett veterinärmedicinskt läkemedel när en sådan åtgärd är nödvändig för
     att slå vakt om folkhälsan, om konsumentens eller om djurens hälsa.
t)   De uppgifter som har lämnats i ansökningshandlingar i enlighet med artiklarna 12,
     13. l och 2 7 är oriktiga.
g)   Dc kontroller som avses i artikel 81.1 har inte utförts.
h)       Det åliggande som avses i artikel26.2 har inte har fullgjorts.

Tillståndet kan också tillfålligt dras in eller återkallas om det visar sig att
a) de uppgifter till stöd för ansökan som avses i artiklarna 12 och 13.1 inte har ändrats i
     enlighet med artikel27.1,
b) ny information av det slag som avses i artikel 27.3 inte har tillställts de behöriga
     myndigheterna.

                                                     59
 ---pagebreak---                                           Artikel84

l.   Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 83 skall medlemsstatema vidta alla              81/851/EEG artikel 37
     nödvändiga åtgärder för att se till att tillhandahållandet av ett veterinärmedicinskt          (anpassad)
     läkemedel förbjuds och det berörda läkemedlet dras in från marknaden när
     a) det står klart att det veterinärmedicinska läkemedlet är skadligt under de
          användningsbetingelser som uppgavs när ansökan om försäljningstillstånd
          lämnades in eller senare enligt artikel 27 .5,
     b) det veterinärmedicinska läkemedlet inte har någon terapeutisk effekt på de
          djurarter som behandlingen var avsedd för,
     c) den kvalitativa och kvantitativa sammansättningen av det veterinärmedicinska
          läkemedlet inte är såsom uppgivits,
     d) den rekommenderade läkemedelsfria tiden är otillräcklig för att säkerställa att
          livsmedel som erhållits från behandlade djur inte innehåller restmängder som
          kan utgöra en hälsorisk för konsumenten,
     e) de kontroller som avses i artikel 81.1 inte har verkställts eller något annat krav
          eller åliggande som rör beviljandet av tillverkningstill~tånd inte har uppfyllts.
2.   Den behöriga myndigheten kan begränsa förbudet mot tillhandahållande och
     indragningen från marknaden till att gälla enbart de ifrågasatta tillverkningssatsema.

                                          Artikel85

l.   Den behöriga myndigheten i en medlemsstat skall tillfälligt dra in eller återkalla             81/851/EEG artikel 38
     tillverkningstillståndet för en produktkategori eller för alla produkter, om något av          (anpassad)
     de krav som fastställts i enlighet med artikel45 inte längre uppfylls.      ·
2.   Vid underlåtenhet att följa bestämmelserna om tillverkning eller import från tredje
     land får den behöriga myndigheten i en medlemsstat, utöver de åtgärder som
     föreskrivits i artikel 84, antingen tillflilligt dra in rätten att tillverka eller importera
     ett veterinärmedicinskt läkemedel från tredje land eller tillfiilligt dra in eller
     återkalla tillverkningstillståndet för en produktkategori eller för alla produkter.

                                          Artikel86

Bestämmelserna i denna avdelning skall gälla för homeopatika avsedda för djur.                      92174/EEG artikel4
                                                                                                    llirsta styckef (anpassad)
                                          Artikel87

Medlemsstaterna skall vidta alla åtgärder för att uppmuntra veterinärer och andra berörda           81/851/EEG artikel 38a
yrkesutövare att rapportera till de ansvariga myndigheterna om alla oönskade effekter av            (ändrad genom
veterinärmedicinska läkemedel.                                                                      90/676/EEG artikel 1.20)

                                                         60
 ---pagebreak---                                   AVDELNING IX
                                STÄN DIG KOMMITTE

                                        A1tikel'88

l.   Härmed inrättas en ständig kommitte för veterinärmedicinska läkemedel för            81/852/EEG artikel 2b
     anpassning till tekniska framsteg av direktiven för avskaffande av tekniska          (ändrad genom
     handelshinder inom sektorn veterinännedicinska läkemedel, i det följande kallad      87120/EEG artikel 1.1)
     "ständiga kommitten". Den skall bestå av representanter för medlemsstaterna med en   (ändrad genom
     representant för kommissionen som ordförande.                                        93/40/EEG artikel 2)
2.   Den ständiga kommitten skall fastställa sin egen arbetsordning.                      (anpassad)

                                        Artikel89

Alla ändringar som är nödvändiga för att anpassa bilaga l med hänsyn till de 811852/EEG artikel 2a
vetenskapliga och tekniska framstegen skall företas i enlighet med det förfarande som (ändrad genom
fastställts i artikel 90.                                                             ·87/20/EEG artikel l. l)
                                                                                       (anpassad)

                                                      61
 ---pagebreak---                                         Artikel90

När det förfarande som fastställs i denna artikel skall tillämpas skall kommissionen          81/851/EEG artikel.42j
biträdas av Ständiga kommitten.                                                               (ändrad genom
Kommissionens företrädare skall förelägga den ständiga kommitten ett förslag till             93/40/EEG artikel 1.13)
åtgärder. Den ständiga kommitten skall yttra sig över förslaget inom den tid som              (anpassad)
ordföranden bestämmer med hänsyn till hur brådskande frågan är. Den skall avge sitt
yttrande med den majoritet som enligt artikel205.2 i fördraget skall tillämpas vid beslut
som rådet skall fatta på förslag av kommissionen. De röster som avges av
medlemsstaternas företrädare i den ständiga kommitten skall vägas på det sätt som anges i
samma artikel. Ordföranden får inte rösta.
Kommissionen skall själv anta :llirslaget om det är ffirenligt med den ständiga kommittens
yttrande.
Om förslaget inte är förenligt med ·den ständiga kommittens yttrande eller om inget
yttrande avges, skall kommissionen utan dröjsmål föreslå rådet vilka åtgärder som skall
vidtas. Rådet skall fatta sitt beslut med kvalificerad majoritet.
Om rådet inte ha~ fattat något beslut inom tre månader från det att förslaget mottagits,
skall kommissionen själv besluta att de föreslagna åtgärderna skall vidtas.

                                        Artikel91

När det iliefarande som fastställs i denna artikel skall tillämpas skall kommissionen         81/851/EEG artikel42k
biträd.lS av Ständiga kommitten.                                                              (ändrad genom
Kommissionens företrädare skall förelägga den ständiga· kommitten .ett förslag till           93/40/EEG artikel 1.13)
åtgärder. Den ständiga kommitten skall yttra sig över förslaget inom den tid som
ordföranden besttimmer med hänsyn till hur brådskande frågan är. Den skall avge sitt
yttrande med den majoritet som enligt artikel 205.2 i fördraget skall tillämpas vid beslut
som rådet skall fatta på llirslag av kommissionen. De röster som avges av
medlemsstaternas företrädare i den ständiga kommitten skall väg':\5 på det sätt som anges i
samina artikel. Ordföranden får inte rösta.
Kommissionen skall själv anta förslaget om det är förenligt med den ständiga kommittens
yttrande.
Om förslaget inte är förenligt med den ständiga kommittens yttrande eller om inget
yttrande avges, skall kommissionen utan dröjsmålllireslå rådet vilka åtgärder som skall
vidtas. Rådet skall fatta sitt beslut med kvalificerad majoritet.
Om rådet inte har fattat något beslut inom tre månader från det att förslaget mottagits,
skall kommissionen själv besluta att de föreslagna åtgärderna skall vidtas, såvida inte
rådet med enkel majoritet har avvisat förslaget.

                                                     62
 ---pagebreak---                                  AVDELNING X
                            ALLMÄNNA BESTÄMMELSER

                                        Artikel92

Medlemsstatema skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att se till att de berörda ansvariga   81/851/EEG artikel39
myndigheterna låter varandra ta del av lämpliga uppgifter, i synnerhet vad gäller              (ändrad genörn
uppfyllandet av de krav som ställts upp för tillverkningstillstånd eller för                   90/676/EEG artikell.21)
försäljningstillstånd.                                                                         (anpassad)
På motiverad begäran, skall medlemsstatema utan dröjsmål delge de ansvariga
myndigheterna i en annan medlemsstat de rapporter som avses i artikel 80.3. Om
medlemsstaten efter att ha tagit del av rapportema inte anser sig k-unna godta de slutsatser
som dragits av den ansvariga myndigheten i den medlemsstat där rapportema upprättades,
skall den meddela de berörda myndigheterna sina skäl för detta och kan begära ytterligare
uppgifter. De berörda medlemsstatema skall söka nå en överenskommelse. l händelse av
allvarliga åsiktsskillnader skall om så krävs en av de berörda medlemsstatema underrätta
kommissionen.

                                         Artikel93

l.   Varje medlemsstat skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att myndigheten      81/851/EEG artikel 42
     omedelbart delges beslut om godkännande för försäljning jämte alla beslut att vägra       (ändrad genom
     eller återkalla försäljningstillstånd, att upphäva beslut att avslå eller återkalla ett   90/676/EEG artikel 1.22)
     godkännande för f6rsäljning, att förbjuda leverans eller att dra in en produkt från       (anpassad)
     marknaden tillsammans med de skäl på vilka dessa beslut grundas.
2.   Innehavaren av godkännande för försäljning skall vara skyldig att utan dröjsrpål
     underrätta medlemsstatema om varje åtgärd som vidtagits av honom för att inställa
     1:>t .>äljningen av det veterinärmedicinska läkemedlet eller att dra in ett veterinär-
     medicinskt läkemedel jämte skälen för denna åtgärd, om den berör effekten av det
     veterinärmedicinska läkemedlet eller skyddet för folkhälsan. Medlemsstaterna skall
     se till att myndigheten får kännedom om detta.
3.   Medlemsstaterna skall se till att lämplig il1formation om åtgärder som vidtagits i
     enlighet med punktema l och 2 och som kan beröra skyddet av folkhälsan i tredje
     land utan dröjsmål delges vederbörande internationella organisationer med en kopia
     till myndigheten.

                                         Artikcl94

Medlemsstatema skall låta varandra ta del av alla uppgifter som är nödvändiga för att          92/74/EEG artikel 5
garantera kvaliteten och säkerheten hos homeopatika avsedda för djur, som tillverkas och
försäljs inom gemenskapen och i synnerhet dc uppgifter som nämns i artiklarna 92 och 93.

                                                       63
 ---pagebreak---                                          Artikel95.

l.   På begäran av tillverkaren eller exportören av veterinännedicinska läkemedel eller           81/851/EEG artikel24a
     myndigheterna i ett importerande tredje land skall medlemsstaterna intyga att                {ändrad genom
     ifrågavarande tillverkare innehar tillverkningstillstånd. Vid utflirdandet av sådana intyg   90/676/EEG artikel 1.16)
     skall medlemsstaterna uppfylla följande villkor:                                             (anpassad)
     a)   Medlemsstaterna skall ta hänsyn till de befmtliga                     administrativa
          överenskommelserna med Världshälsoorganisationen.
     b)    För veterinärmedicinska läkemedel avsedda för export och för vilka redan
           utfårdats tillstånd inom respektive territorium skall de lämna ut den samman-
           fattning av produktens viktigare egenskaper som godkänts i enlighet med
           artikel 25 eller, om denna saknas, ett likvärdigt dokument.
2.   När tillverkaren inte kan uppvisa ett godkännande för fOrsäljning skall han tillställa de
     behöriga myndigheter som svarar för utfårdandet av det intyg som avses i punkt l en
     förklaring till varför sådant godkännande inte kan uppvisas.       ·

                                         Artikel96

Alla beslut som medlemsstaternas behöriga myndigheter fattar enligt detta direktiv skall          81/851/EEG
motiveras utförligt. Beslutet skall delges den berörda parten tillsammans med uppgifter           artiklarna 41 och 40
om vilka möjligheter till prövning av beslutet som står till buds enligt gällande                 (anpassad)
lagstiftning och inom vilken tid prövning skall begäras.
Beslut om godkännande för ilirsäljning eller om återkallelse av godkännanden skall
offentliggöras av varje medlemsstat genom lämplig officiell publika~ion.

                                         Artikel97

Medlemsstaterna skall inte tillåta livsmedel som härrör från försöksdjur, såvida inte 81/851/EEG artikel4.2
maximalt tillåtna restmängder har fastställts av gemenskapen enligt bestämmelserna i andra stycket (ändrad
förordning (EEG) nr 2377/90 och en tillfredsställande karensperiod bar fastställts för att _genom 93/40/EEG artikel
säkerstai!a att detta gränsvärde inte kommer att överskridas i livsmedlen.                  1.2)
                                                                                           (anpassad) ·

                                                       64
 ---pagebreak---                                     AVDELNING XI
                                 SLUTBESTÄMMELSER

                                         Artikel98

Direktiv 81/85/EEG och 81/852/EEG i deras lydelse enligt direktiven i bilaga 2, del A
skall upphöra att gälla utan att det påverkar medlemsstaternas förpliktelser vad gäller de
tidsgränser som fastställs i bilaga 2, del B.

Hänvisningar till de upphävda direktiven skall tolkas som hänvisningar till detta, direktiv
och skallläsas i enlighet med jämförelsetabellen i bilaga 3.

                                         Artikel99

Detta direktiv träder i kraft den l januari 2000.

                                         ArtikellOO

Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.

Utfårdat i Bryssel den

På Europaparlamentets vägnar                                        På rådets vägnar

Ordförande                                                          Ordförande

                                                      65
 ---pagebreak---                                         BILAGA l
          STANDARDER OCH PROTOKOLL I FRÅGA OM ANAL YTISKA,
              PREKLINISKA OCH KLINISKA UNDERSÖKNINGAR
                SAMT OSKADLIGHETSUNDERSÖKNINGAR AV
                  VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL

INLEDNING                                                                                   811852/EEG bilaga
De särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om godkännande för · (ändrad genom
försäljning enligt artiklarna 12 och 13 .l skall redovisas enligt de krav som anges i denna 92/18/EEG artikel l)
bilaga och med beaktande av den vägledning som lämnas i "Meddelande till sökande av (anpassad)
godkännande för försäljning för veterinärmedicinska läkemedel i medlemsstaterna inom
Europeiska gemenskapen", som offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler
inom Europeiska gemenskapen, volym V: Veterinärmedicinska läkemedel.
När de sökande sammanställer ansökningshandlingarna för godkännandet, skall de beakta
gemenskapens riktlinjer. för veterinärmedicinska läkemedels kvalitet, säkerhet och effekt
som har offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Europeiska
gemenskapen.
Alla Uol!-"~lysningar som är av betydelse för bedömningen av läkemedlet i fråga. skall ingå i
ansökan vare sig de är fördelaktiga eller ofördelaktiga för produkten. Det är av särskild
betydelse att ange alla väsentliga omständigheter i samband med ofullständiga eller inte
slutförda prövningar eller forsök, som har samband med det veterinärmedicinska
läkemedlet. Efter det att godkännande för försäljning har beviljats, skall dessutom
samtliga nytillkomna uppgifter som inte återfinns i den ursprungliga ansökan och som är
av betydelse för bedömningen av läkemedlets värde i förhållande till riskerna med det
lämnas till den behöriga myndigheten.
Medlemsstaterna skall se till att alla djurforsök utfors enligt rådets direktiv 86/609/EEG
av den 24 november 1986 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra
författningar om skydd av djur som används vid forsök och i andra vetenskapliga syften l.
Bestämn1elserna i avdelning l av denna bilaga skall tillämpas på veterinärmedicinska
läkemedel med undantag av immunologiska· veterinärmedicinska läkemedel som är
avsedda att tillföras djur i syfte att skapa aktiv eller passiv inununitet eller för att
diagnosticera immunitetsstatus.
Bestämmelserna i avdelning 2 av denna bilaga skall tillämpas på. immunologiska
veterinärmedicinska läkemedel.

1·   EGTL358, 18.12.1986,s~ l.
                                                      66
 ---pagebreak---                                     AVDELNING l                                              81 /852/EEG bilaga
 KRA \' P Å VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL MED UNDA.NTAG AV                                   {ändrad genom
       IMMUNOLOGISKA VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL                                           92/ 18/EEG artikel l)
                                                                                             (anpassad)

                                         DEL l
             SAMMANFATTNING AV ANSÖKNINGSJIANDLINGARNA
A.     ADMINISTRA TIV A UPPGIFTER
Det veterinärmedicinska läkemedel som ansökan gäller skall identifieras med namn och
namn på aktiv(a) substans(er) samt styrka och läkemedelsform, administreringssätt och
administreringsväg och en beskrivning av den slutliga utformningen av produkten vid
försälj n in g.
Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för tillverkarna och de
tillverkningsställen som medverkar i de olika skedena av tillverkningen (inklusive till-
verkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillverkarna av den eller de aktiva
substanserna och i förekommande fall importörens namn och adress.
Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för
ansökan och titlarna på dessa samt, om så har skett, vilka produktprover som även har
bifogats.
Till dc administrativa uppgifterna bifogas en· handling som styrker att tillverkaren har
tillverkningstills~ånd för de berörda veterinärmedicinska läkemedlen enligt artikel 44
samt en förteckning över de länder i vilka tillverkningstillstånd har beviljats, kopior av
samtliga sammanfattningar av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14 i den
utformning som har godkänts av medlemsstatema och en förteckning över de länder i
vilka <:n ansökan har lämnats in.

B.     SAMMANFATTNING A V PRODUKTENS VIKTIGASTE EGENSKAPER
Den sökande skall föreslå en sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper enligt
artikel 14.
Dessutom skall den sökande tillhandahålla ett eller flera prover på eller modeller av det
veterinärmedicinska läkemedlets försäljningsförpackning samt en bipackscdel om en
sådan krävs.

                                                     67
 ---pagebreak--- C.     EXPERTRAPPORTER                                                                       81/852/EEG bilaga
Enligt artikel 15.2 och 15.3 skall den sökande lämna expertrapporter om den analytiska       {:ii~drad genom
dokumentationen, den farmakologiska och toxikologiska dokumentationen,                       92/18/EEG artikel l)
dokumentationen om restprodukter samt den kliniska dokumentationen.                          (anpassad)
Varje expertrapport skall bestå av en kritisk bedömning av de undersökningar och/eller
försök som har utfi>rts enligt detta direktiv och meddela alla uppgifter som är av
betydelse f6r bedömningen. Experten skall lämna ett yttrande om huruvida tillräckliga
garan6;!' har lämnats f6r produktens kvalitet, säkerhet och effekt. En
faktasammanfattning är inte tillräcklig.
Samtliga viktiga uppgifter skall sammanfattas i en bilaga till expertrapporten som, i alla
de fall då detta är möjligt, även skall innehålla grafisk presentation eller tabeller.
Expertrapporten och sammanfattningarna skall innehålla noggranna korshänvisningar till
de upplysningar som återfinns i huvuddokumentationen.
Samtliga expertrapporter skall utarbetas av en person med lämpliga kvalifikationer och
lämplig erfarenhet. Rapporten skall undertecknas av experten med angivande av datum
och till den skall fogas kortfattade upplysningar om expertens utbildningsbakgrund samt
om hans yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet. Expertens yrkesmässiga
fi>rhållande till sökanden skall anges.

                                                     68
 ---pagebreak---                                           DEL2                                                81/852/EEG bilaga
        ANALYTISKA (FYSIKALISK-KEMISKA, BIOLOGISKA ELLER                                      (ändrad genom
           MIKROBIOLOGISKA) PRÖVNINGAR AV VETERINÄR                                           92/18/EEG artikel l)
     MEDICINSKA LÅ.KEMEDEL MED UNDANTAG AV IMMUNOLOGisKA                                      (anpassad)
                VETERINÅ.RMEDICINSKA LÅ.Kl:."A;/EDEL
Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämrna med den vetenskapliga
ståndpunkten vid det aktuella tillfället och vara validerade. Resultaten av valideringarna
skall tillhandahållas.
Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsmetoderna,
skall beskrivas tillräckligt ingående för att kontrollundersökningar skall kunna utföras på
begäran av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild apparatur och utrustning som
kan komma att användas skall beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om
möjligt åtföljt av figur. Sammansättningen av de reagens som har använts vid
laboratorieförsöken skall om så är nödvändigt kompletteras med framställningsmetoden.
Då det gäller undersökningsmetoder som ingår i Europeisk farmakope eller i någon
medlemsstats farmakope kan denna beskrivning ersättas av en detaljerad hänvisning till
den farmakopc som avses.

A.     KV ALlT A TIV A OCH                KVANTITATIV A            UPPGIFTER          OM
       BESTÅNDSDELARNA
De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning
enligt artikel 12.3 c skall ställas samman enligt toljande anvisningar:

l.     Kvalitativa uppgifter
       Med kvalitativa uppgifter om läkemedlets samtliga beståndsdelar skall avses
       beteckningen på eller beskrivning av.
            den eller de aktiva substanserna,
            hjälpämnet eller hjälpämnena, oavsett art eller mängd, däribland färgämnen,
            konserveringsmedel, adjuvans, stabilisatorer, förtjockningsmedel, cmul-
            gatorer, smakämnen och aromämnen o.s.v.,
            beståndsdelar avsedda att förtäras eller på annat sätt administreras till djur,
            vilka ingår i läkemedlets hölje såsom kapslar, gelatinkapslar o.s.v.
       Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om
       1.'ikemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning samt
       detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administreringen av
       läkemedlet och som skalllevereras tillsammans med läkemedlet.

                                                      69
 ---pagebreak--- 2.       Med den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av                         81/852/EEG bilaga
         beståndsdelarna i läkemedel skall, utan hinder av övriga bestämmelser i                    (ändrad genom
         attikel 12.3 c, avses                                                                      92/ 18/EEG artikel l)
              för substanser som är upptagna i Europeiska farmakopen.- eller, om· så inte           (anpassad)
              är fallet, i den nationella farmakopen i någon av medlemsstaterna - den be-
              teckning som används i huvudtiteln i monografin tillsammans med
              hänvisning till berörd fannakope,
              för andra substanser, det internationella generiska namn som har
              rekommenderats av Världshälsoorganisationen (WHO), eventuellt åtföljt av
              annat generiskt namn eller, om inga sådana finns, den exakta vetenskapliga
              beteckningen. För substanser som saknar internationellt generiskt namn eller
              exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och framställnings-
              sättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer,
              vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den "E"-kod som de har
              tilldelats i rådets direktiv 78/25/EEG av den 12 december 1977 om tillnärm-
              ning av medlemsstaternas bestämmelser om färgämnen som är godkända för
              användning i läkemedel l.

3.       Kvantitativa uppgi~er
3 .l     Vad gäller kvantitativa uppgifter om de verksamma beståndsdelarna i ett
         läkemedel måste, beroende på den aktuella läkemedelsfom1en, för varje aktiv
         substans anges massa eller antalet enheter för biologisk aktivitet, antingen per
         dosenhet eller per mass- eller volymenhet.
         Enheter av biologisk aktivitet skall användas för ämnen som inte kan definieras
         kemiskt. Om en internationell enhet av biologisk aktivitet har definierats av
         Världshälsoorganisationen skall denna användas. Om ingen internationell enhet
         har definierats, skall enheterna av biologisk aktivitet uttryckas på ett sådant sätt att
         det ger otvetydiga upplysningar om ämnenas aktivitet.
         Biologisk aktivitet skall alltid, när så är möjligt, anges i mass- eller volymenheter.

Denna information skall kompletteras
            i fråga om injektionspreparat, med den massa eller det antal enheter för
            biologisk aktivitet av varje aktiv substans som enhetsbehållaren innehåller,
            med hänsyn tagen till den tillgängliga volymen av produkten, i
          . förekommande fall efter färdigställning,
            i fråga om läkemedel som är avsedda att ges droppvis, med den massa eller
            det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som ingår i
            det antal droppar som motsvarar l mi eller l g av beredningen,
            i fråga om siraper, emulsioner, granulat och andra läkemedelsformer som är
            avsedda att tillföras i uppmätta mängder, med massa eller antal enheter för
            biologisk aktivitet av varje aktiv substans per uppmätt mängd.

       EGT L 11, 14. l. 1978, s. 18. Direktivet senast ändrat genom Anslutningsakten for Spanien och
       Portugal.
                                                          70
 ---pagebreak--- 3.2    Aktiva substanser som föreligger i form av föreningar eller derivat skall anges        81/852/EEG bilaga
       kvantitativt genom totalvikten och, om så är nödvändigt eller relevant, genom          (ändrad genom
       massan av den aktiva delen eller delarna av molekylen.                                 92/ 18/EEG artikel l}
                                                                                              (anpassad)
3.3    För läkemedel som innehåller en aktiv substans för vilken försäljningstillstånd
       söks för första gången i någon medlemsstat skall den kvantitativa uppgiften, om
       den aktiva. substansen är ett .salt eller ett hydrat, konsekvent uttryckas genom
       massan av den eller de aktiva delarna av molekylen. För alla läkemedel med
       samma aktiva substans som därefter godkänns i medlemsstatema skall den
       kvantitativa sammansättningen anges på samma sätt.

4.     Farmaceutiskt utvecklingsarbete
       En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare
       samt om hjälpämnenas avsedda funktion i slutprodukten. Denna förklaring skalL
       stödjas med vetenskapliga uppgifter från det farmaceutiska utvecklingsarbetet.
       Översatsning skall anges och motiveras.

B.    .RESKRIVNING A V TILLVERKNINGSMETODEN
Den beskrivning av tillverkningsmetoden som skall ingå i ansökan om
försäljningstillstånd enligt artikel 12.3 d skall utformas så att den ger en adekvat
sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts.
A v denna anledning skall den minst omfatta:
       Ett omnämnande av de olika stegen i tillverkningsprocessen så att det går att
       bedöma om de tillvägagångssätt som har använts vid framställningen av
       läkemedelsformen kan ha medfört någon ogynnsam förändring av bestånds-
       delarna.
       Vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som
       har vidtagits för att se till att den färdiga produkten är homogen .
      . Den faktiska tillverkningsformeln med mängduppgifter för alla substanser som
        används, varvid dock i fråga om hjälpämnen endast ungefårliga mängder behöver
        uppges, om läkemedelsformen kräver detta. Varje substans som kan försvinna
        under tillverkningsprocessens gång skall omnämnas. Varje översatsning skall
        anges och motiveras.
       Uppgifter om på vilka stadier i tillverkningen prover tas för processkontroll, när
       andra uppgifter i den dokumentation som ingår i registreringsansökan visar att
       sådan kontroll är nödvändig som ett led i kvalitetskontrollen av slutprodukten.
       Experimentella studier för validering av tillverkningsprocessen, om
       tillverkningsmetoden inte är allmänt använd eller om den är av avgörande
       betydelse för produkten.
       ~ör ·sterila produkter, detaljer om steriliseringsprocesserna och/eller de aseptiska
       furfaranden som används.

                                                     71
 ---pagebreak--- c.    KONTROLL AV UTGÅNGSMArERIALET                                                           81/852/EEG bilaga
l.    I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som ingår                  {ändrad genom
      läkemedlet och, om så är nödvändigt, i den behållare som avses i punkt l                92/ 18/EEG artikel l)
      avsnitt A ovan.              ·                                                          (anpassad).
      I fråga om
             en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopen eller i någon
             medlemsstats farmakope, eller
             en aktiv substans som beskrivs i Europeiska farmakopen eller i någon
             medlemsstats farmakope, om den framställs enligt en metod som kan
             medföra förekomst av föroreningar som inte omnämns i monografin i
             farmakopen och för vilken monografin är otillräcklig för en tillfredsställande
             kvalitetskontroll
      som tillverkas av någon annan än sökanden, kan de1me vidta åtgärder så att
      tillverkaren av den aktiva substansen sammanställer en detaljerad beskrivning av
      tillverkningsmetoden, kvalitetskontrollen under tillverkningsprocessen och
      valideringen av processen och lämnar dessa handlingar direkt till den behöriga
      myndigheten. I detta fall skall tillverkaren dock förse sökanden med alla uppgifter
      som kan krävas för att den senare skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverkaren
      skall skriftligt bekräfta för sökanden att han kommer att se till att tillverknings-
      satsernas egenskaper inte varierar och att han inte kommer att llirändra
      tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden.
      Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om en sådan förändring skalllämnas
      till de behöriga myndigheterna.
      De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om försäljningstillstånd
      enligt artikel 12.3 i och 12.3 j såväl som artikel 13.1 skall innehålla resultaten av
      de undersökningar som gäller kvalitetskontroll(m av .samtliga beståndsdelar som
      används, däribland också analyser av tillverkningssatser som särskilt gäller aktiva
      substanser. Dessa resultat skall sammanställas enligt följande föreskrifter:

1.1   Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopeer
      Monografierna i Europeiska farmakopen skall gälla för alla substanser som
      förekornmer där.
      Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som ·
      framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i den
      nationella farmakopen.
      Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopen eller farmakopen i
      någon medlemsstat skall anses uppfylla kraven i artikel 12.3. I detta fall tar
      beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till
      ifrågavarande fannakope.
       Dock gäller att när ett utgångsmaterial, som är upptaget i Europeiska farmakopen       81/852/EEG bilaga
      eller i den nationella farmakopen i en medlemsstat, har framställts enligt en metod     {ändrad genom
      som kan ge upphov till föroreningar som inte täcks av fam1akopemonografin, skall        92/18/EEG artikel l)
      dessa föroreningar och de maximalt tillåtna haltema av dem uppges samtidigt som         (anpassad)
       :-n lämplig analysmetod skall anges.
       Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv 78/25/EEG.
      Rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall ske på det
      sätt som har angivits i ansökningen om godkännande fOr fÖr~äljning. Om andra
       undersökningar än. de som nämns i farmakopen utförs, skall det styrkas att
       utgångsmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakope.
      Om specifikationerna för någon substans enligt monografin i Europeiska
      farmakopen eller en medlemsstats farmakopc inte är tillräckliga för att säkerställa
      substansens kvalitet, kan den behöriga myndigheten kräva mer relevanta
      specifikationer från innehavaren av godkännande för försäljning.
      Dc behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansvariga för
      farmakopen i fråga. Innehavaren av godkännande för försäljning skall till de
                                                     72
 ---pagebreak---       myndigheter som ansvarar för farmakopen tillhandahålla detaljerade upplysningar
      om de brister som har ansetts finnas och om dc ytterligare specifikationer som
      tillämpas.
      Om ett utgångsmaterial varken finns beskrivet i Europeiska farmakopen eller i
      någon medlemsstats farmakope, kan det godtas att materialet motsvarar kraven i
      t.1rmakopen i tredje land. I sådana fall skall den sökande lämna in en kopia av
      monografin och, om så är nödvändigt, valideringen av de undersökningsmetoder
      som nämns i monografin samt en översättning om detta krävs.

1.2   Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakope
      Beståndsdelar som inte är upptagna i någon farmakope skall beskrivas i form av
      en monografi med följande rubriker:
      a)   Namnet på substansen enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2, skall
           kompletteras med uppgift om eventuella handelsnamn och vetenskapliga
           synonymer.
      b)    Definitionen av substansen, utformad på liknande sätt som i Europeiska
           farmakopen, skall åtföljas av erforderliga förklarande detaljer, med särskilt
            angivande av den molekylära strukturen i tillämpliga fall. Den måste åtföljas
           av en tillfredsställande beskrivning av syntesmetoden. Om substanserna
            endast kan beskrivas med hjälp av tillverkningsmetoden, måste
            beskrivningen vara tillräckligt utförlig för att karakterisera en substans som
            är konstant med avseende på såväl sammansättning som verkan.
      c)    Identifieringsmetoder tar redovisas i form av en fullständig redogörelse för
            hur substansen framställs och i form av undersökningar som bör utföras
            rutinmässigt.

                                                    73
 ---pagebreak---         d)   Undersökningar av renhet skall beskrivas i relation till summan av                 81/852/EEG bilaga
             förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så      {ändrad genom
             är nödvändigt, de som, med hänsyn till den kombination av substanser som           92/18/EEG artikel l)
             avses i ansökan om godkännande för försäljning, kan ha en negativ inverkan         (anpassad)
             på läkemedlets stabilitet eller störa analysresultaten.
        e)   Med hänsyn till komplexa substanser av vegetabiliskt eller animaliskt
             ursprung måste en distinktion göras mellan de fall då ett flet:tal
             farmakologiska effekter gör det nödvändigt att kontrollera huvudbestånds-
             delarna i kemiskt, fYsikaliskt eller biologiskt avseende och de fall då
             substanserna innehåller en eller flera grupper av huvudbeståndsdelar med
             likartad verkan och en övergripande analysmetod kan accepteras.
        t)   Om material av animaliskt ursprung används skall åtgärder för att säkerställa
             att materialet är fritt från potentiellt sjukdomsalstrande agens beskrivas.
        g)   Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid
             lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta lagringstid
             före förnyad undersökning skall anges.
1.3     Fysikalisk-kemiska egenskaper som kan påverka biotillgängligheten
        Följande information om de aktiva substanserna skall, vare sig de finns upptagna i
        farmakopeerna eller inte, ingå som en del av den allmänna beskrivningen av de
        aktiva substanserna om läkemedlets biotillgänglighet är beroende av dessa
        förhållanden:

             Kristallform och löslighetskoefficienter..

             Partikelstorlek, i tillämpliga fall efter pulvrisering.

             Kristall vattenhalt.

             Fördelningskoefficient olja/vatten 1.

        De tre första uppgifterna är inte tillämpliga på substanser som uteslutande används
        i lösningar.
2.      Om källmaterial som mikroorganismer, vävnader av vegetabiliskt eller animaliskt
        ursprung, celler eller vätskor (även blod) av humant eller animaliskt ursprung och
        bioteknologiskt     modifierade . celler     används    vid    tillverkningen   av
        veterinärmedicinska läkemedel skall dessa utgångsmaterials ursprung och
        bakgrundshistoria beskrivas och dokumenteras.
        I beskrivningen av utgångsmaterialen skall följande ingå: Tillverkningsmetoderna,
        metoder för rening och inaktivering, validering och alla metoder ilir kontroll av
        pågående tillverkningsprocesser som är avsedda att säkerställa slutproduktens
        kvalitet, säkerhet och oföränderlighet från tillverkningssats till tillverkningssats.
2.1     Om cellbanker används skall det kunna visas att cellernas egenskaper har förblivit
        oförändrade vid den nivå då de används i tillverkningen och därefter.

      De behöriga myndigheterna kan även begära pK- och pH-värden om de anser att dessa. upplysningar är
      väsentliga.
                                                  74
 ---pagebreak--- 2.2    Frömaterial, cellbanker, pooler för sera och andra material av biologiskt ursprung     81/852/EEG bilaga
       och, såvitt möjligt, källmaterialen som de utvunnits från skall undersökas för att     (ändrad genom
       spåra eventuella främmande agens.                                                      92/18/EEG artikel l)
       Om det är ofrånkomligt att potentiellt sjukdomsalstrande främmande agens finns i       (anpassad)
       materialet skall detta endast kunna användas om en senare process säkerställer att
       dessa agens elimineras och/eller inaktiveras, vilket skall styrkas genom validering.

D.     KONTROLL AV MELLANPRODUKTERNA UNDER TILLVERKNINGS-
       PROCESSEN
Dc upr:-~iftcr och den dokumentation som enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall
åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall omfatta upplysningar om de
kontroller som kan göras av mellanprodukterna under tillverkningsprocessens gång i
syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om produktens
tekniska egenskaper.

Dessa analyser är väsentliga för att säkerställa att läkemedlets sammansättning
överensstämmer med deklarationen, när en sökande undantagsvis föreslår en analysmetod
för kontroll av den fårdiga produkten som inte omfattar haltbcstämning av samtliga
aktiva substanser (eller av samtliga hjälpsubstanser som omfattas av samma krav som de
aktiva substanserna).

Detsamma gäller när kontrollen av den fårdiga produktens kvalitet är beroende av
processkontrollen, särskilt i de fall då substansen huvudsakligen definieras genom
tillverkningssättet

E.     KONTROLL A V DEN FÄRDIGA PRODUKTEN
l.     Vid kontrollen av den fårdiga produkten skall en tillverkningssats av denna
       omfatta samtliga enheter av en läkemedelsform som har producerats av samma
       ursprungliga mängd material · och som har genomgått samma serier av
       produktions- och/eller steriliseringsprocesser eller, i fråga om en kontinuerlig
       produktionsprocess, alla de enheter som har tillverkats under en viss tidsperiod.
       I ansökan om försäljningstillstånd skall alla undersökningar som utförs
       rutinmässigt på varje sats av den fårdiga produkten uppges. För de undersökningar
       ~om inte utförs rutinmässigt skall frekvensen uppges. Kvantitetsgränser för
       tillverkningen skall anges.
       De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel artiklarna 12.3 i, 12.3 j
       samt 13.1 skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall omfatta
       uppgifter om de kontroller som skall göras av den färdiga produkten innan den
       släpps ut på marknaden. De skall redovisas enligt följande krav:
       Bestämmelserna i de allmänna monografierna i Europeiska farmakopen eller, om
       sådana saknas där, i en medlemsstats farmakopc skall tillämpas på samtliga pro-
       dukter, som definieras där.
       Om man använder andra undersökningsmetoder eller gränsvärden än dem som
       nämns i monografierna i Europeiska farmakopen eller, om sådana saknas där, i
       den nationella farmakopen i en medlemsstat, skall bevisning lämnas för att den
       färdiga produkten skulle ha uppfyllt kvalitetskraven för läkemedelsformen i fråga i
       denna farmakope, om den hade undersökts enligt dc monografier som återfinns
       där.

                                                      75
 ---pagebreak--- 1.1    Allmänna kännetecken för den färdiga produkten                                           81/852/EEG bilaga
       Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken skall               {ändrad genom
       alltid ingå i kontrollen av den flirdiga produkten. Dessa undersökningar skall i till-   92/18/EEG artikel l)
       ämpliga fall avse kontroll av genomsnittlig massa med största tillåtna avvikelser,       (anpassad)
       mekaniska, fysikaliska eller mikrobiologiska undersökningar, organoleptiska
       kännetecken, fysikaliska kännetecken såsom densitet, pH, brytningsindex etc. För
       vart och ett av dessa kännetceken skall den sökande ange de normer och
       toleransgränser som gäller i varje särskilt fall.
       Förhållandena vid undersökningarna i tillämpliga fall, den utrustning och
       apparatur som. används och normerna skall beskrivas med exakta detaljuppgifter
       om sådana inte återfinns i Europeiska farmakopen eller medlemsstatemas
       farmakopeer. Detsamma skall gälla om de metoder som föreskrivs i de nämnda
       farmakopeema inte kan tillämpas .
        .:Jcssutom skall fasta läkemedelsformer som skall administreras oralt underkastas
        in vitro-undersökningar beträffande den eller de aktiva substansentas frisättnings-
        och upplösningshastighet Sådana undersökningar skall även utföras för läkemedel
      · med andra administrcringsvägar, om de behöriga myndighetema i medlemsstaten i
        fråga anser att detta är nödvändigt.

1.2    Identifiering och haltbestämning av den eller de aktiva substanserna.
       Identifieringen och haltbestämningen av den eller de aktiva substanserna skall
       utföras antingen på ett representativt prov från tillverkningssatsen eller genom att
       ett antal doseringsenheter analyseras individuellt.
       Högsta tillåtna avvikelse för halten av den aktiva substansen i den flirdiga
       produkten skall inte överstiga± 5 % vid tillverkningstillfället, såvida inte något
       godtagbart motiv kan lämnas för en större avvikelse.
       På grundval av hållbarhetsundersökningarna skall tillverkaren länrna ett
       underbyggt förslag till högsta godtagbara toleransgräns för innehållet av den
       aktiva substansen i den färdiga produkten fram till slutet av den föreslagna
       hållbarhetstiden.
       I vissa undantagsfall med särskilt komplexa blandningar, där en haltbestämning av
       aktiva substanser som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva
       mycket komplicerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra
       för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera aktiva substanser i
       slutprodukter utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på
       mellansteg i tillverkningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att
       c.mfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade
       tillvägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som
       möjliggör för den behöriga myndigheten att försäkra sig om att läkemedlets
       sammansättning överensstämmer med den uppgivna specifikationen efter det att
       det har börjat säljas.
       En biologisk haltbestämning in vivo eller in vitro skall vara obligatorisk om
       fysikalisk-kemiska metoder är otillräckliga för att ge nödvändiga upplysningar om
       produktens kvalitet. En sådan haltbestämning skall i samtliga fall då detta är
       möjligt kompletteras med referensmaterial och en statistisk analys som möjliggör
       en beräkning av felmarginalen för resultatet. Om dessa undersökningar inte kan
       utföras på den färdiga produkten får dc genomföras på ett tidigare stadium så sent
       som möj Iigt under tillverkningsprocessen.

                                                      76
 ---pagebreak---       När uppgifterna enligt avsnitt B visar att en betydande översatsning av en aktiv        81/852/EEG bilaga
      substans görs vid tillverkningen av läkemedlet, skall beskrivningen av kontrollme-      (ändrad genom
      toden för den färdiga produkten i tillämpliga fall innefatta den kemiska och, om så     92/18/EEG artikel l)
      behövs, den toxikologisk-fatmakologiska undersökningen av de förändringar som           (anpassad)
      ifrågavarande beståndsdel har undergått samt, om möjligt, en karakterisering
      och/eller haltbcstämning av nedbrytningsprodukterna.

1.3    Identifiering och kvantitativ bestämning av hjälpsubstanserna
       Så långt det är möjligt skall hjälpsubstanserna åtminstone underkastas
       idcntitetsbestämningar.
      .Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna
       göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är uppförda på den lista som ingår
       som bilaga i direktiv 78/25/EEG.
       En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för
       konserveringsmedel och en kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är
       '1bligatorisk för varje annan hjälpsubstans som kan antas påverka fysiologiska
       funktioner negativt. En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är
       obligatorisk för en hjälpsubstans som kan antas påverka den aktiva substansens
       biotillgänglighet, såvida inte biotillgängligheten kan garanteras genom andra
       lämpliga undersökningar.

1.4    Test på oskadlighet
       Oberoende av de toxikologisk-farmakologiska undersökningar som redovisas
       tillsammans med ansökan om försäljningstillstånd skall de analytiska uppgifterna
       innefatta dokumentation som visar att produkten är oskadlig, t.ex. beträffande
       sterilitet, bakteriella endotoxiner, pyrogcnicitet och lokal tolerans hos djur, i de
       fall en sådan kontroll måste uttoras rutinmässigt för att säkerställa produktens
       kvalitet.

F.     HÅLLBARHETSUNDERSÖKNINGAR
Dc uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 12.3 f och 12.3 i måste åtfölja
ansökan om godkännande för försäljning skall uppfylla foljande krav:
En redogörelse skall lämnas över de undersökningar enligt vilka hållbarhetstiden, de
rekommenderade lagringsförhållandena och de specifikationer för slutet av
hållbarhetstiden som den sökande föreslår har fastställts.
I fråga om premixer för foder som innehåller läkemedel skall även nödvändiga
upplysningar lämnas om hållbarhetstiden vid rekommenderad användning för det foder
med lf!·emedclsinnehåll som framställs med hjälp av dessa prcmixer.
Om en slutprodukt behöver fårdigställas före administrering krävs uppgifter om
hållbarhetstiden för den fårdigställda produkten. med stöd av relevanta hållbarhets fakta.
I fråga om flerdosbehållare för injektion skall hållbarhetsfakta lämnas som stödjer
hållbarhetstiden för innehållet i behållaren efter uttag av första dosen.

                                                     77

       -.,
 ---pagebreak--- Om det färdiga läkemedlet kan ge upphov till sönderfallsprodukter måste den sökande         81/852/EEG bilaga
deklarera dessa och anvisa metoder för karakterisering och analys.                          (ändrad genom ·
Konklusionerna skall innefatta dc analysresultat som ligger till grund fOr beräkningen av   92/18/EEG artikel l)
hållbarhetstiden under de rekommenderade lagringsbetingelserna och specifikationerna        (anpassad)
för den färdiga produkten vid utgången av hållbarhetstiden under samma
rekommenderade lagringsbetingelser.
Den högsta godtagbara nivån för sönderfallsprodukter vid utgången av hållbarhetstiden
skall anges.
En studie av interaktionen mellan läkemedlet och behållaren skall redovisas om risk
anses föreligga för en sådan interaktion, särskilt i fråga om injektionspreparat eller
aerosoler för invättes bruk.

                              DELJ
         OSKADLIGHETSTEST OCH KONTROLL AV RESTPRODUKTER
De uppgifter och de dokument som enligt artiklarna 12.3 j och 13.1 måste ättOlja ansökan
om godkännande för försäljning skall uppfylla de krav som anges nedan.
Medlemsstatema skall säkerställa att testen på oskadlighet utförs enligt de bestämmelser
om god laboratoriesed som anges i rådets direktiv 87/18/EEGI och 88/320/EEG 2.

A.   Oskadlighetstest
KAPITEL I
UTFÖRANDE A V UNDERSÖKNINGARNA
l.   Inledning
     A v dokumentationen om läkemedlets oskadlighet måste följande framgå:
       l)   Den potentiella toxiciteten hos läkemedlet och de eventuella farliga och
            oönskade effekter som kan uppträda när det används på djur enligt föreskrift.
            Dessa skall bedömas med hänsyn till hur allvarligt det sjukdomstillstånd är
            som skall behandlas.
       2)   De potentiellt skadliga effekter på människor som kan orsakas av rester av
            det veterinärmedicipska läkemedlet eller läkemedelssubstansen i livsmedel
            som härrör från behandlade djur och de problem som dessa rester kan orsaka
            inom livsmedelsindustrin.
       3)   De potentiella risker som kan uppstå då människor exponeras för läkemedlet,
            till exempel då det administreras till djur.
       4)   Dc potentiella risker fOr miljön som kan uppstå då läkemedlet används.

    EGT L 15, 17.1.1987, s.29.
2   EGT L 145, 11.6.1988, s. 35. Direktivet ändrat genom direktiv 90/18/EEG (EGT L 11, 13.1.1990,
    s. 37).
                                                 78
 ---pagebreak---        Alla resultat måste vara tillilirlitliga och allmängiltiga. När så är lämpligt skall   81/852/EEG bilaga
       matematiska och statistiska metoder användas vid .planeringen av försöken och          (ändrad genom
       utvärderingen av resultaten. Dessutom är det nödvändigt att ge den personal som        92/18/EEG artikel l)
       skall utföra den kliniska prövningen uppgifter om läkemedlets användbarhet vid         (anpassad)
       sjukdomsbehandling samt om de risker som är förenade med användningen av det.
       I vissa fall kan det vara nödvändigt att undersöka den ursprungliga föreningens
       mctaboliter om det är detta slag av restprodukter som ger anledning till oro.
       Ett hjälpämne som för första gången används farmaceutiskt skall behandlas som
       en aktiv substans.

2.     Farmakologi
        Farmakologiska studier är av grundläggande betydelse ilir att klargöra genom
        vilka mekanismer läkemedlet utövar sin effekt vid behandling och därilir bör
      · farmakologiska studier som utförts på försöksdjur och på den avsedda djurarten
        ingå i del4.
       Farmakologiska studier kan dock även bidra till förståelsen av toxikologiska
       fenomen. Om ett läkemedel ger farmakologiska effekter utan toxisk respons eller
       vid lägre doser än vad som krävs för att framkalla toxicitet bör dessutom dessa
       farmakologiska effekter beaktas vid bedömningen av produktens oskadlighet.
       Dokumentationen om läkemedlets oskadlighet skall därför alltid inledas med en
       detaljerad redogörelse för dc farmakologiska undersökningar som företagits på
       försöksdjur samt för alla relevanta observationer under de kliniska studierna på
       den djurart som läkemedlet är avsett för.

3.     Toxikologi
3.l    Toxicitet efter enstaka. dos
       studier av toxicitet vid enstaka dos kan användas för att ilirutsäga
            dc möjliga effekterna av akut överdosering hos den djurart som läkemedlet
            är avsett för,
             dc möjliga effekterna av oavsiktlig administrering till människa,
             lämpliga doser vid studier av upprepad dosering.
       Studier av toxicitet efter enstaka dos skall påvisa substansens akuta toxiska
       effekter och efter vilka tidsintervall dessa effekter inträder respektive avklingar.

                                                      79
 ---pagebreak---       Dessa undersökningar skall normalt utföras på minst två däggdjursarter. En            81/852/EEG bilaga
      däggdjursart kan i tillämpliga fall ersättas av en djurart som läkemedlet är avsett   {ändrad genom
      för. Normalt skall minst två olika administreringsvägar undersökas. En av dessa       92/18/EEG artikel l)
      kan vara identisk med eller liknande den som tOreslagits för användning på den        (anpas~ad)
      avsedda djurarten. Om det kan förutses att den som använder läkemedlet kommer
      att exponeras i betydande utsträckning, till exempel genom inandning eller kontakt
      med huden, skall dessa administreringsvägar undersökas .
      .För att begränsa antalet djur som används i fOrsöken och dessa djurs lidande
      utvecklas fortlöpande nya försöksplaner för undersökning av toxicitet efter
      enstaka dos. studier som utförs enligt sådana nya metoder kommer att godkännas
      när metoderna har validerats på ett tillfredsställande sätt liksom även studier som
      utförs enligt etablerade, internationellt erkända riktlinjer.

3.2   Toxicitet vid upprepad dosering
      Undersökningar av toxiciteten vid upprepad dosering är avsedda att påvisa de
      fysiologiska ochfeller patologiska förändringar som kan framkallas genom
      upprepad administrering av den aktiva substans, eller den kombination av aktiva
      substanser, som är föremål för undersökning och att fastställa sambandet mellan
      dessa förändringar och doseringen.
      Då det gäller substanser eller läkemedel som uteslutande är avsedda att användas
      på icke livsmedelsproducerande djur är det normalt tillräckligt med att undersöka
      toxiciteten vid upprepad dosering på ett slag av försöksdjur. En sådan studie kan
      ersättas med en studie som utförs på den djurart som läkemedlet är avsett för.
      Valet av doseringsfrekvens, administreringsväg och längd för undersökningen
      skall göras med beaktande av dc föreslagna kliniska användningsbetingelsema.
      Försöksledaren skall ange sin motivering för försökens omfattning och tidslängd
      samt för vald dosering.
      Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på
      livsmedelsproducerande djur skall studien utföras på minst två djurarter av vilka
      en skall vara icke~gnagare. Försöksledaren skall ange sin motivering för valet av
      djurarter med beaktande av tillgänglig kunskap om produktens metabolism hos
      djur och människor. Försökssubstansen skall administreras oralt. Under-
      sökningens längd skall vara minst 90 dagar. Försöksledaren skall klart ange och
      motivera administreringssätt och doseringsfrekvens samt försökstidens längd.
      Den högsta dosen bör normalt sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar
      skall framträda. Den lägsta dosen bör inte framkalla någon påvisbar toxicitet.
      Utvärderingen av de toxiska effekterna skall grundas på observationer av beteende
      och tillväxt samt hematologiska och fysiologiska undersökningar, särskilt sådana
      som berör utsöndringsorganen, och dessutom på obduktionsrapporter och
      tillhörande histologiska data. Valet och omfattningen av varje grupp av
      undersökningar skall anpassas till den djurart som används och den aktuella
      vetenskapliga kunskapen.

                                                   80
 ---pagebreak---         När det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt          811852/EEG bilaga
        bestämmelserna i detta direktiv får studierna av upprepad dosering, med undantag        (ändrad genom
        av de fall där toxicitetsundersökningarna har visat förekomst av potentiering eller     92/18/EEG artike~ l)
        nya toxiska effekter, modifieras på lämpligt sätt av försöksledaren, samtidigt som      (anpassad)
        skälen för en sådan åtgärd skall redovisas.

3.3     Tolerans hos den djurart som läkemedlet är avsett för
        Detaljerade upplysningar skall lämnas om de eventuella tecken på intolerans som
        har iakttagits under studier på den djurart som läkemedlet är avsett för enligt fOre-
        skrifterna i del 4, kapitel I, avsnitt B. Uppgifter skall lämnas om vilka studier det
        gäller, vid vilken dosering intoleransen uppträdde och hos vilka djurarter och
        raser. Upplysningar skall även lämnas om eventuella oväntade fYsiologiska
        förändringar.

3.4     Reproduktiv toxicitet (även {eratogenicitet)
3.4.1   Undersökning av effekt på fortplantningsfunktionen
        Syftet med detta slag av studier är att utreda möjliga störningar av
        fortplantningsfönnågan hos hanne eller hona eller skadliga effekter på avkomman
        sol!~ uppkommer genom tillförsel av de läkemedel eller substanser som undersöks.
        Då det gäller substanser eller · läkemedel som är avsedda att användas på
        livsmedelsproducerande djur skall undersökningar av effekterna på
        fortplantningsfonnägan utföras som en tvågenerationsstudie på åtminstone en
        djurart, vanligen en gnagare. Den substans eller produkt som undersöks skall
        administreras till hannar och honor vid en lämplig tidpunkt före parningen.
        Administreringen skall· fortsätta till och med avvänjningen av F2-generationen.
        Minst tre doseringsnivåer skall användas. Den högsta dosen bör sättas tillräckligt
        högt fOr att skadliga verkningar skall framträda. Den lägsta doseringsnivån bör
        inte ge upphov till någon påvisbar toxicitet.
        Utvärderingen av effekterna på fortplantningsförmågan skall baseras på
        iakttagelser av (a) fruktbarhet, dräktighet · och modems beteende,
        (b) F 1-avkommans diande, tillväxt och utveckling från konception till full utveck-
        ling och© Fz-avkommans utveckling till och med avvänjningen.

3.4.2 Undersökning av toxiska effekter på embryo och foster (även teratogenicitet)
        Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på livsmc-
        delsproducerande djur skall undersökningar av toxiska effekter på embryo och
        foster (även teratogenicitet) genomföras. Dessa undersökningar skall utföras på
        uinst två däggdjursarter, vanligen en gnagare och kanin. Den detaljerade
        försöksuppläggningen (antal djur, dosering, tidpunkt för administreringen och
        kriterier för utvärderingen av resultaten) skall anpassas till den vetenskaplig
        kunskapen vid tiden för ansökan om försäljningstillstånd samt till den statistiska
        signifikansnivå som· krävs för resultaten. Undersökningen på gnagare kan
        kombineras med undersökningen av effekterna på fortplantningsförmågan.
        Då det gäller substanser eller läkemedel som inte är avsedda att användas på
        livsmedelsproducerande djur krävs en undersökning av de toxiska effekterna på
        embryo och foster (även teratogenicitet) på minst en djurart, som kan vara den
        djurart som läkemedlet är avsett för, om produkten är avsedd att användas på djur
        som kan komma att användas för avel.

                                                        81
 ---pagebreak--- 3.5   Mutagenieilet                                                                       811852/EEG bilaga
      Syftet med mutagenicitetsstudierna är att fastställa substansernas förmåga att      (ändrad genom
      framkalla ärftliga förändringar i det genetiska cellmaterialet                      92/18/EEG artikel l)
                                                                                          (anpassad)
      En mutagenicitetsprövning är obligatorisk för samtliga nya substanser som är
      avsedda att användas i veterinärmedicinska läkem_edel.
      Arten och antalet av undersökningarna och kriterierna for utvärdering av
      resultaten skall vara beroende av hur långt de vetenskapliga kunskaperna nått vid
      den tid då ansökan lämnas in.

3.6   Cancerogenicitet
      Långtidsundersökningar av cancerogenicitet hos djur skall nonnalt krävas för
      substanser som människor kommer att exponeras för, och
           som uppvisar nära kemisk släktskap med kända cancerogena ämnen,
           som under mutagenicitetsundersökningarna uppvisade resultat som tyder på
           att cancerogena effekter kan förekomma,
           som under toxicitetsundersökningarna uppvisade resultat som ger anledning
           till misstanke.
      Utformningen av cancerogenicitetsstudierna och utvärderingen av resultaten skall
      göras med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan
      lämnas in.

3.7   Undantag
      Om ett läkemedel är avsett för utvärtes bruk skall den systemiska absorptionen
      undersökas hos den djurart som läkemedlet är avsett för. Om det kan visas att den
      systemiska ·absorptionen är försumbar kan undersökningarna av toxicitet vid
      upprepad dosering, toxiska effekter på fortplantningsförmågan och
      cancerogcnicitet uteslutas, såvida inte
           det kan förväntas att djuret intar läkemedlet oralt då detta används på
         · föreskrivet sätt,
           läkemedlet kan tränga in i livsm_edel som härrör från. det behandlade djuret
           (intramammarier).

                                                  82
 ---pagebreak--- 4 ..   Övrigakrav                                                                              81/852/EEG bilaga
4.1    lmmunotoxicitet                                                                         (ändrad genom
                                                                                               92/18/EEG artikel l)
       Om specifika förändringar av lymfkörtlarnas vikt och/eller histologi och
                                                                                               (anpassad)
       cellförändringar i lymfoida vävnader, benmärg eller perifera leukocyter har iaktta-
       gits under studierna av toxicitet vid upprepad dosering hos djur, skall
       försöksledaren överväga om behov finns av ytterligare studier av produktens
       effekt på immunsystemet
       L tformningen av dessa studier och utvärderingen av resultaten skall göras med
       beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in.

4.2   Restprodukternas mikrobiologiska egenskaper
4.2.1 Potentiella effekter pä människanstannflora
       De mikrobiologiska risker som rester av antimikrobiella föreningar medför för
       människans tarmflora skall undersökas med beaktande av aktuell vetenskaplig
       kunskap vid den tid då ansökan lämnas in.
4.2.2 Potentiella effekter på mikroorganismer som används inom livsmedelsindustrin
       I vissa fall kan det vara nödvändigt att utföra· undersökningar för att fastställa om
       restprodukter kan orsaka problem som påverkar tekniska processer inom livsme-
       delsindustrin.

4.3    Observationer på människa
       Information skall lämnas som visar om beståndsdelarna i det veterinärmedicinska
       läkemedlet används som humanterapeutiskt läkemedel. Om så är fallet skall en
       rapport sammanställas om samtliga effekter (även biverkningar) som iakttagits på
       människa och om orsakerna till dessa, i den utsträckning som detta kan· vara av
       betydelse för bedömningen av det veterinärmedicinska läkemedlet och, om så är
       lämpligt, i belysning av försöksresultat som är dokumenterade i litteraturen. Om
       beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet inte används, eller inte
       ~~ngre används, som läkemedel i humanterapi skall orsakerna till detta anges.

5.     Ekotoxicitet
5.1    Syftet med undersökningarna av veterinärmedicinska läkemedels ekotoxicitet är
       att fastställa de potentiella skadliga effekter på miljön som användningen av
       produkten kan medföra och att påvisa eventuella förebyggande åtgärder som kan
       vara nödvändiga för att minska sådana risker.
5.2    En prövning av ekotoxiciteten skall vara obligatorisk vid samtliga ansökningar om
       försäljningstillstånd för veterinärmedicinska läkemedel med undantag av an-
       sökningar som inlämnas enligt artiklarna 12.3 j och 13.1.

                                                      83
 ---pagebreak--- 5.3     Denna prövning skall normalt utföras i två etapper.                                     81/852/EEG bilaga
        Under den forsta etappen skall försöksledaren bedöma i hur hög grad miljön              (ändrad genom
        potentiellt kan komma att exponeras för produkten, dess aktiva substanser eller         92/ 18/EEG artikel l)
        relevanta metaboliter med beaktande av                                                  (anpassad)
             avsedd     djurart och     föreslaget   användningssätt   (till  exempel
             massmedicinering eller medicinering av enstaka djur),
             administreringssätt, särskilt i vilken utsträckning det är troligt att produkten
             direkt ka·n komma att tillföras ekosystemen,
             den exkretion som kan komma att ske av produkten, dess aktiva substanser
             eller relevanta metaboliter i miljön genom de djur· som behandlats och
             produktens (substansernas, metaboliternas) beständighet i exkrement,
             oskadliggörande av oanvända produkter eller avfallsprodukter.
5.4     I en andra etapp skall försöksledaren, mot bakgrund av exponeringsgraden for
        produkten i miljön och tillgänglig information om föreningens fysikaliska,
        kemiska, farmakologiska och/eller toxikologiska egenskaper som framkommit
        under de andra prövningar och forsök som föreskrivs, överväga om ytterligare
        specifika undersökningar av produktens verkningar på vissa ekosystem är
        nödvändiga.
5.5     Ytterligare undersökningar kan i tillämpliga fall komma att krävas rörande
        produktens
             nedbrytning och reaktionssätt i marken,
             nedbrytning och reaktionssätt i vatten och luft,
             påverkan på vattenlevande organismer,
             påverkan på andra organismer än dem som produkten är avsedd for.
        Dessa ytterligare undersökningar skall utföras enligt de försöksplaner som
        fastställts i bilaga 5 till rådets direktiv 67/548/EEG 1 , eller, om ett slutstadium
        inte utreds tillfredsställande genom dessa försöksplaner, enligt andra
        internationellt erkända försöksplaner för det veterinärmedicinska läkemedlet
        och/eller dess aktiva substans(er) och/eller dc utsöndrade metaboliterna efter vad
        som är tillämpligt i varje enskilt fall. Vilka undersökningar som skall göras och i
        vilket antal samt kriterierna för utvärderingen skall vara beroende av aktuell
        vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan.

      EGT L 196, 16.8.1967, s. l. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv 98/73/EG
      (EGT L 305, 16.11.1998, s. l).
                                                       84
 ---pagebreak--- KAPITEL II                                                                                      81/852/EEG bilaga
REDOVISNING AV SÄRSKILDA UPPGIFTER OCH HANDLINGAR                                               (ändrad genom
                                                                                                92/ 18/EEG artikel l)
I dokLmentationen om testerna på oskadlighet skall, liksom i varje vetenskapligt arbete,
                                                                                                (anpassad)
följande ingå:
a)     En inledning som definierar ämnet med dc eventuella litteraturhänvisningar som
       kan vara av betydelse.
b)     En detaljerad beskrivning av den undersökta substansens identitet, i vilken ingår
             internationell generisk benämning (INN),

                benämning enligt International Union of Pure and Applied Chemistry
                (IUPAC),
                nummer enligt Chcmical Abstract Service (CAS),
                terapeutisk och farmakologisk klassificering,
                synonymer och förkortningar,
                strukturformel,
                molekylformel,
                molekyl vikt,
                grad av föroreningar,
                föroreningarnas art och mängd,
                beskrivning av fYsikaliska egenskaper,
                smältpunkt,
                kokpunkt,
      l,
                ångtryck,
                löslighet i vatten och organiska lösningsmedel, uttryckt i g/1, med angivande
                av temperatur,
                densitet,
                brytningsindex, rotation etc.
c)         En detaljerad försöksplan med motivering för eventuellt utelämnande av vissa
           undersökningar som angivits ovan, beskrivning av de metoder, den utrustning och
           det material som använts, upplysningar om djurens art, ras eller stam, varifrån de
           anskaffats, deras antal, betingelser för förvaring och utfodring samt en särskild
           uppgift om huruvida de var fria från specifika patogena ämnen (SPF).

                                                         85
 ---pagebreak---  d)    Samtliga uppnådda resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data från                    81/852/EEG bilaga
       försöken skall beskrivas så detaljerat att resultaten kan utvärderas kritiskt och        (ändrad genom
       oberoende av den tolkning som gjorts av författaren. Resultaten kan åtföljas av          92/18/EEG artikel l)
       förklarande illustrationer.                                                              (anpassad)
. e)   En statistisk analys av resultaten, om försöksprogrammet kräver detta, med
       uppgifter om statistisk varians.
 t)    En objektiv diskussion av de uppnådda resultaten som utmynnar i slutsatser om
       substansens oskadlighet, dess säkerhetsmarginal hos försöksdjur och hos den
       djurart som läkemedlet är avsett för och de möjliga biverkningarna, dess
       användningsområde, aktiva dosnivåer och eventuella möjliga inkompatibiliteter.
 g)    En detaljerad beskrivning och en ingående diskussion av resultaten av
       undersökningen av restprodukteras oskadlighet i livsmedel och dennas relevans
       vid utvärderingen av de potentiella risker som restproduktera kan medföra för
       människor. Denna diskussion skall följas av förslag som syftar till att säkerställa
       att varje fara för människor ·elimineras med tillämpning av internationellt erkända
       bedömningskriterier, till exempel halt utan påvisbar effekt hos djur, förslag till val
       av skyddsfaktor och högsta tillåtna dagsintag (AD l).
 h)    En ingående diskussion om de eventuella riskerna för personer. som bereder
       läkemedlet eller administrerar det till djur, följd av förslag till lämpliga åtgärder
       för att minska sådana risker.
 i)    En ingående diskussion av de risker som den praktiska användningen av det
       veterinärmedicinska läkemedlet kan innebära för miljön, följd av lämpliga förslag
       för att minska sådana risker.
 j)    All inforn1ation som är nödvändig för att så fullständigt som möjligt göra den
       kliniskt ansvarige förtrogen med den föreslagna produktens värde. Detrna
       diskussion skall kompletteras med förslag i fråga om biverkningar och till möjlig
       behandling av akuta toxiska reaktioner hos djur som produkten är avsedd att
       administreras till.
 k)    En avslutande expertrapport som ger en detaljerad kritisk analys av den
       information som angetts ovan i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid
       tiden för anmälan samt en detaljerad sammanfattning av resultaten av samtliga
       relevanta oskadlighetstester och fullständiga litteraturhänvisningar.

                                                       86
 ---pagebreak--- B.    Kontroll av restprodukter                                                             81/852/EEG bilaga
KAPITEL I                                                                                   (ändrad genom
                                                                                            92/18/EEG artikel l)
UTFÖilANDET A V UNDERsÖKNINGARNA
                                                                                            (anpassad)
l.    Inledning
      I detta direktiv avses med rester alla aktiva substanser eller metaboliter av dessa
      som finns kvar i kött eller andra livsmedel som härrör från det djur som tillförts
      det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet.
      Syftet med att undersöka rester är att bestämma om och i vilken omfattning och
      under vilka förutsättningar rester finns kvar i livsmedel som framställts av de
      behandlade djuren och att fastställa vilka karensperioder som bör iakttas för att
      undanröja varje risk. för människors hälsa och/eller problem inom
      livsmedelsindustrin.
      För att kunna bedöma riskerna i samband med rester krävs det att man fastställer
      om rester förekommer i djur som behandlats enligt de rekommenderade
      anvisningarna för läkemedlet samt att man undersöker verkan av dessa rester.
      Då det gäller veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att användas på
      livsmedelsproducerande djur skall det framgå av restämnesdokumentationen
      l)    i vilken utsträckning och hur länge rester av det veterinärmedicinska
            läkemedlet eller metaboliter av detta finns kvar i vävnader från det
            behandlade djuret eller i livsmedel som framställts av dessa,
      2)    att det är möjligt att fastställa realistiska karensperioder som kan iakttas
            under de förhållanden som råder inom husdjursproduktion, så att det går att
            undanröja varje hälsorisk vid konsumtionen av livsmedel från behandlade
            djur samt problem inom livsmedelsindustrin,
      3)    att det finns praktiskt genomllirbara analysmetoder för att kontrollera att
            karensperioderna iakttas och att dessa analysmetoder är lämpade llir
            rutinmässig användning.

2.    Metabolism och restproduktskinetik
2.1   Farmakokinetik (absorption, distribution, biotran~formering, exkretion)
      Syftet med farmakokinetiska undersökningar i fråga om rester av
      veterinärmedicinska läkemedel är att utvärdera produktens absorption,
      distribution, omvandling i kroppen och utsöndring hos den djurart som produkten
      är avsedd för.
      slutprodukten, eller en bioekvivalent formulering, skall administreras till den
      djurart som läkemedlet är avsett för i högsta rekommenderade dos.
      Omfattningen av läkemedlets absorption skall beskrivas fullständigt med
      beaktande av administreringssättet Om det kan visas att den systemiska
      absorptionen av läkemedel för utvärtes bruk är försumbar krävs inga ytterligare
      undersökningar av rcstproduktcra.

                                                    87
 ---pagebreak---        Läkemedlets distribution i den djurart som läkemedlet är avsett för skall                81/852/EEG bilaga
       beskrivas. Möjligheten till plasmaproteinbindning eller övergång till mjölk eller        (ändrad genom
       ägg och till ackumulering av lipofila föreningar skall beaktas.                          92/18/EEG artikel l)
       Vägarna för utsöndringen av produkten från det djur som läkemedlet är avsett för         (anpassad)
       skall beskrivas. De viktigaste metaboliterna skall identifieras och karakteriseras.

2.2    Restproduktsreduktion
       Syftet med detta slag av undersökningar, som mäter den hastighet med vilken
       restprodukterna reduceras i det djur som läkemedlet är avsett för efter det att
       läkemedlet sist administrerats, är att göra det möjligt att fastställa karensperioder.
         Vid skilda tillfållen efter det att försöksdjuret har fätt den sista dosen av
      . ·läkemedlet skall de befintliga restmängderna bestämmas med lämpliga fysikaliska,
         kemiska eller biologiska metoder. De tekniska metoderna och deras tillförlitlighet
         och känslighet skall anges.

3.     Rutinmässig analysmetod för påvisande av restprodukter
       Förslag skall ges till analysmetoder som kan genomfi>ras vid en rutinundersökning
       och som har en känslighetsnivå som gör det möjligt att med säkerhet påvisa brott
       mot de lagstadgade gränsvärdena rur restmängder.
       Den föreslagna analysmetoden skall beskrivas i detalj. Den skall valideras och
       vara tillräckligt osofistikerad för att kunna användas under nolmala förhållanden
       vid rutinkontroll av restprodukter.
        Följande utmärkande drag skall beskrivas:
             Specificitet.
             Noggrannhet, även känslighet.
             Precision.
             Gräns för påvisande.
             Gräns för kvantifiering.
             Genomförbarhet och tillämplighet vid normala laboratorieförhållanden.
            Känslighet för störningar.
       Den föreslagna analysmetodens lämplighet skall bedömas i belysning av aktuell
       vetenskaplig och teknisk kunskap vid tiden för ansökan.

                                                      88
 ---pagebreak--- KAPITEL II                                                                                  81/852/EEG bilaga
REDOVISNING AV SÄRSKILDA UPPGIFfER OCH HANDLINGAR                                           (ändrad genom
                                                                                            92/18/EEG artikel I)
I dokumentationen om restproduktskontrollerna skall, liksom i varje vetenskapligt arbete,
                                                                                            (anpassad)
följande ingå:
a)     En inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som
       kan vara av betydelse.
b)     En detaljerad beskrivning av den undersökta substansens identitet, i vilken ingår:
               sanunansättning,
               renhet,
               identifikationsuppgifter för tillverkningssatsen,
               förhållande till den slutliga produkten,
               specifik aktivitet och radioaktiv renhet hos märkta substanser,
               de märkta atomernas position i molekylen.
c)     En detaljerad försöksplan med motivering för eventuellt utelämnande av vissa
       undersökningar som angivits ovan, beskrivning av dc metoder, den utrustning och
       det material som använts, upplysningar om djurens art, ras eller stam, varifrån de
       anskaffats, deras antal, betingelser för förvaring och utfodring.
d)     Samtliga uppnådda resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data från
       försöken skall beskrivas så detaljerat att resultaten kan utvärderas kritiskt och
       oberoende av den tolkning som gjorts av författaren. Resultaten kan åtföljas av
       illustrationer.
e)     En statistisk analys av resultaten, om försöksprogrammet kräver detta, med
       uppgifter om statistisk varians.
f)     En objektiv diskussion av de uppnådda resultaten som utmynnar i förslag till
       gränsvärden för restmängder av de aktiva substanser som ingår i produkten, med
       uppgift om vilken ma..-körrest och vilka målvävnader det gäller, samt förslag till
       nödvändiga karensperioder för att säkerställa att inga rester som kan utgöra en
       fara för konsumenten finns i livsmedel som härrör från behandlade djur.
g)     En avslutande expertrapport som ger en detaljerad kritisk analys av den
       information som angetts ovan i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid
       tiden för anmälan samt en detaljerad sammanfattning av resultaten av testerna
       r ..>rande restprodukter och fullständiga litteraturhänvisningar:

                                                    89
 ---pagebreak---                                  DEL 4                                                         81/852/EEG bilaga
                  PREKLINISKA OCH KLifllSKA PRÖVNINGAR                                         {ändrad genom
De särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om                          92118/EEG artikel l)
försäljningstillstånd enligt artiklarna 12.3 j och 13.1 skall redovisas enligt                 (anpassad)
bestämmelserna i denna del.

KAPITEL I
PREKLINISKA KRAV
Prekliniska studier krävs för att fastställa produktens farmakologiska aktivitet och
tolerans.
A.    Farmakologi
A.l   FARMAKODYNAMIK
      Dc farmakodynamiska studierna skall planeras utifrån två klart skilda
      utgångspunkter.
      För det första skall den verkningsmekanism och dc farmakologiska effekter som
      den rekommenderade praktiska användningen grundar sig på beskrivas på ett
      tillfredsställande sätt. Resultaten skall uttryckas kvantitativt (med användning t.ex.
      av dos-effektkurvor, tid-effektkurvor etc.) och om möjligt i jämllirelse. med en
      substans med väl känd effekt. När effekten anges vara starkare llir en aktiv
      substans skall skillnaden påvisas och styrkas genom statistisk signifikans.
      För det andra skall den ansvarige forskaren lägga fram en allmän farmakologisk
      karakteristik av den aktiva substansen med särskild hänsyn till möjliga biverk-
      ningar. I allmänhet skall huvudfunktionerna undersökas.
      Den ansvarige forskaren skall bestämma vilken verkan administreringsväg,
      formulering o s v har på den aktiva substansens fannakologiska aktivitet.
      Dessa undersökningar skall göras mer ingående om den rekommenderade dosen
      nännar sig den som kan väntas ge biverkningar.
      Försökstekniken skall, om det inte är fråga om standardprocedurer, beskrivas
      tillräckligt ingående för att· kunna upprepas och den ansvarige forskaren måste
      styrka dess tillämplighet. De experimentella resultaten skall läggas fram på ett
      överskådligt sätt, och statistisk signifikans skall anges för vissa slag av försök.
      Om inte goda skäl för motsatsen kan anföras, skall även en undersökning göras fOr
      att fastställa om upprepad tillförsel av substansen mcdllir någon kvantitativ för-
      ändring av effekterna.
      Kombinationer av läkemedel kan vara berättigade antingen på fannakologiska
      &runder eller på grund av kliniska indikationer. I det första fallet skall den farma-
      kodynamiska och/eller fannakokinetiska studien påvisa interaktioner som skulle
      kunna göra kombinationen av värde vid kliniskt bruk. I det senare fallet, när man
      eftersträvar ett vetenskapligt berättigande för kombinationen genom kliniska
      försök, skall det av undersökningen framgå om dc effekter som förväntas från
      kombinationen kan påvisas hos djur och betydelsen av eventuella biverkningar
      skall åtminstone undersökas. Om en ny aktiv substans ingår i kombinationen skall
      denna först ha undersökts grundligt.

                                                     90
 ---pagebreak--- A.2   Farmakokinetik                                                                         81/852/EEG bilaga
      Grundläggande farmakokinetisk information om en ny aktiv substans är                   (ändrad genom
      allmänhet värdefull i kliniskt sammanhang.                                             92/18/EEG artikel l)
                                                                                             (anpassad)
      Målen för farmakokinetiska studier gäller två huvudområden:
      i)   deskriptiv farmakokinetik som leder till en bedömning av grundläggande
           parametrar som elimination ur kroppen, distributionsvolym(er), genom-
           snittlig tid som läkemedlet kvarstannar i kroppen o s v,
      ii) användning av dessa parametrar llir att undersöka förhållandena mellan
           doseringsföreskrifter, koncentration i plasma och vävnader och de fannako-
           logiska, terapeutiska eller toxiska effekterna.
      Det är som regel nödvändigt att genomfåra farmakokinetiska studier på den
      djurart läkemedlet är avsett för för att kunna använda läkemedel med största
      möjliga effektivitet och säkerhet. Dessa studier är särskilt värdefulla som stöd får
      kliniker i upprättandet av doseringsföreskrifter (administreringsväg och -ställe,
      dos, doseringsintervall, antal administreringar o s v) och i anpassningen av
      doseringsföreskrifterna till vissa populationsvariabler (t.ex. ålder, sjukdom).
      Sårlana studier kan vara effektivare räknat i antal djur och, allmänt sett, ge mer
      infonnation än de klassiska dostitreringsstudierna.
       Då det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt
       bestämmelserna krävs inte farmakokinetiska studier av den fasta kombinationen
       c.m det kan visas att de aktiva substansernas farmakokinetiska egenskaper inte
       t'brändras då de administreras i en fast kombination.

A.2.1 Biotillgänglighet/bioekvivalens
      Lämpliga biotillgänglighetsstudier skall företas får att fastställa bioekvivalens
            då en produkt med ny formulering jämförs med den redan existerande
            produkten,
            då ett nytt administreringssätt eller en ny administreringsväg skall jämföras
            med en vedertagen metod,
            i samtliga fall som avses i mtikel 13.1.

                                                       91
 ---pagebreak--- B.     Tolerans hos den djt1rart som läkemedlet är avsett för                                  811852/EEG bilaga
       Syftet med denna studie, som skall utföras på alla djurarter söm läkemedlet .är         {ändrad genom
       avsett för, är att genomföra lokala och allmänna toleransförsök på samtliga dessa       92/18/EEG artikel l)
       djurarter med en utformning som syftar till att fastställa ett tolererat doserings-     (anpassad)
       i l tervall som är tillräckligt stm1 för att ge en tillräcklig säkerhetsmarginal samt
       också de kliniska symptomen på intolerans, då rekommenderad(e)
       administreringsväg{ar) används, i den utsträckning detta kan uppnås genom att
       behandlingsdosen och/eller behandlingstiden ökas. Försöksrapporten skall
       innehålla så många detaljer som möjligt om de förväntade farmakologiska
       effekterna och biverkningarna. Vid bedömningen av de senare skall vederbörlig
       hänsyn tas till att värdet ay de djur som används kan vara mycket högt.
       Läkemedlet skall åtminstone          administreras    via   den    rekommenderade
       adm in istreringsvägen.

C.     Resistens
       Uppgifter om uppkomst av resistenta organismer är nödvändiga då det gäller
       läkemedel som är avsedda att förebygga eller behandla infektionssjukdomar eller
       parasitangrepp hos djur.

KAPITEL II
KLINISKA KRAV
l.   Allmänna principer
     Syftet med kliniska prövningar är att påvisa eller dokumentera det
     veterinärmedicinska läkemedlets effekt efter att det administrerats i
     rekommenderad dos, att ange indikationer och kontraindikationer för det med
     hänsyn till djurart, ålder, . ras och kön, bruksanvisningar och eventuella
     biverkningar samt dess oskadlighet och tolerans under normala användningsbe-
     tingelser.
     Om inte undantag från detta kan motiveras skall kliniska prövningar utföras med
     en kontrollgrupp djur (kontrollerade kliniska prövningar). Den uppnådda effekten
     skall jämföras med ett placebopreparat eller avsaknad av behandling ochfeller
     effekten av ett godkänt läkemedel med känt terapeutiskt värde. Samtliga erhållna
     resultat, såväl positiva som negativa, skall rapporteras.
     Diagnosmetoderna skall redovisas. Resultaten skall framläggas med tillämpning
     av kvantitativa eller konventionella kliniska kriterier. Lämpliga statistiska metoder
     skall användas och valet motiveras.

                                                      92
 ---pagebreak---      Då det gäller veterinärmedicinska läkemedel som i första hand är avsedda att             811852/EEG bilaga
     verka prestationshöjande skall särskild uppmärksamhet ägnas                              (ändrad genom
          avkastningen av husdjursproduktionen,                                               92/18/EEG artikel l)
                                                                                              (anpassad)
          husdjursproduktionens kvalitet (organoleptiska, näringsmässiga, hygieniska
          och tekniska kvaliteter),
          näringsmässig effektivitet och tillväxten hos djuret,
          djurets allmänna hälsostatus.
     Experimentella data skall bekräftas av data som erhållits under normala
     produktionsbetingelser.
     Om den sökande kan visa att han saknar möjlighet att ge fullständiga data om den
     terapeutiska effekten vid vissa indikationer av något av följande skäl:
     a)   Dc indikationer läkemedlet är avsett för är så sällsynta att den sökande inte
          rimligen kan förväntas kunna lämna fullständig bevisning.

     b)   På vetenskapens nuvarande ståndpunkt kan fullständig bevisning inte
          lämnas.

     Vid sådant förhållande kan försäljningstillstånd endast lämnas på följande villkor:
     a)   Läkemedlet i fråga skall endast kurrna förskrivas av veterinär och, i vissa fall,
          endast administreras under strikt veterinärkontroll.

     b)   Bipacksedeln och eventuellt annat informationsmaterial måste fästa den
          praktiserande veterinärens uppmärksamhet på att de befintliga uppgifterna
          om läkemedlet i fråga ännu i vissa, särskilt angivna, avseenden är
          ofullständiga:

2.   Utförande av prövningarna
     Alla veterinärmedicinska kliniska prövningar skall utföras enligt en fullständig
     och detaljerad försöksplan som skall redovisas skriftligt innan prövningen
     påbörjas. Försöksdjurens välbefinnande skall stå under tillsyn av veterinär och
     beaktas fullt ut varje gång en försöksplan utarbetas och under hela den tid
     prövningen pågår.
     l förväg upprättade, systematiska och skriftligt redovisade metoder skall krävas
     för organisation, genomförande, datainsamling och kontroll av dc kliniska
     prövningarna.

                                                    93
 ---pagebreak---        Innan en prövning påbörjas skall ägaren till de djur som skall användas vid            811852/EEG bilaga
       prövningen ges fullständig information och lämna s.itt medgivande. Medgivandet         (ändrad genom
       skall dokumenteras. Särskilt skall djurägaren skriftligen informeras om toljdema       92/18/EEG artikel l)
       av att djuren deltar i prövningen för det fortsatta handhavandet av djuren eller för   (anpassad)
       livsmedel från behandlade djur. En kopia av detta meddelande, kontrasignerad av
       djurägaren med angivande av datum skall ingå i dokumentationen för prövningen.
      Såvida inte prövningen genomförs som blindprov skall bestämmelserna i
      artiklarna 58, 59 och 60 om märkning av veterinärmedicinska produkter tillämpas
      analogiskt på beredningar som är avsedda att användas vid veterinärmedicinska
      kliniska prövningar. I samtliga fall skall texten "får endast användas vid
      veterinärmedicinska kliniska prövningar" förekomma i märkningen på
      framträdande plats och med outplånlig skrift.

KAPITEL III
SÄRSKILDA UPPGIFTER OCH DOKUMENT
I dokumentationen om läkemedlets effekt skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, ingå
en inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som kan vara
av bet·, Jelse.
All preklinisk och klinisk dokumentation skall vara tillräckligt detaljerad för att en
objektiv bedömning skall kunna göras. Alla studier och försök skall redovisas, oavsett
om de är gynnsamma eller ogynnsamma för den sökande.

l.     Redovisning av prekliniska iakttagelser
      När så kan ske skall alltid uppgifter lämnas om
       a)   försök som påvisar farmakologiska effekter,
       b)   försök som påvisar de farmakologiska mekanismer som ligger bakom den
            terapeutiska effekten,
       c)   försök som visar de huvudsakliga farmakokinetiska processerna. ·
       Om oväntade resultat uppträder under prövningarna skall dessa redovisas
       ingående.

                                                     94
 ---pagebreak---       Dessutom skall följande uppgifter lämnas i alla prekliniska studier:                   81/852/EEG bilaga
      l.)   En sanunanfattning.                                                              (ändrad genom
                                                                                             92/18/EEG artikel l)
      b)    En detaljerad försöksplan som beskriver de metoder, den apparatur och det
                                                                                             (anpassad)
            material som använts och innehåller uppgifter om t.ex. djurart, ålder, vikt,
            kön, antal, djurens ras eller stam och identitet, dosering, administreringsväg
            och tidsplan för administreringen.
      c)    En statistisk resultatanalys, när detta är motiverat.
      d)   En objektiv diskussion av dc erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser
           om produktens oskadlighet och effekt.
      En förklaring måste lämnas om dessa uppgifter utelämnas helt eller delvis.

2.1   Redovisning av kliniska iakttagelser
      Samtliga uppgifter skall lämnas av varje försöksansvarig, vid individuell
      behandling på individuella journaler och vid kollektiv behandling på kollektiva
      journaler.
      Uppgifter skalllämnas enligt följande:

      a)    Den ansvarige forskarens namn, adress, befattning och kvalifikationer.
      b)    Tid och plats för behandlingen samt djurägarens namn och adress.
      c)    Uppgifter i försöksplanen som beskriver de metoder som använts, även
            randomiseringsmetoder och metoder för blindförsök, samt bl.a.
            administreringsväg, tidsplan för administreringen, dosering, identifi-
            kationsuppgifter för försöksdjuren, djurart, raser eller stammar, ålder, vikt,
            kön och fysiologisk status.
      d)    Uppfödnings-     och     utfodringsmetoder      med       uppgift       om
            fodersammansättningen och art och mängd för eventuella fodertillsatser.
      e)    Anamnes (så fullständig som möjligt), eventuella tillstötande sjukdomar och
            dessas förlopp.
      f)    Diagnos och de medel som använts vid denna.
      g)    sjukdomssymptom och sjukdomens svårighetsgrad, om möjligt enligt
            konventionella kriterier.
      h)    Detaljerad beskrivning av den kliniska försöksformulering som använts vid
            undersökningen.

                                                       95
 ---pagebreak--- i)   Doseringen av läkemedlet, administreringssätt, -väg och -frekvens och de           81/852/EEG bilaga
     event~ella försiktighetsåtgärder som vidtagits under administreringen (t.ex.      .(ändrad genom
     hastigheten vid injicering).                                                       92/18/EEG artikel l)
j)   Behandlingstidens och den efterföljande observationsperiodens längd.               (anpassad)
k)   Fullständiga upplysningar om de läkemedel (utöver det läkemedel som
     prövades) som administrerades under undersökningstiden, antingen före eller
     samtidigt med testprodukten samt i det senare fallet upplysningar om
     observerade interaktioner.
l)   Samtliga resultat av de kliniska prövningarna (även ogynnsamma eller
     negativa resultat) med en . fullständig redogörelse för de · kliniska
     observationerna och resultaten av de objektiva aktivitetstest (laboratoriea-
     nalyser, fysiologiska test) som krävs för att bedöma ansökan. De använda
     teknikerna måste specificeras och signifikansen av eventuella variationer i
     resultaten förklaras (till exempel metodvarians, varians mellan individer eller
     effekt av medicineringen). Att farmakodynamisk effekt kan påvisas hos djur ·
     skall inte i sig vara tillräcklig bevisning för slutsatser om eventuell
     terapeutisk effekt.
m)   Samtliga uppgifter om eventuella oavsedda effekter, skadliga eller ej, och
     om de åtgärder som kan ha vidtagits till följd av dessa. Förhållandet orsak-
     verkan skall om möjligt undersökas.
n)   Effekter på djurens produktivitet (till exempel: värpning, mjölkproduktion
     och fortplantningsförmåga).·
o)     Effekter på kvaliteten hos de livsmedel som härrör från behandlade djur,
       särskilt då prövningen gäller läkemedel som är avsedda att användas som
       prestationshöjande medel.
p) En sammanfattning av varje individuellt fall eller, j· fråga om kollektiv
       behandling, varje kollektivt fall.
Om en eller flera av punkterna a till p utelämnas, skall detta motiveras.
Innehavaren av godkämmnde för försäljning för det veterinärmedicinska
läkemedlet skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa att de
originaldokument som ligger till grund för inlämnade data bevaras under minst
1, ·m år efter det att godkännandet för försäljning för produkten har upphört att
gälla.

                                             96
 ---pagebreak--- 2.2   Sammanfattning och slutsatser av de kliniska iakttagelserna                             81/852/EEG bilaga
      De kliniska iakttagelserna vid varje klinisk prövning skall redovisas kortfattat i en   (ändrad genom
      sammanfattning av försöken och dessas resultat, varvid följande särskilt skall          92/18/EEG artikel l)
      anges:                                                                                  (anpassad)
      a)    Antalet djur i kontrollgruppen, antalet - individuellt eller kollektivt -
            behandlade djur med uppdelning efter djurart, ras eller stam, ålder och kön.
      b)    Antal djur som i förtid avskildes från prövningarna och skälentill detta.
      c)    I fråga om djur i kontrollgruppen, uppgift om de
                  inte fick någon behandling,
                 fick ett placebopreparat,
                 fick ett annat läkemedel som är godkänt och har känd verkan,
                 fick den prövade aktiva substansen i en annan formulering eller via en
                 annan administreringsväg.
      ti)   De i~kttagna biverkningarnas frekvens.
      c)    Iakttagelser om effekter på produktiviteten (till exempel värpning,
            mjölkproduktion, fortplantningsförmåga och Iivsmedelskvalitet).
      f)    Uppgifter om försöksdjur som kan löpa större risker på grund av ålder,
            uppfödnings- eller utfodringsmetod. eller den användning de är avsedda fOr
            eller djur vilkas fysiologiska eller patologiska tillstånd kräver särskild
            uppmärksamhet.
      g)    En statistisk utvärdering av resultaten, om försöksprogrammet motiverar
            detta.
      Slutligen skall försöksledaren dra allmänna slutsatser av vad som framkommit
      under försöken och ange sin uppfattning om läkemedlets oskadlighet under de
      föreslagna användningsbetingelserna och dess terapeutiska effekt samt lämna
      eventuell betydelsefull infonnatiori om indikationer och kontraindikationer,
      dosering och genomsnittlig behandlingstid samt, i tillämpliga fall, om eventuella
      observerade interaktioner med ;;Indra läkemedel eller med fodertillsatser samt om
      eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som bör vidtas under behandlingen och
      om kliniska symptom på överdosering.
      Då det gäller kombinationsprodukter skall försöksledaren även dra slutsatser om
      produktens oskadlighet och effekt jämfört med separat administrering av de aktiva
      substanser som ingår i kombinationen.

3.    Avslutande expertrapport
      l den avslutande expertrapporten skall en ingående kritisk analys göras av all
      preklinisk och klinisk dokumentation i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap
      vid tiden fOr ansökan och en detaljerad sammanfattning lämnas av .resultaten av de
      försök och prövningar som rapporterats med fullständiga bibliografiska
      hänvisningar.

                                                     97
 ---pagebreak---                       AVDELNING II                                                            81/852/EEG bilaga
 KRAV FÖR IMMUNOLOGISKA VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL                                         (ändrad genom
Utan inskränkning av de särskilda kraven i gemenskapslagstiftningen beträffande               ~?~!!~!~ artikel 1)
bekämpning och utrotande av djursjukdomar skall följande krav gälla för immunologiska
veterinärmedicinska läkemedel.

DEL5
SAMMANFATTNING AV ANSÖKNINGSIIANDLINGARNA
A.      ADMINISTRATIVA UPPGIFTER
Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som ansökan gäller skall identifieras
med namn och namn på aktiva substanser samt styrka och läkemedelsform, admini-
streringssätt och administreringsväg och en beskrivning av produktens slutliga
utformning i samband med försäljning.
Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för tillverkarna och de
tillverkningsställen som medverkar i de olika skedena av tillverkningen (inklusive till-
verkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillverkarna av den eller de aktiva
substanserna) och i förekommande fall importörens namn och adress.
Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för
ansökan och titlarna på dessa samt, om så har skett, vilka produktprover som även har
bifogats.                                                    ·
Till d:, administrativa uppgifterna bifogas kopior av en handling som styrker att
tillverkaren har tillverkningstiiJstånd för de berörda immunologiska veterinärmedicinska
läkemedlen enligt artikel 44 (med en kort beskrivning av produktionsanläggningen).
Dessutom skall en förteckning lämnas över de organismer som hanteras på
produktionsanläggningen.
Den sökande skall lämna en förteckning över de länder i vilka godkännande för
försäljning har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av produktens viktigaste
egenskaper enligt artikel 14 i den utformning som har godkänts av medlemsstaterna och
en förteckning över de länder i vilka en ansökan har lämnats in.

B.      SAMMANFATTNING AV PRODUKTENS VIKTIGASTE EGENSKAPER
Den sökande skall föreslå en sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper enligt
artikel 14.
Dessutom skall den sökande tillhandahålla ett eller flera prover på, eller modeller av, det
immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets försäljningsförpackning samt en
bipacksedel om en sådan krävs.

                                                     98
 ---pagebreak--- C.     EXPERTRAPPORTER                                                                       81/852/EEG bilaga
Enligt artikel 15.2 och 15.3 skall den sökande lämna expertrapporter om samtliga             (ändrad genom
delområden som ingår i dokumentationen.                                                      92/18/EEG artikel l)
                                                                                             (anpassad)
Varje expertrapport skall bestå av en kritisk bedömning av de undersökningar ochfeller
försök som har utförts enligt detta direktiv och meddela alla uppgifter som är av
betydelse för bedömningen. Experten skall lämna ett yttrande om huruvida tillräckliga
garantier har lämnats för produktens kvalitet, säkerhet och effekt. En
faktasammanfattning är inte tillräcklig.
Samtliga viktiga uppgifter skall sammanfattas i en bilaga till expertrapporten som, i alla
de fall då detta är möjligt, även skall innehålla grafisk presentation eller tabeller.
Expertrapporten och sammanfattningarna skall innehålla noggranna korshänvisningar till
de upplysningar som återfinns i huvuddokumentationcn.
Samtliga expertrapporter skall utarbetas av en person med lämpliga kvalifikationer och
lämplig erfarenhet. Rapporten skall undertecknas av experten med angivande av datum
och till den skall fogas kortfattade upplysningar om expertens utbildningsbakgrund samt
om hans yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet. Expertens yrkesmässiga
förhållande till sökanden skall anges.

                                         DEL6
          ANALYTISKA (FYSIKALISK-KE!JIIISKA, BIOLOGJSKA ELLER
          MJKROBIOLOGISKA) PRÖVNINGAR AV l!J1MUNOLOGISKA
                  VETERINÅ.RMEDICINSKA LÅ.KEMEDEL
Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämma med den vetenskapliga
ståndpunkten vid det aktuella tillflUlet och vara validerade. Resultaten av valideringarna
skall tillhandahållas.
Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsmetoder, skall
beskrivas tillräckligt ingående för att kontrollundersökningar skall kunna utföras på
begär<tn av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild apparatur och utrustning skall
beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om möjligt åtföljt av figur.
Sammansättningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken skall om så är
nödvändigt kompletteras med tillverkningsmetoden. Då det gäller undersökningsmetoder
som ingår i Europeiska farmakopen eller i någon medlemsstats farmakope kan denna
beskrivning ersättas av en fullständig hänvisning till den farmakope som avses.

                                                     99
 ---pagebreak--- A.      KVALITATIVA'              OCH      KVANTITATIVA             UPPGIFTER OM             81/852/EEG bilaga
        BESTÅNDSDELARNA                                                                      (ändrad genom
De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning           92/18/EEG artikel l)
enligt artikel 12.3 c skall ställas samman enligt följande anvisningar:                      (anpassad)

l.    Kvalitativa uppgifter
      Med kvalitativa uppgifter om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets
      samtliga beståndsdelar skall avses beteckningen på eller beskrivning av
           den eller de aktiva substanserna,
           adjuvansämnena,
           hjälpämnena, oavsett art eller mängd, däribland konserveringsmedel,
           stabilisatorer, emulgatorer, fårgämnen, smakämnen, aromämnen, markörer
           o.s.v.,

           beståndsdelarna i den läkemedelsform som är avsedd att administreras till
           djur.
      Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om
      läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning samt
      detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administreringen av det
      immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet och som skall levereras
      tillsammans med produkten.
2.    Med den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av
      beståndsdelarna i immunologiska veterinärmedicinska läkemedel skall, oavsett
      övriga bestämmelser i artikell2.3 c, avses:
           för substanser som är upptagna i Europeiskafarmakopen- eller, om så inte
           är fallet, i den nationella farmakopen i någon av medlemsstaterna - huvud-
           titeln i monografin, som skall vara obligatorisk för alla substanser av detta
           slag, tillsammans med hänvisning till berörd fannakope,
           för andra substanser, det internationella generiska namn som har
           rekommenderats av Världshälsoorganisationen, eventuellt åtföljt av annat
           generiskt namn eller, om inga sådana finns, den exakta vetenskapliga
           beteckningen; för substanser som saknar internationellt generiskt namn eller
           exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och framställnings-
           sättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer,
           vad beträffar fårgämnen, deras beteckning genom den "E"-kod som de har
           tilldelats i direktiv 78/25/EEG.

                                                   100
 ---pagebreak--- 3.     Kvantitativa uppgifter                                                                  81 /852/EEG bilaga
       Vad gäller kvantitativa uppgifter om de verksamma beståndsdelarna i ett                 (ändrad genom
       immunologiskt veterinärmedicinskt läkemedel är det nödvändigt att alltid då så är       92/18/EEG artikel l)
       möjligt ange antalet organismer, specifikt proteininnehåll, massa, antalet              (anpassad)
       internationella enheter (IE) eller enheter av biologisk aktivitet, antingen per
       dosenhet eller per volymenhet för varje aktiv substans samt, för adjuvans och
       hjälpämnen, massa eller volym för vart och ett av dem med vederbörligt
       beaktande av vad som föreskrivs i avsnitt B.
       Om en internationell enhet av biologisk aktivitet har definierats skall denna
       användas.
       Enheter av biologisk aktivitet för vilka uppgifter saknas i publicerat material skall
       uttryckas på att sådant sätt att det ger otvetydiga upplysningar om substansernas
       aktivitet, t.ex. genom att man anger de immunologiska effekter som ligger till
       grund för metoden för att bestämma doseringen.

4.     Farmaceutiskt utvecklingsarbete
       En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare
       med stöd av vetenskapliga uppgifter från det farmaceutiska utvecklingsarbetet.
       Översatsning skall anges och motiveras. Effektiviteten hos eventuella
       konserveringssystem skall styrkas.

B.     BESKRIVNING A V TILL VERKNINGSMETODEN FÖR SLUTPRODUKTEN
Den beskrivning av tillverkningssmetoden som skall ingå i ansökan om godkännande för
försäljning enligt artikel 12.3 d skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning
av de tillvägagångssätt som har använts.
A v denna anledning skall den minst omfatta
       de olika stegen i tillverkningsprocessen (även reningsmetoder) så att det går att
       bedöma reproducerbarheten samt om risker finns för ogynnsamma effekter på
       slutprodukterna, som t. ex. mikrobiologisk kontaminering,
       vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som
       har vidtagits för att se till att varje sats av slutprodukten är homogen och att de
       olika tillverkningssatserna har identiska egenskaper,
       uppgift om de substanser som inte kan återvinnas under tillverkningsprocessen,
       fullständiga uppgifter om blandningen med mängduppgifter för alla använda
       substanser,
       uppgifter om på vilket stadium i tillverkningen prover tas för processkontrolL

                                                     101
 ---pagebreak--- C.     rRODUKTION OCH KONTROLL AV UTGÅNGsMATERIALET                                           811852/EEG bilaga
I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som används vid                  (ändrad genom
produktionen av det immupologiska veterinärmedicinska läkemedlet. De odlingssubstrat          92/18/EEG artikel l)
som används för att producera den aktiva substansen betraktas som ett enda                    (anpassad)
utgån~smaterial.
I fråga om
        en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopen eller i någon
        medlemsstats farmakope, eller
        en aktiv substans som beskrivs i Europeiska farmakopen eller i någon
        medlemsstats farmakope, om den framställs enligt en metod som kan medföra
        förekomst av föroreningar som inte omnämns i monografm i farmakopen och för
        vilken monografin är otillräcklig för en tillfredsställande kvalitetskontroll
som tillverkas av någon annan än sökanden, kan denne vidta åtgärder så att tillverkaren
av den aktiva substansen sammanställer en detaljerad beskrivning av tillverknings-
metoden, kvalitetskontrollen under tillverkningsprocessen och valideringen av processen
och länmar dessa handlingar direkt till den behöriga myndigheten. I detta fall skall
tillverk~ren dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att den senare
skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverkaren skall skriftligt bekräfta för sökanden att
han kommer att se till att tillverkningssatsernas egenskaper inte varierar och att han inte
kommer att förändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta
sökanden. Dokument och uppgifter till stöd rur ansökan om en sådan ilirändring skall
lämnas till de behöriga myndigheterna.
De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om godkännande för
försäljding enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall innehålla resul~aten av de
undersökningar som gäller kvalitetskontrollen av samtliga beståndsdelar som används
och sammanställas enligt följande föreskrifter.

l.     Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopeer
       Monografierna i Europeiska farmakopen skall gälla fOr alla substanser som
       förekommer där.
       Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som
       framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i den
       nationella farmakopen.
       Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopen eller farmakopen i
       någon medlemsstat skall anses uppfylla kraven i artikel 12.3 i. I .de.tta fall får
       beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till
       ifrågavarande fannakope.

                                                     102
 ---pagebreak---       Hänvisningar till farmakopeer i tredje land kan tillåtas i de fall då substansen        8 i/852/EEG bilaga
      varken finns beskriven i Europeiska farmakopen eller i den nationella farmakopen        (ändrad genom
      i fråga. I detta fall skall monografin inlämnas, om så är nödvändigt tillsammans        92/ 18/EEG artikel l)
      ~1ed en översättning för vilken den sökande är ansvarig.                                (anpassad)
      Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv 78/25/EEG.
      Rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall ske på det
      sätt som har angivits i ansökningen om godkännande för försäljning. Om andra
      undersökningar än de som nämns i farmakopen utförs, skall det styrkas att
      utgångsmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakopc.
      Om specifikationerna, eller de övriga bestämmelserna, för någon substans enligt
      monografin i Europeiska farmakopen eller en medlemsstats farmakopc inte är
      tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, kan de behöriga myndigheterna
      kräva mer relevanta specifikationer från innehavaren av godkännande för
      försäljning.
      De behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansvariga för
      farmakopen i fråga. Innehavaren av godkännande för försäljning skall förse de
      myndigheter som ansvarar för farmakopen med detaljerade upplysningar om de
      brister som har ansetts finnas och om dc ytterligare specifikationer som tillämpas.
      Om ett utgångsmaterial varken finns beskrivet i Europeiska farmakopen eller i
      någon medlemsstats farmakope, kan det godtas att materialet motsvarar kraven i
      fammkopen i tredje land. I sådana fall skall den sökande länrna in en kopia av
      monografin och, om så är nödvändigt, valideringen av de undersökningsmetoder
      som nänms i monografin samt en översättning om detta krävs. Då det gäller aktiva
      substanser skall bevisning lämnas för att monografin ger tillräckliga garantier för
      en tillfredsställande kontroll av deras kvalitet.

2.    Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakopc
2.1   Utgångsmaterial av biologiskt ursprung
      Beskrivningen skall ges i form av en monografi.
      Produktionen av vaccin skall alltid när så är möjligt baseras på lotsystem för
      frömaterial och på etablerade cellbanker. Vid produktion av immunologiska
      veterinännedicinska produkter som består av sera skall de livsmedelspro-
      ducerande djurens ursprung, allmänna hälsostatus och immunologiska status
      anges. Väl beskrivna pooler för källmaterial skall användas.
      Utgångsmaterialens ursprung och bakgrund skall beskrivas och dokumenteras. Då
      det gäller gentekniskt framställda utgångsmaterial skall i denna information bl.a.
      ingå en beskrivning av utgångsceller eller -stammar, expressionsvektoms
      konstruktion (nanm, ursprung, replikonfunktion, promotor och andra styrelement),
      kontroll    av    den      DNA-       eller  RNA-sekvens       som     slutinpassats,
      oligonukleotidsekvenser för ptasmidvektorn i cellerna, den ptasmid som använts
      för kotransfcktion, tillförda eller avlägsnade gener, slutkonstruktionens biologiska
      egenskaper och exprimeradc gener, kopienummer och genetisk stabilitet.

                                                     103
 ---pagebreak---       Frömaterial, inklusive cellbanker ·och råserum för antiserumproduktion skall           81/852/EEG bilaga
      kontrolleras i fråga om identitet och främmande agens.                                 {ändrad genom
      Information skall lämnas om samtliga substanser av biologiskt ursprung som             92/18/EEG artikel l)
      används på varje stadium av tillverkningsprocessen. I denna infonnation skall ingå     (anpassad)
           uppgifter om råvarukällan,
           uppgifter om eventuell förädling, rening eller inaktivering med upplysningar
           om valideringen av dessa processer och o.m kontroller av pågående
           processer,
           uppgifter om de eventuella kontamineringsprov som utförs på varje sats av
           substansen.                                             ·
      Om det upptäcks eller misstänks att främmande agens förekommer skall det
      material som berörs kasseras eller endast användas under ytterst exceptionella
      förhållanden då en ytterligare behandling av produkten kan säkerställa att dessa
      agens elimineras och/eller inaktiveras. Det skall styrkas att en sådan eliminering
      ochfeller inaktivering av dessa främmande agens har skett.
      Då cellbanker används skall det styrkas att cellernas egenskaper har förblivit
      oförändrade fram till och med den mest framskridna nivån i produktionen.
      I fråga om levande försvagade vacciner skall bevisning lämnas för att
      fOrsvagningen av fröets egenskaper är stabil.
      Om så krävs skall prover på det biologiska utgångsmaterialet eller de reagens som
      används i testmetoderna lämnas så att den behöriga myndigheten ges möjlighet att
      låta utföra kontrollprövningar.

2.2   Utgångsmaterialav icke-biologiskt ursprung .
      Beskrivningen skalllämnas i form av en monografi med följande rubriker:
          Namnet på utgångsmaterialet enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2, skall
          kompletteras med uppgift om eventuella handelsnamn eller vetenskapliga
          synonymer.
           Beskrivning av utgångsmaterialet, med en utformning som är likartad med
           den som tillämpas i Europeiska farmakopen

            Utgångsmaterialets funktion.

            Identifieringsmetoder.

            Renheten skall beskrivas i relation till summan av förutsebara föroreningar,
            särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som,
            med hänsyn till substanskombination som ansökan om godkännande llir
            försäljning gäller, kan ha en negativ inverkan på det veterinännedicinska
            läkemedlets stabilitet eller störa analysresultaten. En kort beskriyning skall
            lämnas av dc tester som görs för att fastställa renheten hos varje sats av
            utgångsmaterialet.

                                                    104
 ---pagebreak---             Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid              811852/EEG bilaga
            lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta lagringstid       (ändrad genom
            skall anges.                                                                        92/18/EEG artikel l)
                                                                                                (anpassad)

D.     KONTROLLER UNDER TILLVERKNINGSPROCESSEN
l.     De uppgifter och den dokumentation som enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13 .l
       skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall omfatta upplysningar
       om de kontroller som utförs av mellanprodukterna i syfte att säkerställa
       ~:kformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om den färdiga produkten.
2.     Då det gäller inaktiverade eller avgiftade vacciner skall inaktiveringen eller
       avgiftningen kontrolleras vid varje tillverkningstillfälle omedelbart efter
       inaktiverings- eller avgiftningsprocessen.

E.      KONTROLL AV DEN FÄRDIGA PRODUKTEN
I de särskilda uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om godkännande för
försäljning enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13 .l skall ingå upplysningar om kontroller
av den färdiga produkten. Då tillämpliga monografier finns gäller att, om man använder
andra undersökningsmetoder och gränsvärden än dem som nämns i monografierna i
Europeiska farmakopen eller, om sådana saknas där, i den nationella farmakopen i en
medlemsstat, skall bevisning lämnas för att den färdiga produkten skulle ha uppfyllt
kvalitetskraven för läkemedelsformen i fråga i denna farmakope, om den hade undersökts
enligt de monografier som återfinns där. I ansökan om godkännande för försäljning skall
en förteckning Jämnas över alla undersökningar som utförs på representativa prover av
varje sats av den färdiga produkten. För de undersökningar som inte utförs på varje
tillverkningssats skall frekvensen anges. Kvantitetsgränser för tillverkningen skall anges.

l.     Allmänna kännetecken för den färdiga produkten
       Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken sk~ll
       ingå i kontrollen av den flirdiga produkten även om de utförts under tillverknings-
       processens gång.
       ~-:'lessa undersökningar skall i tillämpliga fall avse kontroll av genomsnittlig massa
       med största tillåtna avvikelser, mekaniska, fysikaliska, kemiska eller
       mikrobiologiska undersökningar, fysikaliska kännetecken som densite~, pH,
       brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall den sökande ange
       de specifikationer och toleransgränser som gäller i varje särskilt fall.

2.     Identifiering och haltbestämning av den eller de aktiva substanserna.
       För alla slag av undersökningar skall beskrivningen av teknikerna för analysen av
       den färdiga produkten vara så detaljerad att en kontrollundersökning med samma
       metoder kan utföras utan att ytterligare upplysningar krävs.
       Bestämningen av den, eller de aktiva substansernas biologiska aktivitet skalL
       utföras antingen på ett representativt prov från tillverkningssatsen eller genom att
       ett antal doseringsenheter analyseras individuellt.

                                                       105
 ---pagebreak---      Om så är nödvändigt skall även ett särskilt identifieringstest utföras.                  81/852/EEG bilaga
     l vissa undantagsfall då en haltbestämning av aktiva substanser som ingår i stort        {ändrad genom
     antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade under-             92/18/EEG artikel l)
     sökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverknlngssatser,       (anpassad)
     kan haltbestämning av en eller flera aktiva substanser i slutprodukter utelämnas på
     det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i ett så sent skede
     som möjligt i tillverkningsprocessen. Detta undantag tar inte utsträckas till att
     omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade
     tillvägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som
     möjliggör för den behöriga· myndigheten att försäkra sig om att det
     immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets sammansättning överensstämmer
     med den uppgivna specitikationen efter det att det har börjat säljas.

3.   !dentifiering och haltbestämning av adjuvans
     I den utsträckning lämpliga undersökningsmetoder finns skall adjuvansens· och
     dess beståndsdelars art och mängd kontrolleras i den färdiga produkten.

4.   Identifiering och kvantit~tiv bestämning av hjälpämnena
     Så långt det är möjligt skall hjälpämnena åtminstone underkastas
     identitetsbestämningar.
     Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av flirgämnen måste kunna
     göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är tillåtna enligt listan som
     återfinns i bilagan till direktiv 78/25/EEG.
     En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för
     konserveringsmedel. En kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är obligatorisk
     för varje annan hjälpsubstans som kan antas ge ogytmsam reaktion.

5.   Tester på oskadlighet
     Oberoende av resultaten av undersökningar som inrapporterats enligt del 7 i detrna
     bilaga skall upplysningar om tester på oskadlighet inlämnas. Dessa tester skall
     lämpligen vara undersökningar av överdosering som uttOrts på åtminstone en av
     de känsligaste djurarter läkemedlet är avsett för och minst via den
     rekommenderade administreringsväg som itmebär det största risktagandet.

6.   ~:ontroll av sterilitet och renhet

     Lämpliga undersökningar för att styrka frånvaro av kontaminering av främmande
     agens eller andra substanser skall utföras och vara anpassade till det
     immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets art och tillverkningsmetoden och
     ~betingelserna.                                      ·                        ·

                                                    106
 ---pagebreak--- 7.     Inaktivering                                                                                81/852/EEG bilaga
       I tillämpliga fall skall en kontrollundersökning av inaktiveringen utiliras på              (ändrad genom
       produkten i dess slutliga behållare.                                                        92/18/EEG artikel l)
                                                                                                   (anpassad)

8.     Kvarvarande fuktighet
       Varje sats av en frystorkad produkt skall kontrolleras med avseende på
       kvarvarande fuktighet.

9.     Konstanta egenskaper för tillverkningssatserna
       För att säkerställa att produktens effekt inte varierar mellan tillverkningssatserna
       och för att styrka att produkten motsvarar· specifikationerna 'skall styrketester, som
       bygger på in vitro- eller irz vivo-metoder och utnyttjar lämpligt referensmaterial
       om sådant fitms tillgängligt, utföras på varje färdigt parti eller varje sats av den
       färdiga produkten, varvid lämpliga säkerhetsmarginaler skall tillämpas. I
       exceptionella fall får styckeundersökning utföras på ett mellansteg i· ett så sent
       -:.kede som möjligt av tillverkningsprocessen.

F.    HÅLLBARHETSUNDERSÖKNINGAR
Dc uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 12.3 f och 12.3 i måste åtfölja
ansökan om godkännande för försäljning skall uppfylla följande krav.                  ·
En redogörelse skall lämnas över de undersökningar som utförts för att styrka den
hållbarhetstid som föreslås av den sökande. Dessa undersökningar skall alltid vara
realtidsundersökningar. De skall utiliras på ett tillräckligt stort antal satser som tillverkats
med den beskrivna tillverkningsprocessen och på produkter som llirvaras i slutliga
behållare. I dessa undersökningar skall ingå biologiska och fysikalisk-kemiska
hållbarhetstester.
I redovisningen av slutsatserna skall analysresultaten ingå och dessa skall stödja den
föreslagna hållbarhe~stiden vid alla föreslagna lagringsförhållanden.
Då det gäller produkter som administreras uppblandade i fodret skall även nödvändig
information länmas om produktens hållbarhetstid i olika uppblandningsstadier om
blandningen sker enligt tillverkarens anvisningar.                                     ·
Om en slutprodukt måste flirdigställas innan den administreras skall upplysningar lämnas
om den föreslagna hållbarhetstiden tör produkten efter det att den flirdigställts enligt an-
visningarna. Uppgifter till stöd tör den föreslagna hållbarhetstiden för den färdigställda
produkten skall länmas.

                                                        107
 ---pagebreak---                                         DEL7                                                81/852/EEG bilaga
                              TEST PA OSKADLIGHET                                           (ändrad genom
                                                                                            92/18/EEG artikel l)
A.   INLEDNING
                                                                                            (anpassad)
l.   Testema på oskadlighet skall visa de potentiella risker med det immunologiska
     veterinärmedicinska läkemedlet som kan uppstå vid den fbreslagna användningen
     på djur. Dessa risker skall utvärderas i relation till produktens potentiella värde.
     Då immunologiska veterinärmedicinska läkemedel består av levande organismer,
     särskilt sådana som kan spridas av vaccinerade djur, skall en bedömning göras av
     den potentiella risken för ovaccinerade djur av samma art eller för annan djurart
     som kan komma att exponeras.
2.   De särskilda uppgifter och dokument som enligt artiklarna 12.3 j och 13 .l måste
     åtfölja en ansökan om godkännande fbr fbrsäljning skall motsvara kraven i avsnitt
     B.
3.   Medlemsstatema skall säkerställa att laboratorierursöken utfbrs i enlighet med de
     principer för god laboratoriesed som fastställts i direktiv 87/18/EEG
     och 88/320/EEG.

B.   ALLMÄNNAKRAV
l.   Testema på oskadlighet skall utföras på den djurart läkemedlet är avsett for.
2.   Den dosering som skall användas är den mängd av produkten som fbreslås som
     rekommenderad dos och som innehåller den högsta titer eller styrka som ansökan
     gäller.
3.   Det prov som används vid oskadlighetstestema skall tas .från en eller flera
     tillverkningssatser som framställts med den tillverkningsprocess som beskrivs i
     ansökan om godkännande för försäljning.

                                                   108
 ---pagebreak--- c.   LABORATORIEFÖRSÖK                                                                     81/852/EEG bilaga
l.   Oskadlighet vid administrering av en dos                                              {ändrad genom
                                                                                           92/ 18/EEG artikel l)
     Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skall administreras i
                                                                                           (anpassad)
     rekommenderad dos och via varje rekommenderad administreringsväg till djur av
     samtliga arter och kategorier som det är avsett att användas på. Djuren skall
     observeras och undersökas med avseende på tecken på systemiska och lokala                                     ...
     reaktioner. I tillämpliga fall skall även detaljerade · makroskopiska och
     mikroskopiska post mortem-undersökningar av injektionsstället ingå. Andra
     objektiva kriterier skall registreras, som t.ex. rektaltemperatur och
     prestationsmätningar.
     Djuren skall observeras och undersökas till dess att inga reaktioner längre kan
     förväntas, dock i samtliga fall under minst fjorton dagar efter administreringen.

2.   Oskadlighet vid administrering av en överdos

     En överdos av det immunologiska veterinännedicinska läkemedlet skall
     administreras via varje rekommenderad administreringsväg till djur som tillhör
     den känsligaste kategorin av den djurart läkemedlet är avsett för. Djuren skall
     observeras och undersökas med avseende på tecken på systemiska och lokala
     reaktioner. Andra objektiva kriterier skall registreras, som t.ex. rektaltemperatur
     och prestationsmätningar.
     Djuren skall observeras och undersökas under minst fjorton dagar efter .
     administreringen.

3.   Oskadlighet vid upprepad administrering av en dos

     Upprepad administrering av en dos kan krävas för att upptäcka eventuella
     biverkningar som orsakas av sådan administrering. Sådana undersökningar skall
     utföras på den känsligaste kategorin av den djurart läkemedlet är avsett för via
     rekommenderad administreringsväg.
     Djuren skall observeras och undersökas under minst fjorton dagar efter den sista
     administreringen med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner.
     Andra objektiva kriterier skall registreras, som t.ex. rektaltemperatur och
     prestationsmfitu ingar.

4.   Undersökning av fortplantningsförmågan

     Undersökning av fortplantningsfOrnlågan skall övervägas om uppgifter tyder på
     att det utgångsmaterial som används vid framställning av produkten kan utgöra en
     potentiell riskfaktor. Hannars samt icke-dräktiga och dräktiga honors
     fortplantningsförmåga skall undersökas vid rekommenderad dosering via varje
     rekommenderad administreringsväg. · Dessutom skall skadliga effekter på
     avkomman, samt även teratogena och abortframkallande effekter, undersökas.
     Detta slag av studier kan ingå som en del av de_ studier av oskadlighet som
     beskrivs i punkt l.

                                                    109
 ---pagebreak--- 5.    Undersökning av immunfunktionerna                                                      81/852/EEG bilaga
      Om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skulle kunna påverka det           (ändrad genom
      vaccinerade djurets eller dess avkommas immunsvar negativt skall lämpliga              92/18/EEG artikel l)
      undersökningar av immunfunktionerna utrnras.                                           (anpassad)

6.    Särskilda krav för levande vaccin
6.1   Spridning av vaccinstammen
      Spridning av vaccinstammen från vaccinerade till ovaccinerade djur av den djurart
      som läkemedlet är avsett för skall undersökas med avseende på den
      administreringsväg som mest sannolikt kan medföra spridning. Dessutom kan det
      vara nödvändigt att undersöka spridning till djurarter som läkemedlet inte är avsett
      för men som kan vara i hög grad mottagliga för en levande vaccinstam.

6.2   Spridning i det vaccinerade djuret
      Fekalier, urin, mjölk, ägg samt orala, nasala och övriga sekret skall undersökas i
      syfte att spåra eventuell förekomst av organismen. Dessutom kan det krävas
      studier av vaccinstammens spridning i kroppen med särskilt avseende på de
      replikationsställen som organismen föredrar. Sådana studier måste företas då det
      gäller levande vaccin mot väl etablerade zoono~er hos livsmedelsproducerande
      djur.

6.3   Atergång till virulens hos försvagade vaccin
      Återgång till virulens skall undersökas på material från den minst försvagade
      spridningsnivån mellan ursprungsinokulatct och den färdiga produkten. Den
      inledande vaccineringen skall ske via den rekommenderade administreringsväg
      som mest sannolikt medför återgång till virulens. Minst fem på varandra följande
      :-?ridningar av vaccinet i djur av den djurart som läkemedlet är avsett för skall
      företas. Om detta inte är tekniskt möjligt på grund av att organismen inte förmår
      reproducera sig i tillräcklig utsträckning skall så många spridningar som möjligt
      företas på den djurart som läkemedlet är avsett fOr. Om så är nödvändigt kan in
      vitro-spridning av organismen genomföras mellan in viva-spridningar.
      Spridningarna skall företas via den administreringsväg som mest sannolikt kan
      leda till återgång till virulens.

6.4   Vaccinstammens biologiska egenskaper
      Andra undersökningar kan vara nödvändiga för att så noggrant som möjligt
      fastställa vaccinstammens iimeboende biologiska egenskaper (t.ex. neurotropism).

6.5   Rekombinering eller genomvariation hos vaccinstammar
      Möjligheten till rekombinering eller genomvariation med fliltstammar och andra
      stammar skall behandlas.

                                                     110
 ---pagebreak--- 7.     Undersökningar med avseende på restprodukter                                           81/852/EEG bilaga
       I fråga om immunologiska veterinärmedicinska Pdkemedel är det normalt inte             (ändrad genom
       nödvändigt att företa ·undersökningar med avseende på restprodukte~. Om                92/18/EEG artikel l)
       adjuvans och/eller konserveringsmedel används vid framställningen av det               (anpassad)
       immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skall dock möjligheten av att
       restprodukter kan finnas kvar i livsmedel beaktas. Om så är nödvändigt skall
       sådana restprodukters verkan undersökas. Då det gäller levande vaccin mot
       zoonoser kan dessutom en bestämning av restprodukter på injektionsstället krävas
       förutom de undersökningar som beskrivs i punkt 6.2.
       Ett förslag till karensperiod skall lämnas och dennas lämplighet skall behandlas
       mot bakgrund av de eventuellå restproduktundersökningar som har genomförts.

8.     Interaktioner
       Om kända interaktioner med andra produkter förekommer skall dessa anges.

D.     FÄLTSTUDIER
Resultaten av laboratorieförsöken skail kompletteras med stödjande data från fältstudier,
om inte undantag från detta kan motiveras.

E.     EKOTOXICITET
Syftet med undersökningarna av immunologiska veterinärmedicinska läkemedels
ekotoxicitet. är att fastställa de potentiella skadliga effekter på miljön som användningen
av produkten kan medföra och att påvisa eventuella förebyggande åtgärder som kan vara
nödvändiga för att minska sådana risker.
En prövning av ekotoxiciteten skall vara obligatorisk vid samtliga ansökningar om
försäljningstillstånd för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel med undantag av
ansökningar som inlämnas enligt artiklarna 12.3 j och 13.1.

                                                     111
 ---pagebreak--- Denna prövning skall normalt utföras i två etapper.                                              81/852/EEG bilaga
Den forsta etappen skall alltid genomföras. Försöksledaren skall bedöma i hur hög grad           {ändrad genom
miljön potentiellt kan exponeras för produkten, dess aktiva substanser eller relevanta           92/18/EEG artikel l)
metaboliter med beaktande av                                                                     (anpassad)
       vilken djurart läkemedlet är avsett för och ·det föreslagna användningssättet (till
       exempel massmedicinering eller medicinering av enstaka djur),
       administreringssätt, särskilt i vilken utsträckning det är troligt att produkten direkt
       kan komma att tillforas ekosystemen,
       den exkretion som kan ske av produkten, dess aktiva substanser eller relevanta
       metaboliter i miljön genom de djur som behandlats och produktens beständighet i
       sådana exkrement,
       vskadliggörande av oanvända produkter eller avfallsprodukter.
 Om de slutsatser som den forsta etappen leder fram till visar på att en miljöexponering
. kan komma att ske av produkten skall den sökande fortsätta med den andra etappen och
  bedöma produktens potentiella ekotoxicitet I detta syfte skall han beakta i vilken
  omfattning och under hur lång tid miljön kommer att exponeras for produkten samt den
  information om toreningens fysikaliska, kemiska, farmakologiska och/eller toxikologiska
  egenskaper som framkommit under de övriga prövningar och forsök som krävs i detta
  direktiv. Om så är nödvändigt, skall ytterligare undersökningar företas om produktens
  miljöpåverkan (på mark, vatten, luft, akvatiska system och organismer som läkemedlet
  inte är avsett for).                                                         ·

Dessa ytterligare undersökningar skall utföras enligt de forsöksplaner som fastställts i
bilaga 5 till direktiv 67/548/EEG, eller, om ett slutstadium inte utreds tillfredsställande
genom dessa försöksplaner, enligt andra internationellt erkända forsöksplaner för det
itnnlWlologiska veterinärmedicinska läkemedlet och/eller dess aktiva substanser och/eller
de utsöndrade metabolitema efter vad som är tillämpligt i varje enskilt fall. Vilka
undersökningar som skall göras och i vilket antal samt kriterierna för utvärderingen skall
vara beroende av akt~ell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan.

                                                       112
 ---pagebreak---                                         DEL8                                                81 /852/EEG bilaga
                UNDERSÖKNINGAR AV LA"KEMEDLETS EFFEKT                                       {ändrad genom
                                                                                            92/ 18/EEG artikel l)
A.   INLEDNING
                                                                                            (anpassad)
l.   Syftet med de undersökningar som beskrivs i denna del är att styrka eller bekräfta
     det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets effekt. Allt som den sökande
     hävdar i fråga om produktens egenskaper, effekt och användningsområde skall
     kunna stödjas fullt ut genom resultaten av särskilda prövningar som ingår i
     ansökningshandlingarna för försäljningstillståndet
2.   Dc särskilda uppgifter och dokument som enligt artiklarna 12.3 j och 13.1 måste
     åtfölja ansökningar om försäljningstillstånd skall utformas enligt följande
     föreskrifter.        ·
3.   Alla veterinärmedicinska kliniska prövningar skall utföras enligt en fullständig
     och detaljerad försöksplan som skall redovisas skriftligt innan prövningen
     påbörjas. Försöksdjurens välbefinnande skall stå under tillsyn av veterinär och
     beaktas fullt ut varje gång en försöksplan utarbetas och under hela den tid
     prövningen pågår.
     l förväg upprättade, systematiska och skriftligt redovisade metoder skall krävas
     för organisation, genomförande, datainsamling, dokumentation och kontroll av de
     kliniska prövningarna.
4.   Ingen prövning tar påbörjas utan att ägaren till de djur som skall. användas vid
     prövningen efter att ha fatt fullständig infonnation har lämnat sitt medgivande,
     vilket skall dokumenteras. Särskilt skall djurägaren skriftligt infanneras om
     följderna av att djuren deltar i prövningen för det fortsatta handhavandet av djuren
     eller för livsmedel från behandlade djur. En kopia av detta meddelande,
     kontrasignerad av djurägaren med angivande av datum skall ingå
     dokumentationen får prövningen.
5.   Såvida inte prövningen genomförs som blindprov skall bestämmelserna i
     artiklarna 55, 56 och 57 om märkning av veterinärmedicinska produkter tillämpas
     analogiskt på beredningar som är avsedda att användas vid veterinänncdicinska
     kliniska prövningar. I samtliga fall skall texten "får endast användas vid
     veterinännedicinska kliniska prövningar" förekomma i märkningen på
     framträdande plats och med outplånlig skrift.

B.   ALLMÄNNAKRAV
l.   Valet av vaccinstammar skall vara motiverat med stöd av epizoologiska data.
2.   Laboratorieundersökningar av läkemedlets effekt skall vara kontrollerade försök i
     vilka en kontrollgrupp med obehandlade djur ingår.

                                                   113
 ---pagebreak---      Normalt skall sådana försök stödjas av fältförsök som också omfattar en               81/852/EEG bilaga
     kontrollgrupp med obehandlade djur.                                                   (ändrad genom
     Alla försök skall beskrivas så ingående att kontrollförsök skall kunna utföras på     92/18/EEG artikel l)
     begäran av de behöriga myndigheterna. Försöksledaren skall validera alla tekniker     (anpassad)
     som används. Samtliga resultat skall redovisas med största möjliga exakthet.
     Samtliga resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma, skall redovisas.
3.   Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets effekt skall styrkas för varje
     kategori av varje djurart som läkemedlet är avsett för och för vilken vaccination
     rekommenderas samt via varje rekommenderad administreringsväg med den
     föreslagna tidsplanen för administreringen. En tillfredsställande bedömning skall
     göras av den påverkan passivt förvärvade och från moder till fos~er överförda
     antikroppar kan utöva på vaccinets effekt. Alla uppgifter om skyddets etablering
     och varaktighet skall stödjas av försöksresultat.

4.   Effekten hos varje beståndsdel i multivalenta och kombinerade immunologiska
     veterinärmedicinska läkemedel skall styrkas. Om det rekommenderas att
     produkten administreras i kombination eller samtidigt med ett annat
     veterinärmedicinskt läkemedel skall det kunna styrkas att läkemedlen är
     kompatibla.
5.   Då produkten ingår i ett vaccinationsprogram som rekommenderas av den
     sökande skall denne alltid styrka produktens promotor- eller boastereffekt eller
     dess bidrag till det sammantagna vaccinationsprogramn1ets effekt. ·
6.   Den dosering som skall användas är den mängd av produkten som föreslås som
     rekommenderad dos och som innehåller den högsta titer eller styrka som ansökan
     gäller.
7.   De prover som används vid undersökningarna av läkemedlets effekt skall tas från
     en eller flera tillverkningssatser som framställts med den tillverkningsprocess som
     beskrivs i ansökan om godkännande för försäljning.
8.   Då det gäller immunologiska veterinärmedicinska diagnostika som skall
     administreras till djur skall den sökande ange hur reaktionerna på produkten skall
     tolkas.

C.   LABORATORIEFÖRSÖK
l.   Nonnatt skall påvisande av effekt ske under väl kontrollerade
     laboratorieförhållanden genom provokationsprov efter det att det immunologiska
     veterinärmedicinska läkemedlet administrerats till den djurart som läkemedlet är
     avsett för under rekommenderade användningsbetingelscr. Så långt möjligt skall
     förhållandena vid provokationsprovet efterlikna de naturliga infektionsbe-
     tingelserna i fråga om t.ex. mängden av provokationsorganismen och
     administreringsvägen for provokationen.
2.   Om så är möjligt skall den immunmekanism (cellformedlad/humoral,
     lokal/allmänna immunglobulinklasser) som igångsätts efter det att det
     i :nmunologiska veterinärmedicinska läkemedlet administrerats till djur som det är
     avsett for via den rekommenderade administreringsvägen specificeras och
     dokumenteras.

                                                  114
 ---pagebreak--- D.     FÄLTSTUDIER                                                                           81/852/EEG bilaga
l.     Resultaten av laboratorieförsöken skall kompletteras med stödjande data från          {ändrad genom
       fältstudier, om inte undantag från detta kan motiveras.                               92118/EEG artikel l)
2.     Om effekten inte kan styrkas genom laboratorieförsök, kan resultat som                (anpassad)
       uteslutande uppnåtts vid fältstudier godtas.

                                         DEL9
           ·sÅ.RSKILDA UPPGIFTER OCH DOKUMENT BETRÅ.FFANDE
 I!rlMUNOLOGISKA VETERJNÅ.RMEDICINSKA LÅ.KEMEDELS OSKADLIGHET
                                    OCH EFFEKT
A.      INLEDNING
I dokumentationen om läkemedlets säkerhet och effekt skall, liksom i varje vetenskapligt
arbete, ingå en inledning som definierar ämnet och anger vilka försök som har utförts
enligt delarna 7 och 8 samt en sammanfattning med hänvisningar till publicerad litteratur.
Om någon eller några av de prövningar och försök som anges i delarna 7 och 8 har
utelämnats skall detta påpekas och motiveras.

B.     LABORA TORIEFÖRSÖK
Följande uppgifter skalllämnas om alla studier:
l)     En sammanfattning.
2)     Namnet på det organ som utförde studierna.

3)     En detaljerad försöksplan som beskriver de metoder, den apparatur och det
       material som använts och innehåller uppgifter om t.ex. djurens art, ras eller stam,
       0jurkategorier, varifrån de anskaffats, identifikationsuppgifter och antal,
       törvarings- och utfodringsbetingelser (bl.a. med uppgift om huruvida dc var fria
       från eventuellt angivna antigener och/eller antikroppar, art och mängd av eventu-
       ella fodcrtillsatser), dosering, administreringsväg och tidsplan med datum för
       administreringen samt en beskrivning av de använda statistiska metoderna.
4)     Uppgift om djuren i kontrollgruppen fick ett placebopreparat eller ingen
       behandling.

                                                    115
 ---pagebreak---      5)    Samtliga individuella och generella observationer och erhållna resultat (med             81/852/EEG bilaga
           medelvärden och standardavvikelser), såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data                (ändrad genom
           skall vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en kritisk utvärdering av         92/18/EEG artikel l)
           resultaten oberoende av författarens -tolkning av dem. Obearbetade data skall            (anpassad)
           presenteras i tabellform. Till resultaten kan som llirklaring eller illustration fogas
           reproduktioner av registreringar och mikrofotografier o s:v..
     6)    De obse~erade biverkningarnas art, frekvens och varaktighet.
     7)    Antal djur som i förtid avskildes från studierna och orsakerna till detta.
     8)     En statistisk resultatanalys, när försöksprogrammet motiverar detta, samt
            datavarians.
     9)     Eventuell llirekomst av tillstötande sjukdomar och dessas förlopp.
     10)    Fullständiga uppgifter om läkemedel (vid sidan av det undersökta) som behövde
            administreras under ~ndersökningstiden.
     11)    En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om
            produktens oskadlighet och effekt.                                 ·

     C.     FÄLTSTUDIER
     Upplysningarna om fältstudierna skall vara tillräckligt detaljerade llir att möjliggöra en
     objektiv bedömning. Följande skall ingå:
     l)     En sammanfattning.
     2)     Den ansvarige forskarens namn, adress, befattning och kvalifikationer.
     3)     Tid och plats llir administreringen samt djurägarens namn och adress.
     4)     Uppgifter i mrsöksplanen som beskriver de metoder, den apparatur och det
            material som använts samt bl.a. administreringsväg, tidsplan llir administreringen,
            dosering, djurkategorier, observationstidens längd, serologisk respons och andra
            undersökningar som utilirdes på djuren efter avslutad administrering.
     5)     Uppgift om djuren i kontrollgruppen fick ett placebopreparat eller ingen
            behandling .
     .6)    ldentiftkationsuppgifter för de behandlade djuren samt för djuren i
            kontrollgruppen (kollektiva eller individu.ella, beroende på vad som · är
            tillämpligt), som t.ex. djurarter, raser eller stammar, ålder, vikt, kön, fysiologisk
            status.

•,

                                                           116
 ---pagebreak--- 7)    En kort beskrivning av uppfödnings- och utfodringsmetoderna med uppgift om art         81/852/EEG bilaga
      och mängd av eventuella fodertillsatser.                                               (ändrad genom
8)    Fullständiga upplysningar om observationer, prestationer och resultat (med             92/18/EEG artikel l)
      medeltal och standardavvikelse). Individuella uppgifter skall anges om tester eller    (anpassad)
      mätningar har utförts på individuella djur.
9)    Samtliga observationer som gjorts och samtliga resultat från studierna, såväl
      gynnsamma som ogynnsamma, med en fullständig redogörelse för
      observationerna och resultaten från de objektiva aktivitetstest som krävs för att
      utvärdera produkten. De tekniker som · använts måste specificeras och
      signifikansen av eventuella resultatvariationer klargöras.
10)   Effekten på djurens          prestationer    (t.ex.   värpning,     mjölkproduktion,
      i.:>rtplantningsförmåga).
11)   Antal djur som i förtid avskildes från studierna och orsakerna till detta.
12)   De observerade biverkningarnas art, frekvens och varaktighet.
13)   Eventuell förekomst av tillstötande sjukdomar och dessas förlopp.
14)   Fullständiga uppgifter om läkemedel (vid sidan av det undersökta) som
      administrerades antingen före eller samtidigt med den undersökta produkten eller
      under observationsperioden. Uppgifter om eventuella observerade .interaktioner.
15)   En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om
      läkemedlets oskadlighet och effekt.

D.    ALLMÄNNA SLUTSATSER
Allmänna slutsatser skall lämnas beträffande samtliga resultat av de prövningar och
försök som utförts enligt delarna 7 och 8. De skall innefatta en objektiv diskussion av
samtliga erhållna resultat och utmynna i ett slutomdöme om det iriununologiska
veterinärmedicinska läkemedlets oskadlighet och effekt.

E.     LITTERATURHÄNVISNINGAR
De litteraturhänvisningar som upptas i den sammanfattning som nämns i avsnitt A skall
innehålla fullständiga uppgifter.

                                                     117
 ---pagebreak---                                               BILAGA2
                                                DELA
                               Upphävda direktiv och senare ändringar
                                      (hänvisningar i artikel 98)

Rådets direktiv 81/851/EEG (EGT L 317, 6.11.1981, s. 1).
Rådets direktiv 90/676/EEG (EGT L 373,31.12.1990, s. 15).
Rådets direktiv 90/677/EEG (EGT L 373,31.12.1990, s. 26).
Rådets direktiv 92/74/EEG (EGT L 297, 13.10.1992, s. 12).
Rådets direktiv 93/40/EEG (EGT L 214, 24.8.1993, s. 31).

Rådets direktiv 811852/EEG (EGT L 317, 6.11.1981, s. 16).
Rådets direktiv 87/20/EEG (EGT L 15, 17.1.1987, s. 34).
Rådets direktiv 92/18/EEG (EGT L 97, 10.4.1992, s. 1).
Rådets direktiv 93/40/EEG. ·

                                                  118
 ---pagebreak---                                              DELB

                      Tidsgränser för genomförande i nationell-lagstiftning
                                   (hänvisningar i artikel 98)

                      Direktiv                                        Tidsgräns för genomförande
Direktiv 811851/EEG                                     9 oktober 1983                              ..
                                                                                                   ,,

Direktiv 811852/EEG                                     9 oktober 1983
Direktiv 87/20/EEG                                      l juli 1987
Direktiv 90/676/EEG                                     l januari l992
Direktiv 90/677/EEG                                     l januari 1992
Direktiv 92/18/EEG                                      laprill993
Direktiv 92174/EEG                                      31 december 1993
Direktiv 93/40/EEG                                      l januari 1995
                                                        l januari 1998 (artikel 1.7)

                                               119
 ---pagebreak---                                                                                                                                                   ·'

                                                                                 BILAGA3
                                                                             JÄMFÖRELSETABELL

Detta direktiv               Direktiv 65/65/EEG    Direktiv 811851/EEG                           Direktiv 811852/EEG        Direktiv 90/677/EEG   Direktiv 92174/EEG
artikel l. l och 1.2         artikel 1.1 och 1.2   artikel1.1
artikell.3                                         artikel 1.2 andra strecksatsen
artikel lA                   artikel1.3            artikell.1
artikel 1.5 och 1.6                                artikell.2 tredje och fiärde strecksatserna
artikel l.?                                                                                                                 artikell.2
artikell.8                                                                                                                                        artikel 1.1
artikell.9                                         artikels tredje stycket punkt 8
artikel l. l 0-1.13                                artikel42b
artikel 1.14                                       artikel 50a.l andra stycket
artikel 1.15                                       artikel 16.1
artikel 1.16                                       artikel 18.1
artikel2                                           artikel2.1
artikel 3.l första stycket                         artikel2.2 första strecksatsen
artikel 3.l andra stycket                          artikel2.3
artikel3.2                                                                                                             --
                                                                                                                            artikell.3
                                                                                                                            - - - ·      ·----
                                                                                                                                                                  __ _ j

                                                                                        120
 ---pagebreak---  Detta direktiv                  Direh.1iv 65/65/EEG   Direktiv 81/85 i/EEG                                 Direktiv 81/852/EEG          Direktiv 90/6 77/EEG   Direktiv 92/74/EEG
 art ike l 3 .3 och 3.4          artikel 1.4 och 1.5   artikel 1.1
 artikel3.5                                            artikel 2.2 tredje strecksatsen
 artikel3.6                                            artikel1.4
 artikel4.1                                                                                                                              artikel 1.4
 artikel4.2                                            artikel3
 artikel5                                              artikel4.1 första stycket
 artikel6                                              artikel4.2 första stycket
 artikel 7                                             artikel4.1 andra stycket
 artikels                                              artikel4.1 tredje stycket
 artikel9                                              artikel 4.3 första stycket
 artikel 10.1 och         10.2                         artikel 4.4 första och andra styckena
 stvckena l och 2
 artikel l 0.2                                                                                                                                                  artikel 2.1 andra stycket
 artikelll                                             artikel4.4 tredje stycket
 artikel 12.1                                          artikel S första stycket
 artikel 12.2                                          artikel S andra stycket
 artikel 12.3 a-12.3 i                                 artikel S tredje stycket punh.'t 1-9                 artikel l första stycket
 artikel 12.3 j                                        artikels tredje stycket punkt l O första                                                                                              l

                                                       stycket                                                                                                                              .l
 artikel12.3 k-12.3 n                                  artikels tredje stycket punkt 11-14                                                                                                   l
 artikel 13 .l                                         artikel 5 tredje stycket punkt l O andra
                                                                                                                                                                                             l
L____"
                                                       stycket     --~----       --      --~---     -   -        --   -----       ----     -   ---        --          --            -        l

                                                                                                  121

         '-
 ---pagebreak---                                                                                                                                   .\c

  Detta direktiv            Direktiv 65/65/EEG       Dht!ktiv 811851/EEG         Direktiv 81/852/EEG       Ii1rektiv 90/677/EEG   Direktiv 92174/EEG
  artikel 13.2                                                                   artikel l andra stycket
  artikel 14                                         artikel5a
  artikell5.1                                        artikel6
  artikell5.2 och 15.3                               artikel 7
  artikell6                                                                                                                       artikel6
  artikel 17.1                                                                                                                    artikel 7.1
  artikel 17.2                                                                                                                    artikel 7.3
  artikel 17.3                                                                                                                    artikel4 andra stycket
  artikel18                                                                                                                       artikel8
  artikell9                                                                                                                       artikel9
  artikel20                                                                                                                       artikel2.3
  artikel21
  artikel22
                                                     artikel8
                                                     artikel8a
                                                                                                                                                               •
  artikel23                                          artikel9                                                                                              l

  artike124                                          artikel 10
l artikel25                                          artikel5b
! artikel26.1 och 26.2                               artikell2
l artikel26.3   ---·--~--
                            - - -                -
                                                     aitikell5.2
                                                     --   ---

                                                                           122
 ---pagebreak--- Detta direktiv         - Direk.1iv 65/65/E!::G              Direktiv 81/851/EEG                               Direktiv 81/852/!..:EG   Direktiv 90/677/EEG   Direktiv 92174/EEG
artikel27.l                                                 artikel 14.1 fOrsta stycket
artikel27.2                                                 artikel 14.1 andra stycket
artike127.3                                                 artikel 14.2
                                                            artikel14.3 och 14.4                                                                                                  l
artikel27.4 och 27.5
artikel28                                                   artikel 15.1
artikel29                                                   artikel 13
artikel30                                                   artikel 11
artikel 31.1                                                artikel 16.1
artikel31.2                                                 artikel 16.2                                                                                                          l

artikel 31.3                                              · artikel 16.3
artikel 32.1                                                artikel 17.3
artikel 32.2                                                artikel 17 .l
artikel32.3                                                 artikel 17.2                                                                                                          l

artikel 32.4                                                artikel 17.4                     ~                                                                                    l

artikel33                                                   artikell8
artikel34                                                   artikel 19
artikel35                                                   artikel20
artike136                                                   artikel21                                                                                            .
artikel37                                                   artikel22.1
artikel38                                                   artiklarna 22.2, 22.3 och 22.4
artikel39                            -    --   ~--   --
                                                            artikel23  -                     -----   ------    --   --   --   ---·-

                                                                                             123

                                                                                                                                                                      .,
 ---pagebreak---          -..

Detta direk-tiv     Dire1aiv 65/65/EEG   Direktiv 81/851/EEG                          Direl..'tiv 81/852/EEG   Direktiv 90/677/EEG   Direktiv 92/74/EEG   l
artikel40                                artikel23a                                                                                                            l

artikel41                                artikel23b                                                                                                       --

artikel42                                artikel23c
artikel43                                artikel22.5
artikel44                                artikel24                                                                                                             l

artikel45                                artikel25                                                                                                             l

artikel46                                artikel26                                                                                                             i

artikel47                                artikel28.1                                                                                                           l

artikel48                                artikel28.2
artikel49                                artikel 28.3
artikel 50
                                                                                                                                                               i

                                         artikel27
                                                                                                                                                                   •
artikel 51                               artikel27a
artikel 52                               artikel29
artikel 53                               artikel31
artikel 54                               artikel32
artikel55.1                              artikel30.1 första och andra stycket
artikel 55.2                             artikel 30.1 tredje stycket
artikel55.3                              artikel 30.2 -
artikel 56                               artikel33
artikel 57                                                                                                                           artikel3
artikel 58.1-58.3                        artikel43

                                                                                124
 ---pagebreak--- 1                                                                                                 Direktiv 811852/EEG   Direktiv 90/677/EEG   Direktiv 92174/EEG
    Detta direktiv               Direktiv 65/65/EEG   Direktiv 81/851/EEG
    artikel 58.4                                      artikel47
    artikel 59.1                                      artikel44
    artikel59.2                                       artikel45
    artikel59.3                                       artikel47
    artikel60                                         artikel46
    artikel 61.1                                      artikel48 första stycket
    artikel 61.2                                      artikel 48 andra stycket
    artikel61.3                                       artikel 48 tredie stycket
    artikel62                                         artikel49 första stycket
    artikel63                                         artikel 50
    artikel 64.1                                                                                                                              artikel2.2
    artikel64.2                                                                                                                               artikel 7.2
    artikel 65.1                                      artikel 50a.1 första och tredje styckena
    artikel65.2, 65.3 och 65.4                        artikel 50a.2, 50a.3 och 50a.4
    artikel66                                         artikel50b
    artikel67                                         artikel4.3 tredje stycket
    artikel68                                         artikel 1.5
    artikel69                                         artikel50c                                                                                                   l

    artikel 70                                        artikel4.5
    artikel 71                                                                                                          artikel4                                   l
    artikel72                                         artikel42e                                                                                                   l
    artikel 73       ------      --------
                                                      artikel42a                                                                                                   l

                                                                                            125
 ---pagebreak--- l Detta direkt i v   Direktiv 65/65/EEG   Direktiv 81/851/EEG                          Direktiv 81/852/EEG   Direktiv 90/677/EEG   Direktiv 92174/EEG
artikel 74                                artikel42c
artikel 75                                artikel42d
artikel 76                                artikel42f
artikel 77                                artikel42g
artikel 78                                artikel42h
artikel 79                                artikel42i
artikel 80.1                              artikel 34 första och andra styckena
artikel 80.2                                                                                                 artikel3.1
artikel 80.3                              artikel 34 tredje stycket
artikel 81.1                              artikel35
artikel 81.2                                                                                                 artikel3.2
artikel82                                                                                                    artikel3.3
artikel83                                 artikel36
artikel84.                                artikel37
artikel85                                 artikel38                                                                                                           !

artikel86                                                                                                                          artikel 4 första stycket
artikel87                                 artikel38a
artikel88                                                                              artike12b
artikel89                                                                              artikel2a
artike190                                 artikel42j
artikel91                                 artikel42k
artikel92                                 artikel39

                                                                                 126
 ---pagebreak--- Detta direk1iv   Direktiv 65/65/EEG   Direktiv 81/S.:>I!EEG             Direktiv 81/852/EEG   Direktiv 9Gt677!EEG   Direktiv 92/74/EEG
artikel93                             artikel42
artike194                                                                                                           artikels
artikel95                             artikel 24a
artikel96                             artiklarna 40 och 41
artikel97                             artikel 4.2 andra stycket
artikel98        -                    -                                 -                     -                     -
artikel99        -                    -                                 -                     -                     -
artikellOO       -                    -                                 -                     -                     -
bila!!a l                                                               bilaga
bilaga 2         -                    -                                 -                     -                     -
bilaga 3         -                    -                                 -                     -                     -

                                                                  127