CELEX: 32021H0472
Language: da
Date: 2021-03-17 00:00:00
Title: Kommissionens henstilling (EU) 2021/472 af 17. marts 2021 om en fælles tilgang til at indføre en systematisk overvågning af SARS-CoV-2 og varianter heraf i spildevand i Unionen

19.3.2021   
            
            
               DA
            
            
               Den Europæiske Unions Tidende
            
            
               L 98/3
            
         
      KOMMISSIONENS HENSTILLING (EU) 2021/472
      af 17. marts 2021
      om en fælles tilgang til at indføre en systematisk overvågning af SARS-CoV-2 og varianter heraf i spildevand i Unionen
      EUROPA-KOMMISSIONEN HAR —
      under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde, særlig artikel 292, og
      ud fra følgende betragtninger:
      
                  (1)
               
               
                  I henhold til artikel 168, stk. 7, i traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde (1) forbliver »udformningen af sundhedspolitik« samt »organisation og levering af sundhedstjenesteydelser og behandling på sundhedsområdet« en national kompetence. Det påhviler derfor medlemsstaterne at træffe beslutning om strategier til at spore tilstedeværelsen af SARS-CoV-2 i deres befolkninger under hensyntagen til deres epidemiologiske og sociale situation.
               
            
                  (2)
               
               
                  Som bebudet den 11. november 2020 (2) agter Kommissionen at foreslå, at der oprettes en myndighed for kriseberedskab og -indsats på sundhedsområdet (HERA), hvormed Unionens beredskabs- og indsatskapacitet til at imødegå nye og fremspirende trusler mod folkesundheden på tværs af landegrænser vil blive styrket. HERA får til opgave at give Unionen og dens medlemsstater mulighed for at anvende de mest avancerede medicinske foranstaltninger og andre nødvendige modforanstaltninger i tilfælde af en krisesituation på folkesundhedsområdet ved at dække hele værdikæden fra udvikling til distribution og anvendelse.
               
            
                  (3)
               
               
                  I indeværende år iværksætter Kommissionen en række forberedende foranstaltninger, der vil skabe grundlaget for HERA og fungere som en plan for Unionens langsigtede beredskab over for krisesituationer på folkesundhedsområdet. Den 17. februar 2021 vedtog Kommissionen en europæisk beredskabsplan for bioforsvar »HERA Incubator«, som rummer et forslag om en øjeblikkelig indsats for at forberede Europa på den voksende trussel fra SARS-CoV-2-varianter (3).
               
            
                  (4)
               
               
                  Nye virusvarianter udvikler sig og spreder sig i Europa og resten af verden. Den større overførbarhed og tilbøjelighed hos nogle af dem til at forårsage et mere alvorligt sygdomsforløb udgør en trussel mod vores bekæmpelse af virusset. Det er derfor vigtigt at anvende alle tilgængelige midler til at påvise disse varianter hurtigst muligt, så der kan tilvejebringes egnede og rettidige modforholdsregler.
               
            
                  (5)
               
               
                  Et af de indsatsområder, som HERA Incubator vil skulle fokusere på, er hurtig påvisning af de nuværende og fremtidige SARS-CoV-2-varianter, der giver anledning til betænkeligheder. Medlemsstaternes erfaringer på dette område har vist, at overvågning af SARS-CoV-2 og varianter heraf i spildevand kan være en omkostningseffektiv, hurtig og pålidelig kilde til oplysninger om spredningen af SARS-CoV-2 i befolkningen, og at den kan udgøre en værdifuld del af en styrket genomisk og epidemiologisk overvågning.
               
            
                  (6)
               
               
                  Overvågning af spildevand bør betragtes som en supplerende og uafhængig tilgang til covid-19-overvågnings- og teststrategier. Som det blev nævnt i Kommissionens henstilling af 28. oktober 2020 om »covid-19-teststrategier, herunder anvendelse af hurtige antigentest« (4), er robuste teststrategier og tilstrækkelig kapacitet til testning aspekter af afgørende betydning for beredskab og indsats over for covid-19. Som det også blev nævnt i Kommissionens meddelelse af 2. december 2020 om »Forsigtighed over for covid-19 denne vinter« (5) henholdsvis af 19. januar 2021 om »En fælles front til bekæmpelse af covid-19« (6), er testning fortsat afgørende for at kunne overvåge, inddæmme og afbøde covid-19-pandemien. Derfor må de nationale teststrategier hurtigst muligt ajourføres således, at der tages højde for nye varianter, fordi de har central betydning for covid-19-kontrolstrategierne. Overvågning af SARS-CoV-2 i spildevand kan give vigtige supplerende og uafhængige oplysninger til brug for beslutningstagningsproceduren på folkesundhedsområdet på baggrund af den igangværende covid-19-pandemi. Derfor vil spildevandsovervågning skulle indgå mere systematisk i de nationale teststrategier med henblik på at påvise SARS-CoV-2-virusset.
               
            
                  (7)
               
               
                  Den 30. november 2020 afholdt Verdenssundhedsorganisationen (WHO) en eksperthøring om folkesundhedsrelaterede behov i forbindelse med overvågningen af SARS-CoV-2 i spildevand (7) og konkluderede i den sammenhæng, at overvågningen af SARS-CoV-2 i spildevand kan give de offentlige sundhedsmyndigheder vigtige supplerende og uafhængige oplysninger. Overvågningen kan dog ikke træde i stedet for de eksisterende tilgange til og strategier for covid-19-test. Spildevandsovervågning er et redskab, hvormed tendenser kan observeres, men ikke et endegyldigt middel, der kan lægges til grund for konklusioner om udbredelsen af covid-19 i befolkningen. Den kan tjene forskellige formål på forskellige stadier af en epidemi.
               
            
                  (8)
               
               
                  Nærmere bestemt kan spildevandsovervågning anvendes til forebyggelse eller tidlig varsling, da påvisning af virus i spildevand bør betragtes som et tegn på pandemiens mulige (gen)opståen. Tilsvarende kan resultater om fravær af virus i spildevand give belæg for, at befolkningen i det pågældende område kan anses for at være udsat for en lavere risiko. En analyse af resultaterne over tid er også værdifuld for overvågningen af effektiviteten af de foranstaltninger, der er truffet for at begrænse smittekæderne. Overvågningen af tendenser mht. koncentrationen af virus af varianter af SARS-CoV-2 i spildevandet kan derfor danne et informationsgrundlag for beredskabs- og indsatsforanstaltninger.
               
            
                  (9)
               
               
                  Det har dermed afgørende betydning, at medlemsstaterne indfører effektive spildevandsovervågningssystemer, der sikrer, at de kompetente sundhedsmyndigheder straks modtager relevante data. Erfaringen viser, at et nyt system til overvågning af spildevand kan etableres inden for højst seks måneder, idet spildevandsoperatører får til opgave at overvåge forskellige parametre i deres anlæg.
               
            
                  (10)
               
               
                  Fælles prøveudtagnings-, måle- og analysemetoder bør stilles til rådighed og anvendes i praksis for at sikre, at de indsamlede data er pålidelige og sammenlignelige.
               
            
                  (11)
               
               
                  Det er afgørende at støtte udvekslingen af bedste praksis mellem medlemsstaterne, men også med tredjelande, som måske ikke uden videre har adgang til data fra sædvanlig testpraksis. Til dette formål er det vigtigt at tilskynde medlemsstaterne til at deltage i den fremtidige europæiske udvekslingsplatform.
               
            
                  (12)
               
               
                  For at fremskynde og støtte udbredelsen af de aktiviteter, der er omhandlet i denne henstilling, vil der om fornødent blive stillet EU-midler til rådighed til støtte for spildevandsovervågningsaktiviteter og til at sikre en systematisk analyse af tilstedeværelsen af varianter i spildevand. Derved kan medlemsstaterne fremskynde udbredelsen af spildevandsovervågning og -analyse, samtidig med at der sikres en regelmæssig analyse af indholdet af SARS-CoV-2 og varianter heraf i spildevand.
               
            
                  (13)
               
               
                  Selv om dataindsamlingsinfrastrukturen for spildevandsovervågning er målrettet overvågningen af SARS-CoV-2 på baggrund af den igangværende folkesundhedspandemi, vil indførelsen af det anbefalede overvågningssystem og de anbefalede procedurer også få en merværdi, der rækker ud over overvågningen af SARS-CoV-2. Herved tilvejebringes en tidlig varsling om eventuelle fremtidige udbrud af andre patogener, der giver anledning til betænkeligheder, eller trusler fra andre forurenende stoffer, der kunne give anledning til betænkeligheder fremover.
               
            
                  (14)
               
               
                  I lyset af den igangværende gennemgang af Rådets direktiv 91/271/EØF (8) er det vigtigt at indsamle oplysninger fra medlemsstaterne om deres erfaringer med at overvåge sundhedsrelevante parametre i spildevand. Dette kan bidrage til at udpege sundhedsrelaterede relevante parametre, der regelmæssigt skal overvåges i spildevandet.
               
            
                  (15)
               
               
                  Denne henstilling indgår i en række af covid-19-relaterede foranstaltninger, Kommissionen har vedtaget som bebudet i sin meddelelse af 17. marts 2021 om en fælles vej hen imod en sikker og varig genåbning af Europa. De foranstaltninger, der tilskyndes til i denne henstilling, gælder inden for rammerne af dette bredere EU-initiativ og vil bygge på bedste praksis, der er indført af medlemsstater og tredjelande verden over. De bygger ligeledes på resultaterne af et kommissionsprojekt om spildevandsovervågning (9) og resultaterne af WHO's høring om folkesundhedsmæssige behov i forbindelse med overvågningen af SARS-CoV-2 i spildevand (10).
               
            VEDTAGET DENNE HENSTILLING:
      
         Formålet med henstillingen
      
      
               
                  1)
               
               
                  Formålet med henstillingen er at bistå medlemsstaterne med at indføre spildevandsovervågningssystemer i hele Unionen som et supplerende dataindsamlings- og forvaltningsredskab på baggrund af covid-19-pandemien, der er målrettet SARS-CoV-2-varianters opståen og spredning.
               
            
               
                  2)
               
               
                  Denne henstilling indeholder vejledning om, at medlemsstaterne tilskyndes til mere systematisk at overvåge spildevand og inddrage overvågningen i de nationale teststrategier.
               
            
               
                  3)
               
               
                  Den indeholder navnlig vejledning til medlemsstaterne i at udforme og forvalte SARS-CoV-2-spildevandsovervågningssystemer og hurtigt fremsende de indsamlede data til de kompetente sundhedsmyndigheder. Den henstiller til at overholde mindstekrav til effektive spildevandsovervågningsstrategier og anvendelse af fælles metoder til prøveudtagning, testning og dataanalyse. Den støtter udveksling af resultater og bedste praksis via en europæisk udvekslingsplatform.
               
            
         Spildevandsovervågning
      
      
               
                  4)
               
               
                  Medlemsstaterne opfordres indtrængende til hurtigst muligt og senest den 1. oktober 2021 at indføre et nationalt system til overvågning af spildevand med henblik på at indsamle data om tilstedeværelsen af SARS-CoV-2 og varianter heraf i spildevand.
               
            
               
                  5)
               
               
                  Overvågningssystemet bør dække en betydelig del af medlemsstatens befolkning. Overvågningssystemet bør som minimum omfatte spildevand fra store byer med flere end 150 000 indbyggere og helst med en prøveudtagningshyppighed på mindst to prøver om ugen. Om nødvendigt kan der udvælges yderligere prøveudtagningssteder enten for at dække en tilstrækkelig del af befolkningen eller for bedre at forstå, hvordan virus cirkulerer i forbindelse med befolkningsbevægelser gennem forskellige områder (f.eks. turistlokaliteter i sommersæsonen).
               
            
               
                  6)
               
               
                  Den mindste prøveudtagningshyppighed og geografiske dækning bør afpasses efter den epidemiologiske situation:
                  
                              a)
                           
                           
                              Vurderer de kompetente offentlige sundhedsmyndigheder på grundlag af den lokale epidemiologiske situation, at pandemien ikke udgør en risiko for lokalbefolkningen, bør den mindste prøveudtagningshyppighed reduceres til én prøve pr. uge.
                           
                        
                              b)
                           
                           
                              Forekommer sygdommen kun i visse dele af området, bør den mindste prøveudtagningshyppighed reduceres eller øges alt efter de lokale forhold.
                           
                        
            
               
                  7)
               
               
                  Prøverne bør udtages ved indløb til spildevandsrensningsanlæg eller, hvis det er relevant, opstrøms i spildevandsopsamlingsnettene. Forekomsten af SARS-CoV-2-virus og varianter heraf bør analyseres regelmæssigt, ideelt set to gange om måneden.
               
            
               
                  8)
               
               
                  Hvis der er behov for mere specifikke oplysninger for bedre at kortlægge tilstedeværelsen af virusset og varianter heraf, herunder blandt sårbare samfund, bør der rettidigt foretages yderligere prøveudtagning og analyse på udvalgte lokaliteter i det spildevandsopsamlingsnet, som betjener det befolkningscentrum, der giver anledning til betænkeligheder. Fastlæggelsen af lokaliteter og prøveudtagningshyppigheder bør tilpasses lokale behov (f.eks. hovedkloakafstrømningsområder og delsystemer af interesse, der f.eks. er tilsluttet bydele, hospitaler, skoler, universitetsområder, lufthavne, andre transportknudepunkter, plejehjem, fængsler osv.).
               
            
               
                  9)
               
               
                  Medlemsstaterne bør sikre, at resultaterne af spildevandsovervågningen straks sendes elektronisk til de kompetente offentlige sundhedsmyndigheder og efterfølgende til den europæiske udvekslingsplatform, når platformen har indledt sit virke. For at overvågningen skal udmønte sig i tidlig varsling bør resultaterne for hver prøve registreres så hurtigt som muligt og helst senest 48 timer efter prøveudtagningen.
               
            
               
                  10)
               
               
                  Af hensyn til en hensigtsmæssig fortolkning af resultaterne og for at tilpasse overvågningssystemet til behovene på folkesundhedsområdet opfordres medlemsstaterne til at indføre passende strukturer under medvirken af de kompetente myndigheder på sundheds- og spildevandsområdet for at sammenholde og sammenkæde relevante datasæt og koordinere fortolkningen og formidlingen af resultaterne.
               
            
               
                  11)
               
               
                  Medlemsstaterne bør være særligt opmærksomme på etiske overvejelser: Spildevandsovervågning er en integreret del af overvågningen af folkesundheden og bør derfor overholde de samme etiske principper som dem, der er fastsat i WHO's retningslinjer fra 2017 om etiske spørgsmål i forbindelse med overvågning af folkesundheden (11).
               
            
         Prøveudtagnings- og analysemetoder
      
      
               
                  12)
               
               
                  For at sikre, at prøveudtagnings- og analysemetoderne er sammenlignelige og pålidelige, bør medlemsstaterne sikre, at:
                  
                              a)
                           
                           
                              prøverne udtages over en 24 timersperiode ved hjælp af udstyr til flow- eller tidsproportional udtagning af sammensatte prøver og i løbet af tørre perioder, hvis det overhovedet er muligt. Alternativt korrigeres for vejrforholds indvirkning gennem normalisering på grundlag af 24 timers spildevandsstrøm i løbet af prøveudtagningsintervallet og befolkningsstørrelsen i det opland, som betjenes af kloaknettet, med henblik på at beregne virusbelastningen pr. indbygger pr. dag
                           
                        
                              b)
                           
                           
                              analyserne udføres i laboratorier, der anvender passende RT-PCR-metoder under standardkvalitetsstyringsforhold
                           
                        
                              c)
                           
                           
                              påvisningen af varianter foretages på grundlag af behørigt dokumenterede gensekventeringsmetoder
                           
                        
                              d)
                           
                           
                              laboratorierne deltager i passende præstationsprøvning tilrettelagt af akkrediterede leverandører og om muligt anvender (certificerede) referencematerialer
                           
                        
                              e)
                           
                           
                              de specifikke kvalitetsstandarder i bilaget overholdes.
                           
                        
            
         Medvirken til koordinering på EU-plan
      
      
               
                  13)
               
               
                  Medlemsstaterne opfordres til at deltage i Kommissionens indsats i tæt samarbejde med Det Europæiske Center for Forebyggelse af og Kontrol med Sygdomme (ECDC) og andre EU-agenturer for at sikre, at bedste praksis og resultater, der muliggør en tilstrækkelig og rettidig folkesundhedsmæssig indsats, samt fortolkning eller anvendelse af sådanne resultater udveksles. Til dette formål opfordres medlemsstaterne indtrængende til at deltage i en europæisk udvekslingsplatform, som Kommissionen skal oprette, og som vil fokusere på at:
                  
                              a)
                           
                           
                              indsamle og udveksle bedste praksis fra medlemsstaterne og tredjelande
                           
                        
                              b)
                           
                           
                              indsamle resultater fra spildevandsovervågningsaktiviteter
                           
                        
                              c)
                           
                           
                              offentliggøre og regelmæssigt ajourføre prøveudtagnings- og analysemetoder
                           
                        
                              d)
                           
                           
                              udarbejde en liste over frivillige eksperter, der medvirker i spildevandsovervågningen samt sygdomsforebyggelse og -kontrol ved hjælp af spildevandsovervågningen
                           
                        
                              e)
                           
                           
                              tilrettelægge et samarbejdsmiljø, der fremmer indbyrdes kalibrering af fremgangsmåder og udveksling af bedste praksis.
                           
                        
            
               
                  14)
               
               
                  Medlemsstaterne opfordres til at indsende feedback om deres erfaringer på dette område for at støtte Kommissionens arbejde med at udpege relevante sundhedsrelaterede parametre, der skal overvåges regelmæssigt i spildevand. I den forbindelse bør det overvejes at foretage en mere bredt anlagt overvågning, der rækker ud over folkesundheden. Medlemsstaterne opfordres navnlig til at oplyse om resultaterne af overvågningen af nye forurenende stoffer, nye patogener, lægemidler, medicinalvarer, mikroplast eller forbruget af antimikrobielle stoffer i spildevand.
               
            
         Den internationale dimension
      
      
               
                  15)
               
               
                  Medlemsstaterne opfordres indtrængende til at:
                  
                              a)
                           
                           
                              udveksle bedste praksis på internationalt plan ved at tilskynde til at harmonisere overvågningen af SARS-CoV-2 i spildevand yderligere
                           
                        
                              b)
                           
                           
                              bistå tredjelande, der har begrænset adgang til andre informationskilder, med via spildevandsovervågning at spore tilstedeværelsen af virus i deres befolkning
                           
                        
                              c)
                           
                           
                              fremme et permanent samarbejde tæt samordnet med WHO, men også med andre avancerede partnere, som har indført deres egne overvågningssystemer.
                           
                        
            
         Rapportering — udveksling af bedste praksis
      
      
               
                  16)
               
               
                  For at koordinere opfølgningen på denne henstilling opfordres medlemsstaterne til senest den 1. april 2021 at udpege højst to kontaktpunkter, der repræsenterer de kompetente myndigheder på folkesundheds- og spildevandsområdet.
               
            
               
                  17)
               
               
                  Medlemsstaterne opfordres til senest den 15. maj 2021 at aflægge rapport til Kommissionen om de foranstaltninger, der er truffet i henhold til denne henstilling.
               
            
         Udfærdiget i Bruxelles, den 17. marts 2021.
         
            
               På Kommissionens vegne
            
            
               VirginijusSINKEVICIUS
            
               Medlem af Kommissionen
            
         
      
      
         (1)  https://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:12012E/TXT:da:PDF.
      
         (2)  https://eur-lex.europa.eu/legal-content/DA/TXT/?uri=CELEX%3A52020DC0724&qid=1605690513438.
      
         (3)  COM(2021) 78 final, »HERA Incubator: Fælles foregribelse af truslen fra covid-19-varianter« https://ec.europa.eu/info/sites/info/files/communication-hera-incubator-anticipating-threat-covid-19-variants_en.pdf.
      
         (4)  https://eur-lex.europa.eu/legal-content/DA/TXT/?uri=CELEX:32020H1595.
      
         (5)  https://eur-lex.europa.eu/legal-content/DA/ALL/?uri=COM:2020:786:FIN.
      
         (6)  https://eur-lex.europa.eu/legal-content/DA/TXT/?uri=COM:2021:35:FIN.
      
         (7)  https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/339487/WHO-EURO-2021-1965-41716-57097-eng.pdf.
      
         (8)  Rådets direktiv 91/271/EØF af 21. maj 1991 om rensning af byspildevand (EFT L 135 af 30.5.1991, s. 40).
      
         (9)  https://ec.europa.eu/environment/water/water-urbanwaste/info/pdf/Waste%20Waters%20and%20Covid%2019%20MEMO.pdf.
      
         (10)  https://www.euro.who.int/en/health-topics/environment-and-health/water-and-sanitation/publications/2021/expert-consultation-on-public-health-needs-related-to-surveillance-of-sars-cov-2-in-wastewater-summary-report-virtual-meeting,-30-november-2020.
      
         (11)  WHO guidelines on ethical issues in public health surveillance, http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255721/1/9789241512657-eng.pdf?ua=1.
   
   
      
         BILAG
         Specifikke kvalitetsstandarder
         1)   Standarder for PCR/digital-PCR (polymerasekædereaktion)
         
         
                     a)
                  
                  
                     Den cykliske tærskelværdi for realtids-polymerasekædereaktion (RT-qPCR) bør være under 40, for at en prøve skal indberettes som positiv enten med henblik på qPCR-analyse (kvantitativ polymerasekædereaktion) eller til brug for sekventering.
                  
               
                     b)
                  
                  
                     Andre fremgangsmåder til kvantificering end RT-qPCR (såsom digital-polymerasekædereaktion — dPCR) kan anvendes, forudsat at de fører til resultater, som er ækvivalente med RT-qPCR, og der anvendes kvalitetskrav, som er ækvivalente med RT-qPCR.
                  
               
                     c)
                  
                  
                     Alle kørsler af prøver bør som minimum gennemføres i to replikater for at undgå falsk positive eller falsk negative resultater.
                  
               
                     d)
                  
                  
                     Den anvendte analyseprocedure for realtidspolymerasekædereaktion bør omfatte en kontrol, der er tilstrækkelig til som minimum at vurdere effektiviteten af koncentrationstrinnet/ekstraktionstrinnet og fraværet af væsentlig inhibering af reaktion.
                  
               
                     e)
                  
                  
                     Hver kørsel bør omfatte passende standarder (mindst 3 punkt-seriefortyndinger i tre replikater med anvendelse af syntetisk SARS-CoV-2 RNA) samt positiv og negativ kontrol til bestemmelse af, om PCR/qPCR-kørslen gav pålidelige resultater.
                  
               
                     f)
                  
                  
                     En skæringsværdi for kvantificeringscyklus (Cq) for positive prøver bør fastsættes til 5 cykler, inden forstærkningsprotokollen bringes til ophør, for at undgå fejlallokering af sene fluorescenssignaler.
                  
               
                     g)
                  
                  
                     Der bør anvendes en negativ ekstraktionskontrol for at tage højde for eventuel kontaminering i forbindelse med RNA-ekstraktionen.
                  
               2)   Standarder for næste generations sekventering
         
         
                     a)
                  
                  
                     Der bør genereres mindst 1 mio. læsninger pr. prøve, og aflæsningslængden skal være over 100 basepar (1).
                  
               
                     b)
                  
                  
                     Der bør indberettes mindst 3 genetiske markører pr. variant med henblik på en bedre karakterisering af mutationer i forbindelse med HTS-analyse (High Throughput Sequencing analysis) af spildevand.
                  
               3)   Standarder for normalisering
         
         
                     a)
                  
                  
                     Antallet af virale genkopier bør normaliseres efter befolkningsstørrelsen i det opland, der betjenes af kloaksystemet, og ved hjælp af spildevandsstrømmen for bedre at kunne sammenholde målinger fra forskellige lokaliteter.
                  
               
                     b)
                  
                  
                     Det anbefales til dette formål at benytte yderligere normaliseringskontrol via CrAss-fagen (cross-assembly phage) c) eller PMMoV (pepper mild mottle virus).
                  
               
                     c)
                  
                  
                     Kan der ikke opnås data for nogen af de virus, der er omhandlet i litra b), kan alternative parametre anvendes, forudsat at de giver ækvivalente korrektioner for vejrforhold eller andre indvirkninger, der forårsager udsving i virusbelastningen uden relation til pandemien, såsom nedbør eller anden indvirkning på grund af vejrforhold.
                  
               
            (1)  https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/Sequencing-of-SARS-CoV-2-first-update.pdf.