CELEX: 51984PC0437(04)
Language: fr
Date: 1984-09-25
Title: 

N° C 293/8                          Journal officiel des Communautés européennes                              5. 11.84
          mité avec les principes de bonnes pratiques                   d'informations doit être obtenu à partir des
          de laboratoire reconnus par le droit commu-                   animaux utilisés dans l'étude. Les essais de
          nautaire dans le domaine des essais des                       toxicité par administration unique doivent
          substances dangereuses ou, à défaut, avec                     être effectués de telle manière que les signes
          ceux recommandés par l'Organisation de                        de toxicité aiguë soient mis en évidence et
          coopération et de développement écono-                        que les conditions de la mort soient déter-
          mique.»                                                       minées dans une mesure aussi large que
     b) au point B du chapitre 1er, le quatrième ali-                   possible. Une évaluation quantitative de la
          néa du paragraphe 1 est remplacé par le                       dose létale approximative doit être effectuée
          texte suivant:                                                chez les espèces appropriées et des informa-
                                                                        tions sur le rapport dose/effet doivent être
          «Cette étude doit porter sur les signes obser-                obtenues, toutefois une grande précision
          vés, notamment les phénomènes locaux. La                      n'est pas exigée.»
          durée d'observation des animaux expéri-
          mentaux est déterminée par l'expert comme
          étant suffisante pour mettre en évidence des
          détériorations ou la guérison des tissus ou                                   Article 2
          des organes, cette durée étant généralement
          de quatorze jours, mais non inférieure à sept        Les États membres prennent les mesures nécessaires
         jours, sans toutefois exposer les animaux à           pour se conformer à la présente directive au plus
          des souffrances prolongées. Les animaux              tard le 1er janvier 1986. Ils en informent immédiate-
          mourant au cours de la période d'observa-            ment la Commission.
          tion doivent être soumis à une autopsie,
          ainsi que tous les animaux survivants à la
          fin de la période d'observation. Un examen                                    Article 3
          histopathologique doit être envisagé pour
          tous les organes révélant des modifications          Les États membres sont destinataires de la présente
          macroscopiques à l'autopsie. Un maximum              directive.
              Proposition de recommandation du Conseil concernant les essais en vue de la mise sur le
                                        marché des spécialités pharmaceutiques
                                                    COM(84) 437 final
                             (Présentée par la Commission au Conseil le 3 octobre 1984.)
                                                      (84/C 293/04)
LE CONSEIL DES COMMUNAUTÉS                                     de notes explicatives destinées à prévenir les diver-
EUROPÉENNES,                                                   gences d'apppréciation dans la conduite et l'évalua-
                                                               tion des essais de spécialités pharmaceutiques, visés
vu le traité instituant la Communauté économique               par la directive 75/318/CEE du Conseil, du 20 mai
européenne,                                                    1975, relative au rapprochement des législations des
                                                               États membres concernant les normes et protocoles
vu la proposition de la Commission,                            analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques
                                                               en matière d'essais de spécialités pharmaceuti-
vu l'avis du Parlement européen,                               ques (2), modifiée par la directive 83/570/CEE (3);
vu l'avis du Comité économique et social,
                                                               considérant que l'adoption de nouvelles notes expli-
considérant que le Conseil a, dans sa recommanda-              catives, complétant celles annexées à la recomman-
tion 83/571/CEE, du 26 octobre 1983, concernant                dation 83/571/CEE, contribuera à favoriser la libre
les essais en vue de la mise sur le marché des spécia-         circulation des spécialités pharmaceutiques en faci-
lités pharmaceutiques ('), adopté une première série
                                                               (2)  JOn° L 147 du 9. 6. 1975, p. 1.
(')  JOn° L 332 du 28. 11.1983, p. 11.                         (3)  JOn° L 332 du 28. 11. 1983, p. 1.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                               Journal officiel des Communautés européennes                                N° C 293/9
litant la prise en compte, par les États membres, des                     de veiller à ce que les demandeurs d'autorisa-
autorisations de mise sur le marché déjà délivrées                        tion de mise sur le marché de spécialités phar-
par d'autres États membres ;                                              maceutiques respectent, au cours des essais et
                                                                          dans la présentation des résultats, les principes
considérant que le comité pharmaceutique et le                            et la méthodologie des notes explicatives figu-
comité des spécialités pharmaceutiques ont été con-                       rant aux annexes ;
sultés sur les mesures faisant l'objet de la présente
recommandation,
                                                                      2.  d'instruire et d'évaluer, conformément à ces
                                                                          notes explicatives, les demandes d'autorisation
RECOMMANDE AUX ÉTATS MEMBRES:                                             de mise sur le marché.
                                                            ANNEXE I
                                        TOXICITÉ PAR ADMINISTRATION UNIQUE
              Note explicative concernant l'application de l'annexe à la directive 75/318/CEE, deuxième par-
              tie chapitre 1er lettre B point 1 en vue de l'autorisation de mise sur le marché d'un nouveau médi-
              cament
              1.    INTRODUCTION
                   La présente note concerne l'étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques et
                   leur apparition en fonction du temps après administration unique de la substance ou d'une
                   association de substances.
                   Ces études peuvent fournir des indications sur les effets probables d'un surdosage aigu chez
                   l'homme et peuvent être utiles pour la conception d'études de toxicité par administration
                   répétée chez les espèces animales adéquates.
                   Les essais de toxicité par administration unique doivent être effectués de manière à permettre
                   de déceler les signes de toxicité aiguë et de déterminer les modalités de la mort. Une éva-
                   luation quantitative de la dose létale approximative doit être effectuée chez des espèces
                   appropriées et des informations doivent être données sur le rapport dose/effet; toutefois, un
                   degré élevé de précision n'est pas requis.
                   Les toxicologues doivent faire preuve de jugement lors de la conception des études, de façon
                   à ce que la quantité maximale d'informations pertinentes soit obtenue à partir d'un mini-
                   mum d'animaux.
                   SPÉCIFICATION DES PRODUITS
                   a)   Substance médicamenteuse
                        La substance active doit, si possible, avoir le même spectre d'impuretés que le produit à
                        commercialiser. S'il se révèle que la forme d'administration définitive présente des
                        impuretés sensiblement différentes soit en quantité, soit en qualité, de celles du lot
                        expérimental, d'autres mesures devront être prises pour déterminer leur toxicité éven-
                        tuelle. Il faudra tenir compte des caractéristiques physiques des substances médicamen-
                        teuses par rapport au mode d'administration, par exemple de la dimension des particules
                        d'un composé destiné à être administré par voie orale.
                   b)    Produit fini
                        Lorsque de grands animaux sont utilisés pour l'étude de toxicité aiguë, il peut être pos-
                        sible d'effectuer une étude avec la présentation pharmaceutique destinée à être mise sur
                        le marché. Il est particulièrement souhaitable de le faire lorsque la présentation pharma-
                        ceutique est susceptible d'entraîner des variations importantes de la biodisponibilité du
                        (des) principe(s) actif(s).
                   c)   Excipients
                        Tout excipient nouveau utilisé pour la première fois doit être évalué comme une nou-
                        velle substance active.
 ---pagebreak--- N° C 293/10                       Journal officiel des Communautés européennes                                  5. 11. 84
              d)  Produits contenant une association de substances actives
                  Dans le cas d'une association de substances actives, il est nécessaire d'étudier chaque
                  substance active séparément et l'association de substances actives dans les proportions
                  où elles se trouvent dans le produit fini prévu, en vue de vérifier s'il y a ou non augmen-
                  tation de la toxicité ou apparition de nouveaux effets toxiques. Les déviations par rap-
                  port à cette règle dépendront de différences pharmacocinétiques ou pharmacodynami-
                  ques documentées entre les espèces animales étudiées et l'homme.
              e)  Produits de dégradation
                  Lorsque des produits de dégradation se forment dans les conditions de stockage, il con-
                  vient de vérifier leur toxicité éventuelle et la meilleure façon de l'évaluer est d'effectuer
                  d'abord une étude de toxicité aiguë.
           3.  ANIMAUX
              a)  Les essais de toxicité par administration unique doivent être effectués chez deux espèces
                  au moins de mammifères de souche connue et utiliser un nombre égal d'animaux des
                  deux sexes. Des rongeurs tels que la souris, le rat et le hamster conviennent pour l'étude
                  qualitative des manifestations toxiques et la détermination quantitative de la dose létale
                  approximative. Si l'on n'observe pas de différence de réaction entre les animaux des
                  deux sexes de la première espèce de rongeur, il suffira d'utiliser des animaux du même
                  sexe dans les autres études de toxicité aiguë. Dans le cas des autres mammifères, les
                  manifestations toxiques devront être observées et consignées en détail pour chaque ani-
                  mal utilisé.
               b)  Quelle que soit l'espèce ou la souche d'animaux choisie, il est essentiel de fournir les
                   renseignements suivants: âge, sexe, poids, origine, temps de présence dans le laboratoire
                   avant l'essai, animaux classés ou non comme exempts de germes pathogènes spécifi-
                   ques, animaux vaccinés ou non, autres traitements éventuels. Des précisions doivent
                   être données sur les conditions de stabulation et sur l'environnement. L'accès à la nour-
                   riture et la nature de celle-ci, ainsi que la fourniture d'eau aux animaux doivent être
                   indiqués. Il est connu que tous les facteurs ci-avant ont une influence sur la toxicité
                   aiguë des substances.
           4.  ADMINISTRATION
               a)   Voie d'administration
                   Dans le cas des rongeurs en général, deux voies d'administration doivent être utilisées et
                   comprendre si possible les voies prévues chez l'homme, l'une d'entre elles au moins
                   devant assurer le passage intégral du médicament inchangé dans le système circulatoire.
                   Si la voie d'administration prévue chez l'homme est l'administration intraveineuse,
                   seule l'utilisation de cette voie d'administration est acceptable pour les essais effectués
                   sur les animaux.
               b)   Conditions d'administration
                    Des précisions seront fournies sur l'administration du produit, et notamment les parti-
                   cularités du véhicule ou des adjuvants utilisés, la méthode de préparation de la suspen-
                    sion dans le cas de produits insolubles, la concentration de la solution utilisée et le
                    volume administré. La voie et la méthode d'administration doivent être clairement indi-
                    quées. La présentation à administrer doit être aussi neutre que possible et aussi proche
                    que possible du pH physiologique et de la pression osmotique de la solution.
                    Il faut particulièrement tenir compte du fait que la présentation est alcaline, acide ou
                    éventuellement corrosive. Un dépassement du volume tolérable doit être évité. En cas
                    d'administration intraveineuse, la vitesse d'injection (ml par minute) ainsi que le pH et
                    la température de la solution administrée doivent être indiqués.
                    S'il est nécessaire d'utiliser plusieurs sites d'injection pour l'administration par voie
                    parentérale, ceci doit être signalé.
               c)   Doses
                    Chez toutes les espèces utilisées, le nombre des niveaux de dose doit permettre de mettre
                    en évidence le spectre de toxicité. Chez les rongeurs, une estimation quantitative de
                    la létalité approximative et du rapport dose/effet doit être obtenue.
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          5.  OBSERVATIONS
             Les animaux doivent être observés à intervalles réguliers et tous les signes de toxicité ainsi
             que le moment de leur première apparition, leur gravité, leur durée et leur progression doi-
             vent être consignés. Le moment et les modalités de toutes les morts doivent être notés et tous
             les signes de toxicité doivent être décrits séparément pour chaque animal.
             La durée d'observation est normalement de quatorze jours, mais elle doit être prolongée
             aussi longtemps que des signes de toxicité sont apparents, par exemple perte progressive de
             poids ou inhibition de la croissance.
          6.  AUTOPSIE
             Tous les animaux encore en vie à la fin de l'étude et tous les animaux mourant au cours de
             la période d'observation doivent être soumis à une autopsie. Tout organe présentant des
             modifications macroscopiques (autres qu'agoniques) doit être soumis à un examen histopa-
             thologique, à moins que ces modifications ne soient bien connues et qu'une explication
             satisfaisante ne puisse en être donnée sur la base de l'expérience déjà acquise de la souche
             animale utilisée.
          7. PRÉSENTATION DES DONNÉES
             Les résultats à partir desquels tous les calculs ont été faits doivent être indiqués en détail,
             ainsi que les méthodes dfr calcul utilisées.
             Les effets toxiques et, notamment, l'évaluation de la morbidité doivent être décrits pour chaque
             espèce et chaque voie d'administration, à tous les niveaux de dose.
             L'expert doit tirer toutes les conclusions pertinentes des données obtenues lors de ces études.
             Toutes les déviations significatives par rapport à la présente note doivent être justifiées.
                                                      ANNEXE II
                 ESSAI DU POUVOIR MUTAGÈNE DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES
          1.  INTRODUCTION
              La mutagénèse concerne les modifications du matériel génétique, spontanées, chimiquement
              ou physiquement induites, qui affectent l'individu ou la cellule et provoquent une variation
              permanente et héréditaire des générations suivantes d'individus ou de cellules par rapport
              aux précédentes. L'état actuel des connaissances scientifiques donne à penser de façon con-
              vaincante que de nombreux produits chimiques possèdent des propriétés mutagènes, com-
              portant un risque génétique potentiel pour les générations futures et un risque potentiel de
              cancer pour la génération actuelle. Il importe, dès lors, d'identifier les produits chimiques
              présentant de telles propriétés et de restreindre l'exposition de l'homme à de tels produits.
              Lorsqu'on évalue le risque de carcinogénicité (directive 75/318/CEE amendée par la direc-
              tive 83/570/CEE), l'on doit tenir compte des indices positifs de mutagénicité. Ces notes
              explicatives visent, en premier lieu, à déterminer l'existence éventuelle de risques mutagènes.
             Les lésions causées au patrimoine génétique peuvent se situer au niveau des gènes (muta-
             tions ponctuelles) ou, de manière plus perceptible, au niveau des chromosomes dont la
             structure est altérée (mutations chromosomiques) ou du génome (variation du nombre de
             chromosomes). S'il s'agit d'une légère modification de structure résultant de la délétion d'un
             ou de plusieurs gènes, il peut être difficile de distinguer l'effet global de celui qui découle
             d'une mutation ponctuelle. On a mis au point un large éventail de méthodes expérimentales
             pour déterminer si un produit chimique donné peut induire ces différents types de mutations
             dans des organismes, depuis les types de mutations où la disposition de la molécule d'acide
             désoxyribonucléique (ADN) est la plus simple (bactéries procaryotes) aux types de muta-
             tions où FADN forme avec des protéines et des systèmes enzymatiques une association très
             complexe (chromatine), constituant le système chromosomique présent chez tous les euca-
 ---pagebreak--- N° C 293/12                        Journal officiel dès Communautés européennes                                 5. 11.84
             ryotes, depuis les organismes simples tels les champignons, jusqu'aux diverses espèces de
             mammifères, en passant par les insectes.
          2. FINALITÉ D'UNE PROCÉDURE D'ESSAIS DE MUTAGÉNICITÉ
             Aux termes de la directive 75/318/CEE, telle qu'elle a été modifiée par la directive 83/570/
             CEE, il importe de s'assurer, préalablement à la mise sur le marché des spécialités pharma-
             ceutiques, qu'aucune nouvelle substance destinée à être utilisée dans de telles spécialités ne
             présente des propriétés mutagènes. Cette note explicative a pour objet de fournir quelques
             indications quant à la manière de mener de telles recherches. Les aspects suivants sont
             d'importance essentielle lorsqu'on élabore une procédure d'essais de mutagénicité:
             a)    la procédure envisagée doit être en mesure d'identifier, avec le maximum de précision et
                   sans coût excessif, les produits chimiques possédant des propriétés mutagènes. Il
                   importe, dès lors, d'opérer un choix délibéré dans le vaste éventail des épreuves disponi-
                   bles;
             b)    la procédure doit être en mesure de détecter les catégories essentielles de dommages
                   génétiques concernés, en particulier les mutations géniques, les mutations chromosomi-
                   ques et, lorsque c'est possible, les mutations du génome;
             c)    bien que l'ADN soit présent à la fois dans les procaryotes et dans les eucaryotes, l'orga-
                   nisation du matériel génétique de ces deux types d'organismes est très différente. Le
                   procédé doit en tenir compte ;
             d)    les capacités de métaboliser les composés xénobiotiques diffèrent largement en fonction
                   des organismes et des types d'épreuves considérées. Dans le cas de procédures in vitro,
                   on simule le métabolisme des mammifères en ajoutant un ou plusieurs systèmes extrin-
                   sèques d'activation du métabolisme. Toutefois, ces systèmes peuvent ne pas être en
                   mesure de simuler la situation in vivo en des points critiques. Il importe dès lors
                   d'inclure un essai in vivo. Dans tous les tests, les caractéristiques de métabolisme de la
                   substance testée doivent être prises en considération.
          3. TESTS DE MUTAGÉNICITÉ                     PROPOSÉS POUR L'EXPÉRIMENTATION                    DES
              MÉDICAMENTS
              Il est généralement admis qu'il n'est pas possible de satisfaire aux critères et considérations
              ci-avant par une seule épreuve, mais qu'il faut recourir à une association, judicieusement
              sélectionnée, de procédés. Toutefois, dans chaque cas, la combinaison des tests devrait être
              conditionnée par les caractéristiques spécifiques de la substance à tester.
              Dans l'état actuel des connaissances, il est proposé, en guise d'approche susceptible de ren-
              contrer les critères arrêtés au point 2 sous a) à d), d'utiliser un système comportant quatre
              catégories de tests. Toutefois, il ne faudrait pas en déduire que d'autres tests sont inadéquats
              ou que les éléments de preuve découlant d'autres tests ne peuvent pas constituer une alterna-
              tive acceptable à une partie de la batterie de tests. On peut opportunément déroger à ces
              procédures, par exemple si le composé étudié ou son métabolisme présentent des caractéris-
              tiques particulières. On peut ainsi estimer inopportun d'évaluer un agent antibactérien puis-
              sant dans le cadre d'un test bactérien. Inversement, lorsque les études de toxicité ont mis en
              évidence certains effets sur le système de la reproduction, l'utilisation de cellules sexuelles
              visées au point 3 sous d) peut être indiquée. De toute manière, il appartiendra au demandeur
              d'expliquer les raisons qui l'ont incité à sélectionner les tests individuels retenus et d'expli-
              quer la stratégie globale qui a présidé au choix du système de tests. En règle générale, il con-
              viendrait de retenir un test parmi chacune des quatre catégories suivantes:
              a)     Test des mutations géniques dans les bactéries
                    Il s'agit des tests les plus couramment utilisés pour l'évaluation des propriétés mutagènes
                    des produits chimiques. Pour ces tests, on utilise plusieurs souches bactériennes
                    bien établies pour la détection de divers types de mutations génétiques, y compris les
                    mutations par décalage du cadre de lecture (frame shift) et les mutations par échanges
                    de bases. Ces tests sont effectués avec et sans activation métabolique extrinsèque.
              b)    Tests ,,in vitro" des aberrations chromosomiques dans les cellules des mammifères
                    Dans le cadre de cette procédure, on peut utiliser des lymphocytes humains ainsi que
                    plusieurs lignées de cellules de mammifères. Les dommages sont estimés par un examen
                    microscopique des chromosomes lors de la métaphase mitotique. Les tests sont menés
                    avec et sans activation métabolique extrinsèque.
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             c)    Test des mutations géniques dans le système eucaryote
                  L'intérêt de ce test réside dans le fait qu'un résultat bactérien positif peut faire l'objet
                  d'une étude complémentaire sur un système comportant la structure complexe des chro-
                  mosomes eucaryotes. Cette complexité structurale permet également de détecter des
                  mutations se produisant sous l'effet de mécanismes qui ne peuvent pas intervenir dans
                  le génome bactérien simple. Les tests les plus appropriés incluent ceux utilisant des cel-
                  lules de mammifères, conçus pour détecter l'induction de mutations à des loci spécifi-
                  ques, tels ceux codant pour les enzymes hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transfé-
                  rase, ou thymidine-kinase. D'autres eucaryotes, tels les champignons ou les insectes,
                  peuvent être pris en considération. Lorsque c'est opportun, une activation métabolique
                  extrinsèque peut être incluse dans le test.
             d)    Test ,,in vivo" des lésions génétiques
                  Le rôle principal du test in vivo dans les quatre catégories de tests consiste à vérifier si
                  un composé mutagène n'a pas été détecté par les tests in vitro en raison de l'utilisation
                  de systèmes d'activation métaboliques inadéquats. Les tests les mieux validés sont ceux
                  qui présentent, comme points terminaux, des dommages chromosomiques, par exemple
                  les tests de métaphase de la moelle osseuse et les tests de micronucléus ainsi que le test
                  de létalité dominante. En tant que test in vivo destiné à mettre en évidence les mutations
                  géniques somatiques, le test ponctuel sur la souris (spot test) est de plus en plus large-
                  ment utilisé.
             Tous les tests utilisés devraient être correctement validés et leur exécution devrait être con-
             forme à des procédures reconnues figurant dans les publications internationales actuelles.
             La batterie d'essais recommandée et décrite ci-avant comporte une omission importante en
             ce sens qu'elle ne mentionne pas un test conçu, à l'origine, pour la détection des mutations
             du génome (non-disjonction, aneuploïdie). Les méthodes spécifiques actuellement en cours
             de développement ne sont pas suffisamment validées pour qu'on puisse en tenir compte.
             Pour la préparation des présentes notes explicatives, on a tenu compte de l'état actuel des
             connaissances. On peut s'attendre à ce que de nouvelles procédures d'essais, modifiées,
             soient élaborées ultérieurement et appliquées dans la pratique. Dans le but de tenir compte
             de tels développements futurs, une mise à jour périodique de ces notes explicatives est
             nécessaire.
         4. INTERPRÉTATION DES RÉSULTATS
            L'objectif des procédures des tests de mutagénèse est de déterminer, avec un degré de certi-
            tude raisonnable, si une substance possède ou non un potentiel mutagène. Ensuite, un deu-
            xième problème nettement distinct consistera à évaluer les résultats obtenus en termes de
            risque génétique pour l'homme. Si tous les résultats indiquent, de manière convaincante,
            qu'une substance thérapeutique n'a aucun effet, quel que soit le test utilisé, il semble raison-
            nable d'en conclure que la probabilité d'un risque de mutagénicité est suffisamment faible
            pour être acceptable (bien qu'on puisse estimer que les indices d'absence de risque cancéri-
            gène sont insuffisants). Si tous les résultats — qu'il s'agisse de tests in vitro ou de tests in vivo
            — indiquent que le composé a des propriétés mutagènes, on peut argumenter, avec de fortes
            chances de ne pas se tromper, que ce médicament présente un risque pour l'homme. Il arrive
            fréquemment que les résultats soient hétérogènes. C'est une situation à laquelle on doit
            s'attendre dès l'instant où les tests sont conçus pour présenter des points terminaux diffé-
            rents et/ou des caractéristiques différentes en matière d'activation métabolique. Dans de tels
            cas, la signification de résultats positifs et négatifs doit s'apprécier non en fonction de leur
            nombre mais de leur nature. Ainsi, dans le cadre de la batterie de tests ci-avant, un résultat
            positif dans un test in vivo est plus déterminant qu'un test bactérien positif. Cette différence
            d'appréciation ne s'applique pas aux résultats négatifs; autrement dit, un résultat négatif
            dans un test in vivo n'invalide pas nécessairement une série de résultats positifs obtenus dans
            le cadre d'un test in vitro. On peut aboutir à une meilleure compréhension du potentiel géno-
            toxique d'une substance en effectuant des tests supplémentaires. Il appartient au fabricant
            de décider si des tests complémentaires doivent être effectués et quels tests devraient être
            retenus. Cette sélection sera fondée sur les résultats déjà obtenus, sur d'autres propriétés du
            composé, et sur l'usage auquel il est destiné. Des contacts avec les autorités compétentes
            peuvent se révéler utiles.
         5. ÉVALUATION DES RISQUES/AVANTAGES
            Si les propriétés mutagènes d'un composé sont établies, ceci indique que la substance pré-
            sente un risque génétique potentiel pour l'homme (et en même temps, un risque tumorigène).
            Des tests sur les mammifères, tel le test de la translocation transmissible ou le test du locus
            spécifique, peuvent à l'occasion se révéler utiles pour apprécier le risque génétique de ces
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              substances pour l'homme. Ces tests sont coûteux et nécessitent l'utilisation d'un grand nombre
              d'animaux. Ils ne se justifient que dans des cas bien précis.
              Dans l'ensemble, l'évaluation globale des risques/avantages inhérents à une substance
              mutagène ne doit pas prendre seulement en considération les résultats des tests de mutagé-
              nèse mais également les données de la pharmacocinétique, du métabolisme et du profil com-
              plet de toxicité. On tiendra compte, en outre, des usages auxquels le médicament est destiné,
              du niveau d'exposition, de l'âge et de la fécondité du patient ainsi que des risques potentiels
              que pose l'administration de substances de remplacement disponibles.
                                                      ANNEXE III
                                             GLYCOSIDES CARDIAQUES
           1. GÉNÉRALITÉS
              Les notes qui suivent sont conçues pour permettre l'évaluation clinique des glycosides car-
              diaques et peuvent s'appliquer également à d'autres produits pharmaceutiques exerçant des
              actions pharmacologiques similaires sur le cœur, c'est-à-dire des effets positifs inotropes et
              des effets négatifs chronotropes et dromotropes.
              La lecture des présentes notes d'information doit s'inspirer des normes et protocoles (direc-
              tive 75/318/CEE); ces notes visent uniquement à faciliter l'interprétation de ces normes et
              protocoles par les demandeurs en ce qui concerne les problèmes spécifiques soulevés par les
              glycosides cardiaques et les médicaments de même nature.
              Le traitement clinique des malaises cardiaques à l'aide de ces produits pharmaceutiques (et,
              par conséquent, l'évaluation des produits utilisés dans ces conditions) se heurte à des diffi-
              cultés consécutives, par exemple:
              — au faible rapport dose thérapeutique/dose toxique de ces composés,
              — aux problèmes liés à leur pharmacocinétique, par exemple la tendance à accumulation,
              — aux problèmes de biodisponibilité,
              — à une multitude de facteurs extrinsèques et intrinsèques qui influencent l'effet thérapeu-
                   tique,
              — au fait que les études consacrées à ces médicaments concernent inévitablement des
                   malades dont l'état est critique et qui présentent une évolution pathologique instable
                   d'étiologie variable.
           2.  PROBLÈMES DÉCOULANT DU FAIBLE RAPPORT DOSE THÉRAPEUTIQUE/
               DOSE TOXIQUE
               a)   Remarques générales
                    Il n'est pas rare qu'un faible excédent de dose provoque des symptômes extra-cardiaques
                    de toxicité sans signe de toxicité cardiaque. Par ailleurs, il peut être difficile de détermi-
                    ner si la dose est insuffisante. Certaines méthodes d'analyse des concentrations dans le
                   plasma ont fourni quelques éclaircissements, bien que l'on ne connaisse pas encore par-
                   faitement les relations entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamique, d'une
                   part, et les effets thérapeutiques et toxiques, d'autre part.
              b)    Recommandations
                   En dépit des problèmes inhérents aux analyses des concentrations au niveau du plasma,
                   ces analyses devraient être effectuées puisqu'elles sont susceptibles de fournir une infor-
                   mation valable sur la question de savoir si certains effets secondaires imprévus sont dus
                   à une concentration toxique du médicament ou de ses métabolites au niveau du site
                   récepteur ou d'autres organes-cibles, et si l'échec du traitement est lié à des valeurs anor-
                   malement basses. Il serait utile de fournir, si possible, une information quantitative sur
                   le rapport des concentrations thérapeutique/toxique au niveau du plasma et sur sa cor-
                   rélation avec les doses administrées.
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         3. TENDANCE À L'ACCUMULATION
            a)  Remarques générales
                Les glycosides cardiaques sont généralement caractérisés par une absorption relative-
                ment lente et par une large fixation au niveau des tissus, ainsi que par une demi-vie
                prolongée avec action de longue durée. Il importe dés lors de bien définir les facteurs
                pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de ce genre.
            b)   Recommandations
                Les limites posologiques doivent être déterminées avec précision si l'on veut éviter une
                accumulation excessive; il faudrait disposer de données cliniques et, si possible, phar-
                macocinétiques justifiant les doses à administrer dans le cadre du traitement chronique,
                avec (le cas échéant) ou sans dose(s) d'attaque, au patient pour lequel l'usage de tels
                médicaments est indiqué, ainsi que de données relatives au temps qui peut s'écouler
                entre le début de l'administration et la manifestation des premiers signes d'effet clinique.
                Par conséquent, les études cliniques initiales des effets du médicament devraient
                même se poursuivre au-delà du temps nécessaire à l'obtention de niveaux plasmatiques
                stables; ainsi, la durée de l'analyse fondamentale sera fonction de la pharmacocinétique
                du glycoside individuel. En outre, à l'instar d'autres médicaments à administration pro-
                longée, l'efficacité, les effets adverses et notamment les éventuelles preuves cliniques
                d'accumulation devraient être étudiés pendant une période prolongée; à l'occasion de
                telles études, il convient de recueillir des informations complémentaires permettant
                d'éliminer le risque d'accumulation. Lors de l'analyse des données, il convient de tenir
                compte de facteurs cliniques tels que ceux qui sont cités au point 4 et qui sont suscepti-
                bles de modifier considérablement le comportement pharmacocinétique du médica-
                ment.
         4.  PROBLÈMES LIÉS À LA BIODISPONIBILITÉ
            a)   Remarques générales
                 Des différences relativement faibles dans la formule pharmaceutique peuvent se tra-
                 duire par des variations individuelles considérables des concentrations au niveau du
                 plasma, en raison de différences de taux et de degrés d'absorption des glycosides cardia-
                 ques, administrés par voie orale. Compte tenu de leur plage thérapeutique étroite, ces
                 variations de concentration peuvent présenter des risques. Il a été nettement démontré
                 que ce facteur présentait une importance capitale pour la plupart des glycosides cardia-
                 ques; dans la pratique clinique, on peut rencontrer tous les degrés possibles de biodis-
                 ponibilité, allant de 3 % environ pour l'ouabaïne orale à 90 % environ dans le cas de la
                 digitoxine. Les variations individuelles et personnelles de la concentration au niveau du
                 plasma augmentent en fonction de la décroissance de la biodisponibilité.
                 L'absorption orale est fonction des propriétés pharmacochimiques du glycoside et de sa
                 formule pharmaceutique.
            b)   Recommandations
                 Si le produit peut être administré par injection intraveineuse et par voie orale, le pour-
                 centage de biodisponibilité du comprimé, de la capsule ou de la solution devrait, idéale-
                 ment, être évalué par comparaison des données pharmacocinétiques consécutives à
                 l'administration orale et des données obtenues après administration intraveineuse. Une
                 description complète des méthodes radiochimiques ou des autres méthodes biochimi-
                 ques utilisées lors de ces études pour l'analyse des concentrations du médicament et/ou
                 de ses métabolites, au niveau du plasma ou dans l'urine, doit être fournie et le degré de
                 précision, la sensibilité et la spécificité de la méthode doivent être indiqués. Lors du cal-
                 cul de la surface sous-tendue par la courbe (AUC), il faudrait tenir compte de la phase
                 de distribution relativement longue des glycosides cardiaques et calculer la surface en
                 question par extrapolation de la phase d'élimination jusqu'à l'asymptote.
                  Aucun pourcentage de biodisponibilité inférieur à 50 ne devrait être admis pour quelque
                  glycoside cardiaque que ce soit. Les variations individuelles doivent être définies et
                 rester aussi faibles que possible.
                 Pour chaque nouveau glycoside, la vitesse de dissolution in vitro doit être déterminée.
                 Toute modification ultérieure de la formule pharmaceutique ou du traitement nécessite
                 de nouvelles études sur la vitesse de dissolution in vitro. Suivant les constatations in
                  vitro et l'importance de la modification, il faudra procéder à une comparaison in vivo de
                 la vitesse et du degré d'absorption de la nouvelle formule par rapport à l'ancienne, sur
 ---pagebreak--- N° C 293/16                       Journal officiel des Communautés européennes                                    5. 11. 84
                    la base d'études de concentration au niveau du plasma, soit à dose unique soit à doses
                    multiples.
                    Il est souhaitable de procéder à des études de concentration au niveau du plasma à
                    l'état stable pendant l'administration chronique orale (études de doses multiples).
                    S'il est démontré qu'une proportion connue et considérable du produit est éliminée sans
                    être métabolisée dans l'urine, des analyses d'urine peuvent être admises pour les études
                    comparatives de biodisponibilité.
           5.  RECHERCHES CLINIQUES ET FACTEURS QUI INFLUENCENT L'EFFICACITÉ
               ET LA SÉCURITÉ
               a)   Remarques générales
                    L'efficacité clinique d'un glycoside doit être démontrée sur des groupes de patients suf-
                    fisamment importants, dont les syndromes cliniques constituent la principale indication
                    pour une utilisation de glycosides cardiaques, par exemple défaillance du ventricule
                    gauche et fibrillation atriale rapide. L'efficacité clinique et la sécurité dépendent de
                    multiples facteurs individuels et les données obtenues sur des volontaires en bonne
                    santé peuvent ne pas s'appliquer en présence d'un ou de plusieurs de ces facteurs. Si des
                    études pharmacocinétiques permettent d'évaluer l'influence de facteurs tels que l'âge et
                    la perturbation des fonctions rénales et hépatiques, tel ne sera pas le cas de facteurs
                    influençant la pharmacodynamique, comme Phypokaliémie et le dysfonctionnement
                    thyroïdien.
               b)    Recommandations
                     Il importe d'évaluer intégralement les effets, importants du point de vue clinique, du
                    glycoside appliqué à des patients souffrant de fibrillation atriale, et d'estimer les con-
                     centrations au niveau du plasma.
                     Bien que ce soit plus difficile, il est hautement souhaitable et il peut même être essentiel
                     de disposer de données quantitatives sur le fonctionnement cardiaque (c'est-à-dire
                     indice cardiaque) d'au moins quelques patients souffrant de défaillances cardiaques et
                     présentant un rythme régulier du sinus aortique, auxquels les glycosides cardiaques sont
                     administrés pour obtenir un effet inotrope positif ou prévenir les tachyarythmies. Si
                     elles sont disponibles, les données relatives à la concentration au niveau du plasma doi-
                     vent être enregistrées. En ce qui concerne les nouveaux médicaments, il faut établir s'il
                     existe une corrélation entre les concentrations au niveau du plasma et l'apparition
                     d'effets indésirables.
                     On contrôlera soigneusement les réactions adverses susceptibles de se produire durant
                     ces études ; bien que la plupart des réactions adverses aux glycosides cardiaques consti-
                     tuent les symptômes d'un dosage excessif, il faut décrire avec précision tant les réac-
                     tions extra-cardiaques que les réactions cardiaques adverses éventuelles (arythmies). Le
                     nombre de patients visés par ces études ne doit pas nécessairement être élevé, mais les
                     recherches doivent être conçues, mises en œuvre et enregistrées avec soin. Les études
                     cliniques porteront de préférence sur des patients qui ne présentent pas les facteurs de
                     complication mentionnés ci-avant [point 5 sous a)], mais les données obtenues sur des
                     patients qui les présentent, ne seront pas exclues per se.
            6.  DIFFICULTÉS LIÉES AUX RECOMMANDATIONS EN MATIÈRE DE POSOLO-
               GIE
                Les recommandations concernant la posologie (y compris les doses d'attaque) doivent être
               basées sur des éléments pharmacocinétiques sûrs. Si des doses s'écartant de la normale doi-
                vent être administrées, il convient de se fonder sur les observations faites dans le cadre de
                syndromes cliniques appropriés, tels que fibrillation atriale rapide, fonctionnement anormal
                des reins, du foie ou de la thyroïde, chirurgie cardiaque et cardioversion. Toute affirmation
                spécifique concernant la sécurité ou l'efficacité dans certaines situations cliniques devra
                reposer sur des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques appropriées.
            7.  RECOMMANDATIONS RELATIVES AUX NOTICES D'EMPLOI ET AUX PROS-
                PECTUS
                a)    Recommandations posologiques
                      En tout état de cause, des indications doivent être données en ce qui concerne les doses
                     à administrer aux enfants, aux patients âgés et d'autres groupes qui nécessitent des régimes
                     spéciaux. Un grand nombre de facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynami-
                     ques, intrinsèques et extrinsèques, peuvent influencer l'effet thérapeutique positif des
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                  glycosides cardiaques et la plupart de ces facteurs ont trait à des situations cliniques
                  graves; dès lors, il importe que des recommandations en matière de doses (modifica-
                  tions de la dose, de la fréquence d'administration ou d'autres mesures thérapeutiques),
                  basées ou non sur des données cliniques, soient faites compte tenu des éléments sui-
                  vants :
                  — diminution de la fonction rénale,
                  — défaillance hépatique,
                  — hypothyroïde et hyperthyroïde,
                  — âge.
                  Des avertissements appropriés en ce qui concerne l'utilisation des glycosides cardiaques
                  devraient être dispensés dans les circonstances suivantes:
                  — hypokaliémie,
                  — hypercalcémie,
                  — hypomagnésémie,
                  — cardioversion,
                  — chirurgie cardiaque.
             b)   Interactions
                  S'il se révèle que des interactions peuvent se produire et avoir une importance du point
                  de vue clinique, il convient de les étudier en détail et d'en faire mention dans les pros-
                  pectus.
             c)   Précautions
                  Toutes informations disponibles concernant les mesures thérapeutiques à prévoir en cas
                  de surdosage accidentel ou d'(auto)empoisonnement volontaire devraient être fournies.
         8.  ASSOCIATIONS FIXES
             Étant donné la plage thérapeutique extrêmement étroite des glycosides cardiaques et la
             nécessité d'effectuer un titrage individuel précis, les associations fixes de glycosides cardia-
             ques et d'autres produits pharmaceutiques ne seront vraisemblablement pas conformes aux
             normes arrêtées dans le cadre des normes et protocoles (voir les notes explicatives sur les
             associations médicamenteuses spécialisées).
                                                    ANNEXE IV
                             EXAMEtf CLINIQUE DES CONTRACEPTIFS ORAUX
         1. GÉNÉRALITÉS
            Les présentes notes explicatives doivent être lues à la lumière des normes et protocoles
            (directive 75/318/CEE) ainsi que de la première directive (65/65/CEE) et visent unique-
            ment à aider les demandeurs à interpréter ces documents en ce qui concerne les problèmes
            cliniques spécifiques que pose l'établissement de l'innocuité et de l'efficacité des contracep-
            tifs oraux.
            Les présentes notes ont été rédigées essentiellement pour les contraceptifs qui exercent une
            action hormonale et qui sont administrés aux femmes par voie orale. Il est évident que, pour
            d'autres contraceptifs soumis à la législation sur les médicaments, les méthodes d'investiga-
            tion nécessaires à l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité seront analogues sans être
            nécessairement identiques.
            Toute préparation contraceptive composée de deux éléments au moins doit également être
            analysée afin d'élucider les points énumérés dans les notes explicatives sur les associations
            médicamenteuses spécialisées; il s'agit donc de déterminer les propriétés des différents com-
            posants et leur contribution à l'effet total.
            Lorsqu'un nouveau produit contraceptif peut être considéré comme une modification d'un
            contraceptif déjà reconnu comme efficace et sûr (en particulier lorsqu'il ne s'agit que d'un
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             changement mineur de dosage ou lorsqu'un œstrogène est remplacé par un autre œstrogène
             admis), les essais peuvent être simplifiés pour autant que la base théorique de la nouvelle
             formule paraît correcte.
          2. ESSAIS CLINIQUES ET PHARMACOLOGIQUES
             Les essais cliniques et pharmacologiques effectués sur un contraceptif oral (et dans le cas
             d'une association spécialisée, également sur ses composants) ont toutes les chances d'être
             conformes aux conditions prévues dans la troisième partie des normes et protocoles, chapitre II
             lettre A paragraphes 1 à 4, si elles ont pour objet de fournir des données sur:
             a)    l'action ou les actions pharmacologiques chez la femme, qui produisent l'effet contra-
                   ceptif;
             b)    les autres effets pharmacologiques sur le système et le processus de reproduction, y
                   compris les effets sur l'activité hypothalamique et pituitaire, sur les sécrétions endocrines
                   ovariennes, sur l'ovulation, sur l'histologie et l'activité biochimique de Pendomètre,
                   sur le mucus cervical et sur la cytologie et les sécrétions vaginales. Les effets sur la fonc-
                   tion tubaire, qui ne peuvent actuellement être étudiés chez la femme, peuvent l'être chez
                   l'animal;
             c)    le degré d'activité progestogène, œstrogène, androgène, corticostéroïdale et autres
                   actions hormonales ou anti-hormonales du produit et de ses composants chez la femme.
                   L'étude quantitative de certains de ces effets (en particulier l'androgénicité) au cours de
                   la phase clinique et pharmacologique peut être difficile, mais des conclusions sur ce
                   point peuvent également être tirées des études effectuées sur l'animal et des effets
                   secondaires se manifestant au cours des recherches sur l'efficacité;
             d)   la nature et l'activité hormonale des métabolites principaux ;
             e)   les interactions éventuelles entre médicaments, qui soient de nature à altérer l'efficacité
                  du produit;
             0     les effets nocifs susceptibles d'être détectés pour les produits de ce type même dans une
                  population limitée, notamment les effets sur la fonction hépatique, l'activité de l'adré-
                  naline, le métabolisme des lipides et des hydrates de carbone, la thyroïde et les mécanis-
                  mes hémostatiques.
          3.  EXAMENS CLINIQUES DE L'EFFICACITÉ ET DE L'INNOCUITÉ
              Les études cliniques portant sur un contraceptif oral ont toutes les chances d'être conformes
              aux conditions prévues dans la partie des normes et protocoles, chapitre II lettre B, si elles
             respectent les principes suivants:
             a)     Population soumise à l'essai
                    La population étudiée doit être sensiblement comparable à celle du ou des pays dans
                    lesquels il est envisagé d'introduire le produit. Il ne faut pas perdre de vue que les habi-
                    tudes alimentaires, les maladies endémiques, le poids corporel, l'analphabétisme etc.
                    peuvent affecter de façon substantielle les résultats obtenus par une méthode contracep-
                    tive donnée.
             b)     Portée des essais
                    Les recherches cliniques seront assez étendues pour permettre une estimation fiable de
                   l'efficacité (selon l'indice Pearl et la méthode des tables de mortalité) et de la fréquence
                   des réactions indésirables. En pratique, l'on considère généralement que, pour un pro-
                   duit contraceptif entièrement nouveau (par exemple, un produit qui comporte un nou-
                   veau progestagène), il faut étudier environ 20 000 cycles de traitement. Lorsque les
                   recherches portent sur la modification d'un produit existant, des conclusions valables
                    peuvent parfois être tirées de données plus limitées.
                    Étant donné que l'effet du produit et la régularité de sa prise peuvent changer en cas
                    d'utilisation prolongée, une partie importante de la population totale étudiée doit avoir
                    utilisé le contraceptif pendant une période de douze mois au moins, c'est-à-dire
                    qu'environ le quart des données totales disponibles doivent s'appliquer à un usage pro-
                    longé. Bien que toute étude sur une grande échelle d'un contraceptif oral doive en prin-
                    cipe être conduite simultanément dans plusieurs centres, seules les données émanant
                    des centres qui ont acquis une large expérience en matière d'administration du produit
                    devraient être incluses dans l'analyse totale.
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         c) Études sur les critères d'admission aux essais
            L'anamnèse et l'examen clinique au moment de l'admission aux essais doivent fournir
            des informations détaillées sur tous les facteurs de risque, les contre-indications relatives
            ou autres éléments qui peuvent revêtir de l'importance pour l'évaluation de l'efficacité
            et des effets nocifs éventuels, par exemple:
                  'âge,
                  'obésité,
                  e tabac,
                  'alcoolisme,
                  es maladies cardio-vasculaires,
                  es troubles ou symptômes psychiques,
                  a migraine,
                  es troubles endocriniens et métaboliques,
                  'épilepsie,
                  'anémie,
                  es troubles du système hémostatique,
                  es troubles rénaux,
                  es troubles hépatiques,
                  es tumeurs.
            L'anamnèse d'ordre obstétrique, gynécologique et anticonceptionnel doit être connue et
            l'administration récente ou concomitante de médicaments sera notée.
            Les données relatives à certains des points mentionnés ci-avant peuvent conduire à
            exclure certains sujets des essais.
         d) Enregistrement des données
            Il est recommandé, pour les études portant sur les contraceptifs, d'enregistrer les don-
            nées relatives à chaque patiente sur un formulaire-type tel que celui qui est recommandé
            par l'Organisation mondiale de la santé. Les sujets soumis à l'essai seront examinés à
            des intervalles n'excédant pas trois mois.
            Tous les sujets participant à ces études subiront une visite gynécologique périodique
            comportant l'examen de la glaire cervicale, des seins, du poids et de la pression san-
            guine, un test de la glycosurie et un rapport détaillé sur le cycle menstruel et sur les réac-
            tions indésirables éventuelles. Les maladies concomitantes, de même que les phénomènes
            indésirables remarqués par la patiente, seront enregistrés ainsi que tout changement du
            libido.
            Des examens de laboratoire détaillés seront effectués chez un sous-groupe pour détecter
            toute modification de l'endomètre, de la fonction hépatique, du métabolisme des lipides,
            des paramètres hématologiques, du spectre protéinique, des électrolytes du sérum,
            de la composition des urines, de l'activité de l'adrénaline, du métabolisme des hydrates
            de carbone et de tout paramètre qui pourrait être affecté selon les prévisions fondées sur
            des observations d'ordre pharmacologique et toxicologique. Si des anomalies notables
            sont détectées, la patiente sera soumise à des examens cliniques et les résultats seront
            enregistrés, que le sujet continue ou non à participer aux essais.
            Toutes les patientes admises aux essais en dépit de l'existence, au moment de l'admis-
            sion, de certains facteurs de risque ou de troubles fonctionnels, seront soumises à un
            réexamen régulier sur ces points au cours de l'essai.
            En cas d'échec de la contraception, des données concernant la grossesse et l'état du
            nouveau-né ou de l'embryon seront enregistrées et la possibilité d'une erreur de la
            patiente évaluée.
            Lorsqu'un sujet interrompt les essais, les raisons de cette interruption seront notées et le
            sujet sera suivi, si possible, afin de déterminer la date de réapparition des règles, le
            retour de la fertilité et tout effet éventuel sur la grossesse.
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                    Suivi: Toutes les patientes dont les fonctions métaboliques ont accusé des variations
                    sensibles devront être suivies pour déterminer si et, dans l'affirmative, à quel moment
                    leur état redevient normal après la fin de la période d'essai.
               e)   Analyse des données
                    i)    Généralités
                         Des données relatives à l'efficacité, au contrôle du cycle, aux réactions indésirables
                         et aux observations de laboratoire seront présentées pour le programme de recherche
                         global et pour les différentes études; elles seront également analysées pour
                         essayer d'établir une corrélation avec les facteurs de nature à affecter les résultats.
                    ii)   Efficacité
                         Si des grossesses surviennent pendant la période étudiée, une analyse détaillée de
                         chaque cas sera présentée.
                    iii) C o n t r ô l e du cycle
                         Les données relatives au contrôle du cycle seront enregistrées et présentées de
                         façon à mettre en lumière l'existence et la gravité des irrégularités menstruelles, des
                         pertes, des hémorragies et de l'aménorrhée, de manière à faire apparaître toute
                         variation de ces phénomènes entre individus ou dans le temps. Il est utile d'indi-
                         quer si ces phénomènes sont considérés comme acceptables par les intéressées et
                         les examinateurs.
                    iv) O b s e r v a t i o n s de l a b o r a t o i r e
                          Les anomalies observées en laboratoire seront analysées notamment pour détermi-
                         ner les corrélations éventuelles avec les observations cliniques faites chez les sujets
                         étudiés.
               f)   Efficacité et innocuité absolues et relatives
                    Un contraceptif oral est considéré comme efficace si le degré d'efficacité contraceptive
                    obtenu lorsque le produit est utilisé dans des conditions naturelles par une population
                    normale n'est pas inférieur à celui qui est généralement obtenu à l'aide d'autres méthodes
                    contraceptives couramment utilisées. Un degré d'efficacité légèrement inférieur peut
                    être admis s'il est compensé par des avantages d'innocuité et de tolérance et pour autant
                    que les risques d'échec de la contraception peuvent être quantifiés et sont clairement
                    expliqués dans les notices mises à la disposition des utilisatrices.
                    Un contraceptif oral est considéré comme non nocif si ses effets indésirables ne sont pas
                    plus marqués ou phis prolongés que ceux des contraceptifs oraux couramment utilisés
                    et qu'il ne provoque ni perturbation continue du cycle menstruel en cas d'utilisation
                    prolongée, ni changement persistant après interruption de la période d'essai.
               g)    Études suivant la mise sur le marché
                    Bien que les directives 65/65/CEE et 75/318/CEE n'imposent pas la mise en œuvre
                    d'études après commercialisation, il est fortement conseillé aux demandeurs qui souhai-
                    tent mettre sur le marché des contraceptifs d'un type nouveau d'examiner la possibilité
                    de poursuivre des essais et des contrôles cliniques à long terme après l'introduction des
                    produits en question ; cette procédure faciliterait dans une large mesure l'évaluation des
                    déclarations concernant les réactions indésirables éventuelles.
                                                               ANNEXE V
                  INFORMATION DES UTILISATRICES SUR LES CONTRACEPTIFS ORAUX
            1.  GÉNÉRALITÉS
                Le texte ci-après vise à fournir les informations sur les contraceptifs oraux qui devraient être
                fournies à l'utilisatrice de ces produits, par exemple dans la notice (article 6 de la directive
                75/319/CEE). Il convient de noter les points suivants:
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                        Journal officiel des Communautés européennes                                   N° C 293/21
             a)   le présent texte est exclusivement destiné à la femme utilisant le produit et c'est la rai-
                 son pour laquelle il est de caractère sélectif et rédigé dans un langage non technique. Si
                 une littérature d'accompagnement est également supposée fournir une information au
                 médecin ou au pharmacien, elle devra être considérablement plus précise; dans ce cas, il
                  est souhaitable de séparer cette information technique d'avec l'information destinée à
                  l'utilisateur;
             b)   le texte est élaboré à la lumière des connaissances actuelles, et il a trait aux contraceptifs
                  oraux contenant des progestagènes et des œstrogènes utilisés pour inhiber l'ovulation.
                  Ppur les contraceptifs d'un autre type, une adaptation du texte sera peut-être nécessaire;
             c)   le texte ne représente qu'une exigence générale. Dans certains situations, il conviendrait
                  peut-être de fournir une information plus détaillée ou plus large, ou d'omettre des
                  points non pertinents dans le contexte national;
             d)   le texte devrait être présenté sous une forme facile à comprendre par l'utilisatrice
                  moyenne;
             e)   l'ordre dans lequel l'information est fournie ne devra pas nécessairement être celui des
                  présentes notes d'orientation.
          2. NATURE DU PRODUIT
             La nature du produit et son utilisation devraient être indiquées. Autrement dit, lorsqu'un
             même produit peut être à la fois utilisé comme contraceptif oral et dans le traitement gynéco-
             logique, la chose devrait être précisée.
          3. CONSULTATION DU MÉDECIN
             Cette section devrait comporter une indication du type suivant:
             a)   «Consultez votre médecin avant de vous risquer à l'absorption de cette préparation; il
                  est seul à pouvoir dire si elle vous convient; consultez également votre médecin avant
                  de changer de type de contraceptif oral ;
             b)   dans certains conditions, il est déconseillé d'utiliser des contraceptifs oraux. Il est parti-
                  culièrement important que vous indiquiez à votre médecin si vous avez souffert de l'une
                  des maladies suivantes:
                  — caillots sanguins dans les jambes ou les poumons,
                 — coup de sang, attaque cardiaque ou angine de poitrine,
                  — cancer ou tumeur de caractère connu ou suspecté,
                  — anormal saignement vaginal dont la cause n'est pas connue,
                  — jaunisse.
                  Vous devriez également indiquer à votre médecin si vous pensez être enceinte;
             c)   dans certains cas, le médecin voudra prendre pour vous des précautions spéciales ou
                  vous conseiller l'utilisation d'un type de contraception. Assurez-vous qu'il est informé
                  de certaines maladies dont vous auriez souffert antérieurement:
                  — troubles au niveau des seins, écoulement,
                  — diabète,
                  — hypertension,
                  — forte teneur en lipides sanguins,
                  — migraines,
                  — maladies cardiaques,
                  — maladies rénales,
                  — épilepsie,
                  — surdité,
                  — dépression nerveuse,
                  — fibrome utérin,
                  — atteinte de la vésicule biliaire.
                   Informez également votre médecin sur une éventuelle consommation de tabac (les
                  grands fumeurs courent des risques sur le plan des effets secondaires) et au sujet d'éven-
                  tuels médicaments d'utilisation épisodique, notamment des analgésiques.»
 ---pagebreak--- N° C 293/22                       Journal officiel des Communautés européennes                                  5. 11. 84
           4. COMMENT UTILISER CE PRODUIT
              Cette section devrait comprendre les éléments ci-après :
              a)    Informations suivantes:
                   — jour de la première prise,
                   — moment de la journée où la prise doit être effectuée (le cas échéant),
                   — durée de l'ingestion pour chaque cycle,
                   — ordre dans lequel les pilules sont à utiliser (si elles sont disposées dans le condi-
                         tionnement selon un ordre particulier),
                   — jour où doivent commencer le second cycle de traitement et les cycles ultérieurs;
              b)   indication précise de la façon dont l'utilisatrice doit agir:
                   — si elle a oublié une ou plusieurs prises,
                  — s'il ne survient aucun saignement de «retrait» (withdrawal bleeding);
              c)  avertissement sur les conditions dans lesquelles la fiabilité de la préparation pourrait
                  être mise en doute. Ces conditions peuvent varier avec la nature et le dosage du produit,
                  mais peuvent englober le premier cycle de traitement (notamment si une préparation à
                  forte dose a été utilisée antérieurement), l'utilisation simultanée de certains autres médi-
                  caments et la survenue de vomissements ou de fortes diarrhées.
           5. INFORMATION ET AVERTISSEMENT DE CARACTÈRE GÉNÉRAL
              a)   Le degré de fiabilité de la préparation devrait être indiqué en termes généraux.
              b)   L'utilisatrice consultant tel autre médecin ou chirurgien pour telle ou telle raison devrait
                   se voir conseiller de l'informer qu'elle utilise des contraceptifs oraux, car ce facteur est
                   de nature à retentir sur le diagnostic ou le traitement.
              c)   L'utilisatrice devrait se voir conseiller de consulter à nouveau le médecin qui a prescrit
                   le produit, à intervalles réguliers, convenus avec lui, et en outre:
                  — si, en cours d'utilisation, elle constate des symptômes inquiétants,
                  — si elle a la moindre raison de croire qu'elle est enceinte,
                  — avant de reprendre le traitement après interruption,
                  — avant de reprendre le traitement après grossesse ou au cours de la lactation.
              d)  On devrait informer l'utilisatrice sur le cours probable des événements si elle interrompt
                  la prise du produit (par exemple, moment de la survenue des règles suivantes et réappa-
                  rition de la fertilité) et on devrait lui conseiller de consulter à nouveau son médecin si
                  quelque chose d'anormal se produit à ce moment-là.
              e)   Une femme qui souhaite être enceinte devrait se voir conseiller de surseoir à cette inten-
                  tion pendant une durée de trois mois après l'interruption de la pilule, de façon à laisser
                  à la fonction reproductive le temps de retrouver intégralement son équilibre initial.
          6.  RÉACTIONS CONTRAIRES
              a)   Les réactions contraires survenant de façon commune devraient être énumérées avec
                  quelques indications sur le point de savoir si elles présentent, ou ne présentent pas, un
                   caractère plus commun en début de traitement. Les effets en question devraient com-
                   prendre les symptômes gastro-intestinaux, le mal de tête léger, la sensation d'inconfort
                  ou le gonflement mammaire, une certaine prise de poids, le chloasme (masque de gros-
                   sesse) et la dépression légère. Les effets du cycle menstruel devraient être décrits en
                   termes adaptés au produit en question.
              b)   On devrait mentionner l'existence des réactions contraires moins communes mais
                   sévères, notamment la trombose et la cholestase, ainsi que les signes prémonitoires pro-
                   pres à justifier la consultation immédiate d'un médecin, tels que:
                  — écoulement mammaire et formation de nodules,
                  — forte modification dans la structure du saignement mensuel,
                  — sécrétion vaginale marquée,
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                         Journal officiel des Communautés européennes                               N° C 293/23
                    — vertiges, malaises,
                    — jaunisse,
                    — soudain affaiblissement de la vue,
                    — soudaine douleur dans la poitrine ou l'abdomen,
                    — douleur dans les jambes ou gonflement,
                    — mal de tête ou migraine sévère,
                    — tout autre symptôme alarmant.
                                                      ANNEXE VI
                FICHE TECHNIQUE RELATIVE AUX MÉDICAMENTS ANTIMICROBIENS
          1.  GÉNÉRALITÉS
             Étant donné la gamme étendue de produits antimicrobiens disponibles et la complexité de
             l'information relative à chacun d'eux, qui est nécessaire si l'on veut choisir et utiliser de
             façon optimale le produit le plus approprié à un cas déterminé, il est souhaitable de normali-
             ser dans une certaine mesure la présentation de l'information technique relative aux produits
             de ce genre.
             Le présent document ne vise pas à remplacer ou à modifier quelque directive nationale ou
             internationale que ce soit, qui peut ou pourrait exister en matière de présentation des «fiches
             techniques» ou «notices d'emploi», mais se borne à suggérer les sujets sur lesquels il convient
             d'attirer l'attention lors de la rédaction de documents de ce genre pour les médicaments anti-
             microbiens et la meilleure façon de libeller l'information.
             Ces notes d'information sont valables pour tous les médicaments antimicrobiens quel qu'en
             soit le mode d'administration ou la forme pharmaceutique.
             Dans la présentation de l'information sur un médicament antimicrobien, les comparaisons
             avec d'autres agents antimicrobiens, qui doivent être mentionnés sous leur nom générique,
             ne sont justifiables que lorsqu'elles constituent un élément indispensable à la compréhen-
             sion de l'utilisation adéquate du produit.
             Étant donné les modifications possibles de la résistance des microorganismes, les fiches
             techniques relatives aux agents antimicrobiens doivent être datées et révisées le cas échéant.
          2.  PRÉSENTATION GÉNÉRALE
              Le texte doit comprendre les chapitres suivants, classés et intitulés conformément à
             l'article 4 A de la directive 65/65/CEE:
             — Composition
             —     Microbiologie
             —     Pharmacocinétique
             —     Indications
             —     Contre-indications
             — Utilisation pendant la grossesse
             — Utilisation en période d'allaitement
             — Avertissements
             —     Précautions
             —     Interactions
             — Posologie et autres indications concernant le mode d'emploi
             — Réactions défavorables
             — Toxicologie chez l'homme et traitement en cas d'absorption de doses excessives
 ---pagebreak--- N° C 293/24                          Journal officiel des Communautés européennes                              5. 11. 84
            — Conservabilité et stabilité
            — Conditionnement
            Les chapitres de ce document ne s'appliqueront pas tous strictement à tous les types ou à
            toutes les présentations d'agents antimicrobiens. Pour certains médicaments administrés par
            voie orale, qui ne sont que faiblement absorbés, il suffira par exemple de mentionner ce fait
            au lieu d'entrer dans les détails de la pharmacocinétique, encore qu'il soit nécessaire de pré-
            ciser que l'absorption de ce genre de médicament est fortement accrue en cas de détériora-
            tion de la peau ou de la muqueuse intestinale.
            Les chapitres suivants intéressent plus particulièrement les agents antimicrobiens:
             a) Microbiologie
                  La classification, la nature et le mode d'action du médicament doivent être indiqués,
                  ainsi que les groupes de microorganismes sensibles au médicament. Ces données doi-
                  vent être étayées par des essais sur des souches multiples non apparentées — et récem-
                  ment isolées sur le plan épidémiologique — des espèces sur lesquelles le médicament
                  est sensé agir. Mention spéciale doit être faite des microorganismes particulièrement
                  sensibles ou insensibles au médicament, surtout lorsque le phénomène est inattendu vu
                  la nature de ce dernier. Le texte doit indiquer dans quelle mesure la résistance peut être
                  engendrée, à quel rythme et dans quelles conditions. Les possibilités de résistance croi-
                  sée à d'autres agents antimicrobiens doivent être mentionnées. Les limites critiques de
                  résistance doivent être indiquées si possible.
                  Si des données MIC (Minimum Inhibitory Concentration) sont incluses, elles doivent,
                  pour être significatives, répondre aux normes suivantes :
                 — les microorganismes sensibles doivent être énumérés par groupes présentés sous
                       forme de tableau dans l'ordre croissant des valeurs MIC,
                  — quelques précisions doivent être données en ce qui concerne les méthodes micro-
                       biologiques utilisées pour la détermination des valeurs MIC, par exemple la dimen-
                       sion de Vinoculum, l'origine des organismes et le nombre de souches testées, le
                       milieu et la date de l'étude,
                  — si la différence entre les valeurs MIC et MBC (Minimum Bacteriological Concentra-
                        tion) est extrêmement faible ou extrêmement grande, il faut en faire mention.
                        Lorsque, au cours de l'utilisation thérapeutique, on atteint des concentrations bac-
                       téricides in vitro, il peut en être fait mention à condition que cela présente un inté-
                       rêt du point de vue clinique; les microorganismes en question et les conditions
                       dans lesquelles les concentrations sont atteintes doivent être précisés.
                  Si l'on a constaté un degré important de synergisme ou d'antagonisme avec d'autres
                  médicaments antimicrobiens, il faut le préciser.
             b) Pharmacocinétique
                  Il est conseillé de regrouper les informations concernant la pharmacocinétique chez
                  l'homme dans des paragraphes concernant l'absorption, la distribution, la biotransfor-
                  mation et l'excrétion.
                  i)    B i o d i s p o n i b i l i t é et a b s o r p t i o n
                        Il faut indiquer la biodisponibilité du médicament actif.
                        Les facteurs exerçant un effet important sur le degré et le taux d'absorption doivent
                        être énumérés.
                  ii)   D i s t r i b u t i o n et c o n c e n t r a t i o n au n i v e a u du p l a s m a
                        Pour les médicaments antimicrobiens, il faut donner, sur la distribution, les indica-
                        tions qui présentent un intérêt du point de vue clinique.
                        Les points suivants sont particulièrement importants :
                        — concentrations maximales et minimales moyennes dans le sérum ou le plasma
                               après administration de la manière appropriée, avec indication de la dose
                               administrée, de la posologie et des délais dans lesquels une concentration
                               maximale est atteinte. Lorsque la variation individuelle de la concentration du
                               médicament est importante, il faut le préciser,
                        — demi-vie dans le plasma,
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                   Journal officiel des Communautés européennes                                  N° C 293/25
                   — pénétration dans d'autres fluides organiques, dans la mesure où cet aspect pré-
                        sente un intérêt pour les indications et/ou la toxicité,
                   — lorsque le médicament pénètre d'une manière intracellulaire, il faut l'indiquer,
                   — lorsque la distribution est essentiellement extra-cellulaire, il suffit d'indiquer la
                        concentration libre dans le plasma,
                   — dans la mesure où cela présente un intérêt sur le plan thérapeutique, il faut
                        énumérer les organes ou tissus dans lesquels le médicament pénètre mal (par
                        exemple oeil, prostate, SNC),
                   — lorsque les études chez l'animal montrent que le médicament s'accumule plus
                        particulièrement dans certains organes ou tissus, et ceci présente un intérêt sur
                        le plan clinique ou toxicologique, il faut l'indiquer.
             iii)   Biotransformation
                   Le schéma de la biotransformation doit être indiqué; pour les médicaments antimi-
                   crobiens, il est particulièrement important d'inclure les données disponibles sur les
                   métabolites qui exercent une action antimicrobienne ou toxique pertinente.
             iv)    Excrétion
                   Le schéma d'excrétion du médicament et de ses principaux métabolites doit être
                   indiqué. L'excrétion dans les urines, la bile et les fèces doit être indiquée en pour-
                   centage de la dose totale administrée et, lorsqu'elles présentent un intérêt du point
                   de vue clinique, les concentrations pouvant être atteintes doivent être énumérées.
                   Dans la mesure où cela présente un intérêt sur le plan des indications, il faut men-
                   tionner l'excrétion dans la salive.
          c) Indications
             Il faut bien préciser que le médicament n'est indiqué que pour les maladies causées par
             des microorganismes sensibles au médicament. Mais, même dans ce domaine, il est sou-
             haitable de limiter les indications relatives à un nouveau médicament antimicrobien,
             afin d'en sauvegarder l'utilité pendant une période aussi longue que possible.
             Un résumé des organes et des tissus atteints d'infections microbiennes qui peuvent être
             traitées d'une manière efficace par le médicament est admissible. Il n'est pas souhai-
             table de préciser les maladies, sauf si l'utilité clinique d'un médicament ne peut être
             définie que par rapport à une maladie particulière, ou lorsqu'il est nécessaire de souli-
             gner que le médicament ne convient pas au traitement d'un cas particulier. Lorsque des
             indications prophylactiques sont énumérées, il convient de mentionner les maladies
             concernées en termes généraux ou spécifiques à condition que la valeur du médicament
             à cette fin ait été suffisamment démontrée. Les domaines généraux d'indication (par
             exemple «infections chirurgicales», «infections pédiatriques») sont inadmissibles.
             Si, dans certains cas, une autre forme d'administration du médicament convient mieux,
             il faut le mentionner.
          d)  Utilisation en période d'allaitement
             Il convient de signaler si le médicament est excrété dans le lait et s'il présente un risque
             de sensibilisation du nourrisson.
          e)  A vertissements
              Les autres médicaments antimicrobiens susceptibles de provoquer une hypersensibilité
             croisée et/ou une résistance croisée doivent être énumérés.
              Si elle présente un intérêt, la possibilité de surinfection par les microorganismes non
             sensibles doit être mentionnée.
          f)  Posologie et autres indications concernant le mode d'emploi
             Les doses habituellement administrées dans les différents cas cliniques pour lesquels le
             médicament est utile et qui peuvent varier considérablement doivent être énumérées.
             Il faut préciser si l'adaptation de la posologie est nécessaire en cas d'insuffisance rénale
             ou en présence d'autres maladies concomitantes et si le médicament peut être adminis-
             tré aux très jeunes enfants et aux personnes très âgées.
             Si le médicament peut être administré aux enfants, aux nouveaux-nés et aux prématu-
             rés, la dose pour enfants de moins de trois ans doit être indiquée en quantités journalières
             par kilo ou m2. Pour les enfants plus grands et les adultes, la dose totale peut être
             indiquée.
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                     Le cas échéant, une posologie spéciale doit être indiquée pour les personnes âgées, sur-
                    tout lorsque la détérioration des fonctions rénales la rend nécessaire.
                     Les doses maximales totales qui peuvent être administrées sans danger pendant toute la
                    durée du traitement doivent être énumérées chaque fois qu'elles sont connues.
                     La compatibilité avec les perfusions doit être précisée lorsque le médicament est suscep-
                    tible d'être administré de cette façon.
                                                        ANNEXE VU
               EXIGENCES EN MATIÈRE D'ESSAIS CLINIQUES DE MÉDICAMENTS POUR
                                              UTILISATION À LONG TERME
           INTRODUCTION
           Les exigences générales relatives aux essais cliniques figurent à la directive 75/318/CEE partie 3.
           Les présentes notes explicatives renseignent sur les essais cliniques susceptibles d'être demandés
           pour les utilisations de longue durée. La planification et la conception des études de précommer-
          cialisation à long terme devraient tenir compte des problèmes spécifiques posés par chaque type
          de médicament ou de maladie ; les recommandations qui suivent revêtent un caractère général et
          n'excluent en aucune façon des recommandations spécifiques se rapportant à des catégories thé-
          rapeutiques particulières.
           1.  DÉFINITION DE L'UTILISATION À LONG TERME
               a)   Le comité des spécialités pharmaceutiques a d'ores et déjà défini l'utilisation à long
                    terme dans sa note explicative relative aux pouvoirs cancérogènes, comme étant celle
                    «où le médicament est susceptible d'être administré régulièrement durant une période
                    substantielle de vie en continu pendant une durée minimale de six mois ou fréquem-
                    ment de façon intermittente, de sorte que l'exposition totale soit la même».
               b)   C'est la raison pour laquelle la thérapie médicamenteuse peut être subdivisée de la
                    manière suivante:
                    i)     occasionnelle, par exemple l'utilisation non fréquente d'un analgésique pour un
                           mal de dent ou un mal de tête occasionnels, la prescription non répétitive d'un
                           antibiotique, ou le recours à un gaz anesthésique. Il ne s'agit pas d'une utilisation à
                           long terme ;
                     ii)   utilisation intermittente, par exemple un antibiotique prescrit de façon régulière en
                           cas de bronchite chronique, ou l'utilisation régulière d'un analgésique pour la dys-
                           ménorrhée;
                     iii) utilisation prolongée 1 par exemple, le traitement de l'épilepsie, de l'hypertension,
                     iv) utilisation à vie          J de l'arthrite rhumatoïde ou d'une défaillance cardiaque.
                     Les catégories iii) et iv) sont considérées comme correspondant à une utilisation à long
                     terme et elles seront mises à profit pour tout médicament que la pratique médicale cou-
                     rante fait entrer dans l'une d'elles, quelle que soit la recommandation particulière du
                     fabricant concerné. Le point de savoir si ii) constitue une utilisation à long terme au
                     sens des présentes notes explicatives dépendra des circonstances particulières à chaque
                     cas, notamment la nature du trouble mais également les risques pris en considération et
                     la nouveauté du produit. Les exemples cités revêtent un caractère illustratif et ne consti-
                     tuent pas un inventaire exhaustif.
           2.   ÉTUDE DE L'EFFICACITÉ DANS LES ÉTUDES À LONG TERME
                a)   La nécessité d'une preuve de l'efficacité à long terme suppose, en règle générale, que
                     l'efficacité de l'utilisation à court terme a été établie pour chaque utilisation proposée,
                     par des études judicieusement contrôlées, accompagnées de la formulation et de la
 ---pagebreak--- 5. 11.84                      Journal officiel des Communautés européennes                                   N° C 293/27
               posologie proposées. Il importe également de démontrer que l'efficacité persiste durant
               l'utilisation à long terme ou en cas d'utilisation discontinue répétée.
            b) Lorsque des critères d'efficacité objectifs et pertinents existent, on les utilisera de préfé-
               rence à des critères subjectifs.
            c) La définition des patients exposés aux essais sera effectuée avec précision au niveau de
               l'établissement du diagnostic et de l'existence de facteurs de risques et ces patients
               seront aussi représentatifs que possible de la population à laquelle le médicament sera
               administré ultérieurement. On réservera, en particulier, une place judicieuse aux
               groupes d'âges extrêmes (vieillards, enfants).
               Du point de vue de l'efficacité en général, la pertinence de chaque utilisation proposée
               devra découler d'études correctement contrôlées, portant chacune sur un nombre adé-
               quat de patients comparables à des fins de validité scientifique, étant entendu que les
               points terminaux devant servir de critères d'efficacité seront appropriés et définis avec
               précision.
               L'échantillon sera numériquement suffisant pour mettre en lumière des différences
               significatives appropriées. Si les médicaments-témoin accusent des différences non
               significatives, il faudra démontrer, par le calcul de la puissance ou des intervalles de
               confiance, que la sensibilité de l'essai eût été suffisante pour mettre en évidence l'exis-
               tence de différences pertinentes.
               Des essais par contrôle aléatoire devraient normalement être effectués, étant entendu
               que le placebo serait utilisé lorsque la situation s'y prête.
               D'autres types d'études peuvent constituer une preuve supplémentaire d'efficacité à
               condition d'être conçus et exécutés avec soin.
               La durée des études pourra varier en fonction de la finalité des essais et de la nature du
               médicament. Il devrait suffire de prendre en considération les éléments suivants: varia-
               tions spontanées en cours de maladie, effets éventuels du médicament sur l'évolution de
               la maladie et modifications de tolérance susceptibles de se produire.
               Si l'on a des raisons de croire que les variations saisonnières influent sur l'évolution de
               la maladie ou sur la réponse au traitement thérapeutique, il conviendra d'en tenir
               compte pour l'organisation des essais et l'interprétation des résultats.
               L'évaluation des résultats comprendra toujours au moins une analyse de tous les
               patients admis au traitement ainsi que des groupes de contrôle, y compris tous les aban-
               dons, quelle qu'en soit la raison. Dans toute la mesure du possible, on notera les raisons
               invoquées par les patients pour ne pas achever la période couverte par l'étude. Il est
               indispensable de procéder à une description détaillée de tous les faits critiques, même
               ceux qui se produiraient après l'interruption du traitement thérapeutique.
            d) Lorsque l'efficacité a été établie à la faveur d'études à court terme alors que les niveaux
               de dose étaient supérieurs aux niveaux proposés dans les études à long terme, la preuve
               de l'efficacité devra être fondée sur l'étude d'un échantillonnage approprié de patients
               qui se seront vu administrer la dose réelle ou l'éventail de doses proposé.
         3. ÉTUDE DE LA SÉCURITÉ DANS LES RECHERCHES À LONG TERME
            a) De même que pour les médicaments à courte période d'utilisation, il importe que la
               preuve soit fournie qu'un nombre suffisant de patients ont été surveillés, aux fins
               d'exclure de fréquentes et graves réactions défavorables et de définir la fréquence de
               complications plus bénignes. Les affirmations faisant état d'une fréquence relativement
               faible de réactions défavorables devront être étayées par des études comparatives.
               L'expérience clinique globale comprendra, en règle générale, des données relatives à un
               important groupe représentatif de patients (par exemple 100) ayant absorbé le médica-
               ment pendant douze mois au moins, indépendamment des indications respectives. Dans
               certains cas, le requérant est en mesure de prouver qu'il a mené des recherches sur un
               nombre plus important de patients (200-300) pendant une durée moindre (six mois).
               Cette particularité peut se révéler importante, notamment lorsqu'on a affaire à des
               médicaments utilisés de manière intermittente. Lorsque l'unique indication du médica-
               ment concerne une affection rare, on peut admettre un nombre de patients plus res-
               treint.
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                  Ces patients devront faire l'objet d'un contrôle intégral des réactions défavorables éven-
                  tuelles sur les plans clinique, biochimique et hématologique. En outre, il serait utile de
                  connaître les effets de certains médicaments sur le système immunitaire. Les exigences
                  précises devront nécessairement varier en fonction de la nature du médicament et de
                  l'affection ainsi que des effets défavorables connus des produits en cause. Bien
                  entendu, ce groupe totalement contrôlé ne comprendra, en principe, qu'une partie de
                  l'expérience clinique totale liée à l'utilisation à long terme. Les données relatives aux
                  patients individuels auxquels le médicament a été administré durant des périodes pro-
                  longées, devront être produites si elles sont disponibles.
            b)    Les aspects spécifiques ci-après méritent également de retenir l'attention pour n'importe
                  quel médicament ayant fait l'objet d'une proposition d'utilisation à long terme.
                  i)    Aucune étude de pré-commercialisation n'est en mesure de fournir un éventail
                        complet des réactions défavorables à long terme et les fabricants sont dès lors invi-
                        tés à assumer un contrôle approprié de post-commercialisation.
                  ii)   Il conviendra de démontrer, d'une part, que le médicament s'accumule lorsqu'on
                        respecte le calendrier posologique proposé et, d'autre part, que ce calendrier est
                        fiable et adéquat. Ces éléments de preuve devront être renforcés par une démons-
                        tration clinique de la sécurité du médicament.
                  iii) Dans le contexte d'une utilisation à long terme il existe, bien entendu, une probabi-
                        lité accrue de voir utiliser d'autres médicaments concurrents, ce qui impose de con-
                        sacrer une attention toute particulière au problème de l'interaction des médica-
                        ments.
                  iv) Lorsque des réactions défavorables peuvent se produire en raison d'un phénomène
                        saisonnier, par exemple la photosensibilité, il doit être démontré de manière appro-
                        priée que les exigences de sécurité sont remplies. Lorsque des réactions défavora-
                        bles risquent d'affecter des catégories particulières de patients (par exemple, vieil-
                        lards, enfants) susceptibles d'utiliser le médicament, il doit être démontré que la
                        sécurité de ces patients est garantie.
                  v)    Lorsque des effets défavorables affectent une catégorie particulière de patients et
                        lorsqu'il est affirmé que le médicament est d'une utilisation sûre pour les catégories
                        ne comprenant pas de tels patients, la preuve de la sécurité d'utilisation du médica-
                        ment résultera de l'observation d'un nombre approprié de patients, dans le cadre
                        du sous-groupe auquel le médicament est destiné.
                  vi) Si le besoin s'en fait sentir, on effectuera des études visant à déterminer si des
                        symptômes de rejet ou des contre-coups se produisent, lorsqu'on interrompt l'admi-
                        nistration du médicament. Dans la mesure du possible, on distinguera ces effets
                        d'une banale recrudescence des symptômes originaux.
                  vii) Lorsque des effets défavorables résultent de l'administration d'une dose supérieure
                        à la dose proposée, la preuve de la sécurité d'utilisation du médicament devra être
                        basée sur l'étude d'un nombre approprié de patients auxquels le niveau de dose
                        proposé a été administré.
            ASSOCIATIONS MÉDICAMENTEUSES SPÉCIALISÉES
            (voir notes explicatives sur les associations médicamenteuses spécialisées)
            En principe, les présentes notes explicatives s'appliquent tant à de nouvelles associations
            fixes qu'à des composés entièrement neufs. Cependant, dans les cas individuels, les impéra-
            tifs seront fonction de la nature des composés, de l'originalité de l'association fixe et de l'uti-
            lisation qui en est proposée.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                           Journal officiel des Communautés européennes                                  N° C 293/29
                                                      ANNEXE VIII
                MÉDICAMENTS ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS POUR LE
                                    TRAITEMENT DE MALADIES CHRONIQUES
         INTRODUCTION
         Le présente note explicative doit être lue à la lumière des spécifications générales contenues dans
         les «Normes et protocoles» (directive 75/318/CEE).
         1.   DÉFINITION
              Le présent document s'applique aux demandes d'autorisation de produits anti-inflammatoires
              non stéroïdiens destinés essentiellement au traitement symptomatique à long terme
              d'affections telles que l'arthrite rhumatoïde et l'ostéoarthrite ainsi que d'autres états articu-
              laires, musculaires et tendineux. Dans les différentes langues on utilise couramment les ter-
              mes «anti-rhumatismal» et «anti-phlogistique» pour désigner ces substances.
              La présente note n'est pas destinée, en principe, à s'appliquer aux médicaments axés sur la
              rémission des symptômes.
         2.    ÉTAPES DE L'ÉTUDE CLINIQUE
               a)   Études initiales à court terme sur des patients (3 à 14 jours)
                    Les études cliniques initiales entreprises sur des patients serviront à définir les effets
                    anti-inflammatoires de la préparation ainsi que certaines réactions défavorables résul-
                    tant de l'administration à court terme, ainsi qu'à indiquer une gamme approximative de
                    doses. Certaines de ces études au moins devraient s'effectuer par comparaison avec un
                    placebo.
               b)   Études à moyen terme sur des patients (2 à 8 semaines)
                    Lors d'études ultérieures contrôlées, il est souhaitable de comparer les propriétés anti-
                    inflammatoires du produit à diverses doses avec les propriétés d'au moins une autre
                    substance bien étudiée de type analogue, administrée à des doses pleinement efficaces.
               c)   Études cliniques à long terme (voir également: Note explicative relative aux «médicaments
                    pour utilisation à long terme»)
                    Le fait que ces produits sont destinés à être utilisés pendant de très longues périodes,
                    tout au moins pour certaines indications, signifie qu'il est capital, du double point de
                    vue de l'efficacité et de la sécurité, d'en étudier les effets au cours d'une utilisation pro-
                    longée.
                    i)     Efficacité
                          La structure de l'efficacité à long terme pour les médicaments de ce type peut,
                         d'une façon générale, être correctement définie à la faveur d'études contrôlées pou-
                         vant atteindre six mois et portant sur chacune des principales indications retenues.
                          Lorsque le recours à des médicaments de ce type est particulièrement indiqué dans
                          le traitement de l'arthrite rhumatoïde, une telle étude à long terme devrait tenir
                          compte de ce facteur. L'organisation de ces essais et l'interprétation des résultats
                          devraient tenir compte des variations saisonnières notoires qui caractérisent
                          l'arthrite rhumatoïde.
                          Si Fostéo-arthrite ou la spondylarthrite ankylosante figurent parmi les indications,
                          il conviendra également d'effectuer des études à long terme tenant compte de ces
                          facteurs, mais l'ampleur et la durée de ces travaux seront tributaires de l'ensemble
                          des preuves cliniques relatives au médicament, par exemple la disponibilité
                          d'études analogues consacrées à l'arthrite rhumatoïde.
                          Dans le cadre des études cliniques à long terme, on accordera une importance toute
                          particulière à tous les autres facteurs susceptibles d'influencer les résultats, par
                          exemple d'autres formes de traitement. En raison de la durée importante de cette
                          phase de traitement, la plupart des patients feront sans doute l'objet d'une thérapie
                          concomitante dont il conviendra de tenir compte. En particulier, quel que soit le
                          type d'essai [sous b) et c)], un médicament analgésique dépourvu d'effets anti-
 ---pagebreak--- N° C 293/30                       Journal officiel des Communautés européennes                                    5. 11.84
                         inflammatoires éprouvés peut être utilisé en tant que moyen thérapeutique supplé-
                          mentaire si la nécessité s'en fait sentir. Un tel traitement devrait faire l'objet d'un
                         rapport distinct.
                    ii)   Sécurité
                          En ce qui concerne le nombre de patients et la durée du traitement, se référer à la
                         note explicative relative aux «médicaments pour utilisation à long terme».
                          Les exigences précises peuvent varier dans une certaine mesure, d'un pays à l'autre,
                          en fonction du climat; dans les régions tempérées, ces médicaments sont générale-
                          ment administrés pendant toute l'année alors que, dans des régions plus chaudes,
                          on a tendance à suspendre le traitement pendant l'été. Néanmoins, la conception
                          des essais devrait tenir compte des variations éventuelles des effets défavorables en
                          fonction des saisons.
                          La posologie et la structure d'utilisation devraient correspondre à celles qui sont
                          généralement appliquées dans la pratique. L'échantillonnage des patients soumis
                          aux essais devrait comporter une proportion importante de personnes âgées.
           3.  ACTION ANALGÉSIQUE ET ANTIPYRÉTIQUE
               S'il est expressément ou implicitement prêté au médicament un pouvoir analgésique ou anti-
               pyrétique spécifique, ce phénomène doit avoir été vérifié directement dans le cadre d'études
               contrôlées comportant des comparaisons à court terme en double aveugle avec un placebo
               ainsi que des comparaisons avec d'autres composés.
           4.  PARAMÈTRES CLINIQUES
               Pour toutes les études, les paramètres cliniques doivent permettre de déterminer sans ambi-
               guïté dans quelle mesure l'affection, les symptômes et les fonctions physiques sont influen-
               cés. L'éventail des critères dont on dispose pour le diagnostic et l'évaluation de l'arthrite
               rhumatoïde peut servir de base d'appréciation.
            5. EXTRAPOLATION DES RÉSULTATS
               Étant donné que les diverses affections des articulations, tendons, cavités, etc., qui sont
               généralement traitées au moyen de substances anti-inflammatoires et analgésiques, diffèrent
               sur le plan pathologique, il importe d'étudier les effets thérapeutiques d'un médicament dans
               divers types de conditions cliniques nettement circonscrites et sur la base d'un diagnostic
               méticuleux. L'extrapolation des résultats à une infection différente n'est admissible que si les
               deux affections sont fortement apparentées sur les plans pathologique et clinique. L'affirma-
               tion selon laquelle l'arthrite rhumatoïde juvénile constitue une indication pour l'administra-
               tion du médicament doit être étayée par des études menées sur des enfants atteints de cette
               affection.
           6.  EFFETS SECONDAIRES
               Une étude soigneuse des effets défavorables (nature, fréquence et gravité) est indispensable.
               Toute affirmation selon laquelle la fréquence de certains effets défavorables serait moindre
               qu'en cas d'administration d'autres produits de même type doit être corroborée par des preuves
               adéquates, acquises moyennant administration du produit à des doses pleinement efficaces.
               Dans l'appréciation de cet élément, on accordera une attention toute particulière à la
               tolérance gastro-intestinale, aux effets sur le sang, l'hématopoïèse et l'agglutination des pla-
               quettes, aux réactions défavorables que l'on peut déduire de la pharmacologie et de la toxi-
               cologie animales, ainsi qu'à la mesure dans laquelle les principales réactions défavorables
               dépendent de la dose administrée.
               Il importe de connaître les raisons qui ont conduit à des interruptions de traitement lors des
               études cliniques, étant donné que ces éléments peuvent fournir des indications en ce qui
               concerne la gravité des effets défavorables.
               Si les renseignements pharmacologiques et/ou toxicologiques permettent de supposer qu'un
               médicament est de nature à favoriser ou à supprimer la réponse immunitaire ou à perturber
               sensiblement le système immunitaire, il convient de déterminer, à l'aide de doses thérapeuti-
               ques, si ces effets revêtent une importance clinique.
            7.  INTERACTIONS
               II convient de rechercher, dans le cadre d'essais cliniques, d'éventuelles interactions avec
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            d'autres médicaments prescrits concurrement et de tenir un inventaire rigoureux de tous les
            médicaments ainsi administrés.
            Des études spécifiques portant sur les interactions éventuelles avec des médicaments déter-
            minés susceptibles d'être administrés concurremment devraient être entreprises si l'on a des
            raisons de soupçonner l'existence de pareilles interactions.
                                                    ANNEXE IX
                        PRODUITS ANTI-ÉPILEPTIQUES / ANTI-CONVULSIVANTS
         1.   GÉNÉRALITÉS
             Les remarques suivantes concernent essentiellement l'évaluation clinique des produits
             pharmaceutiques utilisés à long terme pour soigner les troubles épileptiques. Il est essentiel
             d'effectuer des études cliniques à long terme, conçus à cet effet, et de les présenter en même
             temps que des études à court terme relatives à certains aspects spéciaux concernant l'effica-
             cité, la tolérance et l'innocuité. L'expérience acquise à ce jour montre que les fabricants et
             les médecins seraient bien avisés de continuer à surveiller, indépendamment de toute obli-
             gation légale, ce type de produits pharmaceutiques après leur enregistrement et leur mise
             sur le marché, en vue de détecter les effets inhabituels, les réactions nocives à long terme ou
             les modifications des propriétés thérapeutiques après un usage prolongé (voir également
             notes explicatives pour les médicaments à longue durée d'utilisation).
         2.    EXPÉRIMENTATEURS
              Exception faite de la phase d'études concernant la tolérance, qui se déroulera à une date
              rapprochée, il est souhaitable en général que l'évaluation clinique des produits anti-épilep-
              tiques soit effectuée par des cliniciens expérimentés dans le domaine de l'évaluation médi-
              cale et du traitement de l'épilepsie.
         3.   SÉLECTION DES PATIENTS
              Aux premiers stades des études thérapeutiques notamment, il est recommandé de sélection-
              ner des individus souffrant d'un ou plusieurs types de crises d'aspect bien défini et de fré-
              quence connue. Les patients sélectionnés pour les principales études thérapeutiques doi-
              vent de préférence présenter une forme stable d'épilepsie et, s'ils ont déjà absorbé des
              produits pharmaceutiques, leur réponse thérapeutique à la précédente thérapie doit être
              connue. Certaines études devraient également comprendre des recherches sur l'effet théra-
              peutique chez les patients présentant différents degrés de gravité d'épilepsie.
              Il est admis que, dans l'intérêt du patient, les nouveaux produits anti-épileptiques doivent
              souvent être évalués en combinaison avec d'autres traitements pharmaceutiques connus et
              ce mode d'approche sera généralement essentiel au cours des premières phases de l'évalua-
              tion. Les patients qui ne sont pas totalement contrôlés en ce qui concerne les produits exis-
              tants constituent un important sous-groupe à étudier en vue de définir le spectre d'activité
              du nouveau produit. Dans ce cas, il est essentiel que les produits précédents aient été pres-
              crits pendant une période assez longue pour que leur effet se soit stabilisé. La concentration
              dans le sang des produits administrés au cours des traitements précédents doit être connue
              et constante et elle fera l'objet d'une surveillance continue après administration du nou-
              veau composé. Lorsque l'effet du nouveau composé en combinaison avec d'autres a été
              déterminé, il est également important d'évaluer l'effet du produit lorsqu'il est administré
              séparément. Alors que, normalement, les études thérapeutiques initiales seront effectuées
              uniquement sur des patients hospitalisés, il est essentiel dans les dernières phases d'étudier
              également l'effet et l'innocuité du produit expérimental lorsqu'il est utilisé sur des patients
              non hospitalisés, y compris ceux déployant une activité quotidienne normale.
         4.   PHARMACOCINÉTIQUE ET BIODISPONIBILITÉ
              Parmi les produits anti-épileptiques existants, plusieurs posent des problèmes cinétiques
             importants pour un contrôle thérapeutique (cinétique non linéaire, altérations des compo-
             sés protéiques, métabolites actifs, etc.). Une étude cinétique complète est donc particulière-
 ---pagebreak--- N° C 293/32                        Journal officiel des Communautés européennes
                ment nécessaire pour ces produits et devrait inclure des informations sur le degré individuel
                de variation des paramètres cinétiques importants du point de vue clinique. Par consé-
                quent, des données relatives à ces paramètres doivent être fournies pour un nombre adé-
                quat de patients. Ces recherches sont souvent étroitement liées aux recherches sur les inter-
                actions des produits (voir ci-après). Les produits anti-épileptiques existants présentent
                certaines caractéristiques (telles que marge thérapeutique étroite et/ou rapports complexes
                entre niveau de dose et niveau de sérum) qui soulèvent des problèmes de biodisponibilité.
                Si la composition chimique du nouveau produit est semblable à celle de médicaments exis-
                tants, ce problème devra faire l'objet d'une attention particulière (voir notes explicatives sur
                la biodisponibilité).
            5.  CRITÈRES D'EFFICACITÉ
                Une observation continue est souhaitable pendant les premières études. À ce stade et par la
                suite, une diminution de la fréquence des crises est le principal paramètre clinique d'effica-
                cité. Pour évaluer les cas ambulatoires, et en particulier les cas de «petit-mal», l'utilisation
                de la télémétrie peut être recommandée. Les effets sur l'EEG et sur le comportement
                devront être enregistrés systématiquement, du moins dans certaines études, qu'ils soient ou
                non en corrélation avec le pouvoir anticonvulsivant du produit. Par la suite, la diminution
                de la fréquence et de la gravité des crises devra être mesurée et quantifiée dans des condi-
                tions contrôlées. On évaluera en même temps la capacité d'adaptation à la vie en société et
                au travail. La diminution des réactions nocives doit également être considérée comme un
                symptôme favorable. On recueillera des éléments d'information sur les effets de l'adminis-
                tration de plus d'une dose et on surveillera la concentration du produit dans le sérum (voir
                point 7 ci-après).
            6.  ÉTUDES COMPARATIVES
                 L'utilisation de placebo seul chez des patients présentant des convulsions devrait être évitée
                mais l'application de comparaisons avec placebo doit être possible (et est valable) pour
                évaluer les avantages d'un nouveau produit associé à un régime connu mais inapproprié.
                 Pour évaluer les effets sur d'autres formes d'épilepsie (par exemple «petit-mal») un nouveau
                produit peut également être testé par rapport au placebo. Puisque la comparaison complète
                 avec un placebo n'est pas toujours possible, ni normalement admissible dans les cas d'épi-
                lepsie convulsive, on effectuera, au cours des dernières phases d'évaluation, des essais clini-
                 ques contrôles (aléatoires), pendant lesquels le produit sera comparé à d'autres médica-
                 ments ou d'autres combinaisons de médicaments généralement utilisés pour combattre les
                 crises en question.
            7.   NIVEAUX DE SÉRUM
                 L'évaluation de la dose/réponse (à la fois effets et effets secondaires liés à la dose) ne doit
                 pas être considérée comme complète tant que des données précises sur la gamme thérapeu-
                 tique et toxique du produit, y compris les études relatives au niveau du sérum, ne sont pas
                 obtenues. Ce dernier point est particulièrement important pour déterminer si, dans la pratique,
                 la surveillance de la concentration de sérum est oui on non judicieuse et recommandable
                 dans des conditions thérapeutiques.
                 Si d'autres paramètres de contrôle sont proposés, par exemple la concentration du produit
                 dans la salive, leur importance et leur fiabilité seront étudiées de façon appropriée.
             8.  EFFETS INDÉSIRABLES
                 Les événements se produisant pendant le traitement seront soigneusement enregistrés,
                 compte tenu en particulier des changements neurologiques et psychologiques (par exemple
                 les effets sur I'idéation, la démarche, la parole, la coordination, ainsi que le nystagmus ou la
                 léthargie) et tout autre problème pouvant résulter d'une utilisation prolongée. Il conviendra
                  également d'enregistrer les observations cliniques résultant d'essais appropriés en labora-
                 toire.
            9.    INTERACTIONS
                 Il n'est pas rare que la pharmacothérapie anti-épileptique soit assurée par la combinaison
                 de deux ou plusieurs produits et il est donc particulièrement important que les études per-
                 mettant de détecter les interactions des produits importants du point de vue clinique soient
                 effectuées. Ces études doivent porter sur les combinaisons de produits anti-épileptiques qui
 ---pagebreak--- 5. 11.84                          Journal officiel des Communautés européennes                                 N° C 293/33
               seront probablement utilisés dans la pratique et les combinaisons qui semblent devoir don-
               ner lieu à des interactions.
               De nombreux produits anti-épileptiques existants (par exemple phénytoïne, barbituriques,
               carbamazépine) sont également bien connus pour leurs interférences avec le métabolisme
               d'autres types de produits impliquant une réaction enzymatique ou une inhibition; il est
               donc souhaitable de procéder aux études nécessaires pour détecter les effets de ce type, sur-
               tout si le nouveau produit est en interaction avec des médicaments dont le dosage est critique
               (par exemple les glycosides cardiaques, les anticoagulants, les contraceptifs oraux) ou avec
               l'alcool.
         10.   DURÉE DES ESSAIS
               Les principes énoncés dans les notes explicatives concernant les produits à utilisation pro-
              longée seront évidemment applicables aux produits anti-épileptiques/anti-convulsivants.
               Des observations bien documentées relatives à des patients traités pendant douze mois
              devront être disponibles pour l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité de ces médica-
              ments lors d'une utilisation prolongée. Les données relatives à la sécurité devront être dis-
              ponibles et porter au minimum sur cent patients.
         11.   AFFIRMATIONS SPÉCIALES
               Il est parfois affirmé à propos des nouveaux produits anti-épileptiques qu'ils présentent des
              propriétés spéciales, par exemple des effets psychostimulants. Le bien fondé de ces affirma-
               tions doit être établi, au cours d'essais cliniques contrôlés, spécialement conçus à cet effet.
         12.  ASSOCIATIONS FIXES
              Certains patients épileptiques sont traités à l'aide de deux ou plusieurs anti-convulsivants.
              Cependant, il est particulièrement important dans de tels cas de procéder à un ajustement
              individuel de la dose pour chaque produit en raison des variations individuelles des cour-
              bes dose/réponse, de la cinétique variable et de la marge thérapeutique parfois étroite. Sauf
              raison spéciale, les associations fixes de produits utilisés pour les troubles convulsifs sont
              généralement indésirables et ne devraient guère être admises à moins qu'une expérience
              pratique approfondie recueillie pendant plusieurs années ait indiqué qu'un mélange parti-
              culier est réellement valable et bien toléré dans la pratique (voir notes explicatives sur les
              associations médicamenteuses spécialisées).
         13.   ENFANTS
              Conformément à la directive 75/318/CEE troisième partie chapitre III dernier paragraphe,
              un médicament anti-épileptique peut rarement être administré sans restrictions aux enfants
              avant qu'une expérience suffisante ait été acquise sur divers groupes et types de patients
              (par exemple les spasmes infantiles, les crises acinétiques) en vue de déterminer son dosage,
              sa concentration dans le sérum et son efficacité. Si possible, des études à long terme seront
              prévues pour détecter tout effet possible sur l'apprentissage, l'intelligence, la croissance et
              la puberté. Comme on l'indique au paragraphe 1, de telles études pourront devoir être
              effectuées après la commercialisation.
                                                       ANNEXE X
                                         ÉTUDE DE LA BIODISPONIBILITÉ
         1.  REMARQUES GÉNÉRALES
             Les études de biodisponibilité évaluent la performance in vivo des différentes formes d'admi-
             nistration. Elles exigent généralement une connaissance de la pharmacocinétique du médi-
             cament. Il existe en gros deux types d'études de biodisponibilité:
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              a)    les études effectuées au cours de la mise au point d'un nouveau produit;
              b)    les comparaisons entre les présentations existantes et nouvelles.
              On notera que la directive 75/318/CEE, tout en se référant, aussi bien dans la section phar-
              macologique (deuxième partie chapitre 1 section G) que dans la section clinique [troisième
              partie chapitre II paragraphe 2.A, l.c)], à la nécessité d'études pharmacocinétiques, ne pose
              aucune exigence en ce qui concerne l'étude de la biodisponibilité. Ce silence est lié au fait
              que lorsqu'un produit pharmaceutique a été soumis aux différentes études pharmacologi-
              ques, pharmacocinétiques et thérapeutiques spécifiées dans la directive, les rapports établis
              sur la base de ces études contiennent en général, sur l'absorption et le sort du médicament,
              des données précises, qui permettent de dégager des conslusions claires quant au caractère
              adéquat et sûr de la biodisponibilité de ce médicament sous la forme sous laquelle il doit
              être commercialisé. Cependant, dans certains cas spécifiques, la question de la biodisponibi-
              lité revêt une importance particulière et peut devoir faire l'objet d'une étude plus exhaustive
              et plus explicite. Nous citons dans les présentes notes explicatives quelques-uns de ces cas.
              Remarquons qu'un certain nombre de questions généralement considérées comme des
              aspects de la biodisponibilité touchent en fait à la pharmacocinétique; on se référera pour
              ces questions aux notes explicatives sur les études de pharmacocinétique humaine.
           2.  DÉFINITIONS
               Dans le cas présent, on entend par biodisponibilité la vitesse à laquelle et les proportions
               dans lesquelles un composant actif ou une fraction thérapeutique parviennent au site où ils
               doivent agir lorsque le médicament est administré sous une forme pharmaceutique particu-
               lière. La biodisponibilité est une caractéristique de cette forme, mais elle n'est pas nécessai-
               rement parallèle aux effets pharmacologiques ou thérapeutiques particuliers. La biodisponi-
               bilité est généralement déterminée par le taux et la vitesse d'absorption d'un médicament à
               partir de sa forme pharmaceutique, mais il peut y avoir d'autres paramètres importants tels
               que le métabolisme au premier passage. Il peut être utile de faire la distinction entre la bio-
               disponibilité «absolue» d'une forme pharmaceutique donnée par rapport à celle (100 %) con-
               sécutive à l'administration par voie intraveineuse et la biodisponibilité «relative» par rapport
               à une autre forme administrée autrement que par la voie intraveineuse (par exemple, compri-
               més/gélules). Il est évident que la concentration au site d'action est rarement directement
               mesurable et que des paramètres indirects doivent souvent être utilisés (voir paragraphe
               «paramètres»).
           3.   PARAMÈTRES
               Les problèmes de biodisponibilité se posent, le plus souvent, pour des produits administrés
               par voie orale et c'est dans cette optique que les présentes notes explicatives ont été établies.
               En principe, ce qui donne la meilleure mesure de la biodisponibilité de ces produits est la
               courbe des concentrations sanguines de composant actif, de sa fraction active ou de ses
               métabolites actifs en fonction du temps, courbe qui devrait normalement illustrer la concen-
               tration atteinte au niveau du site d'action. Cependant, l'administration par d'autres voies
               soulève parfois des problèmes analogues, nécessitant une approche comparable (bien que
               différente). L'étude des concentrations sanguines n'est pas toujours réalisable et elle ne ren-
               seigne pas toujours directement sur les effets d'un médicament; en de tels cas, la mesure
               d'autres concentrations (par exemple dans les urines) ou celle des effets pharmacologiques
               ou de l'efficacité thérapeutique à l'aide de méthodes sensibles et reproductibles peuvent être
                admises et sont même parfois plus réalistes.
                Il ne paraît pas souhaitable de fixer ici des règles méthodologiques précises pour l'étude de
                la biodisponibilité, mais on peut faire quelques remarques générales:
                a)    L'absorption d'un médicament chez différents sujets peut être influencée par des fac-
                      teurs d'ordre génétique, par l'environnement, par le régime alimentaire et par des fac-
                      teurs nutritionnels, ainsi que par l'âge et par une exposition antérieure au même médi-
                      cament; pour éliminer ou du moins minimiser ces facteurs indépendants des présenta-
                      tions, il est nécessaire d'effectuer des études comparatives dans des conditions bien
                      déterminées et contrôlées. Ces études sont généralement réalisées de façon croisée, ce
                      qui nécessite moins de sujets que les études parallèles. La méthode utilisant des médi-
                      caments marqués par des isotopes stables et des médicaments non marqués permet
                      l'administration simultanée par différentes voies et simplifie de ce fait le protocole.
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            b)    Parallèlement à la biodisponibilité, qui est normalement étudiée à jeun, il est parfois
                  utile d'étudier la cinétique d'un médicament pour en déterminer le sort chez des sujets
                  non à jeun, ce qui correspond à des conditions fréquentes d'emploi du médicament
                  dans la pratique.
         4. DEMANDES ACCOMPAGNÉES D'UN DOSSIER CLINIQUE COMPLET
            Dans le cas de médicaments à base de nouvelles substances chimiques et dans le cas de nou-
            velles formes pharmaceutiques de substances connues, on peut supposer que toute la docu-
            mentation spécifiée dans la directive 75/318/CEE sera soumise. Même si cette documenta-
            tion contient tous les renseignements qui, comme indiqué plus haut, permettent de tirer des
            conclusions quant à la biodisponibilité à partir de la forme pharmaceutique finale, il est pro-
            bable qu'une étude plus explicite et plus exhaustive de la biodisponibilité sera nécessaire
            dans des situations telles que les suivantes:
            a)    si des études menées chez l'animal ou chez l'homme ont donné des résultats très varia-
                  bles et si la possibilité existe que cette variation soit due à un effet particulièrement mar-
                  qué du mode de préparation pharmaceutique sur l'absorption;
            b)    s'il est particulièrement important d'assurer un dosage exact, par exemple parce que la
                  courbe de réaction en fonction de la dose présente une forte pente ou que la marge entre
                  dose thérapeutique et dose toxique est étroite et/ou que le patient court un danger en
                  cas d'inefficacité;
            c)    si la substance est étroitement apparentée à une substance connue pour poser des pro-
                  blèmes de biodisponibilité;
            d)    si les propriétés physico-chimiques ou pharmacocinétiques d'un médicament sont telles
                  que toute modification subséquente de la formule ou du mode de préparation pharma-
                  ceutique est susceptible de modifier la biodisponibilité;
            e)    si le procédé pharmaceutique utilisé est d'usage peu courant ou de nature telle qu'il est
                  difficile de prévoir la constance de la biodisponibilité, ce qui peut être le cas notamment
                  pour des comprimés munis d'un revêtement protecteur, pour des formes pharmaceuti-
                  ques à libération lente ou pour des médicaments dans lesquels le principe actif ne cons-
                  titue qu'une très faible partie de l'ensemble de la formule;
            f)    si le produit contient plusieurs composants actifs, pour autant que des considérations
                  théoriques ou expérimentales donnent à craindre que l'un d'eux ne puisse augmenter ou
                  diminuer la biodisponibilité de l'autre (ou des autres).
         5.  DEMANDES NON ACCOMPAGNÉES D'UN DOSSIER COMPLET
            Certaines demandes portent sur de nouvelles spécialités de composition analogue, voire
            identique, à des spécialités existantes. D'autres concernent des modifications apportées à des
            produits existants. Il est évident que, en de tels cas, il n'est pas nécessaire de répéter toutes
            les études effectuées sur la spécialité initiale. La question essentielle qui se pose est de savoir
            si l'ancienne et la nouvelle formules sont bio-équivalentes (voir appendice) ou si les différences
            de biodisponibilité qu'elles présentent risquent d'entraîner une modification importante de
            l'efficacité et/ou de la sécurité.
            Les principes à appliquer sont les suivants:
            a)    s'il s'agit d'une modification importante par rapport à la formule initiale, s'il s'agit d'un
                  fabriquant différent ou si l'on sait que le médicament pose des problèmes tels que ceux
                  énumérés à la rubrique «demandes accompagnées d'un dossier clinique complet», des
                  études de biodisponibilité adéquates sur les plans clinique et statistique et comprenant
                  une comparaison directe des deux formules chez l'homme sont nécessaires pour parve-
                  nier à des conclusions;
            b)    dans les autres cas où il ne s'agit que d'apporter une modification très légère à un pro-
                  duit existant, par exemple de changer de colorant, il convient de procéder in vitro à une
                  comparaison directe entre l'ancienne et la nouvelle formule, au point de vue par exemple
                  de l'allure de la courbe de dissolution en fonction du temps ou de la libération du
                  composé actif.
         6.  CAS DANS LESQUELS UNE ÉTUDE DE LA BIODISPONIBILITÉ N'EST PAS
             REQUISE
             Une étude de biodisponibilité n'est généralement pas requise dans les cas suivants:
             a) si le médicament est uniquement destiné à l'administration par voie intraveineuse;
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                 b)   si le médicament est destiné à un usage thérapeutique local (ce qui n'exclut pas a priori
                      la nécessité d'étudier son passage dans la circulation générale);
                 c)   si le médicament est une préparation orale qui n'est pas destinée à être absorbée (ce qui
                      n'exclut pas a priori la nécessité d'étudier son passage dans la circulation générale);
                 d)   si le médicament ne diffère que par la quantité de principe actif qu'il contient d'un autre
                      médicament ayant la même forme pharmaceutique, contenant la même proportion de
                      composant actif et d'excipients et produit par le même fabricant, pourvu que la biodis-
                      ponibilité de cet autre médicament ait été démontrée et que les deux produits satisfas-
                      sent à un essai de dissolution in vitro;
                 e)  si, bien que sa formule ait été modifiée, le médicament reste identique (sauf en ce qui
                      concerne le colorant, l'édulcorant ou l'agent conservateur) au médicament préparé
                      auparavant par le même fabricant, pourvu que la biodisponibilité de ce dernier soit con-
                      nue et que les deux variantes satisfassent à un essai de dissolution in vitro.
           Appendice
           Définition de la bio-équivalence de la FDA (Fédéral Register, volume 42, n° 5, 7 janvier 1977)
           On entend par «produits pharmaceutiques bio-équivalents» les équivalents pharmaceutiques ou
           les produits pharmaceutiques de substitution dont la vitesse et le taux d'absorption ne révèlent
           pas de différences importantes lorsqu'ils sont administrés à la même dose molaire de la fraction
           thérapeutique dans des conditions expérimentales analogues, que ce soit par administration uni-
           que ou par adminstration multiple. Certains équivalents pharmaceutiques ou produits pharma-
           ceutiques de substitution peuvent être équivalents du point de vue de leur taux d'absorption et
           non de leur vitesse d'absorption et peuvent être cependant considérés comme bio-équivalents
           parce que ces différences de la vitesse d'absorption sont intentionnelles et sont indiquées dans
           l'étiquetage, n'affectent pas essentiellement les concentrations effectives du médicament dans le
           corps lorsqu'il est utilisé régulièrement ou sont considérées comme insignifiantes sur le plan
           médical dans le cas du produit pharmaceutique particulier en question.
                                                          ANNEXE XI
                  ÉTUDE CLINIQUE DES MÉDICAMENTS DESTINÉS AU TRAITEMENT DES
                             MALADIES ARTÉRIELLES PÉRIPHÉRIQUES CHRONIQUES
            1.    INTRODUCTION
                 Les médicaments influençant l'hémodynamique périphérique, par une action sur la paroi
                 vasculaire, le sang lui-même ou d'autres façons, sont généralement commercialisés pour
                 remédier à la claudication intermittente, la douleur au repos ou les symptômes liés aux vaso-
                 spasmes. La valeur des médicaments existant à cet effet est discutée et la fiabilité ou la perti-
                 nence d'une grande partie des études cliniques effectuées sur ces produits sont contestables.
            2.    PRINCIPES GÉNÉRAUX
                  La section clinique des exposés relatifs aux médicaments de ce genre doit répondre aux
                  normes généralement considérées comme applicables à un exercice de recherche valable.
                  En particulier:
                  a) les indications données devraient être basées sur des études démontrant, de façon
                       directe, l'existence d'un effet cliniquement pertinent et statistiquement significatif sur la
                       symptomatologie du patient ou sur l'évolution de la maladie, et non pas sur les seules
                       constatations pharmacodynamiques ou les seules données de laboratoire;
                  b)   les résultats afférents à des entités pathologiques spécifiques, à des types de patients ou
                       des formes d'administration, ne devraient pas être extrapolés, sans justification, à
                       d'autres situations ;
                  c)   les raisons pour lesquelles les patients n'ont pas pu subir l'étude pendant toute sa durée
                       doivent être consignées, si possible;
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            d)   une certaine attention devrait être consacrée à la sécurité et à l'efficacité à long terme de
                 ces médicaments, ainsi qu' à tout effet susceptible de survenir après leur suppression.
         3. RECOMMANDATIONS SPÉCIFIQUES
            En planifiant et en analysant les études cliniques qui sont censées faire partie d'une soumis-
            sion, les demandeurs sont conviés tout particulièrement à garder en mémoire les points
            ci-après. Ils sont énumérés en liaison, tout d'abord, avec les études relatives à la claudication
            intermittente, mais certains points sont également applicables à l'étude d'autres syndromes
            ischémiques périphériques.
            a)   Définition des patients
                 Pour effectuer une comparaison valable et pour constituer des sous-groupes homogènes
                 en vue de l'analyse, il est d'une importance vitale de caractériser les patients, au
                 moment de l'admission, du point de vue d'un certain nombre de variables, en particu-
                 lier:
                 i)    nature, localisation et ampleur des troubles vasculaires périphériques qui doivent
                       être déterminées aussi objectivement que possible. L'angiographie, qui est souvent
                       utilisée chez ce type de patients, sera très efficace à cet égard ;
                 ii)   durée et gravité des symptômes cliniques. Dans les études relatives aux membres
                       inférieurs, seuls les patients souffrant d'une diminution prononcée de l'aptitude à
                       la marche sont admissibles à l'essai;
                 iii) habitudes alimentaires et poids corporel ;
                 iv) consommation d'alcool et de tabac;
                 v)    utilisation d'autres médicaments;
                 vi) existence d'une autre maladie (par exemple diabète, hypertension);
                 vii) degré habituel d'activité physique.
                 Les modifications vitées sous iii), iv), v), vi) et vii) au cours de l'étude doivent être con-
                 signées.
            b)     Utilisation des contrôles
                  Étant donné que les symptômes liés à l'ischémie périphérique peuvent changer sponta-
                  nément et être très fortement influencés par des facteurs tels que l'exercice physique et
                  d'autres habitudes de vie, etc., les patients traités doivent être comparés à un groupe
                  témoin du même âge. Comme les mérites de tous les médicaments actuels dans ce
                  domaine sont fortement discutés, aucun composé de référence valable ne peut être pro-
                  posé; autrement dit, la comparaison devrait, à l'heure actuelle, faire intervenir un pla-
                  cebo.
            c)     Choix des patients
                  On choisira des patients ambulants alertes souffrant d'une claudication intermittente
                  stable et généralement à un stade non avancé de la maladie artérielle chronique. Dans le
                  présent document, la stabilité implique que l'on n'a pas constaté de variations impor-
                  tantes de la gravité des symptômes au cours d'une période antérieure de trois mois.
                  Une longue période d'observation est nécessaire pour caractériser les variations des
                  symptômes et pour que les patients puissent parvenir à la stabilité dans des conditions
                  générales telles que l'exercice physique, la restriction de la consommation de tabac et
                  d'alcool, un régime alimentaire approprié et le traitement des maladies concomitantes.
                  Ces conditions doivent être maintenues aussi constantes que possible au cours de
                  toute la durée de l'essai.
                  Avant que l'étude effective ne commence, les patients jugés stables dans les conditions
                  citées ci-avant se verront administrer un placebo au cours d'une période initiale pour
                  que leur stabilité soit vérifiée et leur niveau de référence de départ évalué. Au cours de
                  cette période de prétraitement, des essais d'exercice physique normalisés appropriés doi-
                  vent être effectués de temps à autre (par exemple toutes les deux semaines) jusqu' à ce
                  que des résultats suffisamment reproductibles soient obtenus. L'expérience a montré
                  qu'une période de quatre à six semaines est souvent suffisante à cette fin.
                   Une répartition aléatoire des patients entre les groupes auxquels sont administrés le
                   médicament ou le placebo doit être effectuée après cette période initiale.
 ---pagebreak--- N° C 293/38                         Journal officiel des Communautés européennes                                   5.11.84
                 d)  Paramètres
                     Les paramètres les plus importants sont ceux qui reflètent la mesure de l'effet clinique
                     affirmé.
                     Tout effet revendiqué en ce qui concerne la claudication intermittente devra être étudié
                     à la faveur de tests de tolérance d'exercice standardisés, par exemple à la faveur d'un
                     tapis roulant (treadmill). Les tests de ce genre devront être effectués dans des conditions
                     de température contrôlées et avec une période prolongée d'acclimatisation. Ces études
                     pourront être complétées par la notation de l'évaluation de l'amélioration par le patient
                     lui-même.
                     Alors que les médicaments développés dans ce domaine sont susceptibles d'affecter
                     l'issue de différents types d'études purement objectives (par exemple occlusion vei-
                     neuse, pléthysmographie, clearancexénon pour la mesure du débit sanguin dans le muscle,
                     mesure Doppler de la pression sanguine, oscillométrie, calorimétrie, P 02 muscu-
                      laire), il apparaît qu'il n'existe pas pour l'instant de méthode qui soit entièrement fiable
                      et qui corresponde aux effets cliniquement souhaités. De telles méthodes peuvent être
                      d'une certaine valeur pour l'analyse des produits nouveaux, mais si un demandeur sou-
                      haite affirmer qu'une telle technique démontre l'utilité clinique d'un produit, l'affirma-
                      tion devra être prouvée.
                 e)   Études comparatives
                     i) Pour tenir compte des variations spontanées au cours de la maladie et détecter le
                           développement éventuel d'une tolérance ainsi que certains effets défavorables dif-
                           férés, la phase «double insu» du traitement devra durer pendant des périodes pro-
                           longées (six à douze mois).
                     ii) Le recrutement des patients devra prendre en compte l'influence des saisons sur
                           l'évolution de ces troubles et l'apparition d'effets défavorables.
                     iii) Il faudra tenir compte de tout événement pertinent survenant après la suppression
                           du traitement au cours de l'essai ou après l'essai.
                 f)   Analyse des résultats
                      Les effets cliniques enregistrés n'ont guère de chances de s'étendre à tous les types de
                      patients; et pour les besoins de la clarté, une analyse des résultats obtenus dans des
                      sous-groupes prédéfinis [voir sous section a)]sera nécessaire.
                                                          ANNEXE XII
                                  ÉTUDES PHARMACOCINÉTIQUES CHEZ L'HOMME
                                                         GÉNÉRALITÉS
            Le but des présentes notes explicatives est de guider et d'aider les demandeurs dans l'interpréta-
            tion des études pharmacocinétiques, précliniques et cliniques, d'un nouveau médicament, quels
            qu'en soient la nature, le mode d'action ou la voie d'administration.
            Ces notes, qui doivent être lues à la lumière des normes et protocoles (directive 75/318/CEE),
            sont simplement destinées à aider les demandeurs dans l'interprétation de ces textes, compte tenu
            des problèmes spécifiques posés par les études de pharmacocinétique couvrant notamment le
            métabolisme des médicaments chez des volontaires sains et des patients.
             Elles ne traitent que de principes généraux; tous les points énoncés ne s'appliquent pas nécessai-
            rement à chaque substance; chaque étude doit par conséquent être planifiée et conçue en fonc-
            tion des propriétés et indications du médicament considéré.
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          La relation entre dose, concentrations plasmatiques et effets thérapeutiques ou toxiques doit, si
          possible, être étudiée. D'une manière générale, des études pharmacocinétiques sont nécessaires
          pour administrer les médicaments dans les meilleures conditions d'efficacité et de sécurité. Elles
          sont indispensables pour établir des plans de traitement, pour déterminer si ces plans sont appli-
          cables à des patients particuliers et, le cas échéant, pour modifier la posologie. Cela vaut en parti-
          culier pour les médicaments à spectre thérapeutique étroit, ainsi que pour les médicaments pour
          lesquels l'existence d'une étroite relation entre concentrations plasmatiques et effets thérapeuti-
          ques et/ou toxiques est démontrable ou tout au moins prévisible.
          Les possibilités de réaliser des études pharmacocinétiques peuvent en certains cas être nulles ou
          limitées, soit que leur exécution soulève des difficultés insurmontables, soit qu'elle comporte des
          risques pour les sujets; en de tels cas, l'utilisation du médicament repose entièrement ou partielle-
          ment sur des études pharmacodynamiques et cliniques.
          Les présentes notes sont subdivisées en deux sections:
          I.   Facteurs pharmacocinétiques à étudier
               Cette section traite:
               1.   de l'absorption,
               2.   de la distribution,
               3.   de l'élimination,
               ainsi que des interactions et des réactions indésirables.
          II. Méthodologie et conditions de l'étude
               Cette section traite des aspects suivants:
               1.   choix des conditions d'administration (voie, doses, intervalles entre les doses);
               2.   choix des sujets (volontaires sains, patients présentant des troubles susceptibles d'être
                    traités par le médicament considéré, patients présentant des risques d'interférences);
               3.   choix méthodologiques: prélèvement d'échantillons et analyse, traitement des données
                    et statistique.
          I.   FACTEURS PHARMACOCINÉTIQUES                      À ÉTUDIER
               1.   ABSORPTION
                    La vitesse et le taux d'absorption du principe actif ou de la fraction thérapeutique doi-
                    vent être connus.
                    Les données relatives à la biodisponibilité mentionnées dans les notes explicatives de la
                    Communauté économique européenne concernant l'étude de la biodisponibilité doivent
                    être fournies.
                    a)    Substances destinées à produire des effets systémiques
                          Quelle que soit la voie d'administration (bucale, sublinguale, parentérale, rectale,
                          percutanée, transalvéolaire, etc.), des données obtenues directement ou indirecte-
                          ment sur le taux d'absorption doivent être présentées et une comparaison avec une
                          dose intraveineuse doit, si possible, être établie. Il est préférable de fournir une ana-
                          lyse pharmacocinétique précise de tout le profil plasmatique, y compris l'absorp-
                          tion, la distribution et l'élimination, car ces différentes étapes peuvent être en
                          grande partie liées. Cela vaut en particulier pour les formes pharmaceutiques spé-
                          ciales pour lesquelles il est fait état d'un effet retard du principe actif ou d'une
                          durée d'action prolongée. À défaut d'une telle analyse, il convient de fournir tout
                          au moins des données concernant la concentration maximale du médicament
                          (Cmax), le délai dans lequel elle est atteinte (tmax) et l'aire située sous la- courbe de
                          concentration en fonction du temps (AUC).
                          S'il y a lieu de craindre que certains facteurs physiologiques, tels que la présence du
                          bol alimentaire ou de certains aliments (par exemple produits laitiers) dans l'esto-
                          mac, ou pathologiques tels que certains troubles fonctionnels ou anatomiques du
                          tractus gastrointestinal, ne modifient sensiblement l'absorption, des études pharma-
                          cocinétiques distinctes doivent être faites chez des volontaires ou des patients con-
                          venablement sélectionnés.
                    b)    Substances non destinées à produire des effets systémiques
                          Dans le cas de médicaments ayant une forte activité intrinsèque (par exemple dans
                          le cas de corticostéroïdes topiques ou de certains aérosols pour maladies respiratoires),
 ---pagebreak--- N° C 293/40                    Journal officiel des Communautés européennes                                   5. 11. 84
                     il est souvent souhaitable d'étudier le passage dans la circulation, car des effets
                     systémiques prononcés sont possibles. Il en va de même pour l'application topique
                     de médicaments chez des patients souffrant de troubles au niveau de la peau ou
                     des membranes muqueuses. Il convient donc de fournir des données sur les effets
                     systémiques ou sinon des données pharmacocinétiques obtenues directement.
            2.  DISTRIBUTION
                Il convient de fournir des données pour des analyses mathématiques adéquates (analy-
                ses ou modèles descriptifs et/ou interprétatifs), y compris des données sur les paramè-
                tres indépendants des modèles.
                Le pourcentage et les caractéristiques de fixation sur les protéines sériques doivent être
                établis à l'aide de méthodes appropriées, ex vivo ou in vitro. Si les médicaments ou leurs
                métabolites actifs ont une grande affinité pour les protéines plasmatiques, les facteurs
                susceptibles d'altérer la fixation sur les protéines et, par conséquent, d'altérer la réponse
                thérapeutique doivent être étudiés. La fixation sur les globules rouges et autres compo-
                sants du sang doit également être connue.
                Certains états pathologiques peuvent sensiblement modifier le schéma de distribution
                d'un médicament. Si ces modifications (par exemple réduction du volume distribué en
                cas d'insuffisance rénale, modifications du taux de pénétration des antibiotiques dans le
                liquide cérébro-spinal en cas de méningite, modifications des concentrations de diffé-
                rentes protéines sur lesquelles se fixe un médicament, etc.) peuvent conduire à modifier
                la posologie ou les indications, elles doivent être étudiées chez des patients convenable-
                ment choisis.
                 La distribution dans des fluides organiques accessibles (liquide cérébro-spinal, synovie)
                 doit être, le cas échéant, étudiée.
                 Les concentrations tissulaires réelles sont rarement mesurables; si toutefois elles le sont,
                elles doivent être fournies dans la mesure où elles sont particulièrement utiles, voire
                nécessaires, pour résoudre des problèmes importants d'efficacité ou de sécurité.
             3.  ÉLIMINATION
                 La vitesse d'élimination du précurseur (par exemple, clearance corporelle totale, période
                 d'élimination) doit être étudiée chez des volontaires possédant des mécanismes d'élimi-
                 nation normaux et aussi, si possible, chez des patients présentant des troubles fonction-
                 nels de ces mécanismes d'élimination. Les principales voies d'élimination et leur impor-
                 tance relative dans l'élimination totale doivent être connues.
                 a)   Métabolisme
                      À quelques exceptions près, les médicaments sont, dans une proportion plus ou
                      moins grande, soumis dans l'organisme humain à une dégradation métabolique.
                       Les études pharmacocinétiques doivent indiquer si la vitesse de biotransformation
                      peut être sensiblement modifée en cas de déficience enzymatique génétique ou si,
                      dans les limites des doses normalement administrées, il peut y avoir saturation du
                       métabolisme, ce qui induirait une cinétique non linéaire. La possibilité d'une
                       induction enzymatique doit être également étudiée après administration de doses
                       multiples. Si la part de la clearance métabolique dans la clearance systémique est
                       relativement importante, les principales voies du métabolisme doivent être étu-
                       diées. Tout indice de formation de métabolites pharmacologiquement actifs (dont
                       l'activité peut différer de celle du médicament précurseur sur le plan qualitatif)
                       demande vérification et, si l'on a des raisons de penser que ces métabolites contri-
                       buent dans des proportions importantes à l'activité thérapeutique et/ou à des réac-
                       tions indésirables chez l'homme, il convient de les étudier sur des modèles animaux
                       convenablement choisis ou, si nécessaire, chez l'homme, dans le cadre d'études cli-
                       nicopharmacologiques appropriées. Les données pharmacocinétiques concernant
                       ces métabolites, le rythme de leur formation et de leur élimination et leurs caracté-
                       ristiques de distribution et de clearance doivent être connues.
                  b)   Excrétion
                        L'excrétion urinaire doit être définie par des paramètres tels que les suivants:
                       — total cumulé des quantités du médicament non métabolisé et métabolisé trou-
                             vées dans l'urine après absorption d'une dose unique,
                       — clearance rénale du médicament.
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                       La période d'excrétion et l'ampleur des variations interindividuelles doivent être
                       déterminées. Dans le cas de médicaments qui se caractérisent par une clearance
                       rénale élevée ou forment une quantité significative de métabolites pharmacologi-
                       quement actifs se caractérisant par une prépondérance de la clearance rénale et qui
                       sont susceptibles d'être administrés à des patients souffrant d'insuffisance rénale,
                       les caractéristiques d'élimination et d'accumulation chez des patients présentant à
                       des degrés divers une réduction de la vitesse de filtration glomérulaire doivent être
                       si possible examinées. Des données quantitatives supplémentaires doivent être
                       fournies sur la relation entre la constante de vitesse d'élimination et la vitesse de
                       filtration glomérulaire, à moins que la preuve ne soit apportée que ces données
                       peuvent être déduites des mesures faites de la fraction de la dose absorbée qui est
                       excrétée telle quelle dans l'urine de patients ou de volontaires sains ne présentant
                       pas d'anomalie de la fonction rénale.
                       Si la clearancerénale représente une proportion importante de la clearancesystémique
                       (par exemple plus de 30 %), il convient d'examiner s'il y a sécrétion et/ou réab-
                       sorption tubulaires et si la sécrétion dépend du pH. D'autres voies d'excrétion (par
                       la bile, le lait) doivent être étudiées pour autant qu'elles présentent un intérêt dans
                       le contexte de la demande (c'est-à-dire si le demandeur fait valoir une durée
                      d'action prolongée en raison de la recirculation entérohépatique).
             4. INTERACTIONS ET RÉACTIONS INDÉSIRABLES
                Des interactions pharmacocinétiques peuvent se produire pendant la phase d'absorp-
                tion, ainsi que pendant les phases de distribution et d'élimination. Si de telles interac-
                tions sont soupçonnées de se produire sur la base de données animales, prévues sur la
                base des propriétés physico-chimiques ou pharmacologiques du médicament ou de
                composés analogues (fixation sur les protéines, induction enzymatique) ou observées au
                cours des études précliniques et cliniques, les modifications pharmacocinétiques qui
                leur sont imputables doivent être mesurées (en particulier dans le cas d'hypoglycémiants
                ou d'anticoagulants oraux) et les mécanismes en cause doivent, si possible, être élucidés
                (par exemple, induction enzymatique, compétition pour les sites d'élimination rénale,
                etc.).
                Certains types de réactions indésirables sont dues à des variations pharmacocinétiques
                d'origine génétique peu courantes; il est certes rarement possible de faire une étude
                prospective de ces comportements aberrants, mais aucun effort ne doit être épargné en
                vue d'élucider le(s) mécanisme(s) pharmacocinétique(s) si l'on a des raisons de penser
                que la réaction indésirable est provoquée par des modifications de la pharmacocinétique
                du médicament.
         II. MÉTHODOLOGIE ET CONDITIONS DE L ÉTUDE
             1. CONDITIONS D'ADMINISTRATION
                Des études doivent être faites sur la base de doses tant uniques que multiples adminis-
                trées dans les limites de la gamme et des intervalles de dose recommandés.
                Les études entreprises sur la base de doses multiples doivent être autant que possible
                suffisamment prolongées pour que l'on puisse établir les concentrations du médicament
                à l'état stationnaire et, aux niveaux d'état stationnaire, déterminer la relation dose/con-
                centrations et la variabilité des concentrations. La cinétique d'accumulation du médica-
                ment, prévue sur la base des constantes cinétiques obtenues à partir d'études portant sur
                des doses uniques, doit être vérifiée expérimentalement: différentes doses doivent être
                couvertes par une même étude si l'on veut pouvoir déterminer l'effet de la dose et savoir
                s'il y a passage de la linéarité à la non-linéarité aux niveaux de dose normalement utili-
                sés. Après interruption d'un traitement prolongé, la possibilité d'une décroissance termi-
                nale très lente des concentrations plasmatiques, qui peut refléter l'existence d'un com-
                partiment profond, doit être étudiée. Elle pourrait expliquer la divergence entre l'action
                prolongée de la substance et la période d'élimination apparemment courte mesurée
                après administration d'une dose unique.
                Bien que ces principes doivent normalement être rigoureusement suivis, il faut recon-
                naître que ce n'est pas toujours possible.
             2. SUJETS
                a) Études préliminaires
                       De premières études sont généralement menées chez un nombre limité de volontaires
                      adultes sains, mis à jeun et placés dans des conditions bien définies. Lorsque la
                      substance comporte un risque trop grave pour des volontaires sains (par exemple,
 ---pagebreak--- N° C 293/42                    Journal officiel des Communautés européennes                                   5. 11.84
                     cytostatiques), des études sont menées chez des patients souffrant de maladies pour
                     lesquelles le médicament est considéré comme indiqué.
                b)   Etudes complémentaires chez des patients
                     Des études complémentaires doivent être menées chez des patients souffrant de
                     maladies pour lesquelles le médicament est considéré comme indiqué. La relation
                     entre dose, concentration plasmatique et effet thérapeutique doit si possible être
                     étudiée. Il convient en particulier de vérifier que le comportement pharmacocinétique
                     du médicament chez les patients correspond à son comportement pharmacoci-
                     nétique chez les sujets sains. Une répétition de la série complète des études cinéti-
                     ques chez les patients ne s'impose que si les études indiquent que dans ce groupe la
                     pharmacocinétique n'est pas la même que chez les volontaires sains.
                c)   Influence de divers états physiopathologiques
                     Il est très utile de connaître la cinétique des médicaments dans un très grand nombre
                     de situations physiopathologiques, mais il est évident que cette connaissance
                     requiert des études nombreuses longues et coûteuses, qui ne peuvent pas toutes être
                     menées avant obtention de l'autorisation.
                     Il paraît toutefois suffisant de n'exiger avant la mise sur le marché que les seules
                     études qui semblent nécessaires pour déterminer les propriétés, indications, contre-
                     indications, voies d'élimination et modalités d'administration du médicament pour
                     définir les ajustements nécessaires de la posologie qui ne peuvent pas être calculés
                     à partir des paramètres pharmacocinétiques déterminés chez des volontaires dans
                     des conditions normalisées et chez des patients ne présentant pas de troubles fonc-
                     tionnels des systèmes d'absorption, de distribution ou d'élimination.
                     Compte tenu des indications du médicament, il peut y avoir lieu d'étudier la cinétique
                     chez le nourrison, l'enfant et la personne âgée. Dans le cas de médicaments
                     oraux, il importe d'étudier les effets de l'alimentation sur l'absorption. D'autres fac-
                     teurs, tels que poids corporel, moment du jour, environnement, différences généti-
                     ques, alcool, tabagisme, médication concomitante, sexe, peuvent interférer et, s'il y
                     a des raisons particulières de penser que ces facteurs peuvent influencer sensible-
                      ment les résultats et l'interprétation d'études cliniques ultérieures, la portée des
                      études cinétiques doit être élargie en conséquence.
            3.    MÉTHODOLOGIE
            L'analyse pharmacocinétique ne saurait être meilleure que les données expérimentales
            qu'elle utilise. Aussi convient-il d'appliquer les principes suivants:
                 a)   Prélèvement des échantillons
                      Le nombre d'échantillons de sang doit être suffisamment grand et l'horaire des pré-
                      lèvements doit être établi de manière à permettre une détermination adéquate des
                      phases d'absorption et/ou de distribution et d'élimination. La détermination des
                      concentrations plasmatiques pendant la phase qui suit l'absorption doit, si possible,
                      couvrir au moins deux ou trois demi-vies, de façon à éviter une confusion entre
                      les périodes de distribution et d'élimination. Si l'on a le moindre indice d'une très
                      longue demi-vie terminale, les concentrations plasmatiques doivent être suivies
                      beaucoup plus longtemps. En cas de détection dans l'urine, des échantillons
                      d'urine doivent être prélevés jusqu'à ce qu'il n'y ait plus aucune excrétion détectable
                      du médicament précurseur ou de métabolites.
                 b)   Stabilité
                      La stabilité de la substance pendant le prélèvement des échantillons et le stockage
                      requiert une grande attention.
                 c)    Méthodes d'analyse
                       La spécificité, la précision (sensibilité et reproductibilité) et l'exactitude (notam-
                       ment en ce qui concerne le taux de récupération) des méthodes méritent d'être
                      mentionnées. Tant pour des considérations de sécurité que pour des raisons techni-
                      ques, les méthodes d'analyse froides sont souvent préférables aux méthodes de
                      marquage radio-actif. Si l'on utilise des isotopes, la dose de marqueur doit toujours
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                               Journal officiel des Communautés européennes                                N° C 293/43
                              être combinée à une quantité de médicament non marqué dans les limites de la
                              gamme des doses thérapeutiques. Cependant, il est dans la plupart des cas néces-
                              saire de mettre au point des méthodes «froides» adéquates pour séparer et détermi-
                               ner quantitativement les métabolites et le précurseur.
                        d)     Interprétation des données
                               Les méthodes mathématiques utilisées (représentation graphique, analyse par ordi-
                               nateur, formules pharmacocinétiques), y compris les limites de confiance, doivent
                               être précisées.
                        e)     Présentation et évaluation des résultats
                              Pour faire la synthèse des données recueillies chez plusieurs sujets, il est générale-
                              ment préférable de commencer par analyser les données individuelles et de faire
                              ensuite la moyenne des constantes pharmacocinétiques ainsi obtenues.
                              Une analyse statistique des données et une estimation des variations interindivi-
                              duelles et intra-individuelles doivent être faites lorsque les études portent sur un
                              nombre suffisamment important de sujets.
              Proposition de directive du Conseil modifiant la directive 65/65/CEE concernant le
              rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives
                                                 aux spécialités pharmaceutiques
                                                        COM(84)      437final
                                  (Présentée par la Commission au Conseil le 3 octobre 1984.)
                                                          (84/C 293/05)
LE CONSEIL DES COMMUNAUTÉS                                            essais pharmacologiques, toxicologiques ou clini-
EUROPÉENNES,                                                          ques n'ont pas à être fournis en vue de l'autorisation
                                                                      d'une spécialité essentiellement similaire à un pro-
vu le traité instituant la Communauté économique                      duit autorisé, tout en veillant à ne pas désavantager
européenne, et notamment son article 100,                             les firmes innovatrices;
vu la proposition de la Commission,                                   considérant que des précisions additionnelles ont
                                                                      été fournies, pour l'application de cette disposition,
vu l'avis du Parlement européen,                                      par la directive 7 5 / 3 1 8 / C E E du Conseil, du 20 mai
                                                                       1975, relative au rapprochement des législations des
vu l'avis du Comité économique et social,                             États membres concernant les normes et protocoles
                                                                      analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques
                                                                      en matière de spécialités pharmaceutiques (3), modi-
considérant que l'article 4 deuxième alinéa point 8
                                                                      fiée par la directive 8 3 / 5 7 0 / C E E ;
de la directive 6 5 / 6 5 / C E E du Conseil ('), modifiée
en dernier lieu par la directive 83/570/CEE (2), pré-
voit que divers moyens de preuve de l'innocuité et                    considérant cependant que des considérations
de l'efficacité d'une spécialité pharmaceutique peu-                  d'ordre public s'opposent à ce que les essais sur
vent être fournis dans une demande d'autorisation                     l'homme ou sur l'animal soient répétés sans néces-
de mise sur le marché, selon la situation objective                   sité impérieuse;
dans laquelle se trouve le médicament en cause;
                                                                      considérant qu'il convient en outre de banaliser
considérant que l'expérience a montré qu'il convient                  l'emballage de certains médicaments, particulière-
de mieux préciser encore les cas où les résultats des                 ment recherchés par les toxicomanes, en supprimant
                                                                      l'obligation de porter un signe spécial sur l'embal-
(>) JO n° 22 du 9. 2. 1965, p. 369/65.
(2) JOn° L 332 du 28. 11. 1983, p. 1.                                 (3)  JOn° L 147 du 9. 6. 1975, p. 1.