CELEX: 51997PC0369
Language: it
Date: 1997-09-03
Title: Proposta di direttiva del Parlamento europeo e del Consiglio concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano

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51997PC0369

Proposta di direttiva del Parlamento europeo e del Consiglio concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano  /* COM/97/0369 def. - COD 97/0197 */  

Gazzetta ufficiale n. C 306 del 08/10/1997 pag. 0009 - 0015

Proposta di direttiva del Parlamento europeo e del Consiglio concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano (97/C 306/10) (Testo rilevante ai fini del SEE) COM(97) 369 def. - 97/0197(COD) (Presentata dalla Commissione il 4 settembre 1997)IL PARLAMENTO EUROPEO E IL CONSIGLIO DELL'UNIONE EUROPEA,visto il trattato che istituisce la Comunità europea, in particolare l'articolo 100 A,vista la proposta della Commissione,visto il parere del Comitato economico e sociale,deliberando in conformità della procedura di cui all'articolo 189 B del trattato,considerando che la direttiva 65/65/CEE del Consiglio (1) stabilisce che le domande di autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale sono accompagnate da un fascicolo contenente le informazioni e la documentazione relative ai risultati delle prove e della sperimentazione clinica effettuate sul prodotto; che la direttiva 75/318/CEE del Consiglio (2) stabilisce norme uniformi sulla compilazione e presentazione dei fascicoli;considerando che la pratica generalmente accettata per l'esecuzione della sperimentazione clinica umana si fonda sull'attuale testo riveduto della dichiarazione di Helsinki e sulla convenzione del Consiglio d'Europa relativa alla salvaguardia dei diritti dell'uomo e della dignità umana nel quadro delle applicazioni della biologia e della medicina; che la tutela dei soggetti sottoposti a sperimentazione è garantita da una valutazione dei rischi basata su studi sperimentali di tossicologia precedenti qualsiasi sperimentazione clinica, da un controllo dei comitati etici, dalle autorità degli Stati membri e dalla protezione dei dati personali;considerando che, per una tutela ottimale della salute, le risorse destinate al finanziamento della ricerca nel campo farmaceutico non devono essere sperperate in sperimentazioni superate o ripetitive, all'interno della Comunità o in paesi terzi; che l'armonizzazione dei requisiti tecnici per lo sviluppo dei medicinali dovrebbe pertanto essere perseguita nelle sedi competenti, tra cui la Conferenza internazionale sull'armonizzazione;considerando che potrebbero verificarsi ritardi nell'avvio della sperimentazione multicentro effettuata in più Stati membri con la partecipazione di diversi laboratori di ricerca a causa delle amolteplicità e diversità delle procedure per l'ottenimento dei pareri dei comitati etici e che pertanto la formulazione di un unico parere per ogni Stato membro interessato riduce tali ritardi, senza peraltro mettere a repentaglio il benessere delle persone che partecipano alla sperimentazione, mantenendo la possibilità di rifiutare l'autorizzazione per determinati siti sperimentali, qualora le loro strutture siano inadeguate;considerando che gli stati membri nei quali si effettua una sperimentazione clinica devono poter disporre di informazioni concernenti l'inizio e la fine di tale sperimentazione e che è opportuno che gli Stati membri si scambino le informazioni pertinenti sulle sperimentazioni;considerando che è opportuno applicare le norme di buona pratica di fabbricazione ai medicinali in fase di sperimentazione; che occorre definire disposizioni speciali per la loro etichettatura;considerando che, al fine di giustificare l'impiego di soggetti umani nella sperimentazione clinica, è essenziale verificare il rispetto delle norme di buona pratica clinica e sottoporre ad ispezione tutti i dati, le informazioni e i documenti per attestare che siano stati ottenuti, registrati e riferiti in maniera corretta; che una persona che prende parte alla sperimentazione clinica dovrebbe essere informata e autorizzare che le informazioni riguardanti la sua persona siano sottoposte al vaglio di un'ispezione delle autorità competenti e di persone adeguatamente autorizzate, a condizione che tali informazioni siano considerate strettamente riservate e non siano rese disponibili al pubblico;considerando che la presente direttiva lascia impregiudicata la direttiva 95/46/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 24 ottobre 1995, relativa alla tutela delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali, nonché alla libera circolazione di tali dati (3);considerando che è altresì necessario adottare disposizioni per il controllo degli effetti indesiderati che si manifestano nel corso di una sperimentazione clinica, utilizzando le procedure di sorveglianza (farmacovigilanza) della Comunità allo scopo di garantire l'immediata cessazione di qualsiasi sperimentazione che presenti un grado inaccettabile di rischio;considerando che l'attuazione di una sperimentazione clinica deve essere costantemente adattata al progresso scientifico e tecnologico onde garantire la massima protezione al soggetto ad essa sottoposto; che, pertanto, è necessario introdurre una procedura rapida che permetta di adeguare al progresso tecnico le condizioni di esecuzione della sperimentazione clinica, assicurando nel contempo una stretta collaborazione tra la Commissione e gli Stati membri in seno a un «comitato per l'adeguamento al progresso tecnico delle direttive volte all'eliminazione degli ostacoli tecnici agli scambi nel settore dei medicinali»,HANNO ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA:CAPITOLO I Campo di applicazione e definizioni Articolo 1 1. La presente direttiva riguarda la sperimentazione clinica su soggetti umani, inclusa la sperimentazione multicentro, che comporta l'impiego di medicinali così come definiti nell'articolo 1 della direttiva 65/65/CEE, ad esclusione tuttavia della sperimentazione clinica non interventistica.2. La buona pratica clinica (GCP = Good Clinical Practice) è una norma di qualità scientifica e di valore etico riconosciuta a livello internazionale relativa all'ideazione, conduzione, registrazione e comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica che prevede la partecipazione di soggetti umani. Il rispetto di tale norma garantisce al pubblico la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti sperimentali, in conformità ai principi enunciati nella dichiarazione di Helsinki (1964), e assicura la credibilità dei dati concernenti la sperimentazione.3. I principi e le linee guida di buona pratica clinica sono adottati sotto forma di direttiva di cui sono destinatari gli Stati membri, conformemente alla procedura prevista all'articolo 2 quater della direttiva 75/318/CEE del Consiglio. La Commissione pubblica dettagliate linee guida conformi a tali principi, procedendo alle necessarie revisioni per l'adeguamento al progresso tecnico e scientifico.4. Tutte le fasi della sperimentazione clinica, inclusi gli studi di biodisponibilità e bioequivalenza, vengono concepite e condotte e i loro esiti comunicati in conformità alle norme di buona pratica clinica.Articolo 2 Ai fini della presente direttiva si intende per:Evento negativo: qualsiasi evento clinico indesiderato che si manifesta in un paziente o in un soggetto sottoposto a sperimentazione clinica, cui è stato somministrato un medicinale e che non ha necessariamente un rapporto causale con questo trattamento.Effetto indesiderato: tutte le reazioni dannose e indesiderate ad un medicinale in fase di sperimentazione, a prescindere dal dosaggio.Sperimentazione clinica: qualsiasi indagine effettuata su soggetti umani volta a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o farmacodinamici di uno o più medicinali in fase di sperimentazione, e/o a identificare qualsiasi tipo di effetto indesiderato nei confronti di uno o più medicinali in fase di sperimentazione, e/o a studiarne l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione al fine di stabilirne il grado di sicurezza e/o efficacia.Tale sperimentazione include la sperimentazione clinica effettuata in un unico centro o in più centri, siano essi in un unico Stato membro o in più stati membri, ma esclude la sperimentazione non interventistica.Comitato etico: un organismo indipendente, composto da personale sanitario medico e paramedico e da persone non operanti in tale settore, incaricato di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti umani partecipanti ad una sperimentazione clinica e di fornire garanzie al pubblico di questa tutela, emettendo, ad esempio, pareri sul protocollo di sperimentazione, sull'idoneità del o dei ricercatori, sulle attrezzature e sui metodi e materiali da impiegare per ottenere e documentare il consenso informato dei soggetti sottoposti a sperimentazione.Ispezione: lo svolgimento da parte di un'autorità competente di un controllo ufficiale dei documenti, delle strutture, delle registrazioni, dei dispositivi per la garanzia di qualità e di qualsiasi altra risorsa che l'autorità competente ritiene pertinente alla sperimentazione clinica e che può essere ubicata nel sito di sperimentazione, presso le strutture dello sponsor e/o dell'organismo di ricerca incaricato per contratto, oppure in altri luoghi ritenuti appropriati dall'autorità competente.Medicinale in fase di sperimentazione: la forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo sottoposto ad indagine oppure utilizzato come riferimento nel corso di una sperimentazione clinica, compresi i prodotti ammessi a commercializzazione se utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in maniera diversa da quella autorizzata, o utilizzati con un'indicazione diversa da quella autorizzata, o utilizzati per ottenere ulteriori informazioni in merito ad un uso non autorizzato.Ricercatore: una persona responsabile dell'esecuzione della sperimentazione clinica in un sito specifico. Se la sperimentazione è svolta da un gruppo di persone nello stesso sito, il ricercatore è il capogruppo responsabile e può essere pertanto definito ricercatore principale.Fascicolo del ricercatore: la raccolta dei dati clinici e non clinici sul/i medicinale/i in fase di sperimentazione che interessano lo studio del/i medesimo/i se utilizzato/i su soggetti umani.Sperimentazione multicentro: sperimentazione clinica effettuata in base ad un unico protocollo in più di un sito e che pertanto viene eseguita da più di un ricercatore.I luoghi in cui si effettuano le sperimentazioni possono essere ubicati in un unico Stato membro, oppure in più Stati membri e/o in Stati membri e paesi terzi.Sperimentazione non interventistica: sperimentazione clinica nel corso della quale la selezione dei soggetti, l'attribuzione dei medicinali, gli esami effettuati o le fasi successive di controllo medico e biologico dei soggetti rientrano nella normale pratica clinica.Protocollo: un documento in cui vengono descritti il/gli obiettivo/i, il disegno sperimentale, la metodologia, le considerazioni statistiche e l'organizzazione della sperimentazione. Il termine protocollo comprende il protocollo, le versioni successive e le modifiche dello stesso.Grave evento negativo o grave effetto indesiderato: qualsiasi evento clinico avverso che, a prescindere dalla dose, ha esito letale, mette a repentaglio la vita del paziente, impone un ricovero ospedaliero (involontario) oppure prolunga il ricovero in corso, o che comporta un'invalidità o una incapacità grave o prolungata, o un'anomalia congenita o un difetto alla nascita.Sponsor: una persona, una società, un'istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di avviare, gestire e/o finanziare una sperimentazione clinica.Soggetto: una persona che partecipa ad una sperimentazione clinica, sia come destinatario del medicinale in fase di sperimentazione, sia come controllo.Effetto indesiderato non previsto: una reazione indesiderata non menzionata nel fascicolo del ricercatore o nell'eventuale foglietto illustrativo.CAPITOLO II Tutela dei soggetti sottoposti a sperimentazione Articolo 3 1. La presente direttiva lascia impregiudicate le disposizioni degli Stati membri concernenti la tutela dei soggetti sperimentali.2. La sperimentazione clinica può essere intrapresa esclusivamente a condizione che i rischi per i soggetti sperimentali non siano eccessivi rispetto ai potenziali benefici della ricerca medica. Sono rispettati il diritto all'integrità fisica e mentale dei soggetti e il diritto alla riservatezza.3. Le cure mediche prestate ai soggetti e le decisioni di carattere clinico prese in loro vece sono di competenza di un medico adeguatamente qualificato oppure, se del caso, di un dentista qualificato.4. Ai soggetti sperimentali viene assegnata una persona di riferimento, indipendente rispetto al gruppo dei ricercatori, che può dare loro ulteriori informazioni. Parere del comitato etico Articolo 4 1. Il comitato etico ha il compito e la responsabilità di salvaguardare i diritti, la sicurezza e il benessere di tutti i soggetti sottoposti a sperimentazione clinica.In sede di elaborazione di un parere, il comitato etico prende in considerazione almeno la pertinenza della sperimentazione, il disegno sperimentale, il protocollo, l'idoneità del ricercatore, il personale di supporto e le attrezzature disponibili; l'adeguatezza e completezza delle informazioni scritte da fornire ai soggetti, ai loro parenti, ai soggetti che ne hanno la custodia ed, eventualmente, ai loro rappresentanti legali allo scopo di ottenerne l'assenso; le disposizioni per il risarcimento dei danni o la terapia da somministrare in caso di lesioni o di decesso del soggetto attribuibili ad una sperimentazione clinica, o per l'assicurazione o l'indennità a copertura della responsabilità del ricercatore e dello sponsor; i compensi o corrispettivi spettanti a ricercatori e soggetti per aver partecipato alla sperimentazione.2. Il parere del comitato etico è espresso prima dell'inizio di qualsiasi sperimentazione clinica.3. Per richiedere un parere ad un comitato etico occorre inoltrare domanda corredata della documentazione. Il comitato comunica al richiedente il proprio parere per iscritto entro 30 giorni dal ricevimento di una domanda valida.4. Nell'arco di questo periodo il comitato etico può inoltrare un'unica richiesta di informazioni a complemento di quelle già fornite. In questo caso il termine è prorogato di altri 30 giorni.Articolo 5 1. Gli Stati membri stabiliscono una procedura in base alla quale per un determinato Stato membro può essere formulato un unico parere del comitato etico. Per sperimentazioni cliniche multicentro condotte in diversi Stati membri, tale procedura impone un unico parere per quel determinato Stato membro.2. Gli Stati membri possono inoltre prescrivere un parere del comitato etico per ciascun sito relativamente alle sue strutture e capacità in rapporto alla sperimentazione clinica proposta. Entro 15 giorni dalla data di ricevimento del parere di cui al paragrafo 1 il comitato etico chiamato ad esprimersi sul sito formula un parere favorevole o contrario all'esecuzione della sperimentazione in quel determinato sito.Articolo 6 La Commissione, di concerto con gli Stati membri e le parti interessate, stabilisce dettagliate linee guida concernenti il modello e la documentazione necessaria per inoltrare una domanda allo scopo di ottenere il parere di un comitato etico, nonché le opportune garanzie per la tutela dei dati personali, in particolare in merito alle informazioni da fornire ai soggetti sottoposti alla sperimentazione.CAPITOLO III Inizio di una sperimentazione clinica Articolo 7 1. Prima dell'inizio di una sperimentazione clinica, lo sponsor ne fa domanda agli Stati membri nei quali tale sperimentazione avrà luogo.2. Gli Stati membri autorizzano gli sponsor ad iniziare la sperimentazione clinica dopo che il comitato etico ha emesso parere favorevole, ma possono decidere che per alcune sperimentazioni cliniche si applicano le disposizioni di cui al paragrafo 3.3. Per le sperimentazioni cliniche che non rientrano in quanto disposto al paragrafo 2 gli Stati membri autorizzano lo sponsor ad iniziare una determinata sperimentazione clinica al termine di un periodo di 30 giorni dalla data di ricevimento di una domanda valida, a condizione che nel frattempo non siano state comunicate ragioni motivate di rigetto.Entro 30 giorni dal ricevimento della motivazione di rigetto lo sponsor ha un'unica possibilità di modificare la domanda in modo da tenere in debita considerazione le motivazioni notificate dall'autorità competente. Qualora lo sponsor non modifichi la domanda come indicato, questa è da considerare respinta.4. Le modifiche al protocollo sono notificate agli Stati membri e sono considerate accettate, a condizione che, entro 30 giorni, l'autorità competente non notifichi le sue motivazioni di rigetto.Qualora siano notificate motivazioni di rigetto, si applica la procedura di cui al paragrafo 3.5. Fatto salvo il paragrafo 4, lo sponsor può adottare misure di sicurezza urgenti al fine di eliminare un pericolo incombente per i soggetti sperimentali.6. Entro 90 giorni dal termine della sperimentazione clinica lo sponsor notifica agli Stati membri la cessazione della sperimentazione. In caso di cessazione anticipata, tale termine è ridotto a 15 giorni.7. La Commissione, di concerto con gli Stati membri, stabilisce dettagliate linee guida concernenti il modello e il contenuto della domanda e la documentazione da presentare circa la qualità e la fabbricazione del medicinale in fase di sperimentazione, eventuali prove tossicologiche o farmacologiche, il protocollo e informazioni di carattere clinico sul medicinale stesso, incluso il fascicolo del ricercatore, nonché il contenuto della notifica di cessazione della sperimentazione.Scambio di informazioni Articolo 8 1. Lo Stato membro nel cui territorio ha luogo la sperimentazione clinica inserisce in una base di dati accessibile esclusivamente agli Stati membri, all'Agenzia europea di valutazione dei medicinali e alla Commissione un estratto della domanda iniziale con le eventuali modifiche e, al termine della sperimentazione, la notifica di cessazione.2. Su richiesta di uno Stato membro o della Commissione, l'autorità competente alla quale è stata notificata la sperimentazione clinica fornisce informazioni supplementari al riguardo.3. Nel caso di sperimentazioni cliniche multicentro effettuate in più di uno Stato membro e qualora vi siano differenze tra questi Stati, la Commissione può invitare gli Stati membri interessati a identificare le ragioni di tali differenze, che vengono prese in considerazione da tutti gli Stati membri.4. La Commissione, di concerto con gli Stati membri, stabilisce dettagliate linee guida sui dati pertinenti da inserire in questa base di dati nonché metodi di trasmissione telematica dei dati.Articolo 9 1. Qualora vengano a mancare le condizioni di cui alla domanda o qualora si rendano disponibili nuove informazioni che possono sollevare dubbi sul piano scientifico o della sicurezza, lo Stato membro può sospendere o vietare la continuazione della sperimentazione e ne informa immediatamente gli altri Stati membri e la Commissione.Lo Stato membro informa gli altri Stati membri e la Commissione delle decisioni prese e dei relativi motivi.2. Qualora uno Stato membro ritenga che lo sponsor o il ricercatore non soddisfino più gli obblighi loro prescritti, ne informa immediatamente gli altri Stati membri e la Commissione, indicandone i motivi precisi e i provvedimenti da adottare.Lo Stato membro informa immediatamente la Commissione circa l'avvio di un procedimento per infrazione.CAPITOLO IV Fabbricazione, importazione ed etichettatura di medicinali in fase di sperimentazione Articolo 10 1. Gli Stati membri adottano tutte le misure necessarie per garantire che la fabbricazione e l'importazione di medicinali sottoposti a sperimentazione siano assoggettate all'autorizzazione di cui all'articolo 16 della direttiva 75/319/CEE del Consiglio (4).2. I capitoli IV e V della direttiva 75/319/CEE si applicano ai medicinali in fase di sperimentazione.3. Una persona che, al momento in cui la presente direttiva è posta in attuazione in uno Stato membro, eserciti nel medesimo le attività della persona di cui all'articolo 21 della direttiva 75/319/CEE in riferimento a medicinali in fase di sperimentazione, ma non abbia i requisiti di cui agli articoli 23 e 24 della stessa, può essere autorizzata a continuare ad esercitare tali attività destinate alla fabbricazione dei medicinali da sottoporre a sperimentazione nello Stato membro in questione.Articolo 11 Le indicazioni da riportare almeno nella/e lingua/e nazionale/i sull'imballaggio esterno dei medicinali da sottoporre a sperimentazione oppure, in mancanza di un imballaggio esterno, sul condizionamento primario sono pubblicate dalla Commissione nella Guida alla buona pratica di fabbricazione dei medicinali da sottoporre a sperimentazione che deve essere adottata in conformità dell'articolo 19, lettera a) della direttiva 75/319/CEE.CAPITOLO V Osservanza delle disposizioni Articolo 12 1. L'osservanza delle norme di buona pratica clinica viene verificata a nome della Comunità tramite accertamenti in sito, ivi compreso il sito di sperimentazione e di fabbricazione, eventuali laboratori utilizzati e/o la sede dello sponsor, effettuati da ispettori incaricati dagli Stati membri.2. Al termine dell'ispezione viene preparata una relazione che è messa a disposizione, a richiesta, dello sponsor, di qualsiasi altro Stato membro o dell'Agenzia europea di valutazione dei medicinali.3. Qualora esistano differenze tra gli Stati membri circa l'osservanza delle disposizioni della presente direttiva, la Commissione può richiedere una nuova ispezione. Il coordinamento di tali ispezioni incombe all'Agenzia europea di valutazione dei medicinali.4. Salvo quanto previsto da eventuali accordi stipulati tra Comunità e paesi terzi, la Commissione, su richiesta motivata da parte di uno Stato membro o su propria iniziativa, può richiedere l'ispezione di un sito di sperimentazione e/o della sede dello sponsor e/o del fabbricante stabiliti in un paese terzo. Tale ispezione viene effettuata da ispettori adeguatamente qualificati provenienti dalla Comunità.5. La Commissione, di concerto con gli Stati membri, con l'Agenzia europea di valutazione dei medicinali e con le parti interessate, stabilisce linee guida dettagliate sulla documentazione, l'archiviazione, l'idoneità degli ispettori e le procedure di ispezione a dimostrazione dell'osservanza della presente direttiva.CAPITOLO VI Relazioni sulla sicurezza clinica Articolo 13 1. Il ricercatore informa immediatamente lo sponsor di qualsiasi grave evento negativo, ad eccezione di quelli identificati nel protocollo o nel fascicolo del ricercatore come non soggetti ad obbligo di immediata segnalazione. All'immediata segnalazione seguono dettagliate relazioni scritte. Tali dichiarazioni, quella immediata e le successive identificano i soggetti sottoposti a sperimentazione esclusivamente tramite i codici loro assegnati.2. Gli eventi negativi e/o le anomalie di laboratorio che il protocollo reputa essenziali ai fini della sicurezza vengono riferiti al comitato etico e allo sponsor in conformità degli obblighi di segnalazione e nei tempi fissati nel protocollo.3. Per gli eventi letali il ricercatore fornisce allo sponsor e al comitato etico ogni informazione aggiuntiva richiesta.4. Lo sponsor garantisce che tutte le informazioni pertinenti relative ad effetti indesiderati imprevisti che abbiano avuto esito letale o siano potenzialmente letali vengano registrate e segnalate al più presto allo Stato membro sul cui territorio sono stati osservati tali effetti, e comunque entro 7 giorni da quando lo sponsor ne è venuto a conoscenza. Tutti gli altri gravi casi di effetti indesiderati che non siano letali o potenzialmente letali sono segnalati al più presto e comunque entro 15 giorni. Lo sponsor provvede anche ad informare tutti i ricercatori.5. Lo sponsor conserva inoltre le registrazioni dettagliate di tutte le segnalazioni concernenti sospetti eventi negativi effettuate dal/dai ricercatore/i. Tali informazioni vengono inoltrate allo Stato membro sul cui territorio si svolge la sperimentazione clinica.6. Ad intervalli quantomeno annuali, durante l'esecuzione della sperimentazione clinica, lo sponsor fornisce allo Stato membro sul cui territorio esse si svolgono un elenco di tutti gli effetti indesiderati gravi sospetti osservati nel corso dell'intero studio sperimentale ed una sintesi delle condizioni di sicurezza dei soggetti nella sperimentazione.7. Ciascuno Stato membro garantisce la registrazione e l'immediata segnalazione all'Agenzia europea di valutazione dei medicinali di qualsiasi grave effetto indesiderato sospetto non previsto osservato nel proprio territorio e correlato ad un medicinale sottoposto a sperimentazione di cui è venuto a conoscenza, e comunque non più tardi di 15 giorni dalla data di ricevimento di tale informazione.L'Agenzia europea di valutazione dei medicinali informa le autorità competenti degli altri Stati membri.8. La Commissione, di concerto con l'agenzia europea di valutazione dei medicinali, con gli Stati membri e con le parti interessate, stabilisce linee guida sulla raccolta, verifica e presentazione delle segnalazioni riguardanti gli eventi negativi e gli effetti indesiderati. CAPITOLO VII Disposizioni generali Articolo 14 La presente direttiva lascia immodificata la responsabilità generale, civile e penale, sia dello sponsor, sia del ricercatore.Sempreché gli Stati membri non abbiano stabilito particolari condizioni per circostanze eccezionali, i medicinali utilizzati nella sperimentazione clinica non sono venduti. Gli Stati membri notificano alla Commissione le predette condizioni.Articolo 15 Le modifiche eventualmente necessarie per aggiornare le disposizioni della presente direttiva al fine di tenere conto del progresso scientifico e tecnologico sono adottate in conformità delle disposizioni di cui all'articolo 2 quater della direttiva 75/318/CEE.Articolo 16 Gli Stati membri adottano tutte le misure necessarie per conformarsi alla presente direttiva entro il 1° gennaio 1999. Essi ne informano immediatamente la Commissione.Quando gli Stati membri adottano tali disposizioni, queste contengono un riferimento alla presente direttiva o sono corredate da un siffatto riferimento all'atto della pubblicazione ufficiale. Le procedure per tale riferimento sono adottate dagli Stati membri.Gli Stati membri comunicano alla Commissione il testo delle disposizioni di diritto interno che adottano nel settore disciplinato dalla presente direttiva.Articolo 17 Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.(1) GU 22 del 9. 2. 1965, pag. 369/65.(2) GU L 147 del 9. 6. 1975, pag. 1.(3) GU L 281 del 23. 11. 1995, pag. 31.(4) GU L 147 del 9. 6. 1975, pag. 13.