CELEX: 32022R0020
Language: et
Date: 2022-01-07 00:00:00
Title: Komisjoni rakendusmäärus (EL) 2022/20, 7. jaanuar 2022, milles sätestatakse eeskirjad Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (EL) nr 536/2014 kohaldamiseks seoses kliiniliste uuringute ohutuse hindamisel tehtava liikmesriikide koostöö eeskirjade ja korraga (EMPs kohaldatav tekst)

10.1.2022   
               
               
                  ET
               
               
                  Euroopa Liidu Teataja
               
               
                  L 5/14
               
            
         KOMISJONI RAKENDUSMÄÄRUS (EL) 2022/20,
         7. jaanuar 2022,
         milles sätestatakse eeskirjad Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (EL) nr 536/2014 kohaldamiseks seoses kliiniliste uuringute ohutuse hindamisel tehtava liikmesriikide koostöö eeskirjade ja korraga
         (EMPs kohaldatav tekst)
         EUROOPA KOMISJON,
         võttes arvesse Euroopa Liidu toimimise lepingut,
         võttes arvesse Euroopa Parlamendi ja nõukogu 16. aprilli 2014. aasta määrust (EL) nr 536/2014, milles käsitletakse inimtervishoius kasutatavate ravimite kliinilisi uuringuid ja millega tunnistatakse kehtetuks direktiiv 2001/20/EÜ, (1) eriti selle artikli 44 lõiget 2,
         ning arvestades järgmist:
         
                     (1)
                  
                  
                     Määruses (EL) nr 536/2014 on sätestatud liidus inimtervishoius kasutatavate ravimite kliiniliste uuringute tegemise õigusraamistik, et tagada uuringus osalejate (edaspidi „osalejad“) õiguste, ohutuse ja heaolu kaitse ning kõnealuste uuringute käigus saadud andmete usaldusväärsus ja kindlus. Eelkõige tähendab see, et ehkki üldine vastutus osalejate ohutuse tagamise eest lasub kliinilise uuringu sponsoril, tugevdatakse seda liikmesriikide täiendava järelevalvega, sealhulgas uuritavate ravimite ohutuse hindamise alase liikmesriikide koostöö kaudu.
                  
               
                     (2)
                  
                  
                     Määruse (EL) nr 536/2014 artiklitega 42 ja 43 on ette nähtud, et kliinilise uuringu sponsor teatab uuringus kasutatud uuritava ravimi võimalikust seniteadmata tõsisest kõrvaltoimest ja esitab Euroopa Ravimiametile (edaspidi „amet“) igal aastal ohutusaruanded nimetatud määruse artikli 40 lõikes 1 osutatud andmebaasi kaudu. Vastavalt määruse (EL) nr 536/2014 artiklile 44 peab amet edastama eespool nimetatud sätete kohaselt saadud teabe asjaomastele liikmesriikidele, kes peavad tegema selle teabe hindamisel koostööd ning kaasama vajaduse korral hindamisse vastutava eetikakomitee.
                  
               
                     (3)
                  
                  
                     Raamistik, mis luuakse määruse (EL) nr 536/2014 artiklite 42 ja 43 kohaselt esitatud teabe ja aruannete hindamisel tehtava liikmesriikidevahelise koostöö eeskirjade sätestamisega, võimaldab suurendada liidus ohutusealast ühtlust ja kontrolli ohutusjärelevalve üle. See peaks suurendama osalejate ohutust kliinilistes uuringutes ja aitama tõsta uuritavate ravimite ja nende vastavate toimeainete ohutusprofiiliga seotud andmete usaldusväärsust.
                  
               
                     (4)
                  
                  
                     Ainult ühes liikmesriigis lubatud kliinilistes uuringutes uuritava ravimina kasutatavate toimeainete (edaspidi „ainult ühes riigis uuritavad toimeained“), võrdlusalusena – sealhulgas platseebona – kasutatavates uuritavates ravimites sisalduvate toimeainete ja täiendavates ravimites kasutatavate toimeainete ohutuse järelevalve peaks käesoleva määruse kohaldamisalast välja jääma.
                  
               
                     (5)
                  
                  
                     Selleks, et tagada liikmesriikidevaheline tulemuslik ja tõhus koostöö uuritavas ravimis kasutatava iga toimeaine kohta määruse (EL) nr 536/2014 artiklite 42 ja 43 alusel esitatavate aruannete ja teabe hindamisel, tuleks määrata kõnealust teavet ja kõnealuseid aruandeid hindav liikmesriik (edaspidi „ohutust hindav liikmesriik“), lähtuvalt töökoormuse õiglasest jagunemisest liikmesriikide vahel ja olemasolevatest eksperditeadmistest asjaomase toimeaine kohta.
                  
               
                     (6)
                  
                  
                     Tulenevalt asjaolust, et märkimisväärne arv toimeaineid langeb arendustsüklist välja ja vaid osa toimeainetest uuritakse liidus mitmes riigis uuritava toimeainena, peaks ainult ühes riigis uuritava toimeaine ohutusega seotud teavet hindama aruandev liikmesriik. Kõnealused aruandva liikmesriigi hinnangud tuleks registreerida nii, et oleks tagatud läbipaistvus ja järjepidevus olukorras, kus algselt ainult ühes riigis uuritavast toimeainest saab mitmes riigis uuritav toimeaine, näiteks kliinilise uuringu laienemisel teise liikmesriiki või juhul, kui mõni teine liikmesriik annab loa sama toimeainet hõlmava kliinilise uuringu jaoks. Kui ainult ühes riigis uuritavast toimeainest saab mitmes riigis uuritav toimeaine, tuleks selle suhtes kohaldada koordineeritud ohutushindamist.
                  
               
                     (7)
                  
                  
                     Ohutusealase koostöö raames juhib toimeaine ohutust esimesena hindava liikmesriigi valimist määruse (EL) nr 536/2014 artiklis 5 osutatud aruandev liikmesriik, kus toimus liidus esimene kliiniline uuring asjaomase toimeainega. Aruandev liikmesriik peaks valima ohutust hindava liikmesriigi juhul, kui toimeaine ohutust hindavaks liikmesriigiks saamise vastu väljendab huvi mitu liikmesriiki või kui sellist huvi ei väljenda ükski liikmesriik.
                  
               
                     (8)
                  
                  
                     Ohutushindamisega seotud ülesanded tuleks jagada liikmesriikide vahel proportsionaalselt. Toimeaine ohutuse järelevalvega seotud töökoormus võib muu hulgas sõltuda olemasolevatest teadmistest toimeaine ohutuse kohta ning riskipõhistest kohandustest seire sageduses ja hindamise ulatuses.
                  
               
                     (9)
                  
                  
                     Et säilitada pikema aja vältel proportsionaalne liikmesriikidevaheline tööjaotus, tuleks võimaldada ohutust hindava liikmesriigi roll algse ohutust hindava liikmesriigi taotlusel üle anda, kui algne ohutust hindav liikmesriik ei ole üheski toimeaine kasutamisega seotud kliinilises uuringus enam asjaomane liikmesriik või kui tema töökoormus ohutust hindava liikmesriigi rollis muutub teiste liikmesriikide töökoormusega võrreldes ebaproportsionaalselt suureks. Ohutust hindava liikmesriigi uuesti valimise protsessis on siiski vaja igal ajahetkel tagada ohutushindamise järjepidevus.
                  
               
                     (10)
                  
                  
                     Ohutust hindavad liikmesriigid peaksid hindama võimalikke seniteadmata tõsiseid kõrvaltoimeid käsitlevat esitatud teavet ja iga-aastastes ohutusaruannetes sisalduvat teavet, millele on osutatud määruse (EL) nr 536/2014 artiklites 42 ja 43. Kui sellise hindamise käigus tulevad esile ohutusprobleemid, peaks ohutust hindav liikmesriik koostama toimeaine ohutusega seotud üldised soovitused aruandvatele liikmesriikidele ja asjaomast toimeainet sisaldavate uuritavate ravimite kliiniliste uuringutega seotud asjaomastele liikmesriikidele. See võimaldab vastavatel aruandvatel liikmesriikidel ja asjaomastel liikmesriikidel võtta vajaduse korral asjakohaseid proportsionaalseid parandusmeetmeid ja muid toimeainega seotud ohutusjärelevalvet käsitlevaid meetmeid.
                  
               
                     (11)
                  
                  
                     Peale selle võivad aruandvad liikmesriigid kaaluda ohutust hindava liikmesriigi kaasamist selliste taotluste hindamisse, millega soovitakse oluliselt muuta määruse (EL) nr 536/2014 artikli 16 kohaselt esitatud ohutusteavet. Ohutusteabe oluline muutmine võib mõjutada tõsise kõrvaltoime ootuspärasuse kindlakstegemist ja sellest tulenevalt ka võimalikust seniteadmata tõsisest kõrvaltoimest teatamist. Seepärast on asjakohane kehtestada ohutushindamise puhul ühtlustatud lähenemisviis uuritava ravimi tõsise kõrvaltoime ootuspärasuse kindlakstegemiseks ning kasutada seejuures lähtealusena ühist viitedokumenti. Aruandev liikmesriik ja asjaomased liikmesriigid vastutavad jätkuvalt kõikide ohutusteabes tehtavate oluliste muudatuste hindamise eest.
                  
               
                     (12)
                  
                  
                     Selleks, et tugevdada veelgi järelevalvet ja suurendada ühtlust ning hoida ära olukordi, kus sama toimeainet sisaldavate eri uuritavate ravimite hindamisega tegelevad ohutust hindavad eri liikmesriigid, peaks kõikide sama toimeainet sisaldavate uuritavate ravimite ohutust hindama võimaluse korral üks ja sama liikmesriik, olenemata sellest, millist ravimivormi ja toimeainekogust või näidustust uuritakse ning kas ravimeid kasutatakse mitmes ühe ja sama sponsori või eri sponsorite juhitavas kliinilises uuringus. Selline uuritava ravimi asemel toimeainel põhinev ohutushindamisel kasutatav koordineeritud lähenemisviis võimaldab ära hoida jõupingutuste kattumist ning samal ajal tagab ohutust hindavatele liikmesriikidele ohutushindamise jaoks piisava konteksti. Ühtlasi on see lähenemisviis kooskõlas inimravimite registreerimise tehniliste nõuete ühtlustamise rahvusvahelise nõukogu asjakohase suunisega ravimiarenduse ajakohastatava ohutusaruande kohta (ICH E2F), kuna ka selles suunises soovitatakse põhjaliku analüüsi soodustamiseks koostada toimeaine kohta üksainus ajakohastatav ohutusaruanne.
                  
               
                     (13)
                  
                  
                     Ohutusteabe seire sageduse, selle teabe hindamise ulatuse ning hindamise ja aruandluse ajakava puhul tuleks lähtuda riskipõhisest lähenemisviisist. Riskiga seotud kohandused peaksid sõltuma teadmistest toimeaine ohutusprofiili kohta. Näiteks võib seiresagedus olla liidus müügiloa saanud toimeaine puhul väiksem kui müügiloata toimeaine puhul.
                  
               
                     (14)
                  
                  
                     Liikmesriikide koostööd kliinilistes uuringutes uuritava ravimina kasutatavate toimeainete ohutuse hindamisel tuleks toetada ameti hallatavate asjakohaste teabesüsteemide, sealhulgas kliiniliste uuringute teabesüsteemi, andmebaasi EudraVigilance ja ELi ravimikataloogi abil. See võimaldaks lõimida kliiniliste uuringutega seotud ohutushindamist käsitlevat teavet ja teha ohutushindamise alast koostööd, sellega aga aidatakse oluliselt kaasa parema arusaama tekkele selliste ravimite ohutusest, mida kavatsetakse lasta liidu turule või mis on seal juba kättesaadavad.
                  
               
                     (15)
                  
                  
                     Komisjon peaks saama kontrollida, kas liikmesriigid teevad nõuetekohaselt järelevalvet nende eeskirjade järgimise suhtes, mis on kehtestatud koordineeritud ohutushindamise jaoks seoses teabega, mis on esitatud võimalikku seniteadmata tõsist kõrvaltoimet käsitlevates aruannetes ja iga-aastastes ohutusaruannetes.
                  
               
                     (16)
                  
                  
                     Käesoleva määrusega ette nähtud meetmed on vastavuses Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiiviga 2001/83/EÜ (2) asutatud inimtervishoius kasutatavate ravimite alalise komitee arvamusega,
                  
               
                     (17)
                  
                  
                     Käesolevat määrust tuleks hakata kohaldama samal ajal kui määrust (EL) nr 536/2014,
                  
               ON VASTU VÕTNUD KÄESOLEVA MÄÄRUSE:
         I PEATÜKK
         
            ÜLDSÄTTED
         
         
            Artikkel 1
            Reguleerimisese ja kohaldamisala
            
               1.   Käesolevas määruses sätestatakse eeskirjad liikmesriikide koostööks seoses järgmisega:
               
                           a)
                        
                        
                           ohutust hindavate liikmesriikide valimine vastavalt artiklile 3;
                        
                     
                           b)
                        
                        
                           võimaliku seniteadmata tõsise kõrvaltoime kohta esitatud teabe ja iga-aastastes ohutusaruannetes sisalduva teabe hindamine vastavalt artiklitele 6 ja 7;
                        
                     
                           c)
                        
                        
                           soovituste koostamine määruse (EL) nr 536/2014 artiklis 5 osutatud aruandvatele liikmesriikidele ning asjaomastele liikmesriikidele eesmärgiga aidata lahendada punktis b osutatud hindamisel tuvastatud ohutusprobleeme ning soovitada parandusmeetmeid ja muid toimeainega seotud ohutusjärelevalvet käsitlevaid meetmeid;
                        
                     
                           d)
                        
                        
                           ohutust hindava liikmesriigi kaasamine ohutusteabes tehtavate oluliste muudatuste hindamisse kooskõlas artikli 5 lõike 1 punktiga c ja artikli 9 lõike 2 punktiga c;
                        
                     
                           e)
                        
                        
                           aruandvate liikmesriikide ja asjaomaste liikmesriikide vaheline koordineerimine soovitatud parandusmeetmete ja riskileevendusmeetmete rakendamisel vastavalt artiklile 8;
                        
                     
                           f)
                        
                        
                           ohutust hindavate liikmesriikide, aruandvate liikmesriikide ja asjaomaste liikmesriikide vaheline koostöö sama toimeainega tehtavates kliinilistes uuringutes vastavalt artiklitele 5, 8 ja 9.
                        
                     
            
               2.   Käesolevat määrust kohaldatakse kõikide toimeainete suhtes, mida kasutatakse uuritavates ravimites kliiniliste uuringute raames, mille jaoks on antud määruse (EL) nr 536/2014 artikli 8 kohane luba vähemalt kahes liikmesriigis; kõnealune kohaldamine ei sõltu sellest, kas asjaomase kliinilise uuringu jaoks on luba antud kõnealuse määruse alusel või algselt direktiivi 2001/20/EÜ (3) alusel ja seejärel määruse (EL) nr 536/2014 alusel.
            
            
               3.   Käesolevat määrust ei kohaldata ainult ühes riigis uuritavate toimeainete, võrdlusravimina – sealhulgas platseebona – kasutatavates uuritavates ravimites sisalduvate toimeainete ega täiendavates ravimites kasutatavate toimeainete suhtes.
            
         
         
            Artikkel 2
            Mõisted
            
               1.   Käesolevas määruses kasutatakse direktiivi 2001/83/EÜ artikli 1 punktides 2, 3a ja 11 määratletud vastavaid mõisteid „ravim“, „toimeaine“ ja „kõrvaltoime“.
            
            
               2.   Käesolevas määruses kasutatakse ka järgmisi mõisteid:
               
                           a)
                        
                        
                           „mitut liikmesriiki hõlmav kliiniline uuring“ – kliiniline uuring, mille jaoks on uuringu sponsor esitanud ELi portaali kaudu taotlustoimiku mitmele liikmesriigile;
                        
                     
                           b)
                        
                        
                           „ohutusteave“ – ohutusega seotud teave, mis on esitatud kliinilise uuringu toimiku viimases heakskiidetud versioonis ja mille alusel teeb sponsor kindlaks kõrvaltoime ootuspärasuse;
                        
                     
                           c)
                        
                        
                           „ohutust hindav liikmesriik“ – liikmesriik, kes hindab määruse (EL) nr 536/2014 artikli 42 kohase võimaliku seniteadmata tõsise kõrvaltoime kohta esitatud teavet ja nimetatud määruse artikli 43 kohaselt esitatud iga-aastases ohutusaruandes sisalduvat teavet seoses kliiniliste uuringutega, kus kasutatakse sama toimeainet sisaldavaid uuritavaid ravimeid, olenemata sellest, millist ravimivormi ja toimeainekogust või näidustust uuritakse ning kas ravimeid kasutatakse ühe ja sama sponsori või eri sponsorite juhitavas ühes või mitmes kliinilises uuringus;
                        
                     
                           d)
                        
                        
                           „ohutust hindav juhtliikmesriik“ – ohutust hindav liikmesriik, kes koordineerib ühes või mitmes kliinilises uuringus kasutatavate eri toimeainete ohutushindamist, mida teevad mitu ohutust hindavat liikmesriiki;
                        
                     
                           e)
                        
                        
                           „ohutusalast koostööd nõudev uus toimeaine“ – toimeaine, mida ei ole varem kasutatud uuritava ravimi koosseisus üheski määruse (EL) nr 536/2014 kohaselt liidus lubatud kliinilises uuringus ning mille jaoks ei ole seepärast määratud ohutust hindavat liikmesriiki;
                        
                     
                           f)
                        
                        
                           „uuritava ravimiga seotud ohutusprobleem“ – uuritava ravimi ohutust käsitlev teave, millel võib olla negatiivne mõju ravimiga seotud kasu ja riski suhtele või mõju rahvatervisele;
                        
                     
                           g)
                        
                        
                           „ainult ühes riigis uuritav toimeaine“ – toimeaine, mida kasutatakse uuritavas ravimis sellis(t)es kliinilis(t)es uuringu(te)s, mille jaoks on luba antud vaid ühes liikmesriigis;
                        
                     
                           h)
                        
                        
                           „mitmes riigis uuritav toimeaine“ – toimeaine, mida kasutatakse uuritavas ravimis sellis(t)es kliinilis(t)es uuringu(te)s, mille jaoks on luba antud mitmes liikmesriigis;
                        
                     
                           i)
                        
                        
                           „võimalike seniteadmata tõsiste kõrvaltoimete seire“ – selliste võimalike seniteadmata tõsiste kõrvaltoimete süstemaatiline tuvastamine, mis nõuavad hindamist, mille tulemusena tehakse otsus aruandvate liikmesriikide ja asjaomaste liikmesriikide teavitamise vajaduse kohta.
                        
                     
         
         II PEATÜKK
         
            KOORDINEERITUD OHUTUSHINDAMINE
         
         
            Artikkel 3
            Ohutust hindava liikmesriigi valimine
            
               1.   Määruse (EL) nr 536/2014 kohaselt liidus lubatud kliinilistes uuringutes kasutatava iga toimeaine puhul valitakse ohutust hindav liikmesriik igal järgmisel juhul:
               
                           a)
                        
                        
                           sponsor esitab mitmele liikmesriigile vastavalt määruse (EL) nr 536/2014 artiklile 5 või artiklile 11 taotlustoimiku ohutusalast koostööd nõudva uue toimeaine kliinilise uuringu jaoks loa saamiseks ning vähemalt kaks liikmesriiki annavad selleks kliiniliseks uuringuks loa kooskõlas kõnealuse määruse artikliga 8;
                        
                     
                           b)
                        
                        
                           vähemalt kahes asjaomases liikmesriigis antakse vastavalt määruse (EL) nr 536/2014 artiklitele 19 ja 23 luba teha kliinilisse uuringusse oluline muudatus, mis seisneb ohutusalast koostööd nõudva uue toimeaine lisamises;
                        
                     
                           c)
                        
                        
                           ainult ühes riigis uuritavast toimeainest saab mitmes riigis uuritav toimeaine.
                        
                     
            
               2.   Lõike 1 punktides a ja b kirjeldatud juhtudel võib iga liikmesriik, olenemata sellest, kas ta on saanud nimetatud punktides osutatud taotluse, väljendada artiklis 11 kirjeldatud IT-vahendite kaudu 7 päeva jooksul pärast kliinilise uuringu jaoks või teises asjaomases liikmesriigis olulise muudatuse jaoks loa andmist oma huvi ohutust hindavaks liikmesriigiks saamise vastu. Kui huvi väljendab mitu liikmesriiki, valib aruandev liikmesriik ohutust hindava liikmesriigi 5 päeva jooksul pärast esimeses lauses osutatud 7-päevase perioodi lõppu, võttes arvesse liikmesriikide olemasolevaid eksperditeadmisi asjaomase toimeaine kohta ning töökoormuse õiglast jagunemist liikmesriikide vahel. Kui huvi ei väljenda ükski liikmesriik, määrab aruandev liikmesriik asjaomaste liikmesriikide hulgast ohutust hindava liikmesriigi 12 päeva jooksul pärast kliinilise uuringu jaoks või teises asjaomases liikmesriigis olulise muudatuse jaoks loa andmist, võttes arvesse töökoormuse õiglast jagunemist liikmesriikide vahel.
            
            
               3.   Kui loa andmine kliinilise uuringu jaoks või olulise muudatuse jaoks, mis seisneb kliinilisse uuringusse toimeaine lisamises, on seotud toimeainega, mille puhul on juba määratud ohutust hindav liikmesriik, määratakse see liikmesriik ohutust hindavaks liikmesriigiks ka asjaomase uue või muudetud kliinilise uuringu jaoks, olenemata sellest, kas taotluse on esitatud sama või erinev sponsor. Seda kohaldatakse ka juhul, kui olemasolev ohutust hindav liikmesriik i) ei ole vastava kliinilise uuringu puhul asjaomane liikmesriik, ii) on vastava kliinilise uuringu taotluse tagasi lükanud või iii) on saanud määruse (EL) nr 536/2014 artiklis 11 osutatud taotluse, mis piirdub üksnes hindamisaruande I osaga hõlmatud aspektidega, samuti juhul, kui iv) vastav kliiniline uuring ei toimu enam tema territooriumil.
            
            
               4.   Kui toimeaine, mida ei kasutata üheski liidus käimasolevas kliinilises uuringus, kuid mille jaoks oli varem olemas ohutust hindav liikmesriik, võetakse uue kliinilise uuringu jaoks või kliinilise uuringu olulise muudatuse jaoks loa andmise kaudu uuesti kasutusele, määratakse asjaomase uue või muudetud kliinilise uuringu puhul selle toimeaine jaoks ohutust hindavaks liikmesriigiks kõnealune ohutust hinnanud liikmesriik.
            
            
               5.   Kliinilise uuringuga seotud aruandev liikmesriik kontrollib artikli 11 lõike 3 punkti b kohaselt esitatud teabe alusel, kas uuringuga hõlmatud uuritavates ravimites kasutatava mis tahes toimeaine puhul on olemas ohutust hindav liikmesriik. Kui asjaomase toimeaine jaoks on juba valitud ohutust hindav liikmesriik, teavitab aruandev liikmesriik seda liikmesriiki kliinilisest uuringust viivitamata pärast seda, kui vähemalt üks asjaomane liikmesriik on kooskõlas määruse (EL) nr 536/2014 artikliga 8 selle kliinilise uuringu jaoks loa andnud.
            
            
               6.   Lõike 1 punktis c kirjeldatud juhul teavitab uus aruandev liikmesriik vajaduse korral algset aruandvat liikmesriiki. Algne aruandev liikmesriik algatab pärast teises liikmesriigis kliinilise uuringu jaoks loa andmist põhjendamatu viivituseta valimismenetluse ja kohaldab valimiskorda ohutust hindava liikmesriigi määramiseks vastavalt lõikele 2.
            
            
               7.   Kui kliinilises uuringus kasutatakse mitut uuritavat ravimit, mis sisaldavad ohutusalast koostööd nõudvaid eri uusi toimeaineid, tagab aruandev liikmesriik, et ohutust hindav liikmesriik määratakse iga ohutusalast koostööd nõudva uue toimeaine jaoks, mida see kliiniline uuring hõlmab.
            
            
               8.   Aruandev liikmesriik määrab toimeaine jaoks ohutust hindava liikmesriigi ja registreerib ohutust hindava liikmesriigi andmed hiljemalt 12 päeva pärast seda, kui teises liikmesriigis on teatatud ohutusalast koostööd nõudva uue toimeainega seotud kliinilise uuringu jaoks loa andmisest.
            
         
         
            Artikkel 4
            Ohutust hindava liikmesriigi muutmine
            
               1.   Kui toimeaine jaoks määratud ohutust hindav liikmesriik ei ole üheski toimeaine kasutamisega seotud kliinilises uuringus enam asjaomane liikmesriik või kui tema töökoormus on teiste liikmesriikide töökoormusega võrreldes ebaproportsionaalselt suur, võib see liikmesriik algatada menetluse uue ohutust hindava liikmesriigi valimiseks vastavalt artikli 3 lõikele 2. Menetlus algatatakse võimaluse korral pärast seda, kui ohutust hindav liikmesriik on esitanud iga-aastase ohutusaruande koosseisu kuuluva lõpliku hindamisaruande.
               Ohutust hindav liikmesriik, kes algatab esimeses lõigus osutatud menetluse, täidab artikli 3 lõike 2 kohaseid aruandvale liikmesriigile määratud ülesandeid.
            
            
               2.   Ükskõik milline liikmesriik võib mis tahes ajal teha vabatahtlikult ettepaneku võtta ohutust hindava liikmesriigi roll üle, kui algne ohutust hindav liikmesriik sellega nõus on.
            
            
               3.   Kui vastavalt lõikele 1 või 2 määratakse uus ohutust hindav liikmesriik, registreerib algne ohutust hindav liikmesriik iga asjakohase kliinilise uuringu puhul oma andmed põhjendamatu viivituseta artiklis 11 osutatud teabesüsteemides.
            
            
               4.   Lõigetes 1 ja 2 osutatud juhtudel jätkab algne ohutust hindav liikmesriik oma ülesannete täitmist seni, kuni on esitatud kõik lõplikud ohutuse hindamise aruanded ja andmed, sealhulgas viimase iga-aastase ohutusaruande koosseisu kuuluv hindamisaruanne, ning uus ohutust hindav liikmesriik on kooskõlas lõikega 3 registreeritud artiklis 11 osutatud teabesüsteemides.
            
            
               5.   Erandina lõikest 4 on algsel ohutust hindaval liikmesriigil võimalik loobuda oma kohustustest viivitamata, ilma pooleliolevaid hindamisi lõpule viimata ning vastavaid hindamisaruandeid ja andmeid esitamata, kui uus ohutust hindav liikmesriik on sellega nõus.
            
         
         
            Artikkel 5
            Ohutust hindava liikmesriigi roll ja ülesanded
            
               1.   Ohutust hindaval liikmesriigil on seoses talle määratud toimeainega, mis sisaldub liidus lubatud kliinilistes uuringutes kasutatavates uuritavates ravimites, järgmised ülesanded:
               
                           a)
                        
                        
                           kõiki võimalikke seniteadmata tõsiseid kõrvaltoimeid käsitleva, määruse (EL) nr 536/2014 artikli 42 kohaselt andmebaasi EudraVigilance kantud teabe seire ja hindamine – olenemata sellest, kas selliseid kõrvaltoimeid täheldati liikmesriikides või kolmandates riikides – ning iga-aastastes ohutusaruannetes sisalduva teabe seire ja hindamine riskipõhise lähenemisviisi alusel kooskõlas artiklitega 6 ja 7;
                        
                     
                           b)
                        
                        
                           toimeaine ja uuritava ravimiga seotud ohutusprobleemide tuvastamine punktis a osutatud hindamise tulemusena;
                        
                     
                           c)
                        
                        
                           aruandva liikmesriigi taotlusel hindamise toetamine nendes aspektides, mis on seotud määruse (EL) nr 536/2014 artiklites 5 ja 11 osutatud algses taotluses või nimetatud määruse artiklis 16 osutatud olulise muudatuse taotluses esitatud ohutusteabega;
                        
                     
                           d)
                        
                        
                           sponsoritelt sellise puuduva või täiendava teabe taotlemine, mis on vajalik kõnealuseks hindamiseks või ohutushindamise alaseks koostööks;
                        
                     
                           e)
                        
                        
                           hindamisaruannete ja muude ohutushindamisega seotud andmete esitamine kooskõlas artiklitega 6, 7 ja 11 eesmärgiga tagada, et kõik aruandvad liikmesriigid ja asjaomased liikmesriigid saavad asjakohast teavet kliiniliste uuringute kohta, milles kasutatakse sama toimeainet;
                        
                     
                           f)
                        
                        
                           toimeaine ohutusega seotud soovituste koostamine ja esitamine aruandvatele liikmesriikidele ja asjaomastele liikmesriikidele kooskõlas artikliga 8, et võimaldada võtta vajaduse korral parandusmeetmeid ja muid toimeainega seotud ohutusjärelevalvet käsitlevaid meetmeid;
                        
                     
                           g)
                        
                        
                           aruandva liikmesriigi või asjaomase liikmesriigi taotlusel abi pakkumine mis tahes täiendavates konkreetse toimeainega seotud ohutusküsimustes.
                        
                     
            
               2.   Ohutust hindav liikmesriik täidab oma ülesandeid hetkeni, mil on möödunud kolm kuud toimeainega tehtud viimase kliinilise uuringu lõppemisest kõikide asjaomaste liikmesriikide lõikes. Ta esitab toimeainet käsitleva viimase iga-aastase ohutusaruande koosseisu kuuluva lõpliku hindamisaruande põhjendamatu viivituseta.
            
            
               3.   Ohutust hindava liikmesriigi tehtavatesse ohutushindamistesse kaasatakse vastutavad eetikakomiteed, kui selline kaasamine on ette nähtud ohutust hindava liikmesriigi siseriikliku õigusega.
            
         
         
            Artikkel 6
            Võimalike seniteadmata tõsiste kõrvaltoimete seire ja hindamine
            
               1.   Andmebaasi EudraVigilance seiret, millele on osutatud artikli 5 lõike 1 punktis a, tehakse vähemalt iga 15 kalendripäeva järel.
            
            
               2.   Uuritavate ravimite puhul, mille jaoks on liidus antud müügiluba, võib ohutust hindav liikmesriik otsustada vähendada lõikes 1 osutatud seiresagedust vähemalt ühe korrani iga 30 kalendripäeva järel.
            
            
               3.   Kui seda nõuab toimeaine ohutusprofiili hõlmavate teadmiste tase või toimeaine kasutamisel ilmneva tavapärasest kliinilisest praktikast kõrvalekaldumise ulatus, kohaldab ohutust hindav liikmesriik lõigetes 1 ja 2 sätestatust suuremat seiresagedust. Ohutust hindav liikmesriik registreerib seire tulemused ja kuupäeva artiklis 11 osutatud teabesüsteemides.
            
            
               4.   Kui teatatud võimalike seniteadmata tõsiste kõrvaltoimete seire tulemusena täheldatakse toimeaine ohutusega seotud probleeme, teeb ohutust hindav liikmesriik järgmist:
               
                           a)
                        
                        
                           hindab asjaomaseid võimalikke seniteadmata tõsiseid kõrvaltoimeid käsitlevat teavet ning esitab võimalikult kiiresti ja mitte hiljem kui 15 päeva pärast seiret oma esialgse hinnangu;
                        
                     
                           b)
                        
                        
                           ajakohastab esialgset hinnangut võimalikult kiiresti pärast lisateabe saamist, mille sponsor on teinud kättesaadavaks vastavalt määruse (EL) nr 536/2014 artikli 42 lõikele 2 või käesoleva määruse artikli 5 lõike 1 punktile d;
                        
                     
                           c)
                        
                        
                           teavitab uuritava ravimiga seotud tuvastatud ohutusprobleemidest põhjendamatu viivituseta kõiki aruandvaid liikmesriike ja kõiki asjaomase toimeainega tehtavate kliiniliste uuringutega seotud asjaomaseid liikmesriike.
                        
                     Punktides a ja b osutatud hinnangu esitamine ja edastamine ning punktis c osutatud teavitamine toimub artiklis 11 osutatud teabesüsteemide kaudu.
            
            
               5.   Kui seda nõuab kliinilises uuringus osalejate ohutusega seotud risk, suurendab ohutust hindav liikmesriik lõikes 4 osutatud hindamise ulatust ja lühendab selle tähtaegu.
            
            
               6.   Kui võimalike seniteadmata tõsiste kõrvaltoimete hindamise kontekstis taotletakse vastavalt artikli 5 lõike 1 punktile d täiendavat teavet ja sponsor ei ole kinnitanud teabetaotluse kättesaamist i) ohutust hindava liikmesriigi kehtestatud tähtpäevaks või ii) 7 päeva jooksul pärast taotluse saatmist – olenevalt sellest, kumb neist kuupäevadest on hilisem –, teatab ohutust hindav liikmesriik kõikidele aruandvatele liikmesriikidele ja kõikidele asjaomase toimeainega tehtavate kliiniliste uuringutega seotud asjaomastele liikmesriikidele, et nad peaksid kaaluma määruse (EL) nr 536/2014 artikli 77 kohaste parandusmeetmete võtmist.
            
            
               7.   Kui ohutust hindav liikmesriik peab seda oma hinnangu(te)st lähtuvalt vajalikuks, esitab ta aruandvatele liikmesriikidele ja asjaomastele liikmesriikidele toimeaine ohutusega seotud üldised soovitused, mis võimaldavad neil võtta parandusmeetmeid ja muid toimeainega seotud ohutusjärelevalvet käsitlevaid meetmeid.
            
         
         
            Artikkel 7
            Iga-aastaste ohutusaruannete hindamine
            
               1.   Iga-aastaste ohutusaruannete hindamisel teeb ohutust hindav liikmesriik järgmist:
               
                           a)
                        
                        
                           hindab kõikides iga-aastastes ohutusaruannetes sisalduvat teavet seoses toimeaine kasutamisega liidus lubatud kliinilistes uuringutes, olenemata sellest, millist ravimivormi ja toimeainekogust või näidustust uuriti ning kas toimeainet kasutati mitmes eri sponsorite juhitavas kliinilises uuringus;
                        
                     
                           b)
                        
                        
                           taotleb vastavalt artikli 5 lõike 1 punktile d sponsoritelt täiendavat teavet ja hindab nende vastuseid. Kui sponsor jätab taotluses kindlaks määratud tähtpäevaks teabe esitamata, teatab ohutust hindav liikmesriik vastavatele aruandvatele liikmesriikidele ja asjaomastele liikmesriikidele, et nad peaksid kaaluma määruse (EL) nr 536/2014 artikli 77 kohaste parandusmeetmete võtmist;
                        
                     
                           c)
                        
                        
                           esitab lõpliku hindamisaruande artiklis 11 osutatud teabesüsteemide kaudu 42 päeva jooksul pärast viimase iga-aastase ohutusaruande esitamist või punkti b kohaselt täiendava teabe taotlemisel kõige rohkem 84 päeva jooksul pärast viimase iga-aastase ohutusaruande esitamist;
                        
                     
                           d)
                        
                        
                           tegeleb vajaduse korral hindamisel tuvastatud ohutusprobleemidega, koostab soovitused parandusmeetmete ja muude toimeainega seotud ohutusjärelevalvet käsitlevate meetmete võtmiseks ning edastab need aruandvatele liikmesriikidele ja asjaomastele liikmesriikidele.
                        
                     
            
               2.   Kui seda nõuab kliinilises uuringus osalejate ohutusega seotud risk, võib ohutust hindav liikmesriik suurendada lõikes 1 osutatud hindamise ulatust ja lühendada selle tähtaegu. Ohutust hindav liikmesriik võtab kõnealusel hindamisel arvesse uuritava ravimi või toimeaine müügiloa staatust, toimeaine ohutusprofiili hõlmavate teadmiste taset ja toimeaine kasutamisel ilmneva tavapärasest kliinilisest praktikast kõrvalekaldumise ulatust.
            
            
               3.   Kui sponsor esitab ühe konkreetse kliinilise uuringu kohta, mis hõlmab mitut uuritavat ravimit, määruse (EL) nr 536/2014 artikli 43 lõike 2 kohase ühise iga-aastase ohutusaruande, hindab seda iga-aastast ohutusaruannet erandina lõikest 1 kõnealuse konkreetse kliinilise uuringuga seotud aruandev liikmesriik. Aruandva liikmesriigi taotlusel toetab aruandvat liikmesriiki sellel hindamisel asjaomastes uuritavates ravimites sisalduva toimeaine ohutust hindav liikmesriik. Aruandev liikmesriik esitab lõpliku hindamisaruande artiklis 11 osutatud teabesüsteemide kaudu ning teavitab vajaduse korral ohutusprobleemidest asjaomaseid liikmesriike ja kõiki asjaomastes uuritavates ravimites sisalduva(te) toimeaine(te) eest vastutavaid ohutust hindavaid liikmesriike.
            
         
         
            Artikkel 8
            Soovitused parandusmeetmete ja muude toimeainega seotud ohutusjärelevalvet käsitlevate meetmete kohta
            
               1.   Kui ohutust hindav liikmesriik teeb kindlaks toimeainega seotud ohutusprobleemi muude allikate alusel kui artiklites 6 ja 7 osutatud seire ja hindamine, võib ta esitada aruandvatele liikmesriikidele ja asjaomastele liikmesriikidele soovitused parandusmeetmete ja muude ohutusjärelevalvega seotud riskileevendusmeetmete võtmiseks.
            
            
               2.   Toimeainega tehtavate kliiniliste uuringutega seotud aruandvad liikmesriigid peaksid pärast artikli 6 lõike 7, artikli 7 lõike 1 punkti d või käesoleva artikli lõike 1 kohase soovituse saamist kooskõlastama nende kliiniliste uuringute puhul võetavaid meetmeid asjaomaste liikmesriikidega.
            
            
               3.   Asjaomased liikmesriigid võivad kooskõlas määruse (EL) nr 536/2014 artikliga 77 võtta oma territooriumil igal ajal parandusmeetmeid ja muid toimeainega seotud ohutusjärelevalvet käsitlevaid meetmeid
            
         
         
            Artikkel 9
            Asjaomaste liikmesriikide ja aruandvate liikmesriikide roll koordineeritud ohutushindamises
            
               1.   Aruandvad liikmesriigid ja asjaomased liikmesriigid:
               
                           a)
                        
                        
                           toetavad ohutust hindavat liikmesriiki koordineeritud ohutushindamisel ning neil on võimalik esitada hindamisega seotud märkusi ja tõstatada küsimusi;
                        
                     
                           b)
                        
                        
                           võtavad nende territooriumil lubatud kliinilis(t)e uuringu(te) kontekstis asjakohaselt arvesse uuritava ravimiga seotud ohutusprobleeme ja ohutust hindava liikmesriigi soovitusi, millele on osutatud artikli 8 lõikes 2;
                        
                     
                           c)
                        
                        
                           teavitavad ohutust hindavat liikmesriiki kõikidest asjakohastest toimeainega seotud ohutusprobleemidest.
                        
                     
            
               2.   Aruandev liikmesriik:
               
                           a)
                        
                        
                           teavitab olemasolevaid ohutust hindavaid liikmesriike sama toimeainega tehtava uue kliinilise uuringu jaoks loa andmisest;
                        
                     
                           b)
                        
                        
                           kontrollib, kas kliinilises uuringus kasutatava mis tahes toimeaine puhul on olemas ohutust hindav liikmesriik, ning kui ei ole, algatab ja viib läbi valimismenetluse vastavalt artikli 3 lõikele 2. Ohutushindamise järjepidevuse tagamiseks igal ajahetkel täidab aruandev liikmesriik valimisprotsessi vältel ohutust hindava liikmesriigi ülesandeid;
                        
                     
                           c)
                        
                        
                           võib kooskõlas artikli 5 lõike 1 punktiga c taotleda ohutust hindavalt liikmesriigilt toetust ohutusteabes tehtavate muudatuste hindamiseks, kui kõnealune ohutust hindav liikmesriik ei ole kliinilise uuringuga seotud asjaomane liikmesriik.
                        
                     
            
               3.   Liikmesriigid töötavad ühiselt välja hea tava suunised, milles kirjeldatakse ohutusalase koostöö üksikasjalikku korda, sealhulgas vastavaid ajakavasid ja hindamisaruannete sisu.
            
            
               4.   Liikmesriigid võivad koordineerida ja hõlbustada toimeainega seotud ohutusalast seiret ja ohutusjärelevalvet eri kliiniliste uuringute lõikes.
            
         
         
            Artikkel 10
            Ohutust hindav juhtliikmesriik
            
               1.   Kui ohutushindamises osaleb mitu ohutust hindavat liikmesriiki, võivad nad konsensuse alusel määrata ohutust hindava juhtliikmesriigi.
            
            
               2.   Ohutust hindav juhtliikmesriik vastutab ohutushindamise eest, mida ohutust hindavad liikmesriigid teevad seoses asjaomase toimeaine või farmakoloogilise toimeaineklassiga. Mitme ohutust hindava liikmesriigi tehtava koordineeritud ohutushindamise puhul järgitakse artiklites 6 ja 7 sätestatud standardseid seire ja hindamise tähtaegu.
            
         
         III PEATÜKK
         
            MUUD SÄTTED
         
         
            Artikkel 11
            Teabesüsteemid ohutushindamise alase koostöö toetamiseks
            
               1.   Amet teeb andmebaasi EudraVigilance, kliiniliste uuringute teabesüsteemi ja ELi ravimikataloogi haldajana kättesaadavaks lõikes 3 kirjeldatud funktsioone hõlmavad teabesüsteemid ohutushindamise alase koostöö toetamiseks.
            
            
               2.   Amet, komisjon ja liikmesriigid hindavad kättesaadavat teabesüsteemidega pakutavat tuge korrapäraselt vähemalt kord aastas ning nende järeldusi võetakse lõikes 1 osutatud teabesüsteemide haldamisel ja ajakohastamisel nõuetekohaselt arvesse.
            
            
               3.   Välja töötatavad funktsioonid peavad võimaldama:
               
                           a)
                        
                        
                           toetada otsingut võimaldava loetelu koostamist toimeainetest, mis sisalduvad uuritavates ravimites, mida kasutatakse asjaomastes liikmesriikides määruse (EL) nr 536/2014 alusel lubatud kliinilistes uuringutes;
                        
                     
                           b)
                        
                        
                           registreerida uuritavates ravimites sisalduva asjaomase toimeaine ohutust hindavad liikmesriigid, sealhulgas salvestada varasemate ohutust hindavate liikmesriikide nimed juhtudel, kus sama toimeaine jaoks määratakse uus ohutust hindav liikmesriik;
                        
                     
                           c)
                        
                        
                           toetada otsingut võimaldava loetelu koostamist kliinilistes uuringutes kasutatavates uuritavates ravimites sisalduvatest eri toimeainetest, sealhulgas registreerida vastutavate ohutust hindavate liikmesriikide andmed, kui tegemist on mitmes riigis uuritava toimeainega, või aruandvad liikmesriigid, kui tegemist on ainult ühes riigis uuritava toimeainega;
                        
                     
                           d)
                        
                        
                           jälgitavalt registreerida ja säilitada võimalikke seniteadmata tõsiseid kõrvaltoimeid käsitlevates aruannetes ja iga-aastastes ohutusaruannetes esitatud teabe hindamise tulemusi;
                        
                     
                           e)
                        
                        
                           kõikidele liikmesriikidele juurdepääsu iga-aastastele ohutusaruannetele, võimalikke seniteadmata tõsiseid kõrvaltoimeid käsitlevatele aruannetele ja punktis d osutatud hindamistulemustele;
                        
                     
                           f)
                        
                        
                           teabevahetust liikmesriikide vahel ning liikmesriikide ja sponsorite vahel;
                        
                     
                           g)
                        
                        
                           anda teavet iga-aastase ohutusaruande tähtpäevaks esitamata jätmise kohta;
                        
                     
                           h)
                        
                        
                           toetada võimalike seniteadmata tõsiste kõrvaltoimete seiret, sealhulgas teha kättesaadavaks eelnevalt kindlaks määratud aruanded;
                        
                     
                           i)
                        
                        
                           toetada vajadusepõhist liikmesriikidevahelist koostööd ohutusteabe muudatuste hindamisel.
                        
                     
            
               4.   Ohutushindamise jaoks asjakohane kliinilise uuringu dokumentatsioon tehakse ohutust hindavatele liikmesriikidele kättesaadavaks, olenemata sellest, kas tegemist on vastava kliinilise uuringuga seotud asjaomase liikmesriigiga.
            
            
               5.   Amet töötab määruse (EL) nr 536/2014 artiklis 98 sätestatud üleminekuperioodi lõpuks koos liikmesriikide ja komisjoniga välja teabesüsteemid, mis võimaldavad toetada ohutust hindava liikmesriigi valimise ja uuesti valimise menetlust, millele on osutatud artiklites 3 ja 4.
            
            
               6.   Kliinilised uuringud, milles kasutatakse ühte ja sama toimeainet, identifitseeritakse lõikes 1 osutatud teabesüsteemides ELi toimeainekoodi alusel, millele on osutatud määruse (EL) nr 536/2014 artikli 81 lõikes 3.
            
         
         
            Artikkel 12
            Kliiniliste uuringute koordineerimis- ja nõuanderühma roll koordineeritud ohutushindamises
            
               1.   Määruse (EL) nr 536/2014 artikli 83 kohaselt määratud riiklikud kontaktpunktid annavad kliiniliste uuringute koordineerimis- ja nõuanderühmas teada kõikidest koordineeritud ohutushindamise toimimisega seotud probleemidest, millest neid määranud liikmesriigid, ohutust hindavad liikmesriigid või üldsus on neid teavitanud.
            
            
               2.   Kliiniliste uuringute koordineerimis- ja nõuanderühm analüüsib koordineeritud ohutushindamise toimimisega seotud probleeme ja tegeleb nendega õigeaegselt.
            
         
         
            Artikkel 13
            Liidu tehtavad kontrollid
            Komisjon võib vastavalt määruse (EL) nr 536/2014 artikli 79 lõike 1 punktile a teha liidu kontrolle, et kontrollida, kas liikmesriik teeb nõuetekohast järelevalvet koordineeritud ohutushindamist käsitlevate määruse (EL) nr 536/2014 artikli 44 lõikes 2 ja käesolevas määruses sätestatud eeskirjade järgimise üle.
         
         IV PEATÜKK
         
            LÕPPSÄTTED
         
         
            Artikkel 14
            Tasud
            Liikmesriigid võivad vastavalt määruse (EL) nr 536/2014 artiklile 86 võtta tasu ohutushindamistoimingute eest, mida nad teevad ohutust hindava liikmesriigina, ning kehtestada vähendatud tasumäärad muul kui ärilisel eesmärgil tehtavate kliiniliste uuringute jaoks.
         
         
            Artikkel 15
            Jõustumine
            Käesolev määrus jõustub kahekümnendal päeval pärast selle avaldamist Euroopa Liidu Teatajas.
            Seda kohaldatakse alates 31. jaanuarist 2022.
         
         
            Käesolev määrus on tervikuna siduv ja vahetult kohaldatav kõikides liikmesriikides.
            Brüssel, 7. jaanuar 2022
            
               
                  Komisjoni nimel
               
               
                  president
               
               Ursula VON DER LEYEN
            
         
         
            (1)  ELT L 158, 27.5.2014, lk 1.
         
            (2)  Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. novembri 2001. aasta direktiiv 2001/83/EÜ inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta (EÜT L 311, 28.11.2001, lk 67).
         
            (3)  Euroopa Parlamendi ja nõukogu 4. aprilli 2001. aasta direktiiv 2001/20/EÜ liikmesriikide õigus- ja haldusnormide ühtlustamise kohta, mis käsitlevad hea kliinilise tava rakendamist inimtervishoius kasutatavate ravimite kliinilistes uuringutes (EÜT L 121, 1.5.2001, lk 34).