CELEX: 62017CC0029
Language: da
Date: 2018-07-25 00:00:00
Title: Forslag til afgørelse fra generaladvokat H. Saugmandsgaard Øe fremsat den 25. juli 2018.#Novartis Farma SpA mod Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).#Anmodning om præjudiciel afgørelse indgivet af Consiglio di Stato.#Præjudiciel forelæggelse – humanmedicinske lægemidler – direktiv 2001/83/EF – artikel 3, nr. 1) – artikel 6 – direktiv 89/105/EØF – forordning (EF) nr. 726/2004 – artikel 3, 25 og 26 – ompakning af et lægemiddel med henblik på dets anvendelse til en behandling, der ikke er omfattet af dets markedsføringstilladelse (off-label-brug) – tilskud fra den nationale sygesikringsordning.#Sag C-29/17.

FORSLAG TIL AFGØRELSE FRA GENERALADVOKAT
      H. SAUGMANDSGAARD ØE
      fremsat den 25. juli 2018 (
            1
         )
      
         Sag C-29/17
      
      Novartis Farma SpA
      mod
      Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),
      Roche Italia SpA,
      Consiglio Superiore di Sanità
      Procesdeltagere
      Ministero della Salute,
      Regione Veneto,
      Società Oftalmologica Italiana (SOI),
      Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI),
      Regione Emilia-Romagna
      
         (anmodning om præjudiciel afgørelse indgivet af Consiglio di Stato (øverste domstol i forvaltningsretlige sager, Italien))
      
      »Præjudiciel forelæggelse – lægemidler – direktiv 2001/83/EF – anvendelsesområde – udelukkelse – artikel 3, nr. 1) – undtagelsesmulighed – artikel 5, stk. 1 – markedsføringstilladelse – artikel 6, stk. 1 – fremstillingstilladelse – artikel 40, stk. 1 og 2 – forordning (EF) nr. 726/2004 – markedsføringstilladelse udstedt efter afslutningen af den centraliserede procedure – artikel 3, stk. 1 – tilskud fra den nationale sygesikringsordning til et lægemiddel, som anvendes til en behandling, der ikke er omfattet af dets markedsføringstilladelse (off-label)«
      
         I. Indledning
      
      
               1.
            
            
               Consiglio di Stato (øverste domstol i forvaltningsretlige sager, Italien) har med sin anmodning om præjudiciel afgørelse anmodet Domstolen om at fortolke artikel 3, nr. 1), artikel 5, stk. 1, og artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF (
                     2
                  ), artikel 3, 25 og 26 i forordning (EF) nr. 726/2004 (
                     3
                  ), sammenholdt med bilaget hertil, samt artikel 1, stk. 3, i direktiv 89/105/EØF (
                     4
                  ).
            
         
               2.
            
            
               Denne anmodning er blevet fremsat i forbindelse med en tvist mellem selskabet Novartis Farma SpA og Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (det italienske lægemiddelagentur) vedrørende lovligheden af AIFA’s beslutninger om at opføre et lægemiddel, som anvendes til terapeutiske indikationer, der ikke er nævnt i markedsføringstilladelsen, på listen over lægemidler, hvortil der ydes tilskud fra Servizio Sanitario Nazionale (SSN) (den nationale sundhedstjeneste, Italien).
            
         
               3.
            
            
               Der er tale om lægemidlet Avastin, som er blevet godkendt til behandling af visse former for kræft. Det anvendes ligeledes til behandling af aldersbetinget makuladegeneration (øjenforkalkning, herefter »AMD«), der er en udbredt nethindelidelse, selv om denne terapeutiske indikation ikke er nævnt i markedsføringstilladelsen for dette lægemiddel. Denne »off-label-brug« kræver, at Avastin udtages af det oprindelige hætteglas og ompakkes med en dosering, pakningsstørrelse og administrationsvej, som heller ikke svarer til dens markedsføringstilladelse.
            
         
               4.
            
            
               I kølvandet på de sager, der gav anledning til Novartis Pharma-dommen (
                     5
                  ) og dommen i sagen F. Hoffmann-La Roche m.fl. (
                     6
                  ), skal Domstolen i den foreliggende sag for tredje gang behandle spørgsmål, der vedrører off-label-brug af Avastin. Den forelæggende rets spørgsmål vedrører hovedsagelig foreneligheden af SSN’s tilskud til dette lægemiddel med kravene i EU’s lægemiddellovgivning om markedsføring af lægemidler, når det bruges off-label. Den forelæggende ret har endvidere anmodet Domstolen om at belyse kompetencefordelingen mellem de nationale myndigheder og EU med hensyn til overvågning af lægemidler, som er underlagt den centraliserede procedure, der er fastsat i forordning nr. 726/2004.
            
         
         II. Retsforskrifter
      
      
         
            A.
          
            EU-retten
         
      
      
         1. Direktiv 2001/83
      
      
               5.
            
            
               Ifølge artikel 2, stk. 1, i direktiv 2001/83 finder dette direktiv »anvendelse på humanmedicinske lægemidler, som skal markedsføres i medlemsstaterne, og som enten er fremstillet industrielt eller under anvendelse af en industriel proces«.
            
         
               6.
            
            
               Direktivets artikel 3 har følgende ordlyd:
               »Dette direktiv anvendes ikke på:
               
                        1)
                     
                     
                        lægemidler, der tilberedes på et apotek efter lægerecept til en bestemt patient (almindeligvis benævnt magistrelle lægemidler)
                     
                  […]«
            
         
               7.
            
            
               Det nævnte direktivs artikel 5, stk. 1, bestemmer, at »[e]n medlemsstat […], i overensstemmelse med gældende lovgivning og for at opfylde særlige behov, [kan] dispensere fra bestemmelserne i nærværende direktiv for så vidt angår lægemidler, der er udleveret i henhold til en bestilling, afgivet i god tro og uopfordret, og som er fremstillet i henhold til anvisninger fra sundhedspersoner, der er beføjet dertil på disses personlige og direkte ansvar til en bestemt patient«.
            
         
               8.
            
            
               Samme direktivs artikel 6, stk. 1, fastsætter:
               »Intet lægemiddel må markedsføres i en medlemsstat, uden at den kompetente myndighed i denne medlemsstat har udstedt en tilladelse til markedsføring i henhold til dette direktiv, eller der er udstedt tilladelse dertil i henhold til forordning (EF) nr. [726/2004] […].
               Når et lægemiddel har fået en første markedsføringstilladelse i henhold til første afsnit, skal eventuelle yderligere styrker, lægemiddelformer, administrationsveje og pakningsstørrelser samt alle ændringer og forlængelser også have en tilladelse i henhold til første afsnit eller omfattes af den oprindelige markedsføringstilladelse. Alle disse markedsføringstilladelser anses for at høre ind under samme samlede markedsføringstilladelse […]«
            
         
               9.
            
            
               De oplysninger og den dokumentation, som ansøgningen om markedstilladelse skal ledsages af, er præciseret i artikel 8, stk. 3, i direktiv 2001/83. I denne bestemmelses litra j) nævnes bl.a. produktresuméet. Det fremgår af direktivets artikel 11, at dette dokument bl.a. skal omfatte oplysninger om styrke og lægemiddelform, den kvalitative og kvantitative sammensætning af alle bestanddele, terapeutiske indikationer, dosering og anvendelsesmåde for det pågældende lægemiddel.
            
         
               10.
            
            
               Det nævnte direktivs artikel 40 er affattet således:
               »1.   Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at fremstilling af lægemidler på deres område betinges af besiddelsen af en tilladelse […]
               2.   Den i stk. 1 omhandlede tilladelse kræves både for den fuldstændige og for den delvise fremstilling samt for processerne i forbindelse med opdeling, indpakning og præsentation.
               Denne tilladelse kræves dog ikke for forarbejdning, opdelinger og ændringer af indpakning eller præsentation, for så vidt disse processer udelukkende udføres med henblik på detailudlevering ved farmaceuter på et apotek eller ved andre personer, der i henhold til loven i medlemsstaterne har tilladelse til at udføre de omtalte processer.«
            
         
         2. Direktiv 89/105
      
      
               11.
            
            
               Det fremgår af artikel 1, stk. 3, i direktiv 89/105, at »[e]n farmaceutisk specialitet, for hvilken der ikke er meddelt den i artikel [6, stk. 1,] i direktiv [2001/83] omhandlede tilladelse, [ikke] kan […] markedsføres i henhold til nærværende direktiv«.
            
         
         3. Forordning nr. 726/2004
      
      
               12.
            
            
               Forordning nr. 726/2004 fastsætter en centraliseret godkendelsesprocedure for lægemidler på EU-niveau.
            
         
               13.
            
            
               I henhold til denne forordnings artikel 3, stk. 1, kan »[i]ntet lægemiddel, som er opført i bilaget, […] markedsføres i [Unionen], medmindre [Unionen] har udstedt en markedsføringstilladelse for det i henhold til denne forordning«. Punkt 1 i dette bilag omfatter lægemidler, der er udviklet ved hjælp af visse bioteknologiske fremgangsmåder.
            
         
               14.
            
            
               Det fremgår af samme forordnings artikel 13, stk. 1, at en markedsføringstilladelse, der er udstedt på grundlag af den centraliserede procedure, gælder i hele Unionen og i hver medlemsstat giver de samme rettigheder og forpligtelser som en markedsføringstilladelse, der er udstedt i den pågældende medlemsstat i henhold til artikel 6 i direktiv 2001/83.
            
         
               15.
            
            
               Artikel 16, stk. 2, i forordning nr. 726/2004 bestemmer, at indehaveren af en markedsføringstilladelse, der er udstedt efter afslutningen af den centraliserede procedure, straks skal fremlægge alle nye oplysninger, som kan indebære ændringer af de oplysninger eller dokumenter, der er omhandlet i bl.a. artikel 8, stk. 3, i direktiv 2001/83, for Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA), Europa-Kommissionen og medlemsstaterne. De oplysninger, der skal fremlægges, »skal omfatte både positive og negative resultater af kliniske forsøg eller andre undersøgelser vedrørende alle indikationer og populationer, uanset om de er medtaget i markedsføringstilladelsen eller ej, samt data om anvendelsen af lægemidlet, hvis en sådan anvendelse er sket uden for betingelserne i markedsføringstilladelsen«.
            
         
               16.
            
            
               I denne forordnings artikel 21-29 er der desuden indført et overvågningssystem for de lægemidler, der godkendes på EU-plan.
            
         
               17.
            
            
               Det fremgår af den nævnte forordnings artikel 24, stk. 1, at EMA inden for rammerne af dette system og i samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen skal oprette og drive en database for at samle oplysninger om bl.a. »formodede bivirkninger hos mennesker som følge af lægemidlets anvendelse i henhold til markedsføringstilladelsen samt enhver anvendelse uden for betingelserne i markedsføringstilladelsen«.
            
         
               18.
            
            
               Ifølge samme forordnings artikel 25 udarbejder »[EMA] i samarbejde med medlemsstaterne standardiserede webbaserede formularer til sundhedspersoners og patienters indberetning af formodede bivirkninger […]«.
            
         
               19.
            
            
               I henhold til artikel 26 i forordning nr. 726/2004 skal EMA i samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen oprette og drive en europæisk webportal om lægemidler med henblik på formidling af oplysninger om lægemidler, der er godkendt i Unionen.
            
         
         
            B.
          
            Italiensk ret
         
      
      
               20.
            
            
               Artikel 1, stk. 4, i decreto-legge n. 536, 21 ottobre 1996, convertito senza modificazioni dalla legge n. 648, 23 dicembre 1996 (lovdekret nr. 536 af 21.10.1996, ophøjet uden ændringer til lov nr. 648 af 23.12.1996, herefter »lov nr. 648/96«) bestemmer:
               »Når der ikke findes en passende alternativ behandlingsform, kan innovative lægemidler, som det er tilladt at markedsføre i andre stater, men ikke på det nationale område, lægemidler, som endnu ikke er godkendt, men har været genstand for kliniske forsøg, og lægemidler, som er bestemt til en anden terapeutisk indikation end den tilladte, og som optræder på en liste, der er udarbejdet og løbende ajourføres af Commissione unica del farmaco [(den italienske lægemiddelkommission)] [(herefter »liste 648«)], i overensstemmelse med de procedurer og kriterier, som denne kommission har fastsat, ordineres og afholdes fuldt ud af [SSN] fra den 1. januar 1997 […]«
            
         
               21.
            
            
               I henhold til artikel 3, stk. 2, i decreto-legge n. 36, 20 marzo 2014, convertito con modificazioni dalla legge n. 79, 16 maggio 2014 (lovdekret nr. 36 af 20.3.2014, ophøjet efter ændring til lov nr. 79 af 16.5.2014, herefter »lov nr. 79/2014«) er artikel 1 i lov nr. 648/96 blevet suppleret med stk. 4a, som foreskriver:
               »Selv om der findes en alternativ behandlingsform blandt de lægemidler, som er godkendt efter [AIFA’s] vurdering, skal lægemidler, der kan anvendes til en anden terapeutisk indikation end den tilladte, opføres på [liste 648] og dækkes af [SSN], forudsat at denne indikation er kendt og understøttes af forskningen i det nationale og internationale lægevidenskabelige samfund, under hensyn til økonomi og egnethed. AIFA iværksætter i så fald passende overvågningsinstrumenter for at beskytte patienternes sikkerhed og foretage de nødvendige tilpasninger i rette tid.«
            
         
         III. Tvisten i hovedsagen, de præjudicielle spørgsmål og retsforhandlingerne for Domstolen
      
      
               22.
            
            
               Et selskab i Novartis-koncernen er indehaver af en markedsføringstilladelse for et bioteknologisk lægemiddel ved navn Lucentis, hvori det aktive stof er ranibizumab. Denne markedsføringstilladelse blev tildelt efter den centraliserede procedure, der er fastsat i forordning nr. 726/2004. Tilladelsen gælder for behandling af AMD. Lucentis sælges i et hætteglas med 0,23 ml lægemiddelopløsning. Hvert hætteglas kan anvendes til en enkelt intravitreal injektion på 0,05 ml SSN yder tilskud til Lucentis.
            
         
               23.
            
            
               Et selskab i Roche-koncernen har opnået en markedsføringstilladelse for et andet bioteknologisk lægemiddel, Avastin, hvori det aktive stof er bevacizumab. Dette lægemiddel udviser en række strukturelle og farmakologiske forskelle i forhold til Lucentis. Avastin er – også inden for rammerne af den centraliserede procedure – blevet godkendt for terapeutiske indikationer inden for kræftbehandling. Avastin sælges i et hætteglas med 4 ml lægemiddelstof til opløsning til infusion.
            
         
               24.
            
            
               Visse læger ordinerer desuden Avastin til behandling af AMD, selv om markedsføringstilladelsen ikke gælder for denne terapeutiske indikation. Det fremgår af forelæggelsesafgørelsen, at der efter italiensk ret kan anvendes et lægemiddel off-label, når lægen under udøvelse af sin frihed til selv at vælge behandlingsform finder det gavnligt for patientens sundhed. Avastin skal i så fald ompakkes, ved at lægemiddelstoffet udtages af det originale hætteglas og fordeles i flere engangssprøjter, der hver især indeholder 0,1 ml, med henblik på intravitreal injektion.
            
         
               25.
            
            
               På grundlag af artikel 1, stk. 4a, i lov nr. 648/96 og i overensstemmelse med en udtalelse af 15. april 2014 fra Consiglio Superiore di Sanità (den øverste sundhedsmyndighed, Italien) vedtog AIFA beslutning nr. 622 af 24. juni 2014 (herefter »beslutning nr. 622/2014«) om opførelse af lægemidlet »bevacizumab-Avastin« på liste 648 (som angiver, hvilke lægemidler der ydes tilskud til fra SSN (
                     7
                  )) med henblik på behandling af AMD (
                     8
                  ).
            
         
               26.
            
            
               Den forelæggende ret har præciseret, at den italienske lovgiver sandsynligvis valgte at godkende en sådan opførelse af rent økonomiske hensyn. Ifølge de oplysninger, som Consiglio Superiore di Sanità angav i den nævnte udtalelse, skal SSN betale 902 EUR for et hætteglas med Lucentis, men 82 EUR for den mængde Avastin, der kræves til en intravitreal injektion. Consiglio Superiore di Sanità fandt i denne udtalelse, at tilberedningen af bevacizumab til intravitreal brug må betragtes som en »galenisk, magistrel og steril tilberedning«.
            
         
               27.
            
            
               Artikel 2, stk. 1, i beslutning nr. 622/2014 bestemmer:
               »Udlevering af lægemidlet bevacizumab-Avastin sker på følgende betingelser, som har til formål at beskytte patienten i forbindelse med anvendelsen af dette lægemiddel til en indikation, der ikke er angivet ved registreringen:
               
                        a)
                     
                     
                        For at sikre sterile forhold må pakning af lægemidlet bevacizumab i enkeltdoser til intravitreal brug udelukkende foretages af hospitalsapoteker, der opfylder de stillede krav, og i overensstemmelse med regler, som sikrer, at de tilberedes på betryggende vis.
                     
                  
                        b)
                     
                     
                        Indgift af bevacizumab til intravitreal brug skal foretages af højt specialiserede oftalmologiske afdelinger på offentlige hospitaler, som er udpeget af regionerne.
                     
                  
                        c)
                     
                     
                        Indgift af lægemidlet må først finde sted, efter at patienten har underskrevet en informeret samtykkeerklæring vedrørende det videnskabelige grundlag med passende oplysninger om eventuelle godkendte alternative behandlingsformer, som er dyrere for SSN.
                     
                  
                        d)
                     
                     
                        Der oprettes et overvågningsregister med en tilhørende formular til indberetning af bivirkninger.«
                     
                  
         
               28.
            
            
               Det fremgår af denne beslutnings artikel 3, at »[b]rugertjenesternes ordinering af det lægemiddel, hvortil der ydes tilskud fra SSN, skal ske for hver patient ved udfyldelse af den elektroniske receptformular […]«.
            
         
               29.
            
            
               Den nævnte beslutnings artikel 4 foreskriver, at »AIFA forbeholder sig ret til at ændre sin bedømmelse og træffe en mere hensigtsmæssig beslutning for at beskytte patienternes sikkerhed […] efter at have gennemgået de data, der er indsamlet i forbindelse med opfølgningen, eller andre tilgængelige videnskabelige beviser«.
            
         
               30.
            
            
               Beslutning nr. 622/2014 er blevet ændret ved beslutning nr. 79 af 30. januar 2015 (herefter »beslutning nr. 79/2015« og – sammen med beslutning nr. 622/2014 – »AIFA’s beslutninger«) for så vidt angår bestemmelsen om, hvilke personer der kan indgive det omhandlede lægemiddel. Det kan fremover ikke kun indgives af højt specialiserede oftalmologiske afdelinger på offentlige hospitaler, som er udpeget af regionerne, men af alle højt specialiserede hospitalscentre, som er udpeget på tilsvarende vis (
                     9
                  ).
            
         
               31.
            
            
               Den forelæggende ret har i øvrigt anført, at apotekerne tilbereder Avastin til behandling af en øjensygdom efter individuelle lægerecepter. Disse recepter er imidlertid ikke målrettet særlige individuelle behov, da den pågældende tilberedning er ens for alle patienter og finder sted i serie og på en gentagen måde (
                     10
                  ).
            
         
               32.
            
            
               Novartis Farma anfægtede AIFA’s beslutningers lovlighed ved Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (den regionale forvaltningsdomstol for Lazio, Italien). Ifølge Novartis Farma kan disse beslutninger begunstige selskabets konkurrent, Roche Italia, ved at reducere markedsandelen for Lucentis til behandling af AMD betydeligt.
            
         
               33.
            
            
               Novartis Farmas påstand blev forkastet ved dom af 13. januar 2016. Novartis Farma har iværksat appel til prøvelse af denne dom ved Consiglio di Stato (øverste forvaltningsdomstol).
            
         
               34.
            
            
               Novartis Farma har til støtte for appellen gjort gældende, at AIFA’s beslutningers ulovlighed følger »indirekte« af den omstændighed, at artikel 3, stk. 2, i lov nr. 79/2014, hvorved artikel 1, stk. 4a, blev indsat i lov nr. 648/96, der udgør retsgrundlaget for disse beslutninger, er uforenelig med EU-retten, for så vidt som der heri gives adgang til at opføre lægemidler, som anvendes til terapeutiske indikationer, der ikke er omfattet af deres markedsføringstilladelse, på liste 648, selv om der findes lægemidler, som er godkendt for disse indikationer.
            
         
               35.
            
            
               Novartis Farma har gjort gældende, at denne bestemmelse strider mod artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83, hvorefter alle ændringer af bl.a. terapeutiske indikationer, styrker, administrationsveje og pakningsstørrelser for lægemidler kræver udstedelse af en ny markedsføringstilladelse eller ændring af en eksisterende markedsføringstilladelse. Denne bestemmelse kan kun fraviges i medfør af artikel 3, nr. 1), eller artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83, som ikke finder anvendelse i det foreliggende tilfælde. Tilsidesættelsen af dette direktivs artikel 6, stk. 1, indebærer også en overtrædelse af artikel 1, stk. 3, i direktiv 89/105.
            
         
               36.
            
            
               Novartis Farma er endvidere af den opfattelse, at artikel 3, stk. 2, i lov nr. 79/2014, for så vidt som AIFA heri gives kompetence til at overvåge off-label-brug af lægemidler, griber ind i de beføjelser, som EMA gives i forordning nr. 726/2004 med hensyn til tilladelse til markedsføring af lægemidler og lægemiddelovervågning.
            
         
               37.
            
            
               I svarskriftet har AIFA bl.a. anført, at tilberedningen af Avastin til behandling af øjensygdomme ikke er af industriel karakter. Det lægemiddel, der fremstilles, er derfor ikke omfattet af anvendelsesområdet for direktiv 2001/83 og udgør et »magistrelt lægemiddel« som omhandlet i artikel 3, nr. 1). Den Italienske Republik vil desuden kunne benytte sig af muligheden for at fravige bestemmelserne i dette direktiv i henhold til dets artikel 5, stk. 1. For det første er AIFA under alle omstændigheder af den opfattelse, at tvisten i hovedsagen kun vedrører off-label-brugen af et lægemiddel og ikke dets markedsføring. For det andet er det ifølge det nævnte direktivs artikel 40, stk. 2, andet afsnit, muligt at udføre de pågældende processer, uden at der foreligger en fremstillingstilladelse. I øvrigt griber AIFA’s overvågningskompetence på ingen måde ind i EMA’s beføjelser.
            
         
               38.
            
            
               Under disse omstændigheder har Consiglio di Stato (øverste domstol i forvaltningsretlige sager) besluttet at udsætte sagen og forelægge Domstolen følgende præjudicielle spørgsmål:
               
                        »1)
                     
                     
                        Er bestemmelserne i direktiv [2001/83] […] og nærmere bestemt artikel 5 og 6, også henset til anden betragtning til [dette direktiv], til hinder for anvendelsen af en national lov […], som – gennem optagelse af et lægemiddel på listen over lægemidler med tilskud fra [SSN] – med henblik på at opfylde formålet om kontrol med udgifterne tilskynder til dets anvendelse uden for det terapeutiske indikationsområde, hvortil lægemidlet generelt er godkendt, uafhængigt af enhver hensyntagen til den enkelte patients terapeutiske behov, selv om der på markedet findes og er adgang til godkendte lægemidler til den terapeutiske indikation?
                     
                  
                        2)
                     
                     
                        Finder artikel 3, nr. 1), i direktiv [2001/83] […] anvendelse i situationer, hvor tilberedningen af lægemidlet, selv om den sker på et apotek efter lægerecept til en enkelt patient, finder sted i serie og på en identisk og gentagen måde, uden at der tages højde for den enkelte patients specifikke behov, med udlevering af produktet til hospitalet og ikke til patienten (henset til, at lægemidlet er klassificeret udelukkende til brug på hospitaler), således at lægemidlet også anvendes inden for en anden facilitet end den, hvor det er blevet pakket?
                     
                  
                        3)
                     
                     
                        Er bestemmelserne i forordning [nr. 726/2004] […] og navnlig artikel 3, 25 og 26 samt dens bilag, som tildeler [EMA] enekompetencen til at vurdere kvalitet, sikkerhed og virkning vedrørende lægemidler, for hvilke den terapeutiske indikation er behandling af kræftsygdomme, dels som et led i proceduren til udstedelsen af markedsføringstilladelsen (obligatorisk centraliseret procedure), dels med henblik på kontrol med og koordinering af opgaver om lægemiddelovervågning efter markedsføring af lægemidlet, til hinder for anvendelsen af en national lov, som giver den nationale tilsynsmyndighed (AIFA) kompetence til at træffe beslutninger med hensyn til lægemidlers sikkerhed i forbindelse med »off-label-brugen« heraf, hvis godkendelse henhører under [Kommissionens] enekompetence på baggrund af tekniske og videnskabelige vurderinger foretaget af EMA?
                     
                  
                        4)
                     
                     
                        Er bestemmelserne i direktiv [89/105] […] og navnlig artikel 1, stk. 3, til hinder for anvendelsen af en national lov, ifølge hvilken en medlemsstat som et led i medlemsstatens egne beslutninger på området for refusion af sundhedsudgifter afholdt af de sikrede kan fastsætte tilskud til et lægemiddel, der anvendes uden for de terapeutiske indikationsområder, som er angivet i den markedsføringstilladelse, som [Kommissionen] eller et europæisk specialagentur har udstedt på baggrund af en centraliseret vurdering, uden at de i artikel 3 og 5 i direktiv [2001/83] fastsatte krav er opfyldt?«
                     
                  
         
               39.
            
            
               Novartis Farma, Roche Italia, Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) (herefter »SOI-AMOI«), Regione Emilia-Romagna (regionen Emilia-Romagna, Italien), Regione Veneto (regionen Veneto, Italien), Irland, den italienske, den græske, den polske, den finske og den svenske regering samt Kommissionen har indgivet skriftlige indlæg.
            
         
               40.
            
            
               Novartis Farma, Roche Italia, SOI-AMOI, Regione Emilia-Romagna og Regione Veneto, den italienske og den polske regering samt Kommissionen deltog i retsmødet den 26. april 2018.
            
         
         IV. Bedømmelse
      
      
         
            A.
          
            Det første og det andet spørgsmål
         
      
      
         1. Indledende betragtninger
      
      
               41.
            
            
               Med det første spørgsmål ønsker Consiglio di Stato (øverste domstol i forvaltningsretlige sager) nærmere bestemt oplyst, om EU’s lægemiddellovgivning er til hinder for en national lovbestemmelse såsom artikel 1, stk. 4a, i lov nr. 648/96, som giver mulighed for tilskud til lægemidler, der anvendes til terapeutiske indikationer, som ikke er omfattet af markedsføringstilladelsen, med det ene formål at begrænse udgifterne for den nationale sygesikringsordning, selv om der findes lægemidler, hvis markedsføringstilladelse dækker disse indikationer. Denne tilskudsmulighed tilskynder ifølge den nævnte ret til off-label-brug uafhængigt af enhver hensyntagen til den enkelte patients terapeutiske behov.
            
         
               42.
            
            
               Dette spørgsmåls første led vedrører en sådan bestemmelses forenelighed med artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83. Ifølge denne bestemmelse må der ikke markedsføres lægemidler i medlemsstaterne, uden at der på forhånd er udstedt en markedsføringstilladelse. Når et lægemiddel har fået en første markedsføringstilladelse, skal alle tilføjelser eller ændringer med hensyn til bl.a. styrke, administrationsvej, pakningsstørrelse og terapeutiske indikationer gøres til genstand for en ny markedsføringstilladelse eller tilføjes til den oprindelige markedsføringstilladelse (
                     11
                  ).
            
         
               43.
            
            
               Hvis en bestemmelse såsom artikel 1, stk. 4a, i lov nr. 648/96 er uforenelig med de krav, der følger af artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83, ønsker den forelæggende ret med det første spørgsmåls andet led oplyst, om en medlemsstat i henhold til dette direktivs artikel 5, stk. 1, kan fravige disse krav i en situation som den, der foreligger i hovedsagen.
            
         
               44.
            
            
               Den forelæggende ret finder, at den omstændighed, at artikel 1, stk. 4a, i lov nr. 648/96 er uforenelig med direktiv 2001/83, indebærer, at de beslutninger, hvorved AIFA i medfør af denne bestemmelse har opført Avastin på listen over tilskudsberettigede lægemidler til behandling af AMD og præciseret betingelserne for, at dette lægemiddel kan ompakkes og gives til patienter, er ulovlig.
            
         
               45.
            
            
               Det bør i denne forbindelse fremhæves, at organisation og forvaltning af sundhedstjenesteydelser samt fordelingen af de midler, der afsættes hertil, i overensstemmelse med artikel 168, stk. 7, TEUF henhører under medlemsstaternes kompetence. Denne nationale kompetence bekræftes i artikel 4, stk. 3, i direktiv 2001/83 og i artikel 1, stk. 2, i forordning nr. 726/2004, hvorefter bestemmelserne i disse instrumenter »[ikke] berører […] medlemsstaternes myndigheders beføjelser hverken med hensyn til fastsættelse af priserne på lægemidler eller disses medtagelse i anvendelsesområdet for de nationale sygesikringsordninger på grundlag af sundhedsmæssige, økonomiske og sociale forhold«.
            
         
               46.
            
            
               Som det fremgår af retspraksis, bevarer medlemsstaterne også deres kompetence til at regulere tilskud til lægemidler af hensyn til den økonomiske balance i deres sygesikringsordninger (
                     12
                  ) og betingelserne for, at lægerne kan ordinere disse lægemidler (
                     13
                  ). Det tilkommer således i givet fald alene medlemsstaterne at fastsætte rammerne for lægernes udøvelse af deres frihed til selv at vælge behandlingsform (
                     14
                  ).
            
         
               47.
            
            
               Domstolen har imidlertid gentagne gange fastslået, at medlemsstaterne skal overholde EU-retten, når de udøver disse beføjelser (
                     15
                  ). Det følger efter min opfattelse heraf, at EU-retten ikke er til hinder for, at der under medlemsstaternes sygesikringsordninger ydes tilskud til et lægemiddel, som bruges off-label, men det forudsætter navnlig, at dette lægemiddel markedsføres og fremstilles under overholdelse af EU’s lægemiddellovgivning. Denne lovgivning vil miste sin effektive virkning, hvis en medlemsstat gennem sin politik for tilskud til lægemidler gyldigt kan acceptere, at der markedsføres eller fremstilles lægemidler, som ikke har de fornødne tilladelser i henhold til den nævnte lovgivning.
            
         
               48.
            
            
               For så vidt som artikel 1, stk. 4a, i lov nr. 648/96 giver AIFA mulighed for at bestemme, at SSN yder tilskud til lægemidler, der bruges off-label, selv om der findes godkendte alternative lægemidler, er denne bestemmelse derfor ikke som sådan i strid med EU-retten, uanset om et sådant tilskud opfattes som en tilskyndelse til at ordinere disse lægemidler eller ej (
                     16
                  ). Tilskuddet må imidlertid kun omfatte lægemidler, som er fremstillet og markedsført i overensstemmelse med EU’s lægemiddellovgivning.
            
         
               49.
            
            
               For at kunne give den forelæggende ret et hensigtsmæssigt svar (
                     17
                  ) er det på denne baggrund nødvendigt at give retten de nødvendige oplysninger, der gør det muligt for den at afgøre, om de beslutninger, hvis lovlighed er genstand for tvisten i hovedsagen, og hvorved AIFA udnyttede den mulighed, der blev indført ved artikel 1, stk. 4a, i lov nr. 648/96, vedrører sådanne lægemidler. Der skal herved mindes om, at AIFA’s beslutninger vedrører de lægemidler, som fremkommer ved, at apoteker i overensstemmelse med betingelserne i disse beslutninger ompakker hætteglas med Avastin i sprøjter, som kun indeholder den dosis, der kræves til en intravitreal injektion, og at disse sprøjter leveres til hospitaler, hvor indholdet herefter gives til patienterne.
            
         
               50.
            
            
               For at kunne afgøre dette skal det for det første undersøges, om disse lægemidler er omfattet af anvendelsesområdet for direktiv 2001/83 (afsnit 2). Denne problematik er ligeledes genstand for den forelæggende rets andet spørgsmål. Hvis det antages, at dette direktiv finder anvendelse på de nævnte lægemidler, vil det for det andet være nødvendigt at præcisere indholdet af kravene heri med hensyn til markedsføring og fremstilling af lægemidler i en situation som den, der er omhandlet i hovedsagen (afsnit 3). Såfremt disse krav er tilsidesat i det foreliggende tilfælde, skal det for det tredje undersøges, om den pågældende medlemsstat alligevel har ret til at fravige dem i henhold til det nævnte direktivs artikel 5, stk. 1 (afsnit 4).
            
         
               51.
            
            
               Det ræsonnement, der bør lægges til grund for besvarelsen af disse spørgsmål, er allerede i vidt omfang belyst i Novartis Pharma-dommen (
                     18
                  ). Den faktiske baggrund for den sag, der gav anledning til denne dom, adskiller sig imidlertid fra hovedsagens faktiske baggrund, da denne sag vedrørte en situation, hvor et selskab ompakkede Avastin og dernæst leverede lægemidlet i individuelle doser til de apoteker, der havde bestilt det. Da ompakningen ikke blev foretaget af et apotek, kunne artikel 3, nr. 1), i direktiv 2001/83 ikke finde anvendelse, hvilket betød, at Domstolen ikke tog stilling til dette aspekt. Denne bestemmelse vedrører således kun lægemidler, som tilberedes på et apotek efter lægerecept til en bestemt patient, og som almindeligvis benævnes »magistrelle lægemidler«. Den foreliggende sag vedrører imidlertid en situation, hvor apoteker ompakker Avastin med henblik på levering til hospitaler.
            
         
         2. Spørgsmålet om, hvorvidt Avastin tilberedt til behandling af AMD er omfattet af anvendelsesområdet for direktiv 2001/83
      
      
               52.
            
            
               Med det andet spørgsmål ønsker den forelæggende ret oplyst, om et lægemiddel som det, der fremkommer ved opdeling og ompakning af Avastin med henblik behandling af en øjensygdom i henhold til AIFA’s beslutninger, ifølge artikel 3, nr. 1), i direktiv 2001/83 falder uden for dette direktivs anvendelsesområde.
            
         
               53.
            
            
               Den forelæggende ret har navnlig spurgt, om begrebet »magistrelle lægemidler« i denne bestemmelse omfatter et sådant lægemiddel, når de pågældende processer, selv om de sker på apoteker og efter individuelle lægerecepter, foretages i serie og med samme dosering for hver patient. Den har også anmodet Domstolen om at oplyse, hvilken betydning det i denne sammenhæng har, at lægemidlet gives inden for en anden facilitet end den, hvor disse processer har fundet sted.
            
         
               54.
            
            
               Regione Veneto, SOI-AMOI og den græske regering har i øvrigt anført, at opdelingen og ompakningen af Avastin med henblik på behandling af AMD ikke er af industriel karakter, selv om denne problematik ikke er nævnt specifikt i det andet præjudicielle spørgsmål. Det produkt, der fremstilles, er som følge heraf under alle omstændigheder omfattet af den undtagelse fra anvendelsesområdet for direktiv 2001/83, der er fastsat i dette direktivs artikel 3, nr. 1), men falder også uden for dets anvendelsesområde, som er defineret positivt i artikel 2, stk. 1, heri (
                     19
                  ).
            
         
               55.
            
            
               Det bør indledningsvis fremhæves, at hvis den forelæggende rets andet spørgsmål besvares bekræftende, vil dette produkt ikke blot blive fritaget for markedsførings- og fremstillingskravene, men også for alle de øvrige krav, der følger af dette direktiv, herunder kravene til lægemiddelovervågning. Bestemmelserne i afsnit II i direktiv 2001/83, hvilket omfatter artikel 2 og 3, afgrænser således anvendelsesområdet for hele dette direktiv.
            
         
               56.
            
            
               Efter min opfattelse afhænger besvarelsen af dette spørgsmål først og fremmest af, om det produkt, der er opnået ved at udtage Avastin af det oprindelige hætteglas og hælde det over i flere engangssprøjter med henblik på behandling af en øjensygdom, ved anvendelsen af dette direktiv skal betragtes som et andet lægemiddel end lægemidlet Avastin, der er udviklet af Roche-koncernen og dækket af en markedsføringstilladelse for terapeutiske indikationer inden for kræftbehandling (
                     20
                  ).
            
         
               57.
            
            
               Det skal herved påpeges, at tilberedningen af Avastin til behandling af AMD indebærer ændringer af dette lægemiddels dosering, pakningsstørrelse og administrationsvej. Det fremgår imidlertid hverken af forelæggelsesafgørelsen eller af de sagsakter, der er fremlagt for Domstolen, at denne tilberedning påvirker selve lægemiddelstoffet. AIFA’s beslutninger tillader tværtimod kun ompakning af Avastin i enkeltdoser under betingelser, som skal sikre sterile forhold (
                     21
                  ).
            
         
               58.
            
            
               Det fremgår under disse omstændigheder allerede af de oplysninger, der kan udledes af Novartis Pharma-dommen (
                     22
                  ), at det ompakkede lægemiddel ikke kan betragtes som et andet produkt end lægemidlet Avastin med henblik på anvendelsen af direktiv 2001/83 (
                     23
                  ).
            
         
               59.
            
            
               Domstolen undersøgte i denne dom, om et selskabs aktiviteter i form af opdeling og ompakning af hætteglas med Avastin i sprøjter, som kun indeholdt den dosis, der var angivet i lægens recept, med henblik på intravitreal injektion, og at udlevere disse sprøjter til de apoteker, der havde bestilt dem, krævede, at dette selskab var i besiddelse af en markedsføringstilladelse. Domstolen fastslog, at for så vidt som disse procedurer ikke ændrer lægemidlerne og kun udføres på grundlag af individuelle lægerecepter, kan disse aktiviteter ikke sidestilles med ny markedsføring af et lægemiddel, som er anført i punkt 1 i bilaget til forordning nr. 726/2004, og at der derfor ikke kræves nogen markedsføringstilladelse. Domstolen overlod det til den nationale ret at efterprøve, om disse betingelser var opfyldt (
                     24
                  ), idet denne ret i forelæggelsesafgørelsen havde taget udgangspunkt i den antagelse, at opdelingen og ompakningen af Avastin ikke ændrede dets sammensætning (
                     25
                  ).
            
         
               60.
            
            
               Denne tilgang synes at tage udgangspunkt i idéen om, at forudsat, at selve lægemiddelstoffet ikke er ændret, kan ændringer af Avastins dosering, pakningsstørrelse og administrationsvej med henblik på off-label-brug ikke resultere i, at der fremkommer et andet produkt set i forhold til EU’s lægemiddellovgivning (
                     26
                  ).
            
         
               61.
            
            
               Når ompakningen af et lægemiddel, der er omfattet af anvendelsesområdet for direktiv 2001/83, til individuelle doser ikke medfører nogen ændring af lægemiddelstoffet, vil det ompakkede lægemiddel efter min opfattelse stadig falde ind under dette direktiv. Lægemidlet vil som følge heraf fortsat være omfattet af bl.a. det overvågningssystem for lægemidler, der er indført ved dette direktiv (
                     27
                  ).
            
         
               62.
            
            
               Som det ses af ordlyden af artikel 2 og 3 i direktiv 2001/83, afhænger dets anvendelse ikke af de enkelte processer, som et lægemiddel underkastes, men af det enkelte lægemiddel som sådan. Irland har således i det væsentlige gjort gældende, at når et lægemiddel henhører under det nævnte direktivs anvendelsesområde, er alle processer, som det underkastes – herunder den oprindelige fremstilling, markedsføringen og den eventuelle senere opdeling og ompakning – omfattet af dette direktiv.
            
         
               63.
            
            
               I denne sammenhæng fremgår det af 35. betragtning til direktiv 2001/83, at formålet hermed er at sikre, at hele distributionskæden, lige fra lægemidlerne fremstilles, til de udleveres til forbrugerne, underkastes kontrol (hvorved det forudsættes, at forpligtelserne til at overvåge lægemidler gælder, efter at de er udleveret til forbrugerne). Det vil undergrave dette formål, hvis kontrolkæden brydes, fordi et apotek vælger at justere et lægemiddels dosering og pakningsstørrelse, således at det kan gives til patienterne – enten i forbindelse med off-label-brug eller i forbindelse med en behandling, som er omfattet af markedsføringstilladelsen for dette lægemiddel (
                     28
                  ).
            
         
               64.
            
            
               Det forholder sig på samme måde, selv om de processer, hvor det omhandlede lægemiddel opdeles og ompakkes, isoleret set ikke er af industriel karakter og udføres på apoteker på grundlag af individuelle recepter.
            
         
               65.
            
            
               Denne omstændighed kan til gengæld påvirke de konkrete krav, der i direktiv 2001/83 stilles til disse processer og til udleveringen af det ompakkede lægemiddel til hospitalerne. Den har derfor betydning for afgørelsen af, om apoteker skal være i besiddelse af dels en fremstillingstilladelse i henhold til dette direktivs artikel 40, stk. 1, for at kunne ompakke et hætteglas med Avastin i flere engangssprøjter, dels en markedsføringstilladelse i medfør af det nævnte direktivs artikel 6, stk. 1, for at kunne levere disse sprøjter til hospitalerne (
                     29
                  ).
            
         
               66.
            
            
               I denne forbindelse bør det umiddelbart præciseres, at der ifølge artikel 40, stk. 2, andet afsnit, i direktiv 2001/83 ikke kræves nogen fremstillingstilladelse for forarbejdning og opdeling af et lægemiddel eller for dets indpakning eller præsentation, når disse processer udelukkende udføres med henblik på detailudlevering ved farmaceuter på et apotek eller ved andre personer, der i henhold til loven i medlemsstaterne har tilladelse hertil. Denne specifikke undtagelse vil miste sin effektive virkning, hvis den omstændighed, at et apotek opdeler og ompakker et lægemiddel mod forevisning af individuelle recepter, bevirker, at dette lægemiddel falder uden for dette direktivs anvendelsesområde – og dermed at alle disse processer undtages fra reglen om, at der i princippet kræves en fremstillingstilladelse.
            
         
               67.
            
            
               Det bør for fuldstændighedens skyld tilføjes, at i tilfælde af, at apoteker i forbindelse med et eksisterende lægemiddel, for hvilket der er udstedt en markedsføringstilladelse, udfører processer, som ændrer det pågældende lægemiddelstof (
                     30
                  ), må det fremstillede produkt derimod betragtes som et nyt lægemiddel set i forhold til EU’s lægemiddellovgivning. Det skal i så fald efterprøves, om dette produkt er omfattet af anvendelsesområdet for direktiv 2001/83 eller ej, og navnlig om det falder uden for dette område i henhold til artikel 3, nr. 1), heri.
            
         
               68.
            
            
               I Abcur-dommen (
                     31
                  ) fastslog Domstolen, at der ved anvendelse af denne bestemmelse kun stilles krav om, at de betingelser, der udtrykkeligt er fastsat heri, er opfyldt. Den præciserede ligeledes, at betingelsen om, at apoteket skal have tilberedt det pågældende lægemiddel »efter lægerecept til en bestemt patient«, indebærer, at denne recept skal være udfærdiget, før lægemidlet tilberedes. Tilberedningen skal således ske specifikt til en på forhånd identificeret patient.
            
         
               69.
            
            
               Domstolen har i øvrigt ikke krævet, at lægerecepter skal være målrettet den enkelte patient baseret på dennes særlige terapeutiske behov. Selv om et lægemiddel ordineres i samme dosis for alle patienter ifølge en standardiseret lægemiddelprotokol, er det således ikke til hinder for anvendelsen af artikel 3, nr. 1), i direktiv 2001/83 (
                     32
                  ). Det er heller ikke afgørende, om det pågældende lægemiddel gives inden for en anden facilitet end det apotek, som har tilberedt det, da denne bestemmelse ikke indeholder en sådan betingelse.
            
         
         3. Markedsførings- og fremstillingskravene
      
      
         a) Behovet for en markedsføringstilladelse
      
      
               70.
            
            
               Det fremgår af forelæggelsesafgørelsen, at de apoteker, der ompakker hætteglas med Avastin i individuelle sprøjter og leverer dem til hospitalerne, ikke har nogen markedsføringstilladelse hertil. Behandlingen af AMD samt den dosering, administrationsvej og pakningsstørrelse, der kræves for denne terapeutiske indikation, er således ikke nævnt i den markedsføringstilladelse for Avastin, som et selskab i Roche-koncernen er i besiddelse af, eller i nye markedsføringstilladelser, som disse apoteker måtte have fået.
            
         
               71.
            
            
               Som jeg tidligere har forklaret, fastslog Domstolen allerede i Novartis Pharma-dommen (
                     33
                  ), at et selskab kunne opdele og ompakke hætteglas med Avastin og levere de fremstillede engangssprøjter til apoteker uden at have fået en markedsføringstilladelse på forhånd, forudsat at opdelingen og ompakningen for det første ikke fører til ændring af lægemidlet og for det andet udføres på grundlag af individuelle recepter.
            
         
               72.
            
            
               Den første af de betingelser, som er fastsat i denne dom, og som jeg allerede har undersøgt ovenfor, synes at være opfyldt i det foreliggende tilfælde (
                     34
                  ). Den anden betingelse er opfyldt, for så vidt som det pågældende lægemiddel udelukkende tilberedes mod forevisning af individuelle lægerecepter, uden at det i øvrigt kræves, at der er fastsat individualiserede doseringer i de enkelte recepter. Domstolen fandt således ikke, at den omstændighed, at det selskab, som var omhandlet i den sag, der lå til grund for denne dom, seriefremstillede standarddoser af Avastin til brug i øjet, indebar, at denne betingelse ikke var opfyldt.
            
         
               73.
            
            
               Domstolen valgte i stedet en tilgang, som var baseret på antagelsen om, at lægemidlets opdeling og ompakning på grundlag af lægerecepter foregår i et led efter dets markedsføring og svarer til processer, som uden det pågældende selskabs indgriben »kan udføres eller kunne have været udført af de ordinerende læger på deres ansvar eller af farmaceuterne selv i deres lokaler eller endog på hospitalerne« (
                     35
                  ). Disse processer sigter med andre ord ikke mod at markedsføre lægemidlet over for en ikke nærmere afgrænset kreds af personer, men mod at udlevere det til individuelle patienter, som den behandlende læge har identificeret på forhånd. I det foreliggende tilfælde fremgår det af AIFA’s beslutninger, at opdelingen og ompakningen af Avastin specifikt skal foretages af hospitalsapoteker (
                     36
                  ).
            
         
               74.
            
            
               Der kræves som følge heraf ingen markedsføringstilladelse, når apoteker, som er bemyndiget hertil ved AIFA’s beslutninger, udfører processer, hvor de opdeler og ompakker hætteglas med Avastin på grundlag af individuelle lægerecepter, uden at lægemiddelstoffet derved ændres, og dernæst leverer de individuelle doser, som de har tilberedt, til hospitaler, som giver dem til patienterne.
            
         
               75.
            
            
               Som Domstolen bemærkede i Novartis Pharma-dommen (
                     37
                  ), er Avastin tilberedt til behandling af AMD dog fortsat – især for så vidt angår dets fremstilling – reguleret af bestemmelserne i direktiv 2001/83. Set i dette perspektiv er det vigtigt at undersøge, om der kræves en markedsføringstilladelse i medfør af dette direktivs artikel 40, stk. 1, for at kunne opdele og ompakke Avastin. Selv om den forelæggende ret ikke har henvist til denne bestemmelse i sine spørgsmål, finder jeg det nødvendigt at foretage en sådan undersøgelse for at kunne give denne ret et hensigtsmæssigt svar. Roche Italia, Regione Emilia-Romagna og Regione Veneto, SOI-AMOI, den polske regering samt Kommissionen har i øvrigt indgivet skriftlige indlæg herom til Domstolen.
            
         
         b) Behovet for en fremstillingstilladelse
      
      
               76.
            
            
               Medlemsstaterne skal ifølge artikel 40, stk. 1, i direktiv 2001/83 sikre, at fremstilling af lægemidler, der er omfattet af dette direktivs anvendelsesområde, betinges af, at der er udstedt en tilladelse i henhold til deres nationale ret. Ifølge det nævnte direktivs artikel 40, stk. 2, første afsnit, kræves en sådan tilladelse både for den fuldstændige og for den delvise fremstilling samt for processerne i forbindelse med opdeling, indpakning og præsentation af et lægemiddel (der som i det foreliggende tilfælde kan finde sted efter lægemidlets markedsføring).
            
         
               77.
            
            
               Det præciseres i artikel 41-53 i direktiv 2001/83, hvilke betingelser der skal være opfyldt i forbindelse med disse nationale godkendelsesordninger. Den pågældende fremstiller skal navnlig indgive en ansøgning og fremlægge forskellige oplysninger til støtte herfor (
                     38
                  ). Den berørte medlemsstats kompetente myndighed meddeler først fremstillingstilladelse efter at have sikret sig, at disse oplysninger er korrekte (
                     39
                  ). Fremstillingstilladelsen er således ikke kun betinget af, at kravene i den nationale lovgivning om fremstilling af lægemidler er overholdt, men også af, at der er udstedt en særlig individuel retsakt, som bemyndiger indehaveren til at fremstille lægemidler.
            
         
               78.
            
            
               Det fremgår i det foreliggende tilfælde af AIFA’s beslutninger, at pakning af Avastin til brug i øjet udelukkende må foretages af »hospitalsapoteker, der opfylder de stillede krav, og i overensstemmelse med regler, som sikrer, at de tilberedes på betryggende vis« (
                     40
                  ). Det fremgår imidlertid hverken af disse beslutninger eller af andre oplysninger i de sagsakter, der er fremlagt for Domstolen, at disse apoteker bør være i besiddelse af en fremstillingstilladelse. Den italienske regering udtalte under retsmødet, at de pågældende processer ifølge de oplysninger, som den har kendskab til, ikke er omfattet af fremstillingstilladelser som omhandlet i artikel 40, stk. 1, i direktiv 2001/83.
            
         
               79.
            
            
               Såfremt den forelæggende ret bekræfter, at de apoteker, der er bemyndiget til at foretage opdeling og ompakning af Avastin i henhold til AIFA’s beslutninger, ikke er i besiddelse af sådanne tilladelser, kan disse processer imidlertid være omfattet af den undtagelse, der er fastsat i dette direktivs artikel 40, stk. 2, andet afsnit (
                     41
                  ).
            
         
               80.
            
            
               For at være omfattet af undtagelsen i denne bestemmelse skal de pågældende processer for det første udføres »ved farmaceuter på et apotek eller ved andre personer, der i henhold til loven i medlemsstaterne har tilladelse« hertil. Denne betingelse må anses for at være opfyldt, såfremt disse processer udføres inden for de rammer, der er fastsat i AIFA’s beslutninger.
            
         
               81.
            
            
               Det skal for det andet efterprøves, om opdelingen og ompakningen af Avastin »udelukkende udføres med henblik på detailudlevering«.
            
         
               82.
            
            
               Begrebet »detailudlevering« er ikke defineret i direktiv 2001/83. Det forstås almindeligvis som levering til forbrugerne af produkter, der fremstilles som en enkelt enhed eller i et begrænset antal. I Caronna-dommen (
                     42
                  ) sondrede Domstolen mellem dette begreb og begrebet »engrosforhandling«. Det sidstnævnte begreb er defineret i artikel 1, nr. 17), i direktiv 2001/83, hvori det netop adskilles fra udlevering af lægemidler til forbrugerne (
                     43
                  ).
            
         
               83.
            
            
               Som det fremgår af Novartis Pharma-dommen (
                     44
                  ), er det ikke nødvendigt for at opfylde denne betingelse, at de lægemidler, som er blevet underkastet processer, hvor de opdeles og ompakkes, leveres direkte til de patienter, som de er bestemt for (
                     45
                  ). I den sag, der gav anledning til denne dom, blev de individuelle sprøjter, der var fremstillet ud fra et hætteglas med Avastin, leveret til de apoteker, der havde bestilt dem. Domstolen fastslog, at dette ikke var til hinder for opfyldelsen af den nævnte betingelse, som udelukkende kræver, at de pågældende processer faktisk henhører under detailudlevering af lægemidler ved farmaceuter. Den lagde i denne forbindelse særlig vægt på, om disse processer kun blev udført på grundlag af individuelle lægerecepter (
                     46
                  ).
            
         
               84.
            
            
               I det foreliggende tilfælde fremgår det af forelæggelsesafgørelsen, at Avastin opdeles og ompakkes mod forevisning af sådanne recepter. De individuelle doser, der tilberedes, leveres til hospitalerne, hvor de herefter gives til de pågældende patienter. Avastin hører i øvrigt til kategorien af lægemidler, som kun kan gives på hospitaler, og kan derfor ikke udleveres direkte til patienterne. Under disse omstændigheder kræves der efter min opfattelse ingen fremstillingstilladelse for at kunne opdele og ompakke Avastin.
            
         
               85.
            
            
               Roche Italia har imidlertid meddelt Domstolen, at offentligt tilgængelige apoteker ompakker Avastin i stor skala uden på forhånd at være i besiddelse af recepter med angivelse af patienternes navne som krævet i italiensk ret og i EU-retten. Hertil kommer, at disse apoteker leverer det ompakkede lægemiddel til øjenlæger, som anvender det i deres private klinikker, selv om dette ifølge den nationale lovgivning skal ske på et hospital.
            
         
               86.
            
            
               Selv om det antages, at nogle apoteker tilbereder og udleverer dette lægemiddel i strid med kravene i italiensk ret og i EU-retten, er dette efter min opfattelse ikke relevant for besvarelsen af de spørgsmål, den forelæggende ret har forelagt. En sådan praksis ligger således uden for de rammer, som er fastsat i AIFA’s beslutninger og i artikel 1, stk. 4a, i lov nr. 648/96, der er retsgrundlaget herfor. Den kan derfor ikke påvirke deres gyldighed. Som SOI-AMOI, den italienske regering og Kommissionen fremhævede under retsmødet, tilkommer det de italienske myndigheder at iværksætte sanktioner mod en eventuel ulovlig praksis (
                     47
                  ).
            
         
               87.
            
            
               På baggrund af ovenstående betragtninger kræves der ingen fremstillingstilladelse i medfør af artikel 40, stk. 1, i direktiv 2001/83 for at kunne udføre processer i form af opdeling og ompakning af Avastin, for så vidt som disse processer udføres på grundlag af individuelle recepter af apoteker, som er bemyndiget hertil i henhold til AIFA’s beslutninger. Udlevering af de fremstillede produkter til hospitalscentre, hvor de gives til patienterne, er ikke betinget af en markedsføringstilladelse i henhold til dette direktivs artikel 6, stk. 1, sammenholdt med artikel 3, stk. 1, i forordning nr. 726/2004.
            
         
               88.
            
            
               For så vidt som aktiviteter som dem, der er omhandlet i AIFA’s beslutninger, overholder de krav, der følger af bestemmelserne i direktiv 2001/83 vedrørende markedsføring og fremstilling af lægemidler, afhænger disse beslutningers lovlighed ikke af spørgsmålet om, hvorvidt Den Italienske Republik har beføjelse til at fravige bestemmelserne i dette direktiv i henhold til artikel 5, stk. 1, heri (svarende til det første præjudicielle spørgsmåls andet led).
            
         
               89.
            
            
               Jeg vil imidlertid behandle dette spørgsmål for fuldstændighedens skyld, da det kan være nødvendigt at besvare det for at kunne afgøre tvisten i hovedsagen, såfremt Domstolen fastslår, at sådanne aktiviteter tilsidesætter disse krav.
            
         
         4. Anvendelsen af artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83
      
      
               90.
            
            
               Det første præjudicielle spørgsmåls andet led vedrører anvendelsen i en situation som den i hovedsagen omhandlede af den mulighed, som medlemsstaterne i henhold til artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83 har for at undtage visse lægemidler fra anvendelsen af dette direktivs bestemmelser i henhold til deres nationale lovgivning (
                     48
                  ).
            
         
               91.
            
            
               For at kunne udnytte denne mulighed skal to betingelser være opfyldt. For det første skal den pågældende medlemsstat sigte mod at opfylde »særlige behov«, og for det andet skal lægemidlerne være udleveret »i henhold til en bestilling, afgivet i god tro og uopfordret, og […] fremstillet i henhold til anvisninger fra sundhedspersoner, der er beføjet dertil på disses personlige og direkte ansvar til en bestemt patient«.
            
         
               92.
            
            
               I dommen i sagen Kommissionen mod Polen (
                     49
                  ) undersøgte Domstolen, i hvilket omfang artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83 tillader, at et lægemiddel markedsføres i en medlemsstat uden at være omfattet af en markedsføringstilladelse i medfør af dette direktivs artikel 6, stk. 1.
            
         
               93.
            
            
               Efter at have præciseret, at artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83 har karakter af en undtagelse og derfor skal fortolkes strengt, fastslog den for det første, at det i denne bestemmelse omhandlede begreb »særlige behov« udelukkende henviser til individuelle situationer, der er begrundet ved lægelige hensyn, og forudsætter, at lægemidlet er nødvendigt for at opfylde patienternes behov. For det andet indebærer kravet om, at lægemidlerne skal udleveres i henhold til en »bestilling, afgivet i god tro og uopfordret«, ligeledes, at lægemidlet skal foreskrives af en læge efter en faktisk vurdering af patienterne og udelukkende på grundlag af terapeutiske hensyn (
                     50
                  ).
            
         
               94.
            
            
               Domstolen udledte heraf, at den mulighed, der er fastsat i denne bestemmelse, kun kan vedrøre situationer, hvor lægen finder, at den pågældendes individuelle patienters sundhedstilstand kræver anvendelse af et lægemiddel, for hvilket der ikke findes et tilsvarende med markedsføringstilladelse på det nationale marked, eller som viser sig at være utilgængeligt på dette marked (
                     51
                  ).
            
         
               95.
            
            
               Domstolen præciserede desuden, at økonomiske hensyn ikke alene kan føre til anerkendelse af sådanne særlige behov. Den fastslog udtrykkeligt, at en medlemsstat ikke kan påberåbe sig artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83, som kun finder anvendelse i undtagelsestilfælde, alene for at sikre den økonomiske balance i sin nationale sygesikringsordning eller for at give patienter med begrænsede økonomiske midler adgang til den nødvendige behandling (
                     52
                  ).
            
         
               96.
            
            
               I Novartis Pharma-dommen (
                     53
                  ) anvendte Domstolen disse principper for at præcisere, på hvilke betingelser det ifølge artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83 er muligt at undtage processer, hvor Avastin opdeles og ompakkes med henblik på behandling af en øjensygdom, fra kravet om, at der skal opnås en fremstillingstilladelse i henhold til dette direktivs artikel 40, stk. 1.
            
         
               97.
            
            
               Den udledte heraf, at eftersom de aktive stoffer i Avastin og Lucentis er forskellige, »kan en læge i den forbindelse i forhold til en given lidelse og alene på grundlag af rent terapeutiske overvejelser i forhold til sine patienter, herunder med hensyn til fremgangsmåder for indgivelse af lægemidlet, vurdere, at en behandling, der ikke er omfattet af markedsføringstilladelsen, alt efter dispenseringsform og dosering, som lægen finder passende, og ved brug af Avastin, som har en EF-markedsføringstilladelse, er at foretrække fremfor en behandling med Lucentis« (
                     54
                  ).
            
         
               98.
            
            
               I lyset af denne retspraksis kan en medlemsstat kun påberåbe sig den undtagelse, der er fastsat i artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83, med henblik på at fritage Avastin tilberedt til behandling af AMD fra kravene i dette direktiv – uanset om der er tale om markedsføring eller fremstilling af lægemidler – såfremt det ikke er muligt at behandle en patient ved hjælp af et lægemiddel, som er godkendt for denne terapeutiske indikation (
                     55
                  ). Dette er tilfældet, når de lægemidler, hvis markedsføringstilladelse omfatter behandlingen af AMD, såsom Lucentis, enten er virkningsløse eller kontraindikerede for en bestemt patient eller utilgængelige på en medlemsstats marked.
            
         
               99.
            
            
               I modsætning til, hvad Regione Emilia-Romagna og den italienske regering i det væsentlige har gjort gældende, gælder dette imidlertid ikke i en situation, hvor lægen vælger et lægemiddel, som bruges off-label, udelukkende for at begrænse de udgifter, der skal dækkes af sygesikringsordningen. Selv om dette lægemiddel er lige så virksomt og sikkert som de lægemidler, hvis markedsføringstilladelse omfatter behandlingen af AMD, er det ikke begrundet at anvende undtagelsen i artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83 i et sådant tilfælde.
            
         
               100.
            
            
               Den omstændighed, at AIFA i overensstemmelse med artikel 1, stk. 4a, i lov nr. 648/96 har opført Avastin til behandling af AMD på liste 648 efter først at have forvisset sig om dette lægemiddels terapeutiske virkning og sikkerhed, er således ikke tilstrækkelig til at opfylde de betingelser, der er fastsat i artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83.
            
         
               101.
            
            
               Det tilkommer i givet fald den forelæggende ret at undersøge, om Avastin i henhold til national ret kun kan bruges off-label i situationer, hvor lægen af rent terapeutiske grunde vurderer, at det ikke er muligt at behandle en bestemt patient ved hjælp af et lægemiddel, som er godkendt til behandling af AMD og tilgængeligt på det nationale marked (
                     56
                  ).
            
         
         
            B.
          
            Det tredje spørgsmål
         
      
      
               102.
            
            
               Med det tredje spørgsmål ønsker den forelæggende ret oplyst, om den kompetence, som AIFA i artikel 1, stk. 4a, i lov nr. 648/96 gives til at »[iværksætte] […] passende overvågningsinstrumenter for at beskytte patienternes sikkerhed og foretage de nødvendige tilpasninger i rette tid«, når et lægemiddel, der bruges off-label, er opført på liste 648, griber ind i EMA’s enekompetence til at vurdere lægemidlers virkning, sikkerhed og kvalitet med henblik på at udstede markedsføringstilladelser for lægemidler, som er underlagt den centraliserede godkendelsesprocedure i henhold til artikel 3 i forordning nr. 726/2004. Den ønsker også oplyst, om AIFA’s kompetence er uforenelig med de beføjelser inden for lægemiddelovervågning, som EMA har i henhold til bl.a. denne forordnings artikel 25 og 26.
            
         
               103.
            
            
               Efter min opfattelse er der næppe nogen tvivl om, at disse spørgsmål bør besvares benægtende.
            
         
               104.
            
            
               Den enekompetence, som EMA indrømmes i forordning nr. 726/2004, vedrører således kun de vurderinger, der foretages, for at Kommissionen kan udstede markedsføringstilladelsen for et lægemiddel (
                     57
                  ). Den overvågningskompetence, som AIFA har, vedrører slet ikke disse vurderinger.
            
         
               105.
            
            
               AIFA’s kompetence er heller ikke til hinder for, at EMA efter markedsføringstilladelsens udstedelse udøver sine beføjelser inden for lægemiddelovervågning. Det fremgår således bl.a. af denne forordnings artikel 25 og 26, at lægemiddelovervågningssystemet forvaltes af EMA i samarbejde med de nationale myndigheder. Artikel 1, stk. 4a, i lov nr. 648/96 griber på ingen måde ind i EMA’s beføjelser, for så vidt som AIFA tildeles en overvågningskompetence, som supplerer den, der udøves af EMA, med hensyn til off-label-brug af lægemidler.
            
         
         
            C.
          
            Det fjerde spørgsmål
         
      
      
               106.
            
            
               Med det fjerde spørgsmål har den forelæggende ret nærmere bestemt anmodet Domstolen om at oplyse, om AIFA’s beslutninger er forenelige med artikel 1, stk. 3, i direktiv 89/105, hvorefter et lægemiddel, for hvilket der ikke er meddelt den i artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83 omhandlede markedsføringstilladelse, ikke kan markedsføres i henhold til det førstnævnte direktiv.
            
         
               107.
            
            
               Det er ufornødent at besvare dette spørgsmål, da ovenstående betragtninger gør det muligt at konkludere, at de apoteker, som er bemyndiget hertil ved AIFA’s beslutninger, kan levere Avastin, som er opdelt og ompakket på grundlag af individuelle recepter, til hospitaler uden at være i besiddelse af en markedsføringstilladelse.
            
         
               108.
            
            
               Efter min opfattelse er formålet med artikel 1, stk. 3, i direktiv 89/105 under alle omstændigheder at præcisere, at dette direktiv finder anvendelse med forbehold af EU’s lovgivning om markedsføring af lægemidler. Denne bestemmelse kan ikke fortolkes således, at den som sådan er til hinder for en national lovgivning, hvorefter der ydes tilskud til et lægemiddel under sygesikringsordningen, selv om de krav, der følger af denne lovgivning, ikke er opfyldt.
            
         
         V. Forslag til afgørelse
      
      
               109.
            
            
               Jeg foreslår på baggrund af det anførte, at Domstolen besvarer de spørgsmål, der er forelagt af Consiglio di Stato (øverste domstol i forvaltningsretlige sager, Italien), således:
               
                        »1)
                     
                     
                        Artikel 3, nr. 1), i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler, som ændret ved Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2012/26/EU af 25. oktober 2012, finder ikke anvendelse på et lægemiddel, som er genstand for en markedsføringstilladelse, og som efter markedsføringen er blevet underkastet processer, hvor det er blevet opdelt og ompakket af apoteker, uden at det lægemiddelstof, som det består af, derved er blevet ændret.
                     
                  
                        2)
                     
                     
                        Artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83, sammenholdt med artikel 3, stk. 1, i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 af 31. marts 2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk lægemiddelagentur, som ændret ved Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) nr. 1027/2012 af 25. oktober 2012, er ikke til hinder for anvendelsen af en national lovgivning, som med det ene formål at mindske belastningen af sygesikringsordningens budget gør det muligt at yde tilskud over denne ordning til et lægemiddel, som anvendes til en terapeutisk indikation, der ikke er omfattet af dets markedsføringstilladelse, selv om der findes lægemidler på markedet, hvis markedsføringstilladelse omfatter denne terapeutiske indikation, forudsat at dette lægemiddel er markedsført og fremstillet i overensstemmelse med bestemmelserne i denne forordning og dette direktiv.
                        Der kræves i denne forbindelse ingen markedsføringstilladelse i medfør af artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83, sammenholdt med artikel 3, stk. 1, i forordning nr. 724/2006, når apoteker, som i henhold til loven har tilladelse hertil, udfører processer, hvor de opdeler og ompakker et lægemiddel i individuelle doser på grundlag af individuelle lægerecepter, uden at lægemiddelstoffet derved ændres, og leverer disse individuelle doser til hospitaler, hvor de gives til de pågældende patienter.
                        Ifølge artikel 40, stk. 2, andet afsnit, i direktiv 2001/83 kræves der heller ingen markedsføringstilladelse i medfør af dette direktivs artikel 40, stk. 1, for at kunne udføre disse processer.
                     
                  
                        3)
                     
                     
                        Artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83 tillader kun, at en medlemsstat undtager et lægemiddel fra bestemmelserne i dette direktiv, såfremt lægen efter en faktisk undersøgelse af patienterne og udelukkende på grundlag af terapeutiske hensyn vurderer, at behandlingen med dette lægemiddel er nødvendig for at opfylde disse patienters særlige terapeutiske behov, og disse behov ikke kan opfyldes ved brug af et lægemiddel, for hvilket der er udstedt de krævede tilladelser i henhold til det nævnte direktiv, og som er tilgængeligt på det nationale marked. Artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83 er derfor til hinder for, at en medlemsstat påberåber sig den mulighed, der er fastsat i denne bestemmelse, af rent økonomiske grunde.
                     
                  
                        4)
                     
                     
                        Bestemmelserne i forordning nr. 726/2004 er ikke til hinder for en national lovgivning, hvori en national myndighed gives kompetence til at træffe beslutninger med hensyn til sikkerheden i forbindelse med lægemidler, som anvendes til indikationer, der ikke er omfattet af deres markedsføringstilladelse.«
                     
                  
         (
            1
         ) – Originalsprog: fransk.
      (
            2
         ) – Europa-Parlamentets og Rådets direktiv af 6.11.2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (EFT 2001, L 311, s. 67), som ændret ved Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2012/26/EU af 25.10.2012 (EUT 2012, L 299, s. 1).
      (
            3
         ) – Europa-Parlamentets og Rådets forordning af 31.3.2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk lægemiddelagentur (EUT 2004, L 136, s. 1), som ændret ved Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) nr. 1027/2012 af 25.10.2012 (EUT 2012, L 316, s. 38).
      (
            4
         ) – Rådets direktiv af 21.12.1988 om gennemsigtighed i prisbestemmelserne for lægemidler til mennesker og disse lægemidlers inddragelse under de nationale sygesikringsordninger (EFT 1989, L 40, s. 8).
      (
            5
         ) – Dom af 11.4.2013 (C-535/11, EU:C:2013:226).
      (
            6
         ) – Dom af 23.1.2018 (C-179/16, EU:C:2018:25).
      (
            7
         ) – Jf. punkt 21 i dette forslag til afgørelse.
      (
            8
         ) – Selv om den forelæggende ret ikke har gentaget disse faktuelle præciseringer i det foreliggende tilfælde, vil jeg gerne minde om, at off-label-brugen af Avastin, som Domstolen beskrev i dom af 23.1.2018, F. Hoffmann-La Roche m.fl. (C-179/16, EU:C:2018:25, præmis 27-29), var begyndt, inden der blev markedsført godkendte lægemidler til behandling af AMD. AIFA opførte i 2007 Avastin til behandling af AMD på liste 648 i henhold til artikel 1, stk. 4, i lov nr. 648/96, eftersom der på daværende tidspunkt ikke fandtes nogen alternativ behandlingsform, som var godkendt til denne terapeutiske indikation. Efter at Lucentis og andre lægemidler, der var godkendt til dette formål, i 2008 var blevet opført på denne liste, fjernede AIFA tilskuddet til Avastin til behandling af AMD. Efter at stk. 4a er blevet indsat i artikel 1 i lov nr. 648/96, har AIFA igen kunnet opføre Avastin til behandling af AMD på liste 648, selv om der findes lægemidler på markedet, for hvilke der er udstedt en markedsføringstilladelse, som dækker denne terapeutiske indikation.
      (
            9
         ) – Som det fremgår af de sagsakter, der er fremlagt for Domstolen, er beslutning nr. 79/2015 efterfølgende blevet ændret ved beslutning nr. 799 af 28.4.2017 (herefter »beslutning nr. 799/2017«) for så vidt angår bestemmelsen om, hvilke personer der kan ompakke Avastin til enkeltdoser. Denne ompakning behøver fremover ikke at blive foretaget af hospitalsapoteker, men kan foretages af alle apoteker – herunder offentligt tilgængelige apoteker – som opfylder de stillede krav. AIFA vedtog denne beslutning i forlængelse af en dom af 9.1.2017, som er blevet tilført akterne i den foreliggende sag, og hvorved Consiglio di Stato (øverste domstol i forvaltningsretlige sager) annullerede artikel 2, stk. 1, litra a), i beslutning nr. 622/2014, for så vidt som denne mulighed var forbeholdt hospitalsapoteker. Roche Italia SpA har rejst tredjemandsindsigelse mod denne dom.
      (
            10
         ) – Dette fremgår af det andet præjudicielle spørgsmåls ordlyd.
      (
            11
         ) – Selv om det ikke fremgår udtrykkeligt af artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83, skal alle ændringer af de terapeutiske indikationer betragtes som »ændringer« i denne bestemmelses forstand, hvilket ses af bilag II, punkt 2, litra a), til Kommissionens forordning (EF) nr. 1234/2008 af 24.11.2008 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler (EUT 2008, L 334, s. 7).
      (
            12
         ) – Jf. i denne retning dom af 2.4.2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite m.fl. (C-352/07 – C-356/07, C-365/07 – C-367/07 og C-400/07, EU:C:2009:217, præmis 19), af 22.4.2010, Association of the British Pharmaceutical Industry (C-62/09, EU:C:2010:219, præmis 36), og af 29.3.2012, Kommissionen mod Polen (C-185/10, EU:C:2012:181, præmis 47).
      (
            13
         ) – Jf. herved dom af 23.1.2018, F. Hoffmann-La Roche m.fl. (C-179/16, EU:C:2018:25, præmis 59). Jf. også dom af 11.6.2015, Laboratoires CTRS mod Kommissionen (T-452/14, ikke trykt i Sml., EU:T:2015:373, præmis 79).
      (
            14
         ) – I præmis 56 i dom af 23.1.2018, F. Hoffmann-La Roche m.fl. (C-179/16, EU:C:2018:25), fastslog Domstolen, at en læge kan ordinere et lægemiddel off-label i de tilfælde, hvor det ifølge artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83 er muligt at fravige dette direktivs anvendelsesområde. Denne præmis kan ikke forstås således, at lægens frihed til selv at vælge behandlingsform begrænses i den forstand, at den pågældende alene kan ordinere et sådant lægemiddel i disse ekstraordinære tilfælde. Der sigtes efter min opfattelse udelukkende til, at en medlemsstat, selv om et lægemiddel markedsføres eller fremstilles uden overholdelse af de krav, der følger af direktiv 2001/83, under visse særlige omstændigheder kan undtage det pågældende lægemiddel fra dette direktiv for at gøre det muligt for lægen at udøve sin frihed til frit at vælge behandlingsform af hensyn til dennes patienter (jf. punkt 90 ff. i dette forslag til afgørelse).
      (
            15
         ) – Jf. bl.a. dom af 2.4.2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite m.fl. (C-352/07 – C-356/07, C-365/07 – C-367/07 og C-400/07, EU:C:2009:217, præmis 20), og af 29.3.2012, Kommissionen mod Polen (C-185/10, EU:C:2012:181, præmis 47).
      (
            16
         ) – Regione Emilia-Romagna, Regione Veneto, SOI-AMOI samt den italienske og den polske regering har bestridt den antagelse, der ligger til grund for det første præjudicielle spørgsmål, nemlig at artikel 1, stk. 4a, i lov nr. 648/96 tilskynder læger til at ordinere off-label-lægemidler. Efter deres opfattelse gør denne bestemmelse blot lægers frihed til frit at vælge behandlingsform mere effektiv. Jeg vil hertil bemærke, at Domstolen under alle omstændigheder fastslog i dom af 22.4.2010, Association of the British Pharmaceutical Industry (C-62/09, EU:C:2010:219, præmis 32-37), at de nationale myndigheder, som er ansvarlige for den offentlige sundhed, under overholdelse af EU’s lægemiddellovgivning kan regulere forbruget af lægemidler af hensyn til den økonomiske balance i deres sygesikringsordninger, f.eks. ved hjælp af en økonomisk tilskyndelsesordning for ordinering af lægemidler, forudsat at denne ordning er baseret på objektive kriterier, og at der ikke sker nogen forskelsbehandling mellem nationale lægemidler og lægemidler fra andre medlemsstater.
      (
            17
         ) – Som led i den samarbejdsprocedure, der er fastsat i artikel 267 TEUF, tilkommer det Domstolen at give den nationale ret et hensigtsmæssigt svar, som sætter den i stand til at afgøre den tvist, der verserer for den, og i givet fald at omformulere de spørgsmål, den forelægges (jf. bl.a. dom af 22.2.2018, SAKSA, C-185/17, EU:C:2018:108, præmis 28 og den deri nævnte retspraksis).
      (
            18
         ) – Dom af 11.4.2013 (C-535/11, EU:C:2013:226).
      (
            19
         ) – Domstolen præciserede i dom af 16.7.2015, Abcur (C-544/13 og C-545/13, EU:C:2015:481, præmis 39), og gentog i dom af 26.10.2016, Hecht-Pharma (C-276/15, EU:C:2016:801, præmis 29), at et lægemiddel for at være omfattet af dette direktivs anvendelsesområde dels skal opfylde de betingelser, der er fastsat i direktivets artikel 2, stk. 1, dels ikke må henhøre under en af de undtagelser, der er fastsat i dette direktivs artikel 3.
      (
            20
         ) – Det er ubestridt, at lægemidlet Avastin er et bioteknologisk lægemiddel som nævnt i punkt 1 i bilaget til forordning nr. 726/2004. Dette lægemiddel blev markedsført, efter at der er opnået en markedsføringstilladelse i overensstemmelse med denne forordnings artikel 3, stk. 1. Det er også ubestridt, at Avastin er omfattet af anvendelsesområdet for direktiv 2001/83, da der er tale om et industrielt fremstillet lægemiddel, som skal markedsføres i medlemsstaterne, og som ikke henhører under en af de undtagelser, der er fastsat i dette direktivs artikel 3.
      (
            21
         ) – Jf. punkt 27 i dette forslag til afgørelse.
      (
            22
         ) – Dom af 11.4.2013 (C-535/11, EU:C:2013:226, præmis 40-42).
      (
            23
         ) – AIFA’s beslutninger synes også at understøtte denne anskuelse, eftersom de indebar, at lægemidlet »bevacizumab-Avastin« blev opført på liste 648.
      (
            24
         ) – Den nationale ret, dvs. Landgericht Hamburg (den regionale ret i første instans i Hamburg, Tyskland), fastslog, at de pågældende processer ændrede produktet, da de ikke overholdt betingelserne i markedsføringstilladelsen for Avastin (dom af 14.1.2014 (416 HKO 78/11), præmis 117). Dette aspekt af dommen blev underkendt af Oberlandesgericht Hamburg (den regionale appeldomstol i Hamburg, Tyskland) (dom af 18.12.2015 (3 U 43/14), præmis 210). Appeldomstolen fandt, at betingelsen om, at lægemidlet ikke er blevet ændret, som er fastsat i dom af 11.4.2013, Novartis Pharma (C-535/11, EU:C:2013:226, præmis 40-42), kun kræver, at lægemidlets sammensætning forbliver uændret.
      (
            25
         ) – Dom af 11.4.2013, Novartis Pharma (C-535/11, EU:C:2013:226, præmis 28 og 41).
      (
            26
         ) – Jf. tilsvarende dom af 23.1.2018, F. Hoffmann-La Roche m.fl. (C-179/16, EU:C:2018:25, præmis 55 og 58), hvori Domstolen anskuede den omhandlede situation som et spørgsmål om ompakning af Avastin med henblik på intravitreal injektion. Den kvalificerede ikke det produkt, der fremkom ved denne ompakning, som et nyt lægemiddel, som adskilte det fra det lægemiddel, for hvilket der allerede var udstedt en markedsføringstilladelse.
      (
            27
         ) – I henhold til artikel 16, stk. 2, og artikel 24, stk. 1, i forordning nr. 726/2004 samt artikel 23, stk. 2, andet afsnit, og artikel 101, stk. 1, i direktiv 2001/83 gælder de forpligtelser med hensyn til lægemiddelovervågning, der påhviler indehavere af markedsføringstilladelser, EMA og de nationale sundhedsmyndigheder, også for off-label-brug af de lægemidler, der henhører under disse instrumenters anvendelsesområde.
      (
            28
         ) – I denne henseende pegede Regione Emilia-Romagna under retsmødet på, at mange af de lægemidler, der kun gives på hospitalerne, herunder Avastin til brug ved kræftbehandling, skal tilberedes på apoteket for at justere doseringen i forhold til den enkelte patient.
      (
            29
         ) – Jf. punkt 70 ff. i dette forslag til afgørelse.
      (
            30
         ) – Der kan f.eks. være tale om et tilfælde, hvor et apotek ompakker et lægemiddel, der er omfattet af anvendelsesområdet for direktiv 2001/83, for at udvinde de aktive stoffer og anvende dem til at fremstille et lægemiddel med en anden sammensætning.
      (
            31
         ) – Dom af 16.7.2015 (C-544/13 og C-545/13, EU:C:2015:481, præmis 55 og 71).
      (
            32
         ) – Som det fremgår af præmis 42 i dom af 16.7.2015, Abcur (C-544/13 og C-545/13, EU:C:2015:481), havde sagsøgeren over for den forelæggende ret gjort gældende, at et af de omhandlede lægemidler var fremstillet i standardiseret form. Domstolen fastslog, at denne omstændighed ikke som sådan var til hinder for anvendelsen af artikel 3, nr. 1), i direktiv 2001/83.
      (
            33
         ) – Dom af 11.4.2013 (C-535/11, EU:C:2013:226, præmis 41-43).
      (
            34
         ) – Jf. punkt 57-60 i dette forslag til afgørelse.
      (
            35
         ) – Dom af 11.4.2013, Novartis Pharma (C-535/11, EU:C:2013:226, præmis 43).
      (
            36
         ) – Disse processer kan efter vedtagelsen af beslutning nr. 799/2017 også finde sted på offentligt tilgængelige apoteker, der opfylder de stillede krav (jf. fodnote 9 til dette forslag til afgørelse).
      (
            37
         ) – Dom af 11.4.2013 (C-535/11, EU:C:2013:226, præmis 44).
      (
            38
         ) – Jf. artikel 41, stk. 2, i direktiv 2001/83.
      (
            39
         ) – Jf. artikel 42, stk. 1, i direktiv 2001/83.
      (
            40
         ) – Jf. punkt 27 og 30 i dette forslag til afgørelse. Offentligt tilgængelige apoteker har også kunnet foretage disse processer, siden beslutning nr. 799/2017 trådte i kraft.
      (
            41
         ) – Jf. dom af 11.4.2013, Novartis Pharma (C-535/11, EU:C:2013:226, præmis 52), og af 23.1.2018, F. Hoffmann-La Roche m.fl. (C-179/16, EU:C:2018:25, præmis 58).
      (
            42
         ) – Dom af 28.6.2012 (C-7/11, EU:C:2012:396, præmis 35 og 36).
      (
            43
         ) – Artikel 1, nr. 17), i direktiv 2001/83 definerer »[e]ngrosforhandling af lægemidler« som »enhver form for virksomhed, som består i at aftage, opbevare, levere eller udføre lægemidler med undtagelse af udlevering af lægemidler til forbrugerne; denne virksomhed udøves sammen med fabrikanter eller deres depositarer, importører, andre grossister eller med apotekere og personer med tilladelse eller bemyndigelse til at udlevere lægemidler til forbrugerne i den pågældende medlemsstat« (min fremhævelse).
      (
            44
         ) – Dom af 11.4.2013 (C-535/11, EU:C:2013:226, præmis 53).
      (
            45
         ) – Når lovgiver har betinget anvendelsen af en bestemmelse i direktiv 2001/83 af, at det pågældende lægemiddel udleveres direkte til patienterne, hvilket bl.a. gælder for den udelukkelse af officinelle lægemidler, der er fastsat i dette direktivs artikel 3, nr. 2), har lovgiver i øvrigt fastsat denne betingelse udtrykkeligt (jf. i denne henseende dom af 16.7.2015, Abcur, C-544/13 og C-545/13, EU:C:2015:481, præmis 69 og 70).
      (
            46
         ) – Det følger imidlertid ikke heraf, at den undtagelse, der er fastsat i artikel 40, stk. 2, andet afsnit, i direktiv 2001/83, kun gælder for processer, som udføres på grundlag af lægerecepter. Denne bestemmelse kan således også finde anvendelse på processer vedrørende håndkøbsmedicin.
      (
            47
         ) – Under retsmødet henviste Roche Italia i øvrigt til en dom af 7.3.2018, hvori Tribunale amministrativo regionale per la Lombardia (den regionale forvaltningsdomstol for Lombardiet, Italien) bekræftede, at administrative sanktioner, som var blevet pålagt et offentligt tilgængeligt apotek for ulovlig tilberedning af Avastin til brug i øjet, var lovlige.
      (
            48
         ) – Som generaladvokat Jääskinen fremhævede i sit forslag til afgørelse Kommissionen mod Polen (C-185/10, EU:C:2011:622, punkt 27), giver artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83 medlemsstaterne en vis fleksibilitet, således at de »effektivt [kan] håndtere enkelttilfælde eller visse nødsituationer, hvor tidsfaktoren er af afgørende betydning«.
      (
            49
         ) – Dom af 29.3.2012 (C-185/10, EU:C:2012:181).
      (
            50
         ) – Dom af 29.3.2012, Kommissionen mod Polen (C-185/10, EU:C:2012:181, præmis 31, 34 og 35).
      (
            51
         ) – Dom af 29.3.2012, Kommissionen mod Polen (C-185/10, EU:C:2012:181, præmis 36 og 37). Jf. også dom af 16.7.2015, Abcur (C-544/13 og C-545/13, EU:C:2015:481, præmis 56 og 57), og af 23.1.2018, F. Hoffmann-La Roche m.fl. (C-179/16, EU:C:2018:25, præmis 57).
      (
            52
         ) – Dom af 29.3.2012, Kommissionen mod Polen (C-185/10, EU:C:2012:181, præmis 38 og 46-48).
      (
            53
         ) – Dom af 11.4.2013 (C-535/11, EU:C:2013:226, præmis 46).
      (
            54
         ) – Dom af 11.4.2013, Novartis Pharma (C-535/11, EU:C:2013:226, præmis 48).
      (
            55
         ) – Conseil d’État (øverste domstol i forvaltningsretlige sager, Frankrig) valgte denne tilgang i dom nr. 392459 af 24.2.2017 (FR:CECHR:2017:392459 20170224, præmis 12-17), som Roche Italia har henvist til i sine bemærkninger.
      (
            56
         ) – Det fremgår af forelæggelsesafgørelsen, at tilskuddet til Avastin ikke synes at være begrænset til disse tilfælde i AIFA’s beslutninger [jf. navnlig artikel 2, stk. 1, litra c), i beslutning nr. 622/2014], og at artikel 1, stk. 4a, i lov nr. 648/96 formentlig blev vedtaget på grund af økonomiske hensyn (jf. punkt 26 og 27 i dette forslag til afgørelse). Novartis Farma, Roche Italia, SOI-AMOI og den italienske regering har imidlertid påpeget, at lægerne ifølge italiensk lovgivning kun må ordinere et off-label-lægemiddel, når patienten ikke kan behandles ved hjælp af et lægemiddel, der anvendes i overensstemmelse med markedsføringstilladelsen. De har bl.a. påberåbt sig artikel 3 i decreto-legge n. 23, 17 febbraio 1998, convertito con modificazioni dalla legge n. 94, 8 aprile 1998 (lovdekret nr. 23 af 17.2.1998, der med ændringer blev stadfæstet som lov nr. 94 af 8.4.1998, »Di Bella-loven«). Den forelæggende ret har anført, at lægerne kan ordinere et off-label-lægemiddel, når de finder det gavnligt for deres patienters sundhed, men ikke præciseret, om det forudsætter, at der ikke findes en alternativ behandlingsform, som er godkendt og egnet til behandlingen af den pågældende patient (jf. punkt 24 i dette forslag til afgørelse). Såfremt den forelæggende ret bekræfter, at der findes en sådan betingelse i lovgivningen om ordinering af off-label-lægemidler, tilkommer det denne ret at undersøge, om det følger af en samlet fortolkning af denne fortolkning og af AIFA’s beslutninger, at Avastin i henhold til italiensk ret kun må anvendes og dermed refunderes for at opfylde bestemte patienters terapeutiske behov.
      (
            57
         ) – Jf. navnlig artikel 5-9 i forordning nr. 726/2004.