CELEX: 51984PC0437(04)
Language: el
Date: 1984-09-25
Title: Πρόταση σύστασης του Συμβουλίου σχετικά με τις δοκιμές των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων για τη θέση τους σε κυκλοφορία

Αριθ. C 293/8                       Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                       5. 11. 84
         αρχές της εργαστηριακής δεοντολογίας που                               ποιούνται στη μελέτη πρέπει να λαμβάνονται
         αναγνωρίζει το κοινοτικό δίκαιο στον τομέα                             όσο το δυνατόν περισσότερες πληροφορίες. Οι
         των δοκιμών των επικινδύνων ουσιών, ή, ελλεί­                          δοκιμασίες τοξικότητας δι' εφάπαξ χορηγήσεως
         ψει τούτων, σύμφωνα με τις αρχές που συνιστά                           πρέπει να διεξάγονται κατά τρόπο ώστε να απο­
         ο Οργανισμός Οικονομικής Συνεργασίας και                               καλύπτονται τα σημεία οξείας τοξικότητας και
         Αναπτύξεως.»                                                           να αξιολογείται κατά το δυνατόν ο τρόπος επε­
                                                                                λεύσεως του θανάτου. Πρέπει να διενεργείται σε
     β) Το τέταρτο εδάφιο της παραγράφου 1 του κεφα­
                                                                                κατάλληλα είδη ποσοτική εκτίμηση της κατά
         λαίου Ι, σημείο Β, αντικαθίσταται από το ακό­
                                                                                προσέγγιση θανατηφόρου δόσεως και να συλλέ­
         λουθο κείμενο:
                                                                                γονται στοιχεία για τη σχέση δόσεως-αποτελέ-
         «Η μελέτη αυτή περιγράφει τα παρατηρηθέντα                             σματος, χωρίς εντούτοις να απαιτείται υψηλό
         συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων των τοπι­                              επίπεδο ακρίβειας.»
         κών αντιδράσεων. Η περίοδος παρατηρήσεως
         των πειραματόζωων καθορίζεται από τον ερευ­
         νητή και θα επαρκεί για να καταδειχθεί η βλάβη
         ή η αποκατάσταση ιστών ή οργάνων. Θα διαρ­                                                Άρθρο 2
         κεί συνήθως 14 ημέρες και, πάντως, δεν θα είναι
         μικρότερη των επτά ημερών, χωρίς να υποβάλ­                 Τα κράτη μέλη λαμβάνουν τα αναγκαία μέτρα για να
         λονται τα ζώα σε μακρά δοκιμασία. Τα ζώα που                συμμορφωθούν με την παρούσα οδηγία, το αργότερο την
         πεθαίνουν κατά την περίοδο παρατηρήσεως                     1η Ιανουαρίου 1986. Ενημερώνουν αμέσως την Επιτροπή.
         μπορούν να υποβληθούν σε αυτοψία, όπως επί­
         σης και όλα τα ζώα που επιβιώνουν καθ' όλη τη
         διάρκεια της περιόδου παρατηρήσεως. Πρέπει να
         αντιμετωπίζεται το ενδεχόμενο διενέργειας
         ιστοπαθολογικών εξετάσεων σε κάθε όργανο το                                               Άρθρο 3
         οποίο κατά την αυτοψία παρουσιάζει μακρο­
         σκοπικές αλλοιώσεις. Από τα ζώα που χρησιμο­                Η παρούσα οδηγία απευθύνεται στα κράτη μέλη.
               Πρόταση σύστασης             του Συμβουλίου σχετικά με τις δοκιμές των φαρμακευτικών
                                           ιδιοσκευασμάτων για τη θέση τους σε κυκλοφορία
                                                        COM(84) 437 τελικό
                              (Υποβληθείσα από την Επιτροπή στο Συμβούλιο στις 3 Οκτωβρίου 1984)
                                                           (84/C 293/04)
 ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΩΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΩΝ ΚΟΙΝΟΤΗΤΩΝ,                              ρία ('), εξέδωσε μια πρώτη σειρά επεξηγηματικών σημει­
                                                                      ώσεων με σκοπό να αποφευχθούν οι διαφορές απόψεων
 Έχοντας υπόψη:                                                       όσον αφορά τη διεξαγωγή και την αξιολόγηση των δοκι­
                                                                      μών των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων που αναφέρο­
 τη συνθήκη για την ίδρυση της Ευρωπαϊκής Οικονομικής                 νται στην οδηγία 75/318/ΕΟΚ του Συμβουλίου περί της
 Κοινότητας,                                                          προσεγγίσεως των νομοθεσιών των κρατών μελών που
                                                                      αφορούν τις αναλυτικές, τοξικοφαρμακολογικές και κλι­
 την πρόταση της Επιτροπής,                                           νικές προδιαγραφές και πρωτόκολλα στον τομέα των
                                                                                                                         2
                                                                      δοκιμών των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων ( ), όπως
 τη γνώμη του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου,                                τροποποιήθηκε από την οδηγία 83/579/ΕΟΚ ( )   3 -
 τη γνώμη της Οικονομικής και Κοινωνικής Επιτροπής,
 Εκτιμώντας:                                                          ότι η έκδοση νέων επεξηγηματικών σημειώσεων, προς
                                                                      συμπλήρωση εκείνων που παρατίθενται στα παραρτή­
 ότι το Συμβούλιο, στη σύσταση του 83/571/ΕΟΚ της 26ης                ματα της σύστασης 83/571/ΕΟΚ, θα ευνοήσει την ελεύ­
 Οκτωβρίου 1983 σχετικά με τις δοκιμές των φαρμακευτι­                θερη κυκλοφορία των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων,
  κών ιδιοσκευασμάτων για τη θέση τους σε κυκλοφο­
                                                                      (2)   ΕΕ αριθ. L 147 της 9. 6.1975, σ. 1.
 (!)  ΕΕ αριθ. L 332 της 28. 11.1983, σ. 11.                          (3)   ΕΕ αριθ. L 332 της 28.11.1983, σ. 1.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                        Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                      Αριθ. C 293/9
διευκολύνοντας τα κράτη μέλη να λαμβάνουν υπόψη                      1.  Να λαμβάνουν τα κατάλληλα μέτρα, ώστε όσοι
άδειες κυκλοφορίας που έχουν ήδη χορηγηθεί από άλλα                     ζητούν άδεια κυκλοφορίας φαρμακευτικών ιδιοσκευ-
κράτη μέλη"                                                             ασμάτων να τηρούν, κατά τη διεξαγωγή των δοκι­
                                                                         μών και κατά την παρουσίαση των αποτελεσμάτων,
ότι ελήφθη η γνώμη της Φαρμακευτικής Επιτροπής και                      τ ι ς αρχές  και τη μεθοδολογία που περιγράφονται
της Επιτροπής Φαρμακευτικών Ιδιοσκευασμάτων σχε-                         στις επεξηγηματικές σημειώσεις των παραρτημάτων,
τικά με τα μέτρα που αποτελούν το αντικείμενο της
παρούσας σύστασης,                                                  2   Ν α   ε ξεταζουν κ α ι ν α αξιολογούν τις αιτήσεις για
                                                                         άδεια κυκλοφορίας, σύμφωνα με τις εν λόγω επεξη-
ΣΥΝΙΣΤΑ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ:                                                  γηματικές σημειώσεις.
                                                        ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι
                                          ΤΟΞΙΚΟΤΗΣ ΔΙ' ΕΦΑΠΑΞ ΧΟΡΗΓΗΣΕΩΣ
            Οδηγίες σχετικά με την εφαρμογή του παραρτήματος της οδηγίας 75/318/ΕΟΚ, μέρος 2 κεφάλαιο Ι στοιχείο
            Β σημείο 1, με σκοπό τη χορήγηση αδείας κυκλοφορίας για ένα νέο φάρμακο.
            1.   ΕΙΣΑΓΩΓΗ
                Οι οδηγίες αυτές αφορούν την ποιοτική και ποσοτική μελέτη των τοξικών φαινομένων και της συχνό­
                τητας εμφανίσεως τους μετά την εφάπαξ χορήγηση μιας ουσίας ή συνδυασμού ουσιών.
                Οι μελέτες αυτές είναι δυνατόν να παράσχουν πληροφορίες σχετικά με τα αναμενόμενα αποτελέσματα
                μιας οξείας υπερβάσεως της δοσολογίας στον άνθρωπο και να χρησιμεύσουν στην εκπόνηση διαφόρων
                μελετών για την εξέταση της τοξικότητας μετά από επανειλημμένη χορήγηση ουσίας στα κατάλληλα
                είδη ζώων.
                Οι δοκιμασίες τοξικότητας δι' εφάπαξ χορηγήσεως πρέπει να διεξάγονται με τέτοιο τρόπο ώστε να
                αποκαλύπτονται οι ενδείξεις της οξείας τοξικότητας και να προσδιορίζεται ο τρόπος θανάτου. Θα πρέ­
                πει επίσης να γίνεται σε κατάλληλα είδη ζώων μια ποσοτική εκτίμηση της κατά προσέγγιση θανατηφό­
                ρου δόσεως, καθώς και των στοιχείων που αφορούν τη σχέση δόσεως-αποτελέσματος, χωρίς όμως να
                απαιτείται μεγάλη ακρίβεια.
                 Κατά την εκπόνηση των μελετών, οι τοξικολόγοι πρέπει να φροντίζουν ώστε, χρησιμοποιώντας το
                μικρότερο αριθμό ζώων, να λαμβάνεται η μεγαλύτερη δυνατή ποσότητα σχετικών πληροφοριών.
            2.  ΠΡΟΔΙΑΓΡΑΦΕΣ ΓΙΑ ΤΟ ΠΡΟΪΟΝ
                α)    Φαρμακευτική ουσία
                      Η δραστική ουσία που χρησιμοποιείται στις δοκιμασίες πρέπει, εφόσον είναι δυνατόν, να περιέχει
                     τον ίδιο τύπο ξένων ουσιών με το προϊόν που θα διατεθεί στο εμπόριο. Αν αποδειχτεί ότι η τελική
                      μορφή χορηγήσεως παρουσιάζει σημαντικές διαφορές σε σχέση με την παρτίδα στην οποία πραγ­
                      ματοποιήθηκαν οι δοκιμασίες, όσον αφορά την ποσότητα ή την ποιότητα των ξένων ουσιών, θα
                      πρέπει να ληφθούν περαιτέρω μέτρα για την εξακρίβωση πιθανής τοξικότητας τους. Επίσης, πρέπει
                      να εξεταστούν τα φυσικά χαρακτηριστικά των φαρμακευτικών ουσιών σε σχέση με την οδό χορη­
                      γήσεως, π.χ. το μέγεθος των σωματιδίων μιας ενώσεως που χορηγείται από το στόμα.
                 β)   Τελικό προϊόν
                      Όταν η μελέτη της οξείας τοξικότητας γίνεται σε μεγάλα ζώα, είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί
                      απευθείας η φαρμακοτεχνική μορφή που πρόκειται να διατεθεί στο εμπόριο. Αυτό είναι ιδιαίτερα
                      επιθυμητό στην περίπτωση που η φαρμακοτεχνική διαμόρφωση ενδέχεται να μεταβάλει σημα­
                      ντικά Ίη βιοδιαθεσιμότητα του ή των δραστικών συστατικών.
                 γ)    Έκδοχα
                      Εφόσον ένα νέο έκδοχο χρησιμοποιείται για πρώτη φορά πρέπει να εξετάζεται σαν να πρόκειται
                      για μια νέα δραστική ουσία.
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/10                 Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                         5. 11. 84
               δ)  Προϊόντα που περιέχουν συνδυασμό δραστικών ουσιών
                   Στην περίπτωση συνδυασμού δραστικών ουσιών είναι απαραίτητο να μελετάται κάθε δραστική
                   ουσία ξεχωριστά καθώς και ο συνδυασμός των δραστικών ουσιών στην ίδια αναλογία στην οποία
                   βρίσκονται στο προτεινόμενο τελικό προϊόν προκειμένου να διαπιστωθεί αν υπάρχει αύξηση της
                   τοξικότητας ή εμφάνιση νέων τοξικών ενεργειών. Τυχόν αποκλίσεις από το πρωτόκολλο αυτό θα
                   πρέπει να οφείλονται σε τεκμηριωμένες φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές διαφορές μεταξύ
                   των μελετουμένων ζωικών ειδών και του ανθρώπου.
               ε)  Προϊόντα αποικοδομήσεως
                   Όταν οι συνθήκες αποθηκεύσεως οδηγούν στην εμφάνιση προϊόντων αποικοδομήσεως, η ενδεχό­
                   μενη τοξικότητα τους πρέπει να εξετάζεται αρχικά με τη βοήθεια δοκιμασιών οξείας τοξικότητας.
            3. ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΑ ΖΩΑ
               α)  Οι δοκιμασίες τοξικότητας δι' εφάπαξ χορηγήσεως πρέπει να διεξάγονται σε δύο τουλάχιστον
                   είδη θηλαστικών γνωστής καταγωγής και να χρησιμοποιείται ίσος αριθμός ζώων και από τα δύο
                   φύλα. Τρωκτικά όπως ο ποντικός, ο αρουραίος και ο κρικετόμυς (hamster) είναι κατάλληλα για
                   την ποιοτική μελέτη τοξικών συμπτωμάτων και τον ποσοτικό προσδιορισμό της κατά προσέγγιση
                   θανατηφόρου δόσεως. Αν δεν παρατηρηθούν διαφορές μεταξύ των αντιδράσεων των δύο φύλων
                   των πρώτων τρωκτικών ειδών τότε στις άλλες μελέτες οξείας τοξικότητας μπορούν να χρησιμο­
                   ποιηθούν ζώα ενός μόνο φύλου. Οι τοξικές ενδείξεις πρέπει να παρατηρούνται και να καταγράφο­
                   νται λεπτομερώς για κάθε χρησιμοποιούμενο ζώο στην περίπτωση των άλλων θηλαστικών.
                β)  Για κάθε είδος ζώου που επιλέγεται πρέπει να παρέχονται οι ακόλουθες πληροφορίες: ηλικία,
                    φύλο, βάρος, καταγωγή, χρόνος παραμονής στο εργαστήριο πριν από τη δοκιμασία, αν το ζώο
                    έχει χαρακτηριστεί ως απηλλαγμένο συγκεκριμένων παθογόνων μικροοργανισμών ή όχι, αν το
                    ζώο έχει εμβολιαστεί ή υποβληθεί σε άλλου είδους διαδικασία ή όχι. Επίσης πρέπει να παρέχονται
                    λεπτομέρειες σχετικά με τη στέγαση και το περιβάλλον του ζώου, να αναφέρονται ο τρόπος και το
                    είδος του ζώου, να αναφέρονται ο τρόπος και το είδος της διατροφής του, καθώς και η τροφοδό­
                    τηση του σε νερό. Είναι γνωστό ότι όλοι αυτοί οι παράγοντες επηρεάζουν την οξεία τοξικότητα
                    των ουσιών.
            4.  ΧΟΡΗΓΗΣΗ
                α)  Οδός χορηγήσεως
                    Στην περίπτωση των τρωκτικών εν γένει, πρέπει να χρησιμοποιούνται δύο οδοί χορηγήσεως και,
                    εφόσον είναι δυνατόν, να περιλαμβάνουν εκείνες που προτείνονται για τον άνθρωπο. Μία τουλά­
                    χιστον από αυτές θα πρέπει να εξασφαλίζει ότι το φάρμακο θα εισέλθει αναλλοίωτο στην κυκλο­
                    φορία του αίματος. Στην περίπτωση που η προτεινόμενη οδός χορηγήσεως είναι η ενδοφλέβιος,
                    μόνο αυτή η οδός είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί κατά τη διεξαγωγή της δοκιμασίας στα ζώα.
                β)  Συνθήκες χορηγήσεως
                    Πρέπει να παρέχονται λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τη χορήγηση του προϊόντος, στις
                    οποίες να περιλαμβάνονται μεταξύ άλλων τα χαρακτηριστικά των χρησιμοποιουμένων εκδόχων
                    και βοηθητικών μέσων, οι μέθοδοι προετοιμασίας του εναιωρήματος, στην περίπτωση αδιάλυτων
                    προϊόντων, η συγκέντρωση του χρησιμοποιουμένου διαλύματος και ο χορηγούμενος όγκος. Επί­
                    σης πρέπει να υποδεικνύονται σαφώς η οδός και η μέθοδος χορηγήσεως. Το ρΗ και η ωσμωτική
                    πίεση της φαρμακοτεχνικής μορφής πρέπει να προσεγγίζουν όσο το δυνατόν περισσότερο τις
                    φυσιολογικές τιμές.
                    Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίδεται στην περίπτωση που το σκεύασμα είναι αλκαλικό, όξινο ή
                    ενδεχομένως διαβρωτικό. Πρέπει να αποφεύγεται κάθε υπέρβαση του ανεκτού όγκου. Αν το φάρ­
                    μακο χορηγείται ενδοφλεβίως πρέπει να αναφέρονται η ταχύτητα εγχύσεως (ml/min.) καθώς και
                    το ρΗ και η θερμοκρασία του χορηγουμένου διαλύματος.
                    Αν κατά την παρεντερική χορήγηση είναι αναγκαίο να χρησιμοποιηθούν περισσότερα του ενός
                    σημεία ενέσεως, αυτό πρέπει επίσης να αναφέρεται.
                γ)   Δόσεις
                    Σε όλα τα χρησιμοποιούμενα είδη ζώων ο αριθμός των χορηγουμένων δόσεων πρέπει να είναι
                    αρκετός ώστε να δίδει το φάσμα της τοξικότητας. Στα τρωκτικά, πρέπει να επιτυγχάνεται ο υπο­
                    λογισμός της κατά προσέγγιση θανατηφόρου δόσεως, καθώς και η εκτίμηση δόσεως-αποτελέσμα-
                     τος.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                     Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                   Αριθ. C 293/11
          5. ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ
             Τα ζώα πρέπει να παρατηρούνται σε τακτικά χρονικά διαστήματα και να σημειώνονται όλες οι ενδεί­
             ξεις τοξικότητας, ο χρόνος πρωτοεμφανίσεώς τους, η σοβαρότητα, η διάρκεια και η εξέλιξη τους. Τα
             στοιχεία που αφορούν το χρόνο και τον τρόπο ενδεχομένου θανάτου πρέπει να καταγράφονται ξεχωρι­
             στά για κάθε ζώο.
             Η, παρακολούθηση του ζώου διαρκεί συνήθως 14 ημέρες αλλά συνεχίζεται εφόσον τα συμπτώματα
             παραμένουν, π.χ. εφόσον παρατηρείται προοδευτική απώλεια βάρους ή αναστολή της αναπτύξεως.
          6. ΑΥΤΟΨΙΑ
             Τα ζώα που επιζούν μέχρι το τέλος της μελέτης, καθώς και τα ζώα που πεθαίνουν κατά τη διάρκεια της
             περιόδου παρατηρήσεως πρέπει να υποβάλλονται σε αυτοψία. Τα όργανα που παρουσιάζουν μακρο­
             σκοπικές μεταβολές (εκτός των μεταβολών που οφείλονται στην επιθανάτιο αγωνία) πρέπει να υποβάλ­
             λονται σε ιστοπαθολογική εξέταση εκτός αν οι μεταβολές αυτές είναι καλά τεκμηριωμένες και μπορούν
             να εξηγηθούν επαρκώς βάσει προηγούμενης πείρας στο χρησιμοποιούμενο στέλεχος του ζώου.
          7. ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΩΝ ΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΩΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ
             Τα αποτελέσματα που έχουν οδηγήσει σε υπολογισμούς πρέπει να παρέχονται λεπτομερώς και να ανα­
             φέρονται οι μέθοδοι υπολογισμού.
             Οι τοξικές ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης και της εκτίμησης της νοσηρότητας, πρέπει να περιγράφο­
             νται ξεχωριστά για κάθε είδος, για κάθε οδό χορηγήσεως και για κάθε δόση.
             Ο ερευνητής πρέπει να μπορεί να συνάγει όλα τα απαραίτητα συμπεράσματα από τα στοιχεία που
             παρέχουν οι μελέτες αυτές.
             Κάθε σημαντική παρέκκλιση από τις οδηγίες αυτές πρέπει να αιτιολογείται.
                                                     ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II
                 ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΙΔΙΟΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΤΙΣ
                                       ΜΕΤΑΛΑΑΞΙΟΓΟΝΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΤΟΥΣ
          1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ
             Η μετάλλαξη συνίσταται στις μεταβολές του γενετικού υλικού ατόμων ή κυττάρων που λαμβάνουν
             χώρα αυτογενώς ή με χημικά ή φυσικά μέσα, με αποτέλεσμα οι απόγονοι να διαφέρουν από τους προ­
             γόνους κατά τρόπο μόνιμο και κληρονομικό. Τα σύγχρονα επιστημονικά δεδομένα παρέχουν αναμφι­
             σβήτητες αποδείξεις ότι πολλά χημικά προϊόντα έχουν μεταλλαξιογόνες ιδιότητες οι οποίες συνιστούν
             δυνητικό γενετικό κίνδυνο για τις μέλλουσες γενιές, καθώς και δυνητικό κίνδυνο καρκινογένεσης για
             τη σημερινή. Είναι, επομένως, απαραίτητο να προσδιοριστούν τα χημικά προϊόντα που έχουν τέτοιες
             ιδιότητες και να περιοριστεί η έκθεση των ανθρώπων σ' αυτά. Κατά την εκτίμηση των κινδύνων καρκι­
             νογένεσης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ενδείξεις μεταλλαξιογένεσης (οδηγία 75/318/ΕΟΚ, όπως
             τροποποιήθηκε από την οδηγία 83/570/ΕΟΚ). Ωστόσο, ο κύριος στόχος των επεξηγηματικών αυτών
             σημειώσεων είναι να εντοπισθεί η πιθανή ύπαρξη κινδύνων μεταλλαξιογένεσης.
             Η βλάβη του συστήματος αναπαραγωγής μπορεί να συμβεί στο επίπεδο των μεμονωμένων γονιδίων
             [σημειακές μεταλλάξεις (point mutations)]. Μπορεί όμως η παρέμβαση να είναι γενικότερου χαρακτήρα,
             με μεταβολή της δομής των χρωματοσωμάτων (χρωμοσωμικές μεταλλάξεις) ή τον αριθμό τους [μεταλ­
             λάξεις που αφορούν το συνολικό γενετικό υλικό (genome mutations)]. Στην περίπτωση που η δομική
             μεταβολή είναι μικρή και έχει ως αποτέλεσμα την εξάλειψη ενός ή μερικών γονιδίων, είναι δύσκολο να
             γίνει διάκριση από σημειακή μετάλλαξη (point mutations). Έχει επινοηθεί ένα ευρύ φάσμα μεθόδων
             για να δοκιμασθεί η ικανότητα ενός χημικού προϊόντος να προκαλέσει τις διάφορες αυτές μεταλλάξεις
             σε οργανισμούς με την απλούστερη διάταξη του μορίου του δεσοξυριβονουκλεϊνικού οξέος (DNA) σε
             βακτήρια (προκαρυωτικά), σε οργανισμούς στους οποίους η διάταξη του DNA με τις πρωτεΐνες και τα
             ενζυμικά συστήματα (χρωματίνη) είναι συνθετότερη προκειμένου να σχηματισθεί το χρωμοσωμικό
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/12                   Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                         5. 11. 84
               σύστημα που απαντά σε ευκαρυωτικά κύτταρα από τους απλούς οργανισμούς όπως οι μύκητες, τα
               έντομα και τέλος τα θηλαστικά.
            2. ΣΤΟΧΟΙ ΤΩΝ ΜΕΘΟΔΩΝ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑΣ                     ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΟ ΜΕΤΑΛΛΑΞΙΟΓΟΝΩΝ
               ΙΔΙΟΤΗΤΩΝ
               Η οδηγία 75/318/ΕΟΚ, όπως τροποποιήθηκε από την οδηγία 83/570/ΕΟΚ, ορίζει ότι κάθε νέα ουσία
               που πρόκειται να χρησιμοποιηθεί σε φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα πρέπει να διερευνάται από πλευ­
               ράς μεταλλαξιογόνων ιδιοτήτων πριν κυκλοφορήσει. Στόχος των σημειώσεων αυτών είναι να δοθούν
               ορισμένες κατευθύνσεις για τον τρόπο διεξαγωγής των δοκιμασιών αυτών. Κατά το σχεδιασμό της
               δοκιμασίας για τον εντοπισμό μεταλλαξιογόνων ιδιοτήτων, τα ακόλουθα σημεία είναι πρωταρχικής
               σημασίας:
               α)     Η μέθοδος πρέπει να επιτρέπει τον προσδιορισμό χημικών προϊόντων με μεταλλαξιογόνες ιδιότη­
                     τες, με τη μέγιστη ακρίβεια και με λογικό κόστος. Κατά συνέπεια, πρέπει να γίνεται συγκεκριμένη
                     επιλογή από ευρύ φάσμα διαθέσιμων δοκιμασιών.
                β)    Η μέθοδος πρέπει να επιτρέπει τον εντοπισμό των κύριων κατηγοριών σχετικής γενετικής βλάβης,
                     ιδίως τη μετάλλαξη γονιδίων, τη μετάλλαξη χρωματοσωμάτων και —όποτε αυτό είναι δυνατό—
                     τη μετάλλαξη γενωματων.
                γ)    Παρά το γεγονός ότι το DNA είναι κοινό για τα προκαρυωτικά και ευκαρυωτικά κύτταρα, η
                     οργάνωση του γενετικού υλικού διαφέρει πολύ στους δύο αυτούς τύπους οργανισμών. Η μέθοδος
                     πρέπει να λαμβάνει αυτό υπόψη.
                δ)    Οι δυνατότητες μεταβολισμού «ξενοβιωτικών» (Xenobiotic) ουσιών διαφέρουν σε μεγάλο βαθμό
                      μεταξύ οργανισμών και μεταξύ συστημάτων δοκιμασίας. Σε μεθόδους in vitro ο μεταβολισμός των
                      θηλαστικών προσομοιούται με την προσθήκη ενός ή περισσοτέρων εξωγενών συστημάτων μετα­
                      βολικής ενεργοποίησης. Τα συστήματα αυτά, ωστόσο, μπορεί να αποτύχουν όσον αφορά την προ­
                      σομοίωση της in vivo κατάστασης σε κρίσιμα σημεία. Είναι, επομένως, αναγκαίο να συμπεριλη­
                      φθεί μια δοκιμασία in vivo. Σε όλες τις δοκιμασίες πρέπει να ληφθούν υπόψη τα χαρακτηριστικά
                      του μεταβολισμού της ουσίας.
            3. ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΟ ΤΩΝ ΜΕΤΑΛΛΑΞΙΟΓΟΝΩΝ ΙΔΙΟ­
               ΤΗΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΙΔΙΟΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ
               Αναγνωρίζεται γενικά ότι οι ανωτέρω απαιτήσεις και προβληματισμοί δεν καλύπτονται από μία και
               μοναδική δοκιμασία αλλά μόνο από ένα καλά επιλεγμένο συνδυασμό διαδικασιών. Ωστόσο, ο συνδυα­
               σμός των εφαρμοζομένων δοκιμασιών πρέπει σε κάθε περίπτωση να εξαρτάται από το συγκεκριμένα
               χαρακτηριστικά της υπό δοκιμασίαν ουσίας.
                Με βάση το σημερινό επίπεδο των σχετικών γνώσεων, προτείνεται ένα σύστημα από τέσσερις κατηγο­
               ρίες δοκιμασιών προκειμένου να καλύπτονται οι στόχοι που ορίζονται στο σημείο 2 στοιχεία α) έως δ).
               Ωστόσο, αυτό δεν σημαίνει ότι άλλες δοκιμασίες είναι ακατάλληλες ή ότι δεδομένα από άλλες δοκιμα­
               σίες δεν μπορούν να γίνουν δεκτά ως εναλλακτικά στοιχεία σε μέρος του συνόλου. Τυχόν παρεκκλίσεις
               από τις διαδικασίες αυτές θα ήταν δυνατόν να υπαγορευθούν, για παράδειγμα, από την ύπαρξη ιδιαίτε­
               ρων χαρακτηριστικών της υπό μελέτη ένωσης ή από κάποια ιδιαιτερότητα του μεταβολισμού της. Για
               παράδειγμα, μπορεί να μην κρίνεται σκόπιμο να αξιολογείται ένας ισχυρός αντιβακτηριακός παράγο­
               ντας σε βακτηριακή δοκιμασία. Αντίθετα, όταν μελέτες τοξικότητας αποκαλύπτουν κάποια επίδραση
               στο σύστημα αναπαραγωγής, μπορεί να ενδείκνυται η χρησιμοποίηση αρχέγονων γενετικών κυττάρων
               [germ cells, σημείο 3 στοιχείο δ)]. Εναπόκειται πάντως στον αιτούντα να δικαιολογήσει τους λόγους
               επιλογής μεμονωμένων δοκιμασιών, καθώς και τη συνολική στρατηγική που διέπει το σύστημα των
                επιλεγόμενων δοκιμασιών. Κανονικά πρέπει να επιλέγεται μία δοκιμασία από καθεμία από τις ακόλου­
                θες τέσσερις κατηγορίες:
                α)    Δοκιμασία μεταλλάξεων των γονιδίων σε βακτήρια
                     Αυτές είναι οι ευρύτερα χρησιμοποιούμενες δοκιμασίες για την αξιολόγηση των μεταλλαξιογόνων
                      ιδιοτήτων των χημικών προϊόντων. Διεξάγονται δοκιμασίες όπου χρησιμοποιούνται πολλά γνω­
                      στά βακτηριακά στελέχη προκειμένου να εντοπισθούν διάφορα είδη γενετικών μεταβολών, συμπε­
                      ριλαμβανομένων των οριακών παρεκκλίσεων (frame shift) και των μεταλλάξεων που οφείλονται
                      σε αλλαγή των βάσεων (base change mutations). Διεξάγονται δοκιμασίες με και χωρίς εξωγενή
                      μεταβολική ενεργοποίηση.
                β)    Δοκιμασία χρωμοσωμικών παρεκκλίσεων σε κύτταρα θηλαστικών in vitro
                      Για τη διαδικασία αυτή είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν ανθρώπινα λεμφοκύτταρα, όπως επί­
                      σης και πολλές σειρές κυττάρων θηλαστικών. Οι βλάβες αξιολογούνται με μικροσκοπική εξέταση
                      των χρωματοσωμάτων σε μιτωτική μετάφραση. Οι δοκιμασίες διεξάγονται με ή χωρίς εξωγενή
                      μεταβολική ενεργοποίηση.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                        Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                  Αριθ. C 293/13
             γ)    Δοκιμασία μετάλλαξης γονιδίων σε ευκαρυωτικό       σύστημα
                   Η σημασία της δοκιμασίας αυτής έγκειται στο γεγονός ότι ένα θετικό αποτέλεσμα που διαπιστώ­
                   νεται σε βακτήρια μπορεί να αποτελέσει αντικείμενο περαιτέρω μελέτης σε σύστημα με τη σύν­
                   θετη δομή των χρωματοσωμάτων των ευκαρυωτικών κυττάρων. Επίσης η δομική αυτή συνθετικό-
                   τητα παρέχει τη δυνατότητα εντοπισμού μεταλλάξεων που προκαλούνται από μηχανισμούς που
                   δεν μπορούν να ενεργοποιηθούν στο απλό βακτηριακό γένωμα. Κατάλληλες είναι οι δοκιμασίες
                   που περιλαμβάνουν κύτταρα θηλαστικών που προορίζονται για τον εντοπισμό μεταλλαξιογένεσης
                   σε ειδικές θέσεις (loci) όπως αυτές που παρέχουν την πληροφορία για την παραγωγή των ενζύμων
                   υποξανθίνη-γουανίνη-ρΙιοβρΙιοΓίοοβνΙ-τρανσφεράση ή θυμιθινοκινάση. Άλλα ευκαρυωτικά κύτ­
                   ταρα, όπως αυτά των μυκήτων και των εντόμων, μπορούν να χρησιμοποιηθούν. Η εξωγενής μετα­
                   βολική ενεργοποίηση μπορεί να ενσωματωθεί κατάλληλα στη δοκιμασία αυτή.
             δ)    Δοκιμασία in vivo για την επισήμανση γενετικής βλάβης
                   Ο κύριος ρόλος της δοκιμασίας in vivo στις τέσσερις κατηγορίες δοκιμασιών συνίσταται στο να
                   διαπιστωθεί κατά πόσον κάποια μεταλλαξιογόνος ουσία έχει διαφύγει από τις δοκιμασίες in vitro
                   εξαιτίας των ακατάλληλων συστημάτων μεταβολικής ενεργοποίησης που χρησιμοποιήθηκαν. Οι
                   δοκιμασίες με τη μεγαλύτερη βαρύτητα είναι αυτές που καταλήγουν σε χρωνοσωμική βλάβη, π.χ.
                   η μετάφαση του μυελού των οστών και τα μικροπυρηνικά τεστ (micronucleous tests), καθώς και οι
                   δοκιμασίες που αφορούν μεταλλάξεις όπου το υπερισχύον γονίδιο είναι θανατηφόρο (dominant
                   lethal test). To mouse spot test χρησιμοποιείται ολοένα και σε μεγαλύτερο βαθμό ως δοκιμασία in
                   vivo για μεταλλάξεις σωματικών γονιδίων (somatic gene nutations).
             Πρέπει όλες οι δοκιμασίες να είναι της δέουσας βαρύτητας και να διεξάγονται σύμφωνα με έγκυρες
             διαδικασίες που ορίζει η σύγχρονη διεθνής βιβλιογραφία.
             Υπάρχει μια σημαντική παράλειψη στη συνιστώμενη δέσμη δοκιμασιών, όπως αυτή περιγράφεται
             παραπάνω, και συνίσταται στο γεγονός ότι η δέσμη δεν περιλαμβάνει μια δοκιμασία που προορίζεται
             κατά κύριο λόγο για τον εντοπισμό μετάλλαξης γενώματος (non-disjunction, aneuploidy). Οι ειδικές
             μέθοδοι που αναπτύσσονται τώρα δεν είναι επαρκώς βαρύνουσες ώστε να τις ενσωματώσουν.
             Οι παρούσες επεξηγηματικές σημειώσεις έχουν συνταχθεί με βάση τα σημερινά επιστημονικά δεδο­
             μένα. Πρέπει να αναμένεται ότι στο μέλλον θα εμφανιστούν νέες και τροποποιημένες μέθοδοι δοκιμα­
             σίας οι οποίες θα εφαρμοστούν στην πράξη. Υπό το φως των μελλοντικών αυτών εξελίξεων, οι επεξηγη­
             ματικές αυτές σημειώσεις πρέπει να ενημερώνονται κατά διαστήματα.
          4. ΕΡΜΗΝΕΙΑ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ
             Στόχος των μεθόδων δοκιμασίας που αφορούν τη μεταλλαξιογένεση είναι να εξακριβωθεί —με κάποια
             λοηική βεβαιότητα— κατά πόσον μια ουσία διαθέτει μεταλλαξιογόνες ιδιότητες η όχι. Πέραν τούτου
             εξετάζεται κατά πόσον τα λαμβανόμενα αποτελέσματα υποδηλώνουν την ύπαρξη γενετικών κινδύνων
             για τον άνθρωπο. Στην περίπτωση που όλα τα αποτελέσματα πείθουν ότι η ουσία δεν εμφανίζει επιδρά­
             σεις σε καμία από τις δοκιμασίες, τότε φαίνεται λογικό να συναχθεί το συμπέρασμα ότι ο κίνδυνος
             μετάλλαξης είναι σε χαμηλά επίπεδα, τα οποία είναι αποδεκτά (αν και μπορεί να θεωρηθεί ανεπαρκής
             απόδειξη απουσίας καρκινογόνου επίδρασης). Στην περίπτωση που όλα τα αποτελέσματα, τόσο στις in
             vitro όσο και στις in vivo δοκιμασίες, δείχνουν ότι η ένωση έχει μεταλλαξιογόνες ιδιότητες, υπάρχουν
             βάσιμες ενδείξεις για την ύπαρξη κινδύνου για τον άνθρωπο. Συχνά συμβαίνει να μην είναι ομοιόμορφα
             τα αποτελέσματα. Κάτι τέτοιο πρέπει να αναμένεται, δεδομένου ότι οι δοκιμασίες προβλέπεται να
             έχουν διαφορετικές καταλήξεις ή/και διαφορετικά χαρακτηριστικά για τη μεταβολική ενεργοποίηση.
             Στις περιπτώσεις αυτές, η σημασία των θετικών και αρνητικών αποτελεσμάτων πρέπει να κρίνεται όχι
             από τον αριθμό τους αλλά από τη φύση τους. Για παράδειγμα, στην ανωτέρω δέσμη δοκιμασιών, ένα
             θετικό αποτέλεσμα σε δοκιμασία in vivo έχει μεγαλύτερη βαρύτητα από μια θετική βακτηριακή δοκι­
             μασία. Αυτή η διαφορά δεν ισχύει προκειμένου περί αρνητικών αποτελεσμάτων, δεδομένου ότι μια
             αρνητική δοκιμασία in vivo δεν αποδυναμώνει κατ' ανάγκη τη σειρά των θετικών αποτελεσμάτων που
             ελήφθησαν in vitro. Οι γονιδιοτοξικές ιδιότητες της ουσίας μπορούν να διερευνηθούν καλύτερα με τη
             διεξαγωγή συμπληρωματικών ερευνών. Εναπόκειται στον κατασκευαστή να κρίνει εάν χρειάζονται
             συμπληρωματικές δοκιμασίες και ποιες πρέπει να επιλεγούν. Η εν λόγω εκλογή πρέπει να εξαρτάται
             από τα αποτελέσματα που είναι ήδη διαθέσιμα, από τις άλλες ιδιότητες της ουσίας, καθώς και από τη
             χρήση για την οποία προορίζεται. Μπορεί επίσης να ενδείκνυται η διενέργεια διαβουλεύσεων με τις
             αρμόδιες αρχές.
          5. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΣΧΕΣΗΣ ΚΙΝΔΥΝΟΙ-ΟΦΕΛΗ
              Όταν έχει δειχθεί ότι κάποια ουσία έχει μεταλλαξιογόνες ιδιότητες, το γεγονός αυτό συνεπάγεται ότι
              η ουσία αντιπροσωπεύει κίνδυνο γενετικής βλάβης στον άνθρωπο (και ταυτόχρονα κίνδυνο δημιουρ­
              γίας όγκου).
              Οι δοκιμασίες σε θηλαστικά, όπως η δοκιμασία συγγενούς διαμετάθεσης (heritable translocation test) ή
              οι δοκιμασίες ή τεστ που εντοπίζουν μια συγκεκριμένη γονιδιακή θέση στο χρωμόσωμα (specific locus
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/14                  Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                       5. 11. 84
               test) μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να είναι χρήσιμες για την εκτίμηση του γενετικού κινδύνου
               στους ανθρώπους. Οι δοκιμασίες αυτές είναι πολυδάπανες και απαιτούν μεγάλο αριθμό ζώων και, ως
               εκ τούτου, η υιοθέτηση τους σε ορισμένες περιπτώσεις πρέπει να είναι απόλυτα δικαιολογημένη.
               Στη συνολική εκτίμηση κίνδυνοι-οφέλη κάποιου μεταλλαξιογόνου πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όχι
               μόνο τα αποτελέσματα των δοκιμασιών για τον εντοπισμό μεταλλαξιογόνων ιδιοτήτων, αλλά επίσης
               και η φαρμακοκινητική, ο μεταβολισμός και η συνολική τοξικολογική συμπεριφορά. Πρέπει επίσης να
               λαμβάνονται υπόψη η χρήση για την οποία προορίζεται το ιδιοσκεύασμα, ο βαθμός εκθέσεως του, η
               ηλικία και η κατάσταση του ασθενούς από πλευράς δυνατοτήτων αναπαραγωγής, καθώς και οι ενδεχό­
               μενοι κίνδυνοι που η χρησιμοποίηση κάποιας εναλλακτικής ουσίας συνεπάγεται.
                                                      ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ III
                                            ΚΑΡΔΙΟΤΟΝΩΉΚΕΣ ΓΛΥΚΩΣΙΔΕΣ
            1. ΓΕΝΙΚΑ
               Οι παρακάτω επεξηγηματικές σημειώσεις προορίζονται να χρησιμεύσουν στην κλινική αξιολόγηση των
               καρδιοτονωτικών γλυκωσίδων και μπορούν επίσης να ισχύσουν και για άλλα φάρμακα που έχουν τις
               ίδιες φαρμακολογικές επιδράσεις στην καρδιά, δηλαδή θετική ινότροπο και αρνητική χρονότροπο και
               δρομότροπο επενέργεια.
               Οι παρούσες επεξηγηματικές σημειώσεις κινούνται στο πλαίσιο των προδιαγραφών και πρωτοκόλλων
               (οδηγία 75/318/ΕΟΚ), και αποβλέπουν αποκλειστικά στο να βοηθήσουν τους αιτούντες στην ερμηνεία
               της τελευταίας, όσον αφορά τα συγκεκριμένα προβλήματα που παρουσιάζουν οι καρδιοτονωτικές γλυ-
               κωσίδες και τα συναφή φάρμακα.
               Κατά την αντιμετώπιση με τα εν λόγω φάρμακα καρδιακών παθήσεων στην κλινική πρακτική (και με
               βάση την πρακτική αυτή στην αξιολόγηση τέτοιων φαρμάκων όταν χορηγούνται στις καταστάσεις
               αυτές) συναντώνται πολλές δυσκολίες, οι οποίες, για παράδειγμα, πηγάζουν από:
               —     τη χαμηλή αναλογία θεραπευτικής/τοξικής δόσης των εν λόγω ουσιών,
               —     προβλήματα φαρμακοκινητικής, όπως η τάση να συσσωρεύονται,
               —     προβλήματα βιοδιαθεσιμότητας,
               —     την πλειάδα των εξωγενών και ενδογενών παραγόντων που επηρεάζουν τη θεραπευτική αποτελε­
                     σματικότητα τους,
               —     το γεγονός ότι, αναπόφευκτα, οι μελέτες για τα φάρμακα αυτά αφορούν ασθενείς σε κρίσιμη
                     κατάσταση, των οποίων η εξέλιξη της πάθησης δεν είναι δεδομένη και η αιτιολογία ποικίλλει.
           2.  ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΑΝΑΚΥΠΤΟΥΝ ΑΠΟ ΤΗ ΧΑΜΗΛΗ ΑΝΑΛΟΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ/
               ΤΟΞΙΚΗΣ ΔΟΣΗΣ
               α)    Γενικές παρατηρήσεις
                    Όχι σπάνια, η μέτρια υπέρβαση της ενδεδειγμένης θεραπευτικής δόσης προκαλεί εξωκαρδιακά
                    συμπτώματα τοξικότητας, χωρίς ένδειξη καρδιακής τοξικότητας. Επιπλέον είναι δύσκολο να
                    προσδιοριστεί η υποδοσολόγηση. Οι μέθοδοι προσδιορισμού των συγκεντρώσεων του φαρμάκου
                    στο πλάσμα έχουν διευρύνει κάπως τις σχετικές γνώσεις, χωρίς όμως να έχει κατανοηθεί πλήρως η
                    σχέση μεταξύ φαρμακοκινητικής, φαρμακοδυναμικής και θεραπευτικών και τοξικών αποτελεσμά­
                    των.
               β) Συστάσεις
                     Παρά τα προβλήματα που αφορούν τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο
                     πλάσμα και τα οποία αναφέρθηκαν παραπάνω, οι εν λόγω προσδιορισμοί πρέπει να διενεργού­
                    νται, δεδομένου ότι μπορούν να παράσχουν πολύτιμες πληροφορίες για τη σχέση απρόβλεπτων
                     παρενεργειών με τοξικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου ή των μεταβολιτών του στους υποδοχείς ή
                     σε άλλα όργανα-στόχους και για τη σχέση της αποτυχίας μιας θεραπείας με απρόσμενα χαμηλές
                     τιμές. Χρήσιμο θα ήταν να παρέχονται, εφόσον αυτό είναι δυνατό, πληροφορίες ποσοτικής
                     φύσεως για την αναλογία θεραπευτικής/τοξικής συγκέντρωσης στο πλάσμα, καβώς και για τη
                     σχέση της με τη δόση.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                   Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                   Αριθ. C 293/15
          3. ΤΑΣΗ ΠΡΟΣ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ
             α)  Γενικές παρατηρήσεις
                Οι καρδιοτονωτικές γλυκωσίδες απορροφούνται με σχετικά βραδείς ρυθμούς από τους ιστούς,
                προσηλώνονται σε αυτούς σε ευρεία έκταση, ενώ ο χρόνος ημισείας ζωής τους είναι μακρύς και η
                διάρκεια επενέργειας μεγάλη. Ως εκ τούτου, οι φαρμακοκινητικοί και φαρμακοδυναμικοί παράγο­
                ντες πρέπει να προσδιορίζονται με ακρίβεια.
             β)  Συστάσεις
                Προκειμένου να αποφευχθεί η υπερβολική συσσώρευση πρέπει να προσδιοριστούν σαφώς τα
                δοσολογικά όρια. Πρέπει να παρέχονται κλινικά και, αν είναι δυνατόν, φαρμακοκινητικά στοιχεία
                που να στηρίζουν τα δοσολογικά σχήματα χρόνιας θεραπείας, τόσο με (εφόσον κρίνεται ανα­
                γκαίο) όσο και χωρίς δόση(εις) φορτίσεως σε ασθενείς στους οποίους ενδείκνυται η χορήγηση
                τέτοιων φαρμάκων, συνοδευόμενα από στοιχεία που αφορούν το χρόνο που αναμένεται να διαρ­
                ρεύσει από την έναρξη της θεραπείας μέχρι τις πρώτες ενδείξεις κλινικού αποτελέσματος. Έτσι,
                ακόμη και αρχικές κλινικές μελέτες της επενέργειας του φαρμάκου πρέπει να συνεχίζονται περισ­
                σότερο από όσο είναι αναγκαίο για να ληφθούν σταθερά επίπεδα στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, η
                διάρκεια της βασικής έρευνας εξαρτάται από τη φαρμακοκινητική της συγκεκριμένης γλυκωσίδης.
                Επιπλέον, όπως συμβαίνει με άλλα φάρμακα μακροχρόνιας χορήγησης, πρέπει να εξετάζονται για
                μεγαλύτερο χρονικό διάστημα η αποτελεσματικότητα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες και, ιδίως, οι
                πιθανές κλινικές ενδείξεις συσσώρευσης και, κατά τη διάρκεια των μελετών αυτών, να αναζητού­
                νται περαιτέρω στοιχεία που να τεκμηριώνουν τον αποκλεισμό του κινδύνου συσσώρευσης. Στην
                ανάλυση των δεδομένων πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κλινικοί παράγοντες όπως αυτοί που ανα­
                φέρονται στην παράγραφο 4, οι οποίοι μπορούν να μεταβάλουν ριζικά τη φαρμακοκινητική
                συμπεριφορά του φαρμάκου.
          4. ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΤΗ ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ
             α) Γενικές παρατηρήσεις
                Η ύπαρξη σχετικά μικρών φαρμακοτεχνικών διαφορών μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την εμφά­
                νιση σημαντικών διακυμάνσεων των συγκεντρώσεων στο πλάσμα μεταξύ διαφορετικών ατόμων,
                λόγω των διαφορών στο ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης των καρδιοτονωτικών γλυκωσι-
                δών σε χορήγηση από το στόμα. Λόγω του στενού θεραπευτικού πλαισίου των καρδιοτονωτικών
                γλυκωσιδών, οι εν λόγω διακυμάνσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα μπορούν να είναι επιβλα­
                βείς. Έχει δειχθεί σαφώς ότι ο παράγοντας αυτός είναι βασικής σημασίας για τις περισσότερες
                καρδιοτονωτικές γλυκωσίδες. Στην κλινική πρακτική απαντώνται διάφοροι βαθμοί βιοδιαθεσιμό-
                τητας, που κυμαίνονται από 3 °/ο περίπου για την από του στόματος λαμβανόμενη ουαβαΐνη μέχρι
                90 "/ο περίπου στην περίπτωση της διγιτοξίνης. Όσο μειώνεται η βιοδιαθεσιμότητα, οι διακυμάν­
                σεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα, στο ίδιο και σε διαφορετικά άτομα, αυξάνονται.
                Η από του στόματος απορρόφηση εξαρτάται από τις φαρμακοχημικές ιδιότητες της γλυκωσίδης
                και τη φαρμακοτεχνική μορφή της.
             β)  Συστάσεις
                Στην περίπτωση που το φάρμακο διατίθεται τόσο σε ενέσιμα και ενδοφλέβια χορήγηση όσο και
                σε φαρμακοτεχνικές μορφές για λήψη από το στόμα, ο ιδεώδης υπολογισμός της επί τοις εκατό
                βιοδιαθεσιμότητας του δισκίου, της κάψουλας ή του διαλύματος που προορίζονται για χορήγηση
                από το στόμα γίνεται με τη σύγκριση των φαρμακοκινητικών στοιχείων που προκύπτουν μετά
                από χορήγηση από το στόμα με αυτά που λαμβάνονται μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Πρέπει
                να παρέχεται πλήρης περιγραφή των ραδιοχημικών ή άλλων βιοχημικών μεθόδων που χρησιμο­
                ποιούνται σε τέτοιες μελέτες για τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων του φαρμάκου ή/και των
                μεταβολιτών του στο πλάσμα ή τα ούρα, καθώς και η ακρίβεια, ευαισθησία και αξιοπιστία της
                προτεινόμενης μεθόδου. Στον υπολογισμό της υπό την καμπύλη συγκεντρώσεως-χρονου περιοχή
                της σχετικής γραφικής παράστασης (AUC), πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η αρκετά μακρόχρονη
                φάση κατανομής των καρδιοτονωτικών γλυκωσιδών στους διάφορους ιστούς, καθώς και η περι­
                οχή της γραφικής παράστασης που υπολογίζεται από την παρέκταση της φάσης της αδρανοποίη­
                σης στο άπειρο.
                Η ύπαρξη βιοδιαθεσιμότητας πέραν του 50 ο/ο είναι απίθανο να γίνει αποδεκτή για οποιαδήποτε
                καρδιοτονωτική γλυκωσίδη. Οι ατομικές διακυμάνσεις πρέπει να προσδιορίζονται και να είναι
                όσο το δυνατόν μικρότερες.
                Για κάθε νέα γλυκωσίδη πρέπει να προσδιορίζεται ο βαθμός διαλυτότητας in vitro. Σε περίπτωση
                που υπάρξουν μεταγενέστερες μεταβολές στη φαρμακοτεχνική μορφή ή επεξεργασία, πρέπει να
                υποβληθούν νέες και επαρκείς μελέτες του in vitro ρυθμού διαλυτότητας. Σε ορισμένες τέτοιες
                περιπτώσεις, ανάλογα με τα στοιχεία των in vitro μελετών και την έκταση της μεταβολής, πρέπει
                να υποβάλλονται τα αποτελέσματα της σύγκρισης in vivo του ρυθμού και της έκτασης της απορ-
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/16                   Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                         5. 11. 84
                     ρόφησης της νέας φαρμακοτεχνικής μορφής με την παλιά, χρησιμοποιώντας μελέτες συγκεντρώ­
                     σεων στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόσεις ή πολλαπλές δόσεις.
                     Συνιστάται να υποβάλλονται μελέτες σταθερών επιπέδων πλάσματος κατά τη χρόνια από του στό­
                     ματος χορήγηση (μελέτες πολλαπλών δόσεων).
                     Εφόσον έχει καταδειχθεί ότι ένα γνωστό και σημαντικό ποσοστό φαρμάκου απεκκρίνεται από τα
                     ούρα χωρίς να έχει υποστεί μεταβολισμό, οι προσδιορισμοί στα ούρα μπορούν να γίνουν δεκτοί
                     για συγκριτικές μελέτες βιοδιαθεσιμότητας.
            5.  ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙ­
                ΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΕΙΑ
                α)    Γενικές παρατηρήσεις
                     Η κλινική αποτελεσματικότητα μιας γλυκωσίδης πρέπει να καταδεικνύεται σε ομάδες ασθενών με
                     επαρκή αριθμό μελών, με κλινικά σύνδρομα που συνιστούν την κυριότερη ένδειξη των καρδιοτο-
                     νωτικών γλυκωσιδών, π.χ. ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας και ταχεία μαρμαρυγή του κόλπου.
                      Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια εξαρτώνται από πολλούς παράγοντες που αφορούν
                     τους συγκεκριμένους ασθενείς, και στοιχεία που έχουν ληφθεί από τη χορήγηση της γλυκωσίδης
                     σε υγιείς εθελοντές δεν ισχύουν παρουσία ενός ή περισσοτέρων από τους εν λόγω παράγοντες.
                     Ενώ η επίδραση παραγόντων, όπως το νεαρό ή το προχωρημένο της ηλικίας, η ύπαρξη νεφρικής
                     και ηπατικής δυσλειτουργίας, μπορεί συνήθως να αξιολογηθεί σωστά με τη βοήθεια φαρμακοκινη-
                     τικών μελετών, δεν συμβαίνει το ίδιο με παράγοντες που επηρεάζουν τη φαρμακοδυναμική, όπως
                     η υποκαλιαιμία και η δυσλειτουργία του θυρεοειδούς.
                β)     Συστάσεις
                      Είναι αναγκαίο να γίνεται πλήρης αξιολόγηση των κλινικώς σημαντικών επιδράσεων της
                      γλυκωσίδης σε ασθενείς με μαρμαρυγή του κόλπου, καθώς και προσδιορισμός των συγκεντρώ­
                      σεων στο πλάσμα.
                      Παρά το γεγονός ότι είναι δυσκολότερο, θα ήταν εξαιρετικά χρήσιμο και ίσως απαραίτητο να
                      παρέχονται ποσοτικά στοιχεία για την καρδιακή λειτουργία (π.χ. καρδιακός δείκτης) ορισμένων
                      τουλάχιστον ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και κανονικό φλεβοκομβικό ρυθμό, στους οποίους
                     χορηγούνται καρδιακές γλυκωσίδες με σκοπό να υπάρξει ένα θετικό ινότροπο αποτέλεσμα ή να
                      προληφθεί η εμφάνιση ταχυαρρυθμιών. Πρέπει επίσης, εφόσον αυτό είναι δυνατό, να παρέχονται
                      στοιχεία για τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Για τα νέα φάρμακα πρέπει να εξετάζεται η ενδεχό­
                      μενη συσχέτιση των επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα με την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενερ­
                      γειών.
                      Στις μελέτες αυτές πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά η ύπαρξη ανεπιθύμητων ενεργειών. Μολονότι
                      οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες των καρδιοτονωτικών γλυκωσιδών αποτελούν συμπτώ­
                      ματα υπερδοσολογίας, τόσο οι εξωκάρδιες όσο και οι ενδεχόμενες καρδιακές ανεπιθύμητες ενέρ­
                      γειες (αρρυθμίες) πρέπει να περιγράφονται με ακρίβεια. Δεν είναι απαραίτητο να είναι μεγάλος ο
                      αριθμός των ασθενών που εξετάζονται για τα ανωτέρω, όμως ο σχεδιασμός και η εκτέλεση των
                      αποτελεσμάτων πρέπει να γίνεται με προσοχή. Είναι προτιμότερο να γίνονται κλινικές μελέτες σε
                      ασθενείς χωρίς τους παράγοντες περιπλοκής που προαναφέρθηκαν (4.1), δεν πρέπει όμως να απο­
                      κλείονται αυτομάτως τα στοιχεία που λαμβάνονται από ασθενείς με επιπλοκές.
             6. ΔΥΣΚΟΛΙΕΣ ΑΚΡΙΒΟΥΣ ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΥ ΤΗΣ ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗΣ ΔΟΣΟΛΟΠΑΣ
                 Οι οποιεσδήποτε δοσολογικές προτάσεις (συμπεριλαμβανομένων και των δόσεων φορτίσεως) πρέπει να
                 τεκμηριώνονται σε έγκυρα φαρμακοκινητικα δεδομένα. Η σύσταση, δοσολογικών σχημάτων, τα οποία
                 διαφέρουν από τα συνήθη, πρέπει να βασίζεται σε καλά τεκμηριωμένες παρατηρήσεις σε κατάλληλα
                 κλινικά σύνδρομα, όπως η ταχεία μαρμαρυγή του κόλπου, η νεφρική, ηπατική ή θυρεοειδική δυσλει­
                 τουργία, ή σε παρατηρήσεις κατά τη διάρκεια καρδιοχειρουργικών επεμβάσεων και αποκατάσταση του
                 καρδιακού ρυθμού (ανάταξη). Στην περίπτωση που οι αιτούντες προβάλλουν ειδικά χαρακτηριστικά
                 ασφάλειας ή αποτελεσματικότητας σε ορισμένες κλινικές καταστάσεις, τα παραπάνω πρέπει να τεκμη­
                 ριώνονται σε κατάλληλες φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές μελέτες.
             7.  ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΑ ΔΕΛΤΙΑ (DATA SHEETS) ΚΑΙ ΤΑ ΕΝΤΥΠΑ ΟΔΗ­
                 ΓΙΩΝ (DIRECTIONS FOLDERS)
                 α)    Προτεινόμενα δοσολογικά     σχήματα
                       Πάντοτε πρέπει να προτείνονται δοσολογικά σχήματα για τα παιδιά, τους ηλικιωμένους ασθενείς
                       και άλλες ομάδες για τις οποίες απαιτούνται ειδικά δοσολογικά σχήματα. Δεδομένου ότι η θερα­
                       πευτική αποτελεσματικότητα των καρδιακών γλυκωσιδών μπορεί να επηρεαστεί από πλήθος
                       ενδογενών και εξωγενών, φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών παραγόντων, και οι περισ­
                       σότεροι από αυτούς εμφανίζονται σε σοβαρές κλινικές καταστάσεις, πρέπει να γίνονται δοσολογι-
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                     Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                     Αριθ. C 293/17
                   κές συστάσεις (μεταβολές της δόσης ή των μεσοδιαστημάτων μεταξύ διαδοχικών δόσεων ή άλλα
                   θεραπευτικά μέτρα) για τι επόμενες καταστάσεις, ανεξάρτητα από το αν οι συστάσεις βασίζονται
                   σε κλινικά στοιχεία:
                   —    νεφρική υπολειτουργία,
                   —    υπατική ανεπάρκεια,
                   —    υπο- και υπερθυρεοειδισμός,
                   —    νέα και ηλικιωμένα άτομα.
                   Πρέπει να εφιστάται η προσοχή στη χορήγηση καρδιακών γλυκωσιδών στις εξής καταστάσεις:
                   —    υποκαλιαιμία,
                   —    υπερασβεστιαιμία,
                   —    υπομαγνησιαιμία,
                   —    αποκατάσταση του καρδιακού ρυθμού (ανάταξη),
                   —    καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις.
             β)     Αλληλεπιδράσεις
                   Εάν υπάρχουν ενδείξεις ότι υπάρχουν αλληλεπιδράσεις και ότι αυτές είναι κλινικώς σημαντικές,
                   αυτές πρέπει να μελετηθούν διεξοδικά και να αναφερθούν στο έντυπο οδηγιών (directions folder).
             γ)    Προφυλάξεις
                   Πρέπει να παρέχεται κάθε πληροφορία σχετικά με τα θεραπευτικά μέτρα για την αντιμετώπιση
                   ατυχημάτων υπερβολικής λήψεως δόσεων ή ηθελημένης (αυτό-) δηλητηρίασης.
          8. ΕΙΔΙΚΟΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ
             Λόγω του στενού θεραπευτικού πλαισίου των καρδιοτονωτικών γλυκωσιδών και της ανάγκης για προ­
             σεκτική εξατομίκευση της δοσολογίας, είναι εξαιρετικά απίθανο να ανταποκρίνονται οι ειδικοί φαρμα­
             κευτικοί συνδυασμοί καρδιοτονωτικών γλυκωσιδών στα πρότυπα που ορίζουν οι προδιαγραφές και
             πρωτόκολλα (βλέπε τις επεξηγηματικές σημειώσεις για τους ειδικούς φαρμακευτικούς συνδυασμούς).
                                                     ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ IV
                     ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΤΩΝ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΩΝ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ
          1.  ΓΕΝΙΚΑ
             Το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα κινείται στο πλαίσιο των προδιαγραφών και πρωτοκόλλων (οδηγία
              75/318/ΕΟΚ), καθώς και της πρώτης οδηγίας (65/65/ΕΟΚ) και αποβλέπει αποκλειστικά στο να βοηθή­
             σει τους αιτούντες στην ερμηνεία των εν λόγω κειμένων όσον αφορά τα ειδικά κλινικά προβλήματα
             που συνδέονται με την τεκμηρίωση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας των αντισυλληπτικών
             από του στόματος.
             Το παρόν σημείωμα αφορά κυρίως τα αντισυλληπτικά που έχουν ορμονική δράση και χορηγούνται
              στις γυναίκες από το στόμα. Εξυπακούεται ότι, όσον αφορά άλλα αντισυλληπτικά που υπόκεινται στις
             νομοθετικές διατάξεις περί φαρμάκων, η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας γίνεται
              με ανάλογες αλλά όχι αναγκαστικά τις ίδιες μεθόδους.
              Για τα αντισυλληπτικά σκευάσματα που περιλαμβάνουν δύο ή περισσότερες δραστικές ουσίες πρέπει
              να διερευνούνται τα σημεία που αναφέρονται στην επεξηγηματική σημείωση για τους ειδικούς φαρμα­
              κευτικούς συνδυασμούς, δηλαδή οι ιδιότητες των μεμονωμένων δραστικών ουσιών και η συμβολή τους
              στο συνολικό αποτέλεσμα.
              Στις περιπτώσεις όπου ένα νέο αντισυλληπτικό μπορεί να θεωρηθεί ως τροποποίηση κάποιου άλλου με
              ανεγνωρισμένη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια (ιδίως στις περιπτώσεις όπου μεταβάλλεται ελαφρά
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/18                    Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                        5. 11. 84
               η δοσολογία ή αντικαθίσταται ένα οιστρογόνο από κάποιο άλλο αποδεκτό οιστρογόνο), είναι δυνατόν
               να απλοποιηθούν οι δοκιμασίες, εφόσον η θεωρητική βάση στην οποία στηρίζεται το νέο σκεύασμα
                είναι τεκμηριωμένη.
                ΚΛΙΝΙΚΕΣ-ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΠΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ
                Οι κλινικές-φαρμακολογικές μελέτες που διεξάγονται με κάποιο αντισυλληπτικό από του στόματος
                (και στην περίπτωση ειδικού φαρμακευτικού συνδυασμού με καθεμία από τις δραστικές ουσίες του)
                πιθανότατα θα ανταποκρίνονται στα πρότυπα που καθορίζουν οι προδιαγραφές και πρωτόκολλα,
                μέρος 3 κεφάλαιο IIΑ παράγραφοι 1 έως 4, εφόσον προβλέπεται να παρέχουν στοιχεία για:
                α)    τη φαρμακολογική ενέργεια ή ενέργειες στον άνθρωπο, μέσω της οποίας (των οποίων) επιτυγχάνε­
                      ται το αντισυλληπτικό αποτέλεσμα'
                β)    άλλες φαρμακολογικές επιδράσεις στο αναπαραγωγικό σύστημα και στη διαδικασία αναπαραγω­
                      γής, συμπεριλαμβανομένων των επιδράσεων στη δραστηριότητα του υποθαλάμου και της υπόφυ­
                      σης, στην ενδοκρινή δραστηριότητα των ωοθηκών, στην ωορρηξία, στην ιστιολογία και τη βιοχη­
                      μική δραστηριότητα του ενδομητρίου, στη βλέννη του τραχήλου της μήτρας και στην εκκριτική
                      δραστηριότητα και την κυτταρολογία του κόλπου. Οι επιδράσεις στη λειτουργία των σαλπίγγων,
                      οι οποίες δεν είναι δυνατόν σήμερα να μελετηθούν στον άνθρωπο, μπορούν να διερευνηθούν σε
                      ζώα'
                γ)    την έκταση της προγεσταγόνου, οιστρογόνου, ανδρογόνου, κορτικοστεροειδικής επίδρασης και
                      των άλλων ορμονικών και αντι-ορμονικών επιδράσεων που έχει το προϊόν και καθεμία από τις
                      δραστικές ουσίες του στον άνθρωπο. Η ποσοτική μελέτη ορισμένων από τις επιδράσεις αυτές
                      (ιδίως της ανδρογόνου και αντι-ανδρογόνου) από κλινική-φαρμακολογική άποψη μπορεί να είναι
                      δύσκολη, είναι όμως δυνατόν να συνταχθούν συμπεράσματα για τα παραπάνω από μελέτες σε ζώα
                      και από τις παρενέργειες που εμφανίζονται κατά τις δοκιμασίες αποτελεσματικότητας'
                δ)    τη φύση της ορμονικής δραστηριότητας των κυρίων μεταβολιτών'
                ε)    τις ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις που είναι δυνατόν να παραβλάψουν την αποτελεσματικότητα
                      του προϊόντος'
                ζ)    τις ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορούν να εμφανιστούν με προϊόντα του τύπου αυτού ακόμη και
                      σε πολύ μικρό αριθμό ατόμων, συμπεριλαμβανομένων αυτών που αφορούν την ηπατική λειτουρ­
                      γία, τη δραστηριότητα των επινεφριδίων, το μεταβολισμό των λιπιδίων και των υδατανθράκων,
                      τον αιμοστατικό μηχανισμό και τη θυρεοειδική λειτουργία.
           3.  ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΕΙΑ
               Οι κλινικές μελέτες που αφορούν ένα αντισυλληπτικό από του στόματος πιθανότατα θα ανταποκρίνο­
               νται στα πρότυπα που καθορίζουν οι προδιαγραφές και πρωτόκολλα, μέρος 3 κεφάλαιο II Β, εφόσον
               διέπονται από τις εξής αρχές:
               α)    Πληθυσμιακές ομάδες που συμμετέχουν στη δοκιμασία
                     Οι πληθυσμιακές ομάδες επί των οποίων διεξάγεται η μελέτη πρέπει να είναι συγκρίσιμες με αυτές
                     της χώρας ή των χωρών όπου προτείνεται η θέση σε κυκλοφορία του προϊόντος. Παράγοντες όπως
                     οι διαιτητικές συνθήκες, οι ενδημικές νόσοι, το βάρος του σώματος, ο αναλφαβητισμός, κ.ά., μπο­
                     ρούν να αλλοιώσουν σε σημαντικό βαθμό τα αποτελέσματα κάποιας αντισυλληπτικής μεθόδου.
               β)    Απαιτούμενη ευρύτητα των δοκιμασιών
                     Οι κλινικές δοκιμασίες πρέπει να έχουν το απαιτούμενο εύρος ώστε να επιτρέπουν την έγκυρη
                     αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας [βάσει του Pearl Index και της μεθόδου του Πίνακα Ζωής
                     (Life Table)] και της συχνότητας εμφανίσεως ανεπιθύμητων ενεργειών. Στην πράξη απαιτείται η
                     μελέτη 20 000 περίπου κύκλων θεραπείας όταν πρόκειται για κάποιο εντελώς νέο αντισυλληπτικό
                     προϊόν (π.χ. όταν το προγεσταγόνο του είναι νέο). Όταν οι δοκιμασίες αφορούν κάποιο προϊόν
                     που αποτελεί τροποποίηση υφισταμένου, είναι δυνατόν μερικές φορές να συναχθούν έγκυρα
                     συμπεράσματα από μικρότερο αριθμό κύκλων θεραπείας.
                     Δεδομένου ότι τόσο τα αποτελέσματα του προϊόντος, όσο και η συνέπεια με την οποία λαμβάνε­
                     ται μπορεί να μεταβάλλονται σε συνθήκες μακροχρόνιας λήψεως, ένα σημαντικό μέρος του συνο­
                     λικού πληθυσμού υπό μελέτη πρέπει να έχει χρησιμοποιήσει το αντισυλληπτικό για διάστημα όχι
                     μικρότερο των δώδεκα μηνών, δηλαδή το ένα τέταρτο περίπου του συνόλου των διαθέσιμων στοι­
                     χείων πρέπει να προέρχεται από παρατεταμένη λήψη.
                     Μολονότι η ευρείας κλίμακας μελέτη ενός αντισυλληπτικού από του στόματος πρέπει κατά
                     κανόνα νά διεξάγεται σε πολλά κέντρα, μόνο τα στοιχεία που παρέχονται από τα κέντρα που απέ­
                     κτησαν σημαντική εμπειρία με το συγκεκριμένο προϊόν πρέπει να περιλαμβάνονται στη συνολική
                     ανάλυση.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                   Αριθ. C 293/19
          γ) Παράγοντες που πρέπει να εξετάζονται κατά την εισδοχή ατόμων σε μελέτη που αφορά το αντι­
             συλληπτικό προϊόν
             Κατά τη λήψη του ιστορικού και την κλινική εξέταση που πραγματοποιούνται κατά την εισδοχή
             ατόμων στη δοκιμασία, πρέπει να γίνεται λεπτομερής καταγραφή των παραγόντων κινδύνου, των
             σχετικών αντενδείξεων και άλλων στοιχείων που ενδέχεται να έχουν σημασία στην αξιολόγηση
             της αποτελεσματικότητας και των ανεπιθύμητων ενεργειών. Τέτοιοι παράγοντες είναι οι εξής:
             —     ηλικία,
             —     παχυσαρκία,
             —     κάπνισμα (ποσότητα-συνήθειες κλπ.),
             —     κατανάλωση οινοπνευματωδών,
             —     καρδιαγγειακές παθήσεις,
             —     ψυχικές διαταραχές ή συμπτώματα,
             —     ημικρανίες,
             —     ενδοκρινικές και μεταβολικές διαταραχές,
             —     επιληψία,
             —     αναιμία,
             —     διαταραχές του αιμοστατικού μηχανισμού,
             —     διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας,
             —     ηπατικές διαταραχές,
             —     νεοπλάσματα.
             Πρέπει να διερευνάται το μαιευτικό, γυναικολογικό και αντισυλληπτικό ιστορικό και να κατα­
             γράφεται η πρόσφατη ή η τρέχουσα λήψη φαρμάκων. Οπωσδήποτε τα στοιχεία που θα προκύ­
             ψουν όσον αφορά ορισμένα από τα παραπάνω σημεία θα αποκλείσουν έναν αριθμό ατόμων από
             τη δοκιμασία.
          δ) Καταγραφή των στοιχείων
             Σε μια μελέτη αντισυλληπτικών συνιστάται τα στοιχεία που αφορούν τον κάθε ασθενή να κατα­
             γράφονται σε κατάλληλα έντυπα, όπως αυτό που συνιστά η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας. Τα
             άτομα που λαμβάνουν μέρος στη δοκιμασία πρέπει να εξετάζονται ανά διαστήματα όχι μεγαλύ­
             τερα των τριών μηνών.
             Όλα τα άτομα που συμμετέχουν σε τέτοιες μελέτες πρέπει να υφίστανται περιοδικά γυναικολο­
             γική εξέταση η οποία θα περιλαμβάνει τη λήψη κολπικού επιχρίσματος, καθώς και εξέταση του
             μαστού, του βάρους και της πίεσης του αίματος, δοκιμασία σακχαρουρίας, τη λήψη λεπτομερούς
             ιστορικού των καταμηνίων κύκλων και τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες υπάρχουν
             υπόνοιες. Οι παρεμπίπτουσες νόσοι, καθώς και οι διαταραχές που διαπιστώνει ο ασθενής, όπως
             και οι μεταβολές του libido, πρέπει να καταγράφονται.
             Στις υπο-ομάδες πρέπει να διεξάγονται διεξοδικές εργαστηριακές εξετάσεις για τον εντοπισμό
             τυχόν αποκλίσεων από τα φυσιολογικά επίπεδα όσον αφορά την κατάσταση του ενδομητρίου,
             την ηπατική λειτουργία, το μεταβολισμό των λιπιδίων, τις αιματολογικές παραμέτρους, την
             ποσοστιαία αναλογία λευκωματικών και σφαιρινών, τους ηλεκτρολύτες του ορού, τη σύσταση
             των ούρων, τη λειτουργία των επινεφριδίων, το μεταβολισμό των υδατανθράκων και κάθε παράμε­
             τρο που τα φαρμακολογικά και τοξικολογικά ευρήματα μπορεί να αφορούν. Στις περιπτώσεις
             εντοπισμού σαφών ανωμαλιών, ο ασθενής πρέπει να υφίσταται κλινική εξέταση και να καταγρά­
             φονται τα ευρήματα, ανεξάρτητα με το κατά πόσον το συγκεκριμένο άτομο εξακολουθεί να συμ­
             μετέχει στη δοκιμασία.
              Οι ασθενείς που έγιναν δεκτοί στη μελέτη, παρά το γεγονός ότι παρουσίαζαν κατά την εκδοχή
              τους ορισμένους παράγοντες κινδύνου ή λειτουργικές διαταραχές, πρέπει να εξετάζονται τακτικά
              κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας, και μάλιστα στους τομείς που παρουσίαζαν τα προβλήματα
              αυτά.
              Στις περιπτώσεις αποτυχίας της αντισύλληψης πρέπει να καταγράφονται στοιχεία για την εγκυμο­
              σύνη και την κατάσταση του βρέφους ή του εμβρύου και να αξιολογείται η πιθανότητα της μη
              συμμόρφωσης του ασθενούς στις οδηγίες εφαρμογής της αντισύλληψης.
             Όταν κάποιο άτομο αποχωρεί από τη μελέτη πρέπει να καταγράφονται οι λόγοι της αποχώρησης,
             και, εφόσον είναι δυνατόν, πρέπει να παρακολουθείται το άτομο μετά την αποχώρηση προκειμένου
             να προσδιορισθεί ο χρόνος της επανάληψης της εμμηνορρυσίας και της γονιμότητας, καθώς και οι
             τυχόν επιπτώσεις σε επακόλουθη εγκυμοσύνη.
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/20                 Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                       5. 11.84
                    Συνέχιση της παρακολούθησης. Για τα άτομα που παρουσίασαν σημαντικές μεταβολές των μετα­
                    βολικών λειτουργιών πρέπει να συνεχίζεται η παρακολούθηση προκείμενου να διερευνάται το
                    κατά πόσον και το πότε οι λειτουργίες αυτές επανέρχονται στο φυσιολογικό μετά την περάτωση
                    της δοκιμασίας.
               ε)   Ανάλυση των στοιχείων
                    i)    Γενικά
                         Τα στοιχεία που αφορούν την αποτελεσματικότητα, τον έλεγχο του κύκλου, τις ανεπιθύμη­
                         τες ενέργειες και τα εργαστηριακά ευρήματα πρέπει να παρουσιάζονται τόσο σε επίπεδο
                         συνολικού προγράμματος δοκιμασιών όσο και σε επίπεδο μεμονωμένων μελετών και να ανα­
                         λύονται προκειμένου να εντοπίζεται η ενδεχόμενη σχέση τους με παράγοντες που είναι
                         δυνατόν να επηρεάσουν τα ευρήματα.
                    ii)   Αποτελεσματικότητα
                         Στην περίπτωση που σημειώθηκαν εγκυμοσύνες κατά τη διάρκεια της μελέτης, πρέπει να
                         υποβάλλεται λεπτομερής ανάλυση κάθε περίπτωσης.
                    Hi) Έλεγχος κύκλου
                         Τα στοιχεία που αφορούν τον έλεγχο του κύκλου πρέπει να καταγράφονται και να παρου­
                         σιάζονται κατά τρόπον ώστε να είναι σαφής η συχνότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα των
                         εμμηνορρυσιακών διαταραχών, των κηλιδώσεων, των ενδιάμεσων αιμορραγιών και της αμη­
                         νόρροιας και έτσι να διακρίνεται κάθε διαφορά μεταξύ ατόμων, ή για κάποιο χρονικό διά­
                         στημα. Είναι χρήσιμο να προσδιορίζεται σε ποιο βαθμό τέτοιου είδους γεγονότα θεωρήθη
                         καν αποδεκτά από τους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη και τα άτομα που τους
                         παρακολουθούσαν.
                    iv)  Εργαστηριακά ευρήματα
                         Τα μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα πρέπει να αναλύονται επίσης προκειμένου να
                         διερευνηθεί το ενδεχόμενο να συσχετίζονται με κλινικά ευρήματα στα συγκεκριμένα άτομα.
               ζ)   Απόλυτη και σχετική αποτε&σματικότητα και ασφά&ια
                    Ένα αντισυλληπτικό από του στόματος θεωρείται αποτελεσματικό εφόσον ο βαθμός της αντισύλ­
                    ληψης που επιτυγχάνεται όταν το προϊόν χρησιμοποιείται από ένα φυσιολογικό πληθυσμό υπό
                    πραγματικές συνθήκες δεν είναι μικρότερος από αυτόν που επιτυγχάνεται με άλλες αντισυλληπτι­
                    κές μεθόδους ευρείας αποδοχής. Το ενδεχόμενο μικρότερου βαθμού αποτελεσματικότητας μπορεί
                    να είναι ανεκτό εφόσον αντισταθμίζεται από πλεονεκτήματα όσον αφορά την ασφάλεια και την
                    ανοχή και εφόσον οι πιθανότητες αποτυχίας της αντισύλληψης μπορούν να προσδιοριστούν
                    ποσοτικά και να εξηγηθούν με σαφήνεια στα κείμενα που προορίζονται για τον χρήστη.
                    Ένα αντισυλληπτικό από του στόματος θεωρείται μη επιβλαβές εφόσον οι ανεπιθύμητες ενέργειες
                    του δεν είναι σοβαρότερες ή μεγαλύτερης διάρκειας από αυτές των αντισυλληπτικών από του στό­
                     ματος που χρησιμοποιούνται σήμερα ευρέως και εφόσον δεν προκαλεί επίμονες διαταραχές της
                    εμμηνορρυσίας κατά τη μακροχρόνια λήψη ή επίμονες μεταβολές μετά την διακοπή λήψεως.
               η)    Μελέτες μετά τη θέση σε κυκλοφορία
                    Μολονότι οι οδηγίες 65/65/ΕΟΚ και 75/318/ΕΟΚ δεν απαιτούν τη διενέργεια μελετών μετά τη
                    θέση σε κυκλοφορία, καλούνται αυτοί που προτείνουν τη θέση σε κυκλοφορία ενός νέου τύπου
                    αντισυλληπτικού από του στόματος να εξετάσουν τη δυνατότητα εξακολούθησης μακροπρόθε­
                    σμων κλινικών δοκιμασιών και ελέγχων μετά τη θέση σε κυκλοφορία του προϊόντος. Κάτι τέτοιο
                    θα διευκόλυνε σε μεγάλο βαθμό την αξιολόγηση των εκθέσεων σχετικά με τις ενδεχόμενες ανεπι­
                    θύμητες ενέργειες.
                                                     ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ V
                  ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ ΤΟΥ ΧΡΗΣΤΗ ΠΑ ΤΑ ΑΝΉΣΥΑΑΗΠΉΚΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ
            1. ΓΕΝΙΚΑ
               Το κείμενο που ακολουθεί έχει σκοπό να επισημάνει τις πληροφορίες για τα αντισυλληπτικά από του
               στόματος οι οποίες πρέπει να παρέχονται στον χρήστη των εν λόγω προϊόντων, π.χ. στις εσωτερικές
               οδηγίες (άρθρο 6 της οδηγίας 75/319/ΕΟΚ). Πρέπει να σημειωθεί ότι:
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                      Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                     Αριθ. C 293/21
             α)   το παρόν κείμενο απευθύνεται κατ' αποκλειστικότητα στη γυναίκα που χρησιμοποιεί το προϊόν
                  και, ως εκ τούτου, τα θέματα που διαλαμβάνει είναι επιλεγμένα και γραμμένα σε μη τεχνική
                  γλώσσα. Εάν οι εσωτερικές οδηγίες προορίζονται να παράσχουν πληροφορίες στο γιατρό ή το
                  φαρμακοποιό θα πρέπει να είναι πολύ εκτενέστερες. Στην περίπτωση αυτή είναι σκόπιμο να δια­
                  χωρίζονται οι τεχνικές πληροφορίες από αυτές που απευθύνονται στον χρήστη του φαρμάκου'
             β)   το κείμενο αντανακλά το σημερινό επίπεδο γνώσεων και αναφέρεται στα αντισυλληπτικά από
                  του στόματος τα οποία περιέχουν προγεσταγόνες ουσίες και οιστρογόνα, που χρησιμοποιούνται
                  για την αναστολή της ωορρηξίας. Για αντισυλληπτικά άλλου τύπου ίσως να απαιτείται κάποια
                  τροποποίηση του παρόντος κειμένου'
             γ)   το κείμενο κινείται σε γενικά πλαίσια. Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι σκοπιμότερη η
                  παροχή λεπτομερέστερων ή εκτενέστερων λεπτομερειών, ή η παράλειψη σημείων τα οποία δεν
                  ανταποκρίνονται στην εκάστοτε εθνική πραγματικότητα"
             δ)   το κείμενο πρέπει να είναι εύκολα κατανοητό από το μέσο χρήστη αντισυλληπτικών'
             ε)   η σειρά παροχής των πληροφοριών δεν χρειάζεται οπωσδήποτε να είναι αυτή του παρόντος επεξη­
                  γηματικού σημειώματος.
          2. ΦΥΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
              Πρέπει να προσδιορίζεται η φύση του προϊόντος και ο(οι) σκοπός(οί) για τον(τους) οποίο(ους) προορί­
              ζεται. Στις περιπτώσεις λοιπόν που κάποιο προϊόν προορίζεται να χρησιμοποιηθεί τόσο ως αντισυλλη­
             πτικό όσο και για θεραπευτικούς σκοπούς, αυτό πρέπει να διευκρινίζεται.
          3. Η ΕΠΑΦΗ ΜΕ ΤΟ ΓΙΑΤΡΟ ΣΑΣ
             Το τμήμα αυτό είναι σκόπιμο νάπεριλαμβάνει παραγράφους του ακόλουθου τύπου:
             α)    «Πρέπει να συμβουλευθείτε το γιατρό σας προτού αρχίσετε να παίρνετε το ιδιοσκεύασμα αυτό.
                   Μόνο εκείνος μπορεί να κρίνει αν είναι κατάλληλο για σας. Πρέπει επίσης να συμβουλεύεστε τον
                   γιατρό σας προτού αλλάξετε ένα αντισυλληπτικό από του στόματος με κάποιο άλλο.»
             β)    «Σε ορισμένες περιπτώσεις δεν είναι γενικά σκόπιμο να καταφεύγετε στα αντισυλληπτικά από
                   του στόματος. Έχει μεγάλη σημασία να αναφέρετε στο γιατρό σας αν είχατε ποτέ κάποια από τις
                   εξής παθήσεις:
                   —     θρόμβους στα πόδια ή τους πνεύμονες,
                   —     εγκεφαλικά επεισόδια, καρδιακές προσβολές ή στηθάγχη,
                   —     καρκίνο ή όγκο, ή υπόνοια για ενδεχόμενη ύπαρξη τους,
                   —     ασυνήθιστη αιμορραγία του κόλπου, χωρίς να έχει εξακριβωθεί η αιτιολογία της,
                   —     ίκτερο.
                   Για τον ίδιο λόγο. πρέπει να αναφέρετε στο γιατρό σας αν υπάρχουν λόγοι που σας κάνουν να
                   πιστεύετε ότι είστε ήδη έγκυος.»
             γ)    «Σε ορισμένες περιπτώσεις είναι δυνατόν ο γιατρός να θέλει να πάρει ορισμένες ιδιαίτερες προφυ­
                   λάξεις ή να σας συμβουλεύσει να χρησιμοποιήσετε άλλο είδος αντισύλληψης. Βεβαιωθείτε ότι
                   όντως γνωρίζει εάν είχατε ποτέ:
                   —     κάποια ανωμαλία στο μαστό η απέκκριση του μαστού,
                   —     διαβήτη,
                   —     υψηλή πίεση του αίματος,
                   —     υψηλά επίπεδα λίπους στο αίμα,
                   —     ημικρανία,
                   —     καρδιακή πάθηση,
                   —     πάθηση των νεφρών,
                   —     επιληψία,
                   —     κώφωση,
                   —     κατάθλιψη,
                   —      ινώματα της μήτρας,
                   —      πάθηση της χοληδόχου κύστεως.
                    Για τον ίδιο λόγο πρέπει να αναφέρετε στο γιατρό σας αν και πόσο καπνίζετε (το πολύ κάπνισμα
                    αυξάνει τις πιθανότητες να εμφανιστούν ορισμένες παρενέργειες), καθώς και για τυχόν φάρμακα
                    στα οποία χρειάζεται να καταφεύγετε συχνά, συμπεριλαμβανομένων των αναλγητικών.»
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/22                  Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                        5. 11. 84
           4.  ΠΩΣ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΙΤΕ ΤΟ ΠΡΟΪΟΝ ΑΥΤΟ
               Το τμήμα αυτό πρέπει να περιλαμβάνει:
               α)   Σαφείς οδηγίες όσον αφορά:
                    —    την ημέρα λήψεως του πρώτου δισκίου,
                    —    την ώρα που πρέπει να λαμβάνεται το δισκίο (εφόσον έχει σημασία),
                    —    τη διάρκεια της λήψεως σε κάθε κύκλο,
                    —    τη σειρά με την οποία πρέπει να χρησιμοποιηθούν τα δισκία (στην περίπτωση που η τοποθέ­
                         τηση τους στη συσκευασία ακολουθεί μια συγκεκριμένη σειρά),
                    —    την ημέρα κατά την οποία πρέπει να αρχίσει πάλι η θεραπεία κατά τον δεύτερο και τους επό­
                         μενους κύκλους.
                β)   Σαφείς οδηγίες για το τι πρέπει να κάνει ο χρήστης σε περίπτωση που:
                    —     ξεχάσει να πάρει έγκαιρα ένα ή περισσότερα δισκία,
                    —     εμφανίζεται αιμορραγία εκ διακοπής.
                γ)   Πρέπει να επισημαίνονται οι συνθήκες υπό τις οποίες επηρεάζεται η αξιοπιστία του σκευάσματος.
                     Αυτές μεταβάλλονται ανάλογα με τη φύση και τη δοσολογία του προϊόντος, μπορεί όμως να περι­
                     λαμβάνουν τον πρώτο κύκλο θεραπείας (ιδιαίτερα στην περίπτωση που έχει χρησιμοποιηθεί προη­
                     γουμένως σκεύασμα με μεγαλύτερη δόση δραστικής ουσίας), την ταυτόχρονη λήψη ορισμένων
                    άλλων φαρμάκων και την εμφάνιση εμέτων και σοβαρής διάρροιας.
           5.  ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΚΑΙ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ
               α)   Πρέπει να αναφέρεται σε γενικές γραμμές η αξιοπιστία (αποτελεσματικότητα) του σκευάσματος.
               β)   Πρέπει να συνιστάται στο χρήστη να ενημερώνει τους άλλους γιατρούς ή χειρούργους, τους οποί­
                    ους συμβουλεύεται για οποιαδήποτε αιτία, για το γεγονός ότι παίρνει αντισυλληπτικά από του
                    στόματος, δεδομένου ότι αυτό μπορεί να είναι σημαντικό για τη διάγνωση ή τη θεραπεία.
               γ)   Πρέπει να συνιστάται στο χρήστη να επισκέπτεται πάλι το γιατρό που του συνέστησε να παίρνει
                    το φαρμακευτικό προϊόν ανά τακτά διαστήματα, σε χρόνο που θα συμφωνήσουν από κοινού, και
                    ιδίως:
                   —     στην περίπτωση που εμφανίζονται σοβαρά συμπτώματα στο διάστημα που παίρνει το φάρ­
                         μακο,
                   —     στην περίπτωση που έχει κάποιο λόγο να υποψιάζεται ότι συνέλαβε,
                   —     πριν από την επανέναρξη της θεραπείας που ακολουθεί τη διακοπή της,
                   —     πριν από την επανέναρξη της θεραπείας μετά από εγκυμοσύνη ή κατά τη γαλουχία.
               δ)   Πρέπει να γίνεται ενημέρωση του χρήστη για το τι ενδέχεται να επακολουθήσει όταν διακόψει τη
                   λήψη του σκευάσματος (π.χ. το χρόνο εμφάνισης του επόμενου κύκλου και την ανάκτηση της
                   γονιμότητας) και να συνιστάται σ' αυτόν να επισκεφθεί εκ νέου το γιατρό στην περίπτωση που
                    συμβεί κάτι ασυνήθιστο μετά τη διακοπή.
               ε)   Πρέπει να συνιστάται στη γυναίκα που επιθυμεί να καταστεί έγκυος να αποφεύγει τη σύλληψη επί
                    τρίμηνο μετά τη διακοπή της αντισύλληψης από του στόματος, κατά τρόπον ώστε η αναπαραγω­
                   γική λειτουργία να επανέλθει πλήρως στο φυσιολογικό ρυθμό της.
            6. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
               α)    Πρέπει να αναφέρονται οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, καθώς και ορισμένες ενδείξεις για το
                    κατά πόσο είναι συχνότερες κατά την έναρξη της θεραπείας. Μεταξύ των ενεργειών αυτών πρέ­
                    πει να αναφέρονται τα γαστρεντερικά συμπτώματα, οι ελαφρείς πονοκέφαλοι, οι ενοχλήσεις και
                    οι εξοιδήσεις του μαστού, η ελαφρά αύξηση του βάρους, το χλόασμα και η ελαφρά κατάθλιψη.
                     Πρέπει να περιγράφονται επίσης οι επιπτώσεις του συγκεκριμένου προϊόντος στον καταμήνιο
                     κύκλο.
                β)   Πρέπει να αναφέρονται οι λιγότερο συχνές αλλά σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδίως η θρόμ­
                     βωση και η χολόσταση, και να επισημαίνονται οι προειδοποιητικές ενδείξεις των οποίων η εμφά­
                    νιση πρέπει να οδηγήσει σε άμεση επαφή με το γιατρό, όπως:
                    —     απεκκρίσεις του μαστού και σχηματισμός οζιδίων στο μαστό,
                    —     σημαντικές μεταβολές των χαρακτηριστικών του καταμηνίου κύκλου,
                    —    εμφάνιση έντονων κολπικών εκκριμμάτων,
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                      Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                  Αριθ. C 293/23
                   —    ίλιγγοι, τάση προς λιποθυμία,
                   —    ίκτερος,
                   —    ξαφνική εξασθένιση της όρασης,
                   —    ξαφνικός πόνος στο θώρακα ή την κοιλιά,
                   —    πόνος ή οίδημα στα κάτω άκρα,
                   —    σοβαρός πονοκέφαλος ή ημικρανία,
                   —    οποιοδήποτε μη αναμενόμενο σύμπτωμα.
                                                    ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ VI
                           ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΑ ΔΕΛΤΙΑ Π Α ΑΝΉΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
          1. ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΡΤΗΡΗΣΕΙΣ
             Λόγω της ευρύτητας του φάσματος των διαθεσίμων αντιμικροβιακών προϊόντων και της συνθετότητας
             των πληροφοριών που απαιτούνται για καθένα από αυτά προκειμένου να γίνει η καλύτερη δυνατή επι­
             λογή και χρήση προϊόντος για κάθε περίπτωση, η μέχρι κάποιου βαθμού τυποποίηση της παρουσίασης
             των τεχνικών στοιχείων για προϊόντα του εν λόγω τύπου προσφέρει πλεονεκτήματα.
             Με το παρόν έγγραφο δεν επιδιώκεται η αντικατάσταση ή τροποποίηση κάποιου υφιστάμενου ή μελ­
             λοντικού εθνικού ή διεθνούς οδηγού για την παρουσίαση «πληροφοριακών δελτίων» (data sheets),
             «τεχνικών δελτίων» (fiches techniques) ή «πληροφοριακού ένθετου» (package inserts), παρά μόνο επι­
             σημαίνονται τα σημεία στα οποία πρέπει να αποδίδεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη σύνταξη τέτοιων
             εγγράφων που αφορούν αντιμικροβιακά φάρμακα και προτείνει τρόπους καλύτερης διατύπωσης των
             πληροφοριακών στοιχείων.
             Οι παρούσες οδηγίες αφορούν όλα τα αντιμικροβιακά φάρμακα, ανεξάρτητα από τον τρόπο χορήγησης
             ή τη φαρμακοτεχνική μορφή.
             Στην παρουσίαση των στοιχείων που αφορούν ένα αντιμικροβιακά φάρμακο, οι συγκρίσεις με άλλους
             αντιμικροβιακούς παράγοντες, οι οποίοι πρέπει να αναφέρονται με την κοινή ονομασία, είναι σκόπιμες
             μόνο εφόσον αποτελούν σημαντικό παράγοντα κατανόησης των ιδιοτήτων του φαρμάκου.
             Λόγω της πιθανότητας μεταβολών της αντοχής μικροοργανισμών, τα πληροφοριακά δελτία για τους
             αντιμικροβιακούς παράγοντες πρέπει να χρονολογούνται και να αναθεωρούνται όποτε αυτό είναι
             αναγκαίο.
          2. ΓΕΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
             Το κείμενο πρέπει να περιλαμβάνει τα ακόλουθα τμήματα, με την εξής διευθέτηση και με τους ακόλου­
             θους τίτλους, σύμφωνα με το άρθρο 4 Α της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ:
             —     Σύνθεση
             —     Μικροβιολογία
             —    Φαρμακοκινητική
             —     Ενδείξεις
             —    Αντενδείξεις
             —     Χορήγηση κατά τη διάρκεια της κύησης
             —     Χορήγηση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας
             —     Κίνδυνοι
             —     Προφυλάξεις
             —     Αλληλεπιδράσεις
             —    Δοσολογία και άλλες οδηγίες χρήσεως
             —    Ανεπιθύμητες ενέργειες
             —    Τοξικολογία στον άνθρωπο και αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/24                    Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                     5. 11.84
                —    Αποθήκευση και σταθερότητα
                —    Συσκευασία.
               Η παραπάνω συγκρότηση δεν εφαρμόζεται απαρεγκλίτως σε κάθε τύπο παρουσίασης αντιμικροβιακού
               παράγοντα. Για παράδειγμα, για ορισμένα φάρμακα εξωτερικής χρήσεως ή φάρμακα που λαμβάνονται
               από το στόμα, αρκεί να αναφερθεί το γεγονός αυτό αντί να περιληφθεί λεπτομερώς φαρμακοκινητική
               έκθεση. Στην περίπτωση όμως που η απορρόφηση του εν λόγω τύπου φαρμάκου αυξάνεται σημαντικά
               λόγω βλάβης του δέρματος ή του εντέρου, αυτό πρέπει να δηλωθεί.
               Οι παρακάτω τομείς έχουν ιδιαίτερη σημασία για τις αντιμικροβιακές ουσίες:
               α)    Μικροβιολογία
                   Πρέπει να αναφέρεται η κατάταξη, η σύσταση και ο τρόπος δράσεως του φαρμάκου. Πρέπει επί­
                   σης να αναφέρονται οι ευαίσθητες στο φάρμακο ομάδες μικροοργανισμών. Τα στοιχεία αυτά πρέ­
                   πει να στηρίζονται σε δοκιμασίες στις οποίες χρησιμοποιούνται πολλαπλά, προσφάτως απομονω-
                   θέντα, μη επιδημιολογικώς σχετιζόμενα στελέχη από κάθε είδος στο οποίο ο αιτών δηλώνει ότι το
                   φάρμακο επιδρά. Πρέπει να δοθεί προσοχή στους μικροοργανισμούς που είναι ιδιαίτερα ευαίσθη­
                   τοι ή που δεν είναι ευαίσθητοι στο φάρμακο, ιδίως όταν, λόγω της σύστασης του φαρμάκου, κάτι
                   τέτοιο δεν αναμενόταν. Το κείμενο πρέπει να καθιστά σαφές σε ποια έκταση, πόσο γρήγορα και
                   υπό ποίους όρους αναπτύσσεται αντοχή. Η τυχόν ανάπτυξη διασταυρούμενης αντοχής με άλλους
                   αντιμικροβιακούς παράγοντες πρέπει να αναφερθεί. Πρέπει επίσης, εφόσον αυτό είναι δυνατό, να
                   αναφέρονται και τα όρια (break points).
                   Στην περίπτωση που περιλαμβάνονται στοιχεία για την Ελάχιστη Ανασταλτική Συγκέντρωση
                   (Minimum Inhibitory Concentration-MIC), για να είναι αυτά έγκυρα πρέπει να ανταποκρίνονται
                   στις εξής απαιτήσεις:
                   —     οι ευαίσθητοι μικροοργανισμοί πρέπει να περιλαμβάνονται κατά ομάδες σε πίνακα, κατ'
                         αύξουσα σειρά τιμών Ελάχιστης Ανασταλτικής Συγκέντρωσης (MIC),
                   —     πρέπει να περιγράφονται εν συντομία οι προδιαγραφές που αφορούν τις μικροβιολογικές
                         μεθόδους προσδιορισμού των τιμών MIC, για παράδειγμα η ποσότητα του ενοφθαλμιζόμε-
                         νου υλικού, η καταγωγή των οργανισμών και ο αριθμός των δοκιμασθέντων στελεχών, το
                         μέσο και η ημερομηνία της μελέτης,
                   —     η ύπαρξη μεγάλης διάστασης ή προσέγγισης στις τιμές MIC και MBC (Ελάχιστη Βακτηριο-
                         κτόνος Συγκέντρωση — Minimum Bacteriocidal Concentration) πρέπει να αναφέρεται. Όταν
                         επιτυγχάνονται κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής χορήγησης συγκεντρώσεις οι οποίες in
                         vitro είναι βακτηριοκτόνες, αυτό μπορεί να αναφερθεί εφόσον είναι κλινικώς σημαντικό.
                         Στην περίπτωση αυτή πρέπει να προσδιορίζονται οι ενεχόμενοι μικροοργανισμοί και ο τόπος
                         όπου επετεύχθησαν οι συγκεντρώσεις.
                    Στην περίπτωση που έχει διαπιστωθεί σημαντικού βαθμού συνεργεία ή ανταγωνισμός με άλλα
                    αντιμικροβιακά φάρμακα, το γεγονός πρέπει να επισημανθεί.
               β)    Φαρμακοκινητική
                    Συνιστάται η συγκέντρωση των στοιχείων για τη φαρμακοκινητική στον άνθρωπο σε τέσσερις
                    επιμέρους τομείς που αφορούν την απορρόφηση, την κατανομή, το βιομετασχηματισμό (μεταβολι­
                    σμό) και την απέκκριση.
                    i)   Β ι ο δ ι α θ ε σ ι μ ό τ η τ α και α π ο ρ ρ ό φ η σ η
                         Πρέπει να αναφέρεται η βιοδιαθεσιμότητα της δραστικής ουσίας του φαρμάκου.
                         Πρέπει να αναφέρονται οι παράγοντες που επηρεάζουν σημαντικά το βαθμό και ρυθμό απορ­
                         ρόφησης.
                    ii)  Κ α τ α ν ο μ ή και ε π ί π ε δ α π λ ά σ μ α τ ο ς
                         Για τα αντιμικροβιακά φάρμακα πρέπει να αναφέρονται τα κλινικώς σημαντικά στοιχεία
                         που αφορούν την κατανομή.
                         Τα ακόλουθα σημεία είναι πολύ σημαντικά:
                         —      Οι μέσες μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις ορού ή πλάσματος, μετά από χορήγηση
                                διά της κατάλληλης οδού, προσδιορίζοντας τη χορηγούμενη δόση, το δοσολογικό
                                σχήμα και τα χρονικά διαστήματα στα οποία επετεύχθη μια μέγιστη συγκέντρωση.
                                Στην περίπτωση που η ατομική διακύμανση της συγκέντρωσης του φαρμάκου είναι
                                μεγάλη, το γεγονός αυτό πρέπει να επισημαίνεται.
                         —      Ο χρόνος ημισείας ζωής στο πλάσμα.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                    Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                  Αριθ. C 293/25
                   —      Η διάχυση σε άλλα σωματικά υγρά, στο βαθμό που αφορά τις ενδείξεις ή/και την τοξι­
                          κότητα.
                   —      Σε περίπτωση ενδοκυτταρικής διείσδυσης του φαρμάκου, το γεγονός αυτό πρέπει να
                          αναφέρεται.
                   —      Όταν η κατανομή είναι κυρίως εξωκυτταρική, αρκεί να αναφερθεί η συγκέντρωση ελευ­
                          θέρου φαρμάκου στο πλάσμα.
                   —      Στο βαθμό που αυτό αφορά τη θεραπευτική χρήση, τα όργανα ή οι ιστοί όπου η διείσ­
                          δυση του φαρμάκου είναι μικρή (π.χ. οφθαλμός, προστάτης, ΚΝΣ) πρέπει να αναφέρο­
                          νται.
                   —      Στις περιπτώσεις όπου οι μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι το φάρμακο σωρεύεται σε συγκε­
                          κριμένα όργανα ή ιστούς σε σημαντικό βαθμό από κλινική ή τοξικολογική άποψη, το
                          γεγονός αυτό πρέπει να αναφέρεται.
             iii)  Β ι ο μ ε τ α σ χ η μ α τ ι σ μ ό ς (μεταβολισμός)
                   Πρέπει να αναφέρεται η πορεία του βιομετασχηματισμού. Για τα αντιμικροβιακά φάρμακα
                   είναι ιδιαίτερα σημαντικό να αναφερθούν τα διαθέσιμα στοιχεία που αφορούν τους μεταβο­
                   λίτες που έχουν σημαντική αντιμικροβιακή ή τοξική επίδραση.
             ϊν)    Απέκκριση
                   Πρέπει να αναφέρεται ο τρόπος απεκκρίσεως του φαρμάκου και οι σημαντικοί μεταβολίτες
                   του. Οι απεκκρίσεις στα ούρα, τη χολή και τα κόπρανα πρέπει να αποδίδονται ως ποσοστό
                   του συνόλου της χορηγούμενης δόσεως, και, όπου αυτό είναι κλινικώς σημαντικό, να αναφέ­
                   ρονται οι συγκεντρώσεις που είναι πιθανόν να επιτευχθούν. Πρέπει επίσης να αναφέρεται η
                   απέκκριση στα πτύελα, εφόσον αυτή είναι σχετική με τις ενδείξεις.
         γ)  Ενδείξεις
             Πρέπει να καθίσταται σαφές από τους αιτούντες ότι το φάρμακο ενδείκνυται μόνο για ασθένειες
             προκαλούμενες από μικροοργανισμούς οι οποίοι είναι ευαίσθητοι έναντι του φαρμάκου. Ακόμη
             και στο συγκεκριμένο αυτό τομέα, είναι σκόπιμο να περιοριστούν οι ενδείξεις ενός νέου αντιμι-
             κροβιακού φαρμάκου, προκειμένου να διατηρηθεί η χρησιμότητα του όσο το δυνατόν περισσότερο.
             Είναι αποδεκτό το να αναφερθούν συνοπτικά τα όργανα και οι ιστοί των οποίων τις μικροβιακές
             προσβολές το φάρμακο αντιμετωπίζει αποτελεσματικά. Δεν είναι σκόπιμο να αναφερθούν συγκε­
             κριμένες ασθένειες, εκτός των περιπτώσεων όπου η κλινική χρησιμότητα ενός φαρμάκου μπορεί να
             προσδιοριστεί μόνο με βάση μία συγκεκριμένη ασθένεια, ή όπου είναι αναγκαίο να υπογραμμι­
             στεί ότι το φάρμακο είναι ακατάλληλο για να αντιμετωπιστεί κάποια κατάσταση. Όταν περιλαμ­
             βάνονται προφυλακτικές ενδείξεις, είναι σκόπιμο να αναφέρονται γενικά ή ειδικά οι ενεχόμενες
             ασθένειες, με την προϋπόθεση ότι η εν προκειμένω αξία του φαρμάκου έχει επαρκώς καταδειχθεί.
             Δεν είναι αποδεικτή η αναφορά γενικών τομέων ενδείξεων (π.χ. «χειρουργικές λοιμώξεις», «παι­
             διατρικές λοιμώξεις»).
             Όταν, σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι προτιμότερο να χρησιμοποιηθεί άλλη μορφή χορηγήσεως
             του φαρμάκου, το γεγονός αυτό πρέπει να επισημαίνεται.
         δ)  Χορήγηση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας
              Πρέπει να αναφέρεται εάν το φάρμακο απεκκρίνεται στο γάλα και εάν υπάρχει κίνδυνος υπερευ-
             αισθητοποίησης του βρέφους.
         ε)   Κίνδυνοι
             Εάν υπάρχουν άλλα αντιμικροβιακά φάρμακα με τα οποία προκαλείται υπερευαισθησία ή/και
             διασταυρούμενη αντοχή, αυτά πρέπει να αναφερθούν.
             Το ενδεχόμενο αναμόλυνσης με μη ευαίσθητους μικροοργανισμούς πρέπει να αναφέρεται.
         στ) Δοσολογία και άλλες οδηγίες χρήσεως
             Πρέπει να αναφέρονται οι συνήθεις δόσεις στις οποίες το φάρμακο έχει αποτελέσματα σε διάφο­
             ρες κλινικές καταστάσεις. Οι δόσεις αυτές μπορεί να παρουσιάζουν μεγάλες διαφορές μεταξύ
             τους.
             Όταν υπάρχει ανάγκη προσαρμογής της δοσολογίας σε περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας ή
             παρουσίας άλλης συμπαρομαρτούσας ασθένειας, αυτό πρέπει να αναφέρεται. Πρέπει επίσης να
             ορίζεται εάν το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί στα πολύ νεαρά και πολύ ηλικιωμένα άτομα.
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/26                    Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                        5. 11.84
                      Στην περίπτωση που το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά, νεογνά και πρόωρα βρέφη,
                      πρέπει να αναφέρεται το δοσολογικό σχήμα για παιδιά ηλικίας κάτω των τριών ετών, στο οποίο η
                      δόση εκφράζεται σε kg ή mg φαρμάκου την ημέρα. Για τα παιδιά άνω των τριών ετών και τους
                      ενήλικες μπορεί να αναφέρεται η συνολική δόση.
                      Εφόσον είναι σκόπιμο, πρέπει να αναφέρεται ειδικό δοσολογικό σχήμα για ηλικιωμένα άτομα,
                      ιδίως όταν η φυσιολογική εξασθένηση της νεφρικής λειτουργίας το καθιστά αναγκαίο.
                      Πρέπει, εφόσον είναι γνωστές, να αναφέρονται οι μέγιστες ασφαλείς συνολικές δόσεις για ολό­
                      κληρη τη θεραπεία.
                      Στην περίπτωση που το φάρμακο πρόκειται να χορηγηθεί δι' εγχύσεως, πρέπει να αναφέρεται η
                      συμβατότητα του φαρμάκου με τη μέθοδο αυτή χορηγήσεως.
                                                          ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ VII
                  ΠΡΟΔΙΑΓΡΑΦΕΣ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΔΟΚΙΜΑΣΙΩΝ ΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑΣ ΛΗΨΗΣ
            ΕΙΣΑΓΩΓΗ
            Ενώ η οδηγία 75/318/ΕΟΚ, στο τρίτο μέρος, παρέχει τις γενικές προδιαγραφές των κλινικών δοκιμασιών,
            οι παρούσες οδηγίες αφορούν τις κλινικές δοκιμασίες που ενδέχεται να απαιτηθούν για τα φάρμακα μακρο­
            χρόνιας λήψης. Κατά τον προγραμματισμό και σχεδιασμό μακροπροθέσμων μελετών διενεργουμένων πριν
            από τη θέση σε κυκλοφορία, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα ιδιαίτερα προβλήματα που δημιουργούνται
            από κάθε τύπο φαρμάκου και νόσου. Τα κατωτέρω αποτελούν γενικές κατευθυντήριες γραμμές και δεν απο­
            κλείουν ειδικές συστάσεις για ιδιαίτερες θεραπευτικές κατηγορίες.
            1.   ΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑΣ ΛΗΨΗΣ
                 α)   Η Επιτροπή Φαρμακευτικών Ιδιοσκευασμάτων (CPMP) έχει ήδη ορίσει τη μακροχρόνια λήψη
                      στις κατευθυντήριες γραμμές που έδωσε για την καρκινογένεση, ως «την περίπτωση κατά την
                      οποία το φάρμακο πρόκειται να χορηγηθεί κανονικά για σημαντική περίοδο, δηλαδή για συνεχή
                      περίοδο έξι μηνών τουλάχιστον ή συχνά κατά διακεκομμένο τρόπο, έτσι ώστε η τελική έκθεση
                      στο φάρμακο να είναι όμοια».
                 β)   Η φαρμακοθεραπεία λοιπόν μπορεί να διαιρεθεί στις ακόλουθες κατηγορίας:
                      i)    περιστασιακή, π.χ. η μη τακτική λήψη αναλγητικού για την αντιμετώπιση περιστασιακού
                            πονόδοντου ή πονοκέφαλου, η μη επαναλαμβανόμενη λήψη αντιβιοτικού ή αναισθητικού
                            αερίου. Η περίπτωση αυτή δεν συνιστά μακροχρόνια λήψη'
                      ii)   διακεκομμένη λήψη, π.χ. η τακτική λήψη αντιβιοτικού για χρονία βρογχίτιδα ή η τακτική
                            λήψη αναλγητικού σε περιπτώσεις δυσμηνόρροιας'
                      iii) παρατεταμένη λήψη         π.χ. θεραπεία επιληψίας, υπέρτασης' ρευματοειδής αρθρίτις, καρ-
                      in) ισόβια λήψη             Ι διακή ανεπάρκεια.
                       Οι κατηγορίες iii) και ΐν) θεωρούνται ότι υπάγονται στη μακροχρόνια λήψη και αναφέρονται σε
                       κάθε φάρμακο το οποίο η τρέχουσα ιατρική πρακτική υπάγει σε μία από τις κατηγορίες αυτές,
                       ανεξάρτητα από οποιεσδήποτε συστάσεις της ενδιαφερόμενης εταιρείας. Το κατά πόσον φαρμα-
                       κοθεραπείες που υπάγονται στην κατηγορία ii) συνιστούν μακροχρόνια λήψη κατά την έννοια
                       των οδηγιών του παρόντος υπομνήματος, θα εξαρτηθεί από τις συγκεκριμένες περιστάσεις, ιδίως
                       από τη φύση της διαταραχής, τους κινδύνους που ενδεχομένως ελλοχεύουν, καθώς και από τον
                       νεωτερίζοντα χαρακτήρα της ουσίας. Τα παραπάνω παραδείγματα έχουν ενδεικτικό χαρακτήρα
                       και δεν εξαντλούν το θέμα.
            2.   ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΕ ΜΑΚΡΟΠΡΟΘΕΣΜΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ
                 α)    Για να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα κατά τη μακροχρόνια λήψη, συνήθως προϋποτίθεται ότι
                       η αποτελεσματικότητα της βραχυπρόθεσμης λήψης έχει αποδειχθεί για κάθε προτεινόμενη λήψη
                       με κατάλληλα ηλεγμένες μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν το προτεινόμενο σκεύασμα και η
 ---pagebreak--- 5. 11.84                    Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                     Αριθ. C 293/27
                προτεινόμενη δοσολογία. Πρέπει επίσης να αποδειχθεί ότι η αποτελεσματικότητα διατηρείται
                κατά τη μακροχρόνια ή επαναλαμβανόμενη διακεκομμένη λήψη.
            β)  Στις περιπτώσεις όπου μπορούν να ισχύσουν αντικειμενικά κριτήρια αποτελεσματικότητας, αυτά
                είναι προτιμότερα από τα υποκειμενικά κριτήρια.
            γ)  Η διάγνωση και η ύπαρξη παραγόντων κινδύνου στους ασθενείς που συμμετέχουν σε δοκιμασία
                πρέπει να ορίζονται με ακρίβεια. Οι ασθενείς πρέπει να είναι όσο το δυνατόν αντιπροσωπευτικότε­
                ροι του πληθυσμού, ο οποίος στη συνέχεια θα υποβληθεί σε θεραπεία με το φάρμακο. Ειδικότερα,
               πρέπει να ληφθεί μέριμνα για την κατάλληλη ενσωμάτωση των ομάδων οριακής ηλικίας (ηλικιω­
                μένοι, παιδιά).
               Όσον αφορά γενικότερα την αποτελεσματικότητα, η τεκμηρίωση για κάθε προτεινόμενη χρήση
               πρέπει να βασίζεται σε καλά ηλεγμένες μελέτες, καθεμία των οποίων περιλαμβάνει επαρκή
               αριθμό συγκρίσιμων ασθενών ώστε να θεμελιώνεται η επιστημονική εγκυρότητα, με κατάλληλα
               και σαφώς καθορισμένα κριτήρια αποτελεσματικότητας.
               Η έκταση του πληθυσμού-δείγματος που συμμετέχει στη μελέτη πρέπει να είναι τέτοια ώστε να
               καταδεικνύονται επαρκώς οι σημαντικές διαφορές. Σε περίπτωση μη σημαντικών διαφορών από
               τα φάρμακα-μάρτυρες, είναι αναγκαίο να καταδειχθεί, μέσω του υπολογισμού της ισχύος ή των
               διαστημάτων εμπιστοσύνης, ότι η ευαισθησία της δοκιμασίας θα αρκούσε να καταδείξει τις σχετι­
               κές διαφορές.
               Κανονικά πρέπει να διεξάγονται ελεγχόμενες δοκιμασίες στις οποίες έχει διασφαλιστεί ο τυχαίος
               χαρακτήρας της δειγματοληψίας και να χρησιμοποιούνται εικονικά σκευάσματα (placebo) στις
               κατάλληλες περιπτώσεις.
               Είναι δυνατόν άλλοι τύποι μελετών, εφόσον σχεδιάζονται και εκτελούνται προσεκτικά, να παρά­
               σχουν πρόσθετα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα.
               Η διάρκεια των μελετών μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τον επιδιωκόμενο στόχο των δοκιμα­
               σιών και τη φύση του φαρμάκου. Θα ήταν αρκετό να ληφθούν υπόψη οι τυχόν αυτογενείς διακυ­
               μάνσεις στην πορεία της ασθένειας, η πιθανή επενέργεια του φαρμάκου στην πορεία της διαταρα­
               χής και οι πιθανές μεταβολές όσον αφορά τη συμμόρφωση.
               Στην περίπτωση που πιστεύεται ότι εποχιακές διακυμάνσεις επηρεάζουν την πορεία της ασθένειας
               ή την ανταπόκριση στη θεραπεία, το γεγονός αυτό πρέπει να ληφθεί υπόψη στη διαμόρφωση των
               δοκιμασιών και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων.
                Η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων πρέπει πάντοτε να περιλαμβάνει τουλάχιστον μία ανάλυση
               όλων των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία καθώς και των ομάδων μαρτύρων, συμπεριλαμ­
               βανομένων όλων των αποχωρήσεων που έγιναν για οποιαδήποτε αιτία. Οι λόγοι για τους οποίους
               ασθενείς δεν εξήντλησαν την περίοδο που προβλέπει η μελέτη, πρέπει, όποτε αυτό είναι δυνατό, να
                καταγράφονται. Απαιτείται πλήρως τεκμηριωμένη περιγραφή όλων των σημαντικών συμβάντων,
               ακόμη και αυτών που συμβαίνουν μετά τη διακοπή της θεραπείας.
            δ)  Στις περιπτώσεις όπου σε βραχυπρόθεσμες μελέτες έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα σε υψη­
                λότερα δοσολογικά επίπεδα από αυτά που προτείνονται στις μακροπρόθεσμες μελέτες, η τεκμηρί­
                ωση της αποτελεσματικότητας πρέπει να στηρίζεται σε επαρκή αριθμό ασθενών, των οποίων η
                μελέτη έγινε με τις πραγματικές δόσεις, ή στο πλαίσιο των προτεινόμενων δοσολογικών ορίων.
         3. ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΣΕ ΜΑΚΡΟΠΡΟΘΕΣΜΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ
            α)  Όπως με τα φάρμακα για βραχυχρόνια λήψη, είναι σημαντικό να αποδειχθεί ότι επαρκής αριθμός
                ασθενών έχει ελεγχθεί ώστε να αποκλειστεί η εμφάνιση συχνών και σοβαρών ανεπιθύμητων ενερ­
                γειών και να προσδιοριστεί η συχνότητα ελαφρότερων επιπλοκών. Οι ισχυρισμοί για σχετικά
                χαμηλή συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών πρέπει να στηρίζονται σε συγκριτικές μελέτες.
                 Η συνολική κλινική δοκιμασία πρέπει γενικά να περιλαμβάνει στοιχεία που αφορούν μεγάλη και
                αντιπροσωπευτική ομάδα ασθενών (π.χ. 100) στους οποίους έχει χορηγηθεί το φάρμακο επί 12
                τουλάχιστον μήνες, ανεξάρτητα από τις ενδείξεις. Σε μερικές περιπτώσεις είναι δυνατόν ο αιτών να
                δικαιολογήσει την παρακολούθηση μεγαλύτερου αριθμού ασθενών (200-300) για μικρότερο χρο­
                νικό διάστημα (6 μήνες). Αυτό μπορεί να έχει ιδιαίτερη σημασία στις περιπτώσεις φαρμάκων δια-
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/28                   Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                        5. 11.84
                    κεκομμένης χορήγησης. Στην περίπτωση που η μοναδική ένδειξη κάποιου φαρμάκου είναι μια
                    σπάνια ασθένεια, μπορεί να γίνει δεκτός μικρότερος αριθμός ασθενών.
                    Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να υφίστανται πλήρη παρακολούθηση για τυχόν εμφάνιση κλινικών,
                    βιοχημικών και αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Επιπλέον, για ορισμένα φάρμακα θα
                    ήταν χρήσιμο να είναι γνωστή η επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα. Οι ακριβείς προδιαγρα­
                    φές θα ποικίλλουν οπωσδήποτε με τη φύση του φαρμάκου και της διαταραχής, καθώς και με τις
                    γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες από σχετικές ουσίες. Φυσικά, η πλήρως παρακολουθούμενη αυτή
                     ομάδα, κατά κανόνα συνιστά τμήμα μόνο της συνολικής κλινικής εργασίας που αναφέρεται στη
                     μακροχρόνια λήψη. Στοιχεία για μεμονωμένους ασθενείς στους οποίους έχει χορηγηθεί το φάρ­
                     μακο για μεγαλύτερες περιόδους, πρέπει, εφόσον υπάρχουν, να υποβάλλονται.
                β)   Για οποιοδήποτε φάρμακο το οποίο προτείνεται για μακροχρόνια λήψη πρέπει επίσης να αποδίδε­
                     ται σημασία στα εξής ειδικά σημεία:
                     i)    Καμία μελέτη που διενεργείται πριν από την κυκλοφορία του φαρμάκου δεν είναι δυνατόν να
                           δώσει μια πλήρη εικόνα των μακροπρόθεσμων ανεπιθύμητων ενεργειών και οι κατασκευα­
                           στές καλούνται να αναλάβουν την παρακολούθηση της πορείας του φαρμάκου μετά τη θέση
                           του σε κυκλοφορία.
                     Η)    Χρειάζονται στοιχεία για τη σώρευση του φαρμάκου με το προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα,
                           καθώς και για την ασφάλεια και καταλληλότητα του σχήματος αυτού. Τα στοιχεία αυτά
                           πρέπει να συμπληρώνονται με κλινικές αποδείξεις ασφαλείας.
                     iii)  Με τη μακροχρόνια χορήγηση αυξάνονται προφανώς οι πιθανότητες σύγχρονης λήψης
                           άλλων φαρμάκων. Πρέπει λοιπόν να προσεχθεί ιδιαίτερα το πρόβλημα των αλληλεπιδράσεων
                           των φαρμάκων.
                     ίν)   Στις περιπτώσεις εποχιακών ανεπιθύμητων ενεργειών, π.χ. φωτοευαισθησίας, χρειάζονται οι
                           κατάλληλες αποδείξεις ασφαλείας, ενώ στις περιπτώσεις ανεπιθύμητων ενεργειών σε συγκε­
                           κριμένες κατηγορίες ασθενών (π.χ. ηλικιωμένοι, παιδιά) στους οποίους μπορεί να χορηγηθεί
                           το φάρμακο, χρειάζεται να αποδειχθεί η ασφάλεια του στους ασθενείς αυτούς.
                     ν)    Στις περιπτώσεις όπου εμφανίζονται ανεπιθύμητες ενέργειες σε ιδιαίτερη κατηγορία ασθενών
                           και η χορήγηση του φαρμάκου σε κατηγορίες εκτός των ως άνω ασθενών παρουσιάζεται
                           ασφαλής, η τεκμηρίωση της ασφάλειας πρέπει να στηρίζεται στην παρακολούθηση επαρκούς
                           αριθμού ασθενών στην υποκατηγορία για την οποία προτείνεται η χορήγηση του φαρμάκου.
                      νϊ)  Όταν διακόπτεται η χορήγηση του φαρμάκου, πρέπει, όπου αυτό ενδείκνυται, να διερευνά­
                           ται η εμφάνιση συμπτωμάτων στερήσεως ή φαινομένου αναπηδήσεως (rebound effect).
                           Όποτε αυτό είναι δυνατό, πρέπει να γίνεται διάκριση των παραπάνω εκδηλώσεων από την
                           απλή υποτροπή των αρχικών συμπτωμάτων.
                      vii) Στην περίπτωση που, μετά από τη χορήγηση υψηλότερων δόσεων από τις προτεινόμενες,
                           εμφανίζονται ανεπιθύμητες ενέργειες, η τεκμηρίωση της ασφάλειας πρέπει να στηρίζεται στη
                           μελέτη επαρκούς αριθμού περιστατικών στα προτεινόμενα δοσολογικά όρια.
             4.  ΕΙΔΙΚΟΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ
                 (Βλέπε κατευθύνσεις ΕΟΚ για τους ειδικούς φαρμακευτικούς συνδυασμούς.)
                 Κατά βάση οι παρούσες οδηγίες αφορούν νέους φαρμακευτικούς συνδιασμούς, καθώς και εντελώς νέες
                 ουσίες. Ωστόσο, σε κάθε συγκεκριμένη περίπτωση οι προδιαγραφές θα εξαρτηθούν από τη φύση των
                 ουσιών και την πρωτοτυπία του ειδικού φαρμακευτικού συνδυασμού στην προτεινόμενη χρήση του.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                        Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                     Αριθ. C 293/29
                                                        ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ       VIII
                 ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΕΙΣ ΑΝΉΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΕΝΩΣΕΙΣ ΠΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΧΡΟΝΙΩΝ
                                                          ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ
          ΕΙΣΑΓΩΓΗ
          Οι οδηγίες αυτές εμπίπτουν στο πλαίσιο των γενικών προδιαγραφών που καθορίζονται από τις προδιαγρα­
          φές και τα πρωτόκολλα (οδηγία 75/318/ΕΟΚ).
          1.   ΟΡΙΣΜΟΣ
               Το παρόν έγγραφο αφορά τις αιτήσεις για την έγκριση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων
               που προορίζονται κυρίως για τη μακροπρόθεσμη συμπτωματική θεραπεία διαταραχών όπως η ρευματο­
               ειδής αρθρίτις και η εκφυλιστική οστεοαρθροπαθεια, καθώς και άλλων διαταραχών των αρθρώσεων,
               των μυών και των τενόντων. Στις διάφορες γλώσσες τα φάρμακα αυτά χαρακτηρίζονται συνήθως ως
               «αντιρευματικά» και «αντιφλογιστικά».
               Οι παρούσες οδηγίες δεν αφορούν κατά κύριο λόγο τα φάρμακα που προκαλούν υποχώρηση της φλεγ­
               μονής.
               ΣΤΑΔΙΑ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ
               α)   Αρχικές βραχυπρόθεσμες μελέτες σε ασθενείς (3 έως 14 ημέρες)
                    Οι πρώτες κλινικές μελέτες που θα διεξαχθούν σε ασθενείς θα συμβάλουν στον προσδιορισμό της
                    αντιφλεγμονώδους ενέργειας του παρασκευάσματος και των ενδεχομένων ανεπιθύμητων ενερ­
                    γειών μιας βραχυχρόνιας λήψης, καθώς και στον κατά προσέγγιση υπολογισμό των δόσεων. Σε
                    ορισμένες τουλάχιστον από τις μελέτες αυτές θα πρέπει να γίνουν συγκρίσεις με εικονικά φάρ­
                    μακα (placebo).
               β)    Μεσοπρόθεσμες μελέτες σε ασθενείς (2 έως 8 εβδομάδες)
                     Σε μεταγενέστερες ελεγχόμενες μελέτες συνιστάται να συγκρίνονται οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότη­
                     τες του προϊόντος, το οποίο χορηγείται σε διάφορες δόσεις, με τις ιδιότητες ενός τουλάχιστον
                    άλλου καλά μελετημένου φαρμάκου του ιδίου τύπου το οποίο χορηγείται σε πλήρως αποτελεσμα­
                     τικές δόσεις.
               γ)    Μακροπρόθεσμες κλινικές έρευνες (βλέπε επίσης τις οδηγίες που αφορούν τα φάρμακα για μακρο­
                    χρόνια λήψη)
                     Το γεγονός ότι τα προϊόντα αυτά πρόκειται να χρησιμοποιηθούν, για ορισμένες ενδείξεις τουλάχι­
                     στον, επί μεγάλο χρονικό διάστημα, δείχνει την τεράστια σημασία που έχει από πλευράς αποτελε­
                     σματικότητας και ασφάλειας η μελέτη της ενέργειας τους σε περίπτωση παρατεταμένης χρήσεως.
                     ί)     Αποτελεσματικότητα
                           Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα των φαρμάκων του τύπου αυτού για καθεμία από
                           τις κυριότερες ενδείξεις τους μπορεί γενικά να καθοριστεί με ελεγχόμενες μελέτες διαρκείας
                           μέχρι 6 μηνών.
                           Όταν τα φάρμακα του τύπου αυτού ενδείκνυνται κυρίως για ρευματοειδή αρθρίτιδα, τότε η
                           μακροπρόθεσμη μελέτη πρέπει να αφορά την περίπτωση αυτή. Οι γνωστές εποχιακές μεταβο­
                           λές που επηρεάζουν τη ρευματοειδή αρθρίτιδα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τόσο κατά την
                           προετοιμασία των δοκιμασιών όσο και κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων.
                           Όταν τα φάρμακα ενδείκνυνται για τη θεραπεία της εκφυλιστικής οστεοαρθροπάθειας ή της
                           αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας, πέραν των μακροπροθέσμων ερευνών που θα αφορούν
                           ειδικά τις περιπτώσεις αυτές, για τον καθορισμό της εκτάσεως και της διάρκειας των εργα­
                           σιών θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το σύνολο των κλινικών στοιχείων που διατίθενται για το
                           εξεταζόμενο φάρμακο, π.χ. άλλες διαθέσιμες παρόμοιες μελέτες που αφορούν τη ρευματοειδή
                           αρθρίτιδα.
                           Επίσης, στις μακροπρόθεσμες κλινικές έρευνες πρέπει να αποδίδεται ιδιαίτερη σημασία σε
                           όλους τους άλλους παράγοντες που ενδέχεται να επηρεάσουν τα αποτελέσματα, όπως π.χ. σε
                           άλλες μορφές θεραπείας. Λόγω της παρατεταμένης διάρκειας της φάσεως αυτής οι περισσό­
                           τεροι από τους ασθενείς υποβάλλονται συγχρόνως και σε κάποια άλλη σχετική θεραπεία η
                           οποία θα πρέπει να σημειώνεται. Συγκεκριμένα, ανεξάρτητα από το είδος της δοκιμασίας
                           [στοιχεία β) και γ)], αν παραστεί ανάγκη, είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί σαν συμπληρω­
                           ματικό θεραπευτικό μέσο κάποιο αναλγητικό φάρμακο το οποίο στερείται ουσιαστικής αντί-
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/30                   Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                       5.11.84
                          φλεγμονώδους ενέργειας. Στην περίπτωση που ακολουθείται μια τέτοια θεραπεία, αυτό πρέ­
                          πει να αναφέρεται ξεχωριστά.
                     ii)  Ασφάλεια
                          Όσον αφορά τον αριθμό των ασθενών και τη διάρκεια της θεραπείας, ισχύουν οι οδηγίες που
                          αφορούν τα φάρμακα για μακροχρόνια λήψη. Οι ακριβείς προδιαγραφές ποικίλλουν αναγκα­
                          στικά μέχρις ενός βαθμού από χώρα σε χώρα, λόγω των κλιματολογικών διαφορών. Σε
                          εύκρατα κλίματα τα φάρμακα αυτά χορηγούνται καθ' όλη τη διάρκεια του χρόνου, ενώ σε
                          θερμότερα κλίματα η θεραπεία διακόπτεται συνήθως το καλοκαίρι. Οι δοκιμασίες πάντως
                          πρέπει να προετοιμάζονται κατά τρόπο ώστε να λαμβάνονται υπόψη οι πιθανές εποχιακές
                          μεταβολές των ανεπιθύμητων ενεργειών.
                          Η δοσολογία θα πρέπει να είναι εκείνη που θα χρησιμοποιηθεί στην πράξη. Το ίδιο ισχύει
                          και για το σχήμα χορηγήσεως. Μεταξύ των ασθενών που θα υποβληθούν σε δοκιμασία πρέ­
                          πει να περιλαμβάνεται επαρκής αριθμός ηλικιωμένων ατόμων.
           3.  ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΠΥΡΕΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ
               Στις περιπτώσεις που αναφέρεται ή υπονοείται ότι το φάρμακο έχει συγκεκριμένη αναλγητική ή αντι­
               πυρετική δράση, αυτό πρέπει να ερευνάται απευθείας μέσω ελεγχομένων μελετών που περιλαμβάνουν
               μια βραχυπρόθεσμη διπλή «τυφλή» σύγκριση με ένα εικονικό σκεύασμα (placebo), καθώς και συγκρί­
               σεις με άλλες ενώσεις.
            4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ
               Οι κλινικές παράμετροι σε όλες τις μελέτες πρέπει να είναι τέτοιες ώστε να παρέχουν σαφή εικόνα του
               βαθμού στον οποίο έχουν επηρεαστεί η διαταραχή, τα συμπτώματα και οι φυσιολογικές λειτουργίες.
               Σαν βάση είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν τα ήδη υπάρχοντα κριτήρια για τη διάγνωση και το χαρα­
               κτηρισμό της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.
           5.  ΠΑΡΕΚΤΑΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ
               Δεδομένου ότι οι διαταραχές των αρθρώσεων, τενόντων, θυλάκων κλπ. που αντιμετωπίζονται συνήθως
               με αντιφλεγμονώδη και αναλγητικά φάρμακα παρουσιάζουν παθολογικές διαφορές, είναι σκόπιμο να
               μελετάται η θεραπευτική ενέργεια ενός φαρμάκου σε διάφορους τύπος κλινικών περιπτώσεων που
               έχουν προσδιοριστεί σαφώς και έχουν διαγνωστεί προσεκτικά. Παρέκταση των αποτελεσμάτων σε
               άλλη διαταραχή επιτρέπεται όταν οι δύο είναι παθολογικά και κλινικά συγγενείς. Στην περίπτωση που
               μεταξύ των ενδείξεων του φαρμάκου περιλαμβάνεται η νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα, αυτό πρέπει
               να αιτιολογείται με μελέτες σε παιδιά που πάσχουν από την εν λόγω ασθένεια.
            6. ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
               Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και συγκεκριμένα η φύση, η συχνότητα και η σοβαρότητα τους πρέπει να
               αποτελούν αντικείμενο προσεκτικής μελέτης. Κάθε ισχυρισμός σύμφωνα με τον οποίο η συχνότητα
               εμφανίσεως ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών του εξεταζόμενου φαρμάκου είναι μικρότερη από
               εκείνη άλλων προϊόντων του ιδίου τύπου πρέπει να τεκμηριώνεται με αποδεικτικά στοιχεία που προκύ­
               πτουν μετά από χορήγηση πλήρως αποτελεσματικών δόσεων. Κατά την αξιολόγηση αυτή πρέπει να
               εξετάζονται ιδιαίτερα προσεκτικά η γαστροεντερική ανεκτικότητα του φαρμάκου, η επίδραση του στο
               αίμα και την αιμοποίηση, η επίδραση του στη συγκόλληση των αιμοπεταλίων, οι ανεπιθύμητες ενέρ­
               γειες που είναι δυνατόν να προβλεφθούν βάσει της ζωικής φαρμακολογίας και τοξικολογίας, καθώς και
               ο βαθμός στον οποίο οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες εφαρτώνται από τη δοσολογία.
                Επίσης θα πρέπει να διατίθενται στοιχεία σχετικά με τους λόγους απομακρύνσεως ασθενών από τις
                κλινικές μελέτες, δεδομένου ότι οι λόγοι αυτοί θα μπορούσαν να εξηγήσουν κατά κάποιο τρόπο τη
               σοβαρότητα ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών.
               Στην περίπτωση που από ορισμένα φαρμακολογικά ή/και τοξικολογικά στοιχεία προκύπτει ότι ένα
               φάρμακο είναι δυνατόν να τονώσει ή να καταστείλει την ανοσολογική αντίδραση ή να επιδράσει
               σημαντικά στο ανοσοποιητικό σύστημα, θα πρέπει να διεξαχθούν μελέτες στις οποίες θα χρησιμοποιη­
               θούν θεραπευτικές δόσεις για να προσδιοριστεί αν οι επιδράσεις αυτές έχουν κλινική σημασία.
            7. ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΆΣΕΙς
               Κατά τη διεξαγωγή των κλινικών δοκιμασιών πρέπει να αναζητούνται τυχόν αλληλεπιδράσεις με άλλα
               φάρμακα που λαμβάνονται ταυτόχρονα, όπως συμβαίνει συνήθως στην περίπτωση ηλικιωμένων ατό-
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                      Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                   Αριθ. C 293/31
              μων, και να καταγράφονται προσεκτικά όλα αυτά τα φάρμακα που είναι δυνατόν να χορηγηθούν συγ­
              χρόνως με το εξεταζόμενο.
              Επίσης, πρέπει να διεξάγονται ειδικές μελέτες των ενδεχομένων αλληλεπιδράσεων με συγκεκριμένα
              φάρμακα τα οποία είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν συγχρόνως, εφόσον βέβαια υπάρχει λόγος να
              πιστεύεται η παρουσία των φαρμάκων αυτών.
                                                    ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ IX
                                  ΑΝΉΕΠΙΑΗΙΓΠΚΑ/ΑΝΉΣΠΑΣΜΩΔΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
           1.  ΓΕΝΙΚΑ
               Οι ακόλουθες οδηγίες αφορούν κυρίως την κλινική αξιολόγηση φαρμάκων που πρόκειται να χρησιμο­
               ποιηθούν για τη μακροχρόνια θεραπεία επιληπτικών διαταραχών. Οι μακροπρόθεσμες κλινικές μελέ­
               τες που έχουν σχεδιαστεί προσεκτικά είναι απαραίτητες και πρέπει να υποβάλλονται μαζί με βραχυ­
               πρόθεσμες μελέτες που αφορούν πιο συγκεκριμένα θέματα αποτελεσματικότητας, ανοχής και ασφά­
               λειας. Η πείρα έχει αποδείξει ότι είναι σκόπιμο, ανεξάρτητα από τη νομική υποχρέωση τους, οι
               παραγωγοί και οι ιατροί να συνεχίζουν τη μελέτη φαρμάκων αυτού του τύπου ακόμη και μετά την
               έγκριση και την κυκλοφορία τους, προκειμένου να διαπιστώσουν ενδεχόμενες ασυνήθιστες ενέργειες,
               μακροπρόθεσμες ανεπιθύμητες ενέργειες ή μεταβολές της θεραπευτικής ενέργειας μετά την πάροδο
               μεγάλου χρονικού διαστήματος (βλέπε επίσης οδηγίες σχετικά με τα φάρμακα μακροχρόνιας λήψης).
          2.   ΕΡΕΥΝΗΤΕΣ
               Γενικά συνιστάται, εκτός από την πρώτη φάση των μελετών της ανοχής, οι κλινικές εξετάσεις που
               αφορούν τα αντιεπιληπτικά φάρμακα να διεξάγονται από έμπειρους κλινικούς στον τομέα της ιατρι­
               κής αξιολόγησης και της αντιμετώπισης της επιληψίας.
          3.   ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ
               Ιδιαίτερα κατά τα πρώτα στάδια των θεραπευτικών μελετών συνιστάται να επιλέγονται άτομα που
               παρουσιάζουν έναν ή περισσότερους τύπους επιληπτικών παροξυσμών που έχουν καθοριστεί σαφώς
               και των οποίων η συχνότητα είναι γνωστή. Οι ασθενείς που θα επιλεγούν για τις κύριες θεραπευτικές
               μελέτες θα πρέπει να παρουσιάζουν κατά προτίμηση μια σταθερή μορφή επιληψίας και αν τους έχουν
               ήδη χορηγηθεί φάρμακα, η από θεραπευτικής απόψεως αντίδραση τους σε προηγούμενη θεραπεία πρέ­
               πει να είναι γνωστή. Ορισμένες μελέτες πρέπει επίσης να περιλαμβάνουν έρευνες γύρω από το θερα­
               πευτικό αποτέλεσμα των χορηγηθέντων φαρμάκων σε ασθενείς με επιληψία διαφόρων επιπέδων
               σοβαρότητας.
               Είναι γνωστό ότι, προς όφελος του ασθενούς, τα νέα αντιεπιληπτικά φάρμακα πρέπει να δοκιμάζο­
               νται σε συνδυασμό με άλλες γνωστές θεραπείες. Αυτό αποκτά ιδιαίτερη σημασία κατά τα πρώτα στά­
               δια της εξέτασης. Ασθενείς που ανταποκρίνονται μερικώς μόνο στα υπάρχοντα φάρμακα αποτελούν
               ενδιαφέρουσα υπο-ομάδα για μελέτη με σκοπό τον καθορισμό του φάσματος ενέργειας του νέου φαρ­
               μάκου. Σ' αυτές τις περιπτώσεις τα προηγούμενα φάρμακα πρέπει να έχουν χορηγηθεί για αρκετά
               μεγάλο χρονικό διάστημα ώστε να έχει επιτευχθεί μια σταθερή κατάσταση. Οι συγκεντρώσεις των
               φαρμάκων αυτών στο αίμα πρέπει να είναι γνωστές και σταθερές και η εξέταση τους πρέπει να συνε­
               χίζεται μετά τη χορήγηση της νέας ενώσεως. Αφού προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα του συνδυα­
               σμού της νέας ενώσεως με άλλες, θα πρέπει οπωσδήποτε να εκτιμηθεί και η αποτελεσματικότητα του
               φαρμάκου όταν χορηγείται μόνο του. Ενώ οι αρχικές θεραπευτικές μελέτες διεξάγονται συνήθως μόνο
               σε ασθενείς που νοσηλεύονται σε νοσοκομεία, στα επόμενα στάδια είναι απαραίτητο να μελετάται η
               αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του εξεταζόμενου φαρμάκου όταν χορηγείται σε εξωτερικούς
               ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που ασκούν μια κανονική καθημερινή δραστηριότητα.
          4.   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΚΑΙ ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ
               Μεταξύ των αντιεπιληπτικών φαρμάκων που κυκλοφορούν συναντώνται πολλά παραδείγματα κινητι­
               κών προβλημάτων τα οποία είναι σημαντικά για τον θεραπευτικό έλεγχο (μη γραμμική κινητική,
               μεταβολές στην πρωτεϊνική δέσμευση, ενεργοί μεταβολίτες κλπ.). Για τα φάρμακα αυτά απαιτείται
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/32                  Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                      5. 11. 84
               συνεπώς μια διεξοδική κινητική μελέτη που να περιλαμβάνει και πληροφορίες για το βαθμό μεταβολής
               καθεμίας των κλινικά σημαντικών κινητικών παραμέτρων. Για το λόγο αυτό θα πρέπει να παρέχονται
               στοιχεία γύρω από τις παραμέτρους αυτές για έναν αρκετά μεγάλο αριθμό ασθενών. Οι έρευνες αυτές
               είναι συχνά στενά συνδεδεμένες με τις έρευνες που αφορούν τις αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων
               (βλέπε κατωτέρω). Τα αντιεπιληπτικά φάρκαμα που κυκλοφορούν έχουν ορισμένα χαρακτηριστικά
               (όπως, π.χ., συχνά στενά θεραπευτικά περιθώρια ή/και πολύπλοκες σχέσεις μεταξύ της χορηγούμενης
               δόσεως και των μετρουμένων επιπέδων φαρμάκου, στον ορό) που προκαλούν προβλήματα βιοδιαθεσι-
               μότητας. Αν η νέα ουσία είναι χημικά συγγενής με τα ήδη κυκλοφορούντα φάρμακα πρέπει να δίδεται
               ιδιαίτερη προσοχή στα προβλήματα αυτά (βλέπε επίσης οδηγίες για τη βιοδιαθεσιμότητα).
            5. ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ
               Στις αρχικές μελέτες καλό είναι να υπάρχει συνεχής παρακολούθηση. Στο στάδιο αυτό καθώς και στα
               επόμενα η μείωση της συχνότητας εμφανίσεως επιληπτικών παροξυσμών αποτελεί τη σπουδαιότερη
               παράμετρο αποτελεσματικότητας. Κατά την εξέταση περιπτώσεων περιπατητικών ασθενών, και ιδιαί­
               τερα περιπτώσεων μικρής επιληψίας (petit-mal), συνιστάται η χρήση της τηλεμετρίας. Επίσης πρέπει
               να καταγράφονται συστηματικά, τουλάχιστον σε ορισμένες μελέτες, οι αντιδράσεις που παρατηρού­
               νται τόσο στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα όσο και στη συμπεριφορά, ανεξάρτητα από το αν σχετίζο­
               νται ή όχι με το αντισπασμωδικό δυναμικό του φαρμάκου. Σε μεταγενέστερες εργασίες η μείωση της
               συχνότητας και της σοβαρότητας των παροξυσμών πρέπει να μετράται και να προσδιορίζεται ποσο­
               τικά υπό ελεγχόμενες συνθήκες. Η εκτίμηση της ικανότητας για κοινωνική συμπεριφορά και εργασία
               είναι σκόπιμο να γίνεται ταυτόχρονα. Ιδιαίτερη σημασία πρέπει να αποδίδεται στην ελάττωση των
               ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνιστάται η συγκέντρωση στοιχείων σχετικά με την ενέργεια περισσοτέ­
               ρων δοσολογικών επιπέδων και η χρησιμοποίηση συστήματος παρακολουθήσεως του επιπέδου του
               φαρμάκου στον ορό (βλέπε σημείο 7 κατωτέρω).
            6. ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ
               Η χρήση μόνο εικονικών σκευασμάτων (placebo) σε ασθενείς που παρουσιάζουν σπασμούς πρέπει να
               αποφεύγεται. Αντίθετα, όταν πρόκειται για την αξιολόγηση ενός νέου φαρμάκου το οποίο θα αποτε­
               λέσει συμπλήρωμα γνωστής αλλά ανεπαρκούς θεραπευτικής αγωγής, η σύγκριση με εικονικά σκευά­
               σματα πρέπει να είναι δυνατή (και είναι μάλιστα πολύτιμη). Κατά την αξιολόγηση της ενέργειας ενός
               φαρμάκου σε άλλες μορφές επιληψίας (π.χ. μικρή επιληψία) είναι επίσης δυνατόν να γίνουν συγκρί­
               σεις με εικονικά σκευάσματα. Δεδομένου ότι μια πλήρης σύγκριση με εικονικά σκευάσματα δεν είναι
               πάντα εφικτή ή αποδεκτή από ηθική άποψη σε περίπτωση σπαστική επιληψίας, στα τελευταία στάδια
               της αξιολόγησης είναι σκόπιμο να διεξάγονται ελεγχόμενες (τυχαίας δειγματοληψίας) κλινικές δοκι­
               μασίες κατά τις οποίες το εξεταζόμενο φάρμακο συγκρίνεται με άλλα φάρμακα ή συνδυασμούς φαρ­
                μάκων που χρησιμοποιούνται συνήθως για τους εν λόγω παροξυσμούς.
            7. ΕΠΙΠΕΔΑ ΟΡΟΥ
               Η αξιολόγηση της σχέσεως δόσεως-αποτελέσματος (όσον αφορά τόσο τις επιδράσεις όσο και τις
               παρενέργειες που σχετίζονται με τη δόση) δεν πρέπει να θεωρείται πλήρης αν δεν έχει ληφθεί σαφής
               εικόνα του θεραπευτικού και τοξικού φάσματος του φαρμάκου στα πλαίσια των μελετών του επιπέ­
               δου του φαρμάκου στον ορό. Οι μελέτες αυτές έχουν ιδιαίτερη σημασία διότι θα προσδιορίσουν αν
               μια συνεχής παρακολούθηση της συγκεντρώσεως του ορού κατά τη θεραπευτική αγωγή είναι ή όχι
               σκόπιμη στην πράξη.
               Στην περίπτωση που προτείνονται άλλες παράμετροι ελέγχου, όπως π.χ. επίπεδα του φαρμάκου στον
               σίελο θα πρέπει να εξετάζεται η σημασία και η αξιοπιστία τους.
            8. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
               Καεθτί που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να καταγράφεται προσεκτικά, αποδί­
               δοντας ιδιαίτερη προσοχή στις νευρολογικές και ψυχολογικές μεταβολές (π.χ. μεταβολές που αφορούν
               τη διαδικασία της σκέψης, το βάδισμα, την ομιλία, το συντονισμό, το νυσταγμό ή το λήθαργο) καθώς
               και σε οποιοδήποτε πρόβλημα που ενδέχεται να εμφανιστεί μετά από μακροχρόνια χορήγηση, και οι
               κλινικές παρατηρήσεις πρέπει να συμπληρώνονται με κατάλληλες εργαστηριακές εξετάσεις.
            9. ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΆΣΕΙς
                Δεδομένου ότι κατά την αντιεπιληπτική φαρμακοθεραπεία χρησιμοποιείται συχνά συνδυασμός δύο ή
                περισσοτέρων φαρμάκων, είναι αναγκαίο να διεξάγονται μελέτες για τη διαπίστωση κλινικώς τυχόν
                σημαντικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ τους. Οι μελέτες αυτές θα πρέπει να περιλαμβάνουν εκείνους
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                       Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                   Αριθ. C 293/33
               τους συνδυασμούς αντιεπιληπτικών φαρμάκων που ενδέχεται να χρησιμοποιηθούν στην πράξη και
               εκείνους για τους οποίους είναι περισσότερο πιθανόν να προκαλέσουν αλληλεπιδράσεις.
               Πολλά από τα φάρμακα που κυκλοφορούν (π.χ. η διφαινυλυδαντοΐνη, τα βαρβιτουρικά, η καρβαμαζε-
               πίνη) παρεμβαίνουν στο μεταβολισμό φαρμάκων άλλου τύπου και προκαλούν ή αναστέλλουν τη λει­
               τουργία των ενζύμων. Για το λόγο αυτό συνιστάται η διεξαγωγή μελετών για τη διαπίστωση επιδρά­
               σεων αυτού του είδους, ιδίως όταν πρόκειται για φάρμακα των οποίων η δοσολογία έχει κρίσιμη
               σημασία (π.χ. καρδιακοί γλυκολίτες, αντιπηκτικά, αντισυλληπτικά λαμβανόμενα από το στόμα) ή για
               αλληλεπιδράσεις με αλκοόλη.
          10.  ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΑΣΙΩΝ
               Οι αρχές που καθορίζονται στις οδηγίες για τα φάρμακα μακροχρόνιας λήψης ισχύουν και για τα
               αντιεπιληπτικά/αντισπασμωδικά φάρμακα. Για να εκτιμηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα
               των φαρμάκων αυτών κατά τη μακροχρόνια χρήση πρέπει να διατίθενται καλά τεκμηριωμένα στοι­
               χεία λαμβανόμενα μετά από παρακολούθηση ασθενών που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία επί 12 μήνες.
               Τα στοιχεία που αφορούν την ασφάλεια πρέπει να συλλέγονται από 100 τουλάχιστον ασθενείς.
          11.  ΕΙΔΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
               Ορισμένες φορές οι παραγωγοί νέων αντιεπιληπτικών φαρμάκων ισχυρίζονται ότι αυτά έχουν ειδικές
               ιδιότητες, π.χ. ψυχοδιεγερτική ενέργεια. Οι ισχυρισμοί αυτοί πρέπει να τεκμηριώνονται με ελεγχόμε­
               νες κλινικές δοκιμασίες που έχουν σχεδιαστεί ειδικά για το σκοπό αυτό.
          12.   ΕΙΔΙΚΟΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ
                Σε ορισμένους επιληπτικούς χορηγούνται ταυτόχρονα δύο ή και περισσότερα αντισπασμωδικά. Στις
                περιπτώσεις αυτές όμως, πρέπει να γίνεται αρχικά κατάλληλη μεμονωμένη ρύθμιση της δόσεως κάθε
                φαρμάκου λόγω των μεταβολών που παρουσιάζει το καθένα στις καμπύλες δόσεως-αποτελέσματος,
                της μεταβαλόμενης κινητικής τους και των στενών τους, πολλές φορές, θεραπευτικών περιθωρίων.
                Γενικά, αν δεν υπάρχει ειδικό σκεπτικό, δεν συνιστάται η χρησιμοποίηση ειδικών φαρμακευτικών
                συνδυασμών για την αντιμετώπιση σπαστικών διαταραχών, εκτός αν μακροχρόνιοι πειραματισμοί
                έχουν αποδείξει ότι ένα συγκεκριμένο μείγμα είναι ιδιαίτερα χρήσιμο και καλά ανεκτό στην πράξη
                (βλέπε οδηγίες για τους ειδικούς φαρμακευτικούς συνδυασμούς).
          13.  ΠΑΙΔΙΑ
               Σύμφωνα με την οδηγία 75/318/ΕΟΚ, τρίτο μέρος κεφάλαιο III τελευταία παράγραφος, ένα αντιεπι-
               ληπτικό φάρμακο δεν είναι δυνατόν να εγκριθεί για απεριόριστη χρήση σε παιδιά πριν διεξαχθούν
               αρκετές δοκιμασίες σε διάφορες ομάδες και τύπους ασθενών (π.χ. παιδικοί σπασμοί, ακινητικοί παρο­
               ξυσμοί), προκειμένου να προσδιοριστούν η δοσολογία, τα επίπεδα ορού και η αποτελεσματικότητα'
               θα πρέπει επίσης, αν είναι δυνατόν, να σχεδιαστούν μακροπρόθεσμες μελέτες για τη διαπίστωση τυχόν
               επιδράσεων στη μάθηση, την ευφυΐα, την ανάπτυξη και την εφηβεία. Όπως αναφέρεται στην παρά­
               γραφο 1, οι μελέτες αυτές μπορούν να πραγματοποιηθούν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.
                                                      ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Χ
                                       ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΒΙΟΑΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑΣ
          1.  ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ
              Οι μελέτες βιοδιαθεσιμότητας αξιολογούν την in vivo αποτελεσματικότητα των δοσολογικών σχημά­
              των. Η διεξαγωγή τους απαιτεί γνώση της φαρμακοκινητικής του φαρμάκου. Σε γενικές γραμμές, μπο­
              ρούμε να διακρίνουμε δύο κατηγορίες μελετών βιοδιαθεσιμότητας:
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/34                   Επίσημη Εφημερίδα τ ω ν Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                     5. 1 1 . 8 4
               α)    μελέτες που διεξάγονται κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης ενός νέου προϊόντος'
               β)    συγκρίσεις μεταξύ υφισταμένων και νέων σκευασμάτων.
               Πρέπει να σημειωθεί ότι η οδηγία 75/318/ΕΟΚ, ενώ αναφέρεται τόσο στο τμήμα που αφορά τη φαρμα­
               κολογία (δεύτερο μέρος, κεφάλαιο 1 σημείο Ζ) όσο και στο τμήμα που αφορά την κλινική φαρμακολο­
               γία [τρίτο μέρος κεφάλαιο II παράγραφοι 2 Α, 1 γ)], στην ανάγκη διεξαγωγής φαρμακοκινητικών
               μελετών, δεν θεσπίζει προδιαγραφές για τη μελέτη της βιοδιαθεσιμότητας. Αυτό αντανακλά το γεγονός
               ότι όταν ένα φαρμακευτικό ιδιοσκεύασμα έχει υποβληθεί στις διάφορες φαρμακολογικές, φαρμακοκι-
               νητικές και θεραπευτικές μελέτες που ορίζονται στην οδηγία, οι εκθέσεις που αφορούν τις μελέτες
               αυτές περιλαμβάνουν ακριβή στοιχεία για την απορρόφηση και την τύχη του φαρμάκου, από τα οποία
               είναι δυνατόν να συναχθούν σαφή συμπεράσματα για την επάρκεια και αξιοπιστία της βιοδιαθεσιμότη-
               τάς του στη μορφή υπό την οποία πρόκειται να κυκλοφορήσει. Ωστόσο, παρουσιάζονται ειδικές κατα­
               στάσεις κατά τις οποίες το ζήτημα της βιοδιαθεσιμότητας αποκτά ιδιαίτερη σημασία, και πρέπει να
               μελετηθεί σε μεγαλύτερη έκταση και πιο συγκεκριμένα. Μερικές από τις καταστάσεις αυτές επισημαί­
               νονται στο παρόν κείμενο.
               Πρέπει να σημειωθεί ότι ορισμένα θέματα που συνήθως αντιμετωπίζονται σαν πλευρές της βιοδιαθεσι-
               μότητας, στην πραγματικότητα αφορούν τη φαρμακοκινητική. Για τα θέματα αυτά πρέπει να γίνεται
               αναφορά στις χωριστές οδηγίες που περιέχονται στο υπόμνημα για τις «Μελέτες φαρμακοκινητικής
               στον άνθρωπο».
           2.  ΟΡΙΣΜΟΙ
               Στη συγκεκριμένη περίπτωση, ως βιοδιαθεσιμότητα νοείται ο ρυθμός και η έκταση διάθεσης στον τόπο
               δράσεως μιας δραστικής ουσίας του φαρμάκου ή θεραπευτικής ποσότητας (moiety) όταν το φάρμακο
               χορηγείται με μια ορισμένη φαρμακοτεχνική μορφή. Η βιοδιαθεσιμότητα χαρακτηρίζει τη συγκεκρι­
                μένη φαρμακοτεχνική μορφή και δεν συμβαδίζει απαραίτητα με ιδιαίτερες φαρμακολογικές ή θεραπευ­
               τικές επιδράσεις. Γενικά, η βιοδιαθεσιμότητα καθορίζεται από το βαθμό και το ρυθμό της απορρόφησης
                ενός φαρμάκου υπό τη φαρμακοτεχνική μορφή του. Μπορεί όμως να υφίστανται και άλλοι σημαντικοί
                παράγοντες, όπως το πρώτο στάδιο του μεταβολισμού. Χρήσιμο θα ήταν να γίνει διάκριση μεταξύ της
                «απόλυτης» βιοδιαθεσιμότητας μιας φαρμακοτεχνικής μορφής σε σύγκριση με αυτήν (100 °/ο) που ακο­
                λουθεί την ενδοφλέβια, χορήγηση, και της «σχετικής» βιοδιαθεσιμότητας σε σύγκριση με άλλη μορφή
                χορήγησης εκτός της ενδοφλέβιας (π.χ. δισκία προς κάψουλες). Είναι σαφές ότι η συγκέντρωση στον
                τόπο δράσεως σπάνια είναι άμεσα μετρήσιμη. Για το λόγο αυτό πρέπει συχνά να χρησιμοποιούνται
                έμμεσες παράμετροι (βλέπε σημείο 3 «Παράμετροι»).
           3.   ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ
               Οι συνηθέστερες περιπτώσεις που ενσκήπτουν προβλήματα βιοδιαθεσιμότητας είναι αυτές των προϊό­
               ντων που χορηγούνται από το στόμα. Οι παρούσες οδηγίες έχουν διαμορφωθεί έχοντας υπόψη τέτοια
               προϊόντα. Στις περιπτώσεις αυτές, η καταλληλότερη μέτρηση της βιοδιαθεσιμότητας είναι κατά κανόνα
               η καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου της δραστικής ουσίας στο αίμα ή/και η ενεργός ποσότητα της (active
               moiety) ή οι μεταβολίτες, δεδομένου ότι οι παράμετροι αυτοί υποτίθεται ότι αντανακλούν τη συγκέ­
               ντρωση που επιτυγχάνεται στον τόπο δράσεως. Ωστόσο, είναι προφανές ότι η χορήγηση δι' άλλων
               οδών μπορεί να δημιουργήσει μερικές φορές ανάλογα προβλήματα, τα οποία απαιτούν ανάλογη (αν και
               διαφορετική) προσέγγιση. Μερικές φορές δεν είναι δυνατόν να μετρηθούν οι συγκεντρώσεις του αίματος
               και σε άλλες περιπτώσεις δεν είναι ευθέως ανάλογες με την επενέργεια του φαρμάκου. Στις περιπτώσεις
               αυτές η μέτρηση των συγκεντρώσεων αλλού (π.χ. στα ούρα), της φαρμακολογικής δράσης ή της θερα­
               πευτικής αποτελεσματικότητας, με τη χρησιμοποίηση ευαίσθητων και αναπαραγώγιμων μεθόδων, μπο­
               ρεί να είναι αποδεκτή και μερικές φορές περισσότερο ρεαλιστική.
               Δεν είναι σκόπιμο να παρατεθούν εδώ λεπτομερείς κανόνες για τη μέθοδο μελέτης της βιοδιαθεσιμότη-
               τας, ωστόσο μπορούν να επισημανθούν ορισμένες γενικότητες:
               α)    Η απορρόφηση ενός φαρμάκου σε διάφορα άτομα μπορεί να επηρεαστεί από γενετικούς, περιβαλ­
                     λοντικούς, διαιτητικούς και θρεπτικούς παράγοντες, καθώς και από την ηλικία και την προηγού­
                     μενη έκθεση στο ίδιο φάρμακο. Προκειμένου να εξουδετερωθούν, ή τουλάχιστον να ελαχιστοποι­
                     ηθούν οι παράγοντες αυτοί, οι οποίοι δεν σχετίζονται με τις φαρμακοτεχνικές μορφές, είναι
                     αναγκαίο να διεξαχθούν συγκριτικές μελέτες υπό σαφώς καθορισμένες και ελεγχόμενες συνθήκες.
                     Ο σχεδιασμός των μελετών αυτών συνήθως είναι του διασταυρούμενου τύπου, ο οποίος απαιτεί
                     λιγότερους ασθενείς απ' ό,τι οι παράλληλες μελέτες. Η χρησιμοποίηση σεσημασμένων με σταθερά
                     ισότοπα και μη σεσημασμένων φαρμάκων επιτρέπει την ταυτόχρονη χορήγηση από διαφορετικές
                     οδούς, και έτσι απλοποιεί το πρωτόκολλο.
 ---pagebreak--- 5. 1 1 . 8 4                    Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                     Αριθ. C 293/35
                β)   Εκτός από τις μελέτες βιοδιαθεσιμότητας που κανονικά διεξάγονται με άδειο στομάχι, είναι μερι­
                     κές φορές σκόπιμο να διεξάγονται μελέτες κινητικής για να προσδιοριστεί η τύχη ενός φαρμάκου
                     όταν το στομάχι είναι γεμάτο, όπως θα συμβαίνει συχνά στην πράξη.
             4. ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΜΕ ΠΛΗΡΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ
                Εξυπακούεται ότι για φάρμακα που βασίζονται σε νέες χημικές ενώσεις και νέες μορφές χορήγησης,
                πρέπει να υποβάλλονται όλα τα υλικά που ορίζει η οδηγία 75/318/ΕΟΚ. Όπως επισημαίνεται παρα­
                πάνω, αυτή καθορίζει όλα τα περί βιοδιαθεσιμότητας της τελικής φαρμακοτεχνικής μορφής στοιχεία
                που απαιτούνται προκειμένου να συναχθούν συμπεράσματα. Είναι ωστόσο πιθανόν, σε ορισμένες περι­
                πτώσεις, να απαιτηθεί λεπτομερέστερη και εκτενέστερη διερεύνηση της βιοδιαθεσιμότητας, παραδείγ­
                ματα των οποίων παρατίθενται στη συνέχεια:
                α)   στις περιπτώσεις όπου τα αποτελέσματα μελετών που διεξήχθησαν σε ζώα ή στον άνθρωπο διαφέ­
                     ρουν μεταξύ τους σε μεγάλο βαθμό και υπάρχει πιθανότητα η διακύμανση αυτή να οφείλεται σε
                     έκδηλη επίδραση της φαρμακοπαρασκευαστικής επεξεργασίας στην απορρόφηση'
                β)   στις περιπτώσεις που έχει ιδιαίτερη σημασία να διασφαλιστεί η ακρίβεια της δοσολογίας, π.χ.
                     λόγω του ότι το φάρμακο χαρακτηρίζεται από απότομη καμπύλη δόσης-επενέργειας ή από στενό
                     περιθώριο μεταξύ θεραπευτικής και τοξικής δόσης, ή/και στις περιπτώσεις όπου το ενδεχόμενο
                     της αναποτελεσματικότητας περικλείει κινδύνους για τον ασθενή'
                γ)   στις περιπτώσεις που η ουσία έχει στενή σχέση με κάποια άλλη η οποία είναι γνωστό ότι δημιουρ­
                     γεί προβλήματα βιοδιαθεσιμότητας'
                δ)   στις περιπτώσεις όπου οι φυσικοχημικές ή φαρμακοκινητικές ιδιότητες ενός φαρμάκου είναι
                     τέτοιες που κάθε επακόλουθη αλλαγή της φαρμακευτικής μορφής ή της φαρμακοπαρασκευαστι­
                     κής επεξεργασίας είναι πιθανόν να μεταβάλει τη βοιδιαθεσιμότητα'
                ε)   στις περιπτώσεις όπου η χρησιμοποιούμενη μέθοδος φαρμακοπαρασκευαστικής επεξεργασίας
                     είναι ασυνήθης ή τέτοια ώστε είναι δύσκολο να προβλεφθεί σταθερή βιοδιαθεσιμότητα. Για παρά­
                     δειγμα, αυτό μπορεί να συμβαίνει στην περίπτωση δισκίων με προστατευτική επικάλυψη, στην
                     περίπτωση μορφών βαθμιαίας απελευθέρωσης ή στην περίπτωση που η δραστική ουσία συνιστά
                     μικρό μόνο μέρος του σκευάσματος'
                ζ)   στις περιπτώσεις όπου το φάρμακο περιέχει περισσότερα του ενός δραστικά συστατικά, εφόσον
                     υπάρχουν θεωρητικοί ή πειραματικοί λόγοι να αναμένεται ότι ένα από αυτά μπορεί να αυξήσει ή
                     να μειώσει τη βιοδιαθεσιμότητα του ή των άλλων.
             5. ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΧΩΡΙΣ ΠΛΗΡΗ ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ
                Ορισμένες αιτήσεις αφορούν νέα ιδιοσκευάσματα των οποίων η σύνθεση προσομοιάζει σε μεγάλο
                βαθμό ή ταυτίζεται με αυτήν υφισταμένων ιδιοσκευασμάτων. Άλλες αιτήσεις αφορούν τροποποιήσεις
                υφισταμένων προϊόντων. Εξυπακούεται ότι σε τέτοιες περιπτώσεις δεν είναι αναγκαίο να επαναλη­
                φθούν όλες οι μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με το αρχικό ιδιοσκεύασμα. Το σημαντικότερο ζήτημα
                έγκειται στο κατά πόσον το παλαιότερο και το νεώτερο σκεύασμα είναι βιοϊσοδύναμα (βλέπε προσάρ­
                τημα) και κατά πόσον η ύπαρξη διαφορών μεταξύ τους όσον αφορά τη βιοδιαθεσιμότητα αναμένεται
                να μεταβάλει σε σημαντικό βαθμό την αποτελεσματικότητα ή/και την ασφάλεια τους.
                Ισχύουν οι ακόλουθες αρχές:
                α)   Σε περιπτώσεις σημαντικών διαφορών από το αρχικό σκεύασμα ή σε περιπτώσεις όπου υπάρχουν
                     προβλήματα που αφορούν το φάρμακο, όπως αυτά που απαριθμούνται υπό τον τίτλο «Αιτήσεις με
                     πλήρη κλινική τεκμηρίωση», απαιτούνται κλινικώς και στατιστικώς κατάλληλες μελέτες βιοδιαθε-
                     σιμότητας προκειμένου να συναχθούν συμπεράσματα, οι οποίες να περιλαμβάνουν άμεσες συγ­
                     κρίσεις των δύο σκευασμάτων στον άνθρωπο. Η συμπλήρωση τους από φαρμακοκινητικές μελέτες
                     ή θεραπευτικές δοκιμασίες μπορεί να είναι χρήσιμη.
                β)   Στις περιπτώσεις που πρόκειται για πολύ μικρές τροποποιήσεις σε υφιστάμενα προϊόντα, πρέπει
                     να διεξάγονται κατάλληλες συγκρίσεις in vitro μεταξύ του παλιού και του νέου σκευάσματος, π.χ.
                     όσον αφορά το χρόνο διάλυσης τους ή την απελευθέρωση της δραστικής ουσίας.
             6. ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΚΑΤΑ ΤΙΣ ΟΠΟΙΕΣ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΑΝΑΓΚΑΙΑ Η ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ
                ΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑΣ
                Σε γενικές γραμμές δεν απαιτούνται μελέτες βιοδιαθεσιμότητας στις περιπτώσεις κατά τις οποίες:
                α)   το φάρμακο προορίζεται αποκλειστικά για ενδοφλέβια χορήγηση'
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/36                     Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                        5. 11.84
                β)    το φάρμακο προορίζεται για τοπική θεραπευτική χρήση (η περίπτωση αυτή δεν αποκλείει οπωσ­
                      δήποτε το ενδεχόμενο να είναι αναγκαία η διενέργεια μελετών για την είσοδο του στη γενική
                      κυκλοφορία)'
                γ)    το φάρμακο λαμβάνεται από το στόμα και δεν προϋποθέτει την απορρόφηση του (η περίπτωση
                      αυτή δεν αποκλείει οπωσδήποτε το ενδεχόμενο να είναι αναγκαία η διενέργεια μελετών για την
                      είσοδο του στη γενική κυκλοφορία)'
                δ)    το φάρμακο διαφέρει μόνον όσον αφορά την ποσότητα δραστικής ουσίας από κάποιο άλλο που
                      έχει την ίδια φαρμακοτεχνική μορφή, την ίδια αναλογία δραστικών συστατικών και εκδόχων, και
                      που έχει παρασκευαστεί από τον ίδιο τον παραγωγό, με την προϋπόθεση ότι η βιοδιαθεσιμότητα
                      του τελευταίου έχει καταδειχθεί, και τα δύο προϊόντα ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις μιας
                      κατάλληλης in vitro δοκιμασίας'
                ε)    το φάρμακο έχει υποστεί ορισμένες μεταβολές αλλά παραμένει πανομοιότυπο (εκτός της χρωστι­
                      κής ουσίας, της γλυκαντικής ουσίας ή του συντηρητικού) με το φάρμακο που παρασκεύαζε προη­
                      γουμένως ο ίδιος ο παραγωγός, με την προϋπόθεση ότι η βιοδιαθεσιμότητα του τελευταίου είναι
                      γνωστή και ότι οι δύο τύποι ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις κατάλληλης δοκιμασίας in vitro.
           Προσάρτημα
            Ορισμός τουβιοϊσοδύναμου από την FDA (Ομοσπονδιακό Μητρώο, τόμος 42, αριθ. 5,7 Ιανουαρίου 1977).
           Ως «βιοϊσοδύναμα φάρμακα» νοούνται φαρμακευτικά ισοδύναμα ή φαρμακευτικές εναλλακτικές μορφές
           των οποίων ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης δεν διαφέρουν σημαντικά εφόσον χορηγούνται στην
           ίδια μοριακή δόση της θεραπευτικής ποσότητας (moiety) υπό παρόμοιες πειραματικές συνθήκες, είτε με εφά­
           παξ δόση είτε με πολλαπλές δόσεις. Μπορεί η έκταση απορρόφησης ορισμένων φαρμακευτικών ισοδυνάμων
           ή φαρμακευτικών εναλλακτικών μορφών να είναι ισοδύναμη, αλλά όχι ο ρυθμός απορρόφησης τους και,
           παρ' όλα αυτά, να θεωρούνται βιοϊσοδύναμα φάρμακα, διότι οι εν λόγω διαφορές του ρυθμού απορρόφησης
           είναι σκόπιμες και αντανακλώνται στη σήμανση με ραδιοϊσότοπα, δεν είναι ουσιώδεις για την επίτευξη απο­
           τελεσματικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο σώμα κατά τη χρόνια χορήγηση ή θεωρούνται ασήμαντες
           από ιατρική άποψη για το συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν υπό μελέτη.
                                                       ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ XI
                     ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΠΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΧΡΟΝΙΩΝ
                                           ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΩΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΩΝ ΝΟΣΩΝ
            1.   ΕΙΣΑΓΩΓΗ
                Οι συνήθεις ενδείξεις των κυκλοφορούντων φαρμάκων που επιδρούν στην περιφερειακή αιμοδυναμική,
                είτε αυτά επενεργούν στα αγγειακά τοιχώματα είτε στο ίδιο το αίμα, είτε με άλλους τρόπους, είναι η
                διαλείπουσα χωλότητα, το άλγος αναπαύσεως ή συμπτώματα που έχουν σχέση με τον αγγειοσπασμό.
                 Η αξία των φαρμάκων που κυκλοφορούν με τις ενδείξεις αυτές αμφισβητείται και η αξιοπιστία ή η
                εγκυρότητα πολλών κλινικών δοκιμασιών που διενεργούνται με τα προϊόντα αυτά είναι αμφίβολη.
             2.   ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ
                 Το κλινικό μέρος των υποβαλλομένων αιτήσεων για φάρμακα της εν λόγω κατηγορίας πρέπει να αντα­
                 ποκρίνεται στα πρότυπα που εφαρμόζονται γενικά στην καλή ερευνητική πρακτική.
                  Ειδικότερα:
                 α)    Οι ισχυρισμοί όσον αφορά τις ενδείξεις πρέπει να στηρίζονται σε μελέτες οι οποίες αποδεικνύουν
                       άμεσα μια ενδεικτική από κλινική άποψη και στατιστικώς σημαντική επίδραση στα συμπτώματα
                       που παρουσιάζουν οι ασθενείς ή στην πορεία της νόσου και όχι μόνο σε φαρμακοδυναμικά ή
                        εργαστηριακά ευρήματα.
                  β)   Αποτελέσματα που αφορούν ειδικές παθολογικές καταστάσεις, τύπους ασθενών ή μορφές χορήγη­
                        σης δεν πρέπει ατεκμηρίωτα να παρεκτείνονται σε άλλες καταστάσεις.
                  γ)    Οι λόγοι για τους οποίους ασθενείς δεν συμπλήρωσαν την περίοδο μελέτης πρέπει, όποτε αυτό
                        είναι δυνατόν, να καταγράφονται.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                          Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                Αριθ. C 293/37
             δ)    Πρέπει να δίνεται προσοχή στη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των προϊό­
                   ντων αυτών, καθώς και σε κάθε επίδραση που εμφανίζεται μετά από τη λήξη της χορήγησης τους.
         3.   ΕΙΔΙΚΕΣ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ
              Όσον αφορά το σχεδιασμό και την ανάλυση των αποτελεσμάτων κλινικών μελετών που προορίζονται
             να αποτελέσουν μέρος της τεκμηρίωσης μιας αίτησης, εφιστάται ιδιαίτερα η προσοχή αυτών που υπο­
              βάλλουν την αίτηση στα εξής σημεία. Η καταχώριση γίνεται κατά κύριο λόγο με βάση μελέτες για τη
             διαλείπουσα χωλότητα, ενώ ορισμένα σημεία εφαρμόζονται επίσης σε μελέτες άλλων περιφερειακών
              ισχαιμικών καταστάσεων.
             α)     Καθορισμός των ασθενών
                    Προκειμένου να διενεργηθούν έγκυρες συγκρίσεις και να συσταθούν ομογενείς υπο-ομάδες για
                   ανάλυση, είναι σημαντικό να αξιολογηθούν τα συμμετέχοντα στη δοκιμασία άτομα, τη χρονική
                   στιγμή της εισδοχής τους στη δοκιμασία, με βάση ορισμένες μεταβλητές, και ειδικότερα:
                   i)    τη φύση, θέση και έκταση των περιφερειακών αγγειακών διαταραχών, οι οποίες πρέπει να
                         προσδιορίζονται όσο το δυνατόν αντικειμενικότερα. Στην περίπτωση αυτή η αγγειογραφία, η
                         οποία πραγματοποιείται συχνά στον εν λόγω τύπο ασθενών, αποτελεί πολύτιμο στοιχείο'
                   Η)    τη διάρκεια και βαρύτητα των κλινικών συμπτωμάτων. Σε μελέτες που αφορούν τα κάτω
                         άκρα, μόνο οι ασθενείς που παρουσιάζουν έντονη μείωση της ικανότητας βαδίσματος αντα­
                         ποκρίνονται στα κριτήρια επιλογής της δοκιμασίας'
                   iii)  τις διαιτητικές συνήθειες και το σημαντικό βάρος'
                   iv)   την κατανάλωση οινοπνεύματος, το κάπνισμα'
                   η)    την κατανάλωση άλλων φαρμάκων'
                   vi)   την παρουσία σημαντικών ανταγωνιστικών ασθενειών (π.χ. διαβήτη, υπέρτασης)'
                   ν») το συνηθισμένο επίπεδο σωματικής δραστηριότητας.
                   Μεταβολές που λαμβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια της μελέτης σχετικά με τα σημεία iii), iv), ν),
                   vi) και vii), πρέπει να καταγράφονται.
            β)    Χρησιμοποίηση μαρτύρων
                  Εφόσον η βαρύτητα των συμπτωμάτων που οφείλονται στην περιφερειακή ισχαιμία μπορεί να
                  παρουσιάσει αυτογενείς διακυμάνσεις και να επηρεαστεί από διάφορους παράγοντες, όπως η
                  άσκηση και άλλα μέτρα στο επίπεδο της συμπεριφοράς κλπ., οι υπό θεραπεία ασθενείς πρέπει να
                  συγκρίνονται ταυτόχρονα με μια ομάδα μαρτύρων. Δεδομένου ότι η αξία όλων των υφισταμένων
                  φαρμάκων στον τομέα αυτό αμφισβητείται ευρέως, δεν είναι δυνατόν να προταθεί έγκυρη ουσία
                  αναφοράς, δηλαδή επί του παρόντος η σύγκριση πρέπει να περιλαμβάνει ένα εικονικό σκεύασμα
                  (placebo).
            γ)    Επιλογή των ασθενών
                  Επιλέγονται περιπατητικοί ασθενείς με σταθερή διαλείπουσα χωλότητα, κατά κανόνα σε μη προ­
                  χωρημένο στάδιο της χρόνιας αρτηριακής πάθησης. Στο παρόν έγγραφο, ως σταθερή ορίζεται η
                  διαλείπουσα χωλότητα της οποίας η βαρύτητα των συμπτωμάτων δεν παρουσιάζει σημαντική
                  μεταβολή κατά τη διάρκεια των τριών μηνών που έχουν προηγηθεί.
                  Για να αξιολογηθεί η διακύμανση της βαρύτητας των συμπτωμάτων και να επιτευχθεί η επιδιωκό­
                  μενη σταθερότητα των ασθενών με μέτρα γενικής φύσεως, όπως η άσκηση, ο περιορισμός του
                  καπνίσματος και της κατανάλωσης οινοπνευματωδών, η κατάλληλη δίαιτα και η θεραπεία των
                  συμπαρομαρτουσών ασθενειών, απαιτείται μακρά περίοδος παρατηρήσεως. Η προσφυγή στα
                 παραπάνω μέτρα πρέπει να εξακολουθήσει, σε όσο το δυνατόν σταθερότερη βάση, καθ' όλη τη
                 διάρκεια της δοκιμασίας.
                  Πριν από την έναρξη της παρούσας μελέτης, οι ασθενείς που χαρακτηρίζονται σταθεροί με βάση
                  τις παραπάνω προϋποθέσεις, θα περάσουν μια περίοδο προσαρμογής κατά την οποία θα τους
                 χορηγείται εικονικό σκεύασμα (placebo), με σκοπό να ελεγχθεί η σταθερότητα τους και να αξιο­
                 λογηθεί η αρχική κατάσταση τους. Κατά την προθεραπευτική αυτή περίοδο πρέπει να διεξάγονται
                  κατά διαστήματα (π.χ. ανά δύο εβδομάδες) κατάλληλες τυποποιημένες δοκιμασίες ασκήσεων,
                  μέχρις ότου επιτευχθούν επαρκώς αναπαραγώγιμα αποτελέσματα. Από τη μέχρι τούδε πείρα προ­
                  κύπτει ότι το διάστημα τεσσάρων έως έξι εβδομάδων συνήθως είναι αρκετό για το σκοπό αυτό.
                  Μετά την εν λόγω περίοδο προσαρμογής πρέπει να γίνεται τυχαία υπαγωγή ασθενών στις ομάδες
                 θεραπείας ή placebo.
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/38                    Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                      5. 11.84
                δ)   Παράμετροι
                    Οι σημαντικότερες παράμετροι είναι αυτές που απηχούν τη μέτρηση των "προβαλλόμενων εκ
                    μέρους των αιτούντων κλινικών επενεργειών.
                    Οποιαδήποτε επενέργεια στη διαλείπουσα χωλότητα, της οποίας την ύπαρξη ισχυρίζονται οι
                    αιτούντες, πρέπει να μελετηθεί με τη βοήθεια τυποποιημένων δοκιμασιών ανοχής ασκήσεων, π.χ.
                    με τη χρησιμοποίηση τροχού. Οι δοκιμασίες αυτές πρέπει να εκτελούνται υπό ελεγχόμενες συνθή­
                    κες θερμοκρασίας και με παρατεταμένη περίοδο εγκληματισμού. Οι εν λόγω μελέτες μπορούν να
                    συμπληρωθούν με την καταγραφή των υποκειμενικών εκτιμήσεων των ιδίων των ασθενών για τη
                    βελτίωση τους.
                     Παρά το γεγονός ότι φάρμακα της κατηγορίας αυτής μπορούν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα
                     πολλών ειδών μελετών που είναι καθαρά αντικειμενικές (π.χ. αυτές που διαλαμβάνουν φλεβική
                    απόφραξη, πληθυσμογραφία, μέτρηση της ροής του αίματος στους μυς με τη δοκιμασία κάθαρσης
                    του xenon, μετρήσεις της πίεσης του αίματος Doppler, ταλαντωσιμετρία, θερμιδομετρία, μερική
                    πίεση οξυγόνου στους μυς), δεν φαίνεται να υπάρχει ακόμη μέθοδος η οποία να εξαρτάται από­
                     λυτα και να συσχετίζεται σε χρήσιμο βαθμό με τα επιθυμητά από κλινικής πλευράς αποτελέσματα.
                     Τέτοιες μέθοδοι μπορούν να αποδειχθούν σ' ένα βαθμό χρήσιμες, για το screening νέων προϊό­
                     ντων, στην περίπτωση όμως που ένας από τους αιτούντες θέλει να ισχυριστεί ότι μια τέτοια
                     τεχνική αποδεικνύει την κλινική χρησιμότητα κάποιου προϊόντος, η αξία της πρέπει να αποδει­
                     χθεί.
                     Συγκριτικές μελέτες
                     ϊ)    Προκειμένου να δοθούν περιθώρια για αυτογενείς διακυμάνσεις στην πορεία της νόσου και
                           να διερευνηθεί η ενδεχόμενη ανάπτυξη ανοχής και η καθυστερημένη εμφάνιση ορισμένων
                           ανεπιθύμητων ενεργειών, η διπλή-τυφλή φάση της θεραπείας πρέπει να διαρκέσει επί μακρόν
                           (6 έως 12 μήνες).
                     ii)   Κατά την εγγραφή ασθενών πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι εποχιακές διακυμάνσεις των εν
                           λόγω διαταρχών και η εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών.
                     iii)  Κάθε σημαντικό γενονός που λαμβάνει χώρα μετά την αναστολή της θεραπείας κατά ή μετά
                           τη δοκιμασία πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.
                    Ανάλυση των αποτελεσμάτων
                    Τα λαμβανόμενα κλινικά αποτελέσματα είναι δύσκολο να επεκταθούν σε όλους του τύπους ασθε­
                    νών υπό θεραπεία. Προκειμένου να διαμορφωθεί σαφής εικόνα, απαιτείται προσεκτική ανάλυση
                     των αποτελεσμάτων που λαμβάνονται από προκαθορισμένες υπο-ομάδες [βλέπε στοιχείο α)].
                                                       ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ XII
                                     ΜΕΛΕΤΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗΣ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ
                                                            ΓΕΝΙΚΑ
            Το παρόν επεξηγηματικό υπόμνημα αποβλέπει στο να κατευθύνει και να βοηθήσει τους αιτούντες στην ερμη­
            νεία προκλινικών και κλινικών φαρμακοκινητικών ερευνών που αφορούν ένα νέο φάρμακο, ανεξάρτητα από
            τη σύσταση, τον τρόπο δράσεως ή την οδό χορηγήσεως.
            Το παρόν επεξηγηματικό υπόμηνημα κινείται στο πλαίσιο των προδιαγραφών και πρωτοκόλλων (οδηγία
            75/318/ΕΟΚ) και αποβλέπει αποκλειστικά στο να βοηθήσει τους αιτούντες στην ερμηνεία της τελευταίας
            όσον αφορά τα συγκεκριμένα προβλήματα των φαρμακοκινητικών μελετών, συμπεριλαμβανομένου του
            μεταβολισμού του φαρμάκου, σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς.
            Οι επεξηγήσεις που παρέχονται στο παρόν κείμενο άπτονται γενικών κανόνων, και τα σημεία που θίγονται
            δεν αφορούν κατ" ανάγκη όλες τις ουσίες. Κατά συνέπεια, στον προγραμματισμό και σχεδιασμό κάθε μελέ­
            της πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ιδιότητες και ενδείξεις του εξεταζόμενου φαρμάκου.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                         Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                  Αριθ. C 293/39
           Όπου αυτό είναι δυνατό, πρέπει να μελετάται η σχέση μεταξύ δόσεως, συγκεντρώσεων στο πλάσμα και
          θεραπευτικών ή τοξικών αποτελεσμάτων. Κατά κανόνα, οι φαρμακοκινητικές μελέτες είναι αναγκαίες προ­
          κειμένου η χορήγηση των φαρμάκων να γίνεται υπό τις καλύτερες συνθήκες αποτελεσματικότητας και
          ασφάλειας. Είναι ουσιαστικής σημασίας για τον καθορισμό και την αξιολόγηση θεραπευτικών σχημάτων ή
          την εξατομίκευση της δοσολογίας για ορισμένους ασθενείς. Αυτό αφορά ιδιαίτερα τα φάρμακα με στενά
           θεραπευτικά όρια, καθώς και αυτά για τα οποία μπορεί να καταδειχθεί ή να αναμένεται στενή σχέση μεταξύ
          των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και των θεραπευτικών ή/και τοξικών αποτελεσμάτων.
           Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί οι δυνατότητες για φαρμακοκινητικές μελέτες να είναι μηδενικές ή περιο­
           ρισμένες, π.χ. στις περιπτώσεις που η διεξαγωγή τους δημιουργεί ανυπέρβλητες δυσκολίες ή που ενδέχεται
          να δημιουργήσει κινδύνους για τους υποβαλλόμενους στη δικομασία. Στις περιπτώσεις αυτές, η χορήγηση
          φαρμάκου στηρίζεται εν μέρει ή εν όλω σε φαρμακοδυναμικές και κλινικές μελέτες.
          Το παρόν κείμενο διαιρείται σε δύο ενότητες:
           Ι.   Φαρμακοκινητικοί παράγοντες προς μελέτη,
                που διαπραγματεύεται:
                 1.   την απορρόφηση,
                2.    την κατανομή,
                3.    την αδρανοποίηση,
                καθώς και τις αλληλεπιδράσεις και τις ανεπιθύμητες ενέργειες,
           Π.   Μεθοδολογία και μελέτη,
                που διαπραγματεύεται:
                 1.   τις επιλογές που αφορούν τη χορήγηση (οδός, δοσολογία, δοσολογικά μεσοδιαστήματα),
                2.    την επιλογή των συμμετεχόντων (υγιείς εθελοντές, ασθενείς με σχετικές διαταραχές, ασθενείς με
                      άλλες παρεμβαλλόμενες καταστάσεις),
                3.    επιλογή της μεθοδολογίας: δειγματοληψία και ανάλυση, μηχανοργάνωση και στατιστική επεξερ­
                      γασία.
          Ι.    ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΡΟΣ ΜΕΛΕΤΗ
                1.  ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ
                     Τόσο ο ρυθμός όσο και η έκταση που το δραστικό συστατικό του φαρμάκου ή η θεραπευτική
                     ποσότητα (moiety) απορροφάται, πρέπει να είναι γνωστά.
                     Πρέπει επίσης να παρέχονται στοιχεία για τη βιοδιαθεσιμότητα, στην οποία αναφέρεται το επεξη­
                     γηματικό υπόμνημα της ΕΟΚ για τη διερεύνηση της βιοδιαθεσιμότητας.
                     α)     Ουσίες που προορίζονται να έχουν συστηματικές επιδράσεις
                           Ανεξάρτητα από την οδό χορηγήσεως (π.χ. στοματική, υπογλώσσια, παρεντερική, ορθική,
                           διαδερμική, πνευμονική), πρέπει να υποβάλλονται στοιχεία για την έκταση της απορρόφη­
                           σης. Όποτε αυτό είναι δυνατό, πρέπει να γίνεται σύγκριση με ενδοφλέβια δόση. Κατά προτί­
                           μηση πρέπει να υποβάλλεται ακριβής φαρμακοκινητική ανάλυση της όλης εικόνας του πλά­
                           σματος, συμπεριλαμβανομένης της απορρόφησης, κατανομής και αδρανοποίησης, δεδομένου
                           ότι τα διάφορα αυτά στάδια αλληλεξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για
                           τα ειδικά δοσολογικά σχήματα βαθμιαίας απελευθέρωσης της δραστικής ουσίας ή παρατετα­
                           μένης διάρκειας της επενέργειας. Σε περίπτωση που αυτό δεν γίνει, πρέπει τουλάχιστον να
                           υποβληθούν στοιχεία για την αιχμή της συγκέντρωσης του φαρμάκου (Cmax), το χρόνο επέ­
                           λευσης της αιχμής (tmax) και το εμβαδόν της καμπύλης συγκέντρωση-χρόνος (AUC).
                           Στην περίπτωση που υπάρχουν λόγοι ώστε να υποτεθεί ότι ορισμένοι φυσιολογικοί ή παθο­
                           λογικοί παράγοντες, όπως η παρουσία τροφίμων ή ορισμένων συστατικών των τροφίμων
                           (π.χ. γαλακτοκομικών προϊόντων) στον στόμαχο, ή ορισμένες λειτουργικές ή ανατομικές
                           ανωμαλίες του γαστρεντερικού σωλήνα μπορούν να μεταβάλουν σημαντικά την απορρό­
                           φηση, πρέπει να διεξαχθούν χωριστές φαρμακοκινητικές μελέτες σε κατάλληλους εθελοντές
                           ή ασθενείς.
                     β)    Ουσίες που δεν προορίζονται να έχουν συστηματικές επιδράσεις
                           Στην περίπτωση φαρμάκων με υψηλή ενδογενή δραστηριότητα (π.χ. τοπικά κορτικοστερο-
                           ειδή, ορισμένα αερολύματα για νόσους του αναπνευστικού), είναι συχνά επιθυμητό να μ'ελε-
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/40                Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                         5.11.84
                       τηθεί η απορρόφηση τους στην κυκλοφορία, δεδομένου ότι μπορεί να προκληθούν συστημα­
                       τικές επιδράσεις. Η ίδια αρχή ισχύει για την τοπική εφαρμογή φαρμάκων σε ασθενείς που
                       πάσχουν από ανωμαλίες του δέρματος ή των βλεννογόνων. Πρέπει λοιπόν να υποβάλλονται
                       στοιχεία για τις συστηματικές επιδράσεις ή, διαφορετικά, απευθείας φαρμακοκινητικά στοι­
                       χεία.
               2.  ΚΑΤΑΝΟΜΗ
                  Πρέπει να υποβάλλονται τα στοιχεία κατάλληλων μαθηματικών αναλύσεων (περιγραφικές ή/και
                  ερμηνευτικές αναλύσεις ή πρότυπα) συμπεριλαμβανομένων στοιχείων για παραμέτρους ανεξάρτη­
                  τες από πρότυπα (model independent parameters).
                  Το ποσοστό και τα χαρακτηριστικά της δέσμευσης από πρωτεΐνες του ορού πρέπει να μελετηθούν
                  με τη βοήθεια κατάλληλων μεθόδων ex vivo και in vitro. Ιδιαίτερα πρέπει να μελετηθεί η περί­
                  πτωση φαρμάκων ή των ενεργών μεταβολιτών τους, των οποίων υψηλό ποσοστό δεσμεύεται από
                  τις πρωτεΐνες του πλάσματος, γεγονός που μπορεί να μεταβάλει την πρωτεϊνική δέσμευση και ως
                  εκ τούτου να αλλοιώσει τη θεραπευτική ανταπόκριση. Πρέπει επίσης να είναι γνωστή η δέσμευση
                  από τα ερυθροκύτταρα και άλλα στοιχεία τόυ αίματος.
                  Ορισμένες καταστάσεις ασθενειών μπορούν να αλλάξουν σημαντικά την κατανομή ενός φαρμά­
                  κου. Στην περίπτωση που τέτοιες αλλαγές (π.χ. η μείωση του όγκου κατανομής στην περίπτωση
                  νεφρικής ανεπάρκειας, οι μεταβολές της διείσδυσης αντιβιοτικών στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό στην
                  περίπτωση μηνιγγίτιδας, οι μεταβολές στις συγκεντρώσεις μεμονωμένων πρωτεϊνών οι οποίες
                  δεσμεύουν το φάρμακο, κλπ.) μπορούν να οδηγήσουν σε μεταβολές των δοσολογικών σχημάτων ή
                  ενδείξεων, πρέπει να μελετηθούν σε κατάλληλους ασθενείς.
                  Στο βαθμό που η κατανομή σε προσιτά σωματικά υγρά (εγκεφαλονωτιαίο υγρό, αρθρικό υγρό)
                  έχει σχέση με τους ισχυρισμούς που διατυπώνονται από τον αιτούντα, πρέπει να διερευνηθεί.
                  Σε σπάνιες μόνο περιπτώσεις είναι δυνατόν να μετρηθούν οι πραγματικές συγκεντρώσεις του φαρ­
                   μάκου στους ιστούς. Ωστόσο, τέτοια στοιχεία πρέπει να υποβάλλονται όταν είναι ιδιαίτερα επιθυ­
                   μητά ή και αναγκαία για την επίλυση ορισμένων σημαντικών προβλημάτων που αναφέρονται
                   στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια, και εφόσον οι εν λόγω μετρήσεις είναι εφικτές.
               3.  ΑΔΡΑΝΟΠΟΙΗΣΗ
                  Ο ρυθμός αδρανοποίησης της αρχικής ουσίας (π.χ. η συνολική σωματική αποβολή, ο χρόνος ημι­
                  σείας ζωής) πρέπει να μελετηθεί σε εθελοντές των οποίων οι μηχανισμοί αδρανοποίησης λειτουρ­
                  γούν κανονικά, και, όποτε είναι δυνατόν, σε ασθενείς που παρουσιάζουν λειτουργικές διαταραχές
                   των εν λόγω μηχανισμών αδρανοποίησης. Πρέπει να είναι γνωστή η φύση των κυρίων οδών αδρα­
                  νοποίησης, καθώς και η σημασία τους σε σχέση με τη συνολική αδρανοποίηση.
                   α)    Μεταβολισμός
                        Με ελάχιστες εξαιρέσεις, τα φάρμακα υπάγονται, στον ένα ή τον άλλο βαθμό, σε μεταβολική
                        αποικοδόμηση στον οργανισμό του ανθρώπου. Πρέπει να καταδειχθεί με φαρμακοκινητικές
                        μελέτες κατά πόσο ο ρυθμός βιομετασχηματισμού μπορεί να μεταβληθεί σημαντικά σε περί­
                        πτωση γενετικής ενζυμικής ανεπάρκειας, και κατά πόσο μπορεί να επέλθει κορεσμός του
                        μεταβολισμού, στο πλαίσιο των κανονικών δοσολογικών ορίων, προκαλώντας μη γραμμική
                        κινητική συμπεριφορά. Στην περίπτωση που η μεταβολική αποβολή είναι σχετικά υψηλή σε
                        σχέση με τη συστηματική αποβολή, πρέπει να μελετηθεί η δυνατότητα ενζυμικής ενεργοποίη­
                        σης (enzymatic induction). Εάν υπάρχουν ενδείξεις σχηματισμού φαρμακολογικώς ενεργών
                        μεταβολιτών (των οποίων η δράση μπορεί να διαφέρει ποιοτικά από το αρχικό φάρμακο),
                        αυτό πρέπει να επιβεβαιώνεται και, εφόσον υπάρχουν βάσιμες υπόνοιες ότι συμβάλλουν σε
                        σημαντικό βαθμό στη θεραπευτική δραστηριότητα ή/και στις ανεπιθύμητες ενέργειες που
                        παρουσιάζονται στον άνθρωπο, πρέπει να μελετηθούν σε κατάλληλα πειραματόζωα ή, εάν
                        είναι αναγκαίο, σε κατάλληλες κλινικές-φαρμακολογικές μελέτες στον άνθρωπο. Τα φαρμα­
                        κοκινητικά στοιχεία που αφορούν τους εν λόγω μεταβολίτες, ο ρυθμός σχηματισμού και
                        αδρανοποίησης τους, καθώς και τα χαρακτηριστικά κατανομής και αποβολής τους, πρέπει να
                        είναι γνωστά.
                   β)    Απέκκριση
                         Η απέκκριση από τα ούρα πρέπει να καθορίζεται από παραμέτρους όπως:
                        —     το σύνολο των σωρευμένων ποσοτήτων αμετάβλητου φαρμάκου και φαρμάκου που έχει
                              υποστεί μεταβολισμό, που ανευρίσκονται στα ούρα μετά από τη χορήγηση εφάπαξ
                              δόσεως,
                         —    η νεφρική αποβολή του φαρμάκου.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                      Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                     Αριθ. C 293/41
                        Ο χρόνος ημισείας ζωής, όσον αφορά την απέκκριση, και η έκταση των διακυμάνσεων μεταξύ
                        διαφόρων ατόμων πρέπει να καθορίζονται. Στις περιπτώσεις φαρμάκων με υψηλό βαθμό
                        νεφρικής αποβολής ή φαρμάκων που σχηματίζουν σε σημαντικό βαθμό φαρμακολογικώς
                        ενεργούς μεταβολίτες, όπου η αποβολή γίνεται κατά κύριο λόγο από τη νεφρική οδό, και τα
                        οποία είναι πιθανόν να χορηγηθούν σε ασθενείς που πάσχουν από νεφρική ανεπάρκεια, πρέπει
                        να μελετώνται, όποτε αυτό είναι δυνατό, τα χαρακτηριστικά αδρανοποίησης και σώρευσης
                        σε ασθενείς με μειωμένο, σε διάφορους βαθμούς, ρυθμό νεφρικής σπειραματικής διήθησης.
                        Πρέπει επίσης να παρέχονται περαιτέρω ποσοτικά στοιχεία για τη σχέση μεταξύ της σταθε­
                        ράς του ρυθμού αδρανοποίησης και του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, ή να προσκομίζο­
                        νται αποδείξεις ότι τέτοια στοιχεία μπορούν να εξαχθούν από τη μέτρηση του τμήματος της
                        απορροφηθείσας δόσης που απεκκρίνεται, χωρίς να υποστεί μεταβολή, στα ούρα ασθενών ή
                        υγιών εθελοντών των οποίων η νεφρική λειτουργία είναι κανονική.
                        Στην περίπτωση που η νεφρική αποβολή αποτελεί σημαντικό ποσοστό της συστηματικής
                        αποβολής (π.χ. πλέον του 30 °/ο), πρέπει να διερευνηθεί η ύπαρξη σωληνώδους έκκρισης ή/και
                        επαναρροφησης καθώς και εξάρτησης της έκκρισης από το ρΗ. Πρέπει επίσης να διερευνώ­
                        νται οι άλλες οδοί απέκκρισης (χολή, γάλα), εφόσον σχετίζονται με τους ισχυρισμούς του
                        αιτούντος (δηλαδή η παρατεταμένη διάρκεια δράσεως που οφείλεται στην επανείσοδο στην
                        εντεροηπατική κυκλοφορία). Ίσως είναι χρήσιμο να υπάρχουν στοιχεία για το κατά πόσον η
                        ουσία διέρχεται διαμέσου ημιπερατής μεμβράνης ή/και μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιή-
                        θηση.
              4.  ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΙ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
                  Οι φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μπορούν να λάβουν χώρα κατά τη φάση της απορρόφησης,
                  καθώς και κατά τη φάση της κατανομής και της αδρανοποίησης. Εάν, βάσει στοιχείων από μελέ­
                  τες σε ζώα, υπάρχουν υπόνοιες για τέτοιες αλληλεπιδράσεις, αναμενόμενες λόγω των φυσικοχημι­
                  κών ή φαρμακολογικών ιδιοτήτων του φαρμάκου ή παρόμοιων ουσιών (δηλαδή δέσμευση από τις
                  πρωτεΐνες, ενζυμική ενεργοποίηση), ή που έχουν παρατηθεί κατά τη διάρκεια (προ)κλινικών
                  μελετών, οι φαρμακοκινητικές μεταβολές που οφείλονται σε τέτοιες αλληλεπιδράσεις πρέπει να
                  μετρώνται, και, όποτε είναι δυνατόν, να διαλευκαίνεται ο τρόπος λειτουργίας των μηχανισμών
                  (π.χ. ενζυμική επαγωγή, ανταγωνισμός για τόπους νεφρικής αποβολής κλπ.).
                  Ορισμένοι τύποι ανεπιθύμητων ενεργειών οφείλονται σε ασυνήθεις γενετικές φαρμακοκινητικές
                ' διακυμάνσεις. Παρά το γεγονός ότι σε σπάνιες μόνο περιπτώσεις θα είναι δυνατόν να μελετηθούν
                  προοπτικά τέτοια περιστατικά ανώμαλης συμπεριφοράς, πρέπει να καταβάλλεται κάθε προσπά­
                  θεια για να διερευνηθούν ο (οι) φαρμακοκινητικός(οί) μηχανισμός(οί) εφόσον υπάρχουν υπόνοιες
                  ότι η ανεπιθύμητη ενέργεια προκαλείται από τη μεταβολή της φαρμακοκινητικής του φαρμάκου.
          II. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΜΕΛΕΤΗ
               1. ΔΟΣΟΛΟΠΚΟ ΣΧΗΜΑ
                  Τόσο οι μελέτες με εφάπαξ δόσεις, όσο και αυτές με πολλαπλές δόσεις πρέπει να διεξάγονται στο
                  πλαίσιο των υποδεικνυόμενων δοσολογικών ορίων και διακοπών χορηγήσεως.
                  Όποτε είναι δυνατόν, οι μελέτες πολλαπλών δόσεων πρέπει να εξακολουθούν για όσο διάστημα"
                  είναι αναγκαίο προκειμένου να επιτευχθούν σταθερές συγκεντρώσεις του φαρμάκου, και να προσ­
                  διοριστεί, για τα εν λόγω σταθερά επίπεδα, η εξάρτηση τους από τη δόση καθώς και οι διακυμάν­
                  σεις τους. Πρέπει να ελέγχεται πειραματικά η κινητική σωρεύσεως του φαρμάκου που προβλέπε­
                  ται από τις κινητικές σταθερές που λαμβάνονται από μελέτες εφάπαξ δόσεως. Σε μια μελέτη
                  πρέπει να εξετάζονται διάφορες δόσεις, προκειμένου να προσδιοριστεί η εξάρτηση από τη δόση
                  και να εξακριβωθεί η ύπαρξη μετάβασης από τη γραμμικότητα στη μη γραμμικότητα σε συνήθη
                  δοσολογικά επίπεδα. Μετά την αναστολή μιας παρατεταμένης θεραπείας, πρέπει να διερευνάται η
                  δυνατότητα πολύ βραδείας τελικής μείωσης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα, η οποία μπορεί να
                  αντανακλά την ύπαρξη σημαντικού φράγματος. Αυτό θα μπορούσε να ερμηνεύσει την αντίφαση
                  μεταξύ της παρατεταμένης δράσης της ουσίας και του φαινομενικού μικρού χρόνου ημίσειας ζωής
                  (όσον αφορά την αδρανοποίηση), όπως μετράται μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσεως.
                  Μολονότι οι αρχές αυτές πρέπει κανονικά να ακολουθούνται σχολαστικά, αναγνωρίζεται ότι
                  αυτό δεν είναι πάντοτε εφικτό.
              2.  ΑΤΟΜΑ ΠΟΥ ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΥΝ ΣΕ ΜΕΛΕΤΗ
                  α)    Αρχικές μελέτες
                        Οι αρχικές μελέτες διαξάγονται γενικά σε περιορισμένο αριθμό νηστευόντων υγιών ενηλί­
                        κων εθελοντών, υπό σαφώς καθορισμένες και ελεγχόμενες συνθήκες. Όταν η ουσία περί-
 ---pagebreak--- Αριθ. C 293/42                Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                         5. 11. 84
                      κλείει πολύ σοβαρούς κινδύνους για τους υγιείς εθελοντές (π.χ. κυτταροστατικά), η μελέτη
                      διεξάγεται σε ασθενείς που πάσχουν από νόσους που θεωρούνται ενδείξεις του φαρμάκου.
                  β)   Περαιτέρω μελέτες σε ασθενείς
                      Πρέπει να διεξάγονται περαιτέρω μελέτες σε ασθενείς που πάσχουν από ασθένειες που θεω­
                       ρούνται από τον αιτούντα ενδείξεις του φαρμάκου. Όποτε είναι δυνατόν, πρέπει να διερευνά­
                      ται η σχέση μεταξύ δόσης, συγκέντρωσης στο πλάσμα και θεραπευτικού αποτελέσματος.
                       Ειδικότερα πρέπει να αποδεικνύεται ότι η φαρμακοκινητικη συμπεριφορά του φαρμάκου σε
                      ασθενείς είναι αντίστοιχη με τη συμπεριφορά του σε υγιή άτομα που συμμετέχουν στη
                       μελέτη. Μόνο σε περίπτωση που οι μελέτες δείχνουν ότι η φαρμακοκινητικη σε ομάδα ασθε­
                      νών διαφέρει από την φαρμακοκινητικη σε υγιείς εθελοντές, είναι αναγκαίο να επαναληφθεί
                      ολόκληρη η σειρά των κινητικών μελετών.
                  γ)   Επίδραση διαφόρων παθο-φνσιολογικών καταστάσεων
                       Η γνώση της κινητικής των φαρμάκων σε μεγάλο αριθμό παθο-φυσιολογικών καταστάσεων
                       αποτελεί χρήσιμο στοιχείο. Είναι ωστόσο σαφές ότι η γνώση αυτή απαιτεί πολλαπλές,
                       μακροχρόνιες και δαπανηρές μελέτες οι οποίες δεν μπορούν να διεξαχθούν στο σύνολο τους
                       προτού χορηγηθεί η άδεια κυκλοφορίας.
                       Κατά συνέπεια, οι μόνες μελέτες που πρέπει λογικά να υποβληθούν πριν από τη θέση σε
                       κυκλοφορία είναι αυτές που φαίνονται αναγκαίες όσον αφορά τις ιδιότητες, ενδείξεις, αντεν­
                       δείξεις, τρόπους αδρανοποίησης και τα δοσολογικά σχήματα του φαρμάκου, και που απαι­
                       τούνται για τον καθορισμό των αναγκαίων αλλαγών της δοσολογίας, οι οποίες δεν είναι
                       δυνατόν να υπολογιστούν από τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους που είναι διαθέσιμες από
                       μελέτες σε εθελοντές υπό τυποποιημένες συνθήκες και σε ασθενείς που δεν πάσχουν από λει­
                       τουργικές διαταραχές των συστημάτων απορρόφησης, κατανομής ή αδρανοποίησης.
                       Εφόσον οι ενδείξεις το καθιστούν σκόπιμο, πρέπει να διερευνάται η κινητική σε ασθενείς
                       οριακής ηλικίας (βρέφη, παιδιά και ηλικιωμένοι). Για φάρμακα που προορίζονται να χορηγη­
                       θούν από το στόμα, είναι σημαντικό να μελετάται η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση.
                       Μπορεί να υπεισέρχονται και άλλοι παράγοντες, όπως το σωματικό βάρος, η χρονική στιγμή
                       της ημέρας, περιβαλλοντικοί παράγοντες, γενετικές διαφορές, η κατανάλωση οινοπνεύματος,
                       το κάπνισμα, ταυτόχρονη χορήγηση άλλων φαρμάκων, το φύλο, και, εφόσον υπάρχουν βάσι­
                       μοι λόγοι για να πιστεύεται ότι οι παράγοντες αυτοί μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά τα
                      αποτελέσματα και την ερμηνεία μεταγενέστερων κλινικών, οι κινητικές μελέτες πρέπει να
                      επεκτείνονται ανάλογα.
               3. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ
                  Η ποιότητα των φαρμακοκινητικών αναλύσεων δεν μπορεί να είναι καλύτερη από την ποιότητα
                  των πειραματικών δεδομένων που χρησιμεύουν ως βάση των εν λόγω αναλύσεων. Πρέπει λοιπόν
                  να μη λησμονούνται οι ακόλουθες αρχές:
                  α) Δειγματοληψία
                       Ο αριθμός των δειγμάτων αίματος πρέπει να είναι αρκετά μεγάλος, και η χρονική μεθόδευση
                       τέτοια ώστε να προσδιορίζεται κατάλληλα η φάση της απορρόφησης ή/και κατανομής και
                       αδρανοποίησης. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα στη μεταπορροφητική φάση πρέπει, όποτε
                       αυτό είναι δυνατόν, να προσδιορίζονται για δυο ή τρεις τουλάχιστον ημίσειες ζωές, ώστε να
                       αποφεύγεται η σύγχυση μεταξύ ημισειών ζωών κατανομής και αδρανοποίησης. Εάν υπάρ­
                       χουν ενδείξεις για πολύ μεγάλη τελική ημίσεια ζώη, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα πρέπει να
                       παρακολουθούνται για πολύ μεγαλύτερο διάστημα. Εάν λαμβάνονται στοιχεία από τα ούρα,
                       πρέπει να γίνεται συλλογή των ούρων μέχρις ότου σταματήσουν να ανευρίσκονται άλλες
                       ανιχνεύσιμες απεκκρινόμενες ποσότητες αρχικού φαρμάκου ή μεταβολιτών, στα όρια της
                      χρησιμοποιούμενης μεθόδου.
                  β) Σταθερότητα
                       Η σταθερότητα της ουσίας κατά τη δειγματοληψία και την αποθήκευση απαιτεί ιδιαίτερη
                       προσοχή.
                  γ)    Μέθοδοι αναλύσεως
                       Πρέπει να αναφέρονται ο βαθμός εξειδίκευσης, η εγκυρότητα (ευαισθησία και αναπαραγωγι-
                       μότητα) και ο βαθμός ακριβείας (π.χ. όσον αφορά την ανάκτηση) των μεθόδων. Τόσο για
                       λόγους ασφαλείας όσο και για τεχνικούς λόγους, είναι σκόπιμο να προτιμούνται οι μη ραδιε­
                       νεργοί μέθοδοι αναλύσεως από τις τεχνικές ραδιενεργού σημάνσεως. Στην περίπτωση χρησι­
                        μοποίησης ραδιενεργών ισοτόπων, η σεσημασμένη δόση πρέπει πάντοτε να συνδυάζεται με
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                              Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                  Αριθ. C 293/43
                                ποσότητα μη σεσημασμένου φαρμάκου, εντός των ορίων της θεραπευτικής δόσεως. Ωστόσο,
                                στις περισσότερες περιπτώσεις είναι αναγκαίο να εφαρμοστούν κατάλληλες μη ραδιενεργοί
                                μέθοδοι αναλύσεως για το διαχωρισμό και τον ποσοτικό προσδιορισμό των μεταβολιτών
                                ή/και της αρχική ουσίας.
                          δ)    Ερμηνεία των στοιχείων
                                Πρέπει να αναφέρονται οι χρησιμοποιούμενες μαθηματικές μέθοδοι (γραφική αναπαρά­
                                σταση, ανάλυση από ηλεκτρονικό υπολογιστή, φαρμακοκινητικοί τύποι), καθώς και τα όρια
                                εμπιστοσύνης.
                           3)   Παρουσίαση και αξιολόγηση των αποτελεσμάτων
                                Συνοψίζοντας τα δεδομένα που λαμβάνονται από περισσότερα του ενός άτομα που συμμετέ­
                                χουν στη μελέτη, είναι συνήθως προτιμότερο να αναλύονται τα μεμονωμένα δεδομένα και σε
                                απώτερο στάδιο να υπολογίζεται ο μέσος όρος των φαρμακοκινητικών σταθερών που λαμβά­
                                νονται κατ' αυτό τον τρόπο.
                                Πρέπει να διενεργείται η κατάλληλη στατιστική ανάλυση των λαμβανομένων δεδομένων και
                                σε ορισμένες τουλάχιστον από τις μελέτες, όπου ο αριθμός των ασθενών είναι αρκετά μεγά­
                                λος, να υπολογίζονται οι διακυμάνσεις μεταξύ των προσώπων και στα ίδια τα πρόσωπα.
                Πρόταση οδηγίας του Συμβουλίου για την τροποποίηση της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ περί της
                προσεγγίσεως των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων σχετική με τα
                                                     φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα
                                                           CO Μ(84) 437 τελικό
                              (Υποβληθείσα από την Επιτροπή στο Συμβούλιο στις 3 Οκτωβρίου 1984)
                                                              (84/C 293/05)
ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΩΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΩΝ ΚΟΙΝΟΤΗΤΩΝ,                                   οποίες δεν είναι αναγκαίο να προσκομίζονται τα αποτε­
                                                                          λέσματα των φαρμακολογικών, τοξικολογικών ή κλινι­
Έχοντας υπόψη:                                                            κών δοκιμασιών, προκειμένου να χορηγηθεί άδεια κυκλο­
                                                                          φορίας για ιδιοσκεύασμα που είναι ουσιαστικά παρεμφε­
τη συνθήκη για την ίδρυση της Ευρωπαϊκής Οικονομικής                      ρές με άλλο προϊόν που ήδη κυκλοφορεί, μεριμνώντας
                                                                          ταυτόχρονα να μη βλαφθούν τα συμφέροντα των καινο-
Κοινότητας, και ιδίως το άρθρο 100,
                                                                          τομουσών εταιρειών
την πρόταση της Επιτροπής,
                                                                          ότι έχουν δοθεί πρόσθετες διευκρινίσεις για την εφαρ­
τη γνώμη του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου,
                                                                          μογή της εν λόγω διάταξης, από την οδηγία 75/318/ΕΟΚ
                                                                          του Συμβουλίου της 20ής Μαΐου 1975 περί της προσεγγί­
τη γνώμη της Οικονομικής και Κοινωνικής Επιτροπής,                        σεως των νομοθεσιών των κρατών μελών που αφορούν
                                                                          τις αναλυτικές, τοξικοφαρμακολογικές και κλινικές προ­
Εκτιμώντας:                                                               διαγραφές και πρωτόκολλα στον τομέα των δοκιμών των
                                                                          φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων (3), όπως αυτή τροπο­
ότι το άρθρο 4 δεύτερη παράγραφος σημείο 8 της οδηγίας                    ποιήθηκε από την οδηγία 83/570/ΕΟΚ ( 4 )'
65/65/ΕΟΚ του Συμβουλίου ('), όπως τροποποιήθηκε
τελευταία από την οδηγία 83/570/ΕΟΚ (2), προβλέπει ότι,
ανάλογα με την αντικειμενική κατάσταση που χαρακτη­                       ότι για λόγους δημόσιας τάξης αντενδείκνυται η επανά­
ρίζει ένα φαρμακευτικό ιδιοσκεύασμα, η αίτηση για τη                      ληψη δοκιμών στον άνθρωπο ή σε ζώα, χωρίς να υπάρχει
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας συνοδεύεται από διάφορα                       επιτακτική ανάγκη"
μέσα αποδείξεως του αβλαβούς χαρακτήρα και της απο­
τελεσματικότητας του εν λόγω φαρμακευτικού ιδιοσκευ­
άσματος'                                                                  ότι είναι εξάλλου σκόπιμο να απλοποιηθεί η συσκευασία
                                                                          ορισμένων φαρμάκων που παρουσιάζουν μεγάλη ζήτηση
ότι η πείρα που έχει αποκτηθεί έδειξε ότι είναι σκόπιμο                   στους τοξικομανείς, καταργώντας την υποχρέωση της
να καθοριστούν σαφέστερα, οι περιπτώσεις κατά τις                         ειδικής επισήμανσης στην εξωτερική συσκευασία και
ί1)   ΕΕ αριθ. 22 της 9.2.1965, σ. 369/65.                               (3)   ΕΕ αριθ. L 147 της 9. 6.1975, σ. 1.
(2)  ΕΕ αριθ. L 332 της 28. 11. 1983, σ. 1.                              (*)   ΕΕ αριθ. L 332 της 28.11.1983, σ. 1.