CELEX: 61996CC0368
Language: nl
Date: 1998-01-22
Title: Conclusie van advocaat-generaal Ruiz-Jarabo Colomer van 22 januari 1998. # The Queen tegen The Licensing Authority established by the Medicines Act 1968 (vertegenwoordigd door The Medicines Control Agency), ex parte Generics (UK) Ltd, The Wellcome Foundation Ltd en Glaxo Operations UK Ltd e.a.. # Verzoek om een prejudiciële beslissing: High Court of Justice, Queen's Bench Division - Verenigd Koninkrijk. # Geneesmiddelen - Vergunning voor in handel brengen - Verkorte procedure - In wezen gelijkwaardige producten. # Zaak C-368/96.

Belangrijke juridische mededeling

|

61996C0368

Conclusie van advocaat-generaal Ruiz-Jarabo Colomer van 22 januari 1998.  -  The Queen tegen The Licensing Authority established by the Medicines Act 1968 (vertegenwoordigd door The Medicines Control Agency), ex parte Generics (UK) Ltd, The Wellcome Foundation Ltd en Glaxo Operations UK Ltd e.a..  -  Verzoek om een prejudiciële beslissing: High Court of Justice, Queen's Bench Division - Verenigd Koninkrijk.  -  Geneesmiddelen - Vergunning voor in handel brengen - Verkorte procedure - In wezen gelijkwaardige producten.  -  Zaak C-368/96.  

Jurisprudentie 1998 bladzijde I-07967

Conclusie van de advocaat generaal

1 Bij beschikking van 10 oktober 1996, neergelegd ter griffie van het Hof op 22 november daaraanvolgend, heeft de High Court of Justice, Queen's Bench Division (hierna: "High Court"), het Hof verschillende prejudiciële vragen gesteld over de uitlegging en de geldigheid van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65/EEG(1), zoals gewijzigd bij richtlijn 87/21/EEG.(2)2 De vragen hebben betrekking op de verkorte procedure ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen van generieke geneesmiddelen. Deze verkorte procedure houdt in, dat wordt volstaan met een verwijzing naar de documentatie die eerder door het innoverende farmaceutische bedrijf was verschaft om een vergunning te verkrijgen voor het in de handel brengen van het oorspronkelijke geneesmiddel. Concreet gaat het om de vraag, of de vergunning voor het in de handel brengen van het generieke geneesmiddel zich moet uitstrekken tot alle indicaties, doseringsvormen en doseringsschema's die tot op dat moment voor het oorspronkelijke geneesmiddel zijn toegelaten, dan wel of de beschermingstermijn van tien jaar voor het oorspronkelijke geneesmiddel ook moet gelden voor nadien voor dit geneesmiddel toegelaten indicaties en doseringsschema's. De communautaire regelgeving 3 Aangezien geneesmiddelen(3) voor menselijk gebruik van groot belang zijn op het gebied van de volksgezondheid, moet het in de handel brengen ervan aan streng toezicht door de autoriteiten worden onderworpen. Teneinde de belemmeringen voor het vrije verkeer van geneesmiddelen in de Gemeenschap geleidelijk op te heffen, welke belemmeringen voortvloeien uit de uiteenlopende nationale controleregelingen, hebben de gemeenschapsinstellingen tal van bepalingen vastgesteld ter harmonisering van het toezicht op het in de handel brengen van geneesmiddelen. 4 Het voornaamste mechanisme dat in het leven is geroepen om erop toe te zien dat een geneesmiddel voldoet aan de eisen van bescherming van de volksgezondheid, is de vergunning voor het in de handel brengen (hierna: "VHB"). Momenteel bestaan er twee soorten VHB's naast elkaar, te weten communautaire en nationale. De bepalingen inzake de afgifte van communautaire VHB's, waarvan de geldigheid zich tot het gehele grondgebied van alle lidstaten uitstrekt, zijn op 1 januari 1995 van kracht geworden. Dit type vergunning kan worden verkregen door middel van een gecentraliseerde procedure, waarvan de regels zijn neergelegd in verordening (EEG) nr. 2309/93.(4) Deze verordening voorziet in de afgifte door de Commissie, na tussenkomst van het eveneens bij deze verordening ingestelde Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling, van een communautaire VHB. De toepassingssfeer van communautaire VHB's is beperkt, aangezien deze vergunningen enkel verplicht zijn voor met behulp van hoogwaardige technieken vervaardigde geneesmiddelen, terwijl zij facultatief zijn voor geneesmiddelen die nieuwe werkzame bestanddelen bevatten. 5 De meeste geneesmiddelen worden verkocht op basis van een nationale VHB, die is afgegeven door de bevoegde overheidsinstelling van een lidstaat en die geldig is op het grondgebied van die lidstaat.(5) De harmonisatie van de nationale voorschriften inzake de afgifte van VHB's voor geneesmiddelen is in gang gezet met richtlijn 65/65, die, met de verschillende respectieve wijzigingen, nog steeds de hoeksteen van de communautaire regelgeving op het gebied van geneesmiddelen is. Artikel 3 van richtlijn 65/65 bepaalt, dat een farmaceutische specialiteit in een lidstaat slechts in de handel mag worden gebracht als daartoe van tevoren door de bevoegde overheidsinstantie van deze lidstaat een vergunning is afgegeven overeenkomstig de bepalingen van deze richtlijn. Artikel 4, dat de gegevens en bescheiden opsomt die noodzakelijk zijn ter verkrijging van een VHB, is gewijzigd bij de richtlijnen 75/318/EEG(6) en 75/319/EEG.(7) Volgens deze bepaling kan de aanvrager van een VHB van een farmaceutische specialiteit voor menselijk gebruik twee procedures volgen, te weten de normale procedure en de verkorte procedure. Ter verkrijging van een VHB volgens de normale procedure moet de aanvrager de resultaten van een reeks farmacologische, toxicologische en klinische proeven overleggen, terwijl hij, wanneer hij de verkorte procedure volgt, van deze verplichting wordt vrijgesteld indien hij aan bepaalde voorwaarden voldoet. De verkorte procedure stelt de tweede aanvrager van een VHB in staat tijd en kosten te besparen met het vergaren van de benodigde gedetailleerde klinische en preklinische gegevens. 6 Bij richtlijn 87/21 is artikel 4 van richtlijn 65/65 gewijzigd wat betreft het gebruik van de verkorte procedure. Overeenkomstig de tweede overweging van de considerans van richtlijn 87/21 beoogt deze wijziging een duidelijker omschrijving te geven van de gevallen waarin voor het verkrijgen van een VHB van een farmaceutische specialiteit die in wezen gelijkwaardig is aan een toegelaten product, de resultaten van farmacologische, toxicologische en klinische proeven niet behoeven te worden verschaft, waarbij ervoor moet worden gewaakt dat innoverende ondernemingen worden benadeeld. In de vierde overweging van de considerans valt te lezen, dat redenen van openbare orde zich ertegen verzetten, dat zonder dwingende noodzaak proeven op mens of dier worden herhaald. Overeenkomstig deze doelstellingen luidt artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65, thans als volgt: "Ter verkrijging van de in artikel 3 bedoelde vergunning voor het in de handel brengen dient degene die verantwoordelijk is voor het in de handel brengen van het product een aanvraag in bij de bevoegde overheidsinstantie van de lidstaat. Bij deze aanvraag moeten de navolgende gegevens en bescheiden worden gevoegd: (...) 8. Resultaten van de proeven: - van fysisch-chemische, biologische of microbiologische aard; - van farmacologische en toxicologische aard; - van klinische aard. Evenwel, en onverminderd het recht met betrekking tot de bescherming van de industriële en commerciële eigendom: a) is de aanvrager niet gehouden de resultaten van de farmacologische en toxicologische proeven dan wel die van klinische proeven te verschaffen, wanneer hij kan aantonen: i) hetzij dat de farmaceutische specialiteit in wezen gelijkwaardig is aan een product dat in het land waarop de aanvraag betrekking heeft, is toegelaten en dat diegene die voor het in de handel brengen van de oorspronkelijke specialiteit verantwoordelijk is, erin heeft toegestemd dat, met het oog op de betrokken aanvraag, naar de farmacologische, toxicologische en klinische documentatie kan worden verwezen die zich in het dossier van de oorspronkelijke specialiteit bevindt, ii) hetzij, door gedetailleerde verwijzing naar de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur, verstrekt overeenkomstig artikel 1, tweede alinea, van richtlijn 75/318/EEG, dat het bestanddeel of de bestanddelen van de farmaceutische specialiteit reeds lang in de medische praktijk wordt of worden gebruikt en een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau biedt of bieden, iii) hetzij dat de farmaceutische specialiteit in wezen gelijkwaardig is aan een product dat al minstens zes jaar volgens de geldende communautaire bepalingen in de Gemeenschap is toegelaten en dat in de lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft in de handel wordt gebracht; deze periode wordt op tien jaar gebracht als het gaat om een met behulp van hoogwaardige technieken vervaardigd geneesmiddel in de zin van deel A in de bijlage bij richtlijn 87/22/EEG of om een geneesmiddel in de zin van deel B in de bijlage bij voornoemde richtlijn, waarvoor de procedure van artikel 2 van die richtlijn is gevolgd; bovendien kan een lidstaat deze periode eveneens tot tien jaar verlengen bij één enkel besluit dat betrekking heeft op alle op zijn grondgebied in de handel gebrachte producten, als die staat zulks om redenen van volksgezondheid noodzakelijk acht. De lidstaten hebben de mogelijkheid de genoemde periode van zes jaar niet toe te passen na de vervaldatum van een octrooi dat het oorspronkelijke product beschermde. Evenwel dienen, in de gevallen waarin de farmaceutische specialiteit bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik of dient te worden toegediend langs andere wegen dan wel in andere doses dan de andere in de handel zijnde geneesmiddelen, de resultaten van geëigende farmacologische, toxicologische en/of klinische proeven te worden verschaft." 7 Deze bepaling, die bij richtlijn 87/21 is ingevoerd, is op 1 juli 1987 in werking getreden. Vanaf die datum kunnen farmaceutische bedrijven in de drie in artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a, genoemde gevallen de verkorte procedure volgen om een VHB te verkrijgen. In het eerste geval moet het bedrijf dat het geneesmiddel vervaardigt dat in wezen gelijkwaardig is aan een product dat in het betrokken land is toegelaten, toestemming verkrijgen van het bedrijf dat het oorspronkelijke geneesmiddel heeft uitgevonden en dat houder is van de VHB hiervan, welke toestemming het slechts ten koste van vele moeilijkheden zal verwerven. In het tweede geval is het mogelijk een VHB te verkrijgen door gedetailleerde verwijzing naar de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur. Aangezien de nationale overheidsinstellingen misbruik van deze mogelijkheid hebben gemaakt(8), beoogt richtlijn 87/21 het uitzonderingskarakter ervan in ere te herstellen. In het derde geval, dat in casu centraal staat, kan een onderneming na afloop van een periode van zes of tien jaar, naar gelang van het geval, gebruik maken van de verkorte procedure ter verkrijging van een VHB van een generiek geneesmiddel dat in wezen gelijkwaardig is aan een geneesmiddel waarvoor eerder een VHB is afgegeven aan de innoverende onderneming die het had ontwikkeld. Het betreft hier onbetwistbaar een zeer belangrijke bepaling, omdat dit de meest essentiële manier is om een VHB van generieke geneesmiddelen te verkrijgen via de verkorte procedure, welke wezenlijke voordelen met zich brengt. 8 Met het oog op de bescherming van de industriële en commerciële eigendom van de innoverende bedrijven is het ingevolge artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 niet toegestaan de verkorte procedure te volgen en gebruik te maken van de door de innoverende onderneming verschafte documentatie gedurende een periode van zes of tien jaar, waarbij de keuze voor deze of gene periode ter beoordeling van de lidstaten staat. Het Verenigd Koninkrijk heeft een termijn gesteld van tien jaar vanaf de afgifte van de eerste vergunning voor het in de handel brengen van het oorspronkelijke geneesmiddel in een lidstaat van de Gemeenschap. De feiten van het geding 9 Aan deze zaak liggen drie verknochte geschillen ten grondslag, die alle bij de High Court aanhangig zijn. Deze geschillen hebben betrekking op drie verschillende farmaceutische producten, te weten captopril, aciclovir en ranitidine. Hierna zal ik deze geschillen aanduiden als respectievelijk de "captopril-zaak", de "aciclovir-zaak" en de "ranitidine-zaak". 10 De verwerende partij in de drie procedures is dezelfde. Het betreft de Licensing Authority, ingesteld bij de Medicines Act 1968 (wet van 1968 op de geneesmiddelen), die beslist over het afgeven van vergunningen voor het in de handel brengen van farmaceutische specialiteiten in het Verenigd Koninkrijk. Behoudens wanneer een vergunning is afgegeven voor de gehele Gemeenschap (hetgeen hier niet aan de orde is), moet de Licensing Authority een VHB afgeven, wil een geneesmiddel in het Verenigd Koninkrijk kunnen worden verkocht. De Medicines Control Agency (hierna: "MCA") is het uitvoerend orgaan, dat namens de Licensing Authority belast is met de behandeling van de vergunningaanvragen. 11 De verzoekende partijen in de drie procedures zijn hetzij farmaceutische bedrijven, gespecialiseerd in de verkoop van generieke geneesmiddelen, hetzij farmaceutische bedrijven wier activiteit bestaat in de verkoop van niet-generieke farmaceutische specialiteiten die door een handelsmerk worden beschermd en waarvan de productie aanzienlijke investeringen op het gebied van research en ontwikkeling heeft gevergd. 12 De drie procedures hebben een soortgelijk voorwerp. Centraal staat telkens de omvang van de VHB's, door de ondernemingen die generieke producten vervaardigen aangevraagd door middel van de verkorte procedure van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a, van richtlijn 65/65. Thans zal ik uitvoerig ingaan op het voorwerp van elk van de drie procedures, zoals beschreven door de High Court in de bijlage bij zijn verwijzingsbeschikking. De captopril-zaak 13 Captopril is een geneesmiddel dat in de jaren zeventig is ontwikkeld door Bristol-Myers Squibb (hierna: "BMS"), een belangrijke fabrikant van farmaceutische producten die gespecialiseerd is in research. Captopril is een verbinding die is onder te brengen in de groep geneesmiddelen die bekend zijn als ACE-remmers (angiotensine-omzettend-enzym-remmers). Wegens de verschillende eigenschappen ervan (met name de vaatverwijdende werking) hebben dit soort verbindingen een gunstige uitwerking bij de behandeling van onder meer cardiovasculaire aandoeningen. Captopril was de eerste van deze categorie verbindingen die als geneesmiddel werd aangeboden en waarvoor in de Gemeenschap een VHB werd afgegeven. 14 Op 27 maart 1981 kreeg Squibb & Sons Limited (hierna: "Squibb"), een Britse dochteronderneming van BMS, een vergunning voor het in de handel brengen van een farmaceutische specialiteit die onder de merknaam "Capoten" in het Verenigd Koninkrijk werd verkocht en waarvan het werkzame bestanddeel uit captopril bestond. De aanvankelijke indicatie van dit geneesmiddel betrof de behandeling van ernstige vormen van hypertensie in gevallen waarin de standaardtherapie, op basis van diuretica, had gefaald. Het product werd aangeboden in de vorm van tabletten van 25 mg, 50 mg en 100 mg. BMS ging ook na 1981 door met research in verband met de mogelijke toepassing van captopril bij andere aandoeningen dan ernstige vormen van hypertensie en in verband met andere doseringen. Naar aanleiding van de resultaten hiervan keurde de MCA verschillende wijzigingen van de vergunning voor het in de handel brengen van Capoten in het Verenigd Koninkrijk goed.(9) 15 Frankrijk was de eerste lidstaat die, op 1 juni 1993, een vergunning voor captopril gaf voor de nabehandeling van myocardinfarct. Het Verenigd Koninkrijk gaf op 5 mei 1994 als eerste een vergunning voor captopril voor de indicatie betreffende diabetische nefropathie. De vergunningaanvraag voor elk van deze beide nieuwe indicaties (myocardinfarct en diabetische nefropathie) werd onderbouwd met de resultaten van omvangrijk klinisch onderzoek op duizenden patiënten, dat door BMS was verricht of gefinancierd. In beide gevallen waren met dit onderzoek en met het verkrijgen van de vergunningen kosten ten belope van tientallen miljoenen USD gemoeid. Alleen laatstgenoemde twee wijzigingen van de indicaties voor het geneesmiddel en de aard van de daaraan ten grondslag liggende gegevens staan in de captopril-zaak centraal. 16 Generics (UK) Limited(10) (hierna: "Generics") vroeg op 20 januari 1993 een vergunning aan voor het in de handel brengen van captopril in de vorm van 12,5 mg, 25 mg en 50 mg tabletten. Zij diende haar aanvraag in overeenkomstig artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65. De MCA deelde Generics mee, dat haar aanvraag niet in behandeling kon worden genomen alvorens de bepaling waarop zij zich beriep was onderzocht, en dat zij pas een beslissing kon nemen zodra de correcte uitlegging daarvan vaststond. Hierop diende Generics een verzoek om "judicial review" in, dat op 18 juli 1995 tot een compromis tussen partijen leidde, waarbij het recht van Generics om nadien alsnog een verzoek om "judicial review" in te dienen, onverlet bleef. De MCA verklaarde zich bereid Generics vergunningen te verlenen voor het in de handel brengen van captopriltabletten van 12,5 mg, 25 mg en 50 mg voor indicaties die in eender welk deel van het grondgebied van de Gemeenschap sedert ten minste tien jaar waren erkend. Zij weigerde evenwel VHB's te verlenen voor alle andere indicaties van captopril die daar niet sedert ten minste tien jaar waren toegelaten, te weten de indicaties myocardinfarct en diabetische nefropathie. 17 Op 29 september 1995 diende Generics een tweede verzoek om "judicial review" in met betrekking tot de weigering van de MCA om VHB's af te geven voor indicaties die niet in de loop van de afgelopen tien jaar waren goedgekeurd op het grondgebied van de Gemeenschap. 18 Op 23 oktober 1995 ontving Generics een brief van de MCA, gedateerd 20 oktober 1995, waarin deze haar uitlegging uiteenzette van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65.(11) 19 Later deelde de MCA Generics mee, dat voor sommige captopril-indicaties die in de loop van de afgelopen tien jaar waren toegevoegd, overeenkomstig bijlage II bij verordening (EG) nr. 541/95(12) een nieuwe vergunning moest worden aangevraagd en dat deze derhalve bescherming bleven genieten. Dat was het geval met de indicatie diabetische nefropathie. De MCA aanvaardde daarentegen, dat Generics een beroep kon doen op artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-ii, van richtlijn 65/65 voor de indicatie betreffende myocardinfarct (hoewel ook die indicatie in de loop van de afgelopen tien jaar was toegevoegd), op grond dat deze niet voldeed aan de criteria voor wijziging van een vergunning waarvoor ingevolge bijlage II bij verordening nr. 541/95 een nieuwe aanvraag nodig is. De aciclovir-zaak 20 Wellcome Foundation Limited (hierna: "Wellcome")(13) is in het Verenigd Koninkrijk houdster van alle vereiste vergunningen voor het in de handel brengen van het antivirale geneesmiddel aciclovir, dat ook onder de handelsnaam "Zovirax" wordt verkocht. Deze vergunningen werden haar tussen 1981 en 1994 door de MCA verleend. 21 Gedurende deze gehele periode heeft Wellcome nieuwe gegevens vergaard en overgelegd, teneinde de toegelaten therapeutische indicaties voor de verschillende vormen en toedieningswijzen van haar product te verruimen. Alleen al voor aciclovir gaf zij verschillende miljoenen UKL per jaar aan research en ontwikkeling uit. In 1982/1983 ging het om 4 miljoen UKL en in 1991/1992 om 8 miljoen UKL. In de tussenliggende tijd slaagde Wellcome erin, de indicaties en doseringsvormen van aciclovir aanzienlijk uit te breiden.(14) 22 Het aantal tests en proeven die vereist zijn voor een nieuwe indicatie, toedieningswijze of doseringsvorm staat niet noodzakelijkerwijs in verhouding tot de zichtbare omvang van de wijziging. Zo werden bijvoorbeeld met het oog op de verruiming van de indicaties voor de 200 mg en 400 mg aciclovirtabletten (en later ook voor de 800 mg tabletten), teneinde deze ook te gebruiken voor de behandeling van varicella (waterpokken), onder meer de resultaten overgelegd van 5 klinische tests op 1 241 patiënten, waarmee een bedrag van 240 000 UKL gemoeid was. Volgens Wellcome werd voor de research en ontwikkeling die nodig was om een VHB voor deze nieuwe indicatie te verkrijgen, in totaal meer dan 6 miljoen UKL uitgegeven. 23 Ten gevolge van een publicatie in "The London Gazette" van 31 mei 1996 vernam Wellcome, dat de MCA op 29 februari 1996 vijf VHB's aan A/S Gea Farmaceutisk Fabrik (hierna: "Gea") had afgegeven voor verschillende indicaties en doseringsvormen van aciclovirtabletten en aciclovir voor intraveneuze toediening. Deze vergunningen hadden betrekking op aciclovirtabletten 200 mg, 400 mg en 800 mg, en op aciclovir voor intraveneuze toediening 250 mg en 500 mg. Elk van deze vergunningen omvatte alle relevante therapeutische indicaties waarvoor Wellcome tot die datum in het Verenigd Koninkrijk een vergunning had gekregen. 24 Op 26 juli 1996 diende Wellcome een verzoek om "judicial review" in van het besluit van de MCA om zonder haar voorafgaande toestemming overeenkomstig de procedure van artikel 4, tweede alinea, punt 8, van richtlijn 65/65, aan tweede aanvragers VHB's te verlenen voor therapeutische indicaties, toedieningswijzen en sterktes voor aciclovirtabletten en aciclovir voor intraveneuze toediening, waarvoor minder dan tien jaar geleden op basis van een namens Wellcome overgelegd dossier in de Gemeenschap reeds VHB's waren afgegeven. De ranitidine-zaak 25 Tussen 1981 en 1995 verstrekte de MCA aan Glaxo Operations UK Limited, Glaxo Wellcome UK Limited (voorheen Glaxo Pharmaceuticals UK Limited), Glaxo Research and Development Limited (voorheen Glaxo Group Research Limited) en Glaxo Group Limited (hierna: "Glaxo"), die alle dochterondernemingen zijn van Glaxo Wellcome plc, verschillende VHB's voor ranitidine, een geneesmiddel voor de behandeling van ulcera dat ook wordt verkocht onder het merk "Zantac". 26 Tijdens deze periode verstrekte Glaxo nieuwe gegevens met het oog op een verruiming van de oorspronkelijk aanbevolen klinische indicaties, sterktes en doseringsschema's.(15) De uitgaven die Glaxo alleen voor ranitidine heeft gedaan op het gebied van research en ontwikkeling, bedroegen verschillende miljoenen UKL per jaar. Zo werden bijvoorbeeld met het oog op de uitbreiding van de indicaties voor ranitidinetabletten tot de behandeling van duodenale ulcera de resultaten overgelegd van klinische proeven op 2 200 patiënten, waarmee een bedrag van in totaal 1 326 000 UKL gemoeid was. 27 Op 31 juli 1992 verzocht Generics krachtens artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 om een vergunning voor het in de handel brengen van ranitidinetabletten 150 mg en 300 mg. De MCA schorste de behandeling van deze aanvraag en deelde Generics mee, dat zij niet in staat was een beslissing dienaangaande te nemen, alvorens de correcte uitlegging van de ingeroepen bepaling te hebben onderzocht. 28 Generics diende een verzoek om "judicial review" in (zoals zij dat ook met betrekking tot captopril had ingediend), dat in een soortgelijk compromis uitmondde als dat waarmee de MCA eerder ten aanzien van captopril had ingestemd. In een brief van 7 april 1995 zette verweerster de indicaties voor ranitidine waarvoor Generics een VHB kreeg, als volgt uiteen: "De behandeling van ulcera duodeni, goedaardige gastrische ulcera, esofagiale reflux, Zollinger-Ellison syndroom, en de volgende aandoeningen waarbij een vermindering van de gastrische secretie en de maagzuurafscheiding wenselijk is: profylaxe van gastro-intestinale bloedingen verband houdend met door stress veroorzaakte ulcera bij ernstig zieke patiënten, profylaxe van terugkerende bloedingen bij patiënten met bloedende peptische ulcera en vóór volledige anesthesie bij patiënten bij wie een risico is vastgesteld van zuuraspiratie (syndroom van Mendelson), inzonderheid vrouwen tijdens de bevalling." Deze indicaties komen overeen met die welke voorkwamen in de Britse informatiefiche voor ranitidine tussen 1984/1985 en 1988/1989. 29 Op 29 september 1995 diende Generics een tweede verzoek om "judicial review" in (hetzelfde als zij voor captopril had ingediend) met betrekking tot de weigering van de MCA om haar VHB's te verlenen voor indicaties die niet sedert ten minste tien jaar op het grondgebied van de Gemeenschap waren toegelaten. Generics kreeg van de MCA de bevestiging, dat het in haar brief van 20 oktober 1995 uiteengezette standpunt inhield, dat alle aanvragen van Generics in verband met nieuwe indicaties voor ranitidine voortaan konden worden behandeld overeenkomstig artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65. Daarop wijzigde Generics haar verzoek om "judicial review" in dier voege, dat daarin alle verwijzingen naar ranitidine werden geschrapt. 30 Op 16 augustus 1996 diende Glaxo een verzoek in om "judicial review" van het besluit van de MCA om krachtens artikel 4, tweede alinea, punt 8, van de richtlijn zonder voorafgaande toestemming van Glaxo aan nieuwe aanvragers VHB's af te geven voor aanbevolen klinische indicaties, sterktes en doseringsschema's voor ranitidinetabletten, waarvoor minder dan tien jaar geleden op basis van namens Glaxo overgelegde gegevens in de Gemeenschap reeds VHB's waren afgegeven. 31 De High Court was van oordeel dat, teneinde de drie bij hem aangebrachte geschillen met betrekking tot captopril, aciclovir en ranitidine te kunnen oplossen, de volgende vijf prejudicile vragen aan het Hof moesten worden gesteld: "1) a) Wat betekenen de woorden $in wezen gelijkwaardig' in artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65/EEG van de Raad (zoals gewijzigd)? Wanneer inzonderheid in dat verband wordt getracht aan te tonen, dat een geneesmiddel (product B) in wezen gelijkwaardig is aan een sedert zes respectievelijk tien jaar volgens de geldende communautaire bepalingen in de Gemeenschap toegelaten geneesmiddel (product A), van welke fysische of andere kenmerken of eigenschappen van de betrokken geneesmiddelen dient dan te worden uitgegaan? b) Beschikt de bevoegde instantie van een lidstaat bij de vaststelling van de criteria aan de hand waarvan moet worden uitgemaakt of product B in wezen gelijkwaardig is aan product A, over een beoordelingsmarge en, zo ja, in hoeverre? 2) Kan product B overeenkomstig artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65/EEG (zoals gewijzigd) worden toegelaten voor: a) alle indicaties waarvoor product A thans in de betrokken lidstaat is toegelaten op de datum van de aanvraag voor product B; of b) alleen voor die indicaties waarvoor product A sedert zes respectievelijk tien jaar volgens de geldende communautaire bepalingen in de Europese Unie is toegelaten; of c) alleen: 1) voor die indicaties waarvoor product A sedert zes respectievelijk tien jaar volgens de geldende communautaire bepalingen in de Europese Unie is toegelaten; en 2) voor die indicaties waarvoor product A sedert kortere tijd is toegelaten, en waarvoor krachtens de bepalingen van bijlage II bij verordening (EG) nr. 541/95 geen nieuwe aanvraag voor een vergunning nodig was, of waarvoor (naar gelang van het geval) een dergelijke aanvraag niet nodig zou zijn geweest indien bedoelde verordening van kracht was geweest op het tijdstip waarop de betrokken indicatie werd toegevoegd door wijziging van een bestaande vergunning; of d) voor enige andere categorie indicaties, en zo ja, welke? 3) Kan product B overeenkomstig artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65/EEG (zoals gewijzigd) worden toegelaten voor: a) alle doseringsvormen en/of sterktes en/of doseringsschema's waarvoor product A thans in de betrokken lidstaat is toegelaten op de datum van de aanvraag voor product B; of b) alleen voor die doseringsvormen en/of sterktes en/of doseringsschema's waarvoor product A sedert zes respectievelijk tien jaar volgens de geldende communautaire bepalingen in de Europese Unie is toegelaten; of c) alleen: 1) voor die doseringsvormen en/of sterktes en/of doseringsschema's waarvoor product A sedert zes respectievelijk tien jaar volgens de geldende communautaire bepalingen in de Europese Unie is toegelaten; en 2) voor doseringsvormen en/of sterktes en/of doseringsschema's waarvoor product A sedert kortere tijd is toegelaten, en waarvoor krachtens de bepalingen van bijlage II bij verordening (EG) nr. 541/95 geen nieuwe aanvraag voor een vergunning nodig was, of waarvoor (naar gelang van het geval) een dergelijke aanvraag niet nodig zou zijn geweest indien bedoelde verordening van kracht was geweest op het tijdstip waarop de betrokken doseringsvorm en/of sterkte en/of het betrokken doseringsschema werd toegevoegd door wijziging van een bestaande vergunning; of d) voor enige categorie doseringsvormen en/of sterktes en/of doseringsschema's, en zo ja, welke? 4) Maakt het voor het antwoord op de tweede en/of derde vraag verschil, of de oorspronkelijke dan wel verkorte aanvragen om een vergunning voor het in de handel brengen werden ingediend vóór 16 maart 1995, op welke datum verordening nr. 541/95 in werking is getreden? 5) Is, gelet op de antwoorden op de eerste tot en met de vierde vraag, artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, ongeldig wegens strijd met het beginsel van bescherming van innovaties en/of het non-discriminatiebeginsel en/of het evenredigheidsbeginsel en/of het beginsel van eerbiediging van het eigendomsrecht?" De eerste prejudiciële vraag 32 Met zijn eerste vraag wenst de High Court te vernemen, aan welke criteria een geneesmiddel moet voldoen om in het kader van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 als "in wezen gelijkwaardig" te worden beschouwd. Voorts wenst hij te vernemen, of de nationale instanties die tot afgifte van VHB's bevoegd zijn, bij de vaststelling van die criteria over een beoordelingsmarge beschikken. 33 Glaxo en Wellcome betogen, dat een geneesmiddel alleen dan als in wezen gelijkwaardig aan een ander, sedert ten minste tien jaar in de Gemeenschap toegelaten geneesmiddel kan worden beschouwd, wanneer alle kenmerken van beide producten, met inbegrip van hun therapeutische indicaties en doseringsschema's, hetzij identiek zijn, hetzij zo sterk overeenkomen dat de resultaten van farmacologische, toxicologische en klinische proeven zowel voor het ene als voor het andere product gelden. Squibb van haar kant is van mening, dat twee geneesmiddelen in wezen gelijkwaardig zijn, wanneer zij kenmerken in de zin van artikel 4 bis van richtlijn 65/65 vertonen die de bevoegde nationale instantie in staat stellen een vergunning voor het in de handel brengen van het generieke geneesmiddel af te geven door directe extrapolatie van de gegevens die zijn verstrekt met het oog op de afgifte van een vergunning voor het in de handel brengen van het oorspronkelijke geneesmiddel. 34 Generics, de Commissie, de Franse en de Deense regering en de regering van het Verenigd Koninkrijk achten twee geneesmiddelen in wezen gelijkwaardig, wanneer zij dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling in termen van werkzame bestanddelen hebben, wanneer zij dezelfde farmaceutische vorm hebben en, in voorkomend geval, wanneer hun biologische equivalentie is vastgesteld aan de hand van geëigend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid ervan. 35 Deze laatste uitlegging van het begrip "in wezen gelijkwaardig" houd ik voor juist. Hieronder zal ik uiteenzetten waarom. 36 Richtlijn 65/65 geeft geen definitie van het begrip in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen. Niettemin kan men ten behoeve van de uitlegging van dit begrip te rade gaan bij de notulen van de bijeenkomst van de Raad van december 1986, waarop richtlijn 87/21 is vastgesteld. Deze notulen bevatten de volgende definitie van het begrip "in wezen gelijkwaardig": "dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling in termen van werkzame bestanddelen, dezelfde farmaceutische vorm en, in voorkomend geval, door geëigend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid vastgestelde biologische equivalentie tussen beide geneesmiddelen". 37 Mijns inziens bevatten de notulen van de bijeenkomst van de Raad een adequate opsomming van de criteria aan de hand waarvan kan worden vastgesteld, of twee geneesmiddelen in wezen gelijkwaardig zijn. Deze criteria zijn de volgende: - De kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling in termen van werkzame bestanddelen. Deze samenstelling is duidelijk beschreven in de bijlage bij richtlijn 75/318, zoals gewijzigd bij richtlijn 91/507/EEG.(16) De wezenlijke gelijkwaardigheid van twee geneesmiddelen hangt uitsluitend af van hun werkzame bestanddelen, waarbij de bestanddelen van het excipiëns noch van het omhulsel van de geneesmiddelen van belang zijn. - De farmaceutische vorm, die in de door de Raad van Europa onder auspiciën van de Europese farmacopee opgestelde monografie als volgt wordt omschreven: "The farmaceutical form is the combination of the form in which a pharmaceutical product is presented by the manufacturer (form of presentation) and the form in which it is administered including the physical form (form of administration)."(17) Twee geneesmiddelen zijn in wezen gelijkwaardig, wanneer zij dezelfde uiterlijke vorm hebben (capsules, in druppelvorm toe te dienen oplossing, injicieerbare oplossing, etc.) en dezelfde toedieningswijze (oraal, rectaal, nasaal, subcutaan, etc.). - De biologische equivalentie van beide geneesmiddelen, in voorkomend geval vastgesteld door geëigend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid.(18) In sectie E, vierde deel van de bijlage bij richtlijn 75/318, zoals gewijzigd bij richtlijn 91/507, valt te lezen, dat de biologische beschikbaarheid moet worden onderzocht wanneer dit nodig is om biologische equivalentie aan te tonen voor de geneesmiddelen die worden genoemd in artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub i, ii en iii, van richtlijn 65/65. Het bewijs van biologische equivalentie is in het algemeen de beste manier om de therapeutische equivalentie van twee geneesmiddelen met dezelfde werkzame bestanddelen en dezelfde farmaceutische vorm vast te stellen, omdat de excipiënten en de bereidingswijze van invloed kunnen zijn op hun therapeutische effecten. 38 Dit zijn de drie criteria aan de hand waarvan moet worden nagegaan, of een geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een ander reeds in de Gemeenschap toegelaten geneesmiddel, en of een vergunning voor het in de handel brengen van dit geneesmiddel dus kan worden verkregen via de verkorte procedure. De overeenkomst tussen de indicaties, toedieningswijzen, sterktes en doseringsschema's van twee geneesmiddelen doet niet ter zake bij de beantwoording van de vraag, of die geneesmiddelen in wezen gelijkwaardig zijn, aangezien dit zou betekenen dat het om twee identieke geneesmiddelen ging, waardoor geen gebruik zou kunnen worden gemaakt van de verkorte procedure ter verkrijging van een VHB van generieke geneesmiddelen, wanneer de indicaties, toedieningswijzen, doseringsvormen en doseringsschema's van het innoverende geneesmiddel een, zij het nog zo geringe, wijziging zouden ondergaan. 39 Artikel 1 noch artikel 4 bis van richtlijn 65/65 geeft aan, dat de indicaties, doseringsvormen en doseringsschema's als criteria moeten worden gehanteerd om de wezenlijke equivalentie van twee geneesmiddelen vast te stellen. Artikel 1, lid 2, van de richtlijn omschrijft geneesmiddelen als volgt: "Elke enkelvoudige of samengestelde substantie, aangediend als hebbende therapeutische of profylactische eigenschappen met betrekking tot ziekten bij mens of dier. Elke enkelvoudige of samengestelde substantie, die aan mens of dier toegediend kan worden, teneinde een medische diagnose te stellen of om organische functies bij mens of dier te herstellen, te verbeteren of te wijzigen, wordt eveneens als geneesmiddel beschouwd." In zijn rechtspraak heeft het Hof voor recht verklaard, dat het in de eerste alinea van de tekst gehanteerde, zogezegde "aandienings"criterium niet enkel geneesmiddelen met daadwerkelijke therapeutische werking dient te omvatten, maar ook producten die onvoldoende werkzaam zijn of die niet de werking hebben welke op grond van de aandiening mag worden verwacht.(19) Het in artikel 1 gebezigde voltooid deelwoord "aangediend" kan niet aldus worden uitgelegd, dat indicaties als een constitutief bestanddeel van het begrip geneesmiddel worden beschouwd. Artikel 4 bis van richtlijn 65/65, dat is toegevoegd bij richtlijn 83/570/EEG(20), geeft een samenvatting van de kenmerken van farmaceutische specialiteiten. Deze samenvatting omvat, naast andere gegevens, de therapeutische indicaties, de wijze van toediening en de dosering. Het feit dat deze gegevens zijn opgenomen in de samenvatting van de kenmerken van farmaceutische specialiteiten betekent niet, dat zij in aanmerking moeten worden genomen bij de beoordeling of twee geneesmiddelen in wezen gelijkwaardig zijn, aangezien voornoemde samenvatting bedoeld is om, wanneer het geneesmiddel eenmaal is gedefinieerd, nuttige informatie daarover te verstrekken aan de bevoegde instanties van de lidstaten. Deze samenvatting maakt in geen geval deel uit van de definitie van geneesmiddel. 40 Gelet op het voorgaande ben ik van mening, dat twee geneesmiddelen in wezen gelijkwaardig zijn, wanneer zij dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling in termen van werkzame bestanddelen hebben, wanneer zij dezelfde farmaceutische vorm hebben en, in voorkomend geval, wanneer hun biologische equivalentie is vastgesteld aan de hand van geëigend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid ervan. Het gebruik van deze drie objectieve criteria om te bepalen of twee geneesmiddelen in wezen gelijkwaardig zijn in de zin van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65, biedt de mogelijkheid van uniforme toepassing in de gehele Gemeenschap van de verkorte procedure ter verkrijging van vergunningen voor het in de handel brengen van generieke geneesmiddelen. Bovendien beperken deze criteria de beoordelingsmarge waarover de bevoegde instanties van de lidstaten beschikken bij de bepaling of twee geneesmiddelen in wezen gelijkwaardig zijn, wanneer zij een vergunning voor het in de handel brengen van het generieke geneesmiddel willen verlenen op grond van het dossier dat het innoverende bedrijf had ingediend met het oog op de afgifte van de VHB van het oorspronkelijke geneesmiddel. Overigens volgt duidelijk uit de rechtspraak van het Hof(21), dat de nationale instanties over geen enkele beoordelingsmarge beschikken bij de toepassing van de uitzonderingen van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a, van richtlijn 65/65, op grond waarvan een VHB van geneesmiddelen kan worden verkregen door middel van de verkorte procedure. Indien de bevoegde instanties van de lidstaten een beoordelingsmarge werd toegekend bij de vaststelling of twee geneesmiddelen in wezen gelijkwaardig zijn, zou voorts de toepassing van de procedure van wederzijdse erkenning van door de lidstaten verleende VHB's, zoals voorzien bij richtlijn 93/39, worden bemoeilijkt. De tweede, de derde en de vierde prejudiciële vraag 41 Met zijn tweede, derde en vierde vraag verzoekt de High Court het Hof vast te stellen, in hoeverre een vergunning kan worden verleend voor het in de handel brengen van een generiek geneesmiddel dat in wezen gelijkwaardig is aan een oorspronkelijk geneesmiddel dat sedert ten minste tien jaar in de Gemeenschap of in een lidstaat is toegelaten. In de door hem gestelde vragen geeft de High Court voor een deel de standpunten van de innoverende farmaceutische bedrijven, de producenten van generieke geneesmiddelen en de MCA weer. De in de ontwikkeling van innoverende geneesmiddelen gespecialiseerde ondernemingen zijn van mening, dat de VHB die is afgegeven voor een generiek geneesmiddel dat in wezen gelijkwaardig is aan een oorspronkelijk geneesmiddel dat in de Gemeenschap of een lidstaat is toegelaten, zich slechts kan uitstrekken tot de therapeutische indicaties, toedieningswijzen en doseringsschema's die reeds sedert ten minste tien jaar zijn toegelaten. Volgens hen moet de beschermingsperiode van tien jaar eveneens gelden voor alle nieuwe indicaties voor het oorspronkelijke geneesmiddel die na afgifte van de aanvankelijke VHB zijn toegevoegd en waarvoor bovenvermelde beschermingsperiode nog niet is verstreken. De producenten van generieke geneesmiddelen menen, dat de vergunning voor het in de handel brengen van deze geneesmiddelen geldt voor de indicaties, toedieningswijzen en doseringsschema's waarvoor het in wezen gelijkwaardige, oorspronkelijke geneesmiddel is toegelaten op de datum van de vergunningaanvraag voor het generieke geneesmiddel. Volgens hen dient de beschermingstermijn van tien jaar zich niet uit te strekken tot alle wijzigingen die nadien voor het oorspronkelijke geneesmiddel zijn toegelaten. De MCA neemt een tussenstandpunt in door te betogen, dat de vergunning voor het in de handel brengen van het generieke geneesmiddel zich moet uitstrekken tot alle therapeutische indicaties die voor het in wezen gelijkwaardige oorspronkelijke geneesmiddel zijn toegelaten, dus zowel de aanvankelijke indicaties als die welke later zijn toegevoegd en waarvoor de termijn van tien jaar nog niet is verstreken, tenzij laatstgenoemde wijzigingen innovaties van groot therapeutisch belang vormen. Volgens deze instantie is dat het geval wanneer krachtens bijlage II bij verordening nr. 541/95 een nieuwe aanvraag voor een VHB is vereist. 42 Deze verschillende uitleggingen vloeien voort uit het feit, dat richtlijn 65/65, zoals gewijzigd bij richtlijn 87/21, geen rechtstreeks en duidelijk antwoord op de door de High Court gestelde vragen geeft. De uitlegging die uiteindelijk zal worden gegeven aan artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65, zal aanzienlijke economische gevolgen hebben voor het in de handel brengen van geneesmiddelen in de Gemeenschap en voor de ontwikkeling van de farmaceutische industrie in haar geheel. 43 Om deze reden acht ik een uitvoerige analyse op zijn plaats van de verschillende doelstellingen van richtlijn 65/65, zoals gewijzigd bij richtlijn 87/21(22), teneinde tot een zodanige uitlegging van punt 8 van artikel 4 te komen, dat het evenwicht tussen die doelstellingen het best wordt verzekerd. De doelstellingen van artikel 4, tweede alinea, punt 8, van richtlijn 65/65 44 Artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, dat bij richtlijn 87/21 aan richtlijn 65/65 is toegevoegd, voorziet in een derde mogelijkheid om een vergunning voor het in de handel brengen van generieke geneesmiddelen te verkrijgen door middel van een verkorte procedure die de tweede aanvrager in staat stelt de investeringskosten te besparen die gemoeid zijn met het overleggen van de resultaten van farmacologische, toxicologische en klinische proeven, omdat deze resultaten reeds eerder door het innoverende bedrijf zijn verschaft in het kader van de aanvraag van een VHB van het oorspronkelijke en in wezen gelijkwaardige geneesmiddel. Inmiddels is dit de meest gangbare procedure geworden om vergunningen voor het in de handel brengen van generieke geneesmiddelen te verkrijgen, omdat de twee andere mogelijkheden (te weten het verkrijgen van toestemming van de onderneming die houdster is van de VHB van het oorspronkelijke geneesmiddel en de verwijzing naar wetenschappelijke literatuur) grotere moeilijkheden met zich brengen. 45 Bij de toepassing van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 moet rekening worden gehouden met de volgende wezenlijke belangen: a) De bescherming van de volksgezondheid 46 Richtlijn 65/65, met inbegrip van alle latere wijzigings- en uitvoeringsbepalingen, heeft de bescherming van de volksgezondheid tot voornaamste doelstelling.(23) Het belangrijkste instrument waarover de bevoegde nationale instanties beschikken om dit doel te bereiken, is het controlemechanisme van de VHB's die zij vóór het op de markt brengen van elk geneesmiddel moeten afgeven. Zo staat in de eerste overweging van de considerans van richtlijn 87/21 te lezen dat: "in artikel 4, tweede alinea, punt 8, van richtlijn 65/65/EEG, laatstelijk gewijzigd bij richtlijn 83/570/EEG, is bepaald dat bij een aanvraag voor een vergunning voor het op de markt brengen, verscheidene bewijsmiddelen voor de onschadelijkheid en de werkzaamheid van een farmaceutische specialiteit mogen worden verschaft, naar gelang van de objectieve situatie waarin het betrokken geneesmiddel zich bevindt". 47 Volgens de rechtspraak van het Hof(24) is de verkorte procedure voor het aanvragen van VHB's, zoals ingevoerd bij artikel 4, tweede alinea, punt 8, van richtlijn 65/65, niet onverenigbaar met het doel van bescherming van de volksgezondheid, omdat zij enkel bedoeld is om de periode van voorbereiding van een vergunningaanvraag te verkorten, zonder dat zij ook maar enigszins een versoepeling met zich brengt van de veiligheids- en doeltreffendheidsnormen waaraan farmaceutische specialiteiten moeten voldoen. 48 Ditzelfde streven om de volksgezondheid te beschermen ligt ten grondslag aan de laatste volzin van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65, ingevolge welke bepaling de producent van het generieke geneesmiddel de resultaten van farmacologische, toxicologische en klinische proeven moet verschaffen, wanneer hij een vergunningaanvraag indient voor een farmaceutische specialiteit die bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik of dient te worden toegediend langs andere wegen of in andere doses dan die welke zijn toegelaten voor het in wezen gelijkwaardige oorspronkelijke geneesmiddel dat al minstens zes of tien jaar in de Gemeenschap in de handel is. 49 Tot slot wijs ik erop, dat de bescherming van de volksgezondheid zich er niet tegen verzet, dat de vergunning voor het in de handel brengen van generieke geneesmiddelen zich mede uitstrekt tot alle indicaties, toedieningswijzen en doseringsschema's die tot de datum van afgifte van die vergunning voor het oorspronkelijke geneesmiddel waren toegelaten. b) De bescherming van de research en innovatie op farmaceutisch gebied 50 Talrijke onderzoekers van de Renaissance hebben gewezen op het belang van de ervaring voor medische innovaties.(25) Door hen is aangetoond, welke rol de tijd had gespeeld bij de ontdekking van niet alleen nieuwe remedies, doch ook van nieuwe therapeutische eigenschappen van bestaande remedies. De gedachte van vooruitgang is onlosmakelijk verbonden met de wetenschappelijke vooruitgang op het gebied van de gezondheid. De innoverende farmaceutische bedrijven investeren aanzienlijk in research en de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Innovaties op dit gebied zijn onontbeerlijk ter verzekering van een gezonde communautaire farmaceutische industrie. Om deze reden heeft de wetgever in de tweede overweging van de considerans van richtlijn 65/65 verklaard, dat de bescherming van de volksgezondheid moet worden bereikt door maatregelen die de ontwikkeling van de farmaceutische industrie niet kunnen remmen. Evenzo heeft hij in de tweede overweging van de considerans van richtlijn 87/21 verklaard, dat het dienstig is, nog duidelijker de gevallen te omschrijven waarin de verkorte procedure kan worden gevolgd, "waarbij ervoor moet worden gewaakt dat innoverende ondernemingen worden benadeeld". 51 In de travaux préparatoires van richtlijn 87/21(26) geeft de Commissie duidelijk aan, dat als doel onder meer wordt nagestreefd de bescherming van het onderzoek en de innovatie op farmaceutisch gebied. Zij wijst op de kosten die de innoverende ondernemingen met het oog op de afgifte van de eerste vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel moeten maken en stelt, dat sommige nationale instanties al te gemakkelijk toegang tot de verkorte procedure hebben verschaft door producenten van generieke geneesmiddelen die een vergunningaanvraag indienden, toe te staan naar de wetenschappelijke literatuur te verwijzen. Volgens de Commissie heeft deze handelwijze schade toegebracht aan de innoverende ondernemingen die een vergunning hadden voor het in de handel brengen van het oorspronkelijke geneesmiddel. 52 De beschermingsperiode van zes of tien jaar waarin is voorzien voor de vergunning voor het in de handel brengen van de oorspronkelijke geneesmiddelen, is specifiek bedoeld om de belangen van de innoverende ondernemingen te beschermen en om het onderzoek in de farmaceutische sector te intensiveren. Bovendien heeft richtlijn 87/21 in artikel 4, tweede alinea, punt 8, van richtlijn 65/65 uitdrukkelijk het beginsel neergelegd, dat het gebruik van de verkorte procedure slechts is toegestaan indien de rechten van de industriële en commerciële eigendom worden geëerbiedigd. 53 De innovatie op farmaceutisch gebied wordt tevens gewaarborgd door andere communautaire, nationale en internationale bepalingen tot bescherming van de intellectuele eigendom, inzonderheid de octrooiregeling.(27) Volgens artikel 52, lid 4, van het Verdrag van München inzake het Europese octrooi van 1973 vallen chirurgische of therapeutische behandelingswijzen van mens of dier alsmede de op hen toegepaste diagnosemethodiek niet onder octrooieerbare uitvindingen. Wel voorziet deze bepaling in een octrooi voor substanties bestemd voor de bereiding van geneesmiddelen, welke in aanmerking komen voor de in het verdrag voorziene beschermingsperiode van twintig jaar. Een soortgelijke tendens valt te ontwaren in het nationale recht van de lidstaten; hun interne rechtsstelsels erkennen de mogelijkheid van octrooiverlening voor geneesmiddelen.(28) Wat betreft het gemeenschapsrecht, is bij verordening (EEG) nr. 1768/92(29) een aanvullend beschermingscertificaat ingevoerd, ter overbrugging van de tijd tussen de indiening van een aanvraag voor een octrooi op een nieuw geneesmiddel en de vergunning voor het in de handel brengen van dit geneesmiddel.(30) 54 Naar mijn mening is het met het oog op de bescherming van de farmaceutische innovatie en research raadzaam, de beschermingstermijn van zes of tien jaar toe te passen op alle nieuwe indicaties van groot therapeutisch belang die zijn toegelaten voor een in wezen aan een generiek geneesmiddel gelijkwaardig zijnd oorspronkelijke geneesmiddel. c) Voorkoming van herhaalde proeven op mens of dier 55 In de vierde overweging van de considerans van richtlijn 87/21 verklaart de wetgever, dat "redenen van openbare orde zich ertegen verzetten dat zonder dwingende noodzaak proeven op mens of dier worden herhaald". De beperking van proeven op mens of dier, wanneer een herhaling daarvan niet strikt noodzakelijk is, is een vaste regel van gemeenschapsrecht.(31) Het lag voor de hand, dat deze regel tot uitdrukking werd gebracht in de verkorte procedure voor de aanvraag van VHB's van generieke geneesmiddelen. Indien de innoverende onderneming de geëigende proeven heeft gedaan met het oog op de afgifte van de vergunning voor het in de handel brengen van het oorspronkelijke geneesmiddel, is het niet nodig die proeven te herhalen om een vergunning te verkrijgen voor een in wezen gelijkwaardig generiek geneesmiddel. 56 Wat betreft de nieuwe therapeutische indicaties, toedieningswijzen en doseringsschema's die sedert minder dan tien jaar voor het oorspronkelijke geneesmiddel zijn toegelaten, pleit het beginsel van niet-herhaling van proeven op mens of dier ervoor, dat de VHB van het generieke geneesmiddel zo ruim mogelijk is, zodat alle therapeutische indicaties, toedieningswijzen en doseringsschema's van het oorspronkelijke geneesmiddel daaronder vallen, ook al zijn ze korter dan zes of tien jaar geleden toegelaten. De verruiming van de vergunning voor het in de handel brengen van generieke geneesmiddelen 57 De verschillende doelstellingen die bij de toepassing van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 aan de orde komen, zijn moeilijk met elkaar te verzoenen, omdat elk ervan een andere lezing van deze bepaling rechtvaardigt. Niettemin ben ik van mening, dat in geval van gebruikmaking van de verkorte procedure ter verkrijging van een VHB van generieke geneesmiddelen, de betrokken belangen het best worden gediend door voornoemde bepaling als volgt uit te leggen. Krachtens deze bepaling aangevraagde VHB's van generieke geneesmiddelen strekken zich uit tot alle indicaties, toedieningswijzen en doseringsschema's die op de datum van aanvraag zijn toegelaten voor het in wezen gelijkwaardige oorspronkelijke geneesmiddel dat al minstens zes of tien jaar in de Gemeenschap in de handel is. De beschermingstermijn van zes of tien jaar geldt echter wel voor nieuwe indicaties voor het oorspronkelijke geneesmiddel die minder dan zes of tien jaar zijn toegelaten, mits zij belangrijke therapeutische innovaties vormen. Nieuwe toedieningswijzen en doseringsschema's van het oorspronkelijke geneesmiddel zijn geen therapeutische innovaties die aan dit criterium voldoen en zijn dus niet gedekt door deze beschermingstermijn. 58 Deze uitlegging van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65, die overeenkomt met het standpunt dat de Commissie in wezen verdedigt, voldoet aan het vereiste van bescherming van de volksgezondheid, omdat de resultaten van de farmacologische, toxicologische en klinische proeven die de innoverende onderneming heeft verschaft in het kader van de indiening van de eerste aanvraag om een VHB van het oorspronkelijke geneesmiddel, de nodige garanties bieden om de VHB van het generieke geneesmiddel mede te kunnen uitstrekken tot nieuwe indicaties voor het oorspronkelijke geneesmiddel met een gering therapeutisch belang en tot nieuwe toedieningswijzen en doseringen. Bovendien worden de door de tweede aanvrager bij zijn aanvraag om een VHB van het generieke geneesmiddel te voegen documenten en rapporten opgesteld door deskundigen die voldoen aan de door de richtlijnen 75/318 en 75/319 vereiste technische en professionele kwalificaties. Anderzijds is de bescherming van de volksgezondheid er alleszins bij gebaat, dat een generiek geneesmiddel op de markt wordt gebracht onder verwijzing naar alle therapeutische indicaties, toedieningswijzen en doseringsschema's die door de bevoegde instanties zijn toegelaten voor de in wezen gelijkwaardige oorspronkelijke geneesmiddelen. Zo kan een maximaal therapeutisch rendement van het generieke geneesmiddel worden behaald. Tot slot wordt met de door mij voorgestane uitlegging vermeden, dat innoverende ondernemingen waaraan een vergunning voor het in de handel brengen van een oorspronkelijk geneesmiddel is afgegeven, een belemmerende strategie gaan ontwikkelen tegen in wezen gelijkwaardige generieke geneesmiddelen. Zo zouden zij hun aanvragen om een vergunning voor nieuwe therapeutische indicaties, toedieningswijzen of doseringen bijvoorbeeld in de tijd kunnen spreiden, teneinde de daarvoor geldende beschermingsperiode van zes of tien jaar te rekken en de introductie van generieke geneesmiddelen op de markt te bemoeilijken. Dit soort praktijken zou onverenigbaar zijn met het vrije verkeer van geneesmiddelen in de Gemeenschap en zou de vrije mededinging in de farmaceutische sector beperken, zonder ook maar enigszins gepaard te gaan met een grotere bescherming van de volksgezondheid. 59 Voorts strookt de door mij voorgestelde uitlegging volledig met het beginsel, dat proeven op mens of dier niet mogen worden herhaald wanneer dit niet strikt noodzakelijk is. Voor een oorspronkelijk geneesmiddel toegelaten nieuwe therapeutische indicaties, toedieningswijzen of doseringsschema's worden namelijk gestaafd door de proeven die de innoverende onderneming heeft verricht. Het is niet gewenst dat deze proeven worden herhaald, enkel en alleen omdat er minder dan zes of tien jaar zijn verstreken sinds de datum waarop de betrokken wijzigingen zijn toegelaten. 60 Tot slot verzekert mijn uitlegging van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65, dat de farmaceutische innovatie en research in passende mate worden aangemoedigd en dat de industriële en commerciële eigendom van de innoverende ondernemingen naar behoren wordt beschermd. Wanneer de onderneming die houdster is van de VHB van het oorspronkelijke geneesmiddel, vergunningen krijgt voor nieuwe toedieningswijzen of doseringen, hoeft zij geen ad-hocresearch te plegen die speciale bescherming verdient, omdat deze wijzigingen slechts innovaties van gering belang vormen. Hetzelfde geldt voor nieuwe therapeutische indicaties voor het oorspronkelijke geneesmiddel die op één lijn staan met eerder toegelaten indicaties. Mijns inziens is een innovatie slechts van belang, wanneer de onderneming die houdster is van de VHB van het oorspronkelijke geneesmiddel nadien een vergunning krijgt voor een nieuwe indicatie die een belangrijke therapeutische innovatie betekent. In dat geval moet voor deze nieuwe indicatie de beschermingstermijn van zes of tien jaar gelden, teneinde de door de farmaceutische onderneming gerealiseerde innovatie te beschermen; aldus kan deze onderneming de aanzienlijke investeringen afschrijven die normaal gesproken gemoeid zijn met innovaties die die naam waardig zijn. Een nieuwe indicatie die een belangrijke therapeutische innovatie vormt, zal normaliter nieuwe farmacologische, toxicologische en klinische proeven vergen van vergelijkbare omvang als de proeven die vereist zijn om een vergunning voor het in de handel brengen van een nieuw geneesmiddel te verkrijgen. 61 Alvorens deze uitlegging van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 te kunnen toepassen, moeten de criteria worden gedefinieerd aan de hand waarvan kan worden bepaald, of er sprake is van nieuwe indicaties voor het oorspronkelijke geneesmiddel die een beschermenswaardige belangrijke therapeutische innovatie vormen. 62 Om vast te stellen wanneer een nieuwe indicatie een innovatie van groot therapeutisch belang vormt, moet volgens de MCA te rade worden gegaan bij verordening nr. 541/95. De Commissie, Glaxo, Wellcome, Squibb, Generics en de Zweedse en de Deense regering zijn van mening, dat deze verordening in casu geen toepassing kan vinden. Ook ik ben de opvatting toegedaan, dat de criteria om te beoordelen of een nieuwe indicatie voor een oorspronkelijk geneesmiddel al dan niet een belangrijke therapeutische innovatie vormt, niet in verordening nr. 541/91 zijn te vinden. Deze verordening is namelijk een maatregel van procedurele aard en vormt enkel een aanvulling op de bepalingen van de artikelen 7 en 7 bis van richtlijn 65/65, zoals gewijzigd bij richtlijn 93/39, welke betrekking hebben op de wederzijdse erkenning van de door de bevoegde instanties van de lidstaten afgegeven VHB's. Verordening nr. 541/91 breidt de werkingssfeer van de bepalingen inzake de wederzijdse erkenning uit tot wijzigingen in de voorwaarden van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen. Voornoemde verordening maakt een onderscheid tussen kleine wijzigingen en ingrijpende wijzigingen. Laatstgenoemde wijzigingen, die staan opgesomd in bijlage II bij de verordening, leiden tot een dermate ingrijpende wijziging van de vergunning, dat een nieuwe aanvraag om het geneesmiddel in de handel te brengen dient te worden ingediend. Niets wettigt de conclusie van de MCA, dat deze ingrijpende wijzigingen kunnen worden vereenzelvigd met nieuwe indicaties van groot therapeutisch belang, die krachtens artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 extra bescherming verdienen. In de eerste plaats bepaalt bijlage II bij verordening nr. 541/95, dat "deze bijlage de bepalingen van artikel 4 van richtlijn 65/65/EEG (...) onverlet [laat]". In de tweede plaats is de therapeutische innovatie geen relevante factor om te kunnen beoordelen, of het om kleine dan wel ingrijpende wijzigingen gaat. Ten slotte is deze verordening van zuiver formele aard en beperkt zij zich tot de harmonisering van de administratieve praktijken die gelden voor wijzigingen van de voorwaarden van de VHB's. Daardoor is zij niet van toepassing wanneer het erom gaat de materiële voorwaarden vast te stellen waaraan moet worden voldaan om een VHB van generieke geneesmiddelen via de verkorte procedure te verkrijgen. 63 Naar mijn mening is het aan de bevoegde nationale instanties om per concreet geval uit te maken, of een nieuwe indicatie voor een oorspronkelijk geneesmiddel, die korter dan zes of tien jaar is toegelaten, al dan niet een belangrijke therapeutische innovatie vormt die extra bescherming verdient tegen het in de handel brengen van een in wezen gelijkwaardig generiek geneesmiddel. Daarbij moeten de bevoegde instanties van de lidstaten, zoals de Commissie aangeeft, met name rekening houden met de volgende criteria: - De vraag of de nieuwe indicatie in aanmerking komt voor een communautaire VHB overeenkomstig deel B, derde streepje, van de bijlage bij verordening nr. 2309/93; hiertoe moet worden aangetoond, dat het therapeutisch belang van de nieuwe indicatie is erkend door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling. - De mogelijkheid dat de nieuwe therapeutische indicatie in aanmerking komt voor een octrooi(32) ingevolge het Verdrag van München of de nationale wetgeving van een lidstaat. Behalve de aanvankelijke therapeutische indicaties voor een oorspronkelijk geneesmiddel zijn ook de latere therapeutische indicaties octrooieerbaar, mits deze een innovatie inhouden, en dus de vrucht van een uitvinding zijn, en zij zich lenen voor een praktisch therapeutisch gebruik. Dat een nieuwe therapeutische indicatie voor een oorspronkelijk geneesmiddel in aanmerking komt voor octrooibescherming, duidt erop, dat deze indicatie een therapeutische innovatie vormt; dit is dus een factor waarmee rekening moet worden gehouden bij de beoordeling of de nieuwe indicatie al dan geen extra bescherming verdient tegen het op de markt brengen van een in wezen gelijkwaardig generiek geneesmiddel. - Het belang van de farmacologische, toxicologische en klinische proeven die de innoverende onderneming heeft verricht om de nieuwe therapeutische indicatie voor het oorspronkelijke geneesmiddel te ontdekken. 64 Deze criteria stellen de bevoegde nationale instanties in staat tot een voldoende objectieve beoordeling te komen. De vijfde prejudiciële vraag 65 Met zijn vijfde prejudiciële vraag wenst de nationale rechter te vernemen, of artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 onverenigbaar is met het beginsel van bescherming van innovaties, het non-discriminatiebeginsel, het evenredigheidsbeginsel en het beginsel van eerbiediging van het eigendomsrecht. 66 De High Court zet in zijn verwijzingsbeschikking niet uiteen, waarom hij de verenigbaarheid van de betrokken bepaling met de door hem genoemde algemene beginselen van gemeenschapsrecht, en dus de geldigheid ervan, in twijfel trekt. Persoonlijk ontwaar ik geen enkel element in artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 dat op enigerlei wijze in strijd zou kunnen zijn met deze algemene beginselen. 67 De bescherming van innovaties is in de rechtspraak van het Hof niet formeel als algemeen rechtsbeginsel erkend. Het is een doelstelling van de communautaire regelgeving inzake het op de markt brengen van geneesmiddelen, die als zodanig in verschillende bepalingen van gemeenschapsrecht wordt genoemd.(33) Het non-discriminatiebeginsel(34) en het evenredigheidsbeginsel(35) zijn daarentegen in vaste rechtspraak van het Hof verankerd. Artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 voert een verkorte procedure voor vergunningverlening in voor het in de handel brengen van generieke geneesmiddelen die in wezen gelijkwaardig zijn aan oorspronkelijke geneesmiddelen die al zes of tien jaar in de handel zijn, een procedure waarin de tweede aanvrager gebruik kan maken van de resultaten van de aanvankelijk door de innoverende onderneming overgelegde farmacologische, toxicologische en klinische proeven. Deze procedure is in overeenstemming met de eisen van het evenredigheidsbeginsel, aangezien zij zodanig is ingericht dat zij de bescherming van de volksgezondheid waarborgt, de herhaling van proeven op mens of dier voorkomt en de bescherming van de farmaceutische innovatie en research verzekert.(36) Bovendien leidt zij tot generlei discriminatie tussen de innoverende ondernemingen en de producenten van generieke geneesmiddelen, omdat de innovaties van eerstgenoemde ondernemingen gedurende zes of tien jaar bescherming genieten, zodat deze ondernemingen de door hen gedane investeringen op het gebied van research en ontwikkeling van hun geneesmiddelen kunnen afschrijven, terwijl de tweede categorie ondernemingen generieke geneesmiddelen die in wezen gelijkwaardig zijn aan de oorspronkelijke geneesmiddelen, op de markt kan brengen dankzij een verkorte en minder kostbare procedure, waarbij zij kunnen profiteren van de resultaten van de researchactiviteiten van de innoverende ondernemingen. 68 Met betrekking tot het eigendomsrecht heeft het Hof uitgemaakt, dat dit recht door de communautaire rechtsorde wordt gewaarborgd, doch kan worden onderworpen aan beperkingen die daadwerkelijk beantwoorden aan de doeleinden van algemeen belang die de Gemeenschap nastreeft en, gelet op het nagestreefde doel, niet zijn te beschouwen als een onevenredige en onduldbare ingreep waardoor het aldus gewaarborgde recht in zijn kern wordt aangetast.(37) Wanneer de ondernemingen die generieke geneesmiddelen produceren, na afloop van de beschermingsperiode van zes of tien jaar gebruik maken van de resultaten van de farmacologische, toxicologische en klinische proeven die de innoverende ondernemingen hadden verschaft met het oog op de afgifte van een VHB van het oorspronkelijke geneesmiddel, is dit gebruik geen onevenredige beperking die inbreuk zou maken op het eigendomsrecht van de innoverende ondernemingen met betrekking tot deze resultaten. 69 Mitsdien is mijns inziens niet gebleken van feiten of omstandigheden die de geldigheid van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 kunnen aantasten. Conclusie 70 Gelet op het voorgaande geef ik het Hof in overweging, de prejudiciële vragen te beantwoorden als volgt: "1) Twee geneesmiddelen zijn in wezen gelijkwaardig, wanneer zij dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling in termen van werkzame bestanddelen hebben, zij dezelfde farmaceutische vorm hebben en, in voorkomend geval, hun biologische equivalentie aan de hand van geëigend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid is vastgesteld. 2) De bevoegde nationale instanties beschikken over geen enkele beoordelingsmarge bij de bepaling of twee geneesmiddelen in wezen gelijkwaardig zijn in de zin van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65/EEG van de Raad van 26 januari 1965 betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten. 3) Vergunningen voor het in de handel brengen van generieke geneesmiddelen strekken zich uit tot alle indicaties, toedieningswijzen en doseringsschema's die op de datum van aanvraag zijn toegelaten voor het in wezen gelijkwaardige oorspronkelijke geneesmiddel dat al minstens zes of tien jaar in de Gemeenschap in de handel is. De beschermingstermijn van zes of tien jaar geldt echter wel voor nieuwe indicaties voor het oorspronkelijke geneesmiddel die niet minstens zes of tien jaar zijn toegelaten, indien zij belangrijke therapeutische innovaties vormen. 4) Verordening (EG) nr. 541/95 van de Commissie van 10 maart 1995 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen, die door een bevoegde instantie van een lidstaat is afgegeven, is niet relevant voor de toepassing van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65. 5) In casu is niet gebleken van feiten of omstandigheden die de geldigheid van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 kunnen aantasten." (1) - Richtlijn van de Raad van 26 januari 1965 betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten (PB L 22, blz. 369). (2) - Richtlijn van de Raad van 22 december 1986 tot wijziging van richtlijn 65/65 (PB 1987, L 15, blz. 36). (3) - Ik zal de termen "geneesmiddel" en "farmaceutische specialiteit" zonder onderscheid hanteren, ofschoon het begrip geneesmiddel ruimer is dan het begrip farmaceutische specialiteit. Eerstgenoemd begrip omvat niet alleen de industrieel vervaardigde geneesmiddelen en, met name, generieke geneesmiddelen (dat wil zeggen, geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met bestaande producten die niet langer octrooibescherming genieten), doch ook farmaceutische specialiteiten (dat wil zeggen, geneesmiddelen die onder een speciale benaming en in een bijzondere verpakking worden bereid en in de handel gebracht). Sedert de inwerkingtreding van richtlijn 89/341/EEG van de Raad van 3 mei 1989 tot wijziging van de richtlijnen 65/65 en 75/318/EEG (PB L 142, blz. 11), is de term farmaceutische specialiteit in de gehele communautaire regelgeving betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik vervangen door de term geneesmiddel. (4) - Verordening van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling (PB L 214, blz. 1). (5) - De wederzijdse erkenning van nationale vergunningen voor het in de handel brengen is geregeld in richtlijn 93/39/EEG van de Raad van 14 juni 1993 tot wijziging van de richtlijnen 65/65, 75/318 en 75/319/EEG (PB L 214, blz. 22). (6) - Richtlijn van de Raad van 20 mei 1975 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake de analytische, toxicologisch-farmacologische en klinische normen en voorschriften betreffende proeven op farmaceutische specialiteiten (PB L 147, blz. 1). (7) - Tweede richtlijn van de Raad van 20 mei 1975 betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten (PB L 147, blz. 13). (8) - Zie arrest van 5 oktober 1995, Scotia Pharmaceuticals (C-440/93, Jurispr. blz. I-2851). (9) - Deze wijzigingen waren de volgende: - Nieuwe indicatie voor ernstige en moeilijk te behandelen coronaire insufficiëntie (06.10.81) - Invoering van een nieuw tablet van 12,5 mg (12.01.83) - Nieuwe indicatie toegevoegd voor behandeling van geringe tot matige hypertensie, ter aanvulling van thiazide-therapie bij patiënten die op die behandeling alleen niet reageren (23.10.85) - Indicatie verruimd tot behandeling van alle vormen van coronaire insufficiëntie (13.06.89) - Indicatie verruimd tot eerstelijnsbehandeling van geringe tot matige hypertensie (01.06.90) VERVOLG VAN DE BESLUITEN ONDER NUMMER: 696C0368.1- Nieuwe indicatie toegevoegd betreffende nabehandeling van myocardinfarct (23.12.93) - Nieuwe indicatie toegevoegd in verband met behandeling van diabetische nefropathie (05.05.94). (10) - Het betreft de Britse dochteronderneming van de Generics Groep van farmaceutische ondernemingen. De Generics Groep heeft dochterondernemingen in de meeste lidstaten van de Europese Unie en is voor 63,25 % in handen van Merck Generics BV, een Nederlandse holdingmaatschappij. Generics is in het Verenigd Koninkrijk actief als fabrikant en distributeur van "generieke" geneesmiddelen, dat wil zeggen geneesmiddelen die worden verkocht onder hun chemische benaming en niet, zoals de niet-generieke geneesmiddelen, onder een fantasienaam. (11) - De inhoud van deze brief luidt als volgt: "Zoals u weet, is twijfel gerezen over de uitlegging van artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65/EEG in verband met de exclusiviteit van informatie die is meegedeeld betreffende de farmacologische en toxicologische proeven en de resultaten van klinische proeven verricht door de producent die het product oorspronkelijk op de markt heeft gebracht. Na zorgvuldig onderzoek is de MCA tot de conclusie gekomen, dat bijlage II bij verordening (EG) nr. 541/95, betreffende het onderzoek van wijzigingen in vergunningen voor het in de handel brengen, duidelijke aanwijzingen geeft om vast te stellen in welke omstandigheden informatie tot staving van wijzigingen van bestaande vergunningen voor exclusiviteit in aanmerking komt. Daarom is beslist dat, wanneer de producent die het oorspronkelijke product in de handel heeft gebracht, een nieuwe indicatie heeft toegevoegd (gedurende de voorbije 10 jaar), zodat ingevolge bijlage II bij verordening (EG) nr. 541/95, een nieuwe aanvraag thans noodzakelijk zou zijn, en die wijziging aanleiding heeft gegeven tot een nieuwe vergunning voor het in de handel brengen dan wel in de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel brengen is verwerkt, de tot staving van de wijziging meegedeelde nieuwe gegevens gedurende tien jaar bescherming genieten. Daaruit volgt, dat nieuwe aanvragen met een beroep op artikel 4, tweede alinea, punt 8, sub a-iii, naar de informatie van de oorspronkelijke producent mogen verwijzen, wanneer het gaat om wijzigingen die niet voldoen aan de criteria vastgesteld in bijlage II bij verordening nr. 541/95 (...)". (12) - Verordening van de Commissie van 10 maart 1995 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen, die door een bevoegde instantie van een lidstaat is afgegeven (PB L 55, blz. 7). (13) - Wellcome is een in het Verenigd Koninkrijk gevestigd farmaceutisch bedrijf met een belangrijke researchactiviteit. Zij is thans een dochteronderneming van Glaxo Wellcome plc, die is opgericht in 1995, toen Glaxo plc (voordien Glaxo Holdings plc) Wellcome plc opkocht. Glaxo Wellcome plc is het grootste farmaceutisch bedrijf ter wereld. Zij heeft het grootste aandeel op de wereldmarkt voor geneesmiddelen op recept en een van de omvangrijkste "research and development"-programma's voor geneesmiddelen. (14) - De uitbreiding van de toegelaten therapeutische indicaties en doseringen in de loop van die jaren kan in twee tabellen worden samengevat, een voor aciclovirtabletten en de andere voor intraveneuze toediening: Vergunningen voor aciclovirtabletten >RUIMTE VOOR DE TABEL> (15) - De relevante vergunningen die eerder aan Glaxo zijn afgegeven voor het in de handel brengen van ranitidine in het Verenigd Koninkrijk zijn de volgende: >RUIMTE VOOR DE TABEL> (16) - Richtlijn van de Commissie van 19 juli 1991 tot wijziging van richtlijn 75/318 (PB L 270, blz. 32). (17) - Standard Terms, PharmaEuropa, speciale editie, oktober 1996. (18) - De Mededeling aan aanvragers van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik in de lidstaten van de Europese Gemeenschap, zoals opgenomen in de Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap, deel II, editie van 1996, blz. 505 en 506, bevat definities van biologische beschikbaarheid en biologische equivalentie. Onder biologische beschikbaarheid wordt verstaan "de graad en hoeveelheid waarin een werkzaam bestanddeel of een therapeutische fractie in een bepaalde farmaceutische vorm wordt opgenomen en lokaal werkzaam is. In de meeste gevallen zijn de substanties bestemd om een algemene therapeutische werking te hebben, zodat een meer concrete definitie kan worden gegeven, gelet op het feit dat er een uitwisseling plaatsvindt tussen de substantie die in de algehele bloedsomloop aanwezig is en de substantie op de plaats van werking: onder biologische beschikbaarheid wordt verstaan de graad en hoeveelheid waarin een substantie of therapeutische fractie in een bepaalde farmaceutische vorm zich in de algemene bloedsomloop verspreidt." Biologische equivalentie wordt in hetzelfde document als volgt omschreven: "Twee geneesmiddelen zijn biologisch equivalent wanneer het om equivalente of alternatieve farmaceutische producten gaat en zij wat hun biologische beschikbaarheid (graad en hoeveelheid) betreft na toediening in dezelfde molaire dosis dermate gelijkwaardig zijn, dat zij in wezen dezelfde effecten hebben, wat betreft zowel de doeltreffendheid als de veiligheid ervan." (19) - Zie arresten van 16 april 1991, Upjohn (C-112/89, Jurispr. blz. I-1703, punt 16), en 30 november 1983, Van Bennekom (227/82, Jurispr. blz. 3883, punt 17). (20) - Richtlijn van de Raad van 26 oktober 1983 tot wijziging van de richtlijnen 65/65, 75/318 en 75/319 (PB L 332, blz. 1). (21) - Arrest Scotia Pharmaceuticals (aangehaald in voetnoot 8, punt 24), en arrest van 12 november 1996, Smith & Nephew en Primecrown (C-201/94, Jurispr. blz. I-5819, punt 30). (22) - Zie conclusie van advocaat-generaal Léger in de zaak Scotia Pharmaceuticals (reeds aangehaald, punt 9 e.v.). (23) - Eerste overweging van de considerans van richtlijn 65/65. (24) - Arrest Scotia Pharmaceuticals (reeds aangehaald, punt 17). (25) - Zo beklemtoont N. Monardes in de inleiding bij zijn werk, La Historia medicinal de las cosas que se traen, de nuestras Indias Occidentales (1565, 1574), Ministerio de Sanidad y Consumo, Madrid, 1989, dat "er in verschillende delen van de wereld talrijke zaken bestaan die de Ouden niet kenden en waarvan wij eerst kort geleden kennis hebben genomen. Het is de tijd, ontdekker van alle dingen, die ons dit heeft geleerd" (blz. 92 en 93). In het hoofdstuk dat hij wijdt aan "het bloed van de drakenboom", dat wordt gebruikt ter bestrijding van buikpijn en ter versterking van het tandvlees, schetst hij de "talloze dwaasheden" die zijn rondgestrooid door "de Ouden, of zij nu Grieks, Romeins of Arabisch waren" en die slechts konden worden weerlegd, omdat "de tijd, ontdekker van alle dingen, ze aan het licht heeft gebracht en ze ons heeft geleerd" (blz. 218 en 219). (26) - COM(84) 437 def., van 25 september 1984, punten 14 en 15. (27) - Zie P. Leardini, "Brevets", Joly communautaire, Parijs, december 1997. (28) - De hedendaagse situatie is beschreven door advocaat-generaal Fennelly in zijn conclusie in de gevoegde zaken Merck en Beecham (arrest van 6 juni 1996, C-267/95 en C-268/95, Jurispr. blz. I-6285, punten 75-87). (29) - Verordening van de Raad van 18 juni 1992 betreffende de invoering van een aanvullend beschermingscertificaat voor geneesmiddelen (PB L 182, blz. 1). (30) - Deze verordening is met name door het Hof uitgelegd in de arresten van 13 juli 1995, Spanje/Raad (C-350/92, Jurispr. blz. I-1985); 23 januari 1997, Biogen (C-181/95, Jurispr. blz. I-357), en 12 juni 1997, Yamanouchi Pharmaceutical (C-110/95, Jurispr. blz. I-3251). (31) - Zie richtlijn 86/609/EEG van de Raad van 24 november 1986 inzake de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten betreffende de bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt (PB L 358, blz. 1). (32) - In zijn arrest van 9 juli 1997, Generics (C-316/95, Jurispr. blz. I-3929), heeft het Hof de relatie tussen octrooien en vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen vanuit een andere invalshoek bezien. (33) - Zie punten 51-55 supra. (34) - Arresten van 20 september 1988, Spanje/Raad (203/86, Jurispr. blz. 4563, punt 14), en 15 april 1997, The Irish Farmers Association e.a. (C-22/94, Jurispr. blz. I-1809, punt 34). (35) - Arresten van 29 februari 1996, Frankrijk en Ierland/Commissie (C-296/93 en C-307/93, Jurispr. blz. I-795, punt 30); 5 oktober 1994, Duitsland/Raad (C-280/93, Jurispr. blz. I-4973, punt 90), en 13 november 1990, Fedesa e.a. (C-331/88, Jurispr. blz. I-4023, punt 14). (36) - Zie punten 45-56 supra. (37) - Arresten van 13 juli 1989, Wachauf (5/88, Jurispr. blz. 2609, punt 15); 10 januari 1992, Kühn (C-177/90, Jurispr. blz. I-35, punt 16), en arrest Duitsland/Raad (aangehaald in voetnoot 35, punt 78).