CELEX: 51986PC0117(04)
Language: fr
Date: 1986-03-05
Title: MODIFICATION A LA PROPOSITION DE RECOMMANDATION DU CONSEIL CONCERNANT LES ESSAIS EN VUE DE LA MISE SUR LE MARCHE DES SPECIALITES PHARMACEUTIQUES

22. 5. 86                                  Journal officiel des Communautés européennes                                 N° C 122/7
                Modification à la proposition de directive du Conseil portant modification de la directive
                81/852/CEE relative au rapprochement des législations des États membres concernant les
                normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de
                                                      médicaments vétérinaires (')
                                                          COM(86)     117final
                (Présentée par la Commission au Conseil aux termes de l'article 149 paragraphe 2 du traité CEE le
                                                             14 mars 1986.)
                                                             (86/C 122/10)
La Commission a soumis au Conseil la proposition                                  «— des études expérimentales de validation du
susvisée à la date du 25 septembre 1984. Pour les raisons                              procédé de fabrication lorsqu'il s'agit
indiquées dans l'exposé des motifs, la proposition initiale                            d'une méthode de fabrication               peu
fait l'objet des amendements suivants :                                                courante ou lorsque cela présente un
                                                                                       intérêt particulier, compte tenu du
1. À l'article 1 er , insérer un nouveau paragraphe 2:                                 produit.»
    «2. La première partie de l'annexe "Essais physico-                        c) Au point C "Contrôle des matières premières",
         chimiques, biologiques ou microbiologiques des                           paragraphe 2, remplacer le point b) par:
         spécialités pharmaceutiques" est modifiée comme                          «b) la description de la substance conforme à
         suit:                                                                        celle qui est retenue pour la rédaction d'un
         a) Au point A "Composition qualitative et quanti-                            article de la pharmacopée européenne est
            tative des composants", insérer le paragraphe 4                           accompagnée de toutes            justifications
             ci-après:                                                                nécessaires, notamment en ce qui concerne
             «4. Le choix de la composition, des consti-                              la structure moléculaire s'il y a lieu;
                  tuants et du récipient doit être expliqué et                        celle-ci doit être accompagnée d'une
                  justifié par des données scientifiques rela-                        description appropriée de la méthode de
                  tives au développement galénique. Le                                synthèse. En ce qui concerne les produits
                  surdosage à la fabrication ainsi que sa                             ne pouvant être définis que par leur mode
                  justification doivent être indiqués.»                               de préparation, celui-ci doit être suffisam-
                                                                                      ment détaillé pour caractériser un produit
         b) Au point B "Description du mode de prépara-                               constant quant à sa composition et à ses
             tion", insérer le cinquième tiret suivant:                               effets;».»
                                                                       2. À l'article 1 er , le paragraphe 2 actuel devient le para-
C) JO n° C 293 du 5. 11. 1984, p. 6.                                      graphe 3.
                Modification à la proposition de recommandation du Conseil concernant les essais en vue de la
                                         mise sur le marché des spécialités pharmaceutiques
                                                          COM(86) 117 final
                (Présentée par la Commission au Conseil aux termes de l'article 149 du paragraphe 2 du traité CEE
                                                            le 14 mars 1986.)
                                                             (86/C 122/11)
                La Commission a soumis au Conseil la proposition susvisée à la date du 25 septembre 1984.
                Pour les raisons indiquées dans l'exposé des motifs, la proposition initiale fait l'objet de l'amen-
                dement suivant:
                Ajouter les annexes XIII «Médicaments antiangineux» et XIV «Corticostéroïdes à usage
                cutané».
                (*) JO n° C 293 du 5. 11. 1984, p. 8.
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                                                                   ANNEXE       XIII
                                                     MÉDICAMENTS ANTIANGINEUX
            1.      GÉNÉRALITÉS
                   Ces notes ont pour but d'orienter les recherches cliniques entreprises en vue de déterminer l'effica-
                   cité des médicaments dans la prévention des crises d'angine de poitrine, quels que soient la nature et
                   le mode d'action ou d'administration de ces médicaments.
                   Ces notés sont inséparables des normes et protocoles (directive 75/318/CEE) et ne visent qu'à aider
                   les demandeurs à les interpréter pour ce qui a trait aux problèmes spécifiques que posent les médica-
                   ments antiangineux.
                   Il convient d'étudier le profil clinique de ce type de médicament, soit dans une situation de crise
                   aiguë — des crises d'angine ayant été provoquées expérimentalement — soit dans des conditions
                   d'utilisation normales. Dans les deux cas, on ne recueillera des informations valables que si l'on tient
                   suffisamment compte de certains facteurs, tels l'effet placebo marqué en cas d'angine de poitrine,
                   une diversité considérable en ce qui concerne la nature et la gravité des symptômes, le caractère
                   subjectif des sensations de «douleur pectorale». Au cours de chacune des phases de l'étude, il
                   conviendra de tenir compte d'une aggravation éventuelle des symptômes résultant de la suppression
                   soudaine d'un médicament efficace. Lorsque le mécanisme d'action semble tout récent, on y consa-
                   crera un examen particulièrement méticuleux. À cet égard, il serait particulièrement utile d'effectuer
                   des études complètes de la cinétique.
                   On veillera à établir une distinction nette entre l'angine d'effort et l'angine spontanée (angine au
                   repos). Les mécanismes peuvent différer dans chacun de ces cas, ce qui explique qu'un examen
                   séparé s'impose.
            2.     ANGINE D'EFFORT
                   L'angine d'effort est caractérisée par des épisodes transitoires de douleurs pectorales précipitées par
                   l'exercice physique ou du fait d'autres situations, et qui se traduisent par une demande accrue du
                   myocarde en oxygène.
            2.1.   Définition et sélection des patients
                   Les patients susceptibles d'être retenus pour l'une ou l'autre phase de ces études doivent souffrir
                   d'insuffisance coronarienne associée ou non à des douleurs angineuses, ainsi que de modifications
                   ischémiques reproductibles décelables lors de contrôles en cours d'exercices.
                   a) Pour chaque phase d'essais cliniques (voir le chapitre 5: études in situ), les patients devront être
                       atteints d'une angine d'effort stable: leur état doit être approximativement stable, ce qui revient à
                       dire que pour une période minimale d'un mois (')> l'on ne devrait enregistrer ni aggravation, ni
                       amélioration nettes. Il importe que la gravité de leur état soit connue avec précision. Étant donné
                       que l'angine d'effort est liée à une occlusion permanente de l'artère coronaire, une artériographie
                       sélective de cette artère, fréquemment pratiquée sur ce type de patients, revêt un intérêt considé-
                       rable dans cette perspective.
                       Les patients qui souffrent d'anomalies de l'ECG au repos — quelle qu'en soit l'origine — qui ont
                       pour effet de rendre malaisée l'interprétation des changements des segments ST doivent être
                       exclus des essais. Des facteurs de risque tels que l'usage du tabac, l'hypertension ou l'hypercho-
                       lestérolémie ainsi que l'absorption de médicaments antiangineux ou autres doivent être soigneu-
                       sement notés. On notera également d'autres aspects du mode de vie susceptibles d'avoir une
                       incidence, par exemple les exercices physiques, ainsi que leurs variations.
                       Les catégories suivantes de patients doivent être exclues de l'étude: a) ceux qui ont souffert d'un
                       infarctus du myocarde au cours des mois antérieurs (délai minimal: trois mois); b) ceux dont le
                       profil clinique fait présager un risque d'infarctus; c) ceux qui souffrent d'angine au repos; d)
                       ceux dont l'angine est imputable en tout ou en partie à des maladies autres que des affections de
                       l'artère coronaire; e) ceux qui sont atteints d'une affection susceptible d'invalider les résultats de
                       l'étude.
            (') Nomenclature et critères pour le diagnostic des ischémies cardiaques. Circulation (1979), 59, p. 607 à 609.
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                Une période d'essai avec placebo en simple aveugle est nécessaire pour:
                   i) déterminer ou vérifier la stabilité de l'état de santé du patient;
                  ii) déterminer la gravité de l'état du patient, c'est-à-dire le degré d'effort physique ou l'intensité
                      de l'essai de provocation à partir duquel on enregistre une réponse positive et/ou le nombre
                      de crises angineuses par semaine: en deçà d'un seuil déterminé, le patient doit être exclu des
                      essais;
                 iii) recueillir des informations sur la capacité du patient de tenir un journal de ses crises angi-
                      neuses et des doses de nitrates utilisées;
                 iv) accoutumer le patient à la routine des expériences et réduire au minimum les réactions au
                      placebo en cours d'étude;
                  v) éliminer les effets de report du taitement antérieur.
                 La période d'essai s'étendra sur plusieurs semaines (par exemple deux à six semaines), sa durée
                 exacte étant fonction de la gravité et de la fréquence des crises angineuses et de la nature du
                 traitement antérieur; on adoptera une période suffisamment longue afin de respecter les condi-
                 tions i) à v) ci-avant.
             b) Pour la phase expérimentale aiguë (voir le chapitre 4), par exemple des contrôles d'exercices
                 physiques chiffrés, une période d'essai de quelques jours pourra s'avérer nécessaire afin de fami-
                 liariser les patients avec les tests d'exercices destinés à évaluer leur condition physique mais il
                 faudra démontrer que la durée de cette période est suffisante pour garantir une élimination suffi-
                 sante des médicaments antiangineux administrés antérieurement.
        2.2. Utilisation du placebo
             En raison de l'effet placebo marqué qui caractérise le traitement de l'angine de poitrine, les études
             portant sur de nouveaux médicaments utiliseront la méthode de la comparaison avec une substance
             placebo; l'on commentera ces études ci-après. Tous les sujets concernés par les études sur les médi-
             caments antiangineux auront à leur disposition des nitrates à action rapide en prévision d'une crise
             angineuse éventuelle et l'on enregistrera les modalités d'utilisation de cette substance.
        2.3. Études comparatives
             Pour établir une dinstinction entre les réactions au placebo d'une part et les effets du médicament,
             d'autre part, les recherches initiales en phase aiguë seront basées sur des essais en double aveugle,
             de préférence croisée. Dans le cadre de ces études, l'on compare couramment le principe actif étudié
             avec un placebo. Chacune des études cliniques initiales comportera une comparaison avec un
             placebo et/ou avec un médicament de valeur reconnue. L'étude, considérée dans son ensemble,
             devra comporter certaines comparaisons avec des médicaments antiangineux de valeur reconnue: ces
             comparaisons présentent de l'intérêt dans la perspective de l'utilisation clinique future du produit.
        2.4. Phase (expérimentale) aiguë
             Les crises d'angine ou les symptômes d'ischémie aiguë ne devront être provoqués qu'en situation
             contrôlée, ce qui nécessitera — par exemple — une surveillance étroite des tests de mesure. Ces
             tests seront réalisés dans des conditions nettement définies, par exemple en ce qui concerne le
             moment de la journée, le délai qui s'est écoulé depuis l'administration du médicament ou du placebo
             et les horaires de repas. Le mode d'administration variera en fonction de l'usage auquel le médica-
             ment est destiné.
             Les principaux paramètres objectifs sont constitués par la charge de travail maximale et/ou la charge
             de travail totale atteinte au moment où se manifestent:
              a) la douleur angineuse caractéristique;
             b) les variations de segment ST-T;
             c) la dyspnée;
              d) le rythme cardiaque maximal;
             e) les arythmies et les troubles de conduction;
             f) les variations inopportunes de la pression sanguine;
             g) une fatigue excessive.
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                 Les observations des points a) et b) sont directement en rapport avec l'ischémie du myocarde et leur
                 examen doit être distinct des observations relatives aux points c) à g), qui, bien que leur importance
                 soit réelle, ne peuvent être considérées en soi comme des critères spécifiques de manifestations d'un
                 effet antiangineux.
                 On enregistrera le rythme cardiaque et la pression sanguine systolique. Actuellement, il existe des
                 techniques permettant de détecter l'ischémie et d'étudier la consommation d'oxygène du myocarde;
                 ces techniques peuvent s'avérer intéressantes (par exemple, scintigraphie au thallium, angiographie
                 isotopique).
                 La conception des expériences sera telle que l'on puisse y inclure l'étude des rapports dose/effet, de
                 la durée des effets d'une administration unique et, si possible, des rapports entre les dosages
                 sanguins et les effets. La preuve de l'existence d'un effet hémodynamique ne signifie pas nécessaire-
                 ment que le médicament pourra efficacement soulager les douleurs angineuses. Si l'on postule un
                 parallèle de ce genre, il conviendra d'en apporter la preuve dans le cadre d'une utilisation à long
                 terme du médicament.
            2.5. Études cliniques
                 a) Les études à court terme (portant sur quelques semaines) devront être bien conçues et contrôlées
                     aux fins de recueillir des informations sur l'efficacité du médicament expérimental, comparative-
                     ment à un autre principe actif. Quelques-unes de ces recherches utiliseront la méthode du
                     placebo en double aveugle. Ces premières études devront fournir des informations suffisantes sur
                     la posologie, la durée d'action et les effets négatifs éventuels, en vue de circonscrire le profil des
                     recherches ultérieures.
                 b) La conception des études à moyen terme (d'une durée maximale de six mois) devra permettre
                     d'étudier l'efficacité et la sécurité du médicament dans des conditions aussi proches que possible
                     des conditions réelles d'utilisation, et de déceler toute diminution ou augmentation des effets du
                     médicament, en usage prolongé. Certaines de ces études devront être comparatives. Parmi les
                     critères d'efficacité, on peut citer le nombre des crises angineuses, la consommation de nitrates
                     et/ou la tolérance aux exercices physiques. Les données relatives à la consommation de nitrates
                     seront interprétées avec prudence sauf si cette consommation a été constante, antérieurement sur
                     une période prolongée, ce qui se vérifie rarement. Certaines études examineront systématique-
                     ment la tolérance aux exercices physiques. On examinera systématiquement les taux d'abandon
                     ainsi que leurs motifs, par exemple les effets secondaires, l'infarctus du myocarde, le décès suivi
                     de diagnostic lorsque c'est possible. On prendra en considération l'éventualité qu'une brusque
                     suppression du médicament provoque une aggravation des symptômes.
                     On s'efforcera également de réunir des informations permettant d'évaluer les résultats obtenus au
                     cours d'études antérieures (par exemple, en ce qui concerne les réactions négatives), les souhaits
                     spécifiques du fabricant (par exemple, en ce qui concerne le mécanisme d'action) et les interac-
                     tions éventuelles avec d'autres médicaments couramment utilisés par cette catégorie de patients.
                 c) Études à long terme (voir également les notes explicatives «Médicaments pour usage à long
                     terme»)
                     Certaines observations cliniques (portant, par exemple, sur 100 patients) se poursuivront pendant
                     une- période d'un an au minimum, aux fins de détecter toute modification des effets cliniques au
                     cours de cette période et d'évaluer les effets négatifs. Les études à long terme ne doivent pas être
                     comparatives. On précisera également les raisons des abandons.
                 Bien entendu, la planification de toute étude comportant provocation de l'angine ou des modifica-
                 tions de Pélectrocardiogramme devra prendre en compte la nécessité d'éviter tout risque inutile pour
                 le patient; voir par exemple, l'American Heart Journal (197S), 95, n° 1, p. 102 à 114.
            3.   ANGINE SPONTANÉE (ANGINE AU REPOS)
                 L'angine spontanée (angine au repos) est caractérisée par des malaises pectoraux et/ou des accès
                 ischémiques se produisant au repos et présentant souvent un aspect légèrement atypique, en l'ab-
                 sence se tout facteur déclenchant apparent. Elle est généralement due à des spasmes coronaires
                 artériels (angine vasospastique). De nombreux patients présentent une forme mixte d'angine caracté-
                 risée par des spasmes associés à une sténose artérielle coronaire établie; ces patients devront faire
                 l'objet d'une étude distincte. Les spasmes peuvent être provoqués par des substances qui accroissent
                 la tonicité des artères coronaires, par exemple, l'ergonovine maléate et, dans une mesure moindre,
                 les adrénergiques agissant sur les récepteurs agonistes alpha, ou par le froid; toutefois, ces tests
                 comportent des risques et, en règle générale, ils ne seront pas demandés. Toutefois, si le chercheur
                 lui-même estime que ces tests sont nécessaires à des fins de diagnostic et/ou de traitement, les
                 constatations découlant de l'utilisation de ces procédures peuvent être admises, à condition que ces
                 tests s'effectuent dans un service de cardiologie et que l'on fasse appel à des méthodes normalisées
                 pour réduire les risques. Certaines des méthodes de diagnostic utilisées pour l'angine d'effort
                 peuvent présenter de l'intérêt dans ce domaine, par exemple, la scintigraphie au thallium ou l'angio-
                 graphie isotopique.
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             On tiendra compte des points spécifiques suivants :
             a) les fluctuations circadiennes;
             b) la variabilité spontanée extrême du trouble;
             c) la récurrence fréquente de variations transitoires ECG, typiques de l'ischémie du myocarde, en
                 l'absence de toute douleur pectorale;
             d) la difficulté du diagnostic et la fréquence des complications graves nécessitant l'admission du
                 patient dans un service cardiologique;
             e) les aspects éthiques liés à la gravité de l'affection.
             Même s'il est probable que de nouvelles méthodes d'évaluation seront disponibles à l'avenir, les
             principes généraux d'expérimentation suivants constituent un fil conducteur dans le cadre de la
             pratique actuelle.
        3.1. Sélection des patients
             Les patients seront atteints, par intermittence, d'angines simples au repos, associées à des variations
             d'ischémie révélés par Pélectrocardiogramme ainsi que de symptômes révélés par l'angiographie et
             qui plaident en faveur d'une angine vasospastique.
             Les patients qui se prêtent le mieux à des recherches recourant aux techniques actuellement disponi-
             bles sont ceux qui souffrent d'accès ischémiques douloureux et/ou indolores, au moins trois fois par
             jour.
        3.2. Études cliniques
             Tous les sujets doivent avoir des nitrates à action rapide à portée de la main pour le cas où une crise
             d'angine se manifesterait, étant entendu que chaque administration de médicaments doit être enre-
             gistrée.
             a) Des études à très court terme (quelques jours) devraient être effectuées sous contrôle rigoureux,
                 dans des services spécialisés. L'efficacité du traitement sera évaluée sur la base d'un ou de
                 plusieurs des critères suivants:
                 — apparition de modifications spontanées ou induites des segments ST, détectées par contrôle
                     électrocardiographique permanent,
                 — fréquence des crises angineuses spontanées ou induites,
                 — consommation de nitrates à action rapide.
                 Il est hautement souhaitable et réalisable d'effectuer des études croisées par placebo en double
                 aveugle. Le recours à des études aléatoires contrôlées en double aveugle, principalement par
                 comparaison avec un placebo, et appliquées à des patients souffrant d'angine vasospastique, a
                 fortement préoccupé les spécialistes. On a rapporté des cas aigus d'infarctus du myocarde et de
                 décès inopinés parmi certains de ces patients. Toutefois, si l'on se trouve confronté, lors de ces
                 essais, à une angine rétive à tout traitement et manifestant des symptômes d'ischémie à Pélectro-
                 cardiogramme, il conviendra de soustraire ces patients aux essais et de leur appliquer un traite-
                 ment adéquat.
             b) Études à moyen terme (quelques semaines à quelques mois)
                 En règle générale, il importe de tester les nouveaux composés en les comparant à des médica-
                 ments d'une valeur éprouvée. Les principaux critères objectifs d'évaluation sont les suivants:
                 — fréquence des douleurs pectorales,
                 — consommation de nitrates à action rapide,
                 — nombre d'accès de glissement transitoire du segment S-T, détectés par contrôle ECG ambula-
                     toire (par exemple, mensuel),
                 — absence de traitement, débouchant sur un état angineux instable ou sur des menaces d'in-
                     farctus du myocarde,
                 — décès inopinés,
                 et, enfin, réponses périodiques à des tests de provocation.
                 On effectuera un contrôle méticuleux des effets secondaires. On accordera une attention toute
                 particulière à un éventuel effet de rebond succédant à la suppression du médicament.
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                 c) Études à long terme
                     Le traitement des patients qui souffrent d'angine vasospastique peut se prolonger pendant des
                     mois, voire des années. C'est pourquoi, tout comme dans le cas de l'angine d'effort, il est souhai-
                     table de disposer d'études à long terme d'une durée d'un an au minimum.
                     Lorsqu'on prétend qu'une nouvelle substance est efficace pour le traitement de l'angine d'effort
                     et de l'angine à l'état de repos, il importe d'effectuer des observations cliniques [par exemple,
                     100 patients: voir la lettre B point 5 c)] sur des groupes fixes et représentatifs de chaque type
                     d'angine.
                     Lorsque l'étude porte exclusivement sur l'angine à l'état de repos, on peut admettre des groupes
                     comprenant moins de 100 patients, compte tenu des difficultés inhérentes à ces études; toutefois,
                     le nombre de patients devra être tel que l'on puisse suivre l'activité clinique et circonscrire les
                     effets négatifs à long terme.
                                                                ANNEXE       XIV
                                           CORTICOSTÉROÏDES À USAGE CUTANÉ
            1.    INTRODUCTION
                 Les notes explicatives suivantes, qui traitent des essais cliniques, s'appliquent en principe à tous les
                 corticostéroïdes topiques à usage cutané. En principe, tous les effets, y compris les réactions secon-
                 daires locales, sont identiques pour tous les corticostéroïdes en raison de leurs propriétés communes,
                 c'est-à-dire une action anti-inflammatoire, ainsi qu'une aptitude à réduire la mitose et à inhiber la
                 synthèse du collagène. Les différences apparentes entre les substances de ce type reflètent en réalité
                 des différences de concentration et de taux d'absorption et d'élimination.
                 Les présentes notes explicatives doivent être interprétées à la lumière des normes et protocoles
                 (directive 75/318/CEE). Leur seule raison d'être est d'aider les demandeurs à interpréter ces normes
                 et protocoles en ce qui concerne des problèmes spécifiques soulevés par des formes topiques de
                 corticostéroïdes. Le présent document traite:
                 — des caractéristiques générales des corticostéroïdes topiques (voir le chapitre 2)
                     et
                 — des aspects spécifiques qui doivent être étudiés chez l'homme pour tout nouveau produit dont la
                     substance active est constituée par un corticostéroïde (voir le chapitre 3).
                 Le présent document ne s'applique pas spécifiquement aux études sur les associations médicamen-
                 teuses spécialisées. Néanmoins, dans le cas de produits de ce type, les principes généraux établis
                 dans les notes explicatives concernant les associations médicamenteuses spécialisées sont pleinement
                 applicables. Il importe en particulier de démontrer les avantages de telles associations, ainsi que les
                 contributions significatives de chacune de leurs substances actives à l'activité clinique.
            2.   CARACTÉRISTIQUES GÉNÉRALES DES CORTICOSTÉROÏDES TOPIQUES
            2.1. Pénétration et activité locale
                 Pour pouvoir agir localement, les corticostéroïdes doivent pénétrer dans la peau. Il a été démontré
                 que l'importance de l'absorption, et par conséquent l'activité clinique, ainsi que la plupart des réac-
                 tions secondaires dépendent, d'une part, de la substance elle-même et, d'autre part, pour un corti-
                 costéroïde donné, des facteurs suivants:
                 a) la concentration du médicament:
                    toutefois, au-delà d'une certaine concentration dans un véhicule donné, une nouvelle augmenta-
                    tion de la concentration n'entraîne pas un effet proportionnellement plus important, mais accroît
                    l'incidence des effets secondaires;
                 b) la formule pharmaceutique :
                    la pénétration de la substance active dépend des propriétés physicochimiques de la base. La
                    présence d'autres composants ou excipients peut modifier la pénétration de la couche cornée
                    et/ou l'effet (par exemple: acide salicylique, urée, propylène glycol, antibiotiques et antisepti-
                    ques, goudron);
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                 c) site d'application:
                     la faible pénétration dans des zones telles que la plante des pieds et les paumes est due à l'épais-
                     seur de la couche cornée. À l'inverse, la minceur de la couche cornée permet une absorption
                     rapide et importante, par exemple, à travers les muqueuses, la peau scrotale, les paupières, et,
                     dans une mesure un peu plus faible, la peau du front et le cuir chevelu;
                 d) état de la peau :
                     la pénétration est accrue dans une peau endommagée (par exemple, abrasion ou état patholo-
                     gique tel qu'une parakératose). Les lésions de la couche cornée sont cependant souvent réparées
                     après quelques jours de traitement;
                 e) les conditions de l'application:
                     la pénétration est favorisée par l'occlusion. L'occlusion peut être provoquée involontairement
                     chez les bébés par les langes, elle peut également résulter d'une application dans des zones inter-
                     trigineuses ou dans des plis.
                 Il importe de tenir compte de l'influence de ces différents facteurs au cours des essais cliniques.
          2.2.   Niveaux d'activité et indications
                 L'activité d'un produit est fonction de l'importance de la pénétration cutanée (voir le paragraphe
                 2.1), de l'activité intrinsèque du composé et de son taux d'élimination. Parmi les corticostéroïdes
                 connus, on distingue habituellement, selon la substance et la concentration, quatre niveaux d'acti-
                 vité: faible, assez forte, forte et très forte. Les informations figurant au tableau I en annexe sont une
                 adaptation des données publiées par J. A. Miller et D. D. Munro (Drugs, 1980, 10, p. 119 à 134).
                 Il ne s'agit ici que d'un guide sommaire, car aucune comparaison directe n'a été faite entre toutes
                 les préparations. Il n'est pas facile de tracer la limite entre les catégories, notamment entre les caté-
                 gories intermédiaires «assez fort» et «fort». Certains corticostéroïdes existent à différentes concen-
                 trations, ce qui peut justifier leur inclusion dans une autre catégorie d'activité clinique. En outre,
                 l'influence du véhicule peut justifier le passage à un niveau d'activité adjacent [voir le paragraphe
                 2.1 point b)]. Eu égard à l'existence de toutes ces variables, il serait souhaitable en principe de
                 procéder à une comparaison objective de toutes les spécialités pharmaceutiques de ce type au moyen
                 d'une méthode unanimement reconnue. Cela n'est cependant pas encore possible, étant donné le
                 grand nombre de spécialités et l'importance des incertitudes méthodologiques.
                 On admet généralement qu'à certaines dermatoses corticosensibles correspondent directement les
                 niveaux d'activité de la préparation indiquées dans les tableaux I et II en annexe. Cette liste n'ayant
                 cependant qu'un caractère indicatif, elle peut être adaptée en fonction des pratiques nationales.
          2.3.   Effets secondaires
                 En ce qui concerne la plupart des corticostéroïdes, on craint moins, dans des conditions d'emploi
                 normales, d'éventuels effets secondaires systémiques à la suite d'une résorption percutanée que des
                 effets secondaires locaux souvent irréversibles telle qu'une dermatite atrophique.
          2.3.1. Réactions secondaires locales
                  Le risque d'effets secondaires est d'autant plus grand que les préparations sont plus fortes. Les effets
                  secondaires à envisager sont les suivants :
                  a) atrophie de la peau, qui devient souvent irréversible. Cette atrophie entraîne un amincissement
                      clinique de la peau, la téléangiectasie, le purpura, des stries;
                 b) dermatite de type rosacée et dermatite périorale, avec ou sans atrophie de la peau;
                  c) effet de rebond (rebound) pouvant entraîner une «dépendance» vis-à-vis des stéroïdes;
                 d) entrave à la guérison;
                 e) effets oculaires: risque accru de glaucome, de cataracte, et exacerbation des mycoses et de
                      l'herpès simplex;
                 f) divers: dépigmentation, hypertrichose . . .
 ---pagebreak--- N ° C 122/14                             J o u r n a l officiel des C o m m u n a u t é s e u r o p é e n n e s             22.5.86
                   Le risque de voir apparaître une toxicité dermique augmente également avec la durée des traite-
                   ments et lorsque les produits sont appliqués en occlusion ou à des endroits particuliers, tel que le
                   visage [voir le paragraphe 2.1 point c)].
                   On constate parfois des allergies de contact, qui sont rarement imputables au corticostéroïde lui-
                   même, mais plutôt aux ingrédients utilisés dans la base ou à une substance contenue dans la prépara-
                   tion. L'emploi erroné de préparations à base de corticostéroïdes pour soigner des maladies cutanées
                   d'origine fongique, virale ou bactérienne peut masquer, voire aggraver l'infection en raison de la
                   suppression des défenses immunitaires.
            2.3.2. Effets systémiques
                   Au cours des premiers jours du traitement, on observe généralement chez l'adulte une diminution
                   des niveaux de cortisol dans le plasma à la suite de l'inhibition de l'axe hypothalamo-pituitaire-
                   surrénal (HPA). De tels effets systémiques sont cependant rares. Des effets systémiques tels qu'une
                   insuffisance surrénale aiguë lors de l'arrêt de l'administration du médicament, l'hypercorticisme,
                   l'arrêt de la croissance, l'hypertension intracrânienne apparaissent plus souvent chez l'enfant, à
                   cause, d'une part, du rapport surface/poids plus élevé, et, d'autre part, d'une occlusion involontaire
                   par les langes.
                   Ces effets systémiques résultent de la forte pénétration d'un composé puissant (ou de son ou ses
                   métabolites actifs). Une telle pénétration peut avoir lieu si une ou plusieurs des conditions favorisant
                   la pénétration sont réunies (voir le paragraphe 2.1). Le risque d'effets systémiques s'accroit lorsque
                   le médicament est appliqué sur des surfaces importantes, en grandes quantités et pendant une
                   période prolongée.
                   On peut généralement éviter les effets secondaires locaux et systémiques en utilisant des produits
                   parfaitement connus et bien définis, en choisissant la concentration et la forme pharmaceutique en
                   fonction du type de dermatose, du site d'application, de la durée de traitement et de l'âge des
                   patients et en appliquant les produits dans des conditions adéquates, validées par des essais cliniques.
            3.     NOTES POUR LES ESSAIS CLINIQUES
                   Eu égard aux caractéristiques énumérées au chapitre 2, il importe d'examiner tout nouveau produit
                   de ce type de manière à pouvoir classer le corticostéroïde en question (utilisé à la concentration et
                   avec la base spécifiées dans la demande) dans la gamme des produits corticostéroïdes et à pouvoir
                   en définir les conditions d'emploi.
            3.1.   Études pharmacodynamiques
                   Un certain nombre d'essais pharmacologiques (effet anti-inflammatoire inhibition de la mitose) sur
                   l'animal ou in vitro permettent de préciser dans une large mesure ou se situera un nouveau produit
                   dans la gamme des préparations à base de corticostéroïdes et de prévoir les concentrations optimales
                   pour l'usage clinique.
                   La vasoconstriction provoquée chez l'homme par les corticostéroïdes peut fournir des indications
                   approximatives, mais utiles sur l'activité anti-inflammatoire topique. Les résultats des essais dérivés
                   de McKenzie & Stoughton {Archives of Dermatology, 1962, 86, p. 608 à 610), dans lesquels le
                   nouveau médicament est utilisé tel qu'il est incorporé dans sa base, doivent donc être comparés avec
                   les effets de préparations à base de corticostéroïdes ayant fait leurs preuves, non seulement les effets
                   de préparations présentant une activité à peu près égale, mais aussi ceux de préparations plus
                   concentrées et moins concentrées.
                   D'autres méthodes peuvent également être utilisées ou sont en cours d'élaboration. On considère
                   qu'il n'est pas souhaitable d'imposer des méthodes d'examen particulières. Les autorités compétentes
                   sont disposées à accepter de nouvelles méthodes, à condition que leur valeur clinique soit établie. Le
                   niveau d'activité estimé à la lumière de ces essais doit toujours être confirmé par des examens clini-
                   ques (voir le paragraphe 3.2.1).
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        3.2.   Examens cliniques
        3.2.1. Efficacité
               Le niveau d'activité tel qu'il ressort des essais visés au paragraphe 3.1 doit être confirmé clinique-
               ment.
               a) Les produits doivent être étudiés au moyen d'épreuves en double aveugle aléatoires. Des
                   épreuves en simple aveugle ne doivent être autorisées que dans les cas où des essais en double
                  aveugle sont pratiquement impossibles. Dans la plupart des cas, l'utilisation de groupes parallèles
                  donne probablement de meilleurs résultats, mais les avis divergent sur le point de savoir si des
                  groupes parallèles sont préférables à des études effectuées sur un côté du sujet (comparaison
                  gauche/droite). Lorsqu'on utilise des méthodes de ce type, il importe cependant de prendre en
                   considération d'éventuelles interactions des traitements à la suite d'un transfert systémique d'un
                  côté à l'autre, notamment lorsque la comparaison est effectuée entre des produits d'activité diffé-
                   rente appliqués sur des surfaces étendues. Tout produit doit en principe être étudié en compa-
                  raison avec sa base, mais aussi en comparaison avec des produits connus d'une activité différente.
                   Dans les cas où le produit peut être considéré comme une modification mineure d'un produit
                  existant, on pourra, dans de nombreux cas, recourir à une comparaison avec ce dernier produit
                   utilisé comme référence, au moins par le biais d'un essai de vasoconstriction adéquat.
                   En ce qui concerne les nouveaux corticostéroïdes, la concentration optimale pour l'usage clinique
                   doit être confirmée par un examen comparé de différentes concentrations. Cet aspect est impor-
                  tant étant donné qu'au-delà d'une certaine concentration [voir le paragraphe 2.1 point a)], l'inci-
                   dence des effets secondaires peut s'accroître, sans que l'efficacité thérapeutique ne s'améliore de
                   manière significative. Les rapports doivent donner des indications exactes sur la fréquence d'ap-
                   plication, en particulier en début de traitement. Lorsque les fréquences sont différentes des
                   fréquences généralement recommandées (c'est-à-dire une fois ou, au maximum, deux fois par
                  jour), le demandeur doit en donner les raisons. De même, les rapports doivent préciser les sites
                   d'application, les zones traitées et les quantités de produit utilisées par semaine.
                   Pour les préparations destinées à être utilisées en occlusion, il importe d'examiner l'influence de
                   ce facteur sur l'effet du produit dans les études cliniques.
               b) Des comparaisons valables ne peuvent être réalisées qu'entre des traitements prescrits pour le
                   même cas. Les produits doivent être essayés dans une série de cas différents, dont chacun
                   réclame un traitement d'une intensité différente.
                   On trouvera dans la colonne de gauche du tableau III une liste des dermatoses recommandées
                   pour les essais cliniques. Ces dermatoses sont réparties en deux groupes: celles du premier
                   groupe requièrent des produits à activité très puissante et puissante, tandis que celles du second
                   requièrent des produits à activité moyenne et faible. Le psoriasis et la dermatite atopique sont les
                   cas qui se prêtent respectivement le mieux aux essais. En partant de l'efficacité observée pour les
                   différentes formes cliniques de ces dermatoses, on peut définir les indications et classer avec
                   précision le produit dans la gamme des préparations à base de corticostéroïdes (voir les classes
                   du tableau II). Pour autant qu'elles exigent un traitement au moyen de produits d'une même
                   classe, on peut extrapoler les résultats pour les dermatoses énumérées dans la colonne de droite
                   du tableau III. Des essais cliniques peuvent également être effectués dans le cas des dermatoses
                   énumérées dans la colonne de droite, mais une extrapolation à d'autres dermatoses n'est pas
                   possible. D'autres indications que celles énumérées peuvent également être proposées, à condi-
                   tion que des résultats positifs aient été obtenus dans le cadre d'études cliniques spécifiques, effec-
                   tuées au moyen de méthodes adéquates.
                   D'une manière générale, il est contre-indiqué de supposer qu'une substance active à un dosage
                   donné se révélera tout aussi efficace à d'autres dosages pour traiter des maladies moins graves ou
                   plus graves. Cependant, on admet que dans la pratique courante, il peut arriver que l'échec d'un
                   traitement au moyen d'un produit donné incite à utiliser une préparation plus forte pendant
                   quelques jours seulement, pour revenir à un produit plus faible pour le traitement d'entretien. Il
                   importe d'indiquer dans les fiches de données que l'on a procédé de la sorte.
               c) Les études à court terme s'étendant sur une ou deux semaines ne constituent pas nécessairement
                   la seule méthode valable pour établir une comparaison clinique entre deux stéroïdes topiques.
                   Dans la pratique, ces produits sont parfois appliqués pendant des périodes prolongées. En outre,
                   des différences d'efficacité clinique et d'innocuité peuvent n'apparaître qu'après plusieurs
                   semaines ou plusieurs mois de traitement. C'est pourquoi, en fonction de la nouveauté du
                   produit et des indications proposées, il faudra parfois procéder à certaines études d'efficacité et
                   d'innocuité en cas d'utilisation à long terme (par exemple, sur une durée de trois mois).
 ---pagebreak--- N ° C 122/16                               Journal officiel des Communautés européennes                                         22.5.86
            3.2.2. Sécurité
                   Comme l'importance des effets secondaires n'est pas nécessairement parallèle à l'activité clinique, il
                   importe d'étudier au cours des examens cliniques la possibilité de les voir apparaître. Lorsqu'un
                   produit est censé avoir des effets secondaires moins fréquents ou moins graves qu'un médicament
                   bien connu présentant la même activité, cette affirmation doit être corroborée par des études contrô-
                   lées.
                   a) Effets secondaires locaux
                      — Activité atrophogène
                           Le degré d'atrophie provoquée par le produit devra être déterminé après application du
                           produit. Il importera de spécifier le type d'utilisation, ainsi que les endroits où le produit a été
                           appliqué. Les modifications dues à l'aminicissement de l'épiderme et à l'altération du derme
                           peuvent être détectées à l'aide de plusieurs méthodes, telles que la mesure de l'épaisseur de la
                           peau (rayons X, ultrasons), l'histologie, la mesure des fibrilles de collagène, la stéréomicros-
                           copie. Ces modifications ne peuvent être détectées qu'après qu'un traitement topique ait été
                           appliqué pendant quatre semaines dans les conditions normales d'emploi. Cependant, l'expo-
                           sition au produit peut être moins longue dans des conditions expérimentales où l'application
                           est réalisée en occlusion.
                      — Dans toute étude, il importera de déterminer la tolérance (dessèchement de la peau, irrita-
                           tion, sensibilisation), aussi bien pour le produit proprement dit que pour la base. Après l'essai,
                           des tests en plaques devront être effectués avec la formule pharmaceutique et la base.
                   b) Actions systémiques
                      Il est à la fois intéressant et pratique d'estimer directement les effets sur l'axe HPA. À cet égard,
                      les déterminations du niveau de cortisol dans le plasma fournissent davantage d'informations que
                      les études des métabolites du cortisol dans l'urine. Lorsque l'on effectue des déterminations du
                      niveau de cortisol dans le plasma, il importe de tenir compte du rythme diurne que connaissent
                      les niveaux de cortisol dans le plasma et des facteurs qui agissent sur ces niveaux, tels que le
                    • stress, le sexe, les influences saisonnières, l'utilisation de contraceptifs oraux, etc..
                       Comme la guérison des lésions de la couche cornée, souvent terminée au bout de huit jours de
                      traitement, entraîne une réduction du passage systémique, il importe de procéder à plusieurs
                      déterminations pendant la période d'exposition. D'habitude, on détermine également les niveaux
                      de cortisol dans le plasma dans des conditions d'application normales et extrêmes. L'absorption
                      maximale doit normalement avoir lieu dans les conditions extrêmes. Il est donc indiqué de déter-
                      miner les niveaux de cortisol dans le plasma dans les conditions suivantes :
                      — le cinquième jour et le vingtième jour de traitement sans occlusion, et le cinquième jour avec
                           occlusion, sur la peau normale et la peau malade,
                      — plusieurs fois, chez plusieurs patients soumis à un traitement de longue durée.
                       On peut également apprécier utilement l'aptitude de l'axe HPA à réagir à une stimulation en
                      déterminant le niveau de cortisol dans le plasma après stimulation (ACTH).
                      En principe, pour pouvoir apprécier exactement l'importance de l'absorption systémique, il est
                      nécessaire de procéder à des comparaisons avec un ou plusieurs produits de référence utilisés
                      dans les mêmes conditions.
                      Comme le passage dans la circulation dépend d'un certain nombre de facteurs (voir le para-
                      graphe 2.3.2), il importe de spécifier pour chacun des sujets traités les conditions précises (c'est-
                       à-dire les sites d'application et le pourcentage de la surface corporelle traitée, la quantité en
                       poids du produit utilisé), ainsi que le mode d'utilisation. Dans le cas de produits dont le fabricant
                       estime qu'ils conviennent au traitement d'états chroniques dans une zone d'absorption élevée, il
                       importera de procéder à un examen de l'absorption après application sur cette zone. Si le produit
                       doit également être utilisable chez le jeune enfant, il importe également d'étudier les effets systé-
                       miques dans cette classe d'âge, tout en accordant une attention particulière aux aspects éthiques
                      d'une telle étude.
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                                                                 TABLEAU I
                                               Niveaux d'activité de corticostéroïdes connus
                                (Adapté de/. A. Miller et D. D. Munro, Drugs, 1980, 19, p. 119 à 134.)
                              Corticostéroïdes                          Très fort              Fort            Assez fort   Faible
          Dipropionate de béclométasone                                 0,5   %            0,025     %            —           —
          Benzoate de bétaméthasone                                        —               0,025     %            —           —
          Dipropionate de bétaméthasone                                    —               0,05      %            —           —
          Valérate de bétaméthasone                                        —               0,1       %            —           —
          Propionate de clobétasol                                    . 0,05 %                  —                 —           —
          Butyrate de clobétasone                                          —                    —              0,05   %       —
          Désonide                                                         —               0,05      %            —           —
          Désoxyméthasone                                                  —               0,25      %            —           —
          Dexaméthasone                                                    —                    —                 —        0,01 %
          Diacétate de diflorasone                                         —               0,05      %             —          —
          Valérate de diflucortolone                                    0,3   %            0,1       %            —           —
          Acétonide de fluclorolone                                        —               0,025     %             —          —
          Fludroxycortide (flurandrenolone)                                —               0,05      %         0,0125 à       —
                                                                                                               0,025 %
          Pivalate de fluméthasone                                         —                    —              0,02 %         —
          Acétonide de fluocinolone                                     0,2   %            0,025 %             0,01 %         —
          Fluocinonide                                                     —               0,05 %                             —
          Butylester de fluocortine                                        —                    —              0,75   %       —
          Fluocortolone                                                    —               0,5        %        0,2    %       —
          Acétate de fluoprednidène                                        —               0,1       %                        —
          Halcinonide                                                      —               0,1       °/o                      —
          Hydrocortisone                                                   —                    —                  _      0,1 à 1 %
          Butyrate d'hydrocortisone                                        —               0,1        %            _          —
          Méthylprednisolone                                               —                    —                          0,25 %
          Acétonide de triamcinolone                                                       0,1        %            —          —
                                                                 TABLEAU II
                            Indications des corticostéroïdes topiques en fonction de leur niveau d'activité
          ACTIVITÉ TRÈS FORTE
               Plaques localisées et résistantes de :
               — psoriasis,
               — lichenification,
               — lupus érythémateux discoïde,
               — lichen hypertrophique,
               cicatrices hypertrophiques.
          ACTIVITÉ FORTE
               psoriasis,
               lichenification,
               lichen plan,
               lichen scléreux et atrophique,
               granulome annulaire,
               lupus érythémateux discoïde,
               pustulose palmaire et plantaire,
               mycosis fongoïde.
 ---pagebreak--- N° C 122/18                           Journal officiel des Communautés européennes                                      22. 5. 86
           ACTIVITÉ ASSEZ FORTE
               dermatite atopique,
               dermatite de contact par irritation et/ou allergie,
               dermatite nummulaire,
               pompholyx (dyshidrose).
           ACTIVITÉ FAIBLE
               dermatite séborrhéique,
               dermatite stasique,
               prurit ano-génital.
                                                          TABLEAU III
                            Dermatose se prêtant bien à l'examen clinique des corticostéroïdes topiques
                                Recommandé                                           Non recommandé
                                 CORTICOSTÉROÏDES TRÈS PUISSANTS ET PUISSANTS
           — psoriasis                                              — granulome annulaire
           — lichen plan                                            — lupus érythémateux discoïde
           — lichen scléreux et atrophique (génital)                — mycosis fongoïde
           — pustulose palmaire et plantaire
           — lichenifications circonscrites
              CORTICOSTÉROÏDES RELATIVEMENT PUISSANTS ET CORTICOSTÉROÏDES FAIBLES
           — dermatite atopique                                     — dermatite de contact           d'irritation et/ou
           — dermatite séborrhéique                                     allergique
           — dermatite nummulaire                                   — dermatite stasique
                                                                    — pompholyx (dyshidrose)
                                                                    — prurit ano-génital