CELEX: 51999PC0213
Language: fi
Date: 1999-09-08
Title: Ehdotus Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiiviksi eläinlääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä - (kodifioitu toisinto)

EUROOPAN YHTEISÖJEN KOMISSIO
                                        Bryssel, 08.09.1999
                                        KOM(l999) 213 lopull.
                                        99/0180 (COD)
                          Ehdotus
EUROOPAN PARLAMENTIN JA NEUVOSTON DIREKTIIVIKSI
       eläinlääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä
                    (kodifioitu toisinto)
                    (komission esittämä)
 ---pagebreak---                                                            PERUSTELUT
1.        Osana "kansalaisten Eurooppaa" komissio pitää tärkeänä yhteisön oikeuden yksinkertaistamista ja
          selventämistä, jotta kansalaiset voisivat paremmin hyödyntää ja ymmärtää sitä ja saisivat näin uusia
          mahdollisuuksia ja erityisiä oikeuksia, joihin he voisivat vedota.
          Kyseistä tavoitetta ei voi saavuttaa niin kauan kuin on olemassa hyvin suuri määrä säännöksiä, joita on
          muutettu useita kertoja ja usein huomattavastikin ja jotka on siroteltu osittain alkuperäiseen säädökseen ja
          osittain myöhempiin muutossäädöksiin. Suureen määrään säädöksiä kohdistuva tutkimus- ja vertailutyö on sen
          vuoksi tarpeen voimassa olevien säännösten selville saamiseksi.
          Tästä syystä yhteisön oikeuden selvyys ja avoimuus riippuu myös sellaisten säädösten kodifioinnista, joita on
          muutettu usein.                                                                        ·
2.        Komissio on 1 päivänä huhtikuuta 1987 tekemällään päätöksellä antanut yksiköilleen ohjeet toteuttaa säädösten
          virallinen kodifiointi viimeistään sen jälkeen, kun niitä on muutettu kymmenennen kerran. Lisäksi komissio on
          korostanut sitä, että tämä on vähimmäissääntö, sillä yhteisön oikeuden selvyyden ja ymmärrcttävyyden
          edistämiseksi yksiköiden olisi pyrittävä kodifioimaan niiden vastuulla olevat tekstit mahdollisimman lyhyin
          väliajoin.
3.        Euro~ppa-neuvostcn          puheenjohtajan Edinburghin huippukokouksessa joulukuussa 1992 esittämissä
          päätelmissä vahvistetaan nämä välttämättömät seikat ja korostetaan virallisen kodifioinnin merkitystä, koska
          "sillä taataan oikeusvarmuus tiettynä ajankohtana tiettyyn kysymykseen sovellettavan lainsäädännön suhteen".
          Tämä        kodifiointi      on     toteutettava   kunnioittaen   kokonaisuudessaan      yhteisön   tavanomaista
          lainsäädäntömenettelyä.
          Koska virallisessa kodifioinnissa ei voi muuttaa kodifioitavien säädösten asiasisältöä, Euroopan parlamentti,
          neuvosto ja komissio ovat sopineet 20 päivänä joulukuuta 1994 tehdyllä toimielinten välisellä sopimukseHa
          nopeutetusta käsittelymenettelystä, jolla pyritään kodifioitujen säädösten antamiseen nopeasti.
4.        Tällä eläinlääkkeitä koskevan ·jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämisestä 28 päivänä syyskuuta 1981
          annetun neuvoston direktiivin 81/851/ETY, eläinlääkkeiden tutkimiseen liittyviä analyyttisiä, farmakologis-
          toksikologisia ja kliinisiä standardeja ja tutkimussuunnitelmia koskevan jäsenvaltioiden lainsäädännön
          lähentämisesta 28 p:iivänä syyskuuta 1981 annetun neuvoston direktiivin 81/852/ETY, eläinlääkkeitä koskevan
          jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämisestä annetun direktiivin 811851/ETY soveltamisalan laajentamisesta
          ja lisäsäännösten säätämisestä immunologisille eläinlääkkeille 13 päivänä joulukuuta 1990 annetun neuvoston
          direktiivin 90.. ".;77/ETY ja eläinlääkkeitä koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten
          lähentämisestä annetun direktiivin 811851/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja homeopaattisia eläinlääkkeitä
          koskevi~ta lh:ä:;äännöksistä 22 päivänä syyskuuta 1992 annetun neuyoston direktiivin 92/74/ETY kodifiointia 1
          koskevalla ehciv·Luksella on tarkoitus toteuttaa seuraavanlainen kodifiointi: uusi asetus korvaa kodifioinnin
           kohteena olevat eri asetukset2; siinä on täysin kunnioitettu kodifioinnin kohteena olevien tekstien asiasisältöä
          ja siinä rajoitutaan niiden uudelleenryhmittelyyn tekemällä niihin ainoastaan kodifioinnin vaatimat muodolliset
           muutokset.
4. a      On huomautettav::::. että on vaikuttanut suotavalta käyttää tilaisuutta ottaa huomioon edellä mainittujen
          dircktiivien kodiiloinnin yhteydessä se, että viimeisen 4 kohdassa mainitun dircktiivin säätämisen jälkeen on
           22 päiväJ1ä heinäkuuta 1993 annetulla neuvoston asetuksella (ETY) N:o 2309/93 perustettu Euroopaa
           läiikr~.rviointivirasto.
           Samoin on mainittava, että tämä kodifiointiehdotus, joka koskee eläinlääkkcitä, on laadittu samanaikaisesti
           ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevien dircktiivicn kodifiointichdotukscn kanssa.
5.         Tämä kodifiointiehdotus on laadittu Euroopan yhteisöjen virallisten julkaisujen toimistoa
           tietojenkäsittelyjärjestelmää käyttäen kaikilla virallisilla kielillä. Artiklojcn aiempi numcrointi on säilytcuy
           ehdoiuksen luettavuuden parantamiseksi: se on mainittu marginaalissa ja uusi numerointi on artiklojcn edellä;
           kaksi numerointia on esitetty myös kodifioidun asetuksen liitteessä lii olevassa vastaavuustaulukossa.
   1 Sis:tllytetty vuoden I9n lainsaädantöohjelmaan.
   2
     Tam:tn ehdotuksen lii.t~essa II oleva A osa.
                                                                  2
 ---pagebreak---                                                                  Ehdotus
                       EUI~OOPAN          PARLAMENTIN .JA NEUVOSTON DIREKTIIVIKSI
                                                  annettu ... päivänä ... kuuta 19 ...
                                         eläinlääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä
EUROOPAN PARLAMENTTI JA EUROOPAN UNIONIN NEUVOSTO:
ottavat huomioon Euroopan yhteisön perustaruissopimuksen ja erityisesti sen
95 artiklan,                                                                ·
ottavat huomioon komission ehdotuksen,
ottavat huomioon taious- ja sosiaalikomitean lausunnon\
noudattavat perustamissopimukscn 251 artiklassa tarkoitettua mcnettclyä2
sekä katsovat, että:
1)      eläinlääkkeitä koskevan jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämisestä
        28 päivänä syyskuuta 1981 annettua neuvoston direktiiviä 81/851/ETY3 ,
        eläinlääkkeiden       tutkimiseen          liittyviä     analyyttisiä,      farmakologis-
        toksikologisia ja kliinisiä standardeja ja tutkimussuu}lnitclmia koskevan
        jäsenvalti0iden laln~äädännön lähentämisestä 28 päivänä syyskuuta 1981
        annettua neuvoston direktiiviä 81/852/ETY\ eläinlääkkeitä koskevan
        jäsenvaltioiden        lainsäädännön            lähentämisestä        annetun          direk-
        tiivin J 1/851/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja lisäsäännösten
        säät~misestä immunologisille eläinlääkkeille 13 päivänä joulukuuta .1990
        annettua neuvoston direktiiviä 90/677 /ETY5 ja eläinlääkkeitä koskevien
         lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämiscstä annetun.
        direktiivin 81/851/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja. homeopaattisia
         eläinlääkkeitä koskevista lisäsäätmöksistä 22 päivänä syyskuuta 1992
         annettua neuvoston direktiiviä 92/74/ETY6 on muutettu useita kertoja
         huomattavilta osin; sen vuoksi olisi selkeyden ja järkeistämisen takia
         kodifioitava mainitut direktiivit,
 1
   EYVLC
 3
   EYVL L 31i, 6.11.1981, s. l. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna direktiivilla 93/40/ETY (EYVL L 214, 24.8.1993,
    s. 31).
 4
   EYVL L 317, 6.11.1981, s. 16. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna dircktiivJlla 93/40/ETY.
 5
   EYVL L 373, 31.12.1990, s. 26.
 0
   EYVLL297, l3.10.1992,s. 12.
                                                                      3
 ---pagebreak--- 2)   kaikkien eläinlääkkeiden tuotantoa ja jakelua koskevien säännösten                                   1.     81/851/ETY
     ensisijaisena tarkoituksena on oltava kansanterveyden turvaaminen,
3)   tämä päämäärä on kuitenkin saavutettava keinoilla, jotka eivät ole omiaan                            2.     81/851/ETY
     estämään lääketeollisuuden tai -kaupan kehittymistä yhteisössä,
4)   sikäli kuin jäsenvaltiolla jo on eläinlääkkeitä säänteleviä lakeja, asetuksia ja                     3.     81/851/ETY
     halliimollisia määräyksiä, ne olennaisilta periaatteiltaan eroavat toisistaan~                              (mukautettu)
     tämä saattaa estää lääkkeiden kauppaa yhteisössä ja se siten vaikuttaa
     suoraan sisämarkkinoiden toimintaan,
5)   siksi on tarpeen poistaa tällaiset esteet~ tämän tavoitteen saavuttamiseksi on                       4.     81/851/ETY
     välttämätöntä lähen;:ää asiaan liittyviä säännöksiä,
6)   kansanterveyden ja eläinlääkkeiden vapaan liikkuvuuden krumalta on                                   3.     90/676/ETY
     tarpeen, että toimivaltaisilla viranomaisilla on käytettävissään kaikki
     tarpeelliset tiedot hyväksytyistä eläinlääkkeistä valmisteiden ominaisuuksia
     koskevien hyväksyttyjen yhteenvetojen muodossa,
7)   lukuun ottatnatta lääkkeitä, joihin sovelletaan ilunisille ja eläimille tarkoitettuja                3.     93/40/ETY
     lääkkeitä koskevista yhteisön luvananto- ja valvontamencttclyistä sekä                                      (mukautcttu)
     Euroopan lääkearviointiviraston perustamisesta 22 päivänä heinäkuuta 1993
     annet11ssa neuvoston asetuksessa (ETY) N:o 2309/93 1 säädettyä yhteisön
     keskitettyä luvanantomenettelyä, muiden jäsenvaltioiden toimivaltaisten
     viranomaisten olisi tunnustettava toimivaltaisen viranomaisen antama
     markkinoille saattamista koskeva lupa, ellei niillä ole painavia syitä olettaa, että
     kyseisen eläinl~'ikkeen salliminen voi aiheuttaa vaaraa ihmisten tai eläinten
     terveydelle ta1 ympäristölle; jäsenvaltioiden ollessa eri mieltä lääkkeen
     laadusta, turvt: lli5uudesta ja tehokkuudesta, kysymys olisi arvioitava tieteelli-
     sesti yhteisön ~JSolla yhteisen, asianomaisia jäsenvaltioita velvoittavan
     päätöksen tekemiseksi kaikista riidanalaisista kohdista; tämä päätös olisi
     toteutettava noreaa menettelyä noudattaen, johon sisältyy komission ja
     jäsenvaltioiden i.!l1einen yhteistyö,
8)   tätä tarkoitusta varten on tarpeen perustaa asetuksella (ETY) N:o 2309/93                           10.     81/851/ETY
     perustetun       Eurr.opan         lääkearviointiviraston         alaisuuteen       kuuluva                 (mukautettu)
     eläinlääk~komitea,
1
  EYVL L 214, 24.8.1993, s. 1 (Asetus sellaisena kuin se on muutettuna komission asetuksella (EY) 649/98 (EYVL L 84, 24.3.1998, s.7).
                                                                    4
 ---pagebreak--- 9)   tämä direktiivi on yksi tärkeä vaihe eläinlääkkeiden vapaan liikkuvuuden             · 11.  81/851/ETY
     päämäärän saavuttamisessa; uudet toimenpiteet voivat kuitenkin osoittautua,                 (mukautettu)
     erityisesti eläinlääkekomiteassa saavutettavien kokemusten valossa,
     välttämättämiksi jäljellä olevien vapaan liikkuvuuden esteiden poistamiseksi,
10) lääkerehut eivät kuulu tämän direktiivin soveltamisalaan; kansanterveyteen               6.  81/851/ETY
     liittyvistä ja taloudellisista syistä on kuitenkin tarpeen kieltää sellaisten
     ~ääkeaineiden käyttäminen lääkerehujen valmistuksessa, joille ei ole
     myönnetty lupaa,
11) haitallisuudenja terapeuttisen tehon käsitteet voidaan arvioida vain suhteessa           7.  81/852/ETY
     toisiinsa ja niillä voi olla vain suhteellinen merkitys riippuen tieteen                    (mukautettu)
     kehityksestä ja lääkkeen aiotusta käyttötarkoituksesta; eläinlääkkeen
      markkinoille      saattamista koskevaan        lupahakemukseen        liitettävillä
     asiakirjoilla ja ilmoituksilla on osoitettava, että tehoon liittyvät edut ovat
      merkittävämpiä kuin mahdolliset vaarat,
 12) markkinoille saattamista koskeva lupa olisi myös evättävä silloin, kun                  7.   81/851/ETY
      Iääkeaineella ei 0le terapeuttista vaikutusta tai kun tällaista vaikutusta ei ole
      riittävästi osoitettu; käsitteellä terapeuttinen vaikutus tarkoitetaan val-
      mistajan lupaamaa vaikutusta,
 13) markkinoille saattamista koskeva lupa olisi myös evättävä silloin, kun                  8.   81/851/ETY
      osoitettu varoaika ei ole riittävän pitkä poistamaan jäämistä johtuvia
      terveydellisiä vaaroja,
 14) ennen kuin immunologisen eläinlääkkeen markkinoille saattamista koskeva                 5.   90/677/ETY
      lupt.t voidaan myöntää, valmistajan on osoitettava~ että hän voi jatkuvasti
      taata, että erät ovat yhdenmukaisia,
 15) toimivaltaisilla viranomaisilla olisi oltava valtuudet kieltää immunologisen             6.  90/677/ETY
      ~lainlääkkcen käyttö silloin, kun hoidettujen eläinten immunologiset vastect
      häiritsisivät kansallista tai yhteisön ohjelmaa eläintautien toteamiseksi,
      hävittämiscksi tai tarkastamiseksi,
 16) ensisijaisesti on toivottavaa antaa näiden lääkkeiden käyttäjille hyvin selkeät          7.  92/74/ETY
      tiedot niiden horr.eopaattisesta luonteesta sekä riittävät takeet niiden laadusta
      ja vaarattomuudesta,
 17) homeopaattisten eläinlääkkeiden valmistusta, valvontaa ja tarkastusta                    8.  92/74/ETY
       koskevat säänr.ukset on yhdenmukaistettava, jotta tehtäisiin mahdolliseksi
       turvallisten ja hyvänlaatuisten lääkkeiden liikkuminen kaikkialla yhteisössä,
                                                             5
 ---pagebreak--- 18) ottaen huomioon homeopaattisten eläinlääkkeiden erityisluonteen, kuten              9. 92174/ETY
     niiden sisältämien vaikuttavien ainesosien erittäin alhaiset pitoisuudet ja           ( mukautettu)
     vaikeudet soveltaa niihin kliinisiin tutkimuksiin liittyviä tavanomaisia
     tilastollisia menetelmiä, on toivottavaa säätää erityisestä yksinkertaistetusta
     rekisteröintimenettelystä niille perinteisille homeopaattisille lääkkeille, jotka
     saatetaan markkinoille ilman lääkemuodossa esitettyjä erityisiä terapeuttisia
     käyttötarkoituksia ja annostuksella, joka ei aiheuta vaaraa eläimelle,
19) eläinlääkkeiden myyntilupaa sääoteleviä tavallisia .säännöksiä on kuitenkin        11. 92174/ETY
     sovellettava homeopaattisiin eläinlääkkeisiin, joita pidetään kaupan                  (mukautettu)
    terapeuttisin käyttötarkoituksin varustettuna tai muodossa, josta voi aiheutua
     vaaraa, jota täytyy punnita suhteessa haluttuun terapeuttiseen vaikutukseen;
    jäsenvaltioiden tulisi voida soveltaa erityisiä säännöksiä lemmikkieläimille ja
    eksoottisille lajeille tarkoitettujen lääkkeiden turvallisuuden ja tehon
    osoittamiseksi tehtyjen         testien ja tutkimusten tulosten arviointiin,
     edellyttäen, että ne ilmoittav~t niistä komissiolle,
20) ihmisten ja eläinten terveyden paremman suojelemisen vuoksi, ja jotta vältet-      4.  93/40/ETY
    täisiin ponnistelujen tarpeeton toistaminen eläinlääkkeiden markkinoille
    saattamista koskevia lupahakemuksia tutkittaessa, jäsenvaltioiden olisi
    valmistcltava jörjestelmällisesti jokaista sallimaansa eläinlääkettä koskevat
    arviointikertomukset ja vaihdettava niitä pyynnöstä; jäsenvaltion olisi lisäksi
    voitava lykäU~ eläinlääkkeiden markkinoille saattamista koskevan
     lupahakemuksen tutkimista, silloin kun eläinlääkettä jo tutkitaan aktiivisesti
    toisessa jäsenvaltiossa, tarkoituksena tunnustaa jälkimmäisen jäsenvaltion
    tekemä päätös,
21) eläinlääkkeiden liikkuvuuden helpottamiseksi ja sen ehkäisemiseksi, että           12. 81/851/ETY
    yhdessä jäsenvl}ldossa suoritetut tarkastukset toistetaan toisessa                     (mukautettu)
    jäsenvaltiossa, tulisi eläinlääkkeiden valmistukseen, niiden tuontiin
    kolmansbta maistu ja             vastaavien lupien myöntämiseen soveltaa
    yhd~::unukaistettuja vaatimuksia,
22) yhteisössä valmistettujen eläinlääkkeiden laatu tulisi taata vaatimalla            7.  90/676/ETY
    lääkkeiden hyvien tuotantotapojen periaatteiden noudattamista, riippumatta             (mukautettu)
    lääkkeiden lopullisesta päämäärästä,
23) tulisi toteuttaa toimenpiteet myös sen varmistamiseksi, että eläinlääkkeiden       10. 90/676/ETY
    jälleenmyyjillä on jäsenvaltioiden myöntän1ä toimilupa ja että ne pitävät
    asianmukaisia luettcloja,
                                                          6
 ---pagebreak--- 24) eläinlääkkeillä suoritettavia kokeita varten tar~oitetut standardit ja                           3..     81/852/ETY
      tutkimussuunnitelmat ovat näiden valmisteiden valvonnan ja siten                                       (mukautettu)
      kansanterveyden suojaamisen tehokas väline ja niillä voidaan helpottaa                         +
      näiden lääkkeiden liikkuvuutta asettamalla yhdenmukaiset säännöt kokeita
      sekä valmisteasiakirjojen Aaatimista varten; ne antavat toimivattaisille                       4.
      viranomaisille mahdollisuuden perustaa ratkaisunsa yhdenmukaisiin
      tutkimuksiin ja yhdenmukaisiin arviointiperusteisiin ja vaikuttavat siten
      arviointieroja vähentävästi,
25) . on suositeltavaa säätää tarkemmin tapauksista, joissa farmakologisten,                         6.      90/676/ETY
      toksikologisten ja kliinisten tutkimusten tuloksia ei tarvitse toimittaa luvan
      saamiseksi eläinlääkkeelle, joka on olennaisesti samanlainen kuin
       innovatiivinen valmiste, kun samalla varmistetaan, että innovatiivisiä
      yrityksiä ei saateta epäedulliseen asemaan; yhteiskuntapoliittisista syistä
      eläimillä suoritettavia .tutkimuksia ei kuitenkaan. tulisi toistaa ilman painavaa
      syytä,
26) sisämarkkinoiden           toteuttamisen      seurauksena        kolmansista       maista         5.      93/40/ETY
       maahantuotujen        eläinlääkkeiden       laadun       takaamiseksi       tehtävistä
       erityistarkastuksista ei myönnetä vapautusta, ellei aiheellisista järjestelyistä,
      joilla taataan tarpeellisten tarkastusten suorittaminen viejämaassa, ole sovittu
       yhteisön kanssa,
27) on suotavaa säädellä ja parantaa jäsenvaltioiden välistä yhteistyötä ja tietojen                  6.      93/40/ETY
       vaihtoa etiinlääkkeiden valvonnan alalla ja erityisesti tavanomaisissa
       käyttöolosuhteissa esiintyvien epätoivottujen vaikutusten osalta kansallisten
       lääkevalvontajärjestelmien avulla,
28) kansanterveyd~n paremman suojelemisen vuoksi on tarpeen täsmentää, että                           7.      93/40/ETY
       ihmisten käyttöou tarkoitetut elintarvikkeet eivät saa olla peräisin kliinisiin
       eläinlääkekokeisiin käytetyistä eläimistä, ellei jäämän enimmäistasoa ole
       vahvistettu asianomaisen eläinlääkkeen osalta yhteisön menettelystä eläinlää-
       kejäämien enimmäismäärien vahvistamiseksi eläinperäisissä elintarvikkeissa
       26 kesäkuuta 199J annetun neuvoston asetuksep (ETY) N :o 23 77/90 1
        mukaisesti,
 29)    komis~io tulisi saad~ i.oimivalta muuttaa liitettä 1 sen mukauttamiseksi tieteen ja           7.      90/677/ETY
        tekniikan kehitykseen,                                                                                (mukautettu)
 30) tämä direktiivi ei vaikuta jäsenvaltioiden velvoitteisiin, jotka koskevat
        liitteessä II olevassa B osassa mainittuja määräaikoja direktiivien
        saattamiseksi osaksi kansallista lainsäädäntöä,
 OVAT ANTANEETTÄMÄN DIREKTIIVIN:
 1
   EyYL L 224,13.8.1990, s. L Asetus sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna komission asetuksella (EY) N:o 958/98 (EYVL L 254,
    16.9.1998, s. 7).
                                                                 7
 ---pagebreak---                                               I OSASTO
                                        MÄÄRITELMÄT
                                                1 artikla
Tässä direktiivissä tarkoitetaan:
1.    'Lääkevalmisteella:                                                                     65/65/ETY
                                                                                              1 artiklan 1 ja 2 alakohta
     kaikkia valmiiksi valmistettuja lääkkeitä, jotka saatetaan markkinoille erityisellä
     nimellä edtyispakkauksessa.
2.   'Eiäinlääkkeellä':                                                                       81/851/ETY
                                                                                              1 artiklan            kohta
     kaikkia aineita tai aineitten yhdistelmiä, jotka on tarkoitettu eläimen sairauden        {mukautettu)
     hoitoon tai ehkäisyyn.
     Kaikki aineet tai aineiden yhdistelmät, jotka voidaan antaa eläimelle sairauden syyn
     selvittäm~seksi      taikka elintoimintojen palauttamiseksi, korjaamiseksi tai muuttami-
     sek~.i. ciäimessä, katsotaan myös eläinlääkkeeksi.
3.     'Valmiilla eläinlääkkeellä':                                                           81/851/ETY
                                                                                              1 artiklan 2 kohdan
     }(aikkia ennalta valmistettuja eläinlääkkeitä, jotka eivät täytä lääkevalmisteen         toinen luetelmakohta
     määritelmää ja jotka on saatettu markkinoille sellaisena lääkemuotona, joka voidaan
     käyttää ilman eddleenkäsittelyä.
4.   'Aineella':                                                                              65/65/ETY
                                                                                              1 artiklan 3 alakohta
     kaikkia aineita, riippumatta alkuperästä, joka voi olla:                                 81/851/ETY
                                                                                              1 artiklan l kohta
             ihminen, esimerkiksi                                                             ( mukautettu)
             ihmi.:iveri j't veri valmisteet;
             eläinkunta, esimerkiksi
             mikro-organismi, kokonainen eläin, elinten osa, eläimen erite, toksiini, uute,
             verit;;0te;
                                                             8
 ---pagebreak---          kasvikunta, esimerkiksi                                                              65/65/ETY
                                                                                              1 artiklan 3 alakohta
         mikro-organismi, kasvi, kasvinosa, kasvin erite, uute;                               81/851/ETY
                                                                                              1· artiklan 1 kohta
         kemiallinen, esimerkiksi                                                             (mukautettu)
         alkuaine, luonnossa esiintyvä kemiallinen aine ja kemiallisella muuntamisella
         tai synteesillä saatu kemiallinen yhdiste.
5.  'Lääkerehuavarten tarkoitetulla premiksillä':                                             811851/ETY
                                                                                              1 artiklan 2 kohdan
   kaikkia eläinlääkkeitä, jotka on ennalta valmistettu pitäen silmällä myöhempää             kolmas ja neljäs
   lääkerehun valmistusta.                                                                    luetelmakohta
6. 'Lääkerehulla':
   kaikkia eläinlääkkeen tai -lääkkeiden ja rehun tai rehujen sekoituksia, jotka ovat
   markkinoille saattamista varten valmiiksi valmistettuja ja tarkoitettu eläimille
   syötettäviksi ilman edelleenkäsittelyä, parantavien tai ehkäisevien tai muiden
   2 alakohdassa tarkoitettujen lääkkeellisten ominaisuuksien vuoksi.
7. 'lmmunologisel/a eläinlääkkeellä':                                                          90/677/ETY
                                                                                               1 artiklan 2 kohta
   eläinlääkettä, joka annetaan eläimille aktiivisen tai passiivisen immuniteetin
   tuottamiseksi tai inununiteettitilan tutkimiseksi.
8. 'Homeopaattisel/a eläinlääkkeellä':                                                         92174/ETY
                                                                                               1 artikla
   kaikkia eläinlääkkeitä, jotka on valmistettu valmisteista, aineista tai rakenteista, joita
   kutsutaan homeopaattisiksi kannoiksi, Euroopan farmakopeassa kuvatun, tai jos tätä
   kuvausta ei ole, jäsenvaltioissa tuolla hetkellä virallisesti käytetyissä farmakopeoissa
   kuvatun homeopaattisen valmistusmenetelmän mukaisesti.
   Homeopaattinen eläinlääke voi sisältää myös useita ainesosia.
9. 'Varoajalla':                                                                               81/851/ETY
                                                                                               5 artiklan 3 kohdan
    aika, joka on oltava tavanomaisissa olosuhteissa eläinlääkkeen viimeisen eläimille         8 alakohta
    tapahtuvan antamisen ja tällaisista eläimistä tapahtuvan elintarvikkeiden tuottamisen      (direktiivin 90/676/ETY
    välillä sen varmistamiseksi, että tällaiset elintarvikkeet eivät sisällä jäämiä            1 artiklan 5 kohdasta
    asetuksessa (ET.t') N:o 2377/90 säädettyjä enimmäisrajoja ylittävinä määrinä.              johtuva muutos)
                                                                                               (mukautettu)
                                                          9
 ---pagebreak---       1
10.     Epätoivotu/la vaikutuksella':                                                            81/851/ETY
                                                                                                 42 b artikla
       haitallista ja tahatonta reaktiota, joka esiintyy eläin1illä sairauden ennaltaehkäisyyn,  (direktiivin 93/40/ETY
      diagnosointiin tai hoitoon tai elintoimintojen muuntamiseen tavanomaisesti käytettyjen     1 artiklan 12 alakohdasta
      annosten yhteydessä.                                                                      johtuva muutos)
11.   1
        Vakavalla epätoivotulla vaikutuksel/a~:
      tappavaa tai mahdollisesti eläimen hengen vaarantavaa taikka van1maan tai
      invaliditeettiin tai kykenemättömyyteen taikka pysyviin tai pidentyneisiin oireisiin
      johtavaa epätoivottua vaikutusta.
      1
12:     0dottamattomalla epätoivotulla vaikutuksella':
      epätoivottua vaikutusta, jota ei ole mainittu valmisteen ominaisuuksia koskevassa
      yhteen vedossa.
      1
13.     Vakavalla ja odottamattoma/Ja epätoivotulla vaikutukse/la':
      epätoivottua vaikutusta, joka on sekä vakava että odottamaton.
      1
14.     Eläinlääkkeiden tukkukaupalla':                                                          81/851/ETY
                                                                                                50 a artiklan 1 kohdan
      kaikkea toimintaa, johon kuuluu eläinlääkkeiden ostaminen, myynti, maahantuonti,          2 alakohta
      maastavienti tai mikä tahansa muu kaupallinen suoritus, riippumatta siitä tapahtuuko       (direktiivin 90/676/ETY
      se ansaitsemismielessä tai ei, lukuun ottamatta:                                           1 artiklan 27 alakohdasta
                                                                                                johtuva muutos)
             valmistajan itsensä valmistamien eläinlääkkeiden jakelua,                          (mukautettu)
             eläinlääkkeiden vähittäisjakelua, jonka suorittavilla henkilöillä on 66 artiklan
             muk;dsesti siihc.n oikeus.
      1
15.     Virastolla':                                                                            81/851/ETY
                                                                                                 16 artiklan 1 kohta
      asett.ksella (ETY) N:o 2309/93 perustettua Euroopan lääkearviointivirastoa.               (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                                 1 artiklan 10 alakohdasta
                                                                                                johtuva muutos)
                                                                                                (mukautettu)
    1
16. Vaara/Ja ihmisten tai eläinten terveydelle tai ympäristölle':                               811851/ETY
                                                                                                 18 artiklan 1 kohta,
      eläinlääkkeen laatuun, turvallisuuteen ja tehokkuuteen liittyvä vaara.                    alaviite
                                                                                                (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                                 1 artiklan 10 alakohdasta
                                                                                                johtuva muutos)
                                                                                                (mukautettu)
                                                             10
 ---pagebreak---                                           II OSASTO
                                     SOVELTAMISALA
                                              2 artikla
Tämän direktiivin säännöksiä sovelletaan eläinlääkkeisiin.                                                 81/851/ETY
                                                                                                           2 artiklan 1 kohta
                                                                                                           (mukautettu)
                                              3 artikla
Tämän direktiivin säännöksiä ei sovelleta                                                                  811851/ETY
                                                                                                           2 artiklan 2 kohdan
1.     neuvoston direktiivissä 90/ 167/ETY1 tarkoitettuihin lääkerehuihin.                                 ensimmäinen
                                                                                                           luetelmakohta
                                                                                                           (mukautettu)
       Lääkerehuja voidaan kuitenkin valmistaa vain tämän direktiivin mukaisesti                            811851/ETY
       hyväksytyistä premikseistä;                                                                         2 artiklan 3 kohta
                                                                                                            (mukautettu)
2.     :naktivoituihin immunologisiin eläinlääkkeisiin, jotka valmistetaan maatilalla                       90/677 /ETY
       olevasta eläimestä tai eläimistä saaduista patogeeneistä ja käytetään tuon eläimen tai               1 artiklan 3 kohta
       tuon tilan eläinten hoitoon samassa paikassa;
3.     yksittäiselle eläimelle kirjoitetun lääkemääräyksen mukaisesti apteekissa                            65/65/ETY
       valmistettuun lär.kkeeseen (lääkemääräyksen mukainen apteekkivalmiste);                              1 artiklan 4 ja 5 alakohta
                                                                                                            (direktiivin 89/341/ETY
4.     farmakopean ohjeiden mukaan apteekissa valmistettuun ja lopulliselle käyttäjälle                      1 artiklan 2 alakohdasta
       suoraan toimitet~'!"iVaksi tarkoitettuun lääkkeeseen (apteekkivalmisteisiin);                        johtuva muutos)
                                                                                                            (mukautettu)
                                                                                                            811851/ETY
                                                                                                             1 artiklan 1 kohta
                                                                                                            ( mukautettu)
5.     radioaktiivisiin  iso~ooppeihin   perustuviin eläinlääkkeisiin;                                       81/851/ETY
                                                                                                            2 artiklan 2 kohdan
                                                                                                             kolmas luetelmakohta
6.      neuvm;ton direktiivissä 70/524/ETY2 tarkoitettuihin lisäaineisiin silloin, kun ne 181/851/ETY
       yhd!stttään tuon direktiivin mukaisesti eläinten rehuun ja eläinten täydennysrehuun.                  1 artiklan 4 kohta
 1
   EYVL L 92, 7.4.1990, s. A2.
 2
   EYVL L 270, 14.12.1970, s. l. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna komission direktiivilla 98/19/EY (EYVL L 96,
    26.3.1998, s. 39)
                                                                  11
 ---pagebreak---                                              4 artikla
 1.   Jäsenvaltiot voivat säätää, että tätä direktiiviä ei sovelle~a               ei-aktivoituihin  90/677/ETY
      immunologisiin eläinlääkkeisiin, jotka valmistetaan samalla maatilalla olevasta                 1 artiklan 4 kohta
      eläimestä tai eläimistä saaduista patogeeneistä ja käytetään tuon eläimen tai tuon tilan       (mukautettu)
      eläinten hoitoon samassa paikassa.
2.    Jäsenvaltiot voivat sallia alueellaan poikkeuksia 5, 7 ja 8 artiklan säännöksistä              81/851/ETY
      sellaisten eläinlääkkeiden osalta, jotka on tarkoitettu ainoastaan akvaariokaloille,           3 artikla
      häkkilinnuille, kirjekyyhkysille, terraarioeläimille ja pienille jyrsijöille edellyttäen, että
      tällaiset valmisteet eivät sisällä aineita, joiden käyttäminen edellyttää eläin-
      lääkinnällistä valvontaa ja että kaikki mahdolliset toimenpiteet on toteutettu valmis-
      teiden luvattoman, muille eläimille tapahtuvan käytön ehkäisemiseksi.
                                         II! OSASTO
                         MARKKINOILLE SAATTAMINEN
                                             lluku
                      Markkinoille saattamista koskeva lupa
                                             5 artikla
Eläinlääkettä ei saa jäsenvaltiossa saattaa markkinoille, ellei tämän jäsenvaltion                   81/851/ETY
toimivaltainen viranomainen ole antanut siihen tämän direktiivin mukaista lupaa tai ellei            4 artiklan 1 kohdan
 lupaa ole annettu asetuksen (ETY) N:o 2309/93 mukaisesti.                                            1 alakohta
                                                                                                     (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                                      1 artiklan 1 alakohdasta
                                                                                                     johtuva muutos)
                                                                                                     (mukautettu)
                                             6 artikla
Jotta voitaisiin myöntää lupa saattaa markkinoille eläinlääkettä, joka on tarkoitettu                81/851/ETY
'annettavaksi elintarvikkeiden tuottamiseen käytettäville eläimille, sen sisältämien                 4 artiklan 2 kohdan
vaikuttavien aineiden tulee sisältyä asetuksen (ETY) N:o 2377/90 liitteeseen 1, II tai III.           1 alakohta
                                                                                                     (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                                      1 artiklan 4 alakohdasta
                                                                                                     johtuva muutos)
                                                                                                     (mukautettu)
                                             7 artikla
Jos terveystilanne niin ·;aatii, jäsenvaltio voi myöntää lääkkeen markkinoille saattamista           811851/ETY
koskevan luvan t~i luvan lääkkeen antamiseen eläimille sellaisten eläinlääkkeiden ollessa            4 artiklan 1 kohdan
kyseessä, jmlk toinen jäsenvaltio on myöntänyt luvan tämän direktiivin mukaisesti.                   2 alakohta
                                                                                                     (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                                      1 artiklan 4 alakohdasta
                                                                                                     johtuva muutos)
                                                                                                     (mukautettu)
                                                             12
 ---pagebreak---                                              8 artikla
Vakavan tautiepidemian sattuessa voivat jäsenvaltiot tilapäisesti sallia immunologisten        811851/ETY
eläinlääkkeiden käytön ilman markkinoille saattamista koskevaa lupaa, mikäli sopivaa           4 artiklan 1 kohdan
lääkettä ei ole, ja ilmoitettuaan komissiolle yksityiskohtaisista käyttöehdoista.              3 alakohta
                                                                                               (direktiivin 90/67 6/ETY
                                                                                               1 artiklan 4 alakohdasta
                                                                                               johtuva muutos)
                                                                                               (mukautettu)
                                             9 artikla
Eläinlääkettä ei saa antaa eläimille, ellei markkinoille saattamista koskevaa lupaa ole        81/851/ETY
myönnetty, paitsi, jos on kysymys 12 artiklan 3 kohdan j alakohdassa tarkoitetuista            4 artiklan 3 kohdan
tutkimuksista, jotka toimivaltaiset kansalliset viranomaiset voimassa olevien kansallisten      1 alakohta
säännösten mukaisesti ilmoituksen tai luvan perusteella ovat hyväksyneet.                       (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                                1 artik1an 4 alakohdasta
                                                                                               johtuva muutos)
                                                                                                (mukautettu)
                                             10 artikla
 1.   Milloin sairaustilaa varten ei ole olemassa hyväksyttyä lääkettä, jäsenvaltiot voivat     81/85 1/ETY
      poikkeuksellisesti sallia, etenkin välttääkseen aiheuttamasta eläimille kärsimystä,       4 artiklan 4 kohdan 1 ja
      että eläinlääkäri antaa tai hänen henkilökohtaisella vastuullaan annetaan yhdelle         2 alakohta
      eläimelle tai pienen~ määrälle eläimiä tietyllä tilalla:                                  (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                                 1 artiklan 4 alakohdasta
      a)     asianomaisessa jäsenvaltiossa tämän direktiivin tai asetuksen (ETY)                johtuva muutos)
             N:o 2309/93 nojalla toiselle eläinlajille tai toisessa sairaustilassa samalle      (mukautettu)
             eläinlajille käytettäväksi hyväksyttyä eläinlääkettä; tai
      b)     jos a alakohdassa tarkoitettua lääkettä ei ole, lääkettä, jonka käyttämiseen
             ihmisille on asianomaisessa jäsenvaltiossa lupa direktiivin [65/65/ETY] tai
             asetuksen (ETY) N:o 2309/93 nojalla; taikka
      c)     jvs b alakohdassa tarkoitettua lääkettä ei ole, asianomaisen jäsenvaltion
              lainsäädännön rajoissa sellaisen henkilön tiettyä tapausta varten valmistamaa
             cläinlääkcWi, jolla on siihen kansallisen lainsäädännön mukaan lupa.
      Ensim:näistä alakohtaa noudatettaessa ilmaisun 'yhdelle eläimelle tai pienelle
      määrälle eJ;:imiä tietyllä tilalla' soveltamisalaan kuuluvat myös lemmikkieläimet ja
       sitä tulisi tulkita joustavammin sellaisten pieneläinlajien ja eksoottisten eläinlajien
       osalta, joita ei ki~ytetä elintarvikkeiden tuottan1iscen.
                                                              13
 ---pagebreak--- 2.    Edellä l kohtaa sovelletaan edellyttäen, että lääke, silloin kun sitä annetaan           81/851/ETY
      elintarvikkeiden tuottamiseen käytettäville eläimille, sisältää vain aineita, joita on  4 artiklan 4 kohdan 1 ja
      asianomaisessa jäsenvaltiossa tuolle eläinlajille hyväksytyssä eläinlääkkeessä ja että  2 alakohta
      elintarvikkeiden tuottamiseen käytettävien eläinten osalta vastuussa oleva               (direktiivin 90/676/ETY
      eläinlääkäri määrää tarkoituksenmukaisen varoajan sen varmistamiseksi, että              1 artiklan 4 alakohdasta
      hoidetuista eläimistä tuotetut elintarvikkeet eivät sisällä kuluttajille vaarallisia    johtuva muutos)
     jäämiä.                                                                                   (mukautettu)
      Ellei käytetyssä !ääkkeessä ilmoiteta varoaikaa asianomaiselle laj.ille, määrätyn
      varoajan on oltava vähintään:
      7 vuorokautta:             munille,
      7 vuorokautta:             maidolle,
      28 vuorokautta:            siipikarjan ja nisäkkäiden !ihaile, mukaan lukien rasva ja
                                 sisäelimet,
      500 astevuorokautta:       kalan !ihaile.
      Toisessa alakohdassa tarkoitettua varoaikaa ei sovelleta sellaisiin homeopaattisiin     92/74/ETY
      däinlääkkeisiin, joissa vaikuttavien aineiden pitoisuus on yhtä suuri tai alempi kuin   2 at1iklan 1 kohdan
     yksi miljoonasosa~                                                                       2 alakohta
                                                                                              (mukautettu)
                                            II artikla
Eläinlääkärin tuli?e pitää kirjaa eläinten tutkimispäivämäärästä, omistajaa koskevista        81/851/ETY
yksityiskohdista, hoidettujen eläinten lukumäärästä, diagnoosista, määrätyistä lääkkeistä,    4 m1iklan 4 kohdan
annetuista annoksista hoidon kestosta ja suositelluista varoajoista. Hänen on pidettävä       3 alakohta
tämä kitjanpito toimivaltaisten viranomaisten saatavilla tarkastusta varten vähintään         (direktiivin 90/676/ETY
kolmen vuoden aj::m. Jäsenvaltiot voivat laajentaa tämän vaatimuksen koskemaan                 1 artiklan 4 alakohdasta
eläimiä, joita ei käytctJ elintarvikkeiden tuottamiseen.                                      johtuva muutos)
                                                                                              (mukautcttu)
                                            12 artikla
 1.  Asetuksella (ETY) N:o 2309/93 perustetun menettelyn soveltamisalaan                      81/851/ETY
     kuulumattoman eläinlääkkeen markkinoille saattamista koskevaa lupaa varten               5 artiklan 1 kohta
     valmhteen markkinoille saattamisesta vastaavan henkilön tulee toimittaa hakemus          (direktiivin 90/676/ETY
     kyseissn jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle.                                    1 artiklan 5 alakohdasta
                                                                                              johtuva muutos)
                                                                                              (mukautettu)
2.    Markkinoille saattamista        koskeva    lupa   voidaan    myöntää   vain   yhteisöön 81/851/ETY
      ;ijoittautuncclle hakijalle.                                                            5 m1iklan 2 alakoh,
                                                                                              (direktiivin 93/40/L l Y
                                                                                               1 artiklan 3 alakohdasta
                                                                                              johtuva muutos)
                                                                                              (mukautettu)
                                                            14
 ---pagebreak--- 3. Hakemukseen v.dee liittää seuraavat liitteen 1 mukaisesti laaditut ilmoitukset ja          81/851/ETY
   asiakirjat:                                                                                5 artiklan 2 kohdan
                                                                                              1-9 alakohta
   a)   hakijan ja tarvittaessa valmistajan tai valmistajien nimi tai toiminimi,              (direktiivin 90/676/ETY
        kotipaikka ja päätoimipaikka sekä valmistus paikka;                                   1 artiklan 5 alakohdasta
                                                                                              johtuva muutos)
   b)    eläinlääkkeen nimi (kuvitteellinen nimi, yleinen nimi, yhdessä tavaramerkin tai      (mukautettu)
         valmistajan nimen kanssa tai ilman niitä, taikka tieteellinen nimi tai
        koostumus, yhdessä tavaramerkin tai valmistajan nimen kanssa tai ilman niitä);        +
   c)    eläinlääkkeen sisältämien kaikkien aineiden laadullinen ja määrällinen               81/852/ETY
         koostumus, käyttäen tavanomaista terminologiaa, mutta ei empiirisiä                   1 artiklan 1 kohta
         kemiallisia kaavoja, ja Maailman terveysjärjestön suosittelema kansainvälinen
         yleinen nimi, jos sellainen nimi on olemassa;
   d)    kuvaus valmistusmenetelmästä;
   e)    terapeuttiset käyttötarkoitukset, vasta-aiheet ja epätoivotut vaikutukset;
   f)    annostus eri eläinlajeille, joille eläinlääke on tarkoitettu, sen lääkemuoto,
         antotapa ja -reitti sekä odotettavissa oleva kestoaika;
   g)    tarvittaessa selvitykset varo- ja turvallisuustoimenpiteistä, jotka ovat tarpeen
         lääkettä varastoitaessa, annettaessa eläimille ja siitä syntyvää jätettä hävitettä-
         essä, sekä ~· iittaus kaikkiin mahdollisiin riskeihin, joita lääkkeestä voi aiheutua
         ympäristölle sekä ihmisten, eläinten tai kasvien terveydelle;
   h)    tiedot varoajasta. Hakijan tulee tarvittaessa ehdottaa ja perustella raja-arvotaso
         niitä jäämiä . varten, jotka voidaan hyväksyä elintarvikkeissa ilman että
         kuluttajalle aiheutuu vaaraa, sekä rutiinianalyysjmenetelmät, joita
         toimivaltaiset ·,·iranomaiset voivat käyttääjäämienjäljittämiseen;
   i)    selostus valmistajan käyttämistä tarkastusmenetelmistä (aineiden ja
         lopputuotteen laatua ja määrää koskeva analyysi, erityiskokeet, kuten sterii-
         liysLutkimukset, kokeet pyrogeenisten aineiden osoittamiseksi ja raskas-
         metallien osoittamiseksi, säilyvyystutkimukset, biologiset ja toksisuustutki-
         mukset, tutkimukset valmistuksen välituotteista);
                                                           15
 ---pagebreak--- j)  tulokset:                                                                           81/851/ETY
                                                                                        5 artiklan.3 kohdan
           fysikaalis-kemiallisista, biologisista tai mikrobiologisista kokeista,        10 alakohdan 1 alakohta
           toksikologisista ja fannakologisista kokeista,                               (direktiivin 90/676/ETY
           kliinisistä kokeista;                                                         1 artiklan 5 kohdasta
                                                                                        johtuva muutos)
k)  jäljempän:! 14 artiklan mukainen yhteenveto valmisteen ominaisuuksista, yksi        81/851/ETY
    tai useampi näyte tai vedos eläinlääkkeen myyntipakkauksesta sekä pak-              5 artiklan 2 kohdan 11 ja
    kausselosk:                                                                          12 alakohta
                                                                                        (direktiivin 90/676/ETY
1)  asiakirja, joka osoittaa, että valmistajalla on kotimaassaan lupa valmistaa          1 artiklan 5 alakohdasta
    eläinlääkkeitä;                                                                     johtuva muutos)
m)  jäljerJlös toise~sa jäsenvaltiossa tai kolmannessa maassa saadusta luvasta          81/851/ETY
    asianomaisen eläinlääkkeen saattamiseksi markkinoille sekä luettelo jäsen-          5 artiklan 2 kohdan
    valtioista, joissa tämän direktiivin vaatimusten mukainen lupahakemus on             13 alakohta
    tutkittavana; hakijan 14 artiklan mukaisesti esittämän tai jäsenvaltion             (direktiivin 93/40/ETY
    toimivaltaisen viranomaisen 25 artiklan mukaisesti hyväksymän tuotteen omi-          1 artiklan 4 alakohdasta
     naisuuksia koskevan yhteenvedon jäljennös sekä esitetyn selosteen jäljennös,       johtuva muutos)
     yksityiskohdat kaikista luvan hylkäyspäätöksistä sekä yhteisössä että               (mukautettu)
     kolmansissa maissa ja näiden päätösten perustelut.
     Nämä tiedot on saatettava ajan tasalle säännöllisesti.
 n) jos kyseessä ovat sellaisia uusia vaikuttavia aineita sisältävät lääkkeet, joita ei  811851/ETY
     ole mainittu asetuksen {ETY) N:o 2377/90 liitteessä 1, II tai UI, jäljennös         5 artiklan 3 kohdan
     komissiolle asetuksen liitteen V mukaisesti toimitetuista asiakirjoista.            14 alakohta
                                                                                         (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                         1 artiklan 5 alakohdasta
                                                                                        johtuva muutos)
                                                                                         (mukautettu)
                                                      16
 ---pagebreak---                                                 13 artikla
1.    Poiketen siitä, mitä 12 artiklan 3 kohdan j alakohdassa säädetään ja rajoittamatta                    811851/ETY
      teollisten ja kaupallisten oikeuksien suojaamista koskevan lainsäädännön                              5 artiklan 3 kohdan
      soveltamista:                                                                                         10 alakohdan 2 alakohta
                                                                                                            (direktiivin 90/676/ETY
      a)    hakijaa ei saa vaatia toimittamaan toksikologisten, farmakologisten ja 1 artiklan 5 alakohdasta
            kliinisten tutkimusten tuloksia, jos hän voi osoittaa:                                          johtuva muutos)
                                                                                                            (mukautettu)
            i)     että eläinlääke on olennaisesti samanlainen kuin toinen kyseisessä
                   jäsenvaltiossa luvan saanut lääke ja että alkuperäisen eläinlääkkeen
                   markkinoille saattamista koskevan luvan haltija on suostunut
                   alkuperäisen           eläinlääkkeen            asiakirja-aineistossa       esitettyjen
                   toksikologisia, farmakologisia ja kliinisiä seikkoja koskevien
                   julkaisuviitteiden         käyttämiseen          kyseessä     olevan     hakemuksen
                    arvioinnissa;
             ii)    viittat.>malla yksityiskohtaiseen tieteelliseen julkaisuluetteloon, että
                    eläinlääkkeen sisältämällä aineella tai aineilla on vakiintunut lääkinnälli-
                    nen käyttö sekä tunnustettu teho ja hyväksyttävä turvallisuustaso; taikka
             iii)   että eläin lääke on olennaisesti samanlainen kuin lääke, joka on vähintään
                    kuuc~·n vuoden ajan yhteisön voimassa olevien yhteisön säännösten
                    mukaisesti ollut yhteisössä hyväksytty ja jota pidetään kaupan jäsenval-
                    tiossa, jolle asianomainen hakemus on tehty. Tämä jakso pidennetään
                     10 vuodeksi, kun kyse on neuvoston direktiivin 87 /22/ETY 1 2 artiklan
                    5 kohdan nojalla hyväksytystä korkean teknologian valmisteesta. Lisäksi
                    jäsenvaltio voi samoin pidentää tämän jakson 10 vuodeksi yhdellä
                    päätöksellä, joka kattaa kaikki sen alueella markkinoille saatetut
                    lääkkeet, jos se toteaa, että tämä on tarpeen kansanterveyden vuoksi.
                    Jäsenvaltioiden ei tarvitse soveltaa kuuden vuoden jaksoa alkuperäistä
                     lääkettä suojaavan patentin raukeamispäivän jälkeen,
       b)    jos kyseessä on sellaisia tunnettuja aineita sisältävät uudet lääkkeet, joita tähän
             asti ei ole käytetty yhdistelmänä terapeuttisessa tarkoituksessa, on edellä
             tarkoitettua yhdistelmää koskevien toksikologisten, farmakologisten ja
              kliinisten tutkimusten tulokset toimitettava, mutta jokaista yksittäistä ainetta
              koskevia asiakirjoja ei ole välttämätöntä toimittaa;
2.     Liitettä 1 sovelletaan vastaavasti tapauksissa, joissa esitetään                         viittaukset  81/852/ETY
       julkaistuihin tici•~ihin 1 kohdan a alakohdan ii alakohdan mukaisesti.                                1 artiklan 2 kohta
                                                                                                             (mukautettu)
  1
 .  EYVL L 15, 17.1.1987, s. 38. Dircktiivi kumottu dircktiivilla 93/41/ETY (EYVL L 214, 24.8.1993, s. 40).
                                                                       17
 ---pagebreak---                                           14 artikla
Valmisteen ominaisuuk~ia koskevan yhteenvedon tulee sisältää seuraavat tiedot:               81/851/ETY
                                                                                             5 a artikla
1.  eläinlääkkeen nimi:                                                                      (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                              1 artiklan 6 kohdasta
2.  niiden vaikuttavien aineiden ja apuaineiden laadullinen ja määrällinen selvitys,         johtuva muutos)
    joiden tietäminen on olennaista lääkkeen oikean annostetun kannalta; Maailman            (mukautettu)
    terveysjärjestön suosittelemia kansainvälisiä yleisnimityksiä on käytettävä, jos
    sellainen nimi on olemassa, tai jos sellaista ei ole, käytetään tavallista yleistä nimeä
    tai kemiallista nimitystä;
3.  lääkemuoto;
4.   farmakologiset ominaisuudet, ja jos nämä ilmoitukset                 ovat   hyödyllisiä
    terapeuttisessa käytössä, farmakokineettiset erityistiedot;
5.  kliiniset tiedot:
     5.1    mille eläinlajeille lääke on tarkoitettu,
     5.2    käyttötad.oitukset kohdelajit eritellen,
     5.3    vasta-aiheet,
     5.4    epätoivotut vaikutukset (esiintymistiheys ja vakavuus),
     5.5    käyttöön liittyvät erityiset varotoimet,
     5.6    käyttö tiineyden ja imetyksen aikana,
     5. 7   yhteisvaikutl;kset muun lääkityksen kanssa ja muun tyyppiset
            yhteisvaikutukset,
     5.8     annostus ja antotapa,
     5.9     yliannostus (oireet, hätätoimenpiteet, vasta-aineet) Gos tarpeen),
     5.10    erityiset varoitukset kutakin kyseeseen tulevaa eläinlajia varten,
     5.11    varoajat,
     5.12    erityiset H.rotoimet, joihin lääkettä eläimille antavan henkilön tulee ryhtyä;
                                                           18
 ---pagebreak--- 6. farmaseuttiset erityistiedot:                                                           81/851/ETY
                                                                                           5 a artikla
   6.1. pääasialliset yhteensopimattomuudet,                                               (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                           1 artiklan 6 alakohdasta
   6.2. kelpoisuusaika, jos tarpeen, lääkkeen käyttökuntoon saattamisen jälkeen tai        johtuva muutos)
          kun pakkaus avataan ensimmäisen kerran,                                          (mukautettu)
   6.3. erityiset säilytystä koskevat varotoimet,
   6.4. pakkaustyyppi ja sen koostumus,
   6.5. erityiset varotoimet käyttämättömien lääkkeiden ja tarvittaessa jätteiden
          hävittämisessä.
7. valmisteen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan nimi tai toiminimi ja
   kotipaikka tai päätoimipaikka.
                                           15 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi,    811851/ETY
   että 12 artiklan 3 kohdan h, i ja j alakohdassa sekä 13 artiklan 1 kohdassa luetellut    6 artikla
   asiakirjat ja ilmoitukset ovat ennen kuin ne toimitetaan toimivattaisille
   viranomaisille sellaisten asiantuntijoiden laatimia, joilla on riittävä tekninen ja
   ammatillinen pätevyys.
   Näiden asiakirjojen ja ilmoitusten tulee olla kyseessä olevien asiantuntijoiden
    alleki.rj o ittamia.
2. Asiantuntijoiden tehtävänä on erityisalansa mukaan:                                      81/8~1/ETY
                                                                                            7 artiklan 1 ja 2 alakohta
    a)     suorittaa tieteenalojensa (analytiikka, farmakologia ja vastaavat kokeelliset    sekä 3 alakohdan
           tieteet, ki; ~niset tutkimukset) alaan kuuluvat tehtävät ja esittää saavutetut   1 alakohta
           tulokset objektiivisesti (sekä määrän että laadun osalta);                       (mukautettu)
    b)     esittää havaintonsa liitteen 1 mukaisesti sekä antaa lausuntonsa erityisesti:
           i)      analyysit• suorittajien siitä, onko lääke yhdenmukainen ilmoitetun
                   koosturnuksen kanssa esittäen samalla perustelut tarkastusmcnetelmille,
                   joita valmistajan on määrä käyttää;
                                                           19
 ---pagebreak---          ii) . fannakologien ja täysin vastaavalla tavalla pätevien henkilöiden kyseessä  81/851/ETY
               ollen:                                                                     7 artiklan 1 ja 2 alakohta
                                                                                          sekä 3 alakohdan
                     lääkkeen      toksisuudesta    ja    havaituista    fannakologisista 1 alakohta
                     ominaisuuksista,                                                     (mukautettu)
                     siitä, onko hoidetuista eläimistä saaduissa elintarvikkeissa
                     tavanomaisissa käyttöolosuhteissa tapahtuneen eläinlääkkeen
                     antamisen ja suositellun varoajan noudattamisen jälkeen jäämiä,
                     jotka saattaisivat muodostaa terveydellisen vaaran kuluttajalle;
         iii)  kliinisten asiantuntijoiden kyseessä ollen siitä, ovatko he todenneet
               lääkkeen vaikuttavan sillä hoidettuihin eläimiin, joka vastaa valmistajan
               12 aniklan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti antamia tietoja, ja siitä,
               onko lääke hyvin siedetty, mitä annostusta he suosittelevat ja mitkä ovat
               vasta-aiheet ja mahdolliset epätoivotut vaikutukset;
   c)    perustella, miksi mahdollisesti viitaten 13 artiklan 1 kohdan a alakohdan
         ii alakohdassa tarkoitettuun julkaisuluetteloon.
3. Asiantuntijoiden yksityiskohtaiset kertomukset muodostavat osan asiakirja-             81/851/ETY
   aineistosta, joka hakijan on esitettävä toimivattaisille viranomaisille. Jokaiseen     7 artiklan 3 alakohdan
   kertomukseen on liitettävä asiantuntijasta lyhyt ansioluettelo.                        2 alakohta
                                                                                          (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                           1 artiklan 8 alakohdasta
                                                                                          johtuva muutos)
                                                        20
 ---pagebreak---                                                21uku
    Homeopaattisiin eläinlääkkeisiin sovellettavat erityissäännökset
                                               16 artikla
1.   Jäsenvaltioiden on varmistettava, että yhteisössä valmistetut ja markkinoille saatettavat    92174/ETY
     homeopaattiset eläinlääkkeet on rekisteröity tai niille on myönnetty lupa 17 artiklan        6 artikla
      1 ja 2 kohdan, 18 artiklan sekä 19 artiklan säännösten mukaisesti. Jokaisen                 (mukautettu)
     jäsenvaltion on otettava asianmukaisesti huomioon toisen jäsenvaltion aikaisemmat
     rekisteröinnit ja myönnetyt luvat.
2.   .;äsenvaltio voi pidättäytyä erityisen, yksinkertaistetun rekisteröintimenettelyn
     perustamisesta 17 artiklan 1 ja 2 kohdassa tarkoitettuja homeopaattisia
     eläinlääkkeitä varten. Jäsenvaltion on ilmoitettava tästä komissiolle. Asianomaisen
     jäsenvaltion on sallittava alueellaan sellaisten homeopaattisten eläinlääkkeiden
      käyttö, jotka muut jäsenvaltiot ovat rekisteröineet 17 artiklan 1 ja 2 kohdan sekä
      18 artiklan mukaisesti.
                                               17 artikla
1.    Ainoastaan sellaisiin homeopaattisiin eläinlääkkeisiin, jotka täyttävät kaikki seuraavat    92174/ETY
      edellytykset, 'voidaan soveltaa erityistä, yksinkertaistettua rekisteröintimenettelyä:      7 artiklan 1 kohta
                                                                                                  ( mukautettu)
            ne on tarkoitettu annosteltaviksi lemmikkieläimille tai eksoottisille lajeille, joita
            ei käytetä elintarvikkeiden tuottamiseen;
            niiden annosteinreitti on kuvattu Euroopan farmakopeassa, tai tuon kuvauksen
            puuttuessa, jäsenvaltioissa tuolla hetkellä virallisesti käytetyissä fannakopeoissa;
            eläinlääkkeen merkinnöistä tai mistään siihen liitetyistä tiedoista ei ilmene
             et ityistä terapeuttista käyttötarkoitusta;
             niissä on riittävä laimennusaste lääkkeen vaarattomuuden takaamiseksi;
             erityisesti lääke ei saa sisältää joko enempää kuin yhden 10 000 osan
             kantatinktuurasta tai enempää kuin yhden sadasosan pienimmästä
             tavanomaisessa lääkehoidossa (allopatia) käytetystä annoksesta, niiden
             Vdikuttavicn · ainesosien osalta, joiden mukanaolo allopaattisessa lääkkeessä
             edellyttää eläinlääkärin määräystä.
      Rekisteröinnin yhteydessä jäsenvaltioiden on määriteltävä lääkkeen luovutusluokittelu.
 2.    3 luvussa säädettyjä perusteita ja menettelytapasäännöksiä on sovellettava vastaavalla      92174/ETY
      tavoin 1 kohdassa tarkoitettujen homeopaattisten eläinlääkkeiden erityiseen,                 7 artiklall3 kohta
       yksinkcrtaistettu~1a      rekisteröintimenettelyyn,   lukuun ottamatta terapeuttisen        (mukautettu)
         .
       vaikutuksen osoittamista.
                                                               21
 ---pagebreak--- 3.    Terapeuttisen vaikutuksen osoittamista ei kuitenkaan vaadita tämän artiklan 1 kohdan 92/74/ETY
      mukaisesti rekisteröidyiltä tai, soveltuvissa tapauksissa, 16 artiklan 2 kohdan      4 artiklan 2 kohta
      mukaisesti sallituilta homeopaattisilta eläinlääkkeiltä.                             (mukautettu)
                                           18 artikla
Erityinen yksinkertaistettu rekisteröintihakemus voi kattaa samasta homeopaattisesta       92/74/ETY
kannasta tai samoista homeopaattisista kannoista johdetun lääkesarjan. Seuraavien          8 artikla
asiakirjojen on oltava hakemuksessa, erityisesti asianomaisten valmisteiden farmaseuttisen (mukautettu)
laadun ja tuote-erien yhdernnukaisuuden osoittamiseksi:
      homeopaattisen kannan tai homeopaattisten kantojen tieteellinen nimitys tai muu
      fannakopeassa sille annettu nimitys, sekä ilmoitus eri annostelureiteistä,
      lääkemuodoista ja laimennusasteista, jotka on tarkoitus rekisteröidä;
      hakemusasiakirjat, jotka kuvaavat kuinka homeopaattinen kanta tai homeopaattiset
      kannat saadaan ja tarkastetaan ja jotka perustelevat sen/niiden homeopaattisen
      luonteen riittävän kirjallisuuden pohjalta; biologisia ame1ta sisältävien
      .10meopaattisten eläinlääkkeiden tapauksessa kuvaus toimenpiteistä, joihin on
      ryhdytty sen varmistamiseksi, että patogeenisia aineita ei esiinny;
      valmistus- ja tarkastustiedosto jokaiselle lääkemubdolle sekä kuvaus laimennus- ja
      potensointimenetelmästä;                                                         ·
      valmistuslup.1 asianomaisille lääkkeille;
     jäljennökset m::-hdollisista rekisteröinneistä ja luvista, jotka on saatu samoille
      lääkkeille muissa jäsenvaltioissa;
      yksi tai useampi näyte tai vedos rekisteröitävien lääkkeiden myyntipakkauksista;
      lääkkeen säilyvyyttä koskevat tiedot.
                                                             22
 ---pagebreak---                                             19 artikla
1.   Muut kuin 17 artiklan 1 kohdassa tarkoitetut homeopaattiset eläinlääkkeet ovat           92174/ETY
     sallittuja 12 artiklan, 13 artiklanja 3 luvun mukaisesti,                                9 artikla
                                                                                              (mukautettu)
2.   Jäsenvaltio voi ottaa käyttöön tai pitää voimassa alueellaan erityisiä, muita kuin
     7 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja säännöksiä lemmikkieläimille ja eksoottisille
     lajeille, joita ei käytetä elintarvikkeiden tuottamiseen, tarkoitettujen homeopaattisten
     eläinlääkkeiden fannakologisia, toksikologisia ja kliinisiä testejä varten, siinä
     jäsenvaltiossa harjoitettavan homeopatian periaatteiden ja luonteen mukaisesti.
     Tässä tapauksessa asianomaisen jäsenvaltion on ilmoitettava komissiolle voimassa
     olevista erityissäännöksistä.
                                            20 artikla
Tätä lukua ei sovelleta immunologisiin eläinlääkkeisiin.                                      92174/ETY
                                                                                              2 artiklan 3 kohta
                                                                                              (mukautettu)
                                                            23
 ---pagebreak---                                             3Iuku
               Markkinoille saattamista koskeva lupamenettely
                                           21 artikla
 1.   Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi,  811851/ETY
      että eläinlääkkeiden markkinoille saattamista koskeva lupa käsitellään 210 päivän     8 artikla
      kuluessa asianmukaisen hakemuksen jättämisestä.                                       (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                             1 artiklan 6 alakohdasta
2.    Jos jäsenvaltio havaitsee, että esitettyä lupahakemusta tutkitaan jo aktiivisesti     johtuva muutos)
      toisessa jäsenvaltiossa kyseisen eläinlääkkeen osalta, asianomainen jäsenvaltio voi   (mukautettu)
      ;Jäättää lykätä hakemuksen yksityiskohtaista tutkimista odottaakseen toisen jäsen-
      valtion 25 artiklan 4 kohdan mukaisesti laatimaa arviointikertomusta.
      Asianomaisen jäsenvaltion on ilmoitettava toiselle jäsenvaltiolle ja hakijalle
      päätöksestään lykätä kyseisen hakemuksen yksityiskohtaista tutkimista. Toisen
      jäsenvaltion saatua päätökseen hakemuksen tutkimisen ja tehtyä päätöksen, sen on
      lähetettävä .!äljennös arviointikertomuksestaan asianomaiselle jäsenvaltio He.
                                           22 artikla
 Jos jäsenvaltiolle ilmoitetaan 12 artiklan 3 kohdan m alakohdan mukaisesti, että toinen    81/851/ETY
jäsenvaltio on antanu~ luvan eläinlääkkeelle, josta on jätetty lupahakemus asianomaisessa   8 a artikla
jäsenvaltiossa, sen on viipymättä pyydettävä luvan antanutta jäsenvaltiota lähettämään      (direktiivin 93/40/ETY
25 artiklan 4 kohdassa tarkoitettu arviointikertomus.                                        1 artiklan 7 alakohdasta
                                                                                            johtuva muutos)
Arviointikertomuksen ~...!atuaan asianomaisen jäsenvaltion on 90 päivän kuluessa            (mukautettu)
tunnustettava toisen jäsenvaltion päätös ja tämän hyväksymä tuotteen ominaisuuksia
koskeva yhteenveto, tai jos se katsoo, että on syytä olettaa asianomaisen eläinlääkkeen
sallimisen C!iheuttav:ln vaaraa ihmisten tai eläinten terveydelle tai ympäristölle, sen on
sovellettavrr 19 artiklassa ja 33-38 artiklassa säädettyjä menettelyjä.
                                                           24
 ---pagebreak---                                           23 artikla
Edellä 12 artiklan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti esitetyn hakemuksen arvioimiseksi       81/851/ETY
jäsenvaltion:                                                                                 9 artiklan 1 alakohta
                                                                                              (mukautettu)
 1.  toimivaltaisen viranomaisen on tarkastettava, täyttääkö hakemuksen tueksi jätetty
     aineisto 12 artiklassa ja 13 artiklan 1 kohdassa säädetyt vaatimukset, ja varmistua
     asiantuntijoiden 15 artiklan 2 ja 3 kohdan mukaisesti esittämien lausuntojen
     perusteella siitä, onko markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämisen
     edellytykset täytetty;
2.   toimivaltainen viranomainen voi toimittaa eläinlääkkeen, sen lähtöaineet ja              81/851/ETY
     tarvittaessa sen välituotteet tai muut ainesosat tutkittavaksi valtion laboratorioon tai 9 artiklan 2 alakohta
     tätä varten nimettyyn laboratorioon, varmistuakseen siitä, että valmistajan käyttämät    (direktiivin 90/676/ETY
     ja hakemusasiakirjoissa 12 artiklan 3 kohdan i alakohdan mukaisesti esitetyt              1 artiklan 9 alakohdasta
     tarkastusmenetelmät ovat tyydyttävät;                                                    johtuva muutos)
                                                                                              (mukautettu)
 3.  toimivaltainen viranomainen voi, JOS se pitää sitä tarpeellisena, vaatia hakijaa         81/851/ETY
     täydentämään tietoja 12 artiklassa ja 13 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen seikkojen    9 artiklan 3 alakohta
      osalta. Jos toimivaltainen viranomainen käyttää tätä oikeutta, keskeytyy                (mukautettu)
      21 artiklassa tarkoitettujen määräaikojen kuluminen siihen asti, kunnes tarvittavat
      Läydentävät tiedot on toimitettu. Samoin näiden määräaikojen kuluminen keskeytyy
      tarvittaessa jokaisen sellaisen jakson ajaksi, joka hakijalle on annettu suullisten tai
      kirjallisten selvitysten antamista varten;
 4.   toimivaltainen viranomainen voi vaatia hakijaa tomuttamaan aineita sellaisina            81/851/ETY
      määrinä, jotka ovat tarpeen hakijan 12 artiklan 3 kohdan h alakohdan mukaisesti          9 artiklan 4 alakohta
      esittämän määritysmenetelmän varmentamiseksi, ja sen täytäntöönpanemiseksi               (direktiivin 90/676/ETY
      osana rutiinitarkastuksia, joiden tarkoituksena on asianomaisen eläinlääkkeen            1 artiklan 10 kohdasta
     jäämien osoittaminen;                                                                    johtuva muutos)
                                                                                               (mukautettu)
                                                           25
 ---pagebreak---                                          24 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen vannistamiseksi, että:  81/851/ETY
                                                                                             10 artikla
a)   toimivaltaiset viranomaiset tarkastavat, kykenevätkö valmistajat ja kolmansista
     maista eläinlääkkeitä maahantuovat valmistamaan ne 12 artiklan 3 kohdan d alakoh-
     dassa tarkoitetulla tavalla esitettyjen ilmoitusten mukaisesti tai suorittamaan
     tarkastukset 12 artiklan 3 kohdan i alakohdassa mainituissa hakemusasiakirjoissa
     :!sitettyjen menetelmien mukaisesti;
b)   toimivaltaiset viranomaiset voivat valtuuttaa valmistajat ja kolmansista maista
     eläinlääkkeitä     maahantuovat,      perustelluissa    tapauksissa,    suorituttamaan
     valmistuksen tiettyjä vaiheita tai tiettyjä a alakohdassa tarkoitettuja tarkastustutki-
     mUksia ulkopuoUsilla; tällaisissa tapauksissa toimivaltaiset viranomaiset tarkastavat
     nämä laitok~et.
                                         25 artikla
1.   Kun markkinoille saattamista koskeva lupa on annettu, asianomaisen jäsenvaltion         81/851/ETY
     toimivaltaisen v:ranomaisen on ilmoitettava luvanhaltijalle hyväksyvänsä tuotteen       5 b artikla
     ominaisuuksia koskevan yhteenvedon.                                                     (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                              1 artiklan 5 alakohdasta
2.   Toimivaltaisen vinmomaisen on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen          johtuva muutos)
     varmistamiseksi, ehä yhteenvedossa esitetyt tiedot ovat markkinoille saattamista        (mukautettu)
     koskevan luvan antamisen yhteydessä tai myöhemmin hyväksyttyjen tietojen
     mukaisia.
3.   Toimivaltaisen viranomaisen on lähetettävä virastolle jäljennös luvasta ja liitettävä
     siihen tuotteen ominaisuuksia koskeva yhteenveto.
4.   Toimivaltaisen viranomaisen on laadittava arviointikertomus ja havainnot
     asiakirjoista asianomaista eläinlääkettä koskevien analyyttisten, fannakologis-
      ·.oksikologisten ja kliinisten kokeiden tulosten osalta. Arviointikertomus on
     saatettava ajan tasalle, kun eläinlääkkeen laadun, turvallisuuden ja tehokkuuden
     arvioimisen kannalta tärkeiksi osoittautuvia uusia tietoja tulee saataville.
                                                          26
 ---pagebreak---                                         26 artikla
1. Markkinoille saattamista koskevassa luvassa voidaan vaatia, että markkinoille          81/851/ETY
   saattamisesta vastaava henkilö esittää pakk.auksessa tai ulommassa päällyksessä ja     12 artikla
   pakkausselosteessa, jos sellainen vaaditaan, muita turvallisuuden ja terveyden         (mukautettu)
   suojaamisen kannalta olennaisia tietoja, mukaan lukien erityiset käyttöön liittyvät
   varoitukset ja muut varoi~et, jotka johtuvat 12 artiklan 3 kohdan j alakohdassa ja
   13 artiklan 1 kohdassa määrätyistä kliinisistä ja farmakologisista tutkimuksista tai
   lääkkeen käytöstä sen jälkeen saaduista kokemuksista, kun eläinlääkettä alettiin
   pitää kaupan.
2. Lupaan voidaan liittää myös velvoite sisällyttääjäljiteaine eläinlääkkeeseen.
3. Poikkeuksellisissa olosuhteissa, ja kun hakijaa on kuultu, luvan antaminen             81/851/ETY
   edellyttää tiettyjä erityisvelvoitteita ja uuden, vuosittaisen tutkimuksen, joihin     15 artiklan 2 kohta
   kuuluu:                                                                                (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                           1 artiklan 9 alakohdasta
         lisätutkimuksien suorittaminen luvan saannin jälkeen;                            johtuva muutos)
         ilmoittaminen eläinlääkkeen epätoivotuista vaikutuksista.
   Nämä erityispäätökset voidaan tehdä ainoastaan puolueettomista ja todennettavista
   syistä.
                                         27 artikla
1. Sen jälkeen kun markkinoille saattamista koskeva lupa on annettu, luvanhaltijan on     81/851/ETY
    12 artiklan 3 kohdan d ja i alakohdassa tarkoitettujen valmistus- ja tarkastus-        14 artiklan 1 kohdan
   menetelmien osalta otettava huomioon tekniikan ja tieteen kehitys ja esitettävä         1 alakohta
   mahdollisesti tarvittavat muutokset, jotta eläinlääkkeiden valmistus ja tarkastus      (direktiivin 93/40/ETY
   tapahtuisi yleisP.sti byväksytyin tieteellisin 111enetelmin.                            1 artiklan 8 alakohdasta
                                                                                          johtuva muutos)
   Asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen on hyväksyttävä nämä              (mukautettu)
   muutoks~t.
2. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on toin1ivaltaisen viranomaisen        811851/ETY
   pyynnöstä arvioitava uudelleen myös 12 artiklan 3 kohdan h alakohdassa tarkoitetut      14 artiklan 1 kohdan
    analyyttiset määritysmenetelmät ja esittää mahdolliset muutokset, jotka voivat olla    2 alakohta ja 2 kohta
    tarpeen tieteen ja tekniikan kehityksen ottamiseksi huomioon.                          (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                           1 artiklan 11 alakohdasta
3.  Luvanhaltijan on viipymättä ilmoitettava toimivaltaiselle viranomaiselle kaikista     johtuva muutos)
    uusista tiedoista, jotka saattaisivat tehdä 12 artiklassa ja 13 artiklan 1 kohdassa    (mukautettu)
    tarkoitettujen ilr110itusten ja asiakirjojen tai valmisteen ominaisuuksia koskevan
    yhteenvedon muuttamisen välttämättömäksi. Erityisesti hänen on viipymättä
    ilmoitettava toimivaltaiselle viranomaiselle kaikista sellaisen maan toimivaltaisen
    viranomaisen, jossa eläinlääke on kaupan, määräämistä kielloista ja rajoituksista
    sekä asianomaisissa eläimissä tai ihmisissä csiintyneistä vakavista, odottamattomista
    vaikutuksista.
                                                           27
 ---pagebreak--- 4.    Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on edellytettävä pitävän kirjaa 811851/ETY
      kaikista epätoivotuista vaikutuksista, jotka havaitaan eläimissä tai ihmisissä. Näin 14 artiklan 3 ja 4 kohta
      laadittu kirjanpito tulee säilyttää vähintään viisi vuotta ja se tulee pyynnöstä antaa ·(direktiivin 90/676/ETY
      toimivaltaisten viranomaisten käyttöön.                                                  1 artiklan 11 alakohdasta
                                                                                              johtuva muutos)
5.    Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan tulee heti ilmoittaa toimivaltaisille (mukautettu)
      viranomaisille luvan saamiseksi kaikista muutoksista, joita hän aikoo tehdä
      12 artiklassaja 13 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuihin ilmoituksiin ja asiakirjoihin.
                                           28 artikla
Lupa on voimassa viisi vuotta ja se on uudistettavissa viideksi vuodeksi keJ?'allaan luvan    811851/ETY
haltijan, viimeistään kolme kuukautta ennen luvan päättymistä tekemästä hakemuksesta,          15 artiklan 1 kohta
sen jälkeen kun aiemmin toimitettujen tietojen ajan tasalle saattavat asiakirjat on tutkittu. (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                               1 artiklan 9 alakohdasta
                                                                                              johtuva muutos)
                                           29 artikla
Markkinoille saattamista koskevan luvan myöntäminen ei vaikuta valmistajan ja                 811851/ETY
tarvittaessa luvanhaltijan yleiseen oikeudelliseen vastuuseen.                                 13 artikla
                                                                                              (mukautettu)
                                           30 artikla
Markkinoille saattambta koskeva lupa on evättävä, jos 12 artiklassa ja 13 artiklan            811851/ETY
1 kohdassa lueteltujen asiakirjojen ja ilmoitusten arvioinnissa ilmenee, että:                 11 artikla
                                                                                              (mukautettu)
a)    eläinlääke en haitallinen markkinoille saattamista koskevan luvan hakemishetkellä
      ilmoitetuissa käyttöolosuhteissa;
b)    sillä ei ole terapeuttista vaikutusta tai hakija ei ole riittävällä tavalla osoittanut
      tällaista vaikutu~ta niiden eläinlajien osalta, joita on tarkoitus hoitaa;
c)    sillä ei ole ilmoitettua koostumusta laadun tai määrän osalta;
d)    hakijan esittämä varoaika ei ole riittävän pitkä sen varmistamiseksi, ettei
      käsitellyistn eläimist~ saaduissa elintarvikkeissa ole jäämiä, jotka saattaisivat olla
      kuluttajan terveyden~ vaaraksi, tai se on riittämättömästi perusteltu;
e)    eläinlääkettä tarjota.m käytettäväksi · sellaiseen tarkoitukseen, joka kielletään
      yhtei~~ön  säännöksissä; tai
t)    eläinlääke vaarantaa kansanterveyden, kuluttajan tai eläinten terveyden turvaamisen.
Markkinoille saattamista koskeva lupa on myös evättävä, jos toimivaltaisille
viran'-'maisille jätetyt hakemusasiakirjat eivät täytä 12 artiklassa ja 13 artiklan 1 ja
15 kohdassa säädettyjä vaatimuksia.
                                                             28
 ---pagebreak---                                          41uku
                 Lupien molemminpuolinen tunnustaminen
                                        31 artikla
1. Eläinlääkkeiden sallimista tieteellisin laadun, turvallisuuden ja tehokkuuden            81/851/ETY
   perustein koskevan jäsenvaltioiden yhteisen kannan omaksumisen helpottamiseksi            16 artiklan 1 kohta
   ja siten eläinlääkkeiden vapaan liikkuvuuden mahdollistamiseksi yhteisössä               (direktiivin 93/40/ETY
   perustetaan eläinlääkekomitea, jäljempänä 'komitea'. Komitea toimii viraston             1 artiklan 10 alakohdasta
   alaisuudessa.                                                                            johtuva muutos)
                                                                                            (mukautettu)
2. Muiden yhteisön oikeuden nojalla komitealle kuuluvien velvollisuuksien lisäksi sen       811851/ETY
   tehtävänä on tutkia kaikki markkinoille saattamista koskevien lupien antamiseen,          16 artiklan 2 kohta
   muuttamiseen, tilapäisen peruuttamisen tai peruuttamiseen ~okonaan liittyvät             (direktiivin 93/40/ETY
   kysymykset, jotka tulevat sen käsiteltäväksi tämän direktiivin mukaisesti. Se voi         1 artiklan 10 alakohdasta
   myös tutkia kaikki eläinlääkekokeisiin liittyvät kysymykset.                             johtuva muutos)
                                                                                            +
                                                                                            81/852/ETY
                                                                                            2 artikla
                                                                                            (mukautettu)
3. Komitea vahvistaa työjärjestyksensä.                                                     81/851/ETY
                                                                                             16 artiklan 3 kohta
                                                                                            (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                             1 artiklan 10 alakohdasta
                                                                                            johtuva muutos)
                                        32 artikla
1. Ennen markkinoille saattamista koskevan luvan tunnustamista koskevan                      811851/ETY
   hakemuksen esittämistä, luvan haltijan on ilmoitettava hakemuksen perusteena              17 artiklan 3 kohta
   olevan luvan anUineelle jäsenvaltiolle Gäljempänä 'vertailujäsenva1tio'), että hake-      (direktiivin 93/40/ETY
   mus jätetään tämän direktiivin mukaisesti, ja ilmoitettava sille kaikki alkuperäisiin     1 artiklan 10 alakohdasta
   asiakirjoihin tehdyt lisäykset; tämä jäsenvaltio voi vaatia hakijalta kaikki tarvittavat johtuva muutos)
    asiakirjat ja ~iedot voidakseen tarkastaa toimitettujen asiakirjojen yhtäpitävyyden.     (mukautettu)
    Lisäksi luvan h~-.aija pyytää vertailujäsenvaltiota laatimaan arviointikertomuksen
    asianomaisesta eläinlääkkeestä tai tarvittaessa saattamaan arviointikertomuksen, jos
    sellainen on olemassa, ajan tasalle. Tämän jäsenvaltion on laadittava
    arviointikertomus tai saatettava se ajan tasalle 90 päivän kuluessa pyynnön
    vastaanottamisesta.
    Kun pyyntö esitetään 2 kohdan mukaisesti, vertailujäsenvaltion on toimitettava
    arviointikertomus ashnomaiselle (asianomaisille) jäs~nvaltio(i)lle.
                                                         29
 ---pagebreak--- 2. Jotta yksi tai useampi jäsenvaltio tässä luvussa säädettyjä menettelyjä noudattaen 81/851/ETY
   tunnustaisi jäsenvaltion myöntämän markkinoille saattamista koskevan luvan, luvan 17 artiklan 1 ja 2 kohta
   haltijan on esitettävä hakemus asianomais(t)en jäsenvaltion Gäsenvaltioiden) (direktiivin 93/40/ETY
   toimivaltaiselle viranomaiselle yhdessä 12 artiklassa ja 13 artiklan 1 kohdassa, 1 artiklan 10 alakohdasta
    14 tarkoitettujen tietojen ja asiakirjojen kanssa. Luvan haltijan on todistettava johtuva muutos)
   näiden asiakirjojen yhtäpitävyys vertailujäsenvaltion hyväksymien asiakirjojen (mukautettu)
   kanssa tai yksilöitävä sen sisältämät lisäykset ja muutokset. Jälkimmäisessä tapauk-
   sessa luvan haltija todentaa, että 14 artiklan mukaisesti esitetty tuotteen ominai-
   suu!(sia koskeva yhteenveto on yhdenmukainen vertailujäsenvaltion 25 artiklan
   mukaisesti hyväksymän yhteenvedon kanssa. Lisäksi luvan haltija todentaa, että
   kaikki osana tätä menettelyä esitetyt asiakirjat ovat yhtäpitäviä.
3. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltija ilmoittaa virastolle hakemuksesta,
   asianomaisista jäsenvaltioista ja hakemispäivistä ja lähettää sille jäljennöksen
   vertailujäsenvaltion antamasta luvasta. Luvan haltija lähettää _virastolle myös
   jäljennökset kaikista muiden jäsenvaltioiden kyseiselle eläinlääkkeelle antamista
   markkinoille saattamista koskevista luvista ja ilmoittaa, tutkitaanko lupahakemusta
   jo jossain jäsenvaltiossa.
4. Lukuun ottamatta 33 artiklan 1 kohdassa esitettyä poikkeustapausta, kunkin                  81/851/ETY
   jäsenvaltion on tunnustettava vertailujäsenvaltion antama markkinoille saattamista          17 artiklan 4 kohta
   koskeva lupa 90 päivän kuluessa hakemuksen ja arviointikertomuksen vastaanotta-             ( direktiivin 93/40/ETY
   misesta. Niiden on ilmoitettava siitä vertailujäsenvaltiolle, muille jäsenvaltioille,       1 artiklan 10 alakohdasta
   joita hakemus koskee, virastolle ja markkinoille saattamista koskevan luvan                 johtuva muutos)
   haltijalle.                                                                                 (mukautettu)
                                          33 artikla
1. Jos jäsenvaltio katsoo olevan syytä olettaa, että lupa saattaa markkinoille kyseinen        81/85-i/ETY
    lääke aiheuttaa vaaran ihmisten tai eläinten terveydelle tai ympäristölle, sen on           18 artikla
    ilmoitettava tästä viipymättä hakijalle, vertailujäsenvaltiolle, jäsenvaltioille, joita    (direktiivin 93/40/ETY
    hakemus koskee ja virastolle. Jäsenvaltion on perusteltava kantansa                         l artiklan 10 alakohdasta
   yksityiskohtaisesti Ja ilmoitettava, millä toimenpiteillä hakemuksen puutteet voitai-       johtuva muutos)
    siin korjata.                                                                              (mukautettu)
2.  Kaikkien asianomaisten jäsenvaltioiden on ponnisteltava päästäkseen sopimukseen
    hakemusta koskevista toimenpiteistä. Niiden on tarjottava hakijalle mahdollisuus
    tuoda julki mielipiteensä suullisesti tai kirjallisesti. Jos jäsenvaltiot eivät kuitenkaan
    pääse sopimukseen 32 artiklan 4 kohdassa tarkoitetussa määräajassa, niiden on
    ilmoitettava siitä viipymättä virastolle komitean perustamiseksi 36 artiklassa
    säädetyn menettelyn soveltantiseksi.                       ·
3.  Asianomaisten jäsenvaltioiden on 32 artiklan 4 kohdassa tarkoitetussa määräajassa
    toimitettava komitealle yksityiskohtainen kuvaus kysymyksistä, joiden osalta ei
    päästy sopimukseen ja erimielisyyden syyt. Jäljennös tästä asiakirjasta on
    toimitettava hak;jalle.
4.  Kun hakija on s~~ut ilmoituksen siitä, että kysymys on p~tu komiteassa vireille,
    tämän on toimitettava komitealle viipymättä jäljennös 32 artiklan 2 kohdassa
    tarkoitetuista tiedoista ja asiakirjoista.
                                                           30
 ---pagebreak---                                            34 artikla
Jos samasta eläinlääkkeestä on 12 artiklan, 13 artiklan 1 kohdan ja 14 artiklan mukaisesti   811851/ETY
jätetty useita markkinoille saattamista koskevia lupahakemuksia ja jos jäsenvaltiot ovat     19 artikla
hyväksyneet luvan antamista, sen tilapäistä peruuttamista tai peruuttamista kokonaan         (direktiivin 93/40/ETY
koskevia eriäviä päätöksiä, jäsenvaltio tai komissio tai markkinoille saattamista koskevan    1 artiklan 10 alakohdasta
luvan haltija voi siirtää asian komitealle 36 artiklassa säädetyn menettelyn                 johtuva muutos)
sovcltamiseksi.                                                                              (mukautettu)
Asianomaisen jäsenvaltion tai markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan tai
komission on selvästi yksilöitävä komiteassa lausuntoa varten vireille pantava kysymys ja
tarvittaessa ilmoitettava siitä luvanhaltijalle.
Jäsenvaltioiden ja markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on toimitettava
komitealle kaikki esille otettua kysymystä koskevat saatavilla olevat tiedot.
                                           35 artikla
Yhteisön etua koskevissa erityistapauksissa jäsenvaltiot tai komissio tai markkinoille        81/851/ETY
 saattu.nista koskevan luvan hakija tai haltija voivat panna asian vireille komiteassa        20 artikla
 36 artiklassa säädetyn menettelyn soveltamiseksi ennen kuin hakemusta, markkinoille          (direktiivin 93/40/ETY
 saattamista koskevan luvan tilapäistä peruuttamista tai peruuttamista kokonaan tai           1 artiklan 10 alakohdasta
tarpeellisiksi katsottavia muita markkinoille saattamista koskevan luvan ehtojen             johtuva muutos)
 muutoksia koskeva päätös tehdään, erityisesti VII osaston mukaisesti kerättyjen tietojen     (mukautettu)
 ottamiseksi huomioon.
Asianomainen jäsenvaltio tai komissio yksilöivät selvästi komiteassa lausuntoa varten
 vireille pantavan k)rs:•myksen ja ilmoittavat siitä markkinoille saattamista koskevan luvan
 haltijalle.
 Jäsenvaltioiden ja luvanhaltijan on toimitettava komitealle kaikki esille otettua kysymystä
 koskevat saatavilla olevat tiedot.
                                                           31
 ---pagebreak---                                           36 artikla
1. Sovellettaessa tässä artiklassa kuvailtua menettelyä komitea tekee päätöksen ja      81/851/ETY
   antaa perustellun lausunnon esille otetusta kysymyksestä 90 päivän kuluessa          21 artikla
   kysymyksen saattamisesta sen käsiteltäväksi.                                         (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                         1 artiklan 10 alakohdasta
   Kuitenkin 34 ja 35 artiklan mukaisesti käsiteltäväksi saatetuissa tapauksissa tätä   johtuva muutos)
   määräaikaa voidaan pidentää 90 päivällä.                                             (mukautettu)
   Kiireeilisessä tapauksessa komitea voi puheenjohtajansa ehdotuksesta päättää
   lyhyemmästä määräajasta.
2. Kysymyksen tutkimiseksi komitea voi nimetä yhden jäsenistään esittelijäksi.
   Komitea voi myös nimetä riippumattomia asiantuntijoita neuvomaan erityisasioissa.
   Nimetessään näitä asiantuntijoita komitea määrittelee heidän tehtävänsä ja vahvistaa
   määräpäivän tehtävien suorittamiselle.
3. Edellä 33 ja 34 artiklassa tarkoitetuissa tapauksissa, ennen lausunnon antamista,
   komitea tarjoaa markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle mahdollisuuden
   antaa selvitys kirjallisesti tai suullisesti.
   Edellä 35 artiklassa tarkoitetussa tapauksessa markkinoille saattamista koskevan
   luvan haltija itse voidaan kutsua antamaan selvitys suullisesti tai kirjallisesti.
   Komitea voi tarvittaessa kutsua muita henkilöitä antamaan tietoja asiasta.
   Komitea voi lykätä 1 kohdassa tarkoitettua määräaikaa, jotta markkinoille
   $aattamista koskevan luvan haltija voi valmistella selvitystään.
                                                       32
 ---pagebreak--- 4. Viraston on ilmoitettava viipymättä eläinlääkkeen markkinoille saattamista             81/851/ETY
   koskevan luvan haltijalle, jos komitean mielestä:                                      21 artikla
                                                                                          (direktiivin 93/40/ETY
         hakemus ei täytä luvanantoperusteita, tai                                        1 artiklan 10 alakohdasta
                                                                                          johtuva muutos)
         hakijan direktiivin 14 artiklan mukaisesti esittämää tuotteen ominaisuuksia      (mukautettu)
         koskevaa yhteenvetoa on muutettava, tai
         luvan antaminen edellyttää tiettyjen edellytysten täyttämistä, ottaen huomioon
         eläinlääkkeen turvallisen ja tehokkaan käytön osalta olennaisina pidetyt
         edellytykset, mukaan lukien lääkevalvonta, taikka
         markkinoille saattamista koskevaa lupa on peruutettava tilapäisesti, sitä on
         muutettava tai se on peruutettava kokonaan,
   Viidentoista päivän kuluessa lausunnon vastaanottamisesta luvanhaltijan on
   ilmoitettava kirjallisesti virastolle aikomuksestaan laatia valitus. Tällöin sen on
   toimitettava valitusta koskevat yksityiskohtaiset perustelut virastolle 60 päivän
   kuluessa lausunnon vastaanottamisesta. Vastaanotettuaan valitusta koskevat
   perustelut komitean on 60 päivän kuluessa tutkittava, onko sen muutettava
   lausuntoaan, ja valitu\<.sesta tehdyt päätelmät on liitettävä 5 kohdassa tarkoitettuun
   arvio intikertomu l(seen.               ·
5. Komitean annettua lopullisen lausuntonsa viraston on toimitettava se 30 päivän
   kuluessa jäsenvaltioille, komissiolle ja markkinoille saattamista koskevan luvan
   haltijalle samanaikaisesti eläinlääkkeen arviointia ja komitean päätelmien
   perusteena olevia syitä kuvailevan kertomuksen kanssa.
   Jos asianomaisen eläinlääkkeen markkinoille saattamista koskevaa lupaa tai luvan
   voimassa pysymistä koskeva lausunto on myönteinen, lausuntoon on liitettävä
   seuraavat asiakirjat:
   a)     luonnos tuotteen ominaisuuksia koskevasta yhteenvedosta, sellaisena kuin
          14 artiklassa tarkoitetaan: tarvittaessa, tässä luonnoksessa selvitetään
          eroavuuksia jäsenvaltioiden eläinlääkinnällisissä olosuhteissa;
    b)    tarvittaessa edellytykset, jotka luvan antamiseksi on täytettävä 4 kohdan
          mukaisesti.
                                                        33
 ---pagebreak---                                          37 artikla
Komissio valmistelee hakemusta koskevan päätösluonnoksen lausunnon vastaanottamista         81/851/ETY
seuraavien 30 päivän aikana, ottaen huomioon yhteisön oikeuden säännökset.                  22 artiklan 1 kohta
                                                                                            (direktiivin 93/40/ETY
Jos päätösluonnoksessa ennakoidaan markkinoille saattamista koskevan luvan antamista, 1 artiklan 10 alakohdasta
siihen on liitettävä 36 artiklan 5 kohdan toisen alakohdan aja b alakohdassa mainitut johtuva muutos)
asiakirjat.
Poikkeustapauksessa, jolloin päätösluonnos ei ole viraston lausunnon mukainen,
komissio Hittää mukaan yksityiskohtaisen selvityksen eroavuuksien syistä.
Päätösluo.nnos toimitetaan jäsenvaltioille ja hakijalle.
                                         38 artikla
1.    Lopullinen päätös hakemuksesta tehdään 91 artiklassa tarkoitettua menettelyä          811851/ETY
     noudattaen.                                                                            22 artiklan 2, 3 ja 4 kohta
                                                                                            (direktiivin 93/40/ETY
2.    Jäljempänä 88 artiklan mukaisesti perustetun pysyvän komitean työjärjestystä 1 artiklan 10 alakohdasta
      mukautetaan tässä luvussa komitealle annettujen tehtävien huomioon ottarriiseksi.     johtuva muutos)
                                                                                            (mukautettu)
     Näillä mukautuksilla säädetään, että:
            pysyvä komitea antaa lausuntonsa kirjallisena lukuun ottamatta 37 artiklan
            kolmannessa alakohdassa tarkoitettuja tapauksia;
            jäsenvaltioilla on vähintään 28 päivän määräaika ilmoittaakseen komissiolle
            päätösluonnosta koskevat kirjalliset huomionsa;
            jäsenvalticHia on mahdollisuus pyytää kirjallisesti, että pysyvä komitea tutkii
            päätösluonnoksen, pyynnön on oltava perusteltu.
     Jos komissio arvioi, että jäsenvaltion esittämät kirjalliset huomiot tuoyat esiin
      tiedcaä ja tekniikkaa koskevia uusia, tärkeitä kysymyksiä, joita ei ole käsitelty
      viraston antamassa lausunnossa, puheenjohtaja lykkää menettelyä ja lähettää
      hakemuksen uudelleen virastolle lisätutkimuksia varten.
      Komissio antaa tämän kohdan täytäntöön panemiseksi tarvittavat säännökset
      90 artiklassa säädettyä menettelyä noudattaen.
3.    Edellä 1 kohdassa tarkoitettu päätös osoitetaan asianomaisille jäsenvaltioille ja
      ilmoitetaan markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle. Jäsenvaltiot antavat
      tai peruuttavat mnrkkinoille saattamista koskevan luvan tai tekevät lupaa koskevat
     tarvittavat ehtojen muutokset sen saattamiseksi päätöksen mukaiseksi 30 päivän
      kuluessa vastaanotetusta ilmoituksesta. Jäsenvaltioiden on ilmoitettava siitä komis-
      siolle ja virastolle.
                                                         34
 ---pagebreak---                                        39 artikla
1. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan hakemus tämän luvun säännösten        81/851/ETY
   mukaisesti annetun markkinoille saattamista koskevan luvan muuttamiseksi on            23 artikla
   saatettava kaikkien niiden jäsenvaltioiden käsiteltäväksi, jotka ovat jo antaneet      (direktiivin 93/40/ETY
   luvan asianomaiselle eläinlääkkeelle.                                                  1 artiklan 10 alakohdasta
                                                                                          johtuva muutos)
   Kuultuaan virastoa komissio toteuttaa aiheelliset järjestelyt markkinoille saattamista (mukautettu)
   koskevan luvan ehtoihin tehtävien muutosten tutkimiseksi.
   Näihin järjestelyihin kuuluu ilmoitusjärjestelmä tai pieniä muutoksia koskevat
   hallinnolliset menettelytja niissä määritellään tarkasti käsite 'pieni muutos'.
   Komissio antaa järjestelyt täytäntöönpanoasetuksella 89 artiklassa säädettyä
   menettelyä noudattaen.
2. 36, 37 ja 38 artiklassa säädettyä menettelyä sovelletaan soveltuvin osin markkinoille
   saattamista koskevaan lupaan tehtyihin muutoksiin.
                                        40 artikla
1. Kun jäsenvaltio arvioi, että markkinoille saattamista koskevan, tämän luvun             81/851/ETY
   säännösten mukaan annetun luvan ehtoihin tehtävä muutos tai luvan tilapäinen            23 a artikla
   peruuttaminen tai peruuttaminen kokonaan ·on tarpeen ihmisten tai eläimien              (direktiivin 93/40/ETY
   terveyden tai ympäristön suojelemiseksi, sen on ilmoitettava siitä virastolle           1 artiklan 10 alakohdasta
   viipymättä 36, 37 ja 38 artiklassa säädettyjen menettelyjen soveltamiseksi.            johtuva muutos)
                                                                                           (mukautettu)
2. Poikkeustapauksissa, jos kiireelliset toimenpiteet ovat välttämättömiä ihmisten tai
   eläimien terveyden tai ympäristön suojelemiseksi ja kunnes lopullinen päätös on
   tehty, jäsen·Jaltio voi lykätä asianomaisen eläinlääkkeen markkinoille saattamista ja
    käyttöä alueellaan, sanotun kuitenkaan rajoittamatta 35 artiklan soveltamista. Sen
   on ilmoitettava komissiolle ja muille jäsenvaltioille viipymättä, viimeistään
    seuraavana työpäivänä, tällaisen toimenpiteen perusteet.
                                                        35
 ---pagebreak---                                          41 artikla
Edellä 39 ja 40 a artiklaa sovelletaan soveltuvin osin niihin eläinlääkkeisiin, jotka    81/851/ETY
jäsen valtiot ovat sallineet ennen 1 päivää tammikuuta 199 5 direktiivin 87/22/ETY       23 b artikla
4 artiklan mukaisesti annetun komitean lausunnon johdosta.                               (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                          1 artiklan 10 alakohdasta
                                                                                         johtuva muutos)
                                         42 artikla
 1.   Virasto julkaisee vuosittain tässä luvussa säädettyjen menettelyjen soveltamista   811851/ETY
      koskevan kertomuksen ja toimittaa sen tiedoksi Euroopan parlamentille ja           23 c artikla
      neuvostolle.                                                                       (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                          1 artiklan 10 alakohdasta
2.    Ennen 1 päivää tammikuuta 2001 komissio julkaisee tässä luvussa säädettyjen        johtuva muutos)
      menettelyjen soveltamista koskevan yksityiskohtaisen kertomuksen ja ehdottaa
      tarvittavia muutoksia näiden menettelyjen parantamiseksi.
Neuvosto ratkaisee asian, perustamissopimuksessa määrättyjen edellytysten mukaisesti,
komission ehdotuksesta vuoden kuluessa sen tiedoksi saamisesta.
                                         43 artikla
31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 ja 38 artiklan säännöksiä ei sovelleta 19 artiklan 2 kohdassa 81/851/ETY
tarkoitettuihin homeopaattisiin eläinlääkkeisiin.                                        22 artiklan 5 kohta
                                                                                         (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                          1 artiklan 10 alakohdasta
                                                                                         johtuva muutos)
                                                                                         (mukautettu)
                                                        36
 ---pagebreak---                                           IV OSASTO
                                 VALMISTUS JA TUONTI
                                              44 artikla
l.    Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi,         811851/ETY
      että eläinlääkkeiden valmistus niiden alueella on luvanvaraista toimintaa. Tällainen         24 artiklan 1 kohta
      valmistuslupa tulee samalla tavoin vaatia vientiin tarkoitetuilta eläinlääkkeiltä.           (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                                    1 artiklan 14 alakohdasta
                                                                                                   johtuva muutos)
                                                                                                   (mukautettu)
2.    Edellä 1 kohdassa tarkoitettu lupa vaaditaan sekä täydelliseen että osittaiseen              811851/ETY
      valmistustoimintaan, ja osiinjakamisen, pakkaamisen ja merkits~misen eri toimiin.            24 artiklan 2 kohta ja
                                                                                                   3 kohdan 1 alakohta
      Tällaista lupaa ei kuitenkaan vaadita valmistukseen, osiinjakamiseen taikka                  (mukautettu)
      pakkauksen tai merkitsemisen muuttamiseen, jos nämä toimet suorittaa ainoastaan
      vähittäistoimitusta varten proviisori apteekissa tai muu henkilö, jolla on jäsenvaltion
      lain mukaan oikeus tällaisten toimien suorittamiseen.
3.    Edellä 1 kohdassil tarkoitettu lupa vaaditaan myös kolmansista maista jäsenvaltioon
      tapahtuvaa tuontia varten; tätä osastoa ja 83 artiklaa sovelletaan tällaiseen tuontiin
      samalla tavoin kuin valmistukseen.
      Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi,          81/8511ETY
      että kolmannest3 maasta niiden alueelle tuotuja ja toiseen jäsenvaltioon tarkoitettuja        24 artiklan 3 kohdan
      eläinlääkkeitä seuraa jäljennös 1 kohdassa tarkoitetusta luvasta.                             2 alakohta
                                                                                                    (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                                     1 artiklan 15 alakohdasta
                                                                                                    johtuva muutos)
                                                                                                    (mukautettu)
                                              45 artikla
Saadakseen valmistusluvan on hakijan täytettävä ainakin seuraavat vaatimukset:                       811851/ETY
                                                                                                    25 artikla
a)     hänen on yksilöitävä ne eläinlääkkeet ja lääkemuodot, joita on tarkoitus valmistaa           (mukautettu)
       tai maahan tuoda, sekä paikka, jossa niitä aiotaan valmistaa ja/tai tarkastaa;
b)     hänellä tulee olla käytettävissään valmistusta ja edellä mainittua tuontia varten
       sopivat ja riittävät tilat, tekniset laitteet ja tarkastusmahdollisuudet, jotka ovat asian-
       omaisen jäsenvnltion 24 artiklan 1 kohdan mukaisesti säätämien vaatimusten
       mukaisia sekä valmistuksen ja tarkastuksen että valmisteiden varastoinnin osalta;
c)     hänellä tulee nlla käytettävissään vähintään yksi 52 artiklassa tarkoitettu
       pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö.
 Hakijan tulee hakemuksessaan esittää tiedot, joilla osoitetaan edellä mainittuja
 vaatimuksia noudatettavan.
                                                                 37
 ---pagebreak---                                           46 artikla
 1.   Jäsenvaltioiden toimivaltaiset viranomaiset saavat myöntää valmistusluvan vasta,        81/851/ETY
      kun viranomaisen edustajan suorittamalla tutkimuksella on varmistuttu 45 artiklan       26 artikla
      mukaisesti esitettyjen ilmoitusten paikkansapitävyydestä.                               (mukautettu)
2.    Sen varmistamiseksi, että 45 artiklassa tarkoitettuja vaatimuksia noudatetaan,
      voidaan lupaan liittää vaatimuksia tiettyjen velvoitteiden suorittami.sesta, joko luvan
      myöntämisen yhteydessä tai myöhempänä ajankohtana.
3.    Lupa koskee ainoastaan hakemuksessa eriteltyjä toimitiloja sekä samassa
      hakr:muksessa eriteltyjä eläinlääkkeitä ja lääkemuotoja.
                                          47 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että    81/851/ETY
mem. Uelyyn valmistusluvan myöntämiseksi tarvittava aika on enintään 90 päivää siitä          28 artiklan 1 kohta
päivästä, jona toimivaltainen viranomainen on vastaanottanut hakemuksen.                      (mukautettu)
                                          48 artikla
Jos valmistusluvan haltija esittää jonkin 45 artiklan 1 kohdan a ja b alakohdassa             81/851/ETY
tarkoitetun seikan muuttamista, tämän pyynnön käsittelyä varten tarvittava aika saa olla      28 artiklan 2 kohta
enintään 30 päivää. Erityisestä syystä tämä määräaika voidaan pidentää 90 päiväksi.           (mukautettu)
                                          49 artikla
Jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen voi vaatia hakijaa täydentämään sekä 45              81/851/ETY
artiklan mukaisesti toimitettuja ilmoituksia että 52 artiklassa tarkoitettua pätevyys-        28 artiklan 3 kohta
vaatimukset täyttävää henkilöä koskevia tietoja; jos asianomainen toimivaltainen              (mukautettu)
viranomainen käyttää tätä oikeutta, keskeytyy 47 ja 48 artiklassa tarkoitettujen määrä-
aikojen kulumir.en siihen asti, kunnes vaaditut lisätiedot on toimitettu.
                                                          38
 ---pagebreak---                                          50 artikla
Valmistusluvan haltija on velvollinen ainakin:                                             81/851/ETY
                                                                                           27 artiklan a-e alakohta
a)   pitämään henkilökuntaa, joka täyttää jäsenvaltiossa lainsäädännön edellyttämät        (mukautettu)
     vaatimukset sekä valmistuksen että tarkastuksen osalta;
b)   toimittamaan markkinoille saattamista koskevan luvan saaneita eläinlääkkeitä
     ainoastaan asianomaisten jäsenvaltioiden lainsäädännön mukaisesti;
c)   ilmoittamaan etukäteen toimivaltaisille viranomaisille kaikista mihin tahansa
     45 artiklan mukaisesti esittämäänsä ilmoitukseen aikomistaan muutoksista;
     toimivaltaiselle viranomaiselle tulee kaikissa tapauksessa ilmoittaa viipymättä, jos
     52 artiklassa tarkoitettu pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö korvataan odottamat-
     ta;
d)   sallimaan asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen edustajien pääsyn
     tiloihinsa milloin tahansa;
e)   luomaan matdolli~uudet 52 artiklassa tarkoitetun kelpoisuusehdot täyttävän
     henkilön tehtävien suorittamiselle, erityisesti antamalla hänen käyttöönsä kaikki
     tarpeelliset välineet;
f)   noudattaa lääkkeiden hyviä tuotantotapoja koskevia periaatteita ja suuntaviivoja,     81/851/ETY
     joista säädetään yhteisön oikeudessa;                                                 27 artiklan f ja g alakohta
                                                                                           (direktiivin 90/676/ETY
g)   pitää yksityiskohtaista luetteloa kaikista toimittamistaan eläinlääkkeistä, näytteet   1 artiklan 17 alakohdasta
     mukaan lukien, kohdemaiden lainsäädännön mukaisesti. Ainakin seuraavat tiedot         johtuva muutos)
     tulee tallentaa jokaisesta suorituksesta, suoritcttiinpa se maksua vastaan tai
     maksutta:
           päivämäärä,
           eläinlääkkeen nimi,
           toimitettu määrä,
           vastaanottajan nimi ja osoite,
           eränumero.
Tämä luettelo tulee olla toimivaltaisten viranomaisten saatavilla tarkastusta varten
ainakin kolmen vuoden ajan.
                                          51 artikla
Edellä 50 artiklan f kohdassa tarkoitetut eläinlääkkeiden hyviä valmistustapoja koskevat    81/851/ETY
periaatteet ja suw1taviivat annetaan direk1iivin muodossa 90 artiklassa säädettyä           27 a artikla
menettelyä noudattaen.                                                        ·             (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                            1 artiklan 18 alakohdasta
Komissio julkaisee yksityiskohtaiset suuntaviivat ja tarvittaessa muuttaa niitä tieteen ja johtuva muutos)
tekniikan kehityksen huomioon ottamiseksi.                                                  (mukautettu)
                                                         39
 ---pagebreak---                                        52 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen vannistamiseksi, 81/851/ETY
   että valmistusluvan haltijalla on pysyvästi ja jatkuvasti käytettävissään vähintään   29 artikla
   yksi 53 artiklassa säädettyjen edellytysten mukaiset pätevyysvaatimukset täyttävä     (mukautettu)
   henkilö, joka on vastuussa erityisesti 55 artiklassa määriteltyjen tehtävien
   suorittamisesta.
2. Jos luvan haltija henkilökohtaisesti täyttää 53 artiklassa säädetyt edellytykset, hän
   voi itse ottaa 1 kohdassa tarkoitetun vastuun.
                                       53 artikla
1. Jäsenvaltioiden on vannistettava, että 52 artiklassa tarkoitettu pätevyysvaatimukset  811851/ETY
   täyttävä henkilä täyttää ainakin 2 ja 3 säädetyt vaatimukset:                         31 artikla
                                                                                         (mukautettu)
2. Pätevyysvaatimukset täyttäväliä henkilöllä on oltava tutkintotodistus, todistus tai
   muu muodollista kelpoisuutta osoittava asiakirja, joka on myönnetty vähintään
   neljän vuoden teoreettiset ja käytännön opinnot käsittävän yliopistollisen
   opinto-ohjelman suorittamisesta tai asianomaisen jäsenvaltion samanarvoiseksi
   tunnustamasta opinto-ohjelmasta jossakin seuraavista tieteen aloista: fannasia,
   lääketiede, eläinlääketiede, kemia, fannaseuttinen kemia ja teknologia, biologia.
   Kuitenkin yliopistollisen opinto-ohjelman vähimmäiskesto voi olla kolme ja puoli
   vuotta, jos opinto-ohjelman jälkeen on vähintään yhden vuoden teoreettinen ja
   käytännön harjoittelu, joka käsittää vähintään kuuden kuukauden harjoittelun
   yleisöpalvelua suorittavassa apteekissa,           täydennettynä yliopistotasoisella
   kuulustelulla,
   Jos jäsenvaltiossa on yhtäaikaa kaksi yliopistollista opinto-ohjelmaa tai kaksi
   valtion samanarvoisiksi tunnustamaa opinto-ohjelmaa ja jos yksi näistä kestää neljä
   vuotta ja toinen kolme vuotta, katsotaan kolmivuotisen kurssin, joka johtaa
   yliopistollisen opinto-ohjelman tai sen kanssa samanarvoiseksi tunnustetun kurssin
   suorittamisen perusteella myönnettävään tutkintotodistukseen, todistukseen tai
   muuhun muodolHsta kelpoisuutta osoittavaan asiakirjaan, täyttävän ensimmäisessä
   alakohdassa tarkoitetut ajallista kestoa koskevat edellytykset, jos asianomainen
   valtio tunnustaa kummankin opinto-ohjelman suorittamisesta myönnettävät
   tutkintotodistuksct, todistukset tai muut muodollista kelpoisuutta osoittavat
   asiakirjat samanarvoisiksi.
                                                        40
 ---pagebreak---     Opetusohjelman tulee sisältää teoreettisia ja käytännön opintoja vähintään             81/851/ETY
    seuraavissa perusoppiaineissa:                                                         31 artikla
                                                                                           (mukautettu)
           kokeellinen fysiikka
           yleinen ja epäorgaaninen kemia
           orgaaninen kemia
           analyyttinen kemia
           farmaseuttinen kemia, mukaan lukien lääkeanalytiikka
           yleinen ja sovellettu biokemia (lääketieteellinen)
           fysiologia
           mikrobiologia
           farmakologia
           farmasian teknologia
           toksikologia
           farmakognosia (oppi eläin- ja kasvikunnasta peräisin olevien luonnonaineiden
           vaikuttavien aineosien koostumuksesta ja vaikutuksista).
    Opintojen näissä aineissa tulisi olla siten tasapainotettuja, että asianomaisella on
     niiden perusteella mahdollisuudet suorittaa 55 artiklassa määritellyt velvollisuudet.
     Jos tietyt ensimmäisessä alakohdassa mainitut tutkintotodistukset, todistukset tai
     muut muodollista kelpoisuutta osoittavat asiakirjat eivät täytä tässä kohdassa
     vahvistettuja vaatimuksia, jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen tulee varmistua
     siitä, että asianomainen hankkii todisteet riittävistä tiedoista asiaan liittyvissä
     oppiaineissa eläinlääkkeiden valmistamista ja tarkastusta varten.
3.   Pätevyysvaatimukset täyttäväHä henkilöllä on oltava yhdestä tai useammasta
     valmistusluvan saaneesta yrityksestä vähintään kahden vuoden kokemus lääkkeiden
     laadun· analysointiin, vaikuttavien aineiden määrän analysointiin ja eläinlääkkeiden
     laadun varmistamisen kannalta tarpeellisten kokeiden ja tarkastusten suorittamiseen
   · liittyvistä tehtävistä.
     Käytännöllisen kokemuksen kesto voi olla vuotta lyhyempi, jos yliopistollinen
     opinto-ohjelma kestää vähintään viisi vuotta ja puolitoista vuotta lyhyempi, jos
     opetusohjelma kestää vähintääti kuusi vuotta.
                                                           41
 ---pagebreak---                                          54 artikla
1.  Henkilö, joka direktiivin 81/851/ETY voimaantulon ajankohtana hoitaa siellä , 81/851/ETY
    52 artiklassa tarkoitetun henkilön tehtäviä, mutta ei täytä 53 artiklassa säädettyjä 32 artikla
    edellytyksiä, on pätevä jatkamaan mainittujen tehtävien hoitamista kyseisessä (mukautettu)
   ,valtiossa.
2.  Sitä, jolla on tutkintotodistus, todistus tai muu muodollista kelpoisuutta osoittava
    asiakirja, joka myönnetään yliopistollisen opinto-ohjelman suorittamisesta - tai
    kyseessä olevan jäsenvaltion samanarvoiseksi tunnustamasta opinto-ohjelmasta -
    tieteenalalla, joka tekee hänet kelpoiseksi hoitamaan 52 artiklassa tarkoitetun
    henkilön tehtäviä tuon jäsenvaltion lainsäädännön mukaisesti, voidaan, jos hän
    aloitti opinto-ohjelmansa ennen 9 päivää lokakuuta 1981, pitää pätevänä
    suorittamaan 52 artiklassa tarkoitetun henkilön tehtäviä tuossa valtiossa edellyttäen,
    että hän on aiemmin hoitanut yhdessä tai useammassa yrityksessä, jolla on
    valmistuslupa, vähintään kahden vuoden ajan ennen 9 päivää lokakuuta 1991
    tuotannon valvontaa tai vaikuttavien aineiden laadun ja määrän analysointia, ja
    lääkevalmisteiden laadun varmistamiseksi välttämätöntä testausta ja tarkastamista
    välittömästi 52 artiklassa tarkoitetun henkilön alaisuudessa.
    Jos asianomainen on hankkinut 1 alakohdassa tarkoitetun käytännön kokemuksen
    ennen 9 päivää lokakuuta 1971, häneltä vaaditaan yksi vuosi lisäää ensimmäisessä
    alakohdassa tarkoitettujen edellytysten mukaista käytännön kokemusta välittömästi
    ennen kuin hän aloittaa tällaisten tehtävien hoitamisen.
                                                         42
 ---pagebreak---                                          55 artikla
1.    Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi,    811851/ETY
      että 52 artiklassa tarkoitettu pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö on, tämän            30 artiklan 1 kohdan 1 ja
      kuitenkaan rajoittamatta hänen ja valmistusluvan haltijan suhdetta, 56 artiklassa        2 alakohta
      tarkoitettujen menettelytapojen mukaisesti velvollinen varmistamaan:                     (mukautettu)
      a)    että asianomaisessa jäsenvaltiossa valmistettujen eläinlääkkeiden kyseessä
            ollen jokainen eläinlääke-erä on valmistettu ja tarkastettu tuossa jäsenvaltiossa
            voimassa olevaa lainsäädäntöä noudattaen ja markkinoille saattamista
            koskevan luvan vaatimusten mUkaisesti;
      b)    että kolmansista maista tulevien eläinlääkkeiden kyseessä ollen jokainen
            tuotantoerä on maahantuovassa jäsenmaassa läpikäynyt täydellisen laatua
             koskevan analyysin, ainakin kaikkia vaikuttavia aineita koskevan määrällisen
             analyysin sekä kaikki muut kokeet ja tarkastukset, jotka ovat välttämättömiä
             eläinlääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan vaatimusten mukaisen
             laadun varmistamiseksi.
      Eläinlääke-eriä, jotka on jäsenvaltiossa näin tarkastettu, ei tarvitse edellä esitetyllä
      tavalla tarkastaa, jos ne saatetaan markkinoille toisessa jäsenvaltiossa siten, että
      niihin vn liitetty pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön allekirjoittamat tarkastus-
      kertomukset.
2.    Jos kyse on kolmannesta maasta tuodusta eläinlääkkeestä ja jos yhteisön ja               81/851/ETY
      viejämaan välillä on sovittu aiheellisista järjestelyistä, joilla taataan eläinlääkkeen  30 artiklan 1 kohdan
       v'almistajan soveltavan vähintään yhteisön sääntöjä vastaavia hyvän Valmistustavan       3 alakohta
      sääntöjä ja jos 1 kohdan ensimmäisen alakohdan b alakohdassa säädetyt                    (direktiivin 93/40/ETY
      tarkastukset on· suoritettu viejämaassa, pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö             1 artiklan 11 alakohdasta
       voidaan vapauttaa tarkastusvelvollisuudesta.                                            johtuva muutos)
                                                                                                (mukautettu)
3.     Kaikissa ta;>auksissa ja etenkin jos eläinlääkkeet toimitetaan myyntiin, täytyy          81/851/ETY
       pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön antaa luettelossa tai vastaavassa tähän           30 artiklan 2 kohta
       tarkoitukseen t~rkoitetussa asiakirjassa todistus siitä, että jokainen tuotantoerä
       täyttää tämän artiklan säännökset; mainittu luettelo tai vastaava asiakirja on
      jatkuvasti pidettävä ajan tasalla suoritettujen toimien osalta ja sen täytyy olla
       toimivaltaisen viranomaisen edustajien saatavilla asianomaisen jäsenvaltion
       säädöksissä määrätyn ajan, kuitenkin vähintään viisi vuotta.
                                          56 artikla
Jäsenvaltioiden on vannistettava asianmukaisin hallinnollisin toimenpitein tai saattamalla      81/851/ETY
tällaiset henkilöt ammatillisten menettelytapasääntöjen alaisiksi, että . 52 artiklassa         33 artikla
tarkoitetun pätevyysvaathnukset täyttävän henkilön velvollisuuksia noudatetaan.
Jäsenvaltiot voivat keskeyttää tilapäisesti tällaisen henkilön toiminnan, jos häntä vastaan
on aloitettu hallinnollinen tai kurinpidollincn menettely velvollisuuksien täyttämättä
j ättämisestä.
                                          57 artikla
 Tämän osaston säännöksiä sovelletaan homeopaattisiin eläinlääkkeisiin.                          92/74/ETY
                                                                                                 3 artikla
                                                                                                 (mukautettu)
                                                           43
 ---pagebreak---                                        V OSASTO
               MERKITSEMINEN JA PAKKAUSSELOSTE
                                         58 artikla
1. Seuraavien tietojen, joiden tulee olla yhdenmukaisia 12 artiklan ja 13 artiklan 1        81/851/ETY
   kohdan mukaisesti toimitettujen ilmoitusten ja asiakirjojen kanssa sekä                  43 artiklan 1 kohta
   toimivaltaisten viranomaisten hyväksymiä, tulee olla helposti luettavin kirjaimin
   merkittynä lääkkeen pakkaukseen ja ulompaan päällykseen:
   a)   eläinlääkkeen nimi, joka voi olla kuvitteellinen nimi taikka yleisnimitys           81/851/ETY
        yhdessä tavaramerkin tai valmistajan nimen kanssa, taikka tieteellinen nimi tai     43 artiklan 1 kohdan 1 ja
        koostumus yhdessä tavaramerkin tai valmistajan nimen kanssa tai ilman niitä.        2 alakohta
                                                                                            (direktiivin 90/676/ETY
        Jos ainoastaan yhtä vaikuttavaa ainetta sisältävän lääkkeen erityisnimi on           1 artiklan 23 alakohdasta
        kuvitteellinen nimi, tämän nimen lisäksi on helposti luettavin kirjainmerkein       johtuva muutos)
        ilmaistava        Maailman      terveysjärjestön     suosittelema    kansainvälinen (mukautettu)
        yleisnimitys, jos sellainen on, tai jos sellaista ei ole, tavanomainen yleinen
        nimi;
   b)   selitys vaikuttavien aineiden laadusta ja määrästä annosyksikköä kohden
        taikka· antomuodosta riippuen tiettyä tilavuutta tai painoa kohden, käyttäen
        Maailman terveysjärjestön suosittelemia kansainvälisiä yleisiä nimiä, jos
        sellaisia on, tai jos sellaisia nimiä ei ole, tavanomaisia yleisnimityksiä;
   c)   valmistajan eränumero;                                                               81/851/ETY
                                                                                            43 artiklan 1 kohdan
   d)   markkinoille saattamista koskevan luvan numero;                                     3-6 alakohta
   e)   markkinoille saattamista koskevan luvanhaltijan ja tarvittaessa valmistajan
        nimi tai toiminimi sekä kotipaikka tai päätoimipaikka;
   1)   e!äinlaj it, joille eläinlääke on tarkoitettu; annostelumenctehnä ja -reitti;
   g)   merkintä varoajasta, siinäkin tapauksessa, ettei sitä olisi, elintarvikkeiden        81/851/ETY
        tuottamiseen käytettäville eläimille annettavien eläinlääkkeiden ollessa            43 artiklan 1 kohdan 7 ja
        kyseessä;                                                                            8 alakohta
                                                                                             (dircktiivin 90/676/ETY
    h)  viimeinen käyttöpäivämäärä selvästi;                                                 1 artiklan 23 alakohdasta
                                                                                            johtuva muutos)
                                                                                             (mukautettu)
    i)  erityiset varastointia koskevat varotoimenpiteet, jos sellaisia on;                  81/851/ETY
                                                                                             43 artiklan 1 kohdan
                                                                                             9 alakohta
   j)    tarvittaessa erityiset varotoimet käyttämättämistä lääkkeistä tai niistä peräisin   81/851/ETY
         olevista jätteistä huolehtimista varten;                                            43 artiklan t kohdan
                                                                                             9 a alakohta
                                                                                             (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                              1 artiklan 23 alakohdasta
                                                                                             johtuva muutos)
                                                                                             (mukautettu)
                                                          44
 ---pagebreak---      k)    edellä 26 artiklan l kohdan mukaisesti ilmoitettavaksi edellytetyt tiedQt, jos    81/851/ETY
           sellaisia on;                                                                     43 artiklan 1 kohdan
                                                                                             10 ja 11 alakohta
     1)    maininta "Vain eläinten hoitoon".
2.   Lääkemuoto ja sisältö painona, tilavuutena tai annosyksiköiden määrällä on              81/851/ETY
     esitettävä vain ulommassa päällyksessä.                                                 43 artiklan 2 ja 3 kohta
                                                                                             (mukautettu)
3.   Liitteessä 1 olevan 1 osan A jakson määräyksiä, siltä osin kuin ne koskevat
     eläinlääkkeiden laadullista ja määrällistä koostumusta vaikuttavien aineiden osalta~
     sovelletaan 1 kohdan b alakohdassa edellytettyihin tietoihin ..
4.   Edellä 1 kohdan f-1 alakohdassa ,mainittujen tietojen on käytävä ilmi ulommasta         81/851/ETY
     päällyksestäja pakkauksesta sen maan kielillä, jossa ne saatetaan markkinQille.         47 artikla
                                                                                             (mukautettu)
                                         59 artikla
1.   Ampuilien osalta 58 artiklan 1 kohdassa luetellut tiedot on esitettävä ulommassa 81/851/ETY
     !"äällyksessä. Pakkausten päällä ovat vain seuraavat tie~ot välttämättömiä:           . 44 artikla
                                                                                             (mukautettu)
           eläinlääkkeen nimitys,
           vaikuttavien aineiden määrät,
           antoreitti,
            valmistuksen eränumero,
           viimeinen käyttöpäivämäärä,
           maininta "Vain eläinten hoitoon".
2.   Muiden pienten kerta-annospakkausten kuin ampullien, joissa 1 kohdassa                  81/851/ETY
     tarkoitettujen erityistietojen antaminen on mahdotonta, 58 artiklan 1, 2 ja 3 kohdan    45 artikla
     vaatimuksia sovelletaan vain ulompaan päällykseen.
3.   Edellä 1 kohdan kolmannessa ja kuudennessa luetelmakohdassa mainittujen tietojen        81/851/ETY
     on käytävä ilmi ulomffiasta päällyksestä ja pakkauksesta sen maan kielillä, jossa ne    47 artikla
     saatetaan markkinoille.
                                         60 artikla
Jos v~lmisteessa ei ole ulompaa päällystä, on kaikki tiedot, jotka siitä 58 ja 59 artiklan 1811851/ETY
mukaan tulisi olla, esitettävä pakkauksen päällä.                                            46 artikla
                                                        45
 ---pagebreak---                                           61 artikla
1. Pakkausselosteen sisällyttäminen eläinlääkkeen pakkaukseen on pakollista, jollei 81/851/ETY
   kaikkia tämän artiklari mukaisesti vaadittuja tietoja voida ilmaista itse pakkauksessa 48 artiklan 1 kohta
   tai ulommassa päällyksessä. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat (direktiivin 90/676/ETY
   toimenpiteet sen varmistamiseksi, että pakkausseloste liittyy ainoastaan siihen 1 artiklan 24 alakohdasta
   valmisteeseen, jonka pakkaukseen se on sisällytetty. Selosteen on oltava sen johtuva muutos)
   jäsenvaltion virallisilla kielillä, jossa lääke saatetaan markkinoille.                 (mukautettu)
2. Pakkausselosteessa on oltava ainakin seuraavat tiedot, joiden tulee olla                81/851/ETY
   yhdenmukaisia 12 artiklan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti toimitettujen              48 artiklan 2 kohdan
   ilmoitusten ja asiakirjojen kanssa sekä toimivaltaisten viranomaisten hyväksymiä:       a-d alakohta
                                                                                           (mukautettu)
   a)    markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan ja tarvittaessa valmistajan
         nimi tai toiminimi sekä kotipaikka tai päätoimipaikka;
   b)    eläinlääkkeen nimitys ja sen vaikuttavat aineet laadultaan ja määrältään
         ilmoitettuna.
   Maailman terveysjärjestön suosittelemia yleisiä nimiä tulee käyttää aina kun
   sellainen on olemassa;
   c)     terapeuttiset käyttötarkoitukset;
   ri)   käytön vasta-aiheet ja epätoivotut vaikutukset, jos nämä tiedot ovat tarpeellisia
         eläinlääkkeen käytölle;
   e)    eläinlajit, joille eläinlääke on tarkoitettu, annostus jokaiselle ·· lajille,
         annostelumenetelmä ja -reitti ja ohjeet oikeasta annostelusta, jos tarpeen;
   f)    merkintä varoajasta, siinäkin tapauksessa, ettei sitä olisi, elintarvikkeiden     811851/ETY
         tuottamiseen käytettäville eläimille annettavien eläinlääkkeiden ollessa          48 artiklan 2 kohdan
         kyseessä;                                                                         e alakohta
                                                                                           (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                           1 artiklan 25 alakohdan
                                                                                           a alakohdasta johtuva
                                                                                           muutos)
   g)    erityiset varastointia ·koskevat varotoimenpiteet, jos sellaisia on;              811851/ETY
                                                                                           48 artiklan 2 kohdan f ja
   h)    26 artiklan 1 kohdan mukaisesti ilmoitettaviksi edellytetyt tiedot, jos sellaisia g alakohta
         on;                                                                               (mukautettu)
   i)    tarvittaessa erityiset varotoimet käyttämättömistä lääkkeistä tai niistä peräisin 81/851/ETY
         olevista jätteistä huolehtimista varten.                                          48 artiklan 2 kohdan
                                                                                           h alakohta
                                                                                           (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                           1 artiklan 25 alakohdan
                                                                                           b alakohdasta johtuva
                                                                                           muutos)
3. Edellä 2 kohdassa tarkoitettujen tietojen on käytävä ihni sen maan kielillä, jossa      81/851/ETY
   valmiste saatetaan markkinoille. Muut tiedot tulee erottaa selvästi näistä tiedoista.   48 artiklan 3 kohta
                                                                                           (mukautettu)
                                                          46
 ---pagebreak---                                             62 artikla
Milloin tämän osaston säännöksiä ei ole noudatettu tai asianomaiselle annettu virallinen      811851/ETY
huomautus on jäänyt tehottomaksi, jäsenvaltioiden toimivaltaiset viranomaiset voivat          49 artiklan 1 kohta
peruuttaa tilapäisesti markkinoille saattamista koskevan luvan tai peruuttaa sen kokonaan.
                                            63 artikla
Tämän osaston säännöksillä ei vaikuteta jäsenvaltioiden säännöksiin, jotka koskevat           81/851/ETY
jake~;.~a yleisölle, eläinlääkäreiden käyttöön tarkoitettujen lääkkeiden hintojen merkintää   50 artikla
ja teollisia oikeuksia.
                                            64 artikla
 1.    Homeopaattiset eläinlääkkeet on voitava tunnistaa niiden merkintöjen selkeästä ja      92/74/ETY
       helposti luettavasta maininnasta "eläimille tarkoitettu homeopaattinen lääke",         2 artiklan 2 kohta
       sanotun kuitenkaan rajoittamatta 2 kohdan soveltamista.                                (mukautettu)
 2.    Selkeästi mainittujen sanojen "homeopaattinen eläinlääke ilman hyväksyttyjä            92/74/ETY
       terapeuttisia käyttötarkoituksia" lisäksi 17 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen        7 artiklan 2 kohta
       lääkkeiden merkinnöissä ja soveltuvissa tapauksissa pakkausselosteessa on oltava       (mukautettu)
       seuraavat ja ainoastaan seuraavat tiedot:
             kannan tai kru~tojen tieteellinen nimitys, jota seuraa laimennusaste, 1 artiklan
             8 alakohdan mukaisesti käytetyn fannakopean tunnuksia käyttäen,
             markkinoille saattåmista koskevan luvan haltijan sekä tarvittaessa valmistajan
             nimi ja osoite,
             annostelotapa ja, mikäli tarpeen, annostelureitti,
             viimeinen käyttöpäivämäärä selkeästi ilmaistuna (kuukausi, vuosi),
             lääkemuoto,
             myyntipakkauksen sisältö,
             erityiset säi!ytystä koskevat varotoimenpiteet, jos sellaisia on,
             kohde lajit,
             erityisvaroitukset, jos tarpeellisia lääkkeen kohdalla,
             valmistajan eränumero,
             rekisteröintinumero.
                                                             47
 ---pagebreak---                                      VI OSASTO
   ELÄINLÄÄKKEIDEN HALLUSSAPITO, TUKKUKAUPPA JA
                                      TOIMITUS
                                        65 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen vannistamiseksi,     811851/ETY
   että eläinlääkkeiden tukkukauppa on luvanvaraista toimintaa ja että luvan                50 a artiklan 1 kohdan
   myöntämistä koskeva menettely ei kestä 90 päivää enempää siitä päivästä, jona            1 alakohta.
   toimivaltainen viranomainen on vastaanottanut hakemuksen.                                (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                            1 artiklan 27 alakohdasta
                                                                                            johtuva muutos)
                                                                                            (mukautettu)
   Jäsenvaltiot voivat poissulkea tukkukaupan määritelmästä pienten eläinlääke·             81/851/ETY
   määrien toimittamisen vähittäisjakelijalta toiselle.                                     50 a artiklan 1 kohdan
                                                                                            3 alakohta sekä 2, 3 ja
2. Tukkukaupan harjoittamista koskevan luvan saadakseen hakijalla tulee olla                4 alakohta
   käytettävissään teknisesti pätevä henkilökunta sekä sopivat ja riittävät tilat, jotka    (direktiivin 90/676/ETY
   täyttävät eläinlääkkeiden varastoinnista ja käsittelystä asianomaisessa jäsen-            1 artiklan 27 alakohdasta
   valtiossa säädetyt vaatimukset.                                                          johtuva muutos)
                                                                                            (mukautettu)
3. Tukkukaupan harjoittamista koskevan luvan haltijalta on vaadittava, että hän pitää
   yksityiskohtaista kirjaa, jossa on ainakin oltava jokaisesta saapuvasta ja lähtevästä
   suorituksesta:
   a)     päivämäärä;
   b)     eläinlääkkeen tarkka yksilöinti;
   c)     valmistajan eränumero;
   d)     saapunut tai toimitettu määrä;
    e)    toimittajan tai vastaanottajan nimi ja osoite.
    Vähintään kerran vuodessa tulee suorittaa yksityiskohtainen tarkastus saapuvien ja
    lähtevien lääkkeiden määrien vertailemiseksi varastossa parhaillaan oleviin
    lääkemääriin ja kirjattava kaikki mahdolliset poikkeavuudet kertomukseen.
    Tämän kirjanpidon tulee olla toimivaltaisten viranomaisten saatavilla tarkastusta
    varten vähintään kolmen vuoden ajan.
4.  Jäsenvaltioideti on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen vannistamiseksi,
    että tukkukaupat toimittavat eläinlääkkeitä vain henkilöille, joilla on lupa harjoittaa
    vähittäismyyntiä 66 arti.klan mukaisesti, tai muille henkilöille, joilla on laillinen
    oikeus vastaanottaa eläinlääkkeitä tukkukaupoilta.
                                                         48
 ---pagebreak---                                           66 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen vannistamiseksi,     81/851/ETY
   että eläinlääkkeiden vähittäiskauppaa harjoittavat vain henkilöt, joilla on              50 b artikla
   asianomaisenjäsenvaltion lainsäädännön mukaan siihen oikeus. ,                           (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                            1 artiklan 27 alakohdasta
2. Kaikilta henkilöiltä, joilla 1 kohdan mukaan on oikeus myydä eläinlääkkeitä, on johtuva muutos)
   vaadittava yksityiskohtaisen kirjanpidon pitämistä; jokaisesta saapuvasta ja (mukautettu)
   lähtevästä suorituksesta on kirjattava seuraavat tiedot:
   a)    päivämäärä;
   b)    eläinlääkkeen tarkka yksilöinti;
   c)     valmistajan eränumero;
   d)     saapunut tai toimitettu määrä;
   e)     toimittajan tai vastaanottajan nimi ja osoite;
   f)     tarvittaessa lääkettä määränneen eläinlääkärin nimi ja osoite sekä jäljennös
          lääkemääräyksestä.
   Vähintään kerran vuodessa on suoritettava yksityiskohtainen tarkastus, verrattava
   saapuvat ja lähtevät lääkkeet parhaillaan varastossa olevien lääkkeiden kanssa,
   sekä kirjattava mahdolliset poikkeavuudet kertomukseen.
   Tämän kirjanpidon tulee olla toimivaltaisten viranomaisten saatavilla tarkastusta
   varten vähintään kolmen vuoden ajan.
3. Jäsenvaltiot voivat rajoittaa 2 kohdassa tarkoitettua yksityiskohtaista kirjanpitoa
   koskevien vaatimusten määrää. Näitä vaatimuksia on kuitenkin sovellettava aina
   kun on kyse cläinlääkkeistä, jotka on tarkoitettu annettavaksi eläimille, joita
   käytetään elintarvikkeiden tuottamiseen, jos lääkkeet ovat saatavissa ainoastaan
   eläinlääkärin mruiräyksestä tai niiden osalta on noudatettava varoaikaa.
4. Viimeistään 1 päivänä tammikuuta 1992 jäsenvaltioiden on toimitettava komissiolle
    luettelo niistä eläin lääkkeistä, jotka ovat saatavissa ilman lääkcmääräystä.
    Perehdyttyään jäsenvaltioiden toimittamaan aineistoon komissio tutkii, tulisiko
    ehdottaa sopivia toimenpiteitä yhteisön luettelon faatimiseksi tällaisista lääkkeistä .
                                                           49
 ---pagebreak---                                              67 artikla
Lääkemääräys tulee, tämän kuitenkaan rajoittamatta ankarampien . eläinlääkkeiden               811851/ETY
toimittamista sekä ihmisten ja eläinten terveyden suojaamista koskevien yhteisön tai           4 artiklan 3 kohdan
kansallisten säännösten soveltamista, vaatia toimitettaessa seuraavia eläinlääkkeitä           3 alakohta
yleisölle:                                                                                     (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                                1 artiklan 4 alakohdasta
a)   ' valmisteet, joita koskeva~ viralliset toimitus- ja käyttörajoitukset, kuten:            johtuva muutos)
                                                                                               (mukautettu)
            Yhdistyneiden Kansakuntien asiaa koskevien huumausainesopimusten ja
            psykotrooppisia aineita koskevien           sopimusten toimeenpanosta johtuvat
            rajoitukset,
            yhteisön oikeudesta johtuvat eläinlääkkeiden käyttöä koskevat rajoitukset;
b)     valmisteet, joiden suhteen eläinlääkärin tulee suorittaa erityisiä varotoimia kaikkien
       tarpeetlomien vaarojen välttämiseksi, jotka kohdistuvat:
            kohdelajiin,
            valmisteita eläimelle antavaan henkilöön,
            hoidetusta eläimestä saatujen elintarvikkeiden kuluttajaan,
            ympäristöön;
c)     lääkkeet, jotka on tarkoitettu sellaisiin hoitoihin tai patologisiin menettelytapoihin,
      jotka edellyttävät tarkkaa ennakkodiagnoosia, tai joiden käyttö voi aiheuttaa
       vaikutuksia, jotka ovat omiaan vaikeuttamaan tai häiritsemään myöhempiä
       diagnostisia tai hoidollisia toimenpiteitä;
d)     eläimille tarkoitetut, tiettyä tapausta varten valmistetut lääkkeet.
Lisäksi lääkemääräys tulee vaatia uusista eläinlääkkeistä, jotka sisältävät sellaista
vaikuttavaa ainetta, jota on vähemmän kuin viiden woden ajan ollut lupa käyttää
eläinlääkkeessä, jolleivät toimivaltaiset viranomaiset, ottaen huomioon hakijan
toimittamat tiedot ja erityistiedot tai lääkkeen käytöstä s~dun kokemuksen, ole
vakuuttuneita siitä, että mitään ensimmäisessä alakohdassa tarkoitettua arviointiperustetta
ei ole sovellettava.
                                                             50
 ---pagebreak---                                           68 artikla
1.    Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen vannistamiseksi,     81/851/ETY
      että ainoastaan henkilöillä, joilla voimassa olevan kansallisen lainsäädännön            1 artiklan 5 kohta
      mukaan on siihen oikeus, on hallussaan tai valvonnassaan sellaisia eläinlääkkeitä,       (direktiivin 90/676/ETY
     joilla on anabolisia, anti-infektiivisiä, antiparasiittisiä, anti-inflammatorisia,        1 artiklan 1 alakohdasta
      honnonaalisia tai psykotrooppisia ominaisuuksia, tai aineita, joita voidaan käyttää      johtuva muutos)
      eläinlääkkeinä ja joilla on mainittuja ominaisuuksia.                                    (mukautettu)
2.    Jäsenvaltioiden tulee pitää luetteloa niistä valmistajista ja jälleenmyyjistä, joilla on
      lupa pitää hallussaan vaikuttavia aineita, joita voidaan käyttää sellaisten
      eläinlääkkeiden valmistukseen, joilla on 1 kohdassa tarkoitettuja ominaisuuksia.
      Edellä tarkoitettujen henkilöiden on pidettävä yksityiskohtaista luetteloa kaikista
      liiketoimistaan aineilla, joita voidaan käyttää eläinlääkkeiden valmistuksessa, ja
      ~äilyttää tämä kirjanpito saatavilla toimivaltaisten viranomaisten tarkastusta varten
      vähintään kolmen vuoden ajan.
3.    Mahdolliset muutokset 1 kohdassa tarkoitettujen aineiden luetteloon on tehtävä
      90 artiklassa tarkoitettua menettelyä noudattaen.
                                          69 artikla
Jäsenvaltioiden on vannistettava, että elintarvikkeiden tuottamiseen käytettävien eläinten     811851/ETY
omistajat ja pitäjät voivat todistaa 68 artiklassa säädettyjä aineita sisältävien              50 c artikla
eläinlääkkeiden ostamisen, hallussapidon ja antamisen eläimille; jäsenvaltiot voivat           (direktiivin 90/676/ETY
laajentaa tämän velvoitteen soveltamisalaa muihin eläinlääkkeisiin.                             1 artiklan 27 alakohdasta
                                                                                               johtuva muutos)
Jäsenvaltiot voivat erityisesti vaatia ainakin seuraavat tiedot sisältävän luettelon           (mukautettu)
pitämistä:
a)    päivämäärä;
b)    eläinlääkkeen nimitys;
c)    määrä;
d)    lääkkeen toimittajan nimi ja osoite;
e)    ~10idettujen eläinten yksilöinti.
                                                          51
 ---pagebreak---                                            70 artikla
Sen estämättä, mitä edellä 9· ja 67 artiklassa on säädetty, jäsenvaltioiden on 811851/ETY
huolehdittava, että toisessa jäsenvaltiossa palveluja tarjoavat eläinlääkärit voivat kuljettaa 4 artiklan 5 kohta
mukanaan ja antaa eläimille pieniä, enintään päivittäiseen tarpeeseen riittäviä määriä (direktiivin 90/676/ETY
sellaisia muita eläinlääkkeitä kuin immunologisia eläinlääkkeitä, joita ei ole hyväksytty 1 artiklan 4 alakohdasta
käytettäviksi siinä jäsenvaltiossa, jossa palvelu tarjotaan Gäljempänä 'vastaanottava johtuva muutos)
jäsenvaltio'), edellyttäen, että seuraavat ehdot täytetään:                                    (mukautettu)
a)    sen jäsenvaltion toimivaltaiset viranomaiset, jossa eläinlääkärillä on toimipaikka~
      ovat myöntäneet 5, 7 ja 8 artiklassa tarkoitetun markkinoille saattamista koskevan
      luvan;
b)    eläinlääkäri kuljettaa eläinlääkkeet valmistajan alkuperäispakkauksessa;
c)    elintarvikkeiden tuottamiseen . käytettäville eläimille annettavaksi tarkoitetut
      eläinlääkkeet ovat vaikuttavien aineiden laadun ja määrän osalta koostumukseltaan
      samanlaisia, kuin 5, 7 ja 8 artiklan mukaisesti vastaanoltavassa jäsenvaltiossa
      hyväksytyillä lääkkeillä;
d)    vastaanottavassa jäsenvaltiossa palveluja tarjoavan eläinlääkäri perehtyy siinä
      jäsenvaltiossa sovellettaviin hyviin eläinlääkintätapoihin ja hän varmistaa, että
      asianomaisen eläinlääkkeen pakkausmerkinnöissä mainittua varoaikaa noudatetaan,
      jollei hänen voida kohtuudella odottaa tietävän, että näiden hyvien
      eläinlääkintätapojen noudattamiseksi tulisi määrätä pidempi varoaika;
e)    eläinlääkäri ei· saa toimittaa mitään eläinlääkettä hoidettujen eläinten omistajalle tai
      pitäjälle vastaanottavassa jäsenvaltiossa, ellei tämä ole sallittua vastaanottavan
      jäsenvaltion säänilösten perusteella; tässä tapauksessa hänen tulee toimittaa
      eläinlääkkeitä "-'ain hoidossaan olevia eläimiä varten ja vain vähimmäismäärä, joka
      on tarpeen tuossa tapauksessa kyseessä olevien eläinten hoidon toteuttamiseksi;
 t)   eläinlääkärin on pidettävä yksityiskohtaista kirjaa hoidetuista eläimistä, diagnoosis-
      ta, annetuista eläinlääkkeistä, annetuista annoksista, hoidon kestosta ja sovelletusta
      varoajasta. Tämä kirjanpito tulee olla vastaanottavan jäsenvaltion toimivaltaisten
      viranomaisten saatavilla tarkastusta varten vähintään kolmen vuoden ajan;
g)    eläinlääkärin mukanaan kuljettamien eläinlääkkeiden valikoima ja määrä ei kaiken
      kaikkiaan saa olla . enemmän kuin hyvän eläinlääkintätavan mukaan yleensä
       päivittäiseen tarpeeseen vaaditaan.
 ---pagebreak---                                            71 artikla
1.   Jos immunologisten eläinlääkkeiden käyttöä eläintautien valvonnassa tai              90/677/ETY
     hävittämisessä koskevaa yhteisön erityislainsäädäntöä ei ole, jäsenvaltio voi        4 artikla
     kansallisen lainsäädäntönsä mukaisesti kieltää immunologisten eläinlääkkeiden        (mukautettu)
     valmistuksen, maahantuonnin, hallussapidon, myynnin, jakelun tai käytön koko
   · alueellaan tai osassa sitä, jos osoitetaan, että:
     a)    valmisteen antaminen eläimille häiritsee eläintaudin toteamista, valvontaa tai
           hävittämistä koskevan kansallisen ohjelman täytäntöönpanoa, tai aiheuttaa
           vaikeuksia sen todistamisessa, että elävät eläimet tai elintarvikkeet tai muut
           hoidetuista eläimistä saadut tuotteet eivät ole saastuneita;
     b)    sairaus, johon valmiste on tarkoitettu antamaan immuniteetin, ei juuri esiinny
           kyseisellä alueella.
2. Jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten on ilmoitettava komissiolle kaikista
   tapauksista, joissa 1 artiklan säännöksiä sovelletaan.
                                                           53
 ---pagebreak---                                         VIIOSASTO
                                  LÄÄKEVALVONTA
                                            72 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet rohkaistakseen                81/851/ETY
eläinlääkkeiden oletettujen 'epätoivottujen vaikutusten ilmoittamista toimivattaisille        42 e artikla
viranomaisille.                                                                               (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                               1 artiklan 12 alakohdasta
                                                                                              johtuva muutos)
                                                                                              (mukautettu)
                                            73 artikla
Varmistaakseen        yhteisössä     sallittuja     eläinlääkkeitä koskevien     aiheellisten 81/851/ETY
lainsäädännöllisten päätösten tekemisen tavanomaisissa käyttöolosuhteissa ilmenevistä 42 a artikla
eläinlääkkeen epätoivotuista vaikutuksista kerättyjen tietojen osalta, jäsenvaltioiden on (direktiivin 93/40/ETY
perustettava lääkevalvontajärjestelmä. Tällä järjeste~ällä kerätään eläinlääkkeiden 1 artiklan 12 alakohdasta
valvontaan tarvittavia tietoja, erityisesti n.iiden epätoivotuista vaikutuksista eläimiin, ja johtuva muutos)
arvioidaan nämä tiedot tieteellisesti.                                                        (mukautettu)
Näitä tietoja on verrattava lääkkeiden kulutusta koskeviin tietoihin.
Tällä järjestelmällä kerätään tietoja myös toistuvasti havaituista eläinlääkkeiden huonosta
käytöstä tai vakavasta väärinkäytöstä.                                                    ·
                                             74 artikla
Markkinoille saattamista koskevan luvaQ haltijalla on oltava pysyvästi ja jatkuvasti          81/851/ETY
käytössään lääkevalvonnasta vastaava asianmukaisesti pätevä henkilö.                          42 c artikla
                                                                                              (direktiivin 93/40/ETY
Tämän pätevän henkilön tehtävänä on:                                                           1 artiklan 12 alakohdasta
                                                                                              johtuva muutos)
a)    sellaisen järjestelmän luominen ja hallinnoiminen, jolla taataan, että kaikki            (mukautettu)
      yrityksen henkil5kunnalle ja sen edustajille ilmoitettuja oletettavia epätoivottuja
      vaikutuksia koskevat tiedot kerätään ja käsitellään yhdessä paikassa;
b)    valmistella toimivattaisille viranomaisille 75 artiklassa tarkoitettuja kertomuksia
      näiden viranomaisten vaatimassa muodossa asiaa koskevien yhteisön tai kansallisten
      suuntaviivojen mUkaisesti;
c)    taata, että toimivaltaisten viranomaisten tekemiin pyyntöihin eläinlääkkeen vaarojen
      ]a etujen arvioimiseksi tarvittavien lisätietojen saamiseksi vastataan täydellisesti ja
     ·nopeasti, myös "kyseisen eläinlääkkeen myynnin tai määräysten määrän osalta.
                                                              54
 ---pagebreak---                                          75 artikla
1.   Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on kirjattava kaikki terveyden alan  81/851/ETY
     ammattilaisten sen tietoon tuomat oletettavat vakavat epätoivotut vaikutukset ja      42 d artikla
     ilmoitettava niistä toimivaltaiselle viranomaiselle viipymättä ja viimeistään         (direktiivin 93/40/ETY
     15 päivän kuluttua saatuaan tiedot.                                                   1 artiklan 12 alakohdasta
                                                                                           johtuva muutos)
2.   Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on säilytettävä yksityiskohtaiset (mukautettu)
     kertomukset . kaikista muista sille ilmoitetuista oletetuista epätoivotuista
     vaikutuksista.
     Jos muita vaatimuksia ei ole asetettu markkinoille saattamista koskevan luvan
     antamisen edellytykseksi, nämä kertomukset on jätettävä toimivaltaisten viran-
     omaisten käsiteltäväksi viipymättä pyynnöstä tai vähintään joka kuudes kuukausi
     ensimmäisten kahden vuoden ajan luvan antamisesta ja vuosittain seuraavien
     kolmen vuoden ajan. Tämän jälkeen nämä kertomukset on toimitettava viiden
     vuoden välein yhdessä luvan uusimista koskevan hakemuksen kanssa tai viipymättä
     pyynnöstä~ Näihin kertomuksiin on liitettävä tieteellinen arviointi.
                                         76 artikla
Jäsenvaltioiden on varmistettava, että oletetuista vakavista epätoivotuista vaikutuksista   81/851/ETY
tehdyt ilmoitukset saatetaan viipymättä tiedoksi virastolle ja markkinoille saattamista     42 f artikla
koskevan luvan haltijalle ja viimeistään 15 päivän kuluessa ilmoituksesta.                  (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                            1 artiklan 12 alakohdasta
                                                                                           johtuva muutos)
                                                                                            (mukautettu)
                                         77 artikla
Lääkevalvontaa koskevien tietojen vaihdon helpottamiseksi yhteisössä komissio laatii        811851/ETY
suuntaviivat epätoivottuja vaikutuksia koskevien kertomuksien keräämiseksi, tarkas-         42 g artikla
tamiscksi ja esittämiseksi kuultuaan virastoa, jäsenvaltioita ja muita, joita asia koskee.  (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                            1 artiklan 12 alakohdasta
Näissä suuntaviivoissa otetaan huomioon lääkevalvonnan alan terminologiaaja Iuokitusta johtuva muutos)
koskevat kansainväliseksi yhdenmukaistamiseksi tehty työ, jos tällaista työtä voidaan
eläinlääketieteen alalla käyttää hyödyksi.
 ---pagebreak---                                          78 artikla
1.    Kun jäSenvaltion toilnivaltainen viranomainen arvioi epätoivolUista vaikutuksista     811851/ETY
      laadittujen kertomuksien perusteella, että markkinoille saattamista koskevaa lupaa    42 h artikla
      on muutettava, se on peruutettava tilapäisesti tai kokonaan, sen on ilmoitettava      (direktiivin 93/40/ETY
      viipymättä virastolle ja markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle.          1 artiklan 12 alakohdasta
                                                                                            johtuva muutos)
2.    Kiir~ellisessä tapauksessa asianomainen toimivaltainen viranomainen voi lykätä        (mukautettu)
      eläinlääkkeen markkinoille saattamista, jos- virastolle ilmoitetaan siitä viimeistään
      ensimmäisenä lykkäämistä seuraavana arkipäivänä.
                                         79 artikla
Kaikki 72-78 artiklan osaston säännösten ajan tasalle saattamiseksi mahdollisesti           81/851/ETY
tarvittavat muutokset tieteen ja tekniikan kehityksen huomioon ottamiseksi on tehtävä 90    42 i artikla
artiklassa säädettyjä menettelyjä noudattaen.                      ·                        (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                             1 artiklan 12 alakohdasta
                                                                                            johtuva muutos)
                                                                                            (mukautettu)
                                                         ·56
 ---pagebreak---                                     VIII OSASTO
                     VALVONTA JA RANGAISTUKSET
                                        80 artikla
1. AsianQmaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen tulee toistuvin tarkastuksin         81/851/ETY
   vannistaa, että eläinlääkkeitä koskevia säädöksiin perustuvia vaatimuksia noudate-         34 artiklan 1 kohta
   taan.                                                                                      (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                               1 artiklan 19 alakohdasta
                                                                                              johtuva muutos)
   Tällaisten tarkastusten tulee olla sellaisten toimivaltaisten viranomaisten edustajien     81/85 1/ETY
   suorittamia, joilla on oltava toimivalta:                                                  34 artiklan 2 kohta
                                                                                              (mukautettu)
   a)    tarkastaa tuotanto- tai kaupalliset laitokset ja laboratoriot, joille valmistusluvan
         haltija on 24 artiklan mukaisesti antanut tehtäväksi tarkastusten suorittamisen;
   b)    ottaa näytteitä;
   c)    tutkia mikä tahansa tarkastuksen tarkoitukseen liittyvä asiakirja, jollei
         9 päivänä lokakuuta 1981 jäsenvaltiossa voimassa olevissa säännöksissä
         rajoiteta näitä valtuuksia valmistusmenetelmien kuvauksen osalta.
2. Jäsenvaltioid~n  on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi, että 90/677!ETY
   immunologisten eläinlääkkeiden valmistuksessa käytetyt valmistusprosessit ovat täysin      3 artiklan 1 kohta
   luotettavat ja että niiden avulla on mahdollista jatkuvasti varmistaa erien                (mukautettu)
   yhdenmukaisuus.
3. Toimivaltaista viranomaista edustavien virkamiesten on jokaisen 1 kohdassa                 81185 1!ETY
   tarkoitetun tarkastuksen jälkeen laadittava kertomus siitä, noudattaako valmistaja         34 artiklan 3 kohta
   51 artiklassa tarkoitettuja hyviä tuotantotapoja koskevia periaatteita ja suuntaviivo-     (direktiivin 90/676/ETY
   ja. Tarkastetulle valmistajalle on toimitettava tällaisten kertomusten sisältö.             1 artiklan 19 alakohdasta
                                                                                              johtuva muutos)
                                        81 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi,      811851 /ETY
   että lääkevalmisteen markkinoille saattamista koskevan luvan haltija ja tarvittaessa       35 artikla
   valmistusluvan haltija osoittavat, että eläinlääkkeen tai valmistusaineiden                (mukautettu)
   tutkimukset ja valmistusprosessin välivaiheessa suoritetut tutkimukset on suoritettu
   markkinoille saattamista koskevassa luvassa vahvistettujen menetelmien mukaisesti.
                                                          57
 ---pagebreak--- 2. Jäsenvaltiot voivat         kohdan soveltamiseksi vaatia, että immunologisten            90/677/ETY
   eläinlääkkeiden markkinoille saattamista koskevan luvan haltijat luovuttavat             3 artiklan 2 kohta
   toimivattaisille viranomaisille jäljennökset kaikista kelpoisuusehdot täyttävän henkilön (mukautettu)
   55 artiklan mukaisesti allekirjoittamista tarkastuskertomuksista.
   Immunologisten eläinlääkkeiden markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on
   varmistettava, että jokaisesta eläinlääke-erästä pidetään varastossa riittävä määrä
   edustavia näytteitä ainakin viimeiseen käyttöpäivämäärään asti, ja toimitettava
   pyynnöstä viipymättä ne toimivattaisille viranomaisille.
                                         82 artikla
1. Jäsenvaltio voi, jos se katsoo sen tarpeelliseksi, vaatia immunologisten                 90/677/ETY
   eläinlääkkeiden markkinoille saattamista koskevan luvan haltijaa toimittamaan            3 artiklan 3 kohta
   näytteet pakkaamattomista eristä tai eläinlääke-eristä valtion laboratorion tai          (mukautettu)
   hyväksytyn laboratorion tutkittavaksi ennen jakelun aloittamista.
   Toisessa jäsenvaltiossa valmistetun, toisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen
   tutkiman ja kansallisten laatuvaatimusten mukaiseksi toteaman erän ollessa kyseessä
   tällainen tarkastus voidaan suorittaa vain sen jälkeen, kun asianomaista erää koskevat
   tarkastuskertomukset on tutkittu, komissiolle ilmoitettu asiasta ja ero asianomaisten
   kahden jäsenvaltion eläinlääkintäolosuhteissa tekee sen perustelluksi.
2. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että kaikki tällaiset tutkimukset saatetaan loppuun
   60 päivän kuluessa näytteiden ·vastaanottamisesta, lukuun ottamatta tapauksia, joissa
   komissiolle on ilmoitettu, että analyysien loppuunsaattamiseksi tarvitaan pidempi
   määräaika. Tutkimuksen tulokset on ilmoitettava valmisteen markkinoille saattamista
   koskevan luvan haltijalle saman ajan kuluessa.
3. Jäsenvaltioiden on ennen 1 päivää tammikuuta 1992 ilmoitettava komissiolle ne
   immunologiset cläinlääkkeet, joista on suoritettava pakollinen virallinen tarkastus
   ennen markkinoille saattamista.
                                                          58
 ---pagebreak---                                              83 artikla
Jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten on peruutettava tilapäisesti markkinoille        81/851/ETY
saattamista koskeva lupa tai peruutettava se kokonaan, jos ilmenee, että:                      36 artikla
                                                                                               (mukautettu)
a)     eläinlääke on haitallinen ilmoitetuissa käyttöolosuhteissa silloin kun markkinoille
       saattamista koskeva lupahakemus tehtiin tai myöhemmin;
b)     eläinlääkkeellä ei ole terapeuttista vaikutusta hoidon ko~teena olevaan eläinlajiin;
c)     eläinlääkkeellä ei ole ilmoitettua laadun ja määrän koostumusta;
d)     suositeltu varoaika on riittämätön sen varmistamiseksi, että hoidetuista eläimistä
       saadut elintarvikkeet eivät sisällä jäämiä, jotka saattaisivat muodostaa terveydellisen
      ·vaaran kuluttajalle;
e)     eläinlääkettä tarjotaan myyntiin sellaisessa käyttötarkoituksessa, joka on yhteisön
       säännösten mukaan kielletty.
       Kuitenkin, yhteisön säännöksiä valmisteltaessa, toimivaltaiset ·viranomaiset voivat
       kieltäytyä myöntämästä lupaa eläinlääkkeelle silloin, kun tällainen toimenpide on
       välttämätön kansanterveyden, kuluttajien tai eläinten terveyden suojaamiseksi;
t)     hakemusasiakirjoissa 12 artiklan, 13 artiklan 1 kohdan ja 27 artiklan mukaisesti
       annetut tiedot ovat virheellisiä;
g)     81 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja tarkastuksia ei ole ·suoritettu;
h)     26 artiklan 2 kohdassa tarkoitettua velvollisuutta ei ole täytetty.
Lupa tulee myös peruuttaa tilapäisesti tai kokonaan, jos osoitetaan, että:
a)     edellä 12 artiklassa ja 13 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja asiakirjavihkoon
       sisältyviä ilmoituksia ei ole muutettu 27 artiklan 1 kohdan mukaisesti,
b) ·. jotakin uutta 27 artiklan 3 kohdassa tarkoitettua seikkaa ei ole toimitettu toimivaitai-
       sille viranomaisille.
                                                            59
 ---pagebreak---                                            84 artikla
1.    Jäsenvaltioiden on, tämän kuitenkaan rajoittamatta 83 artiklan soveltamista,                 81/851 /ETY
      toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että eläinlääkkeen        3 7 artikla
     jakelu kielletään ja asianomainen eläinlääke vedetään pois markkinoilta, jos:
      a)    ilmenee, että eläinlääke on haitallinen silloin kun markkinoille saattamista
            koskeva lupahakemus tehtiin tai myöhemmin 27 artiklan 5 kohdan mukaisesti
            esitetyissä käyttöolosuhteissa;
      b)    eläinlääkkeellä ei ole terapeuttista vaikutusta niillä eläinlajeilla, joille hoito oli
            tarkoitettu;
      c)    eläinlääkkeellä ei ole ilmoitettua laadun ja määrän koostumusta;
      d)    suositeltu varoaika on riittämätön sen varmistamiseksi, että hoidetuista
            eläimistä saadut elintarvikkeet eivät sisällä jäämiä, jotka saattaisivat
            muodostua kuluttajan terveydelle vaaraksi;
      e)    81 a11iklan 1 kohdassa tarkoitettuja tarkastuksia ei ole suoritettu tai jotain         (mukautettu)
            toista valmistusluvan myöntämiseen liittyvää vaatimusta tai velvollisuutta ei
            ole noudatettu.
2.    Toimivaltainen viranomainen voi rajoittaa jakelukiellon                 ja    markkinoilta
      poisvetämisen koskemaan ainoastaan kiistanalaisia tuotantoeriä.
                                           85 artikla
1.    Jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen on peruutettava tilapäisesti tai kokonaan           8 1/851/ETY
      valmistuslupa valmisteryhmän tai kaikkien valmisteiden osalla, jos jokin                     38 artikla
      45 m1iklassa säädetyistä edellytyksistä ei enää Uiyty.                                       (mukautettu)
2.    Edellä 84 artiklassa säädettyjen toimenpiteiden lisäksi jäsenvaltion toimivaltainen
      viranomainen voi joko keskeyttää eläinlääkkeiden valmistuksen tai kolmansista
      maista tapahtuvan tuonnin taikka peruuttaa tilapäisesti tai kokonaan valmistusluvan
      valmisteryhmän tai kaikkien valmisteiden osalta siinä tapauksessa, että valmistusta
      tai tuontia kolmansista maista koskevia säännöksiä ei noudateta.
                                           86 artikla
Tämän osaston säännöksiä sovelletaan homeopaattisiin eläin lääkkeisiin.                            92/74/ETY
                                                                                                   4 artiklan 1 kohta
                                                                                                   ( mukautcttu)
                                           87 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava tarvittavat toimenpiteet sen edistämiseksi, että                   81/851/ETY
eläinlääkärit ja muut ammattihenkilöt, joita asia koskee, ilmoittaisivat kaikista                  38 a artikla
eläinlääkkeiden ci-toivotuista vaikutuksista toimivattaisille viranomaisille.                      (direktiivin 90/676/ETY
                                                                                                    1 artiklan 20 alakohdasta
                                                                                                   johtuva muutos)
                                                           60
 ---pagebreak---                                      IX OSASTO
                               PYSYVÄ KOMITEA
                                        88 artikla
1.   Perustetaan eläinlääkkeitä koskevien teknisten kaupan esteiden poistamisesta         81/852/ETY
     annettujen direktiivien mukauttamista tekniikan kehitykseen käsittelevä komitea,     2 b artikla
     jäljempänä 'pysyvä komitea', jossa on jäsenvaltioiden edustajat ja puheenjohtajana   (direktiivin 87/20/ETY
     komission edustaja.                                                                   1 artiklan 1 alakohdasta
                                                                                          johtuva muutos)
2.   Pysyvä komitea vahvistaa työjärjestyksensä.                                          (direktiivin 93/40/ETY .
                                                                                          2 artiklastajohtuva
                                                                                          muutos)
                                                                                          {mukautettu)
                                         89 artikla
Muutokset, jotka ovat tarpeen liitteen 1 mukauttamiseksi tieteen ja tekniikan kehitykseen 81/852/ETY
ann'pan 90 artiklassa säädettyä menettelyä noudattaen.                                    2 a artikla
                                                                                          (direktiivin 87/20/ETY
                                                                                           1 artiklan 1 alakohdasta
                                                                                          johtuva muutos)
                                                                                          (mukautettu)
   ;  '
                                                       61
 ---pagebreak---                                         90 artikla
Noudatettaessa tässä artiklassa määriteltyä menettelyä komissiota avustaa pysyvä         81/851/ETY
komitea.                                                                                 42 j artikla
                                                                                         (direktiivin 93/40/ETY
Komission edustaja tekee pys)'välle komitealle ehdotuksen tarvittavista toimenpiteistä.   1 artiklan 13 alakohdasta
Pysyvä komitea antaa lausuntonsa ehdotuksesta määräajassa, jonka puheenjohtaja voi       johtuva muutos)
asettaa asian kiireellisyyden mukaan. Lausunto annetaan perustamissopimuksen             (mukautettu)
205 artiklan 2 kohdassa niiden päätösten edellytykseksi määrätyllä enemmistöllä, jotka
neuvosto tekee komission ehdotuksesta. Pysyvään komiteaan kuuluvien jäsenvaltioiden
edustajien äänet painotetaan mainitussa artiklassa määrätyllä tavalla. Puheenjohtaja ei
osallistu äänestykseen.
Komissio päättää suunnitelluista toimenpiteistä, jos ne ovat pysyvän komitean lausunnon
mukaiset.                  ·
Jos suunnitellut toimenpiteet eivät ole pysyvän komitean lausunnon mukaisia tai·
lausuntoa ei ole annettu, komissio tekee viipymättä neuvostolle ehdotuksen tarvittavista
toimenpiteistä. Neuvosto ratkaisee asian määräenemmistöllä.
Jos neuvosto ei ole ratkaissut asiaa kolmen kuukauden kuluessa siitä, kun asia on tullut
vireille neuvostossa, komissio tekee päätöksen ehdotetuista toimenpiteistä.
                                        91 artikla
Noudatettaessa tässä artiklassa määriteltyä menettelyä komissiota avustaa pysyvä          81/851/ETY
komitea.                                                                                 42 k artikla
                                                                                          (direktiivin 93/40/ETY
Komission edustaja tekee pysyvälle komitealle ehdotuksen tarvittavista toimenpiteistä. 1 artiklan 13 alakohdasta
Pysyvä komitea antaa lausuntonsa ehdotuksesta määräajassa, jonka puheenjohtaja voi johtuva muutos)
asettaa asian kiireellisyyden mukaan. Lausunto annetaan perustamissopimuksen (mukautettu)
205 artiklan 2 kohdassa niiden päätösten edellytykseksi määrätyllä enemmistöllä, jotka
neuvosto tekee komission ehdotuksesta. Pysyvään komiteaan kuuluvien jäsenvaltioiden
edustajien äänet painotetaan mainitussa artiklassa määrätyllä tavalla. Puheenjohtaja ei
osallistu äänestykseen.
Komissio päättää suunnitelluista toimenpiteistä, jos ne ovat pysyvän komitean lausunnon
mukaiset.
Jos suunnitellut toimenpiteet eivät ole pysyvän komitean lausunnon mukaisia tai
lausuntoa ei ole annettu, komissio tekee viipymättä neuvostolle ehdotuksen tarvittavista
toimenpiteistä. Neuvosto ratkaisee asian määräenemmistöllä.
Jos neuvosto ei ole ratkaissut asiaa kolmen kuukauden kuluessa siitä, kun asia on tullut
vireille neuvostossa, komissio tekee päätöksen ehdotetuista toimenpiteistä, jollei
neuvosto ole yksinkertaisella enemmistöllä hylännyt mainittuja toimenpiteitä.
                                                        62
 ---pagebreak---                                        X OSASTO
                              YLEISET SÄÄNNÖKSET
                                          92 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi, että     81/851/ETY
asianomaiset toimivaltaiset viranomaiset toimittavat toisilleen tarpeelliset tiedot, etenkin 39 artikla
ne, jotka ovat tarpeen sen varmistamiseksi, että valmistuslupaan tai markkinoille saatta-    ( direktiivin 90/676/ETY
mista koskevaan lupaan sisältyviä vaatimuksia noudatetaan.                                    1 artiklan 21 alakohdasta
                                                                                             johtuva muutos)
Jäsenvaltioiden on perustellusta pyynnöstä viipymättä toimitettava 80 artiklan 3 kohdassa    (mukautettu)
tarkoitetut kertomukset toisen jäsenvaltion toimivaltaisille viranomaisille. Jos
vastaanottava jäsenvaltio kertomuksiin tutustuttuaan toteaa, ettei se voi hyväksyä
kertomukset vahvistaneen jäsenvaltion toimivaltaisten viranomaisten tekemiä päätelmiä,
sen on ilmoitettava asianomaisille toimivaltaisille viranomaisille perusteluistaan ja se voi
pyytää lisätietoja. Asianomaisten jäsenvaltioiden on pyrittävä yhteisymmärrykseen.
Tarvittaessa, kun on kyse vakavista mielipide-eroista, yhden jäsenvaltioista, joita asia
koskee, on ilmoitettava asiasta komissiolle.
                                          93 artikla
1.    Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi,   811851/ETY
      että markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämistä ja kaikki luvan epäämistä     42 artikla
      tai peruuttamista koskevat päätökset sekä luvan epäämistä tai peruuttamista koske-     (direktiivin 90/676/ETY
      van päätöksen kumoamista tai jakelun kieltämistä tai valmisteen markkinoilta            1 artiklan 22 alakohdasta
      poistamista koskevat päätökset perustelumeen saatetaan viipymättä viraston tietoon.    johtuva muutos)
                                                                                             (mukautettu)
2.    Markkinoille saattamista koskevan luvan haltija on velvollinen ilmoittamaan·
      viipymättä jäsenvaltioille kaikki ne toimenpiteensä, joihin hän on ryhtynyt
      eläinlääkkeen tilapäiseksi tai lopulliseksi poistamiseksi markkinoilta, sekä tällaisen
      toimenpiteen syyt, jos ne koskevat tämän lääkkeen tehoa tai kansanterveyden
      turvaamista. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että nämä tiedot saatetaan viraston
      tietoon.
3.    Jäsenvaltioiden on varmistettava, että tarvittavat tiedot 1 ja 2 kohdan mukaisesti
      suoritetuista toimenpiteistä, jotka voivat vaikuttaa kansanterveyden turvaamiseen
      kolmansissa maissa, saatetaan viipymättä niiden kansainvälisten järjestöjen tietoon,
     joita asia köskee, sekä toimitettava jäljennös ilmoituksesta virasto lie.
                                         94 artikla
Jäsenvaltioiden on toimitettava toisilleen kaikki tiedot, jotka ovat tarpeen yhteisössä      92174/ETY
valmistettujen ja markkinoille saatettujen homeopaattisten eläinlääkkeiden laadun ja         5 artikla
vaarattomuuden takaamiseksi, ja erityisesti 92 ja 93 artiklassa tarkoitetut tiedot.
                                                           63
 ---pagebreak---                                           95 artikla
1.   Eläinlääkkeiden valmistajan, niiden viejän taikka niitä tuovan kolmannen maan            81/851/ETY
     viranomaisten pyynnöstä jäsenvaltion on todistettava, että tällaisella valmistajalla     24 a artikla
     on valmistuslupa. Antaessaan tällaisia todistuksia jäsenvaltioiden on noudatettava       (direktiivin 90/676/ETY
     seuraavia edellytyksiä:                                                                   1 artiklan 16 alakohdasta
                                                                                              johtuva muutos)
     a)    jäsenvaltioiden on otettava huomioon              voimassa     olevat    Maailman  (mukautettu)
           terveysjärjestön hallinnolliset järjestelyt;
     b)    sellaisista vientiin tarkoitetuista eläinlääkkeistä, joilla jo on lupa niiden
           alueella, niiden on toimitettava 25 artiklan mukaisesti hyväksytty yhteenveto
           valmisteen ominaisuuksista tai, jos sellaista ei ole, vastaava asiakirja.
2.   Jos valmistajalla ei ole markkinoille saattamista koskevaa lupaa hänen on
     toimitettava toimivaltaiselle viranomaiselle edellä 1 kohdassa tarkoitetun
     todistuksen saamiseksi selvitys, miksi tällaista lupaa ei ole saatavissa.
                                          96 artikla
Tässä direktiivissä tarkoitetut jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten päätökset on    81/851/ETY
perusteltava yksityiskohtaisesti.                                                             41 ja 40 artikla
                                                                                              (mukautettu)
Päätöksistä on annettava tieto asianomaiselle, jolle on samalla selvitettävä voimassa
olevan lainsäädännön mukaiset muutoksenhakumahdollisuudet sekä määräajat
muutoksenhaulle.
Jäsenvaltioiden on julkaistava markkinoille saattamista koskevat luvat ja tällaisten lupien
peruuttamiset virallisessa lehdessään.
                                          97 artikla
 Jäsenvaltioiden on kiellettävä sellaiset ihmisten käyttöön tarkoitetut elintarvikkeet, jotka  81/851/ETY
ovat peräisin lääkekokeisiin käytetyistä eläimistä, jollei jäämän enimmäismääriä ole           4 artiklan 2 kohdan
vahvistettu yhteisössä asetuksen (ETY) N:o 2377/90 säännösten mukaisesti ja aiheellista        2 alakohta
varoaikaa asetettu tämän enimmäismäärän noudattamisen takaamiseksi elintarvikkeissa.           (direktiivin 93/40/ETY
                                                                                               1 artiklan 2 alakohdasta
                                                                                              johtuva muutos)
                                                                                               (mukautettu)
                                                           64
 ---pagebreak---                                        XI OSASTO
                                LOPPUSÄÄNNÖKSET
                                          98 artikla
Kumotaan direktiivit 81/851/ETY, 811852/ETY, 90/677/ETY ja 92174/ETY sellaisina
kuin ne on muutettuna liitteessä II olevassa A osassa luetelluilla direktiiveillä, sanotun
kuitenkaan rajoittamatta jäsenvaltioita veivoittavia liitteessä II olevassa B osassa
lueteltuja määräaikoja.
Viittauksia kumottuihin direktiiveihin pidetään viittauksina tähän direktiiviin ja ne
luetaan liitteessä III olevan vastaavuustaulukon mukaisesti.
                                          99 artikla
Tämä direktiivi tulee voimaan 1 päivänä tammikuuta 2000.
                                          100 artikla
Tämä direktiivi on osoitettu kaikille jäsenvaltioille.
Tehty Brysselissä
Parlamentin puolesta                                         Neuvoston puolesta
Puhemies                                                     Puheenjohtaja
                                                                                           .'
                                                        65
 ---pagebreak---                                            LIITE I
ELÄINLÄÄKKEIDEN TUTKIMISEEN LIITTYVÄT ANALYYTTISET,
    TURVALLISUUTTA KOSKEVAT, PREKLIINISET JA KLIINISET
               STANDARDIT JA TUTKIMUSSUUNNITELMAT
JOHDANTO                                                                                      81/852/ETY
                                                                                              liite
Edellä 12 artiklan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan      (muutettuna
hakemukseen liitettävät ilmoitukset ja asiakirjat on esitettävä tämän liitteen vaatimusten    direktiivin 92/18/ETY
mukaisesti ja ottaen huomioon komission ohjeet, jotka ovat julkaisun Lääkkeitä                1 artiklalla)
Euroopan yhteisössä säätelevät säädökset niteessä V: "Tiedonanto eläinlääkkeiden              (mukautettu)
markkinoille saattamista koskevaa lupaa Euroopan yhteisön jäsenvaltioissa hakeville".
Kootessaan markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen asiakirja-aineistoa on
hakijoiden otettava huomioon komission yhteisön lääkkeiden laatua, turvallisuutta ja
tehoa koskevat selittävät huomautukset, jotka ovat komission julkaisussa Lääkkeitä
Euroopan yhteisössä säätelevät säädökset.
Kaikki tiedot, joilla on merkitystä asianomaisen lääkkeen arvioinnissa, on liitettävä
hakemukseen, olivatpa ne lääkkeen kannalta suotuisia tai kielteisiä. Kaikki
merkitykselliset yksityiskohdat on annettava erityisesti niistä eläinlääkettä koskevista
tarkastuksista ja kokeista, jotka ovat keskeneräisiä tai on keskeytetty. Lisäksi mark-
kinoille saattamista koskevan luvan myöntämisen jälkeen on kaikki etujen ja haittojen
arviointia koskevat tiedot, joita ei ole alkuperäisessä hakemuksessa, toimitettava
toimivaltaiselle viranomaiselle.
Jäsenvaltioiden on varmistettava, että kaikki eläinkokeet suoritetaan kokeisiin ja muihin
tieteellisiin tarkoituksiin käytettävien eläinten suojelua koskevien jäsenvaltioiden lakien,
asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä 24 päivänä marraskuuta 1986
 annetun neuvoston direktiivin 86/609/ETY 1 mukaisesti.
 Tämän liitteen 1 osaston määräyksiä sovelletaan muihin kuin niihin immunologisiin
 eläinlääkkeisiin, jotka on tarkoitettu aktiivisen tai passiivisen immuniteetin tuottamiseksi
 tai immuniteettitilan määrittämiseksi.
 Tämän liitteen II osaston määräyksiä sovelletaan immunologisiin eläinlääkkeisiin.
  1
    EYVLL358, 18.12.1986,s.l.
                                                             66
 ---pagebreak---                                           1 osasto                                           811852/ETY
         Vaatimukset muille kuin immunologisille eläinlääkkeille                             liite
                                                                                             (muutettuna
                                                                                             direktiivin 92/18/ETY
1 OSA .                 .                                                                    1 artiklalla)
YHTEENVETO ASIAKIRJOISTA                                                                     (mukautettu)
A.    HALLINNOLLISET TIEDOT
Eläinlääkkeestä, jota hakemus koskee, on annettava nimi, vaikuttavan aineen/vaikuttavien
aineiden nimi/nimet, vahvuus, lääkemuoto, annostelutapa- ja reitti ja kuvaus lääkkeen
lopullisesta myyntipakkauksesta.
Hakijan on ilmoitettava nimensä ja osoitteensa sekä valmistajan tai valmistajien ja
tuot\nnon eri vaiheisiin liittyvien paikkojen nimet ja osoitteet (mukaan lukien
lopputuotteen valmistaja ja vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden valmistaja tai
valmistajat) sekä tarvittaessa maahantuojan nimi ja osoite.
Hakijan on ilmoitettava hakemuksensa tueksi toimittamiensa asiakirjaniteiden määrä ja
nimet sekä tarvittaessa toimitetut näytteet.
Halliimollisiin tietoihin on liitettävä asiakirja, joka osoittaa, että valmistajalla on lupa
valmistaa kyseisiä eläinlääkkeitä 44 artiklassa määritellyllä tavalla, sekä luettelo niistä
maista, joissa lupa on myönnetty, jäljennökset tuotteen ominaisuuksia koskevista
yhteenvedoista 14 artiklan mukaisesti, sellaisina kuin jäsenvaltiot ovat ne hyväksyneet,
sekä luettelo niistä maista, joissa hakemus on jätetty.
B.    YHTEENVETO TUOTTEEN OMINAISUUKSISTA
Hakijan on esitettävä 14 artiklan mukainen yhteenveto tuotteen ominaisuuksista.
Hakijan on lis,äksi toimitettava kyseisestä eläinlääkkeestä yksi tai useampi näyte tai malli
myyntipakkauksesta ja tarvittaessa pakkausselosteesta.
                                                          67
 ---pagebreak--- C.   ASIANTUNTIJALAUSUNNOT                                                                    811852/ETY
                                                                                              liite
Edellä 15 artiklan 2 ja 3 kohdan mukaisesti asiantuntijalausunnot on toimitettava             (muutettuna
analyyttisestä, fannakologis-toksikologisesta, jäämiin sekä kliinisiin kokeisiin liittyvästä  direktiivin 92/18/ETY
asiakirja-aineistosta.                                                                        1 artiklalla)
                                                                                              (mukautettu)
Asiantuntijalausunnon on sisällettävä kriittinen arviointi tämän direktiivin mukaisesti
suoritetuista tarkastuksista ja/tai kokeista ja tuotava esiin kaikki arvioinnin kannalta
merkitykselliset tiedot. Asiantuntijan on esitettävä lausuntonsa siitä, ovatko kyseisen
lääkkeen laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevat takuut riittävät. Pelkkä tosiasioihin
perustuva tiivistelmä ei riitä.
Kaikista tärkeistä tiedoista on esitettävä yhteenveto asiantuntijalausunnon liitteessä, jos
mahdollista, taulukkomuotoisine tai graafisine liitteineen. Asiantuntijalausuntojen ja
yhteenvetojen on sisällettävä tarkat viittaukset pääasiakirjojen sisältämiin tietoihin.
Jokaisen asiantuntijalausunnon on oltava pätevän ja kokeneen henkilön tekemä.
Asiantuntijan on allekirjoitettava ja päivättävä se, ja lausuntoon on liitettävä lyhyt kuvaus
asiantuntijan pätevyydestä, koulutuksesta ja ammatillisesta kokemuksesta. Asiantuntijan
ammatillinen suhde hakijaan on ilmoitettava.
 ---pagebreak--- 2 OSA                                                                                         81/852/ETY
MUIDEN KUIN IMMUNOLOGISTEN ELÄINLÄÄKKEIDEN ANALYYTTISET                                       liite
(FYSIKAALIS-KEMIALLISET, BIOLOGISET TAI MIKROBIOLOGISET)                                      (muutettuna
KOKEET                                                                                        direktiivin 92/18/ETY
                                                                                              1 artiklalla)
Kaikkien analysointimenetelmien on oltava hakemusaineiston jättämishetkellä vallitsevan       (mukautettu)
tieteellisen tietämyksen mukaisia ja validoituja; validointitutkiplusten tulokset on
ilmoitettava.
Analysointimenetelmä tai -menetelmät on esitettävä riittävän yksityiskohtaisesti siten,
että ne ovat toistettavissa toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä suoritettavissa
tarkastuksissa; kaikki erityislaitteet ja -välineet, joita saatetaan käyttää, on esitettävä
riittävän tarkasti, ja mukaan voidaan liittää luonnos niistä. Laboratorioreagenssien kaavaa
on täydennettävä tarvittaessa valmistustavalla. Euroopan farmakopeaan tai jäsenvaltion
fannakopeaan sisältyvien analysointimcnettelyjen kuvaus voidaan korvata tarkalla
viittauksella kysciseen fannakopeaan.                                                '
A.     AINESOSIEN LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
Tiedot ja asiakirjat, jotka 12 artiklan 3 kohdan· c alakohdan mukaisesti on liitettävä
lupahakemukseen, on toimitettava seuraavien vaatimusten mukaisesti.
1.     Laadullinen koostumus
Lääkkeiden kaikkien ainesosien 'laadullisella koostumuksella' tarkoitetaan:
       vaikuttavan aineen tai aineiden,
       apuaineen ainesosien, niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan
       lukien väriaineet, säilytysaineet, lisäaineet, stabilisaattorit, sakeutusaineet, emul-
      .gaattorit, mauste- ja aromiaineet, sekä
       nieltäväksi tai muulla tavoin eläimille annettavaksi tarkoitettujen lääkkeiden
       ulompien kuorien aineiden, kuten kapseleiden, gclatiinikapseleiden
nimitystä tai kuvausta.
Näihin tietoihin on liitettävä kaikki tarvittavat tiedot pakkaukscsta, mahdollisesti sen
sulkemistavasta ja lääkkeen mukana toimitettavista välineistä, joilla lääkettä käytetään tai
annostellaan.
                                                           69
 ---pagebreak--- 2.   Lääkkeiden sisältämien ainesosien kuvauksessa käytettävillä 'tavanomaisilla                                  81/852/ETY
     käsitteillä' tarkoitetaan, tämän rajoittamatta tämän direktiivin 12 artiklan 3 kohdan                        liite
     c alakohdan säännösten soveltamista:                                                                         (muutettuna
                                                                                                                  direktiivin 92/18/ETY
           Euroopan farmakopeassa tai sen puuttuessa jonkin jäsenvaltion kansallisessa                            1 artiklalla)
           farmakopeassa olevien tuotteiden kyseisen monografian päänimitystä,                                    (mukautettu)
           viittaamalla samalla asianomaiseen farmakopeaan;
           muiden tuotteiden osalta Maailman terveysjärjestön suosittelemaa yleistä
           kansainvälistä nimitystä, johon voi liittyä toinen yleinen nimitys tai sen
           puuttuessa tarkka tieteellinen nimitys; tuotteista, joilla ei ole yleistä
           kansainvälistä nimitystä tai tarkkaa tieteellistä nimitystä, on esitettävä selvitys
           niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tarvittaessa muilla asiaan
           kuuluvilla yksityiskohdilla;
           väriaineiden osalta lääkkeissä sallittuja väriaineita koskevan kansallisen
            lainsäädännön lähentämisestä 12 päivänä joulukuuta 1977 annetussa
            neuvoston direktiivissä 78/251ETY 1 niille osoitettua E-tunnusta.
3.   Määrällinen koostumus
3.1. Lääkkeiden sisältämien kaikkieri vaikuttavien aineiden 'määrällisen koostumuksen'
     antamiseksi on asianomaisen lääkemuodon mukaisesti määriteltävä jokaisen
     vaikuttavan aineen paino tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrä joko annos-,
     paino- tai tilavuusyksikköä kohden.
      Biologisen aktiivisuuden yksiköitä on käytettävä tuotteille, joita ei voida määritellä
      kemiallisesti. Jos Maailman terveysjärjestö on määritellyt kansainvälisen biologisen
      aktiivisuuden yksikön, on sitä käytettävä. Jos kansainvälistä yksikköä ei ole
      määritelty, on biologisen aktiivisuuden yksiköt ilmaistava siten, että ne antavat
      yksiselitteiset tiedot aineiden aktiivisuudesta.
      Aina kun mahdollista, on biologinen aktiivisuus ilmoitettava painoyksikköä kohden.
      Tietoja on täydennettävä:
             ruiskeena käytettävien valmisteiden osalta jokaisen vaikuttavan aineen
             painolla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä yksittäisessä
             lääkeastiassa, ottaen huomioon valmisteen käytettävissä olevan tilavuuden,
             tarvittaessa myös käyttövalmiina;
             tippoina annosteltavien lääkkeiden osalta jokaisen vaikuttavan aineen painolla
             tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä valmisteen yhtä millilitraa tai
             yhtä grammaa vastaavassa määrässä,                                    ·
             siirappien, emulsioiden, raemuotoisten valmisteiden ja muiden mitattuina
             määrinä annosteltavien lääkemuotojen osalta jokaisen vaikuttavan aineen
             painolla tai . biologisten aktiivisuuden yksiköiden määrällä määrämittaa
             kohden.
 1
   EYVL L ll, 14.1.1978, s. 18; direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna Espanjan ja Portugalin liittymisasiakirjal1a.
                                                                      70
 ---pagebreak--- 3.2. Vaikuttavat aineet, jotka esiintyvät yhdisteinä tai johdannaisina, on kuvattava         81/852/ETY
       määrällisesti niiden kokonaispainon mukaan ja, jos on tarpeen tai merkityksellistä,   liite
       molek')')'lin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien painon mukaan.                  (muutettuna
                                                                                             direktiivin 92/18/ETY
3.3. Lääkkeistä, joiden sisältätilille vaikultaville aineille haetaan markkinoille           1 artiklalla)
       saattamista koskevaa lupaa ensimmäistä kertaa missä tahansa Euroopan yhteisön         (mukautettu)
      jäsenvaltiossa, on järjestelmällisesti ilmoitettava sellaisen vaikuttavan aineen, joka
       on suola tai hydraatti, määrä molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien
       painona. Kaikkien muiden jäsenvaltioissa myöhemmin markkinoille saattamista
       koskevan luvan saavien lääkkeiden määrällinen koostumus on ilmoitettava saman
       vaikuttavan aineen osalta samalla tavoin.
4.     Farmaseuttinen tuotekehitys
Koostumuksen, ainesosien ja pakkauksen valinta ja apuameille lopputuotteessa
tarkoitettu tehtävä on selostettava ja perusteltava farmaseuttiseen tuotekehitykseen
liittyvillä tieteellisillä tiedoilla. Tuotteen yliannostus valmistuksessa on ilmoitettava
perusteluineen.
B.     KUVAUS VALMISTUSTAVASTA
Edellä 12 artiklan 3 kohdan d alakohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan
lupahakemukseen liitettävä kuvaus valmistustavasta on laadittava siten, että se antaa
riittävän kuvan käytettyjen toimintojen luonteesta.
Tätä varten sen on sisällettävä ainakin:
       maininnat valmistuksen eri vaiheista niin, että voidaan arvioida, ovatko
       lääkemuodon tuottamisessa käytetyt prosessit mahdollisesti aiheuttaneet haitallisia
       muutoksia ainesosissa,
       keskcytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot toimenpiteistä lopputuotteen
       tasa-asteisuuden varmistamiseksi,
       todellinen valmistusohje, yhdessä kaikkien käytettyjen aineiden määrällisten
       tietojen kanssa, kuitenkin . siten, että apuaineiden määrät voidaan antaa
       likimääräisinä arvoina, jos se on lääkemuodon vuoksi välttämätöntä; kaikki aineet,
      jotka häviävät valmistuksen aikana, on mainittava; yliannostus on perusteltava,
       kuvaus valmistusvaiheista, joissa otetaan näytteitä valmistuksen aikaisia kokeita
       varten, jos mnut esitetyt asiakirjat osoittavat tällaiset kokeet lopputuotteen
       tarkastamisen kannalta tarpeellisiksi,
       kokeelliset valmistusprosessin validointitutkimukset, kun käytetään muuta kuin ·
       tavanomaista valmistusmenetelmää tai kun se on ratkaiseva tuotteen kannalta,
       steriilien lääkkeiden osalta tiedot käytetyistä aseptisista menettelyistä ja/tai
       sterilointiprosesseista.
                                                             71
 ---pagebreak--- c.   LÄHTÖAINEIDEN TARKASTUS                                                                  811852/ETY
                                                                                              liite
1.    Tässä kohdassa 'lähtöaineilla' tarkoitetaan , kaikkia lääkkeen ja tarvittaessa sen      (muutettuna
      pakkauksen sisältämiä ainesosia, joita edellä olevan A jakson 1 kohdassa                direktiivin 92/18/ETY
      tarkoitetaan.                                                                           1 artiklalla)
                                                                                              (mukautettu)
      Jos on kysymys:
             vaikuttavasta aineesta, jota ei ole Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion
             farmakopeassa,
      tai
             vaikuttavasta aineesta, joka on Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion
             farmakopeassa ja tuotettu menetelmällä, josta jää mahdollisesti epäpuhtauksia,
             joita ei ole mainittu farmakopean monografiassa, ja joiden laadunvalvontaan
             monografia on siten riittämätön,
      jonka valmistaa muu kuin hakija, voi viimeksi mainittu toteuttaa tarvittavat
       toimenpiteet, jotta vaikuttavan aineen valmistaja toimittaa yksityiskohtaisen
       kuvauksen valmistusprosesseista, valmistuksen aikaisesta laadoovalvonnasta ja
       prosessien validoinnista suoraan toimivaltaisille viranomaisille. Tällöin valmistajan
       on kuitenkin toimitettava hakijalle kaikki tiedot, joita hakija voi tarvita ottaakseen
       lääkkeestä vastuun. Valmistajan on vahvistettava hakijalle kirjallisesti, että hän
       varmistaa erien yhdenmukaisuuden ja ettei hän muuta valmistusprosessia tai
       vaatimuksia ilmoittamatta siitä hakijalle. Tällaista muutoshakemusta tukevat
       asiakirjat ja ilmoitukset on toimitettava toimivaltaisille viranomaisille.
       Edellä 12 artiklan 3 kohdan i ja j alakohdan sekä 13 artiklan 1 kohdan mukaiseen
       markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettyjen ilmoitusten ja
       asiakirjojen on sisällettävä erityisesti kokeiden tulokset, mukaan luettuna erien
       analysointi, varsinkin käytettyjen vaikuttavien aineiden ainesosien laadunvalvontaa
       koskevat analyysit. Tiedot ja asiakirjat on toimitettava seuraavien määräysten
       mukaisesti.
 1.1. F armakopeoissa mainitut lähtöaineet
        Euroopan farmakopean monografioita sovelletaan kaikkiin siinä esitettyihin
        tuotteisiin.
        Muiden tuotteiden suhteen jokainen jäsenvaltio voi vaatia omalla alueellaan
        valmistetuilta tuotteilta sen oman kansallisen farmakopean noudattamista.
        Ainesosien, jotka täyttävät Euroopan farmakopean tai yhden jäsenvaltion
        farmakopean vaatimukset, katsotaan täyttävän riittävästi 12 artiklan 3 kohdan
        i alakohdan vaatimukset. Tässä tapauksessa analyyttisten menetelmien kuvaus
        voidaan ko.rvata yksityiskohtaisella viittauksella kyseiseen farmakopeaan.
                                                             72
 ---pagebreak---      Jos Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion fannakopeassa oleva lähtöaine on          811852/ETY
     kuitenkin valmistettu menetelmällä, josta jää mahdollisesti epäpuhtauksia, joita ei   liite
     ole mainittu fannakopean monografiassa, on nämä epäpuhtaudet ja niiden sallitut       (muutettuna
     enimmäisrajat ilmoitettava ja sopiva analysointimenetelmä esitettävä.                 direktiivin 92/18/ETY
                                                                                           1 artiklalla)·
     Väriaineiden on kaikissa tapauksissa täytettävä direktiivin 78125/ETY vaatimukset.    (mukautettu)
     Jokaiselle lähtöaine-erälle suoritettavat tavanomaiset kokeet on ilmoitettava
     markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa. Jos muita kuin
     farmakopeassa tarkoitettuja kokeita käytetään, on toimitettava todisteet siitä, että
     lähtöaineet täyttävät tuon fannakopean laatuvaatimukset.
     Tapauksissa, joissa Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion kansallisen
     farmakopean monografian sisältämät ·vaatimukset saattaisivat olla riittämättömät
     tuotteen laadun varmistamiseksi, toimivaltaiset viranomaiset voivat vaatia
     tuotteiden markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalta soveltuvampia
     vaatimuksia.
     Toimivaltaisten viranomaisten on ilmoitettava tästä kyseisestä fannakopeasta
     vastaaville viranomaisille. Lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan
     haltijan on toimitettava kyseisen fannakopean viranomaisille tiedot kyseisen mono-
     grafian väitetyistä puutteista sekä sovelletut lisävaatimukset.
     Jos lähtöainetta ei ole Euroopan farmakopeassa eikä jäsenvaltion fannakopeassa,
     viittaus kolmansien maiden fannakopeaan voidaan sallia; tässä tapauksessa on
     toimitettava jäljennös monagraflasta ja tarvittaessa myös monografian sisältämien
     analysointimenettelyjen validointitiedoista tarvittaessa käänilöksineen.
1.2. Lähtöaineet,joila ei o/efarmakopeassa
     Ainesosat, joita ei ole missään fannakopeassa, on esitettävä monografian muodossa
     käyttäen seuraavia otsikoita:
     a)     aineen nimitys, joka täyttää A jakson 2 kohdan vaatimukset, on täydennettävä
            mahdollisilla kaupallisilla tai tieteellisillä synonyymeillä;
     b)     aineen kuvaukseen, joka on samanlaisessa muodossa kuin Euroopan
           farmakopeassa, on tarvittaessa liitettävä kaikki tarpeelliset perustelut,
            erityisesti molekyylirakenteesta, ja siinä on oltava asianmukainen kuvaus
            synteettisestä valmistusmenetelmästä. Niiden aineiden, jotka voidaan määrittää
          · ainoastaan Valmistustavan mukaan, kuvauksen olisi oltava riittävän yksi-
            tyiskohtainen kuvaamaan ainetta, joka on pysyvä sekä koostumukseltaan että
            vaikutuksiltaan;
     c)     tunnistamiskeinot voidaan esittää aineen tuotannossa käytettyjen täydellisten
            tekniikk.ojeil ja tavanomaisesti suoritettavien kokeiden muodossa;
                                                              73
 ---pagebreak---      d)      puhtauskokeet on esitettävä suhteessa ennustettavissa olevien epäpuhtauksien                     81/852/ETY
             kokonaismäärään, erityisesti sellaisten, joilla voi olla haitallinen vaikutus, ja                liite
             tarvittaessa sellaisten, jotka ottaen huomioon hakemuksen mukaisen                               (muutettuna
             lääkeyhdistelmän saattaisivat vaikuttaa epäedullisesti lääkkeen säilyvyyteen tai                 direktiivin 92/18/ETY
             vääristää analyysin tuloksia;                                                                    1 artiklalla)
                                                                                                              (mukautettu)
     e)      kun on kysymys monimutkaisista kasvi- ja eläintuotteista, on erotettava
             sellainen tapaus, jossa useat fannakologiset vaikutukset tekevät pääasiallisten.
             ainesosien       kemiallisen,       fysikaalisen        tai      biologisen         tarkastuksen
             välttämättömäksi, ja sellainen tapaus, jossa tuotteet sisältävät yhden tai
             useampia samanlaisen vaikutuksen aikaansaavia yhdisteryhmiä, joille voidaan
             hyväksyä yleinen vahvuuden määritysmenetelmä;
      f)     käytettäessä eläinperäisiä aineita on esitettävä toimenpiteet, joilla vannistetaan
             mahdollisten patogeenisten tekijöiden esiintymättömyys;
      g)     mahdolliset lähtöaineen säilytystä koskevat erityiset varotoimenpiteet ja
             tarvittaessa säilytyksen pisin sallittu kestoaika ennenkuin uusi koe on
             suoritettava.
1.3. Biologiseen hyväksikäytettävyyteen mahdollisesti vaikuttavat fysikaalis-kemialliset
      ominaisuudet
      Seuraavat vaikuttavia aineita koskevat tiedot, riippumatta siitä, sisältyvätkö ne
      farmakopeaan, on toimitettava osana vaikuttavia aineita koskevaa yleistä kuvausta,
     jos lääkkeen biologinen hyväksikäytettävyys riippuu niistä:
             kidemuoto ja liukoisuuskertoimet,
             hiukkaskoko, tarvittaessa jauhamisen jälkeen,
             hydrataatiotila,
             öljy/vesi jakaantumiskerroin1•
      Kolmea ensimmäistä luetelmakohtaa ei sovelleta yksinomaan liuoksina käytettäviin
      aineisiin.
2.    Jos eläinlääkkeen valmistuksessa käytetään sellaisia lähtöaineita kuin
      mikro-organismeja, joko kasvi- tai eläinperäisiä kudoksia, soluja tai ihmis- tai
      eläinperäisiä biologisia nesteitä (veri mukaan luettuna) tai bioteknologisia
      solurakenteita, on lähtöaineiden alkuperä ja tausta esitettävä ja osoitettava asiakir-
      jalla.
      Lähtöaineiden kuvaukseen kuuluvat tuotantosuunnitelma, puhdistusiinaktivaatio-
      prosessit validointeineen ja kaikki valmistuksen aikaiset tarkastusmenettelyt, joiden
      tehtävänä on varmistaa lopputuote-erien laatu, turvallisuus ja vaatimustenmukai-
      suus.
2.1. Solupankkeja käytettäessä on osoitettava, että solujen ominaisuudet pysyvät
      muuttumattomina tuotantoon käytetyllä siirrostustasolla ja sen jälkeen.
1
  Toimivaltaiset viranomaiset voivat vaatia myos pK- ja pH -arvot, jos ne pitavat naita tietoja olennaisina.
                                                                     74
 ---pagebreak--- 2.2. Viljelmäainekset, solupankit, seerumi- tai plasmaseokset ja, jos mahdollista,            81/852/ETY
       lähtöaineet, josta ne ovat peräisin, on tutkittava vieraiden tekijöiden varalta.       liite
                                                                                              (muutettuna
       Jos mahdollisesti patogeenisten vieraiden tekijöiden esiintyminen on väistämätöntä,    direktiivin 92118/ETY
       on vastaavaa ainetta käytettävä ainoastaan silloin, kun jatkokäsittely vannistaa       1 artiklalla)
       niiden tuhoutumisen ja/tai inaktivaation, ja tämä on validoitava.                      (mukautettu)
D.     VALMISTUKSEN VÄLITUOTTEILLE SUORITETTAVAT TARKASTUKSET
Edellä 12 artiklan 3 kohdan i ja j alakohdan sekä 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti
markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävien tietojen ja asiakirjojen
on sisällettävä erityisesti tiedot, jotka koskevat valmistuksen välituotteille mahdollisesti
suoritettavia tarkastuksia, joiden tarkoituksena on teknisten twmusmerkkien ja valmis-
tuksen yhdenmukaisuuden vannistaminen.
Nämä kokeet ovat välttämättömiä tarkastettaessa, onko lääke valmistusohjeen mukainen
silloin, kun hakija poikkeuksellisesti esittää sellaisen analysointimenettelyn käyttämistä
lopputuotteen tutkimisessa, johon ei sisälly kaikkien vaikuttavien aineiden vahvuuden
- määrityksiä (tai apuaineiden ainesosien, jos niihin sovelletaan samoja vaatimuksia kuin
vaikuttaviin aineisiin).                    ·
Samaa sovelletaan silloin, kun lopputuotteen laadunvalvonta riippuu valmistuksen
aikaisista tarkastuksista, erityisesti niissä tapauksissa, joissa lääke on olennaisesti
määritelty sen valmistusprosessin perusteella.
E.    LOPPUTUOTTEEN TARKASTUKSET
1.    Lopputuotteen tarkastusta varten lopputuotteen erä muodostuu kaikista samaan
      lääkemuotoon kuuluvista yksiköistä, jotka on tehty samasta alkuperäisestä määrästä
      ja jotka ovat läpikäyneet saman valmistus- ja/tai sterilointitoimintojakson, tai
      keskeytymättömässä tuotantoprosessissa kaikista tietyssä ajassa valmistetuista
      yksiköistä.
      Markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa on lueteltava ne kokeet,
      jotka suoritetaan tavanomaisesti jokaiselle lopputuote-erälle. Tiheys on ilmoitettava
      sellaisista kokeista, joita ei suoriteta tavanomaisesti. Vapauttamisrajat on osoitetta-
      va.
      Edellä 12 artiklan 3 kohdan i ja j alakohdan sekä 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti
      markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävien tietojen ja
      asiakirjojen on sisällettävä lopputuotteen vapauttamisen aikana suoritettuihin
      tarkastuksiin liittyvät tiedot. Ne on esitettävä seuraavien vaatimusten mukaisesti:
      Euroopan farmakopean yleisten monografioiden tai sen puuttuessa jäsenvaltion
      farmakopcan yleisten monografioidcn vaatimuksia sovelletaan kaikkiin siinä
      määriteltyihin tuotteisiin.
      Jos muita kuin Euroopan farmakopean monografioiden tai näiden puuttuessa
      jäsenvaltion kansallisen fannakopean monografioiden analysointimenetelmiä ja
      rajoja käytetään, on toimitettava todisteet siitä, että lopputuote täyttäisi tuon
      farmakopean laatuvaatimukset kyseiselle lääkemuodolle, jos tarkastus olisi
      suoritettu noiden monografioiden mukaan.
                                                                                                                    ..
                                                             75
 ---pagebreak--- 1.1. Lopputuotteen yleiset tunnusmerkit                                                       81/852/ETY
                                                                                              liite
     Tuotteen yleisiä tunnusmerkkejä koskevien tiettyjen tarkastusten on aina sisällyttävä    (muutettuna direktiivin
     lopputuotteesta suoritettaviin kokeisiin. Näiden tarkastusten on soveltuvissa            92/18/ETY 1 artiklalla)
     tapauksissa koskettava keskipainoa, enimmäishajontoja, farmakoteknisiä,                  (mukautettu)
     fysikaalisia, mikrobiologisia, aistivaraisia ja fysikaalisia tunnusmerkkejä, kuten
     tiheys, pH ja taittumiskerroin. Hakijan on määriteltävä jokaisessa erityisessä tapauk-
     sessa jokaiselle näistä tunnusmerkeistä standardit ja raja-~rvot.
     Koeolosuhteet ja tarvittaessa. käytetyt laitteet, materiaalit ja standardit on
     selostettava tarkasti, jos ne eivät ole Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltioiden
     kansallisissa farmakopeoissa; tämä koskee myös tapauksia, joissa tällaisten
     farmakopeoiden mukaisia menetelmiä ei voida soveltaa.
     Lisäksi suun kautta annosteltavista kiinteistä lääkemuodoista on suoritettava in vitro
     tutkimukset vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden vapautumisesta ja
     liukenevuusnopeudesta; nämä tutkimukset on suoritettava myös silloin, kun
     annoslelureitti on toinen, jos kyseessä olevan jäsenvaltion toimivaltaiset
     viranomaiset katsovat sen tarpeelliseksi.
1.2. Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) tunniståminen ja vahvuuden määritys
     Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) tunnistaminen ja vahvuuden määritys on
     suoritettava joko tuotantoerää edustavasta näytteestä tai useasta yksittäisesti
     tutkitusta annosyksiköstä.
     liman aiheellisia· perusteita ei suurin hyväksyttävä poikkeama lopputuotteen
      vaikuttavan aineen pitoisuudessa saa ylittää +/- S prosenttia valmistushetkellä.
      Säilyvyyskokeiden · perusteella valmistajan on esitettävä ja perusteltava
      lopputuotteen vaikuttavan aineen pitoisuuden enimmäispoikkeamat, jotka ovat
      voimassa esitetyn Voimassaoloajan loppuun saakka.
      Tietyissä po'ikkeustapauksissa, kun on kysymys erityisen monimutkaisista seoksista,
     joissa vaikuttavia aineita on suuri määrä tai hyvin vähäinen osuus, ja niiden määrit-
      täminen edellyttäisi mutkikasta tutkimista, joka on vaikea suorittaa jokaisesta
      tuotantoerästä, voidaan yhden tai useamman vaikuttavan aineen vahvuuden
      määrittäminen lopputuotteesta jättää suorittamatta, sillä nimenomaisella edellytyk-
      sellä, että se tehdään valmistuksen välituotteille; tätä poikkeusta ei sna laajentaa
      kyseisten aineiden luonnehtimiseen. Tät:i yksinkertaistettua tekniikkaa on
      täydennettävä . määrällisen arvioinnin menetelmällä, joka antaa toimivaltaiselle
      viranomaiselle mahdollisuuden varmistaa, että lääke on valmistusohjeen mukainen
      sen jälkeen, kun se on saatettu markkinoille.
      Biologisen aktiivisuuden koe in vivo tai in vitro on pakollista silloin, kun
      fysikaalis-kemialliset menetelmät eivät pysty antamaan riittävää tietoa tuotteen
      laadusta. Tällaiseen kokeeseen on aina, kun mahdollista, sisällyttävä vertailumate-
      riaali ja tilastollinen analyysi, joka mahdollistaa luotettavuusrajojen laskemisen. Jos
      näitä kokeita ei voida suorittaa lopputuotteesta, voidaan ne suorittaa valmistus-
      prosessin välivaiheessa niin myöhäisessä vaiheessa kuin mahdollista.
                                                            76
 ---pagebreak---        Jos B jaksossa annetut tiedot osoittavat, että lääkkeen valmistuksessa käytetään      811852/ETY
       merkittävä ylimäärä vaikuttavaa ainetta, on lopputuotteen tarkastusmenetelmien        liite
       kuvauksen sisällettävä tälle aineelle tapahtuneita muutoksia koskevat tarvittaessa    (muutettuna
       kemialliset, ja tarvittaessa myös farmakologis-toksikologiset kokeet, sekä            direktiivin 92/18/ETY
       mahdollisesti hajoamistuotteiden tunnistaminenja/tai vahvuuden määritys.              1 artiklalla)
                                                                                             (mukautettu)
.1.3. Apuaineen tunnistaminen ja vahvuuden määritys
       Tarvittaessa apuaineiden ainesosille on suoritettava vähintään tunnistamiskokeet.
       Väriaineiden tunnistamiseen esitetyn tekniikan on mahdollistettava sen
       varmistaminen, että aineet sisältyvät direktiivin 78/25/ETY liitteenä olevaan
       luetteloon.
       Ylä- ja alarajakoe on pakollinen sellaisille säilytysaineille ja kaikille muille
       apuaineen ainesosille, jotka saattavat vaikuttaa haitallisesti fysiologisiin
       toimintoihin; ylä- ja alarajakoe on pakollinen apuaineelle, jos se voi vaikuttaa
       vaikuttavan aineen biologiseen hyväksikäytettävyyteen, jollei biologista hyväksi-
       käytettävyyttä voida taata muuolaisin sopivin kokein.
 1.4. Turvallisuuskokeet
       Markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen mukana toimitettujen
       farmakologis-toksikologisten kokeiden lisäksi on turvallisuuskokeista, kuten
       steriiliyttä, bakteeriendoksiineja, pyrogeeni&uutta ja paikallista . siedettävyyttä
       eläimillä koskevista kokeista saadut tiedot esitettävä analyyttisissä asiakirjoissa
       aina, kun tällaiset kokeet on suoritettava tavanomaisesti tuotteen laadun
       varmistamiseksi.
 F.    SÄILYVYYSKOKEET
 Edellä 12 artiklan 3 kohdan f ja i alakohdan mukaisesti m~rkkinoille saattamista
 koskevaan lupahakemukseen liitettävät tiedot ja asiakirjat on toimitettava seuraavien
 vaatimusten mukaisesti.
 Hakijan on esitettävä tutkimukset, joiden avulla kestoaika, suositellut säilytysolosuhteet
 ja vaatimukset kestoajanlopussa on määritetty.
 Jos lääkerehujen valmistukseen on käytetty premiksejä, niistä suositeltujen
 käyttöohjeiden mukaisesti valmistetuista lääkerehuista on ilmoitettava kestoaika.
 Jos · lopputuotteen on oltava käyttövalmis ennen             sen antamista, edellytetään
 käyttövalmiiksi      saatetulle  tuotteelle   ehdotetusta     kestoajasta yksityiskohdat,
 asianmukaisilla säilyvyystiedoilla perusteltuina.
 Momannosruiskepullojen säilyvyys         ensimmäisen     käytön jälkeen on      osoitettava
 säilyvyyskokeilla.
                                                           77
 ---pagebreak--- Jos lopputuote voi tuottaa hajoamistuotteita, on hakijan ilmoitettava ne ja osoitettava                        81/852/ETY
tunnistamis- ja analysointimenetelmät                                                                          liite
                                                                                                               (muutettuna
Päätelmien on sisällettävä analyysitulokset, jotka antavat perustelut esitetylle kestoajalle                   direktiivin 92/18/ETY
suositelluissa säilytysolosuhteissa ja lopputuotteen laatuvaatimuksille kestaajan lopussa                       1 artiklalla)
näissä suositelluissa olosuhteissa säilytettynä.                                                               (mukautettu)
Korkein hyväksyttävä hajoamistuotteiden taso kestaajan lopussa on osoitettava.
Tutkimus tuotteen ja pakkauksen välisestä vuorovaikutuksesta .on esitettävä aina, kun
tällaisen vuorovaikutuksen vaara katsotaan mahdolliseksi, erityisesti silloin, kun kyseessä
ovat ruiskeena käytettävät valmisteet ja sisäisesti käytettävät aerosolit.
30SA
TURVALLISUUs- Jl\ JÄÄMÄKOKEET
Edellä 12 artiklan 3 kohdan j alakohdan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti markkinoille
saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävät tiedot ja asiakirjat on esitettävä
jäljempänä olevien vaatimusten mukaisesti.
Jäsenvaltioiden on vannistettava, että turvallisuuskokeet suoritetaan noudattaen
neuvoston direktiiveillä 87/18/ETY 1 ja 88/3201ETY2 vahvistettuja hyviä
laboratoriokäytännön periaatteita koskevia säännöksiä.
A.     Turvallisuuskokeet
ILUKU
KOKEIDEN SUORITTAMINEN
 1.    Johdanto ·
       Turvallisuutta koskevissa asiakirjoissa on osoitettava:
       1)   lääkkeen mahdollinen toksisuus ja mahdolliset vaaralliset ja haitalliset toksiset
            vaikutukset~ jotka voivat esiintyä eläimissä esitetyissä käyttöolosuhteissa;
            nämä on arvioitava suhteessa asianomaisen patologisen tilan vakavuuteen;
       2)   hoidetuista eläimistä saaduissa elintarvikkeissa olevien eläinlääke- tai
            ainejäämien mahdolliset haittavaikutukset ihmiseen ja vaikeudet, joita ne
            aiheuttavat elintarvikkeiden teolliselle j~.lostukselle;
       3)   mahdolliset vaarat, jotka voivat seurata ihmisten altistumisesta lääkkeelle,
            esimerkiksi annettaessa sitä eläi.melle;
       4)   lääkkeen käytöstä ympäristölle mahdollisesti aiheutuvat vaarat.
 1
   EYVL L 15, 17.1.1987, s. 29.
 2
   EYVL L 145, 11.6.1988, s. 35~ direktiivi sellaisena kuin se on muutettuna direktiivilla 90/18/ETY (EYVL L 11, 13.1.1990, s. 37).
                                                                     78
 ---pagebreak---      Kaikkien tulosten on oltava luotettavia ja yleistettäviä. Matemaattisia ja tilastollisia 811852/ETY
     menetelmiä on käytettävä kokeellisten menetelmien suunnittelussa ja tulosten             liite
     arvioinnissa aina kun se on perusteltua. Kliinisille asiantuntijoille on lisäksi tarpeen (muutettuna
     antaa tietoja lääkkeen terapeuttisesta vaikutuksesta ja sen käyttöön mahdollisesti       direktiivin 92/18/ETY
     liittyvistä vaaroista.                                                                   1 artiklalla)
                                                                                              (mukautettu) .
     Joissakin tapauksissa voi olla tarpeen tutkia, onko emoyhdisteen metaboliiteissa
     kyseisiä jäämiä.
     Ensimmäistä kertaa lääkealalla käytettävää apuainetta on käsiteltävä kuten
     vaikuttavaa ainetta.
2.   Farmakologia
     Farmakologiset tutkimukset ovat olennaisen tärkeitä selvitettäessä mekanismeja,
     joilla lääke aikaansaa terapeuttiset vaikutuksensa. Sen vuoksi koe- ja
     kohde-eläinlajeilla suoritettujen farmakologisten tutkimusten on sisällyttävä
     4 osaan.
     Farmakologiset tutkimukset voivat myös auttaa ymmärtämään toksikologisia
     ilmiöitä. Jos lääke aiheuttaa farmakologisia vaikutuksia ilman toksista vastetta tai
     annoksilla, jotka ovat toksisuuden esiinsaamiseen tarvittavia annoksia pienempiä,
     on nämä farmakologiset vaikutukset otettava huomioon lääkkeen turvallisuutta
     arvioitaessa.
     Tämän· vuoksi. turvallisuutta koskevia asiakirjoja on aina edellettävä koe-eläimillä
     suoritettujen farmakologisten tutkimusten yksityiskohdat ja kaikki merkitykselliset
     havainnot, jotka on havaittu kohde-eläimellä suoritettujen kliinisten tutkimusten
     aikana.
3.   Toksikologia
3.1. Kerta-annoksen toksisuus
     Kerta-annoksen toksisuutta voidaan käyttää ennakoima~:
            akuutin yliannostuksen mahdollisia vaikutuksia kohdelajeissa,
            Uunisille vahingossa tapahtuneen annostetun mahdollisia vaikutuksia,
            annoksia,     joita    on    hyödyllistä     käyttää     toistetun     annostetun
            toksisuustutkimuksissa.
      Kerta-annoksen toksisuustutkimusten on paljastettava aineen akuutit toksiset
      vaikutukset sekä niiden alkaminen ja lieveneminen ajan suhteen.
                                                          79
 ---pagebreak---      Nämä tutkimukset on tavallisesti suoritettava vähintään kahdella nisäkäslajilla.          81/852/ETY
     Toinen nisäkäslaji voidaan tarvittaessa korvata eläinlajilla, jolle lääke on tarkoitettu. liite
     Yleensä on tutkittava vähintään kaksi eri annostelureittiä, joista toinen voi olla sama   (muutettuna
     tai samanlainen kuin kohde-eläimelle käytettäväksi ehdotettu annostelureitti. Jos         direktiivin 92/18/ETY
     voidaan olettaa, että ihminen altistuu lääkkeelle merkittävästi, esimerkiksi              1 artiklalla)
     sisäänhengityksen tai ihokontaktin kautta, on nämä reitit tutkittava.                     (mukautettu)
     Kerta-annoksen toksisuuskokeisiin kehitetään jatkuvasti uusia tutkimussuunnitelmia
     niissä käytettävien eläinten määrän ja kärsimysten vähentämiseksi. Näiden uusien
     menettelyjen mukaisesti suoritetut tutkimukset hyväksytään, jos ne ovat kunnolla
     validoituja, kuten myös vakiintuneiden kansainvälisesti tunnustettujen ohjeiden
     mukaisesti suoritetut tutkimukset.
3.2. Toisielun annoslelun loksisuus
     Toistetun annostetun toks.isuuskokeen tarkoitus on osoittaa mahdolliset fysiologiset
     ja/tai anatomis-patologiset muutokset, jotka tutkittavana olevan vaikuttavan aineen .
     tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän toistuva annoslelu aiheuttaa, ja määrittää,
     miten nämä muutokset liittyvät annokseen.
     Kun kyseiset aineet tai lääkkeet, jotka on tarkoitettu käytettäviksi ainoastaan
     eläimillä, joita ei käytetä elintarvikkeiden tuottamiseen on yhdellä koe-eläinlajilla
     suoritettu toistetun annoslelun toksisuustutkimus yleensä riittävä. Tämä tutkimus
     voidaan korvata kohde-eläimellä suoritettavalla tutkimuksella. Annostelutiheys ja
     -reitti sekä tutkimuksen kesto on valittava siten, että ehdotetut kliinisen käytön
      olosuhteet otetaan huomioon. Tutkijan on perusteltava tutkimusten laajuus ja kesto
     sekä valitut anitokset.
      Kuri kysymyksessä ovat aineet tai lääkkeet, jotka on tarkoitettu käytettäviksi
      elintarvikkeiden·. tuottamiseen käytettävillä eläimillä, on tutkimus suoritettava
      ainakin kahdella lajilla, joista toisen on oltava muu kuin jyrsijä. Tutkijan on perus-
      teltava lajivalintansa ottaen huomioon käytettävissä olevat tieteelliset tiedot tuotteen
      metaboliasta eläimillä ja ihmisellä. Tutkittava aine on annettava suun kautta.
      Kokeen· on kestettävä vähintään 90 worokautta. Tutkijan on ilmoitettava ja
      perusteltava selkeästi annostelutapa, -tiheys sekä kokeen kesto.
      Enimmäisannos on valittava siten, että haitalliset vaikutukset tulevat esiin.
      Pienemmät annokset eivät saa aiheuttaa mitään merkkiä toksisuudesta.
      Toksisten vaikutusten arvioinnin on perust·1ttava tutkimukseen käyttäytymisestä,
      kaswsta, hematologiasta ja fysiologisista, erityisesti erityselimiin liittyviin
      kokeisiin, ja· lisäksi mahdollisesti ruumiinavauskertomuksiin ja niihin liittyviin
      histologisiin tutkimuksiin. Jokaisen tutkimussarjan tyypin ja laajuuden valinta
      riippuu käytetyistä eläinlajeista ja sen hetkisestä tieteellisen tietämyksen tilasta.
                                                             80
 ---pagebreak---      Tunnettujen aineiden, jotka on tutkittu tämän direktiivin säännösten mukaisesti,          81/852/ETY
      uusien yhdistelmien osalta voi tutkija sopivasti yksinkertaistaa toistetun annostetun    liite
     tutkimuksia toimittamalla perustelunsa tällaisille muunnoksille, paitsi jos akuutit ja    (muutettuna
      subakuutit toksisuustutkimukset ovat osoittaneet toksisten vaikutusten                   direktiivin 92/18/ETY
      1oimistumista tai uusia toksisia vaikutuksia.                                            1 artiklalla)
                                                                                               (mukautettu)
3.3. Kohde-eläinten sietokyky
     Mahdollisen huonon siedettävyyden merkit, jotka on havaittu kohdelajeilla 4 osan
     1 luvun B jakson vaatimusten mukaisesti suoritettujen tutkimusten aikana, on
     esitettävä yksityiskohtaisesti. Suoritetut tutkimukset, annokset, joilla sietämättö-
      myys esiintyi, ja kyseiset lajit ja kannat on ilmoitettava. Yksityiskohdat kaikista
      odottanmttomista fysiologisista muutoksista on myös toimitettava.
3.4. Lisääntymiseen kohdistuva toksisuus mukaan lukien teratogeenisuus
3.4.1. Tutkimukset vaikutuksista lisääntymiseen
      Tämän tutkimuksen tarkoituksena on havaita uroksen tai naaraan
      lisääntymistoimintojen mahdolliset muutokset tai jälkeläisiin kohdistuvat haitalliset
      vaikutukset, jotka johtuvat tutkittavan lääkkeen tai aineen antamisesta.
      Kun kysymyksessä ovat . aineet tai lääkkeet, jotka on tarkoitettu käytettäviksi
      elintarvikkeita tuottaville eläimille, on tutkimus vaikutuksista lisääntymiseen
      suoritettava kahdelle sukupolvelle vähintään yhdellä lajilla, yleensä jyrsijällä.
      Tutkittava aine tai .l~e on annettava uroksille ja naaraille sopivana ajankohtana
      ennen parittelua. Annostelua on jatkettava F2-sukupolven vieroittamiseen asti.
      Ainakin kolmea annostasoa on käytettävä. Enimmäisannos on valittava siten, että se
      tuo esiin haitalliset vaikutukset. Alin annostaso ei saa aiheuttaa mitään toksisuuden
      merkkejä.
      Lisääntymiseen       kohdistuvien     vaikutusten     arvaommn      on     perustuttava
      hedelmällisyyteen, tiineyteen ja emon käyttäytymiseen, F 1-jälkeläisen imetykseen,
      kasvuun ja kehitykseen hedelmöityksestä sukukypsyyteen ja F2-jälkeläisen kehityk-
      seen sen viero'itukseen asti.
3.4.2. Alkio/sikiötoksisuutta koskeva tutkimus mukaan lukien teratogeenisuus
      Kun kyseessä ovat elintarvikkeita tuottaville eläimille käytettäviksi tarkoitetut aineet
      tai lääkkeet, on alkio/sikiötoksisia vaikutuksia, mukaan lukien teratogeenisuus,
      koskevat tutkimukset suoritettava. Nämä tutkimukset on suoritettava vähintään
      kahdella nisäkäslajilla, yleensä jyrsijällä ja kaniinilla. Tutkimuksen yksityiskohdat
      (eläinten lukumäärä, annokset, annosteluajankohta ja tulosten arviointiperusteet)
      riippuvat tieteellisen tietämyksen tilasta hakemusaineiston jättämishetkellä ja
      tilastollisesta merkitsevyystasosta, joka tulosten olisi saavutettava. Jyrsijätutkimus
      voidaan yhdistää lisääntymistoimintoihin kohdistuvia· vaikutuksia selvittävään
      tutkimukseen.
       Kun kyseessä ovat aineet tai lääkkeet, joita ei ole tarkoitettu käytettäviksi
      elintarvikkeita tuottaville eläimille, edellytetään tutkimus alkio/sikiötoksisista
       vaikutuksista,' mukaan lukien teratogeenisuus, vähintään yhdellä lajilla, joka voi olla
       kohdelaji, jos tuote on tarkoitettu käytettäväksi eläimillä, joita saatetaan käyttää
      ·siitoseläiminä.
                                                           81
 ---pagebreak--- 3.5. Mutageenisuus                                                                           81/852/ETY
                                                                                             liite
     Mutageenisuuskokeen tarkoituksena on osoittaa muutokset, joita tuote voi aiheuttaa      (muutettuna
     solujen perintöaineksessa.                                                              direktiivin 92/18/ETY
                                                                                             1 artiklalla)
     Kaikki uudet aineet, jotka on tarkoitettu eläinlääkkeissä käytettäviksi, on arvioitava  (mukautettu)
     mahdollisten mutageenisten ominaisuuksien osalta.
     Kokeiden määrä ja tyypit sekä tulosten arviointiperusteet riippuvat tieteellisen
     tiedon tilasta hakemusaineiston jättämishetkellä.
3.6. Karsinogeenisuus
     Eläimillä suoritetut pitkäaikaiset karsinogeenisuustutkimukset edellytetään yleensä
     aineista, joille ihmiset altistuvat, jos:
           ne ovat läheisiä kemiallisia analogeja tunnetuille karsinogeeneille,
           niiden mutageenisuustutkimuksissa on havaittu karsinogeenisten vaikutusten
            vaara,
           jos ne aiheuttavat epäilyttäviä merkkejä toksisuuskokeissa.
     Tieteellisen tietämyksen tila hakemusaineiston jättämishetkellä on otettava
     huomioon suunniteltaessa karsinogeenisuustutkimuksia ja arvioitaessa niiden
     tuloksia.
3.7. Poikkeukset
     Jos lääke on tarkoitettu paikallisesti käytettäväksi, on systeeminen imeytyminen
     tutkitta,va kohde-eläinlajilla. Jos systeeminen imeytyminen on merkitykseltään
     vähäistä, voidaan toistetun annostetun toksisuutta, lisääntymiseen kohdistuvaa
     toksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevat kokeet jättää suorittamatta, paitsi jos
            suositeltujen käyttöolosuhteiden mukaan lääke on annostettava suun kautta, tai
           jos
            lääke voi joutua hoidetuista           eläimistä   saatuihin   elintarvikkeisiin
            (intramammaarivalmisteet).
                                                          82
 ---pagebreak--- 4.     Muut vaatimukset                                                                       811852/ETY
                                                                                              liite
4.1. lmmunotoksisuus                                                                          (muutettuna
                                                                                              direktiivin 92/18/ETY
       Jos toistetun annostelun toksisuustutkimusten aikana havaittuihin vaikutuksiin         1 artiklalla)
       kuuluu erityisiä muutoksia imujärjestelmäelinten painoissa ja/tai histologiassa ja     (mukautettu)
      muutoksia imukudosten, luuytimen tai perifeeristen leukasyyttien solujen määrässä,
      on tutkijan harkittava lisätutkimusten tarvetta tuotteen vaikutuksista
       immuunijärjestelmään.
      Tieteellisen tietämyksen tila hakemusaineiston jättämishetkellä on otettava
       huomioon suunniteltaessa tällaisia tutkimuksia ja arvioitaessa niiden tuloksia.
4.2. Jäämien mikrobio/ogiset ominaisuudet
4.2.1. Mahdolliset vaikutukset ihmisen suolistoflooraan
       Antimikfobisten yhdisteiden jäämien ihmisten suolistoflooralle aiheuttama
       mikrobiologinen vaara on tutkittava hakemusaineiston jättämishetkellä vallitsevan
       tieteellisen tietämyksen tilan mukaisesti.
4.2.2. Mahdolliset vaikutukset elintarvikkeiden teollisessa jalostuksessa käytettyihin
          mikro-organismeihin
       Tietyissä tapauksissa voi olla tarpeen suorittaa tutkimukset sen mää.rittämiseksi,
       aiheottavatko jäämät vaikeuksia elintarvikkeiden teollisen jalostuksen teknologisille
       prosesseille.
4.3. Havainnot ihmisissä
       Asiakirjassa on oltava. tiedot sen osoittamiseksi, käytetäänkö eläinlääkkeen
       ainesosia lääkkeinä ihmisten hoidossa; jos näin on, on kaikki ihmisissä havaitut
       vaikutukset (mukaan lukien sivuvaikutukset) ja niiden syyt ilmoitettava siinä määrin
       kuin ne voivat olla tärkeitä eläinlääkkeen arvioinnille, tarvittaessa kokeiden ja
      julkaisuviitteiden kera; jos eläinlääkkeen sisältämiä aineita ei käytetä tai ei enää
       käytetä lääkkeinä ihmisten hoidossa, on syyt tähän ilmoitettava.
5.     Ekotoksisuus
5.1. 1 i:::läinlääkkeen ekotoksisuustutkimuksen tarkoituksena on arvioida mahdolliset
       haitalliset vaikutukset, jotka eläinlääkkeen käyttö voi aiheuttaa ympäristölle, ja
       tunnistaa· mahdolliset varotoimenpiteet, jotka voivat olla tarpeen tällaisten vaarojen
       vähentämiseksi.
5.2. Ekotoksisuuden arviointi on pakollinen kaikille muille eläinlääkettä koskeville
       markkinoille saattamista koskeville lupahakemuksille paitsi 12 artiklan 3 kohdan
       j alakohdan ja ·13 artiklan 1 kohdan mukaisesti jätetyille hakemuksille.
                                                           83
 ---pagebreak--- 5.3. Tämä arviointi on tavallisesti suoritettava kahdessa vaiheessa. Ens.immäisessä                        81/852/ETY
       vaiheessa tutkijan on arvioitava tuotteen, sen vaikuttavien aineiden tai niiden                     liite
     · metaboliittien ympäristöä altistavan vaikutuksen mahdollinen laajuus, ottaen                        (muutettuna
       huomioon: .                                                                                         direktiivin 92/18/ETY
                                                                                                            1 artiklalla)
              kohdelajit, ja ehdotettu käyttötapa (esimerkiksi joukkolääkintä vai eläinten                 (mukautettu)
              yksittäinen lääkintä),
              annostelutapa, erityisesti se mahdollisuus, että tuote pääsee suoraan
              ekosysteemeihin,
              hoidettujen eläinten ympäristöön mahdollisesti erittämä tuote, sen vaikuttavat
              aineet tai niiden metaboliitit ja niiden pysyvyys eritteissä,
             jätteiden tai käyttämättömien tuotteiden hävittäminen.
5.4. Toisessa vaiheessa tutkijan on päätettävä, ovatko erityiset lisätutkimukset tarpeen
       tuotteen vaikutuksista tiettyihin ekosysteemeihin ottaen huomioon tuotteen
       ympäristöä altistavan .määrän ja keston sekä tämän direktiivin mukaisesti suoritettu-
       jen muiden kokeiden ja tutkimusten tiedot sen fysikaalisista/kemiallisista,
       fannakologisista ja/tai toksikologisista ominaisuuksista.
5.5. Tarpeen mukaan voidaan lisätutkimuksia vaatia:
              kehityksestä ja käyttäytymisestä maaperässä,
             ·kehityksestä ja käyttäytymisestä vedessä ja ilmassa,
              vaikutuksista vedessä oleviin organismeihin,
              vaikutuksista muihin organismeihin, jolle lääke ei ole tarkoitettu.
       Nämä lisätutkimukset on suoritettava neuvoston direktiivin 67/548/ETY'
       liitteessä V vahvistettujen menetelmien mukaisesti, tai jos menetelmät eivät
       riittävästi kata tutkimuksen loppupistettä, muiden kansainvälisesti tunnustettujen
       menetelmien ·mukaisesti, jotka koskevat eläinlääkettä ja/tai vaikuttavaa ainetta
       (vaikuttavia aineita) ja/tai eritettyjä metaboliitteja, tapauksen mukaan. Kokeiden
       määrä ja valitut koetyypit sekä niiden arviointiperusteet riippuvat tieteellisen
       tietämyksen tilasta hakemusaineiston jättämishetkellä.
' EYVL L 196, 16.8.1967, s. 1; direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna komission direktiivilla 98/73/EY(EYVL L 305,
   6.11.1998, s. 1).                                                                   .
                                                                 84
 ---pagebreak--- II LUKU                                                                                    81/852/ETY
ILMOITUSTEN JA ASIAKIRJOJEN ESITTÄMINEN                                                    liite
                                                                                           (direktiivin 92/ 18/ETY
Kuten kaikkien tieteellisten töiden, on turvallisuuskokeita koskevan hakemusaineiston      1 artiklasta johtuva
sisällettävä seuraavat tiedot:                                                             muutos)
                                                                                           (mukautettu)
a)    asian määrittelevä johdanto, johon on liitetty kaikki hyödylliset julkaisuviitteet;
b)    tarkat tunnistetiedot tutkittavasta aineesta mukaan lukien:
            kansainvälinen yleinen nimitys (INN),
            Intemational Union ofPure and Applied Chemistry (IUPAC) -n~itys,
            Chemical Abstracts Service (CAS) -numero,
            terapeuttinen ja farmakologinen luokittelu,
           synonyymit ja lyhenteet,
            rakennekaava,
           molekyylikaava,
           molekyylipaino,
           epäpuhtausaste,
           epäpuhtauksien laadullinen ja määrällinen koostumus,
           fysikaalisten .ominaisuuksien kuvaus,
           sulamispiste,
           kiehumispiste,
           höyrynpaine,
            liukenevuus veteen ja orgaanisiin liuottimiin ilmoitettuna g/1, yhdessä
            lämpötilan kanssa,
           tiheys,
           refraktio- ja rotaatiospektrit, ja niin edelleen;
c)    yksityiskohtainen tutkimussuunnitelma, jossa perustellaan joidenkin edellä
      mainittujen kokeiden mahdollinen suorittamatta jät~inen ja annetaan tiedot
      käytetyistä menetelmistä, laitteista ja materiaaleista, eläinlajin lajista, rodusta,
      kannasta ja jos mahdollista, niiden lukumäärästä ja niiden majoitus- ja ruokinta-
      olosuhteista, ilmoitus muun muassa siitä, olivatko ne vapaita erityisistä
      taudinaiheuttajista (SPF);
                                                             85
 ---pagebreak--- d) kaikki saadut tulokset, olivatpa ne suottiisia tai kielteisiä. Alkuperäistulokset on       81/852/ETY
   esitettävä riittävän yksityiskohtaisesti niin, etiä tulosten kriittinen arviointi on       liite
   mahdollista niiden kirjoittajan tulkinnasta riippumatta. Selvitykseksi voidaan             (direktiivin 92/18/ETY
   tuloksiin liittää esimerkkejä;                                                             l artiklasta johtuva
                                                                                              Qtuutos)
e) tulosten tilastollinen analyysi, jos tutkimusohjelma sitä vaatii, ja niiden vaihtelu;      (mukautettu)
f) saatujen tulosten puolueeton arviointi, joka johtaa päätelmiin tuotteen
   turvallisuudesta, sen turvallisuusmarginaalista koe- ja kohde-eläimessä ja
   mahdollisista sivuvaikutuksis~, käyttöalasta, vaikuttavista annostasoista ja
   mahdollisista yhteensopimattomuuksista;
g) )'ksityiskohtainen kuvaus ja perusteellinen arviointi elintarvikkeissa olevien jäämien
   turvallisuutta koskevan tutkimuksen tuloksista ja sen merkityksestä jäämien
   ihmisille mahdollisesti aiheuttamien vaarojen arvioinnille. Tätä tarkastelua on
   seurattava ehdotukset sen varmistamiseksi, että mahdollinen ihmiseen kohdistuva
   vaara poistetaan, soveltamalla kansainvälisesti tunnustettuja arviointiperusteita,
   esimerkiksi vaikutuksia aiheuttamatloman annoksen taso eläimissä, ehdotukset
   turvallisuuskertoimen valinnaksi ja hyväksyttäväksi päiväsaanniksi (ADI);
h) perusteellinen arviointi mahdollisista vaaroista sellaisille henkilöille, jotka
   valmistavat lääkettä tai antavat sitä eläimille, sekä ehdotuksen toimenpiteistä niiden
   vähentämiseksi;
i) perusteellinen arviointi vaaroista, joita eläinlääkkeen käyttö ehdotetuissa käytännön
   olosuhteissa voi aiheuttaa ympäristölle, sekä sopivat ehdotukset niiden
   vähentämiseksi; ·
j) kaikki tarpeelliset tiedot kliinikon tutustuttamiseksi niin täydellisesti kuin
   mahdollista ehdotetun tuotteen käyttökelpoisuuteen. Arviointia on täydennettävä
   ehdotuksilla, jotka koskevat sivuvaikutuksia ja äkillisten toksisten reaktioiden
   mahdollista hoitoa kohde-eläimillä;
k)  lopullinen asiantuntijalausunto, joka antaa yksityiskohtaisen kriittisen analyysin
   edellä mainituista tiedoista hakemusaineiston jättämishetkellä vallitsevan
   tieteellisen     tietämyksen     perusteella, yhdessä kaikkien            asiaanliittyvien
    ~urvallisuuskokeiden     tulosten yksityiskohtaisen yhteenvedon ja tarkkojen
   JUlkaisuviitteiden kanssa.
                                                        86
 ---pagebreak--- B.   Jäämien tutkiminen                                                                       81/852/ETY
                                                                                              liite    ,
ILUKU                                                                                         (direktiivin 92/18/ETY
KOKEIDEN SUORITTAMINEN                                                                        1 artiklasta johtuva
                                                                                              muutos)
1.   Johdanto                                                                                 (mukautettu)
     Tässä direktiivissä 'jäämillä' tarkoitetaan kaikkia niitä vaikuttavia aineita tai niiden
     metaboliitteja, jotka jäävät lihaan tai muihin elintarvikkeisiin, jotka on tuotettu
     eläimestä, jolle kyseistä lääkettä on annettu.
     Jäämien tutkimisen tarkoituksena on määrittää, pysyvätkö jäämät, ja jos, niin missä
     määrin ja missä olosuhteissa hoidetuista eläimistä tuotetoissa elintarvikkeissa ja
     selvittää varoajat, joista on pidettävä kiinni ihmisten terveydellisen vaaran ja/tai
     eliHtarvikkeiden teollisen jalostuksen vaikeuksien estämiseksi.
     Jäämistä johtovien vaarojen arvioimiseksi on tutkittava, esiintyykö jäämiä
     eläimissä, jotka on hoidettu suositelluissa käyttöolosuhteissa, ja löydettyjen jäämien
     vaikutukset on tutkittava.
     Kun kyseessä ovat elintarvikkeita tuonaville eläimille käytettäväksi tarkoitetut
     eläinlääkkeet, on jäämiä koskevien asiakirjojen osoitettava:
     1)    missä määrin ja kuinka pitkään eläinlääkkeen jäämät pysyvät hoidetun eläimen
           kudoksissa tai niistä saaduissa elintarvikkeissa;
     2)    että hoidetuista eläimistä saatujen elintarvikkeiden kuluttajien terveysvaaran
           tai elintarvikkeiden teollisen jalostuksen vaikeuksien estämiseksi on
           mahdollista vahvistaa toteuttamiskelpoiset varoajat, joita voidaan noudattaa
           kasvatusoloissa;
     3)    että tavanomaisilla tarkastusmenetelmillä voidaan varmistaa varoaikojen
          ·noudattaminen.
2.   Metabolia ja jäämäkinetiikka
2.1. Farmakokimitiikka (imeytyminen, jakaantuminen, biotransformaatio, erittyminen)
     EUtinlääkejäämien farmakokineettisten tutkimusten tarkoituksena on arvioida
     tuotteen imeytyminen, jakaantuminen, biotransformaatio ja erittyminen
     kohde lajissa.
     Lopullista tuotetta tai biologisesti vastaavaa valmistetta on annettava kohdelajille
     ~mrkeimpana suositeltuna annoksena.
     Lääkkeen imeytymisen määrä on esitettävä yksityiskohtaisesti annostclutavan
     mukaan. Jos osoitetaan, että paikalliseen käyttöön tarkoitettujen valmisteiden
     systecminen imeytyminen on vähäistä, muita jäämätutkimuksia ei edellytetä.
                                                          87
 ---pagebreak---      Lääkkeen jakaantuminen kohde-eläimessä on esitettävä; plasmaproteiineihin             81/852/ETY
     sitoutumisen taikka maitoon tai muniin kulkeutumisen sekä lipofiilisiin yhdisteisiin  liite
      sitoutumisen mahdollisuutta on tarkasteltava.                                        (direktiivin 92/18/ETY
                                                                                           1 .artiklasta johtuva
     Tuotteen erittymisreitit kohde-eläimestä on esitettävä. Pääasialliset metaboliitit on muutos).
     tunnistettava ja luQnnehdittava.                                                      (mukautettu)
2.2. Jäämien poistuminen
     Tämän tutkimuksen, joka mittaa jäämien poistumisnopeutta kohde-eläimestä
     lääkkeen viimeisen annon jälkeen, tarkoituksena on mahdollistaa varoaikojen
     määrittäminen.
     Jäämien pitoisuus on määriteltävä sopivin fysikaalisin, kemialiisin tai biologisin
     menetelmin vaihtelevina ajankohtina sen jälkeen, kun koe-eläin on saanut viimeisen
     lääkeannoksen; toimintatapa sekä käytettyjen menetelmien luotettavuus ja herkkyys
     on osoitettava.
3.   Jäämien havaitsemiseen tarkoitetut tavanomaiset analyyttiset menetelmät
     Analyyttiset menettelyt, jotka voidaan suorittaa tavanomaisten tutkimusten
     yhteydessä ja joiden herkkyysaste mahdollistaa jäämien laillisesti määrättyjen
     pitOisuusrajojen ylityksen varman havaitsemisen.
     Ehdotettu analyyttinen menetelmä on esitettävä yksityiskohtaisesti, se on
     validoitava, ja sen on oltava tarpeeksi yksinkertainen käytettäväksi jäämien ta-
     vanomaisissa tark.astusolosuhteissa.
     Seuraavat ominaisuudet on osoitettava:
           spesifisyys,
           tarkkuus, myös herkkyys,
           täsmällisyys,
           toteamisraja,
            määrällinen raja,
            käytännöllisyys ja sovellettavuus tavanomaisissa laboratorio-olosuhteissa,
            interferenssiherkkyys.
     Ehdotetun analyyttisen menetelmän sopivuus on arvioitava hakemusaineiston
     jättämishetkellä vallitsevan tieteellisen ja teknisen tietämyksen perusteella.
                                                           88
 ---pagebreak--- II LUKU                                                                                       811852/ETY
TIETOJEN JA ASIAKIRJOJEN ESITTÄMINEN                                                          liite
                                                                                              (direktiivin 92/18/ETY
Kuten kaikessa tieteellisessä työssä, on jäämiä koskevassa hakemusaineistossa oltava          1 artiklasta johtuva
seuraavc..~ tiedot:                                                                           muutos)
                                                                                              (mukautettu)
a)    asian määrittelevä johdanto, johon on liitetty mahdolliset hyödylliset viittaukset
      julkaisuihin;
b)    lääkkeen yksityiskohtainen kuvaus, mukaan lukien:
             koostumus,
             puhtausaste,
             erän tunnisteet,
             suhde lopputuotteeseen,
             spesifmen aktiivisuus ja radioleimattujen aineiden isotooppinen puhtaus,
             leimattujen atomien asema molekyylissä;
c)    yksityiskohtainen tutkimusraportti, jossa perustellaan edellä tarkoitetun tutkimuksen
      suorittamatta jättäminen, annetaan tiedot käytetyistä menetelmistä, laitteista,
      materiaalista, ·eläinten lajista, rodusta ja kannasta, ja jos mahdollista, niiden
       lukumäärästä ja majoitus- ja ruokintaolosuhteista;
d)     kai!Jd saadut tärkeät suotuisat tai kielteiset tulokset. Alkuperäistulokset on
       esitettävä riittävän yksityiskohtaisesti niin, että tulosten kriittinen arviointi on
       mahdollista niiden kirjoittajan tulkinnasta riippumatta. Selvitykseksi voidaan
       tuloksiin liittää esimerkkejä;
e)     .ulosten tilastollinen analyysi, jos tutkimusohjelma sitä vaatii, ja niiden vaihtelu;
f)     saatujen tulosten puolueeton arviointi sekä ehdotukset tuotteen sisältämien
       vaikuttavien aineiden jäämien enimmäismääriksi, jolloin mainitaan merkkijäämä ja
       kyseinen kohdekudos; on myös ehdotettava tarpeelliset varoajat, jotta
       varmistettaisiin, että hoidetuista eläimistä saaduissa elintarvikkeissa ei ole niiden
       kuluttajalle vaarallisia jäämämääriä;
g)     lopullinen asiantuntijalausunto; jossa on kriittiflen ja yksityiskohtainen analyysi
       edellä mainituista seikoista hakemusaineiston jättämishetkellä vallinneen tieteellisen
       tietämyksen tasosta, yksityiskohtainen tiivistelmä kaikista jäärollanalyysien
       tuloksista sekä tarkat julkaisuviitteet
                                                           89
 ---pagebreak--- 40SA                                                                                          811852/ETY
PREKLIINISET JA KLIINISET KOKEET                                                              liite
                                                                                              (direktiivin 92/18/ETY
Edellä 12 artiklan 3 kohdan j alakohdan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti markkinoille       1 artiklasta johtuva
saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävät tiedot ja asiakirjat on toimitettava        muutos)
tämän osan vaatimusten mukaisesti                                                             (mukautettu)
ILUKU
PREKLIINISET VAATIMUKSET
Prekliinisiä tutkimuksia edellytetään          tuotteen    fannakologisen · vaikutuksen   ja
siedettävyyden osoittamiseksi.
A.     Farmakologia
A.1. Farmakodynamiikka
Tämä tutkimus noudattaa seuraavaa kahta erillistä periaatetta.
Yhtäältä tällä tutkimuksella on esitettävä riittävästi aineen toimintamekanismit ja
farmakologiset vaikutukset esittämällä tulokset määrällisesti käyttäen esimerkiksi
annosvaikutuskuvaajia, aikavaikutuskuvaajia, ja jos mahdollista, vaikutukseltaan
tunnettuun tuotteeseen vertaamalla. Jos tuotteella väitetään olevan suurempi terapeuttinen
teho, on ero osoitettava, ja sen on oltava tilastollisesti merkittävä.
Toisaalta tutkijan on toimitettava vaikuttavan aineen yleinen farmakologinen
luonnehdinta ottamalla erityisesti huomioon sivuvaikutusten mahdollisuus. Yleensä
päätoiminnot on tutkittava.
Tutkijan on tutkittava esimerkiksi annostelureitin ja formulaation vaikutus vaikuttavan
aineen farmakologiseen vaikutukseen.
Tutkimusten perusteellisuutta on lisättävä sitä mukaa, kun suositeltu annos lähestyy
annosta, joka mahdollisesti aiheuttaa epätoivottuja vaikutuksia.
Koetekniikat, jolleivät ne ole tavanomaisia, on esitettävä niin yksityiskohtaisesti, että
niiden toistaminen on mahdollista, ja tutkijan on osoitettava niiden validiteetti.
Koetulokset op ilmaistava selkeästi, ja tietyntyyppisten kokeiden osalta niiden tilastolli-
nen merkitsevyys on mainittava.
Jollei muulle menettelylle ole hyviä perusteita, on kaikki vaikutusten määrälliset
muutokset, jotka johtuvat aineen toistetusta annostelusta, tutkittava.
 Lääkeyhdistelmien tutkimiseen voivat johtaa joko farmakologiset perusteet tai kliiniset
käyttötarkoitukset       Ensimmäisessä        tapauksessa       fannakodynaamisen      ja/tai
 farmakokineettisen tutkimuksen on osoitettava ne yhteisvaikutukset, jotka saattaisivat
tehdä lääkeyhdistelmän käytön kliinisessä käytössä suositeltavaksi. Jälkimmäisessä
 tapauksessa tutkimuksessa on määritettävä, jos Iääkeyhdistelmälie etsitään tieteellistä
 perustelua kliinisten kokeiden kautta, voidaanko lääkeyhdistelmän odotetut vaikutukset
 osoittaa eläimissä, ja vähintään mahdollisten epätoivottujen vaikutusten merkitys on
 arvioitava. Jos yhdistelmään sisältyy· uusi vaikuttava aine, on sen oltava perusteellisesti
 tutkittu jo aiemmin.
                                                             90
 ---pagebreak--- A.2. Farmakokinetiikka                                                                       81/852/ETY
                                                                                            ·liite
Uutta vaikuttavaa ainetta koskevat fannakokineettiset perustiedot ovat yleensä (direktiivin 92/18/ETY
hyödyllisiä kliinisessä yhteydessä.                                                          1 artiklasta johtuva
                                                                                             muutos)
Pannakokineettiset tavoitteet voidaan jakaa kahteen pääalueeseen:                            (mukautettu)
i)    kuvailevat fannakokineettiset tutkimukset, joilla voidaan arvioida perusparametrit,
      kuten puhdistuma, jakaantumistilavuus tai -tilavuudet, keskimääräinen
      residenssiaika;
ii)   näiden parametrien käyttö annostelunohjelman, plasmassa ja kudoksissa olevien
      pitoisuuksien sekä fannakologisten, terapeuttisten tai toksisten vaikutusten välisten
      suhteiden tutkimisessa.
Kohde-eläimillä fannakokineettiset tutkimukset ovat yleensä välttämättömiä, jotta
lääkkeitä käytettäisiin suurimmalla mahdollisella teholla ja turvallisuudella. Tällaiset
tutkimukset ovat erityisen hyödyllisiä kliinikolle annosteluohjelman (esimerkiksi
annoslelureitti ja -paikka, annostelu, annosteluväli, antokertojen lukumäärä) laatimisessa
ja sen sopeuttamisessa tiettyjen populaatiomuuttujien (esimerkiksi ikä, sairaus)
mukaisesti. Tällaiset tutkimukset ovat tehokkaampia eräillä eläimillä ja antavat yleensä
enemmän tietoja kuin perinteiset annosmääritystutkimukset.
Tun·:;~ttujen lääkkeiden tämän direktiivin vaatimusten mukaisesti tutkituilta uusilta
yhdisteimiitä ei edellytetä fannakokineettisiä tutkimuksia, jos on perusteltavissa, että
vaikuttavien aineiden antaminen tiettynä yhdistelmänä ei muuta niiden farmakokineettisiä
ominaisuuksia.                                                                   ·
A. 2. 1. Biologinen hyväksikäytettävyyslbiologinen sainanarvoisuus
Biologista hyväksikäytettävyyttä koskevat tutkimukset on suoritettava biologisen
samanarvoisuuden osoittamiseksi:
      kun uudelleen formuloitua lääkettä verrataan olemassa olevaan,
      kun uutta annostelumenetelmää tai -reittiä verrataan jo vakiintuneisiin,
      kaikissa 13 artiklan 1 kohdassa tarkoitetUissa tapauksissa
                                                          91
 ---pagebreak--- B.    Siedettävyys kohde-eläinlajissa                                                         811852/ETY
                                                                                              liite
Tämä tutkimus on suoritettava kaikilla niillä eläinlajeilla, joille lääke on tarkoitettu. Sen (direktiivin 92/ 18/ETY
tarkoituksena on suorittaa kaikilla kohde-eläimillä paikallista ja yleistä siedettävyyttä     1 artiklasta johtuva
koskevat kokeet, joiden tarkoitus on määrittää riittävän suuri siedetty annos, jotta voidaan  muutos)
määrätä riittävä laaja turvallisuusmarginaali ja sietämättömyyden kliiniset oireet            (mukautettu)
käyttämällä suositeltua annoslelureittiä tai -reittejä, jos tämä voidaan saavuttaa
terapeuttista annosta nostamalla ja/tai hoidon kestoa pidentämällä. Tutkimussuunnitelman
on sisällettävä niin paljon yksityiskohtia sekä odotetuista farmakologisista vaikutuksista
että epätoivotuista vaikutuksista kuin mahdollista; viimeksi mainitut on arvioitava
ottan'lalla asianmukaisesti huomioon se tosiasia, että koe-eläimet voivat olla hyvin
arvokkaita.
Lääke on annettava ainakin suositeltua annoslelureittiä käyttäen.
C.    Resistcnssiys
Tiedot resistenttien organismien syntymisestä on toimitettava sellaisista lääkkeistä, joita
käytetään eläimillä tartuntatautien tai loistulehdusten ennaltaehkäisyyn tai hoitoon.
II LUKU
KLIINISET VAATIMUKSET
 1.    Yleiset periaatteet
       Kliinisten kokeiden tarkoituksena on osoittaa tai varmentaa eläinlääkkeen
       terapeuttinen vaikutus suositelluo annoksen antamisen jälkeen, määritellä sen
       vaikutukset ja vasta-aiheet lajien ja iän mukaan, sen käyttöohjeet, mahdolliset
       epätoivotut .vaikutukset ja turvallisuus tavanomaisissa käyttöolosuhteissa.
       Jollei muu ole perusteltua, on kliiniset kokeet suoritettava käyttäen vertailueläimiä
       (vertailevat kliiniset kokeet). Terapeuttista vaikutusta tulisi ·verrata plaseboon tai
       hoidon puuttumiseen ja/tai terapeuttiselta arvoltaan tunnetun, jo käytössä olevan
       lääkkeen vaikutukseen. Kaikki saadut tulokset, olivatpa ne positiivisia tai
       llegatiivisia, on osoitettava.
       Diagnoosin teossa käytetyt menetelmät on määriteltävä. Tulokset on esitettävä
       käyttämällä määrällisiä tai tavanomaisiä kliinisiä perusteita. Riittäviä tilastollisia
       menetelmiä on käytettävä, ja ne on perusteltava.
                                                           92
 ---pagebreak---      Kun kyseessä ovat ensisijaisesti suorituskyvyn lisääjinä käytettäväksi tarkoitetut      811852/ETY
     eläinlääkkeet, on erityistä huomiota kiinnitettävä:                                     liite
                                                                                             (direktiivin 92/18/ETY
           eläintuotteen tuottoon,                                                           1 artiklasta johtuva
                                                                                             muutos)
           eläintuotteen laatuun (aistivarainen, ravitsemuksellinen, hygieeninen ja          (mukautettu).
           teknologinen laatu),
           ravitsemuksellinen arvo ja eläimen kasvu,
           eläimen yleinen terveydentila.
     Kokeelliset tiedot on vahvistettava käytännön kenttäolosuhteissa hankituilla
     tiedoilla.
     Jos hakija voi tiettyjen terapeuttisten vaikutusten osalta osoittaa, että hänen ei ole
   · mahdollista toimittaa täydel~isiä tietoja terapeuttisesta vaikutuksesta, koska:
     a)    vaikutukset, joihin kyseessä oleva lääke on tarkoitettu, esiintyvät niin harvoin,
           että hakijan ei voida kohtuudella odottaa hankkivan täydellistä näyttöä,
     b)    sen hetkisellä tietämyksellä ei täydellisiä tietoja voida hankkia,
     voidaan markkinoille saattamista koskeva lupa myöntää ainoastaan seuraavin
     varauksin:
     a)    kyseistä eläinlääkettä saa luovuttaa ainoastaan eläinlääkärin määräyksellä ja
           voidaan tarvittaessa antaa ainoastaan tarkan eläinlääketieteellisen valvonnan
           alaisena;
     b)    pakkausselosteen ja mahdollisten muiden tietojen on kiinnitettävä
           eläinlääkärin huomiota siihen tosiasiaan, että kyseistä lääkettä koskevat
           käytettävissä olevat tiedot ovat vielä tietyHtä osin riittämättömiä.
2.   Kokeiden suorittaminen
     Kaikki eläinlääketieteelliset kliiniset tutkimukset on suoritettava harkitun ja
     yksityiskohtaisen tutkimussuunnitelman mukaisesti. Se on kirjattava ennen kokeiden
     aloittamista. Koe-eläinten hyvinvoinnin on oltava eläinlääketieteellisen valvonnan
     alaista, ja. se on otettava huomioon tutkimussuunnitelmaa laadittaessa ja kokeiden
     :-uorittamisen aikana.
     Ennakolta vahvistetut järjestelmälliset kirjalliset menettelyt vaaditaan kliinisten
     kokeiden järjestelyltä, suorittamiselta, tietojen keruulta, asiakirjoilta ja
     varmentamiselta.
                                                                                                                    _,!
                                                           93
 ---pagebreak---      Ennen kliinisten kokeiden alkua niissä käytettävien eläinten omistajan on annettava     81/852/ETY
     kirjallinen suostumuksensa, joka on osoitettava asiakirjalla. Eläimen omistajalle on    liite
     erityisesti ilmoitettava kirjallisesti kokeeseen osallistumisen mahdollisista seurauk-  (direktiivin 92/18/ETY
     sista, erityisesti hoidetun eläimen lopettamistavasta tai sen käyttämisestä elintar-    1 artiklasta johtuva
     vikkeiden tuottamiseen. Jäljennös tästä ilmoituksesta, jonka eläimen omistaja on        muutos)
     varmentanut nimikirjoituksenaan ja päivännyt, on liitettävä koetta koskeviin            (mukautettu)
     asiakirjoihin.
     Jollei koetta suoriteta sokkokokeena, sovelletaan 58, 59 ja 60 artiklan
     eläinlääkkeiden merkitsemistä koskevia säännöksiä myös eläinlääketieteellisissä
     kliinisissä kokeissa käytettäviksi tarkoitettujen formulaatioiden merkitsemisessa.
     Kaikissa tapauksissa on merkinnän "Ainoastaan eläinlääketieteellisessä kliinisessä
     kokeessa käytettäväksi" oltava etiketissä selvästi ja pysyvästi.
111 LUKU
ILMOITUKSET JA ASIAKIRJAT
Kuten kaikessa tieteellisessä työssä, on tehoa koskevan hakemusaineiston sisällettävä
aiheen määrittelevä johdanto, johon on liitetty kaikki hyödylliset julkaisuviitteet.
KaiUden prekliinisiin ja kliinisiin kokeisiin liittyvien asiakirjojen on oltava riittävän
yksityiskohtaisia, jotta hakemus voidaan puolueettomasti arvioida. Kaikki tutkimukset ja
kokeet on ilmoitettava, olivatpa ne hakijalle suotuisia tai kielteisiä.
1.    Prekliinisiä havaintoja koskevat tiedostot
      Aina kun mahdollista, on annettava tulokset:
      a)    kokeista,.jotka osoittavat farmakologiset vaikutukset;
      b)    kokeista, jotka osoittavat       terapeuttisen  vaikutuksen    perustana  olevat
            farmakologiset mekanismit;
      c)    kokeista, jotka osoittavat pääasialliset farmakokineettiset prosessit.
      Kaikista kokeen aikana ilmaantuvista odottamattomista tuloksista on annettava
      yksityiskohtainen kuvaus.
                                                           94
 ---pagebreak---      Lisäksi kaikissa prekliinisissä tutkimuksissa on annettava seuraavat tiedot:            81/852/ETY
                                                                                             liite
     a)   yhteenveto;                                                                        (direktiivin 92/18/ETY
                                                                                             1 artiklasta johtuva
     b)   yksityiskohtainen tutkimussuunnitelma, jossa annetaan kuvaus käytetyistä           muutos)
          menetelmistä, laitteista ja materiaaleista, eläinten laji, ikä, paino, sukupuoH,   (mukautettu)
          rotu tai kanta ja tunnistetiedot sekä annostelu, annoslelureitti ja -ohjelma;
     c)   tarvittaessa tulosten tilastollinen analyysi;
     d)   saatujen tulosten puolueeton tarkastelu, joka johtaa päätelmiin lääkkeen
          turvallisuudesta ja tehosta.
     Näiden tietojen täydellinen tai osittainen poisjättäminen on selitettävä.
2.1. Tiedostoi kliinisistä havainnoista
     Jokaisen tutkijan on toimitettava kaikki ilmoitukset yksilökohtaisilla
     seurantalomakkeilla, jos kyseessä on yksilökohtainen hoito, ja ryhmäkohtaisilla
     seurantalomakkeilla, jos kyseessä on ryhmäkohtainen hoito.
     Toimitettavien ilmoitusten on oltava seuraavassa muodossa:
     a)   vastuullisen tutkijan nimi, osoite, toiminta ja pätevyys;
     b)   hoidon tapahtumapaikka ja -aika; eläinten omistajan nimi ja osoite;
     c)   yksityiskohtainen tutkimusraportti, jossa annetaan kuvaus käytetyistä
          menetelmistä, mukaan lukien satunnaistamis- ja sokkokokeet, annostelureitti,
          annosteluohjelma, annostelu, koe-eläinten tunnisteet, laji, rotu tai kanta, ikä,
          paino, sukupuoli, fysiologinen tila;
     d)   kasvatus- ja ruokintatapa, ilmoittaen rehun koostumuksen ja mahdollisten
          rehunlisäaineiden tyypit ja määrät; '
     e)   sairauskertomukset (niin täydellisenä kuin mahdollista),              mahdollisten
          keskeyttävien sairauksien esiintyminen ja kulku;
     t)   diagnoosi ja sen tekotapa;
     g)   sairauden oireet ja vakavuus, jos mahdollista tavanomaisten arvioin-
          tiperusteiden mukaisesti;
     h)   kliinisessä kokeessa käytetyn kliinisen koev~lmisteen tarkat tunnisteet;
                                                          95
 ---pagebreak--- i)    lääkkeen annostus, annostelutapa, -reitti ja tiheys, ja tarvittaessa annostetun      81/852/ETY
      aikana huomioitavat varotoimenpiteet (esim. ruiskeen antamisen kesto);               liite
                                                                                           (direktiivin 92/18/ETY
j)    hoidon ja sitä seuraavan havaintojakson kesto;                                       1 artiklasta johtuva
                                                                                           muutos)
k)    kaikki yksityiskohdat muista kuin tutkittavana olevista lääkkeistä, joita on         (mukautettu)
      annettu tutkimusjakson kuluessa, joko ennen tai yhtäaikaisesti tutkittavan
      lääkkeen kanssa, ja viimeksi mainitussa tapauksessa yksityiskohdat todetuista
      yhteisvaikutuksista;
!)    kaikki kliinisten kokeiden tulokset (sisältäen kielteiset tai negatiiviset tulokset)
      sekä täydellinen lausunto kliinisistä havainnoista ja vaikutusten
      puolueettomien testien tuloksista (laboratorioanalyysit, fysiologiset k~keet),
      jotka vaaditaan hakemuksen årviointiin; käytetyt menetelmät on osoitettava ja
      minkä tahansa tuloksissa esiintyvän vaihtelun merkitys selitettävä (esimerkiksi
      vaihtelut menetelmässä, yksilökohtaiset vaihtelut tai lääkityksen vaikutukset);
      farmakodynaam.isten vaikutusten osoittaminen eläimissä ei sinänsä riitä
      perusteluksi päätelmiin mistään terapeuttisesta vaikutuksesta;
m)    kaikki tiedot havaituista odottamattomista haitallisista vaikutuksista tai muista
      sivuvaikutuksista ja niiden johdosta toteutetut toimenpiteet; syy-seuraus -suhde
      on tutkittava mahdollisuuksien mukaan;
 n)   vaikutukset eläinten suorituksiin (esimerkiksi muninta, maidontuotanto ja
       lisääntymiskyky);
 o)   vaikutukset hoidetuista eläimistä saatujen elintarvikkeiden laatuun, erityisesti
      silloin, kun kyseessä ovat suorituskyvyn lisäämiseen tarkoitetut lääkkeet;
 p)   päätelmät jokaisesta yksittäisestä tapauksesta tai,            jos   kyseessä    on
      ryhmäkohtainen hoito, jokaisesta laumatapauksesta.
 Yhden tai useamman a-p alakohdassa mainitun          ti~don  jättämättä antaminen on
 oerusteltava.
 Eläinlääkkeen mårkkinoille saattamisesta luvanhaltijan on . toteutettava kaikki
 tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että alkuperäiset asiakirjat, jotka
 muodostivat toimitettujen tietojen perustan, säilytetään ainakin viisi vuotta sen
jälkeen,. kun lääkkeen markkinoille saattamista koskeva lupa on mennyt umpeen.
                                                     96
 ---pagebreak--- 2.2. Yhteenveto ja päätelmät k/iinisistä havainnoista .                                       81/852/ETY
                                                                                              liite
     Kliiniset havainnot on esitettävä yhteenvetojen kokeiden ja niiden tulosten              (direktiivin 92/ 18/ETY
     yleiskatsauksena, jonka on erityisesti osoitettava:                                      1 artiklasta johtuva
                                                                                              muutos)
     a)    vertailueläinten lukumäärä, yksilökohtaisesti tai ryhmäkohtaisesti hoidettujen     (mukaut~ttu)
           eläinten määrä sekä jakauma lajin, rodun tai kannan, iän ja sukupuolen
           mukaan;
     b)    niiden eläinten lukumäärä, joiden osalta kokeet on keskeytetty ennenaikaisesti
          ja syyt keskeyttämisille;
     c)    vertailueläinten osalta, ovatko ne:
           saaneet lainkaan hoitoa,
           saaneet plaseboa,
           saaneet muuta lääkettä, jolla on tunnettu vaikutus,
           saaneet tutkittavana olevaa vaikuttavaa ainetta eri formulaationa tai eri reittiä;
     d)    havaittujen sivuvaikutusten esiintymistiheys;
     e)    havainn~t   vaikutuksista suorituksiin (esimerkiksi muninta, maidon tuotanto,
           lisääntymiskyky ja elintarvikkeen laatu);
     t)    yksityiskohdat koe-eläimistä, joiden kohdalla vaarat voivat olla erityisen
           suuret niiden iän, kasvatus- tai ruokintatavan tai sen tarkoituksen vuoksi, johon
           ne on aiottu, tai eläimistä, joiden fysiologinen tai patologinen tila edellyttää
           erityisharkintaa;
     g)    tulosten tilastollinen arviointi silloin, kun tutkimusohjelma sitä edellyttää.
     Lopuksi tutkijan on tehtävä yleiset päätelmät ~okeellisesta näytöstä ja ilmaistava
     kokeen perusteella mielipiteensä lääkkeen turvallisuudesta ·tavanomaisiss~
     käyttöolosuhteissa, sen terapeuttisesta tehosta ja ilmaistava muut hyödylliset tiedot,
     jotka koskevat vaikutuksia, vastavaikutuksia, annostelua, hoidon keskimääräistä
     kestoa sekä tarvittaessa mahdolliset muiden lääkkeiden ja rehulisäaineiden
     yhteydessä havaitut yhteisvaikutukset sekä muut erityiset varotoimenpiteet, joihin
     hoidon aikana on ryhdyttävä, sekä yliannostuksen kliiniset oireet.
     Kun kyseessä ovat erityiset lääkeyhdistelmät, on tutkijan tehtävä päätelmät myös
     tuotteen turvallisuudesta ja tehosta verrattuna kyseessä olevien vaikuttavien
     aineiden antamiseen erillisinä.
3.   Lopullinen asiantuntijalausunto
      Lopullisen asiantuntijalausunnon on annettava yksityiskohtainen kriittinen analyysi
     kaikista prekliinisistä ja kliinisistä kokeista hakemuksen jättämishetkellä olevan
     tieteellisen tietämyksen tilan perusteella sekä yksityiskohtainen yhteenveto toimitet-
     tujen kokeiden, ja tutkimusten tuloksista sekä tarkatjulkaisuviitteet
                                                             97
 ---pagebreak--- II osasto                                                                                    811852/ETY
Vaatimukset immunologisille eläinlääkkeille                                                  liite
                                                                                             (direktiivin 92/ 18/ETY
Seuraavia vaatimuksia sovelletaan immunologisiin eläinlääkkeisiin, sanotun kuitenkaan        1 artiklasta johtuva ·
rajoittamatta erityissäännöksiä, joita yhteisön lainsäädännössä on eläinsairauksien          muutos)
valvonnasta ja hävittämisestä säädetty.                                                      (mukautettu)
SOSA
YHTEENVETO ASIAKIRJ01STA
A.    HALLINNOLLISET TIEDOT
Immunologisesta eläinlääkkeestä, jota hakemus koskee, on annettava nimi, vaikuttavan
aineen/vaikuttavien aineiden nimi/nimet, vahvuus, lääkemuoto, annostelotapa ja -reitti ja
kuvaus lopullisesta myyntipakkauksesta.
Hakijan on ilmoitettava nimensä ja osoitteensa sekä valmistajan tai valmistajien ja
valmistuksen eri vaiheisiin .liittyvien paikkojen nimet ja osoitteet (mukaan lukien
lopputuotteen valmistaja ja vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden valmistaja tai
valmistajat) sekä tarvittaessa maahantuojan nimi ja osoite.
Hakij~    on ilmoitettava hakemuksensa tueksi toimittamiensa asiakirjaniteiden määrä ja
niiden nimet sekä tarvittaessa näytteiden luonne.
Hallinnollisiin tietoihin on liitettävä asiakirja, joka osoittaa, että valmistajalla on lupa
valmistaa immunologisia eläinlääkkeitä 44 artiklan mukaisesti sekä lyhyt kuvaus valmis-
tustiloista tai tuotantopaikasta. Lisäksi on toimitettava luettelo tuotantopaikalla käsitel-
lyistä organismeista.
Hakijan on myös toimitettava luettelo niistä maista, joissa lupa on myönnetty,
jäljennökset tuotteen ominaisuuksia koskevasta yhteenvedosta 14 artiklan mukaisesti,
sellaisina kuin jäsenvaltiot ovat ne hyväks}'neet, sekä luettelo niistä maista, joissa
hakemus on jätetty.
B.     YHTEENVETO TUOTTEEN OMINAISUUKSISTA
Hakijan on esitettävä 14 artiklan mukainen yhteenveto tuotteen ominaisuuksista.
Hakijan on lisäksi toimitettava kyseisestä eläinlääkkeestä yksi tai useampi näyte tai vedos
myyntipakkauksesta ja tarvittaessa pakkausselosteesta.
                                                          98
 ---pagebreak--- C.    ASIANTUNTIJALAUSUNNOT                                                                  81/852/ETY
                                                                                             liite
Edellä 15 artiklan 2 ja 3 kohdan mukaisesti asiantuntijalausunnot on toimitettava kaikesta   (direktiivin 92/18/ETY
hakemusaineistosta.          ·                                                               1 artiklasta johtuva
                                                                                             muutos)
Asiantuntijalausunnon on sisällettävä kriittinen arviointi tämän direktiivin mukaisesti      (mukautettu)
suoritetuista eri tarkastuksista ja/tai kokeista ja tuotava esiin kaikki arvioinnin kannalta
merkitykselliset tiedot. Asiantuntijan on esitettävä lausuntonsa siitä, ovatko kyseisen
lääkkeen laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevat takuut riittävät. Pelkkä tosiasioihin
perustuva tiivistelmä ei riitä.
Kaikista tärkeistä tiedoista on esitettävä yhteenveto asiantuntijalausunnon liitteessä, jos
mahdollista, taulukkomuotoisine tai graafisine Iiitteineen. Asiantuntijalausuntojen ja
yhtecnvetojen on sisällcttävä tarkat viittaukset pääasiakirjojen sisältämiin tietoihin.
Jokaisen asiantuntijalausunnon on oltava .pätevän ja kokeneen henkilön tekemä.
Asiantuntijan on allekirjoitettava ja päivättävä se. Lausuntoon on liitettävä lyhyt kuvaus
asiantuntijan pätevyydestä, koulutuksesta ja ammatillisesta kokemuksesta. Asiantuntijan
ammatillinen suhde hakijaan on ilmoitettava.
60SA
IMMUNOLOGISTEN ELÄINLÄÄKKEIDEN ANALYYTTISET (FYSIKAALIS-
KEMIALLISET, BIOLOGISET TAI MIKROBIOLOGISET) KOKEET
Kaikkien analysointimenettelyjen on oltava sen hetken tieteen kehityksen tason mukaisia
ja validoituja; validointitutkimusten tulokset on toimitettava.
Analysointimenettely tai -menettelyt on esitettävä riittävän tarkoin yksityiskohdin siten,
että ne ovat toistettavissa toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä suoritettavissa
tarkastuksissa; kaikki erityislaitteet ja -välineet, joita saatetaan käyttää, on esitettävä
riittävän tarkasti, ja mukaan voidaan liittää luonnos niistä. Laboratorioreagenssien
kaavoja on täydennettävä tarvittaessa valmistustavalla. Euroopan farmakopeaan tai
jäsenvaltion farmakopeaan sisältyvien analysointimenettelyjen osalta kuvaus voidaan
korvata tarkalla viittauksena kyseiseen farmakopeaan.
                                                           99
 ---pagebreak--- A. AINESOSIEN LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS                                             811852/ETY
                                                                                               liite·
Ilmoitukset ja asiakirjat, jotka 12 artiklan 3 kohdan c alakohdan mukaisesti on liitettävä     (direktiivin 92/ 18/ETY
lupahakemukseen, on toimitettava seuraavien vaatimusten mukaisesti.                            1 artiklasta johtuva
                                                                                               muutos)
1.   Laadullinen koostumus                                                                     (mukautettu)
     Immunologisten eläinlääkkeiden kaikkien ainesosien 'laadullisella koostumuksella'
     tarkoitetaan:
           vaikuttavan aineen tai aineiden,
           lisäaineiden ainesosien,
           apuaineen ainesosien, niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta,
           mukaan lukien säilytysaineet, stabilisaattorit, sakeutusaineet, emulgaattorit,
           väriaineet, mauste- ja aromiaineet, merkintäaineet, sekä
           eläimille annettavaksi tarkoitettujen lääkemuotojen sisältämien . aineiden
           ainesosien nimitystä tai kuvausta.
     Näihin tietoihin on liitettävä kaikki tarvittavat tiedot pakkauksesta, mahdollisesti
     sen sulkemistavasta ja lääkkeen mukana toimitettavista välineistä, joilla lääkettä
     käytetään tai annostellaan.
2.   Lääkkeiden sisältämien ainesosien kuvauksessa käytettävillä 'tavanomaisilla
     käsitteillä' tarkoitetaan, tämän rajoittamatta 12 artiklan 3 kohdan c alakohdan
     säännösten soveltamista:
           Euroopan farmakopeassa tai sen puuttuessa jonkin jäsenvaltion kansallisessa
           farmakopeassa olevien tuotteiden kyseisen monografian päänimitystä, joka on
           pakollinen kaikille tämän tyyppisille aineille, viittaamalla samalla
           asianomaiseen farmakopeaan,
           muiden tuotteiden osalta Maailman terveysjärjestön (WHO) suosittelemaa
           yleistä kansainvälistä nimitystä, johon voi liittyä toinen yleinen nimitys tai sen
           puuttuessa tarkka tieteellinen nimitys; tuotteista, joilla ei ole yleistä nimitystä
           tai tarkkaa tieteellistä nimitystä, on esitettävä selvityksellä niiden alkuperästä
           ja valmistustavasta täydennettynä tarvittaessa muilla yksityiskohdilla,
           väriaineiden osalta direktiivissä 78/25/E ;.'Y niille osoitettua E-tunnusta.
                                                           100
 ---pagebreak--- 3.     Määrällinen koostumus                                                                     811852/ETY
                                                                                                 liite
       Immunologisen eläinlääkkeen sisältämien vaikuttavien aineiden 'määrällisen                ( direktiivin 92/18/ETY
       koostumuksen' antamiseksi on kyseisen lääkemuodon mukaisesti määriteltävä                 1 artiklasta johtuva
       organismien määrä, pitoisuus tai paino erityisenä proteiinina, kansainvälisten            muutos)
       yksiköiden määrä (IU) tai jokaisen vaikuttavan aineen biologisen aktiivisuuden            (mukautettu)
       yksiköiden määrä joko annos- tai tilavuusyksikköä kohden sekä lisä- ja apuaineiden
       osien paino tai tilavuus ottaen huomioon B jaksossa esitetyt yksityiskohdat.
       Jos kansainvälinen biologisen aktiivisuuden yksikkö on määritelty, on sitä
       käytettävä.
       Biologisen aktiivisuuden yksiköt, joista ei ole julkaistua tietoa, on ilmoitettav~ siten,
       etteivät ne anna epäselvää tietoa aineen aktiivisuudesta esimerkiksi mainitsemaila
       immunologisen vaikutuksen, johon annoksen määrittelymenetelmä perustuu.
4.     Farmaseuttinen tuotekehitys
       Koostumuksen, ainesosien ja pakkauksen valinta on selvitettävä. Se on perusteltava
       farmaseuttisen tuotekehityksen tieteellisellä tiedolla. Tuotteen yliannostus valmis-
       tuksessa on ilmoitettava perusteluineen. Säilytysjärjestelmän teho on osoitettava.
B.     KUVAUS LOPPUTUOTTEENVALMISTUSTAVASTA
Edellä 12 artiklan 3 kohdan d alakohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan
lupahakemukseen liitettävä kuvaus valmistustavasta on laadittava siten, että se antaa
riittävän kuvan käytettyjen toimintojen luonteesta.
Tätä varten seri on sisällettävä ainakin:
       maininnat valmistuksen eri vaiheista· (sisältäen puhdistusmenettelyt) niin, että
       voidaan arvioida valmistusmenetelmän toistettavuus ja lopputuotteeseen liittyvät
       vaarat tai haittavaikutukset, kuten mikrobiologinen kontaminaatio,
      keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot toimenpiteistä lopputuote-erien
      homogeenisuuden ja tasa-asteisuuden varmistamiseksi,
      maininta tuotteista, jotka voivat hävitä valmistuksen aikana,
      yksityiskohtainen kuvaus seoksen valmistamisesta ja maininta siihen käytettyjen .
       tuotteiden määristä, .
      maininta valmistusvaiheista, joissa näytteenotto on tapahtunut valmistuksen aikaisia
      kokeita varten.
                                                                                                                         • !
                                                           101
 ---pagebreak--- C.    LÄHTÖAINEIDEN TUOTANTO JA TARKASTUS                                                      81/852/ETY
                                                                                                liite
Tässä kohdassa 'lähtöaineilla' ·tarkoitetaan kaikkia irnmunologisen eläinlääkkeen (direktiivin 92/18/ETY
tuotannossa käytettyjä ainesosia. Vaikuttavien aineiden viljelyyn käytettyjä ympäristöjä 1 artiklasta johtuva
pidetään yhtenä lähtöaineena.                                                                   muutos)
                                                                                              . (mukautettu)
Jos on kysymys:
      vaikuttavasta aineesta, jota ei ole Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion
      fannakopeassa
      tai
      vaikuttavasta aineesta, joka on Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion
      fannakopeassa ja valmistettu menetelmällä, josta jää mahdollisesti epäpuhtauksia,
      joita ei ole mainittu farmakopean monografiassa, ja joiden laadunvalvontaan
      J"lonografia on siten riittämätön,
      jonka valmistaa muu kuin hakija, voi viimeksi mainittu toteuttaa tarvittavat
      toimenpiteet, jotta vaikuttavan aineen valmistaja toimittaa yksityiskohtaisen
      kuvauksen valmistusprosesseista, valmistuksen aikaisesta laadunvalvonnasta ja
      prosessien validoinnista suoraan toimivattaisille viranomaisille. Tällöin valmistajan
      on kuitenkin toimitettava hakijalle kaikki tiedot, joita hakija voi tarvita ottaakseen
       lääkkeestä vastuun. Valmistajan. on vahvistettava hakijalle kirjallisesti, että hän
      varmistaa erien yhdenmukaisuuden ja ettei hän muuta valmistusprosessia tai vaati-
      muksia ilmoittamatta siitä hakijalle. Tällaista muutoshakemusta tukevat asiakirjat ja
       ilmoitukset on toimitettava toimivattaisille viranomaisille.           '
 Edellä 12 artiklan 3 kohdan i ja j alakohdan sekä 13 artikla             kohdan mukaiseen
 markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettyjen ilmoitusten ja
 asiakirjojen on sisällettävä erityisesti kokeiden tulokset, mukaan luettuna kaikkien käytet-
 tyjen ainesosien laadunvalvontaan liittyvien kokeiden tulokset. Tiedot ja asiakirjat on
 toimitettava seuraavien vaatimusten mukaisesti.
 1.    Farmakopeoissa mainitut lähtöaineet
       Euroopan farmakopean monografioita sovelletaan kaikkiin siinä esitettyihin
       tuotteisiin.
       Muiden tuotteiden suhteen jokainen jäsenvaltio voi vaatia omalla alueellaan
       ~...almistetuilta valmisteilta sen oman kansallisen farmakopean noudattamista.
       Ainesosien, jotka täyttävät Euroopan farmakopean tai yhden jäsenvaltion
        fannakopean vaatimukset, katsotaan täyttävän riittävästi. 12 artiklan 3 kohdan
        i alakohdan vaatimukset. Tässä tapauksessa analyyttisten menetelmien kuvaus
        voidaan korvata yksityiskohtaisella viittauksella kyseessä olevaan farmakopeaan.
                                                             102
 ---pagebreak---      Jos ainetta ei esitetä Euroopan farmakopeassa eikä kyseisen jäsenvaltion               81/852/ETY
     farmakopeassa, voidaan hyväksyä viittaus minkä tahansa kolmannen maan                  liite
     farmakopeaan. Tässä tapauksessa käytetty monografia on esitettävä tarvittaessa         (direktiivin 92/18/ETY
     käännöksineen, josta hakija on vastuussa.                                              1 artiklasta johtuva
                                                                                            muutos)
     Väriaineiden on kaikjssa tapauksissa täytettävä direktiivin 78/25/ETY vaatimukset.     (mukautettu)
     Jokaiselle lähtöaine-erälle suoritettavat tavanomaiset kokeet on ilmoitettava
     markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa. Jos muita kuin
     farmakopeassa mainittuja kokeita käytetään, on toimitettava todisteet siitä, että
     lähtöaineet täyttävät tuon farmakopean laatuvaatimukset.
     Tapauksissa, joissa Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion kansallisen
     farmakopean monografian sisältämät vaatimukset saattaisivat olla riittämättömät
     tuotteen laadun varmistamiseksi, toimivaltaiset viranomaiset voivat vaatia tuotteen
     markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalta soveltuvampia vaatimuksia.
     Toimivaltaisten viranomaisten on ilmoitettava tästä kyseisestä farmakopeasta
     vastaaville viranomaisille. Valmisteen markkinoille saattamista koskevan luvan
     haltijan on toimitettava tuon farmakopean viranomaisille tiedot kyseisen
     monografian väitetyistä puutteista sekä sovelletut lisävaatimukset
     Jos lähtöainetta ei ole Euroopan farmakopeassa eikä jäsenvaltion farmakopeassa,
      ;iittaus kolmansien maiden farmakopeaan voidaan sallia; tässä tapauksessa hakijan
     on toimitettava jäljennös monagraflasta ja tarvittaessa myös monografian
     sisältämien analysointimenettelyjen validointitiedoista tarvittaessa käännöksineen.
     Vaikuttavien aineiden osalta on pystyttävä esittämään, että monografia pystyy
     takaamaan niiden riittävän laadun.
2.   Lähtöaineet, joita ei ole farmakopeassa
2.1. Biologista alkuperää olevat lähtöaineet
     Kuvaus on annettava monografian muodossa.
     Aina kun on mahdollista, on rokotetuotannon perustuttava viljelyeräjärjestelmään ja
     perostettuihin solupankkeihin. Tuotettaessa seerumeja sisältäviä immunologisia
     eläinlääkkeitä on elintarvikkeiden tuottamiseen käytettävien eläinten alkuperä,
     yleinen terveydentila ja immunologinen tila ilmoitettava; määriteltyjä
     lähtöaineseoksia on käytettävä.
     Lähtöaineiden alkuperä ja tausta on esitettävä ja osoitettava asiakirjalla.
     Geeniteknologisesti valmistettujen lähtöaineiden osalta näiden tietojen on oltava
     riittävän yksityiskohtaisia, kuten kuvaus lähtösoluista tai -kannoista,
     ekspressiovektorin rakenne (nimi, alkuperä, repiikonin toiminta, promoottorin
     tehostaja ja muut säätelyelementit), tehokkaasti sijoitetun DNA:n tai RNA:n
     sekvenssin tarkastus, soluissa olevan plasmidivektorin oligonukleotidinen
     sekvenssi, kotransfektioon käytetty plasmidi, lisätyt tai poistetut geenit, lopullisen
     rakenteen biologiset ominaisuudet ja ekspressoidut geenit, kopioiden määrä ja
     geneettinen pysyvyys.
                                                        103
 ---pagebreak---      Viljelmäaineksille, mukaan lukien solupankit ja antiseerumin tuotantoon ·käytetty        81/852/ETY
     raakaseerumi, on tehtävä tunnistuskokeet, ja aineet on tutkittava viercliden             liite
     tekijöiden varalta.                                                                      (dii'ektiivin 92/18/ETY
                                                                                              1 artiklasta johtuva
     Kaikista, missä tahansa valmistusprosessin vaiheessa käytetyistä biologista              muutos)
     alkuperää olevista aineista on toimitettava tiedot. Tietojen on sisällettävä:            (mukautettu)
           yksityiskohtainen kuvaus lähtöaineiden alkuperästä,
           yksityiskohtainen kuvaus kaikista käytetyistä käsittelyistä, 'puhdistuksista ja
           inaktivaatioista, sekä käytettyjen prosessien validoinneista ja valmistuksen
           aikaisista tarkastuksista,
           yksityiskohtainen kuvaus kaikista             kontaminaatiotutkimuksista,    jotka
           suoritetaan jokaiselle tuote-erälle.
     Jos vieraita tekijöitä havaitaan tai epäillään olevan, on kyseinen aine hylättävä, tai
     sitä on käytettävä erittäin poikkeuksellisissa tilanteissa vasta, kun tuotteen
     jatkokäsittely varmistaa niiden tuhoutumisen ja/tai inaktivaation.
     Solupankkeja käytettäessä on solujen ominaisuuksien säilyminen muuttumattomana
     osoitettava ylimmällä tuotannossa käytetyllä siirrostustasolla.
     Elävien heikennettyjen rokotteiden             osalta   on   viljelmän   heikennettyjen
     ominaisuuksien pysyvyys osoitettava.
     Biologisista lähtöaineista tai reagensseista on tarvittaessa                toimitettava
     toimivaltaisille viranomaisille näytteet tarkastuskokeita varten.
2.2. Muuta kuin biologista alkuperää olevat lähtöaineet
     Kuvaus on annettava monografian muodossa käyttämällä seuraavia otsikoita:
           lähtöaineen nimitys, joka täyttää A jakson 2 kohdan vaatimukset, ja
           mahdolliset ~aupalliset tai tieteelliset synonyymit,
           lähtöaineen kuvaus, kirjoitettuna samanlaiseen muotoon kuin Euroopan
           farmakopea kuvauskohdassa on käytetty,
            lähtöaineen tehtävä,
           tunnistusmenetelmät,
            p_uhtaus on esitettävä suhteessa ennustettavissa olevien epäpuhtauksien
            kokonaismäärään, erityisesti sellaisten, joilla voi olla haitallinen vaikutus, ja
            tarvittaessa sellaisten, jotka ottaen huomioon hakemuksen mukaisen
            lääkeyhdistelmän saattaisivat vaikuttaa epäedullisesti lääkkeen säilyvyyteen tai
            vääristää analyyttisiä tuloksia; lähtöaineen jokaisen erän puhtauden
            osoittamiseksi suoritettavista kokeista on esitettävä lyhyt kuvaus,
                                                           104
 ---pagebreak---             kaikki erityiset varotoimenpiteet, jotka voivat olla tarpeellisia lähtöaineen      811852/ETY
            säilytyksen aikana, ja tarvittaessa sen kestoaika on annettava.                    liite
                                                                                               (direktiivin 92/ 18/ETY
D.    TUOTANNON AIKANA SUORITETIAV AT TARKASTUKSET                                             1 artiklasta johtuva
                                                                                               muutos)
1.    Edellä 12 artiklan 3 kohdan i ja j alakohdan sekä 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti        (mukautettu)
      markkinoille saattamista koskeviin lupahakemukseen liitettävien tietojen ja
      asiakirjojen on sisällettävä tiedot välituotteelle suoritetuista tarkastuksista, joiden
      tarkoituksena on valmistuksen ja lopputuotteen yhdenmukaisuuden vannistaminen
2.    Inaktivoiduista ja detoksifioiduista rokotteista on imiktivaatio tai detoksiflkaatio
      tutkittava    jokaisen       tuotantojakson      aikana      heti  inaktivaatio-     tai
      detoksifikaatioprosessin jälkeen.
E.    LOPPUTUOTTEEN TARKASTUKSET
Edel!~ 12 artiklan 3 kohdan i ja j alakohdan sekä 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti
markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävien tietojen ja asiakirjojen
on sisällettävä erityistiedot, jotka koskevat lopputuotteen tarkastuksia. Jos sopiva
monografia on olemassa ja jos käytetään muita kuin Euroopan farmakopean monogra-
fiassa tai sen puuttuessa jonkin jäsenvaltion kansallisen fannakopean monografiassa
esitettyjä menetelmiä tai koerajoja, on pystyttävä todistamaan, että lopputuote täyttäisi
tuon fannakopean laatuvaatimukset kyseiselle lääkemuodolle, jos tutkiminen
suoritettaisiin noiden monografioiden mukaan. Markkinoille saattamista koskevassa
lupahakemuksessa on lueteltava ne kokeet, jotka suoritetaan lopputuotteen jokaisen erän
edustavasta näytteestä. Tiheys on ilmoitettava niistä kokeista, joita ei suoriteta jokaiselle
erälle. Vapauttamisrajat on osoitettava.
1.    Lopputuotteen yleiset tunnusmerkit
      Tiettyjen tuotteen yleisiä tunnusmerkkejä koskevien tarkastusten on sisällyttävä
      lopputuotteesta suoritettaviin kokeisiin, vaikka ne olisi suoritettu valmistuksen
      aikana.·
      Nämä tarkastukset koskevat mahdollisuuksien mukaan keskipainojen ja enim-
      mäishajontojen määrittämistä, mekaanisia, fysikaalisia, kemiallisia tai mikrobiologi-
      sia kokeita ja fysikaalisia. tunnusmerkkejä, kuten tiheys, pH ja taittumiskerroin.
      Hakijan on määriteltävä jokaisessa erityisessä tapauksessa jokaiselle näistä
      tunnusmerkeistä ominaisuudet, vaatimukset ja sopiva luotettavuusväli.
2.    Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) tunnistaminen ja vahvuuden määritys
      Kaikissa tapauksissa on lopputuotteen analysointimenetelmät esitettävä riittävän
      yksityiskohtaisesti siten, että ne on helposti toistettavissa.
      Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) biologinen aktiivisuus on määritettävä
      joko tuotantoerän edustavasta näytteestä tai tietystä yksittäisesti analysoidusta
      annosyksiköstä.
                                                            105
 ---pagebreak---      Tarvittaessa on suoritettava myös erityinen tunnistuskoe.                               811852/ETY
                                                                                             liite
     Tietyissä poikkeuksellisissa tapauksissa, joissa vaikuttavia aineita on suuri määrä tai (direktiivin 92/ 18/ETY
     hyvin vähäinen osuus, ja niiden määrittäminen edellyttäisi mutkikasta tutkimista,       1 artiklasta johtuva
     joka on vaikea suorittaa jokaisesta tuotantoerästä, voidaan yhden tai useamman          muutos)
     vaikuttavan aineen annostuksen määrittäminen lopputuotteesta jättää suorittamatta,      (mukautettu)
     sillä .nimenomaisella edellytyksellä, että se tehdään valmistuksen välituotteille. Tätä
     poikkeusta ei saa laajentaa kyseisten aineiden luonnehtimiseen. Tätä
   . yksinkertaistettua tekniikkaa on täydennettävä määrällisen arvioinnin menetelmällä,
     joka antaa toimivaltaiselle viranomaiselle mahdollisuuden varmistaa, että
     immunologinen eläinlääke on valmistusohjeen mukainen sen .jälkeen, kun se on
     saatettu markkinoille.
3.   Lisäaineen tunnistaminen ja vahvuuden määritys
     Jos analysointimenetelmiä on käytettävissä, on lisäaineiden ainesosien määrä ja
     luonne lopputuotteessa varmistettava.
4.   Apuaineen ainesosien tunnistaminen ja vahvuuden määritys
     Tarvittaessa apuaineelle tai apuameille on suoritettava vähintään tunnistuskokeet
     Väriaineen tunnistamiseen esitetyn menetelmän on mahdollistettava sen
     varmistaminen, että ne mainitaan direktiivin 78/25/ETY liitteenä· olevassa
     luettelossa.
     Ylä- ja alarajakoe on pakollinen säilytysaineille; ylärajakoe on suoritettava myös
     kaikille muille apuaineen ainesosille, jotka voivat aiheuttaa haittavaikutusten
     lisääntymistä.
5.   Turvallisuuskokeet
     Markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa esitettyjen tässä liitteessä
     olevan 7 osan mukaisesti tehtyjen kokeiden lisäksi on ilmoitettava myös
     turvallisuuskokeet Näiden kokeiden on mieluiten oltava yliannostustutkimuksia,
     jotka suoritetaan ainakin yhdellä herkimmistä kohdelajeista käyttäen suurimman
     vaaran aiheuttavaa aruiostelureittiä.
6.   Steriiliys- ja puhtauskokeet
     Tarpeelliset kokeet vieraiden tekijöiden tai muiden tuotteiden aiheuttaman
     kontaminaation esiintymättömyyden osoittamiseksi on suoritettava immunologisen
     eläinlääkkeen luonteen, valmistusmenetelmän ja -olosuhteiden mukaisesti.
                                                         106
 ---pagebreak--- 7.    lnaktivaatio                                                                              811852/ETY
                                                                                                liite
      Mahdollisuuksien mukaan on suoritettava tutkimus lopullisessa pakkauksessa                (direktiivin 92/18/ETY
      olevan tuotteen inaktivaation varmistamiseksi.                                            1 artiklasta johtuva
                                                                                                muutos)
8.    Jäännöskosteus                                                                            (mukautettu)
      Jokainen kylmäkuivatun tuote-eränjäännöskosteus on tutkittava.
9.    Erien yhdenmukaisuus
      Jotta varmistetaan tuotteen samanlainen teho erästä toiseen ja sen
      'taatimustenmukaisuus, on suoritettava vaikuttavien aineiden pitoisuuskokeita joko
      pakkaamattomalle erälle tai lopputuote-erälle sopivalla luotettavuusvälillä in vitro ja
      in vivo menetelmillä, joissa on mukana asianmukaiset vertailutuotteet, jos sellaisia
      on käytettävissä; poikkeustapauksissa koe voidaan suorittaa valmistuksen välivai-
      heessa, niin myöhäisessä valmistusprosessin vaiheessa kuin mahdollista.
F.    SÄILYVYYSKOKEET
Edellä 12 artiklan 3 kohdan f ja i alakohdan mukaisesti markkinoille saattamista
koskevaan lupahakemukseen liitettävät tiedot ja asiakirjat on toimitettava seuraavien
vaatimusten mukaisesti.
Suoritetuista tutkimuksista, joilla hakija perustelee esittämäänsä kestoaikaa, on annettava
kuvaus. Näiden tutkimusten on aina oltava reaaliaikatutkimuksia; ne on lisäksi
suoritettava riittävästä määrästä eriä, jotka on tuotettu esitetyn prosessin mukaisesti ja
tuotteista, jotka on säilytetty lopullisessa pakkauksessa (pakkauksissa); näihin
tutkimuksiin sisältyvät biologiset ja fysikaalis-kemialliset säilyvyyskokeet.
Päätelmien on sisällettävä analyysitulokset, jotka antavat perustelut esitetylle kestoajalle
kaikissa suositelluissa säilytysolosuhteissa.                                                 '
Rehussa annettavista tuotteista on annettava tarvittaessa tiedot tuotteen kestoajasta
sekoituksen eri vaiheissa silloin, kun sekoitus tapahtuu käyttöohjeiden mukaisesti.
Jos 1Jpputuotteen on oltava käyttövalmista ennen sen antamista, on käyttöohjeiden
mukaisesti valmistetun tuotteen kestoaika mainittava. Ehdotettua kestoaikaa tukevat
tiedot on toimitettava.
                                                           107
 ---pagebreak--- 70SA                                                                                       811852/ETY
TURVALLISUUSKOKEET                                                                         liite
                                                                                           (direktiivin 92/ 18/ETY
A. JOHDANTO                                                                                1 artiklasta johtuva
                                                                                           muutos)
1. Turvi!llisuuskokeiden on tuotava esiin immunologisesta eläinlääk.keestä aiheutuvat      (mukautettu)
   mahdolliset vaarat, jotka voivat esiintyä ehdotetuissa käyttöolosuhteissa eläimillä;
   ne on arvioitava suhteessa lääkkeen mahdollisiin hyötyihin.
   Silloin kun immunologiset eläinlääkkeet sisältävät eläviä organismeja, erityisesti
   sellaisia, joita rokotetut eläimet voisivat levittää, on samaan tai mihin tahansa
   muuhun mahdollisesti altistuviin lajeihin kuuluviin rokottamattomiin eläimiin
   kohdistuva mahdollinen vaara arvioitava.
2. Tiedot ja asiakirjat, jotka 12 artiklan 3 kohdan j alakohdan ja 13 artiklan 1 kohdan
   mukaan on liitettävä markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen, on
   toimitettava B jaksossa olevien vaatimusten mukaisesti.
3. Jäsenvaltioiden      on    varmistettava,    että    laboratoriokokeet      suoritetaan
   c!irektiivcissä 87/18/ETY ja 88/320/ETY säädettyjen hyvien laboratoriokäytännön
   periaatteiden mukaisesti.
B. YLEISETVAATIMUKSET
1. Turvallisuuskokeet on suoritettava kohdelajilla.
2. Käytettävän annoksen on vastattava käytettäväksi suositeltua määrää ja sisällettävä
   suurin pitoisuus tai vahvuus, josta hakemus jätetään.
3. Turvallisuuskokeisiin käytettävä näyte on otettava erästä tai eristä, jotka on tuotettu
   markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa esitetyn valmistusprosessin
   mukaisesti.
                                                       108
 ---pagebreak--- C. LABORATORIOKOKEET                                                                        81/852/ETY
                                                                                            liite
1. Kerta-annoksen turvallisuus                                                              (direktiivin 92/1 8/ETY
                                                                                            l artiklasta johtuva
   Immun9loginen eläinlääke on annettava suositeltuna annoksena ja jokaista                 muutos)
   suositeltua annostelureittiä käyttäen jokaiselle eläinlajille ja -ryhmälle, jolle se on  (mukautettu)
   tarkoitettu käytettäväksi. Eläimiä on seurattava, ja niistä on tutkittava paikallisen ja
   systeemisen reaktioiden merkkejä. Tarvittaessa näiden tutkimusten on sisällettävä
   injektiokohdan       yksityiskohtaiset     makroskooppiset        ja    mikroskooppiset
   kuolemanjälkeiset ·tutkimukset. Muut puolueettomat arviointiperusteet, kuten pe-
   räsuolesta mitattu lämpö ja mittausten suorittaminen, on kirjattava.
   Eläimiä on seurattava ja tutkittava, kunnes reaktioita ei enää ole odotettavissa, mutta
   seuranta- ja tutkimusjakson on kaikissa. tapauksissa oltava ainakin 14 annon
   jälkeistä päivää.
2. Kertayliannoksen turvallisuus
   Yliannos ~unologista eläinlääkettä on annettava jokaista suositeltua
   annoslelureittiä kohdelajin herkimpiä ryhmiä edustaville eläimille. Eläimiä on
   seurattava, ja niistä on tutkittava paikallisten ja yleisten reaktioiden merkkejä. Muut
   puolueettomat arviointiperusteet, kuten peräsuolcsta mitattu lämpö ja mittausten
   suorittaminen, on kirjattava.
   Eläimiä on seurattava ja tutkittava ainakin 14 annon jälkeistä päivää.
3. Toistetun annoksen turvallisuus
   Toistettua yksittäisannostelua voidaan edellyttää tällaisen annon aiheuttamien
   mahdollisten haittavaikutusten selvittämiseksi. Nämä kokeet on suoritettava
   kohdelajin herkimmillä ryhmillä käyttäen suositeltua annostelureittiä.
   Eläimiä on seurattava ja niistä on tutkittava ainakin 14 viimeisen annon jälkeistä
   päivää paikallisten ja yleisten reaktioiden merkkejä. Muut puolueettomat
   arviointiperusteet, kuten peräsuolesta mitattu lämpö ja mittausten suorittaminen, on
   kirjattava.
4. Lisääntymistoimintojen tutkiminen
   Lisääntymistoimintojen tutkimista on harkittava silloin, kun tiedot viittaavat siihen,
   että lähtöaine, josta tuote on johdettu, voi olla mahdollinen vaaratekijä. Urosten
   sekä tiineiden ja muiden kuin tiineiden naaraiden lisääntymiskyky on tutkittava
   suositellulla annoksella ja suositelluja armostelureittejä käyttäen. Lisäksi haitalliset
   vaikutukset jälkeläisiin sekä teratogecniset ja tiineydcn keskeytymiscn aiheuttavat
   vaikutukset· on tutkittava.
    Tämä tutkimus voi muodostaa osan 1 kohdassa esitetyistä turvallisuuskokeista.
                                                         109
 ---pagebreak--- 5.   Immunologisten toimintojen tutkiminen                                                  81/852/ETY
                                                                                            liite
     Silloin kun immunologinen eläinlääke saattaa vaikuttaa haitallisesti rokotetuo         (direktiivin 92/18/ETY
     eläimen tai sen jälkeläisen immuunivasteeseen, on sopivat kokeet immunologisista       l artiklasta johtuva
     toiminnoista suoritettava.                                                             muutos)
                                                                                            (mukautettu)
6.   Erityisvaatimukset eläville rokotteille
6.1. Rokotekannan leviäminen
     Rokotekannan leviäminen rokotetuista kohde-eläimistä rokottamattomiin on
     tutkittava käyttäen suositeltua annostelureittiä, joka todennäköisimmin johtaa
     leviämiseen. Lisäksi voi olla tarpeen tutkia leviämistä eläimiin, joille lääke ei ole
     tarkoitettu, mutta jotka voisivat olla herkkiä elävälle rokotekannalle.
6.2. Jakaantuminen rokotetussa eläimessä
     Ulosteista, virtsasta, .maidosta, nenä- ja muista eritteistä on tutkittava organismin
     esiintyminen. Lisäksi tutkimuksia saatetaan tarvita rokotekannan jakaantumisesta
     ruumiissa kiinnittäen erityistä huomiota paikkoihin, joissa organismin replikaatio on
     taipuvainen tapahtumaan. Tutkimukset· on suoritettava tunnettuihin zoonoottisiin
     sairauksiin elintarvikkeita tuoltavilla eläimillä käytettävistä elävistä rokotteista.
6.3. Heikennettyjen rokotteiden muuntuminen virule.nteiksi
     Virulentiksi muuntuminen on tutkittava käyttäen siiJ10Stustason ainetta, joka on
     ·1ähiten heikennetty lähtöviljelmäaineksen ja lopputuotteen välillä. Alkuperäinen
     rokottaminen on suoritettava käyttämällä sitä suositeltua annostelureittiä, joka
     todennäköisimmin johtaa virulentiksi muuntumiseen. Ainakin viisi perättäistä
     siirrostusta on suoritettava kohdelajin kautta; jos tämä ei ole teknisesti mahdollista
     johtuen organismin kyvyttömyydestä replikoida riittävästi, on niin monta
     siirrostusta kuin mahdollista suoritettava kohdelajilla. Tarvittaessa voidaan in vivo
     siirrostusten välillä suorittaa organismin lisääntyminen in vitro. Siirrostukset on
     suoritettava käyttäen sitä annostelureittiä, joka todennäköisimmin johtaa virulentiksi
     muuntumiseen.
6.4. Rokotekannan biologiset ominaisuudet
      Muut kokeet voivat olla tarpeen käytettävän rokotekannan mahdollisten sisäisten
      biologisten ominaisuuksien ( esim. neurotropi~ mi) määrittämiseksi niin tarkasti kuin
      mahdollista.
6.5. Kantojen rekombinaatio tai genomicn uudelleenjärjestely
      Rekombinaation tai genomien uudelleenjärjestelyn mahdollisuutta kenttä- tai
     ~uiden   kantojen kanssa on tarkasteltava.
                                                          110
 ---pagebreak--- 7.    Jäämien tutkiminen                                                                     81/852/ETY
                                                                                             liite
      Immunologisista eläinlääkkeistä ei yleensä ole tarpeen suorittaa jäämätutkimuksia.     (direktiivin 92/18/ETY
      Jos lisäaineita ja/tai säilytysaineita kuitenkin käytetään immm1ologisten              1 artiklasta johtuva
      eläinlääkkeiden valmistuksessa, on elintarvikkeisiin mahdollisesti jäävän jäämän       muutos)
      nahdollisuus otettava tarkasteltavaksi. Tällaisten jäämien vaikutukset on              (mukautettu)
      tarvittaessa tutkittava. Lisäksi zoonoottisiin sairauksiin tarkoitetuilta eläviltä
      rokotteilta voidaan tarvita jäämien määrittämistä rokotuspaikasta, 6. 2 kohdassa
      esitettyjen tutkimusten lisäksi.
      Varoaika on ehdotettava, ja sen riittäV»'tlfi on tarkasteltava suhteessa mahdollisesti
      suoritettuihin jäämätutkimuksiin.
8.    Yhteisvaikutukset
      Kaikki tunnetut yhteisvaikutukset muiden tuotteiden kanssa on ilmoitettava.
D.    KENTTÄTUTKIMUKSET
Jollei muu ole perusteltua, on laboratoriotutkimusten               tuloksia  täydennettävä
kenttätutkimuksista saaduilla vahvistavilla tiedoilla.
E.    EKOTOKSISUUS
lmmW1ologisen eläinlääkkeen ekotoksisuustutkimuksen tarkoituksena on arvioida
mahdolliset haitalliset vaikutukset, jotka tuotteen käyttö voi aiheuttaa ympäristölle, ja
tunnistaa mahdolliset varotoimenpitcct, jotka voivat olla tarpeen tällaisten vaarojen
vähentämiseksi.
Eko! oksisuuden arviointi on pakollinen kaikille muille eläinlääkettä koskeville
markkinoille saattamista koskeville lupahakem~ille paitsi 12 artiklan 3 kohdan
j alakohdan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti jätetyille hakemuksille.
                                                          111
 ---pagebreak--- Tämä arviointi on tavallisesti suoritettava kahdessa vaiheessa.                               811852/ETY
                                                                                              liite
Ensimmäinen vaihe on suoritettava kaikissa tapauksissa. Tutkijan on arvioitava tuotteen,      (direktiivin 92/18/ETY
sen vaikuttavien aineiden tai niiden metaboliittien ympäristöä altistavan mahdollinen         1 artiklasta johtuva
laajuus, ottaen huomioon:                                                                     muutos)
                                                                                              (mukautettu)
      kohdelajit, ja ehdotettu käyttötapa (esimerkiksi eläinten ryhmäkohtainen tai
      yksilökohtainen lääkintä),
      annostelutapa, erityisesti      se    mahdollisuus,    että   tuote   pääsee    suoraan
      ekosysteemeihin,
      hoidettujen eläinten ympäristöön mahdollisesti erittämä tuote, sen vaikuttavat aineet
      tai niiden metaboliitit ja niiden pysyvyys eritteissä,
      jätteiden tai käyttämättömien tuotteiden hävittäminen.
Jos ensimmäisen vaiheen johtopäätöksistä ilmenee, että. tuotteella saattaa olla ympäristöä
altistava vaikutus, tulee hakijan edetä toiseen vaiheeseen, jonka aikana hän arvioi
tuotteen mahdollisen ekotoksisuuden. Hänen on tutkittava tuotteen ympäristöä altistavaa
määrää ja kestoa sekä tässä direktiivissä edellytettyjen muiden kokeiden ja tutkimusten
tiedot sen fysikaalisista/kemiallisista, farmakologisista ja/tai toksikologisista ominaisuuk-
sista. Jos on tarpeen, tuotteen vaikutuksista on tehtävä lisätutkimuksia (maa, vesi, ilma,
vesistöt, organismit, joille lääke ei ole tarkoitettu).
Nämä lisätutkimukset, jotka tapauksesta riippuen, kohdistuvat ,immunologisiin
eläinlääkkeisiin ja/tai vaikuttaviin aineisiin ja/tai aineenvaihdunnan eritteisiin on
suoritettava direktiiviri 67/548/ETY liitteessä V vahvistettujen menetelmien mukaisesti,
tai jos nämä menetelmät eivät riittävästi kata tutkimuksen loppupistettä, muiden
kansainvälisesti tunnustettujen menetelmien mukaisesti. Kokeiden määrä ja tyypit sekä
niiden arviointiperusteet riippuvat tieteellisen tietämyksen tilasta hakemusaineiston
jättämishetkellä.
                                                            112
 ---pagebreak--- 80SA                                                                                    81/852/ETY
TEHOA KOSKEVAT KOKEET                                                                   liite
                                                                                        (direktiivin 92/18/ETY
A. JOHDANTO                                                                             1 artiklasta johtuva
                                                                                        muutos)
1. Tässä osassa esitettyjen kokeiden tarkoituksena on osoittaa ja vahvistaa             (mukautettu)
   immunologisen eläinlääkkeen teho. Markkinoille saattamista koskevan
   lupahakemuksen sisältämien erityisten kokeiden tulosten on tuettava kaikkia hakijan
   esittämiä väittämiä lääkkeen ominaisuuksista, vaikutuksista ja käytöstä.
2. Edellä 12 artiklan 3 kohdan j alakohdan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti
   markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävät tiedot ja asiakirjat
   on toimitettava jäljempänä olevien säännösten mukaisesti.
3. Kaikki eläinlääketieteelliset kliiniset kokeet on suoritettava harkitun ja
   yksityiskohtaisen tutkimussuunnitelman mukaisesti. Se on kirjattava ennen kokeiden
   aloittamista. Koe-eläinten hyvinvoinnin on oltava eläinlääketieteellisen valvonnan
   alaista, ja se on otettava huomioon tutkimussuunnitelmaa laadittaessa ja kokeiden
   suorittamisen aikana.
   Ennakolta vahvistetut järjestelmälliset kirjalliset menettelyt vaaditaan kliinisten
   kokeiden · järjestelyllä, suorittamiselta, tietojen keruulta, asiakirjoilta ja
   vannentamiselta.
4. Ennen kokeiden alkua niissä käytettävien eläinten omistajan on annettava kirjallinen
   suostumuksensa, joka on osoitettava asiakirjalla. Eläimen omistajalle on
   ilmoitettava kirjallisesti erityisesti kokeeseen osallistumisen mahdollisista
   seurauksista, hoidetun eläimen lopettamistavasta tai sen käyttämisestä
   elintarvikkeiden tuottamiseen. Jäljennös tästä ilmoituksesta, jonka eläimen omistaja
   on· varmentanut nimikirjoituksenaan ja päivännyt, on liitettävä koetta koskeviin a-
   siakirjoihin.
5. Jollei koetta suoriteta sokkokokeena, sovelletaan 58, 59 ja 60 artiklan
   eläinlääkkeiden merkitsemistä koskevia säännöksiä myös eläinlääketieteellisissä
   kliinisissä kokeissa käytettäviksi tarkoitettujen formulaatioiden merkitsemisessä.
   Kaikissa tapauksissa on merkinnän "Ainoastaan eläinlääketieteellisessä kliinisessä
   kokeessa käytettäväksi" oltava etiketissä selvästi ja pysyvästi.
B. YLEISETVAATIMUKSET
1. Rokotekannan valinta on perusteltava epizoologisten tietojen pohjalta.
2. Laboratoriossa suoritettujen tehoa koskevien kokeiden on oltava vertailevia
   tutkimuksia, joihin sisältyy hoitamattomia vertailueläimiä.
                                                       113
 ---pagebreak---     Yleensä käyttöoloissa suoritetut kokeet, joihin               sisältyvät   hoitamattomat   811852/ETY
    vertailueläimet, ilmoitetaan laboratoriokokeiden tueksi.                                   liite
                                                                                               (direktiivin 92/ 18/ETY
    ~aikki kokeet on esitettävä riittävän yksityiskohtaisesti, jotta ne ovat toistettavissa    1 artiklasta johtuva
    toimivaltaisten viranomaisten pyynnöstä suoritettavissa tarkastustutkimuksissa.            muutos)
    Tutkijan on osoitettava kaikkien asiaan liittyvien menetelmien validiteetti. Kaikki        (mukautettu)
    tulokset on esitettävä niin tarkasti kuin mahdollista.
    Kaikki saadut tulokset, olivatpa ne suotuisia tai kielteisiä, on ilmoitettava..
3.  Immunologisen eläinlääkkeen teho on osoitettava jokaisen rokotettavan kohdelajin
    jokaista . ryhmää va~en, käyttäen ·jokaista suositeltua annoslelureittiä ja -tapaa.
    Luonnollisten ja emästä saatujen vasta-aineiden vaikutus rokotteen tehoon on
    arvioitava riittäv~ti. Kokeista saatujen tietojen on tuettava väitteitä suojauksen
    alkamisesta ja kestosta.
4.  Multivalenttien ja yhdistelmämuotoisten immunologisten eläinlääkkeiden jokaisen
    ainesosan teho on osoitettava. Jos lääke suositellaan annettavaksi toisen
    eläinlääkkeen kanssa yhdistelmänä tai yhtäaikaisesti, on niiden yhteensopivuus
    osoitettava.
S.  Aina kun lääke on osa hakijan suosittelemaa rokotusohjelmaa, käynnistys- tai
    tehostevaikutus tai tuotteen osuus koko ohjelman tehoon on osoitettava.
6.   Käytettävän annoksen on oltava se määrä tuotetta, jota tullaan suosittelemaan
     käytettäväksi ja joka sisältää alhaisimman pitoisuuden tai aktiivisuuden, josta
     hakemus jätetään. .
7.   Tehon osoittamista koskeviin kokeisiin käytettävät näytteet on otettava tuotteiden
     erästä tai eristä, jotka on tuotettu markkinoille saattamista koskevassa
     lupahakemuksessa esitetyn valmistusprosessin mukaisesti.
8.   Eläimille diagnostisista syistä annettavista immunologisista eläinlääkkeistä on
     hakijan ilmoitettava, kuinka tuotteen aiheuttamat reaktiot on tarkoitus ~lkita.
C.   LABORATORIOKOKEET
 1.  Periaatteessa     lääkkeen     teho     on      osoitettava    tarkasti    määritellyissä
     laboratorio-olosuhteissa suorittamalla altistus sen jälkeen, kun immunologista
     eläinlääkettä on annettu kohdelajille suositelluissa käyttöolosuhteissa. Jos
     rnahdollista, on altistusolosuhteiden jäljiteltävä tulehduksen luonnollisia olosuhteita,
     ~simerkiksi altistavan organismin määrän ja altistuksen annoslelureitin suhteen.
2.   Jos        mahdollista,       immuunimekanismi            (soluvälitteinenlhumoraalinen,
     paikallinen/yleinen, in101unoglobuliinicn luokat), joka käynnistyy sen jälkeen, kun
     immunologista eläinlääkettä on annettu kohde-eläimille suositeltua annoslelureittiä
     kärttäen, on määriteltävä ja osoitettava asiakirjalla
                                                           114
 ---pagebreak--- D.    KENTTÄTUTKIMUKSET                                                                        81/852/ETY
                                                                                               liite
 1.   Jollei muu ole perusteltua, on laboratoriotutkimusten tUloksia täydennettävä             (direktiivin 92/ 18/ETY
      kenttätutkimuksista saaduilla tiedoilla.                                                 1 artiklasta johtuva
                                                                                               muutos)
2.    Jos laboratoriokokeilla ei saada tuotteen tehoa osoitetuksi, voi pelkkien                (mukautettu)
      kenttäkokeiden suorittaminen olla hyväksyttävää.
90SA
TIEDOT JA ASIAKIRJAT IMMUNOLOGISTEN ELÄINLÄÄKKEIDEN
TURVALLISUUS- JA TEHOKOKEISTA
A.    JOHDANTO
Kuten kaikessa tieteellisessä työssä, on turvallisuus- ja tehokokeita koskevan
hakemusaineiston sisällettävä johdanto, joka määrittelee aiheen ja osoittaa tutkimukset,
jotka on suoritettu 7 ja 8 osaa noudattaen, sekä yhteenveto julkaisuviitteineen. Minkä
tahansa 7 ja 8 osassa luetellun tarkastuksen tai kokeen poisjättäminen on ilmoitettava ja
perusteltava.
B.    LABORATORIOKOKEET
Seuraavat tiedot on toimitettava kaikista kokeista:
 1)   yhteenveto;
2)    tutkimukset suorittaneen laitoksen nimi;
3)    yksityiskohtainen koesuunnitelma, jossa esitetään menetelmät, käytetyt laitteet ja
      materiaali, eläinten laji, rotu tai kanta, luokka, alkuperä, tunnisteet ja määrä, niiden
     .majoitus- ja ruokintaolosuhteet, joista ilmoitetaan muun muassa, olivatko ne vapaita
      erityisistä taudinaiheuttajista ja/tai erityisistä vasta-aineista, rehun mahdollisesti
      sisältämien lisäaineiden määrä, annos, annostelureitti, -ohjelma ja -päivämäärät,
      kuvaus käytetyistä tilastollisista menetelmistä;
4)    saivatko vertailueläimet plaseboa vai eivät;
                                                            115
 ---pagebreak--- 5)  . kaikki saadut . yleiset ja yksilökohtaiset tulokset (keskiarvoineen ja                     81/852/ETY
   · keskihajontoineen), olivatpa ne suotuisia tai kielteisiä. Tiedot on esitettävä riittävän    liite
      yksityiskohtaisesti, jotta tulokset voidaan arvioida kriittisesti riippumatta kirjoittajan (direktiivin 92/18/ETY
      niistä esittämistä tulkinnoista. Käsittelemättömät tiedot on esitettävä taulukon           1 artiklasta johtuva
      muodossa. Selityksenä ja valaisevana esimerkkinä. voidaan tuloksiin liittää                muutos)
      esimerkiksi jäljennöksiä kirjauksista, mikrovalokuvia;                                     (mukautcttu)
6)    havaittujen epätoivottujen vaikutusten luonne, esiintymistiheys ja kesto;
7)    lukumäärä eläimistä, joiden osalta kokeet keskeytettiin ja syyt keskeyttämisille;
8)    tulosten tilastollinen analyysi silloin, kun tutkimusohjelma sitä edellyttää, ja tulosten
      vaihtelu;
9)    mahdollisen keskeyttävän sairauden esiintyminen ja kulku;
10) yksityiskohdat kaikista muista kuin tutkittavasta lääkkeestä, joita annettiin kokeen
      aikana;
11) saatujen tulosten puolueeton tarkastelu, joka johtaa lääkkeen turvallisuutta ja tehoa
      koskeviin päätelmiin.
C. KENTTÄTUTKIMUKSET
Kep:.tätutkimuksia koskevien ilmoitusten on oltava riittävän yksityiskohtaisia, jotta
puolueettomat päätelmät voidaan tehdä. Niiden on sisällettävä seuraavat tiedot:
1)    yhteenveto;
2)    vastuullisen tutkijan nimi, osoite, toimi ja pätevyys;
3)    annon tapahtumapaikka ja -aika; eläimen tai eläinten omistajan nimi ja osoite;
4)    yksityiskohdat · tutkimussuunnitelmasta, jossa annetaan kuvaus käytetyistä
      menetelmistä, laitteista ja materiaalista, annostelureitti, annosteluohjelma, annos,
      eläinryluität, havainnoinnin kesto, serologinen vaste ja muut annon jälkeen eläimillä
      suoritetut analyysit;
5)     saivalko vertailueläimet p/aseboa vai eivät;
6)     hoidettujen ja vertailueläinten tunnisteet (ryhmäkohtainen tai yksilökohtainen, kuten
       tarkoituksenmukaista), kuten laji, rotu tai kanta, ikä, paino, sukupuoli, fysiologinen
       tila;
                                                           116
 ---pagebreak--- 7)    lyhyt kuvaus kasvatus- ja ruokintatavasta, ilmoittaen rehun mahdollisesti sisältämien   81/852/ETY
      lisäaineiden tyypit ja määrät;                                                          liite
                                                                                              (direktiivin 92/18/ETY
8)    kaikki tiedot kliinisista havainnoista, suorituksista ja tuloksista (yhdessä            1 artiklasta johtuva
      keskiarvojen ja keskihajontojen kanssa); yksilökohtaiset tiedot on ilmoitettava         muutos)
      silloin, kun tarkastukset ja mittaukset on suoritettu yksilöillä;                       (mukautettu)
9)    kaikki kliiniset havainnot ja tutkimusten tulokset, olivatpa ne suotuisia tai epäsuo-
      tuisia, yhdessä täydellisen ilmoituksen kanssa lääkkeen arvioimiseksi tarvittavista
      kliinisista havainnoista ja puolueettomien aktiivisuuskokeiden tuloksista; käytetyt
      menetelmät on osoitettava ja tuloksissa olevien vaihtelujen merkitys selitettävä;
10) vaikutus eläinten suorituksiin ( esim, muninta, maidontuotanto,lisääntymiskyky);
11) lukwnäärä niistä         eläimistä,  joiden    osalta   kokeet    keskeytettiin ja   syyt
      keskeyttämisille;
12) havaittujen epätoivottujen vaikutusten luonne, esiintymistiheys ja kesto;
13) mahdollisen keskeyttävän sairauden esiintyminen ja kulku;
14) kaikki yksityiskohdat muista kuin tutkittavista lääkkeistä, joita on annettu joko
      ennen tai yhtäaikaisesti tutkittavan tuotteen kanssa tai havainnointijakson aikana;
      yksityiskohdat mahdollisesti havaituista yhteisvaikutuksista;
15) saatujen tulosten· puolueeton         tarkastelu, joka johtaa       päätelmiin  lääkkeen
      turvallisuudesta ja tehosta.
D. lf LEISET PÄÄTELMÄT
Yleiset päätelmät on annettava 7 ja 8 osan mukaisesti suoritettujen tarkastusten ja
kokeiden kaikista tuloksista. Niiden on sisällettävä kaikkien saatujen tulosten puolueeton
tarkastelu ja johtaa päätelmiin immunologisen eläinlääkkeen turvallisuudesta ja tehosta.
E. VIITTAUKSET JULKAISUIHIN
Viitteet julkaisuihin, joita on lainattu A jaksossa mainitussa yhteenvedossa, on lueteltava
yksityiskohtaisesti.
                                                           117
 ---pagebreak---                                                LIITE II
,'                                             AOSA
                                        K1,1motut direktiivit
                                     (98 artiklassa tarkoitetut)
   Neuvoston direktiivi 81/851/ETY (EYVL L 317, 6.11.1981, s.1)
   Neuvoston dirck1iivi 90/676/ETY (EYVL L 373,31.12.1990, s. 15)
   Neuvoston direktiivi 90/677/ETY (EYVL L 373,31.12.1990, s. 26)
   Neuvoston direktiivi 92174/ETY  (EYVL L 297, 13.10.1992, s. 12)
   Neuvoston direktiivi 93/40/ETY  (EYVL L 214, 24.8.1993, s. 31)
   Neuvoston direktiivi 81/852/ETY (EYVL L 317, 6.11.1981, s. 16)
   Neuvoston direktiivi 87/20/ETY  (EYVL L 15, 17.1.1987, s. 34)
   Neuvoston direktiivi 92118/ETY  (EYVL L 97, 10.4.1992, s. 1)
   Neuvoston direktiivi 93/40/ETY
                                                  118
 ---pagebreak---                                               BOSA
                Kansallisen lainsäädännön osaksi saattamisen määräajat
                                    (98 artiklassa tarkoitetut)
                    Direktiivi                                           Määräaika
81/851/ETY (EYVL N:o L 317, 6.11.1981, s. 1)       9 päivä lokakuuta 1983
81/852/ETY (EYVL N:o L 317, 6.11.1981, s.l6)       9 päivä lokakuuta 1983
87/20/ETY (EYVL N:o L 15, 17.1.1987, s. 34)        1 päivä heinäkuuta 1987
90/f76/ETY (EYVL N:o L 373,31.12.1990, s. 15)      f päivä tammikuuta 1992
90/677/ETY (EYVL N:o L 373,31.12.1990, s. 26)      1 päivä tammikuuta 1992
92118/ETY (EYVLN:o L 97, 10.4.1992, s. 1           1 päivä huhtikuuta 1993
92/74/ETY (EYVL N:o L 297, 13.10.1992, s. 12)      31 päivä joulukuuta 1993
93/40/ETY (EYVL N :o L 214, 24.8.1993, s. 31)      1 päivä tammikuuta 1995
                                                   1 päivä tammikuuta 1998 (1 artiklan 7 kohta)
                                                 119
 ---pagebreak---                                                                                                                                              ~
                                                                                      LIITE 111
                                                                            VASTAAVUUSTAULUKKO
Tämä direktiivi            Dir. 65/65/ETY             Dir. 81/851/ETY       Dir. 81/852/ETY     Dir. 90/677/ETY             Dir. 92/74/ETY
1 artiklan l ja 2 alakohta 1 artiklan 1 ja 2 alakohta 1 artiklan 1 kohta                                                                   1
 l artiklan 3 alakohta                                1 artiklan 2 kohdan
                                                      toinen luetelmakohta
1 artiklan 4 alakohta      1 artiklan 3 alakohta      l artiklan l kohta
1 artiklan 5 ja 6 alakohta                            1 artiklan 2 kohdan
                                                      kolmas ja neljäs
                                                      luetelmakohta                                                                        1
1 artiklan 7 alakohta                                                                           1 artiklan 2 kohta                         1
1 artiklan 8 alakohta                                                                                                        1 artikla
1 artiklan 9 alakohta                                 5 artiklan 3 kohdan
                                                      8 alakohta
l artiklan                                            42 b artikla
1{}--13 alakohta
1 artiklan 14 alakohta                                50 a arC:Ian 1 kohdan
                                                      2 alakohta                                                                           1
1 artiklan 15 alakohta                                16 artiklan 1 kohta
1 artiklan 16 alakohta                                18 artiklan l kohta
                                                      alaviite
2 artikla                                             2 artiklan 1 kohta                                                                   !
3 artiklan 1 alakohdan                                2 artiklan 2 kohdan
1 alakohta
                                                                                                                                           1
                                                      1 luetelmakohta                                                                      1
3 artiklan 1 alakohdan                                2 artiklan 3 kohta                                                                   :
2 alakohta
3 artiklan 2 kohta                                                                              1 artiklan 3 kohta ------- -·-----
                                                                                                                                           •
                                                                                         120
 ---pagebreak---  Tämä direktiivi           Dir. 6511;5/ETY            Dir. 81/851/ETY          Dir. 81/852/ETY    Oir. 90/677/ETY        Dir. 92174/ETY
 3 artiklan 3ja 4 alakohta 1 artiklan 4 ja 5 alakohta 1 artiklan 1 kohta
                                                                                                ~
 3 artiklan 5 alakohta                                2 artiklan 2 kohdan
                                                      3 luetelmakohta
 3 artiklan 6 alakohta                                1 artiklan 4 kohta
 4 artikla 1 kohta                                                                                1 artiklan 4 kohta
 4 artiklan 2 kohta                                   3 artikla
 5 artikla                                            4 artiklan 1 kohdan
                                                      1 alakohta                                                                                 :
 6 artikla                                            4 artiklan 2 kohdan
                                                      1 alakohta
 7 artikla                                            4 artiklan 1 kohdan
                                                      2 alakohta
8 artikla                                             4 artiklan 1 kohdan
                                                      3 alakohta
 9 artikla                                            4 artiklan 3 kohdan
                                                      1 alakohta                                                                                j
 10 artiklan 1 kohtaja                                4 artiklan 4 kohdan 1 ja                                                                   1
2 kohdan ensimmäinen                                  2 alakohta                                                                                 1
ja toinen alakohta                                                                                                                               i
 10 artiklan 2 kohdan                                                                                                    2 artiklan 1 kohdan
kolmas alakohta                                                                                                          2 alakohta              1
 11 artikla                                           4 artik1an 4 kohdan
                                                      3 alakohta                                                                                 1
 12 artiklan 1 kohta                                  5 artiklan 1 kohta
 12 artiklan 2 kohta                                  5 artiklan 2 kohta
 12 artiklan 3 kohdan                                 5 artiklan 3 kohdan      1 artiklan 1 kohta
a-i alakohta                                          1-9 alakohta
 12 artiklan 3 kohdan                                 5 artiklan 3 kohdan
j alakohta                                            10 alakohdan 1 alakohta
12 artiklan 3 kohdan                                  5 artiklan 3 kohdan
k-n alakohdat                                         11-14 alakohta
 13 artiklan 1 kohta                                  5 artiklan 3 kohdan
                                                      10 alakohdan 2 alakohta                                        -- -·~-             -·-- --
                                                                                              121
 ---pagebreak--- Tämä direk1iivi            _!_Dir. 65/65/ETY      Dir. 811851/ETY    Dir. 81/852/ETY    Dir. 90/677/ETY Dir. 92174/ETY
 13 artiklan 2 kohta                                                 1 artiklan 2 kohta                                    i
 14 artikla                                      5 a artikla
 15 artiklan 1 kohta                             6 artikla
 15 artiklan 2 ja 3 kohta                        7 artikla
 16 artikla                                                                                             6 artikla
17 artiklan 1 kohta                                                                                     7 artiklan 1 kohta
17 artiklan 2 kohta                                                                                     7 artiklan 3 kohta
17 artiklan 3 kohta -                                                                                   4 artiklan 2 kohta
18 artikla                                                                                              S.artikla
19 artikla                                                                                              9 artikla
20 artikla                                                                                              2 artiklan 3 kohta
21 artikla                                       8 artikla
22 artikla                                       8 a artikla
23 artikla                                       9 artikla
24 artikla                                       IO·artikla
25 artikla                                       5 b artikla
26 artiklan 1 ja 2 kohta                         12 artikia
26 artiklan 3 kohta
---~-----                --   --    -        ---
                                                 15 artiklan 2 kohta
                                                 -------
                                                                                   122
 ---pagebreak--- Tämä direktiivi ~        Dir. 65/65/ETY Dir. 81/851/ETY          Dir. 81185.,/ETY   Dir. 90/677/ETY Dir. 92174/ETY 1
27 artiklan 1 koh[a                     14 artiklan 1 kohdan
                                        1 alakohta
27 artiklan 2 kohta                     14 artik1an 1 kohdan
                                        2 alakohta                                                                 1
27 artiklan 3 kohta                     14 artiklan 2 kohta
27 artiklan 4 ja 5 kohta                14 artiklan 3 ja 4 kohta
28 artikla                              15 artiklan 1 kohta
29 artikla                              13 artikla                                                                 i
30 artikla                              II artikla
31 artiklan 1 kohta                     16 artiklan 1 kohta
31 artiklan 2 kohta                     16 artiklan 2 kohta      2 artikla
31 artiklan 3 kohta                     16 artiklan 3 kohta
32 artiklan 1 kohta                     17 artiklan 3 kohta
32 artiklan 2 kohta                     17 artiklan 1 kohta
32 artiklan 3 kohta                     17 artiklan 2 kohta
32 artiklan 4 kohta                     17 artiklan 4 kohta
33 artikla                              18 artikla
34 artikla                              19 artikla
35 artikla                              20 artikla
36 artikla                              21 artikla
37 artikla                              22 artiklan 1 kohta
38 artikla                              22 artiklan 2, 3 ja
                                        4 kohta
39artikla·                              23 artikla
                                                                                123
 ---pagebreak--- Tämi! "''rektiivi     Dir. 65/65/ETY - Dir. 81/851/ETY      nir. 81/852/ETY  Dir. 90/677/ETY Dir. 92174/ETY
~-
40 artllda
41 artikla
                                       23 a artikla
                                       23 b artikla
                                                                           .                                ·-
42 artikla                             23 c artikla
43 artikla                             22 artiklan 5 kohta
44 artikla                             24 artikla
45 artikla                             25 artikla
46 artikla                             26 artikla
47 artikla                             28 artiklan 1 kohta
48 artikla                             28 artiklan 2 kohta
49 artikla                             28 artiklan 3 kohta
50 artikla                             27 artikla
51 artikla                             27 a artikla                                                           1
52 artikla                             29 artikla
53 artikla                             31 artikla                                                             1
54 artikla                             32 artikla                                                             !
55 artiklan 1 kohta                    30 artiklan 1 kohdan
                                       1 alakui1ta
55 a.rtiklan 2 kohta                   30 artiklan 1 kohdan
                                       3 alakohta
55 artiklan 3 kohta                    30 artiklan 2 kohta
56 artikla                             33 artikla
57 artikla                                                                                   3 artikla
58 artiklan 1-3 kohta                  43 artikla
                                                                         124
 ---pagebreak---  Tämä direktiivi          Dir. 65/65/ETY      Dir. 81/851/ETY ·         Dir. 81/852/ETY   Dir. 90/677/ETY Dir. 92174/FTY
 58 artiklan 4 kohta                          47 artikla
 59 artiklan 1 kohta                          44 artikla
 59 artiklan 2 kohta                          45 artikla
 59 artiklan 3 kohta                          47 artikla
 60 artikla                                   46 artikla
 61 artiklan 1 kohta                          48 artiklan 1 kohta
 61 artiklan 2 kohta                          48 artiklan 2 kohta                                                            1
 61 artiklan 3 kohta                          48 artiklan 3 kohta                                                            '
 62 artikla                                   49 artiklan 1 kohta                                                            1
 63 artikla                                   50 artikla
 64 artiklan l kohta                                                                                      2 artiklan 2 kohta
 64 artiklan 2 kohta                                                                                      7 artiklan 2 kohta
 65 artiklan 1 kohta                          50 a artiklan 1 kohdan
                                              1 ja 3 alakohta
 65 artiklan 2, 3 ja                          50 a artiklan 2, 3 ja
 4 kohta                                      4 kohta
 66 artikla                                   50 b artikla
 67 artikla                                   4 artiklan 3 kohdan
                                              3 alakohta
 68 artikla                                   1 artiklan 5 kohta
 69 artikla                                   50 c artikla
 70 artikla                                   4 artiklan 5 kohta
 71 artikla                                                                               4 artikla
 72 artikla                                   42 e artikla
J3~ikla              ----                ---
                                              42 a artikla
                                             --     -----  ----   - - -     ---                            - -
                                                                                      125
 ---pagebreak--- Tämä direktiivi     Dir. 65/65/ETY Di~- RI/851/ETY          Dir. 81/852/ETY  Dir. 90/677/ETY    Dir. 92/74/ETY
74 artikla                         42 c artikla
75 artikla                         42 d artikla
76 artikla                         42 fartikla
77 artikla                         42 g artikla
78 artikla                         42 h artikla
79 artikla                         42 i artikla
80 artiklan l kohta                34 artiklan l ja 2 kohta
80 artiklan 2 kohta                                                          3 artiklan 1 kohta
80 artiklan 3 kohta                34 artiklan 3 kohta
81 artiklan 1 kohta                35 artikla
81 artiklan 2 kohta                                                          3 artiklan 2 kohta
82 artikla                                                                   3 artiklan 3 kohta
83 artikla                         36 artikla
84 artikla                         37 artikla
85 artikla                         38 artikla
86 artikla                                                                                      4 artiklan l kohta
87 artikla                         38 a n1ikla
88 artikla                                                  2 b artikla
89 artikla                                                  2 a artikla
90 artikla                         42j artikla
91 artikla                         42 k artikla
92 artikla                         39 artikla                                                                      !
                                                                         126
 ---pagebreak--- Tämä Jin:ktiivi  Dir. 65/65/ETY Dir. 81 /S51 /ETY   Dir. 81/852/ETY   Dir. 90/677/',_~"..'Y Dir. 92174/ETY
93 artikla                      42 artikla
9-t artikla                                                                                 5 artikla
95 artikla                      2-t a artikla
96 artikla                      40 ja 41 artikla
97 artikla                      4 artiklan 2 kohdan
                                2 alakohta                                                                      1
98 artikla      -               -                   -                 -                     -                   i
99 artikla      -               -                   -                 -                     -
100 artikla     -               -                   -                 -                     -
liite 1                                             liite
liite II        -               -                   -                 -                     -
liite 111       -               -                   -                 -                     -         ------ ~-
             r
            f
                                                                  127