CELEX: 52012PC0369
Language: fr
Date: 2012-07-17
Title: Proposition de REGLEMENT DU PARLEMENT EUROPEEN ET DU CONSEIL relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE

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		52012PC0369
		
			Proposition de REGLEMENT DU PARLEMENT EUROPEEN ET DU CONSEIL relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */
			
				
		
		
			
			   	EXPOSÉ DES MOTIFS
1.           CONTEXTE DE LA PROPOSITION
Au sens de la directive 2001/20/CE du Parlement européen et
du Conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions
législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à
l’application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques
de médicaments à usage humain[1],
on entend par «essai clinique» toute investigation menée chez l’homme sur les
effets d’un médicament, réalisée en administrant ce médicament en dehors de la
pratique clinique courante et en vertu d’un protocole de recherche.
Les essais cliniques sont menés dans de nombreux contextes
différents. Les demandes d’autorisation de mise sur le marché et les articles
publiés dans les revues médicales s’appuient sur les données obtenues lors de
tels essais. Ces derniers sont par conséquent indispensables à la recherche
clinique, laquelle joue elle-même un rôle essentiel dans l’élaboration des
médicaments et l’amélioration des traitements. Sans essais cliniques, la mise
au point de nouveaux médicaments, le perfectionnement des médicaments existants
et l’amélioration scientifiquement fondée des traitements à base de médicaments
seraient impossibles.
Quelque 4 400 demandes d’autorisation relatives à des
essais cliniques sont déposées chaque année dans l’Union européenne et l’Espace
économique européen[2].
Leurs promoteurs sont à 60 % des entreprises du secteur pharmaceutique et
à 40 % d’autres types d’acteurs, par exemple des universitaires.
Environ 24 % des essais cliniques faisant l’objet d’une
demande d’autorisation dans l’Union européenne sont multinationaux,
c’est-à-dire destinés à être menés dans au moins deux États membres. Ce
pourcentage peut sembler relativement faible; cependant, ces 24 % mobilisent
environ 67 % du nombre total de participants recrutés pour des essais
cliniques. Autrement dit, les essais cliniques portant sur plus de
40 participants se déroulent en moyenne dans au moins deux États membres.
Les essais limités à un seul pays ne concernent que les études de faible
envergure qui visent un objectif de recrutement modeste.
La directive 2001/20/CE s’est traduite par une nette
amélioration de la sécurité et de la validité éthique des essais cliniques dans
l’Union européenne, ainsi que de la fiabilité des données obtenues grâce à ces
essais. Cependant, la directive sur les essais cliniques est sans doute le
texte législatif européen le plus critiqué dans le domaine pharmaceutique. Elle
est décriée par toutes les parties prenantes: patients, entreprises du secteur
et chercheurs universitaires.
Les données disponibles corroborent ces critiques:
·                        
Entre 2007 et 2011, le nombre de demandes d’autorisation d’essai
clinique a baissé de 25 %[3].
·                        
Les coûts de réalisation des essais cliniques ont augmenté. Par
comparaison avec la situation qui prévalait avant l’application de la directive
2001/20/CE, les besoins en personnel des promoteurs commerciaux aux fins de
gérer les procédures d’autorisation ont doublé (hausse de 107 %) et
l’augmentation est plus forte encore dans le cas des petites entreprises. Pour
les promoteurs non commerciaux, la directive 2001/20/CE a entraîné un
accroissement des contraintes administratives, lequel a lui-même conduit à une
hausse des coûts de 98 % dans ce domaine. Depuis que la directive est
appliquée, les primes d’assurance des promoteurs commerciaux ont par ailleurs
été multipliées par neuf.
·                        
Le retard moyen enregistré au démarrage des essais cliniques a
augmenté de 90 %, pour atteindre 152 jours.
Il serait erroné d’attribuer ce déclin de l’activité en
matière d’essais cliniques à la seule directive 2001/20/CE. Cependant, cette
dernière a eu de nombreux effets directs sur les coûts et la faisabilité des
essais cliniques, ce qui a provoqué une baisse de régime dans ce domaine au sein
de l’Union européenne. D’autres facteurs (tels que les coûts salariaux et la
nécessité de mener des études dans plusieurs pays pour atteindre les objectifs
de recrutement) se sont en outre trouvés aggravés par les prescriptions
réglementaires de la directive 2001/20/CE et les coûts qu’elles ont entraînés.
Il semble donc que les dispositions de l’actuelle directive
2001/20/CE aient constitué un obstacle à la tenue d’essais cliniques en Europe.
Il est donc nécessaire que la Commission prenne des mesures.
2.           RÉSULTATS DES CONSULTATIONS AVEC LES PARTIES
INTÉRESSÉES ET ANALYSE D’IMPACT
La Commission a organisé deux consultations publiques en
amont de l’analyse d’impact qui sous-tend la présente proposition: la première,
du 9 octobre 2009 au 8 janvier 2010, et la seconde, du 9 février au 13 mai
2011.
Dans les deux cas, l’ensemble des «principes généraux et
normes minimales applicables aux consultations engagées par la Commission avec
les parties intéressées» ont été respectés. La Commission a publié les réponses
obtenues, in extenso et sous forme de synthèse.
En complément, elle a organisé à partir de 2009 plusieurs
réunions avec les parties intéressées afin de recueillir leur opinion au sujet
du fonctionnement de la directive sur les essais cliniques et de débattre de
l’incidence des différentes options stratégiques envisageables. Un atelier de
grande envergure réunissant les parties concernées a eu lieu le 31 mars 2011
afin de clarifier différents points avancés dans le document de réflexion
soumis à la consultation publique
La Commission a procédé à une analyse d’impact conformément
à ses lignes directrices en la matière et en a publié les résultats dans un
rapport d’analyse d’impact.
3.           ASPECTS JURIDIQUES DE LA PROPOSITION
              3.1.    Champ d’application (chapitres I et II de la
proposition de règlement)
Le champ d’application de la proposition de règlement est en
substance identique à celui de la directive 2001/20/CE. Bien qu’il se limite à
la recherche clinique sur les médicaments, il est néanmoins très vaste dans la mesure
où il n’exclut que les études cliniques n’impliquant pas une «intervention» sur
un participant (c’est-à-dire les enquêtes menées parmi des praticiens sans
qu’il soit procédé à une quelconque intervention supplémentaire ni à une
«extraction de données»). En ce qui concerne les «études non
interventionnelles», qui sont des études de sécurité post-autorisation
décidées, gérées ou financées par le titulaire de l’autorisation de mise sur le
marché, à titre volontaire ou en vertu des obligations imposées par l’autorité
compétente pour les autorisations de mise sur le marché, elles sont
réglementées par la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du
6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à
usage humain[4].
              3.2 Procédure d’autorisation et dossier de demande
(dépôt, évaluation, décision; chapitres II, III, XIV et XV de la proposition de
règlement)
La proposition de règlement instaure pour les essais cliniques
une nouvelle procédure d’autorisation qui repose sur les éléments suivants:
·              
un dossier de demande d’autorisation harmonisé, qui codifie
partiellement les orientations fournies par la Commission dans le volume 10 d’EudraLex;
·              
un «portail unique» associé à une base de données de l’Union
européenne, permettant de déposer une demande en vue de réaliser un essai
clinique. Ce portail est géré par la Commission européenne et son utilisation
est gratuite pour les promoteurs;
·              
une procédure d’évaluation souple et rapide, qui évite
l’instauration d’un nouveau système bureaucratique et centralisé. Cette
évaluation est pour l’essentiel contrôlée par les États membres et met à
contribution tous ceux dans lesquels le promoteur entend mener l’essai
clinique;
·              
un mécanisme clair permettant de désigner un «État membre
rapporteur»;
·              
des échéances précises et un principe d’approbation tacite, afin
de garantir le respect des dispositions du règlement;
·              
un organe de coordination et de consultation chargé de traiter
les problèmes susceptibles de se présenter au cours de la procédure d’autorisation.
Il est géré et présidé par la Commission;
·              
une séparation nette entre les composantes de l’évaluation qui
relèvent de la coopération entre États membres et les éléments à caractère
intrinsèquement éthique, national ou local, qui requièrent une évaluation
individuelle par chaque État membre;
·              
la possibilité pour un État membre, dans certains cas bien
définis, de se «désolidariser» («opt-out») des conclusions d’une évaluation
menée au titre d’une demande d’autorisation d’essai clinique («refus conditionnel»);
·              
la liberté, pour chaque État membre, de définir ses propres
modalités d’organisation et de répartir comme il l’entend les compétences en
interne en ce qui concerne l’évaluation des demandes d’autorisation d’essai
clinique, sous réserve qu’il respecte les lignes directrices internationales
relatives à l’indépendance des experts évaluateurs;
·              
une procédure rapide permettant d’«étendre» un essai clinique à
des États membres supplémentaires;
·              
lorsqu’un essai clinique subit des modifications alors qu’il a
déjà été autorisé, la nécessité d’obtenir une autorisation si et seulement si
ces modifications ont une incidence substantielle sur la sécurité ou les droits
des participants, ou encore sur la fiabilité et la solidité des données
obtenues grâce à l’essai clinique.
Parmi les règles encadrant l’autorisation des essais cliniques,
l’un des éléments cruciaux est la séparation nette entre les composantes de
l’évaluation de la demande qui relèvent de la coopération entre États membres
(article 6 de la proposition de règlement) et les aspects évalués par chaque
État membre individuellement (article 7 de la proposition de règlement). Cette
dernière catégorie recouvre des aspects à caractère intrinsèquement national
(tels que le régime de responsabilité civile ou pénale), éthique (tels que le
consentement éclairé) ou local (tels que le degré d’adéquation du site d’essai
clinique).
Cette distinction ne préjuge cependant aucunement le choix de
l’organe qui sera chargé de l’évaluation dans chaque État membre. La proposition
de règlement n’empiète pas sur l’organisation interne des États membres en ce
qui concerne les instances chargées d’accorder (ou de refuser) les
autorisations d’essai clinique. Il est laissé aux États membres le soin de
définir des modalités d’organisation conformes à la procédure d’autorisation
fixée par le présent règlement.
Contrairement à la directive 2001/20/CE, le règlement proposé ne
désigne donc pas la ou les instances chargées d’accorder (ou de refuser) les
autorisations d’essai clinique à l’intérieur de chaque État membre.
Partant, il ne réglemente ni n’harmonise le fonctionnement détaillé des comités
d’éthique; il n’impose à ces derniers aucune coopération systématique au niveau
opérationnel dans l’Union européenne; enfin il ne restreint pas la portée de
leurs évaluations aux questions purement éthiques (science et éthique étant
indissociables).
Au contraire, la proposition de règlement laisse aux États
membres la liberté de confier différentes missions à des organismes distincts.
Ce qui importe est en effet que les États membres veillent à l’existence d’une
évaluation indépendante et rigoureuse, qui respecte les échéances fixées par la
législation. Il est en outre essentiel de distinguer clairement les questions
relevant d’une coopération entre États membres de celles qui sont traitées
séparément par chacun des États membres en raison de leur caractère
intrinsèquement national, local ou éthique.
Dans le même temps, la proposition de règlement réaffirme
néanmoins que toute demande d’essai clinique doit faire l’objet d’une
évaluation conjointe par un nombre raisonnable de personnes indépendantes, qui
disposent collectivement des qualifications et de l’expérience nécessaires dans
tous les domaines concernés, et qui sollicitent l’opinion de personnes
extérieures à la profession. La proposition reste ainsi conforme aux
orientations internationales et fait en sorte que les demandes d’essai clinique
soient soumises à une évaluation approfondie, indépendante et rigoureuse dans
toute l’Union européenne. Ce faisant, elle n’empiète pas sur les compétences
des États membres, qui restent libres d’organiser leur propre processus de
décision en ce qui concerne les demandes d’autorisation d’essai clinique.
3.3.        Articulation avec la notion de «conseil scientifique»
Indépendamment de la réglementation des essais cliniques, les
autorités de régulation peuvent se trouver associées à la phase préparatoire de
ceux-ci au titre d’une assistance à l’élaboration de protocoles[5],
de plans d’investigation pédiatrique[6],
de la fourniture d’un conseil scientifique[7]
et de la réalisation d’études de sécurité ou d’efficacité postautorisation[8]
(toutes activités ci-après dénommées «conseil scientifique»).
La présente proposition de règlement ne «mélange» pas la notion
de conseil scientifique et l’autorisation des essais cliniques, et ce, pour
deux raisons.
·              
D’un point de vue conceptuel, la participation d’une autorité de
régulation à une activité de conseil scientifique et son rôle dans
l’autorisation d’essais cliniques sont deux questions complètement différentes.
Là où l’activité de conseil scientifique consiste à déterminer quelles sont les
données cliniques dont il serait souhaitable de disposer en vue de
l’octroi ou du maintien ultérieurs d’une autorisation de mise sur le marché, la
procédure d’autorisation consiste à déterminer si un essai clinique est acceptable
eu égard aux droits et à la sécurité des patients, mais aussi à la fiabilité et
à la solidité des données. De fait, il est parfaitement envisageable que ces
deux démarches aboutissent à des résultats contradictoires (ce qui s’est déjà
produit par le passé): s’il peut être souhaitable, dans l’optique de l’octroi
futur d’une autorisation de mise sur le marché, d’obtenir certaines données
cliniques à partir d’expériences sur des sujets humains, ce type d’essais peut
être jugé inacceptable du point de vue de la protection des participants.
·              
La législation de l’Union européenne aborde les essais cliniques
in abstracto, c’est-à-dire que leurs résultats soient ou non destinés à être utilisés
aux fins d’une demande d’autorisation de mise sur le marché ou à quelque autre
fin que ce soit (par exemple, amélioration des stratégies thérapeutiques,
comparaison entre des traitements reposant sur des médicaments
différents, etc.). Cette distinction est généralement analysée selon le
schéma d’une opposition entre essais cliniques «commerciaux» et essais
cliniques «universitaires». Ces derniers représentent environ 40 % des
demandes d’autorisation d’essai clinique dans l’Union européenne. Le «mélange»
des activités de conseil scientifique et d’octroi d’autorisations ne serait
donc pas viable pour plus d’un tiers de l’ensemble des essais cliniques. Or la
proposition de règlement entend encourager tout particulièrement le
développement de ces essais cliniques «universitaires».
              3.4.    Protection des participants et consentement
éclairé (chapitre V de la proposition de règlement)
Conformément à l’article 3, paragraphe 2, point a, de la Charte
des droits fondamentaux de l’Union européenne, toute intervention effectuée
dans le cadre de la médecine et de la biologie nécessite le consentement libre
et éclairé de la personne concernée. La législation de l’Union européenne doit
respecter ce principe. La réglementation relative à la protection des
participants et au consentement libre et éclairé a fait l’objet de nombreux
débats au cours du processus législatif qui a abouti à la directive 2001/20/CE.
À l’exception de la question des essais cliniques conduits dans des situations
d’urgence (cf. le paragraphe qui suit), la proposition de règlement n’apporte
aucune modification substantielle à ces règles. Certaines dispositions ont
toutefois été reformulées et, dans la mesure du possible, raccourcies, pour des
raisons de clarté. Ainsi, les dispositions relatives à la procédure
d’autorisation ont été déplacées vers les chapitres 2 et 3 de la proposition de
règlement, tandis que celles qui portent sur la compensation des dommages
figurent désormais dans le chapitre 12.
En ce qui concerne les essais cliniques conduits dans des
situations d’urgence, la directive 2001/20/CE ne couvre pas les cas où il est
impossible d’obtenir le consentement libre et éclairé d’un participant ou de
son représentant légal en raison de l’urgence de la situation («essais
cliniques dans des situations d’urgence»). Pour y remédier, des dispositions
portant spécifiquement sur ce type d’essais cliniques ont été ajoutées, qui
sont conformes aux documents d’orientation internationaux en la matière.
Par ailleurs, en ce qui concerne la protection des données à
caractère personnel, les dispositions de la directive 95/46/CE[9]
et du règlement (CE) nº 45/2001[10]
s’appliquent.
Aucune donnée à caractère personnel concernant les participants
à un essai ne sera enregistrée dans la base de données de l’Union européenne.
Quant aux données à caractère personnel relatives aux
investigateurs, lesquelles peuvent être enregistrées dans cette base de
données, il est important qu’elles soient conservées conformément à l’exception
prévue par l’article 17, paragraphe 3, point b, de la proposition de règlement
du Parlement européen et du Conseil relatif à la protection des personnes
physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la
libre circulation de ces données (règlement général sur la protection des
données). En cas de faute détectée lors d’un essai clinique, il serait par
exemple important de pouvoir retrouver l’ensemble des essais auxquels ont
participé les mêmes investigateurs, jusqu’à plusieurs années après la fin de
ceux-ci.
              3.5.    Notifications relatives à la sécurité
(chapitre VII de la proposition de règlement)
Les dispositions relatives aux notifications ayant trait à la
sécurité suivent les principes établis par les documents d’orientation
internationaux en vigueur. Par rapport à la directive 2001/20/CE, ces règles
ont été rationalisées, simplifiées et modernisées selon les principes suivants:
·              
possibilité d’exclure le signalement au promoteur par
l’investigateur des événements indésirables si le protocole le permet;
·              
notification directe des suspicions d’effets indésirables graves
et inattendus par le promoteur à la base de données européenne EudraVigilance;
·              
modalités simplifiées pour le dépôt, par le promoteur, de son
rapport annuel sur la sécurité. Par ailleurs, il n’y a pas lieu de produire un
rapport annuel sur la sécurité pour les médicaments expérimentaux autorisés qui
sont utilisés conformément à l’indication autorisée. Ces produits sont soumis
aux règles de pharmacovigilance habituelles.
Les règles relatives aux notifications ayant trait à la
sécurité, qui codifient pour partie les lignes directrices formulées
précédemment par la Commission dans ce domaine[11],
sont détaillées en annexe de la proposition de règlement. Elles faciliteront
l’actualisation de la réglementation existante par voie d’actes délégués, s’il
y a lieu de tenir compte de progrès techniques ou d’un alignement réglementaire
à l’échelle mondiale.
En ce qui concerne la base de données européenne EudraVigilance,
elle existe déjà aux fins d’activités de pharmacovigilance, conformément à la
directive 2001/83/CE et au règlement (CE) nº 726/2004. Sa maintenance et
sa gestion sont assurées par l’Agence européenne des médicaments. La directive
2001/20/CE faisait déjà référence à cette base de données et au rôle assumé par
l’Agence européenne des médicaments dans l’administration de celle-ci. La
proposition de règlement n’apporte aucune modification à cet égard.
              3.6.    Conduite de l’essai (chapitre VIII de la
proposition de règlement)
La directive 2001/20/CE comporte assez peu de dispositions
s’agissant de la conduite des essais proprement dite. Les règles applicables
figurent pour partie dans la directive 2005/28/CE de la Commission du 8 avril
2005 fixant des principes et des lignes directrices détaillées relatifs à
l’application de bonnes pratiques cliniques en ce qui concerne les médicaments
expérimentaux à usage humain, ainsi que les exigences pour l’octroi de
l’autorisation de fabriquer ou d’importer ces médicaments[12],
et pour partie dans des documents d’orientation de la Commission. La
proposition de règlement regroupe ces différentes dispositions.
              3.7.    Médicaments expérimentaux et auxiliaires,
fabrication, étiquetage (chapitres IX et X de la proposition de règlement)
Les médicaments destinés aux essais de recherche et de
développement sont exclus du champ d’application de la directive 2001/83/CE, de
même que la réglementation de leur fabrication, de leur importation et de leur
étiquetage. Les dispositions applicables en la matière figurent dans les
directives 2001/20/CE et 2005/28/CE, ainsi que dans des lignes directrices de
la Commission.
La proposition de règlement regroupe ces différentes règles. Les
nouvelles dispositions s’appuient toujours sur la notion de «médicament
expérimental». Elles tiennent toutefois mieux compte du fait qu’un médicament
expérimental peut être autorisé et par conséquent circuler d’ores et déjà sur
le marché conformément à la directive 2001/83/CE.
En outre, l’expérience acquise dans l’application de la
directive 2001/20/CE révèle un besoin de clarté en ce qui concerne les
médicaments utilisés dans le cadre d’un essai clinique qui ne sont pas des
médicaments expérimentaux. Ces «médicaments auxiliaires» (précédemment dénommés
«médicaments non expérimentaux» dans les orientations d’applications de la
Commission) seront soumis à des règles proportionnées en matière de fabrication
et d’étiquetage.
              3.8. Promoteurs, copromotion, personne de contact pour
l’Union européenne (chapitre XI de la proposition de règlement)
Tout essai clinique doit avoir un «promoteur», à savoir une
personne morale ou physique responsable de son lancement et de sa gestion.
Cette «responsabilité simple» est à distinguer des questions
liées à la «responsabilité civile et pénale» relative aux dommages subis par
les patients. Le régime de responsabilité civile et pénale applicable dépend
des lois nationales en la matière et est indépendant de cette responsabilité du
promoteur.
Eu égard à la «responsabilité simple», il est manifestement
préférable qu’il n’y ait qu’un promoteur par essai clinique. L’existence d’un
«promoteur unique» est le meilleur moyen de faire en sorte que toutes les
informations relatives à l’ensemble d’un essai clinique soient communiquées aux
organismes chargés de sa surveillance et que toutes les mesures nécessaires
soient prises.
Un nombre croissant d’essais cliniques sont cependant entrepris
à l’initiative de réseaux peu structurés de scientifiques ou d’établissements
scientifiques dans un ou plusieurs États membres. Pour des raisons pratiques ou
juridiques, ces réseaux ont parfois du mal à désigner en leur sein la personne
chargée d’assumer le rôle de «promoteur unique». Ils peuvent également se
heurter à des obstacles pratiques ou juridiques lorsqu’ils tentent de former,
conjointement, une entité juridique destinée à faire office de «promoteur
unique».
Pour remédier à ces difficultés, et tout en veillant à ne pas
compromettre la surveillance efficace des essais cliniques, la proposition de
règlement introduit la notion de «copromotion». Dans un premier temps, tous les
copromoteurs assument la responsabilité de l’ensemble de l’essai clinique. La
proposition de règlement leur permet cependant de «répartir» entre eux cette
responsabilité. Même en cas de partage de la responsabilité entre copromoteurs,
ces derniers restent tous responsables de la désignation d’un promoteur qui
pourra prendre les éventuelles mesures exigées par un État membre et sera à
même de fournir des informations sur l’ensemble de l’essai clinique.
Les obligations qui incombent au promoteur sont indépendantes de
son lieu d’établissement (dans l’Union européenne ou dans un pays tiers).
Cependant, si le promoteur est établi dans un pays tiers, il convient de
désigner une personne de contact qui sera l’interlocuteur de l’Union
européenne, afin de permettre une surveillance efficace de l’essai clinique.
Toute communication avec cette personne vaudra communication avec le promoteur.
              3.9.    Compensation des dommages subis (chapitre XII
de la proposition de règlement)
La directive 2001/20/CE instaurait l’obligation de prévoir une
assurance ou une indemnisation qui a considérablement alourdi les coûts et les
charges administratives liés à la conduite des essais cliniques. Toutefois,
rien ne permet de penser que le nombre ou le montant des dommages ont augmenté
à la suite de l’entrée en vigueur de la directive.
La proposition de règlement reconnaît
que les essais cliniques ne présentent pas dans tous les cas un risque
supplémentaire pour les participants par comparaison avec les traitements
effectués dans la pratique clinique normale. En conséquence, lorsqu’il n’existe
pas de risque supplémentaire ou lorsque celui-ci est négligeable, il n’est pas
nécessaire de prévoir un dispositif spécifique de compensation des dommages
subis (que ce soit sous forme d’assurance ou d’indemnisation) en lien avec
l’essai clinique. Dans un tel cas, la couverture garantie par l’assurance du
praticien ou de l’organisme, ou encore par l’assurance responsabilité du fait
des produits, est suffisante.
Lorsque l’essai clinique présente effectivement un risque
supplémentaire, la proposition de règlement oblige le promoteur à prévoir une
compensation au moyen d’une assurance ou d’un mécanisme d’indemnisation.
S’agissant de ce dernier point, la proposition de règlement oblige également
les États membres à instaurer un mécanisme national d’indemnisation dont le
fonctionnement est à but non lucratif. Ce mécanisme aidera notamment les
«promoteurs non commerciaux» à s’assurer en vue d’éventuelles compensations.
Depuis que la directive 2001/20/CE a instauré une obligation de prévoir une
assurance ou une indemnisation, ces promoteurs ont beaucoup de mal à s’assurer
pour couvrir ces compensations.
              3.10.  Inspections (chapitre XIII de la proposition de
règlement)
Les dispositions relatives aux inspections s’appuient en grande
partie sur la directive 2001/20/CE. En matière de capacité d’inspection, la
proposition de règlement fournit une base juridique qui permettra au personnel
de la Commission de réaliser des contrôles auprès des États membres et des pays
tiers, dans le contexte de l’acquis de l’Union européenne sur les médicaments à
usage humain et les essais cliniques.
              3.11.  Abrogations et entrée en vigueur (chapitre XIX
de la proposition de règlement)
La proposition de règlement traite des sujets réglementés par la
directive 2001/20/CE, laquelle est par conséquent abrogée.
Pour permettre une transition fluide entre les dispositions de
la directive 2001/20/CE (après transposition) et celles du présent règlement,
les deux séries de règles s’appliqueront parallèlement pendant trois ans à
compter de la date d’application du présent règlement. Le passage de l’une à
l’autre s’en trouvera facilité, notamment en ce qui concerne les aspects liés à
la procédure d’autorisation.
              3.12   Simplification des règles de fond relatives aux
essais cliniques de médicaments autorisés et aux essais cliniques à faible
intervention
La réglementation des essais cliniques entend parer à deux
risques distincts: le risque pour la sécurité des participants et le risque
pour la fiabilité des données. Le premier est extrêmement variable et dépend
d’une série de facteurs, parmi lesquels on peut citer:
·              
les connaissances et les expériences préalables en lien avec le
médicament expérimental concerné (et, en particulier, le fait que ce dernier
soit ou non autorisé dans l’Union européenne); ainsi que
·              
le type d’intervention (qui peut aller d’une simple prise de sang
à une biopsie complexe).
La directive 2001/20/CE est fortement critiquée au motif qu’elle
ne tient pas suffisamment compte de la variabilité de ces risques La plupart
des obligations et des restrictions qu’elle prévoit s’appliquent en effet quel
que soit le risque encouru pour la sécurité des participants.
Ce point est abordé de façon détaillée dans le rapport d’analyse
d’impact. Sur la base de celui-ci, il a été dûment tenu compte de la notion de
proportionnalité des risques dans l’ensemble de la proposition de règlement.
              3.13. Forme juridique du règlement
L’acte proposé prend la forme d’un règlement et remplace la
directive 2001/20/CE.
Cette forme juridique garantit une procédure cohérente pour le
dépôt des demandes d’autorisation d’essai clinique et pour leurs modifications
substantielles.
L’expérience montre en effet que les États membres s’exposent à
des difficultés de coopération lorsqu’ils fondent leurs travaux sur des textes
de transposition nationaux «similaires mais différents». Seule la forme
juridique du règlement permettra aux États membres de s’appuyer sur un seul et
même texte pour évaluer les demandes d’autorisation d’essai clinique, en lieu
et place de mesures de transposition nationales divergentes.
Ce qui précède vaut non seulement pour l’ensemble du processus
d’autorisation, mais aussi pour tous les autres aspects abordés dans le
règlement, tels que les notifications relatives à la sécurité au cours des
essais cliniques et les contraintes d’étiquetage pour les médicaments utilisés
dans le cadre d’un essai clinique.
L’expérience a également montré que les États membres tendaient
à se servir à mauvais escient du processus de transposition pour instaurer des
obligations procédurales supplémentaires.
Enfin, la forme juridique du règlement constitue une importante
source de simplification. En se substituant aux mesures de transposition
adoptées à l’échelon national, ce texte permettra aux acteurs concernés de
planifier et de réaliser des essais cliniques (y compris multinationaux) sur la
base d’un seul cadre réglementaire, au lieu d’un «patchwork» de 27 cadres
nationaux définis par les lois de transposition des différents États membres.
Malgré cette forme juridique, toutefois, le cadre réglementaire
européen continuera d’être complété par des textes nationaux dans certains
domaines, tels que les règles qui permettent de déterminer qui est le
«représentant légal» d’un participant ou les règles de fond qui concernent le
régime de responsabilité civile et pénale applicable en cas de dommages.
              3.14.  Compétences, double base juridique et
subsidiarité
Comme la directive 2001/20/CE, la proposition de règlement a
pour base juridique l’article 114 du traité sur le fonctionnement de l’Union
européenne (TFUE). Par ailleurs, elle se fonde également sur l’article 168,
paragraphe 4, point c, du TFUE.
Le règlement proposé s’appuie d’abord sur l’article 114 du TFUE
car il vise à harmoniser le cadre réglementaire portant sur les essais
cliniques. Il entend de plus contribuer à l’harmonisation des règles relatives
aux produits pharmaceutiques dans le commerce, notamment en ce qui concerne
l’autorisation de leur mise sur le marché. Enfin, il a également pour objectif
d’harmoniser les règles relatives aux médicaments utilisés dans le cadre d’un
essai clinique et de permettre ainsi leur libre circulation au sein de l’Union
européenne.
En ce qui concerne l’harmonisation des règles relatives aux
essais cliniques, la quasi-totalité des essais cliniques de grande
envergure sont menés dans plus d’un État membre. Les résultats obtenus à
l’issue d’un essai clinique peuvent en outre servir de base à d’autres essais.
À cet égard, il est essentiel d’harmoniser les règles relatives aux droits et à
la sécurité des patients, ainsi qu’à la fiabilité et à la solidité des données,
afin qu’elles soient reconnues dans toute l’Union européenne.
En ce qui concerne l’harmonisation des règles relatives aux médicaments
en général, l’adoption de dispositions harmonisées en matière d’essais
cliniques permettrait de faire état des résultats et des conclusions d’essais
cliniques dans les demandes d’autorisation de mise sur le marché européen de
médicaments, y compris en cas de modification ou d’extension ultérieure d’une
telle autorisation.
En ce qui concerne l’harmonisation
des règles relatives aux médicaments utilisés dans le cadre d’un essai
clinique, il convient de rappeler que les médicaments destinés à des essais
de recherche et de développement sont exclus du champ d’application du code
communautaire relatif aux médicaments à usage humain. Il peut cependant advenir
que des médicaments de ce type soient produits dans un État membre distinct de
celui dans lequel a lieu l’essai clinique. Ces médicaments ne bénéficient alors
pas du droit dérivé de l’Union qui garantit la libre circulation tout en
assurant un niveau élevé de protection de la santé humaine.
Le règlement proposé s’appuie également sur l’article 168,
paragraphe 4, point c, du TFUE, car il vise à instaurer des normes de qualité
et de sécurité rigoureuses pour les médicaments. Aux termes de l’article 168,
paragraphe 4, et de l’article 4, paragraphe 2, point k, du TFUE, cette
compétence de l’Union – comme dans le cas de l’article 114 du TFUE – est
partagée avec les États membres et s’exerce par l’adoption de la proposition de
règlement.
La proposition de règlement vise à établir des normes de qualité
et de sécurité rigoureuses pour les médicaments, et ce, à deux égards.
·              
Elle garantit la fiabilité et la solidité des données obtenues à
l’issue des essais cliniques. Les futurs traitements et médicaments, supposés
«plus sûrs» pour les patients, s’appuieront ainsi sur des données cliniques
fiables et solides. Pour que les autorités de régulation, les scientifiques,
les entreprises du secteur et les citoyens soient à même de prendre les
décisions nécessaires à l’instauration d’un niveau élevé de qualité et de
sécurité des médicaments, il est indispensable que ces décisions puissent
s’appuyer sur des données fiables et solides. Les dispositions qui le
permettent sont notamment celles qui portent sur la procédure d’autorisation et
sur les règles relatives à la conduite des essais cliniques, y compris celles
qui concernent le suivi et le contrôle exercés par les États membres.
·              
Elle vise à établir des normes rigoureuses, propres à garantir la
qualité et la sécurité des médicaments administrés dans le cadre d’un essai
clinique (tout en reconnaissant que cette garantie est nécessairement
tributaire des limites que pose l’absence de connaissances inhérente aux essais
cliniques). Ceci passe notamment par la procédure d’autorisation mise en place
dans la proposition de règlement, ainsi que par des règles qui concernent la
fabrication des médicaments utilisés dans le cadre d’un essai clinique, les
notifications ayant trait à la sécurité et les inspections.
L’article 168, paragraphe 4, point c, du TFUE, ne saurait
constituer la seule base juridique de la proposition de règlement. Il doit être
complété par l’article 114 du TFUE pour les raisons suivantes:
·              
comme il a été exposé précédemment, la proposition de règlement
œuvre tant pour l’instauration et le fonctionnement du marché intérieur que
pour l’établissement de normes rigoureuses de qualité et de sécurité pour les
médicaments;
·              
la proposition de règlement vise à établir des normes rigoureuses
en ce qui concerne la qualité et la sécurité, mais aussi l’efficacité des
médicaments à usage humain. Comme en matière de sécurité, elle permet d’avoir
l’assurance que les participants à un essai clinique bénéficient d’un
médicament ou d’un traitement efficace. Le règlement proposé entend également
faire en sorte que les données obtenues à l’issue d’un essai clinique soient
fiables et solides, non seulement en ce qui concerne les questions de qualité
et de sécurité, mais aussi sur le plan de l’efficacité du médicament. Ce
dernier aspect n’est toutefois pas explicitement traité dans l’article 168,
paragraphe 4, point c, du TFUE. En revanche, cette question de santé publique
est abordée par l’article 114, paragraphe 3, du TFUE (niveau de protection
élevé en matière de santé).
Avant l’entrée en vigueur de la directive 2001/20/CE, les
situations de ce type n’étaient pas traitées de manière satisfaisante. Les
lois, règlements et actes administratifs différaient d’un État membre à un
autre. De ce fait, les détenteurs d’autorisations de mise sur le marché étaient
tenus d’adapter leurs demandes d’autorisation au marché sur lequel ils
souhaitaient commercialiser leur médicament. La distribution des médicaments
s’en trouvait également entravée. Ces éléments avaient une incidence directe
sur l’achèvement et le fonctionnement du marché intérieur.
La législation de l’Union européenne en matière d’essais
cliniques tente de combler cette lacune. Elle fixe à l’échelon européen les
règles de procédure à respecter dans des domaines tels que l’octroi des
autorisations d’essai clinique et la conduite de ces derniers, les
notifications ayant trait à la sécurité, ou encore la fabrication et l’étiquetage
des médicaments utilisés dans des essais cliniques.
En réglementant ainsi les essais cliniques, l’Union européenne
exerce la compétence qu’elle partage avec les États membres en vertu de
l’article 4, paragraphe 2, du TFUE.
Toute modification apportée à ces règles par les États membres
serait contraire aux prescriptions du traité, car seule l’Union européenne est
habilitée à les remanier.
Cela étant, en ce qui concerne la réglementation des essais
cliniques, le traité pose des limites à l’harmonisation des aspects ayant trait
à l’éthique dans l’octroi des autorisations et la régulation des essais
cliniques. On entend notamment par «aspects ayant trait à l’éthique» la
nécessité de recueillir le consentement éclairé du participant ou de son
représentant légal. Quel que soit le risque encouru par le patient en raison de
l’essai clinique, il est nécessaire d’un point de vue éthique de recueillir le
consentement éclairé du participant, du simple fait que le traitement s’inscrit
dans une démarche expérimentale. C’est la raison pour laquelle l’évaluation des
aspects en lien avec le «consentement éclairé» ne relève pas de la coopération
entre États membres, mais incombe à chaque pays individuellement.
Certains éléments ont par ailleurs un caractère intrinsèquement
national; et notamment:
·              
les règles permettant de déterminer qui est le «représentant
légal» d’un participant qui n’est pas en mesure de donner son consentement
éclairé (par exemple parce qu’il s’agit d’un enfant): ces règles varient
fortement d’un pays à l’autre de l’Union européenne en fonction des traditions
et des pratiques nationales;
·              
les règles définissant la portée et les conditions préalables
d’application du régime de responsabilité pour les dommages subis par un
participant: ces règles sont fortement liées au droit civil national en matière
de responsabilité médicale. Cela vaut non seulement pour le degré de négligence
(régime de responsabilité objective ou responsabilité sans faute, par exemple),
mais aussi pour les règles qui concernent la charge de la preuve et le calcul
de l’ampleur du dommage.
En conséquence, si la réglementation des essais cliniques et
notamment la révision de la directive 2001/20/CE, sont compatibles avec le
principe de subsidiarité, les traités imposent certaines restrictions dont il
convient de tenir compte.
4.           INCIDENCE BUDGÉTAIRE
L’incidence budgétaire de la présente proposition est la
suivante:
·              
coûts relatifs aux bases de données (dépenses non récurrentes et
maintenance);
·              
personnel de la Commission chargé d’assurer le bon fonctionnement
du règlement;
·              
frais relatifs aux réunions des États membres destinées à assurer
le bon fonctionnement de la procédure d’octroi des autorisations établie par le
présent règlement;
·              
personnel de la Commission et autres coûts liés à la réalisation
de contrôles et d’inspections par l’Union européenne.
Le détail de ces coûts figure dans la fiche financière
législative. Le rapport d’analyse d’impact en présente un examen approfondi.
Les coûts seront financés par l’enveloppe du programme «Santé en
faveur de la croissance» 2014-2020.
2012/0192 (COD)
Proposition de
RÈGLEMENT DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL
relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain
et abrogeant la directive 2001/20/CE
(Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE)
LE PARLEMENT EUROPÉEN ET LE CONSEIL DE L’UNION
EUROPÉENNE,
vu le traité sur le fonctionnement de l’Union européenne, et
notamment son article 114 et son article 168, paragraphe 4,
point c),
vu la proposition de la Commission[13],
après transmission du projet d’acte législatif aux
parlements nationaux,
vu l’avis du Comité économique et social européen[14],
vu l’avis du Comité des régions[15],
après consultation du Contrôleur européen de la protection
des données[16],
statuant conformément à la procédure législative ordinaire[17],
considérant ce qui suit:
(1)       Lors d’un essai clinique, la sécurité et
les droits des participants ainsi que la fiabilité et la solidité des données
obtenues devraient être garantis.
(2)       Un essai clinique devrait faire l’objet
d’une autorisation préalable afin que le respect de ces principes puisse être
contrôlé de façon indépendante.
(3)       La définition actuelle d’essai clinique,
telle qu’elle figure dans la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du
Conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions
législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à
l’application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques
de médicaments à usage humain[18],
devrait être clarifiée. À cette fin, la notion d’essai clinique devrait faire
l’objet d’une définition plus précise comportant la notion plus large d’«étude
clinique», dont l’essai clinique constitue une catégorie. Cette catégorie
devrait être définie en fonction de critères spécifiques. Cette manière de
procéder tient dûment compte des lignes directrices internationales et est
conforme à la législation de l’Union européenne sur les médicaments, qui
s’appuie sur la dichotomie entre «essai clinique» et «étude non
interventionnelle».
(4)       La directive 2001/20/CE avait pour but de
simplifier et d’harmoniser les dispositions administratives relatives aux
essais cliniques dans l’Union européenne. Toutefois, l’expérience montre que la
réglementation des essais cliniques n’a été que partiellement harmonisée, d’où
la difficulté particulière de réaliser des essais cliniques dans plusieurs
États membres. L’évolution de la science montre cependant que les futurs essais
cliniques seront pratiqués sur des populations de patients plus spécifiques,
telles que des sous-groupes déterminés au moyen d’informations génomiques. Afin
qu’un nombre suffisant de patients participent aux essais, il peut s’avérer
nécessaire de faire intervenir plusieurs États membres, voire la totalité
d’entre eux. Les nouvelles procédures d’autorisation d’essais cliniques
devraient encourager la participation du plus grand nombre possible d’États
membres. Par conséquent, afin de simplifier les procédures de dépôt, la
communication répétée d’informations en grande partie identiques devrait être évitée
et remplacée par un seul dossier de demande transmis via un portail unique à
l’ensemble des États membres concernés.
(5)       L’expérience tirée de la directive
2001/20/CE a également montré que la forme juridique d’une directive ne permet
pas de réaliser l’objectif de simplification et d’harmonisation des
dispositions administratives régissant les essais cliniques dans l’Union. Seule
la forme juridique d’un règlement permet d’atteindre cet objectif et garantit
aux États membres de fonder leur évaluation des demandes d’autorisation
d’essais cliniques sur un seul et même texte, et non sur des transpositions
nationales divergentes. Cela vaut non seulement pour l’ensemble du processus
d’autorisation, mais aussi pour tous les autres sujets abordés dans le présent
règlement, tels que les notifications relatives à la sécurité pendant les
essais cliniques et les contraintes d’étiquetage pour les médicaments utilisés
dans le cadre d’un essai clinique.    
(6)       Les États membres concernés devraient
coopérer à l’évaluation des demandes d’autorisation d’essai clinique. Cette
coopération ne devrait pas comporter d’éléments à caractère intrinsèquement
national ni d’aspects éthiques des essais cliniques, tel que le consentement
éclairé.
(7)       La procédure devrait être souple et
efficace afin d’éviter des retards administratifs dans le lancement des essais
cliniques.
(8)       Le calendrier pour l’évaluation des
dossiers de demande d’essais cliniques devrait être suffisamment long et, dans
le même temps, il convient d’assurer un accès rapide aux traitements nouveaux
et innovants et de garantir l’attractivité de l’Union pour la réalisation
d’essais cliniques. Dans ce contexte, la directive 2001/20/CE a introduit la
notion d’autorisation tacite. Cette notion devrait être conservée afin de
garantir le respect du calendrier. En cas de crise de
santé publique, les États membres devraient avoir la possibilité d’évaluer et
d’accepter rapidement une demande d’autorisation d’essai clinique. Par
conséquent, aucun délai minimal d’approbation ne devrait être fixé.
(9)       Lors d’un essai clinique, les risques pour
la sécurité des participants ont majoritairement une double origine: le
médicament expérimental et l’intervention. Par rapport à la pratique clinique
normale, de nombreux essais cliniques ne présentent toutefois qu’un risque
supplémentaire minimal pour la sécurité des participants. Tel est notamment le
cas lorsque le médicament expérimental relève d’une autorisation de mise sur le
marché (en d’autres termes, la qualité, la sécurité et l’efficacité ont déjà
été évaluées au cours de la procédure d’autorisation de mise sur le marché) et
lorsque l’intervention ne présente que des risques supplémentaires très limités
pour le participant par rapport à la pratique clinique normale. Les «essais
cliniques à faible intervention» sont souvent d’une importance fondamentale
pour l’évaluation de traitements et de diagnostics standard, en ce sens qu’ils
optimisent l’utilisation des médicaments et contribuent ainsi à garantir un
niveau élevé de santé publique. Ces essais devraient être soumis à des règles
moins strictes, telles que des délais d’approbation plus courts.
(10)     L’évaluation d’une demande d’essai clinique
devrait porter en particulier sur les avantages (les «éléments pertinents»)
escomptés sur le plan de la santé publique et de la thérapeutique ainsi que sur
les risques et les inconvénients pour le participant. En ce qui concerne les
éléments pertinents, de nombreux aspects devraient être pris en compte,
notamment la question de savoir si l’essai clinique a été recommandé ou imposé
par les autorités de réglementation chargées de l’évaluation et de
l’autorisation de mise sur le marché de médicaments.
(11)     La procédure d’autorisation devrait prévoir
la possibilité de suspendre l’évaluation afin de permettre au promoteur de
répondre aux questions et aux observations soulevées durant l’évaluation du
dossier de demande. La durée maximale de la suspension devrait tenir compte du
fait que l’essai clinique comporte ou non un faible degré d’intervention. En
outre, il convient de veiller, à la fin de la période de suspension, à ce que
les informations supplémentaires puissent toujours être évaluées dans un laps
de temps suffisant.
(12)     Certains éléments de la demande d’essai
clinique portent sur des questions à caractère intrinsèquement national ou sur
les aspects éthiques de l’essai clinique. Ces questions ne devraient pas être
évaluées dans le cadre d’une coopération entre l’ensemble des États membres
concernés.
(13)     L’autorisation d’essai clinique devrait
couvrir tous les aspects liés à la protection du participant ainsi qu’à la
fiabilité et la solidité des données. L’autorisation d’essai clinique devrait
donc faire l’objet d’une seule décision administrative émanant de l’État membre
concerné. 
(14)     Il convient de laisser aux États membres le
soin de désigner l’organe ou les organes appropriés participant à l’évaluation.
Cette décision relève de l’organisation interne de chaque État membre. En
désignant l’organe ou les organes appropriés, les États membres devraient
garantir la participation de personnes extérieures à la profession et de
patients. Ils devraient également veiller à ce que l’expertise nécessaire soit
disponible. En tout cas, et conformément aux lignes directrices
internationales, l’évaluation devrait cependant être conduite conjointement par
un nombre raisonnable de personnes possédant collectivement les qualifications
et l’expérience nécessaires. Les personnes chargées d’évaluer la demande
devraient être indépendantes du promoteur, de l’institution du site d’essai
ainsi que des investigateurs participant à l’essai et devraient être libres de
toute autre influence injustifiée.
(15)     En pratique, lors du dépôt d’une demande
d’autorisation d’essai clinique, les promoteurs ne savent pas toujours avec
certitude dans quel État membre l’essai clinique sera conduit en définitive.
Les promoteurs devraient pouvoir introduire une demande reposant uniquement sur
les documents évalués conjointement par les États membres dans lesquels l’essai
clinique est susceptible d’être conduit.
(16)     Les promoteurs devraient également être
autorisés à retirer leur demande. Toutefois, pour garantir une procédure
d’évaluation fiable, la demande ne pourrait être retirée que pour l’ensemble de
l’essai clinique. Les promoteurs devraient avoir la possibilité d’introduire
une nouvelle demande d’autorisation.
(17)     En pratique, afin d’atteindre les objectifs
de recrutement ou pour d’autres motifs, les promoteurs peuvent avoir intérêt à
étendre l’essai clinique à d’autres États membres après la délivrance de
l’autorisation initiale d’essai clinique. Un mécanisme d’autorisation devrait
être mis en place à cet effet et permettrait, dans le même temps, d’éviter que
la demande ne soit réévaluée par l’ensemble des États membres concernés ayant
joué un rôle dans l’autorisation initiale de l’essai clinique.
(18)     Les essais cliniques subissent généralement
de nombreuses modifications après avoir été autorisés. Ces modifications
peuvent concerner la conduite, la conception, la méthode, le médicament expérimental
ou auxiliaire ou encore l’investigateur ou le site d’essai concerné. Si de
telles modifications ont des conséquences importantes pour la sécurité ou les
droits des participants ou pour la fiabilité et la solidité des données
obtenues lors de l’essai clinique, elles devraient faire l’objet d’une
procédure d’autorisation semblable à la procédure d’autorisation initiale.
(19)     Le dossier de demande d’autorisation d’essai
clinique devrait être harmonisé, du point de vue de son contenu, afin de
garantir que les États membres disposent d’informations identiques et de
simplifier la procédure de demande d’essai clinique. 
(20)     Afin d’améliorer la transparence dans le
domaine des essais cliniques, les données transmises à l’appui d’une demande
d’essai clinique ne devraient reposer que sur des essais cliniques enregistrés
dans une base de données accessible au public.
(21)     Il convient de laisser aux États membres le
soin de fixer les conditions linguistiques applicables au dossier de demande.
Pour garantir le bon déroulement de la procédure d’évaluation d’une demande
d’autorisation d’essai clinique, les États membres devraient envisager
d’adopter en tant que langue des documents non destinés au participant une
langue couramment comprise dans le domaine médical.
(22)     La dignité humaine et le droit à l’intégrité
de la personne sont reconnus dans la Charte des droits fondamentaux de l’Union
européenne. En particulier, la Charte prescrit que toute intervention dans le
cadre de la biologie et de la médecine ne puisse être réalisée sans le
consentement libre et éclairé de la personne concernée. La directive 2001/20/CE
contenait un vaste ensemble de règles pour la protection des participants. Ces
règles devraient être maintenues. Étant donné que les règles relatives à la
désignation de représentants légaux de personnes incapables et de mineurs
diffèrent selon les États membres, il convient de laisser à ces derniers le
soin de les désigner.
(23)     Le présent règlement devrait fournir des
règles claires relatives au consentement éclairé dans des situations d’urgence.
De telles situations s’appliquent aux cas où un patient connaît une situation
clinique qui met sa vie en danger en raison de traumatismes multiples, d’un
accident vasculaire cérébral ou d’une crise cardiaque nécessitant une
intervention médicale immédiate. Dans ce type de situations, l’intervention
dans le cadre d’un essai clinique en cours et déjà approuvé peut se révéler
pertinente. Toutefois, dans certaines circonstances, lorsque le patient perd
connaissance et le représentant légal n’est pas disponible immédiatement, il
n’est pas possible d’obtenir un consentement éclairé préalablement à
l’intervention. Le règlement devrait donc établir un ensemble de règles en
vertu desquelles les patients concernés pourraient, dans des conditions très
strictes, faire l’objet de l’essai clinique. En outre, l’essai clinique en
question devrait se rapporter directement à la situation clinique empêchant le
patient de donner son libre consentement. Toute objection préalablement formulée
par le patient doit être respectée; par ailleurs, le consentement éclairé du
participant ou du représentant légal devrait être obtenu sans délai.
(24)     Conformément aux lignes directrices
internationales, le participant devrait, sauf dans des situations
exceptionnelles, donner par écrit son consentement libre et éclairé sur la base
d’informations claires, pertinentes et compréhensibles.
(25)     Afin de permettre aux patients d’évaluer les
possibilités de participation à un essai clinique et à l’État membre concerné
de contrôler efficacement un tel essai, son lancement, la fin du recrutement et
la fin de l’essai devraient être notifiés. Conformément aux normes
internationales, les résultats d’un essai clinique devraient être transmis aux
autorités compétentes dans un délai d’un an à compter de la fin de l’essai.
(26)     Afin que le promoteur puisse évaluer
l’ensemble des informations sur la sécurité susceptibles d’être utiles,
l’investigateur devrait lui signaler tous les événements indésirables graves.
(27)     Le promoteur devrait évaluer les
informations transmises par l’investigateur et transmettre à l’Agence les
informations relatives à des événements indésirables graves dont on peut
supposer qu’ils produisent des effets indésirables graves et inattendus.
(28)     L’Agence devrait communiquer ces
informations aux États membres pour évaluation.
(29)     Les membres de la Conférence internationale
sur l’harmonisation des exigences techniques pour l’enregistrement de
médicaments à usage humain (ICH) ont convenu d’établir un ensemble détaillé de
lignes directrices pour les bonnes pratiques cliniques; celui-ci constitue
désormais une norme acceptée à l’échelle internationale pour l’élaboration, la
conduite, l’enregistrement et la notification d’essais cliniques et est conforme
aux principes issus de la déclaration d’Helsinki élaborée par l’Association
médicale mondiale. Des questions précises sur la norme de qualité appropriée
peuvent être soulevées au cours de l’élaboration, de la conduite, de
l’enregistrement et de la notification d’essais cliniques. Si tel est le cas,
les lignes directrices de l’ICH sur les bonnes pratiques cliniques devraient
faire office d’orientations pour l’application des règles prévues par le
présent règlement, pour autant qu’il n’y ait pas d’autres orientations
spécifiques publiées par la Commission et que lesdites lignes directrices ne
préjugent pas du présent règlement.
(30)     Les essais cliniques devraient être conduits
sous la surveillance adéquate du promoteur afin que la fiabilité et la solidité
des résultats soient garanties. La surveillance peut également contribuer à la
sécurité du participant, en tenant compte des caractéristiques de l’essai
clinique et dans le respect des droits fondamentaux des participants. Celles-ci
devraient être prises en considération au moment de déterminer la portée de la
surveillance.
(31)     Les personnes participant à l’essai
clinique, notamment les investigateurs et autres professionnels de la santé,
devraient être suffisamment qualifiées pour s’acquitter de leurs tâches et les
établissements dans lesquels doit se dérouler l’essai clinique devraient être
adaptés.
(32)     En fonction des circonstances de l’essai
clinique, il convient de pouvoir assurer la traçabilité des médicaments
expérimentaux et de certains médicaments auxiliaires afin de garantir la
sécurité des participants ainsi que la solidité et la fiabilité des données.
Pour les mêmes raisons, ces médicaments devraient être détruits le cas échéant
et, selon les circonstances de l’essai clinique, obéir à des conditions de
stockage spécifiques.
(33)     Au cours d’un essai clinique, un promoteur
peut avoir connaissance de violations graves des règles relatives à la conduite
des essais cliniques. De telles violations devraient être communiquées aux
États membres concernées afin qu’ils puissent réagir si nécessaire.
(34)     Outre les suspicions d’effets indésirables
graves et inattendus, d’autres événements susceptibles d’être pertinents au
regard du rapport bénéfice/risque devraient aussi être notifiés en temps utile
aux États membres concernés.
(35)     Si des événements inattendus imposent de
modifier d’urgence un essai clinique, le promoteur et l’investigateur devraient
avoir la possibilité de prendre des mesures de sécurité urgentes sans
autorisation préalable.
(36)     Pour veiller à ce que l’essai clinique se
déroule conformément au protocole et afin que les investigateurs disposent
d’informations sur les médicaments expérimentaux qu’ils administrent, le
promoteur devrait remettre aux investigateurs une brochure d’investigateur.
(37)     Les informations obtenues lors d’un essai
clinique devraient être enregistrées, traitées et stockées de manière
appropriée afin de garantir les droits et la sécurité des participants, la
solidité et la fiabilité des données issues de l’essai clinique, des
notifications et une interprétation précises, un suivi efficace du promoteur
ainsi qu’une inspection efficace des États membres ou de la Commission.
(38)     Afin de pouvoir prouver que le protocole et
le présent règlement sont respectés, le promoteur et l’investigateur devraient
conserver un dossier permanent contenant les documents utiles pour une
surveillance efficace (suivi du promoteur et inspection réalisée par les États
membres et la Commission). Ce dossier permanent devrait être archivé de manière
adéquate pour une surveillance postérieure à l’essai clinique.
(39)     Les médicaments destinés aux essais de
recherche et de développement n’entrent pas dans le champ d’application de la
directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001
instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain[19].
Ce type de médicaments inclut les médicaments utilisés dans le cadre d’un essai
clinique. Ils devraient obéir à des règles spécifiques qui tiennent compte de
leurs particularités. La fixation de ces règles devrait permettre de distinguer
les médicaments expérimentaux (le médicament testé et ses médicaments de
référence, y compris les placébos) des médicaments auxiliaires (médicaments
utilisés dans le cadre d’un essai clinique mais non comme médicaments
expérimentaux), tels que les médicaments utilisés pour un traitement de fond,
les agents réactifs, les médicaments de secours ou les médicaments utilisés
pour l’évaluation des critères d’efficacité d’un essai clinique. Les médicaments
auxiliaires ne devraient pas comporter de médicaments concomitants, par exemple
des médicaments qui n’ont pas de lien avec l’essai clinique et ne concernent
pas sa conception.
(40)     Pour garantir la sécurité du participant
ainsi que la fiabilité et la solidité des données obtenues lors d’un essai
clinique et pour assurer la distribution de médicaments expérimentaux et
auxiliaires dans les sites d’essais cliniques de l’Union, il convient
d’instituer des règles relatives à la fabrication et à l’importation de ces
deux catégories de médicaments. Comme dans la directive 2001/20/CE, ces règles
devraient s’inspirer des règles actuelles de bonnes pratiques de fabrication
des médicaments relevant de la directive 2001/83/CE. Dans certains cas, il
conviendrait de pouvoir déroger à ces règles afin de faciliter la conduite des
essais cliniques. Les règles applicables devraient donc prévoir une certaine
souplesse, pour autant que ni la sécurité des participants ni la fiabilité et
la solidité des données obtenues lors de l’essai clinique ne soient pas
compromises.
(41)     Les médicaments expérimentaux et auxiliaires
devraient être étiquetés de manière appropriée pour garantir la sécurité des
participants ainsi que la fiabilité et la solidité des données obtenues lors de
l’essai clinique, et permettre la distribution de ces médicaments dans les
sites d’essais cliniques de l’Union. Les règles d’étiquetage devraient être
adaptées aux risques pour la sécurité des participants ainsi que pour la
fiabilité et la solidité des données obtenues lors de l’essai clinique. Si le
médicament expérimental ou auxiliaire a déjà été mis sur le marché en tant que
médicament autorisé conformément à la directive 2001/83/CE, aucun étiquetage
supplémentaire ne devrait, en règle générale, être exigé pour les essais
cliniques ouverts. En outre, il existe des médicaments spécifiques, tels que
les radiopharmaceutiques utilisés en tant que médicaments expérimentaux de
diagnostic, pour lesquels les règles générales d’étiquetage sont inappropriées
compte tenu du cadre d’utilisation très contrôlé des radiopharmaceutiques dans
les essais cliniques.
(42)     Dans le but de définir clairement les
responsabilités, la notion de «promoteur» d’essai clinique, conformément aux
lignes directrices internationales, a été introduite par la directive
2001/20/CE. Cette notion devrait être maintenue.
(43)     Dans la pratique, un essai clinique peut
être organisé conjointement par des réseaux peu structurés et informels de
chercheurs ou d’établissements de recherche. Ces réseaux devraient être en
mesure de copromouvoir des essais cliniques. Afin de ne pas affaiblir la notion
de responsabilité lors d’un essai clinique ayant plusieurs promoteurs, ceux-ci
devraient tous se soumettre aux obligations incombant au promoteur en vertu du
présent règlement. Les copromoteurs devraient cependant être en mesure de
répartir, par contrat, les responsabilités du promoteur.
(44)     Le promoteur d’un essai clinique peut être
établi dans un pays tiers. Pour faciliter la surveillance et le contrôle, un
promoteur établi dans un pays tiers devrait désigner une personne de contact
dans l’Union assurant la communication entre l’autorité compétente de l’État
membre concerné et le promoteur. Cette personne de contact peut être une
personne morale ou physique.
(45)     Si, au cours d’un essai clinique, les
dommages occasionnés au participant entraînent la responsabilité civile ou
pénale de l’investigateur ou du promoteur, les conditions de responsabilité, y
compris les questions de causalité et le niveau des dommages et des sanctions
devraient, dans ce type de situation, continuer d’être régies par la
législation nationale.
(46)     Lors d’essais cliniques réalisés avec des
médicaments expérimentaux non autorisés ou lorsque l’intervention présente un
risque non négligeable pour la sécurité du participant, une compensation
devrait être garantie pour les dommages valablement requis conformément à la
législation applicable.
(47)     À l’heure actuelle, une telle compensation
est octroyée au moyen d’une assurance. Cette assurance peut couvrir des
dommages et intérêts que le promoteur et l’investigateur doivent verser au
participant si leur responsabilité est établie. Elle peut également servir à
indemniser le participant directement sans que la responsabilité du promoteur
ou de l’investigateur ne soit établie au préalable. L’expérience montre que le
marché de l’assurance est réduit et que les coûts de couverture d’assurance
sont exagérément élevés. En outre, étant donné que les régimes de
responsabilité sont très différents entre les États membres, il est difficile
et contraignant pour le promoteur d’un essai multinational de souscrire une
assurance conformément aux législations nationales concernées. Par conséquent,
chaque État membre devrait instaurer un mécanisme national d’indemnisation des
participants conforme à sa législation.
(48)     L’État membre concerné devrait être habilité
à arrêter prématurément, suspendre ou modifier un essai clinique.
(49)     Pour veiller au respect du présent
règlement, les États membres devraient pouvoir effectuer des inspections et
devraient disposer de moyens d’inspections appropriés.
(50)     La Commission devrait être en mesure de
vérifier si les États membres veillent correctement au respect du présent
règlement. De plus, la Commission devrait pouvoir vérifier si les systèmes
réglementaires des pays tiers veillent au respect des dispositions spécifiques
du présent règlement et de la directive 2001/83/CE en ce qui concerne les
essais cliniques opérés dans des pays tiers.
(51)     Pour rationaliser et faciliter le flux
d’informations entre les promoteurs et les États membres et entre ces derniers,
la Commission devrait constituer et tenir à jour une base de données accessible
via un portail.
(52)     Cette base de données devrait contenir
toutes les informations utiles concernant l’essai clinique mais ne devrait
renfermer aucune donnée à caractère personnel relative aux participants à un
essai clinique. Les informations contenues dans la base de données devraient
être publiques, sauf si pour des raisons particulières, une information ne doit
pas être publiée dans le but de sauvegarder le droit à la vie privée et le
droit à la protection des données personnelles consacrés par les
articles 7 et 8 de la Charte des droits fondamentaux de l’Union
européenne.
(53)     Un État membre peut compter plusieurs
organismes participant à l’autorisation d’essais cliniques. Pour une
coopération effective et efficace entre les États membres, chaque État membre
devrait désigner un point de contact.
(54)     La procédure d’autorisation établie dans le
présent règlement est largement contrôlée par les États membres. La Commission
devrait cependant participer à la bonne application de la procédure,
conformément au présent règlement.
(55)     Pour la réalisation des activités prévues
par le présent règlement, les États membres devraient être autorisés à
percevoir des redevances. Toutefois, les États membres ne devraient pas
réclamer de paiements multiples aux différents organismes chargés de
l’évaluation, dans un État membre donné, d’une demande d’autorisation d’essai
clinique.
(56)     Afin de garantir l’application dans des
conditions uniformes du présent règlement, la Commission devrait se voir
conférer des compétences d’exécution en vue de l’adoption d’actes d’exécution
concernant les inspections. Ces pouvoirs devraient être exercés conformément au
règlement (UE) n° 182/2011 du Parlement européen et du Conseil du
16 février 2011 établissant les règles et principes généraux relatifs aux
modalités de contrôle par les États membres de l’exercice des compétences d’exécution
par la Commission[20].
(57)     Pour faire en sorte que les informations et
documents joints à une demande d’autorisation d’essai clinique ou de
modification substantielle permettent d’évaluer la demande au regard du progrès
technique et des exigences réglementaires internationales, et afin de garantir
une protection élevée du participant ainsi que la fiabilité et la solidité des
données issues d’un essai clinique grâce à une procédure opérationnelle de
notifications de sécurité et à des conditions précises de fabrication et
d’étiquetage des médicaments utilisés dans le contexte d’un essai clinique, la
Commission devrait se voir conférer le pouvoir d’adopter des actes délégués,
conformément à l’article 290 du traité sur le fonctionnement de l’Union européenne,
pour modifier la liste des documents et informations à joindre à une demande
d’autorisation d’essai clinique ou de modification substantielle, pour modifier
les aspects techniques des notifications de sécurité dans le contexte d’un
essai clinique et pour modifier la liste des informations devant figurer sur
l’étiquette des médicaments utilisés dans le contexte d’un essai clinique. Il
importe particulièrement que la Commission mène des consultations adaptées
durant ses travaux préparatoires, y compris au niveau des experts. Lorsqu’elle
prépare et élabore des actes délégués, la Commission devrait veiller à ce que
les documents utiles soient transmis en temps utile, de façon simultanée et
appropriée au Parlement européen et au Conseil.
(58)     L’article 4, paragraphe 5, de la
directive 2001/83/CE dispose que cette directive et tous les règlements visés
par celle-ci n’affectent pas l’application des législations nationales
interdisant ou limitant l’utilisation de tel ou tel type de cellules humaines
ou animales. De même, le présent règlement ne devrait pas avoir d’incidence sur
les législations nationales interdisant ou limitant l’utilisation de tel ou tel
type de cellules humaines ou animales. Comme dans la directive 2001/83/CE, les
États membres devraient communiquer les dispositions nationales concernées à la
Commission.
(59)     La directive 95/46/CE du Parlement européen
et du Conseil, du 24 octobre 1995, relative à la protection des personnes
physiques à l’égard du traitement des données à caractère personnel et à la
libre circulation de ces données[21]
s’applique au traitement de données à caractère personnel réalisé dans les
États membres, sous la surveillance des autorités compétentes de ces derniers,
notamment, les autorités publiques indépendantes qu’ils ont désignées. Le
règlement (CE) n° 45/2001 du Parlement européen et du Conseil du
18 décembre 2000 relatif à la protection des personnes physiques à l’égard
du traitement des données à caractère personnel par les institutions et organes
communautaires et à la libre circulation de ces données[22],
s’applique au traitement des données à caractère personnel réalisé par la
Commission et l’Agence dans le cadre du présent règlement, sous la surveillance
du contrôleur européen de la protection des données.
(60)     Sans préjudice des systèmes nationaux
relatifs au coût et au remboursement des traitements médicaux, les participants
ne devraient pas être tenus de payer les médicaments expérimentaux.
(61)     La procédure d’autorisation établie dans le
présent règlement devrait s’appliquer dès que possible, afin que les promoteurs
tirent parti d’une procédure d’autorisation rationalisée. Toutefois, pour
permettre l’instauration au niveau de l’Union des fonctionnalités informatiques
élargies nécessaires pour la procédure d’autorisation, il convient de prévoir
un délai raisonnable avant l’application du présent règlement.
(62)     La directive 2001/20/CE devrait être abrogée
afin de veiller à ce qu’un seul ensemble de règles s’applique à la conduite des
essais cliniques dans l’Union. Pour faciliter la transition vers la
réglementation établie dans le présent règlement, les promoteurs devraient être
autorisés à lancer et à conduire des essais cliniques conformément à la
directive 2001/20/CE durant une période transitoire.
(63)     Le présent règlement est conforme aux
principaux documents des lignes directrices internationales sur les essais
cliniques, tels que la dernière version (2008) de la déclaration d’Helsinki
élaborée par l’Association médicale mondiale, et respecte les bonnes pratiques
cliniques qui émanent de la déclaration d’Helsinki.
(64)     Le présent règlement repose sur une double
base juridique, à savoir l’article 114 et l’article 168,
paragraphe 4, point c), du TFUE. Il a pour but la réalisation d’un marché
intérieur en matière d’essais cliniques et de médicaments à usage humain fondée
sur un niveau élevé de protection de la santé. Dans le même temps, il établit
des normes rigoureuses de qualité et de sécurité des médicaments destinées à
faire face aux enjeux communs de sécurité relative aux médicaments. Les deux
objectifs sont poursuivis concomitamment. Ils sont indissociables et aucun ne
prime sur l’autre. En ce qui concerne l’article 114 du TFUE, le présent
règlement harmonise les règles régissant la conduite d’essais cliniques dans
l’Union en garantissant, par conséquent, le fonctionnement du marché intérieur
au regard de la conduite d’essais cliniques dans plusieurs États membres, de
l’acceptabilité dans l’Union de données obtenues lors d’un essai clinique et
jointes à la demande d’autorisation d’un nouvel essai clinique ou de mise sur
le marché d’un médicament, et de la libre circulation de médicaments utilisés
dans le contexte d’un essai clinique. Quant à l’article 168,
paragraphe 4, point c), du TFUE, le présent règlement établit des normes
rigoureuses de qualité et de sécurité des médicaments en veillant à la
fiabilité et à la solidité des données obtenues lors d’essais cliniques; il
garantit ainsi que les traitements et médicaments censés améliorer le
traitement de patients reposent sur des données fiables et solides. En outre,
le présent règlement fixe des normes rigoureuses de qualité et de sécurité des
médicaments utilisés dans le contexte d’un essai clinique, garantissant ainsi
la sécurité des participants à un essai clinique.
(65)     Le présent règlement respecte les droits
fondamentaux ainsi que les principes reconnus, en particulier, par la Charte
des droits fondamentaux de l’Union européenne et, notamment, la dignité
humaine, l’intégrité de la personne, les droits de l’enfant, le respect de la
vie privée et familiale, la protection des données à caractère personnel et la
liberté des arts et des sciences. Le présent règlement devrait être appliqué
par les États membres conformément à ces droits et principes.
(66)     Étant donné que l’objectif du présent
règlement, qui consiste à garantir, dans l’ensemble de l’Union, la fiabilité et
la solidité des données tout en veillant à la sécurité et aux droits des
participants, ne peut pas être réalisé de manière suffisante par les États
membres et peut donc, en raison de l’ampleur de la mesure, être mieux réalisé
au niveau de l’Union, celle-ci peut prendre des mesures, conformément au
principe de subsidiarité consacré à l’article 5 du traité sur l’Union
européenne. Conformément au principe de proportionnalité tel qu’énoncé audit
article, le présent règlement n’excède pas ce qui est nécessaire pour atteindre
cet objectif,
ONT ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:
Chapitre I
Dispositions générales
Article premier
Champ d’application
Le présent règlement s’applique aux essais cliniques
conduits dans l’Union. 
Il ne s’applique pas aux études non interventionnelles.
Article 2
Définitions
Aux fins du présent règlement, sont applicables les
définitions de «médicament», «médicament radiopharmaceutique», «effet indésirable»,
«effet indésirable grave», «conditionnement primaire» et «emballage extérieur»
énoncées respectivement à l’article 1er, paragraphes 2, 6, 11,
12, 23 et 24, de la directive 2001/83/CE. 
Les définitions suivantes sont également applicables:
1)           «étude clinique»: toute investigation en
rapport avec l’homme destinée
a)       à déterminer ou confirmer les effets cliniques,
pharmacologiques ou pharmacodynamiques d’un ou plusieurs médicaments;
b)      à mettre en évidence tout effet indésirable d’un ou
plusieurs médicaments ou
c)       à étudier l’absorption, la distribution, le
métabolisme et l’élimination d’un ou de plusieurs médicaments,
dans le but de s’assurer de leur innocuité ou de leur
efficacité.
2)           «essai clinique»: étude clinique obéissant
à l’une des conditions suivantes:
a)       les médicaments expérimentaux ne sont pas autorisés;
b)      selon le protocole de l’étude clinique, les médicaments
expérimentaux ne sont pas utilisés conformément aux conditions de
l’autorisation de mise sur le marché de l’État membre concerné; 
c)       l’affectation du patient à une stratégie thérapeutique
n’est pas fixée à l’avance et ne relève pas de la pratique clinique normale de
l’État membre concerné;
d)      la décision de prescrire les médicaments expérimentaux
est prise en même temps que la décision d’intégrer le participant à l’essai
clinique; 
e)       outre la pratique clinique normale, des procédures de
diagnostic ou de surveillance s’appliquent aux participants.
3)           «essai clinique à faible intervention»:
essai clinique obéissant à l’ensemble des conditions suivantes:
a)       les médicaments expérimentaux sont autorisés;
b)      selon le protocole de l’étude clinique, les médicaments
expérimentaux sont utilisés conformément aux conditions de l’autorisation de
mise sur le marché ou leur utilisation constitue un traitement standard dans
l’un des États membres concernés;
c)       les procédures supplémentaires de diagnostic ou de
surveillance impliquent au plus un risque ou une contrainte supplémentaire
minimale pour la sécurité des participants par rapport à la pratique clinique
normale dans l’un des États membres concernés.
4)           «étude non interventionnelle»: étude
clinique à l’exclusion des essais cliniques;
5)           «médicament expérimental»: médicament
expérimenté ou utilisé comme référence, y compris en tant que placébo, lors
d’un essai clinique;
6)           «pratique clinique normale»: régime de
traitement habituellement suivi pour traiter, prévenir ou diagnostiquer une
maladie ou un trouble;
7)           «médicament expérimental de thérapie
innovante»: médicament expérimental correspondant à un médicament de thérapie
innovante tel que défini à l’article 2, paragraphe 1, du règlement
(CE) n° 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil[23];
8)           «médicament auxiliaire»: médicament utilisé
dans le contexte d’un essai clinique, mais non comme médicament expérimental;
9)           «médicament expérimental autorisé»:
médicament autorisé conformément au règlement (CE) n° 726/2004 ou, dans
tout État membre concerné, à la directive 2001/83/CE, indépendamment des
modifications apportées à l’étiquetage du médicament utilisé en tant que
médicament expérimental;
10)         «médicament auxiliaire autorisé»: médicament
autorisé conformément au règlement (CE) n° 726/2004 ou, dans tout État
membre concerné, à la directive 2001/83/CE, indépendamment des modifications
apportées à l’étiquetage du médicament utilisé en tant que médicament
auxiliaire;
11)         «État membre concerné»: État membre dans
lequel une demande d’autorisation d’essai clinique ou de modification
substantielle a été introduite en vertu des chapitres II et III du
présent règlement;
12)         «modification substantielle»: tout
changement apporté à n’importe quel aspect de l’essai clinique après
notification de la décision visée aux articles 8, 14, 19, 20 et 23, et
susceptible d’avoir une incidence substantielle sur la sécurité ou les droits
des participants ou sur la fiabilité et la solidité des données obtenues lors
de l’essai clinique;
13)         «promoteur»: personne, entreprise, institut
ou organisme responsable du lancement et de la gestion de l’essai clinique;
14)         «investigateur»: personne responsable de la
conduite d’un essai clinique sur un site;
15)         «participant»: personne participant à un
essai clinique, qu’elle reçoive un médicament expérimental ou serve de témoin;
16)         «mineur»: participant qui, conformément à la
législation de l’État membre concerné, n’a pas atteint l’âge légal pour donner
son consentement éclairé;
17)         «participant incapable»: participant qui,
pour des motifs non liés à l’âge légal pour donner son consentement éclairé,
est, conformément à la législation de l’État membre concerné, dans l’incapacité
légale de donner son consentement éclairé;
18)         «représentant légal»: personne physique ou
morale, autorité ou organisme qui, conformément à la législation interne de
l’État membre concerné, donne un consentement éclairé au nom d’un participant
incapable ou mineur;
19)         «consentement éclairé»: procédure par
laquelle un participant confirme de son plein gré sa volonté de participer à un
essai particulier, après avoir pris connaissance de tous les éléments de
l’essai qui lui permettent de prendre sa décision;
20)         «protocole»: document décrivant les
objectifs, la conception, la méthode, les aspects statistiques et
l’organisation d’un essai clinique;
21)         «fabrication»: fabrication totale ou
partielle et opérations de division, de conditionnement et d’étiquetage (y
compris la procédure d’aveugle);
22)         «lancement de l’essai clinique»: premier
recrutement d’un participant potentiel, sauf si le protocole donne une autre
définition; 
23)         «fin de l’essai clinique»: dernière visite
du dernier participant potentiel, sauf si le protocole donne une autre
définition; 
24)         «arrêt temporaire de l’essai clinique»:
interruption d’un essai clinique par le promoteur dans l’intention de le
reprendre;
25)         «suspension de l’essai clinique»: interruption
de l’essai clinique par un État membre;
26)         «bonnes pratiques cliniques»: ensemble
d’exigences de qualité précises du point de vue éthique et scientifique pour la
conception, la conduite, l’exécution, le suivi, l’audit, l’enregistrement,
l’analyse et la notification d’essais cliniques garantissant la protection des
droits, de la sécurité et du bien-être des participants ainsi que la fiabilité
et la solidité des données obtenues lors de l’essai clinique;
27)         «inspection»: activité menée par une autorité
compétente et consistant à procéder à l’examen officiel des documents,
installations, enregistrements, systèmes d’assurance qualité et de tout autre
élément qui, de l’avis de l’autorité compétente, ont trait à l’essai clinique
et qui peuvent se trouver sur le site de l’essai, dans les locaux du promoteur
et/ou de l’organisme de recherche sous-traitant ou dans tout autre
établissement que l’autorité compétente juge nécessaire d’inspecter; 
28)         «événement indésirable»: toute manifestation
nocive chez un patient ou un participant à un essai clinique traité par un
médicament, et qui n’est pas nécessairement liée à ce traitement;
29)         «événement indésirable grave»: toute
manifestation nocive qui, quelle que soit la dose, nécessite une
hospitalisation ou la prolongation de celle-ci, provoque un handicap ou une
incapacité durable ou important ou se traduit par une anomalie ou une
malformation congénitale, met en danger la vie du participant ou entraîne la
mort; 
30)         «effet indésirable grave et inattendu»:
effet indésirable grave dont la nature, la gravité ou l’issue ne concorde pas
avec les informations de référence relatives à la sécurité.
Aux fins du présent règlement, un participant qui entre à la
fois dans les définitions de «mineur» et de «participant incapable» est
considéré comme un participant incapable.
Article 3
Principe général
Un essai clinique ne peut être conduit que
–                        
si les droits, la sécurité et le bien-être des participants sont
protégés; et 
–                        
si les données obtenues lors de l’essai clinique sont fiables et
solides.
Chapitre II
Procédure d’autorisation d’essai clinique
Article 4
Autorisation préalable
Un essai clinique est soumis à autorisation conformément au
présent chapitre.
Article 5
Dépôt d’une demande
1.           Pour obtenir une autorisation, le promoteur
dépose un dossier de demande auprès des États membres concernés prévus via le
portail visé à l’article 77 (ci-après le «portail de l’Union européenne»).
Le promoteur propose l’un des États membres concernés comme État
membre rapporteur.
Si l’État membre proposé ne souhaite pas être rapporteur, il se
met d’accord avec un autre État membre concerné afin que ce dernier devienne
rapporteur. Si aucun État membre concerné n’accepte de devenir rapporteur,
c’est l’État membre proposé qui le devient.
2.           Dans un délai de six jours à compter du
dépôt du dossier de demande, l’État membre rapporteur fait savoir au promoteur
via le portail de l’Union européenne:
a)      s’il est l’État membre rapporteur ou, dans la négative,
quel autre État membre occupe cette fonction; 
b)      si l’essai clinique entre dans le champ d’application
du présent règlement;
c)      si le dossier de demande est complet conformément à
l’annexe I;
d)      s’il s’agit d’un essai clinique à faible intervention,
lorsque le promoteur le présente comme tel.
3.           Si l’État membre rapporteur n’a pas informé
le promoteur dans le délai visé au paragraphe 2, il est considéré que
l’essai clinique sollicité entre dans le champ d’application du présent
règlement, que le dossier de demande est complet, que l’essai clinique est à
faible d’intervention si le promoteur l’a présenté comme tel, et que l’État
membre proposé est l’État membre rapporteur.
4.           Si l’État membre proposé estime que le
dossier de demande n’est pas complet, que l’essai clinique sollicité n’entre
pas dans le champ d’application du présent règlement ou que l’essai clinique
n’est pas à faible intervention alors que le promoteur l’a présenté comme tel,
il informe ce dernier via le portail de l’Union européenne et l’invite dans un
délai maximal de six jours à formuler ses observations ou à compléter le
dossier demande via le portail de l’Union européenne. 
Si le promoteur ne formule pas d’observations ni ne complète le
dossier de demande dans le délai visé au premier alinéa, la demande est
considérée comme retirée. 
Si l’État membre proposé n’informe pas le promoteur conformément
au paragraphe 2, points a) à d) dans un délai de trois jours à compter la
réception des observations ou du dossier de demande complet, il est considéré
que celui-ci est complet, que l’essai clinique sollicité entre dans le champ
d’application du présent règlement, que l’essai clinique est à faible
intervention si le promoteur l’a présenté comme tel, et que l’État membre
proposé est l’État membre rapporteur.
5.           Aux fins de présent chapitre, la date à
laquelle le promoteur est informé conformément au paragraphe 2 correspond
à la date de validation de la demande. Si le promoteur n’est pas informé, la
date de validation correspond au dernier jour des délais visés aux
paragraphes 2 et 4.
Article 6
Rapport d’évaluation ‑ Aspects relevant de la partie I
1.           L’État membre rapporteur évalue la demande
au regard des aspects suivants:
a)      Conformité au chapitre V en ce qui concerne:
i)        les avantages escomptés sur le plan de la
thérapeutique et de la santé publique, en tenant compte:
–              
des caractéristiques des médicaments expérimentaux et des informations
relatives à ces médicaments; 
–              
de la pertinence de l’essai clinique, au vu de l’état actuel des
connaissances scientifiques, et de la question de savoir si l’essai a été
recommandé ou imposé par les autorités de réglementation chargées de
l’évaluation et de l’autorisation de mise sur le marché de médicaments;
–              
de la fiabilité et de la solidité des données obtenues lors de l’essai
clinique, au vu des modalités statistiques, de la conception de l’essai et de
la méthode (y compris la taille et la randomisation de l’échantillon, le
comparateur et les paramètres);
ii)       les risques et inconvénients pour le participant, en
tenant compte:
–              
des caractéristiques des médicaments expérimentaux et auxiliaires et des
informations relatives à ces médicaments; 
–              
des caractéristiques de l’intervention comparées à une pratique clinique
normale;
–              
des mesures de sécurité, y compris les dispositions relatives aux
mesures de minimisation des risques, au suivi, aux notifications de sécurité et
au plan de sécurité; 
–              
des risques pour la santé du participant qui résultent de l’affection
pour laquelle le médicament expérimental fait l’objet de l’investigation.
b)      Conformité avec les exigences fixées au
chapitre IX en matière de fabrication et d’importation de médicaments
expérimentaux et auxiliaires.
c)      Conformité avec les exigences d’étiquetage fixées au
chapitre X.
d)      Caractère exhaustif et approprié de la brochure
d’investigateur.
2.           L’État membre rapporteur élabore un rapport
d’évaluation. L’évaluation des aspects visés au paragraphe 1 constitue la
partie I du rapport d’évaluation.
3.           Le rapport d’évaluation comporte l’une des
conclusions suivantes relatives aux aspects abordés dans sa partie I:
a)      la conduite de l’essai clinique est acceptable au vu
des exigences fixées dans le présent règlement;
b)      la conduite de l’essai clinique est acceptable au vu
des exigences fixées dans le présent règlement, sous réserve du respect de
conditions spécifiques explicitement citées dans la conclusion;
c)      la conduite de l’essai clinique n’est pas acceptable au
vu des exigences fixées dans le présent règlement.
4.           L’État membre rapporteur transmet la partie I
du rapport d’évaluation, dont la conclusion, au promoteur et aux États membres
concernés dans les délais suivants:
a)      10 jours à compter de la date de validation pour les
essais cliniques à faible intervention;
b)      25 jours à compter de la date de validation pour les
essais cliniques autres que les essais cliniques à faible intervention;
c)      30 jours à compter de la date de validation pour tout
autre essai clinique comportant un médicament expérimental de thérapie
innovante.
Aux fins du présent chapitre, la date d’évaluation est la date
de transmission du rapport d’évaluation au promoteur et aux autres États
membres concernés.
5.           Jusqu’à la date d’évaluation, tout État membre
concerné peut communiquer à l’État membre rapporteur d’éventuelles observations
en rapport avec la demande. L’État membre rapporteur prend dûment en compte ces
observations. 
6.           Seul l’État membre rapporteur peut, entre la date
de validation et la date d’évaluation, demander au promoteur de fournir des
explications complémentaires, sur la base des observations visées au
paragraphe 5.
Pour obtenir des explications complémentaires, l’État membre
rapporteur peut suspendre le délai visé au paragraphe 4 pour une durée
maximale de 10 jours s’il s’agit d’essais cliniques à faible intervention et de
20 jours s’il s’agit d’essais cliniques autres que des essais à faible
intervention.
Si, après réception des explications complémentaires, le délai
restant pour transmettre la partie I du rapport d’évaluation est inférieur
à trois jours s’il s’agit d’essais cliniques à faible intervention et à cinq
jours s’il ne s’agit pas d’essais cliniques à faible intervention, il est
prolongé respectivement de trois et cinq jours. 
Si le promoteur ne fournit pas d’explications complémentaires
dans le délai fixé par l’État membre rapporteur conformément au deuxième alinéa,
la demande est considérée comme retirée.
La demande d’explications complémentaires et les explications
elles-mêmes sont transmises via le portail de l’Union européenne. 
7.           Le promoteur ne peut, de sa propre initiative,
modifier le contenu de la demande qu’entre la date de validation et la date
d’évaluation et uniquement pour des raisons dûment justifiées. Dans ce cas,
l’État membre rapporteur peut, en fonction de l’ampleur des modifications
apportées au contenu de la demande, suspendre la période visée au
paragraphe 4 pour une période maximale de 60 jours.
Article 7
Rapport d’évaluation ‑ Aspects relevant de la partie II
1.           Chaque État membre concerné évalue, pour son
territoire, la demande au regard des aspects suivants:
a)      conformité avec les exigences relatives au consentement
éclaire fixées au chapitre V;
b)      conformité des modalités de rétribution ou
d’indemnisation des investigateurs et des participants avec les exigences
fixées au chapitre V;
c)      conformité des modalités de recrutement des participants
avec les exigences fixées au chapitre V;
d)      conformité avec la directive 95/46/CE;
e)      conformité avec l’article 46;
f)       conformité avec l’article 47;
g)      conformité avec l’article 72;
h)      conformité avec les règles applicables en matière de
collecte, de stockage et d’utilisation future des échantillons biologiques du
participant.
L’évaluation des aspects visés au premier alinéa constitue la
partie II du rapport d’évaluation. 
2.           Chaque État membre concerné doit conclure son
évaluation dans un délai de dix jours à compter de la date de validation. Dans
ce délai uniquement, il peut, pour des raisons justifiées, demander au
promoteur de fournir des explications complémentaires sur les aspects visés au
paragraphe 1.
3.           Pour obtenir ces explications complémentaires,
l’État membre concerné peut suspendre le délai visé au paragraphe 2 pour
une période maximale de dix jours. 
Si, après réception des explications complémentaires, le délai
restant pour conclure l’évaluation visée au paragraphe 1 est inférieur à
cinq jours, il est prolongé de cinq jours. 
Si le promoteur ne fournit pas d’explications complémentaires
dans le délai fixé par l’État membre conformément au premier alinéa, la demande
est considérée comme retirée. Le retrait ne vaut que pour l’État membre concerné.
La demande d’explications complémentaires et les explications
elles-mêmes sont transmises via le portail de l’Union européenne.
Article 8
Décision relative à l’essai clinique
1.           Chaque État membre concerné notifie au
promoteur, via le portail de l’Union européenne, l’autorisation de l’essai
clinique, l’autorisation sous conditions ou le rejet de l’autorisation. 
La notification est effectuée sous la forme d’une décision
unique dans un délai de dix jours à compter de la date d’évaluation ou du
dernier jour de l’évaluation visée à l’article 7, la date la plus tardive
étant retenue.
2.           Lorsque la conclusion de l’État membre
rapporteur sur la partie I du rapport d’évaluation est que la conduite de
l’essai clinique est acceptable ou acceptable sous conditions, la conclusion de
l’État membre concerné est identique à celle de l’État membre rapporteur.
Nonobstant le premier alinéa, un État membre concerné peut
contester la conclusion de l’État membre rapporteur, pour les raisons suivantes
uniquement:
a)      en cas de différences notables en matière de pratiques
cliniques normales entre l’État membre concerné et l’État membre rapporteur
susceptibles d’entraîner pour le participant un traitement de qualité
inférieure à la pratique clinique normale;
b)      en cas de violation de la législation nationale visée à
l’article 86.
Si l’État membre concerné conteste la conclusion en vertu du
deuxième alinéa, point a), il communique son désaccord justifié de manière
détaillée par des arguments scientifiques et socio-économiques ainsi qu’un
résumé de ces arguments à la Commission, à l’ensemble des États membres et au
promoteur via le portail de l’Union européenne. 
3.           Si, en ce qui concerne la partie I du
rapport d’évaluation, l’essai clinique est acceptable ou acceptable sous
conditions, l’État membre concerné joint à la décision sa conclusion sur la
partie II du rapport d’évaluation.
4.           Si l’État membre concerné ne notifie pas sa
décision au promoteur dans les délais visés au paragraphe 1, la conclusion
sur la partie I du rapport d’évaluation est considérée comme décision de
l’État membre concerné relative à la demande d’autorisation de l’essai
clinique. 
5.           Les États membres concernés ne demandent
pas d’explications complémentaires au promoteur après la date d’évaluation.
6.           Aux fins du présent chapitre, la date de
notification est la date à laquelle la décision visée au paragraphe 1 est
notifiée au promoteur. Si le promoteur n’est pas informé conformément au
paragraphe 1, la date de notification correspond au dernier jour du délai
prévu au paragraphe 1.
Article 9
Personnes chargées de l’évaluation de la demande
1.           Les États membres veillent à ce que les
personnes chargées de valider et d’évaluer la demande ne soient pas dans une
situation de conflits d’intérêts, soient indépendantes du promoteur, de
l’institution du site d’essai ainsi que des investigateurs participant à
l’essai et soient libres de toute autre influence injustifiée.
2.           Les États membres veillent à ce que
l’évaluation soit menée conjointement par un nombre raisonnable de personnes
possédant collectivement les qualifications et l’expérience nécessaires.
3.           L’évaluation prend en compte l’avis d’au
moins une personne dont le domaine d’intérêt principal n’est pas scientifique
et l’avis d’au moins un patient.
Article 10
Considérations particulières pour les populations vulnérables
1.           Lorsque les participants sont mineurs, la
demande d’autorisation d’essai clinique est évaluée de façon particulièrement
attentive à partir de l’expertise de pédiatres ou de consultations sur des questions
cliniques, éthiques et psychosociales dans le domaine de la pédiatrie.
2.           Lorsque les participants sont des personnes
incapables, la demande d’autorisation d’essai clinique est évaluée de façon
particulièrement attentive à partir des connaissances relatives à la pathologie
et à la population de patients concernées ou de consultations sur des questions
cliniques, éthiques et psychosociales liées à la maladie et à la population de
patients concernées.
3.           S’il s’agit d’une demande d’autorisation
d’essais cliniques visés à l’article 32, une attention particulière est
accordée aux conditions dans lesquelles s’effectue l’essai clinique. 
Article 11
Dépôt et évaluation de demandes limitées aux aspects relevant de la
partie I du rapport d’évaluation
À la demande du promoteur, la demande d’autorisation d’un
essai clinique, son évaluation et la décision y afférente est limitée aux
aspects relevant de la partie I du rapport d’évaluation.
Après notification de la décision relative aux aspects
relevant de la partie I du rapport d’évaluation, le promoteur peut déposer
une demande d’autorisation limitée aux aspects relevant de la partie II du
rapport d’évaluation. Cette demande est alors évaluée conformément à
l’article 7 et l’État membre concerné notifie sa décision relative à la
partie II du rapport d’évaluation conformément à l’article 8. 
Article 12
Retrait
Le promoteur peut retirer sa demande à tout moment jusqu’à
la date d’évaluation. Dans ce cas, la demande ne peut être retirée que pour
l’ensemble des États membres concernés.
Article 13
Nouvelle demande
Le présent chapitre ne préjuge pas de la possibilité offerte
au promoteur, après le rejet ou le retrait d’une demande d’autorisation,
d’adresser une demande d’autorisation à n’importe quel État membre dans lequel
il envisage de conduire l’essai clinique. Cette dernière est considérée comme
une nouvelle demande d’autorisation pour un autre essai clinique.
Article 14
Élargissement ultérieur à un autre État membre
1.           Si le promoteur souhaite étendre un essai
clinique autorisé à un autre État membre (ci-après le «nouvel État membre
concerné»), il lui adresse un dossier de demande via le portail de l’Union
européenne.
La demande ne peut être déposée qu’après la date de notification
de la décision d’autorisation initiale.
2.           L’État membre rapporteur de la demande
visée au paragraphe 1 est l’État membre rapporteur de la procédure
d’autorisation initiale.
3.           Via le portail de l’Union européenne, le
nouvel État membre concerné notifie au promoteur, sous la forme d’une décision
unique, l’autorisation de l’essai clinique, l’autorisation sous conditions ou
le rejet de l’autorisation dans les délais suivants:
a)      25 jours à compter de la date de dépôt de la demande
visée au paragraphe 1 pour les essais cliniques à faible intervention;
b)      35 jours à compter de la date de dépôt de la demande
visée au paragraphe 1 pour les essais cliniques autres que des essais à
faible intervention;
c)      40 jours à compter de la date de dépôt de la demande
visée au paragraphe 1 pour tout essai clinique comportant un médicament
expérimental de thérapie avancée.
4.           Lorsque la conclusion de l’État membre
rapporteur sur la partie I du rapport d’évaluation est que la conduite de
l’essai clinique est acceptable ou acceptable sous conditions, la conclusion du
nouvel État membre concerné est identique à celle de l’État membre rapporteur
visée à l’article 6, paragraphe 3.
Nonobstant le premier alinéa, un nouvel État membre concerné
peut contester la conclusion de l’État membre rapporteur, pour les raisons
suivantes uniquement:
a)      en cas de différences notables en matière de pratiques
cliniques normales entre l’État membre concerné et l’État membre rapporteur
susceptibles d’entraîner pour le participant un traitement de qualité
inférieure à la pratique clinique normale;
b)      en cas de violation de la législation nationale visée à
l’article 86.
Si le nouvel État membre concerné conteste la conclusion en
vertu du deuxième alinéa, point a), il communique son désaccord justifié de
manière détaillée par des arguments scientifiques et socio-économiques ainsi
qu’un résumé de ceux-ci à la Commission, à l’ensemble des États membres et au
promoteur via le portail de l’Union européenne. 
5.           Entre la date de dépôt de la demande visée
au paragraphe 1 et l’expiration du délai visé au paragraphe 3, le
nouvel État membre concerné peut transmettre à l’État membre rapporteur
d’éventuelles observations en rapport avec la demande.
6.           Seul l’État membre rapporteur peut, entre
la date de dépôt de la demande visée au paragraphe 1 et l’expiration du
délai visé au paragraphe 3, demander au promoteur de fournir des
explications complémentaires sur la partie I du rapport d’évaluation,
compte tenu des observations visées au paragraphe 5. 
Pour obtenir des explications complémentaires, l’État membre
rapporteur peut suspendre le délai visé au paragraphe 3 pour une durée
maximale de 10 jours s’il s’agit d’essais cliniques à faible intervention et de
20 jours s’il s’agit d’essais cliniques autres que des essais à faible
intervention. 
Si, après réception des explications complémentaires, le délai
restant pour notifier la décision visée au paragraphe 4 est inférieur à
trois jours s’il s’agit d’essais cliniques à faible intervention et à cinq
jours s’il ne s’agit pas d’essais cliniques à faible intervention, il est
prolongé respectivement de trois et cinq jours.
Si le promoteur ne fournit pas d’explications complémentaires
dans le délai fixé par l’État membre rapporteur conformément au deuxième
alinéa, la demande est considérée comme retirée.
La demande d’explications complémentaires et les explications
elles-mêmes sont transmises via le portail de l’Union européenne. 
7.           Le nouvel État membre concerné évalue, pour
son territoire, les aspects relevant de la partie II du rapport
d’évaluation dans un délai de dix jours à compter de la date de dépôt de la
demande visée au paragraphe 1. Dans ce délai, il peut, pour des raisons
justifiées, demander au promoteur de fournir des explications complémentaires
sur les aspects relevant de la partie II du rapport d’évaluation, en ce
qui concerne son territoire. 
8.           Pour obtenir ces explications
complémentaires, le nouvel État membre concerné peut suspendre le délai visé au
paragraphe 7 pour une période maximale de dix jours. Si, après réception
des explications complémentaires, le délai restant pour évaluer les aspects
relevant de la partie II du rapport d’évaluation est inférieur à cinq
jours, il est prolongé de cinq jours.
La demande d’explications complémentaires et les explications
elles-mêmes sont transmises via le portail de l’Union européenne.
9.           Si, en ce qui concerne la partie I du
rapport d’évaluation, l’essai clinique est acceptable ou acceptable sous
conditions, le nouvel État membre concerné joint à la décision sa conclusion
sur la partie II du rapport d’évaluation.
10.         Si le nouvel État membre concerné ne notifie
pas sa décision au promoteur dans le délai visé au paragraphe 3, la
conclusion sur la partie I du rapport d’évaluation est considérée comme
décision du nouvel État membre concerné relative à la demande d’autorisation de
l’essai clinique. 
11.         Le promoteur ne dépose pas de demande
conformément à cet article si l’essai clinique fait l’objet de la procédure
visée au chapitre III.
Chapitre III
Procédure d’autorisation de modification substantielle d’un essai clinique
Article 15
Principes généraux
Une modification substantielle ne peut être effectuée que si
elle est approuvée conformément à la procédure établie dans le présent
chapitre.
Article 16
Dépôt d’une demande
Pour obtenir une autorisation, le promoteur dépose un
dossier de demande auprès des États membres concernés via le portail de l’Union
européenne.
Article 17
Validation d’une demande d’autorisation de modification substantielle d’un
aspect relevant de la partie I du rapport d’évaluation
1.           L’État membre rapporteur de l’autorisation
de modification substantielle est l’État membre rapporteur de la procédure
d’autorisation initiale.
2.           Dans un délai de quatre jours à compter du
dépôt du dossier de demande, l’État membre rapporteur fait savoir au promoteur
via le portail de l’Union européenne:
a)      si la modification substantielle porte sur un aspect
relevant de la partie I du rapport d’évaluation;
b)      si le dossier de demande est complet conformément à
l’annexe II;
c)      si l’essai clinique est à faible intervention et s’il
le restera après la modification substantielle.
3.           Si l’État membre rapporteur n’informe pas
le promoteur dans le délai visé au paragraphe 2, il est considéré que la
modification substantielle sollicitée se rapporte à un aspect relevant de la
partie I du rapport d’évaluation, que la demande est complète et que, si
l’essai clinique est à faible intervention, il le restera après la modification
substantielle.
4.           Si l’État membre rapporteur estime que la
demande ne se rapporte par à un aspect relevant de la partie I du rapport
d’évaluation, qu’elle n’est pas complète, ou que l’essai clinique ne sera plus
à faible intervention après la modification substantielle, contrairement aux
allégations du promoteur, il informe ce dernier via le portail de l’Union
européenne et l’invite dans un délai maximal de six jours à formuler ses
observations ou à compléter la demande via le portail de l’Union européenne. 
Si le promoteur ne formule pas d’observations ni ne complète la
demande dans le délai visé au premier alinéa, la demande est considérée comme
retirée.
Si l’État membre rapporteur n’informe pas le promoteur
conformément au paragraphe 2, points a) à c), dans les trois jours à
compter de la réception des observations ou de la demande complète, il est considéré
que la demande est complète et que, si l’essai clinique est à faible
intervention, il le restera après la modification substantielle.
5.           Aux fins des articles 18, 19
et 22, la date à laquelle le promoteur est informé conformément au
paragraphe 2 correspond à la date de validation de la demande. Si le
promoteur n’est pas informé, la date de validation correspond au dernier jour
des délais visés aux paragraphes 2 et 4.
Article 18
Évaluation d’une modification substantielle portant sur un aspect relevant de
la partie I du rapport d’évaluation 
1.           L’État membre rapporteur évalue la demande
et élabore un rapport d’évaluation. 
2.           Le rapport d’évaluation comporte l’une des
conclusions suivantes relatives aux aspects abordés dans la partie I du
rapport d’évaluation:
a)      la modification substantielle est acceptable au vu des
exigences fixées dans le présent règlement;
b)      la modification substantielle est acceptable au vu des
exigences fixées dans le présent règlement, sous réserve du respect de
conditions spécifiques explicitement citées dans la conclusion;
c)      la modification substantielle n’est pas acceptable au
vu des exigences fixées dans le présent règlement;
3.           L’État membre rapporteur transmet la
partie I du rapport d’évaluation, dont la conclusion, au promoteur et aux
États membres concernés dans un délai de 15 jours à compter de la date de
validation.
Aux fins du présent article et des articles 19 et 23,
la date d’évaluation est la date de transmission du rapport d’évaluation au
promoteur et aux autres États membres concernés.
4.           Jusqu’à la date d’évaluation, tout État
membre concerné peut communiquer à l’État membre rapporteur d’éventuelles
observations en rapport avec la demande. L’État membre rapporteur prend dûment
en compte ces observations.
5.           Seul l’État membre rapporteur peut, entre
la date de validation et la date d’évaluation, demander au promoteur de fournir
des explications complémentaires, sur la base des observations visées au
paragraphe 4. 
Pour obtenir ces explications complémentaires, l’État membre
rapporteur peut suspendre le délai visé au paragraphe 4 pour une période
maximale de dix jours. 
Si, après réception des explications complémentaires, le délai
restant pour transmettre la partie I du rapport d’évaluation est inférieur
à cinq jours, il est prolongé de cinq jours. 
Si le promoteur ne fournit pas d’explications complémentaires
dans le délai fixé par l’État membre rapporteur conformément au deuxième
alinéa, la demande est considérée comme retirée.
La demande d’explications complémentaires et les explications
elles-mêmes sont transmises via le portail de l’Union européenne. 
6.           Le promoteur ne peut, de sa propre
initiative, modifier le contenu de la demande qu’entre la date de validation et
la date d’évaluation et uniquement pour des raisons dûment justifiées. Dans ce
cas, l’État membre rapporteur peut, en fonction de l’ampleur des modifications
apportées au contenu de la demande, suspendre la période visée au
paragraphe 3 pour une période maximale de 60 jours.
Article 19
Décision relative à la modification substantielle d’un aspect relevant de la
partie I du rapport d’évaluation
1.           Chaque État membre concerné notifie au
promoteur, via le portail de l’Union européenne, l’autorisation de modification
substantielle, l’autorisation sous conditions ou le rejet de l’autorisation.
La notification est effectuée sous la forme d’une décision
unique dans un délai de dix jours à compter de la date d’évaluation.
2.           Si l’État membre rapporteur conclut que la
modification substantielle est acceptable ou acceptable sous conditions, la
conclusion de l’État membre concerné doit être identique à celle de l’État
membre rapporteur.
Nonobstant le premier alinéa, un État membre concerné peut
contester cette conclusion de l’État membre rapporteur, pour les raisons suivantes
uniquement:
a)      en cas de différences notables en matière de pratiques
cliniques normales entre le nouvel État membre concerné et l’État membre
rapporteur susceptibles d’entraîner pour le participant un traitement de
qualité inférieure à la pratique clinique normale;
b)      en cas de violation de la législation nationale visée à
l’article 86.
Si l’État membre concerné conteste la conclusion en vertu du
deuxième alinéa, point a), il communique son désaccord justifié de manière
détaillée par des arguments scientifiques et socio-économiques ainsi qu’un
résumé de ces arguments à la Commission, à l’ensemble des États membres et au
promoteur via le portail de l’Union européenne.
3.           Si l’État membre concerné ne notifie pas sa
décision au promoteur dans les délais visés au paragraphe 1, la conclusion
du rapport d’évaluation est considérée, dans l’État membre concerné, comme la
décision relative à la demande d’autorisation de modification substantielle.
Article 20
Validation, évaluation et décision relatives à une modification substantielle
d’un aspect relevant de la partie II du rapport d’évaluation
1.           Dans un délai de quatre jours à compter du
dépôt du dossier de demande, l’État membre concerné fait savoir au promoteur
via le portail de l’Union européenne:
a)      si la modification substantielle porte sur un aspect
relevant de la partie II du rapport d’évaluation; et
b)      si le dossier de demande est complet conformément à
l’annexe II.
2.           Si l’État membre concerné n’informe par le
promoteur dans le délai visé au paragraphe 1, il est considéré que la
modification substantielle sollicitée concerne un aspect relevant de la
partie II du rapport d’évaluation et que la demande est complète.
3.           Si l’État membre concerné estime que la
modification substantielle ne porte pas sur un aspect relevant de la
partie II du rapport d’évaluation ou que la demande n’est pas complète, il
en informe le promoteur via le portail de l’Union européenne et l’invite dans
un délai maximal de six jours à formuler ses observations ou à compléter la demande
via le portail de l’Union européenne. 
Si le promoteur ne formule pas d’observations ni ne complète la
demande dans le délai visé au premier alinéa, la demande est considérée comme
retirée.
Si l’État membre concerné n’informe par le promoteur conformément
au paragraphe 1, points a) et b), dans un délai de trois jours à compter
de la réception des observations ou de la demande complétée, il est considéré
que la modification substantielle sollicitée concerne un aspect relevant de la
partie II du rapport d’évaluation et que la demande est complète.
4.           Aux fins du présent article, la date à
laquelle le promoteur est informé conformément au paragraphe 1 correspond
à la date de validation de la demande. Si le promoteur n’est pas informé, la
date de validation correspond au dernier jour des délais visés aux
paragraphes 1 et 3.
5.           L’État membre concerné évalue la demande et
notifie au promoteur, via le portail de l’Union européenne, l’autorisation de
modification substantielle, l’autorisation sous conditions ou le rejet de
l’autorisation.
La notification est effectuée sous la forme d’une décision unique
dans un délai de dix jours à compter de la date de validation. 
6.           Dans le délai visé au paragraphe 5,
deuxième alinéa, l’État membre concerné peut, pour des raisons justifiées,
demander au promoteur de fournir des explications complémentaires sur la
modification substantielle, en ce qui concerne son territoire. 
Pour obtenir ces explications complémentaires, l’État membre
concerné peut suspendre le délai visé au paragraphe 5, deuxième alinéa,
pour une période maximale de dix jours.
Si, après réception des explications complémentaires, le délai
restant pour notifier la décision visée au paragraphe 5, deuxième alinéa,
est inférieur à cinq jours, il est prolongé de cinq jours. 
Si le promoteur ne fournit pas d’explications complémentaires
dans le délai fixé par l’État membre rapporteur conformément aux premier et
deuxième alinéas, la demande est considérée comme retirée.
La demande d’explications complémentaires et les explications
elles-mêmes sont transmises via le portail de l’Union européenne.
7.           Si l’État membre concerné ne notifie pas sa
décision au promoteur dans les délais visés aux paragraphes 5 et 6,
la modification substantielle est considérée comme autorisée.
Article 21
Modification substantielle d’aspects relevant des parties I et II du
rapport d’évaluation
1.           Si une modification substantielle porte sur
des aspects relevant des parties I et II du rapport d’évaluation, la
demande d’autorisation est validée conformément à l’article 17.
2.           Les aspects relevant de la partie I du
rapport d’évaluation sont évalués conformément à l’article 18 et les
aspects relevant de la partie II, conformément à l’article 22. 
Article 22
Évaluation d’une modification substantielle d’aspects relevant des
parties I et II du rapport d’évaluation – Évaluation des aspects
relevant de la partie II du rapport d’évaluation
1.           Chaque État membre concerné évalue, pour
son territoire, les aspects de la modification substantielle relevant de la
partie II du rapport d’évaluation dans un délai de dix jours à compter de
la date de validation. 
2.           Dans le délai visé au paragraphe 1,
l’État membre concerné peut, pour des raisons justifiées, demander au promoteur
de fournir des explications complémentaires sur la modification substantielle,
en ce qui concerne son territoire.
3.           Pour obtenir ces explications
complémentaires, l’État membre concerné peut suspendre le délai visé au
paragraphe 1 pour une période maximale de dix jours.
Si, après réception des explications complémentaires, le délai
restant pour l’évaluation visée au paragraphe 1 est inférieur à cinq
jours, il est prolongé de cinq jours. 
Si le promoteur ne fournit pas d’explications complémentaires
dans le délai visé aux premier et deuxième alinéas, la demande est considérée
comme retirée.
La demande d’explications complémentaires et les explications
elles-mêmes sont transmises via le portail de l’Union européenne.
Article 23
Décision relative à la modification substantielle d’aspects relevant des
parties I et II du rapport d’évaluation
1.           Chaque État membre concerné notifie au
promoteur, via le portail de l’Union européenne, l’autorisation de modification
substantielle, l’autorisation sous conditions ou le rejet de l’autorisation.
La notification est effectuée sous la forme d’une décision
unique dans un délai de dix jours à compter de la date d’évaluation ou du
dernier jour de l’évaluation visée à l’article 22, la date la plus tardive
étant retenue.
2.           Si l’État membre rapporteur conclut que la
modification substantielle relevant de la partie I du rapport d’évaluation est
acceptable ou acceptable sous conditions, la conclusion de l’État membre
concerné est identique à celle de l’État membre rapporteur.
Nonobstant le premier alinéa, un État membre concerné peut
contester la conclusion de l’État membre rapporteur, pour les raisons suivantes
uniquement:
a)      en cas de différences notables en matière de pratiques
cliniques normales entre l’État membre concerné et l’État membre rapporteur
susceptibles d’entraîner pour le participant un traitement de qualité
inférieure à la pratique clinique normale;
b)      en cas de violation de la législation nationale visée à
l’article 86.
Si l’État membre concerné conteste la conclusion sur la
modification substantielle d’aspects relevant de la partie I du rapport
d’évaluation en vertu du deuxième alinéa, point a), il communique son désaccord
justifié de manière détaillée par des arguments scientifiques et
socio-économiques ainsi qu’un résumé de ces arguments à la Commission, à
l’ensemble des États membres et au promoteur via le portail de l’Union
européenne.
3.           Si, en ce qui concerne la modification
substantielle d’aspects relevant de la partie I du rapport d’évaluation,
une telle modification est acceptable ou acceptable sous conditions, l’État
membre concerné joint à la décision sa conclusion sur la modification
substantielle d’aspects relevant de la partie II du rapport d’évaluation.
4.           Si l’État membre concerné ne notifie pas sa
décision au promoteur dans les délais visés au paragraphe 1, la conclusion
sur la modification substantielle d’aspects relevant de la partie I du
rapport d’évaluation est considérée comme la décision de l’État membre concerné
relative à la demande d’autorisation de modification substantielle. 
Article 24
Personnes chargées de l’évaluation de la demande
L’article 9 s’applique aux évaluations effectuées en
vertu du présent chapitre.
Chapitre IV
Dossier de demande
Article 25
Données à joindre au dossier de demande
1.           Le dossier de demande d’autorisation
d’essai clinique contient l’ensemble des documents et informations qui sont
nécessaires à la validation et à l’évaluation visées au chapitre II et
concernent: 
a)      la conduite de l’essai, y compris le contexte
scientifique et les modalités choisies, 
b)      le promoteur, les investigateurs, les participants
potentiels, les participants et les sites d’essai;
c)      les médicaments expérimentaux et, le cas échéant, les
médicaments auxiliaires, en particulier leurs propriétés, l’étiquetage, la
fabrication et le contrôle;
d)      les mesures de protection des participants.
La liste des documents et informations figure à l’annexe I.
2.           Le dossier de demande d’autorisation de
modification substantielle contient l’ensemble des documents et renseignements
suivants nécessaires à la validation et à l’évaluation visées au chapitre III:
a)      une référence à l’essai ou aux essais cliniques
substantiellement modifiés;
b)      une description précise de la modification
substantielle;
c)      un exposé des données et informations complémentaires à
l’appui de la modification substantielle, le cas échéant;
d)      une description précise des conséquences de la
modification substantielle pour les droits et la sécurité des patients ainsi
que pour la fiabilité et la solidité des données obtenues lors de l’essai
clinique.
La liste des documents et informations figure à l’annexe II.
3.           Les données non cliniques jointes au
dossier de demande reposent sur des études conformes à la législation de
l’Union européenne et aux principes de bonnes pratiques de laboratoire
applicables lors de la réalisation des études, ou sur des normes équivalentes.
4.           Si le dossier de demande comporte une
référence aux données obtenues lors d’un essai clinique, celui-ci aura été
conduit conformément au présent règlement. 
5.           Si l’essai clinique est réalisé hors de
l’Union, il est conforme à des principes équivalents à ceux du présent
règlement en ce qui concerne les droits et la sécurité des participants ainsi
que la fiabilité et la solidité des données obtenues lors de l’essai clinique. 
6.           Les données d’essai clinique jointes au
dossier de demande reposent sur des essais cliniques consignés avant leur
lancement dans un registre public qui soit un registre primaire du système
d’enregistrement international des essais cliniques de l’Organisation mondiale
de la santé.
7.           Les données jointes au dossier de demande
qui ne sont pas conformes aux paragraphes 3 à 6 ne sont pas prises en
considération dans l’évaluation d’une demande d’autorisation d’essai clinique
ou de modification substantielle.
Article 26
Exigences linguistiques
La langue du dossier de demande, ou de parties de celui-ci,
est déterminée par l’État membre concerné. 
Pour l’application du premier alinéa, les États membres
envisagent la possibilité d’accepter, pour les documents non destinés au
participant, une langue communément comprise dans le secteur médical.
Article 27
Mise à jour par voie d’actes délégués
Il est conféré à la Commission le pouvoir d’adopter des
actes délégués conformément à l’article 85 afin de modifier les annexes I
et II dans le but de les adapter au progrès technique ou de tenir compte
de l’évolution de la réglementation internationale.
Chapitre V
Protection des participants et consentement éclairé
Article 28
Règles générales
1.           Un essai clinique ne peut être conduit que
si l’ensemble des conditions suivantes sont respectées:
a)      les avantages escomptés sur le plan de la thérapeutique
et de la santé publique justifient les risques et inconvénients prévisibles;
b)      le point a) est toujours en permanence;
c)      le participant ou, s’il n’est pas en mesure de donner
son consentement éclairé, son représentant légal, a donné son consentement
éclairé;
d)      le participant ou, s’il n’est pas en mesure de donner
son consentement éclairé, son représentant légal a eu la possibilité, au cours
d’un entretien préalable avec l’investigateur ou un membre de l’équipe
d’investigateurs, de mesurer les objectifs, risques et inconvénients de l’essai
clinique ainsi que les conditions de réalisation de l’essai, il a été également
informé de son droit de retrait sans préjudice;
e)      les droits du participant à l’intégrité physique et
mentale, à la vie privée et à la protection des données à caractère personnel
conformément à la directive 95/46/CE sont protégés.
2.           Les droits, la sécurité et le bien-être des
participants priment sur les intérêts de la science et de la société.
3.           Tout participant peut, sans encourir de
préjudice, se retirer de l’essai clinique à tout moment en révoquant son
consentement éclairé. Le retrait du consentement éclairé n’a pas d’incidence
sur les activités menées sur la base du consentement avant que celui-ci ne soit
retiré.
Article 29
Consentement éclairé
1.           Le consentement éclairé est écrit, daté et
signé par le participant ou son représentant légal qui le donne librement après
avoir été dûment informé de la nature, de la portée, des conséquences et des
risques de l’essai clinique. Il est étayé par des documents appropriés. Si le
participant n’est pas en mesure d’écrire, il peut, dans des cas exceptionnels,
donner un consentement oral en présence d’au moins un témoin impartial. Le
participant ou son représentant légal se voit remettre une copie du document
par lequel il a donné son consentement éclairé.
2.           Les informations écrites communiquées au
participant et/ou à son représentant légal pour obtenir son consentement
éclairé sont concises, claires, pertinentes et compréhensibles par une personne
extérieure à la profession. Elles sont de nature à la fois médicale et légale
et permettent au participant de prendre connaissance de son droit de révoquer
son consentement éclairé. 
3.           Le participant est informé de l’existence
d’un point de contact auprès duquel il peut obtenir de plus amples
informations.
Article 30
Essais cliniques sur des participants incapables
1.           Dans le cas de participants incapables qui
n’ont pas donné leur consentement éclaire ou qui n’ont pas refusé de le faire
avant le début de leur incapacité, un essai clinique ne peut être conduit que
si, outre les conditions prévues à l’article 28, l’ensemble des conditions
suivantes sont respectées:
a)      le représentant légal a donné son consentement, qui
représente la volonté présumée du participant;
b)      le participant incapable a reçu des informations
adaptées à sa capacité de compréhension de l’essai, des risques et des
avantages;
c)      le souhait explicite d’un participant incapable, en
mesure de se former une opinion et d’évaluer ces informations, de refuser de
participer à l’essai clinique ou d’en être retiré à tout moment est examiné par
l’investigateur;
d)      aucun encouragement ni avantage financier n’est accordé
hormis une compensation pour la participation à l’essai clinique;
e)      une telle recherche est essentielle pour valider les
données obtenues lors d’essais cliniques sur des personnes capables de donner
leur consentement éclairé ou par d’autres méthodes de recherche;
f)       une telle recherche se rapporte directement à une
condition clinique mettant la vie en danger ou débilitante dont souffre le
participant;
g)      l’essai clinique a été conçu pour minimiser la douleur,
les désagréments, la peur et tout autre risque prévisible lié à la maladie et
au niveau de développement, et le seuil de risque et le degré d’angoisse sont
expressément définis et observés en permanence; 
h)      il y a lieu de s’attendre à ce que la participation à
l’essai clinique entraîne pour le participant incapable un avantage supérieur
aux risques ou ne comporte aucun risque.
2.           Dans la mesure du possible, le participant
prend part à la procédure de consentement.
Article 31
Essais cliniques sur les mineurs
1.           Un essai clinique ne peut être conduit que
si, outre les conditions prévues à l’article 28, l’ensemble des conditions
suivantes sont respectées:
a)      le représentant légal a donné son consentement, qui
représente la volonté présumée du mineur;
b)      le mineur a reçu, de la part de professionnels formés
et rompus au travail avec des enfants, toutes les informations utiles adaptées
à son âge et sa maturité concernant l’essai, les risques et les avantages;
c)      le souhait explicite d’un mineur, en mesure de se former
une opinion et d’évaluer ces informations, de refuser de participer à l’essai
clinique ou d’en être retiré à tout moment est dûment pris en compte par
l’investigateur en fonction de l’âge et la maturité du mineur;
d)      aucun encouragement ni avantage financier n’est accordé
hormis une compensation pour la participation à l’essai clinique;
e)      une telle recherche est essentielle pour valider les
données obtenues lors d’essais cliniques sur des personnes capables de donner
leur consentement éclairé ou par d’autres méthodes de recherche;
f)       une telle recherche se rapporte directement à une
condition clinique touchant le mineur concerné ou possède des caractéristiques
imposant sa réalisation sur des mineurs;
g)      l’essai clinique a été conçu pour minimiser la douleur,
les désagréments, la peur et tout autre risque prévisible lié à la maladie et
au niveau de développement, et le seuil de risque et le degré d’angoisse sont
expressément définis et observés en permanence;
h)      l’essai clinique aboutit à certains avantages directs
pour le groupe de patients.
2.           Le mineur participe à la procédure de
consentement d’une façon adaptée compte tenu de son âge et de sa maturité.
Article 32
Essais cliniques dans des situations d’urgence
1.           Par dérogation à l’article 28,
paragraphe 1, points c) et d), à l’article 30, paragraphe 1,
points a) et b), et à l’article 31, paragraphe 1, points a) et b), le
consentement éclairé peut être obtenu après le début de l’essai clinique afin
que celui-ci continue, et des informations sur l’essai clinique peuvent être
communiquées après le début de l’essai pour autant que les conditions suivantes
soient réunies:
a)      en raison de l’urgence de la situation, causée par une
situation médicale potentiellement mortelle ou bien grave et soudaine, il est
impossible d’obtenir au préalable le consentement éclairé du participant et de
lui communiquer des informations préalables;
b)      aucun représentant légal n’est disponible;
c)      l’investigateur n’a pas connaissance d’objections
préalables exprimées par le participant;
d)      la recherche se rapporte directement à une condition
clinique empêchant l’obtention préalable du consentement éclairé et la
communication d’informations préalables;
e)      l’essai clinique comporte un risque minimal, et impose
une contrainte minimale pour le participant.
2.           Le consentement éclairé visé au
paragraphe 1 est obtenu et les informations sur l’essai clinique sont
communiquées conformément aux exigences suivantes:
a)      en ce qui concerne les participants incapables et les
mineurs, le consentement éclairé visé au paragraphe 1 est donné par le
représentant légal dans les plus brefs délais et les informations visées au
paragraphe 1 sont transmises au participant dans les plus brefs délais;
b)      en ce qui concerne les autres participants, le
consentement éclairé visé au paragraphe 1 est donné par le représentant
légal ou le participant lui-même – par le premier des deux – dans les plus
brefs délais et les informations visées au paragraphe 1 sont transmises au
représentant légal ou au participant lui-même – au premier des deux – dans les
plus brefs délais.
Aux fins du point b), si le consentement éclairé a été donné par
le représentant légal, il est donné, pour la suite de l’essai, par le
participant dès que celui-ci est en mesure de le faire.
Chapitre VI
Début, fin, suspension, arrêt temporaire et arrêt prématuré d’un essai clinique
Article 33
Notification du début de l’essai clinique et de la fin du recrutement des
participants
1.           Le promoteur notifie à chaque État membre
concerné le début d’un essai clinique en rapport avec ledit État membre via le
portail de l’Union européenne.
La notification est effectuée dans un délai de 15 jours à compter
du début de l’essai clinique en rapport avec l’État membre concerné.
2.           Le promoteur notifie à chaque État membre
concerné la fin du recrutement des participants à un essai clinique dans ledit
État membre via le portail de l’Union européenne. 
La notification est effectuée dans un délai de 15 jours à compter
de la fin du recrutement des participants. En cas de reprise du recrutement, le
paragraphe 1 s’applique. 
Article 34
Fin et arrêt prématuré de l’essai clinique
1.           Le promoteur notifie à chaque État membre
concerné la fin d’un essai clinique en rapport avec ledit État membre via le
portail de l’Union européenne.
La notification est effectuée dans un délai de 15 jours à compter
de la fin de l’essai clinique en rapport avec l’État membre concerné. 
2.           Le promoteur notifie à chaque État membre
concerné la fin de l’essai clinique via le portail de l’Union européenne.
La notification est effectuée dans un délai de 15 jours à compter
de la fin de l’essai clinique.
3.           Dans un délai d’un an à compter de la fin
de l’essai clinique, le promoteur transmet un résumé des résultats de l’essai
clinique à la base de données de l’Union européenne. 
Toutefois, si, pour des raisons scientifiques, il est impossible
de transmettre un résumé des résultats dans un délai d’un an, ce résumé est
communiqué dès qu’il est disponible. Dans ce cas, le protocole précisera la
date de transmission des résultats accompagnée d’une explication.
4.           Aux fins du présent règlement, si un essai
clinique qui a été suspendu ou temporairement arrêté ne redémarre pas, la date
de la décision du promoteur de ne pas redémarrer l’essai est considérée comme
la date de la fin de l’essai clinique. En cas d’arrêt prématuré, la date y
afférente est considérée comme la date de la fin de l’essai clinique.
5.           Sans préjudice du paragraphe 3, si
l’essai clinique prévoit une première date d’achèvement antérieure à la fin de
l’essai et si les résultats de cet essai sont disponibles, ces derniers sont
transmis sous la forme d’un résumé à la base de données de l’Union européenne
dans un délai d’un an à compter de la première date d’achèvement.
Article 35
Arrêt temporaire ou arrêt prématuré par le promoteur pour des raisons de
sécurité du participant 
Aux fins du présent règlement, l’arrêt temporaire ou l’arrêt
prématuré d’un essai clinique dû à une modification du rapport bénéfice/risque
et le redémarrage qui s’ensuit sont considérés comme une modification
substantielle de l’essai clinique.
Chapitre VII
Notifications de sécurité dans le contexte d’un essai clinique
Article 36
Base de données électronique pour les notifications de sécurité
L’Agence européenne des médicaments établie par le règlement
(CE) n° 726/2004 (ci-après l’«Agence») constitue et tient à jour une base
de données électronique pour les notifications prévues aux articles 38
et 39.
Article 37
Notification par l’investigateur des événements indésirables et des événements
indésirables graves au promoteur
1.           L’investigateur notifie au promoteur les
événements indésirables ou les résultats d’analyse anormaux définis dans le
protocole comme déterminants pour l’évaluation de la sécurité conformément aux
exigences de notification et dans les délais spécifiés dans le protocole.
2.           L’investigateur notifie immédiatement les
événements indésirables au promoteur à moins que le protocole ne stipule, pour
certains événements indésirables, que les notifications ne sont pas requises. L’investigateur
enregistre tous les événements indésirables graves. Le cas échéant,
l’investigateur transmet un rapport de suivi au promoteur.
3.           Le promoteur tient un registre détaillé de
tous les événements indésirables qui lui sont notifiés par l’investigateur.
Article 38
Notification par le promoteur à l’Agence des suspicions d’effets indésirables
graves et inattendus
1.           Le promoteur notifie par voie électronique
et sans délai à la base de données électronique visée à l’article 36
toutes les informations sur des suspicions d’effets indésirables graves et
inattendus résultant de médicaments expérimentaux dans la mesure où lesdits
effets se produisent au cours d’un essai clinique conduit par le promoteur ou
en rapport avec celui-ci. 
2.           Le délai de notification tient compte de la
gravité de l’effet. Si la notification doit être effectuée dans les délais, le
promoteur transmet un premier rapport incomplet suivi d’un rapport intégral.
3.           Si le promoteur, par manque de ressources,
n’est pas en mesure de transmettre la notification à la base de données
électronique visée à l’article 36, il peut la transmettre à l’État membre
où est enregistrée la suspicion d’effets indésirables graves et inattendus. Cet
État membre notifie la suspicion d’effets indésirables graves et inattendus
conformément au paragraphe 1.
Article 39
Rapport annuel du promoteur à l’intention de l’Agence
1.           En ce qui concerne les médicaments
expérimentaux non autorisés autres que les placébos et les médicaments
expérimentaux autorisés qui, selon le protocole, ne sont pas utilisés
conformément aux conditions de l’autorisation de mise sur le marché, le
promoteur transmet à l’Agence par voie électronique un rapport annuel sur la
sûreté de chaque médicament expérimental utilisé lors d’un essai clinique dont
il est le promoteur.
2.           L’obligation visée au paragraphe 1
s’ouvre avec la première autorisation de l’essai clinique conformément au
présent règlement. Elle s’achève à la fin du dernier essai clinique effectué
avec le médicament expérimental par le promoteur.
Article 40
Évaluation par les États membres
1.           L’Agence communique par voie électronique
aux États membres concernés les informations notifiées conformément aux
articles 38 et 39.
2.           Les États membres coopèrent à l’évaluation
de ces informations.
Article 41
Rapport annuel du promoteur à l’intention du titulaire de l’autorisation de
mise sur le marché
1.           En ce qui concerne les médicaments
autorisés qui, selon le protocole, sont utilisés conformément aux conditions de
l’autorisation de mise sur le marché, le promoteur transmet tous les ans au
titulaire de l’autorisation de mise sur le marché toutes les suspicions
d’effets indésirables graves.
2.           L’obligation visée au paragraphe 1
s’ouvre avec la première autorisation de l’essai clinique conformément au
présent règlement. Elle s’achève à la fin de l’essai clinique.
Article 42
Aspects techniques
Les aspects techniques des notifications de sécurité
effectuées conformément aux articles 37 à 41 figurent à l’annexe III.
Il est conféré à la Commission le pouvoir d’adopter des actes délégués
conformément à l’article 85 afin de modifier l’annexe III pour l’une
quelconque des fins suivantes:
–                        
garantir un niveau élevé de protection des participants;
–                        
améliorer les informations relatives à la sécurité des médicaments;
–                        
adapter les exigences techniques au progrès technique;
–                        
établir ou modifier des règles détaillées de coopération à l’évaluation
des informations notifiées conformément aux articles 38 et 39;
–                        
tenir compte de l’évolution de la réglementation à l’échelle internationale
dans le domaine des essais cliniques.
Article 43
Notifications concernant les médicaments auxiliaires
Les notifications de sécurité concernant les médicaments
auxiliaires sont effectuées conformément au chapitre 3 de la directive
2001/83/CE. 
Chapitre VIII
Conduite de l’essai, surveillance par le promoteur, formation et expérience,
médicaments auxiliaires
Article 44
Respect du protocole et des bonnes pratiques cliniques
Un essai clinique est conduit conformément au protocole.
Sans préjudice de la législation de l’Union et des lignes
directrices spécifiques de la Commission, le promoteur et l’investigateur, lors
de l’élaboration du protocole et de l’application du présent règlement,
tiennent dûment compte des normes de qualité établies par les lignes
directrices internationales détaillées en matière de bonnes pratiques
cliniques, élaborées par la Conférence internationale sur l’harmonisation des
exigences techniques pour l’enregistrement de médicaments à usage humain (ICH).
Les lignes directrices internationales détaillées en matière
de bonnes pratiques cliniques, visées au deuxième alinéa, sont rendues
publiques par la Commission.
Article 45
Suivi
Le promoteur assure un suivi approprié de la conduite d’un
essai clinique. La portée et la nature du suivi sont définies par le promoteur
en fonction de l’ensemble des caractéristiques de l’essai clinique, y compris
les suivantes:
a)      le faible degré d’intervention de l’essai clinique, le
cas échéant;
b)      l’objectif et la méthode de l’essai clinique;
c)      la mesure dans laquelle l’intervention diffère d’une
pratique clinique normale.
Article 46
Adéquation des personnes participant à la conduite de l’essai clinique
L’investigateur est docteur en médecine selon la définition
du droit national, ou une personne dont la profession donne droit, dans l’État
membre concerné, à exercer l’activité d’investigateur en raison des
connaissances et de l’expérience scientifiques nécessaires dans le domaine des
soins dispensés aux patients. 
Toute personne participant à la conduite d’un essai a le
niveau d’études, la formation et l’expérience appropriés pour accomplir les
tâches qui lui incombent.
Article 47
Adéquation des sites d’essai
Les installations sont appropriées pour la conduite de
l’essai clinique prévu.
Article 48
Traçabilité, stockage, destruction et réexpédition des médicaments
expérimentaux
1.           La traçabilité, le stockage, la destruction
et la réexpédition des médicaments sont appropriés et proportionnés pour
garantir la sécurité des patients ainsi que la fiabilité et la solidité des
données obtenues lors de l’essai clinique, en tenant compte du fait que le
produit soit autorisé ou non ainsi que du faible degré d’intervention de
l’essai, le cas échéant.
Le premier alinéa s’applique également aux médicaments
auxiliaires non autorisés.
2.           Les informations utiles concernent la
traçabilité, le stockage, la destruction et la réexpédition de médicaments
visés au paragraphe 1 sont jointes au dossier de demande.
Article 49
Notifications de violations graves
1.           Si le promoteur a connaissance, en ce qui
concerne l’essai clinique dont il est le promoteur, d’une violation grave du
présent règlement ou de la version du protocole applicable au moment où la
violation est commise, il informe les États membres concernés, via le portail de
l’Union européen, de ladite violation dans les sept jours après en avoir eu
connaissance.
2.           Aux fins du présent article, on entend par
«violation grave» une violation susceptible de porter atteinte dans une large
mesure à la sécurité et aux droits des participants ainsi qu’à la fiabilité et
à la solidité des données obtenues lors de l’essai clinique.
Article 50
Autres obligations de notification requises pour la sécurité des participants
1.           Le promoteur informe les États membres
concernés, via le portail de l’Union européenne et sans délai injustifié, de
tous les événements inattendus qui ont une incidence sur le rapport
bénéfice/risque de l’essai clinique mais ne constituent pas des suspicions
d’effets indésirables graves et inattendus, telles que visées à
l’article 38.
2.           Le promoteur communique aux États membres
concernés, via le portail de l’Union européenne, tous les rapports d’inspection
des autorités de pays tiers relatifs à un essai clinique conduit par lui-même.
Article 51
Mesures urgentes de sécurité
1.           Si un événement inattendu est susceptible
d’avoir une incidence grave sur le rapport bénéfice/risque, le promoteur et
l’investigateur prennent les mesures urgentes de sécurité appropriées pour
protéger les participants.
2.           Le promoteur informe sans délai les États
membres concernés, via le portail de l’Union européenne, de l’événement et des
mesures prises.
3.           Le présent article ne préjuge pas des
chapitres II et VII.
Article 52
Brochure d’investigateur
1.           Le promoteur fournit à l’investigateur une
brochure d’investigateur.
2.           Celle-ci contient l’ensemble des données
cliniques et non cliniques sur les médicaments expérimentaux afférents à
l’essai clinique.
3.           Elle est mise à jour lorsque de nouvelles
informations sur la sécurité sont disponibles, une fois par an au moins.
Article 53
Enregistrement, traitement, gestion et archivage des informations
1.           Toutes les informations cliniques sont
enregistrées, traitées, gérées et archivées de manière à pouvoir être
notifiées, interprétées et vérifiées avec précision dans le respect de la
confidentialité des informations et des données à caractères personnel
relatives aux participants, conformément à la législation applicable en matière
de protection des données à caractère personnel. 
2.           Des mesures techniques et
organisationnelles appropriées sont prises afin que les informations et données
à caractère personnel ne puissent pas être consultées, communiquées, diffusées,
modifiées sans autorisation et de manière frauduleuse ou encore détruites ou
perdues de façon accidentelle, en particulier lorsque la procédure comporte
leur transmission par l’intermédiaire d’un réseau.
Article 54
Dossier permanent de l’essai clinique
Le promoteur et l’investigateur conservent un dossier
permanent de l’essai clinique.
Le contenu du dossier permanent de l’essai clinique permet
de contrôler la conduite d’un essai clinique, au vu de l’ensemble des
caractéristiques de l’essai clinique, y compris s’il s’agit d’un essai à faible
intervention.
Les contenus des dossiers permanents de l’essai clinique
conservés par l’investigateur et le promoteur peuvent différer si la nature des
responsabilités de l’un et de l’autre le justifie. 
Article 55
Archivage du dossier permanent de l’essai clinique
À moins que d’autres dispositions législatives de l’Union
n’exigent un archivage plus long, le promoteur et l’investigateur conservent le
contenu du dossier permanent de l’essai clinique pour une période d’au moins
cinq ans après la fin de l’essai. Toutefois, les dossiers médicaux des
participants sont conservés conformément au droit national.
Le contenu du dossier permanent de l’essai clinique est
conservé de manière à pouvoir être facilement mis à la disposition des
autorités compétentes, à la demande de celles-ci.
Tout transfert de propriété du contenu du dossier permanent
de l’essai clinique est enregistré. Le nouveau propriétaire assume les
responsabilités établies dans le présent article.
Le promoteur désigne au sein de son organisation les
personnes responsables des archives, qui seront les seules à y avoir accès.
Les supports utilisés pour archiver le contenu du dossier
permanent de l’essai clinique garantissent que ce contenu reste complet et
lisible tout au long de la période visée au premier alinéa.
La traçabilité de toute modification du contenu du dossier
permanent de l’essai clinique est assurée.
Article 56
Médicaments auxiliaires 
1.           Seuls des médicaments auxiliaires autorisés
peuvent être utilisés lors d’un essai clinique.
2.           Le paragraphe 1 ne s’applique pas si
aucun médicament auxiliaire autorisé n’est disponible dans l’Union ou si le
promoteur ne peut raisonnablement escompter utiliser un médicament auxiliaire
autorisé. Une explication sera jointe au protocole à cet effet.
Chapitre IX
Fabrication et importation de médicaments expérimentaux et de médicaments
auxiliaires 
Article 57
Champ d’application
Nonobstant l’article 1er, le présent
chapitre s’applique à la fabrication et à l’importation de médicaments
expérimentaux et de médicaments auxiliaires.
Article 58
Autorisation de fabrication et d’importation
1.           La fabrication et l’importation de
médicaments expérimentaux dans l’Union sont soumises à la possession d’une
autorisation. 
2.           Pour obtenir l’autorisation visée au
paragraphe 1, le demandeur doit répondre aux exigences suivantes:
a)      il dispose, pour la fabrication ou l’importation, de
locaux, d’équipements techniques et de possibilités de contrôle appropriés et
suffisants conformes aux exigences fixées dans le présent règlement;
b)      il dispose, en permanence et sans interruption, des services
d’une personne répondant aux conditions fixées à l’article 49,
paragraphes 2 et 3, de la directive 2001/83/CE (ci-après la «personne
qualifiée»).
3.           Le demandeur spécifie, dans sa demande
d’autorisation, les types et les formes pharmaceutiques du médicament
expérimental fabriqué ou importé, les opérations de fabrication ou
d’importation, la procédure de fabrication le cas échéant, le site de
fabrication des médicaments expérimentaux ainsi que des renseignements précis
sur la personne qualifiée.
4.           Les articles 42 à 46, point e),
de la directive 2001/83/CE s’appliquent à l’autorisation de fabrication et
d’importation visée au paragraphe 1.
5.           Le paragraphe 1 ne s’applique à aucune
des procédures suivantes:
a)      réétiquetage, reconditionnement ou reconstitution
préalable à l’utilisation ou conditionnement, lorsque ces opérations sont
effectuées dans des hôpitaux, des centres de santé ou des cliniques, par des
pharmaciens ou d’autres personnes légalement autorisées dans l’État membre à
effectuer lesdites opérations, et si les médicaments expérimentaux sont
destinés à être utilisés exclusivement par ces institutions;
b)      fabrication ou importation de radiopharmaceutiques
utilisés en tant que médicaments expérimentaux de diagnostic lorsque ces
opérations sont effectuées dans des hôpitaux, des centres de santé ou des
cliniques, par des pharmaciens ou d’autres personnes légalement autorisées dans
l’État membre concerné à effectuer lesdites opérations, et si les médicaments
expérimentaux sont destinés à être utilisés exclusivement dans ces
institutions; 
c)      élaboration des médicaments visés à l’article 3,
paragraphe 1 et 2, de la directive 2001/83/CE.
6.           Les États membres soumettent les procédures
énoncées au paragraphe 5 à des exigences appropriées et proportionnées
afin de garantir la sécurité des participants ainsi que la fiabilité et la
solidité des données obtenues lors de l’essai clinique. Ils soumettent les procédures
à des inspections périodiques. 
Article 59
Responsabilités de la personne qualifiée
1.           La personne qualifiée veille à ce que
chaque lot de médicaments expérimentaux fabriqués ou importés dans l’Union soit
conforme aux exigences fixées à l’article 60 et certifie le respect de ces
exigences.
2.           La certification visée au paragraphe 1
est mise à la disposition du promoteur à la demande de l’État membre concerné.
Article 60
Fabrication et importation
1.           Les médicaments expérimentaux sont
fabriqués conformément à des pratiques de fabrication garantissant leur qualité
afin de protéger la sécurité des participants et de veiller à la fiabilité et à
la solidité des données cliniques obtenues lors de l’essai clinique (ci-après
«les bonnes pratiques de fabrication»). Il est conféré à la Commission le
pouvoir d’adopter des actes délégués conformément à l’article 85 afin
qu’elle précise les exigences détaillées relatives aux bonnes pratiques de
fabrication destinées à garantir la qualité des médicaments expérimentaux, en
tenant compte de la sécurité des participants ou de la fiabilité et de la
solidité des données, des progrès techniques et de l’évolution de la
réglementation à l’échelle internationale.
2.           Le paragraphe 1 ne s’applique pas aux
procédures visées à l’article 58, paragraphe 5.
3.           Les médicaments expérimentaux importés dans
l’Union sont fabriqués dans le respect de normes de qualité au moins
équivalentes à celles prévues en vertu du présent règlement.
Article 61
Modification de médicaments expérimentaux autorisés 
Les articles 58, 59 et 60 s’appliquent aux
médicaments expérimentaux autorisés seulement si ces derniers font l’objet
d’une modification ne relevant pas d’une autorisation de mise sur le marché.
Article 62
Fabrication de médicaments auxiliaires non autorisés
Lorsqu’un médicament auxiliaire n’est pas autorisé et
lorsqu’un médicament auxiliaire autorisé fait l’objet d’une modification qui ne
relève pas d’une autorisation de mise sur le marché, il est fabriqué dans le
respect des normes nécessaires pour garantir une qualité appropriée.
Chapitre X
Étiquetage
Article 63
Médicaments expérimentaux non autorisés et médicaments auxiliaires non
autorisés
1.           Les informations suivantes figurent sur
l’emballage externe et l’emballage primaire des médicaments expérimentaux non
autorisés et des médicaments auxiliaires non autorisés:
a)      informations permettant d’identifier les personnes de
contact ou les personnes participant à l’essai clinique;
b)      information permettant d’identifier l’essai clinique;
c)      information permettant d’identifier le médicament;
d)      informations relatives à l’utilisation du médicament.
2.           Les informations devant figurer sur
l’emballage extérieur et l’emballage primaire garantissent la sécurité des
participants ainsi que la fiabilité et la solidité des données obtenues lors de
l’essai clinique, tout en tenant compte de la conception de l’essai, du
caractère expérimental ou auxiliaire du médicament et des caractéristiques
particulières des médicaments, le cas échéant. 
La liste des informations inscrites sur l’emballage extérieur et
l’emballage primaire figure à l’annexe IV.
Article 64
Médicaments expérimentaux autorisés et médicaments auxiliaires autorisés
1.           Les médicaments expérimentaux autorisés et
les médicaments auxiliaires autorisés sont étiquetés 
a)      conformément à l’article 63, paragraphe 1, ou
b)      conformément au titre V de la directive
2001/83/CE.
2.           Nonobstant le paragraphe 1, point b),
si les circonstances particulières d’un essai clinique l’exigent pour garantir
la sécurité du participant ou la fiabilité et la solidité des données obtenues
lors d’un essai clinique, des informations complémentaires concernant la
désignation de l’essai et de la personne de contact figurent sur l’emballage
extérieur et l’emballage primaire des médicaments expérimentaux autorisés. La
liste des informations complémentaires inscrites sur l’emballage extérieur et
l’emballage primaire figure à l’annexe IV. 
Article 65
Radiopharmaceutiques utilisés en tant que médicaments expérimentaux de
diagnostic
Les articles 63 et 64 ne s’appliquent pas aux
radiopharmaceutiques utilisés en tant que médicaments expérimentaux de
diagnostic.
Les produits visés au premier alinéa sont étiquetés de
manière appropriée pour garantir la sécurité des participants ainsi que la
fiabilité et la solidité des données obtenues lors de l’essai clinique.
Article 66
Langue
La langue des informations figurant sur l’étiquette est
déterminée par l’État membre concerné. Le médicament peut être étiqueté dans
plusieurs langues.
Article 67
Actes délégués
Il est conféré à la Commission le pouvoir d’adopter des
actes délégués conformément à l’article 85 afin de modifier l’annexe IV
dans le but de garantir la sécurité du participant ainsi que la fiabilité et la
solidité des données obtenues lors d’un essai clinique ou de tenir compte du
progrès technique.
Chapitre XI
Promoteur et investigateur
Article 68
Promoteur
Un essai clinique peut avoir un ou plusieurs promoteurs.
Un promoteur peut déléguer l’une quelconque ou l’ensemble de
ses tâches à une personne, une entreprise, un institut ou une organisation. Une
telle délégation ne préjuge pas de la responsabilité du promoteur.
L’investigateur et le promoteur peuvent être la même
personne.
Article 69
Copromotion
1.           Si un essai clinique a plus d’un promoteur,
tous les promoteurs sont soumis aux responsabilités qui incombent au promoteur
en vertu du présent règlement, à moins qu’ils n’en décident autrement dans un
contrat stipulant leurs responsabilités respectives. Si le contrat ne précise
pas l’identité du promoteur auquel est conférée une responsabilité donnée,
celle-ci incombe à l’ensemble des promoteurs.
2.           Par dérogation au paragraphe 1, tous
les promoteurs sont chargés de désigner un promoteur qui a pour mission:
a)      de respecter les obligations du promoteur au cours des
procédures d’autorisation établies aux chapitres II et III;
b)      de répondre à toutes les questions posées par les
participants, les investigateurs ou tout État membre concerné au sujet de
l’essai clinique; 
c)      d’appliquer les mesures prises conformément à
l’article 74.
Article 70
Personne de contact du promoteur dans l’Union
Si le promoteur d’un essai clinique n’est pas établi dans
l’Union, il s’assure qu’une personne de contact est établie dans l’Union. Cette
personne de contact est le destinataire de toutes les communications adressées
au promoteur conformément au présent règlement. Toute communication avec cette
personne vaut communication avec le promoteur.
Article 71
Responsabilité
Le présent chapitre n’a aucune incidence sur la
responsabilité civile et pénale du promoteur, de l’investigateur ou des
personnes auxquelles le promoteur a délégué des tâches.
Chapitre XII
Compensation de dommages, assurance et mécanisme national d’indemnisation
Article 72
Compensation de dommages
S’il s’agit d’essais cliniques autres que des essais à
faible intervention, le promoteur veille à l’octroi d’une compensation pour
tout dommage subi par le participant, conformément à la législation applicable
en matière de responsabilité du promoteur et de l’investigateur. Cette
compensation est octroyée indépendamment de la capacité financière du promoteur
et de l’investigateur.
Article 73
Mécanisme national d’indemnisation
1.           Les États membres prévoient un mécanisme
national d’indemnisation destiné à la compensation des dommages visée à
l’article 72.
2.           Le promoteur est réputé se conformer à
l’article 72 lorsqu’il a recours au mécanisme national d’indemnisation de
l’État membre concerné.
3.           Le recours au mécanisme national
d’indemnisation est gratuit si, pour des raisons objectives, l’essai clinique
n’est pas destiné, lors du dépôt de la demande d’autorisation y afférente, à
être utilisé pour l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché d’un
médicament.
Pour tout autre essai clinique, le recours du mécanisme national
d’indemnisation peut être soumis au paiement d’une redevance. Les États membres
fixent le montant de la redevance sans visée lucrative, en tenant compte des
risques que comporte l’essai clinique, des dommages éventuels et de la
probabilité que de tels dommages se produisent.
Chapitre XIII
Surveillance des États membres, inspections et contrôles de l’Union
Article 74
Mesures correctives à prendre par les États membres
1.           Si un État membre concerné a des raisons
objectives d’estimer que les exigences fixées dans le présent règlement ne sont
plus respectées, il peut prendre les mesures suivantes:
a)      l’arrêt prématuré de l’essai clinique; 
b)      la suspension de l’essai clinique; 
c)      la modification de tout aspect de l’essai clinique.
2.           Les mesures visées au paragraphe 1
sont communiquées à tous les États membres concernés via le portail de l’Union
européenne.
Article 75
Inspections des État membres
1.           Les États membres nomment des inspecteurs
chargés de contrôler le respect du présent règlement. Ils veillent à ce que les
inspecteurs possèdent des qualifications et une formation appropriées.
2.           Les inspections sont menées sous la
responsabilité de l’État membre dans lequel elles sont effectuées.
3.           Si un État membre concerné a l’intention de
réaliser une inspection portant sur un ou plusieurs essais cliniques conduits
dans plus d’un État membre concerné, il notifie, via le portail de l’Union
européenne, son intention aux autres États membres concernés, à la Commission
et à l’Agence, auxquels il transmet les résultats de l’inspection.
4.           L’Agence coordonne la coopération
concernant les inspections entre les États membres, les inspections menées par
des États membres dans des pays tiers et les inspections menées dans le cadre
d’une demande d’autorisation de mise sur le marché introduite en vertu du
règlement (CE) n° 726/2004.
5.           À la suite d’une inspection, l’État membre
responsable de l’inspection élabore un rapport d’inspection. Il met ce rapport
à la disposition du promoteur de l’essai clinique concerné et le transmet à la
base de données de l’Union via le portail de l’Union européenne. 
L’État membre visé au premier alinéa veille au respect de la
confidentialité lorsqu’il met le rapport d’inspection à la disposition du
promoteur.
6.           La Commission précise les modalités des
procédures d’inspection par voie d’actes d’exécution. Ces derniers sont adoptés
conformément à la procédure d’examen visée à l’article 84,
paragraphe 2.
Article 76
Contrôles et inspections de l’Union
1.           La Commission peut effectuer des contrôles
afin de vérifier
a)      si les États membres veillent correctement au respect
du présent règlement;
b)      si le système réglementaire applicable aux essais
cliniques conduits hors de l’Union garantit le respect de l’annexe I,
point 8, de la directive 2001/83/CE;
c)      si le système réglementaire applicable aux essais
cliniques conduits hors de l’Union garantit le respect de l’article 25,
paragraphe 3, du présent règlement.
2.           La Commission peut effectuer des
inspections si elle le juge nécessaire.
Chapitre XIV
Infrastructure informatique
Article 77
Portail de l’Union européenne
La Commission met en place et gère un portail au niveau de
l’Union européenne qui constitue un point d’entrée unique pour la transmission
de données et d’informations relatives aux essais cliniques conformément au
présent règlement.
Les données et informations transmises via le portail de
l’Union européenne sont archivées dans la base de données de l’Union européenne
visée à l’article 78.
Article 78
Base de données de l’Union européenne
1.           La Commission met en place et gère une base
de données au niveau de l’Union européenne (ci-après la «base de données de
l’Union européenne»). La Commission est considérée comme responsable du
traitement pour la base de données.
Cette base de données contient les données et informations
transmises conformément au présent règlement. 
2.           Elle est créée pour favoriser une
coopération entre les autorités compétentes des États membres dans la mesure
nécessaire à l’application du présent règlement et pour permettre la recherche
d’essais cliniques spécifiques. Elle permet aussi aux promoteurs de se référer
à des demandes antérieures d’autorisation d’essai clinique ou de modification
substantielle.
3.           La base de données de l’Union européenne
est accessible au public sauf si, pour tout ou partie des données et
informations qu’elle contient, il convient de préserver la confidentialité pour
l’un des motifs suivants:
–              
la protection des données à caractère personnel conformément au
règlement (CE) n° 45/2001;
–              
la protection d’informations confidentielles à caractère commercial;
–              
la surveillance effective de la conduite d’un essai clinique par un État
membre.
4.           La base de données de l’Union européenne ne
contient des données à caractère personnel que dans la mesure nécessaire aux
fins du paragraphe 2.
5.           Aucune donnée à caractère personnel sur les
participants n’est accessible au public.
6.           Le promoteur actualise en permanence les
informations contenues dans la base de données de l’Union européenne dès lors
que l’essai clinique fait l’objet d’un changement qui ne constitue pas une
modification substantielle mais qui est utile aux fins de la surveillance de
l’essai clinique par les États membres.
7.           La Commission et les États membres veillent
à ce que le participant concerné puisse effectivement exercer ses droits
d’information, d’accès, de rectification et d’opposition conformément au règlement
(CE) n° 45/2001 et à la législation nationale en matière de protection des
données transposant la directive 95/46/CE. Ils veillent à ce que le participant
concerné puisse effectivement exercer son droit d’accès aux données le
concernant ainsi que son droit d’obtenir la rectification et la suppression de
données inexactes ou incomplètes. Dans le cadre de leurs responsabilités
respectives, la Commission et les États membres veillent à ce que les données
ayant fait l’objet d’un traitement inexact et illicite soient supprimées,
conformément à la législation applicable. Les données sont corrigées ou
supprimées dès que possible, au plus tard dans un délai de 60 jours suivant la
demande du participant concerné.
Chapitre XV
Coopération entre États membres
Article 79
Points de contact nationaux
1.           Chaque État membre désigne un point de
contact national afin de faciliter les procédures prévues aux chapitres II
et III.
2.           Chaque État membre communique son point de
contact à la Commission. Celle-ci publie une liste des points de contact. 
Article 80
Soutien de la Commission
La Commission apporte son soutien à la coopération des États
membres dans le cadre des procédures d’autorisation visées aux
chapitres II et III du présent règlement et à la coopération visée à
l’article 40, paragraphe 2. 
Article 81
Groupe de consultation et de coordination des essais cliniques
1.           Il est établi un groupe de consultation et
de coordination des essais cliniques (GCEC) composé des points de contact
nationaux visés à l’article 79.
2.           Le GCEC s’acquitte des tâches suivantes:
a)      favoriser l’échange d’informations entre les États
membres et la Commission sur l’expérience acquise concernant l’application du
présent règlement;
b)      aider la Commission à apporter le soutien visé à
l’article 80.
3.           Le GCEC est présidé par un représentant de
la Commission.
4.           Il se réunit à intervalles réguliers et dès
que la situation l’exige, à la demande de la Commission ou d’un État membre.
5.           Le secrétariat est assuré par la
Commission.
Chapitre
XVI
Redevances
Article 82
Principe général
Le présent règlement ne préjuge pas de la possibilité pour
les États membres de prélever une redevance pour les activités prévues dans le
présent règlement, pour autant que le montant de la redevance soit fixé de
manière transparente et sur le principe de couverture des coûts.
Article 83
Une redevance par activité et par État membre
Un État membre ne doit pas, pour une évaluation visée aux
chapitres II et III, réclamer de paiements multiples aux différents
organismes participant à l’évaluation.
Chapitre
XVII
Actes d’exécution et actes délégués
Article 84
Comité
1.           La Commission est assistée du Comité des
médicaments à usage humain institué par la directive 2001/83/CE. Il s’agit d’un
comité au sens du règlement (UE) n° 182/2011.
2.           Lorsqu’il est fait référence au présent
paragraphe, l’article 5 du règlement (UE) n° 182/2011 s’applique.
Lorsque l’avis du comité doit être obtenu par procédure écrite,
ladite procédure est close sans résultat lorsque, dans le délai imparti pour la
formulation de l’avis, le président du comité le décide ou une majorité simple
des membres du comité le demande.
Article 85
Exercice de la délégation
1.           Le pouvoir d’adopter des actes délégués est
conféré à la Commission sous réserve des conditions fixées par le présent
article. 
2.           Le pouvoir d’adopter les actes délégués
visé aux articles 27, 42, 60 et 67 est conféré à la Commission pour une
durée indéterminée à partir de la date d’entrée en vigueur du présent
règlement.
3.           Le pouvoir d’adopter des actes délégués
visé aux articles 27, 42, 60 et 67 peut être révoqué à tout moment par le
Parlement européen et le Conseil. Une décision de révocation met un terme à la
délégation des pouvoirs qui y sont spécifiés. Elle prend effet le jour suivant
celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne ou à une date
ultérieure qu’elle précise. Elle ne porte pas atteinte à la validité des actes
délégués qui sont déjà en vigueur.
4.           Dès qu’elle adopte un acte délégué, la
Commission le notifie en même temps au Parlement européen et au Conseil.
5.           Un acte délégué adopté en vertu des
articles 27, 42, 60 et 67 n’entre en vigueur que si le Parlement européen
ou le Conseil n’émet aucune objection dans un délai de deux mois suivant la
notification de l’acte au Parlement européen et au Conseil ou si, avant
l’expiration de ce délai, le Parlement européen et le Conseil ont tous deux
informé la Commission qu’ils ne comptaient pas formuler d’objection. Ce délai
peut être prolongé de deux mois à l’initiative du Parlement européen ou du
Conseil.
Chapitre
XVIII
Dispositions diverses
Article 86
Médicaments contenant des cellules, consistant dans de telles cellules ou issus
de celles-ci
Le présent règlement n’a pas d’incidence sur l’application
de la législation nationale interdisant ou limitant l’utilisation de tel ou tel
type de cellules humaines ou animales, ou la vente, la distribution ou
l’utilisation de médicaments contenant de telles cellules, consistant dans de
telles cellules ou issus de celles-ci pour des motifs non prévus par le présent
règlement. Les États membres communiquent la législation nationale applicable à
la Commission.
Article 87
Lien avec d’autres actes législatifs
Le présent règlement ne préjuge pas de la directive
97/43/Euratom du Conseil[24],
de la directive 96/29/Euratom du Conseil[25],
de la directive 2001/18/CE du Parlement européen et du Conseil[26],
et de la directive 2009/41/CE du Parlement européen et du Conseil[27].
Article 88
Médicaments expérimentaux gratuits pour le participant
Sans préjudice de la compétence des États membres pour
définir leur politique de santé et pour organiser et fournir des services de
santé et des soins médicaux, les coûts des médicaments expérimentaux ne sont
pas supportés par le participant. 
Article 89
Protection des données
1.           Les États membres appliquent la directive
95/46/CE au traitement des données à caractère personnel réalisé dans les États
membres en vertu du présent règlement.
2.           Le règlement (CE) n° 45/2001
s’applique au traitement des données à caractère personnel réalisé par la
Commission et l’Agence européenne des médicaments en vertu du présent
règlement.
Article 90
Responsabilité civile et pénale
Le présent règlement ne préjuge pas de la réglementation
nationale et de l’Union en matière de responsabilité civile et pénale du
promoteur ou de l’investigateur.
Chapitre XIX
Dispositions finales
Article 91
Abrogation
1.           La directive 2001/20/CE est abrogée à partir de [date
précise – deux ans après la publication du présent règlement].
2.           Par dérogation au paragraphe 1, lorsque la
demande d’autorisation d’un essai clinique est déposée avant la date prévue à
l’article 92, paragraphe 2 [date de la demande] en
vertu de la directive 2001/20/CE, l’essai clinique concerné continue de relever
de cette directive jusqu’au [date précise – cinq ans après la
publication du présent règlement].
3.           Les références faites à la
directive 2001/20/CE s’entendent comme faites au présent règlement et se
lisent selon le tableau de correspondance figurant à l’annexe V.
Article 92
Dispositions transitoires
Par dérogation à l’article 91, paragraphe 1,
lorsqu’une demande d’autorisation d’essai clinique est déposée entre [date
précise – deux ans à compter de la publication du présent règlement] et [date
précise – trois ans à compter de la publication du présent règlement],
l’essai clinique concerné peut être lancé conformément aux articles 6, 7
et 9 de la directive 2001/20/CE. Il continue de relever de cette directive
jusqu’au [date précise – cinq ans après la publication du présent règlement].
Article 93
Entrée en vigueur
Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour
suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.
Il s’applique à partir du [date précise – deux ans après
sa publication].
Le présent règlement est obligatoire dans tous ses
éléments et directement applicable dans tout État membre.
Fait à Bruxelles, le
Par le Parlement européen                            Par
le Conseil
Le président                                                   Le
président
ANNEXE I
Dossier de demande initiale
1.           Introduction et principes généraux
1.           S’il l’estime nécessaire, le promoteur peut
se référer à des demandes antérieures. Si ces demandes ont été déposées par un
autre promoteur, il y a lieu de fournir l’accord écrit de ce dernier.
2.           La demande doit être signée par le
promoteur. Par cette signature, le promoteur confirme s’être assuré que:
·              
les informations fournies sont complètes;
·              
les documents joints contiennent un tableau fidèle des
informations disponibles;
·              
l’essai clinique sera conduit conformément au protocole.
3.           Dans
le cas des demandes visées à l’article 11, la composition du dossier se limite
aux points 2 à 10 de la présente annexe.
4.           Dans le cas des demandes visées à l’article
14 et sans préjudice des dispositions de l’article 26, la composition du
dossier se limite aux points 11 à 17 de la présente annexe.
2.           Lettre d’accompagnement
5.           La lettre d’accompagnement doit attirer
l’attention sur les particularités de l’essai.
6.           Elle ne doit cependant pas obligatoirement
reprendre les informations figurant déjà dans le formulaire UE de demande, sauf
dans les cas suivants:
·              
si la population participant à l’essai présente des
caractéristiques spécifiques, par exemple s’il s’agit de personnes inaptes à
donner leur consentement éclairé ou de mineurs;
·              
si l’essai implique d’administrer pour la première fois une
nouvelle substance active à des être humains;
·              
si des avis scientifiques sur l’essai ou le médicament
expérimental ont été rendus par l’Agence ou par l’autorité nationale compétente
d’un État membre ou d’un pays tiers;
·              
si l’essai s’inscrit ou est destiné à s’inscrire dans un plan
d’investigation pédiatrique (PIP) tel que défini au titre II, chapitre 3, du
règlement (CE) nº 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil du 12
décembre 2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique[28]
(si l’Agence a déjà publié une décision sur le PIP, la lettre d’accompagnement
doit contenir un lien vers la décision de l’Agence sur son site Internet);
·              
si le médicament expérimental ou auxiliaire est un stupéfiant ou
une substance psychotrope;
·              
si le promoteur a obtenu la désignation comme médicament orphelin
pour le médicament expérimental ou la maladie étudiée.
7.           La lettre d’accompagnement doit préciser où
figurent les informations importantes dans le dossier de demande.
8.           Elle doit indiquer à quel endroit dans le
dossier de demande se trouvent les informations de référence sur la sécurité
qui permettront de déterminer si un effet indésirable est ou non à l’origine
d’une suspicion d’effet indésirable grave et inattendu.
9.           Dans le cas d’une resoumission, la lettre
d’accompagnement doit indiquer les modifications qui ont été effectuées par
comparaison avec la soumission précédente.
3.           Formulaire de demande de l’Union européenne
10.         Le formulaire de demande de l’Union
européenne doit être dûment complété.
4.           Protocole
11.         Le protocole doit décrire l’objectif, la
conception, la méthode, les aspects statistiques et l’organisation de l’essai.
12.         Il doit être identifié par le titre, le
numéro de code de protocole du promoteur, spécifique à toutes les versions du
protocole (le cas échéant), une date et un numéro de version qui seront mis à
jour lorsqu’il sera modifié, ainsi que le titre ou intitulé court qui lui a été
attribué.
13.         Le protocole doit comprendre en particulier:
·      une
définition claire et sans ambiguïté de la fin de l’essai (dans la plupart des
cas, il s’agira de la date de la dernière visite du dernier participant; toute
exception sera justifiée dans le protocole); 
·     
une analyse de la pertinence de l’essai clinique et de sa
conception pour permettre une évaluation selon l’article 6;
·     
une évaluation des bénéfices et des risques attendus pour
permettre une évaluation selon l’article 6;
·     
les critères d’inclusion et d’exclusion;
·     
une justification de l’inclusion de participants inaptes à donner
leur consentement éclairé ou d’autres populations spéciales telles que des
mineurs; 
·     
si les personnes âgées ou les femmes sont exclues de l’essai
clinique, une explication et une justification de ce critère;
·     
une description détaillée de la procédure de recrutement et de
consentement éclairé, en particulier dans le cas où les participants sont
inaptes à donner leur consentement éclairé;
·     
une synthèse des modalités de surveillance;
·     
une description de la politique de publication;
·     
une description des modalités de prise en charge des patients une
fois leur participation à l’essai terminée, si des soins supplémentaires sont
nécessaires du fait de leur participation et s’ils diffèrent des soins
normalement attendus eu égard à leur état de santé;
·     
une description, le cas échéant, des modalités adoptées en
matière de traçabilité, de stockage, de destruction et de réexpédition des
médicaments expérimentaux et des médicaments auxiliaires, conformément à
l’article 48;
·     
une description des dispositions prises pour respecter les règles
en vigueur relatives à la protection des données à caractère personnel, et
notamment des modalités techniques et organisationnelles qui seront appliquées
afin d’empêcher l’accès non autorisé, la divulgation, la diffusion, la
modification ou la perte d’informations et de données à caractère personnel;
·     
une description des mesures qui seront appliquées pour garantir
la confidentialité des informations et des données à caractère personnel des
personnes qui participent aux essais cliniques;
·     
une description des mesures qui seront appliquées en cas
d’atteinte à la sécurité des données, afin d’en atténuer les possibles effets
préjudiciables.
·     
les raisons dûment motivées pour lesquelles, le cas échéant, le
résumé des résultats des essais cliniques est soumis après plus d’un an;
·     
une justification, le cas échéant, du recours à des médicaments
auxiliaires non autorisés.
14.         Lorsqu’un essai clinique est mené avec une
substance active disponible dans l’Union européenne sous différentes
dénominations commerciales et présente dans un certain nombre de médicaments
autorisés, le protocole peut définir le traitement seulement en termes de
substance active ou de code dans la classification anatomique, thérapeutique et
chimique (ATC) (niveaux 3 à 5), sans spécifier le nom commercial de chaque
produit.
15.         En ce qui concerne la notification des
événements indésirables, le protocole doit préciser:
·      les
événements indésirables ou les résultats d’analyse anormaux qui sont
déterminants pour les évaluations en matière de sécurité et qui doivent être
notifiés au promoteur; ainsi que
·      les
événements indésirables graves qui n’ont pas besoin d’être signalés par
l’investigateur.
16.         Dans certains cas,
il peut être nécessaire de traiter, dans le protocole, de questions liées à
l’étiquetage et à la levée de l’insu sur les médicaments expérimentaux.
17.         Le protocole doit être accompagné d’un
synopsis du protocole.
5.           Brochure d’investigateur (BI)
18.         L’objectif de la brochure d’investigateur
est de fournir aux investigateurs et aux autres personnes participant à l’essai
des informations qui leur permettront de comprendre plus facilement la raison
d’être des principaux points du protocole et de mieux s’y conformer, par
exemple la dose, la fréquence ou l’intervalle d’administration, le mode
d’administration et les procédures de surveillance de la sécurité.
19.         Les informations fournies dans la BI doivent
être présentées sous une forme concise, simple, objective, équilibrée et non
promotionnelle, de telle sorte qu’un médecin ou un investigateur éventuel
puisse les comprendre et effectuer sa propre évaluation impartiale du
bien-fondé de l’essai clinique proposé en se basant sur le rapport
risque/bénéfice. La BI doit être établie à partir de toutes les informations et
de tous les éléments de preuve disponibles justifiant la raison d’être de
l’essai clinique proposé et attestant l’utilisation en toute sécurité du
médicament expérimental pendant l’essai. Elle doit être présentée sous forme de
résumés.
20.         Le
résumé approuvé des caractéristiques du produit doit figurer dans la brochure d’investigateur
si le médicament expérimental est autorisé et est utilisé conformément aux
conditions de son autorisation de mise sur le marché. Si les conditions
d’utilisation pendant l’essai clinique sont différentes de celles autorisées,
le résumé des caractéristiques du produit doit être complété par un résumé des
données cliniques et non cliniques pertinentes étayant l’utilisation du
médicament expérimental pendant l’essai clinique. Si le médicament expérimental
est identifié uniquement par sa substance active dans le protocole, le
promoteur doit choisir un résumé des caractéristiques du produit comme document
équivalent à la BI pour tous les médicaments contenant cette substance active
et utilisés sur tout site d’essai clinique.
21.         Dans le cas d’un essai multinational pour
lequel le médicament à utiliser dans chaque État membre est celui autorisé au
niveau national et si le résumé des caractéristiques du produit varie entre les
États membres, le promoteur doit choisir un résumé des caractéristiques du produit
pour tout l’essai clinique. Ce résumé doit être celui qui est le mieux adapté
pour garantir la sécurité des patients.
22.         À moins que la brochure d’investigateur soit
constituée du résumé des caractéristiques d’un produit, elle doit comporter une
rubrique clairement identifiable qui précise les effets indésirables devant
être considérés comme des effets indésirables attendus, et fournir des
informations quant à leur fréquence et à leur nature («informations de
référence sur la sécurité»).
6.           Documents relatifs au respect des bonnes pratiques de
fabrication (BPF) pour le médicament expérimental
23.         En ce qui concerne les documents à fournir
sur la conformité aux BPF, il convient d’appliquer les principes énoncé
ci-après.
24.         Aucun document n’est requis dans les cas
suivants:
·      lorsque
le médicament expérimental est autorisé, qu’il n’est pas modifié et est
fabriqué dans l’UE; ou
·      lorsque
le médicament expérimental n’est pas fabriqué dans l’UE mais qu’il est autorisé
et n’est pas modifié.
25.         Lorsque le médicament expérimental n’est pas
autorisé, qu’il ne fait pas l’objet d’une autorisation de mise sur le marché
dans un pays tiers partie à la Conférence internationale sur l’harmonisation
des exigences techniques pour l’enregistrement de médicaments à usage humain
(ICH) et qu’il n’est pas fabriqué dans l’Union européenne, il convient de
présenter les documents suivants:
·      une
copie de l’autorisation d’importation visée à l’article 58; ainsi que
·      un
certificat établi par la personne qualifiée dans l’UE attestant que la
fabrication est conforme à des BPF au moins équivalentes à celles en vigueur
dans l’Union européenne, sauf modalités particulières convenues aux termes d’un
accord de reconnaissance mutuelle entre l’Union et un pays tiers.
26.         Dans tous les autres cas, le demandeur doit
présenter une copie de l’autorisation de fabrication ou d’importation visée à
l’article 58.
27.         Pour les médicaments expérimentaux dont la
fabrication ou l’importation n’est pas soumise à une autorisation telle que
visée à l’article 58, il convient de présenter les documents attestant le
respect des exigences fixées par l’article 58, paragraphe 6.
7.           Dossier de médicament expérimental
28.         Le dossier d’un médicament expérimental doit
fournir des informations sur la qualité de tout médicament expérimental, sur sa
fabrication et son contrôle; il doit également comporter des données issues
d’études non cliniques et de l’utilisation clinique du médicament.
7.1.1.     Données relatives au médicament expérimental
7.1.1.1.  Remarques liminaires
29.         En ce qui concerne les données, le dossier
du médicament expérimental peut être remplacé par une autre documentation qui
peut être présentée seule ou avec un dossier simplifié de médicament
expérimental. Les détails de ce «dossier simplifié de médicament expérimental»
sont exposés au paragraphe 7.1.2.
30.         Il convient d’insérer un sommaire détaillé
et un glossaire au début du dossier du médicament expérimental.
31.         Les informations fournies dans le dossier
simplifié d’un médicament expérimental doivent être concises. Le dossier ne
doit pas être inutilement volumineux. Il est préférable de présenter les
données sous forme de tableaux, accompagnés d’une brève description des
principaux points marquants.
7.1.1.2.  Données relatives à la qualité
32.         Les données relatives à la qualité doivent
être présentées selon une structure logique.
7.1.1.3.  Données pharmacologiques et toxicologiques
non cliniques
33.         Le dossier simplifié de médicament
expérimental doit également fournir des résumés des données pharmacologiques et
toxicologiques non cliniques pour tout médicament expérimental utilisé dans
l’essai clinique. Il doit contenir une liste de référence des études réalisées,
ainsi que des références bibliographiques appropriées. Au besoin, il peut être
préférable de présenter les données sous forme de tableaux, accompagnés d’une
brève description des principaux points marquants. Les résumés des études
réalisées doivent permettre d’évaluer l’adéquation de l’étude et de déterminer
si celle-ci a été conduite selon un protocole acceptable.
34.         Les données pharmacologiques et
toxicologiques non cliniques doivent être présentées selon une structure
logique, par exemple en suivant les rubriques de la version en vigueur du
module 4 du Common Technical Document, ou du format eCTD.
35.         Le dossier doit fournir une analyse critique
des données, notamment en justifiant les omissions de données et en évaluant la
sécurité du produit dans le cadre de l’essai clinique proposé, plutôt qu’un
résumé purement factuel des études effectuées.
36.         Le dossier doit comporter une déclaration
sur la conformité aux bonnes pratiques de laboratoire ou à une norme
équivalente, conformément à l’article 25, paragraphe 3.
37.         La substance d’essai utilisée dans les
études de toxicité doit être représentative de celle proposée pour l’essai
clinique eu égard à ses profils d’impuretés qualitatifs et quantitatifs. La
préparation de cette substance d’essai doit être soumise aux contrôles
nécessaires pour garantir cet aspect et donc étayer la validité de l’étude.
7.1.1.4.  Données relatives aux précédents essais
cliniques et expériences chez l’homme
38.         Les données
relatives aux essais cliniques et aux expériences chez l’homme doivent être
présentées selon une structure logique, par exemple en suivant les rubriques de
la version en vigueur du module 5 du Common Technical Document, ou du
format eCTD.
39.         Cette section doit fournir des résumés de
toutes les données disponibles issues des précédents essais cliniques et
expériences chez l’homme effectués avec les médicaments expérimentaux proposés.
40.         Elle doit comporter une déclaration de
conformité des essais cliniques mentionnés aux BPC, ainsi qu’une référence à
l’inscription de cet essai clinique dans le registre public visé par l’article
25, paragraphes 4 à 6.
7.1.1.5.  Évaluation globale des risques et des
bénéfices
41.         Cette section doit fournir un bref résumé
constituant une analyse critique des données cliniques et non cliniques liées
aux risques et aux bénéfices potentiels de l’essai proposé, sauf si ces
informations se trouvent déjà dans le protocole. Dans ce cas, il convient de
renvoyer à la section correspondante du protocole. Le texte doit recenser toute
étude qui s’est terminée prématurément et en examiner les raisons. Toute
évaluation des risques prévisibles et des avantages attendus d’études menées
sur des mineurs ou des majeurs incapables doit prendre en compte les
dispositions particulières énoncées dans le présent règlement.
42.         Le cas échéant, il y a lieu d’analyser les
marges de sécurité en termes d’exposition systémique relative au médicament
expérimental, de préférence sur la base de données relatives à la «surface sous
la courbe» (AUC) ou à la concentration maximale (Cmax), selon celle
qui est considérée comme la plus pertinente, plutôt qu’en termes de dose
appliquée. Il convient également d’analyser la pertinence clinique de tout
résultat dans les études cliniques et non cliniques, ainsi que toute
recommandation pour continuer à surveiller les effets et la sécurité dans les
essais cliniques.
7.1.2.     Dossier simplifié de médicament expérimental
par référence à d’autres documents
43.         Le demandeur a la possibilité de renvoyer à
d’autres documents qui peuvent être présentés seuls ou avec un dossier
simplifié de médicament expérimental.
7.1.2.1.  Possibilité de faire
référence à la brochure d’investigateur
44.         En ce qui concerne les parties pré-cliniques
et cliniques du dossier, le demandeur peut soit fournir un dossier indépendant
sur le médicament expérimental, soit faire référence à la brochure
d’investigateur. Dans ce dernier cas, les résumés des informations
pré-cliniques et cliniques doivent comprendre des données, de préférence sous
forme de tableaux, donnant suffisamment de détails pour permettre aux
évaluateurs de parvenir à une décision quant à la toxicité potentielle du
médicament expérimental et à la sécurité de son utilisation dans l’essai
proposé. Si certains aspects spécifiques des données pré-cliniques ou cliniques
nécessitent une explication ou une analyse détaillée par un expert en plus de
ce qui figure déjà généralement dans la BI, le demandeur doit présenter les
informations pré-cliniques et cliniques dans le dossier du médicament
expérimental.
7.1.2.2.  Possibilité de faire référence au résumé des
caractéristiques du produit
45.         Le demandeur peut fournir la version en
vigueur du résumé des caractéristiques du produit à titre de dossier de
médicament expérimental, si le médicament expérimental est autorisé. Les
exigences exactes sont détaillées dans le tableau 1.
Tableau 1: Contenu du dossier simplifié de médicament
expérimental
 Type d’évaluation précédente || Données sur la qualité || Données non cliniques || Données cliniques 
 Le médicament expérimental est autorisé ou fait l’objet d’une AMM dans un pays ICH et il est utilisé pour l’essai: ||   ||   ||   
 - dans les conditions stipulées dans le résumé des caractéristiques du produit; || Résumé des caractéristiques du produit 
 - en dehors des conditions stipulées dans le résumé des caractéristiques du produit; || Résumé des caractéristiques du produit || Si nécessaire || Si nécessaire 
 - après modification (par ex. procédure d’insu). || P+A || Résumé des caractéristiques du produit || Résumé des caractéristiques du produit 
 Une autre forme pharmaceutique ou un autre dosage du médicament expérimental est autorisé ou fait l’objet d’une AMM dans un pays ICH, et le médicament expérimental est fourni par le titulaire de l’AMM. || Résumé des caractéristiques du produit +P+A || Oui || Oui 
 Le médicament expérimental n’est pas autorisé et ne fait l’objet d’aucune AMM dans un pays ICH, mais la substance active est contenue dans un médicament autorisé et ||   ||   ||   
 - fourni par le même fabricant; || Résumé des caractéristiques du produit +P+A || Oui || Oui 
 - fourni par un autre fabricant. || Résumé des caractéristiques du produit +S+P+A || Oui || Oui 
 Le médicament expérimental a fait l’objet d’une demande d’essai clinique précédente, il a été autorisé dans l’État membre concerné, il n’a pas été modifié et ||   ||   ||   
 - aucune nouvelle donnée n’est disponible depuis la dernière modification de la demande d’essai clinique; || Référence à la soumission précédente 
 - de nouvelles données sont disponibles depuis la dernière modification de la demande d’essai clinique; || Nouvelles données || Nouvelles données || Nouvelles données 
 - il est utilisé dans des conditions différentes. || Si nécessaire || Si nécessaire || Si nécessaire 
(S: données relatives à la substance active; P: données
relatives au médicament expérimental; A: informations complémentaires sur les
installations et équipements, l’évaluation des agents incidents au regard de la
sécurité, les excipients nouveaux ainsi que les solvants à reconstituer et les
diluants.)
46.         Si
le médicament expérimental est défini dans le protocole en termes de substance
active ou de code ATC (voir ci-dessus, section 4), le demandeur peut remplacer
le dossier du médicament expérimental par un résumé des caractéristiques du
produit représentatif de chaque substance active ou de chaque substance active
liée à ce groupe ATC. À défaut, le demandeur peut fournir un document global
contenant des informations équivalentes à celles qui figurent dans les résumés
des caractéristiques du produit relatifs à chaque substance active susceptible
d’être utilisée comme médicament expérimental dans l’essai clinique.
7.1.3.     Dossier de médicament expérimental en cas de
placebo
47.         Si le médicament expérimental est un
placebo, les exigences en matière d’information se limitent aux données sur la
qualité. Il n’est pas nécessaire de fournir d’autres documents si le placebo a
la même composition que le médicament expérimental soumis à l’essai, est
fabriqué par le même fabricant et n’est pas stérile.
8.           Dossier de médicament auxiliaire
48.         Sans préjudice des dispositions de l’article
62, les exigences spécifiées dans les sections 6 et 7 en matière de documents
requis s’appliquent également aux médicaments auxiliaires. Lorsqu’un médicament
auxiliaire dispose d’une autorisation dans l’État membre concerné, cependant,
il n’est pas nécessaire de fournir d’autres informations.
9.           Avis scientifique et plan d’investigation pédiatrique
(PIP)
49.         Si celui-ci est disponible, il convient de
fournir une copie du résumé de l’avis scientifique rendu par l’Agence, par un
État membre ou par un pays tiers en ce qui concerne l’essai clinique.
50.         Si l’essai clinique s’inscrit dans un plan
d’investigation pédiatrique (PIP) approuvé, il y a lieu de fournir une copie de
la décision de l’Agence relative à l’approbation du PIP, ainsi que l’avis du
comité pédiatrique, sauf si ces documents sont pleinement accessibles sur
Internet. Dans ce cas, il suffit d’indiquer le lien vers ces documents dans la
lettre d’accompagnement (voir section 4).
10.         Mentions d’étiquetage pour les médicaments expérimentaux
11.         Modalités de recrutement (informations à fournir pour
chaque État membre concerné)
51.         La procédure de recrutement des participants
doit être détaillée dans un document distinct, sauf si le protocole contient
déjà ces informations.
52.         Si le recrutement des participants est
effectué par le biais d’annonces publicitaires, des copies du matériel de
publicité doivent être présentées, y compris tout document imprimé ainsi que
tout enregistrement sonore ou vidéo utilisé. Les procédures envisagées pour
traiter les réponses aux annonces publicitaires doivent être décrites. Il
convient notamment d’indiquer les dispositions prises pour informer ou conseiller
les personnes qui se manifestent et dont il s’avère qu’elles ne peuvent pas
participer à l’essai.
12.         Information des participants et procédure de
consentement éclairé (informations à fournir pour chaque État membre concerné)
53.         Toutes les informations communiquées aux
participants (ou, le cas échéant, à leurs parents ou à leurs représentants
légaux) avant qu’ils prennent la décision de participer ou non à l’essai
doivent être présentées, de même que le formulaire de consentement éclairé
écrit.
54.         Il convient de fournir une description des
procédures appliquées pour recueillir le consentement éclairé dans certaines
circonstances particulières:
–              
pour les essais menés sur des mineurs ou des majeurs incapables, une
description des procédures appliquées pour recueillir le consentement éclairé
du ou des parents ou du représentant légal, ainsi que du rôle joué par le
mineur ou le majeur incapable;
–              
s’il est prévu d’appliquer une procédure de consentement attesté par un
témoin, des informations pertinentes quant à la raison du recours à un témoin,
au choix du témoin et à la procédure d’obtention du consentement éclairé;
–              
dans le cas des essais cliniques visés à l’article 32, une description
de la procédure appliquée pour recueillir le consentement éclairé du
représentant légal et du participant en ce qui concerne la poursuite de l’essai
clinique.
–              
dans le cas des essais cliniques conduits dans des situations d’urgence,
une description des procédures appliquées pour évaluer la situation d’urgence
et en conserver une trace documentaire.
55.         Dans tous ces cas, il y a lieu de présenter
les informations communiquées au participant et à ses parents ou à son
représentant légal.
13.         Aptitude de l’investigateur (informations à fournir pour
chaque État membre concerné)
56.         Il convient de fournir une liste des sites
d’essai clinique prévus, le nom et la fonction des investigateurs responsables
de chaque équipe d’investigateurs chargée de mener un essai clinique sur un
site («investigateur principal»), ainsi que le nombre de participants sur les
différents sites.
57.         Une description des qualifications des
investigateurs principaux doit également être présentée sous la forme d’un
curriculum vitae à jour accompagné de tout autre document utile. Devront en
outre être indiquées toute formation aux principes des BPC ainsi que toute
expérience acquise en travaillant dans le domaine des essais cliniques et des
soins aux patients.
58.         Tout élément pouvant être soupçonné
d’influencer l’impartialité des investigateurs principaux (intérêts
économiques, par exemple) doit être signalé.
14.         Adéquation des équipements (informations à fournir pour
chaque État membre concerné)
59.         Il convient de fournir une déclaration
écrite, par le directeur de la clinique ou de l’institution accueillant le site
d’essai ou par un autre responsable, en fonction du système en vigueur dans
l’État membre, certifiant l’adéquation des sites d’essai clinique. 
15.         Preuve d’affiliation à une assurance ou à un mécanisme
d’indemnisation (informations à fournir pour chaque État membre concerné)
16.         Dispositions financières (informations à fournir pour
chaque État membre concerné)
60.         Des informations doivent être fournies quant
aux transactions financières effectuées et aux indemnités versées aux
participants ainsi qu’aux investigateurs ou au site en contrepartie de leur
participation à l’essai clinique.
61.         Tout accord conclu entre le promoteur et le
site d’essai doit également être présenté.
17.         Preuve du paiement de droits (information à fournir pour
chaque État membre concerné)
ANNEXE II
Dossier de demande de modification substantielle
1.           Introduction et principes généraux
1.           Si une modification substantielle a des
effets sur plus d’un essai clinique du même promoteur et du même médicament
expérimental, le promoteur peut déposer une seule demande d’autorisation. La
lettre d’accompagnement et la notification doivent contenir une liste de tous
les essais cliniques concernés, avec leurs identifiants officiels et les
numéros de codes de modification respectifs.
2.           La demande doit être signée par le
promoteur. Par cette signature, le promoteur confirme s’être assuré que:
·      les
informations fournies sont complètes;
·      les
documents joints contiennent un tableau fidèle des informations disponibles;
·      l’essai
clinique sera conduit conformément aux documents modifiés.
2.           Lettre d’accompagnement
3.           La lettre d’accompagnement doit comporter
les renseignements suivants:
–       en objet, le numéro UE de l’essai et le numéro de
protocole du promoteur (s’il est disponible), ainsi que le titre de l’essai et
le numéro de code de modification du promoteur permettant l’identification
univoque de la modification substantielle. Il convient de veiller à utiliser le
numéro de code de manière cohérente;
–       l’identification du demandeur;
–       l’identification de la modification (numéro de code de
la modification substantielle du promoteur et date). Une modification peut se
rapporter à plusieurs changements effectués dans le protocole ou dans les
documents justificatifs scientifiques; 
–       l’indication mise en évidence de tout point spécifique
lié à la modification et l’indication de l’endroit où se trouve l’information
ou le texte pertinent dans le dossier de demande initial; 
–       l’identification de toute information ne figurant pas
dans le formulaire de demande de modification et susceptible d’avoir des
incidences sur le risque pour les participants à l’essai;
–       le cas échéant, la liste de tous les essais cliniques
concernés, avec les numéros d’identification officiels et les numéros de codes
de modification respectifs (voir ci-dessus).
3.           Formulaire de demande de modification
4.           Description de la modification
4.           La description de la modification doit
comporter les éléments suivants:
–       un extrait des documents modifiés, présentant
l’ancienne et la nouvelle version grâce à la fonction de suivi des
modifications, ainsi qu’un extrait présentant uniquement la nouvelle version;
–       la nouvelle version du document, par dérogation au
point précédent, si les changements sont si vastes ou profonds qu’ils
justifient une version entièrement nouvelle du document (dans ce cas, un
tableau supplémentaire doit indiquer les modifications apportées aux documents;
les changements de même nature peuvent y être regroupés).
5.           La nouvelle version doit être identifiée
par sa date et comporter un numéro de version actualisé.
5.           Informations justificatives 
6.           Le cas échéant, il convient de fournir les
informations justificatives complémentaires suivantes:
–       des résumés de données;
–       une évaluation globale actualisée du rapport
bénéfices/risques;
–       les conséquences éventuelles pour les sujets déjà
inclus dans l’essai;
–       les conséquences éventuelles pour l’évaluation des
résultats.
6.           Mise à jour du formulaire de demande de l’Union
européenne
7.           Si l’une des modifications substantielles
implique des changements dans les données saisies dans le formulaire de demande
de l’Union européenne, une version révisée de ce dernier doit être fournie. Les
champs concernés par la modification substantielle doivent être mis en évidence
dans le formulaire révisé.
ANNEXE III
Notifications ayant trait à la sécurité
1.           Notification par l’investigateur des événements
indésirables graves au promoteur
1.           On entend par «événement indésirable» toute
manifestation nocive et non désirée (y compris un résultat anormal d’examens de
laboratoire, par exemple), tout symptôme ou toute maladie concomitants à
l’emploi d’un médicament. 
2.           L’investigateur doit notifier les
événements indésirables graves visés à l’article 37, paragraphe 2, dès qu’il en
prend connaissance. Au besoin, un rapport ultérieur doit être communiqué au
promoteur pour lui permettre de déterminer si l’événement indésirable grave
nécessite une réévaluation du rapport bénéfice/risque de l’essai clinique. 
3.           Il incombe à l’investigateur de notifier au
promoteur tout événement indésirable grave qui concerne les participants qu’il
traite dans le contexte de l’essai clinique. L’investigateur n’est pas tenu de
suivre activement les participants qu’il a traités pour détecter des événements
indésirables une fois l’essai terminé, sauf indication contraire dans le
protocole.
4.           S’il en a connaissance, l’investigateur
doit notifier au promoteur les événements indésirables graves survenant après
la fin de l’essai chez les participants qu’il a traités. 
2.           Notification par le promoteur à l’Agence des suspicions
d’effets indésirables graves et inattendus (SUSAR)
2.1.        Événement grave, «effet»
5.           Un événement médical qui nécessite une
intervention pour prévenir l’une des caractéristiques ou des conséquences
mentionnées à l’article 2, deuxième alinéa, point 29, est un événement
indésirable grave.
6.           La définition de l’effet indésirable
englobe également les erreurs de médication et les utilisations non prévues
dans le protocole, y compris la mauvaise utilisation ou l’abus du produit.
7.           La définition suggère l’éventualité
raisonnable d’un lien de causalité entre l’événement et le médicament
expérimental. Cela signifie qu’il existe des faits (preuves) ou des arguments
suggérant un lien de causalité.
8.           En l’absence d’informations sur la
causalité de la part de l’investigateur effectuant la notification, le
promoteur doit consulter celui-ci et l’encourager à émettre un avis à cet
égard. L’importance de ce lien de cause à effet établi par l’investigateur dans
son évaluation ne doit pas être minimisée par le promoteur. Si le promoteur se
trouve en désaccord avec l’évaluation de la causalité fournie par
l’investigateur, l’avis de l’investigateur et celui du promoteur doivent tous
deux être joints au rapport.
2.2.        Caractère «attendu» ou «inattendu»
9.           En ce qui concerne le caractère inattendu
de l’événement, les notifications qui apportent des informations significatives
sur la spécificité, l’augmentation des occurrences ou la gravité d’un effet
indésirable grave connu et déjà documenté constituent des événements
inattendus. 
10.         Le caractère attendu
d’un effet indésirable est déterminé par le promoteur dans les informations de
référence sur la sécurité (IRS). Il convient de se fonder sur la perspective
d’événements observés précédemment et non sur ce qui pourrait être escompté
compte tenu des propriétés pharmacologiques d’un médicament.
11.         Les IRS sont incluses dans le résumé des
caractéristiques du produit ou dans la brochure d’investigateur (BI). La lettre
d’accompagnement présentée avec le dossier de demande doit faire référence aux
IRS. Si le médicament expérimental est autorisé dans plusieurs États membres
concernés avec des résumés des caractéristiques du produit différents, le
promoteur doit sélectionner en tant qu’IRS le résumé le plus adapté eu égard à
la sécurité des participants.
12.         Les IRS peuvent changer au cours d’un essai
clinique. Aux fins de la notification des suspicions d’effets indésirables
graves et inattendus (ci-après «SUSAR»), la version des IRS qui s’applique est
celle en vigueur au moment de l’apparition des SUSAR. Par conséquent, toute
modification des IRS a une incidence sur le nombre d’effets indésirables à
notifier en tant que SUSAR. Pour les IRS applicables aux fins du rapport annuel
de sécurité, voir la section 3.
13.         Si des informations sur le caractère attendu
de certains événements ont été mises à disposition par l’investigateur
effectuant la notification, elles doivent être prises en compte par le
promoteur.
2.3.        Détail des types de SUSAR à notifier
14.         Le promoteur d’un essai clinique effectué
dans au moins un État membre doit notifier les SUSAR suivantes:
·     
toutes les SUSAR survenues lors de l’essai clinique, que
celles-ci soient apparues sur un site d’essai dans un État membre ou sur un
site d’essai dans un pays tiers concerné; ainsi que
·     
toutes les SUSAR liées à la même substance active (indépendamment
de sa forme et de son dosage pharmaceutique ou de l’indication faisant l’objet
de l’investigation) et apparues au cours d’un essai clinique effectué
exclusivement dans un pays tiers, si ledit essai clinique est:
–              
promu par le même promoteur; ou
–              
promu par un autre promoteur qui appartient à la même société mère ou
qui élabore un médicament conjointement avec le premier promoteur sur la base
d’un accord formel. La fourniture du médicament expérimental ou d’informations
à un futur titulaire potentiel d’une autorisation de mise sur le marché ne doit
pas être considérée comme une élaboration conjointe.
15.         Les SUSAR recensées après la fin de l’essai
doivent également être notifiées. 
2.4.        Délais applicables à la notification des
SUSAR ayant entraîné ou pouvant entraîner la mort
16.         En ce qui concerne les SUSAR ayant entraîné
ou pouvant entraîner la mort, le promoteur doit notifier au moins les
informations minimales dès que possible et en tout état de cause dans un délai
maximum de sept jours après qu’il a eu connaissance du dossier.
17.         Si
la notification initiale est incomplète, par exemple si le promoteur n’a pas
fourni toutes les informations ou évaluations dans un délai de sept jours, il
dispose d’un délai supplémentaire de huit jours pour présenter un rapport
complet fondé sur les informations initiales.
18.         Le délai de notification initiale (jour 0 =
Di 0) commence à courir dès que le promoteur reçoit les informations contenant
les critères minimaux de notification.
19.         Si de nouvelles informations importantes sur
un dossier qui a déjà été notifié sont communiquées au promoteur, le décompte
recommence au jour 0, c’est-à-dire à la date de réception des nouvelles
informations. Ces informations doivent être notifiées au moyen d’un rapport
ultérieur dans un délai de 15 jours.
2.5.        Délais applicables à la notification des
SUSAR n’ayant pas entraîné ou ne pouvant pas entraîner la mort
20.         Les SUSAR n’ayant pas entraîné ou ne pouvant
pas entraîner la mort doivent être notifiées dans un délai de 15 jours.
21.         Il se peut qu’une
SUSAR ait entraîné ou puisse entraîner la mort alors qu’elle n’était pas
considérée initialement comme ayant entraîné ou pouvant entraîner la mort. Elle
doit alors être notifiée dès que possible, mais dans un délai de 15 jours. Le
rapport ultérieur relatif aux SUSAR ayant entraîné ou pouvant entraîner la mort
doit être élaboré dès que possible, dans un délai maximal de sept jours à
compter du moment où la réaction ayant entraîné ou pouvant entraîner la mort a
été observée pour la première fois. En ce qui concerne le rapport ultérieur,
voir la section 2.4.
22.         Dans les cas où une SUSAR a entraîné ou
aurait pu entraîner la mort alors qu’elle n’était pas considérée initialement
comme ayant entraîné ou pouvant entraîner la mort, il y a lieu d’élaborer un
rapport combiné si la notification initiale n’a pas encore été présentée.
2.6.        Administration de traitement comportant une
levée de l’insu
23.         Seules les SUSAR pour lesquelles le
traitement n’a pas été administré en aveugle au participant doivent être
notifiées par le promoteur. 
24.         Au cours d’un essai clinique,
l’investigateur ne doit lever l’insu sur l’administration du traitement que si
la sécurité du participant est en jeu.
25.         Quant au promoteur, lorsqu’un événement peut
être une SUSAR, il ne doit lever l’insu que pour le participant concerné.
L’aveugle doit être maintenu pour les personnes responsables de la conduite de
l’essai (comme les membres de la direction, les vérificateurs et les
investigateurs) et pour celles chargées de l’analyse des données et de
l’interprétation des résultats à la fin de l’essai, comme le personnel chargé
de la biométrie. Les informations non aveugles ne doivent être accessibles qu’aux
personnes devant nécessairement participer à l’élaboration des notifications de
sécurité adressées à l’Agence, aux comités de contrôles en matière de
sauvegarde des données (ci-après «DSMB») ou aux personnes effectuant en
permanence des évaluations de la sécurité au cours de l’essai.
26.         Toutefois, pour les
essais concernant des maladies engendrant des taux élevés de morbidité et de
mortalité, dans lesquels les critères d’efficacité peuvent également être des
SUSAR, ou lorsque la mortalité ou une autre conséquence «grave» (pouvant
potentiellement être notifiée en tant que SUSAR) représente le critère
d’efficacité d’un essai clinique, l’intégrité de l’essai clinique peut être
compromise si l’insu est systématiquement levé. Dans de telles circonstances, le
promoteur doit mettre en évidence dans le protocole les événements graves qui
seront traités comme s’ils étaient liés à la maladie et ne seront pas soumis à
une levée systématique de l’insu ni à une notification immédiate.
27.         Dans tous les cas, après une levée de
l’insu, si l’événement s’avère être une SUSAR (par exemple eu égard à son
caractère attendu), il convient d’appliquer les règles de notification des
SUSAR.
3.           Rapport annuel sur la sécurité établi par le promoteur
28.         Le rapport doit présenter, dans une annexe,
les IRS effectives au début de la période couverte par le rapport.
29.         Celles-ci serviront d’IRS au cours de cette
même période.
30.         Si des changements notables sont apportés
aux IRS durant la période couverte par le rapport, ceux-ci doivent être
indiqués dans le rapport annuel de sécurité. Dans ce cas, les IRS révisées
doivent par ailleurs être présentées dans une annexe du rapport, en sus des IRS
effectives au début de la période couverte par le rapport. En dépit des
changements apportés aux IRS, les IRS effectives au début de la période de
couverte par le rapport serviront d’IRS au cours de cette même période.
ANNEXE IV
Étiquetage des médicaments expérimentaux et des médicaments auxiliaires
1.           Médicaments expérimentaux non autorisés
1.1.        Règles générales
1.           Le conditionnement primaire et l’emballage
extérieur doivent porter les mentions suivantes:
(a)     le nom, l’adresse et le numéro de téléphone de la
personne à contacter en priorité pour toute information sur le médicament, sur
l’essai clinique et sur la levée d’urgence de l’insu; il peut s’agir du
promoteur, de l’organisme de recherche sous contrat ou de l’investigateur (aux
fins de la présente annexe, il est dénommé «contact principal»);
(b)     la forme pharmaceutique, la voie d’administration, la
posologie ainsi que le nom/identification du produit et son dosage/activité
dans le cas d’un essai ouvert;
(c)     le numéro de lot ou le code permettant d’identifier le
contenu et l’opération de conditionnement;
(d)     un code de référence de l’essai, permettant
d’identifier l’essai, le site d’essai, l’investigateur et le promoteur, si ces
données ne sont pas fournies par ailleurs;
(e)     le numéro d’identification du participant/numéro de
traitement et, le cas échéant, le numéro de visite;
(f)      le nom de l’investigateur (s’il n’est pas déjà indiqué
au titre des points (a) ou (d)):
(g)     un mode d’emploi (ou une référence à une notice ou à un
autre document explicatif destiné au participant ou à la personne chargée
d’administrer le médicament);
(h)     la mention «réservé aux essais cliniques», ou une
formule équivalente;
(i)      les conditions de stockage;
(j)      la durée d’utilisation (date limite d’utilisation,
date de péremption ou date de contre-vérification, suivant le cas) exprimée en
mois/année, de manière à éviter toute ambiguïté; 
(k)     la mention «conserver hors de portée des enfants», sauf
si le médicament est destiné à des essais lors desquels les participants ne le
rapportent pas chez eux.
2.           Des symboles ou des pictogrammes peuvent y
figurer pour expliciter certaines des informations susmentionnées, de même que
des renseignements complémentaires, des mises en garde ou des consignes de
manipulation.
3.           Il n’est pas nécessaire de faire apparaître
l’adresse ni le numéro de téléphone du contact principal sur l’étiquette si les
participants se sont vu remettre une brochure ou une fiche récapitulant ces
informations avec la consigne de la conserver sur eux en permanence.
1.2.        Étiquetage restreint pour les
conditionnements primaires
1.2.1.     Cas où le conditionnement primaire et
l’emballage extérieur sont fournis conjointement
4.           Lorsque le médicament est fourni à la
personne chargée de l’administrer ou au participant dans un conditionnement
primaire et un emballage extérieur destinés à rester ensemble, et que
l’emballage extérieur porte les mentions énumérées au point 1.1., les
informations suivantes doivent figurer sur le conditionnement primaire (ou sur
tout dispositif doseur hermétique contenu dans celui-ci):
(a)     le nom du contact principal;
(b)     la forme pharmaceutique, la voie d’administration
(cette précision peut être omise dans le cas des préparations présentées sous
forme de dose solide à prendre oralement), la posologie ainsi que le
nom/identification du produit et son dosage/activité dans le cas d’un essai
ouvert;
(c)     le numéro de lot et/ou le code permettant d’identifier
le contenu et l’opération de conditionnement;
(d)     un code de référence de l’essai, permettant
d’identifier l’essai, le site d’essai, l’investigateur et le promoteur, si ces
données ne sont pas fournies par ailleurs;
(e)     le numéro d’identification du participant ou son numéro
de traitement et, le cas échéant, le numéro de visite.
1.2.2.     Cas des conditionnements primaires de
petites dimensions
5.           Lorsque le conditionnement primaire prend
la forme de blisters ou de petites unités telles que des ampoules, sur lesquels
il n’est pas possible de faire figurer les informations visées à la section
1.1, ces mentions doivent figurer sur une étiquette apposée sur l’emballage
extérieur. Le conditionnement primaire doit comporter les éléments suivants:
(a)     le nom du contact principal;
(b)     la voie d’administration (cette précision peut être
omise dans le cas des préparations présentées sous forme de dose solide à
prendre oralement) ainsi que le nom/identification du produit et son
dosage/activité dans le cas d’un essai ouvert;
(c)     le numéro de lot ou le code permettant d’identifier le
contenu et l’opération de conditionnement;
(d)     un code de référence de l’essai, permettant
d’identifier l’essai, le site d’essai, l’investigateur et le promoteur, si ces
données ne sont pas fournies par ailleurs;
(e)     le numéro d’identification du participant ou son numéro
de traitement et, le cas échéant, le numéro de visite.
2.           Médicaments auxiliaires non autorisés
6.           Le conditionnement primaire et l’emballage
extérieur doivent porter les mentions suivantes:
(a)     le nom du contact principal;
(b)     le nom du médicament, suivi de son dosage et de sa
forme pharmaceutique;
(c)     la composition qualitative et quantitative en
substances actives par unité de prise;
(d)     un code de référence de l’essai, permettant
d’identifier le site d’essai, l’investigateur et le participant.
3.           Étiquetage supplémentaire pour les médicaments
expérimentaux autorisés
7.           Le conditionnement primaire et l’emballage
extérieur doivent porter les mentions suivantes:
(a)     le nom du contact principal;
(b)     un code de référence de l’essai permettant d’identifier
le site d’essai, l’investigateur et le participant.
4.           Informations de remplacement
8.           Tout élément d’information énuméré dans les
sections 1, 2 et 3 peut être omis et remplacé par d’autres moyens (utilisation,
par exemple, d’un système de randomisation électronique centralisé ou d’un
système d’information centralisé), tant que ni la sécurité des participants ni
la fiabilité ou la solidité des données ne sont compromises. Cette manière de
procéder doit être justifiée dans le protocole.
ANNEXE V
Tableau de correspondance
 Directive 2001/20/CE || Présent règlement 
 Article premier, paragraphe 1 || Article premier, article 2, premier alinéa, article 2, deuxième alinéa, points 1, 2 et 4. 
 Article premier, paragraphe 2 || Article 2, deuxième alinéa, point 26 
 Article premier, paragraphe 3, premier alinéa || - 
 Article premier, paragraphe 3, deuxième alinéa || Article 44, troisième alinéa 
 Article premier, paragraphe 4 || Article 44, deuxième alinéa 
 Article 2 || Article 2 
 Article 3, paragraphe 1 || - 
 Article 3, paragraphe 2 || Article 4, article 28, article 29, paragraphe 1, article 72 
 Article 3, paragraphe 3 || - 
 Article 3, paragraphe 4 || Article 29, paragraphe 3 
 Article 4 || Article 28, article 31, article 10, paragraphe 1 
 Article 5 || Article 28, article 30, article 10, paragraphe 2 
 Article 6 || Articles 4 à 14 
 Article 7 || Articles 4 à 14 
 Article 8 || - 
 Article 9 || Articles 4 à 14 
 Article 10, point a) || Articles 15 à 24 
 Article 10, point b) || Article 51 
 Article 10, point c) || Articles 34 et 35 
 Article 11 || Article 78 
 Article 12 || Article 74 
 Article 13, paragraphe 1 || Article 58, paragraphes 1 à 4 
 Article 13, paragraphe 2 || Article 58, paragraphe 2 
 Article 13, paragraphe 3, premier alinéa || Article 59, paragraphe 1, article 60, paragraphes 1 et 3 
 Article 13, paragraphe 3, deuxième alinéa || Article 60, paragraphe 1 
 Article 13, paragraphe 3, troisième alinéa || - 
 Article 13, paragraphe 4 || Article 59, paragraphe 2 
 Article 13, paragraphe 5 || - 
 Article 14 || Articles 63 à 67 
 Article 15 || Article 75 
 Article 16 || Article 37 
 Article 17, paragraphe 1, points a) à c) || Article 38 
 Article 17, paragraphe 1, point d) || - 
 Article 17, paragraphe 2 || Article 39 
 Article 17, paragraphe 3, point a) || - 
 Article 17, paragraphe 3, point b) || Article 40, paragraphe 1 
 Article 18 || - 
 Article 19, premier alinéa, première phrase || Article 71 
 Article 19, premier alinéa, deuxième phrase || Article 70 
 Article 19, deuxième alinéa || Article 88 
 Article 19, troisième alinéa || - 
 Article 20 || - 
 Article 21 || Article 84 
 Article 22 || - 
 Article 23 || - 
 Article 24 || - 
FICHE FINANCIÈRE LÉGISLATIVE
1.           CADRE DE LA PROPOSITION/INITIATIVE 
              1.1.    Dénomination
de la proposition/initiative 
              1.2.    Domaine(s)
politique(s) concerné(s) dans la structure ABM/ABB
              1.3.    Nature
de la proposition/initiative 
              1.4.    Objectif(s)

              1.5.    Justification(s)
de la proposition/initiative 
              1.6.    Durée
et incidence financière 
              1.7.    Mode(s)
de gestion prévu(s) 
2.           MESURES DE GESTION 
              2.1.    Dispositions
en matière de suivi et de compte rendu 
              2.2.    Système
de gestion et de contrôle 
              2.3.    Mesures
de prévention des fraudes et irrégularités 
3.           INCIDENCE FINANCIÈRE ESTIMÉE DE LA
PROPOSITION/INITIATIVE 
              3.1.    Rubrique(s)
du cadre financier pluriannuel et ligne(s) budgétaire(s) de dépenses concernées

              3.2.    Incidence
estimée sur les dépenses 
              3.2.1. Synthèse de l’incidence estimée
sur les dépenses 
              3.2.2. Incidence estimée sur les crédits
opérationnels 
              3.2.3. Incidence estimée sur les crédits
de nature administrative
              3.2.4. Compatibilité avec le cadre
financier pluriannuel actuel
              3.2.5. Participation de tiers au
financement 
              3.3.    Incidence estimée sur les
recettes
FICHE FINANCIÈRE LÉGISLATIVE
1.           CADRE DE LA PROPOSITION/INITIATIVE 
1.1.        Dénomination de la proposition/initiative 
Proposition de
règlement du Parlement européen et du Conseil relatif aux essais cliniques de
médicaments à usage humain, et abrogeant la directive 2001/20/CE.
1.2.        Domaine(s) politique(s) concerné(s) dans la
structure ABM/ABB[29]

Santé publique.
Les coûts seront
financés par l’enveloppe du programme «Santé en faveur de la croissance»
2014-2020.
1.3.        Nature de la proposition/initiative 
X La proposition/initiative porte sur une action nouvelle 
¨ La proposition/initiative porte sur une action
nouvelle suite à un projet pilote/une action préparatoire[30]

¨ La
proposition/initiative porte sur la prolongation d’une action existante 
¨ La proposition/initiative porte sur une action
réorientée vers une nouvelle action 
1.4.        Objectifs
1.4.1.     Objectif(s) stratégique(s) pluriannuel(s) de
la Commission visé(s) par la proposition/initiative 
La proposition
vise à promouvoir la santé publique et la recherche dans toute l’Union
européenne en établissant des règles harmonisées concernant l’autorisation et
la conduite des essais cliniques.
1.4.2.     Objectif(s) spécifique(s) et activité(s)
ABM/ABB concernée(s) 
Objectif
spécifique nº 1: mise en place d’un «portail électronique de l’Union
européenne» et d’une «base de données de l’Union européenne» pour le dépôt des
demandes d’autorisation d’essai clinique et leur suivi.
Objectif
spécifique nº 2: actualisation du «module essais cliniques» de la base
de données EudraVigilance, afin de garantir le traitement des notifications
relatives à la sécurité au cours des essais cliniques.
Objectif
spécifique nº 3: mise en place d’un système de coopération entre États
membres pour l’évaluation des demandes d’autorisation d’essai clinique.
Objectif
spécifique nº 4: mise en place d’un mécanisme d’«inspections
systémiques» des systèmes réglementaires des pays tiers en matière d’essais
cliniques.
Activité(s)
AMB/ABB concernée(s)
Santé publique.
1.4.3.     Résultat(s) et incidence(s) attendu(s)
Préciser les effets que la
proposition/initiative devrait avoir sur les bénéficiaires/la population visée.
Incidence sur
les promoteurs d’essais cliniques (tant les entreprises du secteur que les
promoteurs non commerciaux): réduction des charges administratives liées au
dépôt des demandes d’autorisation d'essai clinique et des modifications
substantielles.
Incidence sur
les patients et les systèmes de santé: accès plus rapide à des médicaments et à
des traitements nouveaux et innovants.
1.4.4.     Indicateurs de résultats et d’incidences 
Préciser les indicateurs
permettant de suivre la réalisation de la proposition/initiative.
·     
Nombre de demandes d’essais cliniques dans l’Union européenne et
nombre de participants;
·     
nombre de demandes d’essais cliniques multinationaux dans l’Union
européenne et nombre de participants;
·     
nombre de jours écoulés entre la mise au point du protocole et
l’inclusion du premier patient;
·     
niveau des coûts administratifs qui représentent une charge
administrative et des coûts opérationnels des essais cliniques réalisés dans
l’Union européenne; ainsi que
·     
nombre d’essais cliniques menés en dehors de l’Union européenne
pour obtenir les données évoquées dans la demande d’autorisation relative à un
essai clinique ou à un médicament.
1.5.        Justification(s) de la
proposition/initiative 
1.5.1.     Besoin(s) à satisfaire à court ou à long
terme 
La directive sur
les essais cliniques est critiquée par toutes les parties concernées (des
patients aux entreprises du secteur, en passant par les chercheurs) au motif
qu’elle a provoqué un net désintérêt pour la recherche axée sur le patient et
les études connexes dans l’Union européenne. De fait, le nombre de demandes
d’autorisation d’essai clinique dans l’Union européenne a baissé de 5 028
à 3 800 entre 2007 et 2011. Cette tendance entraîne une forte érosion de
la compétitivité de l’Europe dans le secteur de la recherche clinique et a donc
une incidence négative sur la mise au point de traitements et de médicaments
nouveaux et innovants. 
Il est
nécessaire d’inverser la tendance et de contrer ces critiques.
1.5.2.     Valeur ajoutée de l’intervention de l’UE
L’adoption de règles
harmonisées permettrait de faire état des résultats et des conclusions d’essais
cliniques dans les demandes d’autorisation de mise sur le marché européen de
médicaments, y compris en cas de modifications ou d’extensions ultérieures
d’une telle autorisation.
Ce point revêt
une importance cruciale dans le cas des essais cliniques, car la quasi-totalité
des essais cliniques de grande envergure sont menés dans plus d’un État membre.
En outre, les
médicaments destinés aux essais de recherche et de développement sont exclus du
champ d’application du code communautaire relatif aux médicaments à usage
humain. Il peut cependant advenir que de tels médicaments soient produits dans
un État membre distinct de celui dans lequel a lieu l’essai clinique. Ils ne bénéficient
alors pas du droit dérivé de l’Union qui garantit leur libre circulation tout
en préservant un niveau élevé de protection de la santé humaine.
1.5.3.     Principales leçons tirées d’expériences
similaires
En matière de
réglementation des médicaments, il existe depuis 1975 des mécanismes visant à
faciliter l’octroi des autorisations relatives aux médicaments sur le marché
intérieur. Le bilan de leur fonctionnement est très positif. Certaines
composantes de la présente initiative s’appuient sur les expériences acquises
en matière d’autorisation des médicaments.
En revanche,
certains éléments de la directive sur les essais cliniques de 2001, laquelle ne
prévoit aucun mécanisme de coopération entre États membres, ont constitué un
exemple négatif à ne pas suivre.
1.5.4.     Compatibilité et synergie éventuelle avec
d’autres instruments financiers
Des synergies
sont attendues avec la révision de la législation sur les «dispositifs
médicaux»: cette dernière prévoit pour les «investigations cliniques»
(recherches cliniques menées au moyen de dispositifs médicaux) la création d’un
«portail de l’Union européenne» comparable à celui qui doit voir le jour pour
les essais cliniques.
1.6.        Durée et incidence financière 
¨ Proposition/initiative
à durée limitée 
–     
¨  Proposition/initiative en
vigueur à partir de [JJ/MM]AAAA jusqu’en [JJ/MM]AAAA 
–     
¨  Incidence financière de
AAAA jusqu’en AAAA 
X Proposition/initiative à durée illimitée
–     
Mise en œuvre avec une période de montée en puissance de 2014 à 2016
(laquelle s’étend entre la date d’entrée en vigueur du règlement, soit 20 jours
à compter de sa publication, et sa date d’application: pendant cette période,
toutes les mesures d’exécution doivent être prises par la Commission afin de
garantir le bon fonctionnement du règlement à la date de son application),
–     
puis fonctionnement en rythme de croisière au-delà.
1.7.        Mode(s) de gestion prévu(s)[31] 
X Gestion centralisée directe par la Commission 
¨ Gestion
centralisée indirecte par délégation de tâches d’exécution à:
–     
¨  des agences exécutives 
–     
¨  des organismes créés par
les Communautés[32]

–     
¨  des organismes publics
nationaux/organismes avec mission de service public 
–     
¨  des personnes chargées de
l’exécution d’actions spécifiques en vertu du titre V du traité sur l’Union
Européenne, identifiées dans l’acte de base concerné au sens de l’article 49 du
règlement financier 
¨ Gestion
partagée avec des États membres 
¨ Gestion
décentralisée avec des pays tiers 
¨ Gestion
conjointe avec des organisations internationales (à préciser)
Si plusieurs modes de gestion
sont indiqués, veuillez donner des précisions dans la partie «Remarques».
Remarques 
2.           MESURES DE GESTION 
2.1.        Dispositions en matière de suivi et de
compte rendu 
Préciser la fréquence et les
conditions de ces dispositions.
La Commission a
mis en place des mécanismes de coopération avec les États membres pour
surveiller l’application de l’acquis de l’Union européenne en ce qui concerne
la réglementation des essais pharmaceutiques et cliniques. Le «comité
pharmaceutique» fournira en particulier un cadre pour la surveillance et
l’évaluation de l’application du nouveau règlement.
2.2.        Système de gestion et de contrôle 
2.2.1.     Risque(s) identifié(s) 
Le portail mis
en place à l’échelon de l’Union européenne pourrait devenir trop complexe et ne
pas répondre aux besoins de ses utilisateurs (États membres et promoteurs). Il
n’apporterait alors pas la simplification souhaitée.
2.2.2.     Moyen(s) de contrôle prévu(s) 
Contacts étroits
et réguliers avec les développeurs du portail de l’Union européenne.
Fréquentes
réunions avec les parties concernées et les États membres, pour veiller à ce
que le portail de l’Union européenne satisfasse aux besoins de ses
utilisateurs.
2.3.        Mesures de prévention des fraudes et
irrégularités 
Préciser les mesures de
prévention et de protection existantes ou envisagées.
Outre
l'application de l’ensemble des mécanismes de contrôle réglementaires, la DG
SANCO élaborera une stratégie de lutte contre la fraude conforme à la nouvelle
stratégie antifraude de la Commission (SAF) adoptée le 24 juin 2011, afin de
veiller, entre autres, à ce que les contrôles internes dans ce domaine soient
intégralement alignés sur la SAF et que la démarche de la DG en matière de
gestion des risques de fraude permette d’identifier des domaines à risque et
d’apporter des réponses adéquates. Si nécessaire, des réseaux et des outils
informatiques adéquats seront mis en place pour analyser les cas de fraude liés
au financement des activités relatives à l’application du règlement sur les
essais cliniques. En particulier, une série de mesures seront prises, telles
que suivantes:  
- les décisions, conventions et contrats résultant du financement des activités
liées à l’application du règlement sur les essais cliniques habiliteront
expressément la Commission, y compris l’OLAF, et la Cour des comptes à réaliser
des audits, des vérifications sur place et des inspections;           
- pendant la phase d’évaluation d’un appel à propositions ou d’un appel
d’offres, les candidats et soumissionnaires seront évalués à l’aune des critères
d’exclusion publiés, sur la base de déclarations et du système d’alerte
précoce;       
- les règles encadrant l’admissibilité des dépenses seront simplifiées,
conformément aux dispositions du règlement financier;            
- des formations sur des questions relatives à la fraude et aux
irrégularités sont régulièrement dispensées à l’ensemble du personnel
participant à la gestion des contrats ainsi qu’aux auditeurs et aux contrôleurs
qui vérifieront les déclarations des bénéficiaires sur le terrain.
3.           INCIDENCE FINANCIÈRE ESTIMÉE DE LA
PROPOSITION/INITIATIVE 
3.1.        Rubrique(s) du cadre financier pluriannuel
et ligne(s) budgétaire(s) de dépenses concernées 
·     
Lignes budgétaires existantes 
Dans l’ordre des rubriques du cadre financier pluriannuel
et des lignes budgétaires.
 Rubrique du cadre financier pluriannuel || Ligne budgétaire || Nature de la dépense || Participation 
 Numéro [Libellé: programme de santé publique] || CD/CND ([33])   || de pays AELE[34]   || de pays candidats[35]   || de pays tiers || au sens de l’article 18, paragraphe 1, point a) bis, du règlement financier 
 3B || 17.03.XX || CD/CND || OUI/NON || OUI/NON || OUI/NON || OUI/NON 
·     
Nouvelles lignes budgétaires dont la création est demandée 
Dans l’ordre des rubriques du cadre financier pluriannuel et des
lignes budgétaires.
 Rubrique du cadre financier pluriannuel || Ligne budgétaire || Nature de la dépense || Participation 
 Numéro [Libellé:……………………………………..] || CD/CND || de pays AELE || de pays candidats || de pays tiers || au sens de l’article 18, paragraphe 1, point a) bis, du règlement financier 
 […] || [XX.YY.YY.YY] […] || […] || OUI/NON || OUI/NON || OUI/NON || OUI/NON 
3.2.        Incidence estimée sur les dépenses 
3.2.1.     Synthèse de l’incidence estimée sur les
dépenses 
EUR 
 Rubrique du cadre financier pluriannuel || Nº 3B || Programme de santé publique 
 DG: SANCO ||   ||   || Année 2014[36] || Année 2015 || Année 2016 || Année 2017 || Année 2018 || Année 2019 || Année 2020 et suivantes || TOTAL 
  Crédits opérationnels ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Numéro de ligne budgétaire: 17.03.XX || Engagements || (1) || 895 000 || 1 082 000 || 238 000 || 193 000 || 180 000 || 184 000 || 187 000 || 2 959 000 
 Paiements || (2) || 447 000 || 998 000 || 671 000 || 232 000 || 175 000 || 184 000 || 187 000 + 65 000 || 2 959 000 
 Numéro de ligne budgétaire: || Engagements || (1a) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Paiements || (2a) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Crédits de nature administrative financés par l’enveloppe de certains programmes spécifiques[37]   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Numéro de ligne budgétaire: 17.01.04.02 ||   || (3) || 57 000 || 58 000 || 119 000 || 121 000 || 124 000 || 126 000 || 129 000 || 734 000 
 TOTAL des crédits pour la DG SANCO || Engagements || =1+1a +3 || 952 000 || 1 140 000 || 357 000 || 314 000 || 304 000 || 310 000 || 316 000 || 3 693 000 
 Paiements || =2+2a+3 || 504 000 || 1 056 000 || 790 000 || 353 000 || 299 000 || 310 000 || 316 000 + 65 000 || 3 693 000 
  TOTAL des crédits opérationnels || Engagements || (4) || 895 000 || 1 082 000 || 238 000 || 193 000 || 180 000 || 184 000 || 187 000 || 2 959 000 
 Paiements || (5) || 447 000 || 998 000 || 671 000 || 232 000 || 175 000 || 184 000 || 187 000 + 65 000 || 2 959 000 
  TOTAL des crédits de nature administrative financés par l’enveloppe de certains programmes spécifiques || (6) || 57 000 || 58 000 || 119 000 || 121 000 || 124 000 || 126 000 || 129 000 || 734 000 
 TOTAL des crédits pour la RUBRIQUE SANCO du cadre financier pluriannuel || Engagements ||   || 952 000 || 1 140 000 || 357 000 || 314 000 || 304 000 || 310 000 || 316 000 || 3 693 000 
 Paiements ||   || 504 000 || 1 056 000 || 790 000 || 353 000 || 299 000 || 310 000 || 316 000 + 65 000 || 3 693 000 
Si plusieurs rubriques sont concernées par la proposition/l’initiative:
  TOTAL des crédits opérationnels || Engagements || (4) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Paiements || (5) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
  TOTAL des crédits de nature administrative financés par l’enveloppe de certains programmes spécifiques || (6) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 TOTAL des crédits pour les RUBRIQUES 1 à 4 du cadre financier pluriannuel (Montant de référence) || Engagements || =4+ 6 ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Paiements || =5+ 6 ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Rubrique du cadre financier pluriannuel || 5 || «Dépenses administratives» 
EUR 
   ||   ||   || Année 2014 || Année 2015 || Année 2016 || Année 2017 || Année 2018 || Année 2019 || Année 2020 et suivantes || TOTAL 
 DG: SANCO || 
  Ressources humaines[38]   || 222 000 || 222 000 || 857 000 || 857 000 || 857 000 || 857 000 || 857 000 || 4 730 000[39] 
  Autres dépenses administratives ||   ||   || 87 000 || 88 000 || 90 000 || 92 000 || 94 000 || 451 000 
 TOTAL DG SANCO[40] || Crédits ||   ||   || 87 000 || 88 000 || 90 000 || 92 000 || 94 000 || 451 000 
 TOTAL des crédits pour la RUBRIQUE 5 du cadre financier pluriannuel[41] || (Total engagements = Total paiements) ||   ||   || 87 000 || 88 000 || 90 000 || 92 000 || 94 000 || 451 000 
EUR
   ||   ||   || Année 2014 || Année 2015 || Année 2016 || Année 2017 || Année 2018 || Année 2019 || Année 2020 et suivantes || TOTAL 
 TOTAL des crédits pour les RUBRIQUES 1 à 5 du cadre financier pluriannuel || Engagements || 952 000 || 1 140 000 || 444 000 || 402 000 || 394 000 || 402 000 || 410 000 || 4 144 000 
 Paiements || 504 000 || 1 056 000 || 877 000 || 441 000 || 389 000 || 402 000 || 410 000 + 65 000 || 4 144 000 
3.2.2.     Incidence estimée sur les crédits
opérationnels 
–     
¨  La
proposition/l’initiative n’engendre pas l’utilisation de crédits opérationnels 
–     
X  La proposition/l’initiative engendre l’utilisation de crédits
opérationnels, comme expliqué ci-après: 
Crédits d’engagement en EUR 
 Indiquer les objectifs et réalisations   ò ||   ||   || Année 2014 || Année 2015 || Année 2016 || Année 2017 || Année 2108 || Année 2019 || Année 2020 et suivantes || TOTAL 
 RÉALISATIONS 
 Type || Coût moyen || Nbre || Coût || Nbre || Coût || Nbre || Coût || Nbre || Coût || Nbre || Coût || Nbre || Coût || Nbre || Coût || Total Nbre || Coût total 
 OBJECTIF SPÉCIFIQUE Nº 1: mise en place d’un «portail électronique de l’UE» et d’une «base de données de l’UE» pour le dépôt des demandes d’autorisation d’essai clinique et leur suivi. ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 - Réalisation || Portail ||   || 1 || 595 000 || 1 || 782 000 || 1 || 238 000 || 1 || 193 000 || 1 || 180 000 || 1 || 184 000 || 1 || 187 000 || 7 || 2 359 000 
 Sous-total pour l’objectif spécifique nº 1 || 1 || 595 000 || 1 || 782 000 || 1 || 238 000 || 1 || 193 000 || 1 || 180 000 || 1 || 184 000 || 1 || 187 000 || 7 || 2 359 000 
 OBJECTIF SPÉCIFIQUE Nº 2: Actualisation du «module essais cliniques» de l’actuelle base de données EudraVigilance, afin de garantir le traitement des notifications relatives à la sécurité au cours des essais cliniques. ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 - Réalisation || Actualisation ||   || 1 || 300 000 || 1 || 300 000 ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   || 2 || 600 000 
 Sous-total pour l’objectif spécifique nº 2 || 1 || 300 000 || 1 || 300 000 ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   || 2 || 600 000 
   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 - Réalisations || Réunions ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 - Réalisations || Inspections systémiques ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 COÛT TOTAL || 2 || 895 000 || 2 || 1 082 000 || 1 || 238 000 || 1 || 193 000 || 1 || 180 000 || 1 || 184 000 || 1 || 187 000 || 9 || 2 959 000 
3.2.3.     Incidence estimée sur les crédits de nature
administrative
3.2.3.1.  Synthèse 
–     
¨  La
proposition/l’initiative n’engendre pas l’utilisation de crédits de nature
administrative. 
–     
X  La proposition/l’initiative engendre l’utilisation de crédits de
nature administrative, comme expliqué ci-après:
   || Année 2014 || Année 2015 || Année 2016 || Année 2017 || Année 2018 || Année 2019 || Année 2020 et suivantes || TOTAL 
 RUBRIQUE 5 du cadre financier pluriannuel ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Ressources humaines[42]   || 222 000 || 222 000 || 857 000 || 857 000 || 857 000 || 857 000 || 857 000 || 4 730 000[43] 
 Autres dépenses administratives ||   ||   || 87 000 || 88 000 || 90 000 || 92 000 || 94 000 || 451 000 
 Sous-total RUBRIQUE 5 du cadre financier pluriannuel[44] ||   ||   || 87 000 || 88 000 || 90 000 || 92 000 || 94 000 || 451 000 
 Hors RUBRIQUE 5[45] du cadre financier pluriannuel   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Ressources humaines ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Autres dépenses de nature administrative || 57 000 || 58 000 || 119 000 || 121 000 || 124 000 || 126 000 || 129 000 || 734 000 
 Sous-total hors RUBRIQUE 5 du cadre financier pluriannuel || 57 000 || 58 000 || 119 000 || 121 000 || 124 000 || 126 000 || 129 000 || 734 000 
 TOTAL[46] || 57 000 || 58 000 || 206 000 || 209 000 || 214 000 || 218 000 || 223 000 || 1 185 000 
3.2.3.2.   Besoins estimés en ressources humaines 
–     
X  La proposition/l’initiative n’engendre pas l’utilisation de
ressources humaines[47]
–     
¨  La
proposition/l’initiative engendre l’utilisation de ressources humaines, comme
expliqué ci-après:
 –        || Année 2014 || Année 2015 || Année 2016 || Année 2017 || Année 2018 || Année 2019 || Année 2020 et suivantes || TOTAL 
 17 01 01 01 (au siège et dans les bureaux de représentation de la Commission)[48] || 1,75 ETP || 1,75 ETP || 6,75 ETP || 6,75 ETP || 6,75 ETP || 6,75 ETP || 6,75 ETP ||   
 XX 01 01 02 (en délégation) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 XX 01 05 01 (recherche indirecte) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 XX 01 05 01 (recherche directe) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 XX 01 02 01 (AC, END, INT de l’enveloppe globale) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 XX 01 02 02 (AC, AL, END, INT et JED dans les délégations) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 XX 01 04 yy [49] || - au siège[50]   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 - en délégation ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 XX 01 05 02 (AC, INT, END sur recherche indirecte) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 10 01 05 02 (AC, INT, END sur recherche directe) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Autre ligne budgétaire (à spécifier) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 TOTAL ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
XX est le domaine politique ou titre concerné.
Les besoins en ressources
humaines seront couverts par les effectifs de la DG déjà affectés à la gestion
de l'action et/ou redéployés en interne au sein de la DG, complétés le cas
échéant par toute dotation additionnelle qui pourrait être allouée à la DG
gestionnaire dans le cadre de la procédure d'allocation annuelle et à la
lumière des contraintes budgétaires existantes.
Description des tâches à
effectuer:
 Fonctionnaires et agents temporaires || Questions générales liées à la procédure d’autorisation des essais cliniques. Préparation, présidence et suivi du groupe d’experts concerné. «Inspections systémiques» dans les pays tiers. 
 Personnel externe. ||   
3.2.4.     Compatibilité avec le cadre financier
pluriannuel actuel 
–     
X  La proposition/initiative est compatible avec le cadre financier
pluriannuel 2014-2020.
–     
¨  La proposition/initiative
nécessite une reprogrammation de la rubrique concernée du cadre financier
pluriannuel.
Expliquez la reprogrammation requise, en précisant les
lignes budgétaires concernées et les montants correspondants.
–     
¨  La proposition nécessite
le recours à l'instrument de flexibilité ou à la révision du cadre financier
pluriannuel[51].
Expliquez le besoin, en précisant les rubriques et
lignes budgétaires concernées et les montants correspondants.
3.2.5.     Participation de tiers au financement 
–     
X La proposition / l'initiative ne prévoit pas de cofinancement par des
tiers 
–     
La proposition prévoit un cofinancement par des tiers estimé ci-après:
Crédits indicatifs en millions d'euros (à la 3e décimale)
   || Année N || Année N+1 || Année N+2 || Année N+3 || … insérer autant d’années que nécessaire pour refléter la durée de l’impact (cf. point 1.6) || Total 
 Préciser l’organisme de cofinancement ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 TOTAL crédits cofinancés ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
3.3.        Incidence estimée sur les recettes 
–     
X  La proposition/l'initiative n'a pas d'incidence financière sur les
recettes.
[1]               JO
L 121 du 1.5.2001, p. 34.
[2]               Chiffres
de l’année 2010.
[3]               La
baisse a atteint 12 % entre 2007 et 2010.
[4]               JO
L 311, 28.11.2001, p. 67.
[5]               Article
6, paragraphe 1, du règlement (CE) nº 141/2000 du Parlement européen et du
Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins (JO L 18
du 22.1.2000, p. 1).
[6]               Article
15 du règlement (CE) nº 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil du
12 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique (JO L 378 du
27.12.2006, p. 1).
[7]               Article
56, paragraphe 3, du règlement (CE) nº 726/2004 du Parlement européen et
du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour
l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage
humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des
médicaments (JO L 136 du 30.4.2004, p. 1).
[8]               Article
21 bis, points b et f, de la directive 2001/83/CE.
[9]               JO L 281 du 23.11.1995, p. 31.
[10]             JO L 8 du 12.1.2001, p. 1.
[11]             JO
C 172 du 11.6.2011, p. 1.
[12]             JO
L 91 du 9.4.2005, p. 13.
[13]             JO C du, p. .
[14]             JO C du, p. .
[15]             JO C du, p. .
[16]             XXX.
[17]             JO C du, p. .
[18]             JO L 121 du 1.5.2001, p. 34.
[19]             JO L 311 du 28.11.2001, p. 67.
[20]             JO L 55, 28.2.2011,
p. 13.
[21]             JO L 281, 23.11.1995, p. 31.
[22]             JO L 8, 12.1.2001, p. 1.
[23]             JO
L 324 du 10.12.2007, p. 121.
[24]             JO
L 180 du 9.7.1997, p. 22. 
[25]             JO L 159 du 29.6.1996, p. 1.
[26]             JO
L 106 du 17.4.2001, p. 1.
[27]             JO L 125 du 21.5.2009, p. 75.
[28]             JO L 378 du 27.11.2006, p. 1.
[29]             ABM: Activity-Based Management – ABB: Activity-Based Budgeting.
[30]             Tels que visés à l’article 49, paragraphe 6, points
a) ou b), du règlement financier.
[31]             Les
explications sur les modes de gestion ainsi que les références au règlement
financier sont disponibles sur le site BudgWeb: http://www.cc.cec/budg/man/budgmanag/budgmanag_fr.html
[32]             Tels
que visés à l’article 185 du règlement financier.
[33]             CD
= crédits dissociés / CND = crédits non dissociés
[34]             AELE:
Association européenne de libre-échange. 
[35]             Pays
candidats et, le cas échéant, pays candidats potentiels des Balkans
occidentaux.
[36]             Tous
les montants sont exprimés en prix courants.
[37]             Assistance
technique et/ou administrative et dépenses d’appui à la mise en œuvre de
programmes et/ou actions de l’UE (anciennes lignes «BA»), recherche indirecte,
recherche directe.
[38]             Conformément
au rapport d’analyse d’impact, les ressources humaines supplémentaires
nécessaires (1,75 ETP + 5 ETP à compter de la date d’application) seront des
redéploiements d’effectifs de la DG SANCO.
[39]             Conformément
au rapport d'analyse d'impact, les ressources humaines supplémentaires
nécessaires (1,75 ETP + 5 ETP) seront des
redéploiements d’effectifs de la DG SANCO. Par conséquent, les coûts
relatifs aux ressources humaines ne sont pas intégrés au «total» de la rubrique
5.
[40]             Conformément
au rapport d'analyse d'impact, les ressources humaines supplémentaires
nécessaires (1,75 ETP + 5 ETP) seront des
redéploiements d’effectifs de la DG SANCO. Par conséquent, les coûts
relatifs aux ressources humaines ne sont pas intégrés au «total DG SANCO».
[41]             Conformément
au rapport d'analyse d'impact, les ressources humaines supplémentaires
nécessaires (1,75 ETP + 5 ETP) seront des
redéploiements d’effectifs de la DG SANCO. Par conséquent, les coûts
relatifs aux ressources humaines ne sont pas intégrés au «total» de la rubrique
5. 
[42]             Conformément
au rapport d’analyse d’impact, les nécessaires ressources humaines
supplémentaires (1,75 ETP + 5 ETP à compter de la date d’application)
seront des redéploiements d’effectifs de la DG SANCO.
[43]             Conformément
au rapport d'analyse d'impact, les ressources humaines supplémentaires
nécessaires (1,75 ETP + 5 ETP) seront des redéploiements d’effectifs de la DG SANCO. Par conséquent, les coûts relatifs
aux ressources humaines ne sont pas intégrés au «sous-total» de la rubrique 5.

[44]             Conformément
au rapport d'analyse d'impact, les ressources humaines supplémentaires
nécessaires (1,75 ETP + 5 ETP) seront des redéploiements d’effectifs de la DG SANCO. Par conséquent, les coûts relatifs
aux ressources humaines ne sont pas intégrés au «sous-total» de la rubrique 5.

[45]             Assistance
technique et/ou administrative et dépenses d’appui à la mise en œuvre de
programmes et/ou actions de l’UE (anciennes lignes «BA»), recherche indirecte,
recherche directe.
[46]             Conformément
au rapport d'analyse d'impact, les ressources humaines supplémentaires
nécessaires (1,75 ETP + 5 ETP) seront des redéploiements d’effectifs de la DG SANCO. Par conséquent, les coûts relatifs
aux ressources humaines ne sont pas intégrés au «total» des dépenses
administratives. 
[47]             Conformément
au rapport d’analyse d’impact, les nécessaires ressources humaines
supplémentaires (1,75 ETP + 5 ETP) seront des redéploiements d’effectifs
de la DG SANCO.
[48]             Conformément
au rapport d'analyse d'impact, les ressources humaines supplémentaires
nécessaires (1,75 ETP + 5 ETP) seront des redéploiements d’effectifs de la DG SANCO. 
[49]             Sous
le plafond de personnel externe sur crédits opérationnels (anciennes lignes
«BA»). 
[50]             Essentiellement
pour les fonds structurels, le Fonds européen agricole pour le développement
rural (Feader) et le Fonds européen pour la pêche (FEP).
[51]             Voir
points 19 et 24 de l’accord interinstitutionnel.