CELEX: 51988PC0424
Language: fr
Date: 1988-07-20
Title: Proposition de DECISION DU CONSEIL portant adoption d'un programme spécifique de recherche dans le domaine de la santé Médecine Prédictive : Analyse du Génome Humain (1989-1991) (Présentée par la Commission)

ARCHIVES HISTORIQUES
DE LA COMMISSION
COLLECTION RELIEE DES
DOCUMENTS "COM"
COM (88) 424
Vol. 1988/0155
 ---pagebreak--- Disclaimer
Conformément au règlement (CEE, Euratom) n° 354/83 du Conseil du 1er février 1983 concernant
l'ouverture au public des archives historiques de la Communauté économique européenne et de
la Communauté européenne de l'énergie atomique (JO L 43 du 15.2.1983, p. 1) modifié en dernier
lieu par le règlement (UE) 2015/496 du Conseil du 17 mars 2015 (JO L79 du 25. 3.2015, p. 1), ce
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conformément aux articles 26(3) et 59(2) de la décision (UE, Euratom) 2015/444 de la
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informations classifiées de l'Union européenne.
In accordance with Council Regulation (EEC, Euratom) No 354/83 of 1 February 1983 concerning
the opening to the public of the historical archives of the European Economic Community and the
European Atomic Energy Community (OJ L 43, 15.2.1983, p. 1), as last amended by Council
Regulation (EU) 2015/496 of 17 March 2015 (OJ L 79, 27.3.2015, p. 1), this file is open to the
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on the security rules for protecting EU classified information.
In Übereinstimmung mit der Verordnung (EWG, Euratom) Nr. 354/83 des Rates vom 1. Februar
1983 über die Freigabe der historischen Archive der Europäischen Wirtschaftsgemeinschaft und
der Europäischen Atomgemeinschaft (ABI. L 43 vom 15.2.1983, S. 1), zuletzt geändert durch die
Verordnung (EU) Nr. 2015/496 vom 17. März 2015 (ABI. L 79 vom 25.3.2015, S. 1), ist dieser Akt
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sie auf Grundlage von Artikel 26(3) und 59(2) der Entscheidung der Kommission (EU, Euratom)
2015/444 vom      13.   März 2015     über die   Sicherheitsvorschriften für den Schutz von  EU-
Verschlusssachen als herabgestuft angesehen.
 ---pagebreak--- COMMISSION DES COMMUNAUTES EUROPEENNES
                                            COM(88 ) 424 final-SYN 146
                                            Bruxelles , le 20 juillet 1988
                            Proposition de
                         DECISION DU CONSEIL
     portant adoption d' un programme spécifique de recherche
                    dans le domaine de la santé
          Médecine Prédictive : Analyse du Génome Humain
                              ( 1989-1991 )
                   ( Présentée par la Commission )
 ---pagebreak---                         PROPOSITION DE DECISION DU CONSEIL
portant adoption d' un programme spécifique de recherche dans le
                               domaine de la santé :
             MEDECINE PREDICTIVE - ANALYSE DU GENOME HUMAIN
                            TABLE DES MATIERES
                                                                    page
0 . RESUME                                                            1
1 . EXPOSE DES MOTIFS
1.1 . Qu' est -ce que la Médecine Prédictive ?                        3
  1.2 . Les bases scientifiques de la Médecine Prédictive
    1.2.1 . L' organisation de l' information génétique :
               la carte du génome humain                              3
    1.2.2 . Incidence des maladies génétiques                         4
    1.2.3 . Technologies pour la cartographie du génome               6
         1.2 . 3.1 . Carte des liaisons génétiques                    6
         1.2 . 3 . 2 . Carte physique                                 7
         1.2 . 3 . 3 . Bibliothèques ordonnées de clones              7
         1 . 2 . 3 . 4 . Séquençage                                   8
         1.2 . 3 . 5 . Gestion de l' information et des produits      8
    1.2.4 . Applications de la carte génétique
              en médecine prédictive
         1.2 . 4.1 . Application au diagnostic                        8
         1.2 . 4 . 2 . Identification de gènes associés aux maladies 9
         1 . 2 . 4 . 3 . Thérapeutique génétique                      9
  1.3 . Aspects sociaux et éthiques                                  10
2.  LE PROGRAMME DE MEDECINE PREDICTIVE          :
    ANALYSE DU GENOME HUMAIN                                         11
3.  JUSTIFICATION DE LA CONFORMITE DU PROGRAMME AVEC LES
    OBJECTIFS ET LES METHODES DE LA COMMUNAUTE EUROPEENNE
  3.1 . Conformité avec les objectifs du programme cadre de
        recherche et de développement technologique                  12
  3.2 . Justification scientifique du programme : le défi
        international et la cohésion scientifique européenne         13
  3.3 . Rapports avec d' autres programmes communautaires de
        recherche                                                    14
  3.4 . Caractère précompétitif de la recherche                      15
  3.5 . Gestion et évaluation                                        15
4 . MISE EN OEUVRE ET MOYENS FINANCIERS                              16
  4.1 . Réseaux de services                                          17
  4.2 . Contrats de recherche                                        17
  4.3 . Formation                                                    17
  4.4 . Gestion scientifique                                         18
  4.5 . Personnel                                                    18
  4.6 . Récapitulation des moyens financiers                         18
                 PROPOSITION DE DECISION DU CONSEIL ET ANNEXE        19
                 FICHE FINANCIERE                                    28
                 IMPACT SUR LES PETITES ET MOYENNES ENTREPRISES      32
 ---pagebreak---                                   RESUME
Les maladies infectieuses ne sont plus la cause principale de
maladie ou de mort dans le monde occidental . En effet , la plupart
des maladies ont une composante génétique : elle peut résulter de
l' hérédité d' un seul gène défectueux ( monofactorielle ) ou de
l' interaction    de     gènes     défectueux     multiples     ( hérédité
multifactorielle )   avec    les   facteurs    de  l' environnement .   De
nombreuses maladies courantes telles que la maladie coronaire , le
diabète et les grandes psychoses , appartiennent à cette dernière
catégorie ; c' est à dire que la maladie résulte de l' exposition de
personnes     génétiquement      sensibles      à   des    facteurs     de
l' environnement . La Médecine Prédictive a pour objet de prévoir
la sensibilité aux maladies , en vue de la prévention , du
diagnostic     précoce ,   de    l' amélioration     du   pronostic     et
éventuellement du traitement .
Le génome humain est l' ensemble complet du matériel génétique
( acide    désoxyribonucléique ,     ou   ADN )   qui    incorpore     les
instructions décrivant chaque être humain . Il est maintenant
possible d' analyser ou de cartographier le génome , de telle façon
que l' on puisse " lire " ces instructions et ainsi localiser les
gènes qui , lorsqu' ils sont altérés , entraînent des maladies
particulières . En cours de route il devrait en résulter de
nouvelles découvertes fondamentales en biologie , et de nouvelles
technologies pour la médecine .
Le programme de Médecine        Prédictive comprendra     les  lignes de
recherche suivantes :
- amélioration de la résolution de la carte génétique humaine ,
   c' est à dire création d' une carte du génome humain , consistant
   en des marqueurs d' ADN qui permettront aux chercheurs de
   localiser les gènes aisément et rapidement ;
- établissement de bibliothèques ordonnées de clones , c' est à
   dire de collections de fragments d' ADN dans un ordre connu ,
   qui représentent pleinement l' ADN du génome total , ou de
   chromosomes choisis , ou de fragments de chromosomes ;
- l' amélioration des technologies génétiques avancées , et à
   travers un programme de formation , la diffusion de ces
   technologies avancées à travers les Etats Membres .
Ce programme représente donc une réponse européenne au défi
international que constituent les grands projets de recherche
biologique des Etats Unis ( Mapping and Sequencing the Human
Genome ) et du Japon ( Human Frontier Science Programme ). Bien que
ce soit un programme de recherche de base précompétitive , il
devrait en résulter tout à la fois des nouvelles connaissances et
de nouveaux produits ayant une valeur commerciale potentielle . Il
devrait également donner lieu au développement de nouveaux
processus technologiques . Ceci contribuera au développement de
 ---pagebreak--- l' industrie biotechnologique de l' Europe , souvent constituée de
petites et moyennes industries .
Comme l' implique son titre , le contenu du programme aura pour but
ultime d' identifier les gènes impliqués dans les maladies , en vue
de leur isolement et de leur analyse structurale .
L' énorme accroissement de l' information génétique -ou plutôt
l' usage qui pourrait en être fait -, soulève des questions
éthiques .   Des aspects tels que le respect de la vie privé
doivent être pondérés vis à vis des considérations de santé
publique ; la capacité à poser un diagnostic dépassera les
possibilités de la thérapeutique .    Ces aspects et bien d' autres
encore devront être sérieusement pris en considération .
                                  2
 ---pagebreak--- PROGRAMME DE RECHERCHES EN MEDECINE PREDICTIVE DANS LE DOMAINE DE
    LA SANTE * MEDECINE PREDICTIVE - ANALYSE DU GENOME HUMAIN
1 . EXPOSE DES MOTIFS
1.1 . Qu' est -ce que la Médecine Prédictive ?
Il y a cinquante ans ,      la principale cause de morbidité et de
mortalité     était   les  maladies   infectieuses , mais   avec  la
découverte des antibiotiques et l' amélioration de l' hygiène et de
la lutte contre les parasites , cette cause joue maintenant un
rôle mineur chez les nations industrialisées . Si l' on excepte les
conséquences des accidents ou des guerres , la plupart des
maladies actuelles ont une composante génétique plus ou moins
importante . Au cours des dix dernières années , de grands progrès
ont été faits dans la connaissances des maladies causées par un
défaut d' un gène unique , bien que dans la plupart des cas le
traitement soit encore un but éloigné .
Cependant , lorsque nous considérons des maladies courantes telles
que la maladie coronaire , le diabète , le cancer , les maladies
autoimmunes , les grandes psychoses , et bien d' autres maladies
importantes de la société occidentale , la situation devient
beaucoup moins claire . Ces troubles ont une forte composante
d' environnement , et bien que des facteurs génétiques soient sans
aucun doute impliqués , leur hérédité ne suit pas un schéma
simple . En d' autres termes , la maladie résulte de l' exposition à
des facteurs de l' environnement d' individus ou de populations
génétiquement sensibles . Comme il est très improbable que nous
puissions     éliminer totalement les      facteurs de risque de
l' environnement , il est important d' en savoir le plus possible
sur les facteurs de prédisposition à base génétique , et donc
d' identifier les individus à haut risque . En résumé le médecine
prédictive vise à protéger les individus des types de maladies
auxquelles ils sont génétiquement les plus vulnérables , et , s' il
y a lieu , à prévenir la transmission de la sensibilité génétique
à la génération suivante .
1.2 . Les bases scientifiques de la Médecine Prédictive
1.2.1 . L' organisation de l' information génétique : la carte du
         génome humain
Le génome humain est l' ensemble complet du matériel génétique
( ADN ) qui contient les instructions qui décrivent chaque être
humain . Il est maintenant du domaine du possible de " lire " ces
instructions dans leur totalité et , par ce moyen , de faire de
nouvelle découvertes fondamentales en biologie , d' apprendre à
prévoir et à guérir les maladies génétiques , et d' acquérir une
nouvelle technologie médicale .
Chaque être humain a deux jeux de 23 chromosomes le long desquels
sont disposés un nombre inconnu de gènes ( séquence d' ADN qui code
pour une protéine ), dont le nombre est estimé entre 50.000 et
                                    3
 ---pagebreak--- 100.000 selon les meilleures sources . Chaque gène est composé
d' acid©    désoxyribonucléique    ( ADN ),    uns   molécule   linéaire
constituée de nucléotides ( une basa puriqu© ou pyrimidique liée à
un sucre et à un phosphate ), se présentant généralement sous la
forme de deux bandes enroulées en double hélice . Les deux bandes
sont fixées par des liaisons entre paires de bases de
nucléotides . La disposition linéaire des nucléotides dans le
génome est connue sous le nom de séquence d' ADN et sa longueur
est mesurée en nombre de paires de bases . Le génome humain
contient environ 3 milliards de paires de bases .
Une   variation    de  cet   ensemble     d' instructions   héréditaires
survient lorsqu' il y a une mutation , modification dans l' ordre ou
le nombre des nucléotides d' un ou plusieurs gènes . La difficulté
est d' identifier le gène qui , lorsqu' il mute , provoque une
certaine maladie . La solution logique devrait être d' abord de
localiser la position des gènes le long des chromosomes , puis de
définir la séquence des nucléotides qui caractérise une structure
génétique normale . L' anomalie ne peut être reconnue que par
rapport à la structure normale . Une telle carte génétique est
l' équivalent    d' un   dictionnaire ,      puisqu' elle   fournit   un
ordonnancement unique des gènes . Il suffit de penser au problème
qui consiste à retrouver la signification d' un mot sans
dictionnaire ou à chercher un livre dans une bibliothèque sans
catalogue . Disposer d' un tel " dictionnaire des gènes humains " est
absolument fondamental pour accéder rapidement à l' analyse des
variations génétiques humaines et pour la compréhension de la
façon complexe dont les gènes interréagissent pour déterminer le
développement humain .
1.2.2 . Incidence des maladies génétiques
La variation génétique qui provoque une maladie peut être
présente dans toutes les cellules du corps , y compris les
cellules germinales , et peut être transmise d' une génération à la
suivante . D' autres variations peuvent être présentes seulement
dans    les   cellules   corporelles      ( somatiques ),  et ont des
conséquences pour l' individu affecté seulement . Beaucoup de
cancers relèvent d' une mutation de ce dernier type .
D' une façon générale , les maladies impliquant des facteurs
génétiques héréditaires peuvent être divisés en trois catégories :
- défauts génétiques simples ( monofactoriels ), avec une hérédité
   mendélienne simple . La plupart de ces troubles ont une
   fréquence rare , mais comme ils sont très nombreux ils
représentant au total un poids pathologique important . Quelque
4200 défauts génétiques simples sont connus et surviennent chez
   2,5% de l' ensemble des nouveau-nés vivants en Europe
   occidentale ;
- défauts génétiques multiples ( multifactoriels ), dans lesquels
   des facteurs multiples génétiques et d' environnement sont
                                   4
 ---pagebreak---     impliqués . De nombreuses maladies débilitantes courantes
    appartiennent à cette catégorie .
- anomalies du nombre et de la structure des chromosomes , comme
    dans le syndrome de Down .
L' incidence de certaines maladies dues à des défauts génétiques
simples est donnée dans le tableau 1 ; celle de certaines maladies
communes d' origine multifactorielle est donnée dans le tableau 2 .
Tableau 1 : Fréquence de quelques maladies monogéniques en Europe
 MALADIE        FREQUENCE PAR RAPPORT            PRONOSTIC
                   AUX NAISSANCES
Mucoviscidose           1 / 2.500        Dépassent rarement 20 ans
Drépanocytose           1 / 6.000 *      Gravité variable , souvent létale
Phénylcétonurie         1 / 15.000       Favorable si diagnostic précoce
Maladie de              1 / 16.000       Troubles rénaux et nerveux , en
Lesch-Nyhan                              général létaux
Béta-Thalassémie            **           Dépassent rarement 20 ans
Maladie de Duchenne     1 / 7.000 *** Myopathie après l' âge de 4 ans ,
de Boulogne                              issue fatale vers 20 ans
Immunodéficiences           ****         Mortalité élevée
* Peu fréquente chez les Européens , la Drépanocytose ( anémie
hémolytique ) peut avoir une fréquence dépassant 1 / 100 chez
certaines populations africaines , de 1 / 400 aux Antilles , et de
1 / 2.500 chez les Noirs américains .
** Rare en Europe du Nord , la Béta-Thalassémie ( autre anémie
hémolytique ) affecte le bassin méditerranéen avec une fréquence
variable selon les régions , maximale à Chypre (1 à 2 / 100 ).
*** Liée au chromosome X , cette maladie affecte seulement les
garçons , avec une fréquence de 1 / 3.500 ( 1 / 7.000 pour l' ensemble
des naissances ) .
**** La    fréquence des     déficiences      immunitaires   génétiques est
faible .
Tableau 2 : Maladies chroniques plurifactorielles courantes
                  FREQUENCE DANS L' ENSEMBLE          FREQUENCE CHEZ DES
MALADIE              DE LA POPULATION                PARENTS AU 1er DEGRE
Ulcère peptique                     1 / 25                      1 / 10
Arthrite rhumatoïde                 1 / 50                      1 / 20
Diabète sucré
  - insulino dépendant              1 / 500                     1 / 33
  -non insulino dépendant           1 / 50                      1 / 10
Maladies cardiaques
ischémiques avant 65 ans            1 / 50                      1 / 10
Psychose maniaco-dépressive         1 / 100                     1/6
Epilepsie                           1 / 200                     1 / 25
                                         5
 ---pagebreak---  1.2.3 . Technologies pour la cartographie du génome
 Il y a différentes manières de construire la carte du génome
 humain . Sous sa forme la plus simple il s' agit d' assigner un
 chromosome particulier à chaque gène . Le premier gène ainsi
 localisé fut , en 1911 , celui du daltonisme , sur le chromosome X ,
 et cela reposait sur l' observation que seuls les individus de
 sexe masculin étaient atteints . De la même façon , on découvrit
 plusieurs autres gènes liés au chromosome X , mais il fallut une
 cinquantaine d' années avant que le développement de nouvelles
 techniques permit l' assignation d' un gène aux 22 autres paires de
 chromosomes . Même alors , il n' était pas possible de localiser un
 gène dont le produit n' était pas connu avant que , dans les années
 70 , la technologie de l' ADN recombinant fournit une nouvelle voie
 d' approche . Cette méthode , nommée génétique inverse , permet de
 localiser un gène sur un chromosome par son association avec des
 marqueurs génétiques ( régions identifiables sur un chromosome )
 dans des familles où la maladie existe . Cela est rendu possible
 par l' existence de cartes des liaisons génétiques pour chaque
 chromosome .
 1.2 . 3.1 . Cartes des liaisons génétiques
 Une carte des liaisons génétiques indique la distance entre
 gènes , et d' autres marqueurs génétiques , sur la base de la
 fréquence avec laquelle ils sont hérités ensemble . Les gènes qui
 sont proches sur un chromosome restent habituellement ensemble ,
 on dit qu' ils sont liés , pendant la division de l' ovule et des
 cellules spermatiques , processus au cours duquel certaines
 parties des chromosomes se recombinent . La distance le long des
 cartes génétiques , exprimée en fréquence de recombinaison , est
 mesurée par la fréquence de dissociation d' un gène particulier
 avec un marqueur , et est exprimée en centimorgans . Si un gène et
 un marqueur situés sur le même chromosome sont séparés seulement
 dans 1% des cas , la distance entre eux est de 1 centimorgan et
 cette distance correspond en moyenne à 1 million de paires de
 bases d' ADN , bien qu' il y ait de grandes différences selon la
 région considérée du chromosome . Ces observations reposent sur
 l' étude de la coségrégation des marqueurs génétiques à
 l' intérieur des familles et de très vastes généalogies sont
nécessaires pour établir des relations de liaison assez fiables
entre marqueurs génétiques . Par exemple , on a jusqu' à présent
utilisé 600 individus répartis en 40 grandes familles pour
établir une carte des liaisons à l' échelle de 9 centimorgans .
Pour parvenir à l' échelle de 1 à 5 centimorgans , il faudrait une
vingtaine de familles supplémentaires .
La technologie de l' ADN recombinant permet une nouvelle dimension
dans la carte des liaisons génétiques . Les chercheurs on
découvert que les enzymes de restriction - qui sont les outils
permettant de reconnaître de courtes séquences d' ADN et de couper
l' ADN à cet endroit - échouent dans certains cas à couper l' ADN
de certaines personnes à la place attendue . Il en résulte que des
fragments de longueur différente sont produits , et que ces
                                   6
 ---pagebreak--- variations sont héréditaires . Connue sous le nom de polymorphisme
des fragments de restriction ( RFLP ) , cette particularité permet
de placer des points de référence le long des chromosomes , qui
sont devenus des marqueurs-clé dans le développement des cartes
de liaison génétique .
Pour identifier des RFLP obtenus à partir de très grands morceaux
d' ADN , il est nécessaire d' utiliser des séquences d' ADN simple
brin , marquées par un radio-élément , et appelées sondes d' ADN ,
qui forment des couples de bases ( s' hybrident ) avec les séquences
complémentaires des marqueurs RFLP . D' autre marqueurs utiles pour
la carte des RFLP sont les fragments de gènes , d' autres sont
complémentaires d' une nouvelle génération de marqueurs , les
répétitions de         séquences   en   tandem en  nombre variables
(" variable number tandem repeat "), qui utilise de petits
conglomérats de séquences répétitives d' ADN , en nombre variable ,
tout au long des chromosomes humains .
1.2 . 3 . 2 . Carte physique
Une carte physique du génome humain montre la distance effective ,
mesurée en paires de bases d' ADN , entre les gènes ou les
marqueurs . Diverses méthodes de cartographie physique à faible
résolution reposent sur la division en plusieurs morceaux de
chromosomes humains isolés . Cependant , ces cartes permettent de
localiser seulement de très grands fragments d' ADN , dans lesquels
peuvent prendre place un nombre de gènes allant de quelques-uns à
plusieurs milliers . Les systèmes permettant de localiser un gène
intéressant sur un long ruban d' ADN restent primitifs .
Les nouvelles méthodes permettant de séparer les très grands
morceaux d' ADN produits par les enzymes de restriction qui
coupent en des sites peu fréquents permettent la constitution de
cartes de fragments de restriction à longue portée , qui ont une
résolution beaucoup plus forte et comblent le fossé qui existe
entre le gène isolé et le chromosome entier .
1.2 . 3 . 3 . Bibliothèques ordonnées de clones
La mise au point de cartes physiques à haute résolution est d' une
grande aide pour la localisation des gènes d' importance médicale .
Aussi pour les projets de carte physique est il nécessaire
d' avoir accès à de grands stocks d' ADN ; les bibliothèques de
clones peuvent être une telle source .
Le clonage est la fabrication de copies multiples d' un fragment
d' ADN en l' insérant dans une molécule auto-reproductrice qui
peut être introduite dans une cellule-hôte . Les bibliothèques
sont des collections de fragments d' ADN clonés à partir d' une
source commune . Pour construire une carte physique , l' ordre
relatif l' un par rapport à l' autre le long du chromosome des
fragments d' ADN clonés doit être connu . Le but est de créer un
ensemble complet de clones qui se chevauchent , dans un ordre
connu , pour couvrir l' ensemble du génome . Une fois que la
                                      7
 ---pagebreak--- relation physique entre les fragments clonés a été établie , la
séquence de leurs nucléotides peut être analysée .
1 . 2 . 3 . 4 . Séquençage
La carte physique ultime sera la séquence totale de 1 ' ADN du
génome humain . Bien qu' il soit envisageable de séquencer le
génome total , la détermination dans un délai raisonnable de la
séquence de 3 milliards de paires de bases exigerait                une
amélioration considérable des techniques existantes .
Cependant il est défendable de séquencer d' abord les régions du
génome dont on pense qu' elles sont importantes cliniquement ou
scientifiquement . Ceci devrait inclure les régions chromosomiques
dans lesquelles des gènes cliniquement importants se trouvent
exprimés - c' est à dire sont transcrits en ARN messager ( mARN )
qui est lui même traduit en protéines - ou ont une fonction de
régulation . L' une des méthodes préconisées est de commencer par
le séquençage de copies d' ADN ( cADN ) de l' ARN messager cellulaire
transcrit , en vue d' utiliser cette information pour identifier
quels gènes sont exprimés dans le génome .
1.2 . 3 . 5 . Gestion de l' information et des produits
L' obtention de cartes génétiques et physiques à plus haute
résolution engendrera pour chacune d' entre elles une quantité
énorme de données ; l' établissement de corrélations en produira
encore plus . Dans les deux cas , il sera nécessaire de recueillir
et de distribuer des produits , par ex . des sondes et des clones
d' ADN . La gestion efficace ( et l' intégration ) de l' information et
de la manipulation des produits est d' une importance capitale , et
plaide pour l' identification d' un certain nombre de services
centralisés dont chacun doit devenir le centre d' un réseau .
1.2.4 . Applications de la carte génétique en Médecine Prédictive
1.2 . 4.1 . Applications au diagnostic .
Les tests des troubles génétiques sont généralement utilisés pour
le diagnostic prénatal d' anomalies telles que le syndrome de
Down , ou pour la détection chez le nouveau-né des maladies
pouvant faire l' objet d' une prévention , comme la phénylcétonurie .
Ils sont aussi utilisés chez les adultes ( souvent appartenant à
un groupe ethnique particulier ) pour évaluer le risque de
transmission d' une maladie génétique à la génération suivante ,
par exemple en identifiant les vecteurs de maladies tels que la
drépanocytose , la béta-thalassémie , la maladie de Tay-Sachs ,
etc ...
La plupart des tests courants sont basés non sur l' identification
du ou des gène(s ) défectueux , mais sur la détection du produit du
gène , leur application est donc restreinte aux quelque 200
maladies où un produit de gène ou un marqueur biochimique est
connu , ce qui est un petit nombre par rapport aux 4200 défauts
                                      8
 ---pagebreak--- génétiques simples . Une autre limite à cette approche est
l' impossibilité d' échantillonner certains tissus ( oeil , cerveau )
et la probabilité que la maladie se soit manifestée - peut être
de façon irréversible - avant que la détection du défaut
génétique soit possible . Les tests qui détectent une lésion
génétique directement dans l' ADN surmontent évidemment la
majorité de ces obstacles .
Au cours des 5 dernières années , plus de 400 troubles génétiques
ont été assignés à un chromosome particulier ; parmi ces maladies ,
quelque 40 ont été étudiées de façon approfondie , parmi
lesquelles la chorée de Huntington , la mucoviscidose et la
myopathie de Duchenne de Boulogne . Dans chacun de ces cas , il est
possible de poser un diagnostic au moyen d' une sonde d' ADN sans
connaître le produit du gène ou sa fonction . Le test peut
également être utilisé pour le diagnostic préclinique d' une
maladie d' apparition tardive ( comme la maladie de Huntington ),
pour le diagnostic prénatal et pour la détection des porteurs .
1.2 . 4 . 2 . Identification de gènes associés à des maladies
La détection d' un gène par génétique inverse peut conduire à la
compréhension de sa fonction et de son rôle dans la pathogénie de
la maladie concernée . De tels résultats ont été obtenus par
exemple dans la myopathie de Duchenne , dans la maladie
granulomateuse chronique ( trouble des globules blancs ), et dans
le rétinoblastome , qui est une forme de cancer de l' oeil . On peut
s' attendre dans les années à venir à l' isolement de plusieurs
autres gènes incluant ceux impliqués dans des maladies comme le
carcinome du côlon , et le retard mental grave . L' obtention d' une
carte génétique à haute résolution simplifierait beaucoup
l' identification des gènes impliqués dans de nombreuses maladies
courantes , qui , comme on l' a vu plus haut , ont pour cause des
défauts génétiques multiples . Il existe des méthodes de calcul
qui permettent de subdiviser les données des liaisons génétiques
et        d' identifier     les    gènes  contribuant   aux   troubles
multifactoriels .
Ces informations , combinées à celles recueillies à partir des
bibliothèques de clones avec chevauchement des extrémités ,
permettront l' isolement rapide et l' analyse de la structure des
gènes concernés . Il en résultera une amélioration de la prévision
de la sensibilité aux maladies , aux premiers rangs desquelles
figurent les troubles cardiaques et vasculaires .
1 . 2 . 4 . 3 . Thérapeutique génétique
On peut espérer qu' il sera un jour possible de corriger un gène
déficient par l' insertion directe dans une cellule de l' ADN
normal ; ce procédé est connu sous le nom de thérapeutique
génétique . Sa mise en oeuvre dépendra en fin de compte de la
découverte de méthodes sûre d' insertion de l' ADN , et des moyens
de contrôler que l' ADN corrige effectivement le défaut reconnu ,
sans avoir d' effets secondaires néfastes . La cartographie
                                        9
 ---pagebreak--- génétique n' aura pas d' effet direct sur les perspectives de
thérapeutique génétique , mais les connaissances obtenues sur les
fonctions des gènes peuvent avoir une utilité indirecte .
1.3 . Aspects sociaux et éthiques
La cartographie du génome devrait entraîner une augmentation
considérable de l' information disponible sur l' arrangement
génétique humain et il devrait en résulter la mise au point des
méthodes plus simples , plus rapides et moins coûteuses pour la
détection des sensibilités génétiques aux maladies . Ceci devrait
permettre une intervention thérapeutique prophylactique . Lorsque
les gènes qui sont associés à un risque accru de certaines
maladies courantes , telles que les maladies cardiaques , le
diabète ,    l' arthrite ,   seront identifiés ,   la détection des
individus sensibles d' une population deviendra possible . En
Europe occidentale , où la population vieillit régulièrement , et
où    corrélativement      les   coûts de    santé   augmentent , des
perspectives intéressantes s' ouvrent pour un contrôle plus
économique et une intervention plus précoce permettant despérer
une baisse de la morbidité .
Cet accroissement énorme de l' information génétique ne va pas
sans soulever des questions éthiques . Les améliorations dans le
diagnostic et la prévision du risque vont inévitablement précéder
le développement de thérapeutiques , créant un fossé croissant
entre diagnostic et traitement . L' information sur la constitution
génétique d' un individu deviendra plus précise , plus détaillée et
plus facile à obtenir ; cela peut bénéficier aux individus en les
informant des risques qu' ils courent , mais cela peut aussi être
utilisé à leur détriment par des tiers tels que les employeurs ou
les compagnies d' assurances . De nouveaux problèmes éthiques
surgiront de la gamme croissante de diagnostics prénataux qui
deviendront facilement réalisables ; par exemple certains parents
pourraient vouloir choisir le sexe de leur enfant . Ces questions
ne résultent pas directement de l' information qui est obtenue ,
mais de l' usage qui en est             fait .   Ceci implique que ,
indépendamment des possibilités techniques et des avantages
présentés par l' analyse du génome humain , il est vital que les
hommes politiques et la Société dans son ensemble évaluent avec
sérieux ces contradictions . Des aspects tels que le respect de la
vie privée , incluant le droit de chaque individu à savoir ou à ne
pas savoir , doivent être mis en balance avec les considérations
générales de santé publique .
Le dialogue et le transfert de l' information sur les conséquences
sociales et les aspects éthiques de telles recherches seront
organisés d' une manière systématique avec les divers milieux
intéressés .
Il y a également un rejet unanime , pour des raisons éthiques , de
toute possibilité de modification de la constitution génétique
des cellules germinales , même pour des raisons purement
thérapeutiques ; ce point particulier sera donc exclu de ce
programma de recherche de la Communauté européenne .
                                    10
 ---pagebreak--- 2 . LE PROGRAMME DE MEDECINE PREDICTIVE : ANALYSE DU GENOME HUMAIN
Le Programme cadre ^       précisait    initialement que le contenu
technique de l' action de Médecine Prédictive devrait être
" orienté principalement vers une meilleure connaissance du génome
humain , vers les techniques d' immunisation ( applicables au
cancer , aux maladies auto-immunisantes , aux infections ), vers
l' ingénierie génétique visant à la réparation des troubles de
l' ADN , et vers la mise au point d' outils de diagnostic ". Comme il
est nécessaire de faire des choix , il semble justifié de
concentrer les efforts sur la définition du génome humain .
Le programme aura les objectifs suivants :
1)     Obtenir une carte génétique à haute résolution (à l' échelle
de 1 à 5 centimorgans ) du génome humain .              Ceci exigera
d' accroître de 40 à 60 le nombre de familles à grand effectif en
cours d' étude en Europe ( les 20 familles supplémentaires étant ,
autant que possible , connues pour avoir des modifications
génétiques d' intérêt médical ), de développer un réseau de 10 à 15
laboratoires européens qui soient à la fois intéressés par cette
perspective de travail et capables de tirer parti du matériel
génétique issu de ces familles ; d' établir un ou deux centres qui
fourniront aux membres du réseau de collaboration l' ADN préparé à
partir de ces familles , et maintiendront et distribueront la
collection de sondes nécessaires ; de prendre en considération le
rôle des services de calcul , à la fois pour permettre aux
participants de gérer la récolte et le traitement préliminaire de
ces données , et pour mener à bien la préparation de la carte .
2)       Etablir une collection ordonnée de clones d' ADN , soit à
partir du génome entier , soit à partir de chromosomes choisis .
Ces bibliothèques ordonnées de clones , qui pourraient être
produites dans plusieurs centres , demanderont la constitution de
services pour la maintenance des stocks de fragments clonés
d' ADN , et pour distribuer gratuitement l' ADN à un réseau de
laboratoires européenne intéressés par la comparaison de matériel
génétique avec ces fragments . Un projet connexe pourrait être de
séquencer des clones de cADN isolés de façon indépendante , et de
les situer topographiqument dans une bibliothèque ordonnée de
clones d' ADN .
3)      Améliorer les technologies génétiques avancées tout en les
popularisant parmi les laboratoires européens . Exemples : la
production de nouveaux réactifs            biochimiques  ( enzymes de
restriction ), les procédés de marquage pour les sondes d' ADN ,
l' amplification de gènes , les vecteurs pour le transfert de gènes
humains , le clonage de longs segments d' ADN , le développement de
logiciels     informatiques    au service du séquençage et le
1   Programme Cadre des Actions Communautaires de Recherche et
    de Développement Technologique ( 1987-1991 ).
    J.O. L 302 / 1-23 , 24.10.1987 .
                                     11
 ---pagebreak--- développement de nouvelles stratégies pour le séquençage et pour
la création d© banques de clones à extrémités superposées . La
meilleure façon d© soutenir c© type de travaux est la passation
de contrats de recherches en privilégiant les collaborations
entre laboratoires de plusieurs Etats Membres autour d' un projet
commun de recherche , ainsi que ceux comportant la participation
d©    laboratoires   de   l' industrie .   La   communication    entre  les
laboratoires contractants sera organisée en vue d' aboutir à un
réseau de recherche en collaboration .
Dans le processus d' amélioration de la carte génétique et de
création d' une bibliothèque ordonnées de clones , on accordera une
attention      particulière      aux    chromosomes     ou   aux    régions
chromosomique      connues     comme    étant    le   support de gènes
responsables de maladies génétiques , en particulier lorsque cela
permettra d' optimiser l' utilisation du matériel génétique
familial existant . Il est aussi nécessaire d' en savoir plus sur
les localisations et les fonctions des groupes de gènes
habituellement       inconnus       impliqués      dans    les     maladies
multifactorielles qui constituent la plus grande partie du
fardeau pathologique ,        et où le besoin de prévision est
particulièrement important . On adoptera une approche pragmatique
pour maintenir un bon équilibre entre ces objectifs , et éviter
des double emplois avec d' autres programmes d' analyse de génomes .
Un réseau pilote européen pour la prévention d' une maladie
choisie comme modèle est certainement un objectif valable pour la
recherche médicale de la Communauté , mais un tel projet demande
une préparation minutieuse ( choix de l' objectif et des méthodes )
et le démarrage d' un programme à grande échelle serait prématuré .
Cependant le Programme de Médecine Prédictive pourrait soutenir
l' organisation d' une collaboration pour la préparation d' un
projet détaillé . Le développement d' un vaste réseau européen
pourrait être un objectif pour un programme ultérieur . A cet
égard     des   maladies     telles    que    la   mucoviscidose     et  la
phénylcétonurie pourraient présenter un intérêt particulier .
3 . JUSTIFICATION DE LA CONFORMITE DU PROGRAMME AVEC LES
    OBJECTIFS ET LES METHODES DE LA COMMUNAUTE EUROPEENNE
3.1 .  Conformité avec les objectifs généraux du programme cadre
         de recherche et développement technologique
Le Programme de Médecine Prédictive concerne à la fois des
actions de recherche technologique et de formation susceptibles
de contribuer à la réalisation de plusieurs des objectifs
énumérés dans le programme cadre de recherche et de développement
technologique :
1)       L' objectif " Qualité de la Vie " inclut le Programme de
Médecine Prédictive dans sa ligne " Santé ". Cet aspect est
évident , car le développement de la médecine prédictive devrait
diminuer la prévalence de nombreuses maladies particulièrement
pénibles , aussi bien pour les malades que pour leur entourage
                                      12
 ---pagebreak--- ( maladies     chroniques       douloureuses    ou    incapacitantes ,     avec
fréquemment une issue fatale ), et socialement coûteuses pour la
Communauté .
2)      L' objectif " promotion de la recherche scientifique et du
développement technologique dans la Communauté afin de renforcer
les bases de son industrie ", fait aussi explicitement partie du
programme , qui vise â promouvoir des technologies de pointe à
haute valeur ajoutée ( exemples les sondes d' ADN pour la
réalisation       de   trousses      de    diagnostic ).    Des   estimations
convergentes du marché potentiel des sondes d' ADN dans les années
90 en Europe l' estiment entre 1 et 2 milliards d' Ecus / an .
3)          L' objectif     " participation des petites et moyennes
entreprises "      sera    également atteint         car    la  plupart des
entreprises de haute technologie capables et désireuses de
collaborer appartiennent à cette catégorie .
4)    L' objectif " développement harmonieux de la Communauté en vue
de    renforcer       sa    cohésion      économique     et    sociale "    est
particulièrement important dans ce domaine où le développement
scientifique est variable selon les Etats Membres . Le volume
important des bourses pour des échanges intra-communautaires de
chercheurs , ainsi que l' obligation de coopération transnationale ,
visent à accroître la cohésion par le contact entre les hommes et
par le transfert technologique vers les Etats Membres pour le
moment moins avancés .
A l' avenir , une suite au présent programme pourrait comporter le
lancement d' une opération de grande envergure concernant l' une
des maladies génétiques de l' enfant ( action coordonnée incluant
recherche ,      prévision ,     prévention ,    traitement ).    Ce     serait
certainement le meilleur moyen de faire comprendre aux Européens
que la réalisation d' une " Europe de la Santé " n' est pas une
simple opération publicitaire , mais une réalité vivante .
3.2 . Justification scientifique du programme : le défi
      international et la cohésion scientifique européenne
La justification scientifique du programme repose sur l' exposé
des bases scientifiques de la Médecine Prédictive ( voir 1.2 .). Il
en ressort que la capacité à comprendre les fonctions génétiques
normales et donc à reconnaître les anomalies , et à prévoir la
sensibilité       aux    maladies      repose    sur    l' acquisition     d' un
" dictionnaire des gènes humains ", c' est à dire une carte
détaillée de la position des gènes sur les chromosomes . Ceci
implique l' amélioration de la carte génétique et de la carte
physique , et l' établissement d' une bibliothèque ordonnée de
clones du génome humain , peut-être portant seulement dans
l' immédiat sur des régions chromosomiques ou des gènes choisis .
Le séquençage intégral du génome , qui devra suivre logiquement ,
ne peut       être qu' un but encore lointain , car les techniques
actuelles ne permettent pas d' aller assez vite pour séquencer les
trois milliards de paires de bases dans un temps acceptable ; on
peut cependant débuter par le séquençage du cADN .
                                        13
 ---pagebreak---  Le programme de Médecine Prédictive doit aussi aider l' Europe
 relever le défi international pour rester un pôle scientifique
 important en génétique humaine .
 Le programme américain " Mapping and Sequencing the Human Genome” ^
 est un vaste projet comportant la réalisation de la carte
 génétique , de la carte physique , une bibliothèque ordonnée de
 clones d' ADN , et finalement le séquençage .                Ce programme
 impressionant et prestigieux , - il a été comparé au projet
 Apollo dans le domaine de l' espace - a séduit pour cette raison
 même beaucoup de scientifiques et d' hommes politiques . Du côté du
 Japon , le projet " Human Frontier Science Programme " est une
 proposition de programme international en biologie fondamentale
 et pour le développement des technologies essentielles associées .
 Au moment où ces lignes sont écrites , le contenu de ce programme
 n' est pas arrêté , mais il pourrait bien inclure un projet pour
 l' analyse du génome humain et / ou le développement d' un matériel
 pour le séquençage rapide et automatique de l' ADN .
 Quelle que soit l' appréciation que l' on porte sur ces projets , il
 n' est   pas    possible    que      la   Communauté    européenne     reste
 indifférente .     Dans   le    cas      du   programme    américain ,    la
participation active de l' Europe est d' ailleurs explicitement
 souhaitée .    Le   programme de Médecine           Prédictive   est une
manifestation de la volonté européenne de participer au mouvement
des idées dans l' un des secteurs de pointe de la recherche
biologique .
3.3 . Rapports avec d' autres programmes communautaires
       de recherche
Au sein du programme cadre , le programme spécifique " Médecine
Prédictive " sera coordonné avec d' autres programmes de recherche
et développement communautaires en vue d' éviter toute duplication
et d' assurer la cohérence des efforts de recherche :
- le programme de recherche en Médecine et Santé ( 1987-1991 ) et
   notamment son secteur 1 . 1 . 4 . " Dépistage et diagnostic précoce du
   cancer " , qui est étroitement lié au domaine de la génétique
   par le biais du problème des oncogènes . Ces programmes sont
   d' ailleurs des parties importantes de l' action " l' Europe contre
   le Cancer "^.
2    Mapping and Sequencing the Human Genome , Report of the Board
     on Basic Biology Commission on Life Sciences , National
     Research Council . National Academy Press Publisher ,
    Washington D.C. 1988 .
3 . Résolution du Conseil et des représentants des Etats Membres ,
     réunis au sein du Conseil , du 7 juillet 1986 , concernant un
    programme d' action des Communautés européenne contre le
     cancer . J.O. C 184 , 23.07.1986 , p 19 .
                                       14
 ---pagebreak--- - le programme " Advanced Informatics in Medicine in Europe "
    ( AIM ), en particulier sa ligne d' action II " Renforcement de la
   position de l' Europe en informatique pour la biologie et la
   médecine ( MBI ) et les soins de santé , qui pourrait appuyer le
   développement de communications efficaces et du traitement de
   l' information dans les réseaux envisagés .
- le programme de biotechnologie , et en particulier le programme
   BRIDGE actuellement en préparation , avec lequel il devra être
   soigneusement articulé en ce qui concerne les vecteurs
   d' expression , le transfert de gènes , et d' une façon plus
   générale le génie génétique des cellules animales et humaines .
- le programme " Protection de l' Environnement ", en particulier
   ses secteurs      " Environnement et Santé humain " et " Effects
   génétiques des produits chimiques de l' environnement ".
- le programme " Radioprotection ", notamment dans son aspect
   mutagenèse .
- l' action " Stimulation ", et spécialement son volet
   " Biocommunication " .
Le programme profitera également de la synergie avec d' autres
activités de la Communauté dans le domaine de la technologie de
l' information et de la télécommunication ( IT&T ).
3.4 . Caractère précompétitif de la recherche
Il       s' agit     d' un   programme       de    recherche     fondamentale
précompétitive . Il devrait cependant en résulter des informations
et      des    produits     nouveaux    ayant     une    valeur   commerciale
potentielle . Il est généralement admis que les informations sur
la carte du génome et sa séquence devraient être disponibles
gratuitement , mais que les développements technologiques associés
- instruments , équipements , réactifs ou logiciels - devraient
être protégés selon la procédure habituelle par des brevets ,
copyrights , etc . . .
3.5 . Gestion et évaluation
L' actuel Comité de Gestion et de Coordination ( CGC ) Recherche en
Médecine et Santé devrait être chargé du programme de Médecine
Prédictive et de ce fait , apporter son assistance à la
Commission , selon les modalités définies dans la décision du
Conseil créant les CGC . Le programme sera soumis à des procédures
d' évaluation       conformément     au    " Plan   d' action   communautaire
concernant       l' évaluation    des   activités     de   recherche   et  de
développement communautaires pour les années 1987 à 1991 "^.
4 Communication au Conseil relative à un plan d' action
   communautaire concernant l' évaluation des activités de
   recherche et développement communautaires pour les années
   1987 à 1991 . J.O. C14 / 5-8 . 20.01.87 .
                                        15
 ---pagebreak--- Le CGC pourrait souhaiter obtenir l' avis d' experts et se réunir
en " configuration variable ". Il pourrait également décider de
mettre en place un groupe de travail qui puisse conseiller la
Commission pour la gestion du programme de Médecine Prédictive .
4 . MISE EN OEUVRE ET MOYENS FINANCIERS
Après l' adoption du programme de recherche en médecine et santé ,
il reste quinze millions d' Ecus sur la ligne " Santé " du programme
cadre pour la mise en oeuvre du programme de Médecine Prédictive .
Quatre postes principaux de dépenses sont prévus , concernant deux
réseaux ( carte génétique humaine et bibliothèque ordonnée de
clones du génome humain ), des contrats de recherche sur les
technologies génétiques avancées et des bourses , auxquels il faut
ajouter des frais généraux et de personnel selon la répartition
indicative suivante :
        POSTE                         FORME D' ACTION      BUDGET
                                                         ( MioEcus )
Amélioration de la carte             Soutien à un réseau
génétique humaine                centralisé de services        4
Bibliothèques ordonnées de              "             "        4
clones d'ADN
Recherches sur la technologie                   Contrats
                                                Contrats   de
                                                           de
génétique avancée : p.ex . réactifs       recherche
                                          recherche
( enzymes de restriction ), détection
de gènes , vecteurs de gènes ,                                 3,5
logiciels informatiques ,
clonage et séquençage du cADN
Bourses ( en particulier post doc -        Bourses
                                           Bourses             2,5
torales , 100 annes-chercheurs )
Gestion scientifique ( et l' évaluation )                      0,45
Personnel                                                      0,55
     TOTAL                                                    15.00
4.1 . Réseaux de services
La meilleure façon de réaliser des progrès dans la carte
génétique humaine et la création de bibliothèque ordonnée du
génome humain serait de s' appuyer sur les laboratoires existants
par la création de réseaux . L' efficacité de la gestion de
l' information   et   des   matériaux     biologiques    revêtira    une
importance capitale , et on propose donc d' identifier dans chaque
cas un laboratoire central qui jouera le rôle d' organisateur , par
exemple pour devenir le centre d' un réseau de labora tories .
                                   16
 ---pagebreak--- Quatre millions d' Ecus seront utilisés pour le renforcement d' un
réseau européen pour l' amélioration de la carte génétique
humaine , et quatre autres millions pour la création d' un réseau
pour une bibliothèque ordonnée de clones d' ADN humain . Les sommes
envisagées représentant environ 10% de ce qui h été mentionné
comme souhaitable pour le projet américain dans le rapport de
1' " Office of Technology Assessment " . Bien que modeste , le
programme constitue donc une contribution significative de
l' Europe à l' effort international , au moins dans la phase
exploratoire de ces activités .
4.2 . Contrats de recherche
Les travaux de recherche fondamentale sur les technologies
génétiques avancées prévus par le programme seront financés au
moyen de contrats à frais partagés ou à coût marginal conclus
avec des institutions publiques et privées des Etats Membres . La
participation du budget de la Communauté est estimée à 3,5
MioEcus . Ce montant repose sur une estimation de 20 contrats de
recherche sur les technologies avancées , d' un montant unitaire
compris entre 150 et 200.000 Ecus ( pour 3 ans ) selon la taille du
projet . Cela paraît correspondre aux possibilités actuelles de
réponse des laboratoires européens dans ce domaine . Au cours de
la sélection , les projets impliquant uns large collaboration
transnationale ou / et la participation d' entreprise privées seront
privilégiés . L' organisation de la communication entre les
laboratoires contractants constituera un premier pas vers un
réseau européen de génétique molcéculaire . Bien que le montant
attribué à chaque contrat puisse paraître modeste , son effet est
accentué par la complémentarité du programme avec les efforts
nationaux . Il convient de remarquer qu' aucun pays européen n' est
en mesure d' établir seul les réseaux de recherche et de services
précédemment décrits .
4.3 . Formation
Une estimation moyenne des besoins en formation est de l' ordre de
100 années - chercheurs pour la période considérée , soit
2,5 MioEcus . Deux aspects méritent une attention particulière :
(i)     Des mesures doivent être prises pour que les Etats membres
qui n' ont pas encore acquis une expérience dans les techniques de
la génétique moléculaire moderne aient la possibilité de
l' acquérir .
                                                                   ♦
( ii )    Les scientifiques ne seront autorisés à compléter leur
formation en dehors des réseaux européens que s' il y a des
raisons très solides pour le faire . Afin de faciliter le
transfert de technologie et le retour du chercheur il est
envisagé que 30 à 50% du temps de formation pourrait être passé
pour     l' introduction des   nouvelles    technologies   dans  son
laboratoire d' origine .
                                  17
 ---pagebreak--- 4.4 . Gestion scientifique
Les moyens budgétaires nécessaires à la gestion scientifique du
programme sont estimés à 450.000 Ecus . Cette évaluation , qui est
basée sur une analyse des besoins constatés annuellement dans des
programmes analogues couvre l' organisation de réunions , la
participation à des colloques , les frais de déplacement et de
séjour des experts et des fonctionnaires de la Commission ainsi
que des visites dans les laboratoires participant à la
réalisation du programme , ( au rythme de deux visites à chaque
laboratoire contractant , soit 50 visites au cours du programme )
et la convocation de six ateliers pendant la même période . Des
moyens sont également prévus ( frais d' études et de colloques )
pour la préparation d' une suite au présent programme , qui
pourrait notamment comporter la constitution , autour de l' une des
maladies génétiques de l' enfant , d' un grand réseau de recherche ,
prévision , prévention et traitement . Les crédits budgétaires
nécessaires pour la gestion scientifique représentent 3% du
budget prévu pour le programme , y compris le coût de son
évaluation .
4.5 . Personnel
Des frais de personnel de 550.000 Ecus pour un effectif de 2
personnes sont estimés nécessaires à l' exécution du programme .
Cette estimation porte sur du personnel nouveau , soit un
fonctionnaire   de niveau A    ( 93.000 Ecus / an   de frais ) et un de
niveau C ( 37.000 Ecus / an ), le taux d' inflation étant supposé de
l' ordre de 4% par an . Il n' a été tenu compte que des besoins
minimaux et strictement nécessaires pour la gestion du programme .
4.6 . Récapitulation des moyens financiers
                                          ( Millions d' Ecus )
Réseaux de services                               8
Contrats de recherche                             3.5
Formation                                         2.5
Gestion scientifique                              0,45
Personnel                                         0,55
                          Total                 15.00
                                   18
 ---pagebreak---                   PROPOSITION DE DECISION DU CONSEIL
portant adoption d' un programme spécifique de recherche et de
      développement technologique dans le domaine de la santé :
    Médecine Prédictive - Analyse du Génome Humain ( 1989-1991 ).
LE CONSEIL DES COMMUNAUTES EUROPEENNES ,
vu le Traité établissant la Communauté économique européenne , et
notamment son article 130 Q , paragraphe 2 ,
vu la proposition de la Commission 1 ,
en coopération avec le Parlement européen ^,
vu l' avis du Comité économique et social -1 ,
considérant que l' article 130 K du traité prévoit que la mise en
oeuvre du programme-cadre se fait au moyen de programmes
spécifiques développés à l' intérieur de chacune des actions ;
considérant que par sa décision du 28 septembre 1987 ^ le Conseil
a arrêté un programme communautaire de recherche et développement
technologique      ( 1987-1991 )  qui    définissait      les   actions  à
entreprendre dans le domaine de la santé ;
considérant que le programme-cadre prévoit , parmi les critères
d' évaluation de chaque programme spécifique et de sélection des
activités     communautaires ,     celui      de    la   contribution   au
renforcement de la cohésion économique et sociale de la
Communauté ,    tout en respectant           l' objectif  de   la qualité
scientifique et technique ;
considérant que deux programmes pluriannuels successifs de
recherche et de formation de la Communauté européenne économique
dans le domaine des biotechnologies ^ dont le deuxième est encore
       1 J.O.
       2 J.O.
       3 J.O.
       4 J.O. N°  L 302  , 24.10.1987 , P. 1
       5 J.O.
              N° L375 , 20.12.1981 , p.l
         J.O. N° L83 , 25.3.1985 , p.l
                                     19
 ---pagebreak--- en cours , ont montré la possibilité et l' utilité d' une action
communautaire promouvant l' exploitation de la biologie moderne à
des fins scientifiques et industrielles ;
considérant que le programme de biotechnologie actuellement en
cours ne couvre pas certains domaines de recherche importants
pour la santé humaine et la qualité de la vie , pour le
développement industriel des biotechnologies à visée médicale et
pour la limitation de la croissance des dépenses sociales de
santé ;
considérant que le programme cadre a prévu dans son chapitre
" Qualité de la vie " au paragraphe " Santé ", la " mise en route de
nouvelles activités en vue du développement de la médecine
prédictive " ;
considérant    de   ce  fait   admis  qu' un   programme d' action  de
recherche    est   nécessaire   dans  le    domaine   de la   médecine
prédictive , et en particuliers
- qu' il faut améliorer les technologies de base concernant
   l' étude du génome humain , comme préalable à un grand nombre des
   applications de la biotechnologie à la santé , et afin de
   diffuser largement ces technologies dans les laboratoires
   européens ,
- qu' il est nécessaire de préciser la carte génétique de l' homme ,
   et d' améliorer la carte physique par la création de
   bibliothèques ordonnées de clones , aussi bien pour localiser
   les gènes médicalement importants sur les chromosomes que pour
   mieux comprendre le fonctionnement des gènes ,
considérant que la réalisation des objectifs mentionnés ci-dessus
exige que soient entreprises au niveau communautaire des actions
visant :
- à éliminer certaines    lacunes subsistant dans les connaissances
   scientifiques et technologiques , lacunes qui empêchent de
   développer pleinement les ressources des biotechnologies
   modernes dans le domaine médical ,
- à favoriser par la concertation entre laboratoires privés et
   publics , une coopération transnationale européenne destinée
   accélérer la mise en oeuvre des technologies applicables dès
   maintenant , tout en promouvant un espace scientifique européen
   générateur de nouvelles voies de recherche ,
considérant que le Comité de la Recherche Scientifique              et
Technique ( CREST ) a été consulté sur les mesures ci-après ,
                                   20
 ---pagebreak--- DECIDE :
                                Article premier
Un programme spécifique de recherche et de développement
technologique pour la Communauté économique européenne dans le
domaine de la médecine prédictive , tel qu' il est défini en
annexe , est arrêté pour une dure de trois ans , à partir du 1er
janvier 1989 .
                                   Article 2
Le montant estimé nécessaire pour l' exécution du programme
s' élève à 15 millions d' Ecus , y compris les dépenses afférentes à
un effectif de deux personnes .
                                   Article 3
Les    modalités     de    réalisation     du programme sont définies en
annexe .
                                   Article 4
1 . Au cours de la deuxième année de la mise en oeuvre du
    programme , la Commission entreprend son réexamen et transmet
    un rapport sur les résultats de ce réexamen au Conseil et au
    Parlement Européen , accompagné , si nécessaire , de propositions
    visant à modifier ou prolonger le programme .
2 . Une évaluation des résultats obtenus sera conduite par des
     experts indépendants et sera publiée sous la forme d' une
     communication au Conseil et au Parlement européen .
3 . Les rapports susmentionnés sont établis eu égard aux objectifs
    et aux critères d' évaluation définis dans l' annexe de cette
    décision et en conformité avec les dispositions de l' article
    2 , 2 du programme-cadre .
                                   Article 5
1 . La Commission assure l' exécution du programme et elle est
    assistée dans sa mise en oeuvre par le Comité consultatif en
    matière de gestion et de coordination ( CGC ) Recherche en
    Médecine et Santé , institué par la décision du Conseil
    84 / 338 / Euratom , 6 CECA, CEE ( 6 ).
       6 J.O. N° L 177 , 4.7.84 , p. 25
                                         21
 ---pagebreak--- 2 . La Commission conclut des contrats indiquant les droits et
    obligations de chaque partie , notamment les modalités de
    diffusion , de protection et de valorisation des résultats de
    la recherche .
                              Article 6
Conformément à l' article 130 N du traité CEE , la Commission est
autorisée à négocier des accords avec des Etats tiers et avec des
organisations internationales , en particulier avec les Etats
tiers qui participent à la coopération européenne dans le domaine
de la coopération scientifique et technique ( COST ) et avec ceux
qui ont conclu des accords-cadre de coopération scientifique et
technique    avec   la    Communauté ,  en vue   de  les   associer
intégralement ou partiellement au présent programme .
                               Article 7
Les Etats membres sont destinataires de la présente décision .
Fait à             le . . .
Pour le Conseil ,
Le Président .
 ---pagebreak--- ANNEXE
                    PROGRAMME SPECIFIQUE DE RECHERCHE
                      DANS LE DOMAINE DE LA SANTE *
            MEDECINE PREDICTIVE - ANALYSE DU GENOME HUMAIN .
1 . OBJECTIFS »
Utilisation et amélioration des biotechnologies nouvelles en vue
de la prévision du risque , de la prévention et du traitement des
maladies humaines , et pour une meilleure compréhension des
mécanismes de l' hérédité .
2 . CONTENU :
Recherche       communautaire     précompétitive ,  constitution    et
renforcement de réseaux de laboratoires européens , et formation ,
en vue de l' utilisation des biotechnologies modernes pour
l' amélioration de la prévision du risque , du diagnostic précoce ,
de la prévention , du pronostic et du traitement de certaines
maladies humaines ( en particulier maladies héréditaires et
cancers ) .
2.1 AMELIORATION DE LA CARTE GENETIQUE DE L' HOMME .
Création d' un réseau européen , et à extension mondiale , pour la
collecte de l 'ADN de familles à grand effectif , dans le but de
mettre gratuitement à la disposition des chercheurs du matériel
génétique parfaitement défini et les sondes nécessaires pour
définir la position relative des gènes sur les chromosomes .
Possibilité de mise en place de moyens informatiques permettant
de traiter les résultats .
2.2 CONSTITUTION D' UNE BIBLIOTHEQUE ORDONNEE DE CLONES D' ADN
     HUMAIN
Création d' un réseau européen de laboratoires travaillant â la
constitution de bibliothèques de clones à extrémités superposées ,
et soutien de travaux partiels de séquençage du cADN .
2.3 RECHERCHES SUR L' AMELIORATION DES TECHNOLOGIES GENETIQUES
     AVANCEES
Nouveaux réactifs biochimiques          ( enzymes de restriction ,..).
Amélioration des procédés permettant la détection d' un gène dans
une cellule ( procédés de marquage des sondes d' acides nucléiques ,
amplification de gènes , etc. ..). Développement de nouveaux
vecteurs permettant le clonage de séquences d' ADN de grande
longueur , et des procédés de transfection des chromosomes .
Développement de systèmes modèles pour l' expression reproductible
et stable des gènes d' importance médicale à la fois in vivo et in
vitro . Mise au point de logiciels informatiques permettant le
                                     23
 ---pagebreak--- stockage et la manipulation des données résultant du séquençage
et de la cartographie des génomes .
2.4 FORMATION
Etablissement d' un programme de formation pour aider au transfert
des technologies de génétique moléculaire aux pays de la
Communauté dans lesquels ces techniques sont peu développés , et
en particulier , de leur transfert dans le contexte clinique .
3 . MODALITES D' EXECUTION s
La mise en oeuvre du programme se fera par des contrats à frais
partagés ou à coût marginal , le soutien à des services
centralisés et à des réseaux , des contrats de formation et des
bourses de formation , des cours , la consultation d' experts
nationaux , l' organisation de réunions de groupes d' étude , la
participation à des séminaires et des congrès , et par des
publications .
La participation de la Commission peut être d' environ 50% dans le
cas de contrats à frais partagés , et peut atteindre 100% dans
d' autres cas .
 Les participants peuvent être des instituts de recherche , des
 universités , des entreprises privées , ou des combinaisons de ces
 diverses institutions , situés dans les Etats membres ou dans des
 Etats tiers auxquels se réfère l' Art . 6 .
 Les projets doivent impliquer des participants appartenant à plus
 d' un pays , et comprendre au moins un participant d' un Etat
 membre .
                                 24
 ---pagebreak---                           CRITERES D' EVALUATION
La Communication de la Commission au Conseil concernant un plan
communautaire      d' action     sur    l' évaluation    des    programmes
communautaires de recherche et de développement 7 déclare que les
objectifs et les repères de chaque programme de recherche doivent
être énoncés sous une forme vérifiable , et , si possible ,
quantitative . Ces points de repère sont énumérés ci-dessous :
1.   L' objectif à long terme de ce programme est de contribuer à
     la   lutte    contre   les   maladies    humaines   résultant    d' une
     variation génétique ( incluant les maladies génétiques au
     sens strict et de nombreuses maladies courantes ayant une
     composante génétique , comme les maladies cardiaques et le
     cancer ), par la prévision du risque , le diagnostic précoce ,
     la     prévention ,    l' amélioration     du    pronostic    et     la
     thérapeutique .     La Commission propose d' atteindre cet
     objectif par :
   - l' organisation d' un réseau de laboratoires autour de
     services européens concernant ( a ) l' amélioration de la
     carte génétique de l' homme et ( b ) l' établissement de
     bibliothèques ordonnées de clones d' ADN , soit du génome
     entier , soit de chromosomes choisis , et le séquençage du
     cADN ;
   - le lancement d' un programme de recherches précompétitives
     sur les technologies génétiques avancées ;
   - la mise en place d' un programme de formation qui devrait
     accroître la diffusion des technologies modernes en Europe ,
     et devrait améliorer le savoir-faire technologique dans les
     laboratoires européens .
2.   L' objectif primaire à court terme est que le programme
     devrait parvenir à mettre sur pied les réseaux européens
     sus-mentionnés dans le domaine de :
     - la carte génétique de l' homme ,
     - les bibliothèques ordonnées de clones d' ADN humain et le
          séquençage du cADN ,
     - les technologies génétiques avancées .
     La réalisation de ces objectifs devrait être vérifiable en
     1990 - 1991 .
3.   Les objectifs particuliers â atteindre durant les trois ans
     de mise en oeuvre du programme sont les suivants :
     7 J.O. N * C14 , 20.1.87 , p. 5
                                     25
 ---pagebreak---  3.1 . Concernant la carte génétique de l' homme :
     - la base génétique humaine actuelle de 40 familles             bien
         connues â grand effectif devrait être portée à 60 ;
     - le matériel génétique de ces familles , et les sondes d' ADN ,
         devraient être mis gratuitement à la disposition des
         laboratoires européens intéressés ;
     - un service central devrait être établi pour rassembler les
         résultats et réaliser une carte génétique améliorée à
         l' échelle de 1 à 5 centimorgans ;
 3.2 . Les stratégies pour l' établissement d' une bibliothèque
         ordonnée de clones d' ADN humain devraient être comparées , et
         une meilleure approche définie ; des services pour la
         maintenance des stocks de fragments clonés d' ADN devraient
         être établis , et les clones disponibles distribués
         gratuitement aux laboratoires européens intéressés .
 3.3 .   Des améliorations substantielles devraient avoir été
         obtenues dans les techniques génétiques avancées suivantes :
     - Nouveaux réactifs tels que les enzymes de restriction ,
     - Méthodologie du clonage de grands segments d' ADN et de la
         transfection des chromosomes ,
     - Vecteurs de gènes adaptés aux cellules humaines in vitro ,
     - Méthodologie de la détection d' un gène particulier dans une
         cellule ( exemple : comment faciliter l' utilisation des sondes
        d' ADN et l' amplification des gènes ),
    - Localisation , clonage et séquençage de nouveaux gènes , en
        particulier en rapport avec les maladies ,
    - Nouveaux logiciels d' ordinateurs pour traiter les données du
        séquençage .
4 . De plus le programme devrait respecter les critères généraux
       suivants :
4.1 . Au cours de l' exécution du programme , les projets doivent
        prendre correctement en considération les aspects éthiques
        complexes    de     la génétique  humaine ,  en  évitant   toute
        manipulation des cellules germinales et tout risque pour
        1 ' environnement .
4.2 . Les applications médicales , effectives ou potentielles ,
        devraient être facilitées .
                                      26
 ---pagebreak--- 4.3 . Des possibilités potentielles de développement industriel
      devraient être obtenues .
4.4 . Le niveau technologique global des laboratoires européens
      participants devrait avoir été amélioré .
4.5 .  En prenant en compte les résultats des activités de
      recherche de la Communauté , des programmes nationaux et des
      industries , le groupe d' évaluation devrait examiner si le
      Programme    de  Médecine     Prédictive  a   contribué   au
      développement des résultats des dites activités dans les
      régions de la Communauté autres que celles dans lesquelles
      la recherche a été menée .
                                 27
 ---pagebreak---                             FICHE FINANCIERE
                    PROGRAMME DE MEDECINE PREDICTIVE
1 . CHAPITRE DU BUDGET
- Poste         : Ligne 7312
- Intitulé      s Programme spécifigue de recherche et de
                  développement technologique - Médecine Prédictive
2 . BASE JURIDIQUE
      Article 130 du Traité
      Décision du Conseil
3 . DESCRIPTION DE L' ACTION ET DES OBJECTIFS
3.1 . Description
Programme communautaire ( 1er janvier 1989 - 31 décembre 1991 ) de
recherche et de formation en médecine prédictive réalisé par la
mise sur pied de réseaux de laboratoires , par des contrats de
recherche et de formation , par la consultation d' experts et
l' organisation d' ateliers , par des contributions à des colloques
et à des études .
3.2 . Objectifs
Les objectifs du programme sont les suivants : recherche et
développement       technologique      communautaire en    génétique
moléculaire pour une meilleure compréhension des maladies
génétiques     et donc une amélioration des perspectives de
diagnostic et de thérapeutique .
4 . JUSTIFICATION DE L' ACTION
Le choix de la médecine prédictive comme point d' application de
l' effort communautaire en matière de santé tient compte de trois
éléments :
    - La priorité accordée aux technologies de pointe , et
      notamment aux biotechnologies modernes , dont l' importance
      pour le développement économique européen est un fait
      acquis .
    - La gravité des aspects sociaux et humains de certaines
      maladies - en particulier les maladies courantes qui
      résultant d' une interaction entre facteurs génétiques et
      environnement .
                                    28
 ---pagebreak---     - L' aspect   économique    des   dépenses   de    santé ,  dont  la
       croissance constante en Europe pose aux gouvernements des
       problèmes graves .
Ces trois types de préoccupations convergent pour la définition
d' un programme de recherche et développement technologique dans
le domaine des technologies du vivant appliquées à la médecine
prédictive : ce domaine concerne des maladies souvent longues ,
socialement coûteuses , humainement très pénibles , pour lesquelles
on peut rechercher des moyens de détection précoce , de prévention
et même de traitement par les procédés de la biotechnologie
moderne , tout en provoquant une stimulation dans les domaines
industriels correspondants
5.  INCIDENCE FINANCIERE DE L' ACTION SUR LES CREDITS
    D' INTERVENTION
    (Y compris les dépenses de personnel et les dépenses de
     fonctionnement administratif et technique )
5.1 . Coût total pendant toute la durée envisagée
                                                        30 Mio Ecus
5.2 . Part dans le financement
       - du budget communautaire . 15 Mio Ecus
       - des budgets nationaux et )
       - d' autres secteurs au         ) . 15 Mio Ecus
         niveau national              )
5.3 . Echéancier pluriannuel du budget communautaire
5.3.1 . Crédits d' engagement en Millions d' Ecus
                        1989   1990   1991         TOTAL
Personnel               0.14   0.20   0.21           0.55
Fonctionnement          0.20   0.12   0.13           0.45
Contrats et bourses     1.66   6.68   5.66          14.00
Total                   2.00   7.00   6.00          15.00
5.3.2 . Crédits de paiement en Millions d' Ecus
                        1989   1990   1991  1992   1993         TOTAL
Personnel               0.14   0.20   0.21                      0.55
Fonctionnement          0.20   0.12   0.13     -     -
                                                                0.45
Contrats et bourses     0.46   2.98   5.36   4.10   1.10       14.00
Total                   0.80   3.30   5.70   4.10   1.10       15.00
                                    29
 ---pagebreak--- 5.3.3 . Méthodes de calcul
5 . 3 . 3.1 . Dépenses de personnel
Les besoins en personnel pour l' exécution de ce programme sont
de :
1 poste A (*)
1 poste C (*)
Le calcul des coûts du personnel ci-dessus est basé sur les
chiffres annuels estimés suivants pour 1989-1991 :
93.000 Ecus par an pour un poste A et 37.000 Ecus pour un poste
C , le taux d' inflation étant supposé de l' ordre de 4% par an .
Les dépenses pour les missions du personnel de la Commission ,
pour les experts nationaux et le personnel auxiliaire sont
également compris dans ce chapitre .
5 . 3 . 3 . 2 . Dépenses de fonctionnement administratif et technique
Elles couvrent les frais de réunions , de participation aux
colloques , de voyage et de séjour des experts , ainsi que les
frais          de   publication   et   de   diffusion   des   résultats ,
d' information et d' assistance scientifique et technique en
fonction des nécessités rencontrées au cours de la mise en oeuvre
du programme .
5 . 3 . 3 . 3 . Dépenses pour les contrats
Le budget prévu pour les contrats et les bourses de formation
( 14 Millions d' Ecus ) doit permettre de conclure des contrats de
recherche et développement ( pour un montant total de 11,5
Millions d' Ecus ) d' une durée moyenne de 2 ans 1 / 2 ( la durée du
programme étant de 3 ans , mais incluant en partie la période
d' appel aux propositions et la négociation administrative ), d' un
montant variable selon l' objet des travaux envisagés .
En ce qui concerne les contrats de formation et les bourses           de
formation de courte durée , la méthode de calcul est basée sur        un
coût moyen de 29.000 Ecus par année et par scientifique .             On
envisage l' attribution annuelle de 25-30 contrats de formation       et
de     10-15 bourses de     formation de courte durée . Le montant total
prévu pour les actions de formation est de 2,5 Mio Ecus .
* 6 mois en 1989 .
                                       30
 ---pagebreak--- 6 . FINANCEMENT DES DEPENSES
Les engagements nécessaires pour couvrir la contribution de la
Communauté à ce projet doivent être pris en compte dans les
futurs budgets de la Communauté .
7.  TYPES DE CONTROLES
- Contrôle administratif par le Directeur Général du Contrôle
   Financier ( DG XX ) en ce qui concerne la mise en oeuvre du
   budget , et par la Division des Contrats de la DG XII .
- Contrôle scientifique par les fonctionnaires responsables de la
   DG XII , assistés par le CGC .
- Audit par la Cour des Auditeurs selon les termes du traité .
- Evaluation selon le plan d' action de la Communauté . Voir aussi
   les critères d' évaluation en annexe de la Décision du Conseil .
8.  FICHE FINANCIERE
SOMMAIRE
Actions Recherche et développement technologique en médecine
         prédictive
                                   Dépenses          Personnel
                                   ( Mio Ecus )      ABC
                                                 ( Nbre de postes )
                       TOTAL           15            1       1
                                  31
 ---pagebreak--- APPRECIATION DE L' IMPACT SUR LES PETITES ET MOYENNES ENTREPRISES
                        LA COMPETITIVITE ET L' EMPLOI
Bien que n' étant pas principalement prévu pour le développement
des petites et moyennes entreprises , ni en vue de la solution des
problèmes de compétitivité et d' emploi , le Programme de Médecine
Prédictive        devrait   cependant    avoir   certaines    conséquences
positives dans ces domaines .
1 . L' amélioration des technologies génétiques avancées devrait
    conduire â certaines applications intéressantes :
    - la production de nouveaux réactifs ( tels que les enzymes de
       restriction ) pourrait être une bonne occasion pour la
       commercialisation de substances haute valeur ajoutée .
    - l' obtention de nouvelles sondes d' ADN , et la simplification
       de    leur     utilisation   pratique ,    devrait   permettre   le
       développement de nouvelles trousses de diagnostic . Des
       estimations officieuses du marché potentiel des sondes d' ADN
       dans les années 90 en Europe l' évaluent à 1 ou 2 milliards
       d' Ecus / an .
    - les      nouvelles     techniques    d' amplification    des   gènes
       pourraient également conduire au développement de trousses
       commerciales .
2 . La plupart des entreprises de haute technologie qui sont
    capables et désireuses de collaborer appartiennent à la
    catégorie des petites et moyennes entreprises , et devraient
    être stimulées par la mise en oeuvre du programme .
3 . A long terme , le Programme de Médecine Prédictive peut être
    considéré comme une contribution valable à une approche
    nouvelle du problème de l' accroissement des dépenses de
    santé dans la société européenne , ce qui devrait se traduire
    par un accroissement de la compétitivité de la Communauté .
                                      32