CELEX: 62017CJ0029
Language: pl
Date: 2018-11-21 00:00:00
Title: Wyrok Trybunału (pierwsza izba) z dnia 21 listopada 2018 r.#Novartis Farma SpA przeciwko Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) i in.#Wniosek o wydanie orzeczenia w trybie prejudycjalnym złożony przez Consiglio di Stato.#Odesłanie prejudycjalne – Produkty lecznicze stosowane u ludzi – Dyrektywa 2001/83/WE – Artykuł 3 pkt 1 – Artykuł 6 – Dyrektywa 89/105/EWG – Rozporządzenie (WE) nr 726/2004 – Artykuły 3, 25 i 26 – Przepakowanie produktu leczniczego dla celów jego zastosowania w leczeniu nieobjętym jego pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu (poza pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu) – Refundacja przez krajowy system ubezpieczeń zdrowotnych.#Sprawa C-29/17.

WYROK TRYBUNAŁU (pierwsza izba)
      z dnia 21 listopada 2018 r. (
            *1
         )
      Odesłanie prejudycjalne – Produkty lecznicze stosowane u ludzi – Dyrektywa 2001/83 WE – Artykuł 3 pkt 1 – Artykuł 6 – Dyrektywa 89/105/EWG – Rozporządzenie (WE) nr 726/2004 – Artykuły 3, 25 i 26 – Przepakowanie produktu leczniczego dla celów jego zastosowania w leczeniu nieobjętym jego pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu (poza pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu) – Refundacja przez krajowy system ubezpieczeń zdrowotnych
      W sprawie C‑29/17
      mającej za przedmiot wniosek o wydanie, na podstawie art. 267 TFUE, orzeczenia w trybie prejudycjalnym, złożony przez Consiglio di Stato (radę państwa, Włochy) postanowieniem z dnia 22 września 2016 r., które wpłynęło do Trybunału w dniu 19 stycznia 2017 r., w postępowaniu:
      
         Novartis Farma SpA
      
      przeciwko
      
         Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
      
      
         Roche Italia SpA,
      
      
         Consiglio Superiore di Sanità,
      
      przy udziale:
      
         Ministero della Salute,
      
      
         Regione Veneto,
      
      
         Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI),
      
      
         Regione Emilia-Romagna,
      
      TRYBUNAŁ (pierwsza izba),
      w składzie: R. Silva de Lapuerta, wiceprezes, pełniąca obowiązki prezesa pierwszej izby, J.C. Bonichot, A. Arabadjiev, C.G. Fernlund (sprawozdawca) i S. Rodin, sędziowie,
      rzecznik generalny: H. Saugmandsgaard Øe,
      sekretarz: V. Giacobbo-Peyronnel, administrator,
      uwzględniając procedurę pisemną i po przeprowadzeniu rozprawy w dniu 26 kwietnia 2018 r.,
      rozważywszy uwagi przedstawione:
      
               –
            
            
               w imieniu Novartis Farma SpA przez G. Origoniego della Croce, A. Lirosiego, V. Salvatore, P. Fattoriego oraz E. Cruellas Sada, avvocati,
            
         
               –
            
            
               w imieniu Roche Italia SpA przez E. Raffaellego, A. Raffaellego, E. Teti oraz P. Todara, avvocati,
            
         
               –
            
            
               w imieniu Regione Veneto przez E. Zanona, E. Mia, C. Zampieri, L. Manziego oraz B. Barela, avvocati,
            
         
               –
            
            
               w imieniu Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) przez R. La Placę, avvocato,
            
         
               –
            
            
               w imieniu Regione Emilia-Romagna przez M.R. Russo Valentini, avvocatessa, oraz R. Bonattiego, avvocato,
            
         
               –
            
            
               w imieniu rządu włoskiego przez G. Palmieri, działającą w charakterze pełnomocnika, wspieraną przez M. Russo oraz P. Gentilego, avvocati dello Stato,
            
         
               –
            
            
               w imieniu Irlandii przez L. Williams, E. Creedon i A. Joyce’a, działających w charakterze pełnomocników, wspieranych przez M. Gray, BL,
            
         
               –
            
            
               w imieniu rządu greckiego przez V. Karrę, M. Vergou oraz K. Georgiadisa, działających w charakterze pełnomocników,
            
         
               –
            
            
               w imieniu rządu polskiego przez B. Majczynę oraz M. Malczewską, działających w charakterze pełnomocników,
            
         
               –
            
            
               w imieniu rządu fińskiego przez H. Leppo, działającą w charakterze pełnomocnika,
            
         
               –
            
            
               w imieniu rządu szwedzkiego przez A. Falk, C. Meyer-Seitz, H. Shev, L. Zettergren i L. Swedenborga, działających w charakterze pełnomocników,
            
         
               –
            
            
               w imieniu Komisji Europejskiej przez G. Contego, A. Siposa oraz K. Petersen, działających w charakterze pełnomocników,
            
         po zapoznaniu się z opinią rzecznika generalnego na posiedzeniu w dniu 25 lipca 2018 r.,
      wydaje następujący
      
         Wyrok
      
      
               1
            
            
               Wniosek o wydanie orzeczenia w trybie prejudycjalnym dotyczy wykładni art. 3 pkt 1 oraz art. 5 i 6 dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/83/WE z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz.U. 2001, L 311, s. 67), zmienionej dyrektywą Parlamentu Europejskiego i Rady 2012/26/UE z dnia 25 października 2012 r. (Dz.U. 2012, L 299, s. 1) (zwanej dalej „dyrektywą 2001/83”), art. 3, 25 i 26 rozporządzenia (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. ustanawiającego wspólnotowe procedury wydawania pozwoleń dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych i nadzoru nad nimi oraz ustanawiającego Europejską Agencję Leków (Dz.U. 2004, L 136, s. 1), zmienionego rozporządzeniem (UE) nr 1027/2012 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 25 października 2012 r. (Dz.U. 2012, L 316, s. 38) (zwanego dalej „rozporządzeniem nr 726/2004”), oraz załącznika do niego, a także art. 1 ust. 3 dyrektywy Rady 89/105/EWG z dnia 21 grudnia 1988 r. dotyczącej przejrzystości środków regulujących ustalanie cen na produkty lecznicze przeznaczone do użytku przez człowieka oraz włączenia ich w zakres krajowego systemu ubezpieczeń zdrowotnych (Dz.U. 1989, L 40, s. 8).
            
         
               2
            
            
               Wniosek ten został złożony w ramach sporu pomiędzy spółką Novartis Farma SpA a Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (włoską agencją leków), Roche Italia SpA i Consiglio Superiore di Sanità (najwyższą radą zdrowia, Włochy) (zwaną dalej „CSS”) w przedmiocie umieszczenia produktu leczniczego używanego poza pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu (zwanym dalej „PDO”) w ramach leczenia chorób oczu w wykazie produktów leczniczych refundowanych przez Servizio Sanitario Nazionale (krajowy system opieki zdrowotnej, Włochy) (zwany dalej „SSN”).
            
         
         Ramy prawne
      
      
         
            Prawo Unii
         
      
      
         Dyrektywa 2001/83
      
      
               3
            
            
               Dyrektywa 2001/83 wskazuje w motywach 2 i 35 co następuje:
               
                        „(2)
                     
                     
                        Ochrona zdrowia publicznego musi być podstawowym celem wszelkich zasad regulujących produkcję, dystrybucję i stosowanie produktów leczniczych.
                     
                  […]
               
                        (35)
                     
                     
                        Konieczne jest sprawowanie kontroli nad całym łańcuchem dystrybucji produktów leczniczych, od ich wyprodukowania lub przywozu do Wspólnoty aż do zaopatrzenia ludności, dla zagwarantowania odpowiednich warunków składowania, transportu i obrotu tymi produktami […]”.
                     
                  
         
               4
            
            
               Artykuł 2 ust. 1 dyrektywy 2001/83 stanowi:
               „Niniejszą dyrektywę stosuje się w odniesieniu do produktów leczniczych stosowanych u ludzi, przeznaczonych do wprowadzenia do obrotu w państwach członkowskich oraz wyprodukowanych przemysłowo albo wytworzonych w zastosowaniu metody, w której wykorzystuje się proces przemysłowy”.
            
         
               5
            
            
               Zgodnie z art. 3 pkt 1 i 2 tej dyrektywy:
               „Niniejszej dyrektywy nie stosuje się do:
               
                        1)
                     
                     
                        jakichkolwiek produktów leczniczych przygotowywanych w aptece na podstawie recepty dla indywidualnego pacjenta (powszechnie znan[ych] jako formuł[y] recepturow[e]);
                     
                  
                        2)
                     
                     
                        jakiegokolwiek produktu leczniczego przygotowanego w aptece na podstawie recepty z farmakopei i przeznaczonego do bezpośredniej dostawy do pacjentów obsługiwanych przez daną aptekę (powszechnie znan[ego] jako formuła objęta lekospisem […])”.
                     
                  
         
               6
            
            
               Artykuł 4 ust. 3 rzeczonej dyrektywy stanowi:
               „Przepisy niniejszej dyrektywy nie mają wpływu na zakres kompetencji władz państw członkowskich w zakresie ustalania cen produktów leczniczych bądź też włączania tych produktów do krajowych programów ubezpieczeń zdrowotnych na podstawie warunków zdrowotnych, gospodarczych i socjalnych”.
            
         
               7
            
            
               Artykuł 5 ust. 1 dyrektywy 2001/83 stanowi:
               „Państwo członkowskie może, zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa oraz w celu zaspokojenia szczególnych potrzeb, wyłączyć z zakresu przepisów niniejszej dyrektywy produkty lecznicze dostarczane na złożone w dobrej wierze zamówienie, sporządzone zgodnie ze specyfikacją upoważnionej osoby wykonującej zawód związany z ochroną zdrowia oraz do celów stosowania przez indywidualnego pacjenta na jej bezpośrednią osobistą odpowiedzialność”.
            
         
               8
            
            
               Zgodnie z art. 6 ust. 1 tej dyrektywy:
               „Żaden produkt leczniczy nie może być wprowadzony do obrotu w państwie członkowskim bez [PDO] wydanego przez właściwe organy tego państwa członkowskiego zgodnie z niniejszą dyrektywą lub pozwolenia udzielonego zgodnie z rozporządzeniem (WE) nr 726/2004 w związku z rozporządzeniem (WE) nr 1901/2006 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 12 grudnia 2006 r. w sprawie produktów leczniczych stosowanych w pediatrii [(Dz.U. 2006, L 378, s. 1)] oraz rozporządzeniem (WE) nr 1394/2007 [Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 13 listopada 2007 r. w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej i zmieniającego dyrektywę 2001/83/WE oraz rozporządzenie (WE) nr 726/2004 (Dz.U. 2007, L 324, s. 121)].
               W przypadku gdy w odniesieniu do produktu leczniczego zostało przyznane pierwotne [PDO] zgodnie z akapitem pierwszym, wszelkim dodatkowym mocom produktu leczniczego, postaciom farmaceutycznym, drogom podawania, prezentacjom, jak również wszelkim zmianom oraz przedłużeniom linii produktu przyznaje się pozwolenia zgodnie z akapitem pierwszym albo włącza się do pierwotnego [PDO]. Wszelkie takie [PDO] uznaje się za należące do tego samego ogólnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu […]”.
            
         
               9
            
            
               Artykuł 23 ust. 2 wspomnianej dyrektywy stanowi:
               „Posiadający [PDO] niezwłocznie przedstawia właściwym władzom wszelkie nowe informacje, które mogą pociągać za sobą zmianę danych szczegółowych lub zmianę dokumentów określonych w art. 8 ust. 3, art. 10, 10a, 10b i 11 lub art. 32 ust. 5, lub w załączniku I.
               W szczególności posiadacz [PDO] niezwłocznie powiadamia właściwe władze krajowe o każdym zakazie lub ograniczeniu nałożonym przez właściwe władze jakiegokolwiek państwa, w którym produkt leczniczy jest wprowadzany do obrotu, oraz o każdej innej nowej informacji, która może mieć wpływ na ocenę korzyści i ryzyka związanych z danym produktem leczniczym. Informacje te obejmują zarówno pozytywne, jak i negatywne wyniki badań klinicznych lub innych badań w odniesieniu do wszystkich wskazań i populacji, niezależnie od tego, czy zostały one uwzględnione w [PDO], jak również dane dotyczące przypadków stosowania produktu leczniczego poza warunkami określonymi w [PDO]”.
            
         
               10
            
            
               Artykuł 40 ust. 1 i 2 dyrektywy 2001/83 ma następujące brzmienie:
               „1.   Państwa członkowskie podejmują wszelkie właściwe środki w celu zapewnienia, że [by] wytwarzanie produktów leczniczych na ich terytorium wymaga [wymagało] pozwolenia. Takie pozwolenie na wytwarzanie produktów leczniczych jest wymagane niezależnie od tego, czy wytwarzane produkty lecznicze są przeznaczone na wywóz.
               2.   Pozwolenie określone w ust. 1 wymagane jest zarówno dla wytwarzania całościowego i częściowego, jak i dla wszelkich procesów podziału, pakowania czy też prezentacji.
               Jednakże takie pozwolenie nie jest wymagane dla przygotowania, podziału, zmian opakowania lub prezentacji, w przypadku gdy procesy te są wykonywane jedynie dla dostawy detalicznej przez farmaceutów w aptekach lub przez osoby prawnie upoważnione w państwach członkowskich do wykonywania takich procesów”.
            
         
               11
            
            
               Artykuł 101 ust. 1 tej dyrektywy stanowi:
               „Państwa członkowskie stosują system nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w celu wypełnienia swoich zadań w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii i udziału w unijnych działaniach w tym zakresie.
               System nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii wykorzystuje się do zbierania informacji na temat zagrożeń związanych z produktami leczniczymi z punktu widzenia zdrowia pacjentów lub zdrowia publicznego. Informacje te odnoszą się w szczególności do działań niepożądanych występujących u ludzi, wynikających ze stosowania produktu leczniczego zgodnie z warunkami [PDO], jak również ze stosowania produktu poza warunkami określonymi w [PDO], a także do działań niepożądanych związanych z narażeniem zawodowym”.
            
         
         Dyrektywa 89/105
      
      
               12
            
            
               Artykuł 1 ust. 3 dyrektywy 89/105 stanowi:
               „Żaden przepis niniejszej dyrektywy nie zezwala na wprowadzenie do obrotu produktu leczniczego chronionego patentem, w stosunku do którego nie zostało udzielone zezwolenie, o którym mowa w art. [6] dyrektywy [2001/83]”.
            
         
         Rozporządzenie nr 726/2004
      
      
               13
            
            
               Artykuł 1 akapit drugi rozporządzenia nr 726/2004 ma następujące brzmienie:
               „Przepisy niniejszego rozporządzenia nie naruszają uprawnień władz państw członkowskich w dziedzinie ustalania cen produktów leczniczych oraz w zakresie włączania ich do zakresu stosowania krajowych systemów ubezpieczeń zdrowotnych lub systemów zabezpieczenia społecznego na podstawie warunków sanitarnych, gospodarczych i społecznych. W szczególności państwa członkowskie swobodnie wybierają z danych przedstawionych na [PDO] tych wskazówek terapeutycznych oraz rozmiarów opakowań, które będą pokryte [finansowo] przez ich organy zabezpieczenia społecznego”.
            
         
               14
            
            
               Artykuł 3 ust. 1 tego rozporządzenia stanowi:
               „Żaden produkt leczniczy wymieniony w załączniku nie może zostać wprowadzony do obrotu we Wspólnocie, chyba że Wspólnota wydała [PDO] zgodnie z przepisami niniejszego rozporządzenia”.
            
         
               15
            
            
               Artykuł 4 owego rozporządzenia przewiduje, że wnioski o [PDO] składa się do Europejskiej Agencji Leków (EMA). Warunki składania i analizy tych wniosków są przedmiotem art. 5–15 tego rozporządzenia.
            
         
               16
            
            
               Artykuły 25, 25a i 26 rozporządzenia nr 726/2004 mają następujące brzmienie:
               „Artykuł 25
               
               Agencja, we współpracy z państwami członkowskimi, opracowuje standardowe formularze internetowe umożliwiające zgłaszanie prawdopodobnych skutków ubocznych przez pracowników służby zdrowia i pacjentów zgodnie z przepisami, o których mowa w art. 107a dyrektywy 2001/83/WE.
               
                  Artykuł 25a
               
               Agencja, we współpracy z właściwymi władzami krajowymi i Komisją, tworzy i prowadzi bazę okresowo aktualizowanych sprawozdań dotyczących bezpieczeństwa (zwaną dalej »bazą«) oraz odpowiednich sprawozdań oceniających, tak żeby były one w pełni i stale dostępne dla Komisji, właściwych władz krajowych, Komitetu ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii, Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi i grupy koordynacyjnej, o której mowa w art. 27 dyrektywy 2001/83/WE (zwanej dalej »grupą koordynacyjną«).
               Agencja, we współpracy z właściwymi władzami krajowymi i Komisją oraz po zasięgnięciu opinii Komitetu ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii, opracowuje specyfikacje funkcjonalne dla bazy.
               Na podstawie sprawozdania z niezależnego audytu, w którym zostaną uwzględnione zalecenia Komitetu ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii, zarząd Agencji potwierdza i ogłasza, kiedy została osiągnięta pełna operacyjność bazy oraz kiedy baza będzie spełniała specyfikacje funkcjonalne opracowane na podstawie akapitu drugiego.
               Przy każdej istotnej zmianie bazy i specyfikacji funkcjonalnych bierze się pod uwagę zalecenia Komitetu ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii.
               
                  Artykuł 26
               
               1.   Agencja, we współpracy z państwami członkowskimi i Komisją, tworzy i prowadzi europejską stronę internetową nt. leków, służącą rozpowszechnianiu informacji dotyczących produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu w Unii. Za pośrednictwem tej strony Agencja podaje do wiadomości publicznej co najmniej następujące informacje:
               
                        a)
                     
                     
                        nazwiska członków komitetów, o których mowa w art. 56 ust. 1 lit. a) i aa) niniejszego rozporządzenia, oraz członków grupy koordynacyjnej, wraz z ich kwalifikacjami zawodowymi oraz deklaracjami, o których mowa w art. 63 ust. 2 niniejszego rozporządzenia;
                     
                  
                        b)
                     
                     
                        porządek obrad i protokół każdego posiedzenia komitetów, o których mowa w art. 56 ust. 1 lit. a) i aa) niniejszego rozporządzenia, oraz grupy koordynacyjnej w zakresie działań w dziedzinie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii;
                     
                  
                        c)
                     
                     
                        streszczenie planów zarządzania ryzykiem dotyczących produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu zgodnie z niniejszym rozporządzeniem;
                     
                  
                        d)
                     
                     
                        wykaz produktów leczniczych, o którym mowa w art. 23 niniejszego rozporządzenia;
                     
                  
                        e)
                     
                     
                        wykaz miejsc w Unii, w których znajduje się pełen opis systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, oraz informacje kontaktowe dotyczące zgłaszania zapytań związanych z bezpieczeństwem farmakoterapii w odniesieniu do wszystkich produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu w Unii;
                     
                  
                        f)
                     
                     
                        informacje na temat sposobu zgłaszania właściwym władzom krajowym prawdopodobnych skutków ubocznych produktów leczniczych […];
                     
                  
                        g)
                     
                     
                        unijne daty referencyjne oraz częstotliwość składania okresowo aktualizowanych sprawozdań dotyczących bezpieczeństwa, ustaloną zgodnie z art. 107c dyrektywy 2001/83/WE;
                     
                  
                        h)
                     
                     
                        protokoły i ogólnodostępne wyciągi z wyników badań dotyczących bezpieczeństwa przeprowadzanych po wydaniu pozwolenia […];
                     
                  
                        i)
                     
                     
                        wszczęcie procedury przewidzianej w art. 107i–107k dyrektywy 2001/83/WE […];
                     
                  
                        j)
                     
                     
                        wnioski z oceny, zalecenia, opinie, zatwierdzenia i decyzje podjęte przez komitety, o których mowa w art. 56 ust. 1 lit. a) i aa) niniejszego rozporządzenia […].
                     
                  2.   Przed uruchomieniem tej strony i podczas kolejnych przeglądów Agencja konsultuje się z właściwymi zainteresowanymi stronami, w tym z grupami pacjentów i konsumentów, pracownikami służby zdrowia i przedstawicielami przemysłu”.
            
         
         
            Prawo włoskie
         
      
      
               17
            
            
               Z informacji przedstawionych przez sąd odsyłający wynika, że art. 1 decreto‑legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante „Misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l’anno 1996”, convertito dalla legge del 23 dicembre 1996, n. 648 (dekretu z mocą ustawy nr 536 z dnia 21 października 1996 r. dotyczącego „środków kontroli wydatków na produkty lecznicze i ponownego określenia maksymalnego poziomu wydatku na rok 1996”, przekształconego przez ustawę nr 648 z dnia 23 grudnia 1996 r.) (GURI nr 11 z dnia 15 stycznia 1997 r.), zmienionego na mocy decreto‑legge del 20 marzo 2014, n. 36, convertito dalla legge del 16 maggio 2014, nr 79 (dekretu z mocą ustawy nr 36 z dnia 20 marca 2014 r., przekształconego przez ustawę nr 79 z dnia 16 maja 2014 r.) (GURI nr 115 z dnia 20 maja 2014 r.) (zwanego dalej „dekretem z mocą ustawy nr 536/96”) przewiduje:
               „4.   W przypadku gdy nie istnieje równoważna terapia zastępcza, innowacyjne produkty lecznicze, których wprowadzanie do obrotu jest dozwolone w innych państwach, ale nie na terytorium kraju, produkty lecznicze jeszcze nie zatwierdzone, lecz poddane badaniom klinicznym, oraz produkty lecznicze, które mają być wykorzystywane w celu wskazania terapeutycznego innego niż wskazania rejestracyjne, znajdujące się w wykazie sporządzonym i okresowo uaktualnianym przez Commissione unica del farmaco [(jednolitą komisję produktów leczniczych)] zgodnie z procedurami i kryteriami przyjętymi przez tę komisję, mogą być przepisywane i w pełni refundowane przez krajowy system opieki zdrowotnej od dnia 1 stycznia 1997 r. […]. Koszty wynikające z niniejszego ustępu, oszacowane na 30 miliardów lirów rocznie, są pokrywane przez krajowy system opieki zdrowotnej w ramach pułapu wydatków przewidzianego dla zaopatrzenia farmaceutycznego.
               4a.   Nawet w przypadku gdy istnieje leczenie zastępcze w ramach produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu po przeprowadzeniu oceny przez AIFA, produkty lecznicze, które mogą być używane w celu wskazania leczniczego innego niż to, które zostało zatwierdzone, są ujęte w wykazie wskazanym w ust. 4 […] oraz refundowane przez [SSN], pod warunkiem że to wskazanie jest znane i zgodne z badaniami prowadzonymi w krajowym i międzynarodowym środowisku naukowo-medycznym według parametrów ekonomii i adekwatności. W takim przypadku AIFA użyje odpowiednich narzędzi monitorujących umożliwiających zapewnienie bezpieczeństwa pacjentów oraz przyjmuje w odpowiednim czasie konieczne decyzje”.
            
         
         Okoliczności faktyczne i pytanie prejudycjalne
      
      
               18
            
            
               Lucentis i Avastin są biotechnologicznymi produktami leczniczymi podlegającymi scentralizowanej procedurze wydawania PDO przewidzianej w rozporządzeniu nr 726/2004.
            
         
               19
            
            
               Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dla Avastinu wydane w 2005 r. dotyczy wyłącznie wskazań onkologicznych. Posiadacz tego PDO jest spółką należącą do grupy farmaceutycznej Roche.
            
         
               20
            
            
               Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dla Lucentisu zostało wydane w 2007 r. Jest ono związane z leczeniem chorób oczu, w szczególności zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem. Posiadacz tego PDO jest spółką należącą do grupy farmaceutycznej Novartis, do której należy Novartis Farma.
            
         
               21
            
            
               Jak wynika z wyjaśnień sądu odsyłającego, owe produkty lecznicze różnią się pod względem strukturalnym, farmakologicznym, a także pod względem opakowania oraz ceny jednostkowej. Chociaż owe produkty lecznicze są oparte na tej samej technologii, zawierają one różne substancje czynne – „ranibizumab” w przypadku Lucentisu i „bevacizumab” w przypadku Avastinu. Ten ostatni jest sprzedawany w butelce o pojemności 4 mililitry (ml). Lucentis jest sprzedawany w formie preparatu do wstrzykiwań [2,3 miligrama (mg) na 0,23 ml roztworu] do użycia w formie iniekcji bezpośrednio do oka (zwanej dalej „użyciem doszklistkowym”), jednorazowo i w dawce 0,5 mg miesięcznie.
            
         
               22
            
            
               Avastin jest często przepisywany do celów leczenia chorób oka, które nie są wskazane w PDO. W celu użycia Avastinu musi on zostać wydobyty z oryginalnej butelki i wydzielony do strzykawek jednorazowych o pojemności 0,1 ml dla celów iniekcji doszklistkowej. Avastin przepakowany w ten sposób do celów leczenia okulistycznego kosztuje w SSN 82 EUR za jedną dawkę, natomiast Lucentis –902 EUR.
            
         
               23
            
            
               Decyzją nr 24823 z dnia 27 lutego 2014 r., Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (urząd poszanowania zasad konkurencji i rynku, Włochy) ukarał przedsiębiorstwa Roche i Novartis za naruszenie reguł konkurencji. W ramach skargi wniesionej na tę decyzję Consiglio di Stato (rada stanu, Włochy) skierowała do Trybunału Sprawiedliwości pytania prejudycjalne, na które Trybunał udzielił odpowiedzi w wyroku z dnia 23 stycznia 2018 r., F. Hoffmann‑La Roche i in. (C‑179/16, EU:C:2018:25).
            
         
               24
            
            
               W dniu 15 kwietnia 2014 r. CSS wydał opinię w sprawie stosowania Avastinu w okulistyce, w której wskazano między innymi, że preparat tego produktu leczniczego „do użytku doszklistkowego stanowi sterylny galenowy preparat recepturowy”.
            
         
               25
            
            
               Zgodnie z tą opinią AIFA – na mocy decyzji nr 622 z dnia 24 czerwca 2014 r. (zwanej dalej „decyzją nr 622/2014”) – wpisała użycie Avastinu do celów leczenia zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem do wykazu leków refundowanych, zgodnie z art. 1 ust. 4a, dekretu z mocą ustawy nr 536/96.
            
         
               26
            
            
               Artykuł 2 decyzji nr 622/2014 ma następujące brzmienie:
               „1.   Dostawa produktu leczniczego bevacizumab – Avastin odbywa się na następujących warunkach, które mają na celu ochronę pacjenta podczas stosowania tego produktu leczniczego dla wskazań niewymienionych w rejestracji:
               
                        a)
                     
                     
                        w celu zapewnienia sterylności pakowanie w dawkach do jednorazowego użytku produktu leczniczego bevacizumab podawanego do ciała szklistego powinno być przeprowadzone wyłącznie przez apteki szpitalne, które spełniają niezbędne wymogi zgodnie z przepisami zapewniającymi prawidłowe przygotowanie;
                     
                  
                        b)
                     
                     
                        podawanie bevacizumabu do ciała szklistego zastrzeżone jest dla wysoko wyspecjalizowanych służb okulistycznych w szpitalach publicznych wyznaczonych przez regiony;
                     
                  
                        c)
                     
                     
                        produkt leczniczy może zostać podany wyłącznie po podpisaniu przez pacjenta oświadczenia dotyczącego świadomej zgody, określającego względy naukowe oraz zawierającego informacje dotyczące istnienia zatwierdzonych terapii alternatywnych, których koszt dla SSN jest jednak wyższy;
                     
                  
                        d)
                     
                     
                        utworzenie rejestru w celu monitorowania, do którego zostaje załączony formularz oświadczenia o niepożądanych skutkach”.
                     
                  
         
               27
            
            
               Zgodnie z art. 3 decyzji nr 622/2014:
               „Przepisanie refundowanego przez SSN produktu leczniczego przez używające go służby następuje dla każdego pacjenta poprzez wypełnienie formularza recepty elektronicznej, według wskazówek zawartych na stronie https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/, które stanowią integralną część niniejszej decyzji”.
            
         
               28
            
            
               Artykuł 4 decyzji nr 622/2014, dotyczący „[p]onown[ej] ocen[y] warunków”, stanowi:
               „AIFA zastrzega sobie możliwość dokonania innej oceny i przyjęcia bardziej odpowiedniej decyzji dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów na podstawie art. 1 ust. 4a [dekretu z mocą ustawy nr 536/96] w wyniku analizy danych zebranych podczas monitorowania lub innych dostępnych danych naukowych”.
            
         
               29
            
            
               Decyzja nr 79 AIFA z dnia 30 stycznia 2015 r. jest związana z decyzją nr 622/2014 i ogranicza się do zmiany pewnych wskazań dotyczących osób odpowiedzialnych za podawanie Avastinu do użytku okulistycznego.
            
         
               30
            
            
               Novartis Farma wniosła do Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (sądu administracyjnego dla regionu Lacjum, Włochy) skargę na opinię CSS z dnia 15 kwietnia 2014 r. oraz decyzje AIFA nr 622/2014 i nr 79 z dnia 30 stycznia 2015 r.
            
         
               31
            
            
               Po oddaleniu tej skargi Novartis Farma wniosła odwołanie od tego wyroku do Consiglio di Stato (rady stanu). W ramach tego postępowania utrzymuje ona, że dopuszczenie przez SSN refundacji w odniesieniu do okulistycznego użycia Avastinu przewidzianego w art. 1 ust. 4a dekretu z mocą ustawy nr 536/96 jest niezgodne z przepisami z dziedziny farmaceutyki Unii.
            
         
               32
            
            
               Novatis Farma podnosi, że art. 1 ust. 4a dekretu z mocą ustawy nr 536/96 upowszechnia możliwość użycia produktu leczniczego poza warunkami określonymi przez jego PDO, nawet w przypadku terapii zastępczych, i to ze względów wyłącznie finansowych, przy czym zastosowanie na szeroką skalę najtańszego produktu leczniczego nie zostało poprzedzone oceną nieskuteczności dostępnych produktów leczniczych. Postanowienie to byłoby sprzeczne z wiążącym charakterem PDO wynikającym z art. 6 ust. 1 dyrektywy 2001/83 i byłoby niezgodne z dyrektywą 89/105.
            
         
               33
            
            
               Novatis Farma twierdzi również, że art. 1 ust. 4a dekretu z mocą ustawy nr 536/96, przyznając AIFA uprawnienie do „[aktywowania] odpowiednich narzędzi monitorowania celem dochowania dbałości o bezpieczeństwo pacjentów i [podjęcia] w odpowiednim czasie niezbędnych decyzji”, stwarza ryzyko, że ten organ krajowy będzie ingerował w zakres działań zastrzeżony w rozporządzeniu nr 726/2004 na rzecz EMA.
            
         
               34
            
            
               Novartis Farma twierdzi, że przepakowanie Avastinu nie spełnia warunków wymaganych przez przepisy farmaceutyczne Unii dla skorzystania ze zwolnienia produktów leczniczych przygotowywanych w aptece na podstawie art. 3 pkt 1 dyrektywy 2001/83.
            
         
               35
            
            
               AIFA podniosła, że dyrektywa 2001/83 nie reguluje sytuacji tego rodzaju jak rozpatrywana w postępowaniu głównym. Przepisy art. 1 ust. 4a dekretu z mocą ustawy nr 536/96 dotyczą bowiem nie PDO dla danego produktu leczniczego, lecz warunków jego refundacji. Sytuacja rozpatrywana w postępowaniu głównym nie jest objęta dyrektywą 2001/83, zgodnie z jej art. 5.
            
         
               36
            
            
               Zdaniem AIFA dyrektywa 2001/83 nie ma zastosowania do preparatu Avastin do celów jego użycia w leczeniu chorób oczu, zgodnie z art. 2 ust. 1 i art. 3 ust. 1 pkt 1 dyrektywy 2001/83. Ponadto Trybunał orzekł już w wyroku z dnia 11 kwietnia 2013 r., Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226), że przepakowanie Avastinu dla celów użycia doszklistkowego nie wymaga pozwolenia na wytwarzanie na podstawie art. 40 ust. 2 dyrektywy 2001/83.
            
         
               37
            
            
               AIFA podniosła ponadto, że art. 1 ust. 4a dekretu z mocą ustawy nr 536/96 nie narusza uprawnień EMA przyznanych w rozporządzeniu nr 726/2004.
            
         
               38
            
            
               Sąd odsyłający ma wątpliwości dotyczące wyroku z dnia 16 lipca 2015 r., Abcur (C‑544/13 i C‑545/13, EU:C:2015:481) w odniesieniu do wykładni art. 3 pkt 1 dyrektywy 2001/83.
            
         
               39
            
            
               W tej sytuacji Consiglio di Stato (rada stanu) postanowiła zawiesić postępowanie i zwrócić się do Trybunału z następującymi pytaniami prejudycjalnymi:
               
                        „1)
                     
                     
                        Czy przepisy dyrektywy 2001/83 […], a szczególnie jej art. 5 i 6, w związku także z motywem drugim tej dyrektywy, stoją na przeszkodzie stosowaniu przepisów prawa krajowego […], które celem ograniczenia wydatków umieszczają dany produkt leczniczy w wykazie leków refundowanych przez [SSN], zachęcając tym samym do stosowania tego produktu leczniczego poza wskazaniem terapeutycznym zatwierdzonym w odniesieniu do ogółu pacjentów, niezależnie od jakichkolwiek względów potrzeb terapeutycznych indywidualnego pacjenta oraz bez względu na istnienie i dostępność na rynku produktów leczniczych zatwierdzonych w odniesieniu do konkretnego wskazania terapeutycznego?
                     
                  
                        2)
                     
                     
                        Czy art. 3 pkt 1 dyrektywy 2001/83 […] może znaleźć zastosowanie w sytuacji, w której preparat produktu farmaceutycznego, wykonany chociażby w aptece na podstawie recepty dla indywidualnego pacjenta, jest jednak wyrabiany seryjnie, w równych dawkach i wielokrotnie, bez uwzględnienia szczególnych potrzeb indywidualnego pacjenta, a produkt jest wydawany w strukturze szpitalnej, a nie pacjentowi [mając na względzie, że produkt został zakwalifikowany w klasie H‑OSP (produkty lecznicze jedynie do użytku szpitalnego)] i jest używany w ramach innej struktury niż ta, w której został wytworzony?
                     
                  
                        3)
                     
                     
                        Czy przepisy rozporządzenia nr 726/2004 […], a szczególnie jego art. 3, 25 i 26 oraz załącznik do tego rozporządzenia, które przyznają [EMA] wyłączną kompetencję w zakresie oceny jakości, bezpieczeństwa i skuteczności produktów leczniczych, w odniesieniu do których wskazaniem terapeutycznym jest leczenie schorzeń onkologicznych, zarówno w ramach procedury wydawania [PDO] (obowiązkowa procedura scentralizowana), jak i celem monitorowania oraz koordynowania działań nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, stoją na przeszkodzie stosowaniu przepisu prawa krajowego, który zastrzega dla [AIFA] prawo do oceny bezpieczeństwa produktów leczniczych w zakresie ich stosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi (off‑label), którego zatwierdzenie należy do wyłącznych kompetencji Komisji Europejskiej, na podstawie ocen technicznych i naukowych przeprowadzonych przez EMA?
                     
                  
                        4)
                     
                     
                        Czy przepisy dyrektywy [89/105], a szczególne jej art. 1 ust. 3, stoją na przeszkodzie stosowaniu przepisu prawa krajowego, który zezwala państwu członkowskiemu, w ramach podejmowania własnych decyzji w przedmiocie refundacji wydatków na opiekę zdrowotną poniesionych przez ubezpieczonego, na refundację produktu leczniczego stosowanego do celów innych niż wskazania terapeutyczne określone w [PDO] wydanym przez Komisję Europejską lub przez wyspecjalizowaną agencję europejską w wyniku scentralizowanej procedury oceny, bez spełnienia warunków przewidzianych w art. 3 i 5 dyrektywy 2001/83?”.
                     
                  
         
         W przedmiocie dopuszczalności wniosku o wydanie orzeczenia w trybie prejudycjalnym
      
      
               40
            
            
               Rząd włoski podnosi, że pytania prejudycjalne nie są objęte zakresem stosowania prawa Unii i nie są konieczne dla rozstrzygnięcia sporu przed sądem krajowym. Stosowanie leku poza PDO produktu leczniczego nie jest uregulowane przez prawo Unii, w związku z czym jego zdaniem pytania przedłożone Trybunałowi są oczywiście niedopuszczalne.
            
         
               41
            
            
               Irlandia stoi na stanowisku, że pytania prejudycjalne są niedopuszczalne ze względu na ich hipotetyczny charakter. Wyjaśnienia przedstawione przez sąd odsyłający w odniesieniu do okoliczności faktycznych sprawy i znaczenia przedłożonych pytań dla rozstrzygnięcia sporu w postępowaniu głównym są niewystarczające.
            
         
               42
            
            
               Regione Emilia-Romagna (region Emilia-Romania, Włochy) oraz Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) twierdzą, że pierwsze pytanie prejudycjalne jest niedopuszczalne, ponieważ nie ma znaczenia dla rozstrzygnięcia sporu w postępowaniu głównym. Regione Emilia-Romagna uważa, z tych samych powodów, że pytanie drugie również jest niedopuszczalne.
            
         
               43
            
            
               W tym względzie należy przypomnieć, że w ramach ustanowionej w art. 267 TFUE współpracy między Trybunałem i sądami krajowymi jedynie do sądu krajowego, przed którym zawisł spór i na którym spoczywa odpowiedzialność za przyszły wyrok w sprawie, należy – przy uwzględnieniu szczególnych okoliczności konkretnej sprawy – zarówno ocena konieczności uzyskania orzeczenia prejudycjalnego, jak i ocena znaczenia pytań, z którymi zwraca się on do Trybunału. W konsekwencji jeśli przedstawione pytania dotyczą wykładni prawa Unii, co do zasady Trybunał jest zobowiązany do wydania orzeczenia (wyrok z dnia 6 września 2016 r., Petruhhin, C‑182/15, EU:C:2016:630, pkt 19 i przytoczone tam orzecznictwo).
            
         
               44
            
            
               Wynika z tego, że pytania dotyczące wykładni prawa Unii przedstawione przez sąd krajowy w ramach stanu faktycznego i prawnego, za którego ustalenie jest on odpowiedzialny i którego prawidłowość nie podlega ocenie przez Trybunał, korzystają z domniemania posiadania znaczenia dla sprawy. Odmowa wydania przez Trybunał orzeczenia w przedmiocie złożonego przez sąd krajowy wniosku jest możliwa tylko wtedy, gdy jest oczywiste, że wykładnia prawa Unii, o którą wniesiono, nie ma żadnego związku ze stanem faktycznym lub z przedmiotem postępowania głównego, gdy problem jest natury hipotetycznej bądź gdy Trybunał nie dysponuje informacjami w zakresie stanu faktycznego lub prawnego niezbędnymi do udzielenia użytecznej odpowiedzi na postawione mu pytania. (wyrok z dnia 26 lipca 2017 r., Persidera, C‑112/16, EU:C:2017:597, pkt 24 i przytoczone tam orzecznictwo).
            
         
               45
            
            
               W niniejszej sprawie zadane pytania, które dotyczą wykładni dyrektywy 89/105, a także dyrektywy 2001/83 i rozporządzenia nr 726/2004, wpisują się w ramy sporu dotyczącego zgodności z tymi normami prawa Unii krajowych środków mających na celu umożliwienie używania Avastinu dla wskazań nieobjętych jego PDO. Z tego powodu wykazują one bezpośredni związek z przedmiotem sporu w postępowaniu głównym i nie są hipotetyczne.
            
         
               46
            
            
               Z powyższego wynika, że pytania prejudycjalne są dopuszczalne.
            
         
         W przedmiocie pytań prejudycjalnych
      
      
         
            Uwagi wstępne
         
      
      
               47
            
            
               Poprzez swoje pytania sąd odsyłający zmierza zasadniczo do ustalenia, czy przepisy krajowe rozpatrywane w postępowaniu głównym, które ustanawiają warunki, na jakich krajowy system ubezpieczeń zdrowotnych zapewnia, ze względów ekonomicznych, refundację Avastinu przepakowanego do celów podawania pacjentom w ramach leczenia przy wskazaniach okulistycznych nieobjętych jego PDO, naruszają skuteczność (effet utile) dyrektywy 89/105 i dyrektywy 2001/83, jak również kompetencji przyznanych Unii w ramach scentralizowanej procedury wprowadzonej na mocy rozporządzenia nr 726/2004.
            
         
               48
            
            
               Należy w tym względzie przypomnieć, że zgodnie z art. 168 ust. 7 TFUE prawo Unii nie narusza kompetencji państw członkowskich w zakresie organizacji systemów zabezpieczenia społecznego, a w szczególności w zakresie stanowienia przepisów regulujących, w interesie równowagi finansowej ich systemów ubezpieczeń zdrowotnych, konsumpcję produktów farmaceutycznych (wyrok z dnia 22 kwietnia 2010 r., Association of the British Pharmaceutical Industry, C‑62/09, EU:C:2010:219, pkt 36).
            
         
               49
            
            
               Organizacja i zarządzanie usługami zdrowotnymi, jak również podział przeznaczonych na nie zasobów należą do kompetencji państw członkowskich. W tym kontekście art. 4 ust. 3 dyrektywy 2001/83 i art. 1 akapit drugi rozporządzenia nr 726/2004 podkreślają, że przepisy owych aktów nie naruszają kompetencji władz państw członkowskich w zakresie ustalania cen produktów leczniczych bądź też ich włączania do krajowych programów ubezpieczeń zdrowotnych na podstawie warunków zdrowotnych, gospodarczych i socjalnych.
            
         
               50
            
            
               Jednakże nawet jeśli prawo Unii, w szczególności dyrektywa 89/105, nie narusza kompetencji państw członkowskich w tym zakresie, to jednak państwa członkowskie powinny przestrzegać prawa Unii przy wykonywaniu tej kompetencji (wyrok z dnia 2 kwietnia 2009 r., Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite i in., od C‑352/07 do C‑356/07, od C‑365/07 do C‑367/07 i C‑400/07, EU:C:2009:217, pkt 19, 20).
            
         
               51
            
            
               Ponadto przepisy Unii dotyczące produktów farmaceutycznych nie zakazują ani przepisywania produktu leczniczego poza PDO, ani jego przepakowania w celu takiego stosowania, lecz uzależniają te operacje od zachowania przesłanek określonych w tych przepisach (wyrok z dnia 23 stycznia 2018 r., F. Hoffmann‑La Roche i in., C‑179/16, EU:C:2018:25, pkt 59).
            
         
               52
            
            
               Biorąc pod uwagę powyższe rozważania, w celu ustalenia, czy warunki określone przez wspomniane przepisy stoją na przeszkodzie środkom krajowym takim jak rozpatrywane w postępowaniu głównym, w pierwszej kolejności należy zbadać drugie pytanie prejudycjalne, dotyczące określenia zakresu stosowania dyrektywy 2001/83, a następnie kolejno pierwsze, czwarte i trzecie pytania prejudycjalne.
            
         
         
            W przedmiocie pytania drugiego
         
      
      
               53
            
            
               Poprzez pytanie drugie sąd odsyłający zmierza zasadniczo do ustalenia, czy art. 3 pkt 1 dyrektywy 2001/83 należy interpretować w ten sposób, że Avastin po przepakowaniu na warunkach przewidzianych przez przepisy krajowe sporne w postępowaniu głównym jest objęty zakresem stosowania tej dyrektywy.
            
         
               54
            
            
               W postępowaniu głównym zastosowanie dyrektywy 2001/83 do Avastinu nie jest kwestionowane. Sąd krajowy zastanawia się natomiast, czy zmiany produktu leczniczego podczas jego przepakowania celem stosowania w leczeniu chorób oczu nieobjętych brzmieniem jego PDO, na warunkach zgodnych z przepisami krajowymi, których zgodność z prawem została zakwestionowana, mogą wchodzić w zakres art. 3 pkt 1 tej dyrektywy i w konsekwencji mogą wyłączyć zmodyfikowany w ten sposób Avastin z zakresu jej stosowania.
            
         
               55
            
            
               Aby odpowiedzieć na to pytanie, należy przypomnieć, że zakres stosowania dyrektywy 2001/83 jest określony w sposób pozytywny w art. 2 ust. 1, który przewiduje, że dyrektywa ta ma zastosowanie do produktów leczniczych stosowanych u ludzi, przeznaczonych do wprowadzenia do obrotu w państwach członkowskich oraz wyprodukowanych przemysłowo albo wytworzonych w zastosowaniu metody, w której wykorzystuje się proces przemysłowy. Artykuł 3 pkt 1 i 2 omawianej dyrektywy przewiduje pewne odstępstwa dotyczące jej stosowania w odniesieniu do produktów leczniczych przygotowanych w aptece na podstawie recepty lekarskiej dla indywidualnego pacjenta albo na podstawie recepty z farmakopei i przeznaczonych do bezpośredniego dostarczenia pacjentom obsługiwanym przez daną aptekę. Z powyższego wynika, że aby dany produkt leczniczy został objęty zakresem stosowania dyrektywy 2001/83, z jednej strony musi on spełniać warunki określone w art. 2 ust. 1 tej dyrektywy, a z drugiej strony nie może stanowić jednego z wyjątków w sposób wyraźny przewidzianych w art. 3 owej dyrektywy (wyrok z dnia 16 lipca 2015 r., Abcur, C‑544/13 i C‑545/13, EU:C:2015:481, pkt 38, 39).
            
         
               56
            
            
               A zatem to przemysłowy charakter procesu produkcji produktu leczniczego określa, czy jest on objęty zakresem stosowania dyrektywy 2001/83, jako że prawodawca Unii zastrzegł, że produkty lecznicze przygotowywane w aptece na warunkach określonych w art. 3 tej dyrektywy są wyraźnie wyłączone z zakresu jej stosowania.
            
         
               57
            
            
               Należy stwierdzić, że wyłączenie z zakresu stosowania dyrektywy 2001/83 przewidziane w jej art. 3 odnosi się wyłącznie do produktów leczniczych „przygotowywanych” w aptece, czyli produktów farmaceutycznych, a mianowicie formuł recepturowych i formuł objętych lekospisem. Tymczasem produkt leczniczy Avastin nie zalicza się do żadnej z tych kategorii. Nie jest on produkowany w aptekach komercyjnych ani szpitalnych, lecz w sposób przemysłowy w laboratoriach przedsiębiorstwa Roche, będącego posiadaczem jego PDO.
            
         
               58
            
            
               Ponadto z akt sprawy przedłożonych Trybunałowi wynika, że czynności przepakowania Avastinu przeprowadzane zgodnie z przepisami krajowymi rozpatrywanymi w postępowaniu głównym nie zmieniają w sposób istotny składu, postaci lub innych kluczowych elementów tego produktu leczniczego. Takich czynności przepakowywania nie można zrównać z przygotowaniem nowego, wtórnego wobec Avastinu produktu leczniczego na podstawie formuły recepturowej lub objętej lekospisem. Nie mogą one zatem podlegać art. 3 dyrektywy 2001/83.
            
         
               59
            
            
               Należy dodać, że wykładnia art. 3 dyrektywy 2001/83 prowadząca do wyłączenia z zakresu stosowania wszystkich jej przepisów Avastinu, który został poddany czynnościom przepakowywania podlegającym przepisom krajowym rozpatrywanym w postępowaniu głównym, stanowiłaby naruszenie kontroli, jaką dyrektywa ta wprowadza w całym łańcuchu dystrybucji produktu leczniczego.
            
         
               60
            
            
               W tym względzie należy przypomnieć, że zgodnie z zasadniczymi celami dyrektywy 2001/83, w szczególności zmierzającymi do ochrony zdrowia publicznego, jej motyw 35 podkreśla, że ta dyrektywa zmierza do „sprawowani[a] kontroli nad całym łańcuchem dystrybucji produktów leczniczych, od ich wyprodukowania lub przywozu do Unii aż do zaopatrzenia ludności, w sposób gwarantujący odpowiednie warunki składowania, transportu i obrotu tymi produktami”. Jak przypomniał rzecznik generalny w pkt 63 opinii, byłoby jawnie sprzeczne z tym celem, gdyby czynności przepakowywania dokonywane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu mogły prowadzić do wyłączenia go z zakresu stosowania dyrektywy 2001/83, którym był objęty wcześniej.
            
         
               61
            
            
               Zastosowanie art. 3 dyrektywy 2001/83 w sytuacji takiej jak rozpatrywana w postępowaniu głównym skutkowałaby pozbawieniem wszelkiej skuteczności (effet utile) niektórych przepisów tej dyrektywy zmierzających do zapewnienia monitorowania produktów leczniczych w całym łańcuchu dostaw. W tym kontekście art. 6 ust. 1 akapit drugi tej dyrektywy przewiduje w sposób wyraźny, że „w przypadku gdy w odniesieniu do produktu leczniczego zostało przyznane pierwotne [PDO], wszelkim dodatkowym mocom produktu leczniczego, postaciom farmaceutycznym, drogom podawania, prezentacjom, jak również wszelkim zmianom oraz przedłużeniom linii produktu przyznaje się pozwolenia […] albo włącza się do pierwotnego [PDO]. Wszelkie takie [PDO] uznaje się za należące do tego samego ogólnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu […]”.
            
         
               62
            
            
               Podobnie art. 40 ust. 2 akapit drugi dyrektywy 2001/83 stanowi, że pozwolenie na wytwarzanie żądane zarówno dla wytwarzania całościowego i częściowego, jak i dla wszelkich procesów podziału, pakowania czy też prezentacji produktu leczniczego, nie jest wymagane, gdy „procesy te są wykonywane jedynie dla dostawy detalicznej przez farmaceutów w aptekach lub przez osoby prawnie upoważnione w państwach członkowskich do wykonywania takich procesów”.
            
         
               63
            
            
               Ten przepis ustanawiający odstępstwo byłby zatem zbędny, gdyby art. 3 dyrektywy 2001/83 miał prowadzić do wyłączenia z zakresu jej stosowania, a zatem z obowiązku uzyskania PDO i pozwolenia na wytwarzanie, produktu leczniczego, który, po wprowadzeniu do obrotu i wyprodukowaniu zgodnie z wymogami tej dyrektywy został przepakowany w warunkach odpowiadających kryteriom określonym w art. 40 ust. 2 akapit drugi tej dyrektywy.
            
         
               64
            
            
               Co się tyczy systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, należy również podkreślić, że zgodnie z art. 101 ust. 1 akapit drugi dyrektywy 2001/83 „[system ów] wykorzystuje się do zbierania informacji na temat zagrożeń związanych z produktami leczniczymi z punktu widzenia zdrowia pacjentów lub zdrowia publicznego. Informacje te odnoszą się w szczególności do działań niepożądanych występujących u ludzi, wynikających ze stosowania produktu leczniczego zgodnie z warunkami [PDO], jak również ze stosowania produktu poza warunkami określonymi w [PDO], a także do działań niepożądanych związanych z narażeniem zawodowym”. Przepis ten zostałby pozbawiony skuteczności (effet utile), gdyby art. 3 dyrektywy 2001/83 mógł być stosowany do operacji przepakowywania dla celów umożliwienia użycia Avastinu poza PDO, na warunkach przewidzianych przez sporne przepisy krajowe, prowadząc w ten sposób do wykluczenia tego użycia z zakresu stosowania tej dyrektywy, w tym jej przepisów z zakresu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii.
            
         
               65
            
            
               W konsekwencji należy odpowiedzieć na pytanie drugie, że art. 3 pkt 1 dyrektywy 2001/83 należy interpretować w ten sposób, że Avastin po przepakowaniu na warunkach przewidzianych przez przepisy krajowe sporne w postępowaniu głównym jest objęty zakresem stosowania tej dyrektywy.
            
         
         
            W przedmiocie pytania pierwszego
         
      
      
               66
            
            
               Poprzez pytanie pierwsze sąd odsyłający dąży w istocie do ustalenia, czy art. 6 dyrektywy 2001/83 należy interpretować w ten sposób, że stoi on na przeszkodzie przepisom krajowym takim jak rozpatrywane w postępowaniu głównym, które określają warunki, na jakich Avastin może zostać przepakowany dla celów jego użycia w leczeniu przy wskazaniach okulistycznych nieobjętych jego PDO, a jeśli tak, to czy art. 5 tej dyrektywy należy interpretować w ten sposób, że pozwala on na uzasadnienie, w drodze wyjątku, tego rodzaju przepisów.
            
         
               67
            
            
               Jak przypomniano w pkt 51 niniejszego wyroku, przepisy Unii dotyczące produktów farmaceutycznych nie zakazują ani przepisywania produktu leczniczego poza PDO, ani jego przepakowania w celu takiego stosowania, lecz uzależniają te operacje od zachowania przesłanek określonych w tych przepisach.
            
         
               68
            
            
               Warunki te obejmują między innymi wymóg posiadania PDO oraz pozwolenia na wytwarzanie, do których odnoszą się art. 6 i 40 dyrektywy 2001/83. Celem udzielenia sądowi odsyłającemu użytecznej odpowiedzi, pozwalającej mu na rozstrzygnięcie zawisłego przed nim sporu, należy dokonać również wykładni art. 40 tej dyrektywy, jakkolwiek przepis ów nie został w sposób wyraźny wskazany w przedłożonych Trybunałowi pytaniach prejudycjalnych (wyrok z dnia 11 kwietnia 2013 r., Berger, C‑636/11, EU:C:2013:227, pkt 31).
            
         
               69
            
            
               Co się tyczy wprowadzenia na rynek produktu leczniczego, art. 6 ust. 1 akapit pierwszy dyrektywy 2001/83 przewiduje, iż produkt leczniczy nie może być wprowadzony na rynek państwa członkowskiego, o ile nie zostało wydane przez właściwe władze danego państwa członkowskiego PDO zgodnie z dyrektywą lub nie zostało udzielone pozwolenie zgodnie ze scentralizowaną procedurą przewidzianą w rozporządzeniu nr 726/2004 dla produktów leczniczych, o których mowa w załączniku do tego rozporządzenia (wyroki: z dnia 23 stycznia 2018 r., F. Hoffmann-La Roche i in., C‑179/16, EU:C:2018:25, pkt 53; a także z dnia 29 marca 2012 r., Komisja/Polska, C‑185/10, EU:C:2012:181, pkt 26).
            
         
               70
            
            
               Powyższa zasada obowiązkowego PDO ma również zastosowanie zgodnie z akapitem drugim tego przepisu wówczas, gdy w odniesieniu do produktu leczniczego zostało przyznane pierwotne PDO zgodnie z akapitem pierwszym, ponieważ w tym wypadku wszelkim dodatkowym mocom produktu leczniczego, postaciom farmaceutycznym, drogom podawania, prezentacjom, jak również wszelkim zmianom oraz przedłużeniom linii produktu należy przyznać pozwolenie zgodnie z akapitem pierwszym albo włączyć je do pierwotnego PDO.
            
         
               71
            
            
               Zgodnie z tą zasadą Trybunał orzekł, że jeżeli produkt leczniczy był przedmiotem dwóch różnych scentralizowanych PDO w odniesieniu do, odpowiednio, pudełka zawierającego pięć jednostek i pudełka zawierającego dziesięć jednostek, przepisy farmaceutyczne Unii stały na przeszkodzie temu, by ów produkt leczniczy był sprzedawany w opakowaniu zawierającym dwa pudełka po pięć jednostek, umieszczone w nim razem i opatrzone nową etykietą, bez posiadania szczególnego PDO w tym zakresie, a to ze względu na to, że konkretne i szczegółowe wymogi dotyczące opakowań produktów leczniczych, stanowiących przedmiot scentralizowanego PDO, mają na celu uniknięcie wprowadzania konsumentów w błąd, a tym samym ochronę zdrowia publicznego (wyrok z dnia 19 września 2002 r., Aventis, C‑433/00, EU:C:2002:510, pkt 25).
            
         
               72
            
            
               W sytuacji analogicznej do rozpatrywanej w postępowaniu głównym Trybunał orzekł, że przepakowanie Avastinu dla celów jego użycia poza PDO celem stosowania w leczeniu chorób oczu nie wymaga nowego PDO, o ile nie prowadzi do zmiany produktu leczniczego i jest wykonywane wyłącznie na podstawie indywidualnych recept przepisujących takie operacje (wyrok z dnia 11 kwietnia 2013 r., Novartis Pharma, C‑535/11, EU:C:2013:226, pkt 42).
            
         
               73
            
            
               Uzasadnieniem takiego rozwiązania jest, inaczej niż w sytuacji rozpatrywanej w sprawie, w której zapadł wyrok z dnia 19 września 2002 r., Aventis (C‑433/00, EU:C:2002:510), okoliczność, że przepakowywanie Avastinu plasuje się na późniejszym etapie obrotu niż wprowadzenie do obrotu tego produktu leczniczego – po przepisaniu pacjentowi użycia tego produktu leczniczego przez lekarza w drodze indywidualnej recepty.
            
         
               74
            
            
               Trybunał podkreślił w związku z tym, że operacje pobrania płynnych substancji leczniczych zawartych w oryginalnych fiolkach i ich przelewanie – bez zmiany tych substancji – do gotowych do użycia strzykawek odpowiadają w rzeczywistości czynnościom, które mogłyby być lub mogły były być wykonywane bez udziału spółki trzeciej przez przepisujących lekarzy, a nawet przez same apteki w ich laboratoriach lub też w szpitalach, na odpowiedzialność tych podmiotów (wyrok z dnia 11 kwietnia 2013 r., Novartis Pharma, C‑535/11, EU:C:2013:226, pkt 42, 43).
            
         
               75
            
            
               Z zastrzeżeniem ustaleń faktycznych, których dokonanie należy do sądu odsyłającego, przepakowanie Avastinu na warunkach przewidzianych przez przepisy krajowe sporne w postępowaniu głównym nie wymaga zatem uzyskania PDO, ponieważ czynność ta jest przepisywana przez lekarza w drodze recepty indywidualnej i przeprowadzana przez farmaceutów w celu podawania tego produktu leczniczego w szpitalach.
            
         
               76
            
            
               Co się tyczy wytwarzania produktów leczniczych, to o ile zgodnie z art. 40 ust. 1 dyrektywy 2001/83 podlega ono co do zasady obowiązkowi posiadania pozwolenia, o tyle ust. 2 akapit drugi tego artykułu przewiduje, że pozwolenie nie jest wymagane do czynności takich jak przygotowanie, podział, zmiana opakowania lub prezentacji, w przypadku gdy czynności te są wykonywane jedynie dla dostawy detalicznej produktów leczniczych przez farmaceutów w aptekach lub przez osoby prawnie upoważnione w państwach członkowskich do wykonywania takich czynności. Z powyższego wynika, że jeżeli te czynności wytwarzania nie są prowadzone w tym celu, farmaceuci nie są zwolnieni z obowiązku posiadania pozwolenia na wytwarzanie (wyroki: z dnia 28 czerwca 2012 r., Caronna, C‑7/11, EU:C:2012:396, pkt 35; a także z dnia 11 kwietnia 2013 r., Novartis Pharma, C‑535/11, EU:C:2013:226, pkt 51, 52).
            
         
               77
            
            
               Jak podkreślił rzecznik generalny w pkt 79 opinii, nawet gdyby wykazano przed sądem odsyłającym, że apteki upoważnione do przepakowywania Avastinu zgodnie z przepisami krajowymi spornymi w postępowaniu głównym nie posiadają zezwolenia wymaganego na podstawie art. 40 ust. 1 dyrektywy 2001/83, mogłyby one jednak podlegać zakresowi odstępstwa przewidzianego w art. 40 ust. 2 akapit drugi tej dyrektywy. Z zastrzeżeniem ustaleń faktycznych, których dokonanie należy do sądu odsyłającego, należy stwierdzić, iż jeżeli zostanie wykazane, że zgodnie z przepisami krajowymi rozpatrywanymi w postępowaniu głównym Avastin jest, na podstawie indywidualnej recepty, przepakowywany dla celów stosowania poza PDO do leczenia chorób oczu przez aptekę właściwie upoważnioną w tym zakresie, by mógł być podawany w szpitalach, taka czynność wchodzi w zakres odstępstwa przewidzianego w tym ostatnim z wskazanych przepisów i nie wymaga pozwolenia na wytwarzanie.
            
         
               78
            
            
               Wynika z tego, że czynności przepakowywania Avastinu będące przedmiotem decyzji AIFA rozpatrywane w postępowaniu głównym nie wymagają PDO na podstawie art. 6 dyrektywy 2001/83 ani pozwolenia na wytwarzanie w rozumieniu art. 40 tej dyrektywy, w związku z czym nie ma potrzeby udzielania odpowiedzi na pytanie pierwsze w zakresie, w jakim dotyczy ono wykładni art. 5 tej dyrektywy.
            
         
               79
            
            
               Mając na względzie całość powyższych rozważań, na pytanie pierwsze należy odpowiedzieć, że art. 6 dyrektywy 2001/83 należy interpretować w ten sposób, że nie stoi on na przeszkodzie przepisom krajowym takim jak rozpatrywane w postępowaniu głównym, które określają warunki, na jakich Avastin może zostać przepakowany dla celów jego użycia w leczeniu przy wskazaniach okulistycznych nieobjętych jego PDO.
            
         
         
            W przedmiocie pytania czwartego
         
      
      
               80
            
            
               Poprzez pytanie czwarte sąd odsyłający dąży w istocie do ustalenia, czy art. 1 ust. 3 dyrektywy 89/105, zgodnie z którym żaden przepis tej dyrektywy nie zezwala na wprowadzenie do obrotu produktu leczniczego, w stosunku do którego nie zostało wydane PDO, o którym mowa w art. 6 dyrektywy 2001/83, należy interpretować w ten sposób, że stoi on na przeszkodzie przepisom krajowym takim jak rozpatrywane w postępowaniu głównym.
            
         
               81
            
            
               Ze względu na odpowiedź udzieloną na pytanie pierwsze nie ma potrzeby udzielania odpowiedzi na to pytanie.
            
         
         
            W przedmiocie pytania trzeciego
         
      
      
               82
            
            
               Poprzez pytanie trzecie sąd odsyłający dąży w istocie do ustalenia, czy artykuły 3, 25 i 26 rozporządzenia nr 726/2004 należy interpretować w ten sposób, że stoją one na przeszkodzie przepisowi krajowemu takiemu jak art. 1 ust. 4a dekretu z mocą ustawy nr 536/96, upoważniającemu AIFA do monitorowania takich produktów leczniczych jak Avastin, których stosowanie poza PDO jest refundowane przez SSN, oraz do podjęcia, w razie potrzeby, środków koniecznych do ochrony bezpieczeństwa pacjentów, z tego względu, że narusza on wyłączne kompetencje EMA w odniesieniu do produktów leczniczych podlegających procedurze scentralizowanej.
            
         
               83
            
            
               Prawdą jest, że rozporządzenie nr 726/2004, w szczególności jego artykuły 5–9, nadaje EMA wyłączną kompetencję do rozpatrywania wniosków o PDO w ramach procedury scentralizowanej. Jednakże jak wynika z odpowiedzi udzielonej na pytanie pierwsze, przepakowanie Avastinu na warunkach określonych przez przepisy krajowe sporne w postępowaniu głównym nie wymaga uzyskania PDO. W konsekwencji przepisy te, podobnie jak art. 1 ust. 4a dekretu z mocą ustawy nr 536/96, nie mogą naruszać wyłącznej kompetencji przyznanej EMA w zakresie rozpatrywania wniosków o PDO w ramach procedury scentralizowanej.
            
         
               84
            
            
               Co się tyczy systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w odniesieniu do produktów leczniczych wprowadzonych do obrotu w Unii, należy przypomnieć, że zgodnie z art. 23 ust. 2 i art. 101 ust. 1 dyrektywy 2001/83 system ten obejmuje także wszelkie stosowanie produktu leczniczego niezgodnie z warunkami jego PDO. W odniesieniu do produktów leczniczych podlegających procedurze scentralizowanej rozdział 3 tytułu II rozporządzenia nr 726/2004, a w szczególności jego artykuły 25 i 26, ustanawia mechanizmy nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii z wspólnym udziałem właściwych organów krajowych oraz EMA jako koordynatora.
            
         
               85
            
            
               Artykuły te nie stoją zatem na przeszkodzie przepisom krajowym tego rodzaju jak art. 1 ust. 4a dekretu z mocą ustawy nr 536/96, który przewiduje, że AIFA używa odpowiednich narzędzi monitorujących umożliwiających zapewnienie bezpieczeństwa pacjentów oraz przyjmuje w odpowiednim czasie konieczne decyzje, w zakresie, w jakim ich wdrożenie uzupełnia lub umacnia system nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii ustanowiony przez rozporządzenie nr 726/2004.
            
         
               86
            
            
               Mając na względzie całość powyższych rozważań, na pytanie trzecie należy odpowiedzieć, że artykuły 3, 25 i 26 rozporządzenia nr 726/2004 należy interpretować w ten sposób, że nie stoją one na przeszkodzie przepisowi krajowemu takiemu jak art. 1 ust. 4a dekretu z mocą ustawy nr 536/96, upoważniającemu AIFA do monitorowania produktów leczniczych takich jak Avastin, których stosowanie poza PDO jest refundowane przez SSN, oraz do podjęcia, w razie potrzeby, środków koniecznych do ochrony bezpieczeństwa pacjentów.
            
         
         W przedmiocie kosztów
      
      
               87
            
            
               Dla stron w postępowaniu głównym niniejsze postępowanie ma charakter incydentalny, dotyczy bowiem kwestii podniesionej przed sądem odsyłającym, do niego zatem należy rozstrzygnięcie o kosztach. Koszty poniesione w związku z przedstawieniem uwag Trybunałowi, inne niż koszty stron w postępowaniu głównym, nie podlegają zwrotowi.
            
          
            
               Z powyższych względów Trybunał (pierwsza izba) orzeka, co następuje:
            
          
            
               
                        
                           1)
                        
                     
                     
                        
                           Artykuł 3 pkt 1 dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/83/WE z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi, zmienionej dyrektywą Parlamentu Europejskiego i Rady 2012/26/UE z dnia 25 października 2012 r., należy interpretować w ten sposób, że Avastin po przepakowaniu na warunkach przewidzianych przez przepisy krajowe sporne w postępowaniu głównym jest objęty zakresem stosowania dyrektywy 2001/83, zmienionej dyrektywą 2012/26.
                        
                     
                  
          
            
               
                        
                           2)
                        
                     
                     
                        
                           Artykuł 6 dyrektywy 2001/83, zmienionej dyrektywą 2012/26, należy interpretować w ten sposób, że nie stoi on na przeszkodzie przepisom krajowym takim jak rozpatrywane w postępowaniu głównym, które określają warunki, na jakich Avastin może zostać przepakowany dla celów jego użycia w leczeniu przy wskazaniach okulistycznych nieobjętych jego pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu.
                        
                     
                  
          
            
               
                        
                           3)
                        
                     
                     
                        
                           Artykuły 3, 25 i 26 rozporządzenia (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. ustanawiającego wspólnotowe procedury wydawania pozwoleń dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych i nadzoru nad nimi oraz ustanawiającego Europejską Agencję Leków, zmienionego rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 1027/2012 z dnia 25 października 2012 r., należy interpretować w ten sposób, że nie stoją one na przeszkodzie przepisowi krajowemu takiemu jak art. 1 ust. 4a decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante „Misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l’anno 1996”, convertito dalla legge del 23 dicembre 1996, n. 648 (dekretu z mocą ustawy nr 536 z dnia 21 października 1996 r. dotyczącego „środków kontroli wydatków na produkty lecznicze i ponownego określenia maksymalnego poziomu wydatku na rok 1996”, przekształconego przez ustawę nr 648 z dnia 23 grudnia 1996 r.), zmienionego na mocy decreto-legge del 20 marzo 2014, n. 36, convertito dalla legge del 16 maggio 2014, nr 79 (dekretu z mocą ustawy nr 36 z dnia 20 marca 2014 r., przekształconego przez ustawę nr 79 z dnia 16 maja 2014 r.), upoważniającemu Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) [włoską agencję leków (AIFA)] do monitorowania produktów leczniczych takich jak Avastin, których stosowanie poza pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu jest refundowane przez Servizio Sanitario Nazionale (krajowy system opieki zdrowotnej, Włochy), oraz do podjęcia, w razie potrzeby, środków koniecznych do ochrony bezpieczeństwa pacjentów.
                        
                     
                  
          
               
                  
                     Podpisy
                  
               
            (
            *1
         )	Język postępowania: włoski.