CELEX: 62003CJ0074
Language: da
Date: 2005-01-20
Title: Domstolens Dom (Anden Afdeling) af 20. januar 2005.#SmithKline Beecham plc mod Lægemiddelstyrelsen.#Anmodning om præjudiciel afgørelse: Østre Landsret - Danmark.#Lægemidler - markedsføringstilladelse - forkortet procedure - i det væsentlige tilsvarende produkter - aktivt stof i forskellige saltformer - yderligere dokumentation.#Sag C-74/03.

Sag C-74/03
      SmithKline Beecham plc
      mod
      Lægemiddelstyrelsen
      (anmodning om præjudiciel afgørelse indgivet af Østre Landsret)
      »Lægemidler – markedsføringstilladelse – forkortet procedure – i det væsentlige tilsvarende produkter – aktivt stof i forskellige saltformer – yderligere dokumentation«
      Forslag til afgørelse af generaladvokat F.G. Jacobs fremsat den 16. september 2004 
      Domstolens dom (Anden Afdeling) af 20. januar 2005 
      Sammendrag af dom
      1.     Tilnærmelse af lovgivningerne – lægemidler – markedsføringstilladelse – forkortet procedure – i det væsentlige tilsvarende
            produkter – lægemiddel, der indeholder den samme terapeutisk virksomme del som referencelægemidlet, men i forbindelse med
            et andet salt – tilladt – betingelser
      [Rådets direktiv 65/65, art. 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii)]
      2.     Tilnærmelse af lovgivningerne – lægemidler – markedsføringstilladelse – forkortet procedure – i det væsentlige tilsvarende
            produkter – bevis for ligheden – resultater af farmakologiske, toksikologiske og kliniske forsøg – tilladt
      [Rådets direktiv 65/65, art. 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii)] 
      1.     Artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65 om lægemidler, som ændret ved direktiv 87/21, 89/341 og 93/39,
         der gør det muligt at følge en forkortet procedure for udstedelse af tilladelser til markedsføring af lægemidler, hvis lægemidlet,
         for hvilket der ansøges om en sådan tilladelse, i det væsentlige svarer til et produkt, der har været godkendt i henhold til
         gældende fællesskabsbestemmelser i mindst seks eller ti år i Fællesskabet og markedsført i den medlemsstat, som ansøgningen
         vedrører, skal fortolkes således, at en sådan ansøgning om tilladelse for et lægemiddel kan behandles efter den forkortede
         procedure i henhold til denne bestemmelse, når det indeholder den samme terapeutisk virksomme del som referencelægemidlet,
         men i forbindelse med et andet salt. En sådan lighed er udelukket, såfremt der på grundlag af konkret identificerede årsager
         er anledning til at antage, at der er en væsentlig forskel i forhold til referencelægemidlet for så vidt angår sikkerheden
         ved eller effekten af det lægemiddel, for hvilket der er ansøgt om markedsføringstilladelse. 
      
      (j. præmis 39 og 44 samt domskonkl. 1)
      2.     En ansøger kan til støtte for en ansøgning i henhold til artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65 om
         lægemidler, som ændret ved direktiv 87/21, 89/341 og 93/39, på eget initiativ eller på opfordring fra den kompetente myndighed
         i en medlemsstat forelægge yderligere dokumentation i form af visse farmakologiske, toksikologiske eller kliniske forsøg med
         henblik på at påvise, at hans lægemiddel i det væsentlige svarer til referencelægemidlet.
      
      (jf. pæmis 25 og domskonkl. 2)

      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
            
            DOMSTOLENS DOM (Anden Afdeling)20. januar 2005(1)
         
         
               »Lægemidler  –  markedsføringstilladelse  –  forkortet procedure  –  i det væsentlige tilsvarende produkter  –  aktivt stof i forskellige saltformer  –  yderligere dokumentation«
               
             I sag C-74/03,angående en anmodning om præjudiciel afgørelse i henhold til artikel 234 EF, indgivet af Østre Landsret (Danmark) ved afgørelse
            af14. februar 2003, indgået til Domstolen den 19. februar 2003, i sagen:
            
            
             SmithKline Beecham plc 
            
            
            mod
            
             Lægemiddelstyrelsen ,
             procesdeltager:  Synthon BV og Genthon BV, 
            
             har
            
            DOMSTOLEN (Anden Afdeling),
            
             sammensat af afdelingsformanden, C.W.A. Timmermans, samt dommerne C. Gulmann (refererende dommer), J.-P. Puissochet, N. Colneric
            og J.N. Cunha Rodrigues,
            
             generaladvokat: F.G. Jacobsjustitssekretær: ekspeditionssekretær M. Múgica Arzamendi,
             på grundlag af den skriftlige forhandling og efter retsmødet den 25. maj 2004,efter at der er indgivet indlæg af:
            
            –
             SmithKline Beecham plc ved advokaterne K. Dyekjær-Hansen, C. Blomgren-Hansen og C. Karhula Lauridsen
            
            –
             Lægemiddelstyrelsen og den danske regering ved J. Molde, som befuldmægtiget, bistået af advokat P. Biering
            
            –
             Synthon BV og Genthon BV ved advokaterne O. Damsbo og C. Johannesen samt af S. Kon og C. Firth, solicitors
            
            –
             den nederlandske regering ved H.G. Sevenster, som befuldmægtiget
            
            –
             den portugisiske regering ved L. Fernandes og M. da Guia Manteigas, som befuldmægtigede
            
            –
             Det Forenede Kongeriges regering ved K. Manji, som befuldmægtiget, bistået af P. Sales og J. Coppel, barristers,
            
            –
             Kommissionen for De Europæiske Fællesskaber ved H.C. Støvlbæk, som befuldmægtiget,
            
            
            
            og efter at generaladvokaten har fremsat forslag til afgørelse i retsmødet den 16. september 2004,
         afsagt følgende
         
         
         Dom
         1
            
          Anmodningen om præjudiciel afgørelse vedrører fortolkningen af artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i Rådets direktiv
         65/65/EØF af 26. januar 1965 om tilnærmelse af lovgivning om lægemidler (EFT 1965-1966, s. 17, som berigtiget i EFT 1952-1972,
         Supplement til Specialudgaven, s. 4, og i EFT 1986 L 229, s. 63) i den affattelse, der følger af Rådets direktiv 87/21/EØF
         af 22. december 1986 (EFT 1987 L 15, s. 36), Rådets direktiv 89/341/EØF af 3. maj 1989 (EFT L 142, s. 11) og Rådets direktiv
         93/39/EØF af 14. juni 1993 (EFT L 214, p. 22, herefter »direktiv 65/65«).
         
         
            
                Retsforskrifter 
               
             Fællesskabsbestemmelser 
         
         2
            
          Artikel 3 i direktiv 65/65 bestemmer, at udstedelse af en markedsføringstilladelse er en nødvendig betingelse for, at et lægemiddel
         kan markedsføres i en medlemsstat.
         
         
         
         3
            
          Samme direktivs artikel 4 bestemmer:
         »For at opnå den i artikel 3 omhandlede tilladelse indgiver den for markedsføringen ansvarlige ansøgning til de kompetente
         myndigheder i medlemsstaten.
         [...]
          Ansøgningen skal ledsages af følgende oplysninger og dokumentation:
         […]
          8.       Resultater af:
         –         fysisk-kemiske, biologiske eller mikrobiologiske forsøg
         –         farmakologiske og toksikologiske forsøg
         –         kliniske forsøg.
          Med forbehold af retsforskrifterne vedrørende beskyttelse af industriel og kommerciel ejendomsret gælder dog følgende:
         
         a)
            Ansøgeren er ikke forpligtet til at forelægge resultater af farmakologiske og toksikologiske forsøg eller resultater af kliniske
               forsøg, såfremt han kan påvise:
            
         
         
         […] 
         
         
            
               iii)
                  eller at lægemidlet i det væsentlige svarer til et produkt, der har været godkendt i henhold til gældende fællesskabsbestemmelser
                     i mindst seks år i Fællesskabet og markedsført i den medlemsstat, som ansøgningen vedrører; […] en medlemsstat [kan] […] forlænge
                     perioden til ti år ved en afgørelse gældende for alle produkter, der markedsføres på dens område, hvis den skønner, at hensynet
                     til den offentlige sundhed kræver det […] 
                  
               
         
         
         
            
               Er lægemidlet bestemt til andre terapeutiske formål, eller skal det indgives på anden måde eller i anden dosering i forhold
                  til andre lægemidler i handelen, skal der dog forelægges resultater af relevante farmakologiske, toksikologiske og/eller kliniske
                  forsøg 
               
            
         
         
          b)      […]«
         
         
         
         4
            
          De procedurer, der er indført ved artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. i)-iii), i direktiv 65/65, betegnes under ét som
         »forkortede procedurer«. Den særlige procedure for opnåelse af markedstilladelser, som er indført ved artikel 4, stk. 3, nr.
         8, litra a), sidste afsnit (herefter »klausulen«), er en forkortet procedure, der betegnes som hybrid.
         
          Tvisten i hovedsagen og de præjudicielle spørgsmål 
         
         5
            
          SmithKline Beecham plc (herefter »SmithKline Beecham«) er indehaver af en markedsføringstilladelse for lægemidlet Seroxat.
         Det aktive stof i Seroxat er paroxetinhydrochlorid hemihydrat i styrker af 20 mg og 30 mg. Den første markedsføringstilladelse
         for Seroxat blev opnået i 1993.
         
         
         
         6
            
          I juli 1999 indgav selskaberne Synthon BV og Genthon BV (herefter »Synthon og Genthon«) stort set enslydende ansøgninger til
         den kompetente danske myndighed – Lægemiddelstyrelsen – om tilladelse til markedsføring af henholdsvis paroxetin »Synthon«
         og paroxetin »Genthon« (herefter »Synthon/Genthon-lægemidlet«). Ansøgningerne blev indgivet i henhold til den forkortede procedure
         med Seroxat som referencelægemiddel.
         
         
         
         7
            
          Synthon/Genthon-lægemidlet indeholder ligesom Seroxat paroxetin, men i en anden saltform, nemlig paroxetinmesylat.
         
         
         
         8
            
          Ud over den dokumentation, de var forpligtet til at forelægge i henhold til den forkortede procedure, fremlagde Synthon og
         Genthon udvalgte resultater af farmakologiske og toksikologiske dyreforsøg af den type, der henvises til i bilaget til Rådets
         direktiv 75/318/EØF af 20. maj 1975 om tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om normer og forskrifter vedrørende analytiske,
         toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersøgelser af lægemidler (EFT L 147, s. 1), som ændret ved Kommissionens direktiv
         91/507/EØF af 19. juli 1991 (EFT L 270, s. 32, herefter »direktiv 75/318«). Herefter anmodede Lægemiddelstyrelsen selskaberne
         om at forelægge yderligere oplysninger.
         
         
         
         9
            
          Synthon og Genthon fremlagde ikke resultaterne af kliniske undersøgelser på patienter, men påberåbte sig en undtagelse derfra
         under henvisning til, at anvendelsen af Synthon/Genthon-lægemidlet hos mennesker er dokumenteret indirekte ved bioækvivalens
         over for referencelægemidlet Seroxat hos et antal raske frivillige personer. 
         
         
         
         10
            
          Lægemiddelstyrelsen konkluderede på grundlag af en præklinisk vurdering af saltet paroxetin på baggrund af det indsendte ansøgningsmateriale,
         at der ikke var nævneværdig forskel i toksicitet mellem de to salte af paroxetin, men at paroxetinhydrochlorid hemihydrat,
         som indeholdes i Seroxat, viste en tendens til at være svagt mere toksisk end paroxetinmesylat i den af Synthon og Genthon
         indsendte prækliniske dokumentation. En vurdering af Synthon og Genthons ansøgningsmateriale blev ligeledes udført af en af
         Lægemiddelstyrelsens eksterne sagkyndige, som bl.a. konstaterede, at »den farmakologiske virkning og relaterede bivirkninger
         udelukkende er relateret til paroxetinmolekylet, og saltet er underordnet, så længe biotilgængeligheden er ens«. Det blev
         konstateret, at der ikke var forskelle i biotilgængeligheden mellem de to salte.
         
         
         
         11
            
          På grundlag af dette materiale udstedte Lægemiddelstyrelsen markedsføringstilladelser for Synthon/Genthon-lægemidlet.
         
         
         
         12
            
          SmithKline Beecham har anlagt sag ved Østre Landsret til prøvelse af lovligheden af Lægemiddelstyrelsens afgørelser om at
         godkende Synthon/Genthon-lægemidlet. 
         
         
         
         13
            
          Selskabet har gjort gældende, at Seroxat og Synthon/Genthon-lægemidlet ikke i det væsentlige svarer til hinanden, fordi de
         indeholder forskellige om end lignende aktive stoffer. Den omstændighed, at yderligere farmakologiske og toksikologiske data
         var nødvendige for at påvise, at produkterne i det væsentlige svarer til hinanden, er tilstrækkelig til at bekræfte, at de
         aktive stoffer i Seroxat og i Synthon/Genthon-lægemidlet er forskellige. Fremlæggelsen af yderligere oplysninger i form af
         farmakologiske, toksikologiske eller kliniske forsøg under en forkortet procedure er kun tilladt i henhold til klausulen,
         dvs. når det nye lægemiddel er bestemt til en anden terapeutisk indikation eller skal indgives på anden måde eller i anden
         dosering.
         
         
         
         14
            
          Under disse omstændigheder har Østre Landsret besluttet at udsætte sagen og forelægge Domstolen følgende præjudicielle spørgsmål:
         
         »1)
            Er det i overensstemmelse med artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i […] direktiv 65/65 […] at et produkt godkendes
               efter den forkortede ansøgningsprocedure, når en saltform af det aktive stof i produktet er skiftet ud i forhold til den saltform,
               der anvendes i referenceproduktet? 
            
         
         
         2) 
            Kan den forkortede ansøgningsprocedure anvendes, hvis en ansøger på eget initiativ eller på opfordring fra de nationale sundhedsmyndigheder
               fremlægger yderligere dokumentation i form af visse farmakologiske, toksikologiske eller kliniske forsøg med henblik på at
               påvise, at produktet »i det væsentlige svarer til« referenceproduktet?«
            
         
         
          Om de præjudicielle spørgsmål  Indledende bemærkninger 
         
         15
            
          Den forelæggende ret ønsker oplyst, om Synthon/Genthon-lægemidlet og Seroxat i det væsentlige svarer til hinanden som omhandlet
         i artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, uagtet den omstændighed, at det aktive stof i de to lægemidler
         er forskelligt for så vidt angår de anvendte salte.
         
         
         
         16
            
          Det bemærkes indledningsvis, at Domstolen i sin dom af 3. december 1988, sag C-368/96, Generics (UK) m.fl. (Sml. I, s. 7967,
         præmis 36), fastslog, at et lægemiddel i det væsentlige svarer til et oprindeligt lægemiddel som omhandlet i artikel 4, stk. 3,
         litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, såfremt det opfylder kriterierne om identitet vedrørende den kvalitative og kvantitative
         sammensætning med hensyn til aktive stoffer og identitet vedrørende lægemiddelformen og bioækvivalensen, medmindre det på
         baggrund af de foreliggende videnskabelige oplysninger fremgår, at det udviser væsentlige forskelle i forhold til det originale
         lægemiddel for så vidt angår sikkerhed eller effekt.
         
         
         
         17
            
          Det bemærkes endvidere, at det ikke i hovedsagen er bestridt, at ansøgeren om en markedsføringstilladelse i almindelighed,
         når de aktive stoffer i to givne lægemidler er forskellige for så vidt angår de anvendte salte, skal forelægge yderligere
         data med henblik på at påvise, at de to lægemidler ikke er forskellige for så vidt angår sikkerhed og effekt.
         
         
         
         18
            
          Allerede af denne grund svarer to lægemidler, der indeholder aktive stoffer, som er forskellige for så vidt angår de anvendte
         salte, ifølge SmithKline Beecham og Det Forenede Kongeriges regering ikke i det væsentlige til hinanden som omhandlet i artikel
         4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65. To lægemidler svarer således ikke i det væsentlige til hinanden, hvis
         der skal fremlægges yderligere data for at påvise denne lighed.
         
         
         
         19
            
          For så vidt angår opbygningen af direktiv 65/65 har SmithKline Beecham og Det Forenede Kongeriges regering understreget betydningen
         af sondringen mellem den forkortede procedure efter artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), og den forkortede hybride
         procedure, der er indført med klausulen. Ifølge de nævnte gøres denne sondring indholdsløs, hvis Domstolens definition af
         »i det væsentlige tilsvarende« i dommen i sagen Generics (UK) m.fl. svækkes, og det også tillades at fremlægge yderligere
         data i andre tilfælde end under de omstændigheder, der udtrykkeligt eller indirekte fremgår af klausulen.
         
         
         
         20
            
          SmithKline Beecham og Det Forenede Kongeriges regering har således gjort gældende, at den definition af »i det væsentlige
         tilsvarende«, der er givet i dommen i sagen Generics (UK) m.fl., skal fortolkes således, at når de nævnte kriterier er opfyldt,
         kan det anses for bevist, at de to lægemidler, der skal sammenlignes, er lige sikre og har samme effekt. Den sidste betingelse,
         nemlig at de to lægemidler ikke udviser væsentlige forskelle for så vidt angår sikkerhed eller effekt, skal kun anvendes som
         en supplerede betingelse med henblik på at forhindre, at en ændring, der berører de anvendte hjælpestoffer, gør det nye produkt
         mindre sikkert eller reducerer dets effekt.
         
         
         
         21
            
          Eftersom en ansøger i almindelighed vil skulle fremlægge yderligere data for at påvise, at der, uagtet en ændret saltform,
         ikke som følge heraf er sket nogen væsentlig ændring med hensyn til sikkerheden og effekten af de to lægemidler, der skal
         sammenlignes, er kriteriet om »identitet vedrørende den kvalitative og kvantitative sammensætning med hensyn til aktive stoffer«
         ikke længere et selvstændigt kriterium.
         
         
         
         22
            
          Det er denne argumentation, der har begrundet det andet spørgsmål, som skal besvares først.
         
          Om det andet spørgsmål 
         
         23
            
          I denne forbindelse bemærkes, at ifølge selve ordlyden af artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), i direktiv 65/65 er ansøgeren
         ikke forpligtet til at forelægge resultater af farmakologiske og toksikologiske forsøg eller resultater af kliniske forsøg,
         såfremt han kan påvise, at hans lægemiddel i det væsentlige svarer til referencelægemidlet. En sådan påvisning kan imidlertid
         gøre det nødvendigt, at ansøgeren forelægger yderligere data.
         
         
         
         24
            
          Endvidere er der tilsvarende intet i klausulen, der antyder, at yderligere data kun kan forelægges i henhold til denne bestemmelse.
         Således tjener data, der skal forelægges inden for rammerne af klausulen, og de data, som artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra
         a), nr. iii), i direktiv 65/65, omhandler, forskellige formål. De førstnævnte er bestemt til at kompensere for, at lægemidlerne
         ikke i det væsentlige svarer til hinanden, hvorimod sidstnævnte har til formål at påvise, at de er væsentligt tilsvarende.
         
         
         
         
         25
            
          Under disse omstændigheder skal det andet spørgsmål besvares således, at en ansøger til støtte for en ansøgning i henhold
         til artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65 på eget initiativ eller på opfordring fra den kompetente
         myndighed i en medlemsstat kan forelægge yderligere dokumentation i form af visse farmakologiske, toksikologiske eller kliniske
         forsøg med henblik på at påvise, at hans lægemiddel i det væsentlige svarer til referencelægemidlet.
         
          Om det første spørgsmål 
         
         26
            
          Med hensyn til Østre Landsrets første spørgsmål har SmithKline Beecham og Det Forenede Kongeriges regering gjort gældende,
         at Seroxat og Synthon/Genthon-lægemidlet, når henses til forskellen i det anvendte aktive stof, ikke i det væsentlige svarer
         til hinanden. De henviser til definitionen af udtrykket »i det væsentlige tilsvarende« som den følger af dommen i sagen Generics
         (UK) m.fl., hvorefter det omhandlede lægemiddel er i det væsentlige tilsvarende, når det bl.a. opfylder kriteriet om identitet
         vedrørende den kvalitative og kvantitative sammensætning af det aktive stof. Forskellen med hensyn til de anvendte salte udelukker
         imidlertid, at de pågældende stoffer er identiske.
         
         
         
         27
            
          SmithKline Beecham og Det Forenede Kongeriges regering har gjort gældende, at den blotte udskiftning af et salt med et andet
         i et lægemiddel kan påvirke lægemidlets terapeutiske virkning ved at forhøje eller nedsætte optagelsen af dette lægemiddel
         og dets biotilgængelighed eller kan påvirke lægemidlets toksiske potentiale eller stabilitet og medføre skadelige virkninger.
         
         
         
         28
            
          Ifølge Synthon og Genthon, den danske og nederlandske regering samt Kommissionen følger det ikke af det kriterium, som Domstolen
         har opstillet i dommen i sagen Generics (UK) m.fl., at det er nødvendigt, at der er en nøjagtig molekylær overensstemmelse
         mellem de aktive bestanddele. Der skal fokuseres på en bedømmelse af den terapeutiske virkning af de to lægemidler, der skal
         sammenlignes.
         
         
         
         29
            
          Synthon og Genthon samt den danske regering har gjort gældende, at den negative del af saltet, dvs. den del af saltet, der
         er forskelligt i de to berørte lægemidler, kun er en uvirksom bestanddel, der gør det muligt at fremstille produkterne som
         tabletter. De har gjort gældende, at de to dele af saltet, der indgår i en sådan tablets sammensætning, adskilles ved tablettens
         optagelse, og kun den positive del af saltet optages, mens kroppen udskiller den anden del.
         
         
         
         30
            
          På samme måde har Kommissionen og den nederlandske regering, når det aktive stof i de lægemidler, der skal sammenlignes, er
         forbundet med forskellige salte, foretaget en sondring mellem den del af saltet, der er aktiv på det terapeutiske plan, og
         den negative del, som de kvalificerer som en uvirksom bestanddel.
         
         
         
         31
            
          Det bemærkes i den forbindelse, at Domstolen ikke i dommeni sagen Generics (UK) m.fl. har defineret begrebet aktivt stof.
         
         
         
         32
            
          Således som det fremgår af de indlæg, der er afgivet for Domstolen, anvendes dette begreb til at betegne såvel den del af
         et aktivt stof, der har en terapeutisk virkning, som selve det aktive stof.
         
         
         
         33
            
          Det følger ikke af kriteriet »i det væsentlige tilsvarende«, som Domstolen har præciseret i sin dom i sagen Generics (UK)
         m.fl., at det er nødvendigt, at der er en nøjagtig molekylær overensstemmelse mellem de aktive bestanddele.
         
         
         
         34
            
          Hverken ordlyden af artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii) i direktiv 65/65, der alene kræver, at de to lægemidler i
         det væsentlige svarer til hinanden, eller den definition, Domstolen har givet dette udtryk i dommen i sagen Generics (UK)
         m.fl., udelukker, at to lægemidler, der ikke er identiske, for så vidt som deres aktive stof indeholder forskellige salte,
         kan være produkter, der i det væsentlige svarer til hinanden i denne bestemmelses forstand.
         
         
         
         35
            
          I øvrigt synes parterne i hovedsagen, de regeringer, der har afgivet indlæg, og Kommissionen at være enige om det forhold,
         at det, når det undersøges, om to produkter i det væsentlige svarer til hinanden, er mere realistisk at basere sig på den
         terapeutiske virkning end på de aktive bestanddeles nøjagtige molekylestruktur.
         
         
         
         36
            
          Selv om der, således som bl.a. Det Forenede Kongeriges regering har bemærket, i særlige tilfælde kan være en risiko for, at
         udskiftningen af et salt med et andet, selv når den del, der har en terapeutisk virkning, forbliver den samme, medfører en
         ændring, der påvirker lægemidlets sikkerhed eller effekt, er denne risiko ikke i sig selv tilstrækkelig til at fastslå, at
         forskellen med hensyn til salte, der anvendes i det aktive stof, indebærer, at lægemidlerne ikke er i det væsentlige tilsvarende
         som omhandlet i artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65.
         
         
         
         37
            
          Denne risiko er ikke forskellig fra den, der kan følge af en ændring, der påvirker enhver anden uvirksom bestanddel af et
         lægemiddel.
         
         
         
         38
            
          Det er netop med henblik på at undgå en sådan risiko, at lægemidler i overensstemmelse med den definition, der følger af dommen
         i sagen Generics (UK) m.fl., ikke anses for i det væsentlige at svare til hinanden, såfremt det under hensyntagen til de foreliggende
         videnskabelige oplysninger fremgår, at det lægemiddel, der ansøges om en markedsføringstilladelse for, udviser væsentlige
         forskelle i forhold til det oprindelige lægemiddel for så vidt angår sikkerhed eller effekt.
         
         
         
         39
            
          En forskel som den, der omhandles i hovedsagen, kan ikke i almindelighed udelukke, at to lægemidler anses for i det væsentlige
         at svare til hinanden. Det kan kun forholde sig sådan, når der på grundlag af konkret identificerede årsager er anledning
         til at antage, at denne forskel er væsentlig for så vidt angår sikkerheden ved eller effekten af det lægemiddel, for hvilket
         der ansøges om markedsføringstilladelse.
         
         
         
         40
            
          Med hensyn til Det Forenede Kongeriges regerings argument om, at definitionen af »i det væsentlige tilsvarende« skal anvendes
         strengt, således at man opretholder en rimelig balance mellem hensynene til de produktudviklende virksomheder og til producenterne
         af generiske lægemidler, er det tilstrækkeligt at anføre, at de produktudviklende virksomheder er beskyttet af den seks- eller
         tiårige databeskyttelsesperiode, der er fastsat i artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, og at kravet
         om, at lægemidlerne i det væsentlige skal svare til hinanden, først og fremmest tjener til beskyttelse af folkesundheden.
         
         
         
         41
            
          Hertil kommer, at en fortolkning, hvorefter to lægemidler i det væsentlige kan svare til hinanden som omhandlet i artikel
         4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, selv om deres aktive stoffer er forbundet med forskellige salte, er
         den, der bedst svarer til det specifikke formål med den forkortede procedure, der er at gøre det muligt at spare den tid og
         de omkostninger, som kræves til at fremskaffe resultaterne af farmakologiske, toksikologiske og kliniske forsøg, og undgå
         gentagelse af afprøvning på mennesker eller dyr.
         
         
         
         42
            
          I øvrigt er en fortolkning, hvorefter to forskellige salte, der indeholder den samme terapeutisk virksomme del, i det væsentlige
         kan svare til hinanden som omhandlet i artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, den fortolkning, der
         er valgt i de retningslinjer, Kommissionen har offentliggjort i » Regler vedrørende lægemidler i Det Europæiske Fællesskab , bind II: Vejledning for ansøgere om markedsføringstilladelse for lægemidler til human brug i Det Europæiske Fællesskabs
         medlemsstater« i 1998-udgaven, der var gældende, da Synthon og Genthon indgav ansøgningerne om markedsføringstilladelser for
         deres produkter. 
         
         
         
         43
            
          Endelig og af de samme grunde som dem, generaladvokaten har anført i sit forslag til afgørelse, skal de argumenter forkastes,
         som SmithKline Beecham og Det Forenede Kongeriges regering har fremført på grundlag af henholdsvis
         
         
         
          
         –
            den definition af den »kvalitative sammensætning« af et lægemiddel, der er givet i bilaget til direktiv 75/318, og som medfører,
               at den aktive bestanddel, når der er tale om salte, skal forstås således, at den omfatter både den terapeutiske del og selve
               saltformen, og skal identificeres som sådan (jf. det nævnte forslags punkt 80)
            
         
         
         
         
          
         –
            henvisningen til Kommissionens forordning (EF) nr. 541/95 af 10. marts 1995 om behandling af ændringer af betingelserne i
               markedsføringstilladelser, som er udstedt af medlemsstaternes kompetente myndigheder (EFT L 55, s. 7), der i bilag II kræver,
               at der ansøges om en ny markedsføringstilladelse i tilfælde af »ændringer af lægemiddelstoffer«, der ifølge samme bilag omfatter
               »udskiftning af lægemiddelstoffer med et andet salt […] (med samme terapeutiske del)« (punkt 82)
            
         
         
         
         
          
         –
            definitionerne i Kommissionens forordning (EF) nr. 847/2000 af 27. april 2000 om fastlæggelse af bestemmelser for gennemførelse
               af kriterierne for udpegelse af lægemidler som lægemidler til sjældne sygdomme og definitionerne på udtrykkene »lignende lægemiddel«
               og »klinisk overlegenhed« (EFT L 103, s. 5) (punkt 85-89).
            
         
         
         
         
         
         44
            
          Under hensyntagen til de ovenfor nævnte betragtninger, skal det første spørgsmål besvares med, at artikel 4, stk. 3, nr. 8,
         litra a), nr. iii), i direktiv 65/65 skal fortolkes således, at bestemmelsen ikke udelukker, at en ansøgning om markedsføringstilladelse
         for et lægemiddel kan behandles efter den forkortede procedure i henhold til denne bestemmelse, når det indeholder den samme
         terapeutisk virksomme del som referencelægemidlet, men i forbindelse med et andet salt.
         
         
         Sagens omkostninger
         45
            
          Da sagens behandling i forhold til hovedsagens parter udgør et led i den sag, der verserer for den forelæggende ret, tilkommer
         det denne at træffe afgørelse om sagens omkostninger. Bortset fra nævnte parters udgifter kan de udgifter, som er afholdt
         i forbindelse med afgivelse af indlæg for Domstolen, ikke erstattes.
         
         
         
         
         
         
            
            
         
         
          På grundlag af disse præmisser kender Domstolen (Anden Afdeling) for ret:
         
            
            
            
               1)
                   Artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i Rådets direktiv 65/65/EØF af 26. januar 1965 om tilnærmelse af lovgivning
                     om lægemidler, som ændret ved Rådets direktiv 87/21/EØF af 22. december 1986, Rådets direktiv 89/341/EØF af 3. maj 1989 og
                     Rådets direktiv 93/39/EØF af 14. juni 1993, skal fortolkes således, at bestemmelsen ikke udelukker, at en ansøgning om markedsføringstilladelse
                     for et lægemiddel kan behandles efter den forkortede procedure i henhold til denne bestemmelse, når det indeholder den samme
                     terapeutisk virksomme del som referencelægemidlet, men i forbindelse med et andet salt. 
                  
               
            
            
            
            
               2)
                   En ansøger kan til støtte for en ansøgning i henhold til artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, som
                     ændret, på eget initiativ eller på opfordring fra den kompetente myndighed i en medlemsstat forelægge yderligere dokumentation
                     i form af visse farmakologiske, toksikologiske eller kliniske forsøg med henblik på at påvise, at hans lægemiddel i det væsentlige
                     svarer til referencelægemidlet. 
                  
               
            
            
                  Timmermans
               
               
                  Gulmann
               
               
                  Puissochet
               
            
                  
               
               
                  
               
               
                  
               
            
                  Colneric
               
               
                  
               
               
                  Cunha Rodrigues
               
            
                  
               
               
                  
               
               
                  
               
            
                  
               
               
                  
               
               
                  
               
            
            
            
            
            
            
            
            
         
         
          Således afsagt i offentligt retsmøde i Luxembourg den 20. januar 2005.
         
         
         
         
                  R. Grass
               
               
                  C.W.A. Timmermans
               
            
         
         
         
                  Justitssekretær
               
               
                  Formand for Anden Afdeling
               
            
      
      
          1 –
            
            Processprog: dansk.