CELEX: 51999PC0213
Language: nl
Date: 1999-09-08
Title: Voorstel voor een Richtlijn van het Europees Parlement en de Raad tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik - (gecodificeerde versie)

COMMISSIE VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN
                                              Brussel, 08.09.1999
                                              COM(1999) 213 def.
                                              99/0180 (COD)
                            V oorstel voor een
RICHTLIJN VAN HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD
           tot vaststelling van een communautair wetboek
    betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
                         (gecodificeerde versie)
                   (door de Commissie ingediend)
 ---pagebreak---                                                                       TOELICIITING
   1.       In de context van het "Europa van de Burgers" acht de Commissie vereenvoudiging en duidelijkheid van het Gcmeenschapsrecht van
            groot belang teneinde dit voor de burgers toegankelijker en begrijpelijker te maken. Zo krijgen de burgers nieuwe mogelijkheden en
             specifieke rechten waarop zij zich kunnen beroepen.
             Dit doel kan echter niet worden bereikt zolang de voorschriften te talrijk zijn en, nadat zij herhaaldelijk ingrijpend zijn gewijzigd.
            gedeeltelijk in het oorspronkelijke besluit, gedeeltelijk in de latere wijzigingsbesluiten te vinden zijn. Om dan na te gaan welke
            voorschriften van kracht zijn, vergt zoekwerk en vergelijking van een groot aantal besluiten..
            Codificatie van dikwijls gewijzigde voorschriften leidt dan ook tot duidelijkheid en doorzichtigheid van het Gcmeenschapsrccht.
   2.       Bij haar besluit van 1 april 1987 heeft de Commissic haar diensten opgedragen over te gaan tot de constitutieve of offici~l.ç
            codificatie van besluiten uiterlijk nadat zij "foor de tiende maal zijn gewijzigd, en zij heeft er daarbij op gewezen dat dit een
            minimumregel is, omdat terwille van de duidelijkheid en het juiste begrip van de communautaire wetgeving haar diensten zouden
            moeten trachten de teksten waarvoor zij verantwoordelijkheid dragen, met kortere tussenpozen te codificeren.
   3.       De conclusies van het voorzitterschap van de Europese Raad van Edinburgh, die in december 1992 plaats had, hebben de absolute
            noodzaak ervan bevestigd door het belang te onderstrepen van de constitutieve of ofticiële codificatie die "rechtszekerheid vcrschaft
            omtrent de vraag welke wet op een gegeven moment op een bepaald onderwerp van toepassing is".
            Bij deze codificatie moet het normale wetgevingsproces van de Gcmeenschap integraal in acht worden genomen.
            Aangezien bij de constitutieve of officiële codificatie geen enkele inhoudelijke wijziging in de betrokken wetteksten mag worden
            aangebracht, zijn het Europees Parlement, de Raad en de Commissie bij het interinstitutioneel akkoord van 20 december 1994 een
            versnelde werkmethode voor een officiële codificatie van wetteksten overeengekomen.
   4.       Dit voor:- 1el tot codificatie< 11 van Richtlijn 81/851/EEG van de Raad van 28 september 1981 betrefTende de onderlinge aanpassing
            van de wetgevingen der lidstaten inzake gencesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik; van Richtlijn 81/8.52/EEG van de Raad van
            28 september 1981 inzake de analytische, toxicologisch-farmacologische en klinische nonnen en voorschriften betreffende proeven
            op gencesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik; van Richtlijn 90/677/EEG van de Raad van 13 december 1990 betreffende de:
            onderlinge aanpassing van de wetgevingen der lidstaten inzake gencesmiddelen voor diergeneeskundig gr:bruik, en houdende
            aanvullende bepalingen voor immunologische gencesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik; van Richtlijn 92/74/EEG van de
            Raad van 22 september 1992 tot uitbreiding van het toepassingsgebied van Richtlijn 81/851/EEG betreflende de aanpassing van de
            wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake geneesmiddelen en tot vaststelling van aanvullende bepalingen voor
            homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, heeft dit soort codificatie ten doel <2 >; de nieuwe richtlijn zal de
            verschillende richtlijnen vervangen waarop de codificatie.bctrekking heeft; zij raakt niet aan de inhoud van de gecodificeerde teksten
            en beperkt zich er derhalve toe deze samen t.e voegen en daarin alleen die formele wijzi~ aan te brengen die voor de codificatie
            zelf vereist zijn.
   4.bis    Opgemerkt zij dat het dienstig is gebleken deze gelegenheid aan te grijpen om rekening te houden met het ICit dat sinds de
            vaststelling van de laatste, in punt 4 vermelde richtlijn bij Vcrordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad van 22 juli ! 993 het
            Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling werd opgericht.
            Eveneens zij opgemerkt dat het onderhavige voorstel tot codificatie betreflende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
            parallel met dat tot codificatie van de richtlijnen betreffende gencesmiddelen voor menselijk gebruïk werd uitgewerkt.
   5.        Het thans voorliggende voorstel. voor een codificatie is opgesteld uitgaande van teksten die, in alle officiële talen, in het
            Publicatieblad zijn bekendgemaakt. De oude nummering van de artikelen werd bchouden om de lezing te vergemakkelijken: zij is in
            de marge opgenomen terwijl de nieuwe nummering boven de artikelen staat; beide nummeringen komen ook voor in een
            concordantietabel die in bijlage III van de gecodificeerde richtlijn is opgenomen.
11 (l) Opgenomen in het wetgevingsprogramma voor 1998.
    2
   <>   Bijlage II, deel A, van dit voorstel.
                                                                             2
 ---pagebreak---                                                                         Voorstel voor een
                                    RICHTLIJN VAN HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD
                                                                                 van
                                                     tot vaststelling van een communautair wetbock
                                            betreffende gencesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE,
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap,
inzonderheid op artikel 95,
Gezien het voorstel van de Commissie,
Gezien het advies van het Economisch en Sociaal Comité (I),
Volgens de proccdure van artikel 25 I van het Verdrag <2>,
 1)      Overwegende dat              Richtlijn 81/851/EEG van de Raad                             van
         28 september 1981 betreffende de onderlinge aanpassing van de
         wetgevingen der lidstaten inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig
         gebruik <J>, Richtlijn 81/852/EEG van de Raad van 28 september 1981
         ïnzake de analytische, toxicologisch-farmacologische en klinische normen
         en voorschriften betreffende proeven op gencesmiddelen voor
         diergeneeskundig gebruik c4>, Richtlijn 90/677/EEG van de Raad van
         13 december 1990 tot wijziging van Richtlijn 81/851/EEG betreffende de
         onderlinge aanpassing van de wetgevingen der lidstaten inzake
         gcnccsmi;..dclcn voor diergeneeskundig gebruik, en houdende aanvullende
         bepalingen voor immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig
         gebruik (S)        alsmede Richtlijn 92174/EEG van de Raad van
         22 september 1992 tot uitbreiding van het toepassingsgebied van Richtlijn
         81/851/EEG betreffende de aanpassing van de wettelijke en
         bestuursrechtelijke bepalingen inzake geneesmiddelen en tot vaststelling
         van aanvullende bepalingen voor homeopathische geneesmiddelen voor
         diergeneeskundig gebruik (u) herhaaldelijk en ingrijpend zijn gewijzigd; dat
         zij derhalve zowel om redenen van rationele ordening van de tekst als om
         redenen van duidelijkheid dienen te worden gecodificeerd door deze in één
         tekst samen te brengen;
(I)  PUur.C
(2)
(J)  PU L 317 van 6. 11. 1981, blz. l. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG (PB L 214 van 24. 8. 1993, blz. 31 ).
 41
<    I'U L 317 van 6. IJ. 1981, blz. 16. Richllijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
\S)  PBL37Jvan31.12.1990,blz.26.
ll•l PUL 297 van 13. 10. 1992, blz. 12.
                                                                                    3
 ---pagebreak--- 2) Overwegende dat elke regeling op het gebied van de productie en de                                    1.       81/851/EEG
     distributie van geneesmiddelen voor . diergeneeskundig gebruik de
     bescherming van de volksgezondheid als hoofddoel moet hebben;
3) Overwegende evenwel dat dit doel moet worden bereikt met middelen die de                              2.       81/851/EEG
     ontwikkeling van de industrie en de handel in geneesmiddelen in de
     Gemeenschap niet kunnen afremmen;
4) Overwegende dat, voorzover in de lidstaten reeds bepaalde wettelijke of                               3.       811851/EEG
     bestuursrechtelijke bepalingen inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig                                   (aangepast)
     gebruik bestaan, deze bepalingen op belangrijke punten van elkaar afwijken;
     dat zij ten gevolge hebben dat de handel in geneesmiddelen in de
     Gemeenschap wordt belemmerd en daardoor rechtstreeks van invloed zijn op
     de werking van de interne markt;                                                     ·
5) Overwegende dat het derhalve van belang is deze belemmeringen op te heffen                            4.        81/851/EEG
     en dat, om deze doelstelling te verwezenlijken, een aanpassing van de
     betrokken voorschriften noodzakelijk is;
6) Overwegende dat het met het oog op de volksgezondheid en het vrije verkeer                            3.        90/676/EEG
     van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik noodzakelijk is dat de                                       (aangepast)
     bevoegde over alle nuttige gegevens met betrekking tot de toegelaten
     geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik kunnen beschikken in de
     vorm van goedgekeurde samenvattingen van de eigensc.happen van het
     product;
7) Overwegende dat een vergunning voor het in de handel brengen van een .                                3.        93/40/EEG
     geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik afgegeven door de bevoegde                                         (aangepast)
     autoriteit van een lidstaat, behalve voor die gencesmiddelen waarvoor
     vergunning moet worden verleend met toepassing van de gecentraliseerde
     communautaire procedure die is voorzien bij Verordening (EEG) nr. 2309/93
     van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststelling van communautaire procedures
     voor het vcrlenen van vergunningen voor en het toezicht op gencesmiddelen
     voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een
     ~uropces Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling <•>, door de bevoegde
     autoriteit van de overige lidstaten moet worden erkend, tenzij er gegronde
     redenen zijn om aan te nemen dat de vergunning voor het desbetreffende
     geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik gevaren voor de gezondheid
     van mens 0f dier of voor het milieu kan opleveren; dat, bij een vcrschil van
     mening tussen lidstaten omtrent de kwaliteit, de veiligheid of de
     werkzaamheid van een geneesmiddel, er op gcmcenschapsnivcau een
     wetenschappelijke beoordeling behoort te gebeuren om tot één enkel, voor de
     desbetreffende lidstaten bindend besluit over de geschilpunten te komen; dat
     dit besluit tot stand moet komen met toepassing van een snelle procedure,
     waarbij voor nauwe samenwerking tussen Commissie en de lidstaten wordt
     gezorgd;
8) · Overwegende dat daartoe een Comité voor gencesmiddelen voor                                         10.       81/851/EEG
     diergeneeskundig gebruik dient te worden ingesteld dat onder het bjj                                          (aangepast)
      Vcrordening (EEG) nr. 2309/93 opgerichte Europees Bureau voor de
     geneesmiddelenbeoordeling ressorteert;
111
    PIJL 214 van 211. 8. 1993, blz. 1. Verordening gewijzigd bij Vcrordening (EG) nr. 649/98 van de Commissic (PD L 84 van 24.3.1998, blz. 7).
                                                                              4
 ---pagebreak--- 9) Overwegende dat deze richtlijn een belangrijke stap vonnt op de weg naar het    11. 81/851/EEG
     vrije verkeer van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik; dat te dien       (aangepast)
     einde, naar aanleiding van de met name in vorengenoemd Comité voor
     geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebmik opgedane ervaring, nieuwe
     maatregelen nodig kunnen blijken om de nog overgebleven belemmeringen
     voor het vrije verkeer weg te nemen;
I 0) Overwegende dat diervoeders met medicinale werking niet onder het             6.  81/851/EEG
     toepassingsgebied van de onderhavige richtlijn vallen doch dat, zowel om          (aangepast)
     volksgczondheids- als om economische redenen, het gebruik van
     geneesmiddelen waarvoor geen vergunning voor de vervaardiging van
     diervoeders met medicinale werking is verleend, moet worden verboden;
11) Overwegende dat de begrippen "schadelijk" en "therapeutische werking"          7.  81/852/EEG
     slechts in onderling verband kunnen worden onderzocht en slechts een              (aangepast)
   · relatieve betekenis hebben, die moet worden beoordeeld aan de hand van de
     stand van de wetenschap en met inachtneming van de bestemming van het
     geneesmiddel; dat uit de gegevens en bescheiden die bij de aanvraag om een
     vcrgunning voor het in de handel brengen moeten worden gevoegd, moet
     blijken dat bij afweging van het belang van de therapeutische werking ten
     opzichte van mogelijke risico's, het therapeutische belang de doorslag geeft;
12) Overwegende dat de vergunning voor het in de handel brengen van het            7.  81/851/EEG
     geneesmiddel moet worden geweigerd wanneer de therapeutische werking
     ontbreekt of onvoldoende wordt aangetoond en dat het begrip "therapeutische
     werking" moet worden opgevat als het door de fabrikant beloofde gevolg;
13) Overwegende dat de vergunning voor het in de handel brengen ook moet           8.  811851/EEG
     worden geweigerd in het geval dat de aangegeven wachttijd ontoereikend is
     om gevaar voor de gezondheid ten gevolge van residuen weg te nemen;
14) Overwegende dat alvorens een vergunning kan worden verleend om een             5.  90/677/EEG
     immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in de handel te
     brengen, de producent moet aantonen dat hij onderling consistente partijen
     kan vervaardigen;
15) Overwegende dat de bevoegde instanties ook de bevoegdheid hebben om het        6.  90/677/EEG
     gebruik van een immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik
     te verbieden als de inununologische reacties van de behandelde dieren niet
     stroken met een nationaal of conununautair programma voor de diagnose, de
     uitroeiing of de controle van een dierziekte;
16) Overwegende dat het wenselijk is de gebruikers van homeopathische              7.  92174/EEG
     geneesmiddelen in de eerste plaats zeer duidelijk te infom1cren over het
     homeopathisch karakter ervan en hen voldoende garanties te bieden voor
     kwaliteit e.·. onschadelijkheid ervan;
17) Overwegende dat de voorschriften voor de vervaardiging, controle en            8.  92174/EEG
     inspectie van homeopathische gencesmiddelen voor diergcnccskumlig gebruik
     moeten worden geharmoniseerd, teneinde het vrije vcrkeer van veilige en
     kwalitatief goede gencesmiddelen in de gehele Gemeenschap mogelijk te
     maken;
                                                                 5
 ---pagebreak---      18) Overwegende dat het wenselijk voorkomt om, gelet op de bijzondere               9.  92174/EEG
         eigenschappen van homeopathische geneesmiddelen, zoals de zeer lage                 (aangepast)
         concentratie werkzame bestanddelen en de geringe toepasbaarheid van
         conventionele statistische methoden voor klinische proeven, een speciale
         vereenvou~igde registratieprocedure in te voeren voor traditionele
..       homeopathische geneesmiddelen die zonder ·therapeutische indicatie in een
         voor het dier ongevaarlijke tàrmaceutische vorm en dosering in de handel
         worden gebracht;
     19) Overwegende dat op homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig          11. 92174/EEG
         gebruik die in de handel worden gebracht onder vcrmelding van een                   (aangepast)
         therapeutische indicatie of in een vorm die mogelijke risico's met zich brengt,
         waarbij deze riciso's tegen de verwachte therapeutische werking moeten
         worden afgewogen, het gebruikelijke vergunningenstelsel voor het in de
         handel brengen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dient te
         worden toegepast; dat de lidstaten evenwel bijzondere voorschriften moeten
         kunnen toepassen met betrekking tot de beoordeling van de resultaten van
         proeven die erop zijn gericht de veiligheid en werkzaamheid van deze
         geneesmiddelen aan te tonen die voor gezelschapsdieren en exotische soorten
         zijn bestemd, op voorwaarde dat zij de Commissic hiervan in kennis stellen;
     20) Overwegende dat de lidstaten, met het oog op een betere bescherming van de      4.  93/40/EEG
         gezondheid van mens en dier en het voorkomen onnodige doublures bij het             (aangepast)
         onderzoek van aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen
         van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, systematisch voor elk
         geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarvoor door hen vergunning
         wordt verleend, beoordelingsrapporten · dienen op te stellen die op verzoek
         door hen dienen te worden uitgewisseld; dat een lidstaat bovendien de
         bestuderin,r:; van een aanvraag voor een vcrgunning voor het in de handel
         brengen van een geneesmiddel voor diergeneesk.'Undig gebruik, die op dat
         tijdstip in een andere lidstaat daadwerkelijk in behandeling is, moet kurmcn
         opschorten om het besluit van laatstgenoemde lidstaat te erkennen;
     21) Overwegende dat het, teneinde het verkeer van .geneesmiddelen voor              12. 81/851/EEG
         diergeneeskundig gebruik te vergemakkelijken en te voorkomen dat de                 (aangepast)
         controles die in een lidstaat hebben plaatsgevonden, in een andere lidstaat
         nogmaals worden uitgevoerd, dienstig is geharmoniseerde voorwaarden voor
         de vervaardiging en de invoer uit derde landen zowel als voor de verlening
         van de desbetreffende vergunningen toe te passen op geneesmiddelen voor
         diergeneeskundig gebruik;
     22) Overwegende dat de kwaliteit van de in de Gemeenschap vcrvaardigde              7.  90/676/EEG
         geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik moet worden gewaarborgd                (aangepast)
         door te eisen dat de principes van een goede productiepraktijk voor
         geneesmiddelen worden nageleefd, ongeacht de uiteindelijke bestemming van
         die geneesmiddelen;
     23) Overwegende dat er maatregelen moeten worden getroffen om te waarborgen         10. 90/676/EEG
         dat verdelers van gencesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik een
         vcrgunning van de lidstaten hebb<:m en passende registers bijhouden;
   •
                                                                     6
 ---pagebreak--- 24) Overwegende dat nonnen en voorschriften voor het doen van proeven op                                    3.      81/852/EEG
      geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik een doeltreffend middel zijn                              +      (aangepast)
      voor de controle hierop en dus voor de bescherming van de volksgezondheid;                            4.
      dat zij bovendien het verkeer in geneesmiddelen voor diergeneeskundig
      gebruik vergemakkelijken, indien zij gemeenschappelijke regels stellen voor
      het uitvoeren van de proeven en de samenstelling van de dossiers; dat de
      bevoegde instanties zich zodoende kunnen uitspreken op basis van
      eenvormige proeven en aan de hand van gemeenschappelijke criteria, en bij
      kunnen dragen tot het voorkomen van verschillen in beoordeling;
25) Overwegende dat het wenselijk is duidelijker te bepalen in welke gevallen                               6.      90/676/EEG
     geen result~lten van farmacologische, toxicologische of klinische proeven                                      (aangepast)
     behoeven te worden voorgelegd om voor een gencesmiddel voor
     diergeneeskundig gebruik dat gelijkwaardig is aan een innoverend
     geneesmiddel, een vcrgunning te krijgen, zonder daarbij innoverende
     ondernemingen te benadelen; dat het om redenen van openbaar belang
     evenwel niet wenselijk is dierproeven te herhalen indien daartoe geen
     dwingende noodzaak bestaat;
26) Overwegende dat na de totstandkoming van de interne markt slechts van                                   5.      93/40/EEG
     specifieke controles om de kwaJiteit van uit derde landen ingevoerde                                           (aangepast)
     geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te waarborgen kan worden
     afgezien, indien door de Gemeenschap passende maatregelen zijn getroffen
     om te waarborgen dat de noodzakelijke controles in het land van uitvoer
     hebben plaatsgevonden;
27) Overwegende dat het gewenst is te komen tot een systematische en betere                                 6.      93/40/EEG
     samenwerking en uitwisseling van informatie tussen lidstaten ten aanzien van
     het toezicht op gencesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, vooral wat
     betreft de controle op bijwerkingen onder praktijkomstandigheden via het
      inschakelen van de nationale systemen voor geneesmiddclenbewaking;
28) Overwegende dat met het oog op een betere beschem1ing van de                                             7.     93/40/EEG
      volksgezondheid moet worden gespecificeerd dat dieren die bij klinische
      experimenten met gencesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zijn
      gebruikt, r;':!t voor de vervaardiging van voor de menselijke consumptie
      bestemde levensmiddelen mogen worden gebruikt, tenzij overeenkomstig de
      bepalingen van Verordening (EEG) nr. 2377/90 van de Raad van
      26 juni 1990 houdende een communautaire procedure tot vaststelling van
      maximumwaarden voor residuen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig
      gebruik in levensmiddelen van dierlijke oorsprong. <•> voor residuen van het
      desbetreffende geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik een
      maximumwaarde is vastgesteld;
29) Overwegende dat de Commissic de bevoegdheid dient te vcrkrijgen om in                                   7.      90/677/EEG
      bijlage I, teneinde deze aan te passen aan de vooruitgang van de wetenschap                                   (aangepast)
      en de techniek, elke daartoe benodigde wijziging aan te brengen;
30) Overwegende dat deze richtlijn de verplichtingen van de lidstaten wat betreft
      de in bijlage 11, deel B, vcrmelde termijnen voor omzetting van de richtlijnen
      in nationaal recht, onverlet laat,
HEBDEN DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD:
lil PIJL 224 van 18. 8. 1990, blz. l. Vcrordening laatstelijk gewijzigd bij Vcrordening (EG) nr. 1958/98 van de Commissic (PB L 254 van 16.9.1998, blz. 7).
                                                                               7
 ---pagebreak---                                        TITEL I
                                     DEFINITIES
                                        Artikel/
Voor de doeleinden van de onderhavige richtlijn wordt verstaan onder:                      65/65/EEG
                                                                                           art. 1, punten l en 2
1. farmaceutische specialiteit:                                                            (aangepast)
   elk tevoren bereid geneesmiddel dat onder een speciale benaming en in een
   bijzondere verpakking in de handel wordt gebracht;
2. geneesmiddel voo~ diergeneeskundig gebruik:
   elke enkelvoudige of samengestelde substantie, aangediend als hebbende                  81/851/EEG
   therapeutische of profylactische eigenschappen met betrekking tot ziekten bij diereiL   art. 1, lid 1
                                                                                           (aangepast)
   Elke enkelvoudige of samengestelde substantie, die aan dieren toegediend kan
   worden ten.•~nde een medische diagnose te stellen of om fysiologische functies bij
   dieren te herstellen, te verbeteren of te wijzigen, wordt eveneens als geneesmiddel
   voor diergeneeskundig gebruik beschouwd;
3.  afgepakt geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik:                                   81/851/EEG
                                                                                           art. 1, lid 2, 2de streepje
    elk van tevoren bereid geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat niet voldoet
    aan de definitie van farmaceutische specialiteit en dat in de handel wordt gebracht in
    een farmaceutische vonn, gereed voor gebruik;
4. substantie:                                                                             65/65/EEG
                                                                                           art. 1) punt 3
    elke stof, ongeacht haar oorsprong, zijnde:                                            +
                                                                                           81/851/EEG
         menselijke oorsprong, zoals:                                                      art. l, lid 1
                                                                                           (aangepast)
         menselijk bloed en daarvan afgeleide producten;
         dierlijke oorsprong, zoals:
         micro-organismen, gehele dieren, delen van organen, afscheidingsproducten van
         dieren, toxinen, door extractie verkregen substanties, van bloed afgeleide
         producten;
                                                                 8
 ---pagebreak---        plantaardige oorsprong, zoals:                                                   65/65/EEG
                                                                                        art. 1, punt 3
       micro-<.~ganismen,      planten,     delen      van    planten,     plantaardige +
       afscheidingsproducten, door extractie verkregen substanties,                     811851/EEG
                                                                                        art., lid 1
       chemische oorsprong, zoals:                                                      (aangepast)
       elementen, natuurlijke chemische stoffen en chemische producten verkregen door
       omzetting of synthese;                                                   ·
5. voormengsel voor diervoeders met medicinale werking:                                 81/851/EEG
                                                                                        art. 1, lid 2, 3de en 4de streepje
   elk geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat van tevoren is bereid om later
   verwerkt te worden in diervoeders met medicinale werking;
6. diervoeders met medicinale werking:
   elk mengsel van geneesmiddel(en) voor diergeneeskundig gebruik en diervoeder(s)      (aangepast)
   dat vóór het in de handel brengen is bereid en is bestemd om als zodanig vanwege de
   therapeutische, profylactische of andere in punt 2 bedoelde eigenschappen van het
   gencesmiddel aan dieren te worden toegediend;
7. immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik:                            90/677/EEG
                                                                                        art. 1, lid 2
   een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat aan dieren wordt toegediend
   om actieve of passieve immuniteit tot stand te brengen of de mate van immuniteit te
   bepalen; ·
8. homeopathisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik:                            92174/EEG
                                                                                        art. 1, lid I
   elk geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat volgens een in de Europese        (aangepast)
   Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, in de thans in de lidstaten officieel
   gebruikte farmacopees beschreven homeopathisch fabricageprocédé verkregen wordt
   uit producten, substanties of mengsels die "homeopathische grondstoffen" worden
   genoemd.
   Een homeopathisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik kan ook
   vcrscheidene werkzame bestanddelen bevatten;
9. wachttijd:                                                                           81/851/EEG
                                                                                        art. 5, 3de alinea, punt 8
   tijd die moet vcrstrijken tussen de laatste toediening van het gencesmiddel voor     (gewijzigd bij Richtlijn
   diergeneeskundig gebruik aan het dier onder de normale gebruiksvoorwaarden en de     90/676/EEG
   verkrijging van levensmiddelen die van dit dier afkomstig zijn om te waarborgen dat  art. 1, punt 5)
   die levensmiddelen geen residuen in grotere hocveelheden dan de vastgcstelde         (aangepast)
   maxima bevatten, zoals vastgesteld bij Vcrordening (EEG) nr. 2377/90;
                                                              9
 ---pagebreak--- · 10. bijwerking:                                                                              811851/EEG
                                                                                               art. 42 ter
      een reactie die schadelijk en ongewild is en die optreedt bij doses die nonnaai bij het  (gewijzigd bij Richtlijn
      dier voor preventie, voor het stellen van een diagnose, voor de behandeling van een      93/40/EEG
      ziekte of voor de wijziging van een fysiologische functie worden gebruikt;               art. 1, punt 12)
  11. ernstige bijwerking:
      een bijwerking die dodelijk is, levensgevaar oplevert, letsels of invaliditeit ·of
      lichamelijl..:~.; ongeschiktheid ve'roorzaakt of bij het behandelde dier leidt tot
      langdurige of blijvende ziekteverschijnselen;
  12. onverwachte bijwerking:
      een bijwerking die niet in de samenvatting van de kenmerken van het product wordt
      venneld;
  13. onverwachte ernstige bijwerking:
      een bijwerking die zowel emstig als onverwacht is;
  14. groothandel in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik:                              81/851/EEG
                                                                                                art. 50 bis, lid 1, 2de alinea
      elke werkzaamheid die de aankoop, verkoop, invoer, uitvoer of een andere                  (gewijzigd bij Richtlijn
      handelstransactie van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik omvat, al dan          90/676/EEG
      niet met een winstoogmerk, met uitzondering van:                                          art. 1, punt 27)
                                                                                                (aangepast)
             de levering door een fabrikant van door hem zelf vervaardigde gencesmiddelen
             voor diergeneeskundig gebruik,
             de kleinhandel in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik door personen
             die overeenkomstig artikel 66 daartoe zijn gemachtigd;
  15. Bureau:                                                                                   81/851/EEG
                                                                                                art. 16, lid 1
       het Europees Bureau voor de              geneesmiddelenbcoordeling,     opgericht   bij  (gewijzigd bij Richtlijn
       Verordening (EEG) nr. 2309/93;                                                           93/40/EEG
                                                                                                art. 1, punt 10)
                                                                                                (aangepast)
  16. risico voor de gezondheid van mens of dier of voor het milieu:                            81/851/EEG
                                                                                                art. 18, lid 1, voetnoot
       ieder risico verbonden met de k-waliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van het       (gewijzigd bij Richtlijn
       geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.                                              93/40/EEG
                                                                                                art. 1, punt 10)
                                                                                                (aangepast)
                                                                    10
 ---pagebreak---                                                  TITEL II
                                    TOEPASSINGSGEBIED
                                                  Artikel 2
Deze richtlijn is van toepassing op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.                                81/851/EEG
                                                                                                                 art. 2, lid 1
                                                                                                                 (aangepast)
                                                  Artikel 3
Deze richtlijn is niet van toepassing op:                                                                        81/851/EEG
                                                                                                                 art. 2, lid 2, 1ste streepje
1.   diervoeders met medicinale werking, bedoeld in Richtlijn 90/167/EEG van de                                  (aangepast)
     Raad(l>.
     Diervoeders met medicinale werking mogen echter slechts worden bereid uit                                   81/851/EEG
     voonnengs~ls voor diervoeders met medicinale werking waarvoor overeenkomstig                                art. 2, lid 3
     de onderhavige richtlijn een vergunning is afgegeven;                                                       (aangepast)
2.   geïnactiveerde immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die                              90/677/EEG
     zijn vervaardigd met behulp van pathogene organismen afkomstig van een dier of                              art. 1, lid 3
     van dieren van eenzelfde bouderijbedrijf en die worden gebruikt om dat dier of dat
     bedrijf te behandelen in dezelfde plaats;
3.   geneesmiddelen die in de apotheek volgens een recept voor een bepaald dier wordt                            65/65/EEG
     bereid, algemeen ''formula magistralis" geheten;                                                            art. 1, punten 4 en 5
                                                                                                                 (gewijzigd bij Richtlijn
4.   geneesmiddelen die in de apotheek overeenkomstig de aanwiJzmgen van een                                     89/341/EEG
     farmacopee worden bereid en die voor directe verstrekking aan de eindgebruiker zijn                         art. 1, punt 2)
     bestemd, algemeen 'formula officina/is" geheten;                                                            (aangepast)
                                                                                                                 +
                                                                                                                 81/851/EEG
                                                                                                                 art. 1, lid 1
                                                                                                                 (aangepast)
5.    geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik op basis van radioactieve isotopen;                         181/851/EEG
                                                                                                                 art. 2, lid 2, 3de streepje
6.   de toevoegingsmiddelen, ·bedoeld in Richtlijn 70/524/EEG van de Raad<2>, die                                811851/EEG
     overeenkomstig de voorwaarden van genoemde richtlijn in diervoeders en in                                   art. 1, lid 4
     aanvullenc:': diervoeders zijn opgenomen;                                                                   (aangepast)
(IJ PD L92 van 7. 4. 1990, blz. 42.
(ll PB L270 van 14. 12. 1970, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 98/19/EG van de Commissic (PB L 96 van 28.3.1998, blz. 39).
                                                                                11
 ---pagebreak---                                            Artike/4
  l.  De lidstaten mogen bepalen dat deze richtlijn niet van toepassing is op niet-          90/677/EEG
      geïnactiveerde immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik             art. 1, lid 4
      vervaardigd met behulp van pathogene organismen afkomstig van een dier of van          (aangepast)
      dieren van eenzelfde bouderijbedrijf en die worden gebruikt om dat dier of dat
      bedrijf te behandelen in dezelfde plaats.
• 2.  De lidstaten mogen op hun grondgebied voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig        81/851 !EEG
      gebruik die uitsluitend bestemd zijn om te worden gebruikt voor aquariumvissen,        art. 3
      kooivogels, postduiven, terrariumdieren en kleine knaagdieren, afwijkingen van de
      artikelen 5, 7 en 8 toestaan voorzover deze geneesmiddelen geen stoffen bevatten
      waarvan het gebruik een veterinaire controle vereist en alle maatregelen zijn
      genomen om te vermijden dat deze geneesmiddelen ten onrechte voor andere dieren
      worden gebruikt.
                                          TITEL III
                          HET IN DE HANDEL BRENGEN
                                        1-loofdstuk 1
                    Vergunning voor het in de handel brengen
                                           ArtikelS
  Een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik mag in een lidstaat slechts in de handel    81/851/EEG
  worden gebracht wanneer door de bevoegde autoriteit van deze lidstaat een vergunning       art. 4, lid 1, 1ste alinea
  voor het in de handel brengen is afgegeven overeenkomstig deze richtlijn of wanneer een    (gewijzigd bij Richtlijn
  vergunning voor het in de handel brengen is afgegeven overeenkomstig Verordening           93/40/EEG
  (EEG) nr. 2309/93.                                                                         art. 1, punt I )
                                                                                             (aangepast)
                                           Artikel 6
  Een lidstaat geeft slechts een vergunning af voor het in de handel brengen van een voor     81/851/EEG
  toediening aan voor de productie van levensmiddelen bestemde dieren bestemd                 art. 4, lid 2, 1ste alinea
  geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, indien de werkzame stoffen zijn                 (gewijzigd bij Richtlijn
  opgenomen in bijlage I, 11 oflll van Verordening (EEG) nr. 2377/90.                         90/676!EEG
                                                                                              art. 1, punt 4)
                                                                                              (aangepast)
                                           Artike/7
  Wanneer de gezondheidstoestand zulks vereist, kan een lidstaat toestaan dat                 81/851 !EEG
  geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, die door een andere lidstaat                  art. 4, lid 1, 2dc alinea
  overeenkomst i~ deze richtlijn zijn toegestaan, in de handel worden gebracht of aan dieren  (gewijzigd bij Richtlijn
  worden toegediend.                                                                          90/676/EEG
                                                                                              art. 1, punt 4)
                                                                                              (aangepast)
                                                                  12
 ---pagebreak---                                                    Artike/8
In geval van ernstige epidemische ziekten kunnen de lidstaten het gebruik van                                        81/851/EEG
immunologisch-:: geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zonder vergunning voor                                 art. 4, lid I, 3de alinea
het in de handel brengen voorlopig toestaan, wanneer er geen geschikt geneesmiddel                                   (gewijzigd bij Richtlijn
voorhanden is en nadat de Commissie in kennis is gesteld van de gedetailleerde                                       90/676/EEG
gebruiksvoorwaarden.                                                                                                 art. 1, punt 4)
                                                   Artike/9
Aan dieren mag geen enkel geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik worden                                          81/851/EEG
toegediend zonder dat daarvoor de vergunning voor het in de handel brengen is                                        art. 4, lid 3, lste alinea
afgegeven, tenzij het gaat om de in artikel. 12, lid 3, puntj), bedoelde proeven met                                 (gewijzigd bij Richtlijn
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die door de bevoegde nationale                                          90/676/EEG
autoriteiten zijn aanvaard, na kennisgeving of vergunning, volgens de geldende nationale                             art. 1, punt 4)
wetgeving.                                                                                                           (aangepast)
                                                  Artikel JO
 I.. De lidstaten mogen, indien er geen toegestane therapie bestaat voor een aandoening                              81/851/EEG
      die voor de betrokken dieren onaanvaardbaar lijden met · zich brengt,                                          art. 4, lid 4, 1ste en 2de alinea
      uitzonderlijkerwijs toestaan dat door een dierenarts, of onder zijn persoonlijke                               (gewijzigd          bij       Richtlijn
      verantwoordelijkheid, aan een dier of aan een klein aantal dieren van een bepaald                              90/676/EEG
      bedrijf{"} de volgende gencesmiddelen worden toegediend:                                                       art. 1, punt 4)
                                                                                                                     (aangepast)
      a) geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik waarvoor in de betrokken
           lidstaat vergunning voor toediening aan een andere diersoort is afgegeven
           overeer.'<omstig deze richtlijn of overeenkomstig Verordening (EEG)
           nr. 2309/93, of voor een andere aandoening bij dezelfde diersoort, of
      b) indien een in punt a) bedoeld geneesmiddel niet bestaat, geneesmiddelen
           waarvoor in de betrokken lidstaat vergunning voor menselijk gebruik is
           afgegeven overeenkomstig Richtlijn . [65/65/EEGl of overeenkomstig
           Verordening (EEG) nr. 2309/93, of
      c)   indien een in punt b) bedoeld geneesmiddel niet bestaat en binnen de
           beperkingen die in de wetgeving van de betrokken lidstaat zijn neergelegd,
           geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die door een daartoe volgens de
           nationale wetgeving gemachtigd persoon overeenkomstig een voorschrift van
           een dierenarts ex tempore worden bereid,
 1"1 Voor de doeleinden van de eerste alinea bestrijken de termen "een dier of een klein aantal dicrer van een bepaald bedrijf' ook huisdieren, en zij dienen
     soepeler te worden geïnterpreteerd in het geval van exotische of kleinere diersoorten die niet voor de productie van levensmiddelen bestemd zijn.
                                                                                 13
 ---pagebreak---  2.   De bepalingen van lid I zijn van toepassing op voorwaarde dat de geneesmiddelen,       811851/EEG
      indien zij worden toegediend aan voor de productie van levensmiddelen bestemde         art. 4, lid 4, lste en 2de alinea
      dieren, alleen substanties bevatten die aanwezig zijn in geneesmiddelen voor           (gewijzigd bij Richtlijn
      diergeneeskundig gebruik die in de betrokken lidstaat voor dergelijke dieren           90/~76/EEG
      toegestaan zijn, en mits de verantwoordelijke dierenarts in het geval van deze dieren  art. 1, punt 4)
      een passende wachttijd vaststelt teneinde te garanderen dat van de behandelde dieren   (aangepast)
      afkomstige levensmiddelen geen residuen bevatten die gevaarlijk zijn voor de
      consument.
      Tenzij op het gebruikte geneesmiddel een wachttijd voor de betrokken diersoort is
      aangegeven, mag de aangegeven wachttijd niet minder bedragen dan:
      7 dagen:              voor eieren,.
      7 dagen:              voormelk,
      28 dagen:             voor vlees van pluimvee en van zoogdieren, met inbegrip van
                            vet en afval,
      500 graaddagen:       voor visvlees.
  In het geval van een homeopathisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarin       92174/EEG
  de inhoud van het werkzame bestanddeel aanwezig is in een concentratie die gelijk is aan   art. 2, lid I, 2de alinea
  of minder is dan één deel per miljoen, wordt de in de tweede alinea bedoelde wachttijd     (aangepast)
  op nul gesteld.
                                           Artikel/I
  De dierenarts houdt een register bij met alle relevante gegevens, zoals de datum Wf!arop    81/851/EEG
  de dieren werden onderzocht, de identiteit van de eigenaar, het aantal behandelde dieren,  art. 4, lid 4, 3dc alinea
  de diagnose, de voorgeschreven geneesmiddelen, de toegediende doses, de duur van de        (gewijzigd bij Richtlijn
  behandeling en de aanbevolen wachttijden. Hij moet die gegevens tenminste drie jaar         90/676/EEG
  voor inspectie ter beschikking houden van de bevoegde autoriteiten. De lidstaten kunnen     art. 1, punt 4)
· deze vèrpJichting ook opleggen voor andere dan voor de productie van levensmiddelen         (aangepast)
  bestemde diere&ï.
                                           Artike/12
  1.  Om een vergunning voor ·het in de handel brengen van het geneesmiddel voor              81/851/EEG
       diergeneeskundig gebruik te verkrijgen, welke niet is voorzien in de procedure die is  art. 5, lste alinea
       ingesteld bij Verordening (EEG) nr. 2309/93, dient bij de bevoegde autoriteit van de   (gewijzigd bij Richtlijn
       betrokken lidstaat een aanvraag te worden ingediend.                                   90/676/EEG
                                                                                              art. 1, punt 5)
                                                                                              (aangepast)
  2.   Een vcrgunning voor het in de handel brengen mag slechts aan de aanvrager ervan        81/851/EEG
       worden afgegeven indien deze in de Gemeenschap is gevestigd.                           art. 5, 2dc alinea
                                                                                              (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                              93/40/EEG
                                                                                              art. I, punt 3)
                                                                                              (aangepast)
                                                                  14
 ---pagebreak--- 3. Bij de aanvraag moeten de volgende, overeenkomstig bijlage I gepresenteerde         81/851/EEG
   gegevens en bescheiden worden gevoegd:                                              art. 5, 3qe alinea, punten 1 t/m 9
                                                                                       (gewijzigd bij Richtlijn
   a) naam of handelsnaam en woonplaats of maatschappelijke zetel van de aanvrager 90/676/EEG
       en, in voorkomend geval, van de betrokken fabrikant of fabrikanten, alsmede de ·art. 1, punt 5)
       productieplaatsen;                                                              (aangepast)
                                                                                       +
   b) benaming van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik (fantasienaam,       81/852/EEG
       algemeen gangbare benaming, al dan niet met vermelding van een merk of de       art. 1, lste alinea
       naam van de fabrikant of wetenschappelijke benaming of fonnule, al dan niet     (aangepast)
       met vermelding van een merk of de naam van de fabrikant);
   c) kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van alle bestanddelen van het        (aangepast)
       geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in algemeen gebruikelijke termen
       zonder bruto chemische fonnules, en, wanneer deze benaming bestaat, onder de
       algemene internationale benaming die door de Wereldgezondheidsorganisatie is
       aanbe\ ·.Jlen;
   d) beschrijving van de fabricagewijze;
   e) therapeutische indicaties, tegenindicaties en bijwerkingen;
   f)  dosering voor de verschillende diersoorten waarvoor het geneesmiddel voor
       diergeneeskundig gebruik is bestemd, zijn farmaceutische vonn, wijze van
       gebruik en wijze van toediening en houdbaarheidstennijn;
   g) indien van toepassing, de redenen voor de voorzorgs- en de                       (aangepast)
       veiligheidsmaatregelen die bij de opslag van het geneesmiddel, de toediening
       van het geneesmiddel aan dieren en de verwijdering van afvalproducten moeten
       worden genomen, alsmede de gegevens omtrent de potentiële risico's die het
       geneesmiddel voor het milieu, voor de gezondheid van mens en dier en voor de
       planten kan inl10udcn;
                                                                                       (aangepast)
   h) opgave van de wachttijd. Indien nodig stelt de aanvrager een door hem te
       rechtvaardigen tolerantieniveau voor residuen voor dat zonder risico voor de
       consument in levensmiddelen toelaatbaar is; hij stelt eveneens routine-
       analysemethoden voor die door de bevoegde ,autoriteiten kunnen worden
       gebruikt om residuen op te sporen;
                                                                                       (aangepast)
   i)  beschrijving van de door de fabrikant toegepaste controlemethoden (kwalitatieve
       en kw<..:.titatieve analyse van de bestanddelen en het eindproduct, bijzondere
       proeven, zoals steriliteitsproeven, proeven voor het opsporen van
       koortsvcrwekkende        substanties,   onderzoek     naar   zware     metalen,
       houdbaarheidsprocven, biologische en giftigheidsproeven, controles op de
       tussenproducten van de vervaardiging);
                                                              15
               ~ ."
 ---pagebreak--- j) resultaten van:                                                                   81/851/EEG
                                                                                     art. 5, 3de alinea, punt 10, lste
        fysisch-chemische, biologische of microbiologische proeven,                  alinea
        toxicologische en farmacologische proeven,                                   (gewijzigd bij Richtlijn
        klinische proeven;                                                           90/676/EEG
                                                                                     art. 1, punt 5)
k) een samenvatting van de kenmerken van het product overeenkomstig artikel 14,      81/851/,EEG
   een of meer monsters of maquettes. van het handelsspecimen van het                art: 5, 3de alinea, punten 11 en 12
   geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik en de bijsluiter;                      (gewijzigd         bij       Richtlijn
                                                                                     90/676/EEG
I) een document waaruit blijkt dat de fabrikant in zijn land een vergunning is       art. 1, punt 5)
   verleend om geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te vervaardigen;         (aangepast)
m) een kopie van elke, in een andere lidstaat of in een derde land voor het          81/851/EEG
   geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik verkregen vergunning voor het in       rut. 5, 3de alinea, punt 13
   de handel brengen, alsmede een lijst van de lidstaten waar de in                  (gewijzigd bij Richtlijn
   overeenstemming met deze· richtlijn ingediende aanvraag voor een vergunning in    93/40/EEG
   behandeling is; een kopie van de samenvatting van de kenmerken van het            art. 1, punt 4)
   product die overeenkomstig artikel 14 door de aanvrager is ingediend,             (aangepast)
   respecáevelijk overeenkomstig artikel 25 door de bevoegde autoriteit van de
   lidstaat is goedgekeurd; een kopie van de voorgestelde bijsluiter; bijzonderheden
   omtrent elke, in de Gemeenschap of in een derde land genomen besluit waarbij
   een vergunning wordt geweigerd, en de redenen van deze besluiten.
   Deze gegevens dienen regelmatig te worden bijgewerkt;
n) voor geneesmiddelen die nieuwe werkzame stoffen bevatten die niet worden          81/851/EEG
   venneld in de bijlagen I, 11 of 111 van Verordening (EEG) nr. 2377/90, een kopie  art. "5, 3de alinea, punt 14
   van de documenten die overeenkomstig bijlage V van die verordening bij de         (gewijzigd bij Richtlijn
   Conunissie worden ingediend.                                                      90/676/EEG
                                                                                     art. I, punt 5)
                                                                                     (aangepast)
                                                          16
 ---pagebreak---                                                    Arlike/13
 1.   In afwijking van artikel 12, lid 3, puntj), en onverminderd de wetgeving inzake de                          81/851/EEG
     bescherming van industriële en commerciële eigendom:                                                         art. 5, 3de alinea, punt 10, 2de
                                                                                        ~                         alinea
      a) is de aanvrager niet gehouden de resultaten van toxicologische, farmacologische. (gewijzigdbij Richtlijn
           en klinïsche proeven hoeft te verschaffen, wanneer hij kan aantonen dat:                               90/676/EEG
                                                                                                                  art. l, punt 5)
           i) hetzij het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in wezen gelijk is (aangepast)
                 aan een geneesmiddel dat in de betrokken lidstaat is toegelaten en dat de
                 houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het
                 oorspronkelijke geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik crin heeft
                 toegestemd dat, met het oog op de behandeling van de· betrokken aanvraag,
                 de toxicologische, fannacologischc of klinische documentatie in het dossier
                 van het oorsproitkelijkc geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt
                 benut,
          ii) hetzij het bestanddeel of de bestanddelen van het gencesmiddel voor
                 diergeneeskundig gebruik reeds lang in de medische praktijk wordt,
                 respectievelijk worden gebruikt en een erkende werkzaamheid biedt,
                 respectievelijk bieden, zulks met een gedetailleerde wetenschappelijke
                 bibliografie,
           iii) he· jj het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in wezen gelijk is
                 aan een geneesmiddel dat al minstens zes jaar volgens de geldende
                 communautaire bepalingen in de Gemeenschap is toegelaten en dat in de
                 lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft, in de handel wordt gebracht.
                 Deze periode wordt op tien jaar gebracht als het gaat om een met behulp van
                 hoogwaardige technieken vervaardigd gencesmiddel 9at is toegelaten
                 krachtens de bij artikel 2, lid 5, van Richtlijn 87/22/EEG van de Raadc 1>
                 ingestelde procedure. Bovendien kan een lidstaat deze periode eveneens tot
                 tien jaar verlengen bij één enkel besluit dat betrekking heeft op alle op zijn
                 grondgebied in de handel gebrachte geneesmiddelen, als die lidstaat zulks
                 om redenen van volksgezondheid noodzakelijk acht. De lidstaten hebben de
               . mogelijkheid de periode van zes jaar niet toe te passen na de vervaldatum
                 van een octrooi dat het oorspronkelijk geneesmiddel beschermde;                                  (aangepast)
     b) dienen met betrekking tot nieuwe geneesmiddelen voor diergeneeskundig
          gebruik met bekende, doch niet eerder met een therapeutisch oogmerk
          samengevoegde bestanddelen de resultaten van toxicologische, farmacologische
          en klinische proeven met betrekking tot de samenvoeging te worden overgelegd,
          zonder dat het noodzakelijk is documentatie voor elk afzonderlijk bestanddeel te
          verschaffen.
2.   Bijlage I is van overeenkomstige toepassing bij de vcrstrekking krachtens lid 1,                             81/852/EEG
     punt a), ii), van een gedetailleerde wetenschappelijke bibliografie.                                         art. 1, 2de alinea
                                                                                                                  (aangepast)
111 PB LIS   van 17. I. 1987, blz. 38. Richtlijn ingetrokken bij Richtlijn 93/41/EEG (PD L 214 van 24.8.1993, blz. 40).
                                                                                17                                  .
 ---pagebreak---                                          Artikel/4
De samenvattin<? van de kenmerken van het product bevat de volgende gegevens:           811851/EEG
                                                                                        art. 5 bis
1.  benaming van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;                        (gewijzigd      bij Richtlijn
                                                                                        90/676/EEG
2.  kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling wat de werkzame stoffen en de           art. 1, punt 6)
    bestanddelen van het excipiëns betreft waarvan de kennis onmisbaar is voor een      (aangepast)
    juiste toediening van het geneesmiddel; de door de Wereldgezondheidsorganisatie
    aanbevolen algemene internationale benamingen of de scheikundige benamingen
    moeten worden gebruikt;
3.  farmaceutische vorm;
4.  farmacologische eigenschappen en, voorzover nuttig voor de therapeutische
    toepassing, de farmacokinetische elementen;
5.  klinische gegevens:
    5.1.    diersoorten waarvoor het geneesmiddel is bestemd;
     5.2.   gebruiksaanwijzingen met specificering van de diersoorten waarvoor het
            geneesmiddel is bestemd;
     5.3.   tegenindicaties;
     5.4.   bijwr-rkingen (frequentie en ernst);
     5.5.   bijzondere voorzorgen bij het gebruik;
     5.6.   gebruik tijdens drachtigbeid en lactatie;
     5. 7.  interacties met andere geneesmiddelen en andere interacties;
     5.8.   dosering en wijze van toediening;
     5.9.   overdosering· (symptomen, spoedbehandeling, tegengiffen) (in voorkomend
            geval);.
     5.1 0. bijzondere waarschuwingen voor iedere diersoort waarvoor het geneesmiddel
            is bestemd;
     5.11. wachttijden;
     5.12. door degene die het geneesmiddel aan de dieren toedient, te nemen bijzondere
             voorzorgen;
                                                               18
 ---pagebreak--- 6. fannaceutische gegevens:                                                                 81/851/EEG
                                                                                            art. 5 bis
   6.1.    voornaamste onverenigbaarheden;                                                  (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                            90/676/EEG
   6.2.    uiterste gebruiksduur, zo nodig na reconstitutie van het geneesmiddel of art. 1, punt 6)
           wanneer het recipiënt voor het eerst wordt geopend;                              (aangepast)
   6.3.    bijzondere voorzorgsmaatregelen bij opslag;
   6A.     aard en inhoud van het recipiënt;
   6.5.    bijzondere voorzorgsmaatregelen bij de verwijdering van niet-gebruikte
           geneesmiddelen of, in voorkomend geval, van afvalstoffen;
7. naam of handelsnaam en woonplaats of maatschappelijke zetel van de houder van de
   vergunning voor het in de handel brengen.
                                           Artike/15
I. De lidstaten treffen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen dat de in artikel 12,   81/851/EEG
   lid 3, punten h), i) en .i), en in artikell3, lid 1, genoemde bescheiden en gegevens die art. 6
   bij de bevoegde autoriteiten worden ingediend, worden opgesteld door deskundigen
   die de vereiste technische capaciteiten of beroepskwalificaties bezitten.
   Deze bescheiden en gegevens worden door die deskundigen ondertekend.
2. Naar gelang van hun kwalificaties hebben de deskundigen tot taak:                        81/851/EEG
                                                                                            art. 7, leden 1, 2 en 3, lste alinea
   a) de werkzaamheden te vcrrichten waarvoor zij wetenschappelijke vonning                 (aangepast)
        bezitten (analyse, fannacologie en soortgelijke proefondervindelijke'
        wetens(.;happen, klinisch onderzoek) en de verkregen kwantitatieve en
        kwal itaticvc resultaten objectief te beschrijven;
   b) hun bevindingen overeenkomstig bijlage I, te beschrijven en met name te
        verklaren:
        i)  wat de analist betreft, of het gencesmiddel overeenkomt met de opgegeven
            samenstelling en daarbij de controlemethoden welke door de fabrikant
             zullen worden toegepast, te rechtvaardigen,
                                                                  19
 ---pagebreak---        ii) wat de fam1acoloog alsmede de specialist met de passende competentie           81/851/EEG
            betreft:                                                                      art. 7, leden 1; 2 en 3, 1ste alinea
                                                                                          (aangepast)
                 welke de giftigheid van het geneesmiddel is en welke farmacologische
                 eigenschappen werden geconstateerd,
                 of, na toediening van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik
                 onder de normale gebruiksvoorwaarden en met inachtneming van de
                 aangegeven wachttijd, voedingsmiddelen, afkomstig van behandelde
               · dieren, geen residuen bevatten die gevaarlijk km;men zijn voor de
                 gezondheid van de consument,
       iii) wat de clinicus betreft, of hij bij de dieren die met het geneesmiddel werden
            behandeld, de werking heeft kunnen waarnemen welke beantwoordt aan de.
            inlichtingen die krachtens artikel 12 en artikel 13, lid 1, door de fabrikant
            worden gegeven, of het geneesmiddel goed wordt verdragen, welke
            dosering hij aanraadt en wat de eventuele tegenindicaties en bijwerkingen
            zijn;
   c) wanneer gebruik wordt gemaakt van de bibliografische documentatie bedoeld in
       artikel 13, lid 1, punt a), ii), zulks te rechtvaardigen.
3. Het dossier dat de aanvrager aan de bevoegde autoriteiten overlegt, moet mede de        81/851/EEG
   uitvoerige vcrslagen van de deskundigen bevatten. Bij elk verslag moet een km1          art. 7, lid 3, 2de alinea
   curriculum vitae van de deskundige worden gevoegd.                                      (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                           90/676/EEG
                                                                                           art. 1, punt 8)
                                                                 20
 ---pagebreak---                                      Hoofdstuk 2
 Voor homcopatischc gencesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
                        geldende bijzondere bepalingen
                                         Artike/16
1. De lidstaten zien erop toe dat de in de Gcmeenschap vervaardigde en aldaar in de       92174/EEG
   handel gebrachte homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik           art. 6
   overeenkomstig attikel 17, leden 1 en 2, en de artikelen 18 en 19 worden               (aangepast)
   geregistreerd of toegelaten. Elke lidstaat houdt naar behoren rekening met de door
   een andere lidstaat reeds geschiede registraties, respectievelijk met de door deze
   reeds afger.even vergunningen.                                           ·
2. Een lidstaat mag ervan afzien een speciale vereenvoudigde procedure voor registratie
   van de in attikel 17, leden 1 en 2, bedoelde homeopathische geneesmiddelen voor
   diergeneeskundig gebruik in te voeren. De lidstaat stelt de Commissie daarvan in
   kennis. Die lidstaat dient dan op zijn grondgebied het gebruik van door andere
   lidstaten overeenkomstig artikel 17, leden 1 en 2, en artikel 18 geregistreerde
   gencesmiddelen toe te staan.
                                        Artike/17
1. Aan een speciale vereenvoudigde registratieprocedure mogen                     slechts 92/74/EEG
   horncopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik                  worden   art. 7, lid I
   onderworpen die aan alle volgende voorwaarden voldoen:                                 (aangepast)
        het gencesmiddel is bestemd om te worden toegediend aan gezelschapsdieren of
        aan exotische soorten die niet zijn bestemd voor de productie van
        levensmiddelen,
        de wijze van toediening is beschreven in de Europese Fannacopee of anders in
        de thans door de lidstaten officieel gebruikte fannacopces,
        er is noch op het etiket noch in de infonnatie betreffende het geneesmiddel voor
        diergeneeskundig gebruik een specifieke therapeutische indicatie venncld,
        de verdunningsgraad is zodanig dat de onschadelijkheid van het geneesmiddel
        gegarandeerd is; in het bijzonder mag het gencesmiddel niet meer dan een deel
        per I 0 000 van de oertinctuur bevatten, en niet meer dan een honderdste van de
        kleinste, eventueel in de allopathische geneeskunde gebruikte dosis voor de
        werkzame stoffen waarvan de aanwezigheid in een allopathisch geneesmiddel
        met zich brengt dat een medisch recept moet worden overgelegd.
   De lidstaten bepalen bij de registratie hoe het geneesmiddel met betrekking tot de
   aflevering wordt ingedeeld.
2. De criteria en procedurevoorschriften vcrvat in hoofdstuk 3, met uitzondering van de   92174/EEG
   bepalingen betreffçnde het bewijs van therapeutische werking, zijn van                 art. 7, lid 3
   overeenkomstige toepassing op de speciale vereenvoudigde registratieprocedure          (aangepast)
   voor homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gcbtuik, bedoeld in
   lid 1.
                                                               21
 ---pagebreak--- 3.  Het bewijs van therapeutische ·werking wordt niet geëist voor homeopathische· 92/74/EEG
    geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die overeenkomstig lid 1 van het art. 4, 2de alinea
    onderhavige artikel worden geregistreerd of, in voorkomend geval, worden (aangepast)
    toegelaten volgens artikel 16, lid 2.
                                          Artike/18
Het verzoek om een speciale vereenvoudigde registratie mag betrekkinghebben op een      92174/EEG
reeks geneesmiddelen die van dezelfde homeopathische grondstof of grondstoffen zijn     art. 8
afgeleid. Teneinde in het bijzonder de farmaceutische kwaliteit en de homogeniteit van  (aangepast)
de charges van deze geneesmiddelen aan te tonen, gaat dit verzoek vergezeld van de
volgende documenten:
    de wetenschappelijke benaming of een andere in een farmacopee voorkomende
    benaming van de homeopathische grondstof of grondstoffen, onder vermelding van
    de verschillende te registreren toedieningswijzen, farmaceutische vormen en
    verdunning.,graden,
    een dossier waarin wordt beschreven hoc de homeopathische grondstof of
    grondstoffen wordt, respectievelijk worden verkregen en gecontroleerd en waarin
    het homeopathische karakter door een gedegen bibliografie wordt geschraagd; in het
    geval van homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die
    biologische stoffen bevatten, een beschrijving van de maatregelen die zijn genomen
    om te garanderen dat er geen ziekteverwekkers aanwezig zijn,
    het fabricage- en controledossier voor elke farmaceutische vorm en een beschrijving
    van de verdunnings- en potentiëringsmethoden,
    de fabricagevergunning voor de betrokken geneesmiddelen,
    een kopie van de voor dezelfde geneesmiddelen in andere lidstaten eventueel
    verkregen registraties of vergunningen,
    één of meer monsters of maquettes van het handelsspecimen van de te registreren
    geneesmiddelen,
    gegevens betreffende de houdbaarheid van het geneesmiddel.
                                                              22
 ---pagebreak---                                           Artike/19
I.  Andere homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dan die             92/74/EEG
    bedoeld in artikel I 7, lid I, worden toegelaten overeenkomstig de artikelen 12 en 13, art. 9
    en hoofdstuk 3.                                                                        (aangepast)
2.  Een lidstaat mag op zijn grondgebied· overeenkomstig de beginselen en de
    bijzondere kenmerken van de aldaar bedreven homeopathische geneeskunde
    bijzondere voorschriften invoeren of handhaven voor de farmacologische,
    toxicologische en klinische beproeving van andere homeopathische gencesmiddelen
    voor diergeneeskundig gebruik die zijn bestemd voor gezelschapsdieren en voor
    exotische diersoorten welke niet zijn bestemd voor de productie van levensmiddelen,
    andere dan die bedoeld in artikel 17, lid l.
    ln dat geval stelt de lidstaat de Commissie in kennis van de geldende bijzondere
    voorschriften.
                                          Artike/20
Dit hoofdstuk is niet van toepassing op immunologische gencesmiddelen voQr                  92/74/EEG
dicrgenccskun<''6 gebruik.                                                                  art. 2, lid 3
                                                                                            (aangepast)
                                                               23
 ---pagebreak---                                      HOOFDSTUK3
   PROCEDURE MET BETREKKING TOT DE VERGUNNING VOOR
                         HET IN DE HANDEL BRENGEN
                                          Artike/21
1.   De lidstate. ~ nemen alle passende maatregelen om te waarborgen dat de procedure      81/851/EEG
     voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen binnen             art. 8
     210 dagen na de indiening van een geldige aanvraag is voltooid.                       (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
                                                                                           art. 1, punt 6)
2.   Wanneer een lidstaat constateert dat een ingediende aanvraag voor een vergunning      (aangepast)
     reeds in een andere lidstaat daadwerkelijk in behandeling is, kan de betrokken
     lidstaat besluiten het gedetailleerde onderzoek van de aanvraag op te schorten en het
     beoordelingsrapport af te wachten dat door de andere lidstaat overeenkomstig
     artikel25, lid 4, wordt opgesteld.
     De betrokken lidstaat stelt de andere lidstaat en de aanvrager op de hoogte van zijn
     besluit om het gedetailleerde onderzoek van de betrokken aanvraag op te schorten.
     Zodra de andere lidstaat het onderzoek van de aanvraag heeft afgerond en tot een
     besluit is gekomen, zendt hij naar de betrokken lidstaat een afschrift van zijn
     beoordelingsrapport.
                                          Artike/22
Een lidstaat die overeenkomstig artikel 12, lid 3, onder m), ervan in kennis wordt gesteld 81/851/EEG
dat een andere lidstaat een vergunning heeft afgegeven voor een geneesmiddel voQr          art. 8 bis
diergeneeskundig gebruik waarvoor in de betrokken lidstaat een aanvraag voor een           (gewijzigd bij Richtlijn
vergunning is ingediend, doet aan de instantie van de lidstaat die de vergunning heeft     93/40/EEG
verleend, onverwijld het verzoek om hem het in artikel 25, lid 4, genoemde                 art. I , punt 7)
beoordelingsra~, ~ort toe te zenden.                                                       (aangepast)
Binnen negentig dagen na ontvangst van het beoordelingsrapport erkent de betrokken
lidstaat het besluit van de andere lidstaat alsmede de door deze laatste goedgekeurde
samenvatting van de kenmerken van het product, of volgt hij de procedures van de
artikelen 19 en 33 tot en met 38 indien hij van oordeel is dat er redenen zijn om aan te
nemen dat de vergurming voor het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig
gebruik een risico voor de gezondheid van mens of dier of voor het milieu kan opleveren.
                                                                24
 ---pagebreak---                                           Artike/23
Voor het onderzoek van de overeenkomstig artikel 12 en artikel 13, lid 1, ingediende         811851/EEG
aanvraag:                                                                                    art. 9, punt 1
                                                                                             (aangepast)
 1. dient de bevoegde autoriteit van een lidstaat na te gaan of het overgelegde dossier
    met artikel 12 en artikel 13, lid ~~·in overeenstemming is en op basis van de door de
    deskundigen overeenkomstig artikel 15, leden 2 en 3, opgestelde verslagen te
    onderzoeken of aan de voorwaarden voor de afgifte van de vergunn,ing voor het in de
    handel brengen is voldaan;
2.  kan de bevoegde autoriteit van een lidstaat het geneesmiddel, de grondstoffen en,        81/851/EEG
    indien nod1g, tussenproducten of andere bestanddelen daarvan aan ·een onderzoek          art.9,punt2
    door een laboratorium van de Staat of door een daartoe aangewezen laboratorium           (gewijzigd bij Richtlijn
    ondenverpcn, en zich ervan vcrgewissen dat de door de fabrikant toegepaste en            90/676/EEG
    overeenkomstig artikel 12, lid 3, punt i), in het dossier beschreven controlemethoden    art. 1, punt 9)
    bevredigend zijn;                                                                        (aangepast)
3.  kan de btwoegdc autoriteit van een lidstaat, in voorkomend geval, van de aanvrager       81/851/EEG
    vcrlangen dat hij het dossier ten aanzien van de in artikel 12 en in artikel 13, lid 1,  art.9,punt3
    bedoelde gegevens aanvult. Wanneer de bevoegde autoriteit van deze bevoegdheid           (aangepast)
    gebruik maakt, worden de in artikel 21 gestelde termijnen opgeschort totdat de
    vcrlangde aanvullende gegevens zijn verstrekt. Deze tem1ijnen worden eveneens
    opgeschort voor de tijd die de aanvrager in voorkomend geval wordt gelaten om
    mondeling of schriftelijk toelichting te verschaffen;
4.  kan de bevoegde autoriteit van een lidstaat van de aanvrager vcrlangen dat hij de        811851/EEG
    benodigde hoeveelheden substanties levert teneinde de analytische detectiemethode        art. 9, punt 2
    die de aanvrager in overeenkomstig artikel 12, lid 3, punt h), voorstelt, te controleren (gewijzigd bij Richtlijn
    en deze te gebruiken in het kader van routinecontroles op de aanwezigheid van            90/676/EEG
    residuen van het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.            ·      art. 1, punt 10)
                                                                                             (aangepast)
                                                                25
 ---pagebreak---                                         Artike/24
De lidstaten treffen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen:                         81/851/EEG
                                                                                          art. 10
a) dat de bevoegde autoriteiten nagaan of de fabrikanten en de importeurs van             (aangepast)
    geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit derde landen in staat zijn het
    geneesmiddel met inachtneming van de krachtens artikel 12, lid 3, punt d), verstrekte
    gegevens te fabriceren en/of controles volgens de overeenkomstig artikel 12, lid 3,
    punt i), in het dossier beschreven methoden te verrichten;
b) dat de bevoegde autoriteiten de fabrikanten en de importeurs van gencesmiddelen
    voor diergeneeskundig gebruik uit derde landen in gerechtvaardigde gevallen kunnen
    toestaan bepaalde fases van de productie en/of sommige van de punt a) bedoelde
    controles, door derden te doen uitvoeren; in dat geval strekt het onderzoek van de
    bevoegde autoriteiten zich eveneens tot die bedrijven uit.
                                        Arlike/25
I.  Bij de afgifte van de vergunning voor het in de handel brengen, deelt de bevoegde     811851/EEG
    autoriteit van de betrokken lidstaat aan de vergunninghouder mede dat de              art. 5 ter
    samenvatting van de kenmerken van het product door haar is goedgekeurd.               (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                          93/40/EEG
2.  De bevoegde autoriteit treft de nodige maatregelen om ervoor te zorgen dat de         art. I, punt 5)
    gegevens in de samenvatting in overeenstemming zijn met de bij of na het verlenen     (aangepast)
    van de vcrgunning voor het in de handel brengen aanvaarde gegevens.
3.  De bevoegde autoriteit zendt het Bureau een kopie van de vcrgunning vergezeld van
    de samenvatting van de kenmerken van het product.
4.  De bevoegde autoriteit stelt een rapport op met een beoordeling van en opmerkingen
    over het dossier betreffende de resultaten v~n het analytische, farmacologisch-
    toxicologische en klinische onderzoek van het geneesmiddel voor diergeneeskundig
    gebruik. Dit beoordelingsrapport wordt bijgewerkt zodra nieuwe gegevens
    beschikbaar komen die voor de beoordeling van de kwaliteit, de veiligheid en de
    werkzaamheid van het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik van
    belang zijn.
                                                               26
 ---pagebreak---                                          Artike/26
 I. Bij de vergunning voor het in de handel brengen kan de houder ervan worden           8I/85I/EEG
    verplicht op het recipiënt en/of op de buitenverpakking en op de bijsluiter, wanneer art. 12
    deze vereist is, andere aanduidingen te vem1cldcn die van wezenfijk belang zijn voor (aangepast)
    de veiligheid en de bcschem1ing van de gezondheid, met inbegrip van de bij het
    gebruik te nemen bijzondere voorzorgen en andere waarschuwingen op grond van de
    in artikel 12, lid 3, puntj), en in artikel 13, lid 1, bedoelde klinische en
    fannacologischc proeven of de na het in de handel brengen bij het gebruik van het
    gencesmiddel voor diergeneeskundig gebruik opgedane ervaringen.
2.  Voorts kan bij de vcrgunning de verplichting worden opgelegd een vcrklikstof in het
    gencesmiddel voor diergeneeskundig gebruik op te nemen.
3,  ln uitzonderlijke omstandigheden kunnen na overleg met de aanvrager aan de           81/851/EEG
    vcrgunning specifieke verplichtingen worden vcrbonden en kan de vergunning aan       art. 15, lid 2
    een jaarlijks heronderzoek worden onderworpen met als doel:                          (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                         93/40/EEG
         aanvullend onderzoek na de verkrijging van de vergunning,                       art. l, punt 9)
                                                                                         (aangepast)
         kennis te geven van de bijwerkingen van het geneesmiddel voor
        dicrgcnec!;kundig gebruik.
    Deze uitzonderlijke besluiten kunnen slechts op objectieve en controlecrbare
    gronden worden genomen.
                                         Artikel 27
1.  De houder moet, na de afgifte van de vergunning voor het in de handel brengen, wat   81/851/EEG
    de in artikel I 2, lid 3, punten d) en i), genoemde fabricage- en controlemethoden   art. 14, lid I, 1stc alinea
    betreft, rekening houdtm met de vooruitgang van wetenschap en teclmiek en de         (gewijzigd bij Richtlijn
    wijzigingen aanbrengen die nodig zijn om te waarborgen dat het gencesmiddel          93/40/EEG
    volgens algemeen aanvaarde wetenschappelijke methoden wordt vervaardigd en           art. I, punt 8)
    gecontroleerd.                                                                       (aangepast)
    Deze wijzigingen zijn onderworpen aan goedkeuring door de bevoegde autoriteit van
    de betrokken lidstaat.
2.  Op verzoek van de bevoegde autoriteit moet de houder van de vcrgunning voor het      81/851/EEG
    in de handel brengen ook de in artikel 12, lid 3, punt h), bedoelde analytische      art. 14, lid 1, 2de alinea,
    detectiemethoden bezien en de wijzigingen voor~tcllen die eventueel nodig zijn om    en lid 2
    rekening te houden met de technische en wetenschappelijke vooruitgang.               (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                         93/40/EEG
3.  De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de bevoegde           art. 1, punt 11)
    autoriteit onverwijld in kennis stellen van elk nieuw clement dat kan leiden tot een (aangepast)
    wijziging van de in artikel 12 en in artikel 13, lid 1, bedoelde gegevens en
    bescheiden of van de goedgekeurde samenvatting van de kenmerken van het product.
    In het bijzonder moet hij de bevoegde autoriteit onverwijld op de hoogte brengen
    van elk verbod of elke beperking uitgaande van de bevoegde autoriteit van een land
    waar het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in de handel is, en van elke
    ernstige en onverwachte bijwerking bij de betrokken dieren of bij de mens.
                                                              27
 ---pagebreak--- 4.   De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet gegevens             81/851/EEG
     bijhouden over aUe biJwerkingen bij mens en dier. Die gegevens moeten minstens      art. 14, leden 3 en ~
     vijf jaar worden bijgehouden en op verzoek aan de bevoegde autoriteiten ter         (gewijzigd bij Richtlijn
     beschikking worden gesteld.                                                         90/676/EEG
                                                                                         art. 1, punt 11)
5.   De houder van de vergunning voor het in de handel brengen stelt de bevoegde         (aangepast)
     autoriteiten onverwijld in kennis van elke door hem voorgenomen wijziging in de in
     artikel 12 en in artikel 13, lid I, bedoelde gegevens en bescheiden, met het oog op
     goedkeuring daarvan.
                                            Artikel 28
De vergunning is vijfjaar geldig en kan, indien de houder ervan uiterlijk drie maanden   81/851/EEG
vóór de vervaldatum daarom verzoekt, na bestudering van een dossier waarin vroeger       art. 15, lid 1
ingediende gegevens zijn bijgewerkt, telkens met vijf jaar worden verlengd.              (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                         93/40/EEG
                                                                                         art. I, punt 9).
                                            Artike/29
De vergunning Iaat de gemeenrechtelijke aansprakelijkheid van de fabrikant en, in        81/851/EEG
voorkomend geval, van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen          art. 13
onverlet.                                                                                (aangepast)
                                            Artike/30
De vcrgunning voor het in de handel brengen wordt geweigerd wanneer na vcrifi~atie van   81/851/EEG
de in artikel 12 en in artikel 13, lid 1, bedoelde gegevens en bescheiden blijkt:        art. 11
                                                                                         (aangepast)
a) dat het gem~esmiddcl voor diergeneeskundig in nonnale gcbruiksomstandighcdcn als
    aangegeven bij de mmvraag vm1 de vergunning schadelijk is, of
b) dat de therapeutische werking van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik
     ontbreekt of door de aanvrager voor de te bt~handelcn diersoort onvoldoende wordt
    aangetoond, of
c) dat het genccsmïddel voor diergeneeskundig gebruik niet de opgegeven kwalitatieve
     en kwantitatieve samenstelling bezit, of
d) dat de door de aanvrager opgegeven wachttijd ontoereikend is als garantie dat de van
     het behandelde dier afkomstige voedingsmiddelen geen residuen bevatten die
     gevaarlijk kunnen .zijn voor de gezondheid van de consument, of dat deze wachttijd
     onvoldoende wordt gemot ivcerd, of
e) dat het geneesmiddel voor dïergeneeskundig ge.bruik wordt aangeboden voor een
     gebruik dat op grond van andere communautaire voorschriften vcrboden is, of
f)   dat het. ge:. ~csmiddcl voor diergeneeskundig gebmik een risico oplevert voor de
     bescherming van de volksgezondheid, van de consument of van de gezondheid van
     dieren.
De vcrgunning wordt eveneens geweigerd indien het bij de bevoegde autonte1tcn
ingediende dossier niet in overeenstemming is met artikel 12 , met artikel 13, lid 1, oo
met artikel 1.5.
                                                                 28
 ---pagebreak---                                      HOOFDSTUK4
                WEDERZIJDSE VERGUNNINGERKENNING
                                        Artikel 31
I. Om het nemen van gemeenschappelijke beslissingen door de lidstaten over het            811851/EEG
   vcrlenen van vcrgunningen voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik op         art. 16, lid 1
   grond van de wetenschappelijke criteria inzake kwaliteit, veiligheid en                (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
   werkzaamheid te vergemakkelijken en aldus het vrije vcrkeer van gencesmiddelen         art. 1, punt I 0)
   voor diergeneeskundig gebruik binnen de Gemeenschap mogelijk te maken, wordt           (aangepast)
   een Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik ingesteld, hierna
   "Comité" genoemd. Het Comité wordt verbonden aan het Bureau.            ·
2. Naast de andere taken die door de communautaire wetgeving aan het Comité zijn          81/85IIEEG
   opgedragen, onderzoekt het alle vraagstukken in vcrband met de verlening,              art. 16, lid 2
   wijziging, schorsing of intrekking van vcrgunningen voor het in de handel brengen      (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
   die overeenkomstig de bepalingen van deze richtlijn aan het Comité worden              art. 1, punt I 0)
   voorgelegd. Het Comité kan tevens ieder vraagstuk in vcrband met proeven van           +
   geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik onderzoeken.                              811852/EEG
                                                                                          art.2
                                                                                          (aangepast)
3. Het Comité stelt zijn reglement van orde vast.                                         811851/EEG
                                                                                          art. 16, lid 3
                                                                                          (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
                                                                                          art. 1, punt 10)
                                        Artikel 32
1. Alvorens een aanvraag om erkenning van een vcrgunning voor het in de handel            8l/851/EEG
   brengen in te dienen, deelt de houder van de vcrgunning de lidstaat die de             art. 17, lid 3
   vcrgunning waarop de aanvraag is gebaseerd, heeft verleend, hiema "de                  (gewijzigd bij Richtlijn
   refercntielidstaat" genoemd, mee dat overeenkomstig deze richtlijn een aanvraag zal    93/40/EEG         .
   worden ingediend en stelt hij de lidstaat van elke toevoeging aan het oorspronkelijke. art. I, punt I 0)
   dossier in kennis; deze lidstaat kan van de aanvrager alle gegevens en bescheiden      (aangepast)
   verlangen die nodig zijn om te kunnen nagaan of de ingediende dossiers volledig
   gelijk zijn.
   Daarenboven vcrzoek-t de houder van de vcrgunning de referentielidstaat om een
   beoordelingsrapport over het betrokken gencesmiddel op te stellen of om, indien
   nodig, een bestaand beoordelingsrapport bij te werken. Binnen negentig dagen na de
   ontvangst van het verzoek stelt deze lidstaat het beoordelingsrappmt op of werkt
   deze het bij.
   Op het tijdstip waarop de aanvraag overeenkomstig lid 2 wordt ingediend, zendt de
   referentielidstaat het beoordelingsrapport toe aan de bij de aanvraag betrokken
   lidstaat, respectievelijk lidstaten.
                                                              29
 ---pagebreak--- 2.   Teneinde overeenkomstig de procedures van dit hoofdstuk in één of meer lidstaten         81/851/EEG
     erkenning te verkrijgen van een vergunning voor het in de handel brengen die door        art. 17, leden I en 2
     een lidstaat is afgegeven, dient de houder van· de vcrgunning bij de bevoegde            (gewijzigd bij Richtlijn
     autoriteit van de betrokken lidstaat, respectievelijk lidstaten, een aanvraag in,        93/40/EEG
     vergezeld van de in artikel 12~ in artikel 13, lid 1, en de in artikel 14 genoemde       art. 1, punt 10)
     gegevens en bescheiden. Hij verklaart hierbij dat dit dossier volledig gelijk is aan het (aangepast)
     door de referentielidstaat aanvaarde dossier of geeft aan welke eventuele
     toevoegingen of wijzigingen daarin zijn aangebracht. In het laatste geval bevestigt hij
     dat de samenvatting van de kenmerken van het product, die hij overeenkomstig
     artikel 14 heeft voorgesteld, volledig gelijk is aan die welke overeenkomstig
  ' artikel 25 c~t>or de referentielidstaat is aanvaard. Bovendien verklaart hij dat alle in
     het kader van deze procedure voorgelegde dossiers volledig gelijk zijn.
3.    De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zendt de aanvraag aan         (aangepast)
      he.t Bureau, deelt het Bureau de betrokken lidstaten en de datum waarop de aanvraag
      is ingediend, mee en zendt het Bureau een kopie van de door de referentielidstaat
      verleende vergunning. Tevens zendt hij het Bureau de kopieën van alle vergunningen
      voor het in de handel brengen die door de andere lidstaten voor het betrokken
     geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik zijn verleend, en vermeldt hij of een
      vcrgunningaanvraag reeds in een lidstaat in behandeling is.
4.    Behoudens in het in artikel 33, lid I, bedoelde uitzonderlijke geval, erkent elke       81/851/EEG
      lidstaat binnen negentig dagen na de ontvangst van de aanvraag en van het               art. 17, lid 4
      beoordelingsrapport de door de referentielidstaat vcrleende vergunning voor het in      (gewijzigd bij Richtlijn
      de handel brengen. Hij stelt de lidstaat die de oorspronkelijke vcrgunning heeft        93/40/EEG
      verleend, de overige bij de aanvraag betrokken lidstaten) het Bureau en de houder       art. 1, punt 10)
      van de vergunning voor het in de handel brengen hiervan in kennis.                      (aangepast)
                                            Artikel 33
I.    Wanneer een lidstaat van oordeel is dat er redenen zijn om aan te nemen dat de          81/851 /EEG
      vergunning voor het in de handel brengen van het betrokken gencesmiddel voor            art. 18
      diergeneeskundig gebruik een risico voor de gezondheid van mens of dier of voor het     (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
      milieu kan opleveren, deelt deze dit onverwijld mee aan de aanvrager, aan de            art. 1, punt 10)
      referentieli.:3taat, aan de overige bij de aanvraag betrokken lidstaten alsmede aan het (aangepast)
      Bureau. De lidstaat vermeldt uitvoerig zijn redenen en geeft aan welke maatregelen
      zouden kunnen worden genomen om eventuele tekortkomingen in de aanvraag recht
      te zetten.
2.    De betrokken lidstaten stellen alles in het werk om overeenst.emming te bereiken        (aangepast)
      omtrent de met betrekking tot de aanvraag te nemen maatregelen. Zij bieden de
      aanvrager de gelegenheid zijn standpunt mondeling of schriftelijk toe te lichten.
      Indien de lidstaten echter binnen de in artikel 32, lid 4, genoemde tennijn niet erin
      zijn geslaagd tot overeenstemming te komen, stellen zij onverwijld het' Bureau
    . daarvan in kennis met het oog op de voorlegging aan het Comité en wordt de in
      artikel 36 bedoelde proccdure gevolgd.
3.    Binnen de in artikel 32, lid 4, genoemde termijn vcrstrekken de betrokken lidstaten     (aangepast)
      het Comité een gedetailleerde , beschrijving van de punten waarover zij geen
      overeenstemming hebben kunnen bereiken en de redenen voor het vcrschil van
      inzicht. Een kopie van deze gegevens wordt aan de aanvrager verstrekt.
4.    Zodra de aanvrager ervan in kennis is gesteld dat de zaak aan het Comité is
      voorgelegd, zendt hij het Comité onverwijld een afschrift van de in artikel 32, lid 2,
      genoemde gegevens en bescheiden.
                                                                  30
 ---pagebreak---                                            Artike/34
Indien voor een bepaald geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik verscheidene              81/851/EEG
aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig artikel 12,       art. 19
artikel 13, lid 1, en artikel 14 zijn ingediend en door lidstaten over de vcrlening van deze (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
vergunning, over de schorsing of de intrekking daarvan onderling afwijkende besluiten        art. 1, punt I 0)
zijn genomen, kan elke lidstaat, de Commissie of de houder van de vcrgunning voor het        (aangepast)
in de handel brengen deze aangelegenheid aan het Comité voorleggen om de in artikel 36
bedoelde procedure te volgen.
De betrokken lidstaat, de houder van de vergunning voor het in de handel brengen of de
Commissie geeft een duidelijke omschrijving van de é;langclegenheid die aan het Comité
voor beraad wordt voorgelegd en stelt, indien nodig, de houder hiervan in kennis.
De lidstaten en de houder van de vergunning voor het in de handel brengen vcrstrekken
het Comité alle over de bewuste aangelegenheid beschikbare gegevens.
                                           Artikel 35
De lidstaten, de Commissic of de aanvrager of de houder van de vcrgunning voor het in        81/851/EEG
de handel brengen kunnen in bijzondere gevallen, warmeer de belangen van de                  art.20
Gcmeenschap in het geding zijn, de zaak aan het Comité voorleggen om de in artikcl36         (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
bedoelde procedure te volgen alvorens een beslissing wordt genomen over een aanvraag         art. 1, punt 10)
voor een vcrgunning voor het in de handel brengen, over de schorsing of de intrekking        (aangepast)
van een vcrgunning of over wijziging in de voorwaarden van de vcrgunning voor het in
de handel brengen die noodzakelijk lijkt, zulks in het bijzonder om rekening te houden
met de gegevens die overeenkomstig titel VII zijn verzameld.
De betrokken lidstaat of de Commissie geeft een duidelijke beschrijving van de
aangelegenheid die aan het Comité voor beraad wordt voorgelegd en stelt de houder van
de vcrgunning voor het in de handel brengen hiervan in kennis.
De lidstaten en de houder van de vergunning vcrstrekken het Comité alle beschikbare
gegevens die met de betrokken aangelegenheid verband houden.
                                                                  31
 ---pagebreak---                                         Artikel 36
1.  Indien beroep wordt gedaan op de in dit artikel beschreven procedure, beraadslaagt    81/851/EEG
    het Comité en brengt het binnen een termijn van negentig dagen nadat de               art.21
    aangelegenheid aan het Comité is voorgelegd, een met redenen omkleed advies uit.      (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
                                                                                          art. 1, punt 10)
    In de overeenkomstig de artikelen 34 en 35 aan het Comité voorgelegde gevallen,       (aangepast)
    kan die termijn echter met negentig dagen worden verlengd.
    In spoedgevallen kan het Comité op voorstel van de voorzitter tot een kortere termijn
    besluiten.
2.  Met het oog op zijn beraadslagingen kan het Comité een van zijn leden tot rapporteur
    aanstellen. Het Comité kan ook onafhankelijke deskundigen aanstellen om het over
    specifieke zaken van advies te dienen. Bij de aanstelling van deskundigen stelt het
    Comité hun taken vast en geeft het aan binnen welke termijn deze dienen te zijn
    voltooid.
3.  In de in de artikelen 33 en 34 genoemde gevallen .stelt het Comité, alvoréns advies
    uit te brengen, de houder van de vergunning voor het in de handel brengen in de
    gelegenheid een schriftelijke of mondelinge toelichting te geven.
    In het in artikel 35 genoemde geval kan de houder van de vergunning voor het in de
    handel brengen worden verzocht een mondelinge of schriftelijke toelichting te geven.
    Indien het Comité het nuttig acht, kan het andere personen uitnodigen om
   .inlichtingen te verstrekken over de aangelegenheid die aan het Comité is voorgelegd.
    Het Comité kan de in lid 1 genoemde termijn ·opschorten om de houder van de
    vcrgunning voor het in de handel brengen de gelegenheid te bicden zijn toelichting
    voor te bereiden.
                                                                32
 ---pagebreak--- 4. Het Bureau stelt de houder van de vergunning voor het in de handel brengen           81/851/EEG
   onverwijld ervan in kc~is, wanneer het Comité van oordeel is dàt:                    art.21
                                                                                      . (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
       de aanvraag niet aan de vergunningcriteria voldoet, of                           art. 1, punt 10)
                                                                                        (aangepast)
       de overeenkomstig artikel 14 door de aan:vrager ingediende samenvatting van de
       kenmerken van het product dient te worden gewijzigd, of
       aan de vcrgunning voorwaarden moeten worden verbonden die essentieel
       worden geacht voor het veilig en werkzaam gebruik van het geneesmiddel voor
       diergeneeskundig gebruik alsook voor de geneesmiddelenbewaking, of
       een vergunning voor het in de handel brengen dient te worden geschorst,
       gewijzigd of ingetrokken.
   Binnen vijftien dagen na ontvangst van het advies kan de houder van de vergunning
   voor het in de handel brengen het Bureau schriftelijk kennis geven van .zijn
   voornemen beroep aan te tekenen. In dat geval zendt hij het Bureau binnen zestig
   dagen na ontvangst van het ·advies de gedetailleerde gronden voor zijn beroep.
   Binnen zestig dagen na ontvangst van de gronden van het beroep beraadslaagt het
   Comité over een eventuele herziçning van zijn advies; de redenen voor het over het
   beroep genomen besluit worden bij het in lid 5 genoemde beoordelingsrapport
   gevoegd.
5. BiJmen dertig dagen na de vaststelling van het definitieve advies van het Comité     (aangepast)
   zendt het Bureau dit advies, alsmede een rapport met een beschrijving van de
   beoordeling van het gencesmiddel en van de redenen voor de genomen besluiten,
   naar de lidstaten, naar de Commissie en naar de hoUder van de vergunning voor het
   in de handr! brengen.
   Wanneer over de verlening of het bchoud van een vergunning voor het in de handel
   brengen van het betrokken gencesmiddel voor diergeneeskundig gebruik gunstig
   advies wordt uitgebracht, worden bij dit advies de volgende documenten gevoegd:
   a) een ontwerpsamenvatting van de kenmerken van het product, als bedoeld in
       artikel 14; zo nodig worden daarin de verschillen weergegeven tussen de in de
        lidstaten heersende veterinaire omstandighet:len;
   b) in voorkomend geval, de voorwaarden waaraan de vergunning wordt
       onderworpen in de zin van lid 4.
                                                              33
 ---pagebreak---                                          Artike/37
Binnen dertig dagen na ontvangst van het advies stelt de Commissie met betrekking tot                      811851/EEG
de aanvraag een ontwerpbeschikking op, waarbij met het Gemeenschapsrecht rekening                          art. 22, lid 1
wordt gehouden.                                                                                            (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
                                                                                                           art. 1, punt 10)
Indien de ontwerpbeschikking inhoudt dat een vcrgunning ·:oor het in de handel brengen                     (aangepast)
wordt verleend, worden de in artikel 36, lid 5, twcc:dc alinea, punten a) en b), bedoelde
documenten bijgevoegd.
In het uitzonderlijke geval dat de ontwerpbeschikking afwijkt van het advies van het
Bureau, voegt de Commissie daaraan tevens een grdctaillr\·rde uiteenzetting toe van de
redenen voor de verschillen.
De ontwerpbeschikking wordt aan de lidstaten en aan de aanvrager gezonden.
                                         Artikel 38
1. Een definitieve beschikking over de aanvraag wordt vastgesteld overeenkomstig de                        81/851/EEG
    procedure van artikel 91.                                                                              art. 22, leden 2, 3 en 4
                                                                                                           (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
2.  Het reglement van orde van het bij artikel 88 ingestelde Permanent Comité wordt                        art. 1, punt 10)
    aangepast met het oog op de taken waarmee het uit hoofde van dit hoofdstuk wordt                       (aangepast)
    belast.
    Deze wijzigingen houden in dat:
         behalve in de in artikel37, derde alinea, bedoelde r.,ç1 :Hen, wordt het advies van
         het Pem1anent Comité schriftelijk wordt uîtgebrad:.
        de lidstaten over een termijn van tenminste L.S. i..\ .. ,.. Dcschikken om schriftelijke j
        opmerkingen over de ontwerpbeschikking bij de ',~.ommissic in te dienen,
        de lidstaten schriftelijk, naar bchoren met n~dencn omklecd 1 kunnen vcrzoeken
        dat het Pennanent Comité de ontwcrpbcschikk)ng :'csprcckt.
Indien de schrittelijke opmerkingen van een lidstaat volgens de Commissic belangrijke ~
nieuwe vragen van wetcnschappcliJ.·kc of technische aard doc11 rijzen waarop in het advies .
van het Bureau niet was ingegaan, schorst de voor;.J..iHer ,:iç . 1r, .:.e:d;:c~ f:r. vc:.rwij:,t hij de
aanvraag voor verdere behandeling naar het Bureau.                                                       I
De voor de uitvoering van dit lid noodzakelijke bepalingen worden door de Commissic                      I
vastgesteld overeenkomstig de procedure van artikel 90.
3.  De in lid 1 bedoelde beschikking wordt tot de betrokken lidstaten en tot de houder                     (aangepast)
    van de vcrgunning voor het in de handel brengen gericht. Binnen dertig dagen na de
    kennisgeving van die beschikking vcrlenen de lidstaten de vcrgunning voor het in de
    handel brengen of zij trekken deze i.n danwel passcu de voorwaarden van een
    vcrgunning voor het in de handel brengen zodanig aau dat de vcrgunning aan de
    beschikking beantwoordt. Zij stellen de Commissic en het Bureau hiervan in kennis.
                                                                     34
 ---pagebreak---                                      · Artikel 39
1. Elke, door de houder van de vergUlUling voor het in de handel brengen ingediende     811851/EEG
   aanvraag tot wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen die           art.23
   overeenkomstig de bepalingen van dit hoofdstuk is verleend, wordt voorgelegd aan     (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
   alle lidstaten die voor het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik     art. I, punt I 0)
   reeds een vcrgunning hebben verleend.                                                (aangepast)
   De Commissie treft, na overleg met het ~ureau, de nodige voorzieningen om de
   wijzigingen in de aan de vergunning voor het in de handel brengen verbonden
   voorwaarden te onderzoeken.
   Deze voorzieningen moeten tevens een meldingssysteem of administratieve
   procedures omvatten voor wijzigingen van geringe omvang, waarbij het begrip
   "wijziging van geringe omvang" nauwkeurig wordt omschreven.
   Deze voorzieningen worden door de Commissic vastgesteld in de vorm van een
   uitvoeringsverordening overeenkomstig de procedure van artikel 89.
2. De in de ~rtikelcn 36, 37 en 38 bedoelde proccdure is van overeenkomstige            (aangepast)
   toepassing op de in de vergunning voor het in de handel brengen aangebrachte
   wijzigingen.
                                        Artikel 40
1. Indien een lidstaat van oordeel is dat ter bescherming van de gezondheid van mens of 81/851/EEG
   dier of ter bescherming van het milieu de voorwaarden van een overeenkomstig dit     art. 23 bis
   hoofdstuk vcrleende vergunning voor het in de handel brengen moeten worden           (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
   gewijzigd of dat deze vergunning moet worden geschorst of ingetrokken, legt deze     art. 1, punt 10)
   lidstaat die aangelegenheid onverwijld aan het Bureau voor en worden de in de        (aangepast)
   artikelen 36, 37 en 38 bedoelde procedures gevolgd.
2. Onverminderd artikel 35 kan een lidstaat in uitzonderlijke gevallen, wanneer het ter (aangepast)
   bescherming van de gezondheid van mens of dier of ter bescherming van het milieu
   beslist noodzakelijk is dringende maatregelen te nemen, het in de handel brengen en
   het gebruik van het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik op zijn
   grondgebied opschorten totdat een definitieve beschikking wordt vastgesteld. De
   lidstaat stelt de Commissie en de andere lidstaten uiterlijk op de volgende werkdag
   van de redenen voor deze maatregel in kennis.
                                                               35
 ---pagebreak---                                         Artike/41
                                                                             ..
De artikelen 3!:l en 40 zijn van overeenkomstige toepassing op geneesmiddelen voor      81/851/EEG
diergeneeskundig gebruik waarvoor na een door het Comité overeenkomstig artikel 4 van   art. 23 ter
Richtlijn 87122/EEG uitgebracht advies, door de lidstaten vóór 1 januari 1995           (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
vergunning is verleend.                                                                 art. I, punt 10)
                                        Artike/42
I.   Het Bureau publiceert een jaarlijks verslag over de toepassing van de in dit       81/851/EEG
     hoofdstuk bedoelde procedures en zendt dit verslag ter informatie aan het Europees art. 23 quater
     Parlement en aan de Raad.                                                          (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
                                                                                        art. I, punt I 0)
2.   Vóór I januari 200 I publiceert de Commissie een gedetailleerd overzicht van de    (aangepast)
     toepassing van de in dit hoofdstuk bedoe.ldc procedures en stelt zij de eventueel
     nodige wijzigingen voor om die procedures te verbeteren.
     De Raad besluit, overeenkomstig het bepaalde in het Verdrag, binnen één jaar nadat
     het voorstel van de Commissie bij hem is ingediend.
                                        Artike/43
De bepalingen van de artikelen 31 tot en met 38 zijn niet van toepassing op de in       81/851/EEG
artikel 19, lid 2, bedoelde homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig         art. 22, lid 5
gebruik.                                                                                (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
                                                                                        art. 1, punt 10)
                                                                                        (aangepast)
                                                              36
 ---pagebreak---                                         TITEL IV
                        VERVAARDIGING EN INVOER
                                         Artike/44
 I. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstelligen dat voor de      81/85IIEEG
    vervaardiging, op hun grondgebied, van geneesmiddelen voor diergeneeskundig            art. 24, lid I
    gebruik een vergunning is .vereist. Deze vergunning voor de vervaardiging is ook       (gewijzigd bij Richtlijn
    vereist vo0r geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die voor uitvoer zijn        90/676/EEG
    bestemd.                                                                               art. I, punt 14)
                                                                                           (aangepast)
2.  De in lid 1 bedoelde vergunning is vereist voor zowel de gedeeltelijke of volledige    811851/EEG
    vervaardiging als de uit verdeling, verpakking of presentatie bestaande verrichtingen. art. 24, leden 2 en 3, Iste alinea
                                                                                           (aangepast)
    Deze vergunning is evenwel niet vereist voor het bereiden, het verdelen en het
    veranderen van de verpakking of aanbiedingsvorm wanneer deze vcrrichtingen
    uitsluitend voor vcrstrekking in het klein worden uitgevoerd door apothekers in een
    apotheek of door andere persoften die in de lidstaten wettelijk bevoegd zijn
    genoemde vcrrichtingen uit te voeren.
3.  De in lid I bedoelde vergunning is eveneens vereist voor de invoer uit derde landen    (aangepast)
    in een lidstaat; hiertoe geldt het bepaalde in deze titel en in artikel 83 volgens
    dezelfde wijze voor deze invoer als voor de vervaardiging.
De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstelligen dat de               8I/851/EEG
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die uit een derde l~md op hun                 art. 24, lid 3, 2de alinea
grondgebied worden binnengebracht en die voor een andere lidstaat bestemd zijn,            (gewijzigd bij Richtlijn
vergezeld zijn van een kopie van de in lid l bedoelde vergunning.                          90/676/EEG
                                                                                           art. 1, punt 15)
                                        Artike/45
Ter verkrijging van de vcrgunning voor de vervaardiging moet de aanvrager        tenminst~ 81/851/EEG
aan de volgende eisen voldoen:                                                             art. 25
                                                                                           (aangepast)
a)  nauwkeurig de te vervaardigen of in te voeren gencesmiddelen voor
    diergeneeskundig gebruik en farmaceutische vom1en alsmede de plaats van
    vervaardiging daarvan en/of van de controles daarop opgeven;
b) voor de vervaardiging of de invoer ervan beschikken over lokalen, teclmische
    uitrusting en controlemogelijkhcden, die geschikt en voldoende zijn en die voldoen
    aan de wettelijke eisen van de betrokken lidstaat, zowel ten aanzien van de
    vervaardiging en de controle als met betrekking tot de bewaring van de
    geneesmiddelen, zulks met inachtneming van artikel 24;
c)  beschikken over tenminste één bevoegd persoon in de zin van artikcl52.
De aanvrager moet in zijn aanvraag de ter staving dienende inlichtingen verschaffen.
                                                               37
 ---pagebreak---                                           Artike/46
1.   De bevoegde autoriteit van de lidstaat geeft de vergunning voor de vervaardiging         81/851/EEG
     eerst af na zich van de juistheid der overeenkomstig artikel 45 verstrekte inlichtingen  art. 26
     te hebben vergewist door middel van een door zijn personeel uit te voeren                (aangepast)
     onderzoek.
2.   Om de naleving van de in artikel45 gestelde voorwaarden te garanderen, kunnen aan
     de vergunning bij de verlening ervan of later bepaalde verplichtingen worden
     verbonden.
3.   De vcrgunning geldt slechts voor de in de aanvraag vennelde                     lokalen,
     gencesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en fannaccutische vornien.
                                          Artike/47
De lidstaten tr~'ffen de nodige maatregelen opdat de duur van de procedure voor het           811851/EEG
vcrlenen van de vcrgunning voor de vervaardiging een tennijn van negentig dagen niet te       art. 28, lid 1
boven gaat, te rekenen vanaf de datum van ontvangst van de aanvraag door de bevoegde          (aangepast)
autoriteit.
                                          Artike/48
In geval van een aanvraag tot wijziging van één van de in artikel 45, lid 1, punten a)        811851/EEG
en b ), bedoelde elementen door de houder van de vergunning voor de vervaardiging,            art. 28, lid 2
duurt de procedure met betrekking tot dit verzoek ten hoogste dertig dagen. In                (aangepast)
uitzonderlijke gevallen kan deze tennijn tot negentig dagen worden verlengd.
                                          Artike/49
De bevoegde autoriteit van de lidstaat kan eisen dat de aanvrager nadere inlichtingen         811851/EEG
geeft over de krachtens artikel 45 verschafte inlichtingen alsmede over de in artikel 52      art. 28, lid 3
bedoelde bevoegde persoon; wanneer de bevoegde autoriteit van deze mogelijkheid               (aangepast)
gebruik maakt, worden de in de artikelen 4 7 en 48 genoemde tennijnen opgeschort totdat
de vcrlangde nadere inlichtingen zijn verstrekt.
                                                                38
 ---pagebreak---                                           Artike/50
De houder van de vergunning voor de vervaardiging is tenminste verplicht:                   81/851/EEG
                                                                                            art. 27, onder a) t/m e)
a)   over personeel te beschikken dat voldoet aan de wettelijke eisen die de betrokken      (aangepast)
     lidstaat aan vervaardiging en controle stelt;
b) de toegelaten geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik slechts af te leveren in
     overeenstemming met de wettelijke voorschriften van de betrokken lidstaten;
c) de bevoegde autoriteit vooraf in kennis te stellen van elke wijziging die hij in één der
     krachtens artikel 45 verstrekte inlichtingen zou wensen aan te brengen; in geval van
     onverwachte vervanging van de in artikel 52 bedoelde bevoegde persoon, wordt de
     bevoegde autoriteit hiervan echter onverwijld in kennis gesteld;
d) het personeel van de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat te allen tijde
     toegang te verlenen tot zijn lokalen;
e) de in artikel 52 bedoelde bevoegde persoon in staat te stellen zijn taak te vervullen,
    ·onder meer door alle noodzakelijke middelen te zijner beschikking te stellen;
f)   de in het Gemeenschapsrecht neergelegde beginselen en richtsnoeren inzake goede        81/851/EEG
     praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen na te leven;                        art. 27, onder f) eng)
                                                                                            (gewijzigd        . bij  Richtlijn
g) . een gedetailleerd register bij te houden van alle geneesmiddelen voor                  90/676/EEG
     diergeneeskundig· gebruik die hij heeft geleverd, met inbegrip van monsters,           art. 1, punt 17)
     overeenkomstig de wetgeving van het land van bestemming. Voor elke transactie,         (aangepast)
     ongeacht of zij al dan niet tegen betaling wordt verricht, moeten tenminste de
     volgende gegevens worden geregistreerd:
          datum,
          benaming van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik,
          geleverde hoeveelheid,
          naam en adres van de ontvanger,
          partij nummer.
     Dit register moet gedurende tenminste drie jaar voor inspectie door de bevoegde
     autoriteiten toegankelijk zijn.
                                          Artike/51
De in artikel 50, punt f), bedoelde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij  81/851/EEG
het vervaardigen van gencesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden vastgesteld        art. 27 bis
in de vonn van --en richtlijn, overeenkomstig de procedure in artikel 90.                   (gewijzigd          bij  Richtlijn
                                                                                            90/676/EEG
Met deze beginselen in overeenstemming zijnde gedetailleerde richtsnoeren worden door       art. 1, punt 18)
de Commissie bekendgemaakt en zo nodig herzien om rekening te houden met de                 (aangepast)
wetenschappelijke en technische vooruitgang.
                                                                39
 ---pagebreak---                                           Artike/52
  1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen opdat de houder van de vergunning voor         81/851/EEG
     de vervaaro.'iging te allen tijde beschikt over tenminste één bevoegd persoon die art. 29
     voldoet aan de in artikel 53 gestelde eisen en die onder meer verantwoordelijk is· (aangepast)
     voor het nakomen van de in artikel55 omschreven verplichtingen.
  2. Indien de houder van de vergunning persoonlijk voldoet aan de in artikel 53 gestelde
     eisen, mag hij zelf de in lid 1 bedoelde verantwoordelijkheid dragen.
                                          Artike/53
  1. De lidstaten zien erop toe dat de bevoegde persoon, bedoeld in artikel 52, aan de in    81/851/EEG
     de leden 2 en 3 bedoelde minimumeisen voldoet.                                          art. 31
                                                                                             (aangepast)
  2. De bevoegde persoon dient houder te zijn van een diploma, certificaat of ander
     bewijsstuk ter afsluiting van een .universitaire, of van een door de betrokken lidstaat
     als gelijkwaardig erkende opleiding, die tenminste vier jaar theoretisch en praktisch
     onderwijs omvat in één der volgende exacte wetenschappen: fam1acie, geneeskunde,
     diergeneeskunde, scheikunde, farmaceutische scheikunde en technologie, biologie.
     Evenwel mag de minimumduur van de universitaire opleiding drie en een half jaar
     bedragen wanneer na die opleiding een periode van theoretische en praktische
     opleiding volgt met een minimumduur van één jaar waarvan tenminste zes maanden
     stage in een voor het publiek toegankelijke apotheek, hetgeen wordt afgesloten met
     een examen van universitair niveau;
     Wanneer .:;1 een lidstaat twee universitaire of door deze Staat als daanuee
     gelijkwaardig erkende opleidingen bestaan, waarvan de ene vier en de andere drie
     jaar bestrijkt, het diploma, het certificaat of andere bewijsstuk ter afsluiting van de
     universitaire, of de daarmee gelijkwaardig erkende, opleiding van drie jaar geacht te
     voldoen aan de in de eerste alinea bedoelde cis inzake duur, voorzover de diploma's,
     certificaten of andere bewijsstukken ter afsluiting van de beide opleidingen door
     deze Staat als gelijkwaardig worden erkend.
"
                                                                  40
 ---pagebreak---    De opleiding omvat theoretisch en praktisch onderricht in tenminste de volgende       811851/EEG
   basisvakken:                                                                          art. 31
                                                                                         (aangepast)
        experimentele natuurkunde,
        algemene en anorganische scheikunde,
        organische scheikunde,
        analytische scheikunde,
        farmac~utische scheikunde, met inbegrip van geneesmiddelenanalyse,
        algemene en toegepaste (medische) biochemie,
        fysiologie,                              '
        microbiologie,
        farmacologie,
        farmaceutische technologie,
        toxicologie,
        farmacognosie (studie van de samenstelling en van de werking van de werkzame
        natuurlijke stoffen van plantaardige of dierlijke oorsprong).
   Het onderwijs in deze vakken dient zodanig te zijn gedoseerd dat de betrokkene de
   in artikel 55 genoemde werkzaamheden kan uitoefenen.
   Indien bepaalde in de eerste alinea opgesomde diploma's, certificaten of andere
   bewijsstukken niet voldoen aan de in dit lid vastgestelde criteria, dient de bevoegde
   autoriteit van de lidstaat zich ervan te vergewissen dat de betrokkene in de
   betreffende vakken kennis bezit die op de vervaardiging van en de controle op
   gencesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik is afgestemd;
3. De bevoegde persoon dient gedurende minstens twee jaar in één of meer
   ondememingen met een fabricagevergunning kwalitatieve analyses van
   geneesmiddelen, kwantitatieve analyse van de werkzame stoffen, alsmede proeven en
   controles die noodzakelijk zijn om de kwaliteit van geneesmiddelen te garanderen, te
   hebben verricht.
   De duur van de praktische ervaring mag met één jaar worden verminderd warmeer de
   universitaire opleiding tenminste vijf jaar bestrijkt, en met anderhalf jaar wanneer
   deze tenminste zes jaar vergt. ,
                                                                41
 ---pagebreak---                                        Artikel 54
1. Degene die in een lidstaat de werkzaamheden van de in artikel52 bedoelde persoon    81/851/EEG
   verricht ten tijde van de tenuitvoerlegging van Richtlijn 81/851/EEG en niet aan de art. 32
   bepalingen van artikel 53 voldoet, is bevoegd. om deze werkzaamheden in die Staat   (aangepast)
   te blijven verrichten.
2. De houder· van een diploma, certificaat of ander. bewijsstuk ter afsluiting van een
   universitaire opleiding, of van een door de betrokken lidstaat als daannce
   gelijkwaardig erkende opleiding, in een exacte wetenschap die hem de bevoegdheid
   vcrleent om de taak van de in artikel 52 bedoelde persoon uit te oefenen
   overeenkomstig de wetgeving van deze Staat, kan, wanneer hij zijn. opleiding is
   begonnen voór 9 oktober 1981, als bevoegd worden beschouwd om in deze Staat de
   taak van de in artikel 52 bedoelde persoon uit te oefenen, op voorwaarde dat hij
   vooraf, vóór 9 oktober 1991, gedurende tenminste twee jaar in één of meer
   ondememingen met een vergunning voor de vervaardiging, toezicht op de productie
   heeft uitgeoefend enlof kwalitatieve en kwantitatieve analyses van de werkzame
   stoffen, alsmede tests en controles die noodzakelijk zijn om de kwaliteit van
   geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te garanderen,. onder rechtstreeks
   gezag van een in artikel 52 bedoelde persoon heeft verricht.
   Wanneer de betrokkene de in de eerste alinea bedoelde praktische ervaring vóór
   9 oktober 1971 heeft verworven, wordt van hem een extra jaar praktische ervaring
   geëist, dat aan de in de eerste alinea bedoelde eisen beantwoordt en onmiddellijk
   vóór de uitoefening van deze werkzaamheden wordt volbracht.
                                                              42
 ---pagebreak---                                        . Artikel 55
1.  De lidstaten nemen de nodige maatregelen opdat de in artikel 52 bedoelde bevoegde      81/8511EEG
    persoon, ongeacht zijn relatie tot de houder van de vergunning voor de                 art. 30, lid I, lste en 2de alinea
    vervaardiging, in het kader van de procedures van artikel 56 de verantwoordelijkheid   (aangepast)
    ervoor draagt dat:
    a)   voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die in de betrokken lidstaat
         zijn vervaardigd, iedere partij geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik is
         vervaardigd en gecontroleerd overeenkomstig de in deze lidstaat be.staande
         wetgeving en.met inachtneming van de eisen voor de vergunning voor het in de
         handel brengen;
    b) voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit derde landen, iedere
         ingevoerde fabricagepartij in de invoerende lidstaat een volledige kwalitatieve
         analyse. een kwantitatieve analyse van tenminste alle werkzame stoffen en alle
         andere proeven of controles heeft ondergaan die nodig zijn om de kwaliteit van
         de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te waarborgen met
         inachtneming van de eisen voor de vergunning voor het in de handel brengen.
    De aldus in een lidstaat gecontroleerde partijen geneesmiddelen voor
    diergeneeskundig gebruik worden van controles vrijgesteld wanneer zij in de handel
    worden gebracht in een andere lidstaat, vergezeld van de door de bevoegde persoon
    ondertekende controleverslagen.
2.  Voor uit een derde land ingevoerde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik        8118511EEG
    kan de bevoegde persoon, indien tussen de Gemeenschap en het land van uitvoer          art. 30, lid 1, Jde alinea
    passende afspraken zijn gemaakt om te waarborgen dat de fabrikant van het              (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
    gencesmiddel       voor    diergeneeskundig      gebruik    nonnen      voor     goede art. 1, punt 11)
    vervaardigingspraktijken volgt die tenminste gelijkwaardig zijn aan die welke door     (aangepast)
    de Gemeenschap zijn vastgesteld, en dat de in lid 1, eerste alinea, punt b), genoemde
    controles in het land van uitvoer zijn verricht, van de verantwoordelijkheid voor de
    uitvoering van deze controles worden ontheven.
3.  In alle gevallen, en in het bijzonder wanneer de geneesmiddelen voor                   8118511EEG
    diergeneeskundig gebruik voor de verkoop worden afgeleverd, dient de bevoegde          art. 30, lid 2
    persoon in een daartoe bestemd register of gelijkwaardig document te vcrklaren dat     (aangepast)
    elke fabricagepartij aan de bepalingen van dit artikel voldoet; dit register of
    gelijkwaardig document moet bij iedere verrichting worden bijgehouden en
    gedurende een volgens de voorschriften van de betrokken lidstaat vcreiste periode en
    tenminste gedurende vijf jaar voor het personeel van de bevoegde autoriteit ter
     beschikking worden gehouden.
                                          Artikel 56
Door passende administratieve of tuchtrechtelijke maatregelen waarborgen de lidstaten      81/851/EEG
dat de in artikel 52 bedoelde persoon zijn verplichtingen nakomt.                          art. 33
De lidstaten kunnen voorzien in de tijdelijke schorsing van die persoon, zodra een
administratieve of een tuchtrechtelijke procedure tegen hem is ingeleid wegens het niet
nakomen van zijn verplichtingen.
                                          Artike/57
De bepalingen van deze titel zijn van toepassing op homeopathische geneesmiddelen          92174/EEG
voor diergeneeskundig gebruik.                                                             art.3
                                                                                           (aangepast)
                                                               43
 ---pagebreak---                                       'TITEL V
                      ETIKETTERING EN BIJSLUITER
                                       Artikel 58
I. Op de recipiënten en op de buitenverpakking van het geneesmiddel voor                81/851/EEG
   diergeneeskundig gebruik moet in leesbaar schrift de volgende informatie vermeld     art. 43, 1ste alinea
   staan die overeenkomstig de krachtens artikel 12 en artikel 13, lid 1, verstrekte    (aangepast)
   gegevens en bescheiden luitdt en door de bevoegde autoriteiten is goedgekeurd:
   a) de benaming van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, die een           81/851/EEG
       fantasienaam of een aigemene benaming, met vermelding van een· merk of van       art. 43, 1ste alinea, punten 1 en 2
       de naam van de fabrikant, of een wetenschappelijke benaming of formule met       (gewijzigd          bij       Richtlijn
       vern1elding van een merk of van de naam van de fabrikant kan zijn.               90/676/EEG
                                                                                        art. 1, punt 23)
       Wordt voor een geneesmiddel dat slechts één werkzame stof bevat, een             (aangepast)
       fantasienaam gebruikt, dan dient deze in leesbaar schrift vergezeld te gaan van
       de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene internationale
       benam;~g. wanneer deze benaming bestaat, of bij gebreke daarvan, de algemeen
       gangbare benaming;
   b) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen per
       doseringsecnheid of, naar gelang van de toedieningsvorm, voor een bepaald
       volume      of     een     bepaald     gewicht,   waarbij      de    door    de
       Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen· algemene internationale benaming
       wordt gebruikt, wanneer deze bestaat of, bij gebreke daarvan, de algemeen
       gangbare benaming;
   c) het nummer van de fabricagepartij;                                                811851/EEG
                                                                                        art. 43, 1ste alinea, punten 3 t/m 6
   d) het nummer van de vergunning voor het in de handel brengen;                       (aangepast)
   e) naam of handelsnaam en woonplaats of maatschappeiUke zetel van de houder
       van de vergunning voor het in de handel brengen en, in voorkomend geval, van
       de fàbrikant;
   f)  de diersoorten waarvoor het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik is
       bestemd, de wijze van gebruik en de wijze van toediening;
   g)  de wachttijd, zelfs als deze nul is, voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig   811851/EEG
       gebruik die aan voor de productie van levensmiddelen bestemde dieren worden      art. 43, lste alinea, punten 7 en 8
       toegediend;                                                                      (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                        90/676/EEG
   h) begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum;                           art. 1, punt 23)
                                                                                        (aangepast)
   i)  zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring;                      81/851/EEG
                                                                                        art. 43, 1ste alinea,
                                                                                        punt 9
   j)  zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het vcrwijderen van niet-      81/851/EEG
       gebruikte geneesmiddelen ofvan de van geneesmiddelen afgeleide afvalstoffen;·    art. 43, lste alinea, punt 9 bis
                                                                                        (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                        90/676/EEG
                                                                                       ,art. I, punt 23)
                                                                                        (aangepast)
                                                            44
 ---pagebreak---     k) zo nod~:;, de krachtens artikel 26, lid 1, verplichte aanduidingen;                 811851/EEG
                                                                                           art. 43, 1ste alinea, punten 10 en 11
    I)   de vermelding "voor diergeneeskundig gebruik".
2.  De farmaceutische vorm en de inhoud naar gewicht, volume of doseringseenheid,          811851/EEG
    mogen ook alleen op de buitenverpakking worden aangegeven.                             art. 43, 2de en 3de alinea
                                                                                           (aangepast)
3.  De bepalingen van bijlage I, deel 1, rubriek A, zijn van toepassing op de in lid 1,
    punt b ), voorgeschreven informatie voorzover zij betrekking hebben op de
    kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen van
    geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
4.  De in lid 1, punten f) tot en met I), vermelde informatie moet op de buitenverpakking  81/851/EEG
    en op de recipiënt waarin de geneesmiddelen zich bevinden, worden vermeld in de        art. 4 7
    taal of talen van het land waar het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in de   (aangepast)
    handel wordt gebracht.
                                          Artike/59
1.  Wanneer het ampullen betreft, dient de in artikel 58, lid I, bedoelde infonnatie op de 81/851/EEG
    buitenverpakking te worden vermeld. Op de recipi~nt waarin het geneesmiddel zich       art. 44
    bevindt, moeten daarentegen slechts de volgende gegevens voorkomen:                    (aangepast)
         de benaming van het gencesmiddel voor diergeneeskundig gebruik,
         de hoeveelheid werkzame stoffen,
         de wijze van toediening,
         het nummer van de fabricagepartij,
         de uiterste gebruiksdatum,
         de vcrmelding "voor diergeneeskundig gebruik".
2.   Bij kleine recipiënten, andere dan ampullen, die slechts één gebruiksdosis bevatten   81/851/EEG
     en waarop de in lid I bedoelde informatie niet kan worden vermeld, zijn de            art. 45
     voorschriften van artikel 58, leden 1, 2 en 3, alleen van toepassing op de            (aangepast)
     buitcnvcrpakking..
3.   De in lid I, derde en zesde streepje, vermelde informatie moet op de                   811851/EEG
     buitenvcrpakking en op de recipiënt waarin het gencesmiddel voor diergeneeskundig      art. 4 7
     gebruik zich bevindt, worden vermeld in de taal of talen van het land waar dat         (aangepast)
     gencesmiddel in de handel wordt gebracht.
                                           Artike/60
Bij ontbreken van een buitenverpakking moet alle informatie die krachtens de                811851/EEG
artikelen 58 en ~9 op deze vcrpakking zou moeten voorkomen, op de recipiënt worden          art. 46
aangebracht.                                                                                (aangepast)
                                                                 45
 ---pagebreak---                                        Artike/61
1. In de verpakking van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik moet een             81/851/EEG
   bijsluiter zijn opgenomen, tenzij alle krachtens dit artikel vereiste infonnatie op de art. 48, I ste alinea
   recipiënt cli op de buitenverpakking is aangebracht. De lidstaten nemen alle dienstige (gewijzigd bij Richtlijn
   maatregelen om te bewerkstelligen dat de bijsluiter uitsluitend het geneesmiddel voor  90/676/EEG
   diergeneeskundig gebruik betreft, waaraan de bijsluiter is bijgevoegd. De bijsluiter   art. 1, punt 24)
   moet worden opgesteld in de offiei~le taal of talen van de lidstaat waar .het          (aangepast)
   geneesmiddel in de handel wordt gebracht.
2. De bijsluiter dient tenminste de volgende infonnatic te bevatten die confonn de        81/851/EEG
   krachtens artikel 12 en artikel 13, lid I, verstrekte gegevens en bescheiden luidt en  art. 48, 2de alinea, onder a)
   door de bevoegde autoriteiten is &oedgekeurd:                                          t/m d)
                                                                                          (aangepast)
   a)   naam of handelsnaam en woonplaats of maatschappelijke zetel van de houder
        van de vergunning voor het in de handel brengen en, in voorkomend geval, van
        de fabrikant;                                          '
   b) benaming en kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen
        van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.
        Bestaan er internationale algemene benamingen die zijn aanbevolen door de . .
        Wereldgezondheidsorganisatie, dan moeten steeds deze worden gebruikt;
   e)   de therapeutische indicaties;
   d) tegenindicaties en bijwerkingen voorzover deze infonnatie noodzakelijk is voor
        het gebruik van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;
   e)   diersoorten waarvoor het geneesmiddel voor dkrgcnecskundig gebruik is
        bestemd, dosering naar de diersoort, wijze van gebruik en wijze van toediening,
        eventueel aanwijzingen voor een juiste toediening;
   f)   de wachttijd, zelfs als deze nul is, voor gencc·smiddclen voor diergeneeskundig   81/851/EEG
        gebruik die aan voor de productie van levensmiddelen bestemde dieren worden       art. 48, 2de alinea, onder e)
        toegediend;                                        '                              (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                          90/676/EEG
                                                                                          art. 1, punt 25, onder a))
                                                                                          (aangepast)
   g) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring;                         81/851/EEG
                                                                                          art. 48, 2de alinea, onder f) en
   h) zo nodig, de krachtens artikel26, lid 1, verplichte informatie;                     g)
                                                                                          (aangepast)
   i)   zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het vcrwijderen van niet-       81/851/EEG
        gebruikte gencesmiddelen of van de van gencesmiddelen afgeleide afval.            art. 48, 2de alinea, onder h)
                                                                                          (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                          90/676/EEG
                                                                                          art. 1, punt 25, onder b))
3. De in lid 2 bedoelde infom1atie dient te worden vcnncld in de taal of talen van het    81/851/EEG
   land waar. ~let geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in de handel wordt          art. 48, 3dc alinea
   gebracht. De overige infonnatie moet duidelijk van de eerstgenoemde infonnat;;,~       (aangepast)
   worden gescheiden.
                                                                46
 ---pagebreak---                                         Artike/62
Indien de bepalingen van deze titel niet worden nageleefd, kunnen de bevoegde            81/851/EEG
autoriteiten van de lidstaten, nadat een ingebrekestelling van de betrokkene zonder      art. 49, lste alinea
gevolg is gebleven, overgaan tot schorsing of tot intrekking van de vergunning voor het
in de handel brengen.
                                        Artike/63
De voorschriften van de lidstaten betreffende de voorwaarden voor levering aan het       81/851/EEG
publiek, de vermelding van de prijzen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig           art. 50
gebruik en de industriële eigendom, worden door. de bepalingen van deze titel onverlet
gelaten.                                                                     .
                                        Artike/64
I.  Onverminderd lid 2 moet op het etiket van homeopathische geneesmiddelen voor         92174/EEG
    diergeneeskundig gebruik duidelijk leesbaar vcrmeld staan: "homeopathisch            art. 2, lid 2
    gencesmiddel voor diergeneeskundig gebruik".                                         (aangepast)
2.  Op het etiket en, in voorkomend geval, op de bijsluiter van de in artikel 17, lid 1, 92174/EEG
    bedoelde gencesmiddelen worden, behalve de zeer duidelijke vermelding                art. 7, lid 2
    "homeopathisch gencesmiddel voor diergeneeskundig gebruik zonder goedgekeurde        (aangepast)
    therapeutische indicatie", verplicht en uitsluitend de volgende vermeldingen
    aangebracht:
         de wetenschappelijke benaming van de homeopathische grondstof of
         grondstoffen, gevolgd door de verdunningsgraa~, waarvoor gebruik wordt
         gemaakt van de symbolen van een overeenkomstig artikel 1, punt 8, gebruikte
         farmacopee,
         naam en adres van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
         en, in voorkomend geval, van de fabrikant,
         de wijze van gebruik en, indien noodzakelijk, de wijze van toediening,
         een begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand, jaar),
         de farmaceutische vorm,
         de inhoud van het handelsspecimen,
         zo nodig de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring,
         de beoogde diersoorten,
         indien het gencesmiddel daartoe noopt een bijzondere waarschuwing,
         het nummer van de fabricagepartij,
         het registraticnununcr.
                                                               47
 ---pagebreak---                                      TITEL VI
    BEZIT VAN, GROOTHANDEL IN EN VERSTREKKINGVAN
   GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
                                      Artike/65
1. De lidstaten nemen de nodige m~tregelen om te bewerkstelligen da\ de groothandel   81/851/EEG
   in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik wordt onderworpen aan het bezit    art. 50 bis, lid 1, 1ste alinea
   van een vergunning en dat vanaf de datum waarop de bevoegde autoriteit de          (gewijzigd bij Richtlijn
   aanvraag ontvangt, de procedure, voor de verlening van de vergunning niet meer dan 90/676/EEG
   negentig dagen vergt.                                                              art. 1, punt 2 7)
                                                                                      (aangepast)
   De lidstaten kunnen een uitzondering maken voor de levering van kleine             81185 I/EEG
   hoeveelheden geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik door een                 art. 50 bis, lid 1, 3de alinea, en
   kleinhandelaar aan een andere kleinhandelaar.                                      de leden 2, 3 en 4
                                                                                      (gewijzigd bij Richtlijn
2. Om de groothandelsvergunning te verkrijgen moet de aanvrager beschikken over       90/676/EEG
   technisch geschoold personeel en voldoende geschikte lokalen en insta!lath'!s die  art. 1, punt 27)
   beantwoorden aan de in de betrokken lidstaat gestelde eisen inzake de bewaring en  (aangepast)
   behandeling van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
3. De houder van de groothandelsvcrgunning moet een gedetailleerde documentatie       (aangepast)
   bijhouden. Voor elke inkomende of uitgaande transactie moeten tenminste de
   volgende gegevens worden vermeld:
   a) datum;
   b) nauwkeurige identificatie van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;
   c) nummer van de fabricagepartij;
   d) ontvangen of geleverde hoeveell1eid;
   e) naam en adres van de leverancier of van de ontvanger.
   Tenminste eenmaal per jaar wordt een nauwkeurige controle gehouden waarbij de
   lijst van inkomende en uitgaande geneesmiddelen wordt vergeleken met de
   voorraden; verschillen moeten in een verslag worden gesignaleerd.
   Deze gegt"'ens moeten gedurende tenminste drie jaar voor inspectie ter beschikking
   worden gehouden van de bevoegde autoriteiten.
4. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstelligen dat          (aangepast)
   groothandelaars geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uitsl.._itend leveren
   aan personen die overeenkomstig artikel 66 geneesmiddelen voor diergeneeskundig
   gebruik mogen verstrekken of aan andere personen die volgens de regels
   toestemming hebben gekregen om d4K>r groothandelaren geleverde geneesmiddelen
   voor diergeneeskundig gebruik te ontvangen.
                                                            48
 ---pagebreak---                                          Artike/66
I. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstelligen dat de         81/851/EEG
   kleinhandel in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik alleen mag worden        art. 50 ter
   uitgeoefend door personen die krachtens de wetgeving van de betrokken lidstaat       (gewijzigd bij Richtlijn
   daartoe zijn gemachtigd.                                                             90/676/EEG
                                                                                        art. I, punt 27)
2. Elke persoon die krachtens lid I gemachtigd is om geneesmiddelen voor                (aangepast)
   diergeneeskundig gebruik te verkopen, moet een gedetailleerde documentatie
   bijhouden waarbij voor elke inkomende of uitgaande transactie de volgende
   gegevens moeten worden vermeld:
   a) datum;
   b) nauwkeurige identificatie van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;
   c) nummer van de fabricagepartij;
   d) ontvangen of geleverde hoeveelheid;
   e) naam en adres van de leverancier of van de ontvanger;
   t)   in voL: komend geval, de ·naam en het adres van de dierenarts die het
       geneesmiddel voorschrijft en kopie van het recept.
   Tenminste eenmaal per jaar wordt een nauwgezette controle uitgevoerd waarbij
   inkomende en uitgaande geneesmiddelen met de voorraden worden vergeleken en elk
   verschil in een vcrslag wordt gesignaleerd.
   Deze gegevens moeten gedurende drie jaar voor inspectie ter beschikking van de
   bevoegde autoriteiten worden gehouden.
3. De lidstaten mogen het aantal vereisten betreffende de in lid 2 bedoelde
   gedetailleerde documentatie beperken. Deze vercisten zijn evenwel steeds van
   toepassing voor wat geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik betreft die
   bestemd zijn om te worden toegediend aan voor de productie van levensmiddelen
   bestemde dieren en die alleen op voorschrift van de dierenarts te verkrijgen zijn of
   ten aanzien waarvan een wachttijd in acht moet worden genomen.
4. Uiterlijk op 1 januari 1992 leggen de lidstaten de Commissie de lijst·voor van de
   beschikbare geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die zonder voorschrift
   van de dierenarts te verkrijgen zijn.
   Na kennis te hebben genomen van de mededeling van de lidstaten onderzoekt de
   Commissie of het dienstig is passende maatregelen voor te stellen voor het opstellen
   van een communautaire lijst van dergelijke geneesmiddelen.
                                                            49
 ---pagebreak---                                         Artike/67
Onvenninderd strengere communautaire of nationale regels betreffende de verstrekking      81/851/EEG
van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en om de gezondheid van mens en          art. 4, lid 3, 3de alinea
dier te beschennen, mogen de volgende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik        (gewijzigd bij Richtlijn
uitsluitend op recept aan het publiek worden ver~trekt:                                   90/676/EEG
                                                                                          art. 1, punt 4)
a)   geneesmiddelen waarvoor officiële leverings- of gebruiksbeperkingen gelden,          (aangepast)
     bijvoorbeeld:
         beperkingen die voortvloèien uit de tenuitvoerlegging van de van toepassing
         zijnde verdragen van de Verenigde Naties tegen sluikhandel in verdovende
         middelen en psychotrope stoffen,
         beperkingen die voortvloeien uit de communautaire ~etgeving;
b) geneesmiddelen ten aanzien waaryan de dierenarts bijzondere voorzorgsmaatregelen
     dient te nemen teneinde elk onnodig risico te vennijden voor:
         de diersoort die de doelgroep vonnt,
         degene die de geneesmiddelen aan het dier toedient,
         de consument van de levensmiddelen die zijn' verkregen uit het behandelde dier
         en
         het milieu;
c) geneesmiddelen die bestemd zijn voor behandelingen of voor pathologische
     processen waarvoor een nauwkeurige voorafgaaride diagnose is vereist, of waarvan
     de toediening de diagnose of de therapie nadien kan bemoeilijken of beïnvloeden;
d) volgens recept door de apotheker bereide geneesmiddelen voor dieren.
Voorts is een recept vereist voor nieuwe geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
die een werkzame stof bevatten waarvan het gebruik in geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik sinds minder dan vijf jaar is toegestaan, tenzij de bevoegde
autoriteiten op grond van de door de aanvrager verstrekte gegevens en bijzonderheden of
op grond van de met het gebruik van het geneesmiddel in de praktijk opgedane ervaring,
de verzekering hebben dat geen van de criteria bedoeld in de eerste alinea van toepassing
zijn.
                                                               50
 ---pagebreak---                                         Artike/68
1.  De lidstaten nemen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen dat slechts de         811851!EEG
    krachtens hun geldende nationale wetgeving gemachtigde personen in het bezit zijn     art. 1, lid 5
    van of controle hebben over een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik of een     (gewijzigd bij Richtlijn
    substantie die als geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik kan worden gebruikt,    90/676!EEG
    welke anabole, anti-infectieuze, anti-parasitaire, anti-inflammatoire, hormonale of   art. 1, punt 1)
    psychotrope eigenschappen hebben.                                                     (aangepast)
2.  De lidstaten stellen een lijst op van de fabrikanten en van de verdelers die mogen    (aangepast)
    beschikken over werkzame substanties welke voor de vervaardiging van
    geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik met de in lid 1 bedoelde
    eigenschappen kunnen worden gebruik-t. Deze personen moeten gedetailleerde
    registers bijhouden over alle transacties met substanties die kunnen worden gebruikt
    voor de vervaardiging van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik; zij
    moeten die registers tenminste drie jaar voor inspectie ter beschikking houden van de
    bevoegde autoriteiten.
3.  De wijzigingen in de lijst van de in lid 1 genoemde substanties dienen volgens de     (aangepast)
    procedure van artikel 90 te worden vastgesteld.
                                        Artike/69
De lidstaten zorgen ervoor dat de eigenaar of de verantwoordelijke van de voor de         811851!EEG
productie van levensmiddelen bestemde dieren de bewijzen kan leveren van de aankoop,      art. 50 quater
het bezit en de toediening van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die de        (gewijzigd bij Richtlijn
substanties bevatten welke zijn opgesomd in artikel 68; de lidstaten kunnen deze          90/676!EEG
verplichting uitbreiden tot andere geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.          art. 1, punt 27)
                                                                                          (aangepast)
Zij kunnen met name eisen dat een register wordt bijgehouden waarin tenminste de
volgende gegevens voorkomen:
a)  datum;
b) identificatie van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;
c)  hoeveelheid;
d) naam en adres van de leverancier van het geneesmiddel;
e)  identificatie van de behandelde dieren.
                                                                51
 ---pagebreak---                                          Artike/70
In afwijking van de artikelen 9 en 67 zien de lidstaten erop toe dat dierenartsen die         811851/EEG
diensten verlenen in een andere lidstaat, geprefabriceerde geneesmiddelen voor                art. 4, lid 5
diergeneeskundig gebruik, andere dan immunologische geneesmiddelen voor                       (gewijzigd bij Richtlijn
diergeneeskundig gebruik, wanneer die geneesmiddelen niet worden toegelaten in de             90/676/EEG
lidstaat waar de diensten worden verleend, hierna "de ontvangende lidstaat" genoemd, in       art. 1, punt 4)
kleine, de dagelijkse behoeften niet overschrijdende hoeveelheden bij zich mogen hebben       (aangepast)
en aan de dieren mogen toedienen, mits aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:
a) de in de artikelen 5, 7 en 8 bedoelde vergunning voor het in de handel brengen m,oet
     zijn afgegeven door de bevoegde autoriteiten van de lidstaat waar de dierenarts is
     gevestigd;
b) de dierenarts moet de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik in de
     oorspronkelijke verpakking van de fabrikant vervoeren;
c)   in het geval van toediening van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik aan
     voor de productie van levensmiddelen bestemde dieren moeten deze geneesmiddelen
     kwalitatief en kwantitatief dezelfde werkzame stoffen bevatten als                 welke
     overeenkomstig de artikelen 5, 7 en 8 in de ontvangende lidstaat zijn toegestaan;
d) de dierenarts die diensten verricht in een ontvangende lidstaat, stelt zich op de
     hoogte van de in deze lidstaat gevolgde goede veterinaire praktijken en neemt de
     wachttijd in acht die vermeld staat op het etiket van h~t betrokken geneesmiddel voor
     diergeneeskundig gebruik, tenzij hij redelijkerwijs :~;:Jch! kan worden te weten dat
     overeenkomstig deze goede veterinaire praktijk .:11 een langere wachttijd moet
     worden voorgeschreven;
e)   de dierenarts mag geen geneesmiddelen voor           .·• .neeslmndig gebruik leveren aan
     de eigenaren of de verantwoordelijken van in J·e ontvangende lidstaat behandelde
     dieren, tenzij de wetgeving van de ontvang~·rr rJe lidstaat dat toestaat; in dat geval
     levert hij een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik a1leen voor de dieren die
     aan zijn zorgen zijn toevertrouwd en uïtslnitend in de minimale hoeveelheden van
     het geneesmiddel die noodzakelijk zijn voor de voltooiing van de behandeling van de
     betrokken dieren;
t)   de dierenarts moet gedetailleerde registers bijhow.~ aver de L~hrmdclde dieren, de
     diagnose, de toegediende geneesmiddelen VOür dietg~üecskundig gebruik, de
     toegediende doses, de duur van de behandeling en de in acht genomen wachttijd. Hij
     moet die registers tenminste drie jaar voor inspectie ter beschikking houden van de
     bevoegde autoriteiten van de ontvangende lidstaat;
g) het gamma en de hoeveelheid van de door de dierenarts vervoerde geneesmiddelen
     voor diergeneeskundig gebruik mogen het voor de dagelijkse behoeften van een
     goede diergeneeskundige praktijk algemeen vereiste niveau niet overschrijden.
 ---pagebreak---                                        Artikel 71
1. Bij ontbreken van een specifieke communautaire wetgeving inzake het gebruik van    90/677/EEG
   immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik voor het beheersen     art. 4
   en bestrijden of voor het uitroeien van een dierziekte mag een lidstaat            (aangepast)
   overeenkomstig zijn nationale wetgeving de fabricage, de invoer, het houden, de
   verkoop, de levering en/of het gebruik van immunologische geneesmiddelen voor
   diergeneeskundig gebruik voor zijn gehele grondgebied of voor een deel daarvan
   verbieden indien wordt vastgesteld dat:
a) de toediening van het geneesmiddel aan dieren de uitvoering van een nationaal
   programma voor de diagnose, de beheersing, de bestrijding of de uitroeiing van een
   dierziekte doorkruist, of moeilijkheden zou opleveren voor het certificeren van de
   afwezigheid van besmetting van levende dieren of van levensmiddelen of andere
   producten die van de behandelde dieren verkregen zijn;
b) de ziekte waartegen het geneesmiddel geacht wordt immuniteit te verlenen, in het
   betrokken gebied nauwelijks voorkomt.
2. De bevoegde autoriteiten van de lidstaten brengen de Commissie op de hoogte van    (aangepast)
   alle gevallen waarin lid 1 wordt toegepast.
                                                           53
 ---pagebreak---                                      TITEL VII
                        GENEESMIDDELENBEWAKING
                                       Artike/72
De lidstaten treffen alle passende maatregelen om te bevorderen dat vermoedelijke      8118511EEG
bijwerkingen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik bij de bevoegde          art. 42 sexies
autoriteit worden. gemeld.                                                             (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
                                                                                       art. 1, punt 12)
                                                                                       (aangepast)
                                       Artike/73
Teneinde te waarborgen dat inzake binnen de Gemeenschap tOegelaten geneesmiddelen      81/851/EEG
voor diergeneeskundig gebruik de geëigende administratieve besluiten worden' genomen,  art. 42 bis      .
rekening houdend met de verkregen gegevens over de vermoedelijke bijwerkingen van de   (gewijzigd bij Richtlijn. 93/40/EEG
geneesmiddelen bij normaal gebruik, voeren de lidstatèn eert systeem voor              art. 1, punt 12)
geneesmiddelenbewaking in. Dit systeem 'zal wotden gebruikt voor de verzameling van    (~angepast)
voor het toezicht op geneesmiddelen voor dierg:eneeskundig gebruik nuttige gegevens,
met name over bijwerkingen van die geneesmiddelen bij dieren en voor de
wetenschappelijke beoordeling van deze gegevens.
De verzamelde gegevens moeten gerelateerd worden aan               d~   gegevens over
geneesmiddelenconsumptie.
Het systeem. dient ook gegevens te verzamelen over frequent waargenomen gevallen van
verkéerd gebruik en van emstig misbruik van het geneesmiddel voor diergeneeskundig
gebruik.
                                       Artike/74
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt voortdurend ell:       811851/EEG
zonder onderbreking bijgestaan door een terzake gekwalificeerde, voor de               art. 42 quater
geneesmiddelenbewaking verantwoordelijke persoon.                                      (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
                                                                                       art. 1, punt 12)
Deze laatste is belast met:                                                            (aangepast)
a) de totstandbrenging en het beheer van een systeem dat waarborgt dat gegevens over
    alle vermoedelijke bijwerkingen die aan het personeel van de onderneming,
    waaronder het verkooppersoneel en de artsenbezoekers, worden gemeld, op één punt
    worden verzameld en geordend;
b) de voorbereiding van de in de artikel 75 genoemde verslagen voor de bevoegde
    autoriteiten in de vorm die door deze autoriteiten wordt voorgeschreven,
    overeenkomstig de relevante communautaire of nationale richtsnoeren;        ·
c) de taak ervoor te zorgen dat aan elk verzoek van de bevoegde autoriteiten om
    verstrekking van de nodige aanvullende gegevens voor de beoordeling van de aan
    een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik verbonden voordelen en risico's,
    snel en volledig wordt voldaan, met inbegrip van gegevens over het afzetvolume van
    of het aantal recepten voor het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig
    gebruik.
                                                            54
 ---pagebreak---                                          Artike/75
 1.  De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient · van alle           81/851/EEG
     vermoedelijke ernstige bijwerkingen waarvan hij in kennis wordt gesteld,             art. 42 quinquies
     aantekening te houden en deze onverwijld en uiterlijk binnen vijftien dagen na       (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
     ontvangst van die gegevens aan de bevoegde autoriteit te melden.                     art. 1, punt 12)
                                                                                          (aangepast)
2.   De houder van de vergunning voor het in de handel brengen houdt gedetailleerde       (aangepast)
     verslagen bij van alle andere vermoedelijke bijwerkingen die hem zijn gemeld.
     Tenzij voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen andere
     voorwaarden zijn gesteld, moeten deze verslagen op eerste verzoek, en anders tijdens
     de eerste twee jaar na het verlenen van de vergunning tenminste om de zes maanden
     en tenminste eenmaal per jaar voor de daaropvolgende drie jaar, bij de bevoegde
     autoriteit worden ingediend. Daarna worden deze verslagen met tussenpozen van vijf
     jaar samen met de aanvraag voor verlenging van de vergunning of op eerste verzoek
     ingediend. Deze verslagen gaan vergezeld van een wetenschappelijke beoordeling.
                                         Artike/76
De lidstaten dragen er zorg voor dat meldingel\ van vermoedelijke ernstige bijwerkingen   81/851/EEG
onverwijld aan het Bureau en de houder van de vergunning voor het in de handel brengen    art. 42 septies
ter kennis worden gebracht, en in elk geval binnen vijftien dagen na de melding.          (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
                                                                                          art. 1, punt 12)
                                                                                          (aangepast)
                                         Artike/77
Om de uitwisseling van gegevens over geneesmiddelenbewaking in de Gemeenschap te          81/851/EEG
vergemakkelijken stelt de Commissie, in overleg met het Bureau, de lidstaten en de        art. 42 octies
betrokken partijen, richtsnoeren op voor de verzameling, de verifiëring en de presentatie (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
van de verslagen over bijwerkingen.                                                       art. I, punt 12)
                                                                                          (aangepast)
Bij de opstelling van deze richtsnoeren dient rekening te worden gehouden met de
internationale harrnoniseringswerkzaamheden inzake terminologie en classificatie op het
gebied van de geneesmiddelenbewaking wanneer deze bruikbaar zijn voor
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
                                                               55
 ---pagebreak---                                         Artikel 78
I.  Indien de bevoegde autoriteit van een lidstaat naar aanleiding van de beoordeling van 811851/EEG
    verslagen over bijwerkingen van oordeel is dat een vergunning voor het in de handel   art. 42 novies
    brengen moet worden gewijzigd, geschorst of ingetrokken, stelt deze het Bureau en     (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
    de houder van de vergunning voor het in de handel brengen hiervan onverwijld in       art. 1, punt 12)
    kennis.                                                                               (aangepast)
2.  In noodgevallen kan de betrokken bevoegde autoriteit het in de handel brengen van
    een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik opschorten, mits het Bureau
    daarvan uiterlijk op de eerstvolgende werkdag in kennis wordt gesteld.
                                        Artike/79
De wijzigingen die ter aanpassing van de bepalingen van de artikelen 72 tot en met 78     81/851/EEG
aan de wetenschappelijke en technische vooruitgang noodzakelijk kunnen zijn, worden       art. 42 decies
vastgesteld overeenkomstig de procedure van artikel90.                                    (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
                                                                                          art. 1, punt 12)
                                                                                          (aangepast)
                                                                56
 ---pagebreak---                                       TITEL VIII
                            TOEZICHT EN SANCTIES
                                        Artikel 80
1. De bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat ziet er door middel van herhaalde    81/851/EEG
   inspectie op toe dat de wettelijke voorschriften betreffende geneesmiddelen voor      art. 34, 1ste alinea
   diergeneeskundig gebruik worden nageleefd.                                            (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                         90/676/EEG
                                                                                         art. I, punt 19)
                                                                                         (aangepast)
   Deze inspecties worden verricht door personeel van de bevoegde autoriteiten, dat      81/851/EEG
   gemachtigd moet zijn om:                                                              art. 34, 2de alinea
                                                                                         (aangepast)
   a) inspecties te verrichten in de inrichtingen voor de vervaardiging en de handel en
        in de laboratoria die er door de houder van de vergunning voor de vervaardiging
        met de uitvoering van controles krachtens artikel 24 zijn belast;
   b) monsters te nemen;
   c) kennis te nemen van alle documenten die betrekking hebben op hetgeen. wordt
        geïnspecteerd, onder voorbehoud van de op 9 oktober 1981 in de lidstaten van
        kracht zijnde bepalingen die deze bevoegdheid met betrekking tot de
        beschrijving van de fabricagewijze beperken.
2. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen opdat de fabrièageprocessen die voor  90/677/EEG
   de vervaardiging van immunologische geneesmiddelen voor ditTgeneeskundig              art. 3, lid 1
   gebruik worden toegepast, volledig worden gevalideerd en toelaten tè waarborgen
   dat de partijen ononderbroken conform zijn.
3. Het personeel van de bevoegde autoriteit brengt n1 iedere inspectie bedoeld in lid 1, 81/851/EEG
   verslag uit over de naleving door de fabrikant van de beginselen en richtsnoeren      art. 34, 3de alinea
   inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor                  (gewijzigd bij Richtlijn
   diergeneeskundig gebruik bedoeld in artikel 51. De inhoud van deze verslagen wordt    90/676/EEG
   medegedeeld aan de aan inspectie onderworpen fabrikant.                               art. 1, punt 19)
                                                                                         (aangepast)
                                        Artikel 81
l. De lidstaten treffen de nodige maatregelen opdat de houder van de vergunning voor     811851/EEG
   het in de handel brengen en, in voorkomend geval, de houder van de vergunning         art. 35
   voor de vervaardiging het bewijs leveren dat de controles op het geneesmiddel voor    (aa~gepast)
   diergeneeskundig gebruik en!of op de bestanddelen en op de tussenproducten tijdens
   de vervaardiging, zijn verricht volgens de methoden die voor de vergunning voor het
   in de handel brengen zijn vastgesteld.
                                                               57
 ---pagebreak--- 2. Voor de toepassing van lid 1 kunnen de lidstaten van de houders van de vcrgunning       90/677/EEG
   voor het in de handel brengen van immunologische geneesmiddelen voor                    art. 3, lid 2
   diergeneeskundig gebruik verlangen dat zij kopieën van alle controleverslagen,          (aangepast)
   ondertekend door de bevoegde persoon overeet:1komstig artikel 55, aan de bevoegde
   autoriteiten voorleggen.
   De houder van de vergunning voor het in de handel brengen van immunologische
   geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik moet ervoor zorgen dat er van elke
   partij geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik tenminste tot de uiterste
   gebruiksdatum ervan voldoende monsters in voorraad worden gehouden en moet
   deze op verzoek snel aan de bevoegde autoriteiten verschaffen.
                                         Artikel 82
1. Wanneer een lidstaat zulks noodzakelijk acht, kan hij van de houder van de              90/677/EEG
   vergunning voor het in de handel brengen van een immunologisch geneesmiddel             art. 3, lid 3
   voor diergeneeskundig gebruik verlangen dat hij van de partijen van het product in      (aangepast)
   onverpakte vorm en/of van dat geneesmiddel, vóór het in het verkeer brengen ervan,
   ter controle monsters verschaft aan een laboratorium van de Staat of aan een door de
   lidstaat erkend laboratorium.
   In het geval van een in een andere lidstaat vervaardigde partij die door de bevoegde
   autoriteit van een andere lidstaat is onderzocht en waarvan is verklaard dat zij met de
   nationale specificatics overeenstemt, mag die controle eerst geschieden nadat de
   controleverslagen voor de desbetreffende partij zijn onderzocht en de Commissic van
   een en ander in kennis· is gesteld en voorzover het vcrschil tussen de veterinaire
   voorschriften in de twee lidstaten de controle rechtvaardigt.
2. Tenzij aan de Commissic wordt meegedeeld dat meer tijd nodig is om de analyses te
   voltooien, 7.i~n de lidstaten erop toe dat dit onderzoek binnen zestig dagen na
   ontvangst van de monsters wordt uitgevoerd. De houder van de vergunning voor het
   in de handel. brengen wordt binnen dezelfde tem1ijn in kermis gesteld van het
   resultaat van dit onderzoek.
3. De lidstaten stellen de Commissie er vóór 1 januari 1992 van in kennis welke            (aangepast)
   immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik voorafgaand aan
   het in de handel brengen aan een officiële verplichte controle zijn onderworpen.
                                                               58
 ---pagebreak---                                          Artikel 83
De vergunning voor het in de handel brengen wordt door de bevoegde autoriteiten van de    81/851/EEG
lidstaten geschorst of ingetrokken, wanneer blijkt dat:                                   art.36
                                                                                          (aangepast)
a)   het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, wanneer het wordt gebruikt zoals
     bij de aanvraag van de vergunning of op een later tijdstip is aangegeven, schadelijk
     is;
b) de therapeutische werking van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik bij
     de behandelde diersoort ontbreekt;
c) het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik niet de opgegeven kwalitatieve en
     kwantitatieve samenstelling bezit;
d) de aangegeven wachttijd niet voldoende is om te garanderen dat van het behandelde
     dier afkomstige levensmiddelen geen residuen bevatten die gevaren voor de
     gezondheid van de consument kunnen opleve~en;
e)   het. geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt aangeboden voor een
     gebruik dat op grond van andere communautaire voorschriften vcrboden is. ·
     In afwachting van communautaire voorschriften kunnen de bevoegde autoriteiten
     evenwel de vergunning voor een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik
     weigeren indien deze maatregel noodzakelijk is ter beschcnning van de
     volksgezondheid, de consument of de gezondheid van dieren;
f)   de krachtens artikell2, artikell3, lid I, en artikel 27 in het dossier voorkomende
     inlichtingen onjuist zijn;
g) de in artikel 81, lid I, bedoelde controles niet zijn verricht;
h) de in artikel 26, lid 2, bedoelde verplichting niet is nagekomen.
De vcrgunning kan ook worden geschorst of ingetrokken wanneer beweze~ is dat:             (aangepast)
a) de krachtens artikel 12 en artikell3, lid I, in het dossier voorkomende inlichtingen
     niet zijn gewijzigd overeenkomstig artikel27, lid I;
b) niet ieder nieuw element als bedoeld in artikel 27, lid 3, ter kennis van de bevoegde
     autoriteiten is gebracht.
                                                                  59
 ---pagebreak---                                             Artike/84
1.  Onvenninderd artikel 83 treffen de lidstaten de nodige maatregelen om te                 81/851/EEG
    bewerkstelligen dat de aflevering van het geneesmiddel voor diergeneeskundig             art.37
    gebruik wordt verboden en het geneesmiddel uit de handel wordt genomen wanneer:          (aangepast)
a)  blijkt dat het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik schadelijk is wanneer het
    wordt gebruikt zoals bij de aanvraag van de vergunning of overeenkomstig
    artikel 27, lid 5, op een later tijdstip is aangegeven;
b) de therape·:tischc werking van het gencesmiddel voor diergeneeskundig gebruik op
    de behandelde diersoort ontbreekt;
c)  het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik niet de opgegeven kwalitatieve en
    kwantitatieve samenstelling bezit;
d) de aangegeven wachttijd niet voldoende is om te garanderen dat van het behandelde
    dier afkomstige levensmiddelen geen residuen bevatten die gevaren voor de
    gezondheid van de consument kmmen opleveren;
e)  de in artikel 81, lid 1, bedoelde controles niet zijn vcrricht of wanneer aan een andere
    eis of verplichting met betrekking tot het vcrlenen van de vergunning voor de
    vervaardiging niet is voldaan.
2. De bevoegde autoriteit kan het verbod op aflevering cm het uit de handel nemen
    beperken tot de fabricagepartijen die betwist worden.
                                            Artike/85
1.  De vcrgunning voor de vervaardiging wordt door dJ~~;: ~:J:cvoegde autoriteit van een     81/851/EEG
    lidstaat voor een bepaalde categorie preparaten of '<!üor alle preparaten geschorst of   art. 38
    ingetrokken wanneer aan één van de eisen van art.ik:d 45 niet meer wordt voldaan.        (aangepast)
2.  Behoudens de in artikel 84 genoemde maatregelen, kan de bevoegde autoriteit van
    een lidstrït, hetzij de vervaardiging of de invoer uit dcr(b lar~dcn van
    gencesmiddelen voor diergeneeskundig gebmik tijdelijk doen beëindigen~ hetzij de
    vergu.tming voor de vervaardigïng voor een bepaalde categorie van preparaten of
    voor alle preparaten schorsen of intrekken nndicn de bepalingen voor d~
    vervaardiging of voor de invoer uit derde landen niet worden nageleefd.
                                            Artike/86
De bepalingen van deze titel zijn van toepassing op homeopathische geneesmiddelen            92174/EEG
voor diergeneeskundig gebruik.                                                               art 4, 1stc alinea
                                                                                             (aangepast)
                                            Artike/87
De lidstaten treffen passende maatregelen om dicrcnart:;cn en andere betrokken               81/851/EEG
beroepscategorieën . ertoe aan te sporen elke bijwerking van gcnccsmidddcn voor              art. 38 bis
diergeneeskundig gebruik aan de bevoegde autoriteit<~n te melden.                            (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                             90/676/EEG
                                                                                             art. 1, punt 20)
                                                                                              (aangepast)
                                                                   60
 ---pagebreak---                                       TITEL IX
                             PERMANENT COMITÉ
                                       Artike/88
1.  Er wordt voor de aanpassing aan de technische vooruitgang van de richtlijnen voor  811852/EEG
    de opheffing van de technische handelsbelemmeringen in de sector geneesmiddelen    art. 2 ter
    voor diergeneeskundig gebruik een Permanent Comité voor geneesmiddelen voor        (gewijzigd bij Richtlijn 87 /20/EEG
    diergeneeskundig gebruik ingesteld, hierna het "Permanent Comité" genoemd, dat is  art. 1, punt 1)
    samengesteld uit vertegenwoordigers van de lidstaten en wordt voorgezeten door een (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
   vertegenwoordiger van de Commissie.                                                 art. 2)
                                                                                       (aangepast)
2.  Het Permanent Comité stelt zijn reglement van orde vast.
                                       Artike/89
De voor de aanpassing van bijlage I aan de wetenschappelijke en technische vooruitgang 811852/EEG
benodigde wijzigingen worden vastgesteld volgens de procedure van artikel90.           art. 2 bis
                                                                                       (gewijzigd bij Richtlijn 87/20/EEG
                                                                                       art. 1, punt 1)
                                                                                       (aangepast)
                                                             61
 ---pagebreak---                                           Artikel 90
\Vanneer de in dit artikel vervatte procedure wordt gevolgd, wordt de Commissie            811851/EEG
bijgestaan door het Permanent Comité.                                                      art. 42 undecies
                                                                                           (gewijzigd bij Richtlijn
De vertegenwoordiger van de Commissie legt het Permanent Comité een ontwerp voor van       93/40/EEG
de te nemen maatregelen. Het Permanent Comité brengt advies uit over dit ontwerp bim1en    art. 1, punt 13)
een termijn die de voorzitter kan vaststellen naar gelang van de urgentie van de materie.  (aangepast)
Het Pcrn1anent Comité spreekt zich uit met de meerderheid van stemmen die in artikel205,
lid 2, van het Verdrag is voorgeschreven voor de aanneming van de besluiten die de Raad
op voorstel van de Commissie dient te nemen. Bij de stemming in het Permanent Comité
\Vonlen de stemmen van de vertegenwoordigers van de lidstaten gewogen overeenkomstig
genoemd artikel. De voorzitter neemt niet aan de stemming deel.
De Commissie stelt de beoogde maatregelen vast wanneer zij in overeenstemming zijn met
het advies van het Permanent Comité.
Wanneer de beoogde maatregelen niet in overeenstemming zijn met het advies van het
Permanent Comité of indien geen advies is uitgebracht, dient de Commissie onverw~jld bij
de Raad een voorstel in betreffende de te nemen maatregelen. De Raàd besluit met
gekwalificeerde meerderheid van stemmen.
Indien de Raad, na verloop van een termijn van drie maanden na de indiening van het
voorstel bij de Raad, geen besluit heeft genomen, worden de voorgestelde maatregelen
door de Commissie vastgesteld.
                                          Artikel 91
\'lanneer de in dit artikel vervatte procedure wonL       ~;evo]gd, wordt de Conunissie    81/851/EEG
bijgestaan door het Permanent Comité.                                                      art. 42 duodecies
                                                                                           (gew~jzigd bij Richtlijn
De vertegenwoordiger van de Commissie legt het Permanent Comité een ontwerp voor van       93/40/EEG
de te nemen maatregelen. Het Pem1anent Comité brengt advies uit over dit ontwerp bitmen    art. 1, punt 13)
een termijn die de voorzitter kan vaststellen naar gelang v::m de urgentie van de materie. (aangepast)
Het Permanent Comité spreekt zich uit met de meerderheid van stemrm::n dit' in artikel205,
lid 2, van het Verdrag is voorgeschreven voor de aanneming van de besluiten die de Raad
op voorstel van de Commissie dient te nemen. Bij de stemming in het Pennanent Comité
worden de stenm1en van de vertegenwoordigers van de lidstaten ge\vvgen overeenkomstig
genoemd artikel. De voorzitter neemt niet aan de stemming deel.
De Commissie stelt de beoogde maatregelen vast wanneer zij in overeenstemming zijn met
het advies van het Permanent Comité.
Wanneer de beoogde maatregelen niet in overeenstemming zijn met het advies van het
Permanent Comité of indien geen advies is uitgebracht, dient de Commissie onverwijld bij
de Raad een voorstel in betTeffende de te nemen maatregelen. De Raad besluit met
gekwalificeerde meerderheid van stemmen .
Indien de Raad na verloop van een termijn van drie maanden na de indiening van het
voorstel bij de Raad geen besluit heeft genomen, worden de voorgestelde maatregelen door
de Commissie vastgesteld, behalve wanneer de Raad zich met gewone .rneenkdteid van
stenunen tegen genoemde maatregelen heeft uitgesproken.
 ---pagebreak---                                             TITEL X
                                ALGEMENE BEPALINGEN
                                            Artike/92
  De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstelligen dat de betrokken      81/851/EEG
  bevoegde autoriteiten elkaar de nodige inlichtingen verstrekken, meer bepaald om te         art.39
  waarborgen dat aan de eisen voor de verlening van de vergunning voor de vervaardiging       (gewijzigd bij Richtlijn
  of voor die van de vergunning voor het in de handel brengen wordt voldaan.                  90/676/EEG
                                                                                              art. 1, punt 21)
  De lidstaten leggen, op een met redenen omkleed verzoek, onmiddellijk de in artikel 80,     (aangepast)
  lid 3, bedoelde verslagen voor aan de bevoegde autoriteiten van een andere lidstaat.
  Indien de lidstaat die de verslagen ontvangt, na kennisneming ervan, van oordeel is dat
  hij de conclusies van de bevoegde autoriteiten van de lidstaat waar het verslag werd
  opgemaakt, niet kan aanvaarden, stelt hij de desbetreffende bevoegde autoriteiten onder
  opgave van de redenen op de hoogte en kan hij om nadere informatie verzoeken. De
· betrokken lidstaten beijveren zich tot overeenstemming te geraken. Indien nodig, wordt
  bij ernstige meningsverschillen de Commissie door een van de betrokkene lidstaten op de
  hoogte gebracht.
                                            Artike/93
  1.   Iedere lidstaat treft de nodige maatregelen om de besluiten tot vergunning voor het in 81/851/EEG
       de handel brengen onverwijld het Bureau ter kennis te brengen, evenals alle besluiten  art.42
       tot weigering of tot intrekking van een vergunning voor het in de handel brengen, tot  (gewijzigd bij Richtlijn
       vernietiging van het besluit tot weigering of intrekking van een Vl rounning voor het  90/676/EEG
       in de handel brengen, tot het verbieden van de aflevering en tot h, , uit de handel    art. 1, punt 22)
       nemen, alsmede de redenen voor die besluiten.                                          (aangepast)
  2.   De houder van een vergunning voor het in de handel brengen, is verplicht de
       betrokken lidstaten onverwijld in kennis te stellen van elke stap die door hem is
       ondernomen om het in de handel brengen v2n een geneesmiddel voor
       diergeneeskundig gebruik op te schorten of een g ': 2~èesmiddèl voor diergeneeskundig
       gebruik uit de handel te nemen onder opgave van de redenen van deze stap indien
       deze betrekking heeft op de werkzaamheid van het geneesmiddel voor
       diergeneeskundig gebruik of op de bescherming van de volksgezondheid. De
       lidstaten zien erop toe dat deze informatie ter kennis van het Bureau wordt gebracht.
  3.   De lidstaten vergewissen zich ervan dat passende informatie over stappen die
       overeenkomstig de leden 1 en 2 worden ondernomen en die een weerslag kunnen
       hebben op de bescherming van de gezondheid in derde landen, onverwijld ter kennis
       worden gebracht van de bevoegde internationale organisaties met een aan het Bureau
       gerichte kopie.
                                            Artike/94
  Teneinde de kwaliteit en onschadelijkheid van in de Gemeenschap vervaardigde en in de       92174/EEG
 handel gebrachte homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te              art.5
 waarborgen, verstrekken de lidstaten elkaar de nodige inlichtingen, in het bijzonder die     (aangepast)
 welke in de artikelen 92 en 93 zijn vermeld.
                                                                   63
 ---pagebreak---                                            Artike/95
 1.   Op verzoek van de fabrikant van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik,             811851/EEG
      van de exporteur daarvan of van de autoriteiten van een derde land van invoer             art. 24 bis
      certificeren de lidstaten dat deze fabrikant in het bezit is van de vergunning voor de    (gewijzigd bij Richtlijn
      vervaardiging. Voor het afgeven van dergelijke certificaten is vereist dat de lidstaten:  90/676/EEG
                                                                                                art. 1, punt I 6)
     a)    rekening houden met de geldende administratieve voorschriften van de                (aangepast)
           \Vereldgezondheidsorganisatie;
     b) wat de voor uitvoer bestemde en op hun grondgebied reeds toegestane
           geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik betreft, een overeenkomstig
           artikel 25 goedgekeurde samenvatting van de kenmerken van het product of, bij
           gebreke daarvan, een gelijkwaardig document verstrekken.
2.   Indien de fabrikant niet in het bezit is van een vergunning voor het in de handel
     brengen, legt hij voor het opstellen van het in lid 1 bedoelde certificaat aan de         (aangepast)
     bevoegde autoriteiten een verklaring voor waarin wordt uiteengezet waarom een
     dergelijke vergunning niet beschikbaar is.
                                           Artike/96
Elk besluit:                                                                                   81/851/EEG
                                                                                               art. 41 + 40
     tot weigering, schorsing of intrekking van een vergunning voor het in de handel           (aangepast)
     brengen,
     tot het verbieden van de aflevering of tot het uit de handel nemen van een
     geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik,
     tot weigering, schorsing of intrekking van de 'V<~rgunning tot vervaardiging of tot
     invoer van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit derde Janden,
     tot tijdelijke beëindiging van de vervaardiging of van de invoer van geneesmiddelen
     voor diergeneeskundig gebruik uit derde landen,
kan slechts worden genomen op grond van de in de onderhavige richtlUn genoemde
redenen en moet nauwkeurig met redenen worden omkleed. Het besluit wordt ter kennis
gebracht van de belanghebbende onder opgave van de volgens het geldende recht
openstaande middelen van beroep en van de tennijn waarbinnen het beroep kan worden
ingesteld.
Elke lidstaat maakt de vergunningen voor het in de handel brengen, alsmede de besluiten
tot intrekking van de vergunning in zijn officHHe blad bekend.
                                           Artike/97
De lidstaten staan niet meer toe dat voor menselijke consumrtie bestemde                       81/851/EEG
levensmiddelen afkomstig zijn van dieren waarop geneesmiddelen zijn beproefd, tenzij           art. 4, lid 2, 2de alinea
door de Gemeenschap overeenkomstig Verordening (EEG) nr" 2377/90                               (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG
maximumwaarden aan residuen en een passende wachttijd zijn vastgesteld om te                   art. I, punt 2)
waarborgen dat deze maximumwaarden aan residuen in levensmiddelen worden                       (aangepast)
nageleefd.
 ---pagebreak---                                           TITEL XI
                                   SLOTB EPALINGEN
                                            Artike/98
De richtlijnen 811851/EEG, 81/852/EEG, 90/677/EEG en 92174/EEG, zoals gewijzigd
bij de in bijlage II, deel A, genoemde richtlijnen, worden ingetrokken, onverminderd de
verplichtingen van de lidstaten wat betreft de in bijlage Il, deel B, opgenomen
tijdslimieten voor de omzetting van de richtlijnen in nationaal recht.  '
Verwijzingen naar de ingetrokken richtlijnen gelden als verwijzingen naar de
onderhavige richtlijn en worden gelezen volgens de in bijlage 111 opgenomen
concordantietabeL
                                            Artike/99
Deze richtlijn treedt in werking op 1 januari 2000.
                                           Artike/100
Deze richtlijn is gericht tot de lidstaten.
Gedaan te Brussel, op
Voor het Europees Parlement                                Voorde Raad
De Voorzitter                                             De Voorzitter
                                                                65
 ---pagebreak---                                        BIJLAGE/
    ANALYTISCHE, PRE-KLINISCHE EN KLINISCHE NORMEN EN
                PROTOCOLLEN BETREFFENDE PROEVEN OP
     GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
INLEIDING                                                                                81/852/EEG
                                                                                         bijlage
De gegevens en bescheiden ·waarvan een aanvraag voor een vergunning voor het in de       (gewijzigd bij Richtlijn
handel brengen van diergeneesmiddelen krachtens artikell2 en artikell3, lid 1,           92/18/EEG
vergezeld moet gaan, dienen te worden ingediend overeenkomstig de eisen die in deze      art. 1)
bijlage zijn beschreven en rekening houdend met de aanwijzingen in de Mededeling aan     (aangepast)
de aanvragers .van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen
voor diergeneeskundig gebruik in de lidstaten van de Europese Gemeenschap, door de
Commissie gepubliceerd in Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese
Gemeenschap, deel V: Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.               ·
Bij het samenstellen van het dossier voor een aanvraag voor een vergunning voor het in
de handel brengen, dienen de aanvragers rekening te houden met de richtsnoeren van de
Gemeenschap met betrekking tot de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, door de Commissie gepubliceerd in
Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap.
Alle infonnatie die van belang is voor de beoordeling van het betrokken geneesmiddel,
ongeacht of zij voor het geneesmiddel gunstig dan wel ongunstig is, moet bij de aanvraag
worden gevoegd. Met name moeten alle relevante bijzonderheden worden verstrekt over
elke onvoltooide of gestaakte controle of proef met betrekking tot het geneesmiddel.
Voorts moet ook, wanneer de vergunning voor het in de handel brengen is verleend, alle
inforomtie over voordelen/risicobeoordeling, die niet bij de oorspronkelijke aanvraag
was gevoegd, onverwijld aan de bevoegde autoriteit worden medegedeeld.
De lidstaten zien erop toe dat alle dierproeven worden uitgevoerd overeenkomstig
Richtlijn 86/609/EEG van de Raad van 24 november 1986 inzake ~e onderlinge
aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten
betreffende de bescherming van dieren die voor experimentele en andere
wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt (1>.
De bepalingen van titel I van deze bijlage zijn van toepassing op geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik met uitzondering van immunologische geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik.
De bepalingen van titel 11 van deze bijlage zijn van toepassing op immunologische
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
(IJ PB L 358 van 18. 12. 1986, blz. l.
                                                             66
 ---pagebreak---                                          TITEL I                                             81/852/EEG
                                                                                             bijlage
           VOORSCHRJFTEN VOOR GENEESMIDDELEN VOOR                                            (gewijzigd bij Richtlijn
     DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK MET UITZONDERING VAN                                           92/18/EEG
              IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN VOOR                                             art. 1)
                                                                                             (aangepast)
                       DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
 DEEL 1
SAMENVATTING VAN H~T DOSSIER
A. Gegevens van administratieve aard
Van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarvoor de aanvraag wordt
ingediend, dienen de naam/namen van de werkzame stof( fen) ·te worden vermeld,
alsmede de dosering en de farmaceutische vorm ervan, de wijze en de vorm van
toediening en een beschrijving van de uiteindelijke aanbiedingsvorm van het
geneesmiddel met het oog op de verkoop ervan.                                  ·
Verder dienen naam en adres van de aanvrager te worden vermeld, alsmede naam en
adres van de fabrikant( en) en van de lokaties die betrokken zijn bij de verschillende fasen
van de vervaardiging (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de
fabrikant(en) van de werkzame stof(fen)) alsmede, in voorkomend geval, naam en adres
van de importeur.        ·
De aanvrager dient het aantal en· de titels van de delen van de ter ondersteuning van de
aanvraag ingediende documentatie te vermelden en de in voorkomend geval verstrekte
monsters op te geven.
Bij de inlichtingen van administratieve aard dient door de aanvrager een document te
worden gevoegd, waaruit blijkt dat de fabrikant vergunning heeft verkregen voor het
vervaardigen van de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, zoals gedefinieerd
in artikel 44, alsmede een lijst van landen waar een vcrgunning is verleend, kopieen van
alle samenvattingen van de kenmerken van het product overeenkomstig artikell4, zoals
deze door de lidstaten zijn goedgekeurd, alsmede een lijst van landen waar een aanvraag
is ingediend.
B. Samenvatting van de kenmerken van het product
De .aanvrager dient overeenkomstig artikel 14 een samenvatting van de kenmerken van
het product over te leggen.
Daarnaast verstrekt de aanvrager een of meer monsters of maquettes van het
handelsspecimen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, eventueel
vergezeld van oe bijsluiter.
                                                                67
 ---pagebreak--- C. Rapporten van deskundigen                                                            81/852/EEG
                                                                                        bijlage
Overeenkomstig artikel 15, leden 2 en 3, moeten rapporten van deskundigen worden        (gewijzigd bij Richtlijn
verstrekt over de analytische documentatie, de farmacologisch-toxicologische            92/18/EEG
documentatie, de documentatie betreffende residuen. en de documentatie betreffende      art. 1)
klinische. proeven.                                                                     (aangepast)
Elk deskundigenrapport dient te bestaan uit een kritische beoordeling van de
verschillende proeven en/of onderzoeken die overeenkomstig deze richtlijn zijn
uitgevoerd, waarbij alle voor beoordeling relevante gegevens moeten worden venneld.
De deskundige dient mede te delen of er naar zijn mening voldoende garanties bestaan
met betrekking tot de kwaliteit, de veiligheid en werkzaamheid van het desbetreffende
geneesmiddel. Een loutere samenvatting van de feiten is ontoereikend. · ·
Alle belangrijke gegevens dienen in een bijlage van het deskundigenrapport kort, indien
mogelijk in tabellen of grafieken, te worden samengevat. Het deskundigenrapport en· de
samenvattingen dienen exacte verwijzingen naar de infonnatie in de hoofddocumentatie
te bevatten.
Elk deskundigenrapport dient te worden opgesteld door een persoon m_et voldoende
kwalificaties en ervaring. Het rapport dat door de deskundige wordt gedateerd en
ondertekend, dient vergezeld te gaan van beknopte infonnatie omtrent de diplomas, de
opleiding en de beroepsactiviteiten van de deskundige. Banden die er beroepshalve
tussen de deskundige en de aanvrager mochten bestaan, dienen te worden gemeld.
                                                              68
 ---pagebreak---  DEEL2                                                                                     81/852/EEG
                                                                                         . bijlage
ANALYTISCH (FYSISCH-CHEMISCH, BIOLOGISCH OF
                                                                                           (gewijzigd bij Richtlijn
MICROBIOLOÇISCH) ONDERZOEK VAN GENEESMIDDELEN VOOR
                                                                                           92/18/EEG
DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK, MET UITZONDERING VAN
                                                                                           art. I)
 IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG
                                                                                           (aangepast)
GEBRUIK
Alle onderzoekprocedures dienen in overeenstemming te zijn met de stand van de
wetenschap. op dat tijdstip en dienen te zijn gevalideerd; de resultaten van het
validatieonderzoek moeten worden verstrek1.
Alle onderzoekprocedures moeten voldoende uitvoerig worden beschreven zodat zij bij
op verzoek van de bevoegde autoriteit verrichte controles reproduceerbaar zijn;
bijzondere apparatuur die daarbij mogelijkerwijs wordt gebruikt, dient voldoende
nauwkeurig te worden beschreven, eventueel met toevoeging van een schema; de
formules van de in het laboratorium gebruikte reagentia dienen zo nodig te worden
aangevuld met .:en beschrijving van de bereidingswijze. Voor onderzoekprocedures die
zijn opgenomen in de Europese Farmacopee of in de farmacopee van een lidstaat, kan
deze beschrijving worden vcrvangen door een gedetailleerde verwijzing naar de
desbetreffende fam1acopee.
A. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van de bestanddelen
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punt c), bij de aanvraag
voor een vergunning voor het in de handel brengen moeten worden gevoegd, dienen
overeenkomstig de volgende voorschriften te worden overgelegd.
1.  Kwalitatieve samenstelling
Onder "kwalitatieve samenstelling" van alle bestanddelen van· het geneesmiddel moet
worden verstaan, de benaming of de beschrijving van:
    de werkzame stof( fen),
    het bestanddeel of de bestanddelen van de excipiënten, ongeacht de aard ervan en de
    gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, . conserveermiddelen,
    hulpstoffen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaakverbeterende
    stoffen, aromatische stoffen, enz.,
    de bestanddelen die aan het middel zijn farmaceutische vorm geven en die met het
    middel Wl·' den ingenomen of anderszins aan dieren worden toegediend, zoals
    capsules, gelatinecapsules, enz.
Deze gegevens worden aangevuld met alle dienstige informatie over de recipiënt en
eventueel over de wijze van sluiting, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten
waannee het geneesmiddel zal worden gebruik1 of toegediend en die met het
geneesmiddel zullen worden verstrekt.
                                                             69
 ---pagebreak--- 2. Onder "algemeen gebruikelijke termen" ter aanduiding van de b~standdelen van                                      811852/EEG
     geneesmiddelen worden, onverminderd de overige bepalingen in artikell2, lid 3,                                  bijlage
     punt c), verstaan:                                                                                              (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                                                     92/18/EEG
     voor geneesmiddelen welke voorkomen in de Europese Farmacopee of, indien zulks                                  art. 1)
     niet het geval is, in de nationale farmacopee van een der lidstaten: de hoofdbenaming                           (aangepast)
     in de titel van de desbetreffende monografie, waarbij wordt verwezen naar de
     betrokken farmacopee,
     voor de overige geneesmiddelen: de door de Wereldgezondheidsorganisatie
     aanbevolen algemene internationale benaming, die gecombineerd kan worden met
     een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exaéte
     wetenschappelijke benaming; geneesmiddelen zonder algemene internationale of
     exacte wetenschappelijke benaming dienen te worden aangeduid met een verwijzing
     naar de herkomst en de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere
     dienstige vermeldingen,
     voor kleurstoffen: het "E-nummer", zoals dat aan deze stoffen is toegekend in
     Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december 1977 betreffende de onderlinge·
     aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake stoffen die kunnen worden
     toegevoegJ aan geneesmiddelen om deze te kleuren (1>.
3. Kwantitatieve samenstelling
3.1. Ter aanduiding van de "kwantitatieve samenstelling" van alle werkzame stoffen van
     geneesmiddelen dient, al naar gelang van de farmaceutische vonn, voor elke
     werkzame stof het gewicht of het aantal eenheden van biologische activiteit te
     worden aangegeven, hetzij per in te nemen eenheid hetzij per gewichts- of volume-
     eenheid.
Eenheden van biologische activiteit dienen te worden gebruikt voor stoffen die niet
chemisch kunnen worden gedefinieerd. Wanneer door de Wereldgezondheidsorganisatie
een internationale eenheid van biologische activiteit is gedefinieerd, dient deze te worden
gebruikt. Indien geen internationale eenheid is gedefmieerd, dienen de eenheden van
biologische activiteit zodanig te worden uitgedrukt, dat ondubbelzinnig informatie wordt
verstrekt over de activiteit van de stoffen.
Zoveel mogelijk dient de biologische activiteit per massa- of volume-eenheid te worden
vermeld.
Deze gegevens dienen te worden aangevuld:
     bij injecteerbare preparaten: met de massa of de eenheden van biologische activiteit
     van elke werkzame stof per recipient, rekening houdend met het volwne dat,
     eventueel i u oplossen e.d., kan worden gebruikt,
     bij geneesmiddelen die in druppelvorm worden toegediend: met de massa of de
     eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof corresponderend met het
     aantal druppels per milliliter of per gram van de bereiding,
     bij siropen, emulsies, granula en andere farmaceutische vormen van geneesmiddelen
     die volgens een bepaalde maat moeten worden toegediend: · met de massa of de
     eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per maateenheid.
111 PB L 11 van 14. 1. 1978, blz. 18. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij de Al."te van Toetreding van Spanje en Portugal.
                                                                                  70
 ---pagebreak--- 3.2. Werkzame stoffen in de vorm van verbindingen of van derivaten dienen kwantitatief 81/852/EEG
     te worden aangegeven met hun totale massa en, indien zulks noodzakelijk of bijlage
     belangrijk :s, met de massa van het werkzame moleculegedeelte of van de werkzame (gewijzigd bij Richtlijn
     moleculegedeelten.                                             ·                 ·    92/18/EEG
                                                                                           art. 1)
3.3. Voor geneesmiddelen die een we,rkzame stof bevatten, waarvoor voor het eerst in (aangepast)
     één van de lidstaten een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen
     wordt ingediend, dient de kwantitatieve samenstelling voor een werkzame stof dat
     een zout of een hydraat is, systematisch te worden uitgedrukt in de massa van het
     werkzame deel of de werkzame delen van het molecule. Voor alle later in de
     lidstaten toegelaten geneesmiddelen moet de kwantitatieve samenstelling voor
     dezelfde werkzame stof op dezelfde wijze worden vermeld.
4. Farmaceutisch onderzoek
Op de keuze van samenstelling, bestanddelen en verpakking en de gewenste functie van
de excipH~nten van het eindproduct dient een toelichting te worden verstrekt. Deze
toelichting moet zijn gebaseerd op wetenschappelijke gegevens uit fannaceutisch
onderzoek. Een overdosering moet worden vermeld en gemotiveerd.
B. Bcschrijving·van de fabricagewijze
In de krachtens artikel 12, lid 3, punt d), bij de aanvraag om een vergunning gevoegde
beschrijving van de fabricagewijze moet een bevredigend inzicht worden gegeven in de
aard van de verrichte handel~ngen.
Hiertoe moet ~,.-beschrijving tenminste bevatten:
     de verschillende fabricagefasen, zodat men kan nagaan of de voor de fannaceutische
     vorm gebruikte methoden niet kunnen leiden tot verandering van de bestanddelen,
     in geval van continuproductie, alle inlichtingen over de waarborgen betreffende de
     homogeniteit van het eindproduct,                                          ·
                                                                                                      •
    het daadwerkelijk gebruikte fabricagevoorschrift, met kwantitatieve opgaven van alle
     gebruikte stoffen, waarbij de hoeveelheden excipH!nten evenwel bij benadering
     kunnen worden opgegeven, voorzover de farmaceutische vorm dit nodig maakt;
     stoffen die gedurende ' de fabricage verdwijnen, . moeten worden vermeld;
     overdosering moet worden vermeld en gerechtvaardigd,
     de opgave van de fabricagestadia waarin monsternemingen plaatsvinden met het oog
     op procesbewaking, wanneer dit blijkens andere gegevens uit het dossier
     noodzakelijk is voor de kwaliteitscontrole van het eindproduct,
     experimentele studies die, indien een niet-standaard fabricagemethode is toegepast of
     indien dit essentieel is voor het geneesmiddel, de juistheid van het fabricageproces
     aantonen,
     voor steriele geneesmiddelen moeten details worden opgenomen ten aanzien van de
     gebruikte sterilisatieprocédés en!of aseptische procedures.
                                                                 71
 ---pagebreak---                                                                                               81/852/EEG
  C. Controle van de grondstoffen                                                             bijlage
                                                                                              (gewijzigd bij Richtlijn
  1.   In de zin van dit hoofdstuk wordt onder "grondstoffen" verstaan: alle bestanddelen     92/18/EEG
       van het geneesmiddel en, indien nodig, van de recipit:nt, zoals genoemd .in rubriek A, art. 1)
       punt 1.                                                                                (aangepast)
  Wanneer een werkzame stof,
       die niet wordt beschreven in de Europese Farmacopee noch in de farmacopee van
       een lidstaat, of
       die wel wordt beschreven in de Europese Farmacopee of in de farmacopee van een
       lidstaat, maar wordt bereid volgens een methode die ertoe kan leiden dat niet in d~
       monografie van de desbetreffende farmacopee vermelde verontreinigingen
       achterblijven, en waarvoor de kwaliteitscontrole niet afdoende aan de hand van de
       monografie kan worden uitgevoerd~
  wordt vervaardigd door een andere persoon dan de aanvrager, kan laatstgenoemde ervoor
  zorgen dat de gedetailleerde beschrijving van de fabricagemethode, de kwaliteitscontrole
  tijdens de fabricage en de procesvalidatie rechtstreeks door de fabrikant van de
  werkzame stof aan de bevoegde · a~toriteiten wordt verstrekt. .In dit geval dient de
  fabrikant de aanvrager echter alle gegevens te verstrekken die voor laatstgenoemde nodig
  kunnen zijn om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich te nemen. De
· fabrikant dient de aanvrager schriftelijk te bevestigen dat hij ervoor zal zorgen dat de
  verschillende charges een constante samenstelling hebben en dat hij het fabricageprocédé
  of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen.
  Documenten en bijzonderheden ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke
  verandering dienen aan de bevoegde autoriteiten te worden verstrekt.
  De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel12, lid 3, punten i) enj), en artikel
  13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, omvatten met
  name de resultaten van het onderzoek, voor werkzame · stoffen met inbegrip van
  chargeanalyse~, dat betrekking heeft op de kw~liteitscontrole van alle bestanddelen die
  zijn gebruikt .. Zij worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd.
  1.1. In farmacopees opgenomen grondstoffen
  De monografieën van de Europese Farmacopee zijn bindend voor alle daarin
  voorkomende producten.
  Voor de overige geneesmiddelen kan iedere lidstaat, voor geneesmiddelen die op zijn
  grondgebied worden vervaardigd, de naleving van zijn nationale farmacopee
  voorschrijven.
  Voor. toepassing van het bepaalde in artikel 12, lid 3, punt i), is het voldoende dat de
  bestanddelen in overeenstemming zijn met de voorschriften van de Europese Farmacopee
  of van de farmacopee van één der lidstaten. 'In dit geval kan de beschrijving van de
  analysemethoden worden vervangen door een gedetailleer4e verwijzing naar de
  desbetreffende farmacopee.
                                                                   72
 ---pagebreak--- ·Wanneer evenwel een in de Europese Farmacopee of in de farmacopee van een der            81/852/EEG
 lidstaten opgenomen grondstof bereid is volgens een methode waarbij niet in de           bijlage.
 monografie van deze farmacopee geverifieerde verontreinigingen in de grondstof kunnen    (gewijzigd bij Richtlijn
 achterblijven, moet van deze verontreinigingen alsmede van het maximaal toelaatbare      92/18/EEG
 gehalte melding worden gemaakt en moet een passende onderzoekmethode worden              art. I)
 beschreven.                                                                              (aangepast)
 Kleurstoffen dienen in alle gevallen te voldoen aan de eisen van Richtlijn 78/25/EEG.
 De op elke partij grondstoffen uit te voeren routineonderzoeken moeten worden vermeld
 in de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen. Als van andere
 onderzoeken dan de in de farmacopee vermelde gebruik wordt gemaakt, moet worden
 aangetoond dat de grondstoffen voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee.
 Wanneer de specificatic in een monografie van de. Europese Farmacopee of in de
 nationale farmacopee van een lidstaat onvoldoende mocht zijn om de kwaliteit van het
 geneesmiddel Î. ~- waarborgen, kunnen de .bevoegde autoriteiten van de houder van de .
 vergunning voor het in de handel brengen een meer passende specificatie eisen.
 Zij stellen de voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke autoriteiten hiervan op de
 hoogte. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen vcrschaft de voor
 deze farmacopee verantwoordelijke autoriteiten de bijzonderheden omtrent de
 opgegeven ontoereikendheid en de gebruikte aanvullende specificaties.
 Wanneer een grondstof noch in de Europese Farmacopee noch in de farmacopee van een
 lidstaat wordt beschreven, kan het aanvaardbaar zijn dat de monografie van een
 farmacopee van een derde land wordt gevolgd; in dat geval legt de aanvrager ~en
 exemplaar van de monografie over, indien nodig vergezeld van de validatie van de
 onderzoekprocedures in de monografie en, indien van toepassing, van een vertaling.
 1.2. Niet in een jàrmacopee opgenomen grondstoffen
 Bestanddelen die in geen enkele farmacopee voorkomen, dienen te worden beschreven in
 een monografie die gegevens bevat over ieder der hieronder vermelde rubrieken:
 a) de benaming van de stof, overeenkomstig rubriek A, punt 2, dient te worden
      aangevuld met de handelsnaam of de wetenschappelijke synoniemen;
 b) de defmitie van de stof, op dezeltäe wijze opgesteld als in de Europese Farmacopee,
      dient te zijn vergezeld van alle nodige bewijsstukken, met name, indien· nodig,
      betreffende.· de moleculaire structuur; deze bewijsstukken· dienen een passende
      beschrijving van de syntheseweg te bevatten. Bij stoffen die .slechts door hun
      fabricagewijze kunnen worden gedefmieerd, moet deze voldoende nauwkeurig
      worden beschreven om een in samenstelling en werking constante stof te kunnen
      karakteriseren;
 c) de identifiçatieproeven kunnen worden beschreven als volledige teclmieken, zoals
      deze werden gebezigd voor de vervaardiging van de stof, en als proe'vcn die bij
      wijze van routine dienen te worden verricht;
                                                                73
 ---pagebreak--- d) de zuiverheidsproeven dienen te worden beschreven in afhankelijkheid van alle te                          81/852/EEG -
      ver\.vachten verontreinigingen, met name van die welke een. schadelijke werking                        bijlage
      kunnen hebben, en, zo nodig, van die welke, gezien de samenstelling van het                            (gewijzigd bij Richtlijn 92/18/EEG
      geneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft, de · stabiliteit van het                             art. 1)
      geneesmiddel of de resultaten van het analytisch onderzoek ongunstig kunnen                            (aangepast)
      beütvloeden;
e) bij samengestelde stoffen van plantaardige of dierlijke oorsprong moet onderscheid
      worden gemaakt tussen het geval waarin een meervoudige farmacologische werking
      een chemische, fysische of biologische controle van de voornaamste bestanddelen
      nodig maakt, en het geval van stoffen die één of meer groepen van bestanddelen met
      soortgelijke werking bevatten die als één geheel mogen worden bepaald;
f)    wanneer· materiaal van dierlijke oorsprong wordt gebruikt, moeten maatregelen
      worden beschreven om de afwezigheid van mogelijk pathogeen materiaal te
      garanderen;
g) eventuele bijzondere voorzorgen die tijdens de opslag ·van de grondstoffen nodig
      kunnen zijn en, indien nodig, de maximale bewaartijd voordat de grondstof opnieuw
      moet worden onderzocht, dienen te worden vermeld.
1.3. Fysisch-chemische eigenschappen die de biologische beschikbaarheid kunnen
      beïnvloeden
Onderstaande gegevens met betrekking tot al dan niet in de farmacopee opgenomen
werkzame stoffen moeten als onderdeel van de algemene beschrijving van de werkzame
stoffen worden vermeld, indien deze de biologische beschikbaarheid van het
geneesmiddel beütvloeden:
      kristalvormen en     oplosbaarheidsco~ffici~nten,
      afmeting van de deeltjes, eventueel na verpulvering,
      hydratatietoestand,
      verdelingsco~ffici~nt voor olie/water <t>.
De eerste drie streepjes zijn niet van toepassing op stoffen die uitsluitend in opgeloste
vorm worden gebruikt.
2.    In gevallen waar uitgangsstoffen zoals micro-organismen, weefsels van plantaardige
      of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed) van menselijke
      of dierlijke oorsprong .of biotechnologische celpreparaten bij de fabricage van
      geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden gebruikt, dienen de
      herkomst en bewerking van de grondstoffen te worden .beschreven en
      gedocumenteerd.
Bij de beschri~' ing van de grondstoffen dient het fabricageprocédé te worden vermeld,
alsmede procedures voor zuivering/inactivering met validatie daarvan en alle procedures
voor procesbewaking die ·zijn bedoeld om 4e kwaliteit, de veiligheid en de constante
samenstelling van de verschillende charges van het eindproduct te garanderen.
 2.1. Wanneer celbanken zijn gebruikt, moet worden aangetoond dat de
      celkarakteristieken van de bij de productie en ook daarna gebruikte celpassage
      onveranderd zijn gebleven.
 111 De bevoegde autoriteiten kunnen ook depK-en pH-waarden vragen indien zij deze gegevens onontbeerlijk achten.
                                                                         74
 ---pagebreak---  2.2. Zaaimaterialen, celbanken, serumpools en andere materialen van biologische        81/852/EEG
      oorsprong en, indien mogelijk, de uitgangsstoffen waaruit deze zijn verkregen,    bijlage
      dienen te worden onderzocht op vreemd materiaal.                                  (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                        92/18/EEG
 Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is, mag  art. 1)
·het materiaal alleen worden gebruikt wanneer verwijdering en/qf inactivering van dit   (aangepast)
 materiaal bij de verdere bewerking ervan ge~aarborgd is en moet dit worden aangetoond.
 D. Controles op de tussenproducten tijdens de vervaardiging
 De gegevens en besche~den die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punten i) enj), en
 artikel 13, lid l, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, betreffen·
 met name de controles die men op de tussenproducten tijdens de vervaardiging kan
 vcrrichten teneinde zich van de bestendigheid van de technologische eigenschappen en
 het regelmatige verloop van de vervaardiging te vergewissen.
 Deze proeven zijn noodzakelijk om de controle op de overeenkomst van               het
 geneesmiddel met de formule mogelijk te maken, wanneer de aanvrager, bij wijze     van
 uitzondering, voor het eindproduct een analysemethode indient welke niet            de
 kwantitatieve analyse van alle werkzame stoffen (of van alle bestanddelen van      het
 excipiënt waarvoor dezelfde eisen gelden als voor de werkzame stoffen) omvat.
 Hetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwaliteitscontrole van het
 eindproduct, met name wanneer het geneesmiddel in belangrijke mate wordt bepaald
 door de wijze van vervaardiging.
 E. Controle op bet eindproduct
 I.   Voor de controle van het eindproduct omvat een batch van een eindproduct alle
      eenheden in een bepaalde farmaceutische vorm, die zijn vervaardigd van dezelfde'
      oorspronkelijke hoeveeUteid .materiaal en zijn onderworpen aan dezelfde· reeks
      fabricage- en/of sterilisatiebewerkingen, of, in het geval van een
      continuproductieproces, alle eenheden die in een bepaalde tijdsspanne zijn
      vervaardigd.
 In de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen dient te worden
 vcrmeld welke onderzoeken bij elke batch van het eindproduct worden uitgevoerd. Voor
 onderzoeken die niet bij elke charge worden uitgevoerd, dient de frequentie· te worden
 aangegeven. Ook tijdslimieten voor vrijgeving dienen te worden vermeld.
 De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punten i) enj), en
 artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, betreffen
 met name de controles op het eindproduct bij vrijgeving. Zij worden overeenkomstig de
 volgende voorschriften overgelegd.
 De bepalingen van de algemene monografieën van de Europese Farmacopee of, in andere
 gevallen, van de fannacopee van een lidstaat zijn van toepassing op alle daarin
 gedefmieerde producten.                                                         -
 Indien andere onderzoekprocedures en grenswaarden worden gebruikt dan zijn vermeld
 in de algemene monografieën van de Europese Farmacopee of, in andere gevallen, in de
 nationale farmacopee van een lidstaat, dient te worden aangetoond dat het eindproduct,
 als het volgens deze monografie~n ·zou worden onderzocht, zou voldoen aan de
 kwaliteitseisen van de farmacopee voor de betrokken farmaceutische vorm.
                                                              75
 ---pagebreak---    l.I. Algemene eigenschappen van het eindproduct                                            811852/EEG
                                                                                              bijlage
  Bepaalde controles van algemene eigenschappen moeten verplicht voorkomen on,çier de (gewijzigd bij Richtlijn
  proeven op het eindproduct. Deze controles hebben, telkens wanneer zulks nodig is, 92/18/EEG
  betrekking op de bepaling van het gemiddelde gewicht en de toegelaten spreiding, op .art. 1)
  mechanische, fysische of microbiologische proeven, op organoleptische eigenschappen, (aangepast)
  op fysische eigenschappen zoals dichtheid," pH, brekingsindex, enz. Voor elk van deze
  eigenschappen moeten door de aanvrager in elk afzonderlijk geval normen en
  aanvaardbaarheidsgrenzen worden omschreven.
  De testomstandigheden, de gebruikte apparatuur en de. normen worden nauwkeurig
  beschreven wanneer zij niet voorkomen in de Europese Farmacopee of. de nationale
  farmacopees van de lidstaten; dit geldt ook voor de gevallen waarin de in de
  voorgeschreven farmacopees bedoelde methoden niet van toepassing zijn.
  Bovendien worden de langs orale weg toe te dienen farmaceutische bereidingen in vaste
  vorm onderworpen aan onderzoek in vitro naar het vrijkomen en de oploss~elheid van de
  werkzame stof(fen); dit onderzoek wordt ook uitgevoerd in geval van toediening langs
  een ·andere weg, indien de bevoegde autoriteiten van de betrokken lidstaat dit nodig
  achten.
  1.2. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de werkzame stof(fen)
  De kwalitatieve en kwantitatieve analysen van de werkzame stof(fen) dienen te worden
  uitgevoerd bij een voor de charge representatief monster of bij een aantal afzonderlijk
  geanalyseerde gebruikseenheden.
  De maximaal toelaatbare afwijkingen van het gehalte der werkzame stoffen in het
  eindproduct mogen, tenzij hiervoor gegronde redenen aanwezig zijn, op het moment van
  de fabricage niet groter zijn dan ± 5 %.                          ·
  Op basis van stabiliteitsproeven moet de fabrikant de maximaal toelaatbare
  tolerantiegrenzen van het gehalte aan werkzame stoffen in het eindproduct, die van kra.cht
  zijn tot aan het einde van de voorgestelde houdbaarheidsperiode, voorstellen en
  rechtvaardigen.
  In bepaalde uitzonderlijke gevallen van· ingewikkelde mengsels, waarbij de
  gehaltebepaling van de werkzame stoffen, doordat er veel zijn of hun gehalte gering is,
  een gecomplice\!rd onderzoek vereist, dat bezwaarlijk voor elke productiebatch (partij)
  uitvoerbaar is, wordt toegestaan dat één of meer werkzame stoffen niet in het eindproduct
  worden bepaald, onder de uitdrukkelijke voorwaarde evenwel dat deze gehaltebepalingen
  plaatsvinden in tussenproducten tijdens de vervaardiging. Deze uitzondering mag niet
  worden uitgebreid tot de kwalitatieve analyse van genoemde stoffen. Deze
  vereenvoudigde methode dient in dat geval te worden. aangevuld niet een methode voor
' kwantitatieve beoordeling, die de bevoegde autoriteiten in staat stelt na te gaan of het in
  de handel gebrachte geneesmiddel overeenstemt met de formule.
  Een in vivo of in vitro biologische bepaling is verplicht, wanneer met fysisch-chemische
  methoden geen afdoende informatie over de kwaliteit van het geneesmiddel kan worden
  verkregen. Bij een dergelijke bepaling moeten zo mogelijk referentiematerialen worden
  gebruikt en statistische analyses worden uitgevoerd, zodat berekening van de
  betrouwbaarheidsgrenzen mogelijk is. Indien deze bepalingen niet bij het eindproduct
  kunnen worden gedaan, kunnen zij bij een tussenstap, zo laat mogelijk in het
  fabricageproces, worden uitgevoerd.
                                                                 76
 ---pagebreak---  Wanneer uit de in rubriek B vermelde gegevens blijkt dat bij de vervaardiging van het      81/852/EEG
geneesmiddel een aanzienlijke overmaat van een werkzame stof wordt gebruikt, moet in        bijlage
 de beschrijving van de methoden voor de controle op het eindproduct eventueel een          (gewijzigd bij Richtlijn
chemisch onderzoek of zelfs een toxicologisch-farmacologisch onderzoek zijn·                92/18/EEG
opgenomen naar de verandering die dit bestanddeel heeft ondergaan, eventueel vergezeld      art. I)
 van een kwalitatieve en!of kwantitatieve analyse van de afbraakproducten.                  (aangepast)
 1.3. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de bestanddelen van de excipiëns
Voorzover zulks noodzakelijk is, dienen de bestanddelen van de excipii!ns tenminste
kwalitatief te worden bepaald.
Met de voor de kwalitatieve analyse van kleurstoffen voorgestelde onderzoekprocedure
moet kurmen worden nagegaan of zij voorkomen in de lijst die is opgenomen in de
bijlage van Richtlijn 78/25/EEG.
Een bepalingsmetbode van de bovenste en de onderste grenswaarden is verplicht voor
conserveermiddelen en van de bovenste grenswaarde voor alle andere bestanddelen van
de excipiëns die fysiologische functies ongunstig kunnen beïnvloeden; de bepaling van
de bovenste en onderste grenswaarden voor de excipiëns is verplicht als het de
biologische beschikbaarheid van een werkzame stof kan beïnvloeden, tenzij de
biologische beschikbaarheid door andere passende proeven wordt gewaarborgd.
1.4. Proeven b~ireffende de veiligheid
Los van de toxicologisch-farmacologische proeven die met de aanvraag voor een
vergunning voor het in de handel brengen worden overgelegd, dienen in het analytische
gedeelte van het dossier de controles voor te komen die zijn verricht inzake veiligheid,
zoals steriliteit, bacteriële endotoxinen, pyrogene werking en lokale tolerantie bij
proefdieren, zulks telkens wanneer deze proeven als routineproeven nodig zijn ·ter
controle van de kwaliteit van het geneesmiddel.
F. Houdbaarhcidsproevcn
De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 12, lid 3, punten f) en i), bij de aanvraag
om een vergunning moeten worden gevoegd, worden overeenkomstig de volgende
voorschriften verstrekt.                                                               ,
Er dient een beschrijving te worden gegeven van he~ onderzoek dat is uitgevoerd om de
houdbaarheidstennijn, de aanbevolen opslagomstandigheden en de specificaties aan het
eind van de door de aanvrager voorgestelde houdbaarheidstermijn te bepalen.
Voor voormengsels voor diervoeders met medicinale werking· dient de noodzakelijke
informatie te 'vorden vcrstrekt betreffende de houdbaarheidstermijn voor deze
diervoeders die overeenkomstig de aanbevolen gebruiksvoorschriften uit deze
voormengsels worden bereid.
Wanneer een et>.tdproduct moet worden gereconstitueerd alvorens te worden toegediend,
dienen bijzonderheden over de voorgestelde houdbaarheidstermijn, alsmede relevante
gegevens betreffende de stabiliteit van het gereconstitueerde geneesmiddel te worden
verstrekt.
Voor recipiënten met meer dan een dosis moeten gegevens worden overgelegd
betreffende de houdbaarheidstemlijn van de inhoud nadat de recipiënt voor de eerste
maal is doorboord.
                                                               77
 ---pagebreak--- Wanneer een eindproduct atbraakproducten kan opleveren, dient de aanvrager daarvan                                81/852/EEG
opgave te doen en analysemethoden en on~erzoekprocedures te vermelden.                                            bijlage
                                                                                                                  (gewijzigd bij Richtlijn
In de conclusies dienen de resultaten te worden· opgenomen vàn analyses· op grond                                  92/18/EEG
waarvan         de       voorgestelde         houdbaarheidstermijn             onder     de      aanbevolen        art. 1)
opslagomstandigheden en de specificaties van het eindproduct aan het eind van de                                   (aangepast)
houdbaarheidstermijn onder deze aanbevolen opslagomstandigheden zijn bepaald.
Het maximaal aanvaardbare gehalte · aan atbraakproducten aan het eind van de
houdbaarheidstermijn dient te worden vermeld.
Een beschrijving van de interactie tussen het geneesmiddel en de recipient. moet worden
overgelegd in alle gevallen waarin het mogelijk wordt geacht dat het risico van een
dergelijke interactie bestaat, vooral wanneer het gaat om injecteerbare preparaten of om
aerosolen voor inwendig gebruik.                                    ·
DEEL3
CONTROLE OP VEILIGHEID EN RESIDUEN
De gegevens en bescheiden.die overeenkomstig artikel 12, lid 3, puntj), en artikell3, lid
1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, worden overgelegd
overeenkomstig de hieronder opgenomen voorschriften.
De lidstaten zorgen ervoor dat het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met
de bepalingen ten aanzien van goede laboratoriumpraktijken die zijn vastgelegd in
Richtlijn 87/18/EEG vari de Raad 0> en Richtlijn 88/320/EEG van de Raad (l).
A. Veiligheidsonderzoek
HOOFDSTUK I
UITVOERING VAN HET ONDERZOEK
 1.    Inleiding
Uit de veiligheidsdocumentatie moet(en) blijken:
 1) de mogelijke toxiciteit van het geneesmiddel . en de eventuele gevaarlijke of
       ongewenste bijwerking ervan in de voor dierlijk gebruik aangegeven
       omstandigheden; bij de beoordeling van deze bijwerkingen wordt rekening gehouden
       met de ernst van de ziektetoestand;
2) de mogelijke schadelijke uitwerking op de mens van residuen van het geneesmiddel
       voor diergeneeskundig gebruik of stoffen in voedingsmiddelen die zijn verkregen uit
       behandelde dieren, en de problemen die deze residuen bij de industriele verwerking
       van levensmiddelen kunnen veroorzaken;                                                      '
3) de mogelijke ·risico's van blootstelling van de mens aan het geneesmiddel,
       bijvoorbeeld bij toediening aan het dier;
4) de mogeli!'<e risico's voor het milieu als gevolg van het gebruik van het
       geneesmiddel.
  1
 1)   PB L 15 van 17. 1. 1987, blz. 29.                                                                  1
 12
    ) PB L 145 van IJ. 6. 1988, blz. 35. Richtlijn gewijzigd bij Richtlijn 90/18/EEG {PB L 11 van 13.1.1990, blz. 37).
                                                                                 78
 ---pagebreak--- Alle resultaten moeten betrouwbaar zijn en algemene geldigheid bezitten. Voorzover         81/852/EEG
zulks zinvol is, moet bij het· uitwerken van de methoden van onderzoek en bij de           bijlage·
evaluatie van de resultaten gebruik worden gemaakt van wiskundig-statistische              (gewijzigd bij Richtlijn
methoden. Bovendien is het noodzakelijk de clinici voor te lichten omtrent de mogelijke    92/18/EEG;
bruikbaarheid .van het geneesmiddel in de therapie en omtrent de risico's die aan het      art. 1)
gebruik ervan zijn v~rbonden.                                                              (aan~epast)
In sommige gevallen kan het noodzakelijk zijn de metabolieten van de oorspronkelijke
stofte onderzoeken, indien dit de residuen zijn die problemen opleveren.
Een excipiëns dat voor de eerste keer voor farmaceutische 'doeleinden wordt gebruikt,
dient als een werkzame stof te worden behandeld.
2.   Farmacol<:.gie
Farmacologisch onderzoek is van fundamenteel belang voor het verkrijgen van inzicht in
de mechanismen via welke geneesmiddelen hun therapeutische werking uitoefenen;
derhalve is het op proefdieren en de soort dieren waarvoor het bestemd is gerichte
onderzoek in decl4 opgenomen.
Farmacologisch onderzoek kan echter tevens bijdragen tot het verkrijgen van een beter
inzicht in toxicologische verschijnselen. Wanneer bovendien een geneesmiddel een
farmacologische werking heeft zonder toxiciteitsverschijnselen, of bij toepassing van
doses die kleiner zijn dan die waarbij toxische verschijnselen ontstaan, dient met deze
farmacologische werking bij de beoordeling van de veiligheid van het geneesmidd~l
rekening te worden gehouden.
Derhalve moet documentatie over de veiligheid steeds worden voorafgegaan door
gedetailleerde gegevens over op laboratoriumdieren verricht onderzoek en voorts door
alJe relevante gegevens omtrent klinisch onderzoek van het dier waarvoor het
geneesmiddel bestemd is.
3.   Toxicologie
3.1. Toxiciteit bij eenmalige toediening
                                                 '.l.~'i ·u:
Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige     t9~Q~ping    kan worden toegepast voor het
doen van voor!>t'ellingen met betrekking tot:!~
     de mogelijke uitwerking van acute overdosering bij de soort · waarvoor het
     geneesmiddel bestemd is,
     de.mogelijke uitwerking van ongewilde toediening aan de mens,
     de doses die bruikbaar kunnen zijn voor het onderzoek bij herhaalde toediening.
Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening dient om de acute toxische
werking van de stof alsmede het tijdsverJoop voor het begin en de afzwakking ervan aa~
te tonen.
                •,•
                                                                 79
 ---pagebreak--- ·Dit onderzoek moet normaliter worden uitgevoerd op tenminste twee soorten zoogdieren,        811852/EEG
 waarbij desgewenst één ,soort zoogdier' kan worden vervangen door een diersoort              bijlage
 waarvoor het geneesmiddel bestemd is. . Er dienen normaliter·· .tenminste twee               (gewijzigd bij Richtlijn
 toedieningswegen te worden bestudeerd, waarvan er één dezelfde - of hiermee                  92/18/EEG
 vergelijkbaar - kan zijn als die welke voor de soort waarvoor het geneesmiddel bestemd       art. 1)
  is,· is voorgesteld. Wanneer verwacht wordt dat degene die het geneesmiddel toedient        (aangepast)
  hieraan in sterke mate wordt blootgesteld, bijvoorbeeld door inhalering of huidcontact,
  dienen deze wegen te worden onderzocht.
  Teneinde het aantal en het lijden van de betrokken dieren te verminderen worden er
  voortdurend nieuwe voorschriften voor het onderzoek naar de toxiciteit bij · eenmalige
  toediening ontwikkeld. Onderzoek . dat wordt verricht overeenkomstig .deze nieuwe
  procedures, evenals het overeenkomstig de bestaande internationaal erkende richtlijnen
  verrichte onderzoek, zal· na afdoende validatie worden aanvaard.        ··
  3.2. Toxiciteit bij herhaalde toediening
· Het onderzoek inzake toxiciteit bij herhaalde toediening heeft ten doel mogelijke
  fysiologische en/of pathologische veranderingen bij herhaalde toediening van de
  onderzochte (combinatie van) werkzame stof(fen) v3;st te stellen en de relatie tussen de
  veranderingen en de dosering vast te steJlen.
  Voor stoffen of geneesmiddelen die uitsluitend bedoeld zijn voor dieren die niet bestemd
   zijn voor de productie van levensmiddelen, zal het onderzoek naar de toxiciteit bij
  herhaalde toediening bij één soort proefdieren normaliter voldoende zijn. Dit onderzoek
   kan worden vervangen door onderzoek bij een dier waarvoor het geneesmiddel bestemd
   is. De frequentie en toedieningsweg, alsmede de duur van het onderzoek, moeten zodanig
   worden gekozen dat zij overeenstemmen met het voorgestelde klinische gebruik. De
   onderzoeker dient de omvang en duur van de proeven en de gekozen doseringen te
   motiveren.
   Wanneer het onderzoek stoffen of gencesmiddelen betreft voor dieren die bestemd zijn
   voor de productie van levensmiddelen, moet dit op tenminste twee soorten worden
   uitgevoerd, waarvan· er één niet tot 'de orde der knaagdieren mag behoren. De
   onderzoeker dient zijn keuze van de soort te motiveren, daarbij rekening houdend met de
   beschikbare kennis van het metabolisme VCJ.n het geneesmiddel ~ dier en mens. De stof
   moet oraal worden toegediend. De duur van de test moet tenminste 90 dagen zijn. De
   onderzoeker dient de methode en frequentie van toediening, alsmede de lengte van de
   proeven duidelijk te motiveren.
    De hoogste dosis moet zodanig worden gekozen dat zij schadelijke gevolgen aan het licht
    brengt. De laag!> te dosis mag geen aanwijzing voor toxiciteit geven.
    De beoordeling van de toxische werking geschiedt op basis van het onderzoek van het
  ·gedrag, de groei, het bloedbeeld en de functiepr,oeven, in het bijzonder die welke
    betrekking hebben op de excretieorganen, alsmede op basis van autopsieverslagen en de
    resultaten van het daarbij uitgevoerde histologische onderzoek. Bij de keuze van het type
    en de omvang van elke onderzoekcategorie dient rekening te worden gehouden met de .
    gebruikte diersoort en met de stand van de wetenschappelijke kennis.
                                                                     80
 ---pagebreak--- Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens de voorschriften van deze richtlijn      811852/EEG
bestudeerde stoffen kunnen de toxiciteitsproeven bij herhaalde toedjening op gepaste en      bijlage
door de proefnemer verantwoorde wijze· worden gewijzigd, behalve wanneer bij het             (gewijzigd bij Richtlijn
onderzoek van. de toxiciteit potentiëringsverschijnselen of nieuwe toxische effecten zijn·   92/18/EEG
opgetreden.                                                                                  art. I)
                                                                                             (aangepast)
3 .3. Tolerantie bij het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd i~
Over elk teken van intolerantie tijdens het overeenkomstig de eisen van deel 4, hoofdstuk
I, rubriek B, uitgevoerde onderzoek op het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is,
moeten bijzonderheden worden verstrekt. Het desbetreffende onderzoek, de doseringen
waarbij de intolerantie zich voordeed en de soorten en rassen dienen te worden
gespecificeerd. Bijzonderheden omtrent eventuele onverwachte · fYsiologische
veranderingen moeten eveneens worden verstrekt.
3.4. Toxiciteit met betrekking tot de voortplanting, inclusiefteratogene werking
      3.4.1.        Onderzoek naar de uitwerking op de voortplanting
Het doel van dit onderzoek is de mogelijke beschadiging van de mannelijke of
vrouwelijke \ ~ortplantingsfunctie of schadelijke gevolgen voor de nakomelingen ten
gevolge van de toediening van de onderzochte geneesmiddelen of stoffen te analyseren. ·
Wanneer het onderzoek stoffen of geneesmiddelen betreft voor dieren die bestemd zijn
voor de productie van levensmiddelen, moet het onderzoek naar de gevolgen voor de
voortplanting zich uitstrekken over twee generaties van tenminste één .diersoort,
gewoonlijk een knaagdier. De (het) onderzochte stof of dient op een passende tijd vóór
de paring aan het marmelijkc en het vrouwelijke dier te worden toegediend. Het
toedienen moet worden voortgezet tot ·het spenen van de F2-generatie. Er moeten
tenminste drie doscringen worden toegepast. De hoogste dosering moet zodanig worden
gekozen dat er schadelijke gevolgen aan het licht komen. De laagste dosering mag geen
toxiciteit aantonen.
De beoordeling van de uitwerking op de voortplanting moet zijn gebaseerd op de
vruchtbaarheid, dracht en moederlijk gedrag; het zogen en de groei en ontwikkeling van
de Ft-generatie vanaf de bevruchting tot de volgroeidheid; de ontw.ikkeling van de F2-
generatïe tot het' spenen.
      3.4.2.        Onderzoek naar de effecten van embryonale en foetale toxiciteit,
                    inclusief teratogene werking
Bij stoffen of geneesmiddelen die bedoeld zijn om voor dieren die bestemd zijn voor de
productie van levensmiddelen te worden gebruikt, moet onderzoek worden gedaan naar
de effecten van embryonale en foetale toxiciteit, inclusief teratogene werking. Dit
onderzoek die.:. bij tenminste twee zoogdiersoorten te worden uitgevoerd, meestal het
konijn en een ander knaagdier. De gedetailleerde uitvoering van het onderzoek (aantal
dieren, doses, tijdstip van toediening en criteria voor de beoordeling van de resultaten) is
afhankelijk van de stand van de wetenschappelijke kennis op het mom~nt waarop de
aanvraag wordt ingediend, en de statistische significantie van de resultaten .. Het
knaagdieronderzoek kan worden gecombineerd met het onderzoek naar de effecten op de
voortplanting.
Wanneer stoffen of geneesmiddelen niet bedoeld zijn om bij dieren die bestemd zijn voor
de productie van levensmiddelen te worden gebruikt, is een onderzoek naar de effecten
van embryonale en foetale toxiciteit, inclusief teratogene werking, vereist bij teruninste
één soort, eventueel de soort waarvoor de stof bestemd is, irtdien het bedoeld is om te
worden gebruikt bij dieren die voor fokdoeleinden zouden kunnen worden gebruikt.
                                                                 81
 ---pagebreak--- 3.5. Mutagene lferking                                                                     81/852/EEG
                                                                                           bijlage
Mutageniteitsónderzoek heeft t~n doel het vennogen van · stoffen om overdraagbare          (gewijzigd bij Richtlijn
veranderingen in het genetische materiaal van cellen tot stand te brengen, te beoordelen.. 92/18/EEG
                                                                                           art .. l)
Van elke nieuwe stof die voor gebruik in diergeneesmiddeJen is bestemd, moeten de          (aangepast)
mutagene eigenschappen worden beQordeeld.
Het aantal en de soorten proeven alsmede de criteria voor de beoordeling van de
resultaten worden vastgesteld met inachtneming van de stand van de wetenschap op het
tijdstip waarop het dossier wordt ingediend.
3.6. Carcinogene werking
Gewoonlijk zal langdurig onderzoek naar carcinogene werking nodig zijn van die stoffen
waaraan de mens wordt blootgesteld, en welke:
     een nauwe chemische verwantschap hebben met bekende carcinogenen,
     tijdens de mutageniteitsproeven resultaten hebben opgeleverd die op de mogelijkheid
     van een carcinogene werking wijzen,·
     hebben geresulteerd in verdachte aanwijzingen tijdens,het toxiciteitsonderzoek.
Met de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend, dient
bij de opzet van het carcinogeniteitsonderzoek en de beoordeling daarvan rekening te
worden gehouûen.
3.7. Uitzonderingen
Wanneer een geneesmiddel voor lokale toepassing moet dienen, dient de systemische
absorptie in het dier waarvoor het middel bestemd· is, te worden onderzocht. Indien de
systemische absorptie gering blijkt te zijn, kunnen de proeven inzake toxiciteit bij
herhaalde toediening, toxiciteit bij voortplanting en de carcinogeniteitsproeven
achterwege worden gelaten, tenzij:
     ingevolge de voorgeschreven gebruiksvoorwaarden oralé. opname van het
     geneesmiddel door het dier zal geschieden, of
     het geneesmiddel kan overgaan in een voedingsmiddel dat afkomstig is van het
     behandelde dier (intramammaire preparaten).
                                                                 82
 ---pagebreak---  4.   Overige voorschriften                                                                81/852/EEG
                                                                                           bijlage
4.1./mmunotoxiciteit                                                                       (gewijzigd bij Richtlijn'
                                                                                           92/18/EEG
 Wanneer er buiten de waargenomen effecten tijdens het onderzoek met betrekking tot        art. I)
herhaalde toediening bij dieren tevens sprake is van specifieke veranderingen in het       (aangepast)
gewicht van lymfe-organen en/of histologie en veranderingen in de celeigenschappen van
 lymfeweefsels, beenmerg of perifere leukocyten, moet de onderzoeker bepalen of
vervolgonderz•)ek naar de uitwerking van het geneesmiddel op het immuunsysteem
noodzakelijk is.
Bij de opzet van dit onderzoek en de beoordeling van de resultaten ervan dient de stand
van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend in acht te worden
genomen.
4.2. Microbiologische eigenschappen van residuen
     4.2.1.        Mogelijke uitwerking op de menselijke darmflora
Het door residuen van antimicrobit:le verbindingen voor de. dannflora van de mens
ontstane microbiologische risico dient te worden onderzocht met inachtneming van de
stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend.
     4.2.2.        Mogelijke uitwerking op bij de industriele            verwerking    van
                   levensmiddelen gebruikte micro-organismen
In bepaalde gevallen kwmen proeven noodzakelijk zijn om vast te stellen of residuen
problemen kunnen veroorzaken die de technologische processen bij de industrit:le
verwerking van levensmiddelen nadeling kunnen beïnvloeden.
4.3. Waarnemingen bij de mens
Er dienen ge~:!vens te worden verstrekt waaruit blijkt of er bestanddelen van het
gencesmiddel voor diergeneeskundig gebruik worden toegepast in geneesmiddelen voor
de mens; in het bevestigende geval moet een rapport worden opgemaakt over elk
waargenomen effect (met inbegrip van neveneffecten) op de mens, alsmede over de
oorzaak daarvan, voorzover dit van belang kan zijn voor de beoordeling van het
geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, waar nodig met behulp van testresultaten
uit de literatuur; ingeval bestanddelen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig
gebruik niet of niet meer voor geneesmiddelen voor de mens worden toegepas~, moeten
de redenen hiervoor worden vermeld.
5.   Beotoxiciteit
5.1. Het doel van het onderzoek naar de ecotoxiciteit van geneesmiddelen voor
     diergeneeskundig gebruik is de· eventuele schadelijke gevolgen te kunnen beoordelen
     die het gebruik van het geneesmiddel voor het milieu kan hebben, en eventueel
     noodzakelijke voorzorgsmaatregelen ter beperking van deze risico's_ te kunnen
     specificeren.
5.2. Beoordeling van de ecotoxiciteit is verplicht bij elke aanvraag voor het in de handel
     brengen van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, met uitzondering van
     aanvragen die worden ingediend overeenkomstig artikel 12, lid 3, puntj), en artikel-
     IJ, lid 1.
                                                                83
 ---pagebreak--- 5.3. De beoordeling omvat normaliter twee fasen.                                                                  81/852/EEG
                                                                                                                  bijlage
In de eerste fase beoordeelt de onderzoeker de mate van eventuele blootstelling van het                           (gewijzigd bij Richtlijn
milieu aan het geneesmiddel, de werkzame stoffen of relevante metabolieten, waarbij                               92/18/EEG
rekening wordt gehouden met:                                                                                      art. 1)
                                                                                                                  (aangepast)
      de soort waarvoor het bestemd is en het voorgestelde gebruikspatroon (massale of
      individuele toediening),
      de wijze van toediening, in het bijzonder de vermoedelijke omvang waarin het
      g~neesmiddel     rechtstreeks in het milieu terechtkomt,
      de mogelijke uitscheiding van het geneesmiddel, de werkzame stoffen of relevante
      metabolieten in het milieu door behandelde dieren; de persistentie van deze stoffen,
      het opruimen van ongebruikte of afvalproducten.
5.4. In de tweede fase, die betrekking heeft op de mate van blootstelling van het milieu
      aan het geneesmiddel en de beschikbare gegevens over de fysisch/chemische,
      farmacologische eo/of toxicologische eigenschappen van de verbinding die tijdens de
      uitvoering van de volgens deze richtlijn vereiste andere proeven en onderzoeken zijn
      verkregen, overweegt de onderzoeker of een verder specifiek onderzoek naar de
      uitwerking van het geneesmiddel op bepaalde ecosystemen noodzakelijk is.
5.5. Naar behoefte kan verder onderzoek nodig zijn van:
      de levensloop en het ~edrag in de bodem,
      de levensloop en het gedrag in water en lucht,
      de uitwerking op organismen in het water,
      de uitwerking op andere organismen dan waarvoor ze bedoeld zijn.
Dit verdere onderzoek dient te worden verricht overeenkomstig de methodes voorzien in
bijlage V van Richtlijn 67/548/EEG van de Raad (1>, of, indien deze methodes voor het
testen van een eindpunt · niet voldoen, overeenkomstig de internationaal erkende
voorschriften, op het betreffende geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik en/of,
indien van toepassing, op zijn werkzame stoffen en/of op de uitgescheiden metabolieten.
Het aantal en oe soort proeven alsmede de criteria voor de beoordeling ervan worden
vastgesteld met inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het
dossier wordt ingediend.
 1'1 PB nr. 196 van 16. 8. 1967, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 98n31EG van de Commissie (PO L 305 van 16.11.1998, blz. I).
                                                                                   84
 ---pagebreak---   HOOFDSTUK 11                                                                             81/852/EEG
                                                                                           bijlage
  OVERLEGGING VAN DE GEGEVENS EN BESCHEIDEN
                                                                                           (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                           92/18/EEG
                                                                                           art. 1)
. Zoals bij ieder wetenschappelijk werk, moet het dossier inzake het veiligheidsonderzoek
                                                                                          ·(aangepast)
  bevatten:
  a) een inleiding ter bepaling van het onderwerp, eventueel met de nodige
      literatuuropgave;
  b) een gedetaiJJeerde beschrijving van de onderzochte stof, met vennelding v~:
           de internationale algemene benaming (INN),
           de naam volgens de International Union of Pure and Applied Chemistry
           (IUPAC),
           het nummer volgens de Chemica} Abstract Service (CAS),
           de therapeutische en farmacologische indeling,
           de synoniemen en afkortingen,
           de structuurformule,
           de moleculeformule,
           het moleculegewicht,
           de mate van zuiverheid,
           de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van verontreinigingen,
           de beschrijving van fysische eigenschappen,
           het smeltpunt,
           het kookpunt,
           de dampspanning,
           de oplosbaarheid in water en organische oplosmiddelen, uitgedrukt in g/1, met
           aanduiding van de temperatuur,
           de dichtheid,
           de brekingsindex, het rotatiespectrum, enz.;
  c) een gedetailleerde beschrijving van de opzet der proeven, met een motivering voor
     het eventueel ontbreken van sommige van de hierboven voorgeschreven proeven, een
     omschrijving van de gevolgde methoden, de' apparaten en het materiaal waarvan
     gebruik werd gemaakt, de soort, het ras of de stam der dieren, hun herkomst, hun
     aantal en de omstandigheden waaronder ze werden gehuisvest en gevoederd, waarbij
     onder meer wordt vcrmeld of ze vrij waren van specifieke ziektekiemen (SPF);
                                                                 85
 ---pagebreak--- d) alle gunstige en ongunstige resultaten die zijn verkregen, de oorspronkelijke            81/852/EEG
   gegevens, zo gedetailleerd dat een kritische beoordeling mogelijk is, onafhankelijk      bijlage
   van de interpretatie die de auteur eraan geeft; ter verklaring en als voorbeeld kunnen   (gewijzigd bij Richtlijn
   de resultaten vergezeld gaan van illustraties; ,         ·                               92/18/EEG
                                                                                            art. 1)
e) een statistische analyse van de resultaten, indien de opzet der proeven zulks            (aangepast)
   impliceert, en de variante van de gegevens;
t) een objectieve beschou~Jng over de verkregen resultaten met de conclusies omtrent
   de veiligheid van het geneesmiddel, de veiligheidsmarges bij het proefdier en het
   dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is en eventuele neveneffecten, de
   toepassingsgebieden, de werkzame doses en de mogelijke onverenigbaarhedcn;
g) een gedetailleerde beschrijving en een diepgaande bespreking van de resultaten van
   de studie inzake de veiligheid van residuen in levensmiddelen en de samenhang met
   de beoordeling van de gevaren die zij inhouden voor de mens. De bespreking moet
   worden gevolgd door voorstellen die waarborgen dat elk gevaar voor de mens wordt
   uitge~chakeld door toepassing van op internationaal vlak erkende criteria,
   bijvoorbeeld de dosis zonder waargenomen effect (NOEL). op dieren, voorstellen
   betreffende de keuze van een veilighéidsfactor en een aanvaardbare dagelijkse
   opname (ADI);
h) een diepgaande bespreking van eventuele risico's voor personen die het
   geneesmiddel bereiden of het aan dieren toedienen, gevolgd door voorstellen voor
   passende maatregelen ter vennindering van de risico's;
i) een diepgaande hespreking van de risico's die het gebruik van het diergeneesmiddel
   in praktijkomstandigheden kan inhouden voor het milieu, gevolgd door voorstellen
   voor vermindering van de risico's;
j) alle gegevens die nodig zUn om de clinicus zo goed mogelijk voor te lichten omtrent
   het nut van het voorgelegde geneesmiddel; de bespreking moet worden aangevuld
   met suggesties aangaande de neveneffecten en de behandelingsmogelijkheden in
   geval van acute toxische reacties bij het dier waaraan het geneesmiddel wordt
   toegediend;
k) een afrondend deskundigenrapport dat een gedetailleerde kritische analyse bevat van    1
   de hierboven vermelde gegevens, opgesteld met inachtneming van de stand van de
   wetenschap op het tijdstip waarop. het dossier wordt ingediend~ alsmede een
   gedetailleerde    samenvatting      van    al!c    resultaten    van    het relevante
   veiligheidsonderzoek en nauwkeurige literatuuropgave.
                                                                 86
 ---pagebreak--- · B. Onderzoek aan residuen                                                                 81/852/EEG
                                                                                            bijlage
  HOOFDSTUK I                                                                               (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                            92/18/EEG
  UITVOERING VAN HET ONDERZOEK
                                                                                            art. I)
                                                                                            (aangepast)
  1.   Inleiding
  In de zin van deze richtlijn wordt onder "residu" verstaan: alle werkzame stoffen of de
  metabolieten daarvan die overblijven in vlees of andere levensmiddelen, afkomstig van
  het dicr,waara'-'. het betrokken geneesmiddel is toegediend.
  Onderzoek aan residuen is erop gericht na te gaan of, en eventueel . onder welke
  voorwaarden ~n in welke mate er residuen overblijven in levensmiddelen die afkomstig
  zijn van de behandelde dieren, alsmede om de wachttijden te bepalen die in acht moeten
  worden genomen om gevaar voor de menselijke gezondheid en/of problemen bij de
  industriële verwerking van de levensmiddelen uit te schakelen.
  De beoordeling van het door de residuen gevonnde gevaar houdt de vaststelling in van de
  eventuele aanwezigheid van residuen en de studie van de effecten van die residuen bij de
  onder normale gebruiksvoorwaarden behandelde dieren.                                   ·
  Wat de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik bij dieren die bestemd zijn voor
  de productie van levensmiddelen betreft, moet de documentatie over residuen aantonen:
  1) in welke mate en hoe lang residuen van het geneesmiddel .voor diergeneeskundig
       gebruik of de metabolieten ervan overblijven in de weefsels van het behandelde dier
       of in de van deze dieren verkregen levensmiddelen;
  2) dat~ ter vennijding van gevaar voor de gezondheid van de consument van
       voedingsmiddelen afkomstig van behandelde dieren, of van problemen bij de
       industriële vcrwerking van levensmiddelen, realistische wachttijden kunnen worden
       vastgesteld, die in de praktijk kunnen worden aangehouden;
  3) dat er pn.:.tische analysemethoden voor routinegebruik beschikbaar zijn om te
       controleren of de wachttijd in acht wordt genomen.
  2.   Metabolisme en kinetiek van residuen
  2.1. Farmacakinetiek (absorptie, distributie, biotransformatie, uitscheiding)
  Fannacokinetisch onderzoek aan residuen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig
  gebruik heeft ten doel de absorptie, de verdeling, de biotransformatie en de uitscheiding
  van het geneesmiddel bij de dieren waarvoor het bestemd is, te kunnen beoordelen.
  Het eindproduct of een biologisch gelijkwaardige fonnulering moet· in de hoogste
  aanbevolen dosis aan de diersoort waarvoor het bedoeld is, worden toegediend.
  Wat de toedieningswijze betreft~ dient de mate van absorptie van het geneesmiddel
  volledig te worden beschreven. Als blijkt dat de systemischc absorptie van producten
  voor lokale toediening vcrwaarloosbaar is, is verder residuonderzoek niet vereist.
                                                                  87
 ---pagebreak---   De verdeling van het geneesmiddel in het dier waarvoor het bestemd is, moet worden      81/852/EEG
  beschreven; met de mogelijkheid van binding aan plasma-eiwitten of overgang naar melk   bijlage
  of eieren en van accum~latie van lipofiele stoffen moet rekening worden gehouden.       (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                          92/18/EEG .
  De routes voor uitscheiding van het geneesmiddel in het dier waarvoor het geneesmiddel  art. 1)
  bestemd is, moeten worden beschreven. De belangrijkste metabolieten dienen te worden    (aangepast)
  geïdentificeerd en gekarakteriseerd.
  2.2. Depletie van residuen
  Het doel van deze studies, waarin de snelheid wordt gemeten waarmee residuen in het
  behandelde dier na de laatste toediening van het geneesmiddel verdwijnen, is bepaling
  van de wachttijd mogelijk te maken.                                        .
  Op verschillende tijden nadat het proefdier de laatste dosis van het geneesmiddel heeft
  gekregen, moeten de aanwezige hoeveelheden residu worden bepaald via fysische,
  chemische of biologische methoden; de technische procedures en de betrouwbaarheid en
  gevoeligheid van de toegepaste methoden moeten worden venneld.         '
. 3.   Gebruikelijke analysemethoden voor de detectie van residuen
  Er dienen procedures te worden voorgesteld die bij een routineonderzoek kunnen worden
  gehanteerd en die zo gevoelig zijn dat overschrijding van de wettelijk toegestane
  maximale grenswaarden voor residuen zonder uitzondering wordt ontdekt.
  De voorgestelde analysemethode dient gedetailleerd te worden beschreven. Tevens moet
  de methode worden gevalideerd en moet deze geschikt zijn voor gebruik bij
  routinecontroles op residuen onder nonnale omstandigheden.
  De volgende eigenschappen moeten worden beschreven:
       specificiteit,
       nauwkeurigheid, inclusief de gevoeligheid,
       precisie,
       detectielim i~t,
  -    kwantificatiegrenzen,
       uitvoerbaarheid en toepasbaarheid onder nonnale laboratoriumomstandigheden,
       storingsgevoeligheid.
  De geschiktheid van de voorgestelde analysemethode dient te worden beoord~eld met
  inachtneming van de stand van de wetenschappelijke en technische kennis op het tijdstip
  waarop het dossier wordt ingediend.
                                                                 88
 ---pagebreak---  HOOFDSTUK II                                                                            81/852/EEG
                                                                                         bijlage
 OVERLEGGING VAN DE GEGEVENS EN BESCHEIDEN
                                                                                         (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                         92/18/EEG
Zoals bij elk wetenschappelijk werk, moet het dossier inzake residucontrole het volgende
                                                                                         art. 1)
bevatten:
                                                                                         (aangepast)
a)  een inleiding ter bepaling van het onderwerp, eventueel met de nodige
    literatuuropgave;
b) een gedetailleerde analyse van het geneesmiddel, met vermelding van:
         de samenstelling,
         de graad van zuiverheid,
         de batch-analyse,
         het verband met het eindproduct,
         de specifieke activiteit en de radiologische zuiverheid van gelabelde stoffen,
         de plaats van gelabelde atomen in het molecule;
c) een gedetailleerde beschrijving van de opzet van de proeven, met een motivering
    voor het eventueel ontbreken van sommige van de hierboven voorgeschreven
   proeven, een omschrijving van de gevolgde methoden, de apparaten en het materiaal
   waarvan gebruik werd gemaakt, de soort, het ras of de stam van de dieren, hun
   herkomst, hun aantal en de omstandigheden waaronder ze werden gehuisvest en
   gevoederd;
d) alle gunstige en ongunstige resultaten die zijn verkregen en de oorspronkelijke
   gegevens, zodanig gedetailleerd dat een kritische beoordeling mogelijk is,
   onafhankelijk van de interpretatiè die de auteur eraan geeft. De resultaten kunnen
   eventueel vergezeld gaan van illustraties; ·
e) een statistische beoordeling van de resultaten, indien de opzet van de proeven zulks
   impliceert, en de variantie in de gegevens;
f) een objectieve beschouwing over de verkregen resultaten, gevolgd door voorstellen
   voor maximumwaarden voor residuen van werkzame stoffen in het geneesmiddel,
   met vermelding van het desbetreffende indicatorresidu in de betreffende weefsels,
   alsmede voorstellen betreffende de wachttijden die nodig zijn om te vcrzekeren .dat
   in de van behandelde dieren afkomstige voedingsmiddelen geen residuen aanwezig
   zijn die gevaar voor consumenten kunnen opleveren;
g) een afsluitf'nd deskundigenrapport waarin een gedetailleerde kritische analyse van de
   bovenvermelde informatie wordt gegeven .met inachtneming van de stand van de
   wetenschap op het tijdstip waarop het dossier is ingediend, alsmede een
   gedetailleerde samenvatting van de resultaten van de proeven en een nauwkeurige
   literatuuropgave.
                                                                 89
 ---pagebreak---  DEEL4                                                                                      81/852/EEG
                                                                                            bijlage
 PRE-KLINISCHE EN KLINISCHE PROEVEN                                                         (gewijzigd bij Richtlijn
                                                                                            92/18/EEG
 De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikell2, lid 3, puntj), en artikel13, lid
                                                                                            art. 1)
  1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, worden overgelegd
                                                                                            (aangepast)
 overeenkomstig de in dit deel vervatte voorschriften.
  HOOFDSTUK I
  PRE-KLINISCHE EISEN
  Pre-klinisch onderzoek ter vaststelling van de farmacologische werking en de
  tolerantiemarge van het product is noodzakelijk.
  A.        Farmacologie
  A.I.      F armacodynamica
  Het onderzoek van de farmacodynamica moet op tweet:rlei wijze worden verricht.
  In de eerste plaats moeten op toereikende wijze de werkingsmechanismen en de
  farmacologische effecten worden omschreven die aan de aanbevolen praktische
  toepassingen ten grondslag liggen, waarbij de resultaten in kwantitatieve vorm worden
  uitgedrukt, bijvoorbeeld de dosis-effect-curves, tijd-effect-curves, enz., en zoveel
  mogelijk in vergelijking met een product waarvan de werkzaamheid goed bekend is.
  Indien voor een werkzame stof een grotere werkzaamheid wordt aangegeven, moet het
  verschil worden aangetoond en moet blijken dat dit ·statistisch significant is.
  In de tweede plaats dient de onderzoeker een totale farmacologische beoordeling van de
  werkzame stof te geven, waarbij bijzondere aandacht moet worden geschonken aan de
  mogelijkheid van bijwerkingen. In het algemeen behoren de belangrijkste functies te
  worden onderzocht.
   De onderzoeker dient het effect van de wijze van toediening, de formulering, enz. op de
   farmacologische werkzaamheid van de werkzame stofte analyseren.
· De onderzoeken dienen te worden ge~ntensiveerd wanneer de aanbevolen dosis in de
   buurt ligt van de dosis die tot bijwerkingen kan leiden.
   De bij de. proeven toegepaste technieken moeten, wanneer zij ongebruikelijk zijn,
   zodanig worden beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de proefnemer dient hun
   wetenschappelijke waarde aan te tonen. De experimentele gegevens moeten duidelijk
   worden uiteengezet en voor bepaalde typen proeven moet de statistische significatie
   worden aangegeven.
   Tenzij een goede motivering is · gegeven van het tegendeel, moet elke eventuele
   kwantitatieve modificatie van de effecten na herhaalde toediening van de stof worden
   onderzocht.
   Combinaties van werkzame stoffen kunnen het resultaat zijn van hetzij farmacologische
   premissen, hetzij klinische indicaties. In het .eerste geval moet het fannacodynamisch~
   en/offarmacokinetische onderzoek de interacties aantonen die de combinatie als zodanig
   voor klinisch gebruik aanbevelenswaardig maken. · In het tweede geval, waarin de
   wetenschappelijke rechtvaardiging van de combinatie op de klinische beproeving
   gebaseerd moet zijn, dient te worden nagegaan .of de van .de combinatie veiWachte
    effecten kunne11 worden aangetoond bij dieren; hierbij moet tenminste de belangrijkheid
    van de bijwerkingen worden gecontroleerd. Indien een combinatie een nieuwe werkzame
    stof bevat, moet deze vooraf grm~djg zijn bestudeerd.
                                                                   90
 ---pagebreak--- A.2.       Farmacokinetica                                                                   811852/EEG
                                                                                             bijlage
Fannacokinetische basisinformatie betreffende de nieuwe werkzame stof is over het            (gewijzigd bij Richtlijn
algemeen nuttig in een klinische context.                                                    92/18/EEG
                                                                                             art. 1)
Fannacokinetischc doelstellingen kunnen in twee hoofdgebieden worden verdeeld:               (aangepast)
                                                                              I
 i)   beschrijvende fannacokinetiek die zich richt op de evaluatie van basisparameters,
      zoals verdwijning uit het lichaam, verdelingsvolume(s), gemiddelde verblijftijd, enz.;
                                                           '                    '
ii) gebruik     van deze parameters voor onderzoek naar · de relaties tussen
      doseringsschema, plasma- en weefselconcentratie en farmacologische, t~erapeutische
     of toxische werking.
Voor de soorten waarvoor de geneesmiddelen zijn bestemd, is fannacokinetisch
onderzoek in de regel noodzakelijk om middelen met de grootst mogelijke werkzaamheid
en onschadelijkheid te kunnen toepassen. Dergelijk onderzoek is vooral nuttig omdat het
de clinicus hc:pt bij het vaststellen van doseringsschema's (toedieningsmethode en -
plaats, dosis, doseringsinterval, aantal toedieningen, enz.) en bij het invoeren van
doseringsschema's in overeenstemming met bepaalde .populatievariabelen (bijvoorbeeld
leeftijd, ziekte). Dit onderzoek kan bij een aantal dieren meer rendement opleveren en
verschaft in het algemeen meer informatie dan het traditionele dosis-titratieonderzoek.
Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens de bepalingen van deze richtlijn
bestudeerde stoffen kunnen ·de farmacokinetische. onderzoekingen van de vaste
combinatie achterwege blijven indien kan worden gemotiveerd dat de toediening van de
werkzame stoffen als vaste combinatie geen verandering in de farmacokinetisch~
eigenschappen ervan teweeg brengt.
A.2.1.     Biologische beschikbaarheidlbio-equivalentie
Er dient passend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid te worden verricht ter
vaststelling van bio-equivalentic:
     in geval van vergelijking van een opnieuw geformuleerd geneesmiddel met het
     bestaande geneesmiddel,
    in geval van vergelijking van een nieuwe met een reeds bestaande wijze of route van
    toediening,                                        .
     in alle gevallen vermeld in artikel 13, lid 1.
                                                                91
 ---pagebreak--- B.       Tolerantie bij het doeldier                                                      811852/EEG
                                                                                          bijlage
Deze studie moet worden uitgevoerd bij alle doeldiersoorten. Zij is erop gericht bij alle (gewijzigd bij Richtlijn
diersoorten waarvoor het geneesmiddel bestemd is, l9kale en algemene tolerantiestudies    92/18/EEG              ·
te verrichten, teneinde een getolereerde dosis ·die groot genoeg is om een adequate       art. 1)
veiligheidsmarge te bepalen en om de klinische intolerantiesymptomen bij toediening       (aangepast)
langs de aanbevolen weg(en) vast te stellen, voorzover dat kan worden bereikt door
verhoging van de therapeutische dosis en/of de. duur van de behandeling. In het rapport
van de proefnemingen moeten zoveel mogelijk bijzonderheden worden verstrekt over de
verwachte farmacologische effecten en de ongewenste bijwerkinge_n, waarbij deze laatste
moeten worden beoordeeld met inachtneming van de eventueel zeer hoge waarde van de
gebruikte dieren.
Het geneesmiddel wordt tenmi11ste via de aanbevolen toedieningsmetbode toegediend.
C.        Resistentie
In geval van geneesmiddelen die worden gebruikt ter voorkoming of behandeling van
besmettelijke dierziekten of parasieten plagen, moeten gegevens worden verstrekt inzake
het ontstaan van resistente organismen.                   ·       ,
HOOFDSTUK 11
KLINISCHE EISEN
1.        Algemene principes
De klinische proeven hebben ten doel de werking van het geneesmiddel voor
diergeneeskundig gebruik na toediening van de aanbevolen doses aan te .tonen of te
bevestigen en de indicaties en. contra-indicaties naar gelang van soort, leeftijd, ras en
geslacht, de gebruiksaanwijzing, eventuele bijwerkingen· ervan en de veiligheid en
tolerantie OJlder normale gebruiksomstandigheden vast te stellen.
Tenzij anderszins gerechtvaardigd, moet klinisch onderzoek met controlegroepen
(gecontroleerd klinis~h ond~rzoek) worden verricht. De werking dient te worden
vergeleken met de werking van een placebo of met afwezigheid van behandeling enlof
met de werking van een ··toegelaten geneesmiddel waarvan bekend is dat het een
therapeutische werking heeft. Alle verkregen resultaten, zowel de positieve als de
negatieve, dienen te worden vermeld.
De bij het stellen van de diagnose toegepaste methoden moeten worden vermeld. De
resultaten moeten worden beschreven door middel van kwantitatieve of conventionele
klinische criteria. Er dienen adequate statistische methoden te worden gebruikt en
gemotiveerd.
                                                               92
 ---pagebreak--- Indien een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik primair bedoeld is om de             81/852/EEG
prestaties te verhogen, dan moet bijzondere aandacht geschonken worden    aan:             bijlage
                                                                                           (gewijzigd bij Richtlijn
     het productierendement van het dier,                                                  92/18/EEG
                                                                                           art. 1)
     de kwaliteit van het dierlijk geneesmiddel (organoleptische,            hygil!nische, (aangepast)
     technologische eigenschappen en voedingswaarde),
     de voedingsefficiëntie en de groei van het dier,
    de algemene gezondheidsstatus van het dier.
De uit het onderzoek verkregen informatie dient door gegevens uit de praktijk te worden
bevestigd.
Wanneer de aanvrager met betrekking tot bijzondere therapeutische indicaties kan
aantonen dat hij geen volledige gegevens over de therapeutische werking kan
verstrekken, omdat:
a) de indicaties naar aanleiding waarvoor het geneesmiddel is bedoeld, zo wemtg
    voorkomen dat van de aanvrager redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat hij
    volledige bewijzen verstrekt,
b) bij de huidige stand van de wetenschap het verstrekken van volledige infom1atie niet
    mogelijk is,
kan de vergunning voor het in de handel brengen uitsluitend onder de volgend.e
voorwaarden worden verleend:
a) het betreffende geneesmiddel mag slechts op voorschrift van de dierenarts .worden
    verstrekt en. in sommige gevallen alleen onder streng toezicht van de dierenarts
    worden tol-gediend;
b) in de bijsluiter en eventuele andere informatie moet de aandacht van de dierenarts
    erop worden gevestigd, dat in bepaalde gespecificeerde opzichten de beschikbare
    gegevens over het betreffende. gencesmiddel vooralsnog onvolledig zijn.
2.        Uitvoering van de proeven
Alle klinische diergeneeskundige proeven moeten worden uitgevoerd ·overeenkomstig
een weloverwogen gedetailleerd voorschrift dat vóór ·het begin van de proeven
schriftelijk moet worden vastgelegd. Het toezicht op het welzijn van de proefdieren valt
onder de verantwoordelijkheid van de dierenarts; bij het uitwerken van alle voorschriften
inzake proeven en gedurende de volledige uitvoering van de proef dient hiermede
volledig rekening te worden gehouden.
Voor de organisatie, de uitvoering, het verzamelen v.an · gegevens, documentatie en
controle van de klinische proeven zijn vooraf opgestelde systematische schriftelijke
procedures vereist
                                                              93
 ---pagebreak--- - Voor het begin van elk onderzoek dient, nadat deze is geïnformeerd, toestemming van de     811852/EEG
  eigenaar van de bij de proeven te gebruiken dieren te worden verkregen en vastgelegd.      bijlage
  De eigenaar van de dieren dient in ,het bijzonder schriftelijk te worden ingelicht omtrent (gewijzigd  bij Richtlijn
  de consequenties Vatl deelneming aan de proeven voor de latere beschikbaarstelling van     92/1~/EEG
  de behandelde dieren en het gebruik van deze dieren voor voedingsmiddelen. Een door        art. 1)
  de eigenaar van de dieren medeondertekende en gedateerde kopie van deze mededeling         (aangepast)
  moet bij de documentatie over de proeven worden gevoegd.
  Tenzij de proef als een blind onderzoek wordt uitgevoerd, zijn de bep~lit,lgen van de
  artikelen 58, 59 en 60 betreffende de etikettering van geneesmiddelen voor
  diergeneeskundig gebruik op dezelfde wijze van toepassing op. de etikettering van
  formuleringen voor gebruik bij diergeneesk'lll1dige klinische proeven. In alle gevallen
  moeten op het etiket duidelijk zichtbaar en onuitwisbaar de woorden ·,.''alleen voor
  diergeneeskundig klinisch onderzoek" worden vermeld.
  HOOFDSTUKlil
  GEGEVENS EN BESCHEIDEN
  Evenals bij elk wetenschappelijk werk, moet het dossier over de werkzaamheid. een
  inleiding bevatten waarin het onderwerp wordt gedefmieerd, vergezeld gaand van alle
  bruikbare literatuurgegevens.                                                    ·
  Alle pre-klinische en klinische documentatie moet voldoende gegevens bevatten om een
  objectieve beoordeling mogelijk te maken. Alle onderzoeken en proeven, ·met zowel
  gunstige als ongunstige uitslag voor de aanvrager, dienen te worden vermeld.
  I.       Verslagen over pre-klinisch onderzoek
  Waar mogelijk moeten gegevens worden overgelegd over de resultaten van:
  a) proeven waannee de farmacologische werking is aangetoond;
  b) proeven waarmee het farmacologische mechanisme waaraan de therapeutische
       werking ten grondslag ligt, is aangetoond;
  c) proeven waarin de voornaamste fannacokinetische processen zijn aangetoond.
  Indien zich tijdens de uitvoering van de proeven onverwachte effecten voordoen, dan
  dienen deze geaetailleerd te worden vermeld.
                                                                   94
 ---pagebreak--- Bovendien moet met betrekking tot alle pre-klinische onderzoeken de volgende                  811852/EEG
informatie worden verstrekt:                                                                  bijlage
                                                                                              (gewijzigd  bij RichtliJn
a)   een samenvatting;                                                                        92/18/EEG
                                                                                              art. I)
b) een gedetailleerd proefprotocol met vermelding van de methoden, de gebruikte               (aangepast)
     apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende soort, leeftijd, gewicht,
     geslacht, aantal, ras en stam van de dieren, alsmede een specificatie van dieren,
     dosis, wijze en schema van toediening;
c)   waar van toepassing, een statistische analyse van de resultaten;
d) een objectieve discussie van de verkregen resultaten waarop conclusies betreffende
     de onschadelijkheid en werkzaamheid van het geneesmiddel zijn gebaseerd.
Gehele of gedeeltelijke weglating van deze gegevens moet worden verklaard.
2.1.      Verslagen over klinisch onderzoek
De onderzoekers dienen alle bijzonderheden te vermelden op afzonderlijke verslagbladen
bij individuele behandeling en collectieve verslagbladen bij collectieve behandeling.
De volgende bijzonderheden dienen te worden vermeld:
a)   naam, adres, functie en bevoegdheden van de met het onderzoek belaste persoon;
b) plaats en datum van behandeling; naam en adres van de eigenaar van de dieren;
c)   bijzonderheden    over het proefprotocol, met een beschrijving van de gevolgde
     methoden, met    inbegrip van methoden voor aselecte indeling en blind onderzoek,
     bijzonderheden   over wijze en schema van toediening, de dosis, specificatie van de
     proefdieren, de  soort, het ras of de stam, leeftijd, gewicht, geslacht en fysiologische
     status;
d) de fok- en voedermethoden, met vermelding van de samenstelling van het voeder en
     de aard en hoeveelheid van eventuele toevoegingen in het voeder;
e)   (zo volledig mogelijke) anamnese, het vóórkomen en verloop van eventuele
     intercurrente ziekten;
f)   de diagnose en de manier waarop deze wordt gesteld;
g) symptomen en ernst ~an de ziekte, indien mogelijk volgens de conventionele criteria;
h) een exacte beschrijving van de bij het onderzoek toegepaste formulering;
                                                                   95
 ---pagebreak--- i)    de dosering van het geneesmiddel, de methode, wijze en frequentie van toediening en     81/852/EEG
      eventuele tijdens de toediening (duur van de injectie, enz.) getroffen                  bijlage ·
      voorzorgsmaatregelen; · ·                                                               (gewijzigd   bij Richtlijn
                                                                                              92/18/EEG
j)    de duur van de behandeling en de daaropvolgende observatieperiode;                      art. 1)
                                                                                              (aangepast).
k) alle bijzonderheden betreffencJe andere geneesmiddelen dan die welke in onderzoek
      zijn, die tijdens de onderzoekperiode hetzij vóór of tegelijkertijd met het testproduct
      zijn toegediend en, in het laatste geval, bijzonderheden over waargenomen
    . interacties;
I)    alle resultaten van de klinische proeven (inclusief ongunstige of negatieve resultaten)
      met volledige vermelding van de klinische waarnemingen en de resultaten van de
      objectieve proeven inzake de. werking (laboratoriumanalyses, fysiologische proeven)
      die voor beoordeling van de toepassing zijn vereist; de toegepaste technieken dienen
      te worden aangegeven en de significantie van eventuele variaties in de resultaten te
      worden verklaard (zoals variaties in methoden, tussen de diverse dieren of in de
      effecten van de medicatie);· aantonen van de farmacodynamische werking in dieren is
      op zich niet voldoende om. conclusies betreffende enig therapeutisch effect te
      rechtvaardigen;
m) alle bijzou.erheden betreffende alle waargenomen secundaire effecten, schadelijk of
      onschadelijk, en alle als gevolg daarvan genomen maatregelen; het verband tussen
      oorzaak en gevolg dient, indien mogelijk, te worden onderzocht;
n) de uitwerking op het functioneren van de dieren (bijvoorbeeld leg, melkproductie eh
      voortplantingsfunctie);
o) effecten op de kwaliteit van voedingsmiddelen die van behandelde dieren worden
      verkregen, vooral wanneer het gaat om geneesmiddelen die bedoeld zijn om te
      worden gebruikt om de resultaten te verbeteren;
p) een conclusie over elk afzonderlijk geval of, in geval van collectieve behandeling,
      over elk collectief geval.
Weglating van gegevens betreffende een of meer van de punten a) tot en met p) moet
worden gemotiveerd.
De houder van de vergwining voor het in de handel brengen van het geneesmiddel voor
diergeneeskundig gebruik dient alle noodzakelijke regelingen te treffen om zeker te
stellen dat de oorspronkelijke documenten die de basis voor de verstrekte gegevens
vormen, gedurende teruninste vijf jaar na het vervallen van de toestemming voor het in de
handel ~rengen van het geneesmiddel worden bewaard ..
                                                                  96
 ---pagebreak--- 2.2.       Samenvatting en conclusies van klinische waarnemingen                          81/852/EEG
                                                                                          bijlage
Van elk klinisch onderzoek moeten de klinische waarnemingen worden samengevat in          (gewijzigd  bij Richtlijn
een overzicht van de proeven en de resultaten ervan, met in het bijzonder vermelding      92/ 18/EEG
van:                                                                                      art. 1)
                                                                                          (aangepast)
a) het aantal controledieren, het aantal individueel of collectief behandelde dieren, met
     verdeling naar soort, ras of stam, leeftijd en geslacht;
b) het aantal voortijdig uit de proeven teruggetrokken dieren en ·de reden van de
     terugtrekking;
c) in geval van controledieren, of zij:
          geen behandeling hebben ondergaan,
          een pl..<;ebo hebben gekregen,
          een ander toegelaten geneesmiddel met een bekende werking hebben gekregen,
          de onderzochte werkzame stof in een andere formulering of via een andere
          toedieningsweg hebben gekregen;
d) de frequentie van waargenomen bijwerkingen;
e) waarnemingen van de invloed op de prestatie (zoals leg, melkproductie,
     voortplantingsfunctie en voedselkwaliteit);
f)   bijzonderheden betreffende proefdieren die een verhoogd risico lopen vanwege de
     leeftijd, wijze van fokken of voederen of het doel waarvoor zij bestemd zijn, of
     dieren waarvan de fysiologische of pathologische toestand bijzondere aandacht
     vereist;
g) een statistische beoordeling van de resultaten, indien het onderzoekprogramma dit
   · vereist.
Ten slotte dient de onderzoeker algemene conclusies te trekken uit de
onderzoekresultaten, waarbij hij zijn mening geeft omtrent de onschadelijkheid van het
geneesmiddel onder de voorgestelde gebruiksomstandighcden, de therapeutische werking
ervan en eventuele nuttige informatie met betrekking tot indicaties en contra-indicaties,
dosering en .t,emiddelde behandelingsduur en, waar van toepassing, eventueel
waargenomen interacties met andere geneesmiddelen of voederadditieven evenals
eventuele tijdens de behandeling te treffen voorzorgsmaatregelen, alsmede klinische
symptomen van overdosering.
In geval van vaste combinatieproducten dient de onderzoeker tevens conclusies te
trekken omtrent de onschadelijkheid en werkzaamheid van het gencesmiddel in
vergelijking met de afzonderlijke toediening van de desbetreffende werkzame stoffen.
3.         Afsluitend deskundigenrapport
Het afsluitende deskundigenrappot1 moet een gedetailleerde kritische analyse bevatten
van alle pre-klinische en klinische documentatie, met inachtneming van de stand van de
wetenschap op het tijdstip waarop de aanvraag wordt ingediend, alsmede een
gedetailleerd overzicht van de voorgelegde resultaten van het onderzoek en de proeven,
alsmede een nauwkeurige literatuuropgave.                                            ·
                                                               97
 ---pagebreak---   TITEL II                                                                                    81/852/EEG
                                                                                              bijlage
  VOORSCHRIFTEN                           VOOR                    IMMUNOLOGISCHE              (gewijzigd  bij Richtlijn
  GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK ·                                              92/18/EEG
                                                                                              art. 1)
  Onverlet de specifieke vereisten vervat in de communautaire wetgeving inzake het            (aangepast)
  controleren of de uitroeiing van dierziekten zijn de volgende bepalingen van toepassing
  op immunologische diergeneesmiddelen.
  DEELS
  SAMENVATTING VAN HET DOSSIER
  A.        Administratieve gegevens
  Van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarvoor de
  aanvraag wordt ingediend, moeten de naam en de namen van de werkzame stoffen
· worden vermeld, alsmede de sterkte en de farmaceutische vonn ervan, de wijze en route
  van toediening en een beschrijving van de uiteindelijke vorm voor aanbieding voor de
  verkoop.
  Verder dienen naam 'en adres van de aanvrager te worden vermeld, alsmede de naam en
  het adres van de fabrikant en de lokaties die betrokken zijn bij de verschillende fasen van
  de vervaardigiug (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en)
  van de werkzame stof(fen)) alsmede, indien van toepassing, naam en adres van de
  importeur.
  De aanvrager dient het aantal en de titels van de delen van de documentatie te vennelden
  die ter ondersteuning van de aanvraag worden ingediend e~ aan te geven welke monsters
  eventueel tevens worden verstrekt.
  Bij de administratieve gegevens dienen kopieen van een document te worden gevoegd,
  waaruit blijkt dat de fabrikant vergunning is verleend voor het vervaardigen van
  immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, zoals gedefmieerd in
  artikel44 (met een korte beschrijving van de productielokatie). Bovendien. moet een lijst
  van op de productielokatie gebrui~e organismen worden verstrekt.
  De aanvrager dient een lijst met de namen van landen waar. vergunning is verleend, over
  te leggen, alsmede kopieen van alle samenvattingen van producteigenschappen,
  overeenkomstig artikel 14, zoals deze door de lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van
  landen waar een aanvraag is ingediend.
  B.        Samenvatting van de kenmerken van bet product
  De aanvrager dient in overeenstemming met artikel 14 een samenvatting van de
  kenmerken van het geneesmiddel over te leggen.
  Daarnaast verstrekt de aanvrager een of meer monsters of modellen van de· verpakking
  waarin het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik voor verkoop
  wordt aangeboden, alsmede een eventueel vereiste bijsluiter.
                                                                   98
 ---pagebreak--- C.        Deskundigenrapporten                                                           81/852/EEG
                                                                                         bijlage ·
Overeenkomstig artikel 15, leden 2 en 3, moeten rapporten van deskundigen worden         (gewijzigd  bij Richtlijn
verstrekt over alle aspecten van de documentatie.                                        92/18/EEG
                                                                                         art. 1)
Elk rapport dtent te bestaan uit een kritische beoordeling van de verschillende proeven  (aangepast)
en/of onderzoeken die overeenkomstig deze ric~tlijn zijn uitgevoerd, waarbij alle voor
beoordeling relevante gegevens moeten worden vermeld. De deskundige dient mede te
delen ofer naar zijn mening voldoende garantie bestaat met betrekking tot de kwaliteit,
de veiligheid en werkzaamheid van het desbetreffende geneesmiddel. Een samenvatting
van de feiten.wordt niet voldoende geacht.                       ·
Alle belangrijke gegevens dienen in een bijlage bij het rapport kort, indien mogelijk in
tabellen of grafieken, te worden samengevat. Het · deskundigenrapport en de
samenvattingen dienen exacte verwijzingen naar de informatie in de hoofddocumentatie
te bevatten.
Elk rapport moet worden opgesteld door een persoon met voldoende kwalificaties en
ervaring. Het rapport dat door de deskundige wordt gedateerd en ondertekend, dient
vergezeld te gaan van beknopte informatie omtrent de scholing, de opleiding en de
beroepservaring van de deskundige. Tevens moet worden aangegeven welke relatie e.r
beroepshalve bestaat tussen de deskundige en de aanvrager.
DEEL6
ANALYTISCH                (FYSISCH-CHEMISCH,                BIOLOGISCH              OF
MICROBIOLOGISCH)                ONDERZOEK            VAN        IMMUNOLOGISCHE
GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
Alle onderzor:-procedurcs dienen in overeenstemming te zijn met de stand van de
wetenschap op dat tijdstip en dienen te zijn gevalideerd; resultaten van het
validatieonderzoek moeten worden vermeld.
Alle onderzoekprocedures moeten voldoende uitvoerig worden beschreven zodat zij bij
op verzoek van de bevoegde overheidsinstanties verrichte controles reproduceerbaar zijn;
bijzondere apparatuur die daarbij mogelijkerwijs wordt gebruikt, dient voldoende
nauwkeurîg te worden beschreven, indien mogelijk met toevoeging van een schema; de
formules van de in het laboratorium gebruikte reagentia dienen zo nodig te worden
aangevuld met een beschrijving van de fabricagewijze. Voor onderzoekprocedures die
zijn opgenomen in de Europese Fannacopee of de farmacopee van een lidstaat, kan deze
beschrijving worden vcrvangen door een gedetailleerde verwijzing naar de
desbetreffende farmacopee.
                                                              99
 ---pagebreak--- A.        Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van de bestanddelen                     81/852/EEG
                                                                                              bijlage
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punt c), bij de aanvraag      (gewijzigd  bij Richtlijn
voor een vergunning voor het in de handel brengen moeten worden gevoegd, dienen               92118/EEG
overeenkomstig de volgende voorschriften te worden overgelegd.                                art. 1)
                                                                                              (aangepast)
I.        Kwalitatieve samenstelling
Onder "kwalitatieve samenstelling" van alle bestanddelen van het immunologische
geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik moet worden verstaan de benaming of de
beschrijving van:
    de werkzame stof( fen),
    de bestanddelen van de hulpstoffen,
     het bestanddeel of de bestanddelen van de excipi~nten ongeacht de aard ervan en de
    gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van conserveermiddelen, stabilisatoren,
    emulgatoren, kleurstoffen, smaakstoffen, aromatische stoffen, markeerstoffen, enz.,
     de bestanddelen van ·de aan dieren toegediende fannaceutische vorm van het
    geneesmiddel.
Deze gegevens moeten worden aangevuld met alle dienstige informatie over de recipient
en eventueel over de wijze van sluiting, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten
waannee het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het
geneesmiddel zullen worden verstrekt.
2.        Onder "algemeen gebruikelijke termen" ter ~.rJ'o':ri.Lûding van de bestanddelen van
immunologische geneesmiddelen worden, onvermffi,}':.:crd de overige bepalingen bedoeld
in artikell2, lid 3, onder c), verstaan:
     voor producten welke voorkomen in de Europese Farmacopee of, indien zulks niet
     het geval is, in de nationale fannacopee van een der lidstaten: de hoofdtitel van de
     desbetreffende monografie, die voor alle soortgelijke stoffen verplicht is, waarbij
    wordt verwezen naar de betrokken farmacopee,
     voor andere producten: de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen
     algemene internationale benaming, die gecombineerd kan worden met een andere
     algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke
     benaming; producten zonder algemene internationale of exacte wetenschappelijke
     benaming dienen te worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de
     wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere dienstige details,           ·
     voor kleurstoffen: het "E-nummer", zeals dat aan deze stoffen is toegekend in
     Richtlijn 78/25/EEG.
                                                                   100
 ---pagebreak--- · 3.       Kwantitatieve samenstelling                                                     81/852/EEG
                                                                                           bijlage
  Ter aanduiding van de "kwantitatieve samenstelling" van de werkzame stoffen van een      (gewijzigd  bij Richtlijn
  inununologisch diergeneesmiddel dient, waar mogelijk, te worden aangegeven het aantal    92/18/EEG
  organismen, het specifieke proteïnegehalte, de massa, het aantal IE of eenheden van      art. 1)
  biologische activiteit, per doseringseenheid of volume, en, wat het hulpmiddel en de     (aangepast)
  bestanddelen van de excipiënten betreft, de massa of het volume van elk daarvan, waarbij
  rekening wordt gehouden met de in rubriek B hieronder gegeven bijzonderheden.
  Wanneer een internationale eenheid van biologische activiteit is gedefmieerd, moet deze
  worden gebruikt.
  De eenheden van biologische activiteit waarover geen gepubliceerde gegevens
  beschikbaar zijn, moeten zodanig worden uitgedrukt dat zij ondubbelzinnige gegevens
  verstrekken over de werkzaamheid van de bestanddelen, bijvoorbeeld door vermelding
  van het immun':'logische effect waarop de methode van doseringsbepaling is gebaseerd.
  4.       Farmaceutisch onderzoek
  Met betrekking tot de samenstelling, bestanddelen en verpakking dient een toelichting te
  worden verstrekt, gebaseerd op wetenschappelijke gegevens uit farmaceutiscli onderzoek.
  Een overdosering moet worden vermeld en gemotiveerd. De werkzaamheid van
  eventuele conserveermiddelen moet worden aangetoond.
  B.       Beschrijving van de fabricagewijze van het eindproduct
  In de krachtens artikel 12, lid 3, punt d), bij de aanvraag om een vergunning gevoegde
  beschrijving van,de fabricagewijze moet een afdoende beschrijving worden gegeven van
  de aard van de verrichte handelingen.
  Hiertoe moet de beschrijving tenminste bevatten:
      de verschillende fabricagefasen (waaronder de zuiveringsprocedures), zodat de
      reproduceerbaarbeid van het fabricageproces en het risico van nadelige gevolgen
      voor het eindproduct, zoals microbiologische verontreiniging, kunnen worden
      beoordeeld,
      in geval van continu-productie, alle inlichtingen over de waarborgen betreffende de
      homogeniteit en consistentie van elke batch van het eindproduct,
      vennelding van stoffen die niet tijdens de fabricage kunnen worden teruggewonnen,
      bijzonderheden over het mengen, met kwantitatieve· gegevens over alle gebruikte
      stoffen,
      een verklaring over de productiefase waarin monsters worden genomen met het oog
      op procesbewaking.
                                                                101
 ---pagebreak--- c.        Productie en controle van de grondstoffen                                              81/852/EEG
                                                                                                 bijlage
In de zin van dit hoofdstuk wordt onder "grondstoffen" verstaan: alle bestanddelen die           (gewijzigd  bij Richtlijn
gebruikt worden bij de productie van l~et immunologische diergeneesmiddeL                        92/18/EEG
Kweekmedia gebruikt voor de productie van het actieve best~ddeel worden beschouwd                art. 1)
als één enkele grondstof.                                                                        (aangepast)
Wanneer een:
     werkzame stof die niet wordt beschreven in de Europese Fannacopee of in de
     fannacopee van een lidstaat, of een
     werkzame stof die wordt beschreven in de Europese Fannacopee of in de fannacopee
     van een lidstaat, maar die wordt bereid volgens een methode die ertoe kan leiden dat
     er niet in de monografie van de desbetreffende fannacopee vennelde
     verontreinigingen achterblijven, en waarvoor de kwaliteitscontrole niet afdoende aan
     de hand van de monografie kan worden uitgevoerd,
wordt vervaardigd door een andere persoon dan de aanvrager, kan laatstgenoemde ervoor
zorgen dat de gedetailleerde beschrijving van de fabricagemethode, de kwaliteitscontrole
tijdens de fa'hricage en de procesvalidatie rechtstreeks door de fabrikant v,~m de
werkzame stot aan de bevoegde autoriteit wordt verstrek'"!. In dit geval dient de fabrikant
de aanvrager echter alle gegevens te verstrekken die voor laatstgenoemde nodig kunnen
zijn om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich te riemen. De fabrikant
dient de aanvrager schriftelijk te' bevestigen dat hij ervoor zal zorgen dat de verschillende
batches een constante ·samenstelling hebben en dat hij het fabricag.cprocédé of de
specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hit'::; . <iJl op de hoogte te stellen.
Documenten en bijzonderheden ter ondersteuning van de: aan"'.rraag voor een dergelijke
verandering dienen aan de bevoegde autoriteit te worden V\~r!l"trekt.
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel ·         . J 3, punten i) enj), en artikel
13, lid I, bij de aanvraag om een vergunning mo~.:L "~ worden gevoegd, moeten de
resultaten van de proeven omvatten die betrekking hebben op de kwaliteitscontrole van
alle bestanddelen die zijn gebruikt en moeten ovcn::<.:nkomstig de volgende voorschriften
worden overgelegd.
1.       In farmacopees opgenomen grondr;toffen
De monografieën van de Europese Fannacopce zijn bindend voor alle daarin
voorkomende producten.
Voor de overige producten kan iedere lidstaat, voor producten die op zijn grondgebied
worden vervaardigd, de naleving van zijn nationale fannacopee voorschrijven.
Voor tocpassi"~ van het bepaalde in artikel 12, lid 3, punt i), is het ·voldoende dat de
bestanddelen in overeenstemming zijn met de voorschriften van de Europese Fannacopee
of van de farmacopee van een der lidstaten. In dit geval kan de beschrijving van de
analysemethoden worden vervangen door een gedetailleerde vcrwijzing naar de
desbetreffende farmacopee.
                                                                   102
 ---pagebreak--- Verwijzing naar farmacopees, van derde landen kan worden toegestaan in gevallen waarin . 811852/EEG
de stof noch in de Europese Farmacopee, noch in de nationale farmacopee is beschreven. bijlage
In dit geval moet de monografie worden overgelegd, indien nodig vergezeld van een (gewijzigd         bij Richtlijn
vertaling, waarvoor de aanvrager verantwoordelijk is.                                    92/18/EEG
                                                                                         art. 1)
Kleurstoffen dienen in alle gevallen te voldoen aan d~ eisen van Richtlijn 78/25/EEG.    (aangepast)
De op elke partij grondstoffen uit te voeren routineonderzoeken moeten worden vermeld
in de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen. Als van andere
onderzoeken dan de in de farmacopee vermelde gebruik wordt gemaakt, moet worden
aangetoond dat de grondstoffen voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee.
Wanneer de specificatie of andere bepalingen in een monografie van de Europese
Farmacopee of in de nationale farmacopee van een lidstaat onvoldoende mocht zijn om
de kwaliteit van het geneesmiddel te waarborgen, kunnen de bevoegde autoriteit van de
houder van de vergunning voor het in de handel een meer passende specificatie eisen.
Zij stellen de voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke autoriteit hiervan op de
hoogte. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verschaft de voor
deze farmacopee verantwoordelijke autoriteit de bijzonderheden omtrent de opgegeven
ontoereikendheid en de gebruikte aanvullende specificaties.
Wanneer een ~rondstofnoch in de Europese Farmacopee noch in de farmacopee van een
lidstaat wordt beschreven, kan het aanvaardbaar zijn dat de monografie van een
farmacopee van een derde land wordt gevolgd; in dat geval legt de aanvrager een
exemplaar ván de monografie over, indien nodig vergezeld van de validatie van de
onderzoekprocedures in de monografie, en, indien van toepassing, van e<~n vertaling.
Voor werkzame stoffen moet de mogelijkheid van adequate controle van de kwaliteit
ervan via de monografie worden aangetoond.
2.        Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen
2.1.      Grondstoffen van biologische herkomst
De beschrijving dient te worden gegeven in de vorm van een monografie.
Waar mogelijk dient de vaccinproductie op een zaailotsysteem en op bekende celbanken
te zijn gebaseerd. Voor de productie van immunologische diergeneesmiddelen bestaande
uit sera, moeten de herkomst, de algemene gezondheidstoestand en de immunologische
status van de dieren, bestemd voor de productie van levensmiddelen, worden
aangegeven; er dienen gespecificeerde "pools" uitgangsstoffen te worden gebruikt.
De herkomst en bewerking van grondstoffen dienen te worden beschreven en
gedocumenteerd. Voor genetisch gemanipuleerde grondstoffen moet deze informatie
bepaalde bijzonderheden bevatten, zoals de beschrijving van de uitgangscellen of -
stammen, de constructie van de expressievector (naam, herkomst, functie van. het
replicon, "pror•,otor-enhancer" en andere regulerende elementen), controle van de
effectief ingevoegde DNA- of RNA-sequenties, oligonucleotide sequenties van de
plasmidevector in cellen, voor cotransfectie gebruikte plasmiden, toegevoegde of
weggenomen genen, biologische eigenschappen van het eindconstruct en de tot expressic
gebrachte genen, aantal kopieën en genetische stabiliteit.
                                                               103
 ---pagebreak--- Entmaterialen, waarbij       inbegrepen celbanken en onbewerkt serum                           voor  811852/EEG
antisemmproductie, moeten worden beproefd op identiteit en vreemde stoffen.                          bijlage
                                                                                                     (gewijzigd  bij Richtlijn
Er dienen gegevens te worden verstrekt over alle stoffen van biologische herkomst die in             92/18/EEG
elke fase van het productieproces worden gebruikt. De te verstrekken gegevens moeten                 art. 1)
omvatten:                                                                                            (aangepast)
     bijzonderheden over de oorsprong van de stoffen,
     bijzonderheden over verwerking, zuivering en inactivering die hebben plaatsgehad,
     met gegevens over de validering van deze proces- en "in-proces"-controles,
     bijzonderheden over op elke batch van het materiaal uitgevoerde controle op
     verontreiniging.
Wanneer de aanwezigheid van vreemde stoffen ontdekt of vermoed wordt, moet het
desbetreffende materiaal worden afgedankt of mag slechts in zeer uitzonderlijke gevallen
worden gebruikt wanneer eliminatie en!of inactivering van de vreemde stoffen bij verdere
verwerking zeker is; de eliminatie en/of inactivering van deze vreemde stoffen dient te
worden aangetoond.
Waar celbanken worden gebruikt, moet blijken dat de eigenschappen van de cellen
onveranderd zijn gebleven tot en met de laatste passage waarin de overgang naar het
productieprocédé p taatsvindt
Bij levende verzwakte vaccins moet bewijs van de     stab~:.       .;it v;a.n de attenuering van het
entmateriaa] worden geleverd.
Wanneer zulks get!ist wordt, moeten monsters van de t               ;ïsche grondstof of van bij de
onderzoekprocedures gebruikte reagentia worden Vf:·: ·     ...... ~~. zodat de bevoegde instantie
controleonderzoek kan laten uitvoeren.
2.2.      Grondstoffen van niet-biologische herkomst
De beschrijving dient te worden gegeve;n in de vorm van een monografie over de
volgende onderwerpen:
     de naam van de grondstof die aan de vereisten ovcereenkomstig rubriek A, punt 2,
     voldoet, moet met de eventuele handels- of wetenc;r:happeHjk~ synoniemen worden
     aangevuld,
     de beschrijving van de grondstof in een vorm die vergelijkb12r is met die van een
     monografie in de Europese Farmacopee,
     de functie van de grondstof,
     analysemethoden,
     een beschrijving van de zuiverheid in verhouding tot het totale aantal voorspelbare
     onzuiverheden, in het bijzonder die welke een schadelijk effect kunnen hebben en,
     indien nodig, die welke, gezien de combinatie van stoffen waarop de aanvraag
     betrekking heeft, een nadelige invloed op de stabiliteit van het geneesn tiddcl l"unnen
     hebben of de resultaten van de analyse ongunstig kunnen beïnvloeden. Er d~ent een
     korte beschrijving te worden gegeven van de proeven ter bepaling van de zmverheid
     van elke batch van de grondstof,
                                                                        104
 ---pagebreak---        eventuele voorzorgsmaatregelen die tijdens de bewaring van de grondstoffen moeten    81/852/EEG
       worden genomen, en indien nodig, de bewaartijd.                                      bijlage
                                                                                            (gewijzigd  bij Richtlijn
  D.        Controles tijdens de vervaardiging                                              92/18/EEG
                                                                                            art. 1)
  1.        De ge~evens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punten i) enj), (aangepast)
  en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag o~ een vergunning moeten worden gevoegd,
  betreffen met name de controles op tussenproducten zodat meh zich van de consistentie
  van het productieproces en het eindproduct kan vergewissen.
  2.        Bij geïnactiveerde of gedetoxificeerde vaccins dient de inactivering of
  detoxificatie tijdens elke productiecyclus direct na het inactiverings- of
  detoxificatieproces te worden onderzocht.
  E.        Controle op het eindproduct
                                                             (
. De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punten i) en j), en
  artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, betreffen
  met name de controles op het eindproduct. Indien er toepasselijke monografieën bestaan
  en er andere onderzoekprocedures en grenzen dan die vermeld in de monografieën van
  de Europese Farmacopee of, bij gebreke hiervan, van een lidstaat worden toegepast, dan
  dient het bewijs te worden geleverd dat het eindproduct, wanneer het· overeenkomstig
  deze monografieën zou worden onderzocht, aan de kwaliteitseisen van de farmacopee
  voor de desbetreffende farmaceutische vorm voldoet. In de aanvraag voor de vergunning
  voor het in de handel brengen, dient te worden. vermeld welke onderzoeken op
  representatieve monsters van elke batch van het eindproduct worden uitgevoerd. Voor
  onderzoeken die niet bij elke batch worden uitgevoerd, dient de frequentie te worden
  aangegeven. Tijdslimieten voor vrijgeving moeten worden vermeld.
  1.       Algemene eigenschappen van het eindproduct
  Bepaalde controles van algemene eigenschappen moeten verplicht voorkomen onder de
  proeven op het eindproduct, ook al zijn deze tijdens het fabricageproces uitgevoerd.
  Deze controles moeten, indien van toepassing, betrekking hebben op de bepaling van het
  gemiddelde gewicht en maximale spreiding, op mechanische, fysische, chemische of
  microbiologische proeven, fysische eigenschappen zoals dichtheid, pH, brekingsindex,
  enz. Voor elk van deze eigenschappen moet door de aanvrager in elk afzonderlijk geval
  een specificatie met toepasselijke aanvaardbaarheidsgrenzen worden opgesteld.
  2.        Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de werkzame stof(fen)
  Voor alle proeven moet een voldo~nde gedetailleerde beschrijving van de
  analysetechniek voor het eindproduct worden gegeven, zodat deze gemakkelijk kan
  worden gereproduceerd.
  De bepaling van de biologische werkzaamheid van de werkzame stof(fen) moet op een
  representatief monster uit de productiebatch of op een aantal afzonderlijk geanalyseerde
  doseringseenheden worden uitgevoerd.
                                                                 105
 ---pagebreak--- Indien nodig dient tevens een specifieke analysemethode te worden uitgevoerd.            81/852/EEG
                                                                                         bijlage
In bepaalde uitzonderlijke gevallen waarbij de gehaltebepaling van de werkzame stoffen,  (gewijzigd  bij Richtlijn
doordat er veel zijn of hun gehalte gering is, een gecompliceerd onderzoek vereist, dat  92/18/EEG
bezwaarlijk voor elke batch uitvoerbaar is, wordt toegestaan dat een of meer werkzame    art. 1)
stoffen niet in het. eindproduct worden bepaald, onder de uitdrukkelijke voorwaarde      (aangepast)
evenwel dat deze gehaltebepalingen plaatsvinden in een zo laat mogelijke tussenfase
tijdens de vervaardiging. Deze uitzondering mag niet worden uitgebreid tot de
kwalitatieve analyse van genoemde stoffen. Deze vereenvoudigde methode dient te
worden aangevuld met een methode voor kwantitatieve beoordeling, die de bevoegde
autoriteiten in staat stelt na te gaan of het in de handel gebrachte geneesmiddel
overeenstemt met de formule.
3.        Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van hulpstoffen
Voorzover er onderzoekprocedures beschikbaar zijn, dienen de hoeveelheid en aard van
de hulpstof en de bestanddelen ervan in het eindproduct te worden gecontroleerd.
4.        Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de bestanddelen van het excipiënt
Voorzover zulks noodzakelijk is, dienen de bestanddelen van het      excipi~nt tenminste
kwalitatief te worden bepaald.
Via de voor de kwalitatieve analyse van kleurstoffen voorgestelde onderzoekprocedure
moet kunnen worden nagegaan of deze stoffen zijn toegestaan krachtens
Richtlijn 78/25/EEG.
Bepaling van de bovenste en de onderste grp···~ ~··::r~nrden is verplicht voor
conserveermiddelen; bepaling van de bovenste                >8Waarde voor alle andere
bestanddelen van het excipiënt die bijwerkinge~         ·:u,en veroorzaken, is eveneens
verplicht.
5.        Proeven betreffende onschadelijkheid
Los van de krachtens deel 7 van deze bijlage overgelegde resultaten van de proeven,
moeten gegevens over de onschadelijkheidsproeven worden overgelegd. Deze proeven
dienen bij voorkeur een overdoseringsonderzoek te betreffen, dat dient te worden
uitgevoerd bij minstens een van de meest gevoelige socrtcn waarvoor het geneesmiddel
bestemd is, tenminste volgens de aanbevolen manier var1 toediening die het grootste
risico met zich brengt.
6.        Steriliteits- en zuiverheidsproei
Er dienen afdoende proeven te worden genomen om de afwezigheid van besmetting door
 vreemd materiaal of andere stoffen aan te tonen overeenkomstig de aard van de
 immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en de fabricagewijze en
-omstandigheden.
                                                                l06
 ---pagebreak--- 7.        Inactivering                                                                      811852/EEG
                                                                                            bijlage
Waar van toepassing, dient op het geneesmiddel in de definitieve recipii!nt een proef ter   (gewijzigd  bij Richtlijn
controle vandeinactivering te worden genomen.                      ·                        92/18/EEG
                                                                                            art. 1)
8.        Vochtresiduen                                                                     (aangepast)
Elke batch drooggevroren product dient op vochtresiduen te worden gecontroleerd.
9.        Consistentie van elke batch
Teneinde te waarborgen dat de ~erlaaamheid van het geneesmiddel van elke batch
reproduceerbaar is en de overeenstemming met de specificaties aan te tonen, dienen in
vitro of in vivo potentieproeven, met inbegrip van, indien beschikbaar, geschikte
referentiestoffen, te worden uitgevoerd op elke totale hoeveelheid of elke batch van het
eindproduct, met inachtneming van de juiste betrouwbaarheidsgrenzen; in bijzondere
gevallen kunnen potentieproeven in een zo laat mogelijke tussenfase van het
productieproces worden uitgevoerd.
F.        Houdbaarheidsproeven
De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 12, lid 3, punten f) en i), bij de aanvraag
om een vergunning moeten worden gevoegd, moeten overeenkomstig de volgende
voorschriften worden verstrekt.
Er dient een beschrijving te worden gegeven van het onderzoek dat is uitgevoerd ter
bepaling van de door de aanvrager aanbevolen houdbaarheidstermijn. Deze proeven
dienen de werkelijke tijdsduur te omvatten en moeten worden uitgevoerd op een
voldoende aantal batches die overeenkomstig het beschreven vervaardigingsprocédé zijn
geproduceerd, alsmede op in de definitieve recipii!nt(en) bewaarde producten; deze
proeven omvatten biologische en fysisch-chemische tests.
In de conclusies dienen de resultaten te· worden opgenomen van analyses op grond
waarvan      de     voorgestelde    houdbaarheidstermijn     onder     alle      aanbevolen
opslagomstandigheden is bepaald.                   ·
In geval van in voeder toegediende producten moeten voorzover nodig gegevens worden
verstrekt over de houdbaarheidstermijn van het geneesmiddel in de verschillende
mengfasen, wanneer het mengen overeenkomstig de aanbevolen voorschriften
plaatsvindt.
Wanneer het eindproduct alvorens te worden toegediend, moet worden gereconstitueerd,
dienen gegevens over de voorgestelde houdbaarheidstermijn van het op de aanbevolen
wijze gercconstitueerdc geneesmiddel te worden verstrekt. Gegev~ns ter staving van de
voorgestelde î10udbaarheidstermijn van het gereconstituecrde gencesmiddel moeten
worden overgelegd.
                                                              107
 ---pagebreak--- ·DEEL 7                                                                                         81/852/EEG
                                                                                                bijlage
   VEILIGHEIDSONDERZOEK
                                                                                                (gewijzigd  bij Richtlijn
                                                                                                92/18/EEG
   A.         Inleiding
                                                                                                art. 1)
                                                                                                (aangepast)
   1.         Het veiligheidsonderzoek moet de mogelijke risico's van het immunologische
   diergeneesmiddel aantonen, die zich onder de voorgestelde gebruiksomstandigheden bij
   dieren kunnen voordoen; deze risico's dienen in relatie tot de mogelijke voordelen van
   het product te worden beoordeeld.
   Wanneer immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit levende
   organismen bestaan, in het bijzonder die welke door gevaccineerde dieren kunnen
 . worden uitgescheiden, dan dient het mogelijke risico voor niet-gevaccineerde dieren van
   dezelfde of eventueel èen andere aan dit risico blootgestelde soort, te worden beoordeeld.
   2.         De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 12, lid 3, puntj), en artikel 13,
   lid I, bij de aanvraag voor een vergunning voor het op de markt brengen moeten worden
   gevoegd, dienen te worden overgelegd overeenkomstig de voorschriften van de
   onderstaande rubriek B.
   3.         Lidstaten dienen erop toe te zien dat de laboratoriumproeven worden uitgevoerd
   overeenkomstig de beginselen van goede laboratoriumpraktijk zoals neergelegd in
   Richtlijn 87/18/EEG en Richtlijn 88/320/EEG.                ·
   B.         Algemene eisen
   1.         Het veiligheidsonderzoek dient te worden uitgevoerd op de doeldiersoort.
   2.         De toe te passen dosis moet gelijk zijn a~J' th~ ;J.oeveelheid geneesmiddel die
   voor gebruik is aanbevolen en de maximale titel of potentie hebben waarvoor de
   aanvraag is ingediend.
   3.         De voor het veiligheidsonderzoek gebruikte monsters dienen te worden
   genomen van een batch of batches die overeenkomstig het in de aanvraag voor een
   vergunning voor het op de markt brengen beschreven fabricageprocédé is (zijn)
   vervaardigd.
                                                                    108
 ---pagebreak--- C.       Laboràtoriumonderzoek                                                              81/852/EEG
                                                                                            bijlage
1.       Onschadelijkheid bij toediening van één dosis                                    ~ (gewijzigd  bij Richtlijn
                                                                                            92/18/EEG
Het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik moet in de                    art. 1)
aanbevolen dosis en op elke aanbevolen wijze van toediening worden toegediend aan           (aangepast)
elke soort en categorie dieren waarvoor het bestemd is, met inbegrip van dieren die de
minimumleeftijd voor toediening hebben. De dieren moeten worden geobserveerd en
onderzocht op tekens van systemische of lokale reacties .. Eventueel dient het onderzoek
ook een p~strr.~rtem macroscopisch en microscopisch onderzoek van de injectieplaats te
omvatten. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van
prestatiemetingen, dienen schriftelijk te worden vastgelegd.
De dieren moeten worden geobserveerd en onderzocht tot het tijdstip waarop geen
reactie meer kan worden verwacht, doch in alle . gevallen dienen . observatie- en
onderzoekperioden van tenminste 14 ·dagen na toediening te worden aangehouden.
2.       Onschadelijkheid bij één toediening van een overdosis
Een overdosis van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik
moet op elke aanbevolen wijze van toediening worden toegediend aan de meest
gevoelige categorieën doeldieren. De dieren moeten worden geobserveerd en onderzocht
op tekens van systemische of lokale reacties. Andere objectieve criteria, zoals de rectale
temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, dienen schriftelijk te worden
vastgelegd.
De dieren moeten gedurende tenminste 14 dagen na toediening worden geobserveerd en
onderzocht.
3.       Onschadelijkheid bij herhaalde toediening van één dosis
Herhaalde toediening van één dosis kan nodig zijn om eventuele bijwerkingen bij deze
toediening aan het licht te brengen. Dit onderzoek moet worden uitgevoerd op de meest
gevoelige catc 0 orieën doeldieren, waarbij de aanbevolen wijze van toediening wordt
toegepast.
De dieren moeten gedurende tenminste 14 dagen na de laatste toediening worden
geobserveerd en onderzocht op tekens van systemische en lokale reacties. Andere
objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen,
dienen schriftelijk te worden vastgelegd.
4.        Onderzoek van de voortp/antingsfunctie
Onderzoek van de voortplantingsfunctie dient te worden overwogen wanneer de
gegevens doen vennocden dat de grondstof waaruit het geneesmiddel is verkregen, een
risicofactor kan vormen. De voortplantingsfunctie van mannelijke, alsmede niet-drachtige
en drachtige vrouwelijke dieren moet worden onderzocht na toediening van de
aanbevolen dosis op elke aanbevolen wijze van toediening. Bovendien moeten zowel de
schadelijke effecten op de nakomelingen als de teratogene en abortieve werking worden
onderzocht.
Deze onderzoeken kunnen           deel   uitmaken   van   het  bij  punt   1· beschreven
veiligheidsonderzoek.
               ·.._.!'
                                                               109
 ---pagebreak--- 5.        Onderzoek van immunologischefuncties                                              81/852/EEG
                                                                                            bijlage
Wanneer het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik de (gewijzigd                    bij Richtlijn
immuunrespons van het gevaccineerde 'dier of de nakomelingen ervan nadelig kan ~ 92/ 18/EEG art. 1)
beïnvloeden, dient er passend onderzoek naar de immunologische functies te worden (aangepast)
uitgevoerd.
6.       Speciale voorschriften betreffende levende vaccins
6.1.     Verspreiding van de vaccinstam
Verspreiding van de vaccinstam van gevaccineerde naar niet-gevaccineerde dieren
waarvoor het geneesmiddel bestemd is, dient te worden onderzocht, waarbij gebruik
wordt gemaakt van de aanbevolen wijze van toediening die het meest waarschijnlijk tot
verspreiding leidt. Bovendien kan het nodig zijn een onderzoek naar verspreiding te doen
bij soorten waarvoor het geneesmiddel niet is bestemd en welke zeer gevoelig voor een
levende vaccin:.t:am zouden kunnen zijn.                               ,
6.2.     Verspreiding in het gevaccineerde dier
Faeces, urine, melk, eieren, afscheidingsproducten uit mond en neus, alsmede andere
afscheidingsproducten ·moeten op de aanwezigheid van het organisme worden
gecontr9leerd. Bovendien kan onderzoek naar de verspreiding van de vaccinstam in het
lichaam noodzakelijk zijn, waarbij speciaal aandacht dient te worden besteed aan de
voorkeurplaatsen voor voortplanting van de organismen. Dit onderzoek dient te worden
verricht in het geval dat levende vaccins voor de bestrijding van bekende zoönotische
ziekten bestemd zijn :voor dieren die bestemd zijn v~or de productie van levensmiddelen.
6.3.     Terugkeer naar virulentie van verzwakte vaccins
Terugkeer naar virulentie dient te worden onderzocht ·t1'[" i'iet minst verzwakte materiaal
van het productieproces tussen de oorspronkelijke entstof en het eindproduct. De eerste
vaccinatie dient te worden uitgevoerd via de aanbevolen wijze vàn toediening die het
meest waarschijnlijk tot terugkeer naar virulentie leidt. Er dienen tenminste vijf
achtereenvolgende passages door doeldieren plaats te vinden. Wanneer dit teclmisch niet
mogelijk is omdat het organisme zich niet voldoende· vermenigvuldigt, dienen er zoveel
mogelijk passages in de soort waarvoor het geneesmiddel bestemd is, plaats te vinden.
Zonodig kan in vitro voortplanting van het organisme ·tussen de in vivo passages
plaatsvinden. De passages dienen te worden gerealiseerd via de wijz~ van toediening
welke het meest waarschijnlijk tot terugkeer naar virulentie leidt.
6.4.     Biologische eigenschappen van de vaccinstam
Andere proeven kunnen nodig zijn om de intrinsieke biologische eigenschappen van de
vaccinstam (bijvoorbeeld neurotropisme) zo nauwkeurig mogelijk te bepalen.
6.5.     Recombinatie of genoom-herschikking van stammen
Mogelijke recombinatie of genoom-herschikking met veld- of andere stammen dient te
worden besproken.                                                         ·
                                                                  110
 ---pagebreak--- 7.        Onderzoek van residuen                                                       81/852/EEG
                                                                                       bijlage
Bij immunologische geneesmiddelen voor diergenèeskundig gebruik zal het normaliter (gewijzigd     bij Richtlijn
niet nodig zijn de residuen te onderzoeken. Waar echter hulpstoffen en!of 92/18/EEG art. 1)
conserveermiddelen worden gebruikt bij de vervaardiging van immunologische (aangepast)
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, dient aandacht te worden geschonken·
aan de mogelijkheid dat er residuen in de voedingsmiddelen achterblijven. Indien nodig
moet de uitwerking van zulke residuen worden onderzo~ht. Bovendien kan, in geval van
levende vaccins ter bestrijding van zoönotische ziekten, behalve het bij punt 6.2
beschreven onderzoek, ook bepaling van residuen op de plaats van injectie nodig zijn.
Er dient een voorstel met betrekking tot de wachttijd te worden overgelegd, waarvan de
geschiktheid met inachtneming van onderzoek naar residuen dat eventueel reeds is
verricht, moet worden besproken.
8.        Interacties
Alle bekende interacties met andere producten moeten worden vermeld.
D.        Ondcrzo~k    in de praktijk
De resultaten van het laboratoriumonderzoek dienen te worden aangevuld met
ondersteunende gegevens uit onderzoek in de praktijk, tenzij er een motivering kan
worden gegeven voor het.niet uitvoeren van dit onderzoek.
E.        Ecotoxiciteit
Het doel van het onderzoek naar de ecotoxiciteit van immunologische geneesmiddelen
yoor diergeneeskundig gebruik is de eventuele schadelijke gevolgen te kunnen
beoordelen die het gebruik van het voor het milieu kan hebben en eventueel
noodzakelijke voorzorgsmaatregelen ter beperking van deze risico's te kunnen
specifi~eren.
Beoordeling van de ecotoxiciteit is verplicht bij elke aanvraag voot het in de handel
brengen van een immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik met
uitzondering van aanvragen die worden ingediend overeenkomstig artikel 12, lid 3,
puntj), en artikel 13, lid 1.
                                                             111
 ---pagebreak--- De beoordeling omvat normaliter twee fasen.                                               81/852/EEG
                                                                                          bijlage
De eerste fase dient steeds te worden uitgevoerd: de onderzoeker beoordeelt de mate van   (gewijzigd  bij Richtlijn
eventuele blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel, de werkzame stoffen of       92/18/EEG
relevante metabolieten, waarbij rekening wordt gehouden met:                              art. 1)
                                                                                          (aangepast)
     de doeldieren en het voorgestelde gebruikspatroon (bijvoorbeeld massale of
     individuele toediening),
     de wijze van toediening, in het bijzonder de vermoedelijke omvang waarin het
     geneesmiddel rechtstreeks in het milieu terechtkomt,
     de mogelijke uitscheiding van het geneesmiddel, Je werkzame stoffen of relevante
     metabolieten in het milieu door behandelde dieren; de persistentie van deze stoffen,
     het opruimen van ongebruikte of afvalproducten.
Wanneer de conclusies over de eerste fase op mogelijke blootstelling van het milieu aan
het geneesmiddel duiden, dan dient de aanvrager over te gaan tot de tweede fase en de
mogelijke ecotoxiciteit van het geneesmiddel te beoordelen. Hierbij beziet hij de mate en
de duur van blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel en de beschikbare
gegevens over de fysisch/chemische, farmacologische en/of toxicologische
eigenschappen van de stof die tijdens de uitvoering van de andere volgens deze richtlijn
vereiste proeven en onderzoeken zijn verkregen. Waar nodig dient verder onderzoek naar
de uitwerking van het geneesmiddel op het milieu (bodem, water, lucht, waterfauna en-
flora en andere organismen dan waarvoor het bedoeld        · wnrJ,._.1 verricht.
Dit verdere onderzoek dient te worden verricht overe<;'nhon1stig de methodes voorzien in
bijlage V van Richtlijn 67/548/EEG, of, indien deze · · :·~todes voor het testen van een
eindpunt niet voldoen, overeenkomstig de internat ·        •erkende voorschriften, op het
betreffende immunologische geneesmiddel voor dv:.:rgeneeskundig gebruik en/of, indien
van toepassing, op werkzame stoffen en!of op de uitgescheiden metabolieten. Het aantal
en de soort proeven alsmede de criteria voor dt:; beoordeling ervan worden vastgesteld
met inachtneming vaq de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier
wordt ingediend.
                                                                112
 ---pagebreak---    DEELS                                                                                    811852/EEG
                                                                                            bijlage
   ONDERZOEK NAAR WERKZAAMHEID
                                                                                            (gewijzigd  bij Richtlijn
                                                                                            92/18/EEG
   A.       Inleiding
                                                                                            art. 1)
                                                                                            (aangepast)
   I.       Het doel van de in dit deel beschreven onderzoek is de werkzáamheid van het
   immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik aan te tonen of te
   bevestigen. Alle beweringen van de aanvrager met betrekking tot de eigenschappen, de
  werking en het gebruik van het dienen volledig te worden gestaafd door de resultaten van
  specifiek in de aanvraag voor een vergunning voor het op de markt brengen venneld
  onderzoek.
  2.        Alle gegevens en bescheiden die overe~nkomstig artikel .12, lid 3, puntj), en
. artikel 13, lid 1, bij de aanvraag voor een vergunning voor het op de markt brengen
  moeten worden gevoegd, dienen overeenkomstig de hieronder vennelde voorschriften te
  worden overgelegd.
  3.        Alle klinische diergeneeskundige proeven moeten worden uitgevoerd
  overeenkomstig een weloverwogen gedetailleerd voorschrift dat voor het begin van de
  proeven schriftelijk moet worden vastgelegd. Het toezicht op het welzijn van de
  proefdieren valt onder de verantwoordelijkheid van de dierenarts; bij het uitwerken van
  alle voorschriften inzake proeven en gedurende de volledige uitvoering van de proef
  dient hiennede volledig rekening te worden gehouden.
  Voor de organisatie, de uitvoering, het verzamelen van gegevens, documentatie en
  controle van de klinische proeven zijn vooraf gestelde systematische schriftelijke
  procedures vereist.
  4.        Vóór het begin van elk onderzoek dient, nadat deze is geïnfonneerd,
  toestemming van de eigenaar van de bij de proeven te gebruiken dieren te worden
  verkregen en vastgelegd. De eigenaar van de dieren dient in het bijzonder schriftelijk te
  worden ingelicht omtrent de consequenties van deelneming aan de proeven voor de latere
  beschikbaarstelling van de behandelde dieren en het gebruik van deze dier~n voor
  voedingsmiddelen. Een door de eigenaar van de dieren medeondertekende en gedateerd~
  kopie van deze mededeling moet bij de documentatie over de proeven worden gevoegd.
  5.       Tenzij de proef als een blind onderzoek wordt uitgevoerd, zijn de bepalingen
  van de artikelen 58, 59 en 60 op dezelfde wijze van.toepassing op de etikettering van
  fonnuleringen voor gebruik bij diergeneeskundige klinische proeven. In alle gevallen
  moeten op het etiket duidelijk zichtbaar . en onuitwisbaar de woorden "alleen voor
  diergenceskum~ ·g klinisch onderzoek" worden venneld.
  B.        Algemene eisen
  1.       De keuze van de vaccinstammen dient te worden gemotiveerd op basis van
  epizoölogische gegevens.
  2.        De in het laboratorium uitgevoerde onderzoeken op werkzaamheid dienen
  gecontroleerd te zijn, waarbij tevens niet-behandelde controledieren moeten worden
  onderzocht.
                                                               113
 ---pagebreak---   In het algemeen dient dit onderzoek te worden ondersteund door onder                             81/852/EEG
  praktijkomstandigheden uitgevoerd onderzoek, waarbij tevens niet-behandelde                      bijlage
  controledieren zijn inbegrepen.                                                                  (gewijzigd  bij Richtlijn
                                                                                                   92/18/EEG
  Alle onderzoeken dienen voldoende gedetailleerd te worden beschreven, zodat. deze bij            art. 1)
  op verzoek van de bevoegde autoriteit uitgevoerde controleonderzoeken reproduceerbaar            (aangepast)
  zijn. De onderzoeker moet de wetenschappelijke waarde van alle desbetreffende
  methoden aantonen. Alle resultaten dienen in een zo nauwkeurig mogelijke vorm te
  worden overgelegd.
  Alle, zowel gunstige als ongunstige, resultaten die zijn verkregen, moeten worden
  vermeld.
  3.        De werkzaamheid van een immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig
  gebruik moet voor elke categorie van elke soort doeldieren wàarvoor vaccinatie is
  aanbevolen, worden aangetoond via elke aanbevolen wijze van toediening en met
  gebruikmaking van het voorgestelde toedieningsschema. De invloed van passief
  verkregen en van de moeder meegekregen antilichamen op de werkzaamheid van een
  vaccin dient op afdoende wijze te worden beoordeeld. Elke bewering met betrekking tot
  het begin en de duur van de bescherming dient door onderzoekgegevens tt! würdcn
  onderstew1d.
  4.        De werkzaamheid van elk der componenten van polyvalente en gecombineerde
  immunologiscl. '· geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik moet worden
  aangetoond. lndien het geneesmiddel wordt aanbevolen voor toediening in combinatie
  met of op dezelfde tijd als een ander diergeneesmiddel, mo~t '~''"~ verew1:~.,b;t-arheid hiervan
  worden aangetoond.
  5.        Wanneer een een onderdeel vormt voor een dnn de.' aanvrager aanbevolen
  vaccinatieschema, dient het ''priming'- of "booster" :· ~., · of d·e bijdrage van het
  geneesmiddel aan de doeltreffendheid van het schema~:... . ,:d te worden aangetoond.
  6.        De toe te passen dosis moet dezelfde hoeved.heïd geneesmiddelen bevatten als
  voor gebruik wordt aanbevolen en de minimale titer of potentie te hebben waarvoor de
  aanvraag ïs ingediend.
  7.        De voor het onderzoek naar de werkzaamheid gebruikte monsters dienen te
  worden genomen uit een of meer charges die vervaardigd zijn ·overeenkomstig het
  fabricageprocédé als beschreven in de aanvraag voor een vergunning voor het op de
  markt brengen van het geneesmiddel.
  8.        :Met betrekking tot aan dieren toegediende diagnostische immunologische
. geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, dient de aanvrager aan te geven hoe de
  reacties op het gencesmiddel dienen te worden geïnterpreteerd.
  C.        Laboratoriumproeven
  1.        In l '. ginsel dient de werkzaamheid onder goed gecontroleerde
  laboratoriumomstandigheden te. worden aangetoond door challengc:-proevcn na
  toediening volgens de aanbevolen gebruiksvoorschriften van het imrmmologische
  diergeneesmiddel aan het doeldier. De omstandigheden waaronder de challenge-procf
  wordt uitgevoerd moeten de natuurlijke omstandigheden voor infectie zo dicht mogelijk
  benaderen, bijvoorbeeld met betrekking tot de hoeveelheid organisme en de wijze van
  toediening.                                              '
  2.        Indien mogelijk dient een specificatie en documentatie te worden gcgev;;:n.
  betreffende het immuunmechanisme ( cellulair/humoraal/lokaaValgemene klass,~n
  immunoglobulinc) dat begint te werken na toediening van het immunologische
  diergeneesmiddel op de aanbevolen wijze .van toediening aan de dieren waarvoor het
  bestemd is.
                       •                                       114
 ---pagebreak--- ·n.         Onderzoek in de praktijk                                                           811852/EEG
                                                                                               bijlage
 1.         De resultaten van het laboratoriumonderzoek dienen te worden aangevuld met         (gewijzigd      bij Richtlijn
 ondersteunende gegevens uit onderzoek in de praktijk, tenzij er1 een motivering kan           92/ 18/EEG art. 1)
 worden gegeven voor het niet uitvoeren van dit onderzoek.                                     (aangepast)
 2.         Indien de werkzaamheid niet door laboratoriumonderzoek kan worden
 aangetoond, kan het aanvaardbaar zijn alleen praktijkonderzoek uit te voeren.
 DEEL9
 GEGEVENS EN DOCUMENTEN BETREFFENDE ONDERZOEK NAAR DE
 VEILIGHEID             EN     WERKZAAMHEID                VAN       IMMUNOLOGISCHE
 GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
 A.         Inleiding
 Zoals voor elk wetenschappelijk werk geldt, moet ook het dossier over onderzoek naar
 veiligheid en werkzaamheid een inleiding bevatten waarin het onderwerp van onderzoek
 wordt gedefinieerd en de proeven die overeenkc;>mstig deel 7 en deel 8 zijn uitgevoerd,
 worden vermeld; tevens dient het dossier een samenvatting en verwijzing naar de
 gepubliceerde literatuur te bevatten. Het eventueel achterwege laten van in deel 7 en deel
 8 genoemde onderzoeken en proeven dient te worden vermeld en gemotiveerd.
 B.         Laboratoriumonderzoek
 Van elk onderzoek dienen de     volgend~  gegevens te worden verstrekt:
 1) een samen ( 1tting;
 2) de namen van de instantie die het onderzoek heeft verricht;
 3) . een gedetailleerd onderzoekprotocol, met een beschrijving van de gevolgde
       methoden, de gebruikte apparatuur en materialen, bijzonderheden met betrekking tot
       soort, ras of stam van de dieren, de categorie dieren, de herkomst, de identificatie en
       het aantal, de omstandigheden waaronder zij gehuisvest waren en gevoederd werden
       (met vermelding van onder andere of zij vrij waren van te vermelden pathogenen
       en/of te vermelden antilichamen, de aard en hoeveelheid van eventueel in het voeder
       aanwezige additieven), dosis, wijze, schema en data van· toediening en een
     · beschrijving van de toegepaste statistische methoden;
 4) bij controledieren: of zij al dan niet een placebo hebben gekregen;
                                                                  115
 ---pagebreak--- 5) alle algemene en individuele observaties en verkregen gunstige of ongunstige            81 /852/EEG
     resultaten (met gemiddelden en standaardafwijkingen). De gegevens moeten              bijlage
     voldoende gedetailleerd worden beschreven, zodat de resultaten, onafhankelijk van     (gewijzigd     bij Richtlijn
     de interpretatie door de auteur, kritisch kunnen worden beoordeeld. De onbewerkte     92/18/EEG art. 1)
     gegevens dienen in tabelvorm te worden overgelegd. Ter verklaring en als voorbeeld    (aangepast)
     kunnen de resultaten vergezeld zijn van kopieen van registraties, microfiches, enz.;
6) de aard, frequentie en duur van waargenomen bijwerkingen;
7) het aantal voortijdig uit het onderzoek teruggetrokken dieren en de motivering
     hiervoor;
8) een statistische analyse van de resultaten, indien het testprogramma zulks impliceert,
     en variantie in de gegevens;
9) het vóórkomen en verloop van eventuele intercurrente ziekten;
10) alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen dan die welke in onderzoek
     zijn, waarvan toediening in de loop van het onderzoek noodzakelijk was;
11) een objectieve discussie van de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de
     veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel.
C.         Onderzoek in de praktijk
Bijzonderheden betreffende onderzoek in de praktijk dïcnen voldoende gedetailleerd te
zijn, zodat objectieve beoordeling mogelijk is. De gegeven,s dienen te omvatten:
1) een samenvatting;
2) naam, adres, functie en kwalificaties van de leider van het onderzoek;
3) plaats en datum van toediening; naam en adres van de eigenaar van het (de) dier(en);
4) bijzonderheden over het proefprotocol, met een beschrijving van de gevolgde
     methoden, de gebruikte apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende de
     wijze van toediening, het toedieningsschema, de dosis, de categoriel'.n dieren, de
     duur van de observatie, de serologische reactie e~ ander op de dieren na de
     toediening verricht onderzoek;
5) bij controledieren: of zij al dan niet een placebo hebben gekregen;
6) identificatie van de behandelde en de controledieren (collectief of individueel), zoals
     soort, ras of stam, leeftijd, gewicht, geslacht en fysiologische status;
                                                                   116
 ---pagebreak--- 7) een korte beschrijving van de fok- en voedennethoden, met opgave van de aard en         81/852/EEG
    hoeveelheid van eventueel in het voeder aanwezige additieven;                          bijlage
                                                                                           (gewijzigd      bij Richtlijn
8) alle bijzonderheden over waarnemingen, prestaties en resultaten (met gemiddelden        92/ 18/EEG art. 1)
    en standaardafwijkingen); individuele gegevens dienen te worden verstrekt wanneer      (aangepast)
    proeven en metingen op individuele dieren zijn verricht;          •
9) alle observaties en gunstige of ongunstige onderzoekresultaten, met · volledige
    vennelding van de observaties en de resultaten van de voor de beoordeling van het
    geneesmiddel noodzakelijke objectieve effectiviteitstesten; de toegepaste methoden
    dienen nauwkeurig te worden aangegeven en de betekenis van elke spreiding in de
    resultaten moet worden verklaard;
10) de uitwerking op de prestaties van de dieren (leg, melkproductie, voortplanting);
11) het aantal voortijdig uit het onderzoek teruggetrokken dieren en de motivering
    hiervoor;
12) de aard, frequentie en duur van waargenomen bijwerkingen;
13) het vóörkomen en verloop van eventuele intercurrente ziekten;
14) alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen dan die welke in onderzoek
    zijn, die óf voor óf gelijktijdig met het testproduct of tijdens de observatieperiode
    zijn toegediend; bijzonderheden over eventueel waargenomen interacties;
15) een objectieve discussie over de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de
    veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel.
D.        Algemene conclusies
Er dienen algemene conclusies betreffende alle resultaten van de overeenkomstig deel 7
en deel 8 uitgevoerde proeven en onderzoeken te worden gegeven. Zij moeten een
objectieve discussie van alle verkregen resultaten bevatten, met een conclusie betreffende
de veiligheid en werkzaamheid van het immunologische geneesmiddel voor
diergeneeskundig gebruik.
E.        Literatuuropgave
De in de samenvatting in rubriek A vennelde literatuur moet nauwkeurig worden
opgegeven.
                                                               117
 ---pagebreak---                                                                       -
                                                        BIJLAGEli
                                                           DEEL A
                      Ingetrokken richtlijnen, met voor elk ervan opgave va~ de successieve richtlijnen
                                           waarbij zij wijziging hebben ondergaan
                                                    (bedoeld in artikel 98)
Richtlijn 811851/EEG van de Raad (PB L ~ 17 van 6. 11. 1981, blz. 1)
        Richtlijn 90/676/EEG van de Raad (PB L 373 van 31. 12. 1990, blz. 15)
       Richtlijn 90/677/EEG van de Raad (PB L 373 van 31. 12. 1990, blz. 26)
       Richtlijn 92174/EEG van de Raad (PB L 297 van 13. 10. 1992, blz. 12)
        Richtlijn 93/40/EEG van de Raad (PB L 214 van 24. 8. 1993, blz. 31)
Richtlijn 81/852/EEG van de Raad (PB L 317 van 6. 11. 1981, blz. 16)
        Richtlijn 87/20/EEG van de Raad (PB L 15 van 17. 1. 1987, blz. 34)
        Richtlijn 92/18/EEG van de Raad (PB L 97 van 10. 4. 1992, blz. 1)
        Richtlijn 93/40/EEG van de Raad (PB L 214 van 24. 8. 1993, blz. 31)
                                                               118
 ---pagebreak--- DEELB
Lijst van de voor omzetting in nationaal recht vastgestelde termijnen
(bedoeld in artikel 98)
Richtlijn.                                                          Uiterste datum voor omzetting
Richtlijn 81/851/EEG                                                9 oktober 1983
Richtlijn 81/8.)2/EEG                                               9 oktober 1983
Richtlijn 87/20/EEG                                                 1 juli 1987
Richtlijn 90/676/EEG                                                I januari 1992
Richtlijn 90/677/EEG                                                1 Januari 1992
Richtlijn 92/18/EEG                                                 I aprill993
Richtlijn 92174/EEG                                                 31 december 1993
Richtlijn 93/40/EEG                                                 1 januari 1995
                                                                     1 januari 1998 (art. 1, punt 7)
                                                            119
 ---pagebreak--- .. ~/-
        BIJLAGEJIJ
        CONCORDANTIETABEL
       Onderhavige richtlijn    Richtlijn 65/65/EEG     Richtlijn 811851/EEG                    Richtlijn 811852/EEG Richtlijn 90/677/EEG Richtlün 92174/EEG
       Art. 1, punten 1 en 2    art. 1, punten 1 en 2   art. 1, lid 1
       Art. 1, punten 3                                 art. 1, lid 2, 2de streepje
       Art. I, p_unt 4          art. 1, punt 3          art. 1, lid I
       Art. 1, punten 5 en 6                            art. 1, lid 2, 3de en 4de streepj_e
       Art. 1, punt 7                                                                                                art. I, lid 2
       Art. I, punt 8                                                                                                                     art. 1
       Art. 1, punt 9                                   art 5, 3de alinea, punt 8
       Art. I, punten 10 t/m 13                         art. 42 ter
       Art. 1, punt 14                                  art. 50 bis, lid I, 2de alinea
       Art. l,punt 15                                   art. 16, lid}~---~                                                                                .
       .Art. I, punt 16                                 art. 18, hd I,>:~>'>''~''~!~
       Art.2                                            art. 2, lid 1
                                                      -
       Art. 3, punt 1, lid 1            -               art. 2~ lid 2, 1ste stn:ep\e, -
       Art. 3, punt 1, lid 2               ~
                                                        art. 2, lid 3                      =~·-
       Art. 3, punt 2                                     --                         -----~~-
                                                                                                                     art. 1, lid 3
                                                                        I20
 ---pagebreak---   Onderhavige richtlijn      Richtlijn 65/65/EEG   Richtlijn 81/851/EEG               Richtlijn 81/852/EEG Richtlijn 90/677/EEG Richtlijn 92174/EEG
  art. 3, punten :. ~n 4     art. 1, punten 4 en 5 art. 1, lid 1
  art.3,punt5                                      art. 2, lid 2, 3de streepje
  art.3,punt6                                      art. I, lid 4
  art. 4, lid 1                                                                                            art. 1, lid 4
  art. 4, lid 2                                    art. 3
  art.5                                            art. 4, lid 1, I ste alinea
  art.6                                            art. 4, lid 2, 1ste alinea
  art. 7                                           art. 4, lid I, 2de alinea
  art.8                                            art. 4, lid I, 3de alinea                                               -
  art.9                                            art. 4, lid 3, lste alinea
  art. 10, . lid I en lid 2,                       art. 4, lid 4, I ste en 2de alinea
  1ste en 2de alinea                                                                                                                                  •
· art. 10, lid 2, 3de alinea                                                                                                    art.    2,   lid   1 '
                                                                                                                                2de alinea
                                                                                                                                                    '
  art. II                                          art. 4, lid 4, 3de alinea
  art. 12, lid 1                                   art. 5, 1ste alinea
  art. I2, lid 2                                   art. 5, 2de alinea
  art. I2, lid 3, punten a)                        art. 5, 3de alinea, punten 1 t/m 9 art. 1, 1ste alinea              I
  t/m i)
  art. 12, lid 3, punt j)                          art. 5, 3de alinea, punt 10, lste
                                                   alinea
  art. 12, lid 3, punten k)                        art. 5, 3de alinea, punten 1I t/m
  t/mn)                                            14
  art. 13, lid 1                                   art. 5, 3de alinea, punt 10, 2de
                                                   alinea
                                                                    14I
 ---pagebreak--- ll
     Onderhavige richtlijn      Richtlijn 65/65/EEG                 Richtlijn 81i851/EEG                                                                        Richtlijn 811852/EEG   Richtlijn 90/677/EEG Richtlijn 92174/EEG
     art 13, lid 2                                                                                                                                              art. I, 2de alinea
   ---
     art.  14                                                       art. 5 bis
     art.  15, lid 1                                                art.6
     art.  15, leden 2 en 3   '                                     art. 7
                                                                                                                                                                             -
     art.  16                                                                                                                                                                                               art. 6
     art.  17, lid 1                                                                                                                                                                                        art. 7, lid 1
     art. 17, lid 2           I                                                                                                                                                                             art. 7, lid 3
     art. 17, lid 3           I                                                                                                                                                                             art. 4, 2de alinea
     art. 18                  I                                                                                                                                                                             art. 8
                              !
                                                                  ~-
     art. 19                                                                                                                                                                                                art. 9
     art.20
     art.21
                            - t                                     art. 8
                                                                                                                                                                                                            art. 2, lid 3
     art.22
     a.rt. 23
                                                                    art.
                                                                  I art.
                                                                         8 bis
                                                                         9
                                                                             ..... ..
                                                                                  ...,__._    ___                                                                                    -             ~-
                                                                                           .-...,_,_",",.-       .'-  ~
     art.24                                                ,-
                                                                    art. 10                                                   .... ---"-'"-=·~-'----
     art.25                                       ... ,..._ .. _.   art. 5 ter                             -""-""'-~
                                                                                                                        .,__.,_.,_  _____            ...., ___
   . art. 26, leden 1 en 2                                          art. 12                                                             _.,.=--.,····-----..."'
     art. 26, lid 3                                                 art. 15, lid 2
                                          -                                                                          -                                      ~~
                                                                                                     122
 ---pagebreak--- Onderhavige richtlijn Richtlijn 65/65/EEG Richtlijn 81/851/EEG        Richtlijn 81/852/EEG Richtlijn 90/677/EEG Richtlijn 92174/EEG
                                                                                                                                    I
art. 27, lid I                            art. 14, lid 1, 1ste alinea
art. 27, lid 2                            art. 14, lid 1, 2de alinea
art. 27, lid 3                            art. 14, lid 2
art. 27, leden 4 en 5                     art. 14, leden 3 en 4
art.28                                    art. 15, lid 1
art.29                                    art. 13
art.30                                    art. 11
art. 31, lid 1                            art. 16, lid 1
art. 31, lid 2                            art. 16, lid 2              art.2
art. 31, lid 3                            art. 16, lid 3
art. 32, lid 1                            art. 17, lid 3
art. 32, lid 2                            art. 17, lid 1
art. 32, lid 3                            art. 17, lid 2
art. 32, lid 4                            art.17,iid4                             -
art.33                                    art. 18
art.34                                    art. 19
art.35                                    art.20
art. 36                                   art.21
art.37                                    art. 22, lid 1
art.38                                    art. 22, leden 2, 3 en 4
art.39                                    art.23
                                                          123
 ---pagebreak--- )
    Onderhavige richtlijn          Richtlijn 65/65/EEG           Richtlijn 81/851/EEG                             Richtlijn 81/852/EEG   Rîchtiijn 90/677/EEG     Richtlijn 92174/EEG
  I
  I art. 40                      I                                                                                                                                                    I
                                                                 art. 23 bis
    art. 41                      r                               art. 23 Ier
    ~rt. 42                    _,                                art. 23 quater                                 I                      I                        I
                                                                                                                1
    art. 43                                                      art. 22, lid 5
  t art. 44            _ -~---- _1                               art. 24
  r-art. <ts                   -t                                art. 25
    art. 46
    art. 47                                              ··~
                                                              =_ art::28,
                                                                 art. 26
                                                                          lid 1                                                                               -
                                                                                                                                                                                        1
    art. 48                  _                              ==rart. 28, lid 2                                   1                      1
    art. 49                                                 --rart. 28, lid 3                                                                                                           l
  r art. 50               ·-                                     art. 27
    art. 51                                           ..         art. 27 b~s___                                                        ,
    art.52                                                       art. 29   ,.._.. ,,._..."~~-·
  t art. 53                                            _         art. 31                 .. _.. -~              1                      1
  , art. 54                             ~---- __                 art 32                                                                '
    art. 55, lid 1                                               art. 30, lid 1, Is;~                ~d.: ~~ ;·
    :_~: ~_-!_: !!~ ~ ..         I .- --=-· .:: ~~: ::~ ;· a~U,~ ~~-~ -î~                    3de                                     - I                       I                       I
  ~~rt. 57_____                  i      ~ -------              1                                                .                                                 art. 3
  ~jeden l, 2 en 3               I _                           1 art. ~-3_ _ _ _ _ _ _ ___.__ _ _ _ _ _ _ ___._ _ _ _ _ _ _--L---------'
                                                                                               1:!-l
 ---pagebreak--- ~--~-d;,-1;_-a:~~g~ ;i~~lij:=---r~-~t-iijn-6~.5Ï65r-~--E.G--         Richtlijn -8-!1851/EEG           IRichtlijn 81/852/EEG TR-ic-ht_l_ij_n90/-67-7/EE-6   Richtlijn 92/74/EEG
I:
~~a-_
        ;!: ::~ ~                ±----------- -
    rt. j-9, lid?---~--------~=-~----~-----~~----~~--=~-~~--~=---~
                                                                     :~: ~--
                                                                      _~==~-~-----                -   I   ______J____
                                                                                                                             .                           I                     I
f?~~: ~==-~=-=1 ·=~=--~-~-=-= =~~-~Ï::~Iinea                                                               --·-~~~--1-----------lr-
f ~=:} ::~ ~ -::===:=F=-=~~:~: ===--=- ~- =:~2-_1~~~~-:~:: -~:=- ____L ____ ~--~~==~t-=-==-~ ~r-=-
~- 62 ----------+~--~--------- __                                    ~~~:.. 1~~~ alinea         ------+--- __-4-------~--- l _
r=ihlff··-·· -:~:t-~~-·· :~---=--==-==\~~e;·ö. ~;~~;d-.-1-,-~~~=:-:e -== · _· - .~ -· .-=--==-- ~~. -~-:!-!~-~-----l
                                                                 ·-j        0
         2_5_,_~~ i::f_;;n·4-~-           _ -------A-;:t                   so  ·:isJ.~~~Ej.. l en 4 -                - - ~-
tArt. ~7
' Art. 66
                             --+· ·----~-
                                                                     Art. 50 l f '
                                                                     Art. 4j:d 3-,-3-de--al-in-e--a-----r----------;----------t----------ll
  Art.68                      ____             -----------~A_rt_.l~,_li_d_5_______________            r----------
  Art. 69                                                            Art.SO _guater
  Art. 70                         I                                I Art. 4, lid 5
  Art. 71                                                                                                                     Art. 4.
  Art. 72                                                            Art. 42 sexies
  Art. 73                                                            Art. 42 bis
                                                                                     125
 ---pagebreak--- }.
     Onderhavige richtlijn          Richtlijn 65/65/EEG            Richtlijn 81/851/EEG                      Richtlijn 81/852/EEG       Richtlijn 90/677/EEG  Richtlijn 92/74/EEG
     Art. 74                                                       Art. 42 quater
     Art. 75 ·                                                     Art. 42 quinquies
                                                                                                           I
     Art. 76                                                       Art. 42 septies
     Art. 77                                                       Art. 42 acties
     Art. 78                                                      Art. 42 nonies
     Art. 79                                                      Art. 42 decies
     art. 80, lid 1                                               art. 34, I ste en 2de alinea
     art. 80, lid 2                                                                                                                     art. 3, lid 1
                         ---
     art. 80, lid 3                                               art. 34, 3de alinea
                                                               --f-
     art. 81, lid l    -     ~--~                   -
                                                                  art. 35
     art. 81' lid 2                                                                                                                     art. 3, lid 2
     art. 82                                             ----                     ~
                                                                                                                                        art. 3, lid 3
     art. 83                                                      art. 36 ---       -····--·--·
     art. 84                                                      art.37
                                           •             ~«-~              -----·
                                                                                                --~
     art. 85                                 '----          -"    art.38                          . . . --                                         --       -                     I
                                          _ .• . I
                                         --~            -~             -"'"..._ .
     art.86                                                                                                                                                   art. 4, 1ste alinea
    art.87                                                        art.  jg bis            ...  -=~~:=                                -·
                                                                                                             art. 2 ter
                                             ~----·                                           -~----
   L.art. 88
   Iart. 89 ..
    art.90
                ~=
                          --
                                        -·                      I an.-12:decies                              art. 2 bis .
                                  r----~-             ~             -·                                                 -
   ~l
    art. 92                                           _ jarr. 39
                                                                I art. 42 duodecies
                                                                                                           I
                                                                                                                          .....-----
                                                                                       126
 ---pagebreak--- Onderhavige richtlijn   Richtlijn 65/65/EEG  Richtlijn 81/851/EEG                      Richtlijn 81 /852/EEG Richtlijn 90/677/EEG Richtlijn 92/74/EEG
art.93                                       art.42
art.94
                      ~
                                                                                                                                                      -
                                                                                                                                  art. 5
art.95                                       art. 24 bis
art.96                                       art. 40 en 41
art.97                                       art. 4, lid 2, 2de alinea
art.98                  -                    -                                         -                     -                    -
art. 99                 -                    -                                         -                     -                    -
art. 100                -                    -                                         -                     -                    -
BIJLAGE I                                                                              BIJLAGE
BIJLAGE 11              -                    -                                         -                     -                    -
BIJLAGE 111        --
                        -                    -
                                            ~----~-      - ----- ----  --------~----
                                                                                       -
                                                                                     ----- --           -
                                                                                                             -                    -
                                                               127