CELEX: 51999PC0213
Language: es
Date: 1999-09-08
Title: Propuesta de Directiva del Parlamento Europeo y del Consejo por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios - (versión codificada)

COMISION DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS
                                                Bruselas, 08.09.1999
                                                COM(1999) 213 final
                                                9910180 (COD)
                                 . Propuesta de
      DIRECTIVA DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO
por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios
                              (versión codificada)
                          (presentada por la Comisión)
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                                                   EXPOSICIÓN DE ¡JIOTIVOS
  l.     En el contexto de "La Europa de los ciudadanos", la Comisión concede gran importancia a la simplificación y
         claridad del Derecho comunitario, que de esta forma resulta más accesible y comprensible para el ciudadano.
         abriéndole nuevas posibilidades y reconociéndole derechos específicos que puede invocar.
•        Pero este objetivo no podrá lograrse mientras siga existiendo una cantidad excesiva de disposiciones que hayan
         sufrido diversas modificaciones, a menudo esenciales, y que se encuentren dispersas entre el acto originario y los
         actos de modificación posteriores. Por tanto, es precisa una labor de investigación y comparación de numerosos actos
         con el fin de determinar las disposiciones en vigor.
         Así pues, la claridad y transparencia del Derecho comunitario dependen también de la codificación y de la normativa
         que a menudo se modifica.
                            1
  2.     Por Decisión de 1 de abril de 1987 la Comisión dió instrucciones a sus servicios de que procedieran a la codificación
         constitutiva de los actos jurídicos, como máximo trás su décima modificación, subrayando que se trata de una medida
         mínima, ya que en aras de la claridad y de la correcta comprensión de la legislación comunitaria. los servicios
         deberán esforzarse en efectuar, a la mayor brevedad, una codificación de los textos de su competencia.
  3.     Las conclusiones de la Presidencia del Consejo Europeo de Edimburgo, en diciembre de 1992, confirmaron estas
         exigencias, subrayando la importancia de la codificación constitutiva u oficial, que proporciona una segurid.ad
         jurídica en cuanto al derecho aplicable en un momento determinado a propósito de una cuestión determinada.
         Dicha codificación debe llevarse a cabo respetando íntegramente el proceso legislativo comunitario normal.
         En la medida en que, con ocasión de la codificación constitutiva u oficial, ninguna modificación sustantiva puede ser
         introducida en los actos objeto de dicho procedimiento. el Parlamento Europeo, el Consejo y la Comisión
         convinieron, mediante un acuerdo interinstitucional de 20 de diciembre de 1994, en un método de trabajo acelerado
         para la rápida aprobación de los actos codificados.
  4.     La presente propuesta de codificación 1 de las directivas 8 1/851/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de 1981,
         relativa a la aproximacton de las legislaciones de los Estados miembros sobre medicamentos
         veterinarios; 81/852/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de 1981, relativa a la aproximación de las legislaciones
         de los Estados miembros sobre las normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de
         pruebas de medicamentos veterinarios; 90/677/CEE del Consejo, de 13 de diciembre de 1990, por la que se amplía el
         ámbito de aplicación de la Directiva 81/851/CEE relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados
         miembros sobre medicamentos veterinarios y por la que se establecen disposiciones adicionales para medicamentos
         veterinarios inmunológicos; y 92174/CEE del Consejo, de 22 de septiembre de 1992, por la que se amplia el ámbito
        ·de aplicación de la Directiva 81/851/CEE relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y
         administrativas sobre medicamentos veterinarios y por la que se adoptan disposiciones complementarias para los
         medicamentos homeopáticos veterinarios, elaborada por la DG 111 en colaboración con el Servicio Jurídico, va
         dirigida a realizar este tipo de codificación: la nueva Directiva reemplazará a los que son objeto de la operación de
         codificación2, se ajustará en su totalidad a la sustancia de los textos codificados y se limitará, por tanto, a
         reagruparlos realizando en ellos únicamente las modificaciones formales requeridas por la propia operación de
         codificación.                                                                                                ·
  4bis.  Se ha de señalar que ha parecido oportuno aprovechar la ocasión de la codificación de las Di-rectivas antes citadas
         para llamar la atención al hecho de que desde la adopción de la última Directiva citada en el punto 4 la Agencia
         Europea para la Evaluación de Medicamentos ha sido establecida por el Reglamento (CEE) n° 2309/93,
         de 22 de julio de 1993.
         Además, hay que señalar que la presente propuesta de codificación sobre medicamentos veterinarios ha sido
         elaborada en paralelo con la propuesta de codificación de las directivas sobre medicamentos para uso humano.
  5.     La presente propuesta de codificación se ha elaborado sobre la base de los textos de los actos publicados en el Diario
         Oficial de las Comunidades Europeas, en todas las lenguas oficiales. Se ha mantenido la antigua numeración de los
         artículos para facilitar la lectura. indicándose al margen: la nueva numeración se encuentra sobre el texto de los
         artículos; estas dos numeraciones vuelven a aparecer en un cuadro de correspondencias que figura en el anexo III, de
         la Directiva codificada.
  1      Consignada en el programa legislativo para 1997.
  2      Parte B del Anexo 111 de la presente propuesta.
                                                                2
 ---pagebreak---                                                    Proposición de
                      DIRECTIVA DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO
                 . por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios
EL PARLAMENTO              EUROPEO       Y   EL  CONSEJO       DE   LA    UNIÓN
EUROPEA.
Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad europea, y, en particular, el
artículo 95,
Vista la propuesta de la Comisión.
Visto el dictamen del Comité económico y social 1,
De conformidad con el procedimiento contemplado en el artículo 251 del
Tratado2,
1)      Considerando que la Directiva 81/851/CEE del Consejo, de 28 de
        septiembre de 1981, relativa a la aproximación de las legislaciones de los
        Estados       miembros.      sobre     medicamentos       veterinarios;  la
        Directiva 811852/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de 19813, relativa
        a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre las
        normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en
        materia      de     pruebas     de     medicamentos      veterinarios4 ~ la
        Directiva 90/677/CEE del Consejo, de 13 de diciembre de 1990, por la que
        se amplía el ámbito de aplicación de la Directiva 8l/851/CEE relativa a la
        aproximación de las legislaciones de los Estados miemb·ros sobre
        medicamentos veterinarios y por la que se establecen disposiciones
        adicionales para medicamentos veterinarios inmunológicos 5 ; la
        Directiva 92174/CEE del Consejo, de 22 de septiembre de 1992, por la que
        se amplia el ámbito de aplicación de la Directiva 81/851/CEE relativa a la
        aproximación de las disposiciones              legales: reglamentarias y
        administrativas sobre medicamentos veterinarios y por la que se adoptan
        disposiciones complementarias para los medicamentos fiomeopáticos
        veterinarios6, han sido modificadas en diversas ocasiones y de forma
        sustancial; que conviene, en aras de una mayor raci6nalidad y claridad,
        proceder a la codificación de dichas Directivas reagrupándolas en un texto
        único;
        DOC
2
3       DO L 317, de 6.11.1981, p. l. Directiva cuya última modificación la.' constituye la Directiva 93/40/CEE
        (DO L 214, de 24.8.1993, p. 31 ).
        DO L 317, de 6.11.1981, p. 16. Directiva cuya última modificación la constituye la Directiva 93/40/CEE.
5       DO L 373, de 31.12.1990, p. 26.
6       DO L 297, de 13.10.1992, p. 12.
 ---pagebreak---   2) consi~erando     que toda la regulación en materia de producción y de       l.    81/851/CEE
     distribución de medicamentos veterinarios debe tener como objetivo
     esencial la sal~aguarda de la salud pública;
•
  3) considerando, sin embargo, que dicho fin debe ser akanzado por medios      2.     81/851/CEE
     que no pueden frenar el desarrollo de la industria y los intercambios de
     medicamentos en el seno de la Comunidad;                      ·
  4) considerando que, en la medida en que los Estados miembros poseen ya       3.     81/851/CEE
     determinadas disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre        (adaptado)
     medicamentos veterinarios, éstas divergen en principios esenciales; que
     dichas disposiciones tienen por efecto trabar los intercambios de
     medicamentos en ~~ seno de ta Comunidad y que tienen una incidencia
     directa en el funcionamiento del mercado interior;
  5) considerando que importa, en consecuencia , .eliminar dichas trabas y que, 4.     81/851/CEE
     para alcanzar dicho objetivo, es necesaria una aproximación de las
     disposiciones de las que se trata;
  6) considerando que, desde el punto de vista de la salud pública y la libre   3.     90/676/CEE
     circulación · de los medicamentos veterinarios es necesario que las
     autoridades competentes tengan a su disposición toda la información útil
     sobre medicamentos veterinarios autorizados, en forma de resúmenes
     aprobados de las características de los productos;
  7) considerando que, con la excepción de los medicamentos sujetos al          3.     93/40/CEE
     procedimiento c·omunitario .centralizado de autorización de la Comunidad          (adaptado)
     establecido por el Reglamento (CEE) n° 2309/93 del Consejo,
     de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos
     comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso
     humano y .veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la
     Evaluación de Medicamentos•, las autorizaciones de comercialización de
     un medicamento veterinario concedida por la autoridad competente de un
     Estado miembro han de ser aceptadas, por las autoridades competentes de
     los demás Estados miembros·, a no ser que existan motivos graves para
     suponer que la autorización del medicamento veterinario puede presentar
     un riesgo para la salud humana o animal o para el medio ambiente; que, en
     caso de discrepancias entre Estados miembros acerca de la calidad, la
     seguridad o la eficacia de un medicamento, el Comité de medicamentos
     veterinarios .· adjunto a la Agencia Europea para la E valuación de
     Medicamentos deberá llevar a cabo a nivel comunitario una evaluación
     científtea de la cuestión que conduzca a una decisión única sobre los
     puntos ·litigiosos, vincut·ante para los Estados miembros interesados; que
     tal decisión deberá adoptarse siguiendo un procedimiento rápido que
     garantice una estrecha colaboración entre la Comisión y los Estados
     miembros;
  8} considerando que, a tal fin , conviene establecer un Comité de             10.    811851/CEE
     medicamentos veterinarios dependiente de la Agencia Europea para la               (adaptado)
     Evaluación de Medicamentos establecida por el Reglamento (CEE)
     n° 2309/93 anteriormente citado;
     DO L 214, de 24.8.1993, p. 1, modificado por el Reglamento (CE) n° 649/98 de la Comisión, DO L 88,
     de 24.3.1998, p. 7.
                                                       4
 ---pagebreak---  9)   considerando que la presente Directiva no constituye más que una etapa en    11.   81/851/CEE
      la realización del objetivo de la libre circulación de medicamentos               (adaptado)
      veterinarios; que a tal efecto resultarán necesarias nuevas medidas,
      teniendo en cuenta la experiencia adquirida, en particular en el seno del
      citado Comité de medicamentos veterinarios, con el tin de eliminar los
      obstáculos a la libre circulación que todavía subsisten;
  1O) considerando que los alimentos medicamentosos no entran en' el ámbito de     6.    81/851/CEE
      aplicación de la presente Directiva, pero que, tanto por razones de salud         (adaptado)
      pública como económicas, es necesario prohibir la utilización . de
      medicamentos no autorizados para la fabricación de alimentos
      medicamentosos;
  11) considerando que las nociones de nocividad y de efecto terapéutico sólo      7.  - 81/852/CEE
      pueden ser examinadas en relación recíproca y sólo tienen una                      (adaptado)
      significación relativa apreciada en función del estado de avance de la
      ciencia y teniendo en cuenta el destino del medicamento; que los
      documentos e informaciones que deban ser adjuntados a la solicitud de
      autorización de comercialización deben demostrar que el beneficio conexo
      a la eficacia prevalece sobre los riesgos potenciales;
  12) considerando que la autorización de comercialización deberá ser               7.   81/851/CEE
      rechazada cuando el efecto terapéutico del medicamento falta· o está
      insuficientemente justificado y que la noción de efecto terapéutico debe
      ser entendida como el efecto prometido por el fabricante;
  13) considerando que·la autorización de comercialización deberá ser asimismo      8.   81/851/CEE
      rechazada en el caso en que el tiempo de espera indicado sea insuficiente
       para eliminar los peligros que presenten los residuos para la salud ;
  14) considerando que, antes de que se pueda conceder la autorización de           5.   90/677/CEE
      comercialización de un determinado medicamento veterinario inmuno-
       lógico, el fabricante debe demostrar su capacidad para· garantizar de
       manera continua la conformidad de los lotes;
  15) considerando que las autoridades competentes deben estar facultadas para      6.   90/677/CEE
       prohibir el uso de un medicamento veterinario inmunológico cuando las
       reacciones inmunológicas de los animales tratados vayan a interferir con
       las activi{fades de algún programa nacional o comunitario para el
      diagnóstico, la erradicación o el control de enfermedades de los animales;
  16) considerando que es prioritario indicar muy claramente a quienes utilizan     7.   92/74/CEE
       medicamentos homeopáticos el carácter homeopático de los mismos y
       ofrecerles garantías suficientes en cuanto a su calidad y su inocuidad;
. 17)  considerando que las normas referentes a la fabricación, al control y a las  8.   92/74/CEE
       inspecciones de los medicamentos homeopáticos veterinarios deben ser
       armonizadas, a fin de permitir la circulación en toda la Comunidad de
       meQicamentos seguros y de buena calidad;
                                                          5
 ---pagebreak--- 18) considerando que, dadas las especiales características de los medicamentos 9.  92174/CEE
    homeopáticos veterinarios, como son la débil concentración de principios       (adaptado)
    activos y las dificultades para aplicarles la metodología estadística
    convencional, parece conveniente prever un procedimiento de registro
    simplificado especial para los medicamentos homeopáticos tradicionales
    que se comercialicen sin una indicación terapéutica y en una forma
    farmacéutica y una dosificación que no presenten riesgo alguno para el
    animal;
19) considerando que, en el caso de los medicamentos homeopáticos              11. 92174/CEE
    veterinarios que se comercialicen con indicaciones terapéuticas o en una       (adaptado)
    presentación que pudiera originar riesgos con respecto al efecto
    terapéutico esperado, deberán aplicarse las normas habituales para la
    autorización de comercialización de los medicamentos veterinarios; que,
    sin embargo, a los Estados miembros se les debe permitir la aplicación de
    normas específicas para evaluar los resultados de los ensayos tendentes a
    demostrar la seguridad y la eficacia de dichos medicamentos destinados a
    los animales de compaftía y a las especies exóticas, siempre que tales
    normas sean notificadas a la Comisión; ·
20) considerando que, para proteger mejor la salud humana o animal y evitar    4.  93/40/CEE
    la duplicidad de esfuerzos mientras se estudien las solicitudes de
    autorización de comercialización de los medicamentos veterinarios, los
    Estados miembros deberán preparar de forma sistemática informes de
    evaluación respecto de todos los medicamentos veterinarios que hayan
    autorizado, e intercambiar dichos informes previa solicitud; que, además,
    cualquier Estado miembro debe poder suspender el estudio de una
    solicitud de autorización de com~rcialización de un medicamento
    veterinario que esté tramitán99se en otro Esta9o miembro con vistas al
    reconocimiento de la decisión que adopte este último Estado miembro;
21) considerando que, a fin de facilitar la circulación de los medicamentos    12. 811851/CEE
    veterinarios y de evitar que los controles efectuados en un Estado miembro     (adaptado)
    sean nuevamente hechos en otro Estado miembro, existen motivos para
    hacer aplicables a los medicamentos veterinarios condiciones armonizadas
    de fabricación y de importación procedentes de terceros países y de
    concesión de autorizaciones respectivas;
22) considerando que deben garantizar la calidad de los medicamentos            7. 90/676/CEE
    veterinarios producidos en la Comunidad, exigiendo que se cumplan los          (adaptado)
     principios de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos,
    con independencia de su destino final;
23) considerando que deben tomarse medidas para que los distribuidores de      10. 90/676/CEE
     medicamentos veterinarios estén autorizados por los Estados miembros y
    mantengan registros adecuados,
                                                      6
 ---pagebreak--- 24) considerando que las normas y protocolos para la ejecución de las pruebas     3.    81/852/CEE
    de los medicamentos veterinarios son un medio eficaz para el control de             (adaptado)
    éstos y, por tanto, para la salvaguarda de la salud pública, y están          +
    encaminadas a facilitar la circulación de los medicamentos veterinarios si
    fijan normas c-omunes para la realización de las pruebas y la constitución    4.
    de los expedientes; permitiendo a las autoridades competentes .
    pronunciarse basándose en ensayos uniformados y en función de criterios
    comunes, y contribuyendo en consecuencia a evitar las divergencias de
    apreciación;
25) Considerando que es conveniente indicar con mayor precJSIOn en qué            6.    90/676/CEE
    casos no es necesario, con vistas a la obtención de una autorización de
    comercialización para un medicamento veterinario similar a un
    medicamento innovador, suministrar los resultados de las pruebas
    farmacológicas, toxicológicas o clínicas, velando, al mismo tiempo , por
    que no resulten perjudicadas las empresas innovadoras; que, sin embargo,
    es de interés público no repetir, si no es absolutamente necesario pruebas
    efectuadas sobre animales;
26) considerando que,una vez establecido el mercado interior, sólo podrá                93/40/CEE
    renunciarse a efectuar controles específicos que garanticen la calidad de
     los medicamentos veterinarios importados de terceros países si la
    Comunidad ha adoptado las medidas pertinentes para asegurarse de que en
    el país exportador se han llevado a cabo los controles necesarios;
27) considerando que es conveniente regular y mejorar la cooperación y el         6.    93/40/CEE
     intercambio de información entre los Estados miembros en relación con la
     supervisión de los medicamentos veterinarios y, en particular, el control de
     sus reacciones adversas en condiciones normales de empleo por medio de
     los sistemas nacionales de farmacovigilancia;
28)  considerando que, para mejorar la protección de la salud pública, es         7:    93/40/CEE
     necesario especificar que los productos alimenticios de consumo humano
     no pueden proceder de animales que se hayan utilizado en pruebas clínicas
     de medicamentos veterinarios, salvo si se hubiere fijado un nivel máximo
     de residuos con respecto a los residuos del medicamento veterinario de
     que se trate, y ello según lo dispuesto en el Reglamento (CEE)
     n° 237'7190 del Consejo, de 26 de junio de 1990, por el que se establece un
     procedimiento comunitario de fijación de los niveles máximos de residuos
     de medicamentos veterinarios en los alimentos de origen animall,
29)  considerando que la Comisión debe estar facultada para adoptar las           7.    90/677/CEE
     modificaciones necesarias relativas al Anexo l a fin de adaptarlo al               (adaptado)
     progreso científico y téc.nico;
30)  considerando que la presente Directiva no debe afectar a las obligaciones
     de los Estados miembros relativas a los plazos de transposición de las
     Directivas indicados en la parte B del Anexo ll,
HAN ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:
     DO L 224, de 18.8.1990, p. 1. Reglamento cuya última modificación la constituye el Reglamento (CE)
     n° 1958/98 de la Comisión (DO L 254, de 6.9.1998, p. 7).
                                                      7
 ---pagebreak---                                          TÍTULO 1
                                      DEFINICIONES
                                         Artículo 1
A los fines de la présente Directiva, se entiende por:                                   65/65/CEE
                                                                                         artículo l puntos l y 2
l. Especialidad farmacéutica:                                                            (adaptac;io)
Todo medicamento previamente elaborado, comercializado bajo una denominación
especial y un determinado acondicionamiento.
2. lv!edicamento veterinario:
Toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de             811851/CEE
propiedades curativas o preventivas con respecto a las enfermedades animales.            artículo 1 apart. l
                                                                                         (adaptado)
Se considerarán también medicamentos veterinarios todas las sustancias o
composiciones que puedan administrarse al animal con el fin de establecer un
diagnóstico médico o de restablecer, corregir o modificar las funciones fisiológicas del
animal.
3. A!fedicamento veterinario prefabricado:                                               81/851/CEE
                                                                                         artículo 1 apart. 2
Todo medicamento veterinario preparado de antemano y que no responde a la definición     2° guión
de las especialidades farmacéuticas, comercializado en una forma farmacéutica utilizable
sin transformación.
4. Sustancia:                                                                            65/65/CEE
                                                                                         artículo 1 punto 3
Cualquier materia, sin distinción de origen, pudiendo ser éste:                          81/851/CEE
                                                                                         artículo 1 apart. 1
        humano, como:                                                                    (adaptado)
        la sangre humana y sus productos ~erivados,
        animal, como:
        los microorganismos, animales enteros, partes de órganos. secreciones animales,
        toxinas, sustancias obtenidas por extracción, productos derivados de la sangre,
        etc,
                                                        8
 ---pagebreak---        vegetal, como:                                                                      65/65/CEE
                                                                                           artículo 1 punto 3
        los microorganismos, plantas, partes de plantas, secreciones vegetales, sustancias 811851/CEE
       obtenidas por extracción,                                                           artículo 1 apart. 1
                                                                                           (adaptado)
        químico, como:
        los elementos, materias químicas          naturales  y  productos   químicos    de
        transformación y de síntesis.
5. Premezcla para alimentos medicamentosos:                                                85/851/CEE
                                                                                           artículo 1 apart. 2
Todo medicamento veterinario preparado de antemano con vistas a la fabricación             3er. y 4° guiones
ulterior de alimentos medicamentosos.
6. Alimentos medicamentosos:
Toda mezcla de medicamento(s) veterinario(s) y de alimento(s) preparada previamente a
su comercialización y destinada a ser administrada a los animales sin transformación, en
razón de las propiedades curativas o preventivas o de otras propiedades del medicamento
mencionadas en el punto 2.
7. 1\1edicamento veterinario inmunológico:                                                 90/677/CEE
                                                                                           artículo 1 apart. 2
Un medicamento veterinario administrado a los animales con objeto de producir una
inmunidad activa o pasiva o de diagnosticar el estado de inmunidad.
8. ;\1edicamento veterinario homeopático:                                                  92174/CEE
                                                                                           artículo 1 apart. 1
Medicamento veterinario obtenido a partir de productos, sustancias o compuestos
denominados cepas homeopáticas, con arreglo a un procedimiento de fabricación
homeopático descrito en la Farmacopea Europea o, en su defecto, en las farmacopeas .
utilizadas en la actualidad de forma oficial en los Estados miembros.
Un medicamento homeopático veterinario podrá igualmente contener varios principios.
9. Tiempo de espera:                                                                        81/851/CEE
                                                                                            artículo 5 párrafo 3
Período de tiempo entre la última administración del me~icamento veterinario a un           punto 8
animal en las condiciones nonnaf.es de empleo y la obtención de productos alimenticios      (modificación resultante
que procedan de dicho animal, para garantizar que dichos productos alimenticios no          de 90/676/CEE artículo 1
contengan residuos en cantidades que superen los límites máximos fijados en aplicación      punto 5)
del Reglamento (CE) n° 2377/90.                                                             (adaptado)
                                                           9
 ---pagebreak--- 1O. Reacciones adversas:                                                                   81/851/CEE
                                                                                           artículo 42 ter
Cualquier reacción que sea nociva e involuntaria y que tenga lugar a dosis que se          (modificación resultante
apliquen normalmente en el animal para la profilaxis,. el diagnóstico o el tratamiento de  de 93/40/CEE
enfermedades, Q para la modificación de funciones fisiológicas.                            articulo 1 punto 12)
11. Reacciones adversas graves:
Cualquier reacción adversa que sea mortal, que pueda poner en peligro la vida, que
provoque lesiones, invalidez o incapacidad o que cause síntomas permanentes o
prolongados en el animal tratado.
12. Reacciones adversas inesperadas:
Cualquier reacción adversa que no figure en el resumen de características del producto.
13. Reacciones adversas graves e inesperadas:
Cualquier reacción· adversa que sea a la vez grave e inesperada.
14. Venta al por mayor de medicamentos veterinarios:                                       81/851/CEE
                                                                                           artículo 50 bis
Toda actividad que incluya la compra, venta, importación y exportación de                  apart. 1 párrafo 2
medicamentos veterinarios o cualquier otra transacción comercial de dichos                 (modificación resultante
medicamentos, con o sin ánimo de lucro, a excepción de:                                    de 90/676/CEE
                                                                                           artículo 1 punto 27)
       el suministro por un fabricante de medicamentos veterinarios fabricados ,por él     (adaptado)
       mismo;
       la venta al por menor de medicamentos veterinarios por personas habilitadas a
       ejercer dicha actividad con arreglo al artículo 66.
15. Agencia:                                                                               81/851/CEE
                                                                                           artículo 16 apart. 1
La Agencia Europea para la             Evaluación    de   Medicamentos    creada   por el  (modificación resultante
Reglamento (CEE) n° 2309/93.                                                               de 93/40/CEE
                                                                                           artículo 1 punto 1O)
                                                                                           (adaptado)
16. Riesgo para la salud humana o animal o para el medio ambiente:                         81/851/CEE
                                                                                           artículo 18 apart. 1,
Todo riesgo referido a la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento veterinario. nota a pie de página
                                                                                           (modificación resultante
                                                                                           de 93/40/CEE
                                                                                           artículo 1 punto 10)
                                                                                           (adaptado)
                                                         10
 ---pagebreak---                                         TÍTULO 11
                              CAMPO DE APLICACIÓN
                                        Artículo 2
Las disposiciones de la presente Directiva se aplicarán a los medicamentos veterinarios. 81/851/CEE
                                                                                         artículo 2 apart. 1
                                                                                         (adaptado)
                                        Artículo 3
Las disposiciones de la presente Directiva no se aplicarán a:                            81/851/CEE
                                                                                         artículo 2 apart. 2 1er.
l.     Los alimentos medicamentosos previstos en la Directiva 90/167/CEE del             guión
       Consejo 1•                                                                        (adaptado)
       Sin, embargo, los alimentos medicamentosos sólo podrán ser preparados a partir    811851/CEE
       de premezclas para alimentos medi<:amentosos que hayan recibido una               artículo 2 apart. 3
       autorización de conformidad con la presente Directiva.                            (adaptado)
2.     Los medicamentos veterinarios inmunológicos inactivados elaborados a partir de    90/677/CEE
       organismos patógenos y antígenos obtenidos de un animal o de animales de una      artículo 1 apart. 3
       misma ganadería y utilizados. para el tratamiento de dicho animal o de los
       animales de dicha ganadería en la misma localidad;
3.     Los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con una prescripción       65/65/CEE
       destinada a un animar determinado denominados comúnmente fórmula magistral;       artículo 1 puntos 4 y 5
                                                                                         (modificación resultante
4.     Los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con las indicaciones       de 89/341 /CEE
       de una farmacopea, destinado a su entrega directa al usuario final denominados    artículo 1 punto 2)
       comúnmente fórmula oficinal;                                                      (adaptado)
                                                                                         81/851/CEE
                                                                                         artículo 1 apart. 1
                                                                                         (adaptado)
5.     Los medicamentos veterinarios a base de isótopos radioactivos;                    81/851/CEE
                                                                                         artículo 2 apart. 2
                                                                                         3er. guión
6.     los aditivos mencionados en la Directiva 70/524/CEE del Consejo2, y en sus        81/851/CEE
       ulteriores enmiendas, e. incorporados a los alimentos de los animales y los       artículo 1apart. 4
       alimentos complementarios de los animales en las condiciones estipuladas por la   (adaptado)
       citada Directiva, no serán considerados como medicamentos veterinarios con
       arreglo a la presente Directiva.
l      DO L 92, de 7.4.1990, p. 42.
2      DO L 270, de 14.12.1970, p. 1, cuya última modificación la contituye la Directiva 98/19/CE de la
       Cormsi'ón, DO L 96, de 28.3.1998, p. 39.
                                                         11
 ---pagebreak---                                         Artículo 4
l.     Los Estados miembros podrán disponer, que la presente Directiva no se aplique a   90/677/CEE
       los medicamentos inmunológicos veterinarios no inactivados elaborados a partir    artículo 1 apart. 4
       de organismos patógenos y antígenos obtenidos de un animal o de animales de       (adaptado)
       una misma ganadería y utilizados para el tratamiento de dicho animal o de" los
       animales de dicha ganadería en la misma localidad.
2.     Los Estados miembros podrán admitir en su territorio, en el caso de               81/851/CEE
       medicamentos veterinarios que estén destinados exclusivamente a ser utilizados    artículo 3
       por peces de acuario, pájaros de casas particulares, palomas mensajeras, animales
       de terrario y pequeños roedores, excepciones a lo dispuesto en los
       artículos 5, 7 y 8, en la medida en que dichos medicamentos no contengan
       substancias cuya utilización necesite un control veterinario y que se hayan
       tomado todas las medidas para evitar una utilización no autorizada de dichos
       medicamentos para otros animales.
                                       TÍTULO III
                                COMERCIALIZACIÓN
                                        Capítulo 1
                             Autorización de comercialización
                                        Artículo 5
Ningún medicamento podrá ser comercializado en un Estado miembro hasta que la            Sl/851/CEE
autoridad competente de dicho Estado haya emitido una autorización de                    artículo 4 apart. l
comercialización confonne a la presente Directiva o hasta que se haya concedido una      párrafo 1
autorización de comercialización por la Comunidad confonne al Reglamento (CEE)           (modificación resultante
n° 2309/93.                                                                              de 93/40/CEE
                                                                                         artículo 1 punto 1)
                                                                                         (adaptado)
                                        Artículo 6
Con el fin de que ningún medicamento veterinario pueda ser objeto de una autorización    81/85l/CEE
de comercialización con vistas a su administración a animales productores de alimentos,  artículo 4 apart. 2
las sustancias activas en él contenidas deben figurar en los Anexos I, II o III del      párrafo l
Reglamento (CEE) n° 2377/90.                                                             (modificación resultante
                                                                                         d~ 90/676/CEE
                                                                                         artículo 1 punto 4)
                                                                                         (adaptado)
                                        Artículo 7
Cuando lo exija la situación sanitaria, un Estado miembro podrá autorizar la             81/851/CEE
comercialización o la administración a animales de medicamentos veterinarios             artículo 4 apart. l
autorizados por otro Estado miembro de confonnidad con las disposiciones de la           párrafo 2-
presente Directiva.                                                                      (modificación resultante
                                                                                         de 90/676/CEE artículo t
                                                                                         punto 4)
                                                        12
 ---pagebreak---                                         Artículo 8
En caso de enfermedad epidémica grave, los Estados miembros podrán permtttr                81/851/CEE
provisionalmente la utilización de medH:amentos inmunológicos veterinarios sin             artículo 4 apart. 1
autorización de comercialización, a falta del medicamento adecuado y tras haber            párrafo 3
informado a la Comisión acerca de las condiciones detalladas de utilización.               (modificación resultante
                                                                                           de 90/676/CEE artículo l
                                                                                           punto 4)
                                                                                           (adaptado)
                                        Artículo 9
Ningún medicamento veterinario podrá ser administrado a los animales sin que se haya 81/851/CEE
concedido la autorización de comercialización, salvo que se trate de las pruebas de artículo 4 apart. 3
medicamentos veterinarios mencionados en la tetra j del párrafo tercero del artículo 12; párrafo 1
aceptados por las autoridades nacionales competentes después de una notificación o (modificación resultante
autorización de conformidad con la legislación nacional en vigor.                          de 90/676/CÉE artículo 1
                                                                                           punto 4)
                                                                                           (adaptado)
                                        Articulo 10
 l.    Cuando no existen medicamentos autorizados para una dolencia especialmente          81/851/CEE
        para evitar un sufrimiento inaceptable a los animales de que se trate, los Estados artículo 4 apart. 4
        miembros podrán autoriza¡, excepcionalmente, que se administre a a un animal o     párrafos 1 y 2
        un pequeilo número de animales de una explotación concreta, por el veterinario     (modificación resultante
        mismo o bajo su responsabilidad:                                                   de 90/676/CEE artículo 1
                                                                                            punto 4)
        a)     un medicamento veterinario autorizado en el Estado miembro en cuestión,      (adaptado)
               en virtud de la presente Directiva o del Reglamento (CEE) n° 2309/93,
               para ser usado en una especie animal distinta o para animales de la misma
               especie pero para una enfennedad distinta;
        o
        b)     si el medicamento contemplado en la letra a) no existe, un medicamento
               autorizado para uso humano en el Estado miembro en cuestión, en virtud
               de la Directiva {65/65/CEE] o del Reglamento (CEE) no 2309/93;
        o
       -e)     si el medicamento contemplado en la letra b) no existiere y dentro de los
               límites que se deriven de la legislación del Estado miembro en cuestión,
               un medicamento veterinario preparado al momento por una persona
               autorizada para ello por la normativa nacional, con arreglo a una
               prescripción veterinaria
        A efectos del primer párrafo la expresión "a un animal o a un pequeño número de
        animales de una explotación concreta" incluye igualmente a los animales de
        compañía y debe interpretarse de fonna más flexible para las especies animales
        menores o exótH:as que no sean productoras de alimentos.
                                                        13
 ---pagebreak---  2.     Lo dispuesto en el apartado 1 se aplicará siempre y cuando el medicamento, si se    81/851/CEE
        administrara a animales productores de alimentos, -contenga exclusivamente          artículo 4 apart. 4
        sustancias contenidas en un medicamento veterinario autorizado para animales        párrafos 1 y 2
        destinados a la alimentación humana en el. Estado miembro en cuestión y que el      (modificación resultante
        veterinario responsable fije un tiempo de espera adecuado para los animales         de 90/676/CEE artículo 1
        productores de alimentos con objeto de garantizar que los alimentos procedentes     punto 4)
        de los animales tratados no contengan residuos peligrosos para los consumidores.    (adaptado)
        A no ser que el medicamento utilizado indique un período de espera para las
        especies de que se trate, el período de espera especificado no deberá ser inferior
        a:
        7 días:                para los huevos
        7 días:                para la leche
        8 días:                para la carne de aves de corral y mamíferos, la grasa y los
                               menudillos incluidos
        500 grados-día:        para la carne de pescado.
        En el caso de los medicamentos homeopáticos veterinarios en los que el              92174/CEE
        contenido del principio activo ·esté presente en una concentración igual o inferior artículo 2 apart. 1
        a una parte por millón, el tiempo de espera contemplado en el párrafo segundo       párrafo 2
        quedará reducido a cero.                                                            (adaptado)
                                          Artículo 11
  El veterinario deberá llevar un registro de todas las informaciones pertinentes.           811851/CEE
  mencionando la fecha de examen de los animales, la identificación del propietario, el      artículo 4 apart. 4
  número de animales tratados, el diagnóstico, los medicamentos prescritos, las dosis        párrafo 3      ·
· administradas, la duración del tratamiento, así como los tiempos de espera                (modificación resultante
  recomendados. Tendrá este registro a disposición de las autoridades competentes, a fines  de 90/676/CEE artículo 1
  de inspección, por un período de al menos tres años. Los Estados miembros pueden           punto 4)
  extender esta obligación a animales no productores de alimentos.                           (adaptado)
                                          Artículo 12
  l.     Para la concesión de una autorización de comercialización de un medicamento         81/851/CEE
         veterinario no prevista en el procedimiento establecido por el Reglamento (CEE)     artículo 5 párrafo 1
         n° 2309/93, se deberá presentar una solicitud ante la autoridad competente del      (modificación resultante
         Estado miembro en cuestión.                                                         de 90/676/CEE artículo 1
                                                                                             punto 5)
                                                                                             (adaptado)
  2.     La autorización de comercialización únicamente puede ser concedida a aquellos       81/851/CEE
         solicitantes que se encuentren establecidos en la Comunidad.                        artículo 5 párrafo 2
                                                                                             (modificación resultante
                                                                                             de 93/40/CEE artículo 1
                                                                                             punto 3)
                                                                                             (adaptado)
                                                          14
 ---pagebreak--- 3. A la solicitud deberán adjuntarse los datos y los documentos siguientes,            81/851/CEE
   presentados de acuerdo con el Anexo 1:                                              artículo 5 párrafo 3
                                                                                       puntos 1 al 9
   a)     nombre o rázón social y domicilio o sede social del solicitante y, en su     (modificación resultante
          caso, del fabricante o de los fabricantes implicados, así como la indicación de 90/676/CEE artículo 1
          de las instalaciones donde se lleve a cabo la fabricación;                   punto 5)
                                                                                       (adaptado)
   b)     denominación del medicamento veterinario (nombre comercial,
          denominación común acompañada o no de una marca o del nombre del             +
          fabricante; denominación científica o fórmula, acompañada o no de una
          marca o del nombre del fabricante);                                          811852/CEE
                                                                                       artículo 1 párrafo 1
   e)     composición cualitativa y cuantitativa de todos los componentes del
          medicamento veterinario en términos usuales, con excepción de fórmulas
          químicas empíricas, y con la denominación común internacional
          recomend~da por la Organización Mundial de la Salud, en caso de que tal
          denominación exista;
   d)     descripción del método de fabricación;
   e)     indicaciones terapéuticas, contraindicaciones y reacciones adversas;
   f)     posología para las diferentes especies animales a las que esté destinado el
          medicam~nto      veterinario, forma farmacéutica, modo y vía de
          administración y fecha de caducidad;
   g)     si procede, justificación de las medidas de precaución y seguridad que
          deban tomarse al almacenar el medicamento, al administrarlo a los
          animales, y al eliminar los desechos, adjuntando una indicación de los
          riesgos potenciales que el medicamento pueda representar para el medio
          ambiente, la salud humana y animal así como para las plantas;
   h)     indicación del tiempo de espera. Cuando sea necesario, el solicitante
          propondrá y justificará un nivel aceptable de residuos en los productos
          alimenticios que no presente riesgos para el consumidor, así como unos
          métodos de. análisis rutinarios que puedan utilizar las autoridades
          competentes para la detección de residuos;
   i)     descripción de los métodos de control utilizados por el fabricante (análisis
          cualitativo y cuantitativo de los componentes y del producto final, pruebas
          específicas, por ejemplo, pruebas de esterilidad, pruebas para detectar la
          presencia de sustancias pirógenas y metales pesados, pruebas de
          estabilidad, pruebas biológicas y de toxicidad, controles de los productos
          intermedios de la fabricación);
                                                     15
 ---pagebreak--- j) resultados de las pruebas;                                                  81/851/CEE
                                                                               artículo 5 párrafo 3
          fisicoquímicas, biológicas o microbiológicas,                        punto 1O párrafo 1
                                                                               (modificación resultante
          toxicológicas y farmacológicas,                                      de 90/676/CEE artículo 1
                                                                               punto 5)
          clínicas;
k) un resumen de las características del producto, con arreglo a lo dispuesto  81/851/CEE
   en el artículo 14, y una o varias muestras o modelos a escala del           artículo 5 párrafo 3
   medicamento veterinario en su presentación para la venta, junto con el      puntos 11 y 12
   prospecto;                                                                  (modificación resultante
                                                                               de 90/676/CEE artículo 1
1) un documento que atestigüe que el fabricante está autorizado a elaborar el  punto 5)
   medicamento veterinario en su país;
m) una copia de cada autorización previa de comercialización del               81/851/CEE
   medicamento veterinario de que se trate obtenida en otro Estado miembro     artículo 5 párrafo 3
   o en un país tercero, junto con la'lista de los Estados miembros en los que puntos 13 ,
   se esté estudiando una solicitud de autorización presentada de              (modificación resultante
   conformidad con la presente Directiva, una copia del resumen de las         de 93/40/CEE artículo l
   características del producto propuesto por el solicitante de conformidad    punto.4)
   con el artículo 14 o aprobado por la autoridad competente del Estado        (adaptado)
   miembro interesado de conformidad con el artículo 25, y una copia del
   prospecto propuesto, los pormenores de cualquier decisión de denegación
   de autorización que se haya adoptado en la Comunidad o en un país
   tercero y los motivos de tal decisión.
   Esta información deberá actualizarse periódicamente.
n) en el caso de los medicamentos que contengan nuevas sustancias activas      81/851/CEE
   que no se mencionan en los Anexos 1, 11 o 111 del Reglamento (CEE)          artículo 5 párrafo 3
   n° 2377/90, una copia de los documentos presentados a la Comisión, de       punto 14
   conformidad con el Anexo V del Reglamento.                                  (modificación resultante
                                                                               de 90/676/CEE artículo 1
                                                                               punto 5)
                                                                               (adaptado)
                                              16
 ---pagebreak---                                     Artículo 13
l. En al artículo 12 apartado 3 letra j y sin perjuicio de la legislación relativa a la 81/851/CEE
   protección de la propiedad industrial y comercial:                                   artículo 5 párrafo 3
                                                                                        punto 1O párrafo 2
   a)     el solicitante no precisará presentar los resultados de las pruebas           (modificación resultante
          toxicológicas, farmacológicas y clínicas, si puede demostrar:                 de 90/676/CEE artículo 1
                                                                                        punto 5)
          i)      que el medicamento veterinario es esencialmente similar a un          (adaptado)
                  medicamento autorizado en el Estado miembro en el que se efectúa
                  la solicitud, y que el titular de la autorización de comercialización
                  del medicamento veterinario original ha dado su consentimiento
                  para que se empleen, con vistas al estudio de la solicitud en
                  cuestión, las referencias toxicológicas, farmacológicas y clínicas
                  contenidas en el expediente del medicamento veterinario original;
          ii)     o que el componente o los componentes del medicamento
                  veterinario son sustancias cuyo uso en medicina está firmemente
                  establecido, con una eficacia reconocida así como con un nivel
                  aceptable de seguridad, con una bibliografía científica detallada;
          iii)    o que el medicamento veterinario es esencialmente similar a algún
                  otro medicamento autorizado en la Comunidad, según las
                  disposiciones comunitarias vigentes, desde seis años antes como
                  mínimo y comercializado en el Estado miembro para el que se
                  curse la solicitud. El citado período se elevará a diez años cuando
                  se trate de medicamentos de alta tecnología autorizados en virtud
                  del procedimiento establecido por apartado S del artículo 2 de la
                  Directiva 87/22/CEE 1 del Consejo. Además, los Estados miembros
                  podrán igualmente ampliar el citado periodo a diez años, mediante
                  una decisión umca que abarque todos los productos
                  comercializados en sus respectivos territorios, cuando estimen que
                  así lo exige la sanidad pública. Los Estados miembros podrán
                  suspender la aplicación del período de seis años antes mencionado
                  una vez agotado el plazo de la patente que ampare el medicamento
                  original;
   b)     en el caso de medicamentos veterinarios nuevos que contengan
          componentes conocidos pero que todavía no hayan sido asociados entre sí
           con fines terapéuticos, se deberán presentar los resultados de las pruebas
          toxicológicas, farmacológicas y clínicas relativas a esta nueva asociación,
           pero no será necesario suministrar la documentación relativa a cada uno de
           los componentes;
2. El Anexo 1 se aplicará por analogía, cuando se presente una bibliografía científica   81/852/CEE
   detallada en virtud de la letra a), punto ii) del apartado l.                        artículo 1 párrafo 2
                                                                                        (adaptado)
    DO L 15, de 17.1.1987, p. 38, derogado por la Directiva 93/41/CEE (DO L 214, de 24.8.1993, p. 40).
                                                       17
 ---pagebreak---                                         Artículo 14
El resumen de las características del producto contendrá los siguientes datos:           81/851/CEE
                                                                                         artículo 5 bis
l.     denominación del medicamento veterinario;                                         (modificación resultante
                                                                                         de 90/676/CEE artículo l
2.     composición cualitativa y cuantitativa, en términos de sustancias activas y       punto 6)
       componentes del excipiente, cuyo conocimiento sea necesario para una correcta     (adaptado)
       administración del medicamento; . siempre que existan, se utilizarán las
       denominaciones comunes internacionales· recomendadas por la Organización
       Mundial de la Salud y, a falta de éstas, las denominaciones comunes usuales o las
       denominaciones químicas;
3.     forma farmacéutica;
4.     propiedades farmacológicas y, en la medida en que esta información sea útil para
       fines terapéuticos, datos farmacocinéticos;
5.     datos clínicos:
       5. l.   especies a las que va destinado el medicamento,
       5. 2.   indicaciones de uso con indicación de las especies a las que va destinado
               el medicamento,
       5. 3.   contraindicaciones,
       5. 4.   reacciones adversas (frecuencia y gravedad),
       5. 5.   precauciones particulares que deben tomarse durante su uso,
       5. 6.   uso durante la gestación y lactancia,
       5. 7.   interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción,
       5. 8.   posología y métodos de administración,
       5. 9.·  sobredosis (síntomas, medidas de urgencia, antídotos) (en caso de ser
               necesario),
       5. 10. advertencias particulares según la especie animal,
       5. 11. tiempos de espera,
       5. 12. precauciones específicas que deberá tomar la persona que administre el
               medicamento a los animales;
                                                        18
 ---pagebreak--- 6. datos farmacéuticos:                                                               81/851/CEE
                                                                                      artículo 5 bis
   6. 1   incompatibilidades de importancia,                                          (modificación resultante
                                                                                      de 90/676/CEE artículo 1
   6.2    período de caducidad, cuando sea necesario, tras la reconstitución del      punto 6)
          medicamento o cuando se abra por primera vez el envase,                     (adaptado)
   6. 3   precauciones especiales de conservación,
   6. 4   naturaleza y contenido del envase,
   6. 5   precauciones especiales que deban observarse              para  eliminar el
          medicamento no utilizado o en su caso sus residuos;
7. nombre o razón social y domicilio o sede social del titular de la autorización de
   comercialización.
                                    Artículo 15
l. Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones apropiadas para que los       81/851/CEE
   documentos e informaciones enumerados en las letras h), i), y j) del               artículo 6
   apartado 3 del artículo 12 y en el apartado 1 del artículo 13 sean elaborados y
   firmados por expertos que posean las cualificaciones técnicas o profesion~les
   necesarias, antes de ser presentados a las autoridades competentes.
   Dichos documentos e informaciones serán firmados por dichos expertos.
2. Según su cualificación, el papel de los expertos será:                             811851/CEE
                                                                                      artículo 7 apartados 1, 2
   a)      proceder a los trabajos que correspondan a su disciplina (análisis,        y 3 párrafo l
           farmacología y ciencias experimentales análogas, clínica) y describir      (adaptado)
           objetivamente los resultados obtenidos (~uantitativos y cualitativos);
   b)      describir las comprobaciones que hubieran hecho de conformidad con el
           Anexo 1, y establecer en particular:
           i)     para el analista, si el medicamento coincide con la composición
                  declarada, proporcionando toda justificación sobre los métodos de
                  control que vayan a ser utilizados por el fabricante;
                                                     19
 ---pagebreak---             ii)     para el farmacólogo, así como para el especialista que tenga las      81/851/CEE
                    competencias adecuadas:                                               artículo 7 apartados 1, 2
                                                                                          y 3 párrafo 1
•                           cuál es la toxicidad del medicamento y cuáles son las         (adaptado)
                            propiedades farmacológicas comprobadas;
                            si, tras la administración del medicamento veterinario en las
                            condiciones normales de empleo y observancia del tiempo
                            indicado, los productos alimenticios procedentes de los
                            animales tratados no contienen residuos que puedan
                            presentar peligros para la salud del consumidor;
            iii)    para el clínico, si ha podido encontrar en los animales tratados con
                    el medicamento los efectos que correspondan a las informaciones
                    dadas por el fabricante en aplicación del artículo 12 y en el
                    apartadq 1 del artículo 13, si el medicamento es bien tolerado, qué
                    posología aconseja y cuáles son las eventuales contraindicaciones y
                    reacciones adversas;
     e)     justificar el recurso eventual a la documentación bibliográfica mencionada
            en el punto a), ii) del apartado 1 del artículo 13.
  3. Los informes detallados redactados por los expertos formarán parte del               811851/CEE
     expediente que el solicitante presente a las autoridades competentes. Se adjuntará   artículo 7 apartado 3
     a cada uno de estos informes un breve "currículum vitae" de su autor.                párrafo 2
                                                                                          (modificación resultante
                                                                                          de 90/676/CEE
                                                                                          artículo 1 punto 8)
                                                        20
 ---pagebreak---                                          Capítulo 2
   Disposiciones particulares aplicables a los medicamentos homeopáticos veterinarios
                                        Artíc.ulo 16
L      Los Estados miembros velarán por que los medicamentos homeopáticos                 92174/CEE
       veterinarios que se fabriquen y comercialicen en la Comunidad se registren o       artículo 6
       autoricen con arreglo a lo dispuesto en los apartados l y 2 del artículo 17, en el (adaptado)
       artículo 18 y el artículo 19. Cada Estado miembro tendrá debidamente en cuenta
       los registros o las autorizaciones ya expedidos por otro Estado miembro.
2.     Un Estado miembro podrá abstenerse de establecer un procedimiento de registro
       simplificado especial de los medicamentos homeopáticos veterinarios al que se
       refieren los apartados 1 y 2 del artículo 17. El Estado miembro informará de ello
       a la Comisión. Dicho Estado miembro deberá permitir en tal caso, la utilización
       en su territorio de los medicamentos registrados por otros Estados miembros con
       arreglo a los apartados 1 y 2 del artículo 17 y al artículo 18.
                                         Artículo 17
l.     Sólo podrán acogerse a un procedimiento de registro simplificado especial los      92174/CEE
       medicamentos homeopáticos veterinarios que cumplan todas las condiciones que       artículo 7 apartado 1
       a continuación se exponen:                                                         (adaptado)
               estar destinados a ser administrados a animales de compañía o a especies
                exóticas no productoras de alimentos;
                vía de administración descrita en la farmacopea europea o, en su defecto,
               en las farmacopeas actualmente utilizadas oficialmente en los Estados
                miembros;
                                                                                      ,.
                ausencia de indicación terapéutica especial en la etiqueta o en cualquier
                información relativa al medicamento veterinario;
                grado de dilución que garantice la inocuidad del medicamento; en
                particular, el medicamento no deberá contener más de una parte
                por 1O 000 de tintura madre, ni más de la centésima parte de la dosis más
               ·baja que eventualmente se emplee en medicina alopática de aquellos
                principios activos cuya presencia en un medicamento alopático implique la
                obligatoriedad de presentar receta médica.
       Los Estados miembros llevarán a cabo la clasificación relativa al despacho del
       medicamento en el momento del registro.
2.      Los criterios y las normas de procedimiento previstos en el Capítulo 3 serán de   92174/CEE
       aplicación por analogía al procedimiento de registro simplificado especial de los  artículo 7 apartado 3
        medicamentos homeopáticos veterinarios mencionados en el apartado 1, con          (adaptado)
       excepción de la prueba del efecto terapéutico.
                                                          21
 ---pagebreak--- 3.      La prueba del efecto terapéutico no será necesaria para los medicamentos           92174/CEE
        homeopáticos veterinarios registrados con arreglo al apartado 1 del presente       artículo 4 párrafo 2
        artículo o, en su caso, admitidos según lo dispuesto en el apartado 2 del          (adaptado)
        artículo 16.
                                        Artículo 18
La solicitud de registro simplificado especial podrá abarcar toda una serie de             92174/CEE
medicamentos obtenidos a partir de la(s) misma(s) cepa(s) homeopáti·::a(s). A dicha        artículo 8
solicitud se adjuntarán los documentos siguientes, a fin de demostrar, principalmente, la  (adaptado)
calidad fannacéutica y la homogeneidad de los lotes de fabricación de dichos
medicamentos:
        denominación científica, u otra denominación que figure en una farmacopea, de
        la(s) cepa(s) homeopática(s), con mención de las distintas vías de administración,
        formas farmacéuticas y grados de dilución que vayan a registrarse;
        informe en el que se describa la obtención y el control de la cepa o cepas y se
        justifique su carácter homeopático, basándose en una bibliografia apropiada; en el
        caso de medicamentos homeopáticos veterinarios que contengan sustancias
        biológicas, una descripdón de las medidas adoptadas para garantizar la
        eliminación de cualquier agente patógeno;
        informe sobre la fabricación y el control de cada una de las formas farmacéuticas,
        acompañado de una descripción de los métodos de dilución y de dinamización;
        autorización para fabricar los medicamentos de que se trate;
        copia de los registros o autorizaciones obtenidos, en su caso, para esos mismos
        medicamentos en otros Estados miembros;
        una o varias muestras o maquetas del modelo de venta al público de los
        medicamentos que vayan a registrarse;
        información sobre la estabilidad del medicamento.
                                                        22
 ---pagebreak---                                          Artículo 19
l.     Los medicamentos homeopáticos veterinarios distintos de los contemplados en el       92174/CEE
       apartado 1 del artículo 17 se autorizarán con arreglo a las disposiciones del        artículo 9
       artículo 12, del artículo 13, y del Capitulo 3.                                      (adaptado)
2.     Los Estados miembros podrán introducir o mantener en sus respectivos territorios
       normas específicas para las pruebas farmacológicas, toxicológicas y clínicas de
       los medicamentos homeopáticos veterinarios destinados a animales de compañía
       y a especies exóticas no productores de alimentos, distintos de los contemplados
       en el apartado 1 del artículo 17, con arreglo a los principios y particularidades de
       la medicina homeopática de cada Estado miembro.
       En ese caso, el Estado miembro de que se trate notificará a la Comisión las
       normas específicas vigentes.
                                         Artículo 20
El presente capítulo no será aplicable a los medicamentos veterinarios inmunológicos.       92174/CEE
                                                                                            artículo 2 apartado 3
                                                                                            (adaptado)
                                                         23
 ---pagebreak---                                          Capítulo 3
                Procedimiento relativo a la autorización de comercialización
                                        Artículo 21
l.      Los Estados miembros adoptarán todas las medidas oportunas a fin de garantizar    81/851/CEE
        que el procedimiento de concesión de la autorización previa de comercialización   articulo 8
        de un medicamento veterinario se complete e.n un plazo de doscientos diez días a  (modificación resultante
        partir de la presentación de una solicitud válida.                                de 93/40/CEE
                                                                                          artículo 1 punto 6)
2.      En caso de que un Estado miembro al que se haya presentado una solicitud de       (adaptado)
        autorización de un medicamento veterinario comprobase que se está examinando
        ya de forma efectiva en otro Estado miembro una solicitud relativa a ese mismo
        medicamento veterinario, el Estado miembro de que se trate podrá decidir la
        suspensión del examen detenido de la solicitud con el fin de aguardar el informe
        de evaluación elaborado por el otro Estado miembro de conformidad con lo
        dispuesto en el apartado 4 del artículo 25.
        El Estado miembro interesado informará tanto al otro Estado miembro como al
        solicitante de su decisión de suspender el examen detenido de la solicitud en
        cuestión. Tan pronto como el otro Estado miembro haya concluido su examen de
        la solicitud y tomado una decisión al respecto, enviará al Estado miembro
        interesado una copia de su informe de evaluación.
                                        Artículo 22
Siempre que se comunique a un Estado miembro, de conformidad con la letra m) del          81/851/CEE
apartado 3 del artículo 12, que otro Estado miembro ha autorizado un medicamento          artículo 8 bis
veterinario respecto del cual se haya presentado una solicitud de autorización en el      (modificación resultante
Estado miembro interesado, dicho Estado miembro requerirá inmediatamente a las            de 93/40/CEE
autoridades del Estado miembro que haya concedido la autorización que le transmitan el    artículo 1 punto 7)
informe de evaluación a que se refiere el apartado 4 del artículo 25.                     (adaptado)
En un plazo de noventa días a partir de la recepción del informe de evaluación, el Estado
miembro interesado o bien reconocerá la decisión del otro Estado miembro y el resumen
de las características del producto que éste haya aprobado, o bien, si considerare que
existen motivos para sospechar que la autorización del medicamento veterinario en
cuestión pudiera constituir un riesgo para la salud humana o animal o para el medio
ambiente, aplicará los procedimientos establecidos en el artículo 19 y en los
artículos 33 a 38.
                                                           24
 ---pagebreak---                                          Artículo 23
Para instruir la solicitud presentada en virtud del articulo 12 y del apartado 1 del        81/851/CEE
artículo 13, la autoridad competente de un Estado miembro:                                  artículo 9 punto 1
                                                                                            (adaptado)
l.      deberá verificar la conformidad con el artículo 12 y con el apartado 1 del
        artículo 13 del expediente presentado y examinar, basándose en informes
        elaborados por expertos, de conformidad con los apartados 2 y 3 del artículo 15,
        si se satisfacen las condiciones de concesión de la autorización de
        comercialización;
2.      podrá someter el medicamento veterinario, sus materias primas y, si resultase       81/851/CEE
        necesario, los productos intermedios u otros componentes, al control de un          artículo 9 punto 2
        laboratorio estatal o de un laboratorio designado a tal efecto, y se asegurará de   (modificación resultante
        que los métodos de control utilizados por el fabricante y descritos en el           de 90/676/CEE
        expediente de solicitud, de conformidad con la letra i) del apartado 3 del          artículo 1 punto 9)
        artículo 12 sean satisfactorios;                                                    (adaptado)
3.      en su caso podrá exigir al solicitante que complete el expediente en lo referente a 81/851/CEE
        los elementos mencionados en el artículo 12 y en el apartado 1 del artículo 13.     artículo 9 punto 3
        Cuando la autoridad competente alegue dicha facultad, los pl~os previstos en el     (adaptado)
        artículo 21 serán suspendidos hasta que hayan sido facilitados los datos
        complementarios requeridos. De la misma manera, dichos plazos serán
        suspendidos durante el tiempo dejado, en su caso, al solicitante para explicarse
        oralmente o por escrito;
4.      podrá exigir al solicitante que suministre sustancias en cantidades necesarias para 811851/CEE
        controlar el método de detección analítico propuesto por el solicitante con arreglo artículo 9 punto 4
        a la letra h) del apartado 3 del artículo 12 y para ponerlo en práctica en el marco (modificación resultante
        de los controles rutinarios destinados a detectar la presencia de residuos de los   de 90/676/CEE
        medicamentos veterinarios de que se trate.                                          articulo 1 punto 1O)
                                                                                            (adaptado)
                                                          25
 ---pagebreak---                                         Artículo 24
Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones apropiadas a fin de que:                81/851/CEE
                                                                                             artículo 10
a)    las autoridades competentes verifiquen que los fabricantes y los importadores de       (adaptado)
      medicamentos veterinarios procedentes de terceros países estén en condiciones de
      realizar la fabricación en la observancia de las indicaciones facilitadas en
      aplicación de la letra d) del apartado 3 del artículo 12 y/o de efectuar los controles
      según los métodos descritos en el expediente de confonnidad con la letra i) del
      apartado 3 del artículo 12;
b)     las autoridades competentes podrán autorizar a los fabricantes y a los
       importadores de medicamentos veterinarios procedentes de terceros países, en
       casos justificados, a hacer efectuar por terceros detenninadas fases de . la
       fabricación y/o detenninados controles previstos en la letra a); en dicho caso, las
       verificaciones ·de las autoridades competentes se efectuarán igualmente en dichos
       establecimientos.
                                        Artículo 25
l.     En el momento de la expedición de la autorización de comercialización, la             81/851/CEE
       autoridad compe.tente del Estado miembro interesado comunicará al titular el          artículo 5 ter
       resumen de las características del producto que haya aprobado.                        (modificación resultante
                                                                                             de 93/40/CEE
2.     La autoridad competente adoptará todas las medidas necesarias para que la             artículo 1 punto 5)
       infonnación que figure en el resumen concuerde con la aprobada en el momento          (adaptado)
       de la expedición de la autorización o posterionnente.
3.     La autoridad competente remitirá a la Agencia una copia de la autorización junto
       con el resumen de las características del producto.
4.     La autoridad competente elaborará un infonne de evaluación y unos comentarios
       sobre el expediente por lo que se refiere a los resultados de los ensayos analíticos,
       fannacotoxicológicos y clínicos del medicamento veterinario de que se trate. El
       infonne de evaluación se actualizará siempre que se disponga de nuevos datos
       que sean importantes para la evaluación de la calidad, la seguridad o la eficacia
       del medicamento veterinario de que se trate.
                                                         26
 ---pagebreak---                                       Artículo 26
l.  La autorización de comercialización prevista en el articulo 5, podrá ser unida a la    81/851/CEE
    obligación, para el titular, de mencionar en el recipiente y/o en el envase y en el    artículo 12
    prospecto, cuando sea exigido, otras menciones esenciales para la seguridad o          (adaptado)
    para la protección de la salud, incluidas las precauciones particulares de empleo y
    otras advertencias que resulten de los ensayos clínicos y fannacológicos previstos
    en la letra j del apartado 3 del artículo 12 y en el apartado 1 del articulo 13 o que,
    tras la comercialización, resu1ten de la experiencia adquirida en el empleo del
    medicamento veterinario.           ·
2.  La autorización podrá unirse también a la obligación de introducir una substancia
    de marcado en el medicamento veterinario.
3.  En circunstancias excepcionales y previa consulta al solicitante, podrá concederse · 81/851/CEE
    una autorización sometida a una revisión anual y supeditada a detenninadas artículo 15 apartado 2
    obligaciones específicas, entre ellas:                                                 (modificación resultante
                                                                                           de 93/40/CEE
            1~ realización de estudios complementarios tras la concesión de la             artículo l punto 9)
            autorización;
            la comunicación de las reacciones adversas del medicamento veterinario.
    Estas decisiones excepcionales sólo podrán ser     ~doptadas  cuando existan razones
    objetivas y verifiCables parJ eUo.
                                      Artículo 27
l.  Tras la expedición de una autorización de comercialización, el titular debe~ tener     81/851/CEE
    en cuenta, por lo que respecta a los métodos de fabricación y de control a que se      artículo 14 apartado 1
    refieren las letras d) e i) del apartado 3 del artículo 12, los avances científicos y  párrafo 1
    técnicos e introducir las modificaciones necesarias para que el medicamento            (modificación resultante
    veterinario sea fabricado y controlado según métodos científicos generalmente          de 93/40/CEE
    aceptados.                                                                             artículo 1 punto 8)
                                                                                           (adaptado)
    Dichas modificaciones estarán supeditadas a la aprobación de la autoridad
    competente del Estado miembro interesado.
2.  Previa solicitud de la autoridad .competente, el titular de la autorización de         81/851/CEE
    comercialización estudiará además los métodos de detección analítica previstos         artículo 14 apartado 1 pá
    en la letra h) del apartado 3 del artículo 12 y propondrá cualquier modificación       rrafo 2 y apartado 2
    que resulte necesaria para tener en cuenta el progreso científico y técnico.           (modificación resultante
                                                                                           de 90/676/CEE artículo 1
... El titular de la autorización de comercialización deberá comunicar                     punto 11)
-'·
    inmediatamente a la autoridad competente cualquier nuevo elemento que pueda            (adaptado)
    implicar una modificación de los datos y documentos previstos en el artículo 12 y
    en el apartado 1 del artículo 13 o del resumen aprobado de las características del
    producto. En particular, el responsable de la comercialización comunicará
     inmediatamente a la autoridad competente cualquier prohibición o restricción
    impuesta por la autoridad competente de cualquier país en que se comercialice el
    medicamento veterinario, y cualquier efecto adverso grave e inesperado que se dé
    én animales y en seres humanos.
                                                       27
 ---pagebreak--- 4.      El titular de autorización de comercialización deberá mantener registros de todos  81/851/CEE
        los efectos no deseados en animales o en seres humanos. Estos registros se         artículo 14 apartados 3
        conservarán durante al menos cinco años y se pondrán a disposición de las          y4
        autoridades competentes a petición de éstas.                                       (modificación resultante
                                                                                           dé 90/676/CEE artículo 1
5.      El titular de autorización de comercialización deberá transmitir inmediatamente a  punto 11)
        las autoridades competentes, para su autorización, cualquier modificación que se   (adaptado)
        proponga hacer de los datos y documentos previstos en el artículo 5.
                                         Artículo 28
La autorización será válida durante cinco años y podrá renovarse por períodos de cinco     81/851/CEE
años, previa solicitud del titular presentada al menos tres meses antes de la fecha de     artículo 15 apartado 1
expiración y previo examen de un informe de actualización de las informaciones             (modificación resultante
presentadas anteriormente.                                                                 de 93/40/CEE
                                                                                           artículo 1 punto 9)
                                                                                           (adaptado),
                                         Artículo 29
La autorización no afectará a la responsabilidad de derecho común del fabricante y, en     811851/CEE
su caso, del titular de la autorización de comercialización.                               artículo 13
                                                                                           (adaptado)
                                         Artículo 30
La autorización de comercialización será rechazada cuando, tras la verificación de los     81/851/CEE
documentos e informaciones enumerados en el artículo 12 y en apartadÓ 1 del                artículo 11
artículo 13. resulte:                                                                      (adaptado)
a)      que el medicamento veterinario es nocivo en las condiciones de empleo o
        indicadas en la solicitud de autorización; o
b)      cuando el efecto terapéutico del medicamento veterinario falte o sea
        insuficientemente justificado por el solicitante en la especie animal que deba ser
        objeto del tratamiento; o
e) - cuando el medicamento veterinario no tenga la composición cualitativa y
        cuantitativa declarada; o
d)      que el tiempo de espera indicado por el solicitante es insuficiente para que los
        prÓductos alimenticios procedentes del animal tratado no contengan residuos que
        puedan presentar peligros para la salud del consumidor o esté insuficientemente
        justificado; o
e)      que el medicamento veterinario se presente para una utilización prohibida en
        virtud de otras disposiciones comunitarias; o
t)      que el medicamento veterinario presente riesgos para la protección de la salud
        pública, de los consumidores o de la salud de los animales.
La autorización será igualmente rechazada si el expediente presentado a las autoridades
no cumpliese las disposiciones del articulo 12, del apartado 1 del artículo 13 y del
artículo 15.
                                                         28
 ---pagebreak---                                       Capítulo 4
                      Reconocimiento mutuo de autorizaciones
                                     Artículo 31
l. Para facilitar la adopción por parte de los Estados miembros de decisiones          811851/CEE
   comunes sobre la autorización de medicamentos veterinarios basándose en             artículo J6 apartado J
   criterios científicos de calidad, seguridad y eficacia, y conseguir así la libre    (modificación resultante
   circulación de medicamentos veterinarios en la Comunidad, se crea un Comité de      de 93/40/CEE artículo 1
    medicamentos veterinarios, denominado en lo sucesivo "el Comité". El Comité        punto lO)
   estará adscrito a la Agencia.                                                       (adaptado)
2.  Además de las otras funciones que le confiera el Derecho comunitario, el Comité    811851/CEE
    tendrá por misión examinar tos asuntos relativos a la concesión, modificación,     artículo 16 apartado 2
    suspensión o retirada de la autorización de comercialización que se haya           (modificación resultante
    presentado de acuerdo con lo dispuesto en la presente Directiva. Podrá             de 93/40/CEE artículo l
    igualmente examinar toda cuestión relativa a las pruebas de los medicamentos       punto lO)
    veterinarios.
                                                                                       +
                                                                                       81/852/CEE
                                                                                       artículo 2
                                                                                       (adaptado)
3.  El Comité establecerá su propio reglamento interno.                                81/851/CEE
                                                                                       artículo 16 apartado 3
                                                                                       (modificación resultante
                                                                                       de 93/40/CEE artículo 1
                                                                                       punto 10)
                                     Artículo 32
l.  El titular de la autorización deberá asimismo, antes de presentar una solicitud de 81/851/CEE
    reconocimiento de una autorización de comercialización, informar al Estado         artículo 17 apartado 3
    miembro que haya concedido la autoriza<:ión en la que se base la solicitud (en lo  (modificación resultante
    sucesivo, Estado miembro de referencia) que se presentará una solicitud de         de 93/40/CEE
   ·acuerdo con lo dispuesto en la presente Directiva, y le notificará todas las       artículo 1 punto 1O)
    adiciones efectuadas en el expediente inicial; dicho Estado miembro podrá pedir    (adaptado)
    al solicitante que le proporcione toda la información y todos los documentos
    necesarios para poder comprobar si los expedientes presentados son idénticos.
    Además, el titular de la autorización solicitará al Estado miembro de referencia
    que elabore un .informe de evalu~ión del medicamento de que se trate, o, si fuere
     necesario, que actualice el informe de evaluación existente. Dicho Estado
     miembro preparará el informe de evaluación o lo actualizará en un plazo
    de 90 días a partir de la recepción de la solicitud.
    Al presentarse la solicitud con arreglo al apartado 2, el Estado miembro de
    referencia deberá remitir el informe de evaluación al Estado miembro o Estados
    miembros afectados por la solicitud.
                                                       29
 ---pagebreak--- 2.  Para que se pueda aceptar en uno o varios Estados miembros una autorización           81/851/CEE
    expedida por un Estado miembro, según los procedimientos establecidos en el           artículo 17 apartados l
    presente Capítulo, el titular de dicha autorización de comercialización presentará    y2
    una solicitud ante las autoridades competentes del Estado miembro o Estados           (modificación resultante
    miembros interesados acompañada de la información y datos a que se refiere el         de 93/40/CEE
    apartado l de los artículos 12, 13 y 14. El titular deberá acreditar que el           artículo l punto l 0)
    expediente es idéntico al aceptado por el primer Estado miembro de referencia, o      (adaptado)
    señalar las adiciones o modificaciones que pueda contener. En ese caso, deberá
    certificar que el resumen de las características del producto que él mismo propone
    de conformidad con el artículo 14 es idéntico al aceptado por el Estado miemb~o
    de referencia de conformidad con el artículo 25. También deberá certificar que
    todos los expedientes presentados dentro de este procedimiento son idénticos.
3.  El titular de la autorización de comercialización comunicará a la Agencia esta
    solicitud, le informará de los Estados miembros interesados, así como de las
    fechas de presentación de las solicitudes, y le enviará una copia de .la autorización
    concedida por el Estado miembro de referencia. Deberá enviar también a la
    Agencia copias de cualquier otra autorización de comercialización concedida por
     los demás Estados miembros para ese mismo medicamento veterinario, y tendrá
    que indicar si una solicitud de autorización es ya objeto de examen en un Estado
    miembro.
4.   Salvo en el caso excepcional a que se hace referencia en el apartado l del           81/851/CEE
    artículo 33, cada Estado miembro aceptará la primera autorización de                  artículo 17 apartado 4
    comercialización concedida por el Estado miembro de referencia dentro de los          (modificación resultante
    noventa días siguientes a la recepción de la solicitud y del informe de evaluación.   de 93/40/CEE
     Informará de ello al Estado miembro de referencia, a los demás Estados               artículo 1 punto 10)
    miembros a los que concierna la solicitud, a la Agencia y al titular de dicha         (adaptado)
    autorización de comercialización.
                                      Artículo 33
l.   Si un Estado miembro considera que existen motivos para pensar que la                811851/CEE
     autorización de comercialización de un medicamento veterinario puede presentar       artículo 18
     un riesgo para la salud humana o animal o para el medio ambiente, informará de       (modificación resultante
     ello sin demor~ al solicitante, al Estado miembro de referencia, a los demás         de 93/40/CEE
   · Estados miembros implicados en la solicitud y a la Agencia. El Estado miembro        artículo 1 punto 10)
     expondrá minuciosamente sus motivos e indicará las medidas que pueden resultar       (adaptado)
     necesarias para corregir las deficiencias de la solicitud.
2.   Todos los Estados miembros interesados procurarán llegar a un acuerdo sobre las
     medidas que deben adoptarse con respecto a la solicitud. Ofrecerán al solicitante
     la posibilidad de exponer su punto de vista oralmente o por escrito. No obstante,
     si dentro del plazo mencionado en el apartado 4 del artículo 32, los Estados
     miembros no hubieren podido llegar a un acuerdo, someterán sin demora el
     asunto a la Agencia con el fin de someterlo luego al Comité para que se aplique el
     procedimiento establecido en el artículo 36.
3.   Dentro del plazo previsto en el apartado 4 del artículo 32, los Estados miembros
     interesados proporcionarán al Comité una declaración pormenorizada de las
     cuestiones sobre las que no pudieron alcanzar un acuerdo y los motivos de su
     desacuerdo. Se facilitará al solicitante una copia de esta información.
4.   En cuanto el solicitante tenga conocimiento de que se ha recurrido al Comité, le
     enviará sin demora una copia de la información y documentos mencionados en el
     apartado 2 del artículo 32.
                                                       30
 ---pagebreak---                                        Artículo 34
Cuando un medicamento veterinario haya sido objeto de varias solicitudes de               81/851/CEE
autorización. de comercialización presentadas de conformidad con el artículo 12 y los     artículo 19
apartados 1 y.14 del artículo 13 y los Estados miembros hayan adoptado decisiones         (modificación resultante
discrepantes en relación con la autorización del medicamento, o con su suspensión o       de 93/40/CEE
retirada, cualquier Estado miembro, la Comisión o el titular de la autorización de        artículo 1 punto 1O)
comercialización podrán recurrir al Comité para que se aplique el procedimiento           (adaptado)
establecido en el artículo 36.
El Estado miembro interesado, el titular de la autorización de comercialización o la
Comisión deberán identificar con claridad el asunto que se somete a la consideración del
Comité y, si fuere necesario, informarán de ello al titular.
Los Estados miembros y el titular de la autorización de comercialización enviarán al
Comité toda la información disponible sobre el asunto.
                                       Artículo 35
En ~os específicos en los que estén en juego los intereses de la Comunidad, los           81/851/CEE
Estados miembros, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización podrán      artículo 20
recurr'~; al Comité para"que se aplique el procedimiento establecido en el                (modificación resultante
artículo 25 antes de que se llegue a una decisión acerca de una solicitud de autorización de 93/40/CEE
de comercialización, Q acerca de la suspensión o revocación de una autorización, o de     artículo 1 punto 1O)
cualquier otra modificación necesaria de los términos en que esté formulada una           (adaptado)
autorización de comercialización, especialmente para tener en cuenta la información
recogida de acuerdo con lo dispuesto en el Título VII.
El Estado miembro interesado o la Comisión deberán identificar con claridad la cuestión
que se somete a la consideración del Comité e informarán de ello al responsable de la
comercialización del medicamento veterinario.
Los Estados miembros y el titular enviarán al Comité toda la información disponible
sobre la cuestión. ·
                                                         31
 ---pagebreak---                                     Artículo 36
l. Cuando se recurra al procedimiento descrito en este artículo, el Comité deliberará   81/851/CEE
   y emitirá un dictamen motivado en un plazo de noventa días a partir de la fecha      artículo 21
   en que le fue sometida la cuestión.                                                  (modificación resultante
                                                                                        de 93/40/CEE
   No obstante, en los casos presentados al Comité con arreglo                  a   los artículo 1 punto 1O)
   artículos 34 y 35, este plazo podrá prorrogarse noventa días.                        (adaptado)
   En caso de urgencia, a propuesta de su presidente, el Comité podrá decidir un
   plazo más corto.
2. Para examinar la cuestión, el Comité podrá designar como ponente a uno de sus
   miembros. Podrá también nombrar expertos independientes para que le asesoren
   en temas específicos. Al nombrar a los expertos, el Comité definirá sus funciones
   y fijará una fecha límite para la realización de estas funciones.
3. En los casos a que se refieren los artículos 33 y 34, el Comité, antes de emitir su
   dictamen, ofrecerá al titular de la autorización de comercialización la posibilidad
   de presentar alegaciones orales o escritas.
   En el caso a que se reftere el artículo 35, se podrá solicitar al titular de la
   autorización de comercialización que presente alegaciones orales o escritas.
   Si lo considera conveniente, el Comité podrá invitár a cualquier otra persona a
   que le proporcione información sobre la materia.
   El Comité podrá dejar en suspenso la fecha límite mencionada en el
   apartado 1 para que el titular de la autorización de comercialización pueda
   preparar sus alegaciones.
                                                     32
 ---pagebreak--- 4. La Agencia informará de ello sin demora al titular de la autorización de              81/851/CEE
   comercialización cuando del dictamen dél Comité resulte que:                          artículo 21
                                                                                       · (modificación resultante
          la solicitud no cumple los criterios de autorización,                          de 93/40/CEE
                                                                                         artículo 1 punto 1O)
          o                                                                              (adaptado)
          debe modificarse el resumen de las características del producto propuesto
          por el solicitante con arreglo al artículo 14,
          o
          la autorización debe supeditarse a determinadas condiciones, teniéndose
          presentes las condiciones consideradas fundamentales para el uso seguro y
          eficaz del medicamento veterinario incluida la farrnacovigilancia,
          o
          debe suspenderse,       modificarse     o  retirarse  una  autorización   de
          comercialización,
   En un plazo de quince días a partir de la recepción del dictamen, el titular podrá
   notificar por escrito a la Agencia su intención de recurrir. En este caso,
   comunicará los motivos detallados de su recurso a la Agencia en el plazo de
   sesenta días á partir de la recepció~ del dictamen. En el plazo de sesenta días a
   partir de la recepción de los motivos del recurso, el Comité decidirá si debe
   revisar su dictamen, y adjuntará al informe de evaluación mencionado en el
   apartado 5 las conclusiones sobre el recurso.
5. En un plazo de treinta días a partir de su adopción, la Agencia presentará el
   dictamen definitivo del Comité a los Estados miembros, a la Comisión y al titular
   de la autorización de comercialización del medicamento veterinario, junto con el
   informe en el que se explique la evaluación del medicamento veterinario y se
   expongan las razones en las que se basan sus conclusiones.
   En caso de que el dictamen sea favorable a la concesión de una autorización de
   comercialización del medicamento veterinario se adjuntarán al dictamen los
   siguientes documentos:
   a)      un proyecto de resumen de las características del medicamento
           veterinario, tal como se indica en el artículo 14; cuando sea necesario se
           harán constar en éste las diferentes situaciones veterinarias existentes en
           los Estados miembros;
    b)     en su caso, las condiciones en las que la autorización debe concederse con
           arreglo al apartado 4.
                                                      33
 ---pagebreak---                                        Artículo 37
En un plazo de treinta días a partir de la recepción del dictamen, la Comisión preparará  81/851/CEE
un proyecto de deciiión respecto de la solicitud, teniendo en cuenta el Derecho           artículo 22 apartado 1
comunitario.                                                                              (modificación resultante
                                                                                          de 93/40/CEE
En el caso de un proyecto de decisión que prevea la concesión de la autorización de       artículo l punto l 0)
comercialización, se adjuntarán al mismo los documentos mencionados en las letras a)
y b) del párrafo segundo del apartado 5 del artículo 36.
En el caso excepcional de que el proyecto de decisión difiera del dictamen de la
Agencia, la Comisión adjuntará asimismo una explicación detallada de las razones de las
diferencias.
El proyecto de decisión se enviará a los Estados miembros y al solicitante.
                                       Artículo 38
l.     Una decisión definitiva sobre la solicitud se adoptará con arreglo al              81/851/CEE
       procedimiento previsto en el artículo 91.                                          artículo 22 apartados 2, 3
                                                                                           y4
2.     Las normas de procedimiento del Comité permanente establecido en el                (modificación resultante
       artículo 88 se modificarán para tener en cuenta las tareas que le corresponden de  de 93/40/CEE
       conformidad con el presente Capítulo.                                              artículo 1 punto lO)
                                                                                          (adoptado)
       Tales adaptaciones incluirán las siguientes disposiciones:
               salvo en los casos contemplados en el párrafo tercero del artículo 37, el
               dictamen del Comité permanente se facilitará por escrito;
               cada Estado miembro contará con veintiocho días como mmtmo para
               enviar a la Comisión observaciones por escrito sobre el proyecto de
               decisión;
               cada Estado miembro podrá solicitar por escrito que el proyecto de
               decisión sea debatido por el Comité permanente, pormenorizando sus
               motivos.
       En caso de que, a juicio de la Comisión, las observaciones por escrito de un
       Estado miembro planteen nuevas cuestiones importantes de índole científica o
       técnica que no se hayan abordado en el dictamen de la Agencia, el presidente
       interrumpirá el procedimiento y devolverá la solicitud a la Agencia para un nuevo
       examen.
       La Comisión adoptará las· medidas necesarias para la aplicación de este apartado,
       de conformidad con el procedimiento establecido en el artículo 90.
3.     La decisión contemplada en el apartado 1 deberá enviarse a los Estados miembros
       a quienes concierna el asunto y al titular de la autorización de comercialización.
       Los Estados miembros autorizarán o retirarán la autorización de comercialización
       o introducirán en la autorización las modificaciones que sean necesarias para
       ajustarse a la decisión adoptada dentro de los treinta días siguientes a la
       notificación de ésta. Informarán de ello a la Comisión y a la Agencia.
                                                        34
 ---pagebreak---                                     Artículo 39
l.  Toda solicitud presentada por el titular de la autorización de comercialización     811851/CEE
    para modificar una autorización de comercialización concedida según lo              artículo 23
    dispuesto en el presente Capítulo deberá presentarse a todos los Estados            (modificación resultante
    miembros que hubieren autorizado previamente el medicamento veterinario de          de 93/40/CEE
    que se trate.                                                                       artículo 1 punto 1O)
                                                                                        (adaptado)
    La Comisión, en consulta con la Agencia, adoptará las disposiciones adecuadas
    para el examen de las modificaciones introducidas en los términos de una
    autorización de comercialización.
    Estas disposiciones incluirán un sistema de notificación o procedimientos
    administrativos relativos a las modificac.iones de importancia menor y definirán
    con precisión el concepto de "modificación de importancia menor".
    La Comisión adoptará dichas disposiciones por medio de un reglamento de
    aplicación, con arreglo al procedimiento establecido en el artículo 89.
2.  Los procedimientos establecidos en los artículos 36, 37 y 38 se aplicarán por
    analogía las modificaciones de las autorizaciones de comercialización.
                                     Artículo 40
 l. Cuando un Estado miembro considere que la modificación de los términos de una       81/851/CEE
    autorización de comercialización concedida según lo dispuesto en el presente        artículo 23 bis
    capítulo, o su suspensión o retirada, son necesarias para proteger la salud humana  (modificación resultante
    o animal o el medio ambiente, someterá sin demora el asunto a la Agencia para       de 93/40/CEE
    que se apliquen los procedimientos establecidos en los artículos 36, 37 y 38.       artículo 1 punto 10)
                                                                                        (adaptado)
2.  Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 35, en casos excepcionales, cuando sea
     indispensable una acción urgente para proteger la salud humana o animal o~el
    medio ambiente y hasta que se adopte una decisión definitiva. un Estado miembro
    podrá suspender la comercialización y la utilización en su territorio del
    medicamento veterinario de que .se trate. Informará a la Comisión y a los demás
     Estados miembros de los motivos de dicha medida, a más tardar, el día hábil
    siguiente.
                                                      35
 ---pagebreak---                                        Artículo 41
Los artículos 39 y 40 se aplicarán por analogía a los medicamentos autorizados por los      811851/CEE
Estados miembros ptevio dictamen del Comité emitido según lo dispuesto en el                artículo 23 ter
artículo 4 de la Directiva 87/22/CEE antes del l de enero de 1995.                          (modificación resultante
                                                                                            de 93/40/CEE
                                                                                            artículo 1 punto 1O)
                                       Artículo 42
l.      La Agencia publicará un informe anual sobre el funcionamiento de los                81/851/CEE
        procedimientos descritos en el presente Capítulo que remitirá para información al   artículo 22 quater
        Parlamento Europeo y al Consejo.                                                    (modificación resultante
                                                                                            de 93/40/CEE
2.      Antes del 1 de enero de 2001, la Comisión publicará un informe detallado sobre      artículo 1 punto 1O)
        la aplicación de los procedimientos establecidos en el presente Capítulo y
        propondrá las modificaciones que sean necesarias para mejorar dichos
        procedimientos.
        El Consejo, en las condiciones previstas en el Tratado, decidirá sobre la propuesta
        de la Comisión en un plazo de un año a partir de su presentación.
                                       Artículo 43
Las disposiciones de los artículos 31 a 38 no se aplicarán a los medicamentos               81/85iiCEE
veterinarios homeopáticos contemplados en el apartado 2 del artículo 19.                    artículo 22 apartado. 5
                                                                                            (modificación resultante,
                                                                                            de 93/40/CEE
                                                                                            art. 1 punto 10)
                                                                                            (adaptado)
                                                         36
 ---pagebreak---                                         TÍTULO IV
                           FABRICACIÓN E IMPORTACIÓN
                                        Artículo 44
l.     Los Estados miembros tomarán todas las medidas necesarias para que la                81/851/CEE
       fabricación de medicamentos veterinarios en su territorio esté subordinada a la      artículo 24 apartado 1
       posesión de una autorización. Esta autorización de fabricación también se exigirá    (modificación resultante
       para los medicamentos veterinarios destinados a la exportación.                      de 90/676/CEE
                                                                                            artículo 1 punto 14)
                                                                                            (adaptado)
2.     La autorización mencionada en el apartado 1 será exigida tanto para la               81/851/CEE
       fabricación total o parcial como para las operaciones de división, de envasado o     artículo 24 apartado 2 y
       de presentación.                                                                     apartado 3, párrafo 1
                                                                                            (adaptado)
       Sin embargo, dicha autorización no será exigida para las preparaciones,
       divisiones, cambios en el envasado o en la presentación, en la medida en que
       dichas operaciones sean ejecutadas, únicamente para la dispensación al pormenor,
       por farmacéuticos en un despacho o por otras personas legalmente autorizadas en
       los Estados miembros para efectuar las citadas operaciones.
3.     La autorización mencionada en el apartado 1 será exigida as1m1smo para las
        importaciones procedentes de terceros países a un Estado miembro; a tal fin, el
       presente Título y el artículo 83 se aplicarán a tales importaciones de la misma
       manera que se apliquen a la fabricación.
       Los Estados miembros tomarán todas las medidas necesarias para que los               81/851/CEE
       medicamentos veterinarios introducidos en su territorio y procedentes de un país     artículo 24 apartado 3,
       tercero que se destinen a otro Estado miembro vayan acompariados de una copia        párrafo 2
       de autorización a la que se refiere el apartado l.                                   (modificación resultante
                                                                                            de 90/676/CEE art. 1,
                                                                                            punto 15))
                                        Artículo 45
Para obtener la autorización de fabricación, el solicitante deberá satisfacer al menos las  81/851/CEE
exigencias siguientes:                                                                      artículo 25
                                                                                            (adaptado)
a)     especificar los medicamentos veterinarios y las formas farmacéuticas que vaya a
        fabricar o a importar, así como el lugar de su fabricación y/o de su control;
b)      disponer, para su fabricación o su importación, de locales, del equipo técnico y de
        posibilidades de control apropiados y suficientes que respondan a las exigencias
        legales que el Estado miembro interesado estipule, tanto desde el punto de vista
        de la fabricación y del control como de la conservación de los medicamentos, en
        la observancia de las disposiciones del artículo 24;
e)      disponer al menos de una persona cualificada con arreglo al artículo 52.
El solicitante deberá proporcionar en su solicitud las informaciones justificativas ..
                                                          37
 ---pagebreak---                                        Artículo 46
l.     La autoridad competente del Estado miembro sólo concederá la· autorización de        81/851/CEE
       fabricación después de haberse asegurado, mediante una investigación realizada       artículo 26
       por sus agentes, de que las infonnaciones facilitadas en aplicación del              (adaptado)
       artículo 45 sean exactas.
2.     Para garantizar la observancia de las condiciones previstas en el artículo 45, la
       autorización podrá ir unida a detenninadas obligaciones impuestas sea con
       ocasión de su concesión, sea con posterioridad a su expedición.
3.     La autorización sólo se aplicará a los locales indicados en la solicitud, así como a
       los medicamentos veterinarios y a las fonnas fannacéuticas indicadas en esta
       misma solicitud.
                                       Artículo 47
Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones apropiadas para que la duración        811851/CEE .
del procedimiento para la concesión de la autorización de fabricación no exceda de un       artículo 28 apartado 1
plazo de noventa días a partir de la fecha de recepción de la solicitud por la autoridad    (adaptado)
competente.
                                       Artículo 48
En caso de solicitud de modif~.eación por el titular de la autorización de fabricación de   81/851/CEE
uno de los elementos mencionados en las letras a) y b) del apartado 1 del artículo 45, la   artículo 28 apartado 2
duración del procedimiento referente a dicha solicitud no pasará de treinta días. En los
casos excepcionales, dicho plazo podrá ser prorrogado hasta noventa días.
                                       Articulo 49
La autoridad competente del Estado miembro podrá exigir del solicitante infonnación          81/851/CEE
complementaria en lo referente a las infonnaciones proporcionadas en aplicación del         artículo 28 apartado 3
artículo 45, así como en lo referente a la persona cualificada mencionada en el             (adaptado)
artículo 52; cuando la autoridad competente alegue dicha facultad, los plazos previstos
en los artículos 47 y 48 serán suspendidos hasta que los datos complementarios
requeridos hayan sido facilitados.
                                                         38
 ---pagebreak---                                          Artículo 50
El titular de la autorización de fabricación quedará obligado al menos:                      81/851/CEE
                                                                                             artículo 27 letras a) a e)
a)      a disponer del personal que responda a las exigencias legales estipuladas por el     (adaptado)
        Estado miembro interesado, tanto desde el punto de vista de la fabricación como
        de los controles;
b)      a no disponer de los medicamentos veterinarios autorizados más que en
        conformidad con la legislación de los Estados miembros interesados;
e)      a informar previamente a la autoridad competente de toda modificación que desee
         incorporar a alguna de las informaciones proporcionadas en aplicación del
        artículo 45; en todo caso, la autoridad competente será informada sin dilación en
        caso de sustitución imprevista de la persona cualificada mencionada en el
        artículo 52;
d)       a permitir el acceso a sus locales en todo momento a los agentes de la autoridad
         competente del Estado miembro interesado;
e)       a capacitar a la persona cualificada mencionada en el artículo 52 para cumplir su
         misión, en particular poniendo a su disposición todos los medios necesarios;
f)       a cumplir los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de  81/851/CEE
         los medicamentos, establecidos en el Derecho comunitario;                           artículo 27 letras f) y g)
                                                                                             (modificación resultante
g)       a llevar registros detallados de todos los medicamentos veterinarios que haya       de 90/676/CEE
         suministrado, incluidas· las muestras, de conformidad con la legislación del país    artículo 1 punto 17)
         destinatario de los mi.smos. Deberán registrarse al menos los siguientes datos
         respectos a cada transacción, independientemente <le que sea retribuida o no:
                 fecha;,
                 denominación del medicaménto veterinario;
                 cantidad suministrada;
                 nombre y dirección del destinatario;
                 número del lote.
 Estos registros deberán estar a disposición de las autoridades competentes, con fines de
 inspección, al menos durante tres años.
                                          Artículo 51
 Los principios y directrices de prácticas correctas de fabricación de los medicamentos       811851/CEE
 veterinarios a que se refiere la letra f) del artículo 50 deberán adoptarse por medio de     artículo 27 bis
 una Directiva de conformidad con el procedimiento establecido en el artículo 90.             (modificación resultante
                                                                                              de 90/676/CEE
 La Comisión publicará directrices detalladas de conformidad con dichos principios y las      artículo 1 punto 18)
 revisará cuando sea necesario, para adecuarlas al progreso técnico y científico.             (adaptado)
                                                          39
 ---pagebreak---                                     Artículo 52
l. Los Estados. miembros tomarán todas las disposiciones apropiadas para que el       81/85 1/CEE
   titular de la autorización de fabricación disponga de fonna permanente y continua  artículo 29
   de al menos una persona cualificada que responda las condiciones establecidas en   (adaptado)
   el artículo 53 y que sea responsable en particular de la ejecución de las
   obligaciones especificadas en el artículo 55.
2. Si respondiera personalmente a las condiciones previstas en el artículo 53, el
   titular de la autorización podrá asumir la responsabilidad mencionada en el
   apartado l.
                                     Artículo 53
l. Los Estados miembros garantizarán que la persona cualificada mencionada en el      81/851/CEE
   artículo 52 responda a las condiciones mínimas de cualificación siguientes:        artículo 31
                                                                                      (adaptado)
2. La persona cualificada estará en posesión de un diploma, certificado u otro título
   acreditátivo de un ciclo de formación universitaria - o un ciclo de formación
   reconocido como equivalente por el Estado miembro interesado - de una
   duración mínima de cuatro años de enseñanza teórica y práctica en,una de las
   disciplinas científicas siguientes: farmacia, medicina, veterinaria, química,
   química y tecnología farmacéuticas o biología.
   Sin embargo, la duración mínima del ciclo de formación universitario podrá ser
   de tres año~t,Y medio cuando el ciclo de formación sea seguido de un período de
   formación teórica y práctica de una duración mínima de un año e implique una
   estancia de al menos seis meses en un laboratorio abierto al público, sancionado
   por un examen de nivel universitario;
   Cuando en un Estado miembro coexistan dos ciclos de fonnación universitaria
   reconocidos como equivalentes por dicho· Estado miembro, de los cuales uno dure
   cuatro años y el otro tres, el diploma, certificado o cualquier otro título que
   sancione el ciclo universitario - o reconocido como equivalente - de tres años
   será considerado que satisfa~e la condición de duración mencionada en el párrafo
   en la medida en que los diplomas, c.ertificados u otros títulos que sancionen los
   dos ciclos de fonnación sean reconocidos como equivalentes por dicho Estado.
                                                    40
 ---pagebreak---    El ciclo de fonnadón implicará una enseñanza teórica y práctica al menos sobre     81/851/CEE
   las siguientes materias de base:                                                   artículo 31
                                                                                      (adaptado)
            física experimental,
            química general e inorgánica,
            química orgánica,
            química analítica,
            química farmacéutica, incluido el análisis de los medicamentos,
            bioquímica general y aplicada (médica),
            fisiología,
            microbiología,
            fannacología,
            tecnología farmacéutica,
            toxicología,
            farmacognosia (estudio de la compostcton y de los efectos de los
            principios activos de sustancias naturales de origen vegetal o animal).
    La enseñanza de dichas materias deberá ser dosificada de manera que se pennita
    al interesado asumir las obligaciones especificadas en el artículo 55.
    En la medida en que detenninados diplomas, certificados u otros títulos
    enumerados en el párrafo 1 no cumplan los criterios fijados en el presente
    apartado, la autoridad competente del Estado miembro se asegurará de que el
    interesado dé prueba, en las materias de que se trata, de conocimientos adaptados
    a la fabricación y al control de los medicamentos veterinarios;
3.  La persona cualificada deberá haber ejercido al menos durante dos años, en una o
    varias empresas que hayan obtenido autorización de fabricación, de las
    actividades de análisis cualitativo de los medicamentos, análisis cuantitativo de
    las sustancias activas así como ensayos y verificaciones necesarios para
    garantizar la calidad de los medicamentos.
    La duración de la experiencia practicada podrá ser disminuida en un año cuando
    el ciclo de fonnación universitaria dure al menos cinco años y en un año y medio
    cuando dure al menos seis años.
                                                      41
 ---pagebreak---                                    Articulo 54
l. Una persona que ejerza en un Estado miembro las actividades de la persona            81/851/CEE
   mencionada en el ·artículo 52 en el momento de la puesta en aplicación de la         artículo 32
   Directiva 81/851 /CEE, sin responder a las· disposiciones del artículo 53, estará    (adaptado)
   cualificada para seguir ejerciendo dichas actividades en dicho Estado.
2. El titular de un diploma, certificado u otro título que sancione un ciclo de
   formación universitaria- o un ciclo de formación reconocido como equivalente
   por el Estado miembro interesado- en una ~isciplina científica que le habilite
   para ejercer las actividades de la persona mencionada en el artículo 52 de
   conformidad con la legislación de dicho Estado, podrá- cuando haya empezado
   su formación antes del 9 de octubre de 1981 - ser considerado cualificado para
   asumir en dicho Estado el cargo de la persona mencionada en el articulo 52 a
   condición de haber ejercido previamente, antes del 9 de octubre de 1981, durante
   al menos dos aftos, en una o varias empresas que hayan obtenido una autorización
   de fabricación, actividades de vigilancia de producción y/o actividades de análisis
   cualitativo y cuantitativo de las sustancias activas, así ~omo ensayos y
   verificaciones necesarios para garantizar la calidad de .los medicamentos
   veterinarios bajo la autoridad directa de una persona mencionada en el
   artículo 52.
   Cuando el interesado haya adquirido la experiencia práctica mencionada en el
   primer párrafo antes del 9 de octubre de 1971, se exigirá un afto suplementario de ·
   experiencia práctica que corresponda las condiciones mencionadas en el primer
   párrafo y sea efectuado inmediatamente antes del ejercicio de dichas actividades;
                                                    42
 ---pagebreak---                                         Artículo 55
l.      Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones apropiadas para que la        811851/CEE
        persona cualificada mencionada en el artículo 52, sin perjuicio de sus relaciones  artículo 30 apartado 1 pá
        con el titular de la autorización de fabricación, tenga la responsabilidad, en el  rrafos 1 y 2
        marco de los procedimientos mencionados en el artículo 56, de velar por que:       (adaptado)
        a)      en caso de medicamentos veterinarios fabricados en el Estado
                miembrointeresado, cada lote de medicamentos veterinarios haya sido
                fabricado y controlado de conformidad con la legislación en vigor en
                dicho Estado miembro y en la observancia de las exigencias que se
                desprendan de la autorización de comercialización;
        b)     -en el caso de medicamentos vet~rinarios procedentes de terceros países,
                cada lote de fabricación importado haya sido sometido, en el Estado
                miembro importador, a un análisis cualitativo completo, a un análisis
                cuantitativo al menos de todas las sustancias activas y de todos los otros
                ensayos y verificaciones necesarios para garantizar la calidad de los
                medicamentos veterinarios en la observancia de las exigencias que se
                desprenden de la autorización de comercialización.
        Los lotes de medicamentos veterinarios así controlados en un Estado miembro
        estarán dispensados de los controles citados cuando sean comercializados en otro
        Estado miembro, acompañados de los informes de control firmados por la
        persona cualificada.
                                   •
2.      En el caso de medicamentos veterinarios importados de países terceros, si la       81/851/CEE
        Comunidad hubiere adoptado con el país exportador disposiciones adecuadas que      artículo 30 apartado 1
        garanticen que el fabricante del medicamento veterinario aplica prácticas          párrafo 3
        correctas de fabricación por lo menos equivalentes a las establecidas por la       (modificación resultante
        Comunidad y que se han efectuado en el país exportador los controles               de 93/40/CEE
        mencionados en la letra b) primer párrafo del apartado 1, la persona encargada de  artículo 1 punto 11)
        efectuar los controles podrá ser dispensada de realizarlos.
3.      En todos los casos, en particular cuando los medicamentos veterinarios sean        81/851/CEE
        entregados· a la venta, la persona cualificada deberá acreditar que cada lote de   artículo 30 apartado 2
        fabricación responda a las disposiciones del presente artículo, mediante un
        registro o documento equivalente previsto a tal efecto; el citado registro o
        documento equivalente deberá ser mantenido al dfa a- medida que se efectúen las
        operaciones y puesto a disposición de los agentes de la autoridad competente
        durante un período que respete las disposiciones del Estado miembro concernido
        al menos durante un período de cinco años.
                                         Arículo 56
Los Estados miembros garantizarán él cumplimiento de las obligaciones de la persona        81/851 /CEE
cualificada mencionada en el articulo 52 por medio de medidas administrativas              artículo 33
apropiadas, o por la sumisión a una disciplina profesional.
Los Estados miembros podrán prever la suspensión temporal de dicha persona a partir de
la apertura de un procedimiento administrativo o disciplinario en contra por faltar a sus
obligaciones.
                                        Articulo 57
Las disposiciones del presente Título serán de aplicación a los medicamentos               92174/CE
veterinarios homeopáticos.                                                                 artículo 3
                                                                                           (adaptado)
                                                        43
 ---pagebreak---                                     TÍTULO V
                         ET,IQUET ADO Y PROSPECTO
                                   Artículo 58
l. Los recipientes y los envases exteriores de los medicamentos veterinarios deberán      81/851/CEE
   llevar en caracteres legibles las informaciones siguientes, concordantes con las       artículo 43 párrafo 1
   certificaciones y documentos facilitados en virtud del artículo 12 y el
   apartado l del artículo 13 y aprobados por las autoridades competentes:
   a)      la denominación del medicamento veterinario, que podrá ser un nombre           81/851/CEE
           comercial o una denominación común acompañada por una marca o por el           artículo 43 párrafo 1
           nombre de un fabricante, o una denominación científica o fórmula               puntos l y 2
           acompañada por una marca o por el nombre del fabricante.                       (modificación resultante
                                                                                          de 90/676/CEE
           En caso de que la denominación concreta de un medicamento veterinario          artículo 1 punto 23)
           que coRtenga una única sustancia activa sea un nombre comercial, dicha         (adaptado)
           denominación irá acompañada en caracteres legibles de la denominación
           común internacional recomendada por la Organización Mundial de la
           Salud, cuando exista dicha denominación, o, en $U defecto, de la
           denominación común usual;
   b)      la composición cualitativa y cuantitativa en sustanci¡:ts activa~ por dosis o,
           según la forma de administración; para un determinado volumen o peso,
           utilizando, cuando exista, la denominación común internacional
           recomendada por la Organización Mundial de la Salud, y en su defecto, la
           denominación -común usual;
   e)      el número del lote de fabricación;                                             81/851/CEE
                                                                                          artículo 43 párrafo 1
   d)      el número de la autorización de comercialización;                              puntos 3 a 6
                                                                                          (adaptado)
   e)      el nombre o la razón social y el domicilio o la sede social del titular de la
           autorización de comercialización y, en su caso, del fabricante;
   f)      las especies animales a las que esté destinado el medicamento veterinario,
           el modo y la· vía de administración;
   g)      el período de espera, aun cuando fuera nulo, para los medicamentos             81/851/CEE
           veterinarios que deban administrarse a los animales productores de             artículo 43 párrafo 1
           alimentos;                                                                     puntos 7 y 8
                                                                                          (modificación resultante
   h)      la fecha de caducidad, en lenguaje comprensible;                               de 90/676/CEE
                                                                                          artículo 1 punto 23)
                                                                                          (adaptado)
   i)      las precauciones particulares de conservación, si hubiera lugar;               81/851/CEE
                                                                                          artículo 43 párrafo 1
                                                                                          punto 9
   j)      las precauciones especiales que hayan de tomarse al eliminar los               81/851/CEE
           medicamentos sin usar y los productos de desecho derivados de los              artículo 43 párrafo l
           medicamentos cuando proceda;                                                   punto 9 bis
                                                                                          (modificación resultante
                                                                                          de 90/676/CEE
                                                                                          artículo l punto 23)
                                                                                          (adaptado)
                                                    44
 ---pagebreak---         k)      las informaciones impuestas en virtud del apartado l del artículo 26, si    81/851/CEE
                hubiera lugar;                                                              artículo 43 párrafo 1
                                                                                            puntos 10 y 11
        l)      la mención "para uso veterinario".
'2.     La fonna farmacéutica y el contenido en peso, en volumen o en unidades de           81/851/CEE
        toma, podrán ser indicadas sólo en los envases.                                     artículo 43 párrafos 2 y 3
                                                                                            (adaptado)
 3.     En la medida en que afecten a la composición cualitativa y cuantitativa en
        sustancias activas de los medicamentos veterinarios, las disposiciones del Anexo
        1, sección A de la primera parte de la Directiva 81/852/CEE serán aplicables a las
        indicaciones previstas en la letra b) del apartado l.
 4.     Las informaciones estipuladas en las letras t) a 1) del apartado l deberán ser      811851/CEE
        redactadas en la caja y en el recipiente de los medicamentos en la o las lenguas    artículo 47
        del país de comercialización.                                                       (adaptado)
                                          Artículo 59
 l.     Cuando se trate de ampollas, las informaciones mencionadas en el apartado 1 del     81/851/CEE
        artículo 58 deberán ser mencionadas en las cajas. Por contra, en los recipientes,   artículo 44
        sólo serán necesarias en las informaciones siguientes:                              (adaptado)
                la denominación del medicamento veterinario,
                 la cantidad de las s~tancias activas,
                 la vía de administración,
                el número del lote de fabricación,
                 la fecha de caducidad,
                 la mención "para uso veterinario".
 2.      En lo referente a los pequeftos recipientes que no sean ampollas y que contengan   8118511CEE
         una sola dosis de utilización, sobre los ·cuales sea imposible mencionar las       artículo 45
         infonnaciones previstas en apartado 1, tas prescnpctones de los                    (adaptado)
         apartados 1, 2 y 3 del articulo 58 serán aplicables únicamente a la caja.
 3.      Las informaciones estipuladas en el apartado 1 deberán ser redactadas en la caja y 81/851/CEE
         en el recipiente de los medicamentos en la o las lenguas del país de               artículo 47
         comercialización.                                                                  (adaptado)
                                           Artículo 60
 A falta de caja, todas las informaciones que, en virtud de los artículos 58 y 59, deban    8118511CEE
 figurar en dicha caja deberán ser seiialadas en el recipiente.                             artículo 46
                                                                                            (adaptado)
                                                           45
 ---pagebreak---                                     Artículo 61
l. Será obligatorio adjuntar un prospecto al envase de un medicamento veterinario,    81/851/CEE
   excepto cuando toda la información exigida en virtud del presente artículo figure  artículo 48 párrafo 1
   en el envase o en la caja. Los Estados miembros adoptarán las medidas              (modificación resultante
   apropiadas para que la información contenida en el prqspecto de un medicamento     de 90/676/CEE
   veterinario haga referencia solamente a dicho medicamento. El prospecto deberá     artículo 1 punto 24)
   estar redactado en la lengua o lenguas oficiales del Estado miembro en el que
   dicho medicamento sea comercializado.
2. Elprospecto deberá recoger al menos las informaciones siguientes, con arreglo a    81/851/CEE
   las informaciones y documentos facilitados en virtud del artículo 12 y el          artículo 48 párrafo 2
   apartado 1 del artículo 13 y aprobados por las autoridades competentes:            letras a) a d)
                                                                                      (adaptado)
   a)      nombre y razón social y domicilio o sede social del responsable de la
           comercialización y, en su caso, del fabricante;
   b)      denominación y composición cualitativa y cuantitativa del medicamento
           veterinario en sustancias activas.
           Se emplearán las denominaciones comunes internacionales recomendadas
           por la Organización Mundial de la Salud, siempre que dichas
           denominaciones existan;
   e)      informaciones terapéuticas;
   d)      contraindicaciones y reacciones adversas, en la medida en que dichas
           informaciones sean necesarias para la utilización del medicamento
           veterinario;
   e)      especies animales a las que esté destinado el medicamento veterinario,
           posología en función de dichas especies, modo y vía de administración,
           indicaciones para una administración correcta, si existiesen motivos;
   f)      los períodos de espera aun cuando fueren nulos, para los medicamentos       811851/CEE
           veterinarios que deban administrarse a los animales .productores de        artículo 48 párrafo 2
           alimentos;                                                                  letra e)
                                                                                      (modificación resultante
                                                                                      de 90/676/CEE
                                                                                       artículo 1 punto 25 letra a)
                                                                                       (adaptado)
   g)      precauciones particulares de conservación, si existiesen motivos;           81/851/CEE
                                                                                       artículo 48 párrafo 2
   h)      informaciones impuestas en virtud del apartado 1 del artículo 26, si        letras f) y g)
           existiesen motivos;                                                        (adaptado)
    i)     precauciones especiales que deban tomarse al eliminar los medicamentos      81/851/CEE
           sin usar y los productos de desecho derivados de los medicamentos,          artículo 48 párrafo 2
           cuando proceda.                                                             letra h)
                                                                                       (modificación resultante
                                                                                       de 90/676/CEE
                                                                                       artículo 1 punto 25 letra b)
3.  Las informaciones contempladas en el apartado 2 podrán estar escritas en la o las  8118511CEE
    lenguas del país de comercialización. Las otras informaciones deberán estar        artículo 48 párrafo 3
   claramente separadas de dichas informaciones.                                       (adaptado)
                                                     46
 ---pagebreak---                                         Artículo 62
En caso de incumplimiento de las disposiciones previstas en el presente capitulo, las     81/851/CEE
autoridades competentes de los Estados miembros podrán proceder, tras un                  articulo 49 párrafo 1
emplazamiento al interesado sin efecto alguno, a la suspensión o a la retirada de la
autorización de comercialización.
                                        Artículo 63
Las prescripciones de los Estados miembros referentes a las condiciones de expedición     81/851/CEE
al público, la indicación del precio de los medicamentos para uso veterinario y la        articulo 50
propiedad industrial no serán afectadas por las disposiciones del presente titulo.
                                        Artículo 64
l.     No obstante lo dispuesto en el apartado 2, los medicamentos homeopáticos           92174/CEE
       veterinarios deberán identificarse haciendo figurar en su etiquetado la mención    artículo 7 apartado 2
       «medicamento home~pático para uso veterinario», en caracteres claros y legibles.   (adaptado)
2.     En el etiquetado y, en su c~Q, en el prospectO'de los medicamentos contemplados    92174/CEE
       en el apartado 1 del artículo 17, además de la indicación «medicamento             artículo 7 apartado 2
       veterinario homeopático sin indicación terapéutica autorizada», bien visible,      (adaptado)
       constarán única y obligatoriamente los siguientes datos:
              la denominación científica de la cepa o cepas, seguida del grado de
              dilución, utilizando los símbolos de la fannacopea utilizada de
              confonnidad con el punto 8 del artículo 1;
              el nombre y la dirección del titular de la autorización de comercialización
              y, en su caso, del fabricante;
              el modo de administración y, si fuere necesario, la vía de administración;
               la fecha de caducidad en fonna clara (mes y año);
              la forma farmacéutica;
              el contenido del modelo de venta;
              las precauciones especiales de conservación, cuando proceda;
              las especies a las que va destinado el medicamento;
              advertencias especiales si el medicamento así lo exige;
              el número de lote de fabricación;
              el número de registro.
                                                        47
 ---pagebreak---                                      TÍTULO VI
   POSESIÓN, DISTRIBUCIÓN AL POR MAYOR Y EXPEDICIÓN DE LOS
                       MEDICAMENTOS VETERINARIOS
                                     Artículo 65
1.  Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para que la distribución         81/851/CEE
    al pÓr mayor de medicamentos veterinarios esté supeditada a la posesión de una         artículo 50 bis
    autorización y para que la duración del procedimiento de concesión de dicha            apartado 1 de 1 párrafo 1
    autorización no exceda de 90 días a partir de la fecha en que la autoridad             (modificación resultante
    competente reciba la solicitud.                                                        de 90/676/CEE artículo l
                                                                                           punto 27)
                                                                                           (adaptado)
    Los Estados miembros también podrán excluir los summtstros de pequeñas                 81/851/CEE
    cantidades de medicamentos veterinarios de un minorista a otro.                        artículo 50 bis
                                                                                           apartado 1 párrafos 2, 3
2.  Para poder obtener la autorización de distribución, el solicitante deberá tener a su   y4
    disposición personal técnicamente capacitado, locales y equipos adecuados y            (modificación resultante
    suficientes, que cumplan los requisitos legales del Estado miembro de que se trate     de 90/676/CEE artículo 1
    sobre conservación y manipulación de medicamentos veterinarios.                        punto 27)
                                                                                        .. (adaptado)
3.  El titular de la autorización de distribución deberá conservar una documentación
    detallada, que deberá contener, como mínimo, los siguientes datos para cada
    transacción de entrada o salida:
    a)      fecha;
    b)      identificación precisa del medicamento veterinario;
    e)      número de lote de fabricación;
    d)      cantidad recibida o suministrada;
    e)    , nombre y dirección del proveedor o del destinatario.
    Al menos una vez al año, se llevará a cabo una inspección detallada; se
    contrastará la lista de medicamentos entrantes y salientes con las existencias en
    ese momento, y se registrará en un informe cualquier diferencia comprobada.
    Estos registros estarán a disposición de las autoridades competentes, con fines de
    inspección, por un período de tres aiios, como mínimo.
4.  Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para garantizar que los
    mayoristas suministren medicamentos veterinarios solamente a las personas
    autorizadas para ejercer la venta al por menor de a~uerdo con lo dispuesto en el
    artículo 66, o a otras personas debidamente autorizadas para recibir
    medicamentos veterinarios de los mayoristas.
                                                     48
 ---pagebreak---                                     Artículo 66
l. Los Estados miembros adoptarán todas las medidas necesarias para garantizar que·   81/851/CEE
   solamente aquellas personas a quienes la legislación del Estado miembro de que     artículo 50 ter
   se trate les. pennita dedicarse a la venta al por menor de medicamentos            (modificación resultante
   veterinarios ejerzan dicha actividad.                                              de 90/676/CEE artículo 1
                                                                                      punto 27)
2. Todas las personas que, en virtud del apartado anterior, estén autorizadas para    (adaptado)
   vender medicamentos veterinarios deberán disponer de una documentación
   detallada, que deberá contener los siguientes datos para cada transacción de
   entrada o salida:
   a)      fecha;
   b)      identificación precisa del medicamento veterinario;
   e)      número del lote de fabricación;
   d)      cantidad recibida o suministrada;
   e)      nombre y dirección del proveedor o destinatario;
   f)      cuando proceda, nombre y dirección del veterinario que recetó el
           medicamento, y copia de la receta.
   Al menos una vez al año, se llevará a cabo una inspección detallada; se
   contrastará la lista de medicamentos entrantes y salientes con las existencias en
   ese momento, y se registrará en un infonne cualquier diferencia comprobada.
   Estos registros estarán a disposición de las autorh1ades competentes, con fines de
    inspección, por un período de tres años.
3.  Los Estados miembros podrán limitar el número de requisitos necesarios para
    llevar la documentación detallada a que se refiere el apartado anterior. Sin
    embargo, dichos requisitos deberán aplicarse siempre en caso de medicamentos
    veterinarios destinados a ser utilizados en anim~les _productores de alimentos y
    que únicamente puedan obtenerse mediante una receta de un veterinario o con
    respecto a los cuales deba observarse un período de espera.
4.  El 1 de enero de 1992 a más tardar, los Estados miembros comunicarán a la
    Comisión una lista de los medicamentos veterinarios disponibles que puedan
    obtenerse sin receta.
    Tras haber tomado conocimiento de la comunicación de los Estados miembros, la
    Comisión examinará la procedencia de proponer medidas adecuadas para el
    establecimiento de una lista comunitaria de dichos medicamentos.
                                                     49
 ---pagebreak---                                            Artículo 67
Sin perjuicio de normas comunitarias o nacionales más estrictas relativas a la entrega de    81/851/CEE
los medicamentos veterinarios y para proteger la salud tanto humana como animal, se          artículo 4 apartado 3
exigirá receta para dispensar al público los siguientes medicamentos veterinarios:           párrafo 3
                                                                                             (modificación resultante
a)      los medicamentos cuyo suministro o utilización están sujetos a restricciones         de 90/676/CEE artículo 1
        oficiales, como por ejemplo:                                                         punto 27)
                                                                                             (adaptado)
                las resJricciones derivadas de la aplicación de los pertinentes convenios de
                las Naciones Unidas contra el tráfico ilícito de substancias estupefacientes
                y psicotrópicas;
                las restricciones derivadas de la legislación comunitaria;
b)      los medicamentos respecto de los cuales los veterinarios deban adoptar
        precauciones especiales con objeto de evitar riesgos innecesarios para:
                las especies a que se destinan,
                ia persona que administre dichos medicamentos a los animales,
                los consumidores de productos alimenticios procedentes de los animales
                tratados,
                el medio ambiente;
e).     los destinados a tratamientos o procesos patológicos que requieran un diagnóstico
        preciso previo, o de cuyo uso puedan derivarse consecuencias que dificulten o
        interfieran las acciones diagnósticas o terapéuticas posterior~s;
d)      las fórmulas magistrales destinadas a los animales.
Asimismo se exigirá receta para todos aquellos medicamentos veterinarios nuevos que
contengan una sustancia activa cuya utilización en los medicamentos veterinarios lleve
menos de cinco años autorizada, a menos que, según las informaciones y los detalles
facilitados por el solicitante, o la experiencia adquirida en la utilización práctica del
medicamento las autoridades competentes tengan constancia de que no se aplica ninguno
de los criterios de las letra$ a) a d) del párrafo primero.
                                                            50
 ---pagebreak---                                        Artículo 68
1.     Los Estados miembros tomarán todas las medidas necesarias para que nadie            81/851/CEE
       posea o tenga bajo su control medicamentos veterinarios o sustancias que posean    artículo 1 apartado 5
       propiepades anabolizantes antiinfecciosas, antiparasitarias, antiinflamatorias,    (modificación resultante
       hormonales o psicotrópicas que puedan utilizarse como medicamento veterinario,      de 90/676/CEE artículo 1
       a menos que tenga una autorización expresa, expedida con arreglo a la legislación   punto 1)
       del Estado miembro de que se trate.                                                 (modificación resultante
                                                                                           de 93/40/CEE
2.     Los Estados miembros mantendrán una lista de fabricantes y distribuidores          ·artículo 1 punto 14)
       autorizados para poseer sustancias activas que puedan ser utilizadas en la
       fabricación de medicamentos veterinarios y que posean las propiedades
       mencionadas en el apartado l. Estas personas deberán mantener registros
       detallados de todas las transacciones en relación con las sustancias que se puedan
       utilizar en la fabricación de medicamentos veterinarios y tener estos registros a
       disposición de las autoridades competentes, a efectos de inspección, durante un
       período de al menos tres años.
3.     Las modificacion~s de la lista de sustancias contempladas en el apartado 1 se
       adoptarán de conformidad con el procedimiento previsto en el artículo 90.
                                        Artículo 69
Los Estados miembros velarán por que los propietarios o el responsable de animales         811851/CEE
productores de alimentos puedan justificar la adquisición,,! la posesión y la              artículo 50 quater
administración de medicamentos veterinarios que contengan las, sustancias enumeradas       (modificación resultante
en el artículo 68 de la presente Directiva; los Estados miembros podrán ampliar esta       de 90/676/CEE artículo 1
obligación a otros medicamentos veterinarios.                                              punto 27)
                                                                                           (adaptado)
Podrán exigir en particular que se lleve un registro que contenga por lo menos los datos
siguientes:
a)     fecha;
b)     denominación del medicamento veterinario;
e)     cantidad;
d)     nombre y direcci~n del proveedor del medicamento;
e)     identificación de los animales tratados.
                                                        51
 ---pagebreak---                                          Artículo 70
No obstante lo dispuesto en los artículos 9 y 67, los Estados miembros procurarán que       81/851/CEE
los veterinarios que J>resten sus servicios en otro Estado miembro puedan llevar consigo    artículo 4 apartado 5
y administrar a los animales pequei'ias cantidades de medicamentos veterinarios, en         (modificación resultante
cantidad no superior a las necesidades diarias, que no sean medicamentos inmunológicos      de 90/676/CEE artículo 1
veterinarios, cuando éstos no estén autorizados en el Est.ado miembro donde se preste el    punto 4)
servicio (en lo sucesivo, el Estado miembro anfitrión), siempre que se reúnan las           (adaptado)
condiciones siguientes:
a)    . la autorización de comercialización prevista en los artículos 5, 7 y 8 se concederá
        por las autoridades competentes del Estado miembro donde esté establecido el
        veterinario;
b)      el veterinario transportará los medicamentos veterinarios en el envase original del
        fabricante;
e)·     los medicamentos veterinarios que vayan a administrarse a animales productores
        de alimentos tendrán la misma composición cualitativa y cuantitativa, en términos
        de sustancias activas, que' los medicamentos autorizados con arreglo a los
        artículos 5, 7 y 8 para su uso en el Estado miembro;
d)      el veterinario que preste servicios en otro Estado miembro se informará de las
        prácticas veterinarias correctas que estén en uso en dicho Estado miembro y
        velará por la obervancia del período de espera especificado en la etiqueta del
        medicamento veterinario, a menos que pueda razonablemente suponer que un
        período de espera más largo sería el indicado para adaptarse a las mencionadas
        prácticas veterinarias correctas;
e)      el veterinario no deberá suministrar ningún medicamento veterinario a los
        propietarios o a los responsables de los animales tratados en el Estado miembro
        anfitrión salvo que lo permita la normativa pertinente de dicho Estado; en este
        caso, sólo suministrará un medicamento veterinario para los animales que vaya a
        tratar y únicamente suministrará las cantidades mínimas de medicamento
        necesarias para concluir el tratamiento de dichos animales;
f)      el veterinario deberá llevar registros detallados de los animales sometidos a
        tratamiento, de los diagnósticos, de los medicamentos veterinarios administrados,
        de las dosis administradas, de la duración del tratamiento y del tiempo de espera
        aplicado. Estos registros estarán a disposición de las autoridades competentes del
        Estado miembro anfitrión, a fines de inspección, durante un período de por lo
        menos 3 ai'ios;
g)      la gama y la cantidad de medicamentos veterinarios que lleve consigo el .
        veterinario no deberán exceder el nivel que generalmente se requiere para las
        necesidades diarias de una práctica veterinaria correcta.
                                                         52
 ---pagebreak---                                      Artículo 71
l. En ausencia, de legislación comunitaria especifica sobre uti!ización de            90/677/CEE
   medicamentos inmuno!ógicos veterinarios para el control y la erradicación de       artículo 4
   enfermedades de los animales, un Estado miembro podrá prohibir, de                 (adaptado)
   conformidad con su legisladón nacional, la fabricación, importación, posesión,
   venta, suministro y/o utilización de medicamentos inmunológicos veterinarios en
   la totalidad o en parte de su territorio, si se demostrare que:
   a)      la administración de medicamento a animales interftere la aplicación de un
           programa nacional para el diagnóstico, el control o la erradicación de
           enfermedades de los animales, o dificulta la certificación de ausencia de
           contaminación en animales vivos o en alimentos u otros productos
           obtenidos de animales tratados;
   b)      el medicamento está destinado a inmunizar contra a una enfermedad
           ausente desde hace mucho tiempo -en el territorio en cuestión.
2. Las autoridades competentes de los Estados miembros infonnarán a la Comisión
   de todos los casos en los que se hayan aplicado las disposiciones del apartado 1.
                                                      53
 ---pagebreak---                                        TÍTULO VII
                                FARMACOVIGILANCIA
                                        Artículo 72
Los Estados miembros adoptarán las medidas adecuadas para alentar a veterinarios y        81/851/CEE
otros profesionales afectados a que notifiquen a las autoridades competentes cualquier    artículo 42 sexies
presunto efecto no deseado de los medicamentos veterinarios.                              (modificación resultante
                                                                                          de 93/40/CEE artículo l
                                                                                          punto 12)
                                                                                          (adaptado)
                                        Artículo 73
Para asegurar la adopción de decisiones normativas adecuadas con respecto a los           81/851/CEE
medicamentos veterinarios autorizados en la Comunidad, teniendo en cuenta la              artículo 42 bis
información obtenida sobre las presuntas reacciones adversas de los medicamentos en       (modificación resultante
condiciones normales de empleo, los Estados miembros establecerán un sistema de           de 93/40/CEE artículo 1
fannaeovigilanda para reunir información útil' para la supervisión de los medicamentos    punto 12)
veterinarios, y en particular acerca de sus reaeciones adversas en los animales, y para
efectuar la evaluación científica de esa información.
Dicha información deberá estar relacionada con los datos relativos al consumo de los
medicamentos veterinarios.
Este sistema tendrá también en cuenta la información relativa al uso incorrecto y al
abuso grave de los medicamentos veterinarios que se hubieren observado
frecuentemente.
                                         Artículo 74
El titular de la autorización de comercialización tendrá a su disposición, de manera       81/851/CEE
permanente y continua, a una persona adecuadamente cualificada responsable en materia      artículo 42 quater
de farmacovigilancia.                                                                      (modificación resultante
                                                                                           de 93/40/CEE artículo 1
Esta persona cualificada será responsable de:                                              punto 12)
                                                                                           (adaptado)
a)      crear y mantener un sistema para recopilar y tratar en un único lugar la
        información sobre las presuntas reacciones adversas señaladas al personal de la
        empresa, incluidos sus representantes;
b)      preparar para las autoridades competentes los informes a que se refiere el
        artículo 75, tal y como estas autoridades lo hayan dispuesto y de conformidad con
        las orientaciones comunitarias o nacionales pertinentes;
 e)     garantizar que se dé una respuesta rápida y completa a cualquier solicitud de
        información adicional de las autoridades competentes necesaria para poder
        evaluar lás ventajas y riesgos de un medicamento veterinario, incluida la
        información relativa al volumen de ventas o de prescripciones del medicamento
        veterinario de que se trate.
                                                         54
 ---pagebreak---                                          Artícu·to 75
l.      El titular de la autorización de comercialización tendrá la obligación de registrar 81/851/CEE
        y comunicar a la autoridad competente inmediatamente, y en cualquier caso           artículo 42 quinquies
        dentro de los quince días siguientes a su recepción, las presuntas reacciones       (modificación resultante
        adversas graves que le hayan sido señaladas.                                        de 93/40/CEE artículo 1
                                                                                            punto 12)
2.      El titular de la autorización de comercialización de un medicamento veterinario     (adaptado)
        deberá llevar un registro detallado de todas las demás presuntas reacciones
        adversas que le sean comunicadas.
        A menos que se hayan establecido otros requtsttos para la concesión de una
        autorización, este registro se presentará a la autoridad competente
        inmediatamente cuando ésta lo solicite o, al menos, cada seis meses durante los
        dos primeros años siguientes a la autorización y una vez al año durante los tres
        años siguientes. A partir de ese momento, el registro se presentará a intervalos de
        cinco años, junto con la solicitud de renovación de la autorización, o bien
        inmediatamente si así se solicita. El registro deberá acompañarse con una
        evaluación científica.
                                         Artículo 76
Los Estados miembros velarán por que se comuniquen inmediatamente a la Agencia y al          81/851/CEE
titular de la autorización de comercialización los informes sobre las presuntas reacciones   artículo 42 septies
adversas graves, y en cualquier caso dentro de los quince días siguientes a su               (modificación resultante
notificación.                                                                                de 93/40/CEE artículo 1
                                                                                             punto 12)
                                                                                             (adaptado)
                                         Artículo 77
 Para facilitar el intercambio de información acerca de la farmacovigilancia en la           81/851/CEE
 Comunidad, la Comisión elaborará, previa consulta a la Agencia, a los Estados               artículo 42 octies
 miembros y a las partes interesadas, orientaciones sobre recopilación, comprobación y       (modificación resultante
 presentación de informes sobre reacciones adversas.                                         de 93/40/CEE artículo 1
                                                                                             punto 12)
 Dichas orientaciones tendrán en cuenta los trabajos de armonizac10n internacional
 llevados a cabo en materia de terminología y de clasificación en el ámbito de la
 farmacovigilancia cuando sean utilizables en el sector de los medicamentos veterinarios.
                                                         55
 ---pagebreak---                                           Artículo 78
l.      Si, como resultado de la evaluación de un infonne sobre reacciones adversas, la    81/851/CEE
        autoridad competente de un Estado miembro estuviere considerando la                artículo 42 nonies
        posibilidad de modificar los ténninos en que esté fonnulada una autorización de    (modificación resultante
        comercialización, o de suspenderla o retirarla, infonnará inmediatamente de ello   de 93/40/CEE artículo l
        a la Agencia y al titular de la autorización de comercialización.                  punto 12)
                                                                                           (adaptado)
2.      En casos de urgencia, la autoridad competente de que se trate podrá suspender la
        comercialización de un medicamento veterinario, siempre que infonne de ello a
        la Agencia, a más tardar, el primer día hábil siguiente.
                                          Artículo 79
Toda modificación que resulte necesaria para actualizar las disposiciones de los           81/851/CEE
artículos 72 a 78 con el fin de tomar en consideración el progreso científico y técnico se artículo 42 decies
adoptará de confonnidad con el procedimiento establecido en el artículo 90.                (modificación resultante
                                                                                           de 93/40/CEE artículo 1
                                                                                           punto 12)
                                                                                           (adaptado)
                                                          56
 ---pagebreak---                                    TÍTULO VIII
                           VIGILANCIA Y SANCIONES
                                    Artículo 80
1. La autoridad competente del Estado miembro afectado comprobará por medio de           81/851/CEE
   inspecciones reiteradas, que se respetan las prescripciones legales referentes a los  articulo 34 párrafo 1
   medicamentos veterinarios.                                                            (modificación resultante
                                                                                         de 90/676/CEE artículo 1
                                                                                         punto 19)
   b)      tomar muestras;
   e)      conocer todos los documentos que se refieran al objeto de las
           inspecciones, sin perjuicio de las disposiciones en vigor en los Estados
           miembros a 9 de octubre de 1981, que limiten dicha facultad en lo
           referente a la descripción del modo de fabricación.
2. Los Estados mienmbros adoptarán cualquier disposición pertinente para que los         90/677/CEE
   procedimientos de fabricación utilizados en la fabricación de medicamentos            artículo 3 apartado 1
   inmunológicos veterinarios sean plenamente válidos y permitan garantizar de           (adaptado)
   manera continuada la conformidad de los lotes.
3. Después de cada una de las inspecciones mencionadas en el apartado 1, los             81/851/CEE
   agentes que representen a la autoridad competente redactarán un informe sobre el      artículo 34 párrafo 3
   cumpli~iento, por parte del fabric:ante, de los principios y directrices de prácticas (modificación resultante
   de buena manufactura, contemplados en el artículo. 51. Se pondrá en                   de 90/676/CEE artículo 1
   conocimiento del fabricante sometido a la inspección el contenido de dichos           punto 19)
   informes.
                                     -
                                     Artículo 81
l.  Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones apropiadas para que el           811851/CEE
   titular de la autorización de comercialización y, en su caso, el titular de la        artículo 35
   autorización de fabricación, justifiquen la ejecución de los controles practicados    (adaptado)
   en el medicamento veterinario y/o en los componentes y los productos
    intermedios de ta fabricación, según los métodos que imponga la autorización de
   comercialización.
                                                     57
 ---pagebreak---    c_on el fin de aplicar el apartado l, los Estados miembros podrán exigir que los    90/677/CEE
   titulares de la autorización de comercialización de medicamentos inmunológicos      artículo 3 apartado 2
   veterinarios envíen a las autoridades competentes copias de todos los informes de   (adaptado)
   control firmados por la persona cualificada según el artículo 55.
   El titular de la autorización de comerdalización de los medicamentos
   inmunológicos veterinarios deberá asegurarse de que se almacenen muestras
   representativas de cada uno de los lotes de los medicamentos veterinarios en
   cantidad suficiente hasta, al menos, su fecha de caducidad, y deberá
   suministrarlas rápidamente a las autoridades competentes, cuando lo soliciten.
                                    Artículo 82
   Cuando k> considere necesario, un Estado miembro podrá exigir que el titular de     90/677/CEE
    la autorización de comercialización de un medicamento inmunológico veterinario     articulo 3 apartado 3
   someta al control de un laboratorio estatal o de un laboratorio autorizado por el   (adaptado)
   Estado miembro muestras de los lotes del producto a granel y/o del medicamento
    veterinario, antes de su comereialización .
    En caso de que un lote haya sido fabricado en otro Estado miémbro, examinado
    por la aut9ridad competente de otro Estado miembro y declarado conforme con
    las especificaciones nacionales, sólo podrá realizarse dicho control una vez se
    haya procedido al examen! de los informes de control del lote en cuestión ·y se
    hayan notificado a la Comisión, y en la medida en que quede justificado por la
    discrepancia de condiciones veterinarias entre los dos Estados miembros de que
    se trate.
2.  Salvo en el caso de que se informe a la Comisión de que se requiere un plazÓ más
    largo para llevar a cabo los análisis, los Estados miembros velarán para que dicho
    examen concluya en el plazo de sesenta días a partir de la recepción de las
    muestras. Los resultados de dicho examen se notificarán al titular de la
    autorización de comercialización en el mismo plazo.
3.  Antes del 1 de enero de 1992, Los Estados miembros notificarán a la Comisión
     los medicamentos veterinarios inmunológicos sometidos a control obligatorio
    oficial previamente a su comercialización.
                                                       58
 ---pagebreak---                                          Artículo 83
Las autoridades competentes de los Estados miembros suspenderán o retirarán la             81/851/CEE
autorización de comercialización cuando resulte:                                           artículo 36
                                                                                           (adaptado)
a)     que eJ: medicamento veterinario sea nocivo en las condiciones de empleo
       propuestas en la solicitud de autorización o ulteriormente,
b)     que el efecto terapéutico del medicamento veterinario falte en la especie animal
       sometida al tratamiento,
e)     que el medicamento veterinario no tenga la composición cualitativa y cuantitativa
       declarada;
d)     que el tiempo de espera indicado sea insuficiente para que los productos
       alimenticios procedentes del animal tratado no contengan residuos que puedan·
       presentar peligros para la salud del consumidor;
e)     que el medicamento veterinario sea presentado para una utilización prohibida en
       virtud de otras disposiciones comunitarias.
       Sin embargo, en espera de las regulaciones comunitarias, las autoridades
       competentes podrán rechazar la autorización de un medicamento veterinario, si
       dicha medida fuera necesaria 'para garantizar la protección de la salud pública, de
        la salud de los consumidores o de la salud de los animales;
f)     que las informaciones qué figuren en el expediente en virtud de las disposiciones
        del articulo 12, apartado 1 del artículo 13, y del artículo 27 sean erróneas;
g)      que los controles contemplados en el apartado 1 del artículo 81 no hayan sido
        efectuados;
 h)     que la obligación mencionada en el apartado 2 del artículo 26 no haya sido
        respetada.
 La autorización podrá asimismo s~r suspendida o retirada cuando se reconozca:
 a)     que las informaciones que figuren en el expediente, en virtud de las disposiciones
        del artículo 12 y del apartado 1 del artículo 13, no hayan sido modificadas de
        conformidad con el apartado 1 del articulo 27,
 b)     que todo elemento nuevo mencionado en el apartado 3 del artículo 27 no haya
        sido transmitido a las autoridades competentes.
                                                           59
 ---pagebreak---                                         Artículo 84
l.     Sin perJUICIO de las disposiciones previstas en el artículo 83, los Estados         8li851/CEE
       miembros tomarán todas las disposiciones apropiadas para que la expedición del      artículo 37
       medicamento veterinario sea prohibida y que dicho medicamento sea retirado del      (adaptado)
       mercado cuando:
       a)      resulte que el medicamento veterinario sea nocivo en las condiciones de
               empleo indicadas en la solicitud de autorización o ulteriormente, en virtud
               de lo dispuesto por el apartado 5 del artículo 27;
       b)      el efecto terapéutico del medicamento veterinario falte en la especie
               animal sometida al tratamiento;
       e)      el medicamento veterinario no tenga declarada la composición cualitativa
               y cuantitativa;
       d)      el tiempo de espera indicado sea insuficiente para que los productos
               alimenticios procedentes del animal tratado no contengan residuos que
               puedan presentar peligros para la salud del consumidor;
       e)      los controles mencionados en el apartado 1 del artículo 81 no hayaa sido
               efectuados o cuando otra exigencia u obligación relativa a la concesión de
               la autorización de fabricación no haya sido cumplida.
2.     La autoridad competente podrá limitar la prohibición de expedición y la retirada
       del mercado sólo a los lotes de fabricación que hayan sido reclamados.
                                        Artículo 85
l.     La autoridad competente de un Estado miembro suspenderá o retirará la               81/851/CEE
       autorización de fabricación para una categoría de preparados o para el conjunto     artículo 38
       de éstos cuando una de las exigencias estipuladas en el artículo 45 no haya sido    (adaptado)
       cumplida.
2.     La autoridad competente de un Estado miembro, además de las medidas previstas
       en el artículo 84 podrá sea suspender la fabricación o la importación de
       medicamentos veterinarios procedentes de terceros países, sea suspender o retirar
       la autorización de fabricación para una categoría de preparados o para el conjunto
       de éstos en caso de incumplimiento de las disposiciones relativas a la fabricación
       o a la importación procedente de terceros países.
                                        Artículo 86
Las disposiciones del presente título serán de aplicación a los medicamentos               92174/CEE
homeopáticos veterinarios.                                                                 artículo 4 párrafo 1
                                                                                           (adaptado)
                                        Artículo 87
Los Estados miembros adoptarán las medidas adecuadas para alentar a veterinarios y         81/851/CEE
otros profesionales afectados a que informen a las autoridades competentes sobre           artículo 38 bis
cualquier efecto no deseado de los medicamentos veterinarios.
                                                          60
 ---pagebreak---                                        TÍTULO IX
                               COMITÉ PERMANENTE
                                       Artículo 88
1.     Se creará un Comité permanente de medicamentos veterinarios para la adaptación   81/852/CEE
       al progreso técnico de las directivas dirigidas a la supresión de los obstáculos artículo 2 ter
       técnicos a los intercambios en el sector de los medicamentos veterinarios,       (modificación resultante
       denominado en lo sucesivo "Comité permanente", que estará compuesto por          de 87/20/CEE artículo l,
       representantes de los Estados miembros y presidido por un representante- de la   punto 1)
       Comisión.                                                                        (modificación resultante
                                                                                        de 93/40/CEE artículo 2)
2.     El Comité permanente establecerá su reglamento interno.                          (adaP,tado)
                                       Articulo 89
Las modificaciones que sean necesarias para adaptar el Anexo 1 al progreso ciéntifico y 81/852/CEE
técnico se adoptarán con arreglo al procedimiento del artículo 85.                      artículo 2 bis
                                                                                        (modificación resultante
                                                                                        de 87120/CEE
                                                                                        articulo 1 punto 1)
                                                                                        (adaptado)
                                                       61
 ---pagebreak---                                          Artículo 90
Cuando deba aplicarse el procedimiento establecido en el presente artículo, la Comisión    811851/CEE
estará asistida por el Comité permanente.                                                  artículo 42 undecies
                                                                                           (modificación resultante
La cuestión será sometida al Comité permanente por su presidente, bien por iniciativa de. de 93/40/CEE
éste o bien a instancia del representante de un Estado miembro.                            artículo 1 punto 13)
                                                                                           (adaptado)
El representante de la Comisión presentará al Comité permanente un proyecto de las
medidas que deban tomarse. El Comité permanente emitirá su dictamen sobre dicho
proyecto en un plazo que el presidente podrá determinar en función de la urgencia de la
cuestión de que se trate. El dictamen se emitirá según la mayoría prevista en el
apartado 2 del artículo 205 del Tratado para adoptar aquellas decisiones que el Consejo
deba tomar a propuesta de la Comisión. Con motivo de la votación en el Comité, los
votos de los representantes de los Estados miembros se ponderarán de la manera definida
en el artículo anteriormente citado. El presidente no tomará parte en la votación.
La Comisión adoptará las medidas previstas cuando sean conformes al dictamen del
Comité permanente.
Cuando las medidas previstas no sean conformes al dictamen del Comité permanente, o
en caso de ausencia de dictamen, ia Comisión someterá sin demora al Consejo una
propuesta relativa a las medidas que deban tomarse. El Consejo se pronunciará por
mayoría cualificada.
Si tras un período de tres meses a partir de la fecha en que la propuesta se haya sometido
al Consejo, éste no se hubiere pronunciado, la Comisión adoptará las medidas
propuestas.
                                         Artículo 91
Cuando deba aplicarse el procedimiento establecido en el presente artículo, la Comisión    811851/CEE
estará asistida por el Comité permanente.                                                  artículo 42 duodecies
                                                                                           (modificación resultante
La cuestión será sometida al Comité permanente por su presidente, bien por iniciativa de   de 93/40/CEE
éste o bien a instancia del r-epresentante de un Estado miembro.                           artículo 1 punto 13)
El representante de la Comisión presentará al Comité permanente un proyecto de las
medidas que deban tomarse. El Comité permanente emitirá su dictamen sobre dicho
proyecto en un plazo que el presidente podrá determinar en función de la urgencia de la
cuestión de que se trate. El dictamen se emitirá según la mayoría prevista en el
apartado 2 del artículo 205 del Tratado para adoptar aquellas decisiones que el Consejo
deba tomar a propuesta de la Comisión. Con motivo de la votación en el Comité
permanente, los votos de los representantes de los Estados miembros se ponderarán de la
manera definida en el artículo anteriormente citado. El presidente_ no tomará parte en la
votación.
La Comisión adoptará las medidas previstas cuando sean conformes al dictamen del
Comité.
Cuando las medidas previstas no sean conformes al dictamen del Comité pennanente, o
en caso de ausencia de dictamen, la Comisión someterá sin demora al Consejo una
propuesta relativa a las medidas que deban tomarse. El Consejo se pronunciará por
mayoría cualificada.
Si tras un período de tres meses a partir de la fecha en que la propuesta se haya sometido
al Consejo, éste no se hubiere pronunciado, la Comisión adoptará las medidas
propuestas, excepto en el caso en que el Consejo se haya pronunciado por mayoría
simpje contra dichas medidas.
                                                         62
 ---pagebreak---                                         TÍTULO X
                             DISPOSICIONES GENERALES
                                        Artículo 92
Los Estados miembros, adoptarán las medidas necesarias para que las autoridades              811851/CEE
competentes afectadas se comuniquen mutuamente las informaciones pertinentes, en             artículo 39
particular para garantizar el cumplimiento de requisitos establecidos para la autorización   (modificación resultante
de fabricación, o para la autorización de comercialización.                                  de 90/676/CEE
                                                                                             artículo 1 punto 21)
Cuando se lo soliciten motivadamente, los Estados miembros transmitirán                      (adaptado)
inmediatamente a las autoridades competentes de otro Estado miembro los informes a
que hace referencia el apartado 3 del artículo 80. Si, después de haberlos estudiado, el
Estado miembro que los recibe considera que no puede aceptar las conclusiones de _las
autoridades competentes del Estado miembro donde se haya elaborado dicho informe,
informará de ello y comunicará sus motivos a la autoridad competente correspondiente y
podrá solicitar más información. Los Estados miembros afectados se esforzarán por
alcanzar un acuerdo. Si fuere necesario, cuando existan divergencias graves de puntos de
vista, uno de los Estados miembros afectados informará al respecto a la Comisión.
                                        Artículo 93
l.      Cada Estado_ miembro adoptará todas las disposiciones pertinentes a fin de que las:- 81/851/CEE
        decisiones de autorización de comercialización, de anulación de decisión, de         artículo 42
        denegación o de retirada de autorización de comercializaé~tJn, de prohibición de     (modificación resultante
        dispensa, de retirada del mercado y sus motivos sean puestas en conocimiento de      de 90/676/CEE
        la Agencia.                                                                          artículo 1 punto 22)
                                                                                             (adaptado)
2.      El titular de la autorización de comercialización estará obligado a informar
        inmediatamente a los Estados miembros afectados de cualquier medida que haya
        tomado para suspender la comercialización de un medicamento veterinario o para
        retirarlo del mercado, así como los motivos de tales medidas si éstas conciernen a
        la eficacia de éste o a la protección de la salud pública. Los Estados miembros
        velarán por que esta información se ponga en conocimiento de la Agencia.
3.      Los Estados miembros velarán por que una información adecuada relativa a las
        medidas que se tomen de acuerdo con los apartados 1 y 2 y que pQedan afectar a
        la protección de la salud en países terceros, se ponga inmediatamente en
        conocimiento de las organizaciones internacionales competentes, enviándose una
        copia a la Agencia.
                                        Artículo 94
Los Estados miembros se comunicarán mutuamente toda la información que resulte               92/74/CEE
necesaria para garantizar la calidad e inocuidad de los medicamentos homeopáticos            artículo 5
veterinarios fabricados y comercializados en la Comunidad, , y, en especial, la
información de que se hace mención en los artículos 92 y 93.
                                                        63
 ---pagebreak---                                          Artículo 95
l.     A solicitud de un fabricante o de un exportador de medicamentos veterinarios o       81/851/CEE
       de las autoridades de un país tercero importador, los Estados miembros               artículo 24 bis
       certificarán ,que dicho fabricante se halla en posesión de la autorización de        (modificación resultante
       fabricación.· Al expedir estos certificados, deberán respetar las siguientes         de 90/676/CEE
       condiciones:.                                                                        artículo 1 punto 16)
                                                                                            (adaptado)
       a)      los Estados miembros tendrán en cuenta las disposiciones administrativas
               vigentes de la Organización Mundial de la Salud;
       b)      en el caso de medicamentos veterinarios destinados a la exportación y
               autorizados ya en su territorio, los Estados miembros adjuntarán el
               resumen de las características del medicamento, aprobado de conformidad
               con el artículo 25, o, en su defecto, un documento equivalente.
2.     Cuando el fabricante no esté en. posesión de una autorización de                      "
       comercialización, presentará a las autoridades responsables de la expedición del
       certificado al que se refier.e el apartado 1 una declaración en la que explique por
       qué no dispone de la citada autorización.
                                         Articulo 96
Toda decisión                                                                               81/851/CEE
                                                                                            artículo 41 + 40
       de denegación, de retirada o de suspensión de una autorización                   de  (adaptado)
       comercialización,
       de prohibición de expedición o de retirada del mercado del medicamento
       veterinario,
       de denegación, de retirada o de suspensión de autorización de fabricación o de
       importación de medicamentos veterinarios p~ocedentes de terceros países,
       de suspensión de fabricación o de importación de medicamentos veterinarios
       procedentes de terceros países,
sólo podrá ser tomada por las razones enumeradas en la presente Directiva, deberá ser
motiyada de forma precisa y será notificada al interesado con la indicación de los medios
de recurso previstos por la legislación en vigor y del plazo en el que podrá presentarse el
recurso.
Cada Estado miembro publicará en su diario oficial                 las autorizaciones de
comercialización, así como las decisiones de retirada.
                                          Artículo 97
Los Estados miembros no permitirán que productos alimenticios destinados al consumo          81/85liCEE
humano procedan de animales utilizados en ensayos de medicamentos, salvo que la              artículo 4 apartado 2
Comunidad haya fijado límites máximos de residuos de conformidad con lo dispuesto en         párrafo 2
el Reglamento (CEE) n° 2377/90 y que se haya establecido un período de espera               (modificación resultante
adecuado para garantizar el cumplimiento de dichos límites má"<imos en los alimentos.       de 93/40/CEE
                                                                                             artículo 1 punto 2)
                                                                                            (adaptado)
                                                          64
 ---pagebreak---                                  )
                                        TÍTULO XI
                               DISPOSICIONES FINALES .
                                        Artículo 98
Las Directivas 81/851/CEE, 81/852/CEE, 9Ó/677/CEE y 92174/CEE, tal y como han
sido modificadas por las directivas que figuran en la parte A del Anexo 11, sin perjuicio
de las obligaciones de los Estados miembros en cuanto a los plazos de aplicación de las
directivas que figuran en la parte B del Anexo 11.
Las referencias hechas a las directivas derogadas, se entenderán como hechas a la
presente Directiva, y se leerán según el cuadro de correspondencias que figura en el
Anexo 111.
                                        Artículo 99
La presente Directiva ~ntrará en vigor el 1 de enero de 2000.
                                       Artículo lOO
Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembro~.
Hecho en Bruselas, el
        Por el Parlamento Europeo                                            Por el Consejo
        El Presidente                                                        El Presidente
                                                         65
 ---pagebreak---                                          ANEXOI
  NORMAS Y PROTOCOLOS ANALÍTICOS, DE INOCUIDAD~ PRECLÍNlCOS Y
        ·CLfNICQS EN MATERIA DE ENSA VOS DE LOS MEDICAMENTOS
                                     VETERINARIOS
INTRODUCCIÓN                                                                                81/852/CEE
                                                                                            ANlsXO
Los datos y documentos que acompai\en a .las solicitudes de autorización de · {modificación resultante
comercialización de conformidad con et anfculo 12 y el apartado 1 del artículo 13 se de 92/t 8/C'EE articulo 1)
presentarán respetando los requisitos que se exponen en el present-e Anexo y teniendo en (adaptado)
cuenta las directrices de .la ''Nota explicativa para los solicitantes de autorizaciones de
comercialización de medicamentos veterinarios en los Estados miembros de la'
Comunidad Europea", publicada por ta Comisión en el volumen V (Medicamentos .
veterinarios) de las Nonnas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.
Al confeccionar el expediente para la sol}citud de autorización de comercialización, los :
solicitantes deberán tener en cuenta las directrices comunitarias ~obre calidad, inocuidad
y eficacia de los medicamentos veterinarios, publicadas por la Comisión en las Normas
sobre medicamentos de la Comunidad Europea.                                  ·
En la solicitud deberá incluirse toda la infonnac.ión útil para la evaluación del
medicamento, tanto si resulta favorable al producto como si no. En parti<:ular, se
proporcionarán todos los datos pertinentes sobre toda prueba o ensayo incompleto o
abandonado en relación con el medicamento. Por otra pane, una vez concedida la
autorización de comercialización, deberá enviarse inmediatamente a la autoridad
competente toda infonnación pertinente para la evaluación de riesgos y beneficios que
no figure en la solicitud original.
Los Estados miembros velarán por que todos los experimentos con animales se realicen
de acuerdo con la Directiva 86/609/CEE ·del Consejo, dt 24 de noviembre de 1986,
relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas
de los Estados miembros respecto a la protección de los animales utilizados para
experimentación y otros fines científicos l.
Las disposiciones recogidas en el Titulo 1 del presente Anexo se aplicarán a los
medicamentos veterinarios que no sean inmunológicos.
Las disposiciones recogidas en el Título 11 del presente Anexo se apl'icarán a los
medicamentos veterinarios inmunológicos.
        DO L 358, de 18.12.1986, p. 1.
                                                         66
 ---pagebreak---                                           TÍTULO 1                                         81/852/CEE
                                                                                           ANEXO
       Requisitos relativos a los medicamentos veterinarios que no sean medicamentos       (modificación resultante
                                  veterinarios in m uno lógicos                            de 92/18/CEE artículo 1)
                                                                                           (adaptado)
 PARTE 1
 RESUMEN DEL EXPEDIENTE
 A.      DA TOS ADMINISTRATIVOS
 El medicamento veterinario objeto de la solicitud deberá identificarse por su nombre y el
·nombre de la sustancia o las sustancias activas, junto con la actividad, la forma
 fannacéutica, el método y la vía de administración y la descripción de la presentación
 final de venta del producto.
 Se hará constar el nombre y domicilio del solicitante, junto con el nombre y dirección de
 los fabricantes y emplazamientos que intervienen en las distintas fases de la producción
 (incluido el fabricante del producto terminado y el fabricante o fabricantes de la
 sustancia o las sustancias activas así como, cuando proceda, el nombre y domicilio del
 importador.
 El solicitante comunicará el número y el título de los volúmenes de documentación que
 envía en apoyo de la solicitud e indicará, en su caso, las muestras que adjunta.
 Se adjuntarán a los datos administrativos un documento que acredite que el fabricante
 está autorizado a fabricar el medicamento veterinario en cuestión según se establece en
 el artículo 44, la lista de los paises en los que se haya concedido la autorización,
 ejemplares de todos los resúmenes de las características del producto de acuerdo con el
 artículo 14 que hayan aprobado los Estados miembros y la lista de los países donde se
 haya presentado la solicitud.
 B.      RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
 El solicitante propondrá un resumen de las características del producto de conformidad
 con el artículo 14.
 Además, el solicitante deberá proporcionar una o varias muestras o maquetas de la
 presentación de venta del medicamento veterinario, junto con un prospecto, cuando éste
 sea necesario.
                                                            67
 ---pagebreak--- c.      INFORMES PERICIALES                                                                81/852/CEE
                                                                                           ANEXO
De conformidad con. los apartados 2 y 3 del artículo 15, la documentación relativa a los   (modificación resultante
ensayos analíticos, las pfl.lebas toxicofarmacológicas, los estudios de los residuos y las de 92/18/CEE artículo 1)
pruebas clínicas deberá contener sendos informes periciales.                               (adaptado)
Cada informe pericial consistirá en una evaluación crítica de las distintas pruebas o
ensayos realizados de conformidad con la presente Directiva, y deberá poner de
manifiesto todos los datos pertinentes para la evaluación. El perito deberá indicar si, en
su opiniQn, el producto de que se trate ofre<:e garantías suficientes en cuanto a calidad,
inocuidad y eficacia. Un resumen objetivo no será suficiente.
Todos los datos importantes se resumirán en un apéndice del informe pericial, siempre
que sea posible en forma de cuadros o gráficos. El informe pericial y los resúmenes
contendrán referencias precisas a la información que figura en la documentación
principal.
Cada informe pericial será elaborado por una persona con la debida formación y
experiencia. El perito lo firmará y fechará y se adjuntará una breve reseña sobre la
titulación, formación y experiencia profesional del perito. Se hará constar la relación
profesional que guarda el perito con el solicitante.
                                                        68
 ---pagebreak---        ,,
. PA~lE2                                                                                              81/852/CEE
     . ~.~.. /~                                                                                       ANEXO
  ENSAYOS ANALiTlCOS (FISICOQUÍMlCQS, BIOLÓGICOS O                                                    (modificac:ión resultante
  MtCROBIOLóGICOS) DE LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS QUE NO                                            de 92/18/CEE artículo 1)
  SEAN· MEDICAMENTOS VETERINARIOS INMUNOLÓGICOS                                                       (adaptado)
  Todos k)s. proc~dimientos. analíticos estarán en consonancia con los avances científicos
  más Mi~tle$.. y se trata~á de; procedimientos validados:; se proporcionarán tos resultados ·
  de tQ$, e:st.\ldiQs. de: 'talidación.
  Todos lO$ pr~dimien~os anaJíti~os deberán describirse· de. forma detall• con objeto
  de: El~ ~ reprockl.e:irse: en las pruebas de control qt;~e se efectúen a solicitud de tas.
  autor~ competfttes; tkberá asimiamo- ~ribirse con. e'. necesario detalle todo
  aparato: o eq~ipQ; ~iat que. pueQa. utilizarse, acompañando la. descripción, cuaadQ. sea
  posible. de es,quernas. La. fórmula: de los reactivos deberá completarse, en su. caso, con el
  ~tod~· de preparación. En el caso de procedimientos analíticos in<:luidos en la
   Fa.nnac~a euJ?epea o. en la farmacopea de un Estado miembro, esta descripción podrá
  sustituirse· por una ~erencia precisa a la farmacopea en cuestión.
  A..           COMPOSlC,IÓN CUALLTAl'JVA Y CUANTITATIVA
  tos datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de
  .e.omereiaiizacion segt:tn lo dispuesto en el letra e del apartado 3 del artículo 12 se
   prese:~án, con arregJ.o, a las siguientes disposiciones.
   l.           Composición cualitativa
                ~ ~ntenderá P.Qr "composición cualitativa•t del medicamento •. la designación o
                descripción- de· todos sus componentes:
                        la sustaacia o. las: sustancias activas;
                        el componente. o los componentes del: excipiente, cualquiera que sea su
                        naturatea. o la cantidad uti.lWlda,. incluyendo los colorantes, conservantes,
                        adyuvantes:, estabilizantes, espesantes, emulgentes, correctores del sabor,
                        agentes aromátic.os, etc.~
                ~·      }QS cenlponentes de la cobertura exterior de lós medicamentos (cápsulas,
                        cápsulas de gelatina, etc) que vayan a ser ingeridos o administrados a los
                        animales de otra forma.
                Estas. indicaciones deberán compl.ementarse con toda infonnación ú:til sobre e.l
                envase y, en; su caso, el tipo de cierre, y deberán también d.escrib~rse
                detalladamente los dispesitivos que se empleen para utilizar o administrar el
                medicamento y q~e se suministren jun~o con él.
                                                                   69
 ---pagebreak--- 2. Sin perjutcto de lo dispuesto en la letra e del apartado 3 del artículo 12, se     81/852/CEE
   entenderá por "terminología usual" para la designación de los componentes de los   ANEXO
   medicamentos:                                                                      (moditicación resultante
                                                                                      de 92/18/CEE articula 1)
         cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea europea o, en      (adaptado)
         su defecto, en la farmacopea nacional de uno de los Estados miembros, la
         denominación .Principal recogida en el encabezamiento de la
         correspondiente monografia, con referencia a la farmacopea de que se
         trate;
          para los restantes productos, la denominación común internacional
         recomendada por la Organización· Mundial de la Salud, que podrá ir
         acompañada de otra denominación común o, en su defecto, de la
         denominación científica exacta; los productos que carezcan de
         denominación común internacional o de denominación científica exacta se
         designarán mediante referencia a su origen y modo de obtención,
         completándose estos datos con cualquier otra observación de utilidad, si
         ello fuere necesario;
          para las materias colorantes, la designación por el indicativo "E" que les
         atribuye la Directiva 78/25/CEE del Consejo, de 12 de diciembre de 1977,
          relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros
          referentes a las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su
         coloración •.
3. Composición cuantitativa
   3.1.   Para proporcionar la "composición cuantitativa" de todas las sustancias
         activas del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica,
         especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien
          sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada sustancia activa.
          Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no
          pueden definirse en términos químicos. Cuando la Organización Mundial
         de la Salud haya definido una unidad internacional de actividad biológica,
         es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido
          una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se
          expresarán de forma que proporcionen información inequívoca sob~e la
          actividad de la sustancia.
          Siempre que sea posible, se indicará la actividad biológica por unidad de
          masa o volumen.
          Se expresará también, como información adicional:
                  en el caso de inyectables, la masa o las unidades de actividad
                  biológica de cada sustancia activa contenida en el recipiente
                  unitario, teniendo en cuenta, en su caso, el volumen utilizable del
                  producto tras la reconstitución;
                  en el caso de medicamentos que se administren en forma de gotas,
                  la masa o las unidades de actividad biológica de cada sustancia
                  activa contenida en el número de gotas que corresponda a 1 m l o
                  a l g de preparado;
                  cuando se trate de jarabes, emulsiones, granulados o cualquier otra
                  forma farmacéutica que se administre en cantidades medidas, la
                  masa o las unidades de actividad biológica de cada sustancia activa
                  por cantidad medida.
   DO L 11, de 14.1.1978, p. 18, cuya última modificación la constituye el Acta de ahesión de España y
   Portugal.
                                                   70
 ---pagebreak---        3.2.    Las sustancias activas presentes en forma de compuestos o derivados se        811852/CEE
               designarán cuantitativamente por su masa total y, si fuera necesario o        ANEXO
               procedente, por la masa de la fracción o fracciones activas de la molécula.   (modificación resultante
                                                                                             de 92/18/CEE artículo 1)
       3.3.    Si se trata de medicamentos que contienen una sustancia activa en relación    (adaptado)
               con el cual se curse por primera vez, en cualquier Estado miembro, una
               solicitud de autorización de comercialización, la composición cuantitativa
               de una sustancia activa que sea una sal o un hidrato se expresará
               sistemáticamente en términos de masa de la fracción o fracciones ~ctivas
               de la molécula. En todós los casos de medicamentos autorizados
               posteriormente en los Estados miembros se indicará la composición
               cuantitativa del ·mismo modo para la misma sustancia activa.
4.     Desarrollo farmacéutico
       Se explicará la elección de la composición, los componentes y el recipiente, así
       como la función prevista de los excipientes en el producto terminado. Esta
       explicación se justificará con datos científicos relativos al desarrollo galénico. La
       sobredosificación en la fabricación deberá indicarse y justificarse.
B.     DESCRIPCIÓN DEL MÉTODO DE FABRICACIÓN
La descripción del método de fabricación que, conforme a lo establecido en la letra d del
apartado 3 del artículo 12, deberá acompañar a la solicitud de autorización de'
comercialización se redactará de forma que ofrezca una idea clara del carácter de las
operaciones efectuadas.
Con este fin, dicha descripción deberá incluir como mínimo:
       una referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación, que permita
       apreciar si los procedimientos utilizados para producir la forma farmacéutica han
       podido provocar una alteración de los componentes;
       en caso de fabricación continua, información compl~ta sobre las medidas
       adoptadas para garantizar la homogeneidad del producto terminado;
       la fórmula real de fabricación, con indicación cuantitativa de todas las sustancias
       utilizadas pudiéndose, no obstante, indicar las cantidades del excipiente de forma
       aproximada, en la medida en que la forma farmacéutica lo exija; se hará mención
       de las sustancias que puedan desaparecer en el transcurso del proceso de
        fabricación; deberá indicarse y justificarse toda sobredosificación ,en la
        fabricación;
        la indicación de aquellas fases de la fabricación en las que se efectúen tomas de
        muestras con objeto de llevar a cabo análisis de control durante el proceso.
       cuando d~ otros datos que aparezcan en los documentos adjuntos a la solicitud de
       autorización se desprenda que dichos análisis son necesarios para el control de
        calidad del producto terminado;
        estudios experimentales de validación del procedimiento de fabricación cuando
        éste sea poco habitual o de importancia decisiva para el producto;
        en el caso de medicamentos estériles, los pormenores de los procedimientos
        asépticos y/o los procesos de esterilización que se empleen.
                                                         71
 ---pagebreak--- c. CONTROL DE LOS MATERIALES DE PARTIDA                                                   81/852/CEE
                                                                                          ANEXO
l. A los efectos del presente apartado, se entenderá por "materiales de partida" todos    (modificación resultante
   los componentes del medicamento y, si fuera necesario, del envase, tal y como se       de 92/18/CEE articulo 1)
   establece en el punto l de la sección A.                                               (adaptado)
   En el casQ de:
           una sustancia activa que no esté descrita en la Farmacopea europea ni en la
           farmac,opea de algún Estado miembro,
           una sustancia activa descrito en la Farmacopea europea o en la farmacopea
           de un Estado miembro, si se prepara siguiendo un método que pueda dejar
           impurezas no mencionadas en la monografía de la farmacopea, y cuya
           calidad no pueda ser controlada convenientemente por esta monografía,
   que haya sido fabricada por una persona distinta del solicitante, este último podrá
   disponer que el fabricante de dicha sustancia proporcione directamente a las
   autoridades competentes la descripción detallada del método de fabricación, del
   control de calidad durante la fabricación y de la validación del proceso. En este
   caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos
   que puedan resultar necesarios para que este último pueda asumir la
   responsabilidad del medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito
   ante el solicitante a garantizar la constancia de ·los lotes _y a no modificar el
   proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle informado. Se deberán
   presentar a las- autoridades competentes los datos y documentos necesarios en
   apoyo de una solicitud de modificación de este tipo.
   En los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización, en
   aplicación ·de las letras i) y j) del apartado 3 del artículo 12 asf como del
   apartado 1 artículo 13, deberán figurar los resultados de las pruebas, incluidos los
   análisis de lotes, en particular en el caso de sustancias activas, relacionadas con el
   control de calidad de todos los componentes utilizados. Estos datos y documentos
   se presentarán con arreglo a las prescripciones siguientes.
   1.1.    Materiales de partida inscritos en farmacopeas
           Las monografías de la Farmacopea europea serári aplicables a todos los
           productos que figuren en ella.
           Para los restantes productos, cada Estado miembro podrá exigir la
           ob,servancia de su farmacopea nacional en relación con ·tos productos que
           se fabriquen en su territorio.
           A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del
           artículo 12, será suficiente la conformidad de los componentes respecto a
           las prescripciones de la Farmacopea europea o de la farmacopea de uno de
           los Estados miembros. En estos casos, la descripción de los métodos de
           análisis podrá sustituirse por una referencia detallada a la farmacopea de
           que se trate.
                                                      72
 ---pagebreak---      Sin embargo, cuando un material de partida incluido en la Farmacopea         811852/CEE
     europea o en la de algún Estado miembro haya sido preparado siguiendo        ANEXO
     un método que pudiera dejar impurezas que no se controlen en la              (modificación resultante
     monografía de la farmacopea de que se trate, deberán señalarse dichas        de 92/18/CEE artículo 1)
     impurezas, con indicación de su .límite máximo admisible, y deberá           (adaptado)
     proponerse un método de prueba apropiado.
     En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que se
     establecen en la Directiva 78/25/CEE.
     Las pruebas sistemáticas que 'se realicen en cada lote de materiales de
     partida deberán llevarse· a cabo tal y como se describan en la solicitud de
     autorización de comercialización. Si se utilizan pruebas distintas de las
     mencionadas en la farmacopea, deberá probarse que los materiales de
     partida responden a las exigencias de calidad de dicha farmacopea.
     En aquellos casos en que la especificación de una monografía de ·la
     Farmacopea europea o de la farmacopea nacional de un Estado miembro
     no sea suficiente para garantizar la calidad del producto, las autoridades
     competentes podrán exigir especificaciones más apropiadas al titular de la
     autorización de comercialización.
     Las autoridades competentes informarán de ello a las autoridades
     responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorización
     de comercialización del producto comunicará a las autoridades
     responsables de dicha farmacopea los pormenores de la pretendida
     insuficiencia y las especificaciones adicionales que se hayan aportado.
     Cuando un material de partida no esté descrito en la Farmacopea europea
     ni en la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga la
     farmacopea de un tercer país; en estos casos, el solicitante presentará un
     ejemplar de la monografia acompañada, cuando sea necesario, de la
     validación de los procedimientos analíticos contenidos en la monografia y,
     en su caso, de una traducción.
/.2. Materiales de partida no inscritos en una farmacopea
     Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea serán objeto de
     _una monografia que haga referencia a cada uno de los puntos siguientes:
     a)     la denominación de la sustancia, que cumplirá los requisitos del
            punto 2 de la sección A, se completará con sinónimos comerciales
            o científicos;
     b)     la definición de la sustancia, redactada de forma similar a la que se
            emplea en la Farmacopea europea, se acompañará de todas las
            explicaciones necesarias, en particular por lo que respecta a la
            estructura molecular, si ha lugar; deberá adjuntarse una descripción
            adecuada del método de síntesis. Cuando los productos no puedan
            definirse más que por su método de fabricación, éste deberá
            detallarse lo suficiente como para caracterizar un producto
            constante en cuanto a su composición y a sus efectos;
     e)     Jos medios de identificación, que podrán describirse en forma de las
            técnicas completas que se siguen para la obtención del produc~o, y
            en forma de las pruebas que deben efectuarse sistemáticamente;
                                               73
 ---pagebreak---           d)      los controles de pureza se describirán en función del conjunto de   81/852/CEE
                  impurezas previsibles, especialmente de las que puedan producir     ANEXO
                  efectos nocivos y, de ser necesario, de aquellas que, teniendo en   (modificación resultante
                  cuenta la asociación de sustancias que sean objeto de la solicitud, de 92/18/CEE artículo 1)
                  puedan influir negativamente en la estabilidad del medicamento o    (adaptado)
                  perturbar los resultados analíticos;
          e)      en lo que ataf\e a los productos complejos de origen vegetal o
                  animal, deberá distinguirse el caso en que la multiplicidad de
                  acciones farmacológicas exija un control químico, físico o
                  biológic.o de los principales componentes y aquel otro caso de
                  productos que contengan uno o varios grupos de principios de
                  actividad análoga para los que pueda admitirse un método global de
                  dosificación;                                                    ·
            f)      cuando se utilicen materias de origen animal, se describirán las
                    medidas necesarias para asegurar la ausencia de agentes
                    potencialmente patógenos;
            g)      cualquier precaución especial que deba ·tomarse para la
                    conservación del material de partida y, de ser n~esario, el
                    período máximo de almacenamiento antes de un nuevo análisis.
   1.3.   Caracteres fisicoquimicos que pueden modifiCar la biodisponibilidad
          L(}s datos que figuran a continuación, referentes a las sustancias activas
          inscritas o no en las farmacopeas, deberán proporcionarse, en tanto que
          elementos de la descripción general de las sustancias activas, ~uando
          condicionen la biodisponibi1idad del medicamento:
                  forma cristalina y coeficientes de solubilidad,
                  dimensión de las partículas, en su caso tras pulverización,
                  estado de solvatación,
                  coeficiente de reparto aceite/agua l.
          Los tres primeros guiones no se aplicarán a las sustancias que se utilicen
          únicamente en solución.
2. Cuando en la fabricación del medicamento veterinario se utilicen materiales
   básicos tales como microorganismos, tejidos de origen vegetal o animal, células o
   fluidos (incluida la sangre) de origen humano o animal así como construcciones
   celulares biotecnológicas, se describirá y documentará el origen y la historia de
   los materiaies de partida.
   La descripción del material de partida comprenderá la estrategia de producción~
   los procedimientos de purificación o inactivación~ junto con su validación, y
   todos tos pro<:edimientos de control durante el proceso cuya finalidad sea
   asegurar la calidad, inocuidad y constancia de los lotes del producto acabado.
   2.1.   Cuando se usen bancos de células~ deberá demostrarse que las
          caracteristicas de laS células se han mantenido inalteradas en los pasos
          empleados para la producción y posteriormente.
   Las autoridades competentes podrán solicitar también los valores de pK y pH si estiman que esta
   información es indispensable.
                                                      74
 ---pagebreak---        2.2.     Los materiales de inóculo, los bancos de células, el suero y demás materias 811852/CEE
               ·de origen biológico así como, siempre que sea posible, los materiales de    ANEXO
                partida de los que se hayan obtenido deberán someterse a pruebas para       (modificación resultante
                comprobar que estén libres de agentes adventicios.                          de 92/ 18/CEE artículo l)
                                                                                            (adaptado)
                Cuando sea inevitable la presencia de agentes adventicios potencialmente
                patógenos, solamente se utilizará el material si el tratamiento posterior
                garantiza la eliminación o inactivación de dichos agentes, extremo que
                deberá validarse.
D.      PRUEBAS DE CONTROL EFECTUADAS EN UNA FASE INTERMEDIA
        DEL PROCESO DE FABRICACIÓN
Entre ios datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de
comercialización en cumplimiento de lo dispuesto en las letras i) y j) del apartado 3 del
artículo 12 así como del apartado l del artículo 13, deberán incluirse aquellos que se
refieran a los controles que hayan podido efectuarse con productos que se hallen en una·
fase intermedia del proceso de fabricación con objeto de garantizar la constancia de las
características tecnológicas y del proceso de fabricación.
Tales pruebas serán indispensables para comprobar b adecuación del medicamento a la
fórmula en los casos excepcionales en que el solicitante proponga, para probar el
producto final terminado, un método analítico que no incluya la determinación de la
totalidad de las sustancias activas (o de aquellos componentes del excipiente sometidos a
las mismas exigencias que las sustancias activas.
Lo anterior setá ·igualmente aplicable cuando. el control de calidad del producto
terminado dependa de las prueba» que se efectúen durante el proceso, especialmente en
el caso de que el producto se defina principalmente por su m~todo de fabricación.
E.      PRUEBAS DE CONTROL DEL PRODUCTO TERMINADO
 l.     A efectos de control del producto acabado, se entenderá por lote de un producto
        terminado el conjunto de unidades de una forma farmacéutica que provengan de
        una misma cantidad iniciai de material y hayan sido sometidas a la misma serie
       ·de operaciones de fabricación y esterilización o, en el caso de un proceso de
        producción continua, el conjunto de unidades fabricadas en un lapso de tiempo
        determinado.
        En la solicitud de autorización de comercialización figurará una lista de las
        pruebas que se realicen de forma sistemática con cada lote de productos
        terminados. Se hará constar la frecuencia de las pruebas que no se lleven a cabo
        de forma sistemática. Se indicarán los límites de aprobación.
        Entre los datos y documentos que· se adjunten a la solicitud de autorización de
        comercialización en cumplimiento de lo dispuesto en las letras i) y j) del
        apartado 3 del artículo 12 así como del apartado 1 del artículo 13, deberán
        incluirse aquellos que se refieran a los controles efectuados en el producto
        acabado en el momento de la aprobación. Dichos controles se presentarán con
        arreglo a las siguientes prescripciones.
        Las disposiciones de las monografías generales de la Fannacopea europea o, en
        su defecto, de la farmacopea de un Estado miembro, se aplicarán a todos los
        prodtJctos definidos en ellas.
        Si s~ emplean métodos de prueba y límites distintos de los mencionados en las
        monografías de la Farmacopea europea o, en su defecto, de la farmacopea
        nacional de un Estado miembro, deberá demostrarse que, en caso de someterlo a
        prueba conforme a estas monografías, el producto terminado cumpliría los
        requisitos cualitativos de la farmacopea aplicables a la forma farmacéutica de que
        se trate.                                                                         ·
                                                         75
 ---pagebreak--- 1.1. Caracteres generales del producto terminado                                   81/852/CEE
                                                                                   ANEXO
     Entre las pruebas de un producto figurarán siempre determinados               (modificación resultante
     controles de las características generales del mismo. Estas pruebas de        de 92118/CEE artículo 1)
     control se referirán, siempre que sea procedente, a la determi!Jación de las  (adaptado)
     masas medias y las desviaciones máximas, las pruebas mecánicas, fisicas o
     microbiológicas, los caracteres organolépticos, las características fisicas
     como la densidad, el pH, el índice de refracción·, etc. El solicitante deberá
     definir, en cada caso particular, las normas y los límites de tolerancia de
     cada uno de estos caracteres.
     Las condiciones de las pruebas y, en su caso, el aparato o equipo utilizado
     y las normas se describirán eón precisión cuando no figuren en la
     Farmacopea europea-o en la farmacopea nacional de los Estados miembros
     o cuando no sean aplicables los métodos prescritos por las citadas
     farmacopeas.
     Además,' las formas farmacéuticas sólidas que deban administrarse por vía
     oral serán sometidas a estudios in vitro de la liberación y la velocidad de
     disolución de la sustancia o sustancias activas; dichos es~dios se
     efectuarán igualmente en caso de otro tipo de administración si las
     autoridades competentes del Estado miembro en cuestión lo estiman
     necesario.
1.2. Identificación y determinación de la sustancia o sustancias activas
     La identificación y la determinación de la sustancia o sustancias activas se
     efectuarán bien sobre una muestra representativa del lote de fabricación,
     bien sobre un determinado número de dosis analizadas aisladamente. ·
     Salvo debida .justificación, la desviación máxima tolerable del contenido
     de sustancia activa en el producto terminado no podrá ser superior a± 5%
     en el momento de fabricación.
     Basándose en las pruebas de estabilidad, el fabricante deberá proponer y
     justificar límites de tolerancia máximos aceptables del contenido de
     sustancia activa en el producto terminado aplicables durante todo el
     periodo de validez propuesto para el producto.
     En ciertos casos excepcionales de mezclas particularmente complejas, en
     las que la determinación de las sustancias activas, muy numerosas o
     presentes sólo en muy pequeñas proporciones, requiera investigaciones
     igualmente complejas y difícilmente aplicables a cada lote de fabricación,
     podrá omitirse la determinación de una o varias sustancias activas en el
     producto terminado, con la condición . expresa de que estás
     determinaciones se efectúen en fases intermedias del proceso de
     fabricación. Esta excepción no podrá extenderse a la caracterización de
     dichas sustancias. Esta técnica simplificada deberá completarse con un
     método de evaluación cuantitativa que permita a las autoridades
     competentes la adecuación del medicamento a las especificaciones,
     después de su comercialización.
     Si los métodos fisicoquímicos no bastan para proporcionar suficiente
     información sobre la· calidad del producto, será obligatoria una prueba
     biológica in vitro o in vivo. Siempre que sea posible, en esta prueba
     deberán emplearse materiales de referencia y un análisis estadístico que
     permita calcular los límites de confianza. Cuando estas pruebas no puedan
     realizarse con el producto terminado, será admisible que se lleven a cabo
     en una fase intermedia, lo más cerca posible ·del fin d~l proceso de
     fabricación.
                                               76
 ---pagebreak---                 Cuando de los datos suministrados conforme a lo dispuesto en la sección      81/852/CEE
                B se desprenda que en la fabricación del medicamento se utiliza una          ANEXO
                sobredosis importante de una sustancia activa, la descripción de los         (modificación resultante
                métodos de control del producto terminado deberá incluir, en su caso, el     de 92/18/CEE artículo l)
                estudio químico y, si fuera necesario, el estudio toxicofarmacológico de la  (adaptado)
                alteración sufrida por esta sustancia, con caracterización o determinación,
                si ha lugar, de los productos de degradación.
        1.3.    Identificación y determinación de los componentes del excipie~te
                En la medida de lo necesario, los componentes del excipiente o
                excipientes serán objeto, como mínimo, de pruebas de identificación.
                La técnica- presentada para la identificación de los colorantes deberá
                permitir la verificación de que figuran en la relación anexa a la·
                Directiva 78/25/CEE.
                Serán sometidos obligatoriamente a una prueba límite superior e. inferior
                los agentes conservantes y a una prueba límite superior cualquier otro
                constituyente del excipiente que pueda afectar desfavorablemente a las
                funciones fisiológicas; el excipiente será sometido obligatoriamente a una
                prueba limite superior e inferior si puede actuar sobre la biodisponibilidad
                de un principio activo, a menos que la biodisponibilidad esté garantizada
                por otras pruebas apropiadas.
        1.4.    Pruebas de inocuidad -
                Independientemente de las pruebas toxicofarmacológicas presentadas con
                la solicitud de aut.orización de comercialización~ deberán figurar en el
                expediente analítico los pormenores de las pruebas de inocuidad como,
                por ejemplo, las de esterilidad, endotoxinas bacterianas, pirógenos y
                tolerancia locar en animales, en todos aquellos casos en que dichas pruebas
                deban efectuarse sistemáticamente para comprobar la calidad del producto.
F.      PRUEBAS DE ESTABILIDAD
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de
comercialización, de acuerdo con las letras f) e i) del apartado 3 del artículo 12, se
presentarán con arreglo a las indicaciones siguientes.
Deberán describirse las investigaciones que hayan permitido determinar el período de
validez, las condiciones recomendadas para la conservación y las especificaciones al
final del período de validez que propone el-solicitante.
Cuando se trate de prernezclas para alimentos medicamentosos, también se incluirá la
información necesaria sobre el período de validez de los .alimentos medicamentosos
fabricados con dichas premezclas, con arreglo a las instrucciones de uso recomendadas.
Si un producto tenninado tiene que ser reconstituido previamente a su administración, se
especificarán los ponnenores relativos al período de validez propuesto para el producto
reconstituido, junto con los datos pertinentes sobre su estabilidad.
Cuando se trate de viales multidosis, se presentarán los datos relativos a Ja estabilidad
para justificar el período de validez del vial después de la primera utilización.
                                                          77
 ---pagebreak--- Cuando un producto terminado pueda dar lugar a productos de degradación, el                 81/852/CEE
solicitante deberá señalarlos, indicando los métodos de caracterización y los               ANEXO
procedimientos analíticos.                                                                  (modificación resultante
                                                                                            de 92/18/CEE artículo 1)
Las conclusiones deberán incluir los resultados de los análisis, justificando el período de (adaptado)
validez propuesto en las condiciones de conservación que se recomiendan, así como las
especificaciones de.l producto terminado al final de su ~ríodo de validez en dichas
condiciones recomendadas de conservación.
Deberá indicarse el nivel máximo aceptable de los productos de degradación al final del
período de validez.
Se presentará un estudio sobre la interacción del producto y del recipiente en los casos
en que dicha interacción sea posible, especialmente cuando se trate de preparados
inyectables o de aerosoles para uso interno.
PARTE3
PRUEBAS DE INOCUIDAD Y ESTUDIO DE LOS RESIDUOS
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud ·de autorización de
comercialización conforme a lo dispuesto en la letraj) del apartado 3 del artículo 12 y en
el apartado 1 del artículo 13 se presentarán con arreglo a las siguientes indicaciones.
Los Estados miembros velarán por que las pruebas se realicen de conformidad con los
pnnc1p1os de las prácticas correctas de laboratorio que establecen las
Directivas 87118/CEE 1 y 88/320/CEE2 del Consejo.
A.      Pruebas de inocuidad
CAPÍTULO 1
REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS
 l.     Introducción
        La documentación relativa a la inocuidad deberá poner de manifiesto:
         l)    la toxicidad potencial del medicamento y los efectos peligrosos o
               negativos que pudieran producirse en el animal en las condiciones de uso
               propuestas; estos efectos se valorarán en función de la gravedad del
               proceso patológico de que se trate;
        2)     los posibles efectos nocivos para el hombre de los residuos del
               medicamento veterinario o sustancia presentes en productos alimenticios
               que procedan de animales tratados y los iru:onvenientes que puedan crear
               dichos residuos en la transformación industrial de los productos
               alimenticios;
        3)     los riesgos potenciales que puedan resultar de la exposición del hombre .al
               medicamento, por ejemplo durante la administración de éste al a'nimal;
        4)     los posibles riesgos para el medio ambiente debidos al uso del
               medicamento.
 1      DO L 15, de 17.1.1987, p. 29.
 2      DO L 145, de 11.6.1988, p. 35, modificada por la Directiva 90/18/CEE (DO L ll, de 13.1.1990, p. 37).
                                                         78·
 ---pagebreak---     Todos los resultados deberán ser fiables y de aplicación general. En la medida en    81/852/CEE
    que sea conveniente, se utilizarán procedimientos matemáticos y estadísticos para    ANEXO
    la elaboración de los métodos experimentales y la varoración de los resultados.      (modificación resultante
    Además, será necesario informar a los clínicos sobre el potencial terapéutico del    de 92/18/CEE artículo 1)
    producto y los riesgos·anejos a su empleo.                                           (adaptado)
    En algunos casos podrá ser necesario someter a prueba los metabolitos del
    compuesto original cuando éstos constituyan los residuos en cuestión.
    Un excipiente que se utilice por primera vez en el ámbito farmacéutico deberá
    considerarse como una sustancia activa.
2.  Farmacología
    Los estudios farmacológicos resultan fundamentales para poner en evidencia los
    mecanismos de producción de los efectos terapéuticos del medicamento. Por
    consiguiente, los estudios farmacológicos realizados con especies de animales
    diana y de experimentación se incluirán en la parte 4.
    Sin embargo, los estudios farmacológicos también pueden ser de utilidad para el
    análisis de los fenómenos toxicológicos. Además, si un medicamento provoca un
    efecto farmacológico exento de toxicidad o bien el efecto se logra con dosis
    inferiores a las necesidades para producir toxicidad, habrá que tener en cuenta
   .dicho efecto farmacológico a la hora de evaluar la inocuidad del producto.
    Por tanto, los pormenores de los estudios farmacológicos practicados con
    animales de laboratorio, así como la información pertinente relativa a los estudios
    clínicos realizados con el animal diana deberán preceder siempre a la
    documentación sobre la inocuidad.
3.  Toxicidad
    3.1.    Toxicidad por dosis única
            El estudio de la toxicidad por dosis única puede ser útil para prever:
                   los posibles efectos en la especie animal diana tras una sobredosis
                   aguda,
                   los posibles efectos tras una administración accidental en el
                   hombre,
                   las dosis convenientes para el estudio de la administración repetida.
            El estudio de la toxicidad por dosis única deberá poner en evidencia los
            efectos tóxicos agudos de la sustancia y el tiempo que tardan éstos en
            aparecer y remitir.
                                                      79
 ---pagebreak---        En principio, el estudio deberá efectuarse -con dos especies de mamíferos    81/852/CEE
       como mínimo. Una de estas especies podrá sustituirse, cuando proceda,        ANEXO '
       por una especie animal a la que se destine el medicamento. Normalmente       (modificación resultante
      deberán utilizarse al menos dos vías de administración; una de ellas será     de 92/18/CEE artículo •)
       idéntica, o similar, a la propuesta para la especie diana. Si se prevé una   (adaptado)
       exposición considerable del usuario al medicamento, por ejemplo por
       inhalación o contacto dérmico, habrá que estudiar estas vías.
       Con el fin de reducir el número de animales utilizados y su 4)Ufrimiento, se
       están poniendo a punto continuamente nuevos protocolos para llevar a
       cabo la prueba de toxicidad por dosis única. Se aceptarán los estudios
       realizados de acuerdo con estos nuevos procedimientos s~ están
       debidamente validados, así como aquellos conformes a directrices
       establecidas y reconocidas internacionalmente.
3.2.   Toxicidad por administración continuada
       Las pruebas de toxicidad por apministración continuada tendrán como
       objeto revelar las alteraciones fisiológicas o anatomopatológicas
       subsiguientes a la ~dministración repetida de la sustancia activa o de la
       asociación de sustancias activas que se estén estudiando, y establecer la
       relación de dichas alteraciones con la posología.
       Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse
       únicamente a animales no productores de alimentos, en principio será
       suficiente el estudio de la toxicidad por administración contínuada en una
       especie animal de experimentación. Este estudio podrá sustituirse por un
       estudio realizado en el animal diana. La frecuencia y la vía de
       administración, así como la duración del estudio, se determinarán teniendo
       en cuenta las condiciones previstas de uso clín~co. El investigador deberá
      justificar la extensión y la duración de los ensayos, así como las dosis
       escogidas.
       Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a
       animales productores de alimentos, el estudio deberá realizarse al menos
       en· dos especies, de las cuales una no pertenecerá al orden de los roedores.
       El investigador justificará la elección de las especies, basándose en los
       conocimientos adquiridos sobre el metabolismo del producto en animales
       y en el hombre. La sustancia objeto del ensayo se administrará por vía
       oral. La duración del ensayo será, como mínimo, de 90 días. El
       investigador describirá con claridad y justificará el método y la frecuencia
       de la administración, así como la duración de los ensayos.
       En principio, convendrá elegir la dosis máxima de manera que haga
       aparecer los efectos nocivos. La dosis mínima no deberá provocar ningún
       efecto tóxico.
       La evaluación de los efectos tóxicos se basará en la observación del
       comportamiento y crecimiento, en los análisis hematológicos y
     · fisiológicos - particularmente de los órganos excretores - y también en
       los informes necrópsicos acompañados de los exámenes· histológicos. La
       elección y extensión de cada grupo de pruebas dependerá de la especie
       animal que se utilice y del estado de los conocimientos científicos.
                                                  80
 ---pagebreak---        Cuando se trate de nuevas asociaciones de sustancias conocidas que hayan         81/852/CEE
       sido estudiadas con arreglo a las disposiciones, el investigador podrá, si lo    ANEXO
       justifica, modificar de forma adecuada las pruebas de ~~ministración             {modificación resultante
       continuada, excepto en el caso de que las pruebas de toxicidad hayan             de 92/18/CEE artículo 1)
       revelado fenómenos de potenciación o nuevos efectos tóxicos.                     (adaptado)
3.3.    Tolerancia en el animal diana
       Se ·describirá detalladamente cualquier signo de intolerancia que se
        observe durante el estudio realizado con la especie diana de conformidad
        con los requisitos de la sección B del capítulo 1 de la parte 4. Se indicará el
        estudio, la especie y la raza de que se trate, así como la dosis a la que se
        manifiesta la intolerancia. Se incluirá también cualquier alteración
        fisiológica imprevista.
3.4.    Efectos tóxicos en lafimción reproductora, incluida la teratogenicidad
3.4.1. Estudio de los efectos en la reproducción
        El estudio tiene como fin detectar posibles alteraciones de la función
        reproductora en el macho o en la hembra, o la existencia de efectos
        nocivos para la prole tras la administración del medicamento o sustancia
        objeto de la investigación.
        Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a
        animales productores de alimentos, el estudio de los efectos sobre la
        función reproductora deberá abarcar dos generaciones al menos en una
        especie, por lo general un roedor. La sustancia o producto en estudio se
        administrará a machos y hembras en un momento adecuado previo al
        apareamiento. Dicha 'administración se prolongará hasta el destete de la
        s~gunda generación filial. Se utilizarán, como mínimo, tres dosis distintas.
        La dosis máxima se seleccionará de manera que haga aparecer los efectos
        nocivos. La dosis mínima no deberá provocar ningún efecto tóxico.
        La evaluación de los efectos sobre la función reproductora se basará en la
        fertilidad, la preñez y el comportamiento materno, en la lactancia, el
        crecimiento y el desarrollo de la primera generación filial desde la
        concepción hasta la madurez, y en el desarrollo de la segunda generación
        filial hasta el destete.
3.4.2. Estudio de la toxicidad embrionaria y fetal, incluida la teratogenicidad
        Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a
         animales destinados a la producción de alimentos, se estudiará la toxicidad
         embrionaria y fetal, incluyendo la teratogenecidad. Este estudio se
         realizará al menos en dos especies de mamíferos, por lo general un roedor
         y el conejo. El protocolo de la prueba (número de animales, dosis,
         momento de la administración y criterios de evaluación de los resultados)
         dependerá del estado de los conocimientos científicos en el momento en
        que se presente la solicitud y del nivel de significación estadística que
         deban alcanzar los resultados; El estudio con roedores podrá combinarse
         con el estudio de los efectos sobre la función reproductora.
         Cuando se trate de sustancias o medicamentos que no vayan a
         administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, la
         toxicidad embrionaria y fetal, incluyendo la teratogenicidad, habrá de
         estudiarse al menos en una especie, que podrá ser la especie diana, si el
         producto está destinado a animales que puedan emplearse para la cría.
                                                   81
 ---pagebreak--- 3.5. Mutagenicidad                                                                81/852/CEE
                                                                                  ANEXO
     La prqeba de mutagenicidad tiene por objeto detenninar la capacidad de · (moo4ficación resuhante
     una sustancia para provocar cambios transmisibles en el material genético de 92/:18/CEE articulo 1)
     celular.                                                                     (adaptado)
     Se ~atorarán las propiedades mutágenas de toda sustancia nueva que se
     vaya a utilizar en los medicamentos veterinarios.
     El número y los tipos de ensayos, así como los criterios de evalua<:ión de
     los resultados, dependerán del estado de tos conocim·ientos científicos en
     el momento en que se presente la solicitud.
3.6, Carcinogenicidad
     Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales serán
     necesarios cuando se trate de una sustancia con la que el nombre pueda
     entrar en contacto:
             si ésta presenta una estrecha analogía química c·on sustancias :
             cancerígenas conocid~
             si~ durante la prueba de mutagenicidad, la sustancia ha producido
             alguna manifestación que indique una po~ible carcinogenicidad,
             si, durante la prueba de toxicidad, la sustancia ba provocado signos
             sospechosos.
     Deberá tenerse en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el
     momento en que se presente la solicitud para diseñar el estudio de
     carcinogenicidad y valorar sus resultados.
3.7. Excepciones
     Se deberá estudiar la absorción sistémica de los medicamentos de uso
     tópico en la es.pecie animal diana. Si se demuestra que dicha absorción es
     despreciable, se podrán omitir las pruebas de toxicidad por administración
     continuada, el estudio de los efectos tóxicos en la función reproductora y
     el estudio de carcinogenicidad, a menos que: ·
             se prevea la ingestión del medicamento por parte del animal en las
             condiciones de uso establecidas,
             el medic'amento puede entrar eri contacto con productos
             alimenticios    procedentes    del    animal    tratado  (préparados
              intramamarios).
                                                82
 ---pagebreak--- 4. Otros requisitos                                                                    81/852/CEE
                                                                                       ANEXO
   4.1.   lmmum?toxicidad                                                              (modificación resultante
                                                                                       de 92/ 18/CEE artículo 1)
                                                                                       (adaptado)
          Cuando en los estudios con administración continuada realizados en
          animales se observen alteraciones específicas en el peso o la histología de
           los órganos linfoides y cambios en la celularidad del tejido linfoide, la
           médula ósea o los linfocitos circulantes, el investigador considerará la
          necesidad de efectuar exámenes ·suplementarios de los efectos del
           medicamento sobre el sistema immunológico.
          Se tendrá en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el
          momento en que se presente la solicitud para diseñar dichos exámenes y
          valorar los resultados.
   4.2.   Propiedades microbiológicas de los residuos
   4.2.1. Efectos potenciales sobre la flora intestinal humana
          Se investigará el riesgo microbiológico que suponen los residuos de
          compuestos antimicrobianos para la flora intestinal humana, y ello de
          acuerdo con el estado de los conocimientos científicos en el momento en
          que se presente la solicitud.
   4.2.2. _Efectos potenciales sobre los microorganismos          utilizados   en   la
          transformación industrial de productos alimenticios
          En algunos casos puede resultar necesario efectuar pruebas para
          determinar si los residuos pueden dificultar los procesos técnicos de
          transformación industrial de productos alimenticios.
   4.3.   Observaciones sobre él uso terapéutico en seres humanos
          Se facilitará la información que demuestre si los componentes del
          medicamento veterinario tienen un uso terapéutico en los seres humanos o
          no. En caso afirmativo, se elaborará un informe sobre la totalidad de los
          efectos observados en los seres humanos (-incluyendo los reacciones
          adversas) y sus causas, en la medida en que puedan resultar importantes a
          la hora de valorar el medicamento veterinario, y, cuando proceda, se
          aportarán en apoyo. los resultados de pruebas presentadas en la
          documentación bibliográfica. Si los componentes del medicamento
          veterinario no tienen o han dejado de tener un uso terapéutico en los seres
          humanos, se harán constar los motivos.
5. Ecotoxicidad
   5.1.   El estudio de la ecotoxicidad de un medicamento veterinario tiene como
          objeto evaluar los efectos nocivos para el medio ambiente que puede
          provocar el uso del producto y definir las medidas que puedan ser
          necesarias para reducir el riesgo.
   5.2.   La evaluación de la ecotoxicidad será obligatoria en toda solicitud de
          autorización de comercialización de un medicamento veterinario distinta
          de las solicitudes presentadas conforme a la letra j) del artículo 12 y el
          apartado 1 del artículo 13.
                                                     83
 ---pagebreak--- 5.3.   Por lo general, la evaluación se llevará a cabo en dos fases.                 81/852/CEE
                                                                                     ANEXO
       En la primera fase, el investigador deberá evaluar las posibilidades de que   (modificación resultante
       el proéiucto, las sustancias activas o los metabolitos entren en contacto con de 92/18/CEE artículo 1)
       el medio ambiente. Tendrá en cuenta para ello:                                (adaptado)
               la especie diana y la pauta de uso propuesta (por ejemplo,
               medicación colectiva o individual),
               el modo de administración y, en particular, el grado probable de
               incorporación directa del producto al ecosistema,
               la posibilidad de que el producto, las sustancias activas o sus
               metabolitos pasen de los animales tratados al medio ambiente
               mediante excreción, y la persistencia de las excretas,
                                                        \
               la eliminación de los desechos o del producto que no haya sido
               utilizado.
5.4.   En la segunda fase, el investigador valorará la necesidad de estudiar más a
       fondo los efectos del producto en determinadas ecosistemas, teniendo en
       cuenta el grado de exposición del producto al medio ambiente y la
       información sobre las proptF:dades fisicoquímicas, fannacológicas y/o
       toxicológicas del compuesto, obtenida mediante los demás ensayos y
       pruebas que establece la presente Directiva.
5.5.   Cuando proceda, se requerirá una investigación complementaria sobre:
               el destino y el comportamiento en el suelo,
               el destino y el comportamiento en el agua y en el aire,
               los efectos en los organismos acuáticos,
               los efectos en los organismos distintos del organismo diana.
       Estos estudios complementarios deberán realizarse de acuerdo con los
       tests de protocolos establecidos en el Anexo V de la Directiva 67/548/CEE
       del Consejo 1, o, donde un punto concreto no esté adecuadamente cubierto
       por estos protocolos, de acuerdo con otros internacionalmente reconocidos
       sobre el medicamento veterinario, los principios activos o los metabolitos
       excretados, según proceda. El número y el tipo de pruebas, así como Jos
       criterios de evaluación, dependerán del estado de los conocimientos
       científicos en el momento en que se efectúe la solicitud.
DO L 196, de 16.8.1967, p. 1, cuya última modificación la constituye la Directiva 98/73/CE,
de 18 de septiembre de 1998 (DO L 305, de 16.11.1998, p. 1).
                                                  84
 ---pagebreak---  CAPÍTtJ:t.O U                                                                                    811852/CEE
                                                                                                  ANEXO
 PRESENTACIÓN DE LOS DA TOS Y DOCUMENTOS                                                          (modificadón resultante
                                                                                                  d~ 92/l&/CE.E artículo 1)
·CoftW' en todo trabajo científico, el expediente de las pruebas de inocuidad deberá              (adaptado)
 inc.ltúr:
 a)        una introducción en la que se defina el objeto, junto c.on los datos bibliográficos
           apropiados~
 b)        La identificación detallada de la sustancia objeto de estudio, con inc.ktsión de tos
           datos siguientes:
                  denominación común internacional (DCI),
                  oombre de la Unión Internacional de Quimica Pura y Aplicada (UIQPA)~
                   números-CAS (Chemical Abstract Service),
                  clasificación terapéutica y. fannacológic~
                  sinónimos y abre·v:iaturas,
                  fónnula t:Structural,
                  fórmula molecular,
                  peso molecular,
                  grado de impurezas,
                  composkión cualitativa y cuantitativa d~ las impurezas,
                  descripción de las propiedades· fisicas,_
                  punto cm fusión,
                  punto qe ebuUici:ón,
                  presión de vapol\
                  solubilidad en el agua y en los sotventes orgánicos expresada en gil, con
                   imii~aeión de la temperatura,
                  densidad.
                  espe~tro  de refracción, rotación, etc;
 e)        un plan experimental detallado que justifique la. eventual ausencia de
           determinadas pruebas anteriormente citadas, una descripción de: los métodos
           ~guidos, de los aparatos y materiales utilizados. de la especie, ra,za o linaj~ d~ los
           animales, de su origen, y, cuando sea posible, de su número y de las condiciones
           de alojamiento y alimentación, precisando, entre otros datos, si están exentos de
           gérm~nes patógenos especíru:os (SPF);
                                                            85
 ---pagebreak--- d) todos los resultados obtenidos, ya sean favorables o desfavorables. Los datos        81/852/CEE
   originales deberán ser lo suficientemente detallados para permitir una evaluación    ANEXO
   crítica, al margen de la interpretación del autor. Se podrán ai\adir ilustraciones a (modificación resultante
   los resultados, a titulo de explicación;                                             de 92/18/CEE artículo "J)
                                                                                        (adaptado)
e) un análisis estadístico de los resultados, cuando así lo exija la programación de
   las pruebas, y de la discrepancia entre los datos;
f) una discusión objetiva de los resultados conseguidos que proporcione
   conclusiones sobre la inocuidad de la sustancia, sobre los márgenes de seguridad
   en el animal de experimentación y en el animal diana y las posibles reacciones
   adversas, sobre el campo de aplicfición, sobre las dosis eficaces y las posibles
   incompatibilidades;
g) una descripción pormenorizada y una minuciosa discusión de los resultados .del
   estudio de la inocuidad de los residuos en los productos alimenticios y de su
   importancia en la evaluación de los riesgos potenciales que implican los residuos
   para el hombre. Se adjuntará a la discusión una serie de propuestas que garanticen
   que la aplicación de criterios internacionalmente reconocidos excluye cualquier
   peligro para el hombre [por ejemplo, dosis de efecto nulo en los animales,
   propuestas para la elección del factor de seguridad y la ingesta diaria aceptable
   (IDA)];
h) una discusión detallada de todos los riesgos para las personas que preparen el
   medicamento o lo administren a los animales, acompai\ada de las medidas
   adecuadas para reducir dichos riesgos;
i) una discusión detallada de los posibles riesgos para el medio ambiente debidos al
   uso del medicamento veterinario en las ·condiciones prácticas propuestas.
   acompañado de las sugerencias pertinentes para reducir dichos riesgos;
j) toda la información necesaria para que el clínico conozca en la mayor medida
   posible la utilidad del producto de que se trate. Se ai\adirán las indicaciones
   referentes a los reacciones adversas y al posible tratamiento de las reacciones
   tóxicas agudas en el animal al que se ha de administrar el medicamento;
k) un informe pericial que contenga un análisis crítico pormenorizado de la
   información anteriormente mencionada, realizado de acuerdo con el estado de los
   conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud, junto con
   un resumen detallado de todos los resultados de las pruebas de inocuidad
   pertinentes y referencias bibliográficas precisas.
                                                      86
 ---pagebreak--- B.   Estudio de los residuos                                                              81/852/CEE
                                                                                          ANEXO
CAPÍTULO f                                                                                (modificación resultante
                                                                                          de 92/18/CEE artículo 1)
REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS                                                                (adaptado)
l.   Introducción
     A efectos de la presente Directiva, se entenderá por "residuos" todas las
     sustancias activas o sus metabolitos que subsistan en la carne u otros productos
     alimenticios procedentes del animal al que se haya administrado el medicamento
     de que se trate.
     El estudio de los residuos tendrá por objeto determinar si persisten residuos en los
     productos alimenticios procedentes de animales tratados- y. en caso afirmativo,
     en qué condiciones y en qué grado - así como los períodos de supresión que
     habrán de respetarse para excluir cualquier riesgo para la salud humana al igual
     que ·los inconvenientes para la transformación industrial de los productos
     alimenticios.
     La valoración del riesgo debido a los residuos incluirá pruebas para determinar si
     éstos se encuentran en los animales tratados en las condiciones de uso
                      1
     recomendadas, así como el estudio de sus efectos.
     Cuando se trate de medicamentos veterinarios para animales destinados a la
     producción de alimentos, la documentación relativa a los residuos deberá poner
     de manifiesto:
     1)     en qué grado y cuánto tiempo persisten los residuos del medicamento
            veterinario o sus metabolitos en los tejidos del animal tratado o en los
            productos alimenticios procedentes de éstl'!;
     2)     que es posible establecer, con el fin de prevenir cualquier riesgo para la
            salud del consumidor de productos alimenticios procedentes de animales
            tratados o los inconvenientes en la transformación industrial de aquéllos,
            un período de supresión razonable que pueda respetarse en las condiciones
            prácticas de cría;
     3)     que existen métodos análiticos prácticos rutinarios que permitan
            comprobar de forma sistemática el cumplimiento del período de supresión.
1.   Metabolismo y cinética de los residuos
     2.1.   Farmacocinética       (absorción,    distribución,   biotransformación      y
            eliminación)
            El estudio farmacocinético de los residuos de medicamentos veterinarios
            tiene como objeto evaluar la absorción, distribución, biotransformación y
            eliminación del producto en la especie diana.
            Se administrará a la especie diana la dosis maxtma recomendada del
            producto terminado o de una formulación bioequivalente.
            Se describirá detalladamente el grado de absorción del medicamento en
            función del modo de administración uti(jzado. Si se demuestra que la
            absorción sistémica de un producto de uso tópico es despreciable, no será
            necesario proseguir el estudio.
                                                       87
 ---pagebreak---              Se describirá la distribución del medicamento en el ·animal diana; se       81/852/CEE
             estudiará la posibilidad de que el producto se fije a las proteínas         ANEXO
             plasmáticas o pase a la leche o a los huevos, así como la acumulación de    (modificación resultante
             compuestos lipófilos.                                                       de 92/18/CEE artículo 1)
                                                                                         (adaptado)
             Se describirán las vías de eliminación del producto en el animal diana y se
             identificarán y caracterizarán los metabolitos principales.
      2.2.   Depleción de los residuos
             Este estudio, que consiste en medir la velocidad de depleción de los
             residuos en el animal . diana después de la última administración del
             medicamento, tiene por objeto permitir la determinación del período de
             supresión.
             Se · determinará la cantidad de residuos presentes en el animal de
             experimentación en distintos momentos después de la última
             administración del medicamento, utilizando para ello métodos físicos,
             químicos o biológicos adecuados; se indicará el procedimiento técnico así
             como la fiabilidad y sensibilidad del método empleado.
   3. Método de análisis sistemático de detección de residuos
      El método de análisis propuesto deberá poder realizarse durante los controles
      sistemáticos y tener un grado de sensibilidad que permita detectar con certeza la
      presencia de residuos en cantidades superiores a los límites legalmente
      permitidos.
      Dicho método tendrá que estar validado y ser lo suficientemente sencillo para que
      pueda aplicarse en las condiciones normales de control sistemático de residuos.
      Se hará una descripción detallada del método, que deberá incluir los siguientes
      datos:
             especificidad,
             exactitud, incluyendo sensibilidad,
             precisión,
             límite de detección,
             límite de cuantificación,
             practicabilidad y aplicabilidad en condiciones normales de laboratorio,
             susceptibilidad a las interferencias.
      La idoneidad del método analítico propuesto se valorará a la luz del estado de los
,·
      conocimientos científicos en el momento en que se realice la solicitud.
                                                      88
 ---pagebreak--- CAPÍTULO 11                                                                                  81 /852/CEE
                                                                                             ANEXO
PRESENTACIÓN DE LOS DA TOS Y DOCUMENTOS                                                      (modificación resultante
                                                                                             de 92/18/CEE artículo 1)
Como en todo trabajo científico, el expediente del estudio de los residuos deberá incluir:   (adaptado)
a)   una introducción en la que se defina el objeto, junto con los datos bibliográficos
     apropiados;
b)    la identificación detallada del medicamento, con inclusión de los datos siguientes:
              composición,
              pureza,
              identificación del lote,
              relación con el producto terminado,
              actividad específica y pureza radiológica de las SU$tancias marcadas,
              posición de los átomos marcados en la molécula;
e)    un plan experimental detallado que justifique la eventual ausencia de
     determinadas pruebas citadas anteriormente, una descripción de los métodos
      seguidos, de los aparatos y materiales utilizados, de la especie, raza o linaje de los
     animales, de su origen, de su número y de las condiciones de alojamiento y
      alimentación;
d)   todos los resultados obtenidos, ya sean favorables o desfavorables. Los datos
      originales deberán ser lo suficientemente detallados para permitir una evaluación
      crítica, al margen de la interpretación del autor. Se podrán aiiadir ilustraciones a
      los resultados;
e)    un análisis estadístico de los resultados, cuando así lo exija la programación de
      las pruebas, y de la discrepancia entre los datos;
f)    una discusión objetiva de los resultados conseguidos. Se incluirán los límites
      máximos propuestos para el residuo de principios activos contenidos en el
      producto, especificando el residuo marcador y los tejidos diana. Asimi$mo, se
      propondrá un período de supresión que garantice ·la ausencia de residuos
      potencialmente perjudiciales para los consumidores en los productos alimenticios
      procedentes de los animales tratados;
g)    un informe pericial final que contenga un análisis crítico permenoriz~do de la
      información anteriormente mencionada, realizado de acuerdo con el estado de los
      conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud, junto con
      un resumen detallado de todos los resultados del estudio de los residuos y
      referencias bibliográficas precisas.
                                                         89
 ---pagebreak--- PARTE4                                                                                     81/852/CEE
                                                                                           ANEXO
.ESTUDIOS PRECLÍNICOS Y CLÍNICOS                                                           (modificación resultante
                                                                                           de 92/ 18/CEE artículo 1)
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de                   (adaptado)
comercialización, de confonñidad con la letra j) del apartado 3 del artículo 12 y el
apartado 1 del artículo 13, se presentarán con arreglo a lo dispuesto en la presente
Directiva.
CAPÍTULO 1
REQUISITOS PRECLÍNICOS
Los estudios preclínicos tienen por objeto determinar la actividad farmacológica y la
tolerancia del producto.
A.      Farmacología .
A.l.    Farmacodinamia
                                                                          .
El estudio farmacodinámico deberá efectuarse siguiendo dos planteamientos distintos.
 Por una parte, se describirán de manera adecuada el mecanismo de acción y los efectos
farmacológicos en que se basa la aplicación práctica recomendada, expresando los
resultados de forma cuantitativa (curvas dosis-efecto, tiempo-efecto u otras) y, en la
medida de lo posible, comparándolos con los de un producto cuya actividad se conozca.
Cuando se diga de una sustancia activa que posee una .eficacia superior, deberá
demostrarse la diferencia y que ésta es estadísticamente significativa.
 Por otra parte, el investigador proporcionará una valoración farmacológica global de la
sustancia activa, con especial referencia a la posibilidad de que existan reacciones
adversas. Por lo general, deberán examinarse las principales funciones.
El investigador estudiará los efectos de la vía de administración, de la formulación, etc.
sobre la actividad farmacol(>gica de la sustancia activa.
Se hará una investigación más a fondo cuando la dosis recomendada se aproxime a la
dosis que provoque teac:ciones adversas.
Cuando las técnicas experimentales no sean las utilizadas habitualmente, se describirán
de fonna tal que permitan su reproducción, y el investigador deberá demostrar su
validez. Los resu:ltados de las pruebas deberán expresarse claramente y, cuando se trate
de detef!llinado tipo de pruebas, se hará referencia a su significación estadística.
Deberá investigarse igualmente~ salvo justificación apropiada, toda modificación
cuantitativa ·de los efectos que resulte de una administración reiterada del producto.
Las asociaciones de medicamentos podrán justificarse bien por necesidades
fannacológicas, bien por indicaciones clínicas. En el primer caso, el estudio
fannacodinámico o farmacocinético deberá poner en evidencia aquellas interacciones
que hagan recomendable la asociación para el uso clínico. En el segundo caso, cuando la
experimentación clínica tenga por objeto justificar científicamente la asociación de
medicamentos, el investigador deberá comprobar que los efectos esperados de la
asociación pueden demostrarse en animales y estudiar~ como mínimo, la importancia de
las reacciones adversas. En caso de que una asociación incluya un nuevo principio
activo, este último debe.rá ser objeto de un minucioso estudio previo.
                                                          90
 ---pagebreak---   A.2.    Farmacocinética                                                                      81/852/CEE
                                                                                               ANEXO
  Por lo general, los datos farmacocinéticos básicos de una. sustancia activa nueva tienen     (modificación resultante
  utilidad clínica.                                                                            de 92/18/CEE artículo 1)
                                                                                               (adaptado)
  La farmacocinética tiene dos áreas principales:
. i)      la farmacocinética descriptiva que permite determinar los parámetros básicos
          como el aclaramiento corporal, el volumen o volúmenes de distribución, el
          tiempo medio de permanencia, etc;
  ii)     la utilización de dichos parámetros en el estudio de la relación entre la posología,
          la concentración plasmática y tisular y los efectos farmacológicos, terapéuticos o
          tóxicos.
 -Por lo general, el estudio farmacocinético en la especie diana resulta necesario para
  emplear medicamentos que presenten el mayor grado posible de eficacia e inocuidad.
  Este estudio tiene particular utilidad para el clínico a la hora de determinar la posología
  (vía y lugar de administración, dosis, intervalo entre dosis, número de administraciones,
  etc.) y de establecer ésta en función de determinadas variables de la población (edad,
  enfermedad, etc.). En muchos animales, este estudio puede ser más eficaz y, por lo
  general, proporciona mayor información que los estudios clásicos de evaluación de
  dosis.
  Cuando se trate de nuevas asoc1ac10nes de sustancias conocidas que hayan sido
  estudiadas con arreglo a las dispesiciones de la presente Directiva, no será necesario el
  estudio farmacocinético de la asociación fija si se puede demostrar que la administración
  de las sustancias activas de forma asociada no modifica sus propiedades
  farmacocinéticas.
  A.2.1. Biodisponibilidaci!Bioequivalencia
  Se realizarán los estudios pertinentes sobre la biodisponibilidad para determinar la
  bioequivalencia en los casos siguientes:
          para comparar la nueva formulación de un medicamento con la existente,
          para comparar un nuevo modo o vía de administración con uno ya establecido,
          en todos los casos mencionados en el apartado 1 del artículo 13.
                                                            91
 ---pagebreak--- B.      Tolerancia en la especie animal diana                                               81/852/CEE
                                                                                            ANEXO
El .estudio se llevará a cabo en todas las esp.ecies animales a que esté destinado el       (modificación resultante
medicamento. Se realizarán en todas estas especies animales las pruebas de tolerancia       de 92/ 18/CEE artículo l)
local y general que permitan determinar una dosis tolerada que permita unos márgenes        (adaptado)
de seguridad adecuados, así como los síntomas clínicos de intolerancia; utilizando la vía
o vías recomendadas, en la medida en que ello pueda lograrse aumentando la dosis
terapéutica o la duración del tratamiento. En el informe de las pruebas se describirán con
el mayor detalle posible los efectos farmacológicos previsibles y los efectos secundarios
adversos. La evaluación de éstos se hará teniendo en cuenta que los animales empleados
pueden ser muy valiosos.
El medicamento se administrará al menos por la vía recomendada.
C.      Resistencia
Cuando se trate de medicamentos empleados en la prevencton o tratamiento de
enfermedades infecciosas o infestaciones parasitarias en animales, se informará de la
aparición de organismos resistentes.
CAPÍTULO 11
REQUISITOS CLÍNICOS
l.      Principios generales
        Los ensayos clínicos tienen por objeto mostrar o probar el efecto del
        J!ledicamento veterinario tras la administración de la dosis recomendada y
        establecer las indicaciones y contraindicaciones en función de la especie, edad,
        raza y sexo, las instrucciones de uso y cualquier posible efecto secundario, ··así
        como la inocuidad y tolerancia en condiciones normales de uso.
        Salvo debida justificación, los ensayos clínicos se realizarán con animales testigo
        (ensayos clínicos controlados). El efecto obtenido se comparará con el efecto de
       un placebo, con la ausencia de tratamiento o con el.efecto de un medicamento
        autorizado del que conste el valor terapéutico. Se informará de todos los
        resultados obtenidos, ya sean positivos o negativos.
       Se explicarán los métodos empleados para el diagnóstico y se clasificarán los
        resultados siguiendo criterios clínicos convencionales o cuantitativos. Se
        utilizarán métodos estadísticos apropiados que deberán justificarse.
                                                        92
 ---pagebreak---        Cuando se trate de un medicamento veterinario utilizado fundamentalmente como      81/852/CEE
       estimulante de la producción, se prestará especial atención:                       ANEXO
                                                                                          (modificación resultante
              al rendimiento del producto animal,                                         de 92/18/CEE artículo 1)
                                                                                          (adaptado)
              a la calidad del mismo (cualidades organolépticas, nutritivas, higiénicas y
              tecnológicas),
              a la eficacia nutritiva y al crecimiento del animal,
              al estado general de salud del animal.
       Los datos experimentales deberán confirmarse con los datos obtenidos en
       condiciones prácticas de campo.
       Cuando el solicitante pueda probar que no está en condiciones de proporcionar
       una información exhaustiva sobre el efecto terapéutico en relación con
       determinadas indicaciones terapéuticas:
       a)     bien porque el medicamento de que se trate esté indicado en casos tan
              poco_ comunes que razonablemente no quepa esperar del solicitante unos
              datos exhaustivos,
       b)     bien porque no se pueda facilitar una información exhaustiva en el estado
              de los conocimientqs científicos del momento,
       la concesión de la autorización de comercialización podrá quedar supeditada
     ( solamente al cumplimiento de las siguientes condiciones:
       a)     el medicamento de que se trate se suministrará sólo por prescripción
              veterinaria y, en determinados casos, se administrará exclusivamente bajo
              estricto control veterinario,
       b)     el prospecto y cualquier otra información deberán indicar al veterinario
              que la información disponible sobre el medicamento en determinados
              aspectos - que se especificarán - es, por el momento, incompleta.
2. ·   Realización de los ensayos
       Todos los ensayos clínicos veterinarios se realizarán con arreglo a un protocolo
       de prueba pormenorizado que deberá consignarse por escrito antes de iniciar el
       ensayo. Durante la elaboración de todo protocolo de prueba y a lo largo de la
       realización de ésta, se tendrá en cuenta en todo momento el bienestar de los
       animales de experimentación, aspecto que será objeto de supervisión veterinaria.
       Se exigirán sistemáticamente procedimientos escritos preestablecidos referentes a
       la organización, realización, recopilación de .datos, documentación y
       comprobación de los ensayos clínicos.
                                                          93
 ---pagebreak---        Antes de empezar cualquier ensayo, será necesario obtener y, acreditar               81/852/CEE
       documentalmente el consentimiento con conocimiento de causa del propietario de       ANEXO
       los animales que se vayan a utilizar en el ensayo. En particular, se infonnará por   (modificación resultante
       escrito al propietario de los animales acerca de las consecuencias de la             de 92/18/CEE artículo 1)
       participación en el ensayo por. lo que se refiere al destino posterior de los        (adaptado)
       animales tratados o a la obtención de productos alimenticios a partir de los
       mismos. En la documentación del ensayo se incluirá una copia de dicha
       notificación, fechada y refrendada por el propietario del animal.
       A menos que la prueba se realice según un método ciego, las disposiciones de los
       artículos 58, 59 y 60 relativos al etiquetado de medicamentos veterinarios serán
       aplicables por analogía al etiquetado de las fonnulaciones que se vayan a utilizar
       en los ensayos clínicos veterinarios. En todos los casos, en el etiquetado deberá
       figurar de fonna visible e indeleble "uso exclusivo en ensayos clínicos
       veterinarios".
CAPÍTULO 111
DA TOS Y DOCUMENTOS
Como en todo trabajo científico, el expediente sobre la eficacia deberá incluir una
introducción en la que se defina el objeto, junto con la documentación bibliográfica
apropiada.
Todos los datos preclínicos y clínicos deberán, ser lo suficientemente detallados para
pennitir un análisis objetivo. Se incluirán todos los estudios y ensayós, ya sean
favorables o desfavorables al solicitante .
                                         .
l.     Relación de las observaciones preclínicas
       Cuando sea posible, se aportarán datos sobre los resultados de:
       a)      las pruebas que pongan de manifiesto las acciones farmacológicas;
       b)      las pruebas que evidencien los mecanismos fannacológicos responsables
               del efecto terapéutico;
       e)      las pruebas que demuestren los principales procesos farmacocinéticos.
       Si, durante la reali'zación de las pruebas, aparecieran resultados inesperados, será
       necesario describirlos.
                                                         94
 ---pagebreak--- Además, en todos los estudios preclínicos se incluirán los documentos siguientes:     81/852/CEE
                                                                                      ANEXO
a)     un resumen;                                                                    (modificación resultante
                                                                                      de 92/18/CEE artículo 1)
b)     un plan experimental detallado con la descripción de los métodos, aparatos     (adaptado)
       y material utilizados, la identificación de los animales, su especie, su edad,
       peso, sexo, número y raza o linaje, la dosificación, vía y pauta de
       administración;
e)     una discusión objetiva de los resultados obtenidos, cuando proceda;
d)     una discusión objetiva de los resultados obtenidos que proporcione
       conclusiones sobre la inocuidad y la eficacia del producto.
Deberá explicarse la omisión total o parcial de estos datos.
2.1.   Relación de las observaciones clínicas
       Todos los investigadores deberán proporcionar la información en fichas
       individuales cuando el tratamiento sea individual y en fichas colectivas
       cuando el tratamiento sea colectivo.
       Los datos se facilitarán de la siguiente manera:
       a)     nombre, dirección, función y cualificación del investigador
              responsable;
       b)     lugar y fecha en que se realiza el tratamiento; nombre y dirección
              del propietario de los animales;
     · e)     pormenores del protocolo de prueba que incluyan una descripción
              del método empleado, con los aspectos que garanticen el carácter
              aleatorio y ciego, la vía y pauta de administración, la dosificación,
              la identificación de los animales de experimentación, la especie,
              raza o linaje, la edad, el peso, el sexo y el estado fisiológico;
       d)     método de cría y alimentación, con indicación de la composición de
              los alimentos y de la naturaleza y cantidad de todos los aditivos que
              contengan los alimentos;
       e)     historia clínica (con toda la información posible), aparición y
              evolución de enfermedades intercurrentes;
       t)     diagnóstico y métodos empleados;
       g)     síntomas y gravedad de la enfermedad, de acuerdo con criterios
              convencionales, si ello fuera posible;
       h)     identificación detallada de la formulación utilizada en el ensayo
              clínico;
                                                   95
 ---pagebreak--- i)      dosificación del medicamento, modo y vía de administración,           81/852/CEE
        posología y, en su caso, precauciones que se hayan tomado durante     ANEXO
        la administración (duración de la inyección, etc.);                   (modificación resultante
                                                                              de 92/18/CEE artículo i)
j)      duración del tratamiento y periodo de observación posterior;          (adaptado)
k)      todos los datos sobre los medicamentos que se hayan administrado
        durante el período de observación (además del medicamento objeto
        de estudio), bien previamente, bien simultáneamente al producto en
        estudio, en cuyo caso se detallarán las interacciones observadas;
1)      todos los resultados de los ensayos clínicos (incluyendo los
        resultados desfavorables o negativos) junto con una exposición de
        las observaciones clínicas y los resultados de las pruebas objetivas
        de actividad (análisis de laboratorio, pruebas funcionales)
        necesarios para evaluar la solicitud; se describirán las técnicas que
        se hayan empleado y se explicarán las variaciones de los resultados
        (por eJemplo, variantes metodológicas, diferencias individuales o
        influencia de la medic;:ación); la comprobación del efecto
        farmacodinámico en el animal no bastará por sí sola para justificar
        conclusión ~obre el efecto terapéutico;
m)      toda la información relativa a cualquier efecto involuntario
        observado, nocivo o no, así como las medidas consiguientes que se
        hayan adoptado; en la medida de lo posible, se investigará la
        relación causa-efecto;
n)      efectos en la producción de los animales (por ejemplo, puesta de
        huevos, producción de leche y función reproductora);
o)      la incidencia en la calidad de los productos alimenticios
        procedentes de animales tratados, en particular cuando se trate de
        medicamentos empleados para estimular la producción;
p)      una conclusión sobre cada caso individual, o colectivo cuando el
        tratamiento lo haya sido.
 Cualquier omisión de datos mencionados en las letras a) a p) deberé\ estar
 debidamente justificada.
 El titular de la autorización de comercialización del medicamento
 veterinario velará por que la documentación original, que constituye la
 base de la información facilitada, se conserve durante cinco años, como
 mínimo, desde el momento en que se retire la autorización.
                                           96
 ---pagebreak---    2.2.   Resumen y conclusiones de las observaciones clínicas                          81/852/CEE
                                                                                        ANEXO
          Se hará un resumen sinóptico de las pruebas y los resultados de cada          (modificación resultante
          ensayo clínico, que incluirá:                                                 de 92/18/CEE artículo 1)
                                                                                        (adaptado)
          a)     el número de testigos, el número de animales tratados, de forma
                 individual o colectiva, y un desglose según la especie, raza o linaje,
                 edad y sexo;
          b)     el número de animales cuyo estudio haya sido interrumpido antes
                 del final, y los motivos de dicha interrupción;
          e)     para los animales testigo, la información siguiente:
                         si no han sido sometidos a tratamiento,
                         si han recibido un placebo,
                         si han recibido otro medicamento autorizado de efecto
                         conocido,
                         si han recibido la sustancia activa objeto de estudio según-
                         otra formulación o por otra vía;
          d)     la frecuencia de las reacciones adversas observadas;
          e)     observaciones relativas a la incidencia sobre la producción (por
                 ejemplo, puesta de huevos, producción de leche, función
                 reproductora y calidad del producto alimenticio);
          f)     los datos sobre los animales de experimentación que presenten
                 susceptibilidades particulares en razón de su edad, modo de cría,
                 alimentación o destino, o cuyo estado fisiológico o patológico
                 requiera una atención especial;
          g)     un análisis estadístico de los resultados, cuando así lo exija la
                 programación de los ensayos.
          Por último, el investigador sacará conclusiones generales basándose en los
          resultados experimentales, y se pronunciará sobre la inocuidad del
          medicamento en las condiciones de uso propuestas, el efecto terapéutico y
          toda información pertinente acerca de las indicaciones y
          contraindicaciones, la posología y la duración media del tratamiento y, en
          su caso, las interacciones observadas con otros medicamentos o aditivos
          alimentarios, así como las precauciones particulares que deban tomarse
          durante el tratamiento y los síntomas clínicos de sobredosificación.
          Cuando se trate de asociaciones fijas de medicamentos, el investigador
          deberá también sacar conclusiones relativas a la inocuidad y eficacia del
          producto en comparación con la administración de las distintas sustancias
          activas por separado.·
3. Informe pericial final
   El informe pericial final incluirá un análisis crítico pormenorizado de todos los
   datos preclíni~os y clínicos a la luz del estado de los conocimientos científicos en
   el momento en que se efectúe la solicitud, junto con un resumen detallado de los
   resultados de las pruebas y ensáYos presentados y referencias bibliográficas
   precisas.
                                                     97
 ---pagebreak---                                           TÍTULO 11                                          81/852/CEE
                                                                                             ANEXO
             Requisitos relativos a los medicamentos veterinarios inmunológicos              (modificación resultante
                                                                                             de 92/ 18/CEE artículo 1)
                                                                                             (adaptado)
 Sin perjuicio de los requerimientos especiales establecidos por la legislación comunitaria
.para el control y la erradicación de la enfermedad del animal, los sigu-ientes
 requerimientos se aplicarán a los productos veterinarios inmunol~gicos.
 PARTE 5
 RESUMEN DEL EXPEDIENTE
 A.      DA TOS ADMlNISTRA TI VOS
 El medicamento veterinario inmunológico objeto de la solicitud deberá identificarse por
 su nombre y el nombre de las sustancias activas, junto con la potencia, la forma
 fannacéutica, el método y la vía de administración y la descripción de la presentación
 final de venta del producto.
 Se hará constar el nombre y domicilio del solicitante, junto con el nombre·y dirección
 del fabricante y emplazamientos que intervienen en las distintas fases de la producción
 (incluido el fabricante del producto tenninado y el fabricante o fabricantes de la
 sustancia o las sustancias activas así como, cuando proceda, el nombre y domicilio del
 importador.
 El solicitante comunicará el número y el título de los volúmenes de documentación que
 envía en apoyo de la solicitud e indicará, en su caso, las muestras que adjunta.
 Se adjuntará a los datos administrativos un documento que acredite que el fabricante está
 autorizado a fabricar medicamentos veterinarios inmunológicos, según la definición del
 artículo 44 (con una breve descripción de las instalaciones de producción y la indicación
 del personal más importante y sus cualificaciones). Por otra parte, se incluirá la relación
 de organismos manejados en las instalaciones de producción.
 El solicitante presentará la relación de los países en los que se haya concedido
 autorización, copias de todos los resúmenes de características del producto de acuerdo
 con el artículo 14 de la presente, en la fonna aprobada por los Estados miembr~s. y la
 lista de países en que se haya presentado la solicitud.
 B.      RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
 El solicitante propondrá un resumen de las características del producto, de conformidad
 con el artículo 14.
 Además, el solicitante deberá proporcionar una o varias muestras o maquetas de la
 presentación de venta del medicamento veterinario. inmunológico, junto con un
 prospecto, cuando éste sea· necesario.
                                                          98
 ---pagebreak--- c.      INFORMES PERICIALES                                                                81/852/CEE
                                                                                           ANEXO
De conformidad con los apartados 2 y 3 del artículo 15, todos los aspectos de la           (modificación resultante
documentación deberán ir provistos de informes periciales.                                 de 92/18/CEE artículo 1)
                                                                                           (adaptado)
Cada informe pericial consistirá en una evaluación crítica de las distintas pruebas o
ensayos, realizados de conformidad con la presente Directiva, y deberá poner de
manifiesto todos los datos pertinentes para la evaluación. El perito deberá indicar si, en
su opinión, el producto de que se trate ofrece garantías suficientes en cuanto a calidad,
inocuidad y eficacia: Un resumen objetivo no será suficiente.
Todos los datos importantes se resumirán en un apéndice del informe pericial, siempre
que sea posible en forma de cuadros o gráficos. El informe pericial y los resúmenes
contendrán referencias precisas a la información que figura en la documentación
principal.
Cada informe pericial será elaborado por una persona con la debida formación y
experiencia. El perito lo firmará y fechará y se adjuntará una breve reseña sobre la
titulación, formación y experiencia profesional del perito. Se hará constar la relación
profesional que guarda el perito con el solicitante.
PARTE 6
ENSAYOS ANALÍTICOS (FISICOQUÍMICOS, BIOLÓGICOS O
MICROBIOLÓGICOS) DE LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS
INMUNOLÓGICOS
Todos los procedimientos analíticos estarán en consonancia con los avances científicos
más recientes y se tratará de procedimientos validados; se proporcionarán los resultados
de los estudios de validación.
Todos los procedimientos analíticos deberán describir.se de forma detallada, con objeto
de que puedan reproducirse en las pruebas de control ·que se efectúen a solicitud de las
autoridades competentes; deberá asimismo describirse con el necesario detalle todo
aparato o equipo especial que pueda utilizarse, acompañando la descripción, cuando sea
posible, de esquemas. La fórmula de los reactivos deberá completarse, en su caso, con el
método de fabricación. En el caso de procedimientos analíticos incluidos en la
Farmacopea europea o en la farmacopea de un Estado miembro, esta descripción podrá
sustituirse por una referencia precisa a la farmacopea en cuestión.
                                                        99
 ---pagebreak--- A.     COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA                                             81/852/CEE
                                                                                          ANEXO
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de                  (modificación resultante
comercialización según lo dispuesto en la letra e) del apartado 3 del artículo 12 se      de 92/ 18/CEE artículo 1)
presentarán con arreglo a las siguientes disposiciones.                                   (adaptado)
1.     Composición cualitativa
       Se entenderá por "composición cualitativa" del medicamento veterinario
       inmunológico la designación o descripción de todos sus componentes:
              la sustancia o sustancias activas,
              los componentes de los adyuvantes,
              el componente o componentes del exctptente, cualquiera que sea su
              naturaleza o la cantidad utilizada, incluyendo los conservantes,
              estabilizantes, emulgentes, colorantes, correctores del sabor, agentes
              aromáticos, marcadores, etc,
              los componentes de la fonna farmacéutica administrada a los animales.
       Esta infonnación deberá complementarse con cualquier dato útil sobre el envase
       y, en su caso, el tipo de cierre, y deberán describirse también detalladamente los
       dispositivos que se vayan a emplear para utilizar o administrar el medicamento
       veterinario inmunológico y que se suministren junto con él.
2.     Sin perjuicio de lo dispuesto en la letra e) del apartado 3 del artículo 12, se
       entenderá por "tenninología usual" para la designación de los componentes de los
       medicamentos veterinarios inmunológicos:
              cuando se trate de productos que figuren en la Fannacopea europea o, en
              su defecto, en la fannacopea nacional de uno de los Estados miembros, la
              denominación principal de la monografía correspondiente, que será
              obligatoria para todas estas sustancias, con referencia a la fannacopea de
              que se trate,
              para los restantes productos, la denominación común internacional
              recomendada por la Organización Mundial de la Salud, que podrá ir
              acompañada de otra denominación común o, en su defecto, de la
              denominación científica exacta; los productos que carezcan de
              denominación común internacional o de denominación científica exacta se
              designarán. mediante referencia a su origen y modo de obtención,
              completándose estos datos con cualquier otra observación de utilidad, si
              ello fuera necesario,
              para las materias colorantes, la designación por el indicativo "E" que les
              atribuye la Directiva 78/25/CEE.
                                                        100
 ---pagebreak--- 3.     Composición cual-itativa                                                           81/8-52/CEE
                                                                                          ANEXO
       Para proporcionar la composición cuantitativa de las sustancias activas de un (modificación resultante
       medicamento veterinario inmunológico, será preciso especificar siempre que sea de 92/18/CEE artículo 1)
       posible el número de microorganismos, el contenido proteínico específico, la· (adaptado)
       masa, el número de UI o unidades de actividad biológica, bien por dosis o por
       unidad de volumen, y, respecto al adyuvante y los componentes del excipiente, la
       masa o el votumen de cada uno de ellos, teniendo en cuenta aebidamente lo
       especificado en la sección B.
       Se utilizarán. las unidades internacionales de actividad bie1tógica que se hayan
       definido.
       Las unidades de actividad biológica de las que no existan datos publicados se
       expresarán de forma que se proporcione información inequívoca sobre la
       actividad de los ingredientes, por ejemplo exponiendo el efecto inmunológico en
       que se basa e·l método de determinación de la dosis.
4.     Desarrollo farmacéutico
       Se explicará la elección de la composición, los. componentes y el recipiente, y se
       justificará con datos científicos relativos al desarrollo galénico. La eventual
       sobredosificación deberá indicarse y justificarse. Deberá demostrarse la eficacia
       del sistema de conservación.
B.     DESCRIPCIÓN DEL MÉTODO DE FABRICACIÓN DEL PRODUCTO
       TERMINADO
La descripción del método de fabricación que, conforme a lo establecido en la letra d)
del apartado 3 del artículo 12, deberá acompañar a la solicitud de autorización de
comercialización se redactará de forma que proporcione una descripción adecuada d<: la
naturaleza de las operaciones efectuadas.
Con este fin, dicha descripción deberá incluir como mínimo:
       las diversas fases de la fabricación (incluyendo los procesos de purificación) de
       fonna que pueda evaluarse la reproducibilidad del proceso de-fabricación y de los
       riesgos de efectos negativos sobre los productos tenninados~ com'O la
       contaminación microbiológica,
       en caso de fabricación continua, infonnación completa sobre las medidas
       adoptadas para garantizar la homogeneidad y la constancia de cada lote de
       producto tenninado~
       las sustancias que no puedan recuperarse a lo largo de la fabricación,
       dat'Os sobre la mezcla, con la composición cuantitativa de tudas las sustancias
       utilizadas,
       indicación de la fase de fabricación en la que se toman muestras para realizar
       controles durante el p·roceso.
                                                       101
 ---pagebreak--- c.     PRODUCCIÓN Y CONTROL DE LOS MATERIALES DE PARTIDA                                   81/852/CEE
                                                                                           ANEXO
A los efectos de la presente sección. se entenderá por "materiales de partida" todos los   (modificación resultante
componentes utilizados en la producción del medicamento veterinario inmunológico.          de 92118/CEE artículo i)
Los cultivos medios usados para la producción de la sustancia activa son considerados      (adaptado)
como un único material de partida.
En el caso de:
        una sustancia activa que no esté descrita en la Farmacopea europea ni en la
        fannacopea de algún Estado miembro, o de
        una sustancia activa descrita en la Fannacopea europea o en la fannacopea de un
        Estado miembro, si se prepara siguiendo un método que pueda dejar impurezas
        no mencionadas en la monografia de la fannacopea y cuya calidad no pueda ser
        controlada convenientemente por esta monografía,
que haya sido fabricada por una persona distinta del solicitante, éste último podrá
disponer que el fabricante de dicha sustancia activa proporcione directamente ,a las
autoridades competentes la descripción detallada del método de fabricación, del control
de calidad durante la fabricación y de la validación del proceso. En este caso, sin
embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan
resultar necesarios para que este último pueda asumir la responsabilidad del
medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito ante el solicitante a
garantizar la constancia de los lotes y a no modificar el proceso de fabricación o las
especificaciones sin haberle infonnado. Se deberán presentar a las autoridades
competentes los dat~s y documentos necesarios en apoyo de solicitud de modificación
de este tipo.
En los datos y. documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de.
comercialización con arreglo a las letras i) y j) del artículo 12 y al apartado l del
artículo 13, deberán figurar los resultados de las pruebas relativas al control de calidad
de todos los componentes utilizados. Estos datos y documentos se presentarán con
arreglo a las prescripciones siguientes.
l.      Materiales de partida inscritos en las fannacopeas
        Las monografias de la Fannacopea europea serán aplicables a todos los productos
        que figuren en ella.
        Para los restantes productos, cada Estado miembro podrá exigir la observancia de
        su fannacopea nacional en relación con los productos que se fabriquen en su
        territorio.
        A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del
        artículo 12, será suficiente la confonnidad de los componentes respecto a las
        prescripciones de la Fannacopea europea o de la fannacopea de uno· de los
        Estados miembros. En estos casos, la descripción de los métodos de análisis
        podrán sustituirse por una referencia detallada a la fannacopea de que se trate.
                                                         102
 ---pagebreak---    Cuando una sustancia no esté descrita en la Farmacopea europea ni en la              81/852/CEE
   farmacopea nacional correspondiente, podrá permitirse hacer referencia a             ANEXO
   farmacopeas de terceros países; en tal caso, deberá presentarse la monografía,       (modificación resultante
   acompañada, en caso necesario, por una traducción de la que será responsable el      de 92/18/CEE artículo 1)
   solicitante.                                                                         (adaptado)
   En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que se establecen
   en la Directiva 78/25/CEE.
   Las pruebas sistemáticas que se realicen en cada lote de materiales de partida
   deberán lleYbrse a cabo tal y como estén descritas en la solicitud de autorización
   de comercialización. Si se utilizan pruebas distintas de las mencionadas en la
   farmacopea, deberá probarse que . las materias primas corresponden a las
   exigencias de calidad de dicha farmacopea.
   En aquellos casos en que la especificación u otras disposiciones incluidas en una
   monografía de la Farmacopea europea o en la farmacopea nacional de un Estado
   miembro no sea suficiente para garantizar la calidad del producto, las autoridades
   competentes podrán exigir especificaciones más apropiadas al titular de la
   autorización de comercialización del producto.
   Las autoridades competentes informarán de ello a las autoridades responsables de
   la farmacopea de que se trate. El titular de la autorización de comercialización del
   producto comunicará a las autoridades responsables de dicha farmacopea los
   pormenores de la pretendida insuficiencia y las especificaciones adicionales que
   se hayan aportado.
   Cuando un material de partida no está descrito ni en la Farmacopea europea ni en
   la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga la mono-grafía de
   la farmacopea de un tercer país; en estos casos, el solicitante presentará un
   ejemplar de la monografía acompañada, cuando sea necesario, de la validación de
   los procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, en su caso, de una
   traducción. En el caso de sustancias activas, deberá demostrarse la suficiencia de
   la monografía para controlar adecuadamente la calidad de dichos principios.
2. Materiales de partida no inscritos en una farmacopea
   2.1.    Materiales de partida de origen biológico
           La descripción se presentará en forma de monografía.
           Siempre que sea posible, la producción e~ vacunas se basará en un sistema
           de lote de inóculo y en bancos de células reconocidos. En caso de
           producción de medicamentos veterinarios inmunológicos consistentes en
           sueros, se indicará el origen, el estado sanitario general y la situación
           inmunológica de los animales productores de alimentos; se utilizarán
           mezclas definidas de materiales de partida.
           Deberán describirse y documentarse el origen y la historia de los
           materiales de partida. En caso de materiales de partida procedentes de
           ingeniería genética, esta información incluirá aspectos como la descripción
           de las células o cepas de partida, la construcción del vector de expresión
           (denominación, origen, función del replicón, estimulador del promotor y
           otros elementos reguladores), control de la secuencia de ADN o ARN
           insertada efectivamente, secuencias de oligonucleótidos del vector
           plasmídico en las células, plásmido utilizado para la contransfección,
           genes añadidos o suprimidos, propiedades biológicas de la construcción
           final y los genes expresados, número de copias y estabilidad genética.
                                                     103
 ---pagebreak---          Se comprobará la identidad y la posible presencia de agentes adventicios     81/852/CEE
         en todos los materiales de inóct,Jlo, incluyendo los bancos celulares y el   ANEXO
        .suero de partida para la producción de antisueros.                           (modificación resultante
                                                                                      de 92/18/CEE artículo 1)
         Se dará información sobre todas las sustancias de origen biológico           (adaptado)
         utilizadas en cualquier fase del proceso de fabricación. Esta información
'f
         incluirá:
                 datos sobre el origen de los materiales,
                 datos sobre cualquier transformación, purificación o inactivación
                 realizada, así como sobre la validación de estos procesos y los
                 controles durante los mismos,
                 datos sobre pruebas de detección de la contaminación realizadas
                 con cada lote de las sustancias.
         Si se detecta o sospecha la presencia de agentes adventicios, el material
         correspondiente se eliminará o se utilizará en casos muy excepcionales
         sólo si el posterior tratamiento del producto garantiza la eliminación o
         inactivación de dichos agentes; esta eliminación o inactivación deberá
         quedar demostrada.
         Si se utilizan bancos celulares, habrá que demostrar que las características
         de las células se mantienen sin cambios hasta el pase utilizado
         directamente en la producción.
         En el caso de vacunas atenuadas vivas, deberá demostrarse la estabilidad
         de las características de atenuación del inóculo.
         En caso necesario, deberán proporcionarse a las autoridades competentes
         muestras del material biológico de partida o de los reactivos utilizados en
         los métodos de ensayo, a fin de que dichas autoridades puedan disponer la
         realización de las pruebas necesarias de comprobación.
   2.2.  Materiales de partida de origen no biológico
         La descripción se presentará en forma de monografía con los siguientes
         encabezamientos:
                 el nombre del material de partida que cumpla los requisitos del
                 punto 2 de la sección A irá acompañado por sus sinónimos
                 comerciales o científicos,
                 la descripción del material de partida, establecida de forma similar
                 a la utilizada en las descripciones de la Fannacopea europea,
                 la función del material de partida,
                 métodos de identificación,
                 la pureza se describirá en relación con la cantidad ·total de
                 impurezas previsibles, especialmente las que puedan tener un
                 efecto nocivo y, cuando sea necesario, las que puedan afectar
                 negativamente a la estabilidad del medi~amento o distorsionar los
                 resultados analíticos, teniendo en cuenta la combinación de
                 sustancias a que se refiere la aplicación. Se indicará una breve
                 descripción de las pruebas realizadas para establecer la pureza de
                 cada lote del material de partida,
                                                    104
 ---pagebreak---                         cualquier precaución que pueda ser necesaria durante el             81/852/CEE
                        almacenamiento del material de partida y, en su caso, su período de ANEXO
                        validez.                                                            (modificación resultante
                                                                                            de 92/ 18/CEE artículo 1}
D.       PRUEBAS DE CONTROL EFECTUADAS DURANTE LA PRODUCCIÓN                                (adaptado)
         l.     Los datos y documentos que se adjunten a una solicitud de autorización de
                comercialización, con arreglo a las letras i) y j) del apartado 3 del
                artículo 12 y al apartado 1 del artículo 13, incluirán en particular datos
                relativos a las pruebas de control que se realicen con los productos
                intermedios, a fin de comprobar la constancia del proceso de producción y
                del producto final.
        2.      En caso de vacunas inactivadas o detoxificadas, la inactivación o
                detoxificación se comprobarán durante cada tanda de producción
                inmediatamente después de realizar el proceso de inactivación o
                detoxificación.
E.      PRUEBAS DE CONTROL DEL PRODUCTO TERMINADO
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de
comercialización en cumplimiento de lo dispuesto en las letras i) y j) del apartado 3 del
artículo 12 y el apartado 1 del artículo 13, deberán incluir aquellos que se refieran a los
controles efectuados coil el producto terminado. Cuando haya monografías adecuadas, si
se utilizan métodos de prueba y límites distintos de los mencionados en las monografías
de la Farmacopea europea o, en su defecto, de la farmacopea nacional de un. Estado
miembro, deberá demostrarse que el producto terminado, si se sometiera a prueba con
arreglo a estas monografías, cumpliría los requisitos de calidad establecidos en dicha
farmacopea para la forma farmacéutica correspondiente. La solicitud de autorización de
comercialización presentará una relación de estas pruebas que se realizarán con muestras
representativas de cada lote del producto terminado. Se indicará la frecuencia de las
pruebas que no se realicen con cada lote. Se indicarán también límites para la
aprobación.
l. .    Características generales del producto terminado
        Entre las pruebas del producto terminado se incluirán determinados controles de
        las características generales del mismo, incluso aunque dichas pruebas se hayan
        realizado durante el proceso de fabricación.
        Estas pruebas de control se referirán, síempre que sea procedente,~ a la
        determinación de 1~ masas medias y las desviaciones máximas, a las pruebas
        mecánicas, físicas, químicas o microbiológicas y a las características físicas como
        la densidad, pH, índice de refracción, etc. En cada caso concreto, el solicitante
        deberá establecer· las especificaciones y límites de confianza adecuados para cada
        una de estas características.
2.      Identificación y determinación del principio o principios activos
        En todas las pruebas, la descripción de las técnicas de análisis del producto
        terminado se establecerá con el suficiente- detalle para permitir su fácil
        reproducción.
        La determinación de la actividad biológica del principio o principios activos se
        realizará bien con una muestra representativa del lote de fabricación o bien con
        un número determinado de dosis analizadas aisladamente.
                                                         105
 ---pagebreak---      En caso necesario, también se realizará una prueba específica de identificación.     81/852/CEE
                                                                                          ANEXO
     En ciertos casos excepcionales en que la determinación de las sustancias activas,    (modificación resultante
     por ser muy numerosas o estar presentes sólo en pequeñísimas proporciones,           de 92/18/CEE artículo 1)
     requiera investigaciones muy complejas y difíciles de realizar en cada lote de       (adaptado)
     fabricación, podrá omitirse la determinación de una o más sustancias activas en el
   · producto terminado, con la condición expresa de que estas determinaciones se
     efectúen en fases intermedias del proceso de producción que estén lo más cerca
     posible del final de dicho proceso. Esta excepción no podrá extenderse a la
     caraéterización de dichas sustancias. Esta técnica simplificada deberá completarSe
     con un método de evaluación cuantitativa que permita a las a~toridades
     competentes comprobar que el medicamento veterinario inmunológico
     corresponde a su fórmula después de su comercialización.
3.   Identificación y determinación de los adyuvantes
     En la medida en que se disponga de métodos de ensayo, deberá verificarse en el
     producto terminado la cantidad y la naturaleza del adyuvante y stis componentes.
4.   Identificación y determinación de los componentes del excipiente
     En la medida de lo necesario, el excipiente o excipientes serán objeto de, como
     mínimo, pruebas de identificación.
     La técnica propuesta para la identificación de los colorantes deberá permitir la
     verificación de que dichos colorantes están autorizados con arreglo a la
     Directiva 78/25/CEE.
     Los agentes conservantes serán sometidos obligatoriamente a una prueba de
     límite superior y de límite inferior; cualquier otro componente del excipiente que
     pueda producir una reacción adversa se someterá obligatoriamente a una prueba
     de límite superior.
5.   Pruebas de inocuidad
     Aparte de los resultados presentados con arreglo a la parte 7 del presente Anexo,
     deberán indicarse datos sobre las pruebas de inocuidad. Estas pruebas ·consistirán
     preferentemente en ·estudios de sobredosificación realizadaS en, al rrienos, una de.
     las especies diana más sensibles y siguiendo, al menos, la vía de administración
     recomendada que plantee el mayor riesgo.
6    Pruebas de esterilidad y pureza
     Deberán realizarse pruebas adecuadas para demostrar la ausencia de
     contaminación por agentes adventicios u otras sustancias, según la naturaleza del
     medicamento veterinario inmunológico, el método y las condiciones de
     fabricación.
                                                      106
 ---pagebreak--- 7. Inactivación                                                                        81/852/CEE
                                                                                       ANEXO
   Cuando corresponda, se realizará una prueba con el producto en el recipiente        (modificación resultante
   final para verificar la inactivación.                                               de 92/18/CEE artículo 1)
                                                                                       (adaptado)
8. Humedad residual
   Cada lote de producto liofilizado se someterá a una prueba de determinación de la
   humedad residual.
9. Constancia entre lotes
   Con el fin de garantizar que la eficacia del producto es reproducible entre lotes y
   demostrar la conformidad con las especificaciones, se realizarán pruebas de
   actividad en las sustancias activas basadas en métodos in vitro o in vivo~
   incluyendo materiales de referencia adecuados siempre que sea posible, con cada
   masa final a granel o cada lote de producto terminado, con límites de confianza
   adecuados; en circunstancias excepcionales, la comprobación de la actividad
   podrá realizarse en una fase intermedia del proceso de producción, lo más cerca
   posible del final de dicho proceso.
F. PRUEBAS DE ESTABILIDAD
   Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de
   comercialización, de acuerdo con las letras t) e i) del apartado 3 del artículo 12,
   se presentarán con arreglo a las indicaciones siguientes.
   Deberán describirse las pruebas realizadas que hayan permitido determinar et
   período de validez propuesto por el solicitante. Estas pruebas serán siempre
   estudios de tiempo real, se realizarán con un número suficiente de lotes
   producidos con arreglo al proceso de producción descrito y con productos
   almacenados en el envase o envases finales y se incluirán pruebas de estabilidad
   biológica y fisicoquímica.
   Las conclusiones incluirán los resultados de los análisis y justificarán el periodo
   de validez propuesto en todas las condiciones propuestas de almacenamiento.
   Cuando se trate de premezclas para alimentos, también se incluirá la información
   necesaria sobre el período de validez del producto en las diferentes fases de
   mezcla, cuando se mezcle con arre~lo a las instrucciones de uso recomendadas.
   Si un producto terminado tiene que reconstituirse previamente a su
   administración, deberán indicarse los pormenores· relativos a los períodos de
   validez propuestos para el producto reconstituido según las instrucciones de uso.
   Deberán presentarse datos que justifiquen el período de validez propuesto para el
   producto reconstituido.
                                                    107
 ---pagebreak--- PARTE 7                                                                                 81/852/CEE
                                                                                        ANEXO
ESTUDIO DE LA INOCUIDAD                                                                 (modificación resultante
                                                                                        de 92/18/CEE artículo 1)
A.   INTRODUCCIÓN                                                                       (adaptado)
I.'  Las pruebas de inocuidad mostrarán los riesgos potenciales que pueden derivarse
     del medicamento veterinario inmunológico en las condiciones propuestas de
     utilización en los animales: dichos riesgos deberán evaluarse en relación con los
     posibles efectos beneficiosos del pr:oducto.
     Cuando los medicamentos veterinarios inmunológicos consistan en organismos
     vivos, especialmente los que puedan ser diseminados por los anim'ales vacunados,
     deberá evaluarse el riesgo potencial que supongan para los animales de la misma
     o de cualquier otra especie que pueda exponerse.
2.   Los datos y documentos que acompañen a la solicitud de autorización de
     comercialización con arreglo a la letra j) del apartado 3 del artículo 12 y al
     apartado 1 del artículo 13 se presentarán de acuerdo con los requisitos de la
     siguiente sección B.
3.   Los Estados miembros se encargarán de que las pruebas de laboratorio se realicen
     de acuerdo con los principios de buenas prácticas de laboratorio establecidas en
     las Directivas 87/18/CEE y 88/320/CEE.
B.   REQUISITOS GENERALES
l.   Las pruebas de inocuidad se realizarán en la especie diana.
2.   La dosis utilizada consistirá en la cantidad de producto cuyo uso se recomiende y
     que contenga la máxima actividad o título considerado en la solicitud.
3.   Las muestras utilizadas para las pruebas de inocuidad se tomarán de un lote o
     lotes producidos con arreglo al proceso de fabricación descrito en la solicitud de
     autorización de comercialización.
                                                      108
 ---pagebreak--- C. PRUEBAS DE LABORATORIO                                                               811852/CEE
                                                                                        ANEXO
l. Inocuidad de la administración de una sola dosis                                     (modificación resultante
                                                                                        de 92/18/CEE artículo 1)
   El medicamento veterinario inmunológico se administrará a la dosis recomendada       (adaptado)
   y por todas las vías de administración recomendadas a animales de cada especie y
   categoría en las que se prevea utilizarlo, incluyendo animales de la edad míni·ma
   de administración. Los animales se observarán y examinarán para detectar signos
   de reacciones sistemáticas y locales. Cuando corresponda, estos estudios incluirán
   exámenes detallados microscópicos y macroscópicos del lugar de la inyección
   realizados tras la muerte del animal. Se registrarán otros criterios objetivos, como
   la temperatura rectal y mediciones de la producción.
   Los animales se observarán y examinarán hasta que ya no se puedan esperar más
   reacciones, pero en todos los casos el período de observación y examen durará al
   menos 14 días a partir de la administración.
2. Inocuidad de una sola administración de una sobredosis
   Se administrará por cada vía recomendada de administración a los animales de las
   categorías más sensibles de la especie diana una sobredosis del medicamento
   veterinario inmunológico. Los animales se observarán y examinarán para detectar
   signos de reacciones sistemáticas y locales. Se registrarán otros criterios
   objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producción.
   Los animales se observarán y examinarán durante un período mínimo de 14 días
   a partir de la administración.
3. Inocuidad de la administración repetida de una sola dosis
   Podrá ser necesario administrar repetidamente una sola dosis para poner de
   manifiesto los posibles efectos adversos inducidos por dicha admini.stración.
   Estas pruebas se realizarán con las categorías más sensibles de la especie diana,
   utilizando la vía de administración recomendada. -
   Los animales se ob.servarán y examinarán durante un período mínimo de 14 días
   a partir de la última administración para detectar los pósibles signos de reacciones
   sistémicas y locales. Se registrarán otros criterios objetivos, como la temperatura
   rectal y mediciones de la producción.
4. Examen de la función reproductora
   Se tendrá en cuenta un examen de la función reproductora cuando haya datos que
   sugieran que el material de partida del que deriva el producto pueda ser un factor
   de riesgo potencial. La función reproductora de machos y hembras, preftadas y no
   preftadas, se investigará con la dosis recomendada y utilizando cada una de las
   vías de administración recomendadas. También se investigarán los posibles
   efectos nocivos en la progenie, así como los efectos teratogénicos y abortivos.
   Estos estudios podrán fonnar parte de los estudios de inocuidad descritos en el
   punto l.
                                                     109
 ---pagebreak--- 5.   Examen de las funciones inmunológicas                                               81/852/CEE
                                                                                         ANEXO
     Cu~ndo    el medicamento veterinario inmunológico pueda afectar negativamente a     (modificación resultánte
     la respuesta inmune del animal vacunado o de su progenie, deberán realizarse        de 92/18/CEE artículo 1)
     pruebas adecuadas de las funciones inmunológicas.                                   (adaptado)
6.   Requisitos especiales para las vacunas vivas
6.1. Transmisión de la cepa de la vacuna
     Se investigará la transmisión de la cepa de la vacuna desde los animales diana
     vacunados a los no vacunados, utilizando la vía de administración recomendada
     que pueda dar lugar a la transmisión con mayor probabilidad. Además, podrá ser
     necesario investigar la transmisión a especies no diana que puedan ser muy
     sensibles a la cepa de la vacuna viva.
6.2. Distribución en el animal vacunado
     Se investigará la presencia del microorganismo en las heces, orina, leche, huevos
     y secreciones orales, nasales y de otro tipo. Además, podrá ser necesario realizar
     estudios sobre la distribución de la cepa de la vacuna en el cuerpo,. prestando
     especial atención a los lugares favoritos de replicación de microorganismo. En
     caso de vacunas vivas de enfermedades zoonóticas bien conocidas, destinadas a
     animales productores de alimentos será obligatorio realizar estos estudios.
6.3. Reversión a la virulencia de vacunas atenuadas
     La reversión a la virulencia se investigará con material procedente del pase que
     esté menos atenuado entre el inóculo original y el producto final. La vacunación
      inicial se realizará siguiendo la vía de administración recomendada que pueda
     producir con mayor probabilidad la reversión a la virulencia. Se llevarán a cabo al
     menos cinco pases seriados por animales de la especie diana. Si esto no es posible
     técnicamente porque el microorganismo no se replique adecuadamente, se
     llevarán a cabo tantos pases como sea posible en la especie diana. En caso
     necesario, podrá llevarse _a cabo la propagación in vitro del microorganismo entre
     pases in vivo. Los pases se realizarán por la vía de administración que pueda
     producir con mayor probabilidad la reversión a la virulencia.
6.4.  Propiedades biológicas de la cepa de la vacuna
     Puede ser necesario hacer otras pruebas para determinar con la mayor precisión
     posible las propiedades biológicas intrínsecas de la cepa de la vacuna (por
     ejemplo, neurotropismo).
6.5.  Recombinación o redistribución genómica de las cepas
     Se discutirá la probabilidad de recombinación o redistribución genómica con
     cepas silvestres o de otro tipo.
                                                     110
 ---pagebreak--- 7. Estudio de los residuos                                                             81/852/CEE
                                                                                       ANEXO
   En el caso de medicamentos veterinarios inmunológicos, nonnalmente no será          (modificación resultante
   necesario realizar un estudio de residuos. Sin embargo, cuando se utilicen          de 92~18/CEE artículo l)
   adyuvantes o conservantes en la fabricación de medicamentos veterinarios            (adaptado)
   inmunológicos, habrá que considerar la posibilidad de que quede algún residuo en
   los alimentos. En caso necesario, habrá que investigar los efectos de tales
   residuos. Asimismo, en caso de vacunas vivas de enfennedades zoonóticas, podrá
   ser necesario detenninar los residuos en el lugar de la inyección, además ·de los
   estudios descritos en el punto 6.2.
   Se presentará una propuesta de período de supresión y se discutirá su validez en
   relación con los estudios de residuos que se hayan realizado.
8. Interacciones
   Se indicará cualquier interacción conocida con otros productos.
D. ESTUDIOS DE CAMPO
   Salvo casos debidamente justificados, los resultados procedentes de estudios de
   laboratorio deberán cumplimentarse con datos que los apoyen procedentes de
   estudios de campo.
E. ECOTOXICIDAD
   El objetivo del estudio de la ecotoxicidad de un medicamento veterinario
   inmunológico consiste en evaluar los efectos nocivos que pueda ocasionar al
   medio ambiente el uso del producto, así como señalar las medidas de precaución
   que puedan ser necesarias para reducir tales riesgos.
   Será obligatorio realizar una evaluación de la ecotoxicidad en el caso de cualquier
   solicitud de autorización de comercialización de un medicamento veterinario
   inmunológico, salvo cuando se trate de solicitudes presentadas con arreglo al
   apartado j) del artículo 12 y al apartado 1 del artículo 13.
                                                     111
 ---pagebreak--- Esta evaluación deberá realizarse normalmente en dos fases.                           811852/CEE
                                                                                      ANEXO
La primera fase de la evaluación se realizará en todos los casos; el investigador     (modificación resultante
_evaluará la posible amplitud de la exposición del medio ambiente al producto o a     de 92/t 8/CEE artículo t)
sus sustancias activas o metabolitos importantes, teniendo en cuenta:                 _(adaptado)
         la especie diana y el tipo de uso recomendado (por ejemplo, medicación
       · colectiva o medicación a animales concretos),
         el método de administración, especialmente la medida en que sea probable
         que el producto pase directamente al medio ambiente,
         la posible excreción del producto o de sus sustancias ac;tivas o metabolitos
         importantes al medio ambiente por los animales tratados; persistencia en
         dichas excretas,
         la eliminación de productos residuales o no utilizados.
Cuando las conclusiones de la primera fase indiquen la posible exposición del
medio ambiente al producto, el solicitante pasará a la segunda fase y evaluárá la
posible ecotoxicidad del producto. Con este objetivo, se tendrá en cuenta la
amplitud y. duración de la exposición del medio ambiente al producto y la
 información sobre las propiedades fisicoquímicas, .farmacológicas o toxicológicas
del compuesto que se haya obtenido durante la realización de las demás pruebas
exigidas en virtud de la presente Directiva. Cuando sea necesario, se realizarán
estudios complementarios sobre el impacto del producto (suelo, agua, aire,
 sistemas acuáticos, organismos no diana).
 Estos estudios complementarios se realizarán de acuerdo con los tests de
 protocolos establecidos en el Anexo V de la Directiva 67/548/CEE o, donde un
 punto concreto· no esté adecuadamente cubie.rto por estos protocolos, de acuerdo
 con otros internacionalmente reconocidos sobre el medicamento veterinario
 inmunológico, los principios activos o los metabolitos excretados, según
 corresponda. El número y el tipo de las pruebas y los criterios para evaluarlas
 dependerán del estado de la ciencia en el momen~o en que se presente la solicitud.
                                                  112
 ---pagebreak--- PARTE 8                                                                                  811852/CEE
                                                                                         ANEXO
PRUEBAS DE LA EFICACIA                                                                   (modificación resultante
                                                                                         de 92/ 18/CEE articulo 1)
A.   INTRODUCCIÓN                                                                        (adaptado)
l.   El objetivo de las pruebas descritas en esta parte consiste en demostrar o
    confirmar la eficacia del medicamento veterinario inmunológico. Todas las
    declaraciones realizadas por el solicitante en relación con las propiedades, efectos
     y utilización del medicamento deberán estar plenamente justificadas por -los
     resultados de pruebas especificas incluidos en la solicitud de autorización de
     comercialización.
2.   Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de
    comercialización con arreglo a lo dispuesto en la letra j) apartado 3) del
     artículo 12 y el apartado 1 del artículo 13 deberán ajustarse a las siguientes
    disposiciones.
3.  Todos los ensayos clínicos veterinarios se realizarán con arreglo a un protocolo
    de prueba pormenorizado que deberá consignarse por escrito antes de iniciar el
    ensayo. Durante la elaboración de todo protocolo de prueba y a lo largo de la
     realización de ésta, se tendrá en cuenta en todo momento el bienestar de los
     animales de experimentación, aspecto que será objeto de supervisión veterinaria.
     Se exigirán sistemáticamente procedimientos escritos preestablecidos referentes a
     la organización, realización, recopil~ción de datos, documentación y
    comprobación de los ensayos clínicos.
4.  Antes de empezar cualquier ensayo, será necesario obtener y acreditar
    documentalmente el consentimiento con conocimiento de causa del propietario de
     los animales que se vayan a utilizar en el ensayo. En particular, se informará por
    escrito al propietario de los animales acerca de las consecuencias de la
    participación en el ensayo por lo que se refiere al destino posterior de los
    animales tratados o a la obtención de productos alimenticios a partir de los
     mismos. En la documentación del ensayo se incluirá una copia de dicha
     notificación, fechada y refrendada por el propietario del animal.
5.  A menos que la prueba se realice según un método ciego, las disposiciones de los
    artículos 58, 59 y 60 serán aplicables por analogía al etiquetado de l.as
     formulaciones que se vayan a utilizar en los ensayos clínicos veterinarios. En
    todos los casos, en el etiquetado deberá figurar de forma visible e indeleble "uso
    exclusivo en ensayos clínicos veterinarios".
B.   REQUISITOS GENERALES                                     •
l.   La selección de las cepas de la vacuna deberá basarse en datos epizoóticos.
2.   Las pruebas de eficacia realizadas en el laboratorio deberán ser pruebas
    controladas, con animales testigo no tratados.
                                                     113
 ---pagebreak---     En general, estas pruebas deberán ir acompai\adas por pruebas realizadas en              811852/CEE
    condiciones de campo, con animales testigo no tratados.                                  ANEXO
                                                                                             (modificación resultante
    Todas las pruebas deberán describirse con el suficiente detalle para que puedan          de 92/18/CEE articulo 1)
    reproducirse en pruebas de control, realizadas a instancia de lu autoridades             (adaptado)
    competentes. El investigador deberá demostrar la validez de todas las técnicas
    utilizadas. Todos los resultados se presentarán con la mayor precisión posible.
    Se indicarán todos los resultados·obtenidos, tanto si son favorables como si no.
3.  La eficacia de un medicamento veterinario inmunológico deberá demostrarse en
    relación con cada categoría de cada especie diana cuya vacunación se
    recomiende, utilizando cada una de las vias de administración recomendadas y
    siguiendo la posología propuesta. Deberá evaluarse adecuadamente la influencia
    que tengan sobre la eftcacia de una vacuna los anticuerpos adquiridos
     pasivamente y los procedentes de la madre. Cualquier declaración relativa a la
    aparición y duraeión de la protección deberá basarse en datos procedentes de
    estas pruebas.
4.   Deberá demostrarse la eficacia de cada uno de los componentes de los
     medicamentos veterinarios inmunológicos que -sean multivalentes o asociados. Si
     se recomienda que el producto se administre en asociación con otro medicamento
     veterinario o al mismo tiempo que éste, será necesario demostrar su
     compatibilidad.
5. . Siempre 'que un producto forme parte de un esquema de vacunación recomendado por
     el solicitante, deberá demostrarse el efecto inductor o de amplifteaCión o la aponación
     del medicamento a la efiCacia del conjunto del esquema.
6.   La dosis que deberá utilizarse será aquella cantidad de producto cuya utilización
     se recomiende y que contenga la actividad o concentración mínima para la que se
     presente la solicitud.
7.   Las muestras utifi~das en las pruebas de la eficacia se tomarán de un lote o lotes
     producidos con arreglo al proceso de fabricación descrito en la solicitud de
     autorización de comercialización.                                              ·
8.   Si se trata de medicamentos veterinarios inmunológicos de diagnóstico aplicados
     a los animales, el solicitante deberá indicar cómo hay que interpretar las
    ,reacciones causadas por el producto.
C.   PRUEBAS DE LABORA TORIO
l.   En principio, la demostración de la efic~:cia deberá realizarse en condiciones de
     laboratorio perfectamente c.ontroladas-mediante una prueba de provocación tras la
     administración del medicamento veterinario inmunológico a la especie diana en
     las condiciones de uso recomendadas. En la medida de lo posible, las condiciones
     en que se realizará la prueba de provocación deben ser similares a las condiciones
     naturales de la infección, por ejemplo respecto a la cantidad de microorganismos-
     de provocación y la vía de administración.
2.   A ser posible, deberá especificarse y documentarse el mecanismo ·inmunológico
     (humoral/mediado por células, inmunogJóbulinas generaJes/1~) que se
     desencadene tras la administración del medicamento veterinario inmunólogico a
     las especies diana siguiendo la via de administración recomendada.                   -·
                                                         114
 ---pagebreak--- D.      PRUEBAS DE CAMPO                                                                    81/852/CEE
                                                                                            ANEXO       .
 l.     Salvo casos justificados, los resultados de las pruebas de laboratorio deberán      (modificación resultante
        complementarse con datos procedentes de pruebas de campo.                           de 92/ 18/CEE artículo 1)
                                                                                            (adaptado)
2.      Si las pruebas de laboratorio no pueden demostrar la eficacia, podrá aceptarse la
        realización exclusiva de pruebas de campo.
PARTE9
DATOS Y DOCUMENTOS RELATIVOS A LAS PRUEBAS DE INOCUIDAD Y
A LA EFICACIA DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS INMUNOLÓGICOS
A.      INTRODUCCIÓN
Como en cualquier trabajo científtco, el expediente de los estudios de inocuidad y
eficacia incluirá una introducción en la que se definirá el objeto y se indicarán las
pruebas que se hayan realizado de acuerdo con las partes 7 y 8, así como un resumen con
referencias bibliográficas. Deberá indicarse y discutirse la omisión de cualquier prueba o
ensayo recogido en las panes 7 y 8.
B.      ESTUDIOS DE LABORA TORIO
Deberán presentarse ·los siguientes datos y documentos de cada estudio:
1)      resumen;
2)      denominación del organismo que ha realizado los estudios; .
3)      protocolo experimental detallado con una descripción de los métodos, equipo y
        materiales utilizados, datos como la especie, raza o linaje de los animales,
        categorías de Jos animales, su procedencia, identificación y número, condiciones
      . de alojamiento y alimentación (especificando aspectos como si estaban exentos
        de 'patógenos específicos o de anticuerpos específicos, o la naturaleza y cantidad
        de los eventuales aditivos presentes en la alimentación), dosis, vía, plan y fechas
        de administración, descripción de los métodos estadísticos utilizados;
4)      en el caso de los animales testigo, si han recibido un placebo o si no han recibido
        ningún tratamiento;
                                                         115
 ---pagebreak---   5)     todas las observaciones generales e individuales y los resultados obtenidos (con     81/852/CEE
         medias y desviaciones típicas), tanto si son favorables como desfavorables. Los      ANEXO
(                                                                                             (modificación resultan.te
         datos deben describirse con el suficiente detalle como para permitir la evaluación
         crítica de los resultados, independientemente de la interpretación que haya          de 92/18/CEE artículo 1)
         realizado el autor. Los datos primarios se presentarán en forma de cuadros. A        (adaptado)
         guisa de explicación e ilustración, los resultados podrán ir acompañados por
         reproducciones de registros, fotomicrografias, etc;
  6)     la naturaleza, frecuencia y duración de las reacciones adversas observadas;
  7)     el número de animales retirados de los estudios antes de la terminación de éstos;
         causas de dicha retirada;
  8)     análisis estadístico de los resultados, cuando lo exija el programa de la prueba, y
         diferencias entre los datos;
  9)     aparición y curso de cualquier enfermedad intercurrente;
  10)    todos los detalles relativos a los medicamentos (distintos del producto de ensayo)
         cuya administración haya sido necesaria durante el estudio;
  11)    discusión objetiva de los resultados obtenidos, de la que se deduzcan
         conclusiones sobre la inocuidad y eficacia del producto.
  C.     ESTUDIOS DE CAMPO
  Los datos relativos a los estudios de campo deberán ser lo suficientemente detallados
  como para permitir la formulación de un juicio objetivo. Incluirán los siguientes
  aspectos:
  1)     resumen;
  2)     nombre, dirección, función y calificación del investigador encargado;
  3)     lugar y fecha de administración, nombre y dirección del propietario del animal o
         animales;
  4)     datos del protocolo de ensayo, con una descripción de los métodos, equipos y
         materiales utilizados, con aspectos como la vía de administración, el programa de
         administración, la dosis, las categorías de animales, la duración de la observación,
         la respuesta serológica y otras investigaciones realizadas con los animales tras la
         administración;
  5)     en caso de animales testigo, si estos han recibido un placebo o no han recibido
         ningún tratamiento;
  6)     identificación de los animales tratados y testigo (colectiva o individual, según
         convenga) como especie, raza o linaje, edad, peso, sexo y estado fisiológico;
                                                          116
 ---pagebreak--- 7)     breve descripción del método de cría y alimentación, especificando la naturaleza    81/852/CEE
       y cantidad de los eventuales aditivos incluidos en la alimentación;                 ANEXO
                                                                                           (modificación resultante
8)     todos los datos relativos a las observaciones, producción de los animales y         de 92/ 18/CEE artículo 1)
       resultados (con medias y desviación típica); se indicarán los datos individuales    (adaptado)
       cuando se hayan realizado pruebas y medidas con distintos individuos;
9)     todas las observaciones y resultados de los estudios, tanto si han sido favorables
       como desfavorables, con una declaración completa de las observaciones y
       resultados de las pruebas objetivas de actividad requeridas para evaluar el
       producto; habrá que especificar las técnicas utilizadas y explicar la significación
       de cualquier variación en los resultados;
lO)    efecto en la producción de los animales (por ejemplo, puesta de huevos,
       producción de leche, función reproductora);
11)    número de animales retirados de los estudios antes de la terminación de éstos y
       causa de dicha retirada;
12)    naturaleza, frecuencia y duración de las recciones adversas observadas;
13)    aparición y curso de cualquier enfennedad intercurrente;
14)    todos los datos relativos a los medicamentos (distintos del producto en estudio)
       que se han administrado antes o a la vez que el producto problema o durante el
       período de observación; datos de las posibles interacciones observadas;
15)    discusión objetiva de los resultados obtenidos, de la que se deduzcan
       conclusiones sobre la inocuidad y eficacia del medicamento.
D.     CONCLUSIONES GENERALES
Se indicarán las conclusiones generales sobre todos los resultados de las pruebas y
ensayos realizados con arreglo a las partes 7 y 8. Dichas conclusiones contendrán una
discusión objetiva de todos los resultados obtenidos y llevarán a una conclusión sobre la
inocuidad y eficacia del medicamento veterinario inmunológico.
E.     BIBLIOGRAFÍA
Se presentará una relación detallada de las citas bibliográficas incluidas en el resumen
mencionado en la sección A.
                                                        117
 ---pagebreak---                                       ANEXO 11
                                      PARTE A
               Directivas derogadas, con sus modificaciones sucesivas
                          (contempladas en el artículo 98)
Directiva 81/851/CEE del Consejo (DO L 317 de 6. 11. 1981, p. 1)
       Directiva 90/676/CEE del Consejo (DO L 373 de 31. 12. 1990, p. 15)
       Directiva 90/677/CEE del Consejo (DO L 373 de 31. 12. 1990, p. 26)
       Directiva 92/74/CEE del Consejo (DO L 297 de 13. 10. 1992, p. 12)
       Directiva 93/40/CEE del Consejo (DO L 214 de 24. 8. 1993, p. 31)
                                                                          ''\
Directiva 81/852/CEE del Consejo (DO L 317 de 6. l. 1981, p. 16)
       Directiva.87/20/CEE de'l Consejo (DO L 15 de 17. l. 1987, p. 34)
       Directiva 921118/CEE del Consejo (DO L 97 de 1O. 4. 1992, p. 1)
       Directiva 93/40/CEE del Consejo
                                                   118
 ---pagebreak---                                         PARTE B
                  Lista de plazos de transposición a Derecho nacional
                           (contemplados en el artículo 132)
                                Directiva                                  Fecha límite de trasposición
Directiva 81/851/CEE del Consejo                                      9 de octubre de 1983
Directiva 81/852/CEE del Consejo                                      9 de octubre de 1983
Directiva 87/20/CEE del Consejo                                       1 de julio de 1987
Directiva 90/676/CEE del Consejo                                      l de enero de 1992
Directiva 90/677 /CEE del Consejo                                     1 de enero de 1992
Directiva 9~/ 18/CEE del Consejo                                      1 de abril de 1993
Directiva 92174/CEE del Consejo                                       31 de diciembre de 1993
Directiva 93/40/CEE del Consejo                                       1 de enero de 1995
                                                                      1 de enero de 1998 (art. l. 7)
                                                     119
 ---pagebreak---                                                                                                                                                 -.#
                     J
                                                                                           ANEXO 11
                                                                              CUADRO DE CORRESPONDENCIAS
       Presente Directiva                 Dir. 65/65/CEE           Dir. 81/851/CEE             Dir. 811852CEE       Dir. 90/677/CEE        Dir. 92174/CEE
  art. 1 puntos 1 y 2         art. 1 puntos 1 y 2            art. l apt. 1                                                                                j
  art. l punto 3                                             art. l punto 2 primer     y
                                                                                                                                                       \
                                                             segundo guión                                                                                .
  art. 1 punt~ 4              art. 1 punto 3                 art. l apt. 1
  art. 1 puntos 5 y 6                                        art. 1 apt. 2 tercer      y
                                                             cuarto guión
  art. 1 punto 7                                                                                              art. 1 apt. 2
  art. 1 punto 8                                                                                                                    art. 1
  art. 1 punto 9                                             art. 5 pár. 3° punto 8
                                                                                                                                                          !
  art. 1 puntos lO a 13                                      art. 42 ter                                                                                  ¡
                                                                                                                                                          1
  art. 1 punto 14                                            art. 50 bis apt.l pár 2
  art. 1 punto 15                                            art. 16 apt. 1
  art. 1 punto 16                                            art. 18 apt. 1 nota a pie
                                                             de página
  art.2                                                      art. 2 apt. 1
  art. 3 punto 1 pár.1                                       art. 2 apt. 2 primer guión
  art. 3 punto 1 pár. 2                                      art.2 apt. 3
1 art. 3 punto 2                                                                                              art. 1 apt. 3
                -~
                          -- ------· ------------------~----               -~---------   ----
                                                                                              120
 ---pagebreak---         Presente Directiva            Dir. 65/65/CEE         Dir. 81/851/CEE              Dir. 8 J /852CEE        Dir. 90/677/CEE                        Dir. 92174/CEE
   art. 3 puntos 3 y 4          art. 1 puntos 4 y 5  art. 1 apt. 1
   art. 3 punto 5                                    art. 2 apt. 2 tercer guión
  art. 3 punto 6                                     art. 1 punto 4
  art. 4 apt. 1                                                                                            art. l apt. 4
  art. 4 apt. 2                                      art. 3
  art. 5                                             art. 4 apt. 1 pár. 1o
  art.6                                              art. 4 apt. 2 pár. 1o
  art. 7                                             art. 4 apt. 1 pár. 2°
  art. 8                                             art. 4 apt. 1 pár. J 0
  art.9                                              art. 4 apt 3 pár. 1o
  art. lO apt. 1 y 2, puntos 1                       art. 4 apt. 4 párs. 1o y _2°
  y2                                                                                                                                                                    !
  art. 1O apt. 2, pár. 3                                                                                                                       art. 2 apt. 1 pár. 2
  art. 11                                            art. 4 apt. 4 pár. J 0
  art. 12 apt. 1                                     art. 5 apt. 1
  art. 12 apt. 2                                     art. 5 apt. 2
  art. 12 apt. J letras a) a i)                      art. 5 pár. 3° puntos
                                                                     t
                                                                            1a 9      art. 1 pár. l
  art. 12 apt. 3 letra j)                            art. 5 pár. J 0 punto 10 pár. 1
  art. 12 apt. 3 letras k) a n)                      art. 5 pár. 3° puntos ll a 14
1 art. lJ apt. 1                                     art. 5 pár. J 0 punto 1O pár. 2
                                                                                                                      -------   -------- ----~       ---  ---        ·-
                                                                                     121
 ---pagebreak---                      -.Ji'                                                                                          ~
      Presente Directiva   Dir. 65/65/CEE       Dir. 81/851/CEE        Dir. 81/852CEE Dir. 90/677/CEE         Dir. 92174/CEE
 art; 13 apt. 2                                                 art. 1 pár. 2
 art. 14                                  art. 5 bis
 art. 15 apt. 1                           art.6
 art. 15 apts. 2 y 3                      art. 7
 art. 16                                                                                              art.6
art. 17 apt. 1                                                                                        art. 7 apt. 1
art. 17 apt. 2
art. 17 apt. 3
                                                                                                      art. 7 apt. 3
                                                                                                      art. 4 pár. 3°
                                                                                                                      '
art. 18                                                                                               art.8
art. 19                                                                                               art.9
art.20                                                                                                art. 2 apt. 3
art.21                                    art. 8
art.22                                    art. 8 bis
                                                                                                                             1
art.23                                    art.9
art.24                                    art. 10
art.25                                    art. 5 ter
art. 26 apt. 1 y 2                        art. 12
art. 26 apt. 3                            art. 15 apt. 2
                                                                     122
 ---pagebreak---       Presente Directiva Dir. 65/65/CEE       Dir. 81/851/CEE         Dir. 81/852CEE Dir. 90/677/CEE   Dir. 92174/CEE
 art. 27 apt. 1                         art. 14 apt. 1 pár. 1
 art. 27 apt. 2                         art. 14 apt. 1 pár. 2
 art. 27 apt. 3                         art. 14 apt. 2
 art. 27 apt. 4 y 5                     art. 14 apt. 3 y 4
 art.28                   1
                                        art. 15 apt. 1
 art.29                                 art. 13
 art.30                                 art. ll
 art. 31 apt. 1                         art. 16 apt. 1
 art. 31 apt. 2                         art. 16 apt. 2         art. 2
 art. 31 apt. 3                         art. 16 apt. 3
 art. 32 apt. l                         art. 17 apt. 3
 art. 32 apt. 2                         art. 17 apt. l
 art. 32 apt. 3                         art. 17 apt. 2
 art. 32 apt. 4                         art. 17 apt. 4
 art.33 .                               art. 18
 art. 34                                art. 19
 art.35                                 art. 20
 art.36                                 art.21
 art.37                                 art. 22 apt. l
 art.38                                 art. 22 apts. 2, 3 y 4                                       !
 art.39                                 art.23
~---      --- -·-~-
                                                                    123
 ---pagebreak---                                                                                                                            -.J
                      "'                                                                                   ~
                                                                                                           ~
                                                                                                                  :-..~
       Presente Directiva Dir. 65/65/CEE          Dir. 81/851/CEE            Dir. 81/852CEE  Dir. 90/677/CEE            Dir. 92174/CEE
   art.40                                   art. 23 bis
   art.41                                   art. 23 ter
   art.42                                   art. 23 quater
   art.43                                   art. 22 apt. 5
  art.44                                    art.24
   art.45                                   art.25
   art.46                                   art.26
   art.47                                   art. 28 apt. 1
  art.48                                    art. 28 apt. 2
  art.49                                    art. 28 apt. 3
  art. 50                                   art.27
  art.51                                    art. 27 bis
  art. 52                                   art.29
  art. 53                                   art.JI
  art.54                                    art. 32
  art. 55 apt. 1                            art. 30 apt. l pár.1
  art. 55 apt. 2                            art. 30 apt. l pár. 3
  art. 55 apt. 3                            art. 30 apt. 2                                                                                    1
  art. 56                                   art.JJ
1 art. 57                                                                                                    art. 3
' art. 58 apts. 1 a 3                       art.43
                                         '~                       -~- L__ - · - - - - - - --                   -·---·--~               ----·-
                                                                          124
 ---pagebreak---         Presente Directiva Dir. 65/65/CEE                 Dir. 81/851/CEE     Dir. 81/852CEE       Dir. 90/677/CEE         Dir. 92174/CEE
   art. 58 apt. 4                                   art.47
   art. 59 apt. 1                                   art.44
   art. 59 apt. 2                                   art.45
   art. 59 apt. 3                                   art.47
   art.60                                           art.46
   art. 61 apt. 1                                   art. 48 pár. 1
   art. 61 apt. 2                                  art. 48 pár. 2
   art. 61 apt ·3                                  art. 48 pár. 3
   art.62                                          art. 49 pár. 1
   art.63                                          art.50
  art. 64 apt. 1                                                                                                   art. 2 apt. 2
  art. 64 apt. 2                                                                                                   art. 7 apt. 2
                                                                                                                                          1
  art. 65 apt. 1                                   art. 50 bis                                                                            1
                                                   apt. 1 pár. 1 y 3
  art. 65 apt; 2, 3 y 4                            art. 50 bis apt. 2, 3 y 4
  art.66                                           art. 50 ter
  art.67                                           art. 4 apt. 3 pár. 3°
  art.68                                           art. 1 apt. 5
  art.69                                           art. 50 cuarto
  art. 70                                          art. 4 apt. 5
1
  art. 71                                                                                    art.4
  art. 72                                          art. 42 sexto
  art. 73                                          art. 42 bis
                                       ---------- ~-                                                                                ---
                                                                             125
 ---pagebreak---                        •                                                                                                                       -,¡¡
      Presente Directiva Dir. 65/65/CEE         Dir. 81/851/CEE        Dir. 81/852CEE                Dir. 90/677/CEE _                   Dir. 92/74/CEE
 art. 74                                 art. 42 quater
 art.75                                  art. 42 quinquies
 art. 76                                 art. 42 septies
 art. 77                                 art. 42 octies
 art. 78                                 art .. 42 nonies
 art. 79                                 art. 42 decies
 art. 80 apt. 1                          art. 34 párs. 1o y 2°
 art. 80 apt. 2                                                                               art. 3 apt. 1
 art. 80 apt. 3 -                        art. 34 pár. 3°
 art. 81 apt. 1                          art.35
art. 81 apt. 2                                                                                art. 3 apt. 2
art.82                                                                                        art. 3 apt. 3
art. 83                                  art.36
art. 84                                  art. 37.                                                               ~-
art. 85.                                 art.38                                                    .                                                               ¡
art.86                                                                                                                           art. 4 pár. 1
art.87                                   art. 38 bis
ari.8g                                                          art. 2 ter
art.89                                                          art. 2 bis
           -
art.90                                  ·art. 42 undecies
art.91                                   art. 42 duodecies
art.92                                   art.39                                             L ____
---           ---· ----                                -~~
                                                                          ----    ---------                 - -        --~- L_ ____    -~~
                                                                                                                                                    ----------- --
                                                                     126
 ---pagebreak---      Presente Directiva     Dir. 65/65/CEE         Dir. 81/851/CEE     Dir. 81/852CEE   Dir. 90/677/CEE        Dir. 92/74/CEE
art. 93                                      art.42
art. 94                                                                                                 art. 5
art. 95                                      art. 24 bis
art.96                                       arts. 40 y 41
art.97                                       art. 4 apt. 2 pár. 2
art.98                  -                    -                     -                  -                 -
                                                                                ..
art.99                  -                    -                     -                  -                 -
art. 100                -                    -                     -                  -                 -                            1
                                                                                                                                     1
Anexo 1                                                            Anexo                          .                                  1
Anexo 11                -                    -                     -                  -                 -
Anexo 111
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                                             -                     -                  -                 -              --- --~- ----
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