CELEX: 32018D1617
Language: cs
Date: 2018-10-25 00:00:00
Title: Rozhodnutí Komise (EU) 2018/1617 ze dne 25. října 2018 o opatření, které přijala Francie v souladu se směrnicí Rady 93/42/EHS a které se týká zdravotnických prostředků Terrafor a Defiligne (oznámeno pod číslem C(2018) 6943) (Text s významem pro EHP.)

29.10.2018   
               
               
                  CS
               
               
                  Úřední věstník Evropské unie
               
               
                  L 270/29
               
            
         ROZHODNUTÍ KOMISE (EU) 2018/1617
         ze dne 25. října 2018
         o opatření, které přijala Francie v souladu se směrnicí Rady 93/42/EHS a které se týká zdravotnických prostředků Terrafor a Defiligne
         
            
               (oznámeno pod číslem C(2018) 6943)
            
         
         (Text s významem pro EHP)
         EVROPSKÁ KOMISE,
         s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
         s ohledem na směrnici Rady 93/42/EHS ze dne 14. června 1993 o zdravotnických prostředcích (1), a zejména na čl. 8 odst. 2 uvedené směrnice,
         vzhledem k těmto důvodům,
         1.   POSTUP
         
         
                     (1)
                  
                  
                     Dne 16. srpna 2016 francouzské orgány přijaly rozhodnutí založené na vnitrostátních ustanoveních, kterými se provádí směrnice 93/42/EHS (dále jen „směrnice 93/42 EHS“ nebo „směrnice“) a které se týkají dvou zdravotnických prostředků, jež mají stejné složení, stejný způsob podání a stejný účel, jsou uváděny na trh pod názvem „Terrafor“ nebo „Defiligne“ (dále jen „prostředek“) a jsou vyráběny laboratoří Claytone-Terrafor (dále jen „výrobce“).
                  
               
                     (2)
                  
                  
                     Dotčený prostředek má podobu tobolek podávaných perorálně a umožňuje podle příbalových informací „prevenci zažívacích potíží, zmírnění potíží s trávením, obnovení správného trávení a zmenšení obvodu břicha“. Látkou používanou při výrobě tohoto prostředku je Octalite, minerální komplex přírodního původu (jíl).
                  
               
                     (3)
                  
                  
                     Podle rozhodnutí francouzských orgánů, s ohledem na základní požadavky vyplývající ze směrnice a vzhledem k přítomnosti olova v dotčeném prostředku může tento prostředek představovat riziko pro zdraví uživatelů. Rozhodnutí proto stanoví, že „výroba, uvádění na trh, distribuce, vývoz a používání zdravotnických prostředků Terrafor a Defiligne […] se pozastavují, dokud tyto prostředky nebudou v souladu s právními a správními ustanoveními, které se na ně vztahují“; kromě toho „má laboratoř Claytone-Terrafor stáhnout zdravotnické prostředky Terrafor a Defiligne od všech dotčených distributorů“.
                  
               
                     (4)
                  
                  
                     Dopisem ze dne 4. října 2016 francouzské orgány oznámily Komisi své rozhodnutí ze dne 16. srpna 2016 přijaté v souvislosti s prováděním směrnice 93/42/EHS.
                  
               
                     (5)
                  
                  
                     V rámci konzultací uvedených v čl. 8 odst. 2 směrnice 93/42/EHS vyzvaly útvary Komise prostřednictvím elektronické zprávy ze dne 26. října 2016 výrobce, aby vyjádřil své stanovisko k rozhodnutí francouzských orgánů.
                  
               
                     (6)
                  
                  
                     Dopisem ze dne 30. listopadu 2016 zaslal výrobce útvarům Komise memorandum, v němž uvádí, proč zpochybňuje rozhodnutí francouzských orgánů.
                  
               
                     (7)
                  
                  
                     Dne 19. prosince 2016 se na žádost výrobce uskutečnila schůze mezi výrobcem a útvary Komise.
                  
               
                     (8)
                  
                  
                     Během roku 2017 proběhla výměna četných elektronických zpráv mezi výrobcem a útvary Komise. Útvary Komise zejména několikrát vyzvaly výrobce, aby kontaktoval francouzské orgány s cílem definovat kroky, které jsou nezbytné k tomu, aby tyto orgány zrušily své rozhodnutí.
                  
               
                     (9)
                  
                  
                     Prostřednictvím elektronické zprávy ze dne 20. března 2017 zaslal výrobce Komisi zprávu laboratoře NAMSA (2), která podle výrobce prokazuje bezpečnost prostředku. Útvary Komise několikrát vyzvaly výrobce, aby tento dokument předal francouzským orgánům, což výrobce učinil o několik měsíců později, v srpnu 2017. Současně útvary Komise uskutečnily výměnu elektronických zpráv s francouzskými orgány s cílem získat doplňující informace.
                  
               
                     (10)
                  
                  
                     V červenci 2017 podal výrobce u evropského veřejného ochránce práv stížnost týkající se prodlení Komise, pokud jde o přijetí rozhodnutí. Dne 5. dubna 2018 evropský veřejný ochránce práv rozhodl o uzavření případu rozhodnutím, že při vyřizování této záležitosti nedošlo ze strany Komise k nesprávnému úřednímu postupu.
                  
               
                     (11)
                  
                  
                     Belgické orgány v elektronické zprávě ze dne 20. listopadu 2017 oznámily Komisi své rozhodnutí ze dne 28. října 2016 týkající se zákazu uvádění na trh, uvádění do provozu, distribuce a dovozu zdravotnického prostředku Terrafor a uložení povinnosti stáhnout uvedený prostředek z trhu.
                  
               
                     (12)
                  
                  
                     Dne 7. února 2018 se na žádost výrobce uskutečnila schůze, jíž se zúčastnil výrobce, francouzské orgány, belgické orgány, laboratoř NAMSA a útvary Komise.
                  
               
                     (13)
                  
                  
                     V březnu 2018 útvary Komise zaslaly doplňující písemné dotazy výrobci, jeho oznámené organizaci (TÜV Rheinland LGA Products GMBH) a belgickým a francouzským orgánům, které na tyto dotazy odpověděly v průběhu měsíců března a dubna 2018.
                  
               2.   PŘEZKUM OPRÁVNĚNOSTI OPATŘENÍ
         
         
                     (14)
                  
                  
                     Směrnice 93/42/EHS zavádí systém, v jehož rámci musí zdravotnické prostředky splňovat základní požadavky podle přílohy I směrnice, které se na ně vztahují (čl. 3 první pododstavec). K prokázání toho, že dodržuje tyto základní požadavky, musí výrobce uplatnit některý z postupů posuzování shody stanovený směrnicí, což umožní opatřit prostředky označením CE (článek 11 a čl. 17 odst. 1). Prostředky opatřené označením CE prokazujícím, že byla posouzena jejich shoda, se mohou volně pohybovat v rámci Unie (čl. 4 odst. 1).
                  
               
                     (15)
                  
                  
                     Nicméně v souladu s článkem 8 (ochranná doložka) směrnice 93/42/EHS „[z]jistí-li členský stát, že prostředky […], jsou-li správně instalovány, udržovány a používány v souladu se svým určeným účelem, mohou ohrozit zdraví a/nebo bezpečnost pacientů, uživatelů a případně dalších osob, přijme veškerá vhodná prozatímní opatření ke stažení takových prostředků z trhu nebo k zákazu nebo k omezení jejich uvádění na trh nebo do provozu. Členský stát o všech takovýchto opatřeních neprodleně uvědomí Komisi s uvedením důvodů pro své rozhodnutí […]“ (čl. 8 odst. 1). Komise poté musí určit, zda jsou dotyčná opatření oprávněná, či nikoli (čl. 8 odst. 2). Je tedy na členských státech posoudit, zda určitý výrobek může ohrozit zdraví nebo bezpečnost osob, a v případě, že ano, přijmout vhodná opatření. Taková činnost může pro vnitrostátní orgány zahrnovat komplexní posouzení technické nebo odborné povahy. Úkolem Komise je ověřit oprávněnost těchto opatření, přičemž se musí zejména ujistit o opodstatněnosti právních a věcných důvodů, které vedly k jejich přijetí. V této souvislosti je Komisi přiznána široká posuzovací pravomoc (3).
                  
               
                     (16)
                  
                  
                     V projednávaném případě francouzské orgány vyjadřují v rozhodnutí a sděleních oznámených dne 4. října 2016 stanovisko, že dotčené prostředky „mohou představovat riziko pro zdraví“ a „nesplňují základní požadavky“. Existence rizika pro zdraví a/nebo bezpečnost osob, které vyplývá zejména z nesplnění základních požadavků uvedených v příloze I směrnice 93/42/EHS, vyžaduje zahájení postupu podle ochranné doložky na základě čl. 8 odst. 1 směrnice (4). Z toho vyplývá, že se v projednávaném případě použije postup podle ochranné doložky, takže přísluší Komisi, aby určila, zda je opatření přijaté francouzskými orgány oprávněné, či nikoli.
                  
               
                     (17)
                  
                  
                     Rozhodnutí francouzských orgánů stanoví pozastavení „výroby, uvádění na trh, distribuce, vývozu a používání“ prostředku a stažení prostředku od všech dotčených distributorů. Vzhledem k tomu, že směrnice 93/42/EHS v podstatě stanoví, že zdravotnické prostředky mohou být uváděny na trh a/nebo do provozu pouze za předpokladu, že splňují požadavky směrnice (článek 2), a že členské státy nesmějí bránit uvádění na trh nebo do provozu prostředků, jejichž shoda byla posouzena v souladu se směrnicí (článek 4) za účelem prokázání toho, že splňují stanovené požadavky, a vzhledem k tomu, že článek 8 směrnice ukládá dotčenému členskému státu, aby v případě existence rizika pro zdraví nebo bezpečnost přijal opatření „ke stažení takových prostředků z trhu nebo k zákazu nebo k omezení jejich uvádění na trh nebo do provozu“, a ukládá Komisi povinnost ověřit oprávněnost takových opatření, se toto rozhodnutí Komise zabývá opatřením francouzských orgánů, pokud jde o jeho účinek ve smyslu omezení přítomnosti dotčeného prostředku na trhu.
                  
               
                     (18)
                  
                  
                     Z rozhodnutí oznámeného francouzskými orgány a z konzultací vedených se zúčastněnými stranami vyplývá, že je zpochybněno dodržování základních požadavků směrnice týkajících se poměru rizika a prospěšnosti (dále označovaného též jako profil prospěšnost/riziko) a minimalizace rizik, jakož i řádné uplatňování norem.
                  
               2.1.   Nesplnění základních požadavků
         
         2.1.1.   Základní požadavky týkající se poměru rizika a prospěšnosti
         
         
                     (19)
                  
                  
                     Příloha I bod 1 směrnice 93/42/EHS stanoví: „Prostředky musí být navrženy a vyrobeny takovým způsobem, aby při použití za stanovených podmínek a pro určený účel neohrozily klinický stav nebo bezpečnost pacientů ani bezpečnost a zdraví uživatelů, případně dalších osob, a to za předpokladu, že veškerá rizika, která mohou s určeným použitím těchto prostředků souviset, jsou přijatelná v porovnání s jejich přínosem pro pacienta a odpovídají vysoké úrovni ochrany zdraví a bezpečnosti […]“. Příloha I bod 6 směrnice stanoví: „Každý vedlejší účinek smí představovat pouze přijatelné riziko ve srovnání s určenými účinky prostředku“.
                  
               
                     (20)
                  
                  
                     Pokud jde o rizika, je především třeba uvést, že riziko vyplývající z požití olova je rozsáhle zdokumentováno, zejména v publikacích uvedených v pokynech „Guideline for elemental impurities – Q3D“ vypracovaných orgánem International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) (5), ve zprávě „Report on Carcinogens, fourteenth edition“ Amerického odboru pro zdraví a sociální služby, ve vědeckém stanovisku „Scientific opinion on lead in food“ Evropského úřadu pro bezpečnost potravin (EFSA) a v publikacích uvedených v nařízení Komise (ES) č. 1881/2006 (6). Prostředek, který je předmětem projednávaného případu, obsahuje olovo a je určen k požití.
                  
               
                     (21)
                  
                  
                     Dále je třeba uvést, že obyvatelstvo je vystaveno olovu četnými cestami expozice (vzduch, voda, potraviny), takže každá další cesta expozice, například expozice způsobená používáním dotčeného prostředku, zvyšuje riziko související s expozicí olovu.
                  
               
                     (22)
                  
                  
                     Kromě toho francouzské orgány odkazují na dokument „Guideline for elemental impurities – Q3D“ (dále jen „Guideline ICH Q3D“), vypracovaný orgánem International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), přijatý Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA) v prosinci 2014 a uplatňovaný touto agenturou na nové žádosti o povolení uvedení léků na trh od června 2016 a na stávající povolení uvedení léků na trh od prosince 2017. Tento Guideline se týká základních nečistot v lécích, tj. prvků, které pacientovi nepřinášejí léčebný prospěch, a musí být proto obsaženy v přijatelných limitech. Stanoví povolenou každodenní expozici pro prvky, které jsou zdrojem obav z toxikologického hlediska. Pokud jde o olovo, Guideline uvádí, že expozice tomuto prvku může vést k neurologickým, reprodukčním, imunitním, kardiovaskulárním a ledvinovým potížím; stanoví povolenou každodenní expozici na 5 μg bez ohledu na způsob podání.
                  
               
                     (23)
                  
                  
                     Analýzy, na něž se odvolávají francouzské orgány, uvádějí obsah olova v dotčeném prostředku pohybující se mezi 16 a 22,9 μg/g. Dávkování šest tobolek o 335 mg za den (tj. 2 g denně), jak je stanoveno v příbalovém letáku prostředku, odpovídá požití množství olova pohybujícího se mezi 32 a 46 μg za den, což je hodnota několikanásobně vyšší než referenční limit 5 μg denně.
                  
               
                     (24)
                  
                  
                     Pokud jde o používání Guideline ICH Q3D, je třeba uvést, že tento dokument, ačkoli se formálně vztahuje na léky, se týká přítomnosti prvků (včetně olova), které nepřinášejí léčebný prospěch (základní nečistoty) a vzbuzují obavy ohledně toxikologických účinků výrobků podávaných mimo jiné perorálně. Lze jej tedy považovat za vhodný nástroj k posouzení rizika spojeného s používáním zdravotnického prostředku, který obsahuje olovo ve stavu nečistoty a je podáván perorálně.
                  
               
                     (25)
                  
                  
                     Nakonec je třeba uvést, že výrobce nepopírá přítomnost olova v dotčeném prostředku. Mimoto výrobce nezpochybňuje uvolňování olova z tohoto prostředku, domnívá se nicméně, že uvolňované množství je malé. Kromě toho výrobce uvádí, že rizika zdůrazněná ve zprávách citovaných francouzskými orgány – tj. kardiovaskulární, neurologické a nefrotoxické účinky olova u člověka – byla zohledněna prostřednictvím údajů v příbalovém letáku prostředku, takže základní požadavek podle přílohy I bodu 1 směrnice byl splněn; uznává tak, že používání prostředku je spojeno s riziky, přičemž se však domnívá, že míra těchto rizik je přijatelná. Kromě toho zpráva laboratoře NAMSA zmiňovaná výrobcem uznává existenci rizika spojeného s přítomností olova v předmětném prostředku, avšak označuje toto riziko za nízké.
                  
               
                     (26)
                  
                  
                     Z těchto skutečností vyplývá, že používání prostředku zahrnuje riziko pro zdraví a bezpečnost pacientů, jehož udržení v přijatelných limitech ve srovnání s prospěšností prostředku přísluší výrobci.
                  
               
                     (27)
                  
                  
                     Pokud jde o prospěšnost, příbalový leták stanoví, že prostředek je určen k „prevenci zažívacích potíží, zmírnění potíží s trávením, obnovení správného trávení a zmenšení obvodu břicha“. Je třeba připomenout, že podle čl. 1 odst. 2 směrnice zdravotnický prostředek předpokládá léčebný účel. V projednávaném případě je zřejmé, že mezi čtyřmi určeními stanovenými v příbalovém letáku lze za jediný léčebný účel případně považovat „prevenci zažívacích potíží“. Vzhledem k neexistenci podrobnějších informací v příbalovém letáku nebo v technické dokumentaci a s ohledem na ostatní určení a reklamní kampaň prostředku, která byla zaměřena na získání „plochého břicha“, lze předpokládat, že uváděné zažívací potíže jsou nepříliš závažného rázu. Prospěšnost prostředku se celkově jeví jako malá.
                  
               
                     (28)
                  
                  
                     Vzhledem k těmto skutečnostem se francouzské orgány mohly domnívat, že dotčený prostředek nesplňuje základní požadavky směrnice týkající se poměru rizik a prospěšnosti.
                  
               
                     (29)
                  
                  
                     Tento závěr je podpořen tím, že není splněn základní požadavek týkající se klinického hodnocení. Příloha I bod 6a směrnice 93/42/EHS stanoví: „Prokázání shody se základními požadavky musí obsahovat klinické hodnocení podle přílohy X.“ V bodě 1.1 přílohy X (klinické hodnocení) směrnice se zejména uvádí: „Obecně platí, že potvrzení shody s požadavky, které se týkají vlastností a funkční způsobilosti podle bodů 1 a 3 přílohy I za běžných podmínek použití prostředku, a hodnocení vedlejších účinků a přijatelnosti profilu prospěšnost/riziko uvedené v bodě 6 přílohy I musí být založeny na klinických údajích.“
                  
               
                     (30)
                  
                  
                     V projednávaném případě – jak je uvedeno výše –, pokud jde o prospěšnost, dotčený prostředek je určen k „prevenci zažívacích potíží, zmírnění potíží s trávením, obnovení správného trávení a zmenšení obvodu břicha“. Nicméně v závěrech zprávy o klinickém hodnocení, která byla vypracována laboratoří NAMSA na žádost výrobce (7) a týká se všech dostupných údajů, se uvádí, že byla přezkoumána tři klinická určení („zmírnění potíží s trávením, přispění ke zmenšení obvodu pasu, rychlé zlepšení trávení“) a že pouze dvě určení související se zmírněním potíží s trávením a zmenšením obvodu pasu jsou považována za podepřená klinickými údaji. Čtvrté určení související s prevencí zažívacích potíží není v závěrech této zprávy o klinickém hodnocení uvedeno. Výrobce tedy neposkytl klinické údaje, které dokládají existenci všech uváděných příznivých účinků, a zejména existenci příznivého účinku, pokud jde o prevenci zažívacích potíží. Z toho vyplývá, že hodnocení klinických údajů nepotvrzuje splnění základního požadavku týkajícího se poměru rizika a prospěšnosti.
                  
               
                     (31)
                  
                  
                     Vzhledem k těmto skutečnostem bylo možné se domnívat, že dotčený prostředek nesplňuje základní požadavek týkající se klinického hodnocení ve spojení se základním požadavkem týkajícím se poměru rizika a prospěšnosti.
                  
               2.1.2.   Základní požadavky týkající se minimalizace rizik
         
         
                     (32)
                  
                  
                     Příloha I bod 7.2 směrnice 93/42/EHS stanoví: „Prostředky musí být navrženy, vyrobeny a zabaleny tak, aby bylo minimalizováno riziko vyplývající z kontaminátů a reziduí vůči osobám podílejícím se na dopravě, skladování a použití prostředků a vůči pacientům, a to s ohledem na určený účel výrobku. Zvláštní pozornost musí být věnována působení na tkáně, délce trvání a četnosti expozice“. Příloha I bod 7.5 směrnice stanoví: „Prostředky musí být navrženy a vyrobeny tak, aby se rizika způsobená látkami unikajícími z prostředků snížila na minimum. V souladu s přílohou I směrnice Rady 67/548/EHS ze dne 27. června 1967 o sbližování právních a správních předpisů týkajících se klasifikace, balení a označování nebezpečných látek je zvláštní pozornost věnována látkám karcinogenním, mutagenním nebo toxickým pro reprodukci […]“. Příloha I směrnice Rady 67/548/EHS (8) je nyní částí 3 přílohy VI nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1272/2008 (9).
                  
               
                     (33)
                  
                  
                     Z výše uvedených skutečností vyplývá, že použití prostředku představuje riziko pro zdraví nebo bezpečnost pacientů (20. až 26. bod odůvodnění), jehož snížení na minimum přísluší výrobci. Kromě toho je olovo v příloze VI části 3 nařízení (ES) č. 1272/2008 označeno za látku toxickou pro reprodukci; je rovněž považováno za „substance of very high concern“ (látku vzbuzující mimořádné obavy) Evropskou agenturou pro chemické látky (ECHA) (10); vzhledem k těmto skutečnostem by mu měla být věnována zvláštní pozornost.
                  
               
                     (34)
                  
                  
                     Pro splnění výše uvedených základních požadavků může být nezbytné, aby výrobce zdravotnického prostředku vybral šarže surovin, které představují nejmenší riziko, pokud jde o toxické látky, které jsou v nich obsaženy, tj. aby ověřil koncentraci škodlivé látky v šaržích surovin a zvolil šarže, v nichž je koncentrace slučitelná s nejnovějším vývojem v dané oblasti. V projednávaném případě surovina, jež vstupuje do složení prostředku, a to jíl, obsahuje škodlivé látky, zejména olovo, v koncentracích, které se mohou lišit, neboť se jedná o přírodní surovinu. Francouzské i belgické orgány upozornily na výrazné rozdíly, pokud jde o obsah olova u různých šarží tobolek dotčeného prostředku. Výrobce měl možnost před zahájením výroby ověřit obsah olova u různých šarží jílu a vybrat výhradně šarže, jejichž nízký obsah olova by zaručil, že tobolky vyrobené z této suroviny budou vykazovat nižší koncentraci, než je limit stanovený dokumentem Guideline ICH Q3D. Podle smlouvy mezi výrobcem a jeho dodavatelem byly šarže suroviny testovány z hlediska koncentrace olova a výrobce přijímal šarže, u nichž koncentrace olova nepřekračovala 15 ppm. Úroveň 15 ppm představuje 15 μg/g. Vzhledem k tomu, že denní dávka šest tobolek odpovídá 2 g, množství olova požitého pacienty mohlo činit až 30 μg za den, což je mnohem více než limit 5 μg za den. Výrobce tedy nesnížil v co největší možné míře riziko související s přítomností olova v dotčeném prostředku prostřednictvím výběru šarží surovin, které by umožnily vyrobit prostředek obsahující nižší množství olova, než je limit stanovený dokumentem Guideline ICH Q3D.
                  
               
                     (35)
                  
                  
                     Za účelem splnění výše uvedených základních požadavků si rovněž výrobce prostředku může zvolit mezi různými surovinami tu, která představuje nejmenší riziko, pokud jde o toxické látky v ní obsažené. Příloha I bod 7.1 směrnice stanoví, že „[z]vláštní pozornost musí být věnována výběru použitých materiálů, zejména z hlediska toxicity […]“. Pokud jde o projednávaný případ, existují suroviny, jako například aktivní uhlí, simetikon nebo dimetikon, jejichž vlastnosti jsou podobné jílu a které by mohly plnit léčebný účel uváděný výrobcem pro předmětný prostředek, kterým je „prevence zažívacích potíží“. U těchto surovin se má za to, že neobsahují olovo, a nenesou s sebou tudíž rizika, která s sebou nese dotčený prostředek. Výrobce však neusiloval o nahrazení stávající suroviny alternativní surovinou, která nevykazuje kontaminaci toxickými látkami (viz jeho elektronická zpráva ze dne 30. března 2018). Nesnížil tedy tímto způsobem v co největší možné míře riziko spojené s přítomností olova v dotčeném prostředku.
                  
               
                     (36)
                  
                  
                     Vzhledem k těmto skutečnostem se francouzské orgány mohly domnívat, že dotčený prostředek nesplňuje základní požadavky směrnice týkající se minimalizace rizik.
                  
               2.1.3.   Námitky vznesené výrobcem, pokud jde o nesplnění základních požadavků
         
         
                     (37)
                  
                  
                     Výrobce zpochybňuje použití Guideline ICH Q3D. Tvrdí zejména, že tento dokument nelze použít ratione materiae – vztahuje se na léky – ani ratione temporis – vztahuje se na nové žádosti o povolení uvedení léků na trh od června 2016 a na stávající povolení uvedení léků na trh od prosince 2017 – a tvrdí rovněž, že jeho použití je v rozporu se zásadami legality a právní jistoty.
                  
               
                     (38)
                  
                  
                     Použití Guideline ICH Q3D je však zahrnuto v čl. 8 odst. 1 směrnice, který ukládá členskému státu povinnost přijmout určitá prozatímní opatření, pokud zjistí, že konkrétní zdravotnický prostředek představuje riziko pro bezpečnost a/nebo zdraví, a který neomezuje opatření, jež může členský stát využít za účelem prokázání takového rizika. Mimoto z důvodů uvedených výše (24. bod odůvodnění), je dokument Guideline, ačkoli se formálně vztahuje na léky, relevantní pro zjištění rizika spojeného s přítomností olova ve zdravotnickém prostředku, u něhož je situace podobná jako v případě léku. Z toho vyplývá, že použití dokumentu Guideline je zároveň právně podložené a předvídatelné.
                  
               
                     (39)
                  
                  
                     Výrobce zpochybňuje metodu použitou k posouzení rizika. Tvrdí zejména, že tato metoda, která staví na množství olova obsaženého v prostředku, není relevantní pro posouzení plnění základních požadavků týkajících se látek uvolňovaných z prostředku a není přizpůsobená prostředku na bázi jílu, z něhož se žádné prvky neuvolňují.
                  
               
                     (40)
                  
                  
                     Nicméně za okolností projednávaného případu, při neexistenci studie in vivo, která by umožnila posoudit množství olova skutečně uvolňovaného dotčeným prostředkem, metoda založená na množství toxické látky obsažené v prostředku umožňuje určit množství, jež by mohlo být uvolněno do organismu, a posoudit tak riziko vyplývající z látek uvolňovaných daným prostředkem. Je rovněž třeba uvést, že na jedné straně není jistá míra uvolňování olova dotčeným prostředkem zpochybňována (vyplývá zejména z testů provedených samotným výrobcem), na straně druhé, ačkoli je uvolňované množství výrobcem považováno za malé, je metoda, s jejímž použitím výrobce dospěl k tomuto závěru, zpochybnitelná (viz výše 47. a další body odůvodnění).
                  
               
                     (41)
                  
                  
                     Výrobce tvrdí, že i kdyby byl použit dokument Guideline ICH Q3D, množství uvolňovaného olova (jež ve svém dopise ze dne 30. listopadu 2016 odhaduje na 3,126 μg za den a které podle zprávy laboratoře NAMSA z února 2017 činí 3,96 μg za den) by bylo nižší než limit stanovený v tomto dokumentu (5 μg za den).
                  
               
                     (42)
                  
                  
                     Metoda použitá výrobcem pro určení množství olova uvolňovaného z dotčeného prostředku je však zpochybnitelná (viz výše 47. a další body odůvodnění), a neumožňuje tedy dojít k závěru, že množství určené prostřednictvím této metody je tak malé, že nepředstavuje žádné riziko, při zohlednění Guideline ICH Q3D a dalších referenčních dokumentů.
                  
               
                     (43)
                  
                  
                     Výrobce tvrdí, že rizika (kardiovaskulární, neurologická a nefrotoxická) zmíněná francouzskými orgány byla vzata v potaz prostřednictvím informací v příbalovém letáku prostředku, takže tento prostředek splňuje základní požadavek přílohy I bodu 1 směrnice. Uvádí rovněž, že nadměrnému vystavení olovu lze předejít prostřednictvím opatření přijatých výrobcem, jako jsou údaje v příbalovém letáku, takže opatření orgánů, které mimo jiné zakazuje uvádění na trh a ukládá povinnost stažení prostředku z trhu, je v rozporu se zásadou proporcionality.
                  
               
                     (44)
                  
                  
                     Nicméně informace uvedené výrobcem v příbalovém letáku, dle kterých má být používání prostředku omezeno u některých pacientů (dětí, těhotných žen a osob s ledvinovým onemocněním), neumožňují odstranit riziko intoxikace olovem, které se týká všech uživatelů. Studie in vivo, která by prokázala, že množství olova uvolňovaného z dotčeného prostředku je nižší než limit stanovený v dokumentu Guideline, by přispěla k vyloučení rizika nadměrné expozice olovu.
                  
               
                     (45)
                  
                  
                     Čl. 8 odst. 1 směrnice 93/42/EHS zohledňuje zásadu proporcionality tím, že stanoví, že zjištění rizika pro zdraví a/nebo bezpečnost osob zakládá povinnost přijetí vhodných prozatímních opatření, jejichž účelem je stažení daného výrobku z trhu či zákaz nebo omezení jeho uvádění na trh. Z toho vyplývá, že v projednávaném případě, kdy francouzské orgány upozorňují na takové riziko, je opatření, které ukládá pozastaveníí uvádění prostředku na trh a jeho stažení od distributorů, dokud tyto prostředky nebudou uvedeny do shody s právními předpisy, zároveň v souladu s čl. 8 odst. 1 směrnice i se zásadou proporcionality.
                  
               
                     (46)
                  
                  
                     Vzhledem k těmto skutečnostem nemohou námitky vznesené výrobcem zpochybnit zjištění francouzských orgánů, pokud jde o nesplnění některých základních požadavků směrnice dotčeným prostředkem.
                  
               2.2.   Nesprávné používání norem
         
         
                     (47)
                  
                  
                     Z čl. 8 odst. 1 směrnice 93/42/EHS vyplývá, že riziko, jehož zjištění s sebou nese pro členské státy povinnost přijmout opatření, může být zejména důsledkem nesprávného použití norem podle článku 5 směrnice, pokud se uvádí, že tyto normy byly použity.
                  
               
                     (48)
                  
                  
                     Výrobce tvrdí, že dotčený prostředek byl předmětem posouzení, z něhož vyplynulo, že tento prostředek je v souladu s konkrétními harmonizovanými normami v oblasti biologického hodnocení zdravotnických prostředků (zejména normami EN ISO 10993-1 2009/AC: 2010, EN ISO 10993-12 2012, EN ISO 10993-17 2009 a EN ISO 10993-18 2009), které odpovídají příslušným základním požadavkům směrnice a na něž byl uveřejněn odkaz v Úředním věstníku Evropské unie, takže musí být považován za prostředek splňující dotčené základní požadavky.
                  
               
                     (49)
                  
                  
                     Tyto normy pro biologické hodnocení zdravotnických prostředků zejména stanoví, že použitá metoda musí napodobovat skutečné podmínky používání zdravotnického prostředku a že může být zapotřebí provést vedle zkoušek popsaných v normách i jiné zkoušky, jak vyplývá z ustanovení citovaných níže.
                     
                                 —
                              
                              
                                 Norma EN ISO 10993-1 2010: Biologické hodnocení zdravotnických prostředků – Hodnocení a zkoušení v rámci procesu řízení rizika
                                 V úvodu této normy se zejména uvádí, že „[tento přístup kombinuje] přezkoumání a hodnocení existujících údajů ze všech zdrojů s výběrem a použitím dalších zkoušek a tím umožňuje provedení úplného hodnocení biologických odpovědí na každý zdravotnický prostředek, které jsou důležité pro jeho bezpečné použití“; že „[b]iologické hodnocení je založeno, mimo jiné, na metodách zkoušení in vitro a ex vivo a na zvířecích modelech,“; že „ISO 10993 není určena k tomu, aby poskytla pevně vymezený soubor metod zkoušení včetně kritérií přijatelnosti,“; že norma musí být použita „při zohlednění všech důležitých faktorů pro tento zdravotnický prostředek podstatných, jeho určeného použití a současného stavu znalostí o zdravotnickém prostředku z odborné literatury a z klinických zkušeností“.
                                 Článek 4.4 normy zejména uvádí, že „[v]ýběr zkoušek a údajů požadovaných při biologickém hodnocení a jejich interpretace musí brát v úvahu chemické složení materiálů včetně podmínek expozice, a také povahu, stupeň, frekvenci a dobu expozice zdravotnickým prostředkem nebo jeho složkami na tělo pacienta a umožnit tak kategorizaci zdravotnických prostředků k usnadnění výběru vhodných zkoušek […]. Nezbytná náročnost při biologickém hodnocení je zásadně určena povahou, stupněm, dobou trvání a frekvencí expozice a zjištěnou nebezpečností materiálu.“
                                 Článek 6.1 normy zejména uvádí, že „[v]ýsledky posouzení rizika mohou vést k závěru, že je nutná další charakterizace materiálu, například když rozmezí bezpečnosti není považováno za přiměřené, jestliže by došlo k úplnému vyluhování určité chemické látky. V takových případech je možno použít k odhadu stupně klinické expozice chemickou složkou vhodnou extrakční zkoušku simulující klinickou expozici.“
                                 Článek 6.2.2 normy týkající se popisu zkoušek zejména uvádí, že „[p]ro zkoušení je nezbytné, aby každý zdravotnický prostředek byl posuzován samostatně. Kromě zkoušek uvedených v tabulce [v příloze A] mohou být nutné další zkoušky.“ (6.2.2.1). Dále uvádí, že „[p]osouzení biodegradace materiálu může […] vyžadovat provedení zkoušek in vivo.“ (6.2.2.13) a že „[t]oxikokinetické studie musí být zvažovány, jestliže […] je pravděpodobné nebo je známo, že během klinického použití zdravotnického prostředku dochází k uvolňování významných množství potenciálně toxických nebo reaktivních degradačních produktů“ (6.2.2.14).
                                 Příloha A (informativní) normy, která obsahuje tabulku s popisem zkoušek biologického hodnocení, jež je třeba vzít v úvahu s ohledem na povahu styku s lidským tělem a dobu styku s tělem, se nemusí vztahovat na vstřebatelné zdravotnické prostředky. Uvádí, že „[t]abulka A.1 tvoří rámec pro vývoj programu posuzování, ale nepředstavuje úplný seznam zkoušek“ a že „[k]romě rámce uvedeného v tabulce A.1 by měl[y] být na základě posouzení rizika […] zvažován[y] [zkoušky, které mají být provedeny]“.
                              
                           
                                 —
                              
                              
                                 Norma EN ISO 10993-12 2012: Biologické hodnocení zdravotnických prostředků – Příprava vzorků a referenční materiály
                                 Článek 10.3.2 normy, který se týká podmínek a metod extrakce, zejména uvádí, že je třeba extrakci provést „s použitím vhodného extrakčního média a za podmínek času/teploty, aby se simulovala nadsazená expozice. Může být vhodné úplné rozpuštění.“
                                 V příloze C (informativní) normy, která se týká zásad extrakce zkušebního vzorku, se v kapitole C.1 zejména uvádí, že „[p]odmínky extrakce a použití extraktu ve zkušebních systémech by […] měly, v ideálním případě, odrážet nejen skutečné podmínky při použití výrobků, ale také účel a predikční schopnosti zkoušek.“ a že „[b]iologické zkoušky se provádějí za účelem identifikace nebezpečí a odhadu rizik nebezpečí za nadsazených podmínek oproti podmínkám při běžném použití a/nebo za podmínek odpovídajících skutečnému použití. […] extrakce za nadsazených podmínek a úplná extrakce jsou vhodné pro identifikaci nebezpečí“.
                              
                           
                                 —
                              
                              
                                 Norma EN ISO 10993-18 2009: Biologické hodnocení zdravotnických prostředků – Chemická charakterizace materiálů
                                 Článek 5 normy zejména uvádí, že „[j]e však nezbytné získat informace prokazující rozsah, ve kterém budou složky přístupné za skutečných podmínek použití hotového výrobku, aby bylo možno odhadnout vzniklé riziko.“
                              
                           
               
                     (50)
                  
                  
                     V projednávaném případě se ukazuje, že výrobce použil metodu zkoušení, která neodráží skutečné podmínky při použití prostředku. Metoda použitá k určení množství uvolněného olova, která spočívá v použití pouze 12 ml vody jako objemu pro extrakci a v použití pouze acidifikované vody bez potravinového bolu a vhodného (dynamického) prostředí, zejména neodpovídá skutečným podmínkám při použití prostředku, jimiž jsou požití s větším množstvím tekutiny, přítomnost potravinového bolu a průchod celé směsi gastrointestinálním traktem. Kromě toho se ukazuje, že výrobce nepoužil jinou metodu zkoušení, a to zejména zkoušky u člověka (in vivo), jež umožňují určit obsah olova, které se ve skutečnosti objeví v krevním oběhu. Z toho vyplývá, že výrobce neprokázal, že množství uvolňovaného olova je malé a/nebo nižší než referenční limit stanovený dokumentem Guideline ICH Q3D.
                  
               
                     (51)
                  
                  
                     Vzhledem k těmto skutečnostem bylo možné se domnívat, že byly nesprávně použity normy uvedené v článku 5 směrnice, ohledně nichž se uvádí, že byly použity, takže nebylo vyloučeno riziko spojené s přítomností olova v dotčeném prostředku.
                  
               2.3.   Závěr
         
         
                     (52)
                  
                  
                     Na základě informací vyplývajících z rozhodnutí oznámeného francouzskými orgány, konzultací vedených se zúčastněnými stranami a vzhledem ke všem výše uvedeným úvahám je zřejmé, že se francouzské orgány mohly domnívat, že dotčený prostředek může ohrozit zdraví a/nebo bezpečnost osob, a mohly tudíž přijmout prozatímní opatření s cílem přerušit uvádění prostředku na trh a zajistit jeho stažení na úrovni distributorů,
                  
               PŘIJALA TOTO ROZHODNUTÍ:
         
            Článek 1
            Opatření přijaté francouzskými orgány dne 16. srpna 2016, které se týká zdravotnických prostředků Terrafor a Defiligne a které pozastavuje uvádění těchto prostředků na trh a stanoví jejich stažení z trhu, je oprávněné.
         
         
            Článek 2
            Toto rozhodnutí je určeno členským státům.
         
         
            V Bruselu dne 25. října 2018.
            
               
                  Za Komisi
               
               Elżbieta BIEŃKOWSKA
               
                  členka Komise
               
            
         
         
            (1)  Úř. věst. L 169, 12.7.1993, s. 1.
         
            (2)  Tato zpráva má název „Addendum to risk assessment No.164726 from 17 February 2017“.
         
            (3)  Viz zejména, pokud jde o ochrannou doložku, směrnice Evropského parlamentu a Rady 2006/42/ES ze dne 17. května 2006 o strojních zařízeních a o změně směrnice 95/16/ES (Úř. věst. L 157, 9.6.2006, s. 24), rozsudek Tribunálu ze dne 15. července 2015, CSF v. Komise, T-337/13, ECLI:EU:T:2015:502, body 46, 79 a 80.
         
            (4)  Viz rozsudek Soudního dvora ze dne 22. dubna 2015, Klein v. Komise, C-120/14 P, ECLI:EU:C:2015:252, bod 71.
         
            (5)  Agency for Toxic Substances and Disease Registry, Public Health Service, U.S. Department of Health and Human Services, „Toxicological profile for lead“, 2007; National Toxicology Program, U.S. Department of Health and Human Services, „Monograph on health effects of low-level lead“, 2012.
         
            (6)  Nařízení Komise (ES) č. 1881/2006 ze dne 19. prosince 2006, kterým se stanoví maximální limity některých kontaminujících látek v potravinách (Úř. věst. L 364, 20.12.2006, s. 5).
         
            (7)  Tato zpráva má název „Project 164726 – Clinical evaluation report - Ventre plat devices - Version: V2 final May 24, 2016“.
         
            (8)  Úř. věst. 196, 16.8.1967, s. 1.
         
            (9)  Nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1272/2008 ze dne 16. prosince 2008 o klasifikaci, označování a balení látek a směsí (Úř. věst. L 353, 31.12.2008, s. 1).
         
            (10)  https://echa.europa.eu/substance-information/-/substanceinfo/100.028.273