CELEX: 51976PC0189
Language: de
Date: 1976-05-10
Title: Vorschlag für eine RICHTLINIE DES RATES zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über Tierarzneimittel#Vorschlag einer e RICHTLINIE DES RATES zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Tierarzneimitteln (vor der Kommission dem Rat vorgelegt)

ARCHIVES HISTORIQUES
DE LA COMMISSION
COLLECTION RELIEE DES
DOCUMENTS "COM"
COM (76) 189
Vol. 1976/0059
 ---pagebreak--- Disclaimer
Conformément au règlement (CEE, Euratom) n° 354/83 du Conseil du 1er février 1983
concernant l'ouverture au public des archives historiques de la Communauté économique
européenne et de la Communauté européenne de l'énergie atomique (JO L 43 du 15.2.1983,
p. 1), tel que modifié par le règlement (CE, Euratom) n° 1700/2003 du 22 septembre 2003
(JO L 243 du 27.9.2003, p. 1), ce dossier est ouvert au public. Le cas échéant, les documents
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règlement.
In accordance with Council Regulation (EEC, Euratom) No 354/83 of 1 February 1983
concerning the opening to the public of the historical archives of the European Economic
Community and the European Atomic Energy Community (OJ L 43, 15.2.1983, p. 1), as
amended by Regulation (EC, Euratom) No 1700/2003 of 22 September 2003 (OJ L 243,
27.9.2003, p. 1), this file is open to the public. Where necessary, classified documents in this
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In Übereinstimmung mit der Verordnung (EWG, Euratom) Nr. 354/83 des Rates vom 1.
Februar 1983 über die Freigabe der historischen Archive der Europäischen
Wirtschaftsgemeinschaft und der Europäischen Atomgemeinschaft (ABI. L 43 vom 15.2.1983,
S. 1), geändert durch die Verordnung (EG, Euratom) Nr. 1700/2003 vom 22. September 2003
(ABI. L 243 vom 27.9.2003, S. 1), ist diese Datei der Öffentlichkeit zugänglich. Soweit
erforderlich, wurden die Verschlusssachen in dieser Datei in Übereinstimmung mit Artikel 5
der genannten Verordnung freigegeben.
 ---pagebreak--- KOMMISSION DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN
                                                KOM(76)189 endg.
                                                BrUseel , den io MAI  197° •
                                 Vorschlag für eine
                                RICHTLINIE DES RATES
        zur Anleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über
                                   Tierarzneimittel
                                  Vorschlag einer e
                                RICHTLINIE DES RATES
        zur Anleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der
   Mitgliedstaaten über die analytischen , toxikologisch-pharmakologischen und
   Ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit
                                   Tierarzneimitteln
                      (vor. der Kommission dem Rat vorgelegt )
    KOM( 76 ) 189 endg.
 ---pagebreak--- VORSCHLAG FÜR EINE RICHTLINIE DES RATES
ZUR MGLEICHU1TG DER RECHTSVORSCHRIFTEN
       DER MITGLIEDSTAATEN' ÜBER
           TIERARZNEHIITTEL
 ---pagebreak---                                    BSGHJNDUNG
                                I , Alleemeinea
1 . Die Tierarzneimittel unterliegen wie die Arzneimittel der Humanmedizin in
    den Mitgliedstaaten unterschiedlichen rechtlichen Bestimmungen .
    Wirtschaftliche gesehen ist die Bedeutung einer Gemeinschaftsregelung
    offenbar . Die Zahl der Präparate ist zvar wesentlich kleiner als in
    der Humanmedizin - das Verhältnis dürfte 1 : 10 sein -, aber der
    Verbrauch und daher auch der Handel sind umfangreich . Die Viehzucht
    wird immer mehr zu einer Industrie . Die damit verbundene Konzentration
    und Intensivierung der Viehzucht , sowie die Zuchtwahl ertragreicher
    Rassen erhöhen die Krankheitsrisiken mit ihren wirtschaftlichen Polgen .
    Mit der Verwirklichung des Gemeinsamen Agrarmarktes Verden Ziele wie
    Produktion , Wirtschaftlichkeit , Freiverkehr und unverfälschter Wettbewerb
    in diesem Bereich sehr wichtig.
    Noch wichtiger ist die Regelung jedoch unter dem Gesichtspunkt der
    öffentlichen Gesundheit . Der steigende Verbrauch tierischer Erzeugnisse
    erfordert , daß Verbraucher dar Produkte des behandelten Tieres keinen
    Schaden erleiden . Gegenwärtig werden die Fragen der Qualität wieder-
    entdeckt , daher muß nicht besonders betont werden , wie wichtig die
    Regelung in diesem Bereich für die Gesundheit ist .
2 . Bei der Ausarbeitung des Rieht linienvorschlags ging man davon aus ,
    daß an Tierarzneimittel keine geringeren Forderungen als an Pharma­
    zeut ika der Humanmedizin gestellt Verden dürfen . Das ist ebenso im
    Interesse der vor Schädigungen zu schützenden Verbraucher tierischer
    Erzeugnisse wie im Interesse einer wirkungsvollen Therapie .
                                                                    - 2 -
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     Soweit möglich wurden daher die für Arzneispezialitäten der Humanmedizin
     vorgesehenen Bestimmungen ( l ) in diesen Bereich übertragen . Die spezifischen
     Probleme der Tiermedizin mußten jedoch berücksichtigt werden , wodurch sich
     einige besondere Bestimmungen ergaben .
3 . Die Anwendungsbereiche der Richtlinien für Arzneimittel der Humanmedizin
     und der vorliegenden Richtlinie stimmen z.B. nicht überein . Denn die
     beiden Märkte haben unterschiedliche Struktur . In einigen Ländern werden
     die tiermedizinischen Erzeugnisse hauptsächlich als vorgefertigte Arznei­
     mittel und nicht als Spezialität auf den Harkt gebracht , um die Auf-
     machungskosten zu begrenzen . Aus dem gleichen Grund kommen auch in den
     Welthandel hauptsächlich vorgefertigte Arzneimittel .
     Zur Erfassung d«s größten Teils der im Welthandel befindlichen Erzeug­
     nisse muß der Anwendungsbereich der Richtlinie erweitert werden . Das
     ist auch aus Wettbewerbsgründen erforderlich , denn eine strenge Regelung
     für eine Erzeugnisgruppe könnte eine im Endeffekt für die öffentliche
  «5
     Gesundheit nachteilige Produktionsverlagerung auf andere , freizügiger
     behandelte Gruppen hervorrufen .
     Eine weitere Besonderheit der Tierarzneimittel ist die Gefahr der Rück­
     stände in tierischen Erzeugnissen . Die Möglichkeit ist zu berücksichtigen ,
     daß der Verzehr von Produkten , die von medikamentös behandelten Tieren
     stammen , beim Menschen Schäden hervorruft . Damit stellen sich die Probleme
     des Verbleibs des Arzneimittels , des Weges und der Dauer der Ausscheidung,
     der notwendigen Wartezeit zi sehen der Verabreichung des Arzneimittels
     und dem Gewinnen des tierischen Erzeugnisses . Das Rückstandsproblem
     stellt sich nur bei Arzneimitteln für Tiere , die der menschlichen Ernährung
     dienen . Geringere Anforderungen hätte man also an Arzneimittel für
     bestimmte Tierarten - z.B. Haustiere , die nicht der menschlichen Ernährung
     dienen - stellen können . Die Schaffung von zxvei Arzneimittelgruppen erschien
     jedoch wegen der Möglichkeit von Hißbrauch und Täuschung sowie wegen der
     damit auftretenden Kontrollprobleme gefährlich . Richtiger erschien die
     Zulassung einiger Abi-reichungen innerhalb der Vorschriften und Protokolle
     für Arzneinr.tt e lprüfungen .
( l ) Richtlinie des Rates ffr. 65/65/EWG , ABl . 22 vom 9,2.1965
      Richtlinie des Rates Nr . 75/318/EWG , ABl . L 147 vom 9.6.1975
      Richtlinie des Rates Hr . 75/319/3WG , ABl . L 147 vom 9.6.1975       - 3 -
 ---pagebreak--- 4 . Das Ziel der Angle ichung der Rechtsvorschriften ist der freie Handel
    von Tierarzneimitteln und die volle Garantie für die Wahrung der
    öffentlichen Gesundheit .
    Kachdem die Garantie für die öffentliche Gesundheit im Stadium der
    Arzneimittelprüfung , der Herstellung und des Angebots auf dem Harkt
    gegeben ist , stellt sich das Problem des freien Handels mit diesen
    Erzeugnissen .
    Der freie Handel könnte in diesem Stadium möglich erscheinen , soweit
    die Lage im Bereich der Tierarzneimittel nicht mit der Lage im Bereich
    der Arzneimittel der Humanmedizin identisch ist . Die Gefahren für die
    öffentliche Gesundheit erscheinen geringer , weil das Tier als Zwischen-
    glied die Aufgabe eines Filters zwischen Arzneimittel und Mensch übernimmt .
    Die Regelung der Gemeinschaft   m Agrarsektor ermöglichte den freien
    Handel mit tierischen Erzeugnissen und gab die Garantie für den Schutz
    der öffentlichen Gesundheit .
    Die Begründungen hatten vieles für sich , standen aber anderen Begründtingen
    entgegen , die die Notwendigkeit anführen , schrittweise in einem Gebiet
    vorzugehen , das sehr stark die Gesundheit berührt und für die Wirtschaft
    einiger Länder höchst wichtig ist .
    Besser als die Gegenüberstellung von Standpunkten , die im Gesundheitswesen
    zu nichts führen und den freien Handel endlos hinausschieben , schien der
    Übergang zu bescheideneren Vorschlägen , deren Ziel die Einführung des
    bei Pharmazeutika der Humanmedizin schon gebräuchlichen Handelssystems
    auch für Tierarzneimittel ist . Das könnte die Fristen für Annahme und
    Inkrafttreten der Texte verkürzen und infolgedessen den freien Handel
    mit Tierarzneimitteln schneller als durch ehrgeizige Vorschläge in Gang
    setzen .
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                     II . Erklärung zu einzelnen Artikeln
Artikel 1
Der Begriff " Tier" bezieht sich natürlich auf alle Tiere , nicht nur auf
Haustiere . Die Definitionen der Richtlinie des Rates Nr . 65/65 WG sind
durch neue Definitionen zu ergänzen , soweit der Anwendungsbereich der
vorliegenden Richtlinie zur Berücksichtigung der Besonderheiten des Sektors
erweitert wurde . Es gibt zwischen dem in der Richtlinie von 1965 definierten
Arzneimittelbereich und dem in der Richtlinie des Rates Hr . 70/524 vom
23 * November 1970 (ABl EG Nr . L 270 vom 14.2.1970 ) definierten Bereich der
Zusatzstoffe für Futtermittel eine ganze Skala von Erzeugnissen , die in die
Regelung einbezogen werden müssen , wenn Produktionsverlagerungen auf verord-
nungsfreie Sektoren vermieden werden sollen .
Das vorgefertigte Tierarzneimittel unterscheidet sich von der Arzneispe-
zialität dadurch , daß es keine Spezi albezeichnung (Phant&siename ) trägt ,
sondern nur die chemische Bezeichnung oder die übliche internationale
Bezeichnung . Außerdem muß es nicht in Spezialverpackung , sondern kann lose
angeboten werden . Es wird darauf hingewiesen , daß das vorgefertigte Produkt
in einer Darre ichungsfo rrn in den Verkehr kommt , die ohne Veränderung
gebrauchsfertig ist 5 daher muß die Genehmigung auf dieser Stufe eingeholt
werden .
Die Vormischung für Pütterungsarzneimittel wird, hauptsächlich durch ihre
Bestimmung definiert : sie dient zur späteren Verwendung in einem Fütterungs-
arzneimittel . Damit unterscheidet sie sich von dem ohne Veränderung ge­
brauchsfertigen Erzeugnis das nicht für diese spätere Verwendung bestimmt
ist . Die Vormischung muß jedoch nicht unbedingt ein Gemenge sein 3 sie ist
ein Medikament in dem der Vermengung vorhergehenden Stadium .
                                                                         5 -
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                                        t ■ V- •'
Das Fütterungsarzneimittel ist dagegen ein Gemenge aus einem oder mehreren
Arzneimitteln mit einem oder mehreren Futtermitteln . Es ist ohne Veränderung
gebrauchsfertig und unterscheidet sioh damit von der Vormischung, Seins
therapeutische Bestimmung schließlich unterscheidet es vom Mischfutter .
Artikel 2
1 « Neben den angestrebten wirtschaftlichen Zielen war das wichtigste Anliegen ,
     daß dem Menschen nicht auf dem Umweg über Nahrungsmittel eventuell schäd­
     liche Stoffe zugeführt werden . Das Arzneimittel kann Gefahren aufweisen ,
     es muß daher unabhängig von der späteren Verwendungsart einer tenehmigungs-
     pflicht unterworfen werden . Neben den bereits erwähnten wirtschaftlichen
     Motiven führte dieser Grund zur Erweiterung des Anwendungsbereichs dieser
     Richtlinie gegenüber den Rieht linienvorschlägen für Arzneispezialitäten
     der Humanmedizin .
2 . Die Bestimmungen reichen jedoch für einige Sonderfälle ( Seren , Impfstoffe ,
     Arzneimittel auf Basis radioaktiver Isotopen ) nicht aus 5 ihre Anwendung
     auf diese Erzeugnisse sollte daher zunächst nicht vorgeschrieben werden .
     Ebenso schien es nicht sinnvoll , mit diesen Bestimmungen Erzeugnisse zu
     erfassen , die keine Bedeutung im innergemeinschaftlichen Handel haben :
     nicht vorgefertigte Tierarzneimittel . Es handelt sich um Arzneimittel ,
     die den Rezepturarzneien der Humanmedizin entsprechen , d.h . es sind von
     einem Tierarzt für ein bestimmtes Tier auf Grund der Diagnose hergestellte
   , Arzneimittel .
     Um der vorliegenden Regelving Wirksamkeit zu verschaffen , mußte auch ein
     Aspekt der Herstellung von Fütterungsarzneimitt - In (Artikel 2 t Absatz 3 )
     bis zum Vorliegen einer Vorschrift über Fütterungsarzneimittel geregelt
     werden .
                                                                        - 6 -
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Artikel 3
Absatz 1 dieses Artikels entspricht den Vorschriften für c.ie Spezialit'.tm
der Humanmedizin .
Absatz 2 vurde durch die besondere Lage notwendig, die in diesem Sektor auf-'
 treten kann . Denn es ist das Entstehen eines Parallelmarktes außerhalb jeder
Kontrolle zu befürchten , wenn man sich mit der Vorschrift begnügt , daß jedes
 auf den Harkt gebrachte Arzneimittel einer vorherigen Genehmigung "bedarf .
Dcjnit könnten die Vorschriften uragnngen werden : zunächst "brauchte man sich
nur eine Substanz als Rohstoff zu beschaffen , die nicht als Kittel mit
vorbeugenden oder heilenden Eigenschaften angeboten wird und daher keine
Genehmigung erfordert , weil es sich um einen Rohstoff und nicht um ein
Arzneimittel handelt . Einschließend verwendet der Käufer diese Substanz als
Arzneimittel in seiner eigenen Viehzucht . Wieder ist keine Genehmigung
erforderlich , weil das Arzneimittel nicht auf den Markt gebracht :: ird . Eine
 solche Lage ist für die öffentliche Gesundheit :rie für die Wirtschaft
unannehmbar .
Deshalb mußte der Begriff des     Inverkehrbringens" erweitert und das absolute
Verbot vorgesehen werden , einem Tier ein Arzneimittel - in welcher Form
 auch immer - zu verabreichen , das nicht nach den Vorschriften dieser Richt­
 linie genehmigt ist . Diese Bestimmung erhält ihren vollen Sinn, durch die
Bezugnahme auf den Begriff Arzneimittel , wie er in der Richtlinie des
Rates Hr . 65/65 vom 26. -Januar 1965 » Artikel 1 , Absatz 2 erscheint .        -
Eatürlich stellt eine solche Bestimmung schwierige Übe rwachungsprob lerne .
Die Behörden müssen aber die Ilöglichlceit haben , gegen Mißbrauch bei der
Beschaffung von Substanzen vorzugehen , die nicht den Bestimmungen der
Richtlinie unterliegen und die zu therapeutischen Zv-ecken verivendet vre rden ,
l- erden solche Tatbestände aufgedeckt , erfordern sie eine Ztirachtweisi mg3
darum ist diese "Bestimmung "berechtigt , auch wenn die Anwendung mit Schwie­
rigkeiten verbunden ist .
Fline Ausnahme ist zu machen , um Versuche mit noch nicht genehmigten
Arzneimitteln zu ermöglichen .
                                                                         - 7. -
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                                                                               \
 Die therapeutischen Indikationen Bind großzügig aufzufassen . Denn der
 Begriff der " therapeutischen Wirksamkeit" ist als die vom Hersteller .
 versprochene Wirksamkeit zu verstehen . Sinngemäß abgeändert erstrecken
- sich  ie therapeutischen Indikationen auf Medikamente , die als Heil- oder
 Vorbeugungsuittel angeboten werden , aber auch auf Medikamente , die zur
 Erstellung einer ärztlichen Diagnose sowie zur Wiederherstellung , Verbesserung
 oder Veränderung tierischer Körperfmkt ionen verabreicht werden .
 Absatz 6
 Der Ausdruck " Dosierung für die verschiedenen Tierarten , für die das
 Arzneimittel bestimmt ist'' muß natürlich richtig ausgelegt werden ? wenn
 Kälbern , Kühen und Färsen eine unterschiedliche Dosis zu verabreichen ist ,
 muß die Dosierung für diese Untergruppen selbstverständlich angegeben werden .
 Die für das Inverkehrbringen verantwortliche Person muß alle erforderlichen
 Angaben über die nötigen Vorsichtsmaßnahmen bei Verwendving des Erzeugnisses
 liefern , damit die Sicherheit des Verwenders gewährleistet ist .
 Artikel 10
 Bestimmte Stoffe können durch Gesetz für bestimmte Verwendungszwecke
 yerboten werden 5 dies gilt z.B. für die Verwendung von Östrogenen bei der
 Tieraaot . Haben diese Stoffe aber eine therapeutische Wirksamkeit , so muß
 es möglich sein , sie rJLs Arzneimittel zuzulassen . Um diesen Erfordernissen
 gerecht zu werden , kann die Genehmigung abgelehnt werden , wenn das Arznei­
 mittel für eine auf Grund anderer Gemeinschaftsbestimmungen untersagte
 Verwendung bestimmt ist (Absatz 3 )» Dagegen wird die Ablehnimg rückgängig
 gemacht , wenn diese Verwendungsmöglichkeit nicht mehr in Betracht gezogen
 wird .
                                                                       - 8 -
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Artikel 11
1 . Uenn nützliche , aber mit bostiumten Rlsücen behaftete Ar^ioirnttol
    in den Verkehr au "bringen sind , kann die Genehmigung mit der Auflage
    verbanden werden , auf Etikett und Merkblatt die notwendige Uarnung
    anzubringen . Der Hinweis auf klinische und pharmakologische Versuche
    soll dieser Bestimmung einen objektiven Charakter sichern . Artikel 13 ,
    Absatz 2 , gestattet den Behörden die Berücksichtigung von Fakten ,
    die nach dem Angebot des Arzneimittels auf dem Markt bekannt werden ,
    und die enieuto Prüfung der ITotwen 'igkeit , warnende Hinweise vorzuschreiben ,
2 . Das Problem der Markierungsstoffe erscheint im Augenblick nicht so
    wichtig , daß es auf Gemeinschaftsebene einer Studie aller Markierungs-
    substanzen und aller zu markierenden Arzneimittel bedürfte . Die Ilitglied-
    staaten sollten aber keine unterschiedlichen Markierungs Substanzen vor­
    schreiben ». Wenn keine ausreichende Abstimmung erzielt wird und das
    Problem zu Störungen im freien Handel führt , werden, üngleichungsmaßnahmen
    notwendig.
    Auf jeden Fall müßte der Hersteller vor Aufstellung seiner Arzneimittel-
    rezeptur tind nicht d .an ach von der Verpflichtung unterrichtet werden , daß
    er einen Ilarkierungsstoff zu verwenden hat .
Artikel 13
Nacn aiesem Artikel hat die für das Inverkehrbringen verantwortliche Person
ihre Kontrollniethoden zu ändern , wenn dies zu einer Verbesserung der
Kontrolle führt .
Außerdem hat die verantwortliche Person den zuständigen Behörden .jede neue
Tatsache mitzuteilen , die nach Erteilung der Genehmigung für das Inverkehr-
bringen festgestellt wird :
         - neue Tatnachen , die vom Willen der für das Inverkehrbringen
verantwortlichen Person nicht abliegen , wie Nebenwirkungen , Interaktionen ,
Kontraindikationen usw „ (Absatz 2 )
                                                                     - 9 -
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         - ne'ie Tatsachen , die sie zu Vertretern hat , Änderungen der
^usaiiGiensetzung, der Posologie , der Indikationen usw . (Absatz 3 ). Sie
beabsichtigten .Änderungen Sind natürlich gemäß den Bestimmungen der
Richtlinien zu begründen .
Eine Beschreibung der Verpflichtungen 'er zuständigen Behörden schien
nicht erforderlich ; sie ergeben sich aus den Bestimmungen der Richtlinie .
Vorzunehmende Nachprüfungen ergeben sich aus den vom Verantwortlichen
mitgeteilten neuen Tatsachen . Die Behörden erteilen gemäß den Rechtsvor-
schriften des Mitgliedslandes entweder eine neue Genehmigung , oder sie
stimmen den Änderungen mit Brief an den Verantwortlichen zu .
Artikel 16
Aus den unter ^ Allgemeines" angegebenen Gründen werden für den Ausschuß
für Tierarzneimittel Bestimmungen vorgeschlagen , die den für den Ausschuß
für Arznei Spezialitäten in Kapitel III der Richtlinie 75/31?/^G vorge- •
sehenen Bestimmungen angepaßt sind .
Artikel 23
Es wird vorgeschlagen , alle Bestinmungen über Herstellung und Einfuhr aus
Drittländern in der Richtlinie 75/319/EWG e-uf die Tierarsneimittel an­
zuwenden . Es wird darauf hingewiesen , daß die Tiermedizin zu den in Artikel 23
der Richtlinie 75/319/EWG genannten wissenschaftlichen Disziplinen gehört ; .
der Artikel enthalt die Kinde stbedingungen für Übernehme der Haftung bei . . .
Herstellung und Prüflingen von Arznei Spezialitäten der Humanmedizin .
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Absatz 8
Das Verfalldatum ist in allen Fällen vorgeschrieben , um die einwandfreie
Verwendung der Arzneimittel zu gewährleisten und um mißbräuchliche Ver­
wendung beim fehlen dieser Angabe zu verhindern . Damit der Verbraucher nicht
unbegründete Sicherheit empfindet , wenn sich das Arzneimittel vor dem Ver-
falldatuni unter schlechten Lagerbedingungen zersetzt hat , wird im folgenden
Absatz die Angabe eventueller besonderer Lagerbedingungen vorgeschrieben .
Es handelt sich besonders um Kapseln , bei denen sogar der Aufdruck des
Namens schwierig ist .
Da3 Merkblatt muß der Verpackung des Tierarzneimittels zur Unturrichtung
und richtigen Verwendung des Erzeugnisses unbedingt beigefügt werden . Der
Landwirt muß zum Beispiel über die Bedeutung der Wartezeit aufgeklärt
werden . ;Ds sind einige Hinweise notwendig , damit das Merkblatt seinen Zweck
erfüllt , und diese Hinweise müssen den Auskünften und Dokumenten entsprechen ,
die gemäß Artikel 4 einzureichen sind und gemäß Artikel 10 von den zu­
ständigen Behörden überprüft werden .
Das Merkblatt darf jedoch keine Werbung enthalten ^ es muß ausschließlich
das Arzneimittel behandeln , dem es beigefügt ist . Das schließt nicht aus ,
daß aus Gründen der Ersparnis auf einem Merkblatt die verschiedenen Formen
des Arzneimittels genannt werden »
Ebenso kann auch der Harne eines anderen Arzneimittels auf dem Ilerkblatt
angegeben Vierden , wenn die Genehmigung für das Inverkehrbringen nach
Artikel 11 , Absatz 1 , diese Erwähnung vorschreibt . Das kann zum Beispiel
für das Gegenmittel zutreffen .
                                                                      - 11 -
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Hinweise zur richtigen Verabreichung sind erforderlich , wenn die Arzneimittel
nur üoi "ucstianten funktionellen Körperzuständen ( z.B. nüchtern ), in
"bestimmten Krankheitsstadien ( z.E. in der Para.sitoscbehcnC.lung) oder ifi
Verbindung mit bestinraten Begleitmaßnahmen ( z.B. Kreislaufanregung) voll
wirksan werden .
                                                                        - 12 «
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DER RAT DER EUROPÄISCHEN G34EINSCHATTEI7      , .           ,
gestützt auf den Vertrag aur Gründung der Europäischen Vfirt sclia.ftsgeaiGii>-
schaft , insbesondere auf Artikel 100 ,                                      ,
auf Verschlag der Kommission ,
nach St e 1 lungnalime des Europäischen Parlaments ,
nach Stellungnalune des VTirt schafts- und Sozialausschusses ,
in Erwägung nachstehender Gründe :
Alle Rechts- und Verwaltungsvorschriften auf dem Gebiet der Herstellung und
des Vertriebs von Tierarzneimitteln müssen in erster Linie dem Schlitz der
öffentlichen Gesundheit dienen .
Dieses Ziel muß jedoch mit Mitteln erreicht werden , die die Entwicklung
der Industrie und den Handel mit Arzneimitteln innerhalb der Gemeinschaft
nicht hemmen köionen «
Soweit die Kitgliedstaaten bereits bestimmte Rechts- und Verwaltungsvor-
schriften über Tierarznein; ttel besitzen , weichen diese in wesentlichen
Grundsätzen voneinander abf sie behindern den Handel mit Arzneimitteln
innerhalb der Gemeinschaft und wirken sich somit unmittelbar auf die
Errichtung und das Funktionieren des Gemeinsamen Marktes aus .
Diese Hindernisse müssen folglich beseitigt vrerdonj zu diesem Zweck ist ,
eine Angleichung der einschlägigen Rechtsvorschriften erforderlich .
Die Bestimmungen dieser Richtlinie über Tierarzneimittel sind zwar ange­
messen , reichen aber nicht aus für Tierarzneimitte.l zur Erzeugung einer
aktiven Immunität , zur Diagnose des Imnunitätszustar.des , zur Erzeugung
einer passiven Immunität , sowie für Arzneimittel auf Basis radioaktiver
Isotope ? die Amrendung auf diese Erzeugnisse ist daher gegenwärtig nicht
vorzuschreiben .
                                                                         - 13 -
 ---pagebreak--- Fätterungscxzneinittcl fallen nicht unter diese Richtlinie , doch ist es
ans Gründen der öffentlichen Gesundheit wie aus wirtschaftlichen Gründen
erforderlich , die Verwendung von nicht zugelassenen Arzneimitteln für die-
Herstellung von Fütterungsmitteln zu verbieten .
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen wird nicht erteilt , wenn die
therapeuti sclie Wirksamkeit des Arzneimittels fehlt oder nicht ausreichend
begründet wird. 5 der Begriff der therapeutischen Wirksamkeit muß im Sinne
der vom Hersteller versprochenen Wirkung verstanden werden .
Zur schrittweisen Verwirklichung des freien Handels mit Tierarzneimitteln
ist die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arznei­
mittels in mehreren lütgliedstaatcn zu erleichtern .
Zu diesen Zweck ist ein Ausschuß für Tierarzneimittel , bestehend aus
Vertretern der Mitgliedstaaten und der Kommission , mit dem Auftrag zu
bildenT eine Stellungnahme über die Übereinstimmung eines Tierarzneimittels
mit den Bedingungen der vorliegenden Richtlinie abzugeben .
Die vorliegende Richtlinie bildet nur eine Stufe bei der Verwirklichung
des freien Handels mit Tierarzneimitteln 5 hierzu werden sich neue Maßnahmen
unter Berücksichtigung der Erfahrungen vor allem des genannten Ausschusses
als notwendig erweisen , um die noch bestehenden Hemmnisse des freien Handels
zu beseitigen .
Um den Handel' mit Tierarzneimitteln zu erleichtern und zu verhindern ,
daß in einem liitgliedstaat vorgenommene Kontrollen in einem anderen
Mitgliedstaat wiederholt werden , sollen die in der Richtlinie des Rates
75/319 KiG vom 20 . Kai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungs-
vorschriften über Arzneispezialitäten ( l ) vorgesehenen Uindestbedingungen
für Herstellung und Einfuhr aus Drittländern und die entsprechende
Genehmigungserteilung auf Tierarzneimittel Anwendung finden .
HAT FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEST:'
( l ) ABl L 147/13 vom 9.6.1975
                                                                   - 14 -
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                          :gr;'. ffz'je stiwrwpffert i;r.i Anrenditngsbereich
Artikel 1
1 . Die in Artikel 1 der Richtlinie des Rates Hr . 65/65 vom 26 . Januar 1965
    zur An gleichling der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispe-
    zialitäten ( l ) enthaltenen Begriffsbestimmungen gelten für diese Richtlinie .
2 . Ferner sind im Sinne dieser Richtlinie :
    - Tiararzneimittel : jedes für Tiere "bestimmte Arzneimittel ;
    - vorgefertigte Tierarzneimittel : jedes Tierarzneimittel , das im voraus
      hergestellt und in einer Darrei chungsform in den Verkehr gebracht wird ,
      die ohne Veränderung gebrauchsfertig istj
    - Vormischung für Pütterungsarzneimittel : jedes Tierarzneimittel , das
      im voraus zum Zwecke der späteren Herstellung von Fütterungsarznei-
      mitteln hergestellt vrirdj
    - Fütterungsarzneimittel : jede Ilisc^tmg aus einem oder mehreren Tier-
      arzneimitteln und einem oder mehreren Futtermitteln , die vor dem
      Inverkehrbringen zubereitet wird und die wegen ihrer vorbeugenden
      oder heilenden Eigenschaften oder in Artikel 1 Punkt 2 der oben
      zitierten Ratsrichtlinie vom 26 . Januar 1965 genannten anderen
      Eigenschaften ohne Veränderung für die Verwendung bei Tieren bestimmt
      ist .                            .
3 . Futtermitteln beigemengte Zusatzstoffe und Ergänzungsfuttermittel , die
    in der Richtlinie des Rates Nr . 70/524 vom 23 . November 1970 über
    Zusatzstoffe in der Tierernährung ( 2 ) aufgeführt sind , gelten nicht .
    als Arzneimittel im Sinne dieser Richtlinie .
Artikel 2
1 . Die Bestimmungen dieser Richtlinie gelten für Tierarzneimittel , gleich­
    gültig, ob sie als Arzneispezialitäten , vorgefertigte Tierarzneimittel
     AB1 ©!G vom 9,2.1965 , Nr . 22
     AB1 EI.'G vom 14.2.1970 , Nr . L 270                                     - 15 -
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    ifder Vormischungen angeboten werden.,
2 . Die Bestimmungen dieser Richtlinie gelten nicht für
    - Fiitterungsaxzneimittel ;
    - Tierarzneimittel zur Erzeugung einer aktiven Immunitat , zur Diagnose
       des Immunitätszustandes und zur Erzeugung einer passiven Immunität ;
    - Tierarzneimittel auf Basis radioaktiver Isotope ;
    - nicht vorgefertigte Tierarzneimittel für ein "bestimmtes Tier .
3 . Bis zum Vorliegen "besonderer Bestimmungen über Fütterungsarzneimittel
    kann eine Vormischung nur dann zur Herstellung von Fütterungsarzneimitteln
    verwendet werden , wenn für sie die in Artikel 3 vorgesehene Genehmigung
    erteilt wurde .
           Kapitel II - Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen
                        von Tierarzneimitteln
                        ■ «i »i w ■■■ i *«
Artikel 3
1 « Ein Tierarzneimittel darf in einem 1-Iitgliodstaat erst dann in Verkehr
    gebracht werden , wenn die zuständige Behörde dieses Mitgliedstaates
    die Genehmigung dafür erteilt hat .
2 . Ein Arzneimittel darf Tieren erst dann verabreicht werden , wenn die oben
    vorgesehene Genehmigung erteilt ist ; ausgenommen sind Fälle von Arznei-
    mittelversuchen gemäß Artikel 4» Ziffer 10 .
Artikel 4
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen nach Artikel 3 ist von der' für
das Inverkehrbringen verantwortlichen Person bei der zuständigen Behörde
des Mitgliedstaats zu beantragen .
                                                                     - 16 -
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Dem -Antrag sind folgende Angaben und Unterlagen bei zufügen :
1 . Farne oder Firma und Anschrift der für das Inverkehrbringen verantwortlichen
     Person und gegebenenfalls des Herstellers ?
2 . Bezeichnung des Arzneimittels ( Phantas' ebezeichnung, gebräuchliche
     Bezeichnung, gegebenonfalls in Verbindung mit einem Warenzeichen oder
     dem Herstellernamen , wissenschaftliche Bezeichnung oder Formel mit oder
     ohne Warenzeichen oder Herste llernamenf
3 . Zusammensetzung des Arzneimittels nach Art und Menge aller Bestandteile
    in .üblichen Bezeichnungen ohne Venrendung chemischer Summenformeln und
     mit der von der Weltgesundheitsorganisation empfohlenen internationalen
     Bezeichnung , falls eine solche besteht ;
4 . Kurze Angaben über die Herstellungspreise ?
5 . Heilanzeigen , Kontraindikationen und Nebenwirkungen 5
6 . Dosierung für die verschiedenen Tierarten , für die das Arzneimittel
    bestimmt ist ? Darreichungsform , Art und Form der Anwendung, und
    mutmaßliche Dauer der Haltbarkeit |
7 « Gründe für die bei Verwendung des Arzneimittels gegebenenfalls zu
    treffenden Vorsichts- und Sicherheitsmaßnahmen 5
8 . Angabe , welche Wartezeit nach Verabreichung des Arzneimittels an das
    Tier unter normalen Anwendungsbedingungen bis zur Gewinnung von
    Nahrungsmitteln , die von diesem Tier stammen , einzuhalten ist , um zu ,
     gewährleisten , daß diese Nahrungsmittel keine die Gesundheit des
    Verbrauchers gefährdenden Rückstände enthalten ?
                                                                      - 17 -
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 9 « Beschreitung der vom Hersteller angewandten ICont rollmethoden (Güte- rad
     Mengenanalyse der Bestandteile und des Pertigerzeugnisses , Sonder-
     prüfungen , z.B. auf Keim- und Pyrogejifroiheit , Untersuchungen des
     Gehalts an Schwermetallen , Haltbarkeit sprüfungen , Lebendversuche ,
     Toxizitätsprüfungen , Kontrollen der Harbfertigerzeugnisse in der
     Herstellung);
10 . Erge omisse
     - der physikalisch-chemisohen , biologischen oder mikrobiologischen
       Prüfungen |
     - d.er toxikologischen und pharmakologischen Prüflingen ;
     - der klinischen Prüfungen ,
     Das Ergebnis der toxikologischen ujid pharmakologischen Prüfungen muß
     insbesondere den Metabolismus der Wirkstoffe im Tier sowie Art und Dauer
     ihrer Ausscheidung enthalten , wenn diese Angaben für die Überprüfung der
     angegebenen Wartezeit wichtig sind .
          a) Statt der einschlägigen Prüfungsergebnisse kann jedoch eine .
             bibliographische Dokumentation der toxikologischen , pharmako­
             logischen und klinischen Prüfungen sowie über die Angaben zur
             Wartezeit vorgelegt werden , wenn es sich handelt um :
             i ) ein bereits verwendetes Arzneimittel , das am Tier ausreichend
                . erprobt ist , so daß Wirkungen und Nebenwirkungen schon bekannt
                  und in der bibliographischen Dokumentation enthalten sind ;
            ii ) ein neues Arzneimittel , dessen WirkstoffZusammensetzung mit
                  der eines bereits bekannten und verwendeten Arzneimittels
                  identisch ist ;
           iii ) ein neues Arzneimittel , das nur bekannte Bestandteile enthält ,
                  die in vergleichbarem Verhältnis schon in Arzneimitteln
                  kombiniert und ausreichend erprobt und bereits verwendet
                  worden sind .
                                                                         - 18 -
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         b ) Bei e inera neuen Arzneimittel , das bekannte Bestandteile enthält ,
             die jedoch noch nicht zu therapeutischen Zwecken kombiniert
             wurden , kann statt der Prüfungen dieser Bestandteile eine
             bibliographische Dokument ation angegeben werden .
11 . Sin oder mehrere Muster oder Verkaufsmodelle des Arzneimittels und
     das Merkblatt |
12 . Sin Nachweis darüber, daß der Herstoller in seinem Land die Genehmigung
     zur Herstellung von Arzneimitteln besitzt ;
13 . Die Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels in einem
     anderen Mitgliedstaat oder in einem dritten Land , sofern eine derartige
     Genehmigung erteilt worden ist .
Artikel 5
Die Ilitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Ilaßnahmen , damit die in
Artikel 4 Absatz 2 Ziffern 8 , 9       10 aufgeführten Unterlagen und Angaben
vor ihrer Vorlage bei den zuständigen Behörden von Sachverständigen mit der
erforderlichen fachlichen oder beruflichen Eignung erstellt werden .
Die Unterlagen und Angaben werden von den Sachverständigen unterzeichnet .
                           /
Artikel 6
Die Aufgabe der Sachverständigen ist je nach Qualifikation :
1 . Durchführung der Arbeiten ihres Fachgebietes (Analyse , pharmakologische
    und entsprechende experimentelle Uissenschaften , klinische Versuche ) und
    objektive Beschreibung der erzielten (quantitativen und qualitativen )
    Ergebnisse .
                                                                         - 19 -
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2 . Beschreibung der Feststellungen , die sie gemäß der Richtlinie des Rates
    vom .......... zur Angleichung der Rechtsvorschriften der I-Iitgliedstaaton
    über analytische , pharmako logi sch-t oxiko lo gi sehe und kl ni sehe Regeln und
    Protokolle bei Prüfungen von Tierarzneimitteln getroffen hoben .
    a) Der Analytiker hat zu berichten , ob das Erzeugnis der angegebenen
        Zusammensetzung entspricht ; dabei sind alle Nachreise über die vom
        Hersteller angewendeten Kontrollmethoden vorzulegen .
    b ) Der Pharmakologe oder Spezialist mit ähnlicher Experiraentalerfahrung
        gibt an ,
        - welche Toxizität das Erzeugnis hat und welche pharmakologischen
          Eigenschaften festgestellt wurden ,
        - ob nach Verabreichung des Arzneimittels unter normalen Anwendungs-
          bedingungen und Einhaltung der angegebenen Wartezeit Nahrungsmittel ,
          die von behandelten Tieren stammen , Rückstände enthalten , die die
          Gesundheit des Verbrauchers gefährden können .
    c ) Der Kliniker gibt an , ob er bei Tieren , die mit dem Erzeugnis
        behandelt wurden , Wirkungen feststellen konnte , die den Angaben des
        Herstellers nach Artikel 4 entsprechen , ob das Erzeugnis gut ver­
        träglich ist , welche Dosierung er empfiehlt und welche etwaigen
        Kontraindikationen und Nebenwirkungen bestehen .
3 . Begründung der eventuellen Verwendung der in Artikel 4 » Absatz 2 ,.       .
    Ziffer 10 , Buchstaben a und b genannten bibliographischen Dokumentation
    Vinter den Bedingungen , die die Richtlinie des Rates vom .......... zur
    Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über analytische ,
    pharmakologisch-toxikologische und klinische Regeln und Protokolle bei
    Prüfungen von Tierarzneimitteln vorsieht .
                                                                        - 20 -
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Dis ausführlichen Berichte <? er Sachverständigen Kerlen den Unterlagen
"beigefügt , die der Antragsteller den zuständigen Behörden vorlegt .
Kapitel III - Prüfung des Antrags auf Erteilung einer Genehmigung -
                Genehmigung - Erneuerung der Genehmigung
Artikel 7
Die Hitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen , um zu verhindern ,
daß die Datier des Verfahrens zur Erteilung der Genehmigung für das Inverkehr-
bringen eine Frist von 120 Tagen nach der Antragstellung überschreitet .
In Ausnahmefällen kann diese Frist tun 90 Tage verlängert vrerden . Der Antrag­
steller ist hiervon vor Fristablauf in Kenntnis zu setzen .
Bei der Prüfung des gemäß Artikel 4 gestellten Antrags verfahren die
zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten wie folgt :
1 . Sie haben die Übereinstimmung der eingereichten Unterlagen mit dem
    genannten Artikel 4 zu prüfen und auf der Grundlage der von den Sach
    verständigen gemäß Artikel 6 erstellten Berichte festzustellen , ob die
    Voraussetzungen für die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehr-
    bringen gegeben sind .
2 . Sie können das Arzneimittel einem staatlichen oder einem zu diesem
    Zweck bezeichneten Laboratorium vorlegen , um sich zu vergewissern ,
    daß die gemäß Artikel 4 , Absatz 2 , Ziffer 8 vom Hersteller angewandten
    und in den Unterlagen beschriebenen Kontrollmethoden ausreichend sind ,
3 . Sie können gegebenenfalls vom Antragsteller verlangen , daß er die
    Unterlagen in bezug auf die in Artikel 4 genannten Angaben ergänzt .
                                                                - 20 -
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     Machen die zuständigen Behörden von dieser Töglichkeit Gebrauch , so werden
     die in Artikel 7 vorgesehenen Fristen "bis zur Übermittlung der benötigten
     zusätzlichen Angaben ausgesetzt . Diese Fristen werden gegebenenfalls auch
     für die Zeit ausgesetzt , die dem Antragsteller zur mündlichen oder
     schriftlichen Stellungnahme eingeräumt wird .
Artikel 9
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen , um zu erreichen ,
dafi
1 . die zuständigen Behörden nachprüfen , ob die Hersteller und Importeure
    von Tierarzneimitteln aus Drittländern in der Lage sind , die Herstellung
    unter Beachtung der nach Artikel 4 t Absatz 2 , Ziffer 4 gemachten Angaben,
    durchzuführen und/oder die Kontrollen nach den Methoden vorzunehmen , die
     gemäß Artikel 4 , Absatz 2 , Ziffer 9 in den Unterlagen beschrieben sind 5
2 , die zuständigen Behörden in begründeten Ausnahmefällen die Hersteller und
    Importeure von Tierarzneimitteln aus Drittländern ermächtigen können ,
     einige Herstellungsstufen und einige der unter Ziffer 1 vorgesehenen
    Kontrollen anderen zu übertragen 5 in diesem Fall erfolgt die Nachprüfung
    durch die zuständigen Behörden auch in diesen Unternehmen .
Artikel 10                                       '
Die Genehmigung nach Artikel 3 wird versagt , wenn sich nach Prüfung der in     .
Artikel 4 aufgeführten Unterlagen und Angaben ergibt ,
1 . daß das Arzneimittel unter den im ienehmigungsantrag angegebenen Ver-
    wendungsbedingungen schädlich ist oder die therapeutische Wirksamkeit
    des Arzneimittels fehlt "bzvr , vom Antragsteller bei. der damit zu behan­
    delnden Tierart nur unzureichend nachgewiesen ist oder daß das Arznei­
    mittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist ;
                                                                      - 21 -
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2 . daß die vom Antragsteller angegebene Wartezeit nicht ausreicht , tun in
    den Nahrungsmitteln , die von dem behandelten Tier stammen , Rückstände:
    auszuschließen , die die Gesundheit des Vsrbrauchers gefährden körnen ,
    oder daß die Wartezeit unzureichend begründet ist 5
3 . daß das Arzneimittel für eine Verwendung . angeboten wird , die auf Grund
    anderer Vorschriften der Gemeinschaft verboten ist .
Die Genehmigung wird auch versagt , wenn die den zuständigen Behörden ein­
gereichten Unterlagen nicht den Bestimmungen der Artikel 4» 5 und- 6 ent­
sprechen «
Artikel 11
Die Genehmigung nach Artikel 3 kann mit der Verpflichtung der für das
Inverkehrbringen verantwortlichen Person verbunden Vierden , auf dem
Behältnis und/oder der äußeren Umhüllung und dem Merkblatt weitere
wichtig - Hinweise für die Sicherheit und den Gesundheitsschutz zu geben ,
einschließlich der besonderen Vorsicht smeißnahmen bei der Verwendung und
anderer Warnungen , die sich aus den klinischen und pharmakologischen
Prüfungen gemäß Artikel 4 , Absatz 10 oder aus der praktischen Erfahrung
mit dem Arzneimittel , nachdem es auf dem Markt angeboten wurde , ergeben .
Die Genehmigung kann auch mit der Verpflichtung verbunden werden , dem
Arzneimittel einen Markierungsstoff zuzusetzen#               -
Artikel 12
Die Genehmigung läßt die zivil- und strafrechtliche Haftung des Herstellers
und gegebenenfalls der für das Inverkehrbringen veranti-rortlichen Person
unberührt .
Artikel 13
Die für das Inverkehrbringen verantwortliche Person hat die in Artikel 4 »
Ziffer 9 vorgesehene Kontrollmethode nach Maßgabe djs technischen und
wissenschaftlichen Fortschritts zu ändern , sofern diese Änderung eine
verläßlichere Kontrolle des Arzneimittels gewährleistet , .
                                                                   - 23 -
 ---pagebreak---                                       - 23 -
Die für das Inverkehrbringen verantwortliche Person hat den zuständigen
Behörden unverzüglich jede neue Tatsache mitzuteilen , die eine Änderung der
in Artikel 4 vorgesehenen Angaben und Unterlagen oder eine ergänzende Prüfung
zur Folge hat . Das gilt besonders für alle Verbote oder Beschränkungen , die
von den zuständigen Behörden der Staaten auferlegt werden , in denen das
Arzneimittel angeboten wird .
Die für das Inverkehrbringen verantwortliche Person muß den zuständigen
Behörden unverzüglich jede Änderung mitteilen , die sie an den Angaben und
Unterlagen nach Artikel 4 vornehmen will .
Die Genehmigung gilt für fünf Jahre . Sie wird auf Antrag d t s Inhabers
innerhalb von drei Monaten vor dem Hrlöschen -und unter Berücksichtigung
der Vorschriften in Artikel 13 jeweils im weitere fünf Jahre verlängert .
Kapitel IV - Ausschuß für Tierarsneiraittel
1 . Um die gleichartige Behan lung der Genehmigungen für das Inverkehrbringen
    durch die Kitgliedstaaten zu erleichtern , wird ein Ausschuß für Tier-
    arzneimittel gebildet , nachstehend " Ausschuß* genannt , der aus Vertretern
    der Mitgliedstaaten und der Konimission besteht ,
2 . Auf berechtigtes Verlangen eines Mitgliedstaates wird, der Ausschuß
    entsprechend den Artikeln 16 bis 21 mit der Prüfung der Fragen beauf­
    tragt , die sich aus der .Anwendung der Artikel 10 , 20 und 33. ergeben ,
3 « Der Ausschuß gibt sich eine Geschäftsordnung ,
Artikel 16
1 » Wenn ein Mitgliedstaat eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt
    hat , übergibt er dem Ausschuß eine Akte mit einer Kopie dieser Genehmi­
    gung sowie den in Artikel 4 erwähnten Informationen und Unterlagen ,
             i ■                                                       ••
    wenn die für das Inverkehrbringen verantwortliche Person diese Übergabe
    an mindestens fünf andere Staaten verlangt hat .
                                   '     .V     r  ; '• ■
                                                                         - 24 -
 ---pagebreak---                                      - 24 -
2 . Der Av.scch.u3 übergibt diese Jikte sofort den zuständigen Behörden der
    genennton' Kitgliedstaaten .
3 . Diese Übergabe gilt als Sinreichung eines Genehmigungsantrages für
    das Inverkehrbringen "bei diesen Behörden .
Artikel 17
1 . Wenn innerhalb 120 Tagen ab Datum der in Artikel lo , Absatz 2 er­
    wähnten Übergabe von den zuständigen Behörden der genannten Mitglied-
    Staaten bei dem Ausschuß kein - Einwand erhoben worden ist , unterrichtet
    der Ausschuß die betre ffenden Ilitgliedstaaten davon unmittelbar nach
    Fe st Stellung .
2 . Wenn ein Mitgliedstaat der Ansicht ist , daß' er die Genehmigung für '■
    das Inverkehrbringen nicht erteilen kann , übermittelt er innerhalb
    dieser Frist von 120 Tagen seinen auf Basis des Artikels 10 begrün­
    deten Einwand .
Artikel 18
1 . In den Fallen gemäß Artikel 17 , Absatz 2 berät der Ausschuß und gibt
    innerhalb einer Frist von 60 Tagen ab Ablauf der in Artikel 17 ermähnten
    Frist eine begründete Stellungnahme ab .
2 . Die Stellungnahme des Ausschusses erstreckt sich auf die Überein­
    stimmung des Tierarzneimittels mit den in Artikel 10 vorgesehenen
    Bedingungen .
    Der Ausschuß unterrichtet sofort die betreffenden Mitgliedstaaten
    von seiner Stellungnahme oder – im Falle unterschiedlicher Stellung–
                                                                            I
    nahmen - von der Stellungnahme seiner Mitglieder .
3 . Die betreffenden Mitgliedstaaten entscheiden über den Genehmigungs–
    antrag des Inverkehrbringens innerhalb einer Frist von nicht mehr als
    30 Tagen ab d.er in Artikel 17 , Absatz 2 dieses Artikels erwähnten
    Information , Sie unterrichten den Ausschuß sofort über ihre 'Entscheidung.
                                                                     - 25 -
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 Artikel 19
 1 . Wenn für e'n -und dasselbe Tierarzneimittel mehrere Genehmigungsanträge
      für das Inverkehrbringen gcmäC Artikel 4 gestellt xferden und ein oder
      mehrere Ilitgliedstaaten die Genehmigung erteilt haben , vährend ein oder
     mehrere Ilitgliedstaaten sie abgelehnt haben , kann einer der Mitglied-
      Staaten den Ausschuß anrufen .
     Das gleiche gilt , wenn ein oder mehrere Mitgl'.edstaaten eine Genehmigung
     für das Inverkehrbringen ausgesetzt oder widerrufen haben , während ein
      od.er mehrere ilitgliedstar.ten keine Ausset zvng oder keinen Widerruf
     vorgenommen haben .
 2 . Der Ausschuß berät und gibt eine begründete Stellungnahme innerhalb
     einer Frist von längstens 120 Tagen ab .
 3 . Die Stellimgnahme des Ausschusses erstreckt sich nur auf die Gründe ,
     aus denen die Genehmigung abgelehnt , ausgesetzt oder widerrufen worden
     ist .
     Der Ausschuß unterrichtet sofort die betreffenden Kitgliedstaaten
    'über seine Stellungnahme oder - bei unterschiedlichen Stellungnahmen . -
     über die Stollvmgnahmen seiner Mitglieder .
4. Innerhalb 30 Tagen teilen die betreffenden Mitglied Staaten mit , welche
     Schritte sie auf Grund der Stellungnahme des Ausschusses unternehmen .
Artikel 20
Der Aus schliß krnn sich eine Frist für eine neue Prüfung auf Grund der in
den Artikeln 10 , 26 oder 4-0 vorgesehenen Daten setzen , die inzwischen von
den Mitgliedstaaten , vor allem denjenigen , die das Arzneimittel genehmigen ,
gesammelt worden sind .
 ---pagebreak---                                     - 26 -
Artikel 21
Dio zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten können in Sonderfällen von
allgemeinem Interesse den Ausschuß anrufen , bevor sie über einen Antrag ,
eine Aussetzung oder einen Widerruf einer Genehmigung für das Inverkehr-
bringen ent s che iden .
Arti kel 22
––      W«.illl|
1 , Die Kommission berichtet dem Rat jedes Jahr über das Funktionieren
    des in diesem Kapitel vorgesehenen Verfahrens und über seine Aus­
    wirkungen auf die Entwicklung des Handels innerhalb der Gemeinschaft 3
    zum ersten Mal erfolgt dieser Bericht zwei Jahre nach Beginn der
    Anwendung der vorliegenden Richtlinie .
2 . Auf Grund der gewonnenen Erfahrungen , spätestens vier Jahre nach
    Beginn der Anwendung dieser Richtlinie , unterbreitet die Kommission
    dem Rat einen Vorschlag über alle geeigneten Maßnahmen zur Ausschaltung
    der noch bestehenden Hindernisse für den freien Verkehr der Tier-
    arzneimittel . Der Rat entscheidet über den Vorschlag der Kommission
    spätestens ein . Jahr nachdem er deswegen angerufen worden ist .
                                                                  - 27 -
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  Kapitel V - Herstellung und Einfuhr aus Drittländern
  Artikel 23
  1 . Die Mitgliedstaaten treffen alle erforderlichen Maßnahmen , um die
      Herstellung von Tierarzneinitteln genehmigungspflichtig zu machen ,
  2 . Die in Kapitel IV der zweiten Richtlinie 75/319/EWG vorgesehenen Bestim­
      mungen über Herstellung und Einfuhr aus Drittländern finden Anwendung.
  Kapitel VI - Überwachung und Strsvfen
  Artikel 24
  Die zuständige Behörde des betreffenden llitgliedstaates überzeugt sich durch
  Besichtigungen , daß die gesetzlichen Bestimmungen über Tierarzneimittel
  beachtet iverden , '    •  '
' Diese Besichtigungen werden - von Bediensteten der zuständigen Behörden
  durchgeführt , die befugt sein müssen :
  1 . die Herstellungs- und Handelsbetriebe , sowe die Laboratorien zu
      besichtigen , die vom Inhaber der Genehmigung gemäß Artikel 23 , Absatz 1
      mit der Durchführung der Kontrollen auf Grund Artikel 9 » Absatz 2
      beauftragt sindj
  2 » Proben zu entnehmen ;
  3 . alle Unterlagen einzusehen , die sich auf den Gegenstand der Besichtigung
      beziehen , vorbehaltlich der zur Zeit der Bekanntgabe geltenden Bestimmungen ,
      mit denen dieses Recht in bezug auf die Beschreibung der Zubereitungswoise
      eingeschränkt wird .
                                                                      - 28 -
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Artikel 25
Die Mitgliedst aaten treffen alle swe ckd i enl i chen Maßnahmen , damit die für
das Inverkehrbringen verantwortliche Person und go^obonenfalls der in
Artikel 23 , Absatz 1 erwähnte Inhaber der Genehmigimg den liachweis
erbringen , daß die Kontrollen des Pertigerzeugnisses und/oder der Bestand­
teile und Halbfertigerzeugnisse nach den für die Genehmigung des Inver-
kehrbringens festgelegten Methoden durchgeführt worden sind .
Artikel 26
Die zuständigen Behörden der I-Iitgliedstaaten setzen die Genehmigung für
das Inverkehrbringen eines Tierarzneimittels aus oder widerrufen sie ,
wenn sich herausstellt :
1 . daß das Arzneimittel unter den Verwendungsbedingungen , die im Geneh-
    migungsantrag oder später angegeben worden sind , schädlich sein kann ,
    daß die therapeutische Wirkung fehlt , oder daß das Arzneimittel nicht
    die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge hat ;
2 . daß die angegebene Wartezeit nicht ausreicht , um - bei Nahrungsmitteln ,
    die von dem behandelten Tier stammen , Rückstände auszuschließen , die
    die Gesundheit des Verbrauchers gefährden können g
3 . daß das Arzneimittel für eine auf Grund anderer GemeinschaftsVor­
    schriften verbotene Verwendung angeboten wird 5
4 . daß die gemäß Artikel 4 und 13 in den Unterlagen enthaltenen Angaben
    falsch sind ;
5 . daß die gemäß Artikel 25 vorgesehenen Kontrollen nicht durchgeführt
    wurden |
6 . daß die Verpflichtungen gemäß Artikel 11 , Absatz 2 nicht beachtet
  • wurden .
Die therapeutische Wirksamkeit fehlt , wenn feststeht , daß sich mit dem
Arzneimittel bei der behandelten Tierart keine therapeutischen Ergebnisse
erzielen lassen ,
Dia Genehmigung kann ausgesetzt oder widerrufen werden , wenn sich herausstellt :
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- daß die gemäß Artikel 4 in den Unterlagen enthaltenen Angaben nicht
   entsprechend - Artikel 13 , Absatz 1 und 3 , geändert worden sind ;
- daß den zuständigen Eehörden nicht gemäß Artikel 13 , Absatz 2 , jede
   neue Tatsache mitgeteilt worden ist .
Artikel 27
1 . Unbeschadet der Vorschriften des Artikels 26 treffen die Iiitgliedstaaten
     alle zweckdienlichen Maßnahmen , um die Abgabe eines Tierarzneimittels
     zu untersagen oder dieses Arzneimittel aus dem - Verkehr zu ziehen , wenn
     a ) sich herausstellt , daß das Arzneimittel unter den Verwendungsbedingungen
          schädlich ist , die im Genehmigungsantrag oder später gemäß Artikel 13 ,
          Absatz 3 , angegeben worden sind ;
     b ) die therapeutische Wirksäakeit des Arzneimittels bei der behandelten
          Tierart fehlt ?
;    c ) das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und
          Ilenge aufweist ;        ;
     d ) die angegebene Wartezeit nicht ausreicht , um bei den Nahrungsmitteln ,
          die von dem behandelten Tier stammen , Rückstände auszuschließen , die
          die Gesundheit des Verbrauchers gefährden können ;
     e ) die in Artikel 25 vorgesehenen Kontrollen nicht ausgeführt vmrden
          oder eine andere Forderung oder Verpflichtung im Hinblick auf die
        ■ Erteilung der Genehmigung gemäß Artikel 23 , Absatz 1 , nicht beachtet
          worden ist .
2 .- pie zuständige Behörde kann das Auslieferungsverbot und die Rücknahme
     aus den Verkehr auf die beanstandeten Herstellungschargen beschränken .
                                                                     - 30 -
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Artikel 28
1 . Die zuständige Behörde eines Mitgliedstaates setzt die Genehmigung gemäß
    Artikel 23 für eine Gruppe von Präparaten oder für alle aus oder widerruft
    diese Genehmigung, wenn eine der zur Erlangung dieser Genehmigung vor­
    gesehenen Anforderungen nicht mehr eingehalten wird .
2 . Die zuständige Behörde eines Mitgliedstaates kann neben den in Artikel 27
    vorgesehenen Maßnahmen entweder die Herstellung oder Einfuhr eines
    Tierarzneimittels aus Drittländern aussetzen oder die Genehmigung gemäß-
    Artikel 23 für eine Gruppe von Präparaten oder für alle aussetzen oder
    widerrufen , wenn die Bestimmungen über die Herstellung oder Einfuhr aus
    Drittländern nicht beachtet werden .
Artikel 29
Die Mitglied Staaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen , um zu erreichen ,
daß die betreffenden zuständigen Behörden sich gegenseitig alle einschlägigen
Informationen zustellen , die die Beachtung der Anforderungen für die Geneh­
migung gemäß Artikel 23 , Absatz 1 , oder für die Genehmigung des Inverkehr- '
bringons sicherstellen sollen .
Artikel 30
Die auf Grund der Artikel 10 , 26 und 27 getroffenen Entscheidungen sowie
jede negative Entscheidung auf Grund von Artikel 9 » Absatz 2 , und Artikel 18 ,
Absatz 3 , dieser Richtlinie , sowie alle Entscheidungen über Ablehnung von
Genehmigungen der Herstellung oder Einfuhr aus Drittländern , über Aus­
setzung oder Widerruf von Herstellungsgenehmigungen müssen präzis begründet
werden . Sie sind den Betroffenen unter Angabe der nach geltendem Recht
vorgesehenen Rechtsmittel und Rechtsnittelfristen zuzustellen .
Jeder Mitgliedstaat veröffentlicht in seinem Amtsblatt die Genehmigungen
für das Inverkehrbringen sowie die Entscheidungen über Zurückziehung.
                                                                 - 31 -
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Artikel 31
Alle Ent sehe idungen über die Genehmigung für das Inverkehrbringen , ' über
die Versagung , die Ausset zung oder den Widerruf von Genehmigungen , über
das Verbot der Abgabe und über die Zurückziehung aus dem Verkehr , über
die Aussetzung der Herstellung oder Einfuhr von Tierarzncimitteln aus
Drittländern dürfen nur aus den in dieser Richtlinie ausgeführten Gründen
getroffen werden .
Artikel 32
Jeder Mitgliedstaat trifft alle zweckdienlichen Maßnahmen , um Ent Scheidungen
über die Genehmigung für das Inverkehrbringen , über die Versagung oder den
Widerruf von Genehmigungen für das Inverkehrbringen , über die Aufhebung von
Entscheidungen der Versagung oder des Widerrufs von Genehmigungen für das
Inverkehrbringen , über das Verbot der Abgabe und die Zurückziehung aus dem
Verkehr unter Angabe der Gründe dem Ausschuß unverzüglich zur Kenntnis zu
bringen .
 ---pagebreak---                                        - 32 -
Kapitel VII - Etikettierung und der Tierarzneimittelpackunig; beigefügtes
                  Merkblatt
Artikel 33
Die Behältnisse und äußeren Umhüllungen des Arzneimittels müssen folgende
Angaben in lesbarer Schrift aufweisen :
1 . Bezeichnimg des Arzneimittels : diese kann entweder eine Phantasiebe-
    zeichnung oder eine gebräuchliche Bezeichnung , gegebenenfalls in
    Verbindung mit einem Warenzeichen oder dem Herstellernamen , oder eine
    wissenschaftliche Bezeichnung oder eine Formel , gegebenenfalls in
    Verbindung mit einem Warenzeichen oder dem Herste HernahenT sein ;
2 . Unmittelbar nach der Bezeichnung folgt die nach Art und Menge anzugebende
    Zusammensetzung der Wirkstoffe , je nach Darreichungsform in Maßeinheit
    oder Prozent , sowie die Markierungs stoffe in den in Artikel 11 , Absatz 2 ,
    genannten Fällen ,
    Bestehen von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene internationale
    Bezeichnungen , sind diese zu verwenden ,
3 . Die Kontrollnummer als Identitätsnachweis der Herstellungscharge (Nummer
    der Herstellungscharge ) 5
4 » Die Nummer der Genehmigung für das Inverkehrbringen ;
5 . Name oder Firma und Anschrift oder Finnensitz der für das Inverkehrbringen
    verantwortlichen Person und gegebenenfalls des Herstellers ;
6 . Die Tierarten , für die das Arzneimittel bestimmt ist , Art und Weise der
    Ve rabre i chung;
7 . Die Wartezeit falls erforderlich ;
                                                                        - 33 -
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                                           ' T
 8 . Das Verfalldatum :
 9 . Gegebenenfalls "besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung ;
10 « Die auf Grund von Artikel 11 , Absatz 1 , vorgeschriebenen Angaben }
11 . Den Vermerk " ad us . vet .".
Die Darreichungsform und der Inhalt nach Gericht , Volumen oder Maßeinheiten
brauchen nur auf den äußeren Verpackungen angegeben zu werden .
Die Bestimmungen der Anlage I , erster Teil , Absatz A , der Richtlinie des
Rates vom               über die Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitglied­
staaten über analytische , pharmakologische und klinische Regeln und Protokolle
bei Prüfungen von Tierarzneimitteln finden auf die unter Absatz 2 vorgesehenen
Angaben fcwendung , soweit sie sich auf die qualitative und quantitative Zu­
sammensetzung der Wirkstoffe von Tierarzneimitteln beziehen .
Artikel 34
Bei Anrro llen sind die in Artikel 33 , Absatz 1 , genannten Angaben auf den
äußeren Verpackungen aufzuführen . Auf den Behältnissen sind jedoch nur
folgende Angaben erforderlich :
       - Bezeichnung des Arzneimittels
       - Wirkstofrmenge
       - Art der Anvendung
       - Kontrollnumaer als Identitätsnachweis der Herstellungscharge
          (Hummer der Herstellungscharge )
       - Verfalldatum
       - Vermerk " ad us , vet .
                                                                           34 -
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Artikel 35
Für andere kleine Behältnisse als Ampullen , die nur eine Gebrauchseinheit
enthalten und auf denen die in Artikel 34 genannten Angaben nicht aufgeführt
werden können , gelten die Bestimmungen des Artikels 33 nur für die äußere
Verpackung .
Artikel 36
Bei Betäubungsmitteln muß auf der äußeren Verpackung und auf dem Behältnis
außer den in Artikel 33 genannten Angaben ein besonderes Kennzeichen in Form
eines doppelten roten Strichs angebracht iverden .
Artikel 37
Ist eine äußere Verpackung nicht vorhanden , müssen sämtliche in den vor­
stehenden Artikeln für die Verpackung vorgeschriebenen Angaben auf dem
Behältnis aufgeführt werden .
Artikel 38
Die Angaben nach Artikel 33 » Absatz 1 , Ziffern 6 , 7 » 8 , 9j 10 und 11 , und
nach Artikel 34» 3 . "und 6 . Absatz , müssen auf der äußeren Verpackung und
auf dem Behältnis in der Sprache oder den Sprachen des Landes abgefaßt
sein , in dem die Arzneimittel in den Verkehr gebracht werden .
Artikel 39
Die Mitglieder treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen , damit das der
Tierarzneimittelpackung beizufügende Merkblatt nur dieses Arzneimittel
betrifft .
Das Merkblatt soll nur die folgenden Angaben enthalten , die den gemäß
Artikel 4 gelieferten und von den zuständigen Behörden genehmigten Infor­
mationen und Unterlagen entsprechen :
                                                                        - 35 -
 ---pagebreak--- a) Name oder Firma und Anschrift der .für das Inverkehrbringen verantwortlichen
    Person und gegebenenfalls des Herstellers ;
b ) Bezeichnung und qualitative und quantitative Zusammensetzung der
    Wirkstoffe des Arzneimittels 5
    Wenn vorhanden , sind ~ie von der Weltgesundheitsorganisation empfohlenen
    internationalen Bezeichnungen zu verwenden ,
c ) Wichtigste Heilanzeigen , Kontraindikationen und Nebenwirkungen , soweit
    diese Angaben für die Verwendung des Arzneimittels notwendig sind }
d) Tierarten , für die das Arzneimittel bestimmt ist , die auf sie abge­
    stimmte Dosierung , Art und Weise der Verabreichung , wenn notwendig
    Hinweise für die richtige Verabreichung ;
e ) Wenn erforderlich , genaue Angaben zur Wartezeit ;
f ) Gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung ;
g) Gegebenenfalls die in Artikel 11 , Absatz 1 , vorgeschriebenen Angaben .
Artikel 40
Werden die Vorschriften dieses Kapitels nicht beachtet , können die zustän­
digen Behörden der Mitgliedstaaten nach erfolgloser Aufforderung an den
Betroffenen die Genehmigung für das Inverkehrbringen aussetzen oder
widerrufen .
Die gemäß vorstehendem Absatz ergangenen Entscheidungen müssen eingehend
begründet werden    Sie sind dem Betroffenen unter Angabe der nach geltendem
Recht vorgesehenen Rechtsmittel und Rechtsmittelfristen zuzustellen .
                                                                 - 36 -
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Artikel 41
Die Vorschriften der Mitgliedstaaten über die Voraussetzung n der Abgabe
an die Bevölkerung, die Angabe der Preise der Tierarzneimittel und über
den gewerblichen Rechtsschutz werden von den Bestimmungen dieses Kapitels
nicht berührt .
Kapitel VIII - Durchführungsbestimmungen und Übergangsmaßnahmen
Artikel 42
Die Mitgliedstaaten setzen die zur Anpassung an diese Richtlinie erfor­
derlichen Rechts- und Verwaltungsvorschriften innerhalb 18 Monaten nach
Bekanntgabe dieser Richtlinie in Kraft und unterrichten davon unverzüglich
die Kommission .
Die Mitgliedstaaten tragen dafür Sorge , daß die Kommission über die Texte
der wichtigen innerstaatlichen Bestimmungen , die sie auf dem in dieser
Richtlinie behandelten Gebiet erlassen , unterrichtet wird .
1 . Die Mitgliedstaaten können bei Genehmigungen gemäß Artikel 23 , die
    vor Ablauf der in Artikel 42 festgelegten Frist erteilt worden sind ,
    den betroffenen Unternehmen eine zusätzliche Frist von einem Jahr
    zur Anpassung an die Bestimmungen des Kapitels V gewähren ,
2 . Die anderen Bestimmungen dieser Richtlinie werden innerhalb von 15
    Jahren nach der Bekanntgabe gemäß Artikel 42 schrittweise auf die
    Tierarzneimittel angewandt , die auf Grund früherer Bestimmungen in
    den Verkehr gebracht worden sind . ,
                                                                - 37 -
 ---pagebreak---                                   - 37 -
                                   *   • ;;
                                  :\ -
3 . Die Mitglied Staaten teilen der Kommission innerhalb von drei Jahren
    nach Bekanntgabe dieser Richtlinie die Zahl der unter Absatz 2
    fallenden Tierarzneimittel und in jedem folgenden Jahr die Zahl der
    Arzneimittel mit , für die die Genehmigung für das Inverkehrbringen
    gemäß Artikel 3 noch nicht erteilt wurde .
Artikel 44
Diese Richtlinie ist an die MitgliedStaaten gerichtet .
 ---pagebreak---               VORSCHLAG ETLER RICHTLINIE DES RATES
 ZUR AHt-LEICHGCTG DER RECHTS- U1TD TCORKALTUITGSVORSCiniFTM
                      DER MITGLIEDSTAATEIT
 ÜBER DIE ANALYT ISCHEIT ,    TOZIXOLOGISCH-PHARI^CLOGISCHIST
UND ÄP GLICHEN ODER KLI1TISCHMT VORSCHRIFTEN Ui5D B'AGHWEIS"
         . -. ibER VERSUCHE, .miß" TimAIISEEIillTTELII • •'
 ---pagebreak---                                     Begründung
  e uei den für die PiLimanmedi zin bestimmten Arzneispezialität on ist es auch
bei den Tierarzneimitteln notwendig , die in der grundlegenden Pächtlinie
enthaltenen Prinzipien in gewisser Weise weiterzuentwickeln , um den freien
Verkehr von Tierarzne irr.it t ein zu ermöglichen , Indem sie die über die Eigen­
schaften des Arzneimittels zu machenden Angaben präzisiert , ein gemeinsames
Schema für die Präsentation dieser Angaben festlegt und die Leitlinien für
die Durchführung von Versuchen mit diesen Uedikamenten aufzeigt , soll diese
Richtlinie für die Hersteller , die zuständigen nationalen Behörden und den
in der Richtlinie des Rats .......... vom ........... zur Angleiohung der
Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Liit gl i e dst aat en für Tierarzneimittel
vorgesehenen Ausschuß "Tierarzneimittel " eine Kilfe sein .
Dieser Vorschlag wurde auf der Grundlage der Arbeiten auf dem Gebiet der
Arzneispezialitäten für die Humanmedizin ausgearbeitet . Die besonderen
Probleme der Veterinärmedizin haben -jedoch zu einer Anzahl abweichender
Vorschriften geführt .
Das Hauptziel besteht in dem Schutz der Gesundheit des Verbrauchers tieri­
scher Erzeugnisse , Gründliche Studien toxikologisch-pharmakologischer Art
sind vorgesehen , um das Vorhandensein von Restmengen in menschlichen ilahrungs-
milrtreln , die aus behandelten Tieren stammen , sowie die Auswirkungen dieser
Restmengen- zu. bestimmen«- Dtese-^Versucha müssen erkennen lassen , welche Zeit
zwiEchen - der medikamentösen Behandlung eines- Tiero« und seiner Verwertung
zum Zwecke der menschlichen Ernährung verstreichen muß , um Gefährdungen der –
menschlichen Gesundheit auszuschließen .
Darüber hinaus befaßt sich die Richtlinie aber auch mit dem Schutz des be­
handelten Tieres , denn dies ist schließlich die erste Aufgabe des Tierarz–
neimittels . Dies wirft das schwierige Problem der Garantien auf , die die
zuständigen Behörden für die Unschädlichkeit des Jedikaments in bezug auf
das zu behandelnde Tier verlangen können. Auf humanmedizimis ehern Gebiet ist
die Antwort klar : es muß sich um eine möglichst weitgehende Garantie handeln.
Auf dem' Gebiet der Veterinärmedizin ist die Antwort nicht BO einfach.
 ---pagebreak--- Vom wissenschaftlichen Standpunkt aus liegt auf der Hand , daß die toxikolo­
gischen Versuche ( einmalige Eingab 3 , wiederholte Eingabe , Toleran^Tenzen )
in allen rällen durchgeführt werden müssen . Die ersteren erlauben die
Feststellung , ob es sich toxikologisch um ein hochaktives oder ein Produkt
mit mittlerer Aktivität handelt , und die allgemeine Darstellung der akuten
Intoxikationssymptone » Die zweiten vermitteln Aufschluß über den Ilechaais-
mus des toxikologischen Prozesses und erlauben die Identifizierung von Se-
kundärsymptomen , die in den Symptomen der akuten Intoxikation verborgen
sind. Mit Toleranzversuciien am lebenden Tier kann schließlich die Ilaximal-
dosis und die Unverträglichfceitsgrenze* bestimmt werden .
Aus wirtschaftlicher Sicht- erscheint die Frage angebracht , ob alle diese
Versuche , die dera Zv:eck dienen , die Unschädlichkeit für die Gesundheit des
Tieres zu garantieren , das Tierarzneimittel im Vergleich zum humarmedizini–
sehen' iledikament nicht zu stark belasten . Für das Tierarzneinittel müssen
zahlreiche Versuche durchgeführt werden : eine Versuchsreihe dient dem
Schutz der Gesundheit des Tieres , eine weitere dem Schütz der Gesundheit
des Verbrauchers ( Picstmengcnversuche ). Iis muß daher vermieden werden , daß
die kommerziellen Aussichten dieser Arzneimittel durch die veterinärmedi­
zinischen Forschungskosten nicht allzu str,rk verschlechtert werden , da dies
das Entstehen eines Arzneimittel-Schwarzmarktes begünstigen würde , was
dem erstrebten Ziel zuwiderliefe .
Es wird daher eine mittlere Lösung vorgeschlagen : es ist erwünc cht , alle
Toxizitätsversuche durch/           \ . Insbesondere        .
unter Hinweis auf die Art der Anwendung des Arzneimittels kann jedoch auf
wiederholte Eingaben verzichtet werden } die hierfür gegebene-; Begründung
kann selbstverständlich von den zuständigen Behörden geprüft werden ; diese
können dann immer noch auf Wiederholungen bestehen .
 ---pagebreak--- DER RAT DER EUROPÄISCHE: GKTEI1;SCHAFTE ,
gestützt auf den Vert rag zur Gründung der Europäischen Wirtschaftsgemein­
schaft , insbesondere auf Artikel 100 ,
auf Vorschlag der Kommission ,
in Erwägung nachstehender Gründe :
Sie mit der Richtlinie des Rats ......... vom              zur Angleichung der
Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Tierarzneimittel eingeleitete An­
gleichung sollte fortgeführt und die Anwendung der in der genannten Richt­
linie aufgestellten Grundsätze sichergestellt werden.
Von den noch bestehenden Abweichungen sind diejenigen , welche die Kontrolle
der Tierarzneimittel betreffen , von größter Bedeutimg. Andererseits sieht
Artikel 4 Absatz 2 Ziffs 10 vor , daß Angaben und Unterlagen über die Er­
gebnisse von Versuchen mit dem Tierarzneimittel vorzulegen sind, für das
die Genehmigung zum Inverkehrbringen beantragt wird.
Vorschriften und Nachweise für die Durchführung von Versuchen mit Tierarznei-
mitteln , die ein wirksames Ilittel zu ihrer Kontrolle und somit für den Schutz
der Volksgesundheit sind , können den Verkehr mit Tierarzneimitteln erleich­
tern , sofern darin gemeinsame Regeln für die Durchführung der Versuche , die
Form der Angaben und Unterlagen und die " Prüfling der Anträge festgelegt werden.
Die Einführung gleicher Vorschriften und Ifachweise durch alle Ilitgliedstaaten
wird es den zuständigen Behörden ermöglichen , ihre Entscheidungen anhand
einheitlich gestalteter Versuche und nach Ilaßgabe gemeinsamer Kriterien zu
treffen , und somit dazu beitragen , unterschiedliche Beurteilungen zu ver­
meiden.
 ---pagebreak---                                          - 4 -
Die physikalisch-chemischen , biologischen und. mikrobiologischen Versuche
nach Artikel 4 Absatz 2       Ziff.- 10 dar Richtlinie des Rats .......... von
                  stehen in engem Züsamuanhaiig mit Artikel 4 Absatz 2 Ziff .-
3 , 4 » 6 und 3c Ls ist ' daher erforderlich , auch diejenigen Angaben , die
gemäß diesen Ziffern gemacht werden müssen , im einzelnen festzulegen .
Die in Artikel 4 Absatz 2      Ziff . 8 der Richtlinie des Rats .......... vom
 .. ...... ....... genannte Wartezeit muß je nach den Ergebnissen der in Ziff .
10 des gleichen Artikels vorgesehenen Versuche festgelegt werden.
Die Begriffe " Schädlichkeit " und "therapeutische Wirksamkeit " in Artikel 10
der. -Richtlinie desvRais ........... vom                    können nur in ihrer
wechselseitigen Beziehung geprüft werden und haben nur eine relative Bedeu-
timg , die nach llaßgabe des Standes der Wissenschaft und unter Berücksichti­
gung der Zweckbestimmung des Arzneimittels beurteilt wird. Aue den Angaben
und Unterlagen , die dem Antrag auf       Genehmigung für das Inverkehrbringen bei­
zufügen sind , muß hervorgehen , daß die therapeutische Wirksamkeit größer ist
als die potentiellen Risiken . Der Antrag muß abgelehnt werden , wenn diese
Voraussetzung nicht gegeben ist .                                       '
                                                  V ■  *     '    # » »   i ' *
Die Qualität der Versuche ist entscheidend. Daher müssen die gemäß diesen
Vorschriften durchgeführten Versuche in Betracht gezogen werden , ohne Rück­
sicht darauf , welche Staatsangehörigkeit die Sachverständigen besitzen ,
die die Versuche durchführen , und in welchem Lande die Versuchs vorgenommen
werden .                    -
Der technische Portschritt erfordert eine schnelle        Anpassung der Vorschrif­
ten des Anhangs zu dieser Richtlinie ; außerdem erscheint es zur Diu?chführung
der zu diesem Zweck erforderlichen ilaßnahmen angebracht , innerhalb des
ständigen Ausschusses für Arzneimittel ein Verfahren zur engen Zusammenarbeit
zwischen den Ilitgliedstaaten und der Kommission vorzusehen»
KiT FOLGSLTDS RICHTLUTLj ERLASSE!!;
 ---pagebreak---                                          - 5 -
                                       Artikel 1
              \ y  <   •>
."Die Hit gl iedst aat on treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen , damit die An­
 gaben und Unterlagen , die gemäß Artikel 4 Absatz 2 ' Ziff.       3 , 4» 6 » 8 , 9
und 10 der Richtlinie des Rats                      vom                   über die
Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der I iit gl iedst aat en
über Tierarzneimittel dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen
eines Tierarzneimitteils beizufügen sind , von den Antragstellern entsprechend
 dem Anhang zu dieser Richtlinie vorgelegt werden .
V,'erden gemäß Artikel 4 Absatz 2 Ziff . 10 Suchstabe a) oder b ) der genannten
Richtlinie bibliographische Unterlagen vorgelegt , so sind die Vorschriften
dieser Richtlinie sinngemäß anzuwenden .
                                       Artikel 2
Für die Änderungen , die zur Anpassung des Anhangs zu dieser Richtlinie an
den technischen Portschritt erforderlich sind , gelten die Vorschriften des
Verfahrens nach Artikel 3 (lleufassung) , Absätze 5 und 6 der Richtlinie des
Rats                        vom                  über die analytischen , toxikolo­
gisch–pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und
ITachweise über Versuche mit Arzneispezialitäten .
Der in Artikel 3 ( lleufassung) der genannten Richtlinie erwähnte Ausschloß
kann auf Vorschlag oder auf Initiative seines Vorsitzenden oder auf Antrag
des Vertreters eines ilitgliedstaates jede Frage prüfen , die sich auf . die
Anwendung dieser Richtlinie bezieht .
                                       Artikel 3
Die Ilitgliedstaaten 'treffen die erforderlichen Iiaßnahmen , um dieser Richt­
linie binnen 18 Ilonaten nach ihrer Bekanntgabe nachzukommen , und setzen die
Kommission hiervon unverzüglich in Kenntnis .
Die ilitgliedstaaten tragen dafür Sorge , daß der Kommission der Wortlaut der
wichtigsten innerstaatlichen Rechtsvorschriften übermittelt wird , die sie
auf dem unter diese Richtlinie fallenden Gebiet erlassen.
                                       Artikel 4
Diese Richtlinie ist an die ilitgliedstaaten gerichtet .
 ---pagebreak--- A IT E A IT G ---pagebreak---                                          1 . Teil
 ' -- 'ymr'-c.gjTtn ( PKYSriALI^K-CTìT USCII? , BTOLOGISCT15 OTTI IITICROBIOLOGIgCE^)
VEaSUCES lilT T I3RAEZ1:I3II IITTEL1I
         1  1                    i"
A. Zusammensetzung nach Art und " Ienfi-e der Bestandteile
Die Angaben und Unterlagen , die gemäß Artikel 4 Absatz 2 Hummer 3 der Richt­
linie des Rats                      vom                  über die Angleichung der
Rechts–uund Verwaltungsvorschriften der 2-Iitgliedstaaten über Tierarznei-
mittel dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind , müssen den nachstehenden
Vorschriften entsprechen .
1 , Unter " Zusammensetzung nach Art aller Bestandteile des Arzneimittels "
       versteht man die Bezeichnung oder Beschreibung : •
       – des oder der wirksamen Bestandteile ,
       – des oder der Bestandteile des verwendeten Hilfsstoffs , und zwar unab­
         hängig von Art und Ilenge dieser Bestandteile , einschließlich der fär­
         benden , konservierenden , stabilisierenden , verdickenden , emulgierenden ,
         das Zusammenkleben verhindernden , gaschmacksverbescemden , aromati-
         sierenden , breibildenden Stoffe usw.,
       – der Bestandteile , die dem Arzneimittel seine äußere pharmazeutische
         Form geben und dem Tier mit eingegeben oder allgemein verabreicht
         werden .
       Diese Angaben sind durch alle zweckdienlichen Auskünfte über den Behälter
       und gegebenenfalls über die Art seines Verschlusses zu vervollständigen .
2 , Bei der Durchführung von Artikel 4 Absatz 2 Nummer 3 der genannten Richt­
       linie gilt in bezug auf den Begriff "gebräuchliche Bezeichnungen11 , die
       zur Kennzeichnung der Bestandteile des Arzneimittels dienen , unbeschadet
       der sonstigen dort vorgesehenen Angaben folgendes :
       – Bei den im ^Duropäischen Arzneibuch "Oder gegebenenfalls im Arzneibuch
         eines ilitgliedstaates aufgeführten Erzeugnissen muß die in der betref­
         fenden Monographie enthaltene Hauptbezeichnung verwendet werden , und
         zwar unter Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ,
 ---pagebreak--- - bei den übrigen Erzeugnissen ist die von der Weltgesundheitsorganisation
    empfohlene internationale Bezeichnung , die durch eine weitere inter­
    nationale Bezeichnung ergänzt werden kann , oder , falls eine solche nicht
    besteht , die genaue wissenschaftliche Bezeichnung zu verwenden ; Arz­
    neimittel ohne internationale Bezeichnung oder ohne genaue wissen­
    schaftliche Bezeichnung werden durch Angabe von Ursprung und Sntstehungs-
    art bezeichnet , wobei gegebenenfalls nähere zweckdienliche Angaben bei­
    zufügen sind ,
- bei färbenden Stoffen ist die " E"-!Tummer zu verwenden , Vinter der sie
    in einer künftigen Richtlinie des Rats zur Angleichung der Rechtsvoru,
    schriften der Ilitgliedstaaten über die Stoffe , die Arzneimitteln zum
    Zweck der Färbung hinzugefügt werden können , aufgeführt werden .
T,Ias die " Zusammensetzung nach Menge der wirksamen Bestandteile des Arz­
neimittels " betrifft , so ist je nach der Darre ichungs form für jeden
wirksamen Bestandteil das Gewicht oder die Zahl der internationalen Ein­
heiten je Hinnahme-, Gewichts- oder Volumeneinheit und für die Bestand­
teile des Hilfsstoffes das Gewicht oder das Volumen dieser Internatio­
nalen Einheiten anzugeben , und zwar nach den näheren Vorschriften des Ab­
schnitts B.
                                               t
Diese Angaben sind zu ergänzen :
- bei injizierbaren Präparaten durch das Gewicht jedes in der Behälter-
    einheit enthaltenen wirksamen Bestandteils , und zwar unter Berücksich­
    tigung des verwendbaren Volumens ,
- bei Arzneimitteln , die in Tropfen verabreicht werden , durch das Gewicht
    der einzelnen wirksamen Bestandteile , die in der einer Durchschnitts–
    dosierung entsprechenden Zahl von Tropfen enthalten sind ,
- bei Sirupen , Emulsionen , Granulaten und anderen , in bestimmton Einheiten
    zu verabreichenden Medikamente durch das Gewicht jedes wirksamen Be­
    standteils je Verabreichungseinheit ,
Die wirksamen Bestandteile in der Form von Zusammensetzungen oder Deri­
vaten werden quantitativ durch ihr Gesamtgewicht und – wenn dies notwendig
oder wichtig ist - durch das Gewicht des oder der wirksamen Anteile am
I'Iolekül angegeben ( z.B. sind für Chloramphcnicolpalmitat das Gewicht des
Esters und das entsprechende Gewicht des Chloramphenicols anzugeben ).
 ---pagebreak---                                       - 9 -
     Die "biologischen Einheiten chemisch nicht definierter Produkte , über die
   , keine ausreichenden Literaturangaben vorliegen , sind so anzugeben , daß
     die Wirkung des Stoffes klar ersichtlich wird ,, beispielsweise durch
     Hinweis auf den physiologischen Effekt , auf dem die /Dosierungsmethode
     beruht .
 B. Angaben über die Zubereiiungswejs§ •
     Die "kurzgefaßten Angaben über die Zubereitungsweise :, , die gemäß Artikel 4
     Absatz 2 Hummer 4 der Richtlinie des Rats                 vom .....
     dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen einen ausreichenden
     Überblick über die Art der Herst ellungsgänge geben.
     Zu diesem Zweck ist zumindest folgendes anzugeben : ■ .
                       \
~    -/ Die einzelnen Herst ollungsgänge , anhand derer beurteilt werden kann ,
        ob die zur Herstellung der Darreichungsform angewandten Verfahren nicht
        zu einer Veränderung der Bestandteile geführt haben ?
     – bei kontinuierlicher Herstellung die Garantien für die Homogenität
        jeder fertigen Zubereitung!
     – die tatsächliche Herst ellungsformel einschließlich der Ilenge aller
       verwendeten Stoffe ; die Ilengen der verwendeten Hilfsstoffe brauchen
        jedoch nur annähernd angegeben zu werden , sofern die Darreichungsform
        des Medikaments dies erforderlich macht ) anzugeben sind ferner flüch­
       tige Bestandteile , die im fertigen Arzneimittel nicht mehr enthalten
        sind j
     – die Herstellungsstufen , bei denen während der Herstellung Proben für
        die Kontrolluntersuchungen entnommen wurden , sofern diese im Hinblick
        auf andere Faktoren der Unterlagen für die Kontrolle der Qualität des
       Arzneimittels erforderlich scheinen .
 ---pagebreak---                                         - 10 -
C. Xontrolle dor Ausgartcsstoffe
    " Ausgangsstoffe" im Sinne dieses Buchstabens sind alle in B)i6hctabe A
    Kummer 1 genannten Bestandteile eines Arzneimittels und erforderlichen–
    falls das Behältnis .
                                                    f
    Zu den Angaben und Unterlagen , die gemäß ArtiKei 4 Absatz f Hummern 9
    und 10 der Richtlinie des Rats                    vom               *# *** ^em -Antrag
    auf Genehmigung beizufügen sind , gehören insbesondere die Ergebnisse der
    Versuche , die sich auf die Qualitätskontrolle aller verwencasten Bestand­
    teile beziehen . Die Angaben und Unterlagen müssen folgender! Vorschriften
    entsprechen :                                                     •             -*
  \                                                                                 ?
       Ausgangs st offe|t ] dio in den Arzneibüchern aufgefunrT g\JC
       Die Monographien des Europaischen Arzneibuchs gelten für alle darin
       aufgeführten Erzeugnisse .
       Bei allen anderen Erzeugnissen kann jeder Mitgliedstaat verlangen , daß
       bei der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung - die- Vorschrif­
       ten seines Arzneibuchs beachtet werden .
       Die Vorschriften des Artikels 4 Absatz 2 Hummer 9 der Richtlinie des
       Rats                    vom                galten falffit erfüllt , wenn die
       Bestandteile den Vorschriften des Europäischen          Arzneibuchs oder des
       Arzneibuchs eines der Mit gliedst asten entsprechen . In diesem Fall kann
       die Beschreibung der Analysemethoden durch eine detaillierte Bezug­
       nahme auf das betreffende Arzneibuoh ersetzt werden .
       Die Bezugnahme auf das Arzneibuch eines Drittlandes kann zugelassen
       werden , wenn der Stoff weder im Europäischen noch im betreffenden
     . nationalen Arzneibuch; beschrieben wird. In diesem Fall ist die ver–
       wendete Monographie - gegebenenfalls zusammen mit einer auf Verant­
       wortung des Antragstellers hergestellten Übersetzung – vorzulegen .
 ---pagebreak---                                        - 11 -
    Die färbenden Stoffe müssen in allen FUllen den Erfordernissen genügen ,
    die in einer künftigen Richtlinie des Rats zur Angleichung der Recht s-
    und Vtrwaltungsvorschriften der Mit Gliedstaaten über die Stoffe , die
    Arzneimitteln zum Zwecke der Jlrbung hinzugefügt werden dürfen , fest­
    gelegt sind.
    Bei den Routine prüfungen der einzelnen Chargen der Ausgangsstoffe "braucht
    nur der 'die Kontrollen ( Reinlje^t und Gehalt ) betreffende Teil des Arz-
    neibuchs angewandt zu werdenj es müssen nicht unbedingt sämtliche Iden­
    tität sprüfungen durchgeführt werden , sofern die gewählten Prüfungen eine
    eindeutige Charakterisierung ermöglichen. Die im vorstehenden Absatz ge­
    nannte Bezugnahme auf die Monographie des Arzneibuchs ist in diesem Fall
    entsprechend zu ergänzen .
2 . Ausgangs stoffe , die nicht in einem Argneibuch aufgeführt sind
    Für die in keinem Arzneibuch aufgeführten Bestandteile ist eine Mono­
    graphie anzufertigen , die sich auf folgende Punkte bezieht :
    a ) Die Bezeichnung des Stoffes, gemäß , Buchstabe A Abschnitt 2 ist durch
        die handelsüblichen oder wissenschaftlichen Synonyme zu ergänzen }
    b ) der Beschreibung des Stoffes , die derjenigen einer Monographie des
        Europäischen Arzneibuchs entsprechen muß , sind alle notwendigen Be­
        gründungen , vor allem gegebenenfalls hinsichtlich der Molekularstruk-
        tur , beizufügen ^ in diesem Fall sind außerdem kurzgefaßte Angaben über
    :   den Styntheseweg anzufügen . Bei Erzeugnissen , die nur durch ihre Zu-
        bereitungsweise definiert werden können , ist diese so genau zu prä­
        zisieren , daß ein Erzeugnis mit gleichbleibender Zusammensetzung und
        Wirkung gekennzeichnet wird.
    c ) die Methoden zum Nachweis der Identität können in die vollständigen
        Verfahren , wie sie anläßlich der - Entwicklung des Medikaments verwendet
      ' wurden , und in die routinemäßig durchge führte Prüfung aufgegliedert
  .     werden ;                     •
                                                                           •/.
 ---pagebreak---                                       - 12 -
   &) die Reinheit s^rüfuiyen sind im Hinblick auf alle voraussichtlichen
       Verunreinigungen zu beschreiben , insbesondere im Hinbliok auf Verun-
                                                                   /
       reinigungen mit schädlicher Wirkung sowie erforderlichenfalls im
       Hinblick auf diejenigen , die in Anbetracht der Zusammensetzung des
       Medikaments , das Gegenstand des Antrags ist , einen nachteiligen Ein­
       fluß auf die Haltbarkeit des Medikaments haben oder die Analyseergeb­
       nisse verfälschen könnten ;
   e ) die Methoden zur Bestimmung des Gehalts sind so zu beschreiben, daß
       sie bei den auf Veranlassung der zuständigen Behörden durchgeführten
       Kontrollen reproduzierbar sind | die etwa verwendeten besonderen
       Geräte und Ilaterialien sind - gegebenenfalls unter Beifügung einer
       Zeichnung – eingehend zu beschreiben ! die Zusammensetzung der verwen­
       deten Reagenzien ist erforderlichenfalls durch die Beschreibimg der
       Zubereitungsweise zu ergänzen .
       Die typische Fohlerbreite der Kethode , ihre Zuverlässigkeit und die
       Streuungsbreite der Ergebnisse müssen angegeben und gegebenenfalls be­
       gründet werden , und zwar unter Berücksichtigung der Möglichkeiten und
       der Entwicklung des Standes der Wissenschaft .
       Was komplexe Erzeugnisse pflanzlicher oder tierischer Herkunft betrifft ,
       so ist zwischen dem Fall , daß vielfältige pharmakologische Vorgänge
       eine chemische , physikalische oder biologische Kontrolle der wichtigsten
       Bestandteile erfordern , und dem Fall von Erzeugnissen zu unterscheiden ,
       die eine oder mehrere Gruppen von Bestandteilen mit gleicher Wirksam­
       keit umfassen , für die eiij globales Verfahren zur Gehalt sbestimmung zu­
       gelassen werden kann 5
   f) etwaige besondere^ Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung sowie – falls
       erforderlich – die Fristen für die Verwendbarkeit des Ausgangsstoffs
       sind anzugeben.        f.": i-            *
B. Kontrollen während der Herstellung
   Die Angaben und Unterlagen , die gemäß Artikel 4 Absatz 2 Hummern 9 und-
   10 der Richtlinie dJs Rats                vom             dem Antrag auf Ge­
   nehmigung beizufügen sind , betreffen insbesondere die Kontrollen , die an
   den Zwischenprodukten durchgeführt werden können , tun die Konstanz der
   technologischen Merkmale und den ordnungsgemäßen Herstellungsablauf zu
   gewährleisten.                                                           ./.
 ---pagebreak---                                      - 13 -
        Diese Kontrollen sind unerläßlich , um- die Übereinstimmung des Hedi-
        kaments mit der Zusammensetzung nachprüfen zu können , wenn der An­
        tragsteller ausnahmsweise eine Methode zur analytischen Prüfung des
        Pertigerzeugnisses vorschlägt , die keine Bestimmung der .Gesamtheit
        der wirksamen Bestandteile ( oder der Bestandteile des Hilfsstoffs ,
        für die die gleichen Erfordernisse gelten wie für die wirksamen Be­
        standteile ) vorsieht «
        Das gleiche gilt , wenn die während der Herstellving durchgeführten
        Nachprüfungen die Voraussetzungen für die Kontrolle der Qualität des
        Pertigerzeugnisses bilden , insbesondere in dem Fall , daß das Fertig­
        erzeugnis durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird.
E. Kontrolle des Fertigerzeugnisses
    Die Angaben und Unterlagen , die gemäß Artikel 4 Absatz 2 ITumaern 9 und
    10 der Richtlinie des Rats                  vom                dem Antrag
    auf Genehmigung beizufügen sind , betreffen insbesondere die Kontrollen ,
    die am Fertigerzeugnis durchgeführt worden sind. Die Angaben und Unter­
    lagen müssen folgenden Vorschriften entsprechen »
    1 . Allgemeine Merkmale der vers chiedenen Darre ichungsformen
        Am Fertigerzeugnis müssen bestimmte , allgemeine Kontrollen auch dann
        vorgenommen werden , wenn sie bereits im Laufe der Herstellung durch­
        geführt worden sind.
        Als Richtschnur werden nachstehend unter Abschnitt 5 vorbehaltlich
        etwaiger Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs oder der Arznei-
        bücher der Mitgliedstaaten die allgemeinen Merkmale aufgeführt , die
        bei bestimmten Darreichungsformen zu überprüfen sind.
        Diese Kontrollen erstrecken sich erforderlichenfalls auf die Bestinw
        mung der Durchschnittsgewichte und der zulässigen Abweichungen , auf
  ^     mechanische , physikalische oder mikrobiologische Versuche , auf die
        organoleptischen Eigenschaften wie Durchsicht igkeit ^ Farbe und Ge­
        schmack sowie auf die physikalischen Eigenschaften wie Dichte ^ pHj
        Refraktions index usw. Für jede dieser Eigenschaften müssen die Nor­
        men und Grenzwerte in jedem einzelnen Fall vom Antragsteller beschrie­
        ben werden .
                                                                         •A
 ---pagebreak---                                    - 14 -
2 . Identitätsnachweis und Gehalt sbegtimmung des oder der wirksamen
    Bestandteile
    3ei der Darlegung der Methoden zur Analyse des Fertigerzeugnisses
    sind die Verfahren , die für den Identitätsnachweis und die Gehalt s-
    bestiramung des oder der wirksamen Bestandteile "bei einer Durchschnitts–
    probe , die für die Charge repräsentativ ist oder bei einer bestimmten
    Anzahl gesondert betrachteter Gebrauchs einheiten angewandt worden sind ,
    so genau zu beschreiben , daß sie unmittelbar reproduziert werden kön­
    nen .
    In allen Fällen müssen die Methoden dem jeweiligen Stand der Wissen­
    schaft entsprechen     und Einzelheiten und Begründungen in bezug auf
    die typischen Fehlerbreiten und die Zuverlässigkeit der analytischen
    Methode sowie hinsichtlich der zulässigen Fehlerbreiten liefern .
    In bestimmten Ausnahmefällen besonders komplexer Mischungen , bei denen
    die Bestimmung zahlreicher oder in geringen Mengen vorhandener      wirk­
    samer Bestandteile schwierige Prüfungen , die sich kaum bei jeder ein­
    zelnen Herst e llungs Charge durchführen lassen , erforderlich machen
    würde , ist es zulässig , daß ein oder mehrere wirksame Bestandteile im
    Fertigerzeugnis nicht bestimmt werden , jedoch unter der ausdrücklichen
    Bedingung , daß diese Bestimmungen an Zwischenprodukten durchgeführt
    werden . Diese Ausnahme darf nicht auf die Charakterisierung dieser
    Stoffe ausgedehnt werden . Diese vereinfachte Methode wird sodann durch
    eine Methode der quantitativen Bestimmung ergänzt , die es den zustän­
    digen Behörden ermöglicht , die Übereinstimmung mit der Zusammensetzung
    des in den Verkehr gebrachten Medikaments nachprüfen zu lassen .
    Die Bestimmung der biologischen Aktivität ist erforderlich , sofern
    die physikalisch-chemischen Methoden nicht ausreichen , um Auskunft
    über die Qualität des Erzeugnisses zu erhalten .
    Lassen die Angaben nach Buchstabe B eine wesentliche Überdosierung
    an wirksamen Bestandteilen bei der Herstellung des Medikaments er­
    kennen , so muß die Beschreibung der Methoden zur Kontrolle des Fer- '
    tigerzeugnisses gegebenenfalls die chemische Prüfung und erforder­
    lichenfalls die toxikologisch-pharmakologische Prüfung der bei diesem
    Stoff eingetretenen Veränderung umfassen ^ hierbei sind gegebenenfalls
    die Abbaunrodulrtc zu charakterisieren oder zu bestimmen .
 ---pagebreak---                                        - 15 -
                                              *  *. »   ..
3 . Identitätsnachweis und Gehalt sbe st immung der Bestandteile des *' '
    Hilfsstoffes
    Die Bestimmung des oberen Grenzwerts ist für die Bestandteile des
    Hilfsstoffs , die unter die Regelung für Gifte fallen oder als Kon­
    servierungsmittel verwendet werden , zwingend vorgeschrieben , während
    bei den Bestandteilen , die sich auf die Körperfunktion auswirken
    können , eine quantitative Best immung vorzunehmen ist .
    Die dargelegte Methode für den Identitätsnachweis der färbenden Stoffe
    soll es ermöglichen nachzuprüfen , ob sie in der Liste zum Anhang einer
    künftigen Richtlinie des Rats zur Angleichung der Rechts- und Verwal-
    tungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Stoffe , die Medikamenten
    zum Zweck der Färbung zugesetzt werden dürfen , aufgeführt sind .
    Sovreit erforderlich , sind die anderen Bestandteile des Hilfsstoffs
    zumindest zu charakterisieren .
4 . Unschädlichkeit sversuche
    Unabhängig von den Ergebnissen toxikologischer und pharmakologischer
    Versuche , die zusammen mit dem Antrag auf Genehmigung für das Inver-
    kehrbringen vorzulegen sind , ist in den analytischen Unterlagen die
    Unschädlichkeit , ( anormale Toxizität ) oder lokale Verträglichkeit am
    Tier nachzuweisen , soweit die Prüfungen routinemäßig zur Kontrolle
    der Qualität des Medikaments durchgeführt werden müssen . '
5 . Allgemeine Merkmale , die bei den Fertigerzeugnissen .je nach ihrer
    Darreichungsform systematisch nachzuprüfen sind
    Die nachstehenden Forderungen sind vorbehaltlich etwaiger Vorschriften
    des Europäischen Arzneibuchs oder der Arzneibücher der Mitgliedstaaten
    als Richtschnur aufgeführt . So erfolgt zum Beispiel die mikrobiolo­
    gische Kontrolle von Präparaten zur oralen Anwendving nach Maßgabe der
    Bestimmungen des Europäischen Arzneibuchs .
    Tabletten und Pillen : Farbe , Gewicht und zulässige Abweichungen von
    diesem Gewicht je Einheit \ erforderlichenfalls die Zerfallzeit unter
    Angabe der Bestimmungsmethode !
                    "1         \-r»    '•> * ' -      •«J* - • r.V" •[■» ^  y* £3 I**fc 5-
 ---pagebreak---                                     - 16 -
JCaoseln und Gelatinekapseln : Farbe , Auflösungszeit unter Angabe der Be­
 st immungsmethode , Aussehen und Gewicht des Inhalts sowie zulässige Abwei­
 chungen von diesem Gewicht je Einheit 5
 Saureresist ent e Präparat e ( Tablett en ; Ilapselri t Gelat inckapscIii u: d
 Granulate ) : neben den besonderen Anforderungen für jede Darreichungsform
 die Hesistenzzeit in künstlichen Magensaft und Zerfallszeit " im künst­
 lichen Parins aft unter üngabe der Best immungsmethode 3
 Präparate mit besonderem Schutzüberzu^; ( Tabletten , Kapseln » Gelatine-
 kapseln und Granv.lrvt e ): neben den besonderen Anforderungen für jede
 Darreichungs form die Nachprüfung der Wirksamkeit des Überzugs im Hinblick .r.oL-1
 auf das angestrebte Ziel 3
 Präparate mjt progressiver Freiset zung des wirksamen Bestandteils ;
neben den besonderen Anforderungen für jede Darreichungs form die Anfoi>-
 derungen bezüglich der progressiven Freisetzung unter Angabe der Bestim-
mungsmethode 3
 Oblatenkapseln und andere abgeteilte Pulver : Art und Gewicht des Inhalts
und zulässige Abweichungen von diesem Gewicht je Einheit 3
 Präparate sur In.lelrtion : Farbe , Volumen des Inhalts und zulässige Abwei­
 chungen von diesem Volumenj pH, Durchsichtigkeit der Lösungen und zuläs­
 sige Größe der Teilchen bei Suspensionen ^ Sterilitätskontrolle unter Be­
 schreibung der Methoden ; erforderlichenfalls Prüfung auf Pyrogenfreiheit
unter Beschreibung der Liethoden bei Präparaten mit einer Volumeneinheit
von 10 ml oder mehr 3
Trockenampullen : Arzneimitt elmenge je Ampulle und zulässige Gewichtsab–
Weichlingen 3 Prüfungen auf Sterilität und Anforderungen hierfür 3
Trinkampullen : Farbe , Aussehen , Volumen des Inhalts und zulässige Abwei­
 chungen hiervon 3
 Salben : Farbe und Konsistenz 3 Gewicht und zulässige Abweichungen Art des
Behältnisses 3 mikrobiologische Kontrolle in bestimmten Fällen3
 Suspensionen : Farbe , Resuspendierbarkeit , wenn sich ein Niederschlag
bildet 5
 Emulsionen : Farbe . Art , Stabilität ?
 ---pagebreak---                                        - 17 -
   Zäpfchen , St äbchen ^ tmcL Präparate zur Sinfllhrung in die Uterushöjile :
   Farbe , Gewicht und zulässige Abweichung von diesem Gewicht je "Einheit 5
   Schmelzt einperatur oder Auflösungszeit mit Beschreibung der Bestimmungs-
   r.ethi 'c ,
   Aerosole : Beschreibung des Behältnisses und des Verschlusses mit Angaben
   über den Ausstoß 3 zulässige Größe der Teilchen , wenn das Medikament . zum
   Inhalieren bestimmt ist 5
   Augent ropfen , Augensalben und Augenbäder : Farbe , Aussehen ? Prüfung auf
   Sterilität unter Beschreibung der Methode ; gegebenenfalls Durchsichtigkeit
   oder zulässige Größe der Teilchen bei Suspensionen , pH-Bestimriiungj
   Sirupe , Lösungen usw. : Farbe , Aussehen *
   Vormischungen für Pütterungsarzneimittel : neben den besonderen Anforde­
   rungen für jede Darre ichungsform alle zweckdienlichen' Angaben über die
   Vormischung , die die Herstellung eines ausreichend homogenen Fütterungs-
   arzneimittels ermöglicht .
   Präparate zur 5inga.be in daB 5uter durch die Zitze : Farbe , Konsistenz ;
   Gewicht des Inhalts und - bei Produkten in Sinweg-Wegwerfpackung - , Hut z-
   gewicht nebst zulässiger Abweichung davon ; Kontrolle der Sterilität ;
   Bestimmung des pH»
F. Haltbarkeit sversuche
   Die Angaben und Unterlagen , die gemäß Artikel 4 Absatz 2 Hummern 6 find 9
   der Richtlinie des Hats                  vom ............ dem Antrag auf Ge­
   nehmigung beizufügen Bind , müssen den folgenden Vorschriften entsprechen.
   Zu beschreiben sind die Prüfungen , die es ermöglicht haben , die vom An­
   tragsteller vorgeschlagene Haltbarkeit'sdauer zu ermitteln.             " " '
                                                                           \
   Besteht die llöglichlceit , daß sich bei einem Fertigerzeugnis schädliche
   Abbauprodukte bilden , so muß der Antragsteller dies mitteilen und an­
   geben , welche Methoden für ihre Charakterisierung öder Bestimmung ange­
   wandt werden .                                            ...   ■
 ---pagebreak---                                 - 13 -
Die Schlußfolgerungen müssen die Analyseergebnisse enthalten , die die
vorgeschlagene Haltbarkeit sdauer bei normalen oder gegebenenfalls bei be­
sonderen Aufbewahrungsbedingungen rechtfertigen .-         ...
Eine Beschreibrag der gegenseitigen Beeinflussung von Arzneimittel und
Behältnis ist in allen denjenigen Rillen vorzulegen , in denen ein solches
Risiko denkbar ist , insbesondere wenn es sich um injizierbare Präparate
oder Aerosole zum inneren Gebrauch handelt .
 ---pagebreak---                                        - 19 -
                                       2 , Teil
           VEHSUCH3 TOXHCOLOG IS CHER U1ID PEfEl'iKOLOOISCIER ART
Die Angaben und Unterlagen , die gemäß Artikel 4 Absatz 2 Hummer 10 der Richt­
linie des Rats           ... vom                 dem Antrag auf Genehmigung beizu­
fügen sind , müssen den Vorschriften der Kapitel I und II entsprechen .
                      Kapitel I : Durchführung der Versuche
A. Einleitung
   Aus den Ergebnissen der toxikologischen und pharmakologischen Versuche
   muß folgendes hervorgehen :
   1 . Die Toxizitätsgrenzen des Arzneimittels und seine schädlichen oder un­
       erwünschten Auswirkungen unter den für seine Anwendung beim Tier vori­
       ges ebenen Bedingungen ; diese Wirkungen müssen im Verhältnis zur Schwere
       des pathologischen Befunds gesehen werden .
   2 . Die pharmakologischen Eigenschaften in qualitativer und quantitativer
       Hinsicht unter Berücksichtigung der vorgesehenen Anwendung beim Tier .
   3 . Inwieweit und nach welcher Zeit der Anwendung dieses Arzneimittels
       heim Tier . in den aus diesem Tier gewonnenen zur menschlichen Ernährung
       bestimmten Nahrungsmitteln medikamentöse Restmengen festgestellt werden ,
       welches ihre schädlichen Auswirkungen auf den Menschen sind und inwie­
       weit sie die industrielle Verarbeitung von Nahrungsmitteln beeinträch­
       tigen «.
       Alle Ergebnisse müssen zuverlässig und allgemeingültig sein . Soweit
       dies angebracht erscheint , sind zur Versuchsplanung und bei der Aus­
       wertung der Ergebnisse mathematische und statistische Methoden anzu­
       wenden . Darüber hinaus ist es notwendig , die Kliniker über die thera­
       peutischen Anwendungsrnö gl i chke it en des Medikaments und die mit seiner
       Verwendung verbundenen Risiken aufzuklären .
 ---pagebreak---                                       - 20 -
B. Prüfung der Toxizität
   1 . Toxizität bei einmaliger Verabreichun g
       Unter "Prüfung- der Toxizität bei einmaliger "Verabreichung" ict die
       qualitative und quantitative Prüfung der toxischen Wirkungen nach ein­
       maliger Verabreichung des oder der wirksanen Bestandteile des Arznei­
       mittels in dem Mischungsverhältnis , in dem sie in ihm vorhanden sind ,
       zu verstehen .
       Soweit möglich , wird das Erzeugnis in seiner Darreichungsform als
       solches auf seine akute Toxizität geprüft .
       Die Prüfung der Toxizität bei einmaliger Verabreichung muß an mindestens
       zwei Arten von Säugetieren eines bestimmten Stammes und in der Regel
       unter Verwendung von mindestens zwei Formen der Anwendung durchgeführt
       werden. Die Prüfung an zwei Arten von Säugetieren kann durch eine Prü­
       fung an einer Säuget icrart und einem Tier einer anderen Klasse , für die
       das Arzneimittel bestimmt ist , ersetzt werden . Die eine Form der Ver­
       wendung muß der für die Anwendung an dem Tier , für das das Arzneimittel
       bestimmt ist , gleich oder ähnlich sein , während die andere die Resorp­
       tion des Stoffes sichern soll . Die Unt ersuchung ist an einer gleichen
       Zahl männlicher und weiblicher Tiere durchzuführen.
       Die bei der Prüfung beobachteten Symptome sind einschleißlich der
       lokalen Wirkungen zu beschreiben ^ die Prüfung soll soweit wie möglich
       Angaben über die       mit einem Sicherheit skoeffizienten von 95    lie­
       fern . Der Sachverständige bestimmt die Dauer der Beobachtungszeit am
       Tier , die mindestens eine Woche nach der Applikation betragen muß .
       Bei einer Zusammensetzung mit mehreren wirksamen Bestandteilen ist die
       Prüfung so durchzuführen , daß festgestellt werden kann , ob Potenzie–
       rungserscheinungen oder neue toxische Wirkungen auftreten oder nicht .
   2 . Toxizität bei wiederholter Verabreichung
       Die Prüfung der Toxizität bei wiederholten Verabreichungen haben zum
       Ziel , funktionelle und/oder anatomisch-pathologische Veränderungen
       als Folge der wiederholten Verabreichung eines wirksamen Bestandteils
       bzw. einer Zusammensetzung aus mehreren wirksamen Bestandteilen fest­
       zustellen und die Dosierungen zu ermitteln , die für das Auftreten die­
       ser Veränderungen verantwortlich sind.                                 /
 ---pagebreak--- In der Regel erapfiehlt es sich , wenigstens eine _ Prüfung durchzuführen ,
deren Dauer von den Bedingungen der klinischen Anwendung abhängt und
mit der die Unschädlichkeitsgrenzen des Geprüften Arznei-nrittels- im
Versuch festgestellt werden sollen, Aus-naß "und Dauer . der .Versuche sowie
die gewählten Dosierungen sind vom Versuchsleiter zu begründen .
Hält es jedoch der Versuchs leit er insbesondere aufgrund der Änwendungs–
form des Medikaments für vertretbar , diese Prüfung nicht durchzuführen ,
so hat er dies ausreichend zu begründen.
Die Versuche mit wiederholter Verabreichung müssen an zwei Arten von
                     I                               ' .
Säugetieren durchgeführt werden , Von denen eines kein ITagetier sein
darf. Soweit durchführbar ist die Prüfung an zwei Arten von Säugetieren
durch die Prüfung an einer Säugetierart und einer weiteren Tierart zu
ersetzen, für die das Medikament bestimmt ist . Bei der Wahl der An-
wendungsart ( en ) sind die für die therapeutische Anwendung vorgesehenen
Formen und die Resorptionsmöglichkeiten zu berücksichtigen, Art und
zeitliche Staffelung der Anwendung sind klar anzugeben.
Es ist zweckmäßig, die Höchstdosis so zu wählen , daß sie schädliche
Wirkungen hervorruft . Die niedrigeren Dosen gestatten es dann , die
Grenzen der Verträglichkeit des Erzeugnisses am Tier festzulegen.
Die Bewertung der toxischen Wirkungen stützt sich auf die Prüfung der
Verhaltensweise , des Wachstums , des Blut status und der Funkt ions Prü­
fungen , insbesondere bei den Ausscheidungsorganen , sowie auif die ent­
sprechenden Obduktionsbefunde und die einschlägigen histologischen
Befunde , Art und Umfang der einzelnen Prüfungen werden entsprechend
der Tierart und dem jeweiligen Stand der Wissenschaft ausgewählt .
 ---pagebreak---                                 - 21 bis -
Bei neuen Kombinationen aus bekannten und nach den Bestimmungen dieser
Richtlinie geprüften Stoffen können die Versuche bei wiederholter
Verabreichung in angemessener und vom Versuchsleiter zu begründender
Heise vereinfacht werden , es sei denn , daß die Prüfung der Toxizität
Potenzierungserscheinungen oder neue toxische Wirkungen aufgezeigt hat .
Den bekannten , nach diesen Vorschriften geprüften Stoffen werden solche
gleichgestellt , die sich in einer weitgehenden , mindestens dreijährigen
Anwendung in der human- oder tiermedizinischen Praxis und in kontrollierten
Untersuchungen als nicht schädlich erwiesen haben .
Ein Hilfsstoff , der zum erstenmal auf pharmazeut i Echem Gebi~t angewandt
wird , gilt als wirksamer Bestandteil .
Verträgli chkeit beim Be st ipnun^stier
Diese Prüfung muß bei allen Tierarten durchgeführt werden , für die
das Medikament bestimmt ist . Sie dient dem Zweck , bei der Tierart
oder den Tierarten , für die das Medikament bestimmt ist , TDrprobungen
der lokalen und allgemeinen Toleranz durchzuführen , durch die die
höchst zulässige Dosis und die klinischen Unverträglichkeitssymptome durch
das oder die empfohlenen Mittel insoweit festgestellt werden sollen ,
 ---pagebreak---                                         - 22 ~
als es möglich ist , indem die Verabreichungsdosis erhöht wird. Das Yej>-
suchs Protokoll muß so viele Aufschlüsse wie möglich über die erwarteten
pharmakologischen Wirkungen und die unerwünschten ITebenwirkungeri ent~
Ln.lt en.5 wobei diese unter Berücksichtigung des manchmal sehr großen
Wertes der Versuchstiere festgestellt werden müssen .
Das Arzneimittel ist so zu verabreichen , daß die gesuchten pharmakolo­
gischen Wirkungen eintreten .
ISissen die Versuche "bei Tieren durchgeführt werden , deren Einzelpreis
hoch ist , können die Versuche mit Eilfe der Sequenzrnethode durchgeführt
werden .
       Diese Methode "besteht darin , auf der Grundlage pharmakologisch
       wirksamer Dosierungen , die "bei den experimentellen Erprobungen
       des Arzneimittels festgestellt wurden , und unter Berücksichtigung
       der zulässigen Höchstdosierungen , die bei der Prüfung der Toxizität
       bei einmaliger Verabreichung ermittelt wurden , für das jeweilige
       Tier eine nicht tödliche Dosis theoretisch zu "berechnen ( s . Punkt
       3.1 .). Diese Dosis wird sodann einem Tier verabreicht , das sehr
       sorgfältig daraufhin überwacht wird , welche Wirkungen das Arznei­
       mittel im einzelnen zeitigt . Läßt das Tier keine Unverträglichkeits- ,
       Symptome erkennen , so wird der Versuch bei einem anderen Tier mit
       einer stärkeren Dosis wiederholt \ die Stärke dieser Dosis bleibt
       dem Versuchsleiter überlassen . Verträgt das Tier auch diese neue
       Dosis gut , so wird der Versuch mit einer erneut verstärkten Dosis
       fortgesetzt . Die zu einem früheren oder späteren Zeitpunkt auftre­
       tenden Toxi z it ät s sympt 0 me erlauben die Festsetzung der Dosis , die
       nicht überschritten werden darf . Stirbt das Versuchstier , so wird
       der Versuch mit einer reduzierten Dosis bei einem anderen Tier
       fortgesetzt und so fort . Das Ziel besteht in allen Fällen in der
       Bestimmung einer einheitlichen Dosis , die einen pharmakologisch
       erwünschten Zweck erfüllt , ohne das Tier zu schädigen .
Ein Hilfsstoff , der zum erstenmal auf pharmazeutischem Gebiet ■ angewandt
wird , gilt als wirksamer Bestandteil .
                                                                            >/.
 ---pagebreak---                                        - 23 -
  4 . Toxizität am Fötus
      Diese Prüfung besteht in der Untersuchung der toxischen und abtreibenden
      Wirkungen , die in der Frucht zu beobachten sind , wenn das geprüfte
      Arzneimittel ebenfalls dazu bestimmt ist , dem weiblichen Tier während
      der Trächtigkeit verabreicht zu werden . Diese Untersuchungen müssen im
      Rahmen der klinischen Versuche durchgeführt werden .
  5. Générât ionsversuche
      Lassen die Ergebnisse der klinischen Versuche Verdachtsmomente aufkommen ,
      die auf Änderungen der männliohen oder weiblichen Fruchtbarkeit oder auf
      nachteilige Folgen für die Nachkommenschaft schließen lassen , so müssen
      ausreichende Kontrollen durchgeführt werden .
. Prüfung der pharmakologischen Eigenschaften                                *
  1 . Pharmakodvnamik
      Unter Pharmakodynamik sind die durch das Arzneimittel verursachten Ver­
      änderungen der normalen oder experimentell veränderten Funktionen des
      Organismus zu verstehen .
      Die Untersuchungen müssen unter zwei Gesichtspunkten durchgeführt werden .
      Einerseits muß die Untersuchung hinreichend die Wirkungen beschreiben ,
      die die Grundlage für die empfohlene praktische Anwendung bilden. Dabei
      müssen die Ergebnisse in quantifizierter Form (Dosiswirkungskurve , Zeit-
      wirkungskurve usw.) möglichst im Vergleioh zu Arzneimitteln mit gut be­
      kannter Wirkung beschrieben werden. Wird ein© größere therapeutische
      Breite angegeben , so ist der Unterschied anhand der Zuverlässigkeits-
      grenzen nachzuweisen.
      Andererseits muß der Versuchsleiter eine allgemeine pharmakologische
      Bewertung des Medikaments vornehmen , wobei insbesondere die Möglichkeit
      von ITebenwirkungeil zu berücksichtigen ist . Im allgemeinen empfiehlt
      sich eine Untersuchung der wichtigsten Funktionen ; diese Untersuchungen
      müssen umso gründlicher durchgeführt werden , je näher die Dosierungen ,
      die Nebenwirkungen hervorrufen können , den Dosierungen kommen , die die­
      jenigen therapeutischen Wirkungen erzeugen , für die das Produkt beab­
      sichtigt ist .                                                         /
 ---pagebreak---                                       - 24" -
    Soweit es sich nicht um eins routinemäßige Ermittlung dep Versuchsdaten
    handelt , muß das angewandte Verfahren hinlänglich beschrieben werden ,
    um die Reproduzierbarkeit der Daten au a rtaögl ichen , deren Stichhaltig­
    keit der Versuchsleiter nachzuweisen hat . Die Untersuchungsergebnisse sind
    ausführlich zu beschreiben , bei bestimmten Untersuchungen unter Angabe
    des statistischen Aussagewertes .
    Etwaige quantitative Veränderungen in der Wirkung nach wiederholter Ver­
    abreichung sind zu untersuchen . Ausnahmen von diesem Grundsatz müssen '
    eingehend begründet werden .
    Stoffkombinationen können das Ergebnis pharmakologischer Überlegungen
    oder klinischer Hinweise sein. Im ersten Fall müssen die pharmakodynamischen
    Unt ersuchungen die Wirkungen herausstellen , die die Stoffkombination als
    solche für die klinische Anwendung empfehlen. Im zweiten Fall , in dem
    die Stoffkombination durch klinische Versuche wissenschaftlich zu recht­
    fertigen ist , muß untersucht werden , ob die erwarteten Wirkungen der
    Stoffkombination am Tier nachgewiesen werden können} hierbei muß zumindest
    das Ausmaß der Nebenwirkungen nachgeprüft werden . Wird in der Stoffkombi­
    nation ein neuer Stoff verwendet , so ist dieser vorher sorgfältig zu
    prüfen .
2 . Pharmalcokinet ik
    Unter Pharmakokinetik ist das Verhalten der Arzneimittel im Organismus
    zu vörstehen , nämlich die Resorption , die Verteilung , die biochemische
    Umwandlung ( Metabolismus ) und die Ausscheidung.
    Die Untersuchung dieser verschiedenen Phasen läßt sich mit Hilfe physi­
    kalischer , chemischer oder biologischer Methoden sowie, durch Beobachtung
    der pharmakodynamis ohen Eigenschaften des Araneimittels durchführen .
    Die Angaben über Verteilung und Ausscheidung sind notwendig bei chemo­
    therapeutischen Stoffen ( z.B. Antibiotika), bei Stoffen , deren Anwendung
    auf anderen als pharmakodynamisehen Wirkungen beruht , sowie in allen
    solchen iällen , in denen die Angaben für die Anwendung am Tier unerläßlich
    sind.
 ---pagebreak---                                       - 25 -
   Bei neuen Stoffkombinationen ans "bekannten und nach den Vorschriften
   dieser Richtlinie geprüften Stoffen können die pharmakokinetischen Un­
   tersuchungen unterbleiben , wenn die toxikologischen Wirkungen und die
   chemischen Prüfungen dies rechtfertigen . Den bekannten und nach diesen
   Vorschriften geprüften Stoffen werden diejenigen gleichgestellt , die sich-
   ln einer sehr weitgehenden , mindestens dreijährigen Anwendung in der
   human- ode.r tiermediaini sehen Praxis als wirksam und unschädlich er­
   wiesen haben .
D. Prüfung der Restmengen                          -
   Im Sinne dieser Richtlinie sind unter " Restmenge" alle wirksamen Bestand­
   teile oder ihre Stoffwechselprodukte zu verstehen , die in dem Fleisch oder
   in den sonstigen zur menschlichen Ernährung bestimmten Erzeugnissen des
   mit dem fraglichen Medikament behandelten Tieres verhanden sind «
   Die Prüfung der Restmengen dient dem Zweck , zu ermitteln , ob , unter welchen
   Bedingungen und in welchen Mengen in den aus den behandelten Tieren herge­
   stellten Lebensmitteln Restmengen verbleiben , und welche Abbauzeiten
   abgewartet werden müssen , um jede Gefährdung der menschlichen Gesundheit
   bzw . Unzuträglichkeiten bei der industriellen Verarbeitung tierischer
   Nahrungsmittel zu vermeiden .
   Die Beurteilung der Gefahr vorhandener Restmengen bedingt die Feststellung
   des Vorhandenseins von Restmengen und die Prüfung ihrer Birkungen bei
   den unter den normalen Verabreichungsbedingungen behandelten Tieren .
   1 . Feststellung der Restmengen
       Bei der Feststellung der Restmengen sind insbesondere die Ergebnisse
       der pharmakokinetischen Versuche zu berücksichtigen . In -unterschied­
       lichen Zeitabständen nach der letzten Verabreichung des Medikaments
       an das Versuchstier sind, die Restmengen mit Hilfe geeigneter physi­
       kalischer , chemischer oder biologischer Methoden festzustellen ! die
       technischen Verfahren , die Zuverlässigkeit und die Aussagefähigjceit
       der angewandten Methoden sind anzugeben . Die Ergebnisse sind soweit
       wie möglich mindestens in der Form von Stichproben anhand der kranken
       Tiere , für die das Arzneimittel bestimmt ist , nachzuprüfen .
                                                                        • « •/ • • •
 ---pagebreak---                                           - 26 -
2 . Prüfung der Wirkung der Rest mengen
    a) Langfristige Restmcngentoxizität ( mehrere Monate ) auf oralem Wcgo
        Die Prüfung der langfristigen Restmengentoxizität ( mehrere Monate )
        auf oralem Wege ist auf verschiedene Weise durchzuführen , je nachdem ,
        ob es sich um ein ohne Stoffwechsel ausgeschiedenes Medikament oder
        um ein solches handelt , das in den Metabolismus eingeht . Im ersten Falle
        ist es möglich , unmittelbar mit dem Medikament zu arbeiten. Im zweiten
        Fall ist mit den wichtigsten Stoffwechselprodukten zu arbeiten , die
        in erster Linie in den zur menschlichen Ernährung bestimmten Nahrungs­
        mitteln enthalten sind. Lassen sich diese nicht isolieren oder synthe­
        tisieren , so ist die Sekundärtoxizität zu prüfen , und zwar anhand der
        Gewebe , in denen die größten Restmengen enthalten sind , oder anhand
        der Produkte der behandelten Tiere *.
        Die Versuche müssen auf oralem Wege an zwei Saugetierarten durchge­
        führt werden , von denen eine nicht der Klasse der Nagetiere angehört .
        Die normale Dauer muß zwischen drei und sechs Monaten betragen. Wird
        unmittelbar mit einem Medikament oder mit einem Stoffwechselprodukt
       gearbeitet , so müssen die Dosierungen unter Berücksichtigung der tat­
        sächlich Vcnrhartd^nen Restmengen festgelegt und so gewählt werden , daß
        die schädlichen Wirkungen durch die Höchstdosis so deutlich wie mög-
      , lieh in Erscheinung treten , wobei die niedrigeren Dosierungen dann
        die Toleran znarge beim Tier ergeben . Wird das Studium der Sekundär-
        toxizität vorgenommen , so begrenzt sich' die Abstufung der Dosierungen
        nach oben durch die tatsächlich vorhandenen Restmengen*
        Die Beurteilung der toxischen Wirkungen wird auf der Grundlage einer
        Prüfung des Verhaltens , des Wachstums , der Blutgruppe und der Organ-
        funktionen vorgenommen , insbesondere im Hinblick auf die 'Äilsschcidungs-
        organe , sowie auf der Grundlage von Autopsiebefunden sowie der dazu­
        gehörigen histologischen Untersuchung?» vorgenommen. Art und Ausmaß
        jeder Unt e rsuc ftungs re ihe sind unter Berücksichtigung der verwendeten
        Tierart und des Standes der Wissenschaft auszuwählen,
  • b ) Sonstige Restmengenwirkungen auf oralem Wege
        Die Wirkungen der Restmengen auf die Reproduktionsfunktionen müssen
        anhand von Nagetieren geprüft werden.                                 / .
 ---pagebreak---                                     - 27 -
    Versuche zur Erkennung der kanzerogenen Wirkungen sind unerläßlich :
    1 . bei Stoffen .   die eine enge chemische Analogie zu Stoffen besitzen ,
        deren Kanzerogenität oder Kokanzerogenität bekannt ist ;
    2 . bei Stoffen ,   die bei Prüfung der Toxizität durch wiederholte Ver­
        abreichung verdächtige Wirkungen hervorrufen .
    Versuche zur Erkennung der teratogenen Wirkungen sind unerläßlich :
    1 . bei Stoffen ,   die eine enge chemische Analogie zu Stoffen besitzen ,
        deren Teratogenität bekannt ist ;
    2 . bei Stoffen ,   die bei der Prüfung der Auswirkungen auf die Repro-
        duktionsfunktionen verdächtige TÜrfcöngen hervorrufen .
    Die Prüfung der teratogenen Wirkungen muß auf der Grundlage von wenig­
    stens zwei Tierarten durchgeführt werden : dem Kaninchen ( von einer
    Ilasse , die auf Substanzen reagiert , deren Auswirkungen auf die fötale
    Toxizität bekannt ist ) und der Ratte oder der Maus (unter Angabe des
    Stamms ), Die Modalitäten der Versuchsdurchführung ( Zahl der Tiere , Do­
    sierungen , Zeitpunkt der Verabreichung und Kriterien für die Auswertung
    der Ergebnisse ) sind unter Berücksichtigung des Standes der Wissen­
    schaft im Zeitpunkt der Einreichung der Unterlagen und der von den Er­
    gebnissen zu erreichenden statistischen Signifikanz festzulegen .
    Darüber hinaus ist die Prüfung der mutagenen Wirkungen und der Phäno­
    mene der Allergie wünschenswert .
    Versuche hinsichtlich des Entstehens resistenter pathogener Keime sind
    erforderlich bei den Restmengen von Medikamenten , die prophylaktisch
    oder therapeutisch bei ansteckenden Krankheiten des Renschen oder des
    Tieres benutzt werden .
c ) Unzuträglichkeiten bei der industriellen Verarbeitung menschlicher
    Nahrungsmittel
    In bestimmten Fällen kann es erforderlich sein , Versuche zu unternehmen ,
    die die Feststellung erlauben , ob durch Restmengen Unzuträglichkeiten
    für die technischen Abläufe bei der industriellen Verarbeitung mensch­
    licher Nahrungsmittel entstehen.
 ---pagebreak---                                         - 28 -
      . Die Prüfung der Wirkungen der Restmengen nach a ) bis c ) ist nicht ej>-
         forderlich , wenn festgestellt worden ist , daß das Arzneimittel rasch
         und vollständig eliminiert wird oder wenn es nur gelegentlich benutzt
         wird« In diesem Fall ist die Wartezeit so festzusetzen ! daß in den zur
         menschlichen Ernährung bestimmten Lebensmitteln keine meßbaren -Rest–
         mengen enthalten sind.
E« .frarølnittej,- sur-          Awsnflttis
   Ist ein Arzneimittel zur lokalen Amcen&ung bestimmt        so ~ ist die Resorption
   bei dem Tier , für das es bestimmt ist , zu untersuchen. Wird nachgewiesen ,
   daß die Resorption vernachlässigbar ist , so kann auf die Versuche zur
   Feststellung der Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die Versuche
   zur Feststellung der fötalen Toxizität und die Kontrolle der Reproduk-
 „ tions funkt ion nach B 2 , B 4 und B 5 verzinhtet werden.
   Wird das Arzneimittel in unter dem Gesichtspunkt der Restmengen oder dem­
   jenigen der Pharmakodynamik ( Konzentration ) signifikanter Menge resor­
   biert , oder ist eine derartige Resorption im Falle der versehentlichen
   oralen Aufnahme des Arzneimittels durch * das Tier zu- erwart en,~ so ist das
   Arzneimittel nach den Vorschriften der Abschnitte B bis D zu untersuchen .
   In allen Fällen müssen Versuche       .zur Feststellung der lokalen Toleranz
   bei wiederholter Verabreichung durchgeführt und durch histologische Kon­
   trollen ergänzt werden. Ist es möglich , daß ein nicht resorbiertes Arzn«i-
   mittol in ein von dem behandelten Tier stammendes Nahrungsmittel gerät
   ( Anwendung am Euter etc.), so ist die Feststellung der Restmengen nach
   Abschnitt D durchzuführen .
   Kapitel II ; Angaben und Unterlagen
   Wie bei allen wissenschaftlichen Arbeiten müssen die Unterlagen über
   die toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen folgendes ent­
   halten :
   a ) Eine Einführung zur Abgrenzung der Fragestellung, gegebenenfalls in
         Verbindung mit Literaturhinweisen , insbesondere im Falle der "er' e'^clung
        • r'es Arzneimittels in cTer Humanmedizin .
 ---pagebreak---                                    - 29 -
b ) eine ausführliche Beschreibung des Versuchsplans nebst Begründung der
    etwaigen Unterlassung einiger der vorstehend vorgeschriebenen Prüfun­
    gen , und eine Beschreibung der verwendeten Methoden , Apparaturen und
    Materialien , der Art , der Rasse , des Stamms , der Herkunft , der Zahl ,
    der Haltungsbe dingungen und der Ernährung der Versuchstiere , unter
    anderem auch Angaben darüber , ob sie von spezifischen ( SPF) oder he5>-
    kömmlichen pathogenen Keimen frei sind 5
c ) alle wesentlichen - günstigen und ungünstigen - Ergebnisse sowie die
    Originaldatcn , die so eingehend zu erläutern sind , daß sie eine kri­
    tische Bewertung unabhängig von der Auslegung des Verfassers ermög­
    lichen . Zum Zweck der Erläuterung und Darstellung können die Versuchs-
    ergebnisse durch Bildmaterial , Kymographenausschnitte , MikroPhotographien
    usw. ergänzt werdenj
d ) eine statistische Beurteilung der Ergebnisse , wenn diese in der Pla­
    nung der Versuche einbegriffen ist , sowie der Variabilität ;
e ) eine objektive Darstellung der Ergebnisse , die Aufschluß gibt über
    die toxikologischen und pharmakologischen Eigenschaften der Stoffe ,
    ihre therapeutische Breite am Versuchs- . und am Bestimmungstier , ihre
    etwaigen Nebenwirkungen , ihre Anwendungsgebiete sowie über die wirk­
    samen Dosierungen und ihre möglichen Unverträglichkeiten ;
f ) Angaben darüber , ob die in dem Medikament enthaltenen Substanzen auch
    in der Humanmedizin Verwendung finden ? in diesem Fall sind alle am
    Renschen festgestellten Wirkungen ( einschließlich der Sekundärwirkungen )
    und ihre Ursache mitzuteilen , gegebenenfalls im Lichte von Versuchs-
    resultaten oder Literaturhinweisen ! finden die im Medikament enthal­
    tenen Substanzen keine Anwendung in der Humanmedizin , so ist der Grund
    dafür zu nennen 5
g ) eine ausführliche Beschreibung und eine gründliche Erläuterung der
    Prüfungsergebnisss hinsichtlich des möglichen Vorhandenseins von
    Restmengen in den zur menschlichen Ernährung bestimmten Nahrungsmit­
    teln und eine Bewertung der damit für den Menschen verbundenen Gefah­
    ren . Hierbei sind alle Elemente zu berücksichtigen , die von Bedeutung
    sein können , insbesondere unter Berücksichtigung der Ernährungsgewohn–
    heiten und des Kontaminationsgrads in der Form der von außen kommenden
    Substanzen . Diese Beschreibung muß für jede empfohlene Anwendung
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     zur Formulierung von Vorschlägen hinsichtlich der Wartezeiten führen ,
     die unter Berücksichtigung einer ausreichenden Sioherheits spanne so
     festgesetzt werden müssen , daß in' den menschlichen Nahrungsmitteln
     keinerlei Restmengen vorhanden sind, oder - wenn dies unmöglich ist –
   , daß , jede Gefahr für den Menschen durch die Anwendung international
     anerkannter Bewertungsmaßstäbe ausgeschlossen wird ( z.B. eine für das
     Tier unschädliche Dosis , eine zulässige tägliche Dosis , eine Sicher-
     heitsspanne von 1 : 100 oder größer als 1 : 100 usw.).
h ) alle Erläuterungen , die den ICLiniker in bestmöglicher Weise über die zu
     erwartenden Vorteile des Arzneimittels in Kenntnis setzen können , sowie
     Hinweise auf Behandlungsmöglichkeiten für akute Vergiftungen beim
     Bestimraungstier einschließlich der Nebenwirkungen ;
i ) eine Zusammenfassung und genaue Literaturhinweise «
                                                                        /
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                                   - 3 * Teil ■ .    _
KLINISCIIE TEHSUCHE   -
 Die Abgaben und Unterlagen , die gemäß Artikel 4 Absatz 2 Nummer 10 der
Richtlinie des Rats               vom              dem Antrag auf Genehmigung
■beizufügen sind, müssen den Vorschriften der Kapitel I und II entsprechen.
Die klinischen Versuche haben den Zweck , die therapeutische Wirkung des
Arzneimittels aufzuzeigen oder nachzuprüfen , seine Indikationen und Gegen–
 indikationen pro Tierart zu präzisieren und seine Anwendungsmodalitäten ,
 seine möglichen Nebenwirkungen und seine Unschädlichkeit bei normaler An­
wendung erkenneil zu lassen .
Den klinischen Versuchen müssen ausreichende und nach den Vorschriften dieser
Richtlinie durchgeführte toxikologische und pharmakologische Versuche voraus­
gehen sowie - falls , durchfährbar - Versuche , die vorzugsweise an der Tierart
oder den Tierarten vorgenommen worden sind , für die das Arzneimittel bestimmt
ist . Der Versuchs leit er hat die Ergebnisse dieser Vorversuche zu berücksich­
tigen.
So weit wie möglich müssen die klinischen Versuche unter Verwendung von
typisierten Tieren ( kontrollierte Versuche ) durchgeführt werden ? wenn dies
wirtschaftlich vertretbar ist , muß die therapeutische Wirkung sowohl riit
derjenigen eines Leerpräpnrats ( Placebo ) als auch mit der Wirkung einer
unterbliebenen Behandlung und/oder mit derjenigen eines bereits angewandten
und in seiner thompoutlfio^an türkuag beknrirftQn lediärtmeaia verglic" -er werden .
 Allo erstellen               seien sie positiv ödes* negarii-y . 3inC ' r ,, 'v ~ .
Die zur Aufstellung der Diagnose angewandten Metnoden müssen angegeben werden.
 Die Ergebnisse müssen unter Anwendung quantitativer oder konventioneller
Kriterien ( System der Kreuze usw, ) aufgeführt werden.
 ---pagebreak---                                              32
                    Kapitel II : Angaben und. Unterlagen
jjie übT die klinischen Versuche gemachten Angaben müssen so detailliert
sein , daß eine objektive Beurteilung möglich ist .
1 . klinische Beobachtungsbogen        . ; ,               .
    Die Versuchsleiter haben die Angaben für die Sinzelbehandlungen in der
    Form einzelner klinischer Beobachtungsbögen und für ICollekt ivbehandlungcn
    in der Form von Sammelbögen zu machen .
    Die genachten Angaben sind wie folgt aufzugliedern :
    a ) ITane , Anschrift , Stellung , Universitätsgrade des Versuchsleiters }
    b ) Ort und Datum der vorgenommenen Behandlung sowie Harne und Anschrift
        des Eigentümers der Tiere 3
    c ) bei Einzelbehandlungen und soweit wie möglich auch bei Kollekt ivbehand–
        lungen die vollständige Identifizierung der Tiere , an denen der Versuch
     " durchgeführt wurde , Name oder Registernummer , Art , Rasse oder Stamm ,
        Alter , Gewicht , Geschlecht ( bei weiblichen' Tieren Angabe des Trächtig­
        keit s zustands , der Ililcherzeugung , des Sieriegens uswi );
    d ) Art der Aufzucht und der Ernährung unter Angabe der möglicherweise im
        Futter enthaltenen Art und Menge der Additive \
    e ) möglichst vollständige Anamnese | Auftreten und üit wicklung etwaiger
        zwischenfiebriger Erkrankungen 5
    f ) Diagnose sowie die zu ihrer Aufstellung angewandten Mittel j
    g) Symptome und Schwere der Erkrankung, möglichst nach herkömmlichen
        Kriterien ( System der Kreuze zsw. )s
    h ) Posologie des Medikaments , Verabreichungsart und -weg, Häufigkeit der
        Verabreichung und , soweit zutreffend , die während der Verabreichung
        getroffenen Vorsichtsmaßnahmen ( Dauer der Injizierung usw. )$
    i ) Dauer der Behandlung und der darauffolgenden Beobachtung }
 ---pagebreak--- j ) alle Angaben über andere Medikamente als das erprobte Medikament , die
     während der Prüfungszeit entweder vorher oder gleichzeitig mit dem er­
     probten Medikament verabreicht worden sind , gegebenenfalls unter ktgabe
     der dabei beobachteten Wechselwirkungen 3
k ) alle zur Beurteilung des Antrags notwendigen Ergebnisse der klinischen
     Untersuchungen ( einschließlich der ungünstigen oder negativen Ergebnisse )
     mit vollständiger Angabe der klinischen Beobachtungen und der Ergebnisse
     der objektiven Wirksamkeit sprüfungen ( Laboranalysen , Funkt ionspäfungen ) 5
   . die angewandten Ztfethoden müssen ebenso angegeben werden wie die Bedeutving
     der beobachteten Abweichungen ( Variationen der riet hode , individuelle
     Varianz , Einfluß der Behandlung ) \ die Erkennung der pharmakodynrjnis chen
     Wirkung beim Tier genügt als solche nicht zur Begründung der Schlußfol­
     gerungen hinsichtlich einer möglichen therapeutischen Wirkung ?
l ) festgestellte schädliche oder nichtsciiädliche Nebenwirkungen sowie die
     daraufhin getroffenen Maßnahmen 5 dabei ist das Verhältnis zwischen Ur­
     sache und Wirkung mit der gleichen Genauigkeit zu prüfen , wie sie ge­
     wöhnlich zur Peststellung der therapeutischen Wirksamkeit angewandt
     wird 5
m ) Auswirkungen auf das Leistungsverhalten des Tieres ( Eierlegen , Jfilcherzeu-
     gung, Fruchtbarkeit ) 5
n ) Schlußfolgerungen aus jedem Einzelfall bzw. bei Kolloktivbchandlungen aus
     jedem Kollektivfall .
Stehen eine oder mehrere der in a") 'bis n ) geforderten Angaben nicht zur VÖIW
fügung , so ist dies zu begründen .
Kann der Antragsteller bei bestimmten therapeutischen Indikationen glaub­
haft machen , daß er nicht in der Lage ist , vollständige Angaben über die
therapeutische Wirkung zu machen , weil
a ) die für die Arzneimittel vorgesehenen Indikationen sich so selten ein­
     stellen , daß dem Antragsteller nicht zugemutet werden kann , vollständige
     Angaben zu machen ,
b ) der Stand der Wissenschaft es nicht ermöglicht , vollständige Angaben
     zu machen ,
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so kann die Genehmigung für das Inverkehrbringen nach Maßgabe der nach­
stehenden Vorbehalte erteilt werden :
a ) Das Arzneimittel darf nur auf tierärzt Hohes Rezept ausgehändigt werden ,
    und seine Anwendung darf gegebenenfalls nur \mter strenger tierärzt-
    licher Aufsicht erfolgen ;
b ) die Gebrauchs anle'itung und alle sonstigen Informationen müssen den Tier­
    arzt auf die Tatsaohe hinweisen , daß unter bestimmten , im einzelnen auf­
    zuführenden Umständen über das Arzneimittel noch nicht ausreichende Er­
    kenntnisse vorliegen .
Der für das Inverkehrbringen des T i erarzna ioitt eis ~:lrerant wo rt 1 i che hat alle
erforderlichen Maßnahmen zu. treffen , um zu gewährleisten , daß die Original-
dokumente , die als Grundlage für die . gemachten Angaben gedient haben , vom
Zeitpunkt der Stellung des Antrags bei der zuständigen Behörde ab wenigstens
fünf Jahre lang aufbewahrt werden .
Zusrmnenfassung und Schluß folgerungen
Die in der Ziffer 1 aufgeführten klinischen Feststellungen müssen unter
erneuter Schilderung der Versuche und ihrer Jürgebnisse und insbesondere
mit folgenden Angaben zusammengefaßt werden :
a ) Zahl der einzeln oder kollektiv behandelten Tiere , aufgeteilt nach Art ,
    Rasse oder Stamm , Alter und Geschlecht ?
b ) Zahl der Tiere , bei denen die Versuche vorzeitig abgebrochen wurden , und
    Begründung für den Abbruch ;
c ) bei Kontrolltieron ist anzugeben , ob sie                                  . '
    - keinerlei Behandlung unterzogen worden sinds
    - ein Leermittel crhalten habens
    - ein Arzneinittol mit bekannter Wirkung erhalten haben ;
d ) die Häufigkeit der festgestellten Nebenwirkungen j
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e ) nähere Angaben über diejenigen Versuchstiere , die aufgrund ihres Alters ,
    der Art ihrer Aufzucht oder Ernährung oder ihrer Bestimmung besondere
    Reaktionen aufweisen oder bei denen der physiologische oder pathologische
    Zustand zu berücksichtigen ist 3
f ) eine statistische Bewertung der Ergebnisse , wenn diese sich aus der
    Programmierung der Versuche und ihrer Unterschiedlichkeit ergibt .
Der Versuchsleiter hat schließlich allgemeine Schlußfolgerungen zu ziehen
und sich im Rehmen der Versuchsdurchführung über die Harmlosij^c^i't bei
normaler Handhabung , die therapeutische Wirksamice it des Arzneimittels mit
näheren Angaben über die Indikationen und Gegenindikationen , die Dosierung
und die mittlere Behandlungsdauer sowie gegebenenfalls über die festge­
stellten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Flitter Zusätzen ,
die bei der Anwendung zu beachtenden Vorsichtsmaßregeln und die klinischen
Anzeichen der Überdosierung zu äußern .
 ---pagebreak---                                 PICIE ri &VNCISIlS
1 . Le Comité des médicaments vétérinaires ( ch. IV ) est composé de représen­
    tants des Etats membres et de la Commission.
    Il doit émettre un avis dans 3 cas :
         – lorsque le responsable de la mise sur le marché qui a obtenu une
    1ère autorisation nationale le demande pour accéder à 5 autres marchés
    au moins ,
         – lorsque des décisions nationales divergentes sont prises pour un
    même produit ?
         – lorsqu' un Etat membre souhaite prendre l' avis du Comité avant de
    se prononcer sur une demande , une suspension ou un retrait d' autorisation,
2 » Le nombre de réunions de ce Comité est pureaent conjectural puisqu' il
    dépend à la fois de la volonté des fabricants et des Etats membres } il
    est proposé de le fixer à 12 par an» Chaque Utat membre doit pouvoir
    envoyer un maximum de 4 experts (un administratif , un analyste , un toxi­
    cologue , un clinicien ). Les experts gouvernementaux bénéficieront unique^»
    ment du remboursement des frais de voyage ,
3 . Compte tenu du nombre des experts (4 par Stat membre ), les frais à prévoir
    pour la Commission s' élèveront par réunion à la somme de 230 . +00 PI3 , soit
    annuellement à la somme de 230*400 x 12 • 2«764. Ô00 PB.