CELEX: 51976PC0189
Language: da
Date: 1976-05-10
Title: Forslag til RÅDETS DIREKTIV vedrørende tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om lægemidler til veterinær brug#Forslag til RÅDETS DIREKTIV om tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning vedrørende analytiske, toksiko-farmakologiske og kliniske normer og forskrifter for afprøvning af veterinære legemidler (forelagt Rådet af Kommissionen)

ARCHIVES HISTORIQUES
DE LA COMMISSION
COLLECTION RELIEE DES
DOCUMENTS "COM"
COM (76) 189
Vol. 1976/0059
 ---pagebreak--- Disclaimer
Conformément au règlement (CEE, Euratom) n° 354/83 du Conseil du 1er février 1983
concernant l'ouverture au public des archives historiques de la Communauté économique
européenne et de la Communauté européenne de l'énergie atomique (JO L 43 du 15.2.1983,
p. 1), tel que modifié par le règlement (CE, Euratom) n° 1700/2003 du 22 septembre 2003
(JO L 243 du 27.9.2003, p. 1), ce dossier est ouvert au public. Le cas échéant, les documents
classifiés présents dans ce dossier ont été déclassifiés conformément à l'article 5 dudit
règlement.
In accordance with Council Regulation (EEC, Euratom) No 354/83 of 1 February 1983
concerning the opening to the public of the historical archives of the European Economic
Community and the European Atomic Energy Community (OJ L 43, 15.2.1983, p. 1), as
amended by Regulation (EC, Euratom) No 1700/2003 of 22 September 2003 (OJ L 243,
27.9.2003, p. 1), this file is open to the public. Where necessary, classified documents in this
file have been declassified in conformity with Article 5 of the aforementioned regulation.
In Übereinstimmung mit der Verordnung (EWG, Euratom) Nr. 354/83 des Rates vom 1.
Februar 1983 über die Freigabe der historischen Archive der Europäischen
Wirtschaftsgemeinschaft und der Europäischen Atomgemeinschaft (ABI. L 43 vom 15.2.1983,
S. 1), geändert durch die Verordnung (EG, Euratom) Nr. 1700/2003 vom 22. September 2003
(ABI. L 243 vom 27.9.2003, S. 1), ist diese Datei der Öffentlichkeit zugänglich. Soweit
erforderlich, wurden die Verschlusssachen in dieser Datei in Übereinstimmung mit Artikel 5
der genannten Verordnung freigegeben.
 ---pagebreak--- KOMMISSIONEN EQSJDB. EUE.OEÆISKE FÆLLESSKABER
                                     KOM(76)189 endelig udg .
                                     Bruxelles , den -jo maj  1976
                                 Forslag til
                               RÅDETS DIREKTIV
                 vedrørende tilnærmelse af medlemsstaternes
                 lovgivning om lægemidler til veterinær "brug
                                 Forslag til
                               RÅDETS DIREKTIV
                 om tilnærmelse af medlemsstaternes lovgiv­
                 ning vedrørende analytiske , toksiko-
                 farmakologiske og kliniske normer og for­
                 skrifter for afprøvning af veterinære lege­
                 midler
                     ( forelagt Rådet af Kommissionen)
    K0K(76 ) 189 endelig ud ^.
 ---pagebreak--- FORSLAG TIL RODETS DIREKTIV VEDRØRENDE
TILNÆRMELSE AF MEDLEMSSTATERNES LOVGIVNING
OU LCOEI'UDLER TIL VETERIMR BRUG
 ---pagebreak---                                     - 1 -
                                BEGRUKDIiiLSÏÏ
                        I«  Almindelige bemærkninger
1. Lægemidler til veterinær brug er ligesom legemidler til menneskebrug under­
   givet forskellige lovregler alt efter hver enkelt medlemsstat .
   Ud fra et økonomisk synspunkt er det indlysende , hvor stor betydning
   en ordning på falle sskabsniveau har . Selv om antallet af præparater
   er betydeligt lavere end inden for den almindelige lægevidenskab - man
   mener , forholdet er 1;10 - er forbruget og dermed handelen stor . Husdyr-
   avlen antager en mere og. mere industrialiseret form . Den deraf følgende
   koncentrering og intensivering af husdyravlen , forædlingen af racer med
   stor ydeevne forøger risikoen for sygdomme og deres økonomiske konse­
   kvenser . Med virkeliggørelsen af det fælles marked for landbrugsvarer
   bliver målsætningen med hensyn til produktion , rentabilitet , fri om­
   sætning og ikke fordrejede konkurrencevilkår af største vigtighed på
   dette område .
   Men ordningens betydning er endnu mere bemærkelsesværdig ud fra syns­
   punktet om den offentlige sundhed . Det stigende forbrug af animalske
   produkter kræver , at den , der forbruger et behandlet dyr , ikke lider
   nogen skade . På et tidspunkt hvor man genopdager de kvalitative problemer ,
   synes det unødvendigt at understrege den betydning , som ordningen har for
   sundheden på dette område .
2. Forslaget til direktiv er udarbejdet ud fra det princip , at kravene til læge­
   midler til veterinær brug ikke må være mindre end de krav, der er fastsat
   for medicinalvarer til menneskebrug . Og dette er i de forbrugeres interesse ,
   som aftager produkter af animalsk oprindelse , og som ikke må lide nogen
   skade , og i en effektiv behandlings interesse .
 ---pagebreak--- Derfor er de "bestemmelser , der er fastsat for medicinske specialiteter
til mcnne skebruf "^, i det orcfar;? det er mulijfc overført til c.ette område o
Det lier dog Vc .ret nødvendigt at toge hensyn til de specielle problemer på
det veterinære område , hvilket har medført et antal særlige "bestemmelser .
Anvende Ise s omårdet for direktiverne til menne skebrug og dette, iiirektivs
anvendelsesområde falder således ikke sammen . Strukturen af de to markeder
er nemlig forskellig . I nogle lande præsenteres de veterinærmedicinske præ­
parater hovedsageligt på markedet i form af færdigfremstillede lægemidler
og iidce i form af specialiteter for at "begrænse pakningsomkostningerne .
Af samme grund omsættes der i den internationale handel først og fremmest
fardigfremstiliede lægemidler .
Det er derfor nødvendigt at udvide direktivets anvendelsesområde , for at
dette skal omfatte størstedelen af de produkter , éom omsattes i den inter­
nationale handel . Det er også nødvendigt af konkurrencehensyn , for strenge
regler vedrørende en produktkategori , kan forårsage produktionsforskydninger
heri mod andre mindre kontrollerede kategorier , hvilket til sidst ville
vare til skade for den offentlige sundhed .
En anden særegenhed ved lægemidler til veterinær brug er risikoen for dan­
nelse af rester i de animalske produkter . Man må tage hensyn til muligheden
for skader , som fremkaldes hos mennesket ved indtagelse af produkter fra dyr ,
som har fået lågemidler . Evilket rejser problemet om lægemidlets remanens ,
elimineringsområde og -varighed, om den nødvendige ventetid mellem læge­
midlets anvendelse og forbruget af det animalske produkt . Problemet med rester
opstår kun for præparater , som gives til dyr , der kan levere levnedsmidler
til meneslcet . Man kunne så mene , at man skulle være mindre streng med læge­
midler , som anvendes til visse dyrearter , for eksempel selskabsdyr . Man fandt
det imidlertid risikabelt at danne to kategorier lægemidler af hensyn til
den misbrug og det bedrag , det måtte have kunnet bevirke , og af hensyn til
de kontrolproblemer , det ville have medført . Man fandt det mere berettiget
at tillade visse undtagelser inden for: rammerne af normerne og protokollerne
for forsøg med lægemidler til veterinær brug .
1 ) Rådets direktiv nr . 65/65 /EØF, El^T nr . 22 af 9-2 , 19^5
    Rådets direktiv nr . 75/318 /EØF, EFT nr . L 147 af 9.6 . 1?75
    Rådets direktiv nr . 7-/319/FÆF, EFT nr . L 1/ 7 af 9.6 . 197 ?
 ---pagebreak--- Formalet med dette arbejde med tilnærmelse af lovgivningen er at indfi-re
fri omsætning af lågemidler til veterinær "brug og. sar.tidig give alle nød­
vendige garantier med hensyn til beskyttelsen af den offentlige sundhed .
Da garantierne med hensyn til offentlig sundhed var blevet sikret , for så
vidt angår lægemidlernes forsøgsstadium , fremstilling og markedsforing , op­
stod problemet med fri omsætning af disse produkter .
En indførelse af fri omsætning på dette niveau kunne forekomme mulig i det
omfang , hvor situationen for lægemidler til veterinær brug ikke er identisk
med situationen for lægemidler til menneskebrug , Farerne for den offentlige
sundhed kan forekomme mindre alvorlige i det omfang , dyret tjener som mellem­
led og derfor optrcoder som filter mellem lægemidlet og mennesket . Fælles­
skabets regler på landbrugsområdet har gjort det muligt at sikre fri omsætning
af animalske produkter og til gengald give garantier med hensyn til forsvaret
af den offentlige sundhed .
Denne argumentation vox ikke uden vsrdi , men var i modstrid med andre argumenter ,
der angik nødvendigheden af at gå gradvis frem på et område , som snævert
berører sundheden , og som er af største betydning for visse landes økonomi .
Frem for en konfrontation af anskuelser , der ikke fører til noget på sundheds­
mæssigt niveau , og som udskyder den fri omsætning til et ubestemt tidspunkt ,
syntes det at være at foretrække , at der opstilles mere moderate forslag ,
som har til formål for legemidlerne til veterinær brug at indføre den samme
ordning vedrørende omsætning , som allerede er vedtaget , hvad angår lægemidler
til menneskebrug . Dette bør gøre det muligt at indhente forsinkelserne i
forbindelse med vedtagelsen og iværksættelsen af teksterne og derigennem at
indføre den fri omsætning af lægemidler til veterinær brug hurtigere , end
det ville ske ved mere ambitiøse forslag .
 ---pagebreak--- Artikèl 1
Det er en selvfølge , at der ned ordet dyr éigtes til hele dyreriget og ikke
alene til husdyr . Nye definitioner til supplering af definitionerne i Rådets
direktiv nr . 65/65 af 26. januar 1965 er nødvendige , i det omfang dette
direktivs anvendelsesområde er "blevet udvidet for at tage hensyn til den
særlige situation , som gør sig gældende inden for denne sektor . Mellem området for
lægemidler som defineret i direktivet af 19^5 og området for tilsætningsstoffer
til foderstoffer som defineret i Rådets direktiv nr . 70/534 af 23 . november 197°
(EFT nr . L 270 af 14.12 . 197° ) findes der en hel serie produkter , som ordningen
også må omfatte , hvis mon vil undgå produktionsomlægninger til sektorer , for
hvilke der ikke er givet regler .
Det færdigfremstillede lægemiddel til veterinær brug     adskiller sig fra den
medicinske specialitet ved m?nglen på særlig betegnelse ( særnavn ). Det har
kun et kemisk navn eller en international fællesbetegnelse . Desuden præsenteres
det ikke nødvendigvis i en snrlig salgspakning , men kan forekomme uden em­
ballage . Det understreges , at det færdigfremstillede middel bringes i hande­
len i en farmaceutisk form, således at det kan anvendes uden forarbejdning ,
og det er derfor på dette stadium , det skal opnå tilladelse .
Forblanding til foderlægemidler defineres først og fremmest ved sin anven­
delse ;  den er beregnet til senere anvendelse i et foderlægemiddel . Derved
adskiller den sig fra det færdigfremstillede middel , som kan anvendes uden
forarbejdning , og som ikke er beregnet til denne senere anvendelse . For-
                                            T         '■
blandingen er derimod ikke nødvendigvis en blandings     det er et lægemiddel
på stadiet , der går forud for blandingen .
 ---pagebreak---                                       - 5 n
                                          •4
Foder Is^emic let  deritioc. er cn Mn:Cm/ zf c .-t cl?cr C:r : 1   : T :■
et eller flere foderstoffer , som er fremstillet forud for markedsføringen .
Det kan anvendes uden forarbe jdning , hvilket adskiller det fra forblandingen .
Dets terapeutiske bestemmelse adskiller det endvidere fra foderblandingen .
Artikel 2
1.  Udover den fastsatte økonomiske målsætning har det største problem
    været at undgå , at mennesket via næringsmidlerne får stoffer , som er
    skadelige . Et lægemiddel er et produkt , som kan tænkes at rumme farer ,
    og det må derfor være afhængigt af tilladelse , uanset hvillæn måde det
    senere anvendes på . Af denne grund foruden de allerede nævnte økonomiske
    grunde er dette direktivs anvendelsesområde udvidet i forhold til de direk­
    tiver , som er foreslået inden for området medicinske specialiteter til
    menneskebrug .
2.  Til gengæld er bestemmelserne i direktivet ikke tilstrækkelige for så
    vidt angår visse særtilfælde ( sera og vacciner , lægemidler på basis
    af radioaktive isotoper ), og de bør derfor ikke på nuværende tidspunkt
    påbydes anvendt på disse produkter .
    På samme måde har man ikke fundet det hensigtsmæssigt at gøre disse be­
    stemmelser obligatoriske for produkter , som ikke kan have indflydelse på
    samhandelen inden for Fællesskabets      lægemidler til veterinær brug ,
    som ikke er tilberédi i forvejen. Det drejer sig om lægemidler , •
    som svarer til præparater tilberedt efter recept inden for den almindelige
    lægevidenskab , dvs . lægemidler, som ér tilberedt af en dyrlæge til et
    specielt dyr efter diagnose .
    Endelig har det for at gøre denne ordning effektiv været nødvendigt at
    Give regler for en side af fremstillingen af foderlægemidler (artikel 2 ,
    ptk. 3 ), indtil ordningen vedrorende foderlægemidler foreligger«
 ---pagebreak---                                       – u–
Arti'-r 1 ;
Punkt 1 i denne artikel kan sammenlignes fuldstændig med det , som blev
fastsat for specialiteter til menneskebrug .
Punkt 2 er nødvendig på grund af den særlige situation , som kunne opstå inden
for denne sektor . Man kunne nemlig frygte , at et parallelmarked uden for enhver
kontrol ville opstå , hvis man nøjedes med at "bestemme , at ethvert lægemiddel ,
som bringes i handelen , på forhånd skal være godkendt . Det ville nemlig være
muligt at omgå ordningens     Det ville i første omgang være tilstrækkeligt som
råvare at skaffe sig et stof , som ikke betegnes som middel til helbredelse eller
forebyggelse af sygdomme 5 en tilladelse er ikke nødvendig , da det jo drejer sig
om en råvare og ikke om et lægemiddel . I anden omgang kan køberen anvende dette
stof som lægemiddel på sin egen kvsgavl ? en tilladelse er ikke nødvendig , da der
jo ikke er tale om markedsføring af dette lægemiddel .
En sådan mulighed er uakceptabel , såvel af hensyn til den offentlige sundhed
som af hensyn til økonomien .
Det har derfor varet nødvendigt at gå længere end begrebet markedsføring og at
nedlægge absolut forbud mod at give et dyr et lægemiddel uanset formen , som ikke
er tilladt i overensstemmelse med dette direktiv . Denne bestemmelse antager sin
fulde betydning , når der henvisea til definitionen af et lægemiddel i Rådets
direktiv nr . 65/65 af 26 . januar 19^5 » artikel 1 , punkt 2 .
Det er sikkert og vist , at en sådan bestemmelse giver anledning til vanskelige
kontrolproblemer . Men det er også nødvendigt , at de offentlige myndigheder kan
gå imod misbrug , som kan opstå ved køb af stoffer , for hvilke dette direktiv
ikke gælder , og som . anvendes i terapeutisk øjemed . Kår noget sådant opdages ,
må det også straffes , hvilket berettiger en sådan bestemmelse , selv om den er
vanskelig at anvende .
Der må gøres undtagelser for at muliggøre forsøg med lægemidler , som endnu
ikke er godkendt .
 ---pagebreak---                                         - 7 -
Art ike_l /.
P-unkt ^
Terapeutiske indikationer skal forstås i vid betydning . Begrebet 'terapeutisk
virkning " nå nemlig forstås som den af fremstilleren lovede virkning ., Ilutatis
mutandis dækker de terapeutiske indikationer de indikationer , som opgives for
lægemidler , der betegnes som midler til helbredelse eller forebyggelse af syg­
domme , men også indikationer , som opgives for lægemidler beregnet til at
stille en medicinsk diagnose eller til at genoprette , forbedre eller påvirke
legemsfunktioner hos dyr .
Punkt C
Udtrykket "dosering for de forskellige dyrearter , som lægemidler er besteot
for' ; må fortolkes med sund fornuft      Hvis der skal gives forskellig dosis
til kalve , køer , kvier , osv „ , må doseringen naturligvis anføres for disse
underkategorier .
Punkt 7
Den for markedsføringen ansvarlige ma give alle nødvendige oplysninger ved­
rørende de forsigtighedsregler , som skal træffes ved anvendelsen af præparatet
for at sikre brugerens sikkerhed .
Artikel 10
Visse stoffer kan af lovgivningen forbydes til bestemte anvendelsesformål ?,
dette gælder for anvendelsen af østrogener til opfedning af kvæg . Men når
disse stoffer har en terapeutisk virkning , skal de kunne . godkendes som
lægemidler . For at bringe overensstemmelse mellem disse krav kan tilladelsen
nægtes , hvis lægemidlet tilbydes til en anvendelse , som er forbudt i henhold
til andre fællesskabsbestemmelser (punkt 3 ). Et sådant afslag udskydes derimod ,
hvis denne anvendelsesmulighed ikke længere registreres .
 ---pagebreak--- Artiliel 11
1.  For at muliggøre markedsføring af hensigtsmæssige lægemidler , som dog er
    forbundet med en vis risiko , kan tilladelsen ledsages af forpligtelse
    til på etiketten og i pakningsbrochuren at anføre de nødvendige advarsler .
    Henvisning til                  • kliniske og farmakologiske forsøg sikrer
    denne bestemmelses objektive karakter . Årtikel 13 , stk „ 2 , giver myndig­
    hederne mulighed for at tage hensyn til oplysninger , som kommer frem efter
    at lægemidlet er markedsført' og for at tage nødvendigheden af at påbyde
    advarsler op til fornyet overvejelse «
2.  På indeværende tidspunkt forekommer problemet med mærkestoffer ikke så
    vigtigt , at det på fællesskabsniveau kræver en undersøgelse af alle mærke-
    stoffer og af alle lægemidler , som skal mærkes . Men det ville være ønske­
    ligt , om medlemsstaterne ikke foreskriver forskellige mærkestoffer . Hvis
    en fælles holdning ikke er utilstrækkelig , og dette problem kan forstyrre
    den fri omsætning , så vil tilnærmelsesforanstaltninger lilive nødvendige .
    Under alle omstændigheder må fremstilleren være underrettet om forplig­
    telsen til at anvende et mærke stof , inden han opstiller sin formel for
    lægemidlet og ikke bagefter .
Artikel 13
Denne artikel pe,lægger den for markedsføringen ansvarlige at ændre sine
kontrolmetoder , såfremt det kan føre til en forbedret kontrol .
Den pålægger hara desuden forpligtelse til at underrette de kompetente
myndigheder om de nye elementer , som dukker-op , efter at der er givet
markedsføringstilladelse s
         - nye elementer , der er uafhængige af viljen hos den for markeds­
           føringen ansvarlige , som for eksempel bivirkninger , vekselvirkninger ,
           kontraindikationer , osv. ( stk . 2 ).
 ---pagebreak---                                        - 9 -
- nye elementer , soin følger af hans handling ; ændringer i saiomensntning,
   dosering , indikationerne , osv. ( stk . 3 ). Han må naturligvis i overens­
   stemmelse med bestemmelserne i direktivet begrunde disse foreslåede
   ændringer .
Man har ikke fundet det nødvendigt at præcisere de kompetente myndigheders
forpligtelser , idet de følger af direktivets bestemmelser . De foranstalt­
ninger i henseende til behandling af ansøgninger som disse myndigheder må
træffe , vil afhænge af de nye elementer , som oversendes af den ansvarlige .
Myndighederne vil alt efter de nationale regler enten skulle bevilge ny
tilladelse eller give deres samtykke til ændringerne i et almindeligt brev
til den ansvarlige .
Artikel lo
Det foreslas for Udvalget for lægemidler til veterinær Brug bestemmelser,
som er enslydende med de for Udvalget for medicinske specialiteter i kapitel
III i direktiv nr« 75/319/SØF fastsatte bestemmelserj begrundelsen herfor er
anført i de almindelige bemærkninger«
Artikel 23
Det foreslås t at man anvender ' alle bestemmelserne vedrørende
fremstilling og indførsel fra tredjelande i direktiv nr . 75/319/E0*1 på læge­
midlerne til veterinær brug . Det må for øvrigt bemærkes , at veterinærviden-
skab medregnes blandt de i artikel 23 i direktiv nr . 75/319/EØF opregnede
dicipliner 5 i denne artikel er angivet mindstekravene , for så vidt angår
en sikring af ansvarligheden for fremstillingen af og en sikring af kon- ,
trollen vedrørende medicinske specialiteter til menneskebrug .
 ---pagebreak---                                       - 10 -
Artikol 33
Punkt 8
Sidste anvende Ise s dat o er obligatorisk i alle tilfælde for at sikre den rette
anvendelse af lågemidlerne og for at undgå spild , som udeladelsen af denne
oplysning kan forårsage . For ikke at give brugeren en falsk s ikke rhe ds for­
neLunelse , nar lægemidlet , skønt det ikke er for gammelt , kan være gået i op­
løsning på grund af forkert opbevaringsmåde , påbydes i det følgende punkt
angivelse af eventuelle særlige forsigtighedsregler ved opbevaring .
Artikel 35
Det drejer sig især om kapsler , hvor endog navnet ville vare vanskeligt at
trykke .
Artikel 39
En pakningsbrochure skal obligatorisk vedlægges et veterinærmedicinsk læge­
middels pakning i op lysnings øjemed for at sikre den rette anvendelse af præ­
paratet . For eksempel må landmanden oplyses om , hvad ventetid er . Et vist
antal indikationer er nødvendige , for at pakningsbrochuren kan opfylde
dette formål , og disse indikationer må svare til de oplysninger og-" dokumenter ,
som i henhold til artikel 4 er forelagt og som er kontrolleret af de kompetente
myndigheder i overensstemmelse med artikel 10 .
Derimod må pakningsbrochuren ikke indeholde noget reklameelement , Den må kun
vedrøre det ene lægemiddel , den er vedlagt . Hvilket ikke udelukker , at
forskellige former for dette lægemiddel af økonomiske hensyn nævnes i samme
pakningsbrochure .
Ligeledes kan navnet på et andet lægemiddel vare anført , hvis markedsførings-
tilladelsen i overensstemmelse med artikel 11 , stk . 1 , påbyder en sådan
anførelse . Dette kan for eksempel være tilfældet med modgift .
 ---pagebreak---                                     - 11 -
Indikationerne for korrekt anvendelse er nødvendige , hvis lægemidlerne '
kun er fuldt effektive , når organismen er i en bestemt tilstand ( faste
for eksempel ) eller på visse stadier i sygdommen ( for eksempel "behandling
af parasitoser ) eller i forbindelse med visse ledsagende forholdsregler
( for eksempel stimulering af blodomløbet ).
 ---pagebreak---                                        - 12
RlJJET FOR DE . EUROPÆISKE FÆLLESSKABER HAR -
under henvisning til traktaten om oprettelse af Det europæiske økonomiske
Ptellesskab , særlig artikel 100 ,
under henvisning til forslag fra Kommissionen ,
under henvisning til udtalelse fra Europas-Parlamentet ,
under henvisning til udtalelse fra Det økonomiske og sociale Udvalg , og ud
fra følgende "betragtningers
Alle bestemmelser angående fremstilling og distribution af lægemidler til
veterinær brug skal have som hovedformål at be skytte den offentlige
sundhed ^
dette mål skal dog nas med midler , som ikke kan hæmme udviklingen af indu­
strien og handelen med lægemidler inden for Ifellesskabet ;
i det omfang , hvor der i medlemsstaterne allerede findes visse administrativt
eller ved lov fastsatte bestemmelser om lægemidler til veterinær brug , af­
viger disse fra hinanden med hensyn til de væsentlige principper . De virker
hæmmende på handelen med lægemidler inden for Jtellesskabet og har således en •. ... -'^rcs
umiddelbar indvirkning på fællesmarkedets oprettelse og funktion %
det er derfor af betydning, at disse hindringer fjernes ; til dette formål
er en -, tilnærme Ise af de pågældende bestemmelser nødvendig ;
bestemmelserne i dette direktiv, som vedrører lægemidler til veterinær brug ,
er , skønt tillempede , ikke tilstrækkelige med hensyn til de lægemidler
til veterinær brug , som anvendes for at skabe en aktiv immunitet , for at
bestemme immunitet sgraden og for at skabe en passiv immunitet , og med
hensyn ,til de lægemidler , der er baseret på radioaktive isotoper ; derfor
bør anvendelsen af disse bestemmelser ikke for øjeblikket påbydes for disse
problemers .
 ---pagebreak---                                      - 13 -
Foderlægemidler falder ikke ind under dette direktivs ri:.vendcl3esG:.ir 0. de ,
men det er såvel af økonomiske grunde som af hensyn til den offentlige
 sundhed nødvendigt at forbyde anvendelsen af ikke godkendte lægemidler til
 fremstilling af foderlægemidler ;
tilladelse til markedsføring nagtes , hvis lægemidlets terapeutiske virkning
mangler eller er utilstrækkelig godtgjort , og begrebet terapeutisk vir'oiing
må forstås som den af fremstilleren lovede virkning ;
med henblik på en gradvis indførelse af fri omsætning af lægemidler til vete­
rinær brug bør det gøres lettere at udstede tilladelser til markedsforing i
flere medlemsstater af et og samme lægemiddel ;
med henblik herpå bør der oprettes et Udvalg for lægemidler til veterinær
Brug bestående af repræsentanter for medlemsstaterne og Kommissionen ; dets
opgave er at afgive udtalelser om et veterinærmedicinsk lægemiddels over­
ensstemmelse ned de i dette direktiv fastsatte betingelser ;
dette direktiv udgør kun en etape af virkeliggørelsen af må Isætningen vedrø­
rende fri omsætning af lægemidler til veterinær brug ; nye foranstaltninger vil
derfor - når der tages hensyn til den opnåede erfaring , navnlig i det nævnte
udvalg - vise sig at være nødvendige for eliminationen af fortsat eksiste­
rende hindringer mod fri omsætning ;
for at lette omsætningen af lægemidler til veterinær brug og undgå , at de i en
medlemsstat gennemførte kontrolforanstaltninger gentag-es i en anden medlems­
stat , bør der på lægemidlerne til veterinær brug anvendes de mindstekrav,
hvad angår fremstilling og indførelse fra tredjelande samt indrømmelse af
tilladelse i denne henseende , som er fastsat i Rådets direktiv nr. 75/319/EØF
af 20 , maj 1975 oni tilnærmelse af lovgivning om medicinske specialiteter –
UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV :
1 ) EFT nr . L 147/ 13 af 9.3 . 1975
 ---pagebreak---                                         - 14 -
                  Kapitel I - Definitioner og anvendelsesområde
 Artikel 1
  1 . De i artikel 1 i Rådets direktiv nr . 65/65 af 26 . januar 1965 fastsatte
 definitioner om tilnærmelse af lovgivning om medicinske specialiteter ^
 anvendes pâ dette direktiv.
 2 . Desuden forstås i detto direktiv «
      - ved lægemiddel til veterinær "brug ethvert lægemiddel , som er "bestemt for dyr ,
      - ved færdigfremstil let lægemiddel til veterinær brug , ethvert lægemiddel
         til veterinær brug , som bringes i handelen i en sådan færdigfremstillet
         og farmaceutisk form , at det kan anvendes uden forarbejdning ,
       - ved forblandinger til foderlægemidler , ethvert lægemiddel til veterinær
         brug, som på forhånd er fremstillet med henblik på senere fremstilling
r.       af foder lægemidler ,
      - ved foderlægemidler , enhver blanding af et eller flere lægemidler til
         veterinær brug og et eller flere foderstoffer , som er fremstillet inden
         dens markedsføring og bestemt til at anvendes på dyr på grund af dens
         helbredende eller forebyggende egenskaber eller lægemidlets andre egen­
         skaber , som omtales i artikel 1 , punkt 2 i Rådets ovennævnte direktiv
         af 26 . januar 1965 .
3 ) Tilsætningsstoffer i dyrefoder og tilskudsfoder , som omhandles i Rådets
      direktiv nr . 70/524 af 23 . november 1970 om tilsætningsstoffer til foder-
                2)
      stoffer       betragtes ikke som lægemidler i den i dette direktiv anførte
      betydning .
Artik8li2 1
1.    Bestemmelserne i dette direktiv anvendes på lægemidler til veterinær brug ,
1 ) EFT af 9.2.1965 , nr . 22
2 ) EFT L 270 af 14.12.1970 .
 ---pagebreak---                                       - 15 -
hvad enten de præsenteres i form af medicinske specialiteter , færdigfremstillede
lagemidler til veterinær brug eller forblandinger .
2.  Bestemmelserne i dette direktiv anvendes ikke på s
    – foderlagemidler,
                                         i
    – lægemidler til veterinær brug, som anvendes for at fremkalde aktiv im­
       munitet , bestemme immunitetsgraden eller for at skabe passiv immunitet ,
    - .lægemidler til veterinær brug på bnsis af radioaktive isotoper,
    •- lægemidler til veterinær brug, som ikke er tilberedt i forvejen, og som er
       bestemt for et specielt : dyr.
3»   Indtil der foreligger særlige bestemmelser vedrørende foderlægemidler, kan en
    forblanding dog ikke anvendes til fremstilling af foderlægemidler, uden at der
    er givet den i artikel 3 omtalte tilladelse .          ,
       KAPITEL II – Ansøgning on tilladelse til markedsforing af lagemidler til
       veterinær bruse
Artikel 3
1.  Intet lagemiddel til veterinær brug må bringes i handelen i en medlemsstat ,
    uden at de kompetente myndigheder i denne stat forud har givet tilladelse
    hertil .
2.  Intet lægemiddel til veterinær brug må anvendes på dyr, uden at den ovenfor
    omtalte tilladelse hertil er givet , vindtagen når det drejer sig om prøver
    af lagemidler" som omhaftSlét i artikel 4» punkt 10*
Artikel 4
Por at opnå den i artikel 3 omhandlede tilladelse indgiver den for markeds­
føringen ansvarlige ansøgning til de kompetente myndigheder i medlemsstaten .
 ---pagebreak---                                     - 16 -
Ansøgningen skal ledsages af følgende oplysninger og dokumentations
1.  navn eller firma og bopæl eller hovedsæde for den for marke ds føringen
    ansvarlige og i givet fald for   fremstilleren ;
2» lågemidlets navn (enten særnaroi , fællesnavn med eller uden varemærke
    eller fremstillerens navnj videnskabelig betegnelse eller formel med
    eller uden varemærke eller fremstillerens navn );
3. kvalitativ og kvantitativ sammensætning af alle lægemidlets bestanddele ,
   med almindeligt benyttede betegnelser , uden anvendelse af kemiske brutto-
    formler , og med den af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede interna­
    tionale fællesbetegnelse , såfremt en sådan findes f
4. kortfattet beskrivelse af fremstillingsnåden 5
5.  terapeutiske indikationer , kontraindikationer og bivirkninger |
6.  dosering for de forskellige dyrearter , som lægemidlet er bestemt for ,
    dispenseringsform , anvendelsesmåde samt formodet holdbarhed !
7.  eventuelt begrundelse for de forsigtigheds- og sikkerhedsforanstaltninger ,
    som oå træffes ved midlets anvendelse ;
8.  angivelse af den nødvendige ventetid ved normal forskriftsmæssig brug fra
    anvendelsen af lægemidlet på dyret , til man kan få levnedsmidler af dette
    dyr , for at sikre at disse levnedsmidler ikke indeholder rester , son kan
    være til fare for forbrugerens sundheds
 ---pagebreak---                                           - 17 -
 9.    beskrivelse af de af fremstilleren anvendte kontrolmetoder (kvalitative
       og kvantitative analyser af bestanddelene og det færdige præparat , sær-
       prøver , for eksempel prøve for kim- og pyrogenfrihed , undersøgelser af ind­
       holdet af tunge metaller , holdbarhedsprøver , biologiske og toksikologiske
       undersøgelser , kontrol foretaget under fremstillingen )?
10 .   resultater af
       - fysisk-Jcemiske , biologiske eller mikrobiologiske forsøg 5
       - toksikologiske og farmakologiske forsøg J
       - kliniske forsøg .
 Resultatet af de toksikologiske og farmakologiske forsøg skal især vedrør«
 optagelsen af virksomme stoffer i dyret og skal navnlig angive , hvordan
 de kan fjernes , og hvor lang tid det vil tage , hvis sådanne oplysninger er
 vigtige for kontrollen med den angivne ventetid .
 a)    Dog kan en bibliografisk dokumentation vedrørende toksikologiske ,
       farmakologiske og kliniske forsøg samt vedrerende angivelserne om vente­
       tiden træde i stedet for en forelæggelse af de pågældende forsøgsre-
       sultater , når det drejer sig om ;
       i ) et allerede benyttet lægemiddel , der er tilstrækkelig afprøvet på
           dyr , til at dets virkninger , herunder dets bivirkninger , allerede er
           kendt og fremgår af den bibliografiske dokumentation «,
      ii ) et nyt lægemiddel , hvis sammensætning af virksomme stoffer er den
           samme som sammensætningen af et allerede kendt og benyttet lægemiddel ;
     iii ) et nyt ". lægemiddel , der udelukkende består af kendte bestanddele ,
           som allerede i et tilsvarende forhold indgår i tilstrækkeligt       af­
           prøvede og allerede benyttede legemidler .
 ---pagebreak---                                       - 18 -
                                                                                   i
       "b ) Er det drejer sig om et nyt lagemiddel , der består af kendte
            bestanddele , som dog hidtil ikke er kombineret til terapeutiske
            formål , kan forsøg vedrørende disse bestanddele erstattes af fore­
            læggelse af en bibliografisk dokumentation .
11 .  en eller flere prøver eller modeller af lægemidlets salgspaJcning samt
      en pakningsbrochure >
12 .  et dokument , hvoraf det fremgår , at fremstilleren har tilladelse til frem­
      stilling af lægemidler i sit hjemland |
13 .  tilladelse til markedsføring af lægemidlet i en anden medlemsstat eller
      i et tredjeland, såfremt en sådan tilladelse er givet .
Artikel 5
Medlemsstaterne træffer alle nødvendige foranstaltninger , for at de i
artikel 4 » stk . 2 , punkt 8 - 10 , opregnede dokumenter og oplysninger kan
udfærdiges af sagkyndige , som har de nødvendige tekniske eller faglige
kvalifikationer , inden de forelægges de kompetente myndigheder .
Disse dokumenter og oplysninger underskrives af sagkyndige .
Artikel 6
Alt efter deres kvalifikationer er det de sagkyndiges opgaves
1.   at udføre det arbejde , der ligger inden for deres fag ( analyse ,
     farmakologi og lignende eksperimentelle videnskaber , kliniske
     forsøg ) og objektivt at beskrive de opnåede resultater (kvantitative
     og kvalitative );
 ---pagebreak---                                       - 19 -
 2. at beskrive det , de har konstateret i overensstemmelse med Rådets
    direktiv af                     o   om tilnærmelse af medlemsstaternes
    lovgivning om analytiske , toksikofannakologiske og kliniske normer
    og protokoller vedrørende forsøg med lægemidler til veterinær brug ,
    og e,t udtale sig s
    a ) for så vidt angår den , som foretager analyser , om produktet er
        i overensstemmelse med den angivne formel , idet der gives al do­
        kumentation om de kontrolmetoder , som vil blive benyttet af frem-
        stilleren i
    b ) for så vidt angår farmakologen eller en specialist , som har en
        lignende eksperimentel kompetence ,
        - æn produktets toksicitet , og om de påviste farmakologiske
           egenskaber ,
        - om der efter anvendelse af lægemidlet ved normal forskriftsmæssig
           brug og under overholdelse af den anførte ventetid i levnedsmidler
           af behandlede dyr ikke findes rester , som kan vtsre til fare for
           forbrugerens sundhed |
    c)  for så vidt angår klinikeren , om han i dyr , som er behandlet med
        produktet , har kunnet genfinde de virkninger , der svarer til de
        af fremstilleren i medfør af artikel 4 opgivne indikationer , om
        produktet tåles godt , hvilken dosering han tilråder , og om der
        er eventuelle kontraindikationer og bivirkninger .
3.  at begrunde eventuel anvendelse af den i artikel 4 » stk . 2 , punkt 10 ,
    litra a ) og b ) nævnte bibliografiske dokumentation under de betingelser ,
    som er fastsat i Rådets direktiv af                        om tilnærmelse
    af medlemsstaternes lovgivning om analytiske , toksikofannakologiske
    og kliniske normer og protokoller vedrørende forsøg med lægemidler til
    veterinær brug .
 ---pagebreak---                                      - 20 -
De sagkyndiges detaljerede rapporter vedlægges den dokumentation , som ansøgeren
forelsgger for de kompetente myndigheder .
                  Kapitel III - Behandling af ansøgningen cm tilladelse
                  Tilladelse - Fornyelse af tilladelsen
Artikel 7
Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at hindre , at
sagsbehandlingen vedrørende meddelelsen af en markedsføringstilladelse varer
længere end 120 dage fra ansøgningens indgivelse at regne .
I undtagelsestilfælde kan denne frist forlænges med 90 dage . I så fald gives
der ansøgeren meddelelse herom , før den nævnte frists udløb .
Artikel 8
Med henblik på behandling af den i henhold til artikel 4 indgivne ansøgning
1.  skal medlemsstaternes kompetente myndigheder kontrollere , at den fore­
    lagte dokumentation er i overensstemmelse med førnævnte artikel 4» samt
    på basis af de rapporter , som er udarbejdet af sagkyndige i overens­
    stemmelse med artikel 6, undersøge , om betingelserne for udstedelse af
    markedsføringstilladelsen er opfyldt ;
2.  kan medlemsstaternes kompetente myndigheder underkaste lægemidlet kontrol
    i et statslaboratorium eller i et laborat otium, der er udpeget med henblik
    herpå , for at sikre sig , at de kontrolmetoder , som er benyttet af fremstil-
    leren og beskrevet i dokumentationen i overensstemmelse med artikel 4» stk . 2 ,
    punkt 9 » er tilstrækkelige 5
3 . kan medlemsstaternes kompetente myndigheder i givet fald kræve , at ansøgeren
    supplerer dokumentationen med hensyn til de i artikel 4 omhandlede elementer .
    Når de kompetente myndigheder benytter sig af denne mulighed, suspenderes
 ---pagebreak---                                      - 21 -
de i artikel ^ fastsatte frister , indtil de supplerende oplysninger foreligger .
Disse frister suspenderes ligeledes fra det tidsrum , som i givet fald er
tilstået ansøgeren til at give nærmere forklaring , enten mundtligt eller
skriftligt .
Artikel 9
Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at :
1.  De kompetente myndigheder kan kontrollere , at fremstillerne og impor­
    tørerne af lægemidler til veterinær brug fra tredjelande er i stand
    til at gennemføre fremstillingen tinder overholdelse af de i medfør af
    artikel 4» stk . 2 , pkt . 4» givne oplysninger og/eller at foretage kon­
    trol ifølge de metoder , som er "beskrevet i dokumentationen i overens­
     stemmelse med artikel 4 » stk . 2 , pkt . 9 ;
2.  de kompetente myndigheder kan give fremstillerne og importørerne af
    lægemidler til veterinær brug fra tredjelande tilladelse til i godtgjorte
    undtagelsestilfælde at lade visse fremstillingsfaser og/eller visse
    former for den i pkt . 1 ovenfor nævnte kontrol foretage andetsteds ;
    i så fald foretages de kompetente myndigheders efterprøvninger ligeledes
    i disso installationer .
 i
Artikel 10
Tilladelse i henhold til artikel 3 nægtes , hvis det efter kontrol af de i
artikel 4 anførte oplysninger og dokumenter , viser sigs
1'. at legemidlet er skadeligt ved normal forskriftsmæssig brug som oplyst
    ved ansøgningen om tilladelse , eller at lægemidlets terapeutiske virkning
    mangler eller af ansøgeren er utilstrækkelig godtgjort for den dyreart ,
     som skal vare genstand for behandlingen , eller at lægemidlet ikke har
    den angivne kvalitative og kvantitative sammensætning ;
 ---pagebreak---                                       - 22 -
2.  at den af ansøgeren angivne ventetid er utilstrækkelig , til at levneds­
    midler af det "behandlede dyr ikke indeholder rester , som kan være til
    fare for forbrugerens sundhed , eller er utilstrækkelig godtgjort }
3.  at lægemidlet præsenteres til en anvendelse , som er forbudt i henhold
    til andre fællesskabsbestemmelser .
Tilladelse nægtes ligeledes , hvis den dokumentation , der forelægges de
kompetente myndigheder , ikke er i overensstemmelse med bestemmelserne
i artikel 4-6 .
Artikel 11
Tilladelse i henhold til artikel 3 kan for den for markedsføringen ansvar­
lige ledsages af forpligtelse til på beholderen, og/eller den ydre emballage
samt i pakningsbrochuren at navne de vigtigste forholdsregler for sikkerhed
og sundhedsbeskyttelse , herunder de særlige forsigtighedsregler ved brug ,
samt andre advarsler , som følger af de i artikel 4 , pkt . 10 omhandlede
kliniske ogi-farmakologi ske forsøg , eller som følger af erfaringerne ved
brug af lægemidlet , efter at det er bragt i handelen .
Tilladelsen kan også ledsages af forpligtelse til at indføre mærkede stoffer
i lægemidlet .
Artikel 12
Tilladelsen berører ikke fremstillerens og i givet fald den for markedsføringen
ansvarliges ansvar ifølge almindelig retsregler .
Artikel 13
Den for markedsføringen ansvarlige skal ændre den i artikel 4 , pkt . 9 nævnte
kontrolmetode i forhold til teknikkens og videnskabens fremskridt , når en
sådan ændring sikrer en bedre kontrol med lægemidlet .
 ---pagebreak---                                              - 23 -
Den for markeds føringen ansvarlige na til de kompetente myndigheder ongaende
 oversende alle nye data , som kan medføre en ændring af de i artikel 4 om­
handlede oplysninger og dokumenter eller give anledning til supplering af
"brugsanvisningen og især til ethvert forbud eller enhver restriktion , som
påbydes af de kompetente myndigheder i de stater , hvor lægemidlet er i
hånde len .
Den for markedsføringen ansvarlige nå. til de kompetente myndigheder omgående
oversende enhver ændring , som han agter at foretage i de i artikel 4 onhandlede
 oplysning-er og dokumenter .
Artikel 14
Tilladelsen er gyldig i fern ar ; den kan forlænges med fem år ad gangen , nar
 indehaveren indgiver ansøgning herom inden for tre måneder før tilladelsens
udløb tinder hensyntagen til de i artikel 13 fastsatte bestemmelser .
                         Krpi 4: cl IV - Udvalget for lægemidler til veterinær brug
Artikel 15
 1.   Med he-ib .! 1 : r -, ?t hjælpe medlemsstaterne til at nå til en fælles stilling
      med henr /n :^ il markedsføringstilladelser , nedsættes der et udvalg for
      lægemidler til veterinær brug , i det følgende benævnt "Udvalget ", som
      består af repræsentanter for medlemsstaterne og for Kommissionen .
 2.   Udvalget har ~ crTter at have fået sagen forlagt af en medlemsstat – i henhold
      til ar'hfkO j.c -i:il 21 til opgnro at tohar-dlo spørgsmål vedrørende anvendelsen
      af artikel 10 , 20 og 33 .
 3.   Udvalg ri-            ytter rin forretningsorden .
Artikel 15
 1 . Derr om en medlemsstat har givet en markedsføringstilladelse , fremsender
     denne medlemsstat sagens akter bestående af genpart af denne tilladelse samt
     af de i artikel 4 » stk . 2 , anførte oplysninger og dokumenter til udvalget ,
     såfremt den for markedsføringen ansvarlige har anmodet om en sådan fremsendelse
     til mindst fem medlemsstater .
 ---pagebreak---                                       - 24 -
2 . Udvalget fremsender straks disse akter til de kompetente myndigheder i de
    udpegede medlemsstater .
3 . Denne fremsendelse er at "betragte som en indgivelse , i overensstemmelse med
    artikel 4 , af en markedsføringsansøgning til disse myndigheder .
Artikel 17
1 . Såfremt der inden for en frist på 120 dage fra datoen for den i artikel 16 ,
    stk . 2 , omhandlede fremsendelse ikke er fremsat nogen indsigelse over for
    udvalget af de kompetente myndigheder i de udpegede medlemsstater , underretter
    udvalget , efter at have konstateret dette , straks de pågældende medlemsstater
    herom .
2 . Dersom en medlemsstat ikke mener at kunne give tilladelse til markedsføring,
    fremsender den inden for denne frist på 120 dage sin begrundede indsigelse
    på grundlag af artikel 10 .
Artikel 18
1 . I de i artikel 17 , stk . 2 , nævnte tilfælde behandler udvalget sagen og frem­
    sætter en begrundet udtalelse inden, for en frist af 60 dage fra udløbet af
    den i artikel 17 nævnte frist at regne .
2 . Udvalgets udtalelse vedrører det veterinærmedicinske lægemiddels overensstem­
    melse med de betingelser , der er fastsat i artikel 10 .
    Udvalget underrettor straks de pågældende medlemsstater om sin udtalelse eller,
    såfremt der er delte meninger , om udvalgsmedlemmernes udtalelser .
3 . De pågældende medlemsstater udtaler sig om ansøgningen om markedsføringstilla­
    delse inden for en frist på ikke over 30 dage fra den i artikel 17 , stk . 1 ,
    eller i stk , 2 i denne artikel nævnte underretning at regne . De underretter
    straks udvalget om deres afgørelse .
 ---pagebreak---                                      - 25 -
Artikel 19
1 . I tilfælde , hvor der for samme lægemiddel til veterinær brug er indgivet
    flere ansøgninger om markedsførings til ladelse i overensstemmelse med artikel
    4 , og hvor en eller flere medlemsstater har givet tilladelsen og en eller
    flere andre medlemsstater har nægtet den , kan en af de pågældende medlems­
    stater indbringe sagen for udvalget .
    Det forholder sig på samme måde , dersom én eller flere medlemsstater har
    suspenderet eller tilbagekaldt en markedsføringstilladelse , modens flere
    medlemsstater ikke har foretaget denne suspension eller tilbagekaldelse .
2 . Udvalget behandler sagen og fremsætter en begrundet udtalelse inden for en
    frist af højst 120 dage .
3 . Udvalgets udtalelse vedrører kun begrundelserne for at tilladelsen er nægtet ,
    suspenderet eller tilbagekaldt .
    Udvalget underretter straks de pågældende medlemsstater om sin udtalelse eller ,
    såfremt der er delte meninger , om udvalgsmedlemmernes udtalelser .
4 . De pågældende medlemsstater meddeler inden .for en frist på 30 dage , hvilke
    forholdsregler de agter at træffe som følge af udvalgets udtalelse .
Artikel 20
Udvalget kan fastsætte en frist for en ny behandling i udvalget pa grundlag
af sådanne oplysninger vedrørende de i artikel 10 , 26 eller 40 fastsatte be­
tingelser , som i mellemtiden er tilgået medlemsstaterne , navnlig dem , der
tillader lægemidlet .
 ---pagebreak---                                        - 26 -
Art ikel 21
De kompetente myndigheder i en medlemsstat kan i særlige tilfælde af interesse
for Fællesskabet indbringe en sag for udvalget , inden de træffer afgørelse om
en ansøgning, en suspension eller en tilbagekaldelse af en markedsføringstil­
ladelse .
Artikol 22
1 . Koranus s ionen aflægger hvert ar , første gang to år efter dette direktivs ikraft-
    tr:xi.)n t beretning for Rådet om, hvorledes den i dette kapitel fastlagte frem-
    gangsmade fungerer, og hvorledes den påvirker udviklingen i samhandelen
    inden , for Fællesskabet .
2 . På grundlag af den indvundne erfaring og senest fire år efter dette direktivs
    ikrafttræden , forelægger Kommissionen Rådet et forslag indeholdende alle
    egnede f oranstaltninger , der sigter mod fjernelse af de endnu bestående
    hindi-lager for den frie bevægelighed for lægemidler til veterinær brug. Rådet
    udtaler sig om Kommissionens forslag senest et år efter de±s forelæggelse .
 ---pagebreak---                                      - 27 -
                  Kapitel V - Fremstilling og indfarsol fra ~
                                  tre cl .i e lande
  Artikel 23
  1,  Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for, at frem­
      stillingen og 'indførslen fra tredjelande af "lrsgenidler til veterinært brug
      gøres betinget af besiddelsen af en tilladelse .
  2 . De i kapitel IV i det andet direktiv 75/319/^ØP nsvntc bestemmelser ved­
      rørende fremstilling og indførsel fra tredjelande finder anvendelse .
                  Kapitel VI - Tilsyn og sanktioner
Artikel 24         -
De kompetente myndigheder i medlemsstaterne sikrer sig ved tilsyn , at lov­
bestemmelserne vedrørende lågemidler til veterinær brug overholdes .
Disse tilsyn foretages af ansatte fra de kompetente myndigheder , og de må
have beføjelser til ;
i
 1 ) at foretage tilsyn med fabrikations- og handelsvirksomheder samt med
      de laboratorier , som af indehaveren af den i art . 23 , pkt . 1 nævnte
      tilladelse har fået til opgave at udføre kontrol i henhold til bestem­
      melsen i artikel 9 » punkt 2 ;                            4
  2 ) at udtage prøver ;
  3 ) at få kendskab til alle dokumenter , som vedrører genstanden for tilsynene ,
      under forbehold af de bestemmelser , der er gældende i medlemsstaterne
      på tidspunktet for meddelelsen af dåtte direktiv, og idet denne mulighed
      begrænses med hensyn til beskrivelserne af tilberedelåesmådeme .
 ---pagebreak---                                      - 28 -
Artikel 25
Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at den for
markedsføringen ansvarlige og i givet fald indehaveren af den i artikel 23 ,
pkt . 1 nævnte tilladelse godtgør , at der er foretaget kontrol af det færdige
produkt og/eller de "bestanddele og produkter på mellemstadium, der indgår
i fremstillingen , efter de ved udstedelsen af markedsføringstilladelsen
fastlagte metoder .
Artikel 26
Medlemsstaternes kompetente myndigheder suspenderer eller tilbagefalder
markedsføringstilladelsen , hvis det viser sig ;
1.   at lægemidlet kan være skadeligt ved normal forskriftsmæssig brug som
     angivet ved ansøgningen om tilladelse eller senere , eller at det er uden
     terapeutisk virkning , eller at lægemidlet ikke har den angivne kvant ivat ive
     og kvalitative sammensætning ?
2.   at den anførte ventetid er utilstrækkelig , til at levnedsmidler af det
     behandlede dyr ikke indeholder rester , som kan vare til fare for forbrugerens
     sundhed ;
3.   at lægemidlet præsenteres til en anvendelse , som er forbudt i henhold til
     andre fællesskabsbestemmelser 5
4-   at oplysningerne i dokumentationen i henhold til bestemmelserne i artikel
     4 og 13 er urigtige !
5.   at den i artikel 25 omhandlede kontrol ikke er foretaget ;
6 . at den i artikel 11 , stlc . 2 omhandlede forpligtelse ikke er overholdt ;
                                               1
Den terapeutiske virkning mangler , når det fastslås , at der ikke kan opnås
terapeutiske resultater på den dyreart , som er genstand for behandlingen .
Tilladelsen kan ligeledes suspenderes eller tilbagekaldes , hvis det findes ?
 ---pagebreak--- - at de oplysninger , der foreligger i dokumentat ionen i henhold til
   "bestemmelserne i artikel 4, ikke er ændret i overensstemmelse med
   artikel 13 , stk . 1 og 3 ,
- at alle nye data som nævnt i artikel 13 , stk . 2 , ikke er blevet oversendt til de
   kompetente myndigheder .
Artikel 27
1.    Med forbehold af bestemmelserne i artikel 26 træffer medlemsstaterne
      alle hensigtsmæssige forholdsregler , for at udlevering af lægemidlet­
 \    til veterinær brug , forbyde s , og for at dette lægemiddel tilbagekaldes
      fra markedet , hvis det viser sigs
      a . at lægemidlet er skadeligt ved brug som angivet ved ansøgningen om
          tilladelse eller senere , i henhold til artikel 13 , stk . 3 ;
      b.   at lægemidlet er uden terapeutisk virkning på den dyreart , SDm
          er genstand for behandlingen 5
      c . at lægemidlet ikke har den angivne kvalitative og kvantitative
          sammensætning r
      d. at den anførte ventetid er utilstrækkelig , til at levnedsmidler af
          det behandlede dyr ikke indeholder rester , som kan være til fare
                                                                              «
          for forbrugerens sundhed j
      e . at den i artikel 25 omhandlede kontrol ikke er foretaget , eller at
          andre krav og forpligtelser i forbindelse med udstedelse af den i
          artikel 23 , pkt . 1 , nævnte tilladelse ikke er opfyldt .
 2 . De kompetente myndigheder kan begrænse udleveringsforbuddet og tilbage­
      kaldelsen fra markedet til kun at omfatte de fabrikationspartier, som der
      gøres indvendinger mod.
 ---pagebreak---                                        30 -
Art il: ol 23
1 . Den kompetente myndighed i en medlemsstat suspenderer eller tilbagekalder
    den i artikel 23 omhandlede tilladelse for en kategori af produkter eller for
    dem alle , når et af de fastsatte vilkår for at opnå denne tilladelse ikke
    længere er overholdt .
2 . Den kompetente myndighed i en medlemsstat kan foruden at træffe de i artikel
    27 fastsatte foranstaltninger enten suspendere fremstillingen . eller indførslen
    af lægemidler til veterinær brug fra tredjelande eller suspendere eller til­
    bagekalde den i artikel 23 omhandlede tilladelse for en kategori af produkter
    eller for dem alle , dersom bestemmelserne vedrørende fremstilling eller ind­
    førsel fra tredjelande ikke overholdes .
Artikel 29
Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler, for at de pågældende
kompetente myndigheder meddeler hinanden de nødvendige oplysninger for at sikre
opfyldelse af de fastlagte krav for den i artikel 23 f pkt . 1 , nævnte tilladelse ,
eller for markedsføringstilladelsen .
Artikel 30
Enhver afgørelse , som træffes i henhold til artikel 10 , 26 og 27 , enhver
negativ afgørelse , som træffes i henhold til artikel 9 » punkt 2 , og artikel
18 , punkt 3 , i dette direktiv , sant enhver afgørelse om nægtelse af tilladelse
til fremstilling eller indførsel fra tredjelande , suspension eller tilbagekal­
delse af tilladelse til fremstilling, skal nøje begrundes . Den skal meddeles den
pågældende med oplysning om den i gældende ret hjemlede adgang til klage og fri­
ster for klagens iværksættelse .
Hver medlemsstat offentliggør markedsføringstilladelserne samt afgørelserne an­
gående deres tilbagekaldelse i sit statstidende .
 ---pagebreak---                                    31 -
Artikel 31
Enhver afgørelse vedrørende markedsføringstilladelse , nægtelse af -tilladelse ,
suspension eller tilbagekaldelse af tilladelsen , udleveringsforbud og tilbage­
kaldelse fra markedet samt suspension af fremstilling eller indførsel af låge-
midler til veterinær brug fra tredjelande kan kun træffes af de grunde , som er
opregnet i dette direktiv .
Artikel 32
Enhver medlemsstat træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler , for at afgørel­
ser vedrørende markedsføringstilladelse , nægtelse eller tilbagékaldelse af denne
tilladelse , annullering af afgørelsen om nægtelse eller tilbagekaldelse af
markedsføringstilladelse , udleveringsforbud, tilbagekaldelse fra markedet og
begrundelserne herfor omgående bringes til Udvalgets kendskab .
 ---pagebreak---                                     - 32 -
                Kapitel VII - Etikettering og "brochure i salgspakningen
                       til det veterinærmedicinske præparat
Artikel 33
Beholdere og ydre emballager til lægemidlerne skal være forsynet med
følgende oplysninger i letlæselige typer :
1.  Lægemidlets navn , som kan være enten et særnavn eller et fællesnavn
    med eller uden varemærke , eller fremstillerens navn , eller en viden­
    skabelig "betegnelse eller formel ned eller uden varemærke eller
    fremstillerens navn .
2.  I umiddelbar tilknytning til lægemidlets navns den kvalitative og
    kvantitative sammensætning af de virksomme stoffer angivet pr .
    dosisenhed eller i procent alt efter åispenseringsformen samt de
    iaærkede stoffer i de i artikel 11 , stk . 2 omhandlede tilfælde .
    De af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale fælles­
    betegnelser skal anvendes i alle tilfalde , hvor sådanne findes .
3 . Kontrolnummer : til identificereing af produktionschargen (nummer på fabrikations-
    partiet )
4.  Markedsfaringstilladelsens nummer .
5.  Navn eller firmanavn og adresse eller hovedsæde for den for markedsføringen
    ansvarlige og i givet fald for fremstilleren .
6.  De dyrearter , til hvilke lægemidlet er bestemt , samt anvendelsesmåde .
7.  Eventuelt ventetid.
 ---pagebreak---                                         - 33 -
 8.   Sidste anvende Ise sdat o .
 9.   Eventuelt særlige forsigt ighedsregler ved opbevaring .
10 ,  Eventuelt de i henhold til artikel 11 . stk . 1 , påbudte angivelser .
11 .  Prxskriften "til Veterinär brug ".
      Dispenseringsformen og indholdsangivelsen efter vægt , rumfang eller
      dosisenhed behøver leun at være angivet på den ydre emballage .
  For så vidt som de vedrører den kvalitative og kvantitative sammensætning
  af virksomme stoffer af legemidler "til veterinrr brug , finder bestemmelserne
  i bilaget , 1 . del , A , i Rådets direktiv af                     om tilnærmelse
  af medlemsstaternes lovgivning vedrørende tilnærmelse af medlemsstaternes
   lovgivning om analytiske , toksikofarmakologiske og kliniske normer og
  protokoller vedrørende forsøg med lægemidler til veterinær brug anvendelse
  på de i pkt . 2 omhandlede oplysninger .
  Artikel 34
  For sa vidt angår ampuller skal de i artikel 33 » s "tk . 1 anførte oplysninger
  påføres den ydre emballage . Beholderen behøver kun at være forsynet med føl­
  gende angivelser :
                 - præparatets navn ,
                 - mængden af virksomme stoffer ,
                 - iHavènde Isecmâdçn ,
                 - kontrolnummer til identificering af produkt ions chargen
                    (nummer på fabrikationspartiet ),
                 - sidste anvende Ise sdat o ,
                 - påskriften " til veterinær brug ".
 ---pagebreak---                                        34
Artikel 35
Med hensyn til andre sæ "beholdere , bortset fra ampuller , som kun indeholder
en enkelt dosis , og på hvilke det er umuligt at anføre de i artikel 34
omhandlede oplysninger , galder bestemmelserne i artikel 33 kun for den ydre
emballage .
Artikel 36
Med hensyn til narkotika skal den ydre emballage og beholderen foruden de
i artikel 33 anførte oplysninger vare forsynet med et særligt kendemærke
i form af en dobbelt rød stribe .
Artikel 37
Såfremt der ikke findes nogen ydre emballage , skal samtlige i foranstående
artikler for den ydre emballage foreskrevne oplysninger anbringes på beholderen .
Artikel 38
De i henhold til artikel 33, stk . 1 , punkt 6 - 11 og i artikel 34» 3 . og 6 . led,
foreskrevne oplysninger skal på, den ydre emballage og på beholderen vare
affattet på det eller de sprog , som anvendes i det land , hvor lægemidlet
bringes i handelen .
Artikel 39
Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler , for at den
brochure , som skal vedlægges et veterinærmedicinsk præparats salgspakning ,
kun vedrører dette lægemiddel .
Pakningsbrochuren må. kun indeholde følgende oplysninger , som er i overens­
stemmelse med de i henhold til artikel 4 forelagte oplysninger og dokumenter ,
og som godkendes af de kompetente myndigheder .
 ---pagebreak---                                          35
 a ) ltfavn eller firmanavn og adresse eller hovedsæde for den for markeds­
      føringen ansvarlige og i givet falf for fremstilleren ;
"b ) Lagemidlets navn samt kvalitative og kvantitative sammensætning af
      virksomme stoffer 5
 c ) De af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale fællesbeteg­
      nelser skal anvendes i alle tilfælde , hvor sådanne findes *
      Vigtigste terapeutiske indikationer , kontraindikationer og bivirkninger ,
    , i det omfang sådanne angivelser er nødvendige for anvendelsen af legemidlet
4.    Ite dyrearter , for hvilke lægemidlet er bestemt , dosering i forhold til
      disse arter , anvendelsesmåde og eventuelt angivelser for korrekt anvendelse
5.    Om nødvendigt enhver narmere angivelse med hensyn til ventetiden ?
 6.   Eventuelt sarlige forsigtighedsregler ved opbevaring 5
7.    Eventuelt de i henhold til artikel 11 , stlc . 1 , påbudte angivelser .
Artikel 40
Overholdes bestemmelserne i dette kapitel ikke , kan medlemsstaternes kompetente
myndigheder , såfremt en opfordring til rette vedkommende har været uden resul­
tat , suspendere eller tilbagekalde markedsføringstilladelsen .
Enhver beslutning , som traffes i henhold til stk . 1 , skal nøje begrundes .
Den meddeles den pågældende med oplysning om den i henhold til gældende
ret hjemlede klageadgang og den frist , inden for hvilken klage kan ivarlcsættes .
 ---pagebreak--- Artikel 41
Medlemsstaternes forskrifter vedrørende "betingelserne for udlevering til publi­
kum , angivelse af priser på lægemidler til veterinær "brug og industriel ejen­
domsret berøres ikke af "bestemmelserne i dette kapitel .
     Kapitel VIII – Gennemførelsesbestemmelser og overgangsforanstaltninger
Artikel 42
Medlemsstaterne sætter de nødvendige administrativt eller ved lov fastsatte "be­
stemmelser i kraft for at efterkomme dette direktiv inden atten måneder efter
dets meddelelse . De underretter straks Kommissionen herom .
Medlemsstaterne meddeler Kommissionen teksten til de vigtigste nationale rets- .
forskrifter , som de vedtager på det område , der er omfattet af dette direktiv.
Artikel 43
1 . For sa vidt angar sådanne i artikel 23 omhandlede tilladelser , som er udstedt
    inden udløbet af den i artikel 42 fastsatte tidsfrist , kan medlemsstaterne give
    de pågældende virksomheder yderligere ét års frist til at efterkomme bestem­
    melserne i kapitel V.
2 . De øvrige bestemmelser i dette direktiv bringes efterhånden til anvendelse
    på de lægemidler til veterinsr brug, der er brugt på markedet i henhold til
    tidligere forskrifter , inden 15 år fra den i artikel 42 nævnte meddelelse .
 ---pagebreak---                                      - 37 -
3 . Medlemsstaterne underretter inden tre ar fra meddelelsen af dette direktiv
    Kommissionen om antallet af de lagemidler til veterinær trug, der henhører
    under stk . 2 , og giver hvert følgende år meddelelse om , for hvor mange af
    disse lægemidler den i artikel 3 omhandlede markedsføringstilladelse endnu
    ikke er givet .
Artilcel 44
Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne .
 ---pagebreak---            PORSLAG TIL RÅDETS DIREKTIV
OM TILNÆRMELSE AP M3DIÆJMSSTATERNES LOVGIVNING
VEDRØRENDE AMLYTISKE , TOKSIKO-FARMAKOLOGI SKE
OG KLINISKE NORMER OG FORSKRIFTER FOR AFPRØVNING
             AF VETERIN/5RE LÆGEMIDLER
 ---pagebreak---                                     Begrundelse
Som det er tilfaldet med de medicinske specialiteter til menneskebrug , er
det også for de veterinære lågemidlers vedkommende nødvendigt at hidfore
en vis udvikling r.f de principper , der er nedfældet i det grundlæggende
direktiv , for herved at muliggore den frie "bevægelighed af veterinære lege-
midler . Ved at præcisere hvilke data , der skal oplyses vedrcrende lægemid­
lets egenskaber , ved at beskrive et fælles skema til opstilling af disse
data og ved at angive retningslinier for gennemførelsen af forsog med lege-
midlet vil dette direktiv på en gang hjælpe fabrikanterne , de kompetente
nationale myndigheder og det udvalg for veterinære lægemidler , der omhandles
i Rådets direktiv af                    om tilnærmelse af medlemsstaternes lovgiv­
ning vedrorende veterinære lægemidler .
Dette forsl?>g er udarbejdet på grundlag af det arbejde , der er udfort i
forbindelse med medicinske specialiteter til menneskebrug . Dog hox de sær­
lige problemer , som veterinære lægemidler rejser , medfsrt en række nye be­
stemmelser .
Det er nemlig i ferste række vigtigt at sikre en sundhedsmæssig beskyttelse af for­
brugeren af animalske produkt ør . Der er fastsat indgående toksiko-foxnrJco-
logiske analyser for at fastslå en eventuel tilstedeværelse af medicinrester
i fødevarer , fremstillet af behandlede dyr , og af disse resters virkninger .
Disse forsog skal gore det muligt at fastsætte den nødvendige tilbageholdel-
sesperiode mellem dyrets behandl i ng med det pågældende lægemiddel og dets
anvendelse til fremstilling af fodevarer og herved fjerne alle risici for
den menneskelige sundhed .
Men det er ligeledes påkrævet at beskæftige sig med beskyttelsen af det
behandlede dyr , eftersom dette trods alt er det veterinære lægemiddels
primære funktion . Dette rejser imidlertid et omtåleligt problem , nemlig
hvilken grad af sikkerhed , de ansvarlige myndigheder kan stille krav om i
henseende til præparatets uskadelighed for det dyr , det er bestemt for . For
lægemidler til menneskebrug er svaret klart , nemlig al den sikkerhed , det
er muligt at give . For veterinære lægemidler er svaret ikke helt så enkelt .
 ---pagebreak---                                     - 2 -
Fra et videnskabeligt synspunkt er det indlysende , at alle toksicitetsfor-
 søg ( enkelt dosering, gentagen anvendelse , t ol erancebe stemmel se ) skal gennem­
føres i alle tilfalde . De første gør det muligt at afgøre , om der er tale
on et højaktivt eller middelaktivt præparat i toksikologisk henseende og
at give engpnerel beskrivelse af de' akutte forgiftningssymptomer . Den an­
den forsøgsserie giver oplysning om forgiftningsprocessens mekanisme og gør
det muligt at identificere de "bivirkninger , som tilsløres under forsøgene
med akut toksicitet . På samme måde giver toleranceforsøgene på den dyreart ,
lægemidlet er bestemt for , mulighed for at fastslå den maksimalt tolererede
dosis og intolerance symptonerne .
PVa et økonomisk synspunkt kan det dog være et spørgsmål , om ikke alle disse
forsog til sikring af det behandlede dyrs sundhed er en for stor belastning
af det veterinære lægemiddel i forhold til et lægemiddel til menneskebrug .
For et veterinært lægemiddel er der i virkeligheden tale om mange forskel­
lige toksicitetsforscgs én forsøgsrække til sikring af det behandlede dyrs
sundhed og en anden forsøgsrække til beskyttelse af forbrugeren af de ani­
malske produkter ( prøver for medicinrester ). Det må derfor undgås , at
de store forskningsudgifter på veterinærområdet i for høj grad mindsker sådanne
lægemidlers kommercielle muligheder og bidrager til , at de går ud på det
illegale marked , hvilket ville vare stik imod hensigten .
Det foreslås derfor at gå en mellemvejs det er ønskeligt , at alle toksici-
tetsforsøg                                          '             gennemføres ;
dog kan forsøgs lederen tinder hensyntagen til især lægemidlets anvendelses- .
måde give en tilfredsstillende begrundelse for at udelade toksicitet sfor søg
ved / gentagen anvendelse § denne begrundelse vil naturligvis blive vurderet
af de ansvarlige myndigheder , som altid vil kunne stille krav om , at sådanne
forsøg foretages .
 ---pagebreak---                                         - 3 -
 .              •> -:•••                  h
RÅBET FOR DE EUROP.ZtSICS FÆLLESSKABER HAR -
        1
under henvisning til traktaten om oprettelse af Det europæiske økonomiske
Fællesskab , især artikel 100 ,
under henvisning til forslag fra Kommissionen , og
ud fra følgende "betragtninger ;
Det er af "betydning dels at fortsætte den tilnærmelse af medlemsstaternes
lovgivning vedrorende veterinære lægemidler , der er indledt med Rådets
direktiv af ...          , dels at sikre anvendelsen af de principper , der er op­
stillet i dette direktiv ?
dels er de forskelle , der er for"bundet med kontrollen af veterinære læge­
midler , af største betydning , dels "bestemmes det i artikel 4 , stlc . 2 , pkt .
10 . i fornævnte direktiv , at der skal fremlæggæ oplysninger og dokumen­
tation vedrørende resultaterne af de forsøg, der er gennemført med det
veterinære lægemiddel , som er genstand for en ansøgning om tilladelse til
markedsføring ?
normer og forskrifter for udførelsen af forsøg med veterinære lægemidler
som et effektivt middel til kontrol med disse og dermed til "bevaring af
folkesundheden vil kunne lette den frie bevægelighed af veterinære læge­
midler , hvis de fastsætter fælles regler for forsøgenes udførelse og jour­
nalernes udformning 5
indførelsen af ensartede normer og forskrifter i alle medlemsstater vil gøre
det muligt for de ansvarlige myndigheder at udtale sig på grundlag af ens­
artede forsøg og efter fælles kriterier og vil følgelig bidrage til at
hindre divergerende bedømmelser ;
 ---pagebreak---                                          - 4 -
de fysislc-kemiske , biologiske eller mikrobiologiske forsøg, der er fastlagt
i artikel 4 » stk . 2 , pkt . 10 , i Rådets direktiv af        hanger nøje
 sammen med punkterne 3 , 4» 6 og 9 1 samme stykke , og det er derfor nødven­
digt ligeledes at præcisere de data , som skal oplyses i medfør af disse
punkter ;
den tilbageholdelsesperiode , der er omtalt i artikel 4» stk . 2 , pkt . 8 , i
Rådets direktiv af ........ , skal fastsattes afhængigt af resultaterne af
de forsøg, der er fastsat i pkt . 10 , i samme artikels
toksicitet og terapeutisk effekt , som omtalt i artikel 10 , i Rådets direk­
tiv af ......... , kan kun undersøges i sammenhang og har kun en relativ
betydning, vurderet ud fra videnskabens nuværende stade og under hensyntagen
til lægemidlets bestemmelse j de dokumenter og oplysninger , som skal
vedlægges ansøgningen om tilladelse til markedsføring, skal fremhæve de
gunstige sider af opvejningen mellem effektiviteten og de potentielle risici |
i tilfælde af et negativt udfald skal ansøgningen afslåsj
det er kvaliteten af forsøgene , som er det væsentlige.; følgelig skal de
forsøg, der gennemføres i overensstemmelse med de foreliggende bestemmelser ,
kunne tages i betragtning uanset nationaliteten af de eksperter , der har
foretaget deia og i hvilket land , de gennemføres ;
de tekniske fremskridt nødvendiggør en hurtig tilpasning af bestemmelserne
i bilaget ±il dette direktiv ; for at lette gennemførelsen af de nødvendige
foranstaltninger med henblik herpå bør der fastsættes en fremgangsmåde for
indførelse af et snævert samarbejde imellem medlemsstaterne og Kommissionen
inden for det permanente udvalg for lægemidler -
UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV :
 ---pagebreak---                                            Artikel 1
Medlemsstaterne træffer alle nødvendige foranstaltninger til sikring af ,
at de oplysninger og den dokumentation , som skal vedlægges en ansøgning om
tilladelse til markedsføring af et veterinært lægemiddel i medfør af artikel
4 , stk . 2 , pkt . 3 | 4 , 6 , 8 , 9 , og 10 , i Rådets direktiv af
om tilnærmelse af medlemsstaernes lovgivning vedrcrende veterinære lægemidler
gives af de pågældende personer eller virksomheder i overensstemmelse med
bestemmelserne i bilaget til dette direktiv .
I tilfælde af , at der i medfør af artikel 4 » stk . 2 , pkt . 10 , litra a ) eller
b ), i nævnte direktiv gives en dokumentation i form af litteraturhenvisninger
anvendes bestemmelserne i nærværende direktiv analogt .
                                           Artikel 2
De ændringer , der vil være nødvendige for at tilpasse bilaget til dette
direktiv til de tekniske fremskridt , besluttes i overensstemmelse med den
fremgangsmåde , der er angivet i den ændrede artikel 3 , stk . 5 °g 6 , i Rådets
direktiv af                      vedrørende analytiske , toksiko-farmakologislce og
kliniske normer og forskrifter for afprøvning af medicinske specialiteter .
Det i den ændrede artikel 3 , i nævnte direktiv omhandlede udvalg kan under­
søge alle spørgsmål vedrerende anvendelsen af nærværende direktiv og ind­
kaldes af sin formand , enten på dennes initiativ eller på forlangende af
en repræsentant for en medlemsstat .
                                           Artikel 3
Medlemsstaterne iværksætter de nødvendige foranstaltninger for at efter­
komme dette direktiv inden atten måneder efter dets meddelelse og under­
retter straks      Kommissionen herom .
Medlemsstaterne meddeler Kommissionen ordlyden af de væsentligste bestem­
melser i den nationale lovgivning, som de agter at anvende inåen for det
område , der omfattes af dette direktiv .
                                           Artikel 4
Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne .
 ---pagebreak--- BILAG ---pagebreak---                                            Porste ciel
AMLYTISKE UTO^SØGELSSR ( PYSISK-KEMISKTS , BIOLOGISKE ELLER MIKROBIOLOGI SKE )
AF VETïïRIF.îEE L/5GEMIDLER
A.   Kvalitativ og kvantitativ sammensætning af "bestanddelene
   . De oplysninger og den dokumentation, som i henhold til artikel 4 , stk.'
     2 , pkt . 3 , i Rådets direktiv af              on tilnærmelse af medlemsstaternes
     lovgivning vedrørende veterinære lægemidler skal ledsage ansøgningen om
     tilladelse , giveB i overensstemmelse med følgende forskrifters
     1.   Ved "kvalitativ sammensætning af alle lægemidlets bestanddele " skal
          forstås betegnelse eller beskrivelses
          - af det eller de virksomme stoffer ,
          - af hjælpestoffets komponenter , uanset art eller mængde , herunder
            også farvestoffer , konserveringsstoffer , stabiliserende substanser ,
            stivelse , emulgeringsmidler , antiagglutiner , smagsforbedrende stof­
            fer , aromater , drivgasser o sv .,
          - af de elementer , der giver midlet dets ydre farmaceutiske form , og
            som skal indgives i eller , mere almindeligt , gives til dyret .
          Disse angivelser suppleres med alle nyttige oplysninger om beholderen
          og eventuelt om dens lukkemåde .
     2.   Med forbehold af anvendelsen af de øvrige anvisninger , der er givet i
          artikel 4 » stk . 2 , pkt . 3 , i nævnte direktiv , forstås ved " alminde­
          ligt benyttet betegnelse" til beskrivelse af lægemidlets bestanddele :
          - for præparater , der er opført i den europæiske farmakopé eller i
            mangel heraf i en national farmakopé i en af medlemsstaterne
            altid den almindeligst anvendte benævnelse i den pågældende
            monografi , med henvisning til vedkommende farmakopé ,
 ---pagebreak---                                             - 8 -
-   for andre præparaters den af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede
    internationale fællesbetegnelse , som kan ledsages af en anden fælles beteg­
    ne Ise , elleri mangel heraf den nøjagtige videnskabelige betegnelse' præparater ,
    der hverken har en international      f&llesbetegnelse eller en nøjagtig viden­
    skabelig betegnelse , beskrives ved en henvisning til oprindelsen og til
    fremstillingeaoåden , eventuelt suppleret med alle nyttige angivelser ,
-   for farvestoffers betegnelse ved mærket "S", som vil blive den tillagt
    i et kommende Rådsdirektiv om tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivninger ved­
    rørende de stoffer , som kan tilsættes medicinske specialiteter for at give
    dem farve .
3 . Til oplysning af den "kvantitative sammensætning af alle lægemidlets bestand­
    dele" skal der alt efter di spenseringsformen for så vidt angår de virksomme
    stoffer angives vægten eller antallet af internationale enheder , enten pr .
    dosisenhed eller pr . vægt - eller rumenhed , og for så vidt angår hjælpestoffets
    komponenter , hver enkelts væg-t eller rumfang under hensyntagen til de under
    afsnit B givne anvisninger \
-   disse angivelser suppleres s
    - for så vidt angår inj ekti onspræparater , mod vægten af hvert af de
      virksomme stoffer , der findes i enhedsbeholderen , under hensyntagen til
      nyt t erumfanget ,
    - for så vidt angår lægemidler , der skal gives i dråber , mod vægten af
      hvert af de virksomme stoffer , der findes i det antal dråber , der " svarer
       til en middelstor dosis ,
    - for så vidt angår saft , emulsioner , granulater og andre di spenseringsformer ,
       der gives i nærmere angivne mål , med vægten af hvert af de virksomme
       stoffer i en måleenhed .
    To virksomme stoffer , der optræder som forbindelser eller derivater , betegnes
    kvantitativt ved deres totalvægt og, hvis det er nødvendigt eller hensigts­
    mæssigt , ved vægten af molekylets aktive dele ( for chloramphenicolpalmitat angives
    for eksempel vægten af ester og den dertil svarende vægt af chloramphenicol ) .
 ---pagebreak---                                            - 9 -
   De biologiske enheder af kemisk ikke definerede præparater , for hvilke
   djer ikke findes fyldestgørende bibliografisk dokumentation, udtrykkes
    således , at der klart gives oplysning on stoffets aktivitet , for eksempel
   ved angivelse af den fysiologiske virkning, hvorpå doseringsmetoden
   bygger .                              •                      -
B. Beskrivelse af fremstillingsmåden
   Den kortfattede beskrivelse af.':fremstillingsraåden, som vedlægges ansøgningen
   om. tilladelse i henhold til artikel 4t stk . 2 , pkt . 4 » i Rådets direktiv
   af           , skal g.ve et tilstrækkeligt indtryk af arten af de processer ,
   der benyttes .
   Hertil kræves mindst :
   - angivelse af de forskellige fremstillingsetaper , således at det kan vur­
      deres , om ikke de anvendte fremgangsmåder har kunne bevirke en svækkelse
      af bestanddelene 5
   - ved kontinuerlig fremstilling, alle oplysninger om sikkerheden for
      det færdige præparats homogenitet !     ' ,                          ,
   - den faktiske frerastillingsformel med kvantitativ angivelse af alle
      anvendte stoffer , idet dog mængden af hjælpestoffer kan angives til- .
      nærmelsesvis , såfremt di spenseringsformen gør det nødvendigt ; der skal
      endvidere gives oplysning om flygtige stoffer , der forsvinder under
      fremstillingens
   - betegnelse af de stadier af fremstillingen , hvor der udtages prøver
      med henblik på kontrol under fremstillingen , når dette efter de øvrige
      foreliggende oplysninger forekommer nødvendigt for overvågeisen af læge- ^
      midlets kvalitet .
 ---pagebreak---                                          - 10 -
C. Kontrol v.f r^vcrerne
   Ved " råvarer" forstås i dette afsnit alle bes&ndc!.ele af lægemidlet og
   om nødvendigt hjælpestofferne , således som de er angivet i afsnit A , pkt . 1 .
   De oplysninger og den dokumentation, som i henhold til artikel 4 » stk . 2 ,
   pkt . 9 og 10 , i Rådets direktiv af            , skal ledsage ansøgningen om
   tilladelse , omfatter navnlig de forsøgsresultater , der vedrører kvalitets­
   kontrollen af alle de "benyttede "bestanddele . Oplysningerne og dokumentationen
   gives i overensstemmelse med følgende forskrifters
   1.   Råvarer , der er opført i farmakopéerne
        Monografierne i den europæiske farmakopé skal anvendes for alle
        deri forekommende præparater .
        For andre præparater kan hver enkelt medlemsstat for så vidt angår
        fremstilling, der sker på dens område , forlange , at dens nationale
        farmakopé overholdes .
        Bestemmelserne i artikel 4j stk . 2 , pkt . 9 » i Rådets direktiv
        er opfyldt , når bestanddelene er i overensstemmelse med forskrifterne
        i den europæiske farmakopé eller i farmakopéen i en af medlemsstaterne .
        I så fald kan beskrivelsen af analysemetoderne erstattes af en udførlig
        henvisning til den pågældende farmakopé .
        Henvisning til en farmakopé fra et tredjeland kan godkendes , hvis stoffet
        hverken er beskrevet i den europæiske farmakopé eller i den pågældende
        nationale farmakopé ; i så fald forelægges den benyttede monografi , even­
        tuelt ledsaget af en oversættelse , der er foretaget på ansøgerens ansvar .
 ---pagebreak---                                            - 11 -
   Farvestofferne skal under alle omstændigheder opfylde kravene i et kommende
   Rådsdirektiv om tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivninger vedrørende
   de stoffer , som kan tilsættes medicinske specialiteter for at give dem farve .
   Ved rutineprøverne • af de enkelte råvarepartier er kun den del af farmakopéen
   obligatorisk , som vedrører kontrollen (renhed og T3andingsforhold ) , hvorimod
   identitetskendetegnene ikke nødvendigvis alle efterprøves , såfremt de anvendte
   kendetegn muliggør en låar karakterisering. Den ovennævnte henvisning til
   farmakopéens monografi suppleres i så fald med nærmere angivelser på dette
   punkt .
2. Råvarer , der ikke er opført i en farmakopé
   De "bestanddele , der ikke forekommer i nogen farmakopé , beskrives i en
   monografi , som omfatter hvert af følgende punkter :
   a) Stoffets benævnelse , svarende til kravene i afsnit A , pkt . 2 , suppleres
        med de handelsmæssige og videnskabelige synonymer 5
   b ) beskrivelsen af stoffet , svarende til den, dér benyttes ved affattelsen
        af en artikel i den europæiske farmakopé , ledsages af al nødvendig do­
        kumentation , særlig for så vidt angår den molekylære struktur , hvis
        dette er påkrævet , denne bør i så fald ledsages af et kortfattet
        angivelse af den anvendte metode til den syntetiske fremstilling, far
        så vidt angår praiparå-teyj -der ? kun kan defineres ved deres fremstillings-
        måde , skal denne være tilstrækkelig udførlig til at karakterisere et
        præparat , der er konstant både i henseende til sammensætning og virkninger ;
   c ) identifikationsundersøgelserne kan opdéles i fuldstændige processer ,
        således som de blev benyttet ved lægemidlets udvikling, og de rutine­
        mæssigt foretagne prøvers
 ---pagebreak---                                          - 12 -
   d)   renhedsprøverne "beskrives -under hensyntagen til samtlige tænkelige
        urenheder , navnlig sådanne , som kan have en skadelig virkning, og even­
        tuelt sådanne , som i "betragtning af den kombination af l^gamidler ,
        der er genstand for ansøgningen , kunne have en ugunsiig indflydelse på
        lægemidlets holdbarhed eller virke forstyrrende på de analytiske resultater ?
   e ) metoderne til indholdsbe stemme Ise beskrives så udførligt , at de kan
        gentages ved den kontrol , der foretages på de ansvarlige myndigheders
        anmodning ^ det eventuelt hertil benyttede særlige apparatur beskrives
        udførligt , i givet fald med vedlæggelse af skema , og formlen for de i
        laboratoriet anvendte reagenser suppleres on nødvendigt med en beskrivelse
        af fremstillingsmå,den «
        Metodejas normale tolerance , dens pålidelighed og grænserne for godkendelse
        af resultaterne skal angives og eventuelt begrundes under hensyntagen til
        de praktiske muligheder og den videnskabelige udvikling .
        Blandt komplekse præparater af vegetabilsk eller animalsk oprindelse
        må der sondres mellem tilfælde , hvor flere farmakologiske virkninger
        nødvendiggør en kemisk , fysisk eller biologisk kontrol af de vigtigste
        bestanddele , og den , som angår præparater , der indeholder en eller flere
        grupper af stoffer med samme virkning, for hvike man kan nøjes med en
        metode til en samlet indholdsbe stemmel se ;
   f)   eventuelle   særlige opbevaringsregler samt , hvor dette er påkrævet t
        råvarens holdbarhed skal angives .
B. Kontrol under fremstillingen
   De oplysninger og den dokumentation , som i henhold til artikel 4» stk . 2 ,
   pkt . 9 °S 10 1 i Rådets direktiv af              skal ledsage ansøgningen om
   tilladelse , omfatter navnlig sådanne , som vedrører den kontrol, der kan foretages
   med hensyn til mellemprodukterne for at sikre , at de teknologiske egenskaber er 'con"
   konstante , og et fremstillingsforløbet er regelmæssigt .
 ---pagebreak---                                       - 13 -
Disse prøver er nødvendige for at kunne kontrollere lægemidlets over-
ensst.er.ir.el se ned forralen , når ansøgeren undtagelsesvis foreslår en
metode til analytisk undersøgelse af det fcsrdige præparat , som ikke
indebærer bestemmelse af indholdet af samtlige virksomme stoffer ( eller
af hjælpestofkomponenterne , for hvilke der gælder de samme krav som for
virksomme stoffer ).
Det samme gælder , når de efterprøvninger , der foretages under fremstillingen ,
er afgørende for kontrollen med kvaliteten af det færdige produkt , særlig
i de tilfælde , hvor lægemidlet defineres ved sin fremstillingsmade .
Kontrol med det færdige praparat
De oplysninger og den dokumentation , som i .henhold til artikel 4 , stk .
2 , ;okt . 9 °g 10 , i Rådets direktiv af                skal ledsage ansøgningen
om tilladelse , omfatter navnlig- dem , der vedrerer den kontrol , som fore­
tages af det færdige prænarat . Oplysningerne og dokumenta.ti.onen gives i
overensstemmelse med følgende forskrifters
1.    Almindelige egenska-bcr ved de forskellige di spenseringsformer
      Visse efterprøvninger af almindelige egenskaber , som kan være fore­
      taget under fremstillingen , er obligatoriske også ved undersøgelserne
      af det færdige præparat .
      Til orientering, og med forbehold af eventuelle forskrifter i den
      europæiske farmakopé eller i medlemsstaternes nationale farmakopeer ,
      anføres de almindelige egenskaber , son skal efterprøves for forskellige
      di spenseringsformer under pkt . 5-
      Disse efterprøvninger omfatter om fornodent fastlæggelse af gennem-
      snitsvægt og maksimal tolerance , mekaniske , fysiske eller mikrobio­
      logiske forsøg , organoleptiske egenskaber såsom gennemsigtighed ,
      farve og smag samt fysiske egenskaber såsom vægtfylde , mål , refrak­
      tions index osv . For hver af disse egenskaber skal ansøgeren i hvert
      enkelt tilfælde angive normer og grænser .
 ---pagebreak---                                       - 14 -
2. Identificering og indholdsbesteminelse af det eller Ae virksomme stoffer
   I beskrivelsen af teknikken til analyse . af det: færdige præparat skal
   de netoder , der anvendes til identificering og indholdsbesteminelse
   af det eller de virksomme stoffer , enten ved en gennemsnit sprøve ,
   der er repræsentativ for den pågældende fabrikation , eller ved et
   bestemt antal særskilt undersøgte prøveenheder , beskrives så udfør­
   ligt , at de umiddelbart kan gentages .
   I alle tilfælde skal metoderne svare til det aktuelle videnskabslige
   stade og give nærmere enkeltheder og begrundelser om de normale
   tolerancer , den analytiske metodes pålidelighed og om højst tilladte
   tolerancer .
   I visse undtagelsestilfælde med særligt komplekse blandinger , hvor bestem­
   melsen af talrigt eller i ringe mængde forekommende virksomme stoffer
   kræver vanskelige prøver , som dårligt kan foretages for hver enkelt
   fabrikation , er det tilladt , a.t et eller flere virksomme stoffer i  '
   det færdige produkt ikke indholdsbestemmes , på den udtrykkelige
   betingelse , at denne incLholdsbe stemmel se sker ved fabrikationens
   mellemprodukter . Denne undtagelse kan ikke udstrækkes til karakteri­
   seringen af de nævnte stoffer . Denne forenklede metode suppleres i
   så fald med en kvantitativ vurderingsmetode , som gør det muligt for
   de ansvarlige myndigheder at lade efterprøve det' markedsførte lægs - •
   middels overensstemmelse med formlen .
   En måling af den biologiske aktivitet er obligatorisk , når de fysisk-
   kemiske metoder ikke giver tilstrækkelige oplysninger om præparatets
   kvalitet .
   Visse oplysninger i henhold til afsnit B om væsentlig overdosering
   af virksomme stoffer ved fremstillingen af lægemidlet , skal beskrivelsen
   af metoderne til kontrol af det færdige præparat eventuelt også omfatte den
   kemiske undersøgelse og om fornødent den toksilcologisk-farmakologiske under­
   søgelse af den ændring, dette stof har undergået , eventuelt med en karakteri­
   sering eller bestemmelse af spaltningsprodukterne , .
 ---pagebreak---                                              - 15 -
-3 • I dentificering; og indholdsbestemm elsa af hj ælpestof fern es komponenter
     3e s-', emir el se af den cverste grænseværdi er obligatorisk for de hjælpe-
     stofkomponenter , som herer under ordningen for giftige stoffer , eller
     som anvendes som konserveringsmiddel , medens der for de komponenter ,
     der kan have indvirkning p ". legemsfunktionerne , i øvrigt foretages en
     indholdsbestemmelse .
     Den teknik , der er beskrevet til identificering af farvestoffer , skal
     gøre det muligt at kontrollere , om de er opført på listen som vil blive
     vedtaget som bilag til et kommende Rådsdirektiv om tilnærmelse af med­
     lemsstaternes lovgivninger vedrørende stoffer , som kan tilsættes medicinske
     specialiteter for at give dem farve .
     I det omfang det er ncdvendigt , skal de ovrige hjælpestoffer karakteriseres .
4.   Uskadelighedsprever
     Uafhængig af resultaterne a-f de toksikologiske og farmakologiske for-
     srag , som forelægges samtidig ired ansøgningen om tilladelse til markeds­
     føring, skal ifølge analyse journalen uskadeligheden ( anormal toksicitet )
     eller den loka.le tolerans på dyret efterpsves , hver gang der skal fore­
     tages rutineprøver til kontrol af lægemidlets kvalitet .
5•   Almindelig? egenskaber , som systematisk skal efterprøves ved lægemid­
     lerne efter den disper.seringsform , hvori de forekommer
     Nedenstående krav angøres til orientering og med forbehold af eventuelle
     forskrifter i den europæiske farmakopé eller i medlemsstaternes nationale
     farmakopeer . P.eks . skal den mikrobiologiske kontrol af præparater ,
     der indtages gennem munden , foretages i henhold til forskrifterne
     i den europæiske farmakopé .
~ Tabletter og piller s          farve , vægt og tilladte afvigelser fra denne
     vægt pr . enhed ? om nødvendigt nedbrydningstid med angivelse af den
     til konstatering heraf anvend.te metode .
- Drageer ;        fa,rve , nedbrydningstid med angivelse af den til konstatering heraf
     anvendte metode , der færdige drageers vægt , kernevægt og tilladte afvigelser
     fra denne vægt pr . enhed .
 ---pagebreak---                                  - 16 -
Kapsler og gelatine) se piller s farve , nedbrydningstid med angivelse af
den til konstatering heraf anvendte metode , indholdets udseende og vægt
samt tilladte afvigelser fra denne vægt pr . enhed .
S.yrefaste præparater ( tabletter , kapsler , gelatinose piller og granulater ) s
udøver de særlige krav til hver enkelt dispenseringsform ; resistenstid i
kunstig mavesaft og nedbrydningstid i kunstig tara saft med angivelse af
den til konstatering heraf anvendte metode .
Præparater med særligt beskyttelsesovertræk ( tabletter , kapsler , gelatinose
piller og granulater ); udover de særlige krav til hver enkelt dispenserings-
forms efterprøvning af overtrækkets effektivitet i henseende til det til­
stræbte mål .              ' ■
Præparater med gradvis frigørelse af det virksomme stof ; udover de særlige
krav til hver enfeelt dispenseringsform s krav vedrørende den gradvise
frigørelse med angivelse af den til konstatering heraf anvendte iaetode .
Oblatkat)sler og andre afmålte pulvere s art og vægt af indholdet og til­
ladte afvigelser fra denne vægt pr .. enhed .
Injektionsnræparater s farve og rumfang af indholdet Og tilladte afvigelser
fra dette rumfang, pH , opløsningernes gennemsigtighed , tilladt stør­
relse af partikler i suspension ^ prøve for kimfrihed med beskrivelse af
metoden og on nødvendigt prøve for pyrogenfrihed med beskrivelse af metoden .
Ampuller med fast indhold s mængde lægemiddel pr . ampul og tilladte vægt-
afvigelser . Prøve for kimfrihed og krav hertil .
Ampuller med drikkeligt indhold s farve , udseende , indholdets rumfang og
tilladte afvigelser herfra .
Salver , cremer osv . s farve og konsistens , vægt og tilladte margener , be­
holderens art , mikrobiologisk kontrol i visse tilfælde .
Suspensioner s farve og, når der dannes bundfald , dettes evne til atter at
suspenderes .
Emulsioners farve , art , stabilitet .
 ---pagebreak---                                            - 17 -
       - Stikpiller , stifter og præparater til indføring i livmoderhallen : farve ,
         vægt og tilladt« afvigelser fra denne vægt pr . enhed , smeltetemperatur
         eller nedbrydningstid ned beskri^se af metoden .
         Aerosoler s beskrivelse af beholder og ventil med angivelse af kapacitet 5
     .   tilladt partikelstørrelse , når lægemidlet er bestemt til indånding.
       - Øjendråber , øjensalve og ø.ienvand s farve , udseende , prøve for kimfrihed
         med beskrivelse af den benyttede metode 5 eventuelt gennemsigtighed eller
         tilladt størrelse af partikler i suspension , pH-be stemmel se .
         Saft , opløsninger osv . s farve , udseende .
       ~ Forblstftclinger til foderstoffer med lægende virkning: udover de særlige
         krav til hver enkelt dispenseringsforms alle nyttige angivelser vedrø­
         rende forblandingens egenskaber , således at der kan fremstilles et til­
         strækkeligt homogent foderstof med lægende virkning.
       - Præparater , der gives i yveret gennem pattekanalen : farve , konsistens ,
         indholdets vægt , og, for præparater i form af enhedsinjektionsdoser , an­
         vendt vægt med tilladt afvigelses prøve for kimfrihed , pH-be stemme Ise .
F.     Holdbarhedspr0ver
   . Do oplysninger og den dokumentation , som i henhold til artikel 4 > stk . 2 ,
       pkt . 6 og 9 » i Rådets direktiv af             skal ledsage ansøgningen om til­
       ladelse , gives i overensstemmelse med følgende forskrifters
       Ansøgeren giver en beskrivelse af den forsøgsvirksomhed , på grundlag af hvilken
       den foreslående holdbarhedsfr i st har kunnet bestemmes .
                                                giftige
       Nar et færdigt produkt kan resultere i/nedbrydningsprodukter , skal ansøgeren
       gøre opmærksom på disse og angive metoderne til deres karakterisering elfer
       bestemmelse .
 ---pagebreak---                                    - 18 -
Konklusionerne skal indeholde resultaterne af analyserne og. begrunde den
foreslåede holdbarhedsfrist under normale omstændigheder eller eventuelt
under særlige opbevaringsbetingelser .
En beskrivelse af vekselvirkningen mellem lægemidlet og beholderen skal
forelægges i alle tilfælde f hvor en sådan risiko kan teenkes , særlig når
der er tale om i :ii ektionspræparater eller aerosoler til indvortes brug.
 ---pagebreak---                                     - 19 -
                                  Ancien del
FORSØG AF FARMAKOLOGISK OG TOKSIKOLOGI SX K'RAICTER
De bilag og den dokumentation, der i henhold til artikel 4, stk . 2,'pkt .
10 , i Rådets direktiv af            skal vedlægges en ansøgning om tilladelse
til markedsføring, skal afgives i henhold til bestemmelserne i kapitel
I og II .
Kapitel I ; Forsøgenos udførelse
A.   Indledning
     Af resultaterne af de farmakologiske og tosikologiske undersøgelser
     skal følgende fremgås
     1.   Lægemidlets toksicitetsgrasnser og eventuelle skadelige og uønskede
          virkninger under de betingelser , der er forudsat ved. anvendelse på
          dyr . Sådanne virkninger må afvejes med sværhedsgraden af den patolo­
          gi, ske tilstand .
     2.   Do farmakologiske egenskaber - kvalitative og kvantitative - i for­
          bindelse med den foreslåede anvendelse på dyr .
     3.   I hvilket omfang og i hvor lang tid efter lægemidlets anvendelse på
          dyret der kan påvises rester af lægemiddel i levnedsmidler fremstil­
          let af det behandlede dyr . Mulige ubehagelige eller skadelige virk­
          ninger på mennesker samt ulemper i forbindelse med industriel for­
          arbejdning anføres .
      Alle resultaterne skal være troværdige og almengyldige . Matematiske og
      statistiske metoder bør i så vid udstrækning som muligt anvendes ved
      forsøgenes udførelse og ved resultaternes bearbejdelse . Herudover er det
      nødvendigt at oplyse klinikere om produktets terapeutiske anvendelses­
      muligheder og om risici ved anvendelsen .
 ---pagebreak---                                    - 20 -
B. Undersøgelse af toksicitet
   !• Toksicitet ved enkeltdosering
      Ved en toxicitetsprøve ved enheltdosering forstås den kvalitative og
      kvantitative undersøgelse af de toksiske symptoner i forbindelse med
      en enkelt indgift af det aktive stof eller de aktive stoffer i den bland-
      dingsforhold, hvori de nævnte stoffer indgår i lægemidler .
      Selve di spenseringsformen skal så vidt muligt undersøges for skut
      toksicitet .
      Undersøgelse af toksicitet ved enkeltdoeering skal foretages på
      mindst to pattedyrearter af "bestemt stamme og som regel gennemføres
      med 2 anvendelsesformer « I stedet for at gennemføre undersøgelsen på to
      arter pattedyr kan undersøgelsen udføres på en art pattedyr og på
      en dyreart af en anden klasse , som lægemidlet er bestemt for . Den ene
      anvendelsesform skal være den samme som eller ligne den, der foreslås
      for den dyreart , hvortil lægemidlet er bestemt , mens den anden form
      skal kunne sikre absorptionen af præparatet . Undersøgelsen skal gen­
      nemføres på samme antal han- og hundyr .
      Undersøgelsen skal beskrive de iagttagne symptoner ' , herunder lokal
      effekt , og så vidt muligt give oplysning om LD - Q med en sikkerheds-
      grænse på 95^. Forsøgslederen angiver varigheden af den periode , i
      hvilken dyrene observeres . Observationsperioden skal strække sig over
      mindst 1 uge .
      Ved kombinationspræparater skal undersøgelsen gennemføres således , at
      det vil være muligt at fastslå , hvorvidt der eventuelt forekommer
      potentieringsfænomener eller nye toksiske virkninger .
   2. Toksicitet ved gentagen anvendelse
      Undersøgelserne for toksicitet ved gentagen anvendelse har til formål
      at konstatere funktionelle og/eller anatomi sk-patolbgiske forandringer
      som følge af gentagen anvendelse af det aktive stof eller kombination
      af aktive og at fastslå betingelserne for tilsynekomsten af disse
      forandringer i forhold til den anvendte dosering.
 ---pagebreak---                                     - 21 -
 Som helhed er det ønskeligt at gennemføre mindst et forsag, hvis varighed
 afhænger af påtænkte kliniske anvende Ise svilkår , og con har til formål
 eksperimentelt at "bestemme det undersøgte præparats tolerancegrænse under
 forsaget . Porsøgslederen skal begrunde omfanget og varigheden af forsøgene
  samt de valgte doser .
 Hvis forsøgslederen imidlertid - specielt under hensyntagen til medika­
 mentets anvendelsesmåde - finder det passende ct undlade denne undersøgelse ,
 skal han give en fyldestgørende "begrundelse herfor .
 Undersøgelserne ved gentagen anvendelse skal udføres på mindst to
 pattedyrarter , hvoraf den ene ikke må høre til gnaverne . I stedet for
 undersøgelse på to pattedyrarter udføres undersøgelsen , når det er muligt ,
 på et pattedyr?,rt og en anden dyreart , til hvilken lægemidlet er "bestemt .
 Ved valg af anvendelsesformer ) skal der tages hensyn til , hvilke der
 vil komme på tale ved terapeutisk anvendelse , ligesom der må tages
 hensyn til absorptionsmuligjiederne . Applikationsmåde og tidsskema for
 anvendelse samt forsøgenes varighed skø.l tydeligt angives .
 Det er hensigtsmæssigt at vælge maksinumdosis cf en sådan størrelse , at den
fremkalder skadelige virkninger . Lavere doser gør det derefter muligt at
 fastlægge toleranccgrsnsen for det nye præparat hos dyret .
 Vurderingen af de toksiske virkninger skal ske på grundlag af undersøgelser af
 adfærdsmåden , væksten , blodbilledet og funktionsprøver , særligt vedrørende
 udskillelse sorganerne , samt på grundlag af obduktionsre sultater og dertil
 hørende histologiske undersøgelser . Valget af type og omfang af de enkelte
 undersøgelser skal ske afhængigt af den benyttede dyreart 'og ud fra videnskabens
 nuværende stade .
 ---pagebreak---                                     - 21 bis -
                                                                       \
I tilfælde af nye kombinationer af stoffer , der allerede er kendt og undersøgt
efter forskrifterne i dette direktiv , vil prøverne ved gentagen indgift kunne
forenkles på passende måde efter dokumentation fra forskerens side undtagen
i tilfælde , hvor undersøgelsen af tosiciteten har påvist potenserende virk­
ninger eller nye toksiske virkninger . De stoffer , der under udstrakt terapeutisk
anvendelse på mennesker eller dyr i mindst tre år og efter kontrollerede
undersøgelser har vist sig at være uskadelige , ligestilles med stoffer , der
allerede er kendt og undersøgt efter disse normer .
Et hjælpestof , der anvendes for første gang på det farmaceutiske område ,
betragtes som et virksomt stof .
Bestemmelse af tolerancen på dyr , som sks.1 "behandl G s mod lagemidler
Denne undersøgiese skal udføres på alle dyrearter , som lægemidler ønskes
anviinlt på . Formålet er at bestemme den lokale og den generelle tolerance
over for lægemidlet på dyrearter , som skal behandles med lægemidlet .- Hertil
hører , for så vidt det med forøgelsen af den terapeutiske dosis er muligt ,
om fastlæggelse af den højeste sikre dosis , samt en beskrivelse af kliniske
uforeneli gheds symptomer efter de anbefalede anvendlesøsmåder . Forsøgsrapporten
 ---pagebreak---                                            - 22 -
skal udfærdiges på sådan en måde , at den indeholder en maksimal datamængde
vedrørende de ønskede farmakologiske virkninger og uønskede bivirkninger ,
idet disse sidste må vurderes under hensyntagen til forsøgsdyrenes eventuelle
høje vsrdi .
Lågemidlet gives på en måde , der er egnet til at fremkalde de tilstræbte
farmakologiske virkninger .
Hår forsøgene udføres på dyr , som er meget kostbare , kan undersøgelserne
gennemføres ved hjælp af den sekventielle netodes
      Denne består i , at der på grundlag af de farmakologisk aktive
      doser , som er bestemt ved eksperimentelle undersøgelser , og
     under hensyn til de højest tilladelige enkeltdoseringer , som
      er iagttaget ved undersøgelse for akut toksicitet i henhold
      til punkt B,l , skal beregnes en teoretisk dosis , som ikke
      er fa-tal for det valgte forsøgsdyr . Denne dosis gives til
      forsøgsdyret , som derpå iagttages meget omhyggeligt for at få
      de flest mulige data om virkningen af lægemidler Hvis dyret
      ikke viser nogen uforenelighedssynrtomer , gentages forsøget
     med en af den ansvarlige forsøgsleder bestemt højere dosering
      på et andet dyr . Hvis dyret tolererer denne dosis , fortsattes
      forsøget med en højere dosis . Fremkomsten af symptomer på en
      toksisk virkning gør det muligt at fastlægge den dosis , som
      aldrig må over sier i de s . Hvis dyret dør , gentages forsøget ved
      en lavere dosering osv .. I alle tilfælde skal der fastlægges
      en dosis , som gør det muligt at få de ønskede farmakologiske
     virkninger uden at være skadelig for det behandlede dyr .
 St h'alpcstof , ecsii for fsrstc {znc cx-^j.C.o.2       dot f-rn^ceutislts anxv-fia
 "botr.-v/tos som at vlrl^ont stof .
 ---pagebreak---                                         - 23 -
   4»    Toksicitet på fosteret
         Denne prøve te står i undersøgelse med hensyn til toksisk og abortiv
         virkning, som det er muligt at iagttage i fosteret , nar lægemidlet
         tænkes anvendt til drægtige husdyr . Undersøgelsen kan i dette tilfælde
         vare et led i en klinisk afprøvning.
   5.    Under so gel se af forneringsfunktionen
         Såfremt resultaterne af de kliniske forsøg viser forhold , der give?
         mistanke om ændringer i formeringsevnen hos han- og hundyr eller
         viser skadelig virkning på afkommet , skal formeringsevnen kontrolleres
         på passende måde .                                            -
C. Undersøgelse af de farmakologiske egenskaber
   1 . . ParnakocLynamik
         Ved farmakodynamik forslås undersøgelse af de af lægemidlet forårsagede
         andringer i organismens normale eller eksperimentelt ændrede funktioner .
         Disse undersøgelser foretages efter to forskellige principper .
         For det første skal der gives en fyldestgørende "beskrivelse af de virk­
         ninger , der ligger til grund for den anbefalede praktiske anvendelse .
         Der skal anføres resultater i kvantitativ form (kurver vedrørende
         dosis/virkning, tid/virkning osv .) og så vidt muligt i sammenligning
         med et præparat , hvis virkning er velkendt . Såfremt der angives en
         større terapeutisk virkningsbredde , skal forskellen bevises ved bereg­
         ning af terapeutisk indeks .
         For det andet skal eksperimentatoren give en generel farmakologisk karak­
         teristik af lægemidlet med særlig henblik på muligheden for bivirkninger .
         I almindelighed er det formålstjenligt at undersøge de vigtigste
         funktioner . Jo nærmere doser , der kan fremkalde bivirkninger , kommer
         de doser , der fremkalder de virkninger , der tilsigtes med lægemidlet ,
         jo grundigere skal en sådan under søgel servere .
 ---pagebreak---                                       - 24 -
   ScJTrent det ikke drejer sig om rutinemæssig udarbejdelse af forsøgs-
   data , mi den anvendte metode beokrives så detaljeret , at den kan re­
   produceres og forsøgsleder en må påvise dens heuristiske     værdi . Forsøgs-
   resultaterne skal beskrives udførligt , og for visse forsøgsty.per gennemføres en
   statistisk "beregning med angivelse af signifikans .
   Kvantitative ændringer i virkning efter gentagen dosering skal undersøges .
   Undtagelser fra dette skal vare velbegrundede .
   Lægemiddel sammensætninger (kombinationer ) kan vare et resultat af
   farmakologiske overvejelser eller kliniske erfaringer . I første til­
   fælde skal de farmakodynarai ske undersøgelser klarlægge de processer , som
   bevirker , at koinbinationspræparatet er mere velegnet til klinisk
   anvendelse . I det andet tilfalde , hvor anvendelsen af kombinationen
   skal retfssrdiggsres videnskabeligt ved kliniske forsøg, må det under­
   søges , om de forventede virkninger af kombinationen kan påvises hos
   dyret ; herved skal i det mindste omfanget af bivirkningerne undersøges .
   Er der i sammensætningen anvendt et nyt virksomt stof , skal dette
   forinden vare omhyggeligt undersøgt .
2. Farmakokinetik
   Ved farmakokinetik forstås lægemidlets skæbne i organismen , nemlig absorption ,
   fordeling, biolégiske ændringer (metabolisme ) samt udskillelse .
   Undersøgelsen af disse forhold kan udføres ved hjælp af fysiske , kemi ske
   eller biologiske metoder , samt ved iagttagelsen af lægemidlets
   farmakodynami ske egenskaber .
   Oplysninger vedrørende fordeling og udskillelse er nødvendige for
   kemoterapeutiske præparater ( f.eks . antibiotika ) samt for præparater ,
   hvis anvendelse er baseret på andre end farmrkodynami ske virkninger ,
   samt i alle tilfalde , hvor oplysningerne er nødvendige for anvendelse
   på dyr .
 ---pagebreak---                                              - 25 -
    I tilfalde af nye kombinationer af lægemidler , der c lierede er kendt og
    undersøgt i overensstemmelse med "bestemmelserne i dette direktiv , vil de
    farmakokineti ske undersøgelser ikke "blive krævet , hvis de toksikologi ske
    virkning-er og kemiske undersøgelser berettiger dette . Lægemidler , som har
    vist sig effektive og uskadelige gennem mindst tre års intensiv anvend­
    else til behandling af mennekser elfer dyr og efter kontrollerede for­
    søg, vil blive ligestillet raed lægemidler , der allerede er kendt og
    undersøgt i overensstemmelse med nærværende krav .
D.  Undersøgelse for lægemiddelrester
    Ved " restkoncentration" forstås i dette direktiv samtlige virksomme stoffer
                                                  -I
    eller deres metabolitter , som forekommer/kød og andre animalske produkter
    fra dyr , på hvilke det pågældende .'lægemiddel er anvendt .
    Formålet med denne undersøgelse er at fastslå , om der findes rester
    af lægemiddel og i bekræftende fald , under hvilke betingelser og i
   hvilket omfang disse rester af lægemidler vil forekomme i levnedsmidler
    fra behandlede dyr , samt de tilbageholdelsesperioder , der skal over­
   holdes for at fjerne enhver helbredsmæssig risiko for konsumenterne
    og/eller ulemper ved den industrielle forarbejdning af levnedsmidler .
   Vurderingen af den fare , som rester af lægemidler i animalske produkter
    indebærer , omfatter bestemmelse af eventriel tilstedeværelse af rester og
   ■undersøgelse af virkningen af disse rester hos dyrene behandlet med
    lægemidlet ved normal , forskriftsmæssig brug.
    1.  Bestemmelse' af re stkor.cer> t.y 1 oner
        Ved gennemførelsen af denne undersøgelse skal der især tages hensyn
        til resultaterne af de farmakolcinetiske - studier . På bestemte tids­
        punkter efter sidste behandling af dyret bestemmes indholdet af rester
        af lægemiddel ved hjælp af passende fysiske , kemiske og biologiske
        metoder . De anvendte metoder beskrives 'omhyggeligt med hensyn til
        teknisk gennemførelse , pålidelighed og følsomhed . De opnåede resultater
        skal så vidt muligt , i hvert fald stikprøvevis , bekræftes ved under-
        søgiese på syge dyr , for hvilke det pågældende lægemiddel anbefales .
 ---pagebreak---                                       - 26 -
2. Undersøgelse af virkningerne af rester af lægemiddel
   a) Resternes toksicitet på lang sigt ( flere måneder ) efter oral optagelse
       Undersøgelse af rasternes toksicitet på lang sigt ( flere måneder ) efter
       oral optagelse skal udføres forskelligt , alt efter som lægemidler
       udskilles uomdannet eller delvist omdannet (metaboliseret ) . I første
       tilfælde kan der arbejdes direkte med lægemidlet . I andet tilfælde
       er det også nødvendigt at udføre forsøg med de omdannelsesprodukter ,
       som hovedsaglig findes i fødevarer . Hvis disse omdannelsesprodukter
       ikke kan isoleres eller syntetiseres , må undersøgelsen gennemføres
       som en " relay to:cicity"-afprøvning, dor består i at der arbejdes med
       de varer , hvori der er konstateret højest indhold af rester af lægemiddel ,
       eller med produkter fra de behandlede dyr .
       Undersøgelsen gennemføres ved oral applikation til to pattedyrarter ,
       hvoraf den ene ikke må være en gnaver . Sådanne undersøgelser skal
       sædvanligvis vare 3 -6 måneder . Hvis der arbejdes direkte med lågemidlet
       eller med en metabolit skal dosis sættes i relation til de faktiske
       restkoncentrationer og fastlægges sådan , at højeste dosis så vidt mu­
       ligt fremkalder, skadelig virkning, mens de lavere doser ikke fremkalder
       forandringer og danner grundlag for bestemmelse af "no effect level"
       på de anvendte forsøgsdyr . Hvis undersøgelse af "relay toxicity"
       benyttes , begrænses de højere doser af mængden af faktisk forekommende
       restkoncentrationer .
                    ;             t
       Vurderingen af den toksiske virkning skal hvile på undersøgelse af
       adfærdsmåde , vækst , blodbillede , funktionsundersøgelser især med hen­
       syn til ekskretionsorg. ner , samt relevante obduktionsresultater og
       dertil hørende histologiske undersøgelser . Valget og omfanget af
       hver af disse undersøgelser afhænger af den benyttede dyreart og det
       forhåndenværende videnskabelige grundlag.                                1
   b ) Undersøgelse for andre virkninger af rester af lægemidler efter oral
       optagelse      ,
       Restkoncentrationernes virkning på formeringsevnen skal undersøges på
       gnavere .
 ---pagebreak---                                        - 27 -
Undersøgelser til paråsning af carcinogene virkninger er pcfcrævedes
      1.  for de stoffer , der kenisk ligner forbindelser , hvis
          kræftfremkaldende eller -fr am skyndende virkninger er
          påvi st 5
      2.  for de stoffer , som ved toksicitetsundersøgelser ved
          gentagne applikat ioner har opvist mistænkelige resultater .
Undersøgelser til påvisning af tera/togene virkninger er påkrævedes
      1.  for de Btoffe?) der har en snæver kemisk li^ied med præparater ,
          hvis teratogene effekt er påvfet ;
     2.   for de øtoffar , som ved undersøgelser for påvirkning af
          formeringsevnen har opvist symptomer .
Porsøgene for teratogen effekt skal udføres på mindst to dyre­
arters kaniner ( af en stamme , som er følsom med hensyn til stoffer , der .
vides at have festal toksisk virkning), og mus eller rotter ( stamme
angives ). For SG geniet odiklcen ( antal dyr , dosis , applikations-tidspunktet
og vurderingskriterier ) skal fastsattes under hensyn til de videnskabelige
forudsætninger pa tidspunktet for ansøgningens indgivelse og muligheden
for en sikker statistisk bearbejdelse af forsøgsresultaterne .
Desuden er det ønskeligt at undersøge for eventuelle mutagene virkninger
og allergene egenskaber .
Undersøgelser for udvikling af resistente sygdomsfremkaldende bakterie­
stammer , er nødvendig© i forbindelse med lågemidler , der benyttes på
dyr og mennesker for at forebygge eller behandle infektionssygdomme .
c ) Ulemper i forbindelse ned industriel forarbejdning r.f levnedsmidler ,
    I visse tilfalde vil dat vare nødvendigt at foretage forsøg for at
    bestemme , om rester af lagemidler frembyder ulemper for de toksoio-
    giske processer ved den industrielle forrrbejdning af levnedsmidler .
 ---pagebreak---                                            - 28 -
   Hvis det fastslas , at lægemidlet udskilles hurtigt og fuldstændigt ,
   eller hvis det kun anvendes lejlighedsvis , er undersøgelser af rest-
   koncentrationers virkning i henhold til a ) til c ) ikke nødvendige .
   I disse tilfalde skal tilbageholdelsestiden fastlægges sådan , at.
   målelige restkoncentrationer ikke forekommer i levnedsmidlerne .
E« Lægemidler til lokal anvendelse
   Såfremt et lægemiddel er bestemt til lokal anvendelse , skal absorp­
   tionen undersøges på den dyreart , til hvilken det er "bestemt . I
   tilfalde af , at denne absorption viser sig at vare ubetydelig, kan
   toksicitetsundersøgelserne ved gentagen anvendelse og toksicitet på
   fosteret såvel som tinder sø gel serne af formeringsfunktionen , som omtalt
   under punkterne B.2 , B.4 og B.5 » udelades .
   Hvis lægemidlet absorberes i en sådan grad , at der fremkommer bety­
   delige rester (koncentration ) eller betydelig farmakodynamisk effekt ,
   eller hvis en sådan absorption må påregnes efter dyrets utilsigtede
   orale indtagelse af lægemidlet , skal dette undersøges i henhold til
   afsnittene B - D.
   I alle tilfælde skal der gennemføres undersøgelser til belysning af
   lokal tolerance efter gentagne lokale applikationer , herunder histologisk
   kontrol . Hvis et lægemiddel ikke absorberes , men alligevel via det behandlede
   dyr kan kontaminere et levendsmiddel ( f.eks . pattestifter ), skal der i hvert
   enkelt tilfælde gennemføres en undersøgelse i henhold til afsnit B.
   Kapitel II s Oplysninger og dokumentation
                                                                                 v
   Som i alle videnskabelige arbejder skal dokumentationen vedrørende
   de farmakologiske og toksikologiske undersøgelser indeholde følgende
   oplysningers
   a ) en indledning, hvori spørgsmålet afgrænses, eventuelt med relevante
        litteraturhenvisninger , særlig i de tilfælde , hvor lægemidlet mvendes til
        menneskebrugs
 ---pagebreak---                                      - 29 -
b)  en detaljeret forsøgsplan med begrundelse for en eventuel udeladelse
    af visse af de ovenfor anførte forsøg og ned en "beskrivelse
    af de anvendte metoder , apparater og materie,ler samt af fortogs-
    dyrenes art , race , stc-inne , stamtavle , antal , opstaldnir.gsforhold
    og fodring, idet det bl.a . præciseres , oa de er fri for speci­
    fikke patogene bakterier ( SPP ) eller traditionelle patogene bakteriers
c ) alle opnåede vigtige resultater - gunstige eller ugunstige - og
    originale data , der skal beskrives detaljeret for at muliggøre en
    kritisk vurdering af resultaterne i sig selv , uafhængig af forfat­
    terens fortolkning heraf . Med forklaring og beskrivelse for øje
    kan forsøgsresultaterne ledsages af billedmateriale med lymograf-
    kurver , mikrofotografi er , osv .;
d)  statistisk vurdering af resultaterne , når en sådan indgår i pro-
    grrunmeringen af fcmø gene og variabilitetens
e ) en objektiv diskussion af de resultater , der giver oplysning om
    præparatets farmakologiske og toksikologiske egenskaber , om sikker-
    hedsmargenen hos såvel forsøgsdyr son dyr , der tænkes behandlet
    med legemidlet samt eventuelle bivirkninger , om anvendelsesområder
    samt terapeutiske doser og mulig uforligeligheds
f)  oplysninger om , hvorvidt de i lægemidlet indeholdte stoffer anvendes
    som lægemiddel til menne skebrug : hvis dette er tilfældet , skal
    alle oplysninger om virkninger ( inklusive bivirkninger ), der er
    observeret hos mennesker srmt årsagerne hertil, indgå i materialet
    eventuelt belyst med forsøgsresultater eller bibliografisk dokumen-
    tationj når stoffer , der indeholdes i lægemidlet , ikke benyttes
    som lægemiddel til menneskebrug , bør dette be grunde s .
g) en detaljeret beskrivelse og en grundig diskussion af forsøgsre-
    sultater vedrørende mulige restkoncentrationer i levnedsmidler samt
    beskrivelse af risici for mennesker . Alle betydningsfulde forhold
    især vedrørende menneskers spisevaner og den miljøbestemte forure­
    ning med fremmede stoffer bør tages i betragtning. På grundlag af
    disse betragtninger skal der stilles forslag om tilbageholdelses-
    tidens længde ved den anbefalede applikationsmåde .
 ---pagebreak---                                    - 30 -
    Disse tilbageholdelsestider skal - under hensyntagen til en passende
    sil±erhedsnargen -- fastlægges således , at restkoncentrationer 'ikke
    forekonmer i levnedsmidler eller , hvis dette ikke er uuligt , således
    at enhver skadelig påvirkning af mennesker kan udeluklee s ved , at der
    anlægges internatinnalt anerkendte vurderingskriterier ("no effect
    level", ADI værdier , sikkerhedsfaktor 1:100 eller (/> lsl00 afhængig af
    de foreliggende oplysninger ).
h ) klinikeren skal i videst muligt omfang forsynes med oplysninger om
    do forventede fordele ved det foreslåede praparat . Diskussionen skal
    suppleres med oplysninger om bivirkninger , sant forslag til behand­
    ling af evt . forgiftning opstået hos det behandlede dyr .
i ) resumé og nøjagtige litteraturhenvisninger .
 ---pagebreak---                                    Tredie del
KLIMSICS FORSØG
De oplysninger og det dokumentationsmateriale , der skal vedlægges en
ansøgning om tilladelse til afsætning i henhold til artikel 4» stk . 2 ,
pkt . 10 , i Rådets direktiv af ....... skal opfylde "bestemmelserne i .
kapitlerne I og II .
Kapitol li Forsjj^enes udfarelse
De kliniske forsøg har til formål a-t påvise eller efterprøve den tera­
peutiske virkning af lågemidlet , samt at give oplysninger om indikationer
og kontraindikationer hos hver dyreart , applikationsmåde , eventuelle "bi­
virkninger og dets uskadelighed , når lægemidlet anvendes i henhold til
forskriften .
- Forud for kliniske forsøg skal der i alle tilfælde gennemføres fyl­
  destgørende toksikologi ske og farmakologiske forsag efter forskrifterne
  i dette direktiv og så vidt muligt på en eller flere af de dyrearter ,
  som legemidlet senere tænkes anvendt på . Klinikeren skal søge oplysning om
  konklusionerne af disse tidligere gennemførte undersøgelser .
- De kliniske forsøg skal så vidt muligt udføres ved brug af kontrol-
  dyr . I den udstrækning, der er økonomisk forsvarligt , skal der desuden
  drages sammenligning mellem den opnåede ( terapeutiske ) virkning
  og virkningen af en placebe behandling, respekti ~e en udeladelse af
  behandling og/eller behandling fcod et-c^llorode anvendt lå^amid^.el } hvis
   terapeutiske effekt er kendt . Alle" opnåede re-sultater så.vel positive som
  negative skal meddeles .
- Endvidere skal der gives oplysninger om samtlige metoder , der er an­
  vendt for at stille - di? gnosen . Resultaterne må meddeles kvantitativt
  eller traditionelt f.eks . ved anvendelse af krydser .
 ---pagebreak---                                               »
Kapitel Ils De kliniske rapporters udformning
De kliniske oplysninger skal forelægges så detaljeret , et de muliggør . ,       *
en objektiv bedømmelse .
                                                                                 À
1 . Journaler (under so ge1 se s skemaer ) for de kliniske observationer
    Alle oplysninger skal meddeles af forsøgslederen . I tilfælde af in­
    dividuel behandling skrives der journal for observationerne på hvert
    enkelt individ , mens der ved flokbehandling skrives journal for
    flokken af dyr .
    De tilgængelige oplysninger skal rubriceres på følgende måde ;
    a ) den ansvarlige forsøgsleders navn, adresse , stilling og universi-
        tetsgrad eller lignende ?
    b ) sted og dato for behandling samt dyreejerens navn og adresse |
    c ) i alle tilfalde af individuel behandling - og i det omfang det
        er muligt ved flokbehandling - skal der foreligge en fuldstændig
        beskrivelse af forsøgs - og kontroldyr , dvs . angivelse af navn
        eller registreringsnummer , art , race eller stamme , alder , vægt og
        køn ( for hundyr gives oplysninger om drægtighed , laktation, æg-
         lagning osv.)$
    d ) angivelse af opdræt og fodring, samt , hvis det er aktuelt , detaljerede
         oplysninger om art og mængder af tilsætningsstoffer i foderets
    e ) så fuldstændige oplysninger som muligt om dyret med beskrivelse
        af eventuelle sygdommes opståen i forsøgsperioden ;
    f ) diagnose , samt grundlaget hvorpå diagnosen er stillet |
    g)   symptomer og sygdommens sværhedsgrad om muligt ved brug af tradi­
         tionelle kriterier ( f.eks . krydser )|
    h) dosis af anvendt lægemiddel , applikationsmåde , applikationernes
        hyppighed samt eventuelle særlige applilcationsbetingelser ( f.eks .
        injektionernes varighed ) f
    i ) behandlingens og dens efterfølgende observationsperiodes varighed ?
 ---pagebreak---                                   - 33 -
 j)  oplysninger om tidligere eller samtidig anvendelse af andre Inge-
     midler inden for forsøgsperioden bør meddeles og eventuel antagonisme skal
     anføre s £
k ) alle de kliniske resultater ( inklusive ugunstige eller negative
     resultater ), der er nødvendige for bedømmelsen af ansøgningen ,
     må anføres med nøjagtig angivelse af kliniske iagttagelser og
     resultatérne af objektive undersøgelser af effektiviteten f . eks .
     laboratorieundersøgelser , funktionsundersøgelser , samt angivelse
     af de anvendte metoder og nøjagtigheden af disse 5 såvel som be­
     tydningen af forskellige iagttagne afvigelser ( ændret metode ,
     individuelle ændringer , lægemidlets indflydelse ), en belysning af
     den farmakodynamiske virkning på dyret er ikke i sig selv et
     tilstrækkeligt grundlag for at drage slutninger angående en even­
     tuel helbredende virkning?
l ) alle konstaterede skadelige såvel som uskadelige bivirkninger og
                                                                    0
     de 1 denne sammenhæng trufne forholdsregler skal anføres . Årsagen
     til disse bivirkninger skal undersøges på, samme omhyggelige måde     '
     som ved undersøgelsen af den terapeutiske effekt ?
ra ) indflydelse på ydelsen ( f.elcs . ægproduktion , mælkeydelse , frugt­
     barhed )?
n) konklusioner for hvert enkelt behandlet dyr eller for hver gruppe-
     af behandlede dyr .
Hvis on eller flere af de under a - n anførte oplysninger mangler , skal
dette begrundes .
Når ansøgeren for visse terapeutiske angivelsers vedkommende kan på­
vise , at han ikke er i stand til at levere fuldstændige oplysninger
vedrørende den, terapeutiske effekt , fordis
a) de ønskede angivelser for de pågældende lægemidler forekommer så
     sjældent , at ansøgeren ikke med rimelighed kan forpligtes til at
     levere de fuldstændige oplysninger ,
b ) videnskabens øjeblikkelige stade ikke gør det muligt at levere de
     fuldstændige oplysninger ,
 ---pagebreak---                                  - 34 -
kan tilladelsen til markedsføring gives med følgende forbeholds
a) clet pågældende lægeniddel må kun udleveres på recept og kun ind­
     gives under streng veterinær kontrol ?
"b ) beskrivelsen samt alle oplysninger skal henlede dyr­
     lægens opmærksomhed på , at der i visse henseender , som
     nærmere angives , endnu ikke foreligger til strække lige oplysninger
     om det pågældende lægemiddel .
Den ansvarlige for markedsføringen af det veterinære lægemiddel
træffer alle nødvendige forholdsregler til sikring af , at de originale
dokumenter , der har været grundlaget for de afgivne oplysninger , op­
bevares i mindst fem år efter datoen for overgivelsen af papirerne
til de ansvarlige myndigheder .
Resumé og konklusioner
De kliniske iagttagelser , der er nævnt under punkt 1 , skal opregnes
idet , der gives en samlet oversigt over forsøgene og forsøgsresultaterne .
De skal bl . a , indeholde følgende detaljer ;
a) antai dyr eller grupper af behandlede dyr med angivelse af art ,
     race eller stamme , alder og køn ;
b ) antal dyr , som udgik af forsøget inden dets afslutning. Grunden
     hertil anføres ;
c ) for kontroldyrene angives hvorvidt
     - de ikke blev behandlet
     - de blev behandlet med et placebo-præparat
     - de blev behandlet med et lægemiddel med kendt effekt ;
d ) hyppigheden af konstaterede bivirkningers
 ---pagebreak---                                  - 35 -
e ) nærmere oplosninger om forsøgsdyr , son på grund af der 3 s aldor ,
    opdræt og fodring eller deres anvendelse har vist en sarlig føl­
    somhed , eller hvis sarlige fysiologiske olier patalogiske til­
    stande må tage i "betragtning ?
f ) en statistisk vurdering af resultaterne , hvor dette er en forud­
    sætning for forsogets planlægning og variationerne .
Endelig skal afprøvningen af lågemidlet gøre det nvuligt på grundlag
                                                        ,norr,ir1
af forsøgene at drage konklusioner om uskadelighed vect forskriftsmæs­
sig anvendelse , de terapeutiske virkninger med alle relevante detal­
jer vedrørende indikationer , kontraindikationer , dosering, behand­
lingens gennemsnitlige varighed og eventuelt konstaterede interaktioner
med andre lægemidler , eller fodertilsætningsstoffer , om eventuelle
særlige forholdsregler , der "bør tages ved lægemidlets indgivelse ,
samt om kliniske symptomer ved overdosering .
 ---pagebreak---                                 FIGIH r.IîOÎCI3R3
1 . Lo Comité des médicaments vétérinaires ( ch. IV ) est composé de représen­
    tants des Etats membres et de la Commission *
    Il doit émettre un avis dans 3 cas :
         – lorsque le responsable de la mise sur le marché qui a obtenu une
    1ère autorisation nationale le demande pour accéder à 5 autres marchés
    au moins ,
         – lorsque des décisions nationales divergentes sont prises pour un
    même produit ,
         – lorsqu' un Etat membre souhaite prendre l' avis du Comité avant de
    se prononcer sur une demande , une suspension' ou un retrait d' autorisation,
2 » Le nombre de réunions de ce Comité est purement conjectural puisqu' il
    dépend à la fois de la volonté des fabricants et des Etats membres } il
    est proposé de le fixer à 12 par an . Chaque jîtat membre doit pouvoir
    envoyer un maximum de 4 experts ( un administratif , un analyste , un toxi–
    Cologne , un clinicien ). Les experts gouvernement aux bénéficieront unique­
    ment du remboursement des frais de voyage .
3 . Compte tenu du nombre des experts (4 par Etat membre ), les frais à prévoir
    pour la Commission s' élèveront par réunion à la somme de 230*400 P.3 , sciij
    annuellement à la somme de 230*400 i 12 » 2.764.800 PB.