CELEX: 51984PC0437(04)
Language: de
Date: 1984-09-25
Title: VORSCHLAG FUER EINE EMPFEHLUNG DES RATES ZU DEN VERSUCHEN MIT ARZNEISPEZIALITAETEN IM HINBLICK AUF DEREN INVERKEHRBRINGEN

Nr. C 293/8                       Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                               5. 11. 84
         mung mit den vom Gemeinschaftsrecht auf                     gen aufweisen. Mit den bei der Prüfung ver-
         dem Gebiet der Versuche mit gefährlichen                    wendeten Tieren sollte ein Höchstmaß an
         Stoffen anerkannten oder, in Abwesenheit                    Informationen erzielt werden. Die Prüfun-
         davon, nach den von der Organisation für                    gen der akuten Toxizität bei einmaliger Ver-
         wirtschaftliche Zusammenarbeit und Ent-                     abreichung sollten so durchgeführt werden,
         wicklung empfohlenen Grundsätzen guter                      daß Anzeichen akuter Toxizität auftreten
         Laborpraxis durchgeführt werden."                           und die Todesart — soweit möglich — fest-
                                                                     gestellt werden kann. Bei geeigneten Arten
     b) In Kapitel I Punkt B erhält Absatz 1 vierter                 sollte eine quantitative Beurteilung der
         Unterabsatz folgende Fassung:                               approximativen letalen Dosis vorgenom-
                                                                     men werden, und es sollten Informationen
         „Die bei der Prüfung beobachteten Sym-                      über die Dosis-Wirkung-Beziehung erzielt
         ptome sind einschließlich der lokalen Wir-                  werden, doch ist ein hohes Genauigkeitsni-
         kungen zu beschreiben. Der Sachverstän-                     veau hier nicht erforderlich."
         dige bestimmt die Dauer der Beobachtungs-
         zeit am Tier, die geeignet ist, um Gewebe-
         oder Organschäden bzw. Besserungen fest-
         stellen zu können — diese Zeit beträgt in                                 Artikel 2
         der Regel 14, jedoch nicht weniger als sie-
         ben Tage —, ohne daß die Tiere übermäßig           Die Mitgliedstaaten treffen die erforderlichen Maß-
         leiden müssen. Bei allen Tieren, die wäh-          nahmen, um dieser Richtlinie bis spätestens
         rend des Beobachtungszeitraums verenden,           1. Januar 1986 nachzukommen. Sie unterrichten
         wie auch bei den Tieren, die bis zum Ende          hiervon unverzüglich die Kommission.
         der Beobachtungszeit überleben, sollte eine
         Autopsie vorgenommen werden. Histopa-
         thologische Untersuchungen sollten für alle                               Artikel 3
         Organe in Betracht gezogen werden, die bei
         der Autopsie makroskopische Veränderun-            Diese Richtlinie ist an alle Mitgliedstaaten gerichtet.
              Vorschlag für eine Empfehlung des Rates zu den Versuchen mit Arzneispezialitäten im
                                       Hinblick auf deren Inverkehrbringen
                                               KOM(84) 437 endg.
                           (Von der Kommission dem Rat vorgelegt am 3. Oktober 1984)
                                                 (84/C 293/04)
DER RAT DER EUROPAISCHEN                                    Rat eine erste Reihe von erläuternden Hinweisen
GEMEINSCHAFTEN —                                           angenommen, durch die eine unterschiedliche
                                                            Bewertung bei der Anwendung der in der Richtlinie
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europä-           75/318/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur
ischen Wirtschaftsgemeinschaft,                             Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschrif-
                                                           ten der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxi-
                                                            kologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder
auf Vorschlag der Kommission,                               klinischen Vorschriften und Nachweise über Versu-
                                                            che mit Arzneispezialitäten (2), geändert durch die
nach Stellungnahme des Europäischen Parlaments,             Richtlinie 83/570/EWG (3), genannten Vorschriften
                                                            und Nachweise über Versuche mit Arzneispezialitä-
nach Stellungnahme des Wirtschafts- und Sozialaus-         ten vermieden werden soll.
schusses,
                                                            Die Annahme neuer erläuternder Hinweise als
in Erwägung nachstehender Gründe:                           Ergänzung der im Anhang der Empfehlung 83/
                                                            571 /EWG enthaltenen Hinweise trägt zur Förde-
In seiner Empfehlung 83/571/EWG vom 26. Okto-               rung des freien Warenverkehrs mit Arzneispezialitä-
ber 1983 zu den Versuchen mit Arzneispezialitäten           ten bei, da sie es den Mitgliedstaaten erleichtern,
im Hinblick auf deren Inverkehrbringen (') hat der
                                                            O    ABl. Nr. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 1.
 (') ABl. Nr. L 332 vom 28. 11. 1983, S. 11.                P) ABl. Nr. L 332 vom 28. 11. 1983, S. 1.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                             Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                Nr. C 293/9
bereits von anderen Mitgliedstaaten erteilte Geneh-               1 • dafür zu sorgen, daß diejenigen, die einen
migungen für das Inverkehrbringen zu berücksichti-                     Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbrin-
gen,                                                                   gen von Arzneispezialitäten stellen, sich bei der
                                                                       Durchführung ihrer Versuche und bei der Vor-
                                                                      la e d e r
Der Pharmazeutische Ausschuß und der Ausschuß                            8       Erzeugnisse an die Grundsätze und die
für Arzneispezialitäten sind zu den Maßnahmen,                         Methodik der beigefügten erläuternden Hin-
die Gegenstand dieser Empfehlung sind, gehört                          weise halten;
worden —
                                                                  2.   die Anträge auf eine Genehmigung für das
                                                                       Inverkehrbringen entsprechend diesen erläu-
EMPFIEHLT DEN MITGLIEDSTAATEN:                                         ternden Hinweisen zu prüfen und zu beurteilen.
                                                         ANHANG I
                                    TOXIZITÄT BEI EINMALIGER VERABREICHUNG
             Hinweise zur Erläuterung des Anhangs der Richtlinie 75/318/EWG, zweiter Teil, Kapitel I B 1
             im Hinblick auf eine Genehmigung für das Inverkehrbringen eines neuen Arzneimittels.
             1.  EINLEITUNG
                 Diese Hinweise betreffen die qualitative und quantitative Prüfung toxischer Wirkungen und
                 den Zeitpunkt ihres Auftretens bei einmaliger Verabreichung des Wirkstoffs oder der Wirk-
                 stoffkombination.
                 Diese Prüfungen können Hinweise auf die wahrscheinlichen Auswirkungen akuter Überdo-
                 sierung beim Menschen geben und im Hinblick auf die Gestaltung der Toxizitätsprüfungen,
                 die wiederholte Verabreichung bei den einschlägigen Tierarten erfordern, zweckmäßig sein.
                 Die Toxizitätsprüfungen bei einmaliger Verabreichung sollten so durchgeführt werden, daß
                 Anzeichen akuter Toxizität auftreten und die Todesart festgestellt wird. Bei geeigneten Arten
                 sollte eine quantitative Beurteilung der approximativen letalen Dosis vorgenommen werden,
                 und es sollten Informationen über die Dosis-Wirkung-Beziehung gewonnen werden, doch ist
                 ein hohes Genauigkeitsniveau hier nicht erforderlich.
                 Die Toxikologen sollten die Prüfungen nach bestem Wissen so gestalten, daß bei Verwen-
                 dung der kleinsten Anzahl Tiere ein Höchstmaß an zweckdienlichen Informationen erzielt
                 wird.
             2.   ERZEUGNISANGABEN
                 a)    Wirkstoff
                       Der Wirkstoff sollte, was die Unreinheiten anbelangt, dem in Verkehr zu bringenden
                       Erzeugnis möglichst entsprechen. Weist die endgültige Darreichungsform in quantitati-
                       ver oder qualitativer Hinsicht im Vergleich zur Testcharge stark abweichende Unreinhei-
                       ten auf, so sollten weitere Maßnahmen zur Feststellung ihrer möglichen Toxizität
                       getroffen werden. Besondere Beachtung sollte den physikalischen Eigenschaften der
                       Arzneimittelsubstanzen im Hinblick auf die Art ihrer Verabreichung gelten, so z. B. der
                       Partikelgröße einer oral verabreichten Verbindung.
                 b)    Enderzeugnis
                       Werden große Versuchstiere zur Prüfung der akuten Toxizität verwendet, so kann eine
                       Untersuchung mit der in Verkehr zu bringenden pharmazeutischen Formulierung durch-
                       geführt werden. Dies sollte insbesondere dann erfolgen, wenn es wahrscheinlich ist, daß
                       die pharmazeutische Formulierung größere Veränderungen bei der Bioverfügbarkeit des
                       wirksamen Bestandteils bzw. der wirksamen Bestandteile hervorruft.
                 c)     Hilfsstoffe
                       Wird ein neuer Hilfsstoff erstmalig verwendet, so sollte dieser wie ein neuer Wirkstoff
                       betrachtet werden.
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   d)   Erzeugnisse mit Wirkstoffkombinationen
        Im Falle einer Wirkstoffkombination ist jeder Wirkstoff einzeln und die Wirkstoffkom-
       bination in dem Verhältnis zu prüfen, das dem des vorgesehenen Enderzeugnisses ent-
       spricht, um festzustellen, ob eine Steigerung der Toxizität vorliegt oder nicht bzw. ob
       neue toxische Wirkungen auftreten. Abweichungen von diesem Protokoll sollten von
       den pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen — durch Unterlagen belegten —
       Unterschieden zwischen den untersuchten Tierarten und dem Menschen abhängig sein.
   e)  Zerfallprodukte
       Wenn aufgrund von Lagerbedingungen Zerfallprodukte auftreten, sollte die Möglich-
       keit ihrer Toxizität in Betracht gezogen werden; dies könnte anfangs am besten durch
       eine Prüfung der akuten Toxizität ermittelt werden.
3. TIERE
   a)  Toxizitätsprüfungen bei einmaliger Verabreichung sind bei mindestens zwei Säugetier-
       arten bekannter Zuchtstämme durchzuführen, wobei die Anzahl je Geschlecht gleich
       sein muß. Nagetiere wie Mäuse, Ratten und Hamster eignen sich für die qualitative
       Untersuchung toxischer Anzeichen und die quantitative Bestimmung der approximati-
       ven letalen Dosis. Wenn bei den Tieren der ersten Nagetierart beiderlei Geschlechts
       keine unterschiedlichen Reaktionen auftreten, brauchen bei den weiteren Prüfungen der
       akuten Toxizität nur Tiere von einem Geschlecht verwendet zu werden, toxische Anzei-
       chen sollten auch im Falle anderer Säugetiere im einzelnen in bezug auf jedes verwen-
       dete Tier beobachtet und aufgezeichnet werden.
    b)  Welche Tierart oder welcher -stamm auch gewählt wird, so ist es in jedem Fall wichtig,
        daß folgende Angaben gemacht werden: Alter, Geschlecht, Gewicht, Herkunft und die
        Zeit der Anwesenheit im Labor vor dem Versuch, ob die Versuchstiere als spezifisch
        pathogenfrei klassifiziert sind, ob sie geimpft oder irgendwelchen anderen Verfahren
        unterzogen worden sind. Einzelheiten über die Unterbringung und die Umgebungsver-
        hältnisse sollten vermerkt werden. Der Zugang zum Futter und die Art des Futters sowie
        das Wasserangebot sind anzugeben. Alle oben aufgeführten Faktoren wirken sich
        bekanntermaßen auf die akute Toxizität von Wirkstoffen aus.
4.  VERABREICHUNG
   a) Verabreichungsweg
       Bei Nagern sollten in der Regel zwei Verabreichungswege gewählt werden, und zwar
       möglichst die für den Menschen vorgesehenen Wege, und mindestens ein Weg, der die
       volle Aufnahme des unveränderten Arzneimittels sicherstellt. Ist für den Menschen
       intravenöse Verabreichung vorgesehen, so ist allein diese Verabreichungsart im Tierver-
       such anzuwenden.
   b) Verabreichungsbedingungen
       Es sollten Einzelheiten über die Verabreichung des Erzeugnisses angegeben werden, die
       auch Angaben enthalten über Träger oder Adjuvans, Zubereitungsart der Suspension
       bei unlöslichen Mitteln, Konzentration der verwendeten Lösung und verabreichte
       Menge. Weg und Art der Verabreichung sind deutlich anzugeben. Die zu verabrei-
       chende Formulierung sollte möglichst mild sein und dem physiologischen pH-Wert und
       der Osmolalität weitgehend entsprechen.
       Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich, wenn die Formulierung alkalin, sauer oder
       potentiell korrosiv ist. Überschreitung der zulässigen Menge ist zu vermeiden. Bei intra-
       venöser Verabreichung sind Infusionsrate (ml/min.) und pH-Wert sowie die Tempera-
       tur der verabreichten Lösung anzugeben.
       Sollten bei parenteraler Verabreichung mehr als eine Injektionsstelle notwendig sein, so
       ist dies anzugeben.
   c) Dosierungen
       Bei allen verwendeten Arten sollte die Anzahl der Dosen so sein, daß das Spektrum der
       Toxizität auftritt. Bei Nagern sollte eine quantitative Beurteilung der approximativen
       Letalität vorgenommen und die Dosis-Wirkung-Beziehung ermittelt werden.
 ---pagebreak--- 5.11.84                       Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                Nr. C 293/11
        5.  BEOBACHTUNGEN
           Die Tiere sind in regelmäßigen Abständen zu beobachten, und sämtliche Toxizitätsanzei-
           chen sowie der Zeitpunkt ihres ersten Auftretens, ihr Schweregrad, ihre Dauer sowie ihr wei-
           terer Verlauf sind aufzuzeichnen. Zeitpunkt und Art des Todes sind in jedem Fall festzuhal-
           ten, und alle Toxizitätsanzeichen sind für jedes einzelne Tier getrennt aufzuführen.
           Die Beobachtungen sind normalerweise über 14 Tage hinweg durchzuführen, doch sollten
           sie so lange fortgesetzt werden, wie Toxizitätsanzeichen — beispielsweise zunehmender
           Gewichtsverlust oder Wachstumsstörungen — erkennbar sind.
        6. AUTOPSIE
           Bei sämtlichen Versuchstieren, die bis zum Versuchsende überleben, und allen, die während
           des Beobachtungszeitraums verenden, sollte eine Autopsie durchgeführt werden. Alle
           Organe, die (abgesehen von den agonalen Veränderungen) makroskopische Veränderungen
           aufweisen, sollten histopathologischen Untersuchungen unterzogen werden, es sei denn, daß
           diese Veränderungen auf der Grundlage früherer Erfahrungen mit dem benutzten Tierstamm
           gut dokumentiert sind und eine angemessene Erklärung für sie gegeben werden kann.
        7. VORLAGE DER DATEN
           Die Ergebnisse, aufgrund derer alle Berechnungen angestellt wurden, sollten im einzelnen
           angegeben werden; die angewandten Berechnurigsmethoden sind anzugeben.
           Die toxischen Auswirkungen, einschließlich der Bewertung der Morbidität, sollten für alle
           Arten und für alle Verabreichungswege bei allen Dosierungen beschrieben werden.
           Der Untersucher sollte alle zweckdienlichen Schlußfolgerungen aus den bei diesen Untersu-
           chungen erzielten Angaben ziehen.
           Alle signifikanten Abweichungen von diesen Hinweisen sind zu begründen.
                                                 ANHANG II
        PRÜFUNG VON ARZNEIMITTELN AUF IHRE MUTATIONSAUSLÖSENDE WIRKUNG
        1. EINLEITUNG
           Der Begriff Mutagenese dient zur Bezeichnung der durch chemische oder physikalische
           spontan hervorgerufene Veränderungen im genetischen Material von Menschen oder Zellen,
           wobei bei den nachfolgenden Generationen von Individuen permanente und erbliche Verän-
           derungen auftreten und sie sich von ihren Vorfahren unterscheiden. Die bisherigen wissen-
           schaftlichen Erkenntnisse unterstützen weitgehend die Annahme, daß zahlreiche Chemika-
           lien mutationsauslösende Eigenschaften besitzen, die eine potentielle Gefahr für künftige
           Generationen darstellen und in der jetzigen Generation krebsauslösend wirken können.
           Daher besteht die Notwendigkeit, die Chemikalien mit diesen Eigenschaften zu identifizie-
           ren und ihre Verbreitung in der Umwelt des Menschen zu begrenzen. Für die Beurteilung der
           kanzerogenen Wirkung (Richtlinie 75/318/EWG, geändert durch die Richtlinie 83/570/
           EWG) ist der Nachweis der Mutagenität zu berücksichtigen. Hauptziel der hier vorliegenden
           Hinweise ist allerdings die Bestimmung möglicher Mutagenitätsrisiken.
           Schäden an der genetischen Ausstattung können an den einzelnen Genen (Punktmutatio-
           nen) auftreten, doch kann die Interferenz auch auf breiterer Ebene stattfinden, so daß Verän-
           derungen in der Chromosomenstruktur (Chromosomenmutationen) oder in der Chromoso-
           menzahl (Genmutationen) auftreten. Ist die strukturelle Veränderung geringfügig und führt,
           sie zur Deletion eines oder nur weniger Gene, so sind die Auswirkungen möglicherweise
           schwer von einer Punktmutation zu unterscheiden. Es wurden zahlreiche Methoden entwik-
           kelt, um einen chemischen Stoff auf seine Fähigkeit hin zu prüfen, diese verschiedenen
           Mutationsarten in Organismen mit einfachster Anordnung des Desoxyribonukleinsäuremo-
           leküls (DNS) in Bakterien (Prokaryoten) bis hin zu jenen Organismen hervorzurufen, bei
           denen die DNS in höchst komplexer Verbindung mit Proteinen und Enzymsystemen (Chro-
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   matin) angeordnet ist, um das in Eukaryoten — von einfachen Organismen wie Pilzen bis zu
   Insekten und schließlich Säugetieren — anzupassende Chromosomensystem zu bilden.
2. ZIELE DER VERFAHREN FÜR DIE PRÜFUNG AUF MUTAGENE WIRKUNG
   Nach der Richtlinie 75/318/EWG, geändert durch die Richtlinie 83/570/EWG, wird für
   jeden neuen Stoff zur Verwendung in Arzneimitteln eine vorherige Untersuchung auf muta-
   gene Wirkung verlangt. Dieser Vermerk will Anleitungen zur Durchführung dieser Untersu-
   chungen geben. Bei der Aufstellung der Verfahren zur Untersuchung der mutagenen Wir-
   kung haben folgende Punkte vorrangige Bedeutung:
   a)    Das Verfahren muß es ermöglichen, chemische Stoffe mit mutagener Wirkung mit höch-
         ster Genauigkeit zu vertretbaren Kosten zu identifizieren. Daher muß aus einem breiten
         Spektrum verfügbarer Verfahren eine überlegte Wahl getroffen werden.
   b)    Das Verfahren sollte es ermöglichen, die Hauptkategorien der jeweiligen Genschäden
         nachzuweisen, insbesondere Genmutation, Chromosommutation und möglichst
         Genommutation.
   c)    Die DNS ist zwar sowohl in Prokaryoten als auch in Eukaryoten gleichermaßen vorhan-
         den, die Anordnung des genetischen Materials ist allerdings in diesen beiden Klassen
         von Organismen sehr unterschiedlich. Bei der Festlegung des Verfahrens sollte dies
         berücksichtigt werden.
    d)    Die einzelnen Organismen und die einzelnen Untersuchungsverfahren reagieren mit
         ihrem Stoffwechsel sehr unterschiedlich auf xenobiotische Verbindungen. Bei in-vitro-
         Verfahren wird der Stoffwechsel der Säugetiere durch die Hinzugabe eines oder mehre-
         rer Stoffwechselaktivierungssysteme simuliert. Diese sind allerdings nicht immer in der
          Lage, die in-vivo-Situation an kritischen Stellen nachzuvollziehen. Daher muß ein
         in-vivo-Verfahren aufgenommen werden. Bei allen Untersuchungen müssen die Merk-
         male des Stoffwechsels der einzelnen Stoffe berücksichtigt werden.
3. VORGESCHLAGENE UNTERSUCHUNGSVERFAHREN                              FÜR DIE MUTAGENE
   WIRKUNG VON ARZNEISPEZIALITÄTEN
   Es ist unbestritten, daß die oben genannten Anforderungen und Kriterien nicht von einem
   einzigen Testverfahren, sondern nur durch eine überlegte Kombination von Verfahren erfaßt
   werden können. Allerdings sollte die Kombination der Verfahren in jedem Fall von den spe-
   zifischen Merkmalen der Prüfsubstanzen abhängig gemacht werden.
   Ausgehend von den bisherigen Erkenntnissen wird ein auf vier Testkategorien basierendes
   System vorgeschlagen, mit dem die in Ziffer 2, Buchstaben a) bis d) genannten Bedingungen
   erfüllt werden sollen. Das bedeutet aber nicht, daß andere Tests ungeeignet wären oder daß
   der Nachweis aus anderen Tests nicht als Teilalternative zu diesem Paket akzeptabel wäre.
   Abweichungen von diesen Verfahren könnten beispielsweise bei besonderen Eigenschaften
   der Prüfverbindung oder besonderen Merkmalen ihres Stoffwechsels angezeigt sein. So ist es
   zum Beispiel nicht sehr sinnvoll, ein starkes antibakterielles Agenz in einem Bakterientest zu
   prüfen. Andererseits kann dort, wo Toxizitätsstudien Wirkungen auf das Reproduktionssy-
   stem ergeben haben, die Verwendung von Keimzellen wie unter Ziffer 3, Buchstabe d) rat-
   sam erscheinen. Es ist in jedem Fall Sache der einzelnen Antragsteller, die Auswahl der
   einzelnen verwendeten Untersuchungsverfahren zu begründen und die Gesamtstrategie des
   Systems der Prüfverfahren zu erläutern. Im Normalfall wird ein Prüfverfahren aus jeder der
   vier folgenden Kategorien ausgewählt.
   a)    Tests für Genmutationen in Bakterien
         Dies ist das verbreitetste Testsystem zur Feststellung der mutagenen Eigenschaften che-
         mischer Stoffe. Die Tests werden mit mehreren bekannten Bakterienstämmen durchge-
         führt, die zur Feststellung verschiedener Arten genetischer Veränderungen dienen, wie
         u. a. Addition oder Deletion eines Basenpaaren („frame shift") oder durch Basenaus-
         tausch bedingte Mutationen. Sie werden mit oder ohne geeignete Stoffwechselaktivie-
         rung durchgeführt.
   b)     Test für Schäden an den Chromosomen der in vitro gezüchteten Säugerzellen.
         Für dieses Verfahren können menschliche Lymphozyten ebenso wie verschiedene Säu-
         gerzellinien herangezogen werden. Die Schäden werden durch Mikroskopanalyse von
         Chromosomen im Stadium der mitotischen Metaphase festgestellt. Die Tests werden
         mit und ohne Stoffwechselaktivierung durchgeführt.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                         Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                             Nr. C 293/13
            c)    Tests für Genmutation im eukaryotischen System
                 Diese Testmethode ist dadurch von Bedeutung, daß ein positives Ergebnis bei Bakterien
                 zusätzlich in einem System untersucht werden kann, das die komplexe eukaryotische
                 Chromosomenstruktur aufweist. Diese strukturelle Komplexität ermöglicht auch den
                 Nachweis von Mutationen, die bei dem einfachen Bakteriengenom nicht auftreten kön-
                 nen. Die Tests benutzen zum Teil Säugerzellen zum Nachweis der Induzierung von
                 Mutationen an bestimmten Orten, die beispielsweise für die Aktivität der Hypoxan-
                 thin-guanin-phosphoribosyl-Transferase oder der Thymidinkinase-Enzymsysteme ver-
                 antwortlich sind. Es können auch andere Eukaryoten wie Pilze und Insekten in Betracht
                 gezogen werden.
            d)    In-vivo-Test für Genschäden
                 Unter den vier Testkategorien verfolgt der in-vivo-Test das Hauptziel, nachzuweisen, ob
                 bei den in-vitro-Tests aufgrund der Verwendung ungeeigneter Stoffwechselaktivierungs-
                 systeme eine mutagene Verbindung vernachlässigt wurde. Am besten erprobt sind die
                 Tests, die von Endpunkten der Chromosomenschäden ausgehen, wie beispielsweise der
                  Knochmark-metaphasen, sowie die Mikronukleustests und die Dominant-Letal-Tests.
                 Als in-vivo-Test für somatische Genmutationen wird immer mehr der Test an der Maus
                 („mouse spot test") verwendet.
            Alle verwendeten Tests sollten überprüft und entsprechend den in der neuesten internationa-
            len Fachliteratur ausgeführten Verfahren durchgeführt werden.
            Eine wesentliche Lücke in dem empfohlenen Testpaket besteht darin, daß es keinen im vor-
            aus aufgestellten Test zum Nachweis der Genommutation (Non-Disjunktion, Aneuploidie)
            enthält. Zur Zeit werden spezifische Methoden entwickelt, sfe sind aber noch nicht ausrei-
            chend erprobt, um diese Tests aufzunehmen.
            Diese Hinweise basieren auf den bisherigen Erkenntnissen. Es ist zu erwarten, daß in
            Zukunft neue und geänderte Testverfahren entwickelt und praktisch angewendet werden
            können. Um diesen künftigen Entwicklungen Rechnungzu tragen, müssen diese Leitlinien in
            regelmäßigen Abständen aktualisiert werden.
         4. INTERPRETATION DER ERGEBNISSE
            Ziel der Testverfahren für mutagene Wirkungen ist es, mit annehmbarer Sicherheit festzustel-
            len, ob ein Arzneimittel Mutationen auslösen kann. Hieraus ergibt sich die zweite, völlig
            andere Frage nach der Art des Risikos und seiner Relevanz für den Menschen. Wenn alle
            Ergebnisse überzeugend darlegen, daß die therapeutische Substanz in keinem der Tests
            mutationsauslösende Wirkungen gezeigt hat,, sollte dies zu dem logischen Schluß führen,
            daß die Möglichkeit einer Gefährdung aufgrund mutationsauslösender Wirkungen als
            akzeptabel niedrig anzunehmen ist (was aber ein unzureichender Nachweis für das Fehlen
            krebserregender Wirkungen ist). Weisen dagegen alle Ergebnisse der in-vitro- und in-vivo-
            Tests darauf hin, daß die Substanz mutagene Eigenschaften hat, so spricht dies zwingend für
            ein erhebliches Gefährdungsniveau beim Menschen. Die Ergebnisse sind in vielen Fällen
            nicht einheitlich. Das ist dadurch zu erklären, daß die Tests für verschiedene Endpunkte
            und/oder unterschiedliche Merkmale für die Stoffwechselaktivierung entworfen wurden. In
            diesen Fällen sind die positiven und negativen Ergebnisse nicht nach ihrer Anzahl, sondern
            nach ihrer Art zu beurteilen. So kommt in dem beschriebenen Paket einem positiven Ergeb-
            nis in einem in-vivo-Test mehr Bedeutung zu als einem positiven Bakterientest. Dieser
             Unterschied gilt allerdings nicht für negative Ergebnisse, da davon ausgegangen wird, daß
            ein negatives Ergebnis in einem in-vivo-Test nicht zwingend eine Reihe positiver Ergebnisse,
            die bei in-vitro-Tests erzielt wurden, ungültig macht. Ein besseres Verständnis des genotoxi-
            schen Potentials eines Stoffes kann durch zusätzliche Untersuchungen erzielt werden. Der
             Hersteller hat zu entscheiden, ob Zusatztests durchzuführen sind, und er begründet ihre Aus-
            wahl. Diese Auswahl sollte sowohl von den bereits erzielten Ergebnissen als auch von den
             Eigenschaften des Stoffes und seinem Verwendungszweck ausgehen. Absprachen mit den
            zuständigen Behörden sind empfehlenswert.
         5.  NUTZEN-RISIKO-BEURTEILUNG
             Werden bei einem Stoff mutagene Eigenschaften nachgewiesen, so bedeutet dies, daß dieser
             Stoff ein genetisches Risiko für den Menschen darstellt (und gleichzeitig ein mögliches
             Risiko für die Krebserzeugung).
             Tests an Säugern, wie der erbliche Translokationstest („heritable translocation test") oder
             der „specific locus test" können gegebenenfalls für die Feststellung genetischer Risiken für
 ---pagebreak--- Nr. C 293/14                      Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                 5. 11. 84
               den Menschen herangezogen werden. Diese Tests sind allerdings kostspielig und erfordern
               eine große Anzahl von Versuchstieren; ihre Anwendung ist nur in wohlbegründeten Fällen
               gerechtfertigt.
               Die Gesamt-Risiko/Nutzen-Beurteilung mutagener Wirkungen sollte nicht nur die Ergeb-
               nisse der Mutagenitätsuntersuchungen, sondern auch die pharmakokinetischen, Stoffwech-
               sel- und Toxizitätsphänomene berücksichtigen. Zusätzlich müssen der Verwendungszweck
               des Arzneimittels, sein Expositionsgrad, das Alter und der Reproduktionsstatus des Patien-
               ten sowie die Aspekte der potentiellen Risiken alternativer Substanzen in Betracht gezogen
               werden.
                                                    ANHANG III
                                                  HERZGLYKOSIDE
            1. ALLGEMEINES
               Die nachfolgenden Ausführungen zielen ab auf die klinische Bewertung der Herzglykoside;
               die Ergebnisse sind eventuell auch auf andere Arzneimittel übertragbar, welche dieselbe
               pharmakologische Wirkung auf das Herz aufweisen, d. h. positiv inotrope und negativ chro-
               notrope und dromotrope Wirkungen.
               Die vorliegenden Hinweise sind im Sinne der „Vorschriften und Nachweise" (Richtlinie
               75/318/EWG) auszulegen und sollen den Antragstellern im Hinblick auf die für Herzglyko-
               side und ähnliche Arzneimittel spezifischen Probleme lediglich zum besseren Verständnis
               der genannten Vorschriften und Nachweise verhelfen.
               In der klinischen Praxis bringt die Behandlung von Herzkrankheiten mit Hilfe dieser Arznei-
               mittel (und somit die Beurteilung der Arzneimittel hinsichtlich ihrer Anwendung in solchen
               Fällen) zahlreiche Schwierigkeiten mit sich, die sich z. B. aus folgenden Umständen ergeben:
               — die geringe therapeutische Breite dieser Verbindungen;
               — Probleme ihrer Pharmakokinetik wie z. B. die Tendenz zur Kumulation;
               — Probleme der Bioverfügbarkeit;
               — eine Anzahl äußerer und innerer Faktoren, die sich auf ihre therapeutische Wirksamkeit
                    auswirken;
               — die Tatsache, daß die Untersuchungen über derartige Arzneimittel zwangsläufig an
                    schwerkranken Patienten mit schwankendem Krankheitsbild und unterschiedlicher
                    Ätiologie vorgenommen werden.
            2. PROBLEME DES NIEDRIGEN THERAPEUTISCH-TOXISCHEN DOSISVERHÄLT-
               NISSES
               a)   Allgemeines
                    Nicht selten genügt eine schwache Überdosis, um extrakardiale Toxizitätssymptome
                    hervorzurufen, ohne daß eine kardiale Toxizität vorläge. Dagegen läßt sich eine Unter-
                    dosierung nur schwer definieren. Testverfahren über Plasmakonzentrationen gaben eini-
                    gen Aufschluß; die genauen Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik, Pharmakody-
                    namik sowie therapeutischen und toxischen Wirkungen sind jedoch noch nicht völlig
                    geklärt.
               b)   Empfehlungen
                    Ungeachtet der obenerwähnten Probleme hinsichtlich von Testverfahren über Plasma-
                    konzentrationen sollten solche Versuche dennoch durchgeführt werden, da sie wertvolle
                    Informationen darüber erbringen können, ob unvorhergesehene Nebenwirkungen auf
                    toxische Konzentrationen des Arzneimittels oder seine Metaboliten beim Rezeptor oder
                    anderen Zielorganen zurückzuführen sind, ferner, ob vielleicht unvorhergesehen nied-
                    rige Werte für den Mißerfolg einer Behandlung verantwortlich sind. Soweit dies möglich
                    ist, wären quantitative Angaben über das therapeutisch-toxische Plasmakonzentrations-
                    verhältnis und seine Beziehung zur Dosierung von Nutzen.
 ---pagebreak--- Nr. C 293/16                      Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                               5. 11. 84
                   Es ist ratsam, Untersuchungen über gleichbleibende Plasmakonzentrationen bei oraler
                   Daueranwendung (Untersuchungen bei wiederholter Verabreichung) vorzulegen.
                   Wurde nachgewiesen, daß ein genau bekannter und wesentlicher Anteil des Arzneimit-
                   tels in nicht-metabolisierter Form im Urin ausgeschieden wird, können Untersuchungen
                   von Urinproben für Vergleiche der Bioverfügbarkeit herangezogen werden.
            5. KLINISCHE VERSUCHE UND FAKTOREN MIT EINFLUSS AUF WIRKSAM-
               KEIT UND UNSCHÄDLICHKEIT
               a)  Allgemeines
                    Die therapeutische Wirksamkeit eines Glykosids ist an Patientengruppen ausreichenden
                    Umfangs mit klinischen Syndromen, die als Hauptindikation für die Anwendung von
                    Herzglykosiden gelten — z. B. Versagen der linken Herzkammer und rasches Vorhof-
                    flimmern — nachzuweisen. Die therapeutische Wirksamkeit und Unschädlichkeit hängt
                    von zahlreichen individuellen Patientenfaktoren ab, so daß Versuchsergebnisse von
                    gesunden Personen bei Auftreten eines oder mehrerer dieser Faktoren ihre Gültigkeit
                    verlieren können. Während im Normalfall der Einfluß von Faktoren wie das Alter einer
                    Person oder Funktionsstörungen der Nieren oder Leber durch pharmakokinetische
                    Untersuchungen recht genau berechnet werden kann, so ist dies bei Faktoren mit Ein-
                    fluß auf die Pharmakodynamik wie z. B. Hypokaliämie und Funktionsstörungen der
                    Schilddrüse unmöglich.
               b)  Empfehlungen
                    Eine eingehende Bestimmung aller klinisch relevanten Wirkungen der Glykoside auf
                    Patienten mit Vorhofflimmern sowie Schätzungen der Plasmakonzentration sind unum-
                   gänglich. Äußerst wünschenswert und unter Umständen sogar notwendig ist die bereits
                   schwierigere Beschaffung quantitativer Angaben zur Herzfunktion (z. B. Herz-Index)
                   bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem Sinusrhythmus, denen Herz-
                   glykoside verabreicht werden, um eine positiv inotrope Wirkung hervorzurufen oder das
                    Auftreten von Tachyarrhythmien zu vermeiden. Sofern Angaben über Plasmakonzentra-
                   tion vorliegen, sind diese festzuhalten. Bei neuen Arzneimitteln muß bekannt sein, ob
                    eine Korrelation zwischen dem Plasmaspiegel und dem Auftreten unerwünschter Wir-
                    kungen besteht.
                    Bei diesen Versuchen auftretende Nebenwirkungen sollten sorgfältig überwacht werden.
                    Obwohl die meisten Nebenwirkungen auf Herzglykoside Anzeichen für eine Überdosie-
                    rung darstellen, sollten sowohl extrakardiale und mögliche kardiale Nebenwirkungen
                    (Arrhythmien) genau beschrieben werden. Die Anzahl der auf diese Weise zu untersu-
                    chenden Patienten muß nicht unbedingt groß sein, doch sollten die Versuche sorgfältig
                    geplant, durchgeführt und aufgezeichnet werden. Klinische Untersuchungen sind vor-
                    zugsweise an Patienten vorzunehmen, welche die obengenannten (Ziffer 5 Buchstabe a))
                    erschwerenden Faktoren nicht aufweisen; jedoch werden Daten von Patienten mit
                    Komplikationen nicht grundsätzlich ausgeschlossen.
            6.  SCHWIERIGKEITEN BEI DER ERARBEITUNG ADÄQUATER DOSIERUNGS-
                EMPFEHLUNGEN
                Dosierungsempfehlungen (auch für Anfangsdosen) sollte verläßliches pharmakokinetisches
                Untersuchungsmaterial zugrunde liegen. Werden besondere Dosierungsvorschriften verlangt,
               die von der normalen Anwendung abweichen, so sollten diesen gut dokumentierte Beobach-
               tungen bei entsprechenden klinischen Syndromen wie rasches Vorhofflimmern, abnorme
                Funktionen der Nieren, der Leber oder der Schilddrüse oder in der Herzchirurgie und bei
               Cardioversion vorausgehen. Werden unter bestimmten klinischen Bedingungen besondere
               Ansprüche an Unschädlichkeit oder Wirksamkeit gestellt, müssen einschlägige pharmakoki-
               netische und pharmakodynamische Untersuchungsergebnisse vorliegen.
            7. EMPFEHLUNGEN IN BEZUG AUF MEDIZINISCHES INFORMATIONSMATE-
               RIAL UND PACKUNGSBEILAGEN
               a) Dosierungsempfehlungen
                     Es sollten stets Anweisungen über die Dosierung für Kinder, ältere Patienten und
                     andere, besondere Dosierungsvorschriften erfordernde Personengruppen gegeben wer-
                     den. Da eine Vielzahl von inneren und äußeren, pharmakokinetischen und pharmako-
                     dynamischen Faktoren die therapeutische Wirksamkeit der Herzglykoside beeinflussen
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                        Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                             Nr. C 293/17
                  kann und die meisten dieser Faktoren in ernsthaften klinischen Situationen auftreten,
                  sollten Dosierungsempfehlungen (Änderung der Dosierung oder des zeitlichen
                  Abstands der Verabreichung oder andere therapeutische Maßnahmen), ob sie nun auf
                  klinischen Daten beruhen oder nicht, unter den nachstehenden Bedingungen gegeben
                  werden:
                  — eingeschränkte Nierenfunktion,
                  —     Leberinsuffizienz,
                  — Hypo- und Hyperthyreose,
                  — Jugendliche und alte Personen.
                  Unter den folgenden Bedingungen soll vor der Anwendung von Herzglykosiden ausge-
                  sprochen gewarnt werden:
                  — Hypokaliämie,
                  —     Hypercalcämie,
                  —     Hypomagnesämie,
                  — Cardioversion,
                  — Herzchirurgie.
             b) Wechselwirkungen
                  Bestehen Anzeichen für etwaige Wechselwirkungen klinischer Relevanz, so sollten diese
                  eingehend untersucht und in der Packungsbeilage erwähnt werden.
             c) Vorsichtsmaßregeln
                  In Fällen zufälliger Überdosierung oder absichtlicher (Selbst-)Vergiftung sollten alle
                  verfügbaren Informationen über die erforderlichen therapeutischen Maßnahmen gege-
                  ben werden.
          8. KOMBINATIONSPRÄPARATE
             Im Hinblick auf die geringe therapeutische Breite der Herzglykoside und die Notwendigkeit
             einer sorgfältigen individuellen Dosisbestimmung werden Kombinationspräparate von
             Herzglykosiden mit anderen Arzneimitteln kaum den von den „Vorschriften und Nachwei-
             sen" festgesetzten Bedingungen entsprechen (siehe Hinweise über fixe Arzneimittelkombi-
             nationen).
                                                 ANHANG IV
             KLINISCHE PRÜFUNG VON ORALEN EMPFÄNGNISVERHÜTUNGSMITTELN
          1. ALLGEMEINES
             Diese Hinweise sollten im Zusammenhang mit den Vorschriften und Nachweisen (Richtlinie
             75/318/EWG) sowie der Ersten Richtlinie (65/65/EWG) gelesen werden; sie sind lediglich
             dazu bestimmt, den Antragstellern bei der Interpretation dieser Dokumente im Hinblick auf
             die spezifisch klinischen Probleme der Sicherheit und Wirksamkeit oraler Empfängnisverhü-
             tungsmittel behilflich zu sein.
             Die vorliegenden Hinweise wurden in erster Linie im Hinblick auf solche Empfängnisverhü-
             tungsmittel zusammengestellt, die hormonell wirken und an Frauen in Form von peroral ein-
             zunehmenden Medikamenten verabreicht werden. Selbstverständlich muß bei anderen den
             Arzneimittelgesetzen unterliegenden Empfängnisverhütungsmitteln eine gleichwertige
             Untersuchung zur Beurteilung der Wirksamkeit und der Sicherheit durchgeführt werden, die
             jedoch nicht unbedingt mit der hier erläuterten identisch sein muß.
             Aus zwei oder mehreren Komponenten zusammengesetzte Empfängnisverhütungsmittel
             sollten ebenfalls untersucht werden, um den Empfehlungen für fixe Arzneimittelkombina-
             tionen nachzukommen; d. h. die Eigenschaften der einzelnen Komponenten und ihr Beitrag
             zur Gesamtwirkung sollten bekannt sein.
             Wenn ein neues Empfängnisverhütungsmittel als Modifikation eines bereits als wirksam und
             sicher erkannten Präparats angesehen werden kann (insbesondere, wenn es sich dabei nur
              um eine geringfügige Änderung der Dosierung handelt oder wenn ein Östrogen durch ein
              anderes zugelassenes Östrogen ersetzt wird) und die theoretische Grundlage der neuen
 ---pagebreak--- Nr. C 293/20                            Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                             5.11.84
                       Nachkontrolle: Jede Versuchsperson, bei der signifikante Veränderungen von Stoff-
                       wechselfunktionen auftraten, sollten daraufhin nachkontrolliert werden, ob und wann
                       diese sich nach Abschluß des Versuchs wieder normalisieren.
                 e)    A nalyse der Daten und A ngaben
                       i)   Allgemeines
                            Das Datenmaterial über die Wirksamkeit des Präparats, die Überwachung des
                            Monatszyklus, die Nebenwirkungen und die Laborbefunde sollte sowohl das
                            gesamte Versuchsprogramm als auch die Einzeluntersuchungen umfassen; auch
                            sollte es zur Ermittlung und Aufdeckung von Korrelationen mit Faktoren analysiert
                            werden, die möglicherweise den Befund beeinflussen können.
                      ii)   Wirksamkeit
                            Wenn im Laufe des Versuchs Schwangerschaften auftreten, so sollte über jeden
                            Einzelfall eine ausführliche Analyse erstellt und vorgelegt werden.
                      iii) Ü b e r w a c h u n g des M o n a t s z y k l u s
                           Die im Rahmen der Überwachung des Zyklus erfaßten Angaben sollten gesammelt
                           und so geordnet werden, daß Vorkommen und Schwere von unregelmäßigen
                           Monatszyklen, Schmierblutungen, Abbruchblutungen sowie Ausbleiben der Blu-
                           tung deutlich aus ihnen hervorgehen und alle entsprechenden Veränderungen bei
                           den jeweiligen Einzelpersonen bzw. im Verlauf eines bestimmten Zeitraums festge-
                           stellt werden können. Zweckmäßig sind Angaben darüber, bis zu welchem Maße
                           solche Vorkommnisse von den Versuchspersonen und den Versuchsleitern für trag-
                           bar gehalten wurden.
                      iv)   Laborbefunde
                           Anomale Laborbefunde sollten u. a. im Hinblick auf alle möglichen Korrelationen
                           mit den klinischen Befunden der betreffenden Frauen analysiert werden. -
                f)    Absolute und relative Wirksamkeit und Sicherheit
                      Ein orales Empfängnisverhütungsmittel kann als wirksam angesehen werden, wenn der
                     Grad der kontrazeptiven Wirksamkeit, der bei Einnahme des Präparats durch eine nor-
                     male Bevölkerungsgruppe unter praxisgerechten Bedingungen erzielt wurde, nicht gerin-
                     ger ist als der üblicherweise durch andere allgemein anerkannte Empfängnisverhütungs-
                     methoden erzielte Wirkungsgrad. Ein etwas geringerer Wirkungsgrad kann hingenom-
                     men werden, wenn er durch Vorteile in bezug auf Sicherheit und Verträglichkeit
                      aufgewogen wird und wenn außerdem das Risiko des Nichteintretens der empfängnis-
                     verhütenden Wirkung zahlenmäßig ausgedrückt werden kann und in den den Anwen-
                      dern zugänglichen Beschreibungen deutlich auf dieses Risiko hingewiesen wird.
                      Ein orales Kontrazeptivum wird voraussichtlich als unbedenklich zu beurteilen sein,
                      wenn seine Nebenwirkungen nicht schwerer oder länger andauernd sind als bei den
                     bereits im Verkehr befindlichen Präparaten; außerdem muß gewährleistet sein, daß es
                     bei Langzeiteinnahme keine anhaltende Störung des Menstruationsrhythmus oder nach
                      Beendigung der Einnahme keine anhaltenden Veränderungen zur Folge hat.
                g)     Weitere Untersuchungen nach der Einführung auf dem Markt
                      Obwohl die Richtlinien 65/65/EWG und 75/318/EWG keine weiteren Untersuchungen
                      nach der Einführung des Präparats auf dem Markt fordern, werden Antragsteller, die
                      neuartige orale Kontrazeptiva in den Handel bringen wollen, eindringlich darum
                      ersucht, die Möglichkeit der Fortführung klinischer Langzeituntersuchungen und Über-
                      wachungen nach der Einführung des betreffenden Präparats auf dem Markt in Erwä-
                      gung zu ziehen, da hierdurch die Auswertung und Beurteilung von Berichten über ver-
                      mutete nachteilige Auswirkungen erheblich erleichtert wird.
                                                           ANHANG V
                                INFORMATION DER VERBRAUCHERINNEN — ORALE
                                              EMPFÄNGNISVERHÜTUNGSMITTEL
             1.    ALLGEMEINES
                  Der folgende Text soll ein Hinweis auf die Informationen sein, die Frauen, welche orale
                  Empfängnisverhütungsmittel einnehmen, vermittelt werden sollten, z. B. in der Packungsbei-
                  lage (Artikel 6 der Richtlinie 75/319/EWG). Dabei sollte auf folgendes geachtet werden:
 ---pagebreak--- 5- 11. 84                         Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                  Nr. C 293/21
             a)   Der .Text richtet sich ausschließlich an die Frau, die dieses Präparat einnimmt; er ent-
                  hält daher nur selektive Angaben und ist in leicht verständlicher Form abgefaßt. Wenn
                  eine Packungsbeilage auch als Information für den Arzt oder den Apotheker dienen
                  soll, sind sehr viel ausführlichere Angaben erforderlich. In diesem Fall ist es ratsam, die
                  fachliche Information von den an die Verbraucherin gerichteten Erläuterungen zu tren-
                  nen.
             b)   Der Text wurde dem gegenwärtigen Wissensstand entsprechend abgefaßt; er bezieht
                  sich auf orale Empfängnisverhütungsmittel, die Progestagene und Östrogene enthalten
                  und als Ovulationshemmer verwendet werden. Für andere Arten von Kontrazeptiva ist
                  möglicherweise eine entsprechende Abänderung dieses Textes notwendig.
             c)   Der Text setzt lediglich einen allgemeinen Maßstab; in einigen Fällen kann es ange-
                  bracht sein, ausführlichere und eingehendere Angaben zu liefern, oder Punkte wegzulas-
                  sen, die aufgrund nationaler Gegebenheiten irrelevant sind.
             d)   Der Text sollte so abgefaßt sein, daß er für die Durchschnittsverbraucherin leicht ver-
                  ständlich ist.
             e)   Die Informationen müssen unbedingt in der gleichen Reihenfolge wie die nachstehen-
                  den Empfehlungen gegeben werden.
          2. ART DES PRÄPARATS
             Art und Verwendungszweck(e) des Präparats sind anzugeben. Ist ein Präparat zur Verwen-
             dung als orales Kontrazeptivum und als Arzneimittel zur gynäkologischen Behandlung
             bestimmt, so ist dies klar zu vermerken.
          3. KONSULTIEREN SIE IHREN ARZT!
             Dieser Abschnitt sollte Hinweise folgender Art enthalten:
             a)   „Sie sollten einen Arzt konsultieren, bevor Sie mit der Einnahme dieses Präparats begin-
                  nen, da nur er feststellen kann, ob es für Sie geeignet ist. Auch bevor Sie zu einem ande-
                  ren oralen Verhütungsmittel übergehen, sollten Sie Ihren Arzt befragen.
             b)    Unter bestimmten Bedingungen ist es allgemein nicht ratsam, orale Verhütungsmittel
                  einzunehmen. Sie müssen Ihren Arzt unbedingt informieren, wenn Sie unter einer der
                  folgenden Krankheiten gelitten haben:
                  — Blutgerinnsel in den Beinen oder in der Lunge,
                  — Schlaganfälle, Herzanfälle oder Angina pectoris,
                  — festgestellte oder vermutete Fälle von Krebs oder Tumoren,
                  — außergewöhnliche Vaginalblutungen, deren Grund nicht festgestellt werden
                        konnte,
                  — Gelbsucht.
                  Aus demselben Grund sollten Sie Ihren Arzt auch informieren, wenn Sie denken, daß
                  Sie bereits schwanger sein könnten.
             c)    Unter bestimmten Umständen wird der Arzt vielleicht spezielle Vorsichtsmaßnahmen
                  treffen wollen oder Ihnen eine andere Art der Empfängnisverhütung empfehlen. Unter-
                  richten Sie ihn unbedingt, wenn Sie unter folgenden Beschwerden gelitten haben:
                  — krankhafte Veränderungen der Brüste oder Absonderungen aus den Brüsten,
                  — Zuckerkrankheit,
                  —     Bluthochdruck,
                  — hohe Blutfettwerte,
                  — Migräne,
                  —     Herzkrankheiten,
                  —      Nierenkrankheiten,
                  — Epilepsie,
                  — Taubheit,
                  —      Depressionen,
                  — gutartige Geschwülste in der Gebärmutter,
                  — Gallenkrankheiten.
                   Informieren Sie den Arzt auch über Ihre Rauchgewohnheiten (starkes Rauchen kann
                   die Gefahr bestimmter Nebenwirkungen erhöhen) und über die Medikamente, die Sie
                   oft einnehmen müssen, wobei auch Schmerzmittel zu erwähnen sind."
 ---pagebreak--- Nr. C 293/24                      Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                 5. 11. 84
             — Lagerung und Haltbarkeit,
             — Verpackung.
             Nicht alle Abschnitte dieses Dokuments gelten strikt für jede Art oder Form eines Mikroben-
             bekämpfungsmittels. Für einige äußerlich oder oral verabreichte Arzneimittel, die nur in
             einem geringen Maß absorbiert werden, genügt z. B. ein Hinweis hierauf, ohne Angabe der
             detaillierten Pharmakokinetik; treten jedoch bei stark erhöhter Absorption dieser Art von
             Arzneimitteln Schädigungen der Haut oder des Darmes auf, so ist dies zu erwähnen.
             Die nachstehenden Abschnitte sind für Mikrobenbekämpfungsmittel besonders wichtig:
             a) Mikrobiologie
                  Die Einteilung, Art und Wirkung des Arzneimittels ist anzugeben. Die gegenüber dem
                  Mittel empfindlichen Gruppen von Mikroorganismen sind zu erwähnen. Diesen Anga-
                  ben sollten Tests mit multiplen, vor kurzem abgetrennten und epidemiologisch nicht
                  verwandten Stämmen jeder Art, deren Beeinflussung angenommen wird, zugrunde lie-
                  gen. Besondere Aufmerksamkeit ist Mikroorganismen zu schenken, die gegenüber dem
                  Mittel besonders empfindlich oder aber unempfindlich sind, insbesondere wenn dies
                  angesichts des Arzneimitteltyps nicht erwartet wird. Im Text ist zu erwähnen, in wel-
                  chem Maß, wie rasch und unter welchen Bedingungen die Zielorganismen gegenüber
                  dem Mittel widerstandsfähig werden. Tritt gegenüber anderen Mikrobenbekämpfungs-
                  mitteln Kreuzresistenz auf, so ist dies zu erwähnen. Auch die kritischen Resistenzgrenz-
                  werte sind anzugeben.
                 Sind MIC-Daten (Minimum Inhibitory Concentration, Mindest-Hemmkonzentration)
                 vorhanden, so sollten sie, um einen Sinn zu ergeben, folgenden Anforderungen genü-
                 gen:
                 — Die empfindlichen Mikroorganismen sind nach zunehmendem MIC-Wert grup-
                       penweise in einer Tabelle anzugeben.
                 — Die mikrobiologischen Methoden zur Bestimmung der MIC-Werte sind kurz zu
                       erwähnen, z. B. die Größe des Inoculums, Ursprung der Organismen und Zahl der
                       untersuchten Stämme, Medium und Datum der Untersuchung.
                 — Ist der Unterschied zwischen MIC- und MBC-Werten (Minimum Bacteriocidal
                       Concentration, Mindest-Bakterizidkonzentration) sehr gering oder sehr groß, so ist
                       dies zu erwähnen. Werden bei der Behandlung Konzentrationen erreicht, die in
                       vitro bakterizid sind, so kann dies erwähnt werden, sofern es klinisch relevant ist;
                       die betreffenden Mikroorganismen und der Ort, an dem die Konzentrationen
                       erreicht werden, sind anzugeben.
                  Wird ein signifikanter Grad von Synergie oder Antagonismus mit anderen antimikrobi-
                  schen Arzneimitteln erreicht, so ist dies zu erwähnen.
             b)   Pharmakokinetik
                   Es wird geraten, die Informationen über die menschliche Pharmakokinetik nach
                   Absorption, Verteilung, biologischer Umwandlung und Ausscheidung in Unterab-
                  schnitte einzuteilen.
                   i)    Bioverfügbarkeit und A b s o r p t i o n
                         Die Bioverfügbarkeit des aktiven Arzneimittels ist anzugeben.
                         Die Faktoren, die Absorptionsgrad und -rate in nennenswertem Maß beeinflussen,
                         sind aufzuführen.
                  ii)   Verteilung und P l a s m a n i v e a u s
                        Antimikrobischen Arzneimitteln sollten klinisch relevante Informationen über ihre
                        Verteilung beigefügt werden.
                        Besonders wichtig sind die nachstehenden Punkte:
                        — Die durchschnittlichen Höchst- und Mindest-Serum- oder Plasmakonzentra-
                             tionen nach der geeigneten Verabreichung sind anzugeben, wobei die verab-
                             reichte Dosis, die Dosierung je Zeiteinheit und die zeitlichen Abstände, in
                             denen Höchstkonzentrationen erreicht werden, zu erwähnen sind. Ist die Arz-
                             neimittelkonzentration individuell stark verschieden, so sollte auch dies
                             erwähnt werden.
                        —    Halbwertzeit im Plasma.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                     Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                 Nr. C 293/25
                    — Eindringen in andere Körperflüssigkeiten, insofern es für die Indikationen
                         und/oder die Toxizität relevant ist.
                    — Dringt das Arzneimittel in die Zellen ein, so ist dies zu erwähnen.
                    — Ist die Verteilung vor allem extrazellular, so genügt die Angabe der freien Arz-
                         neimittelkonzentration im Plasma.
                    — Die Organe oder Gewebe, in die das Arzneimittel nur in geringem Maße ein-
                         dringt (z. B. Augen, Prostata, ZNS) sind zu erwähnen, insofern dies für die the-
                         rapeutische Verwendung von Bedeutung ist.
                    — Ist aufgrund von Tieruntersuchungen anzunehmen, daß sich das Arzneimittel
                         in bestimmten Organen oder Geweben in klinisch oder toxikologisch relevan-
                         tem Maße akkumuliert, so ist dies zu erwähnen.
              iii) Biologische U m w a n d l u n g
                    Das Modell der biologischen Umwandlung ist anzugeben; für antimikrobische Arz-
                    neimittel ist die Angabe der verfügbaren Daten über Metaboliten mit relevanten
                    antimikrobischen oder toxischen Wirkungen besonders wichtig.
              iv) A u s s c h e i d u n g
                    Das Ausscheidungsmodell des Heilmittels und seine wichtigsten Metaboliten sind
                    zu beschreiben. Die Ausscheidung in den Urin, die Galle und die Fäkalien sind als
                    Prozentsatz der verabreichten Gesamtdosis anzugeben; die zu erwartenden Kon-
                    zentrationen sind zu nennen, sofern sie klinisch relevant sind. Die Ausscheidung in
                    den Auswurf ist anzugeben, insoweit sie für die Indikationen von Bedeutung ist.
          c)  Indikationen
              Es ist darauf hinzuweisen, daß das Arzneimittel nur für Krankheiten verschrieben wer-
              den soll, die durch Mikro-Organismen verursacht werden, die gegenüber diesem Arznei-
              mittel empfindlich sind. Selbst in diesem Bereich ist es wünschenswert, die Indikatio-
              nen eines neuen antimikrobischen Arzneimittels einzuschränken, um seinen Nutzen
              möglichst lange aufrechtzuerhalten.
              Eine Zusammenfassung der Organe und Gewebe, deren mikrobische Störungen wirk-
              sam bekämpft werden können, ist annehmbar. Die Erwähnung spezifischer Krankheiten
              ist nicht wünschenswert, es sei denn, der klinische Nutzen eines Arzneimittels könne
              nur durch Angabe einer bestimmten Krankheit definiert werden oder es müsse darauf
              hingewiesen werden, daß das Arzneimittel zur Behandlung eines bestimmten Zustands
              nicht geeignet ist. Werden prophylaktische Indikationen gegeben, so ist die Angabe der
              betreffenden Krankheit in allgemeiner oder spezifischer Form notwendig, sofern der
              Wert des Arzneimittels zu diesem Zweck genügend nachgewiesen worden ist.
              Allgemeine Indikationsbereiche (z. B. „chirurgische Infektionen", „pädiatrische Infek-
              tionen") sind nicht zulässig.
              Ist in bestimmten Situationen eine andere Art der Verabreichung des Arzneimittels vor-
              zuziehen, so ist dies zu erwähnen.
          d)   Verwendung während der Stillzeit
               Wird das Heilmittel in die Milch ausgeschieden und besteht irgendwelche Gefahr der
               Sensibilisierung des Kindes, so ist dies zu erwähnen.
           e)  Warnungen
               Andere antimikrobische Heilmittel, mit denen eine Hypersensitivität und/oder Kreuzre-
               sistenz entstehen kann, sind anzugeben.
               Die Möglichkeit einer Superinfektion mit unempfindlichen Mikro-Organismen ist gege-
               benenfalls anzugeben.
           f)  Dosierung und andere A n Weisungen für die Verwendung
               Die üblichen Dosen in den verschiedenen klinischen Situationen, in denen das Arznei-
               mittel von Nutzen ist und die wesentlich verschieden sein können, sind anzugeben.
               Es ist insbesondere anzugeben, ob eine Anpassung der Dosis im Falle eines Nierenver-
               sagens oder einer anderen gleichzeitig auftretenden Krankheit notwendig ist und ob das
               Arzneimittel an sehr junge und sehr alte Patienten verabreicht werden darf.
               Kann das Arzneimittel bei Kindern, Neugeborenen und Frühgeburten verwendet wer-
               den, so ist für Kinder unter drei Jahren eine Dosierungstabelle anzugeben, in der die
               Dosis als kg oder mVTag dargestellt ist. Für ältere Kinder und Erwachsene kann die
               Gesamtdosis angegeben werden.
 ---pagebreak--- Nr. C 293/28                       Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                5. 11.84
                   Diese Patienten sind auf klinische, biochemische und hämatologische nachteilige Reak-
                   tionen genau zu überwachen. Für bestimmte Medikamente wäre es überdies nützlich,
                   die Wirkung auf das Immunsystem in Erfahrung zu bringen. Die exakten Erfordernisse
                   weichen entsprechend der Art des Medikaments und des Leidens sowie der bekannten
                   nachteiligen Wirkungen verwandter Verbindungen notwendigerweise voneinander ab.
                   Selbstverständlich machen die Erfahrungen mit dieser Versuchsgruppe in der Regel nur
                   einen Teil der gesamten praktischen klinischen Kenntnisse über die Daueranwendung
                   des Medikaments aus. Daten über Einzelpatienten, die das Medikament längerfristig
                   verabreicht bekamen, sind, sofern verfügbar, vorzulegen.
             b)   Bei allen Medikamenten, für die Daueranwendung empfohlen wird, sind folgende spe-
                  zifische Aspekte ebenfalls zu beachten.
                  i)    Keine vor dem Inverkehrbringen durchgeführte Untersuchung dürfte ein vollstän-
                        diges Bild der nachteiligen Langzeitreaktionen geben, und es wird den Herstellern
                        dringend empfohlen, die Anwendung nach dem Inverkehrbringen auf angemessene
                        Weise zu überwachen.
                  ii)   Der Nachweis der Akkumulation des Medikaments in der vorgesehenen Dosierung
                        und der Sicherheit und Angemessenheit dieser Dosierungsvorschrift ist zu erbrin-
                        gen. Dieser Nachweis ist durch zusätzliche klinische Sicherheitsnachweise zu erhär-
                        ten.
                  iii) Bei Langzeitanwendung erhöht sich ganz offensichtlich die Wahrscheinlichkeit,
                        daß andere Medikamente gleichzeitig verabreicht werden, so daß dem Problem der
                        Wechselwirkung besondere Beachtung zukommt.
                  iv) Bei etwaigen nachteiligen saisonbedingten Reaktionen, wie z. B. Photosensibilität,
                        ist ein entsprechender Unbedenklichkeitsnachweis zu erbringen. Treten nachteilige
                         Reaktionen bei besonderen Patientengruppen auf (z. B. alten Leuten, Kindern),
                        denen wahrscheinlich das Medikament späthin verabreicht wird, so muß der Unbe-
                        denklichkeitsnachweis für solche Patienten erbracht werden.
                   v)    Treten nachteilige Wirkungen bei einer bestimmten Patientengruppe auf, und ist
                         dieses Medikament angeblich bei Gruppen mit Ausnahme solcher Patienten unbe-
                         denklich, dann ist der Unbedenklichkeitsnachweis anhand von Prüfungen mit einer
                         adäquaten Anzahl von Patienten in der Teilgruppe, für die das Medikament vorge-
                         sehen ist, zu erbringen.
                   vi) Untersuchungen müssen gegebenenfalls dann durchgeführt werden, wenn ermittelt
                         werden soll, ob bei Absetzen des Medikaments Entziehungserscheinungen oder ein
                         Rebound-Effekt auftreten. Solche Auswirkungen sind vom bloßen Wiederaufflak-
                         kern der eigentlichen Symptome möglichst zu unterscheiden.
                    vii) Treten unerwünschte Nebenwirkungen bei höherer als der empfohlenen Dosierung
                         auf, muß der Unbedenklichkeitsnachweis anhand einer adäquaten Anzahl von Prü-
                         fungen im vorgesehenen Dosierungsbereich erbracht werden.
              FIXE KOMBINATIONEN
              (vgl. Erläuternde Hinweise für fixe Arzneimittelkombinationen)
              Grundsätzlich gelten die vorliegenden Hinweise für neue fixe Kombinationen sowie für völ-
              lig neue Verbindungen. Die Bedingungen werden sich jedoch von Fall zu Fall nach der Art
               der Verbindungen und der Neuheit der fixen Kombination sowie ihrem vorgesehenen
               Anwendungsbereich richten.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                           Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                               Nr. C 293/29
                                                     ANHANG      VIII
             NICHTSTEROIDALE ENTZÜNDUNGSHEMMENDE MITTEL ZUR BEHANDLUNG
                                         CHRONISCHER ERKRANKUNGEN
          EINLEITUNG
          Diese Hinweise sollten im Licht der allgemeinen Anforderungen in den Normen und Nachwei-
          sen (Richtlinie 75/318/EWG) verstanden werden.
          1.   DEFINITION
               Dieses Dokument bezieht sich auf die Anträge auf Genehmigung nichtsteroidaler entzün-
               dungshemmender Mittel, die in erster Linie für die symptomatische Langzeitbehandlung von
               Erkrankungen wie chronische Polyarthritis und Osteoarthrose sowie von anderen Erkran-
               kungen der Gelenke, Muskeln und Sehnen verwendet werden sollen. Diese Arzneimittel
               werden in den verschiedenen Sprachen gemeinhin mit Ausdrücken wie „Antirheumatikum"
               und „Antiphlogistikum" bezeichnet.
               Diese Hinweise sollen nicht in erster Linie für Arzneimittel gelten, die eine Remission bewir-
               ken.
          2.   STADIEN KLINISCHER UNTERSUCHUNGEN
               a)   Initiale Kurzzeituntersuchungen bei Patienten (3 bis 14 Tage)
                    Die bei Patienten durchgeführten initialen klinischen Untersuchungen sollen der
                    Ermittlung der entzündungshemmenden Wirkung der Zubereitung sowie einiger bei
                    Kurzzeitanwendung auftretender unerwünschter Reaktionen dienen und eine Abschät-
                    zung des ungefähren Dosierungsbereichs ermöglichen. Zumindest zu einigen dieser
                    Untersuchungen sollten Vergleichstests mit Placebo-Verabreichungen durchgeführt wer-
                    den.
               b)   Mittelfristige Untersuchungen bei Patienten (2 bis 8 Wochen)
                    Bei den folgenden kontrollierten Untersuchungen empfiehlt es sich, die entzündungs-
                    hemmenden Eigenschaften des Arzneimittels bei verschiedenen Dosisgaben mit denen
                    von mindestens einem anderen gründlich erprobten Arzneimittel ähnlichen Typs zu ver-
                    gleichen, das in vollwirksamen Dosen verabreicht wird.
               c)   Klinische Langzeituntersuchungen (siehe auch Hinweise für Arzneimittel für Langzeitver-
                    wendung)
                    Da diese Mittel — zumindest für einige Indikationen — über sehr lange Zeiträume hin-
                    weg angewendet werden sollen, ist es von größter Bedeutung, daß ihre Wirkungen wäh-
                    rend der Verabreichung über einen längeren Zeitraum sowohl vom Standpunkt der
                    Wirksamkeit als auch der Sicherheit aus untersucht werden.
                    i)    Wirksamkeit
                         Das Muster der Langzeitwirkung von derartigen Arzneimitteln kann im allgemei-
                         nen in kontrollierten Studien, die sich für die wichtigeren geltend gemachten Indi-
                         kationen auf bis zu sechs Monate erstrecken können, angemessen ermittelt werden.
                         Da derartige Arzneimittel in erster Linie bei chronischer Polyarthritis angezeigt
                         sind, sollten sich die Langzeituntersuchungen auf diese Beschwerden erstrecken.
                         Den bekannten jahreszeitlichen Veränderungen der chronischen Polyarthritis sollte
                         bei der Durchführung dieser Versuche und bei der Bewertung der Ergebnisse Rech-
                         nung getragen werden.
                         Werden die Indikationen „Osteoarthrose" oder „Spondylitis ankylopoetica" gel-
                         tend gemacht, müssen auch Langzeituntersuchungen bei diesen Erkrankungen
                         durchgeführt worden sein, doch hängen Umfang und Dauer dieser Arbeiten von
                         der Gesamtheit der über dieses Arzneimittel verfügbaren klinischen Nachweise ab,
                         d. h. Vorliegen ähnlicher Untersuchungen über chronische Polyarthritis.
                         Bei klinischen Langzeituntersuchungen müssen alle weiteren Faktoren besonders
                         beachtet werden, die die Ergebnisse beeinflussen könnten, z. B. andere Behand-
                         lungsformen. Da sich diese Phase über längere Zeit erstreckt, werden die meisten
                         Patienten gleichzeitig eine andere Therapie erhalten, die ebenfalls verzeichnet wer-
                         den sollte. Insbesondere und ungeachtet der Art des Versuchs (Buchstaben b) und
                         c)) kann im Bedarfsfall ein analgetisches Arzneimittel, welches keine wesentliche
 ---pagebreak--- 5.11.84                         Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                Nr. C 293/31
            Spezielle Untersuchungen auf mögliche Wechselwirkungen mit besonderen Arzneimitteln,
            die gleichzeitig eingenommen werden können, sind durchzuführen, wenn berechtigterweise
            angenommen werden kann, daß solche Wechselwirkungen vorliegen.
                                                  ANHANG IX
                                    ANTIEPILEPTIKA / ANTIKONVULSIVA
        1.  ALLGEMEINES
            Die folgenden Hinweise betreffen in erster Linie die klinische Beurteilung von Arzneimit-
            teln, die für die Langzeitanwendung bei epileptischen Erkrankungen vorgesehen sind.
            Sorgfältig geplante und überwachte klinische Langzeitstudien sind unerläßlich und sollten
            zusammen mit Kurzzeitstudien über besondere Aspekte der Wirksamkeit, Verträglichkeit
            und Sicherheit vorgelegt werden. Die bisherige Erfahrung hat gezeigt, daß sowohl Herstel-
            ler als auch Ärzte — ungeachtet jeglicher rechtlicher Verpflichtung — derartige Arzneimittel
            nach Möglichkeit auch nach der Registrierung und nach dem Inverkehrbringen beobachten
            sollten, um ungewöhnliche Wirkungen, unerwünschte Langzeitreaktionen oder Verände-
            rungen in der therapeutischen Wirkung über einen langen Zeitraum hinweg festzustellen
            (siehe auch erläuternde Hinweise für Medikamente für Langzeitanwendung).
        2.  KLINISCHE PRÜFER
            Abgesehen von der allerersten Phase der Verträglichkeitsuntersuchungen ist es generell
            wünschenswert, daß die klinische Beurteilung von Antiepileptika von Klinikern mit Erfah-
            rungen in der medizinischen Beurteilung und der Behandlung von Epilepsie durchgeführt
            wird.
        3.  AUSWAHL VON PATIENTEN
             Insbesondere in den ersten Phasen der therapeutischen Untersuchungen ist es ratsam, Per-
             sonen auszuwählen, die an einer oder mehreren genau definierten Arten epileptischer
             Anfälle mit bekannter Häufigkeit leiden. Bei den für die therapeutischen Hauptuntersu-
             chungen ausgewählten Patienten sollte vorzugsweise eine stabile Form der Epilepsie vorlie-
             gen, und wenn sie bereits Arzneimittel erhalten haben, muß die therapeutische Wirkung
             früherer Behandlungen bekannt sein. Verschiedene Untersuchungen sollten auch eine Prü-
             fung des therapeutischen Ergebnisses bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der
             Epilepsie umfassen.
             Es wird anerkannt, daß neue Antiepileptika im Interesse des Patienten häufig in Verbin-
             dung mit anderen fest eingeführten Arzneimittelbehandlungen beurteilt werden müssen,
             und in den ersten Beurteilungsstadien wird dieser Weg generell notwendig sein. Patienten,
             die in bezug auf bestehende Arzneimittel nur unvollständig überwacht werden, stellen für
             die Untersuchungen zur Feststellung des Wirkungsspektrums des neuen Arzneimittels eine
             wichtige Untergruppe dar. In solchen Fällen ist es von ausschlaggebender Bedeutung, daß
             die früher verabreichten Arzneimittel über einen ausreichend langen Zeitraum hinweg ver-
             schrieben worden sind, um einen Gleichgewichtszustand zu erreichen. Die Blutspiegel die-
             ser früheren Behandlungen müssen bekannt und stabil sein, und sie sollten auch nach
             Verabreichung des neuen Mittels weiterhin beobachtet werden. Steht die Wirksamkeit des
             neuen Mittels in Verbindung mit anderen Mitteln fest, so ist es ebenso wichtig, die Wirk-
             samkeit des Arzneimittels zu beurteilen, wenn es allein verabreicht wird. Während anfängli-
             che therapeutische Untersuchungen für gewöhnlich nur an stationären Patienten durchge-
             führt werden, ist es notwendig, in den späteren Phasen die Wirksamkeit und Sicherheit des
             Testmittels auch an ambulanten Patienten einschließlich denen zu untersuchen, die ihren
             normalen täglichen Arbeiten nachgehen.
         4.  PHARMAKOKINETIK UND BIOVERFÜGBARKEIT
              Unter den verfügbaren Antiepileptika gibt es mehrere Beispiele für kinetische Probleme, die
             für die therapeutische Überwachung von Bedeutung sind (nicht-lineare Kinetik, Verände-
             rungen bei den eiweißbindenden aktiven Metaboliten usw.). Eingehende kinetische Unter-
 ---pagebreak--- Nr. C 293/32                        Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                 5. 11. 84
                 suchungen sind daher insbesondere für solche Arzneimittel erforderlich; sie sollten Infor-
                 mationen über den Grad individueller Veränderungen der klinisch relevanten kinetischen
                 Parameter umfassen. Aus diesem Grund sollten Daten über solche Parameter für eine ange-
                 messene Anzahl von Patienten vorgelegt werden. Diese Untersuchungen stehen häufig in
                 enger Beziehung zu den Untersuchungen über Wechselwirkungen von Arzneimitteln (siehe
                 unten). Die bekannten Antiepileptika haben bestimmte Merkmale (so z. B. eine geringe the-
                 rapeutische Breite und/oder komplexe Relationen zwischen Dosisgabe und Serumspiegel),
                 aus denen sich Probleme der Bioverfügbarkeit ergeben. Sofern eine neue Substanz beste-
                 henden Arzneimitteln chemisch ähnlich ist, so muß diesen Problemen besondere Aufmerk-
                 samkeit gewidmet werden (siehe erläuternde Hinweise über Bioverfügbarkeit).
             5.   WIRKSAMKEITSKRITERIEN
                 Bei den anfänglichen Untersuchungen sind kontinuierliche Beobachtungen wünschens-
                 wert. In dieser Phase und später ist der wichtigste klinische Parameter für die Wirksamkeit
                 die Verringerung der Häufigkeit der Anfälle. Bei der Beurteilung von ambulanten Fällen,
                 insbesondere von Petit-mal-Anfällen, ist möglicherweise die Anwendung von Telemetrie
                 ratsam. Auswirkungen auf das EEG und das Verhalten sollten zumindest bei einigen
                 Untersuchungen systematisch registriert werden, unabhängig davon, ob sie mit der antikon-
                 vulsiven Wirkung des Arzneimittels in Zusammenhang stehen oder nicht. Bei den späteren
                 Studien sollte eine Verringerung sowohl der Häufigkeit als auch des Schweregrads der
                 Anfälle unter kontrollierten Bedingungen gemessen und quantifiziert werden. Gleichzeitig
                 muß darauf geachtet werden, daß auch die soziale Kapazität und die Arbeitsfähigkeit
                 bewertet werden. Bei der Abschätzung des Nutzens des Arzneimittels darf auch die Verrin-
                 gerung der unerwünschten Reaktionen nicht außer acht gelassen werden. Es wird empfoh-
                 len, Daten über die Wirkung von mehr als einer Dosis einzuholen; der Serumspiegel soll
                 überwacht werden (siehe Punkt 7).
             6.   VERGLEICHENDE STUDIEN
                  Die alleinige Anwendung von Placebos bei Konvulsionspatienten sollte vermieden werden,
                  doch sollte die Anwendung von Placebo-Vergleichen möglich sein (sie ist zweckmäßig),
                  wenn der Nutzen eines neuen Arzneimittels beurteilt werden soll, das zusätzlich zu einer
                  bekannten aber unzulänglichen Behandlungsweise verabreicht wird. Im Rahmen der Beur-
                  teilung der Wirkung bei einigen anderen Epilepsiearten (z. B. Petit-mal) kann ein neues
                  Arzneimittel auch im Vergleich zu einem Placebo getestet werden. Da bei einer spastischen
                  Epilepsie ein vollständiger Placebo-Vergleich nicht immer durchgeführt oder ethisch akzep-
                  tabel sein wird, ist es in den späteren Phasen der Bewertung wichtig, daß (randomisierte)
                  kontrollierte klinische Versuche durchgeführt werden, in denen das Arzneimittel mit ande-
                  ren Mitteln oder mit Arzneimittelkombinationen verglichen wird, die normalerweise bei
                  derartigen Anfällen verabreicht werden.
             7.    SERUMSPIEGEL
                  Eine Beurteilung der Dosis-/Wirkung-Relation (sowohl therapeutische Wirkung als auch
                  dosisabhängige Nebenwirkungen) sollte nicht als abgeschlossen betrachtet werden, bevor
                  kein klares Bild über die therapeutische und toxische Wirkungsbreite des Arzneimittels
                  unter Einbeziehung von Serumspiegeluntersuchungen gewonnen worden ist. Letztere sind
                  besonders wichtig bei der Festlegung, ob eine Überwachung der Serumkonzentration für
                  die Therapie wichtig und praktisch ratsam ist.
                  Werden andere Überwachungsparameter vorgeschlagen, wie beispielsweise Speichelabson-
                  derung, so müssen deren Wertigkeit und Verläßlichkeit hinreichend untersucht werden.
             8.    NEBENWIRKUNGEN
                   Während der Behandlung auftretende Ereignisse sollten sorgfältig registriert werden; dabei
                   soll besonders auf neurologische und psychologische Veränderungen geachtet werden (z. B.
                   Auswirkungen auf Denkprozesse, Gang, Sprache, Koordinierung, Nystagmus oder Lethar-
                   gie) sowie auf Probleme, die bei Langzeitanwendungen entstehen können; die klinischen
                   Beobachtungen sind durch entsprechende Labortests zu ergänzen.
              9.    WECHSELWIRKUNGEN
                   Die antiepileptische Pharmakotherapie besteht nicht selten in einer Kombination von zwei
                   oder mehreren Arzneimitteln; daher ist es von besonderer Bedeutung, daß Untersuchungen
                   zum Nachweis klinisch wichtiger Wechselwirkungen von Arzneimitteln durchgeführt wer-
                   den. Solche Untersuchungen sollten jene Antiepileptika-Kombinationen umfassen, die
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              wahrscheinlich in der Praxis angewendet werden und solche, die wahrscheinlich Wechsel-
              wirkungen herbeiführen.
              Viele der bestehenden Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Barbiturate, Carbamazepin) sind
              auch dafür bekannt, daß sie den Metabolismus anderer Arzneimitteltypen stören und
              Enzyminduktion oder -inhibition zur Folge haben; es ist daher empfehlenswert, Untersu-
              chungen im Hinblick auf die Ermittlung derartiger Auswirkungen durchzuführen, insbeson-
              dere wenn es sich um Arzneimittel handelt, die in kritischen Dosen verabreicht werden
              (z. B. Herzglykoside, Antikoagulantien, orale empfängnisverhütende Mittel), oder wenn
              Wechselwirkungen mit Alkohol auftreten.
          10. VERSUCHSDAUER
              Die in den Hinweisen für Arzneimittel für Langzeitanwendung aufgeführten Grundsätze
              gelten eindeutig für die Antiepileptika/Antikonvulsiva. Gut dokumentierte Beobachtungen
              an Patienten, die zwölf Monate lang behandelt wurden, sollten zur Sicherheits- und Wirk-
              samkeitsbeurteilung dieser Medikamente in der Langzeitanwendung verfügbar sein.
          11. BESONDERE BEHAUPTUNGEN
              Von neuen Antiepileptika wird zuweilen behauptet, daß sie besondere Eigenschaften besit-
              zen, z. B. psychostimulierende Wirkungen. Solche Behauptungen müssen durch überwachte
              klinische Versuche, die speziell zu diesem Zweck angelegt worden sind, erhärtet werden.
          12. FIXE ARZNEIMITTELKOMBINATIONEN
              Verschiedene Epilepsiepatienten werden mit zwei oder mehreren Antiepileptika behandelt.
              Jedoch ist die anfängliche individuelle Abstimmung der Dosis jedes Arzneimittels in sol-
              chen Fällen wegen der individuellen Unterschiede in den Dosis-/Wirkungskurven, der
              unterschiedlichen Kinetik und der zuweilen geringen therapeutischen Breite besonders
              wichtig. Sofern kein besonderer Grund dafür vorhanden ist, ist die Verabreichung von fixen
              Kombinationen von Arzneimitteln für konvulsive Erkrankungen generell unerwünscht; sie
              werden wahrscheinlich nicht akzeptiert, bis — oder vorausgesetzt, daß — umfangreiche Ver-
              suche über einige Jahre hinweg ergeben haben, daß eine spezielle Mischung tatsächlich
              nützlich ist und in der Praxis gut vertragen wird (siehe Hinweise für fixe Arzneimittelkom-
              binationen).
          13.  KINDER
               Gemäß Richtlinie 75/318/EWG Teil 3 Kapitel III, letzter Absatz, dürfte ein Epileptikum
               für uneingeschränkte Verwendung bei Kindern so lange unzulässig sein, bis ausreichende
               Erfahrung mit verschiedenen Gruppen und Patiententypen gesammelt worden ist (z. B.
               Spasmen im Kleinkindalter, akinetische Anfälle), damit Dosierung, Serumspiegel und
               Wirksamkeit bestimmt werden können. Es sollten Langzeituntersuchungen konzipiert wer-
               den, um mögliche Auswirkungen auf Lernfähigkeit, Intelligenz, Wachstum und Pubertät
               nachweisen zu können. Wie in Paragraph 1 ausgeführt, kann es notwendig sein, solche
               Untersuchungen nach dem Inverkehrbringen durchzuführen.
                                                     ANHANG X
                             UNTERSUCHUNG ÜBER DIE BIOVERFÜGBARKEIT
           1. ALLGEMEINES
              Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit dienen der Beurteilung der in-vivo-Wirkung von
              Dosierungsformen. Sie erfordern generell Kenntnisse über die Pharmakokinetik des Arznei-
              mittels. Global gesehen, gibt es zwei Arten von Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit:
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              a)    Untersuchungen, die im Entwicklungsstadium eines neuen Erzeugnisses durchgeführt
                    werden und
              b)    Vergleiche zwischen bekannten und neuen Formulierungen.
              In der Richtlinie 75/318/EWG wird sowohl im pharmakologischen Teil (zweiter Teil, Kapi-
              tel I Abschnitt G) als auch im Teil über klinische Pharmakologie (dritter Teil, Kapitel II
              Absatz 2 A, 1 c)) auf die Notwendigkeit pharmakokinetischer Untersuchungen hingewiesen,
              dagegen sind die Anforderungen hinsichtlich der Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit
              in dieser Richtlinie nicht festgelegt. Dies ist darauf zurückzuführen, daß die Berichte über
              die verschiedenen in der Richtlinie festgelegten pharmakologischen, pharmakokinetischen
              und therapeutischen Untersuchungen in bezug auf ein medizinisches Erzeugnis genaue
              Angaben über die Resorption und den Verbleib des Arzneimittels enthalten, auf deren
              Grundlage von der in Verkehr zu bringenden Form genaue Schlußfolgerungen über die
              Zweckmäßigkeit und Verläßlichkeit seiner Bioverfügbarkeit gezogen werden können. Es ent-
              stehen jedoch immer wieder spezifische Situationen, in denen die Frage der Bioverfügbarkeit
              besondere Bedeutung erlangt und gegebenenfalls ausgedehnterer und eingehenderer Unter-
              suchungen bedarf. Auf einige dieser Situationen wird in diesen Hinweisen eingegangen.
              Es ist zu beachten, daß eine Anzahl Themen, die in der Regel als Aspekte der Bioverfügbar-
              keit behandelt werden, genau genommen ins Gebiet der Pharmakokinetik gehören; für diese
              Materie wird auf die getrennt vorliegenden Hinweise zur Erläuterung pharmakokinetischer
              Untersuchungen am Menschen hingewiesen.
           2.  BEGRIFFSBESTIMMUNGEN
              Zum Zweck dieser Aufzeichnung sind unter dem Begriff der Bioverfügbarkeit die Geschwin-
              digkeit und der Grad der Abgabe des in einem Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffs oder sei-
              nes therapeutischen Gehalts an einen Wirkungsort zu verstehen, wenn ein Arzneimittel in
              einer besonderen pharmazeutischen Form verabreicht wird. Die Bioverfügbarkeit ist eine
               Eigenschaft dieser Form und läuft nicht unbedingt parallel zu bestimmten pharmakologi-
              schen oder therapeutischen Wirkungen. Die Bioverfügbarkeit wird in der Regel durch den
              Grad und die Geschwindigkeit der Resorption eines Arzneimittels aus seiner pharmazeuti-
              schen Form bestimmt, doch können andere wichtige Bestimmungsfaktoren wie „first-pass"-
              Metabolismus auftreten. Eine Unterscheidung zwischen „absoluter" Bioverfügbarkeit einer
              gegebenen pharmazeutischen Form im Vergleich zu derjenigen (100%) nach intravenöser
              Verabreichung, und „relativer" Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer anderen Form, die auf
              anderem als intravenösem Weg (z. B. Tabletten und Kapseln) verabreicht wird, könnte nütz-
              lich sein. Die Konzentration am Wirkungsort ist selten direkt meßbar, so daß oft indirekte
              Parameter angewandt werden müssen (siehe Absatz „Parameter").
           3.  PARAMETER
              Fragen der Bioverfügbarkeit stellen sich am häufigsten bei oral verabreichten Arzneimitteln;
              im Hinblick auf solche Arzneimittel wurden die vorliegenden Hinweise abgefaßt. In diesen
              Fällen ist die zweckmäßigste Messung der Bioverfügbarkeit in der Regel die Konzentra-
              tions-Zeit-Kurve im Blut des Wirkstoffs und/oder des aktiven Bestandteils oder der Meta-
              boliten, da dies vermutlich die erzielte Konzentration am Wirkungsort wiedergibt. Die Ver-
              abreichung auf anderen Wegen wird jedoch gelegentlich ähnliche Probleme aufwerfen, die
              einen vergleichbaren (wenn auch unterschiedlichen Ansatz) erfordern. Untersuchungen der
              Konzentrationen im Blut sind oftmals nicht durchführbar, und in anderen Fällen sind sie für
              die Auswirkungen des Mittels nicht direkt relevant; dann können andere Messungen der
              Konzentrationen (z. B. im Urin), der pharmakologischen Wirkungen oder therapeutischen
              Wirksamkeit unter Anwendung empfindlicher und reproduzierbarer Methoden annehmbar
              und gelegentlich realistischer sein.
              Es scheint hier nicht angezeigt, detaillierte Regeln für die Methode der Untersuchung der
              Bioverfügbarkeit aufzustellen, doch soll hier auf einige allgemeine Produkte hingewiesen
              werden:
              a)    Die Resorption eines Arzneimittels im menschlichen Körper kann durch genetische,
                    umweit-, diät- und ernährungsbedingte Faktoren sowie das Alter und frühere Einnah-
                    men desselben Arzneimittels beeinflußt werden; um jene nicht mit den Zubereitungen
                    in Verbindung stehenden Faktoren auszuschalten oder zumindest möglichst gering zu
                    halten, müssen vergleichende Untersuchungen unter genau festgelegten und kontrollier-
                    ten Bedingungen durchgeführt werden. Bei solchen Untersuchungen wird generell nach
                    dem „crossover"-Verfahren vorgegangen, wodurch weniger Testpersonen erforderlich
                    werden als bei parallel laufenden Untersuchungen. Die Untersuchung bei Verwendung
                    stabiler, durch Isotopen markierter und nicht markierter Arzneimittel gestattet gleichzei-
                    tige Verabreichung bei unterschiedlichen Arten der Anwendung, was das Protokoll ver-
                    einfacht.
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             b)   Zuweilen besteht Grund dafür, neben den Untersuchungen der Bioverfügbarkeit, die
                  normalerweise bei leerem Magen durchgeführt werden, zur Feststellung des Verbleibs
                  eines Arzneimittels kinetische Untersuchungen bei vollem Magen durchzuführen, wie es
                  bei der Einnahme des Mittels in der Praxis oft der Fall ist.
          4. ANTRÄGE MIT VOLLSTÄNDIGER KLINISCHER DOKUMENTATION
             Für Arzneimittel mit neuen chemischen Stoffen und für neue Darreichungsformen bekannter
             Stoffe kann angenommen werden, daß alles in der Richtlinie 75/318/EWG genannte Mate-
             rial unterbreitet wird. Wie weiter oben dargelegt, können dadurch ohne weiteres alle Infor-
             mationen über die Bioverfügbarkeit der endgültigen Zubereitung erfaßt werden, die für
             Schlußfolgerungen erforderlich sind. In einigen Situationen sind jedoch voraussichtlich ein-
             gehendere und ausgedehntere Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit erforderlich, wie
             zum Beispiel in folgenden Fällen:
             a)    wenn die Ergebnisse irgendwelcher an Tieren oder Menschen durchgeführter Untersu-
                   chungen stark unterschiedlich sind und die Möglichkeit besteht, daß diese Unterschiede
                   hinsichtlich der Resorption insbesondere auf die Herstellung zurückzuführen sind;
             b)    wenn eine genaue Dosierung der verabreichten Mittel von besonderer Bedeutung ist,
                  z. B. wegen einer steilen Dosis/Wirkungs-Kurve und/oder einer geringen Spanne zwi-
                   schen therapeutischer und toxischer Dosis und/oder wenn bei Unwirksamkeit des Mit-
                   tels eine Gefahr für den Patienten gegeben ist;
             c)    wenn der betreffende Stoff einem anderen, der bekanntermaßen Probleme der Biover-
                   fügbarkeit aufwirft, sehr ähnlich ist;
             d)    wenn wegen der physikalisch-chemischen oder pharmakokinetischen Eigenschaften
                   eines Arzneimittels jede spätere Änderung der pharmazeutischen Formulierung oder
                   Herstellung Änderungen der Bioverfügbarkeit zur Folge hat;
             e)    wenn das angewandte pharmazeutische Verfahren ungewöhnlich ist oder die Konstanz
                   der Bioverfügbarkeit schwierig vorherzusehen ist. Dies kann zum Beispiel bei Tabletten
                   mit Schutzumhüllung der Fall sein, wenn der Wirkstoff langsam freigesetzt wird oder
                   einen nur sehr geringen Teil der gesamten Zubereitung ausmacht;
             f)    wenn ein Erzeugnis mehr als einen Wirkstoff enthält, soweit theoretische oder experi-
                   mentelle Gründe zur Annahme bestehen, daß einer dieser Wirkstoffe die Bioverfügbar-
                   keit des bzw. der anderen möglicherweise erhöht oder vermindert.
          5.  ANTRÄGE OHNE VOLLSTÄNDIGE DOKUMENTATION
              Bestimmte Anträge beziehen sich auf neue Spezialitäten, die in ihrer Zusammensetzung
             bereits bestehenden Spezialitäten sehr ähnlich oder mit diesen sogar identisch sind. Bei
              anderen Anträgen handelt es sich um Änderungen bereits vorhandener Erzeugnisse. In sol-
              chen Fällen ist selbstverständlich keine Wiederholung aller mit den ursprünglichen Speziali-
             täten vorgenommenen Untersuchungen notwendig. Wesentlich ist die Beantwortung der
              Frage, ob die ältere und die neuere Formulierung biologisch äquivalent sind (siehe Anmer-
             kung) und ob es wahrscheinlich ist, daß irgendwelche Unterschiede in der Bioverfügbarkeit
             zwischen diesen Formulierungen signifikante Veränderungen im Hinblick auf die Wirksam-
             keit und/oder Sicherheit herbeiführen.
              Folgende Grundsätze sind anzuwenden:
             a)    Bestehen größere Unterschiede gegenüber der ursprünglichen Zubereitung oder stellen
                   sich medizinisch bekannte Probleme, die unter „Anträge mit vollständiger klinischer
                   Dokumentation" aufgeführt sind, so sind klinisch und statistisch ausreichende Untersu-
                   chungen über die Bioverfügbarkeit mit direktem Vergleich der Wirkungen beider Zube-
                   reitungen im Menschen erforderlich, um Schlußfolgerungen zu ziehen. Eine nützliche
                   Ergänzung dieser Untersuchungen sind pharmakokinetische Untersuchungen und the-
                   rapeutische Versuche.
             b)    In jenen anderen Fällen, wo ein bekanntes Erzeugnis nur geringfügig geändert wird,
                   sollte ein geeigneter in-vitro-Vergleich, z. B. der Auflösungszeiten oder der für die Frei-
                   setzung des Wirkstoffs notwendigen Zeit, zwischen der älteren und der neueren Formu-
                   lierung vorgenommen werden.
          6. FÄLLE; IN DENEN DIE BIOVERFÜGBARKEIT KEINER                                UNTERSUCHUNG
             BEDARF
             Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit sind im allgemeinen nicht erforderlich:
             a) bei ausschließlich zu intravenöser Verabreichung bestimmten Arzneimitteln;
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                b)   bei Arzneimitteln für topische therapeutische Anwendung (dies schließt jedoch Unter-
                     suchungen ihres Übergangs in den allgemeinen Kreislauf nicht unbedingt aus);
                c)   bei oral einzunehmenden Arzneimitteln, die nicht resorbiert werden müssen (dies
                     schließt jedoch die Notwendigkeit von Untersuchungen ihres Übergangs in den allge-
                     meinen Kreislauf nicht unbedingt aus);
                d)   wenn sich ein Arzneimittel nur im Hinblick auf die Menge des Wirkstoffs von einem
                     anderen derselben Zubereitung und dem gleichen Verhältnis von Wirkstoff und Hilfs-
                     stoffen, das vom gleichen Hersteller erzeugt wird, nur hinsichtlich der Menge des Wirk-
                     stoffs unterscheidet, sofern die Bioverfügbarkeit des zweiten Erzeugnisses nachgewiesen
                     worden ist und beide Erzeugnisse den Erfordernissen eines geeigneten in-vitro-Tests
                     genügen;
                e)   bei neuformulierten, jedoch mit dem früheren Arzneimittel des gleichen Herstellers
                     (abgesehen vom Farbstoff, Süßstoff oder Konservierungsmittel) identischen Mitteln,
                     sofern die Bioverfügbarkeit des letztgenannten Mittels bekannt ist und beide Formen
                     den Anforderungen eines geeigneten in-vitro-Tests genügen.
            Anmerkung
            Definition von Bioäquivalenz der FDA (Federal Register, Vol. 42, Nr. 5,7. Januar 1977)
           Unter „bioäquivalenten Arzneimitteln" versteht man pharmazeutische Äquivalente oder phar-
           mazeutische Alternativen, deren Resorptionsgeschwindigkeit und -grad keinen signifikanten
            Unterschied aufweisen, wenn sie bei derselben molaren Dosis des therapeutischen Anteils unter
           ähnlichen Versuchsbedingungen — einfache oder mehrfache Dosis — verabreicht werden. Ver-
           schiedene pharmazeutische Äquivalente bzw. pharmazeutische Alternativen können bezüglich
           ihres Resorptionsgrades, nicht jedoch bezüglich ihrer Resorptionsgeschwindigkeit äquivalent sein
           und können doch als bioäquivalent betrachtet werden, weil solche Unterschiede in der Resorp-
           tionsgeschwindigkeit beabsichtigt sein können und dementsprechend auf dem Etikett angegeben
           sind, weil sie für das Erzielen wirksamer Arzneimittelkonzentrationen im Körper bei chronischer
           Anwendung unwichtig sind oder weil sie in bezug auf ein bestimmtes geprüftes Arzneimittel
           medizinisch nicht signifikant sind.
                                                       ANHANG XI
                   KLINISCHE PRÜFUNG VON ARZNEIMITTELN FÜR DIE BEHANDLUNG
               CHRONISCHER PERIPHERER ARTERIELLER VERSCHLUSSERKRANKUNGEN
            1.  EINLEITUNG
                Arzneimittel zur Beeinflussung der peripheren Hämodynamik — gleichgültig, ob sie auf die
                Gefäßwände oder das Blut selbst einwirken oder aber anderweitig wirksam sind — werden
                generell zur Erleichterung der Beschwerden bei Claudatio intermittens (intermittierendem
                Hinken), bei Schmerzen in Ruhelage oder bei vasospastischen Symptomen in Verkehr
                gebracht. Der Wert der für diese Erkrankungen zur Verfügung stehenden Arzneimittel ist
                umstritten, und die Verläßlichkeit bzw. Zweckmäßigkeit vieler klinischer Prüfungen mit die-
                sen Erzeugnissen ist fragwürdig.
           2.   ALLGEMEINE GRUNDSÄTZE
                Der klinische Teil der für Arzneimittel dieser Art vorzulegenden Unterlagen sollte den allge-
                meinen Normen für gute Untersuchungspraktiken entsprechen. Insbesondere gilt folgendes:
                a)   Den genannten Indikationen sollten Prüfungen zugrunde liegen, aus denen direkt eine
                     klinisch relevante und statistisch signifikante Wirkung auf die Symptome der Patienten
                     oder den Krankheitsverlauf hervorgeht, und nicht nur pharmakodynamische Ergebnisse
                     oder Labordaten.
                b)   Ergebnisse, die sich auf spezifische pathologische Zustände, Patiententypen oder Dar-
                     reichungsformen beziehen, sollten nicht ungerechtfertigt auf andere Situationen extra-
                     poliert werden.
                c)   Die Gründe für ein vorzeitiges Abbrechen der Prüfung durch die Patienten sollten —
                     soweit möglich — aufgezeichnet werden.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                      Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                               Nr. C 293/37
          d)   Aufmerksamkeit sollte der Langzeitwirksamkeit und Sicherheit dieser Erzeugnisse sowie
               auch allen Wirkungen bei Absetzen der Arzneimittel geschenkt werden.
          SPEZIFISCHE EMPFEHLUNGEN
          Hinsichtlich der Planung und Analyse klinischer Prüfungen, die Teil der vorzulegenden
          Unterlagen sind, werden die Antragsteller dringend darauf hingewiesen, folgende Punkte zu
          beachten. Diese Punkte werden zwar in erster Linie für Prüfungen in bezug auf Claudatio
          intermittens aufgeführt, doch gelten verschiedene von ihnen auch für Untersuchungen in
          bezug auf andere periphere ischämische Erkrankungen.
          a)   Definition des Patientengutes
               Um gültige Vergleiche anstellen und homogene Analyse-Untergruppen bilden zu kön-
               nen, ist es unerläßlich, Versuchspersonen zum Zeitpunkt ihrer Aufnahme in bezug auf
               verschiedene Variable zu charakterisieren, und zwar insbesondere:
               i) Art, Lokalisation und Ausmaß der peripheren Gefäßerkrankung, die so objektiv
                     wie möglich bestimmt werden sollte. Die bei diesen Patienten oft durchgeführte
                     Angiographie ist hierbei sehr nützlich;
               ii)   Dauer und Schwere der klinischen Symptome. Bei Untersuchungen, die die unteren
                     Gliedmaßen betreffen, dürfen nur Patienten mit ausgesprochener Gehbehinderung
                     für die Prüfung ausgewählt werden;
               iii) relevante Eßgewohnheiten und Körpergewicht,
               iv) Alkoholgenuß, Rauchergewohnheiten,
               v)    Verwendung sonstiger Arzneimittel,
               vi) relevante Begleiterkrankungen (z. B. Diabetis, Hypertension),
               vii) Grad der üblichen körperlichen Betätigung.
               Veränderungen in bezug auf iii), iv), v), vi) und vii) während der Prüfung sind aufzu-
               zeichnen.
          b) Kontrollen
                Da bei den Symptomen der peripheren Ischämie spontane Schwankungen auftreten
               können und der Verlauf dieser Symptome von Faktoren wie Übungen oder anderen
               Verhaltensmaßnahmen usw. sehr stark beeinflußt werden kann, müssen behandelte
                Patienten mit einer zeitlich parallel laufenden Kontrollgruppe verglichen werden. Da
                die Vorzüge aller bestehenden Arzneimittel in diesem Bereich stark umstritten sind,
                kann kein geeignetes Referenzpräparat vorgeschlagen werden, d. h. daß der Vergleich
                zum gegenwärtigen Zeitpunkt mit einem Placebo durchgeführt werden sollte.
           c)   Auswahl der Patienten
                Es sollten ambulante Patienten mit stabiler Claudatio intermittens, in der Regel in nicht
                fortgeschrittenem Zustand chronischer Gefäßerkrankungen, ausgewählt werden. In die-
                sem Dokument sollte „stabil" so definiert werden, daß in den vorangegangenen Mona-
                ten keine signifikante Veränderung bezüglich der Schwere der Symptome aufgetreten
                ist.
                Ein langer Beobachtungszeitraum ist erforderlich, um die Veränderungen der Symptome
                zu charakterisieren, und um den Zustand der Patienten durch Anwendung allgemeiner
                Maßnahmen, wie Übungen, Einschränkung des Tabak- und Alkoholgenusses, angemes-
                sene Ernährung und Behandlung gleichzeitig bestehender Krankheiten, zu stabilisieren;
                diese Maßnahmen sollten während des gesamten Versuchszeitraums so konstant wie
                möglich durchgeführt werden.
                Vor Beginn des eigentlichen Versuchs wird den unter obigen Bedingungen als „stabil"
                betrachteten Patienten in einer run-in-Periode ein Placebo verabreicht, wodurch die Sta-
                bilität ihres Zustands kontrolliert und ihr allgemeiner Gesundheitszustand beurteilt wer-
                den soll. In run-in-Periode sollten in Abständen (von beispielsweise zwei Wochen)
                geeignete Standard-Übungstests durchgeführt werden, bis ausreichend reproduzierbare
                 Ergebnisse erzielt werden. Erfahrungen haben gezeigt, daß ein Zeitraum von vier bis
                 sechs Wochen hier oftmals ausreicht.
                 Nach dieser run-in-Periode sollten die Patienten randomisiert den Arzneimittel- bzw.
                 Placebo-Testgruppen zugewiesen werden.
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                 d) Parameter
                      Die wichtigsten Parameter sind diejenigen, die die Messung der angegebenen klinischen
                      Wirkung widerspiegeln.
                      Jede angegebene Wirkung auf Claudatio intermittens sollte in standardisierten Bela-
                      stungstests, z. B. bei Verwendung einer Tretmühle, geprüft werden. Solche Tests sollten
                      bei kontrollierten Temperaturen und mit längeren Akklimatisierungszeiten durchgeführt
                      werden. Diese Untersuchungen können durch eine Selbstbeurteilungsskala ergänzt wer-
                      den, der eine Beurteilung der erzielten Besserung durch den Patienten selbst zugrunde
                      liegt.
                      Während die in diesem Bereich entwickelten Arzneimittel das Ergebnis rein objektiver
                      Untersuchungen verschiedener Art (zum Beispiel der Venenverschluß-Plethysmogra-
                      phie, Xenon Clearence zur Messung der Durchblutung in den Muskeln, Doppler-Blut-
                      druckmessungen, Oszillometrie, Kalorimetrie, Muskel p 02) beeinflussen können,
                      scheint bisher kein solches Verfahren zu bestehen, das völlig zuverlässig ist und in
                      brauchbarem Umfang mit den klinisch gewünschten Wirkungen korreliert. Solche Ver-
                      fahren mögen beim Screening neuer Erzeugnisse von gewissem Wert sein, doch wenn
                      ein Antragsteller angeben möchte, daß solch ein Verfahren tatsächlich den klinischen
                      Nutzen eines Erzeugnisses beweist, muß dessen Zweckmäßigkeit nachgewiesen werden.
                 e)    Vergleichende Prüfungen
                      i)    Um spontane Schwankungen im Krankheitsverlauf berücksichtigen und mögliche
                            Entwicklungen bezüglich der Verträglichkeit sowie verschiedene verzögerte nach-
                           teilige . Wirkungen feststellen zu können, sollte der doppelte Blindversuch über
                            einen längeren Zeitraum (sechs bis zwölf Monate) durchgeführt werden.
                      ii)   Bei der Aufnahme von Patienten in die Studie sollten jahreszeitlich bedingte Ein-
                            flüsse auf diese Erkrankungen und das Auftreten von Nebenwirkungen berücksich-
                           tigt werden.
                      iii) Jedes relevante Ereignis, das nach Abbruch der Behandlung während oder nach der
                            Prüfung eintritt, ist zu berücksichtigen.
                 0    Ergebnisanalyse
                      Es ist unwahrscheinlich, daß eine erzielte klinische Wirkung bei sämtlichen Arten der
                      behandelten Patienten auftritt. Um einen klaren Eindruck zu gewinnen, ist es daher
                      erforderlich, eine sorgfältige Analyse der bei den im voraus festgelegten Untergruppen
                      (siehe Abschnitt a)) erzielten Ergebnisse durchzuführen.
                                                          ANHANG XII
                         PHARMAKOKINETISCHE UNTERSUCHUNGEN BEIM MENSCHEN
                                                        ALLGEMEINES
            Die vorliegenden Hinweise sind dazu bestimmt, Erläuterungen zu geben und den Antragstellern
            bei der Interpretation der vorklinischen und klinischen pharmakokinetischen Prüfungen für neue
            Arzneimittel — ungeachtet ihrer Art, Wirkungsweisen oder Verabreichungswege — Hilfestellung
            zu leisten.
            Diese Hinweise sind im Lichte der Vorschriften und Nachweise in Richtlinie 75/318/EWG zu
            betrachten und sollen lediglich dazu dienen, Antragsteller bei der Auslegung dieser Vorschriften
            und Nachweise bezüglich der spezifischen Probleme pharmakokinetischer Untersuchungen, ein-
            schließlich des Stoffwechsels von Arzneimitteln bei gesunden Probanden und Patienten, zu
            unterstützen.
            Diese Hinweise berücksichtigen lediglich allgemeine Regeln; nicht alle aufgeführten Punkte
            haben notwendigerweise für jeden Stoff Gültigkeit; jede Untersuchung sollte daher unter Berück-
            sichtigung der Eigenschaften und Indikationen des betreffenden Arzneimittels geplant und
            gestaltet werden.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                             Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                Nr. C 293/39
          Die Relationen zwischen Dosis, Plasmakonzentrationen und therapeutischen oder toxischen Wir-
          kungen sollten, sofern durchführbar, untersucht werden. Pharmakokinetische Untersuchungen
          sind grundsätzlich erforderlich, damit Arzneimittel unter den besten Wirksamkeits- und Sicher-
          heitsbedingungen angewandt werden können. Sie sind wichtig, um Therapie-Schemata aufzustel-
          len, um ihre Bedeutung zu beurteilen oder um Dosierungen auf bestimmte Patienten abzustim-
          men. Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite und für solche
          Arzneimittel, bei denen eine enge Relation zwischen Plasmakonzentrationen und therapeuti-
          schen und/oder toxischen Wirkungen nachgewiesen oder erwartet werden kann.
           In einigen Fällen können pharmakokinetische Untersuchungen unmöglich oder nur begrenzt
           möglich sein, z. B. wo ihre Ausführung unüberwindbare Schwierigkeiten bereitet oder Risiken für
           die Testpersonen mit sich bringen würde; in diesen Fällen basiert die Anwendung des Arzneimit-
           tels teilweise oder vollständig auf pharmakodynamischen und klinischen Untersuchungen.
           Die vorliegenden Hinweise gliedern sich in zwei Abschnitte:
           I.    Zu untersuchende pharmakokinetische Faktoren;
                 dieser Abschnitt behandelt
                 1.   Resorption,
                 2.   Verteilung,
                 3.   Ausscheidung
                 sowie die Wechselwirkungen und Nebenwirkungen
                 und
           II. Untersuchungsmethodik und-Bedingungen;
                 dieser Abschnitt behandelt
                 1.   Wahl der Verabreichung (Weg, Dosis, Dosehintervalle),
                 2.   Wahl der Testperson (Probanden, Patienten mit relevanten Erkrankungen, Patienten mit
                      sonstigen störend einwirkenden Erkrankungen),
                 3.   Wahl der Methodik: Probenahme und Analyse, Verarbeitung der Daten und Statistik.
           I.    ZU UNTESUCHENDE PHARMAKOKINETISCHE                         FAKTOREN
                 1.   RESORPTION
                      Sowohl Geschwindigkeit als auch Ausmaß der Resorption des Wirkstoffs oder des thera-
                      peutischen Prinzips sollten bekannt sein.
                      Es sollten Angaben über die Bioverfügbarkeit, auf die in den Hinweisen zur Erläuterung
                      der Untersuchung über die Bioverfügbarkeit eingegangen wird, vorgelegt werden.
                      a)   Stoffe, die systemische Effekte hervorrufen sollen
                           Ungeachtet des Applikationsweges (z. B. oral, sublingual, parenteral, rektal, perku-
                           tan, pulmonal) sollten direkte oder indirekte Daten über den Umfang der Resorp-
                           tion vorgelegt werden; sofern möglich sollte ein Vergleich mit einer intravenös
                           verabreichten Dosis vorgenommen werden. Vorzugsweise sollte eine genaue phar-
                           makokinetische Analyse des gesamten Plasmaprofils, einschließlich Resorption,
                           Verteilung und Ausscheidung, vorgelegt werden, da diese verschiedenen Schritte
                           weitgehend in einer Wechselbeziehung zueinander stehen können. Dies gilt insbe-
                           sondere für spezielle Dosierungsformen, für die eine verzögerte Wirkstofffreiset-
                           zung oder eine längere Wirkungsdauer angegeben wird. Sofern dies nicht möglich
                           ist, sollten zumindest Daten über das Konzentrationsmaximum des Arzneimittels
                           (Cmax), die Zeit bis zum Erreichen des Maximums (tmax) sowie den Bereich unter der
                           Konzentrations/Zeit-Kurve (A.U.C.) vorgelegt werden.
                           Sofern Grund zu der Annahme besteht, daß bestimmte physiologische oder patho-
                           logische Faktoren, wie die Anwesenheit von Lebensmitteln oder bestimmten
                           Lebensmittelbestandteilen (z. B. Milchprodukte) im Magen oder bestimmte funk-
                           tionsbedingte oder anatomische Störungen des Verdauungstrakts die Resorption
                           wesentlich verändern könnten, sind getrennte pharmakokinetische Untersuchungen
                           an geeigneten Probanden oder Patienten durchzuführen.
                       b)   Stoffe, die keine systemischen Effekte hervorrufen sollen
                            Bei Arzneimitteln mit hoher Intrinsic-Aktivität (d. h. topische Corticosteroide, ver-
                            schiedene Aerosole für Erkrankungen der Atemwege) ist eine Untersuchung des
 ---pagebreak--- Nr. C 293/40                    Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                5. 11.84
                     Übertritts in den Kreislauf oft wünschenswert, da ausgesprochen systemische
                     Effekte hervorgerufen werden können. Derselbe Grundsatz gilt für die lokale
                     Anwendung von Arzneimitteln bei Patienten, die an Haut- oder Schleimhauter-
                     krankungen leiden. Es sollten daher Daten über systemische Effekte oder aber
                     direkte pharmakokinetische Daten vorgelegt werden.
             2. VERTEILUNG
                Es sollten Daten über eine angemessene mathematische Analyse (deskriptive und/oder
                interpretierende Analyse oder Modelle) einschließlich Daten über modellunabhängige
                Parameter vorgelegt werden.
                Der Prozentsatz und die Charakteristiken der Bindung an Serumproteine sollten unter
                Anwendung geeigneter ex-vivo- oder in-vitro-Verfahren untersucht werden. Besonders
                bei Arzneimitteln oder deren aktiven Metaboliten, von denen ein hoher Prozentsatz an
                Plasmaprotein gebunden ist, sollten die Faktoren untersucht werden, die die Proteinbin-
                dung und somit auch die therapeutische Wirkung verändern könnten. Die Bindung an
                rote Blutkörperchen und andere Bestandteile des Blutes sollte ebenfalls bekannt sein.
                Verschiedene Krankheitsstadien können das Verteilungsschema eines Arzneimittels
                erheblich verändern. Wenn solche Veränderungen (z. B. vermindertes Verteilungsvolu-
                men bei Niereninsuffizienz, Veränderungen beim Eindringen von Antibiotika in die
                Zerebrospinalflüssigkeit bei Meningitis, Veränderungen in den Konzentrationen einzel-
                ner Proteine, an die ein Arzneimittel gebunden ist usw.) zu Änderungen der Dosierungs-
                schemata oder Indikationen führen könnten, sollten sie an geeigneten Patienten unter-
                sucht werden.
                Sofern es für die Wirkungsangaben relevant ist, sollte die Verteilung in zugängliche
                Körperflüssigkeiten (Zerebrospinalflüssigkeit, Synovialflüssigkeit) untersucht werden.
                Tatsächliche Arzneimittelkonzentrationen in Geweben können selten gemessen werden;
                dennoch sollten solche Daten vorgelegt werden, wenn sie besonders wünschenswert
                oder sogar notwendig sind, um wichtige Probleme bezüglich der Wirksamkeit oder
                 Sicherheit zu lösen und wenn solche Messungen durchführbar sind.
             3.  AUSSCHEIDUNG
                Die Ausscheidungsgeschwindigkeit der Muttersubstanz (z. B. vollständige Körper-Clea-
                rance, Ausscheidungshalbwertzeit) sollte an Probanden mit normaler Ausscheidung
                untersucht werden und wenn möglich auch an Patienten mit funktionellen Störungen
                dieser Ausscheidungsmechanismen. Die Art der wichtigsten Ausscheidungswege und
                ihre relative Bedeutung in bezug auf die Gesamtausscheidung sollten bekannt sein.
                 a)  Stoffwechsel
                      Mit wenigen Ausnahmen werden Arzneimittel im menschlichen Körper mehr oder
                     weniger im Stoffwechsel umgesetzt. Pharmakokinetische Untersuchungen sollten
                      angeben, ob die Geschwindigkeit der biologischen Umwandlung bei genetischem
                      Enzymmangel wesentlich geändert wird und ob bei den normalen Dosierungen
                      eine Sättigung des Metabolismus auftreten kann, wodurch nichtlineare kinetische
                      Vorgänge induziert werden. Die Möglichkeit der Enzyminduktion sollte auch
                      untersucht werden, wenn die Stoffwechsel-Clearance als Teil der System-Clearance
                      relativ hoch ist. Sofern es ein Anzeichen dafür gibt, daß pharmakologisch wirksame
                      Metaboliten (ihre qualitative Wirksamkeit kann auch gelegentlich von der der Mut-
                      tersubstanz abweichen) entstehen, sollte dies festgestellt werden und sofern Grund
                      zu der Annahme besteht, daß sie in erheblichem Maße zur therapeutischen Wirk-
                      samkeit und/oder zu Nebenwirkungen beim Menschen beitragen, sollten sie an
                      geeigneten Tiermodellen oder, sofern erforderlich, in geeigneten klinisch-pharma-
                      kologischen Versuchen am Menschen untersucht werden. Die pharmakokineti-
                      schen Daten über solche Metaboliten, die Geschwindigkeit ihrer Entstehung und
                      Ausscheidung sowie ihre Verteilung und die Clearance-Charakteristika sollten
                      bekannt sein.
                b)   Ausscheidung
                     Die Ausscheidung im Harn ist durch Parameter zu bestimmen wie:
                     — Gesamte im Harn kumulierte Mengen der nach einfacher Verabreichung nach-
                           gewiesenen unveränderten und umgesetzten Arzneimittel,
                     —      Nieren-Clearance des Arzneimittels.
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                      Die Eliminationshalbwertzeit und das Ausmaß der Schwankungen zwischen einzel-
                      nen Personen sind zu bestimmen. Bei Arzneimitteln mit hoher Nieren-Clearance
                      oder solchen, die weitgehend bei vorwiegender Nieren-Clearance pharmakologisch
                      wirksame Metaboliten bilden, und die wahrscheinlich bei Patienten mit Nierenin-
                      suffizienz angewendet werden, sind die Eliminations- und Kumulationscharakteri-
                      stiken bei Patienten mit unterschiedlicher Verminderung der Glomerulus- Filtra-
                      tionsrate — sofern möglich — zu untersuchen. Weitere quantitative Daten über die
                       Relation zwischen der Eliminationsrate und der Glomerulus-Filtrationsrate sind
                      vorzulegen, ansonsten ist der Nachweis zu erbringen, daß solche Daten aus der
                       Messung des Teils der resorbierten Dosis hergeleitet werden können, der in unver-
                       änderter Form im Urin von Patienten oder gesunden Probanden mit normaler Nie-
                      renfunktion ausgeschieden wurde.
                       Sofern Nieren-Clearance einen wesentlichen Anteil der System-Clearance aus-
                       macht (z. B. über 30 %), sollte untersucht werden, ob tubuläre Ausscheidung und
                       Rückresorption und pH-Abhängigkeit der Sekretion vorliegen. Ist dies für die Wir-
                       kungsangaben relevant (d. h. durch enterohepatischen Kreislauf verursachte verlän-
                       gerte Wirkungsdauer), so sind andere Ausscheidungswege (Galle, Milch) zu unter-
                       suchen. Es ist möglicherweise nützlich zu wissen, ob der Stoff dialysierbar ist
                       und/oder durch Hämoperfusion beseitigt werden kann.
             4.  WECHSELWIRKUNGEN UND UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN
                 Pharmakokinetische Wechselwirkungen können in der Resorptionsphase sowie in der
                 Verteilungs- und Ausscheidungsphase auftreten. Sind solche Wechselwirkungen auf-
                 grund von Daten aus Tierversuchen zu vermuten, aufgrund der physikalisch-chemi-
                 schen oder pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels oder ähnlicher Verbin-
                 dungen (d. h. Proteinbindung, Enzyminduktion) zu erwarten, oder wurden sie im Ver-
                 lauf (vor-)klinischer Prüfungen beobachtet, so sind die auf solche Wechselwirkungen
                 zurückzuführenden pharmakokinetischen Veränderungen zu messen und wenn möglich
                 die Mechanismen (z. B. Enzyminduktion, gegenseitige Beeinflussung bei der Ausschei-
                 dung über die Niere, usw.) darzulegen.
                 Bestimmte Arten unerwünschter Wirkungen sind auf ungewöhnliche genetische phar-
                 makokinetische Veränderungen zurückzuführen; obwohl es kaum möglich sein wird,
                 solch anomales Verhalten mit Aussicht auf Erfolg zu untersuchen, müssen doch alle
                 Anstrengungen unternommen werden, um Licht in den (die) pharmakokinetischen
                 Mechanismus (Mechanismen) zu bringen, wenn auch nur der geringste Anlaß zu der
                 Vermutung besteht, daß die nachteilige Reaktion auf die veränderten pharmakokineti-
                 schen Mechanismen des Arzneimittels zurückzuführen ist.
          II. UNTERSUCHUNGSMETHODIK                UND -BEDINGUNGEN
              1.  APPLIKATIONSSCHEMA
                  Sowohl Untersuchungen bei einmaliger als auch bei mehrfacher Verabreichung sollten
                  innerhalb der empfohlenen Dosisbereiche und Dosierungsintervalle erfolgen.
                  Untersuchungen bei mehrfacher Verabreichung sollten — sofern möglich — lange
                  genug durchgeführt werden, um steady-state-Konzentrationen des Arzneimittels zu
                  erzielen, und die Dosisabhängigkeit und Variabilität für solche steady-state-Werte sollte
                  bestimmt werden. Akkumulationsbedingte kinetische Mechanismen des Arzneimittels,
                  die aufgrund der in Untersuchungen bei einfacher Verabreichung gewonnenen kineti-
                  schen Konstanten vorausgesagt werden, sind experimentell zu verifizieren: unterschied-
                  liche Dosen sollten in ein und dieselbe Untersuchung einbezogen werden, um die Dosis-
                  abhängigkeit zu bestimmen und um zu entscheiden, ob Veränderungen von der Linea-
                  rität zur Nichtlinearität bei normalerweise verabreichten Dosierungen auftreten. Nach
                  Unterbrechung einer längeren Behandlung ist die Möglichkeit einer sehr langsamen ter-
                  minalen Abnahme der Plasmakonzentrationen zu untersuchen, die auf das Vorhanden-
                  sein eines tiefen Kompartiments hinweisen kann. Dies könnte die Diskrepanz zwischen
                  der langen Wirkung des Stoffs und der offenbar kurzen Eliminationshalbwertzeit erklä-
                  ren, wie sie nach einfacher Verabreichung gemessen wurde.
                  Obwohl diese Grundsätze normalerweise im einzelnen befolgt werden sollten, wird ein-
                  geräumt, daß dies nicht immer möglich ist.
              2.   TESTPERSONEN
                  a) Voruntersuchungen
                        Voruntersuchungen werden generell an einer begrenzten Anzahl fastender gesunder
                        erwachsener Probanden unter genau festgelegten und kontrollierten Bedingungen
                        durchgeführt. Wenn der Wirkstoff für gesunde Probanden ein zu großes Risiko
 ---pagebreak--- Nr. C 293/42                    Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                  5. 11. 84
                    bedeutet (s. B. Zytostatika), werden die Versuche an Patienten mit Krankheiten
                    vorgenommen, für die das Arzneimittel angezeigt sein soll.
                b)   Weiterführende Untersuchungen an Patienten
                    Weiterführende Untersuchungen sollten an Patienten durchgeführt werden, die
                    unter Krankheiten leiden, für die das Arzneimittel angezeigt sein soll. Die Relation
                    zwischen Dosis, Plasmakonzentration und therapeutischer Wirksamkeit sollte —
                    sofern möglich — untersucht werden. Insbesondere sollte sichergestellt werden,
                    daß das pharmakokinetische Verhalten des Arzneimittels beim Patienten dem Ver-
                    halten bei gesunden Testpersonen entspricht. Die gesamten kinetischen Untersu-
                    chungen sind nur dann an Patienten zu wiederholen, wenn die Untersuchungen
                    darauf hinweisen, daß sich die pharmakokinetischen Vorgänge in dieser Gruppe
                    von denen bei gesunden Probanden unterscheiden.
                c)  Einfluß verschiedener pathophysiologischer Zustände
                    In zahlreichen pathophysiologischen Situationen ist es äußerst nützlich, die kineti-
                    schen Vorgänge von Arzneimitteln zu kennen; allerdings ist bekannt, daß die ein-
                    schlägigen Kenntnisse vielfache, lange und kostspielige Untersuchungen vorausset-
                    zen, die nicht alle vor der Lizenzerteilung durchgeführt werden können.
                    Die einzigen Untersuchungen, deren Durchführung vor dem Inverkehrbringen ver-
                    langt und vorgelegt werden können, sind daher die Untersuchungen, die in bezug
                    auf die Eigenschaften, Indikationen, Kontra-Indikationen, Ausscheidungswege
                    und das Dosierungsschema des Arzneimittels notwendig sind und die erforderlich
                    sind, um die nötigen Dosierungsänderungen zu bestimmen, die sich nicht auf der
                    Basis der pharmakokinetischen Parameter errechnen lassen, die aus Untersuchun-
                    gen an Probanden unter standardisierten Bedingungen sowie an Patienten ohne
                    funktionelle Störungen der Resorptions-, Verteilungs- oder Ausscheidungswege
                    vorliegen.
                    Sofern dies für die Indikationen relevant ist, sollte die Kinetik bei Patienten extre-
                    mer Altersgruppen (Säuglinge, Kinder und alte Menschen) untersucht werden. Für
                    oral zu verabreichende Arzneimittel ist es wichtig, daß die Auswirkungen von
                    Lebensmitteln auf die Resorption untersucht werden. Andere Faktoren, wie Kör-
                    pergewicht, Tageszeit, umweltbedingte Faktoren, genetische Unterschiede, Alko-
                    hol, Rauchergewohnheiten, sonstige medikamentöse Behandlung und Geschlecht,
                    können sich auswirken, und wenn ein besonderer Grund zu der Annahme besteht,
                    daß diese die Ergebnisse und die Interpretation der späteren klinischen Studien
                    deutlich beeinflussen können, sollten die kinetischen Untersuchungen entspre-
                    chend ausgedehnt werden.
             3. METHODIK
                Die Qualität pharmakokinetischer Analysen kann nicht besser sein als die Qualität der
                experimentellen Daten, auf denen solche Analysen basieren. Folgende Grundsätze sind
                daher zu beachten:
                a)  Probenahme
                     Die Anzahl der Blutproben sollte groß genug sein, und der Zeitpunkt der Probe-
                    nahme sollte so gewählt werden, daß eine angemessene Bestimmung der Resorp-
                    tions- und/oder Verteilungs- und Ausscheidungsphasen möglich ist. Plasmakon-
                    zentrationen in der postresorptiven Phase sollten — sofern möglich — zumindest
                    über zwei oder drei Halbwertzeiten bestimmt werden, um Verwechslungen zwi-
                    schen den Halbwertzeiten der Verteilung und der Ausscheidung zu vermeiden.
                     Sofern ein Beweis für eine sehr lange terminale Halbwertzeit vorliegt, sollten Plas-
                     makonzentrationen viel länger verfolgt werden. Wenn Harn-Daten gewonnen wer-
                     den, sollte der Urin so lange gesammelt werden, bis keine nachweisbare Ausschei-
                     dung einer Muttersubstanz oder Ausscheidung von Metaboliten innerhalb der
                     Grenzen des angewandten Verfahrens mehr vorhanden ist.
                b)   Stabilität
                     Die Stabilität des Stoffes während der Probenahme und Lagerung erfordert sorgfäl-
                     tige Aufmerksamkeit.
                c)  Analyseverfahren
                     Spezifität, Präzision (Empfindlichkeit und Reproduzierbarkeit) und Genauigkeit
                     (z. B. hinsichtlich der Wiederauffindbarkeit) der Verfahren sind anzugeben. Sowohl
                     aus Gründen der Sicherheit als auch aus technischen Gründen sind nicht-radioak-
                     tive Analysemethoden den radioaktiven Tracer-Methoden oft vorzuziehen. Werden
                     radioaktive Isotopen verwendet, so sollte die Tracer-Dosis stets mit einer Menge
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                            Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften                                Nr. C 293/43
                          nichtmarkierter Arzneimittel innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs kombi-
                          niert werden. Allerdings wird es in den meisten Fällen nötig sein, geeignete nicht-
                          radioaktive Analyseverfahren zu entwickeln, um die Metaboliten und/oder die
                          Muttersubstanz zu trennen und qualitativ zu untersuchen.
                     d) Auslegung der Daten
                          Die angewandten mathematischen Verfahren (graphische Darstellung, Computer-
                          Analyse, pharmakokinetische Formeln) sind einschließlich der Vertrauensgrenzen
                          anzugeben.
                     e)    Vorlage und Beurteilung der Ergebnisse
                           Bei der Zusammenfassung der an mehr als einer Versuchsperson erzielten Daten
                          sollte in der Regel zunächst eine Analyse der Einzeldaten erfolgen, und erst im spä-
                          teren Stadium sollte der Mittelwert der so erzielten pharmakokinetischen Konstan-
                          ten ermittelt werden.
                           Zumindest in einigen Fällen, wo die Anzahl der Versuchspersonen groß genug ist,
                           sollte eine geeignete statistische Analyse der erzielten Daten vorgenommen und die
                           inter- und intra-individuellen Unterschiede bewertet werden.
             Vorschlag für eine Richtlinie des Rates zur Änderung der Richtlinie 65/65/EWG zur
                  Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten
                                                     KOM(84) 437endg.
                             (Von der Kommission dem Rat vorgelegt am 3. Oktober 1984)
                                                         (84/C 293/05)
DER RAT DER EUROPÄISCHEN                                           Genehmigung einer Spezialität, die im wesentlichen
GEMEINSCHAFTEN —                                                   einem bereits zugelassenen Erzeugnis gleicht, die
                                                                   Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologi-
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europä-                  schen Versuche und ärztlichen oder klinischen Prü-
ischen Wirtschaftsgemeinschaft, insbesondere auf                   fungen nicht angegeben zu werden brauchen, wobei
Artikel 100,                                                       darauf zu achten ist, daß die Innovationsfirmen
                                                                   nicht benachteiligt werden.
 auf Vorschlag der Kommission,
                                                                   Weitere Einzelheiten zur Anwendung dieser Bestim-
 nach Stellungnahme des Europäischen Parlaments,                   mung finden sich in der Richtlinie 75/318/EWG
                                                                   des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der
 nach Stellungnahme des Wirtschafts- und Sozialaus-                Rechts- und Verwaltungsvorschriften über die ana-
 schusses,                                                         lytischen, toxikologischen und ärztlichen oder klini-
                                                                   schen Vorschriften und Nachweise über Versuche
 in Erwägung nachstehender Gründe:                                 mit Arzneispezialitäten (3), geändert durch die
                                                                   Richtlinie 83/570/EWG.
 In Artikel 4 zweiter Absatz Punkt 8 der Richtlinie
 65/65/EWG des Rates O , zuletzt geändert durch                     Aus Gründen des Gemeinwohls ist es nicht möglich,
 die Richtlinie 83/570/EWG (2), ist vorgesehen, daß                 Versuche am Menschen oder am Tier ohne zwin-
 je nach den objektiven Umständen des betreffenden                  gende Notwendigkeit durchzuführen.
 Medikaments       verschiedene         Nachweise         der
 Unschädlichkeit und Wirksamkeit einer Arzneispe-
 zialität im Rahmen des Antrags auf Genehmigung                     Außerdem sollte die Verpackung bestimmter, beson-
 für das Inverkehrbringen eingereicht werden kön-                   ders von Süchtigen begehrter Arzneimittel insofern
  nen.                                                              allgemein gehalten werden, als die Verpflichtung zur
                                                                    besonderen Kennzeichnung von Betäubungsmitteln
  Die Erfahrung hat gezeigt, daß jene Fälle noch                    auf der äußeren Verpackung und dem Behältnis
  genauer bestimmt werden müssen, in denen für die                  wegfällt —
 (0 ABl. Nr. 22 vom 9. 2. 1965, S. 369/65.
 (2) ABI. Nr. L 332 vom 28. 11. 1983, S. 1.                         (3)  ABl. Nr. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 1.