CELEX: 31975L0318
Language: pt
Date: 1975-05-20 00:00:00
Title: Directiva 75/318/CEE do Conselho, de 20 de Maio de 1975, relativa à aproximação das legislações dos Estados- Membros respeitantes às normas e protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de especialidades farmacêuticas

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31975L0318

Directiva 75/318/CEE do Conselho, de 20 de Maio de 1975, relativa à aproximação das legislações dos Estados- Membros respeitantes às normas e protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de especialidades farmacêuticas  

Jornal Oficial nº L 147 de 09/06/1975 p. 0001 - 0012 Edição especial finlandesa: Capítulo 13 Fascículo 4 p. 0086  Edição especial grega: Capítulo 13 Fascículo 3 p. 0054  Edição especial sueca: Capítulo 13 Fascículo 4 p. 0086  Edição especial espanhola: Capítulo 13 Fascículo 4 p. 0080  Edição especial portuguesa: Capítulo 13 Fascículo 4 p. 0080 

 DIRECTIVA DO CONSELHO    de 20 de Maio de 1975    relativa à aproximação das legislações dos   Estados-membros respeitantes às normas e protocolos   analíticos , tóxico-farmacológicos e clínicos   em matéria de ensaios de especialidades farmacêuticas     ( 75/318/CEE )    O CONSELHO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS ,    Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade   Económica Europeia e , nomeadamente , o seu   artigo 100 º ,    Tendo em conta a proposta da Comissão ,    Considerando que importa , por um lado , prosseguir a   aproximação iniciada pela Directiva 65/65/CEE do   Conselho , de 26 de Janeiro de 1965 , relativa à   aproximação das disposições legislativas ,   regulamentares e administrativas respeitantes às   especialidades farmacêuticas (1) , e , por   outro lado , assegurar a aplicação dos princípios   estabelecidos nessa directiva ;    Considerando que , de entre as disparidades que   subsistem , as que se referem ao controlo das especialidades   farmacêuticas apresentam uma importância primordial   e que o ponto 8 do segundo parágrafo do artigo 4 º da   referida directiva prevê a apresentação de   informações e documentos relativos   aos resultados de ensaios efectuados nas   especialidades farmacêuticas que são objecto de um   pedido de autorização de colocação no mercado ;    Considerando que normas e protocolos para a execução   de ensaios nas especialidades farmacêuticas , que são   um meio eficaz para o controlo destas e , portanto ,   para a protecção da saúde pública , podem   facilitar a circulação das especialidades   farmacêuticas , se fixarem regras comuns   para a condução dos ensaios , a constituição   dos processos e a instrução dos pedidos ;    Considerando que a adopção das mesmas normas e   protocolos por todos os Estados-membros permitirá às   autoridades competentes pronunciar-se com base em   ensaios harmonizados e em função de critérios   comuns e contribuirá , por consequência , para   evitar as divergências de apreciação ;    Considerando que os ensaios físico-químicos ,   biológicos ou microbiológicos , previstos no ponto 8   du segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva   65/65/CEE , estão estreitamente ligados aos   pontos 3 , 4 , 6 e 7 do mesmo parágrafo e que é ,   portanto , necessário definir igualmente   os dados que devem ser fornecidos por força   destes pontos ;    Considerando que a qualidade dos ensaios é a   consideração essencial ; que , por isso , os ensaios   efectuados de acordo com as presentes disposições   devem ser tomados em consideração qualquer que   seja a nacionalidade dos peritos que os executam e   o país onde são efectuados ;    Considerando que as noções de « nocividade »   e de « efeito terapêutico » constantes do artigo 5 º   da Directiva 65/65/CEE não podem ser examinadas senão   em relação recíproca e apenas têm um significado   relativo , apreciado em função do progresso da   ciência e tendo em conta o destino da   especialidade farmacêutica ; que dos documentos   e informações que devem ser juntos ao pedido de   autorização de colocação no mercado deve sobressair   a eficácia terapêutica em relação aos riscos   potenciais ; que , se tal não for o caso , o pedido   deve ser rejeitado ;    Considerando que a apreciação da nocividade e do efeito   terapêutico pode evoluir em virtude de novas descobertas ,   e que as normas e protocolos devem ser adaptados   periodicamente ao progresso científico ,    ADOPTOU A PRESENTE DIRECTIVA :    Artigo 1 º    Os Estados-membros tomarão todas as medidas   apropriadas para que as informações e documentos que   devem ser juntos ao pedido de autorização de   colocação no mercado de uma especialidade   farmacêutica , por força dos pontos 3 ,   4 , 6 , 7 e 8 do segundo parágrafo do artigo 4 º da   Directiva 65/65/CEE , sejam apresentados pelos   interessados , em conformidade com o Anexo da   presente directiva .    A presente directiva é aplicável por analogia no   caso em que , por força do ponto 8 , alíneas a ) ou b )   do segundo parágrafo do artigo 4 º da referida   directiva , seja apresentada uma documentação   bibliográfica .    Artigo 2 º    Os Estados-membros tomarão todas as medidas adequadas   para que as autoridades competentes examinem as   informações e os documentos apresentados em apoio do   pedido de autorização de colocação no mercado , em   conformidade com os critérios do anexo da presente   directiva , sem prejuízo do disposto em outras   directivas relativas às especialidades   farmacêuticas .    Artigo 3 º    Os Estados-membros porão em vigor todas as medidas   necessárias para darem cumprimento à presente directiva   no prazo de dezoito meses após a sua notificação e   desse facto informarão imediatamente a Comissão .    Os Estados-membros devem assegurar que seja   comunicado à Comissão o texto das principais   disposições de direito nacional que adoptarem no   domínio regulado pela presente directiva .    Artigo 4 º    Os Estados-membros são destinatários da   presente directiva .    Feito em Bruxelas em 20 de Maio de 1975 .    Pelo Conselho    O Presidente    R. RYAN    (1) JO n º 22 de 9 . 2 . 1965 , p. 369/65 .    ANEXO    PARTE I    ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS , BIOLÕGICOS OU   MICROBIOLÓGICOS DAS ESPECIALIDADES FARMACÊUTICAS    A . COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DOS   COMPONENTES    As informações e documentos que devem ser juntos   ao pedido de autorização , por força do disposto no   ponto 3 do segundo parágrafo do artigo 4 º da   Directiva 65/65/CEE , serão apresentados em   conformidade com as seguintes disposições :    1 . Por « composição qualitativa » de todos os   componentes da especialidade deve entender-se a   designação ou a descrição :     - do ou dos princípios activos ,     - do ou dos constituintes do excipiente , qualquer que   seja a sua natureza e qualquer que seja a quantidade   utilizada , com inclusão dos corantes , conservantes ,   estabilizantes , espessantes , emulsionantes , correctivos   do paladar , aromatizantes , etc. ,     - dos elementos para dar forma farmacéutica destinados   a ser ingeridos ou , em geral , administrados ao doente ,   tais como cápsulas ou cápsulas gelatinosas , hóstias ,   invólucros de cápsulas rectais , etc .    Estas indicações serão completadas por todas as   informações úteis sobre o recipiente e ,   eventualmente , sobre o modo como é fechado .    2 . Por « termos usuais » destinados a designar os   componentes da especialidade , deve entender-se , sem   prejuízo da aplicação de outras definições   previstas no ponto 3 , segundo parágrafo , do   artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE :     - para os produtos que figuram na farmacopeia   europeia ou , na sua falta , na farmacopeia nacional de um   dos Estados-membros , obrigatoriamente a denominação   principal contida na monografia respettiva , com   indicação da referida farmacopeia ,     - para os outros produtos , à denominação comum   internacional recomendada pela Organização Mundial   de Saúde ( OMS ) , que pode ser acompanhada de uma outra   denominação comum ou , na sua falta , da denominação   científica exacta ; os produtos desprovidos de   denominação comum internacional ou de denominação   científica exacta serão designados por uma   menção da origem e do modo de obtenção   completada , se for caso disso , por todas as   precisões úteis ,     - para as matérias corantes , a designação pelo   número « E » que lhes será atribuído numa   futura directiva do Conselho relativa à   aproximação das legislações dos Estados-membros   respeitantes às matérias que podem ser adiciondas   às especialidades farmacêuticas tendo em vista   a sua coloração .    3 . Para indicar a « composição quantitativa »   de todos os componentes activos da especialidade , é   necessário , consoante a forma farmacêutica ,   precisar , para os princípios activos , o peso   ou o número de unidades internacionais , quer por   unidade de dose , quer por unidade de peso ou de volume .    Estas indicações devem ser completadas :     - para as preparações injectáveis , pelo peso de   cada princípio activo contido no recipiente unitário ,   tendo em conta o volume utilizável ,     - para as especialidades destinadas a ser administradas   por gotas , pelo peso de cada princípio activo contido   no número de gotas correspondente a uma dose média ,     - para os xaropes , emulsões , granulados e outras   formas farmacêuticas que devem ser administradas por   medidas , pelo peso de cada princípio activo   por medida .    Os princípios activos sob a forma de compostos ou de   derivados são designados quantitativamente pelo peso   global respectivo e , se for necessário ou relevante ,   pelo peso da ou das fracções activas da molécula   ( por exemplo , para o palmitato de cloranfenicol são   definidos o peso do ester e o peso do cloranfenicol   correspondentes ) .    As unidades biológicas de produtos não definidos   quimicamente , para os quais não existe documentação   bibliográfica suficiente , devem ser expressas de modo   a dar uma informação inequívoca sobre a   actividade da substância .    B . DESCRIÇÃO DO MODO DE PREPARAÇÃO    A « descrição sumária do modo de preparação »   junta ao pedido de autorização , por força do ponto 4   do segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva   65/65/CEE , deve ser feita de modo a dar uma ideia   satisfatória da natureza das operações utilizadas .    Para este efeito ela deve incluir , no mínimo :     - a menção das diversas fases de fabrico que permitam   apreciar se os processos empregados na obtenção das   formas farmacêuticas teriam podido provocar uma   alteração dos componentes ,     - no caso de fabrico contínuo , todas as   informações sobre as garantias de homogeneidade   da preparação acabada ,     - a fórmula real de fabrico , com indicação   quantitativa de todas as substâncias utilizadas ,   podendo todavia as quantidades de excipiente   serem dadas de maneira aproximada , na medida   em que a forma farmacêutica o torne necessário ;   deve ser feita menção dos produtos que desapareceram   durante a fabricação ,     - a designação das fases de fabrico em que são   efectuadas colheitas de amostras para ensaios durante o   fabrico , sempre que estes , juntamente com outros   elementos do processo , pareçam necessários ao   controlo da qualidade da especialidade .    C . CONTROLO DAS MATÉRIAS-PRIMAS    Para a aplicação da presente secção , deve   entender-se por « matérias-primas » todos os   componentes da especialidade e , se for necessário ,   o recipiente , tais como são indicados no ponto 1 da   secção A .    As informações e documentos que devem ser juntos ao   pedido de autorização , por força dos pontos 7 e 8 do   segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE ,   compreendem nomeadamente os resultados dos ensaios   que dizem respeito ao controlo de qualidade de todos   os constituintes utilizados . As informações e   documentos devem ser apresentados em conformidade com as   disposições seguintes .    1 . Matérias-primas inscritas nas farmacopeias    As monografias da farmacopeia europeia são   aplicáveis a todos os produtos que nela figuram .    Para os outros produtos , cada Estado-membro pode   impor , em relação às fabricações realizadas no   seu território , o respeito pela farmacopeia nacional .    A conformidade dos componentes com as disposições da   farmacopeia europeia ou da farmacopeia de um dos   Estados-membros é suficiente para a aplicação do   ponto 7 do segundo parágrafo do artigo 4 º da   Directiva 65/65/CEE . Neste caso , a descrição   dos métodos de análise pode ser substituída pela   referência pormenorizada à farmacopeia em causa .    Todavia , quando uma matéria-prima inscrita na   farmacopeia europeia ou na farmacopeia de um dos   Estados-membros tiver sido preparada segundo um método   susceptivel de deixar impurezas não mencionadas na   monografia desta farmacopeia , estas impurezas   devem ser assinaladas com a indicação do teor máximo   admissível e deve ser proposto um método de pesquisa   apropriado .    A referência a qualquer uma das farmacopeias de   países terceiros pode ser autorizada se a substância   não estiver descrita nem na farmacopeia europeia nem na   farmacopeia nacional respectiva ; neste caso ,   a monografia utilizada deve ser apresentada   acompanhada , se for caso disso , de uma tradução   feita sob a responsabilidade do requerente .    As matérias corantes devem , em todos os casos ,   satisfazer as exigências de uma futura directiva do   Conselho relativa à aproximação das legislações   dos Estados-membros respeitantes às matérias que   podem ser adicionadas às especialidades farmacêuticas   tendo em vista a sua coloração .    Para os ensaios de rotina de cada lote de matéria-prima ,   só é obrigatória a parte da farmacopeia relativa aos   controlos ( pureza e doseamento ) ; não é   necessário efectuar todos os ensaios de   identidade , desde que os que foram efectuados permita   am uma caracterização inequívoca . A referência   à monografia da farmacopeia , acima mencionada ,   deve ser então acompanhada de esclarecimentos   sobre este assunto .    Se uma especificação de uma monografia da   farmacopeia europeia ou da farmacopeia nacional de um   Estado-membro não for suficiente para garantir a   qualidade do produto , as autoridades competentes   podem exigir do responsável pela colocação no   mercado especificações mais apropriadas .    2 . Matérias-primas não inscritas em qualquer   farmacopeia    Os componentes não constantes de qualquer farmacopeia   serão objecto de uma monografia relativa a cada uma das   rubricas seguintes :    a ) A denominação da substância , que obedece ao   disposto no ponto 2 da secção A , será completada   pelos sinónimos comerciais ou científicos ;    b ) A descrição da substância conforme à   que é considerada para a redacção de um artigo   da farmacopeia europeia será acompanhada de todas   as justificações necessárias , nomeadamente   no que respeita à estrutura molecular , se for caso   disso ; esta deve então ser acompanhada da indicação   sumária do modo de fabricação sintético ;   no que respeita aos produtos que apenas possam   ser definidos pelo modo de preparação ,   deve este último ser suficientemente pormenorizado para   caracterizar um produto constante quanto à sua   composiçao e aos seus efeitos ;    c ) Os métodos de identificação podem ser   descritos sob a forma de técnicas completas , como   as que foram empregadas por ocasião do acabamento   do produto , e sob a forma de ensaios que devem   ser praticados por rotina ;    d ) Os ensaios de pureza devem ser descritos em   função do conjunto das impurezas previsíveis ,   especialmente das que podem ter um efeito nocivo e ,   se necessário , das que tendo em conta a associação   medicamentosa que é objecto do pedido , podem   apresentar uma influência desfavorável sobre a   estabilidade da especialidade ou alterar os resultados   analíticos ;    e ) A ou as técnicas de doseamento devem ser   pormenorizadas , a fim de serem reprodutíveis aquando   dos controlos efectuados a pedido das autoridades   competentes ; o material específico que pode   ser utilizado deve ser objecto de uma descrição   suficiente , eventualmente acompanhada de um esquema , e a   fórmula dos reagentes de laboratório deve ser , se   necessário , completada pelo modo de preparação .    O desvio-padrão do método , a sua fidelidade e limites   de aceitação dos resultados devem ser indicados   e , eventualmente , justificados .    No que respeita aos produtos complexos de origem vegetal   ou animal , é necessário distinguir o caso em que   acções farmacológicas múltiplas precisem de um   controlo químico , físico ou biológico dos   principais constituintes , e o caso dos produtos   que encerrem um ou mais grupos de princípios de   actividade análoga , para os quais pode ser admitido   um método global de doseamento ;    f ) As eventuais precauções especiais de   armazenamento , assim como , se necessário , os   prazos de conservação da matéria-prima , devem   ser indicados .    D . CONTROLOS DOS PRODUTOS INTERMÉDIOS    As informações e documentos que devem ser juntos   ao pedido de autorização , por força dos pontos 7   e 8 do segundo parágrafo do artigo 4 º da   Directiva 65/65/CEE , implicam nomeadamente as   informações relacionadas com os controlos que podem ser   efectuados sobre os produtos intermédios , a fim de   assegurar a constância das características   tecnológicas e a regularidade da fabricação .    Estes ensaios são indispensáveis para permitir   o controlo de conformidade da especialidade com a   fórmula quando , a título excepcional , o   requerente apresentar uma técnica de ensaio   analítico do produto acabado que não inclua o   doseamento da totalidade dos princípios activos   ( ou dos constituintes do excipiente submetidos   às mesmas exigências que os principios activos ) .    O mesmo acontece quando as verificações efectuadas   no decurso da fabricação condicionarem o controlo   da qualidade do produto acabado , nomeadamente no caso   em que o produto é essencialmente definido pelo   seu modo de preparação .    E . CONTROLOS DO PRODUTO ACABADO    As informações e documentos que devem ser juntos   ao pedido de autorização , por força dos pontos 7   e 8 do segundo parágrafo do artigo 4 º da   Directíva 65/65/CEE , compreendem nomeadamente   as informações relacionadas com os controlos   efectuados sobre o produto acabado . As informações   e documentos devem ser apresentados em conformidade   com as disposições seguintes .    1 . Características gerais das diversas formas   farmacêuticas    Certos controlos das características gerais que   podem ser efectuados durante o fabrico figuram ,   obrigatoriamente , entre os ensaios do produto acabado .    A título indicativo , e sem prejuízo das eventuais   disposições da farmacopeia europeia ou das   farmacopeias nacionais dos Estados-membros , são   mencionadas no ponto 5 as características gerais   que devem ser verificadas para diversas formas   farmacêuticas .    Estes controlos incidem , sempre que for caso disso ,   sobre a determinação dos pesos médios e dos   desvios máximos , sobre os ensaios mecânicos ,   físicos e microbiológicos , sobre as   características organolépticas tais como a limpidez ,   cor e sabor , sobre as características físicas ,   tais como a densidade , pH , índice de   refracção , etc . Para cada uma destas   características , devem ser definidos pelo   requerente , em cada caso particular , as normas e   limites .    2 . Identificação e doseamento do ou dos   princípios activos    A exposição da técnica analítica do produto   acabado deve descrever , com precisão bastante   para que sejam directamente reprodutíveis ,   os métodos utilizados para a identificação e o   doseamento do ou dos princípios activos , quer   numa amostra média representativa do lote de   fabricação , quer num determinado número   de unidades de dose consideradas isoladamente .    Em todos os casos , os métodos devem corresponder   ao estado de avanço do progresso científico e   fornecer pormenores e justificações quanto aos   desvios-padrão , à fidelidade do método analítico   e aos desvios máximos toleráveis .    Em certos casos excepcionais de misturas particularmente   complexas , em que o doseamento de princípios   activos , numerosos ou em fraca proporção ,   necessitaria de pesquisas delicadas dificilmente   aplicáveis a cada lote de fabrico , tolera-se que um ou   mais princípios activos não sejam doseados no   produto acabado , com a condição expressa de   que os doseamentos sejam efectuados nos produtos   intermédios ; esta derrogação não pode ser   extensiva à caracterização das ditas substâncias .   Esta técnica simplificada deve ser então completada   por um método de avaliação quantitativa que   permita às autoridades competentes fazer verificar   a conformidade com a fórmula da especialidade   comercializada .    É obrigatória uma titulação da actividade   biológica quando os métodos físico-químicos   forem insuficientes para informar sobre a qualidade   do produto .    Quando das indicações fornecidas na secção 8   resultar uma superdosagem importante de um princípio   activo na fabricação da especialidade , a   descrição dos métodos de controlo do produto   acabado deve compreender , se for caso disso ,   o estudo químico e , se necessário ,   tóxico-farmacológico da alteração sofrida por   esta substância com eventual caracterização ou   doseamento dos produtos de degradação .    3 . Identificação e doseamento dos constituintes   do excipiente    Na medida em que for necessário , os constituintes   do excipiente devem ser , no mínimo , objecto de uma   caracterização .    A técnica apresentada para a identificação dos   corantes deve permitir verificar se estes figuram na   lista que será anexa a uma futura directiva do Conselho   relativa à aproximação das legislações dos   Estados-membros respeitantes às matérias que   podem ser adicionadas às especialidades farmacêuticas   tendo em vista a sua coloração .    Serão obrigatoriamente objecto de um ensaio limite   superior os constituintes do excipiente dependentes da   regulamentação das substâncias tóxicas ou que   são utilizados como conservantes ; por outro lado ,   serão objecto de um doseamento os que são   susceptíveis de ter uma acção sobre as   funções orgânicas .    4 . Ensaios de inocuidade    Independentemente dos ensaios tóxico-farmacológicos   apresentados com o pedido de autorização de   colocação no mercado , devem figurar no processo   analítico os controlos de inocuidade ou de   tolerância local no animal , sempre que tais controlos   devam ser praticados por rotina a fim de verificar a   qualidade do produto .    5 . Características gerais que devem ser sistematicamente   verificadas nos produtos acabados conforme a forma   farmacêutica que apresentarem    As exigências acima referidas são mencionadas a   título indicativo e sem prejuizo das eventuais   disposições da farmacopeia ou das farmacopeias   nacionais dos Estados-membros ; por exemplo , o   controlo microbiológico das preparações   administradas por via oral será efectuado em função   das disposições da farmacopeia europeia .    Comprimidos e pílulas : cor , peso e desvios de peso   unitário tolerados ; se necessário , tempo de   desagregação com método de determinação .    Comprimidos revestidos : cor , tempo de   desagregação com método de determinação ;   peso dos comprimidos acabados , peso do núcleo   e desvios de peso unitário tolerados .    Cápsulas e cápsulas gelatinosas : cor , tempo   de desagregação com método de determinação ;   aspecto e peso do conteúdo com desvios de peso   unitário tolerados .    Preparações ácido-resistentes ( comprimidos ,   cápsulas , cápsulas gelatinosas , granulados ) :   além das exigências específicas de cada   forma farmacêutica , tempo de resistência em meio   gástrico artificial , com método de determinação ;   tempo de desagregação em meio intestinal artificial ,   com método de determinação .    Preparações com revestimento protector especial   ( comprimidos , cápsulas , cápsulas gelatinosas ,   granulados ) : além das exigências especificas   de cada forma farmacêutica , verificação   da eficácia do revestimento em relação ao   fim pretendido .    Preparações com libertação progressiva do   princípio activo : além das exigências   específicas de cada forma farmacêutica ,   exigências relativas à libertação progressiva   com método de determinação .    Hóstias , pacotes e saquinhos : natureza e peso de   conteúdo e desvios de peso unitário tolerados .    Preparações injectáveis : cor , volume do   conteúdo e desvios tolerados deste volume ; pH ,   limpidez das soluções , tamanho limite   das partículas para as suspensões ; controlo da   esterilidade , com descrição do método ; salvo   casos especiais , ensaio da apirogenicidade   com descrição do método , para as preparações   de uma dose unitária igual ou superior a 10 ml .    Ampolas com conteúdo sólido : quantidade de   produto por ampola e limites permitidos de variação   de peso ; ensaios e exigências de esterilidade .    Ampolas bebíveis : cor , aspecto , volume do   conteúdo e desvios tolerados .    Pomadas , cremes , etc. : cor e consistência ; peso   e margens de variação toleradas ; natureza do   recipiente ; controlo microbiológico em certos   casos .    Suspensões : cor ; quando houver formação de um   depósito , facilidade de reposição em suspensão .    Emulsões : cor , tipo , estabilidade .    Supositórios e óvulos : cor , peso e desvios   de peso unitário tolerados ; temperatura de fusão   ou tempo de desagregação , com método de   determinação .    Aerossóis : descrição do recipiente e da   válvula , com precisões sobre o débito ;   tamanho limite das partículas quando o produto se   destina à inalação .    Colírios , pomadas oftálmicas , banhos oculares :   cor , aspecto ; controlo de esterilidade com   descrição do método ; se for caso disso ,   limpidez ou tamanho limite das partículas para as   suspensões , determinação do pH .    Xaropes , soluções , etc. : cor , aspecto .    F . ENSAIOS DE ESTABILIDADE    As informações e documentos que devem ser juntos   ao pedido de autorização , por força dos pontos 7   e 8 do segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva   65/65/CEE , devem ser apresentados em conformidade com   o seguinte :    O requerente tera de descrever os ensaios que permitiram   determinar o prazo de validade proposto .    Quando um produto acabado for susceptível de dar origem   a produtos tóxicos de degradação , o requerente   deve-os assinalar , indicando os métodos de   caracterização ou de dosagem .    As conclusões devem incluir os resultados das   análises que justificam o prazo de validade   proposto em condições normais ou , se for caso   disso , em condições especiais de conservação .    Deve ser apresentado um estudo sobre a interacção   do produto e do recipiente sempre que se possa prever   um risco desta natureza , nomeadamente quando se   tratar de preparações injectáveis ou de   aerossóis para uso interno .    PARTE II    ENSAIOS TOXICOLÓGICOS E FARMACOLÓGICOS    As informações e documentos que devem ser juntos ao   pedido de autorização por força do ponto 8 do   segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE ,   devem ser apresentados em conformidade com as disposições   dos capítulos I e II .    CAPÍTULO I    CONDUÇÃO DOS ENSAIOS    A . INTRODUÇÃO    Os ensaios toxicológicos e farmacológicos devem   pôr em evidência :    1 . Os limites de toxicidade do produto e os seus   eventuais efeitos perigosos ou indesejáveis nas   condições de utilização previstas no   homem ; estes efeitos devem ser avaliados em   função da gravidade do estado patológico ;    2 . As suas propriedades farmacológicas em relação   qualitativa e quantitativa com a utilização   preconizada no homem . Todos os resultados devem ser   fidedignos e generalizáveis . Na medida em que   pareça justificado , serão utilizados processos   matemáticos e estatísticos para a elaboração   dos métodos experimentais e a apreciação dos   resultados .    Além disso , é necessário esclarecer os   clinicos sobre a possibilidade de utilizar o produto   em terapêutica .    B . TOXICIDADE    1 . Toxicidade por administração única   ( toxicidade « aguda » )    Por prova de toxicidade aguda entende-se o estudo   qualitativo e quantitativo dos fenómenos tóxicos   que é possível detectar após administração   única da ou das substâncias activas contidas na   especialidade , nas proporções em que as referidas   substâncias estão presentes na própria   especialidade .    Tanto quanto possível , o produto , na sua forma   farmacêutica , será submetido a uma prova de   toxicidade aguda .    Este estudo descreverá os sintomas observados ,   incluindo os fenómenos locais , e fornecerá ,   tanto quanto possível , a indicação da DL50 com   os seus limites de confiança ( 95 % ) . A duração   da observação dos animais será determinada pelo   perito e não deve ser inferior a uma semana .    A prova de toxicidade aguda deve ser efectuada em pelo   menos duas espécies de mamíferos de estirpe   definida e , normalmente , pelo menos por duas vias   de administração : uma , idêntica ou   semelhante à preconizada para uso humano ; outra ,   susceptível de assegurar a reabsorção do produto .   Esta determinação deve ser efectuada num   número igual de animais machos e fêmeas .    No caso de associação de princípios activos ,   o estudo será efectuado de modo a verificar se há   ou não fenómenos de potencialização ou novos   efeitos tóxicos .    2 . Toxicidade por administração repetida   ( toxicidade subaguda e toxicidade « crónica » )    As provas de toxicidade por administração repetida   têm por fim pôr em evidência as alterações   funcionais e/ou anátomopatológicas induzidas   por administrações repetidas da substância activa   ou da associação das substâncias activas e   estabelecer as condições do aparecimento dessas   alterações em função da posologia .    De um modo geral é desejável realizar duas provas :   uma , a curto prazo , com uma duração de duas ou   quatro semanas ; outra , a longo prazo , cuja   duração depende das condições de aplicação   clínica . Esta última prova tem por fim verificaros   limites da inocuiade experimental do produto examinado   e a sua duração habitual é de três a seis meses .    Para as especialidades farmacêuticas que devem ser   administradas em dose única ao homem , será   realizada uma só prova com uma duração de duas a   quatro semanas .    Se , todavia , tendo em conta a duração previsível   da utilização no homem , o experimentador   responsável julgar conveniente adoptar períodos   de experimentação diferentes - por excesso ou por   defeito - dos acima indicados , terá então de fornecer   uma justificação adequada .    O experimentador deve fornecer , além disso , a   justificação das doses escolhidas .    As experimentações por administrações repetidas   devem ser efectuadas em duas espêcies de mamíferos   - uma das quais não deve pertencer a ordem dos   roedores - e a escolha da ou das vias de   administração deve ter em conta as previstas para o   emprego terapêutico e as possibilidades de   reabsorção . O modo e o ritmo das administrações   devem ser claramente indicados .    É útil escolher a dose mais elevada de modo a   fazer aparecer os efeitos nocivos . As doses inferiores   permitem , então , situar a margem de tolerância   do produto no animal .    As condições experimentais e os controlos utilizados   devem ter em conta a importância do problema considerado   e permitir , tanto quanto possível , e sempre no que   respeita aos pequenos roedores , a estimativa dos limites   de segurança .    A apreciação dos efeitos tóxicos é feita com   base no exame do comportamento , do crescimento ,   da fórmula sanguínea e das provas funcionais ,   particularmente as que dizem respeito aos órgãos   excretores , e ainda com base nos relatórios das   autópsias acompanhados dos exames histológicos   correspondentes . O tipo e a extensão de cada categoria   de exame são escolhidos tendo em conta a espécie   animal utilizada e o estado dos conhecimentos   científicos .    No caso de associações novas de substâncias já   conhecidas e estudadas segundo as disposições   da presente directiva , os ensaios crónicos a longo   prazo podem , com justificação do experimentador ,   ser simplificados de uma maneira adequada , salvo no   caso em que o exame das toxicidades aguda e subaguda   tenha revelado fenómenos de potencialização ou   efeitos tóxicos novos . São equiparadas às   substâncias já conhecidas e estudadas segundo as   presentes disposições as substâncias que se   revelaram não nocivas no decurso de uma utilização   muito prolongada de pelo menos três anos na   terapêutica humana e após exames controlados .    Um excipiente utilizado pela primeira vez no domínio   farmacêutico é considerado como um princípio   activo .    C . TOXICIDADE FETAL    Este estudo consiste em examinar os fenómenos   tóxicos , especialmente teratogénicos , que é   possível observar no produto da concepção quando   o medicamento examinado for administrado à fêmea   no decurso da gestação .    Se bem que estes ensaios apenas tenham tido até ao   presente um valor de previsão limitado no que respeita   à transposição dos resultados para a espécie   humana , considera-se que eles permitem recolher   informações importantes quando os resultados revelarem   complicações tais como reabsorções , anomalias ,   etc .    A não realização destes ensaios , quer para as   especialidades que normalmente não são utilizadas   pelas mulheres susceptíveis de ter filhos ,   quer noutros casos , deve ser justificada de uma maneira   adequada .    Os ensaios em questão serão efectuados pelo menos   em duas espécies : o coelho ( de uma raça sensível   às substâncias reconhecidas como dotadas de   toxicidade fetal ) e a ratazana ou o rato ( especificando   a estirpe ) , ou eventualmente uma outra espécie   animal .    As modalidades de experiência ( número de animais ,   doses , momento de administração e critérios   de avaliação dos resultados ) serão determinados   tendo em conta o estado dos conhecimentos   científicos no momento da entrega do processo e do   significado estatístico que os resultados devem   atingir .    D . EXAME DA FUNÇÃO REPRODUTORA    Se os resultados das outras experiências efectuadas   revelarem elementos que levam a supor efeitos nefastos   para a descendência ou alterações na fecundidade   do macho ou da fêmea , a função reprodutora   deve ser controlada de modo adequado .    E . CANCERIGENICIDADE    São indispensáveis experiências que possam revelar   efeitos cancerígenos :    1 . Para os produtos que apresentam uma estreita analogia   química com compostos reconhecidos como cancerígenos   ou cocancerígenos ;    2 . Para os produtos que , aquando do estudo   toxicológico a longo prazo , provocaram   manifestações suspeitas .    Essas experiências podem igualmente ser pedidas   para as substâncias que entrem na composição das   especialidades farmacêuticas susceptíveis de ser   administradas durante um periodo longo da vida do   doente .    F . FARMACODINAMIA    Entende-se por farmacodinamia o estudo das variações   provocadas pelo medicamento nas funções fisiológicas ,   sejam estas normais ou alteradas experimentalmente .    Este estudo deve ser efectuado segundo dois   princípios distintos .    Por um lado , este estudo deve descrever de maneira   adequada as acções que estão na base das   aplicações práticas preconizadas , exprimindo   os resultados sob forma quantitativa ( curvas   dose-efeito , tempo-efeito , ou outras ) e , tanto   quanto possível , em comparação com um produto   cuja actividade seja bem conhecida . Se um produto   é apresentado como tendo um coeficiente   terapêutico superior , a diferença deve ser   demonstrada e deve ser estatisticamente significativa .    Por outro lado , o experimentador deve fornecer uma   caracterização geral do produto , referindo   especialmente a possibilidade de efeitos secundários .   Em geral , convém explorar as principais funções ,   tanto da vida vegetativa como da vida de relação , e   esta exploração deve ser tanto mais aprofundada   quanto mais as doses que podem suscitar estes efeitos   secundários se aproximem das doses responsáveis   pelas acções principais para as quais o produto   é proposto .    As técnicas experimentais , quando não forem   habituais , devem ser descritas de modo a permitir a   sua reprodutibilidade , e o experimentador deve   demonstrar a sua validade . Os resultados experimentais   devem ser apresentados de maneira explícita e , para   certos tipos de ensaios , deve ser fornecido o seu   significado estatístico .    Salvo justificação apropriada , deve ser igualmente   investigada a eventual modificação quantitativa   dos efeitos após administração repetida das doses .    As associações medicamentosas podem ser resultado   de premissas farmacológicas ou de indicações   clínicas .    No primeiro caso , o estudo farmacológico deve pôr   em evidência as interacções que tornam a   associação como tal recomendável para uso   clínico .    No segundo caso , em que a associação medicamentosa   tem de ser justificada cientificamente pela   experimentação clínica , deve ser investigado   se os efeitos esperados da associação podem ser postos   em evidência no animal e deve ser controlada , pelo   menos , a importância dos efeitos colaterais .    Se uma associação incluir uma substância activa   nova , esta última deve ser objecto de um estudo   prévio aprofundado .    G . FARMACOCINÉTICA    Entende-se por farmacocinética o destino da   substância activa no organismo . A farmacocinética   abrange o estudo da absorção , da distribuição ,   da biotransformação ( ou metabolismo ) e da   eliminação .    O estudo das diferentes fases pode ser efectuado com a   ajuda de métodos físicos , químicos ou   biológicos , assim como pela observação da   actividade farmacodinâmica própria do produto .    As informações relativas à distribuição e   eliminação são necessárias para os produtos   quimioterapêuticos ( antibióticos , etc. ) e   para aqueles cujo uso se baseia em efeitos não   farmacodinâmicos ( nomeadamente numerosos produtos   auxiliares de diagnóstico , etc. ) , e em todos os   casos em que as informações obtidas são   indispensáveis para a aplicação no homem .    Para os produtos dotados de efeitos farmacodinâmicos ,   e desejável o exame farmacocinético .    No caso de associações novas de substâncias já   conhecidas e estudadas segundo as disposições da   presente directiva , não são exigidas as   pesquisas farmacocinéticas se os ensaios toxicológicos   e a experimentação clínica justificarem a sua   omissão . São equiparadas às substâncias já   conhecidas e estudadas segundo as presentes normas ,   as substâncias que se revelaram eficazes e não   nocivas no decurso de uma utilização muito longa   de pelo menos três anos na terapêutica humana e   após exames controlados .    H . PRODUTOS PARA USO TÓPICO    Quando uma especialidade farmacêutica for destinada   ao uso tópico , a reabsorção deve ser estudada   tendo igualmente em conta a aplicação eventual   do produto numa pele que apresente lesões . Só   quando se tenha provado que , nestas condições ,   a reabsorção é de desprezar , podem os ensaios   da toxicidade por administrações repetidas por via   geral , os ensaios de toxicidade fetal e o controlo   da função reprodutora ser eliminados .    Se , no entanto , aquando da experimentação   clínica , for provada a existência de reabsorção ,   é necessário efectuar os ensaios de toxicidade   no animal , incluindo , se for caso disso , os   ensaios de toxicidade fetal .    Em todos os casos , os ensaios de tolerância local   após aplicação repetida devem ser particularmente   cuidados e incluir controlos histológicos ; devem ser   encaradas pesquisas sobre a possibilidade de   sensibilização e o poder cancerígeno deve ser   investigado nos casos previstos na secção E .    CAPÍTULO II    APRESENTAÇÃO DAS INFORMAÇÕES E DOCUMENTOS    Como em qualquer trabalho científico , o processo   das experiências toxicológicas e farmacológicas deve   incluir :    a ) Um prefácio que permita situar o assunto ,   acompanhado , eventualmente , de dados bibliográficos   úteis ;    b ) Um plano experimental pormenorizado com a   justificação da ausência eventual de certos   ensaios acima previstos , uma descrição dos métodos   utilizados , dos aparelhos e do material utilizados ,   da espécie , da raça ou da estirpe dos animais , da   sua origem e do seu número , das condições de   ambiente e de alimentação adoptadas , precisando ,   nomeadamente , se estão isentos de germes   patogénicos específicos ( SPF ) ou tradicionais ;    c ) Todos os resultados importantes obtidos , favoráveis   e desfavoráveis , os dados originais pormenorizados   de modo a permitir a sua apreciação crítica ,   independentemente da interpretação que lhes der   o autor ; a título de explicação e de exemplo ,   os resultados podem ser acompanhados de documentos   reproduzindo traçados quimográficos ,   microfotografias , etc. ;    d ) Uma apreciação estatística dos resultados ,   quando esta está implicada na programação dos   ensaios , e a variabilidade ;    e ) Uma discussão objectiva dos resultados obtidos   que forneça conclusões sobre as propriedades   toxicológicas e farmacológicas do produto , sobre   as suas margens de segurança no animal e os seus   efeitos secundários eventuais , sobre os campos de   aplicação , sobre as doses activas e as   incompatibilidades possíveis ;    f ) Todos os elementos necessários para esclarecer o   melhor possível o clínico sobre a utilidade do   produto proposto ; a discussão é completada por   sugestões sobre as possibilidades de tratamento   das intoxicações agudas e dos efeitos secundários   eventuais no homem ;    g ) Um resumo e referências bibliográficas exactas .    PARTE III    ENSAIOS CLÍNICOS    As informações e documentos que devem ser juntos ao   pedido de autorização , por força do ponto 8 do   segundo parágrafo do artigo 4 º da   Directiva 65/65/CEE , devem ser apresentadas em   conformidade com as disposições dos Capítulos I e II .    CAPÍTULO I    CONDUÇÃO DOS ENSAIOS    1 . Os ensaios clínicos e de terapêutica   experimental devem ser sempre precedidos de ensaios   farmacológicos e toxicológicos adequados efectuados   no animal segundo as disposições da presente   directiva . O clínico deve tomar conhecimento das   conclusões do exame farmacológico e toxicológico , e o   requerente deve fornecer ao clínico o relatório   completo .    2 . É necessário que os ensaios clínicos se   efectuem sob a forma de controlled clinical trials   ( ensaios controlados ) . A maneira como são   realizados varia em cada caso e depende igualmente   de considerações de ordem ética . Assim , pode   por vezes ter mais interesse comparar o efeito   terapêutico de uma nova especialidade com o de um   medicamento já aplicado , cujo valor terapêutico   é vulgarmente conhecido , do que com o dum placebo .    3 . Na medida do possível , mas sobretudo quando se trata   de ensaios em que o efeito do produto não é   objectivamente mensurável , é preciso recorrer a   ensaios controlados realizados segundo o método double   blind ( duplamente cego ) .    4 . Se , para determinar o efeito terapêutico , devem   ser utilizados métodos estatísticos , os critérios   adoptados no decurso dos ensaios devem ser   suficientemente precisos para permitir um   tratamento estatístico . O recurso a um grande número   de pacientes durante um ensaio não deve , em caso   nenhum , ser considerado como podendo substituir um   ensaio controlado bem executado .    CAPÍTULO II    APRESENTAÇÃO DAS INFORMAÇÕES E DOCUMENTOS    1 . As informações clínicas a fornecer por força   do ponto 8 , segundo parágrafo do artigo 4 º da   Directiva 65/65/CEE , devem permitir formar uma opinião   suficientemente fundada e cientificamente válida sobre a   questão de saber se a especialidade satisfaz os   critérios de concessão da autorização de   colocação no mercado . É por isso que se exige , em   primeiro lugar , que sejam comunicados os resultados de   todos os ensaios clínicos efectuados , tanto   favoráveis como desfavoráveis .    2 . Os resultados dos ensaios devem ser apresentados   segundo o seguinte esquema .    A . INFORMAÇÕES DE FARMACOLOGIA CLÍNICA     ( farmacologia humana )    1 . Tanto quanto possível devem ser fornecidas   informações sobre os resultados :    a ) Dos ensaios que ponham em foco os efeitos   farmacológicos ;    b ) Dos ensaios que ponham em evidência o mecanismo   farmacodinâmico que se encontra na base do efeito   terapêutico ;    c ) Dos ensaios que ponham em evidência a   biotransformação ( metabolismo ) e os elementos   farmacocinéticos essenciais .    Se faltarem estes dados , total ou parcialmente ,   será necessário justificá-lo .    No caso de aparecerem efeitos imprevistos durante os   ensaios de farmacologia clínica , as experimentações   toxicológicas e farmacológicas iniciais no animal devem   ser retomadas e desenvolvidas em conformidade .    2 . Se a especialidade farmacêutica se destinar a uma   administração prolongada , devem ser fornecidas   informações sobre as eventuais modificações   manifestadas na acção farmacológica após   administrações repetidas .    3 . Se o produto deve correntemente ser utilizado   simultaneamente com outros medicamentos , devem ser dadas   informações sobre os ensaios de administração   conjunta efectuados para pôr em evidência eventuais   modificações da acção farmacológica .    4 . Devem ser assinalados individualmente todos os   efeitos secundários verificados aquando destes   ensaios .    B . INFORMAÇÕES CLÍNICAS    1 . Informações de ordem individual - Fichas   clínicas    As informações fornecidas relativas aos ensaios   clínicos ou à terapia experimental devem ser   suficientemente pormenorizadas de modo a permitir   um julgamento objectivo . Em princípio , estes   ensaios devem ser efectuados num estabelecimento de   cuidados de saúde .    Devem ser indicados o objectivo dos ensaios e os   critérios de apreciação , tanto positivos   como negativos .    Cada um dos experimentadores deve indicar o seu   nome , morada , funções , títulos universitários   e actividades hospitalares , lugar onde o tratamento   foi feito , e recolher , para cada paciente   individualmente , as seguintes informações :    1 . Identificação do paciente ( por exemplo pela   indicação do número da sua ficha médica ) ;    2 . Critérios em função dos quais o paciente   foi admitido aos ensaios ;    3 . Idade do paciente ;    4 . Sexo do paciente ;    5 . Diagnóstico e indicações para as quais   o produto foi administrado , assim como os antecedentes   do paciente ; deve ser fornecida qualquer informação   útil sobre outras doenças eventuais do paciente ;    6 . Posologia e modo de administração do   produto ;    7 . Frequência da administração e precauções   tomadas aquando da administração ;    8 . Duração do tratamento e do período de   observação subsequente ;    9 . Indicações sobre os medicamentos administrados   prévia ou simultaneamente , quer dizer , no decurso   do período do exame ;    10 . Regime alimentar , se for caso disso ;    11 . Todos os resultados dos ensaios clínicos   ( incluindo os resultados desfavoráveis ou negativos ) ,   com menção completa das observações clínicas   e dos resultados dos testes clínicos   ( radiológicos , eléctricos , tais como   electroencefalogramas ou electrocardiogramas ,   análises laboratoriais , provas funcionais , etc. )   necessários à apreciação do pedido ; devem   ser indicados os métodos seguidos assim como o   significado dos diferentes desvios observados   ( variância do método , variância individual ,   influência da medicação ) ;    12 . Todas as informações sobre os efeitos   secundários verificados , nocivos ou não , assim   como sobre as medidas adoptadas em conformidade ; a   relação causa-efeito deve ser estudada com o   mesmo cuidado que o dedicado habitualmente à   identificação dum efeito terapêutico ;    13 . Uma conclusão sobre cada caso particular .    Se faltar uma ou mais das informações mencionadas   nos pontos 1 a 13 , deve ser dada uma justificação .    As informações referidas acima devem ser transmitidas   às autoridades competentes .    Estas podem dispensá-las , no todo ou em parte ,   se se tratar de uma documentação muito volumosa   ou se outras razões da mesma ordem o justificarem ,   desde que , todavia , não haja dúvidas sobre a   boa fundamentação do resumo e das conclusões   visadas no ponto 2 que se segue .    O responsável pela colocação no mercado da   especialidade farmacêutica tomará todas as medidas   necessárias para assegurar que os documentos originais   que serviram de base às informações fornecidas ,   assim como a codificação que permite estabelecer   a ligação entre estes documentos e os pacientes   respectivos , sejam conservados durante pelo menos   cinco anos a contar do dia da transmissão do processo   à autoridade competente .    2 . Resumo e conclusões    1 . As observações clínicas e a terapia   experimental mencionadas nos pontos 1 a 13 do   n º 1 devem ser resumidas recapitulando os ensaios   e os seus resultados e indicando nomeadamente :   a )O número dos pacientes tratados , com   indicação do sexo ;    b ) A selecção e a composição por idade   dos grupos que são objecto do exame e dos ensaios   comparativos ;    c ) O número de pacientes que interromperam os   ensaios antes do seu termo assim como os motivos   desta interrupção ;    d ) No caso de ensaios controlados , efectuados nas   condições acima mencionadas , se o grupo   experimental de controlo :     - não foi submetido a nenhuma terapêutica ,     - recebeu um placebo ,     - recebeu um medicamento com efeito conhecido ;    e ) A frequência dos efeitos secundários   verificados ;    f ) Indicações precisas sobre pessoas particularmente   susceptíveis ( velhos , crianças , mulheres   grávidas ou no período menstrual ) , ou cujo   estado fisiológico ou patológico seja de tomar   em consideração ;    g ) Uma apreciação estatística dos resultados ,   quando esta estiver implicada na programação   dos ensaios e a variabilidade .    2 . O experimentador deve , finalmente , a partir   das conclusões gerais da experimentação ,   pronunciar-se sobre a não nocividade em   condições normais de utilização , a   tolerância , o efeito terapêutico do produto   com todos os pormenores úteis sobre as indicações   e contra-indicações , a posologia e a duração   média do tratamento , assim como , se for caso   disso , sobre as precauções particulares da   utilização e os sinais clínicos da superdosagem .    C . CONSIDERAÇÕES DE ORDEM GERAL    1 . O clínico deve assinalar sempre as observações   feitas sobre :    a ) Os fenómenos eventuais de habituação ,   de toxicomania ou de privação ;    b ) As interacções verificadas com outros   medicamentos administrados simultaneamente ;    c ) Os critérios com base nos quais certos   pacientes foram excluídos dos ensaios .    2 . As informações relativas a uma associação   medicamentosa nova devem ser idênticas às   previstas para um novo medicamento e devem justificar   a associação em relação à não nocividade   e ao efeito terapêutico .    CAPÍTULO III    INSTRUÇÃO DO PEDIDO DE AUTORIZAÇÃO DE   COLOCAÇÃO NO MERCADO DE UMA ESPECIALIDADE   FARMACÊUTICA    Para instruir o pedido apresentado por força do   artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE , as   autoridades competentes dos Estados-membros devem   basearse nos princípios seguintes :    1 . O pedido de autorização de colocação no   mercado será apreciado com base nos ensaios clínicos   ou de terapia experimental que incidam sobre o efeito   terapêutico e a não nocividade em condições   normais de utilização do produto em questão ,   tendo em conta as suas indicações terapêuticas   no homem . As vantagens terapêuticas devem prevalecer   sobre os riscos potenciais .    2 . Declarações clínicas sobre o efeito   terapêutico e sobre a não nocividade em   condições normais de utilização de uma   especialidade que não tenham sido apoiadas   cientificamente não podem ser aceites como provas   válidas .    3 . A demonstração de um efeito farmacodinâmico   no homem não chega , por si só , para justificar   conclusões quanto a um eventual efeito terapêutico .    4 . O valor das informações respeitantes ao   efeito terapêutico e à não nocividade em   condições normais de utilização de uma   especialidade aumenta fortemente , se essas   informações provierem de vários pesquisadores   competentes e independentes .    5 . Quando , para certas indicações terapêuticas ,   o requerente puder demonstrar que não está em   condições de fornecer informações completas   sobre o efeito terapêutico e a não nocividade em   condições normais de utilização , porque :    a ) As indicações previstas para os produtos   em causa se apresentam tão raramente que o   requerente não pode em boa razão ser obrigado   a fornecer as informações completas ;    b ) O estado actual da ciência não permite dar   as informações completas ;    c ) Princípios de deontologia médica vulgarmente   admitidos proibem recolher essas informações ,    a autorização de colocação no mercado pode ser   concedida com as reservas seguintes :    a ) A especialidade em questão apenas deve poder ser   entregue sob prescrição médica e , se for caso   disso , a sua administração apenas pode ser   autorizada sob estrita vigilância médica ,   eventualmente em meio hospitalar ;    b ) A literatura anexa e toda a informação médica   devem chamar a atenção do médico para o facto de   que , relativamente a certos aspectos especialmente   designados , não existem ainda suficientes   informações sobre a especialidade em questão .