CELEX: 31981L0852
Language: es
Date: 1981-09-28 00:00:00
Title: Directiva 81/852/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de 1981, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados Miembros sobre las normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de medicamentos veterinarios

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31981L0852

Directiva 81/852/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de 1981, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados Miembros sobre las normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de medicamentos veterinarios  

Diario Oficial n° L 317 de 06/11/1981 p. 0016 - 0028 Edición especial en finés : Capítulo 13 Tomo 11 p. 0197  Edición especial en español: Capítulo 13 Tomo 12 p. 0018  Edición especial sueca: Capítulo 13 Tomo 11 p. 0197  Edición especial en portugués: Capítulo 13 Tomo 12 p. 0018 

 DIRECTIVA DEL CONSEJO    de 28 de septiembre de 1981    relativa a la aproximación de las legislaciones   de los Estados miembros sobre las normas y protocolos   analíticos , tóxico-farmacológicos y clínicos   en materia de pruebas de medicamentos veterinarios     ( 81/852/CEE )    EL CONSEJO DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS    Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad   Económica Europea y , en particular , su artículo 100 ,    Vista la propuesta de la Comisión (1) ,    Considerando que importa , por una parte , proseguir la   aproximación apuntada por la Directiva 81/851/CEE   del Consejo , del 28 de septiembre de 1981 , relativa   a la aproximación de las legislaciones de los Estados   miembros sobre los medicamentos veterinarios (2) y ,   por otra parte , garantizar la aplicación de los   principios estipulados en dicha Directiva ;    Considerando que , por una parte , entre las   disparidades que subsisten , las relacionadas con el   control de los medicamentos veterinarios presentan una   importancia primordial y que , por otra parte , el   punto 10 del segundo párrafo del artículo 5 de la   Directiva 81/851/CEE prevé la presentación de   informaciones y documentos referentes a los resultados   de pruebas efectuadas con el medicamento veterinario   objeto de una solicitud de autorización de   comercialización ;    Considerando que las normas y protocolos para la   ejecución de las pruebas de los medicamentos   veterinarios son un medio eficaz para el control de   éstos y , por tanto , para la salvaguarda de la   salud pública , están encaminadas a facilitar la   circulación de los medicamentos veterinarios si   fijan normas comunes para la realización de las   pruebas y la constitución de los expedientes ;    Considerando que la adopción de las mismas normas y   protocolos por todos los Estados miembros permitirá   a las autoridades competentes pronunciarse basándose   en ensayos uniformados y en función de criterios   comunes , y contribuirá en consecuencia a evitar las   divergencias de apreciación ;    Considerando que los ensayos fisicoquímicos ,   biológicos o microbiológicos , estipulados en el   punto 10 del segundo párrafo del artículo 5 de la   Directiva 81/851/CEE , están estrechamente vinculados   a los puntos 3 , 4 , 6 y 9 del mismo párrafo y que ,   por tanto , es necesario precisar asimismo los datos   que deban ser facilitados en virtud de dichos puntos ;    Considerando que el tiempo de espera mencionado en el   punto 8 del segundo párrafo del artículo 5 de la   Directiva 81/851/CEE debe ser fijado en función   de los resultados de las pruebas estipuladas en el   punto 10 del citado artículo ;    Considerando que las nociones de nocividad y de efecto   terapùutico mencionadas en el artículo 11 de la   Directiva 81/851/CEE sólo pueden ser examinadas en   relación recíproca y sólo tienen una significación   relativa apreciada en función del estado de avance   de la ciencia y teniendo en cuenta el destino del   medicamento ; que los documentos e informaciones   que deban ser adjuntados a la solicitud de autorización   de comercialización deben hacer resaltar el aspecto   favorable de la relación entre la eficacia y los   riesgos potenciales ; que , en caso negativo , la solicitud   debe ser rechazada ;    Considerando que lo esencial es la calidad de las   pruebas ; que , así pues , las pruebas efectuadas   de conformidad con las presentes disposiciones deben   ser tomadas en consideración cualquiera que sea   la nacionalidad de los expertos que procedan a ello y   el país donde sean efectuadas ,    HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA :    Artículo 1    Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones   apropiadas para que las informaciones y documentos   que deban ser adjuntados a la solicitud de autorización   de comercialización de un medicamento veterinario ,   en virtud de los puntos 3 , 4 , 6 , 8 , 9 y 10 del   segundo párrafo del artículo 5 de la Directiva   81/851/CEE , sean presentados por los interesados   de conformidad con el anexo de la presente Directiva .    En el caso en que , en virtud de los incisos a ) o b )   del punto 10 del segundo párrafo del artículo 5 de   la citada Directiva , se presentase una documentación   bibliográfica , la presente Directiva será   aplicable por analogía .    Artículo 2    El Comité de medicamentos veterinarios contemplado   en el artículo 16 de la Directiva 81/851/CEE podrá   examinar toda cuestión relativa a la aplicación   de la presente Directiva .    Artículo 3    Los Estados miembros pondrán en vigor las   disposiciones necesarias para atenerse a la presente   Directiva en el plazo de los veinticuatro meses   siguientes a su notificación , e informarán   inmediatamente de ello a la Comisión .    Los Estados miembros comunicarán a la Comisión   los textos de las disposiciones esenciales de Derecho   interno que adopten en el ámbito regulado por la   presente Directiva .    Artículo 4    Los destinatarios de la presente Directiva serán   los Estados miembros .    Hecho en Bruselas , el 28 de septiembre de 1981 .    Por el Consejo    El Presidente    P. WALKER    (1) DO n º C 152 de 5 . 7 . 1976 , p. 11 .    (2) DO n º L 317 ar 6 . 11 . 1981 , p. 1 .    ANEXO    PRIMERA PARTE    ENSAYOS ANALÍTICOS ( FISICOQUÍMICOS ,   BIOLÓGICOS Y MICROBIOLÓGICOS ) DE LOS MEDICAMENTOS   VETERINARIOS    A . COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA DE LOS   COMPONENTES    Las informaciones y documentos que deban ser   adjuntados a la solicitud de autorización en virtud   del punto 3 del segundo párrafo del artículo 5   de la Directiva 81/851/CEE serán presentados de   conformidad con las prescripciones siguientes , dando   todas las justificaciones en caso de modificaciones   en relación a dichas prescripciones por razones   que tengan que ver con el estado del adelanto de la   ciencia .    1 . Por « composición cualitativa » de todos los   componentes del medicamento , habrá que entender   la designación o la descripción :     - del o de los principios activos ,     - del o de los constituyentes del excipiente ,   cualquiera que sea la cantidad incorporada , incluidos   los colorantes , conservantes , estabilizantes ,   espesantes , antiaglutinantes , correctores de gusto ,   aromatizantes , fluidos propelentes , etc. ,     - de los constituyentes de la forma farmacéutica   destinados a ser ingeridos o , más generalmente ,   administrados al animal .    Dichas indicaciones serán completadas por todo   tipo de informaciones útiles sobre el recipiente y ,   eventualmente , sobre su sistema de cierre .    2 . Por « términos usuales » destinados a   designar los componentes del medicamento , habrá   que entender , sin perjuicio de la aplicación de otras   precisiones estipuladas en el punto 3 del segundo   párrafo del artículo 5 de la Directiva 51/851/CEE :     - para los productos que figuren en la farmacopea   europea o , en su defecto , en la farmacopea nacional   de uno de los Estados miembros , obligatoriamente la   denominación principal que aparece en la monografía   respectiva , con referencia a la farmacopea en   cuestión .     - para los otros productos , la denominación   común internacional recomendada por la Organización   Mundial de la Salud que puede ser acompañada de   otra denominación común o , en su defecto , de la   denominación científica exacta ; los productos   que carezcan de denominación común internacional   o de denominación científica exacta serán   designados por una evocación del origen y del modo   de obtención , completada , en su caso , por todo   tipo de precisiones apropiadas ,     - para las materias colorantes , la designación   por el código « E » que les es asignada en la   Directiva 78/25/CEE del Consejo , del   12 de diciembre de 1977 , relativa a la aproximación   de las legislaciones de los Estados miembros sobre   las materias que puedan ser añadidas a los medicamentos   para su coloración (1) , modificada por la Directiva   81/464/CEE (2) .    3 . Para dar la « composición cuantitativa » de   todos los componentes del medicamento , habrá que   precisar según la forma farmacéutica , para los   principios activos , el peso y el número de unidades   internacionales , sea por unidad de toma , sea por   unidad de peso o de volumen , y para los constituyentes   del excipiente , el peso o el volumen de cada uno   de ellos , teniendo en cuenta las precisiones estipuladas   en el punto B .    Dichas indicaciones serán completadas :     - para los medicamentos que deban ser administrados   por gotas , por el peso de cada principio activo   contenido en el número de gotas que corresponda a la   dosis recomendada ;     - para los jarabes , emulsiones , granulados y otras   formas farmacéuticas que deban ser administradas   según medidas , por el peso de cada principio activo   por medida .    Los principios activos en estado de compuesto o de   derivados serán designados cuantitativamente por su   peso global y , si fuera necesario o significativo ,   por el peso de la o de las fracciones activas de la   molécula ( por ejemplo , para el palmitato de   cloranfenicol correspondientes .    Las unidades biológicas de productos no definidos   químicamente , para los cuales no exista documentación   bibliográfica suficiente , serán expresados de   forma que se informe sin equívoco sobre la actividad   de la substancia , por ejemplo evocando el efecto   fisiológico sobre el que se basa el método de   dosificación .    B . DESCRIPCIÓN DEL MÉTODO DE PREPARACIÓN    La descripción sumaria del método de preparación ,   adjunta a la solicitud de autorización en virtud   del punto 4 del segundo párrafo del artículo 5 de   la Directiva 81/851/CEE , será enunciada de forma   que se dé una idea satisfactoria del carácter de   las operaciones realizadas .    A tal efecto , constará como mínimo de :     - la evocación de las diversas etapas de la   fabricación que permita apreciar si los procedimientos   empleados para la consecución de la forma   farmacéutica no han podido provocar la alteración   de los componentes ,     - en caso de fabricación continua , todo tipo de   informaciones sobre las garantías de homogeneidad   del preparado terminado ,     - la fórmula real de fabricación , con   indicación cuantitativa de todas las substancias   utilizadas , las cantidades de excipientes , que   podrán ser dadas , sin embargo , de forma aproximada ,   en la medida en que la forma farmacéutica lo   requiera ; se hará mención a los productos eventuales   que desaparezcan en el curso de la fabricación ;     - la designación de las fases de la fabricación   en las que se efectuen tomas de muestras para pruebas   en el curso de la fabricación , cuando éstas   resulten necesarias según otros elementos del   expediente para el control de la calidad del medicamento .    C . CONTROL DE LAS MATERIAS PRIMAS    Para la aplicación del presente apartado , habrá   que entender por « materias primas » todos los   componentes del medicamento y , si hubiera necesidad   de ello , el recipiente , tal como son mencionados   en el apartado 1 del punto A .    Las informaciones y documentos que deban ser   adjuntados a la solicitud de autorización en virtud   de los puntos 9 y 10 del segundo párrafo del   artículo 5 de la Directiva 81/851/CEE   incluirán en particular los resultados   de las pruebas que se refieran al control de calidad   de todos los constituyentes incorporados . Las   informaciones y documentos serán presentados de   conformidad con las prescripciones siguientes .    1 . Materias primas inscritas en las farmacopeas    Se impondrán las monografías de la farmacopea   europea para todos los productos que figuren en ellas .    Para los otros , cada Estado miembro podrá imponer ,   para las fabricaciones realizadas en su territorio ,   la observancia de su farmacopea nacional .    El cumplimiento por los componentes de las prescripciones   de la farmacopea europea o de la farmacopea de uno de   los Estados miembros será suficiente para la   aplicación de las disposiciones del punto 9 del   párrafo segundo del artículo 5 de la Directiva   81/851/CEE . En tal caso , la descripción de los   métodos de análisis podrá ser reemplazada por   la referencia detallada en la farmacopea de que se trate .    Sin embargo , cuando una materia prima inscrita en   la farmacopea europea o en la farmacopea de uno de los   Estados miembros haya sido preparada según un   método que pueda dejar impurezas no mencionadas   en la monografía de dicha farmacopea , dichas   impurezas deberán ser señaladas con indicación   del nivel máximo admisible y deberá proponerse   un método de investigación apropiado .    La referencia a cualquiera de las farmacopeas de   terceros países podrá ser autorizada si la sustancia   no fuera descrita ni en la farmacopea europea , ni en   la farmacopea nacional respectiva ; en tal caso , se   presentará la monografía utilizada , acompañada ,   en su caso , de una traducción hecha bajo   responsabilidad del solicitante .    Las materias colorantes deberán satisfacer , en   todos los casos , las exigencias de la Directiva   78/25/CEE .    Los ensayos de rutina que deban realizarse en cada   lote de materias primas deberán ser declarados en   la solicitud de autorización de comercialización .   Dichos ensayos deberán permitir probar que cada lote   de materias primas responda a las exigencias de calidad   de la monografía de la farmacopea respectiva .    En el caso en que una especificación de una   monografía de la farmacopea europea o de la   farmacopea nacional de un Estado miembro no bastara   para garantizar la calidad del producto , las autoridades   competentes podrán exigir del responsable de la   comercialización especificaciones más apropiadas .    2 . Materias primas no inscritas en una farmacopea    Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea   serán objeto de una monografía sobre cada uno   de los siguientes epígrafes :    a ) la denominación de la substancia , que responda   a las exigencias del número 2 del punto A , será   completada por sinónimos , sea comerciales , sea   científicos ;    b ) la descripción de la substancia , conforme a   la que sea tenida en cuenta para la redacción de   un artículo de la farmacopea europea , será   acompañada por todas las justificaciones necesarias ,   en particular en lo referente a la estructura molecular   si existieran motivos para ello ; ésta deberá ser   acompañada entonces de la indicación somera del   modo de fabricación sintética ; en lo referente   a los productos que no puedan ser definidos más   que por su modo de preparación , éste deberá ser   suficientemente detallado como para caracterizar un   producto constante en cuanto a su composición y a sus   efectos ;    c ) los medios de identificación podrán ser   clasificados en técnicas completas , tal como hayan   sido empleadas con ocasión de la puesta a punto del   medicamento , y en pruebas que deban ser practicadas   como rutina ;    d ) las pruebas de pureza serán descritas en   función del conjunto de las impurezas previsibles ,   en particular de aquellas que puedan tener un efecto   nocivo y , si fuera necesario , de aquellas que ,   teniendo en cuenta la asociación medicamentos objeto   de la solicitud , pudieran ejercer un efecto   desfavorable sobre la estabilidad del medicamento o   perturbar los resultados analíticos ;    e ) la o las técnicas de determinación del   contenido serán detalladas a fin de ser reproducibles   en los controles efectuados a petición de las   autoridades competentes ; el material particular   que pueda ser empleado será objeto de una descripción   suficiente con un eventual esquema como su apoyo ,   y la fórmula de las reactivos de laboratorio será   completada , si fuese necesario , por una descripción   del método de preparación ;    Se precisarán el error tipo del método , su   fidelidad y los límites de aceptación de sus   resultados injustificándolos , eventualmente , teniendo   en cuenta las posibilidades y la evolución de   los conocimientos científicos .    En lo referente a los productos complejos de   origen vegetal o animal , habrá que distinguir el caso   en que los efectos farmacológicas múltiples   requieran un control químico , físico o   biológico de los principales constituyentes , y el   caso de los productos que contengan uno o varios   grupos de principios de actividad análoga , para   los cuales pueda admitirse un método global   de determinación del contenido ;    f ) Se indicarán las eventuales precauciones   particulares de almacenamiento , así como , si fuese   necesario , los períodos de conservación de la   materia prima .    D . CONTROLES DURANTE LA FABRICACIÓN    Las informaciones y documentos que deban ser adjuntados   a la solicitud de autorización en virtud de los   puntos 9 y 10 del segundo párrafo del artículo 5   de la Directiva 81/851/CEE harán constar en particular   los que se refieran a los controles que puedan   efectuarse en los productos intermedios de la   fabricación , para garantizar la constancia de las   características tecnológicas y la regularidad de   la fabricación .    Dichas pruebas son indispensables para controlar   la concordancia del medicamento con la fórmula ,   cuando , excepcionalmente , el solicitante presente   una técnica de ensayo analítico del producto   final que no incluya la determinación del contenido   de la totalidad de los principios activos ( o de los   constituyentes del excipiente sometidos a las mismas   exigencias que los principios activos ) .    Ocurrirá lo mismo cuando las verificaciones efectuadas   durante la fabricación condicionen el control de la   calidad del producto terminado , en particular en el   caso en que el medicamento sea esencialmente definido   por su procedimiento de preparación .    E . CONTROLES DEL PRODUCTO TERMINADO    Las informaciones y documentos que deban   adjuntarse a la solicitud de autorización en virtud   de los puntos 9 y 10 del segundo párrafo del   artículo 5 de la Directiva 81/851/CEE harán   constar en particular los que se refieran a los   controles efectuados sobre el producto terminado .   Dichas informaciones y documentos se darán con arreglo   a las prescripciones siguientes .    1 . Carácteres generales de las diversas formas   farmacéuticas    Determinados controles de los carácteres generales   que puedan ser efectuados durante la fabricación   figurarán de manera obligatoria entre las pruebas   del producto terminado .    A título indicativo y sin perjuicio de las   eventuales prescripciones de la farmacopea europea o de las   farmacopeas nacionales de los Estados miembros , los   caracteres generales que deban ser verificados para   diversas formas farmacéuticas se hallan mencionados   en el punto 5 .    Dichos controles afectarán , cuando sean necesarios ,   a la determinación de los pesos medios y de las   desviaciones máximas , a las pruebas mecánicas ,   físicas o microbiológicas , a las características   organolépticas como la limpidez , color , sabor , a   las características físicas como la densidad , el   pH , el índice de reflección , etc . En cada caso   particular , el solicitante especificará para cada   una de dichas características las normas y los   límites .    2 . Identificación y determinación del contenido   del principio o los principios activos    La descripción de las técnicas de análisis del   producto terminado incluirá , con las precisiones   suficientes que permitan reproducirlos directamente ,   los métodos empleados para la identificación y la   determinación del contenido del principio o los   principios activos , bien en una muestra media   representativa del lote de producción o bien en un   número de unidades de dosificación consideradas   individualmente .    En todo caso , los métodos han de corresponder al   estado de la ciencia en el momento concreto , dando   detalles y explicaciones sobre las desviaciones tipo ,   la fiabilidad del método analítico y las desviaciones   máximas admisibles .    En algunos casos excepcionales de mezclas particularmente   complejas con numerosos principios activos o con   cantidades muy pequeñas de los mismos , por lo cual   la determinación del contenido requeriría una   complicada investigación difícil de realizar en   cada lote de producción , puede omitirse la   determinación del contenido de uno o más   principios activos en el producto terminado , bajo la   condición expresa de que dichas determinaciones se   efectúen en productos intermedios de la fabricación .   Esta excepción no puede extenderse a la caracterización   de las sustancias respectivas . Se completará entonces   esta técnica simplificada , cuando ello sea posible ,   con un método de evaluación cuantitativa que permita   a las autoridades competentes verificar la concordancia   del fármaco con su fórmula una vez que éste se ha   comercializado .    Será obligatoria una determinación de la actividad   biológica cuando los métodos físicoquímicos sean   insuficientes para informar sobre la calidad del producto .    Cuando las indicaciones proporcionadas en el punto B   hagan aparecer una sobredosificación importante en   principio activo para la fabricación del medicamento ,   la descripción de los métodos de control del   producto terminado hará constar , en su caso , el   estudio químico , e incluso tóxicofarmacológico   de la alteración sufrida por dicha substancia con   eventualmente caracterización o contenido en productos   de degradación .    3 . Identificación y contenido de los constituyentes   del excipiente    Serán obligatoriamente sometidos a una prueba   de límite superior los constituyentes del excipiente   sujetos a la regulación de las substancias tóxicas   o que sean utilizados como conservantes ;   asimismo , se efectuará una determinación cuantitativa   de los que pudieran afectar a las funciones orgánicas .    La técnica presentada para la identificación   de los colorantes deberá permitir verificar si son   admitidos en virtud de la Directiva 78/25/CEE .    En la medida en que ello sea necesario , los otros   constituyentes del excipiente serán sometidos   a pruebas de caracterización .    4 . Pruebas de inocuidad    Independientemente de las pruebas tóxicofarmacológicas   presentadas con la solicitud de autorización de   comercialización , en el expediente analítico   figurarán controles de inocuidad ( toxicidad anormal )   o de tolerancia local en el animal , cada vez que deban   ser practicados por rutina para verificar la calidad   del medicamento .    5 . Carácteres generales que deban ser sistemáticamente   verificados en los medicamentos según la forma   farmacéutica que presenten    Las exigencias antes mencionadas serán a título   indicativo y sin perjuicio de las eventuales prescripciones   de la farmacopea europea o de las farmacopeas nacionales   de los estados miembros .     - Comprimidos y píldoras : color , peso y derivaciones   toleradas de peso por unidad ; si fuera necesario , tiempo   de disgregación con método de determinación .     - Comprimidos envueltos : color , tiempo de disgregación   con método de determinación ; peso de los   comprimidos terminados ; peso del núcleo y desviaciones   toleradas de peso por unidad .     - Cápsulas y grageas : color , tiempo de disgregación   con método de determinación ; aspecto y peso del   contenido con desviaciones toleradas de peso por   unidad .     - Preparados ácido-resistentes ( comprimidos ,   cápsulas , grageas , granulados ) : además de las   exigencias particulares de cada forma farmacéutica ,   las indicaciones referentes al tiempo de resistencia y al   tiempo de disgregación en las condiciones de acidez   variables ( en diferentes pH ) , con método de   determinación .     - Preparados con envoltorio protector particular   ( comprimidos , cápsulas , grageas , granulados ) :   además de las exigencias particulares de cada forma   farmacéutica , verificación de la eficacia   del envoltorio para conseguir el fin perseguido .     - Preparados de liberación progresiva del principio   activo : además de las exigencias particulares de cada   forma farmacéutica , exigencias referentes a la   liberación progresiva con método de determinación .     - Sellos , paquetes y papelillos : naturaleza y peso   del contenido y desviaciones de peso unitario toleradas .     - Preparados para inyecciones : color , volumen   del contenido y desviaciones toleradas por dicho volumen ;   pH , limpidez de las soluciones , dimensión límite   de las partículas para las suspensiones ; control de   la esterilidad , con descripción del método y ,   si fuese necesario , prueba de apirogenicidad , con   descripción del método .     - Ampollas de contenido sólido : cantidad de   medicamento por ampolla y límites permitidos de   variación de peso ; pruebas y exigencias de esterilidad .     - Ampollas bebibles : color , aspecto , volumen del   contenido y desviaciones toleradas .     - Pomadas , cremas , etc. : color y consistencia ;   peso y márgenes tolerados naturaleza del recipiente ;   control microbiológico en determinados casos .     - Suspensiones : color ; cuando haya formación de un   depósito , facilidad de obtener de nuevo la suspensión .     - Emulsiones : color ; tipo ; estabilidad .     - Supositorios , lápices y preparados para   introducir en la cavidad uterina : color , peso y   desviaciones toleradas de peso por unidad ; temperatura   de fusión o tiempo de disgregación , con descripción   del método .     - Aerosoles : descripción del recipiente y de la   válvula , con precisiones sobre la venta ; dimensión   límite de las partículas cuando el medicamento esté   destinado a la inhalación .     - Colirios , pomadas oftalmológicas , baños   oculares : color ; aspecto ; control de esterilidad   con descripción del método ; en su caso , limpidez   o dimensión límite de las partículas para las   suspensiones , determinación del pH .     - Jarabes , soluciones , etc. : color , aspecto .     - Premezclas para alimentos medicamentosos : Además   de las exigencias particulares de cada forma   farmacéutica , todas las indicaciones útiles sobre   las características de la premezcla que puedan permitir   la preparación de un alimento medicamentoso   suficientemente homogéneo y suficientemente estable .     - Preparados destinados a ser administrados en el   interior de la mama por el canal del pezón : color ,   consistencia ; peso del contenido y , para los productos   presentados en dosis unitaria inyectable , peso utilizable   con desviación tolerable ; control de esterilidad ;   determinación del pH .    F . PRUEBAS DE ESTABILIDAD    Las informaciones y documentos que deban ser adjuntados   a la solicitud de autorización en virtud de los   puntos 6 y 9 del segundo párrafo del artículo 5 de la   Directiva 81/851/CEE serán entregados de conformidad   con las prescripciones siguientes :    El solicitante quedará obligado a describir las   investigaciones que hayan permitido determinar el   período de caducidad propuesto ; en el caso de   premezclas para alimentos medicamentosos , se deberán   facilitar asimismo si fuera necesarios las indicaciones   referentes a la caducidad de los alimentos medicamentosos   fabricados a partir de dichas premezclas , de conformidad   con el modo de empleo preconizado .    Cuando un producto terminado pueda dar productos   tóxicos de degradación , el solicitante deberá   señalarlos indicando los métodos de caracterización   o de dosificación .    Las conclusiones deberán hacer constar los resultados   de los análisis justificando la caducidad propuesta en   condiciones normales o , en su caso , en condiciones   particulares de conservación .    Se presentará un estudio sobre la interacción   del medicamento y del recipiente en todos los casos en   que pueda preverse un riesgo de tal orden , en particular   cuando se trate de preparados inyectables o de aerosoles   para uso interno .    2ª PARTE    PRUEBAS TOXICOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS    Deberá tomarse en consideración la protección   del animal en tanto que ser vivo ; sin embargo , está   reconocido que , en lo referente a los medicamentos   veterinarios , son aceptables una determinada toxicidad   y un determinado riesgo para el animal , a condición   de que dicha toxicidad no tenga consecuencias en el   hombre y cuando el tratamiento del animal esté   justificado por motivos terapéuticos y/o económicos .    Las informaciones y documentos que deban adjuntarse a la   solicitud de autorización en virtud del punto 10 del   segundo párrafo del artículo 5 de la Directiva   81/851/CEE serán presentados de conformidad con las   disposiciones de los capítulos I y II .    CAPÍTULO I    REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS    A . INTRODUCCIÓN    Las pruebas toxicológicas y farmacológicas deberán   poner en evidencia :    1 . los límites de toxicidad del medicamento y sus   eventuales efectos peligrosos o indesables en las   condiciones de empleo previstas en el animal , debiendo   ser éstos estimados en función de la gravedad del   estado patológico ;    2 . sus propiedades farmacológicas en relación   cualitativa y cuantitativa con el empleo preconizado en   el animal ;    3 . en qué medida y durante cuánto tiempo tras el   empleo de dicho medicamento en el animal existirán   residuos en los productos alimenticios obtenidos a partir   de dicho animal , cuáles serán los eventuales efectos   nocivos de estos últimos para el hombre y los   inconvenientes que puedan implicar para la transformación   industrial de los productos alimenticios .    Todos los resultados deberán ser fiables y   generalizables . En la medida en que ello resulte   justificado , se utilizarán procedimientos matemáticos   y estadísticos para la elaboración de los métodos   experimentales y la apreciación de los resultados .   Además , será necesario ilustrar a los clínicos   sobre la posibilidad de utilizar el producto en   terapéutica y sobre los riesgos anejos a su empleo .    B . ESTUDIO DE LA TOXICIDAD    1 . Toxicidad por administración única    Por prueba de toxicidad por administración única   se entenderá el estudio cualitativo y cuantitativo   de los fenómenos tóxicos que sea posible encontrar   tras administración única de la o de las substancias   activas contenidas en el medicamento , en las   proporciones en que las citadas substancias se presenten   en el propio medicamento .    Cada vez que ello fuera considerado necesario , el   propio producto en forma farmacéutica será sometido   a una prueba de toxicidad aguda .    La prueba de toxicidad por administración única   deberá ser efectuada al menos en dos especies de   mamíferos de cepa definida y , normalmente , al menos   por dos vías de administración . El estudio en dos   especies de mamíferos podrá ser reemplazado por el   estudio en una especie de mamífero y en una especie   animal de otra clase , a la cual se destine el medicamento .   Una de las formas de administración deberá ser   idéntica o parecida a la preconizada para el animal   de destino y la otra una vía capaz de garantizar la   reabsorción del producto . El estudio deberá ser   efectuado en un número igual de animales machos y   hembras .    Dichos estudios describirá los síntomas observados ,   incluidos los fenómenos locales , y proporcionará   en la medida en que ello sea posible la indicación   de la DL50 con sus límites de confianza ( 95 % ) . La   duración de la observación de los animales será   precisada por el experimentador y no será inferior   a una semana .    En el caso de asociaciones de principios activos , el   estudio será efectuado de manera que se verifique si hay   o no fenómenos de potencialización o efectos tóxicos   nuevos .    2 . Toxicidad por administración reiterada    Las pruebas de toxicidad por administración reiterada   tendrán por objeto poner en evidencia las alteraciones   funcionales y/o anatomopatológicas consecutivas a   las administraciones repetidas de la substancia activa   o de la asociación de las substancias activas   examinadas y establecer las condiciones de aparición   de dichas alteraciones en función de la posología .    De forma general , será deseable realizar al menos   una prueba , cuya duración dependerá de las condiciones   de aplicación clínica y que tenga por objeto verificar   los límites de inocuidad experimental del producto   examinado durante el ensayo . El experimentador deberá   justificar la extensión y la duración de los ensayos   así como las dosis escogidas .    Si , sin embargo , teniendo en cuenta en particular   el modo de empleo del medicamento , el experimentador   responsable juzgara conveniente no efectuar dicho   examen , estará obligada a proporcionar una adecuada   justificación de ello .    Las experimentaciones por administraciones reiteradas   deberán ser efectuadas en dos especies de mamíferos ,   de las cuales una no deberá pertenecer al orden de los   roedores . El estudio en dos especies de mamíferos   podrá ser sustituido por el estudio en una especie   de mamífero y otra especie animal a la que se   destine el medicamento . La elección de la o de las   vías de administración deberá tener en cuenta las   previstas para el empleo terapéutico y las posibilidades   de resorción . El modo y el ritmo de las   administraciones y la duración de los ensayos deberán   ser indicados claramente .    Será útil escoger la dosis más elevada para hacer   aparecer efectos nocivos , mientras las dosis inferiores   permitirán situar el margen de tolerancia del nuevo   producto en el animal .    La apreciación de los efectos tóxicos se hará   a partir del examen del comportamiento , del crecimiento ,   de la fórmula sanguínea y de las pruebas funcionales ,   particularmente las que afecten a los órganos excretores ,   así como , eventualmente , a partir de los informes   necrópsicos , acompañados de los exámenes   histológicos relacionados con ellos . El tipo y la   extensión de cada categoría de examen serán escogidos   teniendo en cuenta la especie animal utilizada y el   estado de los conocimientos científicos .    En el caso de nuevas asociaciones de substancias ya   conocidas y estudiadas según las disposiciones de la   presente Directiva , las pruebas por administración   reiterada podrán ser simplificadas convenientemente ,   con la justificación del experimentador , salvo   en el caso en que el examen de la toxicidad haya   revelado fenómenos de potencialización o nuevos   efectos tóxicos . Serán asimiladas a las substancias   ya conocidas y estudiadas según las presentes   disposiciones las substancias que hayan resultado no ser   nocivas en el curso de una utilización muy amplia en   terapéutica humana o animal , de al menos tres años ,   y , en los resultados de exámenes controlados .    3 . Tolerancia en el animal de destino    Dicho estudio deberá ser efectuado en todas las   especies animales a las que se destine el medicamento .   Tendrá por objeto realizar , en la o las especies   animales a las que se destine el medicamento , pruebas   de tolerancia local y general fijando una dosis   tolerada suficientemente amplia como para establecer   un margen de seguridad adecuado y los síntomas clínicos   de intolerancia por la o las vías recomendadas , en la   medida en que sea posible conseguirlo aumentando la dosis   terapéutica . El protocolo de las experimentaciones   deberá hacer constar un máximo de precisiones sobre   los efectos farmacológicos esperados y los efectos   secundarios indeseables , debiendo ser estimados éstos   teniendo en cuenta el eventual altísimo valor de los   animales de experimento .    El medicamento será administrado por las vías   apropiadas para hacer aparecer los efectos farmacológicos   buscados .    En el caso en que las pruebas deban ser realizadas   en animales cuyo precio por unidad sea elevado , la   experimentación podrá ser efectuada utilizando el   método secuencial descrito en apéndice .    4 . Toxicidad fetal    Dicho estudio consistirá en examinar los fenómenos   tóxicos y abortivos que sea posible observar en el   producto de la concepción cuando el medicamento   examinado sea asimismo destinado a la hembra en el   curso de la gestación . Cuando los estudios experimentales   sobre los efectos de los residuos hayan descubierto   manifestaciones de toxicidad fetal o cuando otras   observaciones efectuadas fuera de dichos estudios   entrañen una duda sobre dicha cuestión , podrán   exigirse pruebas en el animal de destino . Estas   podrán ser efectuadas en el marco de las pruebas   clínicas .    5 . Examen de la función reproductora    Si los resultados de las otras experimentaciones   efectuadas dejaran aparecer elementos tales que hagan   sospechar alteraciones de la fecundidad masculina o   femenina o efectos nocivos para la descendencia ,   la función reproductora deberá ser controlada por   medio de las pruebas convenientes .    Un excipiente utilizado por primera vez en el campo   farmacéutico se consideró como principio activo .    C . ESTUDIO DE LAS PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS    1 . Farmacodinamia    Se entenderá por farmacodinamia el estudio de las   variaciones provocadas por el medicamento en las   funciones del organismo , sean normales o alteradas   experimentalmente .    Dicho estudio deberá ser efectuado según dos   principios distintos .    Por una parte , dicho estudio deberá describir   de manera adecuada las acciones que estén en la base   de las aplicaciones prácticas preconizadas , expresando   los resultados en forma cuantitativa ( curvas dosis -   efecto , tiempo - efecto , u otros ) y , en la medida   de lo posible , en comparación con un producto   cuya actividad sea bien conocida . Si un producto se   presentara como si tuviera un coeficiente terapéutico   superior , la diferencia deberá ser demostrada con el   apoyo de los límites de confianza .    Por otra parte , el experimentado deberá proporcionar   una apreciación farmacológica general de la   substancia , contemplado especialmente la posibilidad   de efectos secundarios . En general , convendrá   explorar las principales funciones , y dicha exploración   deberá ser tanto más profunda cuanto más se acerquen   las dosis que puedan suscitar dichos efectos secundarios   a las que producen las acciones terapéuticas para las   que se haya propuesto el producto .    Salvo justificación apropiada , la eventual   modificación cuantitativa de los efectos como consecuencia   de la repetición de las dosis deberá ser asimismo   investigada .    Las asociaciones de medicamentos podrán resultar   de premisas farmacológicas o de indicaciones clínicas .   En el primer caso , el estudio farmacodinámico deberá   poner al descubierto las interacciones que hagan a la   propia asociación recomendable para uso clínico .   En el segundo caso , al buscarse la justificación   científica de la asociación medicamentosa en la   experimentación clínica , deberá investigarse   si los efectos esperados de la asociación pueden ser   puestos en evidencia en el animal y deberá controlarse   como mínimo la importancia de los efectos colaterales .   Si una asociación incluyera una nueva substancia   activa , esta última deberá haber sido sometida   a un profundo estudio previo .    2 . Farmacocinética    Se entenderá por farmacocinética la suerte que las   substancias corran en el organismo . La farmacocinética   incluirá el estudio de la absorción , de la   distribución , de la biotransformación ( o   metabolismo ) y de la eliminación .    El estudio de estas diferentes fases podrá ser   efectuado con la ayuda de métodos físicos , químicos o   biológicos , así como por la observación de la   actividad farmacodinámica real del medicamento .    Las informaciones referentes a la distribución y   eliminación serán necesarias para los productos   quimicoterapéuticos ( antibióticos , etc. ) y para   aquellos cuyo uso descanse en efectos no farmacodinámicos   y en todos los casos en que las informaciones obtenidas   sean indispensables para la aplicación en el animal   o para el conocimiento de los residuos en los productos   alimenticios .    En el caso de nuevas asociaciones de substancias ya   conocidas y estudiadas según las disposiciones de la   presente Directiva , las investigaciones farmacocinéticas   no serán exigidas si los efectos toxicológicos y la   experimentación clínica lo justificaran . Serán   asimiladas a las substancias ya conocidas y estudiadas   según las presentes normas las substancias que se hayan   mostrado eficaces y no nocivas en el curso de una   utilización muy amplia de , al menos , tres años   en terapéutica humana o animal y como consecuencia   de exámenes controlados .    D . ESTUDIO DE LOS RESIDUOS    Para la aplicación de la presente Directiva , se   entenderá por « residuos » todos los principios   activos o sus metabolitos que subsistan en las carnes   u otros productos alimenticios que procedan del animal   al que se haya administrado el medicamento de que se   trate .    El estudio de los residuos tendrá por objeto   determinar si , y en caso afirmativo en qué condiciones   y en qué medida , subsisten residuos en los productos   alimenticios que procedan de animales tratados , así   como los plazos de espera que deban ser respetados   para eliminar un riesgo para la salud humana y/o   inconvenientes para la transformación industrial   de los productos alimenticios .    La apreciación del peligro presentado por los   residuos implicará la determinación de la presencia   eventual de los residuos en los animales tratados en las   condiciones normales de empleo y el estudio de los   efectos de dichos residuos .    1 . Determinación de los residuos    La determinación de los residuos será efectuada   teniendo en cuenta en particular los resultados de las   pruebas farmacocinéticas . En tiempos variables , tras   la última administración del medicamento en el   animal de experimentación , se determinarán las   cantidades de residuos mediante métodos físicos ,   químicos o biológicos apropiados ; deberán precisarse   las modalidades técnicas , la fiabilidad y la   sensibilidad de los métodos utilizados .    Los resultados deberán ser verificados en la   medida de lo posible si ello tuviera un valor práctico ,   examinando al menos por sondeo los animales enfermos para los   que esté recomendado dicho medicamento .    Será indispensable proponer modalidades de   verificación practicables en examen de rutina y   cuyo límite de sensibilidad permita determinar con   certeza , en los productos comestibles de origen animal ,   concentraciones de residuos de las que se pueda temer   que pudiesen afectar a la salud .    2 . Estudio de los efectos de los residuos    a ) Toxicidad de los residuos por vía oral    El estudio de la toxicidad de los residuos por   vía oral será realizado de manera diferente según   que se trate de un medicamento eliminado sin   transformación , o de un medicamento metabolizado .   En el primer caso , será posible operar directamente   con el medicamento . En el segundo caso , habrá que   operar de la misma manera con los principales   metabolitos que se encuentren principalmente en los   productos alimenticios . Cuando éstos no puedan ser   aislados o sintetizados , el estudio de la toxicidad   deberá ser efectuado de una manera diferente ;   a este respecto , podrá recurrirse al estudio   de la « toxicidad de sustitución » .    Las experimentaciones deberán efectuarse por vía   oral en dos especies de mamíferos , una de las   cuales no deberán pertenecer al orden de los   roedores . Su duración habitual será de tres a   seis meses . Si se opera directamente sobre el   medicamento o sobre un metabolito , las dosis deberán   ser establecidas teniendo en cuenta los residuos   realmente presentes y escogidos de tal manera que la   dosis más elevada haga aparecer los máximos efectos   nocivos posibles , mientras que las dosis inferiores   permitirán situar el margen de tolerancia en el   animal . Si se recurriera al estudio de   « toxicidad de relevo » , la gradación de las   dosis hacia arriba será limitada por la   cantidad de los residuos realmente presentes .    La apreciación de los efectos tóxicos se   hará a partir del examen del comportamiento ,   del crecimiento , de estado hemático y de las   pruebas funcionales , particularmente las que afecten   a los órganos excretores , así como a partir de   los informes necroscópicos acompañados por los   exámenes histológicos relacionados con ellos .   El tipo y la extensión de cada categoría de   examen serán escogidos teniendo en cuenta la   especie animal utilizada y el estado de los   conocimientos científicos .    b ) Otros efectos de los residuos por vía oral    Los efectos de los residuos en las funciones de   reproducción deberán ser controlados en los   roedores de ambos sexos .    Las experimentaciones destinadas a revelar efectos   cancerígenos serán indispensables :    1 . para las substancias que presenten una estrecha   analogía química con componentes reconocidos como   cancerígenos o cocancerígenos ;    2 . para las substancias que , en el estudio de la   toxicidad por administración reiterada , hayan   provocado manifestaciones sospechosas ;    3 . cuando a la vista de los resultados del estudio   de los efectos mutágenos resulte que se pueda temer   un efecto cancerígeno .    Las experimentaciones destinadas a revelar efectos   teratógenos serán indispensables :    1 . para las substancias que presenten una estrecha   analogía química con productos reconocidos como   teratógenos ;    2 . para las substancias que , en el estudio de los   efectos en las funciones reproductoras , hayan   provocado manifestaciones sospechosas ;    3 . para las moléculas nuevas que presenten una   estructura química sin analogía con los productos   conocidos .    El estudio de los efectos teratógenos deberá ser   efectuado al menos en dos especies de animales :   el conejo ( de una raza sensible a sustancias   reconocidas como dotadas de toxicidad fetal ) y la   rata o el ratón ( precisando la cepa ) . Las   modalidades del experimento ( número de animales ,   dosis , momento de la administración y criterios   de evaluación de los resultados ) serán   determinadas teniendo en cuenta el estado de los   conocimientos científicos en el momento de la   presentación del expediente y la significación   estadística que deban alcanzar los resultados .    Además , será necesario el estudio de los efectos   mutágenos efectuados por medio de una prueba   apropiada ( por ejemplo el Test Ames ) para la   apreciación de los riesgos .    Será deseable el estudio de los fenómenos de   alergia .    c ) Inconvenientes para la transformación   industrial de los productos alimenticios    En determinados casos , podrá ser necesario   proceder a experimentaciones que permitan determinar si   los residuos presentan inconvenientes para los procesos   tecnológicos en la transformación industrial de los   productos alimenticios .    3 . Excepciones    El estudio de los efectos de los residuos , de   conformidad con los puntos a ) a c ) , no será   necesario si se comprobara que el medicamento es   rápida y completamente eliminado o si su uso fuera   ocasional . En dichos casos , el plazo de espera   será fijado en función de las informaciones   disponibles , de manera que no se pueda temer ningún   peligro para los consumidores de los productos   alimenticios .    E . MEDICAMENTOS DE USO TÓPICO    En el caso en que un medicamento sea destinado al uso   tópico , la resorción deberá ser estudiada en   el animal de destino . Si se probara que la resorción   es desdeñable , podrán suprimirse las pruebas   de toxicidad fetal y el control de la función   reproductora mencionados en los números 2 , 4 y 5   del punto B .    Si el medicamento fuera reabsorbido en cantidad   significativa desde el punto de vista de farmacodinamia   ( concentración ) o si hubiera que contar , en   las condiciones de utilización previstas , con una   absorción oral del medicamento por el animal , el   medicamento deberá ser estudiado de conformidad   con las prescripciones de los puntos B a D .    En todos los casos , deben efectuarse pruebas de   tolerancia local tras aplicación repetida ,   incluyendo exámenes histológicos . Cuando   un medicamento no resorbido pueda pasar a un   producto alimentario procedente del animal tratado   ( aplicación en la ubre , etc. ) , deberá   efectuarse cada vez la prueba de residuos de conformidad   con el punto D .    F . RESISTENCIA    Convendrá facilitar los datos relativos a la   aparición de organismos resistentes en el caso de   medicamentos ( en particular de antimicrobianos )   utilizados en la prevención o el tratamiento de   enfermedades que ataquen a los animales .    CAPÍTULO II    PRESENTACIÓN DE LAS INFORMACIONES Y DOCUMENTOS    Como en todo trabajo científico , el expediente   de las experimentaciones toxicológicas y   farmacológicas deberá incluir :    a ) un prefacio que permita situar el tema ,   acompañado eventualmente de los datos bibliográficos   apropiados ;    b ) un plan experimental detallado con la justificación   de la ausencia eventual de determinadas pruebas previstas   más arriba , una descripción de los métodos   seguidos , de aparatos y del material utilizados de   la raza o de la cepa de los animales , de su origen ,   de su número y de las condiciones de entorno y de   alimentación adoptadas , precisando , entre otros   factores , si están exentos de gérmenes patógenos   específicos ( SPF ) o tradicionales ;    c ) todos los resultados obtenidos , favorables o   desfavorables , los datos originales detallados de   tal manera que permitan su especificación crítica ,   independientemente de la interpretación que el   autor dé ; a título de explicación y de ejemplo ,   los resultados podrán ser acompañados de   documentos que reproduzcan trazados kimográficos ,   microfotografías , etc. ;    d ) una apreciación estadística de los   resultados , cuando así lo exija la programación   de las pruebas , y de la variabilidad ;    e ) una discusión objetiva de los resultados   conseguidos proporcionando conclusiones sobre las   propiedades toxicológicas y farmacológicas del   producto , sobre sus márgenes de seguridad en el   animal del experimento y en animal de destino y sus efectos   secundarios eventuales , sobre los campos de aplicación ,   sobre las dosis activas y las posibles incompatibilidades ;    f ) informaciones que indiquen si las substancias   contenidas en el medicamento son empleadas como   medicamento en la medicina humana ; si así fuera ,   convendrá informar de todos los efectos   comprobados ( incluidos los efectos secundarios )   para el hombre y de su causa , en la medida   en que puedan tener importancia para la evaluación   del medicamento veterinario , a la luz de resultados   de ensayos o de documentos bibliográficos en su   caso ; cuando las sustancias contenidas en el   medicamento no sean ya empleadas como medicamento en la   medicina humana , convendrá dar las razones de ello ;    g ) una descripción detallada y una discusión   profundizada de los resultados del estudio sobre la   presencia eventual de residuos en los productos   alimenticios y la apreciación de los peligros que   presenten para el hombre . Convendrá tener en cuenta   todos los elementos que puedan tener importancia ,   en particular en atención a los hábitos   alimentarios y a la tasa de contaminación   por sustancias extrañas del entorno . Dicha   descripción deberá conducir , para cada   aplicación recomendada , a la formulación de   propuestas a propósito de los plazos de espera   que , teniendo en cuenta un margen de seguridad   adecuado , deban ser fijados para que no subsista   ya ningún residuo en los productos o , si ello   fuera imposible , para que todo peligro para el   hombre sea eliminado por la aplicación de criterios   reconocidos en el plano internacional : dosis sin efecto   en el animal , dosis diaria aceptable ( DDA ) , margen   de seguridad 1 : 100 o < / > 1 : 100 según las   informaciones disponibles , etc. ;    h ) todos los elementos necesarios para ilustrar lo   mejor posible al clínico sobre la utilidad del   producto propuesto ; la discusión se completará con   sugerencias relativas a los efectos secundarios y a   las posibilidades de tratamiento de la intoxicaciones   agudas en el animal de destino ;    i ) un resumen y referencias bibliográficas exactas .    3 ª PARTE    PRUEBAS CLÍNICAS    Las informaciones y documentos que deban adjuntarse   a la solicitud de autorización en virtud del   punto 10 del segundo párrafo del artículo 5   de la Directiva 81/851/CEE serán dadas de   conformidad con los capítulos I y II .    CAPÍTULO I    REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS    Las pruebas clínicas tendrán por objeto poner   en evidencia o verificar el efecto terapéutico   del medicamento , precisar sus indicaciones y   contra-indicaciones por especie , edad , sus   modalidades de empleo , sus efectos secundarios   eventuales y su inocuidad en las condiciones normales   de empleo .    Las pruebas clínicas deberán ser precedidos   de ensayos toxicológicos y farmacológicos suficientes ,   efectuados según las disposiciones de la presente   Directiva y , cuando sean realizables , de   pruebas efectuadas preferentemente en la o las   especies animales a las que se destine el   medicamento . El experimentador tomará buena nota de las   conclusiones de dichas pruebas preliminares .    En la medida de lo posible , las pruebas clínicas   deberán ser realizadas utilizando animales testigos   ( pruebas controladas ) ; si ello se justificara   económicamente , convendrá comparar el   efecto ( terapéutico ) obtenido tanto con el de un   « placebo » como con una ausencia de   tratamiento y/o con el de un medicamento ya aplicado   cuyo efecto terapéutico ya sea conocido . Todos los   resultados obtenidos , tanto positivos como negativos ,   deberán ser indicados .    Deberán precisarse los métodos aplicados para   establecer el diagnóstico . Los resultados deberán   ser presentados recurriendo a criterios   cuantitativos o a criterios convencionales   ( sistema de cruces , etc. ) .    CAPÍTULO II    INFORMACIONES Y DOCUMENTOS    Las informaciones facilitadas referentes a las   pruebas clínicas deberán ser lo suficientemente   detalladas como para permitir un juicio objetivo .    1 . Fichas de observaciones clínicas    Todas las informaciones deberán ser facilitadas   por cada uno de los experimentadores por medio de fichas   de observaciones clínicas individuales , colectivas   para los tratamientos colectivos .    Las informaciones facilitadas serán presentadas según   la clasificación siguiente :    a ) nombre , dirección , títulos universitarios   del experimentador ;    b ) lugar y fecha del tratamiento efectuado , así   como el nombre y la dirección del propietario de   los animales ;    c ) Para los tratamientos individuales y , en la   medida en que sean realizados , para los tratamientos   colectivos , identificación completa de los   animales objeto del ensayo , nombre o número de   registro especie , raza o cepa , edad , peso , sexo   ( para las hembras , precisar el estado de gestación ,   lactancia , puesta , etc. ) ;    d ) sistema de cría y de alimentación , con   indicación de la naturaleza y la cantidad de los   aditivos eventualmente contenidos en los alimentos ;    e ) amnesia tan completa como sea posible ;   aparición y evolución de las eventuales   enfermedades intercurrentes ;    f ) diagnóstico y medios aplicados para establecerlo ;    g ) síntomas y gravedad de la enfermedad , si fuera   posible según los criterios convencionales   ( sistema de las cruces , etc. ) ;   h ) dosificación del medicamento , modo y vía   de administración , posología y , eventualmente ,   precauciones tomadas en la administración   ( duración de inyección, etc. ) ;    i ) duración del tratamiento y período de   observación subsiguiente ;    j ) todas las precisiones sobre los medicamentos que   no sean el aplicado , administrados en el curso del   período de examen , sea previamente , sea   simultáneamente , y en este caso sobre las   interacciones comprobadas ;    k ) todos los resultados de las pruebas clínicas   ( incluidos los resultados desfavorables o negativos )   con mención completa de las observaciones clínicas   y de los resultados de los tests objetivos de   actividad ( análisis de laboratorio , pruebas   funcionales ) necesarios para la apreciación de la   solicitud , los métodos seguidos deberán ser   indicados , así como la significación de las   diversas desviaciones observadas ( varianza del   método , varianza individual , influencia de la   medicación ) ; la ilustración del efecto   farmacodinámico en el animal no bastará por   sí sola para justificar conclusiones en cuanto a un   eventual efecto terapéutico ;    l ) todas las informaciones sobre los efectos   secundarios comprobados , nocivos o no , así como   las medidas tomadas en consecuencia ; si fuera posible ,   deberá estudiarse la relación causa-efecto ;    m ) incidencia sobre los momentos excepcionales en   la vida de los animales ( por ejemplo , puesta ,   lactancia , fecundidad ) ;    n ) conclusión sobre cada caso particular o ,   para los tratamientos colectivos , sobre cada caso   colectivo .    Si faltaran una o varias de las informaciones   mencionadas en las letras a ) a n ) , deberá   facilitarse una justificación .    Cuando , para determinadas indicaciones terapéuticas ,   el solicitante pudiera demostrar que no está en   condiciones de proporcionar informaciones completas   sobre el efecto terapéutico porque :    a ) las indicaciones previstas para los   medicamentos de que se trate se presentasen tan   raramente que el solicitante no pudiera ser obligado   razonablemente a proporcionar las informaciones   completas ;    b ) el estado actual de la ciencia no permita dar   las informaciones completas ,    Podrá concederse la autorización de   comercialización , con las reservas siguientes :    a ) el medicamento de que se trate sólo podrá   ser expedido con prescripción veterinaria y ,   en su caso , su administración sólo podrá hacerse   bajo estricto control veterinario ;    b ) el prospecto y toda la información deberán   atraer la atención del veterinario sobre el hecho   de que , en determinados aspectos , especialmente   señalados , no existen todavía suficientes   informaciones sobre el medicamento en cuestión .    El responsable de la comercialización del   medicamento veterinario tomará todas las disposiciones   apropiadas a fin de garantizar que los documentos   originales que hayan servido de base a las   informaciones proporcionadas sean conservados al   menos durante cinco años a partir del día de   transmisión del expediente a la autoridad   competente .    2 . Resumen y conclusiones    Las observaciones clínicas mencionadas en el   apartado 1 deberán ser resumidas recapitulando los   ensayos y sus resultados e indicando en particular :    a ) el número de animales tratados individual o   colectivamente con repartición por especie , raza o   cepa , edad y sexo ;    b ) el número de animales en los que las pruebas   hayan sido interrumpidas antes del final , así como   los motivos de dicha interrupción ;    c ) para los animales de control , precisar si éstos ;     - no han sido sometidos a ninguna terapéutica ;     - han recibido un placebo ,     - han recibido un medicamento de efecto conocido ;    d ) la frecuencia de los efectos secundarios   comprobados ;    e ) observaciones relativas a la incidencia en   momentos excepcionales de la vida del animal   ( por ejemplo , puesta , lactancia , fecundidad )   cuando el medicamento se destine a animales cuyo   rendimiento tenga importancia ;   f ) precisiones sobre los animales que presenten   susceptibilidades particulares en razón de su edad ,   de su modo de cría o de alimentación o de su   destino , o cuyo estado fisiológico o   patológico deba ser tomado en consideración ;    g ) una apreciación estadística de los   resultados , cuando así lo exija la programación   de los ensayos .    El experimentador deberá finalmente sacar   conclusiones generales pronunciándose , en el   marco de la experimentación , sobre la inocuidad   en las condiciones normales de empleo , el efecto   terapéutico del medicamento con todas las precisiones   apropiadas sobre las indicaciones y contraindicaciones ,   la posología y la duración media del tratamiento ,   así como , en su caso , las interacciones   comprobadas con otros medicamentos o aditivos   alimentarios , las precauciones particulares de empleo y   los signos clínicos de sobredosificación .    Apéndice    MÉTODO SEQUENCIAL    Dicho método consiste en calcular una dosis   teórica no mortal para el animal respectivo a partir   de dosis farmacológicamente eficaces determinadas en   pruebas experimentales del medicamento y teniendo en   cuenta las dosis máximas toleradas observadas en el   estudio de toxicidad por administración única ,   de conformidad con el número 1 del punto B .   Dicha dosis será administrada a un animal al que   se vigile muy atentamente a fin de obtener un máximo   de informaciones sobre los efectos del medicamento .   Si el animal no manifestara síntomas de   intolerancia , el experimento se empezaría   nuevamente en otro animal con una dosis más fuerte ,   cuyo nivel se deja a la discreción del experimentador .   Si el animal tolerara bien esta nueva dosis ,   el experimento se proseguirá con una dosis nueva   más fuerte . La aparición - en un momento dado -   de síntomas de toxicidad permitirá deducir la   dosis que no deba ser rebasada . Si el animal muriera ,   el experimento se empezaría nuevamente con una dosis   más débil , y así sucesivamente . En todos los   casos , importará determinar una posología única   que permita obtener el efecto farmacológico   favorable sin ser nocivo para el animal .    (1) DO n º L 11 del 14 . 1 . 1978 , p. 18 .    (2) DO n º L 183 del 4 . 7 . 1981 , p. 33 .