CELEX: 32011R0544
Language: pt
Date: 2011-06-10
Title: Regulamento (UE) n. ° 544/2011 da Comissão, de 10 de Junho de 2011 , que dá execução ao Regulamento (CE) n. ° 1107/2009 do Parlamento Europeu e do Conselho no que diz respeito aos requisitos em matéria de dados aplicáveis às substâncias activas  Texto relevante para efeitos do EEE

11.6.2011   
            
            
               PT
            
            
               Jornal Oficial da União Europeia
            
            
               L 155/1
            
         REGULAMENTO (UE) N.o 544/2011 DA COMISSÃO
   de 10 de Junho de 2011
   que dá execução ao Regulamento (CE) n.o 1107/2009 do Parlamento Europeu e do Conselho no que diz respeito aos requisitos em matéria de dados aplicáveis às substâncias activas
   (Texto relevante para efeitos do EEE)
   A COMISSÃO EUROPEIA,
   Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia,
   Tendo em conta o Regulamento (CE) n.o 1107/2009 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 21 de Outubro de 2009, relativo à colocação dos produtos fitofarmacêuticos no mercado e que revoga as Directivas 79/117/CEE e 91/414/CEE do Conselho (1), nomeadamente o artigo 8.o, n.o 4, primeira frase,
   Após consulta do Comité Permanente da Cadeia Alimentar e da Saúde Animal,
   Considerando o seguinte:
   
               (1)
            
            
               Nos termos do Regulamento (CE) n.o 1107/2009, o processo a apresentar para a aprovação de uma substância activa ou para a autorização de um produto fitofarmacêutico deve satisfazer requisitos em matéria de dados iguais aos previstos no que se refere ao produto fitofarmacêutico nas normas anteriormente aplicáveis fixadas nos anexos II e III da Directiva 91/414/CEE do Conselho, de 15 de Julho de 1991, relativa à colocação dos produtos fitofarmacêuticos no mercado (2).
            
         
               (2)
            
            
               Assim, para a execução do Regulamento (CE) n.o 1107/2009, é necessário adoptar um regulamento que contenha esses requisitos em matéria de dados para as substâncias activas. Tal regulamento não se destina a incluir qualquer alteração substancial,
            
         ADOPTOU O PRESENTE REGULAMENTO:
   Artigo 1.o
   
   Os requisitos em matéria de dados para a aprovação de uma substância activa previstos no artigo 8.o, n.o 1, alínea b), do Regulamento (CE) n.o 1107/2009 são os estabelecidos no anexo do presente regulamento.
   Artigo 2.o
   
   O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.
   É aplicável a partir de 14 de Junho de 2011.
   
      O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e directamente aplicável em todos os Estados-Membros.
      Feito em Bruxelas, em 10 de Junho de 2011.
      
         
            Pela Comissão
         
         
            O Presidente
         
         José Manuel BARROSO
      
   
   
      (1)  JO L 309 de 24.11.2009, p. 1.
   
      (2)  JO L 230 de 19.8.1991, p. 1.
   
      ANEXO
      
         REQUISITOS EM MATÉRIA DE DADOS APLICÁVEIS ÀS SUBSTÂNCIAS ACTIVAS, TAL COMO PREVISTOS NO ARTIGO 8.o, N.o 1, ALÍNEA B), DO REGULAMENTO (CE) N.o 1107/2009
      
      INTRODUÇÃO
      1.   A informação exigida deve:
      
                  1.1.
               
               
                  Incluir um processo técnico que forneça os dados necessários à avaliação dos riscos previsíveis, quer imediatos quer a prazo, que a substância pode apresentar para o homem, os animais e o ambiente, e do qual constem, pelo menos, as informações relativas aos estudos a seguir referidos, bem como os seus resultados.
               
            
                  1.2.
               
               
                  Se for caso disso, ser obtida com base na versão adoptada mais recente dos métodos de ensaio referidos ou descritos no presente anexo; no caso dos estudos iniciados antes da entrada em vigor da alteração do presente anexo, a informação deve ter sido obtida com base em métodos de ensaio adequados validados a nível internacional ou nacional ou, na sua ausência, em métodos aceites pela autoridade competente.
               
            
                  1.3.
               
               
                  Incluir uma justificação que seja aceitável para a autoridade competente, no caso de um método de ensaio não ser adequado ou não estar descrito, ou quando tenha sido utilizado um outro diferente dos constantes no presente anexo. Designadamente, sempre que seja feita referência no presente anexo a um método estabelecido no Regulamento (CE) n.o 440/2008 da Comissão (1) que consista na transposição de um método criado por uma organização internacional (por exemplo, a OCDE), os Estados-Membros podem aceitar que a informação exigida seja obtida com base na versão mais recente do referido método se, no início dos estudos, o método estabelecido no Regulamento (CE) n.o 440/2008 ainda não tiver sido actualizado.
               
            
                  1.4.
               
               
                  Incluir, quando a autoridade competente o exigir, uma descrição completa dos métodos de ensaio utilizados, excepto se estes forem referidos ou descritos no presente anexo, e uma descrição completa de quaisquer desvios a estes métodos de ensaio, bem como a respectiva justificação que seja aceitável para a autoridade competente.
               
            
                  1.5.
               
               
                  Incluir um relatório detalhado e objectivo dos estudos efectuados e uma descrição completa dos mesmos ou uma justificação que seja aceitável para a autoridade competente quando:
                  
                              —
                           
                           
                              não são fornecidos determinados dados e informações por serem desnecessários, atendendo à natureza do produto ou às respectivas utilizações propostas, ou
                           
                        
                              —
                           
                           
                              não é necessário do ponto de vista científico ou tecnicamente possível fornecer informações e dados.
                           
                        
            
                  1.6.
               
               
                  Quando relevante, ter sido obtida em conformidade com as exigências da Directiva 86/609/CEE do Conselho (2).
               
            2.   Ensaios e análises
      
      
                  2.1.
               
               
                  Os ensaios e análises devem ser realizados em conformidade com os princípios definidos na Directiva 2004/10/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (3), quando sejam realizados ensaios e estudos para obter dados relativos às propriedades e/ou segurança para a saúde pública, a saúde animal e o ambiente.
               
            
                  2.2.
               
               
                  Em derrogação do disposto no ponto 2.1, os Estados-Membros podem determinar que ensaios e análises realizados nos seus territórios para a obtenção de dados sobre as propriedades e/ou segurança das substâncias activas relativamente às abelhas e outros artrópodes benéficos sejam realizados por organizações ou laboratórios oficiais ou oficialmente reconhecidos que satisfaçam pelo menos as exigências previstas nos pontos 2.2 e 2.3 da introdução do anexo do Regulamento (UE) n.o 545/2011 da Comissão (4).
                  Esta derrogação é aplicável aos ensaios efectivamente iniciados, o mais tardar, até 31 de Dezembro de 1999.
               
            
                  2.3.
               
               
                  Em derrogação do disposto no ponto 2.1, os Estados-Membros podem determinar que ensaios supervisionados de resíduos efectuados nos seus territórios em conformidade com o disposto na secção 6 — «Resíduos no interior e à superfície de produtos tratados e de alimentos para consumo humano e animal» —, com produtos fitofarmacêuticos que contenham substâncias activas que já se encontrassem no mercado dois anos após a notificação da Directiva 91/414/CEE, sejam realizados por organizações ou laboratórios oficiais ou oficialmente reconhecidos que satisfaçam pelo menos as exigências previstas nos pontos 2.2 e 2.3 da introdução do anexo do Regulamento (UE) n.o 545/2011.
                  Esta derrogação é aplicável aos ensaios supervisionados de resíduos efectivamente iniciados, o mais tardar, até 31 de Dezembro de 1997.
               
            
                  2.4.
               
               
                  Em derrogação do disposto no ponto 2.1, no que diz respeito às substâncias activas constituídas por microrganismos ou vírus, os ensaios e análises realizados para obter dados sobre as propriedades e/ou segurança relativamente a matérias que não a saúde humana podem ter sido realizados por organizações ou laboratórios oficiais ou oficialmente reconhecidos que satisfaçam, pelo menos, as exigências dos pontos 2.2 e 2.3 da introdução do anexo do Regulamento (UE) n.o 545/2011.
               
            PARTE A
      
         SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS
      
      1.   Identidade da substância activa
      
      As informações fornecidas devem ser suficientes para identificar com precisão cada substância activa, defini-la em termos das suas especificações e caracterizá-la em relação à sua natureza. Salvo indicação em contrário, as informações e os dados referidos são obrigatórios para todas as substâncias activas.
      1.1.   Requerente (nome, endereço, etc.)
      
      Devem ser indicados o nome e o endereço do requerente, bem como o nome, cargo e números de telefone e de fax da pessoa a contactar.
      Quando, além disso, o requerente tenha um escritório, um agente ou um representante no Estado-Membro em que é apresentado o pedido de aprovação e, quando diferentes, no Estado-Membro relator designado pela Comissão, devem ser indicados o nome e o endereço do escritório, agente ou representante local, bem como o nome, cargo e números de telefone e de fax da pessoa a contactar.
      1.2.   Fabricante (nome, endereço, incluindo a localização da fábrica)
      
      Devem ser indicados o nome e o endereço do(s) fabricante(s) da substância activa, bem como o nome e endereço de cada fábrica que produza a substância activa. Deve ser indicado um ponto de contacto (de preferência um ponto central de contacto, que inclua o nome e os números de telefone e de fax), com vista a fornecer informações actualizadas e responder a eventuais questões sobre a tecnologia de fabrico, os procedimentos e a qualidade do produto (incluindo, quando pertinente, lotes individuais). Quando, após a aprovação da substância activa, se registarem alterações na localização ou no número dos fabricantes, as informações exigidas devem ser de novo notificadas à Comissão e aos Estados-Membros.
      1.3.   Nome vulgar proposto ou aceite pela ISO e sinónimos
      
      Deve ser indicado o nome vulgar ISO, actual ou proposto e, quando pertinente, outros nomes vulgares propostos ou aceites (sinónimos) incluindo o nome (título) da autoridade responsável por essa nomenclatura.
      1.4.   Nome químico (Nomenclatura IUPAC e CA)
      
      Deve ser indicado o nome químico tal como consta do anexo VI do Regulamento (CE) n.o 1272/2008 do Parlamento Europeu e do Conselho (5) ou, se não estiver incluído neste regulamento, em conformidade com a nomenclatura IUPAC e CA.
      1.5.   Número(s) de código de desenvolvimento do fabricante
      
      Devem ser indicados os números de código utilizados para identificar a substância activa e, quando disponíveis, as formulações que contêm a substância activa durante o trabalho de desenvolvimento. Relativamente a cada número de código indicado, deve mencionar-se qual o material a que se refere, o período durante o qual foi utilizado e os Estados-Membros ou outros países em que foi ou está a ser utilizado.
      1.6.   Números CAS, CE e CIPAC (se disponíveis)
      
      Devem ser referidos os números CAS, CE (Einecs ou Elincs) e CIPAC, quando existam.
      1.7.   Fórmula empírica e fórmula de estrutura, massa molecular
      
      Devem ser indicadas a fórmula empírica, a massa molecular e a fórmula de estrutura da substância activa e, quando pertinente, a fórmula de estrutura de cada estereoisómero e isómero óptico presentes na substância activa.
      1.8.   Método de fabrico (processo de síntese) da substância activa
      
      Deve ser indicado, relativamente a cada fábrica, o método de fabrico, em termos da identidade dos materiais iniciais, dos processos químicos envolvidos e da identidade dos subprodutos e impurezas presentes no produto final. Em geral, não são necessárias informações no domínio da engenharia de processos.
      Quando as informações fornecidas sejam respeitantes a um sistema de produção-piloto, as informações exigidas devem ser notificadas de novo quando os métodos e as técnicas de produção à escala industrial tiverem estabilizado.
      1.9.   Especificação da pureza da substância activa expressa em g/kg
      
      Deve ser indicado o teor mínimo em g/kg de substância activa pura (excluindo os isómeros inactivos) no material fabricado utilizado na produção dos produtos formulados.
      Quando as informações fornecidas sejam respeitantes a um sistema de produção-piloto, as informações exigidas devem ser notificadas de novo à Comissão e aos Estados-Membros quando os métodos e técnicas de produção à escala industrial tiverem estabilizado, caso as alterações da produção originem uma especificação de pureza diferente.
      1.10.   Identidade de isómeros, impurezas e aditivos (por exemplo estabilizantes), juntamente com a fórmula de estrutura e o teor, expresso em g/kg
      
      Deve ser indicado o teor máximo em g/kg de isómeros inactivos, bem como a razão entre o teor de isómeros e de diastereómeros, quando pertinente. Além disso, deve ser indicado o teor máximo em g/kg de cada outro componente para além dos aditivos, incluindo subprodutos e impurezas. Relativamente aos aditivos, deve ser indicado o seu teor, em g/kg.
      Para cada componente presente em quantidades iguais ou superiores a 1 g/kg, devem ser fornecidas, quando pertinente, as seguintes informações:
      
                  —
               
               
                  nome químico de acordo com a nomenclatura IUPAC e CA,
               
            
                  —
               
               
                  nome vulgar ISO ou nome vulgar proposto, caso exista,
               
            
                  —
               
               
                  números CAS, CE (Einecs ou Elincs) e CIPAC, caso existam,
               
            
                  —
               
               
                  fórmula empírica e fórmula de estrutura,
               
            
                  —
               
               
                  massa molecular, e
               
            
                  —
               
               
                  teor máximo, em g/kg.
               
            Quando o processo de fabrico seja tal que torne possível a presença na substância activa de impurezas e subprodutos especialmente indesejáveis atendendo às suas propriedades toxicológicas, ecotoxicológicas ou ambientais, deve ser determinado e comunicado o teor de cada um desses compostos. Nestes casos, devem indicar-se os métodos analíticos utilizados e os limites de determinação, que devem ser suficientemente baixos, relativamente a cada composto. Além disso, devem ser fornecidas, quando pertinente, as seguintes informações:
      
                  —
               
               
                  nome químico de acordo com a nomenclatura IUPAC e CA,
               
            
                  —
               
               
                  nome vulgar ISO ou nome vulgar proposto, caso exista,
               
            
                  —
               
               
                  números CAS, CE (Einecs ou Elincs) e CIPAC, caso existam,
               
            
                  —
               
               
                  fórmula empírica e fórmula de estrutura,
               
            
                  —
               
               
                  massa molecular, e
               
            
                  —
               
               
                  teor máximo, em g/kg.
               
            Quando as informações fornecidas sejam respeitantes a um sistema de produção-piloto, as informações exigidas devem ser notificadas de novo quando os métodos e técnicas de produção à escala industrial tiverem estabilizado, caso as alterações da produção originem uma especificação de pureza diferente.
      Quando as informações fornecidas não permitam identificar completamente um componente (por exemplo, produtos de condensação), devem ser apresentados dados pormenorizados sobre a composição de cada componente.
      Deve ser também indicada a designação comercial dos componentes adicionados à substância activa antes do fabrico do produto formulado, quando sejam utilizados com vista a preservar a estabilidade e a facilitar a manipulação. Além disso, devem ser fornecidas as seguintes informações, quando pertinente, em relação a esses aditivos:
      
                  —
               
               
                  nome químico de acordo com a nomenclatura IUPAC e CA,
               
            
                  —
               
               
                  nome vulgar ISO ou nome vulgar proposto, caso exista,
               
            
                  —
               
               
                  números CAS, CE (Einecs ou Elincs) e CIPAC, caso existam,
               
            
                  —
               
               
                  fórmula empírica e fórmula de estrutura,
               
            
                  —
               
               
                  massa molecular, e
               
            
                  —
               
               
                  teor máximo, em g/kg.
               
            Relativamente aos componentes adicionados, com excepção da substância activa e de outras impurezas resultantes do processo de fabrico, deve ser indicada a função do componente (aditivo):
      
                  —
               
               
                  antiespuma,
               
            
                  —
               
               
                  anticongelante,
               
            
                  —
               
               
                  ligante,
               
            
                  —
               
               
                  estabilizante,
               
            
                  —
               
               
                  tampão,
               
            
                  —
               
               
                  dispersante,
               
            
                  —
               
               
                  outros (especificar).
               
            1.11.   Características analíticas dos lotes
      
      Devem ser analisadas amostras representativas da substância activa para determinação do teor de substância activa pura, de isómeros inactivos, de impurezas e de aditivos, consoante o caso. Os resultados analíticos comunicados devem incluir dados quantitativos referentes ao teor, expresso em g/kg, de todos os componentes presentes em quantidades superiores a 1 g/kg e que tipicamente correspondem a pelo menos 98 % do material analisado. O teor real de componentes especialmente indesejados atendendo às suas propriedades toxicológicas, ecotoxicológicas ou ambientais deve ser determinado e indicado. Os dados comunicados devem incluir o resultado da análise de amostras individuais e um resumo desses dados, que mostrem os teores máximo e mínimo, e típico, de cada componente relevante, se adequado.
      Quando a substância activa seja produzida em fábricas diferentes, estas informações devem ser fornecidas separadamente para cada uma delas.
      Além disso, quando disponíveis e se for pertinente, devem ser analisadas amostras da substância activa produzida à escala laboratorial ou em sistemas de produção-piloto, se esse material for utilizado para a obtenção de dados toxicológicos ou ecotoxicológicos.
      2.   Propriedades físicas e químicas da substância activa
      
      
                  i)
               
               
                  as informações fornecidas devem descrever as propriedades físicas e químicas das substâncias activas e, juntamente com outras informações relevantes, devem servir para caracterizá-las. Em especial, as informações fornecidas devem permitir:
                  
                              —
                           
                           
                              a identificação dos perigos físicos, químicos e técnicos associados às substâncias activas,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              a classificação da substância activa em função dos perigos,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              restrições e condições adequadas a associar à aprovação, e
                           
                        
                              —
                           
                           
                              a especificação de advertências de perigo e recomendações de prudência adequadas.
                           
                        Salvo indicação em contrário, as informações e os dados referidos são obrigatórios para todas as substâncias activas,
               
            
                  ii)
               
               
                  as informações fornecidas, juntamente com as fornecidas em relação às preparações pertinentes, devem permitir identificar os perigos de natureza física, química e técnica associados às preparações, classificar as preparações e estabelecer que as preparações podem ser utilizadas sem dificuldades desnecessárias, de tal maneira que a exposição do homem, animais e ambiente seja minimizada, tendo em conta o modo de utilização,
               
            
                  iii)
               
               
                  deve ser definida a medida em que as substâncias activas cuja aprovação é solicitada estão em conformidade com as especificações da FAO pertinentes. As divergências em relação às especificações da FAO devem ser descritas pormenorizadamente e justificadas,
               
            
                  iv)
               
               
                  nalguns casos especiais, devem ser realizados ensaios com a substância activa purificada correspondente a uma determinada especificação. Nesses casos, devem ser indicados os princípios do(s) método(s) de purificação. A pureza desse material de ensaio, que deve ser a mais elevada que é possível obter-se com recurso à melhor tecnologia disponível, deve ser indicada. Deve ser apresentada uma justificação fundamentada nos casos em que o grau de pureza atingido seja inferior a 980 g/kg.
                  Essa justificação deve demonstrar que foram esgotadas todas as possibilidades tecnicamente possíveis e razoáveis de produção da substância activa pura.
               
            2.1.   Ponto de fusão e ponto de ebulição
      
      2.1.1.   O ponto de fusão ou, quando adequado, de congelação ou de solidificação da substância activa purificada deve ser determinado e comunicado em conformidade com o método A 1 do Regulamento (CE) n.o 440/2008. As determinações devem ser realizadas a uma temperatura igual ou inferior a 360 °C.
      2.1.2.   Quando adequado, o ponto de ebulição da substância activa purificada deve ser determinado e comunicado em conformidade com o método A 2 do Regulamento (CE) n.o 440/2008. As determinações devem ser realizadas a uma temperatura igual ou inferior a 360 °C.
      2.1.3.   Quando não seja possível a determinação do ponto de fusão e/ou ponto de ebulição devido à decomposição ou sublimação, deve indicar-se a temperatura de decomposição ou de sublimação.
      2.2.   Densidade relativa
      
      No caso das substâncias activas líquidas ou sólidas, a densidade relativa da substância activa purificada deve ser determinada e comunicada em conformidade com o método A 3 do Regulamento (CE) n.o 440/2008.
      2.3.   Pressão do vapor (em Pa); volatilidade (por exemplo, constante da lei de Henry)
      
      2.3.1.   A pressão de vapor da substância activa purificada deve ser comunicada em conformidade com o método A 4 do Regulamento (CE) n.o 440/2008. A pressão de vapor, quando inferior a 10-5 Pa, pode ser estimada a 20 ou 25 °C através de uma curva de pressão de vapor.
      2.3.2.   No caso das substâncias activas sólidas ou líquidas, a volatilidade (constante da lei de Henry) da substância activa purificada deve ser determinada ou calculada a partir da sua solubilidade em água e da pressão de vapor e o valor (em Pa × m3 × mol–1) deve ser comunicado.
      2.4.   Aspecto (estado físico, cor e cheiro, quando conhecidos)
      
      2.4.1.   Deve ser feita uma descrição da cor, se for caso disso, e do estado físico quer da substância activa técnica quer da substância activa purificada.
      2.4.2.   Deve ser descrito qualquer cheiro associado quer à substância activa técnica quer à substância activa purificada, observado durante a manipulação dos materiais nos laboratórios ou fábricas.
      2.5.   Espectros (UV/VIS, IV, RMN, EM) e extinção molecular em comprimentos de onda relevantes
      
      2.5.1.   Devem ser obtidos e indicados os seguintes espectros, incluindo uma tabela dos sinais característicos necessários à sua interpretação: ultravioleta/visível (UV/VIS), infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear (RMN) e espectrometria de massa (EM) da substância activa purificada e extinção molecular em comprimentos de onda adequados.
      Os comprimentos de onda nos quais ocorre a extinção molecular no UV/VIS devem ser obtidos e indicados e, quando adequado, devem incluir um comprimento de onda correspondente ao valor da absorção mais elevado acima de 290 nm.
      No caso das substâncias activas constituídas por isómeros ópticos resolvidos, deve ser medida e indicada a sua pureza óptica.
      2.5.2.   Devem ser determinados e indicados os espectros de absorção no UV/VIS, e os espectros IV, RMN e EM, quando tal seja necessário para a identificação das impurezas consideradas significativas do ponto de vista toxicológico, ecotoxicológico ou ambiental.
      2.6.   Solubilidade em água, incluindo efeitos do pH (4 a 10) na solubilidade
      
      A solubilidade em água das substâncias activas purificadas, à pressão atmosférica, deve ser determinada e indicada em conformidade com o método A 6 do Regulamento (CE) n.o 440/2008. Estas determinações da hidrossolubilidade devem ser feitas em meio neutro (isto é, em água destilada em equilíbrio com o dióxido de carbono atmosférico). Quando a substância activa possa formar iões, as determinações devem ser feitas, igualmente, em meio ácido (pH compreendido entre 4 e 6) e alcalino (pH compreendido entre 8 e 10) e indicadas. Quando a estabilidade da substância activa no meio aquoso é tal que a solubilidade na água não pode ser determinada, deve ser fornecida uma justificação com base em dados de ensaio.
      2.7.   Solubilidade em solventes orgânicos
      
      A solubilidade das substâncias activas técnicas nos solventes orgânicos a seguir referidos, de 15 a 25 °C, deve ser determinada e indicada caso seja inferior a 250 g/kg; a temperatura aplicada deve ser especificada:
      
                  —
               
               
                  hidrocarbonetos alifáticos: de preferência n-heptano,
               
            
                  —
               
               
                  hidrocarbonetos aromáticos: de preferência xileno,
               
            
                  —
               
               
                  hidrocarbonetos halogenados: de preferência 1,2-dicloretano,
               
            
                  —
               
               
                  álcool: de preferência metanol ou álcool isopropílico,
               
            
                  —
               
               
                  cetona: de preferência acetona,
               
            
                  —
               
               
                  éster: de preferência acetato de etilo.
               
            Se um ou mais destes solventes forem inadequados para uma determinada substância activa (por exemplo reagirem com material de ensaio) podem ser utilizados solventes alternativos. Nesses casos, as escolhas devem ser justificadas em termos da sua estrutura e polaridade.
      2.8.   Coeficiente de partição n-octanol/água, incluindo o efeito de pH (4 a 10)
      
      O coeficiente de partição n-octanol/água da substância activa purificada deve ser determinado e comunicado em conformidade com o método A 8 do Regulamento (CE) n.o 440/2008. O efeito de pH (4 a 10) deve ser investigado quando a substância é ácida ou básica de acordo com o seu valor pKa (< 12 para os ácidos, > 2 para as bases).
      2.9.   Estabilidade na água, velocidade de hidrólise, degradação fotoquímica, rendimento quântico e identidade do(s) produto(s) da degradação, constante de dissociação, incluindo o efeito de pH (4 a 9)
      
      2.9.1.   A velocidade de hidrólise da substância activa purificada (habitualmente substância activa marcada com isótopo radioactivo de pureza > 95 %), para os valores de pH de 4, 7 e 9, em condições estéreis, na ausência de luz, deve ser determinada e indicada em conformidade com o método C 7 do Regulamento (CE) n.o 440/2008. No caso das substâncias com uma velocidade de hidrólise baixa, essa velocidade pode ser determinada a 50 °C, ou a outra temperatura adequada.
      Se se observar degradação até 50 °C, a velocidade de degradação deve ser determinada a outra temperatura e deve ser construído um gráfico de Arrhenius de forma a permitir fazer uma estimativa da hidrólise a 20 °C. A identidade dos produtos de hidrólise formados e a constante da velocidade de hidrólise observada devem ser indicadas. Deve ser também indicado o valor TD50.
      2.9.2.   Relativamente aos compostos com um coeficiente de absorção (decádico) molar (ε) > 10 (1 × mol–1 × cm–1) a um comprimento de onda lambda superior ou igual a 290 nm, deve ser determinada e indicada a fototransformação directa em água purificada (por exemplo, destilada), entre 20 e 25 °C, da substância activa purificada habitualmente marcada com isótopo radioactivo utilizando luz artificial em condições estéreis e, se necessário, utilizando um agente de solubilização. Não devem ser utilizados como co-solventes ou agentes de solubilização sensibilizadores do tipo da acetona. A fonte luminosa deve simular a luz solar e estar equipada com filtros que excluam a radiação a comprimentos de onda lambda inferiores a 290 nm. Devem comunicar-se a identidade dos produtos de degradação formados que estejam presentes, em qualquer momento durante o ensaio, em quantidades superiores ou iguais a 10 % da substância activa adicionada, um balanço de massa que dê conta de, pelo menos, 90 % da radioactividade aplicada, bem como a semivida fotoquímica.
      2.9.3.   Quando seja necessário para investigar a fototransformação directa, o rendimento quântico da fotodegradação directa em água deve ser determinado e comunicado, bem como os cálculos para estimar o período de vida teórico da substância activa na camada superior de sistemas aquosos e o período de vida real da substância.
      O método é descrito na publicação da FAO «Revised Guidelines on Environmental Criteria for the Registration of Pesticides» (6).
      2.9.4.   Quando ocorra a dissociação em água, a(s) constante(s) de dissociação (valores pKa) das substâncias activas purificadas deve(m) ser determinada(s) e indicada(s) em conformidade com a «Test Guideline 112» da OCDE. Deve indicar-se a identidade dos produtos de dissociação formados, com base em considerações teóricas. No caso de a substância activa ser um sal, deve ser indicado o valor pKa do princípio activo.
      2.10.   Estabilidade no ar, degradação fotoquímica, identidade do(s) produto(s) de degradação
      
      Deve ser apresentada uma estimativa da degradação oxidativa fotoquímica (fototransformação indirecta) da substância activa.
      2.11.   Inflamabilidade, incluindo auto-inflamabilidade
      
      2.11.1.   A inflamabilidade das substâncias activas técnicas, caso sejam sólidas ou gasosas, ou substâncias que libertem gases altamente inflamáveis, deve ser determinada e indicada em conformidade com o método A 10, A 11 ou A 12 do Regulamento (CE) n.o 440/2008, conforme adequado.
      2.11.2.   A auto-inflamabilidade das substâncias activas técnicas deve ser determinada e indicada em conformidade com o método A 15 ou A 16 do Regulamento (CE) n.o 440/2008, conforme adequado, e/ou, quando necessário, com o «UN-Bowes-Cameron-Cage Test» (recomendações das Nações Unidas sobre o transporte de mercadorias perigosas, capítulo 14, n.o 14.3.4).
      2.12.   Ponto de inflamabilidade
      
      O ponto de inflamabilidade das substâncias activas técnicas com um ponto de fusão abaixo dos 40 °C deve ser determinado e indicado em conformidade com o método A 9 do Regulamento (CE) n.o 440/2008; só podem ser aplicados métodos que utilizem recipientes fechados.
      2.13.   Propriedades explosivas
      
      As propriedades explosivas das substâncias activas técnicas devem ser determinadas e indicadas em conformidade com o método A 14 do Regulamento (CE) n.o 440/2008, quando necessário.
      2.14.   Tensão superficial
      
      A tensão superficial deve ser determinada e indicada em conformidade com o método A 5 do Regulamento (CE) n.o 440/2008.
      2.15.   Propriedades oxidantes
      
      As propriedades oxidantes das substâncias activas técnicas devem ser determinadas e indicadas em conformidade com o método A 17 do Regulamento (CE) n.o 440/2008, excepto quando o estudo da sua fórmula de estrutura permita concluir, com a devida certeza, que a substância activa não pode produzir uma reacção exotérmica com um material combustível. Nesses casos, é suficiente fornecer essa informação para justificar a não determinação das propriedades oxidantes da substância activa.
      3.   Informações adicionais relativas à substância activa
      
      
                  i)
               
               
                  as informações fornecidas devem descrever as utilizações, ou utilizações propostas, das preparações que contêm a substância activa e a dose e o modo de uso ou de uso proposto,
               
            
                  ii)
               
               
                  as informações fornecidas devem especificar os métodos e precauções normais a seguir na manipulação, armazenagem e transporte da substância activa,
               
            
                  iii)
               
               
                  os estudos, dados e informações apresentados, juntamente com outros estudos, dados e informações relevantes, devem especificar e justificar os métodos e precauções a seguir em caso de incêndio. Devem ser previstos os eventuais produtos de combustão em caso de incêndio, com base na estrutura química e nas propriedades físicas e químicas da substância activa,
               
            
                  iv)
               
               
                  os estudos, dados e informações apresentados, juntamente com outros estudos, dados e informações relevantes, devem demonstrar a adequabilidade das medidas propostas para utilização em situações de emergência,
               
            
                  v)
               
               
                  salvo indicação em contrário, as informações e os dados referidos são obrigatórios para todas as substâncias activas.
               
            3.1.   Função, por exemplo: fungicida, herbicida, insecticida, repulsivo, regulador de crescimento
      
      Deve especificar-se a função de entre as seguintes:
      
                  —
               
               
                  acaricida,
               
            
                  —
               
               
                  bactericida,
               
            
                  —
               
               
                  fungicida,
               
            
                  —
               
               
                  herbicida,
               
            
                  —
               
               
                  insecticida,
               
            
                  —
               
               
                  moluscicida,
               
            
                  —
               
               
                  nematodicida,
               
            
                  —
               
               
                  regulador de crescimento,
               
            
                  —
               
               
                  repulsivo,
               
            
                  —
               
               
                  rodenticida,
               
            
                  —
               
               
                  semioquímicos,
               
            
                  —
               
               
                  talpicida,
               
            
                  —
               
               
                  viricida,
               
            
                  —
               
               
                  outros (especificar).
               
            3.2.   Efeitos sobre os organismos prejudiciais, por exemplo, por contacto, inalação ou ingestão, fungitóxico, etc., sistémico ou não em vegetais
      
      3.2.1.   Deve ser referida a natureza dos efeitos nos organismos prejudiciais:
      
                  —
               
               
                  acção por contacto,
               
            
                  —
               
               
                  acção por ingestão,
               
            
                  —
               
               
                  acção por inalação,
               
            
                  —
               
               
                  acção fungitóxica,
               
            
                  —
               
               
                  acção fungistática,
               
            
                  —
               
               
                  dessecante,
               
            
                  —
               
               
                  inibidor da reprodução,
               
            
                  —
               
               
                  outros (especificar).
               
            3.2.2.   Quando necessário, deve referir-se se a substância activa é ou não translocada nos vegetais e, quando necessário, se essa translocação é apoplástica ou simplástica, ou ambas.
      3.3.   Domínio de utilização previsto, por exemplo campo, culturas protegidas, armazenagem de produtos vegetais, jardinagem doméstica
      
      O(s) domínio(s) de utilização, existentes e propostos, das preparações que contêm a substância activa deve(m) ser especificado(s) dentre os seguintes:
      
                  —
               
               
                  utilização de campo, como a agricultura, a horticultura, a silvicultura e a viticultura,
               
            
                  —
               
               
                  culturas protegidas,
               
            
                  —
               
               
                  espaços de lazer,
               
            
                  —
               
               
                  controlo de infestantes em zonas não cultivadas,
               
            
                  —
               
               
                  jardinagem doméstica,
               
            
                  —
               
               
                  plantas de interior,
               
            
                  —
               
               
                  armazenagem de produtos vegetais,
               
            
                  —
               
               
                  outros (especificar).
               
            3.4.   Organismos prejudiciais controlados e culturas ou produtos protegidos ou tratados
      
      3.4.1.   Devem ser fornecidos pormenores sobre a utilização existente ou proposta em termos de culturas, grupos de culturas, vegetais ou produtos vegetais tratados e, quando pertinente, protegidos.
      3.4.2.   Se for caso disso, devem ser fornecidas informações sobre os organismos prejudiciais contra os quais é obtida a protecção.
      3.4.3.   Quando pertinente, devem ser comunicados os efeitos conseguidos, por exemplo efeito antiabrolhante, atraso da maturação, redução do comprimento dos caules, melhoria da fertilização, etc.
      3.5.   Modo de acção
      
      3.5.1.   Na medida em que tal esteja esclarecido, deve ser fornecida uma declaração sobre o modo de acção da substância activa em termos, quando pertinente, do(s) mecanismo(s) bioquímico(s) e fisiológico(s) e processo(s) bioquímico(s) envolvido(s). Quando disponíveis, devem indicar-se os resultados de ensaios experimentais relevantes.
      3.5.2.   Quando se saiba que para exercer o efeito pretendido a substância activa deve ser convertida num metabolito ou produto de degradação após a aplicação ou utilização de preparações que a contêm, devem ser fornecidas as informações seguintes – usando referências cruzadas e provenientes das informações fornecidas no contexto dos pontos 5.6, 5.11, 6.1, 6.2, 6.7, 7.1, 7.2 e 9, onde pertinente – relativas ao metabolito activo ou produto de degradação activo:
      
                  —
               
               
                  nome químico de acordo com a nomenclatura IUPAC e CA,
               
            
                  —
               
               
                  nome vulgar ISO ou nome vulgar proposto,
               
            
                  —
               
               
                  números CAS, CE (Einecs ou Elincs) e CIPAC, se disponíveis,
               
            
                  —
               
               
                  fórmula molecular e fórmula de estrutura, e
               
            
                  —
               
               
                  massa molecular.
               
            3.5.3.   As informações disponíveis sobre a formação de metabolitos activos e de produtos da degradação activos devem ser fornecidas, incluindo o seguinte:
      
                  —
               
               
                  processos, mecanismos e reacções envolvidas,
               
            
                  —
               
               
                  dados cinéticos e outros dados relativos à velocidade de conversão e, quando conhecido, o passo limitante da velocidade,
               
            
                  —
               
               
                  factores ambientais e outros que afectam a velocidade e a extensão da conversão.
               
            3.6.   Informações sobre a ocorrência ou possível ocorrência de desenvolvimento de resistência e estratégias de gestão adequadas
      
      Deve ser fornecida, quando disponível, informação sobre a eventual ocorrência do desenvolvimento de resistência ou de resistência cruzada.
      3.7.   Métodos e precauções recomendados relativos a manuseamento, armazenagem, transporte ou incêndio
      
      Em relação a todas as substâncias activas, deve ser fornecida a ficha de dados de segurança em conformidade com o artigo 31.o do Regulamento (CE) n.o 1907/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho (7).
      3.8.   Processos de destruição ou descontaminação
      
      3.8.1.   Incineração controlada
      
      Em muitos casos, o único meio, ou o meio preferível, de eliminar com segurança as substâncias activas, materiais contaminados ou embalagens contaminadas consiste na incineração controlada num incinerador autorizado.
      Quando o teor de halogéneos da substância activa for superior a 60 %, deve ser indicado o comportamento pirolítico da substância activa em condições controladas (incluindo, quando relevante, uma fonte de oxigénio e um tempo de residência definido) a 800 °C, bem como o teor de dibenzo-p-dioxinas e de dibenzo-furanos poli-halogenados nos produtos de pirólise. O requerente deve fornecer instruções pormenorizadas para uma eliminação segura.
      3.8.2.   Outros
      
      Devem ser descritos em pormenor outros métodos de eliminação das substâncias activas, de embalagens e materiais contaminados, quando propostos. Devem ser fornecidos dados relativos a esses métodos, para determinar a sua eficácia e segurança.
      3.9.   Medidas de emergência em caso de acidente
      
      Devem ser indicados processos de descontaminação da água em caso de acidente.
      4.   Métodos de análise
      
      
         Introdução
      
      O disposto na presente secção abrange apenas os métodos de análise necessários para efeitos de controlo e monitorização pós-registo.
      Relativamente aos métodos de análise utilizados para a obtenção de dados em conformidade com as exigências do presente regulamento ou para outros efeitos, o requerente deve apresentar uma justificação para o método utilizado; sempre que seja necessário, serão elaboradas instruções separadas para esses métodos com base nos mesmos requisitos definidos para métodos de controlo e monitorização pós-registo.
      Devem ser apresentadas descrições dos métodos, devendo ser incluídas indicações pormenorizadas relativas ao equipamento, materiais e condições utilizadas.
      Na medida do possível, esses métodos devem utilizar a abordagem mais simples, ser o menos dispendiosos possível e utilizar equipamento correntemente disponível.
      Para efeitos da presente secção é aplicável o seguinte:
      
                  Impurezas, metabolitos, metabolitos relevantes:
               
               
                  Tal como definidos no Regulamento (CE) n.o 1107/2009
               
            
                  Impurezas relevantes:
               
               
                  Impurezas que possam constituir um problema do ponto de vista toxicológico e/ou ecotoxicológico ou ambiental
               
            
                  Impurezas significativas:
               
               
                  Impurezas com um teor ≥ 1 g/kg na substância activa técnica
               
            Quando solicitadas, devem ser fornecidas as seguintes amostras:
      
                  i)
               
               
                  padrões analíticos da substância activa pura,
               
            
                  ii)
               
               
                  amostras da substância activa técnica,
               
            
                  iii)
               
               
                  padrões analíticos de metabolitos relevantes e de todos os outros componentes incluídos na definição de resíduo,
               
            
                  iv)
               
               
                  se disponíveis, amostras de substâncias de referência para as impurezas relevantes.
               
            4.1.   Métodos de análise da substância activa técnica
      
      Para efeitos do presente ponto, são aplicáveis as seguintes definições:
      i)   especificidade
      
      A especificidade é a capacidade de um método para distinguir entre o analito que está a ser determinado e outras substâncias,
      ii)   linearidade
      
      A linearidade é a capacidade do método de, dentro de uma gama determinada, obter uma correlação linear aceitável entre os resultados e a concentração do analito nas amostras,
      iii)   exactidão
      
      A exactidão do método é o grau em que o valor determinado para o analito numa amostra corresponde ao valor de referência aceite (por exemplo, ISO 5725),
      iv)   precisão
      
      A precisão é o grau de concordância entre resultados de testes independentes obtidos segundo condições prescritas.
      Repetibilidade: precisão sob condições de repetibilidade, isto é, condições segundo as quais os resultados de testes independentes são obtidos com o mesmo método e materiais de teste idênticos, no mesmo laboratório, pelo mesmo operador, com o mesmo equipamento, dentro de curtos intervalos de tempo.
      A reprodutibilidade não constitui uma exigência para a substância activa técnica (para a definição de reprodutibilidade ver ISO 5725).
      4.1.1.   Devem ser apresentados e descritos pormenorizadamente métodos para a determinação da substância activa pura na substância activa técnica, conforme especificado no processo apresentado com vista à aprovação. Deve ser comunicada a aplicabilidade de métodos CIPAC existentes.
      4.1.2.   Devem também ser apresentados métodos para a determinação, na substância activa técnica, de impurezas significativas e/ou relevantes e aditivos (por exemplo, estabilizantes).
      4.1.3.   Especificidade, linearidade, exactidão e repetibilidade
      
      4.1.3.1.   A especificidade dos métodos apresentados deve ser demonstrada e comunicada. Deve também ser determinado o grau de interferência por outras substâncias presentes na substância activa técnica (por exemplo, isómeros, impurezas ou aditivos).
      Embora as interferências devidas a outros componentes possam ser identificadas como erros sistemáticos na avaliação da exactidão dos métodos propostos para a determinação da substância activa pura na substância activa técnica, deve ser explicada qualquer interferência que contribua com mais de ± 3 % para a quantidade total determinada. Deve também ser demonstrado o grau de interferência para métodos de determinação de impurezas.
      4.1.3.2.   Deve ser determinada e comunicada a linearidade dos métodos propostos dentro de uma gama adequada. Para a determinação da substância activa pura, a gama de calibração deve exceder (em pelo menos 20 %) o teor nominal mais elevado e mais baixo do analito em soluções analíticas relevantes. As determinações da calibração devem ser efectuadas em três ou mais concentrações em duplicado. Em alternativa, são aceitáveis determinações em cinco concentrações únicas. Os relatórios apresentados devem incluir a equação da recta da calibração e o coeficiente de correlação, bem como a documentação representativa e adequadamente identificada das análises, por exemplo, cromatogramas.
      4.1.3.3.   A exactidão é exigida para os métodos de determinação da substância activa pura e das impurezas significativas e/ou relevantes na substância activa técnica.
      4.1.3.4.   Para a repetibilidade na determinação da substância activa pura devem, em princípio, ser efectuadas, pelo menos, cinco determinações. O desvio-padrão relativo (% DPR) deve ser mencionado. Os resultados aberrantes identificados através de um método adequado (por exemplo, teste de Dixons ou de Grubbs) podem ser desprezados. Sempre que os resultados aberrantes tenham sido desprezados, esse facto deve ser claramente indicado. Deve procurar-se uma explicação para a ocorrência de resultados aberrantes individuais.
      4.2.   Métodos de determinação de resíduos
      
      Os métodos devem permitir determinar a substância activa e/ou metabolitos relevantes. Para cada método e para cada matriz representativa relevante, deve determinar-se experimentalmente e comunicar-se a especificidade, a precisão, a recuperação e o limite de determinação.
      Em princípio, os métodos propostos para a determinação de resíduos devem ser métodos de determinação de resíduos múltiplos; deve ser testado um método clássico de resíduos múltiplos e apresentados os resultados da sua adequação à determinação dos resíduos. Quando os métodos propostos não sejam métodos de resíduos múltiplos ou não sejam compatíveis com esses métodos, deve ser apresentado um método alternativo. Sempre que desta exigência resultar um número excessivo de métodos para compostos individuais, será aceitável um método que determine a fracção comum das moléculas dos compostos individuais.
      Para efeitos da presente secção, são aplicáveis as seguintes definições:
      i)   especificidade
      
      A especificidade é a capacidade de um método para distinguir entre o analito que está a ser determinado e outras substâncias,
      ii)   precisão
      
      A precisão é o grau de concordância entre resultados de testes independentes obtidos segundo condições prescritas.
      Repetibilidade: precisão sob condições de repetibilidade, isto é, condições segundo as quais os resultados de testes independentes são obtidos com o mesmo método e materiais de teste idênticos, no mesmo laboratório, pelo mesmo operador, com o mesmo equipamento, dentro de curtos intervalos de tempo.
      Reprodutibilidade: visto que a reprodutibilidade conforme definida em publicações relevantes (por exemplo, ISO 5725) não é em geral praticável nos métodos de determinação de resíduos, a reprodutibilidade no âmbito do presente regulamento é definida como uma validação da repetibilidade da recuperação em matrizes representativas e a níveis representativos por, pelo menos, um laboratório independente daquele que inicialmente validou o estudo, podendo este laboratório independente pertencer à mesma empresa (validação por laboratório independente),
      iii)   recuperação
      
      A recuperação é a percentagem da quantidade da substância activa ou metabolito relevante originalmente adicionada a uma amostra da matriz adequada que não contenha qualquer resíduo detectável do analito,
      iv)   limite de determinação
      
      O limite de determinação (frequentemente designado por «limite de quantificação») é definido como a mais baixa concentração testada para a qual é obtida uma recuperação média aceitável (normalmente 70-110 %, com um desvio-padrão relativo ≤ 20 %, de preferência; em certos casos justificados podem ser aceitáveis taxas médias de recuperação mais baixas ou mais elevadas, bem como desvios-padrão relativos mais elevados).
      4.2.1.   Resíduos no interior e à superfície de vegetais, produtos vegetais, géneros alimentícios (de origem vegetal e animal) e alimentos para animais
      
      Os métodos propostos devem ser adequados para a determinação de todos os componentes incluídos na definição de resíduo apresentada em conformidade com o disposto nos pontos 6.1 e 6.2, a fim de permitir aos Estados-Membros determinar a conformidade com os limites máximos de resíduos (LMR) estabelecidos, bem como determinar resíduos desalojáveis.
      A especificidade dos métodos deve permitir a determinação de todos os componentes incluídos na definição de resíduo, utilizando-se um método adicional de confirmação, se adequado.
      A repetibilidade deve ser determinada e comunicada. Os replicados das tomas analíticas para teste podem ser preparados a partir de uma amostra comum tratada no campo, contendo resíduos reais. Em alternativa, os replicados das tomas analíticas para teste podem ser preparados a partir de uma amostra comum não tratada com alíquotas fortificadas ao nível ou níveis exigidos.
      Os resultados de uma validação laboratorial independente devem ser comunicados.
      O limite de determinação, incluindo a recuperação individual e média, deve ser determinado e comunicado. O desvio-padrão relativo global e o desvio-padrão relativo para cada nível de fortificação devem ser experimentalmente determinados e comunicados.
      4.2.2.   Resíduos no solo
      
      Devem ser apresentados métodos de análise do solo para a substância activa e/ou metabolitos relevantes.
      A especificidade dos métodos deve permitir a determinação da substância activa e/ou metabolitos relevantes, utilizando-se um método adicional de confirmação, se adequado.
      A repetibilidade, a recuperação e o limite de determinação, incluindo a recuperação individual e média, devem ser determinados e comunicados. O desvio-padrão relativo global e o desvio-padrão relativo para cada nível de fortificação devem ser experimentalmente determinados e comunicados.
      O limite de determinação proposto não deve exceder a concentração que possa ser perigosa em caso de exposição de organismos não visados ou devido a efeitos fitotóxicos. O limite de determinação proposto não deve normalmente exceder 0,05 mg/kg.
      4.2.3.   Resíduos na água (incluindo água potável, águas subterrâneas e águas de superfície)
      
      Devem ser apresentados métodos de análise da água para a substância activa e/ou metabolitos relevantes.
      A especificidade dos métodos deve permitir a determinação da substância activa e/ou metabolitos relevantes, utilizando-se um método adicional de confirmação, se adequado.
      A repetibilidade, a recuperação e o limite de determinação, incluindo a recuperação individual e média, devem ser determinados e comunicados. O desvio-padrão relativo global e o desvio-padrão relativo para cada nível de fortificação devem ser experimentalmente determinados e comunicados.
      Para a água potável, o limite de determinação proposto não deve exceder 0,1 μg/l. Para as águas de superfície, o limite de determinação proposto não deve exceder uma concentração que tenha um impacto considerado não aceitável para organismos não visados, de acordo com as exigências do anexo do Regulamento (UE) n.o 546/2011 da Comissão (8).
      4.2.4.   Resíduos no ar
      
      Devem ser apresentados métodos de análise do ar para a substância activa e/ou metabolitos relevantes formados durante ou pouco tempo depois da aplicação, a menos que seja justificada a improbabilidade de ocorrência de exposição para operadores, trabalhadores e pessoas estranhas ao tratamento.
      A especificidade dos métodos deve permitir a determinação da substância activa e/ou metabolitos relevantes, utilizando-se um método adicional de confirmação, se adequado.
      A repetibilidade, a recuperação e o limite de determinação, incluindo a recuperação individual e média, devem ser determinados e comunicados. O desvio-padrão relativo global e o desvio-padrão relativo para cada nível de fortificação devem ser experimentalmente determinados e comunicados.
      O limite de determinação proposto deve ter em conta valores-limite baseados em aspectos de saúde ou níveis de exposição relevantes.
      4.2.5.   Resíduos em fluidos e tecidos corporais
      
      Sempre que uma substância activa seja classificada como tóxica ou muito tóxica, devem ser apresentados métodos de análise adequados.
      A especificidade dos métodos deve permitir a determinação da substância activa e/ou metabolitos relevantes, utilizando-se um método adicional de confirmação, se adequado.
      A repetibilidade, a recuperação e o limite de determinação, incluindo a recuperação individual e média, devem ser determinados e comunicados. O desvio-padrão relativo global e o desvio-padrão relativo para cada nível de fortificação devem ser experimentalmente determinados e comunicados.
      5.   Estudos toxicológicos e de metabolismo
      
      
         Introdução
      
      
                  i)
               
               
                  as informações fornecidas, juntamente com as relativas a uma ou mais preparações que contenham a substância activa, devem ser suficientes para permitir uma avaliação dos riscos, para o homem, associados à manipulação e utilização dos produtos fitofarmacêuticos que contenham a substância activa, bem como dos resultantes dos vestígios residuais que permaneçam nos alimentos e na água. Além disso, as informações fornecidas devem ser suficientes para:
                  
                              —
                           
                           
                              permitir uma decisão quanto à aprovação ou não da substância activa,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar as condições ou restrições adequadas a associar a uma eventual aprovação,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              classificar a substância activa relativamente ao perigo,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              estabelecer uma dose diária admissível (DDA) para o homem,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              estabelecer o ou os níveis aceitáveis de exposição do operador (NAEO),
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar os pictogramas, as palavras-sinal e as advertências de perigo e recomendações de prudência relevantes no que se refere à protecção do homem, dos animais e do ambiente, a incluir na embalagem (recipientes),
                           
                        
                              —
                           
                           
                              identificar as medidas de primeiros socorros, bem como as medidas adequadas de diagnóstico e tratamento a tomar em caso de envenenamento, no homem, e
                           
                        
                              —
                           
                           
                              permitir a avaliação da natureza e extensão dos riscos para o homem, os animais (espécies normalmente alimentadas e criadas ou consumidas pelo homem) e outras espécies não visadas de vertebrados,
                           
                        
            
                  ii)
               
               
                  é necessário investigar e comunicar todos os efeitos potencialmente adversos detectados no decurso dos estudos toxicológicos de rotina (incluindo efeitos em órgãos e sistemas específicos, tais como a imunotoxicidade e a neurotoxicidade) e realizar os estudos adicionais que possam ser necessários para identificar os mecanismos provavelmente implicados, determinar os níveis sem efeitos adversos observáveis (NSEAO) e avaliar a importância desses efeitos. Todos os dados biológicos disponíveis e as informações relevantes para a avaliação do perfil toxicológico da substância ensaiada devem ser comunicados,
               
            
                  iii)
               
               
                  atendendo à influência que as impurezas podem ter no comportamento toxicológico, é essencial que seja fornecida, para cada estudo apresentado, uma descrição pormenorizada (especificação) do material utilizado, em conformidade com o ponto 1.11 da parte A. A substância activa utilizada nos ensaios deve ter as mesmas especificações que a que vai ser usada no fabrico de preparações a autorizar, excepto nos casos em que seja exigido ou permitido o uso de material marcado com isótopos radioactivos,
               
            
                  iv)
               
               
                  sempre que sejam realizados com uma substância activa produzida no laboratório ou num sistema de produção-piloto, os estudos devem ser repetidos com a substância activa produzida à escala industrial, excepto se for possível demonstrar que, para efeitos de ensaio e avaliação toxicológica, o material utilizado no ensaio é essencialmente o mesmo. Em caso de dúvida, devem ser apresentados estudos de interligação adequados que permitam decidir quanto à eventual necessidade de repetição dos estudos,
               
            
                  v)
               
               
                  no caso de estudos em que os tratamentos se estendem ao longo de um determinado período, deve ser utilizado de preferência um único lote de substância activa, se a estabilidade o permitir,
               
            
                  vi)
               
               
                  em todos os estudos deve ser indicada a dose real obtida, expressa em mg/kg de peso corporal do animal ou noutras unidades convenientes. Sempre que a administração se processe através da alimentação, o composto a testar deve ser distribuído de maneira uniforme nos alimentos,
               
            
                  vii)
               
               
                  sempre que, em resultado do metabolismo ou de outros processos verificados no interior ou à superfície dos vegetais tratados, ou em resultado da transformação dos produtos tratados, o resíduo terminal [ao qual serão expostos os consumidores ou os trabalhadores tal como definidos no anexo, parte A, ponto 7.2.3, do Regulamento (UE) n.o 545/2011] contenha uma substância diferente da substância activa e que não esteja identificada como um metabolito nos mamíferos, será necessário efectuar estudos de toxicidade relativos a esses constituintes do resíduo terminal, excepto se for possível demonstrar que a exposição dos consumidores ou dos trabalhadores a essas substâncias não constitui um risco significativo para a saúde. Os estudos toxicocinéticos e de metabolismo relativos aos metabolitos e produtos de degradação só devem ser realizados se não for possível avaliar a toxicidade do metabolito através dos resultados já disponíveis, respeitantes à substância activa,
               
            
                  viii)
               
               
                  a via de administração da substância testada depende das principais vias de exposição. Quando a exposição se verifique principalmente através da fase gasosa, pode ser conveniente realizar estudos de inalação em vez de estudos orais.
               
            5.1.   Estudos relativos à absorção, distribuição, excreção e metabolismo, em mamíferos
      
      Neste domínio podem ser necessários apenas dados muito limitados, indicados a seguir, e relativos a uma única espécie experimental (normalmente o rato). Estes dados podem dar indicações úteis para a concepção e interpretação de ensaios de toxicidade posteriores. No entanto, é necessário não esquecer que a informação relativa a diferenças entre espécies pode ser fundamental aquando da extrapolação para o homem de dados obtidos com animais e que as informações relativas à penetração cutânea, absorção, distribuição, excreção e metabolismo podem ser úteis na avaliação dos riscos para o operador. É impossível especificar pormenorizadamente os dados a exigir em todos os domínios, já que as necessidades exactas dependerão dos resultados obtidos para cada substância ensaiada.
      Objectivo dos ensaios:
      Os ensaios devem fornecer dados suficientes para permitir:
      
                  —
               
               
                  uma avaliação da taxa e extensão da absorção,
               
            
                  —
               
               
                  uma avaliação da distribuição nos tecidos e da taxa e extensão da excreção da substância ensaiada e dos metabolitos pertinentes,
               
            
                  —
               
               
                  a identificação dos metabolitos e da via metabólica.
               
            O efeito da dose nestes parâmetros, bem como eventuais diferenças nos resultados obtidos com uma dose única ou com doses repetidas, devem também ser analisados.
      
         Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      
      Deve ser realizado um estudo toxicocinético de administração única em ratos (via oral) com pelo menos duas doses diferentes e um estudo toxicocinético de administração repetida em ratos (via oral) com uma dose única, devendo ser comunicados os resultados destes dois estudos. Pode ser necessário, nalguns casos, realizar estudos adicionais com outra espécie (por exemplo, cabras ou galinhas).
      
         Método de ensaio
      
      Regulamento (CE) n.o 440/2008, Método B 36, toxicocinética.
      5.2.   Toxicidade aguda
      
      Os estudos, dados e informações a fornecer e a avaliar devem ser suficientes para permitir a identificação dos efeitos decorrentes de uma exposição única à substância activa, e para determinar ou indicar, em particular:
      
                  —
               
               
                  a toxicidade da substância activa,
               
            
                  —
               
               
                  a evolução temporal e as características dos efeitos, incluindo dados pormenorizados sobre as alterações comportamentais e eventuais observações anatomopatológicas do exame post mortem,
               
            
                  —
               
               
                  sempre que possível, mecanismo da acção tóxica, e
               
            
                  —
               
               
                  o perigo relativo associado às diferentes vias de exposição.
               
            Embora deva ser dada especial atenção à estimativa dos níveis de toxicidade registados, a informação obtida deve também permitir a classificação da substância activa nos termos do Regulamento (CE) n.o 1272/2008. As informações recolhidas durante os ensaios de toxicidade aguda têm um interesse particular para a avaliação dos perigos prováveis em caso de acidente.
      5.2.1.   Oral
      
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      A toxicidade oral aguda da substância activa deve ser sempre mencionada.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      O ensaio deve ser efectuado em conformidade com o método B 1 bis ou B 1 tris do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.
      5.2.2.   Cutânea
      
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      A toxicidade aguda da substância activa por via cutânea deve ser sempre mencionada.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      Devem ser investigados os efeitos tópicos e sistémicos. O ensaio deve ser efectuado em conformidade com o método B 3 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.
      5.2.3.   Inalação
      
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      A toxicidade por inalação da substância activa deve ser mencionada nos casos em que a substância activa:
      
                  —
               
               
                  seja um gás ou um gás liquefeito,
               
            
                  —
               
               
                  seja destinada a ser utilizada como fumigante,
               
            
                  —
               
               
                  seja destinada a ser incluída numa preparação fumigante, para aplicação em aerossol ou por vaporização,
               
            
                  —
               
               
                  seja destinada a ser aplicada com nebulizadores,
               
            
                  —
               
               
                  tenha uma pressão de vapor superior a 1 × 10–2 Pa e seja destinada a ser incluída em preparações a utilizar em espaços fechados, tais como armazéns ou estufas,
               
            
                  —
               
               
                  seja destinada a ser utilizada na formulação de pós com uma proporção significativa de partículas de diâmetro < 50 μm (> 1 % em peso), ou
               
            
                  —
               
               
                  seja destinada a ser incluída em preparações cuja aplicação dê origem a uma proporção significativa de partículas ou gotículas de diâmetro < 50 μm (> 1 % em peso).
               
            
         
            Método de ensaio
         
      
      O ensaio deve ser efectuado em conformidade com o método B 2 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.
      5.2.4.   Irritação cutânea
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      O ensaio destina-se a determinar o potencial de irritação cutânea da substância activa, incluindo a reversibilidade potencial dos efeitos observados.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      O potencial de irritação cutânea da substância activa deve ser sempre determinado, salvo nos casos em que, nos termos do método de ensaio, sejam previsíveis efeitos graves para a pele, ou nos casos em que possam ser excluídos quaisquer efeitos.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      O ensaio de irritação cutânea aguda deve ser efectuado em conformidade com o método B 4 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.
      5.2.5.   Irritação ocular
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      O ensaio destina-se a determinar o potencial de irritação ocular da substância activa, incluindo a reversibilidade potencial dos efeitos observados.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Os ensaios de irritação ocular devem ser sempre realizados excepto nos casos em que, nos termos do método de ensaio, sejam previsíveis efeitos oculares graves.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      A irritação ocular aguda deve ser determinada em conformidade com o método B 5 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.
      5.2.6.   Sensibilização cutânea
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      O ensaio destina-se a fornecer informações suficientes para avaliar a capacidade da substância activa de provocar reacções de sensibilização cutânea.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Este ensaio deve ser sempre realizado, salvo nos casos em que a substância seja um sensibilizante conhecido.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      O ensaio deve ser realizado em conformidade com o método B 6 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.
      5.3.   Toxicidade a curto prazo
      
      Os estudos de toxicidade a curto prazo devem ser concebidos de forma a fornecer informações quanto à quantidade de substância activa que pode ser tolerada sem efeitos tóxicos, nas condições do ensaio. Estes estudos fornecem informações úteis sobre os riscos para aqueles que manipulam e utilizam preparações que contêm a substância activa. Os estudos a curto prazo proporcionam, nomeadamente, indicações essenciais quanto a eventuais acções cumulativas da substância activa e quanto aos riscos para os trabalhadores susceptíveis de uma exposição intensiva. Além disso, as informações fornecidas pelos estudos a curto prazo são úteis para a concepção dos estudos de toxicidade crónica.
      Os estudos, dados e informações a fornecer e analisar devem ser suficientes para permitir a identificação dos efeitos da exposição repetida à substância activa e, em particular, determinar ou indicar:
      
                  —
               
               
                  a relação entre a dose e os efeitos adversos,
               
            
                  —
               
               
                  a toxicidade da substância activa, incluindo, sempre que possível, o NSEAO,
               
            
                  —
               
               
                  se relevante, os órgãos-alvo,
               
            
                  —
               
               
                  a evolução temporal e as características do envenenamento, incluindo dados pormenorizados sobre as alterações comportamentais e eventuais observações patológicas do exame post mortem,
               
            
                  —
               
               
                  efeitos tóxicos específicos e alterações patológicas produzidas,
               
            
                  —
               
               
                  se relevante, a persistência e irreversibilidade de determinados efeitos tóxicos observados após a interrupção da administração,
               
            
                  —
               
               
                  sempre que possível, o mecanismo da acção tóxica, e
               
            
                  —
               
               
                  o perigo relativo associado às diferentes vias de exposição.
               
            5.3.1.   Estudo de toxicidade por via oral de 28 dias
      
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Os estudos a curto prazo (28 dias), embora não obrigatórios, podem ser úteis para a determinação do intervalo de concentrações a ensaiar. Se forem realizados, os estudos devem ser comunicados, uma vez que os resultados podem ser particularmente importantes para a identificação de respostas adaptativas, nem sempre detectáveis em estudos de toxicidade crónica.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      O ensaio deve ser realizado em conformidade com o método B 7 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.
      5.3.2.   Estudo de toxicidade por via oral de 90 dias
      
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      A toxicidade a curto prazo (90 dias) da substância activa por via oral, quer no rato quer no cão, deve ser sempre mencionada. Sempre que se verifique que a sensibilidade do cão é significativamente maior, e que seja provável que esta informação possa ser útil na extrapolação dos resultados obtidos para o homem, deve ser realizado um estudo de toxicidade de 12 meses com cães, devendo comunicar-se os respectivos resultados.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      O ensaio deve ser realizado em conformidade com os métodos B 26 e B 27 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, ensaio de toxicidade oral subcrónica – estudo de toxicidade oral de dose repetida com a duração de 90 dias.
      5.3.3.   Outras vias
      
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Para a avaliação da exposição do operador podem ser úteis estudos adicionais de absorção cutânea.
      Para as substâncias voláteis (pressão de vapor > 10–2 Pa), é necessário um parecer especializado para decidir se os estudos a curto prazo devem ser realizados com exposição oral ou por inalação.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      
                  —
               
               
                  estudo de 28 dias, exposição cutânea: anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 9, toxicidade (dérmica) de dose repetida,
               
            
                  —
               
               
                  estudo de 90 dias, exposição cutânea: anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 28, estudo de toxicidade dérmica subcrónica,
               
            
                  —
               
               
                  estudo de 28 dias, por inalação: anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 8, toxicidade (inalação) de dose repetida,
               
            
                  —
               
               
                  estudo de 90 dias, por inalação: anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 29, estudo de toxicidade subcrónica por inalação.
               
            5.4.   Ensaio de genotoxicidade
      
      
         Objectivo dos ensaios
      
      Estes estudos são importantes para:
      
                  —
               
               
                  a previsão do potencial genotóxico,
               
            
                  —
               
               
                  a identificação precoce de substâncias cancerígenas genotóxicas,
               
            
                  —
               
               
                  o esclarecimento do mecanismo de acção de algumas substâncias cancerígenas.
               
            Para evitar resultados anómalos devidos aos sistemas de ensaio, não devem ser utilizadas doses excessivamente tóxicas nos ensaios de mutagenicidade, quer in vitro quer in vivo. Este princípio deve ser considerado como uma orientação geral. É importante adoptar uma abordagem flexível, dependendo a escolha dos ensaios a realizar em cada etapa da interpretação dos resultados obtidos na etapa anterior.
      5.4.1.   Estudos in vitro
         
      
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Os ensaios de mutagenicidade in vitro (ensaio bacteriano de mutação genética, ensaio de clastogenicidade em células de mamíferos e ensaio de mutação genética em células de mamíferos) devem ser sempre realizados.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      São aceites os seguintes métodos de ensaio:
      
                  —
               
               
                  anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 13/14, ensaio de mutação reversa em bactérias,
               
            
                  —
               
               
                  anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 10, ensaio in vitro de aberrações cromossómicas em mamíferos,
               
            
                  —
               
               
                  anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 17, ensaio de mutação génica em células de mamíferos in vitro.
               
            5.4.2.   Estudos in vivo em células somáticas
      
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Se todos os resultados dos estudos in vitro forem negativos, há que realizar estudos adicionais tendo em consideração outras informações relevantes disponíveis (incluindo dados de toxicocinética, toxicodinâmica e físico-químicos e dados relativos a substâncias análogas). Os estudos podem ser in vivo ou in vitro utilizando um sistema de metabolização diferente do/dos anteriormente utilizados.
      Se o teste citogenético in vitro for positivo, deve fazer-se um teste in vivo com células somáticas (análise da metafase em medula óssea de roedores ou teste do micronúcleo em roedores).
      Quando qualquer dos dois testes de mutação génica in vitro for positivo, deve efectuar-se um teste in vivo para detecção de síntese não programada de ADN, ou um teste das malhas («spot-test») no ratinho.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      São aceites os seguintes métodos de ensaio:
      
                  —
               
               
                  anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 12, ensaio in vivo dos micronúcleos em eritrócitos de mamíferos,
               
            
                  —
               
               
                  anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 24, teste das malhas («spot-test») no ratinho,
               
            
                  —
               
               
                  anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 11, ensaio in vivo de aberrações cromossómicas em células da medula de mamíferos.
               
            5.4.3.   Estudos in vivo em células germinativas
      
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Se o resultado de qualquer dos ensaios in vivo efectuados em células somáticas for positivo, pode justificar-se a realização de testes in vivo para a detecção de efeitos em células germinativas. A necessidade de realizar estes testes será avaliada caso a caso, tendo em consideração informações relativas à toxicocinética, utilização e exposição previsível. Os testes, para serem adequados, devem incluir a análise da interacção com o ADN (tal como o ensaio de letalidade dominante), estudar possíveis efeitos hereditários e, eventualmente, proceder a uma avaliação quantitativa desses efeitos. Dada a sua grande complexidade, estes estudos quantitativos só serão realizados quando existir uma forte justificação.
      5.5.   Toxicidade a longo prazo e carcinogenicidade
      
      
         Objectivo dos ensaios
      
      Os estudos a longo prazo realizados e indicados devem, juntamente com outros dados e informações relevantes sobre a substância activa, ser suficientes para permitir a identificação dos efeitos decorrentes de uma exposição repetida à substância activa e, nomeadamente, para:
      
                  —
               
               
                  identificar os efeitos adversos resultantes da exposição à substância activa,
               
            
                  —
               
               
                  identificar os órgãos-alvo, caso existam,
               
            
                  —
               
               
                  determinar a relação dose-resposta,
               
            
                  —
               
               
                  identificar alterações nos sinais tóxicos e manifestações observadas, e
               
            
                  —
               
               
                  determinar o NSEAO.
               
            Da mesma forma, os estudos de carcinogenicidade devem, juntamente com outros dados e informações pertinentes sobre a substância activa, ser suficientes para permitir a avaliação dos perigos para o homem em resultado de uma exposição repetida à substância activa, nomeadamente:
      
                  —
               
               
                  identificar os efeitos cancerígenos resultantes da exposição à substância activa,
               
            
                  —
               
               
                  determinar a especificidade, ao nível da espécie e ao nível dos órgãos, dos tumores induzidos,
               
            
                  —
               
               
                  determinar a relação dose-resposta, e
               
            
                  —
               
               
                  para os agentes cancerígenos não genotóxicos, identificar a dose máxima que não induz qualquer efeito adverso (dose limiar).
               
            
         Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      
      A toxicidade e a carcinogenicidade a longo prazo devem ser determinadas para todas as substâncias activas. Caso, em circunstâncias excepcionais, seja afirmado que tais testes são desnecessários, essa afirmação deve ser devidamente fundamentada, nomeadamente com dados de toxicocinética que demonstrem que a substância activa não é absorvida no intestino, nem através da pele ou do sistema pulmonar.
      
         Condições de ensaio
      
      Deve ser efectuado um estudo a longo prazo (dois anos) da toxicidade e da carcinogenicidade por via oral da substância activa em ratos; estes estudos podem ser combinados.
      Deve ser efectuado um estudo de carcinogenicidade da substância activa em ratinhos.
      Quando for sugerido um mecanismo de carcinogenicidade não genotóxico, esta sugestão deve ser bem fundamentada e corroborada pelos dados experimentais pertinentes, incluindo os necessários para elucidar o possível mecanismo interveniente.
      Embora os pontos de referência a utilizar para a determinação da resposta ao tratamento devam ser resultantes de um controlo concomitante, os dados de controlos históricos podem ser úteis para a interpretação de determinados estudos de carcinogenicidade. Caso sejam apresentados, os dados de controlos históricos devem referir-se a estudos contemporâneos realizados com a mesma espécie e estirpe, mantida em condições semelhantes. As informações a fornecer no que se refere aos dados de controlos históricos devem incluir:
      
                  —
               
               
                  a identificação da espécie e da estirpe, o nome do fornecedor e a identificação específica da colónia, caso o fornecedor tenha mais do que uma localização geográfica,
               
            
                  —
               
               
                  o nome do laboratório e datas de realização do estudo,
               
            
                  —
               
               
                  a descrição das condições gerais em que os animais foram mantidos, incluindo o tipo ou marca dos alimentos e, sempre que possível, a quantidade consumida,
               
            
                  —
               
               
                  a idade aproximada, em dias, dos animais de controlo no início do estudo e no momento do sacrifício ou morte,
               
            
                  —
               
               
                  a descrição do padrão de mortalidade observado no grupo de controlo, durante o estudo ou no seu termo, e outras observações pertinentes (por exemplo, doenças, infecções),
               
            
                  —
               
               
                  o nome do laboratório e dos investigadores encarregues do exame e responsáveis pela colheita e interpretação dos dados patológicos do estudo, e
               
            
                  —
               
               
                  uma declaração da natureza dos tumores que possam ter sido combinados para produzir dados de incidência.
               
            As doses a testar, incluindo a mais elevada, devem ser seleccionadas com base nos resultados dos testes de curta duração, bem como nos dados referentes ao metabolismo e à toxicocinética, sempre que estes estejam disponíveis aquando da planificação dos estudos em questão. A dose máxima no estudo de carcinogenicidade deve provocar manifestações mínimas de toxicidade, tais como um ligeiro decréscimo (inferior a 10 %) da progressão do peso do corpo, sem provocar necrose dos tecidos nem saturação metabólica e sem alterar substancialmente o tempo de vida normal devido a efeitos diferentes dos tumores. Se for efectuado um estudo separado de toxicidade a longo prazo, a dose máxima deve provocar sinais inequívocos de toxicidade, sem provocar uma letalidade excessiva. Doses mais elevadas, causando toxicidade excessiva, não são consideradas relevantes para as avaliações previstas.
      A incidência de tumores benignos e malignos não deve ser considerada em conjunto, nem na colheita de dados nem na elaboração dos relatórios, a não ser que existam provas inequívocas de que os tumores benignos se tornam malignos com o tempo. Da mesma forma, tumores distintos e não associados, quer benignos quer malignos, que ocorram no mesmo órgão, não devem ser considerados em conjunto no relatório. Para evitar equívocos, deve ser utilizada na classificação e registo dos tumores a terminologia da American Society of Toxicologic Pathologists (9) ou do Hannover Tumour Registry (RENI), por exemplo. O sistema utilizado deve ser indicado.
      É essencial incluir no material biológico, seleccionado para exame histopatológico, material susceptível de fornecer informações adicionais sobre lesões identificadas durante o exame macroscópico. Sempre que estejam disponíveis e que possam ser úteis para elucidar o mecanismo de acção, devem ser utilizadas e comunicadas técnicas histológicas especiais (de coloração), técnicas histoquímicas e observações ao microscópio electrónico.
      
         Métodos de ensaio
      
      Os estudos devem ser efectuados em conformidade com o anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 30, teste de toxicidade crónica, método B32, teste de carcinogénese, ou método B 33 ou teste combinado de toxicidade crónica/carcinogénese.
      5.6.   Toxicidade para a reprodução
      
      Os efeitos adversos no que diz respeito à reprodução dividem-se em duas categorias principais:
      
                  —
               
               
                  distúrbios da fertilidade masculina ou feminina, e
               
            
                  —
               
               
                  repercussões no desenvolvimento normal da descendência (toxicidade para o desenvolvimento).
               
            Devem ser investigados e mencionados os efeitos possíveis em todos os aspectos da fisiologia da reprodução, quer nos machos quer nas fêmeas, bem como possíveis efeitos ao nível de desenvolvimento pré-natal e pós-natal. Caso, em circunstâncias excepcionais, seja afirmado que os testes são desnecessários, essa afirmação deve ser devidamente fundamentada.
      Embora os pontos de referência a utilizar na determinação da resposta ao tratamento devam ser resultantes de um controlo concomitante, os dados de controlos históricos podem ser úteis para a interpretação de determinados estudos de reprodução. Caso sejam apresentados, os dados de controlos históricos devem referir-se a estudos contemporâneos realizados com a mesma espécie e estirpe, mantida em condições semelhantes. As informações a fornecer no que se refere aos dados de controlos históricos devem incluir:
      
                  —
               
               
                  a identificação da espécie e da estirpe, o nome do fornecedor e a identificação específica da colónia, caso o fornecedor tenha mais do que uma localização geográfica,
               
            
                  —
               
               
                  o nome do laboratório e datas de realização do estudo,
               
            
                  —
               
               
                  a descrição das condições gerais em que os animais foram mantidos, incluindo o tipo ou marca dos alimentos e, sempre que possível, a quantidade consumida,
               
            
                  —
               
               
                  a idade aproximada, em dias, dos animais de controlo no início do estudo e no momento do sacrifício ou morte,
               
            
                  —
               
               
                  a descrição do padrão de mortalidade observado no grupo de controlo, durante o estudo ou no seu termo, e outras observações pertinentes (por exemplo, doenças, infecções), e
               
            
                  —
               
               
                  o nome do laboratório e dos investigadores encarregues do exame e responsáveis pela colheita e interpretação dos dados toxicológicos do estudo.
               
            5.6.1.   Estudos multigerações
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      Os estudos comunicados devem, juntamente com outros dados e informações relevantes sobre a substância activa, ser suficientes para permitir a identificação dos efeitos, no que se refere à reprodução, decorrentes de uma exposição repetida à substância activa, nomeadamente:
      
                  —
               
               
                  identificar os efeitos directos e indirectos da exposição à substância activa na reprodução,
               
            
                  —
               
               
                  identificar um eventual aumento dos efeitos tóxicos gerais (observado durante os testes de toxicidade crónica e a curto prazo),
               
            
                  —
               
               
                  determinar a relação dose-resposta,
               
            
                  —
               
               
                  identificar alterações nos sinais tóxicos e manifestações observadas, e
               
            
                  —
               
               
                  determinar o NSEAO.
               
            
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      O relatório deve sempre incluir um estudo da toxicidade para a reprodução em ratos, pelo menos em duas gerações.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      O ensaio deve ser realizado em conformidade com o anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 35, estudo de toxicidade sobre a reprodução em duas gerações. Além disso, deve ser mencionado o peso dos órgãos reprodutores.
      
         
            Estudos complementares
         
      
      Quando for necessário para uma melhor interpretação dos efeitos ao nível da reprodução, e caso não estejam disponíveis tais informações, poderá ser útil realizar os seguintes estudos complementares:
      
                  —
               
               
                  estudos independentes de machos e fêmeas,
               
            
                  —
               
               
                  concepção com três níveis de dose,
               
            
                  —
               
               
                  teste de letalidade dominante para a fertilidade dos machos,
               
            
                  —
               
               
                  acasalamento de machos tratados com fêmeas não tratadas e vice-versa,
               
            
                  —
               
               
                  influência na espermatogénese,
               
            
                  —
               
               
                  influência na oogénese,
               
            
                  —
               
               
                  motilidade, mobilidade e morfologia dos espermatozóides, e
               
            
                  —
               
               
                  estudo da actividade hormonal.
               
            5.6.2.   Estudos de toxicidade para o desenvolvimento
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      Os estudos comunicados devem, juntamente com outros dados e informações pertinentes sobre a substância activa, ser suficientes para permitir a avaliação dos efeitos de uma exposição repetida à substância activa no desenvolvimento embrionário e fetal, nomeadamente para:
      
                  —
               
               
                  identificar os efeitos directos e indirectos da exposição à substância activa no desenvolvimento embrionário e fetal,
               
            
                  —
               
               
                  identificar uma eventual toxicidade materna,
               
            
                  —
               
               
                  determinar a relação entre as respostas observadas e a dose, tanto nas fêmeas progenitoras como na descendência,
               
            
                  —
               
               
                  identificar alterações dos sinais tóxicos e manifestações observadas, e
               
            
                  —
               
               
                  determinar o NSEAO.
               
            Além disso, os ensaios fornecerão informações adicionais sobre um eventual aumento dos efeitos tóxicos gerais nas fêmeas grávidas.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Estes testes devem ser sempre realizados.
      
         
            Condições de ensaio
         
      
      Os testes de toxicidade para o desenvolvimento devem ser efectuados em ratos e em coelhos, por via oral. As malformações e as variações devem ser registadas separadamente. O relatório deve incluir um glossário da terminologia e especificar os princípios de diagnóstico de todas as malformações e variações.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      O ensaio deve ser realizado em conformidade com o anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 31, estudo de toxicidade sobre o desenvolvimento pré-natal.
      5.7.   Estudos de neurotoxicidade retardada
      
      
         Objectivo dos ensaios
      
      O ensaio deve fornecer dados suficientes para determinar se uma exposição aguda à substância activa pode provocar neurotoxicidade retardada.
      
         Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      
      Estes estudos devem ser realizados para as substâncias com estrutura semelhante ou aparentada à das substâncias capazes de produzir neurotoxicidade retardada, tais como os organofosfatos.
      
         Método de ensaio
      
      Os ensaios devem ser realizados em conformidade com a norma de ensaio 418 da OCDE.
      5.8.   Outros estudos toxicológicos
      
      5.8.1.   Estudos de toxicidade dos metabolitos referidos na alínea vii) da introdução
      
      Os estudos complementares relativos a substâncias diferentes da substância activa não são sistematicamente exigidos.
      A necessidade de estudos complementares deve ser determinada caso a caso.
      5.8.2.   Estudos complementares da substância activa
      
      Em certos casos pode ser necessário efectuar estudos complementares a fim de esclarecer os efeitos observados. Estes estudos podem incluir:
      
                  —
               
               
                  estudos de absorção, distribuição, excreção e metabolismo,
               
            
                  —
               
               
                  estudos do potencial neurotóxico,
               
            
                  —
               
               
                  estudos do potencial imunotóxico,
               
            
                  —
               
               
                  estudos com outras vias de administração.
               
            A necessidade de estudos complementares deve ser determinada caso a caso, tomando em consideração os resultados dos estudos toxicológicos e de metabolismo já efectuados e as vias mais importantes de exposição.
      Os estudos exigidos devem ser concebidos caso a caso, tendo em conta os parâmetros específicos a investigar e os objectivos a atingir.
      5.9.   Dados clínicos
      
      Sem prejuízo do disposto no artigo 10.o da Directiva 98/24/CE do Conselho (10), devem ser apresentados os dados práticos e informações disponíveis, pertinentes para o reconhecimento dos sintomas de envenenamento, bem como os relacionados com a eficácia das medidas de primeiros socorros e terapêuticas. Devem também ser fornecidas referências mais específicas a estudos farmacológicos com animais nos domínios da pesquisa de antídotos e da segurança. Quando for apropriado, devem ser aprofundados e incluídos no relatório dados quanto à eficiência de antagonistas potenciais.
      Os dados e informações pertinentes no que se refere aos efeitos da exposição no ser humano, sempre que estejam disponíveis e possuam a qualidade necessária, são particularmente importantes para confirmação da validade das extrapolações efectuadas e das conclusões alcançadas no que se refere aos órgãos-alvo, às relações dose-resposta e à reversibilidade dos efeitos tóxicos. Esses dados podem ser obtidos na sequência de casos de exposição acidental ou ocupacional.
      5.9.1.   Vigilância médica do pessoal das instalações fabris
      
      Devem ser apresentados os relatórios dos programas de vigilância existentes no âmbito da medicina do trabalho e relativos à exposição à substância activa e a outros produtos químicos, devendo ser acompanhados de informações pormenorizadas quanto à concepção do programa. Estes relatórios devem, sempre que possível, incluir dados relativos ao mecanismo de acção da substância activa. Os relatórios devem incluir os dados disponíveis relativos a pessoas expostas à substância activa nas fábricas ou aquando de aplicações (por exemplo, em ensaios de eficácia).
      Devem ser fornecidas as informações disponíveis quanto à sensibilização, incluindo respostas alérgicas, de trabalhadores e outros indivíduos expostos à substância activa e, se for caso disso, informações quanto à incidência de hipersensibilidade. Devem ser indicados a frequência, nível e duração da exposição, os sintomas observados e outras informações clínicas pertinentes.
      5.9.2.   Observação directa, por exemplo, casos clínicos e casos de envenenamento
      
      Devem ser apresentados, juntamente com os relatórios de eventuais estudos de acompanhamento, os relatórios relativos a casos clínicos e de envenenamento, desde que tenham sido publicados em revistas técnicas ou em relatórios oficiais. Esses relatórios devem incluir a descrição completa da natureza, intensidade e duração da exposição, bem como os sintomas clínicos observados, as medidas de primeiros socorros e terapêuticas aplicadas e as medições e observações efectuadas. Os resumos não são aceites.
      Sempre que devidamente fundamentada por informação suficientemente pormenorizada, a documentação referida pode ser particularmente importante para confirmação da validade da extrapolação ao homem dos dados obtidos com animais e para identificação de efeitos adversos inesperados, específicos ao homem.
      5.9.3.   Observações relativas à exposição da população em geral e, ser for adequado, estudos epidemiológicos
      
      Os estudos epidemiológicos disponíveis são particularmente importantes e devem ser apresentados, desde que sejam acompanhados de informações relativas à intensidade e duração da exposição e tenham sido realizados em conformidade com normas reconhecidas (11).
      5.9.4.   Diagnóstico de envenenamento (determinação da substância activa, metabolitos), sinais específicos de envenenamento, testes clínicos
      
      Deve ser apresentada uma descrição pormenorizada dos sinais clínicos e dos sintomas de envenenamento, incluindo sinais e sintomas precoces, e uma descrição pormenorizada dos testes clínicos que possam ser utilizados no diagnóstico, caso existam; devem também ser incluídas informações completas quanto aos intervalos de tempo relevantes para a ingestão, exposição cutânea ou inalação de diferentes quantidades da substância activa.
      5.9.5.   Tratamento proposto: medidas de primeiros socorros, antídotos, tratamento clínico
      
      Devem ser indicadas as medidas de primeiros socorros a utilizar em caso de envenenamento (verificado ou suspeito) e em caso de contacto com os olhos.
      Deve ser feita uma descrição completa dos regimes terapêuticos a utilizar no caso de intoxicação ou de contacto com os olhos incluindo, se possível, o uso de antídotos. Se relevante, devem ser fornecidas informações, quer com base na experiência prática, sempre que existam e estejam disponíveis, quer baseadas em argumentos teóricos, sobre a eficácia de eventuais regimes de tratamento alternativos. Devem ser descritas as contra-indicações associadas a regimes específicos, particularmente os relacionados com insuficiências e doenças crónicas.
      5.9.6.   Efeitos previsíveis do envenenamento
      
      Caso sejam conhecidos, devem ser descritos os efeitos previsíveis do envenenamento e a respectiva duração, devendo ser mencionada a influência:
      
                  —
               
               
                  do tipo, intensidade e duração da exposição, ou da ingestão, e
               
            
                  —
               
               
                  de diferentes intervalos de tempo entre a exposição ou a ingestão e o início do tratamento.
               
            5.10.   Resumo da toxicidade em mamíferos e avaliação global
      
      Deve ser apresentado um resumo de todos os dados e informações fornecidos nos termos dos pontos 5.1 a 5.10, incluindo uma avaliação pormenorizada e crítica dos dados atendendo aos critérios e normas relevantes de avaliação e decisão, em especial no que se refere aos riscos reais ou potenciais para o homem e os animais, e à quantidade, qualidade e fiabilidade dos dados de base.
      Sempre que necessário, à luz das observações relativas ao perfil analítico dos lotes de substância activa (ponto 1.11) e de eventuais estudos de interligação realizados [secção 5, introdução, alínea iv)], deve ser discutida a pertinência da utilização dos dados apresentados na avaliação do perfil toxicológico da substância activa produzida à escala industrial.
      Com base numa avaliação dos dados de base, e nos critérios e normas pertinentes de decisão, os NSEAO propostos para cada um dos estudos devem ser justificados.
      Com base nestes dados, devem ser apresentadas propostas cientificamente fundamentadas para o estabelecimento da DDA e do(s) NAEO para a substância activa.
      6.   Resíduos no interior e à superfície de produtos tratados e de alimentos para consumo humano e animal
      
      
         Introdução
      
      
                  i)
               
               
                  as informações fornecidas, juntamente com as respeitantes a uma ou mais preparações que contenham a substância activa, devem ser suficientes para permitir efectuar uma avaliação dos riscos para o ser humano resultantes de resíduos da substância activa e de metabolitos e produtos da degradação e reacção relevantes que permanecem nos alimentos para consumo humano. Além disso, as informações fornecidas devem ser suficientes para:
                  
                              —
                           
                           
                              permitir uma decisão quanto à aprovação ou não da substância activa,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar as condições ou restrições adequadas a associar a uma eventual aprovação,
                           
                        
            
                  ii)
               
               
                  deve ser fornecida uma descrição pormenorizada (especificação) do material utilizado, conforme previsto no ponto 1.11,
               
            
                  iii)
               
               
                  os estudos devem ser realizados em conformidade com as directrizes da UE relativas à obtenção de dados relativos a resíduos (12),
               
            
                  iv)
               
               
                  sempre que necessário, os dados devem ser analisados utilizando métodos estatísticos adequados. A análise estatística deve ser apresentada na íntegra,
               
            
                  v)
               
               
                  estabilidade dos resíduos durante a armazenagem
                  Poderá ser necessária a realização de estudos relativos à estabilidade dos resíduos durante a armazenagem. Excepto no caso de compostos reconhecidamente voláteis ou lábeis, não são normalmente exigidos dados relativos a amostras extraídas e analisadas num prazo de 30 dias a contar da colheita (seis meses, no caso de materiais marcados radioactivamente), desde que as referidas amostras tenham, em regra, sido congeladas 24 horas após a colheita.
                  Os estudos com substâncias não marcadas radioactivamente devem ser realizados com substratos representativos, de preferência em amostras de culturas tratadas ou de animais que contenham resíduos. Caso tal não seja possível, devem ser constituídas alíquotas de amostras de controlo previamente preparadas, que serão adicionadas de uma quantidade conhecida de substância química, antes de serem armazenadas em condições normais de armazenagem.
                  Quando a degradação durante a armazenagem for significativa (mais de 30 %), pode ser necessário alterar as condições em que esta é efectuada ou não armazenar as amostras antes da análise e repetir estudos quando tenham sido utilizadas condições insatisfatórias de armazenagem.
                  Devem ser apresentadas informações pormenorizadas quanto à preparação das amostras e condições de armazenagem (temperatura e duração) das amostras e extractos. Serão também exigidos dados relativos à estabilidade durante a armazenagem obtidos a partir de extractos de amostras, excepto nos casos em que as amostras sejam analisadas 24 horas, no máximo, após a extracção.
               
            6.1.   Metabolismo, distribuição e expressão de resíduos nos vegetais
      
      
         Objectivo dos ensaios
      
      Estes estudos destinam-se a:
      
                  —
               
               
                  fornecer uma estimativa do resíduo terminal total nas partes relevantes das culturas aquando da colheita na sequência do tratamento proposto,
               
            
                  —
               
               
                  identificar os principais constituintes do resíduo terminal total,
               
            
                  —
               
               
                  indicar a distribuição do resíduo pelas partes relevantes da cultura,
               
            
                  —
               
               
                  quantificar os principais constituintes do resíduo e determinar a eficiência dos processos de extracção dos mesmos,
               
            
                  —
               
               
                  determinar a definição e a forma de expressão do resíduo.
               
            
         Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      
      Estes estudos devem ser sempre realizados, excepto nos casos em que possa ser demonstrado que não permanecerão resíduos nos vegetais/produtos vegetais a utilizar como alimentos para consumo humano ou animal.
      
         Condições de ensaio
      
      Os estudos de metabolismo devem incluir culturas ou categorias de culturas em que poderiam vir a ser utilizados produtos fitofarmacêuticos contendo a substância activa em questão. Caso esteja prevista uma grande variedade de utilizações em diferentes categorias de culturas ou na categoria dos frutos, devem ser efectuados estudos em, pelo menos, três culturas, a não ser que se possa justificar que é improvável a ocorrência de um metabolismo diferente. Caso esteja prevista a utilização em diferentes categorias de culturas, os estudos devem ser representativos das categorias relevantes. Neste contexto, as culturas devem ser classificadas numa das seguintes cinco categorias: raízes, bolbos ou tubérculos, hortícolas de folha, frutos, incluindo os das hortícolas, leguminosas secas e oleaginosas e cereais. Caso existam estudos com culturas pertencentes a três destas categorias, cujos resultados indiquem que a via de degradação é semelhante em todas elas, é pouco provável que sejam necessários estudos adicionais, a não ser que se possa esperar a ocorrência de um metabolismo diferente. Os estudos de metabolismo devem também ter em consideração as diferentes propriedades da substância activa e o método de aplicação previsto.
      Deve ser apresentada uma avaliação dos resultados de diferentes estudos relativos ao local e via de absorção (por exemplo, através das folhas ou raízes) e à distribuição de resíduos nas diversas partes da cultura aquando da colheita (com especial ênfase nas partes comestíveis para o homem ou animais). Se a substância activa ou os metabolitos relevantes não forem absorvidos pela cultura, este facto deve ser explicado. As informações relativas ao modo de acção e às propriedades físico-químicas da substância activa podem ser úteis na avaliação dos dados do ensaio.
      6.2.   Metabolismo, distribuição e expressão de resíduos nos animais de criação
      
      
         Objectivo dos ensaios
      
      Estes estudos destinam-se a:
      
                  —
               
               
                  identificar os principais constituintes do resíduo terminal total em produtos comestíveis de origem animal,
               
            
                  —
               
               
                  quantificar a taxa de degradação e de excreção do resíduo total em determinados produtos (leite ou ovos) e excreções de origem animal,
               
            
                  —
               
               
                  indicar a distribuição dos resíduos nos produtos comestíveis de origem animal relevantes,
               
            
                  —
               
               
                  quantificar os principais constituintes do resíduo e demonstrar a eficiência dos processos de extracção dos mesmos,
               
            
                  —
               
               
                  obter dados que permitam tomar uma decisão quanto à necessidade de efectuar os estudos de ingestão em animais de criação previstos no ponto 6.4,
               
            
                  —
               
               
                  determinar a definição e a forma de expressão do resíduo.
               
            
         Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      
      Os estudos de metabolismo em animais, tais como ruminantes em lactação (por exemplo, cabras ou vacas) e aves de capoeira em período de postura, só são exigidos nos casos em que a utilização do pesticida possa provocar a presença de uma quantidade significativa de resíduos nos alimentos para animais (superior ou igual a 0,1 mg/kg da dieta total tal como é administrada, excepto em casos especiais, como, por exemplo, quando haja acumulação da substância activa). Sempre que se verifique existirem diferenças significativas entre o metabolismo no rato e nos ruminantes, deve ser realizado um estudo em suínos, excepto nos casos em que a ingestão prevista nos suínos não seja significativa.
      6.3.   Ensaios de resíduos
      
      
         Objectivo dos ensaios
      
      Estes estudos destinam-se a:
      
                  —
               
               
                  quantificar os níveis máximos prováveis de resíduos nas culturas tratadas, à colheita ou à saída do armazém, correspondentes às boas práticas agrícolas (BPA) propostas, e
               
            
                  —
               
               
                  determinar, quando adequado, a taxa de degradação do depósito inicial do produto fitofarmacêutico.
               
            
         Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      
      Estes estudos devem ser realizados sempre que o produto fitofarmacêutico se destine a ser aplicado em vegetais/produtos vegetais utilizados na alimentação humana ou animal, ou sempre que os respectivos resíduos do solo ou outros substratos possam ser absorvidos pelos referidos vegetais, excepto quando seja possível fazer uma extrapolação a partir de dados adequados relativos a outra cultura.
      Devem ser apresentados no processo os dados obtidos nos ensaios de resíduos relativamente às utilizações de produtos fitofarmacêuticos cuja autorização tenha sido solicitada no momento da apresentação do processo de aprovação da substância activa.
      
         Condições de ensaio
      
      Os ensaios controlados devem corresponder às BPA críticas propostas. As condições de ensaio devem ter em conta a situação mais desfavorável (por exemplo, número máximo de aplicações proposto, utilização das quantidades máximas previstas, intervalos de segurança pré-colheita mais pequenos, períodos de retenção e períodos de armazenamento mínimos), mas que seja representativa de condições realistas de utilização da substância activa.
      Devem ser produzidos e apresentados dados suficientes para confirmar que os padrões determinados são adequados às regiões para as quais se recomenda a sua utilização, bem como às várias condições susceptíveis de nelas se encontrarem.
      Aquando do estabelecimento de programas de ensaios controlados devem normalmente ser tidos em conta factores como, por exemplo, as diferenças climáticas existentes entre as zonas de produção, as diferenças entre os métodos de produção utilizados (por exemplo, utilização no campo ou em estufa), épocas de produção, tipo de formulação, etc.
      Em geral, para um conjunto de condições comparáveis, os ensaios devem ser realizados durante pelo menos duas épocas de produção. As excepções devem ser devidamente fundamentadas.
      O número exacto de ensaios necessário é difícil de determinar sem se proceder a uma avaliação preliminar dos resultados experimentais. Nos casos em que possa ser estabelecida a comparabilidade das zonas de produção, por exemplo, no que diz respeito ao clima, aos métodos e às épocas de produção, etc., será exigido apenas um número mínimo de dados. Caso todas as restantes variáveis (clima, etc.) sejam comparáveis, é necessário um número mínimo de oito ensaios representativos da região de produção proposta para as culturas principais. Para culturas secundárias, serão normalmente exigidos quatro ensaios representativos da região de produção proposta.
      Devido ao nível de homogeneidade intrinsecamente superior dos resíduos resultantes dos tratamentos pós-colheita ou das culturas protegidas, serão aceites estudos referentes a uma única época de produção. Relativamente aos tratamentos pós-colheita, é exigido, em princípio, um mínimo de quatro ensaios, realizados de preferência em diferentes locais e com diferentes cultivares. Deve ser realizado um conjunto de ensaios para cada método de aplicação e tipo de armazenamento, excepto nos casos em que se possa identificar claramente a situação mais desfavorável em termos de resíduos.
      O número de estudos a realizar por época de produção pode ser reduzido caso possa ser demonstrado que o nível de resíduos nos vegetais/produtos vegetais será inferior ao limite de determinação.
      Sempre que uma parte comestível da cultura esteja presente em quantidades significativas no momento da aplicação, os relatórios de metade dos estudos controlados relativos aos resíduos devem incluir dados que ilustrem o efeito do tempo no nível de resíduos presente (estudos de degradação de resíduos), excepto se se puder justificar que a parte comestível não é afectada pela aplicação do produto fitofarmacêutico nas condições de utilização propostas.
      6.4.   Estudos de ingestão em animais de criação
      
      
         Objectivo dos ensaios
      
      Estes estudos destinam-se a determinar o resíduo em produtos de origem animal resultantes dos resíduos nos alimentos para animais ou nas forragens.
      
         Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      
      Os estudos de ingestão só serão exigidos:
      
                  —
               
               
                  quando estiver presente uma quantidade significativa de resíduos (superior ou igual a 0,1 mg/kg da dieta total tal como é administrada, salvo em casos especiais, por exemplo quando há acumulação da substância activa) nas culturas ou partes das culturas (por exemplo, desperdícios) de que os animais se alimentam, e
               
            
                  —
               
               
                  quando os estudos de metabolismo indicarem que podem estar presentes quantidades significativas de resíduos (0,01 mg/kg ou quantidades superiores ao limite de determinação caso este seja superior a 0,01 mg/kg) em qualquer tecido animal comestível, tendo em conta os níveis de resíduos nos produtos susceptíveis de serem utilizados na alimentação dos animais atingidos na sequência da administração da dose de base.
               
            Quando pertinente, devem ser apresentados estudos de ingestão distintos para os ruminantes em lactação e/ou para as aves de capoeira em período de postura. Sempre que se verifique, com base nos estudos de metabolismo apresentados em conformidade com o ponto 6.2, que existem diferenças significativas de metabolismo entre os suínos e os ruminantes, deve ser também realizado um estudo alimentar com suínos, salvo nos casos em que o nível previsto de ingestão nesta espécie não seja significativo.
      
         Condições de ensaio
      
      Em geral, os alimentos são administrados em três doses (o nível previsto de resíduo, três a cinco vezes e dez vezes o nível de resíduo previsto). Ao determinar a dose de base, deve fixar-se a ração teórica de alimentos para animais.
      6.5.   Efeitos da transformação industrial e/ou da preparação caseira
      
      
         Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      
      A decisão quanto à necessidade de realizar estudos de transformação dependerá:
      
                  —
               
               
                  da importância do produto transformado na alimentação humana ou animal,
               
            
                  —
               
               
                  do nível de resíduos no vegetal ou produto vegetal a transformar,
               
            
                  —
               
               
                  das propriedades físico-químicas da substância activa ou dos metabolitos relevantes, e
               
            
                  —
               
               
                  da possibilidade de poderem ser encontrados produtos de degradação significativos do ponto de vista toxicológico após transformação do vegetal ou produto vegetal.
               
            Os estudos de transformação não são normalmente necessários se no vegetal ou produto vegetal não estiverem presentes resíduos passíveis de transformação que sejam significativos ou determináveis analiticamente ou se a dose diária máxima teórica total (DDMT) for inferior a 10 % da DDA. Além disso, não serão normalmente necessários estudos de transformação se o vegetal ou o produto vegetal forem principalmente consumidos crus, excepto no caso de terem partes não comestíveis, como os citrinos, bananas ou kiwis, para os quais podem ser necessários dados sobre a distribuição dos resíduos na casca/polpa.
      «Resíduos significativos» significa geralmente um nível de resíduo superior a 0,1 mg/kg. Caso o produto fitofarmacêutico em questão apresente toxicidade aguda elevada e/ou a sua DDA seja reduzida, deve ser encarada a hipótese de realizar estudos de transformação nos casos em que o nível de resíduo determinável é inferior a 0,1 mg/kg.
      Os estudos sobre os efeitos na natureza do resíduo não são normalmente exigidos quando estejam envolvidas apenas operações físicas simples, como a lavagem, descasque ou espremedura, que não impliquem uma mudança da temperatura do vegetal ou do produto vegetal.
      6.5.1.   Efeitos na natureza do resíduo
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      Estes estudos destinam-se a detectar a eventual formação de produtos de reacção ou de decomposição a partir dos resíduos presentes nos produtos agrícolas, durante a transformação, que possam exigir uma avaliação de riscos distinta.
      
         
            Condições de ensaio
         
      
      Em função do teor e da natureza química dos resíduos presentes no produto não transformado, deve ser estudado um conjunto de situações de hidrólise representativas (que simulem as operações de transformação relevantes) nos casos pertinentes. Os efeitos de processos diferentes da hidrólise podem também ter que ser investigados quando as propriedades da substância activa ou dos metabolitos indicarem que, em resultado desses processos, podem ocorrer produtos da degradação toxicologicamente significativos. Os estudos são normalmente realizados com a substância activa marcada radioactivamente.
      6.5.2.   Efeitos no nível de resíduos
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      Estes estudos destinam-se principalmente a:
      
                  —
               
               
                  determinar a distribuição quantitativa dos resíduos nos diversos produtos intermédios e finais e fazer uma estimativa dos factores de transferência,
               
            
                  —
               
               
                  permitir uma estimativa mais realista da ingestão de resíduos na dieta.
               
            
         
            Condições de ensaio
         
      
      Os estudos de transformação devem representar os processos de preparação caseira e/ou de transformação industrial.
      No primeiro caso, basta geralmente realizar um conjunto mínimo de «estudos de balanço» representativos das operações comuns pertinentes para os vegetais ou produtos vegetais que contenham resíduos significativos. A escolha da ou das operações deve ser fundamentada. A tecnologia a utilizar nos estudos de transformação deve corresponder tanto quanto possível às condições reais normalmente utilizadas. Deve ser elaborada uma folha de balanço apresentando o balanço mássico dos resíduos nos produtos intermédios e finais. Ao elaborar essa folha de balanço, podem identificar-se as concentrações ou reduções de resíduos em produtos individuais e determinar-se os factores de transferência correspondentes.
      Se os produtos vegetais transformados desempenharem um papel importante na dieta, e se o «estudo de balanço» indicar a possibilidade de ocorrência de uma transferência significativa do resíduo para os produtos transformados, devem ser realizados três «estudos de acompanhamento» para determinar os factores de concentração ou diluição dos resíduos.
      6.6.   Resíduos em culturas subsequentes
      
      
         Objectivo dos ensaios
      
      Esses estudos destinam-se a avaliar a ocorrência de eventuais resíduos em culturas subsequentes.
      
         Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      
      Se os dados obtidos em conformidade com o ponto 7.1 do presente anexo ou com o ponto 9.1 do anexo do Regulamento (UE) n.o 545/2011 revelarem que permanecem no solo ou nos materiais vegetais, tais como na palha ou outra matéria orgânica, até ao momento da sementeira ou plantação de eventuais culturas subsequentes, quantidades significativas de resíduo (> 10 % da substância activa aplicada, determinada pela soma da substância activa não alterada e seus metabolitos ou produtos de degradação relevantes) que possam levar a valores superiores ao limite de determinação em culturas subsequentes aquando da colheita, a situação destes resíduos deve ser tida em consideração. A natureza do resíduo em culturas subsequentes deve ser tida em consideração, devendo ser efectuada pelo menos uma estimativa teórica do nível desses resíduos. Se a possibilidade da ocorrência de resíduos em culturas subsequentes não puder ser excluída, devem ser efectuados estudos de metabolismo e distribuição, seguidos, se necessário, de ensaios de campo.
      
         Condições de ensaio
      
      Se for efectuada uma estimativa teórica de resíduos em culturas subsequentes, deve ser apresentada uma descrição pormenorizada, bem como uma justificação.
      Devem ser realizados, com culturas representativas de práticas agrícolas normais, estudos de metabolismo e distribuição e ensaios de campo, se necessário.
      6.7.   Propostas de limites máximos de resíduos (LMR) e definição de resíduo
      
      Os LMR propostos devem ser fundamentados de forma exaustiva, devendo ser apresentados, quando pertinente, todos os dados da análise estatística utilizada.
      Ao determinar quais os compostos a incluir na definição de resíduo, deve ser tida em consideração a significância toxicológica dos compostos, as quantidades em que estarão provavelmente presentes e a viabilidade dos métodos analíticos propostos para efeitos de controlo e monitorização pós-registo.
      6.8.   Propostas de intervalos de segurança pré-colheita para os usos previstos, ou períodos de retenção ou de armazenamento, no caso de utilização pós-colheita
      
      As propostas devem ser devidamente fundamentadas.
      6.9.   Estimativa da exposição potencial e real através da dieta e por outras vias
      
      Deve ser analisada a possibilidade de calcular de forma realista uma estimativa da ingestão através dos alimentos. Para tal poderá utilizar-se uma abordagem gradual, com previsões cada vez mais realistas da quantidade ingerida. Quando pertinente, devem ser tidas em consideração outras formas de exposição, tais como resíduos resultantes de medicamentos ou de medicamentos veterinários.
      6.10.   Resumo e avaliação do comportamento dos resíduos
      
      O resumo e a avaliação de todos os dados apresentados na presente secção devem ser efectuados em conformidade com as orientações dadas pelas autoridades competentes dos Estados-Membros quanto à respectiva apresentação. Tais resumos e avaliações devem incluir uma análise crítica e pormenorizada dos dados no contexto dos critérios e directrizes pertinentes para a avaliação e a tomada de decisões, em particular no que se refere aos riscos reais ou potenciais para o homem e os animais e quanto à extensão, qualidade e fiabilidade dos dados existentes.
      Deve ser analisada em particular a significância toxicológica de qualquer metabolito estranho aos mamíferos.
      Deve ser elaborado um diagrama esquemático da via metabólica em vegetais e animais, acompanhado de uma breve explicação da distribuição e das modificações químicas verificadas.
      7.   Destino e comportamento no ambiente
      
      
         Introdução
      
      
                  i)
               
               
                  as informações fornecidas, juntamente com as informações sobre uma ou mais preparações que contenham a substância activa, devem ser suficientes para permitir uma avaliação do destino e do comportamento da substância activa no ambiente e das espécies não visadas que possam correr riscos por exposição à substância activa e aos seus metabolitos e produtos de degradação e de reacção com significância toxicológica ou ambiental,
               
            
                  ii)
               
               
                  em especial, as informações fornecidas relativamente à substância activa, juntamente com outras informações pertinentes, bem como as fornecidas para uma ou mais preparações que a contenham, devem ser suficientes para:
                  
                              —
                           
                           
                              decidir se a substância activa pode ser aprovada,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar as condições ou restrições adequadas a associar a uma eventual aprovação,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              classificar a substância activa relativamente ao perigo,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar os pictogramas, as palavras-sinal e as advertências de perigo e recomendações de prudência relevantes no que se refere à protecção do ambiente, a incluir na embalagem (recipientes),
                           
                        
                              —
                           
                           
                              prever a distribuição, destino e comportamento no ambiente da substância activa e seus metabolitos e produtos de degradação e de reacção, bem como os períodos envolvidos,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              identificar as espécies não visadas e as populações quanto aos perigos decorrentes de uma potencial exposição, e
                           
                        
                              —
                           
                           
                              identificar as medidas necessárias para minimizar a contaminação do ambiente e o impacto nas espécies não visadas.
                           
                        
            
                  iii)
               
               
                  deve ser fornecida uma descrição pormenorizada (especificação) do material utilizado, como previsto no ponto 1.11. Aquando da realização de testes com a substância activa, o material utilizado deve ter as especificações que serão utilizadas no fabrico das preparações a autorizar, excepto quando seja empregue material marcado radioactivamente.
                  Aquando da realização de estudos com uma substância activa produzida em laboratório ou num sistema de produção-piloto, estes devem ser repetidos com a substância activa técnica, excepto se for possível demonstrar que o material de teste utilizado é essencialmente o mesmo para efeitos de análise e avaliação ambiental,
               
            
                  iv)
               
               
                  aquando da utilização de material de teste marcado radioactivamente, os marcadores radioactivos devem estar colocados em locais (um ou mais, conforme necessário) para facilitar o esclarecimento dos processos metabólicos e de degradação e a investigação da distribuição da substância activa, dos seus metabolitos e produtos de reacção e de degradação no ambiente,
               
            
                  v)
               
               
                  pode ser necessário realizar estudos separados com os metabolitos e produtos de degradação ou de reacção, quando estes possam constituir um risco significativo para os organismos não visados ou para a qualidade das águas, solo e ar e se os seus efeitos não puderem ser avaliados através dos resultados disponíveis respeitantes à substância activa. Antes da realização destes estudos, têm de ser tidas em conta as informações das secções 5 e 6,
               
            
                  vi)
               
               
                  quando pertinente, os testes devem ser concebidos e os dados analisados através dos métodos estatísticos adequados.
                  Devem ser apresentados todos os pormenores da análise estatística (por exemplo, todas as estimativas pontuais devem ser indicadas com intervalos de confiança e valores p exactos, em vez da indicação de significativo ou não significativo).
               
            7.1.   Destino e comportamento no solo
      
      Todas as informações pertinentes sobre o tipo e as características do solo utilizado nos estudos, incluindo o valor do pH, o teor de carbono orgânico, a capacidade de troca catiónica, a distribuição granulométrica e a capacidade de retenção de água a pF = 0 e pF = 2,5, devem ser apresentadas em conformidade com as normas ISO ou outras normas internacionais relevantes.
      Imediatamente antes do início do estudo e no fim do mesmo, deve ser determinada a biomassa microbiana dos solos utilizados nos estudos laboratoriais de degradação.
      Recomenda-se a utilização, tanto quanto possível, dos mesmos solos em todos os estudos pedológicos laboratoriais.
      Os solos utilizados nos estudos de degradação ou de mobilidade devem ser seleccionados de forma a representarem a gama de solos característicos das diversas regiões da UE onde a utilização exista ou esteja prevista, de modo a:
      
                  —
               
               
                  abrangerem diversos teores de carbono orgânico, de distribuição granulométrica e valores de pH, e
               
            
                  —
               
               
                  quando, com base noutras informações, se preveja que a degradação ou a mobilidade é função do pH (por exemplo, as taxas de solubilidade e de hidrólise — pontos 2.7 e 2.8), abrangerem os seguintes intervalos de pH:
                  
                              —
                           
                           
                              de 4,5 a 5,5,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              de 6 a 7, e
                           
                        
                              —
                           
                           
                              8 (aproximadamente).
                           
                        
            As amostras de solo utilizadas devem, sempre que possível, ter sido recentemente colhidas. Se não houver alternativa à utilização de solos conservados, a armazenagem deve ser realizada convenientemente, durante um período limitado, em condições definidas e apresentadas. Os solos armazenados durante períodos mais longos só podem ser utilizados nos estudos de adsorção/dessorção.
      O solo seleccionado para a realização das análises não deve ter características extremas, no que se refere a parâmetros como a distribuição granulométrica, o teor de carbono orgânico e o pH.
      As amostras de solo devem ser colhidas e manipuladas de acordo com a norma ISO 10381-6 (Soil quality — Sampling — Guidance on the collection, handling and storage of soil for the assessment of microbial processes in the laboratory). Quaisquer desvios devem ser comunicados e justificados.
      Os ensaios de campo devem ser realizados em condições tão próximas quanto possível das práticas agrícolas normais e em tipos de solos e condições climáticas representativos da(s) área(s) de utilização. Caso se realizem ensaios de campo, devem ser apresentadas as condições meteorológicas.
      7.1.1.   Via e taxa de degradação
      
      7.1.1.1.   
            Via de degradação
         
      
      Objectivo dos ensaios
      Os dados e as informações fornecidos, juntamente com outros dados e informações pertinentes, devem ser suficientes para:
      
                  —
               
               
                  identificar, quando possível, a importância relativa dos tipos de processos envolvidos (balanço entre a degradação química e a degradação biológica),
               
            
                  —
               
               
                  identificar os compostos individuais presentes que correspondem, em qualquer fase do estudo, a mais de 10 % da quantidade de substância activa aplicada, incluindo, quando possível, os resíduos não extraíveis,
               
            
                  —
               
               
                  quando possível, identificar também os compostos individuais presentes que correspondem a menos de 10 % da quantidade de substância activa aplicada,
               
            
                  —
               
               
                  estabelecer as proporções relativas dos componentes presentes (balanço de massa), e
               
            
                  —
               
               
                  permitir a definição do resíduo do solo relativamente ao qual as espécies não visadas estão ou podem estar expostas.
               
            Sempre que seja feita referência aos resíduos não extraíveis, estes são definidos como substâncias químicas originárias de pesticidas utilizados em conformidade com boas práticas agrícolas que não podem ser extraídas através de métodos que não alterem significativamente a sua natureza química. Considera-se que estes resíduos não extraíveis não incluem os fragmentos que, por transformação metabólica, conduzem a produtos naturais.
      7.1.1.1.1.   Degradação aeróbia
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Deve ser sempre apresentado o ou os processos de degradação, excepto quando a natureza e o modo de utilização das preparações que contêm a substância activa excluam a contaminação do solo, como no caso da utilização em produtos armazenados ou do tratamento para a cicatrização de árvores.
      Condições de ensaio
      Deve ser apresentado o processo ou processos de degradação para um tipo de solo.
      Os resultados obtidos devem ser apresentados sob a forma de gráficos esquemáticos que indiquem os processos envolvidos, e de folhas de balanço que indiquem a distribuição do marcador radioactivo, em função do tempo, entre:
      
                  —
               
               
                  a substância activa,
               
            
                  —
               
               
                  CO2,
               
            
                  —
               
               
                  compostos voláteis, excluindo o CO2,
               
            
                  —
               
               
                  produtos de transformação individuais identificados,
               
            
                  —
               
               
                  substâncias extraíveis não identificadas, e
               
            
                  —
               
               
                  resíduos do solo não extraíveis.
               
            A investigação dos processos de degradação deve incluir todas as medidas possíveis para caracterizar e quantificar os resíduos não extraíveis formados após um período de 100 dias quando estes correspondem a mais de 70 % da dose aplicada da substância activa. A selecção das melhores técnicas e metodologias a aplicar deve ser realizada caso a caso. Deve ser fornecida uma justificação quando os compostos em causa não sejam caracterizados.
      A duração do estudo é, normalmente, de 120 dias, excepto quando após um período de tempo mais curto os teores de resíduos não extraíveis e de CO2 sejam tais que possam ser extrapoláveis, de forma segura, para 100 dias.
      Método de ensaio
      SETAC — Métodos de avaliação do destino no ambiente e da ecotoxicidade dos pesticidas (13).
      7.1.1.1.2.   Estudos complementares
      —   degradação anaeróbia
      
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Deve ser apresentado um estudo de degradação anaeróbia, salvo se se demonstrar que não é provável a exposição dos produtos fitofarmacêuticos que contenham a substância activa a condições anaeróbias.
      Condições e método de ensaio
      São aplicáveis as mesmas disposições que as previstas nos parágrafos correspondentes do ponto 7.1.1.1.1.
      —   fotólise no solo
      
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Deve ser apresentado um estudo de fotólise no solo, salvo se se demonstrar que não é provável a deposição da substância activa à superfície do solo.
      Método de ensaio
      SETAC — Métodos de avaliação do destino no ambiente e da ecotoxicidade dos pesticidas.
      7.1.1.2.   
            Taxa de degradação
         
      
      7.1.1.2.1.   Estudos laboratoriais
      Objectivo dos ensaios
      Os estudos de degradação no solo devem fornecer a melhor estimativa possível do período necessário à degradação de 50 % e 90 % (TD50lab e TD90lab) da substância activa e dos metabolitos e produtos de degradação e de reacção relevantes em condições laboratoriais.
      —   degradação aeróbia
      
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      A taxa de degradação no solo deve ser sempre indicada, excepto quando a natureza e o modo de utilização dos produtos fitofarmacêuticos que contêm a substância activa excluam a contaminação do solo, como no caso da utilização em produtos armazenados ou do tratamento para a cicatrização de árvores.
      Condições de ensaio
      Deve ser indicada a taxa de degradação aeróbia da substância activa em três tipos de solo, para além do tipo referido no ponto 7.1.1.1.1.
      A fim de investigar a influência da temperatura na degradação, deve ser realizado um estudo adicional a 10 °C num dos solos utilizados para o estudo da degradação a 20 °C, na pendência de um modelo de cálculo da UE, devidamente validado, para a extrapolação das taxas de degradação a baixas temperaturas.
      Normalmente, a duração do estudo é de 120 dias, excepto se mais de 90 % da substância activa forem degradados antes do termo desse período.
      Devem ser apresentados estudos semelhantes para três tipos de solo relativamente a todos os metabolitos e produtos de degradação e de reacção relevantes que estejam presentes no solo e que correspondam, em qualquer momento do estudo, a mais de 10 % da quantidade de substância activa adicionada, excepto quando seja possível calcular os seus valores TD50 a partir dos resultados dos estudos de degradação com a substância activa.
      Método de ensaio
      SETAC — Métodos de avaliação do destino no ambiente e da ecotoxicidade dos pesticidas.
      —   degradação anaeróbia
      
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Deve ser indicada a taxa de degradação anaeróbia da substância activa quando seja necessário realizar um estudo anaeróbio de acordo com o ponto 7.1.1.1.2.
      Condições de ensaio
      A taxa de degradação anaeróbia da substância activa deve ser determinada no solo utilizado no estudo anaeróbio realizado em conformidade com o ponto 7.1.1.1.2.
      Normalmente, a duração do estudo é de 120 dias, excepto se mais de 90 % da substância activa forem degradados antes do termo desse período.
      Devem ser apresentados estudos semelhantes para um tipo de solo relativamente a todos os metabolitos e produtos de degradação e de reacção relevantes que estejam presentes no solo e que correspondam, em qualquer momento do estudo, a mais de 10 % da quantidade de substância activa aplicada, excepto quando seja possível calcular os seus valores TD50 a partir dos resultados dos estudos de degradação com a substância activa.
      Método de ensaio
      SETAC — Métodos de avaliação do destino no ambiente e da ecotoxicidade dos pesticidas.
      7.1.1.2.2.   Ensaios de campo
      —   estudos de dissipação no solo
      
      Objectivo dos ensaios
      Os estudos de dissipação no solo devem fornecer estimativas do período necessário à dissipação de 50 % e 90 % (TD50c e TD90c) da substância activa em condições de campo. Se necessário, devem ser apresentadas informações sobre os metabolitos e produtos de degradação e de reacção relevantes.
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Devem ser realizados estudos se o valor TD50lab, determinado a 20 °C e para uma humidade do solo correspondente a um valor pF de 2 a 2,5 (pressão de sucção), for superior a 60 dias.
      Sempre que os produtos fitofarmacêuticos que contêm a substância activa se destinem à utilização a baixas temperaturas, devem ser realizados testes se o valor DT50lab, determinado a 10 °C e para uma humidade do solo correspondente a um valor pF de 2 a 2,5 (pressão de sucção), for superior a 90 dias.
      Condições de ensaio
      Devem ser prosseguidos os estudos individuais numa gama representativa de solos (normalmente, quatro tipos diferentes) até que mais de 90 % da quantidade aplicada tenham sido dissipados. A duração máxima dos estudos é de 24 meses.
      Método de ensaio
      SETAC — Métodos de avaliação do destino no ambiente e da ecotoxicidade dos pesticidas.
      —   estudos de resíduos no solo
      
      Objectivo dos ensaios
      Os estudos de resíduos no solo devem fornecer estimativas dos níveis de resíduos no solo aquando da colheita, da sementeira e da plantação das culturas subsequentes.
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Devem ser apresentados estudos de resíduos no solo sempre que o valor de TD50lab for superior a um terço do período compreendido entre a aplicação e a colheita e quando seja possível a absorção pela cultura subsequente, excepto se os resíduos no solo, por ocasião da sementeira ou da plantação da cultura subsequente, puderem ser estimados com fiabilidade a partir dos dados respeitantes aos estudos de dissipação no solo ou quando se possa demonstrar que estes resíduos não são fitotóxicos ou não originam resíduos inaceitáveis nas culturas em rotação.
      Condições de ensaio
      Devem ser prosseguidos os estudos individuais até à época de colheita, de sementeira ou de plantação das culturas subsequentes, a não ser que mais de 90 % da quantidade aplicada tenham sido dissipados.
      Método de ensaio
      SETAC — Métodos de avaliação do destino no ambiente e da ecotoxicidade dos pesticidas.
      —   estudos de acumulação no solo
      
      Objectivo dos ensaios
      Os estudos devem fornecer dados suficientes para avaliar a possibilidade de acumulação de resíduos da substância activa e de metabolitos e produtos de degradação e de reacção relevantes.
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Quando, com base nos estudos de dissipação no solo, se determine que o valor TD90c é superior a um ano e se estiver prevista a aplicação repetida, quer durante a mesma época de produção quer nos anos seguintes, devem ser investigados a possibilidade de acumulação de resíduos no solo e o teor em que é alcançada a concentração estacionária, excepto se forem fornecidas informações fiáveis através de um modelo de cálculo ou de outra avaliação adequada.
      Condições de ensaio
      Devem ser realizados ensaios de campo a longo prazo em dois tipos de solo relevantes, envolvendo aplicações múltiplas.
      Antes da realização destes estudos, o requerente deve obter o acordo das autoridades competentes quanto ao tipo de estudo a realizar.
      7.1.2.   Adsorção e dessorção
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      Os dados e as informações fornecidos, juntamente com outros dados e informações pertinentes, devem ser suficientes para permitir determinar o coeficiente de adsorção da substância activa e dos metabolitos e produtos de degradação e de reacção relevantes.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Estes estudos devem ser sempre apresentados, excepto quando a natureza e o modo de utilização das preparações que contêm a substância activa excluam a contaminação do solo, como no caso da utilização em produtos armazenados ou do tratamento para cicatrização de árvores.
      
         
            Condições de ensaio
         
      
      Devem ser apresentados estudos com a substância activa em quatro tipos de solo.
      Devem ser apresentados estudos semelhantes em, pelo menos, três tipos de solos relativamente a todos os metabolitos e produtos de degradação e de reacção relevantes que nos estudos de degradação no solo correspondam, em qualquer momento, a mais de 10 % da quantidade de substância activa aplicada.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      Método OCDE 106
      7.1.3.   Mobilidade no solo
      
      7.1.3.1.   
            Estudos de lixiviação em coluna
         
      
      Objectivo dos ensaios
      Os estudos devem fornecer dados suficientes para permitir a avaliação da mobilidade e do potencial de lixiviação da substância activa e, se possível, dos metabolitos e produtos de degradação e reacção relevantes.
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Devem ser realizados estudos em quatro tipos de solo sempre que os estudos de adsorção e dessorção previstos no ponto 7.1.2 não permitam obter valores fiáveis do coeficiente de adsorção.
      Método de ensaio
      SETAC — Métodos de avaliação do destino no ambiente e da ecotoxicidade dos pesticidas.
      7.1.3.2.   
            Lixiviação em coluna com resíduos envelhecidos
         
      
      Objectivo dos ensaios
      Os estudos devem fornecer dados suficientes para determinar a mobilidade e o potencial de lixiviação dos metabolitos e produtos de degradação e de reacção relevantes.
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Os estudos devem ser realizados, excepto se:
      
                  —
               
               
                  a natureza e o modo de utilização das preparações que contêm a substância activa excluírem a contaminação do solo, como no caso da utilização em produtos armazenados ou do tratamento para a cicatrização de árvores, ou
               
            
                  —
               
               
                  tenha sido realizado um estudo separado com o metabolito ou produto de degradação ou de reacção em conformidade com o ponto 7.1.2 ou 7.1.3.1.
               
            Condições de ensaio
      O(s) período(s) de envelhecimento deve(m) ser determinado(s) a partir da inspecção dos modelos de degradação da substância activa e dos metabolitos, para garantir que no momento de lixiviação esteja presente um espectro importante de metabolitos.
      Método de ensaio
      SETAC — Métodos de avaliação do destino no ambiente e da ecotoxicidade dos pesticidas.
      7.1.3.3.   
            Estudos em lisímetros ou estudos de lixiviação no campo
         
      
      Objectivo dos ensaios
      Os estudos devem fornecer dados quanto:
      
                  —
               
               
                  à mobilidade no solo,
               
            
                  —
               
               
                  ao potencial de lixiviação para as águas subterrâneas,
               
            
                  —
               
               
                  ao potencial de distribuição no solo.
               
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      É necessário o parecer de especialistas para decidir se devem ser realizados estudos em lisímetros ou de lixiviação no campo, atendendo aos resultados dos estudos de degradação e outros estudos de mobilidade e às concentrações ambientais previstas nas águas subterrâneas (CAPA Sub) calculadas em conformidade com o disposto na secção 9 do anexo do Regulamento (UE) n.o 545/2011. O tipo e as condições do estudo a realizar devem ser debatidos com as autoridades competentes.
      Condições de ensaio
      A concepção das instalações experimentais e dos estudos individuais exige o maior cuidado, a fim de garantir que os resultados obtidos possam ser utilizados para efeitos de avaliação. Os estudos devem referir-se à situação realista mais desfavorável possível, atendendo ao tipo de solo, às condições climáticas, à dose de aplicação e à frequência e período de aplicação.
      É conveniente proceder a análises, com intervalos adequados, da água percolada em colunas de solo, devendo determinar-se a quantidade de resíduos no material vegetal aquando da colheita. Os resíduos no perfil do solo em, pelo menos, cinco camadas devem ser determinados no termo do trabalho experimental. É conveniente evitar a recolha intermédia de amostras, dado que a remoção de vegetais (excepto no caso da colheita segundo técnicas agrícolas normais) e de fracções de solo influencia o processo de lixiviação.
      Deve registar-se regularmente a precipitação e a temperatura do solo e do ar (pelo menos semanalmente).
      —   estudos em lisímetros
      
      Condições de ensaio
      A profundidade mínima e máxima dos lisímetros deverá ser, respectivamente, de 100 cm e de 130 cm. O monólito de solo não deve ser perturbado. As temperaturas do solo devem ser semelhantes às apresentadas no campo. Quando necessário, deve proceder-se a uma irrigação suplementar para garantir um crescimento óptimo dos vegetais e assegurar que a quantidade de água infiltrada é idêntica à das regiões para as quais é pedida a autorização. Se, durante o estudo, o solo for objecto de uma mobilização por motivos agrícolas, esta não deve corresponder a uma profundidade superior a 25 cm.
      —   estudos de lixiviação no campo
      
      Condições de ensaio
      Devem ser fornecidas informações sobre o nível da toalha freática nos ensaios de campo. Se se observar o fendilhamento do solo durante o estudo, tal deve ser descrito pormenorizadamente.
      Deve ser dada a maior atenção ao número e à localização dos dispositivos de recolha de água. A colocação destes dispositivos no solo não deve dar origem a vias de percolação preferenciais.
      Método de ensaio
      SETAC — Métodos de avaliação do destino no ambiente e da ecotoxicidade dos pesticidas.
      7.2.   Destino e comportamento na água e no ar
      
      
         Objectivo dos ensaios
      
      As informações e os dados fornecidos, juntamente com as informações sobre uma ou mais preparações que contêm a substância activa e outras informações pertinentes, devem se suficientes para determinar ou estimar:
      
                  —
               
               
                  a persistência nos sistemas hídricos (sedimento e água, incluindo partículas em suspensão),
               
            
                  —
               
               
                  a amplitude dos riscos para os organismos que vivem na água e nos sedimentos e para o ar,
               
            
                  —
               
               
                  o potencial de contaminação das águas superficiais e das águas subterrâneas.
               
            7.2.1.   Taxa e vias de degradação em sistemas aquáticos (que não os abrangidos pelo ponto 2.9)
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      Os dados e as informações fornecidos, juntamente com outros dados e informações pertinentes, devem ser suficientes para:
      
                  —
               
               
                  identificar a importância relativa dos tipos de processos envolvidos (balanço entre a degradação química e a degradação biológica),
               
            
                  —
               
               
                  quando possível, identificar os compostos individuais presentes,
               
            
                  —
               
               
                  estabelecer as proporções relativas dos compostos presentes e a sua distribuição entre a água, incluindo as partículas em suspensão, e o sedimento, e
               
            
                  —
               
               
                  permitir a definição dos resíduos que sejam motivo de preocupação aos quais as espécies não visadas estão ou podem estar expostas.
               
            7.2.1.1.   
            Degradação hidrolítica
         
      
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Os estudos devem ser sempre realizados com os metabolitos e produtos de degradação e de reacção relevantes que correspondam, em qualquer momento, a mais de 10 % da quantidade da substância activa aplicada, excepto se existirem informações suficientes sobre a sua degradação resultantes dos estudos realizados em conformidade com o ponto 2.9.1.
      Condições e método de ensaio
      São aplicáveis as mesmas disposições que nos parágrafos correspondentes do ponto 2.9.1.
      7.2.1.2.   
            Degradação fotoquímica
         
      
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Os estudos devem ser sempre realizados com os metabolitos e produtos de degradação e de reacção relevantes que correspondam, em qualquer momento, a mais de 10 % da quantidade da substância activa aplicada, excepto se existirem informações suficientes sobre a sua degradação resultantes dos estudos realizados em conformidade com os pontos 2.9.2 e 2.9.3.
      Condições e método de ensaio
      São aplicáveis as mesmas disposições que as previstas nos parágrafos correspondentes dos pontos 2.9.2 e 2.9.3.
      7.2.1.3.   
            Degradação biológica
         
      
      7.2.1.3.1.   Biodegradabilidade imediata
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      O estudo deve ser sempre realizado, excepto se não for exigido nos termos do disposto no anexo I, parte 4, do Regulamento (CE) n.o 1272/2008.
      Método de ensaio
      Método C 4 do Regulamento (CE) n.o 440/2008.
      7.2.1.3.2.   Estudo água/sedimento
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      O estudo deve ser sempre apresentado, salvo se se demonstrar que não ocorrerá a contaminação das águas superficiais.
      Método de ensaio
      SETAC — Métodos de avaliação do destino no ambiente e da ecotoxicidade dos pesticidas.
      7.2.1.4.   
            Degradação na zona saturada
         
      
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      As taxas de transformação na zona saturada das substâncias activas e dos metabolitos e produtos de degradação e de reacção relevantes podem fornecer informações úteis quanto ao destino destas substâncias nas águas subterrâneas.
      Condições de ensaio
      É necessário o parecer de especialistas para determinar se estas informações são pertinentes. Antes da realização destes estudos, o requerente deve obter o acordo das autoridades competentes quanto ao tipo de estudo a realizar.
      7.2.2.   Taxa e via de degradação no ar (quando não abrangidas pelo ponto 2.10)
      
      Orientações adequadas para os processos constam do relatório elaborado pelo grupo de trabalho dos pesticidas no ar do FOCUS (14): PESTICIDES IN AIR: CONSIDERATIONS FOR EXPOSURE ASSESSMENT (2008) [Pesticidas no ar: considerações para a avaliação da exposição (2008)].
      7.3.   Definição de resíduo
      
      Em função da composição química dos resíduos que ocorrem no solo, água ou ar, resultantes da utilização, ou proposta de utilização, de um produto fitofarmacêutico que contenha a substância activa, deve ser apresentada uma proposta de definição de resíduo, atendendo quer aos níveis apresentados quer à sua significância toxicológica e ambiental.
      7.4.   Dados de monitorização
      
      Devem ser apresentados os dados de monitorização disponíveis respeitantes ao destino e ao comportamento da substância activa e metabolitos e produtos de degradação e de reacção relevantes.
      8.   Estudos ecotoxicológicos
      
      
         Introdução
      
      
                  i)
               
               
                  as informações fornecidas, juntamente com as informações sobre uma ou mais preparações que contenham a substância activa, devem ser suficientes para permitir uma avaliação do impacto nas espécies não visadas (flora e fauna), passíveis de se encontrarem em risco em resultado da exposição à substância activa, seus metabolitos, produtos de degradação e reacção, com significância do ponto de vista ambiental. O impacto pode resultar de exposição única, prolongada ou repetida e pode ser reversível ou irreversível,
               
            
                  ii)
               
               
                  em especial, as informações fornecidas relativamente à substância activa, juntamente com outras informações pertinentes, bem como as fornecidas para uma ou mais preparações que a contenham, devem ser suficientes para:
                  
                              —
                           
                           
                              decidir se a substância activa pode ser aprovada,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar as condições ou restrições adequadas a associar a uma eventual aprovação,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              permitir uma avaliação dos riscos a curto e a longo prazo para as espécies não visadas — populações, comunidades e processos — conforme adequado,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              classificar a substância activa relativamente ao perigo,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar as precauções a adoptar para a protecção das espécies não visadas, e
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar os pictogramas, as palavras-sinal e as advertências de perigo e recomendações de prudência relevantes no que se refere à protecção do ambiente, a incluir na embalagem (recipientes),
                           
                        
            
                  iii)
               
               
                  é necessário comunicar todos os efeitos potencialmente adversos observados durante os estudos ecotoxicológicos de rotina e realizar e comunicar, quando seja exigido pelas autoridades competentes, os estudos adicionais que possam ser necessários para pesquisar os mecanismos prováveis envolvidos e avaliar a significância destes efeitos. Devem ser indicados todos os dados biológicos e informações disponíveis que sejam importantes para a avaliação do perfil ecotoxicológico da substância activa,
               
            
                  iv)
               
               
                  as informações relativas ao destino e ao comportamento no ambiente, recolhidas e apresentadas em conformidade com os pontos 7.1 a 7.4, e as relativas aos níveis de resíduos nos vegetais, recolhidas e apresentadas em conformidade com a secção 6, são fundamentais para avaliar o impacto em espécies não visadas e, juntamente com dados sobre a natureza da preparação e a sua forma de uso, definem a natureza e a extensão da exposição potencial. Os estudos de toxicocinética e toxicológicos e as informações apresentadas nos termos dos pontos 5.1 a 5.8 constituem dados essenciais sobre a toxicidade para os vertebrados e os mecanismos envolvidos,
               
            
                  v)
               
               
                  quando pertinente, os testes devem ser concebidos e os dados analisados através dos métodos estatísticos adequados. Devem ser apresentados todos os pormenores da análise estatística (por exemplo, todas as estimativas pontuais devem ser indicadas com intervalos de confiança e valores p exactos, em vez da indicação de significativo ou não significativo).
               
            
         Substância a ensaiar
      
      
                  vi)
               
               
                  deve ser fornecida uma descrição pormenorizada (especificação) do material utilizado, como previsto no ponto 1.11. Quando os ensaios forem realizados utilizando a substância activa, o material utilizado deve ter a especificação a usar no fabrico de preparações a autorizar, excepto quando seja empregue material marcado radioactivamente,
               
            
                  vii)
               
               
                  aquando da realização de ensaios com uma substância activa produzida em laboratório ou num sistema de produção-piloto, estes devem ser repetidos com a substância activa técnica, excepto se for possível demonstrar que o material de teste utilizado é essencialmente o mesmo para efeitos de análise e de avaliação ecotoxicológica. Em caso de dúvida, devem ser apresentados estudos de interligação adequados que constituirão a base da decisão quanto à necessidade de repetir os ensaios,
               
            
                  viii)
               
               
                  no caso de estudos em que a administração se prolongue por um certo período, deve ser utilizado de preferência um único lote de substância activa, se a estabilidade o permitir.
                  Sempre que um ensaio implique a utilização de diferentes doses, deve ser indicada a relação entre as doses e os efeitos adversos.
               
            
                  ix)
               
               
                  em todos os ensaios de alimentação, deve ser indicada a dose média atingida, incluindo, sempre que possível, a dose em mg/kg de peso corporal. Sempre que a administração se processe através da alimentação, o composto a testar deve ser distribuído de maneira uniforme nos alimentos,
               
            
                  x)
               
               
                  pode ser necessário realizar ensaios separados com os metabolitos e produtos de degradação ou de reacção, quando estes possam constituir um risco significativo para os organismos não visados e se os seus efeitos não puderem ser avaliados através dos resultados disponíveis relativos à substância activa. Antes da realização destes estudos, têm de ser tidas em conta as informações das secções 5, 6 e 7.
               
            
         Organismos a ensaiar
      
      
                  xi)
               
               
                  a fim de facilitar a avaliação da significância dos resultados obtidos nos ensaios, incluindo a estimativa da toxicidade intrínseca e dos factores que afectam a toxicidade, deve ser utilizada, sempre que possível, a mesma estirpe (ou origem registada) de cada espécie relevante nos vários ensaios de toxicidade especificados.
               
            8.1.   Efeitos em aves
      
      8.1.1.   Toxicidade oral aguda
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      O ensaio deve fornecer, sempre que possível, os valores DL50, a dose limiar letal, o período de resposta e de recuperação e o valor NSEO, devendo incluir resultados patológicos relevantes do exame macroscópico.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Excepto quando a substância activa se destine unicamente a incorporação em preparações para utilização exclusiva em espaços fechados (por exemplo, estufas ou armazéns de géneros alimentícios), devem ser pesquisados os eventuais efeitos da substância activa nas aves.
      
         
            Condições de ensaio
         
      
      Deve ser determinada a toxicidade oral aguda da substância activa numa espécie de codorniz japonesa (Coturnix coturnix japonica), ou «Bobwhite» (Colinus virginianus) ou em patos-reais (Anas platyrhynchos). A dose mais elevada utilizada nos ensaios não deve ser superior a 2 000 mg/kg de peso corporal.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      SETAC — Métodos de avaliação do destino no ambiente e da ecotoxicidade dos pesticidas.
      8.1.2.   Toxicidade alimentar a curto prazo
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      O ensaio deve determinar a toxicidade alimentar a curto prazo [valores CL50, a concentração limiar letal (CLL), quando possível as concentrações sem efeito observável (CSEO) e os períodos de resposta e de recuperação] e incluir os resultados patológicos relevantes do exame macroscópico.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      A toxicidade alimentar (cinco dias) da substância activa para as aves deve ser sempre pesquisada numa espécie, excepto quando tenha sido realizado um estudo em conformidade com o ponto 8.1.3. Quando o valor NSEO agudo oral é ≤ 500 mg/kg de peso corporal, ou quando o valor CSEO a curto prazo é < 500 mg/kg de alimento, o teste deve ser realizado numa segunda espécie.
      
         
            Condições de ensaio
         
      
      A primeira espécie a estudar deve ser uma codorniz ou um pato-real. Se for testada uma segunda espécie, esta não deve estar relacionada com a primeira espécie testada.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      O teste deve ser realizado em conformidade com o método OCDE 205.
      8.1.3.   Toxicidade subcrónica e efeitos na reprodução
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      O ensaio deve determinar a toxicidade subcrónica e a toxicidade para a reprodução da substância activa em aves.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Deve ser pesquisada a toxicidade subcrónica e os efeitos na reprodução da substância activa em aves, excepto se se demonstrar que não é provável a ocorrência de exposição prolongada ou repetida de adultos ou de exposição dos locais de nidificação durante a época de reprodução.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      O teste deve ser realizado em conformidade com o método OCDE 206.
      8.2.   Efeitos em organismos aquáticos
      
      É necessário fornecer os dados dos ensaios referidos nos pontos 8.2.1, 8.2.4 e 8.2.6 relativamente a cada substância activa, mesmo quando não esteja previsto que os produtos fitofarmacêuticos que a contêm possam alcançar as águas superficiais de acordo com as condições de utilização propostas. Esses dados são exigidos em conformidade com o disposto no anexo I, parte 4, do Regulamento (CE) n.o 1272/2008.
      Os dados comunicados devem ser apoiados por dados analíticos sobre as concentrações da substância de teste no meio do ensaio.
      8.2.1.   Toxicidade aguda em peixes
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      Os ensaios devem determinar a toxicidade aguda (CL50) e fornecer os pormenores dos efeitos observados.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      O teste deve ser sempre realizado.
      
         
            Condições de ensaio
         
      
      A toxicidade aguda de uma substância activa deve ser determinada para a truta arco-íris (Oncorhynchus mykiss) e para uma espécie de peixe de águas temperadas. Quando for necessária a realização de ensaios com os metabolitos e produtos de degradação e de reacção, a espécie utilizada deve ser a mais sensível das duas espécies testadas com a substância activa.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      O ensaio deve ser realizado em conformidade com o método C 1 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.
      8.2.2.   Toxicidade crónica em peixes
      
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Deve ser realizado um ensaio da toxicidade crónica, excepto se se demonstrar que não é provável a ocorrência de exposição prolongada ou repetida de peixes ou se existir um estudo adequado do microcosmo ou do mesocosmo.
      É necessário um parecer especializado para decidir qual o ensaio que deve ser efectuado. Nomeadamente no caso de substâncias activas relativamente às quais existam preocupações especiais (relacionadas com a toxicidade da substância activa para os peixes ou com a exposição potencial), o requerente deve obter a aprovação das autoridades competentes quanto ao tipo de ensaio a efectuar.
      Pode ser adequado realizar um ensaio de toxicidade para os peixes nos primeiros instares quando o FBC (factor de bioconcentração) se situe entre 100 e 1 000 ou quando a CE50 (concentração de efeito) da substância activa for inferior a 0,1 mg/l.
      Pode ser adequado realizar um ensaio do ciclo de vida dos peixes:
      
                  —
               
               
                  quando o factor de bioconcentração for superior a 1 000 e a eliminação da substância activa durante uma fase de depuração de 14 dias for inferior a 95 %, ou
               
            
                  —
               
               
                  quando a substância for estável em água ou sedimento (DT90 > 100 dias).
               
            Não é necessário efectuar um ensaio de toxicidade crónica em juvenis quando tiver sido efectuado um ensaio de toxicidade nos primeiros instares ou um ensaio do ciclo de vida dos peixes; do mesmo modo, não é necessário efectuar um ensaio de toxicidade nos primeiros instares quando tiver sido efectuado um ensaio do ciclo de vida dos peixes.
      8.2.2.1.   
            Ensaios de toxicidade crónica em juvenis
         
      
      Objectivo dos ensaios
      O ensaio deve determinar os efeitos no crescimento, a concentração limiar para os efeitos letais e, para os efeitos observados, o valor CSEO e apresentar os pormenores desses mesmos efeitos.
      Condições de ensaio
      O ensaio deve ser realizado em trutas arco-íris juvenis, durante uma exposição de 28 dias à substância activa. Devem ser obtidos dados sobre os efeitos no crescimento e no comportamento.
      8.2.2.2.   
            Ensaios de toxicidade nos primeiros instares
         
      
      Objectivo dos ensaios
      O ensaio deve determinar os efeitos no desenvolvimento, crescimento e comportamento, o valor CSEO e os efeitos observados nos primeiros instares de vida dos peixes.
      Método de ensaio
      O ensaio deve ser realizado em conformidade com o método OCDE 210.
      8.2.2.3.   
            Ensaio do ciclo de vida
         
      
      Objectivo dos ensaios
      O ensaio determinará os efeitos sobre a reprodução das gerações parentais e a viabilidade da geração de descendentes.
      Condições de ensaio
      Antes de efectuar estes estudos, o requerente deve obter a aprovação das autoridades competentes quanto ao tipo e condições do estudo a realizar.
      8.2.3.   Bioconcentração em peixes
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      O ensaio deve fornecer os factores de bioconcentração (FBC) em estado estacionário, e as constantes das taxas de absorção e de depuração, calculados para cada composto a testar, bem como os intervalos de confiança relevantes.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      O potencial de bioconcentração das substâncias activas e dos metabolitos e produtos de degradação e de reacção que se podem distribuir nos tecidos adiposos (tal que log Poa ≥ 3 — ver ponto 2.8 ou outras indicações relevantes da bioconcentração), deve ser investigado e indicado, excepto se se demonstrar que não é provável a ocorrência de exposição que resulte em bioconcentração.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      O ensaio deve ser realizado em conformidade com o método OCDE 305 E.
      8.2.4.   Toxicidade aguda em invertebrados aquáticos
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      O ensaio deve determinar a toxicidade aguda, às 24 e 48 horas, da substância activa expressa pela mediana da concentração de efeito (CE50) para imobilização e, quando possível, a concentração mais elevada que não provoca imobilização.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      A toxicidade aguda deve ser sempre determinada para Daphnia (de preferência, Daphnia magna). Quando os produtos fitofarmacêuticos que contêm a substância activa se destinam a utilização directa nas águas superficiais, devem ser comunicados dados adicionais pelo menos numa espécie representativa de cada um dos seguintes grupos: insectos aquáticos, crustáceos aquáticos (numa espécie não relacionada com Daphnia) e moluscos gastrópodes aquáticos.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      O ensaio deve ser realizado em conformidade com o método C 2 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.
      8.2.5.   Toxicidade crónica em invertebrados aquáticos
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      O ensaio deve fornecer, sempre que possível, valores CE50 para os efeitos como a imobilização e a reprodução, a concentração mais elevada sem efeito observável na mortalidade ou na reprodução (CSEO) e pormenores sobre os efeitos observados.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Deve ser realizado um teste em Daphnia e em pelo menos uma espécie representativa de insecto aquático e uma espécie de molusco gastrópode aquático, excepto se se demonstrar que não é provável que se verifique uma exposição prolongada ou repetida.
      
         
            Condições de ensaio
         
      
      O ensaio em Daphnia deve ser realizado durante 21 dias.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      O ensaio deve ser realizado em conformidade com o método OCDE 202, parte II.
      8.2.6.   Efeitos sobre o crescimento das algas
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      O ensaio deve fornecer valores CE50 para o crescimento e a taxa de crescimento, os valores de CSEO e pormenores sobre os efeitos observados.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Devem ser sempre apresentados os possíveis efeitos da substância activa no crescimento das algas.
      Para os herbicidas, deve ser efectuado um teste numa segunda espécie pertencente a outro grupo taxonómico.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      O ensaio deve ser realizado em conformidade com o método C 3 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.
      8.2.7.   Efeitos nos organismos dos sedimentos
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      O ensaio determinará os efeitos na sobrevivência e desenvolvimento (incluindo efeitos na emergência dos adultos do género Chironomus), os valores CE50 relevantes e os valores CSEO.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Quando os dados sobre o destino e o comportamento no ambiente exigidos na secção 7 indiquem que a substância activa se pode distribuir e persistir em sedimentos aquáticos, deve recorrer-se ao parecer de peritos para decidir se são necessários ensaios sobre a toxicidade aguda ou crónica para os organismos dos sedimentos. Este parecer deve ter em conta se os efeitos nos invertebrados que vivem no sedimento são prováveis, comparando os dados de CE50 sobre a toxicidade em invertebrados aquáticos dos pontos 8.2.4 e 8.2.5 com os níveis previstos da substância activa nos sedimentos fornecidos na secção 9 do anexo do Regulamento (UE) n.o 545/2011.
      
         
            Condições de ensaio
         
      
      Antes de efectuar estes estudos, o requerente deve obter a aprovação das autoridades competentes quanto ao tipo e condições do estudo a realizar.
      8.2.8.   Plantas aquáticas
      
      Deve ser efectuado um teste relativamente aos herbicidas em plantas aquáticas.
      Antes de efectuar estes estudos, o requerente deve obter a aprovação das autoridades competentes quanto ao tipo e condições do estudo a realizar.
      8.3.   Efeitos em artrópodes
      
      8.3.1.   Abelhas
      
      8.3.1.1.   
            Toxicidade aguda
         
      
      Objectivo dos ensaios
      O ensaio deve determinar os valores DL50 relativos à toxicidade aguda oral ou por contacto da substância activa.
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Deve ser pesquisado o possível impacto nas abelhas, excepto se as preparações que contêm as substâncias activas se destinarem, exclusivamente, a utilização em situações em que não é provável a exposição das abelhas, nomeadamente:
      
                  —
               
               
                  armazenagem de géneros alimentícios em espaços fechados,
               
            
                  —
               
               
                  tratamentos não sistémicos de sementes,
               
            
                  —
               
               
                  preparações não sistémicas para aplicação ao solo,
               
            
                  —
               
               
                  tratamentos não sistémicos por imersão para culturas transplantadas e bolbos,
               
            
                  —
               
               
                  tratamentos de desinfecção e de cicatrização de feridas,
               
            
                  —
               
               
                  iscos rodenticidas,
               
            
                  —
               
               
                  uso em estufas sem polinizadores.
               
            Método de ensaio
      O ensaio deve ser realizado de acordo com o método OEPP 170.
      8.3.1.2.   
            Ensaio de alimentação na descendência de colónias de abelhas
         
      
      Objectivo dos ensaios
      O ensaio deve fornecer dados suficientes para avaliar os eventuais riscos do produto fitofarmacêutico para a descendência das colónias de abelhas.
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      O teste deve ser realizado quando a substância activa possa agir enquanto regulador de crescimento dos insectos a não ser que possa ser demonstrado que não é provável que a descendência das abelhas seja exposta à substância.
      Método de ensaio
      O ensaio deve ser realizado em conformidade com o método ICPBR (por exemplo, P.A. Oomen, A. de Ruijter and J. van der Steen. Method for honeybee brood feeding tests with insect growth-regulating insecticides. EPPO Bulletin, volume 22, p. 613-616, 1992).
      8.3.2.   Outros artrópodes
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      O ensaio deve fornecer dados suficientes para avaliar a toxicidade (mortalidade e efeitos subletais) da substância activa para espécies seleccionadas de artrópodes.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Devem ser investigados os efeitos em artrópodes terrestres não visados (por exemplo, os predadores ou parasitóides de organismos prejudiciais). As informações obtidas relativamente a estas espécies podem ser também utilizadas para indicar a toxicidade potencial relativamente a outras espécies não visadas que vivem no mesmo meio. Estas informações são exigidas relativamente a todas as substâncias activas, excepto se as preparações que contêm a substância activa se destinarem, exclusivamente, a utilização em situações em que os artrópodes não visados não ficam expostos, nomeadamente:
      
                  —
               
               
                  armazenagem de géneros alimentícios em espaços fechados,
               
            
                  —
               
               
                  tratamentos de desinfecção e de cicatrização de feridas,
               
            
                  —
               
               
                  iscos rodenticidas.
               
            
         
            Condições de ensaio
         
      
      O ensaio deve ser realizado, inicialmente, em laboratório num substrato artificial (por exemplo, placa de vidro ou areia de quartzo, conforme adequado) a não ser que outros estudos permitam prever claramente efeitos adversos. Nesse caso, podem ser utilizados substratos mais realistas.
      Nos ensaios, devem ser utilizadas duas espécies-padrão sensíveis: um parasitóide e um ácaro predador (por exemplo, Aphidius rhopalosiphi e Typhlodromus pyri). Além disso, devem ser utilizadas no ensaio mais duas espécies, que devem ser relevantes para a utilização pretendida da substância. Sempre que possível e se adequado, estas espécies devem ser representativas dos outros dois grupos funcionais principais: os predadores que vivem no solo e na folhagem. Quando forem observados efeitos com espécies relevantes para a utilização proposta do produto, podem ser realizados ensaios adicionais, em condições de laboratório alargado ou de semicampo. A selecção das espécies de ensaio adequadas deve corresponder às propostas apresentadas em SETAC — Guidance document on regulatory testing procedures for pesticides with non-target arthropods (15). Os ensaios devem ser realizados com doses equivalentes à dose mais elevada de aplicação a recomendar.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      Quando relevante, os ensaios devem ser realizados em conformidade com as orientações adequadas que satisfaçam pelo menos as exigências de ensaio incluídas em SETAC — Guidance document on regularity testing procedures for pesticides with non-target arthropods.
      8.4.   Efeitos em minhocas
      
      8.4.1.   Toxicidade aguda
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      O ensaio deve fornecer o valor de CL50 da substância activa para as minhocas, sempre que possível, a concentração mais elevada que não provoca mortalidade e a concentração mais reduzida que provoca 100 % de mortalidade, devendo incluir os efeitos morfológicos e de comportamento observados.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Devem ser pesquisados os efeitos nas minhocas quando as preparações que contêm a substância activa são aplicadas ao solo ou possam contaminá-lo.
      
         
            Método de ensaio
         
      
      O ensaio deve ser efectuado em conformidade com o método C 8 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, toxicidade em relação às minhocas: ensaio utilizando solo artificial.
      8.4.2.   Efeitos subletais
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      O ensaio deve fornecer o valor CSEO e os efeitos no crescimento, reprodução e comportamento.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Quando seja previsível, com base na utilização proposta das preparações que contêm a substância activa ou no seu destino e comportamento no solo (TD90 > 100 dias), a exposição prolongada ou repetida das minhocas à substância activa, ou a quantidades significativas de metabolitos e produtos de degradação ou de reacção, é necessário o parecer de peritos para decidir se pode ou não ser útil efectuar um ensaio sobre os efeitos subletais.
      
         
            Condições de ensaio
         
      
      O ensaio deve ser realizado em Eisenia foetida.
      8.5.   Efeitos em microrganismos do solo não visados
      
      
         Objectivo dos ensaios
      
      O ensaio deve fornecer dados suficientes para avaliar o impacto da substância activa na actividade microbiana do solo, em termos de transformação do azoto e de mineralização do carbono.
      
         Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      
      O ensaio deve ser realizado quando as preparações que contêm a substância activa são aplicadas no solo ou possam contaminá-lo em condições práticas de utilização. No caso das substâncias activas destinadas a utilização em preparações para a esterilização do solo, devem ser concebidos ensaios para medir as taxas de recuperação após o tratamento.
      
         Condições de ensaio
      
      As amostras utilizadas devem provir de solos agrícolas e ser objecto de colheita recente. Os locais da colheita de amostras não devem ter sido tratados nos dois anos anteriores com qualquer substância que possa alterar substancialmente a diversidade e os níveis das populações microbianas presentes, a não ser de uma forma transitória.
      
         Método de ensaio
      
      SETAC — Métodos de avaliação do destino no ambiente e da ecotoxicidade dos pesticidas.
      8.6.   Efeitos noutros organismos não visados (flora e fauna) considerados em risco
      
      Deve ser fornecido um resumo dos dados disponíveis resultantes dos ensaios preliminares utilizados para avaliar a actividade biológica e a gama de doses, quer positivos quer negativos, que possam fornecer informações relativamente ao possível impacto noutras espécies não visadas da flora ou da fauna, juntamente com uma avaliação crítica quanto à sua importância para o potencial impacto em espécies não visadas.
      8.7.   Efeitos nos métodos biológicos de tratamento das águas residuais
      
      Os efeitos nos métodos biológicos de tratamento de águas residuais devem ser comunicados sempre que a utilização do produto fitofarmacêutico que contém a substância activa possa provocar efeitos adversos em instalações de tratamento de águas residuais.
      9.   Resumo e avaliação das secções 7 e 8
      
      10.   Propostas de classificação e de rotulagem da substância activa em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 1272/2008 e sua justificação
      
      
                  —
               
               
                  pictograma(s)
               
            
                  —
               
               
                  palavras-sinal
               
            
                  —
               
               
                  advertências de perigo
               
            
                  —
               
               
                  recomendações de prudência
               
            11.   Um processo como o referido no anexo, parte A, do Regulamento (UE) n.o 545/2011 para um produto fitofarmacêutico representativo.
      
      PARTE B
      
         MICRORGANISMOS, INCLUINDO VÍRUS
      
      
         Introdução
      
      
                  i)
               
               
                  as substâncias activas estão definidas no artigo 2.o, n.o 2, do Regulamento (CE) n.o 1107/2009 e abrangem substâncias químicas e microrganismos, incluindo vírus.
                  A presente parte estabelece os requisitos em matéria de dados aplicáveis às substâncias activas constituídas por microrganismos, incluindo vírus.
                  O termo «microrganismos», tal como definido no artigo 3.o do Regulamento (CE) n.o 1107/2009, abrange, entre outros, bactérias, fungos, protozoários, vírus e viróides,
               
            
                  ii)
               
               
                  relativamente a todos os microrganismos que são objecto de pedido, devem ser fornecidos todos os dados disponíveis e informações pertinentes publicadas.
                  As informações de maior importância e interesse obtêm-se a partir da caracterização e identificação do microrganismo. Essas informações constam das secções 1 a 3 (identidade, propriedades biológicas e outras informações) e constituem a base para uma avaliação dos efeitos na saúde humana e no ambiente.
                  São habitualmente exigidos dados obtidos recentemente com experiências toxicológicas e/ou patológicas convencionais com animais de laboratório, a não ser que o requerente possa demonstrar, com base nas informações anteriores, que a utilização do microrganismo, nas condições propostas, não tem quaisquer efeitos prejudiciais na saúde humana e animal ou nas águas subterrâneas, nem qualquer influência inaceitável no ambiente,
               
            
                  iii)
               
               
                  na pendência da aceitação de directrizes específicas a nível internacional, as informações exigidas serão obtidas por meio dos métodos de ensaio existentes aceites pela autoridade competente [por exemplo, método USEPA (16)]; se for caso disso, os métodos de ensaio descritos na parte A devem ser adaptados de modo a torná-los adequados para os microrganismos. Os ensaios devem incluir microrganismos viáveis e, se for caso disso, não viáveis, bem como um ensaio em branco,
               
            
                  iv)
               
               
                  quando sejam efectuados ensaios, deve ser fornecida uma descrição pormenorizada (especificações) do material utilizado e das suas impurezas, como previsto no ponto 1.4. O material utilizado deve respeitar as especificações que serão utilizadas no fabrico das preparações a autorizar,
                  Aquando da realização de ensaios com microrganismos produzidos em laboratório ou num sistema de produção-piloto, os ensaios devem ser repetidos com os microrganismos fabricados à escala industrial, excepto se for possível demonstrar que o material de ensaio utilizado é essencialmente o mesmo para efeitos de análise e avaliação,
               
            
                  v)
               
               
                  quando o microrganismo tenha sido geneticamente modificado, tem que ser apresentada uma cópia da apreciação dos dados respeitantes à avaliação dos riscos ambientais, conforme previsto no artigo 48.o do Regulamento (CE) n.o 1107/2009,
               
            
                  vi)
               
               
                  sempre que necessário, os dados devem ser analisados por meio de métodos estatísticos adequados. Devem ser apresentados todos os pormenores da análise estatística (por exemplo, todas as estimativas pontuais devem ser indicadas com intervalos de confiança e valores p exactos, em vez da indicação de significativo ou não significativo),
               
            
                  vii)
               
               
                  no caso dos estudos em que a administração se prolongue por um certo período, deve ser utilizado de preferência um único lote do microrganismo, se a estabilidade o permitir.
                  Se os ensaios não forem feitos com um lote único do microrganismo, a similaridade dos diferentes lotes tem que ser verificada.
                  Sempre que um ensaio implique a utilização de diferentes doses, deve ser indicada a relação entre as doses e os efeitos adversos,
               
            
                  viii)
               
               
                  caso se saiba que a acção fitofarmacêutica se deve ao efeito residual de uma toxina/metabolito ou se forem esperados resíduos significativos de toxinas/metabolitos não relacionados com o efeito da substância activa, tem que ser apresentado um processo para a toxina/metabolito em conformidade com os requisitos da parte A.
               
            1.   Identidade do microrganismo
      
      A identificação e a caracterização do microrganismo fornecem as informações mais importantes e constituem um ponto crucial para a tomada de decisões.
      1.1.   Requerente
      
      Devem ser indicados o nome e o endereço do requerente, bem como o nome, cargo e números de telefone e de fax da pessoa a contactar.
      Quando, além disso, o requerente tenha um escritório, um agente ou um representante no Estado-Membro em que é apresentado o pedido de aprovação e, quando diferentes, no Estado-Membro relator designado pela Comissão, devem ser indicados o nome e o endereço do escritório, agente ou representante local, bem como o nome, cargo e números de telefone e de fax da pessoa a contactar.
      1.2.   Produtor
      
      Devem ser indicados o nome e o endereço do produtor ou produtores do microrganismo, bem como o nome e endereço de cada unidade que o produza. Deve ser indicado um ponto de contacto (de preferência um ponto de contacto central, que inclua o nome e os números de telefone e de fax), com vista a fornecer informações actualizadas e responder a eventuais questões sobre a tecnologia de produção, os procedimentos e a qualidade do produto (incluindo, quando pertinente, lotes individuais). Quando, após a aprovação do microrganismo, se registarem alterações na localização ou no número dos produtores, as informações exigidas devem ser de novo notificadas à Comissão e aos Estados-Membros.
      1.3.   Nome e descrição da espécie, caracterização da estirpe
      
      
                  i)
               
               
                  o microrganismo deve ser depositado numa colecção de culturas reconhecida internacionalmente e receber um número de registo, devendo essas informações ser comunicadas,
               
            
                  ii)
               
               
                  cada microrganismo que é objecto de pedido deve ser identificado e designado a nível da espécie. Devem ser indicados o nome científico e o grupo taxonómico, ou seja, família, género, espécie, estirpe, serótipo, patovar ou qualquer outra denominação relevante para o microrganismo.
                  Deve indicar-se se o microrganismo:
                  
                              —
                           
                           
                              é indígena ou não indígena a nível da espécie para a área de aplicação a que se destina,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              é um tipo selvagem,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              é um mutante espontâneo ou induzido,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              foi modificado por meio das técnicas descritas no anexo I A, parte 2, e no anexo I B da Directiva 2001/18/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (17).
                           
                        Nos dois últimos casos devem ser indicadas todas as diferenças conhecidas entre o microrganismo modificado e as estirpes originais selvagens.
               
            
                  iii)
               
               
                  deve recorrer-se à melhor tecnologia disponível para identificar e caracterizar o microrganismo a nível da estirpe. Devem indicar-se os métodos de pesquisa e os critérios utilizados na identificação (por exemplo, morfologia, bioquímica, serologia, identificação molecular),
               
            
                  iv)
               
               
                  devem indicar-se a denominação comum ou alternativa e as denominações já desactualizadas, bem como os nomes de código utilizados durante o desenvolvimento, se for caso disso,
               
            
                  v)
               
               
                  devem ser indicadas as relações com agentes patogénicos conhecidos.
               
            1.4.   Especificação do material utilizado para o fabrico de produtos formulados
      
      1.4.1.   Teor de microrganismo
      
      Devem ser comunicados o teor mínimo e máximo do microrganismo no material utilizado para o fabrico de produtos formulados. O teor deve ser expresso em termos adequados, como o número de unidades activas por volume ou peso, ou de qualquer outra forma apropriada para o microrganismo.
      Se as informações fornecidas forem respeitantes a um sistema de produção-piloto, as informações exigidas devem ser notificadas de novo à Comissão e aos Estados-Membros quando os métodos e técnicas de produção à escala industrial tiverem estabilizado, caso as alterações da produção originem uma especificação de pureza diferente.
      1.4.2.   Identidade e teor de impurezas, aditivos e microrganismos contaminantes
      
      É desejável que, quando possível, os produtos fitofarmacêuticos não apresentem contaminantes (incluindo microrganismos contaminantes). O nível e a natureza dos contaminantes aceitáveis deve ser determinado pela autoridade competente com base numa avaliação de riscos.
      Caso seja possível e adequado, devem fornecer-se a identidade e o teor máximo de todos os microrganismos contaminantes expresso nas unidades adequadas. As informações sobre a identidade devem ser comunicadas, sempre que possível, conforme indicado no ponto 1.3.
      Os metabolitos relevantes (isto é, que possam vir a constituir motivo de preocupação para a saúde humana e/ou o ambiente) que se sabe serem formados pelo microrganismo devem ser identificados e caracterizados em diferentes estados ou fases de crescimento do microrganismo [ver alínea viii) da Introdução desta Parte].
      Caso sejam pertinentes, devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre todos os componentes, como condensados, meio de cultura, etc.
      No caso de impurezas químicas relevantes para a saúde humana e/ou o ambiente, a identidade e o teor máximo, expressos em termos adequados, devem ser indicados.
      Relativamente aos aditivos, devem fornecer-se a identidade e o teor, em g/kg.
      As informações sobre a identidade de substâncias químicas, como os aditivos, devem ser fornecidas conforme indicado na parte A, ponto 1.10.
      1.4.3.   Características analíticas dos lotes
      
      Se for caso disso, devem comunicar-se, utilizando as unidades adequadas, os dados referidos na parte A, ponto 1.11.
      2.   Propriedades biológicas do microrganismo
      
      2.1.   História do microrganismo e sua utilização. Ocorrência natural e distribuição geográfica
      
      Devem apresentar-se os conhecimentos relevantes existentes sobre o microrganismo.
      2.1.1.   Antecedentes históricos
      
      Devem fornecer-se os antecedentes históricos do microrganismo e sua utilização (ensaios/projectos de investigação ou utilização comercial).
      2.1.2.   Origem e ocorrência natural
      
      A região geográfica e a posição no ecossistema (por exemplo, planta hospedeira, animal hospedeiro, solo no qual o microrganismo foi isolado) devem ser indicados. O método de isolamento do microrganismo deve ser comunicado. A ocorrência natural do microrganismo no meio em causa deve ser indicada, se possível a nível da estirpe.
      No caso de um mutante ou de um microrganismo geneticamente modificado, devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre a sua produção e isolamento e sobre os meios que permitem distingui-lo claramente da estirpe original selvagem.
      2.2.   Informações sobre o organismo ou organismos visados
      
      2.2.1.   Descrição do organismo ou organismos visados
      
      Se for caso disso, devem ser fornecidas informações sobre os organismos prejudiciais contra os quais é obtida a protecção.
      2.2.2.   Modo de acção
      
      Deve ser indicado o modo de acção principal. Em relação com o modo de acção, deve também indicar-se se o microrganismo produz uma toxina com um efeito residual no organismo visado. Nesse caso, o modo de acção dessa toxina deve ser descrito.
      Se for caso disso, devem ser fornecidas informações sobre o local de infecção e o modo de entrada no organismo visado e as suas fases susceptíveis. Devem ser comunicados os resultados de quaisquer estudos experimentais.
      Deve indicar-se de que forma pode ocorrer (por exemplo, contacto, ingestão inalação) a absorção do microrganismo ou dos seus metabolitos (especialmente toxinas). Deve também indicar-se se o microrganismo ou os seus metabolitos são ou não translocados nos vegetais e, se pertinente, como essa translocação se processa.
      Em caso de efeito patogénico no organismo visado, devem indicar-se a dose infecciosa (a dose necessária para provocar infecção com o objectivo pretendido numa espécie visada) e a transmissibilidade [possibilidade de propagação do microrganismo na população visada, mas também de uma espécie visada para outra espécie (visada)] após aplicação segundo as condições de utilização propostas.
      2.3.   Grau de especificidade ao hospedeiro e efeitos em espécies diferentes do organismo prejudicial visado
      
      Devem ser fornecidas as informações disponíveis sobre os efeitos em organismos não visados na área em que o microrganismo se pode propagar. Deve ser indicada a ocorrência de organismos não visados estreitamente relacionados com a espécie visada ou especialmente expostos.
      Devem ser comunicadas todas as informações sobre o efeito tóxico da substância activa ou dos seus produtos metabólicos nos seres humanos ou animais e indicado se o organismo é capaz de colonizar ou invadir seres humanos ou animais (incluindo indivíduos imunodeprimidos) e se é patogénico. Deve também indicar-se se a substância activa ou os seus produtos podem irritar a pele, os olhos ou os órgãos respiratórios dos seres humanos ou animais ou se provoca alergia quando em contacto com a pele ou quando inalada.
      2.4.   Fases de desenvolvimento/ciclo de vida do microrganismo
      
      Devem ser apresentadas informações sobre o ciclo de vida do microrganismo e comunicados casos descritos de simbiose, parasitismo, competidores, predadores, etc., incluindo organismos hospedeiros, bem como vectores de vírus.
      O tempo de geração e o tipo de reprodução do microrganismo devem ser indicados.
      Devem ser fornecidas informações sobre a ocorrência de fases de repouso e o tempo de sobrevivência, bem como sobre a virulência e o potencial infeccioso.
      Deve indicar-se o potencial do microrganismo para produzir metabolitos, incluindo as toxinas que possam constituir motivo de preocupação para a saúde humana e/ou o ambiente, nas suas diferentes fases de desenvolvimento após a libertação.
      2.5.   Infecciosidade e capacidade de dispersão e colonização
      
      Deve indicar-se a persistência do microrganismo e fornecer-se informações sobre o seu ciclo de vida nas condições ambientais típicas de utilização. Além disso, deve indicar-se qualquer sensibilidade especial do microrganismo a certos compartimentos ambientais (por exemplo, raios ultravioleta, solo, água).
      Devem indicar-se os requisitos ambientais (temperatura, pH, humidade, necessidade de nutrientes, etc.) para a sobrevivência, reprodução, colonização, realização de danos (incluindo tecidos humanos) e eficácia do microrganismo. Deve indicar-se a presença de factores de virulência específicos.
      A gama de temperaturas a que o microrganismo se desenvolve deve ser determinada, incluindo as temperaturas mínima, máxima e óptima. Essas informações são de especial importância como base para estudos sobre os efeitos na saúde humana (secção 5).
      Devem também comunicar-se os possíveis efeitos de factores como a temperatura, raios ultravioleta, pH e a presença de certas substâncias na estabilidade de toxinas relevantes.
      Devem ser fornecidas informações sobre as possíveis vias de dispersão do microrganismo (através do ar como partículas de poeira ou aerossóis, através de organismos hospedeiros como vectores, etc.) nas condições ambientais típicas de utilização.
      2.6.   Relações com agentes patogénicos conhecidos dos vegetais, dos animais ou do homem
      
      Deve indicar-se a eventual existência de uma ou mais espécies do género do microrganismo activo e/ou, se for caso disso, contaminante que se saiba serem patogénicas para os seres humanos, os animais, as culturas ou outras espécies não visadas e o tipo de doença que provocam. Deve indicar-se se é possível, e, nesse caso, quais os meios que permitem distinguir claramente o microrganismo activo da espécie patogénica.
      2.7.   Estabilidade genética e factores que a afectam
      
      Se for caso disso, devem ser fornecidas informações sobre a estabilidade genética (por exemplo, taxa de mutação dos caracteres relacionados com o modo de acção ou absorção de material genético exógeno) nas condições ambientais da utilização proposta.
      Devem também ser fornecidas informações sobre a capacidade do microrganismo de transferir material genético para outros organismos e o seu potencial patogénico para os vegetais, animais ou seres humanos. Se o microrganismo for portador de elementos genéticos adicionais relevantes, deve ser indicada a estabilidade dos caracteres codificados.
      2.8.   Informação sobre a produção de metabolitos (especialmente toxinas)
      
      Se se souber que outras estirpes pertencentes à mesma espécie microbiana da estirpe que é objecto de pedido produzem metabolitos (especialmente toxinas) que têm efeitos inaceitáveis na saúde humana e/ou no ambiente durante ou após a aplicação, devem indicar-se a natureza e a estrutura dessa substância, a sua presença dentro ou fora da célula e a sua estabilidade, o seu modo de acção (incluindo factores externos e internos necessários para a acção do microrganismo), bem como o seu efeito nos seres humanos, animais ou outras espécies não visadas.
      Devem ser descritas as condições em que o microrganismo produz os metabolitos (especialmente toxinas).
      Devem ser fornecidas todas as informações disponíveis sobre o mecanismo pelo qual os microrganismos regulam a produção desses metabolitos.
      Devem ser fornecidas todas as informações disponíveis sobre a influência dos metabolitos produzidos no modo de acção do microrganismo.
      2.9.   Antibióticos e outros agentes antimicrobianos
      
      Muitos microrganismos produzem certas substâncias antibióticas. A interferência com a utilização de antibióticos em medicina humana ou veterinária deve ser evitada em todas as fases do desenvolvimento de um produto fitofarmacêutico microbiano.
      Devem ser fornecidas informações sobre a resistência ou a sensibilidade do microrganismo a antibióticos ou outros agentes antimicrobianos, nomeadamente quanto à estabilidade dos genes que codificam a resistência aos antibióticos, a não ser que se possa provar que o microrganismo não tem efeitos prejudiciais para a saúde humana ou animal ou que não pode transferir a sua resistência aos antibióticos ou a outros agentes antimicrobianos.
      3.   Informações adicionais sobre o microrganismo
      
      
         Introdução
      
      
                  i)
               
               
                  as informações fornecidas devem descrever as utilizações, ou utilizações propostas, das preparações que contêm o microrganismo e a dose e o modo de uso ou de uso proposto,
               
            
                  ii)
               
               
                  as informações fornecidas devem especificar os métodos e precauções normais a seguir na manipulação, armazenagem e transporte do microrganismo,
               
            
                  iii)
               
               
                  os estudos, dados e informações apresentados devem demonstrar a adequabilidade das medidas propostas para utilização em situações de emergência,
               
            
                  iv)
               
               
                  salvo especificação em contrário, as informações e os dados referidos são obrigatórios para todos os microrganismos.
               
            3.1.   Função
      
      Deve especificar-se a função biológica de entre as seguintes:
      
                  —
               
               
                  controlo de bactérias,
               
            
                  —
               
               
                  controlo de fungos,
               
            
                  —
               
               
                  controlo de insectos,
               
            
                  —
               
               
                  controlo de ácaros,
               
            
                  —
               
               
                  controlo de moluscos,
               
            
                  —
               
               
                  controlo de nemátodos,
               
            
                  —
               
               
                  controlo de infestantes,
               
            
                  —
               
               
                  outros (especificar).
               
            3.2.   Domínios de utilização previstos
      
      Os domínios de utilização, existentes e propostos, das preparações que contêm o microrganismo devem ser especificados de entre os seguintes:
      
                  —
               
               
                  utilização de campo, como a agricultura, a horticultura, a silvicultura e a viticultura,
               
            
                  —
               
               
                  culturas protegidas (por exemplo, em estufa),
               
            
                  —
               
               
                  espaços de lazer,
               
            
                  —
               
               
                  controlo de infestantes em zonas não cultivadas,
               
            
                  —
               
               
                  jardinagem doméstica,
               
            
                  —
               
               
                  plantas de interior,
               
            
                  —
               
               
                  produtos armazenados,
               
            
                  —
               
               
                  outros (especificar).
               
            3.3.   Culturas ou produtos protegidos ou tratados
      
      Devem ser fornecidos pormenores sobre a utilização existente ou proposta em termos de culturas, grupos de culturas, vegetais ou produtos vegetais protegidos.
      3.4.   Método de produção e controlo da qualidade
      
      Devem ser fornecidas informações completas sobre a forma de produção do organismo em grande escala.
      Tanto o método/processo de produção como o produto devem ser submetidos a um controlo contínuo da qualidade pelo requerente. Em especial, devem ser monitorizadas a ocorrência de alterações espontâneas das principais características do microrganismo e a ausência/presença de contaminantes significativos. Devem indicar-se os critérios de garantia de qualidade da produção.
      Devem descrever-se e especificar-se as técnicas utilizadas para assegurar a uniformidade do produto e os métodos de ensaio respeitantes à sua normalização e conservação e à pureza do microrganismo (por exemplo, HACCP).
      3.5.   Informações relativas ao desenvolvimento ou possível desenvolvimento de resistência por parte do organismo ou organismos visados
      
      Devem ser fornecidas, quando disponíveis, informações sobre a possibilidade de desenvolvimento de resistência ou de resistência cruzada por parte do organismo ou organismos visados. Se possível, devem ser descritas estratégias adequadas de gestão.
      3.6.   Métodos para evitar a perda de virulência do lote inicial do microrganismo
      
      Devem ser indicados métodos para evitar a perda de virulência das culturas iniciais.
      Devem, além disso, ser descritos, caso existam, métodos que possam impedir que o microrganismo perca os seus efeitos na espécie visada.
      3.7.   Métodos e precauções recomendados relativos a: manuseamento, armazenagem, transporte ou incêndio
      
      Para cada microrganismo, deve ser fornecida uma ficha de dados de segurança em conformidade com o artigo 31.o do Regulamento (CE) n.o 1907/2006.
      3.8.   Processos de destruição ou descontaminação
      
      Em muitos casos, o único meio, ou o meio preferível, de eliminar com segurança os microrganismos, materiais contaminados ou embalagens contaminadas consiste na incineração controlada num incinerador autorizado.
      Devem ser descritos pormenorizadamente os métodos para eliminar com segurança os microrganismos ou, quando necessário, para os destruir antes da eliminação, bem como os métodos para eliminar embalagens contaminadas e materiais contaminados. Devem ser fornecidos dados que permitam determinar a eficácia e segurança desses métodos.
      3.9.   Medidas em caso de acidente
      
      Devem ser indicados os métodos para tornar o microrganismo inofensivo no ambiente (por exemplo, água ou solo) em caso de acidente.
      4.   Métodos de análise
      
      
         Introdução
      
      O disposto na presente secção abrange apenas os métodos de análise necessários para efeitos de controlo e monitorização pós-registo.
      Para todas as áreas de avaliação de riscos, pode ser considerada uma monitorização pós-aprovação. É esse em especial o caso quando esteja em causa a aprovação de (estirpes de) microrganismos não indígenas para a área de aplicação prevista. Relativamente aos métodos de análise utilizados para a obtenção de dados em conformidade com as exigências do presente regulamento ou para outros efeitos, o requerente deve apresentar uma justificação para o método utilizado; sempre que seja necessário, serão desenvolvidas orientações separadas para esses métodos com base nos mesmos requisitos definidos para os métodos de controlo e monitorização pós-registo.
      Devem ser apresentadas descrições dos métodos, devendo ser incluídas indicações pormenorizadas relativas ao equipamento, materiais e condições utilizadas. Deve ser comunicada a aplicabilidade de quaisquer métodos internacionalmente reconhecidos.
      Na medida do possível, esses métodos devem utilizar a abordagem mais simples, ser o menos dispendiosos possível e utilizar equipamento correntemente disponível.
      São também exigidos dados sobre a especificidade, a linearidade, a exactidão e a repetibilidade, conforme definidas na parte A, pontos 4.1 e 4.2, para os métodos utilizados na análise dos microrganismos e respectivos resíduos.
      Para efeitos da presente secção é aplicável o seguinte:
      
                  Impurezas, metabolitos, metabolitos relevantes, resíduos:
               
               
                  Como definidos no Regulamento (CE) n.o 1107/2009
               
            
                  Impurezas relevantes:
               
               
                  Impurezas, conforme acima definidas, que possam constituir motivo de preocupação para a saúde humana ou animal e/ou para o ambiente
               
            Quando solicitadas, devem ser fornecidas as seguintes amostras:
      
                  i)
               
               
                  amostras do microrganismo conforme produzido,
               
            
                  ii)
               
               
                  padrões analíticos de metabolitos relevantes (especialmente toxinas) e de todos os outros componentes incluídos na definição de resíduo,
               
            
                  iii)
               
               
                  se disponíveis, amostras de substâncias de referência para as impurezas relevantes.
               
            4.1.   Métodos de análise do microrganismo conforme produzido
      
      
                  —
               
               
                  métodos de identificação do microrganismo,
               
            
                  —
               
               
                  métodos de fornecimento das informações sobre a possível variabilidade do lote inicial/microrganismo activo,
               
            
                  —
               
               
                  métodos de diferenciar um mutante do microrganismo da estirpe original selvagem,
               
            
                  —
               
               
                  métodos de estabelecimento da pureza do lote inicial a partir do qual os lotes são produzidos e métodos de controlo dessa pureza,
               
            
                  —
               
               
                  métodos de determinação do teor do microrganismo no material fabricado utilizado para a produção de produtos formulados e métodos que demonstrem que os microrganismos contaminantes são controlados a um nível aceitável,
               
            
                  —
               
               
                  métodos de determinação das impurezas relevantes no material produzido.
               
            
                  —
               
               
                  métodos de controlo da ausência e de quantificação (com limites de determinação adequados) da possível presença de quaisquer agentes patogénicos para o homem ou os mamíferos,
               
            
                  —
               
               
                  métodos de determinação da estabilidade em armazenagem e do período de conservação do microrganismo, se for caso disso.
               
            4.2.   Métodos de determinação e quantificação dos resíduos (viáveis ou não viáveis)
      
      dos:
      
                  —
               
               
                  microrganismos activos,
               
            
                  —
               
               
                  metabolitos relevantes (especialmente toxinas),
               
            nas culturas, nos géneros alimentícios e alimentos para animais, nos tecidos e fluidos corporais animais e humanos, no solo, na água (incluindo a água potável, as águas subterrâneas e as águas superficiais) e no ar, quando apropriado.
      Devem também ser incluídos os métodos analíticos de determinação do teor ou actividade dos produtos proteicos, tais como a análise de culturas exponenciais e sobrenadantes num bioensaio de células animais.
      5.   Efeitos na saúde humana
      
      
         Introdução
      
      
                  i)
               
               
                  os dados disponíveis, baseados nas propriedades do microrganismo e dos organismos correspondentes (secções 1, 2 e 3), incluindo os relatórios de saúde e médicos, podem ser suficientes para decidir se o microrganismo pode ou não ter efeitos na saúde humana (infecciosidade/patogenicidade/toxicidade),
               
            
                  ii)
               
               
                  os dados fornecidos, juntamente com os relativos a uma ou mais preparações que contenham o microrganismo, devem ser suficientes para permitir a avaliação dos riscos para o homem ligados directa e/ou indirectamente ao manuseamento e utilização dos produtos fitofarmacêuticos que contenham o microrganismo, bem como do risco para o homem do manuseamento de produtos tratados ou resultante dos vestígios residuais ou dos contaminantes que permaneçam nos alimentos e na água. Além disso, as informações fornecidas devem ser suficientes para:
                  
                              —
                           
                           
                              permitir uma decisão quanto à aprovação ou não do microrganismo,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar as condições ou restrições adequadas a associar a uma eventual aprovação,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar indicações de perigo e segurança (uma vez introduzidas) a incluir na embalagem (recipientes), com vista à protecção do homem, dos animais e do ambiente,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              identificar medidas pertinentes de primeiros socorros, bem como medidas adequadas de diagnóstico e terapêuticas, a tomar em caso de infecção ou outros efeitos adversos no homem.
                           
                        
            
                  iii)
               
               
                  todos os efeitos apurados ao longo das investigações devem ser notificados. Pode ser igualmente necessário efectuar investigações para apurar qual o mecanismo mais provavelmente envolvido e para avaliar a significância destes efeitos,
               
            
                  iv)
               
               
                  em todos os estudos deve ser indicada a dose real alcançada, expressa em unidades formadoras de colónias por quilograma (UFC/kg) de peso corporal, bem como noutras unidades adequadas,
               
            
                  v)
               
               
                  a avaliação do microrganismo deve ser efectuada por fases.
                  A primeira fase (fase I) abrange as informações básicas disponíveis e estudos básicos, que devem ser efectuados em relação a todos os microrganismos. É necessário obter o parecer de peritos antes de se decidir, caso a caso, sobre o programa de ensaios adequado. São geralmente necessários dados novos, provenientes de testes toxicológicos e/ou anatomopatológicos convencionais em animais de laboratório, a menos que o requerente possa justificar, com base em dados prévios, que o recurso ao microrganismo, nas condições de utilização propostas, não conduz a efeitos nocivos para a saúde humana ou animal. Na pendência da aceitação de directrizes específicas a nível internacional, os dados necessários serão gerados através do recurso aos métodos de ensaio disponíveis (exemplo: USEPA OPPTS Guidelines).
                  Se os testes da fase I revelarem efeitos adversos na saúde, devem efectuar-se estudos da fase II. O tipo de estudo a efectuar depende dos efeitos observados nos estudos da fase I. Antes de efectuar tais estudos, o requerente deve obter o acordo das autoridades competentes sobre o tipo de estudo a efectuar.
               
            FASE I
      5.1.   Informações de base
      
      São necessárias informações de base sobre a possibilidade de os microrganismos causarem efeitos adversos, como capacidade de colonização, lesões ou produção de toxinas e outros metabolitos relevantes.
      5.1.1.   Dados médicos
      
      Sem prejuízo do disposto no artigo 10.o da Directiva 98/24/CE, devem ser apresentados os dados práticos e informações disponíveis, pertinentes para o reconhecimento dos sintomas de infecção ou patogenicidade, bem como os relacionados com a eficácia das medidas de primeiros socorros e terapêuticas. Se adequado, devem ser obtidos e notificados dados relativos à eficácia de antagonistas potenciais. Se adequado, devem ser indicados métodos de destruição ou inactivação do microrganismo (ver ponto 3.8).
      Os dados e informações pertinentes sobre os efeitos da exposição do ser humano, sempre que estejam disponíveis e possuam a qualidade necessária, são particularmente importantes para confirmar a validade das extrapolações e das conclusões em relação aos órgãos-alvo, à virulência e à reversibilidade dos efeitos adversos. Esses dados podem ser obtidos na sequência de casos de exposição acidental ou ocupacional.
      5.1.2.   Vigilância médica do pessoal das instalações fabris
      
      Devem ser apresentados os relatórios disponíveis dos programas de vigilância no âmbito da medicina do trabalho, que devem ser acompanhados de dados pormenorizados sobre a estrutura do programa e a exposição ao microrganismo. Estes relatórios devem, sempre que possível, incluir dados pertinentes sobre o mecanismo de acção do microrganismo. Os relatórios devem incluir os dados disponíveis relativos a pessoas expostas ao microrganismo nas instalações fabris, ou após a aplicação do microrganismo (por exemplo, em ensaios de eficácia).
      Há que prestar especial atenção às pessoas mais vulneráveis, como as com doenças prévias, medicação e imunodeficiência e as grávidas e lactantes.
      5.1.3.   Se adequado, dados sobre sensibilização/alergenicidade
      
      Devem ser apresentados os dados disponíveis em relação à sensibilização e respostas alérgicas dos trabalhadores, incluindo os das instalações fabris, os trabalhadores agrícolas e os investigadores expostos ao microrganismo, e, se for caso disso, dados pormenorizados sobre a incidência de hipersensibilidade e sensibilização crónica. Devem ser indicados a frequência, nível e duração da exposição, os sintomas observados e outras informações clínicas pertinentes. Devem ser apresentados dados sobre se os trabalhadores foram ou não sujeitos a testes de alergia ou interrogados sobre sintomas alérgicos.
      5.1.4.   Observação directa, nomeadamente casos clínicos
      
      Devem ser apresentados, juntamente com os relatórios de eventuais estudos de acompanhamento, os dados existentes na literatura sobre o microrganismo, ou sobre microrganismos estreitamente aparentados do mesmo grupo taxonómico (relativos a casos clínicos), desde que tenham sido publicados em revistas técnicas de prestígio ou em relatórios oficiais. Estes dados são particularmente valiosos e devem incluir a descrição completa da natureza, intensidade e duração da exposição, bem como os sintomas clínicos observados, as medidas de primeiros socorros e terapêuticas aplicadas e as medições e observações efectuadas. Os resumos de artigos têm valor limitado.
      Caso sejam efectuados estudos em animais, os relatórios de casos clínicos podem ser particularmente valiosos para confirmar a validade da extrapolação para o homem dos dados relativos aos animais e para identificar efeitos adversos imprevistos, específicos do ser humano.
      5.2.   Estudos de base
      
      Para que seja possível interpretar os resultados obtidos de forma correcta, é muito importante que os métodos de ensaio sugeridos sejam relevantes em termos da sensibilidade da espécie, da via de administração, etc., bem como pertinentes numa perspectiva biológica e toxicológica. A via de administração do microrganismo testado depende das principais vias de exposição do ser humano.
      Para avaliar os efeitos a médio e longo prazo na sequência da exposição aguda, subaguda ou semicrónica a microrganismos, é necessário utilizar as opções previstas nas directrizes da OCDE, ou seja, o alongamento dos estudos em questão com um período de recuperação (após o qual se procede a um exame anatomopatológico macroscópico e microscópico completo, incluindo a pesquisa de microrganismos nos tecidos e órgãos). Facilita-se assim a interpretação de certos efeitos e possibilita-se o reconhecimento da infecciosidade e/ou patogenicidade, o que, por sua vez, ajuda a tomar decisões sobre outras questões, como a necessidade de execução de estudos a longo prazo (carcinogenicidade, etc.; ver ponto 5.3), bem como a realização ou não de estudos de resíduos (ver ponto 6.2).
      5.2.1.   Sensibilização
          (18)
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      O ensaio destina-se a fornecer dados suficientes para avaliar a capacidade de um microrganismo provocar reacções de sensibilização por via inalatória, bem como através de exposição cutânea. Deve efectuar-se um ensaio maximizado.
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
          (19)
      
      Devem ser apresentados dados relativos à sensibilização.
      5.2.2.   Toxicidade, patogenicidade e infecciosidade agudas
      
      Os estudos, dados e informações a apresentar e avaliar devem ser suficientes para permitir determinar os efeitos na sequência de uma só exposição ao microrganismo, e para, nomeadamente, comprovar ou sugerir:
      
                  —
               
               
                  a toxicidade, patogenicidade e infecciosidade do microrganismo,
               
            
                  —
               
               
                  a evolução temporal e as características dos efeitos, incluindo dados pormenorizados sobre as alterações comportamentais e eventuais observações anatomopatológicas do exame post mortem,
               
            
                  —
               
               
                  sempre que possível, o mecanismo da acção tóxica,
               
            
                  —
               
               
                  os perigos relativos associados às várias vias de exposição, e
               
            
                  —
               
               
                  análises do sangue, ao longo do período de duração dos estudos, para avaliar a eliminação do microrganismo.
               
            Os efeitos tóxicos/patogénicos agudos podem estar associados a efeitos de infecciosidade e/ou a outros efeitos a mais longo prazo, que podem não ocorrer imediatamente. No que respeita à avaliação sanitária é, portanto, necessário, efectuar estudos sobre a infecciosidade ligada à ingestão, inalação e injecção intraperitoneal/subcutânea nos mamíferos sujeitos aos ensaios.
      No decurso dos estudos de toxicidade, patogenicidade e infecciosidade agudas, deve proceder-se a uma estimativa da eliminação do microrganismo e/ou da toxina activa nos órgãos considerados relevantes para o exame microbiológico (como o fígado, os rins, o baço, os pulmões, o cérebro e o sangue), bem como no local de administração.
      As observações a efectuar devem reflectir o parecer de peritos científicos e podem incluir a contagem de microrganismos em todos os tecidos susceptíveis de serem afectados (como os que apresentem lesões) e nos principais órgãos (rins, cérebro, fígado, pulmões, baço, bexiga, sangue, gânglios linfáticos, tracto gastrintestinal, timo), bem como nas lesões no sítio de inoculação de animais mortos ou moribundos, ou sacrificados durante o estudo ou após a sua conclusão.
      As informações obtidas durante os ensaios de toxicidade, patogenicidade e infecciosidade agudas são particularmente úteis para avaliar os perigos prováveis em caso de acidente e os riscos para o consumidor devidos à exposição a eventuais resíduos.
      5.2.2.1.   
            Toxicidade, patogenicidade e infecciosidade agudas por via oral
         
      
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Devem ser notificadas a toxicidade, patogenicidade e infecciosidade agudas do microrganismo por via oral.
      5.2.2.2.   
            Toxicidade, patogenicidade e infecciosidade agudas por via inalatória
         
      
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Devem ser notificadas a toxicidade (20), patogenicidade e infecciosidade agudas do microrganismo por via inalatória.
      5.2.2.3.   
            Dose única por via intraperitoneal/subcutânea
         
      
      O ensaio intraperitoneal/subcutâneo é considerado muito sensível, sobretudo em relação à infecciosidade.
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      A injecção intraperitoneal é sempre requerida para todos os microrganismos; no entanto, pode recorrer-se a um parecer especializado para avaliar se a injecção subcutânea é preferível à injecção intraperitoneal caso a temperatura máxima de crescimento e multiplicação seja inferior a 37 °C.
      5.2.3.   Teste de genotoxicidade
      
      
         
            Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
         
      
      Se o microrganismo produzir exotoxinas, tal como referido no ponto 2.8, então deve igualmente testar-se a genotoxicidade de tais toxinas e quaisquer outros metabolitos relevantes do meio de cultura. Tais testes de toxinas e metabolitos devem efectuar-se, se possível, com produtos químicos purificados.
      Se os estudos de base não revelarem a formação de metabolitos tóxicos, há que ponderar a realização de estudos do próprio microrganismo, tendo em conta o parecer de peritos sobre a relevância e a validade dos dados de base. No que respeita aos vírus, há que analisar o risco de mutagénese insercional em células de mamíferos, ou o risco de carcinogenicidade.
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      Estes estudos são importantes para:
      
                  —
               
               
                  a previsão do potencial genotóxico,
               
            
                  —
               
               
                  a identificação precoce de substâncias cancerígenas genotóxicas,
               
            
                  —
               
               
                  o esclarecimento do mecanismo de acção de algumas substâncias cancerígenas.
               
            É importante adoptar uma abordagem flexível, dependendo a escolha dos ensaios a realizar em cada etapa da interpretação dos resultados obtidos na etapa anterior.
      
         
            Condições de ensaio
         
          (21)
      
      Sempre que possível, a genotoxicidade dos microrganismos celulares será estudada após rotura das paredes celulares. Deve justificar-se o método utilizado para a preparação da amostra.
      A genotoxicidade dos vírus deve ser estudada em isolados infecciosos.
      5.2.3.1.   
            Estudos in vitro
      
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Devem ser apresentados os resultados dos testes de mutagenicidade in vitro (ensaio bacteriano de mutação de genes, ensaio de clastogenicidade em células de mamíferos e ensaio de mutação de genes em células de mamíferos).
      5.2.4.   Estudos com culturas celulares
      
      Estes dados devem ser apresentados para os microrganismos com replicação intracelular, como os vírus, os viróides e determinadas bactérias e protozoários, a menos que os dados referidos nas secções 1, 2 e 3 demonstrem claramente que o microrganismo se não multiplica em organismos de sangue quente. Os estudos com culturas de células devem envolver culturas de células ou de tecidos humanos de vários órgãos. A selecção pode basear-se nos órgãos-alvo previsíveis de infecção. Se não estiverem disponíveis culturas de células ou de tecidos humanos de determinados órgãos, podem ser utilizadas culturas de células e de tecidos de outros mamíferos. No que respeita aos vírus, a sua capacidade de interacção com o genoma humano é uma questão fundamental.
      5.2.5.   Dados sobre a toxicidade e a patogenicidade a curto prazo
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      Os estudos de toxicidade a curto prazo devem ser concebidos por forma a fornecer informações quanto à quantidade de microrganismo que pode ser tolerada sem efeitos tóxicos, nas condições do estudo. Estes estudos fornecem informações úteis sobre os riscos para quem manuseia e utiliza preparações com o microrganismo. Os estudos a curto prazo dão, nomeadamente, indicações essenciais quanto a eventuais efeitos cumulativos do microrganismo e quanto aos riscos para os trabalhadores eventualmente sujeitos a uma exposição intensiva. Além disso, as informações fornecidas pelos estudos a curto prazo são úteis para a concepção dos estudos de toxicidade crónica.
      Os estudos, dados e informações a fornecer e analisar devem ser suficientes para permitir a identificação dos efeitos da exposição repetida ao microrganismo, e, em particular, apurar ou sugerir:
      
                  —
               
               
                  a relação entre a dose e os efeitos adversos,
               
            
                  —
               
               
                  a toxicidade do microrganismo, incluindo, se necessário, o NSEAO das toxinas,
               
            
                  —
               
               
                  se relevante, os órgãos-alvo,
               
            
                  —
               
               
                  a evolução temporal e as características dos efeitos, incluindo dados pormenorizados sobre as alterações comportamentais e eventuais observações anatomopatológicas do exame post mortem,
               
            
                  —
               
               
                  efeitos tóxicos específicos e alterações patológicas produzidas,
               
            
                  —
               
               
                  se relevante, a persistência e irreversibilidade de determinados efeitos tóxicos observados após a interrupção da administração,
               
            
                  —
               
               
                  sempre que possível, o mecanismo da acção tóxica, e
               
            
                  —
               
               
                  o perigo relativo associado às diferentes vias de exposição.
               
            No estudo de toxicidade a curto prazo, há que proceder à estimativa da eliminação do microrganismo nos órgãos principais.
      Devem fazer-se investigações sobre parâmetros de patogenicidade e infecciosidade.
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      Devem ser apresentadas informações sobre a toxicidade do microrganismo a curto prazo (pelo menos 28 dias).
      Deve justificar-se a selecção das espécies utilizadas no ensaio. A duração do estudo deve depender dos dados relativos à toxicidade aguda e à eliminação.
      É necessário obter o parecer de peritos para decidir qual a via de administração preferível.
      5.2.5.1.   
            Efeitos na saúde da exposição repetida por via inalatória
         
      
      São necessários dados sobre os efeitos na saúde da exposição repetida por via inalatória, designadamente com vista à avaliação de riscos no contexto ocupacional. A exposição repetida pode influenciar a capacidade de eliminação (por exemplo, a resistência) do hospedeiro (o ser humano). Além disso, para uma avaliação de riscos adequada, é necessário atender à toxicidade da exposição repetida a contaminantes, ao meio de cultura, a outros constituintes e ao microrganismo. Importa recordar que os coformulantes dos produtos fitofarmacêuticos podem influenciar a toxicidade e a infecciosidade do microrganismo.
      Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      São necessário dados sobre a infecciosidade, a patogenicidade e a toxicidade a curto prazo (por via respiratória) do microrganismo, a menos que os dados já apresentados bastem para avaliar os efeitos na saúde humana. Esta eventualidade pode ocorrer caso se comprove que o material utilizado no ensaio não apresenta uma fracção inalável e/ou se não preveja uma exposição repetida.
      5.2.6.   Tratamento proposto: primeiros socorros e tratamento médico
      
      Devem ser indicadas as medidas de primeiros socorros a utilizar em caso de infecção, ou de contacto com os olhos.
      Deve ser apresentada uma descrição completa dos regimes terapêuticos a utilizar em caso de ingestão ou de contacto com os olhos e a pele. Se relevante, devem ser fornecidas informações, quer com base na experiência prática, sempre que existam e estejam disponíveis, quer baseadas em argumentos teóricos, sobre a eficácia de eventuais regimes de tratamento alternativos.
      Devem ser apresentadas informações sobre a resistência aos antibióticos.
      
         (FIM DA FASE I)
      
      FASE II
      5.3.   Estudos específicos de toxicidade, patogenicidade e infecciosidade
      
      Em certos casos, pode ser necessário efectuar estudos complementares a fim de esclarecer melhor os efeitos adversos no ser humano.
      Se, nomeadamente, os estudos prévios indicarem que o microrganismo pode causar efeitos a longo prazo na saúde, devem efectuar-se estudos sobre toxicidade, patogenicidade, infecciosidade, carcinogenicidade e toxicidade na reprodução crónicas. Além disso, se for produzida uma toxina, devem efectuar-se estudos cinéticos.
      Os estudos exigidos devem ser concebidos caso a caso, tendo em conta os parâmetros específicos a investigar e os objectivos a atingir. Antes da realização destes estudos, o requerente deve obter o acordo das autoridades competentes quanto ao tipo de estudo a realizar.
      5.4.   Estudos in vivo em células somáticas
      
      
         Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      
      Se todos os resultados dos estudos in vitro forem negativos, há que efectuar ensaios adicionais tendo em conta outros dados relevantes disponíveis. Os estudos podem ser in vivo ou in vitro e devem utilizar um sistema de metabolização diferente do ou dos anteriormente utilizados.
      Se o teste citogenético in vitro for positivo, deve fazer-se um teste in vivo com células somáticas (análise da metafase em medula óssea de roedores ou teste do micronúcleo em roedores).
      Quando qualquer dos dois testes de mutação génica in vitro for positivo, deve efectuar-se um teste in vivo para detecção de síntese não programada de ADN, ou um teste das malhas («spot-test») no ratinho.
      5.5.   Genotoxicidade — Estudos in vivo em células germinativas
      
      
         Objectivo e condições dos ensaios
      
      Ver ponto 5.4 da parte A.
      
         Circunstâncias em que os ensaios são exigidos
      
      Se o resultado de qualquer dos ensaios in vivo efectuados em células somáticas for positivo, pode justificar-se a realização de testes in vivo de efeitos em células germinativas. A necessidade de realizar estes testes será avaliada caso a caso, tomando em consideração outros dados relevantes disponíveis, designadamente sobre a utilização e a exposição previsível. Os testes, para serem adequados, devem incluir a análise da interacção com o ADN (tal como o ensaio de letalidade dominante), estudar possíveis efeitos hereditários e, eventualmente, proceder a uma avaliação quantitativa desses efeitos. Dada a sua grande complexidade, estes estudos quantitativos requerem uma forte justificação.
      
         (FIM DA FASE II)
      
      5.6.   Resumo da toxicidade, patogenicidade e infecciosidade em mamíferos e avaliação global
      
      Deve ser apresentado um resumo de todos os dados e informações apresentados nos termos dos pontos 5.1 a 5.5, incluindo uma avaliação crítica pormenorizada dos dados, no contexto dos critérios e normas relevantes de avaliação e decisão, em especial no que se refere aos riscos reais ou potenciais para o homem e os animais, e à quantidade, qualidade e fiabilidade dos dados de base.
      Importa referir se a exposição de animais ou seres humanos tem quaisquer implicações em termos de vacinação ou monitorização serológica.
      6.   Resíduos no interior e à superfície de produtos tratados e de alimentos para consumo humano e animal
      
      
         Introdução
      
      
                  i)
               
               
                  as informações fornecidas, juntamente com as respeitantes a uma ou mais preparações que contenham o microrganismo, devem ser suficientes para permitir efectuar uma avaliação dos riscos para o ser humano e/ou os animais resultantes da exposição ao microrganismo e seus vestígios residuais e metabolitos (toxinas) que permanecem no interior ou à superfície dos vegetais ou produtos vegetais,
               
            
                  ii)
               
               
                  além disso, as informações fornecidas devem ser suficientes para:
                  
                              —
                           
                           
                              permitir uma decisão quanto à aprovação ou não do microrganismo,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar as condições ou restrições adequadas a associar a uma eventual aprovação,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              se for caso disso, estabelecer limites máximos de resíduos, intervalos de segurança pré-colheita para proteger os consumidores e períodos de espera para proteger os trabalhadores que manuseiam as culturas e os produtos tratados,
                           
                        
            
                  iii)
               
               
                  para a avaliação dos riscos decorrentes dos resíduos, podem não ser exigidos dados experimentais sobre os níveis de exposição ao resíduo quando se possa provar que o microrganismo e os seus metabolitos não são perigosos para os seres humanos nas concentrações que podem ocorrer em resultado da utilização autorizada. Essa prova pode basear-se em publicações, na experiência prática e nas informações apresentadas nas secções 1, 2 e 3 e na secção 5.
               
            6.1.   Persistência e probabilidade de multiplicação no interior ou à superfície de culturas, alimentos para animais ou géneros alimentícios
      
      Deve ser apresentada uma estimativa fundamentada da persistência/competitividade do microrganismo e metabolitos secundários relevantes (especialmente toxinas) no interior ou à superfície da cultura nas condições ambientais prevalecentes durante e após a utilização prevista, tendo em conta, em especial, as informações constantes da secção 2.
      Além disso, o pedido deve indicar em que medida e em que base se considera que o microrganismo pode (ou não pode) multiplicar-se no interior ou à superfície do vegetal ou produto vegetal ou durante a transformação dos produtos agrícolas.
      6.2.   Informações adicionais exigidas
      
      Os consumidores podem ser expostos aos microrganismos durante um período considerável devido ao consumo de produtos alimentares tratados; os efeitos potenciais para os consumidores devem, pois, ser obtidos através de estudos de efeitos crónicos ou semicrónicos, de forma a que possa ser estabelecido um parâmetro toxicológico, como, por exemplo, a determinação da DDA, para a gestão do risco.
      6.2.1.   Resíduos não viáveis
      
      Um microrganismo não viável é um microrganismo que não está dotado de capacidade de replicação nem de transferência de material genético.
      Se, em conformidade com os pontos 2.4 e 2.5, forem encontradas quantidades persistentes assinaláveis do microrganismo ou dos metabolitos produzidos, especialmente toxinas, serão necessários dados experimentais exaustivos sobre os resíduos, conforme previsto na parte A, secção 6, caso se espere que as concentrações do microrganismo e/ou das suas toxinas no interior ou à superfície de géneros alimentícios ou alimentos para animais tratados sejam superiores às verificadas em condições naturais ou num estado fenotípico diferente.
      De acordo com o Regulamento (CE) n.o 1107/2009, as conclusões respeitantes à diferença entre concentrações naturais e concentrações elevadas devidas ao tratamento com o microrganismo devem basear-se em dados obtidos experimentalmente e não em extrapolações ou cálculos com base em modelos.
      Antes da realização destes estudos, o requerente deve obter o acordo das autoridades competentes quanto ao tipo de estudo a realizar.
      6.2.2.   Resíduos viáveis
      
      Se as informações apresentadas em conformidade com o ponto 6.1 sugerirem a persistência de quantidades assinaláveis do microrganismo no interior ou à superfície de produtos tratados, géneros alimentícios ou alimentos para animais, os possíveis efeitos para os seres humanos e/ou animais devem ser investigados, a não ser que se possa provar, no âmbito da secção 5, que o microrganismo e os seus metabolitos e/ou produtos de degradação não são perigosos para os seres humanos nas concentrações e no estado em que podem ocorrer em resultado da utilização autorizada.
      De acordo com o Regulamento (CE) n.o 1107/2009, as conclusões respeitantes à diferença entre concentrações naturais e concentrações elevadas devidas ao tratamento com o microrganismo devem basear-se em dados obtidos experimentalmente e não em extrapolações ou cálculos com base em modelos.
      A persistência de resíduos viáveis requer especial atenção se as informações obtidas no âmbito dos pontos 2.3 e 2.5 ou da secção 5 revelarem qualquer infecciosidade ou patogenicidade para os mamíferos e/ou se quaisquer outras informações sugerirem um perigo para os consumidores e/ou trabalhadores. Nesse caso, as autoridades competentes podem exigir estudos semelhantes aos previstos na parte A.
      Antes da realização destes estudos, o requerente deve obter o acordo das autoridades competentes quanto ao tipo de estudo a realizar.
      6.3.   Resumo e avaliação do comportamento dos resíduos resultante dos dados apresentados nos pontos 6.1 e 6.2
      
      7.   Destino e comportamento no ambiente
      
      
         Introdução
      
      
                  i)
               
               
                  as informações sobre origem, propriedades e sobrevivência do microrganismo e seus metabolitos residuais e a utilização pretendida constituem a base da avaliação do destino e comportamento no ambiente.
                  São geralmente exigidos dados experimentais a não ser que se possa provar que é possível avaliar o destino e comportamento do microrganismo no ambiente com base nas informações já disponíveis. Essa prova pode basear-se em publicações, na experiência prática e nas informações apresentadas nas secções 1 a 6. A função do microrganismo nos processos ambientais é de especial interesse,
               
            
                  ii)
               
               
                  as informações fornecidas, juntamente com outras informações pertinentes, para uma ou mais preparações que contenham o microrganismo, devem ser suficientes para permitir avaliar o destino e comportamento do microrganismo, bem como dos seus vestígios residuais e toxinas, nos casos em que sejam significativos para a saúde humana e/ou o ambiente,
               
            
                  iii)
               
               
                  Em especial, as informações fornecidas devem ser suficientes para:
                  
                              —
                           
                           
                              decidir se o microrganismo pode ser aprovado,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar as condições ou restrições adequadas a associar a uma eventual aprovação,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar os pictogramas (após introdução), as palavras-sinal e as advertências de perigo e recomendações de prudência relevantes no que se refere à protecção do ambiente, a incluir na embalagem (recipientes),
                           
                        
                              —
                           
                           
                              prever a distribuição, destino e comportamento do microrganismo e seus metabolitos no ambiente, bem como os períodos envolvidos,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              identificar as medidas necessárias para minimizar a contaminação do ambiente e o impacto nas espécies não visadas,
                           
                        
            
                  iv)
               
               
                  devem ser caracterizados todos os metabolitos relevantes (que possam constituir motivo de preocupação para a saúde humana ou animal e/ou para o ambiente) formados pelo organismo testado em todas as condições ambientais pertinentes. Se estiverem presentes no microrganismo, ou forem por ele produzidos, metabolitos relevantes, podem ser exigidos os dados referidos na parte A, secção 7, se estiverem reunidas todas as condições seguintes:
                  
                              —
                           
                           
                              o metabolito relevante é estável fora do microrganismo (ver ponto 2.8), e
                           
                        
                              —
                           
                           
                              o efeito tóxico do metabolito é independente da presença do microrganismo, e
                           
                        
                              —
                           
                           
                              espera-se que o metabolito ocorra no ambiente em concentrações consideravelmente mais elevadas do que nas condições naturais,
                           
                        
            
                  v)
               
               
                  devem ser tidas em conta as informações disponíveis sobre a relação com tipos selvagens aparentados que ocorram naturalmente,
               
            
                  vi)
               
               
                  antes da realização dos estudos a seguir referidos, o requerente deve obter o acordo das autoridades competentes quanto à necessidade de realização dos estudos e, em caso favorável, quanto ao tipo de estudos a efectuar. Devem também ser tidas em conta as informações das outras secções.
               
            7.1.   Persistência e multiplicação
      
      Se for caso disso, devem ser fornecidas informações adequadas sobre a persistência e a multiplicação do microrganismo em todos os compartimentos ambientais, excepto quando se possa provar que é improvável que um determinado compartimento ambiental seja exposto ao microrganismo. Deve dar-se especial atenção:
      
                  —
               
               
                  à competitividade nas condições ambientais dominantes aquando do uso pretendido e após esse uso, e
               
            
                  —
               
               
                  à dinâmica populacional em climas sazonal ou regionalmente extremos (especialmente verões quentes, invernos frios e precipitação) e às práticas agrícolas aplicadas após o uso pretendido.
               
            Devem ser indicados os níveis estimados do microrganismo especificado num determinado período subsequente à utilização do produto nas condições propostas.
      7.1.1.   Solo
      
      Devem ser dadas informações sobre a viabilidade/dinâmica populacional em solos cultivados e não cultivados representativos dos solos típicos das várias regiões da UE onde é feita, ou está prevista, a utilização. Devem ser seguidas as disposições relativas à selecção dos solos e colheita e manuseamento das amostras, em conformidade com a parte A, ponto 7.1. Se o organismo testado se destinar a ser utilizado em associação com outros meios – por exemplo, lã de rocha – esses meios devem ser incluídos nos ensaios.
      7.1.2.   Água
      
      Devem ser comunicadas informações sobre a viabilidade/dinâmica populacional em sedimentos naturais/sistemas aquáticos, em condições de escuridão e de luz.
      7.1.3.   Ar
      
      Caso existam motivos especiais de preocupação relativamente à exposição dos operadores, trabalhadores ou pessoas estranhas ao tratamento, podem ser necessárias informações sobre as concentrações no ar.
      7.2.   Mobilidade
      
      Deve avaliar-se a possível propagação do microrganismo e dos seus produtos de degradação nos compartimentos ambientais relevantes, excepto quando se possa provar que é improvável que determinados compartimentos ambientais sejam expostos ao microrganismo. Nesse âmbito, a utilização pretendida (por exemplo, campo ou estufa, aplicação no solo ou nas culturas), as fases do ciclo de vida, incluindo a ocorrência de vectores, a persistência e a capacidade do organismo de colonizar habitats adjacentes são de especial interesse.
      A propagação, a persistência e as distâncias prováveis de disseminação requerem especial atenção se tiverem sido comunicadas toxicidade, infecciosidade ou patogenicidade ou se quaisquer outras informações sugerirem possíveis perigos para os seres humanos, os animais ou o ambiente. Nesse caso, as autoridades competentes podem exigir estudos semelhantes aos previstos na parte A. Antes de efectuar esses estudos, o requerente deve obter a aprovação das autoridades competentes para o tipo de estudo a efectuar.
      8.   Efeitos em organismos não visados
      
      
         Introdução
      
      
                  i)
               
               
                  as informações sobre a identidade e as propriedades biológicas e as outras informações previstas nas secções 1, 2, 3 e 7 são essenciais para a avaliação do impacto em espécies não visadas. A secção 7 contém informações adicionais úteis sobre o destino e comportamento no ambiente e a secção 6 sobre os níveis de resíduos nos vegetais que, juntamente com informações sobre a natureza da preparação e o seu modo de utilização, permitem definir a natureza e a extensão da exposição potencial. As informações apresentadas em conformidade com a secção 5 contêm aspectos essenciais sobre os efeitos nos mamíferos e os mecanismos envolvidos.
                  São geralmente exigidos dados experimentais, a não ser que se possa provar que as informações já disponíveis permitem avaliar os efeitos em organismos não visados,
               
            
                  ii)
               
               
                  a escolha dos organismos não visados adequados para estudar os efeitos ambientais deve basear-se na identidade do microrganismo (incluindo a especificidade ao hospedeiro, o modo de acção e a ecologia do organismo). Essas informações permitirão escolher os organismos de ensaio adequados, tais como organismos estreitamente relacionados com o organismo visado,
               
            
                  iii)
               
               
                  as informações fornecidas, juntamente com as respeitantes a uma ou mais preparações que contenham o microrganismo, devem ser suficientes para permitir efectuar uma avaliação do impacto nas espécies não visadas (flora e fauna) relevantes do ponto de vista ambiental e passíveis de se encontrarem em risco em resultado da exposição ao microrganismo. O impacto pode resultar de exposição única, prolongada ou repetida e pode ser reversível ou irreversível,
               
            
                  iv)
               
               
                  em especial, as informações fornecidas relativamente ao microrganismo, juntamente com outras informações pertinentes, bem como as fornecidas para uma ou mais preparações que o contenham, devem ser suficientes para:
                  
                              —
                           
                           
                              decidir se o microrganismo pode ser aprovado,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar as condições ou restrições adequadas a associar a uma eventual aprovação,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              permitir uma avaliação dos riscos a curto e a longo prazo para as espécies não visadas — populações, comunidades e processos — conforme adequado,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              classificar o microrganismo quanto ao perigo biológico,
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar as precauções a adoptar para a protecção das espécies não visadas, e
                           
                        
                              —
                           
                           
                              especificar os pictogramas (após introdução), as palavras-sinal e as advertências de perigo e recomendações de prudência relevantes no que se refere à protecção do ambiente, a incluir na embalagem (recipientes),
                           
                        
            
                  v)
               
               
                  é necessário comunicar todos os efeitos potencialmente adversos observados durante os estudos de rotina sobre os efeitos ambientais e realizar e comunicar, quando seja exigido pelas autoridades competentes, os estudos adicionais que possam ser necessários para pesquisar os mecanismos prováveis envolvidos e avaliar a significância desses efeitos. Devem ser comunicados todos os dados biológicos e informações disponíveis importantes para a avaliação do perfil ecológico do microrganismo,
               
            
                  vi)
               
               
                  em todos os estudos deve ser indicada a dose média obtida, expressa em UFC/kg de peso corporal ou noutras unidades adequadas,
               
            
                  vii)
               
               
                  pode ser necessário realizar estudos separados com os metabolitos relevantes (especialmente toxinas) quando estes possam constituir um risco significativo para os organismos não visados e quando os seus efeitos não possam ser avaliados através dos resultados disponíveis relativos ao microrganismo. Antes da realização desses estudos, o requerente deve obter o acordo das autoridades competentes quanto à necessidade de realização dos estudos e, em caso favorável, quanto ao tipo de estudos a efectuar. Devem também ser tidas em conta as informações das secções 5, 6 e 7,
               
            
                  viii)
               
               
                  a fim de facilitar a avaliação da significância dos resultados obtidos nos ensaios, deve ser, sempre que possível, utilizada nos vários ensaios especificados a mesma estirpe (ou origem registada) de cada espécie relevante,
               
            
                  ix)
               
               
                  devem ser efectuados ensaios a não ser que se possa provar que o organismo não visado não será exposto ao microrganismo. Se se provar que o microrganismo não provoca efeitos tóxicos ou não é patogénico ou infeccioso para os vertebrados ou os vegetais, apenas deve ser investigada a reacção a organismos não visados adequados.
               
            8.1.   Efeitos em aves
      
      
         Objectivo dos ensaios
      
      Devem ser comunicadas informações sobre a toxicidade, a infecciosidade e a patogenicidade para as aves.
      8.2.   Efeitos em organismos aquáticos
      
      
         Objectivo dos ensaios
      
      Devem ser comunicadas informações sobre a toxicidade, a infecciosidade e a patogenicidade para os organismos aquáticos.
      8.2.1.   Efeitos em peixes
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      Devem ser comunicadas informações sobre a toxicidade, a infecciosidade e a patogenicidade para os peixes.
      8.2.2.   Efeitos em invertebrados de água doce
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      Devem ser comunicadas informações sobre a toxicidade, a infecciosidade e a patogenicidade para os invertebrados de água doce.
      8.2.3.   Efeitos no crescimento das algas
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      Devem ser comunicadas informações sobre os efeitos no crescimento das algas, taxa de crescimento e capacidade de recuperação.
      8.2.4.   Efeitos em vegetais que não as algas
      
      
         
            Objectivo dos ensaios
         
      
      Devem ser comunicadas informações sobre os efeitos nos vegetais que não as algas.
      8.3.   Efeitos em abelhas
      
      
         Objectivo dos ensaios
      
      Devem ser comunicadas informações sobre a toxicidade, a infecciosidade e a patogenicidade para as abelhas.
      8.4.   Efeitos em artrópodes, excluindo as abelhas
      
      
         Objectivo dos ensaios
      
      Devem ser comunicadas informações sobre a toxicidade, a infecciosidade e a patogenicidade para os artrópodes que não as abelhas. A selecção das espécies de ensaio deve estar relacionada com a utilização potencial dos produtos fitofarmacêuticos (por exemplo, aplicação foliar ou no solo). Deve ser dada especial atenção aos organismos utilizados para o controlo biológico e aos organismos que desempenham um papel importante na protecção integrada.
      8.5.   Efeitos em minhocas
      
      
         Objectivo dos ensaios
      
      Devem ser comunicadas informações sobre a toxicidade, a infecciosidade e a patogenicidade para as minhocas.
      8.6.   Efeitos em microrganismos do solo não visados
      
      Deve ser comunicado o impacto em microrganismos não visados relevantes e respectivos predadores (por exemplo, protozoários para inoculantes bacterianos). É necessário um parecer especializado para decidir se são necessários estudos adicionais. Essa decisão deve ter em consideração as informações disponíveis no âmbito da presente e de outras secções, nomeadamente dados sobre a especificidade do microrganismo e a exposição esperada. As observações efectuadas aquando da realização de ensaios de eficácia podem também ser úteis. Deve ser dada especial atenção aos organismos utilizados na protecção integrada das culturas.
      8.7.   Estudos adicionais
      
      Os estudos adicionais podem incluir estudos de efeitos agudos em espécies ou sistemas adicionais (tais como redes de esgotos) ou estudos de nível mais elevado, tais como estudos de efeitos crónicos, subletais ou na reprodução em organismos não visados seleccionados.
      Antes da realização destes estudos, o requerente deve obter o acordo das autoridades competentes quanto ao tipo de estudo a realizar.
      9.   Resumo e avaliação do impacto ambiental
      
      O resumo e a avaliação de todos os dados de interesse para o impacto ambiental devem ser efectuados em conformidade com as orientações dadas pelas autoridades competentes dos Estados-Membros quanto à respectiva apresentação. Tais resumos e avaliações devem incluir uma análise crítica e pormenorizada dos dados no contexto dos critérios e directrizes pertinentes para a avaliação e a tomada de decisões, em particular no que se refere aos riscos reais ou potenciais para o ambiente e as espécies não visadas e quanto à extensão, qualidade e fiabilidade dos dados existentes. Devem, nomeadamente, ser tidos em conta os seguintes aspectos:
      
                  —
               
               
                  distribuição e destino no ambiente e períodos envolvidos,
               
            
                  —
               
               
                  identificação de espécies não visadas e populações em risco e extensão da sua exposição potencial,
               
            
                  —
               
               
                  identificação das precauções necessárias para evitar ou minimizar a contaminação do ambiente e para a protecção das espécies não visadas.
               
            
         (1)  JO L 142 de 31.5.2008, p. 1.
      
         (2)  JO L 358 de 18.12.1986, p. 1.
      
         (3)  JO L 50 de 20.2.2004, p. 44.
      
         (4)  Ver página 67 do presente Jornal Oficial.
      
         (5)  JO L 353 de 31.12.2008, p. 1.
      
         (6)  Organização das Nações Unidas para a Alimentação e Agricultura, Roma, Dezembro de 1989, http://www.fao.org/ag/AGP/AGPP/Pesticid/Code/Download/ENVICRI.pdf
      
         (7)  JO L 396 de 30.12.2006, p. 1.
      
         (8)  Ver página 127 do presente Jornal Oficial.
      
         (9)  Standardized System of Nomenclature and Diagnostic Criteria — Guides for Toxicologic Pathology.
      
         (10)  JO L 131 de 5.5.1998, p. 11.
      
         (11)  «Guidelines for Good Epidemiology Practices for Occupational and Environmental Research», elaboradas pelo Chemical Manufacturers Association’s Epidemiology Task Group no âmbito do Epidemiology Resource and Information Center (ERIC), Pilot Project, 1991.
      
         (12)  http://ec.europa.eu/food/plant/protection/resources/publications_en.htm#residues
      
         (13)  Society of Environmental Toxicology and Chemistry (SETAC), 1995. «Procedures for Assessing the Environmental Fate and Ecotoxicology of Pesticides», ISBN 90-5607-002-9.
      
         (14)  «FOrum for the Co-ordination of pesticide fate models and their USe.»
      
         (15)  Do seminário European Standard Characteristics of beneficial Regulatory Testing (Escort), 28-30 de Março de 1994, ISBN 0-95-22535-2-6.
      
         (16)  USEPA Microbial Pesticide Test Guidelines, OPPTS Series 885, February 1996.
      
         (17)  JO L 106 de 17.4.2001, p. 1.
      
         (18)  Os métodos disponíveis para testar a sensibilização cutânea não são adequados para testar microrganismos. A sensibilização por via inalatória constitui provavelmente um problema mais importante do que o resultante da exposição cutânea a microrganismos, embora, até ao momento, não haja métodos de ensaio validados. É, portanto, extremamente importante o desenvolvimento deste tipo de métodos. Até que tal se verifique, todos os microrganismos devem ser considerados sensibilizantes potenciais. Esta abordagem atende igualmente aos imunodeficientes e a outros indivíduos sensíveis da população (como as grávidas, os recém-nascidos e os idosos).
      
         (19)  Dada a inexistência de métodos de ensaio adequados, todos os microrganismos serão considerados como potenciais sensibilizantes, a menos que o requerente pretenda demonstrar que tal facto se não verifica, graças à apresentação de dados. Por conseguinte, este requisito informativo deve ser provisoriamente considerado facultativo, e não obrigatório.
      
         (20)  O estudo por via inalatória pode ser substituído por um estudo por via intratraqueal.
      
         (21)  Uma vez que os actuais métodos de ensaio foram concebidos para substâncias químicas solúveis, é necessário que os métodos sejam desenvolvidos por forma a que sejam relevantes para os microrganismos.