CELEX: 51999PC0315
Language: de
Date: 1999-06-28
Title: Vorschlag für eine Richtlinie des Europäischen Parlaments und des Rates zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel - (kodifizierte Fassung) - (von der kommission vorgelegt)

KOMMISSION DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN
                                                   Brüssel, den 28.06.1999
                                                   KOM( 1999)315 endg.
                                                   99/0134 (COD)
                            Vorschlag ftir eine
RICHTLINIE DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES
      zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes ftlr Humanarmeimittel
                           (kodifizierte Fassung)
                    (von der Kommission vorgelegt)
 ---pagebreak---  ---pagebreak---                                                             BEGRÜNDUNG
  I.   Im Zusammenhang mit dem "Europa der Bürger" mißt die Kommission der Vereinfachung und Klarheit des
       Gemeinschaftsrechts große Bedeutung bei, um dieses dem Bürger zugänglich und verständlich zu machen, indem es ihm neue
       Möglichkeiten bietet und spezifische Rechte zuerkennt, auf die er sich berufen kann.
       Aber dieses Ziel kann nicht erreicht werden, solange es eine zu große Zahl von Vorschriften gibt, die, da sie mehrere Male und
       in wesentlichen Punkten geändert wurden, zum Teil auf den ursprUngliehen Rechtsakt und zum Teil auf spätere ändernde
       Rechtsakte verstreut sind. Um die jeweils geltenden Vorschriften ausfindig zu machen, muß eine große Zahl von Rechtsakten
       gesichtet und miteinander verglichen werden.
       Daher hängen Übersichtlichkeit und Transparenz des Gemeinschaftsrechts auch von der Kodifizierung einer häufig geänderten
       Regelung ab.
 2.    Die Kommission hat daher mit Beschluß vom I. April 1987 ihre Dienststellen angewiesen, spätestens nach der zehnten
       Änderung eines Rechtsakts eine konstitutive oder offiziellen Kodifizierung dieses Rechtsaktes vorzunehmen. Die Kommission
       betont, daß es sich dabei um eine Mindesteegel handelt, denn im Interesse der Klarheit und des guten Verständnisses der
       Rechtsvorschriften der Gemeinschaft sollten sich die Dienststellen bemühen, die Texte, filr die sie verantwortlich sind, in
       kürzeren Abständen zu kodifizieren.
 3.    Die Schlußfolgerungen des Europäischen Rates von Edinburg vom Dezember 1992 bestätigen dies, indem die große
       Bedeutung der konstitutiven oder offiziellen Kodifizierung unterstrichen wurde, die "hinsichtlich der Frage, welches Recht zu
       einem bestimmten Zeitpunkt auf einen spezifischen Gegenstand anwendbar ist, Rechtssicherheit bietet".
       Bei der Kodifizierung ist das übliche Rechtsetzungsverfahren der Gemeinschaft uneingeschränkt einzuhalten. Unter
       Berücksichtigung der Tatsache, daß im Rahmen einer konstitutiven oder offiziellen Kodifizierung keine materiell-inhaltliche
       Änderung an den zu kodifizierenden Rechtsakten vorgenommen werden darf, haben sich das Europäische Parlament, der Rat
       und die Kommission in einer interinstitutionellen Vereinbarung vom 20. Dezember 1994 über ein beschleunigtes
       Arbeitsverfahren filr die rasche Annahme kodifizierter Rechtsakte geeinigt.
 4. Der vorliegende, von der Generaldirektion 111 in Verbindung mit dem Juristischen Dienst ausgearbeitete Kodifizierungs-
      vorschlag( 1) der Richtlinien 65/65/EWG des Rates vom 26. Januar 1965 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungs-
     vorschriften über Arzneimittel; 75/318/EWG vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der
      Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und
     Nachweise über Versuche mit Arzneispezialitäten; 75/319/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und
     Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten; 89/342/EWG des Rates vom 3. Mai 1989 zur Erweiterung des Anwendungs-
      bereichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG und zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften für aus Impfstoffen,
     Toxinen oder Seren und Allergenen bestehende Arzneimittel; 89/343/EWG des Rates vom 3. Mai 1989 zur Erweiterung des
     Anwendungsbereiches der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften filr radioaktive
     Arzneimittel; 89/381/EWG des Rates vom 14. Juni 1989 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinien 65/65/EWG
     und 75/319/EWG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten und zur Festlegung
     besonderer Vorschriften filr Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma; 92/25/EWG des Rates vom 31. März 1992
     über den Großhandelsvertrieb von Humanarzneimitteln; 92/26/EWG des Rates vom 31. März 1992 zur Einstufung bei der
     Abgabe von Humanarzneimitteln; 92/27/EWG des Rates vom 31. März 1992 über die Etikettierung und die Packungsbeilage
     von Humanarzneimitteln; 92/28/EWG des Rates vom 31. März 1992 über die Werb1,1ng filr Humanarzneimittel und 92/73/EWG
     des Rates vom 22. September 1992 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG
     zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneimittel und zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften filr
     homöopathische Arzneimittel nimmt eine derartige Kodifizierung vor: Die neue Richtlinie ersetzt damit die verschiedenen
     Richtlinien, die Gegenstand der Kodifizierung(2) sind. Der materielle Inhalt der kodifizierten Rechtsakte wird dabei vollständig
     beibehalten. Der Kodifizierungsvorschlag vereint somit lediglich die bestehenden Rechtsakte und nimmt nur insoweit formelle
     Änderungen vor, als diese durch den Kodifizierungsvorgang selbst erforderlich werden.
4a Es wird darauf hingewiesen, daß es zweckmäßig erschien, die Gelegenheit der Kodifizierung der zuvor genannten Richtlinien
      zu ergreifen, um der Tatsache Rechnung zu tragen, daß nach der Verabschiedung der unter Punkt 4 zuletzt genannten
      Richtlinie die Europäische Agentur filr die Beurteilung von Arzneimitteln geschaffen wurde.
     Ferner wird darauf hingewiesen, daß der vorliegende Kodifizierungsvorschlag betreffend Humanarzneimittel parallel zu dem
      Kodifizierungsvorschlag der Rieblinien betreffend Tierarzneimittel erarbeitet wurde.
111 Im Arbeits-Legislativprogramm 1998.
121 Anhang II TeilAdes vorliegenden Vorschlags.
                                                                2
 ---pagebreak--- 5. Der vorliegende Kodifikationsvorschlag wurde auf der Grundlage der Textfassungen von im Amtsblatt in allen Amtssprachen
   veröffentlichten Rechtsakten ausgearbeitet. Die frühere Numerierung der Artikel wurde beibehalten, um die Lektüre zu
   erleichtern: sie ist am Rand angegeben, während die neue Nummer Ober den Artikeln steht; beide Numerierungen werden
   einander in Anhang 111 der kodifizierten Richtlinie in einer Entprechungstabelle gegenübergestellt.
                                                              3
 ---pagebreak---                                                                     Vorschlag ftlr eine
                          RICHTLINIE DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES
                                 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DER RAT DER EUROPÄISCHEN UNION-
gestUtzt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Gemeinschaft, insbesondere auf Artikel 95,
auf Vorschlag der Kommission,
nach Stellungnahme des Wirtschafts- und Sozialausschusses 1 ,
gemäß dem Verfahren des Artikels 251 EG-Vertrag2 ,
in Erwägung nachstehender GrUnde:
 I) Die Richtlinie 65/65/EWG des Rates vom 26. Januar 1965 zur Angleichung
      der Rechts- und Verwaltungsvorschriften Uber Arzneimitte13; die Richt-
      linie 75/318/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts-
      und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten Uber die analytischen,
      toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften
      und Nachweise Uber Versuche mit Arzneispezialitäten4; die zweite Richt-
      linie 75/319/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts-
      und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten5; die Richt-
      linie 89/342/EWG des Rates vom 3. Mai 1989 zur Erweiterung des
      Anwendungsbereichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG und zur
      Festlegung zusätzlicher Vorschriften ftlr aus Impfstoffen, Toxinen oder Seren
      und Allergenen bestehende Arzneimittel6; die Richtlinie 89/343/EWG
I ABI.C
2
3 ABI. 22 vom 9.2.1965, S. 369/65. Richtlinie zuletzt gelndert durch die Richtlinie 93139/EWG (ABI. L 214 vom 24.8.1993, S. 22).
4 ABI. L 147 vom 9.6.1975, S. I. Richtlinie zuletzt gelndert durch die Richtlinie 93/39/EWG.
5 ABI. L 147 vom 9.6.1975, S. 13. Richtlinie zuletzt gelndert durch die Richtlinie 93/39/EWG.
6 ABI. L 142 vom 25.5.1989, S. 14.
                                                                                 4
 ---pagebreak---       des Rates vom 3~ Mai 1989 zur Erweiterung des Anwendungsbereiches der
      Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG · zur Festlegung zusätzlicher
      Vorschriften ft1r radioaktive Arzneimittei1; die Richtlinie 89/381/EWG des
      Rates vom 14. Juni 1989 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der
      Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zur Angleichung der Rechts- und
      Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten und zur Festlegung
      besonderer Vorschriften für Arzneimittel aus menschlichem Blut oder
      Blutplasma2; die Richtlinie 92/25/EWG des Rates vom 31. März 1992 über
      den       Großhandelsvertrieb  von    Humanarzneimitteln3;      die  Richt-
      linie 92/26/EWG des Rates vom 31. März 1992 zur Einstufung bei der
      Abgabe von Humanarzneimitteln4; die Richtlinie 92/27/EWG des Rates vom
      31. März 1992 über die Etikettierung und die Packungsbeilage von Human-
      armeimitteln5; die Richtlinie 92/28/EWG des Rates vom 31. März 1992 über
      die Werbung für HumanarzneimittelS und die Richtlinie 92/73/EWG des
      Rates vom 22. September 1992 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der
      Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zur Angleichung der Rechts- und
      Verwaltungsvorschriften über Arzneimittel und zur Festlegung zusätzlicher
      Vorschriften für homöopathische Arzneimittel7 sind mehrfach in
      wesentlichen Punkten geändert worden. Aus Gründen der Übersicht und der
      Klarheit empfiehlt es sich daher, die genannten Richtlinien zu kodifizieren
      und zu einem einzigen Text zusammenzufassen.
2) Alle Rechts- und Verwaltungsvorschriften auf dem Gebiet der Herstellung,       I. 89/341/EWG
      des Vertriebs oder der Verwendung von Arzneimitteln müssen in erster Linie
      einen wirksamen Schutz der öffentlichen Gesundheit gewährleisten.
3) Dieses Ziel muß jedoch mit Mitteln erreicht werden, die die Entwicklung der    2. 65/65/EWG
      phannazeutischen Industrie und den Handel mit Arzneimitteln innerhalb der      (angepaßt)
      Gemeinschaft nicht hemmen können.
1 ABI. L 142 vom 25.5.1989, S. 16.
2 ABI. L 181 vom 28.6.1989, S. 44.
3 ABI. L 113 vom 30.4.1992, S. I.
4 ABI. L 113 vom 30.4.1992, S. 5.
5 ABI. L 113 vom 30.4.1992, S. 8.
6 ABI. L 113 vom 30.4.1992, S. 13.
7 ABI. L 297 vom 13.10.1992, S. 8.
                                                         5
 ---pagebreak--- 4) Die Unterschiede zwischen einigen einzelstaatlichen Vorschriften, namentlich    3. 65/65/EWG
   zwischen den Vorschriften über Arzneimittel - mit Ausnahme solcher Stoffe          (angepaßt)
   und Stoffzusammensetzungen, die Lebensmittel, Futtermittel oder-
   Körperpflegemittel sind - , behindern den Handel mit Arzneimitteln
   innerhalb der Gemeinschaft und wirken sich somit unmittelbar auf das
   Funktionieren des Binnenmarktes aus.
5) Diese Hindernisse müssen folglich beseitigt werden; zu diesem Zweck ist eine    4. 65/65/EWG
   Angleichung der einschlägigen Rechtsvorschriften erforderlich.
6) Um noch bestehende Unterschiede zu verringern, müssen einerseits Regeln         2. 75/319/EWG
   fllr die Kontrolle der Arzneimittel aufgestellt und andererseits die Aufgaben      (angepaßt)
   bestimmt werden, welche die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten zu
   ertllllen haben, um sich von der Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften zu
   vergewissern.
7) Die Begriffe Schädlichkeit und therapeutische Wirksamkeit können nur in         7. 75/318/EWG
   ihrer wechselseitigen Beziehung geprüft werden und haben nur eine relative         (angepaßt)
   Bedeutung, die nach Maßgabe des Standes der Wissenschaft und unter
   Berücksichtigung der Zweckbestimmung des Arzneimittels beurteilt wird.
   Aus den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Geqehmigung fllr das
   loverkehrbringen beizuftlgen sind, muß hervorgehen, daß die Wirksamkeit
   höher zu bewerten ist als die potentiellen Risiken.
8) Vorschriften und Nachweise fllr die Durchftlhrung von Versuchen mit             3. 75/318/EWG
   Arzneimitteln, die ein wirksames Mittel ftlr deren Kontrolle und somit ftlr den    (angepaßt)
   Schutz der öffentlichen Gesundheit sind, können den Verkehr mit
   Arzneimitteln erleichtern, sofern darin gemeinsame Regeln ftlr die
   Durchftlhrung der Versuche, die Form der Angaben und Unterlagen und die
   Prüfung der Anträge festgelegt werden.
9) Die Erfahrung hat gezeigt, daß jene Fälle noch genauer bestimmt werden          2. 87121/EWG
   müssen, in denen fUr die Genehmigung eines Arzneimittels, das im                   (angepaßt)
   wesentlichen einem bereits zugelasseneneo Arzneimittel gleicht, die
   Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Versuche und
   ärztlichen oder klinischen Prüfungen nicht angegeben werden brauchen,
   wobei darauf zu achten ist, daß innovative Unternehmen nicht benachteiligt
   werden.          ·
                                                       6
 ---pagebreak--- 10) Aus Gründen des Gemeinwohls ist es nicht möglich, Versuche an Menschen                                            4.       87/21/EWG
      oder Tieren ohne zwingende Notwendigkeit durchzuftlhren.
11) Die Einftlhrung gleicher Vorschriften und Nachweise durch alle                                                    4.       75/318/EWG
      Mitgliedstaaten wird es den zuständigen ·Behörden ermöglichen, ihre
      Entscheidungen an Hand einheitlich gestalteter Versuche und nach Maßgabe
      gemeinsamer Kriterien zu treffen, und somit dazu beitragen, unterschiedliche
      Beurteilungen zu vermeiden.
 12) Mit Ausnahme der .Arzneimittel, die dem zentralisierten Gemeinschafts-                                           4.       93/39/EWG
      genehmigungsverfahren unterliegen, das durch die Verordnung (EWG)                                                        (angepaßt)
      Nr. 2309/93 ~es Rates vom 22. Juli 1993 zur Festlegung von
      Gemeinschaftsverfahren tllr die Genehmigung und ÜbeiWachung von
      Humanarzneimitteln und Tierarzneimitteln und zur Schaffung einer
      Europäischen Agentur fllr die Beurteilung von Arzneimitteln 1 festgelegt
      wurde, sollte eine von der zuständigen Behörde in einem Mitgliedstaat erteilte
      Genehmigung ft.lr ein Arzneimittel in einem Mitgliedstaat von den
      zuständigen Behörden der anderen Mitgliedstaaten anerkannt werden, sofern
      keine schwelWiegenden Gründe die Annahme rechtfertigen,_ daß die
      Genehmigung des betreffenden Arzneimittels ein Risiko tllr die öffentliche
      Gesundheit darstellen könnte. Im Fall von Unstimmigkeiten zwischen
      Mitgliedstaaten über die Qualität, die Sicherheit oder die Wirksamkeit eines
      Arzneimittels sollte auf Gemeinschaftsebene eine wissenschaftliche
      Beurteilung der Angelegenheit vorgenommen werden, die zu einer
      einheitlichen Entscheidung über den strittigen Punkt fUhrt, die ftlr die
      betreffenden Mitgliedstaaten bindend ist. Diese Entscheidung sollte in einem
      raschen Verfahren erlassen werden, das eine enge Zusammenarbeit zwischen
      der Kommission und den Mitgliedstaaten sicherstellt.
 13) Zu diesem Zweck sollte ein Ausschuß flir Arzneispezialitäten eingesetzt                                         4.        75/319/EWG
      werden, der der durch die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 eingesetzten                                                      (angepaßt)
      Europäischen Agentur ftlr die Beurteilung von Arzneimitteln angeschlossen
      ist.
14) Diese Richtlinie ist ein wichtiger Schritt auf dem Wege zur VeiWirklichung                                       5.        75/319/EWG
      des freien Verkehrs mit Arzneimitteln. Aber auf Grund der insbesondere im                                                (angepaßt)
      Ausschuß für Arzneispezialitäten gesammelten Erfahrungen können sich
      weitere Maßnahmen als notwendig erweisen, um noch bestehende Hemmnisse
      ftlr den freien Verkehr zu beseitigen.
15) Zum besseren Schutz der öffentlichen Gesundheit und zur Vermeidung                                               5.        93/39/EWG
      unnötiger Doppelarbeit bei der Prüfung von Anträgen auf Genehmigung von
     Arzneimitteln sollten die Mitgliedstaaten systematisch Beurteilungsberichte
      im Hinblick auf jedes Arzneimittel erstellen, das von. ihnen genehmigt wird,
      und diese Berichte auf Anfrage austauschen. Darüber hinaus sollte es einem
      Mitgliedstaat möglich sein, die Prüfung eines Antrags auf Genehmigung ftlr
     das Inverkehrbringen eines Arzneimittels, das derzeit in einem anderen
     Mitgliedstaat geprüft wird, .im Hinblick auf die Anerkennung der
     Entscheidung, zu der der letztgenannte Mitgliedstaat kommt, auszusetzen.
1 ABI. L 214 vom 24.8.1993, S. l. VerordDung gelndert d~cb die Verordnung (EG) Nr. 649/98 der Kommission (ABl. L 88 vom 24.3.1998, S. 7).
                                                                           7
 ---pagebreak--- 16) Nach der Schaffung des Binnenmarktes kann auf spezifische Kontrollen zur                                              6.          93/39/EWG
     Gewährleistung der Qualität von aus Drittländern importierten Arzneimitteln
      nur verzichtet werden, wenn entsprechende Vorkehrungen durch die
      Gemeinschaft getroffen wurden, um sicherzustellen, daß die erforderlichen
      Kontrollen im Exportland durchgefllhrt werden.
17) Es ist notwendig, besonderee Bestimmungen fllr immunologische,                                                        8.          75/319/EWG
      homöopathische und radioaktive Arzneimittel sowie für Arzneimittel aus                                                          (angepaßt)
      menschlichem Blut oder menschlichem Blutplasma zu erlassen.
18) Alle Vorschriften fllr radioaktive Arzneimittel müssen die Richt-                                                     7.          89/343/EWG
      linie 84/466/Euratom des Rates vom 3. September 1984 zur Festlegung der                                                         (angepaßt)
      grundlegenden Maßnahmen fllr den Strahlenschutz bei ärztlichen
      Untersuchungen             und        Behandlungen 1 berücksichtigen.                       Ferner zu
      berücksichtigen sind die Bestimmungen der Richtlinie 80/836/Euratom des
      Rates vom 15. Juli 1980 zur Änderung der Richtlinien, mit denen die
      Grundnormen fur den Gesundheitsschutz der Bevölkerung und der
      Arbeitskräfte gegen die Gefahren ionisierender Strahlungen festgelegt
      wurden2, die darauf abzielt zu verhüten, daß Arbeitskräfte oder Patienten
      übermäßigen oder unnötig hohen ionisierenden Strahlungen ausgesetzt sind,
      und insbesondere deren Artikel 5 Buchstabe c), demzufolge die vorherige
      Genehmigung fllr den Zusatz radioaktiver Stoffe bei der Produktion und
      Herstellung von Arzneimitteln sowie fllr die Einfuhr solcher Arzneimittel
      erforderlich ist.
19) Die Gemeinschaft unterstützt uneingeschränkt die Bemühungen des                                                       5.          89/381/EWG
      Europarates zur Förderung der freiwilligen, unentgeltlichen Blut- und
      Blutplasmaspende, um die Selbstversorgung der gesamten Gemeinschaft mit
      aus Blut bestehenden Erzeugnissen zu verwirklichen und die Einhaltung
      ehtischer Grundsätze beim Handel mit therapeutischen Substanzen
      menschlichen Ursprungs zu gewährleisten.
20) Die Vorschriften fllr die Gewährleistung von Qualität, Sicherheit und                                                 6.          89/318/EWG
      Wirksamkeit der aus menschlichem Blut oder Blutplasma bestehenden
      Arzneimittel müssen gleichermaßen auf staatliche und private Einrichtungen
      sowie auf aus Drittländern eingefUhrtes Blut und Blutplasma Anwendung
      finden.
21) Angesichts der Besonderheiten der homöopathischen Arzneimittel, wie etwa                                              10.         92173/EWG
      ihrer sehr geringen Wirkstoftkonzentration, und der Schwierigkeit der                                                           (angepaßt)
      Anwendung der herkömmlichen statistischen Methoden bei klinischen
      Versuchen erscheint es wünschenswert, ein besonderes vereinfachtes
      Registrierungsverfahren fllr solche homöopathischen Arzneimittel vorzu-
      sehen, die ohne therapeutische Indikation und in einer Zubereitungsform und
      einer Dosierung, die kein Risiko fur den Patienten darstellen, in Verkehr
      gebracht werden.
22) Antroposophische Arzneimittel, die in einer offiziellen Phannakopöe                                                   4.          92172/EWG
      beschrieben und nach einem homöopathischen Verfahren zubereitet werden,
      sind hinsichtlich der Registrierung und der Genehmigung für das
      lnverkehrbringen homöopathischen Arzneimitteln gleichzustellen.
1 ABI. L 26S vom S.IO.I984, S. I. Richtlinie aufgehoben mit Wirkung ab 13. Mai 2000 durch die Richtlinie 97/43/Euratom (ABI. L 180 vom 9.7.1997, S. 20).
2 ABI. L 246 vom 17.9.1980, S. I. Richtlinie geändert durch die Richtlinie 84/467/Euratom (ABI. L 265 vom S.IO.I984, S. 4). Richtlinie aufgehoben mit Wirkung
   ab 13. Mai 2000 durch die Richtlinie 96/29/Euratom (ABI. L 314 vom 4.12.1996, S. 20).
                                                                                8
 ---pagebreak--- 23) Es besteht vor allem die Notwendigkeit, den Patienten, die homöopathische     8. 92173/EWG
    Arzneimittel verwenden, einen eindeutigen Hinweis auf deren
    homöopathischen Charakter und ausreichende Garantien in bezug auf deren
    Qualität und Unbedenklichkeit zu geben.
24) Die Vorschriften betreffend Herstellung, Kontrolle und Inspektion der        9.  92173/EWG
    homöopathischen Arzneimittel müssen harmonisiert werden, um den Handel
    mit sicheren und hochwertigen Arzneimitteln in der gesamten Gemeinschaft
    sicherzustellen.
25) Dagegen sollten bei einem homöopathischen Arzneimittel, das mit              11. 92173/EWG
    therapeutischem Indikationsanspruch oder in einer mit potentiellen Risiken
    verbundenen Darreichungsform in ·Verkehr gebracht wird - wobei diese
    Risiken mit der zu erwartenden therapeutischen Wirksamkeit ins Verhältnis
    zu setzen wären - , die üblichen Regeln für das loverkehrbringen von
    Arzneimitteln angewendet werden. Vor allem den Mitgliedstaaten mit
    homöopathischer Tradition muß jedoch die Möglichkeit gelassen werden,
    besondere Regeln zur Bewertung der Ergebnisse der Versuche zur Sicherheit
    und Wirksamkeit dieser Arzneimittel anzuwenden, wobei diese der
    Kommission mitzuteilen sind.
26) Um den Verkehr mit Arzneimitteln zu erleichtern und zu verhindern, daß       6.  75/319/EWG
    Kontrollen, die in einem Mitgliedstaat erfolgt sind, in einem anderen            (angepaßt)
    Mitgliedstaat nochmals durchgefilhrt werden, müssen Mindestanforderungen
    in bezug auf die Herstellung und die Einfuhr mit Herkunft aus Drittländern
    sowie die Gewährung von Herstellungs- und Einfuhrerlaubnissen festgelegt
    werden.
27) Die Überwachung und Kontrolle der Herstellung von Arzneimitteln in den       7.  75/319/EWG
    Mitgliedstaaten muß durch             Personen erfolgen,    die bestimmte        (angepaßt)
    Mindestqualifikationen besitzen.
28) Bevor die Genehmigung fllr das loverkehrbringen eines immunologischen        5.  89/342/EWG
    Arzneimittels erteilt werden kann, muß der Hersteller nachweisen, daß er         (angepaßt)
    flihig ist, eine dauerhafte Übereinstimmung der Chargen zu erzielen. Was die +
    aus menschlichein Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimittel betriffi,  7.  89/381/EWG
    muß er außerdem nachweisen, daß - soweit dies aufgrund des Standes der           (angepaßt)
    Technik möglich ist- keine spezifischen Viren vorhanden sind.
                                                       9
 ---pagebreak--- 29) Die Bedingungen fi1r die Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit       3. 92126/EWG
    müssen harmonisiert werden.                                                      (angepaßt)
30) Jede Person, die sich innerhalb der Gemeinschaft bewegt, darf eine            4. 92/26/EWG
    angemessene Menge von Arzneimitteln mit sich führen, die sie rechtmäßig fllr     (angepaßt)
    ihren eigenen Bedarf erworben hat. Daher muß es auch fi1r eine Person, die in
    einem Mitgliedstaat ansässig ist, möglich sein, sich aus einem anderen
    Mitgliedstaat eine angemessene Menge von Arzneimitteln fllr ihren
    persönlichen Bedarf zuschicken zu lassen.
31) Im übrigen ist ~ufgrund der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 filr bestimmte       5. 92/26/EWG
    Arzneimittel eine Genehmigung der Gemeinschaft filr das loverkehrbringen         (angepaßt)
    erforderlich. In diesem Zusammenhang muß daher fllr die Abgabe der
    Arzneimittel, deren loverkehrbringen einer gemeinschaftlichen Genehmigung
    unterliegt, eine Ein~tufung festgelegt werden. Dies bedeutet, daß Kriterien
    erstellt werden müssen, auf deren Grundlage die Gemeinschaft ihre
    Beschlüsse faßt.
32) Daher müssen zunächst die grundlegenden Prinzipien harmonisiert werden,       6. 92/26/EWG
    die filr die Einstufung bei der Abgabe von Arzneimitteln in der Gemeinschaft
    oder in dem betreffenden Mitgliedstaat anwendbar sind. Man sollte sich dabei
    von den vom Europarat in diesem Bereich bereits fe~tgelegten Grundsätzen
    sowie von den durchgefllhrten Harmonisierungsarbeiten im Rahmen der
    Vereinten Nationen im Bereich der Suchtmittel und der psychotropen Stoffe
    leiten lassen.
33) Die Bestimmungen hinsichtlich der Einstufung bei der Abgabe von               7. 92/26/EWG
    Arzneimitteln berühren nicht die Bestimmungen der einzelstaatlichen Systeme      (angepaßt)
    der sozialen Sicherheit über die Erstattung bzw. Bezahlung
    verschreibungspflichtiger Arzneimittel.
34) Zahlreiche Vorgänge im Rahmen des Großhandelsvertriebs von                    2. 92/25/EWG
    Humanarzneimitteln können sich gleichzeitig Ober mehrere Mitgliedstaaten         (angepaßt)
    erstrecken.
35) Das gesamte Vertriebsnetz im Arzneimittelbereich von der Herstellung bzw.     3. 92/25/EWG
    der Einfuhr in die Gemeinschaft bis hin zur Abgabe an die Öffentlichkeit muß
    einer Kontrolle unterliegen, damit gewährleistet ist, daß Aufbe~ahrung,
    Transport und Handhabung unter angemessenen Bedingungen erfolgen. Die
    zur Erreichung dieses Ziels zu treffenden Maßnahmen werden beträchtlich
    dazu beitragen, daß mangelhafte Erzeugnisse vom Markt zurückgezogen und
    Fälschungen wirksam bekämpft werden können.
                                                      10
 ---pagebreak--- 36) Jede Person, die sich am Großhandel init Arzneimitteln beteiligt, bedarf einer                                       4.  92/25/EWG
      Sondergenehmigung. Von dieser Genehmigung sind jedoch diejenigen                                                       (angepaßt)
      Apotheker und Personen freizustellen, die befugt sind, Arzneimittel an die
      Öffentlichkeit abzugeben und die nur diese Tätigkeit ausüben. Um die
       Kontn~lle des gesamten Arzneimittelvertriebs zu gewährleisten, müssen
      jedoch Apotheker und die zur Abgabe an die Öffentlichkeit befugten
       Personen Verzeichnisse filhren, aus denen die Eingänge hervorgehen.
3 7) Die Genehmigung ist von bestimmten wesentlichen Voraussetzungen                                                     5. 92/25/EWG
      abhängig, deren Einhaltung von dem betreffenden Mitgliedstaat zu überprüfen
       ist. Jeder Mitgliedstaat muß die von den anderen Mitgliedstaaten gewährten
      Genehmigungen anerkennen.
38) Einige Mitgliedstaaten erlegen Großhändlern, die Apotheker und zur Abgabe                                            6. 92/25/EWG
      von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugte Personen mit Arzneimitteln
      beliefern, bestimmte gemeinwirtschaftliche Verpflichtungen auf. Es muß den
      Mitgliedstaaten möglich sein, diese Verpflichtungen den in ihrem Gebiet .
      niedergelassenen Großhändlern aufzuerlegen. Sie müssen .die Möglichkeit
      haben, diese Verpflichtungen auch den Großhändlern der anderen
      Mitgliedstaaten aufzuerlegen, sofern sie diesen keine strengeren
      Verpflichtungen als den eigenen Großhändlern vorschreiben und die
      Verpflichtungen aus Gründen des Schutzes der Volksgesundheit als
      gerechtfertigt gelten können und in einem angemessenen Verhältnis zu diesem
      Ziel stehen.
39) Die Modalitäten der Etikettierung und die Modalitäten, nach denen die                                                2. 92/27/EWG
      Packungsbeilage abzufassen ist, müssen genau festgelegt werden.                                                    +  (angepaßt)
                                                                                                                         3.
40) Die Bestimmungen über die Unterrichtung der Patienten müssen ein hohes                                               5. 92/27/EWG
      Verbraucherschutzniveau gewährleisten, so daß die Arzneimittel auf der                                                (angepaßt)
      Grundlage vollständiger und verständlicher Informationen ordnungsgemäß
      angewandt werden können.
41) Das Inverkehrbringen von Arzneimitteln, deren Etikettierung und                                                      6. 92/27/EV/G
      Packungsbeilage dieser Richtlinie entspricht, darf aus Gründen, die mit der
      Etikettiertlug oder der Packungsbeilage zusammenhängen, weder untersagt
      noch verhindert werden.
42) Die Anwendung der· aufgrund der Richtlinie 84/450/EWG des Rates vom                                                  1. 92/28/EWG
      10. September 1984 über irrefilhrende und vergleichende Werbung 1                                                     (angepaßt)
      getroffenen Maßnahmen darf durch die vorliegende Richtlinie nicht berührt
      werden.
1 ABI. L 250 vom 19.9.1984, S. 17. Richtlinie geändert durch die Richtlinie 97/55/EG (ABI. L 290 vom 23.10.1997, S. 18).
                                                                                11
 ---pagebreak--- 43) Ferner haben alle Mitgliedstaaten spezifische Maßnahmen auf dem Gebiet der                                           2.  92/28/EWG
     Arzneimittelwerbung ergriffen. Diese Maßnahmen sind unterschiedlich, und                                                (angepaßt)
     diese Unterschiede wirken sich auf das Funktionieren des Binnenmarktes aus,
     da sich eine in einem Mitgliedstaat verbreitete Werbung auch auf die übrigen
     Mitgliedstaaten auswirken kann.
44) Die Richtlinie 89/552/EWG des Rates vom 3. Oktober 1989 zur                                                          3.  92/28/EWG
     Koordinierung . bestimmter Rechts- und Verwaltungsvorschriften der
     Mitgliedstaaten über die Ausübung der Fernsehtätigkeit1 verbietet die
     Fernsehwerbung filr Arzneimittel, die in dem Mitgliedstaat, dessen
     Hoheitsgewalt der Fernsehveranstalter unterworfen ist, nur auf ärztliche
     Verschreibung erhältlich sind. Dieser Grundsatz ist auch auf die übrigen
     Medien auszudehnen.
45) Öffentlichkeitswerbung filr Arzneimittel, die ohne                            ärztliche Verschreibung                4.  92/28/EWG
     abgegeben werden können, könnte sich auf die                                  öffentliche Gesundheit                    (angepaßt)
     auswirken, wenn sie übertrieben und unvernünftig                             ist. Die Werbung muß,
     wenn sie erlaubt wird, bestimmten Anforderungen                              genügen, die festgelegt
     werden müssen.
46) Ferner ist die Abgabe von Gratismustern zum Zwecke der Verkaufsfbrderung                                             5.  92/28/EWG
     zu untersagen.
47) Die Arzneimittelwerbung bei Personen, die zur Verschreibung oder Abgabe                                              6.  92/28/EWG
     von Arzneimitteln berechtigt sind, trägt zu deren Information bei. Diese
     Werbung istjedoch strengen Voraussetzungen und einer wirksamen Kontrolle
     zu unterwerfen, wobei insbesondere den im Rahmen des Buroparats
     durchgefiihrten Arbeiten Rechnung zu tragen ist.
48) Die Arzneimittelwerbung muß angemessen und wirksam kontrolliert werden.                                              11. 92/28/EWG
     Die entsprechenden Kontrollmechanismen sollten in Anlehnung an die
     Richtlinie 84/450/EWG ausgewählt werden.
49) Die Arzneimittelvertreter spielen bei der Verkaufsförderung von                                                      7.  92/28/EWG
     Arzneimitteln eine wichtige Rolle. Deshalb müssen ihnen bestimmte
     Verpflichtungen auferlegt werden, insbesondere jene, der aufgesuchten
     Person eine Zusammenfassung der Produkteigenschaften auszuhändigen.
50) Die zur Verschreibung von Arzneimitteln berechtigten Personen müssen ihre                                            8.  92/28/EWG
     Aufgabe absolut objektiv erfilllen können, ohne direkten .oder indirekten                                               (angepaßt)
     finanziellen Anreizen ausgesetzt zu sein.
51) Gratismuster von Arzneimitteln sollten unter Einhaltung bestimmter                                                   9.  92/28/EWG
     einschränkender Bedingungen. an die zur Verschreibung oder Abgabe von
     Arzneimitteln berechtigten Personen abgegeben werden können, damit sich
     diese mit neuen Arzneimitteln vertraut machen und Erfahrungen bei deren
     Anwendung sammeln können.
1 ABI. L 298 vom 17.10.1989, S. 23. Richtlinie geändert durch die Richtlinie 97/36/EG (ABI. L 202 vom 30.7.1997, S. 60).
                                                                               12
 ---pagebreak--- 52) Die zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln berechtigten Personen       10. 92/28/EWG
    müssen zwar Ober eine neutrale und objektive Informationsquelle Ober die auf
    dem Markt angebotenen Arzneimittel verfUgen, es obliegt jedoch den
    Mitgliedstaaten, die dafilr geeigneten Maßnahmen unter Berücksichtigung
    ihrer jeweiligen besonderen Lage zu treffen.
53) Jedes Unternehmen, das Arzneimittel herstellt oder einfilhrt, sollte ein System 12. 92/28/EWG
    schaffen, das gewährleistet, daß jede Armeimittelinfonnation den für dieses
    Mittel genehmigten Anwendungsbedingungen entspricht.
54) Eine Regelung und Verbesserung der Zusammenarbeit und des                       7.  93/39/EWG
    Informationsaustausches zwischen den Mitgliedstaaten im Hinblick auf die            (angepaßt) ·
    Überwachung von Arzneimitteln ist wünschenswert, insbesondere die
    Überwachung der Nebenwirkungen unter normalen Anwendungsbedingungen
    im Rahmen der nationalen Arzneimittei-Überwachungssysteme.
55) Die Kommission sollte ermächtigt werden, die gebotenen Änderungen im            8.  75/318/EWG
    Anhang I zu erlassen, um ihn an den wissenschaftlichen und technischen          +   (angepaßt)
    Fortschritt anzupassen.                                                         6.  89/342/EWG
                                                                                    +   (angepaßt)
                                                                                    6.  89/343/EWG
                                                                                    +   (angepaßt)
                                                                                    8.  89/381/EWG
                                                                                        (angepaßt)
56) Die Pflichten der Mitgliedstaaten hinsichtlich der in Anhang II Teil B
    aufgeftlhrten Richtlinien und deren Umsetzungsfristen dürfen durch diese
    Richtlinie nicht berührt werden -
HABEN FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:
                                                      13
 ---pagebreak---                                           TITEL I
                           BEGRIFFSBESTIMMUNGEN
                                          Artikel I
Im Sinne dieser Richtlinie bedeutet:                                                    65/65/EWG
                                                                                        Art. 1 Nr. 1 bis 3
1.   Armeispezialitäten:                                                                (angepaßt)
     Alle Armeimittel, die im voraus hergestellt und unter einer besonderen Bezeichnung
     und in einer besonderen Aufinachung in den Ver~ehr gebracht werden.
2.   Armeimittel:
     Alle Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die als Mittel zur Heilung oder zur
     Verhütung menschlicher Krankheiten bezeichnet werden;
     Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die .dazu bestimmt sind, im oder am
   · menschlichen Körper zur Erstellung einer ärztlichen Diagnose oder zur
     Wiederherstellung, Besserung oder Beeinflussung der menschlichen physiologischen
     Funktionen angewandt ~ werden, gelten ebenfalls als Arzneimittel.
3.   Stoffe:
     Alle Stoffe jeglicher Herkunft, und zwar
          menschlicher Herkunft, wie z. B.:
          menschliches Blut und daraus gewonnene Erzeugnisse;
          tierischer Herkunft, wie z. B.:
          Mikroorganismen, ganze Tiere, Teile von Organen, tierische Sekrete, Toxine,
          durch Extraktion gewonnene Stoffe, aus Blut gewonnene Erzeugnisse;
          pflanzlicher Herkunft, wie z. B.:
         .Mikroorganismen, Pflanzen, Teile von Pflanzen, Pflanzensekrete, durch
          Extraktion gewonnene Stoffe;
          chemischer Herkunft, wie z. ß.:
          chemische Elemente, natürliche chemische Stoffe und durch Verarbeitung oder
          aufsynthetischem Wege gewonnene chemische Verbindungen.
                                                        14
 ---pagebreak--- 4.   Immunologisches Arzneimittel:                                                            89/342/EWG
                                                                                              Art. 1 Abs. 1
Jedes Arzneimittel bestehend aus Impfstoffen, Toxinen und Seren sowie Allergenen:.            (angepaßt)
a)   Impfstoffe, Toxine und Seren, die insbesondere abdecken                                  89/342/EWG.
                                                                                              Art. 1 Abs. 2
    i)     Wirkstoffe, die verwendet werden, um eine aktive Immunität hervorzurufen, z. B.    zweiter
          Cholera-Impfstoff, Tuberkulose-Impfstoff, Poliomyelitis-Impfstoff und Pocken-       Gedankenstrich
           Impfstoff;
                                                                                              +
    ii)    Wirkstoffe, die verwendet werden, um den Immunitätszustand zu diagnostizieren,     75/319/EWG
           und die insbesondere folgende Stoffe umfassen: Tuberkulin sowie PPD-Tuberkulin,    Anhang
           die filr den Schicktest und den Dicktest verwendeten Toxine sowie BruceHin;
    iii) Wirkstoffe, die verwendet werden, um eine passive Immunität hervorzurufen, z. B.
           Diphtherie-Antitoxin, Antipocken-Globulin und Antilymphozyten-Giobulin.
ii)    Allergene sind alle Arzneimittel, mit denen eine besondere erworbene Veränderung der   89/342/EWG.
       Immunreaktion auf eine allergisierende Substanz festgestellt oder hervorgerufen werden Art. 1 Abs. 2 erster
       soll.                                                                                  Gedankenstrich
                                                                                              (angepaßt)
5.   Homöopathisches Arzneimittel:                                                            92173/EWG
                                                                                              Art. 1
     Jedes Arzneimittel, das nach einem im Europäischen Arzneibuch oder, in Ermangelung       (angepaßt)
     dessen, nach einem in den derzeitig offiziell gebräuchlichen Pharmakopöen der
     Mitgliedstaaten beschriebenen homöopathischen Zubereitungsverfahren aus Produkten,
     Substanzen oder Verbindungen, die homöpathische Ursubstanzen genannt werden,
     hergestellt worden ist.
     Ein homöopathisches Arznei~rlittel kann auch mehrere Wirkstoffe enthalten.
6.   Radioaktives Arzneimittel:                                                               89/343/EWG
                                                                                              Art. I Abs. 2
     Jedes Arzneimittel, das in gebrauchsfertiger Form ein oder mehrere filr medizinische     (angepaßt)
     Zwecke aufgenommene Radionuklide (radioaktive Isotope) enthält.
7.   Radionuklidengenerator:
     Jedes System mit einem festen Mutterradionuklid, auf dessen Grundlage ein
     Tochterradionuklid erzeugt wird, das durch Elution oder ein anderes Verfahren
     herausgelöst und in einem radioaktiven Arzneimittel verwendet wird,
8.   Radionuklidenkit:
    ·Jede Zubereitung, die- normalerweise vor ihrer Verabreichung- in den endgültigen
     radioaktiven Arzneimitteln rekonstituiert oder mit Radionukliden verbunden wird.
9.   Radionuklidenvorstufe:
     Jedes andere fllr die Radiomarkierung eines anderen Stoffes vor der Verabreichung
     hergestellte Radionuklid.
                                                          15
 ---pagebreak--- 10. Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma:                                   89/381/EWG
                                                                                          Art.1 Abs. 1
    Gewerblich von staatlichen oder privaten Einrichtungen zubereitete Arzneimittel, die  (angepaßt)
    sich aus Blutbestandteilen zusammensetzen; zu diesen Arzneimitteln gehören
    insbesondere Albumin, Gerinnungsfaktoren und Immunglobuline menschlichen
    Ursprungs.
11. Nebenwirkung:                                                                         75/319/EWG
                                                                                          Art. 29b
    Eine Reaktion, die schädlich und unbeabsichtigt ist und bei Dosierungen auftritt, wie (geändert durch
    sie normalerweise beim Menschen zur Prophylaxe, Diagnose oder Therapie ·von           93/39/EWG Art. 3 Nr. 3)
    Krankheiten. oder filr die Änderungen einer physiologischen Funktion verwendet
    werden.
12. Schwerwiegende Nebenwirkung:
    Eine Nebenwirkung, die tödlich oder lebensbedrohend ist, zu einer körperlichen
    Behinderung oder Beeinträchtigung bestimmter Fähigkeiten fUhrt oder eine
    stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich
    macht.
13. Unerwartete Nebenwirkung:
    Eine Nebenwirkung, die in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
    nicht erwähnt wird.
14. Unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung:
    Eine Nebenwirkung, die sowohl unerwartet als auch schwerwiegend ist.
15. Großhandelsvertrieb von Arzneimitteln:                                                92/25/EWG
                                                                                          Art. 1 Abs. 2
    Jede Tätigkeit, die in der Beschaffung, der Lagerung, der Lieferung oder der Ausfuhr  (angepaßt)
    von Arzneimitteln besteht, mit Ausnahme der Abgabe von Arzneimitteln an die
    Öffentlichkeit; diese Tätigkeiten werden über Hersteller oder deren Kommissionäre,
    Importeure oder sonstige Großhändler oder aber über Apotheker und Personen
    abgewickelt, die in dem betreffenden Mitgliedstaat zur Abgabe_ von Arzneimitteln an
    die Öffentlichkeit befugt sind.
16. Gemeinwirtschaftliche Verpflichtung:
    Die Verpflichtung der betreffenden Großhändler, ständig ein Sortiment von
    Arzneimitteln bereitzuhalten, das den Anforderungen eines bestimmten
    geographischen Gebiets genügt, und die rasche VerfUgbarkeit dieser Arzneimittel
     innerhalb des genannten Gebiets zu gewährleisten.                                  ·
17. Ärztliche Verschreibung:                                                              92/26/EWG
                                                                                          Art. 1 Abs. 2
    Jede Verschreibung von Arzneimitteln eines Angehörigen eines Gesundheitsberufes,      zweiter Satz
    der dazu befugt ist.                                                                  (angepaßt)
                                                        16
 ---pagebreak--- 18. Name des Arzneimittels:                                                           92/27/EWG
                                                                                      Art. l Abs. 2
    Die Bezeichnung des Arzneimittels, die entweder eine. Phantasiebezeichnung oder   (angepaßt)
    eine gebräuchliche oder eine wissenschaftliche Bezeichnung in Verbindung mit
    einem Warenzeichen oder dem Namen des Herstellers sein kann; die
    Phantasiebezeichnung darf nicht zu Verwechslungen mit der gebräuchlichen
    Bezeichnung fUhren.
19. Gebräuchliche Bezeichnung:
    Die von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene international gebräuchliche
    Bezeichnung bzw. -         in Ermangelung dessen -      die übliche gebräuchliche
    Bezeichnung.
20. Stärke des Arzneimittels:
    Je nach Verabreichungsform der Wirkstoffanteil pro Dosierungs-, Volumen- oder     (angepaßt)
    Gewichtseinheit.
21. Primärverpackung:
    Das Behältnis oder jede andere Form der Arzneimittelverpackung, die unmittelbar
    mit dem Arzneimittel in Berührung kommt.
22. Äußere Umhüllung:
    Die Verpackung, in der die Primärverpackung enthalten ist.
23. Etikettierung:
    Auf der äußeren Umhüllung oder der Primärverpackung angebrachte Hinweise.
24. Packungsbeilage:
    Der dem Arzneimittel beigefUgte Beipackzettel filr den Verbraucher.
25. Agentur:                                                                          75/319/EWG
                                                                                      Art. 8 Abs. 1
    Europäischen Agentur ftlr die Beurteilung von Arzneimitteln, eingesetzt durch die (geändert durch
    Verordnung (EWG) Nr. 2309/93.                                                     93/39/EWG Art. 3 Nr. 1)
                                                                                      (angepaßt)
26. Gefahr ftlr die öffentliche Gesundheit:                                           75/319/EWG
                                                                                      Art. 10 Abs. 1
     Jed~   Gefahr bezogen auf die Qualität, Sicherheit und          Wirksamkeit des  (geändert durch
     Armeimittels.                                                                    93/39/EWG Art. 3 Nr. 1)
                                                                                      (angepaßt)
                                                       17
 ---pagebreak---                                             TITEL II
                                   ANWENDUNGSGEBIET
                                            Artikel2
    Die Bestimmungen dieser Richtlinie gelten filr Humanarzneimittel, die in den                65/65/EWG
    Mitgliedstaaten in den Verkehr gebracht werden sollen.                                      Art. 2 Abs. I
                                                                                                (geändert durch
                                                                                                89/341/EWG Art. 1 Nr. 3)
                                                                                                (angepaßt)
                                             Artikel3
    Diese Richtlinie gilt nicht filr:                                                           65/65/EWG
                                                                                                Art. I Nr. 4 bis 5 und
    1. Arzneimittel, die in einer Apotheke nach ärztlicher Verschreibung filr einen             Art. 2 Abs. 3 erster
         bestimmten Patienten zubereitet werden (sog.formula magistralis);                      Gedankenstrich
                                                                                                (geändert durch
    2.   In der Apotheke nach Vorschrift einer Pharmakopöe zubereitete Arzneimittel, die filr   89/341/EWG Art. 1
         die unmittelbare Abgabe an die Patienten bestimmt sind, die Kunden dieser              Nr. 2 und 3)
         Apotheke sind (sog.formula officialis);                                                (angepaßt)
    3.   Arzneimittel, die für Versuche in Forschung und Entwicklung bestimmt sind;             65/65/EWG
                                                                                                Art. 2 Abs. 3 zweiter und
    4.   Zwischenprodukte,· die für eine weitere Verarbeitung durch einen autorisierten         dritter Gedankenstrich
         Hersteller bestimmt sind;                                                              (geändert durch
                                                                                                89/341/EWG Art. 1 Nr. 3)
                                                                                                (angepaßt)
    5.   Radioaktive Arzneimittel zur Anwendung beim Menschen, mit Ausnahme von                 89/343/EWG
         Radionukliden in Form geschlossener Quellen;                                           Art. 1 Abs. 1
                                                                                                (angepaßt)
    6.   Vollblut, Plasma und Blutzellen menschlichen Ursprungs.                                89/381/EWG
                                                                                              1 Art.  1 Abs. 2
                                             Artikel4
    ( 1) Mit dieser Richtlinie wird nicht von den Gemeinschaftsbestimmungen filr den            89/343/EWG
    Strahlenschutz von Personen, die ärztlichen Untersuchungen oder Behandlungen                Art. 1 Abs. 3
    unterworfen sind, oder von den Gemeinschaftsbestimmungen hinsichtlich der
    Grundnormen fiir den Gesundheitsschutz der Bevölkerung und der Arbeitskräfte gegen
    die Gefahren ionisierender Strahlungen abgewichen.
                                                           18
(2)
 ---pagebreak--- (2) Diese Richtlinie berUhrt nicht den Beschluß 86/346/EWG des Rates.(1)              89/381/EWG
                                                                                      Art. I Abs. 3
                                                                                      (angepaßt)
(3) Die Bestimmungen dieser Richtlinie berühren nicht die Zuständigkeiten der         65/65/EWG
Behörden der Mitgliedstaaten hinsichtlich der Festsetz.ung der Arzneimittelpreise und Art. 3 Abs. 2
ihrer Einbeziehung in den Anwendungsbereich der innerstaatlichen Kranken-             (geändert durch
versicherungssysteme aufgrund gesundheitlicher, wirtschaftlicher und sozialer         93/39/EWG Art. I Nr. I)
Bedingungen.
(4) Diese Richtlinie läßt die Anwendung nationaler Rechtsvorschriften unberührt, die  65/65/EWG
den Verkauf, die Lieferung und den Gebrauch von empfängnisverhütenden oder            Art. 6
schwangerschaftsunterbrechenden Arzneimitteln verbieten oder einschränken. Die        (geändert durch
Mitgliedstaaten teilen der Kommission die betreffenden nationalen Rechtsvorschriften  93/39/EWG .Art. I Nr. 5)
mit.                                                                                  (angepaßt)
                                        ArtikelS
Ein Mitgliedstaat kann gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen in besonderen    65/65/EWG
Bedarfsfällen Arzneimittel von den Bestiinmungen der vorliegenden Richtlinie          Art. 2 Abs. 4
ausnehmen, die auf eine nach Treu und Glauben aufgegebene Bestellung, fi1r die nicht  (geändert durch
geworben wurde, geliefert werden und die nach den Angaben eines zugelassenen          89/34IIEWG Art. I Nr. 3)
praktizierenden Arztes hergestellt werden und zur Verabreichung an dessen eigene      (angepaßt)
Patienten unter seiner unmittelbaren persönlichen Verantwortung bestimmt sind.
(1) ABI. L 207 vom 30.7.1986, S. I.
                                                       I9
 ---pagebreak---                                         TITEL 111
                            INVERKERKEHRBRINGEN
                                         Kapitel I
                     Genehmingung fiir das loverkehrbringen
                                         Artikel6
Ein Arzneimittel darf in einem Mitgliedstaat erst dann in den Verkehr gebracht werden,  65/65/EWG
wenn von der zuständigen Behörde dieses Mitgliedstaats nach dieser Richtlinie eine      Art. 3 Abs. 1
Genehmigung ftlr das loverkehrbringen erteilt wurde oder wenn eine Genehmigung ftlr     (geändert durch
das loverkehrbringen nach der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 erteilt wurde.               93/39/EWG Art. I Nr. 1)
                                                                                        (angepaßt)
                                         Artikel7
Eine Genehmigung ftlr das loverkehrbringen ist ftlr ein radioaktives Arzneimittel dann  89/343/EWG
nicht erforderlich, wenn es. zur Zeit des Verbrauchs durch eine Person oder eine        Art. 2 zweiter Satz
Institution, die in Übereinstimmung mit nationalem Recht zur Verwendung solcher         (angepaßt)
Arzneimittel befugt ist, nach den Anweisungen des Herstellers in einer zugelassenen
Einrichtung des Gesundheitswesens ausschließlich auf der Grundlage genehmigter
Radionuklidengeneratoren, Radionuklidenkits · oder Vorstufen von Radionukliden
zubereitet wird.
                                         ArtikelS
( 1) Für die Erteilung einer Genehmigung ftlr das lnverkehrbringen, die nicht auf einem 65/65/EWG
     Verfahren basiert, welches durch durch die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93            Art. 4 Abs. 1
     eingesetzt wurde, ist ein Antrag bei der zuständigen betroffenen Behörde des       (angepaßt)
     Mitgliedstaats zu stellen.
(2) Eine Genehmigung für das loverkehrbringen darf nur einem in der Gemeinschaft        65/65/EWG
     niedergelassenen Antragsteller erteilt werden.                                     Art. 4 Abs. 2
                                                                                        (geändert durch
                                                                                        93/39/EWG Art. 1 Nr. 2)
                                                                                        (angepaßt)
                                                      20
 ---pagebreak--- (3) Dem Antrag sind folgende Angaben und Unterlagen nach Maßgabe von Anhang I            65/65/EWG
      beizufilgen:                                                                       Art. 4 Abs. 3 Nr. I bis 5
                                                                                         (geändert durch 89/341/EWG,
a) Name oder Firma und Anschrift des Antragstellers und gegebenenfalls des               Art. I Nr. 1)
      Herstellers;                                                                       (angepaßt)
b) Name des Arzneimittels;                                                               +
c) Zusammensetzung nach Art und Menge aller Bestandteile des Arzneimittels in
   -, gebräuchlichen Bezeichnungen ohne Verwendung chemischer Summenformeln und
      mit der von der Weltgesundheitsorganisation empfohlenen internationalen            75/318/EWG
      Bezeichnung, falls eine solche besteht;                                            Art. I Unterabs. I
                                                                                         (angepaßt)
d) Angaben über die Herstellungsweise;
e) Heilanzeigen, Gegenanzeigen und Nebenwirkungen;
f)    Dosierung, Darreichungsform, Art und Form der Anwendung und mutmaßliche            65/65/EWG
      Dauer der Haltbarkeit;                                                             Art. 4 Abs. 3 Nr. 6
                                                                                         (geändert durch 93/39/EWG
g) sofern zutreffend, Gründe für etwaige Vorsichts- und Sicherheitsmaßnahmen bei der     Art. 1 Nr. 3)
      Lagerung des Produkts, seiner Verabreichung an Patienten und für die Beseitigung
      der Abfallprodukte, zusammen mit einer Angabe etwaiger potentieller Risiken, die
      das Arzneimittel fUr die Umwelt darstellt;
h) Beschreibung.der vom Hersteller augewandten Kontrollmethoden (qualitative und         65/65/EWG
      quantitative Analyse der Bestandteile und des Fertigerzeugnisses, Sonderproben, z. Art. 4 Abs. 3 Nr. 7
      B. Prüfung auf Keim- und Pyrogenfreiheit, Untersuchungen des Gehalts an            (geändert durch 75/3I9/EWG
      Schwermetallen, Haltbarkeitsproben, biologische Untersuchungen, Prüfung der        Art. 35)
      Toxizität und Kontrolle der Zwischenprodukte;                                      (angepaßt)
i)    Ergebnisse von Versuchen:                                                          65/65/EWG
                                                                                         Art. 4 Abs. 3 Nr. 8.1
      -:-physikalisch-chemischer, biologischer oder mikrobiologischer Art,               (geändert durch 87/21/EWG
                                                                                         Art. I Nr. 1)
      -toxikologischer und pharmakologischer Art,
      -   klinischer Art;
                                                        21
 ---pagebreak--- j) Eine Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels nach Artikel 11, ein oder         65i65/EWG
   mehrere Muster oder Verkaufsmodelle des Arzneimittels sowie die Packungsbeilage.      Art. 4 Abs. 3 Nr. 9
                                                                                         (geändert durch 83/570/EWG
                                                                                         Art. 1 Nr. 1 Buchstabe c) und
                                                                                         89/341/EWG Art. 1 Nr. 1)
                                                                                         (angepaßt)
k) Ein Nachweis darüber, daß der Hersteller in seinem Land die Genehmigung zur           65/65/EWG
    Herstellung von Arzneimittel besitzt;                                                Art. 4 Abs. 3 Nr. 10
                                                                                         (geändert durch 89/341/EWG
                                                                                         Art. 1 Nr. 1)
1)  Eine Kopie jeder Genehmigung filr das betreffende Arzneimittel in einem anderen      65/65/EWG
    Mitgliedstaat oder in einem Drittland, zusammen mit einer Liste der Mitgliedstaaten, Art. 4 Abs. 3 Nr. 11
    in denen ein Antrag auf Genehmigung nach dieser Richtlinie geprüft wird; Kopien      (geändert durch 93/39/EWG
    der vom Antragsteller gemäß Artikel 11 vorgeschlagenen bzw. durch die zuständigen    Art. 1 Nr. 3)
    Behörden des Mitgliedstaats gemäß Artikel 21 genehmigten Zusammenfassung der         (angepaßt)
    Merkmale des Arzneimittels; Kopien der gemäß Artikel 59 vorgeschlagenen bzw.
    durch die zuständigen Behörden des Mitgliedstaats gemäß Artikel 61 genehmigten·
    Packungsbeilage; Einzelheiten aller Entscheidungen zur Versagung der
    Genehmigung, ob in der Gemeinschaft oder in einem Drittland, und die Gründe ftlr
    diese Entscheidung.
    Diese Angaben sind in regelmäßigen Abständen auf den neuesten Stand zu bringen.
                                        Artikel9
Zusätzlich zu den Anforderungen nach den Artikeln 8 und l 0 Absatz l hat ein Antrag auf 89/343/EWG
Genehmigung für das loverkehrbringen eines Radionuklidengenerators auch die Art. 3
nachstehenden Angaben und Unterlagen zu enthalten:                                       (angepaßt)
    eine allgemeine Beschreibung des Systems sowie eine detaillierte Beschreibung de'r
    Bestandteile des Systems, die die Zusammensetzung oder Qualität der
    Tochternuklidzubereitung beeinflussen können,
    qualitative und quantitative Besonderheiten des Eluats oder Sublimats.
                                                       22
 ---pagebreak---                                                         ArtikellO
 (I) Abweichend von Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe i) und unbeschadet des                                                     65/65/EWG
 Rechtsschutzes des gewerblichen und kommerziellen Eigentums gilt jedoch folgendes:                                         Art. 4 Abs. 3 Nr. 8
                                                                                                                            (geändert durch 87/21/EWG
 a) Der Antragsteller ist nicht verpflichtet, die Ergebnisse der toxikologischen und                                        Art. 1 Nr. 1 und
      pharmakologischen Versuche oder die Ergebnisse der klinischen Versuche                                                89/341/EWG Art. I Nr. I)
      vorzulegen, wenn er nachweisen kann:                                                                                  (angepaßt)
      i)     daß das Arzneimittel im wesentlichen einem Arzneimittel gleicht, das in dem
             Land, in dem der Antrag gestellt wird, bereits zugelassen ist und daß der Inhaber
             der Genehmigung fllr das Inverkehrbringen des Orginalarzneimittels seine
            Zustimmung erteilt hat, daß die mit dem Zulassungsantrag des
             Orginalarzneimittels vorgelegten toxikologischen, phannakologischen sowie
            klinischen Unterlagen zur Prüfung des gestellten Antrags herangezogen werden;
      ii) daß der Bestandteil oder die Bestandteile des Arzneimittels allgemein
            medizinisch verwendet werden und eine anerkannte Wirksamkeit sowie einen
            annehmbaren Grad an Sicherheit aufweisen, mit detaillierten bibliographischen
            Unterlagen;
      iii) daß das Arzneimittel im wesentlichen einem Arzneimittel gleicht, das seit
            mindestens sechs Jahren in der Gemeinschaft nach den Gemeinschafts-
            vorschriften zugelassen und in dem Mitgliedstaat, in dem der Antrag gestellt
            wird, in Verkehr gebracht ist; dieser Zeitraum wird auf zehn Jahre verlängert,
            wenn es sich um ein technologisch hochwertiges Arzneimittel handelt, das
            mittels des Verfahrens nach Artikel 2 Absatz 5 der Richtlinie 87/22/EWG des
            Rates(1) genehmigt wurde; ferner kann ein Mitgliedstaat diese Frist durch eine
            einheitliche, alle in seinem Gebiet auf dem Markt befindlichen Arzneimittel
            erfassende Entscheidung auf zehn Jahre verlängern, wenn dies seiner Ansicht
            nach im Interesse der · öffentlichen Gesundheit erforderlich ist. Die
            Mitgliedstaaten können davon absehen, den genannten Zeitraum von sechs
            Jahren über den Zeitpunkt hinaus zu verlängern, zu dem ein Patent zum Schutz
            des ursprUngliehen Arzneimittels abläuft.
            Ist jedoch das Arzneimittel zu einem anderen therapeutischen Zweck bestimmt
            oder muß es auf anderem Wege oder in anderer Dosis als die übrigen bereits im
            Handel befindlichen Arzneimittel verabreicht werden, so sind die
            entsprechenden Ergebnisse der toxikologischen und phannakologischen
            Versuche und/oder der klinischen Prüfungen vorzulegen.
(1) ABI. L IS vom 17.1.1987, S. 38. Richtlinie aufgehoben durch die Richtlinie 93/41/EWG(ABI. L 214 vt>m 24.8.1993, S. 40).
                                                                               23
 ---pagebreak--- b) Bei einem neuen Arzneimittel, das aus bekannten Bestandteilen besteht, welche           65/65/EWG
    bisher zu therapeutischen Zwecken noch nicht miteinander in Verbindung gebracht        Art. 4 Abs. 3 Nr. 8.2
    worden sind, sind die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen             (geändert durch 87/21/EWG
    Versuche sowie der ärztlichen oder klinischen Prüfungen der Verbindung                 Art. 1 Nr. 1 und
    vorzulegen;. Unterlagen über jeden einzelnen Bestandteil müssen nicht vorgelegt        89/341/EWG Art. 1 Nr. 1
    werden.                                                                                (angepaßt)
(2) Bei der Vorlage detaillierter bibliographischer Unterlagen gemäß Absatz 1              75/318/EWG
Buchstabe a) Ziffer ii) gilt Anhang I sinngemäß.                                           Art. 1 Unterabs. 2
                                                                                           (angepaßt)
                                         Artikel II
Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels enthält folgende Angaben: .             65/65/EWG
                                                                                           Art. 4a Nr. 1 bis 5.4
1. Name des Arzneimittels;                                                                 (geändert durch 83/570/EWG
                                                                                           Art. I Nr. 2 .und
2.  Qualitative und quantitative Zusammensetzung aus Wirkstoffen und Bestandteilen         89/341/EWG Art. 1 Nr. 1)
    der Arzneiträgerstoffe, deren Kenntnis filr eine zweckgemäße Verabceichung des         (angepaßt)
    Mittels erforderlich ist; die üblichen gebräuchlichen Bezeichnungen oder die
    chemischen Bezeichn~ngen werden verwendet;
3.  Darreichungsform;
4.  Pharmakologische Eigenschaften und, soweit diese Angaben filr die therapeutische
    Verwendung zweckdienlich sind, Angaben über die Pharmakokinetik;
5.  Klinische Angaben:
    5.1.   Anwendungsgebiete,
    5.2.   Gegenanzeigen,
    5.3.   Nebenwirkungen (Häufigkeit und Schwere),
    5.4.   [Jesondere Vorsichtshinweise ftlr den Gebrauch und bei immunologischen          89/342/EWG
           Arzneimitteln alle besonderen Vorsichtsmaßnahmen, die von Personen, die         Art. 3
           mit immunologischen Arzneimitteln zu tun haben, und von Personen, die diese     (angepaßt)
           Arzneimittel Patienten verabreichen, zu treffen sind, sowie alle gegebenenfalls
           von dem Patienten zu treffenden Vorsichtsmaßnahmen.
    5.5. Verwendung bei Schwangerschaft und Stillzeit,                                     65/65/EWG
    5.6. Medikamentöse und sonstige Wechselwirkungen,                                      Art. 4a Nr. I bis 5.4
    5. 7. Dosierung und Art der Anwendung bei Erwachsenen und                      soweit  (geändert durch 83/570/EWG
           erforderlich - bei Kindern,                                                     Art. I Nr. 2 und
    5.8. Überdosierung (Symptome, Notfallmaßnahmen, Gegenmittel),                          89/341/EWG Art. 1 Nr. 1)
    5.9. Besondere Warnungen,                                                              (angepaßt)
    5.1 0. Auswirkungen auf die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen und zum
           Führen von Kraftfahrzeugen;
                                                        24
 ---pagebreak--- 6. Phannazeutische Angaben:                                                              65/65/EWG
                                                                                         Art. 4a Nr. 1 bis 6.4
   6.1.   lnkompatibilitäten,                                                            (geändert durch 83/570/EWG
   6.2.   Dauer der Haltbarkeit, nötigenfalls nach Rekonstitution des Arzneimittels oder Art. I Nr. 2 und
          bei erstmaliger Öffnung der Primärverpackung,                                  89/341/EWG Art. 1 Nr. 1)
   6.3.   Besondere Vorsichtsmaßnahmen ftlr die Aufbewahrung,                            (angepaßt)
   6.4.   Inhalt der Primärverpackung;                      ·
   6.5. Gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen filr die Beseitigung von nicht       65/65/EWG
        verwendeten Arzneimitteln oder den davon stammenden Abfallmaterialien;           Art. 4a Nr. 6.6
                                                                                         (geändert durch
                                                                                         89/341/EWG Art. 1 Nr. 4)
   7.   Name oder Firma und Anschrift des Inhabers der Genehmigung filr das              65/65/EWG
        lnverkehrbringen.                                                                Art. 4a Nr. 6.5
                                                                                         (geändert durch
                                                                                         83/570/EWG Art. 1 Nr. 2
                                                                                         (angepaßt)
   8.   Für radioaktive. Arzneimittel alle zusätzlichen Einzelheiten der internen        89/343/EWG
        Strahlungsdosimetrie.                                                            Art. 4
                                                                                         (angepaßt)
   9.   Für radioaktive Arzneimittel ·zusätzliche detaillierte Anweisungen filr die ex-
        temporane ·Zubereitung und die Qualitätskontrolle für diese Zubereitung und
        gegebenenfalls Höchstlagerzeit, während der eine Zwischenzubereitung wie ein
        Eluat oder das gebrauchsfertige radioaktive Arzneimittel seinen vorgesehenen
        Spezifikationen entspricht.                                                   ·
                                                      25
 ---pagebreak---                                         Artikel12
(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die in Artikel 8 75/319/EWG
Absatz 3 Buchstaben h) und i) und Artikel l 0 Absatz l aufgefllhrten Angaben und       Art. 1
Unterlagen von Sachverständigen mit der erforderlichen fachlichen oder beruflichen     (angepaßt)
Eignung erstellt werden, bevor sie den zuständigen Behörden vorgelegt werden. Diese
Angaben und Unterlagen sind von den Sachverständigen zu unterzeichnen.
(2) Die Aufgabe der Sachverständigen besteht- je nach Qualifikation- darin:            75/319/EWG
                                                                                       Art. 2
a) die in ihr Fachgebiet fallenden Arbeiten durchzufUhren (Analyse, Pharmakologie und  (angepaßt)
    ,ähnliche angewandte Wissenschaften, klinische Untersuchungen) und die erzielten
    (qualitativen und quantitativen) Ergebnisse objektiv zu beschreiben;
b) die Feststellungen, die sie gemäß Anhang I gemacht haben, zu beschreiben und
    folgendes anzugeben:
         der Analytiker: ob das Arzneimittel· mit der angegebenen Zusammensetzung
         übere,instimmt, wobei er hierzu alle Nachweise über die vom Hersteller
         angewandten Kontrollmethoden vorzulegen hat;
         der Pharmakologe oder Spezialist auf einem ähnlichen experimentellen
         Fachgebiet: welche Toxizität das Armeimittel hat und welche
         pharmakologischen Eigenschaften festgestellt wurden;
         der Kliniker: ob er an den mit dem Arzneimittel behandelten Personen die
         Wirksamkeit hat feststellen können, die den Heilanzeigen entspricht, die vom
         Antragsteller gemäß Artikel 8 und l 0 angegeben wurden, ob das Arzneimittel
         gut verträglich ist, welche Dosierung er empfiehlt und welche etwaigen
         Gegenanzeigen und Nebenwirkungen bestehen;
c) die eventuelle Verwendung der in Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a). Ziffer ii)
    genannten bibliographischen Unterlagen nachzuweisen.
(3) Die ausführlichen Berichte der Sachverständigen sind Teilder Unterlagen, die der
Antragsteller den zuständigen Behörden vorlegt.
                                                        26
 ---pagebreak---                                          Kapitel2
          Besondere auf homöopathische Arzneimittel anzuwendende
                                     Bestimmungen
                                         Artikel13
(I) Die Mitgliedstaaten sorgen dafilr, daß die in der Gemeinschaft hergestellten und in    92/73/EWG
Verkehr gebrachten homöopathischen Arzneimittel entsprechend den Artikeln 14, 15           Art. 6 Abs. l und 2
und 16 registriert oder genehmigt werden. Jeder Mitgliedstaat berUcksichtigt .in           (angepaßt)
angemessener Weise die bereits von einem anderen Mitgliedstaat erteilten
Registrierungen oder Genehmigungen.
(2) Ein Mitgliedstaat hat die Möglichkeit, auf ein besonderes vereinfachtes
Registrierungsverfahren für homöopathische Arzneimittel im Sinne von Artikel 14 zu
verzichten. Der Mitgliedstaat teilt dies der Kommission mit. Dieser Mitgliedstaat ist dann
verpflichtet, in seinem Gebiet die Verwendung der von anderen Mitgliedstaaten
entsprechend den Artikeln 14 und 15 registrierten Arzneimittel zu gestatten.
                                         Artikel14
( 1) Einem      besonderen    vereinfachten     Registrierungsverfahren    können ·nur     92173/EWG
homöopathische Arzneimittel unterliegen, die alle nachstehend aufgefilhrten                Art. 7 Abs. 1 und 4
Bedingungen erftillen:                                                                     (angepaßt)
     orale oder äußerliche Anwendung;
     Fehlen einer besonderen Heilanzeige auf dem Etikett oder in den Informationen zu
     dem Arzneimittel;
     VerdUnnungsgrad, der die Unbedenklichkeit des Arzneimittels garantiert. Vor allem
     darf das Arzneimittel weder mehr als einen Teil pro Zehntausend der Urtinktur
     enthalten noch mehr als ein Hundertstel der gegebenenfalls in der Allopathie
     verwendeten kleinsten Dosis derjenigen Wirkstoffe, bei deren Anwesenheit in einem
     allopathischen Arzneimittel letzteres verschreibungspflichtig wird.
Die Mitgliedstaaten legen bei der Registrierung die Einstufung des Arzneimittels
hinsichtlich der Abgabe fest.
(2) Die Kriterien und Verfahrensvorschriften nach Artikel 4 Absatz 4 und den
Artikeln 17, 18, 22 bis 26, 112, 116 und 127 sind mit Ausnahme des Nachweises der
therapeutischen Wirksamkeit auf das besondere vereinfachte Registrierungsverfahren filr
homöopathische Arzneimittel entsprechend anwendbar.
                                                        27
 ---pagebreak--- (3) Der Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit ist jedoch für die entsprechend      92173/EWG
Absatz 1 dieses Artikels registrierten oder gegebenenfalls gemäß Artikel 13 Absatz 2  Art. 4 Unterabs. 2
zugelassenen homöopathischen Arzneimittel nicht erforderlich.                         (angepaßt)
                                         ArtikellS
Der Antrag für das besondere vereinfachte Registrierungsverfahren kann sich auf eine  92173/EWG
Serie von Arzneimitteln erstrecken, die aus derselben bzw. denselben homöopathischen  Art. 8
Ursubstanz bzw. Ursubstanzen gewonnen worden sind. Diesem Antrag wird vor allem       (angepaßt)
zum Nachweis der pharmazeutischen Qualität und der Einheitlichkeit der Chargen dieser
Arzneimittel folgendes beigefilgt:
    wissenschaftliche oder sonstige in einer Pharmakopöe enthaltene Bezeichnung der
    homöopathischen Ursubstanz(en) mit Angabe der verschiedenen zu registrierenden
    Anwendungsweisen, Darreichungsformen und VerdUnnungen;
    Unterlagen, in denen die Gewinnung und die Kontrolle der Ursubstanz(en)
    beschrieben und deren homöopathischer Charakter anband entsprechender
    bibliographischer Unterlagen belegt wird;
    Unterlagen zur Herstellung und Kontrolle filr jede Darreichungsform und
    Beschreibung der Verdünnung- und Dynamisierungsmethode;
    Herstellungserlaubnis fl1r die betreffenden Arzneimittel;
    Kopie der möglicherweise in anderen Mitgliedstaaten für dieselben Arzneimittel
    erhaltenen Registrierungen oder Genehmigungen;
    eine oder mehrere Proben oder Muster der zu registrierenden handelsUbliehen
    Arzneimittel;
    Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels.
                                                       28
 ---pagebreak---                                         Artikel16
( 1) Die nicht unter Artikel 14 Absatz 1 fallenden homöopathischen Arzneimittel werden  92173/EWG
entsprechend den Artikeln 8, I 0 Absatz I und Artikel II genehmigt.                     Art. 9
                                                                                        (angepaßt)
(2) Ein Mitgliedstaat kann in seinem Hoheitsgebiet entsprechend den dortigen
Grundsätzen und besonderen Merkntalen der homöopathischen Medizin besondere
Vorschriften fllr die toxikologischen, pharmakologischen und .klinischen Versuche der
homöopathischen Arzneimittel, die nicht den Bestimmungen des Artikels 14 Absatz 1
unterliegen, einfUhren oder beibehalten.
Macht ein Mitgliedstaat von dieser Möglichkeit Gebrauch, so teilt er der Kommission die
geltenden besonderen Vorschriften mit.
                                                       29
 ---pagebreak---                                        Kapitel3
   VERFAHREN ZUR ERTEILUNG DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
                              INVERKEHRBRINGEN
                                       Artikel17
( 1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, um sicherzustellen,    65/65/EWG
daß das Verfahren zur Erteilung einer Genehmigung filr ein Arzneimittel innerhalb von   Art. 7
210 Tagen nach dem Ze~tpunkt der gültigen Antragstellung abgeschlossen wird.            (geändert durch
                                                                                        93/39/EWG Art. 1 Nr. 6)
(2) Stellt ein Mitgliedstaat fest, daß ein eingereichter Antrag auf Genehmigung eines   (angepaßt)
Armeirnittels bereits in einem anderen Mitgliedstaat geprüft wird, so kann er
beschließen, die ausfilhrliche Prüfung des Antrags . auszusetzen, um den
Beurteilungsbericht abzuwarten, der von dem anderen Mitgliedstaat gemäß Artikel 21
Absatz 4 erstellt wird.
Der betreffende Mitgliedstaat unterrichtet den anderen Mitgliedstaat und den
Antragsteller über seinen Beschluß zur Aussetzung der ausfilhrlichen· Prüfung des
betreffenden Antrags. Sobald der andere Mitgliedstaat die Prüfung des Antrags
abgeschlossen und eine Entscheidung getroffen hat, leitet er dem betreffenden
Mitgliedstaat eine Kopie seines Beurteilungsberichts zu.
                                        Artikel18
Ein Mitgliedstaat, der gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe I) unterrichtet wird, daß ein 65/65/EWG
anderer Mitgliedstaat ein Arzneimittel genehmigt hat, das in dem ·betreffenden          Art. 7a
Mitgliedstaat Gegenstand eines Antrags auf Genehmigung ist, ersucht unverzüglich die    (geändert durch
Behörden des Mitgli~dstaats, die die Genehmigung erteilt haben, ihm den                 93/39/EWG Art. 1 Nr. 7)
Beurteilungsbericht gemäß Artikel 21 Absatz 4 zuzuleiten.                               (angepaßt)
Innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt des Beurteilungsberichts erkennt der betreffende
Mitgliedstaat entweder die Entscheidung des ersten Mitgliedstaats und die von ihm
genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels an, oder aber er wendet
- sofern er der Auffassung ist, daß Anlaß zur Annahme· besteht, daß die Genehmigung
des Arzneimittels eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellt - die in den
Artikeln 29 bis 34 festgelegten Verfahren an.
                                                        30
 ---pagebreak---                                        Artikel19
Bei der Prüfung des gemäß Artikel 8 und 10 Absatz 1 gestellten Antrags verfährt die      75/319/EWG
zuständige Behörde eines Mitgliedstaates wie folgt:                                      Art. 4 Buchstabe a)
                                                                                         (angepaßt)
1.  sie hat die Übereinstimmung der eingereichten Angaben und Unterlagen mit den
    Artikeln 8 und 10 Absatz 1 iu prüfen und festzustellen, ob die Voraussetzungen fiir
    die Erteilung der Genehmigung fllr das loverkehrbringen gegeben sind;
2. sie kann das Arzneimittel, seine Ausgangsstoffe und erforderlichenfalls seine         75/319/EWG
    Zwischenprodukte oder sonstigen Bestandteile einem staatlichen oder einem zu         Art. 4 Buchstabe b)
    diesem Zweck bezeichneten Laboratorium vorlegen, und sie vergewissert sich, daß      (geändert durch
    die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe h) vom Hersteller augewandten und in den      89/341/EWG Art. 3 Nr. l)
    Angaben und Unterlagen beschriebenen Kontrollmethoden ausreichend sind;              (angepaßt)
3.  sie kann gegebenenfalls vom Antragsteller verlangen, daß er die Angaben und          75/319/EWG
    Unterlagen in bezug auf Artikel 8 Absatz 3 und Artikel 10 Absatz 1 ergänzt. Macht    Art. 4 Buchstabe c)
    die zuständige Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so werden die in             (angepaßt)
    Artikel 17 vorgesehenen Fristen bis zur Übermittlung der benötigten zusätzlichen
    Angaben gehemmt. Diese Fristen werden außerdem filr die Zeit gehemmt, die dem
    Antragsteller gegebenenfalls fiir mündliche oder schriftliche Erklärungen eingeräumt
    wird.
                                                       31
 ---pagebreak---                                        Artikel20
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit:                      75/319/EWG
                                                                                        Art. 5
a)  die zuständigen Behörden nachprtifen, ob die Hersteller und die Einflihrer von      (angepaßt)
    Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittländern in der Lage sind, die Herstellung unter
    Beachtung der Angaben nach Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe d) durchzuführen
    und/oder die Kontrollen gemäß den in den Angaben und Unterlagen nach Maßgabe
    des Artikels 8 Absatz 3 Buchstabe h) beschriebenen Methoden vorzunehmen;
b) die zuständigen Behörden die Hersteller und die Einführer von Arzneimitteln mit
    Herkunft aus Drittländern in begründeten Ausnahmefällen ermächtigen können,
    einige Phasen der Herstellung und/oder einige der Kontrollen nach Buchstabe a)
    durch Dritte vornehmen zu lassen; in diesem Fall erfolgt auch die Nachprüfung durch
    die zuständigen Behörden auch in dem bezeichneten Betrieb.
                                       Artikel21
(I) Bei der Erteilung der Genehmigung teilt die zuständige Behörde des betroffenen      65/65/EWG
Mitgliedstaats dem Inhaber der Genehmigung für das loverkehrbringen die von ihr         Art. 4b
genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des Erzeugnisses mit.                           (geändert durch
                                                                                        93/39/EWG Art. I Nr. 4)
(2) Die zuständige Behörde triffi alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die in der      (angepaßt) .
Zusammenfassung enthaltenen Angaben den bei der Genehmigung oder später
ermittelten Angaben entsprechen.
(3) Die zuständige Behörde übermittelt der Agentur eine Bekanntmachung der
Genehmigung oder eine Kopie der Genehmigung zusammen mit der Zusammenfassung
der Merkmale des Arzneimittels. ·
(4) Die zuständige Behörde erstellt einen Beurteilungsbericht und eine Stellungnahme zu
dem Dossier hinsichtlich der Ergebnisse von analytischen, toxikologisch-
pharmakologischen Tests und klinischen Versuchen mit dem betre.ffenden Arzneimittel.
Der Beurteilungsbericht wird aktualisiert, wenn neue Informationen verfiigbar werden,
die filr die Beurteilung der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des betreffenden
Arzneimittels von Bedeutung sind.
                                                       32
 ---pagebreak---                                       Artikel22
In Ausnahmetallen und nach Konsultation mit dem Antragsteller kann eine Genehmigung    65/65/EWG
von bestinmtten spezifischen Verpflichtungen abhängig gemacht werden, die folgendes    Art. 10 Abs. 2
vorsehen:                                                                              (geändert durch
                                                                                       93/39/EWG Art. 1 Nr. 9)
- die Durchfilhrung ergänzender Studien nach Erteilung der Genehmigung;
-die Meldung von Nebenwirkungen des Arzneimittels.
Entscheidungen in diesen Ausnahmeflillen dürfen nur aus objektiven und nachprüfbaren
Gründen getroffen werden und müssen mit den Bestimmungen von Teil 4 Abschnitt G
des Anhangs I übereinstimmen.
                                      Artikel23
Der Inhaber der Genehmigung filr das loverkehrbringen hat nach Erteilung einer         65/65/EWG
Genehmigung bezüglich der Herstellungs- und Überwachungsmethoden nach Artikel 8        Art. 9a
Absatz 3 Buchstaben d) und h) den Stand von Wissenschaft und Technik zu                (geändert durch
berücksichtigen und die notwendigen Änderungen vorzunehmen, um die Herstellung und     93/39/EWG Art. I Nr. 8)
Überwachung des Arzneimittels gemäß den allgemein anerkannten wissenschaftlichen       (angepaßt)
Methoden sicherzustellen.
Diese Änderungen unterliegen der Zustimmung seitens der zuständigen Behörde des
betroffenen Mitgliedstaats.
                                      Artikel24
Die Genehmigung ist fünf Jahre gültig; sie kann auf mindestens drei Monate vor ihrem   65/65/EWG
Ablaufen zu stellenden Antrag des Inhabers fllr jeweils filnf Jahre verlängert werden; Art. I0 Abs. I
diese Verlängerung erfolgt nach einer von der zuständigen Behörde vorzunehmenden       (geändert durch
Prüfung der Unterlagen, die insbesondere eine Übersicht über den Stand der Angaben zur 93/39/EWG Art. I Nr. 9)
Pharmakovigilanz und die übrigen fllr die Arzneimittelüberwachung maßgebenden
Informationen enthalten.
                                      Artikel25
Die Genehmigung läßt die zivil- und strafrechtliche Haftung des Herstellers und        65/65/EWG
gegebenenfalls des Inhabers der Genehmigung unberührt.                                 Art. 9a
                                                                                       (angepaßt)
                                                      33
 ---pagebreak---                                            Artikel26
    Die Genehmigung fllr das lnverkehrbringen wird versagt, wenn sich nach Prüfung der in 65/65/EWG
    den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 aufgeftlhrten Angaben und Unterlagen ergibt,           Art. 5
                                                                                          (geändert durch
    a) daß das Armeimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich ist oder             89/341/EWG Ar-t. I Nr. 1)
                                                                                          (angepaßt)
    b) daß seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder vom Antragsteller unzureichend
        begrUndet ist, oder
    c) daß das Armeimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge
        aufweist.
    Die Genehmigung wird auch dann versagt, wenn die Angaben und Unterlagen zur
    Stützung des Antrags nicht den Bestimmungen der Artikel 8 und I 0 Absatz I
    entsprechen.
                                                         .34
(3)
 ---pagebreak---                                         Kapitel4
      GEGENSEITIGE ANERKENNUNG DER GENEHMIGUNGEN
                                        Artikel27
 (1) Um den Erlaß gemeinsamer Entscheidungen der Mitgliedstaaten hinsichtlich der          75/319/EWG
 Genelunigung von Arzneimitteln auf der Grundlage wissenschaftlicher Kriterien der         Art. 8
 Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit zu erleichtern und um dadurch den freien Verkehr     (geändert durch
 von Arzneimitteln innerhalb der Gemeinschaft zu erreichen, wird ein Ausschuß für          93/39/EWG Art. 3 Nr. 1)
 Arzneispezialitäten, nachstehend "Ausschuß" genannt, eingesetzt. Dieser Ausschuß          (angepaßt)
 gehört der Agentur an.
(2) Zusätzlich zu den anderen ihm durch das Gemeinschaftsrecht übertragenen Aufgaben
hat der Ausschuß alle Fragen bezüglich der Erteilung, Änderung, Aussetzung oder des
 Widerrufs von Genehmigungen für das loverkehrbringen zu prüfen, die ihm nach dieser
Richtlinie vorgelegt werden.
(3) Der Ausschuß gibt sich eine Geschäftsordnung.
                                        Artikel28
(1) Der Inhaber der Genehmigung teilt vor Stellung eines Antrags auf Anerkennung          75/319/EWG
einer Genehmigung für das Inverkehrbringen dem Mitgliedstaat, der die dem Antrag          Art. 9 Abs. 3
zugrunde liegende Genehmigung erteilt hat (Referenzmitgliedstaat) mit, daß ein Antrag     (geändert durch
gemäß dieser Richtlinie gestellt wird, wobei er den betreffenden Mitgliedstaat über       93/39/EWG Art. 3 Nr. 1)
etwaige Ergänzungen zum ursprünglichen Dossier unterrichten muß; dieser Mitgliedstaat     (angepaßt)
kann von dem Antragsteller alle Angaben und Unterlagen anfordern, die es ihm
ermöglichen, die Identität der eingereichten Dossiers zu überprüfen.
Darüber hinaus muß der Inhaber der Genehmigung bei dem Referenzmitgliedstaat,
beantragen, daß dieser einen Beurteilungsbericht über das betreffende Arzneimittel
erstellt oder gegebenenfalls einen bereits vorliegenden Beurteilungsbericht aktualisiert.
Der betreffende Mitgliedstaat muß den Beurteilungsbericht innerhalb von 90 Tagen nach
Erhalt des Antrags erstellen bzw. aktualisieren.
Zur gleichen Zeit, zu der der Antrag gemäß Absatz 2 gestellt wird, muß der
Referenzmitgliedstaat, dem von diesem Antrag betroffenen Mitgliedstaat bzw. den davon
betroffenen Mitgliedstaaten den Beurteilungsbericht übermitteln.
(2) Um gemäß dem Verfahren dieses Kapitels in einem oder mehreren Mitgliedstaaten         75/319/EWG
die Anerkennung einer von einem Mitgliedstaat erteilten Genehmigung zu erlangen, muß      Art. 9 Abs. 1
der Inhaber der Genehmigung bei den zuständigen Behörden der betreffenden                 (geändert durch
Mitgliedstaaten einen Antrag zusanunen mit den Angaben und Unterlagen nach den            93/39/EWG Art. 3 Nr. I)
Artikeln 8, 10 Absatz 1 und Artikel 11 einreichen. Er muß bestätigen, daß dieses Dossier  (angepaßt)
mit dem von dem Referenzmitgliedstaat angenonunenen Dossier identisch ist, bzw. er
muß etwaige Ergänzungen oder Änderungen daran kenntlich machen. Im letzteren Fall
muß er versichern, daß die von ihm gemäß Artikel 11 vorgeschlagene Zusammenfassung
der Merkmale des Arzneimittels identisch mit der Zusanunenfassung ist, die von dem
Referenzmitgliedstaat gemäß Artikel 21 akzeptiert worden ist. Darüber hinaus muß er
versichern, daß alle im Rahmen dieses Verfahrens eingereichten Dossiers identisch sind.
                                                        35
 ---pagebreak--- (3) Der Inhaber de~ Genehmigung setzt die Agentur von dem Antrag in Kenntnis, nennt      75/3I9/EWG
ihr die betreffenden Mitgliedstaaten und die Daten der Eineeichung des Antrags und       Art. 9 Abs. 2
übermittelt ihr eine Kopie der vom Referenzmitgliedstaat erteilten Genehmigung.          (geändert durch
Außerdem sendet er der Agentur Kopien aller Genehmigungen,· die von anderen              93/39/EWG Art. 3 Nr. 1)
Mitgliedstaaten in bezug auf das betreffende Arzneimittel erteilt worden sind, und gibt  (angepaßt)
an, ob derzeit in einem anderen Mitgliedstaat ein Antrag auf Genehmigung geprüft wird.
(4) Abgesehen von dem Ausnahmefall nach Artikel 29 Absatz I erkennt jeder                75/3I9/EWG
Mitgliedstaat die vom Referenzmitgliedstaat erteilte Genehmigung innerhalb von           Art. 9 Abs. 4
90 Tagen nach Erhalt des Antrags und des Beurteilungsberichts an. Er unterrichtet        (geändert durch
hierüber den Referenzmitgliedstaat, die anderen vom Antrag betroffenen Mitgliedstaaten,  93/39/EWG Art. 3 Nr. I)
die Agentur und den Inhaber der Genehmigung filr das Inverkehrbringen.                   (angepaßt)
                                       Artikel29
(1) Ist ein Mitgliedstaat der Auffassung, daß Anlaß zu der Annahme besteht, daß die      75/319/EWG
Genehmigung filr das loverkehrbringen eine Gefahr filr die öffentliche Gesundheit        Art. 10
darstellen kann, so unterrichtet er unverzüglich den Antragsteller, den Referenz-        (geändert durch
mitgliedstaat, alle anderen von dem Antrag betroffenen Mitgliedstaaten und die Agentur.  93/39/EWG Art. 3 Nr. I)
Der Mitgliedstaat muß seine Gründe eingehend darlegen und angeben, durch welche          (angepaßt)
Maßnahmen etwaige Mängel des Antrags behoben werden können.
(2) Alle betroffenen Mitgliedstaaten bemühen sich nach Kräften, eine Einigung über die
im Hinblick auf den Antrag zu treffende Maßnahme zu erzielen. Sie geben dem
Antragsteller die Möglichkeit, seine Ansicht mündlich oder schriftlich vorzutragen.
Können die Mitgliedstaaten jedoch innerhalb der in Artikel 28 Absatz 4 genannten Frist
keine Einigung erzielen, so unterrichten sie hiervon unverzüglich die Agentur zwecks
Befassung des Ausschusses, um das Verfahren des Artikels 32 zur Anwendung zu
bringen.
(3) Innerhalb der in Artikel 28 Absatz 4 genannten Frist legen die betroffenen
Mitgliedstaaten dem Ausschuß eine ausfilhrliche Aufstellung der Punkte vor, über die sie
keine Einigung erzielen konnten, sowie die Gründe für ihre unterschiedliche Auffassung.
Eine Kopie dieser Angaben ist dem Antragsteller auszuhändigen.
(4) Sobald er davon unterrichtet wurde, daß die Angelegenheit dem Ausschuß übergeben
worden ist, übermittelt der Antragsteller dem Ausschuß unverzüglich eine Kopie der in
Artikel28 Absatz 2 genannten Angaben und Unterlagen.
                                                       36
 ---pagebreak---                                        Artikel30
Werden mehrere Anträge auf Genehmigung fiir ein bestimmtes Arzneimittel gemäß            75/319/EWG
Artikel 8, 10 Absatz I und Artikel 11 gestellt und haben die Mitgliedstaaten abweichende Art. 11
Entscheidungen bezüglich der Genehmigung des Arzneimittels bzw. der Aussetzung oder      (geändert durch
des Widerrufs getroffen, so kann jeder Mitgliedstaat, die Kommission oder der Inhaber    93/39/EWG Art. 3 Nr. 1)
der Genehmigung fiir das loverkehrbringen die Angelegenheit an den Ausschuß              (angepaßt)
verweisen, um das Verfahren nach Artikel32 zur Anwendung zu bringen.
Der betreffende Mitgliedstaat, der Inhaber der Genehmigung fiir das loverkehrbringen
oder die Kommission geben die Frage, mit der der Ausschuß befaßt werden soll, deutlich
an und unterrichten gegebenenfalls den Inhaber der Genehmigung.
Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung fiir das loverkehrbringen
übermitteln dem Ausschuß alle verfiigbaren Angaben in der betreffenden Angelegenheit.
                                       Artikel31
Die Mitgliedstaaten oder die Kommission oder der Antragsteller bzw. der Inhaber einer    75/319/EWG
Genehmigung können in besonderen Fällen von Gemeinschaftsinteresse den Ausschuß          Art. 12
mit der Anwendung des Verfahrens nach Artikel 32 befassen, bevor sie über einen          (geändert durch
Antrag auf Genehmigung, über die Aussetzung oder den Widerruf einer Genehmigung          93/39/EWG Art. 3 Nr. 1)
bzw. über jede andere Änderung der Bedingungen einer Genehmigung fiir das                (angepaßt)
loverkehrbringen entscheiden, die für erforderlich gehalten wird, insbesondere zur
Berücksichtigung der gemäß Titel IX gesammelten Informationen.
Der betreffende Mitgliedstaat oder die Kommission geben die Frage, mit der der
Ausschuß befaßt werden soll, deutlich an und unterrichten den Inhaber der Genehmigung
filr das Inverkehrbringen.
Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung fiir das loverkehrbringen
Ubeflllitteln dem Ausschuß alle verfügbaren Infofiliationen im Hinblick auf die
betreffende Angelegenheit.
                                                       37
 ---pagebreak---                                        Artikel32
(1) Wird auf das in diesem Artikel beschriebene Verfahren Bezug genommen, so berät      75/319/EWG
der Ausschuß über die Angelegenheit und gibt innerhalb von 90 Tagen, nachdem er mit     Art. 13
der Angelegenheit befaßt wurde, ein begründetes Gutachten ab.                           (geändert durch
                                                                                        93/39/EWG Art. 3 Nr. I)
In Fällen, die nach den Artikeln 30 und 31 an den Ausschuß verwiesen werden, kann       (angepaßt)
diese Frist jedoch um weitere 90 Tage verlängert werden.
In dringenden Fällen kann der Ausschuß auf Vorschlag seines Vorsitzenden eine kürzere
Frist anordnen.
(2) Zur Prüfung der Angelegenheit kann der Ausschuß eines seiner Mitglieder als
Berichterstatter bestellen. Der Ausschuß kann auch unabhängige Sachverständige zur
Beratung über spezielle Fragen bestellen. Werden Sachverständige benannt, legt der
Ausschuß deren Aufgaben fest und gibt die Frist filr die Erledigung dieser Aufgaben an.
(3) In den in den Artikeln 29 und 30 genannten Fällen muß der Ausschuß vor Abgabe
seines Gutachtens dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die
Möglichkeit einräumen, sich schriftlich oder mündlich zu äußern.
In dem in Artikel 31 genannten Fall kann der Inhaber der Genehmigung fllr das
Inverkehrbringen aufgefordert werden, sich mündlich oder schriftlich zu äußern.
Sofern der Ausschuß dies für erfQrderlich hält, kann er jede andere Person auffordern,
Auskünfte über die zu behandelnde Frage zu erteilen.
Der Ausschuß kann die in Absatz 1 genannte Frist aussetzen, um dem Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen die Möglichkeit zur Vorbereitung von
Erklärungen zu geben.
                                                        38
 ---pagebreak--- (4) Die Agentur unterrichtet den Inhaber der Genehmigung fUr das lnverkehrbringen          75/319/EWG
unverzüglich, wenn der Ausschuß zu der Auffassung kommt, daß                               Art. 13
                                                                                           (geändert durch
    der Antrag die Kriterien fUr eine Genehmigung nicht erfilllt, oder                     93/39/EWG Art. 3 Nr. 1)
                                                                                           (angepaßt)
    die vom Antragsteller gemäß Artikel 11 vorgeschlagene Zusammenfassung der
    Merkmale des Arzneimittels geändert werden muß, oder
    die Genehmigung nur unter bestimmten Bedingungen erteilt werden kann, die als
    wesentlich fUr die sichere und wirksame Verwendung der Arzneimittel angesehen
    werden; einschl~eßlich der Pharmakovigilanz, oder
    eine Genehmigung für das             Inverkehrbringen   ausgesetzt,  geändert    oder
    zurückgenommen werden muß.
Innerhalb von 15 Tagen nach Erhalt des Gutachtens kann der Inhaber der Genehmigung
der Agentur schriftlich mitteilen, daß er Widerspruch einlegt. In diesem Falle legt er der
Agentur innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt des Gutachtens eine ausfUhrliehe
Begründung fUr seinen Widerspruch vor. Innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der
Widerspruchsbegründung prüft der Ausschuß, ob sein Gutachten geändert werden soll;
die Schlußfolgerungen aufgrund des Widerspruchs sind dem in Absatz 5 genannten
Beurteilungsbericht beizufügen.
(5) Die Agentur muß das endgültige Gutachten des Ausschusses innerhalb von 30 Tagen
nach seiner Verabschiedung den Mitgliedstaaten, der Kommission und dem Inhaber der
Genehmigung filr das lnverkehrbringen zusammen mit einem Bericht übermitteln, der die
Beurteilung des Arzneimittels enthält und die Gründe filr seine Schlußfolgerungen
angibt.
Im Fall eines positiven Gutachtens bezüglich der Erteilung oder Aufrechterhaltung einer
Genehmigung für das loverkehrbringen sind dem Gutachten folgende Unterlagen
beizufilgen:
a)  ein Entwurf der in Artikel 11 genannten Zusammenfassung der Merkmale des
    Erzeugnisses;
b) gegebenenfalls Angaben zu den Bedingungen im Sinne des Absatzes 4, unter denen
    die Genehmigung erteilt wird.
                                                       39
 ---pagebreak---                                            Artikel33
 Innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt des Gutachtens erstellt die Kommission unter 75/319/EWG
 Berücksichtigung der gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften einen Entwurf der Art. 14 Abs. 1
 Entscheidung über den Antrag.                                                            · (geändert durch
                                                                                            93/39/EWG Art. 3 Nr. 1)
 Sieht der Entscheidungsentwurf die Erteilung einer Genehmigung für das
  lnverkehrbringen vor, so sind die in Artikel 32 Absatz 5 Buchstaben a) und b) genannten
  Unterlagen beizufllgen.
  Entspricht der Entscheidungsentwurf ausnahmsweise nicht dem Gutachten der Agentur,
 so hat die Kommission auch eine eingehende Begründung der Abweichung beizufügen.
  Der Entscheidungsentwurfwird den Mitgliedstaaten und dem Antragsteller übermittelt.
                                           Artikel34
  (I) Die endgültige Entscheidung über den Antrag wird nach dem Verfahren des               75/319/EWG
  Artikels 124 erlassen.                                                                    Art. 14 Abs. 2
                                                                                            (geändert durch
                                                                                            93/39/EWG Art. 3 Nr. 1)
· (2) Der mit Artikel 120 eingesetzte ständige Ausschuß paßt seine Geschäftsordnung an,     75/319/EWG
  um den ihm mit diesem Kapitel zugewiesenen Aufgaben Rechnung zu tragen.                   Art. 14 Abs. 3
                                                                                            (geände11 durch
  Bei der Anpassung wird folgendes vorgesehen:                                              93/39/EWG Art. 3 Nr. I)
        Mit Ausnahme der Fälle gemäß Artikel 33 Absatz 3 ergeht die Stellungnahme des
        Ständigen Ausschusses im Wege des schriftlichen Verfahrens;
       jeder Mitgliedstaat verfügt über eine Mindestfrist von 28 Tagen, um der Kommission
       schriftliche Bemerkungen zum Entscheidungsentwurf zu übermitteln;
       jeder Mitgliedstaat kann unter eingehender Begründung schriftlich beantragen, daß
        der Entscheidungsentwurfvom Ständigen Ausschuß erörtert wird.
  Ergeben sich nach Auffassung der Kommission aus den schriftlichen Bemerkungen eines
  Mitgliedstaats wichtige neue Fragen wissenschaftlicher oder technischer Art, die in dem
  Gutachten der Agentur nicht behandelt wurden, so setzt der Vorsitzende das Verfahren
  aus und verweist den Antrag zur weiteren Prüfung zurück an die Agentur.
   Die Kommission erläßt die erforderlichen Durchführungsbestimmungen zu diesem
  Absatz nach dem Verfahren des Artikels 122.
  (3) Die Entscheidung gemäß Absatz I ist an die von der Angelegenheit betroffenen           75/319/EWG
   Mitgliedstaaten und an den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen zu            Art. 14 Abs. 4
   richten. Die Mitgliedstaaten müssen innerhalb von 30 Tagen nach Benachrichtigung die      (geände11 durch
   Genehmigung entweder erteilen oder zurücknehmen oder alle Änderungen an den               93/39/EWG Art. 3 Nr. I)
   Bedingungen einer Genehmigung vornehmen, die erforderlich sind, um der Entscheidung       (angepaßt)
   zu entsprechen. Sie setzen die Kommission und die Agentur hiervon in Kenntnis.
                                                           40
 ---pagebreak---                                           Artikel35
  (I) Ein Antrag des Inhabers der Genehmigung fiir das loverkehrbringen auf Änderung 75/319/EWG
  einer Genehmigung, die gemäß den Bestimmungen dieses Kapitels erteilt worden ist, ist Art. 15
  allen Mitgliedstaaten zu übermitteln, die das betreffende Arzneimittel bereits zugelassen (geändert durch
  haben.                                                                                    . 93/39/EWG Art. 3 Nr. I)
                                                                                              (angepaßt)
  Die Kommission triffi in Konsultation mit der Agentur entsprechende Vorkehrungen. fl.lr
  die Beurteilung von Änderungen der Genehmigungsbedingungen.
  Diese Vorkehrungen müssen auch eine Notifizierungsregelung oder ein Verwaltungs-
  verfahren für den Fall geringfilgiger Änderungen vorsehen und den Begriff "geringfügige
  Änderung" genau definieren.
  Diese Vorkehrungen werden von der Kommission in Form einer Durchfilhrungs-
  verordnung nach dem Verfahren des Artikels 122 getroffen .
. (2) Die in den Artikeln 32, 33 und 34 festgelegten Verfahren gelten entsprechend filr die
  Änderungen einer Genehmigung ftir das Inverkehrbringen.
                                          Artikel36
  (I) Ist ein Mitgliedstaat der Ansicht, daß die Änderung der Bedingungen filr eine          75/319/EWG
  Genehmigung, die gemäß den Bestimmungen dieses Kapitels erteilt worden ist, oder           Art. 15a
  deren Aussetzung oder Rücknahme filr den Schutz der öffentlichen Gesundheit                (geändert durch
  erforderlich ist, so verweist der betreffende Mitgliedstaat diese Angelegenheit            93/39/EWG Art. 3 Nr. 1)
  unverzüglich zur Anwendung der Verfahren .gemäß den Artikeln 32, 33 und 34 an die          (angepaßt)
  Agentur.
  (2) Ist eine Maßnahme zum Schutz der öffentlichen Gesundheit dringend erforderlich, so
  kann der Mitgliedstaat unbeschadet der Bestimmungen des Artikels 3 l in
  Ausnahmefällen bis zu einer endgültigen Entscheidung das loverkehrbringen und die
  Anwendung des betreffenden Arzneimittels in seinem Hoheitsgebiet aussetzen. Er hat die
  Kommission und die anderen Mitgliedstaaten spätestens am nächsten Arbeitstag über die
  Gründe dieser Maßnahme zu unterrichten.
                                                         41
 ---pagebreak---                                        Artikel37
Die Artikel 35 und 36 gelten entsprechend flir Arzneimittel, die von den Mitgliedstaaten 75/319/EWG
aufgrundeines Gutachtens des Ausschusses gemäß Artikel 4 der Richtlinie 87/22/EWG        Art. 15b
vor dem I. Januar 1995 genehmigt worden sind.                                            (geändert durch
                                                                                         93/39/EWG Art. 3 Nr. 1)
                                       Artikel38
( 1) Die Agentur veröffentlicht einen Jahresbericht über die Anwendung der in diesem     75/319/EWG
Kapitel festgelegten Verfahren und übermittelt ihn dem Europäischen Parlament und dem    A11. 15c
Rat zu deren Unterrichtung.                                                              (geändert durch
                                                                                         93/39/EWG Art. 3 Nr. I)
(2) Vor dem I. Januar 200 I legt die Kommission einen eingehenden Bericht über die
Anwendung der in diesem Kapitel festgelegten Verfahren vor und unterbreitet
Vorschläge für etwaige Änderungen, die zur Verbesserung dieser Verfahren erforderlich
sein können.
Der Rat entscheidet nach Maßgabe des EG-Vertrags über den Vorschlag der Kommission
innerhalb eines Jahres nach seiner Übermittlung.
                                       Artikel39
Die Bestimmungen der Artikel 27 bis 34 finden keine Anwendung auf homöopathische         75/319/EWG
Arzneimittel nach Artikel 16 Absatz 2.                                                   Art. I 4 Abs. 5
                                                                                         (geändert durch
                                                                                         93/39/EWG Art. 3 Nr. 1)
                                                                                         (angepaßt)
                                                       42
 ---pagebreak---                                          TITEL IV
                          HERSTELLUNG UND IMPORT
                                          Artikel40
                                                                                            75/319/EWG
(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Herstellung       Art. 16 Abs. I
von Arzneimitteln auf ihrem ·Gebiet von einer Erlaubnis abhängig gemacht wird. Die          (geändert durch
Herstellungserlaubnis ist auch erforderlich, wenn die hergestellten Arzneimittel für die    89/341/EWG Art. 3 Nr. 3)
Ausfuhr bestimmt sind.                                                                      (angepaßt)
(2) Die Erlaubnis nach Absatz 1 ist sowohl für die vollständige oder teilweise              75/319/EWG
Herstellung als auch filr die Abfilllung, das Abpacken und die Aufmachung erforderlich.     Art. 16 Abs. 2 und 3
                                                                                            (angepaßt)
Diese Erlaubnis ist jedoch nicht erforderlich filr die Zubereitung, die Abftillung oder die
Änderung der Abpackung oder Aufmachung, sofern diese Vorgänge lediglich im
Hinblick auf die Abgabe durch Apotheker in einer Apotheke oder durch andere Personen
vorgenommen werden, die in den Mitgliedstaaten zu dieser Tätigkeit gesetzlich
ermächtigt sind.
(3) Eine Erlaubnis gemäß Absatz I ist auch filr die Einfuhr mit Herkunft aus Drittländern
in einen Mitgliedstaat erforderlich; dieser Titel und Artikel 118 Absatz 1 finden auf diese
Einfuhr in entsprechendem Maße Anwendung wie auf die Herstellung.
                                          Artikel 41
Um die Herstellungserlaubnis          zu   erhalten,  muß   der   Antragsteller  folgenden  75/319/EWG
Mindestanforderungen genügen:                                                               Art. 17
                                                                                            (angepaßt)
a)   Er muß die herzustellenden oder einzufUhrenden Arzneimittel und
     Arzneimittelformen sowie den Ort ihrer Herstellung und/oder Kontrolle angeben;
b) er muß für die Herstellung oder die Einfuhr der Arzneimittel und Arzneimittelformen
     über geeignete und ausreichende Betriebsräume, technische Ausrüstungen und
     Kontrollmöglichkeiten verfUgen, die den gesetzlichen Anforderungen genügen,
     welche der betreffende Mitgliedstaat sowohl bezüglich der Herstellung und
     Kontrolle als auch der Lagerung der Arzneimittel vorsieht; die Bestimmungen des
     Artikels 20 sind einzuhalten;
c) er muß mindestens über eine sachkundige Person gemäß Artikel 48 verfUgen.
Der Antragsteller muß in seinem Antrag nachweisen, daß er diesen Anforderungen
genügt.
                                                         43
 ---pagebreak---                                        Artikel42
( 1) Die zuständige Behörde des ·Mitgliedstaats erteilt die Herstellungserlaubnis erst,  75/319/EWG
wenn sie sich durch eine durch ihre Beauftragten durchgefilhrte Besichtigung             Art. 18
yergewissert hat, daß die Angaben nach Artikel41 zutreffend sind.                        (angepaßt)
(2) Um zu gewährleisten, daß die Voraussetzungen nach Artikel 41 gegeben sind,
können bei oder nach Erteilung der Erlaubnis bestimmte Auflagen gemacht werden.
(3) Die Erlaubnis gilt nur für die im Antrag angegebenen Betriebsräume sowie ftlr die in
diesem Antrag genannten Arzneimittel und Arzneimittelfonnen.
                                       Artikel43
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit das Verfahren zur      75/319/EWG
Erteilung der Herstellungserlaubnis eine Frist von 90 Tagen - gerechnet vom Tage des     Art. 20 Abs. 1
Eingangs des Antrags bei der zuständigen Behörde - nic~t überschreitet.
                                       Artikel44
Beantragt der Erlaubnisinhaber die Änderung einer der Angaben nach Artikel 41            75/319/EWG.
Absatz 1 Buchstaben a) und b), so darf das Verfahren zur Behandlung dieses Antrags       Art. 20 Abs. 2
30 Tage nicht überschreiten. Diese Frist kann in Ausnahmetallen bis auf 90 Tage
verlängert werden.
                                       Artikel45
Die zuständige Behörde des Mitgliedstaats kann vom Antragsteller ergänzende Angaben      75/319/EWG
in bezug auf die Mitteilungen gemäß Artikel 41 sowie die in Artikel 48 genannte          Art. 20 Abs. 3
sachkundige Person verlangen; macht die zuständige Behörde von dieser Möglichkeit        (angepaßt)
Gebrauch, so werden die in den Artikeln 43 .und 44 vorgesehenen Fristen gehemmt, bis
die verlangten ergänzenden Angaben vorliegen.
                                                       44
 ---pagebreak---                                        Artikel46
Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis ist verpflichtet, zumindest:                       75/319/EWG
                                                                                           Art. 19 Buchstaben a) bis e)
a)  über das Personal zu verfügen, das den in dem betreffenden Mitgliedstaat               (angepaßt)
    bestehenden gesetzlichen Erfordernissen bezüglich der Herstellung und Kontrollen
    entspricht;
b) die Arzneimittel, für die eine Erlaubnis erteilt worden ist, nur nach Maßgabe der
    Rechtsvorschriften der betreffenden Mitgliedstaaten abzugeben;
c) der zuständigen Behörde im voraus alle beabsichtigten Änderungen einer der
    Angaben nach Artikel 41 mitzuteilen; bei einer unvorhergesehenen Ersetzung der in
    Artikel 48 genannten sachkundigen Person werden die zuständigen Behörden jedoch
    unverzüglich unterrichtet;
d) seine Betriebsräume jederzeit den Beauftragten der zuständigen Behörde des
    betreffenden Mitgliedstaats zugänglich zu machen;
e) der in Artikel 48 genannten sachkundigen Person die Erfüllung ihrer Aufgabe zu
    ermöglichen und ihr insbesondere alle erforderlichen Hilfsmittel zur Verfügung zu
    stellen;                                                          ·
f)  die im Gemeh1schaftsrecht festgelegten Grundsätze              und    Leitlinien guter 75/319/EWG
    Herstellungspraktiken für Arzneimittel einzuhalten.                                    Art. 19 Buchstabe f)
                                                                                           (geändert durch
                                                                                           89/341/EWG Art.~ Nr. 4)
                                      Artikel47
Die in Artikel 46 Buchstabe f) genannten Grundsätze und Leitlinien guter                   75/319/EWG
Herstellungspraktiken fiir Arzneimittel werden nach dem Artikel 122 genannten              Art. 19a
Verfahren in Form einer an die Mitgliedstaaten gerichteten Richtlinie erlassen.            (geändert durch
                                                                                           89/341/EWG Art. 3 Nr. 5)
Die Kommission veröffentlicht ausführliche Leitlinien, die im Einklang mit den             (angepaßt)
genannten Grundsätzen stehen; diese werden überarbeitet, wenn sich dies aufgrund des
technischen und wissenschaftlichen Fortschritts als erforderlich erweist.
                                                         45 .
 ---pagebreak---                                         Artikel48
(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,.damit der Inhaber der     75/319/EWG
Herstellungserlaubnis ständig und ununterbrochen über mindestens eine sachkundige         Art. 21
Person verftigt, welche die Voraussetzungen nach Artikel49 erftillt und insbesondere flir
die in Artikel 51 genannten Tätigkeiten verantwortlich ist.
(2) Erfüllt der Erlaubnisinhaber die in Artikel 49 vorgesehenen Voraussetzungen, so
kann er die Verantwortung nach Absatz 1 selbst übernehmen.
                                        Artikel49
(1) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, daß die in Artikel 48 genannte sachkundige        75/319/EWG
Person die in den Absätzen 2 und 3 genannten Mindestqualiflkationen besitzt:              Art. 23
                                                                                          (angepaßt)
(2) Die sachkundige Person muß im Besitz eines Diploms, Zeugnisses oder eines
sonstigen Nachweises sein über einen akademischen oder einen von dem betreffenden
Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannten Ausbildungsgang von mindestens vier Jahren
Dauer, der theoretischen und praktischen Unterricht in einem der nachstehenden
wissenschaftlichen Fachgebiete umfaßt: Pharmazie, Medizin, Veterinärmedizin, Chemie,
pharmazeutische Chemie und Technologie, Biologie.
Die Mindestdauer des akademischen Ausbildungsgangs kann jedoch dreieinhalb Jahre
betragen, wenn auf den Ausbildungsgang eine theoretische und praktische Ausbildung
von mindestens einem Jahr folgt, die ein Praktikum von mindestens sechs Monaten in
einer Apotheke mit Publikumsverkehr umfaßt, und die durch eine Prüfung auf
Hochschulniveau abgeschlossen wird.
Bestehen in einem Mitgliedstaat zwei akademische oder von dem betreffenden
Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannte Ausbildungsgänge, von denen sich der eine
über vier, der andere über drei Jahre erstreckt, so i~t davon auszugehen, daß das Diplom,
das Zeugnis oder der sonstige Nachweis über den akademischen oder als gleichwertig
anerkannten Ausbildungsgang von drei Jahren Dauer die Anforderung an die Dauer nach
Unterabsatz 2 erfüllt, sofern die Diplome, Zeugnisse oder sonstigen Nachweise über die
beiden Ausbildungsgänge von diesem Staat als gleichwertig anerkannt werden.
                                                          46
 ---pagebreak---          Der Ausbildungsgang umfaßt theoretischen und praktischen Unterricht in         75/319/EWG
         wenigstens folgenden Grundfächern:                                             Art. 23
                                                                                        (angepaßt)
         Experimentelle Physik
         Allgemeine und anorganische Chemie
         Organische Chemie
         Analytische Chemie
         Pharmazeutische Chemie, einschließlich Arzneimittelanalyse
         Allgemeine und angewandte (medizinische) Biochemie
         Physiologie
         Mikrobiologie
         Pharmakologie
         Pharmazeutische Technologie
         Toxikologie
         Pharmazeutische Biologie (Lehre von der Zusammensetzung und den
         Wirkungen von natürlichen Wirkstoffen pflanzlichen oder tierischen Ursprungs).
         Der Unterricht in diesen Fächern muß so ausgewogen sein, daß er dem
       · Betreffenden die Erfllllung der Verpflichtungen nach Artikel 51 ermöglicht.
         Falls bei bestimmten Diplomen, Zeugnissen oder sonstigen Nachweisen nach
         Unterabsatz 1 die in diesem Absatz genannten Kriterien nicht eingehalten
         werden, müssen die zuständigen Stellen des Mitgliedstaats sich vergewissern,
         daß der Betreffende in den jeweiligen Fächern ausreichende Kenntnisse
         nachgewiesen hat;
(3) Die sachkundige Person muß eine mindestens zweijährige Tätigkeit in einem oder
mehreren Unternehmen ausgeübt haben, denen eine Herstellungserlaubnis erteilt wurde,
auf dem Gebiet der qualitativen Analyse der Arzneimittel sind, um die Qualität der
Arzneimittel zu gewährleisten.
Die Dauer der praktischen Erfahrung kann um ein Jaiu: herabgesetzt werden, wenn der
akademische Ausbildungsgang mindestens filnf Jahre umfaßt, und um eineinhalb !ahre,
wenn der Ausbildungsgang mindestens sechs Jahre umfaßt.
                                                       47
 ---pagebreak---                                        Artikel 50
(1) Eine Person, die in einem Mitgliedstaat bei Beginn der Anwendung der Riebt-            75/319/EWG
Iinie 75/319/EWG die Tätigkeit der in Artikel 48 genannten Person ausübt, ohne den         Art. 24
Bestimmungen des Artikels 49 zu entsprechen, ist befugt, diese Tätigkeit in diesem         (angepaßt)
Mitgliedstaat weiter auszuüben.
(2) Der Inhaber eines Diploms, Zeugnisses oder sonstigen Nachweises über einen
akademischen oder von dem betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannten
Ausbildungsgang in einem wissenschaftlichen Fachgebiet, das ihn zur Ausübung der
Tätigkeiten der in Artikel 48 genannten Person gemäß den Rechtsvorschriften dieses
Staates befähigt, kann, wenn er seine Ausbildung vor dem 21. Mai 1975 begonnen hat,
die Befähigung erlangen, in diesem Staat die Aufgaben der in Artikel 48 genannten
Person wahrzunehmen, sofern er vor dem 21. Mai 1985 bereits mindestens zwei Jahre
lang in einem oder mehreren Unternehmen, denen eine Herstellungserlaubnis erteilt
wurde, unter unmittelbarer Aufsicht einer in Artikel 48 genannten Person eine
überwachende Tätigkeit bei der Herstellung ausgeübt hat und/oder auf dem Gebiet der
qualitativen und quantitativen Analyse der Wirkstoffe sowie der Versuche und
Prüfungen, die erforderlich sind, um die Qualität der Arzneimittel zu gewährleisten, tätig
gewesen ist.
Hat der Betreffende die praktische Erfahrung nach Unterabsatz 1 vor dem 21. Mai 1965
erworben, so wird ein weiteres, der Ausübung dieser Tätigkeit unmittelbar
vorangehendes Jahr praktischer Erfahrung nach Maßgabe des Unterabsatzes 1 gefordert.
                                                       48
 ---pagebreak---                                         Artikel 51
( 1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die in             75/319/EWG
Artikel48 genannte sachkundige Person unbeschadet ihrer Beziehung zu dem Inhaber          Art. 22 Abs. I
der Herstellungserlaubnis .im Rahmen der Verfahren des Artikels 52 dafilr Sorge trägt,    Unterabs. 1 und 2
daß:                                                                                      (angepaßt)
a)   bei .in dem betreffenden Mitgliedstaat hergestellten Arzneimitteln jede Charge von
     Arzneimitteln gemäß den in diesem Mitgliedstaat geltenden Rechtsvorschriften und
     entsprechend den der Genehmigung fiir das loverkehrbringen zugrunde gelegten
     Anforderungen hergestellt und kontrolliert worden ist;
b) bei aus Drittländern eingefilhrten Erzeugnissen in dem Einfuhrmitgliedstaat jede
     Charge von Arzneimitteln einer vollständigen qualitativen und quantitativen Analyse,
     zumindest was alle Wirkstoffe angeht, sowie sämtlichen sonstigen Versuchen oder
     Prüfungen unterzogen worden ist, die erforderlich sind, um die Qualität der
     Arzneimittel entsprechend den der Genehmigung filr das loverkehrbringen zugrunde
     gelegten Anforderungen zu gewährleisten.
In einem Mitgliedstaat auf diese Weise geprüfte Chargen von Arzneimitteln sind bei der
Einfuhr in einen anderen Mitgliedstaat von den genannten Kontrollen befreit, wenn von
der sachkundigen Person unterzeichnete Kontrollberichte beigefilgt sind.
(2) Wenn im Fall von Arzneimitteln, die aus einem Drittland eingefilhrt werden,           75/319/EWG
entsprechende Vereinbarungen zwischen der Gemeinschaft und dem Ausfuhrland                Art. 22 Abs. I Unterabs. '3
getroffen worden sind, die gewährleisten, daß der Hersteller des Arzneimittels bei der    (geändert durch
Herstellung Vorschriften befolgt, die mindestens den von der Gemeinschaft festgelegten    93/39/EWG Art. 3 Nr. 2)
Vorschriften entsprechen, und daß die in Absatz 1 Buchstabe b) genannten Kontrollen im
Ausfuhrland durchgefilhrt worden sind, so kann die sachkundige Person von der
Verpflichtung zur Durchführung dieser Kontrollen befreit werden.
(3) Die sachkundige Person muß in jedem Fall, insbesondere aber sobald die                75/319/EWG
Arzneimittel in den Verkehr gebracht werden, in einem Register oder in einem hierfilr     Art. 22 Abs. 2
vorgesehenen gleichwertigen Dokument bescheinigen, daß jede Produktionscharge den         (angepaßt)
Bestimmungen dieses Artikels entspricht; in das genannte Register oder gleichwertige
Dokument müssen die einzelnen Vorgänge fortlaufend eingetragen werden; diese
Register oder Dokumente müssen den Beauftragten der zuständigen Behörde während
eines. nach den Rechtsvorschriften des betreffenden Mitgliedstaats vorgesehenen
Zeitraums, mindestens aber fiinf Jahre lang, zur Verfilgung stehen:
                                        Artikel 52
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, daß die sachkundige Person nach Artikel 48 ihren      75/319/EWG
Pflichten nachkommt, indem sie entweder geeignete Verwaltungsmaßnahmen treffen            Art. 25
oder diese Personen einer berufsständischen Disziplinarordnung unterstellen.
Die Mitgliedstaaten können vorsehen, daß diese sachkundige Person bei Einleitung eines
Verwaltungs- oder Disziplinarverfahrens wegen Pflichtverletzung vorläufig ihrer
Funktion enthoben wird.
                                        Artikel 53
Die Bestimmungen dieses Titels finden Anwendung auf homöopathische Arzneimittel.          92173/EWG
                                                                                          An.3
                                                                                          (angepaßt)
                                                        49
 ---pagebreak---                                            TITEL V
                  ETIKETIIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
                                           Artikel 54
    Die äußere Umhüllung oder - sofern nicht vorhanden -       die Primärverpackung jedes   92/27/EWG
    Arzneimittels muß die nachstehenden Angaben aufweisen:                                  Art. 2 Abs. 1
                                                                                            Buchstaben a) bis n)
    a) Name des Arzneimittels, gefolgt von der gebräuchlichen Bezeichnung, wenn das         (angepaßt)
        Arzneimittel nur einen einzigen Wirkstoff enthält und der Name eine
        Phantasiebezeichnung ist; gibt es filr ein Arzneimittel mehrere pharmazeutische
        Formen und/oder verschiedene Stärken, so sind die pharmazeutische Form und/oder
        die Stärke (gegebenenfalls filr Säuglinge, Kinder oder Erwachsene) im Namen des
        Arzneimittels anzugeben;
    b) qualitative und quantitative Zusammensetzung an                  Wirkstoffen nach
        Dosierungseinheit oder je nach Form der Verabceichung filr ein bestimmtes Volumen
        oder Gewicht unter Verwendung der gebräuchlichen Bezeichnungen;
    c) pharmazeutische Form und Inhalt nach Gewicht, Volumen oder Dosierungseinheiten;
    d) ein Verzeic~is der Arzneiträgerstoffe mit bekannter Wirkungsweise, die in den nach
        Artikel 65 veröffentlichten Leitlinien vorgesehen. sind. Bei injizierbaren Mitteln,
        topischen Zubereitungen oder Augentropfen sind jedoch alle Wirkstoffe anzugeben;
    e) Art und erforderlichenfalls Weg der Verabreichung;
    t)  besondere Warnhinweise, wonach Arzneimittel außerhalb der Reichweite von
        Kindem aufzubewahren sind;
    g) besondere Warnhinweise, wenn diese bei dem betreffenden Arzneimittel geboten
        sind;
    h). unverschlüsseltes Verfalldatum (Monat/Jahr);
    i)  gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen filr die Aufbewahrung;
    j)  gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen filr die Beseitigung von nicht
        verwendeten Arzneimitteln oder der davon stammenden Abfallmaterialien;
    k) Name und Anschrift des Inhabers der Genehmigungen für das Inverkehrbringen;
    I)  Nummer der Genehmigung filr das Inverkehrbringen;
    m) Nummer der Herstellungscharge;
    n) Verwendungszweck bei Arzneimitteln zur Selbstmedikation.
                                                          50
(4)
 ---pagebreak---                                        Artikel 55
(I) Andere als die in den Absätzen 2 und 3 genannten Primärverpackungen müssen die     92/27/EWG
in den Artikeln 54 und 62 genannten Angaben aufweisen.                                 Art. 3
                                                                                       (angepaßt)
(2) Befinden sich die Primärverpackungen in einer äußeren Umhüllung, die den
Vorschriften nach den Artikeln 54 und 62 entspricht, so müssen die Primärverpackungen
in Form einer ßlisterverpackung mindestens folgende Angaben aufweisen:
     Name des Arzneimittels gemäß Artikel 54 Buchstabe a),
     Name des Inhabers der Genehmigung für das lnverkehrbringen,
     Verfalldatum,
     Nummer der Herstellungscharge.
(3) Kleine Primärverpackungen, auf denen die in den Artikel 54 und 62 genannten
Angaben nicht möglich sind, müssen mindestens folgende Angaben aufweisen:
     Name des Arzneimittels und erforderlichenfalls Dosierung sowie Verabreichungs-
    weg,
    Art der Verabreichung,
    Verfalldatum,
    Nummer der Herstellungscharge,
     Inhalt nach Gewicht, Volumen oder Einheiten.
                                       Artikel 56
Die Angaben nach den Artikeln 54, 55 und 62 müssen gut lesbar, klar verständlich und 192/27/EWG
unauslöschlich aufgefiihrt sein.                                                      Art. 4 Abs. 1
                                       Artikel 57
Abweichend von Artikel 60 können die Mitgliedstaaten fordern, daß auf bestimmte       92/27 /EWG
Etikettierungsmodalitäten zurückgegriffen wird, die es ermöglichen, auch Angaben über Art. 5 Abs. 2
folgendes aufzunehmen:
    Preis des Arzneimittels,
    Bedingungen für die Erstattung durch die filr die soziale Sicherheit zuständigen.
    Stellen,
    Regelung der Abgabe an den Patienten gemäß Titel VI,
    Identifizierung und Echtheit des Arzneimittels.
                                                      51
 ---pagebreak---                                         Artikel 58
Die Verpackung jedes Arzneimittels muß eine Packungsbeilage enthalten, außer wenn      92/27/EWG
alle nach den Artikeln 59 und 62 erforderlichen Informationen direkt auf der äußeren   Art. 6
Umhüllung oder auf der Primärverpackung angegeben sind.
                                        Artikel 59
( 1) Die Packungsbeilage wird in Übereinstimmung mit der Zusammenfassung der           92/27/EWG
Merkmale des Arzneimittels erstellt; sie muß folgende Angaben in der .nachstehenden    Art. 7 Abs. 1
Reihenfolge enthalten:                                                                 (angepaßt)
a) zur Identifizierung des Arzneimittels:
     Name des Arzneimittels, gefolgt von der gebräuchlichen Bezeichnung, wenn das
     Arzneimittel nur einen einzigen Wirkstoff enthält und die Bezeichnung eine
     Phantasiebezeichnung ist; gibt es für ein Arzneimittel mehrere pharmazeutische
     Formen und/oder verschiedene Stärken, so sind die phannazeutische Form und/oder
     die Stärke (gegebenenfalls filr Säuglinge, Kinder oder Erwachsene) im Namen des
     Arzneimittels anzugeben,
     vollständige qualitative Zusammensetzung (Wirkstoffe und Arzneiträgerstoft) sowie
     quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen unter Verwendung der
     gebräuchlichen Bezeichnungen filr jede Verabreichungsform des Arzneimittels,
     phannazeutische Form und Inhalt nach Gewicht, Volumen oder Dosierungseinheiten
     filr jede Verabreichungsform des Arzneimittels,
     pharmazeutisch-therapeutische Kategorie oder Wirkungsweise in einer für den
     Patienten leicht verständlichen Form,
     Name und Anschrift der zum loverkehrbringen berechtigten Person und des
     Herstellers;
b) die Heilanzeigen;
                                                       52
 ---pagebreak---   c) eine Aufzählung von Infonnationen, die vor Einnahme des Arzneimittels bekannt    92/27/EWG
      sein müssen:                                                                    Art. 7 Abs. I
                                                                                      (angepaßt)
      Gegenanzeigen,
       en~sprechende Vorsichtsmaßnahmen filr die Verwendung,
       Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
      (z. B. mit Alkohol, Tabak, Nahrungsmitteln), die die Wirkungsweise des
      Arzneimittels beeinträchtigen können,
      besondere Warnhinweise.
· In dieser Aufzählung
       ist die besondere Situation bestimmter Verbrauchergruppen zu berücksichtigen
      (Kinder, schwangere oder stillende Frauen, ältere Menschen, Personen mit
      besonderen Erkrankungen),
      sind gegebenenfalls die möglichen Auswirkungen der Behandlung auf die Fähigkeit
      zur Bedienung von Maschinen und zum Führen von Kraftfahrzeugen anzugeben,
      sind die Arzneiträgerstoffe anzugeben, deren Kenntnis filr eine wirksame und
      gefahrlose Verwendung des Arzneimittels entsprechend den nach Artikel 65
      veröffentlichten Leitlinien wichtig ist;
  d) filr eine ordnungsgemäße Verwendung erforderliche übliche Anweisungen,
       insbesondere:
      Dosierung,
      Art und erforderlichenfalls Weg der Verabreichung,
      Häufigkeit der Verabreichung, erforderlichenfalls mit Angabe des genauen
      Zeitpunkts, zu dem das Arzneimittel verabreicht werden kann oder muß,
  sowie gegebenenfalls je nach Art des Erzeugnisses:
      Dauer der Behandlung, falls diese begrenzt werden muß,
      Maßnahmen filr den Fall einer Überdosierung (z. B. Symptome, Erste-Hilfe-
      Maßnahmen),
      Maßnahmen filr den Fall, daß die Verabreichung einer oder mehrerer Dosen
      unterlassen wurde,
      gegebenenfalls Hinweis auf die Gefahr, daß das Absetzen des Arzneimittels
      Entzugserscheinungen auslösen kann;
                                                        53
 ---pagebreak--- e) eine Beschreibung der unerwünschten Wirkungen, die bei normaler Anwendung des        92/27/EWG
     Arzneimittels beobachtet werden können, und der gegebenenfalls zu ergreifenden     Art. 7 Abs. 1
     Gegenmaßnahmen; der Patient wird ausdrücklich. aufgefordert, seinem Arzt oder      (angepaßt)
     Apotheker jede unerwünschte Wirkung mitzuteilen, die in der Packungsb~ilage nicht
     aufgefilhrt ist;
f)   Verweis auf das auf der Verpackung angegebene Verfalldatum sowie
     Warnung vor Überschreitung dieses Datums,
     gegebenenfalls Hinweis auf besondere Vorsichtsmaßnahmen filr die Aufbewahrung,
     gegebenenfalls Warnung vor bestimmten sichtbaren Anzeichen dafilr, daß ein
     Medikament nicht mehr zu verwenden ist;
g) Datum der letzten Überarbeitung der Packungsbeilage.
(2) Abweichend von Absatz 1 Buchstabe b) kann die zuständige Behörde beschließen,       92/27/EWG
daß bestimmte Heilanzeigen nicht auf der Packungsbeilage angegeben werden, wenn die     Art. 7 Abs. 2
Verbreitung dieser Information schwerwiegende Nachteile filr den Patienten zur Folge    (angepaßt)
haben kann.
                                      Artikel60
Die Mitgliedstaaten dUrfen das loverkehrbringen von Arzneimitteln in ihrem              92/27/EWG
Hoheitsgebiet nicht aus Gründen, die mit der Etikettierung oder der Packungsbeilage     Art. 5 Abs. I .und Art. 9
zusammenhängen, untersagen oder verhindern, sofern diese mit den Vorschriften dieses    (angepaßt)
Titels Obereinstimmt
                                      Artikel61
(1) Ein oder mehrere Muster oder Modelle der äußeren Umhüllung und der                  92/27/EWG
Primärverpackung sowie ein Entwurf der Packungsbeilage sind den filr die Erteilung der  Art. 10 Abs. I bis 4
Genehmigung filr das loverkehrbringen zuständigen Behörden bei der Beantragung der      (angepaßt)
Genehmigung filr das loverkehrbringen vorzulegen.
(2) Die zuständigen Behörden v.erweigern die Genehmigung filr das loverkehrbringen
des Arzneimittels, wenn die Etikettierung oder die Packungsbeilage nicht mit den
Vorschriften dieses Titels und den Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels übereinstimmt.
(3) Jede geplante Änderung eines unter diesen Titel fallenden Aspekts der Etikettierung
oder der Packungsbeilage, die nicht mit der Aufzählung der Eigenschaften verknüpft ist,
ist den filr die Erteilung der Genehmigung filr das loverkehrbringen zuständigen
Behörden vorzulegen. Haben die zuständigen Behörden binnen 90 Tagen nach Vorlage
des Antrags keine Einwände gegen die geplante Änderung vorgebracht, so kann der
Antragsteller die Änderungen vornehmen.
(4) Die Tatsache, daß die zuständigen ~ehörden das loverkehrbringen eines
Arzneimittels nach Absatz 2 oder eine Anderung der Etikettierung oder der
Packungsbeilage nach Absatz 3 nicht abgelehnt haben, hat keinen Einfluß auf die
allgemeine Haftung des Herstellers und gegebenenfalls des Inhabers der Genehmigung
filr das lnverkehrbringen.                                            ·
                                                      54
 ---pagebreak---                                         Artikel62
Die äußere Umhüllung und die Packungsbeilage können zur Veranschaulichung einiger         92/27/EWG
der in den Artikeln 54 und 59 Absatz 1 genannten Informationen Zeichen oder               Art. 2 Abs. 2 und
Piktogramme sowie weitere mit der Zusammenfassung der Merkmale des Erzeugnisses           Art. 7 Abs. 3
zu vereinbarende Informationen enthalten, die filr ·die Gesundheitsautklärung wichtig     (angepaßt)
sind; nicht zulässig sind Angaben, die Werbecharakter haben können.
                                        Artikel63
(1) Die Angaben nach den Artikeln 54, 59 und 62 hinsichtlich der Etikettierung müssen     92/27/EWG
in der Amtssprache bzw. den Amtssprachen des Mitgliedstaats abgefaßt sein, in dem das     Art. 4 Abs. 2
Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird.                                                (angepaßt)
Unbeschadet der Bestimmung von Unterabsatz 1 können die Angaben auch in mehreren
Sprachen abgefaßt sein, sofern ·in allen verwendeten Sprachen dieselben Angaben
gemacht werden.
(2) Die Packungsbeilage ist eindeutig und ftlr den Verwender verständlich und gut lesbar  92/27/EWG
in der bzw. den Amtssprachen des Mitgliedstaats abzufassen, in dem das Arzneimittel in    Art. 8
Verkehr gebracht wird.
Unbeschadet der Bestimmung von Unterabsatz 1 kann die Packungsbeilage auch· in
mehreren Sprachen abgefaßt sein, sofern in allen verwendeten Sprachen dieselben
Angaben gemacht werden.
(3) Die zuständigen Behörden können von der Verpflichtung, daß das Etikett und die        92/27/EWG
Packungsbeilage bei spezifischen Arzneimitteln bestimmte Angaben aufweisen und die        Art. 10 Abs. 5
Packungsbeilage in der Amtssprache bzw. den Amtssprachen des Mitgliedstaats, in dem
das Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird, abgefaßt ist, entbinden, wenn das
Arzneimittel nicht an den Patienten zur Selbstmedikation abgegeben werden soll.
                                        Artikel64
Bei Nichteinhaltung der Vorschriften dieses Titels können die zuständigen Behörden der    92/27/EWG
Mitgliedstaaten nach einer erfolglosen Ahmahnung des Betroffenen die Genehmigung filr     Art. 11 Abs. 1
das lnverkehrbringen aussetzen, bis die Etikettierung und die Packungsbeilage des         (angepaßt)
betreffenden Arzneimittels mit den Vorschriften dieses Titels in Einklang gebracht
worden sind.
                                        Artikei6S
Die Kommission legt, falls erforderlich, Leitlinien fest, die insbesondere folgendes      9')./27/EWG
betreffen:                                                                                Art. ·12
                                                                                          (angepaßt)
     die Formulierung bestimmter besonderer Warnhinweise für bestimmte Kategorien
     von Arzneimitteln;
     den besonderen Informationsbedarf bei Selbstmedikation;
     die Lesbarkeit der Angaben auf der Etikettierung und auf der Packungsbeilage;
     die Methoden zur Identifizierung und zur Feststellung der Echtheit der Arzneimittel;
     das Verzeichnis der Arzneiträgerstoffe, die auf der Etikettierung von Arzneimitteln
     anzugeben sind, sowie die Art, in der diese Arzneiträgerstoffe aufzufilhren sind.
Die Leitlinien werden in Form einer Richtlinie nach dem Verfahren des Artikels 122
erlassen.
                                                        55
 ---pagebreak---                                           Artikel66
(1) Die äußere Umhüllung und das Behältnis von Arzneimitteln, die Radionuklide            89/343/EWG
'enthalten, sind gemäß den Bestimmungen der Internationalen Atomenergieorganisation       Art. 5
 filr den sicheren Transport radioaktiver Stoffe zu kennzeichnen. Die Kennzeichnung muß   (angepaßt)
 ferner den Bestimmungen der Absätze 2 und 3 entsprechen.
 (2) Das Zeichen auf der Abschirmung muß die Angaben gemäß Artikel 54 enthalten.
 Außerdem hat die Kennzeichnung auf der Abschirmung die auf den Phiolen verwendete
 Kodierung im Klartext zu erklären und gegebenenfalls zu einem gegebenen Zeitpunkt
 und Datum die Radioaktivitätsmenge pro Dosis oder pro Phiole und die Zahl der Kapseln
 oder bei Flüssigkeiten die Menge in Milliliter in dem Behältnis anzugeben.
 (3) Auf der Phiole sind die nachstehenden Angaben aufzufiihren:
      -  Name oder Codes des Arzneimittels mit der Bezeichnung oder der chemischen
         Formel des Radionuklids;
      -  Chargennummer und Verfalldatum;
      -  internationales Zeichen fllr Radioaktivität;
      -  Name des Herstellers;
      -  Menge der Radioaktivität gemäß Absatz 2.
                                          Artikel67
 Die zuständige Behörde überprüft, daß der Verpackung von radioaktiven Arzneimitteln,     89/343/EWG
 Radionukleidengeneratoren, Radionukleidenkits oder Vorstufen von Radionukleiden          Art. 6 Abs. 1
 radioaktiver Arzneimittel eine detaillierte Packungsbeilage zur Information des          (angepaßt)
 Verwenders beiliegt. Der Text diese Packungsbeilage ist im Einklang mit Artikel 59 zu
 erstellen und hat alle darin genannten Angaben zu enthalten. In der Packungsbeilage sind
 ferner alle Vorsichtsmaßnahmen aufzufiihren, die der Verwender und der Patient
 während der Zubereitung und Verabceichung des Arzneimittels zu e~greifen haben, sowie
 besondere Vorsichtsmaßnahmen fiir die Entsorgung des Transportbehälters und seines
 nicht verwendeten Inhalts.
                                                         56
 ---pagebreak---                                          Artikel68
  Homöopathische Arzneimittel sind auf d~m Etikett durch den deutlich lesbaren Hinweis 92173/EWG
  auf d~e homöopathische Beschaffenheit zu kennzeichnen.                               Art. 2 Abs. 2
                                                                                       (angepaßt)
                                         Artikel69
  (I) Das Etikett und gegebenenfalls die Packungsbeilage der in Artikel 14 Absatz I    92173/EWG
  genannten Arzneimittel sind außer mit dem deutlich erkennbaren Vermerk               Art. 7 Abs. 2 und 3
  "Homöopathisches Arzneimittel" ausschließlich mit den folgenden Hinweisen zu         (angepaßt)
  versehen:
      wissenschaftliche Bezeichnung der Ursubstanz bzw. Ursubstanzen und
       Verdünnungsgrad; dabei sind die Symbole der nach Artikel I Nummer 5 zugrunde
      gelegten Pharmakopöen zu verwenden;
      Name und Anschrift des Inhabers der Registrierung und gegebenenfalls des
      Herstellers;
      Art und gegebenenfalls Weg der Verabreichung;
      unverschlüsseltes Verfallsdatum (Monat, Jahr);
      pharmazeutische Form;
      Fassungsvermögen des Verkaufsmodells;
      besondere Vorsichtsmaßnahmen filr die Aufbewahrung, falls zutreffend;
      gegebenenfalls besonderer Wamhinweis;
      Chargennummer;
      Registriemummer;
      "Homöopathisches Arzneimittel ohne genehmigte Heilanzeigen";
      Hinweis an den Anwender: "bei während der Anwendung des Arzneimittels
      fortdauernden Krankheitssymptomen einen Arzt aufzusuchen".
  (2) Abweichend von Absatz 1 können die Mitgliedstaaten verlangen, daß bestimmte
· Etikettierungsmodalitäten befolgt und mithin folgende Angaben gemacht werden:
      Preis des Arzneimittels;
      Voraussetzungen filr die Erstattung durch die Sozialversicherungsträger.
                                                         57
 ---pagebreak---                                         TITEL VI
                     EINSTUFUNG DER ARZNEIMITTEL
                                        Artikel70
( 1) Bei der Erteilung der Genehmigung filr · das Inverkehrbringen eines Arzneimittels 92/26/EWG
machen die zuständigen Behörden genaue Angaben zur Einstufung des Arzneimittels als    Art. 2
     Arzneimittel, das der ärztlichen Verschreibungspflicht unterliegt,
     Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht nicht unterliegt.
Hierbei gelten die in Artikel 71 Absatz 1 aufgefilhrten Kriterien.
(2) Die zuständigen Behörden können filr Arzneimittel, die nur auf ärztliche
Verschreibung abgegeben werden dürfen, Unterkategorien festlegen. In diesem Fall
beziehen sie sich auf folgende Einstufungen:
a) Arzneimittel auf Verschreibung, deren Abgabe wiederholt werden kann oder nicht;
b) Arzneimittel auf besondere ärztliche Verschreibung;
c) Arzneimittel auf beschränkte ärztliche Verschreibung, die ausschließlich von
     bestimmten spezialisierten Kreisen verwendet werden dürfen.
                                        Artikel71
(1) Arzneimittel dürfen nur aufärztliche Verschreibung abgegeben werden, wenn sie      92/26/EWG
                                                                                       Art. 3
     selbst bei normalem Gebrauch ohne ärztliche Überwachung direkt oder indirekt eine (angepaßt)
     Gefahr darstellen können oder
     häufig und in sehr starkem Maße unter anormalen Bedingungen. verwendet werden
     und dies die Gesundheit direkt oder indirekt gefllhrden kann oder
     Stoffe oder Zubereitungen aus diesen Stoffen enthalten, deren Wirkung und/oder
     Nebenwirkungen unbedingt noch genauer erforscht werden müssen, oder
     von Ausnahmen abgesehen zur parenteralen Anwendung von einem Arzt
     verschrieben werden sollten.
                                                         58
 ---pagebreak---  (2) Sehen die Mitgliedstaaten die Unterkategorie Arzneimittel, die nur auf besondere    92/26/EWG
 ärztliche Verordnung abgegeben werden dürfen, vor, so tragen sie folgenden Faktoren     Art. 3
 Rechnung:                                                                               (angepaßt)
      Das Arzneimittel enthält einen Suchtstoff oder psychotropen Stoff im Sinne der
      internationalen Übereinkommen wie das Übereinkommen der Vereinten Nationen
      von 1961 und 1971 in einer nicht verschreibungsfreien Dosierung, oder
      das Arzneimittel kann bei anormalem Gebrauch ernsthafte Risiken des
      Medikamentenmißbrauchs in sich · bergen, zur Sucht fllhren oder der Gefahr
      mißbräuchlicher Verwendung filr illegale Zwecke ausgesetzt sein, oder
      das Arzneimittel enthält einen Stoff, der aufgrund seiner Neuartigkeit oder seiner
      Eigenschaften als Vorsichtsmaßnahme der im ersten Gedankenstrich genannten ·
      Gruppe zugerechnet werden kann.
 (3) Sehen die Mitgliedstaaten die Unterkategorie der Arzneimittel vor, die nur auf
 beschränkte ärztliche Verschreibung abgegeben werden dürfen, so tragen sie folgenden
 Faktoren Rechnung:
      Das Arzneimittel ist aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften oder seiner
      Neuartigkeit oder aus Gründen der öffentlichen Gesundheit Behandlungen
      vorbehalten, die nur in Krankenhäusern vorgenommen werden können,
      das Arzneimittel wird zur Behandlung von Krankheite.n verwendet, die zwar in
      Krankenhäusern oder in ·Anstalten, die über angemessene diagnostische Mittel
      verfilgen, diagnostiziert werden müssen, bei denen die Verabreichung. des
      Arzneimittels und die Weiterbehandlung jedoch außerhalb des Krankenhauses
      erfolgen können, oder
      das Arzneimittel ist filr Patienten in ambulanter Behandlung bestimmt, seine
      Verwendung kann jedoch sehr schwerwiegende Folgen haben, was gegebenenfalls
     seine Verschreibung durch einen Facharzt und eine besondere Überwachung
     während der Behandlung erforderlich macht.
 (4) Eine zuständige Behörde kann mit Rücksicht auf
.a) die Einzel- bzw. die Tageshöcbstdosis, die Wirkungsstärke, die pharmazeutische
      Darreichungsform, bestimmte Aufmachungen und/oder
 b) andere von ihr angegebene    Verwendungsb~dingungen
 Ausnahmen von der Anwendung der Absätze 1, 2 und 3 zulassen.
 (5) Stuft eine zuständige Behörde ein Arzneimittel nicht in eine der in Artikel 70
 Absatz 2 angegebenen Unterkategorien ein, so hat sie gleichwohl die Kriterien der
 Absätze 2 und 3 des vorliegenden Artikels zu berücksichtigen, um zu bestimmen, ob ein
Arzneimittel in die Kategorie der Arzneimittel, die nur auf ärztliche Verschreibung
abgegeben werden dürfen, einzustufen ist.
                                                       59
 ---pagebreak---                                           Artikel72
Ohne ärztliche Verschreibung dürfen diejenigen Arzneimittel abgegeben werden, die den 192/26/EWG
in Artikel 71 aufgefilhrten Kriterien nicht entsprechen.                                    Art. 4
                                          Artike173
Die zuständigen Behörden erstellen das Verzeichnis der Arzneimittel, für deren Abgabe       92/26/EWG.
in ihrem Hoheitsgebiet eine ärztliche Verschreibung erforderlich ist, und geben             Art. 5 Abs. 1
nötigenfalls die Kategorie der Einstufung an. Dieses Verzeichnis wird von ihnen
alljährlich auf den neuesten Stand gebracht.
                                          Artikel74
Wenn die zuständigen Behörden die Genehmigung filr das lnverkehrbringen erneuern,           92/26/EWG
was alle filnf Jahre erforderlich ist, oder wenn ihnen neue Erkenntnisse mitgeteilt werden, Art. 5 Abs. 2
überprüfen und ändern sie gegebenenfalls die Einstufung eines Arzneimittels unter
Anwendung der Kriterien des Artikels 71.
                                          Artikel75
Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission und den anderen Mitgliedstaaten jedes Jahr        92/26/EWG
die Änderungen mit, die sie an dem in· Artikel 73 genannten Verzeichnis vorgenommen         Art. 6 Abs. 2
haben.
                                                          60
 ---pagebreak---                                       TITEL VII
                    GROßHANDEL MIT MEDIKAMENTEN
                                        Artikel76
Unbeschadet des Artikels 6 treffen die Mitgliedstaaten alle erforderlichen Maßnahmen,     92/25/EWG
damit in ihrem Gebiet nur Arzneimittel vertrieben werden, filr die nach dem               Art. 2
Gemeinschaftsrecht eine Genehmigung zum loverkehrbringen erteilt worden ist.
                                        Artikel77
( 1) Die Mitgliedstaaten treffen alle erforderlichen Maßnahmen, um zu gewährleisten,      92/25/EWG
daß der Großhandel mit Arzneimitteln vom Besitz einer Genehmigung zur Ausübung der        Art. 3
Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers abhängig ist, in der angegeben ist, filr welchen (angepaßt)
Ort sie gültig ist.
(2) Der in Absatz 1 genannten Genehmigung bedarf ferner, wer zur Abgabe von
Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugt ist und gleichzeitig aufgrund der
einzelstaatlichen Rechtsvorschriften die Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers
ausüben darf.
(3) Der Besitz einer Herstellungserlaubnis umfaßt auch die Genehmigung zum
Großhandelsvertrieb der Arzneimittel, auf die sich die Genehmigung erstreckt. Der
Besitz einer Genehmigung zur Ausübung der Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers
entbindet nicht von der Verpflichtung, eine Genehmigung zur Herstellung zu besitzen
und die diesbezüglich festgelegten Bedingungen auch dann einzuhalten, wenn die
Tätigkeit der Herstellung oder der Einfuhr nur nebenberuflich ausgeübt wird.
(4) Auf Ersuchen der Kommission oder eines Mitgliedstaats sind die Mitgliedstaaten
gehalten, alle zweckdienlichen Auskünfte über die Einzelgenehmigungen, die sie gemäß
Absatz I gewährt haben, zu erteilen.
(5) Die Kontrolle der zur Ausübung der Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers
befugten Personen und die Kontrolle ihrer Räumlichkeiten unterliegt?n der
Verantwortung des Mitgliedstaats, der die Genehmigung erteilt hat.
(6) Der Mitgliedstaat, der die Genehmigung gemäß Absatz 1 erteilt hat, setzt diese
Genehmigung aus bzw. widerruft sie, wenn die Voraussetzungen ftlr die Erteilung der
Genehmigung· nicht mehr erftlllt sind. Er setzt die anderen Mitgliedstaaten und die
Kommission davon unverzüglich in Kenntnis.
(7) Ist ein Mitgliedstaat der Auffassung, daß ein Inhaber einer von einem anderen
Mitgliedstaat gemäß Absatz 1 erteilten Genehmigung die Genehmigungsvoraussetzungen
nicht bzw. nicht mehr erfüllt, so setzt er die Kommission und den betroffenen anderen
Mitgliedstaat davon unverzüglich in Kenntnis. Dieser triffi alle erforderlichen
Maßnahmen und teilt der Kommission und dem erstgenannten · Mitgliedstaat die
getroffenen Entscheidungen und die Gründe dafilr mit.
                                                       61
 ---pagebreak---                                           Artikel78
Die Mitgliedstaaten sorgen dafilr, daß das Verfahren zur Prüfung des Antrags auf 92/25/EWG
Erteilung einer Großhandelsgenehmigung nicht länger als 90 Tage dauert, gerechnet vom Art. 4 Abs. 1
Zeitpunkt des Eingangs des Antrags bei der zuständigen Behörde des betreffenden (angepaßt)
Mitgliedstaats.
Gegebenenfalls kann die zuständige Behörde vom Antragsteller alle erforderlichen
Angaben betreffend die Genehmigungsvoraussetzungen verlangen. Macht die zuständige
Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so wird die in Unterabsatz 1 vorgesehene
Frist so lange ausgesetzt, bis die erforderlichen ergänzenden Angaben vorliegen.
                                         Artikel79
Um die Großhandelsgenehmigung zu erlangen, muß der Antragsteller mindestens            92/25/EWG
folgenden Anforderungen genügen:                                                       Art. 5
a) Er muß über geeignete und ausreichende Räumlichkeiten, Anlagen und
    Einrichtungen verfUgen, um eine ordnungsgemäße Lagerung und einen
    ordnungsgemäßen Vertrieb der Arzneimittel zu gewährleisten;
b) er muß über sachkundiges Personal, insbesondere einen eigens benannten
    Verantwortlichen verfUgen, dessen Qualifikationen den Rechtsvorschriften des
    betreffenden Mitgliedstaats genügen;
c) er muß sich verpflichten, die ihm gemäß Artikel 80 obliegenden Verpflichtungen
    einzuhalten.
                                         Artikel SO
Der Inhaber einer Großhandelsgenehmigung muß mindestens folgenden Anforderungen        92/25/EWG
genügen:                                                                               Art. 6 ·
                                                                                       (angepaßt)
a) Er muß dafilr sorgen, daß die Räumlichkeiten, Anlagen und Einrichtungen gemäß
    Artikel 79 Buchstabe a) den mit der Kontrolle beauftragten Bediensteten jederzeit
    zugänglich sind;
b) er darf sich seine Vorratsbestände an Ar~eimitteln nur bei Personen beschaffen, die
    entweder selbst Inhaber einer Großhandelsgenehmigung sind oder die gemäß
    Artikel 77 Absatz 3 von dieser Genehmigung befreit sind;
c) er darf Arzneimittel nur an Personen liefern, die entweder selbst Inhaber einer
    Großhandelsgenehmigung sind ·oder die in dem betreffenden Mitgliedstaat zur
    Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugt sind;
d) er muß einen Notstandsplan bereithalten, der die wirksame Durchfilhrung jeder
    Aktion zur Rücknahme eines Arzneimittels vom Markt gewährleistet, die von den
    zuständigen Behörden angeordnet wird bzw. in Zusammenarbeit mit dem Hersteller
    oder dem Inhaber einer Genehmigung filr das loverkehrbringen des betreffenden
    Arzneimittels erfolgt;
                                                         62
 ---pagebreak--- · e) er muß für alle Ein- und Ausgänge Unterlagen in Form von Einkaufs-/                  92/25/EWG
       Verkaufsrechnungen, in rechnergestützter Form oder in jeder sonstigen Form mit     Art. 6
       folgenden Mindestangaben aufbewahren:                                              (angepaßt)
           Zeitpunkt
           Bezeichnung des Arzneimittels
           eingegangene bzw. gelieferte Menge
           Name und Anschrift des Lieferanten bzw. des Empfiingers;
  t)   er muß die Unterlagen gemäß Buchstabe e) den zuständigen Behörden während eines
       Zeitraums von fünf Jahren zu Prüfungszwecken zur VerfUgung halten;
  g) er muß die in Artikel 84 festgelegten Grundsätze und Leitlinien guter
       Vertriebspraktiken für Arzneimittel einhalten.
                                          Artikel SI
  Bei der Lieferung von Arzneimitteln an Apotheker und Personen, die zur Abgabe von       92/25/EWG
  Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugt sind, legen die Mitgliedstaaten dem Inhaber  Art. 7
  einer von einem anderen Mitgliedstaat erteilten Großhandelsgenehmigung keine            (angepaßt)
  strengeren Verpflichtungen - insbesondere gemeinwirtschaftliche Verpflichtungen -
  auf als den von ihnen selbst zur Ausübung einer entsprechenden Tätigkeit befugten
  Personen.
  Diese Verpflichtungen sollten darüber hinaus im Einklang mit dem EG-Vertrag durch
  Gründe des Schutzes der öffentlichen Gesundheit gerechtfertigt sein und in einem
  angemessenen Verhältnis zu diesem Ziel stehen.
                                          Artikel82
  Bei allen Lieferungen von Arzneimitteln an Personen, die in dem betreffenden            92/25/EWG
  Mitgliedstaat zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugt sind, muß der   Art. 8
  zugelassene Großhändler alle Unterlagen beifilgen, denen sich folgendes entnehmen läßt:
      Zeitpunkt
      Name und pharmazeutische Form des Arzneimittels
      gelieferte Menge
      Name und Anschrift des Lieferanten und des Empfiingers.
  Die Mitgliedstaaten treffen alle geeigneten Maßnahmen, um sicherzustellen, daß die
  Personen, die zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugt sind, Angaben
  machen können, mit denen sich der Vertriebsweg jedes einzelnen Medikaments
  zurückverfolgen läßt.
                                                        63
 ---pagebreak---                                       Artikel83
Die Bestimmungen dieses Titels lassen die strengeren Anforderungen unbertihrt, die die   92/25/EWG
Mitgliedstaaten an den Großhandelsvertrieb folgender Erzeugnisse stellen:                Art. 9
                                                                                         (angepaßt)
-Narkotika oder psychotrope Stoffe in ihrem Gebiet
-Arzneimittel aus Blut
-   immunologische Arzneimittel
-   radioaktive Arzneimittel.
                                      Artikel84
Die Kommission veröffentlicht Leitlinien für gute Vertriebspraktiken. Sie konsultiert in 92/25/EWG
diesem Zusammenhang den Ausschuß fllr Arzneispezialitäten und den durch die              Art. 10
Entscheidung 75/320/EWG des Rates(1) eingesetzten Pharmazeutischen Ausschuß.             (angepaßt)
                                      Artikel85
In Ausnahmefällen können die Mitgliedstaaten die direkte Abgabe von Arzneimitteln an     92/28/EWG
die Öffentlichkeit, durch die Industrie und zu anderen Zwecken als der                   Art. 3 Abs. 6 zweiter
Verkaufsförderung genehmigen.                                                            Satz
                                                                                         (angepaßt)
(1) ABI. L 187 vom 9.6.1975, S. 23.
                                                      64
 ---pagebreak---                                        TITEL VIII
                                       WERBUNG
                                         Artikel86
(I) Im Sinne dieses Titels gelten als "Werbung filr Arzneimittel" alle Maßnahmen zur     92/28/EWG
Information, zur Marktuntersuchung und zur Schaffung von Anreizen mit dem Ziel, die      Art. I Abs. 3 und 4
Verschreibung, die Abgabe, den Verkauf oder den Verbrauch von Arzneimitteln zu
fördern; sie umfaßt insbesondere:
     die Öffentlichkeitswerbung filr Arzneimittel,
     die Arzneimittelwerbung bei Personen, die zur Verschreibung oder zur Abgabe von
     Arzneimitteln befugt sind,
     den Besuch von Arzneimittelvertretern bei. Personen) die zur Verschreibung oder zur
     Abgabe von Arzneimitteln befugt sind,
     die Lieferung von Arzneimittelmustern,
     Anreize zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln durch das Gewähren,
     Anbieten oder Versprechen von finanziellen oder materiellen Vorteilen, sofern diese
     nicht von geringem Wert sind,
     das Sponsern von Verkaufsllirderungstagungen, an denen Personen teilnehmen, die
     zur Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimitteln befugt sind,
     das Sponsern wissenschaftlicher Kongresse, an denen Personen teilnehmen, die zur
     Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimitteln befugt sind, insbesondere die
     Übernahme der Reise- und Aufenthaltskosten dieser Personen.
(2) Dieser Titel betriffi nicht
     die Etikettierung und die Packungsbeilage, die den Bestimmungen des Titels V
     unterliegen;
    ·den Schriftwechsel und gegebenenfalls alle Unterlagen, die nicht Werbezwecken
     dienen und die zur Beantwortung einer konkreten Anfrage über ein bestimmtes
     Arzneimittel erforderlich sind,
     die konkreten Angaben und die Unterlagen, die beispielsweise Änderungen der
     Verpackung, Warnungen vor unerwünschten Nebenwirkungen im Rahmen der
     Arzneimittelüberwachung sowie Verkaufskataloge und Preislisten betreffen, sofern
     diese keine Angaben über das Arzneimittel enthalten,
     lnfonnationen über die menschliche Gesundheit oder Krankheiten, sofern darin
     nicht, auch nicht in indirekter Weise, auf ein Arzneimittel Bezug genommen wird.
                                                          65
 ---pagebreak---                                              Artikel87
    (1) Die Mitgliedstaaten untersagen die Werbung ftlr ein Arzneimittel, ftlr dessen        92/28/EWG
    loverkehrbringen keine Genehmigung nach den Rechtsvorschriften der Gemeinschaft          Art. 2
    erteilt worden ist.
    (2) Alle Elemente . der ·Arzneimittelwerbung müssen mit den Angaben in der
    Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vereinbar sein.
    (3) Die Arzneimittelwerbung
         ·muß einen zweckmäßigen Einsatz des Arzneimittels fördern, indem sie seine
          Eigenschaften objektiv und ohne Übertreibung darstellt;
          darf nicht irreruhrend sein.
                                             Artikel88
    ( l) Die Mitgliedstaaten verbieten die Öffentlichkeitswerbung ftlr Arzneimittel, die     92/28/EWG
                                                                                             Art. 3 Abs. 1 bis 6
          gemäß Titel VI nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden dürfen,            erster Satz
                                                                                             (angepaßt)
          psychotrope Substanzen oder Suchtstoffe im Sinne der internationalen Überein-
          kommen, wie das Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1961 bis 1971,
          enthalten,
          gemäß Abs~tz 2 Unterabsatz 2 nicht Gegenstand von Werbung in der Öffentlichkeit
          sein dürfen.
    (2) Für Arzneimittel, die nach ihrer Zusammensetzung und Zweckbestimmung so
    beschaffen und konzipiert sind, daß sie ohne Tätigwerden eines Arztes ftlr die Diagnose,
    Verschreibung oder Behandlung verwendet werden können, erforderlichenfalls nach
    Beratung durch den Apotheker, kann Öffentlichkeitswerbung erfolgen.
    Die Mitgliedstaaten untersagen in der Öffentlichkeitswerbung Heilanzeigen ftlr
    Krankheiten, wie beispielsweise
         Tuberkulose,
         durch Geschlechtsverkehr übertragene Krankheiten,
         andere schwere Infektionskrankheiten,
         Krebs und andere· Tumorerkrankungen,
         chronische Schlaflosigkeit,
         Diabetes und sonstige Stoffwechselkrankheiten.
                                                           66
(5)
 ---pagebreak--- (3} Die Mitgliedstaaten können in ihrem Gebiet die Öffentlichkeitswerbung für          92/28/EWG
erstattungsflihige Arzneimittel untersagen.                                            Art. 3 Abs. 3 bis 6 erster
                                                                                       Satz
(4) Das Verbot nach Absatz 1 gilt nicht fiir die von den zuständigen Behörden der      (angepaßt)
Mitgliedstaaten genehmigten Impfkampagnen der Industrie.
(5) Das Verbot nach Absatz 1 gilt unbeschadet des Artikels 14 der Richt-
linie 89/552/EWG.
(6) Die Mitgliedstaaten untersagen die direkte Abgabe von Arzneimitteln an die
Öffentlichkeit zum Zwecke der Verkaufsforderung.
                                        Artikel89
(1) Unbeschadet des Artikels 88 muß jede Öffentlichkeitswerbung filr ein Arzneimittel  92/28/EWG
                                                                                       Art. 4
a)   so gestaltet sein, daß der Werbecharakter der Mitteilung deutlich zum Ausdruck    (angepaßt)
     kommt und das Produkt klar als Arzneimittel dargestellt wird;
b) mindestens folgende Angaben enthalten:
     den Namen des Arzneimittels sowie die gebräuchliche Bezeichnung, wenn das
     Arzneimittel nur einen Wirkstoff enthält;
     die filr eine sinnvolle Verwendung des Arzneimittels unerläßlichen Informationen;
     eine ausdrückliche und gut erkennbare Aufforderung je nach Fall, die Hinweise auf
     der Packungsbeilage oder auf der äußeren Verpackung aufmerksam zu lesen.
(2) Die Mitgliedstaaten können vorsehen, daß die Öffentlichkeitswerbung filr ein
Arzneimittel in Abweichung von Absatz 1 nur den Namen des Arzneimittels zu enthalten
braucht, wenn ihr Zweck ausschließlich darin besteht, an diese zu erinnern.
                                                       67
 ---pagebreak---                                        Artikel90
Die Öffentlichkeitswerbung für ein Arzneimittel darf kein~ Elemente enthalten, die     92/28/EWG
                                                                                       Art. 5
a) eine ärztliche Untersuchung oder einen chirurgischen Eingriff als überflüssig       (angepaßt)
    erscheinen lassen, insbesondere dadurch, daß sie eine Diagnose anbieten oder eine
    Behandlung auf dem Korrespondenzwege empfehlen;
b) nahe legen, daß die Wirkung des Arzneimittels ohne Nebenwirkungen garantiert wird
    oder einer anderen Behandlung oder einem anderen Arzneimittel entspricht oder
    überlegen ist;
c) nahe legen, daß die normale gute Gesundheit des Patienten durch die Verwendung
    des Arzneimittels verbessert werden könnte;
d) nahelegen, daß die normale gute Gesundheit des Patienten im Falle der
    Nichtverwendung des Arzneimittels beeinträchtigt werden könnte; dieses Verbot gilt
    nicht filr Impfkampagnen im Sinne von Artikel 88 Absatz 4;
e) ausschließlich oder hauptsächlich filr Kinder gelten;
t)  sich auf eine Empfehlung von Wissenschaftlern, von im Gesundheitswesen tätigen
    Personen oder von Personen beziehen, die weder Wissenschaftler noch im
    Gesundheitswesen tätige Personen sind, die aber aufgrund ihrer Bekanntheit zum
    Arzneimittelverbrauch anregen können;
g) das Arzneimittel einem Lebensmittel, einem kosmetischen Mittel oder anderen
    Gebrauchsgütern gleichsetzen;
h) nahelegen, die Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels sei darauf
    zurückzuflihren, daß es sich um ein Naturprodukt handle;
i)  durch eine ausfuhrliehe Beschreibung oder Darstellung der Anamnese zu einer
    falschen Selbstdiagnose verleiten könnten;
j)  sich in mißbräuchlicher, abstoßender            oder    irretuhrender   Weise  auf
    Genesungsbescheinigungen beziehen;
k) in mißbräuchlicher, abstoßender oder irretuhrender Weise bildliehe Darstellungen
    der Veränderungen des menschlichen Körpers aufgrund von Krankheiten oder
    Schädigungen oder der Wirkung eines Arzneimittels im menschlichen Körper oder in
    Körperteilen verwenden;
1)  erwähnen, daß filr das Arzneimittel eine Genehmigung für das Inverkehrbringen
    erteiltworden ist.
                                                       68
 ---pagebreak---                                          Artikel91
     die Einstufung des Arzneimittels hinsichtlich der Abgabe.
Die Mitgliedstaaten können ferner vorschreiben, daß diese Werbung den
Einzelhandelsverkaufspreis oder Riebttarif der verschiedenen Packungen und die
Erstattungsbedingungen der Sozialversicherungsträger umfaßt.
(2) Die Mitgliedstaaten können vorsehen, daß die Werbung filr ein Arzneimittel bei den
zu seiner Verschreibung oder Abgabe berechtigten Personen in Abweichung von
Absatz 1 nur den Namen des Arzneimittels zu enthalten braucht, wenn ihr Zweck
ausschließlich darin besteht, an diese zu erinnern.
                                         Artikel92
( 1) Alle Unterlagen über ein Arzneimittel, die im Rahmen der Verkaufsförderung für    92/28/EWG
dieses Arzneimittel an die zur Verschreibung oder Abgabe berechtigten Personen         Art. 7
abgegeben werden, müssen mindestens die .in Artikel 91 Absatz 1 genannten
Informationen einschließen, sowie die Angabe des Zeitpunkts, zu dem die Unterlagen
erstellt oder zuletzt geändert worden sind.
(2) Alle in den in Absatz 1 erwähnten Unterlagen enthaltenen Informationen müssen
genau, aktuell, überprüfbar und vollständig genug sein, um dem Empfänger die
Möglichkeit zu geben, sich persönlich ein Bild von dem therapeutischen Wert des
Arzneimittels zu machen.
(3) Die aus medizinischen Zeitschriften oder wissenschaftlichen Werken entnommenen
Zitate, Tabellen und sonstigen Illustrationen, die in den in Absatz 1 genannten
Unterlagen verwendet werden, müssen wortgetreu übernommen werden; dabei ist die
genaue Quelle anzugeben.
                                                        69
 ---pagebreak---                                        Artikel93
(1) Die Arzneimittelvertreter müssen von ihrem jeweiligen Arbeitgeber entsprechend       92/28/EWG
ausgebildet werden .und über ausreichende Kenntnisse verfllgen, um genaue und            Art. 8
möglichst vollständige Auskünfte über die Arzneimittel zu erteilen, die sie anbieten.
(2) Bei jedem Besuch müssen die Arzneimittelvertreter der besuchten Person fllr jedes
Arzneimittel, das sie anbieten, die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
vorlegen, die um die Informationen zum Verkaufspreis und zu den
Erstattungsbedingungen im Sinne von Artikel 91 Absatz I ergänzt wurde, wenn dies nach
den Rechtsvorschriften des Mitgliedstaats gestattet ist.
(3) Die Arzneimittelvertreter müssen der in Artikel 98 Absatz I genannten
wissenschaftlichen Stelle alle Angaben über die Verwendung der Arzneimittel, für die sie
Werbung treiben, vorlegen, insbesondere mit Bezug auf die unerwünschten
Nebenwirkungen, die ihnen von den besuchten Personen mitgeteilt werden.
                                       Artikel94
(1) Im Rahmen der Verkaufsförderung für Arzneimittel bei den zu ihrer Verschreibung      92/28/EWG
oder Abgabe berechtigten Personen ist es verboten, diesen eine Prämie, finanzi~lle oder  Art. 9
materielle Vorteile zu gewähren, anzubieten oder zu versprechen, es sei deim, sie sind
von geringem Wert und fllr die medizinische oder pharmazeutische Praxis von Belang.
(2) Der Repräsentationsaufwand im Zusammenhang mit der Verkaufsförderung muß
immer in einem vertretbaren Rahmen bleiben und in bezug auf den Hauptzweck der
Veranstaltung von untergeordneter Bedeutung sein; er darf sich nicht auf andere als im
Gesundheitswesen tätige Personen beziehen.
(3) Die zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln berechtigten Personen dürfen
keine der aufgrund von Absatz 1 untersagten oder im Widerspruch zu Absatz 2 stehenden
Anreize verlangen oder annehmen.
(4) Die Absätze I, 2 und 3 lassen die in den Mitgliedstaaten bestehenden Maßnahmen
oder Handelspraktiken hinsichtlich der Preise, Gewinnspannen und Rabatte unberührt.
                                       Artikel95
Die Bestimmungen des Artikels 94 Absatz 1 stehen der direkten oder indirekten            92/28/EWG
Bewirtung bei ausschließlich berufsbezogenen und wissenschaftlichen Veranstaltungen      Art. 10
nicht entgegen; der entsprechende Repräsentationsaufwand muß immer in einem
vertretbaren Rahmen bleiben und in bezug auf den wissenschaftlichen Hauptzweck der
Veranstaltung von untergeordneter Bedeutung sein; er darf sich nicht auf andere als im
Gesundheitswesen tätige Personen beziehen.
                                                         70
 ---pagebreak---                                         Artikel96
(1) Gratismuster dürfen nur ausnahmsweise unter folgenden Voraussetzungen an die zur  92/28/EWG
Verschreibung berechtigten Personen abgegeben werden:                                 Art. 11
                                                                                      (angepaßt)
a)   die Anzahl von Mustern von jedem Arzneimittel pro Jahr und je Verschreiber muß
     begrenzt sein;
b) jedes Muster darf nur auf schriftliches Ersuchen mit Datum und Unterschrift des
     Verschreibenden geliefert werden;
c)   bei den Lieferanten der Muster muß ein angemessenes System für die Durchführung
     der Kontrolle und die Feststellung der Verantwortlichkeit bestehen;
d) das Muster muß der kleinsten im Handel erhältlichen Packung entsprechen;
e) das Muster muß die Aufschrift "unverkäufliches Gratisärztemuster" oder eine
     Angabe mit gleicher Bedeutung tragen;
t)   dem Muster ist eine Kopie der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
     beizufiigen;
g) es dürfen keine Muster von Arzneimitteln abgegeben werden, die psychotrope
    .Substanzen oder Suchtstoffe im Sinne der internationalen Übereinkommen, wie das
     Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1961 bis 1971, enthalten.
(2) Ferner können die Mitgliedstaaten die Abgabe von Mustern bestimmter Arzneimittel
weiter einschränken ..
                                        Artikel97
(I) Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, daß geeignete und wirksame Mittel zur           92/28/EWG
Überwachung der Arzneimittelwerbung verfügbar sind. Diese Mittel, die auf einem       Art. 12 Abs. I und 2
System der Vorabkontrolle beruhen können, müssen auf jeden Fall Rechtsvorschriften
umfassen, denen zufolge Personen oder Stellen, die nach einzelstaatlichem Recht ein
berechtigtes Interesse am Verbot einer gegen diesen Titel verstoßenden Werbung haben,
gegen diese Werbung durch Erhebung einer Klage vor einer zuständigen
Verwaltungsstelle vorgehen können, die befugt ist, entweder über Beschwerden zu
entscheiden oder geeignete gerichtliche Schritte einzuleiten.
                                                        71
 ---pagebreak--- (2) Im Rahmen der in Absatz 1 genannten Rechtsvorschriften übertragen die                   92/28/EWG
Mitgliedstaaten den Gerichten oder Verwaltungsstellen die notwendigen Befugnisse, die       Art. 12 Abs. I und 2
es ihnen - falls sie diese Maßnahmen unter Berücksichtigung aller betroffenen               (angepaßt)
Interessen und insbesondere des Allgemeininteresses filr notwendig halten -
ermöglichen,
     die Einstellung einer. irreführenden Werbung ..anzuordnen oder geeignete Schritte
     einzuleiten, um die Einstellung dieser Werbung anordnen zu lassen oder
    eine solche Werbung zu verbieten oder geeignete Schritte zu unternehmen, um die
     irrefUhrende Werbung verbieten zu lassen, wenn sie noch nicht veröffentlicht ist, ihre
     y eröffentlichung jedoch unmittelbar bevorsteht,
und zwar auch ohne Nachweis eines tatsächlichen Verlustes oder Schadens oder eines
Vorsatzes oder einer Fahrlässigkeit des Werbenden.
(3) Die Mitgliedstaaten sehen ferner vor, daß die in Absatz 2 genannten Maßnahmen im
Rahmen eines Einzelverfahrens mit vorläufiger Wirkung oder mit endgültiger Wirkung
angeordnet werden können
Es steht den einzelnen Mitgliedstaaten frei, sich für eine der beiden in Unterabsatz
genannten Optionen zu entscheiden.
(4) Die Mitgliedstaaten können den Gerichten oder den Verwaltungsstellen Befugnisse
übertragen, die es ihnen zur Beseitigung fortdauernder Wirkungen einer irrefUhrenden
Werbung, deren Einstellung durch rechtskräftige Entscheidung angeordnet worden ist,
ermöglichen,
     zu verlangen, daß diese Entscheidung ganz oder teilweise in der ihnen als geeignet
     erscheinenden Form veröffentlicht wird,
     zu verlangen, daß außerdem eine Berichtigung veröffentlicht wird.
(5) Die Absätze 1 bis 4 schließen die freiwillige Kontrolle der Arzneimittelwerbung         92/28/EWG
durch Stellen der freiwilligen Selbstkontrolle und die Inanspruchnahme solcher Stellen      Art. 12 Abs. 4
nicht aus, sofern- zusätzlich zu den in Absatz 1 genannten gerichtlichen Verfahren oder     (angepaßt)
Verwaltungsverfahren - Verfahren vor derartigen Stellen bestehen.
                                                       72
 ---pagebreak---                                        Artikel98
(I) Der Inhaber der Genehmigung filr das Inverkehrbringen errichtet innerhalb seines     92/28/EWG
Unternehmens eine wissenschaftliche Stelle, die mit der Information über die von ihm in Art. 13
den Verkehr gebrachten Arzneimittel beauftragt wird.                          ·         (angepaßt)
(2) Der Inhaber der Genehmigung filr das loverkehrbringen
    hält ein Exemplar jedes von seinem Unternehmen verbreiteten Werbetextes sowie
    ein Datenblatt mit Angabe des Empfängers, der Verbreitungsart und des Datums der
    ersten Verbreitung zur Verfilgung der fiir die Kontrolle der Arzneimittelwerbung
    verantwortlichen Behörden oder Stellen oder übermittelt ihnen diese Unterlagen,
    vergewissert sich, daß die von seinem Unternehmen durchgefiihrte Arzneimittel-
    werbung diesem Titel entspricht,
    prüft, ob die von seinem Unternehmen beschäftigten Arzneimittelvertreter
    sachgem~    ausgebildet sind und die ihnen aufgrund von Artikel 93 Absätze 2 und 3
    obliegenden Verpflichtungen einhalten,
    gibt den mit der Kontrolle der Arzneimittelwerbung beauftragten Behörden oder
    Stellen die lnfonnationen und die Hilfe, deren sie zur Durchfilhrung ihres Auftrags
    bedürfen,
    sorgt dafUr, daß die Anordnungen der für die Kontrolle der Arzneimittelwerbung
    verantwortlichen Behörden oder Stellen unverzüglich und vollständig befolgt
    werden.
                                       Artikel99
Die Mitgliedstaaten treffen geeignete Maßnahmen, um die Anwendung der                   92/28/EWG
Bestimmungen dieses Titels sicherzustellen, und legen insbesondere die Sanktionen fest, Art. 14
die bei Verstößen gegen die zur Durchfilhrung dieses Titels erlassenen Bestimmungen     (angepaßt)
anzuwenden sind.
                                      ArtikellOO
Die Werbung für Arzneimittel im Sinne von Artikel 13 Absatz 2 und Artikel 14 Absatz I   92/73/EWG
unterliegt den Bestimmungen dieses Titels mit Ausnahme des Artikels 87 Absatz I.        Art. 6 Abs. 3
Jedoch können nur die Angaben gemäß Artikel 69 Absatz 1 in der Werbung für diese
Arzneimittel verwendet werden.
Ferner kann jeder Mitgliedstaat in seinem Gebiet jegliche Werbung für Arzneimittel im
Sinne von Artikel 13 Absatz 2 und Artikel 14 Absatz 1 untersagen.
                                                      73
 ---pagebreak---                                      TITEL IX
                            PHARMAKOVIGILANZ
                                     ArtikellOt
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit Ärzte und andere   75/319/EWG
Angehörige der Gesundheitsberufe vermutete Nebenwirkungen den zuständigen            Art. 29e
Behörden melden.                                                                     (geändert durch
                                                                                     93/39/EWG
Die Mitgliedstaaten können bestimmte Anforderungen filr Ärzte in bezug auf die       Art. 3 Nr. 3)
Meldung vermuteter schwerwiegender oder unerwarteter Nebenwirkungen erlassen,
insbesondere wenn die Meldung eine Bedingung der Genehmigung darstellt.
                                     Artikell02
Um die Annahme entsprechender Verwaltungsentscheidungen bezüglich der innerhalb      75/319/EWG
der Gemeinschaft zugelassenen Arzneimittel unter Berücksichtigung der über           Art. 29a
Nebenwirkungen von Arzneimitteln unter normalen Gebrauchsbedingungen erhaltenen      (geändert durch
Informationen sicherzustellen, richten die Mitgliedstaaten · ein Arzneimittel-       93/39/EWG
Überwachungssystem (Pharmakovigilanz-System) ein. Dieses System dient der            Art. 3 Nr. 3)
Sammlung von filr die Arzneimittelüberwachung nützlichen Informationen, insbesondere
von Informationen über Nebenwirkungen bei Menschen, und der wissenschaftlichen
Auswertung dieser Informationen.
Diese Informationen sind mit den Angaben über den Verbrauch der Arzneimittel in
Beziehung zu setzen.
Im Rahmen dieses Systems sind auch die Angaben über häufig beobachteten
unsachgemäßen Gebrauch und schwerwiegenden Mißbrauch von· Arzneimitteln zu
sammeln.
                                                    74
 ---pagebreak---                                           Artikel103
Dem Inhaber der Genehmigung filr das loverkehrbringen muß ständig und kontinuierlich      75/319/EWG
eine filr die Arzneimittelüberwachung (Pharmakovigilanz) verantwortliche, entsprechend    Art. 29c
qualifizierte Person zur Verfügung stehen.                                                (geändert durch
                                                                                          93/39/EWG
Diese qualifizierte Person ist dafür verantwortlich:                                      Art. 3 Nr. 3)
                                                                                          (angepaßt)
a)   ein System einzurichten und zu führen, mit dem sichergestellt wird, daß
     Informationen über alle vermuteten Nebenwirkungen, die dem Personal des
     Unternehmens, einschließlich seines Verkaufspersonals und seiner Vertreter
     mitgeteilt werden, an einer zentralen Stelle gesammelt und zusammengestellt
     werden;
b) die in Artikel I 04 genannten Berichte filr die zuständigen Behörden in der von
     diesen festgelegten Form und in Einklang mit den einschlägigen gemeinschaftlichen
     bzw. einzelstaatlichen Leitlinien zu erstellen;
c) sicherzustellen, daß alle Ersuchen der zuständigen Behörden auf Erteilung
     zusätzlicher Informationen filr die Beurteilung der Vorteile und Risiken eines
     Arzneimittels vollständig und rasch beantwortet werden, einschließlich der Erteilung
     von· Informationen über das Umsatz- oder Verschreibungsvolumen filr das
     betreffende Arzneimittel.
                                        . Artikel 104
(I) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverket-.obringen muß alle vermuteten            75/319/EWG
schwerwiegenden Nebenwirkungen, die ihm durch einen Angehörigen eines                     Art. 29d
Gesundheitsberufes zur Kenntnis gebracht werden, erfassen und der zuständigen Behörde     (geändert durch
unverzüglich, spätestens aber innerhalb von I5 Tagen nach Bekanntwerden, mitteilen.       93/39/EWG
                                                                                          Art. 3 Nr. 3)
(2) Der Inhaber der Genehmigung fUr das loverkehrbringen muß ausfUhrliehe Unterlagen      (angepaßt)
über alle anderen vermuteten Nebenwirkungen fUhren, die ihm von einem Angehörigen
eines Gesundheitsberufes zur Kenntnis gebracht werden.
Ungeachtet anderer Anforderungen als Bedingung filr die Gewährung der Genehmigung
müssen diese Unterlagen der zuständigen Behörde unmittelbar nach Aufforderung oder
mindestens alle sechs Monate während der ersten beiden Jahre nach der Genehmigung
und einmal jährlich in den folgenden drei Jahren vorgelegt werden. Danach sind die
Unterlagen in Abständen von fünf Jahren zusammen mit dem Antrag auf Verlängerung
der Genehmigung bzw. unmittelbar nach Aufforderung vorzulegen. Diesen Unterlagen ist
eine wissenschaftliche Beurteilung beizufügen.
                                                      75
 ---pagebreak---                                        ArtikellOS
Die Mitgliedstaaten stel~en sicher, daß die Berichte über vermutete schwerwiegende       75/319/EWG
Nebenwirkungen der Agentur und dem Inhaber der Genehmigung fiir das                      Art. 29f
loverkehrbringen unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach               (geändert durch
Bekanntwerden, zur Kenntnis gebracht werden.                                             93/39/EWG
                                                                                         Art. 3 Nr. 3)
                                                                                         (angepaßt)
                                       Artikell06
Zur Erleichterung des Austauschs von Informationen über die Pharmakavigilanz             75/319/EWG
innerhalb der Gemeinschaft erstellt die Kommission nach Konsultation der Agentur, der    Art. 29g
Mitgliedstaaten und der interessierten Parteien einen Leitfaden fiir die Sammlung,       (geändert durch
Prüfung und Präsentation von Berichten über Nebenwirkungen.                              93/39/EWG
                                                                                         Art. 3 Nr. 3)
Dieser Leitfaden orientiert sich an den internationalen Harmonisierungsarbeiten in bezug
auf Terminologie und Klassifizierung im Bereich der Pharmakovigilanz.
                                       Artikell07
(1) Erwägt eine zuständige Behörde infolge der Prüfung von Berichten über                75/319/EWG
Nebenwirkungen die Änderung der Bedingungen ·einer Genehmigung, deren Aussetzung         Art. 29h
oder Rücknahme, so unterrichtet sie die Agentur und den Inhaber der Genehmigung fiir     (geändert durch
das loverkehrbringen unverzüglich davon.                   ·                             93/39/EWG
                                                                                         Art. 3 Nr. 3)
(2) In dringenden Fällen kann die betreffende zuständige Behörde das loverkehrbringen    (angepaßt)
eines Arzneimittels aussetzen, sofern die Agentur hierüber spätestens am nächsten
Arbeitstag unterrichtet wird.
                                       ArtikellOS
Etwaige Änderungen, die erforderlich werden, um die Bestimmungen der Artikel 10 1        75/319/EWG
bis 107 an den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt anzupassen, werden nach    Art. 29i
dem Verfahren des Artikels 122 vorgenommen.                                              (geändert durch
                                                                                         93/39/EWG
                                                                                         Art. 3 Nr. 3)
                                                                                         (angepaßt)
                                                        76
 ---pagebreak---                                         TITEL X
                      BESONDERE BESTIMMUNGEN FÜR
                ARZNEIMITTEL AUS MENSCHLICHEM BLUT
                               ODER BLUTPLASMA
                                        Artikell09
 l.  In bezug auf die Verwendung von menschlichem .Blut oder Blutplasma als              89/381/EWG
     Ausgangsstoff für die Herstellung von Arzneimitteln treffen die Mitgliedstaaten die Art. 3 Abs. 1, 2 und 3
     erforderlichen Maßnahmen, um der Übertragung ansteckender Krankheiten               (angepaßt)
     vorzubeugen. Soweit dies in den in Artikel 121 vorgesehenen Änderungen
     berücksichtigt ist, umfassen diese Maßnahmen außer der Anwendung der
     Monographien des Europäischen Arzneibuchs zum Blut und Blutplasma die
     Empfehlungen des Europarates und der Weltgesundheitsorganisation, insbesondere
     filr die Auswahl und Untersuchung von Spendern von Blut und Blutplasma.
2.   Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen,. damit die Spender von
     menschlichem Blut und Blutplasma und die Spendezentren immer eindeutig
     festgestellt werden können.
3.   Aucb die Importeure von menschlichem Blut und Blutplasma aus Drittländern
     müssen alle unter den Absätzen 1 und 2 genannten Sicherheitsgarantien geben.
                                        ArtikelllO
Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen, damit die Selbstversorgung    89/381/EWG
der Gemeinschaft mit menschlichem Blut und Blutplasma gefördert wird. Zu diesem          Abs. 4
Zweck ermutigen sie die freiwillige, unentgeltliche Blut- und Blutplasmaspende und       (angepaßt)
treffen die sachdienlichen Maßnahmen zur Förderung der Erzeugung und Verwendung
von Erzeugnissen aus menschlichem Blut oder Blutplasma, das aus freiwilligen,
unentgeltlichen Blutspenden stammt. Sie unterrichten die Kommission über die
ergriffenen Maßnahmen.
                                                       77
 ---pagebreak---                                          TITEL XI
                      ÜBERWACHUNUNG UNO STRAFEN
                                         Artikellll
· (I) Die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats überzeugt sich durch            75/319/EWG
  wiederholte Besichtigungen, daß die gesetzlichen Vorschriften über Arzneimittel            Art. 26 Unterabs. I
  eingehalten werden.                                                                        (geändert durch
                                                                                             89/341/EWG Art. 3 Nr. 6)
  Diese Besichtigungen werden von Beauftragten der zuständigen Behörden durchgeführt;        75/319/EWG
  diese Beauftragten müssen befugt sein,                                                     Art. 26 Unterabs. 2
  a) die Herstellungs- und Handelsbetriebe sowie die Laboratorien zu besichtigen, die
      vom Inhaber einer Herstellungserlaubnis gemäß Artikel 20 Absätze 2 und 4 mit der
      Durchfilhrung der Kontrollen beauftragt worden sind;
  b) Proben zu entnehmen;
  c) alle Unterlagen einzusehen, die sich auf den Gegenstand der Besichtigung beziehen,
      jedoch vorbehaltlich der am 21. Mai 1975 in den Mitgliedstaaten geltenden
      Bestimmungen, die dieses Recht in bezug auf die Angaben über die
      Zubereitungsweise einschränken.
  (2) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die zur              89/342/EWG
  Herstellung immunologischer Arzneimittel verwendeten Herstellungsverfahren ordnungs-       Art. 4 Abs. 1
  gemäß validiert werden und eine dauerhafte Übereinstimmung der Chargen erreicht wird.      (angepaßt)
  (3) Die Beauftragten der zuständigen Behörde erstatten nach jeder der in Absatz I          75/319/EWG
  genannten Besichtigungen Bericht darüber, ob der Hersteller die Grundsätze und             Art. 26 Unterabs. 3
  Leitlinien der guten Herstellungspraktiken filr Arzneimittel gemäß Artikel 47 einhält. Der (geändert durch
  Tenor dieser Berichte wird dem Hersteller, bei dem die Besichtigung erfolgte, mitgeteilt.  89/341/EWG Art. 3 Nr. 6)
                                                                                             (angepaßt)
                                         Artikel112
  Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit der Inhaber der          65/65/EWG
  Genehmigung für das Inverkehrbringen und gegebenenfalls der Inhaber der                    Art. 8
  Herstellungserlaubnis nachweist, daß die Kontrollen der Arzneimittel und/oder der
  Bestandteile und der Zwischenprodukte gemäß den der Genehmigung für das                    +
  Inverkehrbringen zugrunde gelegten Methoden nach Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe h)           75/319/EWG
  durchgefilhrt worden sind.                                                                 Art. 27
                                                          78
 ---pagebreak---                                        Artikell13
 Zur Durchführung von Artikel 112 können die Mitgliedstaaten von den Hersteilem           89/342/EWG
 immunologischer Arzneimittel und von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder            Art. 4 Abs. 2
 Blutplasma fordern, daß sie einer zuständigen Behörde Abschriften aller von einer        +
 sachkundigen Person gemäß Artikel 51 unterzeichneten Kontrollberichte vorlegen.          89/381/EWG
                                                                                          Art. 4 Abs. 2
                                                                                          (angepaßt)
                                       Artikel114
 (I) Wo er dies im Interesse der öffentlichen Gesundheit für erforderlich hält, kann der  89/382/EWG
 Mitgliedstaat verlangen, daß der Inhaber der Genehmigung für das loverkehrbringen bei   A11. 4 Abs. 3
                                                                                         (angepaßt)
     lebenden Vakzinen,
     für die Primärimmunisierung von Kleinkindem oder anderen Risikogruppen
     verwendeten immunologischen Arzneimitteln,
     Immunisierungsprogrammen im Rahmen des öffentlichen Gesundheitswesens
     verwendeten immunologischen Arzneimitteln
     oder bei immunologischen Arzneimitteln, die neu sind oder mit Hilfe neuartiger oder
     veränderter Techniken hergestellt werden oder fllr einen bestimmten Hersteller neu
     sind, während eines in der Regel in der Genehmigung filr das Inverkehrbringen
     festgelegten Übergangszeitraums                                      ·
einem staatlichen oder einem zu diesem Zweck bezeichneten Laboratorium Proben von
jeder Charge einer Gesamtmenge und/oder eines Arzneimittels zur Prüfung vor der
Freigabe für das loverkehrbringen vorlegt, es sei denn, die Charge ist in einem anderen
Mitgliedstaat hergestellt und von der zuständigen Behörde dieses anderen Mitgliedstaats
vorher geprüft und mit den genehmigten Spezifikationen konform erklärt worden. Die
Mitgliedstaaten stellen sicher, daß alle derartigen Untersuchungen innerhalb von
60 Tagen nach Erhalt der Proben abgeschlossen sind.
(2) Wenn dies die Rechtsvorschriften eines Mitgliedstaats im Interesse der öffentlichen  89/381/EWG
Gesundheit vorsehen, können die zuständigen Behörden von dem Inhaber der                 Art. 4 Abs. 3
Genehmigung für das loverkehrbringen von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder        (angepaßt)
Blutplasma, verlangen, daß er Proben jeder Ausgangs- und/oder fertigen
Produktionscharge zur Prüfung durch ein staatliches oder ein zu diesem Zweck benanntes
Laboratorium vor Freigabe des lnverkehrbringens vorlegt, sofern die zuständigen
Behörden eines anderen Mitgliedstaats die betreffende Charge nicht zuvor geprüft und
mit den genehmigten Spezifikationen konform erklärt haben. Die Mitgliedstaaten stellen
sicher, daß alle derartigen Untersuchungen innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der
Proben abgeschlossen sind.
                                                       79
 ---pagebreak---                                       Artikelll5
Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen, damit die bei der           89/381/EWG
Herstellung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder· Blutplasma verwendeten       Art. 4 Abs. 1
Fertigungs- und Reinigungsverfahren ordnungsgemäß validiert werden und permanent
gewährleisten, daß die Chargen übereinstimmen und daß - soweit dies nach dem Stand
der Technik möglich ist - keine spezifischen Viren vorhanden sind. Dazu muß der
Hersteller den zuständigen Behörden das von ihm angewandte Verfahren zur
Yerringerung oder Beseitigung der pathogenen Viren, die durch Arzneimittel aus
menschlichem Blut oder Blutplasma übertragen werden können, mitteilen. Die
zuständigen Behörden können Proben der Ausgangs- und/oder fertigen
Arzneimittelcharge einem staatlichen oder einem fUr diesen Zweck benannten
Laboratorium während der Prüfung des Antrags gemäß Artikel 19 oder nach Erteilung
der Genehmigung für das loverkehrbringen zur Prüfung vorlegen.
                                      Artikelll6
Die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten setzen die Genehmigung für das            65/65/EWG
loverkehrbringen eines Arzneimittels aus oder widerrufen sie, wenn sich herausstellt,  Art. 11 Unterabs. 1
entweder daß das Arzneimittel schädlich ist oder daß seine therapeutische Wirksamkeit  (geändert durch
fehlt oder daß das Arzneimittel nicht die angegebene quantitative und qualitative      89/341/EWG Art. 1 Nr. 1)
Zusammensetzung aufweist. Die therapeutische Wirksamkeit fehlt, wenn feststeht, daß
sich mit dem Arzneimittel keine therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen.
Die Genehmigung wird ebenfalls ausgesetzt oder widerrufen, wenn sich herausstellt, daß 65/65/EWG
die gemäß den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 und Artikel 11 in den Akten enthaltenen       Art. 11 Unterabs. 2
Angaben unrichtig sind oder nicht gemäß Artikel 23 geändert wurden.                    (geändert durch
                                                                                       83/570/EWG Art. 1 Nr. 6)
                                                      80
 ---pagebreak---                                       Artikelll7
(1) Die Mitgliedstaaten treffen unbeschadet der Maßnahmen nach Artikel 116 alle           75/319/EWG
zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Abgabe eines Arzneimittels untersagt und dieses     Art. 28
aus dem Verkehr gezogen wird, falls:                                                     (angepaßt)
a) sich herausstellt, daß das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schäd-
    lich ist, oder
b) die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels fehlt, oder
c) das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge
    aufweist, oder
d) die Kontrollen der Arzneimittel und/oder der Bestandteile und der Zwischenprodukte
    nicht durchgefilhrt worden sind oder ein anderes Erfordernis oder eine andere
    Voraussetzung filr die Gewährung der Herstellungserlaubnis nicht erfüllt worden ist.
(2) Die zuständige Behörde kann das Verbot der Abgabe sowie die Zurückziehung eines
Arzneimittels aus dem Verkehr auf die beanstandeten Chargen beschränken.
                                      Artikelll8
(1) Die zuständige Behörde setzt bei einer Gruppe von Zubreitungen oder allen diesen     75/319/EWG
Arzneimitteln die Herstellungserlaubnis aus oder widerruft sie bzw. nimmt sie zurück,    Art. 29
wenn eine der Anforderungen nach Artikel 41 nicht mehr erfilllt ist.                     (angepaßt)
(2) Werden die Bestimmungen der Artikel42, 46, 51 und 112 nicht eingehalten, so kann
die :z;uständige Behörde neben den Maßnahmen nach Artikel 117 entweder die
Herstellung von Arzneimitteln unterbrechen oder die Einfuhr dieser Arzneimittel mit
Herkunft aus Drittländern aussetzen oder die Herstellungserlaubnis filr eine Gruppe von
Arzneimitteln oder alle diese Arzneimittel aussetzen oder zurücknehmen.
                                      Artikelll9
Die Bestimmungen dieses Titels finden Anwendung auf homöopathische Arzneimittel.         92/73/EWG
                                                                                         Art. 4 Unterabs. 1
                                                                                         (angepaßt)
                                                       81
 ---pagebreak---                                          TITEL XII
                              STÄNDIGER AUSSCHUSS
                                          Artikel120
    (1) Es wird ein Ständiger Ausschuß ftlr Humanarzneimittel ftlr die Anpassung der       75/318/EWG
    Richtlinien zur Beseitigung der technischen Handelshemmnisse auf dem Gebiet der        Art. 2b
    Arzneimittel an technischen Fortschritt eingesetzt, im folgenden "Ständiger Ausschuß.. (angepaßt)
    genannt, der sich aus Vertretern der Mitgliedstaaten zusammensetzt und in dem ein
    Vertreter der Kommission den Vorsitz ftlhrt.
    (2) Der Ständige Ausschuß gibt sich eine Geschäftsordnung.
                                          Artikell21
    Änderungen, die erforderlich werden, um den Anhang I an den wissenschaftlichen und     75/318/EWG
    technischen Fortschritt anzupassen, werden nach dem Verfahren des Artikels 122         Art. 2a Unterabs. I
    vorgenommen.                                                                           (geändert durch
                                                                                           87119/EWG Art. 1 N r. I)
                                                                                           (angepaßt)
                                                           82
(6)
 ---pagebreak---                                          Artikell22
Wenn das Verfahren dieses Artikels Anwendung findet, wird die Kommission vom         75/319/EWG
Ständigen Ausschuß unterstützt.                                                      Art. 37a
                                                                                     (geändert durch
Der Vertreter der Kommission unterbreitet dem Ständigen Ausschuß einen Entwurf der   93/39/EWG Art. 3 Nr. 4)
zu treffenden Maßnahmen. Der Ständige Ausschuß gibt seine Stellungnahme zu diesem    (angepaßt)
Entwurf innerhalb einer Frist ab, die der Vorsitzende unter Berücksichtigung der
Dringlichke~t der betreffenden Frage festsetzen kann. Die Stellungnahme wird mit der
Mehrheit abgegeben, die in Artikel 205 Absatz 2 EG-Vertrag flir die Annahme der vom
Rat auf Vorschlag der Kommission zu fassenden Beschlüsse vorgesehen ist. Bei der
Abstimmung im Ständigen Ausschuß werden die Stimmen der Vertreter der
Mitgliedstaaten gemäß dem vorgenannten Artikel gewogen. Der Vorsitzende nimmt an
der Abstimmung nicht teil.
Die Kommission erläßt die beabsichtigten Maßnahmen, wenn sie mit der Stellungnahme
des Ständigen Ausschusses übereinstimmen.
Stimmen die beabsichtigten Maßnahmen mit der Stellungnahme des Ständigen
Ausschusses nicht überein oder liegt keine Stellungnahme vor, so unterbreitet die
Kommission dem Rat unverzüglich einen Vorschlag fur die zu treffenden Maßnahmen.
J:?er Rat beschließt mit qualifizierter Mehrheit.
Hat der Rat nach Ablauf einer Frist von drei Monaten nach der Befassung des Rates
keinen Beschluß gefaßt, so werden die . vorgeschlagenen Maßnahmen von der
Kommission erlassen.
                                         Artikell23
Wenn das Verfahren dieses Artikels Anwendung findet, wird die Kommission vom         75/319/EWG
Ständigen Ausschuß unterstützt.                                                      Art. 37b
                                                                                     (geändert durch
Der Vertreter der Kommission unterbreitet dem Ständigen Ausschuß einen Entwurf der   93/39/EWG Art. 3 Nr. 4)
zu treffenden Maßnahmen. Der Ständige Ausschuß gibt seine Stellungnahme zu diesem    (angepaßt)
Entwurf innerhalb einer Frist ab, die der Vorsitzende unter Berücksichtigung der
Dringlichkeit der betreffenden Frage festsetzen kann. Die Stellungnahme wird mit der
Mehrheit abgegeben, die in Artikel 205 Absatz 2 EG-Vertrag filr die Annahme der vom
Rat auf Vorschlag der Kommission zu fassenden Beschlüsse vorgesehen ist. Bei der
Abstimmung im Ständigen Ausschuß werden die Stimmen der Vertreter der
Mitgliedstaaten gemäß dem vorgenannten Artikel gewogen. Der Vorsitzende nimmt an
der Abstimmung nicht teil.
Die Kommission erläßt die beabsichtigten Maßnahmen, wenn sie mit der Stellungnahme
des Ständigen Ausschusses übereinstimmen.
Stimmen die beabsichtigten Maßnahmen mit · der Stellungnahme des Ständigen
Ausschusses nicht überein oder liegt keine Stellungnahme vor, so unterbreitet die
Kommission dem Rat unverzüglich einen Vorschlag fur die zu treffenden Maßnahmen.
Der Rat beschließt mit qualifizierter Mehrheit.
Hat der Rat nach Ablauf einer Frist von drei Monaten nach der Befassung des Rates
keinen Beschluß gefaßt, so werden die vorgeschlagenen Maßnahmen von der
Kommission erlassen, es sei denn, der Rat hat sich mit eiflfacher Mehrheit gegen die
genannten Maßnahmen ausgesprochen.
                                                     83
 ---pagebreak---                                         TITEL XIII
                       ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN
                                         Artikell24
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die betreffenden      75/319/EWG
zuständigen Behörden einander die Informationen mitteilen, durch die sichergestellt     Art. 30 Unterabs. 1
wird, daß die der Erteilung .der Herstellungserlaubnis oder der Genehmigung für das
loverkehrbringen zugrunde gelegten Anforderungen eingehalten werden.
Auf begründeten Antrag leiten die Mitgliedstaaten die in Artikel 111 Absatz 3 genannten 75/319/EWG
Berichte unverzüglich an die zuständigen Behörden eines anderen Mitgliedstaats weiter.  Art. 30 Unterabs. 2
Gelangt der genannte Mitgliedstaat nach Einsichtnahme der Berichte zu der Auffassung,   (geändert durch
daß er die von den zuständigen Behörden des Mitgliedstaats, in dem der Bericht erstellt 89/341/EWG Art. 3 Nr. 8)
wurde, gezogenen Schlußfolgerungen nicht akzeptieren kann, so teilt er den betreffenden
zuständigen Behörden die Gründe hierftlr mit und kann zusätzliche Informationen
anfordern. Die betroffenen Mitgliedstaaten . bemühen sich, eine einverständliche
Regelung zu erzielen. Im Falle schwerwiegender Meinungsverschiedenheiten unterrichtet
einer der betroffenen Mitgliedstaaten erforderlichenfalls die Kommission.
                                         Artikell25
(1) Jeder Mitgliedstaat triffi alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Entscheidungen 75/319/EWG
über die Genehmigung für das Inverkehrbringen, deren Versagung oder Widerruf bzw.       Art. 33 Absatz 1
Zurücknahme, über die Aufhebung von Entscheidungen über die Versagung oder den          (angepaßt)
Widerruf bzw. die Zurücknahme von Genehmigungen filr das Inverkehrbringen, über das
Verbot der Abgabe sowie über die Zurückziehung aus dem Verkehr der Agentur unter
Angabe von Gründen unverzüglich bekanntgegeben werden.
(2) Der Inhaber der Genehmigung für das loverkehrbringen ist verpflichtet, den          75/319/EWG
betreffenden Mitgliedstaaten unverzüglich alle von ihm getroffenen Maßnahmen zur        Art. 33 Absatz 2 bis 4
Aussetzung des Inverkehrbringens eines Arzneimittels oder dessen Rücknahme vom          (geändert dur~h
Markt mitzuteilen, wobei er ihnen die Gründe hierfilr angibt, wenn diese Maßnahmen die  89/341/EWG Art. 3 Nr. 9)
Wirksamkeit eines Arzneimittels oder den Schutz der öffentlichen Gesundheit betreffen.  (angepaßt)
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, daß diese Information der Agentur mitgeteilt wird.
(3) Die Mitgliedstaaten tragen dafiir Sorge, daß gemäß den Absätzen I und 2 getroffene·
Maßnahmen, die den Schutz der öffentlichen Gesundheit in Drittländern beeinträchtigen
können, unverzüglich in geeigneter Weise der Weltgesundheitsorganisation mitgeteilt
werden, wobei der Agentur eine Kopie zu übermitteln ist.
(4) Die Kommission veröffentlicht jedes Jahr ein Verzeichnis der in der Gemeinschaft
verbotenen Arzneimittel.
                                                         84
 ---pagebreak---                                         Artikel126
Die Mitgliedstaaten tauschen untereinander alle notwendigen lnfonnationen zur          92/73/EWG
Gewährleistung der Qualität und Unbedenklichkeit der in der Gemeinschaft hergestellten Art. 5
und in Verkehr gebrachten homöopathischen Arzneimittel aus, insbesondere die in den
Artikeln 124 und i25 genannten Infonnationen.
                                        Artikel127
Jede in dieser Richtlinie vorgesehene Entscheidung der zuständigen Behörden der        65/65/EWG
Mitgliedstaaten muß eingehend begründet werden.                                        Art. 12
                                                                                       (angepaßt)
Sie wird dem Betreffeneo unter Angabe der nach d~m geltenden Recht vorgesehenen
Rechtsbehelfe und der Frist filr die Einlegung dieser Rechtsbehelfe mitgeteilt.        +
                                                                                       75/319/EWG
Jeder Mitgliedstaat veröffentlicht die Genehmigungen filr das loverkehrbringen und die Art. 31
Entscheidungen über den Widerruf in den einschlägigen amtlichen Publikationsorganen.   (angepaBt)
                                                                                       +
                                                                                       92/25/EWG
                                                                                       Art. 4 Abs. 2
                                                                                       (angepaßt)
                                                                                       +
                                                                                       92/27/EWG
                                                                                       Art. 11 Abs. 2
                                                                                       (angepaßt)
                                                                                       +
                                                                                       92/28/EWG
                                                                                       Art. 12 Abs. 3
                                                        85
 ---pagebreak---                                       Artikell28
Die Genehmigung ftlr das Inverkehrbringen darf nur aus den in dieser Richtlinie 165/65/EWG
aufgeführten Gründen versagt, ausgesetzt oder widerrufen werden.                          Art. 21
Die Entscheidungen über die Unterbrechung der Herstellung und die Aussetzung der          75/319/EWG
Einfuhr von Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittländem, über das Verbot der Abgabe        Art. 32
von Arzneimitteln und deren Zurückziehung aus dem Verkehr dürfen nur aus in den           (angepaßt)
Artikel 117 und 118 aufgeführten Gründen getroffen werden .
                                     . Artikel 129
(1) Auf Antrag des Herstellers, des Ausfilhrers oder der Behörden eines einfilhrenden     75/319/EWG
Drittlandes bescheinigen die Mitgliedstaaten, daß sich der Hersteller eines Arzneimittels Art. 28a
im Besitz der Herstellungserlaubnis befindet. Bei ·der Ausgabe solcher Bescheinigungen    (geändert durch
halten die Mitgliedstaaten folgende Bedingungen ein:                                      89/341/EWG Art. 3 Nr. 7)
a) Sie beziehen sich auf die geltenden Verwaltungsbestimmungen der Weltgesundheits-
     organisation.
b) Für zur Ausfuhr bestimmte Arzneimittel, die in ihrem Gebiet bereits zugelassen sind,
     stellen sie die gemäß Artikel 21 genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des
     Arzneimittels bereit.
(2) Befindet sich der Hersteller nicht im Besitz einer Genehmigung filr das
Inverkehrbringen, so muß er den filr die Ausstellung der in Absatz 1 genannten
Bescheinigung zuständigen Behörden eine Erklärung geben, warum er nicht über die
genannte Genehmigung verfilgt.
                                                        86
 ---pagebreak---                                        TITELXIV
                            SCHLUSSBESTIMMUNGEN
                                        Artikell30
Die Richtlinien 65/65/EWG, 75/318/EWG, 75/319/EWG, 89/342/EWG, 89/343/EWG,
89/381/EWG, 92/25/EWG, 92/26/EWG, 92/27/EWG, 92/28/EWG und 92173/EWG, in
der Fassung der in Anhang li Teil A aufgefilhrten Richtlinien, werden unbeschadet der
Pflichten der Mitgliedstaaten hinsichtlich der in Anhang II Teil B genannten
Umsetzungsfristen aufgehoben.
Bezugnahmen auf die aufgehobenen Richtlinien gelten als Bezugnahmen auf die
vorliegende Richtlinie und sind nach Maßgabe der Entsprechungstabelle in A~ang 111 zu
lesen.
                                        Artikell31
Diese Richtlinie tritt am 1. Januar 2000 in Kraft.
                                        Artikel132
Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.
Geschehen zu Brüssel, am
Im Namen des Europäischen Parlaments                                             Im Namen des Rates
Der Präsident                                                                    Der Präsident
                                                       87
 ---pagebreak---                                       ANHANG I
     RECHTS- UNDVERWALTUNGSVORSCHRIFTEN ÜBER DIE
   ANALYTISCHEN, TOXIKOLOGISCH -PHARMAKOLOGISCHEN
    UND ÄRZTLICHEN ODER KLINISCHEN VORSCHRIFTEN UND
          NACHWEISE ÜBER VERSUCHE MIT ARZNEIMITTELN
EINLEITUNG                                                                                75/318/EWG
                                                                                          Anhang
Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das                        (geändert durch
loverkehrbringen gemäß den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 beizufügen sind, sollen             91/507/EWG Art. 1)
entsprechend den in diesem Anhang aufgefiihrten Anforderungen in vier Teilen vorgelegt    (angepaßt)
werden; qabei sind die von der Kommission in der Regelung der Arzneimittel in der
Europäischen Gemeinschaft, Band 2 veröffentlichten Hinweise "Mitteilung an die
Antragsteller betreffend die Genehmigung filr das loverkehrbringen der filr den
Menschen bestimmten Arzneimittel in den Mitgliedstaaten der Europäischen
Gemeinschaft" zu berücksichtigen.
Bei der Zusammenstellung der Unterlagen fiir einen Antrag auf Genehmigung fiir das
loverkehrbringen müssen die Antragsteller die Hinweise zur Qualität, Unbedenklichkeit
und Wirksamkeit von Arzneimitteln berücksichtigen, die von der Kommission in der
Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft, Band 3 und dem
Ergänzungsband "Hinweise zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der fiir den
Menschen bestimmten Arzneimittel" veröffentlicht worden sind.
Alle filr die Bewertung des betreffenden Arzneimittels zweckdienlichen Angaben, ob
günstig oder ungünstig fiir das Erzeugnis, sind dem Antrag beizufiigen. Insbesondere sind
alle zweckdienlichen Einzelheiten über jegliche unvollständige oder abgebrochene
toxikologische und pharmakologische Versuche bzw. klinische Prüfungen zu dem
Arzneimittel vorzulegen. Ferner sind den zuständigen Behörden zwecks regelmäßiger
Kontrolle der Nutzen-/Risiko-Bewertung nach Erteilung der Genehmigung filr das
loverkehrbringen alle Änderungen zu den Angaben der Unterlagen, alle nicht in dem
eigentlichen Antrag enthaltenen neuen Auskünfte, sowie alle Berichte zur Überwachung
der Arzneimittelsicherheit vorzu.legen.
Die allgemeinen Abschnitte dieses Anhangs enthalten die fiir alle Gruppen von
Arzneimitteln geltenden Anforderungen; sie werden durch Abschnitte ergänzt, die
 zusätzliche besondere für radioaktive Arzneimittel und biologische Arzneimittel, wie
 immunologische Arzneimittel sowie aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte
Arzneimittel, geltende Bestimmungen enthalten. Die zusätzlichen besonderen
 Anforderungen an biologische Arzneimittel gelten ebenfalls filr Arzneimittel, die nach
 den im ersten Ge.dankenstrich des Teils A und im ersten Gedankenstrich des Teils B des
 Anhangs der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 aufgeführten Verfahren hergestellt
 werden.
 Die Mitgliedstaaten müssen sicherstellen, daß alle Tierversuche im Einklang mit der
 Richtlinie 86/609/EWG des Rates vom 24. November 1986 zur Annäherung der Rechts-
 und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten zum Schutz der fllr Versuche und
 andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere(1) durchgefiihrt werden.
 (1)ABI. L358vom l8.12.1986,S.1.
                                                        88
 ---pagebreak--- TEIL 1                                                                                    75/318/EWG
                                                                                          Anhang
ZUSAMMENFASSUNG DER UNTERLAGEN                                                            (geändert durch
                                                                                          91/507/EWG Art. 1)
A. Administrative Daten                                                                   (angepaßt)
Für das Arzneimittel, fiir das der Antrag gestellt wird, sind der Name, der Name des bzw.
der Wirkstoffe sowie die pharmazeutische Form, die Art der Anwendung, die Stärke und
die endgültige Aufmachung, einschließlich der Verpackung, anzugeben.
Name und Anschrift des Antragstellers sind anzugeben sowie Name und Anschrift der
Hersteller und die Orte der verschiedenen Herstellungsstufen (einschließlich des
Herstellers des Fertigerzeugnisses und des bzw. der Hersteller des oder der Wirkstoffe)
und sofern zweckdienlich der Name und die Anschrift des Importeurs.
Der Antragsteller muß die Anzahl der mit dem Antrag eingereichten Unterlagen sowie
die gegebenenfalls vorgelegten Muster angeben.
Den administrativen Daten beizufilgen sind Kopien der Herstellungserlaubnis und ein
Verzeichnis der Länder, in denen eine Genehmigung· gewährt wurde, sowie Kopien aller
von den Mitgliedstaaten gebilligten Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel
gemäß Artikel 11 und ein Verzeichnis der Länder, in denen ein Antrag eingereicht wurde.
B. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
Der Antragsteller muß eine Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels gemäß
Artikel 11 vorschlagen.
Zusätzlich muß der Antragsteller Muster oder Modelle der Verpackung, Etiketten und
Packungsbeilagen des betreffenden Arzneimittels vorlegen.                     ·
                                                          89
 ---pagebreak--- C. Sachverständigenberichte                                                              75/318/EWG
                                                                                         Anhang
Gemäß Artikel 12 Absatz 2 müssen Sachverständigenberichte über die chemischen,           (geändert durch
pharmazeutischen und biologischen Unterlagen, die toxikologisch-pharmakologischen        91/507/EWG Art. 1)
Unterlagen sowie die ~linischen U~terlagen vorgelegt werden.                             (angepaßt)
Der Sachverständigenbericht muß eine kritische Bewertung der Arzneimittelqualität und
der am Tier und am Menschen durchgefllhrten Untersuchungen sowie alle fllr eine
Bewertung zweckdienlichen Angaben enthalten. Er ist so abzufassen, daß sich der Leser
ein klares Bild von den Eigenschaften, der Qualität, den vorgeschlagenen Spezifikationen
und Kontrollverfahren, der Unbedenklichkeit, der Wirksamkeit sowie den Vorzügen und
Nachteilen des Arzneimittels machen kann.
Alle wichtigen Daten sind in einem Anhang zum Sachverständigenbericht
zusammenzufassen, und zwar wenn möglich mit Tabellen oder Graphiken. Der
Sachverständigenbericht und die Zusammenfassungen müssen genaue Querverweisungen
zu den in den Hauptunterlagen enthaltenen Angaben aufweisen.
Jeder Sachverständigenbericht ist von einer qualiftzierten und erfahrenen Person zu
erstellen. Er ist vom Sachverständigen zu unterzeichnen und zu datieren. Dem Bericht
sind knappe Angaben über die Ausbildung sowie beruflichen Tätigkeiten des
Sachverständigen beizufilgen. Die beruflichen Beziehungen des Sachverständigen zum
Antragsteller sind anzugeben.
                                                        90
 ---pagebreak--- TEIL2                                                                                   75/318/EWG
                                                                                        Anhang
CHEMISCHE, PHARMAZEUTISCHE UND BIOLOGISCHE VERSUCHE MIT                                 (geändert durch
ARZNEIMITTELN                                                                           91/507/EWG Art. 1)
                                                                                        (angepaßt)
Alle Prüfverfahren müssen dem jeweiligen Stand der Wissenschaft entsprechen und
müssen validierte Verfahren sein. Die Ergebnisse der Validierungsprüfungen sind
vorzulegen.
Alle Prüfverfahren sind so zu beschreiben, daß sie bei den auf Veranlassung der
zuständigen Behörden durchgeführten Kontrollen reproduzierbar sind; die etwa
verwendeten besonderen Geräte und Materialien sind - gegebenenfalls unter Beifügung
einer Zeichnung - eingehend zu beschreiben; die Zusammensetzung der verwendeten
Reagenzien ist erforderlichenfalls durch die Beschreibung der Herstellungsweise zu
vervollständigen. Bei Prüfverfahren, die im Europäischen Arzneibuch oder im
Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgefilhrt sind, kann diese Beschreibung durch einen
ausfUhrliehen Verweis auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.            ·
A. Zusammensetzung nach Art und Menge der Bestandteile
Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe c) dem Antrag auf
Genehmigung beizufilgen sind, müssen den nachstehenden Anforderungen entsprechen.
1. Zusammensetzung nach Art
1.1. Unter "Zusammensetzung nach Art" aller Bestandteile des Arzneimittels versteht
man die Bezeichnung oder Beschreibung:
    des oder der Wirkstoffe;
     des oder der Bestandteile des verwendeten Hilfsstoffs, und zwar unabhängig von Art
     und Menge dieser Bestandteile, einschließlich der färbenden, konservierenden,
    stabilisierenden, verdickenden, emulgierenden, geschmacksverbessernden und
    aromatisierenden Stoffe, Adjuvanzien usw.;
    der Bestandteile, die dem Arzneimittel ihre äußere pharmazeutische Form geben und
     mit eingenommen oder allgemein mit verabreicht werden, z. B. Kapseln,
    Gelatinekapseln, Rektalkapseln usw.
Diese Angaben sind durch alle zweckdienlichen Auskünfte über das Behältnis und
gegebenenfalls über die Art seines Verschlusses sowie Einzelheiten über Vorrichtungen,
mit denen das Arzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die mit dem Mittel
geliefert werden.• zu vervollständigen.
                                                       91
 ---pagebreak--- 1.2. Bei Kits von radioaktiven Armeimitteln, die nach Lieferung durch den Hersteller                                75/318/EWG
radioaktiv markiert werden, wird der Wirkstoffe als Teil der Formulierung betrachtet, die                           Anhang
das Radionuklid tragen oder binden soll. Einzelheiten über die Quelle des Radionuklids                              (geändert durch
sind anzugeben. Darüber hinaus sind alle filr die radioaktive Markierung -notwendigen                               91/507/EWG Art. 1)
Verbindungen anzugeben.                                                                                             (angepaßt)
In einem Generator sind sowohl Mutter- als auch Tochterradionuklide als Wirkstoffe zu
betrachten.
2. Bei der Durchführung von Artikel 8 Absatz 3 Buchtstabe c) gilt in bezug auf den
Begriff "gebräuchliche Bezeichnungen", die zur Kennzeichnung der Bestandteile des
Armeimittels dienen, unbeschadet der übrigen dort vorgesehenen Angaben folgendes:
      Bei den im Europäischen Armeibuch oder gegebenenfalls im Arzneibuch eines
      Mitgliedstaats aufgeführten Erzeugnissen muß die in der betreffenden Monographie
      enthaltene Hauptbezeichnung verwendet werden, und zwar unter Bezugnahme auf
      das betreffende Armeibuch;
      bei den übrigen Erzeugnissen ist die von der Weltgesundheitsorganisation
      empfohlene int_ernationale Bezeichnung, die durch eine weitere internationale
      Bezeichnung ergänzt werden kann, oder, falls eine solche nicht besteht, die genaue
      wissenschaftliche Bezeichnung zu verwenden; Erzeugnisse ohne internationale
      Bezeichnung oder ohne genaue wissenschaftliche Bezeichnung werden durch
      Angabe von Ursprung und Entstehungsart bezeichnet, wobei gegebenenfalls nähere
      zweckdienliche Angaben beizufilgen sind;
      bei färbenden Stoffen ist die "E"-Nummer gemäß Richtlinie 78/25/EWG des Rates
      vom 12. Dezember 1977 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten
      über die Stoffe, die Armeimitteln zum Zwecke der Färbung hinzugefUgt werden
      dürfen(1 ), zu verwenden.
3. Zusammensetzung nach Menge
3 .1. Was die "Zusammensetzung nach Menge" aller Wirkstoffe der Armeimittel betrifft,
so ist je nach der Darreichungsform filr jeden Wirkstoff die Masse oder die Zahl der
Einheiten biologischer Aktivität je Einnahme-, Masse- oder Volumeneinheit anzugeben.
Einheiten biologischer Aktivität sind filr chemisch nicht zu definierende Stoffe
anzuwenden. Sofern von der Weltgesundheitsorganisation eine internationale Einheit
biologischer Aktivität festgelegt wurde, ist diese anzuwenden. Sind keine internationalen
Einheiten festgelegt worden, müssen die Einheiten biologischer Aktivität so ausgedrückt
werden, daß die Aktivität des Stoffes unzweideutig aus dieser Angabe hervorgeht.
 Wenn möglich ist die biologische Aktivität je Masse-Einheit anzugeben.
 (1) ABI. L II vom I 4, I . I978, S. I 8, zuletzt geändert durch die Akte über den Beitritt Spaniens und Portugals.
                                                                                    92
 ---pagebreak--- Diese Angaben sind zu ergänzen:                                                             75/318/EWG
                                                                                            Anhang
     bei injizierbaren Präparaten durch die Masse oder die Einheiten biologischer           (geändert durch
     Aktivität jedes in der Behältniseinheit enthaltenen Wirkstoffe, und zwar unter         91/507/EWG Art. 1)
     Berücksichtigung      des     verwendbaren      Volumens,       gegebenenfalls    nach (angepaßt)
     Rekonstituierung;
     bei Arzneimitteln, die in Tropfen verabreicht werden, durch die Masse oder die
     Einheiten biologischer Aktivität der einzelnen Wirkstoffe, die in der einer
     entsprechenden Zahl von Tropfen pro ein Milliliter oder pro ein Gramm der
     Zubereitung enthalten sind;
     bei Sirupen, Emulsionen, Granulaten und anderen in bestimmten Einheiten zu
     verabreichenden Arzneimitteln durch die Masse oder die Einheiten biologischer
     Aktivität jedes Wirkstoffs je Verabreichungseinheit:
3.2. Die Wirkstoffe in Form von Zusammensetzungen oder Derivaten werden quantitativ
durch ihre Gesamtmasse und - sofern erforderlich oder sachdienlich - durch die Masse
der aktiven Moleküleinheit( en) angegeben.
3.3. Für Arzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, filr den in einem der Mitgliedstaaten
erstmals ein Antrag auf Genehmigung filr das loverkehrbringen gestellt wird, ist die
Zusammensetzung nach Menge eines Wirkstoffs, der ein Salz oder Hydrat ist,
systematisch als Masse der aktiven MolekUieinheit(en) anzugeben. Bei allen später in den
Mitgliedstaaten genehmigten Arzneimitteln ist die mengenmäßige Zusammensetzung filr
denselben Wirkstoff in derselben Weise anzugeben.
3.4. Für immunologische Arzneimittel ist die Zusammensetzung nach Menge durch
Einheiten biologischer Aktivität anzugeben; für genau festgelegte immunologische
Arzneimittel jedoch kann die Konzentration als Masse-Nolumeneinheit angegeben
werden.
3.5. Die Anforderung gemäß Nummer 3.3, den Gehalt an Wirkstoffen als Masse der
aktiven Einheiten anzugeben, gilt nicht fllr radioaktive Arzneimittel. Für Radionuklide ist
die Radioaktivität in Becquerel zu einem bestimmten Zeitpunkt und gegebenenfalls filr
eine bestimmte Zeit unter Bezugnahme auf die Zeitzone anzugeben. Außerdem ist die Art
der Strahlung anzugeben.
4. Pharmazeutische Entwicklung
4.1. Es müssen Aussagen über die Wahl der Zusammensetzung, der Bestandteile und des
Behältnisses sowie die beabsichtigte Funktion des Hi1fsstoffs im Fertigerzeugnis gemacht
werden. Diese Aussagen sind durch wissenschaftliche Daten über die pharmazeutische
Entwicklung zu stUtzen. Wirkstoffzuschläge bei der Herstellung sind anzugeben und zu
begründen.
4.2.     Für     radioaktive     Arzneimittel     muß      dies     eine    Prüfung     der
chemischen/radiochemischen Reinheit und ihrer Relation zur Bioverteilung einschließen.
                                                         93
 ---pagebreak---   B. Angaben über die Herstellungsweise                                                     75/318/EWG
                                                                                            Anhang
  1. Die Angaben über die Herstellungsweise, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3              (geändert durch
  Buchstabe d) dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen einen                     91/507/EWG Art. 1)
  ausreichenden Überblick über die Art der Herstellungsgänge geben.                         (angepaßt)
  Zu diesem Zweck ist mindestens folgendes anzugeben:
      die einzelnen Herstellungsstufen, .anband deren beurteilt werden kann, ob die zur
      Herstellung der parreichungsform angewandten Verfahren nicht zu einer
      nachteiligen Veränderung der Bestandteile geführt haben;
      bei kontinuierlicher    Herstellung    die  Garantien    für die   Homogenität    des
      Fertigerzeugnisses;
      die tatsächliche Herstellungsformel, einschließlich der Menge aller verwendeten
      Stoffe; die Mengen der verwendeten Hilfsstoffe können jedoch annähernd angegeben
      werden, sofern die Darreichungsform dies erforderlich macht; anzugeben sind ferner
      flüchtige Bestandteile, die in den fertigen Arzneimitteln nicht mehr enthalten sind;
      jeder Wirkstoffzuschlag ist anzugeben und zu begründen;
      die Herstellungsstufen, bei denen Proben filr die Kontrolluntersuchungen während
      der Herstellung entnommen wurden, sofern andere Daten in den Antragsunterlagen
      diese Untersuchungen für die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses
      notwendig erscheinen lassen;
      die experimentellen Untersuchungen zur Validierung des Herstellungsverfahrens,
      sofern ein unübliches Herstellungsverfahren angewendet wird oder das
      Herstellungsverfahren kritisch filr das Erzeugnis ist;
      für sterile Arzneimittel detaillierte Angaben über die augewandten Sterilisierungs-
      und/od~r aseptischen Verfahren.                                        '
  2. Für Kits von radioaktiven Arzneimitteln muß die Beschreibung des
  Herstellungsverfahrens auch Einzelheiten über die Herstellung des Kits und Einzelheiten
  der empfohlenen Endverarbeitung zur Herstellung des radioaktiven Arzneimittels
· enthalten.
  Für Radionuklide müssen die entsprechenden nuklearen Reaktionen erörtert werden.
  C. Kontrolle der Ausgangsstoffe
  1. "Ausgangstoffe" im Sinne dieses Abschnitts sind alle. in Abschnitt A Punkt
  genannten Bestandteile eines Arzneimittels und erforderlichenfalls seines Behältnisses.
                                                            94
 ---pagebreak--- Bei:                                                                                        75/318/EWG
                                                                                            Anhang
     einem Wirkstoff, der nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines         (geändert durch
     Mitgliedstaates überschrieben ist, oder                                                91/507/EWG Art. I)
                                                                                            (angepaßt)
     einem Wirkstoff, der im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines
     Mitgliedstaates beschrieben ist, sofern er nach einem Verfahren hergestellt ist, bei
     dem möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die in der Monographie des
     Arzneibuchs nicht aufgeftlhrt sind und ftlr die die Monographie ungeeignet ist,
     und der von einer anderen Person als dem Antragsteller hergestellt wurde, kann
     letzterer anordnen, daß die detaillierte Beschreibung des Herstellungsverfahrens, der
     Qualitätskontrolle während der Herstellung und der Verfahrensvalidierung vom
     Hersteller des Wirkstoffs direkt den zuständigen Behörden zugeleitet wird. In diesem
     Fall muß jedoch der Hersteller dem Antragsteller alle Angaben vorlegen, die dieser
     benötigt, um die Verantwortung filr das Arzneimittel zu übernehmen. Der Hersteller
     bestätigt dem Antragsteller schriftlich, daß er gleichbleibende Qualität gewährleistet
     und das Herstellungsverfahren oder die Spezifikationen nicht ändern wird, ohne den
     Antragsteller davon zu unterrichten. Unterlagen und Angaben zur Beantragung solch
     einer Änderung sind den zuständigen Behörden vorzulegen.
Zu den Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstaben h) und i) und
Artikel 10 Absatz ·1 dem Antrag auf Genehmigung beizufilgen sind, gehören die
Ergebnisse der Versuche, einschließlich der .Chargenanalysen, die sich vor allem
bezüglich der Wirkstoffe auf die Qualitätskontrolle aller verwendeten Bestandteile
beziehen. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Vorschriften entsprechen:
1.1. Ausgangsstoffe, die in den Arzneibüchern aufgeführt sind.
Die Monographien des Europäischen Arzneibuchs gelten fUr alle darin aufgeftlhrten
Erzeugnisse.
Bei allen anderen Erzeugnissen kann jeder Mitgliedstaat verlangen, daß bei der in seinem
Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften seines Arzneibuchs beachtet
werden.
Die Bestimmungen des Artikels 8 Absatz 3 Buchstabe h) gelten als erfilllt, wenn die
Bestandteile den Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines
der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall kann die Beschreibung der
Analysemethoden durch eine detaillierte Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch
ersetzt werden.
                                                         95
 ---pagebreak--- Wenn jedoch ein im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines der                  75/318/EWG
Mitgliedstaaten aufgefilhrter Ausgangsstoff nach einer Methode zubereitet wurde, bei der Anhang
möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die durch die Monographie dieses          (geändert durch
Arzneibuchs nicht abgedeckt sind, so muß auf diese Verunreinigungen hingewiesen und      91/507/EWG Art. 1)
die zulässige Obergrenze angegeben werden; eine ge-eignete PrOfmethode ist zu            (angepaßt)
beschreiben.
Die färbenden Stoffe müssen in allen Fällen den Anforderungen genUgen, die in der
Richtlinie 78/25/EWG festgelegt sind.
Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchzufUhrenden Routineprüfungen
sind im Antrag auf Genehmigung fllr das loverkehrbringen anzugeben. Werden andere
als die im Arzneibuch angegebenen Versuche durchgefilhrt, so ist der Nachweis zu
erbringen, daß die Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen dieses Arzneibuchs
entsprechen.
Die zuständigen Behörden können von dem Inhaber der Genehmigung für das
loverkehrbringen geeignete Spezifikationen verlangen, wenn eine Spezifikation einer
Monographie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats
unter Umständen nicht genügt, um die Qualität der Ausgangsstoffe zu gewährleisten.
Die zuständigen Behörden setzen die für das betreffende Arzneibuch zuständigen
Behörden davon in Kenntnis. Der Inhaber der Genehmigung filr das loverkehrbringen
des Arzneimittels muß den Behörden des betreffenden Arzneibuchs alle Einzelheiten
bezUglieh der angeblichen Unzulänglichkeit urid der zusätzlichen augewandten
Spezifikationen vorlegen.
Sofern ein Ausgangsmaterial weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch
eines Mitgliedstaates beschrieben ist, kann die Übereinstimmung mit der Monographie
eines Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden; in solchen Fällen muß der
Antragsteller eine Kopie der Monographie, wenn nötig zusammen mit der Validierung
der in der Monographie enthaltenen Prüfverfahren gegebenenfalls mit einer Übersetzung
vorlegen.
1.2. Ausgangsstofle, die nicht in einem Arzneibuch aufgeführt sind
Für die in keinem Arzneibuch aufgefilhrten Bestandteile ist eine Monographie
anzufertigen, die sich auf folgende Punkte bezieht:
a) Die Bezeichnung des Stoffes gemäß Abschnitt A Nummer 2 ist <iurch die
     handelsüblichen oder wissenschaftlichen Synonyme zu vervollständigen;
b) der Definition des Stoffs, die derjenigen des Europäischen Arzneibuchs entsprechen
     muß, sind alle notwendigen Begründungen, vor allem gegebenenfalls hinsichtlich der
     Molekülstruktur beizufügen; in diesem Fall sind außerdem geeignete Angaben über
     den Syntheseweg anzufilgen. Bei Stoffen, die nur durch die Herstellungsweise
     defmiert werden können, ist letztere so genau zu beschreiben, daß ein Stoff mit
     gleichbleibender Zusammensetzung und Wirkung gekennzeichnet wird;
c) die Methoden zum Nachweis der Identität können in die vollständigen Verfahren,
     wie sie anläßlich der Entwicklung des Ausgangsstoffes verwendet wurden, und in die
     routinemäßig durchgefilhrte Prüfung aufgegliedert werden;
                                                       96
 ---pagebreak--- d) Reinheitsprüfungen sind im Hinblick auf alle voraussichtlichen Verunreinigungen zu                                          75/318/EWG
      beschreiben, insbesondere im Hinblick auf Verunreinigungen mit schädlicher                                               Anhang
      Wirkung sowie erforderlichenfalls im Hinblick auf diejenigen, die in Anbetracht der                                      (geändert durch
      Zusammensetzung des Arzneimittels, die Gegenstand des Antrags ist, einen                                                 91/507/EWG Art. 1)
      nachte'iligen Einfluß auf die Haltbarkeit des Arzneimittels haben oder die                                               (angepaßt)
      Analyseergebnisse verflilschen könnten;
e)    was komplexe Erzeugnisse pflanzlichen oder tierischen/menschlichen Ursprungs
      betriffi, so ist zwischen dem Fall, daß vielfliltige pharmakologische Wirkungen eine
      chemische, physikalische oder biologische Kontrolle der wichtigsten Bestandteile
      erfordern, und dem Fall von Erzeugnissen zu unterscheiden, die eine oder mehrere
      Gruppen von Bestandteilen mit gleicher Wirkung umfassen, filr die ein globales
      Verfahren zur Gehaltsbestimmung zugelassen werden kann;
f)    sofern Material tierischen/menschlichen Ursprungs verwendet wird, sind die
      Maßnahmen zu beschreiben, die getroffen werden, um sicherzustellen, daß es frei
      von potentiellen Krankheitserregern ist;
g) filr Radionuklide sind die Art des Radionuklids, die Identität des Isotops,
      wahrscheinliche Verunreinigungen, der Träger, die Verwendung und die spezifische
      Aktivität anzugeben;
h) etwaige besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung sowie - erforder-
      lichenfalls - die maximale Haltbarkeit des Ausgangsstoffs im Hinblick auf weitere
      Versuche sind anzugeben.
1.3. Physikalisch-chemische Eigenschaften, die die Bioverfügbarkeil beeinflussen
können
Die nachfolgenden Angaben über die in den Arzneibüchern aufgefilhrten oder nicht
aufgefilhrten Wirkstoffe sind als Teil der allgemeinen Beschreibung der Wirkstoffe zu
machen, wenn sie sich auf die Bioverfilgbarkeit des Arzneimittels auswirken:
-    Kristallform und Löslichkeit,
-   Größe der Partikel, gegebenenfalls nach Pulverisierung,
-    Solvationsgrad,
-   Verteilungskoeffizient filr die Anteile an Öl/Wasser(1).
Die drei ersten Gedankenstriche gelten nicht filr nur als Lösung verwendete Stoffe.
2. Für biologische Arzneimittel, wie immunologische und aus menschlichem Blut oder
Blutplasma hergestellte Arzneimittel gelten die Anforderungen dieses Abschnitts.
(1) Die zustandigen Behörden können ebenfalls den pk- und den pH-Wcrt fordern, sofern sie diese Angaben fur wesentlich halten.
                                                                            97
 ---pagebreak---      Ausgangsstoffe im Sinne dieses Abschnitts sind alle Stoffe, die zur Herstellung des         75/318/EWG
     Armeimittels verwendet werden; dies ·umfaßt die Bestandteile des Arzneimittels und          Anhang
     gegebenenfalls sein Behältnis gemäß obigem Abschnitt A Nummer 1 sowie                       (geändert durch
     Ursprungsmaterial, wie Mikroorganismen, Gewebe pflanzlichen oder tierischen                 911507/EWG Art. 1)
     Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut) menschlichen oder tierischen     (angepaßt)
     Ursprungs und biotechnologische Zellkonstruktionen. Ursprung und Entstehung der
     Ausgangsstoffe sind zu beschreiben und zu dokumentieren.
    ·Die Beschreibung der Ausgangsstoffe muß die Herstellungsstrategie, Reinigungs-
     /Inaktivierungsverfahren sowie ihre Validierung und sämtliche Kontrollen während des
     Herstellungsverfahrens umfassen, durch ~ie Qualität, Unbedenklichkeit sowie
     gleichbleibende Qualität des Fertigerzeugnisses gewährleistet werden.
              '
     2.1. Weim Zellbänke verwendet werden, ist aufzuzeigen, daß die Zellmerkmale bei der
     filr die Herstellung verwendeten Passage und darüber hinaus unverändert geblieben sind.
     2.2. Kulturen, Zellbänke, Bänke von Rohserum oder Plasma sowie andere Materialien
     biologischen Ursprungs und- sofern möglich- das Ursprungsmaterial, aus dem sie
     hergestellt wurden, sind auf die Abwesenheit von Fremdstoffen hin zu testen.
     Sofern das Vorhandensein fremder potentieller Krankheitserreger unvermeidbar ist, darf
     das entsprechende Material nur verwendet werden, wenn durch die weitere Verarbeitung
     die Beseitigung und/oder Inaktivierung dieser Krankheitserreger gewährleistet ist; dies ist
     nachzuweisen.
     2.3. Sofern möglich sollten ftlr die Herstellung von Impfstoffen ein Kultursystem und
     bekannte Zellbänke verwendet werden; ftlr Seren sind festgelegte Ausgangsstoffe zu
     verwenden.
     Für bakterielle und virale Impfstoffe sind die Merkmale der infektiösen Substanz an der
     Kultur nachzuweisen. Ferner sind filr lebende Impfstoffe die Abschwächungsmerkmale
     des bzw. der infektiösen Substanzen im Herstellungsstadium nachzuweisen, wenn der
    Nachweis der Stabilität der Abschwächungsmerkmale der Kultur nicht ausreicht.
    2.4. Für immunologische Arzneimittel sind die Spezifikationen und Kontrollmethoden
     filr das bzw. die Ursprungsmaterialien genaustens zu beschreiben. Die Beschreibung muß
    Angaben über Sammlung, Vorbehandlung und Lagerung enthalten.
    2.5. Für aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellte Arzneimittel sind Ursprung
    sowie Kriterien und Verfahren bezUglieh Transport und Lagerung des
    Ursprungsmaterials zu b~schreiben und zu dokumentieren.
     Es sind festgelegte Ausgangsstoffe zu verwenden.
    3. Für radioaktive Arzneimittel müssen die Ausgangsstoffe Bestrahlungs-Zie1stoffe
    umfassen.
                                                            98
(7)
 ---pagebreak--- D. Kontrollen der Halbfertigware                                                          75/318/EWG
                                                                                          Anhang
1. Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstaben h) und i)     (geändert durch
und Artikel 10 Absatz 1 dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, betreffen             91/507/EWG Art. 1)
insbesondere die Kontrollen, die an den Zwischenerzeugnissen durchgetllhrt werden         (angepaßt)
können, un1 die Konstanz der technologischen Merkmale und die ordnungsgemäße
Herstellung zu gewährleisten.
Diese Kontrollen sind unerläßlich, um die Übereinstimmung des Arzneimittels mit der
Zusammensetzung nachprüfen zu können, wenn der Antragsteller ausnahmsweise eine
Methode zur analytischen Prüfung des Fertigerzeugnisses vorschlägt, die keine
Bestimmung der. Gesamtheit der Wirkstoffe (oder der Bestandteile des Hilfsstoffs, filr
welche die gleichen Anforderungen gelten wie filr die Wirkstoffe) vorsieht.
Das gleiche gilt, wenn die während der Herstellung durchgetllhrten Nachprüfungen die
Voraussetzungen filr die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses bilden,
insbesondere in dem Fall, daß das Fertigerzeugnis im wesentlichen durch In-Prozeß-
Kontrollverfahren bestimmt wird.
2. Für biologische Arzneimittel wie immunologische Arzneimittel und aus menschlichem
Blut oder Blutplasma hergestellte ArZneimittel müssen die als Empfehlungen der
Weltgesundheitsorganisation      (Anforderungen        an     Biologische   Substanzen)
veröffentlichten Verfahren und Akzeptanzkriterien als Leitlinien filr alle nicht im
Europäischen Arzneibuch bzw. im Arzneibuc~ eines Mitgliedstaates aufgefilhrten
Zwischenkontrollen herangezogen werden.
Für inaktivierte oder entgiftete Impfstoffe ist die wirksame Inaktivierung oder
Detoxikation bei jedem Produktionslauf zu prüfen, es sei denn, daß diese Kontrolle von
einem Test abhängig ist, filr den die Verftigbarkeit empfindlicher Tiere begrenzt ist. In
diesem Fall ist der Test durchzuführen, bis die Gleichllinnigkeit der Produktion und die
Korrelation mit geeigneten In-Prozeß-Kontrollen festgestellt' wurden, und danach durch
geeignete In-Prozeß-Kontrollen zu kompensieren.
3. Für modifizierte oder absorbierte immunologische Arzneimittel sind die
immunologischen Arzneimittel in einem Zwischenstadium, und zwar möglichst am Ende
des Herstellungsverfahrens, qualitativ und quantitativ zu charakterisieren.
E. Kontrolle des Fertigerzeugnisses
1. Für die Kontrolle des Fertigerzeugnisses bedeutet Charge eines Arzneimittels die
Gesamtheit der Einheiten einer pharmazeutischen Darreichungsform, die aus der gleichen
Ausgangsmenge stammen und derselben Serie von Herstellungs- und/oder
Sterilisierungsprozessen unterworfen wurden oder - im Falle eines kontinuierlichen
Herstellungsverfahrens -      die Gesamtheit der in einem bestimmten Zeitraum
hergestellten Einheiten. .
                                                        99
 ---pagebreak--- In dem Antrag auf Genehmigung für das loverkehrbringen sind die Tests anzuge~en, die        75/318/EWG
routinemäßig an jeder Charge des Fertigerzeugnisses .durchgefiihrt werden. Die              Anhang
Häufigkeit der nicht routinemäßig durchgefilhrten Tests ist anmgeben. Außerdem sind         (geändert durch
Freigabegrenzen anzugeben.                                                                  91/507/EWG Art. I)
                                                                                            (angepaßt)
Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstaben h) und i)
und Artikel 10 Absatz 1 dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, betreffen
insbesondere die Kontrollen, die am Fertigerzeugnis bei der Freigabe durchgefilhrt
worden sind. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Anforderungen
entsprechen:
Die Bestimmungen der Monographien filr pharmazeutische Formen, Immunseren,
Impfstoffe und.radiopharmazeutische Zubereitungen des· Europäischen Arzneibuchs oder
des Arzneibuch~ eines Mitgliedstaates gelten filr alle darin aufgefilhrten Erzeugnisse. Für
alle Kontrollen an biologischen Arzneimitteln, ie immunologische Arzneimittel und aus
menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel, die nicht im Europäischen
Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgefiUut sind, müssen die als
Empfehlungen in den Weltgesundheitsorganisation-Anforderungen an Biologische
Substanzen veröffentlichten Verfahren und Akzeptanzkriterien als Leitlinien
herangezogeQ werden.
Wenn andere als in den Monographien des Europäischen Arzneibuchs oder des
Arzneibuchs eines Mitgliedstaates aufgefilhrte Prüfverfahren und Grenzen angewandt
werden, ist der Nachweis zu erbringen, daß das Fertigerzeugnis, sofern es im Einklang
mit jenen Monographien getestet würde, den Qualitätsanforderungen des entsprechenden
Arzneibuchs an die betreffende pharmazeutische Form genügen würde.
1.1. Allgemeine Merkmale des Fertigerzeugnisses
Bestimmte allgemeine Kontrollen müssen immer am Fertigerzeugnis durchgefilhrt
werden. Diese Kontrollen erstrecken sich erforderlichenfalls auf die Bestimmung der
Durchschnittsmassen und der zulässigen Abweichungen, auf mechanische, physikalische
oder mikrobiologische Versuche, auf die organoleptischen Eigenschaften, die
physikalischen Eigenschaften wie Dichte, pH, Refraktionsindex, usw. Für jede dieser
Eigenschaften müssen die Normen und Grenzwerte in jedem einzelnen Fall vom
Antragsteller spezifiziert beschrieben werden.
Die Prüfbedingungen, die verwendeten Geräte/Einrichtungen und die Vorschriften sind,
solange sie nicht im Europäischen Armeibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates
angegeben sind, genau zu beschreiben; das gleiche gilt filr den Fall, daß die in diesen
Arzneibüchern vorgesehenen Verfahren nicht anwendbar sind.
Darüber hinaus sind bei festen Darreichungsformen, die zu verabreichen sind, In-vitro-
Untersuchungen Uber die Freisetzung, Lösungsgeschwindigkeit des oder der
Wirkstoffs(e) durchzufilhren. Diese Untersuchungen sind auch bei der Darreichung auf
anderem als oralem Weg durchzufiihren, wenn die zuständigen Behörden des
betreffenden Mitgliedstaats dies filr erforderlich erachten. ·
                                                         100
 ---pagebreak--- 1.2. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung des oder der Wirkstoffs(e)                   75/318/EWG
                                                                                           Anhang
Der Identitätsnachweis und die Gehaltsbestirfunung des oder der Wirkstoffs(e) sind bei     (geändert durch
einer Durchschnittsprobe, die fllr die Charge repräsentativ ist, oder bei einer bestimmten 9l/507/EWG Art. 1)
Anzahl gesondert betrachteter Gebrauchseinheiten durchzufiihren.                           (angepaßt)
Ohne angemessene Begründung dürfen die zulässigen Fehlerbreiten der Wirkstoffe im
Fertigerzeugnis bei der Herstellung± 5 % nicht überschreiten.
Der Hersteller muß die bis zum Ablauf der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer geltenden
zulässigen Toleranzgrenzen der Wirkstoffe im Fertigerzeugnis anband von
Haltbarkeitsproben vorschlagen und rechtfertigen.
                           I
In bestimmten Ausnahmefällen besonders komplexer Mischungen, bei denen die
Bestimmung zahlreicher oder in geringen Mengen vorhandener Wirkstoffe schwierige
Prüfungen, die sich kaum bei jeder einzelnen Herstellungscharge durchfilhren lassen,
erforderlich machen würde, ist es zulässig, daß ein oder mehrere Wirkstoffe im
Fertigerzeugnis nicht bestimmt werden, jedoch unter der ausdrUckliehen Bedingung, daß
diese Bestimmungen am Zwischenerzeugnis durchgefilhrt werden. Diese Ausnahme darf
nicht auf die Charakterisierung dieser Stoffe ausgedehnt werden. Diese vereinfachte
Methode wird sodann durch eine Methode der quantitativen Bestimmung vervollständigt,
die es den zuständigen Behörden ermöglicht, die Übereinstimmung mit der
Zusammensetzung des in den Verkehr gebrachten Arzneimittels nachprüfen zu lassen.
Eine biologische Bestimmung in vivo oder in vitro ist erforderlich, sofern die
physikalisch-chemischen Methoden nicht ausreichen, um Auskunft über die Qualität des
Erzeugnisses zu erhalten. Solch eine Bestimmung sollte möglichst Referenzmaterialien
und statistische Analysen mit Berechnung der Sicherheitskoeffizienten umfassen. Sofern
diese Tests nicht am Fertigerzeugnis durchgefilhrt werden können, können sie in einem
Zwischenstadium, möglichst am Ende des Herstellungsverfahrens, erfol~en.
Lassen die Angaben gemäß Abschnitt B eine wesentliche Überdosierung Wirkstoffen bei
der Herstellung des Arzneimittels erkennen, so muß die Beschreibung der Methoden zur
Kontrolle des Fertigerzeugnisses gegebenenfalls die chemische Prüfung und
erforderlichenfalls die toxikologisch-pharmakologische Prüfung der bei diesem Stoff
eingetretenen Veränderungen umfassen; hier sind gegebenenfalls die Abbauprodukte zu
charakterisieren und/oder zu bestimmen.
1.3.Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Bestandteile des Hilftstoffs
Soweit erforderlich, sind die Bestandteile der Hilfsstoffe zumindest zu identifizieren.
Die fllr den Identitätsnachweis der färbenden Stoffe vorgeschlagene Methode soll es
ermöglichen nachzuprüfen, ob sie in der Liste im Anhang der Richtlinie 78/25tEWG
aufgefilhrt sind.
Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist fiir Konservierungsmittel
und die Bestimmung des oberen Grenzwerts filr alle anderen Bestandteile des Hilfsstoffs,
die eine ungünstige Wirkung auf die organischen Funktionen haben könnten, zwingend
vorgeschrieben. Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist filr den
Hilfsstoff zwingend vorgeschrieben, wenn dieser sich auf die Bioverfilgbarkeit eines
Wirkstoffes auswirken könnte, es sei denn, daß die Bioverfllgbarkeit durch andere
geeignete Versuche gewährleistet wird.
                                                         101
 ---pagebreak--- 1.4. Unbedenklichkeitsversuche                                                            7 5/318/EWG
                                                                                          Anhang
Unabhängig von den Ergebnissen toxikologischer und pharmakologischer Versuche, die        (geändert durch
zusammen mit dem Antrag auf Genehmigung fllr das Inverkehrbringen vorzulegen sind,        911507/EWG Art. 1)
ist in den analytischen .Unterlagen die Unbedenklichkeit in bezug auf Sterilität,         (angepaßt)
bakterielle Endotoxine, Pyrogenität und lokale Verträglichkeit am Tier nachzuweisen,
soweit die· Prüfungen routinemäßig zur Kontrolle der Qualität des Arzneimittels
durchgefllhrt werden müssen.
2. Für alle Kontrollen biologischer Arzneimittel, wie immunologische Arzneimittel und
aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel, die nicht im
Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgefllhrt sind,
müssen die als Empfehlungen in den Weltgesundheitsorganisation-Anforderungen an
Biologische Substanzen veröffentlichten Verfahren und Akzeptanzkriterien als Leitlinien
herangezogen werden.
3. Für radioaktive Arzneimittel sind die radionuklide Reinheit, die radiochemische
Reinheit und die spezifi~che Wirkung zu beschreiben. Was den Gehalt an Radioaktivität
betriffi, so soll die Abweichung von dem auf dem Etikett angegebenen Wert ± 10 % nicht
überschreiten.
Für Generatoren sind Einzelheiten über die Versuche fUr Mutter- und
Tochterradionuklide erforderlich. Für Generator-Eluate sind Testergebnisse filr Mutter-
Radionuklide und fllr andere Komponenten des tieneratorsystems vorzulegen.
Für Kits von radioaktiven Arzneimitteln müssen die Spezifikationen des
Fertigerzeugnisses Tests über die Wirkungsweise von Erzeugnissen nach radioaktiver
Markierung enthalten. Angemessene Kontrollen über die radiochemische und
radionuklide Reinheit der radioaktiv markierten Verbindung müssen enthalten sein. Jedes
fUr die radioaktive Markierung unerläßliche Material ist zu identifizieren und zu prüfen.
F. Haltbarkeitsversuche
1. Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstaben g) und h)
dem Antrag auf Genehmigung beizutllgen sind, müssen folgenden Anforderungen
entsprechen:
Zu beschreiben ·sind die Prüfungen, die es ennöglicht haben, die vom Antragsteller
vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer, die empfohlenen Lagerungsbedingungen und die
Spezifikationen bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer zu bestimmen.
Besteht die Möglichkeit, daß sich bei· einem Fertigerzeugnis Abbauprodukte bilden, so
muß der Antragsteller dies mitteilen und angeben, welche Methoden fllr ihre
Charakterisierung und welche Prüfverfahren angewandt werden.
Die Schlußfolgerungen . müssen die Analyseergebnisse enthalten, welche die
vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer bei den empfohlenen Lagerungsbedingungen und die
Spezifikationen des Fertigerzeugnisses bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer bei diesen
empfohlenen Lagerungsbedingungen rechtfertigen.
                                                       102
 ---pagebreak--- Der annehmbare Höchstwert für Abbauprodukte bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer ist        75/318/EWG
anzugeben.                                                                              Anhang
                                                                                        (geändert durch
Eine Beschreibung der gegenseitigen Beeinflussung von Arzneimittel und Behältnis ist in 91/507/EWG Art. 1)
allen Fällen vorzulegen, in denen ein solches Risiko denkbar ist, insbesondere, wenn es (angepaßt)
sich um injizierbare Präparate oder Aerosole zum inneren Gebrauch handelt.
2. Sofern für biologische Arzneimittel wie immunologische Arzneimittel und aus
menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel keine Stabilitätstests am
Fertigerzeugnis durchgefilhrt werden können, ist es zulässig, Tests zur Stabilität am
Zwischenerzeugnis möglichst am Ende des Herstellungsverfahrens vorzunehmen.
Darüber hinaus sollte eine Bewertung der Stabilität des Fertigerzeugnisses durch andere
Sekundärtests erfolgen.
3. Für radioaktive Arzneimittel sind angemessene Angaben zur Haltbarkeit fiir
Radionuklidengeneratoren, Radionuklidenkits und radioaktiv markierte Erzeugnisse zu
machen. Die Haltbarkeit von radioaktiven Arzneimitteln in Multidosisampullen während
der Anwendung ist zu dokumentieren.
                                                      103
 ---pagebreak--- TEIL3                                                                                                                          75/318/EWG
                                                                                                                               Anhang
VERSUCHE TOXIKOLOGISCHER UND PHARMAKOLOGISCHER ART                                                                             (geändert durch
                                                                                                                               91/507/EWG Art. I)
I. Einleitung                                                                                                                  (angepaßt)
1. Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstabe i) und
Artikel 10. Absatz 1 dem Antrag auf Genehmigung beizufilgen sind, müssen den
folgenden Anforderungen entsprechen:
Die Mitgliedstaaten müssen dafilr Sorge tragen, daß die Unbedenklichkeitsversuche in
Übereinstimmung mit den Bestimmungen über . die gute Laborpraxis durchgefilhrt
werden, die in der Richtlinie 87/18/EWG(1) und der Richtlinie 88/320/EWG des Rates(2)
festgelegt sind.
Aus den Ergebnissen der toxikologischen und pharmakologischen Versuche muß
folgendes hervorgehen:
a) die potentielle Toxizität des Erzeugnisses und seine gefährlichen oder unerwünschten
       toxischen Wirkungen, die unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen beim
       Menschen auftreten können. Diese Wirkungen müssen im Verhältnis zum
     · pathologischen Befund gesehen werden;
b) die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels in qualitativer und
       quantitativer Hinsicht in Relation zu der vorgeschlagenen Anwendung am Men~chen.
       Alle Ergebnisse müssen zuverlässig und allgemein gültig sein. Soweit dies sinnvoll
       ist, werden sowohl bei der Versuchsplanung als auch bei der Auswertung der
       Ergebnisse mathematische und s~atistische Verfahren angewandt.
Außerdem            ist · es         notwendig,           die        Kliniker      über      die      therapeutischen
Anwendungsmöglichkeiten zu unterrichten.
2. Sofern ein Arzneimittel zur lokalen Anwendung bestimmt ist, muß seine Resorption
untersucht werden, wobei ebenfalls die mögliche Anwendung des Erzeugnisses auf einer
Schädigung aufweisenden Haut zu prüfen ist, sowie die Resorption durch sonstige
einschlägige Oberflächen. Nur wenn die systematische Resorption nachweislich unter
diesen Umständen unerheblich ist, können die Untersuchungen auf systemische Toxizität
bei wiederholter Verabreichung; die Untersuchungen auf Toxizität am Fötus sowie die
Untersuchung der Fortpflanzungsfahigkeit unterbleiben.
 Wird die Resorption im klinischen Versuch. jedoch nachgewiesen, so sind·
Toxizitätsversuche am Tier, sowie gegebenenfalls Toxizitätsversuche am Fötus
notwendig.
 In jedem Fall müssen die Versuche über die lokale Verträglichkeit bei wiederbalter
Applikation besonders sorgfältig durchgeftlhrt werden und , von histologischen
Untersuchungen begleitet sein. Zu untersuchen ist die Möglichkeit der Sensibilisierung
 sowie das kanzerogene Potential in den in Kapitel II Abschnitt E dieses Teils
 aufgeftlhrten Fällen.
 (1) ABI. L IS vom 17.1.1987, p. 29.
 (2) ABI. L 145 vom 11.6.1988, S. 35, gellndert durch die Richtlinie 90/18/EWG der Kommission (ABI. L 11 vom 13.1.1990, S. 37)..
                                                                              104
 ---pagebreak--- 3. Für biologische Arzneimittel, wie immunologische Arzneimittel und aus menschlichem      75/318/EWG
Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel müssen die Anforderungen dieses Teils       Anhang
möglicherweise den einzelnen Erzeugnissen angepaßt werden; daher ist das                   (geändert durch
durchgefllhrte Versuchsprogramm vom Antragsteller zu begründen.                            911507/EWG Art. 1)
                                                                                           (angepaßt)
Bei der Festlegung des Versuchsprogramms ist folgendes zu berücksichtigen:
     bei allen Versuchen mit wiederholter Verabreichung des Erzeugnisses ist die
     mögliche Induktion und Interferenz von Antikörpern zu berücksichtigen;
     eine Untersuchung der Fortpflanzungsfunktion, der embryonaVtbtalen und
     perinatalen Toxizität sowie des mutagenen und des kanzerogenen Potentials ist in
     Betracht zu ziehen. Sofern eine Wirkung anderen Bestandteilen als dem bzw. den
     Wirkstoffen angelastet wird, kann statt der Untersuchung eine Bewertung des
     Fortlassens dieser Bestandteile erfolgen.
4. Bei radioaktiven Arzneimitteln wird Wert darauf gelegt, daß die Toxizität mit einer
Strahlendosis verbunden sein kann. In der Diagnose ist dies eine Folge der Anwendung
von radioaktiven Arzneimitteln; in der Therapie ist es die gewünschte Eigenschaft. Die
Bewertung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von radioaktiven Arzneimitteln wird
daher Anforderungen an Arzneimittel und Aspekte der Strahlendosimetrie ansprechen.
Die Strahlenbelastung ·von Organen/Gewebe ist zu dokumentieren. SchätzWerte der
absorbierten Strahlendosis ist nach einem spezifizierten international anerkannten System
bei einem besonderen Verabreichungsweg zu berechnen.
5. Die Toxikologie und Pharmakakinetik eines zum ersten Mal im Arzneimittelbereich
verwandten Hilfsstoffs sind zu untersuchen.
6. Besteht die Möglichkeit eines signifikanten Abbaus während der Lagerung des
Arzneimittels, ist die Toxikologie der Abbauprodukte zu· berücksichtigen.
II. Durchfilhrung der Versuche
A. Toxizität
1. Toxizität bei einmaliger Verabreichung
Eine Prüfung der akuten Toxizität beinhaltet eine qualitative und quantitative Prüfung der
toxischen Wirkungen nach einmaliger Verabreichung des oder der wirksamen
Bestandteile in dem Mischungsverhältnis und physikalisch-chemischen Zustand, in dem
sie in dem Arzneimittel· enthalten sind.
Die Prüfung der akuten Toxizität muß an zwei oder mehr Arten von Säugetieren
bekannten Stammes durchgefilhrt werden, außer wenn die Verwendung einer einzigen
Art begründet werden kann. Normalerweise sollen mindestens zwei Verabreichungswege
angewandt werden, wovon einer mit dem bei Menschen vorgesehenen identisch oder ihm
ähnlich sein soll, während der andere die systemische Belastung durch den Stoff
sicherstellt.
                                                       105
 ---pagebreak--- Die bei der Prüfung beobachteten Symptome sind einschließlich der lokalen Wirkungen         75/318/EWG
zu beschreiben. Der Versuchsleiter bestimmt die Dauer der Beobachtungszeit am Tier,         Anhang
die geeignet ist, um Gewebe- oder Organschäden bzw. Besserungen feststellen zu können       (geändert durch
-diese Zeit beträgt in der Regel 14, jedoch nicht weniger als 7 Tage-, ohne daß die         911507/EWG Art. 1)
Tiere übermäßig leiden müssen. Bei allen Tieren, die während des                            (angepaßt)
Beobachtungszeitraums verenden wie auch bei den Tieren, die bis zum Ende der
Beobachtungszeit überleben, sollte eine Autopsie vorgenommen werden.
Histopathologische Untersuchungen sollten fllr alle Organe in Betracht gezogen werden,
die bei der Autopsie makroskopische Veränderungen aufweisen. Mit den bei der Prüfung
verwendeten Tieren sollte ein Höchstmaß an Informationen erzielt werden.
Die Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabceichung sollten so durchgefllhrt
werden, daß Anzeichen akuter Toxizität auftreten und die Todesart - soweit möglich -
festgestellt werden kann. Bei geeigneten Tierarten sollte eine quantitative Beurteilung der
approximativen letalen Dosis vorgenommen werden, und es sollten Informationen über
die Dosis-Wirkungs-Beziehung erzielt werden, doch ist hier hohe Genauigkeit nicht
erforderlich.
Diese Prüfungen können Hinweise auf die wahrscheinlichen Auswirkungen einer akuten
Überdosis beim Menschen erbringen und im Hinblick auf die Gestaltung von
Toxizitätsprüfungen, bei denen wiederholte Dosierung bei geeigneten Tierarten
erforderlich ist, von Nutzen sein.
Bei einer Zusammensetzung aus mehreren Wirkstoffen ist die Prüfung so durchzuftlhren,
 daß festgestellt werden kann, ob Potentierungserscheinungen oder neue toxische
 Wirkungen auftreten.
 2. Toxizität bei wiederholter Verabceichung (subakute oder chronische Toxizität)
 Die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabteichung haben zum Ziel,
 anatomische und/oder pathologische Veränderungen infolge der wiederholten
 Verabreichung eines Wirkstoffs bzw. einer Wirkstoftkombination festzustellen und die
 Dosierungen zu ermitteln, die fllr das Auftreten dieser Veränderungen verantwortlich
sind.
 In der Regel empfiehlt es sich, zwei Prüfungen durchzuftlhren, und zwar eine kurze von
 zwei- bis vierwöchiger Dauer und eine längere, deren Dauer von den Bedingungen der
·klinischen Anwendung abhängt und mit der die Unschädlichkeitsgrenzen des geprüften
 Arzneimittels im Versuch festgestellt werden sollen. Sie dauert gewöhnlich drei bis sechs
 Monate.
 Bei Arzneimitteln, die dem Menschen nur einmal verabreicht werden sollen, wird eine
 einmalige Prüfung von zwei- bis vierwöchiger Dauer durchgefllhrt.
 Sollte jedoch der Versuchsleiter im Hinblick auf die voraussichtliche Dauer der
 Anwendung des Arzneimittels beim Menschen es ftlr vertretbar halten, längere oder
 kürzere Versuchszeiten als die oben genannten zu wählen, so hat er dies entsprechend zu
 begründen.                                  ·
 Der Versuchsleiter muß ferner die gewählten Dosierungen begründen.
                                                        106
 ---pagebreak---  Die Toxizitätsversuche bei wiederholter Verabreichung müssen an zwei Arten von          75/318/EWG
 Säugetieren - wovon eines kein Nagetier sein darf - durchgefilhrt werden. Bei der       Anhang
.Wahl des bzw. der Verabreichungswege sind die vorgesehene therapeutische Anwendung      (geändert durch
und die Möglichkeiten der systemischen Resorption zu berücksichtigen. Art und            91/507/EWG Art. 1)
 Häufigkeit der Verabreichung sind deutlich anzugeben.                                   (angepaßt)
 Es ist zweckmäßig, die Höchstdosis so zu wählen, daß schädliche Wirkungen auftreten.
 Die niedrigen Dosen gestatten es dann, die Grenzen der Verträglichkeit des Erzeugnisses
am Tier festzulegen.
Die Versuchsbedingungen und die Kontrollen müssen unter Berücksichtigung der
Bedeutung des Problems gewählt werden und soweit möglich, zumindest aber in bezug
auf die kleinen Nagetiere, die Bestimmung der Zuverlässigkeitsgrenzen ennöglichen.
Die Bewertung der toxischen Wirkungen stützt sich auf die Prüfung der Verhaltensweise
und des Wachstums, auf'hämatologische und chemische Prüfungen, insbesondere in
bezug auf die Ausscheidungsmechanismen, sowie auf die entsprechende
Obduktionsbefunde und die einschlägigen histologischen Befunde. Art und Umfang der
einzelnen Prüfungen werden entsprechend der Tierart und entsprechend dem jeweiligen
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausgewählt.
Bei neuen Kombinationen aus bekannten und nach den Bestimmungen dieser Richtlinie
geprüften Stoffe können die langfristigen Versuche in angemessener und vom
Versuchsleiter zu begründender Weise abgeändert werden, es sei denn, daß die Prüfung
der akuten und subakuten Toxizität Potenzierungserscheinungen oder neue toxische
Wirkungen aufgezeigt h~t.
B. Generationsversuche.
Lassen die Ergebnisse der anderen Versuche Verdachtsmomente erscheinen, die auf
nachteilige Folgen für die Nachkommenschaft oder auf eine Beeinträchtigung. der
männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit schließen lassen, so müssen angemessene
Untersuchungen durchgefilhrt werden.
C. Embryonal/fötale und perinatale Toxizität
Diese Prüfung besteht in der Untersuchung der Frucht auf toxische, insbesondere
teratogene Wirkungen, wenn das zu prüfende Arzneimittel dem weiblichen Tier während
der Trächtigkeit verabreicht wird.
Diese Versuche haben zwar hinsichtlich ihrer Übertragbarkeit auf den Menschen bis
heute nur einen beschränkten Aussagewert; es wird jedoch angenommen, daß sie
wichtige Auskünfte geben, wenn Wirkungen wie Resorptionen und andere Anomalien
auftreten.
Bei Arzneimitteln, die in der Regel nicht von Frauen eingenommen werden, welche
Kinder bekommen können, sowie in anderen Fällen muß das Unterbleiben derartiger
Versuche hinreichend begründet werden.
                                                      107
 ---pagebreak--- Die Untersuchungen der embryonalen und fötalen Toxizität sind normalerweise an zwei     75/318/EWG
Arten von Säugetieren durchzufllhren, von denen eines kein Nagetier sein sollte. Peri-  Anhang
und postnatale Untersuchungen sind zumindest an einer Art durchzuführen. Ist bekannt,   (geändert durch
daß der Stoffwechsel eines Arzneimittels bei einer bestimmten Art dem des Menschen      911507/EWG Art. I)
gleicht, sollte diese Art in die Untersuchungen einbezogen werden. Auch sollte eine der (angepaßt)
Arten dieselbe sein wie in den Toxizitätsprüfungen bei wiederholter Verabreichung.
Bei der Festlegung der Versuchsanordnung (Zahl der Tiere, Dosen, Zeitpunkt der
Verabreichung und Bewertungskriterien) sind der jeweilige Stand der Wissenschaft bei
Antragstellung und die erforderlichen statistische Signifikanz der Ergebnisse zu
berücksichtigen.
D. Mutagene Wirkung
Durch die Untersuchung der mutagenen Wirkung sollen die durch einen Stoff am
Genbestand von Individuen oder von Zellen ausgelösten Veränderungen aufgezeigt
werden, die dazu fUhren, daß sich die Nachkommen dauerhaft in ihrer Erbmasse von
ihren Vorgängern unterscheiden. Diese Untersuchung wird für jeden neuen Stoff
verlangt.
Häufigkeit, Art und Kriterien der Bewertung der Ergebnisse hängen von dem jeweiligen
Stand der Wissenschaft bei Antragstellung ab.
E. Kanzerogene Wirkung
Untersuchungen aufkanzerogene Wirkungen werden gewöhnlich gefordert:
a) bei Stoffen, die eine enge chemische Ähnlichkeit mit Stoffen aufweisen, deren
     krebserregende oder krebsfördernde Wirkung erwiesen ist;
b) bei Stoffen, die während der langfristigen toxikologischen Prüfungen verdächtige
     Veränderungen gezeigt haben;
c) bei Stoffen, die bei Tests über die mutagene Wirkung oder anderen Kurztests über
     die kanzerogene Wirkung verdächtige Ergebnisse gezeigt haben.
Solche Untersuchungen können auch bei Stoffen verlangt werden, die in Arzneimitteln
enthalten sind, welche einem Patienten möglicherweise während ein.es umfassenden
Lebensabschnittes regelmäßig verabreicht werden.
Bei der Festlegung der Untersuchungsanordnungen ist der jeweilige Stand der
Wissenschaft bei Antragstellung zu berücksichtigen.
                                                       108
 ---pagebreak---   F. Pharmakadynamik                                                                        75/318/EWG
                                                                                            Anhang
  Unter Pharmakadynamik versteht man die durch das Arzneimittel verursachten                (geändert durch
  Veränderungen der normalen oder experimentell veränderten Funktionen des                  911507/EWG Art. I)
  Organismus.                                                                               (angepaßt) ·
  Die Untersuchungen müssen unter zwei Gesichtspunkten durchgeführt werden:
  Einerseits muß diese Untersuchung die Wirkungen hinreichend beschreiben, die die
  Grundlage für die empfohlene praktische Anwendung bilden. Dabei müssen die
  Ergebnisse in quantitativer Form (Dosis/Wirkungskurve, Zeit/Wirkungskurve usw.),
· möglichst im Vergleich zu Stoffen mit gut bekannter Wirkung beschrieben werden. Wird
  eine größere therapeutische Breite angegeben, so ist der Unterschied an sich und ferner
  seine statistische Signifikanz nachzuweisen.
  Andererseits muß der Versuchsleiter eine allgemeine pharmakologische Bewertung des
  Stoffes geben, wobei insbesondere die Möglichkeit · von Nebenwirkungen zu
  berücksichtigen ist. Im allgemeinen empfiehlt sich eine Untersuchung der wichtigsten
  Funktionen des Organismus; diese Untersuchungen müssen umso gründlicher
  durchgefilhrt werden, je näher die Dosen, die Nebenwirkungen hervorrufen können, bei
  den Dosen liegen, die die therapeutischen Wirkungen verursachen, filr die der Stoff
  vorgeschlagen wird.
  Soweit es sich nicht um Standardverfahren handelt, müssen die angewandten Verfahren
  hinlänglich beschrieben · werden, um die Reproduzierbarkeil zu ermöglichen; der
  Versuchsleiter muß ihre Validität feststellen. Die Untersuchungsergebnisse sind
  ausfilhrlich zu beschreiben, soweit filr den Test relevant unter Angabe der statistischen
  Signifikanz.
  Etwaige quantitative Veränderungen in der Wirkung nach wiederboller Verabceichung
  sind zu untersuchen. Ausnahmen von diesem Grundsatz müssen eingehend begründet
  werden.
  Prüfungen von Wirkstoftkombinationen können das Ergebnis pharmakologischer
  Überlegungen oder klinischer Hinweise sein.
  Im ersten Fall müssen die pharmakodynamischen Untersuchungen die Wechselwirkungen
  herausstellen, die die Stoflkombinationen als solche filr die klinische Anwendung
  empfehlen.
  Im zweiten Fall, in dem die Stoflkombination durch klinische Versuche wissenschaftlich
  zu rechtfertigen ist, muß untersucht werden, ob die erwarteten Wirkungen der
  Stoffkombination 'am Tier nachgewiesen werden können; hierbei muß zumindest das
  Ausmaß der Nebenwirkungen nachgeprüft werden.
  Wird in der Stoffkombination ein neuer Wirkstoff verwendet, so ist letzterer vorher
  sorgfältig zu prüfen.
                                                         109
 ---pagebreak--- G. Pharmakakinetik                                                                         75/318/EWG
                                                                                           Anhang
Unter Phannakokinetik versteht man das Verhalten des Wirkstoffs im Organismus,             (geändert durch
nämlich die Resorption, die Verteilung, die Biotransformation und die Exkretion des        91/507/EWG Art. 1)
Stoffes.                                                                                   (angepaßt)
Die Untersuchungen dieser verschiedenen Phasen läßt sich mit Hilfe physikalischer,
chemischer oder biologischer Methoden sowie durch Beobachtung der
pharmakadynamischen Eigenschaften des Stoffes durchfllhren:
Die Angaben über Verteilung und Ausscheidung (d. h. Biotransformation und Exkretion)
sind notwendig bei chemotherapeutischen Stoffen (z. B. Antibiotika), bei Stoffen, deren
Anwendung .auf anderen als pharmakodynamischen Wirkungen beruht - dies gilt
insbesondere filr zahlreiche diagnostische Mittel usw. - , sowie in allen Fällen, in denen
die Angaben ftlr die Anwendung am Menschen unerläßlich sind.
Für Stoffe mit pharmakadynamischen Wirkungen ist die pharmakakinetische .Prüfung
erforderlich.
Bei neuen Stoffkombinationen aus bekannten und nach den Bestimmungen dieser
Richtlinie geprüften Stoffen können die pharmakakinetischen Untersuchungen
unterbleiben, wenn die Toxizitätsprüfungen und die klinischen Prüfungen dies
rechtfertigen.·
H. Lokale Verträglichkeit
Mit den Untersuchungen über die lokale Verträglichkeit soll festgestellt werden, ob
Armeimittel (sowohl Wirkstoffe als auch Hilfsstoffe) an Stellen des Körpers vertragen
werden, die infolge der Verabceichung im klinischen Rahmen mit dem Erzeugnis in
Berührung kommen können. Die Untersuchungen sollen so durchgefilhrt werden, daß alle
mechanischen Auswirkungen der Verabreichung oder rein physikalisch-chemische
Wirkungen des Erzeugnisses von toxikologischen oder pharmakadynamischen
unterschieden werden können.
                                                        110
 ---pagebreak--- TEIL4                                                                                      75/318/EWG
                                                                                           Anhang
                                                                                           (geändert durch
KLINISCHE UNTERLAGEN                                                                       91/507/EWG Art. I)
                                                                                           (angepaßt)
Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstabe i) und
Artikel 10 Absatz 1 dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen im Einklang
mit den folgenden Bestimmungen sein.
Eine klinische Prüfung ist eine systematische Untersuchung von Arzneimitteln am
Menschen, sowohl bei Patienten als auch bei gesunden Probanden, um die Wirkungen
und/oder unerwünschten Reaktionen eines Prüfpräparates festzustellen .oder zu bestätigen
sowie Resorption, Verteilung, Stoffwechsel und Exkretion eines Wirkstoffs zu
untersuchen und die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels zu sichern.
Die Beurteilung der Anträge auf Genehmigung für das lnverkehrbringen stützt sich auf
die ärztlichen bzw. klinischen Prüfungen, einschließlich klinischer pharmakologischer
Prüfungen, zur Feststellung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Erzeugnisses bei
bestimmungsgemäßer Anwendung, wobei seine therapeutischen Indikationen filr den
Menschen berücksichtigt werden. Die therapeutischen Vorteile müssen die potentiellen
Risiken überwiegen.
A. Allgemeine Anforderungen
Die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstabe i) und Artikel 10 Absatz 1 vorzulegenden
ärtztlichen oder klinischen Angaben müssen es ermöglichen, sich ein wissenschaftlich
ausreichend fundiertes Urteil darüber zu bilden, ob das Arzneimittel den Kriterien für die
Erteilung der Genehmigung für das loverkehrbringen genügt. Aus diesem Grunde müssen
die Ergebnisse aller ärztlichen und klinischen Prüfungen, und zwar sowohl die günstigen
als auch die ungünstigen Ergebnisse, vorgelegt werden.
Den klinischen Prüfungen müssen immer angemessene pharmakologische und
toxikologische Versuche am Tier vorangehen, die entsprech~nd den Anforderungen von
Teil 3 dieses Anhangs durchgeführt worden sind. Der Prüfer muß sich über das Ergebnis
der toxikologischen und pharmakologischen Versuche unterrichten, und der Antragsteller
muß dem Prüfer wenigstens die Information filr Prüfer zur Verfilgung stellen, die alle
einschlägigen Daten enthält, die vor Beginn der klinischen Prüfung, einschließlich
chemischer,      pharmakologischer      und    biologischer   Daten,     toxikologischer,
pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Daten vom Tier bekannt sind und die
die Ergebnisse vorangegangener . klinischer Prüfungen enthalten. Die Daten sollten
ausreichend sein, um Art, Umfang und Dauer der vorgeschlagenen Prüfung zu
rechtfertigen; die vollständigen pharmakologischen und toxikologischen Berichte sind
auf Anfrage vorzulegen. Bei Verwendung von Material menschlichen oder tierischen
Ursprungs sind vor Versuchsbeginn alle erforderlichen Maßnahmen zu treffen um
sicherzustellen, daß keine Krankheitserreger Obertragen werden.
 ---pagebreak--- B. DurchfUhrung der Prüfungen                                                              75/318/EWG
                                                                                           Anhang
1. Gute klinische Praxis                                                                   (geändert durch
                                                                                           91/507/EWG Art. 1)
1.1. Planung, Durchfilhrung und Berichterstattung sämtlicher Phasen der Prüfung,           (angepaßt)
einschließlich Bioverfilgbarkeits- und Bioäquivalenzstudien, müssen im Einklang mit der
guten klinischen Praxis erfolgen.
1.2. Alle klinischen Studien sind im Einklang mit den in der geltenden revidierten
Fassung der Erklärung von Helsinki niedergelegten ethischen Grundsätzen
durchzufilhren. Prinzipiell ist von jeder Versuchsperson die freiwillige Einwilligung nach
Aufklärung einzuholen und zu belegen.
Der Prüfplan, die Beschreibung des Ablaufs der Prüfung (einschließlich · der
biometrischen Planung) und die entsprechende Dokumentation sind vom Sponsor
und/oder Prüfer der zuständigen Ethikkommission zur Stellungnahme vorzulegen. Mit
den Studien kann erst begonnen werden, wenn die Stellungnahme dieser Kommission
schriftlich vorliegt.
1.3. Im voraus erstellte systematische schriftlich niedergelegte Anweisungen filr die
Organisation, Durchftlhrung, Sammlung, Dokumentation und Überprüfung der Daten aus
klinischen Prüfungen sind erforderlich.
1.4. Bei radioaktiven Arzneimitteln sind die klinischen Prüfungen unter der Leitung eines
Arztes durchzufilhren, der befugt ·ist, Radionuklide zu medizinischen Zwecken
einzusetzen.
2. Aufbewahrung der Daten
Der Inhaber der Genehmigung fiir das Inverkehrbringen des Arzneimittels sorgt fiir die
Aufbewahrung der Unterlagen.
a) Der Prüfer muß dafilr Sorge tragen, daß die Identifizierungscodes filr mindestens
     15 Jahre nach Abschluß oder Abbrechen der Prüfung aufbewahrt werden;
b) die Krankenblätter und andere Originaldaten müssen über den längstmöglichen
     Zeitraum, den das Krankenhaus, die Institution oder die private Praxis gestattet,
     aufbewahrt werden;
c) der Sponsor oder spätere Genehmigungsinhaber muß alle Versuchsunterlagen so
     lange aufbewahren, wie das Arzneimittel zugelassen ist. Diese umfassen
          den Prüfplan mit der Begründung, den Zielen der biometrischen Planung und der
          Methodik der Prüfung unter Abgabe der Bedingungen, unter denen die Prüfung
          durchgefilhrt und überwacht wird, sowie Einzelheiten über das verwendete
          Prüfpräparat, die Referenzsubstanz und/oder das Placebo,
          Standard operating procedures (SOP),
          alle schriftlichen Stellungnahmen zum Prüfi!lan und zu den Verfahren,
                                                        112
 ---pagebreak---           Infonnation filr Prüfer,                                                        75/318/EWG
                                                                                          Anhang
          Prüfbogen filr jede Versuchsperson,                                             (geändert durch
                                                                                          91/507/EWG Art. 1)
          Abschlußbericht,                                                                (angepaßt)
          gegebenenfalls Audit-Zertifikat(e);
d) der Abschlußbericht wird vom Sponsor oder dem künftigen Genelunigungsinhaber
     weitere fünf Jahre aufbewahrt, nachdem das Arzneimittel nicht mehr zugelassen ist.
Gehen die Daten in andere Hände über, so ist dies zu dokumentieren.
Alle Angaben und Unterlagen sind den zuständigen Behörden auf Anfrage zur VerfUgung
zu stellen.
C. Vorlage der Ergebnisse
1. Die Angaben über ärztliche oder klinische Versuche müssen so ausführlich sein, daß
sie eine objektive Beurteilung gestatten:
     Protokoll, einschließlich Begründung, Zielen und biometrischer Planung sowie
     Methodik der Prüfung, zusammen mit den Bedingungen, unter denen sie
     durchgeführt und überwacht wird, sowie Einzelheiten über das verwendete
     Prüfpräparat;
     gegebenenfalls Audit-Zertifikat(e);
     die Liste des bzw. der Prüfer; jeder Prüfer muß seinen Namen, seine Anschrift, seine
     Qualifikationen und die Krankenhausstellung sowie den Ort der Prüfung angeben
     und die Angaben für jeden einzelnen Patienten vorlegen, einschließlich der
     Prüfbögen jeder Versuchsperson;
     vom Prüfer unterzeichneter Abschlußbericht Für Multicenterstudien unterzeichnen
     alle Prüfer oder der koordinierende Prüfer.
2. Die obengenannten Angaben zu den klinischen Prüfungen sind den zuständigen
Behörden vorzulegen. Allerdings kann der Antragsteller in Abstimmung mit den
zuständigen Behörden Teile.dieser Angaben fortlassen. Vollständige Unterlagen sind auf
Anfrage unverzüglich vorzulegen.
3. Die klinischen Beobachtungen sind fiir jeden Versuch zusammenzufassen; dabei ist
anzugeben:
a)   Zahl der behandelten Patienten unter Angabe des Geschlechts;
b) Auswahl und Zusammensetzung der Untersuchungs- und Vergleichsgruppen nach
     Alter;
                                                       113
 ---pagebreak---     c) Zahl der Patienten, bei denen die Versuche vor ihrer Beendigung unterbrochen           75/318/EWG
         wurden, sowie Gründe hierfilr;                                                       Anhang
                                                                                              (geändert durch
    d) bei kontrollierten Versuchen, die unter vorstehenden Bedingungen durchgefllhrt         911507/EWG Art. 1)
         wurden, Angaben darüber, ob die kontrollierte Versuchsgruppe:                        (angepaßt)
             keiner Therapie unterworfen wurde,
             ein Placebo erhalten hat,
             ein anderes Armeimittel mit bekannter Wirkung erhalten hat,
             eine andere Behandlung als medikamentöse Therapie erhalten hat;
    e) Häufigkeit der festgestellten Nebenwirkungen;
    t)   nähere Angaben darüber, ob sich in der Gruppe Risikopatienten befinden (alte Leute,
         Kinder, schwangere und menstruierende Frauen), oder Patienten, deren
         physiologischer oder pathologischer Zustand besonders zu berücksichtigen ist;
    g) Parameter oder Bewertungskriterien            bezüglich   der Wirksamkeit   und    die
       · entsprechenden Ergebnisse;
    h) statistische Beurteilung der Ergebnisse, wenn diese in der Planung der Versuche mit
         einbegriffen ist, sowie der Variabilität.
    4. Ferner obliegt es dem Versuchsleiter, seine Schlußfolgerungen zu ziehen und sich im
    Rahmen des Versuchs über folgendes zu äußern: die Unbedenklichkeit bei
    bestimmungsgemäßem Gebrauch, die Verträglichkeit sowie die Wirksamkeit unter
    Angabe aller zweckdienlichen Einzelheiten über Heilanzeigen und Gegenanzeigen,
    Dosie111a,g und durchschnittliche Dauer der Behandlung sowie gegebenenfalls über
    besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Behandlung und über die klinischen Symptome
    bei Überdosierung. Bei einem Ringversuch muß der Versuchsleiter in seinen
    Schlußfolgerungen im Namen aller beteiligten Laboratorien zu der Unbedenklichkeit und
    Wirksamkeit des Prüfpräparates Stellung nehmen.
    5. Darüber hinaus muß der Versuchsleiter in jedem Fall seine Beobachtungen zu
    folgenden Punkten mitteilen:
    a) etwaige Zeichen einer Gewöhnung, Toxikomanie und Entwöhnung;
    b) festgestellte Wechselwirkungen            mit   gleichzeitig  verabreichten   anderen
         Armeimitteln;
    c) Kriterien, anband deren bestimmte Patienten von den Versuchen ausgeschlossen
         wurden;                                                                        ·
    d) alle Todesflille, die während des Versuchs oder in der Folgezeit auftraten.
    6. Angaben über neue Stoffkombinationen müssen den ft1r ein neues Armeimittel
    geforderten Angaben entsprechen, wobei die Stoftkombinationen in bezug auf
    Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen sind.
                                                             114
(8)
 ---pagebreak---  7. Sofern Auskünfte ganz oder teilweise fehlen, muß eine BegrUndung gegeben werden. 75/318/EWG
 Treten während der Versuche unvorhergesehene Wirkungen auf, so müssen weitere Anhang
 vorklinische toxikologische und ph~akologische Versuche durchgeftlhrt und überprüft (geändert durch
 werden.                                                                               91/507/EWG Art. 1)
                                                                                       (angepaßt)
 Ist das Armeimittel fllr eine langfristige Anwendung bestimmt, so müssen Angaben über
 etwaige Veränderungen der pharmakologischen Wirkung bei wiederbalter Verabreichung
 gemacht und die Dosierung über einen längeren Zeitraum festgelegt werden.    ·
 D. Klinische Pharmakologie
 1. Pharmakadynamik
·Die pharmakadynamische Wirkung, die einen Rückschluß auf die Wirksamkeit erlaubt,
 ist darzulegen, einschließlich
 - der Dosis/Wirkungrelation und ihr zeitlicher Verlauf;
 - BegrUndung der Dosierung und Verabreichungsbedingungen;
 - Wirkungsweise, sofern möglich.
 Die nicht mit der Wirksamkeit in Korrelation stehende pharmakadynamische Wirkung ist
 zu beschreiben.
 Der Nachweis einer pharmakadynamischen Wirkung an Menschen reicht allein nicht aus,
 um Schlußfolgerungen bezUglieh einer etwaigen therapeutischen Wirkung zu ziehen.
 2. Photmakokinetik
 Folgende pharmakakinetischen Merkmale sind zu beschreiben:
 - Resorption (Geschwindigkeit und Ausmaß);
 - Verteilung;
 - Stoffwechsel;
 - Exkretion.
 Klinisch bedeutsame Faktoren, einschließlich der Bedeutung der kinetischen Daten fllr
 das ·oosierungsschema, insbesondere bei Risikopatienten sowie die Unterschiede
 zwischen den Menschen und den bei den vorklinischen Untersuchungen eingesetzten
 Tierarten sind zu beschreiben.
                                                       115
 ---pagebreak--- 3. Wechselwirkungen                                                                        75/318/EWG
                                                                                           Anhang
Soll das Armeimittel gewöhnlich in Verbindung mit anderen Armeimitteln angewendet          (geändert durch
werden, so sind Angaben bezüglich der Versuche über die gleichzeitige Verabreichung        91/507/EWG Art. I)
zu machen, die zum Nachweis einer möglichen Änderung der pharmakologischen                 (angepaßt)
Wirkung durchgefilhrt werden.
Wenn eine pharmakadynamische und/oder pharmakakinetische Wechselwirkung
zwischen der Substanz und häufig gleichzeitig genommenen anderen Armeimitteln oder
Substanzen wie Alkohol, Koffein, Tabak oder Nikotin besteht oder wahrscheinlich ist, ist
diese zu beschreiben und/oder zu diskutieren, insbesondere im Hinblick auf ihre klinische
Relevanz und in bezug auf die Angaben zu medizinischen Wechselwirkungen in der
Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel II Nr. 5.6.
E. Bioverfllgbarkeit/Bioäquivalenz
Die Feststellung der Bioverfllgbarkeit ist in allen Fällen durchzufllhren, in denen sie
erforderlich ist, d. h. wenn z. B. eine geringe therapeutische Breite besteht und wenn die
vorangegangenen Tests Anomalien aufgezeigt haben, die zu den pharmakakinetischen
Eigenschaften, wie variable Resorption, in Beziehung gesetzt werden können.
Ferner ist die Bioverfllgbarkeit festzustellen, wenn dies erforderlich ist, um die
Bioäquivalenz fllr das Armeimittel gemäß Artikel I 0 Absatz I Buchstabe a)
nachzuweisen.
F. Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
I. Generell müssen die klinischen Prüfungen als kontrollierte klinische Versuche und
möglichst randomisiert durchgefllhrt werden; jede andere Anordnung ist zu rechtfertigen.
Die Kontrollbehandlung bei den Prüfungen wird von Fall zu Fall verschieden sein und
durch ethische Erwägungen mitbestimmt werden; so kann der Wirksamkeitsvergleich
zwischen einem neuen Armeimittel und einem bereits bekannten bisweilen einem
Wirkungsvergleich mit einem Placebo vorzuziehen sein.
Soweit möglich müssen, vor allem bei Prüfungen, bei denen die Wirkung des
Arzneimittels nicht objektiv meßbar ist, Maßnahmen, einschließlich Randomisierung und
Verblindung, getroffen werden, um Verzerrungen zu vermeiden.
2. Der Prüfplan muß eine ausfllhrliche Beschreibung der anzuwendenden statistischen
Methoden, die Anzahl und Gründe fllr die Einbeziehung von Patienten (einschließlich
Berechnungen des statistischen Werts der Prüfung), die anzuwendende Signifikanz und
eine Beschreibung der statistischen Einheit enthalten. Die zur Vermeidung von
Verzerrungen, insbesondere Randomisierungsmethoden, angewandten Maßnahmen sind
zu dokumentieren. Eine ordnungsgemäß durchgefllhrte Untersuchung darf nicht durch
einen Versuch mit einer großen Patientenzahl ersetzt werden.
                                                         116
 ---pagebreak--- 3. Erklärungen von Klinikern über die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit eines       75/318/EWG
Armeimittels bei bestimmungsgemäßem Gebrauch, die nicht ausreichend                    Anhang
wissenschaftlich untennauert sind~ können nicht als stichhaltige Beweise angesehen     (geändert durch
werden.                                                                                91/507/EWG Art. 1)
                                                                                       (angepaßt)
4. Der Wert der Angaben über die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit eines
Armeimittels bei bestimmungsgemäßem Gebrauch wird stark erhöht, wenn die Angaben
von verschiedenen qualifizierten und unabhängigen Wissenschaftlern stammen.
5. Für Impfstoffe und Seren sind der immunologische Status sowie das Alter der
Versuchspopulation und die lokale Epidemiologie von entscheidender Bedeutung und
müssen während der Prüfung überwacht und vollständig beschrieben werden.
Für lebende, abgeschwächte Impfstoffe sind die klinischen Prüfungen so anzulegen, daß
eine potentielle Übertragung .der immunisierenden Substanz von geimpften auf
nichtgeimpfte Personen aufgezeigt wird. Sofern eine Übertragung möglich ist, sind die
genotypische und phenotypische Stabilität der immunisierenden Substanz zu untersuchen.
Für Impfstoffe und immunologische Arzneimittel schließen die Folgeuntersuchungen
geeignete immunologische Untersuchungen ein, sowie gegebenenfalls die Bestimmung
der Antikörper.
6. Die Angemessenheil der verschiedenen · Prüfungen zur Beurteilung der
Unbedenklichkeit und die Validierung der Bewertungsmethoden sind in dem
Sachverständigengutachten zu erörtern.
7. Alle unerwünschten Ereignisse, einschließlich abnonner Laborwerte, sind einzeln
darzulegen und zu erörtern, insbesondere:
- als Übersicht über alle unerwünschten Ereignisse
-  und geordnet nach der Art, Schwere und Kausalität.
8. Eine kritische Beurteilung der Unbedenklichkeit unter Berücksichtigung nachteiliger
Reaktionen muß erfolgen in bezug auf:
-  die zu behandelnde Krankheit;
-  andere therapeutische Ansätze;
-  besondere Merkmale in Subgruppen von Patienten;
-vorklinische Daten zur Toxikologie und Phannakologie.
9. Für die Anwendungsbedingungen sind Empfehlungen im Hinblick auf eine
Venninderung des Auftretens von Nebenwirkungen vorzulegen.
                                                      117
 ---pagebreak--- G. Dokumentation fllr Anträge in außergewöhnlichen Umständen                              75/318/EWG
                                                                                          Anhang
Sofern ein Antragsteller nachweisen kann, daß er aus folgenden Gründen in bezug auf (geändert durch
bestimmte Heilanzeigen keine vollständigen Auskünfte über die Wirksamkeit und 91/507/EWG Art. 1)
Unbedenklichkeit bei bestimmungsgemäßem Gebrauch erteilen kann, weil                      (angepaßt)
     die Indikation, fllr ·die das Arzneimittel bestimmt ist, so selten vorkommt, daß dem
     Antragsteller billigerweise nicht zugemutet werden kann, die vollständigen Angaben
     vorzulegen,
     beim jeweiligen Stand der Wissenschaft es nicht möglich ist, vollständige Auskünfte
     zu erteilen, oder
     die allgemein anerkannten Grundsätze des ärztlichen Berufsethos es nicht gestatten,
     diese Angaben zu beschaffen,
kann die Genehmigung filr das Inverkehrbringen mit folgen~en Auflagen erteilt werden:
a) Der Antragsteller fllhrt innerhalb eines von der zuständigen Behörde festgelegten
     Zeitraums ein bestimmtes Versuchsprogramm durch, dessen Ergebnisse die
     Grundlage einer Neubeurteilung des Nutzen!Risikoprofils bilden;
b) das Arzneimittel darf nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden;
     gegebenenfalls darf es nur unter strenger ärztlicher Kontrolle, möglicherweise in
     Krankenhäusern, verabreicht werden; radioaktive Arzneimittel werden nur, von dazu
     befugten Personen verabreicht;
c) in der Packungsbeilage und in der ftlr Ärzte bestimmten Information müssen diese
     darauf aufmerksam gemacht werden, daß ftlr bestimmte namentlich bezeichnete
      Gebiete noch keine ausreichenden Angaben über das betreffende Arzneimittel
      vorliegen.
H. Erkenntnisse nach dem lnverkehrbringen
 I. Ist das Arzneimittel bereits in anderen Ländern in den Verkehr gebracht worden, so
sind die mitgeteilten Nebenwirkungen des betreffenden Arzneimittels und der denselben
oder dieselben Wirkstoffe enthaltenden Arzneimittel zur Anwendungsrate in Relation zu
setzen. Informationen zu Untersuchungen Ober die Unbedenklichkeit des Arzneimittels,
die auf internationaler Ebene durchgeftlhrt wurden, sind einzubeziehen.
                                                         118
 ---pagebreak--- In diesem Sinne ist eine Nebenwirkung eine schädliche und unbeabsichtigte Wirkung, die 75/318/EWG
bei Dosierungen auftritt die nonnalerweise beim Menschen prophylaktisch, zu Anhang
Diagnosezwecken oder zur Behandlung von Krankheiten bzw. zur Änderung einer (geändert durch
physiologischen Funktion angewandt werden.                                             91/507/EWG Art. 1)
                                                                                       (angepaßt)
2. Bei in anderen Ländern . bereits in Verkehr gebrachten Impfstoffen sind, sofern
verftlgbar, Angaben über die Kontrolle geimpfter Personen im Vergleich zu
nichtgeimpften Personen vorzulegen, um die Verbreitung der Krankheit zu bewerten.
3. Für immunologische Arzneimittel ist die Reaktion erhöhter Antigenbelastung
festzustellen.
                                                     119
 ---pagebreak---                                                ANHANG II
                                                 TEILA
                                        aufgehobene RJchtlinien
                                           (nach Artikel 130)
 Richtlinie ~5/65/EWG des Rates (ABL 22 vom 9. 2. 1965, S. 369/65)
     Richtlinie 66/454/EWG des Rates (ABI. 144 vom 5. 8. 1966, S. 2658/66)
     Richtlinie 75/319/EWG des Rates (ABI. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 13)
     Richtlinie 83/570/EWG des Rates (ABI. L 332 vom 28. 11. 1983, S. 1)
     Richtlinie 87/21/EWG des Rates (ABI. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 36)
     Richtlinie 89/341/EWG des Rates (ABI. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 11) ·
     Richtlinie 92/27/EWG des Rates (ABI. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 8)
     Richtlinie 93/39/EWG des Rates (ABI. L 214 vom 24. 8. 1993, S. 22)
·Richtlinie 75/318/EWG des Rates (ABI. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 1)
     Richtlinie 83/570/EWG des Rates
     Richtlinie 87/19/EWG des Rates (ABI. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 31)
     Richtlinie 89/341/EWG des Rates
     Richtlinie 911507/EWG der Kommission (ABI. L 270 vom 26. 9. 1991, S. 32)
     Richtlinie 93/39/EWG des Rates
 Richtlinie 75/319/EWG des Rates
     Richtlinie 78/420/EWG des Rates (ABI. L 1~3.vom 11. 5. 1978, S. 26)
     Richtlinie 83/570/EWG des Rates
     Richtlinie 89/341/EWG des Rates
     Richtlinie 92/27/EWG des Rates
     Richtlinie 93/39/EWG des Rates
 Richtlinie 89/342/EWG des Rates (ABI. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 14)
 Richtlinie 89/343/EWG des Rates (ABI. L 142 yom 25. 5. 1989, S. 16)
 Richtlinie 89/381/EWG des Rates (ABI. L 181 vom 28. 6. 1989, S. 44)
 Richtlinie 92/25/EWG des Rates (ABI. L 113 vom 30. 4. 1992, S. I)·
 Richtlinie 92/26/EWG des Rates (ABI. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 5)
 Richtlinie 92/27/EWG des Rates
 Richtlinie 92/28/EWG des Rates (ABI. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 13)
 Richtlinie 92173/EWG des Rates (ABI. L 297 vom 13. 10. 1992, S. 8)
                                                     120
 ---pagebreak---                                                                         TEILB
                            Liste der Fristen flir die Umsetzun~ in innerstaatliches Recht
                                                                (nach Artikel130) '
                               Richtlinie                                     endgültiges Datum der Umsetzung
 Richtlinie 65/65/EWG                                                         31. Dezember 1966
 Richtlinie 66/454/EWG                                                        --.----
 Richtlinie 75/318/EWG                                                        21. November 1976
 Richtlinie 75/319/EWG                                                        21. November 1976
 Richtlinie 78/420/EWG                                                        ------
 Richtlinie 83/570/EWG                                                        31. Oktober 1985
 Richtlinie 87/19/EWG                                                         1. Juli 1987
 Richtlinie 87/21 /EWO                                                        I. Juli 1987
                                                                              1. Januar 19921
 Richtlinie 89/341/EWG                                                        1. Januar 1992
 Richtlinie 89/342/EWG                                                        1. Januar 1992
 Richtlinie 89/343/EWG                                                        I. Januar 1992
·Richtlinie 89/381/EWG                                                        1. Januar 1992
 Richtlinie 911507/EWG                                                        1. Januar 19922
                                                                              1. Januar 19953
 Richtlinie 92/25/EWG                                                         1. Januar 1993
 Richtlinie 92/26/EWG                                                         1. Januar 1993
 Richtlinie 92/27/EWG                                                         1. Januar 1993
 Richtlinie 92/28/EWG                                                         1. Januar 1993
 Richtlinie 92173/EWG                                                         31. Dezember 1993
 Richtlinie 93/39/EWG                                                         1. Januar 19944
                                                                              1. Januar 19985
 1 EndgO)tigcs Datum der Umsetzung fl1r Grieehenland, Spanien und Portugal.
 2 Mit Ausnahme des Abschnitts A Nr. 3.3 des zweiten Teils des Anhangs.
 3 Engoltiscs [)atwn der Umsetzuns anwendbar auf Abschnitt A Nr. 3.3 des zweiten Teils des Anhangs.
 4 Mit Ausnahme von Artikel I Nr. 6.
 5 EndßOitiges Datum der Umsetzung anwendbar auf Artikel I Nr. 7.
                                                                            121
 ---pagebreak---                                                                                 ANNHANGITI
                                                                      ENTSPRECH[]NGSTABELLE
Vorliegende       65/65/EWG             75/318/EWG 751319/EWG     89/342/EWG     891343/EWG    89/381/EWG    92125/EWG     92126/EWG     92127/EWG     92128/EWG 92173/EWG
Richtlinie
Art. ·1 Nr. 1 bis Art. 1 Nr. l bis 3
3
Art. l Nr. 4                                       Anhang         Art. 1 Abs. 1                                                                                            I
                                                                  und2
Art. l Nr. 5                                                                                                                                                     Art. l
Art. 1 Nr. 6 bis                                                                 Art. 1 Abs. 2
9
Art. 1 Nr. 10                                                                                  Art. 1 Abs. 1
Art. 1 Nr. 11                                      Art. 29b
bis 14
Art. 1 Nr. 15                                                                                                Art. 1 Abs. 2
und 16
Art. 1 Nr. 17                                                                                                              Art. l Abs. 2
                                                                                                                           zweiter Satz
Art. 1 Nr. 18                                                                                                                            Art. I Abs. 2
bis 24
Art. 1 Nr. 25                                      Art. 8
                                                   Unterabs. 1
Art. 1 Nr. 26                                      Art. 10 Abs. 1
Art.2             Art 2 Abs. l
Art. 3 Nr. 1      Art. 1 Nr. 4 und 5
und2              Art. 2 Abs. 3 erster
                  Gedankenstrich
Art. 3 Nr. 3      Art. 2 Abs. 3 zweiter
und4              und dritter
                  Gedankenstrich
Art. 3 Nr. 5                                                                     Art. 1 Abs. l
Art. 3 Nr. 6                                                                                   Art. 1 Abs. 2
                                                                                        122
 ---pagebreak---   Vorliegende     65/65/EWG             75/318/EWG  75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG     89/381/EWG    92125/EWG 92126/EWG 92127/EWG 92128/EWG   92173/EWG   i
  Richtlinie
  Art. 4 Abs. 1                                                           Art. 1 Abs. 3
  Art. 4 Abs. 2                                                                          Art. 1 Abs. 3
  Art. 4 Abs. 3   Art. 3 Unterabs. 2
  Art. 4Abs. 4    Art.6
  Art. 5          Art. 2 Abs. 4
  Art.6           Art. 3 Unterabs. 1
  Art. 7                                                                  Art. 2 zweiter
                                                                          Satz
  Art. 8 Abs. 1   Art. 4 Unterabs. 1
  und2            und2
  Art. 8 Abs. 3   Art. 4 Unterabs. 3    Art. 1
  Buchstaben a)   Nr. 1 bis 5           Unterabs. 1
  bis e)
  Art. 8 Abs. 3   Art. 4 Unterabs. 3
  Buchstaben f)   Nr. 6 bis 8.1
  bis i)
  Art. 8 Abs. 3   Art. 4 Unterabs. 3
  Buchstaben j)   Nr. 9 bis II
  bis I)
  Art.9                                                                   Art.3
  Art. 10 Abs. 1  Art. 4 Unterabs. 3
                  Nr. 8.2
  Art I 0 Abs. 2                        Art. 1
                                        Unterabs. 2
  Art. II Nr. I   Art. 4a Nr. 1 bis 5.3
  bis 5.3
  Art. 11 Nr. 5.4 Art. 4a Nr. 5.4                              Art.3
 Art. 11 Nr. 5.5  Art. 4a Nr. 5.5 bis
  bis 6.4         6.4                                                                                                                               &
  Art. II Nr. 6.5 Art. 4a Nr. 6.6
  Art. 11 Nr. 7   Art. 4a Nr. 6.5
  Art. 11 Nr. 8                                                           Art.4
  und9
 Art. 12 Abs. I                                     Art. I
  Art. 12 Abs. 2                                    Art.2
  und3
  Art. 13                                                                                                                                        Art. 6 Abs.
L____··----~-----                                                                                                                        -     -
                                                                                                                                                 1 und 2
                                                                                 123
 ---pagebreak--- Vorliegende    65/65/EWG      75/318/EWG 75/319/EWG     89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92125/EWG 92126/EWG 92127/EWG 92128/EWG 92173/EWG
Richtlinie
Art 14 Abs. 1                                                                                                                    Art. 7 Abs.
und2                                                                                                                             1 und4
Art. 14 Abs. 3                                                                                                                   Art. 4      1
                                                                                                                                 Unterabs. 2 1
Art 15                                                                                                                           Art. 8
Art. 16                                                                                                                          Art.9
Art. 17        Art. 7
Art. 18        Art 7a
Art 19                                   Art.4
Art. 20                                  Art. s
Art.21         Art4b                                                                                                         ·-
Art 22         Art. 10 Abs. 2
Art.23         Art 9a
Art.24         Art. 10 Abs. 1
Art2S          Art.9
Art.26         Art. 5
Art. 27                                  Art. 8
Art. 28 Abs. 1  .                        Art. 9 Abs. 3
Art. 28 Abs. 2                           Art. 9 Abs. 1
Art. 28 Abs. 3                           Art. 9 Abs. 2
Art. 28 Abs. 4                           Art. 9 Abs. 4
Art. 29                                  Art. 10
Art. 30                                  Art. 11
Art. 31                                  Art. 12
Art.32                                   Art. 13
Art. 33                                  Art. 14 Abs. 1
                                                                        124
 ---pagebreak--- Vorliegende    65/65/EWG 751318/EWG 751319/EWG     891342/EWG 891343/EWG 89/381/EWG 92125/EWG 92126/EWG 92127/EWG     92128/EWG 92173/EWG
Rieblinie
Art.34                              Art. 14 Abs. 2
                                    bis4
Art. 35                             Art. 15
Art. 36                             Art. 15a
Art. 37                             Art. 1Sb
Art. 38                             Art. 15c
Art. 39                             Art. 14 Abs. 5
Art. 40                             Art. 16
Art. 41                             Art. 17
Art. 42                             Art. 18
Art. 43                             Art. 20 Abs. 1
Art. 44                             Art. 20 Abs. 2
Art. 45                             Art. 20 Abs. 3
Art. 46                             Art. 19
Art. 47                             Art. 19a
Art. 48                             Art. 21
Art. 49                             Art.23
Art. so                             Art.24
Art. SI Abs. I                      Art. 22 Abs. I
und2
Art. S1 Abs. 3                      Art. 22 Abs. 2
Art. 52                             Art.25
Art. 53                                                                                                                         Art.3
Art. 54                                                                                                 Art. 2 Abs. 1
Art. ss                                                                                                 Art.3
                                                                    125
 ---pagebreak--- Vorliegende    65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG    89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG     92/27/EWG      92/28/EWG 92/73/EWG
Richtlinie
Art. 56                                                                                                    Art. 4 Abs. 1
Art. 57                                                                                                    Art. 5 Abs. 2
Art. 58                                                                                                    Art.6
Art. 59                                                                                                    Art 7 Abs. 1
                                                                                                           und2
Art.60                                                                                                     Art. 5 Abs. 1
                                                                                                           und Art. 9
Art. 61                                                                                                    Art. 10 Abs. 1
                                                                                                           bis4
Art. 62                                                                                                    Art 2 Abs. 2
                                                                                                           und
                                                                                                           Art. 7 Abs. 3
Art. 63 Abs. 1                                                                                             Art. 4 Abs. 2
Art. 63 Abs. 2                                                                                             Art 8
Art. 63 Abs. 3                                                                                             Art. 10 Abs. 5
Art. 64                                                                                                    Art. 11 Abs. 1
Art. 65                                                                                                    Art. 12
Art.66                                                    Art. 5
Art.67                                                    Art. 6 Abs. 1
Art. 68                                                                                                                             Art. 2 Abs.
                                                                                                                                    2
Art.69                                                                                                                              Art. 7 Abs.
                                                                                                                                    2und3
Art. 70                                                                                      Art.2
Art. 71                                                                                      Art.3
Art. 72                                                                                      Art.4
Art. 73                                                                                      Art. 5 Abs. 1
Art. 74                                                                                      Art. 5 Abs. 2
                                                                 126
 ---pagebreak--- Vorliegende 65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG     92126/EWG     92127/EWG 92128/EWG      92173/EWG
Richtlinie
Art. 75                                                                                    Art. 6 Abs. 2
Art. 76                                                                      Art.2
Art. 77                                                                      Art. 3
Art. 78                                                                      Art. 4 Abs. 1
Art. 79                                                                      Art. 5
Art. 80                                                                      Art. 6
Art. 81                                                                      Art. 7
Art. 82                                                                      Art. 8
Art. 83                                                                      Art. 9
Art. 84                                                                      Art. 10
Art. 85                                                                                                            Art. 3 Abs. 6
                                                                                                                   zweiter Satz
Art. 86                                                                                                            Art. I Abs. 3
                                                                                                                   und4
Art. 87                                                                                                            Art.2
Art. 88                                                                                                            Art. 3 Abs. I
                                                                                                                   bis 6 erster
                                                                                                                   Satz
Art. 89                                                                                                            Art.4
Art. 90                                                                                                            Art. 5
Art. 91                                                                                                            Art.6
Art.92                                                                                                             Art. 7
Art. 93                                                                                                            Art. 8
Art. 94                                                                                                            Art. 9
Art. 95                                                                                                            Art. 10
Art. 96                                                                                                            Art.ll       -
                                                             127
 ---pagebreak--- Vorliegende     65/65/EWG 75/318/EWG  75/319/EWG    89/342/EWG 89/343/EWG      89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG      92/73/EWG
Richtlinie
Art. 97 Abs. 1                                                                                                          Art. 12 Abs. 1
bis4                                                                                                                    und2
Art. 97 Abs. 5                                                                                                          Art. 12 Abs. 4
Art. 98                                                                                                                 Art.l3
Art. 99                                                                                                                 Art. 14
Art. 100                                                                                                                               Art. 6 Abs.
                                                                                                                                       3
Art. 101                  Art.29e
Art. 102                  Art.29a
Art. 103                  Art.29c
Art. 104                  Art. 29d
Art. 105                  Art.29f
Art. 106                  Art. 29g
Art. 107                  Art. 29h
Art. 108                  Art. 29i
Art. 109                                                       Art. 3 Nr. I, 2
                                                               und 3
Art. 110                                                       Art. 3 Nr. 4
Art. 111 Abs. 1           Art. 26
                          Unterabs. 1
                          und2
Art. 111 Abs. 2                       Art. 4 Abs. 1
Art. 111 Abs. 3           Art. 26
                          Unterabs. 3                                                                                                              I
Art. 112        Art. 8    Art. 27                                                                                                                  I
Art 113                               Art. 4 Abs. 2            Art. 4 Abs. 2
Art. 114 Abs. 1                       Art. 4 Abs. 3
Art. 114 Abs. 2                                                Art. 4 Abs. 3
Art. 115                                                       Art. 4 Abs. 1
Art. 116        Art.ll
Art. 117                  Art.28
                                                                      128
 ---pagebreak---  Vorliegende 65/65/EWG  75/318/EWG   75/319/EWG  89/342/EWG  89/343/EWG  89/381/EWG  92/25/EWG      92126/EWG  92/27/EWG       92128/EWG       92/73/EWG
 Richtlinie
 Art.Jl8                             Art. 29
 Art.ll9                                                                                                                                       Art.       4
                                                                                                                                                Unterabs. 1
 Art. 120               Art.2b
 Art. 121               Art. 2a
                        Unterabs. I
 Art. 122                            An. 37a
 Art. 123                            An. 37b
 Art. 124                            An.30
 Art. 125                            An.33
 Art. 126                                                                                                                                      An. 5
 Art. 127    An. 12                  Art. 31                                         Art. 4 Abs. 2             Art. II Abs. 2  Art. 12 Abs. 3
 Art. 128    Art.21
 Unterabs. I
 Art. 128                            Art. 32
 Unterabs. 2
 Art. 129                            Art. 28a
 Art.l30     -.        -             -           -           -           -           -              -          -               -               -
 Art. 131    -          -            -           -           -           -           -              -          -               -               -
 Art. 132    -          -            -           -           -            -          -              -          -               -               -
 Vorliegende 65/65/EWG 75/318/EWG   75/319/EWG  89/342/EWG  89/343/EWG  89/381/EWG  92/25/EWG      92/26/EWG  92/27/EWG       92128/EWG       92/73/EWG
 Richtlinie
Anhang_ I              Anhang
 Anhang II   -         -            -           -           -           -           -              -          -               -               -
_Anhang 111  -         -            -           -           -           -           -              -          -               -               -
                                                                   129
 ---pagebreak---  ---pagebreak---                                                                 ISSN 0254-1467
                                                 KOM(l999) 315 endg.
                                  DOKUMENTE
DE                                                           05 15 02 01
                               Katalognummer : CB-C0-99-320-DE-C
Amt für amtliche Veröffentlichungen der Europäischen Gemeinschaften
L-2985 Luxemburg