CELEX: 51999PC0213
Language: it
Date: 1999-09-08
Title: Proposta di direttiva del Parlamento europeo e del Consiglio recante un codice comunitario relativo ai medicinali veterinari - (versione codificata)

COMMISSIONE DELLE COMUNITA' EUROPEE
                                            Bruxelles, 08.09.1999
                                            COM(1999) 213 def.
                                            99/0180 (COD)
                         . Proposta di
DIRETTIVA DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO
    recante un codice comunitario relativo ai medicinali veterinari
                   (VERSIONE CODIFICATA)
                  (presentata dalla Commissione)
 ---pagebreak---                                                            RELAZIONE
    l.     Nel contesto dell'«Europa dei cittadini», la Commissione annette grande importanza alla semplificazione e
. ~
            alla chiarezza del diritto comu,nitario onde renderlo più accessibile e comprensibile al cittadino; in tal
            modo gli si aprono nuove possibilità e gli vengono riconosciuti diritti specifici di cui potersi avvalere.
            Tuttavia il suddetto obiettivo non potrà venir conseguito fmtantoché sussista un numero eccessivo di
            disposizioni che, essendo state modificate a più riprese e spesso in modo sostanziale, si trovano
            disseminate in parte nell'atto originario ed in parte negli atti modificativi successivi. Questa situazione
            rende necessario un lavoro di ricerca e di raffi'onto di numerosi atti per identificare le disposizioni in
            vigore.
            Ne consegue che la chiarezza e la trasparenza del diritto comunitario dipendono anche dalla codificazione
            delle nonnative che hanno costituito oggetto di numerose modificazioni.
    2.      Con la decisione del l o aprile 1987, la Commissione ha dato istruzioni ai suoi servizi di procedere alla
            codificazione costitutiva od ufficiale degli atti giuridici non oltre la decima modificazione ad essi
            apportata, sottolineando che si trattava di una regola minima, poiché nell'interesse della chiarezza e della
            corretta comprensione della legislazione comunitaria i servizi dovrebbero adoperarsi per codificare i testi
            di cui sono responsabili ad intervalli ancora più brevi.
    3.      Le conclusioni della Presidenza del Consiglio europeo di Edimburgo, nel dicembre 1992, hanno
            confermato questi imperativi, sottolineando quanto sia importante la codificazione costitutiva od ufficiale
            che offre certezza giuridica quanto al diritto che disciplina una determinata fattispecie in un determinato
            momento.
            La codificazione va effettuata nel pieno rispetto del normale iter legislativo comunitario.
            Dal momento che in sede di codificazione costitutiva od ufficiale nessuna modificazione di carattere
            sostanziale può essere apportata agli atti che ne fanno oggetto, il Parlamento europeo, il Consiglio e .la
            Commissione, con accordo interistituzionale del 20 dicembre 1994, hanno pattuito un metodo di lavoro
            accelerato che consenta la rapida adozione degli atti codificati.
    4.      La presente proposta di codiftcazione< 1> delle direttive 811851/CEE del Consiglio del 28 settembre 1981,
            per il riavvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relativa ai medicinali veterinari; 81/852/CEE
          . del Consiglio, del 28 settembre 1981, per il riavvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative
            alle nonne ed ai protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di prove effettuate su
            medicinali veterinari; 90/677/CEE del Consiglio, del 13 dicembre 1990, che estende il campo di
             applicazione della direttiva 8l/85l/CEE per il riavvicinamento delle legislazioni degli Stati membri
            relative ai medicinali veterinari e che stabilisce disposizioni complementari per i medicinali veterinari ad
            azione immunologica; e 92174/CEE del Consiglio del 22 settembre 1992, che amplia il campo
             d'applicazione della direttiva 811851/CEE concernente il riavvicinamento delle disposizioni legislative,
            regolamentari ed amministrative relative ai medicinali veterinari e che fissa disposizioni complementari
             per i medicinali omeopatici veterinari, è intesa a rendere pqssibile tale codificazione. La nuova direttiva si
            sostituirà alle varie direttive oggetto della codificazione<2>; rispetterà totalmente la sostanza dei testi
            codificati, limitandosi a raggrupparli apportandovi solo le modificazioni formali che sono richieste dalla
             codificazione.
    4. bis È il caso di segnalare che è sembrato opportuno rogliere l'occasione della codificazione delle citate
             direttive per tenere conto che dall'adozione dell'ultima direttiva citata al punto 4, il regolamento (CEE)
             n. 2309/93 del Consiglio ha istituito l'Agenzia europea di valutazione dei medicinali.
             Inoltre è il caso di segnalare che la presente proposta di codifteazione relativa ài·medicinali veterinari è
             stata elaborata in parallelo con la proposta di codificazione delle direttive relative ai medicinali per uso
             umano.
     5.      La presente proposta di codificazione è stata elaborata sulla base dei testi degli atti pubblicati nella
             Gazzetta ufficiale, in tutte le lingue ufficiali. La precedente numerazione degli articoli è stata conservata
             per agevolare la lettura e viene indicata a margine, mentre la nuova numerazione figura sopra il testo degli
             articoli; la concordanza fra le due numerazioni è indicata in un'apposita tavola figurante all'allegato III
             della direttiva codificata.
     (l)
             Iscritta nel programma legislativo per il 1998.
     (l)
             Allegato Il, parte A, della presente proposta.
                                                                  2
 ---pagebreak---                                                        Proposta di
                         DIRETTIVA DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO
                                                   del. ...................... .
                              recante un codice comunitario relativo ai medicinali veterinari
IL PARLAMENTO EUROPEO ED IL CONSIGLIO
DELL'UNIONE EUROPEA
visto il tratt~to che istituisce la Comunità europea,
in particolare l'articolo 95,
vista la proposta della Commissione,
visto il parere del Comitato economico e s_pciale 1,
deliberando in conformità con la procedura prevista all'articolo 251
deltrattato2,
l) considerando che la direttiva 811851/CEE del Consiglio del 28 settembre 1981, per il
     ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relativa ai medicinali
     veterinari3, la direttiva 811852/CEE del Consiglio, del · 28 settembre 1981, per il
     ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative alle norme ed ai
     protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di prove effettuate su
     mediéinali veterinari4 , la direttiva 90/677/CEE del Consiglio, del 13 dicembre 1990,
     che estende il campo di applicazione della direttiva 8-11851/CEE per il
     ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative ai medicinali veterinari
     e che stabilisce disposizioni complementari per i medicinali veterinari ad azione
     immunologica' e la direttiva 92/74/CEE del Consiglio del 22 settembre 1992, che
     amplia il campo d'applicazione della d~ttiva 811851/CEE concernente il
     ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative
     relative ai medicinali veterinari e che fissa disposizioni complementari per i
     medicinali omeopatici veterinari6 , hanno subito diverse e sostanziali modificazioni;
     che è opportuno, a fmi di razionalità e chiarezza, procedere alla codificazione delle
     suddette direttive riunendole in un unico testo;
        GUC
2
3
        GU L 317 del6.ll.l981, pag. l. Direttiva modificata da ultimo dalla direttiva 93/40/CEE (GU L 214 del24.8.1993,
        pag. 31).
        GU L 317 del 6.11.1981, pag. 16. Direttiva modificata da ultimo dalla direttiva 93/40/CEE.
        GU L 373 del31.12.1990, pag. 26.
6
        GU L 297 dell3.10.1992, pag. 12.
                                                                3
 ---pagebreak---     2) considerando che le normative in materia di produzion'e e di distribuzione dei     l.     81/851/CEE
       medicinali veterinari devono avere come scopo essenziale la tutela della                  (adattato)
i'
       sanità pubblica;
    3) considerando tuttavia che questo scopo deve essere conseguito avvalendosi di       2.     81/851/CEE
       mezzi che non ostacolino lo sviluppo dell'industria e gli scambi di medicinali            (adattato)
       nella Comunità;
    4) considerando che, pur se gli Stati membri hanno già talune disposizioni            3.     81/851/CEE
       legislative, regolamentari ed amministrative concernenti i medicinali                     (adattato)
       veterinari, esse divergono su principi fondamentali; che tali disposizioni
       hanno l'effetto di ostacolare gli scambi di medicinali nella Comunità ed
       hanno quindi un'incidenza diretta sul funzionamento del mercato interno;
    5) considerando che occorre quindi eliminare questi ostacoli e che per                4.     81/851/CEE
       raggiungere tale obiettivo si rende necessario un ravvicinamento delle
       suddette disposizioni;
    6) considerando che, ai fini della pubblica sanità e della libera circolazione dei    3.     90/676/CEE
       medicinali veterinari, occorre che le competenti autorità dispongano di tutte
       le informazioni utili relative ai medicinali veterinari autorizzati, sotto forma
       di prospetti approvati delle caratteristiche di tali prodotti;
    7) considerando che ad eccezione dei medicinali soggetti alla procedura di            3.     93/40/CEE
       autorizzazione comunitaria centralizzata, istituita con il regolamento (CEE)              (adattato)
       n. 2309/93 del Consiglio, del 22 luglio 1993, che stabilisce le procedure
       comunitarie per l'autorizzazione e la vigHanza dei medicinali per uso umano
       e veterinario e che istituisce un'Agenzia europea di valutazione dei
       medicinali 1~ un'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale
       veterinario rilasciata da un'autorità competente di uno Stato membro deve
       essere riconosciuta dalle autorità competenti degli altri Stati membri, salvo vi
       siano motivi fondati di ritenere che l'autorizzazione di detto medicinale
       presenti un rischio per la salute delle persone o. degli animali o per
       l'ambiente; che, in caso di disaccordo tra Stati membri in merito alla qualità,
       sicurezza od efficacia di un medicinale, si dovrà effettuare una valutazione
       scientifica del problema a livello comunitario, per arrivare ad una decisione
       univoca su li' oggetto del disaccordo, vincolan(e per gli Stati membri
       interessati; che tale decisione deve essere presa secondo una procedura rapida
       che garantisca una stretta collaborazione tra la Commissione e gli Stati
       membri;
    8) considerando che a tal fine è opportuno istituire un comitato per i medicinali    IO.     81/851/CEE
       veterinari, facente capo all'Agenzia europea di valutazione dei medicinali,               (adattato)
       istituita dal regolamento (CEE) n. 2309/93;
   ·l      GU L 214 del 24.8.1993, pag. l. Regolamento modificato dal regolamento (CE) n. 649/98 della Commissione
           (GU L 84 del 24.3.1998, pag. 7).
                                                               4
 ---pagebreak--- 9) considerando che la presente direttiva costituisce una tappa importantenella        11. 81/85 t/CEE
     realizzazione della libera circolazione dei medicinali veterinari; che a questo       (adattato)
     scopo saranno necessarie nuove misure che tengano conto dell'esperienza
     acquisita, soprattutto in seno al comitato per i medicinali veterinari, per
     eliminare gli ostacoli alla libera c~rcolazione ancora esistenti;
l O) considerando che gli alimenti medicamentosi non rientrano nel campo               6.  81/851/CEE
     d'applicazione della presente direttiva, ma che è necessario, per motivi di
     sanità pubblica ed economici, vietare l'impiego di medicinali non autorizzati
     per la fabbricazione di detti alimenti;
l l) considerando che i concetti di nocività e di effetto terapeutico possono essere   7.  81/851/CEE
     esaminati solo in relazione reciproca e hanno soltanto un significato relativo,       (adattato)
     da valutare in base al grado di sviluppo della scienza e tenendo conto della
     destinazione del medicinale; che i documenti e le informazioni da presentare
     a corredo della domanda d'autorizzazione all'immissione in commercio
     devono. dimostrare che il benefi-cio connesso all'efficacia del medicinale
     prevale sui rischi potenziali;
12) considerando che l'autorizzazione all;immissione in commercio viene                7.  81/852/CEE
     rifiutata quando l'effetto terapeutico del medicinale non esiste o è
     insufficientemente giustificato e che per effetto terapeutico s'intende l'effetto
     promesso dal fabbricante;
13) considerando che tale autorizzazione è rifiutata anche quando il tempo             8.  811851/CEE
     d'attesa indicato è insufficiente per eliminare i pericoli per la salute              (adattato)
     rappresentati dai residui;
14) considerando che, prima che possa essere concessa un'autorizzazione                5.  90/677/CEE
     all'immissione in commercio per un medicinale veterinario ad azione                   (adattato)
     immunologica, il fabbricante deve dimostrare di poter assicurare la costanza
     qualitativa da una partita di produzione all'altra!
15) considerando che alle autorità competenti deve inoltre essere attribuita la        6.  90/677/CEE
     facoltà di vietare l'impiego di un medicinale veterinario ad azione                   (adattato)
     immunologica quando le reazioni immunologiche degli animali trattati
     interferiscano con un programma nazionale o comunitario volto a
     diagnosticare, eradicare o controllare una zoonosi;
16) considerando che è opportuno fornire innanzi tutto i consumatori di                7.  92/74/CEE
     medicinali omeopatici un'indicazione molto chiara circa il carattere
     omeopatico degli stessi nonché sufficienti garanzie di qualità e di innocuità;
17) considerando che è necessario armonizzare le nonne riguardanti la                  8.  92/74/CEE
     fabbricazione, il controllo e l'ispezione dei medicinali omeopatici veterinari
     per consentire la circolazione nell'intera Comunità di medicinali sicuri e di
     buona qualità;
                                                           5
 ---pagebreak---     18) considerando che, in considerazione delle caratteristiche particolari dei           9.  92174/CEE
         medicinali omeopatici, quali il loro bassissimo tenore di principi attivi e la         (adattato)
,..      difficoltà di applicare loro la convenzionale metodologia statistica relativa
         alle prove cliniche,· appare opportuno istituire una procedura specifica
         semplificata di registrazione per i medicinali omeopatici tradizionali immessi
         in commercio senza indicazioni terapeutiche ed in una forma farmaceutica e
       , un dosaggio che non presentino alcun rischio per gli animali;
    19) considerando che ad un medicinale omeopatico veterinario immesso sul               Il.  92174/CEE
         mercato con indicazioni terapeutiche o in una forma che presenti rischi                (adattato)
         potenziali, da valutarsi in relazione all'effetto terapeutico atteso, si
         dovrebbero applicare le nonne abituali che disciplinano l'autorizzazione ad
         immettere in commercio un medicinal~ veterinario; che gli Stati membri
         devono tuttavia poter applicare norme particolari per valutare i risultati delle
         prove volte ad accertare la sicurezza e l'efficacia di tali medicinali destinati
         agli animali di compagnia e alle specie esotiche, purché notifichino tali
         norme alla Commissione;
    20) considerando che per garantire una migliore tutela della salute umana e            4 .. 93/40/CEE
        animale ed evitare un'inutile duplicazione dei lavori d'istruzione delle
         domande di autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale
         veterinario, gli Stati membri devono elaborare sistematicamente relazioni di
         valutazione per ogni medicinale veterinario da essi autorizzato e scambiarsi à
         richiesta tali relazioni; che inoltre uno Stato membro deve poter sospendere
         l'istruzione di una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio di
         un medicinale veterinario già oggetto di esame da parte di un altro Stato
        membro, in vista del riconoscimento della decisione presa da quest'ultimo
         Stato membro;
    21) considerando che, per facilitare la circolazione dei medicinali veterinari ed      12.  811851/CEE
        evitare che i controlli effettuati in uno Stato membro. siano ripetuti in un altro      (adattato)
        Stato membro, è necessario subordinare i medicinali veterinari a condizioni
         annonizzate di fabbricazione e di importazione da paesi terzi e di
        concessione delle corrispondenti autorizzazioni;
    22) considerando che è opportuno garantire la qualità dei medicinali veterinari         7.  901676/CEE
         prodotti nella Comunità richiedendo il rispetto dei principi della buona prassi
         di fabbricazione per questi medicinali, a prescindere dalla loro destinazione
         finale;                             ·
    23) considerando che è opportuno adottare anche provvedimenti per garantire            IO.  90/676iCEE
         che i distributori di medicinali veterinari siano autorizzati dagli Stati membri
        e tengano adeguati registri;
                                                               6
 ---pagebreak---                                                                                        .,
24) considerando che nonne e protocolli per l'esecuzione delle prove sui               :J.    81/852/CEE
    medicinali veterinari, che costituiscono un mezzo efficace per il controllo di            (adattato)
    questi ultimi e quindi per la tutela della sanità pubblica, facilitano la          +
    circolazione dei medicinali veterinari in quanto fissano nonne comuni per
    l'esecuzione delle prove e per la costituzione dei fascicoli, consentono alle      4.
    competenti autorità di pronunciarsi sulla base di prove unifonnate e secondo
    criteri comuni e contribuiscono così a prevenire le divergenze di valutazione;
25) considerando che è opportuno precisare meglio i casi in cui non occorre            6.     90/676/CEE
    fornire i risultati di. prove farmacologiche e tossicologiche oppure cliniche
    per ottenere l'autorizzazione di un medicinale veterinario essenzialmente
    analogo ad un prodotto innovativo, garantendo nel contempo che le ditte
    innovatrici non siano messe in posizione di svantaggio; che vi sono tuttavia
    ragioni d'interesse pubblico per non ripetere senza un motivo inderogabile
    prove svolte sugli animali;
26) considerando che a seguitò dell'instaurazione del mercato interno è possibile      5.     93/40/CEE
    soprassedere a controlli specifici che garantiscano la qualità dei medicinali
    veterinari importati da paesi terzi solo se la Comunità ha già preso le
    opportune disposizioni per accertarsi che i necessari controlli siano stati
    effettuati nel paese di esportazione;
27) considerando che è opportuno disciplinare e migliorare la collaborazione e         6.     93/40/CEE
    gli scambi di informazioni tra Stati membri per quanto riguarda la vigilanza
    sui medicinali veterinari ed in particolare il controllo degli effetti collaterali
    negativi in normali condizioni d'uso, attraverso sistemi nazionali di
    fannacovigi lanza;
28) considerando che per migliorare la tutela della ·sanità pubblica occorre           7.     93/40/CEE
    specificare che gli alimenti destinati al consumo umano non possono
    provenire da animali soggetti a prove cliniche di medicinali veterinari, salvo
    sia stato stabilito un livello massimo per i residui dei medicinali veterinari in
    questione, a norma del regolamento (CEE) n. 2377/90 del Consiglio, del
    26 giugno 1990, che _definisce una procedura comunitaria per la
    determinazione dei limiti massimi di residui di medicinali veterinari negli
    alimenti di origine animale 1;
29) considerando che alla Commissione deve essere conferita la competenza per          7.     90/677/CEE
    adottare le necessarie modificazioni dell'allegato I, al fine di adattarlo al             (adattato)
    progresso scientifico e tecnico;
30) considerando che la presente direttiva si deve applicare fatti salvi gli obblighi
    degli Stati membri relativi ai termini di attuazione delle direttive indicate
    nell'allegato II, parte B,
HANNO ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTI V A:
       GU L 224 del l 8.8. l 990, pag. l. Regolamepto modificato da ultimo dal regolamento (CE) n. l 958/98 della
       Commissione (GU L 254 del 16.9.1998, pag. 7).
                                                          7
 ---pagebreak---                                            TITOLO l
                                         DEFINIZIONI
                                           Articolo 1
Ai fini della presente direttiva, si intende per:                                         65/65/CEE
                                                                                          art. 1, punti 1 e 2
 l) Specialità medicinale:                                                                (adattato)
ogni medicinale precedentemente preparato, immesso in commercio con una
denomi.nazione speciale ed in una confezione particolare.
2) Medicinale veterinario:                                                                81/851/CEE
                                                                                          art. l , paragrafo l
ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche    (adattato)
delle malattie animali.
Ogni sostanza o composizione da somministrare all'animale allo scopo di stabilire una
diagnosi medica o di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche
dell'animale è altresì ~onsiderata medicinale veterinario.
3) Medicinale veterinario prefabbricato:                                                  81/851/CEE
                                                                                          art. l, paragrafo    2,
qualsiasi medicinale veterinario preparato in anttctpo e che non corrisponde alla         secondo trattino
definizione delle specialità medicinali, immesso in commercio in una forma
farmaceutica che può essere usata senza trasformazione.
4) Sostanza:                                                                              65/65/CEE
                                                                                          art. l , punto 3
ogni materia indipen~entemente dall'origine; .tale origine può essere:
                                                                                          81/851/CEE
-   umana, come:                                                                          art l, paragrafo l
                                                                                          (adattato)
    il sangue umano e suoi derivati,
-   animale come:
    microrganismi, animali interi, parti di organi, secrezioni animali, tossine, sostanze
    ottenute per estrazione, prodotti derivati dal sangue,
                                                           8
 ---pagebreak--- -   vegetale, come:                                                                         65/65/CEE
                                                                                            art. l, punto 3
    microrganismi, piante, parti di piante, secrezioni vegetali, sostanze ottenute per
    estrazione,                                                                             81/851/CEE
                                                                                            art 1, paragrafo l
-chimica, come:                                                                             (adattato)
     elementi, materie chimiche naturali e prodotti chimici di trasformazione e di sintesi.
5) Premiscela per alimenti medicamentosi:                                                   81/851/CEE
                                                                                            art. l, paragrafo 2, terzo
qualsiasi medicinale veterinario preparato in anticipo    ~r la successiva fabbricazione di e quarto trattino
alimenti medicamentosi.
6) AlimenÌi medicamentosi:
qualsiasi miscela di medicinale (medicinali) veterinario (veterinari) e alimento (alimenti)
preparata prima della sua immissione in commercio e destinata ad essere somministrata
agli animali senza trasformazione, a motivo delle sue proprietà curative o preventive o
delle altre ·proprietà del medicinale, di cui al punto 2.
7) Medicinali veterinari ad azione immunologica:                                            90/677/CEE
                                                                                            art. l , paragrafo 2
i medicinali veterinari somministrati agli animali allo scopo di indurre un'immunità
attiva o passiva o di diagnosticare la situazione immunitaria.
8) !vledicinale omeopatico veterinario:                                                     92/7'41CEE
                                                                                            aJ1. l , paragrafo l
ogni medicinale veterinario ottenuto da prodotti, sostanze o composti denominati
«materiali di partenza omeopatici» secondo un processo di fabbricazione omeopatico
descritto dalla Farmacopea europea o, in assenza di tale descrizione, dalle farmacopee
attualmente utilizzate ufficialmente dagli Stati membri.
Un medicinale omeopatico veterinario può contenere anche più principi
9) Tempo di attesa:                                                                         81/851/CEE
                                                                                            art. 5, terzo comma, punto
intervallo che deve intercorrere tra l'ultima somministrazione del medicinale veterinario   8 (modifica risultante
all'animale nelle normali condizioni d'uso e l'ottenimento dei prodotti alimentari          dalla 90/676/CEE art. l.
dall'animale in questione, per garantire che detti prodotti non contengano residui in       punto 5)
quantità superiori ai limiti massimi fissati a norma del regolamento (CEE) n. 2377/90.      (adattato)
                                                           9
 ---pagebreak---  l O) Effetto collaterale negativo:                                                          811851/CEE
                                                                                             art. 42 ter
una reazione nociva e non voluta che si verifica alle dosi nonnalmente somministrate         (modifica risultante dalla
all'animale per la profilassi, la diagnosi o la terapia di un'affezione o per modificare una 93/40/CEE         art.     l~
funzione fisiologica.                                                                        punto 12)
 l l) Grave effetto collaterale negativo:
un effetto collaterale negativo letale, che minaccia la sopravvivenza, che crea lesioni o
invalidità o incapacità o che provoca nell'animale in cura sintomi pennanenti o
prolungati.
12) Effetto collaterale negativo inatteso:
un effetto collaterale negativo non menzionato nel prospetto delle caratteristiche del
prodotto.
 13) Grave e inatteso effetto collaterale negativo:
un effetto collaterale negativo sia grave sia inatteso.
14) Distribuzione all'ingrosso di medicinali veterinari:                                     8 11851/CEE
                                                                                             art. 50 bis, paragrafo l ,
ogni attività che comporta l'acquisto, la vendita, l'importazione, l'esportazione o          secondo comma
qualsiasi altra transazione -commerciale avente per oggetto medicinali veterinari, a fini di (modifica risultante dalla
lucro o meno, escludendo:                                                                    90/676/CEE        art.  l,
                                                                                             punto 27)
      la fornitura da parte di un fabbricante di medicinali veterinari che lui stesso ha     (adattato)
      fabbricato,
      le forniture al dettaglio di medicinali veterinari da parte di persone all'uopo
      autorizzate a nonna dell'articolo 66.
15) Agenzia:                                                                                 811851/CEE
                                                                                             art. 16, paragrafo l
l'Agenzia europea di valutazione dei medicinali, istituita dal regolamento (CEE)             (modifica risultante dalla
n. 2309/93.                                                                                  93/40/CEE        art.   l,
                                                                                             punto l 0)
                                                                                             (adattato)
16) Rischio per la salutè umana o degli animali o per l'ambiente:                            81/851/CEE
                                                                                             art. 18, paragrafo l, ·
ogni rischio legato alla qualità, alla sicurezza e all'efficacia del medicinale veterinario. nota a piè di pagina
                                                                                             (modifica risultante dalla
                                                                                             93/40/CEE        art.   l,
                                                                                             punto IO)
                                                                                             (adattato)
                                                            IO
 ---pagebreak---                                                      TITOLO Il
                                           CAMPO DI APPLICAZIONE
                                                      Articolo 2
Le. disposizioni della presente direttiva si applicano ai medicinali veterinari.               81/851/CEE
                                                                                               art. 2, paragrafo l
                                                                                               (adattato)
                                                      Articolo 3
Le disposizionfdella presente direttiva non si applicano:                                      81/851/CEE
                                                                                               art. 2, paragrafo 2, primo
1) agli alimenti medicamentosi, di cui alla direttiva 90/167/CEE del Consiglio'.               trattino
                                                                                               (adattato)
     Tuttavia, gli alimenti medicamentosi possono essere preparati solo utilizzando            81/851/CEE
     premiscele per alimenti medicamentosi autorizzate conformemente alla presente             art. 2, paragrafo 3
     direttiva;                                                                                (adattato)
2) ai medicinali veterinari ad azione immunologica inattiv~ti, prodotti con gli                90/677/CEE
     organismi patogeni e gli antigeni ottenuti da un animale o da animali provenienti da      art. 1, paragrafo 3
     uno stesso allevamento ed impiegati per trattare tale animale o tale allevamento,
     nella stessa località;
3) ai medicinali preparati in fannacia in base ad una prescrizione destinata ad un             65/65/CEE
     detenni nato a~ imale (detti formula magistrale);                                         art. l, punti 4 e 5
                                                                                               (modifica risultante dalla
4) ai medicinali preparati in fannacia in base alle indicazioni di una fannacopea e            89/341 /CEE art. l, punto 2)
     destinati ad essere fomiti direttamente all'utente finale (detti formula officinale);     (adattato)
                                                                                               811851/CEE
                                                                                               art. l, paragrafo l
                                                                                               (adattato)
5) ai medicinali veterinari a base di isotopi radioattivi;                                     81/851/CEE
                                                                                               art. 2, paragrafo 2, terzo
                                                                                               trattino
6) agli additivi previsti dalla direttiva 70/524/CEE del Consiglio2, incorporati negli         81/851/CEE
     alimenti per gli animali e negli alimenti complementari per gli animali                   art. l , paragrafo 4
     conformemente a detta direttiva.                                                          (adattato)
l       GU L 92 del 7.4.1990, pag. 42.
2       GU L 270 del 14.12.1970, pag. 1.. Direttiva modificata da ultimo dalla direttiva 98/19/CE della Commissione
        (GU L 96 del28.3.1998, pag. 39).
                                                           11
 ---pagebreak---                                                       Articolo 4
 l. Gli Stati membri possono prevedere che la presente direttiva non si applichi ai          90/677/CEE
    medicinali veterinari ad azione immunologica non inattivati fabbricati con gli           art. l , paragrafo 4
    organismi patogeni ottenuti da un animale o da animali provenienti da uno stesso         (adattato)
    allevamento ed impiegati per trattare tale animale o tale allevamento, nella stessa
    località.
2.  Per i medicinali veterinari destinati esclusivamente ad essere utilizzati per i pesci di 81/851/CEE
    acquario, gli uccelli domestici, i piccioni viaggiatori, gli animali da terrario ed i    art. 3
    piccoli roditori, gli Stati membri possono ammettere nei rispettivi territori talune
    deroghe agli articoli 5, 7 e 8, qualora detti medicinali non contengano sostanze la cui
    utilizzazione esiga un controllo veterinario e vengano presi tutti i provvedimenti
    opportuni per evitare un'utilizzazione abusiva di tali medicinali per altri animali.
                                        TITOLO III
                             IMMISSIONE IN COMMERCIO
                                            Capo I
                        Autorizzazione all'immissione in commercio
                                          Articolo 5
Nessun medicinale veterinario può essere immesso in commercio in uno Stato membro·           81/851/CEE
senza aver ottenuto un'autorizzazione all'immissione in commercio da parte dell'autorità     art. 4, paragrafo l, primo
competente di detto Stato membro a norma della presente direttiva oppure a noiJlla del       comma
regolamento (CEE) n. 2309/93-.                                                               (modifica risultante dalla
                                                                                             93/4ò/CEE art. l. punto
                                                                                             l)
                                                                                             (adattato)
                                          Articolo 6
Affinché un medicinale possa essere oggetto di un'autorizzazione all'immissione in           81/851/CEE
commercio ai fini di una somministrazione ad animali destinati alla produzione di            art. 4, paragrafo 2, primo
alimenti, le sostanze attive ivi contenute devono figurare all'allegato I, II o III del      comma
regolamento (CEE) n. 2377/90.                                                                (modifica risultante della
                                                                                             90/676/CEE art. l, punto
                                                                                             ~)
                                                                                             (adattato)
                                          Articolo 7
Quando la situazione sanitaria lo richiede, uno Stato membro può autorizzare                 81/851/CEE
l'immissione in commercio o la somministrazione agli animali di medicinali veterinari        art. 4, paragrafo l, secondo
autorizzati in un altro Stato membro conformemente alla presente direttiva.                  comma
                                                                                             (modifica risultante dalla
                                                                                             90/676/CEE, art. l, punto 4)
                                                                                             (adattato)
                                                         12
 ---pagebreak---                                           Articolo 8
In caso di malattie epidemiche gravi, gli Stati membri possono temporaneamente                 81/851/CEE
permettere l'impiego di medicinali veterinari ad azione immunologica senza preventiva          art. 4, paragrafo l, terzo
autorizzazione di immissione in commercio, in assenza di medicinali appropriati e dopo         comma
aver informato Ja Commissione·deJie condizioni di impiego particolareggiate.                   (modifica risultante daJia
                                                                                               90/676/CEE art. l, punto
                                                                                               4)
                                          Articolo 9
Nessun medicinale veterinario può essere somministrato agli animali se non è stata             81/851/CEE
rilasciata l'autorizzazione d'immissione in commercio, salvo che si tratti delle prove di      art. 4, paragrafo 3, primo
medicinali veterinari di cui all'articolo 12, paragrafo 3, lettera j), accettate dalle         comma
competenti autorità nazionali, previa notificazione o autorizzazione confonnemente alla        (modifica risultante . dalla
normativa nazionale vigente.                                                                   90/676/CEE art. l, punto 4)
                                                                                               (adattato)
                                         Articolo 10
 l.  A titolo eccezionale, qualora non esistano medicinali autorizzati per un determinato      81/851/CEE
     morbo, in particolare al fine di evitare agli animali sofferenze inaccettabili, gli Stati art. 4, paragrafo 4, primo.
     membri possono consentire che ad uno o pochi animali di un'azienda detenninata            e secondo comma
                                  -
     sia somministrato, da un veterinario ovvero sotto la sua diretta responsabilità, uno      (modifica risultante dalla
     dei seguenti medicinali:                                                                  90/676/CEE art. l, punto
                                                                                               4)
     a) un medicinale veterinario il cui impiego sia autorizzato in uno Stato membro           (adattato)
          interessato a norma della presente direttiva o del regolamento (CEE) n. 2309/93
          per un'altra specie animale o per altri animali della stessa specie, ma per un'altra
          affezione,
     b) in mancanza del medicinale di cui alla lettera a), un medicinale di impiego ·
          umano autorizzato riello Stato membro interessato a norma della direttiva
          (65/65/CEE] o a norma del regolamento (CEE) n. 2309/93,
     c)   in mancanza del medicinale di cui alla lettera b), ed entro i limiti imposti dalla
          normativa dello Stato membro in questione, un medicinale veterinario preparato
          estemporaneamente da una persona autorizzata secondo la legislazione
          nazionale, confonnemente aUa prescrizione veterinaria.
     Ai fini- del primo comma, l'espressione «ad uno o a pochi animali di un'azienda
     determinata» comprende anche gli animali di compagnia e deve essere interpretata
     in maniera più elastica per le specie animali mioori od esotiche che non producono
     alimenti.
                                                           13
 ---pagebreak--- 2.   II paragrafo l si applica, a condizione che il medicinale, se somministrato agli         81/851/CEE
     animali destinati alla produzione di alimenti, contenga soltanto sostanze presenti in    art. 4, paragrafo 4, primo
     un medicinale veterinario autorizzato per taH animali nello Stato membro in              e secondo comma
     questione e il veterinario responsabile specifichi un appropriato tempo d'attesa per     (modifica risultante dalla
     tali animali per garantire che gli alimenti prodotti con gli animali trattati non        90/676/CEE art. l, punto
     contengano residui nocivi per i consumatori.                                             4)
                                                                                              (adattato)
     I tempi di attesa specifK:ati, a meno che non siano indicati sul medicinale impiegato
     per le specie interessate, non possono essere inferiori a quanto segue:
     7giomi:           per le uova
     7giomi:           per il latte
     28 giorni:        per le carni di pollame e mammiferi, inclusi grasso e frattaglie
     500 gradi/giornoper le carni di pesce
     Nel caso di un medicinale omeopatico veterinario con un contenuto di principio           92174/CEE
     attivo presente in una concentrazione pari. o inferiore a una parte per milione il       art. 2, paragrafo        l,
     tempo d'attesa di cui al primo comma è ridotto a zero.                                   secondo comma
                                                                                              (adattato)
                                           Articolo Il
Il veterinario tiene un'adeguata registrazione di tutte le opportune informazioni, quali la   81/851/CEE
data dell'esame degli animali, l'identificazione del proprietario, il numero degli animali    art. 4, paragrafo 4, terzo
trattato, la diagnosi clinica,' i medicinali prescritti, le dosi somministrate, la durata del comma
trattamento ed i tempi di attesa raccomandati. Egli tiene questa documentazione a             (modifica risultante dalla
disposizione delle autorità ~ompetenti, a fini d'ispezione, per almeno tre anni. Gli Stati    90/676/CEE art. l, punto
membri possono estendere questo obbligo ad animali non destinati alla produzione di           4)
alimenti.                                                                                     (adattato)
                                           Articolo 12
 l.  La domanda di un'autorizzazione all'immissione in commercio che non rileva della         80/851/CEE
     procedura istituita dal regolamento (CEE) n. 2309/93, viene presentata alle              art. 5, primo comma
     competenti autorità dello Stato membro interessato.                                      (modifica risultante dalla
                                                                                              90/676/CEE art. l, punto
                                                                                              5)
                                                                                              (adattato)
2.   L 'autorizzazione all'immissione in commercio può essere rilasciata solo ad un           81/851/CEE
     richiedente stabilito nella Comunità.                                                    art. 5, secondo comma
                                                                                              (modifica risultante dalla
                                                                                              93/40/CEE art. l, punto
                                                                                              3)
                                                                                              (adattato)
                                                            14
 ---pagebreak--- 3. La domanda è corredata delle informazioni e dei documenti seguenti, presentati              81/851/CEE
   conformemente all'allegato 1:                                                               art. 5, terzo comma,
                                                                                               punti da l a 9
   a)   nome o denominazione sociale e domicilio o sede sociale del richiedente e, se          (modifica risultante dalla
        del caso, dei fabbricanti interessati e delle località nelle quali ha luogo l'attività 90/976/CEE art. l, punto
        produttiva;                                                                            5)
                                                                                               (adattato)
   b) denominazione del medicinale veterinario (denominazione di fantasia,
        denominazione corrente, accompagnata o meno da un marchio o dal nome del               +
      . fabbricante, o denominazione scientifica o formula, accompagnata o meno da un
        marchio o dal nome del fabbricante);                                                   81/852/CEE
                                                                                               art. l, primo co11_1ma
   c) composizione qualitativa e quantitativa di tutti i componenti del medicinale             (adattato)
        veterinario in termini usuali, escluse le formule chimiche grezze, unitamente alla
        denominazione comune internazionale raccomandata dall'Organizzazione
        mondiale delta sanità, ove tale denominazione esista;
   d) descrizione del metodo di fabbricazione;
   e)   indicazioni terapeutkhe, controindicazioni ed effetti collaterali negativi;
   f)   posologia per le diverse specie animali cui il medicinale veterinario è destinato,
        forma farmaceutica, modo e via di somministrazione e data di scadenza per
        l'utilizzazione;
   g) se del caso, spiegazioni sulle misure di precauzione e di sicurezza da prendersi
        per il magazzinaggio del prodotto, nel corso della somministrazione ad animali
        e per l'eliminazione dei rifiuti, unitamente ad una indicazione dei rischi
        potenziali che il prodotto presenta per l'ambiente e per la salute dell'uomo, degli
        animali e delle piante;
   h) indicazione del tempo di attesa; all'occorrenza, il richiedente propone e
        giustifica un livello limite dei residui tale da poter essere ammesso negli
        alimenti senza rischi per il consumatore, unitamente ai metodi di analisi ordinari
        che possano essere utilizzati dalle autorità competenti per l'individuazione dei
        residui;
   i)   descrizione dei metodi di controllo utilizzati dal fabbricante (analisi qualitativa e
        quantitativa dei componenti del prodotto finito; prove specifiche, ad esempio
        prove di sterilità; ricerca delle sostanza pirogene; ricerca di metalli pesanti;
        prove di stabilità; prove biologiche e di tossicità; controlli dei prodotti intennedi
        della fabbricazione);
                                                          15
 ---pagebreak--- j)  risultati delle prove:                                                                81/851/CEE
                                                                                          art. 5, terzo comma.
    - fisico-chimiche, biologiche o microbiologiche,                                      punto l O, primo comma
    - tossico logiche e fannacologiche,                                                   (modifica risultante dalla
    -cliniche;                                                                            90/676/CEE art. l. punto
                                                                                          5)
                                                                                        · (adattato)
k) un riassunto delle caratteristiche del prodotto, confonnemente all'articolo 14,        81/851/CEE
    uno o più campioni o modelli del supporto di vendita unitamente al foglietto          art. 5, terzo comma.
    illustrativo;                                                                         punti 11 e 12
                                                                                          (modifica risultante dalla
                                                                                          90/676/CEE art. l, punto
l)  un documento da cui risulti che nel suo paese il fabbricante è autorizzato a          5)
    produrre medicinali veterinari;
m) copia di tutte le autorizzazioni d'immissione in commercio ottenute in un altro        81/851/CEE
    Stato membro o in un paese terzo per il medicinale veterinario di cui trattasi,       art. 5, terzo comma.
    unitamente all'elenco degli Stati · membri ove sia in corso l'esame di una            punto 13
    domanda di autorizzazione presentata a nonna della presente direttiva, copia del      (modifica risultante dalla
    riassunto delle caratt-eristiche del prodotto proposto dal richiedente a nonna        93/40/CEE art. l. punto
    dell'articolo 14 oppure approvato dalle autorità competenti dello Stato membro        4)
     in forza dell'articolo 25, copia del foglietto illustrativo proposto, nonché i       (adattato)
    particolari delle decisioni di rifiuto .dell'autorizzazione, sia nella Comunità che
     in un paese terzo, -con relativa motivazione.
    Queste infonnazioni sono aggiornate regolannente;.
 n) nel caso di medicinali contenenti nuove sostanze attive non citate negli               81/851/CEE
     allegati I, II e III del regolamento (CEE) n. 2377/90, una copia dei documenti        art. 5, terzo comma,
     presentati alla Commissione confonnemente all'allegato V di detto                     punto 14
     regolamento.                                                                          (modifica risultante dalla
                                                                                           90/676/CEE art. l, punto
                                                                                           5)
                                                                                           (adattato)
                                                       16
 ---pagebreak---                                           Articolo 13
l. In deroga all'articolo 12, paragrafo 3 lettera j), e salva la normativa a tutela della         81/851/CEE
   proprietà industriale e commerciale:                                                           art. 5, terzo comma, ...
                                                                                                  punto       IO,    secondo
   a)   il richiedente non è 'tenuto a fornire il risultato delle prove tossicologiche,           comma
        farmacologiche e cliniche qualora possa dimostrare che:                                   (modifica risultante dalla
                                                                                                  90/676/CEE art. l, punto •
        i)   il medicinale veterinario risulta sostanzialmente analogo ad un medicinale il        5)
             cui impiego è autorizzato nello Stato membro nel quale è stata presentata la         (adattato)
             domanda e che il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
             del medicinale veterinario originale ha acconsentito a che i riferimenti
             tossicologici, farmacologici e clinici contenuti nel fascicolo relativo allo
             stesso medicinale veterinario originale venissero utilizzati anche nell'esame
             della domanda in questione;
        ii) ovvero, mediante una bibliografia scientifica dettagliata, che il componente
             o i componenti del medicinale veterinario in questione hanno uil impiego
             consolidato nella prassi farmaceutica nonché un'efficacia riconosciuta ad un
             livello accettabile di innocuità;
        iii) ovvero, che il medicinale veterinario è essenzialmente analogo ad un
             medicinale autorizzato, secondo le disposizioni comunitarie in vigore, da
             almeno sei anni nella Comunità e immesso in commercio nello Stato
             membro della domanda. Questo periodo è portato a dieci anni quando si
             tratta di un medicinale di alta tecnologia autorizzato in virtù della procedura
              istituita dall'articolo 2, paragrafo 5, della direttiva 87/22/CEE del
             Consiglio'. Inoltre, uno Stato membro può altresì estendere questo periodo a
             dieci anni con decisione unica concernente tutti i medicinali immessi in
             commercio nel suo territorio se ritiene che le esigenze della sanità pubblica ·
              lo richiedano. Gli Stati membri possono non applicare il periodo di sei anni
             oltre la data di scadenza di un brevetto che protegge il medicinale originale;
    b) nel caso di medicinali veterinari nuovi che contengano componenti noti ma non
         ancora associati a scopo terapeutico, vanno fomiti i risultati delle prove
         tossicologiche, farmacologiche e cliniche riguardanti detta associazione ma non
         occorre fornire la documentazione relativa a ogni singolo componente.
2.  L'allegato I si applica in quanto compatibile qualora sia presentata una bibliografia          81/852/CEE
    scientifica dettagliata, in forza del paragrafo l, lettera a), ii).                            art. l. secondo comma
                                                                                                  (adattato)
       GU L 15 del 17.1.1987, pag. 38. Direttiva abrogata dalla direttiva 93/41/CEE (GU L 214 del 24.8.1993, pag._ 40)
                                                            17
 ---pagebreak---                                             Articolo 14
Il riassunto delle caratteristiche del prodotto contiene le seguenti informazioni:       81/851/CEE
                     ~
                                                                                         art. 5 bis
l) denominazione del medicinale veter,inario;                                            (modifica risultante dalla
                                                                                         90/676/CEE art. l, punto
2) composizione. qualitativa e quantitativa in termini di sostanze attive e componenti   6)
     dell'eccipiente, la cui conoscenza sia fondamentale per una corretta                (adattato)
     somministrazione del medicinale. Qualora sia possibile, va utilizzata la
     denominazione internazionale comune raccomandata dall'Organizzazione mondiale
     della sanità ed in caso contrario la consueta denominazione comune o la descrizione
     chimica;
3) forma farmaceutica;
4) proprietà farmacologiche e, se ed in quanto tali informazioni risultino utili a fini
     terapeutici, particolari di natura farmacocinetica;
5) informazioni cliniche:
     5.1    specie cui è destinato il farmaco;
     5.2    indicazioni per l'utilizzazione, precisando le specie cui si applicano;
     5.3    controindicazioni;
     5.4    effetti collaterali negativi (frequenza e gravità);
     5.5    precauzioni speciali da prendere per l'impiego;
     5.6    impiego nel corso della gravidanza e dell'allattamento;
     5.7    interazione con altri medicinali ed altre forme di interazio'ne;
     5.8    posologia e metodo di somministrazione;
     5.9    dose-eccessiva (sintomi, procedura di emergenza e antidoti) (se necessario);
     5.1 O avvertenze speciali per ciascuna delle specie cui è destinato il farmaco;
     5.11 tempi d'attesa;
     5.12 precauzioni speciali che la persona che somministra il medicinale agli animali
            deve prendere;
                                                            18
 ---pagebreak--- 6) informazioni farmaceutiche:                                                                    81/851/CEE
                                                                                                  art. 5 bis
   6.1 incompatibilità (gravi);                                                                   (modifica risultante dalla
                                                                                                  90/676/CEE art. l, punto
   6.2 data di scadenza per l'impiego, all'occorrenza dopo la ricostruzione del                   6)
        medicinale e dopo che il recipiente che lo contiene è stato aperto per la prima           (adattato)
        volta;
   6.3 precauzioni speciali da prendere per il magazzinaggio;
   6.4 natura e contenuto del recipiente;
   6.5 eventuali precauzioni speciali da prendere per eliminare il                   medicinale
        inutilizzato o materiali di rifiuto;
7) nome o denominazione sociale e domicilio o sede del titolare dell'autorizzazione
   all'immissione in commercio.
                                          Articolo 15
l. Gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni affinché i documenti e le            81/851/CEE
   informazioni di cui all'articolo 12, paragrafo 3, lettere h), i) e j), e all'articolo 13,      art.6
   paragrafo l, siano elaborati da esperti in possesso delle necessarie qualifiche
   tecniche o professionali, prima di essere presentati alle autorità competenti.
   Tali documenti e informazioni sono firmati dagli esperti suddetti.
2. Secondo la qualifica, la funzione degli esperti consiste in quanto segue:                    l 8 1/851/CEE
                                                                                                  art. 7, paragrafi l , 2 e 3,
   a)   procedere ai lavori inerenti alla loro specializzazione (analisi, farmacologia e          primo comma
        ~cienze sperimentali analoghe, clinica) e descrivere obiettivamente i risul~ati           (adattato)
        ottenuti (qualitativi e quantitativi);        ·
   b) descrivere gli accertamenti da essi fatti conformemente all'allegato I e
        dichiarare:
        i)   per l'analista, se il medicinale è conforme. alla composizione dichiarata,
            fornendo tutte le giustificazioni sui metodi di controllo che saranno
             impiegati dal fabbricante;
                                                         19
 ---pagebreak---         ii) per il farmacologo nonché per lo specialista avente le competenze adeguate:        81/851/CEE
                                                                                               art. 7, paragrafi l. 2 e 3.
                  qpale è la tossicità del medicinale e quali sono le proprietà                primo comma
                  farmacologiche constatate,                                                   (adattato)
                  se, previa sommm1strazione del medicinale veterinario alle normali
                  condizioni di impiego e osservanza del tempo di attesa indicato, i
                  prodotti alimentari provenienti dagli animali trattati non contengono
                  residui c~e possono essere pericolosi per la salute del consumatore;
        iii) per il clinico, se ha potuto riscontrare sugli animali trattati con il medicinale
             gli effetti corrispondenti alle informazioni fomite dal fabbricante in
             applicazione degli articoli 12 e 13, paragrafo l, se ·il medicinale è ben
             tollerato, quale posologia egli consiglia e quali sono le eventuali
             controindicazioni e gli effetti collaterali negativi;
   c) giustificare l'eventuale ricorso alla documentazione bibliografica di cui
       all'articolo 13, paragrafo l, lettera a), ii).
3. Le relazioni partic<Hareggiate degli esperti fanno parte del fascicolo che il               81/851/CEE
   richiedente presenta alle competenti autorità. Ogni relazione è corredata di un breve       art. 7. paragrafo 3.
   "curriculum vitae" dell'esperto che l'ha redatta.                                           secondo comma
                                                                                               (modifica risultante dalla
                                                                                               90/676/CEE art. l. punto
                                                                                               8)
                                                           20 .
 ---pagebreak---                                             Capo 2
                                Disposizioni speciali relative ai
                               medicinali veterinari omeopatici
                                          Articolo 16
 l. Gli Stati membri provvedono a che i medicinali veterinari omeopatici fabbricati ed         92/74/CEE
    immessi in commercio nella Comunità siano registrati od autorizzati in conformità          art.6
    dell'articolo 17, paragrafi l e 2 e degli articoli 18 e 19. Ogni Stato membro tiene        (adattato)
    debitamente conto delle registrazioni e autorizzazioni già rilasciate da un altro Stato
    membro.
.., Uno Stato membro può astenersi dell'istituire una procedura semplificata dì
    registrazione dei medicinali omeopatici veterinari di cui all'articolo 17, paragrafi l e
    2. Esso ne informa la Commissione. In tal caso lo Stato membro deve consentire
    l'impiego sul proprio territorio dei medicinali registrati da altri Stati membri a nonna
    dell'articolo 17, paragrafi l e 2, e dell'articolo 18.
                                          Articolo 17
 l. Sono soggetti ad una specifica procedura semplificata di registrazione soltanto            92174/CEE
    medicinali omeopatici veterinari che soddisfano a tutte le condizioni seguenti:            art. 7, paragrafo l
                                                                                               (adattato)
         essere previsti per la somministrazione ad animali di compagnia o a specie
         esotiche animali non destinate alla produzione di alimenti;
         via di somministrazione descritta dalla Farmacopea europe~ o, in assenza di tale
         descrizione, dalle farmacopee attualmente utilizzate ufficialmente dagli Stati
         membri;
         assenza di indicazioni terapeutiche particol.ari sull'etichetta o tra le informazioni
         di qualunque tipo relative al medicin~le veterinario;
         grado di diluizione tale da garantire l' ìnnocuità del medicinale; in particolare il
         medicinale non può contenere più di una parte per l O 000 di tintura madre né
         più di 1/100 della più piccola dose eventualmente utilizzata nell'allopatia per i
         principi attivi la cui presenza in un medicinale atlopatico comporta l'obbligo di
         presentare una ricetta medica.
    Gli Stati membri stabiliscono, all'atto della registrazione, la classificazione in
    materia di rilascio del medicinale.
2.  Alla procedura specifica semplifi~ata di registrazione dei medicinali omeopatiCI           92174/CEE
    veterinari di cui al paragrafo l si applicano per analogia i criteri e le nonne            art. 7, paragrafo 3
    procedurali previsti dal capo 3, eccezion fatta per la prova dell'effetto terapeutico.     (adattato)
                                                           21
 ---pagebreak--- 3.  Per i medicinali veterinari omeopatici registrati in conformità del paragrafo l del    92174/CEE
    presente .articolo o, eventualmente ammessi in base all'articolo 16, paragrafo 2, non  art. 4, secondo comma
    è richiesta la prova dell'effetto terapeutico.                             ·           (adattato)
                                          Articolo 18
La domanda di registrazione specifica semplificata può riguardare una serie di             92174/CEE
medicinali ottenuti dagli stessi materiali di partenza omeopatici. A tale domanda sono     art. 8
acclusi i seguenti documenti, che hanno in particolare lo scopo di dimostrare la qualità   (adattato)
fannaceutica e l'omogeneità delle partite di fabbricazione di tali medicinali:
    denominazione scientifica o altra denominazione figurante in una farmacopea dei
    materiali di partenza omeopatici, con menzione delle diverse vie di
    somministrazione, forme farmaceutiche e gradi di diluizione da registrare;
    fascicolo che descriva le modalità d'ottenimento e controllo dei materiali di partenza
    omeopatici e ne dimostri il carattere omeopatico mediante un'adeguata bibliografia;
    nel caso di medicinali veterinari omeopatici contenenti sostanze biologiche, una
    descrizione delle misure prese per garantire l'assenza di qualsiasi agente patogeno;
    fascicolo di fabbricazione e di controllo per ogni forma farmaceutica e descrizione
    dei metodi di diluizione e dinami~ione seguiti;
    autorizzazione a fabbricare i medicinali in oggetto;
    copia delle registrazioni o delle autorizzazioni eventualmente ottenute per gli stessi
    medicinali in altri Stati membri;
    uno o più campioni o modelli della confezione dei medicinali da registrare;
    dati concernenti la stabilità del medicinale.
                                                        22
 ---pagebreak---                                         Articolo 19
l.   I medicinali veterinari omeopatici non rientranti nell'ambito dell'articolo 17,         92174/CEE
     paragrafo l, sono autorizzati a nonna dell'articolo 12, dell'articolo 13, paragrafo l e art.9
     degli articoli 14 e 15 ed a nonna del capo 3.                                           (adattato)
2.   Uno Stato membro può introdurre o mantenere nel proprio territorio nonne
     particolari per le, prove farmacologiche, tossicologiche e cliniche dei medicinali
     veterinari omeopatici non contemplati all'articolo 17, paragrafo l, previsti per la
     somministrazione agli animali di compagnia e alle specie esotiche animali non
     destinate alla produzione di alimenti, conformemente ai principi e alle caratteristiche
     della medicina omeopatica praticata in tale Stato membro.
     In questo caso lo Stato membro notifica alla Commissione le norme speciali vigenti.
                                         Articolo 20
Il presente capo non si applica ai medicinali veterinari ad azione immunologica.             92174/CEE
                                                                                             art. 2, paragrafo 3
                                                                                             (adattato)
                                                         23
 ---pagebreak---                                             Capo3
                             Procedure relative all'autorizzazione
                                 all'immissione in commercio
                                          Articolo 21
 l.  Gli Stati membri adottano i provvedimenti necessari affinché il procedimento per      81/851/CEE
     l'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale veterinario si          art.8
     concluda entro duecentodieci giorni dalla presentazione di una domanda valida.        (modifica risultante dalla
                                                                                           93/40/CEE art. l, punto
2.   Qualora uno Stato membro rilevi che una domanda di autorizzazione è già               6)
     effettivamente all'esame in un altro Stato membro per quanto riguarda il medicinale   (adattato)
     veterinario, lo Stato membro interessato può decidere di sospendere l'esame
     approfondito della domanda in attesa della relazione di valutazione elaborata
     dall'altro Stato membro in conformità dell'articolo 25, paragrafo 4.
     Lo Stato membro interessato informa l'altro Stato membro e il richiedente della
     decisione di SOSP.endere l'esame approfondito della domanda. Non appena ha
    concluso l'esame della domanda ed ha preso una decisione, l'altro Stato membro
     trasmette una copia della relazione di valutazione allo Stato membro interessato.
                                          Articolo 22
Quando uno Stato membro è informato a norma dell'articolo 12, paragrafo 3, lettera m),     81/851/CEE
che un altro Stato membro ha autorizzato un medicinale veterinario oggetto di domanda      art. 8 bis
di autorizzazione nello Stato membro interessato, chiede immediatamente all'autorità       (modifica risultante dalla
dello Stato membro che ha rilasci~to l'autorizzazione di trasmettergli la relazione di     93/40/CEE art. l, punto
valutazione di cui all'articolo 25, paragrafo 4.                                           7)
                                                                                           (adattato)
Entro novanta giorni dalla ricezione della relazione di valutazione lo Stato membro
interessato riconosce la decisione del primo Stato membro e il riassunto delle
caratteristiche del prodotto da esso approvato oppure, se ritiene che l'autorizzazione del
medicinale veterinario possa presentare un rischio per la salute umana o degli animali o
per l'ambiente, applica le procedure di cui all'articolo 19 e agli articoli da 33 a 38.
                                                          24
 ---pagebreak---                                           Articolo 23
Per istruire la domanda presentata a nonna degli artico li 12 e 13, paragrafo l , l'autorità   81/851/CEE
competente di uno Stato membro procede come segue:                                             art. 9, punto l
                                                                                               (adattato)
l) verifica la conformità del fascicolo presentato con l'articolo 12 e l'articolo 13,
    paragrafo l, ed esamina, in base alle relazioni elaborate dagli esperti conformemente
    all'articolo l 5, paragrafi 2 e 3, se sussistano le condizioni per il rilascio
    dell'autorizzazione all'immissione in commercio;
2). può sottoporre il medicinale veterinario, le sue materie prime ed eventualmente i          81/851/CEE
    prodotti intermedi od· altri componenti al contro.llo di un laboratorio statale o di un    art. 9, punto 2
    laboratorio all'uopo designato e si ac-certa che :i metodi di controllo impiegati dal      (modifica risultante dalla
    fabbricante e descritti nel fascicolo conformemente all'articolo 12, paragrafo 3,          90/676/CEE art. l, punto
    lettera i), siano soddisfacenti;                                                           9)
                                                                                               (adattato)
3) può eventualmente esigere che il richiedente completi il fascicolo per quanto 81/851/CEE
    riguarda gli elementi di cui all'articolo 12 e all'articolo 13, paragrafo l. Quando art. 9, punto 3
    l'autorità competente si avvale di questa facoltà, i termini di cui all'articolo 21 sono (adattato)
    sospesi finché non siano stati fomiti i dati complementari richiesti. Parimenti, detti.
    termini sono sospesi per il tempo eventualmente concesso al richiedente per
    spiegarsi verbàlmente o per iscritto;
4) può esigere che il richiedente presenti sostanze in quantitat1vr necessari per              81/85 l/CEE
    controllare il metodo analitico di rilevazione proposto dal richiedente a norma            art. 9, punto 4
    dell'articolo 12, paragrafo 3, lettera h), e per applicarlo nelle prove ordinarie intese a (modifica risultante dalla
    rilevare la presenzà di residui dei medicinali veterinari in questionè.                    90/676/CEE art. l, punto
                                                                                               IO)
                                                                                               (adattato)
                                                           25
 ---pagebreak---                                            Articolo 24
Gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni ai seguenti fini:                     81/851/CEE
                                                                                                art. IO
a) che le autorità competenti si accertino che i fabbricanti e gli importatori di               (adattato)
    medicinali veterinari provenienti da paesi terzi siano in grado di realizzare la
    fabbricazione nell'osservanza delle indicazioni fomite         a  nonna dell'articolo 12,
    paragrafo 3, lettera d), o di effettuare i controlli secondo i metodi descritti nel
    fascicolo, conformemente all'articolo 12, paragrafo 3, lettera i);
b) che le autorità competenti possano autorizzare i fabbricanti e gli importatori di
    medicinali veterinari provenienti da paesi terzi, in casi comprovati, a far eseguire da
    terzi talune fasi della fabbricazione e alcuni dei controlli di cui alla lettera a); in tal
    caso le verifiche delle autorità competenti si effettuano anche in tali stabilimenti.
                                           Articolo 25
l.  Le autorità competenti di uno Stato membro che rilasciano l'autorizzazione                  81/851/CEE
    all'immissione in commercio informano il titolare circfi il riassunto delle                 art. 5 ter
    caratteristiche del prodotto da esse approvato.                                             (modifica risultante dalla
                                                                                                93/40/CEE art. l, punto
2.  Le autorità competenti prendono tutti i provvedimenti necessari affinché le                 5)
    informazioni contenute nel riassunto siano conformi a quelle accettate al momento           (adattato)
    del rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio o successivamente.
3.  Le autorità competenti trasmettono all'Agenzia copia dell'autorizzazione insieme al
    riassunto delle caratteristiche del prodotto.
4.  Le autorità competenti redigono una relazione di valutazione e formulano
    osservazioni sul fascicolo per quanto riguarda i risultati delle prove analitiche,
    fannaco-tossicologiche e cliniche del medicinale veterinario. La relazione di
    valutazione è aggiornata ogniqualvolta pervengano nuove informazioni rilevanti ai
    fini della valutazione. della qualità, sicurezza ed efficacia del medicinale veterinario.
                                                           26
 ---pagebreak---                                             Articolo 26
l. L'autorizzazione d'immissione in commercio può essere accompagnata dall'obbligo,          81/851/CEE
   per il titolare, di riportare sul recipiente o sulla confezione esterna e sul foglietto   art. 12
   illustratìvo, ove _quest'ultimo sia prescritto, altre informazioni fondamentali per       (adattato)
   garantire la sicurezza e la protezione della salute, comprese le precauzioni particolari
   di impiego ed altre avvertenze risultanti dalle prove cliniche e farmacologiche di cui
   all'articolo 12, paragrafo 3, lettera j) e all'articolo 13, paragrafo l, o che, dopo
   Jfimmissione in commercio, risultino dall'esperienza fatta durante l'impiego del
   medicinale veterinario.
2. L'autorizzazione può essere anche accompagnata dall'obbligo di introdurre nel
   medicinale veterinario una sostanza di marcatura.
3. In circostanze eccezionali e sentito il richiedente, l'autorizzazione può essere          81/851/CEE
   soggetta a taluni obblighi specifici, compresa una revisione annuale, aventi i            art. 15, paragrafo 2
   seguenti scopi:                                                                           (modifica risultante dalla
                                                                                             93/40/CEE art. l, punto
         procedere a studi complementari dopo il rilascio dell'autorizzazione;               9)
         notiftcare gli ~ffetti collaterali negativi del medicinale veterinario.
   Tali decisioni eccezionali vengono prese solo per motivi obiettivi e verificabili.
                                         - Articolo 27
l. Dopo il rilascio dell'autorizzazione d'immissione in commercio, il titolare tiene         811851/CEE
   conto dei _progressi scientifici e tecnici nei metodi di fabbricazione e di controllo di  art. 14, paragrafo l ,
   cui all'articolo 12, paragrafo 3, lettere d) e i), ed introduce le modificazioni          primo comma
   necessarie affinché il medicinale sia fabbricato e controllato in base a metodi           (modifica risultante dalla
   scientifici generalmente accettati.                                                       93/40/CEE art. l, punto
                                                                                             8)
   Tali modificazioni devono         es~ere  approvate dalle autorità competenti dello Stato (adattato)
   membro interessato.
2. A richiesta dell'autorità competente, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in   81/851/CEE
   commercio procede anche al riesame dei metodi analitici di rilevazione di cui             art. 14, paragrafo l,
   all'articolo 12, paragrafo 3, lettera h),' e propone le modificazioni eventualmente       secondo      comma,      e
   necessarie per tener conto del progresso scientifico e tecnico.                           paragrafo 2
                                                                                             (modifica risultante dalla
3. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio informa immediatamente        90/676/CEE art. l, punto
   l'autorità competente di quaJsiasi nuova informazione che possa comportare                11)
   modificazioni deHe infonnazioni e dei documenti di cui all'articolo 12 e all'articolo     (adattato)
   13, paragrafo l, ovvero del riassunto approvato delle caratteristiche del prodotto .. In
   particolare, egli informa immediatamente l'autorità competente di divieti o
   restrizioni imposte dall'autorità competente di uno qualsiasi dei paesi nei quali il
   medicinale veterinario è immesso in commercio e di qualsiasi effetto collaterale
   negativo grave ed inatteso che si verifichi negli animali o nell'uomo.
                                                           27
 ---pagebreak--- 4.   Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio ha l'obbligo di registrare   81/851/CEE
     tutti gli effetti collaterali negativi che si verific.hino nell'uomo o negli animali. Le art. 14, paragrafi 3 e 4
     registrazioni sono conservate per almeno cinque anni e poste a disposizione delle        (modifica risultante dalla
     competenti autorità che ne facciano richiesta.                                           90/676/CEE art. l, punto
                                                                                              11)
5.   Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio informa immediatamente       (adattato)
     le competenti autorità, onde ottenerne l'autorizzazione in merito a qualsiasi
     modificazione che intenda apportare alle informazioni ed ai documenti di cui
     all'articolo 12 e all'articolo 13, paragrafo l.
                                            Articolo 28
L'autorizzazione ha una durata di validità di cinque anni ed è rinnovabile per periodi        81/851/CEE
quinquennali su domanda del titolare presentata almeno tre mesi prima della scadenza e        art. 15, paragrafo l
previo esame di un fascicolo che aggiorna le informazioni còmunicate in precedenza.           (modifica risultante dalla
                                                                                              93/40/CEE art. l, punto
                                                                                              9)
                                            Articolo 29
L'autorizzazione fa salva la responsabilità di diritto comune del fabbricante e, se del caso, 811851/CEE
del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.                                 art. 13
                                                                                              (adattato)
                                            Articolo 30
     L'autorizzazione d'immissione in commercio è rifiutata quando, previa verifica dei       81/851/CEE
     documenti e delle informazioni di cui all'articolo 12 e all'articolo 13, paragrafo l,    art. Il
     risulti una delle circostanze seguenti:                                                  (adattato)
     a)    il medicinale veterinario è nocivo alle condizioni di impiego indicate nella
           domanda di autorizzazione,
     b)    l'effetto terapeutico del medicinale veterinario sulla specie animale oggetto del
           trattamento è assente o è insufficie.ntemente documentato dal richiedente,
     c)    il medicinale veterinario non corrisponde. alla composizione qualitativa e
           quantitativa dichiarata;
     d)    il tempo di attesa indicato dal richiedente è insufficiente affinché i prodotti
           alimentari provenienti dall'animale trattato non contengano residui .
           potenzialmente pericolosi per la salute del consumatore ovvero è
           insufficientemente documentato;
     e)    il medicinale veterinario è presentato per un impiego vietato da altre norme
           èomunitarie;
      f)   il medicinale. veterinario presenta un rischio· per la sanità pubblica, per
           consumatori o per la salute degli animali.
      L'autorizzazione è altresì rifiutata se la documentazione presentata alle autorità
      competenti non è conforme ali' articolo 12, ali' articolo 13, paragrafo 1, e
      all'articolo 15.
                                                              28
 ---pagebreak---                                           Capo4
                        Mutuo riconoscimento delle autorizzaziÒni
                                         Articolo 31
l. Allo scopo di agevolare l'adozione di decisioni comuni da parte· degli Stati membri        81/851/CEE
   riguardo all'autorizzazione ·di medicinali veterinari sulla base di criteri scientifici di art. 16, paragrafo l
   qualità, sicurezza ed efficacia e allo scopo di realizzare in tal modo la libera           (modifica risultante dalla ~
   circolazione dei medicinali veterinari nella Comunità, è istituito un comitato per i       93/40/CEE art. l, punto
   medicinali veter.inari (in prosieguo: «il comitato)). Detto comitato fa parte               lO)
   dell'Agenzia.                                                                              (adattato)
2. Oltre agli altri compiti conferitigli dal diritto comunitario, il comitato esamina tutte   81/851/CEE
   le questioni riguardanti il rilascio, la modifica, la sospensione o la revoca              art. 16, paragrafo 2
   dell'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale veterinario, ad           (modifica risultante dalla
   esso sottoposte conformemente alla presente direttiva. Esso può egualmente                 93/40/CEE art. l, punto
   esaminare ogni questione relativa alle prove su medicinali veterinari.                ·    10)
                                                                                              +
                                                                                              81/852/CEE
                                                                                              art.2
                                                                                              (adattato)
3. Il comitato stabilisce il proprio regolamento interno.                                     81/851/CEE
                                                                                              art. 16, paragrafo 3
                                                                                              (modifica risultante dalla
                                                                                              93/40/CEE art. l, punto
                                                                                               lO)
                                         Articolo 32
l. Prima di presentare una domanda di riconoscimento di un'autorizzazione                     81/851/CEE
   all'immissione in commercio, il titolare informa lo Stato membro che ha rilasciato         art. 17, paragrafo 3
   l'autorizzazione su cui si basa la domanda (in prosieguo: "lo Stato membro di              (modifica risultante dalla
   riferimento") che sarà presentata una domanda a norma della presente direttiva,            93/40/CEE art. l, punto
   comunicando inoltre le eventuali aggiunte al fascicolo originale; detto Stato membro        10)
   può chiedere al richiedente di fornirgli tutte le informazioni e i documenti che gli       (adattato)
   consentano di verificare che i fascièoli presentati sono identici.
   Inoltre, il titolare dell'autorizzazione chiede allo Stato membro di riferimento di.
   preparare una re!azione di valutazione in merito al medicinale di cui trattasi o,
   eventualmente, di aggiornare la· relazione di valutazione che già esistesse. Detto
   Stato membro elabora la relazione di valutazione ovvero la aggiorna entro novanta
   giorni dalla ricèzione della domanda.
   All'atto della presentazione della domanda conformemente al paragrafo 2, lo Stato.
   membro di riferimento trasmette la relazione di valutazione allo Stato membro o agli
   Stati membri interessati alla domanda.
                                                        29
 ---pagebreak--- 2. Affinché un'autorizzazione d'immissicme in commercio· rilasciata da uno Stato                81/851/CEE
   membro sia riconosciuta da uno o più Stati membri in base alla procedura prevista            art. 17, paragrafi l e 2
   dal · presente capo, il titolare dell'autorizzazione presenta domanda alle autorità          (modifica risultante dalla
   competenti degli Stati membri interessati, allegandovi le informazioni e i documenti         93/40/CEE art. l , punto
   di cui all'articolo 12, all'articolo 13, paragrafo l, e agli articoli 14 e 25. Egli dichiara lO)
   che tale fascicolo è identico a quello accettato dallo Stato membro di riferimento,          (adattato)
   ovvero indica qualsiasi eventuale aggiunta o modifi~azione. In quest'ultima ipotesi,
   egli attesta che il riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto a norma
   dell'articolo 14 è identico a quello accettato dallo Stato membto di riferimento in
   conformità dell'articolo 25. Inoltre, egli attesta che tutti i fascicoli presentati
   nell'ambito di detta procedura sono identici.
3. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio comunica all'Agenzia la
   domanda, gli segnala gli Stati membri interessati e le date di presentazione della
   domanda, inviando al~sl copia dell'autorizzazione rilasciata dallo Stato membro di
   riferimento. Egli invia inoltre all'Agenzia copia di ogni eventuale altra
   autorizzazione all'immissione in ~ommercio rilasciata da altri Stati membri per il
   medesimo medicinale veterinario e specifica se una domanda di autorizzazione è
   attualmente all'esame di uno Stato membro.
4. Salvo nel caso eccezionale previsto all'articolo 33, paragrafo l, ciascuno Stato             81/851/CEE
   membro riconosce l'autorizzazione d'immissione in commercio rilasciata dallo Stato           art. 17, paragrafo 4
   membro di riferimento entro novanta giorni dalla ricezione della domanda e della             (modifica risultante dalla
   relazione di valutazione. Esso ne informa lo Stato membro di riferimento, gli altri          93/40/CEE art. 1, punto .
   Stati membri interessati alla domanda; l'Agenzia ed il titolare dell'autorizzazione          10)
   all'immissione in commercio.                                                                 (adattato)
                                          Articolo 33
l. Quando uno Stato membro ritenga che vi siano fondati motivi di presumere che                 81/851/CEE
   l'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale veterinario interessato          art. 18
   presenti un rischio per la salute umana o degli animali o per l'ambiente, esso ne            (modifica risultante dalla
   informa immediatamente il richiedente, lo Stato membro di riferimento, gli altri             93/40/CEE art. l, punto
   Stati membri interessati alla domanda e l'Agenzia. Lo Stato membro fornisce una               IO)
   motivazione approfondita della propria posizione ed indica i provvedimenti idonei a          (adattato)
   correggere le insufficienze della domanda.
2. Tutti gli Stati membri interessati si adoperano per giungere ad un accordo sulle
   misure da ·prendere in merito alla domanda. Essi consentono al richiedente di
   presentare verbalmente o per iscritto il suo punto di vista. Tuttavia, se entro il
   termine di cui all'articolo 32, paragrafo 4, non hanno raggiunto un accordo, gli Stati
   membri ne informano senza indugio l'Agenzia allo scopo di adire il comitato per
   l'applicazione della procedura di cui all'articolo 36.
3. Entro il termine di cui all'articolo 32, paragrafo 4, gli Stati membri interessati
   trasmettono al comitato una relazione particolareggiata delle questioni sulle quali
   non hanno raggiunto un accordo, specificando i motivi del disaccordo. Copia di
   queste informazioni e inviata al richiedente.
4. Non appena è stato infonnato del rinvio delia questione al comitato, il ri~hiedente
   trasmette immediatamente allo stesso copia delle informazioni e dei documenti di
   cui all'articolo 32, paragrafo 2.
                                                           30
 ---pagebreak---                                          Anicolo 34
Quando uno stesso medicinale veterìnario è stato oggetto di varie domande di               81/851/CEE
autorizzazione all'immissione in commercio, presentate a nonna dell'articolo 12,           art. 19
dell'anicolo 13, paragrafo l, e dell'articolo 14, e quando uno o più Stati membri·hanno    (modifica risultante dalla
emesso decisioni divergenti in merito all'autorizzazione di detto medicinale, alla         93/40/CEE art. 1, punto
sospensione o alla revoca della medesima, uno Stato membro o la Commissione .o il          10)
titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio possono adire il comitato ai fini (adattato)
dell'applicazione della procedura di cui all'articolo 36.
Lo Stato membro interessato, il titolare dell'autorizzazione o la Commissione
specificano chiaramente la questione sottoposta al parere del comitato e, se del caso, ne
informano il titolare.                                            ·
Gli Stati membri e il titolare dell'autorizzazione trasmettono al comitato tutte le
informazioni disponibili riguardanti la questione.
                                         Anicolo 35
In casi particolari aventi interesse comunitario, gli Stati membri o la Commissione        81/851/CEE
oppure il richiedente o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio        art.20
possono adire il comitato ai fini dell'applicazione della procedura di cui all'articolo 36 (modifica risultante dalla
prima che sia stata. presa una decisione sulla domanda, la sospensione o la revoca di      93/40/CEE art. l, punto
un'autorizzazione, oppure su qualsiasi altra modifica delle condizioni di autorizzazione    IO)
rivelatasi necessaria in particolare per tener conto delle informazioni raccolte           (adattato)
conformemente al titolo VII.
Lo Stato membro interessato o la Commissione specificano .chiaramente la questione
sottoposta al parere del comitato e ne informano il titolare dell'autorizzazione.
Gli Stati membri e il titolare trasmettono al comitato tutte le informazioni disponibili
riguardanti la questione.
                                                          31
 ---pagebreak---                                          Articolo 36
l. Quando è fatto riferimento alla procedura di cui al presente articolo, il comitato       81/851/CEE
   esamina la questione ed emette un parere motivato entro novanta giorni dalla data in     art.21
   cui gli è stata sottoposta.                                                              (modifica risultante dalla
                                                                                            93/40/CEE art. l, punto
   Tuttavia, nei casi sottoposti al comitato a norma degli articoli 34 e 35, il termine può IO)
   essere prorogato di altri novanta giorni.                                                (adattato)
   In caso di urgenza e su proposta del presidente il comitato può impartire un termine
   più breve.
2. Per esaminare la questione, il comitato può designare uno dei propri membri come
   relatore. Esso può inoltre nominare singoli esperti per una consulenza su questioni
   specifiche. Nella nomina, il comitato definisce i compiti degli esperti e specifica il
   termine per l'espletamento di tali compiti.
3. Nei casi di cui agli articoli 33 e 34 il comitato, prima di emettere un parere, dà
   facoltà al titolare dèll'autorizzazione atl'immissione in commercio di presentare
   esplicazioni scritte o orali.
   Nel caso di cui all'articolo 35, il titolare dell'autorizzazione può essere invitato a
   presentare esplicazioni orali o scritte.
   Qualora lo ritenga necessario, il comitato può invitare altre persone a fornirgli
   informazioni riguardanti la questione all'esame.
   Il comitato può sospendere il decorso del termine di cui al paragrafo l per consentire
   al titolare dell'autorizzazione di preparare le sue esplicazioni.
                                                         32
 ---pagebreak--- 4. L'Agenzia informa immediatamente il titolare dell'autorizzazione all'immissione in        81/851/CEE
   commercio. Entro quindici giorni dalla ricezione del parere iJ titolare                   art.21
   dell'autorizzazione può comunicare per iscritto all'Agenzia che intende presentare        (modifica risultante dalla
   ricorso. In tal caso egli trasmette all'Agenzia una motivazione particolareggiata del     93/40/CEE art. l, punto
   suo ricorso entro sessanta giorni dalla ricezione del parere. Entro sessanta giorni       IO)
   dalla ricezione dei motivi del ricorso, il comitato decide se rivedere il proprio parere  (adattato)
   e le conclusi~ni sul ricorso devono essere allegate alla relazione di valutazione di c~ i
   al paragrafo 5.
   Se dal parere del comitato risulta una delle seguenti circostanze:
        la domanda non è conforme ai criteri di autorizzazione,
        il riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto dal richiedente a norma
        dell'articolo 14 deve essere modificato,
        l'autorizzazione deve essere subordinata a determinate condizioni, con
        riferimento alle condizioni considerate fondamentali per l'uso sicuro ed efficace
        del medicinale veterinario, inclusa la farmacovigilanza,
        un'autorizzazione all'immissione in commercio deve essere sospesa, modificata
        o revocata.
5. Entro trenta giorni dalla sua emissione, l'Agenzia trasmette il parere definitivo del
   comitato agli Stati membri, alla Commissione e al titolare dell'autorizzazione
   unitamente ad una relazione contenente la valutazione del medicinale veterinario e
   la motivazione delle conclusioni raggiunte.
   In caso di parere favorevole al rilascio o alla conferma di un'autorizzazione del
   medicinale veterinario, al parere vanno allegati i seguenti documenti:
   a)   il progetto di riassunto delle caratteristiche del prodotto, di cui all'articolo 14;
        ove necessario esso comprende le eventuali differenze tra le condizioni
        veterinarie esistenti negli Stati membri;
   b) eventuali condizioni cui è soggetta l'autorizzazione a norma del paragrafo 4.
                                                         33
 ---pagebreak---                                          Articolo 37
.Entro trenta giorni dalla ricezione del parere, la Commissione elabora un progetto di       81/851/CEE
 decisione riguardante la domanda, tenendo conto della normativa comunitaria.                art. 22, paragrafo l
                                                                                             (modifica risultante dalla
Qualora il progetto di decisione preveda il rilascio. dell'autorizzazione all'immissione in .93/40/CEE art. l, punto
 commercio, vanno allegati i documenti di cui all'articolo 36. paragrafo 5, secondo· IO)
 comma, lettere a) e b).
 Qualora eccezionalmente il progetto di decisione si discosti dal parere dell'Agenzia, la
 Commissione allega inoltre le precise motivazioni delle divergenze.
 Il progetto di decisione è trasmesso agli Stati membri e al richiedente.
                                          Articolo 38
 l.   La decisione definitiva sulla domanda è adottata secondo la procedura di cui           81/851/CEE
      all'articolo 91.                                                                       art. 22, paragrafi 2, 3 e 4
                                                                                             (modifica risultante dalla
                                                                                             93/40/CEE art. l, punto
                                                                                              IO)
                                                                                             (adattato)
 2.   Il regolamento interno del comitato permanente IStitUito dall'articolo 88 viene
      modificato per tener conto delle competenze conferite dal presente capo.
      Le modificazioni prevedono quanto segue:
           tranne nei casi di cui all'articolo 37, terzo comma, il parere del comitato
           pennanente è formulato per iscritto;
           agli Stati membri è concesso un periodo di almeno ventotto giorni per
           trasmettere alla Commissi~ne osservazioni scritte sul progetto di decisione;
           gli Stati membri possono richiedere per iscritto che il progetto di decisione sia
           discusso dal comitato permanente, fornendo una motivazione particolareggiata.
     ·Qualora la Commissione ritenga che le osservazioni scritte di uno Stato membro
      sollevino considerevoli nuovi problemi di natura scientifica o tecnica, che nel parere
      formulato dall'Agenzia non sono stati affrontati, il presidente sospende la procedura
      e rinvia la domanda all'Agenzia affinché sia riesaminata.
      La Commissione adotta le disposizioni necessarie per l'applicazione del presente
      paragrafo secondo la procedura di cui all'articolo 90.
  3.  La decisione di cui al paragrafo l è inviata agli Stati membri interessati e
      comunicata al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Gli Stati
      membri rilasciano o revocano l'autorizzazione, ovvero ne modificano le condizioni
      secondo quanto previsto dalla decisione. entro trenta giorni dalla notificazione. Essi
      ne informano la Commissione e l'Agenzia:
                                                           34
 ---pagebreak---                                          Articolo 39
l.  Le domande di modificazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio             81/851/CEE
   rilasciata secondo le disposizioni del presente capo, presentate dal titolare della      art. 23
    medesima, sono sottoposte a tutti gli Stati membri che hanno precedentemente            (modifica risultante dalla·
    autorizzato il medicinale veterinario in oggetto.                                       93/40/CEE art. l, punto
                                                                                            10)
    La Commissione, sentita l'Agenzia, prende gli opportuni provvedimenti per               (adattato)
    esaminare le modificazioni delle condizioni dell'autorizzazione all'immissione in
    commercio.
    Tali provvedimenti devono prevedere un sistema di notificazione o procedure
    ammm1strative per. le modificazioni d'importanza minore nonché definire con
    precisione la nozione di «modificazione d'importanza minore».
    La Commissione adotta i provvedimenti sotto fonna di regolamento di esecuzione
    secondo la procedura di cui all'articolo 89.
2.  Le procedure di cui agli articoli 36, 37 e 38 si applicano, in quanto compatibili, alle
    modificazioni delle autorizzazioni all'immissione in commercio.
                                         Articolo 40
l.  Se uno Stato membro ritiene necessario, per la tutela della salute umana o ·degli       811851/CEE
    animali o dell'ambiente, modificare le condizioni di un'autorizzazione all'immissione   art~ 23 bis
    in commercio rilasciata secondo le disposizioni del presente capo, oppure               (modifica risultante dalla
    sospendere o revocare l'autorizzazione, esso ne infonna immediatamente l'Agenzia,       93/40/CEE art. l, punto
    ai fini dell'applicazione delle procedure di cui agli articoli 36, 3? e 38.             IO)
                                                                                            (adattato)
2.  Salvo il disposto dell'articolo 35, in casi eccezionali, quando è indispensabile un
    provvedimento urgente a tutela della salute umana o degli animali o dell'ambiente, e
    fino a quando non sia stata presa una decisior:te definitiva, uno Stato membl'o può
    sospendere l'immissione in commercio e l'uso del medicinale veterinario interessato
    nel suo territorio. Esso infonna la Commissione e gli altri Stati membri, non oltre il
    gi'?mo feriale successivo, dei motivi che lo hanno indotto a prendere tale decisione.
                                                          35
 ---pagebreak---                                          Articolo 41
Gli articoli 38 e 39 si applicano, in quanto compatibili, ai medicinali veterinari        81/851/CEE
autorizzati dagli Stati membri a seguito del parere del comitato emesso anteriormente al  art. 23 ter
I o gennaio 1995 in conformità dell'articolo 4 della direttiva 87/22/CEE.     ·           (modifica risultante dalla
                                                                                          93/40/CEE art. l, punto
                                                                                           lO)
                                         Articolo 42
l.   L'Agenzia pubblica una relazione annuale sull'applicazione delle procedure stabilite 811851/CEE
     nel presente capo e trasmette tale relazione, a titolo informativo, al Parlamento    art. 23 quater
     europeo e al Consiglio.                                                              (modifica risultante dalla
                                                                                          93/40/CEE art. l, punto
2.   Entro il 1o gennaio 2001 la Commissione pubblica una relazione approfondita           IO)
     sull'applicazione delle procedure stabilite nel presente capo e propone le eventuali
     modificazioni necessarie per migliorare tali procedure.
Il Consiglio delibera, in conformità del trattato, su proposta della Commissione entro un
anno dalla presentazione della medesima.
                                                     Articolo 43 .
Le disposizioni degli articoli da 31 a 38 non si applicano ai medicinali veterinari       81/851/CEE
omeopatici di cui all'articolo 19, paragrafo 2.                                           art. 22, paragrafo 5
                                                                                          (modifica risultante dalla
                                                                                          93/40/CEE art. l, punto
                                                                                          IO)
                                                                                          (adattato)
                                                         36
 ---pagebreak---                                          TITOLO IV
                         FABBRICAZIONE ED IMPORT AZIONE
                                          Articolo 44
l.   Gli Stati- membri prendono tutte le misure opportune per garantire che la                 81/851/CEE
     fabbricazione dei medicinali veterinari sul loro territorio sia subordinata al possesso   art. 24, paragrafo 1
     di un'autorizzazione. L 'autorizzazione alla fabbricazione è prescritta anche nel caso    (modifica risultante dalla
     in cui i medicinali veterinari fabbricati siano destinati all'esportazione.               90/676/CEE art. 1, punto
                                                                                               14)
                                                                                               (adattato)
2.   L'autorizzazione di cui al paragrafo l è richiesta sia per la fabbricazione totale o      81/851/CEE
     parziale sia per le operazioni di divisione, di confezionamento o di presentazione.       art. 24, paragrafi 2 e 3,
                                                                                               primo comma
     Tale autorizzazione non è richiesta per le preparazioni, le divisioni, i cambiamenti di   (adattato)
     confezione o di presentazione, eseguite soltanto per la fornitura al dettaglio, da
     farmacisti in farmacia, o da altre persone legalmente autorizzate negli Stati membri
     ad eseguire dette operazioni.
3.   L'autorizzazione di cui al paragrafo l è richiesta anche per le importazioni in
     provenienza da paesi terzi in uno Stato membro; pertanto il presente titolo e
     l'articolo 83 si applicano a tali importazioni nella stessa misura in cui si applicano
     alla fabbricazione.
     Gli Stati membri prendono tutte le opportune misure per garantire che i medicinali        81/851/CEE.
     veterinari immessi nel loro territorio in provenienza da un paese terzo e destinati ad    art. 24, paragrafo 3,
     un altro Stato membro siano muniti di una copia dell'autorizzazione di cui al             secondo comma
     paragrafo l .                                                                             (modifica risultante dalla
                                                                                               90/676/CEE,       art.   l,
                                                                                               punto 15)
                                          Articolo 45
Per ottenere l'autorizzazione di fabbricazione, il richiedente deve conformarsi almeno         81/851/CEE
alle seguenti condizioni:                                                                      art. 25
                                                                                               (adattato)
a)   specificare i medicinali veterinari e le forme farmaceutiche che intende fabbricare o
     importare, nonché il luogo della fabbricazione o dei controlli;
b) disporre, per la fabbricazione o l'importazione delle stesse, di locali, attrezzatura
     tecnica e possibilità di controllo adeguati e sufficienti, secondo i requisiti legali
     previsti dallo Stato membro interessato, sia per la fabbricazione e il controllo, sia per
     la conservazione dei medicinali e ciò nell'osservanza dell'articolo 24;
c) _disporre di almeno una persona qualificata _ai sensi dell'articolo 52.
Il richiedente fornisce, nella domanda, le informazioni comprovanti l'osservanza delle
condizioni suddette.
                                                           37
 ---pagebreak---                                            Articolo 46
1.   L'autorità competente dello Stato membro concede l'autorizzazione di fabbricazione        81/851/CEE
     soltanto dopo es~ersi accertata, mediante un'indagine condotta dai suoi agenti, che le    art.26
     informazioni fomite a norma dell'articolo 45 sono esatte.                                 (adattato)
2.   Per garantire l'osservanza delle condizioni di cui all'articolo 45, l'autorizzazione può
     essere accompagnata da taluni obblighi imposti all'atto della sua concessione o
     successivamente.
3. L'autorizzazione si applica soltanto ai locali, ai medicinali veterinari e alle forme
     farmaceutiche' indicati nella domanda.
                                           Articolo 47
Gli Stati membri adottano tutte le òpportune disposizioni affinché la durata del               81/851/CEE
procedimento per il rilascio dell'autorizzazione di fabbricazione non superi i novanta         art. 28, paragrafo l
giorni dalla data del ricevimento della do~anda da parte delle autorità competenti.            (adattato)
                                           Articolo 48
Qualora il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione chieda di modificare una delle        81/851 /CEE
condizioni di cui all'articolo 45, paragrafo l, lettere a) e b), la durata del procedimento    art. 28, paragrafo 2
concernente tale domanda non dovrà eccedere 30 giorni. In casi eccezionali, tale               (adattato)
termine può essere prorogato tino a 90 giorni.
                                           Articolo 49
L'autorità competente dello Stato membro può esigere dal richiedente ulteriori dettagli        81/851/CEE
riguardo alle informazioni fomite in applicazione dell'articolo 45 e in merito alla persona    art. 28, paragrafo 3
qualificata di cui all'articolo 52; allorché le autorità competenti si avvalgono di tale       (adattato)
facoltà, i termini previsti agli articoli 47 e 48 sono sospesi finché non siano stati fomiti i
dati complementari richiesti.
                                                           38
 ---pagebreak---                                             Articolo 50
Il titolare di un'autorizzazione di fabbricazione è tenuto almeno a quanto segue:                81/851/CEE
                                                                                                 art. 27 punti da a) a e)
a)    disporre del personale in possesso dei requisiti legali dello Stato membro interessato,    (adattato)
      sia dal punto di vista della fabbricazione sia da quello dei controlli;
b) vendere i medicinali veterinari autorizzati soltanto in conformità della legislazione
      degli Stati membri interessati;
c)    comunicare preventivamente alle autorità competenti qualsiasi modifica che ·egli
      desideri apportare ad una delle condizioni previste all'articolo 45; tuttavia, le autorità
      competenti sono informate senza indugio in caso di improvvisa sostituzione della
      persona qualificata di cui all'articolo 52;
d) consentire in qualsiasi momento l'accesso ai suoi locali agli agenti designati dalle
      autorità competenti dello Stato membro interessato;
e)    mettere a disposizione della persona qualificata di cui all'articolo 52, tutti i mezzi
      necessari per permetterle di espletare le sue funzioni;
f)    conformarsi ai principi ed alle linee direttrici della buona prassi di fabbricazione dei   811851/CEE
      medicinali veterinari fissati dal diritto comunitario;                                     art. 27, punti f) e g)
                                                                                                 (modifica risultante dalla
g) registrare in modo particolareggiato tutti i medicinali veterinari da esso fomiti,            90/676/CEE art. l, punto
      compresi i campioni, in conformità della legislazione del paese della loro                 17)
      destinazione. Per ogni transazione commerciale, che comporti o meno un pagamento,
      sono registrate almeno le seguenti informazioni:
           data,
           nome del medicinale veterinario,
           quantità fornita,
           nome ed indirizzo del destinatario,
           numero della partita.
     Queste registrazioni sono tenute a disposizione della competente autorità per almeno
     tre anni, a fini d'ispezione.
                                            Articolo 51
      I principi e le linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione per i medicinali      811851/CEE
      veterinari di cui all'articolo 50, lettera f), sono adottati sotto forma di direttiva,     art. 27 bis
      secondo la procedura di cui all'articolo 90.                                               (modifica risultante dalla
                                                                                                 90/676/CEE art. l, punto
      La Commissione pubblica linee direttrici particolareggiate, conformi a tali principi, e    18)
      le rivede, se necessario, per tener conto del progresso scientifico e tecnico.             (adattato)
                                                             39
 ---pagebreak---                                           Articolo 52
l. Gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni affinché il titolare                 81/851/CEE
   dell'autorizzazione di fabbricazione disponga in maniera pennanente e continuativa             art.29
   di almeno una persona qualificata confonne all'articolo 53, responsabile in                    (adattato)
   particolare dell'esecuzione degli obblighi di cui all'articolo 55.
2. Il titolare dell'autorizzazione che possiede personalmente i reqUISiti previsti
   dall'articolo 53 può assumere la responsabilità di cui al paragrafo l.
                                           Articolo 53
l. Gli Stati membri provvedono affinché la persona qualificata di cui all'articolo 52 81/851/CEE
   possieda i requisiti minimi di qualificazione di cui ai paragrafi 2 e 3:                       art. 31
                                                                                                  (adattato)
2. La persona qualificata deve essere essere in possesso di un diploma, certificato o
   altro titolo che attesti un ciclo di fonnazione universitaria o un ciclo di fonnazione
   riconosciuto equivalente dallo Stato membro interessato per un periodo minimo di
   quattro anni di _insegnamento teorico e ·pratico in una delle seguenti discipline
   scientifiche: fannacia, medicina, medicina veterinaria, chimica, chimica e tecnologia
   fannaceutica, biologia.
   Tuttavia la durata minima del ciclo di fonnazione universitaria può essere ridotta a
   3 anni e mezzo qualora il ciclo di fonnaziorie sia seguito da un periodo di
   fonnazione teorica e pratica della durata minima di un anno, che comprenda un
   tirocinio di almeno sei mesi in un .laboratorio aperto al pubblico e sia comprovato da
   un esame a livello universitario.
   Allorché in uno Stato membro esistono due cicli di fonnazione universitaria o
   riconosciuti equivalenti dal suddetto Stato, uno dei quali della durata di quattro anni
   e l'altro di tre, si considera che il diploma, certificato o altro titolo che attesta il ciclo
   di tre anni di fonn~ione universitaria o riconosciuta equivalente risponde al
   requisito di durata di cui al secondo comma, purché i diplomi, certificati o altri titoli .
   che comprovano i due cicli di fonnazione siano riconosciuti equivalenti da questo
   Stato.
                                                           40
 ---pagebreak---    Il ciclo di formazione prevede l'insegnamento teorico e pratico di almeno le seguenti   8 1/851/CEE
   materie di base:                                                                        art.31
                                                                                           (adattato)
        fisica sperimentale
        chimica generale ed inorganica
        chimica organica
        chimi ca analitica
        chimica farmaceutica, compresa l'analisi dei medicinali
        biochimica generale ed applicata (medica)
        fisiologia
        microbiologia
        fannacologia
        tecnologia farmaceutica
        tossicologia
        farmacognosia (studio della· composizione e degli effetti dei principi attivi di
        sostanze naturali di origine vegetale o animale).
   L'insegnamento in queste discipline deve essere impartito in modo equilibrato onde
   consentire all'interessato di esercitare le funzioni di cui all'articolo 55.
   Qualora taluni diplomi, certificati o altri titoli indicati al primo comma non
   rispettino. i ~riteri di cui al presente paragrafo, le .autorità competenti dello Stato
   membro controllano che l'interessato abbia, nelle varie materie, cognizioni atte alla
   fabbricazionè ed al controllo dei medicinali veterinari;
3. La persona qualificata deve avere una pratica di almeno due anni nelle attività di
   analisi qualitativa dei medicinali, di analisi quantitativa delle sostanze attive ·, di
   prove e verifiche necessarie per garantire la qualità dei mèdicinali, in una o più
   aziende che abbiano ottenuto l'autorizzazione di fabbricazione.
   La durata dell'esperienza pratica può essere ridotta di un anno quando il ciclo di
   formazione universitaria dura almeno cinque anni e di un anno e mezzo quando tale
   ciclo di formazione dura almeno sei anni.
                                                          41
 ---pagebreak---                                          Articolo 54
l. Coloro che al momento de li' applicazione dalla direttiva 81/851 /CEE esercitino in        81/851 /CEE
   uno Stato membro le attività della persona di cui all'articolo 52, senza rispondere al     art. 32
   disposto dell'articolo 53, sono qualificati per continuare ad esercitare tali attività in  (adattato)
   detto Stato.        ·
2. Il titolare d'un diploma, certificato o altro titolo, rilasciato al termine di un ciclo di
   fonnazione universitaria o di un ciclo di formazione riconosciuta equivalente dallo
   Stato membro interessato in una disciplina scientifica che lo abiliti ad esercitare le
   attività della persona di cui all'articolo 52, in confonnità della legislazione di· detto
   Stato, potrà, qualora abbia cominciato la fonnazione prima del 9 ottobre 1981,
   essere ritenuto abile a svolgere in tale Stato i compiti della persona di cui all'articolo
   52 purché in precedenza, prima del 9 ottobre 1991, abbia esercitato per almeno due
   anni, sono la diretta autorità della persona di cui all'articolo 52, attività di controllo
   della produzione· o attività di analisi qualitativa e quantitativa delle sostanze attive,
   di prove e verifiche necessarie per garantire la qualità dei medicinali veterinari, in
   una o più aziende ~he abbiano ottenuto l'autorizzazione di fabbricazione.
   Nel caso in cui l'interessato abbia acquisito l'esperienza pratica di cui al primo
   comma prima del 9 ottobre 1971, si richiede un anno supplementare di pratica
   conforme ai criteri di cui al primo comma ed effettuata immediatamente prima
   dell'esercizio di dette attività.
                                                          42
 ---pagebreak---                                             Articolo 55
1.   Gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni affinché la persona           81/851/CEE
     qualificata di cui all'articolo 52, salvi i suoi rapporti con il titolare               art. 30, paragrafo l.
     dell'autorizzazione di fabbricazione, abbia, nell'ambito delle procedure di cui         primo e secondo comma
     all'articolo 56, la responsabilità di vigilare in relazione a quanto segue:             (adattato)
     a) nel caso di medicinali veterinari fabbricati nello Stato membro interessato, a che
          ogni partita di medicinali veterinari sia stata prodotta e controllata
          confonnemente alle legislazioni vigenti in tale Stato membro e nell'osservanza
          delle condizioni previste per l'autorizzazione all'immissione in commercio;
     b) nel caso di medicinali veterinari in provenienza da paesi terzi, a che ogni partita
          di fabbricazione importata sia stata oggetto, nello Stato membro importatore, di
          un'analisi qualitativa completa, di un'analisi quantitativa di almeno tutte le
          sostanze attive e di qualsiasi altra prova o verifica necessaria per garantire la
          qualità dei medicinali veterinari nell'osservanza delle condizioni previste per
          l'autorizzazione all'immissione in commercio.
     Le partite di medicinali veterinari, così controllate in uno Stato membro, sono
     dispensate dai detti ·controUi quando sono immesse in commercio in un altro Stato
     membro, accompagnate dai resoconti di controllo finnati dalla perso~a qualificata.
2.   La persona qualif~<:ata auò essere esonerata dalla- responsabilità di effettuare i      81/851/CEE
     controlli di cui al paragrafo l, primo comma, lettera b), di medicinali veterinari      art. 30, paragrafo l, terzo
     importati da un paese terzo, quando la Comunità ha concluso con il paese                comma
     esportatore accordi atti a garantire che il produttore del medicinale veterinario       (modifica risultante dalla
     applichi nonne di buona fabbricazione perlomeno e.quivalenti a quelle previste dalla    93/40/CEE art. l, punto
     Comunità e che i controlli suddetti siano stati eseguiti nel paese di esportazione.     Il)
3.   In tutti i casi, e in particolare quando i medicinali veterinari sono destinati alla    81/851/CEE
     vendita, la persona qualificat~ deve attestare che ogni partita di fabbricazione è      art. 30, paragrafo 2
     confonne al presente articolo in un registro o documento equivalente, previsto a tal
     fine; il registro o documento equivalente viene aggiornato via via che le operazioni
     sono effettuate e resta a disposizione degli agenti designati dalle autorità competenti
     per un periodo confonne alle disposizioni dello Stato membro interessato e almeno
     per un periodo di cinque anni.                                      ·
                                            Articolo 56
Gli Stati men;tbri assicurano l'osservanza degli obblighi della persona qualifK:ata di cui   81/85 t/CEE
all'articolo 52 mediante misure amministrative appropriate oppure assoggettando tale         art. 33
persona ad una disciplina professionale.
Gli Stati membri possono prevedere la sospensione temporanea di tale persona
qualificata sin dall'inizio di un procedimento amministrativo o disciplinare nei suoi
confronti, per inadempimento dei suoi obblighi.
                                           Articolo 57
Le disposizioni del presente titolo si applicano ai medicinali veterinari omeopatici.        92174/CEE
                                                                                             art. 3
                                                                                             (adattato)
                                                             43
 ---pagebreak---                                             TITOLO V
                 ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
                                             Articolo 58
l.     recipienti e l'imballaggio esterno dei medicinali veterinari recano, in caratteri      811851/CEE
    leggibili, le seguenti informazioni conformi ai dati e ai documenti fomiti a norma       art. 43, primo comma
    degli articoli 12 e 13, paragrafo l, e approvate dalle autorità competenti:              (adattato)
    a)    la denominazione del medicinale ve.terinario, che può essere una denominazione      81/851/CEE
         di fantasia o una deno~inazione corrente accompagnata da un marchio o dal           art. 43, primo comma.
         nome del fabbricante, oppure una denominazione scientifica o formula,                punti l e 2
          accompagnata da un marchio o dal nome del fabbricante.                             (modifica risultante dalla
                                                                                             90/676/CEE art. l, punto
         Se la denominazione specifica di un medicinale contenente solo una sostanza         23)
         attiva è una denominazione di fantasia, questa è accompagnata in modo               (adattato)
         chiaramente leggibile dalla denominazione corrente                   internazionale
         raccomandata dall'Organizzazione mondiale della sanità o, in mancanza di essa,
         dalla consueta denominazione corrente;
    b) la composizione qualitativa e quantitativa in termini di sosutnze attive per unità
         di somministrazione, o in relazione alla forma di somministrazione, per un dato
         volume o peso, fornita utilizzando la denominazione corrente internazionale
         raccomandata dall'Organizzazione mondiale della sanità o, in assenza di essa, la
         consueta denominazione corrente;
   c)    il numero della partita di fabbricazione;                                           81/851/CEE
                                                                                             art. 43, primo comma,
   d) il numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio;                             punti da 3 a 6
                                                                                             (adattato)
   e) il nome o la denominazione sociale e il domicilio o la sede del titolare
         dell'autorizzazione all'immissione in commercio ed eventualmente del
         fabbricante;
   f)    le specie animali cui il medicinale è destinato, il modo e la via di
         somministrazione;
   g) i tempi d'attesa, anche qualora essi siano nulli, nel caso di medicinali veterinari    81/851/CEE
         somministrati ad animali destinati alla produzione di alimenti;                     art. 43, primo comma, punti
                                                                                             7e8
   h) la data di scadenza in linguaggio corrente;                                            (modifica risultante dalla
                                                                                             90/676/CEE art. l, punto
                                                                                             23)
                                                                                             (adattato)
   i)    le precauzioni particolari di conservazione, se necessario;                         811851/CEE
                                                                                             art. 43, primo comma,
                                                                                             punto 9
   j)    eventuali precauzioni speciali da prendere per l'eliminazione dei medicinali        81/851/CEE
         inutilizzati e dei rifiuti derivati da tali medicinali;                             art. 43, primo comma,
                                                                                             punto 9 bis
                                                                                             (modifica risultante dalla
                                                                                             90/676/CEE art. l, punto
                                                                                             23)
                                                                                             (adattato)
                                                            44
 ---pagebreak---     k) le informazioni di cui all'articolo 26 •. paragrafo l, se l)ecessario;                  81/851/CEE
                                                                                               art. 43, primo comma,
    l)    la dicitura «per uso veterinario».                                                   punti IO e Il
                                                                                               (adattato)
2.  La fonna fannaceutica e il contenuto in pèso, volume e dose singola, possono essere        81/851/CEE
    indicati soltanto sull'imballaggio esterno.                                                art. 43, secondo e terzo
                                                                                               comma
3.  In quanto si riferiscano alla composizione qualitativa e quantitativa in sostanze attive   (adattato)
    dei medicinali veterinari, alle informazioni di cui al paragrafo 1, lettera b), si applica
    l'allegato I, parte prima, sezione A.                                                    ·
4.  Le infonnazioni di cui al paragrafo 1, lettere da f) a 1), sono indicate tanto             81/851/CEE
    sull'imballaggio esterno, quanto sul recipiente dei medicinali nella lingua o nelle        art.47
    lingue del paese in cui sono immessi in commercio.                                         (adattato)
                                           Articolo 59
l.  Quando si tratta di fiale, le infonnazioni di cui all'articolo 58, paragrafo l, figurano   81/851 /CEE
    sull'imballaggio esterno. Sui recipienti sono invece necessarie soltanto le seguenti       art. 44
    infonnazioni:                                                                              (adattato)
          denominazione del medicinale veterinario,
          quantità delle sostanze-attive ,
          via di somministrazione,
          numero della partita di fabbricazione,
          data di scadenza,
          dicitura «per uso veterinariO)).
2.  Per quanto riguarda i piccoli recipienti, a parte le fiale, che contengono una sola        81/851/CEE
    dose di impiego e sui quali è impossibile far figurare le infonnazioni di cui al           art. 45
    paragrafo l, l'articolo 58, paragrafi l, 2 e 3, si applica limitatamente all'imballaggio   (adattato)
    esterno ..
3.  Le infonnazioni di cui al paragrafo l, terzo e sesto trattino, sono indicate tanto         81/851/CEE
    sull'imballaggio esterno, quanto sul recipiente dei medicinali nella lingua o nelle        art. 47
    lingue del paese in cui sono immessi in commercio.                                         (adattato)
                                           Articolo60
In mancanza di imballaggio esterno, tutte le infonnazioni che, a nonna degli articoli 58 e     81/851/CEE
S9, dovrebbero figurare su detto imballaggio, figurano sul recipiente.                         art.46
                                                                                               (adattato)
                                                          45
 ---pagebreak---                                            Articolo 61
l. È obbligatorio includere un foglietto illustrativo nella confezione di medicinali       81/851/CEE
   veterinari, a meno che tutte le informazioni prescritte d~l presente articolo figurino  art. 48, primo comma
   sul recipiente e sugli imballaggi esterni. Gli Stati membri prendono tutte le           (modifica risultante dalla
   opportune misure per garantire che le informazioni riportate sul foglietto illustrativo 90/676/CEE art. l, punto
   di un medicinale veterinario riguardino unicamente il medicinale veterinario            24)
   interessato. Il foglietto illustrativo deve essere redatto nella lingua o nelle lingue
   ufficiali dello Stato membro in cui il medicinale è immesso in commercio.
2. Nel foglietto illustrativo -devono figurare almeno le seguenti indicazioni confoiÌni    81/851/CEE
   alle informazioni e ai documenti fomiti a nonna degli articoli 12 e ·J3, paragrafo l, e art. 48, secondo comma
   approvate dalle autorità competenti:                                                    lettere da a) a d)
                                                                                           (adattato)
   a) nome o denominazione sociale e domiciliç o sede sociale del responsabile
        dell'immissione in commercio e, se del caso, del fabbricante;
   b) denominazione del medicinale veterinario e composizione qualitativa e
        quantitativa in sostanze attive.
        Le denominazioni comuni internazionali raccomandate dall'Organizzazione
        mondiale della sanità vengono usate ogniqualvolta esistono;
   c) indicazioni terapeutiche;
   d) controindicazioni ed effetti collaterali negativi, se queste informazioni sono
        necessarie per l'impiego del medicinale veterinario;
   e) specie animali cui il medicinal~ veterinario è destinato, posologia in funzione di
        dette specie, modo e via di somiriinistrazione, indicazioni per una
        somministrazione corretta, se del caso;
   t)   il tempo d'attesa, anche qualora esso sia nullo, n~l caso di medicinali veterinari 81/851/CEE
        somministrati ad animali destinati alla produzione di alimenti;                    art. 48, secondo comma,
                                                                                            lettera e)
                                                                                           [modifica risultante dalla
                                                                                           90/676/CEE art. l, punto
                                                                                           25, lettera a)]
                                                                                           (adattato)
   g) precauzioni particolari per la conservazione, se necessario;                         81185 l/CEE
                                                                                           art. 48, secondo comma,
   h)     informazioni imposte a nonna dell'articolo 26, paragrafo l, se necessario;        lettere t) e g)
                                                                                           (adattato)
    i)  eventuali precauzioni speciali da prendere per l'eliminazione dei medicinali        81/85 l/CEE
         inutilizzati o dei rifiuti derivati da tali medicinali.                            art. 48, secondo comma,
                                                                                            lettera h)
                                                                                            [modifica risultante dalla
                                                                                            90/676/CEE art. l , punto
                                                                                           25, lettera b)]
3.  Le informazioni di cui al paragrafo 2 sono redatte nella o nelle lingue del paese di    811851/CEE
    immissione in commercio. Le altre informazioni sono nettamente separate.                art. 48, terzo comma
                                                                                            (adattato)
                                                             46
 ---pagebreak---                                               Articolo 62
In caso di inosservanza delle disposizioni del presente titolo, le autorità competenti degli 811851/CEE
Stati membri possono sospendere o revocare l'autorizzazione all'immissione in                art. 49, primo comma
commercio, previa diffida ad adempiere rivolta senza esito all'interessato.
                                              Articolo 63
Le disposizioni del presente titolo fanno salve le disposizioni degli Stati membri           81/851/CEE
concernenti le -condizioni di distribuzione al pubblico, l'indicazione del prezzo dei        art. 50
medicinali veterinari e la proprietà industriale.
                                              Articolo 64
l.   Salvo il disposto del paragrafo 2, i medicinali veterinari omeopatiCI sono              92/74/CEE
     contraddistinti dall'indicazione «medicinale omeopatico per uso veterinario» apposta    art. 2, paragrafo 2
     in caratteri chiari e leggibili sull'eti-chettatura.                                    (adattato)
2.   Oltre all'indicazione «medicinale omeopatico veterinario senza indicazioni              92/74/CEE
     terapeutiche approvate» in grande evidenza, l'etichettatura e eventualmente il          an. 7, paragrafo 2
     foglietto illustrativo dei medicinali di cui all'articolo 17, paragrafo l, recano       (adattato)
     obbligatoriamente. ed esclusivamente le indicazioni seguenti:
          denominazione scientifica dei materiali di partenza omeopatici seguiti dal grado
          di diluizione espressa con i simboli della farmacopea utilizzata confonnemente
          all'articolo l, punto 8;
          nome e indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e,
          all'occorrenza, del fabbricante;
          modo di somministrazione e, se necessario, via di somministrazione;
          data di scadenza in linguaggio corrente (mese, anno);
          fonna fannaceutica;
          contenuto della confezione;
         eventuali precauzioni particolari ai fini della conservazione del medicinale;
          specie cui è destinato il fannaco;
         avvertenza speciale, se si impone per il medicìnale;
          numero della partita di fabbricazione;
          numero di registrazione.
                                                          47
 ---pagebreak---                                        TITOLO VI
                DETENZIONE, DISTRIBUZIONE ALL'INGROSSO
                  E FORNITURA DEI MEDICINALI VETERINARI
                                        Articolo 65
l. Gli Stati membri adottano tutte le disposizioni . utili affinché la distribuzione        811851/CEE
   all'ingrosso di medicinali veterinari sia subordinata al possesso di un'autorizzazione   art. 50 bis, paragrafo l.
   e che la durata del procedimento per il rilascio di tale autorizzazione non superi i     primo comma
   novanta giorni dalla data in cui le competenti autorità ricevono la domanda.             (modifica risultante dalla
                                                                                            90/676/CEE art. l, punto
   Gli Stati membri possono inoltre escludere le fornitur-e di piccoli quantitativi di      27)
   medicinali veterinari da un dettagliante ad un altro, dalla definizione di distribuzione (adattato)
   all'ingrosso.
2. Per ottenere l'autorizzazione di distribuzione, il richiedente deve disporre di          81/851/CEE
   personale con competenze tecniche, di locali e attrezzature idonei e sufficienti,        art. 50 bis. paragrafo l,
   rispondenti alle prescrizioni di legge vigenti nello Stato membro interessato in tema    terzo comma, e paragrafi
   di conservazione e manipolazione dei medicinali veterinari.                              2. 3 e 4.
                                                                                            (modifica risultante dalla
3. Il titolare dell'autorizzazione di distribuzione conserva una documentazione             90/676/CEE art. l. punto
   dettagliata, che contenga per ogni operazione in entrata od uscita, almeno le seguenti   27)
   informazioni:                                                                            (adattato)
   a)   data;
   b)   identificazione precisa del medicinale veterinario;
   c)   numero della partita di fabbricazione;
   d) quantità ricevuta o fornita;
   e)    nome ed indirizzo del fornitore o del destinatario.
   Almeno una volta all'anno si esegue una verifica approfondita, le forniture in entrata
   ed in uscita vengono rapportate alle scorte detenute in quel momento ed ogni
   discrepanza viene registrata.
   Queste registrazioni sono tenute a disposizione della competente autorità a fini di
   ispezione per almeno tre anni.
4. Gli Stati membri prendono tutte le opportune misure affinché i grossisti forniscano i
   medicinali veterinari soltanto a persone autorizzate a svolgere attività di vendita al
   dettaglio conformemente all'articolo 62, ovvero ad altre persone debitamente
   autorizzate a ricevere medicinali veterinari dai grossisti.
                                                         48
 ---pagebreak---                                         Articolo 66
l. Gli Stati membri prendono tutte le opportune misure affinché le vendite al dettaglio      81/851/CEE
   di medicinali veterinari siano effettuate soltanto da persone a ciò autorizzate dalla     art 50 ter
                                                                                                                        1
   legislazione dello Stato membro interessato.                                              (modifica risultante dalla
                                                                                            .90/676/CEE art. l, punto
2. Le persone autorizzate ai sensi del paragrafo l a vendere medicinali veterinari           27)
   tengono ùna documentazione particolareggiata che riporti, per ogni operazione in          (adattato)
   entrata od uscita, le seguenti infonnazioni:
   a)   data;
   b) identificazione precisa del medicinale veterinario;
   c)   numero della partita di fabbricazione;
   d) quantità ricevuta o fornita;
   e)   nome ed indirizzo del fornitore o del destinatario;
   O    se del caso, nome ed indirizzo del veterinario che ha prescritto il medicinale,
        nonché copia della prescrizione medica.
   Almeno una volta all'anno si esegue una verifica approfondita; le forniture in entrata
   ed uscita vengono rapportate alle scorte detenute in quel momento ed ogni
   discrepanza viene registrata.
   Queste registrazioni sono tenute a disposizione delle competenti autorità a fini
   d'ispezione per almeno tre anni.
3. Gli Stati membri possono limitare il numero degli obblighi relativi alla
   documentazione di cui al paragrafo 2. Questi, tuttavia, si applicano integralmente in
   caso di medicinali veterinari per gli animali destinati alla produzione di alimenti,
   ottenibili soltanto dietro presentazione di una prescrizione veterinaria o nei confronti
   dei quali va osservato un periodo di attesa.
4. Entro il 1° gennaio 1992, gli Stati membri comunicano alla Commissione l'elenco
   dei medicinali veterinari disponibili, ottenibili senza presc_rizione.
   Preso atto della comunicazione degli Stati membri, la Commissione esamina
   l'opportunità di proporre adeguate misure per la redazione di un elenco comunitario
   dei medicinali in oggetto.
                                                         49
 ---pagebreak---                                               Articolo 67
Fatte salve le nonne comunitarie o nazionali più severe riguardanti la fornitura dei          81/851/CEE
medicinali veterinari e per tutelare .la salute dell'uomo e degli animali, è richiesta una    art. 4, paragrafo 3, terzo
prescrizione per fornire al pubblico i seguenti medicinali veterinari:                        comma
                                                                                              (modifica risultante dalla
a)   i medicinali la cui fornitura o utilizzazione è soggetta a restrizioni ufficiali, quali: 90/676/CEE art. l, punto
                                                                                              4)
          le restrizioni che risultano dall'applicazione delle pertinenti convenzioni delle   (adattato)
          Nazioni Unite contro il traffico illecito di stupefacenti e di psicotropi;
          le restrizioni risultanti da.Jia legislazione comunitaria;
b) i medicinali per i quali il veterinario deve prendere precauzioni particolari per
     evitare qualsiasi rischio inutile per:
          la spede cui è destinato il farmaco;
          la persona che somministra i medicinali agli animali;
          il consumatore di alimenti ottenuti dall'animale trattato;
          l'ambiente;
c)   i medicinali destinati a trattamenti o a processi patologici che richiedono precise
     diagnosi preventive o dal cui uso possono derivare conseguenze tali da rendere
     difficile o da ostacolare ulteriori interventi diagnostici o terapeutici;
d) le formule magistrali destinate agli animali.
La prescrizione è richiesta per i nuovi medicinali veterinari contenenti una sostanza
attiva la cui utilizzazione nei medicinali veterinari è autorizzata da meno di cinque anni,
salvo che, tenuto conto delle informazioni e dettagli forniti dal richiedente o
dell'esperienza acquisita mediante l'utilizzazione del medicinale in pratica, le autorità
competenti abbiano accertato che non si applica alcuno dei criteri previsti al
primo comma.
                                                             50
 ---pagebreak---                                          Articolo 68
 l.  Gli Stati membri prendono tutte le misure necessarie affinché solo le persone             81/851/CEE
     autorizzate dalla rispettiva normativa nazionale vigente detengano o posseggano           art. l, paragrafo 5
     medicinali veterinari o sostanze in grado di venire impiegate come m~dicinali             (modifica risultante dalla
     veterinari    aventi    proprietà   anabolizzanti,      antiinfettive,  antipara~sitarie, 90/676/CEE art. l, punto
     antinfiammatorie, orrnonali o psicotrope.                                                  l)
                                                                                               (modifica risultante dalla
2.   Gli Stati membri tengono un registro dei produttori e dei distributori autorizzati a      93/40/CEE art l, punto
     possedere sostanze attive che possano essere utilizzate nella fabbricazione dei           14)
     medicinali veterinari e che abbiano le proprietà di cui al paragrafo l. Queste persone
     devono registrare in modo dettagliato tutte le transazioni commerciali riguardanti le
     sostanze che possono venire impiegate per la fabbricazione di medicinali veterinari e
     tenere tali registri a disposizione delle competenti autorità a fini d'ispezione per
     almeno tre anni.
3.   Le modificazioni da apportare all'elenco di sostanze di cui al paragrafo l sono
     adottate secondo la procedura di cui all'articolo 90.
                                         Articolo 69
Gli Stati membri si accertano che i proprietari o i responsabili di animali destinati alla     81/851/CEE
produzione di alimenti possano giustificare l'acquisto, la detenzione o la                     art. 50 quater
sommtmstrazione di medicinali veterinari contenenti le sostanze elencate                       (modifica risultante dalla
nell'articolo 68; gli Stati membri possono estendere questo obbligo ad altri medicinali        90/676/CEE art. l, punto
veterinari.                                                                                    27)
Segnatamente, essi possono esigere che sia tenuto un registro contenente almeno le
seguenti indicazioni:
a)   data:
b) denominazione del medicinale veterinario;
c)   quantità;
d) nome e indirizzo del fornitore del medicinale;
e)   identificazione degli animali sottoposti a trattamento.
                                                          51
 ---pagebreak---                                           Articolo 70
In deroga agli articoli 9 e 67, gli Stati membri provvedono affinché i veterinari che         81/851/CEE
prestano servizi in un altro Stato membro possano recar seco e somministrar~ agli             art. 4, paragrafo 5
animali quantitativi ridotti di medicinali veterinari già preparati che non superino il       (modifica risultante dalla
fabbisogno quotidiano, ad esclusione tuttavia di quelli dotati d'azione immunologica, se      90/676/CEE art. l, punto
tali medicinali non sono autorizzati nello Stato membro in cui vengono prestati i servizi     4)
(in prosieguo: "lo Stato membro ospitante"), purché ricorrano le seguenti condizioni:         (adattato)
a)   l'autorizzazione all'immissione in (:Ommercio di cui agli articoli 5, 7 e 8 sia stata
     rilasciata dalle autorità competenti dello Stato membro in cui il veterinario è
     stabilito;
b)   i medicinali veterinari siano trasportati dal veterinario nell'imballaggio d'origine del
     produttore;
c)   i medicinali veterinari destinati alla somministrazione ad animali destinati alla
     produzione di alimenti abbiano una composizione qualitativamente e
     quantitativamente identica, in termini di sostanze attive , a quella dei prodotti il cui
     impiego è autorizzato a norma degli arti~oli 5, 1 e 8 nello Stato membro ospitante;
d)   il veterinario che presta servizi in un altro Stato membro si tenga al corrente delle
     buone prassi veterinarie seguite in detto Stato membro. Egli provvede affinché sia
     rispettato il tempo di attesa specifi~ato sull'etichetta del medicinale veterinario, a
     meno che non si possa ragionevolmente ritenere che egli sappia che, per osservare
     queste buone prassi veterinarie, dovrebbe essere indicato un tempo di attesa più
     lungo;
e)   il veterinario non fornisca alcun medicinale veterinario al proprietario od al custode
     degli animali trattati nello Stato membro ospitante, a meno che ciò non sia ammesso
     in forza della legislazione dello Stato membro ospitante; in questo caso fornisce· il
     medicinale veterinario soltanto per gli anirriali di cui si occupa e unicamente nelle
     quantità minime necessarie per concludere il trattamento degli animali in parola;
f)   il veterinario sia tenuto a_· registrare in modo dettagliato gli animali trattati, la
     diagnosi, i medicinali veterinari somministrati, il loro dosaggio, la durata del
     trattamento ed il tempo d'attesa applicato. Queste registrazioni vanno tenute a
     disposizione . delle competenti autorità dello Stato membro ospitante a fini
     d'ispezione per almeno tre anni;
g) la gamma e la quantità di medicinali veterinari detenuti dal veterinario non superino
     quelle generalmente necessarie per le esigenze quotidiane di una buona prassi
     veterinaria.
                                                          52
 ---pagebreak---                                         Articolo 71
l. In mancanza di una specifica legislazione comunitaria concernente l'utilizzazione di    90/677/CEE
   medicinali veterinari ad azione immunologica, ai fini del controllo e                   art.4
   dell'eradicazione di una zoonosi, uno Stato membro può vietare, in conformità della     (adattato)
   normativa nazionale, la fabbricazione, l'importazione, la detenzione, la vendita, la
   fornitura e l'impiego di medicinali veterinari ad azione immunologica su tutto il suo
   territorio ovvero su parte di esso qualora si accerti quanto segue:
   a)   la somministrazione del medicinale agli animali interferisce con un programma
        nazionale volto a diagnosticare, controllare o eradicare una zoonosi, ovvero
        creerebbe difficoltà nella certificazione dell'assenza di contaminazione degli
        animali vivi o degli alimenti o di altri prodotti ottenuti dagli animali trattati;
   b) la malattia contro la quale il medicinale dovrebbe conferire l'immunità risulti
        sostanzialmente assente dal territorio in oggetto.
2. Le autorità competenti degli Stati membri informano la Commissione di tutti i casi
   di applicazione del paragrafo l.
                                                         53
 ---pagebreak---                                            TITOLO VII
                                   FARMACOVIGILANZA
                                            Articolo 72
Gli Stati membri adottano tutti 1 provvedimenti opportuni per incoraggiare la                 81185 l/CEE
comunicazione alle autorità competenti dei casi di presunti effetti collaterali negativi nei  art. 42 sexies
medicinali veterinari.                                                                        (modifica risultante dalla
                                                                                              93/40/CEE art. l, punto
                                                                                              12)
                                                                                              (adattato)
                                            Articolo 73
Ai fini dell'emanazione delle opportune decisioni normative riguardanti i medicinali          81185 l/CEE
veterinari autorizzati nella Comunità, tenuto conto delle informazioni sui presunti effetti   art. 42 bis
collaterali negativi dei medicinali in condizioni normali d'impiego, gli Stati membri         (modifica risultante dalla
istituiscono un sistema di farmacovigilanza allo scopo di raccogliere informazioni utili      93/40/CEE art. l, punto
per la sorveglianza dei medicinali veterinari, in particolare per quanto riguarda gli effetti  12)
collaterali negativi sugli animali, nonché valutare scientificamente tali informazioni.
Le informazioni devono essere collegate ai dati concernenti il consumo dei medicinali.
Il sistema deve anche raccogliere informazioni sull'uso improprio frequentemente
osservato dei medicinali veterinari nonché sul grave abuso dei medesimi.
                                            Articolo 74
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve disporre a titolo stabile     81/851/CEE
e continuativo di una persona specificamente qualificata, incaricata della                     art. 42 quater
farmacovigilanza.                                                                              (modifica risultante dalla
                                                                                               93/40/CEE art. l, punto
Quest'ultima è incaricata di quanto segue:                                                     12)
                                                                                               (adattato)
a)    l'istituzione e il funzionamento di un1 sistema atto a garantire che le informazioni su
      tutti i presunti effetti collaterali negativi comunicate al personale dell'impresa e ai
      suoi rappresentanti siano raccolte e ordinate in un uni~o luogo;
b)    l'elaborazione per le autorità competenti delle relazioni di cui all'articolo 75, nella
      forma stabilita da tali autorità, conformemente agli orientamenti nazionali o
      comunitari pertinenti;
c)    la trasmissione di una risposta rapida ed esauriente ad ogni. richiesta dell'autorità
      competente di informazioni supplementari ai fini della valutazione degli effetti
      positivi e dei rischi di un medicinale veterinario, comprese le informazioni
      riguardanti il volume delle vendite o delle prescrizioni del medicinale veterinario
      interessato.
                                                            54
 ---pagebreak---                                             Articolo 75
l.  Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio registra tutti i casi di         81/851/CEE
    presunti gravi effetti collaterali negativi segnalati e li notifica alle · autorità          art. 42 quinquies
    competenti immediatamente, e comunque entro quindici giorni dalla ricezione della            (modifica risultante dalla
    comunicazione.                                                                               93/40/CEE art. l, punto
                                                                                                 12)
2.  Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio conserva un rappòrto             (adattato)
    dettagliato di tutti gli altri casi di presunti effetti collaterali negativi comun'icatigli.
    Salve altre eventuali condizioni per il rilascio dell'autorizzazione all'immissione ir.
    commercio, tali rapporti vanno presentati, alle autorità competenti che li richiedano,
     immediatamente o almeno ogni sei mesi durante i primi due anni dal ~ilascio
    dell'autorizzazione e una volta l'anno nei tre anni successivi. In seguito, i rapporti
     sono inviati ad intervalli di cinque anni unitamente alla domanda di rinnovo
     dell'autorizzazione, oppure immediatamente se richiesti. I rapporti sono corredati di
     una valutazione scientifica.
                                             Articolo 76
Gli Stati membri si assicurano che tutti i casi di presunti gravi effetti collaterali negativi   81/851/CEE
siano portati immediatamente a conoscenza dell'Agenzia e del titolare                            art. 42 septies
dell'autorizzazione all'immissione in commercio e comunque entro quindici giorni dalla           (modifica risultante dalla
notificazione.                                                                                   93/40/CEE art. l, punto .
                                                                                                  12)
                                                                                                 (adattato)
                                             Articolo 77
Per agevolare lo scambio delle informazioni sulla farmacovigilanza nella Comunità, la            81/851/CEE
Commissione, sentita l'Agenzia, gli Stati membri e le parti interessate, elabora una guida       art. 42 octies
dettagliata per la raccolta, il controllo e la presentazione dei rapporti sugli effetti          (modifica risultante dalla
collaterali negativi.                                                                            93/40/CEE art. l, punto
                                                                                                  12)
Tale guida tiene conto dei lavori di armonizzazione internazionale in materia di                 (adattato)
terminologia e di classificazione nel settore della farmacovigilanza qualora possano
essere utilizzati per i medicinali veterinari.
                                                               55
 ---pagebreak---                                          Articolo 78
l.   L'autorità competente di uno Stato membro che, valutata una relazione su effetti      81/851/CEE
     collaterali negativi, ritenga di dover modificare le condizioni di un'autorizzazione  art. 42 nonies
     all'immissione in commerdo, oppure di dover sospendere o revocare detta               (modifica risultante dalla
     autorizzazione,      ne   infonna   immediatamente     l'Agenzia e       il titolare  93/40/CEE art. l, punto
     de Il' autorizzazione.                                                                12)
                                                                                           (adattato)
2.   In caso di urgenza, l'autorità competente può sospendere l'immissione in commercio
     del medicinale veterinario, purché ne infonni l'Agenzia non oltre il primo giorno
     feriale successivo.
                                         Articolo 79
Le modificazioni eventualmente necessarie per aggiornare gli articoli da 72 a 78 al fine 81/851/CEE
di tenere conto del progresso scientifico e tecnico sono adottate secondo la procedura di. art. 42 decies
cui all'arti<:olo 90.                                                                      (modifica risultante dalla
                                                                                           93/40/CEE art. l, punto
                                                                                           12)
                                                                                           (adattato)
                                                        56
 ---pagebreak---                                        TITOLO VIII
                               VIGILANZA E SANZIONI
                                         Articolo 80
l. Le autorità competenti dello Stato membro interessato si assicurano, mediante              81/851/CEE
   reiterate ispezioni, che le disposizioni di legge sui medicinali veterinari siano          art. 34, primo comma
   rispettate.                                                                                (modifica risultante dalla
                                                                                              90/676/CEE art. l, punto
                                                                                              19)
   Le ispezioni vengono effettuate da agenti dipendenti dalle competenti autorità, che        81/851/CEE
   devono essere autorizzati a quanto segue:                                                  art. 34, secondo comma
                                                                                              (adattato)
   a) procedere ad ispezioni degli stabilimenti di produzione e di commercio nonché
        dei laboratori incaricati dal titolare dell'autorizzazione di fabbricazione,
        dell'esecuzione di controlli, in confonnità dell'articolo 24;
   b) prelevare campioni;
   c) prendere conoscenza di tutti i documenti relativi all'oggetto delle ispezioni,·
        salve le disposizioni in vigore negli Stati membri al 9 ottobre 1981, che limitano
        tale potere per quanto riguarda la desérizione del modo di fabbricazione.
2. Gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni affinché i processi di           90/677/CEE
   fabbricazione impiegati nella produzione di medicinali veterinari ad azione                art. 3, paragrafo l
   immunologica siano totalmente convalidati e assicurino la costanza qualitativa delle       (adattato)
   partite.                    ·
3. Gli agenti dell'autorità competente riferiscono dopo ciascuna delle ispezioni di cui al    81/851/CEE
   paragrafo l in merito all'osservanza da parte del fabbricante dei principi e delle linee   art. 34, terzo comma
   direttrici della buona prassi di fabbricazione di cui all'articolo 51. Il tenore di queste (modifica risultante dalla
   relazioni viene comunicato al fabbricante.                                                 90/676/CEE art. l, punto
                                                                                               19)
                                         Articolo 81
l. Gli Stati membri adottano le opportune disposizioni affinché il titolare                   81/851/CEE
   dell'autorizzazione all'immissione in commercio e, se del caso, il titolare                art.35
   dell'autorizzazione di fabbricazione, forniscano la prova dell'avvenuta esecuzione         (adattato)
   dei controlli effettuati sul medicinale veterinario o sui componenti e prodotti
   intermedi della fabbricazione, in base ai metodi adottati per l'autorizzazione
   all'immissione in commercio.
                                                         57
 ---pagebreak--- 2. Al fine dell'appHcazione del paragrafo l, gli Stati membri possono richiedere al          90/677/CEE
   titolare dell'autori-zzazione all'immissione in commercio di medicinali veterinari ad     art. 3, paragrafo 2
   azione immunologica di presentare alle autorità competenti copia di tutti i resoconti     (adattato)
   di controllo firmati dalla persona qualificata, in conformità dell'articolo 55.
   Il titolare di detta autorizzazione si assicura che siano conservati, almeno sino alla
   data di scadenza, campioni rappresentativi di ciascuna partita di medicinali in
   quantità sufficiente e li fornisce rapidamente alle autorità competenti che li
   richiedano.
                                        Articolo 82
l.   Qualora lo ritenga necessario, uno Stato membro può richiedere al titolare              90/677/CEE
   dell'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale veterinario ad           art. 3, paragrafo 3
   azione immunologica di sottoporre al controllo di un laboratorio statale o di un          (adattato)
   laboratorio autorizzato dal medesimo Stato membro campioni prelevati dalle partite
   del prodotto alla rinfusa e del medic.inale affinché siano esaminati prima di essere
   messi in circolazione.
   Nel caso di una partita fabbricata in un altro Stato membro controllata dalla
   competente autorità di un altro Stato membro e dichiarata conforme alle specifiche
   nazionali, il controllo può essere effettuato soltanto previo esame dei resoconti di
   controllo della partita in questione e previa notificazione alla Commissione e
   qualorji la differenza delle condizioni veterinarie tra i due Stati membri interessati lo
   giustifichi.
2. Salvo il caso in cui la Commissione sia informata che per terminare le analisi è
   necessario un periodo più lungo, gli Stati membri vigilano a che tale esaine sia
   completato entro sessanta giorni dal.ricevimento dei campioni. I risultati dell'esame
   sono notificati al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio entro il
   medesimo termine.
3. Gli Stati membri notificano alla Commissione, anteriormente al l 0 gennaio 1992, i
   medicinali veterinari ad azione immunologica sottoposti a controllo obbligatorio
   ufficiale prima della loro immissione in commercio.
                                                         58
 ---pagebreak---                                       Articolo 83
Le autorità competenti degli Stati membri sospendono o revocano l'autorizzazione          81/851/CEE
all'immissione in commercio di un medicinale veterinario nei casi seguenti:               art.36
                                                                                          (adattato)
a) è nocivo alle condizioni d'impiego indicate all'atto della domanda di
     autorizzazione o successivamente;
b) non ha alcun effetto terapeutico sulla specie animale oggetto del trattamento;
c) non ha la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata;
d) il tempo d'attesa indicato affinché i prodotti alimentari provenienti dall'animale
     trattato non contengano residui che possono essere pericolosi per la salute del
     consumatore è insufficiente;
e) è presentato per un uso vietato in forza di altre disposizioni comunitarie.
     Tuttavia, in attesa della disciplina comunitaria, le autorità competenti possono
     rifiutare l'autorizzazione di un medicinale veterinario se tale misura è necessaria
     per assicurare la tutela della sanità pubblica, dei consumatori o della salute degli
     animali;
f)   le informazioni che figurano nel fascicolo, a norma degli articoli 12, 13,
     paragrafo l, e 27 sono erronee;
g) i controlli di cui all'anicolo 81, paragrafo l, non sono stati effettuati;
h) l'obbligo di cui all'articolo 26, paragrafo 2, non è stato rispettato.
Inoltre l'autorizzazione può essere sospesa o revocata qualora sia accertato quanto
segue:
a)    le informazioni figuranti nel fascicolo a norma degli articoli 12 e 13,
     paragrafo l, non sono state modificate in conformità dell'articolo 27,
     paragrafo l;
b) gli elementi nuovi di cui all'articolo 27, paragrafo 3, non sono stati portati a
     conoscenza della autorità competenti.
                                                       59
 ---pagebreak---                                              Articolo 84
l.   Salvo il disposto dell'articolo 83. gli Stati membri adottano le opportune disposizioni       81/851/CEE
     affinché la distribuzione del medicinale veterinario sia vietata e il medicinale              art.37
     veterinario sia ritirato dal commercio nei casi seguenti:                                     (adattato)
     a)   è nocivo alle condizioni di impiego indicate all'atto della domanda di
          autorizzazione o successivamente, a nonna dell'articolo 27, paragrafo 5;
     b) non ha alcun effetto terapeutico sulla specie animale oggetto del trattamento;
     c)   non ha la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata;
     d)   il tempo d'attesa indicato affinché i prodotti alimentari provenienti dall'animale
          trattato non contengano residui che possono essere pericolosi per la salute del
          consumatore è insufficiente;
     e)   non sono stati effettuati i controlli di cui all'articolo 81, paragrafo l, o non sono
          stati rispettati altri obblighi o condizioni relativi al rilascio dell'autorizzazione di
          fabbricazione.
2.   Le autorità competenti possono limitare il divieto di distribuzione e il ritiro dal
     commercio ·alle sole partite di fabbricazione oggetto di contestazione.
                                             Articolo 85
l.   Le autorità competenti di uno Stato membro sospendono o revocano l'autorizzazione             811851/CEE
     di fabbricazione per una categoria di preparazioni o per l'insieme di queste, quando          art.38
     venga meno una delle condizioni previste dall'articolo 45.                         ·          (adattato)
2.   Le autorità competenti di uno Stato membro, oltre alle misure previste
     all'articolo 84, possono sia sospendere la fabbricazione o l'importazione di
     medicinali veterinari da paesi terzi, sia sospendere o revocare l'autorizzazione di
     fabbricazione, per una categoria di preparazioni o per l'insieme di queste, in caso di
     inosservanza delle. disposizioni relative alla fabbricazione o all'importazione da
     paesi terzi.
                                             Articolo 86
Le disposizioni del presente titolo si applicano ai medicinali omeopatici veterinari.              92174/CEE .
                                                                                                   art. 4, primo comma
                                                                                                   (adattato)
                                             Articolo 87
Gli Stati membri adottano le opportUne misure per incoraggiare i veterinari e gli altri            81/851/CEE
professionisti interessati a riferire alle autorità competenti in merito a qualsiasi effetto       art. 38 bis
collaterale negativo dei medicinali veterinari.                                                    (modifica risultante dalla
                                                                                                   90/676/CEE art. l, punto
                                                                                                   20)
                                                             60
 ---pagebreak---                                       TITOLO IX
                             COMITATO PERMANENTE
                                        Articolo 88
l.  È istituito un comitato pennanente per i medicinali veterinari per l'adeguamento al    81/852/CEE
    progresso scientifico e tecnico delle direttive volte all'eliminazione degli ostacoli  art. 2 ter
    tecnici negli scambi nel settore dei medicinali veterinari (in prosieguo: "il comitato (modifica risultante dalla
    pennanente"), composto di rappresentanti degli Stati membri e presieduto da un         87/20/CEE art. l, punto
    rappresentante della Commissione.                                                      l)
                                                                                           (modifica risultante dalla
2.  Il comitato pennanente stabilisce il proprio regolamento interno.                      93/40/CEE art. 2)
                                                                                           (adattato)
                                        Articolo 89
Le modif~eazioni necessarie per adeguare l'allegato I al progresso scientifico e tecnico   81/852/CEE
sono adottate secondo la procedura di cui all'articolo 90.                                 art. 2 bis
                                                                                           (modifica risultante dalla
                                                                                           87/20/CEE art. l, punto
                                                                                           l)
                                                                                           (adattato)
                                                        61
 ---pagebreak---                                           Articolo 90
Nei casi in cui si fa riferimento alla procedura di cui al presente articolo, la Commissione 811851/CEE
è assistita dal comitato permanente.                    ·                                    art. 42 undecies
                                                                                             (modifica risultante dalla
Il rappresentante della. Commissione sottopone al comitato permanente un progetto delle      93/40/CEE art.· l, punto
misure da adottare. Il comitato formula il suo parere sul progetto entro un termine che il   13)
presidente può fissare in funzione dell'urgenza della questione in esame. Il parere è        (adattato)
formulato alla maggioranza prevista dall'articolo 205, paragrafo 2, del trattato per
l'adozione delle decisioni che il Consiglio deve prendere su proposta della Commissione.
Nelle votazioni in seno. al comitato permanente, viene attribuita ai voti dei rappresentanti
degli Stati membri la ponderazione definita all'articolo precitato. Il presidente non
partecipa alla votazione.                 ·
La Commissione adotta le misure previste qualora siano conformi al parere del comitato
pen:nanente.
Se le misure previste non sono conformi al parere del comitato permanente, o in
mancanza di parere, la Commissione sottopone senza indugio al Consiglio una proposta
in merito alle misure da prendere. Il Consiglio delibera a maggioranza qualificata.
Se il Consiglio non ha. deliberato entro tre mesi a decorrere dalla data in cui gli è stata
sottoposta la proposta, la Commissione adotta le misure proposte.
                                          Articolo 91
Nei casi in cui si fa riferimento alla procedura di cui al presente articolo, la Commissione 811851/CEE
è assistita dal comitato permanente.                                                         art. 42 duodecies
                                                                                             {modifica risultante dalla
Il rappr-esentante della Commissione sottopone al comitato permanente un progetto delle 93/40/CEE art. l, punto
misure da adottare. Il comitato permanente formula il suo parere sul progetto entro un 13)
termine che il presidente può fissare in funzione dell'urgenza della questione in esame. Il (adattato)
parere è formulato alla maggioranza prevista dall'articolo 205, paragrafo 2, del trattato
per l'adozione delle decisioni che il Consiglio deve prendere su proposta della
Commissione. Nelle votazioni in seno al comitato permanente, viene attribuita ai voti dei
rappresentailti degli Stati membri la ponderazione definita all'articolo precitato.' Il
presidente non partecipa alla votazione.
La Commissione adotta le misure previste qualora siano conformi al parere del comitato ·
permanente.
Se le misure previste non sono conformi al parere del comitato permanente, o in
mancanza di parere, la Commissione sottopone .senza indùgio al Consiglio una proposta
in merito alle misure da prendere. Il Consiglio delibera a maggioranza qualificata.
Se il Consiglio non ha deliberato entro tre mesi a decorrere dalla data in cui gli è stata
sottoposta la proposta, la Commissione adotta le misure proposte, tranne nel caso in cui il
Consiglio si sia pronunciato a maggioranza semplice contro tali misure.
                                                           62
 ---pagebreak---                                            TITOLO X
                                  DISPOSIZIONI GENERALI
                                           Articolo 92
Gli Stati membri prendono le opportune disposizioni affinché le autorità competenti            81/851/CEE
interessate si comunichino reciprocamente le infonnazioni atte segnatamente a garantire        art.39
l'osservanza delle condizioni previste per l'autorizzazione di fabbricazione, o per            (modifica risultante dalla
l'autorizzazione all'immissione in commercio.                                                  90/676/CEE art. 1, punto
                                                                                               21)
Su domanda motivata gli Stati membri comunicano immediatamente le relazioni previste           (adattato)
dall'articolo 80, paragrafo 3, alle autorità competenti di un altro Stato membro. Se lo
Stato membro destinatario, dopo l'esame delle relazioni, ritiene di non poter accettare le
conclusioni delle autorità competenti dello Stato membro in cui la relazione è stata
redatta, esso comunica alle competenti autorità interessate la decisione e i motivi della
stessa, con facoltà di richiedere informazioni supplementari. Gli Stati membri interessati
si adoperano per giungere ad un accordo. Se necessario, in ~aso di grave disaccordo, la
Commissione è infonnata da uno degli Stati membri interessati.
                                           Articolo 93
l.   Ogni Stato membro adotta le opportune disposizioni affinché le decisioni di               81/851/CEE
     autorizzazione all'immissione in commercio, di rifiuto o di revoca della medesima,        art.42
     di annullamento di dette decisioni di rifiuto o di revoca, di divieto di distribuzione~   (modifica risultante dalla
     di ritiro dal commercio e relative motivazioni siano immediatamente portate a             90/676/CEE art. 1, punto
     conoscenza dell'Agenzia.                                                                  22)
                                                                                               (adattato)
2.   Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio notifi~a immediatamente
     agli Stati membri interessati qualunque suo intervento volto a sospendere
     l'immissione in commercio di un medicinale veterinario od a ritirarlo dal
     commercio, nooché i motivi di tale intervento qualora questo riguardi la sua
     l'eff~<:acia o la protezione della sanità pubblica. Gli Stati membri provvedono a che
     queste infonnazioni siano immediatamente portate all'attenzione dell'Agenzia.
3.   Gli Stati membri assicurano che sia immediatamente comunicata alle organizzazioni
     internazionali ~ompeteriti in materia, con copia all'Agenzia, infonnazioni adeguate
     circa le iniziative di cui ai paragrafi l e 2 che possano incidere sulla tutela sanitaria
     in paesi terzi.
                                           Articolo 94
Gli Stati membri si comunicano reciprocamente ogni ìnfonnazione necessaria a garantire         92174/CEE
la qualità e l'innocuità dei medicinali omeopatici veterinari fabbricati ed immessi in         art. 5
commercio nella Comunità e in particolare le infonnazioni di cui agli articolr 92 e 93.
                                                          63
 ---pagebreak---                                           Articolo 95
 l.  Su richiesta di un fabbricante, di un esportatore o delle autorità di un paese terzo     81/851/CEE
     importatore gli Stati membri certificano che un fabbricante di medicinali veterinari     art. 24 bis
     possiede l'autorizzazione di fabbricazione. Quando rilasciano tali certificati gli Stati (modifica risultante·dalla
     membri rispettano le seguenti condizioni:                                                90/676/CEE art. l, punto
                                                                                               16)
     a)  tengono conto delle disposizioni amministrative vigenti dell'Organizzazione          (adattato)
         mondiale deHa sanità;
     b) nel caso di medicinali veterinari destinati all'esportazione che siano già
         autorizzati sul loro territorio, forniscono il riassunto delle caratteristiche del
          prodotto approvato confonnemente all'articolo 25 o, in assenza di questo, un
         documento equivalente.
2.   Il fabbrK:ante che non sia in possesso di un'autorizzazione all'immissione in
     commercio fornisce alle autorità competenti, ai fini del rilascio del èertificato di cui
     al paragrafo l, una dichiarazione che illustra i motivi per cui detta autorizzazione
     non è disponibile.
                                          Articolo 96
Le decisioni delle autorità competenti degli Stati membri previste dalla presente direttiva   81/851/CEE
sono motivate in modo preciso.                                                                artt. 40 e 4 l
                                                                                              (adattato)
Esse sono notificate all'interessato con l'indicazione del mezzi di ricorso previsti dalla
legislazione in vigore e dei relativi tennini di presentazione.
Ogni Stato membro pubblica nella propria gazzetta ufficia!e le autorizzazioni
all'immissione in commercio e le decisioni di revoca.
                                          Articolo 97
Gli Stati membri non consentono che prodotti alimentari destinati all'alimentazione           81/851/CEE
umana provengano da animali sottoposti alla sperimentazione di medicinali, salvo che la       art. 4, paragrafo 2.
Comunità abbia fissato limiti massimi di residui secondo il regolamento (CEE)                 secondo comma
n. 2377/90 e che sia stato fissato un adeguato tempo d'attesa per garantire il rispetto di    (modifica risultante dalla
detti limiti massimi negli alimenti.                                                          93/40/CEE art. l, punto
                                                                                              2)
                                                                                              (adattato)
                                                          64
 ---pagebreak---                                          TITOLO Xl
                                   DISPOSIZIONI FINALI
                                          Articolo 98
Le direttive 81/851/CEE, 81/852/CEE, 90/677/CEE e 92/74/CEE, come modificate dalle
direttive di cui all'allegato II. parte A, sono abrogate, fatti salvi gli obblighi degli Stati
membri relativi ai termini di attuazione indicati nell'allegato II, parte R
I riferimenti alle direttive abrogate s'intendono fatti alla presente direttiva e sono letti
secondo la tavola di concordanza che figura all'allegato III.
                                          Articolo 99
La presente direttiva entra in vigore il l o gennaio 2000.
                                         Articolo l 00
Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.
Fatto a Bruxelles, il
Per il Parlamento europeo                                                         Per il Consiglio
Il Presidente                                                                     Il Presidente
                                                           65
 ---pagebreak---                                           ALLEGATO I
                          NORME E PROTOCOLLI ANALITICI,
                       D'INNOCUITÀ, PRECLINICI E CLINICI 1
       IN MATERIA DI SPERIMENTAZIONE DEI MEDICINALI VETERINARI
INTRODUZIONE                                                                                   81/852/CEE
                                                                                               allegato
Le informazioni ed i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione         (modifica risultante dalla
all'immissione in commercio in virtù degli articoli 12 e 13, paragrafo l, devono essere        92/18/CEE art. 1)
presentati in conformità delle disposizioni del presente allegato, secondo i criteri           (adattato)
orientativi esp~sti neii'«Avviso ai richiedenti per l'autorizzazione all'immissione in
commercio di medicinali veterinari negli Stati membri della Comunità europea»,
pubblicato dalla Commissione nella raccolta La disciplina relativa ai medicinali nella
Comunità europea, volume V: Medicinali per uso veterinario.
Nella preparazione del fascicolo di domanda, i richiedenti devono tener conto degli
orientamenti stabiliti dalla Comunità in materia di qualità, sicurezza ed efficacia dei
medicinali per uso veterinario e pubblicati dalla Commissione nella raccolta La
disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europea.
La domanda deve contenere tutte le inforrilazioni necessarie ai fini della valutazione
della specialità in questione, siano esse favorevoli o sfavorevoli al medicinale. In
particolare, essa conteiTà tutte le informazioni circa prove o sperimentazioni incomplete
o abbandonate in merito a tale farmaco. Inoltre, dopo il rilascio dell'autorizzazione
d'immissione sul mercato,_ è necessario presentare immediatamente all'autorità
competente tutte le infonnazìoni che non erano contenute nella domanda iniziale,
riguardanti la valutazione del rapporto rischi/benefici.
Gli Stati membri si adoperano affinché tutte le prove sugli animali si svolgano secondo
quanto stabilito dalla direttiva 86/609/CEE del Consiglio, del 24 novembre 1986,
concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari e
amministrative degli Stati membri relative alla protezione degli animali utilizzati a fini
sperimentali o ad altri fini scientifici 1•
Le disposizioni del titolo I del presente allegato si riferiscono ai medicinali veterinari
diversi da quelli ad azione immunologica.
Le disposizioni del titolo II del presente allegato si riferiscono ai medicinali veterinari ad
azione immunologica.
        GU L 358 del 18.12.1986, pag. l.
                                                           66
 ---pagebreak--- Titolo 1                                                                                   81/852/CEE
Requisiti dei medicinali veterinari diversi da quelli ad azione immunologica               allegato .
                                                                                           (modifica risultante dalla
PARTE l                                                                                    92/ J 8/CEE art. l)
SOMMARIO DEL FASCICOLO                                                                     (adattato)
A. DA TI AMMINISTRA TI VI
Il medicinale veterinario che fonna oggetto della domanda deve essere identificato
mediante la denominazione del medicinale, la denominazione della o delle sostanze , la
concentrazione, la fonna fannaceutica, il metodo e la via di somministrazione e la
presentazio_ne finale, compresa la confezione.
Occorre inoltre indicare nome e indirizzo del richiedente, nome e indirizzo dei
fabbricanti [fabbricante del prodotto finito, fabbricante (fabbricanti) della o delle
sostanze attive ], le sedi delle diverse fasi di fabbricazione ed eventualmente nome e
indirizzo dell'importatore.
Il richiedente deve inoltre specificare il numero ed il titolo dei fascicoli di cui si
compone la domanda ed indicare, se del caso, i campioni presentati.
Ai dati amministrativi deve essere allegato un documento comprovante l'autorizzazione
per la fabbricazione del medicinale, ai sensi dell'articolo 44, unitamente all'elenco dei
paesi per i quali è stata rilasciata l'autorizzazione. copie di tutti i sommari delle
caratteristiche del prodotto, secondo il disposto dell'articolo .14, approvati dagli Stati
membri ed infine l'elenco dei paesi nei quali è stata presentata una domanda di
autorizzazione.
B. SOMMARIO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
Il richiedente propone un sommario delle caratteristiche del prodotto, secondo il disposto
dell'articolo 14.                                                                   •
Egli presenta inoltre uno o più campioni o facsimili della confezione messa in vendita,
compreso il foglietto illustrativo, ove questo sia previsto.
                                                          67
 ---pagebreak--- C. RELAZIONI DI ESPERTI                                                                       81/852/CEE
                                                                                              allegato
In conformità dell!articolo 15, paragrafi 2 e 3, le relazioni degli esperti riguarderanno la  (modifica risultante ·dalla
documentazione analitica, la documentazione tossico-farmacologica compresa l'analisi          92/ 18/CEE art. l)
dei residui e la documentazione clinica.                                                      (adattato)
La relazione dell'esperto deve consistere in una valutazione critica del.le varie prove e/o
sperimentazioni effettuate conformemente alla presente direttiva e deve riportare tutti i
dati utili alla valutazione. L'esperto non deve limitarsi ad esporre brevemente i fatti, ma
deve dichiarare se ritiene che il prodotto offra sufficienti garanzie per quanto riguarda la
qualità, la sicurezza e l'efficacia.
Alla relazione dell'esperto deve essere allegato un breve profilo contenente tutti i dati più
importanti, presentati ove possibile sotto forma di tabella o di grafico. La relazione
dell'esperto e il profilo devono inoltre contenere precisi riferimenti alle informazioni
fomite nella documentazione principale.
Ogni relazione di esperto deve essere redatta da una persona che possieda le qualifiche e
l'esperienza necessaria. L'esperto deve apporre la data e la firma alla relazione ed
allegarvi una breve descrizione della propria formazione, delle sue qualifiche e della sua
esperienza professionale. Deve essere inoltre indicato il rapporto professionale esistente
tra l'esperto ed il richiedente.
                                                          68
 ---pagebreak--- PARTE 2                                                                                         81/852/CEE
PROVE           ANALITICHE              (FISICO-CHIMICHE.            BIOLOGICHE              O  allegato
MICROBIOLOGICHE) DEI MEDICINALI VETERINARI DIVERSI                                         DA   (modifica risultante dalla
QUELLI AD AZIONE IMMUNOLOGICA                                                                   92/ 18/CEE art. l)
                                                                                                (adattato)
Tutti i procedimenti seguiti per le prove devono essere confonni agli sviluppi più recenti
del progresso scientifico e devono corrispondere a procedimenti convalidati; occorre
inoltre presentare i risultati degli studi di convalida.
Tutti i procedimenti di prova vanno descritti in maniera particolareggiata affinché sia
possibile riprodurli in sede di controllo, su richiesta ~elle autorità competenti; il
materiale speciale che potrebbe essere impiegato deve fonnare oggetto di una
descrizione sufficiente, eventualmente corredata di grafico. La fonnula dei reattivi di
laboratorio deve essere all'occorrenza integrata dall'indicazione del metodo di
preparazione. Nel caso di procedimenti di prova già descritti nella Fannacopea europea o
nella fannacopea nazionale di uno Stato membro, la descrizione può essere sostituita da
un riferimento sufficientemente particolareggiato alla fannacopea in questione.
A. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITA TIV A DEI COMPONENTI
Le infonnazioni ed i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione
all'immissione in commercio, in virtù dell'articolo 12, paragrafo 3, lettera c), devono
essere forniti in confonnità delle seguenti prescrizioni.
l.   Composizione qualitativa
Per «composizione qualitativa>> di tutti          componenti del medicinale s'intende la
designazione o la descrizione:
     della o delle sostanze attive ;
     del costituente o dei costituenti dell'eccipiente, qualunque sia la loro natura e
     qualunque sia il quantitativo impiegato. compresi i ·coloranti, i conservanti, i
      coadiuvanti, gli stabilizzanti, gli ispessenti, gli emulsionanti, i correttori del gusto,
     gli aromatizzanti, ecc.;
     dei costituenti del rivestimento del medicinale, ~estinati ad essere ingeriti o
      somministrati in altro modo agli animali, come capsule, capsule gelatinose, ecc.
Tali indicazioni sono completate da· ogni utile precisazione circa il recipiente e, se del
caso, circa il suo tipo di chiusura, unitamente alla specifica degli strumenti impiegati per
l'utilizzazione o la somministrazione del medicinale in questione e che sono fomiti
insieme al medicinale.
                                                            69
 ---pagebreak--- 2.   Per «termini usuali» impiegati per designare i componenti del medicinale bisogna                81/852/CEE
     intendere, salva l'applicazione delle altre precisazioni di cui all'articolo 12,                allegato
     paragrafo 3, lettera c):                                                                        (modifica risultante dalla
                                                                                                     92118/CEE art.. l) ·
     per i prodotti elencati nella Farmacopea europea o, in mancanza di questa, nella                (adattato)
     farmacopea nazionale di uno Stato membro, soltanto la denominazione principale
     usata nella relativa monografia, con riferimento alla farmacopea in questione;
     per gli altri prodotti, ·la denominazione comune internazionale raccomandata
     dall'Organizzazione mondiale della sanità, che può essere accompagnata da un'altra
     denominazione comune o, in mancanza di essa, la denominazione scientifica esatta:
     per i prodotti privi di denominazione comune internazionale e di denominazione
     scientifica esatta, si dovrà indicare l'origine e il metodo di produzione, fornendo
     all'occorrenza ogni altra utile precisazione;
     per le sostanze coloranti, la designazione mediante il codice «E» attribuito loro nella
     direttiva 78/25/CEE del Consiglio, del 12 dicembre 1977, per il ravv1cmamento
     delle legislazioni degli Stati membri relative alle sostanze che possono essere
     aggiunte ai medicinali ai fini della loro'colorazione'.
3.   Composizione quantitativa
3.1. Per indicare la «composizione quantitativa» delle sostanze attive del medicinale si
     deve, secondo la forma farmaceutica, precisare per ogni sostanza attiva il peso o il
     numero di unità di attività biologica, per unità di dose, di peso o di volume.
Le unità di attività biologica vanno utilizzate per le sostanze chimicamente non
definibili. Nei casi in cui l'Organizzazione mondiale della sanità ha definito una unità
internazionale di ·attività biologica, ci si atterrà a quest'ultima. Laddove invece non è
stata definita alcuna unità internazionale, le unità di attività biologica vanno espresse in
modo da fornire un'informazione chiara ed univoca dell'attività delle sostanze.
Ove possibile, l'attività biologica va espressa in unità di peso o di volume.
Tali indicazioni vanno integrate:
     per i preparati iniettabili, con il peso o le unità di attività biologica di ogni sostanza
     attiva contenuto nel recipiente unitario, tenuto cQnto del volume da utilizzare, se del
     caso dopo ricostituzione;
     per i medicinali che devono essere somministrati a gocce, con il peso o le unità di
     attività biologica di ogni         sostanza attiva contenuta nel numero di gocce
     corrispondente ad un millilitro o ad un grammo di preparato;
     per gli sciroppi, le emulsioni, i granulati e le altre forme farmaceutiche che devono
     essere somministrate in misure determinate, con il peso o le unità di attività
     biologica di ciascuna sostanza attiva per unità di misura.
         G U L Il del 14.1.1978, pag. 18. Direttiva modificata da ultimo dall'atto di adesione dell'Austria, della Finlandia e
         della Finlandia.
                                                             70
 ---pagebreak--- 3.2. L~ sostanze attive allo stato di ·composti o di derivati sono designate                  81/852/CEE
     quantitativamente mediante il loro peso globale e, qualora ciò ·sia ·necessario o        allegato
     importante, mediante il peso della frazione o delle frazioni attive della molecola.      (modifica risultante dalla
                                                                                              92118/CEE art. l)
3.3. Nel caso di medicinali contenenti una sostanza attiva che forma oggetto di prima         (adattato)
     domanda di autorizzazione di immissione sul mercato in uno Stato membro, la
     quantità di una sostanza attiva formata da un sale o da un idrato deve essere sempre
     espressa in peso della sostanza attiva presente nella molecola. Tutti i medicinali
     successivamente autorizzati negli Stati membri devono contenere la medesima
     indicazione quantitativa per la stessa sostanza attiva.
4.   Sviluppo dei· medicinali
Si deve fornire una spiegazione per quanto riguarda la scelta della composizione, dei
costituenti e del recipiente e per quanto riguarda la funzione prevista per gli eccipienti
nel prodotto finito. Tale spiegazione va corredata di dati scientifici sullo sviluppo
galenico. Deve essere indicato e giustificato il sovradosaggio compensatore.
B. DESCRIZIONE DEL METODO DI FABBRICAZIONE
La descrizione del metodo di fabbricazione , da presentare unitamente alla domanda di
autorizzazione ai sensi dell'articolo 12, paragrafo 3, lettera d), deve essere redatta in
maniera tale da dare un'idea sufficientemente chiara della natura delle operazioni
compiute.
A tal fine essa deve contenere almeno:
     un'indicazione delle varie fasi della fabbricazione, che consenta di valutare se i
     procedimenti impiegati per realizzare la forma fannaceutica po:;sano aver dato luogo
     ad alterazioni dei componenti;
     in caso di fabbricazione continua, ogni indicazione sulle garanzie di omogeneità del
     prodotto finito~
     la formula effettiva di fabbricazione, con l'indicazione quantitativa di tutte le
     sostanze impiegate, mentre le quantità degli eccipienti potranno essere indicate in
     modo approssimativo nella misura in cui la forma \
                                                           farmaceutica lo esiga; sarà fatta
     menzione delle sostanze che scompaiono nel corso della fabbricazione; deve essere
     indicato e giustificato l'eventuale sovradosaggio compensatore;
     l'indicazione degli stadi della fabbricazione durante i quali sono effettuati i prelievi
     di campioni al fine di svolgere prove in corso di fabbricazione, qualora queste
     ultime appaiano necessarie, sulla base degli altri elementi della documentazione, per
     il controllo di qualità del prodotto finito;
     studi sperimentali per dimostrare la validità del processo di produzione nei casi in
     cui il metodo di produzione utilizzato non sia normalizzato o risulti determinante ai
     fini del prodotto;
     nel caso di prodotti sterili, l'indicazione del processo di sterilizzazione e/o delle
     procedure asettiche utilizzate.
                                                          71
 ---pagebreak--- C. CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME                                                             81/852/CEE
                                                                                             allegato
l.   Ai fini del presente paragrafo, per «materie prime» s'intendono tutti i componenti      (modifica risultante dalla
     della specialità nonché, se necessario, il recipiente, quali sono menzionati alla       92/ 18/CEE art. 1)
     sezione A, punto 1.                                                                     (adattato)
Nel caso di:
       una sostanza attiva che non è descritta nella Farmacopea europea né nella
     farmacopea di uno Stato membro,
     oppure
      una sostanza attiva descritta nella Farmacopea europea o nella farmacopea di uno
      Stato membro fabbricata con un procedimento che può lasciare impurità non
      precisate nella monografia della farmacopea, per le quali la monografia non può
     garantire un controllo adeguato della qualità,
fabbricata da una persona diversa dal richiedente, quest'ultimo può stabilire che la
descrizione particolareggiata del metodo di fabbricazione, dei controlli di qualità eseguiti
nel corso della fabbricazione e della procedura di convalida siano sottoposti direttamente
dal' fabbriCante della sostanza attiva alle autorità competenti. In· questo caso il
fabbricante comunica al richiedente .tutti i dati rilevanti ai fini della sua responsabilità
per il medicinale in questione. Il fabbricante conferma per iscritto al richiedente che
garantisce la conformità tra i vari lotti e che non procederà a nessuna modifica del
processo di fabbricazione o delle specifiche senza infonname il richiedente. Occorre
sottoporre alle autorità competenti tutti i documenti e le specifiche riguardanti la
domanda di modifica.
Le informazioni e i documenti che debbono essere presentati a corredo della domanda di
autorizzazione ai sensi dell'articolo 12, paragrafo 3, lettere i) e j), nonché
dell'articolo 13, paragrafo l, comprendono i risultati delle prove, incluse le prove sui
lotti, in particolare per te sostanze attive , in merito al controllo di qualità di tutti i
componenti impiegati. Tali informazioni e documenti sono presentati in conformità delle
seguenti prescrizioni.
1.1. Materie prime iscritte nelle farmacopee
L'osservanza delle monografie della Farmacopea europea è obbligatoria per tutti
prodotti che vi figurano.
Per gli altri prodotti, ogni Stato membro può imporre, per le fabbricazioni eseguite sul
proprio territorio, il rispetto della farmacopea nazionale.
La conformità dei componenti alle prescrizioni della Farmacopea europea o della
farmacopea di uno Stato membro è sufficiente per l'applicazione dell'articolo 12,
paragrafo 3, lettera i). In tal caso, la descrizione dei metodi di analisi può essere
sostituita dal riferimento dettagliato alla farmacopea di cui trattasi.
                                                          72
 ---pagebreak--- Tuttavia, qualora uria materia prima iscritta nella Farmacopea europea o nella             81/852/CEE
farmacopea di uno degli Stati membri sia stata preparata con un metodo che può lasciare    allegato
impurità non controllate nella monografia di detta farmacopea, queste impurità devono      (modifica risultante dalla
essere segnalate con l'indicazione del limite massimo ammissibile e deve essere descritto  92/18/CEE art. l)
un metodo adeguato di ricerca.                                                             (adattato)
Le sostanze coloranti debbono soddisfare i requisiti fissati dalla direttiva 78/25/CEE.
Le prove correnti da eseguire su ciascuna partita di materie prime debbono corrispondere
a quanto dichiarato nella domanda di autorizzazione all'immissione sul -mercato. Se
vengono eseguite prove diverse da quelle menzionate nella farmacopea, occorre attestare
che le materie prime soddisfano le esigenze di qualità di tale farmacopea.
Qualora la specificazione di una monografia della Farmacopea europea o della
farmacopea nazionale di uno Stato membro sia insufficiente a garantire la qualità del
prodotto, le autorità competenti possono esigere più adeguate specificazioni dal titolare
dell'autorizzazione alla commercializzazione.
Esse ne informano le autorità responsabili della farmacopea in questione. Il titolare
dell'autorizzazione alla commercializzazione della specialità deve fornire alle autorità
competenti della farmacopea in questione tutte le informazioni riguardanti le
insufficienze rilevate e le specifiche aggiunte.
Qualora una materia prima non sia descritta né nella Farmacopea europea né in una
farmacopea nazionale, può essere autorizzato il riferimento alla monografia della
farmacopea di un paese terzo. In questo caso il richiedente presenta copia della
monografia corredata, se del caso, della convalida delle procedure utilizzate nella
monografia ed eventualmente della ·traduzione.
1.2. Materie prime non iscritte in una farmacopea
I componenti che non sono elencati in alcuna farmacopea devono formare oggetto di una
monografia comprendente i seguenti punti:
a)   la denominazione della sostanza, conforme ai requ1s1t1 fissati alla sezione ·A,
     punto 2, integrata con i sinonimi commerciali o scientifici;
b) la definizione della sostanza redatta in forma analoga a quella utilizzata per la
     Farmacopea europea deve essere corredata di tutti i dati esplicativi necessari e
     specialmente di quelli relativi alla struttura molecolare qualora risulti opportuno;
     deve essere inoltre corredata di un'adeguata descrizione del procedimento di sintesi.
     Nel caso di prodotti che possono venire descritti soltanto riferendosi al loro metodo
     di fabbricazione , la descrizione deve contenere particolari sufficienti a
     caratterizzare una sostanza avente composizione ed effetti costanti;
c)   i mezzi di identificazione possono essere suddivisi in tecniche complete, quali sono
     state applicate in occasione della messa a punto del prodotto, e in prove che devono
     essere effettuate usualmente;
                                                         73
 ---pagebreak--- d) le prove di purezza devono essere descritte in funzione del complesso delle impurità                811852/CEE
     prevedibili, in particolare di" quelle che possono provocare un effetto nocivo e, se              allegato
     necessario, di quelle che potrebbero, tenuto conto dell'associazione medicamentosa                (modifica risultante dalla
     che è all'origine della domanda, esercitare un'influenza negativa sulla stabilità della           92/ 18/CEE art. l)
     specialità o perturbare i risultati analitici;                                                    (adattato)
e)   per quanto riguarda i prodotti complessi di ongme vegetale o animale, si deve
     distinguere il caso in cui azioni fannacologiche multiple esigono un controllo
     chimico, fisico o biologico dei principali compon_enti dal caso di prodotti contenenti
     uno o più gruppi di principi di attività analoga, per i quali si può ammettere un
     metodo globale di dosaggio;
t)   qualora vengano utilizzate sostanze di origine animale o umana, vanno descritti i
     metodi utilizzati per garantire l'assenza di agenti potenzialmente patogeni;
g) devono essere indicate le eventuali precauzioni speciali di conservazione e, se
     necessario, il periodo massimo di conservazione prima di procedere ad una nuova
     analisi.
1.3. Caratteri fisico-chimici in grado di modificare la biodisponibilità
Le seguenti infonnazioni, riguardanti sostanze attive iscritte o meno nelle fannacopee,
vengono fomite come elementi della descrizione generale delle sostanze attive , ove
condizionino la biodisponibilità del medicinale:
     fonna cristallina e coefficienti di solubilità,
     dimensioni delle particelle, eventualmente previa polverizzazione,
     stato di solvatazione,
     coefficiente di separazione olio/acqua 1•
I primi tre dati non riguardano le sostanze usate esclusivamente in soluzione.
2.   Qualora nella produzione dei medicinali veterinari intervengano materiali sorgente
     quali microrganismi, tessuti di origine vegetale o umana, cellule o liquidi (compreso
     il sangue) di origine umana o animale e costruzioni cellulari biotecnologiche.
     l'origine e l'anamnesi delle materie prime è descritta e documentata.
La descrizione delle materie prime comprende il metodo di fabbricazione, i procedimenti
di purificazione/inattivazione con la relativa convalida e tutti i metodi di controllo in fase
di fabbricazione destinati a garantire la qualità, la sicurezza e la corrispondenza tra lotti
del prodotto finito.
2.1. In caso di utilizzazione di banche di cellule occorre dimostrare che le caratteristiche
     cellulari non si sono modificate nel corso dei passaggi • effettuati in fase di
     produzione e successivamente.
        Le autorità competenti possono richiedere anche i valori del pK e del pH, se li ritengono indispensabi.li.
                                                             74
 ---pagebreak--- 2.2. È necessario effettuare delle prove per accertarsi dell'assenza di agenti avventizi per   81/852/CEE
     materie prime quali semenza, banche di. cellule, siero e altre materie di origine         allegato
     biologica e, se possibile, i materiali sorgente dai quali sono stati derivati.            (modifica risultante dalla
                                                                                               92/ 18/CEE art. l)
Se la presenza accidentale di agenti potenzialmente patogeni è inevitabile, le materie         (adattato)
prime possono essere utilizzate soltanto se la lavorazione successiva garantisce
l'eliminazione e/o l'inattivazione di tali agenti. L'eliminazione va convalidata.                                         ..
                                                                                                                          _
D. CONTROLLI SUI PRODOTTI INTERMEDI DELLA FABBRICAZIONE
Le informazioni e documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di
autorizzazione ai sensi dell'articolo 12, paragrafo 3, lettere i) e j), nonché
dell'articolo 13, paragrafo l, comprendono in particolare quelli che si riferiscono ai
controlli che possono essere effettuati sui prodotti intermedi della fabbricazione allo
scopo di accertare la costanza delle caratteristiche tecnologiche e la regolarità della
fabbricazione.
Tali prove sono indispensabili per consentire il controllo della conformità del medicinale
alla fonnuta quando il richiedente ha presentato, in via eccezionale, un metodo di prova
analitica del prodotto finito che non comporta il dosaggio delle sostanze attive (o dei
componenti dell'eccipiente che debbono possedere gli stessi requisiti fissati per le
sostanze attive ).
Ciò vale anche nel caso in cui i controlli effettuati nel corso della fabbricazione
condizionano il controllo di ~ualità del prodotto finito, ·soprattutto se il medicinale è
essenzialmente definito dal suo processo di fabbricazione .
E. CONTROLLI DEL PRODOTTO FINITO
l.   Ai fini del controllo del prodotto finito, la partita di un medicinale finito è l'insieme
     delle unità di una forma farmaceutica che provengono da una stessa quantità iniziale
     e che sono state sottoposte alla stessa serie di operazioni di fabbricazione e/o di
     sterilizzazione o, nel caso di un processo di produzione continuo, l'insieme delle
     unità fabbricate in un periodo di tempo determinato.
La domanda di autorizzazione all'immissione sul mercato deve indicare le prove che
sono effettuate sistematicamente su ogni partita di prodotto finito. Essa deve indicare
anche la frequenza delle prove che non sono effettuate sistematicamente. Vanno indicati
i limiti di rilascio.
Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di
autorizzazione ai sensi dell'articolo 12, paragrafo 3, lettere i) e j), nonché
dell'articolo 13, paragrafo l, comprendono informazioni che si riferiscono ai controlli
effettuati sul prodotto finito al momento del rilascio. Essi sono fomiti in conformità delle
seguenti prescrizioni.
Le disposizioni delle monografie generali della Farmacopea europea o, in mancanza,
della fannacopea nazionale di uno Stato membro, si applicano a tutti i prodotti in essa
contenuti.
Se per le prove sono stati utilizzati metodi e limiti diversi da quelli indicati nella
Farmacopea europea o, in mancanza, nella farmacopea nazionale di uno Stato membro,
occorre dimostrare che il prodotto finito soddisferebbe, qualora sottoposto a prove
conformi a tali monografie, i requisiti di qualità della farmacopea in questione per quella
determinata forma farmaceutica.
                                                            75
 ---pagebreak--- 1.1. Caratteri generali del prodotto finito                                                   81/852/CEE
                                                                                              allegato
Alcuni controlli dei caratteri generali devono figurare obbligatoriamente tra le prove del    (modifica risultante dalla
prodotto finito. Tali controlli riguardano, ogniqualvolta sia necessario, la determinazione   92/18/CEE art. l)
dei pesi medi e degli scarti massimi, le prove meccaniche, fisiche o microbiologiche, le      (adattato} .
proprietà organolettiche, le proprietà fisiche quali densità, pH, indice di rifrazione, ecc.
Per ognuno di tali caratteri il richiedente deve èlefinire, in ciascun caso, le norme ed i
limiti di tolleranza.
Le condizioni degli esperimenti, le strutture e le apparecchiature impiegate nonché le
norme sono descritte con precisione·qualora non figurino nella Farmaçopea europea o in
quella nazionale degli Stati membri; lo stesso vale nel caso in cui non sono applicabili i
metodi previsti dalle suddette farmacopee.
Le forme farmaceutiche solide da somministrare per via orale sono sottoposte a studi in
vitro sulla velocità di liberazione e di dissoluzione della o delle sostanze attive ; queste
analisi sono effettuate anche nel caso di somministrazione per altra via, se le autorità
competenti dello Stato membro interessato lo ritengono necessario.
1.2. Identificazione e dosaggio della o delle sostanze attive
L'identificazione e il dosaggio della o delle sostanze attive devono essere eseguiti su un
campione rappresentativo della partita di fabbricazione o su un certo numero di unità di
dose analizzate separatamente.
Salvo debita giustificazione, gli scarti massimi tollerabili in tenore di sostanza attiva nel
prodotto finito non possono superare- il ± 5 % al momento della fabbricazione.
In base alle prove di stabilità, il fabbricante deve proporre e giustificare i limiti di
tolleranza massima in tenore di sostanza attiva nel prodotto finito, per tutto il periodo di
validità proposto.
In alcuni casi eccezionali riguardanti miscugli particolarmente complessi nei quali, ai
fini del dosaggio delle sostanze attive , numerose o in piccole proporzioni, sarebbero
necessarie ricerche complesse e difficilmente applicabili ad ogni partita di fabbricazione,
si tollera che una o più sostanze attive non siano dosate nel prodotto finito, all'espressa
condizione che tali dosaggi vengano effettuati su prodotti intermedi della fabbricazione.
Questa deroga non può essere estesa alla caratterizzazione di dette sostanze. Tale tecnica
semplificata deve essere integrata con un metodo di valutazione quantitativa che
consenta alle autorità competenti di far verificare la conformità alla formula delle
specialità poste in commercio.
Se i metodi fisico-chimici sono insufficienti per informare sulla qualità del prodotto, è
obbligatoria una titolazione biologica in vivo o in vitro. Se possibile, tale prova deve
comprendere materiali di riferimento e analisi ~statistiche che consentano di calcolare i
limiti dì tolleranza. Nel caso in cui le prove non possano essere eseguite sul prodotto
finito, la titolazione può essere effettuata in una fase intermedia della fabbricazicr.e,
quanto più vicina possibile al termine del processo di fabbricazione.
                                                         76
 ---pagebreak---   Qualora dalle indicazioni fomite alla sezione B risulti un notevole eccesso di dosaggio           81/852/CEE
  della sostanza attiva per la fabbricazione della specialità, la descrizione dei metodi di         allegato
  controllo del prodotto finito deve comprendere, all'occorrenza. l'analisi chimica ovvero          (modifica risultante dalla •
  tossicofarmacologica dell'alterazione subita da tale sostanza, con eventuale                      92/18/CEE art. l)
  caratterizzazione e/o dosaggio dei prodotti di degradazione.                                      (adattato)
  1.3./dentificazione e dosaggio dei componenti dell'eccipiente
  Nella misura in cui ciò sia necessario, i componenti dell'eccipiente debbono essere
  oggetto almeno di prove di identificazione.
  La tecnica presentata per l'identific~ione dei coloranti deve consentire di verificare che
  essi siano compresi nell'elenco allegato alla direttiva 78125/CEE.
  Sono obbligatorie una prova limite superiore e inferiore per gli agenti conservanti e uria
  prova limite superiore per qualsiasi altro componente dell'eccipiente in grado di agire
  sfavorevolmente sulle funzioni organiche; è obbligatoria una prova limite superiore e
  inferiore per l'eccipiente qualora quest'ultimo sia suscettibile di agire sulla
  biodisponibilità di una sostanza attiva, a meno che la biodisponibilità non sia garantita
  da altre prove appropriate.
  1.4. Prove di innocuità
  Indipendentemente dalle prove tossico-farmacologiche i cui risultati· sono presentati
  unitamente alla richiesta di autorizzazione all'immissione sul mercato, nel fascicolo
  analitico devono figurare i controlli di innocuità relativi a sterilità, endotossine
  batteriche, pirogenicità e tolleranza locale sull'animale, in tutti i casi in cui detti controlli
  devono essere effettuati sistematicamente per verificare la qualità del prodotto.
  F. PROVE DI STABILITÀ
  Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione
  ai sensi dell'articolo I 2, paragrafo 3, lettere f) e i), devono essere fomiti in conformità
  delle seguenti prescrizioni.
  Il richiedente deve descrivere le ricerche che hanno permesso di determinare il periodo
  di validità, le condizioni di conservazione raccomandate e le specifiche proposte per la
  scadenza della validità.
· Nel caso delle premi51:ele per alimenti medicamentosi, occorre anche fornire, se
  necessario, indK:azioni sul periodo di v·alidità degli alimenti medicamentosi ottenuti da
  tali premiscele, conformemente alle prescrizioni per l'uso.
  Se il prodotto finito deve essere ricostituito prima di essere somministrato, è necessario
  specificare il periodo di validità proposto per il prodotto ricostituito, insieme con i
  relativi dati di stabilità.
  In caso di flaconi multidosi è necessario fornire dati di stabilità onde giustificare il
  periodo di validità del flacone in seguito al prelievo della prima dose.
                                                              77
 ---pagebreak--- Allorché un prodotto finito può dar luogo a_ prodotti di degradazione, il richiedente ha il        81/852/CEE
dovere di segnalarli e di fornire i metodi di caratterizzazione e di prova.                        allegato
                                                                                                   (modifica risultante dalla
Le conclusioni devono comprendere i risultati dell'analisi che· giustificano la durata di 92/18/CEE art. l)
validità proposta alle condizioni di conservazione raccomandate e le specifiche del· (adattato)
prodotto finito alla scadenza della durata di validità, ferme restando le condizioni di
conservazione raccomandàte.
Occorre specificare il livello massimo accettabile per i prodotti di degradazione alla
scadenza del periodo di validità. È necessario presentare uno studio sull'interazione tra
medicinale e recipiente in tutti i casi in cui si può prevedere il rischio di tale interazione
e specialmente quando si tratta di preparati da iniettare o di aerosol ad uso interno.
PARTE3
PROVE DI INNOCUITÀ E STUDIO DEI RESIDUI
Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione
ai sensi dell'articolo 12, paragrafo 3, letteraj), e 13, paragrafo l, devono essere forniti in
conformità delle seguenti prescrizioni.
Gli Stati membri vigilano affinché le prove siano eseguite conformemente ai principi di
buona prassi di laboratorio stabiliti nelle direttive 87/18/CEE' e 88/320/CEE2 del
Consiglio.
A. Prove di innocuità
CAPITOLO I
ESECUZIONE DELLE PROVE
 l.  Introduzione
Le prove di innocuità devono mettere in evidenza:
l) la potenziale tossicità del medicinale e tutti gli effetti dannosi o indesiderabili che
     possono verificarsi alle condizioni di impiego previste per gli animali, effetti che
     devono essere valutati in funzione della gravità dello stato patologico;
2) gli eventuali effetti dannosi per l'uomo dei residui del medicinale veterinario
     presenti nei prodotti alimentari ottenuti da animali trattati e gli inconvenienti che tali
     residui possono creare per la trasformazione industriale dei prodotti alimentari;
3) gli eventuali pericoli che l'esposizione al medicinale comporta per l'uomo, per
     esempio durante la somministrazione del prodotto all'animale;
4) i potenziali pericoli che l'impiego del medicinale comporta per l'ambiente.
 l      GU L 15 dell7.1.1987, pag. 29.
2       GU L 145 dell'11.6.1988, pag. 35. Direttiva modificata dalla direttiva 90/18/CEE (GU L 11 del 13.1.1990. pag. 37).
                                                            78
 ---pagebreak--- Tutti i risultati devono essere attendibili ed idonei ad essere generalizzati. A tale scopo, 81/852/CEE
sempre chè ciò sia opportuno, saranno applicati procedimenti matematici e statistici         allegato
tanto nell'elaborazione dei metodi sperimentali, quanto nella valutazione dei risultati.     (modifica risultante dalla
Inoltre è necessario che ·al clinico vengano fomite informazioni circa la possibilità di     92/18/CEE art. l)
usare il prodotto in terapia e circa i rischi connessi con il suo impiego.                   (adattato)
Nel caso in cui i residui sono rappresentati dai metaboliti del composto originario, è
necessario analizzare questi ultimi.
Un eccipiente che sia usato per la prima volta in campo farmaceutico deve essere trattato
come una sostanza attiva .
2.   Farmacologia
Gli studi farmacologici sono estremamente importanti per capire i processi attraverso i
quali il medicinale produce il suo effetto terapeutico; da questo punto di vista tali studi
eseguiti sulle specie animali da laboratorio e sulle specie animali cui è destinato il
farmaco, devono essere trattati nella parte 4.
Essi servono però anche a capire i fenomeni tossicologici. Inoltre, se un medicinale
produce effetti farmacologici in assenza di effetti tossici o a dosi inferiori a quelle
richieste per provocare la tossicità, tali effetti farmacologici devono essere presi in
considerazione nella valutazione l'innocuità del prodotto.
Pertanto, la documentazione sulla sicurezza deve essere sempre preceduta dai dati
relativi alle prove farmacologiche eseguite su animali da laboratorio e da tutte le
osservazioni pertinenti effettuate durante le prove cliniche sull'animale di destinazione.
3.   Tossicità
3.1. Tossicità per somministrazione unica
Le prove di tossicità per somministrazione unica servono a conoscere:
     i possibili effetti di un iperdosaggio nelle specie di destinazione;
     i possibili effetti della somministrazione accidentale all'uomo;
     le dosi da impiegare nelle prove di tossicità a dosi ripetute.
Tali studi dovrebbero evidenziare gli effetti della tossicità acuta della sostanza nonché il
periodo di tempo necessario alla loro manifestazione e remissione.
                                                            7-9
 ---pagebreak--- Tali prove nonnalmente devono essere eseguite su due o più specie di mammiferi, una          81/852/CEE
delle quali può essere sostituita, all'occorrenza, da una delle specie animali a cui è       allegato
destinato il medicinale. In genere devono essere usate almeno due diverse vie di             (modifica risultante dalla
somministrazione, una delle quali identica o simile a quella proposta per l'animale di       92/ 18/CEE art. l)
destinazione. Qualora sia prevista un'esposizione sostanziale dell'utilizzatore al           (adattato)
medicinale, per esempio tramite inalazione o contatto dennico, è necessario studiare le
vie di esposizione.
Al fine di ridurre il numero e le sofferenze degli animali trattati si svi"luppano
continuamente nuove nonne per questo tipo di prove; saranno pertanto accettati gli studi
svolti in confonnità di tali nuove procedure, a condizione che siano adeguatamente
convalidate, nonché gli studi svolti secondo orientamenti stabiliti e riconosciuti a livello
internazionale.
3.2. Tossicità per somministrazioni ripetute
Le prove di tossicità per somministrazioni ripetute servono a mettere in evidenza le
alterazioni funzionali e/o patologiche consecutive alla somministrazione ripetut~ della
sostanza attiva o dell'associazione di sostanze attive in esame ed a stabilire le condizioni
della comparsa di tali alterazioni in funzione della posologia.
Nel caso di sostanze o medicinali da somministrare esclusivamente ad animali non
destinati alla produzione di alimenti, è generalmente sufficiente condurre una prova di
questo tipo su una sola specie di animali da laboratorio, prova che può essere sostituita
da uno studio sugli animali ai quali verrà somministrato il medicinale. La frequenza e la
via d'introduzione nonché la durata della prova dovrebbero essere scelte in funzione
delle condizioni di uso clinico proposte. Lo sperimentatore deve fornire la
giustificazione della durata della sperimentazione e delle dosi scelte.
Nel caso di sostanze o medicinali destinati ad animali da produzione alimentare, le
sperimentazioni devono essere effettuate su almeno due specie di mammiferi di cui una
non roditrice. Lo sperimentatore deve giustificare la scelta delle specie, tenendo conto
dei dati disponibili circa il metabolismo del prodotto negli animali e nell'uomo. La
sostanza in esame va somministrata per via orale e la durata della prova non deve essere
 inferiore a 90 giorni. Lo sperimentatore deve inoltre giustificare chiaramente la modalità
e la frequenza delle somministrazioni nonché la durata delle prove.
 La dose più alta dovrebbe essere scelta in modo da far comparire effetti tossici, mentre la
 dose più bassa non dovrebbe produrre alcun segno di tossicità.
 La valutazione degli effetti tossici verrà fatta in base all'esame del comportamento,
 dell'accrescimento, della crasi ematica e delle prove funzionali, specie quelle relative
 agli organi emuntori, nonché eventualmente in base ai reperti autoptici corredati dei
 relativi dati istologici. Il tipo e l'estensione di ogni categoria di esame sono scelti in
 relazione alla specie animale utilizzata ed allo stato delle conoscenze scientifiche.
                                                            80
 ---pagebreak---   Nel caso di associazioni nuove di sostanze già conosciute e studiate secondo le               81/852/CEE
  disposizioni della presente direttiva, le prove per somministrazioni ripetute possono, su     allegato
  giustificazione dello sperimentatore, essere semplificate in modo adeguato, salvo nel         (modifica risultante dalla
  caso in cui l'esame della tossicità abbia messo in evidenza fenomeni di potenziamento o       92/18/CEE art. l)
  nuovi effetti tossici.                                                                        (adattato)
  3.3. Tolleranza nelle specie di destinazione
  Dovrebbero essere indicati in dettaglio tutti i sintomi d'intolleranza osservati durante le
  prove effettuate sugli animali di destinazione conformemente ai requisiti di cui alla
  parte 4, capitolo l, punto B, specificando il tipo di prova, la dose a cui si è manifestata
  l'intolleranza nonché la specie e la varietà in esame. Dovrebbero inoltre essere indicate
  tutte le alterazioni funzionali non previste.
  3.4. Tossicità riproduttiva compresa la teratogenicità
  3.4.1.    Esame della funzione riproduttiva
  Scopo dello studio è di evidenziare eventuali alterazioni della fecondità maschile o
  femminile o eventuali effetti nocivi per la prole conseguenti alla somministrazione del
  medicinale o della sostanza in esame.                      ·
  In caso di sostanze o medicinali per animali destinati ·alla produzione di alimenti, l'esame
  della funzione riproduttiva va effettuato su due generazioni e su almeno una specie,
  generalmente roditrice. La sostanza o il prodotto in esame·devono essere somministrati
  ai maschi e alle femmine a partire da un certo tempo prima dell'accoppiamento fino allo
  svezzamento della generazione F2. Si devono impiegare almeno tre .livelli di dose; la·
  dose più alta dovrebbe essere scelta in modo da far comparire effetti tossici, mentre la
  dose più bassa non dovrebbe produrre alcun segno di t\lssicità.
  La valutazione degli effetti sulla funzione riproduttiva deve essere effettuata in base
  all'analisi della fertilità, della gravidanza e del comportamento della madre, all'esame
  dell'allattamento, dell'accrescimento e dello sviluppo della generazione F 1 dal
  concepimento alla maturità nonché dall'analisi dello sviluppo della generazione F2 fino
  allo svezzamento.
  3 .4.2.   Esame della tossicità embrio-fetale compresi gli effetti teratogenici
. Nel caso di sostanze o medicinali destinati ad animali destinati alla produzione di
  alimenti, tali studi sono obbligatori e devono essere condotti su almeno due specie di
  mammiferi, di regola roditore e coniglio. Le modalità dell'esperimento (numero di
  animali, dosi, somministrazione e criteri di valutazione dei risultati) sono determinate
  tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento in cui la pratica
  viene presentata e del significato statistico che i risultati debbono raggiungere. La prova
  sui roditori può essere combinata con l'esame della funzione riproduttiva.
  Nel caso di sostanze o medicinali non destinati ad animali destinati alla produzione di
  alimenti tale esame è richiesto su almeno una specie, che può essere quella di
                                                                                         a
  destinazione, se la specialità è destinata ad animali suscettibili di essere utilizzati scopo
  di riproduzione.
                                                             81
 ---pagebreak--- 3.5. Potere mutageno                                                                          81/8S:NCEE
                                                                                              allegato
Lo studio del potere mutageno serve a rivelare i cambiamenti prodotti da una sostanza         (modifica risultante dalla
sul materiale genetico di individui o di cellule.                                             92/l 8/CEE art. l)
                                                                                              (adattato)
Questo studio è richiesto per qualsiasi nuova sostanza ad uso veterinario.
Il numero, i tipi ed i criteri di valutazione dei risultati saranno detenninati tenendo conto
dello stato delle conoscenze scientifiche al momento della presentazione del fascicolo.
3.6. Potere cancerogeno
Sperimentazioni atte a rivelare effetti cancerogeni a lungo tennine vengono richieste per
le sostanze cui sono esposti esseri umani:
      per le sostanze che presentano una stretta analogia chimica èon composti già
      riconosciuti cancerogeni,
      per le sostanze che durante le prove del potere mutageno abbiano dato risultati
      indicanti la possibilità di effetti cancerogeni,
      per le sostanze che nel corso dello studio tossicologico abbiano provocato
      manifestazioni sospette.
Le modalità di sperimentazione e la valutazione dei risultati saranno stabilite tenendo
conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento della presentazione del
fascicolo.
3. 7. Deroghe
Nel caso di un medicinale destinato ad uso topico, si deve studiame l'assorbimento
sistemico nelle specie animali di destinazione. Qualora sia dimostrato che tale
assorbimento è trascurabile si possono eliminare le prove di tossicità per
somministrazioni ripetute, le prove di tossicità riproduttiva e le prove del potere
cancerogeno, a meno che:              "
      nelle condizioni d'impiego stabilite sia prevista l'ingestione orale del medicinale da
      parte dell'animale,
      il medicinale possa passare nei prodotti alimentari ottenuti dall'animale trattato
      (preparati intramammari).
                                                            82
 ---pagebreak--- 4.    Altri requisiti                                                                         81/852/CEE
                                                                                              allegato
4, l.!mmzmotossicità                                                                          (modifica risultante dalla
                                                                                              9211 8/CEE art. l)
Qualora tra gli effetti osservati nel corso delle prove per somministrazioni ripetute su      (adattato)
animali figurino alterazioni specifiche del peso e/o del tessuto degli organi linfoidi
nonché alterazioni nelle cellule dei tessuti linfoidi, del midollo osseo o dei leucociti
periferici, può essere necessario svolgere studi supplementari circa gli effetti del
prodotto sul sistema immunitario.
Le modalità di sperimentazione e la valutazione dei risultati saranno stabilite tenendo
conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento della presentazione del
fascicolo.
4.2. Proprietà microbiologiche dei residui
4.2.1.     Eventuali effetti sulla flora intestinale dell'uomo
Il pericolo microbiologico rappresentato dai residui di composti antimicrobici per la
flora intestinale degli esseri umani deve essere valutato in base allo stato delle
conoscenze scie~ltifiche al momellto della presentazione del fascicolo.
4.2.2.    Eventuali effetti sui microrganismi utilizzati nella trasformazione industriale dei
          prodotti alimentari
In taluni casi possono essere necessarie sperimentazioni che consentano di appurare se i
residui presentano inconvenienti per i processi tecnologici al momento della
trasformazione industriale dei prodotti alimentari.
4.3. Osservazioni sugli esseri umani
È necessario indicare se i componenti del medicinale veterinario sono utilizzati come
farmaci in terapia umana; in caso affermativo, si dovrebbe presentare una relazione su
tutti gli effetti osservati negli esseri umani (compresi gli effetti collaterali negativi)
indicandone la causa, al fine di facilitare la valutazione del medicinale veterinario,
tenendo conto eventualmente dei risultati sperimentali rilevati in documenti
bibliografici; qualora i costituenti del medicinale veterinario non siano usati o non siano
più usati come medicinali in terapia umana, se ne dovrebbero indicare i motivi.
5.   Ecotossicità
5.1. Lo studio dell'ecotossicità dei medicinali veterinari serve a, valutare gli effetti
     dannosi che il loro impiego può provocare sull'ambiente ed a scoprire le misure
     preventive atte a ridurre tale rischio.
5.2. La valutazione dell'ecotossicità è obbligatoria per tutte le domande di autorizzazione
     alla commercializzazione di medicinali veterinari, ad eccezione di quelle presentate
     in conformità dell'articolo 12, paragrafo 3, lettera j), e 13. paragrafo l.
                                                             83
 ---pagebreak--- 5.3.    Normalmente tale valutazione viene effettuata in due fasi. Nella prima fase si               81/852/CEE
        esamina il grado di esposizione dell'ambiente al prodotto, alle sue sostanze attive          allegato
        o ai suoi m.etaboliti, tenendo conto:                                                        (modifica risultantr> dalla
                                                                                                     92118/CEE art. l)
     delle specie di destinazione e delle modalità d'impiego proposte (ad esempio: terapia           (adattato)
     collettiva o terapia individuale);
     del metodo di somministrazione ed in particolare della quantità di prodotto che passa
     direttamente nei vari sistemi ambientali;
     dell'eventuale escrezione del prodotto, delle sue sostanze attive o dei suoi metaboliti
     appropriati nell'ambiente da parte degli animali trattati, della sua presenza in tali
     escreti;
     dell'eliminazione del prodotto utilizzato o inutilizzato.
5.4.    Nella seconda fase, tenendo conto del grado di espos1z1one dell'ambiente al
        prodotto e delle informazioni disponibili circa le proprietà fisico-chimiche.
        farmacologiche e/o tossicologiche del composto, fomite dalle altre prove e
        sperimentazioni richieste dalla presente direttiva, si dovrà decidere se è necessario
        svolgere ulteriori studi specifici circa gli effetti del prodotto su particolari
        ecosistemi.
5.5.    Eventualmente può rivelarsi necessario effettuare ulteriori studi, quali:
     presenza e comportamento nel suolo;
     presenza e comportamento nell'acqua e nell'atmosfera;
     effetti sugli organismi acquatici;
     effetti su altri organismi a cui il prodotto non è destinato.
Tali studi vanno svolti conformemente ai protocolli riportati nell'allegato V della
direttiva 67/548/CEE del Consiglio 1 o, qualora una finalità non sia adeguatamente
coperta da ·questi protocolli, conformemente ad altri protocolli ·internazionali sul
medicinale veterinario e/o sui principi attivi e/o sui metaboliti escreti, a seconda dei casi.
Il numero, i tipi di prova ed i criteri di valutazione saranno determinati tenendo conto
dello stato delle conoscenze scientifiche al momento della presentazione del fascicolo.
        GU 196 del 16.8.1967, pag. l. Direttiva modificata da ultimo dalla direttiva 98173/CE della Commissione (GU L 305
        del 16.1 l. 1998, pag. l).
                                                            84
 ---pagebreak--- CAPITOLO II                                                                               81/852/CEE
PRESENTAZIONE DELLE INFORMAZIONI E DEl DOCUMENTI                                          allegato
                                                                                          (modifica risultante dalla
Come in ogni lavoro scientifico, il fascicolo relativo alle prove di sicurezza deve       92/ 18/CEE art. l)
comprendere:                                                                              (adattato)
a) un'introduzione che permetta di inquadrare                 l'argomento,   accompagnata
   eventualmente dalle citazioni bibliografiche utili;
b) l'identificazione dettagliata della sostanza in esame, ossia:
   denominazione internazionale non brevettata (INN),
   denominazione dell'Unione internazionale di chimica pura e applicata (IUPAC),
   numero del Chemical Abstracts Service (CAS),
   classificazione terapeutica e farmacologica,
   sinonimi e abbreviazioni,
   formula di struttura,
   formula molecolare,
   peso molecolare,
   grado d'impurità,
   composizione qualitativa e quantitativa delle impurità,
   descrizione delle proprietà fisiche,
   punto di fusione,
   punto di ebollizione,
   pressione. di vapore,
   solubilità in acqua e in solventi organici in gli, indicando la temperatura,
   densità,
   spettri di rifrazione, rotazione, ecc.;
c) un piano sperimentale dettagliato che giustifichi l'eventuale om1ss1one di prove
   citate in precedenza e la descrizione dei metodi seguiti, dell'apparecchiatura e del
   materiale usato; della specie, della razza o del ceppo degli animali; della lore
   origine, se possibile del loro numero e delle condizioni di stabulazione e di
   alimentazione adottate precisando, tra l'altro, se sono esenti da germi patogeni
   specifici (SPF);
                                                          85
 ---pagebreak--- d) tutti i risuitati ottenuti, favorevoli o sfavorevoli; i valori originali dovrebbero essere 81/85?/CEE
   fomiti in modo dettagliato al fine di permettere una valutazione critica dei risultati     allegato
   stessi, indipendentemente dall'interpretazione datane dall'autore; a scopo illustrativo    (modifica risultante dalla
   i risultati potranno essere corredati di materiale iconografico;                           92/ 18/CEE art. l)
                                                                                              (adattato)
e) la valutazione statistica dei risultati, quando è conseguente alla programmazione
   delle prove, e le variabili intervenute;
f) una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclus~oni sulla sicurezza
   del prodotto, sul suo margine di sicurezza nell'animale di sperimentazione e in
   quello di destinazione, sui suoi eventuali effetti collaterali negativi, sui campi di
   applicazione, sulle dosi attive e sulle possibili incompatibilità;
g) una descrizione dettagliata ed una discussione approfondita dei risultati dello studio
   dei residui presenti nei prodotti alimentari e la valutazione dei pericoli che essi
   rappresentano per l'uomo. Tale discussione deve essere seguita da proposte intese ad
   assicurare che ogni rischio per l'uomo venga eliminato mediante l'applicazione di
   criteri di valutazione riconosciuti sul piano internazionale; a titolo di esempio: dose
   senza effetto sull'animale e proposte relative al margine di sicurezza ed alla dose
   giornaliera accettabile (DGA);
h) una discussione approfondita sui pericoli a cui si espongono le persone che
   preparano il medicinale o che lo somministrano all'animale, seguita da proposte di
   misure atte a ridurre tali rischi;
i)  una discussione completa sui rischi ambientali connessi con l'impiego del
    medicinale veterinario alle condizioni suggerite, seguita da proposte intese a ridurre
    tali rischi;
j)  quei ragguagli che possono illuminare il clinico sull'utilità del prodotto proposto,
    corredati di consigli relativi agli effetti collaterali negativi ed alle possibilità di
    trattamento delle intossicazioni acute nell'animale di destinazione;
k) una relazione conclusiva redatta da un esperto, che offra una completa analisi critica
    delle informazioni di cui sopra tenendo conto dello stato delle conoscenze
    scientifiche al momento della presentazione del fascicolo, insieme con un riassunto
    dettagliato dei risultati delle prove d'innocuità e con indicazioni bibliografiche
    esatte.
                                                            86
 ---pagebreak--- B. Studio dei residui                                                                           81/852/CEE ·
                                                                                                allegato
CAPITOLO I                                                                                      (modifica risultante dalla
ESECUZIONE DELLE PROVE                                                                          92/18/CEE art. l)          ,.
                                                                                                (adattato)
l.   Introduzione
Ai fini della presente direttiva, per «residui» si intendono tutte le sostanze attive o i l01:o
metaboliti presenti nelle carni o negli altri prodotti alimentari che provengono
dall'animale at·quale il medicinale in questione è stato somministrato.
La ricerca dei residui si prefigge di accertare la presenza di residui nei prodotti
alimentari ricavati da animali precedentemente trattati nonché di determinare,
eventualmente, in quali condizioni ed in quale misura i residui compaiono; inoltre quali
tempi di attesa devono essere rispettati per poter escludere un pericolo per la salute
dell'uomo e/o inconvenienti della trasformazione industriale dei prodotti alimentari.
La valutazione del pericolo presentato dai residui implica l'accertamento dell'eventuale
presenza dei rèsidui negli animali trattati alle condizioni consigliate di impiego e lo
studio degli effetti di questi residui.
Nel caso di medicinali veterinari per animali da cui si ricavano prodotti alimentari, le
informazioni e i documenti devono mettere in evidenza:
 l)  la quantità dei residui del medicinale veterinario, o dei suoi metaboliti, presenti nei
     tessuti dell'animale trattato o nei prodotti alimentari da esso ottenuti e la durata di
     tale presenza;
2)   la possibilità di stabilire adeguati tempi di attesa che possano essere rispettati in
     condizioni normali di allevamento, al fine di eliminare i pericoli per la salute del
     consumatore o gli inconvenienti della trasformazione industriale dei prodotti
     alimentari;
3)   la possibilità di usare sistematicamente metodi analitici adeguati e facili da
     impiegare per controllare che i tempi di attesa siano rispettati.
2.   Metabolismo e cinetica dei residui
2.1. Farmacocinetica (assorbimento, dìstribuzione, biotrasformazione, eliminazione)
L'analisi farmacocinetica dei residui del medicinale veterinario serve a studiare
l'assorbimento, la distribuzione, la biotrasformazione e l'eliminazione del prodotto nelle
specie di destinazione.
Il prodotto finale, o un preparato bioequivalente, deve essere somministrato all'animale
di destinazione alla dose massima raccom·andata.
Per quanto riguarda il metodo di somministrazione, è necessario specificare il grarlc cti
assorbimento del medicinale. Per medicinali ad uso topico, se è dimostrato che
l'assorbimento sistemico è trascurabile, si possono eliminare gli altri studi dei residui.
                                                          87
 ---pagebreak--- È necessario specificare la distribuzione del prodotto nell'animale di destinazione         81/852/CEE
tenendo conto dell'eventuale legame delle proteine plasmatiche, del passaggio nel latte o   allegato
nelle uova e dell'accumulo di composti lipofilici.                                          (modifica risultante dalla
                                                                                            92/18/CEE art. l)
Si devono inoltre descrivere le vie di eliminazione del prodotto dall'animale di            (adattato)
destinazione e si devono identificare e caratterizzare i principali metaboliti.
2.2. Deplezione dei residui
Scopo di tali studi, che pennettono di misurare la velocità di deplezione dei residui
nell'animale di destinazione in seguito alla somministrazione dell'ultima dose del
medicinale, è di detenninare i tempi di attesa.
A periodi variabili, dopo l'ultima somministrazione del medicinale all'animale sottoposto
all'esperimento, si procede alla detenninazione dei residui presenti con l'ausilio di
adeguati metodi fisici, chimici o biologici; devono essere precisate le modalità tecniche,
l'attendibilità e la sensibilità dei metodi usati.                                 ·
3. Metodi di analisi sistematica per la rivelazione dei residui
È indispensabile proporre procedure di analisi applicabili negli esami abituali e il cui
limite di sensibilità consenta di rivelare con certezza concentrazioni di residui superiori
ai limiti consentiti dalla legge.                                           ,
ii metodo di analisi proposto deve essere descritto in dettaglio, deve essere convalidato e
deve poter essere util~zzato in condizioni nonnali di monitoraggio sistematico dei
residui.
È necessario fornire le caratteristiche seguenti:
     specificità,
     accuratezza, compresa la sensibilità,
     precisione,
     limite di rivelazione,
     limite di quantità,
     fattibilità ed applicabilità in condizioni nonnali di laboratorio,
     sensibilità alle interferenze.
L'adeguatezza del metodo di analisi proposto deve essere valutata tenendo conto dello
stato delle conoscenze scientifiche e tecniche al momento della presentazione del
fascicolo.
                                                           88
 ---pagebreak--- CAPITOLO II                                                                                   81/852/CEE
PRESENTAZIONE DELLE INFORMAZIONI E DEI DOCUMENTI                                              allegato
                                                                                              (modifica risultante dalla
Come in ogni lavoro scientifico, il fascicolo relativo allo studio dei residui deve           92/ ISICEE art. l)
comprendere:                                                                                  (adattato)
a) una introduzione che permetta di inquadrare l'argomento, accompagnata dalle
   citazioni bibliografiche utili;
b) l'identificazione dettagliata del medicinale- in esame, ossia:
   composizione,
   purezza,
   identificazione della partita,
   relazione con il prodotto finale,
   attività specifica e purezza radiochimica delle sostanze indicate sull'etichetta,
   posizione nella molecola degli atomi indicati sull'etichetta;
c) un piano sperimentale dettagliato che giustifichi l'eventuale om1ss1one di prove
   citate in precedenza e la descrizione dei metodi seguiti, dell'apparecchiatura e del
   materiale usato; della specie, della razza o del ceppo degli animali; se possibile della
   loro origine, del loro numero e delle condizioni di stabulazione e di alimentazione
   adottate;
d) tutti i risultati ottenuti~ favorevoli o sfavorevoli; i valori originali dovrebbero essere
   forniti in modo dettagliato al fine di permettere una valutazione critica dei risultati
   stessi, indipendentemente dall'interpretazione datane dall'autore; i risultati potranno
   essere corredati di illustrazioni;
e) la valutazione statistica dei risultati, quando è conseguente alla programmazione
   dèlle prove, e le variabili intervenute;
t) una discussione obiettiva dei risultati ottenuti, seguita da proposte circa i limiti
   massimi dei residui della sostanza attiva contenuta nel prodotto, specificando il
   residuo marcante ed i tessuti di destinazione, nonché proposte relative ai tempi di
   attesa necessari ad assicurare che nei prodotti alimentari ottenuti da animali trattati
   non vi siano residui che possano costituire un pericolo per la salute dei consumatori;
g) una relazione conclusiva redatta da un esperto, che offra una completa analisi critica
   delle informàzioni di cui sopra tenendo conto dello stato delle conoscenze
   scientifiche al momento della presentazione del fascicolo, insieme con un riassunto
   dettagliato dei risultati dello studio dei residui e con indicazioni bibliografiche
   esatte.
                                                           89
 ---pagebreak--- PARTE 4                                                                                       81/852/CEE
PROVE PRECLINICHE E CLINICHE                                                                  allegato
                                                                                              (modifica risultante dalla
Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di         92/ 18/CEE art. l)
autorizzazione all'immissione sul mercato a norma degli articoli 12, paragrafo 3,             (adattato)
letteraj), e 13, paragrafo l, sono forniti in conformità delle disposizioni. della presente
parte.
CAPITOLO l
REQUISITI PRECLINICI
Le prove     precl~niche servono a stabilire l'attività farmacologica e la tolleranza del
prodotto.
A. Farmacologia
A.l.      Farmacodinamica
Tale studio deve essere condotto in due direzioni distinte.
In ·primo luogo, si devono descrivere adeguatamente il meccanismo di azione degli
effetti farmacologici su cui si basano le applicazioni pratiche previste, esprimendo i
risultati sotto forma quantitativa (curve dose-effetto, tempo-effetto, ecc.) e possibilmente
in confronto con sostanze ad attività nota. Se un principio att-ivo viene presentato come
più efficace, tale differenza deve essere dimostrata e deve risultare statisticamente
significativa.
In secondo luogo, si deve dare una valutazione farmacologica globale della sostanza
attiva tenendo conto, in modo particolare, delle possibilità di effetti collaterali negativi.
In genere, è opportuno considerare le funzioni principali.
Si deve indicare l'effetto che la via di somministrazione, la composizione, ecc. hanno
sull'attività farmacologica della sostanza attiva.
Tale sperimentazione deve essere tanto più approfondita quanto più la dose
raccomandata si avvicina a quella capace di produrre effetti collaterali negativi.
Le tecniche sperimentali, ove non siano quelle abitualmente Impiegate, devono essere
descritte in modo che si possano ripetere e lo sperimentatore deve dare la dimostrazione_
della loro validità. l dati sperimentali debbono essere presentati per esteso e per certe
prove deve essere valutata anche la loro attendibilità statistica.
Salvo adeguata motivazione, si deve esaminare anche l'eventuale variazione quantitativa
al ripetersi delle dosi.
Le associazioni di medicinali possono scaturire da premesse farmacologiche o da
indicazioni cliniche. Nel primo caso, lo studio farmacodinamico e/o farmacocinetico
deve mettere in luce le interazioni che rendono l'associazione stessa raccomandabile per
l'uso clinico. Nel secondo caso, poiché la giustificazione scientifica dell'associazione
deve essere fornita dall'espe~imento clinico, si deve verificare se gli effetti che si
attendono dall'associazione sono evidenziabili sull'animale e· controllare almeno la
portata degli effetti collaterali negativi. Se in un'associazione interviene una nuova
sostanza attiva, quest'ultima deve essere stata ampiamente studiata in precedenza.
                                                          90
 ---pagebreak--- A.2.      Farmacocinetica                                                                  81/852/CEE
                                                                                           allegato
Nel caso di una nuova sostanza attiva , le infonnazioni fannacocinetiche fondamentali      (modifica risultante dalla
sono in generale di grande utilità dal punto di vista clinico.                             92/ 18/CEE art. l)
                                                                                           (adattato)
La fannacocinetica si divide in due settori principali, in base agli obiettivi perseguiti:
i)   fannacocinetica descrittiva mirante alla valutazione di parametri fondamentali, quali
     incidenza corporea, volu·me (o volumi) di distribuzione, tempo. di pennanenza
     medio, ecc.;
ii) impiego di tali parametri per stabilire la relazione tra posologia, concentrazione nel
     plasma e nei tessuti ed effetti fannacologici, terapeutici o tossici.
Gli studi fannacocinetici sulle specie di destinazione sono generalmente necessari al fine
di garantire la massima efficacia e la massima sicurezza dei fannaci da usare ed in
particolare sono di estrema utilità al clinico per stabilire la posologia (via e sito di
somministrazione, dose, intervallo fra le dosi, numero di somministrazioni, ecc.) e per
adeguarla a vari tipi di popolazione in funzione di detenninate variabili (età, malattia,
ecc.). Con certi animali tali studi possono essere più efficienti delle consuete prove di
titolazione della dose ed in generale forniscono maggiori infonnazioni rispetto a queste
ultime.
Nel caso di nuove associazioni di sostanze già conosciute e studiate secondo le
disposizioni della presente di~ettiva, le indagini fannacocinetiche non sono richieste, a
condizione che si possa dimostrare che la somministrazione delle sostanze attive sotto
fonna di associazione fissa non altera le proprietà fannacocinetiche.
A.2.1.    Biodisponibilità/Bioequivalenza
Si procede alla valutazione della      bi~disponibilità per dimostrare la bioequivalenza:
     in caso di confronto di un prodotto di nuova composizione con una specialità
     esistente;
     in caso di confronto di un nuovo metodo o via di somministrazione con uno già
     stabilito;
     in tutti i casi di cui all'articolo 13, paragrafo l.
                                                              91
 ---pagebreak---   B. Tolleranza nelle specie di destinazione                                                       81/852/CEE
                                                                                                   allegato
  Tali studi, che devono essere effettuati su tutte le specie a cui il medicinale è destinato,     (modifica risultante dalla
  consistono in prove di tolleranza locale e generale intese a stabilire la dose tollerata, con    92/18/CEE art. l)
  adeguato margine di sicurezza, nonché i sintomi clinici di intolleranza utilizzando la via       (adattato)
  o le vie raccomandate, sempre che possano essere stabiliti aumentando la dose
  terapeutica e/o la durata del trattamento. La relazione sulle prove deve contenere tutte le
  informazioni circa gli effetti farmacologici attesi e gli effetti collaterali negativi previsti;
  nel valutare questi ultimi è necessario tenere conto dell'elevato valore .degli animali
  utilizzati.
  Il medicinale deve essere somministrato almeno per la via di somministrazione
  raccomandata.
  C. Resistenza
  In caso di medicinali utilizzati per la prevenzione o il trattamento di malattie infettive e
  di infestazioni parassitarie degli animali, occorre fornire i dati relativi alla comparsa di
  organismi resistenti.
  CAPITOLO II
. REQUISITI CLINICI
  l.   Principi generali
  Le prove cliniche servono a mettere in evidenza o a· verificare l'effetto terapeutico del
 medicinale. veterinario somministrato alle dosi raccomandate, al fine di precisame le
  indicazioni e le controindicazioni per specie, età, razza e sesso, le modalità di" impiego,
 gli eventuali effetti collaterali negativi nonché la sua innocuità alle condizioni norm~li di
  impiego.
 Salvo giustificativo, le prove cliniche devono essere eseguite facendo uso degli animali
 testimoni (prove cliniche controllate). È opportuno confrontare l'effetto terapeutico
 ottenuto tanto con quello di un placebo quanto con l'assenza di trattamento e/o con .
 quello di un medicinale autorizzato di cui sia noto l'effetto terapeutico. Devono essere
  indicati tutti i risultati ottenuti, tanto positivi quanto negativi.
 Dovranno essere precisati i metodi usati per effettuare la diagnosi. I risultati dovranno
 essere presentati ricorrendo a criteri quantitativi o a criteri clinici convenzionali.
 Dovranno essere impiegati e giustificati adeguati metodi statistici.
                                                               92
 ---pagebreak--- In caso di medicinali veterinari destinati soprattutto a potenziare la resa utile, si dovrà    81/852/CEE
tener conto in modo particolare:                                                               allegato
                                                                                               (modifica risultante dalla
                                                                                                                          ..,
      della resa della produzione animale;                                                     92/18/CEE art. l)
                                                                                               (adattato)
      della qualità della produzione animale (caratteristiche organolettiche, nutritive,
      igieniche e tecnologiche);
      del rendimento nutritivo e della crescita dell'animale;
      dello stato di salute generale dell'animale.
I risultati sperimentali devono essere confermati da dati ottenuti in condizioni reali.
Qualora, per talune indicazioni terapeutiche, il richiedente possa dimostrare di non
essere in grado di fornire informazioni complete sull'effetto terapeutico in quanto:
a)    i casi per i quali è i~dicato il medicinale in questione sono tanto rari che sarebbe
      illogico obbligare il richiedente a fornire tutte le informazioni;
b) lo stato attuale delle conoscenze scientifiche non consente di dare tutte le
      informazioni,
l'autorizzazione per l'immissione sul mercato può essere rilasciata soltanto alle seguenti
condizioni:
a)    la specialità considerata deve essere venduta solo su prescrizione ,veterinaria e, ove
     occorra, la sua somministrazione può avvenire soltanto sotto stretto controllo
     ·veterinario;
b) il foglietto illustrativo unito alla specialità e tutte le altre informazioni debbono
      richiamare l'attenzione del veterinario curante sul fatto che, sotto determinati aspetti
     che vanno menzionati, le infonnazioni disponibili sul medicinale sono ancora
      incomplete.
2.    Esecuzione delle prove
Tutte le prove cliniche veterinarie devono essere svolte secondo un protocollo di prova
particolareggiato da registrare per iscritto prima dell'inizio della sperimentazione.
Durante l'elaborazione dei protocolli di prova e nel corso dell'intera sperimentazione è
indispensabile tenere in massimo conto il benessere degli animali su cui si svolgono le
prove, che dovrà comunque essere sottoposto a controllo veterinario.
È necessario fornire        la procedura scritta prestabilita e sistematica riguardante
l'organizzazione, l'esecuzione, la raccolta dei dati, la documentazione e la verifica delle
prove cliniche.
                                                             93
 ---pagebreak--- Per poter iniziare la prova occorre farsi rilasciare per iscritto e documentare l'assenso     81/852/CEE
informato del proprietario degli animali da sottoporre a sperimentazione. In particolare,     aJJegato
il proprietario degli animali dovrà essere informato per iscritto sul seguito della prova, in (modifica risultante dalla
merito all'eliminazione degli animali trattati o al loro impiego in prodotti alimentari.      92/ 18/CEE art. l)
Copia di tale notifica, datata e controfirmata dal proprietario degli animali, deve essere    (adattato)
inserita nella documentazione della prova.
Ad eccezione delle prove svolte con un metodo cieco, le disposizioni degli· articoli 58,
59 e 60 riguardanti l'etichettatura dei medicinali veterinari si applicano, per analogia,
all'etichettatura dei preparati destinati a prove cliniche veterinarie. In ogni caso è
obbligatorio apporre all'etichetta, in v'ista e in caratteri indelebili, la dicitura
«esclusivamente per prove cliniche veterinarie».
CAPITOLO III
INFORMAZIONI E DOCUMENTI
Come in ogni lavoro scientifico, il fascicolo sull'efficacia deve contenere un'introduzione
in cui si definisce l'argomento e deve riportare i necessari riferfmenti bibliografici.
Le informazioni sulle prove precliniche e cliniche devono essere sufficientemente
dettagliate per consentire una ·valutazione obiettiva. È necessario riportare tutte le
ricerche e tutte le prove, s'iano esse favorevoli o sfavorevoli al richiedente.
l. Risultati delle osservazioni precliniche
Se possibile, devono essere fomite informazioni sui risultati:
a) dellé prove attestanti le azioni farm~cologiche;
b) delle prove attestanti i meccanismi farmacologici che stanno alla base dell'effetto
     terapeutico;
c) delle prove attestanti i principali processi farmacocinetici.
È necessario descrivere in dettaglio gli eventuali risultati imprevisti ottenuti nel corso
delle prove.
                                                          94
 ---pagebreak--- Inoltre, per tutti gli studi preclinici devono essere fomite le seguenti infonnazioni:         81/852/CEE
                                                                                               allegato
a)   un sommario;                                                                              (modifiça risultante dalla
                                                                                               92/18/CEE art. l)
b) un piano sperimentale dettagliato che fornisca la descrizione dei metodi seguau,            (adattato)
     dell'apparecchiatura e del materiale usato; dati relativi a specie, età, peso, sesso,
     numero, razza o ceppo degli animali; infonnazioni sulla loro identificazione, sulla
     dose, sulla via e sul ritmo di somministrazione; ·
c)   la valutazione statistica dei risultati, quando è necessario;
d) una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sulla sicurezza
     e sull'efficacia del prodotto.
In caso di omissione totale o parziale di tali dati, è necessario indicame il motivo.
2.1. Risultati delle osservazioni cliniche
Tutte le infonnazioni devono essere fomite da ciascun ricercatore per mezzo di cartelle
cliniche individuali per i trattamenti individuali, collettive per i trattamenti collettivi. l
dati di cui si dispone sono presentati nel modo seguente:
a)   nome, indirizzo, funzione e qualifiche dello sperimentatore;
b) luogo e data del trattamento effettuato, nonché nome e indirizzo del proprietario
     degli animali;
c)   infonnazioni sul protocollo di prova, precisando i metodi impiegati, compreso il
     metodo di randomizzazione e il metodo cieco, infonnazioni quali via e ritmo di
     somministrazione, dose, identificazione degli animali sottoposti alla prova, specie,
     razza o ceppo, età, peso, sesso, condizione fisiologica;
d) condizioni di stabulazione e di alimentazione, indicando la natura e la quantità degli
     additivi eventualmente contenuti nel mangime;
e)   anamnesi quanto più completa possibile, insorgenza e decorso di malattie
     eventualmente intercorrenti;
f)   diagnosi e mezzi usati per. effettuarla;
g) sintomi e gravità della malattia, se possibile secondo criteri usuali;
h)   l'indicazione esatta della specialità usata nella prova clinica;
                                                           95
 ---pagebreak--- i)  posologia del medicinale, modalità, via e frequenza di soinmmastrazione ed               81/852/CEE
    eventualmente ·precauzioni· prese al momento della somministrazion~ (durata              allegato
    dell'iniezione, ecc.);                                                                   (modifica risultante dalla
                                                                                             92/18/CEE art. l)
j)  durata del trattamento e successivo periodo di osservazione;                             (adattato)
k) tutte le precisazioni sui medicinali diversi da quello in esame. somministrati nel
    periodo della ricerca, precedentemente o contemporaneamente alla specialità
    studiata e in quest'ultimo caso tutte le indicazioni sulle interazioni rilevate;
l)  tutti i risultati delle prove cliniche (compresi i risultati sfavorevoli o negativi) con
    annotazione completa delle osservazioni cliniche e dei risultati ottenuti con i metodi
    di indagine obiettiva (analisi di laboratorio, prove funzionali) necessari ai fini della
    valutazione della domanda; devono essere indicati i metodi applicati nonché il
    significato da attribuire ai vari scarti accertati (varianza del metodq, varianza
    individuale, influenza del trattamento); la messa in luce dell'effetto fannacodinamico
    nell'animale non è sufficiente, da sola, a giustificare conclusioni quanto a un
    eventuale effetto terapeutico;
m) tutte le infonnazioni relative agli effetti imprevisti constatati, nocivi o non nocivi, e
    le misure prese in conseguenza; se possibile, deve ·essere studiata la relazione di
    causa-effetto;
n) incidenza sulla resa utile degli animali (ad esempio resa nella ovodeposizione, nella
    produzione di latte e nella riproduzione);
o) incidenza sulla qualità dei prodotti alimentari ricavati da animali trattati, in
    particolare nel caso di medicinali destinati ad incrementare la produzione;
p) conclusione su ciascun caso individuale o, per i trattamenti collettivi, su ciascun
    caso collettivo.
L'eventuale mancanza di uno o più elementi di cui ai punti da a) a p) deve essere
giustificata.
Il titolare dell'autorizzazione alla commercializzazione del medicinale veterinario
prende tutt~ le disposizioni necessarie per garantire che i documenti originali sui quali
sono basati i dati fomiti siano conservati per un periodo di almeno 5 anni a decorrere
dalla data di scadenza dell'autorizzazione del prodotto.
                                                          96
 ---pagebreak--- 2.2. Sommario e conclusioni                                                                    81/852/CEE
                                                                                               alle~ato
Le osservazioni di ogni prova clinica devono essere riassunte ricapitolando le prove e i       (modifica risultante dalla
relativi risultati e indicando, in particolare quanto segue:                                   92/18/CEE art. l)
                                                                                               (adattato)
a)   il numero di controlli, ·il numero di animali trattati              individualmente o
     collettivamente, ripartiti per specie, razza o ceppo, età e sesso;
b) il numero di animali sui quali le prove sono state interrotte prima del tennine nonché
     i motivi dell'interruzione; .
c)   per gli animali di controllo precisare se:
     non sono stati sottoposti ad alcun trattamento terapeutico;
     hanno ricevuto un placebo;
     hanno ricevuto un altro medicinale autorizzato ad effetto noto;
     hanno ricevuto la sostanza attiva in esame attraverso un altro preparato o mediante
     un'altra via di somministrazione;
d) la frequenza degli effetti collaterali negativi constatati;
e)   osservazioni relative all'incidenza sulla resa utile (ad esempio resa nella
     ovodeposizione, nella produzione di latte, nella riproduzione e nella qualità dei
     prodotti alimentari);
f)   precisazioni sui soggetti a causa delle loro età della loro condizioni di stabulazione e
     di alimentazione, della loro destinazione, o soggetti per i quali deve essere tenuto in
     considerazione il particolare stato fisiologico o patologico;
g) la valutazione statistica dei risultati, quando è conseguente alla programmazione
     delle prove.
Il ricercatore dovrà infine trarre conclusioni generali pronunciandosi, nel quadro della
sperimentazione, innocuità alle condizioni di impiego proposte, sull'efficacia terapeutica
del medicinale con ogni precisazione utile in merito alle indicazioni e alle
controindicazioni, alla posologia e alla durata media del trattamento ed eventuahnente
alle interazioni constatate con altri medicinali o additivi alimentari, alle particolari
precauzioni d'impiego e ai sintomi clinici da sovradosaggio.
Nel caso di associazioni fisse, il ricercatore dovrà inoltre fornire dati circa l' innocuità e
l'efficacia del prodotto rispetto a quelle delle sue sostanze attive somministrate
separatamente.
3.    Relazione conclusiva
La relazione conclusiva deve essere redatta da esperti e deve contenere una completa
analisi critica delle infonnazioni precliniche e cliniche, tenendo conto dello stato delle
conoscenze scientifiche al momento della presentazione del fascicolo, nonché un
riassunto dettagliato dei risultati delle prove e delle sperimentazioni presentate, insieme
con indicazioni bibliografiche esatte.
                                                           97
 ---pagebreak--- Titolo II                                                                                     81/852/CEE
Requisiti dei medicinali veterinari ad azione immunologica                                    allegato
                                                                                              (modifica risu!.tan.le dalla
Fatti salvi i requisiti specifici definiti dalla legis!azione comunitaria per quanto riguarda 92/18/CEE art. l)
il controllo e l'eradicazione di malattie animali, i seguenti requisiti saranno applicati ai  (adattato)
prodotti medicinali veterinari immunologici.
PARTE 5
SOMMARIO DEL FASCICOLO
A. DATI AMMINISTRATIVI
Il medicinale che forma oggetto della domanda deve essere identificato mediante il
nome, il nome delle sostanze attive , la concentrazione, la forma farmaceutica, il metodo
e la via di somministrazione e la presentazioQe finale, compresa la confezione.
Occorre inoltre indicare nome e indirizzo del richiedente, nome e indirizzo dei
fabbricanti [fabbricante del prodotto finito e fabbricante (fabbricanti) della o delle
sostanze attive ], le sedi delle diverse fasi di fabbricazione ed eventualmente nome e
indirizzo dell'importatore.
Il richiedente deve inoltre specificare il numero ed i titoli dei fascicoli di cui si compone
la domanda ed indicare, se del caso, i campioni presentati.
Ai dati amministrativi devono essere allegate copie di un documento comprovante
l'autorizzazione per la fabbricazione del medicinale omeopatico veterinario, ai sensi
dell'articolo 44 (unitamente ad una breve descrizione del luogo di produzione). Va
inoltre fornito l'elenco degli organismi manipolati nel luogo di produzione.
Il richiedente deve presentare l'elenco dei paesi per i quali è stata rilasciata
l'autorizzazione, copie di tutti i sommari delle caratteristiche del prodotto, secondo il
disposto dell'articolo 14, approvati dagli Stati membri ed infine l'elenco dei paesi nei
quali è stata presentata una domanda di autorizzazione.
B. SOMMARIO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
Il richiedente propone un sommario delle caratteristiche del prodotto, secondo il disposto
dell'articolo 14.
Egli presenta inoltre uno o più campioni o facsimili della confezione messa in vendita,
compreso il foglietto illustrativo, se richiesto.
                                                            98
 ---pagebreak--- C.    RELAZIONI DI ESPERTI                                                                    8 :1852/CEE
                                                                                              allegato
In conformità dell'articolo 15, paragrafi 2 e 3, su tutti gli aspetti della documentazione è. (modifica risultante dalla
necessario presentare relazioni di esperti.                                                   921 18/CEE art. l)
                                                                                              (adattato)
Ciascuna di tali relazioni consiste in una valutazione cnt1ca delle varie prove e/o
sperimentazioni effettuate conformemente alla presente direttiva e deve riportare tutti i
dati utili alla valutazione. L'esperto non deve limitarsi ad esporre brevemente i fatti, ma
deve dichiarare se ritiene che il prodotto offra sufficienti garanzie per quanto riguarda la
qualità, la sicurezza e l'efficacia.                                  .
Alla relazione dell'esperto deve essere allegato un breve riassunto dei dati più importanti,
presentati ove possibile sotto forma di tabella o di grafico. La relazione dell'esperto e il
riassunto devono contenere precisi riferimenti alle informazioni fornite nella
documentazione principale.
Ogni relazione di esperto deve essere redatta da una persona che possieda le qualifiche e
l'esperienza necessaria. L'esperto deve apporre la data e la firma alla relazione ed
allegarvi una breve descrizione della sua formazione, delle sue qualifiche e della sua
esperienza professionale. Deve essere inoltre indicato il rapporto professionale esistente
tra l'esperto ed il richiedente.
PARTE 6
PROVE           ANALITICHE              (FISICO-CHIMICHE,             BIOLOGICHE          O
MICROBIOLOGICHE) DEI                    MEDICINALI VETERINARI AD AZIONE
IMMUNOLOGICA
Tutti i procedimenti seguiti per le prove devono essere conformi agli sviluppi più recenti
del progresso scientifico e devono corrispondere a procedimenti convalidati; occorre
inoltre presentare i risultati degli studi di convalida.
Tutti i procedimenti di prova vanno descritti in maniera particolareggiata affinché sia
possibile riprodurli in sede di controllo, su richiesta delle autorità competenti; il
materiale speciale che potrebbe essere impiegato deve formare oggetto di una
descrizione sufficiente, eventualmente corredata di grafico. La formula dei reattivi di
laboratorio deve essere all'occorrenza integrata dall'indicazione del metodo di
fabbricazione . Nel caso di procedimenti di prova già descritti nella Farmacopea europea
o nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, la descrizione può essere sostituita
da un riferimento sufficientemente particolareggiato alla farmacopea in questione.
                                                          99
 ---pagebreak--- A. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEI COMPONENTI
Le informazioni~ed i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione
                                                                                             l!i~~~!~~CEF
                                                                                              (modifica risu [tante da lì a
all'immissione in commercio, in virtù dell'articolo 12, paragrafo 3, lettera c), devono       92/18/CEE art I)
essere fomiti in conformità delle seguenti prescrizioni.                                      (adattato)
l.   Composizione qualitativa
Per «composizione qualitativa» di tutti i componenti del medicinale immunologico
veterinario s'intende la·designazione o la descrizione:
     della o delle sostanze attive;
     dei componenti dei coadiuvanti;
     dei costituenti dell'eccipiente, qualunque sia la loro natura e qualunque sia il
     quantitativo impiegato, compresi i conservanti, gli stabilizzanti, gli emulsionanti, i
     coloranti, i correttori del gusto, gli aromatizzanti, i composti marcanti, ecc.~
     dei costituenti della forma farmaceutica somministrata agli animali.
Tali indicazioni sono completate da ogni utile precisazione circa il recipiente e, se del
caso, circa il suo tipo di chiusura, unitamente alla specifica degli strumenti impiegati per
l'utilizzazione o la somministrazione della specialità in questione e che sono fomiti
insieme al prodotto.
2.    Per «termini usuali» impiegati per designare i componenti della specialità bisogna
      intendere, salva l'applicazione delle altre precisazioni di cui all'articolo 12,
     paragrafo 3, lettera c):
      per i prodotti elencati nella Farmacopea europea o, in mancanza di questa, nella
      farmacopea nazionale di uno Stato membro, soltanto la denominazione principale
     usata nella relativa monografia, obbligatoria per le sostanze di questo tipo, con
      riferimento alla farmacopea in questione;
      per gli altri prodotti, la denominazione comune internazionale raccomandata
     dall'Organizzazione mondiale della sanità, che può essere accompagnata da un'altra
      denominazione comune o, in mancanza di essa, la de12ominazione scientifica esatta;
      per i prodotti privi di denominazione comune internazionale e di denominazione
      scientifica esatta, si dovrà indicare l'origine e il metodo di produzione, fornendo
      all'occorrenza ogni altra utile precisazione~
     per le sostanze coloranti, la designazione mediante il codice «E» attribuito loro nella
     direttiva 78/25/CEE. ·
                                                           100
 ---pagebreak--- 3.   Composizione quantitativa                                                                    81/852/CEE
                                                                                                  allegato
Per indicare la «composizione quantitativa» delle sostanze attive di un medicinale                (modifica risultante dalla
veterinario ad azione immunologica si deve precisare, se possibile, il nurnero di                 92/18/CEE art. 1)
organismi. il contenuto e il peso proteico specifico, il numero di unità internazionali (UI)      (adattato)
o di unità di attività biologica, per unità di dose o dì volume e per quanto riguarda il
coadiuvante e i costituenti dell'eccipiente, il peso ed il volume di ciascuna di esse
tenendo conto delle informazioni richieste alla sezione B.
Nei casi in cui è stata definita l'unità inter:nazionale di attività biologica, ci si atterrà a
quest'ultima.
Le unità di attività biologica per cui non esistono dati pubblicati vanno espresse in modo
da fornire un'infor::mazione chiara ed univoca dell'attività dei costituenti, indicando ad
esempio l'effetto immunologico su cui è basato il metodo di determinazione della dose.
4.   Sviluppo dei medicinali
Si deve fornire una spiegazione per quanto riguarda la scelta della composizione, dei
componenti e del recipiente, corredata di dati scientifici sullo sviluppo galenico. Deve
essere indicato e giustificato il sovradosaggio compensatore e deve essere dimostrata
l'efficacia di ciascun sistema di conservazione.
B. DESCRIZIONE DEL METODO DI FABBRICAZIONE                               DEL PRODOTTO
     FINITO
La descrizione del metodo di fabbricazione , da presentare unitamente alla domanda di
autorizzazione per l'immissione sul mercato, ai sensi dell'articolo 12, paragrafo 3,
lettera d), deve essere redatta in maniera tale da dare un'idea sufficientemente chiara
della natura delle ~perazioni compiute.
A tal fine essa deve contenere almeno:
     un'indicazione delle varie fasi della fabbricazione (compresi i processi di
     purificazione), che consenta di valutare la possibilità di riprodurre il processo di
     fabbricazione e di riconoscere gli eventuali effetti negativi sul prodotto finito, come
     la contaminazione microbica;
     in caso di fabbricazione continua, ogni indicazione sulle garanzie di omogeneità del
     prodotto finito;
     menzione delle sostanze che non possono essere recuperate nel corso della
     fabbricazione;
     informazioni sulla miscela, indicando la quantità di tutte le sostanze impiegate.;
     indicazione degli stadi della produzione durante i quali sono <>:ffetttÙ!ti i prelif:vi rli.
     campioni per prove in corso di fabbricazione.
                                                         101
 ---pagebreak--- C. PRODUZIONE E CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME                                                81 /852/CEE
                                                                                             allegato
Ai fini del presente paragrafo, per «materie prime» s'intendono tutti i componenti usati     (modifica risultante dalla
nella produzione del medicinale veterinario ad azione immunolQgica. I mezzi di coltura       92/1 8/CEE art. l)·
utilizzati per la produzione della sostanza attiva sono considerati come un singolo          (adattato)
materiale di partenza.
Nel caso di:
       una sostanza attiva che non è descritta        nellà Farmacopea europea né nella
     .farmacopea di uno Stato membro,
      oppure
      una sostanza attiva descritta nella Farmacopea europea o nella farmacopea di ~no
      Stato membro, fabbricata con un procedimento che può lasciare impurità non
      precisa~e · nella monografia della farmacopea, per le quali la monografia non può
      garantire un controllo adeguato della qualità,
fabbricata da una persona diver5a dal richiedente, quest'ultimo può stabilire che la
descrizione particolareggiata del metodo di fabbricazione, dei controlli di qualità eseguiti
nel corso della fabbricazione e della procedura di convalida sia sottoposta direttamente
dal fabbricante della sostanza attiva alle autorità competenti. In ·questo caso il
fabbricante comunica al richiedente tutti i dati rilevanti ai fini della sua responsabilità
per la specialità in questione. Il fabbricante conferma per iscritto al richiedente che
garantisce la conformità tra i vari Ioni e che non procederà a nessuna modifica del
processo di fabbricazione o d.elle specifiche senza informame il richiedente. Occorre
sottoporre alle autorità competenti· tutti i documenti e le specifiche riguardanti la
domanda di modifica.
Le informazioni e i documenti che debbono essere presentati a corredo della domanda di
autorizzazione ·ai sensi dell'articolo 12, paragrafo 3, lettere i) e j), nonché
dell'articolo 13, paragrafo l, comprendono i risultati delle prove in merito al controllo di
qualità di tutti i componenti impiegati e devono essere presentati in conformità delle
seguenti prescrizioni.
l.    Materie prime iscritte nelle fannacopee
L'osservanza delle monografie della Fannacopea europea è obbligatoria per tutti
prodotti che vi figurano.
Per gli altri prodotti, ciascuno Stato membro può imporre, per le fabbricazioni eseguite
sul proprio territorio, il rispetto della fannacopea nazionale.
La conformità dei componenti alle prescrizioni della Farmacopea europea o della
farmacopea di uno Stato membro è sufficiente per l'applicazione dell'articolo 12,
paragrafo 3, lettera i). In tal caso, la descrizione dei metodi di analisi può essere
sostituita dal riferimento dettagliato alla fannacopea di cui trattasi.
                                                          102
 ---pagebreak--- Qualora una sostanza non sia descritta né nella Farmacopea europea né in una                81/852/CEE
farmacopea nazionale, può essere autorizzato il riferimento alla farmacopea di un paese     allegato
terzo; in questo caso si deve presentare la monografia corredata, eventualmente, della      (modifica risultante dalla
traduzione di cui il richiedente sarà responsabile.                                         92/18/CEE art. l)
                                                                                            (adattato)
Le sostanze coloranti debbono soddisfare ai requisiti fissati dalla direttiva 78/25/CEE.
Le prove correnti da eseguire su ciascuna partita di materie prime debbono corrispondere
a quanto dichiarato ne~la domanda di autorizzazione all'immissione sul mercato. Se
vengono eseguite prove diverse da quelle menzionate nella fannacopea, occorre attestare
che le materie prime soddisfano ai requisiti. di qualità di tale farmacopea.
Qualora una specificazione o altri requisiti contenuti in una monografia della
Farmacopea europea o della farmacopea nazionale di uno Stato membro sia insufficiente
a garantire la qualità del prodotto, le autorità competenti possono esigere più adeguate
specificazioni dal titolare dell'autorizzazione alla commercializzazione.
Esse ne informano le autorità responsabili della farmacopea in questione. Il titolare
dell'autorizzazione alla commercializzazione della specialità deve fornire alle autorità
competenti della farmacopea in questione tutte le informazioni riguardanti le
insufficienze rilevate e le specifiche aggiunte.
Qualora una materia prima non sia descritta né nella Farmacopea europea né in una
farmacopea nazionale, può essere autorizzato il riferimento alla monografia della
farmacopea di un paese terzo. In questo caso il richiedente presenta copia della
monografia corredata, se del caso, della convalida delle procedure utilizzate nella
monografia ed eventualmente della traduzione. Per le sostanze attive , è necessario
fornire la dimostrazione che la monografia è atta a c'lntrollame la qualità.
2. Materie prime non iscritte in una farmacopea
2.1. Materie prime di origine biologica
La descrizione deve essere fornita sotto forma di monografia.
La produzione di vaccini deve basa~si, se possibile, su un sistema di lotti di semenze o su
banche di cellule prestabilite. Per i sieri va indicato lo stato di salute generale e. le
condizioni immunologiche degli animali destinati alla produzione di alimenti e vanno
utilizzati materiali sorgente provenienti da banche di semenza definite.
L'origine e l'anamnesi delle materie prime deve essere descritta e documentata. Per le
materie prime ricavate con metodi d'ingegneria genetica è necessario fornire
informazioni quali la descrizione delle cellule o dei geni di origine, la costruzione del
vettore che consente l'espressione (nome, origine e funzione del replicone, del
promotore, dell'intensificatore e degli ~Itri elementi regolatori), il controllo del
frammento di DNA o di RNA effettivamente inserito, le sequenze oligonucleotidiche del
vettore plasmidico delle cellule, il plasmide usato per la cotrasduzione, i geni aggiunti o
eliminati, le proprietà biologiche deHa costruzione finale e dei geni espressi, il numero
della copia e la stabilità genetica.
                                                          103
 ---pagebreak---   Per semenze, banche di cellule e sieri destinati alla produzione di sieri immunizzanti è · 81 /852/CEE
  necessario effettuare prove per accertarsi della loro identità e della presenza di agenti allegato
· avventizi.                                                                                    (modifica risultante dalla
                                                                                                92/18/CEE art. l)
  Per tutte le sostanze di origine biologica irnpiegate in qualunque fase del processo di (adattato)
  fabbricazione si devono fornire le seguenti informazioni:
       particolari circa l'origine delle sostanze;
       particolari sui metodi di lavorazione, di purificazione e d'inattivazione nonché
       informazioni relative alla convalida di tali procedimenti ed ai metodi di controllo in
       fase di fabbricazione;
       particolari circa le prove di contaminazione effettuate su ciascun lotto della sostanza.
  Se la presenza di agenti avventizi si rivela certa o probabile, le sostanze devono essere
  scartate e possono essere utilizzate soltanto in circostanze del tutto eccezionali, qualora
  la lavorazione successiva garantisca l'eliminazione e/o l'inattivazione di tali agenti;
  l'eliminazione e/o l'inattivazione vanno dimostrate.
  In caso di utilizzazione di banche di cellule, occorre dimostrare che le caratteristiche
  cellulari non sono state modificate fino al massimo livello dei passaggi effettuati in fase
  di produzione.
  Nel caso di vaccini vivi attenuati è necessario dimostrare la stabilità delle caratteristiche
  di attenuazione della semenza.
  Se necessario, devono essere fomiti campioni della materia prima di origine biologica o
  dei reagenti usati nelle procedure di prova affinché l'autorità competente possa
  procedere alle prove di verifica.
  2.2. Materie prime di origine non biologica
  La descrizione deve essere fornita sotto forma di monografia comprendente i seguenti
  punti:
        la denominazione della sostanza, conforme ai requas1t1 fissati alla sezione A,
       punto 2, integrata con i sinonimi commerciali o scientifici;
        la descrizione della materia prima, redatta in forma analoga a quella utilizzata per la
        Farmacopea europea;
        la funzione della materia prima;
        i metodi di identificazione;
        la purezza deve essere descritta in funzione del complesso delle impurità prevedibili,
        in particolare di quelle che possono provocare un effetto nocivo e, se necessario, di
        quelle che potrebbero, tenuto conto dell'associazione medicamentosa che è
        all'origine della domanda, esercitare un'influenza negativa sulla stabilità della
        specialità o perturbare i risultati analitici; è richiesta una breve descrizione delle
        prove svolte per stabilire la purezza di ciascun lotto della sostanza;
                                                             104
 ---pagebreak--- -     le eventuali precauzioni speciali di conservazione della materia prima e. se 81/852/CEE
    . necessario, il periodo massimo di conservazione.                                          ·allegato
                                                                                                 (modifica risultante dalla
D. CONTROLLI DURANTE LA FABBRICAZIONE                                                            92/18/CEE art. l)
                                                                                                 (adattato)
 l. Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda
      di autorizzazione per l'immissione in commercio ai sensi dell'articolo 12,
      paragrafo 3, lettere i) e j), nonché dell'articolo 13, paragrafo l, comprendono in
      particolare quelli che si riferiscono ai controlli che possono essere effettuati sui
      prodotti intermedi allo scopo di accertare la regolarità dei processi di fabbricazione
      del prodotto finito.      ·
2.    Per i vaccini inattivati o detossificati, le prove d'inattivazione e di detossificazione
      vanno effettuate per ogni serie prodotta subito dopo il processo di inattivazione o di
      detossi ficazione.
E. CONTROLLI DEL PRODOTTO FINITO
Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di
autorizzazione ai sensi dell'articolo 12, paragrafo 3, lettere i) e j), nonché
dell'articolo 13, paragrafo l, comprendono informazioni che si riferiscono ai controlli
effettuati sul prodotto finit~. Qualora esistano monografie adeguate, se per le prove sono
stati utilizzati metodi e limiti diversi da quelli indicati nella Farmacopea europea o, in
mancanza, neHa farmacopea nazionale di uno Stato me;mbro, occorre dimostrare che il
prodotto finito soddisferebbe, qualora sottoposto a prove conformi a tali monografie, i
requisiti di qualità della farmacopea in questione per quella determinata fonna
farmaceutica. La domanda di autorizzazione all'immissione sul mercato deve indicare le
prove che sono effettuate sistematicamente su ogni partita di prodotto finito. Essa deve
indicare anche la frequenza delle prove che non sono effettuate sistematicamente. Vanno
indicati i limiti di rilascio.
 l.   Caratteri generali del prodotto finito
Alcuni controlli dei caratteri generali devono figurare obbligatoriamente tra le prove del
prodotto finito, anche se sono stati effettuati nel corso della fabbricazione.
Tali controlli riguardano, ogniqualvolta sia necessario, la determinazione dei pesi medi e
degli scarti massimi, le prove meccaniche, fisiche, chimiche o microbiologiche, le
proprietà fisiche quali densità, pH, indice di rifrazione, ecc. Per ognuno di tali caratteri il
richiedente deve definire, in ciascun caso, le specifiche ed i limiti di tolleranza.
2.    Identificazione e dosaggio della o delle sostanze attive
Per tutte le prove, t procedimenti di analisi del prodotto finito vanno descritti in maniera
particolareggiata affinché sia possibile riprodurli senza difficoltà.       ·
Il dosaggio dell'attività biologica della o delle sostanze attive deve essere eseguito su un
campione rappresentativo della partita di fabbricazione o su un certo numero di unità di
dose analizzate separatamente.
                                                           105
 ---pagebreak--- Se necessario, deve essere svolta una prova specifica di identificazione.                    81/852/CEE
                                                                                             allegato
In alcuni casi eccezionali· nei quali, ai fini del dosaggio delle sostanze attive numerose o (modifica risultante dalla
in piccole proporzioni, sarebbero necessarie ricerche complesse e difficilmente              92/18/CEE art. l)
applicabili ad ogni partita di fabbricazione, si tollera che una o più· sostanze attive non  (adattato)
siano dosate nel prodotto finito, all'espressa condizione che tali dosaggi vengano
effettuati in una fase intennedia della fabbricazione, il più vicino possibile al tennine di
tale processo. Questa deroga non può essere estesa alla caratterizzazione di dette
sostanze. Tale tecnica semplificata deve essere integrata con un metodo di valutazione
quantitativa che consenta alle autorità competenti di verificare che il medicinale
veterinario ad azione immunologica posto in commercio sia confanne alla sua fonnula.
3.   Identificazione e dosaggio dei coadiuvanti
A condizione di disporre di adeguate procedure di prova, è necessario verificare nel
prodotto finito la qua~tità e la natura del coadiuvante e dei suoi componenti . ·
4.   Identificazione e dosaggio dei componenti dell'eccipiente
Nella misura in cui ciò sia necessario, i costituenti dell'eccipiente debbono essere oggetto
almeno di prove di identificazione.
La tecnica presentata per l'identificazione dei coloranti deve consentire di verificare che
essi figurino nella lista allegata alla direttiva 78/25/CEE.
Sono obbligatorie una prova limite superiore e inferiore per gli agenti conservanti e una
prova limite superiore per qualsiasi altro componente dell'eccipiente in, grado di
provocare una reazione sfavorevole.
5.   Prove di innocuità
Indipendentemente dai risultati delle prove presentate confonnemente alla parte 7 del
presente allegato, sono richieste infonnazioni circa le prove di innocuità, che di
preferenza consisteranno in studi di sovradosaggio effettuati su almeno una delle specie
di destinazione più sensibili e per la via di somministrazione che presenta il maggior
rischio tra quelle raccomandate.
6.   Prova della sterilità e della purezza
Nell'intento di dimostrare l'assenza di contaminazione da parte di agenti avventizi o di
altre sostanze, dovranno essere svolte prove adeguate a seconda del tipo del medicinale
veterinario ad azione immunologica, del metodo e delle condizioni di fabbricazione.
                                                          106
 ---pagebreak--- 7.    Inattivazione                                                                               81/852/CEE
                                                                                                  allegato
Se del caso, la prova di inattivazione deve essere svolta sul prodotto nel suo contenitore        (modifica risultante dalla
finale.                                                                                           92/18/CEE art. l)
                                                                                                  (adattato)
8.    Umidità residua
La prova dell'umidità residua deve essere effettuata su ogni .partita di prodotto
liofilizzato.
9.   Omogeneità dei lotti
Al fine di garantire che l'efficacia del prodotto sia la stessa per tutti i lotti e di dimostrare
la confonnità alle specifiche, sono obbligatorie sia sul prodotto finale alla rinfusa sia su
ogni partita di prodotto finito prove di efficacia con l'impiego di metodi in vivo o in vitro
comportanti, se possibile, opportuni materiali di riferimento, con adeguati limiti di
tolleranza; in taluni casi eccezionali, le prove di efficacia possono essere effettuate in
una fase intennedia, quanto più vicina possibile al tennin~ del processo di fabbricazione.
F.   PROVE DI STABILITÀ
Le infonnazioni e i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione
ai sensi dell'articolo 12, paragrafo 3, lettere f) e g), devono essere fomiti in confonnità
delle seguenti prescrizioni.
Il richiedente deve descrivere le prove che hanno pennesso di detenninare il periodo di
validità proposto; tali prove, che sono obbligatoriamente in tempo reale, devono essere
effettuate su un numero di lotti sufficiente in base al processo di produzione descritto e
sui prodotti inseriti nel o nei recipienti finali; tali studi çomprendono prove di stabilità
biologica e fisico-chimica.
Le conclusioni devono comprendere i risultati delle analisi che giustificano h1 durata di
validità proposta alle condizioni di conservazione raccomandate ..
In caso di prodotti da somministrare nel cibo, devono essere fomite le infonnazioni
necessarie circa il periodo di validità del prodotto per ciascuna fase di miscelatura
effettuata confonnemente alle istruzioni.
Se il prodotto finito deve essere ricostituito prima di essere somministrato, è necessario
specificare il periodo di· validità proposto per il prodotto ricostituito, insieme con i dati
che giustificano tale periodo.
                                                           107
 ---pagebreak--- PARTE 7                                                                                     81/852/CEE
PROVE DI SICUREZZA                                                                          allegato
                                                                                            (modifica risultante dalla
A. INTRODUZIONE                                                                             92/ 18/CEE art. 1)
                                                                                            (adattato)
1. Le prove di sicurezza servono a mettere in evidenza i rischi che possono derivare
     dall'impiego del medicinale sugli animali alle condizioni proposte; tali rischi devono
   . essere valutati in relazione ai potenziali effetti benefici del prodotto.
     Qualora i medicinali veterinari ad azione immunologica siano costituiti da organismi
     viventi, suscettibili in particolare di essere eliminati da animali vaccinati, è
     necessario valutare l'eventuale pericolo per gli animali non vaccinati della stessa
     specie o di altre specie eventualmente soggette ad esposizione.
2.   Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della domanda di
     autorizzazione ai sensi degli articoli 12, paragrafo 3, lettera j), e 13, paragrafo l.
     devono essere fomiti in conformità delle prescrizioni della sezione B.
3.   Gli Stati membri vigilano affinché le prove di laboratorio siano eseguite
     conformemente ai principi di buona prassi di laboratorio stabiliti nelle
     direttive 87/18/CEE e 88/320/CEE.
B. REQUISITI GENERALI
l.   Le prove di sicurezza devono essere effettuate sulle specie di destinazione.
2.   La dose da impiegare è la quantità di prodotto che si raccomanda di usare e che
     presenta il massimo titolo o l'efficacia massima ai fini dichiarati nella domanda.
3.   I campioni da usare per le prove di sicurezza devono essere prelevati da uno o più
     lotti prodotti secondo il processo di fabbricazione descritto nella domanda di
     autorizzazione all'immissione sul mercato.
                                                           108
 ---pagebreak--- C. PROVE DI LABORATORIO                                                                       81/852/CEE
                                                                                              allegato
 l.  Sicurezza della somministrazione di una dose unica                                       (modifica risultante dalla
                                                                                              92/18/CEE art. l)
Il medicinale veterinario ad azione immunologica deve essere somministrato alla dose          (adattato)
consigliata e per ciascuna via di somministrazione raccomandata ad animali di ogni
specie e categoria di destinazione, compresi quelli in età minima di somministrazione. È
necessario tenere in osservaZione gli animali ed esaminare le eventuali reazioni
sistemiche e locali. Se del caso, si deve procedere ad esami post mortem macroscopici e
microscopici del sito d'iniezione. È necessario registrare altri dati obiettivi, quali la
temperatura rettale e la misura della resa utile.
Il periodo di osservazione e· di esame degli animali deve protrarsi finché non vi sia la
certezza che le reazioni siano cessate definitivamente; la sua durata non può comunque
essere inferiore a 14 giorni a partire della data dalla somministrazione.
2.   Sicurezza della somministrazione di una dose eccessiva
È necessario somministrare una dose eccessiva del medicinale per ciascuna via di
somministrazione raccomandata ad animali appartenenti alle categorie più sensibili delle
specie cui è destinato il farm_aco . È necessario tenere in osservazione gli animali ed
esaminare le eventuali reazioni sistemiche e locali. Vanno registrati altri dati obiettivi,
quali la temperatura rettale e la misura della resa utile.
Il periodo di osservazione e d~ esame degli animali è di almeno 14 giorni a partire dalla
data della somministrazione.
3.   Sicurezza della s~mministrazione ripetuta di una dose
La prova della somministrazione ripetuta di una dose può essere necessaria per
evidenziare gli effetti negativi consecutivi a tale somministrazione. Queste prove devono
essere effettuate sulle categorie più sensibili delle specie cui è destinato il farmaco ,
mediante la via di somministrazione raccomandata.
Gli animali devono essere tenuti in osservazione per almeno 14 giorni a partire dalla data
dell'ultima somministrazione al fine di esaminare i sintomi di eventuali reazioni
sistemiche e locali. Vanno registrati altri dati obiettivi, quali la temperatura rettale e la
misura della resa utile.
4.   Esame della funzione riproduttiva
Tale studio va effettuato qualora dai dati emergano elementi atti a far sospettare che la
materia prima da cui viene ricavato il prodotto rappresenti un pericolo. In tal caso va
esaminata la resa riproduttiva dei maschi e delle femmine non gravide. e gravide, alla
dose raccomandata e per ciascuna delle vie di somministrazione raccomandate;
dovranno inoltre essere studiati gli effetti nocivi sulla prole nonché gli effetti
teratogenici e abortivi.
Tali prove possono far parte degli studi di sicurezza descritti al punto 1.
                                               ..
                                                           109
 ---pagebreak--- S.   Esame delle funzioni immunologiche                                                      811852/CEE
                                                                                             allegato
Qualora il medicinale veterinario ad azione immunologica sia suscettibile d'influenzare il   (modifica risultante dalla
sistèma immunitario dell'animale vaccinato o della sua prole, è necessario effettuare        92/ 18/CEÈ art. l )
adeguate prove delle funzioni immunologiche.                                                 (adattato)
6.   Requisiti speciali per i vaccini vivi
6.1. Trasmissione dell'agente immunologico del vaccino
La trasmissione dell'agente immunologico dagli animali vaccinati a quelli non vaccinati
deve essere esaminata impiegando, tra le vie di somministrazione raccomandate, quella
più suscettibile di provocare tale trasmissione. Potrebbe essere inoltre necessario studiare
la trasmissione a specie diverse da quelle di destinazione, che siano particolannente
ricettive all'agente immunologico di un vaccino vivo.
6.2. Diffusione all'interno dell'animale vaccinato
È necessario analizzare feci, urina, latte, uova, secrezioni nasali o altre al fine di
individuare la presenza dell'organismo. Può inoltre essere necessario studiare la
diffusione dell'agente immunologico del vaccino all'interno del corpo ed in particolare
nei siti più propizi alla sua riproduzione. Tali prove sono obbligatorie nel caso di vaccini
vivi per zoonosi radicate in animali da cui si ricavano prodotti alimentari.
6.3. Tendenza alla virulenza dei vaccini attenuati
Tale proprietà deve essere analizzata con materiale proveniente dal passaggio meno
attenuato tra la semenza di partenza e il prodotto finale. La vaccinazione iniziale deve
essere applicata usando, tra le vie di somministrazione raccomandate, quella più
suscettibile di provocare la virulenza. Devono essere effettuati almeno cinque passaggi
consecutivi in animali appartenenti alle specie cui è destinato il fannaco . Se ciò non
fosse tecnicamente possibile, a causa dell'incapacità degli organismi di riprodursi in
modo adeguato, si deve realizzare il maggior numero possibile di passaggi nelle specie
di destinazione. Eventualmente si può effettuare la propagazione in vitro dell'organismo
fra i vari passaggi in vivo. I passaggi devono essere compiuti usando, tra le vie di
somministrazione raccomandate, quella più suscettibile di provocare la virulenza~
6~4. Proprietà biologiche dell'agente immunologico del vaccino
Potrebbe essere necessario effettuare altre prove per determinare nel modo più accurato
le proprietà biologiche intrinseche dell'agente immunologico del vaccino (ad esempio il
neurotropismo).
6.5. Ricombinazione o riordinamento genomico degli agenti immunologici
Deve essere discussa la probabilità di ricombinazione o di riordinamento genomico con
agenti immunologici presenti sul posto o con altri.
                                                         110
 ---pagebreak--- 7.   Studio dei residui                                                                         81/852/CEE
                                                                                                allegato
Nonnalmente, per i medicinali veterinari ad azione immunologica non è n_ecessario               (modifica risultante dalla
procedere allo studio dei residui. Tuttavia, qualora per produrre il fannaco siano stati        92/ 18/CEE art. l)
impiegati coadiuvanti e/o conservanti, è necessario considerare l'eventuale presenza di         (adattato)
residui nei prodotti alimentari e, se del caso, studiame gli effetti. Inoltre, nel caso di
vaccini vivi per zoonosi, può essere richiesta la detenninazione dei residui nella zona
dell'iniezione, oltre alle prove esposte al punto 6.2.
Deve essere proposto un tempo di attesa, la cui durata sarà giustificata in base ai risultati
dello studio dei residui.
8.   lnterazioni
È necessario indicare tutte le interazioni note con altri prodotti.
D. STUDI IN CAMPO
Salvo giustificativo, i risultati delle prove di laboratorio devono essere integrati con dati
ricavati da studi in campo.
E. ECOTOSSICIT À
Lo studio dell'ecotossicità dei medicinali veterinari ad azione immunologica serve a
valutare gli effetti dannosi che il loro impiego può provocare sull'ambiente ed a scoprire
le misure preventive atte a ridurre tale rischio.
La valutazione dell' ecotossicità è obbligatoria per tutte le domande di autoriZzazione
all'immissione sul mercato di medicinali veterinari ad azione immunologica, ad
eccezione di quelle ·presentate in confonnità degli articoli 12, paragrafo 3, lettera j), e 13,
paragrafo 1.
                                                          111
 ---pagebreak--- Nonnalmente tale valutazione viene effettuata in due fasi.                                   81/852/CEE
                                                                                             allegato
Nella prima fase, che è obbligatoria, si esamina il grado di esposizione dell'ambiente al    (modifica risultante dalla
prodotto, alle sue sostanze attive o ai suoi ll)etaboliti appropriati, tenendo conto:        92/ 18/CEE art. l) .
                                                                                             (adattato)
     delle specie e delle modalità d'impiego proposte (ad esempio: terapia collettiva o
     terapia individuale);
     del metodo di somministrazione ed in particolare della quantità di prodotto che passa
     direttamente nei vari sistemi ambientali;
     dell'eventuale escrezione del prodotto, delle sue sostanze attive o dei suoi metaboliti
     appropriati nell'ambiente da parte degli animali trattati; della sua presenza in tali
     escreti;
     dell'eliminazione del prodotto utilizzato o inutilizzato.
Se i risultati della prima fase indicano la possibilità di esposiZione dell'ambiente al
prodotto, il richiedente deve procedere· alla seconda fase per valutare l'eventuale
ecotossicità del fannaco, tenendo conto del grado e della durata di esposizione e delle
infonnazioni disponibili Circa le proprietà fisico-chimiche, fannacologiche e/o
tossicologiche del composto, fomite dalle altre prove e spe~imentazioni richieste dalla
presente direttiva. Se del caso, si dovranno svolgere ulteriori ricerche sugli effetti del
prodotto (su suolo, acqua, aria, sistemi acquatici, organismi diversi da quelli di
destinazione).
Tali studi supplementari vanno svolti confonnemente ai protocolli riportati
nell'allegato V alla direttiva 67/548/CEE o, qualora una finalità non sia adeguatamente
coperta da questi protocolli, confonnemente ad altri protocolli internazionali sul
medicinale veterinario immunologico e/o sui principi attivi e/o sui metaboliti escreti, a
seconda dei casi. Il numero, i tipi di prova ed i criteri di valutazione saranno detenninati
tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento della presentazione
del fascicolo. .
                                                           112
 ---pagebreak--- PARTE 8                                                                                      81/852/CEE
PROVE DI EFFICACIA                                                                           allegato
                                                                                             (modifica risultante dalla
A. INTRODUZIONE                                                                             .92/18/CEE art. 1)
                                                                                             (adattato)
J• Queste prove servono a dimostrare o a confermare l'efficacia del medicinale
   veterinario ad azione immunologica. Tutte le dichiarazioni del richiedente circa le
   proprietà, gli effetti e l'uso del prodotto devono essere convalidate dai risultati di
   prove specifiche _da inserire nella domanda di autorizzazione alla
   commerciai izzazione.
2. Le informazioni e i documenti che debbono essere presentati a corredo della
   domanda di autorizzazione alla commercializzazione ai sensi degli articoli 12,
   paragrafo 3, lettera j), e 13, paragrafo 1, sono presentati in conformità delle seguenti
   prescrizioni.
3. Tutte le prove cliniche veterinarie devono essere svolte secondo un protocollo di
   prova particolareggiato da registrare per iscritto prima dell'inizio della
   sperimentazione. burante l'elaborazione del protocollo di prova e nel corso
   dell'intera sperimentazione è indispensabile tenere in massimo conto il benessere
   degli animali su cui si svolgono le prove, che dovrà comunque essere sottoposto a
   controllo veterinario.
   È necessario fornire la procedura scritta prestabilita e sistematica riguardante
   l'organizzazione, l'esecuzione, la raccolta dei dati, la documentazione e la verifica
   delle prove cliniche.
4. Per poter iniziare la prova occorre farsi rilasciare e documentare l'assenso informato
   del proprietario degli animali da sottoporre a sperimentazione. In particolare, il
   proprietario degli animali dovrà essere informato per iscritto sul seguito della prova,
   in merito all'eliminazione degli animali trattati o al loro impiego in Rrodotti
   alimentari. Copia di tale notifica, datata e -controfirmata dal proprietario degli
   animali, deve essere inserita nella documentazione della prova.
5. Ad eccezione delle prove svolte con un metodo cieco, le disposizioni degli
   articoli 58, 59 e 60 si applicano, per analogia, ai preparati destinati a prove cliniche
   veterinarie. In ogni caso è obbligatorio apporre sull'etichetta, in vista e in caratteri
   indelebili, la dicitura «esclusivamente per prove cliniéhe veterinarie».
B. REQUISITI GENERALI
l. La scelta degli agenti immunologici del vaccino deve essere giustificata in base a
   dati epizoologici.
2. Le prove di efficacia svolte in laboratorio devono essere prove controllate, in
   particolare con animali testimoni non trattati.
                                                        113
 ---pagebreak---    In generale, tali . prove devono essere integrate con sperimentazioni svolte in           81/852/CEE
   condizioni reali, in particolare con animali testimoni non trattati.                      allegato
                                                                                             (modifica risultante dalla.
   Tutti i procedimenti di prova vanno descritti in maniera particolareggiata affinché       92/ 18/CEE art. l)
   sia possibile riprodurli in sede di controllo, su richiesta delle autorità competenti; lo {adattato)
   sperimentatore deve dimostrare la validità di tutti i metodi impiegati e presentare i
   risultati nel modo più preciso.
   È indispensabile presentare tutti         risultati ottenuti, siano essi favorevoli o
   sfavorevoli.
3. L'efficacia del medicinale veterinario ad azione immunologica deve essere
   dimostrata per ciascuna categoria delle specie cui è destinato il fannaco per cui si
   raccomanda la vaccinazione, mediante tutte le vie di somministrazione indicate e
   secondo la posologia proposta. Deve essere valutata l'influenza degli anticorpi
   acquisiti passivamente e maternamente sull'efficacia del vaccino. Tutte le
   affermazioni riguardanti l'inizio e la durata dell'immunità devono essere comprovate
   da dati sperimentali.
4. Nel caso di associazioni plurivalenti di fannaci ad azione immunologica per uso
   veterinario deve essere dimostrata l'efficacia di ciascuno dei componenti. Se viene
   raccomandata la somministrazione del prodotto contemporaneamente o in .
                                                                                                                         '·
   associazione con un altro medicinale veterinario, la compatibilità dei due fannaci
   deve essere dimostrata.
5. Qualora la specialità faccia parte di un sistema di vaccinazione raccomandato dal
   richiedente, è necessario dimostrare l'effetto innescante o sinergico del famtaco o il
   suo contributo all'efficacia del sistema.
6. La dose da impiegare è la quantità di prodotto che si raccomanda di usare e che
   presenta il minimo titolo o l'efficacia minima ai fini dichiarati nella domanda.
7. I campioni da usare per le prove di efficacia devono essere prelevati da uno o p'iù
   lotti prodotti secondo il processo di fabbricazione descritto nella domanda di
   autorizzazione alla commercializzazione.
8. Per i medicinali diagnostici ad azione immunologica da somministrare agli animali il
   richiedente ha il dovere di specificare come devono essere interpretate le reazioni al
   prodotto.
C. PROVE DI LABORATORIO
l. In linea di principio la dimostrazione dell'efficacia deve essere effettuata, in
   condizioni di laboratorio adeguatamente controllate, mediante «challenge» in
   seguito alla somministrazione del medicinale all'animale cui è destinato il fannaco
   alle condizioni d'impiego raccomàndate. Per quanto possibile, le condizioni in cui
   viene effettuata la prova di «challenge» devono simulare la situazione infettiva
   naturale, ad esempio per quanto riguarda la quantità di organismi «challenge» e la
   loro via di somministrazione.
2. Se possibile, si deve specifiCare e documentare il sistema immunitario (classi di
   immunoglobuline locali/generali, a mediazione cellulare/umorali) che viene messo
   in moto in seguito alla somministrazione del medicinale veterinario ad azione
   immunologica agli animali di destinazione mediante la via raccomandata.
                                                        114
 ---pagebreak--- D. SPERIMENTAZIONilN CAMPO                                                                    81/852/CEE
                                                                                              allegato
1.   Salvo giustificativo, i risultati delle prove di laboratorio devono essere integrati con (modifica risultante dalla
     dati ricavati da sperimentazioni in campo.                     ·                         92/18/CEE art. l)
                                                                                              (adattato)
2.   Nei casi in cui le prove di laboratorio non servono a comprovare l'efficacia, ci si può
     limitare alle sperimentazioni in campo.
PARTE9
INFORMAZIONI E DOCUMENTI RIGUARDANTI LE PROVE DI SICUREZZA
E DI EFFICACIA DEI MEDICINALI VETERINARI AD AZIONE
IMMUNE) LOGICA
A. INTRODUZIONE
Come in ogni lavoro scientifico, il fascicolo relativo allo studio della sicurezza e
deU•efficacia deve comprendere un'introduzione, in cui viene inquadrato l'argomento e
vengono indicate le prove ~ffettuate confonnemente alle prescrizioni delle parti 7 e 8,
nonché un som~ario e citazioni bibliografiche. L'eventuale omissione di prove o
sperimentazioni prescritte nelle parti 7 e 8 deve essere dichiarata e giustificata.
B. STUDI DI LABORATORIO
Per ognuna delle pnwe è necessario fornire:
1) un sommario;
2) il nome dell'organismo che ha effettuato le prove;
3) un piano sperimentale dettagliato che fornisca la descrizione dei metodi seguiti,
    'dell'apparecchiatura e del materiale usato; della specie, della razza o del ceppo degli
     animali; della loro categoria, origine, identità e del loro numero, delle condizioni di
     stabulazione e di alimentazione adottate (precisando, tra l'altro, se sono esenti da
     germi patogeni specifici e/o da anticorpi specifici e indicando il tipo e la quantità
     degli eventuali additivi contenuti nell'alimentazione); della. posologia, della via e
     delle date di somministrazione nonché dei metodi statistici impiegati;
4) in caso di animali di controllo, indicare se hanno ricevuto un placebo o se non sono
     stati sottoposti ad alcun trattamento;
                                                           115
 ---pagebreak--- 5) tutte le osservazioni collettive ed individuali e tutti i risultati ottenuti, favorevoli o    81/852/CEE
     sfavorevoli (con relativi scarti medi e deviazioni standard); i valori dovrebbero           allegato
     essere fomiti in modo dettagliato al fine di permettere una valutazione critica dei         (modifica risultante dalla
     risultati stessi, indipendentemente dall'interpretazione datane dall'autore; i dati         92/ 18/CEE art. l)
     originali dovranno essere presentati sotto forma di tabella; a scopo illustrativo           (adattato)
     risultati potranno essere corredati di.registrazioni, microfotografie, ecc.;
6)   la natura, la frequenza e la durata degli effetti collaterali negativi osservati;
7) il numero degli animali su cui le prove sono state interrotte prima del tempo nonché
     i motivi dell'interruzione;
8) la valutazione statistica dei risultati, quando è conseguente alla programmazione
     delle prove, e le variabili intervenute;
9) insorgenza e decorso di tutte le malattie eventualmente intercorrenti;
IO) tutte le informazioni relative ai medicinali (diversi dalla specialità in esame) che si
     sono dovuti somministrare nel corso della prova;
l l) una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sulla sicurezza
     e sull'efficacia del prodotto.
C. STUDI IN CAMPO
Le informazioni. riguardanti tali prove devono essere sufficientemente dettagliate
affinché possa essere formulato un giudizio obiettivo. Esse comprendono:
l) un sommario;
2) nome, indirizzo, funzione e qualifiche dello sperimentatore responsabile;
3) luogo e data della somministrazione, nome e indirizzo del proprietario dell'animale o
     degli animali;
4)   informazioni dettagliate sul protocollo di prova, che forniscano la descrizione dei
     metodi seguiti, dell'apparecchiatura e del materiale usato; della via e del ritmo di
     sommmastrazione, della dose, delle categorie di animali, della durata
     dell'osservazione, della risposta sierologica e di altri esami svolti sugli animali in
     seguito alla somministrazione;
5) in caso di animali di controllo, indicare se hanno ricevuto un placebo o se non sono
     stati sottoposti ad alcun trattamento;
6)   identificazione (collettiva o individuale, a seconda dei casi) degli animali sottoposti
     a sperimentazione e di quelli di controllo, indicando ad esempio specie, razza o
     ceppo, età, peso, sesso, condizione fisiologica;
                                                                                              .l
                                                            116
 ---pagebreak--- 7) una breve descrizione delle condizioni di stabulazione e di alimentazione, indicando        81/852/CEE
     il tipo e la quantità degli additivi eventualmente presenti nel mangime;                  allegato
                                                                                               (modifica risultante dalla
8) tutti i dati ricavati dalle osservazioni, tutte le informazioni sulla resa utile e tutti i 92/18/CEE art. l)
     risultati ottenuti (con relativi scarti medi e deviazioni standard); in cas.o di prove e (adattato)
     misure effettuate su singoli animali è necessario fornire i dati individuali;
9) tutte le osservazioni e tutti i risultati delle prove, siano essi favorevoli o sfavorevoli,
     con l'annotazione completa delle osservazioni e dei risultati ottenuti con i metodi di
     indagine obiettiva necessari. per valutare il prodotto; devono inoltre essere indicati i
     metodi impiegati nonché il significato delle eventuali variazioni nei risultati;
l O) l'incidenza sulla resa utile degli animali (ad esempio resa nella ovodeposizione, nella
     produzione di latte e nella riproduzione);
Il) il numero degli animali su cui le prove sono sta:te interrotte prima del tempo nonché
     i motivi dell'interruzione;                                                           ·
12) la natura, la frequenza e la durata degli effetti collaterali negativi osservati;
13) insorgenza e decorso di tutte le eventuali malattie intercorrenti;
14) tutte le informazioni relative ai medicinali (diversi dalla specialità in esame) che
     sono stati somministrati precedentemente o contemporaneamente alla specialità
     studiata oppure durante il periodo di osservazione e indicazioni sulle interazioni
     rilevate;
15) una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sulla sicurezza
     e sull'efficacia del medicinale.
D. CONCLUSIONI GENERALI
È necessario esporre le conclusioni generali su tutti i risultati delle prove e delle
sperimentazioni svolte in conformità delle disposizioni contenute nelle parti 7 e 8. Tali
conclusioni devono contenere una discussione obiettiva dei risultati ottenuti e devono
condurre ad una conclusione sulla sicurezza e sull'efficacia del medicinale veterinario ad
azione immunologica.
E. RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI
Devono essere elencate in dettaglio · tutte le indicazioni bibliografiche citate nel
sommario di cui alla sezione A.
                                                          117
 ---pagebreak---                                                 ALLEGATO Il
                                                   PARTE A
                                 Direttive abrogate e modificazioni successive
                                                  (articolo 98)
Direttiva 11/85 l/CEE del Consiglio (GU L 317 del 6. Il. 1981, pag. l)
             Direttiva 90/676/CEE del C~siglio (GU L 373 del 31. 12. 1990, pag. l 5)
             Direttiva 90/6'77/CEE del Consiglio (GU L 373 del31. 12. 1990, pag. 26)
             Direttiva 92174/CEE del Consiglio (GU L 297 del 13. 10. 1992, pag. 12)
             Direttiva 93/40/CEE del Consiglio (GU L 214 del24. 8. 1993, pag. 31)
Direttiva 81/852/CEE del Consiglio (GU L 317 del 6. 11. 1981, pag. 16)
             Direttiva 87120/CEE del Consiglio (GU L 15 del17. l. 1987, pag. 34}
             Direttiva 92/18/CEE del Consiglio (GU L 97 del IO. 4. 1992, pag. l)
             Direttiva 93/40/CEE del Consiglio
                                                       118
 ---pagebreak---                                             PARTE B
                      Lista dei termini di attuazione in diritto nazionale
                                          (articolo 98)
                      Direttiva                                            Termine di attuazione
Direttiva 81/851 /CEE                                         9 ottobre 1983
Direttiva 81 /852/CEE                                         9 ottobre 1983
Direttiva 87/20/CEE                                            l o luglio 1987
Direttiva 90/676/CEE                                           l o gennaio 1992
Direttiva 90/677/CEE                                           l o gennaio 1992
Direttiva 92/18/CEE                                            l o aprile 1993
Direttiva 92/74/CEE                                           3 l dicembre 1993
Direttiva 93/40/CEE                                            l o gennaio 1995
                                                               l o gennaio 1998 (art. l. 7)
                                               119
 ---pagebreak---                                                                      ALLEGATO -Ili
                                                            TAVOLA DI CONCORDANZA
Presente direttiva       Dir. 65/65/CEE      Dir. 81/851/CEE                       Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92174/CEE
art. l, punti l e 2      art. l, punti l e 2 art. l, par. l
art. l , punto 3                             art. l, par. 2, secondo trattino                                                     '
art. l , punto 4         art. l, punto 3     art. l, par. l
art. l, punti 5 e 6                          art. l, par. 2, terzo e quarto
                                             trattino
art. l, punto 7                                                                                    art. l, par. 2
art. l, punto 8                                                                                                    art. l, par. l
art. l t punto 9                             art. 5, comma 3, punto 8
art. l, punti da IO a 13                     art. 42 ter
art. l, punto 14                             art. 50 bis, par. l, secondo comma
art. l t punto 15                            art. 16t par. l
art. l, punto 16                             art. 18, par. l, nota a piè di pagina
art.2                                        art. 2, par. l
art. 3t punto l, primo                    -  art. 2, par. 2, primo trattino
comma
art. 3, punto l, secondo                     art. 2, par. 3
comma
art. 3, punto 2                                                                                    art. l, par. 3
                                                                            120
 ---pagebreak--- Presente direttiva               Dir. 65/65/CEE      Dir. 81/851/CEE                             Dir. 81/852/CEE     Dir. 90/677/CEE Dir. 92174/CEE
art. 3, punti 3 e 4              art. l, punti 4 e 5 art. l, par. l
art. 3, punto 5                                      art: 2, par. 2, terzo trattino
art. 3, punto 6                                      art. l , punto 4
art. 4, par. l                                                                                                       art. l, par. 4
art. 4, par. 2                                       art. 3
art.5                                                art. 4, par. l, primo comma
art.6                                                art. 4, par. 2, primo comma
art. 7                                               art. 4, par. l, secondo comma
art. l                                               art. 4, par. l, terzo comma
art.9                                                art. 4, par. 3, primo comma
art. IO, par. l e 2, secondo e                       art. 4, par. 4, primo e secondo comma
terzo comma
art. l O, par. 2, terzo comma                                                                                                        art.2,par. !,secondo
                                                                                                                                     comma
art. Il                                              art. 4, par. 4, terzo comma
art. 12, par. l                                      art. S, primo comma
art. 12, par. 2                                      art. S, secondo comma
art. 12, par. 3, lettere da a)                       art. S, terzo comma, punti da l a 9         art. l, primo comma
adi)
art. 12,par. J,letteraj)                             art. 5, terzo comma, punto l O, ptimo comma
art. 12, par. 3, lettere da k) a                     Art. S, terzo comma, punti da Il a 14
n)
art. 13, par. l                                      art. S, terzo comma, punto l O, secondo
                                                     comma
                                                                               ..                                                                         i
                                                                                    121
 ---pagebreak---                  ••                                                                              1
Presente direttiva   Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE      Dir. 811852/CEE         Dir. 90/677/CEE Dir. 92174/CEE
art. 13, par. 2                                          art. l, secondo comma .
art. 14                             art. 5 bis
art. 15, par. l                     art.6
art. 15, parr. 2 e 3                art. 7                                                                   -
art. 16                                                                                          art.6
art. 17, par. l                                                                                  art. 7, par. l
art. 17~ par. 2                                                                                  art. 7, par. 3
art. 17, par. 3                                                                                  art. 4, secondo comma·
art. 18                                                                                          art. 8
art. 19                                                                                          art.9
art.20                                                                                           art. 2, par. 3
art.21                              art.8
art.22                              art. 8 bis
art.23                              art.9
art.24                              art. IO
art.25                              art. 5 ter
art. 26, par. l e 2                 art. 12                                                                             .
art. 26, par: 3                     art. 15, par. 2"
                                                     122
 ---pagebreak--- Presente direttiva  Dir. 65/65/CEE Dir. 81/85 l/CEE            Dir. 81/852/CEE  Dir. 90/677/CEE Dir. 92174/CEE
art. 27, par. l                    art. 14, par. l, primo
                                   comma
art. 27, par. 2                    art. 14, par. l, secondo
                                   comma
art. 27, par. 3                    art. 14, par. 2
art. 27, par. 4 e 5                art. 14, par. 3 e 4
art.28                             art. 15, par. l
art.29                             art. 13
art.30                             art. Il
art. 31, par. 1                    art. 16, par. l
art. 31, par. 2                    art. 16, par. 2             art.2
art. 31, par. 3                    art. 16, par. 3
art. 32, par. l                    art. 17, par. 3
art. 32, par. 2                    art. 17, par. l
art. 32, par. 3                    art. 17, par. 2
art. 32, par. 4                    art. 17, par. 4
art.33                             art. 18
art. 34                            art. 19
art.3S                             art.20
art.36                             art.21
art.37                             art. 22, par. l
art.38                             art. 22, par. 2, 3, e 4
art.39                             art.23                                      -----··-                      ----- -
                                                           123
 ---pagebreak--- Presente direttiva                Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE                        Dir. 81/852/CEE         Dir. 90/677/CEE           Dir. 92174/CEE i
art.40                                           art. 23 bis                                                                                             l
art.41                                           art. 23 ler
art.42                                           art. 23 quater
art.43                                           art. 22, par. 5
art. 44                                          art.24
art.45                                           art.25
art.46                                           art.26
art.47                                           art. 28, par. l
art.48                                           art. 28, par. 2
art.49                                           art. 28, par. 3
art. 50                                          art.27·
art. 51                                          art. 27 bis
art. 52                                          art.29
art. 53                                          art.31
art. 54                                          art.32
art. 55, par. l                                  art. 3Q, ·par. l, primo
                                                 comma
art. 55, par. 2                                  art. 30~ par. l, terzo comma
art. 55, par. 3                                  art. 30, par. 2
art. 56                                          art.33
art. 57                                                                                                                                  art.3
art. 58,_ par. l,~ e} _______ c_
                                 --
                                                 art.43  -------- ----~------------- - ---              ------- ------------------ - -- ---       - -
                                                                             124
 ---pagebreak---  JlmentedftaiYA         . .Dir. 6S/6SICEE . Dir.·lt/151/CEE                 .Dir. IJ/U21CEE Dir.. 90/6nJCEE      Dir.9.u~~~E
 1ft.,..... 4
                                                                                                                                 . 1
                                                                                                                                     :.
                                                                                                        ..
                                             111.47
 art.S9.PII'.I                               art.44
 lrt. 19..... 2                              art.4S
 art.S9.... 3                                an. 47                                                         ..
 llt.60                                     .llt.44
                                                                                                               .
 llt. 61, ..... l                            M.41.~comma
 lrt. , ....... 2                            art•. 41. __.,comma .                                                            ..
 llt~61 ..... 3                              art. 41, terzo comma . · :
·1Jt62 ..                                  . •· 49,~ conuna
 ad.63                                       llt.50
 art. 64, par. l                                                                                                 811.2.~.2
 111. .... par. 2                                                                                                art. 7,~2
 art.6S,par. l                               art. 50 bis, par. l, primo e
                                             terzo comma
 art. 6S, par. 2, l.e 4                      an.. SO bis, par. 2, 3 e 4
 art.66                                      art. SOter
 art.67                                      art. 4,~. 3, terzo comma
 art.68                                      art.··~·     s
 art.69                                      art. SO_guater
 art. 70                                     art. 4, par. s
 art. 71                                                                                    art.4
 art. 72                                     art. 42 sexies ,
 art. 73                                     art. 42 bis
                                                                        125
                                                                                                                         ....
 ---pagebreak---                  •                                                                                                          ...
Presente direniva               Dir. 65/65/CEE     Dir. 11/15 l/CEE              Dir. 8·11152/CEE     Dir. 90/677/CEE        Dir. 92174/CEE
art. 74                                            art. 42 quater
art.75                                         c   art. 42 quinquies
art. 76 .                                   ,ç     art. 42 septies
art. 77                                            art. 42 octies
art. 71                                            art. 42 nonies
art. 79                                            art. 42 decies
art.IO,per. l                                    . art. 34, primo e secondo
                                                   comma
.•. IO, pii'. 2                                                                                       art.3,par. 1    ..·
m. IO, par. 3                                      art. 34, terzo comma
art. Il, par. ·1                                   art.JS
art........ 2                                                                                         art. 3, par. 2                             i
art.l2                                                                                                art. 3, par. 3                             !
.....
8t.ll
... as
                                                   lft..36
                                                   llt.37
                                                   lft.ll
art.l6                                                                                                                    . art• .t, primo comma
      .
llt! 17 ;                                          art. li~
alt. Il .                                                                        ~.lter             .
..  ~
... 90                                             an. 42· uncleeiès
                                                                                 art.2bis .
                                                                                                  .
lrt.9t.                                            ... 42 duodecies
lrt.92             ---··---- --                    art. 39                     ..
                                                                        . ·126
 ---pagebreak--- Presente direttiva · Dir. 65/65/CEE Dir. 81185 l/CEE        Dir. 811852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92174/CEE
art. 93                             art.42
art.94                                                                                      art.5
art.95                              art. 24 bis
art.96                              art. 40 e 41
art.97                              art. 4, par. 2, secondo
                               ..
                                    comma
art.98               -              -                       -               -               -
art.99               -              -                       -    •          -               -
art. 100             -              -                       -               -               -
allegato l                                                  allegato
allegato Il          -              -                       -               -               -
allegato Ili         -              -                       -               -·              -              --
                                                       127
               ,.                                                                                  .....