CELEX: 51999PC0315
Language: fr
Date: 1999-06-28
Title: Proposition de directive du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain - (version codifiée)

COMMISSION DES COMMUNAUTES EUROPEENNES
                                             Bruxelles, le 28.06.1999
                                              COM( 1999)315 final
                                              99/0134 (COD)
                            Proposition de
DIRECTIVE DU PARLEMENT EUROPEEN ET DU CONSEIL
instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain
                            <venion codifiée)
                    (présentée par la Commission)
 ---pagebreak---  ---pagebreak---                                                          EXPQSÉ DES MOTIFS
    1.        Dans le contexte de l"'Europe des citoyens", la Conunission attache une grande importance à la simplification et à la
              clarté du droit communautaire afm de le rendre plus accessible et compréhensible au citoyen, en lui offrant ainsi de
              nouvelles possibilités et en lui reconnaissant des droits spécifiques dont il peut se prévaloir.
              Mais cet objectif ne pourra être atteint tant que subsistera un trop grand nombre de dispositions qui, ayant été modifiées
              plusieurs fois et souvent de façon substantielle, se trouvent éparpillées en partie dans l'acte originaire et en partie dans
              les actes modificatifs ultérieurs. Un travail de recherche et de comparaison d'un grand nombre d'actes est ainsi
              nécessaire pour identifier les dispositions en vigueur.
              De ce fait, la clarté et la transparence du droit communautaire dépendent aussi de la codification de la réglementation
              souvent modifiée.
  . 2.        La Conunission, par sa décision du 1er avril 1987, a donné instruction à ses services de procéder à la codification
              constitutive ou officielle des actes juridiques au plus tard après leur dixième modification, tout en soulignant qu'il s'agit
              là a'une règle minimale car, dans l'intérêt de la clarté et de la bonne compréhension de la législation communautaire, les
              services devraient s'efforcer de codifier les textes dont ils ont la responsabilité à des intervalles plus brefs.  ·
    3.        Les conclusions de la Présidence du Conseil européen d'Édimbourg, en décembre 1992, ont confirmé ces impératifs, en
              soulignant l'importance de la codification constitutive ou officielle "qui offre une sécurité juridique quant au droit
              applicable à un moment donné à propos d'une question donnée".
              Cette codification doit être effectuée en respectant intégralement le processus législatif communautaire normal.
              Dans la mesure où, lors de la codification constitutive ou officielle, aucune modification de substance ne peut être
              introduite dans les actes qui en font l'objet, le Parlement européen, le Conseil et la Conunission ont convenu, par un
              accord interinstitutionnel du 20 décembre 1994, d'une méthode de travail accélérée qui vise l'adoption rapide des ·actes
              codifiés.
    4.        La présente proposition de codification<1> des directives 65/65/CEE du Conseil, du 26 janvier 1965, concernant le
              rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux médicaments~ 75/318/CEE
              du Conseil, du 20 mai 1975, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et
              protocoles analytiques, toxico-phannacologiques et cliniques en matière d'essais de médicaments~ 75/319/CEE du
              Conseil, du 20 mai 1975 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives,
              relatives aux spécialités pharmaceutiques; 89/342/CEE du Conseil, du 3 mai 1989, élargissant le champ d'application
              des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE et prévoyant des dispositions complémentaires pour les médicaments
              immunologiques consistant en vaccins, toxines, sérums ou allergènes; 89/343/CEE du Conseil, du 3 mai 1989,
              élargissant le champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE et prévoyant des dispositions
              complémentaires pour les médicaments radiopharmaceutiques~ 89/381/CEE du Conseil, du 14 juin 1989, élargissant le
              champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives,
              réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques, et prévoyant des dispositions
              complémentaires pour les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains; 92/25/CEE du Conseil, du 31 mars
              1992, concernant la distribution en gros des médicaments à usage humain; 92/26/CEE du Conseil, du 31 mars 1992,
              concernant la classification en matière de délivrance ·des médicaments à usage humain~ 92/27/CEE du Conseil,· du 31
             mars 1992, concernant l'étiquetage et la notice des médicaments à usage humain; 92/28/CEE du Conseil, du 31 mars
              1992, concernant la publicité faite à l'égard des médicaments à usage humain~ et 92n3/CEE du Conseil, du 22
              septembre 1992, élargissant le champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE concernant le
              rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux médicaments et fixant des
             dispositions complémentaires pour les médicaments homéopathiques, vise à réaliser ce type de codification: la nouvelle
             directive se substituera aux diverses directives qui font l'objet de l'opération de codification<2>; la présente proposition
              respecte totalement la substance des textes codifiés et se borne donc à les regrouper en y apportant les seules
             modifications formelles requises par l'opération même de codification.
 4.bis       n est à signaler qu'il a paru opportun de saisir l'occasion de la codification des directives précitées pour tenir compte du
              fait que depuis l'adoption de la dernière directive citée au point 4 l'agence européenne pour l'évaluation des
             médicaments a été instituée par le règlement (CEE) n° 2309/93 du Conseil, du 22 juillet 1993.
             De même, il est à signaler que la présente proposition de codification qui concerne les médicaments à usage humain a
              été élaborée en parallèle avec la proposition de codification des directives relatives aux médicaments vétérinaires.
 1
( ) Inscrite au programme législatif pour 1998.
(2) Annexe IL partie A. de la présente proposition.
                                                                     2
 ---pagebreak--- 5. La présente proposition de codification a été élaborée à partir des textes des actes publiés au Journal officiel, dans toutes
   les langues officielles. L'ancienne nwnérotation des articles a été conservée pour en faciliter la lecture: elle est indiquée
   en marge, la nouvelle se trouvant au-dessus des articles~ les deux nwnérotations sont reprises dans un tableau de
   correspondance qui figure à l'annexe III de la directive codifiée.
                                                        3
 ---pagebreak---                                                                            Proposition de
                            DIRECTIVE .. ./... /CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL
                                                                    du ............................. .
                            instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage hum3in
LE PARLEMENT EUROPEEN ET LE CONSEIL DE
L'UNION EUROPEENNE,
vu le traité instituant la Communauté européenne, et
notamment son article 95,
vu la proposition de la Commission,
                                                               1
vu 1'avis du Comité économique et social                        ,
statuant conformément à la procédure visée à 1' article 251
            2
du traité ,
1) considérant que la directive 65/65/CEE du Conseil du 26 janvier 1965
      concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et
                                                                            3
      administratives, relatives aux médicaments , la directive 75/318/CEE du
      Conseil du 20 mai 1975 relative au rapprochement des législations des Etats
      membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-
                                                                                                                  4
      pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de médicaments , la
      deuxième directive 75/319/CEE du Conseil du 20 mai 1975 concernant le
      rapprochement des dispositions législatives,                                           réglementaires et
      administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques5, la directive
      89/342/CEE du Conseil du 3 mai 1989 élargissant le champ d'application
      des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE et prévoyant des dispositions
      complémentaires pour les médicaments immunologiques consistant en
      vaccins, toxines, sérums ou allergènes6 , la directive 89/343/CEE du
1
  JOC
2
3
  JO L 22 du 9. 2. 1965, p. 369/65. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 93/39/CEE (JO L 214 du 24. 8. 1993, p. 22).
4
  JO L 147 du 9. 6. 1975, p. 1. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 93/39/CEE.
5
  JO L 147 du 9. 6. 1975, p. 13. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 93/39/CEE.
6
  JO L 142 du 25. 5. 1989, p. 14.
                                                                                     4
 ---pagebreak---      Conseil du 3 mai 1989 élargissant le champ d'application des directives
     65/65/CEE et 75/319/CEE et prévoyant des dispositions complémentaires
                                                     1
     pour les médicaments radiopharmaceutiques , la directive 89/381/CEE du
     Conseil du 14 juin 1989 élargisSant le champ d'application des directives
     65/65/CEE et 75/319/CEE concernant le rapprochement des dispositions
     législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités
     pharmaceutiques, et prévoyant des dispositions spéciales pour les
                                                                     2
     médicaments dérivés du sang ou du plasma humains , la directive
     92/25/CEE du Conseil du 31 mars 1992 concernant la distribution en gros
     des médicaments à usage humain3, la directive 92/26/CEE du Conseil du 31
     mars 1992 concernant la classification en matière de délivrance des
                                       4
     médica:lnents à usage humain , la directive 92/27/CEE du Conseil du 31
     mars 1992 concernant l'étiquetage et la notice des médicaments à usage
                5
     humain ; que la directive 92/28/CEE du Conseil du 31 mars 1992
                                                                                  6
     concernant la publicité faite à l'égard des médicaments à usage humain , et
     la directive 92/73/CEE du Conseil du 22 septembre 1992 élargissant le
     champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE concernant le
     rapprochement des            dispositions  législatives,    réglementaires     et
     administratives relatives aux médicaments et fixant des dispositions
                                                                 7
     complémentaires pour les médicaments homéopathiques , ont été modifiées
     à plusieurs reprises et de façon substantielle; qu'il convient dès lors, pour des
     raisons de rationalité et de clarté, de procéder· à la codification desdites
     directives en les regroupant en un texte unique~
2) considérant que toute réglementation en matière de production, de                   1. 89/341/CEE
      distribution ou d'utilisation des médicaments doit avoir comme objectif
      essentiel la sauvegarde de la santé publique;
3) considérant toutefois que ce but doit être atteint par des moyens qui ne            2. 65/65/CEE
      puissent pas freiner le développement de l'industrie pharmaceutique et les          (adapté)
      échanges de médicaments au sein de la Communauté;
1
  JO L 142 du 25. 5. 1989, p. 16.
2
  JO L 181 du 28. 6. 1989, p. 44.
3
  JO L 113 du 30. 4. 1992, p. 1.
4
  JO L 113 du 30. 4. 1992, p. 5.
5
  JO L 113 du 30. 4. 1992, p. 8.
6
  JO L 113 du 30. 4. 1992, p. 13.
7
  JO L 297 du 13. 10. 1992, p. 8.
                                                            5
 ---pagebreak--- 4) considérant que les disparités de certaines dispositions nationales, et         3. 65/65/CEE
   notamment des dispositions relatives aux médicaments, à l'exclusion des            (adapté)
   substances ou compositions qui sont des denrées alimentaires, des aliments
   destinés aux animaux ou des produits d'hygiène, ont pour effet d'entraver les
   échanges des médicaments au sein de la Communauté et qu'elles ont de ce
   fait une incidence directe sur le fonctionnement du marché intérieur;
5) considérant qu'il importe par suite d'éliminer ces entraves et que pour         4. 65/65/CEE
   atteindre cet objectif un rapprochement des dispositions dont il s'agit est
   nécessaire;
6) considérant que, en vue de réduire les disparités qui _subsistent, il importe,  2. 75/319/CEE
   d'une part, de déterminer les règles relatives au contrôle des médicaments et,     (adapté)
   d'autre part, de préciser les tâches qui incombent aux autorités compétentes
   des États membres en vue d'assurer le respect des prescriptions légales;
7) considérant que les notions de nocivité et d'effet thérapeutique ne peuvent     7. 75/318/CEE
   être examinées qu'en relation réciproque et n'ont qu'une signification             (adapté)
   relative appréciée en fonction de l'état d'avancement de la science et compte
   tenu de la destination du médicament; que les documents et renseignements
   qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché
   doivent démontrer que le bénéfice lié à l'efficacité l'emporte sur les risques
   potentiels;
8) considérant que des normes et protocoles pour l'exécution des essais sur les    3. 75/318/CEE
   médicaments, qui sont un moyen efficace pour le contrôle de ceux-ci et,            (adapté)
   partant, pour la sauvegarde de la santé publique, sont de nature à faciliter la
   circulation des médicaments s'ils fixent des règles communes pour la
   conduite des essais, la constitution des dossiers et l'instruction des
   demandes;
9) considérant que l'expérience a montré qu'il convient de mieu.x préciser         2. 87/21/CEE
   encore les cas où les résultats des essais toxicologiques, pharmacologiques        (adapté)
   ou cliniques n'ont pas à être fournis en vue de l'autorisation d'un
   médicament essentiellement similaire à un médicament autorisé, tout en
   veillant à ne pas désavantager les firmes innovatrices;
                                                       6
 ---pagebreak--- 10) considérant cependant que des considérations d'ordre public s'opposent à ce                                               4. 87/21/CEE
     que les essais sur l'homme ou sur l'animal soient répétés sans nécessité
      impérieuse;
11) cOnsidérant que l'adoption des mêmes normes et protocoles par tous les                                                    4. 75/318/CEE
      États membres permettra aux autorités compétentes de se prononcer sur la
      base d'essais uniformisés et en fonction de critères communs, et contribuera
      par conséquent à prévenir les divergences d'appréciation;
12) considérant que, à l'exception des médicaments soumis à la procédure                                                      4. 93/39/CEE
      communautaire centralisée d'autorisation prévue par le règlement (CEE) n°                                                  (adapté)
      2309/93 du Conseil du 22 juillet 1993 établissant des procédures
      communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à
      usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une agence européenne
                                                          1
      pour l'évaluation des médicaments , une autorisation de mise sur le marché
      délivrée par une autorité compétente d'un Etat membre devrait être reconnue
      par les autorités compétentes des autres Etats membres, à moins qu'elles
      aient de sérieux motifs de supposer que l'autorisation du médicament en
      question puisse présenter un danger pour la santé publique; que, dans
      l'éventualité d'un désaccord entre les États membres sur la qualité, la sécurité
      et l'efficacité d'un médicament, une évaluation scientifique de la question
      devrait être réalisée au niveau communautaire, afin d'aboutir à une décision
      unique sur les points litigieux, et contraignante pour les États membres
      concernés; que cette décision devrait être adoptée selon une procédure rapide
      prévoyant une coopération étroite entre la Commission et les États membres;
13) considérant que, à cette fin, il convient d'instituer un comité des spécialités                                           4. 75/319/CEE
      pharmaceutiques relevant de l'agence européenne pour l'évaluation des                                                      (adapté)
       médicaments instituée par le règlement (CEE) n° 2309/93 précité;
14) considérant que la présente directive constitue une étape importante dans la                                              5. 75/319/CEE
      réalisation de 1'objectif de la libre circulation des médicaments; mais que de                                             (adapté)
      nouvelles mesures peuvent s'avérer nécessaires à cette fin, compte tenu de
      1'expérience acquise, notamment au sein dudit comité des spécialités
      pharmaceutiques, en vue d'éliminer les obstacles à la libre circulation qui
      subsistent encore;
15) considérant que, afin de mieux protéger la santé publique et d'éviter la                                                  5. 93/39/CEE
      répétition inutile des efforts durant l'examen des demandes d'autorisation de
      mise sur le marché de médicaments, les États membres devraient préparer
      systématiquement des rapports d'évaluation sur chaque médicament qu'ils
      ont autorisé, et les échanger sur demande; que, en outre, un État membre
      devrait pouvoir suspendre 1'examen d'une demande d'autorisation de mise
      sur le marché d'un médicament qui est déjà activement examiné par un autre
      État membre, dans la perspective d'une reconnaissance de la décision prise
      par ce dernier État membre;
1
  JO L 214 du 24. 8. 1993, p. 1. Règlement modifié par le règlement (CE) n° 649/98 de la Commission, JO L 88 du 24.3.1998, p. 7.
                                                                                 7
 ---pagebreak--- 16) considérant que, à la suite de la mise en place du marché intérieur,                                                          6.       93/39/CEE
      l'exemption des contrôles spécifiques visant à garantir la qualité des
      médicaments importés des pays tiers ne pourra être accordée que si des
      arrangements appropriés sont intervenus avec la Communauté, garantissant
      que les contrôles nécessaires ont été effectués dans le pays exportateur~
17) considérant qu'il est nécessaire d'adopter des dispositions spécifiques pour                                                  8.       75/319/CEE
      les médicaments immunologiques, homéopathiques, radiopharmaceutiques,                                                                (adapté)
      ainsi que pour les médicaments dérivés du sang humain ou du plasma
      humain;
18) considérant que toutes les règles régissant les médicaments                                                                   7.       89/343/CEE
      radiopharmaceutiques doivent tenir compte de la directive 84/466/Euratom                                                             (adapté)
      du Conseil du 3 septembre 1984 fixant les mesures fondamentales relatives à
      la protection radiolofque des personnes soumises à des examens et
      traitements médicaux ; qu'elles doivent tenir compte également de la
      directive 80/836/Euratom du Conseil du 15 juillet 1980 portant modification
      des directives fixant les normes de base relatives à la protection sanitaire de
      la population et des travailleurs contre les dangers résultant des
      rayonnements ionisants2 , dont 1'objectif est d'assurer la protection des
      travailleurs ou des patients contre des niveaux excessifs ou inutilement
      élevés de rayonnements ionisants, particulièrement dans son article 5 point
      c) selon lequel une autorisation préalable est obligatoire pour 1' addition de
      substances radioactives dans la production et la fabrication des médicaments
      ainsi que pour 1'importation de tels médicaments~
19) considérant que la Communauté soutient pleinement les efforts du Conseil                                                      5.       89/381/CEE
      de 1'Europe pour promouvoir le don volontaire et non rémunéré de sang ou
      de plasma, pour tendre vers 1' autosuffisance de 1' ensemble de la
      Communauté en matière d'approvisionnement en produits sanguins et pour
      assurer le respect des principes éthiques dans les échanges de substances
      thérapeutiques d'origine humaine~
20) considérant que les règles permettant de garantir la qualité, la sécurité et                                                  6.       89/381/CEE
      1' efficacité des médicaments dérivés du sang ou du plasma humains doivent
      s'appliquer de la même façon aux établissements publics et privés ainsi
      qu'au sang et au plasma importés des pays tiers~
21) considérant que, compte tenu des caractéristiques particulières des                                                          10.       92/73/CEE
      médicaments homéopathiques, telles leur très faible concentration en                                                                 (adapté)
      principes actifs et la difficulté de leur appliquer la méthodologie statistique
      conventionnelle relative aux essais cliniques, il apparaît souhaitable de
      prévoir une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale pour les
      médicaments homéopathiques mis sur le marché sans indication
      thérapeutique et sous une forme pharmaceutique et dans un dosage ne
      présentant pas de risque pour le patient;
22) considérant que les médicaments antroposophiques décrits dans une                                                             4.       92/73/CEE
      pharmacopée officielle et préparés selon une méthode homéopathique sont
      assimilables, au plan de 1'enregistrement et de 1'autorisation de mise sur le
      marché, à des médicaments homéopathiques~
1
  JO L 265 du 5. 10. 1984, p. 1. Directive abrogée avec effet au 13.5.2000 par la directive 97/43/Euratom, JO L 180 du 9.7.1997, p. 22.
2
  JO L 246 du 17. 9. 1980, p. 1. Directive modifiée par la directive 84/467/Euratom (JO L 265 du 5. 10. 1984, p. 4), abrogée avec effet au 13.5.2000 par la directive
   96/29/Euratom (JO L 314 du4.12.1996, p. 20).
                                                                                    8
 ---pagebreak--- 23) considérant qu'il convient de fournir en priorité aux utilisateurs de         8.  92173/CEE
    médicaments homéopathiques une indication très claire de leur caractère
    homéopathique et des garanties suffisantes quant à leur qualité et à leur
    innocuité~
24) considérant que les règles relatives à la fabricatio~ au contrôle et aux      9.  92173/CEE
    inspections des médicaments homéopathiques doivent être harmonisées afin
    de permettre la circulation dans toute la Communauté de médicaments sûrs
    et de bonne qualité:
25) considérant que, pour un médicament homéopathique commercialisé avec          11. 92173/CEE
    des indications thérapeutiques ou sous une présentation susceptible de
    présenter des risques, à mettre en rapport avec l'effet thérapeutique espéré,
    les règles habituelles de l'autorisation de mise sur le marché des
    médicaments devraient être appliquées; .que notamment les États membres
    possédant une tradition homéopathique doivent pouvoir appliquer des règles
    particulières pour l'évaluation des résultats des essais visant à établir la
    sécurité et l'efficacité de ces médicaments, à condition de les notifier à la
    Commission;
26) considérant que, afin de faciliter la circulation des médicaments et d'éviter 6.  75/319/CEE
    que les contrôles effectués dans un État membre ne soient refaits dans un         (adapté)
    autre État membre, il. y a lieu de déterminer les conditions minimales de
    fabrication et d'importation en provenance de pays tiers et 1' octroi de
    1'autorisation y relative~
27) considérant qu'il importe que, dans les États membres, la surveillance et le  7.  75/319/CEE
    contrôle de la fabrication des médicaments soient assurés par une personne        (adapté)
    répondant à des conditions minimales de qualification;
28) considérant qu'avant de délivrer une autorisation de mise sur le marché d'un  5.  89/342/CEE
    médicament immunologique ou d'un médicament dérivé du sang humain ou              (adapté)
    du plasma humain, le fabricant doit démontrer qu'il est capable d'assurer de   +
    façon continue la conformité des lots~ qu'en ce qui concerne les médicaments
    dérivés du sang humain ou du plasma humain, il doit en outre démontrer,       7.  89/381/CEE
    dans la mesure où le développement de la technique le permet, 1'absence de        (adapté)
    contamination virale spécifique;
                                                        9
 ---pagebreak--- 29) considérant qu'il importe d'harmoniser les conditions de délivrance des         3. 92/26/CEE
    médicaments au public;                                                             (adapté)
30) considérant, à cet égard, que toute personne qui se déplace dans la             4. 92/26/CEE
    Communauté possède le droit d'emporter une quantité raisonnable de                 (adapté)
    médicaments obtenus licitement pour son usage personnel; qu'il doit aussi
    être possible, pour une personne établie dans un État membre. de se faire
    envoyer d'un autre État membre une quantité raisonnable de médicaments
    destinés à son usage personnel;
31) considérant, par ailleurs, qu'en vertu du règlement (CEE) n° 2309/93,           5. 92/26/CEE
    certains médicaments font l'objet d'une autorisation communautaire de mise         (adapté)
    sur le marché; qu'il convient, dans ce cadre, d'établir la classification en
    matière de délivrance des médicaments couverts par une autorisation
    communautaire de mise sur le marché; qu'il importe donc de fixer les
    critères sur la base desquels les décisions communautaires seront prises;
32) considérant qu'il convient, dès lors, dans un premier temps, d'harmoniser       6. 92/26/CEE
    les principes de base applicables à la classification en matière de délivrance
    des médicaments dans la Communauté ou dans 1'État membre concerné, en
    s'inspirant des principes déjà établis en la matière par le Conseil de 1'Europe
    ainsi que des travaux d'harmonisation réalisés dans le cadre des Nations
    unies en ce qui concerne les stupéfiants et les psychotropes;
33) considérant que les dispositions ayant trait à la classification en matière de  7. 92/26/CEE
    délivrance des médicaments ne portent pas atteinte aux dispositions des            (adapté)
    régimes nationaux de sécurité sociale relatives au remboursement ou au
    paiement des médicaments soumis à prescription;
34) considérant que de nombreuses opérations de distribution en gros des            2. 92/25/CEE
    médicaments à usage humain sont susceptibles de couvrir simultanément              (adapté)
    plusieurs États membres;
35) considérant qu'il y a lieu d'exercer un contrôle sur l'ensemble de la chaîne    3. 92/25/CEE
    de distribution des médicaments, depuis leur fabrication ou leur importation
    dans la Communauté jusqu'à la délivrance au public, de façon à garantir que
    les médicaments soient conservés, transportés et manipulés dans des
    conditions adéquates; que les dispositions qu'il convient d'adopter à cette fin
    faciliteront considérablement le retrait du marché de produits défectueux et
    permettront de lutter plus efficacement contre les contrefaçons;
                                                         10
 ---pagebreak--- 36) considérant que toute personne qui participe à la distribution en gros des                                 4. 92/25/CEE
      médicaments doit être titulaire d'une autorisation particulière; qu'il convient                             (adapté)
      toutefois de dispenser de cette autorisation les pharmaciens et les personnes
      qui sont habilitées à délivrer des médicaments au public et qui se limitent à
      cette activité; qu'il est toutefois nécessaire, pour assurer le contrôle de
      l'ensemble de la chaîne de distribution des médicaments, que les
      pharmaciens et les personnes habilitées à délivrer des médicaments au public
      conservent des registres indiquant les transactions d'entrée~
3 7) considérant que 1'autorisation doit être soumise à certaines exigences                                    5. 92/25/CEE
      essentielles, dont il revient à 1'État membre concerné de vérifier le respect;
      que chaque État membre doit reconnaître les autorisations octroyées par les
      autres États membres;
38) considérant que certains États membres imposent aux grossistes qui                                         6. 92/25/CEE
      fournissent des médicaments aux pharmaciens et aux personnes autorisées à
      délivrer des médicaments au public certaines obligations de service public;
      que les États membres doivent .pouvoir appliquer ces obligations aux
      grossistes établis sur leur territoire; qu'ils doivent pouvoir aussi les appliquer
      aux grossistes des autres États membres à condition de n'imposer aucune
      obligation plus stricte que celles qu'ils imposent à leurs propres grossistes et
      dans la mesure où elles peuvent être considérées comme justifiées par des
      raisons de protection de la santé publique et sont proportionnées par rapport
      à 1'objectif concernant cette protection;
39) considérant qu'il convient de préciser les modalités selon lesquelles                                      2. 92/27/CEE
      1'étiquetage doit être réalisé et la notice rédigée;                                                     +  (adapté)
                                                                                                               3.
40) considérant que les dispositions relatives à l'information des patients doivent                            5. 92/27/CEE
      assurer un niveau élevé de protection des consommateurs, de façon à
      permettre une utilisation correcte des médicaments. sur la base d'une
      information complète et compréhensible;
41) considérant que la mise sur le marché des médicaments dont 1'étiquetage et                                 6. 92/27/CEE
      la notice sont réalisés conformément à la présente directive rte doit être                                  (adapté)
      interdite ou empêchée pour une raison liée à 1'étiquetage ou à la notice;
42) considérant que la présente directive ne doit pas préjuger de l'application des                            l. 92/28/CEE
      mesures prises en vertu de la directive 84/450/CEE du Conseil du                                            (adapté)
      10 septembre 1984 relative au rapprochement des dispositions législatives,
      réglementaires et administratives des Etats membres en matière de publicité
      trompeuse 1;
1
   JO L 250 du 19.9.1984, p. 17. Directive modifiée par la directive 97/55/CE (JO L 290 du 23.10.1997, p. 18).
                                                                                 11
 ---pagebreak--- 43) considérant que tous les États membres ont en outre adopté des mesures                                        2.  92/28/CEE
     spécifiques concernant la publicité relative aux médicaments; qu'il existe des                                   (adapté)
     disparités entre ces mesures; que ces disparités ont une incidence sur le
     fonctionnement du marché intérieur, du fait que la publicité diffusée dans un
     État membre est susceptible de produire des effets dans les autres États
     membres;
44) considérant que la directive 89/552/CEE du Conseil du 3 octobre 1989                                          3:  92/28/CEE
     visant à la coordination de certaines dispositions législatives, réglementaires
     et administratives des États membres relatives à l'exercice d ·activités de
                                              1
      radiodiffusion télévisuelle interdit la publicité télévisuelle pour les
      médicaments qui sont seulement disponibles sur prescription médicale dans
     l'État membre de la compétence duquel relève l'organisme de radiodiffusion
     télévisuelle~ qu'il y a lieu de généraliser ce principe en l'étendant à d'autres
      médias~
45) considérant que la publicité auprès du public faite à l'égard des médicaments                                 4.  92/28/CEE
     qui peuvent être délivrés sans prescription médicale pourrait affecter la santé                                  (adapté)
      publique si elle était excessive et inconsidérée; que cette publicité, lorsqu'elle
      est autorisée, doit donc satisfaire à certains critères essentiels qu'il convient
     de définir;
46) considérant, par ailleurs, que la distribution gratuite d'échantillons au public                              5.  _92/28/CEE
      à des fins promotionnelles doit être interdite;
47) considérant que la publicité des médicaments auprès des personnes habilitées                                  6.   92/28/CEE
      à les prescrire ou à les délivrer contribue à l'information de ces personnes;
      qu'il convient cependant de la soumettre à des conditions strictes et à un
      contrôle effectif, en s'inspirant notamment des travaux réalisés dans le cadre
      du Conseil de l'Europe;
48) considérant que la publicité relative aux médicaments doit être soumise à un                                  11.  92/28/CEE
      contrôle adéquat et efficace; qu'il convient, à cet égard, de s'inspirer des                                     (adapté)
      mécanismes de contrôle institués par la directive 84/450/CEE;
49) considérant que les délégués médicaux exercent un rôle important dans la                                      7.   92/28/CEE
      promotion des médicaments; qu'il convient dès lors de leur imposer certaines
      obligations, et en particulier l'obligation de remettre à la personne visitée le
      résumé des caractéristiques du produit;
50) considérant que les personnes habilitées à prescrire des médicaments doivent                                  8.   92/28/CEE
      être à même d'exercer ces tâches en toute objectivité, sans être influencées
      par des incitations financières directes ou indirectes;
51) considérant qu'il convient que des échantillons gratuits de médicaments                                       9.   92/28/CEE
      puissent être délivrés, dans le respect de certaines conditions restrictives, aux
      personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments, afin qu'elles
      se familiarisent avec les nouveaux médicaments et acquièrent une expérience
      de leur utilisation;
1
  JO L 298 du 17. 10. 1989, p. 23. Directive modifiée par la directive 97/36/CE (JO L 202 du 30. 7. 1997, p. 60).
                                                                                  12
 ---pagebreak--- 52) considérant que, s'il importe que les personnes habilitées à prescrire ou à    10. 92/28/CEE
    délivrer des médicaments disposent de sources d'information neutres et             (adapté)
    objectives sur les ·médicaments disponibles sur le marché, c'est cependant
    aux États membres qu'il incombe de prendre les mesures appropriées à cette
    fin, en fonction de leur situation particulière~
53) considérant qu'il convient que chaque entreprise qui fabrique ou importe des   12. 92/28/CEE
    médicaments mette en place un dispositif J>ermettant d'assurer que toute
    l'information communiquée à propos d'un médicament soit conforme aux
    conditions d'utilisation qui ont été approuvées;
54) considérant qu'il est souhaitable de réglementer et d'améliorer la coopération 7.  93/39/CEE
    et l'échange d'informations entre États membres, en ce qui concerne la
    surveillance des médicaments, et en particulier la surveillance des effets
    indésirables dans les conditions normales d'emploi, au travers des systèmes
    nationaux de pharmacovigilance;
55) considérant que la Commission doit être habilitée à · adopter toute            8.  75/318/CEE
    modification nécessaire de l'annexe I afin de l'adapter aux progrès             +  (adapté)
    scientifiques et techniques;                                                   6.  89/342/CEE
                                                                                    +  (adapté)
                                                                                   6.  89/343/CEE
                                                                                    +  (adapté)
                                                                                   8.  89/381/CEE
                                                                                       (adapté)
56) considérant que la présente directive ne doit pas porter atteinte a11X
    Obligations des Etats membres concernant les délais de transposition des
    directives indiquées à l'annexe II, partie B,
ONT ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:
                                                        13
 ---pagebreak---                                         TITREI
                                    DEFINITIONS
                                     Article premier
Aux fins de la présente directive, on entend par:                                      65/65/CEE
                                                                                       art. 1 points 1 à 3
1) spécialité pharmaceutique:                                                          (adapté)
   tout médicament préparé à l'avance, mis sur le marché sous une dénomination
   spéciale et sous un conditionnement particulier;
2) médicament:
   toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives
   ou préventives· à l'égard des maladies humaines.
   Toute substance ou composition pouvant être administrée à l'homme en vue
   d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier des fonctions
   physiologiques chez l'homme est également considérée comme médicament;
3) substance:
   toute matière quelle qu'en soit l'origine, celle-ci pouvant être:
        humaine, telle que:
        le sang humain et les produits dérivés du sang humain.
        animale, telle que:
        les micro-organismes, animaux entiers, parties d'organes, sécrétions animales,
        toxines, substances obtenues par extraction, produits dérivés du sang,
        végétale, telle que:
        les micro-organismes, plantes. parties de plantes, sécrétions végétales,
        substances obtenues par extraction,
        chimique, telle que:
        les éléments, matières chimiques naturelles et les produits chimiques de
        trruruâonnationctde~thèse;
                                                          14
 ---pagebreak--- 4) médicament immunologique:                                                              89/342/CEE
                                                                                          art. 1 par. 1
   Tout médicament consistant en vaccins, toxines, sérums ou allergènes:                  (adapté)
a)   les vaccins, toxines ou sérums recouvrant notamment                                  89/342/CEE
                                                                                          art. 1 par. 2
     i)    les agents utilisés en vue de provoquer une immunité active tels que le vaccin deuxième tiret
           anticholérique, le BCG, le vaccin antipoliomyélitique, le vaccin
           antivariolique~
                                                                                          +
     ii)   les agents utilisés en vue de diagnostiquer l'état d'immunité, comprenant      75/319/CEE
           notamment la tuberculine ainsi que la tuberculine PPD, les toxines utilisées   annexe
           pour les tests de Schick et de Dick, la brucelline~
     iii)  les agents utilisés en vue de provoquer une immunité passive tels que
           l'antitoxine diphtérique, la globuline antivariolique, la globuline
           antilymphocytique~
b)   les produits allergènes étant tout médicament destiné à identifier ou provoquer une  89/342/CEE
     modification spécifique et acquise de la réponse immunologique à un agent            art. 1 par. 2 premier
     allergisant~                                                                         tiret
                                                                                          (adapté)
5) médicament homéopathique:                                                               92173/CEE
                                                                                           art. 1
   tout médicament obtenu à partir de produits, substances ou compositions appelés         (adapté)
    souches homéopathiques selon un procédé de fabrication homéopathique décrit par
   la Pharmacopée européenne ou, à défaut, par les pharmacopées actuellement
   utilisées de façon officielle dans les États membres.
   Un médicament homéopathique peut aussi contenir plusieurs principes;
6) médicament radiopharmaceutique:                                                        89/343/CEE
                                                                                          art. 1 par. 2
   tout médicament qui, lorsqu'il est prêt à l'emploi, contient un ou plusieurs            (adapté)
   radionucléides (isotopes radioactifs), incorporés à des fins médicales;
7) générateur de radionucléides:
   tout système contenant un radionucléide parent déterminé servant à la production
   d'un radionucléide de filiation obtenu par élution ou par toute autre méthode et
   utilisé dans un médicament radiopharmaceutique;
8) trousse de radionucléides:
   toute préparation qui doit être reconstituée ou combinée avec des radionucléides
   dans le médicament radiopharmaceutique final, généralement avant son
   administration;
9) précurseur de radionucléides:
   tout autre radionucléide produit pour le marquage radioactif d'une autre substance
   avant administration;
                                                          15
 ---pagebreak--- 10) médicament dérivé du sang ou du plasma humains:                                      89/381/CEE
                                                                                         art. 1 par. 1
    médicament à base de composants de sang préparés industriellement par des            (adapté)
    établissements publics ou privés; ce médicament comprend notamment l'albumine,
    les facteurs de coagulation et les immunoglobulines d'origine humaine;
11) effet indésirable:                                                                   75/319/CEE
                                                                                         art. 29 ter
    une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement          (modification résultant
    utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une     de 93/39/CEE art. 3
    maladie ou la modification d'une fonction physiologique;                             point 3)
12) effet indésirable grave:
    un effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant
    une invalidité ou une incapacité, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation;
13) effet indésirable inattendu:
    un effet indésirable qui n'est pas mentionné dans le résumé des caractéristiques du
    produit;
14) effet indésirable grave et inattendu:
    un effet indésirable qui est à la fois grave et inattendu;
15) distribution en gros des médicaments:                                                92/25/CEE
                                                                                         art. 1 par. 2
    toute activité qui consiste à se procurer, à détenir, à fournir ou à exporter des    (adapté)
    médicaments, à l'exclusion de la délivrance de médicaments au public; ces activités
    sont réalisées avec des fabricants ou leurs dépositaires, des importateurs, d'autres
    grossistes ou avec les pharmaciens et les personnes habilitées, dans l'État membre
    concerné, à délivrer des médicaments au public;
16) obligation de service public:
    l'obligation faite aux grossistes concernés de garantir en permanence un assortiment
    de médicaments capables de répondre aux exigences d'un territoire
    géographiquement déterminé et d'assurer la livraison des fournitures demandées
    dans de très brefs délais sur l'ensemble dudit territoire:
17) prescription médicale:                                                               92/26/CEE
                                                                                         art. 1 par. 2,
    toute prescription de médicaments émanant d'un professionnel habilité à cet effet;   2ème phrase
                                                                                         (adapté)
                                                           16
 ---pagebreak--- 18) dénomination du médicament:                                                            92/27/CEE
                                                                                           art. 1 par. 2
    la dénomination, qui peut être soit un nom de fantaisie, soit une dénomination
    commune ou scientifique assortie d'une marque ou du nom du fabricant; le nom de
    fantaisie ne peut se confondre avec la dénomination commune;
19) dénomination commune:
    la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation
    mondiale de la santé, ou, à défaut, la dénomination commune usuelle;
20) dosage du médicament:
    la teneur en substances actives, exprimée en quantité par unité de prise, par unité de (adapté)
    volume ou de poids en fonction de la présentation;
21) conditionnement primaire:
    le récipient ou toute autre forme de conditionnement qui se trouve en contact direct
    avec le médicament;
22) emballage extérieur:
    l'emballage dans lequel est placé le conditionnement primaire;
23) étiquetage:
    les mentions portées sur l'emballage extérieur ou le conditionnement primaire;
24) notice:
    la notice d'information pour l'utilisateur, qui accompagne le médicament;
25) agence                                                                                 75/319/CEE
                                                                                           art. 8 par. 1
    1'agence européenne pour 1'évaluation des médicaments, instituée par le                (modification résultant
    règlement (CEE) n° 2309/93;                                                            de 93/39/CEE art. 3
                                                                                           point 1)
                                                                                           (adapté)
26) risque pour la santé publique:                                                         75/319/CEE
                                                                                           art. 10 par. 1
    tout risque lié à la qualité, la sécurité et 1'efficacité du médicament.               (modification résultant
                                                                                           de 93/39/CEE art. 3
                                                                                           point 1)
                                                                                           (adapté)
                                                             17
 ---pagebreak---                                         TITRE II
                            CHAMP D'APPLICATION
                                         Artlcle2
Les dispositions de la presente directive s'appliquent aux médicaments à usage humain         65/65/CEE
destinés à être mis sur le marché dans les États membres.                                     art. 2 par. 1
                                                                                              (modification résultant
                                                                                              de 89/341/CEE art. 1
                                                                                              point 3) '
                                                                                              (adapté)
                                         Article3
La presente directive ne s'applique pas:                                                      65/65/CEE
                                                                                              art. 1 points 4-5 et
 1) aux médicaments préparés en pharmacie selon une prescription médicale destinée à art. 2 par. 3, 1er tiret
un malade déterminé (dénommés communément formule magistrale);                                (modification résultant
                                                                                              de 89/341/CEE art. 1
2) aux médicaments préparés en pharmacie selon les indications d'une pharmacopée et points 2 et 3)
destinés à être délivrés directement aux patients approvisionnés par cette pharmacie (adapté)
(dénommés communément formule officinale);
3) aux médicaments destinés aux essais de recherche et de développement;                      65/65/CEE
                                                                                              art. 2 par. 3, tirets 2 et 3
4) aux produits intermédiaires destinés à une transformation ultérieure par un fabricant      (modification résultant
autorisé;                                                                                     de 89/341/CEE art. 1
                                                                                              point 3)
                                                                                              (adapté)
5) aux radionucléides utilisés sous forme scellée;                                            89/343/CEE
                                                                                              art. 1 par. 1
                                                                                              (adapté)
6) au sang total, au plasma, ni aux cellules sanguines d'origine humaine.                     89/381/CEE
                                                                                            1 art. 1 par. 2
                                         Article4
1. Aucune disposition de la presente directive ne déroge aux règle,s cotinnunautaires 89/343/CEE
relatives à la protection radiologique des personnes soumises à des examens ou art. 1 par. 3
traitements médicaux, ou aux règles communautaires fixant les normes de base relatives
à la protection sanitaire de la population et des travailleurs contre les dangers résultant
des rayonnements ionisants.
                                                         18
 ---pagebreak---                                                                            1
2. La présente directive n'affecte pas la décision 86/346/CEE du Conseil    .                  89/381/CEE
                                                                                             1 art. 1 par. 3
3. Les dispositions de la présente directive n'affectent pas les compétences des autorités     65/65/CEE
des États membres, ni en matière de fixation des prix des médicaments ni en ce qui             art. 3 al. 2
concerne leur inclusion dans le champ d'application des systèmes nationaux d'assurance         (modification résultant
maladie. sur la base de conditions sanitaires, économiques et sociales.                        de 93/39/CEE art. 1
                                                                                               point 1)
4. La présente directive n'affecte pas l'application des législations nationales interdisant   65/65/CEE
ou limitant la vente, la fourniture ou l'utilisation de médicaments à visée                    art. 6
anticonceptionnelle ou abortive. Les États membres sont tenus de communiquer à la              (modification résultant
Commission les législations nationales concernées.                                             de 93/39/CEE art. 1
                                                                                               point 5)
                                          Article 5
Un.État membre peut, conformément à la législation en vigueur et en vue de répondre à          65/65/CEE
des besoins spéciaux, exclure des dispositions de la présente directive les médicaments        art. 2 par. 4
fournis pour répondre à une commande loyale et non sollicitée, élabOrés conformément           (modification résultant
aux spécifications d'un praticien agréé et destinés à ses malades particuliers sous sa         de 89/341/CEE art. 1
responsabilité personnelle directe.                                                            point 3)
                                                                                               (adapté)
1
  JO L 207 du 30. 7. 1986, p. 1.
                                                          19
 ---pagebreak---                                       TITRE III
                             MISE SUR LE MARCHE
                                      Chapitre 1
                        Autorisation de mise sur le marché
                                        Artide6
Aucun médicament ne peut être mis sur le marché d'un État membre sans qu'une                65/65/CEE
autorisation de mise sur le marché n'ait été délivrée par l'autorité compétente de cet État art. 3 al. 1
membre, conformément à la présente directive, ou qu'une autorisation n'ait été délivrée     (modification résultant
conformément au règlement (CEE) n° 2309/93.                                                 de 93/39/CEE art. 1
                                                                                            point 1)
                                                                                            (adapté)
                                        Article 7
Une autorisation de prise sur le marché n'est pas requise pour les médicaments              89/343/CEE
radiopharmaceutiques préparés au moment de l'emploi par une personne ou institution         art. 2, 2ème phrase
qui, selon la législation nationale, est autorisée à utiliser ces médicaments,              (adapté)
conformément aux instructions du fabricant, dans un centre sanitaire agréé et
exclusivement à partir de générateurs de radionucléides, de trousses de radionucléides
ou de précurseurs de radionucléides autorisés.
                                        Article 8
1. En vue de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament ne           65/65/CEE
relevant pas d'une procédure instituée par le règlement (CEE) n° 2309/93, une               art. 4 al. 1
demande doit être introduite auprès de l'autorité compétente de l'État membre concerné.     (adapté)
2. Une autorisation de mise sur le marché ne peut être délivrée qu'à un demandeur           65/65/CEE
établi dans la Communauté.                                                                  art. 4 al. 2
                                                                                            (modification résultant
                                                                                            de 93/39/CEE, art. 1
                                                                                            point 2)
                                                                                            (adapté)
                                                        20
 ---pagebreak--- 3. À la demande doivent être joints les renseignements et les documents suivants,            65/65/CEE
présentés conformément à l'annexe 1:                                                         art. 4 al. 3 points 1 à 5
                                                                                             (modification résultant
a) nom ou raison sociale et domicile ou siège social du demandeur et, le cas échéant,        de 89/341/CEE
    du fabricant~                                                                            art.1 point 1)
                                                                                             (adapté)
b) dénomination du médicament~
                                                                                             +
c) composition qualitative et quantitative de tous les composants du médicament, en
    termes usuels, à l'exclusion des formules chimiques brutes, et avec la dénomination      75/318/CEE
    commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé,              art. 1 al. 1
    dans le cas où une telle dénomination existe~                                            (adapté)
d) description du mode de fabrication;
e) indications thérapeutiques, contre-indications et effets indésirables~
f)  posologie, forme pharmaceutique, mode et voie d'administration et durée présumée         65/65/CEE
    de stabilité;                               ,                                            art. 4 al. 3 point 6
                                                                                             (modification résultant
g) s'il y a lieu, explications sur les mesures de précaution et de sécurité à prendre lors   de 93/39/CEE art. 1
    du stockage du médicament, de son administration au patient et.de l'élimination des      point 3)
    déchets, ainsi qu'indication des risques potentiels que le médicament pourrait           (adapté)
    présenter pour l'environnem~nt;
h) description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant (analyse qualitative et   65/65/CEE
    quantitative des composants et du produit fini, essais particuliers, par exemple,        art. 4 al. 3 point 7
    essais de stérilité, essais pour la recherche des substances pyrogènes, recherche des    (modification résultant
    métaux lourds, essais de stabilité, essais biologiques et de toxicité, contrôles sur les de 75/319/CEE art. 35)
    produits intermédiaires de la fabrication);                                              (adapté)
i)  résultat des essais:                                                                     65/65/CEE
                                                                                             art. 4 al. 3 point 8.1
         physie<H:himiques, biologiques ou microbiologiques,                                 (modification résultant
                                                                                             de 87/21/CEE art. 1
         toxicologiques et pharmacologiques,                                                 point 1)
         cliniques;
                                                         21
 ---pagebreak--- j)   un résumé des caractéristiques du produit, conforme à l'article 11, un ou plusieurs 65/65/CEE
     échantillons ou maquettes du modèle-vente du médicament ainsi que la notice;               art. 4 al. 3 point 9
                                                                                                (modifications résultant
                                                                                                de 83/570/CEE art. 1
                                                                                                point 1 c)
                                                                                                et de 89/341/CEE art. 1
                                                                                                point 1
                                                                                                (adapté)
k) un document duquel il ressort que le fabricant est autorisé dans son pays        à produire 65/65/CEE
     des médicaments;                                                                           art. 4 al. 3 point 10
                                                                                                (modification résultant
                                                                                                de 89/341/CEE art. 1
                                                                                                point 1
 1)  une copie de toute autorisation de mise sur le marché obtenue pour le médicament           65/65/CEE
     dans un autre État membre ou dans un pays tiers, avec la liste des États membres où        art. 4 al. 3 point 11
     la demande d'autorisation soumise en conformité avec la présente directive est à           (modification résultant
     l'examen; une copie du résumé des caractéristiques du produit proposé par le               de 93/39/CEE art. 1
     demandeur en vertu de l'article 11 ou approuvé par l'autorité compétente de l'État         point 3)
     membre en vertu de l'article 21; une copie de la notice proposée conformément à
     1'article 59 ou approuvée par l'autorité compétente de l'État membre conformément
     à l'article 61; les détails de toute décision de refus d'autorisation, que ce soit dans la
     Communauté ou dans un pays tiers, et les motifs de cette décision.
     Cette information doit être mise à jour régulièrement.
                                            Article9
 Outre les exigences figÛrant à l'article 8 et à l'article 10 paragraphe 1, une demande 89/343/CEE
 d'autorisation de mise sur le marché d'un générateur de radionucléides doit également art.3
 comporter les renseignements et documents suivants:                                            (adapté)
     une description générale du système ainsi qu'une description détaillée des
     composantes du système susceptibles d'affecter la composition ou la qualité de la
     préparation du nucléide de filiation,
     les caractéristiques qualitatives et quantitatives de l'éluat ou sublimé .
                                                            22
 ---pagebreak---                                                            Article 10
1. Par dérogation à l'article 8 paragraphe 3 point i), et sans préjudice du droit relatif à                   65/65/CEE
la protection de la propriété industrielle et commerciale:                                                    art. 4 al. 3 point 8
                                                                                                              (modifications résultant
a) le demandeur n'est pas tenu de fournir les résultats des essais toxicologiques,                            de 87/21/CEE art. 1
      pharmacologiques et cliniques s'il peut démontrer:                                                      point 1 et de
                                                                                                              89/341/CEE art. 1
      i)   soit que le médicament est essentiellement similaire à un médicament autorisé                      point 1)
           dans le pays concerné par la demande et que le titulaire de l'autorisation de                      (adapté)
            mise sur le marché du médicament original a consenti qu'il soit fait recours en
           vue de l'examen de la demande, à la documentation toxicologique,
           pharmacologique et clinique figurant au dossier du médicament original;
      ii) soit que le ou les composants du médicament sont d•un usage médical bien
            établi et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de
            sécurité, avec une bibliographie scientifique détaillée;
      iii) soit que le médicament est essentiellement similaire à un médicament autorisé,
            selon les dispositions communautaires en vigueur, depuis au moins six ans dans
            la Communauté et commercialisé dans l'État membre concerné par la demande;
            cette période est portée à dix ans lorsqu'il s'agit d'un médicament de haute
            technologie ayant été autorisé en vertu de la procédure instituée par 1'article 2
                                                                                          1
            paragraphe 5 de la directive 87/22/CEE du Conseil ; de plus, un État membre
            peut également étendre cette période à dix ans, par une décision unique
            couvrant tous les médicaments mis sur le marché de son territoire, s'il estime
            que les besoins de la santé publique l'exigent. Les États membres peuvent ne
            pas appliquer la période de six ans au-delà de la date d'expiration d'un brevet
            protégeant le médicament original.
            Cependant, dans le cas où le médicament est destiné à un usage thérapeutique
            différent ou doit être administré par des voies différentes ou sous un dosage
            différent, par rapport aux autres médicaments commercialisés, les résultats des
            essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques appropriés doivent être
            fournis.
1
  JO L 15 du 17. 1. 1987, p. 38. Directive abrogée par la directive 93/41/CEE (JO L 214 du 24.8.1993, p. 40).
                                                                                 23
 ---pagebreak--- b) En ce qui concerne un médicament nouveau renfennant des composants connus               65/65/CEE
     mais qui n'ont pas encore été associés dans un but thérapeutique, les résultats des   art. 4 al. 3 point 8.2 _
     essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques relatifs à l'association doivent (modifications résultant
     être fournis sans qu'il soit nécessaire de fournir la documentation relative à chaque de 87/21/CEE art. 1
     composant individuel.                                                                 point 1 et de
                                                                                           89/341/CEE art.1
                                                                                           point 1)
                                                                                           (adapté)
2. L'annexe 1 s'applique par analogie lors de la présentation d'une bibliographie          75/318/CEE
scientifique détaillée en vertu du paragraphe 1 point a) ii).                              art. 1 al.2
                                                                                           (adapté)
                                          Article 11
Le résumé des caractéristiques du produit comporte les renseignements suivants:            65/65/CEE
                                                                                           art. 4 bis points 1 à 5
1) dénomination du médicament;                                                             (modifications résultant
                                                                                           de 83/570/CEE art. 1
2) composition qualitative et quantitative en substances actives et en composants de       point 2 et de
l'excipient dont la connaissance est nécessaire à une bonne administration du              89/341/CEE art.1
médicament; sont employées les dénominations communes ou les dénominations                 point 1)
chimiques;                                                                                 (adapté)
3) forme pharmaceutique;
4) propriétés pharmacologiques et, dans la mesure où ces renseignements sont utiles
pour l'utilisation thérapeutique, éléments de pharmacocinétique;
5) informations cliniques:
     5.1. indications thérapeutiques,
     5.2. contre-indications,
     5.3. effets indésirables (fréquence et gravité),
     5.4. précautions partiCulières d'emploi et, pour les médicaments immunologiques,      89/342/CEE
            précautions particulières devant être prises par les personnes qui manipulent  art. 3
            le médicament immunologique et qui l'administrent aux patients, et             (adapté)
            précautions devant éventuellement être prises par le patient,
     5. 5. utilisation en cas de grossesse et de lactation,                                65/65/CEE
     5.6. interactions médicamenteuses et autres,                                          art.4 bis points 5. 5. à
     5.7. posologie et mode d'administration pour les adultes et, dans la mesure où cela   6.4.         (modifications
            est nécessaire, pour les enfants                                               résultant de 83/570/CEE
     5.8. surdosage (symptômes, conduites d'urgence, antidotes),                           art. 1 point 2 et de
     5. 9. mises en garde spéciales,                                                       89/34/CEE art. 1 point
     5.10. effets sur la capacité de conduite et l'usage de machines;                      1)
                                                                                           (adapté)
                                                          24
 ---pagebreak--- 6) infonnations pharmaceutiques:
     6.1.   incompatibilités majeures,
     6.2.   durée de stabilité, si nécessaire après reconstitution du médicament ou
            lorsque le conditionnement primaire est ouvert pour la première fois,
     6.3. précautions particulières de conservation,
     6.4. nature et contenu du conditionnement primaire,
     6.5. précautions particulières d'élimination des médicaments non utilisés ou des  65/65/CEE
            déchets dérivés de ces médicaments, s'il y a lieu;                         art. 4 bis point 6.6
                                                                                       (modification résultant
                                                                                       de 89/341/CEE art. 1
                                                                                       point 4)
                                                                                       (adapté)
7) nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de 1'autorisation de 65/65/CEE
     mise sur le marché;                                                               art. 4 bis point 6.5
                                                                                       (modification résultant
                                                                                       de 83/570/CEE art. 1
                                                                                       point 2)
                                                                                       (adapté)
8) pour les médicaments radiopharmaceutiques, détails supplémentaires complets sur     89/343/CEE
     la dosimétrie interne des rayonnements;                                           art. 4
                                                                                       (adapté)
9) pour les médicaments radiopharmaceutiques, instructions supplémentaires
     détaillées pour la préparation extemporanée et~ le contrôle de qualité de cette
     préparation et, le cas échéant, période maximum de stockage durant laquelle toute
     préparation intennédiaire, telle que l'éluat ou le médicament radiophannaceutique
     prêt à l'emploi, répond aux spécifications prévues.
                                                          25
 ---pagebreak---                                          Article 12
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que les documents et     75/319/CEE
renseignements énumérés à l'article 8 paragraphe 3 points h) et i), et l'article 10        art.l
paragraphe 1 point a) ü) soient établis par des experts possédant les qualifications       (adapté)
techniques ou professionnelles. nécessaires, avant d'être présentés aux autorités
compétentes. Ces documents et renseignements sont signés par ces experts.
2. Selon leurs qualifications, le rôle des experts est:                                    75/319/CEE
                                                                                           art.2
a) de procéder aux travaux relevant de leur discipline (analyse, pharmacologie et          (adapté)
    sciences expérimentales analogues, clinique) et de décrire objectivement les
    résultats obtenus (qualitatifs et quantitatifs);
b) de décrire le~ constatations qu'ils ont faites confonnément à 1'annexe 1 et de dire
    notamment:
         pour l'analyste, si le médicament est confonne à la composition déclarée en
         fournissant toute justification sur les méthodes de contrôle qui seront utilisées
         par le fabricant,
         pour le pharmacologue ou le spécialiste ayant une· compétence expérimentale
         analogue, quelle est la toxicité du médicament et quelles sont les propriétés
         pharmacologiques constatées,
         pour le clinicien, s'il a pu retrouver sur les personnes traitées avec le
         médicament les effets correspondant aux renseignements donnés par le
         demandeur en application des articles 8 et 10, si le médicament est bien toléré,
         quelle posologie il conseille et quels sont les éventuels contre-indications et
         effets indésirables;
c) de justifier le recours éventuel à la bibliographie scientifique détaillée visée à
    l'article 10 paragraphe 1 point a) ü) dans les conditions prévues par l'annexe 1.
3. Les rapports détaillés des experts font partie du dossier que le demandeur présente
aux autorités compétentes.
                                                        26
 ---pagebreak---                                         Chapitre 2
                       Dispositions particulières applicables aux
                             Médicaments homéopathiques
                                         Article 13
1. Les États membres veillent à ce que les médicaments homéopathiques fabriqués et          92/73/CEE
mis sur le marché dans la Communauté soient enregistrés ou autorisés conformément           art.6 par.1 et 2
aux articles 14, 15 et 16. Chaque État membre tient dûment compte des enregistrements       (adapté)
ou des autorisations déjà délivrés par un autre État membre.
2. Un État membre peut s'abstenir de mettre en place une procédure d'enregistrement
simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques visés à l'article 14. L'État membre
informe la Commission en conséquence. Cet État membre doit alors permettre
l'utilisation sur son territoire des médicaments enregistrés par d'autres États membres
conformément aux articles 14 et 15.
                                         Article 14
1. Ne peuvent être soumis à une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale que les      92173/CEE
médicaments homéopathiques qui satisfont à toutes les conditions énumérées ci-après:        art. 7 par. 1 et 4
                                                                                            (adapté)
     voie d'administration orale ou externe,
      absence d'indication thérapeutique particulière sur l'étiquette ou dans toute
      information relative au médicament,
      degré de dilution garantissant l'innocuité du médicament; en particulier, le
      médicament ne peut contenir ni plus d'une partie par 10 000 de la teinture mère, ni
      plus de un centième de la plus petite dose utilisée éventuellement en allopathie pour
      les substances actives dont la présence dans un médicament allopathique entraîne
      l'obligation de présenter une prescription médicale.
Les États membres établissent, lors de l'enregistrement, la classification en matière de
délivrance du médicament.
2. Les critères et règles de procédure prévus par l'article 4 paragraphe 4 et par les
articles 17, 18, 22 à 26, 112, 116 et 127 sont applicables par analogie à la procédure
d'enregistrement simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques, à l'exception de
la preuve de l'effet thérapeutique.
                                                          27
 ---pagebreak--- 3. La preuve de l'effet thérapeutique n'est pas requise pour les médicaments               92/73/CEE
homéopathiques enregistrés conformément au paragraphe 1 du présent article ou, le cas      art. 4, 2ème al.
échéant, admis suivant l'article 13 paragraphe 2.                                          (adapté)
                                        Article 15
La demande d'enregistrement simplifiée spéciale peut couvrir une série de médicaments      92/73/CEE
obtenus à partir de la (des) même(s) souche(s) homéopathique(s). À cette demande sont      art. 8
joints les documents suivants, dans le but de démontrer, en Particulier, la qualité        (adapté)
pharmaceutique et l'homogénéité des lots de fabrication de ces médicaments:
    dénomination scientifique ou autre dénomination figurant dans une pharmacopée
    de la (des) souche(s) homéopathique(s) avec mention des diverses voies
    d'administration, formes pharmaceutiques et degrés de dilution à enregistrer,
    dossier décrivant l'obtention et le contrôle de la (des) souche(s) et en justifiant le
    caractère homéopathique sur la base d'une bibliographie adéquate,
    dossier de fabrication et de contrôle pour chaque forme pharmaceutique et
    description des méthodes de dilution et de dynamisation;
    autorisation de fabriquer les médicaments en question,
    copie des enregistrements ou des autorisations éventuellement obtenus pour les
    mêmes médicaments dans d'autres États membres,
    un ou plusieurs échantillons ou maquettes du modèle-vente des médicaments à
    enregistrer,
    données concernant la stabilité du médicament.
                                                       28
 ---pagebreak---                                        Article 16
1. Les médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'article 14 ·paragraphe 1    92n3/CEE
sont autorisés conformément aux articles 8, 10 paragraphe 1 et 11.                      art. 9
                                                                                        (adapté)
2. Un État membre peut introduire ou maintenir sur son territoire des règles
particulières pour les essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques des
médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'article 14 paragraphe 1,
conformément aux principes et aux particularités de la médecine homéopathique
pratiquée dans cet État membre.
Dans ce cas, l'État membre notifie à la Commission les règles particulières en vigueur.
                                                       29
 ---pagebreak---                                        Chapitre 3
                          Procédure relative à 1' autorisation
                                  de mise sur le marché
                                        Article 17
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la durée de la       65/65/CEE
procédure pour l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché n'excède pas un délai de   art. 7
deux cent dix jours à compter de la présentation d'une demande valide.                     (modification résultant
                                                                                           de 93/39/CEE art. 1
2. Lorsqu'un État membre note qu'll.ne demande d'autorisation est déjà activement          point 6)
examinée dans un autre État membre en ce qui concerne le médicament, l'État membre         (adapté)
concerné peut décider de suspendre l'examen détaillé de la demande dans l'attente du
rapport d'évaluation étabU par l'autre État membre conformément à 1'article 21
paragraphe 4.
L'État membre concerné informe l'autre État membre et le demandeur de sa décision de
suspendre l'examen détaillé de la demande en question. Dès que l'autre État membre a
terminé l'examen de la·demande et pris une décision, il fait parvenir .une copie de son
rapport d'évaluation à l'État membre concerné.
                                        Article lB
Lorsqu'un État membre est informé, en vertu de l'article 8 paragraphe 3 point 1), qu'un    65/65/CEE
autre État membre a autorisé un médicament qui fait l'objet d'une demande                  art. 7 bis
d'autorisation dans l'État membre concerné, il demande immédiatement à l'autorité de       (modification résultant
l'État membre qui a octroyé l'autorisation de lui faire parvenir le rapport d'évaluation   de 93/39/CEE art. 1
visé à l'article 21 paragraphe 4.                                                          point 7)
                                                                                           (adapté)
Dans un délai de quatre-vingt-dix jours suivant la réception du rapport d'évaluation,
l'État membre concerné reconnaît la décision de l'autre État membre et le résumé des
caractéristiques du produit approuvé par celui-ci ou, s'il considère qu'il y a des raisons
de penser que l'autorisation du médicament concerné peut présenter un risque pour la
santé publique, il applique les procédures prévues aux articles 29 à 34.
                                                        30
 ---pagebreak---                                          Article 19
Pour instruire la demande présentée en vertu des articles 8 et 10 paragraphe 1, l'autorité   75/319/CEE
compétente d'un État membre:                                                                 art. 4 point a)
                                                                                             (adapté)
1) doit vérifier la conformité aux articles 8 et 10 paragraphe 1 du dossier présenté et
   examiner si les conditions de délivrance de l'autorisation de mise sur le marché sont
   remplies;
2) peut soumettre le médicament, ses matières premières et si nécessaire ses produits        75/319/CEE
    intermédiaires ou autres composants, au contrôle d'un laboratoire d'État ou d'un         art. 4 point b)
    laboratoire désigné à cet effet, et s'assure que les méthodes de contrôle utilisées par  (modification résultant
    le fabricant et décrites dans le dossier, conformément à l'article 8 paragraphe 3        de 89/341/CEE art. 3
    point h), sont satisfaisantes;                                                           point 1)
                                                                                             (adapté)
3) peut, le cas échéant, exiger du demandeur qu'il complète le dossier en ce qui             75/319/CEE
   concerne les éléments visés à l'article 8 paragraphe 3 et 10 paragraphe 1. Lorsque        art. 4 point c)
    l'autorité compétente se prévaut de cette faculté, les délais prévus à l'article 17 sont (adapté)
    suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient été fournies.
    De même, ces délais sont suspendus du temps laissé, le cas échéant, au demandeur
    pour s'expliquer oralement ou par écrit.
                                                         31
 ---pagebreak---                                           Article 20
Les États membres prennent toutes les dispositions utiles afin que:                         75/319/CEE
                                                                                            art. 5
a) les autorités compétentes vérifient que les fabricants et les importateurs de            (adapté)
     médicaments en provenance de pays tiers sont en mesure de réaliser la fabrication
     dans le respect des indications fournies en application de l'article 8 paragraphe 3
     point d) et/ou d'effectuer les contrôles suivant les méthodes décrites dans le dossier
     conformément à l'article 8 paragraphe 3 point h);
b) les autorités compétentes puissent autoriser les fabricants et les importateurs de
     médicaments en provenance de pays tiers, dans des cas exceptionnels et justifiés, à
     faire effectuer par des tiers certaines phases de la fabrication et/ou certains des
     contrôles prévus au point a); dans ce cas, les vérifications des autorités compétentes
     s'effectuent également dans l'établissement désigné.
                                          Article 21
1. Quand une autorisation de mise sur le marché est délivrée, l'autorité compétente de      65/65/CEE
l'État membre concerné informe le titulaire qu'elle approuve le résumé des                  art. 4 ter
caractéristiques du produit.                                                                (modification résultant
                                                                                            de 93/39/CEE art. 1
2. L'autorité compétente doit prendre toutes les mesures nécessaires pour assurer que       point 4)
les informations contenues dans le résumé sont conformes à celles acceptées lors de         (adapté)
l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché ou ultérieurement.
3. L'autorité compétente envoie à l'agence une notification de l'autorisation ou copie de
celle-ci, accompagnée du résumé des caractéristiques du produit.
4. L'autorité compétente rédige un rapport d'évaluation et des_ commentaires sur le
dossier quant aux résultats des essais analytiques, pharmaco-toxicologiques et cliniques
du médicament concerné. Le rapport d'évaluation est à mettre à jour dès que de
nouvelles informations qui s'avèrent importantes pour l'évaluation de la qualité, de la
sécurité et de l'efficacité du médicament deviennent disponibles.
                                                          32
 ---pagebreak---                                           Article 22
Dans des circonstances exceptionnelles et après consultation du demandeur, une              6S/6S/CEE
autorisation peut être soumise à certaines obligations spécifiques, visant à:               art. 10 par. 2
                                                                                            (modification résultant
     procéder à des études complémentaires après l'obtention de l'autorisation,             de 93/39/CEE art. 1
                                                                                            point 9)
     notifier les effets indésirables du médicament.
Ces décisions exceptionnelles ne peuvent être adoptées que pour des taisons objectives
et vérifiables et doivent reposer sur l'un des motifs visés à la quatrième partie section G
de l'annexe 1.
                                          Article 23
Après la délivrance d'une autorisation, le titulaire de 1'autorisation de mise sur le       6S/6S/CEE
marché doit, pour ce qui est des méthodes de fabrication et de contrôle mentionnées à       art. 9 bis
l'article 8 paragraphe 3 points d) et h), tenir compte des progrès scientifiques et         (modification résultant
techniques, et introduire tous les changements nécessaires pour que le médicament soit      de 93/39/CEE art. 1
fabriqué et contrôlé selon des méthodes scientifiques généralement acceptées.               point 8)
                                                                                            (adapté)
Ces modifications sont soumises à l'approbation de l'autorité compétente de l'État
membre concerné.
                                          Article 24
L'autorisation est valable pour cinq ans et renouvelable par périodes de cinq ans, sur       6S/6S/CEE
demande introduite par le titulaire au moins trois mois avant la date d'expiration, après    art. 10 par. 1
examen par l'autorité compétente d'un dossier reprenant notamment l'état des données         (modification résultant
de la pharmacovigilance et les autres infonnations pertinentes pour la surveillance du       de 93/39/CEE art. 1
médicament.                                                                                  point 9)
                                          Article 25
L'autorisation ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun du fabricant et,    6S/6S/CEE
le cas échéant, du titulaire.                                                                art. 9
                                                                                             (adapté)
                                                          33
 ---pagebreak---                                         Article 26
L'autorisation de mise sur le marché est refusée lorsque, après vérification des          65/65/CEE
renseignements et des documents énumérés à l'article 8 et à l'article 10 paragraphe 1, il art. 5
apparaît que:                                                                             (modification résultant
                                                                                          de 89/341/CEE, art.l
a) le médicament est nocif dans les conditions normales d'emploi,                         point 1)
                                                                                          (adapté)
     ou
b) l'effet thérapeutique du médicament fait défaut ou est insuffisamment justifié par le
     demandeur.
     ou
c) le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée.
L'autorisation est également refusée si la documentation et les renseignements présentés
à l'appui de la demande ne sont pas conformes aux dispositions de l'article 8 et de
l'article 1o paragraphe 1.
                                                       34
 ---pagebreak---                                         Chapitre 4
                     Reconnaissance mutuelle des autorisations
                                         Article 27
1. En vue de faciliter l'adoption par les États membres d'une attitude commune en ce          75/319/CEE
qui concerne l'autorisation des médicaments, sur la base des critères scientifiques de        art.8
qualité, de sécurité et d'efficacité, et de permettre ainsi la libre circulation des          (modification résultant
médicaments dans la Communauté, il est institué un comité des spécialités                     de 93/39/CEE art. 3
pharmaceutiques, ci-après dénommé "comité". Le comité relève de l'agence.                     point 1)
                                                                                              (adapté)
2. En sus des autres responsabilités qui lui sont confiées par le droit communautaire, le
comité est chargé d'examiner toutes questions portant sur l'octroi, la modification, la
suspension ou le retrait de l'autorisation de mise sur le marché qui lui sont soumises
selon la présente directive.
3. Le comité établit son règlement intérieur.
                                          Article 28
1. Avant de présenter une demande de reconnaissance d'une autorisation de mise sur le         75/319/CEE
marché, le titulaire de l'autorisation informe l'État membre qui a octroyé l'autorisation     art. 9 par. 3
sur laquelle la demande est fondée (ci-après dénommé "l'État membre de référence")            (modification résultant
qu'une demande sera déposée conformément à la présente directive et lui indique toutes        de 93/39/CEE art. 3
additions au dossier original~ cet État membre peut exiger du demandeur tous les              point 1)
documents et renseignements nécessaires pour lui permettre de vérifier que les dossiers       (adapté)
déposés sont identiques.
En outre, le titulaire de l'autorisation demande à l'État membre de référence d'élaborer
un rapport d'évaluation pour le médicament concerné ou, au besoin, de mettre à jour le
rapport d'évaluation s'il existe. Cet État membre élabore le rapport d'évaluation, ou le
met à jour, dans un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la réception de la
demande.
Au moment où la demande est présentée conformément au paragraphe 2, l'État membre
de référence transmet le rapport d'évaluation à l'État membre ou aux États membres
concernés par la demande.
 2. Afin d'obtenir la reconnaissance, suivant les procédures prévues au présent chapitre,      75/319/CEE
 par un ou plusieurs États membres, de l'autorisation délivrée par un État membre, le          art. 9 par. 1
 titulaire de l'autorisation soumet une demande de mise sur le marché à l'autorité             (modification résultant
 compétente du ou des États membres concernés, ainsi que les informations et                   de 93/39/CEE art. 3
 documents visés à l'article 8, à l'article 10 paragraphe 1 et à l'article 11. Il atteste      point 1)
 l'identité de ce dossier avec celui accepté par l'État membre de référence ou identifie les   (adapté)
 additions ou modifications qu'il contient. Dans ce dernier cas, il certifie que le résumé
 des caractéristiques du produit qu'il a proposé selon l'article 11 est identique à celui qui
 a été accepté par 1'État membre de référence selon 1' article 21. De plus, il certifie que
 ~ous les dossiers déposés dans le cadre de cette procédure sont identiques.
                                                          35
 ---pagebreak--- 3. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché communique la demande à             75/319/CEE
1'agence, 1'informe des États membres concernés et des dates de dépôt des demandes et       art. 9 par. 2
lui fait parvenir une copie de l'autorisation octroyée par l'État membre de référence. Il   (modification résultant
fait également parvenir à 1'agence les copies de toutes les autorisations de mise sur le    de 93/39/CEE art. 3
marché accordées par les autres États membres pour le médicament en question et             point 1)
indique si une demande d'autorisation est déjà à l'examen dans un État membre.              (adapté)
4. Sauf dans le cas exceptionnel visé à l'article 29 paragraphe 1, chaque État membre       75/319/CEE
reconnaît l'autorisation de mise sur le marché octroyée par l'État membre de référence      art. 9 par. 4
dans les 90 jours suivant la réception de la demande et du rapport d'évaluation. Il en      (modification résultant
informe l'État membre de référence, les autres États membres concernés par la               de 93/39/CEE art. 3
demande, 1' Agence et le titulaire de 1'autorisation de mise sur le marché.                 point 1)
                                                                                            (adapté)
                                         Article 29
1. Lorsqu'un État membre considère qu'il y a des motifs de supposer que l'autorisation      75/319/CEE
de mise sur le marché du médicament concerné peut présenter un risque pour la santé         art. 10
publique, il en informe immédiatement le demandeur, l'État membre de référence, les         (modification résultant
autres États membres concernés par la demande et 1' agence. L'État membre motive sa         de 93/39/CEE art. 3
position de façon détaillée et indique quelles mesures seraient susceptibles de corriger    point 1)
les insuffisances de la demande.                                                            (adapté)
2. Tous les États membres concernés déploient tous leurs efforts pour se mettre d'accord
sur les mesures à prendre concernant la demande. Ils offrent au demandeur la
possibilité de faire connaître son point de vue oralement ou par écrit Cependant, si les
États membres ne sont pas parvenus à un accord' dans le délai visé à l'article 28
paragraphe 4, ils en informent immédiatement l'agence en vue de la saisine du comité,
pour application de la procédure prévue à l'article 32.
3. Dans le délai visé à l'article 28 paragraphe 4, les États membres concernés doivent
fournir au comité une description détaillée des questions sur lesquelles l'accord n'a pu se
faire et les raisons du désaccord. Une copie de ce document est fournie au demandeur.
4. Dès qu'il est informé que la question a été soumise au comité, le demandeur lui
communique immédiatement copie des renseignements et documents visés à l'article 28
paragraphe 2.
                                                         36
 ---pagebreak---                                         Article 30
Lorsqu'un même médicament fait l'objet de plusieurs demandes d'autorisation de mise 75/319/CEE
sur le marché, introduites corifonnément à l'article 8, à l'article 10 paragraphe 1 et à art. Il
l'article 11, et que les États membres ont adopté des décisions divergentes concernant (modification résultant
son autorisation, la suspension de celle-ci ou son retrait, un État membre ou la de 93/39/CEE art. 3
Commission ou le titulaire de 1'autorisation de mise sur le marché peuvent saisir le point 1)
comité pour application de la procédure prévue à l'article 32.                               (adapté)
L'État membre concerné ou le titulaire de 1' autorisation de mise sur le marché ou la
Commission identifient clairement la question soumise au comité pour avis et, le cas
échéant, en infonnent le titulaire.
Les États membres et le titulaire de 1'autorisation de mise sur le marché fournissent au
comité toutes les informations disponibles en rapport avec la question soulevée.
                                        Article 31
Dans des cas particuliers présentant un intérêt communautaire, les États membres ou la       75/319/CEE
Commission ou le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché art. 12
peuvent saisir le comité pour application de la procédure prévue à l'article 32 avant (modification résultant
qu'une décision ne soit prise sur la demande, 1~ suspension, le retrait de l'autorisation de de 93/39/CEE art. 3
mise sur le marché ou sur toute autre modification des tennes de l'autorisation de mise point 1)
sur le marché apparaissant nécessaire, notamment pour tenir compte des informations (adapté)
recueillies selon le titre IX.
L'État membre concerné ou la Commission identifient clairement la question soumise
au comité pour avis et en infonnent le titulaire de 1'autorisation de mise sur le marché.
Les États membres et le titulaire de 1'autorisation fournissent au comité toutes les
informations disponibles en rapport avec la question soulevée.
                                                         37
 ---pagebreak---                                           Article 32
1. Lorsqu'il est fait référence à la procédure décrite au présent article, le comité délibère 75/319/CEE
et émet un avis motivé sur la question soulevée dans les quatre-vingt-dix jours suivant       art. 13
la date de soumission de la question.                                                         (modification résultant
                                                                                              de 93/39/CEE art. 3
Cependant, dans les cas soumis au comité conformément aux articles 30 et 31, ce délai         point 1)
peut être prorogé de quatre-vingt-dix jours.                                                  (adapté)
En cas d'urgence, sur proposition de son président, le comité peut décider d'un délai
plus court.
2. Afin d'examiner la question, le comité peut désigner l'un de ses membres comme
rapporteur. Le comité peut également désigner des experts indépendants pour le
conseiller sur des sujets spécifiques. En désignant ces experts, le comité définit leurs
tâches et fixe une date limite pour la réalisation de ces tâches.
3. Dans les cas visés aux articles 29 et 30, avant d'émettre son avis, le comité offre au
titulaire de 1'autorisation de mise sur le marché la possibilité de fournir des explications
écrites ou orales.
Dans le cas visé à l'article 31, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut
être appelé à s'expliquer, oralement ou par écrit.
En cas de besoin, le comité peut inviter toute autre personne à lui fournir des
renseignements sur le sujet.
Le comité peut suspendre le délai visé au paragraphe 1 pour permettre au titulaire de
1'autorisation de mise sur le marché de préparer ses explications.
                                                          38
 ---pagebreak--- 4. L'agence informe immédiatement le titulaire de l'autorisation de mise     sui le marché 75/319/CEE
lorsque, de l'avis du comité:                                                              art. 13
                                                                                           (modification résultant
     la demande ne satisfait pas aux critères d'autorisation,                              de 93/39/CEE art. 3
                                                                                           point 1)
     ou                                                                                    (adapté)
     le résumé des caractéristiques du produit, proposé par le demandeur selon l'article
     11, doit être modifié,
     ou
     l'autorisation doit être. soumise à certaines conditions, eu égard aux conditions
     jugées essentielles pour un usage sûr et efficace du médicament, y compris la
     pharmacovigilance,
     ou
     une autorisation de mise sur le marché doit être suspendue, modifiée ou retirée,
Dans les quinze jours de la réception de l'avis, le titulaire peut notifier par écrit à
l'agence son intention de former un recours. Dans ce cas~ il transmet les motifs détaillés
de son recours à l'agence dans un délai de soixante jours à compter de la réception de
l'avis. Dans les soixante jours suivant la réception des motifs du recours, le comité
examine si son avis doit être révisé, et les conclusions rendues sur le recours sont
annexées au rapport d'évaluation visé au paragraphe 5.
5. Dans les trente jours suivant son adoption, l'agence transmet l'avis final du comité
aux États membres, à la Commission et au titulaire de 1'autorisation --de mise sur le
marché, en même· temps qu'un rapport décrivant l'évaluation du médicament et les
raisons qui motivent ses conclusions.
En cas d'avis favorable à l'autorisation ou au maintien de l'autorisation de mise sur le
marché du médicament considéré, les documents suivants sont ~exés à l'avis:
a) un projet de résumé des caractéristiques du produit, tel que visé à. l'article 11;
b) le cas échéant les conditions auxquelles l'autorisation serait soumise au sens du
     paragraphe 4.
                                                          39
 ---pagebreak---                                         Article 33
Dans les trente jours suivant la réception de l'avis, la Commission prépare un projet de      75/319/CEE
décision concernant la demande, en tenant compte des dispositions du droit                    art. ·14 par. 1
communautaire.                                                                                (modification résultant
                                                                                              de 93/39/CEE art. 3
Dans le cas d'un projet de décision visant à délivrer l'autorisation de mise sur le marché,   point 1)
les documents mentionnés à l'article 32 paragraphe 5 points a) et b) y sont annexés.
Dans le cas exceptionnel où le projet de décision n'est pas conforme à l'avis de l'agence,
la Commission joint également une annexe où sont expliquées en détail les raisons des
différences.
Le projet de décision est transmis aux États membres et au demandeur.
                                        Article 34
l. Une décision définitive est arrêtée au sujet de la demande, conformément à la              75/319/CEE
procédure prévue à l'article 124.                                                             art. 14 par. 2
                                                                                              (modification résultant
                                                                                              de 93/39/CEE art. 3
                                                                                              point 1)
2. Le règlement intérieur du comité permanent institué à l'article 120 est adapté afin de     75/319/CEE
tenir compte des tâches qui lui sont attribuées par le présent chapitre.                      art. 14 par. 3
                                                                                              (modification résultant
Ces adaptations prévoient que:                                                                de 93/39/CEE art. 3
                                                                                              point 1)
     sauf dans les cas prévus à l'article 33 troisième alinéa, le comité permanent émet
     son avis par écrit,
     les États membres disposent d'un délai de vingt-huit jours au moins pour
     communiquer à la Commission leurs observations écrites au sujet du projet de
     décision.
     les États membres ont la faculté de demander par écrit que le projet de décision soit
     examiné par le comité permanent, cette demande étant dûment motivée.
Lorsque la Commission estime que les observations écrites présentées par un État
membre soulèvent de nouvelles questions importantes d'ordre scientifique ou technique
qui n'ont pas été abordées dans l'avis rendu par l'agence, le président suspend la
procédure et renvoie la demande devant l'agence pour examen complémentaire.
Les dispositions nécessaires à la mise en œuvre du présent paragraphe sont arrêtées par
la Commission conformément à la procédure prévue à l'article 122.
3. La décision visée au paragraphe 1 est adressée aux États membres concernés et              75/319/CEE
communiquée au titulaire de 1'autorisation de mise sur le marché. Les États membres           art. 14 par. 4
octroient ou retirent l'autorisation de mise sur le marché, ou apportent toute                (modification résultant
modification aux termes de cette autorisation qui peut être nécessaire pour la mettre en      de 93/39/CEE art. 3
c01ûormité avec la décision dans les trente jours suivant la notification de celle-ci. Ils en point 1)
informent la Commission et l'agence.                                                          (adapté)
                                                         40
 ---pagebreak---                                          Artide35
1. Toute demande, présentée par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, de   75/319/CEE
modifier l'autorisation de mise sur le marché accordée selon les dispositions du présent   art. 15
chapitre, doit être soumise à tous les États membres qui ont déjà autorisé le médicament   (modification résultant
concerné.                                                                                  de 93/39/CEE art. 3
                                                                                           point 1)
La Commission, après consultation de l'agence, prend des arrangements appropriés           (adapté)
pour l'examen des modifications apportées aux termes de l'autorisation de mise sur le
marché.
Ces arrangements comprennent un système de notification ou des procédures
administratives concernant les changements mineurs et définissent avec précision la
notion de '"changement mineur".
La Commission adopte ces arrangements par voie de règlement d'exécution
conformément à la procédure prévue à l'article 122.
2. La procédure prévue aux articles 32, 33 et 34 s'applique mutatis mutandis aux
modifications apportées à l'autorisation de mise sur le marché.
                                         Artide36
1. Quand un État membre considère que la modification de l'autorisation de mise sur le     75/319/CEE
marché, qui a été octroyée selon les dispositions du présent chapitre, ou que sa           art. 15 bis
suspension ou son retrait sont nécessaires à la protection de la santé publique, il en     (modification résultant
informe immédiatement 1' agence pour application des procédures prévues aux                de 93/39/CEE art. 3
articles 32. 33 et 34.                                                                     point 1)
                                                                                           (adapté)
2. Sans préjudice de l'article 31, dans des cas exceptionnels, lorsqu'une action d'urgence
est indispensable pour protéger la santé publique, et jusqu'à ce' qu'une décision
définitive soit prise, un État membre peut suspendre la mise sur le marché et
l'utilisation du médicament concerné sur son territoire. Il informe la Commission et les
autres États membres, au plus tard le jour ouvrable suivant, des raisons d'une telle
mesure.
                                                        41
 ---pagebreak---                                        Article 37
Les articles 35 et 36 s'appliquent mutatis mutandis aux médicaments autorisés par les    75/319/CEE
États membres à la suite de l'avis du comité donné selon l'article 4 de la directive     art. 15 ter
87/22/CEE, avant le 1er janvier 1995.                                                    (modification résultant
                                                                                         de 93/39/CEE art. 3
                                                                                         point 1)
                                       Article 38
1. L'agence publie un rapport annuel sur l'application des procédures prévues dans le    75/319/CEE
présent chapitre et transmet ce rapport pour information au Parlement européen et au     art. 15 quater
Conseil.                                                                                 (modification résultant
                                                                                         de 93/39/CEE art. 3
2. Avant le 1er janvier 2001, la Commission publie un rapport détaillé sur l'application point 1)
des procédures prévues dans le présent chapitre et propose toute modification nécessaire
pour améliorer ces procédures.
Le Conseil statue, dans les conditions prévues au traité, sur la proposition de la
Commission dans l'année suivant sa transmission.
                                       Article 39
Les dispositions des articles 27 à 34 ne s'appliquent pas aux médicaments                75/319/CEE
homéopathiques visés à l'article 16 paragraphe 2.                                        art. 14 par. 5
                                                                                         (modification résultant
                                                                                          de 93/39/CEE art. 3
                                                                                         point 1)
                                                                                         (adapté)
                                                      42
 ---pagebreak---                                          TITRE IV
                       FABRICATION ET IMPORTATION
                                          Article 40
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la fabrication des     75/319/CEE
médicaments sur leur territoire soit soumise à la possession d'une autorisation. Cette       art. 16 par. 1
autorisation de fabrication est requise même si le médicament est fabriqué en vue de         (modification résultant
l'exportation.                                                                               de 89/341/CEE art. 3
                                                                                             point 3)
                                                                                             (adapté)
2. L'autorisation visée au paragraphe 1 est exigée tant pour la fabrication totale ou        75/319/CEE
partielle que pour les opérations de division, de conditionnement ou de présentation.        art. 16 par. 2 et 3
                                                                                             (adapté)
Toutefois, cette autorisation n'est pas exigée pour les préparations, divisions,
changements de conditionnement ou présentation, dans la mesure où ces opérations
sont exécutées, uniquement en vue de la délivrance au détail, par des pharmaciens dans
une officine ou par d'autres personnes légalement autorisées dans les États membres à
effectuer lesdites opérations.
3. L'autorisation visée au paragraphe 1 est exigée également pour les importations en
provenance de pays tiers dans un État membre; à cette fin, le présent titre et l'article 118
paragraphe 1 s'appliquent à de telles importations de la même manière qu'ils
s'appliquent à la fabrication.
                                          Article 41
Pour obtenir l'autorisation de fabrication, le demandeur doit satisfaire au moins aux        75/319/CEE
exigences suivantes:                                                                         art. 17
                                                                                             (adapté)
a) spécifier les médicaments et les formes pharmaceutiques à fabriquer ou à importer
     ainsi que l'endroit de leur fabrication et/ou de leur contrôle~
b) disposer, pour leur fabrication ou leur importation, des locaux, de l'équipement
     technique et des possibilités de contrôle appropriés et suffisants répondant aux
     exigences légales que l'État membre concerné prévoit, tant du point de vue de la
     fabrication et du contrôle que de la conservation des médicaments, dans le respect
     des dispositions de l'article 20;
c) disposer d'au moins une personne qualifiée au sens de l'article 48.
Le demandeur doit fournir, dans sa demande, les renseignements justificatifs.
                                                           43
 ---pagebreak---                                          Article 42
1. L'autorité compétente de l'État membre ne délivre l'autorisation de fabrication          75/319/CEE
qu'après s'être assurée, par une enquête réalisée par ses agents, que les renseignements    art. 18
fournis en application de l'article 41 sont exacts.                                         (adapté)
2. L'autorisation peut être assortie, pour garantir le respect des conditions prévues à
l'article 41, de certaines obligations imposées soit à l'occasion de son octroi, soit
postérieurement à sa délivrance.
3. L'autorisation ne s'applique qu'aux locaux indiqués dans la demande ainsi qu'aux
médicaments et aux formes pharmaceutiques indiquées dans cette même demande.
                                         Article 43
Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la durée de la           75/319/CEE
procédure pour l'octroi de l'autorisation de fabrication 42 n'excède pas un délai de        art. 20 par. 1
quatre-vingt-dix jours à compter de la date de la réception de la demande par 1'autorité
compétente.
                                         Article 44
En cas de demande de modification par le titulaire de l'autorisation de fabrication de      75/319/CEE
l'un des éléments visés à l'article 41 premier alinéa points a) et b), la durée de la       art. 20 par. 2
procédure concernant cette demande ne dépasse pas trente jours. Dans les cas
exceptionnels, ce délai peut être prorogé jusqu'à quatre-vingt-dix jours.
                                         Article 45
L'autorité compétente de l'État membre peut exiger du demandeur des compléments             75/319/CEE
d'information en ce qui concerne les renseignements fournis en application de l'article     art. 20 par. 3
41 ainsi qu'en ce qui concerne la personne qualifiée visée à l'article 48; lorsque          (adapté)
l'autorité compétente se prévaut de cette faculté, les délais prévus aux articles 43 et· 44
sont suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient été fournies.
                                                        44
 ---pagebreak---                                           Article 46
Le titulaire de l'autorisation de fabrication est tenu au moins:                             75/319/CEE
                                                                                             art. 19 points a) à e)
a) de disposer du personnel répondant aux exigences légales prévues par l'État               (adapté)
     membre concerné tant du point de vue de la fabrication que des contrôles;
b) de ne céder les médicaments autorisés qu'en conformité avec la législation des États
     membres concernés;
c) d'informer préalablement l'autorité compétente de toute modification qu'il désirerait
    apporter à l'un des renseignements fournis en application de l'article 41; toutefois,
    1'autorité compétente est informée sans délai en cas de remplacement impirévu de la
    personne qualifiée visée à l'article 48;
d) de rendre ses locaux, en tout temps, accessibles aux agents de 1' autorité compétente
     de l'État membre concerné;
e) de :mettre la personne qualifiée visée à l'article 48 en mesure d'accomplir sa
    mission, notamment en mettant à sa disposition tous les moyens nécessaires;
f)   de respecter les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des 75/319/CEE
     médicaments prévus par le droit communautaire.                                          art. 19 point f)
                                                                                             (modification résultant
                                                                                             de 89/341/CEE art. 3
                                                                                             point 4)
                                          Article 47
Les pnnctpes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les               75/319/CEE
médicaments visés à l'article 46 point f) sont adoptés sous forme d'une directive,           art. 19 bis
conformément à la procédure prévue à l'article 122.                                          (modification résultant
                                                                                             de 89/341/CEE art. 3
Des lignes directrices détaillées conformes à ces pnnctpes sont publiées par la              point 5)
Commission et révisées en cas de besoin pour tenir compte des progrès scientifiques et       (adapté)
techniques.
                                                          45
 ---pagebreak---                                          Article 48
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que le titulaire de    75/319/CEE
l'autorisation de fabrication dispose d'une façon permanente et continue d'au moins une  art. 21
personne qualifiée répondant aux conditions prévues à l'article 49, responsable
notamment de l'exécution des obligations spécifiées à l'article 51.
2. S'il répond personnellement aux conditions prévues à l'article 49, le titulaire de
l'autorisation peut assumer lui-même la responsabilité visée au paragraphe 1.
                                         Article 49
1. Les États membres assurent que la personne qualifiée visée à l'article 48 répond aux  75/319/CEE
conditions minimales de qualification prévues aux paragraphes 2 et· 3.                   art. 23
                                                                                         (adapté)
2. La personne qualifiée doit être en possession d'un diplôme, certificat ou autre titre
sanctionnant un cycle de formation universitaire, ou un cycle de formation reconnu
équivalent par l'État membre intéressé, s'étendant sur une durée minimale de
quatre années d'enseignement théorique et pratique dans l'une des disciplines
scientifiques suivantes: pharmacie, médecine, médecine vétérinaire, chimie, chimie et
technologie pharmaceutiques, biologie.
Toutefois, la durée minimale du cycle de formation universitaire peut être de 3 ans et
demi lorsque le cycle de formation est suivi d'une période de formation théorique et
pratique d'une durée miriirnale d'un an et comportant un stage d'au moins six mois dans
une officine ouverte au public, sanctionnée par un examen de niveau universitaire.
Lorsque, dans un État membre, coexistent deux cycles de formation universitaire ou
reconnus équivalents par cet État dont l'un s'étend sur quatre années et l'autre sur
trois années, le diplôme, certificat ou autre titre sanctionnant le cycle de· formation
universitaire, ou reconnu équivalent, de trois ans est considéré comme remplissant la
condition de durée visée au deuxième alinéa pour autant que les diplômes, certificats ou
autres titres sanctionnant les deux cycles de formation soient reconnus équivalents par
cet État.
                                                       46
 ---pagebreak---     Le cycle de formation comporte un enseignement théorique et pratique portant au         75/319/CEE
    moins sur les matières de base suivantes:                                               art. 23
                                                                                            (adapté)
    - physique expérimentale,
    - chimie générale et inorganique,
    - chimie organique,
    - chimie analytique,
    - chimie pharmaceutique, y compris l'analyse des médicaments,
    -biochimie générale et appliquée (médicale),
    - physiologie,
    - microbiologie,
    -pharmacologie,
    - technologie pharmaceutique,
    - toxicologie,
    - pharmacognosie (étude de la composition et des effets des substances actives
         naturelles d'origine végétale ou animale).
    L'enseignement de ces matières doit être dosé de façon à permettre à l'intéressé
    d'assumer les obligations spécifiées à l'article 51.
    Dans la mesure où certains diplômes, certificats ou autres titres énumérés au
    premier alinéa ne respectent pas les critères fixés au présent paragraphe, 1' autorité
    compétente de l'État membre s'assure que l'intéressé fait la preuve de connaissances
     satisfaisantes dans les matières en cause.
3. La personne qualifiée doit avoir exercé pendant au moins deux ans, dans une ou
plusieurs entreprises ayant obtenu une autorisation de fabrication, des activités d'analyse
qualitative des médicaments, d'analyse quantitative des substances actives ainsi que
d'essais et vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments.
La durée de 1'expérience pratique peut être diminuée d'une année lorsque le cycle de
formation universitaire s'étend sur une durée d'au moins 5 ans et d'un an et demi
lorsque ce cycle de formation s'étend sur une durée d'au moins 6 ans.
                                                         47
 ---pagebreak---                                          Article 50
1. Une personne exerçant dans un État membre les activités de la personne visée à            75/319/CEE
l'article 48 au moment de la mise en application de la directive 75/319/CEE, sans            art. 24
répondre aux dispositions de l'article 49, est qualifiée pour continuer à exercer ces        (adapté)
activités dans cet État.
2. Le titulaire d'un diplôme, certificat ou autre titre, sanctionnant un cycle de formation
universitaire ou un cycle de formation reconnu équivalent par l'État membre intéressé
dans une discipline scientifique qui l'habilite à exercer les activités de la personne visée
à l'article 48, conformément à la législation de cet État, peut, lorsqu'il a commencé sa
formation avant le 21 mai 1975, être considéré comme qualifié pour assumer dans cet
État la charge de la personne visée à l'article 48 à condition d'avoir au préalable exercé,
avant le 21 mai 1985, pendant au moins deux ans, dans une ou plusieurs entreprises
ayant obtenu une autorisation de fabrication, des activités de swveillance de production
et/ou des activités d'analyse qualitative et quantitative des substances actives ainsi que
d'essais et vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments sous
l'autorité directe d'une personne visée à l'article 48.
Lorsque l'intéressé a acquis l'expérience pratique visée au premier· alinéa avant le
21 mai 1965, il est exigé une année supplémentaire d'expérience pratique répondant
aux conditions visées au premier alinéa et effectuée immédiatement avant l'exercice de
ces activités.
                                                           48
 ---pagebreak---                                           Article 51
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la personne            75/319/CEE
qualifiée visée à l'article 48, sans préjudice de ses relations avec le titulaire de         art. 22 par. 1, al. 1 et 2
l'autorisation de fabrication, ait la responsabilité, dans le cadre des procédures visées à  (adapté)
l'article 52, de veiller que:
a) dans le cas de médicaments fabriqués dans l'État membre concerné, chaque lot de
      médicaments a été fabriqué et contrôlé conformément à la législation en vigueur
      dans cet État membre et dans le respect des exigences retenues pour l'autorisation
      de mise sur le marché;
b) dans le cas de médicaments en provenance de pays tiers, chaque lot de fabrication
      importé a fait l'objet, dans l'État membre importateur, d'une analyse qualitative
      complète, d'une analyse quantitative d'au moins toutes les substances actives et de
      tous les autres essais ou vérifications nécessaires pour assurer la qualité des
      médicaments dans le respect des exigences retenues pour l'autorisation de mise sur
      le marché.
Les lots de médicaments ainsi contrôlés dans un État membre sont dispensés des
contrôles précités lorsqu'ils sont mis sur le marché dans un autre État membre,
accompagnés des comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée.
2. Dans le cas d'un médicament importé d'un pays tiers, lorsque des arrangements             75/319/CEE
appropriés sont intervenus entre la Communauté et le pays exportateur garantissant que       art. 22 par.l, al. 3
le fabricant du médicament applique des règles de bonnes pratiques de fabrication, au        (modification résultant
moins équivalentes à celles prescrites par la Communauté, et que les contrôles prévus        de 93/39/CEE art. 3
au paragraphe 1 premier alinéa point b), ont été effectués dans le pays exportateur, la      point 2)
personne qualifiée peut être relevée de la responsabilité de la réalisation de ces
contrôles.
3. Dans tous les cas, et notamment lorsque les médicaments sont livrés à la vente, la        75/319/CEE
personne qualifiée doit attester que chaque lot de fabrication répond aux dispositions du    art. 22 par. 2
présent article, sur un registre ou document équivalent prévu à cet effet; ledit registre ou (adapté)
document équivalent doit être tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées et
mis à la disposition des agents de l'autorité compétente pendant une période respectant
les dispositions de l'État membre concerné et au moins pendant une période de cinq ans .
                                        . Article 52
Les États membres assurent le respect des obligations de la personne qualifiée visée à       75/319/CEE
l'article 48 par des mesures administratives appropriées, ou par la soumission à une         art. 25
discipline professionnelle.
Les États membres peuvent prévoir la suspension temporaire de cette personne dès
l'ouverture d'une procédure ·administrative ou disciplinaire à son encontre pour
manquement à ses obligations.
                                          Article 53
Les dispositions du présent titre sont applicables aux médicaments homéopathiques.           92173/CEE
                                                                                             art. 3
                                                                                             (adapté)
                                                          49
 ---pagebreak---                                         TITRE V
                            ETIQUETAGE ET NOTICE
                                         Article 54
L'emballage extérieur o~ à défaut d'emballage extérieùr, le conditionnement primaire 92/27/CEE
de tout médicament doit porter les mentions suivantes:                                         art. 2 par.l
                                                                                               points a) à n)
a) la dénomination du médicament, suivie de la dénomination commune lorsque le (adapté)
    médicament ne contient qu'une seule substance active, et que sa dénomination est
    un nom de fantaisie; lorsque pour un médicament il existe plusieurs formes
    pharmaceutiques et/ou plusieurs dosages, la forme pharmaceutique et/ou le dosage
     (le cas échéant nourrissons, enfants, adultes) doivent figurer dans la dénomination
    du médicament;
b) la composition qualitative et quantitative en substances actives par unités de prise
    o~ selon la forme d'administration, pour un volume ou un poids déterminé, en
    utilisant les dénominations cominunes;
c) la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en unités de prises;
d) une liste des excipients qui ont une action ou un effet notoire et qui sont prévus
    dans les lignes directrices publiées au titre de l'article 65. Toutefois, s'il s'agit d'un
    produit injectable, d'une préparation topique ou d'un collyre, tous les excipients
    doivent être mentionnés;
e) le mode d'administration et, si nécessaire~ la voie d'administration;
f)  une mise en garde spéciale selon laquelle le médicament doit être maintenu hors de
    portée des enfants;
g) une mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament;
h) la date de péremption en clair (mois/année);
i)   les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;
j)   les précautions particulières d'élimination des médicaments non utilisés ou des
     déchets dérivés des médicaments, s'il y a lieu;
k) le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché;
1) le numéro de l'autorisation de mise sur le marché;
m) le numéro du lot de fabrication;
n) pour les médicaments d'automédication, l'indication d'utilisation.
                                                           50
 ---pagebreak---                                           Article 55
1. Les conditionnements primaires autres que ceux visés aux paragraphes 2 et 3 doivent 92/27/CEE
porter les mentions prévues aux articles 54 et 62.                                        art. 3
                                                                                          (adapté)
2. Lorsqu'ils sont contenus dans un emballage extérieur conforme aux prescriptions des
articles 54 et 62, les conditionnements primaires qui se présentent sous forme de blister
doivent porter au moins les mentions suivantes:
     la dénomination du médicament comme prévu à l'article 54 point a),
     le nom du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché,
     la date de péremption,
     le numéro du lot de fabrication.
3. Les petits conditionnements primaires sur lesquels il est impossible de mentionner
les informations prévue~ aux articles 54 et 62 doivent porter au moins les mentions
suivantes:
     la dénomination du médicament et, si nécessaire, le dosage et la voie
     d'administration,
     le mode d'administration,
     la date de péremption,
     le numéro du lot de fabrication,
     le contenu en poids, en volume ou en unités.
                                          Article 56
Les mentions prévues aux articles 54, 55 et 62 doivent être inscrites de manière à être 192/27/CEE
facilement lisibles, clairement compréhensibles et indélébiles.                           art. 4 par. 1
                                          Article 57
Par dérogation à 1'article 60, les États membres peuvent exiger le recours à certaines 92/27/CEE
modalités d'étiquetage du médicament permettant:                                          art. 5 par. 2
     l'indication du prix du médicament,
     l'indication des conditions de remboursement par les organismes de sécurité sociale,
     l'indication du statut légal de délivrance au patient, conformément au titre VI,
     l'identification et l'authenticité.
                                                          51
 ---pagebreak---                                        Article 58
L'inclusion d'une notice dans l'emballage de tout médicament est obligatoire, sauf si     92/27/CEE
toute l'information exigée aux articles 59 et 62 figure directement sur l'emballage       art. 6
extérieur ou sur le conditionnement primaire.                                             (adapté)
                                       Article 59
1. La notice est établie en confonnité avec le résumé des caractéristiques du produit;    92/27/CEE
elle doit comporter, dans cet ordre:                                                      art. 7 par. 1
                                                                                          (adapté)
a) pour l'identification du médicament:
     la dénomination du médicament, suivie de la dénomination commune, lorsque le
     médicament ne contient· qu'une seule $Ubstance active et que sa dénomination 'est un
     nom de fantaisie; lorsque pour un médicament il existe plusieurs formes
     phannaceutiques et/ou dosages, la forme phannaceutique et/ou le dosage (le cas
     échéant nourrissons, enfants, adultes) doivent figurer dans la dénomination du
     médicament,
     la composition qualitative complète (en substances actives et excipients) ainsi que
     la composition quantitative en substances actives, en utilisant les dénominations
     communes, pour chaque présentation du médicament,
     la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume, ou en. unité de prises,
     pour chaque présentation du médicament,
     la catégorie pharmaco-thérapeutique, ou le type d'activité. dans des termes aisément
     compréhensibles pour le patient,
     le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de la miSe sur le marché et du
     fabricant;
b) les indications thérapeutiques;
                                                        52
 ---pagebreak--- c) une énumération des infonnations nécessaires avant la prise du médicament:                 92/27/CEE
                                                                                              art. 7 par. 1
     contre-indications,                                                                      (adapté)
     précautions d'emploi appropriées,
     interactions médicamenteuses et autres interactions (par exemple alcool, tabac,
     aliments), susceptibles d'affecter l'action du médicament,
     mises en garde spéciales.
Cette énumération doit:
     tenir compte de la situation particulière de .certaines catégories d'utilisateurs
     (enfants, femmes enceintes ou allaitant, personnes âgées, personnes présentant
     certaines pathologies spécifiques),
     mentionner, s'il y a lieu, les effets possibles du traitement sur la capacité à conduire
     un véhicule ou à manipuler certaines machines,
     une liste des excipients dont la connaissance est importante pour une utilisation
     efficace et sans risques du médicament et prévue par les lignes directrices publiées
     au titre de l'article 65;
d) les instructions nécessaires et habituelles pour une bonne utilisation, en particulier:
     la posologie,
     le mode et, si nécessaire, la voie d'administration,
     la fréquence de l'administration, en précisant, si nécessaire, le moment auquel le
     médicament peut ou doit être administré,
et, le cas échéant, selon la nature du produit:
     la durée du traitement, lorsqu'elle doit être limitée,
     l'action à entreprendre en cas de surdosage (par exemple symptômes, conduites
     d'urgence),
     l'attitude à adopter au cas où l'administration d'une ou plusieurs doses a été omise,
     l'indication, si nécessaire, du risque d'un syndrome de sevrage;
                                                            53
 ---pagebreak--- e) une description des effets indésirables pouvant être observés lors de l'usage nonnal     92/27/CEE
      du médicaltlent, et, le cas échéant, l'action à entreprendre; le patient est          art. 7 par. 1
      expressément invité à communiquer à son médecin ou à son pharmacien tout effet        (adapté)
      indésirable qui ne serait pas décrit dans la notice;
f)    un renvoi à la date de péremption figurant sur l'emballage, avec:
      une mise en garde contre tout dépassement de cette date,
      s'il y a lieu, les précautions particulières de conservation,
      le cas échéant, une mise en garde contre certains signes visibles de détérioration;
g) la date à laquelle la notice a été révisée pour la dernière fois.
2. Par dérogation au paragraphe 1 point b), l'autorité compétente peut décider que          92/27/CEE
certaines indications thérapeutiques ne soient pas mentionnées sur la notice, lorsque la    art. 7 par. 2
diffusion de cette information est susceptible d'entraîner des inconvénients graves pour    (adapté)
le patient.
                                            Article 60
Les États membres ne peuvent interdire ou empêcher la mise sur le marché de                 92/27/CEE
médicaments sur leur territoire pour une raison liée à l'étiquetage ou à la notice, lorsque art. S par. 1 et art. 9
ceux-ci sont conformes aux prescriptions du présent titre.                                  (adapté)
                                            Article 61
1. Un ou plusieurs échantillons ou maquettes de l'emballage extérieur et du                 92/27/CEE
conditionnement primaire, ainsi que le projet de notice, sont soumis à l'autorité           art. 10 par. 1 à 4
compétente en matière d'autorisation de mise sur le marché lors de la demande               (adapté)
d'autorisation de mise sur le marché.
2. L'autorité compétente ne s'oppose pas à la mise sur le marché du médicament si
1' étiquetage ou la notice sont conformes aux prescriptions du présent titre, et s'ils sont
en conformité avec les renseignements figurant dans le résumé des caractéristiques du
produit.
3. Tout projet de modification d'un élément relatif à l'étiquetage ou à la notice couvert
par le présent titre et non lié au résumé des caractéristiques du produit est soumis à
1'autorité compétente en matière d'autorisation de mise sur le marché. Si cette autorité
compétente ne s'est pas prononcée contre le projet de modification dans un délai de
quatre-vingt-dix jours suivant l'introduction de la demande, le demandeur peut procéder
à la mise en œuvre des modifications.
4. Le fait que 1'autorité compétente ne se soit pas opposée à la mise sur le marché du
médicament en application du paragraphe 2 ou à une modification de l'étiquetage ou de
la notice en application du paragraphe 3 ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit
commun du fabricant et, le cas échéant, du titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché.
                                                            54
 ---pagebreak---                                           Article 62
L'emballage extérieur et la notice peuvent comporter des signes ou des pictogrammes         92/27/CEE
visant à expliciter certaines des informations visées à l'article 54 et à l'article 59      art. 2 par. 2 et
paragraphe 1 ainsi que d'autres informations compatibles avec le résumé des                 art. 7 par. 3
caractéristiques du produit, utiles pour l'éducation sanitaire, à l'exclusion de tout       (adapté)
élément pouvant présenter un caractère promotionnel.
                                          Article 63
l. Les mentions prévues aux articles 54, 59 et 62 pour l'étiquetage doivent être rédigées   92/27/CEE
dans la ou les langues officielles de l'État membre de mise sur le marché.                  art. 4 par. 2
                                                                                            (adapté)
La disposition du premier alinéa ne fait pas obstacle à ce que ces mentions soient
rédigées en plusieurs langues. à condition que les mêmes mentions figurent dans toutes
les langues utilisées.
2. La notice doit être rédigée en termes clairs et compréhensibles pour les utilisateurs,   92/27/CEE
dans la ou les langues officielles de l'État membre de mise sur le marché et de manière à   art. 8
être facilement lisible.                                                                    (adapté)
La disposition du premier alinéa ne fait pas obstacle à ce que la notice soit rédigée en
plusieurs langues, à condition que. les mêmes informations figurent dans toutes les
langues utilisées.
3. L'autorité compétente peut dispenser de l'obligation de faire figurer certaines          92/27/CEE
mentions sur les étiquettes et les notices de .médicaments spécifiques, et de rédiger la    art. 10 par. 5
notice dans la ou les langues officielles de l'État membre de mise sur le marché, lorsque
le médicament n'est pas destiné à être fourni au patient en vue de son automédication.
                                          A~cle64
En cas de non-respect des prescriptions du présent titre, les autorités compétentes des     92/27/CEE
États membres pourront procéder, après une mise en demeure à l'intéressé non suivie         art. 11 par. 1
d'effet, à la suspension de l'autorisation de mise sur le marché, jusqu'à ce que            (adapté)
1'étiquetage et la notice du médicament en cause soient mis en conformité avec les
prescriptions du présent titre.
                                          Article 65
En cas de besoin, la Commission établit des lignes directrices concernant notamment:        92/27/CEE
                                                                                            art. 12
     la formulation de certaines mises en garde spéciales pour certaines catégories de      (adapté)
     médicaments,
     les besoins particuliers d'information relatifs à l'automédication,
     la lisibilité des mentions figurant sur l'étiquetage et sur la notice,
     les méthodes d'identification et d'authentification des médicaments,
     la liste des excipients qui doivent figurer sur l'étiquetage des médicaments ainsi que
     la manière dont ces excipients doivent être indiqués.
Ces lignes directrices sont adoptées sous forme d'une directive, conformément à la
procédure prévue à l'article 122.
                                                           55
 ---pagebreak---                                             Article 66
1. L'emballage extérieur et le récipient de médicaments contenant des radionucléides         89/343/CEE
     doivent être étiquetés conformément aux réglementations de l'agence internationale      art. 5
     de l'énergie atomique sur la sécurité du transport des matériaux radioactifs. De plus,  (adapté)
     l'étiquetage doit répondre aux dispositions énoncées aux paragraphes 2 et 3.
2. ·L'étiquetage du blindage de protection doit comporter les renseignements
     mentionnés à l'article 54. En outre, l'étiquetage du blindage de protection doit
     fournir toutes les explications relatives aux codes utilisés sur le flaeon et, pour une
     heure et date données, indiquer s'il y a lieu la quantité totale ou unitaire de
     radioactivité et le nombre de capsules ou, pour les liqpides, le nombre de millilitres
     contenus dans le récipient~
3. L'étiquetage du flacon doit comporter les renseignements suivants:
          le nom ou code du médicament, y compris le nom ou symbole chimique du
          radionucléide,
          l'identification du lot et la date de péremption,
          le symbole international de la radioactivité,
          le nom du fabricant,
          la quantité de radioactivité comme spécifié au paragraphe 2.
                                            Article 67
L'autorité compétente vérifie qu'une notice d'instructions détaillées est jointe à           89/343/CEE
l'emballage des médicaments radiopharmaceutiques, générateurs de radionucléides,             art. 6 par.l
trousses de radionucléides ou précurseurs de radionucléides. Le texte de cette notice doit   (adapté)
être établi conformément à l'article 59. En outre, la notice doit inclure les précautions à
prendre par l'utilisateur et le patient durant la préparation et l'administration du
médicament et les précautions spéciales pour l'élimination de l'emballage et de ses
contenus non utilisés.
                                                            56
 ---pagebreak---                                          Article 68
Les médicaments homéopathiques doivent être identifiés, sur leur étiquetage, par la     92/73/CEE
mention de leur nature homéopathique en caractères clairs et lisibles.                  art. 2 par. 2
                                                                                        (adapté)
                                         Article 69
 1. L'étiquetage et, le cas échéant, la notice des médicaments visés à 1'article 14     92/73/CEE
paragraphe 1 portent de manière obligatoire et exclusivement les mentions suivantes,    art. 7 par. 2 et 3
outre l'indication très apparente umédicament hOll\éopathique":                         (adapté)
     dénomination scientifique de la (des) souche(s) suivie du degré de dilution en
     employant les symboles de la pharmacopée utilisée conformément à l'article 1er
     point 5,
     nom et adresse du titulaire de 1'enregistrement et, le cas échéant, du fabricant,
     mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration,
     date de péremption en clair (mois, année),
     forme pharmaceutique,
     contenance du modèle de vente,
     précautions particulières de conservation, s'il y a lieu,
     mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament,
     numéro du lot de fabrication,
     numéro d'enregistrement,
     médicament homéopathique usans indications thérapeutiques approuvées"'
     avertissement conseillant à l'utilisateur de consulter un médecin si les symptômes
     persistent pendant l'utilisation du médicament.
.2. Par dérogation au paragraphe 1, les États membres peuvent exiger le recours ·à
-èertaines modalités d'étiquetage permettant l'indication:
     du prix du médicament,
     des conditions de remboursement par les organismes de sécurité sociale.
                                                           57
 ---pagebreak---                                          TITRE VI
                   CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS
                                          Article 70
1. Lorsqu'elles autorisent la mise sur le marché d'un médicament, les autorités 92/26/CEE
compétentes précisent la classification du médicament en:                                   art. 2
     médicament soumis à prescription médicale,
     médicament non soumis à prescription.
Elles appliquent à cette fin les critères énumérés à l'article 71 paragraphe 1.
2. Les autorités compétentes peuvent fixer des sous-catégories pour les médicaments qui
ne peuvent être délivrés que sur prescription médicale. Dans ce cas, elles se réfèrent à la
classification suivante:
a) médicaments sur prescription médicale renouvelable ou non renouvelable~
b) médicaments soumis à prescription médicale spéciale~
c) médicaments sur prescription médicale restreinte, réservés à certains milieux
     spécialisés.
                                          Article 71
 1. Les médicaments sont soumis à prescription médicale lorsqu'ils:                         92/26/CEE
                                                                                            art.3
     sont susceptibles de présenter un danger, directement ou indirectement, même dans (adapté)
     des conditions normales d'emploi, s'ils sont utilisés sans surveillance médicale
     ou
     sont utilisés souvent, et dans une très large mesure, dans des conditions anormales
     d'emploi et que cela risque de mettre en danger directement ou indirectement la
     santé
     ou
     contiennent des substances ou des préparations à base de ces substances, dont il est
     indispensable d'approfondir l'activité et/ou les effets indésirables
     ou
     sont, sauf exception, prescrits par un médecin pour être administrés par voie
     parentérale.
                                                           58
 ---pagebreak--- 2. Lorsque les États membres prévoient la sous-catégorie des médicaments soumis à            92/26/CEE
prescription médicale spéciale, ils tiennent compte des éléments suivants:                   art. 3
                                                                                             (adapté)
    le médicament contient, à une dose non exonérée, une substance classée comme
     stupéfiant ou psychotrope au sens des conventions internationales telles que la
     convention des Nations unies de 1961 et 1971
     ou
     le médicament est susceptible, en cas d'usage anormal, de faire l'objet de risques
     importants d'abus médicamenteux, d'entraîner une pharmacodépendance ou d'être
     détourné de son usage à des fins illégales
     ou
     le médicament contient une substance qui, du fait de sa nouveauté ou de ses
     propriétés, pourrait être considérée comme appartenant au groupe visé au deuxième
     tiret, par mesure de précaution.
3. Lorsque les États membres prévoient la sous-catégorie des médicaments soumis à
prescription médicale restreinte, ils tiennent compte des éléments suivants:
     le médicament, du fait de ses caractéristiques pharmacologiques ou de sa
     nouveauté, ou pour des raisons de santé publique, est réservé à des traitements qui
     ne peuvent être suivis qu'en milieu hospitalier,
     ou
     le médicament est utilisé dans le traitement de maladies qui doivent être
     diagnostiquées en milieu hospitalier ou dans des établissements disposant de
     moyens de diagnostic adéquats, mais l'administration et le suivi peuvent se faire
     hors de l'hôpital
     ou
     le médicament est destiné à des patients ambulatoires mais son emploi peut
     produire des effets indésirables très graves, ce qui requiert une prescription établie,
     au besoin, par un spécialiste et une surveillance particulière pendant le traitement.
4. Une autorité compétente peut déroger à l'application des paragraphes 1, 2 et 3 eu
égard:
a) à la dose maximale unique ou à la dose maximale journalière, au dosage, à la forme
     pharmaceutique, à certains conditionnements et/ou
b) à d'autres conditions d'utilisation qu'elle a spécifiées.
5. Si une autorité compétente ne classe pas un médicament dans l'une des sous-
catégories visées à l'article 70 paragraphe 2, elle doit néanmoins tenir compte des
critères visés aux paragraphes 2 et 3 du présent article pour déterminer si un
médicament doit être classé dans la catégorie des médicaments délivrés uniquement sur
prescription médicale.
                                                          59
 ---pagebreak---                                         Article 72
Les médicaments non sownis à prescription sont ceux qui ne répondent pas aux critères 192/26/CEE
énumérés à l'article 71.                                                                  art. 4
                                        Article 73
Les autorités compétentes établissent la liste des médicaments dont la délivrance est 92/26/CEE
sownise sur leur territoire à l'obligation de prescription médicale, en. précisant, si art. 5 par. 1
nécessaire, la catégorie de classement. Elles mettent à jour cette liste annuellement.
                                        Article 74
À l'occasion du renouvellement quinquennal de l'autorisation de mise sur le marché, ou 92/26/CEE
lorsque des éléments nouveaux sont portés à la connaissance des autorités compétentes, art. 5 par. 2
celles-ci réexaminent et, le cas échéant, modifient la classification.d'un médicament, en
appliquant les critères énumérés à l'article 71.
                                         Article 75
Chaque année, les États membres communiquent à la Commission et aux autres États 192/26/CEE
membres les modifications qu'ils ont apportées à la liste visée à l'article 73.           art. 6 par. 2
                                                         60
 ---pagebreak---                                         TITRE VII
              DISTRIBUTION EN GROS DES MEDICAMENTS
                                         Article 76
Sans préjudice de l'article 6~ les États membres prennent toute mesure utile pour que ne   92/25/CEE
soient distribués sur leur territoire que des médicaments pour lesquels une autorisation   art. 2
de mise sur le marché conforme au droit communautaire a été délivrée.
                                         Article 77
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la distribution en   92/25/CEE
gros des médicaments soit soumise à la possession d'une autorisation d'exercer l'activité  art. 3
de grossiste en médicaments, précisant le lieu pour lequel elle est valable.               (adapté)
2. Lorsque les personnes habilitées à délivrer des médicaments au public peuvent
également, en vertu de leur législation nationale, exercer une activité de grossiste, ces
personnes sont soumises à l'autorisation visée au paragraphe 1.
3. La possession d'une autorisation de fabrication emporte celle de distribuer en gros les
médicaments concernés par cette autoriSation. La possession d'une autorisation
d'exercer l'activité de grossiste en médicaments ne dispense pas de l'obligation de
posséder l'autorisation de fabrication et de respecter les conditions fixées à cet égard,
même lorsque l'activité de fabrication ou d:'importation est exercée accessoirement.
4. À la requête de la Commission ou de tout État membre, les États membres sont tenus
de fournir toute information utile concernant les autorisations individuelles qu'ils ont
octroyées en vertu du paragraphe 1.
5. Le contrôle des personnes autorisées à exercer l'activité de grossistes en
médicaments, et l'inspection des locaux dont elles disposent, sont effectués sous la
responsabilité de l'État membre qui a octroyé l'autorisation.
6. L'État membre qui a octroyé l'autorisation visée au paragraphe 1 suspend ou retire
cette autorisation si les conditions d'autorisation cessent d'être remplies. Il en informe
immédiatement les autres États membres et la Commission.
7. Si un État membre estime que, en ce qui concerne le titulaire d'une autorisation
octroyée par un autre État membre en vertu du paragraphe 1, les conditions
d'autorisation ne sont pas ou ne sont plus respectées, il en informe immédiatement la
Commission et l'autre État membre concerné. Celui-ci prend toutes les mesures
nécessaires et communique à la Commission et au premier État membre les décisions
prises et les motifs de ces décisions.
                                                        61
 ---pagebreak---                                           Article 78
Les États membres veillent à ce que la procédure pour l'examen de la demande de              92/25/CEE
l'autorisation de distribution n'excède pas quatre-vingt-dix jours à compter de la date de   art. 4 par. 1
la réception de la demande par l'autorité compétente de l'État membre concerné.              (adapté)
Le cas échéant, l'autorité compétente peut exiger du demandeur qu'il fournisse toute
information nécessaire concernant les conditions d'autorisation. Lorsque l'autorité
compétente se prévaut de cette faculté, le délai prévu au premier alinéa est suspendu
jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient été fournies.
                                          Article 79
Pour obtenir l'autorisation de distribution, le demandeur doit satisfaire au moins aux       92/25/CEE
exigences suivantes:                                                                         art. 5
a) disposer des locaux, d'installations et d'équipements, adaptés et suffisants, de façon
     à assurer une bonne conservation et une bonne distribution des médicaments;
b) disposer d'un personnel et notamment d'une personne responsable désignée,
     qualifiée dans les conditions prévues par la législation de l'État membre concerné;
 c)  s'engager à respecter les obligations qui lui incombent en vertu de l'article 80.
                                          Artide80
 Le titulaire d'une autorisation de distribution doit satisfaire au moins aux exigences      92/25/CEE
 suivantes:                                                                                  art. 6
                                                                                             (adapté)
 a) rendre les locaux, les installations et les équipements visés à l'article 79 point a) en
     tout temps accessibles aux agents chargés de leur inspection;
 b) ne se procurer ses approvisionnements de médicaments qu'auprès de personnes qui,
     soit possèdent elles-mêmes l'autorisation de distribution, soit sont dispensées de
     cette autorisation en vertu de l'article 77 paragraphe 3;
 c)  ne fournir des médicaments qu'à des personnes qui, soit possèdent elles-mêmes
     l'autorisation de distribution, soit sont autorisées ou habilitées dans l'État membre
     concerné à délivrer des médicaments au public;
 d) posséder un plan d'urgence qui garantisse la mise en œuvre effective de toute action
     de retrait du marché ordonnée par les autorités compétentes ou engagée en
     coopération avec le fabricant du médicament concerné ou le titulaire de
     l'autorisation de mise sur le marché pour ledit médicament;
                                                          62
 ---pagebreak--- e) conserver une documentation qui peut être tenue soit sous forme de factures                92/25/CEE
    d'achats-ventes, soit sous forme informatisée, soit sous toute autre forme                art. 6
    comportant pour toute transaction d'entrée et de sortie au moins les renseignements       (adapté)
     suivants:
         date,
         dénomination du médicament,
         quantité reçue ou fournie,
         nom et adresse du fournisseur ou du destinataire, selon le cas;
f)   tenir la documentation visée au point e) à la disposition des autorités compétentes, à
     des fins d'inspection, durant une période de cinq ans;
g) se conformer aux principes et aux lignes directrices concernant les bonnes pratiques
     de distribution prévues à l'article 84.
                                          Artide81
En ce qui concerne la fourniture de médicaments aux pharmaciens et aux personnes              92/25/CEE
autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public, les États membres              art. 7
n'imposent au titulaire d'une autorisation de distribution, octroyée par un autre État        (adapté)
membre, aucune obligation, notamment les obligations de service public, plus stricte
que celles qu'ils imposent aux personnes qu'ils ont eux-mêmes autorisées à exercer une
activité équivalente.
Il convient en outre que ces obligations soient justifiées, en conformité avec le traité, par
des raisons de protection de la santé publique et proportionnées par rapport à l'objectif
concernant cette protection.
                                          Article 82
Pour toute fourniture de médicaments à une personne autorisée ou habilitée à délivrer         92/25/CEE
des médicaments au public, dans l'État membre concerné, le grossiste autorisé doit            art. 8
joindre tout document permettant de connaître:
     la date,
     la dénomination et la forme pharmaceutique du médicament,
     la quantité fournie,
     le nom et l'adresse du fournisseur et du destinataire.
Les États membres prennent toutes mesures appropriées pour assurer que les personnes
autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public soient à même de fournir
les informations permettant de retracer la voie de distribution de chaque médicament.
                                                          63
 ---pagebreak---                                         Article 83
Les dispositions du présent titre ne portent pas préjudice aux exigences plus strictes  92/25/CEE
auxquelles les États membres soumettent la distribution en gros:                        art. 9
                                                                                        (adapté)
      des substances narcotiques ou psychotropes sur leur territoire,
      des médicaments dérivés du sang,
      des médicaments immunologiques,
      des médicaments radiophannaceutiques.
                                        Article 84
La Commission publie des lignes directrices concernant les bonnes pratiques de          92/25/CEE
distribution. Elle consulte à cette fin le comité des spécialités pharmaceutiques et le art. 10
comité pharmaceutique institué par la décision 75/320/CEE du Conseil1 .                 (adapté)
                                        Artide85
Dans des cas exceptionnels, les États membres pepvent autoriser la distribution directe 92/28/CEE
des médicaments au public, par l'industrie, à des fins autres que promotionnelles.      art. 3 par. 6,
                                                                                        2èmephrase
                                                                                        (adapté)
 1
   JO L 187 du 9. 6. 1975, p. 23
                                                         64
 ---pagebreak---                                         TITRE VIII
                                       PUBLICITE
                                          Artide86
1. Aux fins du présent titre, on entend par "publicité pour des médicaments" toute         92/28/CEE
forme de démarchage d'infonnation, de prospection ou d'incitation qui vise à               art. 1 par. 3 et 4
promouvoir la prescription, la délivrance, la vente ou la consommatiQn de
médicaments~ elle comprend en particulier:
    la publicité pour les médicaments auprès du public,
    la publicité pour les médicaments auprès des personnes habilitées à les prescrire ou
    à les délivrer,
    la visite des délégués médicaux auprès de ·personnes habilitées à prescrire ou à
    délivrer des médicaments,
    la fourniture d'échantillons,
    les incitations à prescrire ou à délivrer des médicaments par l'octroi, l'offre ou la
    promesse d'avantages, pécuniaires ou en nature, sauf lorsque leur valeur intrinsèque
    est minime,
     le parrainage de réunions promotionnelles auxquelles assistent des personnes
     habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments,
     le parrainage des congrès scientifiques auxquels participent des personnes
     habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments, et notamment la prise en
     charge de leurs frais de déplacement et de séjour à cette occasion.
 2. Ne sont pas couverts par le présent titre:
     l'étiquetage et la notice qui sont soumis aux dispositions du titre V,
     la correspondance, accompagnée le cas échéant de tout document non publicitaire,
     nécessaire pour répondre à une question précise sur un médicament particulier,
     les infonnations concrètes et les documents de référence relatifs, par exemple, aux
     changements d'emballages, aux mises en garde concernant les effets indésirables
     dans le cadre de la phannacovigilance, ainsi qu'aux catalogues de vente et aux listes
     de prix pour autant que n'y figure aucune infonnation sur le médicament,
     les infonnations relatives à la sant~ humaine ou à des maladies humaines, pour
     autant qu'il n'y ait pas de référence, même indirecte, à un médicament.
                                                         65
 ---pagebreak---                                           Artide87
1. Les États membres interdisent toute publicité faite à l'égard d'un médicament pour     92/28/CEE
lequel une autorisation de mise sur le marché conforme au droit communautaire n'a pas     art. 2
été tlélivrée.
2. Tous les éléments de la publicité d'un médicament doivent être conformes aux
renseignements figurant dans le résumé des caractéristiques du produit.
3. La publicité faite à l'égard d'un médicament:
     doit favoriser l'usage rationnel du médicament, en le présentant de façon objective
     et sans en exagérer les propriétés,
      ne peut être trompeuse.
                                          Artide88
1. Les États membres interdisent la publicité auprès du public faite à l'égard des        92/28/CEE
médicaments                                                                               art. 3 par. 1 à 6
                                                                                          Ière phrase
      qui ne peuvent être délivrés que sur prescription médicale, conformément au titre   (adapté)
      VI,
      qui contiennent des psychotropes ou des stupéfiants, au sens des conventions
      internationales telles que la convention des Nations unies de 1961 et 1971,
     qui ne sont pas susceptibles de faire l'objet d'une publicité auprès du public
      conformément au paragraphe 2 deuxième alinéa.
2. Sont susceptibles de faire l'objet d'une publicité auprès du public les médicaments
qui, par leur composition et leur objectif, sont prévus et conçus pour être utilisés sans
intervention d'un médecin pour le diagnostic, la prescription ou la surveillance du
traitement, au besoin avec le conseil du pharmacien.
Les États membres interdisent la mention, dans la publicité auprès du public,
d'indications thérapeutiques telles que:
      la tuberculose,
      les maladies sexuellement transmissibles,
      les autres maladies infectieuses graves,
      le cancer et autres maladies tumorales,
      l'insomnie chronique,
      le diabète et autres maladies du métabolisme.
                                                         66
 ---pagebreak--- 3. Les États membres peuvent interdire sur leur territoire la publicité auprès du public       92/28/CEE
faite à l'égard des médicaments qui sont remboursables.                                        art. 3 par. 1 à 6
                                                                                               1ère phrase
4. L'interaiction visée au paragraphe 1 ne s'applique pas aux campagnes de vaccination         (adapté)
faites par l'industrie, approuvées par les autorités compétentes des États membres.
5. L'interdiction visée au paragraphe 1 s'applique sans préjudice de l'article 14 de la
directive 89/552/CEE.
6. Les États membres interdisent la distribution directe des médicaments au public à
des fins promotionnelles par l'industrie.
                                          Article 89
 1. Sans préjudice de l'article 88, toute publicité auprès du public faite à l'égard d'un      92/28/CEE
 médicament doit:                                                                              art. 4
                                                                                               (adapté)
 a) être conçue de façon à ce que le caractère publicitaire du message soit évident et
     que le produit soit clairement identifié comme médicament;
b) comporter au moins:
      la dénomination du médicament, ainsi que la dénomination commune lorsque le
      médicament ne contient qu'une seule substance active,
      les informations indispensables pour un bon usage du médicament,
      une invitation expresse et lisible à lire attentivement les instructions figurant sur la
      notice ou sur l'emballage extérieur, selon le cas.
 2. Les États membres peuvent prévoir que la publicité faite à l'égard d'un médicament
 auprès du public peut, par dérogation au paragraphe 1, ne comporter que la
 dénomination du médicament, lorsqu'elle a pour objet exclusif de rappeler celle-ci.
                                                           67
 ---pagebreak---                                          Artide90
La publicité auprès du public faite à l'égard d'un médicament ne peut comporter aucun     92/28/CEE
élément qui:                                                                              art. 5
                                                                                          (adapté)
a) ferait apparaitre la consultation médicale ou l'intervention chirurgicale comme
    superflue, en particulier en offrant un diagnostic ou en préconisant un traitement
    par correspondance;
b)  suggérerait que l'effet du médicament est assuré, sans effets indésirables, supérieur
    ou égal à celui d'un autre traitement ou d'un autre médicament;
c) suggérerait que la bonne santé normale du sujet puisse être améliorée par
    l'utilisation du médicament;
d) suggérerait que la bonne santé nonnale du sujet puisse être affectée en cas de non-
    utilisation du médicament; cette interdiction ne s'applique pas aux campagnes de
    vaccination visées à l'article 88 paragraphe 4;
e) s'adresserait exclusivement ou principalement aux enfants;
f)  se référerait à une recommandation émanant de scientifiques, de professionnels de
    la santé ou de personnes qui, bien que n'étant ni des scientifiques ni des
    professionnels de la santé, peuvent, de par leur notoriété, inciter à la consommation
    de médicaments;
g) assimilerait le médicament à une denrée alimentaire, à un produit cosmétique ou à
    un autre produit de consommation;
h)  suggé~ait que la sécurité ou l'efficacité du médicament est due au fait qu'il s'agit
    d'une substance naturelle;
i)  pourrait induire, par une description ou une figuration détaillée de l'anamnèse à un
    faux autodiagnostic;
j)  se référerait de manière abusive, effrayante ou trompeuse à des attestations de
    guérison;
k) utiliserait de manière abusive, effrayante ou trompeuse des représentations visuelles
    des altérations du corps humain dues à des maladies ou à des lésions, ou l'action
    d'un médicament dans le corps humain ou des parties de celui-ci;
1)  mentionnerait que le médicament a reçu une autorisation de mise sur le marché.
                                                        68
 ---pagebreak---                                           Article 91
1. Toute publicité faite à l'égard d'un médicament auprès des personnes habilitées à le   92/28/CEE
prescrire ou à le délivrer doit comporter:                                                art. 6
     les informations essentielles compatibles avec le résumé des caractéristiques du
     produit,
     la classification du médicament en matière de délivrance.
Les États membres peuvent exiger en outre que cette publicité comporte le prix de vente
ou tarif indicatif des différentes présentations et les conditions de remboursement par
les organismes de sécurité sociale.
2. Les États membres peuvent prévoir que la publicité faite à l'égard d'un médicament
auprès des personnes habilitées à le prescrire ou à le délivrer peut, par dérogation au .
paragraphe 1, ne comporter que la dénomination du médicament, lorsqu'elle a pour
objet exclusif de rappeler celle-ci.
                                          Article 92
1. Toute documentation relative à un médicament, qui est communiquée dans.le cadre        92/28/CEE
de la promotion de ce médicament auprès des personnes habilitées à le prescrire ou à le   art. 7
délivrer, doit inclure au moins les informations visées à l'article 91 paragraphe 1 et
préciser la date à laquelle elle a été établie ou révisée en dernier lieu.
2. Toutes les informations contenues dans la documentation visée au paragraphe 1
doivent être exactes, actuelles, vérifiables et suffisamment complètes pour permettre au
destinataire de se faire une idée personnelle de la valeur thérapeutique du médicament.
3. Les citations, tableaux et autres illustrations empruntées à des revues médicales ou à
des ouvrages scientifiques, qui sont utilisés dans la documentation visée au paragraphe
 1, doivent être reproduits fidèlement et la source exacte doit être précisée.
                                                           69
 ---pagebreak---                                          Article 93
1. Les délégués médicaux doivent être formés par la firme qui les emploie de fàçon            92/28/CEE
adéquate et posséder des connaissances scientifiques suffisantes pour donner des              art. 8
renseignements précis et aùssi complets que possible sur les médicaments qu'ils
présentent.
2. Lors de chaque visite, les délégués médicaux sont tenus de remettre à la personne
visitée ou de tenir à sa disposition, pour chacun des médicaments qu'ils présentent, le
résumé des caractéristiques du produit complété, si la législation de l'État membre le
permet, par les informations sur le prix et les conditions de remboursement visées à
l'article 91 paragraphe 1.
3. Les délégués médicaux sont tenus de rapporter au service Scientifique visé à
l'article 98 paragraphe 1 toutes les informations relatives à l'utilisation des médicaments
dont ils assurent la publicité, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables qui
leur sont communiqués par les personnes visitées.
                                          Article 94
1. Dans le cadre de la promotion des médicaments auprès des personnes habilitées à les 92/28/CEE
prescrire ou à les délivrer, il est interdit d'octroyer, d'offrir ou de promettre à ces art. 9
personnes une prime, un avantage pécuniaire ou un avantage en nature à moins que (adapté)
ceux-<:i ne soient de valeur négligeable et n'aient trait à l'exercice de la médecine ou de
la pharmacie.
2. L'hospitalité offerte, lors de manifestations de promotion de médicaments, doit
toujours être d'un niveau raisonnable et rester accessoire par rapport à l'objectif
principal de la réunion; elle ne doit pas être étendue à des personnes autres que les
professionnels de la santé.
3. Les personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments ne peuvent
solliciter ou accepter aucune des incitations interdites en vertu du paragraphe 1 ou
contraires aux dispositions du paragraphe 2.
4. Les mesures ou les pratiques commerciales existant dans des États membres en
matière de prix, de marges et de remises ne sont pas affectées par les paragraphes 1, 2
et 3.
                                          Article 95
Les dispositions de l'article 94 paragraphe 1 ne font pas obstacle à l'hospitalité offerte, 92/28/CEE
de manière directe ou indirecte, lors de manifestations à caractère exclusivement art. 10
professionnel et scientifique; cette hospitalité doit toujours être d'un niveau
raisonnable et rester accessoire par rapport à l'objectif scientifique principal de la
réunion; elle ne doit pas être étendue à des personnes autres que les professionnels de la
 santé.
                                                           70
 ---pagebreak---                                         Article 96
b) chaque fourniture d'échantillons doit répondre à une demande écrite, datée et
    signée, émanant du prescripteur;
c) il doit exister, chez les personnes remettant des échantillons, un système approprié
    de contrôle et de responsabilité;
d) chaque échantillon doit être identique au plus petit conditionnement commercialisé;
e) chaque échantillon doit porter la mention "échantillon médical gratuit- ne peut
    être vendu.. ou toute autre indication de signification analogue;
f)  chaque échantillon doit être accompagné d'une copie du résumé des caractéristiques
    du produit;
g) aucun échantillon de médicaments contenant des psychotropes ou des ·stupéfiants,
    au sens des conventions internationales telles que la convention des Nations unies
    de 1961 et 1971, ne peut être délivré.
2. Les États membres peuvent restreindre davantage la distribution des échantillons de
certains médicaments.
                                        Article 97
1. Les États membres veillent à ce qu'il existe des moyens adéquats et efficaces pour 92/28/CEE
contrôl~r  la publicité faite à l'égard des médicaments. Ces moyens, qui peuvent se ~· 12 par. l' et 2
fonder sur un système de contrôle préalable, doivent en tous cas componer des
dispositions selon lesquelles les personnes ou organisations ayant, selon la législation
nationale, un intérêt légitime à l'interdiction d'une publicité incompatible avec le
présent titre peuvent intenter une action en justice contre cette publicité ou porter cette
publicité devant un organe administratif compétent soit pour statuer sur les plaintes, soit
pour engager les poursuites judiciaires appropriées.
                                                         71
 ---pagebreak--- 2. Dans le cadre des dispositions juridiques visées au paragraphe 1, les États membres       92/28/CEE
confèrent aux tribunaux ou aux organes administratifs des compétences les habilitant,        art. 12 par. 1 et 2
au cas où ceux-ci estiment que ces mesures sont nécessaires compte tenu de tous les          (adapté)
intérêts en jeu, et notamment de l'intérêt général:
     à ordonner la cessation d'une publicité trompeuse ou à engager les poursuites
     appropriées en vue de faire ordonner la cessation de cette publicité
     ou
     à interdire une telle publicité ou à engager les poursuites appropriées en vue de faire
     ordonner l'interdiction de la publicité trompeuse lorsqu'elle n'a pas encore été
     portée à la connaissance du public, mais que sa publication est imminente,
même en l'absence de preuve d'une perte ou d'un préjudice réel, ou d'une intention ou
négligence de la part de l'annonceur.
3. Les États membres prévoient que les mesures visées au paragraphe 2 peuvent être
prises dans le cadre d'une procédure accélérée avec effet provisoire ou définitif.
Il appartient à chaque État membre de déterminer laquelle des deux options prévues au
premier alinéa sera retenue.
4. Les États membres peuvent conférer aux tribunaux ou aux organes administratifs des
compétences les habilitant, en vue d'éliminer les effets persistants d'une publicité
trompeuse dont la cessation a été ordonnée par une décision définitive:
- à exiger la publication de cette décision en tout ou en partie et dans la forme qu'ils
    jugent adéquate,
-    à exiger, en outre, la publication d'un communiqué rectifi<?ttif.
5. Les paragraphes 1 à 4 n'excluent pas le contrôle volontaire de la publicité faite à       92/28/CEE
l'égard des médicaments par des organismes d'autoréglementation et le recours à de tels      art. 12 par. 4
organismes, s'il existe des procédures devant de tels organismes en plus des procédures      (adapté)
juridictionnelles ou administratives visées au paragraphe 1.
                                                          72
 ---pagebreak---                                            Artide98
1. Le titulaire de 1'autorisation de mise sur le marché établit au sein de son entreprise   92/28/CEE
un service scientifique chargé de l'information relative aux médicaments qu'il met sur le   art. 13
marché.                                                                                     (adapté)
2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:
      tient à la disposition des autorités ou organes chargés du contrôle de la publicité
      pharmaceutique ou leur communique un exemplaire de toute publicité émise par
      son entreprise, accompagné d'une fiche indiquant les destinataires, le mode de
      diffusion et la date de première diffusion,
      s'assure que la publicité pharmaceutique faite par son entreprise est conforme aux
      prescriptions du présent titre,
      vérifie que les délégués médicaux employés par son entreprise sont formés de façon
      adéquate et respectent les obligations qui leur incombent en vertu de l'article 93
      paragraphes 2 et 3,
      fournit aux autorités ou organes chargés du contrôle de la publicité pharmaceutique
      l'information et l'assistance que ceux-ci requièrent dans l'exercice de leurs
      compétences,
      veille à ce que les décisions prises par les autorités ou organes chargés du contrôle
      de la publicité pharmaceutique soient immédiatement et complètement respectées.
                                           Article 99
Les États membres prennent les mesures appropriées pour assurer l'application des            92/28/CEE
dispositions du présent titre et notamment déterminent les sanctions à appliquer en cas     art. 14
d'infraction aux dispositions adoptées en exécution du présent titre.
                                           Article 100
La publicité faite à l'égard des médicaments homéopathiques visés à l'article 13             92/73/CEE
paragraphe 2 et à l'article 14 paragraphe 1 est soumise aux dispositions du présent titre    art. 6 par. 3
 à l'exception de l'article 87 paragraphe 1.
 Toutefois, seules les informations visées à l'article 69 paragraphe 1 peuvent être
 utilisées dans la publicité faite à l'égard de ces médicaments.
 En outre, chaque État membre peut interdire sur son territoire toute publicité faite à
 l'égard des médicaments homéopathiques visés à l'article 13 paragraphe 2 et à l'article
 14 paragraphe 1.
                                                            73
 ---pagebreak---                                        TITRE IX
                              PHARMACOVIGILANCE
                                       Article 101
Les États membres prennent toutes mesures appropriées pour encourager les médecins     75/319/CEE
et les autres professionnels de santé à notifier les effets indésirables présumés à    art. 29 sexies
l'autorité compétente.                                                                 (modification résultant
                                                                                       ~e 93/39/CEE
Les États membres peuvent imposer des exigences spécifiques aux praticie~ en ce qui    art. 3 point 3)
concerne la notification des effets indésirables graves ou inattendus présumés, en
particulier quand la notification est une condition de l'autorisation de mise sur le
marché.
                                       Article 102
Afin d'assurer l'adoption de décisions réglementaires appropriées concernant les       75/319/CEE
médicaments autorisés dans la Communauté, au vu des informations recueillies sur les   art. 29 bis
effets indésirables des médicaments dans les conditions normales d'emploi, les États   (modification résultant
membres établissent un système de phannacovigilance. Ce système est chargé de          de 93/39/CEE
recueillir des informations utiles pour la surveillance des médicaments, notamment de  art. 3 point 3)
leurs effets indésirables sur l'homme, et d'évaluer scientifiquement ces informations.
Ces informations doivent être mises en rapport avec les données concernant la
consommation des médicaments.
Ce système recueille également des informations sur les cas fréquemment obseiVés de
mésusage et d'abus grave de médicaments.
                                                         74
 ---pagebreak---                                           Article 103
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit avoir de façon permanente et 75/319/CEE
continue à sa disposition une personne possédant les qualifications appropriées, art. 29 quater
responsable en matière de pharmacovigilance.                                                  (modification résultant
                                                                                              de 93/39/CEE
Cette personne qualifiée est chargée de:                                                      art. 3 point 3)
                                                                                              (adapté)
a) l'établis.sement et de la gestion d'un système qui garantit que les informations
     relatives à tous les effets-indésirables présumés signalés au personnel de l'entreprise
     et aux visiteurs médicaux sont rassemblées et traitées en un endroit unique;
b) la préparation pour les autorités compétentes des rapports visés à l'article 104, dans
     la forme exigée par ces autorités, conformément aux lignes directrices
     communautaires ou nationales pertinentes;                                             ·
c) garantir que toute demande provenant des autorités compétentes, visant à obtenir
     des informations complémentaires nécessaires pour l'évaluation des risques et des
     bénéfices que présente un médicament, trouve une réponse complète et rapide, y
     compris en ce qui concerne le volume de vente ou de prescription pour le
     médicament concerné.
                                          Article 104
 l. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu d'enregistrer toute         75/319/CEE
présomption d'effet indésirable grave ayant été portée à son attention par un                 art. 29 quinquies
professionnel de santé, et de la notifier aussitôt à l'autorité compétente, et en tout cas au (modification résultant
plus tard dans les quinze jours suivant sa communication.                                     de 93/39/CEE
                                                                                              art. 3 point 3)
2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de conserver des rapports (adapté)
détaillés de tous les autres effets indésirables présumés qui lui ont été communiqués par
un professionnel de santé.                                                   ·
 A moins que d'autres exigences n'aient été imposées comme conditions lors de l'octroi
de l'autorisation de mise sur le marché, ces rapports sont soumis à l'autorité compétente
immédiatement sur demande ou au moins tous les six mois durant les deux premières
années suivant l'autorisation, et annuellement pendant les trois années suivantes.
Ensuite, ces rapports sont soumis à intervalles de cinq ans, en même temps que la
 demande de renouvellement de l'autorisation, ou immédiatement sur demande. Ces
 rapports sont accompagnés d'une évaluation scientifique.
                                                           75
 ---pagebreak---                                          Article 105
Les États membres doivent assurer que les notifications d'effets indésirables graves            75/319/CEE
présumés sont portées aussitôt à l'attention de l'agence et du titulaire de l'autorisation de   art. 29 septies
mise sur le marché, et en tout cas au plus tard dans les quinze jours suivant leur              (modification résultant
notification.                                                                                   de 93/39/CEE
                                                                                                art. 3 point 3)
                                                                                                (adapté)
                                         Article 106
Pour faciliter l'échange d'infonnations sur la pharmacovigilance dans la Communauté,            75/319/CEE
la Commission, après consultation de l'agence, des États membres et des parties                 art. 29 octies
intéressées, élabore des lignes directrices sur la collecte, la vérification et la présentation (modification résultant
des rapports sur les effets indésirables.                                                       de 93/39/CEE
                                                                                                art. 3 point 3)
Ces lignes directrices tiennent compte des travaux d'harmonisation internationale
menés en matière de terminologie et de classification dans le domaine de la
pharmacovigilance.
                                          Article 107
1. Quand l'autorité compétente considère qu'il faut modifier, SUSJK:ndre ou retirer             75/319/CEE
l'autorisation de mise sur le marché, à la suite de l'évaluation de rapports sur les effets     art. 29 nonies
indésirables, elle en informe immédiatement l'agence et le titulaire de l'autorisation de       (modification résultant
mise sur le marché.                                                                             de 93/39/CEE
                                                                                                art. 3 point 3)
2. En cas d'urgence, l'autorité compétente concernée peut suspendre la mise sur le              (adapté)
marché d'un médicament, à condition que l'agence en soit informée au plus tard le
premier jour ouvrable suivant.
                                          Article 108
Toute modification, qui peut être nécessaire pour mettre à jour les dispositions des            75/319/CEE
articles 101 à 107 afin de tenir compte des progrès scientifiques et techniques, est            art. 29 decies
adoptée conformément à la procédure prévue à l'article 122.                                     (modification résultant
                                                                                                de 93/39/CEE
                                                                                                art. 3 point 3)
                                                                                                (adapté)
                                                           76
 ---pagebreak---                                                    TITRE IX
           DISPOSITIONS PARTICULIERES CONCERNANT LES MEDICAMENTS
                          DERIVES DU SANG ET DU PLASMA HUMAINS
                                        Article 109
1.   En ce qui concerne l'utilisation du sang ou du plasma humains en tant que matière      89/381/CEE
     première pom la fabrication des médicaments, les États membres prennent les            art. 3
     mesures nécessaires pour éviter la transmission de maladies infectieuses. Dans la      par. 1, 2 et 3
     mesure où cela est couvert par les modifications prévues à l'article 121, outre        (adapté)
     l'application de monographies de la Pharmacopée européenne concernant le sang et
     le plasma, ces mesures comprennent celles recommandées par le Conseil de
     l'Europe et l'Organisation mondiale de la santé, notamment en matière de sélection
     et de contrôle des donneurs de sang et de plasma.
2.   Les États membres prennent toutes mesures utiles pour que les donneurs et les
     centres de prélèvement du sang et du plasma .humains soient toujours clairement
     identifiables.
3.   Toutes les garanties de sécurité visées aux paragraphes 1 et 2 doivent également
     être assurées par les importateurs de sang et de plasma humains en provenance des
   . pays tiers.
                                        Article 110
     Les États membres prennent toutes mesures utiles pour promouvoir l'autosuffisance      89/381/CEE
     de la Communauté en sang et plasma humains. À cette fin, ils encouragent les dons      art. 3 par. 4
     de sang ou de plasma volontaires et non rémunérés et prennent toutes mesures           (adapté)
     utiles pour le développement de la production et de l'utilisation des produits dérivés
     du sang ou du plasma humains provenant de dons volontaires et non rémunérés. ns
     notifient à la Commission les mesures prises.
                                                         77
 ---pagebreak---                                           TITRE XI
                          SURVEILLANCE ET SANCTIONS
                                          Article 111
-1. L'autorité compétente de l'État membre concerné s'assure, par des inspections 75/319/CEE
 répétées, que les prescriptions légales concernant les médicaments sont respectées.         art. 26 al. 1
                                                                                             (modification résultant
                                                                                             de 89/341/CEE art. 3
                                                                                             point 6)
 Ces inspections sont effectuées par des agents de l'autorité compétente qui doivent être 75/319/CEE
 habilités à:                                                                                art. 26 al. 2
                                                                                             (adapté)
 a) procéder à des inspections des établissements de fabrication et de commerce ainsi
       que des laboratoires chargés, par le titulaire de l'autorisation de fabrication,
       d'effectuer des contrôles en vertu de l'article 20~
 b) prélever des échantillons;
 c) prendre connaissance de tous les documents se rapportant à l'objet des inspections,
       sous réserve des diSpositions en vigueur dans les Etats membres au 21 mai 1975,
       qui limitent cette faculté en ce qui concerne la-description du mode de préparation.
 i Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que les procédés· de           89/342/CEE
 fabrication utilisés dans la fabrication de médicaments immunologiques soient dûment        art. 4 par. 1
 validés et permettent d'assurer de façon continue la conformité des lots.                   (adapté)
  3. Les agents de l'autorité compétente font rapport, après chacune des inspections 75/319/CEE
  mentionnées au paragraphe 1, sur le respect par le fabricant des principes et des lignes art. 26 al. 3
 directrices de bonnes pratiques de fabrication visés à 1'article 47. La teneur de ces (modification résultant
  rapports est communiquée au fabricant soumis à l'inspection.                                de 89/341/CEE art. 3
                                                                                              point 6)
                                                                                              (adapté)
                                           Article 112
 Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que le titulaire de               65/65/CEE
  l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, le titulaire de l'autorisation de  art.8
  fabrication justifient de 1'exécution des contrôles effectués sur le médicament et/ou sur   +
  les composants et les produits intermédiaires de la fabrication selon les méthodes          75/319/CEE
  retenues pour 1'autorisation de mise sur le marché visées à l'article 8 paragraphe 3 point  art.27
  h).                                                                                         (adapté)
                                                            78
 ---pagebreak---                                          Article 113
En vue de l'application de l'article 112, les États membres peuvent exiger que les          89/342/CEE
fabricants de médicaments immunologiques ou de médicaments dérivés du sang ou du            art. 4 par. 2
plasma humains soumettent à une autorité compétente une copie de tous les comptes           +
rendus de contrôle signés par la personne qualifiée, conformément à l'article 51.           89/381/CEE
                                                                                            art. 4 par. 2
                                         Article 114
 1. Lorsqu'il l'estime nécessaire dans l'intérêt de la santé publique, un État membre peut  89/342/CEE
exiger que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:                            art. 4 par. 3
                                                                                            (adapté)
     d'un vaccin vivant,
     d'un médicament immunologique utilisé pour l'immunisation primaire de jeunes
     enfants ou d'autres groupes à risque,
      d'un médicament immunologique utilisé dans des programmes d'immunisation
      relevant de la santé publique,
      d'un médicament immunologique nouveau ou fabriqué à l'aide des techniques
      nouvelles ou modifiées. ou présentant un caractère de nouveauté pour un fabricant
      déterminé, ceci pendant une période transitoire normalement fixée dans
      l'autorisation de mise sur le marché.
 soumette au contrôle d'un laboratoire d'État ou d'un laboratoire destiné à cet effet des
 échantillons de chaque lot du produit en vrac et/ou du médicament, 'avant sa mise en
 circulation, à moins que, dans le cas d'un lot fabriqué dans un autre État membre,
 l'autorité compétente de cet État membre n'ait déjà examiné le lot en question et ne l'ait
 déclaré conforme aux spécifications approuvées. Les États membres veillent à ce que cet
 examen soit achevé dans les soixante jours à compter de la réception des échantillons.
 2. Lorsque dans l'intérêt de la santé publique, la législation d'un État membre le          89/381/CEE
 prévoit, les autorités compétentes peuvent exiger que le titulaire de l'autorisation de     art. 4 par. 3
 mise sur le marché d'un médicament dérivé du sang ou du plasma humains soumette au          (adapté)
 contrôle d'un laboratoire d'État ou d'un laboratoire désigné à cet effet des échantillons
 de chaque lot du produit en vrac et/ou du produit fini, avant sa mise en circulation, à
 moins que les autorités compétentes d'un autre État membre n'aient déjà examiné le lot
 en question et ne l'aient déclaré conforme aux spécifications approuvées. Les États
 membres veillent à ce que cet examen soit achevé dans les soixante jours à compter de
 la réception des échantillons.
                                                           79
 ---pagebreak---                                        Article 115
Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que les procédés de              89/381/CEE
fabrication et de purification utilisés pour la préparation de médicaments dérivés du       art. 4 par. 1
sang ou du plasma humains soient dûment validés et permettent d'assurer de façon            (adapté)
continue la conformité des lots et de garantir, dans la mesure où l'état de la technique le
permet, l'absence de contamination virale spécifique. À cette fin, le fabricant doit
informer les autorités compétentes de la méthode qu'il utilise pour réduire ou éliminer
les virus pathogènes susceptibles d'être transmis par les médicaments dérivés du sang
ou du plasma humains. Les autorités compétentes peuvent soumettre au contrôle d'un
laboratoire d'État ou d'un laboratoire désigné à cet effet des échantillons du produit en
vrac et/ou du médicament lors de l'examen de la demande prévu à l'article 21 ou après
la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché.
                                        Article 116
Les autorités compétentes des États membres suspendent ou retirent l'autorisation de        65/65/CEE
mise sur le marché lorsqu'il apparait que le médicament est nocif dans les conditions       art. 11 al. 1
normales d'emploi ou que l'effet thérapeutique fait défaut ou enfin que le médicament       (modification résultant
n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée. L'effet thérapeutique fait     de 89/341/CEE, art. 1
défaut lorsqu'il est établi que le médicament ne permet pas d'obtenir de résultats          point 1)
thérapeutiques.                                                                             (adapté)
L'autorisation est également suspendue ou retirée lorsqu'il est reconnu que les             65/65/CEE
renseignements figurant dans le dossier en vertu des articles 8, 10 paragraphe 1 et 11      art. 11 al. 2
sont erronés ou n'ont pas été modifiés conformément à l'article 23.                         (modification résultant
                                                                                            de 83/570/CEE art. 1
                                                                                            point 6)
                                                         80
 ---pagebreak---                                            Article 117
l. Sans préjudice des mesures prévues à l'article 116, les États membres prennent toutes        75/319/CEE
les dispositions utiles pour que la délivrance du médicament soit interdite et que ce           art. 28
médicament soit retiré du marché lorsque:                                                       (adapté)
a) il apparaît que le médicament est nocif dans les conditions normales d'emploi,
     ou
b) l'effet thérapeutique du médicament fait défaut,
      ou
c) le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée,
      ou
d) les contrôles sur le médicament et/ou sur les compoSants et les produits
      intermédiaires de la fabrication n'ont pas été effectués ou lorsqu'une autre exigence
      ou obligation relative à l'octroi de l'autorisation de fabrication n'a pas été respectée.
 2. L'autorité compétente peut limiter l'interdiction de délivrance et le retrait du marché
 alLx seuls lots de fabrication faisant l'objet d'une contestation.
                                           Article 118
 1. L'autorité compétente suspend ou retire l'autorisation de fabrication pour une              75/319/CEE
 catégorie de préparations ou pour l'ensemble de celles-ci lorsqu'une des exigences             art. 29
 prévues à l'article 41 n'est plus respectée.                                                    (adapté)
 2. L'autorité compétente, outre les mesures prévues à l'article 117, peut soit suspendre la
 fabrication ou l'importation de médicaments en provenance de pays tiers, soit suspendre
 ou retirer l'autorisation de fabrication pour une catégorie de préparations ou pour
 l'ensemble de celles-ci en cas de non-respect des articles 42, 46, 51 et 112.
                                           Article 119
 Les dispositions du présent titre sont applicables aux médicaments homéopathiques.              92173/CEE
                                                                                                 art. 4 al. 1
                                                                                                 (adapté)
                                                             81
 ---pagebreak---                                      TITRE XII
                              COMITE PERMANENT
                                      Artide 120
1. Il est institué un comité pennanent des médicaments à usage humain pour 75/318/CEE
l'adaptation au progrès technique des directives visant à l'élimination des entraves art. 2 ter
techniques aux échanges dans le secteur des médicaments, ci-après dénommé "comité (adapté)
pennanent", qui est composé de représentants des États membres et présidé par un
représentant de la,Commission.
2. Le comité pennanent établit son règlement intérieur.
                                      Artide 121
Les modifications qui sont nécessaires pour adapter 1'annexe 1 aux progrès scientifiques 75/318/CEE
et techniques sont arrêtées conformément à la procédure préwe à l'article 122.           art. 2 bis al. 1
                                                                                         (modification résultant
                                                                                         de 87/19/CEE art. 1
                                                                                         point 1)
                                                                                         (adapté)
                                                       82
 ---pagebreak---                                          Article 122
Lorsqu'il est fait référence à la procédure prévue au présent article, la Commission est      75/319/CEE
assistée du comité permanent.                                                                 art. 37 bis
                                                                                              (modification résultant
Le représentant de la Commission soumet au comité permanent un projet des mesures à           de 93/39/CEE art. 3
prendre. Le comité permanent émet son avis sur ce projet. dans un délai que le président      point 4)
peut fixer en fonction de l'urgence de la question en cause. L'avis est émis à la majorité    (adapté)
prévue à l'article 205 paragraphe 2 du traité pour l'adoption des décisions que le Conseil
est appelé à prendre sur proposition de la Commission. Lors des votes au sein du comité
permanent, les voix des représentants des États membres sont affectées de la
pondération définie à l'article précité. Le président ne prend pas part au vote.
La Commission arrête les mesures envisagées lorsqu'elles sont conformes à l'avis du
comité permanent.
Lorsque les mesures envisagées ne sont pas conformes à l'avis du comité permanent, ou
en l'absence d'avis, la Commission soumet sans tarder au Conseil une proposition
relative aux mesures à prendre. Le Conseil statue à la majorité qualifiée.
Si, à l'expiration d'un délai de trois mois à compter de la saisine du Conseil, celui-ci n'a
pas statué, les mesures proposées sont arrêtées par la Commission.
                                          Article 123
Lorsqu'il est fait référence à la procédure prévue au présent article, la Commission est      75/319/CEE
assistée du comité permanent.                                                                 art. 37 ter
                                                                                               (modification résultant
Le représentant de la Commission soumet au comité permanent un projet des mesures à           de 93/39/CEE art. 3
prendre. Le comité permanent émet son avis sur ce projet dans un délai que le président        point 4)
 peut fixer en f01iction de l'urgence de la question en cause. L'avis est émis à la majorité   (adapté)
 prévue à l'article 205 paragraphe 2 du traité pour l'adoption des décisions que le Conseil
 est appelé à prendre sur proposition de la Commission. Lors des votes au sein du comité
 permanent, les voix des représentants des États membres sont affectées de la
 ponderation définie à l'article précité. Le président ne prend pas part au vote.
 La Commission arrête les mesures envisagées lorsqu'elles sont conformes à l'avis du
 comité permanent.
 Lorsque les mesures envisagées ne sont pas conformes à l'avis du comité permanent, ou
 en l'absence d'avis, la Commission soumet sans tarder au Conseil une proposition
 relative aux mesures à prendre. Le Conseil statue à la majorité qualifiée.
 Si, à l'expiration d'un délai de trois mois à compter de la saisine du Conseil, celui-ci n'a
 pas statué, les mesures proposées sont arrêtées par la Commission, sauf dans le cas où le
 Conseil s'est prononcé à la majorité simple contre lesdites mesures.
                                                           83
 ---pagebreak---                                        TITRE XIII
                           DISPOSITIONS GENERALES
                                         Article 124
Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que les autorités            75/319/CEE
compétentes concernées se communiquent mutuellement les informations appropriées            art. 30 al. 1
pour garantir le respect des exigences retenues pour l'autorisation de fabrication ou pour  (adapté)
l'autorisation de mise sur le marché.
Sur demande motivée, les États membres communiquent aussitôt aux autorités                  75/319/CEE
compétentes d'un autre État membre les rapports visés à l'article Ill paragraphe 3. Si,     art. 30 al. 2
au vu des rapports, l'État membre destinataire des rapports estime qu'il ne peut accepter   (modification résultant
les conclusions adoptées par les autorités compétentes de l'État membre où le rapport a     de 89/341/CEE art. 3
été établi, il en informe les autorités compétentes concernées en exposant les raisons et   point 8)
peut demander des informations supplémentaires. Les États membres concernés
s'efforcent de parvenir à un accord. Si nécessaire, en cas de divergences de vues graves,
la Commission est informée par l'un des États membres concernés.
                                         Article 125
 1. Chaque État membre prend toutes les dispositions utiles pour que les décisions          75/319/CEE
d'autorisation, de mise sur le marché, de refus ou de retrait d'autorisation de mise sur le art. 33 par. 1
marché, d'annulation de décision de refus ou de ·retrait d'autorisation de mise sur le      (adapté)
marché, d'interdiction de délivrance, de retrait du marché et leurs motifs soie:ttt
immédiatement portés à la connaissance de 1' agence.
2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de notifier 75/319/CEE
immédiatement aux États membres concernés toute action qu'il a engagée pour art. 33 par. 2 à 4
suspendre ou retirer le médicament du marché, en indiquant les raisons de cette action (modification résultant
si celle-ci concerne l'efficacité du médicament ou la protection de la santé publique. Les de 89/341/CEE art. 3
États membres veillent à ce que cette information soit portée à la connaissance de point 9)
l'agence.                                                                                   _(adapté)
3. Les États membres s'assurent qu'une· information appropriée relative aux actions
engagées conformément aux paragraphes 1 et 2 susceptibles d'affecter la protection de
la santé publique dans des pays tiers soit communiquée sans délai à l'Organisation
mondiale de la santé avec copie à 1'agence.
4. La Commission publie chaque année une liste des médicaments interdits dans la
Communauté.
                                                        84
 ---pagebreak---                                          Artide 126
Les États membres se communiquent mutuellement toutes les infonnations nécessaires        92173/CEE
pour garantir la qualité et l'innocuité des médicaments homéopathiques fabriqués et mis   art. 5
sur le marché dans la Communauté, notamment celles mentionnées aux articles 124
et 125.
                                         Artide 127
Toute décision des autorités compétentes des Etats membres visée dans la présente         65/65/CEE
directive doit être motivée de façon précise.                                             art. 12
                                                                                          (adapté)
Elle est notifiée à l'intéressé avec l'indication des moyens de recours prévus par la     +
législation en vigueur et du délai dans lequel le recours peut être présenté.             75/319/CEE
                                                                                          art.31
Chaque Etat membre publie dans son Journal officielles autorisations de mise     sur le   (adapté)
marché ainsi que les décisions de retrait.                                                +
                                                                                        . 92/25/CEE
                                                                                          art. 4 par. 2
                                                                                          (adapté)
                                                                                          +
                                                                                          92/27/CEE
                                                                                          art. Il par. 2
                                                                                          (adapté)
                                                                                          +
                                                                                          92/28/CEE
                                                                                          art. 12 par. 3
                                                         85
 ---pagebreak---                                          Article 128
L'autorisation de mise sur le marché ne peut être refusée, suspendue ou retirée que pour 165/65/CEE
les raisons énumérées dans la présente directive.                                          art. 21
Toute décision de suspension de fabrication ou d'importation de médicaments en             75/319/CEE
provenance de pays tiers, d'interdiction de. délivrance et de retrait du marché d'un       art. 32
médicament ne peut être prise que pour des raisons énumérées aux articles 117 et 118.      (adapté)
                                         Article 129
 1. A la demande du fabricant, de l'exportateur ou des autorités d'un pays tiers           75/319/CEE
importateur, les États membres certifient qu'un fabricant de médicaments possède           art. 28 bis
l'autorisation de fabrication. Lorsqu'ils délivrent de tels certificats, les Etats membres (modification résultant
respectent les conditions suivantes:                                                       de 89/341/CEE art. 3
                                                                                           point 7)
a) ils tiennent compte des dispositions administratives en vigueur de l'Organisation       (adapté)
     mondiale de la santé;
b) ils fournissent pour les médicaments destinés à l'exportation déjà autorisés sur leur
     territoire le résumé des caractéristiques du produit, tel qu'approuvé conformément à
     l'article 21.
2. Lorsque le fabricant ne possède pas une autorisation de mise sur le marché, il fournit
aux autorités compétentes pour établir le certificat visé au paragraphe 1 une déclaration
expliquant les raisons pour lesquelles cette autorisation n'est pas disponible.
                                                          86
 ---pagebreak---                                         TITRE XIV
                              DISPOSITIONS FINALES
                                         Article 130
Les directives 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/343/CEE,
89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/CEE et 92/73/CEE, telles que
modifiées par les directives figurant à l'annexe Il, partie A, sont abrogées, sans
préjudice des obligations des États membres en ce qui concerne les délais de
transposition figurant à l'annexe II partie B.
Les références aux directives abrogées s'entendent comme faites à la présente directive
et sont à lire selon le tableau de correspondance figurant à l'annexe III.
                                         Article 131
La présente directive entre en vigueur le 1er janvier 2000.
                                         Article 132
Les États membres sont destinataires de 1~ présente directive.
Fait à Bruxelles, le
Par le Parlement européen                                   Par le Conseil
Le président                                                Le président
                                                         87
 ---pagebreak---                                          ANNEXE!
                            NORMES ET PROTOCOLES ANALYTIQUES,
   TOXICO-PHARMACOLOGIQUES ET CLINIQUES EN MATIBRE D'ESSAIS DE
                                       MEDICAMENTS
INTRODUCTION                                                                             75/318/CEE
                                                                                         annexe
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation en   (modification résultant
vertu des articles 8 et 10 paragraphe 1 sont présentés en quatre parties, conformément   de 91/507/CEE art. 1)
aux prescriptions de la présente annexe et en tenant compte des lignes directrices       (adapté)
publiées par la Commission dans La réglementation des médicaments dans la
Communauté européenne, volume 2: Avis aux demandeurs d'autorisation de mise sur le
marché de médicaments à usage humain dans les États membres de la Communauté
européenne.
Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché, les
demandeurs tiennent compte des notes explicatives communautaires relatives à la
qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments publiées par la Commission dans: La
réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, volume 3 et ses
suppléments: Notes explicatives sur la qualité, la sécurité et l'efficacité des
médicaments à usage humain.
Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la
demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit. Sont notamment fournis tous
les renseignements pertinents sur chaque essai pharmaco-toxicologique ou clinique
incomplet ou interrompu relatif au médicament. En outre, afin de pouvoir évaluer le
rapport bénéfice-risque de manière continue, après autorisation de mise sur le marché,
toute donnée modifiant le contenu du dossier, toute nouvelle information qui ne se
trouve pas dans le dossier original et tous les rapports de pharmacovigilance sont
transmis aux autorités compétentes.
La présente annexe contient des sections à caractère général dont les dispositions
s'appliquent à toutes les catégories de médicaments auxquels s'ajoutent des sections
définissant les dispositions spéciales supplémentaires pour les médicaments
radiopharmaceutiques ou les médicaments biologiques, tels que les médicaments
immunologiques, les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains. Les
dispositions spéciales supplémentaires relatives aux médicaments biologiques
s'appliquent également aux médicaments obtenus à l'aide des procédés mentionnés au
premier tiret de la partie A et au premier tiret de la partie B de l'annexe du
règlement (CEE) n° 2309/93.
Les États membres veillent à ce que les essais sur les animaux soient exécutés en
conformité avec la directive 86/609/CEE du Conseil du 24 novembre 1986 concernant
le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des
États membres relatives à la· protection des animaux utilisés à des _fins expérimentales
                                    1
ou à d'autres fins scientifiques .
1
  JO L 358 du 18. 12. 1986, p. 1.
                                                         88
 ---pagebreak---  PREMIÈRE PARTIE                                                                                75/318/CEE
                                                                                                annexe
  RÉSUMÉ DU DOSSIER                                                                             (modification résultant
                                                                                                de 91/507/CEE art. 1)
  A. Renseignements d'ordre administratif                                                       (adapté)
  Le médicament faisant l'objet de la demande est identifié par son nom et le nom de la .
  ou des substances actives ainsi que par la forme pharmaceutique, le mode
  d'administration, le dosage et la présentation, y compris l'emballage.
  Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des fabricants
  et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant le fabricant du
  produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives), et, le cas échéant, le
  nom et l'adresse de l'importateur.
  Le demandeur indique le nombre de volumes de documentation présentés à l'appui de sa
  demande et, le cas échéant, les échantillons fournis.
  Le demandeur joint aux renseignements d'ordre administratif copie de l'autorisation de
  fabriquer ·définie à l'article 40, ainsi que la liste des pays où une autorisation a été
  délivrée, copie de tous les résumés des caractéristiques du produit selon l'article 11 tels
  qu'approuvés par les États membres et la liste des pays où une demande d'autorisation a
  été présentée.
  B. Résumé des caractéristiques du produit
· Le demandeur propose un résumé des caractéristiques du produit conformément à
  l'article Il.
  En outre, le demandeur fournit des échantillons ou des maquettes de l'emballage, des
  étiquettes et des notices pour le médicament en question.
                                                           89
 ---pagebreak--- C. Rapports d'experts                                                                          75/318/CEE
                                                                                               annexe
Conformément à l'article 12 paragraphe 2, des rapports d'experts doivent être présentés        (modification résultant
respectivement sur la documentation chimique, pharmaceutique et biologique. la                 de 91/507/CEE art. 1)
documentation pharmaco-toxicologique et la documentation clinique.                             (adapté)
Le rapport d'expert doit consister en une évaluation critique de la qualité du
médicament et des essais faits sur l'animal et sur l'homme et doit mettre en évidence
toutes les données pertinentes pour cette évaluation. Il doit être rédigé de manière telle
que le lecteur comprenne clairement les propriétés, la qualité, les méthodes de contrôle
et les spécifications proposées, la sécurité, l'efficacité, les avantages et les inconvénients
du médicament.
Toutes les données importantes sont résumées dans une annexe au rapport d'expert; y
sont joints, chaque fois que possible, des tableaux ou des graphiques. Le rapport
d'expert et les résumés comprennent des références précises à l'information contenue
dans la documentation de base.
Chaque rapport d'expert est rédigé par une personne qualifiée et expérimentée. Il est
signé et daté par l'expert; il y est joint une brève description des diplômes, de la
formation et des activités professionnelles de l'expert. Les liens professionnels de
l'expert avec le demandeur sont déclarés.
                                                             90
 ---pagebreak--- DEUXIÈME PARTIE                                                                             75/318/CEE
                                                                                            annexe
ESSAIS       CHIMIQUES,         PHARMACEUTIQUES             ET    BIOLOGIQUES          DES  (modification résultant
MÉDICAMENTS                                                                                 d~ 91/507/CEE art. 1)
                                                                                            (adapté)
Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès
scientifique du moment et sont des procédures qui ont été validées; les résultats des
études de validation sont fournis.
La ou les procédures d'analyse doivent être détaillées afin d'être reproductibles lors des
contrôles effectués à la demande des autorités compétentes; le matériel particulier qui
pourrait être employé doit faire l'objet d'une description suffisante avec schéma éventuel
à l'appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le
mode de fabrication. Pour des procédures d'analyse figurant dans la Pharmacopée
européenne ou la pharmacopée d'un État membre, cette description peut être remplacée
par une référence précise à la pharmacopée en question.
A. Composition qualitative et quantitative des composants
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en
vertu de l'article 8 paragraphe 3 point c), sont présentés conformément aux
prescriptions suivantes.
1. Composition qualitative
 1.1. Par "'composition qualitative" de tous les composants du médicament, il faut
entendre la désignation ou la description:
     de la ou des substances actives,
     du ou des composants de l'excipient, quelle que soit la nature et qÙelle que soit la
     quantité mise en œuvre, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants,
     stabilisants, épaississants, émulsionnants, correcteurs de goût, aromatisants, etc.,
     des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être ingérés ou, en
     général, administrés au malade, tels que capsules ou gélules, enveloppes de
     capsules rectales, etc.
Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le récipient et,
éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le
médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament.
                                                          91
 ---pagebreak--- 1.2. Dans une trousse radiopharmaceutique, dont le marquage radioactif se fait après                                   75/318/CEE
livraison par le fabricant, la substance active s'entend comme la partie de la formulation                             annexe
qui est destinée à porter ou à être liée avec le radionucléide. Des renseignements relatifs                            (modification résultant
à l'origine du radionucléide sont donnés. De plus, tout composant indispensable au                                     de 91/507/CEE art. 1)
marquage est décrit.                                                                                                   (adapté)
Pour un générateur, les radionucléides père et fils sont à considérer comme des
substances actives.
2. Par "termes usuels" destinés à désigner les composants des médicaments, il faut
entendre, sans préjudice de l'application des autres précisions prévues à l'article 8
paragraphe 3 point c):
      pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la
      pharmacopée nationale de l'un des États membres, obligatoirement la dénomination
      principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite
      pharmacopée,
      pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée
      par l'Organisation mondiale de la santé pouvant être accompagnée d'une autre
      dénomination commune ou, à défaut, la dénomination scientifique exacte~ les
      produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination
      scientifique exacte seront désignés par une évocation de l'origine et du mode
      d'obtention complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles,
      pour les matières colorantes, la désignation par le numéro "E" qui leur est affecté
      dans la directive 78/25/CEE du Conseil du 12 décembre 1977 relative au
      rapprochement des législations des États membres concernant les mafières pouvant
                                                                                              1
      être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration .
3. Composition quantitative
3.1. Pour donner la "composition quantitative" de toutes les substances actives du
médicament, il faut, selon la forme pharmaceutique, préciser pour chaque substance
active, la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit
par unité de masse ou de volume.
Les unités d'activité biologique sont utilisées pour les produits qui ne peuvent être
définis chimiquement. Lorsque l'Organisation mondiale de la santé a défini une unité
internationale d'activité biologique, celle-ci est utilisée. Lorsqu'il n'y a pas d'unité
internationale, les unités d'activité biologique sont exprimées de façon à renseigner sans
équivoque sur l'activité de la substance.
Chaque fois que possible, l'activité biologique par unité de masse est indiquée.
1
  JO L 11 du 14. 1. 1978, p. 18. Directive modifiée en dernier lieu par l'acte d'adhésion de l'Espagne et du Portugal.
                                                                                    92
 ---pagebreak--- Ces indications sont complétées:                                                            75/318/CEE
                                                                                            annexe
    pour les préparations injectables, par la masse ou les unités d'activité biologique de  (modification résultant
    chaque substance active contenue dans le récipient unitaire, compte tenu du volume      de 91/507/CEE art. 1)
    utilisable, le cas échéant après reconstitution,                                        (adapté) ·
     pour les médicaments devant être administrés par gouttes, par la masse ou les
     unités d'activité biologique de chaque substance active contenue dans le nombre de
     gouttes correspondant à un millilitre ou un gramme de préparation,·
     pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques devant être
     administrés selon des mesures, par la masse ou les unités d'activité biologique de
     chaque substance active par mesure.
3.2. Les substances actives à l'état de composés ou de dérivés sont désignées
quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif, par la masse de
la ou des fractions actives de la molécule.
3.3. Pour les médicaments contenant une substance active qui fait l'objet d'une demande
d'autorisation de mise sur le marché pour la première fois dans un des États membres de
la Communauté européenne, la composition quantitative d'une substance active qui est
un sel ou un hydrate est systématiquement exprimée en fonction de la masse de la
fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative
de tous les médicaments autorisés dans les États membres sera exprimée de la même
manière pour cette même substance active.
3.4. Pour les médicaments immunologiques, la composition quantitative est exprimée
en unités d'activité biologique sauf pour les médicaments immunologiques bien définis
dont la concentration peut être exprimée en masse par unité de volume.
3.5. L'obligation d'exprimer le contenu en substance(s) active(s) en fonction de la masse
des fractions actives, selon le point 3.3, peut ne pas être applicable aux médicaments
radiopharmaceutiques. Pour les radionucléides, la radioactivité est exprimée en
becquerels à une date donnée et si nécessaire à une heure donnée avec l'indication du
fuseau horaire. Le type de radiation est indiqué.
4. Développement galénique
4.1. _Le choix de la composition, des composants et du récipient, de même que la
fonction des excipients dans le produit fini doivent être expliqués et justifiés par des
données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la
fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués.
4.2. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, les puretés chimique                     et
radiochimique ainsi que leur relation avec la biodistribution doivent être fournies.
                                                          93
 ---pagebreak--- B. Description du mode de fabrication                                                         75/318/CEE
                                                                                              annexe
1. La description du mode de fabrication, jointe à la demande d'autorisation, en vertu de     (modification résultant
l'article 8 paragraphe 3 point d). est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du    de 91/507/CEE art. 1)
caractère des opérations mises en œuvre.                                                      (adapté)
À cet effet, elle comporte au minimum:
      l'évocation des diverses étapes de la fabrication permettant d'apprécier si les
      procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer
      l'altération des composants,
      en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties
      d'homogénéité du produit fini.
      la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances
      utilisées, les quantités d'excipients pouvant toutefois être données de manière
      approximative, dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite~ il sera fait
      mention des produits disparaissant au cours de la fabrication~ tout surdosage doit
      être indiqué et justifié,
      la désignation des stades de la fabrication auxquels sont,effectués les prélèvements
      d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication lorsque ceux-ci
      apparaissent, de par les autres éléments du dossier, nécessaires au contrôle de la
      qualité du produit fini,
      des études expérimentales de validation du procédé de fabrication lorsqu'il s'agit
      d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu
      du produit,
      pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures aseptiques
      et/ou les procédés de stérilisation mis en œuvre.
 2. Pour les trousses radiopharmaceutiques, la description du mode de fabrication
comprendra à la fois les renseignements complets de la fabrication de la trousse et
 l'indication des opérations à effectuer pour préparer extemporanément le médicament
 radioactif.
 Pour les radionucléides, les réactions nucléaires impliquées seront explicitées.
 C. Contrôle des matièreS premières
 1. Pour l'application de la présente section, il faut entendre par "matières premières"
 tous les composants du médicament et, si besoin est. le récipient, tels qu'ils sont visés à
 la section A point 1.
                                                          94_
 ---pagebreak--- Dans le cas:                                                                               75/318/CEE
                                                                                           annexe
     d'une substance active qui n'est pas décrite dans la Pharmacopée européenne ni        (modification résultant
     dans la pharmacopée d'un État membre                                                  de 91/507/CEE art. 1)
                                                                                           (adapté)
     ou
     d'une substance active décrite dans la Pharmacopée européenne ou dans la
     pharmacopée d'un État membre lorsqu'elle est produite selon une méthode
     susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans les monographies d'une
     des pharmacopées visées et pour lesquelles les monographies ne permettent donc
     pas un contrôle adéquat de la qualité.
fabriquée par une personne autre que le demandeur. ce dernier peut prendre les
dispositions pour que la description détaillée des procédés de fabrication, le contrôle de
qualité en cours de fabrication et la validation des procédés soient fournis directement
aux autorités compétentes par le fabricant de la substance active. Dans. ce cas. le
producteur doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui
permettront à ce dernier d'assurer sa propre responsabilité relative au médicament. Le
producteur doit s'engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de
fabrication d'un lot à l'autre et à ne pas procéder à une modification du ,procédé de
fabrication ou des spécifications sans le tenir informé. Les documents et renseignements
à l'appui d'une telle modification sont fournis aux autorités compétentes.
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en
vertu de l'article 8 paragraphe 3 points h) et i) et de l'article 10 paragraphe 1,
comprennent notamment les résultats des essais, y compris les analyses des lots
notamment pour les substances actives, qui se rapportent au contrôle de qualité de tous
les composants mis en œuvre. Les renseignements et documents sont présentés
conformément aux prescriptions suivantes.
1.1. A!atières premières inscrites dans les pharmacopées
Les monographies de la Pharmacopée européenne s'imposent pour tous les produits y
figurant.
Pour les autres produits, chaque État membre peut imposer, pour les fabrications
exécutées sur son territoire, le respect de sa pharmacopée nationale.
La conformité des composants aux prescriptions de la Pharmacopée européenne ou de
la pharmacopée de l'un des États membres est suffisante pour l'application de l'article 8
paragraphe 3 point h). Dans ce cas, la description des méthodes analytiques peut être
remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée en cause.
                                                         95
 ---pagebreak--- Toutefois, lorsqu'une matière première inscrite dans la Pharmacopée européenne ou         75/318/CEE
dans la pharmacopée de l'un des États membres a été préparée selon une méthode            annexe
susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette          (modification résultant
pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites           de 91/507/CEE art. 1)
maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite.            (adapté)
Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la
directive 78/25/CEE.
Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être
déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. Si d'autres essais que
ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les
matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.
Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la
pharmacopée nationale d'un État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du
produit, les autorités compétentes peuvent exiger du titulaire de 1' autorisation de mise
sur le marché des spécifications plus appropriées.
Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de
l'autorisation de mise sur le· marché du médicament fournit aux autorités de ladite
pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la
monographie en question et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.
Lorsqu'une matière première n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne ni dans
la pharmacopée d'un État membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée
d'un pays tiers peut être acceptée; dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la
monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse
contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction.
1.2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée
Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l'objet d'une monographie
portant sur chacune des rubriques suivantes:
a) la dénomination de la substance, répondant aux exigences de la section A point 2,
     sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques:
b) la définition de la substance conforme à celle qui est retenue pour la Pharmacopée
     européenne est accompagnée de toutes justifications nécessaires, notamment en ce
     qui concerne la structure moléculaire s'il y a lieu; celle-ci doit être accompagnée
     d'une description appropriée de la méthode de synthèse. En ce qui concerne les
     substances ne pouvant être définies que par leur mode de fabrication, celui-ci doit
     être suffisamment détaillé pour caractériser une substance constante quant à sa
     composition et à ses effets;
c)   les moyens d'identification peuvent être ventilés en techniques complètes. telles
     qu'elles ont été employées à l'occasion de la mise au point du produit et en essais
     devant être pratiqués de routine:
                                                        96
 ---pagebreak--- d) les essais de pureté sont décrits en fonction de l'ensemble des impuretés prévisibles,                                   75/318/CEE
      notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui,                                annexe
      compte tenu de 1'association médicamenteuse faisant l'objet de la demande,                                            (modification résultant
      pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou                                      de 91/507/CEE art. 1)
      perturber les résultats analytiques;                                                                                  (adapté)
e) en ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale, animale ou humaine,
      il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un
      contrôle chimique, physique ou biologique des principaux composants, et le cas des
      produits renfermant un ou plusieurs groupes de principes d'activité analogue, pour
      lesquels peut être admise une méthode globale de dosage;
f)    lorsque des matériaux d'origine animale ou humaine sont utilisés, les mesures
      destinées à garantir l'absence d'agents potentiellement pathogènes doivent être
      décrites;
g) polir les radionucléides, la nature du radionucléide, l'identité de l'isotope, les
      impuretés probables, l'entraîneur, l'usage et l'activité spécifique doivent être
      indiqués;
h) les éventuelles précautions particulières de conservation ainsi que, si nécessaire, le
      délai maximal de conservation après lequel la matière première doit être
      recontrôlée.
1.3. Caractères physico-chimiques susceptibles de modifier la biodisponibilité
Les informations ci-après~ concernant les substances actives inscrites ou non dans les
pharmacopées, sont fournies, en tant qu'éléments de la description générale des
substances actives, lorsqu'elles conditionnent la biodisponibilité du médicament:
      forme cristalline et coefficients de solubilité,
      taille des particules, le cas échéant après pulvérisation,
      état d'hydratation,
                                                   1
      coefficient de partage huile/eau              .
Les trois premiers tirets ne s'appliquent pas aux substances utilisées uniquement en
solution.
2. Les dispositions du présent point s'appliquent aux médicaments biologiques, tels que
les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma
humains.
1
  Les autorités compétentes peuvent demander également les valeurs pK/pH si elles estiment ces informations indispensables.
                                                                               97
 ---pagebreak--- Pour l'application du présent point, il faut entendre par "'matière première" toute         75/318/CEE
substance utilisée dans la fabrication du médicament~ cela comprend tous les                annexe
composants du médicament et, si besoin est, le récipient, tels qu'ils sont visés à la       (modification résultant
section A point 1, ainsi que les matières de départ telles que des micro-organismes, des    de 91/507/CEE art. 1)
tissus d'origine animale ou végétale, des cellules ou des liquides biologiques (y compris   (adapté)
le sang) d'origine humaine ou animale, et les constructions cellulaires issues de la
biotechnologie. L'origine et l'historique des matières premières doivent être décrits et
documentés.
La description des matières premières doit couvrir la stratégie de production. les
procédés de purification/inactivation, avec leur validation, et toutes les procédures de
contrôle en cours de fabrication destinées à assurer la qualité, la sécurité et la
conformité des lots du produit fini.
2.1. LOrsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les
caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la
production et au-delà.
2.2. Les semences, les banques de cellules, les mélanges de sérum ou de plasma et,
chaque fois que possible, les matières de départ dont ils sont dérivés sont testés pour les
agents incidents.
Si la présence d'agents incidents potentiellement pathogènes est inévitable. le matériel
correspondant n'est utilisé que dans les cas où la suite du traitement assure leur
élimination et/ou inactivation; cela doit être validé.
2.3. Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un système de
lots de semences et de banques de cellules établies~ pour les sérums. des mélanges
définis de matière première sont utilisés.
Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent infectieux doivent
être mises en évidence sur la semence. En outre, pour les vaccins vivants, la stabilité des
caractéristiques d'atténuation de la semence doit être démontrée~ si la preuve n'en est
pas suffisante, les caractéristiques d'atténuation doivent également être démontrées au
niveau de la production.
2.4. Pour les médicaments immunologiques, les spécifications et les méthodes de
contrôle des matières de départ sont décrites de la façon la plus détaillée possible. La
description comprend les renseignements sur la collecte, le prétraitement et la
conservation.
2.5. Pour les médicaments dérivés du sang et du plasma humains, l'origine et les
critères et procédures de collecte, de transport et la conservation de la matière de départ
doivent être décrits et documentés.
Des mélanges définis de matières de départ doivent être utilisés.
3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, les matières premières comprennent le
matériel cible de l'irradiation.
                                                         98
 ---pagebreak--- D. Contrôles sur les produits intermédiaires de la fabrication                               75/318/CEE
                                                                                             annexe
1. Les renseignements et docùments qui doivent être joints à la demande d'autorisation.      (modification résultant
en vertu de l'article 8 paragraphe 3 points h) et i) et de l'article 10 paragraphe 1,        de 91/507/CEE art. 1)
comportent notamment ceux qui se rapportent aux, contrôles qui peuvent être effectués        (adapté)
sur les produits intermédiaires de la fabrication, en vue de s'assurer de la constance des
caractéristiques technologiques et de la régularité de la fabrication.
Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament
à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure
analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances
actives (ou des composants de l'excipient soumis aux mêmes exigences que les
substances actives).
Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication
conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini. notamment dans le cas où le
médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrication.
2. Pour les médicaments biologiques, tels que les médicaments immunologiques et les
médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, les procédures et les critères
d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'Organisation mondiale de la santé
(Normes pour les produits biologiques) servent de lignes directrices pour tous les
contrôles en cours de fabrication qui ne sont pas spécifiés dans la Pharmacopée
européenne. ou à défaut dans la pharmacopée nationale d'un État membre.
Pour les vaccins inactivés ou détoxifiés, l'efficacité du procédé d'inactivation ou de
détoxification est vérifiée au cours de chaque cycle de production, à moins que cette
vérification implique un essai pour lequel la disponibilité d'animaux sensibles est
restreinte. Dans ce cas, l'essai est réalisé jusqu'à ce que la constance de la production et
la corrélation avec des procédés appropriés de contrôle en cours de fabrication aient été
établies; cet essai peut être ensuite compensé par des procédés de contrôle appropriés en
cours de fabrication.
3. Les médicaments immunologiques modifiés ou adsorbés sont caractérisés
qualitativement et quantitativement à un stade intermédiaire. mais le plus tard possible
dans le procédé de fabrication.
E. Contrôles du produit fini
 1. Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités
d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité initiale et ayant été soumis
à la même série d'opérations de fabrication ou de stérilisation ou, dans le cas d'un
processus de production continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps
déterminé.
                                                           99
 ---pagebreak--- La demande d'autorisation de mise sur le marché énumère les essais qui sont pratiqués        75/318/CEE
en routine sur chaque lot de produit fini. La fréquence des essais qui ne sont pas           annexe
pratiqués en routine est indiquée. Les limites à la libération doivent être indiquées.       (modification résultant
                                                                                             de 91/507/CEE art. 1)
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en      (adapté)
vertu de l'article 8 paragraphe 3 points h) et i) et de l'article 10 paragraphe 1,
comprennent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles effectués sur le produit
fini lors de la libération. Ils sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.
Les dispositions des monographies de la Pharmacopée européenne ou~ à défau~ de la
pharmacopée d'un État membre, sur les formes pharmaceutiques, les immunosérums~
les vaccins et les préparations radiopharmaceutiques sont applicables aux produits qui y
sont définis. Pour tous les contrôles des médicaments biologiques, tels que les
médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma
humains, qui ne sont pas précisés dans la Pharmacopée européenne, ou, à défaut, dans
la pharmacopée d'un État membre, les procédures et critères d'acceptabilité publiés
comme recommandations de 1'Organisation mondiale de la santé (Normes pour les
produits biologiques) servent de lignes directrices.
Si des procédures d'analyse et des limites autres que celles mentionnées dans les
monographies de la Pharmacopée européenne, ou, à défaut, dans la pharmacopée
nationale d'un État membre, sont mises en œuvre, il faut démontrer que le produit fini
satisferait aux exigences de qualité de cette pharmacopée pour la forme pharmaceutique
concernée, s'il était testé conformément à ces monographies.
 1.1. Caractères généraux du produit fini
Certains contrôles des caractères généraux d'un produit figurent obligatoirement parmi
les essais sur le produit fini. Ces contrôles portent, chaque fois qu'il y a lieu, sur les
masses moyennes et les écarts maximaux, sur les caractères pharmacotechniques,
physiques ou microbiologiques, sur les caractères organoleptiques et sur les caractères
physiques tels que densité, pH, indice de réfraction, etc. Pour chacun de ces caractères,
des normes et limites doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le
demandeur.
Les conditions de l'expérience, le cas échéant l'appareillage et le matériel utilisés et les
normes sont décrits avec précision, tant qu'ils ne figurent pas dans la Pharmacopée
européenne ou dans la pharmacopée nationale des États membres; il en est de même
dans les cas où les méthodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables.
En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant être administrées par voie orale,
sont soumises à des études in vitro de la libération, de la vitesse de dissolution de la ou
des substances actives; ces études sont effectuées également en cas d'administration par
une autre voie, si les autorités compétentes de l'État membre concerné l'estiment
nécessaire.
                                                         100
 ---pagebreak---  1.2. Identification et dosage de la ou des substances actives                                75/318/CEE
                                                                                              annexe
L'identification et le dosage de la ou des substances actives seront réalisés soit sur un     (modification résultant
échantillon moyen représentatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités    de 91/507/CEE art. 1)
de prise considérées isolément.                                                               (adapté)
Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur de substance
active ne peuvent dépasser ± 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication.
Sur la base des essais de stabilité, le fabricant doit proposer et justifier les limites
maximales de tolérance en teneur de substance active dans le produit fini, valables
jusqu'à la fin de la période de validité proposée.
Dans certains cas exceptionnels de mélanges particulièrement complexes dans lesquels
le dosage de substances actives, nombreuses ou en faible proportion, nécessiterait des
recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré
qu'une ou plusieurs substances actives ne soient pas dosées dans le produit fini à la
condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la
fabrication; cette dérogation ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites
substances. Cette technique simplifiée est alors complétée par une méthode d'évaluation
quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité aux
spécifications du médicament commercialisé.
Un essai d'activité biologique in vivo ou in vitro est obligatoire lorsque les méthodes
physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque
fois que cela sera possible, un tel essai comprendra des matériaux de référence et une
analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces
essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade
intermédiaire, le plus tard possible dans le procédé de fabrication.
Lorsque les indications fournies à la section B font apparaître un surdosage important
en substance active pour la fabrication du médicament, la description des méthodes de
contrôle du produit fini comporte, le cas échéant, l'étude chimique, voire toxico-
pharmacologique, de l'altération subie par cette substance avec, éventuellement,
caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation.
 1.3. Identification et dosage des composants de l'excipient
Pour autant que cela soit nécessaire, les composants de l'excipient font, au minimum,
l'objet d'une identification.
La technique présentée pour l'identification des colorants doit permettre de vérifier
qu'ils figurent sur la liste annexée à la directive 78/25/CEE.
Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur les agents
conservateurs et d'un essai limite supérieur tout autre composant de l'exCipient
susceptibles d'avoir une action défavorable sur les fonctions organiques; l'excipient fait
obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur s'il est susceptible d'avoir
une action sur la biodisponibilité d'une substance active, à moins que la biodisponibilité
ne soit garantie par d'autres essais appropriés.
                                                          101
 ---pagebreak--- 1.4. Essais d'innocuité                                                                   75/318/CEE
                                                                                          annexe
Indépendamment des essais toxico-phannacologiques présentés avec la demande               (modification résultant
d'autorisation de mise sur le marché, des essais d'innocuité, tels que des essais de      de 9l/507/CEE art. 1)
stérilité, d'endotoxine bactérienne, de pyrogénicité et de tolérance locale sur l'animal  (adapté)
figurent au dossier analytique, chaque fois qu'ils doivent être pratiqués en routine pour
vérifier la qualité du produit.
2. Pour tous les contrôles des médicaments biologiques, tels que les médicaments
immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, qui ne sont
pas précisés dans la Pharmacopée européenne, ou à défaut dans la pharmacopée
nationale d'un État membre, les procédures et les critères d'acceptabilité publiés comme
recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (Normes pour les produits
biologiques) servent de lignes directrices.
3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, la pureté radionucléique et
radiochimique et l'activité spécifique sont décrites. Les limites de tolérance de la
radioactivité indiquée sur l'étiquette ne peuvent pas excéder ± 10 %.
Pour les générateurs, les renseignements concernant les essais sur les radionucléides
père et fils sont exigés. Pour les éluats des générateurs, les résultats d'essais sur les
radionucléides parents et sur les autres composants du générateur sont fournis.
Pour les trousses, les spécifications du produit fini · comprennent des essais de
performance des produits après radiomarquage. Des contrôles appropriés de la pureté
radiochimique et radionucléidique du composé radiomarqué sont inclus. Tout matériel
essentiel pour le radiomarquage est identifié et testé.
F. Essais de stabilité
 1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation,
en vertu de l'article 8 paragraphe 3 points g) et h), sont présentés conformément aux
prescriptions suivantes.
Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de
validité proposée, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la
fin de la durée de validité.
Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation. le
demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes de caractérisation et les
procédures d'analyse.
Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de
validité proposée dans des conditions de conservation recommandées et les
spécifications du produit fini à la fin de la durée de validité dans ces mêmes conditions
de conservation.
                                                        102
 ---pagebreak---  Le taux maximal acceptable en produits de dégradation à la fin de la durée de validité     75/318/CEE
 doit être indiqué.                                                                         annexe
                                                                                            (modification résultant
 Une étude sur l'interaction du produit et du récipient est présentée dans tous les cas où  de 91/507/CEE art. 1)
 un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu'il s'agit de préparations      (adapté)
 injectables ou d'aérosols pour l'usage interne.
 2. Lorsqu'il n'est pas possible pour les médicaments biologiques, tels que les
 médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma
 humains, de réaliser l'essai de stabilité sur le produit fini, des essais indicatifs de la
 stabilité peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le
 procédé de fabrication. En outre, il faut évaluer la stabilité du produit fini à l'aide
.d'autres essais.
 3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, l'information sur la stabilité doit être
 fournie pour les générateurs de radionucléides, les trousses de radionucléides et les
 produits radiomarqués. La stabilité des médicaments radiopharmaceutiques dans des
 flacons multidoses au cours de leur utilisation doit être documentée.
                                                          103
 ---pagebreak--- TROISIÈME PARTIE                                                                                                                75/318/CEE
                                                                                                                                annexe
ESSAIS TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES                                                                                       (modification résultant
                                                                                                                                de 91/507/CEE art. 1)
1. Introduction                                                                                                                 (adapté)
1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation,
en vertu des articles 8 paragraphe 3 point i) et 10 paragraphe 1, sont présentés
conformément aux prescriptions ci-dessous.
Les États membres veillent à ce que les essais de sécurité soient exécutés en conformité
avec les dispositions relatives aux principes de bonnes pratiques de laboratoire établies
                                            1                                         2
par les directives 87/18/CEE et 88/320/CEE du Conseil .
Les essais toxicologiques et pharmacologiques doivent mettre en évidence:
a) les limites de toxicité du produit et ses effets dangereux ou indésirables éventuels
      dans les conditions d'emploi prévues chez l'homme, ceux-ci devant être estimés en
      fonction de l'état pathologique;
b) ses propriétés pharmacologiques au regard des conditions d'utilisation chez
      l'homme sous l'aspect de la posologie et de l'activité pharmacologique. Tous les
      résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît
      justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration
      des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats.                                         ·
En outre, il est nécessaire d'éclairer les cliniciens sur la possibilité d'utiliser le produit
en thérapeutique.
2. Dans le cas où un médicament est destiné à l'usage topique, la résorption doit être
étudiée en tenant également compte de l'application éventuelle du produit sur une peau
présentant des lésions et de l'absorption éventuelle à travers d'autres surfaces.
Uniquement s'il est prouvé que la résorption dans ces conditions est négligeable, les
essais de toxicité par administrations réitérées par voie générale, les essais de toxicité
fœtale et le contrôle de la fonction reproductrice peuvent être éliminés.
Cependant, si, lors de l'expérimentation clinique, la résorption est démontrée, il faut
pratiquer les essais de toxicité sur l'animal, y compris, le cas échéant, les essais de
toxicité fœtale.
Dans tous les cas, les essais de tolérance locale après application répétée doivent être
réalisés avec un soin particulier et comporter des contrôles histologiques; les recherches
sur la possibilité de sensibilisation doivent être envisagées et le pouvoir cancérogène est
recherché dans les cas prévus au chapitre II section E de la présente partie.
1
  JO L 15 du 17. 1. 1987, p. 29.
2
  JO L 145 du 11. 6. 1988, p. 35. Directive modifiée par la directive 90/18/CEE de la Commission (JO L 11 du 13.1.1990, p. 37).
                                                                                 104
 ---pagebreak---      les essais impliquant une administration réitérée du produit doivent être conçus de
     manière à tenir compte d'une induction possible d'anticorps et de leur interférence,
     l'étude de la fonction reproductrice, de la toxicité embryo/fœtale et périnatale, du
     pouvoir mutagène et carcinogène doit être envisagée. Lorsque des composants
     autres que la ou les substances actives sont mis en cause, la validation de leur
     élimination peut remplacer les études.
4. Pour les médicaments radiopharmaceutiques,. il est admis que la toxicité peut être
associée à la dose de radiation. Pour le diagnostic, cela est .une conséquence de
l'utilisation de médicaments radiopharmaceutiques; en thérapeutique, c'est la propriété
recherchée. Par conséquent, l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médicaments
radiophannaceutiques doit tenir compte des dispositions pour les médicaments en
général et des aspects relatifs à la dosimétrie. L'exposition des tissus et organes aux
radiations doit être documentée. L'estimation de la dose de radiation absorbée sera
calculée conformément à un système défini et internationalement reconnu pour une voie
d'administration donnée.
5. Les propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques d'un excipient utilisé pour la
première fois dans le domaine pharmaceutique doivent être étudiées.
6. Lorsqu'une dégradation significative du médicament peut survenir au cours du
stockage~ l'étude des propriétés toxicologiques des produits de dégradation doit être
envisagée.
n. Réalisation des essais
A. Toxicité
1. Toxicité par administration unique
Un essai de toxicité aigue est une étude qualitative et quantitative des phénomènes
toxiques pouvant résulter d'une administration unique de la substance ou des substances
actives contenues dans le médicament dans les proportions et l'état physico-chimique
dans lesquels elles sont présentes dans le produit lui-même.
L'essai de toxicité aigue doit être effectué sur deux ou plusieurs espèces de mammifères
de souche connue, sauf lorsque l'utilisation d'une seule espèce peut être justifiée.
Normalement, au moins deux voies d'administration doivent être utilisées, l'une
identique ou similaire à celle prévue pour l'usage chez l'homme et l'autre garantissant
une exposition systémique à la substance.
                                                        105
 ---pagebreak---  Cette étude doit porter sur les signes observés, notamment les phénomènes locaux. La        75/318/CEE
 durée d'observation des animaux expérimentaux est déterminée par l'expérimentateur          annexe
 comme étant suffisante pour mettre en évidence des détériorations ou la guérison des        (modification résultant
 tissus ou des organes, cette durée étant généralement de quatorze jours, mais non           de 91/507/CEE art. 1)
·inférieure à sept jours, sans toutefois exposer les animaux à des souffrances prolongées.   (adapté)
 Les animaux qui meurent au cours de la période d'observation doivent être soumis à une
 autopsie, ainsi que tous les animaux survivants à la fin de la période d'observation. Un
 examen histopathologique doit être envisagé pour tous les organes révélant des
 modifications macroscopiques à l'autopsie. Un maximum d'infonnations doit être
 obtenu à partir des animaux utilisés dans l'étude.
 Les essais de toxicité par administration unique doivent être effectués de telle ~ère
 que les signes de toxicité aigue soient mis en évidence et que les conditions de la mort
 soient déterminées dans une mesure aussi large que. possible. Une évaluation
 quantitative de la dose létale approximative doit être effectuée chez les espèces
 appropriées et des infonnations sur le rapport dose-effet doivent être obtenues; toutefois,
 une grande précision n'est pas exigée.
 Ces études peuvent donner une indication des effets probables d'un surdosage aigu ·Chez
 l'homme et peuvent être utiles pour la conception des études de toxicité par
 administration répétée chez les espèces animales appropriées.
 Dans le cas d'une association de substances actives, l'étude doit être effectuée de
 manière à vérifier s'il y a ou non augmentation de la toxicité ou apparition d'effets
 toxiques nouveaux.
                                                     4
 2. Toxicité par administration réitérée (toxicité • subaigue" et toxicité "chronique")
 Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence
 les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux
 administrations répétées de la substance active ou de l'association des substances actives
 et d'établir les conditions de l'apparition de ces altérations en fonction de la posologie.
 D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser deux épreuves: l'une à court tenne
 d'une durée de deux à quatre semaines, l'autre à long tenne dont la durée dépend des
 conditions d'application clinique. Cette dernière épreuve a pour but de vérifier les
 limites d'innocuité expérimentale du produit examiné et sa durée habituelle est de· trois
 à six mois.
 Pour les médicaments devant être administrés à dose unique chez l'homme, une seule
 épreuve d'une durée de deux à quatre semaines sera réalisée.
  Si toutefois, compte tenu de la durée prévisible d'emploi chez l'homme,
  l'expérimentateur responsable juge convenable d'adopter des durées d'expérimentation
 différentes - par excès ou par défaut - de celles indiquées ci-dessus, il est tenu d'en
 fournir une justification adéquate.
 L'expérimentateur doit en outre fournir la justification des doses choisies.
                                                            106
 ---pagebreak--- Les expérimentations par administrations réitérées devront être effectuées sur deux           75/318/CEE
espèces de mammifères dont l'une ne doit pas appartenir à l'ordre des rongeurs, et le         annexe
choix de la ou des voies d'administration doit tenir compte de celles prévues pour            (modification résultant
l'emploi thérapeutique et des possibilités de résorption. Le mode et le rythme des            de 91/507/CEE art. 1)
administrations doivent être clairement indiqués.                                             (adapté)
Il est utile de choisir la dose la plus élevée de façon à faire apparaître des effets nocifs,
les doses inférieures permettant alors de situer la marge de tolérance du produit chez
l'animal.
Les conditions expérimentales et les contrôles mis en œuvre doivent tenir compte de
l'importance du problème envisagé et permettre l'estimation des limites de confiance,
chaque fois que cela est possible, et tout au moins en ce qui concerne les petits rongeurs.
L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du comportement, de
la croissance, de la formule sanguine et des épreuves fonctionnelles, particulièrement
celles qui se rapportent aux organes excréteurs, ainsi que sur la base des comptes rendus
nécropsiques accompagnés des examens histologiques qui s'y rattachent. Le type et
l'étendue de chaque catégorie d'examen sont choisis compte tenu de l'espèce animale
utilisée et de l'état des connaissances scientifiques.
Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les
dispositions de la présente directive, les essais chroniques à long terme peuvent, sur
justification par l'expérimentateur, être simplifiés d'une manière adéquate, sauf dans le
cas où l'examen des toxicités aiguë et subaiguë a révélé des phénomènes de
potentialisation ou des effets toxiques nouveaux.
B. Examen de la fonction reproductrice
Si les résultats des autres expérimentations effectuées laissent apparaître des éléments
de nature à faire soupçonner des effets néfastes pour la descendance ou des altérations
dans la fécondité mâle ou femelle, la fonction reproductrice devra être contrôlée de
manière adéquate.
C. Toxicité embryo/fœtale et toxicité périnatale
Cette étude consiste à examiner les phénomènes toxiques, notamment tératogènes, qu'il
est possible d'observer dans le produit de la conception lorsque le médicament examiné
est administré à la femelle au cours de la gestation.
Bien que ces essais n'aient jusqu'à présent qu'une valeur prévisionnelle limitée en ce qui
concerne la transposition des résultats à l'espèce humaine, on estime qu'ils permettent
de recueillir des informations importantes lorsque les résultats montrent des accidents
tels que résorptions, anomalies, etc.
La non-réalisation de ces essais, soit pour les médicaments qui, d'habitude, ne sont pas
employés par les femmes susceptibles d'avoir des enfants, soit pour d'autres cas, devra
être justifiée d'une manière adéquate.
                                                         107
 ---pagebreak--- En règle générale, des essais de toxicité embryo/fœtale seront effectués sur deux           75/318/CEE
espèces, dont l'une ne sera pas un rongeur. Les études péri- et postnatales seront          annexe
effectuées dans une espèce au moins. Lorsqu'il est établi que le métabolisme d'un           (modification résultant
médicament dans une espèce donnée est semblable à celui chez l'homme, il est                de 91/507/CEE art. 1)
souhaitable d'inclure cette espèce dans l'étude. Il est également souhaitable que l'une des (adapté)
espèces utilisées soit identique à l'une de celles utilisées pour l'étude de toxicité par
administration réitérée.
Les modalités de l'expérience (nombre d'animaux, doses, moment de l'administration et
critères d'évaluation des résultats) seront déterminées en tenant compte de l'état des
connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier et de la signification
statistique que les résultats doivent atteindre.
D. Pouvoir mutagène
L'étude du pouvoir mutagène a pour objet de révéler les changements occasionnés par
une substance au matériel génétique d'individus ou de cellules ayant pour effet de rendre
les successeurs différents, de façon pennanente et héréditaire, de leurs prédéces'seurs.
Cette étude est exigée pour toute nouvelle substance.
Le nombre, les types et les critères d'évaluation des résultats sont déterminés compte
tenu de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier.
E. Pouvoir cancérogène
Des expérimentations, de nature à révéler des effets cancérogènes, sont habituellement
exigées:
a) pour les produits qui présentent une analogie chimique étroite avec des composés
     reconnus cancérogènes ou cocancérogènes;
b) pour les produits qui, lors de l'étude toxicologique à long terme, ont provoqué des
     manifestations suspectes;
c) pour les produits ayant donné des résultats suspects aux tests du pouvoir mutagène
     ou à d'autres tests courts de cancérogenèse.
De telles expérimentations peuvent également être demandées pour les substances
entrant dans la composition des médicaments susceptibles d'être régulièrement
administrés au cours d'une période substantielle de la vie du patient.
Les modalités de l'expérience sont déterminées compte tenu de l'état des connaissances
scientifiques au moment du dépôt du dossier.
                                                          108
 ---pagebreak--- F. Pharmacodynamie                                                                             75/318/CEE
                                                                                               annexe
On entend par pharmacodynamie l'étude des variations provoquées par le médicament              (modification résultant
dans les fonctions des organismes, que celles-ci soient normales ou expérimentalement          de 91/507/CEE art. 1)
altérées.                                                                                      (adapté)
Cette étude doit être effectuée suivant deux principes distincts.
D'une part, cette étude doit décrire de manière adéquate les actions qui sont à la base
des applications pratiques préconiSées, en exprimant les résultats sous forme
quantitative (courbes dose-effet, temps-effet, ou autres) et, autant que possible, en
comparaison avec un produit dont l'activité est bien connue. Si un produit est présenté
comme ayant un coefficient thérapeutique supérieur, la différence doit être démontrée
avec 1'appui des limites de confiance.
D'autre part, l'expérimentateur doit fournir une caractérisation générale du produit en
visant spécialement la possibilité d'effets indésirables. En général, il convient d'explorer
les principales fonctions, aussi bien de la vie végétative que de la vie de relation, et cette
exploration doit être d'autant plus approfondie que les doses pouvant susciter. ces effets
indésirables se rapprochent de celles responsables des actions principales pour
lesquelles le produit est proposé.
Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites
de façon à permettre leur reproductibilité, et l'expérimentateur doit démontrer leur
valeur heuristique. Les données expérimentales sont présentées de façon explicite et,
pour certains types d'essais, leur signification statistique fournie.
Sauf justification appropriée, l'éventuelle modification quantitative des effets à la suite
de la répétition des doses doit être également recherchée.
Les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques,
soit d'indications cliniques.
Dans le premier cas, l'étude pharmacodynamique doit mettre en lumière les interactions
qui rendent l'association elle-même recommandable pour l'usage clinique.
Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant
demandée à l'expérimentation clinique, il doit être recherché si les effets attendus de
l'association peuvent être mis en évidence. chez l'animal et, au minimum, l'importance
des effets collatéraux doit être contrôlée.
Si une association comporte une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait
l'objet d'une étude approfondie préalable.
                                                          109
 ---pagebreak--- G. Pharmacocinétique                                                                      75/318/CEE
                                                                                          annexe
On entend par pharmacocinétique le sort que le produit subit dans l'organisme. La         (modification résultant
pharmacocinétique comprend l'étude de l'absorption, de la distribution, de la             de 91/507/CEE art. 1)
biotransformation et de l'excrétion.                                                      (adapté)
L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes physiques,
chimiques ,ou biologiques, ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique
même du produit.
Les informations concernant la distribution, la biotransformation et l'excrétion sont
nécessaires pour les produits chimiothérapeutiques (antibiotiques, etc.) et pour ceux
dont l'usage repose sur des effets non pharmacodynamiques (notamment de nombreux
moyens de diagnostic, etc.) et dans tous les cas où les renseignements obtenus sont
indispensables pour l'application chez l'homme.
Pour les produits dotés d'effets pharmacodynamiques, l'examen pharmacocinétique est
nécessaire.
Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les
dispositions de la présente directive, les recherches pharmacocinétiques peuvent ne pas
être exigées si les essais toxicologiques et l'expérimentation clinique le justifient.
H. Tolérance locale
Le but des essais de tolérance locale est de s'assurer que les médicaments (substances
actives et excipients) sont tolérés aux sites du corps humain qui peuvent être en contact
avec ces médicaments par suite de leur administration dans l'utilisation en clinique. La
méthode d'essai doit permettre de distinguer les effets mécaniques ou les effets
purement physico-chimiques liés à l'administration du produit des effets toxicologiques
ou pharmacodynamiques.
                                                         110
 ---pagebreak--- QUATRIÈME PARTIE                                                                                 75/318/CEE
                                                                                                 annexe
DOCUMENTATION CLINIQUE                                                                           (modification résultant
                                                                                                 de 91/507/CEE art. 1)
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisatio~ en           (adapté)
vertu des articles 8 paragraphe 3 point i) et 10 paragraphe 1, sont donnés conformément
aux prescriptions suivantes.
On entend par essai clinique tout essai systématique d'un médicament chez l'homme,
qu'il s'agisse de volontaires, malades ou sains, afin d'en mettre en évidence Oll; d'en
vérifier les effets et/ou d'identifier tout effet indésirable et/ou d'en étudier l'absorptio~ la
distribution, le métabolisme et l'excrétion pour en établir l'efficacité et la sécurité
d'emploi.
La demande d'autorisation de mise sur le marché est appréciée sur la base des essais
cliniques, y compris des essais de pharmacologie clinique, portant sur l'efficacité et
l'innocuité dans les conditions normales d'emploi du produit en questio~ compte tenu
de ses indications thérapeutiques chez l'homme. Les avantages thérapeutiques doivent
prévaloir sur les risques potentiels.
A. Exigences générales
Les renseignements cliniques à fournir en vertu des articles 8 paragraphe 3 point i) et
10 paragraphe 1 doivent permettre de se faire une opinion suffisamment fondée et
scientifiquement valable sur la question de savoir si le médicament répond aux critères
de délivrance d'une autorisation de mise sur le marché. C'est pourquoi il est exigé en
premier lieu que soient communiqués les résultats de tous les essais cliniques effectués,
aussi bien favorables que défavorables.
Les essais cliniques doivent toujours être précédés d'essais pharmacologiques et
toxicologiques suffisants, effectués sur l'animal selon les dispositions de la troisième
partie de la présente annexe. L'investigateur doit prendre connaissance des conclusions
des études pharmacologiques et toxicologiques. Par conséquent, le demandeur doit lui
fournir au minimum la brochure de l'investigateur comportant toutes les informations
pertinentes connues avant le début d'tm essai clinique: les données chimiques,
pharmaceutiques et biologiques, les données toxicologiques, pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques chez les animaux et les résultats d'essais menés chez l'homme
antérieurement, avec suffisamment d'informations pour justifier le type, la taille et la
durée de l'essai proposé~ sur demande, les rapports pharmacologique et toxicologique
complets doivent être fournis. Pour les matériaux d'origine humaine ou animale, tous
les moyens disponibles doivent être mis en œuvre afin d'assurer la non-transmission
d'agents infectieux avant le commencement de l'essai.
                                                            111
 ---pagebreak--- B. Conduite des essais                                                                          75/318/CEE
                                                                                                annexe
1. Bonnes pratiques cliniques                                                                   (modification résultant
                                                                                                de 91/507/CEE art. 1)
1.1. Toutes les phases des essais cliniques, y compris les études de biodisponibilité et de     (adapté)
bioéquivalence, doivent être planifiées et mises en œuvre et faire l'objet de rapports
conformément aux bonnes pratiques cliniques.
1.2. Tous les essais cliniques sont réalisés conformément aux principes éthiques prévus
par la version en vigueur de la déclaration d'Helsinki. En principe, le consentement
éclairé doit être donné librement par chaque sujet participant à un essai clinique et
consigné.
Le protocole d'essai (y compris sa conception du point de vue statistique), les techniques
mises en œuvre et la documentation sont soumises par le promoteur et/ou l'investigateur
pour avis au comité d'éthique approprié. Les essais ne peuvent commencer avant que ce
comité n'ait émis son avis par écrit.
1.3. Dans le cadre d'un essai clinique, il est nécessaire de formaliser a priori et par écrit
l'organisation, la conduite, le recueil des données, les documents et les procédures de
vérification.
1.4. Dans le cas des médicaments radiopharmaceutiques, les essais cliniques sont placés
sous la responsabilité d'un médecin autorisé à utiliser des radionucléides à des fins
médicales.
2. Archivage
Le titulaire de 1' autorisation de mise sur le marché du médicament prend les mesures
nécessaires à l'archivage de la documentation:
a) l'investigateur conserve une liste des codes d'identification des patients pendant au
     moins 15 ans après l'achèvement ou l'interruption de l'essai;
b) les dossiers des malades et les autres données de base sont conservés aussi
     longtemps que l'hôpital, l'institution ou le cabinet de consultation le permettent;
c) le promoteur ou autre propriétaire des données conserve toute autre documentation
     relative à l'essai aussi longtemps que le médicament est autorisé. Cela comprendra:
          le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et
          la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a
          été réalisé et géré et les renseignements relatifs au médicament étudié, ainsi que
          le médicament de référence et le placebo,
          les procédures opératoires standard,
          tous les avis écrits relatifs au protocole et aux techniques mises en œuvre,
                                                            112
 ---pagebreak---           la brochure de l'investigateur,                                                        75/318/CEE
                                                                                                 annexe
          le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai,                         (modification résultant
                                                                                                 de 91/507/CEE art. 1)
          le rapport final,                                                                      (adapté)
          le ou les certificats d'audit, si disponibles;
d) Le rapport final est conservé par le promoteur ou le propriétaire suivant pendant
    cinq ans après que le médicament n'est plus autorisé.
Tout changement de propriété des données doit être documenté.
Si requis, toutes les données et tous les documents doivent être mis à la disposition des
autorit~s  concernées.
C. Présentation des résultats
1. Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être
suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif:
     le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et ·la
     méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été
     réalisé et géré et les renseignements reliltifs au médicament étudié,
     le ou les certificats d'audit, si disponibles,
     la liste des investigateurs; chaque investigateur indique ses nom, adresse, fonctions,
     titres, activités hospitalières et le site où l'essai a été réalisé; il présente séparément
     l'information sur chaque patient avec le cahier d'observation de chaque sujet
     participant à l'essai,
     le rapport final, signé par l'investigateur et, en cas d'essai multicentrique, par tous
     les investigateurs, ou, à défaut, par l'investigateur principal.
2. Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont transmis aux
autorités compétentes. Cependant, en accord avec les autorités compétentes, le
demandeur peut omettre une partie de cette information. La documentation complète est
alors mise à la disposition des autorités compétentes sur demande.
3. Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai, en indiquant:
a) le nombre des patients traités, avec répartition par sexe;
b) la sélection et la composition par âge des groupes faisant l'objet de l'examen et des
     essais comparatifs;
                                                             113
 ---pagebreak--- c) le nombre de patients ayant interrompu les essais avant tenne ainsi que les motifs        75/318/CEE
     de cette interruption;                                                                  annexe
                                                                                             (modification résultant
d) lorsque des essais contrôlés ont été effectués dans les conditions mentionnées ci-        de 91/507/CEE art. 1)
     dessus, si le groupe expérimental de contrôle:                                          (adapté)
         n'a été soumis à aucune thérapeutique,
         a reçu un placebo,
          a reçu un médicament à effet connu,
          a reçu un traitement autre que médicamenteux;
e) la fréquence des effets indésirables constatés;
f)   des précisions sur les sujets présentant des susceptibilités particulières (vieillards,
     enfants, femmes enceintes ou en période d'activité génitale), ou dont l'état
     physiologique ou pathologique est à prendre en considération;
g) des paramètres ou critères d'évaluation de l'efficacité et les résultats en fonction de
     ces paramètres;
h) une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée par la
     programmation des essais, et la variabilité.
4. L'investigateur doit, dans ses conclusions de l'essai, se prononcer sur l'innocuité dans
les conditions normales d'emploi et la tolérance, l'efficacité du produit avec toutes
précisions utiles sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée
moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, les précautions particulières d'emploi
et les signes cliniques du surdosage. Dans son rapport sur une étude multicentrique,
l'investigateur principal doit, dans ses conclusions, se prononcer sur la sécurité et
l'efficacité du médicament étudié au nom de tous les centres impliqués.
                                                             .     '
5. En outre, l'investigateur doit toujours signaler les observations faites sur:
a) les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de sevrage;
b) les interactions constatées avec d'autres médicaments administrés simultanément;
c) les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus des essais;
d) les décès qui ont lieu pendant l'essai ou la période de suivi.
6. Les ·renseignements concernant une association médicamenteuse nouvelle doivent
être identiques à ceux prévus pour un nouveau médicament et justifier l'association par
rapport à l'innocuité et à l'efficacité.
                                                          114
 ---pagebreak--- 7. Si des données font totalement ou partiellement défaut, il faut le justifier. Au cas où  75/318/CEE
des effets imprévus ·apparaissent au cours des essais cliniques, de nouvelles études        annexe
précliniques toxicologiques et pharmacologiques doivent être réalisées et analysées en      (modification résultant
conséquence.                                                                                de 91/507/CEE art. 1)
                                                                                            (adapté)
Si le médicament est destiné à une administration prolongée, des renseignements
doivent être fournis sur les éventuelles modifications survenues dans l'action
pharmacologique après des administrations répétées et sur la détermination de la
posologie pour une administration prolongée.
D. Pharmacologie clinique
1. Pharmacodynamique
L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démontrée, y compris:
     la relation dose-effet et son évolution avec le temps,
     la justification de la posologie et des conditions d'admiilistration,
     le mode d'action, si possible.
Les actions pharmacodynamiques non corrélées à l'efficacité doivent être décrites.
La démonstration d'un effet pharmacodynamique chez l'homme ne suffit pas à elle seule
à justifier des conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique.
2. Pharmacocinétique
Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites:
     absorption (vitesse et intensité),
     distribution,
     métabolisme,
     excrétion.
 Il faut décrire les caractéristiques importantes au plan clinique, telles que les
 implications des données cinétiques sur la posologie, notamment pour les patients à
 risque, et les différences entre l'homme et les espèces animales utilisées pour les études
 précliniques.
                                                           115
 ---pagebreak--- 3. Interactions                                                                              75/318/CEE
                                                                                             annexe
Si le médicament doit être couramment utilisé simultanément avec d'autres                    (modification résultant
médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration          de 91/507/CEE art. 1)
conjointe effectués pour mettre en évidence d'éventuelles modifications de l'action          (adapté)
pharmacologique.
S'il existe des interactions pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques entre la
substance et d'autres médicaments ou des substances comme l'alcool, la caféine, le tabac
ou la nicotine, susceptibles d'être pris simultanément, ou si de telles interactions sont
vraisemblables, elles doivent être décrites et discutées, en particulier sous l'angle de la
pertinence clinique et de la relation avec l'énoncé concernant les interactions
médicamenteuses dans le résumé des caractéristiques du produit, établi conformément à
l'article 11 point 5.6.
E. Biodisponibilitélbioéquivalence
L'évaluation de la biodisponibilité doit être entreprise dans tous les cas où elle s'impose,
par exemple lorsque la dose thérapeutique est proche de la dose toxique ou que les
essais précédents ont fait apparaître des anomalies po~ant être en relation avec des
propriétés pharmacodynamiques, par exemple une absorption variable.
En outre, l'évaluation de la biodisponibilité sera entreprise si cela s'avère nécessaire
pour démontrer la bioéquivalence pour les médicaments visés à l'article 10 paragraphe 1
point a).
F. Efficacité et sécurité cliniques
1. D'une manière générale, les e~sais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais
contrôlés et, si possible, randomisés; toute autre manière de procéder doit être justifiée.
Le traitement attribué au groupe contrôle peut varier selon les cas; ce choix peut être
influencé par des considérations d'ordre éthique. Ainsi, il peut parfois être plus
intéressant de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celui d'un médicament
dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue, plutôt qu'à l'effet d'un
placebo.
Dans la mesure du possible, et en particulier lorsque le critère d'évaluation est
d'appréciation subjective, il faut prendre des mesures pour éviter le biais, notamment
des méthodes de randomisation et de double insu.
2. Le protocole de l'essai doit comporter la description détaillée des méthodes
statistiques mises en œuvre, le nombre de patients participant à l'essai et les raisons de
leur participation (y compris le calcul de la valeur statistique de l'essai), le niveau de
signification utilisé et la description de l'unité de calcul statistique. Les mesures prises
pour éviter le biais, notamment les méthodes de randomisation, sont documentées. Le
recours à un grand nombre de patients au cours d'un essai ne doit en aucun cas être
considéré comme pouvant remplacer un essai contrôlé bien exécuté.
                                                          116
 ---pagebreak--- 3. Des déclarations cliniques sur l'efficacité et sur l'innocuité d'un médicament dans les 75/318/CEE
conditions normales d'emploi, qui ne sont pas étayées scientifiquement, ne peuvent être annexe
acceptées comme preuves valables.                                                            (modification résultant
                                                                                             de 91/507/CEE art. 1)
4. La valeur des renseignements concernant l'efficacité et l'innocuité d'un médicament (adapté)
dans les conditions normales d'emploi est fortement rehaussée si ces renseignements
émanent de plusieurs investigateurs compétents et indépendants.
5. Pour les vaccins et sérums, l'état immunologique et l'~ge de la population participant
à l'essai et l'épidémiologie locale sont d'une importance capitale; ils doivent être suivis
durant l'essai et décrits en détail.
Pour les vaccins vivants atténués, les essais cliniques doivent être planifiés de manière à
mettre en évidence une transmission potentielle de l'agent immunisant de personnes
vaccinées à des personnes non vaccinées. ~i la transmission est possible, la stabilité
génotypique et phénotypique de l'agent immunisant doit être étudiée.
Pour les vaccins et les médicaments immunologiques, le suivi comprend des essais
immunologiques appropriés, et le cas échéant, des titrages d'anticorps.
6. La pertinence des différents essais pour évaluer la sécurité et la. validité des méthodes
d'évaluation doivent être discutées dans le rapport d'expert.
7. Les événements indésirables, y compris les mesures de biologie clinique anormales,
doivent être présentés séparément pour chaque sujet et seront discutés, notamment:
     de manière globale
     et
      en fonction de la nature, de la gravité et de la causalité des effets.
 8. Une évaluation critique de la sécurité relative, compte tenu des effets indésirables,
 doit être effectuée à propos:
      de l'affection traitée,
      des autres démarches thérapeutiques,
      des caractéristiques particulières des sous-groupes de patients,
      des données précliniques de toxicologie et de pharmacologie.
 9. Des recommandations doivent être faites quant aux conditions d'utilisation, dans le
 but de diminuer l'incidence des effets indésirables.             ·
                                                           117
 ---pagebreak--- G. Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances                     75/318/CEE
exceptionnelles                                                                              annexe
                                                                                             (modification résultant
Lorsque, pour certaines indications thérapeutiques, le demandeur peut démontrer qu'il        de 91/507/CEE art. 1)
n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sut l'efficacité et l'innocuité   (adapté)
dans les conditions normales d'emploi parce que:
     les indications prévues pour les produits en cause se présentent si rarement que le
     demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir les renseignements
     complets
     ou
     l'état d'avancement de la science ne permet pas de donner les renseignements
     complets
     ou
     des pnnetpes de déontologie médicale, communément admis, interdisent de
     recueillir ces renseignements,
l'autorisation de mise sur le marché peut être délivrée avec les réserves suivantes:
a) le demandeur doit mener à son terme un programme d'essais défini dans le délai
     fixé par l'autorité compétente dont les résultats serviront à une réévaluation du
     rapport bénéfice-risque~
b) le médicament en question ne doit pouvoir être c;lélivré que sur prescription
     médicale et, le cas échéant, son administration peut n'être autorisée que sous
     contrôle médical strict, éventuellement , en milieu hospitalier, et pour un
     médicament radiophannaceutique, par une personne autorisée;
c) la notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du médecin sur le
     fait que, sous certains aspects, nommément désignés, il n'existe pas encore
     suffisamment de renseignements sur le médicament en question.
B. Expérience après mise sur le marché
1. Si le médicament est déjà autorisé dans d'autres pays, les informations sur les effets
indésirables du médicament en question et de médicaments contenant la ou les mêmes
substances actives doivent être fournies, avec les chiffres d'utilisation dans ces pays. Des
informations provenant d'études à ·l'échelle mondiale relatives à l'innocuité du
médicament sont également fournies.
                                                         118
 ---pagebreak--- Dans ce contexte, un effet indésirable d'un médicament est une réaction nocive et non      75/318/CEE
voulue, se produisant aux doses utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le             annexe
diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification d'une fonction                (modification résultant
physiologique.                                                                             de 91/507/CEE art. l)
                                                                                           (adapté)
2. Dans le cas de vaccins déjà autorisés dans d'autres pays, des informations sur le suivi
de sujets vaccinés sont fournies lorsque celles-ci sont disponibles, afin que soit évaluée
l'incidence de l'affection en question, en comparaison avec un groupe de personnes non
vaccinées.
3. Pour les médicaments immunologiques, la réaction en période d'exposition accrue à
l'antigène doit être décrite.
                                                        119
 ---pagebreak---                                    ANNEXE II
                                    PARTIE A
             Directives abrogées, avec leurs modifications successives
                               (visées à l'article 130)
Directive 65/65/CEE du Conseil (JO 22 du 9. 2. 1965, p. 369/65)
          Directive 66/454/CEE du Conseil (JO 144 du 5. 8. 1966, p. 2658/66)
          Directive 75/319/CEE du Conseil (JO 147 du 9.6.1975, p. 13)
          Directive 83/570/CEE du Conseil (JO L 332 du 28. 11. 1983, p. 1)
          Directive 87/21/CEE du Conseil (JO L 15 du 17. 1. 1987, p. 36)
          Directive 89/341/CEE du Conseil (JO L 142 du 25. 5. 1989, p. 11)
          Directive 92/27/CEE du Conseil (JO 113 du 30.4.1992, p. 8)
          Directive 93/39/CEE du Conseil (JO L 214 du 24. 8. 1993, p. 22)
Directive 75/318/CEE du Conseil (JO L 147 du 9. 6. 1975, p. 1)
          Directive 83/570/CEE du Conseil
          Directive 87/19/CEE du Conseil (JO L 15 du 17. 1. 1987, p. 31)
          Directive 89/341/CEE du Conseil
           Directive 91/507/CEE de la Commission (JO L 270 du 26. 9. 1991, p. 32)
           Directive 93/39/CEE du Conseil
Directive 75/319/CEE du Conseil
           Directive 78/420/CEE du Conseil (JO L 123 du 11. 5. 1978, p. 26)
           Directive 83/570/CEE du Conseil
           Directive 89/341/CEE du Conseil
           Directive 92/27/CEE du Conseil
           Directive 93/39/CEE du Conseil
Directive 89/342/CEE du Conseil (JO L 142 du 25. 5. 1989, p. 14)
Directive 89/343/CEE du Conseil (JO L 142 du 25. 5. 1989, p. 16)
Directive 89/381/CEE du Conseil (JO L 181 du 28. 6. 1989, p. 44)
Directive 92/25/CEE du Conseil (JO L 113 du 30. 4. 1992, p. 1)
Directive 92/26/CEE du Conseil (JO L 113 du 30. 4. 1992, p. 5)
Directive 92/27/CEE du Conseil
D~rective  92/28/CEE du Conseil (JO L 113 du 30. 4. 1992, p. 13)
Directive 92173/CEE du Conseil (JO L 297 du 13. 10. 1992, p. 8)
                                                      120
 ---pagebreak---                                                           PARTIES
                      Liste des délais de transposition en drolt national
                                                 (visés à l'article 130)
                                       Directive                                                                Date limite de transposition
                                                                                                       ,_
Directive 65/65/CEE                                                                               31 décembre 1966
Directive 66/454/CEE                                                                              ---
Directive 7 5/318/CEE                                                                             21 novembre 1976
Directive 75/319/CEE                                                                              21 novembre 1976
Directive 78/420/CEE                                                                              ---
Directive 83/570/CEE                                                                              31 octobre 1985
Directive 87/19/CEE                                                                               1er juillet 1987
                                '
Directive 87/21/CEE                                                                               1er juillet 1987
                                                                                                                    1
                                                                                                  1er janvier 1992
Directive 89/341/CEE                                                                              1er janvier 1992
Directive 89/342/CEE                                                                              1er janvier 1992
Directive 89/343/CEE                                                                              1er janvier 1992
Directive 89/381/CEE                                                                              1er janvier 1992
Directive 91/507/CEE                                                                               1er janvier 1992 2
                                                                                                   1er janvier 1995 3
Directive 92/25/CEE                                                                                1er janvier 1993
Directive 92/26/CEE                                                                                1er janvier 1993
Directive 92/27/CEE                                                                                1er janvier 1993
Directive 92/28/CEE                                                                                1er janvier 1993
Directive 92n3/CEE                                                                                 31 décembre 1993
                                                                                                                    4
Directive 93/39/CEE                                                                                1er janvier 1995
                                                                                                   1er janvier 1998 5
1
  Date limite de transposition applicable à la Grèce, à l'Espagne et au Portugal.
2
  Excepté la section A point 3.3 de la deuxième partie de l'annexe.
3
  Date limite de transposition applicable à la section A point 3.3 de la deuxième partie de l'annexe.
4
  Excepté en ce qui concerne l'article 1• point 6.
5
  Date limite de transposition applicable à l'article 1• point 7.
                                                                                   121
 ---pagebreak---                                                                                               ANNEXE fi
                                                                         TABLEAU DE CORRESPONDANCE
     Présente dir.           6S/6S/CEE         7S/318/CEE 7S/319/CEE         89/342/CEE        89/343/CEE    89/381/CEE    92/2S/CEE      92/26/CEE    92/27/CEE     92/28/CEE 92n3/CEE
  art. l points l à 3    art. l point l à 3
     àrt.1point4                                              annexe       art. 1 par. l et 2
     art. l point s                                                                                                                                                              art. 1
  art. l points 6 à 9                                                                          art. 1 par. 2
    art. 1 point 10                                                                                          art. 1 par. 1
art. l points 11 à 14                                       art. 29 ter
                s
art. 1 points 1 et 16                                                                                                      art. 1 par. 2
    art. 1 point 17                                                                                                                      art. 1 par. 2
                                                                                                                                         2eme phrase
art. 1 points 18 à 24                                                                                                                                  art. 1 par. 2
    art. 1 point 2S                                         art. 8 al.1
    art. l point 26                                       art. 10 par. 1
          art.2             art. 2 par. 1
 art. 3 points 1 et 2   art. 1 points 4 et s
                        art. 2 par. 3 tiret 1
 art. 3points 3 et 4  art. 2 par. 3 tirets 2-3
     art.3pointS                                                                               art. 1 par. 1
     art. 3 point 6                                                                                          art. 1 par. 2
                                                                                                     122
 ---pagebreak---       Présente dir.                   6S/6S/CEE           7S/318/CEE   7S/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE    89/381/CEE    92/2S/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE    92173/CEE       1
       Art. 4 par. 1                                                                         art. 1 par. 3
      Art. 4par. 2                                                                                         art. 1 par. 3
       Art. 4par. 3                    art. 3 al.2
       Art. 4par. 4                       art. 6
           art.5                      art. 2 par. 4
           art.6                        art. 3 al.1
           art. 7                                                                                art.2
                                                                                             2ème phrase
    art. 8 par. 1 et 2               art. 4 al.l et 2
  art. 8 par. 3 a) à e)                art. 4 al.3         art. 1 al.l
                                      points 1 à 5
   art. 8 par. 3 f) à i)               art. 4 al. 3
                                     points 6 à 8.1
   art. 8 par. 3 j) à 1)               art. 4 al. 3
                                     points 9 à 11
           art. 9                                                                                art.3
      Art. 10 par. 1             art. 4 al. 3 point 8.2
      Art. 10 par. 2                                       art. 1 al.2
Art. 11 points 1 à S.3.        art. 4 bis points 1 à S.3.
    art. 11 point S.4           art. 4 bis point 1 5.4.                              Art. 3
Art. 11 point   s.s. à 6.4.  art. 4 bis points s.s. à 6.4
   art. 11 point 6.S.             art. 4 bis point 6.6
     Art. 11 point 7              art. 4 bis point 6.5
  art. 11 points 8 à 9                                                                           art.4
      Art. 12 par. 1                                                      art. 1
   art. 12 par. 2 et 3
                            Il                                            art.2
          art.13                                                                                                                                                 art. 6 par. 1 et 2
                                                                                               123
 ---pagebreak---    Présente dir.     6~/6~/CEE     7~/318/CEE 7~/319/CEE     89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE    92173/CEE
Art. 14 par. 1 et 2                                                                                                                   art. 7 par. 1 et 4
   art. 14 par. 3                                                                                                                      art. 4 2eme al.
       art. 1~                                                                                                                              art.8
       art. 16                                                                                                                              art.9
       art.l7            art. 7
       art.18         art. 7 bis
       art.19                                      art.4
       art. 20                                     art.5
       art. 21         art. 4ter                                                                                                    '
                                                                                                                                                         '
       art.22       art. 10 par. 2
       art. 23        art. 9 bis
       art. 24      art. 10 par. 1
                                                                                                                                                         1
                                                                                                                                                         1
       art.25            art. 9
       art. 26           art.~
       art. 27                                     art.8
   art. 28 par. 1                              art. 9 par. 3
   art. 28 par. 2                              art. 9 par. l
   art. 28 par. 3                              art. 9 par. 2
   art. 28 par. 4                              art. 9 par. 4
       art. 29                                    art. 10
       art.30                                     art. 11
       art. 31                                    art.12
       art.32                                     art. 13
 -
       art. 33                                art. 14 par. 1                            .
                                                                              124
 ---pagebreak---   Présente dir.     6S/6SICEE 7S/318/CEE   75/319/CEE       89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/2S/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE     92/28/CEE 92173/CEE
      art.34                             art. 14 par. 2 à 4
      art. 3S                                  art. 1S
      art.36                                 art. 1S bis
      art.37                                 art. 1S ter
      art.38                                      s
                                           art. 1 quater
      art.39                               art. 14 par.  s
      art. 40                                  art. 16
      art. 41                                  art. 17
      art. 42                                  art. 18
      art. 43                              art. 20 par .1
      art. 44                              art. 20 par. 2
      art. 4S                              art. 20 par. 3
      art.46                                   art.19
~
      art.47                                 art. 19 bis
      art. 48                                  art. 21
      art. 49                                  art. 23
                                                                                                                                                   •
                                                                                                                                                   •
      art.SO                                   art. 24
Art. s1 par. 1 et 2
                                                                                                                                                   1
                                           art. 22 par. 1                                                                                          1
       s
  art. 1 par. 3                            art. 22 par. 2
      art.S2                                   art. 2S
      art.S3                                                                                                                               art.3
      art.S4                                                                                                     art. 2 par. 1
      art. ss                                                                                                        art. 3
                                                                             125
 ---pagebreak--- Présente dir.  65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE    89/381/CEE 92/25/CEE  92/26/CEE        92/27/CEE       92/28/CEE    92n3/CEE
    art. 56                                                                                                    art. 4 par. 1
    art. 57                                                                                                    art. 5 par. 2                                1
    art. 58                                                                                                        art. 6
    art. 59                                                                                                 art. 7 par. 1 et 2
    art.60                                                                                                    art. 5 par. 1
                                                                                                                 et art. 9
    art. 61                                                                                                art. 10 par. 1 à 4
    art. 62                                                                                                   art. 2 par. 2
                                                                                                             et art. 7 par. 3
art. 63 par. 1                                                                                                art. 4par. 2
art. 63 par. 2                                                                                                     ait.8
art. 63 par. 3                                                                                               art. 10 par. 5
    art.64                                                                                                   art. 11 par. 1
    art. 65                                                                                                       art.12
    art. 66                                                   art. 5
    art.67                                                art. 6 par. 1
    art.68                                                                                                                                 art. 2 par. 2
    art.69                                                                                                                               art. 7 par. 2 et 3
    art. 70                                                                                      art.2
    art. 71                                                                                      art. 3
    art.72                                                                                       art.4
    art. 73                                                                                  art. 5 par. 1
    art. 74                                                                                  art. 5 par. 2
            -
                                                                  126
 ---pagebreak--- Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE     92/26/CEE     92/27/CEE    92/28/CEE       92173/CEE
   art. 75                                                                                   art. 6 par. 2                                        '
   art. 76                                                                         art. 2
   art. 77                                                                         art. 3
   art. 78                                                                     art. 4 par. 1                                                      1
                                                                                                                                                  1
   art. 79                                                                         art.5
                                                                                                                                                  1
   art.80                                                                          art. 6
   art. 81                                                                         art.7
   art.82                                                                          art.8
   art.83                                                                          art. 9
   art.84                                                                         art.IO
   art. 85                                                                                                              art. 3 par. 6
                                                                                                                       2èmephrase
   art. 86                                                                                                           art. 1 par. 3 et 4
   art. 87                                                                                                                  art.2
   art. 88                                                                                                            art. 3 par. là 6
                                                                                                                        1ère phrase
   art. 89                                                                                                                  art.4
   art.90                                                                                                                   art. 5
   art. 91                                                                                                                  art. 6
   art. 92                                                                                                                  art.7
   art. 93                                                                                                                  art.8
   art.94                                                                                                                   art. 9
   art. 95                                                                                                                 art.lO
   art. 96                                                                                                                 art. li
                                                               127
 ---pagebreak---     Présente dir.    65/65/CEE 75/318/CEE    75/319/CEE      89/342/CEE    89/343/CEE    89/381/CEE       92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE     92/28/CEE       92/73/CEE
  Art. 97 par. 1 à 4                                                                                                                    art. 12 par. 1 et 2
    art. 97 par. 5                                                                                                                        art. 12 par. 4
        art. 98                                                                                                                               art.13
        art.99                                                                                                                                art. 14
       art. 100                                                                                                                                             art. 6 par. 3
       art. 101                             art. 29 sexies
       art. 102                               art. 29 bis
       art. 103                             art. 29 quater
       art. 104                           art. 29 quinquies
       art. 105                             art. 29 septies
       art. 106                             art. 29 octies
       art. 107                             art. 29 nonies
       art. 108                             art. 29 decies
       art. 109                                                                       art. 3 points 1 à 3
       art. 110                                                                          art. 3 point 4
   art. Ill par. 1                        art. 26 al. 1 et 2
   art. 111 par. 2                                           art. 4par. 1
   art. 111 par. 3                           art. 26 al. 3
       art. 112         art.8                    art. 27
       art. 113                                              art; 4 par. 2                art. 4 par. 2                                                                   1
   art. 114 par. 1                                           art. 4 par. 3
   art. 114 par. 2                                                                        art. 4 par. 3
       art. 115                                                                          art. 4par. 1
       art. 116        art. 11
       art. 117                                 art. 28
-
                                                                                 128
 ---pagebreak--- Présente dir.           6SI6SiCEE  7St318/CEE          7SI319/CEE           89i342iCEE      89/343iCEE      89/381/CEE      92/2S/CEE      92/26/CEE   92/27/CEE       92/28/CEE         92173/CEE
   art. 118                                                 art.29
   art. 119                                                                                                                                                                               art. 4 al. 1
   art. 120                          art. 2 ter
   art. 121                       art. 2 bis al. 1
   art. 122                                              art. 37 bis
   art. 123                                               art. 37 ter
   art. 124                                                 art.30
   art. 12S                                                 art.33
   art. 126                                                                                                                                                                                  art. s
   art. 127               art.12                            art. 31                                                         art. 4 par. 2             art. 11 par. 2  art. 12 par. 3
art. 128 al. 1            art. 21
art. 128 al. 2                                              art.32
   art. 129                                              art. 28 bis
   art. 130                  -           -                    -                 -               -               -                -             -             -              -                 -
   art. 131                  -           -                     -                -               -               -                -             -             -              -                 -
   art. 132                  -           -                    -                 -               -               -                -             -             -              -                  -
               Présente dir.      6S/6SICEE        751318/CEE         7Si319/CEE    89/342/CEE    89/343-'CEE    89i381/CEE      9212SICEE  92/26/CEE 92/27/CEE      92/28/CEE       92/7J/CEE
                 annexe 1                            'lllllexe
                annexe II               -                -                -             -              -             -               -           -           -           -               -
                annexe III              -                -                -             -              -             -               -           -        .J -           -               -
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                                                    COM(1999) 315 final
                                       DOCUMENTS
FR                                                             05 15 02 01
                                  N° de catalogue: CB-C0-99-320-FR-C
Office des publications officielles des Communautés européennes
L-2985 Luxembourg