CELEX: 51999PC0298
Language: fr
Date: 1999-06-15
Title: Proposition modifiée de règlement (CE) du Parlement européen et du Conseil concernant les médicaments orphelins

Avis juridique important

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51999PC0298

Proposition modifiée de règlement (CE) du Parlement européen et du Conseil concernant les médicaments orphelins  /* COM/99/0298 final - COD 98/0240 */  

Journal officiel n° C 177 E du 27/06/2000 p. 0001 - 0010

Proposition modifiée de RÈGLEMENT (CE) DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL concernant les médicaments orphelinsEXPOSÉ DES MOTIFSA. Principes1. En juillet 1998, la Commission a présenté une proposition de règlement (CE) du Parlement européen et du Conseil concernant les médicaments orphelins COM (98)0450 -C4-0470/98-98/0240 (COD), en vue de son adoption par procédure de codécision prévue à l'article 251 du traité instituant la Communauté européenne. Le 9 mars 1999, le Parlement européen a adopté une série d'amendements en première lecture. À cette occasion, la Commission a donné son point de vue sur ces amendements en précisant ceux qu'elle pouvait accepter et ceux qui ne pouvaient être retenus. En considération de ces éléments, la Commission a établi la présente proposition modifiée. 2. La Commission a apporté deux types de modifications. Tout d'abord, en réaction à la première lecture du Parlement européen, un certain nombre de nouvelles dispositions ont été acceptées; la majorité d'entre elles visent soit à supprimer des ambiguïtés soit à développer un aspect précis de la proposition initiale. Quelques idées nouvelles ont également été introduites, qui élargissent la portée du texte initial, mais n'en modifient pas les principes fondamentaux. En second lieu, la Commission a apporté des modifications mineures à la rédaction et à la présentation du texte, pour des raisons de cohérence entre ce dernier et les autres réglementations communautaires applicables et de cohérence interne du texte lui-même. Ces modifications tiennent également compte des points soulevés lors des discussions préliminaires au Conseil.B. Explication des principales modifications1. Critères de désignationLe succès de cette proposition dépend de l'existence d'une méthode claire et objective pour définir les critères selon lesquels un médicament peut être désigné comme médicament orphelin. On a beaucoup débattu sur la question de savoir si cette désignation devait être fondée sur des critères économiques ou sur des critères épidémiologiques. Comme le texte initial, le texte modifié propose une combinaison des deux types de critères : les critères économiques étant applicables lorsque la prévalence de l'affection ne satisfait pas aux critères épidémiologiques. La possibilité du recours aux critères économiques, qui s'appliquait initialement aux maladies transmissibles, a été étendue à toutes les affections graves et chroniques. Ces modifications tiennent compte des amendements 3 et 7 du Parlement européen et de certains problèmes qui avaient été soulevés lors de discussions préliminaires tenues au sein du Conseil. En outre, ces modifications ouvrent le champ d'application du règlement à d'autres affections graves qui, quoique relativement fréquentes, offrent peu d'attrait pour la recherche car les traitements qui pourraient être mis au point ne seraient pas commercialement viables. On rejoint ainsi l'un des objectifs du règlement qui est d'encourager la recherche sur les médicaments dits "non rentables". Cela rapproche également le règlement de la loi américaine sur les médicaments orphelins (Orphan drug act) qui autorise l'utilisation de critères économiques ou épidémiologiques pour la désignation. Le texte a été étoffé, en considération de l'amendement 11 du Parlement européen, par une disposition exigeant que le promoteur fournisse des rapports annuels sur l'état de développement d'un médicament désigné, . 2. Définitions de "médicament similaire" et de "supériorité clinique"En considération des amendements 19 et 20 du Parlement européen, et pour garantir la prise en compte des meilleures données scientifiques pour l'élaboration de notes explicatives concernant l'interprétation des termes "médicament similaire" et "supériorité clinique", la définition de "médicament similaire" a été supprimée. Elle a été remplacée par une disposition requérant que la Commission, en consultation avec l'Agence, qui comprend le comité des médicaments orphelins, adopte cette définition ainsi que la définition de "supériorité clinique", sous forme d'un règlement d'application, et qu'elle élabore à l'appui de ce règlement des orientations détaillées. Cela permettra d'adapter les définitions au progrès scientifique et technique lorsque cela s'avérera nécessaire et de faire appel aux compétences scientifiques appropriées avant l'adoption d'un texte définitif. Dans la mesure où il est difficile d'établir la supériorité clinique d'un médicament dans les premiers stades de son développement, au moment où la désignation en tant que médicament orphelin est susceptible d'intervenir, l'expression "supériorité clinique" a été supprimée de l'article 3 et remplacée par la notion selon laquelle, dans les cas où il existe déjà un traitement pour une affection orpheline, il convient de démontrer que le médicament en question procure un bénéfice notable aux personnes souffrant de cette affection.3. Modifications concernant le Comité des médicaments orphelinsConformément à l'amendement 8 du Parlement européen, il est maintenant clairement précisé que le Comité des médicaments orphelins (CMO) fait partie de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (l'Agence). En outre, suite aux discussions menées au Conseil, et pour garantir que les États membres puissent sélectionner pour ce comité les membres les plus qualifiés, la phrase faisant référence à la nécessité de choisir les membres du comité en fonction de leur rôle et de leur expérience dans le traitement des maladies rares ou dans la recherche sur ces maladies a été supprimée. Une partie de l'amendement 9 du Parlement européen a été reprise pour permettre le recours à des experts supplémentaires, en cas de besoin. Cela correspond aux procédures en vigueur pour les autres comités de l'Agence. Une disposition visant à garantir le maintien du secret professionnel a été rajoutée, conformément à l'amendement 10 du Parlement européen. Suite aux discussions menées au sein du Conseil, il a été décidé qu'en cas d'absence de consensus au sein du CMO, les avis devaient être adoptés à la majorité des deux-tiers, et le délai imparti pour la formulation d'un avis a été porté de 60 à 90 jours. La rapidité de la procédure est certes importante, compte tenu du stade précoce de développement auquel la demande de désignation est susceptible d'être introduite, mais la brièveté du délai initialement prévu n'apparaît pas justifiée.4. Développement ou clarification du texteConformément à ce qui avait été suggéré par les amendements 4 et 16 du Parlement européen, il a été précisé que la nouvelle forme de propriété intellectuelle créée par la désignation d'un médicament orphelin ne portait pas atteinte aux autres droits de propriété intellectuelle. Pour qu'il soit bien clair que la recherche sur les maladies rares est considérée comme une priorité tant par la Commission que par le Parlement européen, le terme "Commission" a été remplacé par "Communauté" dans le 10e considérant, compte tenu de l'amendement 5. La définition de "promoteur" a été élargie de manière à couvrir non seulement les personnes qui cherchent à obtenir la désignation de médicament orphelin, mais aussi celles qui ont déjà obtenu cette désignation. Dans la mesure où le même terme est utilisé avant et après la désignation, cette modification reflète de manière plus exacte la situation décrite par le texte. L'amendement 13 du Parlement européen a été repris, ce qui facilite le transfert des droits de désignation d'une partie à une autre. Cette modification est particulièrement nécessaire compte tenu des nombreuses fusions et restructurations intervenant dans l'industrie pharmaceutique. Pour reprendre l'amendement 11, il a été précisé que la demande de désignation pouvait être introduite à n'importe quel stade du développement d'un médicament avant le dépôt d'une demande d'autorisation de mise sur le marché. Cette idée se retrouve dans la disposition qui offre la possibilité de demander une aide à l'élaboration d'un protocole également pour les essais pré-cliniques menés durant la phase de développement d'un médicament, conformément à l'amendement 14. L'amendement 21 du Parlement européen a été repris; il précise que les médicaments désignés comme médicaments orphelins peuvent bénéficier des mesures d'aide à la recherche en faveur des petites et moyennes entreprises prévues par le cinquième programme-cadre de recherche et développement technologique. Proposition modifiée de RÈGLEMENT (CE) DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL concernant les médicaments orphelinsLE PARLEMENT EUROPÉEN ET LE CONSEIL DE L'UNION EUROPÉENNE,vu le traité instituant la Communauté européenne, et notamment son article 100 A 95,vu la proposition de la Commission,vu l'avis du Comité économique et social,statuant conformément à la procédure prévue à l'article 189 B 251 du traité CE,(1) considérant que certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de la mise sur le marché d'un médicament destiné à les diagnostiquer, les prévenir ou les traiter ne serait pas amorti par les ventes escomptées du produit; que l'industrie pharmaceutique serait peu encline à développer ce médicament dans les conditions normales du marché, et que de tels médicaments sont de ce fait appelés médicaments "orphelins" ;(2) considérant que les patients souffrant d'affections rares doivent pouvoir bénéficier de la même qualité de traitement que les autres, qu'il est par conséquent nécessaire d'inciter l'industrie pharmaceutique à promouvoir la recherche, le développement et la commercialisation de médicaments adéquats ; que des régimes d'incitation au développement de médicaments orphelins existent aux États-Unis depuis 1983 et au Japon depuis 1993 ;(3) considérant qu'au sein de l'Union européenne, très peu de mesures ont été prises au niveau national ou communautaire pour stimuler le développement des médicaments orphelins; qu'il est préférable d'arrêter de telles mesures au niveau de la Communauté afin de pouvoir tirer parti du plus vaste marché possible et d'éviter la dispersion de ressources limitées; qu'une action menée au niveau communautaire est préférable à des mesures adoptées en ordre dispersé par les États membres, qui risqueraient d'entraîner des distorsions de la concurrence et de créer des obstacles aux échanges intra-communautaires;(4) considérant que les médicaments orphelins pouvant bénéficier de mesures d'incitation doivent être aisément et clairement identifiés ; qu'il apparaît totalement justifié d'élaborer à cette fin une procédure communautaire ouverte et transparente pour désigner certains médicaments comme médicaments orphelins ;(5) considérant qu'il convient de définir des critères objectifs de désignation des médicaments orphelins ; que ces critères doivent être fondés sur la prévalence de l'affection que l'on cherche à diagnostiquer, à prévenir ou à traiter; qu'une prévalence ne dépassant pas cinq cas sur dix mille personnes est généralement considérée comme le seuil adéquat ; que les médicaments destinés au traitement d'une affection transmissible mettant la vie en danger, très invalidante ou grave et chronique doivent bénéficier des mesures d'incitation, même si la prévalence de l'affection est supérieure à cinq sur dix mille ;(6) considérant qu'il y a lieu d'instituer un comité composé d'experts nommés par les États membres pour examiner les demandes de désignation; que ce comité devrait en outre comprendre trois représentants des associations de patients désignés par la Commission et trois autres personnes également nommées par la Commission sur recommandation de l'Agence; qu'il incombe à l'Agence d'assurer une coordination adéquate entre le comité des médicaments orphelins et le comité des spécialités pharmaceutiques; (7) considérant que les patients souffrant de telles affections ont droit à des médicaments dont la qualité, l'innocuité et l'efficacité sont équivalentes à celles des médicaments dont bénéficient les autres patients; que les médicaments orphelins doivent donc être soumis à la procédure d'évaluation habituelle; que les promoteurs de médicaments orphelins doivent avoir la possibilité d'obtenir une autorisation communautaire; qu'afin de faciliter l'octroi ou le maintien d'une autorisation communautaire, il y a lieu d'accorder une dispense au moins partielle des redevances dues à l'Agence et que cette dernière doit être dédommagée de la perte de recettes qui en résulte par une contribution prélevée sur le budget communautaire;(8) considérant que, d'après l'expérience des États-Unis et du Japon, la mesure d'incitation la plus efficace pour amener l'industrie pharmaceutique à investir dans le développement et la commercialisation de médicaments orphelins est la perspective d'obtenir une exclusivité commerciale pendant un certain nombre d'années au cours desquelles l'investissement pourrait être amorti ; que les dispositions relatives à la protection des données prévues à l'article 4, paragraphe 8, point a) iii) de la directive 65/65/CEE du Conseil ne sont pas suffisamment incitatives de ce point de vue ; que les États membres agissant séparément ne peuvent arrêter cette mesure sans lui conférer une dimension communautaire, car une telle disposition serait contraire à la directive 65/65/CEE; que l'adoption de telles mesures en ordre dispersé par les États membres créerait des entraves au commerce intracommunautaire qui entraîneraient des distorsions de la concurrence et contrecarreraient l'objectif de marché unique; que l'exclusivité commerciale doit cependant être limitée à l'indication thérapeutique pour laquelle la désignation de médicament orphelin a été obtenue, sans préjudice des droits de propriété intellectuelle existants, et que dans l'intérêt des patients, l'exclusivité commerciale accordée à un médicament orphelin ne doit pas empêcher la mise sur le marché d'un médicament similaire, mais plus sûr, plus efficace ou cliniquement supérieur sous d'autres aspects pouvant procurer un bénéfice notable aux personnes souffrant de telles affections; (9) considérant que les promoteurs des médicaments orphelins désignés par le présent règlement doivent pouvoir bénéficier pleinement de toutes les mesures d'incitation accordées par la Communauté ou par les États membres pour promouvoir la recherche et le développement sur les médicaments destinés au diagnostic, à la prévention ou au traitement de telles affections et des maladies rares;(10) considérant que le programme spécifique Biomed 2 du quatrième programme-cadre de recherche et développement technologique (1994-1998) de l'Union européenne a soutenu la recherche sur le traitement des maladies rares, notamment sur la mise au point de systèmes permettant un développement rapide des médicaments orphelins et l'établissement d'inventaires des médicaments orphelins disponibles en Europe ; que les crédits alloués pour ces travaux étaient destinés à promouvoir une coopération transnationale afin de mener des recherches fondamentales et cliniques sur les maladies rares ; que la recherche sur les maladies rares demeurera une priorité pour la Commission Communauté, puisqu'elle est prévue dans le cinquième programme-cadre (1998-2002) de recherche et développement technologique de la Commission ; que le présent règlement institue un cadre juridique qui permettra la mise en  uvre rapide et efficace des résultats de cette recherche ;(11) considérant que les maladies rares ont été recensées en tant que domaine prioritaire pour une action communautaire dans le domaine de la santé publique (COM(93) 559 final) ; que la Commission, dans sa communication concernant un programme d'action communautaire relatif aux maladies rares dans le cadre de l'action dans le domaine de la santé publique (COM(97) 225 final), a décidé d'accorder la priorité aux maladies rares dans le cadre de la santé publique ; qu'elle a également proposé une décision du Parlement européen et du Conseil adoptant un programme d'action communautaire (1999-2003) relatif aux maladies rares dans le cadre de l'action dans le domaine de la santé publique, comportant des actions visant à fournir des informations, à étudier les agrégats de maladies rares au sein d'une population et à soutenir les associations de patients concernées ; que le présent règlement réalise l'une des priorités identifiées dans ce programme d'action,ONT ARRÊTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT :Article premier ObjectifLe présent règlement a pour objet d'établir une procédure communautaire visant à désigner certains médicaments comme médicaments orphelins, et à instaurer des mesures d'incitation destinées à favoriser la recherche, le développement et la mise sur le marché des médicaments orphelins désignés.Article 2Champ d'application et définitionsAux fins du présent règlement, on entend par :- médicament, un médicament à usage humain tel que défini à l'article 2 de la directive 65/65/CEE;- médicament orphelin, un médicament ainsi désigné dans les conditions prévues par le présent règlement ;- promoteur, toute personne physique ou morale établie dans la Communauté, qui cherche à obtenir ou qui a obtenu pour un médicament la désignation de médicament orphelin ;- Agence, l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments.Article 3Critères de désignation1. Un médicament obtient la désignation de médicament orphelin si son promoteur peut établir qu'il est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d'une affection touchant moins de cinq personnes sur dix mille dans la Communauté au moment où la demande est introduite, et qu'il n'existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de cette affection, ayant été autorisée dans la Communauté, ou, s'il en existe, que l'on peut raisonnablement s'attendre à ce que le médicament en question soit plus sûr, plus efficace ou cliniquement supérieur sous d'autres aspects que le médicament en question procurera un bénéfice notable aux personnes souffrant de cette affection. 2. Sans préjudice des dispositions du paragraphe 1 ci-dessus, un médicament peut également obtenir la désignation de médicament orphelin si son promoteur peut établir qu'il est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement, dans la Communauté, d'une affection transmissible mettant la vie en danger, très invalidante ou grave et chronique et qu'il est peu probable qu'en l'absence de mesures d'incitation, la commercialisation de ce médicament dans la Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l'investissement nécessaire. 3. La Commission établit, en consultation avec les États membres, l'Agence et les milieux intéressés, un guide détaillé concernant l'application du présent article.Article 4Comité des médicaments orphelins1. Un comité des médicaments orphelins, ci-après dénommé "le comité" est institué au sein de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments.2. Le comité est chargé :a) d'examiner les demandes de désignation de médicaments en tant que médicaments orphelins, qui lui sont présentées en application du présent règlement; b) à la demande de la Commission, de conseiller cette dernière sur l'élaboration et la mise en place d'une politique des médicaments orphelins pour l'Union européenne; c) d'assister la Commission dans les discussions internationales relatives aux médicaments orphelins, en particulier avec les États-Unis et le Japon, et dans les contacts avec les groupes d'assistance aux patients.3. Le comité se compose d'un membre nommé par chacun des États membres, de trois membres nommés par la Commission pour représenter les associations de patients et de trois membres nommés par la Commission sur recommandation de l'Agence ; les membres du comité sont nommés pour une période de trois ans, renouvelable. Ils sont choisis en raison de leur rôle et de leur expérience dans le traitement des maladies rares ou dans la recherche sur ces maladies. Ils peuvent si nécessaire solliciter l'assistance d'un expert. 4. Le comité élit son président pour un mandat de trois ans, renouvelable une fois.5. Les représentants de la Commission et le Directeur exécutif de l'Agence ou son représentant peuvent assister à toutes les réunions du comité. 6. L'Agence assure le secrétariat du comité. 7. Les membres du comité sont tenus, même après avoir cessé leurs fonctions, de ne divulguer aucune informations du type de celles qui sont couvertes par le secret professionnel.Article 5Procédure de désignation1. Afin d'obtenir la désignation de médicament orphelin pour un médicament, le promoteur soumet une demande à l'Agence, à tout stade du développement du médicament avant le dépôt de la demande d'autorisation de mise sur le marché.2. La demande est accompagnée des renseignements et documents suivants :a) nom ou dénomination sociale et adresse permanente du promoteur ;b) nom du(des) ingrédient(s) actif(s)c) indication thérapeutique proposée ;d) justification de l'applicabilité de l'article 3, paragraphe 1 ou 2.3. La Commission établit, en consultation avec les États membres, l'Agence et les milieux intéressés, un guide détaillé concernant la forme sous laquelle les demandes de désignation doivent être présentées, ainsi que le contenu de ces demandes.4. L'Agence vérifie la validité de la demande et prépare un rapport succinct à l'intention du comité. Elle peut, si nécessaire, demander au promoteur de compléter les renseignements et les documents fournis à l'appui de la demande.5. L'Agence veille à ce que le comité émette un avis dans les 60 90 jours suivant la réception d'une demande valide.6. Pour la formulation de cet avis, le comité s'efforce de parvenir à un consensus. Si un consensus ne peut être obtenu, l'avis formulé traduit l'opinion de la majorité des membres est adopté à la majorité des deux-tiers des membres du comité. L'avis peut être rendu au moyen d'une procédure écrite.7. S'il ressort de l'avis du comité que la demande ne satisfait pas aux critères définis à l'article 3, paragraphe 1, l'Agence en informe immédiatement le promoteur. Dans les 30 jours suivant la réception de l'avis, le promoteur peut introduire un recours motivé que l'Agence transmet au comité. Le comité statue sur la nécessité de réviser son avis lors de la réunion suivante.8. L'Agence transmet immédiatement l'avis définitif du comité à la Commission qui arrête une décision dans les 30 jours suivant réception de cet avis. Lorsque, exceptionnellement, le projet de décision n'est pas conforme à l'avis du comité, la décision finale est arrêtée conformément à la procédure prévue à l'article 72 du règlement (CEE) n  2309/93 du Conseil. Cette décision est notifiée au promoteur ainsi qu'à l'Agence et aux autorités compétentes des États membres. 9. Le médicament désigné est inscrit au Registre communautaire des médicaments orphelins.10. Le promoteur soumet chaque année à l'Agence un rapport sur l'état de développement du médicament désigné.11. En vue d'obtenir le transfert à un autre promoteur de la désignation d'un médicament orphelin, le titulaire de cette désignation adresse à l'Agence une demande spécifique. La Commission établit, en consultation avec les États membres, l'Agence et les milieux intéressés, un guide détaillé concernant la forme sous laquelle les demandes de transfert doivent être présentées, ainsi que le contenu de ces demandes. Article 6Assistance à l'élaboration de protocoles1. Le promoteur d'un médicament orphelin peut, préalablement à l'introduction d'une demande d'autorisation de mise sur le marché, demander l'avis de l'Agence sur les divers tests et essais à réaliser pour démontrer la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament.2. L'Agence établit une procédure relative au développement de médicaments orphelins, prévoyant notamment :a) une assistance à l'élaboration d'un protocole pour les essais pré-cliniques et cliniques menés durant la phase de développement, et pour le suivi des essais cliniques;b) une assistance d'ordre réglementaire pour la définition du contenu de la demande d'autorisation au sens de l'article 6 du règlement (CEE) n  2309/93 du Conseil.Article 7Autorisation communautaire de mise sur le marché1. La personne responsable de la mise sur le marché d'un médicament orphelin peut demander que l'autorisation de mise sur le marché soit délivrée par la Communauté en application des dispositions du règlement (CEE) n  2309/93, sans avoir à prouver que le médicament relève d'une quelconque partie de l'annexe dudit règlement.2. La Communauté accorde chaque année à l'Agence une contribution spéciale, distincte de celle prévue à l'article 57 du règlement (CEE) n  2309/93, que l'Agence utilise exclusivement pour compenser le non-recouvrement, total ou partiel, des redevances dues en application des règles communautaires adoptées conformément au règlement (CEE) n  2309/93. Le directeur exécutif de l'Agence présente à la fin de chaque année un rapport détaillé concernant l'utilisation de cette contribution spéciale. Tout excédent dégagé au cours d'une année fait l'objet d'un report à nouveau et est déduit du montant de la contribution spéciale de l'année suivante.3. L'autorisation de mise sur le marché délivrée pour un médicament orphelin n'est valable que pour les indications thérapeutiques répondant aux critères énoncés à l'article 3. Cette disposition n'exclut pas la possibilité d'introduire une demande d'autorisation de mise sur le marché distincte pour d'autres indications n'entrant pas dans le champ d'application du présent règlement.Article 8Exclusivité commerciale1. Lorsqu'une autorisation de mise sur le marché est accordée pour un médicament orphelin en application du règlement (CEE) n  2309/93 ou lorsque tous les États membres ont accordé une autorisation de mise sur le marché pour ce médicament conformément aux procédures de reconnaissance mutuelle prévues aux articles 7 et 7bis de la directive 65/65/CEE ou à l'article 9, paragraphe 4, de la directive 75/319/CEE, et sans préjudice des dispositions du droit de la propriété intellectuelle ou de toute autre disposition du droit communautaire, la Communauté et les États membres s'abstiennent, pendant dix ans, d'accepter une autre demande de mise sur le marché, d'accorder une autorisation de mise sur le marché ou de faire droit à une demande supplémentaire concernant une autorisation de mise sur le marché existante pour un médicament similaire eu égard à la même indication thérapeutique.2. La période de dix ans susvisée peut toutefois être ramenée à six ans si, à la fin de la cinquième année, un État membre peut établir que les critères énoncés à l'article 3 ne sont plus satisfaits par le médicament concerné ou que le prix demandé pour ce médicament est tel qu'il permet la réalisation d'un bénéfice excessif. A cet effet, l'État membre engage la procédure prévue à l'article 5.3. Par dérogation au paragraphe 1 et sans préjudice des dispositions du droit de la propriété intellectuelle ou de toute autre disposition du droit communautaire, un médicament similaire peut se voir accorder une autorisation de mise sur le marché pour la même indication thérapeutique dans l'un des cas suivants :a) le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament orphelin initial a donné son consentement au second demandeur, oub) le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament orphelin initial n'est pas en mesure de fournir ce médicament en quantité suffisante, ou c) le second demandeur peut établir, dans sa demande, que le deuxième médicament, quoique similaire au médicament orphelin déjà autorisé, est plus sûr, plus efficace ou cliniquement supérieur sous d'autres aspects. 4. À la fin de la période d'exclusivité commerciale, le médicament orphelin est rayé du registre communautaire des médicaments orphelins. (5) Aux fins du présent article, on entend par "médicament similaire", un médicament qui se compose : - de la même substance chimique active ou fraction active de cette substance, incluant isomères et mélanges d'isomères, complexes, esters, autres dérivés non covalents, à condition que les activités pharmacologique et toxicologique de cette substance soient qualitativement et quantitativement identiques à celle du produit initial ;- d'une substance possédant la même activité biologique (notamment substances différant de la substance initiale sur les plans de la structure moléculaire, de la matière première et/ou du procédé de fabrication), à condition que l'activité pharmacologique de la substance en question soit qualitativement et quantitativement identique à celle du produit initial ;- d'une substance possédant la même activité radiopharmaceutique (notamment substances comportant un radionucléide différent ou un autre ligand, site de marquage ou mécanisme de liaison entre la molécule et le radionucléide) à condition que les indications diagnostiques ou thérapeutiques de cette substance soient identiques à celles du produit initial.5. La Commission adopte les définitions des expressions "médicament similaire" et "supériorité clinique" sous forme d'un règlement d'application conformément à la procédure prévue à l'article 72 du règlement (CEE) n  2309/93, au plus tard un an après l'adoption du présent règlement.6. La Commission établit, en consultation avec les États membres, l'Agence et les milieux intéressés, un guide détaillé concernant l'application du présent article, notamment eu égard au règlement d'application.Article 9Autres mesures d'incitation1. Les médicaments désignés comme médicaments orphelins en application des dispositions du présent règlement peuvent bénéficier des mesures d'incitation prises par la Commission et les États membres pour promouvoir la recherche, le développement et la mise sur le marché de médicaments orphelins, et en particulier des mesures d'aide à la recherche en faveur des petites et moyennes entreprises prévues par le cinquième programme-cadre de recherche et développement technologique. 2. Dans les six mois suivant l'adoption du présent règlement, les États membres communiquent à la Commission des informations précises sur toute mesure qu'ils aurait arrêtée pour favoriser la recherche, le développement et la mise sur le marché de médicaments orphelins. Ces informations sont mises à jour régulièrement.(3) Les États membres peuvent également envisager une dispense totale ou partielle des redevances dues pour l'examen des demandes d'autorisation de mise sur le marché de médicaments orphelins.43. Dans les douze mois suivant l'adoption du présent règlement, la Commission publie un inventaire détaillé de toutes les mesures d'incitation arrêtées par la Communauté et par les États membres pour favoriser la recherche, le développement et la mise sur le marché de médicaments orphelins. Cet inventaire est mis à jour régulièrement.Article 10Rapport généralSix ans après l'entrée en vigueur du présent règlement, la Commission publie un rapport général sur l'expérience acquise du fait de l'application du présent règlement. Article 11Entrée en vigueur1. Le présent règlement entre en vigueur le trentième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel des Communautés européennes.2. Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tous les États membres.Fait à Bruxelles, Par le Parlement européen Par le ConseilLe Président Le Président