CELEX: 52012PC0369
Language: ro
Date: 2012-07-17
Title: Propunere de REGULAMENT AL PARLAMENTULUI EUROPEAN ŞI AL CONSILIULUI privind trialurile clinice cu medicamente de uz uman și de abrogare a Directivei 2001/20/CE

|
			
		
		
		52012PC0369
		
			Propunere de REGULAMENT AL PARLAMENTULUI EUROPEAN ŞI AL CONSILIULUI privind trialurile clinice cu medicamente de uz uman și de abrogare a Directivei 2001/20/CE /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */
			
				
		
		
			
			   	EXPUNERE DE MOTIVE
1.           CONTEXTUL PROPUNERII
Trialurile clinice, astfel cum sunt definite
în Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 4
aprilie 2001 de apropiere a actelor cu putere de lege și a actelor
administrative ale statelor membre privind aplicarea bunelor practici clinice
în cazul efectuării de studii clinice pentru evaluarea produselor
medicamentoase de uz uman[1],
sunt investigații ale medicamentelor efectuate la om, medicamentele fiind
aplicate în afara practicii clinice uzuale pe baza unui protocol de cercetare.
Trialurile clinice sunt desfășurate
în diferite contexte. Cererile de autorizație de introducere pe
piață și publicațiile din revistele medicale se
bazează pe date generate în trialuri clinice. Prin urmare, trialurile
clinice reprezintă o parte indispensabilă a cercetării clinice
care, la rândul său, este esențială pentru dezvoltarea
medicamentelor și îmbunătățirea tratamentului medical.
Fără trialuri clinice nu ar apărea noi medicamente, nu ar avea
loc o dezvoltare a medicamentelor existente și nu ar exista o
îmbunătățire bazată pe dovezi a tratamentelor cu
medicamente.
În UE/SEE se primesc în fiecare an aproximativ
4 400 de cereri pentru trialuri clinice[2].
Aproximativ 60% din trialurile clinice sunt sponsorizate de industria
farmaceutică și 40% de către alte părți interesate,
cum ar fi mediul academic.
Aproximativ 24% din toate trialurile clinice
pentru care se primesc cereri în UE sunt trialuri clinice multinaționale,
cum ar fi trialurile clinice care urmează să fie
desfășurate în cel puțin două state membre. Deși
aceasta pare a fi o proporție relativ redusă, cele 24% din trialuri
clinice implică aproximativ 67% din toți subiecții care
participă la trialuri clinice. Aceasta înseamnă că, în medie, un
trial clinic cu mai mult de 40 de subiecți este desfășurat în
mai mult de un stat membru. Trialurile clinice desfășurate într‑o
singură țară se limitează la studii mici cu obiective de
recrutare scăzute.
Directiva 2001/20/CE a adus
îmbunătățiri importante în ceea ce privește siguranța
și etica trialurilor clinice din UE, precum și în ceea ce
privește fiabilitatea datelor provenite din studiile clinice. Cu toate
acestea, directiva privind studiile clinice este probabil cea mai
criticată parte din legislația UE în domeniul produselor
farmaceutice. Criticile sunt exprimate de către toate părțile
interesate - pacienți, industrie și cercetarea academică.
Datele disponibile susțin aceste critici:
·                        
Numărul de cereri pentru trialuri clinice a
scăzut cu 25% în perioada 2007 - 2011[3].
·                        
Costurile pentru desfășurarea trialurilor
clinice au crescut. În comparație cu situația de dinaintea
aplicării Directivei 2001/20/CE, necesarul de personal al sponsorilor din
industrie pentru gestionarea procedurilor de autorizare a trialurilor clinice s‑a
dublat (107%), întreprinderile mici fiind supuse unor creșteri și mai
mari. Pentru sponsorii necomerciali, creșterea cerințelor
administrative ca urmare a Directivei 2001/20/CE a dus la o creștere de
98% a costurilor administrative. În plus, de la punerea în aplicare a
Directivei 2001/20/CE, taxele de asigurare au crescut cu 800% pentru sponsorii
din industrie.
·                        
Perioada medie de așteptare pentru lansarea
unui trial clinic a crescut cu 90%, adică la 152 de zile.
Ar fi incorect ca scăderea
activității trialurilor clinice să se atribuie în mod exclusiv
Directivei 2001/20/CE. Cu toate acestea, Directiva 2001/20/CE a avut numeroase
efecte directe asupra costurilor și a fezabilității
desfășurării trialurilor clinice care, la rândul lor, au condus
la un declin al activității trialurilor clinice în UE. Mai mult, alte
motive (cum ar fi cheltuielile cu salariile și necesitatea de a efectua
studii multinaționale pentru a atinge obiectivele de recrutare) au fost
agravate de cerințele de reglementare și de costurile care decurg din
Directiva 2001/20/CE.
Prin urmare, dispozițiile existente ale
Directivei 2001/20/CE par să fi împiedicat desfășurarea
trialurilor clinice în Europa. În consecință, este necesară o
acțiune din partea Comisiei.
2.           REZULTATELE CONSULTĂRILOR CU
PĂRȚILE INTERESATE ȘI EVALUAREA IMPACTULUI
La pregătirea evaluării impactului
pentru prezenta propunere, Comisia a organizat două consultări
publice, prima între 9 octombrie 2009 și 8 ianuarie 2010, iar doua între 9
februarie și 13 mai 2011.
În cazul ambelor consultări publice au
fost îndeplinite toate „principiile generale și standardele minime pentru
consultarea părților interesate de către Comisie”. Comisia a publicat răspunsurile, precum
și o sinteză a acestora.
În plus, începând cu 2009, Comisia a organizat
mai multe reuniuni cu părțile interesate pentru a primi din partea
acestora evaluări cu privire la modul de funcționare a directivei
privind studiile clinice și pentru a discuta impactul potențial al
opțiunilor politice. Un atelier al părților interesate de mari
dimensiuni a avut loc la 31 martie 2011 pentru a clarifica diferitele puncte
prezentate în documentul de reflecție prezentat pentru consultare
publică.
Comisia a efectuat o evaluare a impactului în
conformitate cu liniile sale directoare privind evaluările de impact
și a publicat rezultatele într-un raport de evaluare a impactului.
3.           ASPECTELE JURIDICE ALE PROPUNERII
              3.1.    Domeniul de aplicare
(capitolele 1 și 2 din propunerea de regulament)
Domeniul de aplicare al propunerii de regulament
este în esență identic cu cel al Directivei 2001/20/CE. Domeniul de
aplicare este limitat la cercetarea clinică privind medicamentele, dar
acesta este foarte larg în sensul că sunt excluse doar studiile clinice
care nu implică o „intervenție” (de exemplu anchetele în rândul
medicilor fără intervenții suplimentare sau „explorările de
date”). În cazul „studiilor nonintervenționale” care sunt studii de
siguranță post-autorizare lansate, gestionate sau finanțate de
către titularul autorizației de introducere pe piață în mod
voluntar sau ca urmare a obligațiilor impuse de autoritatea
competentă pentru autorizațiile de introducere pe piață,
normele sunt prevăzute în Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European
și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar
cu privire la medicamentele de uz uman[4].
              3.2 Procedura de autorizare și
dosarul de autorizare (depunere, evaluare, decizie; capitolele 2, 3, 14 și
15 din propunerea de regulament)
Propunerea introduce o nouă procedură de
autorizare pentru trialurile clinice pe baza următoarelor concepte:
·              
Un dosar de autorizare armonizat, care
codifică parțial orientările existente ale Comisiei cuprinse în
EudraLex, Volumul 10;
·              
Un „portal unic” pentru depunerea cererilor de
desfășurare a unui trial clinic, legat la o bază de date a UE.
Acest portal este administrat de Comisia Europeană și este gratuit
pentru sponsori;
·              
O procedură de evaluare rapidă și
flexibilă fără instituirea unei birocrații noi,
centralizate. Această evaluare este în mare măsură
controlată de statele membre. Toate statele membre în care sponsorul
intenționează să desfășoare trialul clinic sunt
implicate în evaluare;
·              
Un mecanism clar pentru delegarea unui „stat membru
raportor”;
·              
Termene clare și un concept de aprobare
tacită pentru asigurarea conformității;
·              
O coordonare și un forum consultativ pentru a
aborda problemele care pot apărea în cadrul procedurii de autorizare.
Acest forum este gestionat și prezidat de Comisie;
·              
O distincție clară între aspectele în
care statele membre cooperează în cadrul evaluării și aspectele
de natură intrinsecă etică sau națională/locală,
cazuri în care evaluarea este realizată de către fiecare stat membru
în parte;
·              
Posibilitatea, în anumite cazuri bine definite, ca
un stat membru să obțină o „derogare” de la concluziile unei
evaluări a unei cereri de desfășurare a unui trial clinic
(„derogare calificată”);
·              
Statele membre dețin competența de a
defini structura organizatorică și competențele interne pentru
evaluarea autorizațiilor trialurilor clinice, cu condiția ca
orientările internaționale referitoare la independența
evaluatorilor să fie respectate;
·              
O procedură rapidă de „extindere” a unui
trial clinic la alte state membre;
·              
Dacă un trial clinic este modificat după
ce a fost autorizat, modificarea respectivă este supusă
autorizării dacă și numai dacă modificarea are un impact
substanțial asupra siguranței sau drepturilor subiecților sau
asupra fiabilității și robusteții datelor generate în
cadrul trialului clinic.
Un element fundamental al normelor de autorizare a
unui trial clinic îl reprezintă distincția clară între aspectele
în care statele membre cooperează la evaluarea cererii de autorizare a
unui trial clinic (articolul 6 din propunerea de regulament) și aspectele
în care statele membre efectuează evaluarea în mod individual (articolul 7
din propunerea de regulament). Acestea din urmă includ aspecte de
natură intrinsecă națională (cum ar fi răspunderea),
etică (cum ar fi consimțământul în cunoștință de
cauză) sau locală (cum ar fi caracterul adecvat al locului de
desfășurare a trialului clinic).
Cu toate acestea, această distincție nu
aduce atingere organismului care efectuează evaluarea într-un stat membru.
Propunerea nu aduce atingere organizării interne a statului membru cu
privire la organismele implicate în autorizarea (sau nu) a unui trial clinic.
Statele membre dețin competența de a defini structura
organizatorică în vederea conformității cu procedura de
autorizare din prezentul regulament. 
Prin urmare, spre deosebire de Directiva
2001/20/CE, propunerea de regulament nu stabilește organismul sau
organismele din cadrul unui stat membru care aprobă (sau nu) un
trial clinic. Prin urmare, propunerea de regulament nu reglementează
și nu armonizează funcționarea precisă a comitetelor de
etică, nu impune o cooperare sistematică la nivel operațional
între comitetele de etică din UE și nici nu limitează domeniul
de aplicare al evaluării comitetului de etică la aspecte care
țin strict de etică (știința și etica nu pot fi
separate).
Propunerea lasă mai degrabă la latitudinea
statelor membre organizarea, pe plan intern, a atribuirii sarcinilor către
organisme diferite. Într-adevăr, important este ca statele membre să
garanteze o evaluare independentă și de înaltă calitate în
termenele prevăzute în legislație. Mai mult, este esențial
să se asigure claritatea cu privire la aspectele care sunt abordate în
colaborare cu statele membre și aspectele care sunt abordate în mod
individual de fiecare stat membru ca urmare al caracterului intrinsec
național, local sau etic. 
Cu toate acestea, propunerea de regulament
susține că, la aplicarea acestei abordări, orice cerere pentru
un trial clinic va trebui să fie evaluată în comun de un număr
rezonabil de persoane independente, care dispun în mod colectiv de
calificările și experiența necesare în toate domeniile relevante
și ținând cont de părerile nespecialiștilor. Astfel,
propunerea rămâne aliniată orientărilor internaționale
și asigură o evaluare amănunțită, independentă
și de înaltă calitate a unei cereri pentru un trial clinic pe tot
teritoriul UE, fără îngrădirea competențelor statelor
membre de a organiza procesul decizional intern cu privire la o cerere de
autorizare a unui trial clinic.
3.3.        Interacțiunea cu „consilierea
științifică”
Independent de reglementarea trialurilor clinice,
autoritățile de reglementare pot fi implicate în etapa de
pregătire a unui trial în contextul asistenței pentru elaborarea
protocolului[5],
planului de investigație pediatrică[6],
consilierii științifice[7]
și studiilor de siguranță/de eficacitate post-autorizare[8] (denumită în continuare
„consiliere științifică”).
Propunerea de regulament nu „amestecă”
aspectul consilierii științifice cu aspectul autorizației unui
trial clinic din două motive:
·              
Implicarea autorității de reglementare în
contextul consilierii științifice este din punct de vedere conceptual
o chestiune total diferită de autorizarea unui trial clinic: în timp ce
prima stabilește datele clinice care sunt de dorit în vederea unei
eventuale acordări sau mențineri a unei autorizații de
introducere pe piață într‑un stadiu ulterior, cea din urmă
stabilește dacă un trial clinic este acceptabil având în
vedere drepturile și siguranța pacienților, precum și
fiabilitatea și robustețea datelor. Într-adevăr, se poate
întâmpla (ocazional s‑a și întâmplat în trecut) ca aceste două
abordări să conducă la rezultate contradictorii: deși, din
punct de vedere al obținerii unei viitoare autorizații de introducere
pe piață, ar fi de dorit să se obțină anumite date
clinice pe baza experimentelor efectuate la om, aceste trialuri clinice nu pot
fi acceptabile din punct de vedere al protecției subiecților.
·              
Legislația privind trialurile clinice din UE
abordează trialurile clinice în mod abstract, și anume independent
dacă rezultatele sunt destinate a fi utilizate pentru o viitoare cerere de
autorizație de introducere pe piață sau pentru orice alte
scopuri (de exemplu, îmbunătățirea strategiilor de tratament,
compararea tratamentelor cu diferite medicamente etc.). Această
diferență este de obicei discutată în cadrul modelelor de
trialuri clinice „comerciale” în comparație cu cele „academice”. Acestea
din urmă constituie aproximativ 40% din trialurile clinice pentru care se
trimit cereri în UE. Prin urmare, conceptul de „amestecare” a consilierii
științifice cu autorizarea trialurilor clinice nu s‑ar aplica
la mai mult de o treime din toate trialurile clinice. Propunerea are ca
obiectiv stimularea în special a acestor trialuri clinice „academice”.
              3.4.    Protecția subiecților
și consimțământul în cunoștință de cauză
(capitolul 5 din propunerea de regulament)
În conformitate cu articolul 3 alineatul (2)
litera (a) din Carta drepturilor fundamentale a Uniunii Europene, orice
intervenție în domeniul medicinei și biologiei nu poate fi
realizată fără consimțământul liber și în
cunoștință de cauză al persoanei în cauză.
Legislația UE trebuie să respecte acest principiu. Normele privind
protecția subiecților și consimțământul liber și
în cunoștință de cauză au fost dezbătute pe larg în
cadrul procesului legislativ care a condus la Directiva 2001/20/CE. Propunerea
de regulament nu schimbă substanța acestor norme, cu excepția
aspectului legat de trialurile clinice în situații de urgență (a
se vedea paragraful de mai jos). Cu toate acestea, în ceea ce privește
redactarea, din motive de claritate, anumite dispoziții trebuie modificate
și, dacă este posibil, scurtate. De exemplu, dispozițiile
privind procedura de autorizare au fost mutate la capitolele 2 și 3 din
propunerea de regulament, iar dispozițiile referitoare la repararea
prejudiciului au fost mutate la capitolul 12 din propunerea de regulament. 
Referitor la trialurile clinice în situații
de urgență, Directiva 2001/20/CE nu adresează încă
situația specială în care, din cauza urgenței situației,
este imposibilă obținerea consimțământului liber și în
cunoștință de cauză din partea subiectului sau
reprezentantului legal („trialuri clinice în situații de
urgență”). Pentru a aborda acest aspect, dispoziții specifice
privind trialurile clinice în situații de urgență au fost
adăugate în conformitate cu documentele internaționale de orientare
existente cu privire la acest aspect. 
În plus, referitor la protecția datelor cu
caracter personal, se aplică dispozițiile Directivei 95/46/CE[9] și ale Regulamentului (CE)
nr. 45/2001[10].
În baza de date a UE nu se vor colecta date cu
caracter personal cu privire la subiecții care participă într‑un
trial. 
Este important ca datele cu caracter personal cu
privire la investigatori, care pot fi colectate în baza de date a UE, să
fie păstrate în conformitate cu excepția prevăzută la
articolul 17 alineatul (3) litera (b) din propunerea de regulament al
Parlamentului European și al Consiliului privind protecția
persoanelor fizice în ceea ce privește prelucrarea datelor cu caracter
personal și libera circulație a acestor date (Regulament general
privind protecția datelor). În cazul descoperirii unor cazuri de abateri
comise într‑un trial clinic, este important, de exemplu, să
poată fi identificate toate trialurile clinice în care au fost
implicați aceiași investigatori, chiar și la câțiva ani de
la sfârșitul acestor trialuri clinice.
              3.5.    Raportarea privind
siguranța (capitolul 7 din propunerea de regulament)
Normele referitoare la raportarea privind
siguranța respectă principiile din documentele internaționale de
orientare aplicabile. În comparație cu Directiva 2001/20/CE, normele au
fost raționalizate, simplificate și modernizate după cum
urmează:
·              
Opțiunea de a exclude raportarea
investigatorului către sponsor a evenimentelor adverse, în cazul în care
acest lucru este prevăzut în protocol;
·              
Raportarea directă a reacțiilor adverse
grave neașteptate suspectate de către sponsor către baza de date
europeană Eudravigilance;
·              
Transmiterea simplificată de către
sponsor a raportului anual privind siguranța. Mai mult, raportul anual privind
siguranța nu se transmite pentru medicamentele experimentale autorizate
care sunt utilizate conform indicațiilor autorizate. Pentru aceste produse
se aplică normele de farmacovigilență uzuale.
Detaliile privind normele referitoare la
raportarea privind siguranța, care codifică parțial
orientările existente ale Comisiei[11],
sunt cuprinse într-o anexă la propunerea de regulament. Acest lucru va
facilita actualizarea normelor existente, prin acte delegate, având în vedere
progresul tehnic sau alinierea la nivel internațional în materie de
reglementare.
Referitor la baza de date europeană
Eudravigilance, această bază de date există deja în scopul
activităților de farmacovigilență în conformitate cu
Directiva 2001/83/CE și Regulamentul (CE) nr. 726/2004 și este
întreținută și gestionată de către Agenția
Europeană pentru Medicamente. Directiva 2001/20/CE a făcut deja
referire la această bază de date și la rolul de administrare al
Agenției Europene pentru Medicamente. Propunerea de regulament nu
introduce nicio modificare în acest sens.
              3.6.    Desfășurarea
trialului (capitolul 8 din propunerea de regulament)
Directiva 2001/20/CE conține relativ
puține reglementări privind desfășurarea efectivă a
studiilor. Aceste reglementări sunt parțial cuprinse în Directiva 2005/28/CE
a Comisiei din 8 aprilie 2005 de stabilire a principiilor și a
orientărilor detaliate privind aplicarea bunelor practici clinice în ceea
ce privește medicamentele experimentale de uz uman, precum și a
cerințelor pentru acordarea autorizației de fabricație sau de
import de astfel de produse[12]
și sunt parțial cuprinse în documentele de orientare ale Comisiei.
Propunerea de regulament reunește aceste reglementări.
              3.7.    Medicamente experimentale
și auxiliare, fabricație și etichetare (capitolele 9 și 10
din propunerea de regulament)
Medicamentele destinate trialurilor de cercetare
și dezvoltare sunt excluse din domeniul de aplicare al Directivei
2001/83/CE, inclusiv normele privind fabricarea, importul și etichetarea.
Normele respective sunt cuprinse în Directiva 2001/20/CE, Directiva 2005/28/CE
și în orientările Comisiei.
Propunerea de regulament reunește aceste
reglementări. Noile norme se bazează în continuare pe conceptul de
„medicament experimental”. Cu toate acestea, noile norme propuse reflectă
mai clar faptul că medicamentele experimentale pot fi autorizate,
adică au fost deja introduse pe piață în conformitate cu
Directiva 2001/83/CE.
În plus, experiența dobândită din
aplicarea Directivei 2001/20/CE indică nevoia de claritate cu privire la
medicamentele utilizate în contextul unui trial clinic și care nu sunt
medicamente experimentale. Aceste „medicamente auxiliare” (până în prezent
menționate în orientările de punere în aplicare ale Comisiei ca
„medicamente non‑experimentale”) vor face obiectul unor dispoziții
proporționale privind fabricația și etichetarea.
              3.8. Sponsori, cosponsorizare, persoana
de contact din UE (capitolul 11 din propunerea de regulament)
Fiecare trial clinic trebuie să aibă un
„sponsor”, adică o persoană fizică sau juridică responsabilă
pentru inițierea și gestionarea trialului clinic.
Această „responsabilitate” nu trebuie
confundată cu problemele legate de „răspunderea” privind prejudiciul
unui pacient. Normele privind răspunderea depind de legislația
națională aplicabilă în domeniul răspunderii și sunt
independente de responsabilitatea sponsorului.
Referitor la „responsabilitate”, este în mod clar
de preferat să existe doar un sponsor pentru fiecare trial clinic. Un
sponsor „unic” este cea mai bună metodă de a se asigura că toate
informațiile privind întregul trial clinic sunt transmise organismelor
care supraveghează trialul clinic și că sunt luate toate
măsurile necesare.
Cu toate acestea, trialurile clinice sunt
inițiate din ce în ce mai mult de rețele deschise de oameni de
știință sau instituții științifice dintr‑un
singur stat membru sau din mai multe state membre. În anumite cazuri, din
motive practice sau juridice, aceste rețele întâmpină
dificultăți în a stabili cine va acționa în calitate de „sponsor
unic”. De asemenea, aceste rețele pot întâmpina dificultăți
juridice sau practice pentru a forma împreună o entitate juridică
unică care să acționeze ca „sponsor”.
Pentru a aborda această dificultate,
asigurând în același timp că supravegherea eficace a unui trial
clinic nu este compromisă, propunerea de regulament introduce conceptul de
„cosponsorizare”. La început, toți cosponsorii sunt responsabili pentru
întregul trial clinic. Cu toate acestea, propunerea de regulament permite
cosponsorilor să‑și „împartă” între ei responsabilitatea
pentru trialurile clinice. Cu toate acestea, chiar dacă cosponsorii
își împart responsabilitățile, toți cosponsorii
răspund în continuare de stabilirea unui sponsor care poate lua
măsurile solicitate de un stat membru și care poate da informații
privind trialul clinic în ansamblu.
Obligațiile sponsorului nu depind de locul în
care este stabilit sponsorul – în UE sau într-o țară terță.
Cu toate acestea, dacă sponsorul este stabilit într-o țară
terță, pentru a asigura o supraveghere eficientă a unui trial
clinic trebuie asigurată o persoană de contact în UE. Comunicarea cu
persoana de contact respectivă este considerată ca fiind comunicarea
cu sponsorul.
              3.9.    Repararea prejudiciului
(capitolul 12 din propunerea de regulament)
Directiva 2001/20/CE a introdus o
„asigurare/indemnizație obligatorie”. Această
asigurare/indemnizație obligatorie a crescut în mod semnificativ costurile
și sarcina administrativă pe care le implică desfășurarea
trialurilor clinice, dar nu există dovezi conform cărora numărul
de prejudicii, sau importanța acestora, ar fi crescut odată cu
intrarea în vigoare a directivei.
Propunerea de regulament confirmă faptul
că trialurile clinice nu prezintă riscuri suplimentare pentru
subiecți în toate situațiile, în comparație cu tratamentul din
cadrul practicii clinice uzuale. Prin urmare, în cazul în care nu există
niciun risc suplimentar, sau în cazul în care un astfel de risc suplimentar
este neglijabil, nu este necesar să se prevadă o reparare
specifică a prejudiciului (fie că este vorba despre o asigurare sau o
despăgubire) pentru trialul clinic. În astfel de cazuri, acoperirea de
către asigurare a medicului, a instituției, sau asigurarea de
răspundere civilă a produsului oferă o acoperire suficientă.
În cazul în care un trial clinic prezintă
un risc suplimentar, propunerea de regulament obligă sponsorul să
asigure o compensație - fie prin asigurare, fie prin intermediul unui
mecanism de despăgubire. În ceea ce privește acesta din urmă,
propunerea de regulament impune statelor membre obligația de a
înființa un mecanism național de despăgubire care să
funcționeze pe bază de nonprofit. Aceasta va ajuta în special
„sponsorii necomerciali” să obțină acoperire pentru eventualele
compensații. Acești sponsori necomerciali au avut, de la introducerea
„asigurării/indemnizației obligatorii” de către Directiva
2001/20/CE, mari dificultăți în a obține acoperire pentru
compensații.
              3.10.  Inspecții (capitolul 13 din
propunerea de regulament)
Dispozițiile privind inspecțiile se
bazează în mare parte pe Directiva 2001/20/CE. Referitor la capacitatea de
inspecție, propunerea de regulament prevede temeiul juridic pentru
personalul Comisiei în vederea efectuării de controale în statele membre
și în țări terțe în contextul acquis-ului UE pentru
medicamente de uz uman și trialuri clinice.
              3.11.  Abrogări și intrarea
în vigoare (capitolul 19 din propunerea de regulament)
Propunerea de regulament abordează aspectele
reglementate de Directiva 2001/20/CE. Prin urmare, directiva respectivă se
abrogă.
Pentru a permite o tranziție ușoară
de la normele (transpuse) din Directiva 2001/20/CE către prezentul
regulament, ambele seturi de norme se vor aplica în paralel pe o perioadă
de trei ani de la data aplicării prezentului regulament. Acest lucru va
facilita tranziția, în special în ceea ce privește aspectele
procedurii de autorizare.
              3.12   Simplificarea normelor
substanțiale pentru trialurile clinice cu medicamente autorizate și
pentru trialurile clinice cu intervenție redusă
Reglementarea trialurilor clinice abordează
două riscuri distincte: riscul asupra siguranței subiectului și
riscul asupra fiabilității datelor. Primul poate varia în mod
considerabil, în funcție de o serie de factori, în special:
·              
Cantitatea de cunoștințe și
experiența prealabilă referitoare la medicamentul experimental (în
special, dacă medicamentul experimental este autorizat sau nu în UE);
și
·              
Tipul de intervenție (care poate varia de la o
simplă recoltare de sânge până la o biopsie complicată).
Directiva 2001/20/CE este extrem de criticată
pentru că nu a luat în considerare suficient de mult aceste diferențe
de risc. În schimb, obligațiile și restricțiile prevăzute
în Directiva 2001/20/CE se aplică în general, indiferent de riscul asupra
siguranței subiecților.
Acest aspect este dezbătut pe larg în
raportul de evaluare a impactului. Pe baza acestei evaluări a impactului,
în întreaga propunere de regulament au fost luate în considerare cu mare
atenție aspectele privind proporționalitatea riscului.
              3.13. Forma juridică de regulament
Propunerea de text juridic ia forma unui
regulament și înlocuiește Directiva 2001/20/CE.
Forma juridică de regulament asigură o
procedură coerentă pentru depunerea cererilor de autorizare a
trialurilor clinice și a modificărilor substanțiale ale
acestora.
Într-adevăr, experiența arată
dificultățile care sunt create dacă statele membre, în cadrul
cooperării lor, își bazează activitatea pe legi naționale
transpuse „similare, dar diferite”. Numai forma juridică de regulament
asigură faptul că statele membre își bazează evaluarea unei
cereri de autorizare a unui trial clinic pe un text identic, mai degrabă
decât pe măsuri naționale de transpunere divergente. 
Cele de mai sus sunt valabile nu numai pentru
întregul proces de autorizare, ci și pentru toate celelalte aspecte abordate
în prezentul regulament, cum ar fi raportarea privind siguranța în cursul
trialurilor clinice și cerințele privind etichetarea medicamentelor
utilizate în contextul unui trial clinic.
Mai mult, experiența a arătat că
statele membre au utilizat în mod abuziv procesul de transpunere pentru a
introduce cerințe procedurale suplimentare. 
În sfârșit, forma juridică de regulament
prezintă un efect important de simplificare. Înlocuirea măsurilor de
transpunere la nivel național permite actorilor relevanți să planifice
și să efectueze trialuri clinice, inclusiv trialuri clinice
multinaționale, pe baza unui singur cadru de reglementare, mai
degrabă decât pe baza unui „mozaic” de 27 de cadre naționale din
legislația transpusă a statelor membre.
Cu toate acestea, în ciuda formei legale de
regulament, există încă domenii în care cadrul de reglementare la
nivel UE va fi completat de legislațiile naționale: exemple ar fi
normele privind stabilirea „reprezentantului legal” al subiectului sau normele
substanțiale ale răspunderii în caz de daune.
              3.14.  Competențe, temei juridic
dublu și subsidiaritate
Propunerea de regulament se bazează, ca
și Directiva 2001/20/CE, pe articolul 114 din Tratatul privind
funcționarea Uniunii Europene (TFUE). În plus, propunerea de regulament se
bazează pe articolul 168 alineatul (4) litera (c) din TFUE. 
Propunerea de regulament se bazează pe
articolul 114 din TFUE întrucât vizează armonizarea cadrului de
reglementare pentru trialurile clinice. În plus, propunerea de regulament
urmărește să contribuie la armonizarea normelor pentru produsele
farmaceutice introduse pe piață, inclusiv autorizațiile de
introducere pe piață. În cele din urmă, propunerea de regulament
vizează armonizarea normelor pentru medicamentele utilizate în contextul
unui trial clinic, permițând astfel libera lor circulație în
interiorul Uniunii.
Referitor la armonizarea normelor privind
trialurile clinice, practic fiecare trial clinic de dimensiuni mai mari
este efectuat în mai mult de un stat membru. În plus, rezultatele generate într‑un
trial clinic pot fi utilizate ca bază pentru alte trialuri clinice. În
acest sens, este esențial să se asigure faptul că normele
privind drepturile și siguranța pacienților și fiabilitatea
și robustețea datelor sunt armonizate, astfel încât acestea să
fie recunoscute pe întreg teritoriul Uniunii.
Referitor la armonizarea normelor privind medicamentele
în general, normele armonizate privind trialurile clinice deschid posibilitatea
de a face referire la rezultatele și constatările trialurilor clinice
în cererile pentru autorizațiile de introducere pe piață a unui
medicament pe piața Uniunii, inclusiv în modificările și
extinderile ulterioare ale unei autorizații de introducere pe
piață. 
Referitor la armonizarea normelor pentru medicamentele
utilizate în contextul unui trial clinic, trebuie reamintit faptul că
medicamentele destinate trialurilor cu scop de cercetare și dezvoltare
sunt excluse din Codul comunitar pentru medicamentele de uz uman. Cu toate
acestea, astfel de medicamente pot fi produse în alt stat membru decât cel în
care se desfășoară trialul clinic. Prin urmare, aceste produse
nu beneficiază de dreptul secundar al Uniunii care asigură libera
circulație a acestora, menținând în același timp un nivel
ridicat de protecție a sănătății umane.
În plus, propunerea de regulament se bazează
pe articolul 168 alineatul (4) litera (c) din TFUE deoarece are ca scop
stabilirea de standarde ridicate de calitate și de siguranță
pentru medicamente. În conformitate cu articolul 168 alineatul (4) și articolul
4 alineatul (2) litera (k) din TFUE, această competență a
Uniunii este – ca și articolul 114 din TFUE - o competență
partajată care se exercită cu adoptarea propunerii de regulament.
Propunerea de regulament are ca scop stabilirea
unor standarde înalte de calitate și siguranță pentru
medicamente în două privințe:
·              
Se asigură faptul că datele generate de
trialurile clinice sunt fiabile și robuste, asigurând astfel faptul
că tratamentele și medicamentele care ar trebui să fie „mai
sigure” pentru pacient se bazează pe date clinice fiabile și solide.
Autoritățile de reglementare, oamenii de știință,
industria și publicul larg pot lua deciziile corecte în vederea
asigurării unui înalt nivel de calitate și siguranță a
medicamentelor numai dacă datele pe baza cărora sunt luate aceste
decizii sunt fiabile și solide. Dispozițiile care asigură acest
lucru se referă, în special, la procedura de autorizare, la normele de desfășurare
a trialului clinic, inclusiv normele în materie de monitorizare și control
de către statele membre.
·              
Se urmărește stabilirea unor standarde
înalte pentru a se asigura calitatea și siguranța medicamentelor
administrate la subiecți în cadrul unui trial clinic (recunoscând în
același timp că această asigurare este posibilă numai în
limitele unei lipse de cunoștințe, care caracterizează
trialurile clinice): Acest lucru este asigurat, printre altele, prin procedura
de autorizare instituită de propunerea de regulament, precum și prin
normele privind procesul de fabricație al medicamentelor utilizate în
contextul trialurilor clinice, raportarea privind siguranța și
inspecții.
Articolul 168 alineatul (4) litera (c) din TFUE nu
poate fi invocat ca temei juridic unic, ci trebuie să fie completat cu
temeiul juridic oferit de articolul 114 din TFUE din următoarele motive:
·              
În conformitate cu cele menționate anterior,
propunerea de regulament are ca scop, de asemenea, realizarea și
funcționarea pieței interne, precum și stabilirea unor standarde
înalte de calitate și siguranță a medicamentelor;
·              
Propunerea de regulament urmărește
stabilirea de standarde ridicate atât în ceea ce privește calitatea
și siguranța, cât și în ceea ce privește eficacitatea
medicamentelor de uz uman: Aceasta asigură, luând în considerare numai
aspectul siguranței, că participanții la un trial clinic pot
beneficia de un tratament/medicament eficace. De asemenea, aceasta are ca scop
asigurarea faptului că datele generate de un trial clinic sunt fiabile
și robuste nu numai referitor la aspectele legate de calitate și siguranță,
ci și la aspectele legate de eficacitatea medicamentului. Cu toate
acestea, acest aspect al eficacității nu este abordat în mod explicit
în articolul 168 alineatul (4) litera (c) din TFUE. Acest aspect legat de
sănătatea publică este abordat mai degrabă în articolul 114
alineatul (3) din TFUE (nivel ridicat de protecție a
sănătății).
Situațiile de acest tip au fost abordate în
mod nesatisfăcător până la intrarea în vigoare a Directivei
2001/20/CE. Actele cu putere de lege și actele administrative erau
diferite de la un stat membru la altul. Aceste diferențe forțau
titularii autorizațiilor de introducere pe piață să
își adapteze cererile de autorizație pentru introducerea pe
piață a medicamentului lor. De asemenea, acestea reprezentau o
piedică în distribuția acestor produse. Aceasta a avut un impact
direct asupra realizării și funcționării pieței
interne.
Legislația UE privind trialurile clinice
încearcă să satisfacă această nevoie. Aceasta
stabilește, la nivelul Uniunii, normele de procedură care trebuie
respectate cu privire la aspecte cum ar fi autorizarea și desfășurarea
trialurilor clinice, raportarea privind siguranța, fabricarea și
etichetarea medicamentelor utilizate într-un trial clinic.
Pentru reglementarea trialurilor clinice, Uniunea
își exercită competențele partajate în conformitate cu articolul
4 alineatul (2) din TFUE. 
Orice modificări aduse acestor norme de
către statele membre intră în conflict cu dispozițiile
tratatului, deoarece numai Uniunea poate să le modifice.
Având în vedere cele de mai sus, referitor la
reglementarea trialurilor clinice, tratatul stabilește limite în ceea ce
privește armonizarea aspectelor etice ale autorizării și
reglementării trialurilor clinice. Aspectele etice se referă, în
special, la necesitatea de a obține „consimțământul în
cunoștință de cauză” din partea subiectului sau
reprezentantului legal. Indiferent de riscul pe care un trial clinic îl poate
prezenta pentru un pacient, simplul fapt că tratamentul face parte dintr‑un
experiment face necesară – din punct de vedere etic – obținerea
consimțământului în cunoștință de cauză al
subiectului. Prin urmare, evaluarea aspectelor legate de
„consimțământul în cunoștință de cauză” nu face
parte din cooperarea dintre statele membre, acestea fiind evaluate în mod
individual de fiecare stat membru.
De asemenea, există mai multe aspecte de
natură intrinsecă națională, în special:
·              
Normele pentru stabilirea „reprezentantului legal”
a unui subiect care nu își poate da consimțământul în
cunoștință de cauză (de exemplu, deoarece subiectul este un
copil): aceste norme diferă considerabil în UE, în funcție de
tradițiile și practicile naționale;
·              
Normele privind amploarea și condițiile
prealabile privind răspunderea pentru prejudiciile suferite de un subiect:
aceste norme sunt adânc înrădăcinate în dreptul civil național
privind răspunderea medicală. Aceasta se referă nu numai la
gradul de neglijență (de exemplu răspunderea fără
vinovăție sau obiectivă), ci și la normele privind sarcina
probei și la calcularea amplorii daunelor.
Prin urmare, deși regulamentul privind
trialurile clinice și, în special, revizuirea Directivei 2001/20/CE, sunt
compatibile cu principiul subsidiarității, există limite
stabilite de tratate care trebuie să fie luate în considerare.
4.           IMPLICAȚII BUGETARE
Implicațiile bugetare ale prezentei propuneri
sunt următoarele:
·              
Cheltuieli cu bazele de date (costuri punctuale
și întreținere);
·              
Personalul Comisiei care gestionează
funcționarea regulamentului;
·              
Costurile pentru reuniunile statelor membre care au
scopul de a asigura că procedura de autorizare prevăzută în
prezentul regulament funcționează în mod adecvat;
·              
Personalul Comisiei și alte costuri pentru
efectuarea controalelor și inspecțiilor Uniunii.
Detaliile privind costurile sunt prevăzute în
fișa financiară legislativă. O discuție aprofundată
privind costurile este inclusă în raportul de evaluare a impactului.
Costurile vor fi finanțate din bugetul
programului Sănătate pentru creștere economică 2014-2020.
2012/0192 (COD)
Propunere de
REGULAMENT AL PARLAMENTULUI EUROPEAN
ŞI AL CONSILIULUI
privind trialurile clinice cu medicamente de
uz uman și de abrogare a Directivei 2001/20/CE
(Text cu relevanță pentru SEE)
PARLAMENTUL EUROPEAN ŞI
CONSILIUL UNIUNII EUROPENE,
având în vedere Tratatul privind
funcționarea Uniunii Europene, în special articolul 114 și articolul
168 alineatul (4) litera (c),
având în vedere propunerea Comisiei[13],
după transmiterea proiectului de act
legislativ către parlamentele naționale,
având în vedere avizul Comitetului Economic
și Social European[14],
având în vedere avizul Comitetului Regiunilor[15],
după consultarea Autorității
Europene pentru Protecția Datelor[16],
hotărând în conformitate cu procedura
legislativă ordinară[17],
întrucât:
(1)       Într‑un trial clinic
siguranța și drepturile subiecților trebuie protejate și
datele generate trebuie să fie fiabile și robuste.
(2)       Pentru a permite un control
independent care să stabilească dacă aceste principii sunt
respectate, un trial clinic ar trebui să facă obiectul unei
autorizări prealabile.
(3)       Definiția existentă
pentru trialul clinic conținută în Directiva 2001/20/CE a
Parlamentului European și a Consiliului din 4 aprilie 2001 de apropiere a
actelor cu putere de lege și a actelor administrative ale statelor membre
privind aplicarea bunelor practici clinice în cazul efectuării de studii
clinice pentru evaluarea produselor medicamentoase de uz uman[18] ar trebui să fie
clarificată. În acest scop, conceptul de trial clinic trebuie să fie
definit într-un mod mai precis prin introducerea conceptului mai larg de
„studiu clinic”, din care trialul clinic reprezintă o categorie. Categoria
respectivă ar trebui să fie definită pe baza unor criterii
specifice. Această abordare ține seama în mod corespunzător de
orientările internaționale și este în conformitate cu
legislația UE privind medicamentele, care se bazează pe dihotomia
dintre „trial clinic” și „studiu nonintervențional”. 
(4)       Directiva 2001/20/CE a avut
drept scop simplificarea și armonizarea normelor administrative privind
trialurile clinice din Uniunea Europeană. Cu toate acestea,
experiența arată că o abordare armonizată privind
reglementarea trialurilor clinice a fost realizată doar parțial.
Acest lucru face dificilă în special desfășurarea unui trial
clinic în mai multe state membre. Cu toate acestea, evoluția
științei sugerează că viitoarele trialuri clinice se vor
concentra pe populații de pacienți mai specifice, cum ar fi
subgrupurile identificate prin informații genomice. Pentru a include un
număr suficient de pacienți pentru astfel de trialuri, ar putea fi
necesară implicarea mai multor state membre, sau chiar a tuturor statelor
membre. Noile proceduri de autorizare a trialurilor clinice ar trebui să
încurajeze includerea a cât mai multe state membre. Prin urmare, pentru a
simplifica procedurile de prezentare a cererilor, depunerea multiplă a
informațiilor în mare parte identice ar trebui evitată și
înlocuită de prezentarea unui singur dosar de cerere prin intermediul unui
portal unic către toate statele membre în cauză. 
(5)       Experiența
dobândită din aplicarea Directivei 2001/20/CE a arătat, de asemenea,
că obiectivul de simplificare și armonizare a dispozițiilor
administrative privind trialurile clinice în Uniune nu poate fi realizat prin
forma juridică a unei directive, ci poate fi realizat numai prin forma
juridică a unui regulament. Numai forma juridică de regulament
asigură faptul că statele membre își bazează evaluarea unei
cereri de autorizare a unui trial clinic pe criterii identice, mai degrabă
decât pe măsuri naționale de transpunere divergente. Acest lucru este
valabil nu numai pentru întregul proces de autorizare, ci și pentru toate
celelalte aspecte abordate în prezentul regulament, cum ar fi raportarea
privind siguranța în cursul trialurilor clinice și cerințele
privind etichetarea medicamentelor utilizate în contextul unui trial clinic. 
(6)       Statele membre în cauză
ar trebui să coopereze la evaluarea unei cereri de autorizare a unui trial
clinic. Această cooperare nu ar trebui să includă aspecte de
natură intrinsecă națională și nici aspecte etice ale
unui trial clinic, precum consimțământul în cunoștință
de cauză. 
(7)       Procedura ar trebui să
fie flexibilă și eficientă, pentru a evita întârzierile de
natură administrativă a începerii unui trial clinic.
(8)       Termenele pentru evaluarea
dosarelor de cerere pentru trialuri clinice ar trebui să fie suficient de
lungi pentru a permite evaluarea dosarului, asigurând în același timp un
acces rapid la tratamente noi și inovatoare și garantând faptul
că UE va rămâne un loc atractiv pentru desfășurarea
trialurilor clinice. În acest context, Directiva 2001/20/CE a introdus
conceptul de autorizare implicită. Acest concept ar trebui să fie
menținut pentru a se asigura respectarea termenelor. În cazul unei crize
în domeniul sănătății publice, statele membre ar trebui
să aibă posibilitatea să evalueze și să autorizeze
urgent o cerere de autorizare a unui trial clinic. Prin urmare, nu ar trebui
să fie stabilite termene minime pentru autorizare.
(9)       Riscul asupra siguranței
subiectului într‑un trial clinic rezultă în principal din două
surse: medicamentul experimental și intervenția. Cu toate acestea,
multe trialuri clinice prezintă doar un risc suplimentar minim pentru
siguranța subiectului în raport cu practica clinică uzuală.
Acesta este în special cazul în care medicamentul experimental face obiectul
unei autorizații de introducere pe piață (de exemplu calitatea,
siguranța și eficacitatea au fost deja evaluate în cursul procedurii
de acordare a autorizației de introducere pe piață) și intervenția
prezintă pentru subiect doar un risc suplimentar foarte limitat în raport
cu practica clinică uzuală. Aceste „trialuri clinice cu
intervenție redusă” prezintă adesea o importanță
crucială pentru evaluarea tratamentelor și diagnosticărilor standard,
optimizându-se astfel utilizarea medicamentelor și contribuind la un nivel
ridicat de sănătate publică. Acestea ar trebui să facă
obiectul unor norme mai puțin stricte, precum termene mai scurte pentru
autorizare.
(10)     Evaluarea cererii pentru un
trial clinic ar trebui să abordeze în special beneficiile terapeutice sau
în folosul sănătății publice care sunt anticipate
(„relevanța”), precum și riscul și inconvenientele pentru
subiect. Referitor la relevanță, ar trebui să fie luate în
considerare numeroase aspecte, inclusiv dacă trialul clinic a fost
recomandat sau impus de autoritățile de reglementare responsabile de
evaluarea și autorizarea introducerii pe piață a medicamentelor.
(11)     Procedura de autorizare ar
trebui să prevadă posibilitatea de a suspenda evaluarea pentru a
permite sponsorului să răspundă la întrebările sau
observațiile trimise în cursul evaluării dosarului de cerere. Durata
maximă a suspendării ar trebui să reflecte faptul că
trialul clinic este un trial clinic cu intervenție redusă sau nu. În
plus, ar trebui să se asigure faptul că, la sfârșitul perioadei
de suspendare, există întotdeauna suficient timp pentru evaluarea
informațiilor suplimentare prezentate.
(12)     Unele aspecte ale
aplicării unui trial clinic se referă la aspecte de natură
intrinsecă națională sau la aspectele etice ale unui trial
clinic. Aceste aspecte nu ar trebui evaluate în colaborare cu toate statele
membre în cauză.
(13)     Autorizarea unui trial clinic
ar trebui să abordeze toate aspectele referitoare la protecția
subiectului și la fiabilitatea și robustețea datelor.
Permisiunea de a efectua un trial clinic ar trebui, prin urmare, să fie
cuprinsă într-o decizie administrativă unică emisă de
către statul membru în cauză.
(14)     Statul membru în cauză ar
trebui să dețină competența de a stabili organismul sau
organismele adecvate care urmează să fie implicate în această
evaluare. Decizia respectivă reprezintă o chestiune de organizare
internă a fiecărui stat membru. Atunci când stabilesc organismul sau
organismele adecvate, statele membre ar trebui să garanteze implicarea
nespecialiștilor și a pacienților. Acestea ar trebui, de
asemenea, să se asigure că sunt disponibile cunoștințele
necesare. Cu toate acestea, în orice caz, în conformitate cu orientările
internaționale, evaluarea ar trebui să fie efectuată în comun de
un număr rezonabil de persoane care, în mod colectiv, dispun de
calificările și experiența necesare. Persoanele care
evaluează cererea trebuie să fie independente de sponsor, de
instituția locului de desfășurare a trialului și de
investigatorii implicați și să fie libere de orice altă
influență nejustificată.
(15)     În practică, atunci când
depun o cerere de autorizare a unui trial clinic, sponsorii nu au întotdeauna
certitudinea deplină cu privire la statele membre în care se va
desfășura în cele din urmă un trial clinic. Ar trebui ca
sponsorii să aibă posibilitatea de a depune o cerere numai pe baza
documentelor evaluate în comun de statele membre în care trialul clinic ar
putea să se desfășoare.
(16)     Sponsorul ar trebui să
fie autorizat să retragă cererea de autorizare a unui trial clinic.
Cu toate acestea, pentru a garanta funcționarea fiabilă a procedurii
de evaluare, o cerere de autorizare a unui trial clinic ar trebui să
poată fi retrasă doar pentru întregul trial clinic. Ar trebui ca
sponsorul să aibă posibilitatea de a prezenta o nouă cerere de
autorizare a unui trial clinic după retragerea unei cereri.
(17)     În practică, pentru a
atinge obiectivele de recrutare sau pentru alte motive, sponsorii pot avea
interesul de a extinde trialul clinic la alte state membre după
autorizarea inițială a trialului clinic. Ar trebui să se
prevadă un mecanism de autorizare pentru a permite această extindere,
evitând reevaluarea cererii de către toate statele membre în cauză
care au fost implicate în autorizarea inițială a trialului clinic.
(18)     De obicei, trialurile clinice
fac obiectul unor numeroase modificări după ce au fost autorizate.
Respectivele modificări pot fi legate de desfășurare, proiect,
metodologie, medicamentul experimental sau auxiliar, investigator sau locul de
desfășurare implicat. În cazul în care aceste modificări au un
impact substanțial asupra siguranței sau drepturilor subiecților
sau asupra fiabilității și robusteții datelor generate în
cadrul trialului clinic, acestea trebuie să facă obiectul unei proceduri
de autorizare similare cu procedura de autorizare inițială.
(19)     Conținutul dosarului de
cerere de autorizare a unui trial clinic trebuie să fie armonizat, pentru
a se asigura faptul că toate statele membre au la dispoziție
aceleași informații și pentru a simplifica procedura de cerere
de autorizare a trialurilor clinice. 
(20)     În vederea creșterii
transparenței în domeniul trialurilor clinice, datele generate de
trialurile clinice prezentate în sprijinul unei cereri de autorizare a unui
trial clinic trebuie să se bazeze numai pe trialurile clinice înregistrate
într-o bază de date accesibilă publicului.
(21)     Statele membre ar trebui
să dețină competența de a stabili cerințele
lingvistice ale dosarului de cerere. Pentru a se asigura desfășurarea
armonioasă a evaluării cererii de autorizare a unui trial clinic,
statele membre ar trebui să analizeze posibilitatea de a accepta o
limbă de circulație, utilizată pe scară largă în
domeniul medical, ca limbă pentru documentația care nu este
destinată subiecților.
(22)     Demnitatea umană și
dreptul la integritate al persoanei sunt recunoscute în Carta drepturilor
fundamentale a Uniunii Europene. În special, Carta prevede că orice
intervenție în domeniul biologiei și medicinei nu poate fi realizată
fără consimțământul liber și în
cunoștință de cauză al persoanei interesate. Directiva
2001/20/CE conține un set cuprinzător de norme privind protecția
subiecților. Aceste norme ar trebui să fie menținute. Referitor
la normele privind determinarea reprezentantului legal al persoanelor aflate în
incapacitate și al minorilor, aceste norme diferă de la un stat
membru la altul. Prin urmare, statele membre ar trebui să dețină
competența de a determina reprezentantul legal al persoanelor aflate în
incapacitate și al minorilor.
(23)     Prezentul regulament ar trebui
să prevadă norme clare cu privire la consimțământul în
cunoștință de cauză în condiții de urgență.
Astfel de situații se referă la cazuri în care, de exemplu, un
pacient suferă de o afecțiune medicală subită care îi pune
în pericol viața ca urmare a unor traume multiple, hemoragii cerebrale sau
infarct miocardic, necesitând o intervenție medicală imediată.
În astfel de cazuri poate fi pertinentă o intervenție în cadrul unui
trial clinic în curs, care a fost deja autorizat. Cu toate acestea, în anumite
circumstanțe, din cauza inconștienței pacientului și a
absenței unui reprezentant legal imediat disponibil, nu este posibilă
obținerea unui consimțământ în cunoștință de
cauză înainte de intervenție. Prin urmare, regulamentul ar trebui
să prevadă norme clare prin care astfel de pacienți pot fi
recrutați în trialul clinic în condiții foarte stricte. În plus,
trialul clinic respectiv ar trebui să privească direct
afecțiunea medicală care creează imposibilitatea pacientului de
a‑și da consimțământul în cunoștință de
cauză. Orice obiecție exprimată anterior de pacient trebuie
respectată, iar consimțământul în cunoștință de
cauză al subiectului sau al reprezentantului legal trebuie să fie
solicitat cât mai curând posibil.
(24)     În conformitate cu
orientările internaționale, consimțământul liber și în
cunoștință de cauză al subiectului ar trebui să fie
obținut în scris, cu excepția unor situații excepționale.
Acesta ar trebui să se bazeze pe informații clare, relevante și
ușor de înțeles pentru subiect.
(25)     Pentru a permite
pacienților să evalueze posibilitățile de participare la un
trial clinic, și pentru a permite o supraveghere eficientă a
trialului clinic de către statul membru în cauză, începutul trialului
clinic, sfârșitul recrutării pentru trialul clinic și
sfârșitul trialului clinic trebuie să fie notificate. În conformitate
cu standardele internaționale, rezultatele trialului clinic trebuie
să fie raportate autorităților competente în termen de un an de
la sfârșitul trialului clinic.
(26)     Pentru ca sponsorul să
evalueze toate informațiile privind siguranța care ar putea fi
relevante, investigatorul ar trebui să raporteze sponsorului toate
evenimentele adverse grave.
(27)     Sponsorul ar trebui să
evalueze informațiile primite de la investigator și să raporteze
agenției informațiile privind siguranța referitoare la
evenimentele adverse grave care sunt reacții adverse grave
neașteptate suspectate.
(28)     Agenția ar trebui să
transmită aceste informații statelor membre pentru ca acestea să
le poată evalua.
(29)     Membrii Conferinței
internaționale pentru armonizarea cerințelor tehnice de înregistrare
a produselor farmaceutice de uz uman (International Conference on
Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for
Human Use - ICH) au convenit asupra unui set de orientări detaliate de
bună practică clinică care reprezintă în prezent un
standard recunoscut la nivel internațional pentru proiectarea,
desfășurarea, înregistrarea și raportarea trialurilor clinice,
în conformitate cu principiile care își au originea în Declarația de
la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale. În timpul proiectării,
desfășurării, înregistrării și raportării
trialurilor clinice, pot să apară întrebări detaliate cu privire
la standardul de calitate adecvat. În acest caz, orientările ICH privind
buna practică clinică ar trebui utilizate drept orientări pentru
aplicarea normelor prevăzute în prezentul regulament, dacă nu
există alte orientări specifice emise de Comisie și dacă
orientările respective nu aduc atingere dispozițiilor din prezentul
regulament.
(30)     Desfășurarea
trialului clinic trebuie să fie monitorizată în mod adecvat de
către sponsor pentru a asigura fiabilitatea și robustețea
rezultatelor. De asemenea, monitorizarea poate să contribuie la
siguranța subiectului, luând în considerare caracteristicile trialului
clinic și respectarea drepturilor fundamentale ale subiecților.
Atunci când se stabilește gradul de monitorizare, caracteristicile
trialului clinic ar trebui să fie luate în considerare.
(31)     Persoanele fizice implicate în
desfășurarea trialului clinic, în special investigatorii și
alți membri ai personalului medical, ar trebui să fie suficient de
calificați pentru a‑și îndeplini sarcinile în cadrul unui trial
clinic, iar localurile în care urmează să se desfășoare
trialul clinic ar trebui să fie adecvate pentru trialul clinic.
(32)     În funcție de
circumstanțele trialului clinic, ar trebui să fie posibilă
urmărirea medicamentelor experimentale și a anumitor medicamente
auxiliare pentru a garanta siguranța subiecților și
robustețea și fiabilitatea datelor. Din aceleași motive, aceste
produse ar trebui, după caz, să fie distruse și, în funcție
de circumstanțele trialului clinic, să facă obiectul unor
condiții specifice de depozitare.
(33)     În cursul unui trial clinic,
un sponsor poate deveni conștient de încălcări grave ale
normelor de desfășurare a trialului clinic. Acestea ar trebui să
fie raportate statelor membre în cauză, pentru ca statele membre respective
să ia măsuri, după caz.
(34)     Pe lângă raportarea
reacțiilor adverse grave neașteptate suspectate, pot exista și
alte evenimente care sunt relevante din punct de vedere al raportului
beneficiu-risc și care ar trebui raportate în timp util către statele
membre în cauză. 
(35)     În cazul în care evenimente
neprevăzute impun o modificare urgentă a unui trial clinic, ar trebui
ca sponsorul și investigatorul să poată lua măsuri urgente
privind siguranța, fără să aștepte o autorizație
prealabilă. 
(36)     Pentru a se asigura faptul
că trialul clinic se desfășoară în conformitate cu
protocolul și pentru ca investigatorii să fie informați
referitor la medicamentele experimentale pe care le administrează,
sponsorul ar trebui să furnizeze investigatorilor o broșură a
investigatorului.
(37)     Informațiile generate în
cadrul trialului clinic trebuie să fie înregistrate, manipulate și
stocate în mod adecvat pentru a asigura siguranța și drepturile
subiecților, robustețea și fiabilitatea datelor generate în cadrul
trialului clinic, o raportare și o interpretare precisă, o
monitorizare eficientă de către sponsor și o inspecție
eficientă de către statele membre sau de către Comisie.
(38)     Pentru a putea demonstra
conformitatea cu protocolul și cu prezentul regulament, sponsorul și
investigatorul ar trebui să păstreze un dosar standard al trialului
clinic, care să conțină documente relevante pentru a asigura o
supraveghere eficientă (monitorizarea de către sponsor și
inspecția de către statele membre sau de către Comisie). Dosarul
standard al trialului clinic ar trebui să fie arhivat în mod
corespunzător pentru a permite supravegherea după încheierea
trialului clinic.
(39)     Medicamentele destinate
trialurilor de cercetare și dezvoltare sunt excluse din domeniul de
aplicare al Directivei 2001/83/CE a Parlamentului European și a
Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire
la medicamentele de uz uman[19].
Astfel de medicamente includ medicamentele utilizate în contextul unui trial
clinic. Acestea ar trebui reglementate prin norme specifice luând în
considerare particularitățile lor. La stabilirea acestor norme, ar
trebui să se facă o distincție între medicamentele experimentale
(produsul testat și produsele de referință ale acestuia, inclusiv
placebo) și medicamentele auxiliare (medicamentele utilizate în contextul
unui trial clinic, dar nu ca medicamente experimentale), cum ar fi
medicamentele folosite pentru tratamentele de fond, substanțele utilizate
în teste de provocare, medicația de urgență, sau cele utilizate
pentru estimarea criteriilor finale de evaluare dintr‑un trial clinic.
Medicamentele auxiliare nu ar trebui să includă medicațiile
concomitente, adică medicamentele care nu au legătură cu trialul
clinic și care nu sunt relevante pentru proiectul trialului clinic.
(40)     Pentru a asigura
siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea
datelor generate într‑un trial clinic și pentru a permite
distribuția medicamentelor experimentale și auxiliare la locurile de
desfășurare a trialurilor clinice din întreaga Uniune, ar trebui
să fie prevăzute norme privind fabricarea și importul atât a
medicamentelor experimentale, cât și a celor auxiliare. Așa cum este
deja cazul Directivei 2001/20/CE, aceste norme ar trebui să reflecte
normele existente privind buna practică de fabricație pentru
produsele care intră sub incidența Directivei 2001/83/CE. În anumite
cazuri specifice, ar trebui să fie posibilă permiterea unor abateri
de la aceste norme pentru a facilita desfășurarea unui trial clinic.
Prin urmare, normele aplicabile ar trebui să permită un anumit grad
de flexibilitate, cu condiția ca atât siguranța subiecților, cât
și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul
trialului clinic să nu fie compromise.
(41)     Medicamentele experimentale
și auxiliare ar trebui să fie etichetate în mod corespunzător
pentru a se asigura siguranța subiecților și fiabilitatea
și robustețea datelor generate în cadrul trialului clinic, precum
și pentru a permite distribuția produselor respective la locurile de
desfășurare a trialurilor clinice din întreaga Uniune. Normele de
etichetare ar trebui să fie adaptate în funcție de riscurile pentru
siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea
datelor generate în cadrul unui trial clinic. În cazul în care medicamentul
experimental sau auxiliar a fost deja introdus pe piață ca medicament
autorizat în conformitate cu Directiva 2001/83/CE, ca regulă generală
nu ar trebui să fie necesară o etichetare suplimentară pentru
trialurile deschise. În plus, există produse specifice, precum produsele
radiofarmaceutice utilizate ca medicamente experimentale în scop diagnostic,
pentru care dispozițiile generale privind etichetarea sunt inadecvate
având în vedere condițiile extrem de controlate care se aplică
utilizării produselor radiofarmaceutice în trialurile clinice.
(42)     Pentru a asigura
responsabilități clare, Directiva 2001/20/CE a introdus conceptul de
„sponsor” al unui trial clinic, în conformitate cu orientările
internaționale. Acest concept ar trebui să fie menținut.
(43)     În practică există
posibilitatea ca rețelele deschise, informale de cercetători sau de
instituții de cercetare să desfășoare în comun un trial
clinic. Aceste rețele ar trebui să poată fi cosponsorii unui
trial clinic. Pentru a nu diminua conceptul de responsabilitate într‑un
trial clinic, dacă un trial clinic are mai mulți sponsori, toți
acești sponsori ar trebui să fie supuși obligațiilor unui
sponsor în temeiul prezentului regulament. Cu toate acestea, cosponsorii ar
trebui să‑și poată partaja responsabilitățile
sponsorului prin acord contractual.
(44)     Sponsorul trialului clinic
poate fi situat într-o țară terță. Pentru a facilita
supravegherea și controlul, un sponsor situat într-o țară
terță ar trebui să stabilească o persoană de contact
în Uniune pentru a permite autorității competente din statul membru
în cauză să comunice cu sponsorul. Persoana de contact poate fi o
persoană fizică sau juridică.
(45)     În cazul în care, în timpul
unui trial clinic, daunele cauzate subiecților conduc la răspunderi
civile sau penale ale sponsorului sau investigatorului, condițiile
răspunderii în astfel de cazuri, inclusiv chestiunile privind cauzalitatea
și nivelul daunelor sau sancțiunilor, ar trebui să fie în
continuare reglementate de legislația națională.
(46)     În trialurile clinice cu
medicamente experimentale neautorizate, sau atunci când intervenția
prezintă pentru siguranța subiecților mai mult decât un risc
nesemnificativ, ar trebui să se asigure compensații pentru daunele
revendicate cu succes în conformitate cu legislația în vigoare.
(47)     În prezent, o astfel de
reparare a prejudiciului este furnizată de asigurări. Aceste
asigurări pot acoperi despăgubirile care urmează să fie
plătite către subiect de sponsor și investigator în cazul unei
răspunderi stabilite. De asemenea, acestea pot despăgubi subiectul în
mod direct, fără stabilirea prealabilă a răspunderii
sponsorului sau investigatorului. Experiența arată că piața
asigurărilor în acest domeniu este redusă, iar costurile pentru
polițele de asigurare sunt disproporționat de mari. Mai mult,
deoarece regimurile de răspundere diferă foarte mult între statele
membre, obținerea unei asigurări în conformitate cu aceste
legislații naționale reprezintă un proces dificil și
împovărător pentru sponsorul unui trial multinațional. Prin
urmare, fiecare stat membru ar trebui să stabilească un mecanism
național de despăgubire care despăgubește subiecții în
conformitate cu legislația din statul membru respectiv.
(48)     Statul membru în cauză
trebuie să dispună de competența de a opri, de a suspenda sau de
a modifica un trial clinic.
(49)     Pentru a asigura conformitatea
cu prezentul regulament, statele membre ar trebui să fie în
măsură să efectueze inspecții și ar trebui să
dispună de o capacitate adecvată pentru efectuarea inspecțiilor.

(50)     Comisia ar trebui să fie
în măsură să controleze dacă statele membre
supraveghează în mod adecvat conformitatea cu prezentul regulament. În
plus, Comisia ar trebui să aibă posibilitatea de a controla dacă
sistemele de reglementare ale țărilor terțe asigură
conformitatea cu dispozițiile specifice ale prezentului regulament și
ale Directivei 2001/83/CE în ceea ce privește trialurile clinice
desfășurate în țări terțe.
(51)     Pentru raționalizarea
și facilitarea fluxului de informații între sponsori și statele
membre, precum și între statele membre, Comisia ar trebui să
instituie și să întrețină o bază de date accesată
prin intermediul unui portal.
(52)     Baza de date ar trebui să
conțină toate informațiile relevante cu privire la trialul
clinic. În baza de date nu ar trebui să fie înregistrate date cu caracter
personal cu privire la subiecții care participă într‑un trial.
Informațiile din baza de date ar trebui să fie publice, cu
excepția cazurilor în care, din motive specifice, o parte din
informații nu ar trebui să fie publicate pentru a proteja dreptul
persoanelor la viața privată și dreptul la protecția
datelor cu caracter personal, recunoscute de articolele 7 și 8 din Carta
drepturilor fundamentale a Uniunii Europene.
(53)     În cadrul unui stat membru pot
exista mai multe organisme implicate în autorizarea trialurilor clinice. Pentru
a permite cooperarea eficientă și efectivă între statele membre,
fiecare stat membru ar trebui să desemneze un punct de contact.
(54)     Procedura de autorizare
stabilită în prezentul regulament este în mare parte controlată de
statele membre. Cu toate acestea, Comisia ar trebui să sprijine buna
funcționare a acestei proceduri, în conformitate cu prezentul regulament.
(55)     Pentru a desfășura
activitățile prevăzute în prezentul regulament, statele membre
ar trebui să fie autorizate să perceapă taxe. Cu toate acestea,
statele membre ar trebui să nu impună plăți multiple
către diferite organisme care evaluează, într-un anumit stat membru,
o cerere de autorizare a unui trial clinic.
(56)     Pentru a se asigura
condiții uniforme pentru punerea în aplicare a prezentului regulament,
Comisia ar trebui să dispună de competențe de executare pentru a
adopta acte de punere în aplicare cu privire la inspecții. Aceste
competențe ar trebui exercitate în conformitate cu Regulamentul (UE) nr.
182/2011 al Parlamentului European și al Consiliului din 16 februarie 2011
de stabilire a normelor și principiilor generale privind mecanismele de
control de către statele membre al exercitării competențelor de
executare de către Comisie[20].
(57)     Pentru a se asigura faptul
că informațiile și documentele prezentate într-o cerere de
autorizare a unui trial clinic sau a unei modificări substanțiale
permit evaluarea cererii având în vedere progresul tehnic și
cerințele globale de reglementare, precum și în scopul de a asigura
un nivel ridicat de protecție a subiecților și de fiabilitate
și robustețe a datelor generate într‑un trial clinic prin buna
funcționare a unui proces de raportare privind siguranța și prin
cerințe detaliate privind fabricarea și etichetarea medicamentelor
utilizate în cadrul trialului clinic, Comisia ar trebui să fie
împuternicită să adopte acte delegate în conformitate cu articolul
290 din Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene pentru a modifica
lista de documente și informații care trebuie prezentate într-o
cerere de autorizare a unui trial clinic sau a unei modificări
substanțiale, pentru a modifica aspectele tehnice referitoare la
raportarea privind siguranța în cadrul unui trial clinic, pentru a adopta
cerințe detaliate privind buna practică de fabricație și
pentru a modifica lista cu informațiile care trebuie să figureze pe
eticheta medicamentelor folosite în cadrul unui trial clinic.
Desfășurarea de către Comisie a unor consultări adecvate în
cursul etapei pregătitoare, inclusiv la nivel de experți,
prezintă o importanță deosebită. La pregătirea și
redactarea actelor delegate, Comisia ar trebui să asigure o transmitere
simultană, în timp util și fiabilă a documentelor relevante
către Parlamentul European și Consiliu.
(58)     Articolul 4 alineatul (5) din
Directiva 2001/83/CE prevede că legislația națională de
interzicere sau restricționare a utilizării oricărui tip
specific de celule umane sau animale nu ar trebui să fie, în principiu,
afectată de directiva menționată și de toate regulamentele
menționate în aceasta. De asemenea, prezentul regulament nu ar trebui
să aducă atingere legislației naționale de interzicere sau
restricționare a utilizării oricărui tip specific de celule
umane sau animale. Ca și în cazul Directivei 2001/83/CE, statele membre ar
trebui să comunice Comisiei aceste dispoziții de drept intern.
(59)     Directiva 95/46/CE a
Parlamentului European și a Consiliului din 24 octombrie 1995 privind
protecția persoanelor fizice în ceea ce privește prelucrarea datelor
cu caracter personal și libera circulație a acestor date[21] se aplică
prelucrării datelor cu caracter personal efectuate în statele membre, sub
supravegherea autorităților competente ale statelor membre, în
special autoritățile publice independente desemnate de statele
membre, iar Regulamentul (CE) nr. 45/2001 al Parlamentului European și al
Consiliului din 18 decembrie 2000 privind protecția persoanelor fizice cu
privire la prelucrarea datelor cu caracter personal de către
instituțiile și organele comunitare și privind libera
circulație a acestor date[22]
se aplică prelucrării datelor cu caracter personal efectuate de
Comisie și agenție în cadrul prezentului regulament, sub
supravegherea Autorității Europene pentru Protecția Datelor.
(60)     Fără a aduce
atingere sistemelor naționale privind costul și rambursarea
tratamentelor medicale, subiecții nu ar trebui să plătească
pentru medicamentele experimentale.
(61)     Procedura de autorizare
stabilită în prezentul regulament ar trebui să se aplice cât mai
curând posibil, pentru ca sponsorii să poată profita de beneficiile
unei proceduri de autorizare raționalizate. Cu toate acestea, în scopul de
a permite înființarea unor funcționalități TI extinse la
nivelul Uniunii, necesare pentru procedura de autorizare, este oportun să
se prevadă o perioadă rezonabilă de tranziție înainte de
aplicarea prezentului regulament.
(62)     Directiva 2001/20/CE ar trebui
să fie abrogată, pentru a garanta aplicarea unui singur set de norme
privind desfășurarea trialurilor clinice în Uniune. Pentru a facilita
tranziția către normele stabilite în prezentul regulament, sponsorii
ar trebui să fie autorizați să înceapă și să
desfășoare un trial clinic în conformitate cu Directiva 2001/20/CE pe
parcursul unei perioade de tranziție. 
(63)     Prezentul regulament este în
conformitate cu documentele internaționale de orientare majore privind
trialurile clinice, cum ar fi cea mai recentă versiune (2008) a
Declarației de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale și
buna practică clinică, care își are originea în Declarația
de la Helsinki.
(64)     Prezentul regulament are o
bază legală dublă reprezentată de articolul 114 și
articolul 168 alineatul (4) litera (c) din TFUE. El are obiectivul de a realiza
o piață internă în ceea ce privește trialurile clinice
și medicamentele de uz uman, bazându‑se pe un nivel ridicat de
protecție a sănătății. În același timp, prezentul
regulament stabilește standarde înalte de calitate și de
siguranță a medicamentelor pentru a îndeplini obiectivele comune de
siguranță în ceea ce privește aceste produse. Ambele obiective
trebuie urmărite simultan. Ambele obiective sunt indisolubil legate,
fără ca unul să fie secundar față de celălalt:
Referitor la articolul 114 din Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene,
prezentul regulament armonizează normele privind desfășurarea
trialurilor clinice în UE, asigurând prin urmare funcționarea pieței
interne în vederea desfășurării trialului clinic în mai multe
state membre, acceptabilitatea în întreaga Uniune a datelor generate într‑un
trial clinic și prezentate într‑o cerere de autorizare a unui alt
trial clinic sau de introducere pe piață a unui medicament, precum
și libera circulație a medicamentelor utilizate în contextul unui
trial clinic. Referitor la articolul 168 alineatul (4) litera (c) din Tratatul
privind funcționarea Uniunii Europene, prezentul regulament
stabilește standarde înalte de calitate și siguranță a
medicamentelor prin asigurarea faptului că informațiile obținute
în trialurile clinice sunt fiabile și robuste, asigurând astfel faptul că
tratamentele și medicamentele despre care se presupune că
reprezintă o îmbunătățire adusă unui tratament al
pacienților se bazează pe date fiabile și robuste. În plus,
prezentul regulament stabilește standarde înalte de calitate și
siguranță a medicamentelor utilizate în cadrul trialurilor clinice,
garantând astfel siguranța subiecților la un trial clinic.
(65)     Prezentul regulament
respectă drepturile fundamentale și se conformează principiilor
recunoscute în special de Carta drepturilor fundamentale a Uniunii Europene, în
special demnitatea umană, integritatea persoanei, drepturile copilului,
respectarea vieții private și de familie, protecția datelor cu
caracter personal și libertatea artei și științei.
Prezentul regulament ar trebui aplicat de către statele membre în
conformitate cu aceste drepturi și principii.
(66)     Deoarece obiectivul
prezentului regulament, și anume acela de a se asigura că, în
întreaga Uniune, datele generate în cadrul trialurilor clinice sunt fiabile
și robuste, asigurând în același timp siguranța și
drepturile subiecților, nu poate fi realizat în mod satisfăcător
de statele membre și că, având în vedere dimensiunea acțiunii,
acesta poate fi realizat mai bine la nivelul Uniunii, Uniunea poate adopta
măsuri, în conformitate cu principiul subsidiarității, astfel
cum este prevăzut la articolul 5 din Tratatul privind Uniunea
Europeană. În conformitate cu principiul proporționalității
prevăzut la articolul menționat, prezentul regulament nu depășește
ceea ce este necesar pentru îndeplinirea acestui obiectiv,
ADOPTĂ PREZENTUL REGULAMENT:
Capitolul I
Dispoziții generale
Articolul 1
Domeniul de aplicare
Prezentul regulament se aplică
trialurilor clinice efectuate în Uniune. 
Nu se aplică studiilor
nonintervenționale.
Articolul 2
Definiții
În sensul prezentului regulament, se
aplică definițiile pentru „medicament”, „produs radiofarmaceutic”,
„reacție adversă”, „reacție adversă gravă”, „ambalaj
direct” și „ambalaj exterior” de la articolul 1 alineatele (2), (6), (11),
(12), (23) și (24) din Directiva 2001/83/CE. 
De asemenea, se aplică următoarele
definiții:
(1)                   
„Studiu clinic”: orice investigație
referitoare la om destinată
(a)     să descopere sau să verifice
efectele clinice, farmacologice sau alte efecte farmacodinamice ale unuia sau
mai multor medicamente;
(b)     să identifice orice reacții
adverse la unul sau mai multe medicamente; sau
(c)     să studieze absorbția,
distribuția, metabolismul și excreția unuia sau mai multor
medicamente;
cu scopul de a evalua siguranța sau
eficacitatea acestora.
(2)                   
„Trial clinic”: un studiu clinic care
îndeplinește oricare din următoarele condiții:
(a)     medicamentele experimentale nu sunt
autorizate;
(b)     conform protocolului studiului clinic,
medicamentele experimentale nu sunt utilizate în conformitate cu
condițiile din autorizația de introducere pe piață din
statul membru în cauză;
(c)     alocarea subiectului la o anumită
strategie terapeutică se stabilește în prealabil și nu se
încadrează în practica clinică uzuală a statului membru în
cauză;
(d)     decizia de a prescrie medicamentele
experimentale este luată împreună cu decizia de a include subiectul
în studiul clinic; 
(e)     subiecților li se aplică
proceduri de diagnosticare sau de monitorizare suplimentare, pe lângă
procedurile din cadrul practicii clinice uzuale.
(3)                   
„Trial clinic cu intervenție redusă”: un
trial clinic care îndeplinește toate condițiile următoare:
(a)     medicamentele experimentale sunt
autorizate;
(b)     conform protocolului trialului clinic,
medicamentele experimentale sunt utilizate în conformitate cu condițiile
stabilite în autorizația de introducere pe piață sau utilizarea
acestora este un tratament standard în oricare din statele membre în
cauză;
(c)     procedurile suplimentare de diagnosticare
sau de monitorizare nu reprezintă mai mult de un risc suplimentar minim
sau o contribuție suplimentară minimă în ceea ce privește
siguranța subiecților în raport cu practica clinică uzuală
din oricare din statele membre în cauză.
(4)                   
„Studiu nonintervențional”: studii clinice,
altele decât trialurile clinice;
(5)                   
„Medicament experimental”: un medicament testat sau
utilizat ca referință, inclusiv ca placebo, într‑un trial
clinic;
(6)                   
„Practică clinică uzuală”: regimul
de tratament utilizat de regulă pentru tratarea, prevenirea sau
diagnosticarea unei boli sau a unei afecțiuni;
(7)                   
„Medicament experimental pentru terapii avansate”:
un medicament experimental care este un medicament pentru terapii avansate,
astfel cum este definit la articolul 2 alineatul (1) din Regulamentul (CE) nr.
1394/2007 al Parlamentului European și al Consiliului[23];
(8)                   
„Medicament auxiliar”: un medicament utilizat în
cadrul unui trial clinic, dar nu ca medicament experimental;
(9)                   
„Medicament experimental autorizat”: un medicament
autorizat în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 sau, în oricare din
statele membre în cauză, în conformitate cu Directiva 2001/83/CE,
indiferent de modificările aduse etichetării medicamentului, utilizat
ca medicament experimental;
(10)               
„Medicament auxiliar autorizat”: un medicament
autorizat în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 sau, în oricare din
statele membre în cauză, în conformitate cu Directiva 2001/83/CE,
indiferent de modificările aduse etichetării medicamentului, utilizat
ca medicament auxiliar;
(11)               
„Stat membru în cauză”: Statul membru în care
a fost depusă o cerere de autorizare a unui trial clinic sau pentru o
modificare substanțială, în conformitate cu capitolele II și III
din prezentul regulament;
(12)               
„Modificare substanțială”: orice
modificare referitoare la orice aspect al trialului clinic care se
efectuează după notificarea deciziei la care se face referire în
articolele 8, 14, 19, 20 și 23 și care este susceptibilă de a
avea un impact substanțial asupra siguranței sau drepturilor
subiecților sau asupra fiabilității și robusteții
datelor generate în cadrul trialului clinic;
(13)               
„Sponsor”: un individ, o societate, o
instituție sau o organizație care răspunde de inițierea
și gestionarea trialului clinic;
(14)               
„Investigator”: o persoană fizică care
răspunde de desfășurarea trialului clinic într‑un loc de
desfășurare a trialului clinic;
(15)               
„Subiect”: o persoană fizică care
participă la un trial clinic, fie ca primitor al unui medicament
experimental, fie în calitate de control;
(16)               
„Minor”: un subiect a cărui vârstă, în
conformitate cu legislația statului membru în cauză, este sub vârsta
de competență legală pentru a‑și da
consimțământul în cunoștință de cauză;
(17)               
„Subiect aflat în incapacitate”: un subiect care,
din alte motive decât vârsta de competență legală pentru a‑și
da consimțământul în cunoștință de cauză, se
află în incapacitate legală de a-și da consimțământul
în cunoștință de cauză în conformitate cu legislația
din statul membru în cauză;
(18)               
„Reprezentant legal”: o persoană fizică
sau juridică, o autoritate sau un organism care, în conformitate cu
legislația națională a statului membru în cauză,
acordă consimțământul în cunoștință de cauză
pentru un subiect aflat în incapacitate sau pentru un minor;
(19)               
„Consimțământ în
cunoștință de cauză”: un proces prin care un subiect
confirmă în mod voluntar voința sa de a participa într‑un
anumit trial, după ce a fost informat cu privire la toate aspectele legate
de trial care sunt relevante pentru decizia subiectului privind participarea;
(20)               
„Protocol”: un document care descrie obiectivele,
proiectul, metodologia, aspectele statistice și organizarea unui trial
clinic;
(21)               
„Fabricație”: fabricația totală sau
parțială, precum diferitele procese de dozare, ambalare, etichetare
(inclusiv procedeul orb);
(22)               
„Începutul trialului clinic”: primul act de
recrutare a unui potențial subiect, dacă nu este definit altfel în
protocol;
(23)               
„Sfârșitul trialului clinic”: ultima
vizită a ultimului subiect, dacă nu este definit altfel în protocol;
(24)               
„Întreruperea temporară a trialului clinic”:
întreruperea desfășurării unui trial clinic de către
sponsor, acesta având intenția de a relua trialul;
(25)               
„Suspendarea trialului clinic”: întreruperea
desfășurării trialului clinic de către un stat membru;
(26)               
„Bună practică clinică”: un ansamblu
de cerințe etice și științifice privind calitatea pentru
proiectarea, desfășurarea, realizarea, monitorizarea, auditarea,
înregistrarea, analiza și raportarea trialurilor clinice, care să
asigure faptul că drepturile, siguranța și bunăstarea
subiecților sunt protejate și că datele generate în cadrul
trialului clinic sunt fiabile și solide;
(27)               
„Inspecție”: activitate întreprinsă de o
autoritate competentă care constă în examinarea oficială a
documentelor, localurilor, înregistrărilor, sistemelor de asigurare a
calității și a oricărui alt element care, în conformitate
cu avizul autorității competente, au legătură cu trialul
clinic și care se pot afla la locul de desfășurare a trialului,
în localurile sponsorului și/sau ale organismului de cercetare
subcontractant sau în orice altă instituție pe care autoritatea
competentă consideră că este necesar să o inspecteze;
(28)               
„Eveniment advers”: orice incident medical nedorit
survenit la un subiect căruia i‑a fost administrat un medicament
și care nu are neapărat o legătură de cauzalitate cu
tratamentul respectiv;
(29)               
„Eveniment advers grav”: orice incident medical
nedorit care, indiferent de doză, necesită spitalizare sau
prelungirea spitalizării, provoacă un handicap sau o incapacitate
importantă sau de durată sau reprezintă o anomalie sau o
malformație congenitală, pune în pericol viața sau cauzează
moartea;
(30)               
„Reacție adversă gravă
neașteptată”: o reacție adversă gravă a cărei
natură, severitate sau rezultat nu corespunde informațiilor de
referință privind siguranța.
În sensul prezentului regulament, un subiect
care face obiectul definiției atât pentru „minor”, cât și pentru
„subiect aflat în incapacitate”, se consideră ca fiind un subiect aflat în
incapacitate.
Articolul 3
Principiu general
Un trial clinic poate fi efectuat numai
dacă
–                        
drepturile, siguranța și bunăstarea
subiecților sunt protejate; și 
–                        
datele care urmează să fie generate în
cadrul trialului clinic sunt fiabile și solide.
Capitolul II
Procedura de autorizare a unui trial clinic
Articolul 4
Autorizare prealabilă
Trialurile clinice fac obiectul
autorizării în conformitate cu prezentul capitol.
Articolul 5
Depunerea cererii
1.           Pentru a obține o autorizație,
sponsorul transmite un dosar de cerere statelor membre în cauză prin
intermediul portalului menționat la articolul 77 (denumit în continuare
„portalul UE”).
Sponsorul propune unul din statele membre în
cauză ca stat membru raportor.
Dacă statul membru propus nu dorește
să fie stat membru raportor, acesta convine cu un alt stat membru ca
acesta din urmă să fie statul membru raportor. Dacă niciun stat
membru în cauză nu acceptă să fie stat membru raportor, statul
membru raportor propus devine stat membru raportor.
2.           În termen de șase zile
de la depunerea dosarului de cerere, statul membru raportor propus
notifică sponsorul prin portalul UE cu privire la următoarele:
(a)         
dacă este stat membru raportor sau care alt
stat membru în cauză este statul membru raportor;
(b)         
dacă trialul clinic intră în domeniul de
aplicare al prezentului regulament;
(c)         
dacă cererea este completă, în
conformitate cu anexa I;
(d)         
dacă trialul clinic este un trial clinic cu
intervenție redusă, în cazul în care acest lucru este solicitat de
sponsor.
3.           Dacă statul membru
raportor propus nu a notificat sponsorul în termenul menționat la
alineatul (2), trialul clinic pentru care s‑a depus cererea se
consideră ca intrând în domeniul de aplicare al prezentului regulament,
cererea se consideră completă, trialul clinic se consideră ca
fiind un trial clinic cu intervenție redusă, în cazul în care acest
lucru este solicitat de către sponsor, iar statul membru raportor propus
este statul membru raportor.
4.           Dacă statul membru
raportor propus constată că cererea nu este completă, că
trialul clinic pentru care s‑a depus cererea nu intră în domeniul de
aplicare al prezentului regulament sau că trialul clinic nu este un trial
clinic cu intervenție redusă, în cazul în care acest lucru este
solicitat de către sponsor, acesta informează sponsorul prin portalul
UE și stabilește o perioadă maximă de șase zile pentru
ca sponsorul să prezinte observații sau să completeze cererea
prin portalul UE. 
Dacă sponsorul nu a prezentat observații
și nu a completat cererea în perioada la care se face referire în primul
paragraf, cererea se consideră ca fiind retrasă. 
Dacă statul membru raportor propus nu a
notificat sponsorul în conformitate cu alineatul (2) literele (a) - (d) în
termen de trei zile de la primirea observațiilor sau a cererii completate,
cererea se consideră completă, trialul clinic se consideră ca
intrând în domeniul de aplicare al prezentului regulament, trialul clinic se
consideră un trial clinic cu intervenție redusă, în cazul în
care acest lucru este solicitat de către sponsor, iar statul membru
raportor propus este statul membru raportor.
5.           În sensul prezentului
capitol, data la care sponsorul este notificat în conformitate cu alineatul (2)
este data validării cererii. Dacă sponsorul nu este notificat, data
validării este ultima zi a termenelor menționate la alineatele (2)
și (4).
Articolul 6
Raportul de evaluare – aspecte vizate de partea I
1.           Statul membru raportor
evaluează cererea cu privire la următoarele aspecte:
(a)         
Conformitatea cu capitolul V referitor la
următoarele:
(i)      Beneficiile preconizate, terapeutice sau
în folosul sănătății publice, ținând seama de toate
aspectele următoare:
–              
caracteristicile medicamentelor experimentale
și cunoștințele referitoare la acestea; 
–              
relevanța trialului clinic, ținând cont
de situația actuală a cunoștințelor științifice
și dacă trialul clinic a fost recomandat sau impus de
autoritățile de reglementare responsabile de evaluarea și
autorizarea introducerii pe piață a medicamentelor;
–              
fiabilitatea și robustețea datelor generate
în cadrul trialului clinic, luând în considerare abordările statistice,
proiectul și metodologia trialului (inclusiv mărimea
eșantionului, randomizarea, comparatorii și criteriile finale de
evaluare);
(ii)      Riscurile și inconvenientele
pentru subiecți, ținând seama de toate aspectele următoare:
–              
caracteristicile medicamentelor experimentale
și auxiliare și cunoștințele referitoare la acestea;
–              
caracteristicile intervenției în
comparație cu practica clinică uzuală;
–              
măsurile privind siguranța, inclusiv dispozițiile
privind măsurile de minimizare a riscurilor, monitorizarea, raportarea
privind siguranța și planul privind siguranța; 
–              
riscul asupra sănătății
subiecților prezentat de afecțiunea pentru care este investigat
medicamentul experimental;
(b)         
Conformitatea cu cerințele privind fabricarea
și importul medicamentelor experimentale și auxiliare, stabilite în
capitolul IX;
(c)         
Conformitate cu cerințele de etichetare
stabilite în capitolul X;
(d)         
Caracterul complet și caracterul adecvat al
broșurii investigatorului.
2.           Statul membru raportor
întocmește un raport de evaluare. Evaluarea aspectelor menționate la
alineatul (1) constituie partea I din raportul de evaluare.
3.           Raportul de evaluare conține
una dintre următoarele concluzii referitoare la aspectele abordate în
partea I din raportul de evaluare:
(a)     desfășurarea trialului clinic
este acceptabilă în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul
regulament;
(b)     desfășurarea trialului clinic
este acceptabilă în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul
regulament, dar sub rezerva respectării condițiilor specifice care
sunt enumerate în mod explicit în concluzia respectivă;
(c)     desfășurarea trialului clinic
nu este acceptabilă în conformitate cu cerințele stabilite în
prezentul regulament.
4.           Statul membru raportor transmite
partea I din raportul de evaluare, inclusiv concluzia acestuia, către
sponsor și celelalte state membre în cauză în următoarele
termene:
(a)         
în termen de 10 zile de la data validării
pentru trialurile clinice cu intervenție redusă;
(b)         
în termen de 25 zile de la data validării
pentru trialurile clinice, altele decât cele cu intervenție redusă;
(c)         
în termen de 30 de zile de la data validării
pentru orice trial clinic cu medicamente experimentale pentru terapii avansate.
În sensul prezentului capitol, data evaluării
este data la care raportul de evaluare este transmis către sponsor și
către celelalte state membre în cauză.
5.           Până la data evaluării,
statele membre în cauză pot transmite către statul membru raportor
orice considerente care prezintă relevanță pentru cerere. Statul
membru raportor ia în considerare în mod corespunzător aceste
considerente. 
6.           Statul membru raportor, și
numai statul membru raportor, poate, între data validării și data
evaluării, să solicite explicații suplimentare din partea
sponsorului, luând în considerare considerentele menționate la alineatul
(5).
Pentru a obține aceste explicații
suplimentare, statul membru raportor poate suspenda termenul menționat la
alineatul (4) o perioadă de maximum 10 zile pentru trialurile clinice cu
intervenție redusă și o perioadă de maximum 20 de zile
pentru alte trialuri decât trialurile clinice cu intervenție redusă.
Dacă, în momentul primirii explicațiilor
suplimentare, perioada rămasă pentru depunerea părții I a
raportului de evaluare este mai mică de trei zile, în cazul trialurilor
clinice cu intervenție redusă, și mai mică de cinci zile
pentru alte trialuri decât trialurile clinice cu intervenție redusă,
termenul se prelungește la trei și, respectiv, cinci zile. 
Dacă sponsorul nu oferă explicații
suplimentare în termenul stabilit de statul membru raportor în conformitate cu
al doilea paragraf, cererea este considerată ca fiind retrasă.
Solicitarea explicațiilor suplimentare
și explicațiile suplimentare trebuie să fie transmise prin
intermediul portalului UE. 
7.           Sponsorul poate, din proprie
inițiativă, să schimbe conținutul cererii numai între data
validării și data evaluării și numai din motive justificate
în mod corespunzător. În acest caz, statul membru raportor poate, în
funcție de amploarea modificării conținutului cererii, să
suspende termenul menționat la alineatul (4) pentru o perioadă de
maximum 60 de zile.
Articolul 7
Raportul de evaluare – aspecte vizate de partea II
1.           Fiecare stat membru în cauză
evaluează cererea, pentru teritoriul său, cu privire la
următoarele aspecte:
(a)         
conformitatea cu cerințele privind
consimțământul în cunoștință de cauză, astfel cum
este prevăzut în capitolul V;
(b)         
conformitatea normelor de retribuire sau compensare
a investigatorilor și subiecților cu cerințele prevăzute în
capitolul V;
(c)         
conformitatea normelor de recrutare a
subiecților cu cerințele prevăzute în capitolul V;
(d)         
conformitatea cu Directiva 95/46/CE;
(e)         
conformitatea cu articolul 46;
(f)           
conformitatea cu articolul 47;
(g)         
conformitatea cu articolul 72;
(h)         
conformitatea cu normele aplicabile privind
colectarea, depozitarea și utilizarea ulterioară a probelor biologice
ale subiecților.
Evaluarea aspectelor menționate în primul
paragraf constituie partea II din raportul de evaluare. 
2.           Fiecare stat membru în cauză completează
evaluarea sa în termen de zece zile de la data validării. Aceasta poate
solicita, cu motive justificate, explicații suplimentare din partea
sponsorului în ceea ce privește aspectele menționate la alineatul (1)
numai în termenul menționat.
3.           În scopul de a obține
explicații suplimentare din partea sponsorului, statul membru în
cauză poate suspenda termenul menționat la alineatul (2) pentru o
perioadă de maximum zece zile. 
Dacă în momentul primirii explicațiilor
suplimentare, perioada rămasă pentru finalizarea evaluării
menționate la alineatul (1) este mai mică de cinci zile, aceasta se
prelungește la cinci zile. 
Dacă sponsorul nu oferă explicații
suplimentare în termenul stabilit de statul membru în conformitate cu primul
paragraf, cererea este considerată ca fiind retrasă. Retragerea se
aplică numai în ceea ce privește statul membru în cauză.
Solicitarea explicațiilor suplimentare
și explicațiile suplimentare trebuie să fie transmise prin
intermediul portalului UE.
Articolul 8
Decizia privind trialul clinic
1.           Fiecare stat membru în
cauză notifică sponsorului prin portalul UE dacă trialul clinic
este autorizat, dacă este autorizat sub rezerva anumitor condiții,
sau dacă autorizația este refuzată. 
Notificarea se efectuează prin intermediul
unei singure decizii în termen de zece zile de la data evaluării sau
ultima zi a evaluării menționate la articolul 7, reținându‑se
data care survine mai târziu.
2.           În cazul în care concluzia
statului membru raportor cu privire la partea I din raportul de evaluare este
că desfășurarea trialului clinic este acceptabilă sau
acceptabilă sub rezerva unor condiții, concluzia statului membru în
cauză trebuie să fie aceeași cu cea a statului membru raportor.
Fără a aduce atingere primului paragraf,
un stat membru în cauză poate să nu fie de acord cu concluzia
statului membru raportor numai din următoarele motive:
(a)         
existența unor diferențe semnificative
privind practica clinică uzuală între statul membru în cauză
și statul membru raportor care ar conduce la situația în care un
subiect ar beneficia de un tratament inferior față de practica
clinică uzuală;
(b)         
încălcarea legislației naționale
menționate la articolul 86.
Dacă, în baza celui de‑al doilea
paragraf litera (a), statul membru în cauză nu este de acord cu concluzia,
acesta își comunică dezacordul, împreună cu o justificare
detaliată bazată pe argumente științifice și
socioeconomice, precum și un rezumat al acestuia, prin portalul UE
către Comisie, către toate statele membre și către sponsor.

3.           Dacă, în ceea ce
privește partea I din raportul de evaluare, trialul clinic este acceptabil
sau acceptabil sub rezerva unor condiții, statul membru în cauză
include în decizia sa concluzia sa cu privire la partea II din raportul de
evaluare.
4.           Dacă statul membru în
cauză nu a notificat sponsorului decizia sa în termenele menționate
la alineatul (1), concluzia cu privire la partea I din raportul de evaluare se
consideră ca fiind decizia statului membru în cauză cu privire la
cererea de autorizare a trialului clinic.
5.           Statele membre în cauză
nu pot solicita explicații suplimentare din partea sponsorului după
data evaluării.
6.           În sensul prezentului capitol, data
notificării este data la care decizia menționată la alineatul
(1) este notificată sponsorului. Dacă sponsorul nu a fost notificat
în conformitate cu alineatul (1), data notificării este ultima zi a
termenului prevăzut la alineatul (1).
Articolul 9
Persoanele care evaluează cererea
1.           Statele membre se
asigură că persoanele care validează și evaluează
cererea nu fac obiectul unor conflicte de interese, sunt independente de
sponsor, de instituția locului de desfășurare a trialului
și de investigatorii implicați și sunt libere de orice altă
influență nejustificată.
2.           Statele membre se
asigură că evaluarea este efectuată în comun de un număr
rezonabil de persoane care, în mod colectiv, dispun de calificarea și
experiența necesare.
3.           În evaluare se va ține
cont de opinia exprimată de cel puțin o persoană al cărei
domeniu de interes principal este non-științific. Opinia
exprimată de cel puțin un pacient trebuie să fie luată în
considerare.
Articolul 10
Considerente specifice privind populațiile vulnerabile
1.           Dacă subiecții sunt
minori, se acordă o atenție specială evaluării cererii de
autorizare a unui trial clinic pe baza competențelor pediatrice sau
după consiliere cu privire la problemele clinice, etice și
psihosociale în domeniul pediatriei.
2.           Dacă subiecții sunt
persoane aflate în incapacitate, se acordă o atenție specială
evaluării cererii de autorizare a unui trial clinic pe baza
competențelor privind boala relevantă și populația de
pacienți în cauză sau după consiliere cu privire la problemele
clinice, etice și psihosociale în domeniul bolii relevante și a
populației de pacienți în cauză.
3.           În cererile de autorizare ale
trialurilor clinice la care se face referire în articolul 32, trebuie să
se acorde o atenție specială circumstanțelor de
desfășurare a trialului clinic. 
Articolul 11
Depunerea și evaluarea cererilor limitate la aspecte vizate de partea I
din raportul de evaluare
Dacă sponsorul solicită acest lucru,
cererea de autorizare a unui trial clinic, evaluarea și decizia trebuie
să se limiteze la aspectele vizate de partea I din raportul de evaluare.
După notificarea deciziei privind
aspectele vizate de partea I din raportul de evaluare, sponsorul poate depune o
cerere pentru o autorizație limitată la aspectele vizate de partea II
a raportului de evaluare. În acest caz, cererea se evaluează în
conformitate cu articolul 7, iar statul membru în cauză notifică
decizia sa cu privire la partea II din raportul de evaluare în conformitate cu
articolul 8. 
Articolul 12
Retragerea cererii
Sponsorul poate retrage cererea în orice
moment până la data evaluării. În acest caz, cererea poate fi
retrasă numai cu privire la toate statele membre în cauză.
Articolul 13
Redepunerea cererii
Prezentul capitol nu aduce atingere
posibilității ca sponsorul să depună, în urma refuzului
acordării unei autorizații sau a retragerii cererii, o cerere de
autorizare destinată oricărui stat membru în cauză. Cererea
menționată se consideră o nouă cerere de autorizare a unui
alt trial clinic.
Articolul 14
Adăugarea ulterioară a unui stat membru în cauză
1.           Dacă sponsorul
dorește să extindă un trial clinic autorizat către alt stat
membru (denumit în continuare „stat membru în cauză suplimentar”),
sponsorul depune un dosar de cerere către acel stat membru prin
intermediul portalului UE.
Cererea poate fi depusă numai după data
de notificare a deciziei de autorizare inițiale.
2.           Statul membru raportor pentru
cererea menționată la alineatul (1) este statul membru raportor
pentru procedura inițială de autorizare.
3.           Statul membru în cauză
suplimentar notifică sponsorului prin portalul UE, printr‑o
singură decizie, dacă trialul clinic este autorizat, dacă este
autorizat sub rezerva anumitor condiții, sau dacă autorizația
este refuzată, în următoarele termene:
(a)         
25 de zile de la data depunerii cererii
menționate la alineatul (1), pentru trialuri clinice cu intervenție
redusă;
(b)         
35 de zile de la data depunerii cererii menționate
la alineatul (1), pentru trialuri clinice, altele decât trialurile clinice cu
intervenție redusă;
(c)         
40 de zile de la data depunerii cererii
menționate la alineatul (1), pentru orice trialuri clinice cu medicamente
experimentale pentru terapii avansate.
4.           În cazul în care concluzia
statului membru raportor cu privire la partea I din raportul de evaluare este
că desfășurarea trialului clinic este acceptabilă sau
acceptabilă sub rezerva unor condiții, concluzia statului membru în
cauză suplimentar trebuie să fie aceeași cu cea statului membru
raportor menționat la articolul 6 alineatul (3).
Fără a aduce atingere primului paragraf,
un stat membru în cauză suplimentar poate să nu fie de acord cu
concluzia statului membru raportor numai din următoarele motive:
(a)         
existența unor diferențe semnificative
privind practica clinică uzuală între statul membru în cauză
și statul membru raportor care ar conduce la situația în care un
subiect ar beneficia de un tratament inferior față de practica
clinică uzuală;
(b)         
încălcarea legislației naționale
menționate la articolul 86.
Dacă, în baza celui de‑al doilea
paragraf litera (a), statul membru în cauză suplimentar nu este de acord
cu concluzia, acesta își comunică dezacordul, împreună cu o
justificare detaliată bazată pe argumente științifice
și socioeconomice, precum și un rezumat al acestuia, prin portalul UE
către Comisie, către toate statele membre și către sponsor.

5.           Între data depunerii cererii
menționate la alineatul (1) și data expirării termenului
relevant menționat la alineatul (3), statul membru în cauză
suplimentar poate comunica statului membru raportor orice considerente
relevante cu privire la cerere.
6.           Statul membru raportor,
și numai statul membru raportor, poate, între data depunerii cererii
menționate la alineatul (1) și data expirării termenului
relevant menționat la alineatul (3), să solicite explicații
suplimentare din partea sponsorului privind partea I din raportul de evaluare,
luând în considerare considerentele menționate la alineatul (5). 
Pentru a obține aceste explicații
suplimentare, statul membru raportor suplimentar poate suspenda termenul
menționat la alineatul (3) o perioadă de maximum 10 zile pentru
trialurile clinice cu intervenție redusă și o perioadă de
maximum 20 de zile pentru alte trialuri decât trialurile clinice cu
intervenție redusă. 
Dacă, în momentul primirii explicațiilor
suplimentare, perioada rămasă pentru notificarea deciziei
menționate la alineatul (4) este mai mică de trei zile, în cazul
trialurilor clinice cu intervenție redusă, și mai mică de
cinci zile pentru alte trialuri decât trialurile clinice cu intervenție
redusă, termenul se prelungește la trei și, respectiv, cinci
zile.
Dacă sponsorul nu oferă explicații
suplimentare în termenul stabilit de statul membru raportor în conformitate cu
al doilea paragraf, cererea este considerată ca fiind retrasă.
Solicitarea explicațiilor suplimentare
și explicațiile suplimentare trebuie să fie transmise prin
intermediul portalului UE. 
7.           Statul membru în cauză
suplimentar evaluează, pentru teritoriul său, aspectele referitoare
la partea II din raportul de evaluare în termen de zece zile de la data
depunerii cererii menționate la alineatul (1). În acest termen, acesta
poate să solicite, cu motive justificate, explicații suplimentare din
partea sponsorului cu privire la aspectele referitoare la partea II din
raportul de evaluare în ceea ce privește teritoriul său. 
8.           În scopul de a obține
explicații suplimentare, statul membru în cauză suplimentar poate
suspenda termenul menționat la alineatul (7) pentru o perioadă de
maximum zece zile. Dacă în momentul primirii explicațiilor
suplimentare, perioada rămasă pentru evaluarea aspectelor referitoare
la partea II din raportul de evaluare este mai mică de cinci zile, aceasta
se prelungește la cinci zile.
Solicitarea explicațiilor suplimentare și
explicațiile suplimentare trebuie să fie transmise prin intermediul
portalului UE.
9.           Dacă, în ceea ce
privește partea I din raportul de evaluare, trialul clinic este acceptabil
sau acceptabil sub rezerva unor condiții, statul membru în cauză
suplimentar include în decizia sa concluzia sa cu privire la partea II din
raportul de evaluare.
10.         Dacă statul membru în
cauză suplimentar nu a notificat sponsorului decizia sa în termenul
relevant menționat la alineatul (3), concluzia cu privire la partea I din
raportul de evaluare se consideră ca fiind decizia statului membru în
cauză suplimentar cu privire la cererea de autorizare a trialului clinic.
11.         Un sponsor nu depune o cerere
în conformitate cu dispozițiile prezentului articol dacă se află
în curs o procedură menționată în capitolul III cu privire la
trialul clinic respectiv.
Capitolul III
Procedura de autorizare a unei modificări substanțiale a unui trial
clinic
Articolul 15
Principii generale
O modificare substanțială poate fi
pusă în aplicare numai dacă a fost aprobată în conformitate cu
procedura stabilită în prezentul capitol.
Articolul 16
Depunerea cererii
Pentru a obține o autorizație,
sponsorul transmite un dosar de cerere statelor membre în cauză prin
intermediul portalului UE.
Articolul 17
Validarea unei cereri de autorizare a unei modificări substanțiale a
unui aspect vizat de partea I din raportul de evaluare
1.           Statul membru raportor pentru
autorizarea unei modificări substanțiale este statul membru raportor
pentru procedura inițială de autorizare.
2.           În termen de patru zile de la
depunerea dosarului de cerere, statul membru raportor notifică sponsorul
prin portalul UE cu privire la următoarele:
(a)         
dacă modificarea substanțială se
referă la un aspect vizat de partea I din raportul de evaluare;
(b)         
dacă cererea este completă, în
conformitate cu anexa II;
(c)         
în cazul în care trialul clinic este un trial
clinic cu intervenție redusă, dacă va rămâne un trial
clinic cu intervenție redusă după modificarea substanțială.
3.           Dacă statul membru
raportor nu a notificat sponsorul în termenul menționat la alineatul (2),
modificarea substanțială pentru care s-a depus cererea se
consideră ca fiind un aspect vizat de partea I din raportul de evaluare,
cererea este considerată completă și, dacă trialul clinic
este un trial clinic cu intervenție redusă, acesta este considerat ca
fiind un trial clinic cu intervenție redusă după modificarea
substanțială.
4.           Dacă statul membru
raportor constată că cererea nu se referă la un aspect vizat de
partea I din raportul de evaluare, că cererea nu este completă sau
că trialul clinic nu va mai fi un trial clinic cu intervenție
redusă după modificarea substanțială, contrar celor
declarate de către sponsor, acesta informează sponsorul prin portalul
UE și stabilește o perioadă maximă de șase zile pentru
ca sponsorul să prezinte observații sau să completeze cererea
prin portalul UE. 
Dacă sponsorul nu a prezentat observații
și nu a completat cererea în perioada la care se face referire în primul
paragraf, cererea se consideră ca fiind retrasă.
Dacă statul membru raportor nu a notificat
sponsorul în conformitate cu alineatul (2) literele (a) - (c) în termen de trei
zile de la primirea observațiilor sau a cererii completate, cererea este
considerată completă și, dacă trialul clinic este un trial
clinic cu intervenție redusă, acesta rămâne un trial clinic cu
intervenție redusă după modificarea substanțială.
5.           În sensul articolelor 18, 19
și 22, data la care sponsorul este notificat în conformitate cu alineatul
(2) este data validării cererii. Dacă sponsorul nu este notificat,
data validării este ultima zi a termenelor menționate la alineatele
(2) și (4).
Articolul 18
Evaluarea unei modificări substanțiale a unui aspect vizat de partea
I din raportul de evaluare 
1.           Statul membru raportor
evaluează cererea și întocmește un raport de evaluare. 
2.           Raportul de evaluare
conține una dintre următoarele concluzii referitoare la aspectele
abordate în partea I din raportul de evaluare:
(a)         
modificarea substanțială este
acceptabilă în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul
regulament;
(b)         
modificarea substanțială este
acceptabilă în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul
regulament, dar sub rezerva respectării condițiilor specifice care
sunt enumerate în mod explicit în concluzia respectivă;
(c)         
modificarea substanțială nu este
acceptabilă în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul
regulament.
3.           Statul membru raportor
transmite partea I din raportul de evaluare, inclusiv concluzia acestuia,
către sponsor și celelalte state membre în cauză în termen de 15
zile de la data validării.
În sensul prezentului articol și al
articolelor 19 și 23, data evaluării este data la care raportul de
evaluare este transmis către sponsor și către celelalte state
membre în cauză.
4.           Până la data
evaluării, statele membre în cauză pot transmite către statul
membru raportor orice considerente care prezintă relevanță
pentru cerere. Statul membru raportor ia în considerare în mod
corespunzător aceste considerente.
5.           Statul membru raportor,
și numai statul membru raportor, poate, între data validării și
data evaluării, să solicite explicații suplimentare din partea
sponsorului, luând în considerare considerentele menționate la alineatul
(4). 
În scopul de a obține explicațiile
suplimentare, statul membru raportor poate suspenda termenul menționat la
alineatul (4) pentru o perioadă de maximum 10 zile. 
Dacă în momentul primirii explicațiilor
suplimentare, perioada rămasă pentru transmiterea părții I
din raportul de evaluare este mai mică de cinci zile, aceasta se
prelungește la cinci zile. 
Dacă sponsorul nu oferă explicații
suplimentare în termenul stabilit de statul membru raportor în conformitate cu
al doilea paragraf, cererea este considerată ca fiind retrasă.
Solicitarea explicațiilor suplimentare
și explicațiile suplimentare trebuie să fie transmise prin
intermediul portalului UE. 
6.           Sponsorul poate, din proprie
inițiativă, să schimbe conținutul cererii numai între data
validării și data evaluării și numai din motive justificate
în mod corespunzător. În acest caz, statul membru raportor poate, în
funcție de amploarea modificării conținutului cererii, să
suspende termenul menționat la alineatul (3) pentru o perioadă de
maximum 60 de zile.
Articolul 19
Decizia privind modificarea substanțială a unui aspect vizat de
partea I din raportul de evaluare
1.           Fiecare stat membru în
cauză notifică sponsorului prin portalul UE dacă modificarea
substanțială este autorizată, dacă este autorizată sub
rezerva anumitor condiții, sau dacă autorizația este
refuzată. 
Notificarea se efectuează prin intermediul
unei singure decizii în termen de zece zile de la data evaluării.
2.           În cazul în care concluzia
statului membru raportor este că modificarea substanțială este
acceptabilă sau acceptabilă sub rezerva unor condiții, concluzia
statului membru în cauză trebuie să fie aceeași cu cea a
statului membru raportor.
Fără a aduce atingere primului paragraf,
un stat membru în cauză poate să nu fie de acord cu concluzia
statului membru raportor numai din următoarele motive:
(a)         
existența unor diferențe semnificative
privind practica clinică uzuală între statul membru în cauză
și statul membru raportor care ar conduce la situația în care un
subiect ar beneficia de un tratament inferior față de practica
clinică uzuală;
(b)         
încălcarea legislației naționale
menționate la articolul 86.
Dacă, în baza celui de‑al doilea
paragraf litera (a), statul membru în cauză nu este de acord cu concluzia,
acesta își comunică dezacordul, împreună cu o justificare
detaliată bazată pe argumente științifice și
socioeconomice, precum și un rezumat al acestuia, prin portalul UE
către Comisie, către toate statele membre și către sponsor.
3.           Dacă statul membru în
cauză nu a notificat sponsorului decizia sa în termenele menționate
la alineatul (1), concluzia raportului de evaluare se consideră ca fiind
decizia statului membru în cauză cu privire la cererea de autorizare a
modificării substanțiale.
Articolul 20
Validarea, evaluarea și decizia privind o modificare
substanțială a unui aspect vizat de partea II din raportul de
evaluare
1.           În termen de patru zile de la
depunerea dosarului de cerere, statul membru în cauză notifică
sponsorul prin portalul UE cu privire la următoarele:
(a)         
dacă modificarea substanțială se
referă la un aspect vizat de partea II din raportul de evaluare; și
(b)         
dacă cererea este completă, în
conformitate cu anexa II.
2.           Dacă statul membru în
cauză nu a notificat sponsorul în termenul prevăzut la alineatul (1),
se consideră că modificarea substanțială care a făcut
obiectul cererii privește un aspect vizat de partea II din raportul de
evaluare și cererea este considerată completă.
3.           Dacă statul membru în
cauză constată că modificarea substanțială nu se
referă la un aspect vizat de partea II din raportul de evaluare sau
că cererea nu este completă, acesta informează sponsorul prin
portalul UE și stabilește o termen de maximum 6 zile pentru ca
sponsorul să prezinte observații sau să completeze cererea prin
portalul UE. 
Dacă sponsorul nu a prezentat observații
și nu a completat cererea în perioada la care se face referire în primul
paragraf, cererea se consideră ca fiind retrasă.
Dacă statul membru în cauză nu a
notificat sponsorul în conformitate cu alineatul (1) literele (a) și (b)
în termen de trei zile de la primirea observațiilor sau a cererii
completate, se consideră că modificarea substanțială care a
făcut obiectul cererii privește un aspect vizat de partea II din
raportul de evaluare și cererea este considerată completă.
4.           În sensul prezentului
articol, data la care sponsorul este notificat în conformitate cu alineatul (1)
este data validării cererii. Dacă sponsorul nu este notificat, data
validării este ultima zi a termenelor menționate la alineatele (1)
și (3).
5.           Statul membru în cauză
evaluează cererea și notifică sponsorului prin portalul UE
dacă modificarea substanțială este autorizată, dacă
este autorizată sub rezerva anumitor condiții, sau dacă
autorizația este refuzată.
Notificarea se efectuează prin intermediul
unei singure decizii în termen de zece zile de la data validării. 
6.           În cursul termenului
menționat la alineatul (5) al doilea paragraf, statul membru în cauză
poate solicita, cu motive justificate, explicații suplimentare din partea
sponsorului cu privire la modificarea substanțială în ceea ce privește
teritoriul său. 
În scopul de a obține explicații
suplimentare, statul membru în cauză poate suspenda termenul
menționat la alineatul (5) al doilea paragraf pentru o perioadă de
maximum zece zile.
Dacă în momentul primirii explicațiilor
suplimentare, perioada rămasă pentru notificarea deciziei
menționate la alineatul (5) al doilea paragraf este mai mică de cinci
zile, aceasta se prelungește la cinci zile. 
Dacă sponsorul nu oferă explicații
suplimentare în termenul stabilit de statul membru în conformitate cu primul
și al doilea paragraf, cererea este considerată ca fiind
retrasă.
Solicitarea explicațiilor suplimentare
și explicațiile suplimentare trebuie să fie transmise prin
intermediul portalului UE.
7.           Dacă statul membru în
cauză nu a notificat sponsorul cu privire la decizia sa în termenele
prevăzute la alineatele (5) și (6), modificarea
substanțială se consideră ca fiind autorizată.
Articolul 21
Modificări substanțiale ale aspectelor vizate de părțile I
și II din raportul de evaluare
1.           Dacă o modificare
substanțială se referă la aspecte vizate de părțile I
și II din raportul de evaluare, cererea de autorizare a respectivei
modificări substanțiale se validează în conformitate cu
articolul 17.
2.           Aspectele vizate de partea I
din raportul de evaluare se evaluează în conformitate cu articolul 18, iar
aspectele vizate de partea II din raportul de evaluare se evaluează în
conformitate cu articolul 22. 
Articolul 22
Evaluarea modificărilor substanțiale ale aspectelor vizate de
părțile I și II din raportul de evaluare - Evaluarea aspectelor
vizate de partea II din raportul de evaluare
1.           Fiecare stat membru în
cauză evaluează, pentru teritoriul său, aspectele
modificării substanțiale care sunt vizate de partea II din raportul
de evaluare în termen de zece zile de la data validării. 
2.           În cursul termenului
menționat la alineatul (1), statul membru în cauză poate solicita, cu
motive justificate, explicații suplimentare din partea sponsorului cu
privire la modificarea substanțială în ceea ce privește teritoriul
său.
3.           În scopul de a obține
explicații suplimentare din partea sponsorului, statul membru în
cauză poate suspenda termenul menționat la alineatul (1) pentru o
perioadă de maximum zece zile.
Dacă în momentul primirii explicațiilor
suplimentare, perioada rămasă pentru finalizarea evaluării
menționate la alineatul (1) este mai mică de cinci zile, aceasta se
prelungește la cinci zile. 
Dacă sponsorul nu oferă explicații
suplimentare în termenul menționat la primul și al doilea paragraf,
cererea este considerată ca fiind retrasă.
Solicitarea explicațiilor suplimentare
și explicațiile suplimentare trebuie să fie transmise prin
intermediul portalului UE.
Articolul 23
Decizia privind modificarea substanțială a aspectelor vizate de
părțile I și II din raportul de evaluare
1.           Fiecare stat membru în
cauză notifică sponsorului prin portalul UE dacă modificarea
substanțială este autorizată, dacă este autorizată sub
rezerva anumitor condiții, sau dacă autorizația este refuzată.
Notificarea se efectuează prin intermediul
unei singure decizii în termen de zece zile de la data evaluării sau
ultima zi a evaluării menționate la articolul 22, reținându‑se
data care survine mai târziu.
2.           În cazul în care concluzia
statului membru raportor este că modificarea substanțială
vizată de partea I din raportul de evaluare este acceptabilă sau
acceptabilă sub rezerva unor condiții, concluzia statului membru în
cauză trebuie să fie aceeași cu cea a statului membru raportor.
Fără a aduce atingere primului paragraf,
un stat membru în cauză poate să nu fie de acord cu concluzia
statului membru raportor numai din următoarele motive:
(a)         
existența unor diferențe semnificative
privind practica clinică uzuală între statul membru în cauză
și statul membru raportor care ar conduce la situația în care un
subiect ar beneficia de un tratament inferior față de practica
clinică uzuală;
(b)         
încălcarea legislației naționale
menționate la articolul 86.
Dacă, în baza celui de‑al doilea
paragraf litera (a), statul membru în cauză nu este de acord cu concluzia
privind modificarea substanțială a aspectelor vizate de partea I din
raportul de evaluare, acesta își comunică dezacordul, împreună
cu o justificare detaliată bazată pe argumente științifice
și socioeconomice, precum și un rezumat al acestuia, prin portalul UE
către Comisie, către toate statele membre și către sponsor.
3.           Dacă, în ceea ce
privește modificarea substanțială a aspectelor vizate de partea
I din raportul de evaluare, modificarea substanțială este
acceptabilă sau acceptabilă sub rezerva unor condiții, statul
membru în cauză include în decizia sa concluzia sa cu privire la
modificarea substanțială a aspectelor vizate de partea II din
raportul de evaluare.
4.           Dacă statul membru în
cauză nu a notificat sponsorului decizia sa în termenele menționate
la alineatul (1), concluzia cu privire la modificarea substanțială a
aspectelor vizate de partea I din raportul de evaluare se consideră ca
fiind decizia statului membru în cauză cu privire la cererea de autorizare
a modificării substanțiale.
Articolul 24
Persoanele care evaluează cererea
Articolul 9 se aplică evaluărilor
efectuate în temeiul prezentului capitol.
Capitolul IV
Dosarul de cerere
Articolul 25
Datele transmise în dosarul de cerere
1.           Dosarul de cerere pentru
autorizarea unui trial clinic trebuie să conțină toate documentele
și informațiile necesare pentru validarea și evaluarea
menționate în capitolul II și care se referă la: 
(a)         
desfășurarea trialului, inclusiv
contextul științific și măsurile luate, 
(b)         
sponsor, investigatori, subiecți
potențiali, subiecți și locurile de desfășurare a
trialului;
(c)         
medicamentele experimentale și, după caz,
medicamentele auxiliare, în special proprietățile, etichetarea,
producția și controlul acestora;
(d)         
măsurile de protecție a subiecților.
Lista de documente și informații este
prevăzută în anexa I.
2.           Dosarul de cerere pentru
autorizarea unei modificări substanțiale trebuie să
conțină toate documentele și informațiile următoare,
necesare pentru validarea și evaluarea menționate în capitolul III:
(a)         
o trimitere la trialul clinic sau trialurile clinice
care sunt modificate substanțial;
(b)         
o descriere clară a modificării
substanțiale;
(c)         
o prezentare a datelor și informațiilor
suplimentare în sprijinul modificării substanțiale, după caz;
(d)         
 o descriere clară a consecințelor
modificării substanțiale în ceea ce privește drepturile și
siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea
datelor generate în cadrul trialului clinic.
Lista de documente și informații este
prevăzută în anexa II.
3.           Datele neclinice transmise
într-un dosar de cerere trebuie să se bazeze pe studii în conformitate cu
legislația Uniunii privind principiile bunei practici de laborator,
aplicabile în momentul desfășurării acestor studii, sau norme
echivalente.
4.           Dacă în dosarul de
cerere se face trimitere la date generate de un trial clinic, trialul clinic
respectiv trebuie să fi fost efectuat în conformitate cu prezentul
regulament. 
5.           Dacă trialul clinic a
fost efectuat în afara Uniunii, acesta trebuie să fie în conformitate cu
principii echivalente celor din prezentul regulament în ceea ce privește
drepturile și siguranța subiecților și fiabilitatea și
robustețea datelor generate în cadrul trialului clinic. 
6.           Datele cu privire la un trial
clinic transmise într‑un dosar de cerere trebuie să se bazeze pe
trialuri clinice care au fost înregistrate înainte de începerea lor într‑un
registru public care este un registru primar al Platformei internaționale
de înregistrare a trialurilor clinice a Organizației Mondiale a
Sănătății.
7.           Datele transmise într‑un
dosar de cerere care nu sunt în conformitate cu alineatele (3) - (6) nu sunt
luate în considerare la evaluarea unei cereri de autorizare a unui trial clinic
sau a unei modificări substanțiale.
Articolul 26
Cerințe lingvistice
Limba dosarului de cerere, sau a
părților din acesta, este stabilită de statul membru în
cauză. 
În aplicarea primului paragraf, pentru
documentația care nu este destinată subiecților, statele membre
iau în considerare posibilitatea de a accepta o limbă de circulație,
utilizată pe scară largă în domeniul medical.
Articolul 27
Actualizări prin acte delegate
Comisia este împuternicită să adopte
acte delegate în conformitate cu articolul 85 de modificare a anexelor I
și II, cu scopul de a le adapta la progresul tehnic sau pentru a ține
seama de evoluțiile mondiale în domeniul reglementării.
Capitolul V
Protecția subiecților și consimțământul în
cunoștință de cauză
Articolul 28
Reguli generale
1.           Un trial clinic poate fi
efectuat numai dacă sunt îndeplinite toate condițiile următoare:
(a)     beneficiile preconizate, terapeutice sau
în folosul sănătății publice, justifică riscurile
și inconvenientele preconizate;
(b)     conformitatea cu litera (a) este
respectată în permanență;
(c)     subiectul sau reprezentantul său
legal, dacă subiectul nu este în măsură de a-și da
consimțământul în cunoștință de cauză, și-a
dat consimțământul în cunoștință de cauză;
(d)     subiectul sau, în cazul în care subiectul
nu este în măsură să își dea consimțământul în
cunoștință de cauză, reprezentantul său legal a avut
posibilitatea, în cadrul unei discuții prealabile cu investigatorul sau cu
un membru al echipei de cercetare, să înțeleagă obiectivele,
riscurile și inconvenientele trialului clinic, precum și
condițiile în care acesta se va desfășura și a fost, de
asemenea, informat asupra dreptului său de a se retrage din trialul clinic
în orice moment fără angajarea vreunui prejudiciu;
(e)     drepturile subiecților la
respectarea integrității fizice și mintale, la viața
privată și la protecția datelor care îl privesc în conformitate
cu Directiva 95/46/CE sunt garantate;
2.           Drepturile, siguranța
și bunăstarea subiecților au prioritate față de
interesele științei și ale societății.
3.           Orice subiect poate,
fără angajarea vreunui prejudiciu, să se retragă din
trialul clinic în orice moment prin revocarea consimțământului
său în cunoștință de cauză. Retragerea
consimțământului nu afectează activitățile
desfășurate în baza consimțământului înainte de retragerea
acestuia.
Articolul 29
Consimțământul în cunoștință de cauză
1.           Consimțământul în
cunoștință de cauză se face în scris, este datat și
semnat și este acordat de bună voie de către subiect sau
reprezentantul său legal după o informare adecvată asupra
naturii, semnificației, implicațiilor și riscurilor trialului
clinic. Acesta trebuie să fie documentat în mod corespunzător.
Dacă subiectul nu este în măsură să scrie, în cazuri
excepționale poate fi acordat un consimțământ oral în
prezența a cel puțin unui martor imparțial. Subiectului sau
reprezentantului său legal îi va fi înmânată o copie a documentului
prin care a fost acordat consimțământul în cunoștință
de cauză.
2.           Informațiile scrise
furnizate subiectului și/sau reprezentantului legal în scopul
obținerii consimțământului în cunoștință de
cauză sunt concise, clare, relevante și de înțeles pentru nespecialiști.
Acestea includ atât informații medicale, cât și juridice. Acestea
trebuie să informeze subiectul cu privire la dreptul său de a‑și
revoca consimțământul în cunoștință de cauză. 
3.           Subiectul trebuie să
dispună de un punct de contact de la care poate obține
informații suplimentare.
Articolul 30
Trialuri clinice pe subiecți aflați în incapacitate
1.           În cazul subiecților
aflați în incapacitate care nu și-au acordat sau au refuzat să‑și
acorde consimțământul în cunoștință de cauză
înainte de începutul stării de incapacitate, un trial clinic poate fi
efectuat numai dacă, în plus față de condițiile
prevăzute la articolul 28, sunt îndeplinite toate condițiile
următoare:
(a)     a fost obținut
consimțământul în cunoștință de cauză al
reprezentantului legal, iar consimțământul reprezintă
voința prezumată a subiectului;
(b)     subiectul aflat în incapacitate a primit
informații adecvate în funcție de capacitatea sa de înțelegere,
cu privire la trialul clinic, riscuri și beneficii;
(c)     dorința explicită a unui subiect
aflat în incapacitate, care este în măsură să își formeze o
opinie și să evalueze aceste informații, de a refuza
participarea la trialul clinic sau de a se retrage în orice moment este
luată în considerare de către investigator;
(d)     nu sunt acordate stimulente sau avantaje
financiare în afara compensațiilor pentru participarea la trialul clinic;
(e)     astfel de cercetări sunt
esențiale pentru validarea datelor obținute din trialurile clinice cu
persoane aflate în măsură să își dea
consimțământul în cunoștință de cauză sau prin
alte metode de cercetare;
(f)      astfel de cercetări se referă
în mod direct la o afecțiune care pune în pericol viața sau care
produce invalidități de care suferă subiectul;
(g)     trialul clinic a fost proiectat astfel
încât să minimizeze durerea, disconfortul, teama și orice alt risc
previzibil legat de boală și stadiul de evoluție al acesteia
și atât pragul de risc, cât și gradul de disconfort, sunt definite în
mod special și observate în mod constant; 
(h)     există o speranță justificată
că participarea la trialul clinic va produce un beneficiu subiectului
aflat în incapacitate care depășește riscurile sau care nu
prezintă niciun risc.
2.           Subiectul trebuie, în
măsura în care este posibil, să participe la procedura de acordare a
consimțământului.
Articolul 31
Trialuri clinice pe minori
1.           Un trial clinic pe minori
poate fi desfășurat numai în cazul în care, în plus față de
condițiile prevăzute la articolul 28, sunt îndeplinite toate
condițiile următoare:
(a)     a fost obținut
consimțământul în cunoștință de cauză al
reprezentantului legal, iar consimțământul reprezintă
voința prezumată a minorului;
(b)     minorul a primit toate informațiile
necesare cu privire la trial, riscuri și beneficii într‑un mod
adaptat vârstei și gradului de maturitate, din partea unor persoane care
dețin calificarea sau experiența necesară în ceea ce
privește lucrul cu copiii;
(c)     dorința explicită a unui minor,
care este în măsură să își formeze o opinie și să
evalueze aceste informații, de a refuza participarea la trialul clinic sau
de a se retrage în orice moment este luată în considerare în mod
corespunzător de către investigator în conformitate cu vârsta și
gradul de maturitate al copilului;
(d)     nu sunt acordate stimulente sau avantaje
financiare în afara compensațiilor pentru participarea la trialul clinic;
(e)     astfel de cercetări sunt
esențiale pentru validarea datelor obținute din trialurile clinice cu
persoane aflate în măsură să își dea
consimțământul în cunoștință de cauză sau prin
alte metode de cercetare;
(f)      astfel de cercetări fie se
referă în mod direct la o afecțiune de care suferă minorul în
cauză, fie sunt de așa natură încât pot fi efectuate numai pe
minori;
(g)     trialul clinic a fost proiectat astfel
încât să minimizeze durerea, disconfortul, teama și orice alt risc
previzibil legat de boală și stadiul de evoluție al acesteia
și atât pragul de risc, cât și gradul de disconfort, sunt definite în
mod special și observate în mod constant;
(h)     în urma trialului clinic se obțin
anumite avantaje directe pentru grupul de pacienți.
2.           Minorul participă la
procedura de acordare a consimțământului într‑un mod adaptat
vârstei sale și gradului său de maturitate.
Articolul 32
Trialuri clinice în situații de urgență
1.           Prin derogare de la articolul
28 alineatul (1) literele (c) și (d), de la articolul 30 alineatul (1)
literele (a) și (b) și de la articolului 31 alineatul (1) literele
(a) și (b), consimțământul în cunoștință de
cauză poate fi obținut după începerea trialului clinic pentru a
continua trialul clinic, iar informațiile cu privire la trialul clinic pot
fi oferite după începerea trialului clinic, dacă sunt îndeplinite
toate condițiile următoare:
(a)         
din cauza caracterului urgent al situației,
cauzată de o afecțiune medicală subită care pune în pericol
viața sau de o altă afecțiune subită gravă, este
imposibil să se obțină consimțământul prealabil în
cunoștință de cauză al subiectului, iar furnizarea de
informații prealabile către subiect este imposibilă ;
(b)         
nu este disponibil niciun reprezentantul legal;
(c)         
investigatorul nu are cunoștință de
obiecții exprimate în trecut de către subiect;
(d)         
cercetarea se referă direct la o
afecțiune medicală care determină imposibilitatea de a
obține consimțământul prealabil în cunoștință de
cauză și de a furniza informații prealabile;
(e)         
trialul clinic prezintă riscuri minime pentru
subiect și cauzează subiectului inconveniente minime.
2.           Consimțământul în
cunoștință de cauză la care se face referire la alineatul
(1) trebuie să fi obținut, iar informațiile privind trialul
clinic trebuie să fie furnizate, în conformitate cu următoarele
cerințe:
(a)         
referitor la subiecții aflați în
incapacitate și la minori, consimțământul în
cunoștință de cauză menționat la alineatul (1) se
obține cât mai curând posibil de la reprezentantul legal, iar informațiile
menționate la alineatul (1) se furnizează subiectului cât mai curând
posibil;
(b)         
referitor la alți subiecți,
consimțământul în cunoștință de cauză
menționat la alineatul (1) se obține cât mai curând posibil de la
reprezentantul legal sau de la subiect, oricare survine mai curând, iar
informațiile menționate la alineatul (1) trebuie să fie
furnizate cât mai repede posibil reprezentantului legal sau subiectului,
oricare survine mai curând.
În sensul literei (b), în cazul în care
consimțământul în cunoștință de cauză a fost
obținut de la reprezentantul legal, consimțământul în
cunoștință de cauză pentru a continua trialul trebuie
să fie obținut de la subiect de îndată de acesta este în
măsură să își dea consimțământul în
cunoștință de cauză.
Capitolul VI
Începutul, sfârșitul, suspendarea, întreruperea temporară și
încetarea anticipată a unui trial clinic
Articolul 33
Notificarea începutului trialului clinic și a încheierii recrutării
subiecților
1.           Sponsorul notifică
fiecare stat membru în cauză cu privire la începutul unui trial clinic
care privește statul membru respectiv prin intermediul portalului UE.
Notificarea respectivă se efectuează în
termen de 15 zile de la începerea trialului clinic care privește statul
membru respectiv.
2.           Sponsorul notifică
fiecare stat membru în cauză cu privire la încheierea recrutării
subiecților pentru un trial clinic din statul membru respectiv prin
intermediul portalului UE. 
Notificarea respectivă se efectuează în
termen de 15 zile de la încheierea recrutării subiecților. În cazul
reînceperii recrutării, se aplică alineatul (1). 
Articolul 34
Sfârșitul trialului clinic, încetarea anticipată a trialului clinic
1.           Sponsorul notifică
fiecare stat membru în cauză cu privire la sfârșitul unui trial
clinic care privește statul membru respectiv prin intermediul portalului
UE.
Notificarea respectivă se efectuează în
termen de 15 zile de la sfârșitul trialului clinic care privește
statul membru respectiv. 
2.           Sponsorul notifică
fiecare stat membru în cauză cu privire la sfârșitul trialului clinic
prin intermediul portalului UE.
Notificarea respectivă se efectuează în
termen de 15 zile de la sfârșitul trialului clinic.
3.           În termen de un an de la
sfârșitul trialului clinic, sponsorul transmite bazei de date a UE un
rezumat al rezultatelor trialului clinic. 
Cu toate acestea, dacă, din motive
științifice, nu este posibilă transmiterea unui rezumat al
rezultatelor în termen de un an, rezumatul rezultatelor trebuie transmis de
îndată ce acesta este disponibil. În acest caz, protocolul trebuie să
precizeze când vor fi transmise rezultatele, împreună cu o
explicație.
4.           În sensul prezentului
regulament, în cazul în care un trial clinic suspendat sau întrerupt temporar
nu este reînceput, data deciziei sponsorului de a nu reîncepe trialul clinic se
consideră a fi sfârșitul trialului clinic. În caz de încetare
anticipată, data încetării anticipate se consideră ca fiind data
sfârșitului trialului clinic.
5.           Fără a aduce
atingere alineatului (3), dacă trialul clinic prevede o dată de
finalizare primară înainte de sfârșitul trialului, iar rezultatele
respective ale trialului clinic sunt disponibile, se transmite un rezumat al
acestor rezultate către baza de date a UE în termen de un an de la data de
finalizare primară.
Articolul 35
Întreruperea temporară sau încetarea anticipată de către sponsor
din motive de siguranță 
În sensul prezentului regulament, întreruperea
temporară sau încetarea anticipată a unui trial clinic din motive de
modificare a raportului beneficiu-risc și reînceperea după
întreruperea temporară a unui trial clinic este considerată o
modificare substanțială a unui trial clinic.
Capitolul VII
Raportarea privind siguranța în contextul unui trial clinic
Articolul 36
Baza de date electronică pentru raportarea privind siguranța
Agenția Europeană pentru Medicamente
instituită prin Regulamentul (CE) nr. 726/2004 (denumită în
continuare „agenția”) instituie și menține o bază de date
electronică pentru raportarea prevăzută la articolele 38 și
39.
Articolul 37
Raportarea investigatorului către sponsor a evenimentelor adverse și
a evenimentelor adverse grave
1.           Investigatorul
raportează sponsorului evenimentele adverse sau valorile anormale ale unor
analize identificate în protocol ca fiind critice pentru evaluarea
siguranței în conformitate cu cerințele de notificare și în
termenele specificate în protocol.
2.           Investigatorul trebuie
să raporteze de îndată sponsorului evenimentele adverse grave, cu
excepția cazului în care protocolul prevede, pentru anumite evenimente
adverse, că nu este necesară raportarea. Investigatorul trebuie
să înregistreze toate evenimentele adverse grave. După caz,
investigatorul transmite sponsorului un raport de monitorizare.
3.           Sponsorul menține
registre detaliate ale tuturor evenimentelor adverse care i‑au fost
raportate de către investigator.
Articolul 38
Raportarea sponsorului către agenție a reacțiilor adverse grave
neașteptate suspectate
1.           Sponsorul raportează pe
cale electronică și fără întârziere către baza de date
electronică prevăzută la articolul 36 toate informațiile relevante
privind reacțiile adverse grave neașteptate suspectate la
medicamentele experimentale în măsura în care reacțiile adverse grave
neașteptate suspectate au avut loc în cadrul unui trial clinic
desfășurat de către sponsor, sau au avut loc într-un trial
clinic care are legătură cu sponsorul. 
2.           Termenul pentru raportare
ține seama de severitatea reacției. Dacă este necesară
asigurarea unei raportări în timp util, sponsorul poate transmite un prim
raport incomplet, urmat de un raport complet.
3.           Dacă un sponsor, din
cauza lipsei de resurse, nu are posibilitatea să raporteze către baza
de date electronică prevăzută la articolul 36, acesta poate
raporta statului membru în care a avut loc reacția adversă gravă
neașteptată suspectată. Statul membru respectiv raportează
reacția adversă gravă neașteptată suspectată în
conformitate cu alineatul (1).
Articolul 39
Raportarea anuală a sponsorului către agenție
1.           Referitor la medicamentele
experimentale neautorizate, altele decât placebo, și medicamentele experimentale
autorizate care, în conformitate cu protocolul, nu sunt utilizate în
conformitate cu condițiile stabilite în autorizația de introducere pe
piață, sponsorul transmite anual către agenție, prin
mijloace electronice, un raport privind siguranța pentru fiecare
medicament experimental utilizat într‑un trial clinic al cărui
sponsor este.
2.           Obligația
prevăzută la alineatul (1) începe cu prima autorizare a unui trial
clinic în conformitate cu prezentul regulament. Aceasta se încheie la
sfârșitul ultimului trial clinic desfășurat de către
sponsor cu medicamentul experimental în cauză.
Articolul 40
Evaluarea de către statele membre
1.           Agenția transmite, prin
mijloace electronice, către statele membre informațiile raportate în
conformitate cu articolul 38 și 39.
2.           Statele membre
cooperează la evaluarea informațiilor raportate în conformitate cu
articolele 38 și 39.
Articolul 41
Raportarea anuală a sponsorului către titularul autorizației de
introducere pe piață
1.           Referitor la medicamentele
autorizate care, în conformitate cu protocolul, sunt utilizate în conformitate
cu condițiile stabilite în autorizația de introducere pe
piață, sponsorul informează anual titularul autorizației de
introducere pe piață cu privire la toate reacțiile adverse grave
suspectate.
2.           Obligația
prevăzută la alineatul (1) începe cu prima autorizare a unui trial
clinic în conformitate cu prezentul regulament. Aceasta se încheie la
sfârșitul trialului clinic.
Articolul 42
Aspecte tehnice
Aspectele tehnice ale raportării privind
siguranța în conformitate cu articolele 37 – 41 sunt cuprinse în anexa
III. Comisia este împuternicită să adopte acte delegate în
conformitate cu articolul 85 cu scopul de a modifica anexa III pentru oricare
din următoarele scopuri:
–                        
asigurarea unui nivel ridicat de protecție a
subiecților;
–                        
îmbunătățirea informațiilor
privind siguranța medicamentelor;
–                        
adaptarea cerințelor tehnice la progresul
tehnic;
–                        
stabilirea sau modificarea normelor detaliate
privind cooperarea cu privire la evaluarea informațiilor raportate în conformitate
cu articolele 38 și 39;
–                        
luarea în considerare a evoluțiilor mondiale
ale reglementărilor din domeniul trialurilor clinice.
Articolul 43
Raportarea privind medicamentele auxiliare
Raportarea privind siguranța
medicamentelor auxiliare se face în conformitate cu capitolul 3 din Directiva
2001/83/CE. 
Capitolul VIII
Desfășurarea trialului clinic, supravegherea de către sponsor,
formarea și experiența, medicamente auxiliare
Articolul 44
Respectarea protocolului și a bunei practici clinice
Trialurile clinice se
desfășoară conform protocolului.
Fără a aduce atingere
legislației Uniunii și orientărilor specifice ale Comisiei,
sponsorul și investigatorul, la redactarea protocolului și la
aplicarea prezentului regulament și a protocolului, trebuie să țină
seama în mod corespunzător de standardele de calitate stabilite de
orientările internaționale detaliate privind buna practică
clinică ale Conferinței internaționale pentru armonizarea
cerințelor tehnice de înregistrare a produselor farmaceutice de uz uman
(ICH).
Comisia pune la dispoziția publicului
orientările internaționale detaliate privind buna practică
clinică menționate în paragraful al doilea.
Articolul 45
Monitorizare
Sponsorul supraveghează în mod
corespunzător desfășurarea trialului clinic. Amploarea și
natura monitorizării se determină de către sponsor pe baza
tuturor caracteristicilor trialului clinic, inclusiv a următoarelor
caracteristici:
(a)         
dacă trialul clinic este un trial clinic cu
intervenție redusă;
(b)         
obiectivul și metodologia trialului clinic;
(c)         
gradul de deviere a intervenției de la
practica clinică uzuală.
Articolul 46
Caracterul adecvat al persoanelor fizice implicate în desfășurarea
trialului clinic
Investigatorul trebuie să fie un medic,
conform definiției din legislația națională, sau o persoană
care exercită o profesie recunoscută în statul membru în cauză
ca îndeplinind cerințele necesare pentru funcția de investigator,
datorită cunoștințelor științifice și a
experienței necesare în domeniul asistenței medicale. 
Celelalte persoane fizice implicate în
desfășurarea unui trial clinic trebuie să dispună de
calificările corespunzătoare pentru a‑și îndeplini
sarcinile, obținute prin educație, formare și
experiență.
Articolul 47
Caracterul adecvat al locurilor de desfășurare a trialurilor clinice
Localurile în care urmează să se
desfășoare trialurile clinice trebuie să fie adecvate pentru
trialuri clinice.
Articolul 48
Urmărirea, depozitarea, distrugerea și returnarea medicamentelor
1.           Medicamentele experimentale
trebuie să fie urmărite, depozitate, distruse și returnate în
mod adecvat și proporțional pentru a asigura siguranța
subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate
în cadrul trialului clinic, luând în considerare dacă medicamentul experimental
este autorizat și dacă trialul clinic este un trial clinic cu
intervenție redusă.
Primul paragraf se aplică, de asemenea,
medicamentelor auxiliare neautorizate.
2.           Informațiile relevante
privind trasabilitatea, depozitarea, distrugerea și returnarea
medicamentelor menționate la alineatul (1) sunt cuprinse în dosarul de
cerere.
Articolul 49
Raportarea încălcărilor grave
1.           Dacă sponsorul are
cunoștință, referitor la trialul clinic pentru care este
sponsor, de o încălcare gravă a prezentului regulament sau a
versiunii protocolului aplicabil în momentul încălcării, acesta
notifică prin portalul UE statele membre în cauză cu privire la
respectiva încălcare în termen de șapte zile de la luarea la
cunoștință a încălcării.
2.           În sensul prezentului
articol, o „încălcare gravă” înseamnă o încălcare care ar
putea afecta în mod semnificativ siguranța și drepturile
subiecților sau fiabilitatea și robustețea datelor generate în
cadrul trialului clinic.
Articolul 50
Alte obligații de raportare relevante pentru siguranța
subiecților
1.           Sponsorul notifică prin
portalul UE și fără întârziere statele membre în cauză cu
privire la orice evenimente neprevăzute care afectează raportul
beneficiu-risc al trialului clinic, dar care nu sunt reacții adverse grave
neașteptate suspectate, astfel cum se face referire la articolul 38.
2.           Sponsorul transmite statelor
membre în cauză, prin portalul UE, toate rapoartele de inspecție ale
autorităților țărilor terțe referitoare la un trial
clinic desfășurat de către sponsor.
Articolul 51
Măsuri urgente privind siguranța
1.           Dacă este probabil ca un
eveniment neprevăzut să afecteze în mod semnificativ raportul
beneficiu-risc, sponsorul și investigatorul iau în mod adecvat măsuri
urgente privind siguranța pentru a proteja subiecții.
2.           Sponsorul informează
fără întârziere statele membre în cauză, prin portalul UE, cu
privire la evenimentul survenit și la măsurile luate.
3.           Prezentul articol nu aduce
atingere capitolelor II și VII.
Articolul 52
Broșura investigatorului
1.           Sponsorul pune la
dispoziția investigatorului o broșură a investigatorului.
2.           Broșura investigatorului
conține toate datele clinice și non-clinice privind medicamentele
experimentale relevante trialului clinic.
3.           Broșura investigatorului
este actualizată atunci când noi informații privind siguranța
devin disponibile și cel puțin o dată pe an.
Articolul 53
Înregistrarea, prelucrarea, manipularea și stocarea informațiilor
1.           Toate informațiile
referitoare la trialul clinic se înregistrează, se prelucrează, se
manipulează și se stochează astfel încât acestea să
poată fi raportate, interpretate și verificate cu precizie, protejând
în același timp confidențialitatea înregistrărilor și a
datelor cu caracter personal ale subiecților în conformitate cu
legislația aplicabilă privind protecția datelor cu caracter
personal.
2.           Trebuie puse în aplicare
măsuri tehnice și organizatorice adecvate pentru protecția
informațiilor și datelor cu caracter personal prelucrate împotriva
accesului, dezvăluirii, diseminării, modificării neautorizate și
ilegale sau a distrugerii sau pierderii accidentale, în special dacă
prelucrarea implică transmiterea printr‑o rețea.
Articolul 54
Dosarul standard al trialului clinic
Sponsorul și investigatorul
păstrează un dosar standard al trialului clinic.
Conținutul dosarului standard al
trialului clinic trebuie să permită verificarea
desfășurării trialului clinic, ținând seama de toate
caracteristicile trialului clinic, inclusiv dacă trialul clinic este un
trial clinic cu intervenție redusă.
Dosarul standard al trialului clinic
păstrat de investigator și cel păstrat de sponsor pot avea un
conținut diferit în cazul în care acest lucru este justificat de natura
diferită a responsabilităților investigatorului și ale
sponsorului. 
Articolul 55
Arhivarea dosarului standard al trialului clinic
Cu excepția cazurilor în care
legislația Uniunii prevede o perioadă de arhivare mai lungă,
sponsorul și investigatorul arhivează conținutul dosarului
standard al trialului clinic timp de cel puțin cinci ani după
sfârșitul trialului clinic. Cu toate acestea, dosarele medicale ale
subiecților se arhivează în conformitate cu legislația
națională.
Conținutul dosarului standard al
trialului clinic se arhivează într-un mod care să asigure, la cerere,
un acces ușor al autorităților competente.
Orice transfer de proprietate al
conținutului dosarului standard al trialului clinic trebuie să fie
documentat. Noul proprietar își asumă responsabilitățile
prevăzute în prezentul articol.
Sponsorul desemnează persoane fizice din
organizația sa responsabile pentru arhive. Accesul la arhive este limitat
la persoanele fizice respective.
Suporții utilizați pentru arhivarea
conținutului dosarului standard al trialului clinic este de așa
natură încât conținutul să rămână complet și
lizibil pe toată durata la care se face referire în primul paragraf.
Orice modificare a conținutului dosarului
standard al trialului clinic trebuie să poată fi urmărită.
Articolul 56
Medicamente auxiliare 
1.           Numai medicamentele auxiliare
autorizate pot fi utilizate într‑un trial clinic.
2.           Alineatul (1) nu se
aplică în cazul în care în Uniune nu sunt disponibile medicamente
auxiliare autorizate sau în cazul în care nu este de așteptat, în mod
rezonabil, ca sponsorul să utilizeze un medicament auxiliar autorizat. O
justificare în acest sens este inclusă în protocol.
Capitolul IX
Fabricarea și importul medicamentelor experimentale și a
medicamentelor auxiliare 
Articolul 57
Domeniul de aplicare
Fără a aduce atingere articolului 1,
prezentul capitol se aplică fabricării și importului de
medicamente experimentale și medicamente auxiliare.
Articolul 58
Autorizarea fabricării și importului
1.           Fabricarea și importul
de medicamente experimentale în Uniune se efectuează numai pe baza
obținerii unei autorizații. 
2.           În vederea obținerii
autorizației la care se face referire în alineatul (1), solicitantul
trebuie să îndeplinească următoarele cerințe:
(a)         
dispune, pentru fabricare sau pentru import, de
localuri, echipamente tehnice și instrumente de control adecvate și
suficiente în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul regulament;
(b)         
are în permanență și în mod continuu
la dispoziția sa serviciile unei persoane care îndeplinește
condițiile prevăzute la articolul 49 alineatele (2) și (3) din
Directiva 2001/83/CE (denumită în continuare „persoana calificată”).
3.           Solicitantul precizează,
în cererea de autorizare, tipurile și formele farmaceutice ale
medicamentului experimental fabricat sau importat, operațiunile de
fabricație sau de import, procesul de producție, după caz, locul
în care medicamentele experimentale urmează să fie fabricate și
informații detaliate referitoare la persoana calificată.
4.           Articolele 42 – 45 și
articolul 46 literele (a) – (e) din Directiva 2001/83/CE se aplică
autorizației de fabricație și de import la care se face referire
la alineatul (1).
5.           Alineatul (1) nu se
aplică niciunuia din următoarele procese:
(a)         
reetichetare, reambalare sau reconstituire înainte
de utilizare sau ambalare, dacă aceste procese sunt efectuate în spitale,
centre medicale sau clinici, de către farmaciști sau alte persoane
autorizate legal în statul membru respectiv să efectueze astfel de
procese, și dacă medicamentele experimentale sunt destinate a fi
utilizate exclusiv de către aceste instituții;
(b)         
fabricarea sau importul produselor
radiofarmaceutice utilizate ca medicamente experimentale în scop diagnostic,
dacă aceste procese sunt efectuate în spitale, centre medicale sau
clinici, de către farmaciști sau alte persoane autorizate legal în
statul membru în cauză să efectueze astfel de procese, și
dacă medicamentele experimentale în scop diagnostic sunt destinate a fi
utilizate exclusiv de către aceste instituții; 
(c)         
prepararea medicamentelor menționate la
articolul 3 alineatele (1) și (2) din Directiva 2001/83/CE.
6.           Statele membre trebuie
să supună procesele prevăzute la alineatul (5) unor cerințe
adecvate și proporționale care să asigure siguranța
subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate
în cadrul trialului clinic. Acestea supun procesele unor inspecții
periodice. 
Articolul 59
Responsabilitățile persoanei calificate
1.           Persoana calificată se
asigură că fiecare lot de medicamente experimentale fabricate sau
importate în Uniune este în conformitate cu cerințele stabilite la
articolul 60 și certifică faptul că aceste cerințe sunt
îndeplinite.
2.           Certificarea la care se face
referire în alineatul (1) este pusă la dispoziție de către
sponsor, la cererea statului membru în cauză.
Articolul 60
Fabricarea și importul
1.           Medicamentele experimentale
sunt fabricate cu aplicarea unei practici de fabricație care să
asigure calitatea unor astfel de medicamente în scopul protecției
siguranței subiecților și fiabilității și
robusteții datelor clinice generate în cadrul trialului clinic
(denumită în continuare „bună practică de fabricație”).
Comisia este împuternicită să adopte acte delegate în conformitate cu
articolul 85 în scopul de a preciza cerințele detaliate de bună
practică de fabricație în vederea asigurării calității
medicamentelor experimentale, ținând cont de siguranța
subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor, de
progresul tehnic și de evoluțiile mondiale în domeniul
reglementării. 
2.           Alineatul (1) nu se
aplică proceselor menționate la articolul 58 alineatul (5).
3.           Medicamentele experimentale
importate în Uniune sunt fabricate prin aplicarea unor standarde de calitate
cel puțin echivalente celor prevăzute în baza prezentului regulament.
Articolul 61
Modificarea medicamentelor experimentale autorizate 
Articolele 58, 59 și 60 se aplică
medicamentelor experimentale autorizate numai cu privire la modificările
acestor produse care nu fac obiectul unei autorizații de introducere pe
piață.
Articolul 62
Fabricarea medicamentelor auxiliare
Dacă medicamentul auxiliar nu este
autorizat, sau dacă un medicament auxiliar autorizat este modificat
și această modificare nu este cuprinsă într‑o autorizație
de introducere pe piață, medicamentul este fabricat prin aplicarea
standardelor necesare pentru a garanta un nivel adecvat de calitate.
Capitolul X
Etichetarea
Articolul 63
Medicamente experimentale neautorizate și medicamente auxiliare neautorizate
1.           Următoarele
informații sunt înscrise pe ambalajul exterior și pe ambalajul direct
al medicamentelor experimentale neautorizate și al medicamentelor
auxiliare neautorizate:
(a)         
Informații pentru identificarea persoanelor de
contact sau a persoanelor implicate în trialul clinic;
(b)         
Informații pentru identificarea trialului
clinic;
(c)         
Informații pentru identificarea
medicamentului;
(d)         
Informații referitoare la utilizarea
medicamentului.
2.           Informațiile care
trebuie să figureze pe ambalajul exterior și pe ambalajul direct
asigură siguranța subiecților și fiabilitatea și
robustețea datelor generate în cadrul trialului clinic, ținând seama
de proiectul trialului clinic, dacă produsele sunt medicamente auxiliare
sau experimentale și dacă acestea sunt produse cu caracteristici
speciale. 
O listă a informațiilor care trebuie
să figureze pe ambalajul exterior și ambalajul direct este
prevăzută în anexa IV.
Articolul 64
Medicamente experimentale autorizate și medicamente auxiliare autorizate
1.           Medicamentele experimentale
autorizate și medicamentele auxiliare autorizate sunt etichetate: 
(a)         
în conformitate cu articolul 63 alineatul (1); sau
(b)         
în conformitate cu titlul V din Directiva
2001/83/CE.
2.           Fără a aduce
atingere dispozițiilor de la alineatul (1) litera (b), în cazul în care
circumstanțele specifice ale unui trial clinic impun acest lucru pentru a
asigura siguranța subiecților sau fiabilitatea și
robustețea datelor generate în cadrul unui trial clinic, pe ambalajul
exterior și pe ambalajul direct al medicamentelor experimentale autorizate
trebuie să figureze date suplimentare referitoare la identificarea
trialului și a persoanei de contact. O listă a informațiilor
suplimentare care trebuie să figureze pe ambalajul exterior și pe
ambalajul direct este prevăzută în anexa IV. 
Articolul 65
Produse radiofarmaceutice utilizate ca medicamente experimentale în scop
diagnostic
Articolele 63 și 64 nu se aplică în
cazul produselor radiofarmaceutice utilizate ca medicamente experimentale în
scop diagnostic.
Produsele la care se face referire în primul
paragraf trebuie să fie etichetate în mod corespunzător pentru a se
asigura siguranța subiecților și fiabilitatea și
robustețea datelor generate în cadrul trialului clinic.
Articolul 66
Limba
Limba informațiilor de pe etichetă
este stabilită de statul membru în cauză. Medicamentul poate fi
etichetat în mai multe limbi.
Articolul 67
Acte delegate
Comisia este împuternicită să adopte
acte delegate în conformitate cu articolul 85 cu scopul de a modifica anexa IV
pentru a asigura siguranța subiecților și fiabilitatea și
robustețea datelor generate în cadrul unui trial clinic sau pentru a
ține seama de progresul tehnic.
Capitolul XI
Sponsorul și investigatorul
Articolul 68
Sponsorul
Un trial clinic poate avea unul sau mai
mulți sponsori.
Sponsorul poate delega o parte sau totalitatea
sarcinilor sale unei persoane fizice, unei societăți, unei
instituții sau unei organizații. O astfel de delegare nu aduce
atingere responsabilității sponsorului.
Investigatorul și sponsorul pot fi
aceeași persoană.
Articolul 69
Cosponsorizarea
1.           Dacă un trial clinic are
mai mulți sponsori, toți sponsorii fac obiectul
responsabilităților unui sponsor în temeiul prezentului regulament,
cu excepția cazului în care sponsorii decid altfel într‑un contract
care stabilește responsabilitățile lor respective. În cazul în
care contractul nu prevede sponsorul căruia îi este atribuită o
anumită responsabilitate, responsabilitatea respectivă aparține
tuturor sponsorilor.
2.           Prin derogare de la alineatul
(1), toți sponsorii sunt responsabili cu stabilirea unui sponsor
responsabil pentru fiecare dintre următoarele:
(a)     conformitatea cu obligațiile
sponsorului cu privire la procedurile de autorizare stabilite în capitolele II
și III;
(b)     furnizarea de răspunsuri la toate
întrebările primite de la subiecți, investigatori sau oricare din
statele membre în cauză cu privire la trialul clinic; 
(c)     punerea în aplicare a măsurilor
luate în conformitate cu articolul 74.
Articolul 70
Persoana de contact a sponsorului în Uniune
Dacă sponsorul trialului clinic nu este
stabilit în Uniune, sponsorul respectiv se asigură că o persoană
de contact este stabilită în Uniune. Persoana de contact respectivă
este destinatarul tuturor comunicărilor cu sponsorul prevăzute în prezentul
regulament. Orice comunicare către persoana de contact este
considerată ca fiind o comunicare către sponsor.
Articolul 71
Răspundere
Prezentul capitol nu afectează
răspunderea civilă și penală a sponsorului, a
investigatorului sau a persoanelor cărora le-au fost delegate sarcini de către
sponsor.
Capitolul XII
Repararea prejudiciului, asigurări și mecanismul național de
despăgubire
Articolul 72
Repararea prejudiciului
Pentru trialurile clinice altele decât
trialurile clinice cu intervenție redusă, sponsorul asigură
repararea prejudiciului în conformitate cu legile aplicabile privind
răspunderea sponsorului și a investigatorului pentru orice prejudiciu
suferit de subiecți. Această reparare a prejudiciului este
asigurată indiferent de capacitatea financiară a sponsorului și
a investigatorului.
Articolul 73
Mecanismul național de despăgubire
1.           Statele membre asigură
un mecanism național de despăgubire pentru repararea prejudiciilor
prevăzute la articolul 72.
2.           Se consideră că
sponsorul este în conformitate cu articolul 72 dacă face uz de mecanismul
național de despăgubire în statul membru în cauză.
3.           Utilizarea mecanismului
național de despăgubire este gratuită în cazul în care, din
motive obiective, trialul clinic nu a fost destinat, în momentul depunerii
cererii de autorizare a trialului clinic respectiv, utilizării pentru
obținerea unei autorizații de introducere pe piață a unui
medicament.
Pentru toate celelalte trialuri clinice, utilizarea
mecanismului național de despăgubire poate face obiectul unor taxe.
Statele membre stabilesc această taxă pe o bază nonprofit, luând
în considerare riscul prezentat de trialul clinic, prejudiciul potențial
și probabilitatea prejudiciului.
Capitolul XIII
Supravegherea de către statele membre, inspecțiile și
controalele efectuate de Uniune
Articolul 74
Măsuri corective luate de statele membre
1.           Dacă un stat membru în
cauză are motive obiective să considere că cerințele
stabilite în prezentul regulamentul nu mai sunt îndeplinite, acesta poate lua
măsurile următoare:
(a)     poate dispune încetarea anticipată a
trialului clinic;
(b)     poate suspenda trialul clinic;
(c)     poate modifica orice aspect al trialului
clinic.
2.           Măsurile prevăzute
la alineatul (1) sunt comunicate tuturor statelor membre în cauză prin
portalul UE.
Articolul 75
Inspecțiile statelor membre
1.           Statele membre
desemnează inspectori pentru supravegherea conformității cu
prezentul regulament. Ele se asigură că inspectorii respectivi dispun
de calificarea și formarea corespunzătoare.
2.           Inspecțiile sunt
efectuate sub responsabilitatea statului membru în care are loc inspecția.
3.           Dacă un stat membru în
cauză intenționează să efectueze o inspecție
referitoare la unul sau mai multe trialuri clinice desfășurate în mai
mult de un stat membru în cauză, acesta notifică intenția sa celorlalte
state membre în cauză, Comisiei și agenției prin portalul UE
și le informează cu privire la concluziile sale după
inspecție.
4.           Agenția coordonează
cooperarea cu privire la inspecțiile efectuate între statele membre,
inspecțiile efectuate de statele membre în țări terțe
și inspecțiile efectuate în cadrul unei cereri de autorizație de
introducere pe piață în conformitate cu Regulamentul (CE) nr.
726/2004.
5.           După inspecție,
statul membru sub responsabilitatea căruia a fost efectuată
inspecția întocmește un raport de inspecție. Statul membru
respectiv pune raportul de inspecție la dispoziția sponsorului
trialului clinic relevant și transmite raportul de inspecție prin
portalul UE în baza de date a UE. 
Atunci când pune raportul de inspecție la
dispoziția sponsorului, statul membru la care se face referire în primul
paragraf asigură protecția confidențialității.
6.           Comisia precizează
modalitățile pentru procedurile de inspecție prin acte de punere
în aplicare. Actele respective de punere în aplicare se adoptă în conformitate
cu procedura de examinare prevăzută la articolul 84 alineatul (2).
Articolul 76
Controalele Uniunii și inspecțiile Uniunii
1.           Comisia poate efectua
controale în vederea verificării:
(a)     dacă statele membre
supraveghează în mod corect conformitatea cu prezentul regulament;
(b)     dacă sistemul de reglementare
aplicabil trialurilor clinice desfășurate în afara Uniunii
asigură conformitatea cu punctul 8 din anexa I la Directiva 2001/83/CE;
(c)     dacă sistemul de reglementare
aplicabil trialurilor clinice desfășurate în afara Uniunii
asigură conformitatea cu articolul 25 alineatul (3) din prezentul
regulament;
2.           Comisia poate efectua
inspecții în cazul în care consideră că este necesar.
Capitolul XIV
Infrastructura TI
Articolul 77
Portalul UE
Comisia instituie și întreține un
portal la nivelul Uniunii Europene ca punct unic de acces pentru transmiterea
datelor și informațiilor referitoare la trialurile clinice în
conformitate cu prezentul regulament.
Datele și informațiile transmise
prin intermediul portalului UE se stochează în baza de date a UE
menționată la articolul 78.
Articolul 78
Baza de date a UE
1.           Comisia instituie și
întreține o bază de date la nivelul Uniunii Europene (denumită
în continuare „baza de date a UE”). Comisia este considerată operatorul bazei
de date.
Baza de date a UE conține datele și
informațiile transmise în conformitate cu prezentul regulament. 
2.           Baza de date a UE se
înființează pentru a permite cooperarea dintre autoritățile
competente ale statelor membre în măsura în care este necesar pentru
aplicarea prezentului regulament și pentru a căuta trialuri clinice
specifice. De asemenea, aceasta le permite sponsorilor să facă
trimiteri la cereri anterioare de autorizare a unui trial clinic sau pentru o
modificare substanțială.
3.           Baza de date a UE este
accesibilă publicului, cu excepția cazului în care, referitor la
toate sau o parte din datele și informațiile conținute de
aceasta, confidențialitatea este justificată pe baza unuia dintre
următoarele motive:
–              
protecția datelor cu caracter personal în
conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 45/2001;
–              
protecția informațiilor comerciale
confidențiale;
–              
asigurarea unei supravegheri eficiente a
desfășurării trialului clinic de către statele membre.
4.           Baza de date a UE
conține date cu caracter personal numai în măsura în care acest lucru
este necesar pentru scopurile prevăzute la alineatul (2).
5.           Datele cu caracter personal
ale subiecților nu sunt accesibile publicului.
6.           Sponsorul trebuie să
actualizeze în mod permanent în baza de date a UE informațiile privind
orice modificări ale trialurilor clinice care nu sunt modificări
substanțiale, dar care sunt relevante pentru supravegherea trialului
clinic de către statele membre.
7.           Comisia și statele
membre se asigură că persoanele vizate își pot exercita în mod
efectiv dreptul la informare, acces, rectificare și obiecție în
conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 45/2001 și, respectiv, a
legislației naționale de protecție a datelor care pun în
aplicare Directiva 95/46/CE. Statele membre se asigură că persoanele
vizate își pot exercita dreptul de a accesa datele care îi privesc, precum
și dreptul de a obține corectarea și ștergerea datelor
inexacte sau incomplete. Referitor la responsabilitățile lor
respective, Comisia și statele membre se asigură că datele inexacte
sau prelucrate în mod ilegal sunt șterse, în conformitate cu
legislația aplicabilă. Corectările și ștergerile se
efectuează cât mai curând posibil, dar nu mai târziu de 60 de zile de la
data solicitării unui subiect.
Capitolul XV
Cooperarea dintre statele membre
Articolul 79
Puncte de contact naționale
1.           Fiecare stat membru
desemnează un punct de contact național pentru a facilita
funcționarea procedurilor stabilite în capitolele II și III.
2.           Fiecare stat membru
comunică punctul de contact Comisiei. Comisia publică o listă a
punctelor de contact. 
Articolul 80
Sprijin din partea Comisiei
Comisia sprijină funcționarea
cooperării statelor membre în cadrul procedurilor de autorizare
menționate în capitolele II și III din prezentul regulament și
funcționarea cooperării menționată la articolul 40
alineatul (2). 
Articolul 81
Grupul consultativ și de coordonare a trialurilor clinice
1.           Se instituie un Grup
consultativ și de coordonare a trialurilor clinice (CTAG), compus din
punctele de contact naționale menționate la articolul 79.
2.           CTAG are următoarele
sarcini:
(a)     sprijinirea schimbului de informații
între statele membre și Comisie referitoare la experiența
dobândită cu privire la punerea în aplicare a prezentului regulament;
(b)     asistarea Comisiei în oferirea
sprijinului menționat la articolul 80.
3.           CTAG este prezidat de un
reprezentant al Comisiei.
4.           CTAG se reunește la
intervale regulate și ori de câte ori situația o impune, pe baza unei
cereri din partea Comisiei sau a unui stat membru.
5.           Secretariatul este asigurat
de Comisie.
Capitolul
XVI
Taxe
Articolul 82
Principiu general
Prezentul regulament se aplică
fără a aduce atingere posibilității statelor membre de a
percepe o taxă pentru activitățile prevăzute în prezentul
regulament, cu condiția ca nivelul taxei să fie stabilit într-un mod
transparent și pe baza principiilor de recuperare a costurilor.
Articolul 83
O taxă unică pe activitate și pe stat membru
Un stat membru nu impune, pentru o evaluare
menționată la capitolele II și III, plăți multiple
către diferite organisme implicate în această evaluare.
Capitolul
XVII
Acte de punere în aplicare și acte delegate
Articolul 84
Comitetul
1.           Comisia este asistată de
Comitetul permanent pentru medicamente de uz uman instituit prin Directiva
2001/83/CE. Comitetul respectiv este un comitet în sensul Regulamentului (UE)
nr. 182/2011.
2.           În cazul în care se face trimitere
la prezentul alineat, se aplică articolul 5 din Regulamentul (UE) nr.
182/2011.
Dacă avizul comitetului trebuie obținut
prin procedura scrisă, procedura respectivă se încheie fără
rezultat dacă, în termenul stabilit pentru emiterea avizului,
președintele comitetului hotărăște astfel sau o majoritate
simplă a membrilor comitetului solicită acest lucru.
Articolul 85
Exercitarea delegării
1.           Competența de a adopta
acte delegate îi este conferită Comisiei, sub rezerva condițiilor
prevăzute la prezentul articol. 
2.           Delegarea de competențe
menționată la articolele 27, 42, 60 și 67 îi este conferită
Comisiei pentru o perioadă nedeterminată de la data intrării în
vigoare a prezentului regulament.
3.           Delegarea de competențe
menționată la articolele 27, 42, 60 și 67 poate fi revocată
în orice moment de către Parlamentul European sau de către Consiliu.
O decizie de revocare pune capăt delegării competenței
specificate în decizia respectivă. Decizia produce efecte în ziua care
urmează publicării acesteia în Jurnalul Oficial al Uniunii
Europene sau de la o dată ulterioară specificată în decizie.
Decizia nu aduce atingere valabilității actelor delegate care sunt
deja în vigoare.
4.           De îndată ce adoptă
un act delegat, Comisia îl notifică simultan Parlamentului European
și Consiliului.
5.           Un act delegat adoptat în
temeiul articolelor 27, 42, 60 și 67 intră în vigoare numai dacă
nu a fost exprimată nicio obiecție din partea Parlamentului European
sau Consiliului în termen de 2 luni de la notificarea actului respectiv
către Parlamentul European și Consiliu sau dacă, înainte de
expirarea acestei perioade, Parlamentul European și Consiliul au informat
Comisia cu privire la faptul că nu vor prezenta obiecții. Perioada
respectivă se prelungește cu 2 luni la inițiativa Parlamentului
European sau a Consiliului.
Capitolul
XVIII
Dispoziții diverse
Articolul 86
Medicamente care conțin, constau în sau sunt derivate din celule
Prezentul regulament nu aduce atingere
aplicării legislației naționale care interzice sau
restricționează utilizarea oricărui tip specific de celule umane
sau animale, sau vânzarea, furnizarea sau utilizarea medicamentelor care
conțin, constau în sau sunt derivate din astfel de celule, din motive care
nu sunt abordate în prezentul regulament. Statele membre comunică Comisiei
dispozițiile legislației naționale în cauză.
Articolul 87
Relația cu alte legislații
Prezentul regulament nu aduce atingere Directivei
97/43/Euratom a Consiliului[24],
Directivei 96/29/Euratom a Consiliului[25],
Directivei 2001/18/CE a Parlamentului European și a Consiliului[26] și Directivei 2009/41/CE
a Parlamentului European și a Consiliului[27].
Articolul 88
Medicamente experimentale gratuite pentru subiecți
Fără a aduce atingere
competenței statelor membre în ceea ce privește definirea politicii
lor de domeniul sănătății, precum și organizarea
și prestarea de servicii de sănătate și de îngrijire
medicală, costurile pentru medicamentele experimentale nu sunt suportate
de către subiect. 
Articolul 89
Protecția datelor
1.           Statele membre aplică
Directiva 95/46/CE la prelucrarea datelor cu caracter personal efectuată
în statele membre în conformitate cu prezentul regulament. 
2.           Regulamentul (CE) nr. 45/2001
se aplică prelucrării datelor cu caracter personal efectuată de
Comisie și de Agenția Europeană pentru Medicamente în
conformitate cu prezentul regulament.
Articolul 90
Răspundere civilă și penală
Prezentul regulament nu aduce atingere
normelor naționale și ale Uniunii cu privire la răspunderea
civilă și penală a sponsorului sau a investigatorului.
Capitolul XIX
Dispoziții finale
Articolul 91
Abrogare
1.           Directiva 2001/20/CE se abrogă
începând cu [a se preciza data specifică - doi ani de la data publicării
prezentului regulament].
2.           Prin derogare de la alineatul (1),
în cazul în care cererea de autorizare a unui trial clinic a fost
transmisă înainte de data prevăzută la articolul 92 alineatul
(2) [data aplicării] în conformitate cu Directiva 2001/20/CE, trialul
clinic respectiv continuă să fie reglementat de directiva
menționată până la [a se preciza data specifică - cinci
ani de la data publicării prezentului regulament].
3.           Trimiterile la Directiva 2001/20/CE
se interpretează ca trimiteri la prezentul regulament și se citesc în
conformitate cu tabelul de corespondență prevăzut în anexa V.
Articolul 92
Dispoziție tranzitorie
Prin derogare de la articolul 91 alineatul
(1), în cazul în care cererea de autorizare a unui trial clinic este
transmisă între [a se preciza data specifică - doi ani de la data
publicării prezentului regulament] și [a se preciza data
specifică - trei ani de la data publicării], trialul clinic
respectiv poate fi început în conformitate cu articolele 6, 7 și 9 din
Directiva 2001/20/CE. Trialul clinic respectiv continuă să fie
reglementat de directiva menționată până la [a se preciza
data specifică - cinci ani de la data publicării prezentului
regulament].
Articolul 93
Intrarea în vigoare
Prezentul regulament intră în vigoare în
a douăzecea zi de la data publicării în Jurnalul Oficial al
Uniunii Europene.
Se aplică de la [a se preciza data
specifică - doi ani de la data publicării].
Prezentul regulament este obligatoriu
în toate elementele sale și se aplică direct în toate statele membre.
Adoptat la Bruxelles,
Pentru Parlamentul European,                     Pentru
Consiliu,
Președintele                                                  Președintele
                                                                       
ANEXA I
Dosar de cerere pentru cererea inițială
1.           Introducere și principii generale
1.           Sponsorul face referire la
cererile anterioare, după caz. Dacă cererile respective au fost
depuse de către un alt sponsor, se transmite un acord scris al sponsorului
respectiv.
2.           Cererea se semnează de
către sponsor. Această semnătură confirmă faptul
că sponsorul este de acord cu următoarele:
·              
informațiile transmise sunt complete;
·              
documentele atașate reflectă cu
acuratețe informațiile disponibile;
·              
trialul clinic se va desfășura conform
protocolului.
3.           Dosarul de cerere pentru
cererea menționată la articolul 11 se limitează la
secțiunile 2 – 10 din prezenta anexă.
4.           Fără a aduce atingere articolului 26, dosarul de
cerere pentru cererea menționată la articolul 14 se limitează la
secțiunile 11 – 17 din prezenta anexă.
2.           Scrisoarea de însoțire
5.           Scrisoarea de însoțire
atrage atenția asupra caracteristicilor trialului.
6.           Cu toate acestea, în
scrisoarea de însoțire nu este necesară reproducerea
informațiilor deja cuprinse în formularul de cerere UE, cu
următoarele excepții:
·              
caracteristici specifice ale populației
trialului, precum subiecți aflați în incapacitatea de a-și da
consimțământul în cunoștință de cauză sau minori;
·              
dacă trialul implică prima administrare a
unei substanțe active noi la om;
·              
dacă agenția, autoritatea
națională competentă a unui stat membru sau a unei
țări terțe a oferit consiliere științifică
referitoare la trial sau la medicamentul experimental; și
·              
dacă trialul face parte sau este destinat a
face parte dintr-un plan de investigație pediatrică (PIP), astfel cum
este prevăzut în titlul II capitolul 3 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006
al Parlamentului European și al Consiliului din 12 decembrie 2006 privind
medicamentele de uz pediatric[28]
(dacă agenția a emis deja o decizie cu privire la PIP, scrisoarea de
însoțire conține linkul către decizia agenției de pe
site-ul său internet);
·              
dacă medicamentele experimentale sau
medicamentele auxiliare sunt stupefiante sau substanțe psihotrope;
·              
dacă sponsorul a obținut desemnarea
„orfan” pentru medicamentul experimental sau pentru boală.
7.           Scrisoarea de însoțire
indică locul din dosarul de cerere unde sunt prevăzute
informațiile relevante.
8.           Scrisoarea de însoțire
indică locul din dosarul de cerere unde sunt incluse informațiile de
referință privind siguranța pentru a evalua dacă o
reacție adversă este o reacție adversă gravă neașteptată
suspectată.
9.           În cazul unei redepuneri,
scrisoarea de însoțire evidențiază modificările
față de cererea anterioară.
3.           Formularul de cerere UE
10.         Formularul de cerere UE,
completat în mod corespunzător.
4.           Protocolul
11.         Protocolul descrie
obiectivele, proiectul, metodologia, aspectele statistice și organizarea
unui trial.
12.         Protocolul se identifică
prin titlu, numărul de cod al protocolului atribuit de sponsor, specific
pentru toate versiunile acestuia (dacă este disponibil), data și
numărul versiunii, de actualizat atunci când este modificat, și un
titlu scurt sau o denumire atribuită.
13.         În special, protocolul
include:
·      o definiție clară și fără echivoc a
sfârșitului trialului clinic în cauză (în majoritatea cazurilor
sfârșitul coincide cu data ultimei vizite a ultimului subiect; orice
excepție de la această regulă se justifică în protocol); 
·      o discuție privind relevanța trialului clinic și a
proiectului acestuia care să permită evaluarea în conformitate cu
articolul 6;
·      o evaluare a beneficiilor și riscurilor anticipate care să permită
evaluarea în conformitate cu articolul 6;
·      criteriile de includere și excludere;
·      o justificare pentru includerea subiecților aflați în
incapacitatea de a-și da consimțământul în
cunoștință de cauză sau a altor populații speciale,
cum ar fi minorii; 
·      dacă persoanele în vârstă sau femeile sunt excluse din
trialul clinic, o explicație și o justificare pentru aceste criterii
de excludere;
·      o descriere detaliată a procedurii de recrutare și de
obținere a consimțământului în cunoștință de
cauză, în special atunci când subiecții se află în incapacitate
de a-și da consimțământul în cunoștință de
cauză ;
·      un rezumat al măsurilor de monitorizare;
·      o descriere a regimului de publicare;
·      o descriere a măsurilor de îngrijire a subiecților după
încheierea participării lor la trial, în cazul în care astfel de îngrijiri
suplimentare sunt necesare ca urmare a participării subiecților la
trial și în cazul în care acestea diferă de îngrijirea care se
acordă în mod normal pentru afecțiunea medicală în cauză;
·      după caz, o descriere a măsurilor privind urmărirea,
depozitarea, distrugerea și returnarea medicamentului experimental și
a medicamentului auxiliar în conformitate cu articolul 48;
·      o descriere a măsurilor de asigurare a conformității cu
normele aplicabile privind protecția datelor cu caracter personal; se pun
în aplicare în special măsuri tehnice și organizatorice pentru a
împiedica accesul, dezvăluirea, diseminarea, modificarea neautorizate sau
pierderea informațiilor și a datelor cu caracter personal prelucrate.
·      o descriere a măsurilor care vor fi puse în aplicare pentru a
asigura confidențialitatea înregistrărilor și datelor cu
caracter personal ale subiecților implicați în trialurile clinice;
·      o descriere a măsurilor care vor fi puse în aplicare în cazul
încălcării securității datelor pentru a minimiza
eventualele efecte adverse;
·      justificări corespunzătoare pentru transmiterea rezumatului
rezultatelor trialurilor clinice după mai mult de un an;
·      o justificare pentru utilizarea medicamentelor auxiliare neautorizate.
14.         Dacă un trial clinic este
desfășurat cu o substanță activă disponibilă în
Uniunea Europeană sub denumiri comerciale diferite într‑un
număr de medicamente autorizate, protocolul poate defini tratamentul numai
în funcție de substanța activă sau codul anatomic-terapeutic-chimic
(ATC) (nivelul 3-5) și nu specifică denumirea comercială a
fiecărui produs.
15.         Referitor la notificarea
evenimentelor adverse, protocolul identifică
·      evenimentele adverse sau valorile anormale ale unor analize de
laborator care sunt critice pentru evaluarea siguranței și care se
raportează sponsorului; și
·      evenimentele adverse grave care nu necesită raportarea de
către investigator.
16.         În protocol se abordează
aspectele privind etichetarea și decodificarea medicamentelor
experimentale, după caz.
17.         Protocolul
se însoțește de un rezumat al acestuia.
5.           Broșura investigatorului (BI)
18.         Scopul BI este de a oferi
investigatorilor și altor părți interesate implicate în trial
informații care să faciliteze înțelegerea justificării
și conformitatea cu caracteristicile cheie ale protocolului, precum doza,
intervalul/frecvența dozei, modul de administrare și procedurile de
monitorizare privind siguranța.
19.         Informațiile din BI
trebuie să fie prezentate într‑o formă concisă,
simplă, obiectivă, echilibrată și nepromoțională,
care să permită clinicianului sau investigatorului să
înțeleagă aceste informații și să efectueze o evaluare
beneficiu-risc imparțială a caracterului adecvat al trialului clinic
propus. Broșura se redactează utilizând toate informațiile
și dovezile disponibile care susțin justificarea trialului clinic
propus și utilizarea în condiții de siguranță a
medicamentului experimental în cadrul trialului, iar acestea se prezintă
sub formă de rezumate.
20.         Dacă medicamentul
experimental este autorizat și este utilizat în conformitate cu
condițiile autorizației de introducere pe piață, BI este
rezumatul aprobat al caracteristicilor produsului (RCP). În cazul în care
condițiile de utilizare în cadrul trialului clinic diferă de cele
autorizate, RCP se completează cu un rezumat al datelor clinice și
non-clinice relevante care susțin utilizarea medicamentului experimental
în cadrul trialului clinic. Dacă medicamentul experimental este
identificat în protocol numai prin substanța activă, sponsorul selectează
un singur RCP ca fiind echivalent cu BI pentru toate medicamentele care
conțin substanța activă în cauză și care sunt
utilizate în toate locurile de desfășurare a trialului clinic.
21.         Pentru un trial
multinațional în care medicamentul care urmează să fie utilizat
în fiecare stat membru este un medicament autorizat la nivel național, iar
RCP variază între statele membre, sponsorul trebuie să aleagă un
RCP pentru întregul trial clinic. Acest RCP este cel mai potrivit pentru a
garanta siguranța pacienților.
22.         Dacă BI nu este un RCP, aceasta conține o
secțiune identificabilă în mod clar care precizează
reacțiile adverse care urmează să fie considerate ca fiind
reacții adverse așteptate, inclusiv informații privind
frecvența și natura reacțiilor adverse („informații de
referință privind siguranța”). 
6.           Documentația referitoare la
conformitatea cu buna practică de fabricație (BPF) a medicamentului
experimental (ME)
23.         În privința
documentației referitoare la conformitatea cu BPF, se aplică
dispozițiile următoare.
24.         În următoarele cazuri, nu
trebuie prezentată nicio documentație:
·      ME este autorizat, nu este modificat și este fabricat în UE; sau
·      ME nu este fabricat în UE, dar este autorizat și nu este
modificat;
25.         Dacă ME nu este
autorizat, nu face obiectul unei autorizații de introducere pe
piață din partea unei țări terțe care este parte la
Conferința internațională pentru armonizarea cerințelor
tehnice de înregistrare a produselor farmaceutice de uz uman (ICH) și nu
este fabricat în UE, se prezintă următoarele documente:
·      o copie a autorizației de import menționată la articolul
58; și
·      certificarea de către persoana calificată în UE conform
căreia procesul de fabricație este în conformitate cu o BPF cel
puțin echivalentă cu BPF din UE, cu excepția cazului în care
există dispoziții speciale prevăzute în acordurile de
recunoaștere reciprocă dintre UE și țările terțe.
26.         În toate celelalte cazuri, se
prezintă o copie a autorizației de fabricație/de import
menționate la articolul 58.
27.         Pentru ME a căror fabricație
sau import nu face obiectul unei autorizații în conformitate cu articolul
58, se prezintă o documentație care demonstrează conformitatea
cu cerințele prevăzute la articolul 58 alineatul (6).
7.           Dosarul medicamentului experimental
(DME)
28.         DME oferă informații
privind calitatea ME, fabricarea și controlul ME, precum și date din
studiile non‑clinice și din utilizarea clinică a acestuia.
7.1.1.     Date privind ME
7.1.1.1.  Introducere
29.         Referitor la date, DME poate
fi înlocuit cu alte documente care pot fi prezentate singure sau împreună
cu un DME simplificat. Detaliile privind un astfel de „DME simplificat” sunt
prevăzute în secțiunea 42.
30.         Prefața DME trebuie
să conțină un cuprins detaliat și un glosar de termeni.
31.         Informațiile
conținute în DME trebuie să fie concise. DME nu trebuie să fie
nejustificat de voluminos. Este de preferat ca datele să fie prezentate
sub formă de tabele, însoțite de o scurtă descriere care
evidențiază punctele esențiale.
7.1.1.2.  Date privind calitatea
32.         Datele privind calitatea
trebuie prezentate într-o structură logică.
7.1.1.3.  Date farmacologice și
toxicologice non-clinice
33.         De asemenea, DME trebuie
să conțină rezumate ale datelor toxicologice și
farmacologice non‑clinice referitoare la orice ME utilizat în trialul
clinic. Acesta conține o listă cu trimiteri la studiile efectuate
și trimiteri adecvate la literatura de specialitate. După caz, este
de preferat ca datele să fie prezentate sub formă de tabele,
însoțite de o scurtă descriere care evidențiază punctele esențiale.
Rezumatele studiilor efectuate trebuie să permită o evaluare privind
caracterul adecvat al studiului și dacă studiul a fost
desfășurat în conformitate cu un protocol acceptabil.
34.         Datele farmacologice și
toxicologice non-clinice se prezintă într-o structură logică,
cum ar fi titlurile din versiunea actuală a modulului 4 al Documentului
Tehnic Comun, sau din formatul eDTC.
35.         DME prezintă o
analiză critică a datelor, inclusiv o justificare pentru omisiunile
de date, precum și o evaluare a siguranței produsului în contextul
trialului clinic propus, mai degrabă decât un simplu rezumat faptic al
studiilor efectuate.
36.         DME trebuie să
conțină o declarație referitoare la statutul privind buna
practică de laborator sau norme echivalente, astfel cum este prevăzut
la articolul 25 alineatul (3).
37.         Materialul de testare utilizat
în studiile de toxicitate trebuie să fie reprezentativ pentru materialul
de testare utilizat în cadrul trialurilor clinice în ceea ce privește
profilurile calitative și cantitative ale impurităților.
Prepararea materialului de testare face obiectul controalelor necesare pentru a
garanta acest fapt și care, prin urmare, susțin valabilitatea
studiului.
7.1.1.4.  Trialuri clinice anterioare
și date privind experiența la om
38.         Datele privind trialurile
clinice și experiența la om se prezintă într-o structură
logică, cum ar fi titlurile din versiunea actuală a modulului 5 al Documentului
Tehnic Comun, sau din formatul eDTC.
39.         Secțiunea respectivă
trebuie să conțină rezumatele tuturor datelor disponibile din
trialurile clinice anterioare și a experienței la om cu ME.
40.         Aceasta
trebuie să cuprindă o declarație referitoare la conformitatea
privind BPC a trialurilor clinice în cauză, precum și o trimitere la
înregistrarea în registrul public prevăzută la articolul 25
alineatele (4) - (6).
7.1.1.5.  Evaluarea globală a
riscului și beneficiului
41.         Această secțiune
trebuie să cuprindă un scurt rezumat integrat care analizează în
mod critic datele clinice și non-clinice privind posibilele riscuri
și beneficii ale trialului propus, cu excepția cazului în care aceste
informații sunt deja prevăzute în protocol. În acest din urmă
caz, aceasta trebuie să conțină trimiteri la secțiunea
relevantă din protocol. Textul trebuie să identifice orice studii
care au fost încetate anticipat și trebuie să discute motivele. Orice
evaluare a riscurilor previzibile și a beneficiilor anticipate pentru
studiile asupra minorilor sau a adulților aflați în incapacitate
trebuie să țină seama de dispozițiile specifice prevăzute
în prezentul regulament.
42.         După caz, marjele de
siguranță trebuie analizate în funcție de expunerea
sistemică relativă la ME, de preferință pe baza datelor
privind „aria de sub curbă” (ASC), sau a datelor privind concentrația
maximă (Cmax), în funcție de datele considerate mai
relevante, mai degrabă decât în funcție de doza aplicată. De
asemenea, trebuie discutată relevanța clinică a oricăror
constatări din studiile non-clinice și clinice, împreună cu
eventualele recomandări privind monitorizarea în continuare a efectelor
și a siguranței în cadrul trialului clinic.
7.1.2.     DME simplificat cu trimiteri
la alte documente
43.         Solicitantul poate să
facă trimiteri la alte documente prezentate singure sau împreună cu
un DME simplificat.
7.1.2.1.  Posibilitatea de a face
trimitere la BI
44.         Solicitantul
poate fie să furnizeze un DME de sine stătător, fie să
facă trimiteri la BI pentru părțile preclinice și clinice
ale DME. În cel din urmă caz, rezumatele informațiilor preclinice
și clinice includ date, de preferință în tabele, care oferă
suficiente detalii pentru a permite evaluatorilor să ajungă la o
decizie cu privire la toxicitatea potențială a ME și la
siguranța utilizării acestuia în trialul propus. Dacă
există unele aspecte speciale ale datelor preclinice sau clinice care
necesită explicații detaliate din partea experților sau
discuții care de obicei nu sunt incluse în BI, informațiile clinice
și preclinice sunt prezentate ca parte din DME.
7.1.2.2.  Posibilitatea de a face
trimitere la RCP
45.         Solicitantul poate transmite
versiunea actuală a RCP drept DME dacă ME este autorizat.
Cerințele precise sunt detaliate în tabelul 1.
Tabelul 1: Conținutul unui DME simplificat
 Tipuri de evaluări anterioare || Date privind calitatea || Date non‑clinice || Date clinice 
 ME este autorizat sau face obiectul unei autorizații de introducere pe piață într‑un stat semnatar al ICH și este utilizat în trial: ||   ||   ||   
 - în conformitate cu condițiile din RCP || RCP 
 - în afara condițiilor din RCP || RCP || După caz || După caz 
 - după modificare (de exemplu în procedeul orb) || M+I || RCP || RCP 
 O altă formă farmaceutică sau concentrație a ME este autorizată sau face obiectul unei autorizații de introducere pe piață într‑un stat semnatar al ICH și ME este furnizat de către titularul autorizației de introducere pe piață. || RCP+M+I || Da || Da 
 ME nu este autorizat și nu face obiectul unei autorizații de introducere pe piață într‑un stat semnatar al ICH, însă substanța activă este conținută de un medicament autorizat și ||   ||   ||   
 - este furnizată de același fabricant || RCP+M+I || Da || Da 
 - este furnizată de alt fabricant || RCP+S+M+I || Da || Da 
 ME a făcut obiectul unei cereri anterioare pentru un trial clinic, autorizat în statul membru în cauză, nu a fost modificat și ||   ||   ||   
 - nu sunt disponibile date noi de la ultima actualizare a cererii de autorizare a trialului clinic || Trimitere la cererea anterioară 
 - sunt disponibile date noi de la ultima actualizare a cererii de autorizare a trialului clinic || Date noi || Date noi || Date noi 
 - este utilizat în condiții diferite || După caz || După caz || După caz 
(S: Date referitoare la substanța
activă; M: Date referitoare la ME; I: Informații suplimentare privind
localurile și echipamentele, evaluarea privind siguranța
agenților străini, excipienții noi și solvenții pentru
reconstituire și diluanții)
46.         Dacă ME este definit în
protocol în funcție de substanța activă sau Codul ATC (a se
vedea secțiunea 10 de mai sus), solicitantul poate înlocui DME cu un RCP
reprezentativ pentru fiecare substanță
activă/substanță activă care aparține grupului ATC
respectiv. Ca alternativă, solicitantul poate prezenta un document care
conține informații echivalente cu cele din RCP‑ul reprezentativ
pentru fiecare substanță activă care ar putea fi utilizată
ca ME în cadrul trialului clinic.
7.1.3.     DME pentru placebo
47.         Dacă ME este un placebo, cerințele privind
informațiile se limitează la datele privind calitatea. Nu este
necesară o documentație suplimentară dacă placebo are
aceeași compoziție ca și medicamentul experimental testat, este
fabricat de același fabricant și nu este steril.
8.           Dosarul medicamentului auxiliar
48.         Fără a aduce
atingere articolului 62, cerințele privind documentația
prevăzute în secțiunile 6 și 7 se aplică, de asemenea,
medicamentelor auxiliare. Cu toate acestea, dacă medicamentul auxiliar
este autorizat în statul membru în cauză, nu trebuie prezentate
informații suplimentare.
9.           Consiliere științifică
și planul de investigație pediatrică (PIP)
49.         După caz, se
prezintă o copie a rezumatului consilierii științifice cu
privire la trialul clinic oferită de agenție sau de orice stat membru
sau țară terță.
50.         Dacă trialul clinic este
parte a unui PIP aprobat, se prezintă o copie a deciziei agenției
referitoare la acordul privind PIP, precum și avizul Comitetului
pediatric, cu excepția cazului în care aceste documente sunt accesibile în
întregime prin internet. În cel din urmă caz, este suficient ca în
scrisoarea de însoțire să figureze un link către această
documentație (a se vedea secțiunea 4).
10.         Conținutul etichetării ME
11.         Modalitățile de recrutare
(informații per stat membru în cauză)
51.         Cu excepția cazului în
care sunt descrise în protocol, într‑un document separat se descriu în
detaliu procedurile de recrutare a subiecților.
52.         Dacă recrutarea
subiecților este efectuată prin publicitate, se prezintă copiile
materialelor publicitare, inclusiv orice materiale tipărite, precum
și înregistrările audio sau video. Se prezintă un rezumat al
procedurilor propuse pentru gestionarea răspunsurilor la anunțuri.
Aceasta include măsurile prevăzute pentru informarea sau consilierea
respondenților considerați inadecvați pentru includerea în
trial.
12.         Informarea subiecților și
procedura de obținere a consimțământului în
cunoștință de cauză (informații per stat membru în
cauză)
53.         Toate informațiile
destinate subiecților (sau, după caz, părinților sau
reprezentantului legal) înainte de decizia acestora privind participarea sau
refuzul participării se prezintă împreună cu formularul pentru
consimțământul scris în cunoștință de cauză.
54.         Descrierea procedurilor
referitoare la consimțământul în cunoștință de
cauză în circumstanțe specifice, care urmează să fie
prezentate:
–              
în cazul trialurilor cu minori sau subiecți
aflați în incapacitate, se descriu procedurile de obținere a
consimțământului în cunoștință de cauză de la
părinte (părinți) sau reprezentantul legal, precum și
implicarea minorului sau a subiectului aflat în incapacitate;
–              
dacă se utilizează o procedură cu
consimțământ în prezența martorilor, se prezintă
informații relevante privind motivul utilizării unui martor, privind
selecția martorului și privind procedura de obținere a
consimțământului în cunoștință de cauză;
–              
în cazul trialurilor clinice prevăzute la
articolul 32, se descrie procedura de obținere a
consimțământului în cunoștință de cauză al
reprezentantului legal și al subiectului pentru continuarea trialului
clinic.
–              
în cazul trialurilor clinice în situații de
urgență, descrierea procedurilor urmate pentru a identifica și
documenta urgența situației.
55.         În aceste cazuri, se
prezintă informațiile furnizate subiectului și
părinților sau reprezentantului legal.
13.         Caracterul adecvat al investigatorului
(informații per stat membru în cauză)
56.         Se prezintă o listă
a locurilor de desfășurare a trialurilor clinice planificate, numele
și funcția investigatorilor care răspund de o echipă de
investigatori care desfășoară un trial clinic într‑un loc
de desfășurare a trialului clinic („investigator principal”) și
numărul subiecților de la locurile de desfășurare.
57.         Se prezintă descrierea
calificărilor investigatorilor principali într-un curriculum vitae
actualizat, precum și alte documente relevante. Se descriu orice formare
anterioară privind principiile BPC sau experiența obținută
din activitatea desfășurată în cadrul trialurilor clinice
și îngrijirea pacienților.
58.         Se prezintă orice
condiții, cum ar fi interesele economice, care ar putea fi suspectate de
influențarea imparțialității investigatorilor principali.
14.         Caracterul adecvat al localurilor
(informații per stat membru în cauză)
59.         Se prezintă o
declarație scrisă privind caracterul adecvat al locurilor de
desfășurare a trialului de către șeful
clinicii/instituției de la locul de desfășurare sau de
către o altă persoană responsabilă, în conformitate cu
sistemul din statul membru respectiv.
15.         Dovada asigurării sau
despăgubirii (informații per stat membru în cauză)
16.         Măsuri financiare (informații
per stat membru în cauză)
60.         Se prezintă
informații privind tranzacțiile financiare și compensațiile
plătite către subiecți și către investigator/locul de
desfășurare pentru participarea la trialul clinic.
61.         Se prezintă descrierea
oricărui acord între sponsor și locul de desfășurare.
17.         Dovada plății taxei
(informații per stat membru în cauză)
ANEXA II
Dosar de cerere pentru o modificare substanțială
1.           Introducere și principii generale
1.           Dacă o modificare
substanțială se referă la mai mult de un trial clinic
desfășurat de același sponsor cu același ME, sponsorul
poate depune o singură cerere de autorizare. Scrisoarea de însoțire
și notificarea conține o listă cu toate trialurile clinice
afectate împreună cu numerele lor de identificare oficiale și
numerele de cod ale modificării respective.
2.           Cererea se semnează de
către sponsor. Această semnătură confirmă faptul
că sponsorul este de acord cu următoarele:
·      informațiile transmise sunt complete;
·      documentele atașate reflectă cu acuratețe
informațiile disponibile;
·      trialul clinic se va desfășura conform documentației
modificate.
2.           Scrisoarea de însoțire
3.           Scrisoarea de însoțire
conține următoarele informații
–       în titlu, numărul UE al trialului
și numărul de protocol al sponsorului (dacă este disponibil) cu
titlul trialului și numărul de cod al modificării sponsorului,
care permite identificarea unică a modificării substanțiale,
numărul de cod utilizându‑se pe cât posibil în mod sistematic;
–       identificarea solicitantului;
–       identificarea modificării
(numărul de cod al modificării substanțiale a sponsorului
și data), modificarea putându‑se referi la mai multe modificări
aduse protocolului sau documentelor științifice justificative;
–       o indicație subliniată a
oricăror aspecte speciale privind modificarea și o indicație cu
privire la locul din dosarul de cerere inițial unde se găsesc
informațiile sau textul relevant;
–       identificarea oricăror
informații care nu sunt conținute în formularul de cerere de
modificare care ar putea avea un impact asupra riscului pentru subiecți;
–       după caz, o listă a tuturor
trialurilor clinice afectate cu numerele de identificare oficiale și
numerele de cod ale modificării respective (a se vedea mai sus).
3.           Formular de cerere de modificare
4.           Descrierea modificării
4.           Modificarea se descrie
după cum urmează:
–       un extract din documentele modificate
care arată formularea anterioară și cea nouă, precum
și un extras care arată doar noua formulare;
–       fără a aduce atingere punctului
anterior, dacă modificările sunt atât de multe sau atât de ample
încât se justifică o nouă versiune completă a documentului, o
nouă versiune a întregului document (în acest caz, un tabel suplimentar
enumeră modificările documentelor, modificările identice putând
fi grupate).
5.           Noua versiune se
identifică prin data și numărul actualizat al versiunii.
5.           Informații justificative
6.           Informațiile
justificative suplimentare includ, după caz:
–       rezumate ale datelor;
–       o evaluare globală actualizată
a raportului risc-beneficiu;
–       posibilele consecințe pentru
subiecții incluși deja în trial;
–       posibilele consecințe pentru
evaluarea rezultatelor.
6.           Actualizarea formularului de cerere UE
7.           Dacă o modificare
substanțială implică modificări ale informațiilor din
formularul de cerere UE, se prezintă o versiune revizuită a
formularului respectiv. Câmpurile afectate de modificarea
substanțială se subliniază în formularul revizuit.
ANEXA III
Raportare privind siguranța
1.           Raportarea investigatorului către
sponsor a evenimentelor adverse grave
1.           Un eveniment advers poate fi
orice semn, simptom sau boală nefavorabile și nedorite asociate în
mod temporar cu utilizarea unui medicament (inclusiv, de exemplu, valori
anormale ale unei analize de laborator).
2.           Investigatorul
raportează evenimentele adverse grave la care se face referire la
articolul 37 alineatul (2) imediat după ce a luat la
cunoștință de evenimentul advers grav. Dacă este necesar,
se transmite un raport de monitorizare pentru a permite sponsorului să
determine dacă evenimentul advers grav necesită reevaluarea
raportului risc‑beneficiu al trialului clinic.
3.           Investigatorul răspunde
de raportarea către sponsor a tuturor evenimentelor adverse grave în
legătură cu subiecții tratați de acesta în cadrul trialului
clinic. Investigatorul nu trebuie să monitorizeze subiecții în mod
activ pentru evenimente adverse după încheierea trialului în ceea ce
privește subiecții tratați de acesta, cu excepția cazului în
care se prevede altfel în protocol.
4.           Evenimentele adverse grave
survenite la un subiect după încheierea trialului în ceea ce privește
subiecții tratați de acesta se raportează sponsorului dacă
investigatorul a luat cunoștință de ele.
2.           Raportarea sponsorului către
agenție a reacțiilor adverse grave neașteptate suspectate
(SUSAR)
2.1.        Eveniment grav,
„reacție”
5.           Un eveniment medical care
necesită o intervenție în vederea prevenirii uneia dintre
caracteristicile/consecințele menționate la articolul 2 al doilea
paragraf punctul 29 este un eveniment advers grav.
6.           Definiția reacției
adverse cuprinde, de asemenea, erorile de medicație și
utilizările care nu sunt în conformitate cu protocolul, inclusiv
utilizarea inadecvată și abuzul produsului.
7.           Definiția implică o
posibilitate rezonabilă a unei relații cauzale între eveniment
și ME. Aceasta înseamnă că există fapte (probe) sau
argumente care sugerează o relație cauzală.
8.           În absența
informațiilor din partea investigatorului raportor cu privire la
relația cauzală, sponsorul consultă investigatorul raportor
și îl încurajează să își exprime o opinie cu privire la
acest aspect. Evaluarea relației cauzale exprimată de către
investigator nu poate fi declasată de către sponsor. Dacă
sponsorul nu este de acord cu evaluarea cauzalității exprimată
de investigator, împreună cu raportul se prezintă atât opinia
investigatorului, cât și a sponsorului.
2.2.        Caracterul
„așteptat”/„neașteptat”
9.           Referitor la caracterul
neașteptat, rapoartele care adaugă informații semnificative cu
privire la specificitate, creșterea frecvenței sau a
severității unei reacții adverse grave cunoscute și
documentate constituie evenimente neașteptate. 
10.         Caracterul așteptat al
unei reacții adverse se determină de către sponsor în
informațiile de referință privind siguranța (denumite în
continuare „IRS”). Acest lucru se efectuează din perspectiva evenimentelor
observate anterior, nu pe baza a ceea ce se poate anticipa din
proprietățile farmacologice ale medicamentului.
11.         IRS sunt conținute în
rezumatul caracteristicilor produsului („RCP”) sau în broșura
investigatorului (BI). Scrisoarea de însoțire prezentată
împreună cu dosarul de cerere face trimiteri la IRS. Dacă ME este
autorizat în mai multe state membre în cauză cu RCP diferite, sponsorul selectează
RCP cel mai adecvat drept IRS, având în vedere siguranța subiecților.
12.         IRS
poate fi modificat în cursul desfășurării trialului clinic. În
scopul raportării reacțiilor adverse grave neașteptate
suspectate (SUSAR), se aplică versiunea IRS din momentul apariției
SUSAR. Astfel, o modificare a IRS are impact asupra numărului de
reacții adverse care urmează a fi raportate ca SUSAR. Referitor la
IRS aplicabil în scopul raportului anual privind siguranța, a se vedea
secțiunea 3.
13.         Dacă informațiile
privind caracterul așteptat au fost puse la dispoziția
investigatorului raportor, acest lucru va fi luat în considerare de către
sponsor.
2.3.        Detalii cu privire la
raportarea SUSAR
14.         Sponsorul unui trial clinic
desfășurat în cel puțin un stat membru raportează
următoarele SUSAR:
·      toate SUSAR care apar în trialul clinic respectiv, indiferent dacă
SUSAR s-a produs într-un loc de desfășurare dintr‑un stat
membru sau o țară terță în cauză; și
·      toate SUSAR legate de aceeași substanță activă
(indiferent de forma farmaceutică, concentrația sau indicația
studiată) dintr-un trial clinic desfășurat exclusiv într-o
țară terță, dacă trialul clinic respectiv este
–              
sponsorizat de același sponsor; sau
–              
sponsorizat de către un alt sponsor care, fie
este parte a aceleiași societăți-mamă, fie dezvoltă în
comun un medicament, pe baza unui acord formal, cu acel alt sponsor. Punerea la
dispoziție a ME sau a informațiilor referitoare la aspecte privind
siguranța către un viitor potențial titular de autorizație
de introducere pe piață nu este considerată o dezvoltare în
comun.
15.         Se raportează, de
asemenea, SUSAR identificate după încheierea trialului. 
2.4.        Termenele
de raportare a SUSAR mortale sau care pun în pericol viața
16.         În cazul SUSAR mortale sau
care pun în pericol viața, sponsorul raportează cel puțin informațiile
minime cât mai curând posibil și, în orice caz, nu mai târziu de
șapte zile după ce a luat la cunoștință de cazul
respectiv.
17.         Dacă raportul
inițial este incomplet, de exemplu, atunci când sponsorul nu a furnizat
toate informațiile/evaluarea în termen de șapte zile, sponsorul
înaintează un raport complet pe baza informațiilor inițiale în
termen de încă opt de zile.
18.         Timpul pentru raportarea
inițială (ziua 0 = Di 0) începe să curgă de îndată ce
informațiile care conțin un minim de criterii de raportare au fost
primite de către sponsor.
19.         Dacă sponsorul primește informații noi
semnificative referitoare la un caz deja raportat, timpul începe să
curgă din nou din ziua 0, adică data primirii informațiilor noi.
Aceste informații se raportează sub forma unui raport de monitorizare
în termen de 15 zile.
2.5.        Termenele de raportare ale
SUSAR care nu sunt mortale sau care nu pun în pericol viața
20.         SUSAR care nu sunt mortale
și care nu pun în pericol viața se raportează în termen de 15
zile.
21.         Dacă
o SUSAR se dovedește că este mortală sau că pune în pericol
viața, deși inițial a fost considerată SUSAR, aceasta se
raportează în cel mai scurt timp posibil, dar în termen de 15 zile. Un
raport de monitorizare cu privire la SUSAR mortale sau care pun în pericol
viața se întocmește în cel mai scurt timp posibil, dar în termen de
cel mult șapte zile de la prima luare la cunoștință a
faptului că reacția a devenit mortală sau că pune în
pericol viața. Referitor la raportul de monitorizare, a se vedea
secțiunea 2.4.
22.         Dacă o SUSAR se
dovedește că este mortală sau că pune în pericol
viața, deși inițial s-a considerat că nu este mortală
și că nu pune în pericol viața, iar raportul inițial nu a
fost încă prezentat, se întocmește un raport combinat.
2.6.        Decodificarea alocării
tratamentului
23.         Numai SUSAR pentru care
alocarea tratamentului subiectului a fost decodificată se raportează
de către sponsor. 
24.         Investigatorul decodifică
alocarea tratamentului în cursul unui trial clinic numai dacă acest lucru
este relevant pentru siguranța subiectului.
25.         Referitor la sponsor,
dacă un eveniment poate fi o SUSAR, sponsorul decodifică alocarea
tratamentului numai pentru subiectul respectiv. Procedeul orb este
menținut cu privire la persoanele responsabile cu desfășurarea
în curs a trialului (precum persoanele responsabile cu gestionarea și
monitorizarea, investigatori) și cele responsabile cu analiza datelor
și interpretarea rezultatelor la încheierea trialului, cum ar fi
personalul implicat în biostatistică. Informațiile decodificate sunt
accesibile numai persoanelor care trebuie să fie implicate în raportarea
privind siguranța către agenție, comitetelor independente de
monitorizare a siguranței („DSMB”) sau persoanelor care efectuează
evaluări ale siguranței în cursul trialului.
26.         Cu toate acestea, în cazul
trialurilor pentru afecțiuni cu morbiditate sau mortalitate ridicată,
unde criteriile finale de evaluare a eficacității ar putea fi, de
asemenea, SUSAR, sau dacă mortalitatea sau alt rezultat „grav” (care ar
putea fi eventual raportat ca SUSAR) este criteriul final de evaluare a eficacității
într‑un trial clinic, integritatea trialului clinic poate fi
compromisă dacă decodificările se efectuează în mod
sistematic. În astfel de circumstanțe și în circumstanțe similare,
sponsorul trebuie să sublinieze în protocol evenimentele grave care vor fi
tratate ca fiind legate de afecțiune și care nu fac obiectul
decodificării sistematice și raportării de urgență.
27.         În
toate cazurile, dacă în urma decodificării evenimentul se dovedește
a fi SUSAR (de exemplu în ceea ce privește caracterul așteptat), se
aplică normele de raportare pentru SUSAR.
3.           Raportarea anuală privind
siguranța de către sponsor
28.         Raportul conține, într-un
apendice, IRS în vigoare la începutul perioadei de raportare.
29.         IRS în vigoare la începutul
perioadei de raportare se utilizează ca IRS în cursul perioadei de
raportare.
30.         Dacă au loc
modificări semnificative ale IRS în cursul perioadei de raportare, acestea
sunt enumerate în raportul anual privind siguranța. În plus, în acest caz
se prezintă IRS revizuit ca apendice la raport, în plus față de
IRS în vigoare la începutul perioadei de raportare. Chiar dacă IRS a
suferit modificări, IRS în vigoare la începutul perioadei de raportare se
utilizează ca IRS în cursul perioadei de raportare.
ANEXA IV
Etichetarea medicamentelor experimentale (ME) și a medicamentelor
auxiliare (MA)
1.           Medicamente experimentale neautorizate
1.1.        Reguli generale
1.           Pe ambalajul direct și
exterior figurează următoarele informații:
(a)     numele, adresa și numărul de
telefon ale persoanei de contact principale pentru informații referitoare
la produs, trialul clinic și decodificarea de urgență; aceasta
poate fi sponsorul, o organizație de cercetare sub contract sau un
investigator (denumită în continuare „persoana de contact
principală”, în sensul prezentei anexe);
(b)     forma farmaceutică, calea de
administrare, cantitatea de unități de dozare și, în cazul
trialurilor deschise, numele/identificatorul și concentrația/puterea
imunogenă;
(c)     lotul sau numărul de cod pentru
identificarea conținutului și operațiunii de ambalare;
(d)     un cod de referință al
trialului care să permită identificarea trialului, locului,
investigatorului și sponsorului, dacă nu este prevăzut în
altă parte;
(e)     numărul de identificare a
subiectului/numărul tratamentului și, după caz, numărul
vizitei;
(f)      numele investigatorului [dacă nu
este inclus la litera (a) sau (d)];
(g)     instrucțiunile de utilizare (se
poate face trimitere la un prospect sau alt document explicativ destinat
subiectului sau persoanei care administrează produsul);
(h)     „Numai pentru uz în trialuri clinice” sau
o formulare similară;
(i)      condițiile de depozitare;
(j)      perioada de utilizare (a se utiliza
înainte de, data expirării sau data retestării, după caz), în
format lună/an și într-un mod care să împiedice orice
ambiguitate;
(k)     „A nu se lăsa la îndemâna copiilor”,
cu excepția cazului în care produsul este destinat utilizării în
trialuri în care produsul nu este luat acasă de subiecți.
2.           Pentru a clarifica anumite
informații menționate mai sus pot fi incluse simboluri sau
pictograme. Pot fi afișate informații suplimentare, avertizări
sau instrucțiuni de manipulare.
3.           Adresa și numărul
de telefon al persoanei de contact principale nu mai trebuie să apară
pe etichetă în cazul în care subiecții au primit un prospect sau un
card care oferă aceste detalii și aceștia au fost instruiți
să le păstreze în posesia lor în orice moment.
1.2.        Etichetarea limitată a
ambalajului direct
1.2.1.     Ambalajul direct și exterior
sunt furnizate împreună
4.           Dacă produsul este
furnizat subiectului sau persoanei care administrează medicamentul într-un
ambalaj direct și un ambalaj exterior destinate să rămână
împreună, iar ambalajul exterior prezintă informațiile enumerate
în secțiunea 1.1., următoarele informații figurează pe
ambalajul direct (sau pe orice dispozitiv de dozare sigilat care conține
ambalajul direct):
(a)     numele persoanei de contact principale;
(b)     forma farmaceutică, calea de
administrare (poate fi omisă pentru formele farmaceutice solide orale),
cantitatea de unități de dozare și, în cazul trialurilor
deschise, numele/identificatorul și concentrația/puterea
imunogenă;
(c)     lotul și/sau numărul de cod
pentru identificarea conținutului și operațiunii de ambalare;
(d)     un cod de referință al
trialului care să permită identificarea trialului, locului,
investigatorului și sponsorului, dacă nu este prevăzut în
altă parte;
(e)     numărul de identificare a
subiectului/numărul tratamentului și, după caz, numărul
vizitei.
1.2.2.     Ambalajele directe mici
5.           Dacă ambalajul direct
este sub formă de blistere sau unități mici, precum fiole pe
care informațiile cerute la punctul 1.1. nu pot fi afișate, se
furnizează un ambalaj exterior care poartă o etichetă cu aceste
informații. Ambalajul direct conține următoarele:
(a)     numele persoanei de contact principale;
(b)     calea de administrare (poate fi
omisă pentru formele farmaceutice solide orale) și, în cazul
trialurilor deschise, numele/identificatorul și concentrația/puterea
imunogenă;
(c)     lotul sau numărul de cod pentru
identificarea conținutului și operațiunii de ambalare;
(d)     un cod de referință al
trialului care să permită identificarea trialului, locului,
investigatorului și sponsorului, dacă nu este prevăzut în
altă parte;
(e)     numărul de identificare a
subiectului/numărul tratamentului și, după caz, numărul
vizitei.
2.           Medicamente auxiliare neautorizate
6.           Pe ambalajul direct și
exterior figurează următoarele informații:
(a)     numele persoanei de contact principale;
(b)     denumirea medicamentului, urmată de
concentrație și forma farmaceutică;
(c)     declarația privind substanțele
active exprimate calitativ și cantitativ per unitate de dozare;
(d)     codul de referință al trialului
care permite identificarea locului de desfășurare a trialului, a investigatorului
și a subiectului.
3.           Etichetarea suplimentară a
medicamentelor experimentale autorizate
7.           Pe ambalajul direct și
exterior figurează următoarele informații:
(a)     numele persoanei de contact principale;
(b)     codul de referință al trialului
care permite identificarea locului de desfășurare a trialului, a
investigatorului și a subiectului.
4.           Înlocuirea informațiilor
8.           Oricare dintre
informațiile enumerate în secțiunile 1, 2 și 3 pot fi omise
și înlocuite prin alte mijloace (de exemplu, utilizarea unui sistem
electronic de randomizare centralizat, utilizarea unui sistem informatic
centralizat) cu condiția ca siguranța subiecților și
fiabilitatea și robustețea datelor să nu fie compromise. Acest
lucru se justifică în protocol.
ANEXA V
Tabel de corespondență
 Directiva 2001/20/CE || Prezentul regulament 
 Articolul 1 alineatul (1) || Articolul 1, articolul 2 primul paragraf și al doilea paragraf alineatele (1), (2) și (4) 
 Articolul 1 alineatul (2) || Articolul 2 al doilea paragraf alineatul (26) 
 Articolul 1 alineatul (3) primul paragraf || - 
 Articolul 1 alineatul (3) al doilea paragraf || Articolul 44 al treilea paragraf 
 Articolul 1 alineatul (4) || Articolul 44 al doilea paragraf 
 Articolul 2 || Articolul 2 
 Articolul 3 alineatul (1) || - 
 Articolul 3 alineatul (2) || Articolul 4, articolul 28, articolul 29 alineatul (1), articolul 72 
 Articolul 3 alineatul (3) || - 
 Articolul 3 alineatul (4) || Articolul 29 alineatul (3) 
 Articolul 4 || Articolul 28, articolul 31, articolul 10 alineatul (1) 
 Articolul 5 || Articolul 28, articolul 30, articolul 10 alineatul (2) 
 Articolul 6 || Articolele 4 - 14 
 Articolul 7 || Articolele 4 - 14 
 Articolul 8 || - 
 Articolul 9 || Articolele 4 - 14 
 Articolul 10 litera (a) || Articolele 15 - 24 
 Articolul 10 litera (b) || Articolul 51 
 Articolul 10 litera (c) || Articolele 34, 35 
 Articolul 11 || Articolul 78 
 Articolul 12 || Articolul 74 
 Articolul 13 alineatul (1) || Articolul 58 alineatele (1) - (4) 
 Articolul 13 alineatul (2) || Articolul 58 alineatul (2) 
 Articolul 13 alineatul (3) primul paragraf || Articolul 59 alineatul (1), articolul 60 alineatele (1) și (3) 
 Articolul 13 alineatul (3) al doilea paragraf || Articolul 60 alineatul (1) 
 Articolul 13 alineatul (3) al treilea paragraf || - 
 Articolul 13 alineatul (4) || Articolul 59 alineatul (2) 
 Articolul 13 alineatul (5) || - 
 Articolul 14 || Articolele 63 - 67 
 Articolul 15 || Articolul 75 
 Articolul 16 || Articolul 37 
 Articolul 17 alineatul (1) literele (a) - (c) || Articolul 38 
 Articolul 17 alineatul (1) litera (d) || - 
 Articolul 17 alineatul (2) || Articolul 39 
 Articolul 17 alineatul (3) litera (a) || - 
 Articolul 17 alineatul (3) litera (b) || Articolul 40 alineatul (1) 
 Articolul 18 || - 
 Articolul 19 primul paragraf prima teză || Articolul 71 
 Articolul 19 primul paragraf a doua teză || Articolul 70 
 Articolul 19 al doilea paragraf || Articolul 88 
 Articolul 19 al treilea paragraf || - 
 Articolul 20 || - 
 Articolul 21 || Articolul 84 
 Articolul 22 || - 
 Articolul 23 || - 
 Articolul 24 || - 
FIȘĂ FINANCIARĂ
LEGISLATIVĂ
1.           CADRUL PROPUNERII/INIȚIATIVEI 
              1.1.    Titlul propunerii/inițiativei 
              1.2.    Domeniul
(domeniile) de politică în cauză în structura ABM/ABB
              1.3.    Tipul
propunerii/inițiativei 
              1.4.    Obiective

              1.5.    Motivul
(motivele) propunerii/inițiativei 
              1.6.    Durata
acțiunii și impactul financiar al acesteia 
              1.7.    Modul
(modurile) de gestionare preconizat(e) 
2.           MĂSURI DE GESTIONARE 
              2.1.    Dispoziții
în materie de monitorizare și raportare 
              2.2.    Sistemul
de gestiune și control 
              2.3.    Măsuri
de prevenire a fraudelor și a neregulilor 
3.           IMPACTUL FINANCIAR ESTIMAT AL
PROPUNERII/INIȚIATIVEI 
              3.1.    Rubrica
(rubricile) din cadrul financiar multianual și linia (liniile)
bugetară (bugetare) de cheltuieli afectată (afectate) 
              3.2.    Impactul
estimat asupra cheltuielilor 
              3.2.1. Sinteza impactului
estimat asupra cheltuielilor 
              3.2.2. Impactul estimat
asupra creditelor operaționale 
              3.2.3. Impactul estimat
asupra creditelor cu caracter administrativ
              3.2.4. Compatibilitatea cu
cadrul financiar multianual actual
              3.2.5. Participarea
terților la finanțare 
              3.3.    Impactul estimat asupra
veniturilor
FIȘĂ FINANCIARĂ
LEGISLATIVĂ
1.           CADRUL PROPUNERII/INIȚIATIVEI 
1.1.        Titlul
propunerii/inițiativei 
Propunere
de regulament al Parlamentului European și al Consiliului privind
trialurile clinice cu medicamente de uz uman și de abrogare a Directivei
2001/20/CE
1.2.        Domeniul (domeniile) de
politică în cauză în structura ABM/ABB[29] 
Sănătate
publică.
Costurile
vor fi finanțate din pachetul financiar al programului Sănătate
pentru creștere economică 2014-2020.
1.3.        Tipul
propunerii/inițiativei 
X Propunere/inițiativă
care se referă la o acțiune nouă 
¨ Propunere/inițiativă
care se referă la o acțiune nouă ca urmare a unui
proiect-pilot/a unei acțiuni pregătitoare[30] 
¨ Propunere/inițiativă care se
referă la prelungirea unei acțiuni existente 
¨ Propunere/inițiativă
care se referă la o acțiune reorientată către o
acțiune nouă 
1.4.        Obiective
1.4.1.     Obiectiv(e) strategic(e)
multianual(e) al(e) Comisiei vizat(e) de propunere/inițiativă 
Propunerea
urmărește promovarea sănătății publice și a
cercetării în întreaga UE prin punerea la dispoziție a unor norme
armonizate privind autorizarea și desfășurarea trialurilor
clinice.
1.4.2.     Obiectiv(e) specific(e)
și activitatea (activitățile) ABM/ABB în cauză 
Obiectivul specific nr 1: Un „portal UE”
și o „bază de date a UE” electronice pentru depunerea cererilor de
autorizare ale trialurilor clinice, precum și pentru monitorizare.
Obiectivul specific nr 2: Actualizarea
„Modulului privind trialurile clinice” al bazei de date Eudravigilance
existente pentru a se asigura prelucrarea rapoartelor privind siguranța în
cursul trialurilor clinice.
Obiectivul specific nr 3: Un sistem de
cooperare între statele membre pentru evaluarea unei cereri de autorizare a
unui trial clinic.
Obiectivul specific nr 4: Un mecanism de
„inspecție a sistemelor” pentru sistemele de reglementare a trialurilor
clinice din țările terțe.
Activitatea (activitățile) ABM/ABB în cauză
Sănătate
publică
1.4.3.     Rezultatul (rezultatele)
și impactul preconizate
A se preciza efectele
pe care propunerea/inițiativa ar trebui să le aibă asupra
beneficiarilor vizați/grupurilor vizate.
Efecte
asupra sponsorilor trialurilor clinice (atât „sponsori din industrie”, cât
și „sponsori necomerciali”): Reducerea sarcinii administrative privind
depunerea cererilor pentru trialuri clinice și pentru modificări
substanțiale.
Efecte
asupra pacienților și a sistemelor de sănătate: Acces mai
rapid la medicamente și tratamente noi și inovatoare.
1.4.4.     Indicatori de rezultat și
de impact 
A se preciza
indicatorii care permit monitorizarea punerii în aplicare a
propunerii/inițiativei.
·     
Numărul de trialuri clinice pentru care se
depun cereri în UE, precum și numărul de subiecți;
·     
Numărul de trialuri clinice
multinaționale pentru care se depun cereri în UE, precum și
numărul de subiecți;
·     
Număr de zile între finalizarea protocolului
și „primul pacient”;
·     
Nivelul costurilor administrative care
reprezintă sarcini administrative și a costurilor operaționale
ale trialurilor clinice desfășurate în UE; și
·     
Numărul trialurilor clinice efectuate în afara
UE pentru a genera datele menționate în cererea de autorizare a unui trial
clinic sau a unui medicament.
1.5.        Motivul (motivele)
propunerii/inițiativei 
1.5.1.     Cerințe de îndeplinit pe
termen scurt sau lung 
Directiva
privind trialurile clinice este criticată de toate părțile
interesate (de la pacienți până la cercetători și
industrie) pentru că a cauzat o scădere semnificativă a
atractivității cercetării axate pe pacient și a studiilor
aferente în UE. Într-adevăr, numărul trialurilor clinice pentru care
s‑au depus cereri în UE a scăzut de la 5 028 (2007) la
3 800 în 2011. Această tendință reduce drastic
competitivitatea Europei în domeniul cercetării clinice și, prin
urmare, are un impact negativ asupra dezvoltării de tratamente și
medicamente noi și inovatoare. 
Este
necesară abordarea acestei tendințe și acestor critici.
1.5.2.     Valoarea adăugată a
implicării UE
Normele
armonizate oferă posibilitatea de a face trimiteri la constatările
și rezultatele trialurilor clinice din cererile de autorizație de
introducere pe piața Uniunii a unui medicament, inclusiv la
modificările și extinderile ulterioare a unei autorizații de
introducere pe piață.
Acest
lucru prezintă o importanță critică în cazul trialurilor
clinice deoarece practic fiecare trial clinic de dimensiuni mai mari este
realizat în mai mult de un stat membru.
Un
factor suplimentar este faptul că medicamentele destinate trialurilor de
cercetare și dezvoltare sunt excluse din codul comunitar cu privire la
medicamentele de uz uman. Astfel de medicamente pot fi produse în alt stat
membru decât cel în care se desfășoară trialul clinic. Prin
urmare, aceste produse nu beneficiază de dreptul secundar al Uniunii care
asigură libera circulație a acestora, menținând în același
timp un nivel ridicat de protecție a sănătății umane.
1.5.3.     Învățăminte
desprinse din experiențele anterioare similare
În
domeniul de reglementare a medicamentelor, din 1975 există mecanisme care
facilitează autorizarea unui medicament în cadrul pieței interne.
Această experiență s‑a dovedit a fi un mare succes. Unele
elemente din prezenta inițiativă se bazează pe experiența
dobândită în domeniul autorizării medicamentelor.
Pe
de altă parte, directiva privind trialurile clinice din 2001, care nu a
prevăzut niciun mecanism de cooperare între statele membre, a reprezentat
în anumite părți un exemplu negativ care nu trebuie urmat.
1.5.4.     Coerența și posibila
sinergie cu alte instrumente relevante
Este
de așteptat o sinergie cu revizuirea legislației privind
„dispozitivele medicale”: legislația menționată prevede pentru
„investigații clinice” (cercetare clinică cu dispozitive medicale) un
„portal UE” similar cu cel prevăzut pentru trialurile clinice.
1.6.        Durata acțiunii și
impactul financiar al acesteia 
¨ Propunere/inițiativă pe durată
determinată 
–     
¨  Propunere/inițiativă în vigoare din [ZZ/LL]AAAA până
la [ZZ/LL]AAAA 
–     
¨  Impact financiar din AAAA până în AAAA 
X Propunere/inițiativă pe durată
nedeterminată
–     
Punere în aplicare cu o perioadă de început
din 2014 până în 2016 (perioada de început este timpul dintre data
intrării în vigoare a regulamentului, și anume 20 de zile de la
publicare, și data aplicării regulamentului: în acest timp, toate
măsurile de punere în aplicare trebuie luate de Comisie pentru a asigura
faptul că regulamentul poate funcționa în ziua aplicării
regulamentului),
–     
urmată de o perioadă de funcționare
în regim de croazieră.
1.7.        Modul (modurile) de
gestionare preconizat(e)[31] 
X Gestiune centralizată directă
de către Comisie 
¨ Gestiune centralizată indirectă, cu delegarea sarcinilor de execuție:
–     
¨  agențiilor executive 
–     
¨  organismelor instituite de Comunități[32] 
–     
¨  organismelor publice naționale/organismelor cu misiune de
serviciu public 
–     
¨  persoanelor cărora li se încredințează executarea unor
acțiuni specifice în temeiul titlului V din Tratatul privind Uniunea
Europeană, identificate în actul de bază relevant în sensul
articolului 49 din Regulamentul financiar 
¨ Gestiune partajată cu state membre 
¨ Gestiune descentralizată împreună cu țări terțe 
¨ Gestiune în comun cu
organizații internaționale (a se preciza)
Dacă se
indică mai multe moduri de gestionare, se furnizează detalii
suplimentare în secțiunea „Observații“.
Observații 
2.           MĂSURI DE GESTIONARE 
2.1.        Dispoziții în materie de
monitorizare și raportare 
A se preciza
frecvența și condițiile aferente acestor dispoziții.
Comisia
a instituit mecanisme de lucru cu statele membre pentru a monitoriza punerea în
aplicare a acquis-ului UE în domeniul produselor farmaceutice și a
reglementării trialurilor clinice. În special, „Comitetul farmaceutic” va
oferi forumul pentru monitorizarea și evaluarea punerii în aplicare a
noului regulament.
2.2.        Sistemul de gestiune și
control 
2.2.1.     Riscul (riscurile)
identificat(e) 
Portalul
UE devine prea complex și nu respectă cerințele utilizatorilor
(statele membre și sponsorii). Astfel, portalul UE nu ar avea efectul de
simplificare pe care intenționează să îl realizeze.
2.2.2.     Metoda (metodele) de control
preconizată (preconizate) 
Contacte
apropiate și periodice cu dezvoltatorii protalului UE.
Reuniuni
repetate cu părțile interesate și statele membre care să asigure
faptul că portalul UE răspunde nevoilor utilizatorilor.
2.3.        Măsuri de prevenire a
fraudelor și a neregulilor 
A se preciza
măsurile de prevenire și de protecție existente sau preconizate.
Pe lângă aplicarea tuturor mecanismelor de control reglementar, DG
SANCO va elabora o strategie antifraudă, în conformitate cu noua strategie
antifraudă a Comisiei (CAFS) adoptată la 24 iunie 2011 pentru a se
asigura că, printre altele, controalele sale interne privind lupta
antifraudă sunt pe deplin aliniate cu CASF și că abordarea de
gestionare a riscului de fraudă este axată pe identificarea zonelor
cu risc de fraudă și a răspunsurilor adecvate. Atunci când este
necesar, se vor crea grupuri în rețea și instrumente informatice
adecvate dedicate analizării cazurilor de fraudă legate de
finanțarea activităților de punere în aplicare a Regulamentului
privind trialurile clinice. În special, vor fi puse în aplicare o serie de
măsuri, cum ar fi:           
- deciziile, acordurile și contractele care rezultă din finanțarea
activităților de punere în aplicare a Regulamentului privind
trialurile clinice vor împuternici în mod expres Comisia, inclusiv OLAF,
și Curtea de Conturi să efectueze audituri, controale și
inspecții la fața locului;      
- pe parcursul etapei de evaluare unei cereri de propuneri/licitație,
candidații și ofertanții sunt verificați în funcție de
criteriile de excludere publicate pe baza declarațiilor și a
sistemului de avertizare timpurie (EWS);        
- normele de eligibilitate a costurilor vor fi simplificate în conformitate cu
dispozițiile Regulamentului financiar;    
- întreg personalul implicat în gestionarea
contractului, precum și auditorii și inspectorii care verifică
declarațiile beneficiarilor la fața locului vor beneficia de
formări periodice cu privire la aspecte legate de fraudă și
nereguli.
3.           IMPACTUL FINANCIAR ESTIMAT AL
PROPUNERII/INIȚIATIVEI 
3.1.        Rubrica (rubricile) din
cadrul financiar multianual și linia (liniile) bugetară (bugetare) de
cheltuieli afectată (afectate) 
·      Linii bugetare de cheltuieli existente 
În ordinea rubricilor
din cadrul financiar multianual și a liniilor bugetare.
 Rubrica din cadrul financiar multianual || Linia bugetară || Tipul cheltuielilor || Contribuție 
 Numărul [Descriere: Programul de sănătate publică] || Dif./ Nedif. ([33]) || Țări AELS[34] || Țări candidate[35] || Țări terțe || În sensul articolului 18 alineatul (1) litera (aa) din Regulamentul financiar 
 3B || 17.03.XX || Dif./ Nedif. || DA/NU || DA/NU || DA/NU || DA/NU 
·      Noile linii bugetare a căror creare se solicită 
În ordinea rubricilor din cadrul financiar multianual
și a liniilor bugetare.
 Rubrica din cadrul financiar multianual || Linia bugetară || Tipul cheltuielilor || Contribuție 
 Numărul [Rubrica….………………………………….] || Dif./ Nedif. || Țări AELS || Țări candidate || Țări terțe || În sensul articolului 18 alineatul (1) litera (aa) din Regulamentul financiar 
 […] || [XX.YY.YY.YY] […] || […] || DA/NU || DA/NU || DA/NU || DA/NU 
3.2.        Impactul estimat asupra
cheltuielilor 
3.2.1.     Sinteza impactului estimat
asupra cheltuielilor 
EUR 
 Rubrica din cadrul financiar multianual: || Numărul 3B || Programul de sănătate publică 
 DG: SANCO ||   ||   || Anul 2014[36] || Anul 2015 || Anul 2016 || Anul 2017 || Anul 2018 || Anul 2019 || Anul 2020 și anii următori || TOTAL 
  Credite operaționale ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Numărul liniei bugetare: 17.03.XX || Angajamente || (1) || 895 000 || 1 082 000 || 238 000 || 193 000 || 180 000 || 184 000 || 187 000 || 2 959 000 
 Plăți || (2) || 447 000 || 998 000 || 671 000 || 232 000 || 175 000 || 184 000 || 187 000 + 65 000 || 2 959 000 
 Numărul liniei bugetare || Angajamente || (1a) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Plăți || (2a) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Credite cu caracter administrativ finanțate din bugetul anumitor programe[37] ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Numărul liniei bugetare: 17.01.04.02 ||   || (3) || 57 000 || 58 000 || 119 000 || 121 000 || 124 000 || 126 000 || 129 000 || 734 000 
 TOTAL credite pentru DG SANCO || Angajamente || =1+1a +3 || 952 000 || 1 140 000 || 357 000 || 314 000 || 304 000 || 310 000 || 316 000 || 3 693 000 
 Plăți || =2+2a+3 || 504 000 || 1 056 000 || 790 000 || 353 000 || 299 000 || 310 000 || 316 000 + 65 000 || 3 693 000 
  TOTAL credite operaționale || Angajamente || (4) || 895 000 || 1 082 000 || 238 000 || 193 000 || 180 000 || 184 000 || 187 000 || 2 959 000 
 Plăți || (5) || 447 000 || 998 000 || 671 000 || 232 000 || 175 000 || 184 000 || 187 000 + 65 000 || 2 959 000 
  TOTAL credite cu caracter administrativ finanțate din bugetul anumitor programe || (6) || 57 000 || 58 000 || 119 000 || 121 000 || 124 000 || 126 000 || 129 000 || 734 000 
 TOTAL credite la RUBRICA SANCO din cadrul financiar multianual || Angajamente ||   || 952 000 || 1 140 000 || 357 000 || 314 000 || 304 000 || 310 000 || 316 000 || 3 693 000 
 Plăți ||   || 504 000 || 1 056 000 || 790 000 || 353 000 || 299 000 || 310 000 || 316 000 + 65 000 || 3 693 000 
În cazul în care propunerea/inițiativa
afectează mai multe rubrici:
  TOTAL credite operaționale || Angajamente || (4) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Plăți || (5) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
  TOTAL credite cu caracter administrativ finanțate din bugetul anumitor programe || (6) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 TOTAL credite în cadrul RUBRICILOR 1 - 4 din cadrul financiar multianual (suma de referință) || Angajamente || =4+ 6 ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Plăți || =5+ 6 ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Rubrica din cadrul financiar multianual: || 5 || „Cheltuieli administrative” 
EUR 
   ||   ||   || Anul 2014 || Anul 2015 || Anul 2016 || Anul 2017 || Anul 2018 || Anul 2019 || Anul 2020 și anii următori || TOTAL 
 DG: SANCO || 
  Resurse umane[38] || 222 000 || 222 000 || 857 000 || 857 000 || 857 000 || 857 000 || 857 000 || 4 730 000[39] 
  Alte cheltuieli administrative ||   ||   || 87 000 || 88 000 || 90 000 || 92 000 || 94 000 || 451 000 
 TOTAL DG SANCO[40] || Credite ||   ||   || 87 000 || 88 000 || 90 000 || 92 000 || 94 000 || 451 000 
 TOTAL credite în cadrul RUBRICII 5 din cadrul financiar multianual[41] || (Total angajamente = Total plăți) ||   ||   || 87 000 || 88 000 || 90 000 || 92 000 || 94 000 || 451 000 
EUR
   ||   ||   || Anul 2014 || Anul 2015 || Anul 2016 || Anul 2017 || Anul 2018 || Anul 2019 || Anul 2020 și anii următori || TOTAL 
 TOTAL credite în cadrul RUBRICILOR 1 - 5 din cadrul financiar multianual || Angajamente || 952 000 || 1 140 000 || 444 000 || 402 000 || 394 000 || 402 000 || 410 000 || 4 144 000 
 Plăți || 504 000 || 1 056 000 || 877 000 || 441 000 || 389 000 || 402 000 || 410 000 + 65 000 || 4 144 000 
3.2.2.     Impactul estimat asupra
creditelor operaționale 
–     
¨  Propunerea/inițiativa nu implică utilizarea de credite
operaționale 
–     
X  Propunerea/inițiativa implică
utilizarea de credite operaționale, conform explicațiilor de mai jos:

Credite de angajament în EUR 
 Obiective și realizări   ò ||   ||   || Anul 2014 || Anul 2015 || Anul 2016 || Anul 2017 || Anul 2108 || Anul 2019 || Anul 2020 și anii următori || TOTAL 
 REALIZĂRI 
 Tipul realizării || Costul mediu al realizării || Numărul de realizări || Costuri || Numărul de realizări || Costuri || Numărul de realizări || Costuri || Numărul de realizări || Costuri || Numărul de realizări || Costuri || Numărul de realizări || Costuri || Numărul de realizări || Costuri || Număr total de realizări || Costuri totale 
 OBIECTIVUL SPECIFIC NR. 1 Un „portal UE” și o „bază de date a UE” electronice pentru depunerea cererilor de autorizare ale trialurilor clinice, precum și pentru monitorizare. ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 - Realizare || Portalul IT ||   || 1 || 595 000 || 1 || 782 000 || 1 || 238 000 || 1 || 193 000 || 1 || 180 000 || 1 || 184 000 || 1 || 187 000 || 7 || 2 359 000 
 Subtotal obiectivul specific nr. 1 || 1 || 595 000 || 1 || 782 000 || 1 || 238 000 || 1 || 193 000 || 1 || 180 000 || 1 || 184 000 || 1 || 187 000 || 7 || 2 359 000 
 OBIECTIVUL SPECIFIC NR. 2 Actualizarea „Modulului privind trialurile clinice” al bazei de date Eudravigilance existente pentru a se asigura prelucrarea rapoartelor privind siguranța în cursul trialurilor clinice. ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 - Realizare || Actualizare IT ||   || 1 || 300 000 || 1 || 300 000 ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   || 2 || 600 000 
 Subtotal obiectivul specific nr. 2 || 1 || 300 000 || 1 || 300 000 ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   || 2 || 600 000 
   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 - Realizare || Reuniuni ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 - Realizare || Inspecții ale sistemelor ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 COSTURI TOTALE || 2 || 895 000 || 2 || 1 082 000 || 1 || 238 000 || 1 || 193 000 || 1 || 180 000 || 1 || 184 000 || 1 || 187 000 || 9 || 2 959 000 
3.2.3.     Impactul estimat asupra
creditelor cu caracter administrativ
3.2.3.1.  Sinteză 
–     
¨  Propunerea/inițiativa nu implică utilizarea de credite
administrative 
–     
X  Propunerea/inițiativa implică
utilizarea de credite administrative, conform explicațiilor de mai jos:
   || Anul 2014 || Anul 2015 || Anul 2016 || Anul 2017 || Anul 2018 || Anul 2019 || Anul 2020 și anii următori || TOTAL 
 RUBRICA 5 din cadrul financiar multianual ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Resurse umane[42] || 222 000 || 222 000 || 857 000 || 857 000 || 857 000 || 857 000 || 857 000 || 4 730 000[43] 
 Alte cheltuieli administrative ||   ||   || 87 000 || 88 000 || 90 000 || 92 000 || 94 000 || 451 000 
 Subtotal RUBRICA 5 din cadrul financiar multianual[44] ||   ||   || 87 000 || 88 000 || 90 000 || 92 000 || 94 000 || 451 000 
 În afara RUBRICII 5[45] din cadrul financiar multianual ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Resurse umane ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Alte cheltuieli cu caracter administrativ || 57 000 || 58 000 || 119 000 || 121 000 || 124 000 || 126 000 || 129 000 || 734 000 
 Subtotal în afara RUBRICII 5 din cadrul financiar multianual || 57 000 || 58 000 || 119 000 || 121 000 || 124 000 || 126 000 || 129 000 || 734 000 
 TOTAL[46] || 57 000 || 58 000 || 206 000 || 209 000 || 214 000 || 218 000 || 223 000 || 1 185 000 
3.2.3.2.   Necesarul de resurse umane
estimat 
–     
X  Propunerea/inițiativa nu implică
utilizarea de resurse umane[47]
–     
¨  Propunerea/inițiativa implică utilizarea de resurse umane,
conform explicațiilor de mai jos:
 –        || Anul 2014 || Anul 2015 || Anul 2016 || Anul 2017 || Anul 2018 || Anul 2019 || Anul 2020 și anii următori || TOTAL 
 17 01 01 01 (la sediu și în birourile de reprezentare ale Comisiei)[48] || 1,75 ENI || 1,75 ENI || 6,75 ENI || 6,75 ENI || 6,75 ENI || 6,75 ENI || 6,75 ENI ||   
 XX 01 01 02 (în delegații) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 XX 01 05 01 (cercetare indirectă) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 10 01 05 01 (cercetare directă) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 XX 01 02 01 (AC, INT, END din „pachetul global”) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 XX 01 02 02 (AC, INT, JED, AL și END în delegații) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 XX 01 04 yy [49] || - la sediu[50] ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 - în delegații ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 XX 01 05 02 (AC, INT, END în cadrul cercetării indirecte) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 10 01 05 02 (AC, INT, END în cadrul cercetării directe) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 Alte linii bugetare (a se preciza) ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 TOTAL ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
XX este domeniul
de politică sau titlul din buget în cauză.
Necesarul de resurse
umane va fi acoperit de efectivele de personal ale DG-ului în cauză
alocate deja gestionării acțiunii și/sau realocate intern în
cadrul DG-ului, completate, după caz, prin resurse suplimentare ce ar
putea fi alocate DG-ului care gestionează acțiunea în cadrul
procedurii de alocare anuală și în lumina constrângerilor bugetare.
Descrierea sarcinilor
care trebuie efectuate:
 Funcționari și agenți temporari || Întrebări generale referitoare la procedura de autorizare pentru trialuri clinice, pregătirea, prezidarea și urmărirea grupului de experți relevant „Inspecții ale sistemelor” din țările terțe. 
 Personal extern ||   
3.2.4.     Compatibilitatea cu cadrul
financiar multianual actual 
–     
X  Propunerea/inițiativa este compatibilă
cu cadrul financiar multianual 2014-2020.
–     
¨  Propunerea/inițiativa necesită o reprogramare a rubricii
corespunzătoare din cadrul financiar multianual.
A se explica reprogramarea necesară,
precizându-se liniile bugetare în cauză și sumele aferente.
–     
¨  Propunerea/inițiativa necesită recurgerea la instrumentul
de flexibilitate sau la revizuirea cadrului financiar multianual[51].
A se explica necesitatea efectuării acestei
acțiuni, precizând rubricile și liniile bugetare în cauză,
precum și sumele aferente.
3.2.5.     Participarea terților la
finanțare 
–     
X Propunerea/inițiativa nu prevede
cofinanțare din partea terților 
–     
- Propunerea/inițiativa prevede
cofinanțare, estimată în cele ce urmează:
Credite de angajament în milioane EUR (cu 3 zecimale)
   || Anul N || Anul N+1 || Anul N+2 || Anul N+3 || ... a se menționa numărul de ani necesar pentru a reflecta durata impactului (cf. punctul 1.6) || Total 
 A se preciza organismul care asigură cofinanțarea ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
 TOTAL credite cofinanțate ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   ||   
3.3.        Impactul estimat asupra
veniturilor 
–     
X  Propunerea/inițiativa nu are impact
financiar asupra veniturilor.
[1]               JO L 121, 1.5.2001, p. 34.
[2]               Pe baza cifrelor pentru 2010.
[3]               Între 2007 și 2010 s‑a înregistrat o
scădere de 12%.
[4]               JO L 311, 28.11.2001, p. 67.
[5]               Articolul 6 alineatul (1) din Regulamentul (CE) nr.
141/2000 al Parlamentului European și al Consiliului din 16 decembrie 1999
privind produsele medicamentoase orfane (JO L 18, 22.1.2000, p. 1).
[6]               Articolul 15 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 al
Parlamentului European și al Consiliului din 12 decembrie 2006 privind
medicamentele de uz pediatric (JO L 378. 27.10.2006, p. 1).
[7]               Articolul 56 alineatul (3) din Regulamentul (CE)
nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului din 31
martie 2004 de stabilire a procedurilor comunitare privind autorizarea și
supravegherea medicamentelor de uz uman și veterinar și de instituire
a unei Agenții europene pentru medicamente (JO L 136, 30.4.2004,
p. 1).
[8]               Articolul 21a literele (b) și (f) din Directiva
2001/83/CE.
[9]               JO L 281, 23.11.1995, p. 31.
[10]             JO L 8, 12.1.2001, p. 1.
[11]             JO C172, 11.6.2011, p. 1.
[12]             JO L 91, 9.4.2005, p. 13.
[13]             JO C , , p. .
[14]             JO C , , p. .
[15]             JO C , , p. .
[16]             XXX.
[17]             JO C , , p. .
[18]             JO L 121, 1.5.2001, p. 34.
[19]             JO L 311, 28.11.2001, p. 67.
[20]             JO L 55, 28.2.2011, p. 13.
[21]             JO L 281, 23.11.1995, p. 31.
[22]             JO L 8, 12.1.2001, p. 1.
[23]             JO L 324, 10.12.2007, p. 121.
[24]             JO L 180, 9.7.1997, p. 22. 
[25]             JO L 159, 29.6.1996, p. 1.
[26]             JO L 106, 17.4.2001, p. 1.
[27]             JO L 125, 21.5.2009, p. 75.
[28]             JO L 378, 27.11.2006, p. 1.
[29]             ABM (Activity Based Management): gestionarea pe
activități – ABB (Activity Based Budgeting): stabilirea bugetului pe
activități.
[30]             Astfel cum sunt menționate la articolul 49 alineatul
(6) litera (a) sau (b) din Regulamentul financiar.
[31]             Explicațiile privind modurile de gestionare, precum
și trimiterile la Regulamentul financiar sunt disponibile pe site-ul
BudgWeb: http://www.cc.cec/budg/man/budgmanag/budgmanag_en.html
[32]             Astfel cum sunt menționate la articolul 185 din
Regulamentul financiar.
[33]             Dif. = credite
diferențiate / Nedif. = credite nediferențiate.
[34]             AELS: Asociația Europeană a Liberului Schimb. 
[35]             Țările candidate și, după caz,
țările potențial candidate din Balcanii de Vest.
[36]             Toate prețurile sunt prețuri curente.
[37]             Asistență tehnică și/sau
administrativă și cheltuieli de sprijin pentru punerea în aplicare a
programelor și/sau a acțiunilor UE (fostele linii „BA”), cercetare
indirectă și cercetare directă.
[38]             În conformitate cu raportul de evaluare a impactului,
resursele umane suplimentare necesare (1,75 ENI + 5 ENI cu data cererii) vor fi
redesfășurate din cadrul DG SANCO.
[39]             În conformitate cu raportul de evaluare a impactului,
resursele umane suplimentare necesare (1,75 ENI + 5 ENI) vor fi
redesfășurate din cadrul DG SANCO. În consecință, costurile
cu resursele umane nu sunt adăugate la „total” pentru Rubrica 5.
[40]             În conformitate cu raportul de evaluare a impactului,
resursele umane suplimentare necesare (1,75 ENI + 5 ENI) vor fi
redesfășurate din cadrul DG SANCO. În consecință, costurile
cu resursele umane nu sunt adăugate la „total DG SANCO”.
[41]             În conformitate cu raportul de evaluare a impactului,
resursele umane suplimentare necesare (1,75 ENI + 5 ENI) vor fi
redesfășurate din cadrul DG SANCO. În consecință, costurile
cu resursele umane nu sunt adăugate la „totalul” pentru Rubrica 5.
[42]             În conformitate cu raportul de evaluare a impactului,
resursele umane suplimentare necesare (1,75 ENI + 5 ENI) vor fi
redesfășurate din cadrul DG SANCO.
[43]             În conformitate cu raportul de evaluare a impactului,
resursele umane suplimentare necesare (1,75 ENI + 5 ENI) vor fi
redesfășurate din cadrul DG SANCO. În consecință, costurile
cu resursele umane nu sunt adăugate la „subtotal” pentru Rubrica 5.
[44]             În conformitate cu raportul de evaluare a impactului,
resursele umane suplimentare necesare (1,75 ENI + 5 ENI) vor fi
redesfășurate din cadrul DG SANCO. În consecință, costurile
cu resursele umane nu sunt adăugate la „subtotal” pentru Rubrica 5.
[45]             Asistență tehnică și/sau
administrativă și cheltuieli de sprijin pentru punerea în aplicare a
programelor și/sau a acțiunilor UE (fostele linii „BA”), cercetare
indirectă și cercetare directă.
[46]             În conformitate cu raportul de evaluare a impactului,
resursele umane suplimentare necesare (1,75 ENI + 5 ENI) vor fi
redesfășurate din cadrul DG SANCO. În consecință, costurile
cu resursele umane nu sunt adăugate la „totalul” pentru cheltuieli
administrative.
[47]             În conformitate cu raportul de evaluare a impactului,
resursele umane suplimentare necesare (1,75 ENI + 5 ENI) vor fi
redesfășurate din cadrul DG SANCO.
[48]             În conformitate cu raportul de evaluare a impactului,
resursele umane suplimentare necesare (1,75 ENI + 5 ENI) vor fi
redesfășurate din cadrul DG SANCO.
[49]             Sub plafonul pentru personal extern din credite
operaționale (fostele linii „BA”).
[50]             În special pentru fonduri structurale, Fondul european
agricol pentru dezvoltare rurală (FEADR) și Fondul european pentru
pescuit (FEP).
[51]             A se vedea punctele 19 și 24 din Acordul
interinstituțional.