CELEX: 31975L0318
Language: es
Date: 1975-05-20 00:00:00
Title: Directiva 75/318/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados Miembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de especialidades farmacéuticas

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31975L0318

Directiva 75/318/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados Miembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de especialidades farmacéuticas  

Diario Oficial n° L 147 de 09/06/1975 p. 0001 - 0012 Edición especial en finés : Capítulo 13 Tomo 4 p. 0086  Edición especial griega: Capítulo 13 Tomo 3 p. 0054  Edición especial sueca: Capítulo 13 Tomo 4 p. 0086  Edición especial en español: Capítulo 13 Tomo 4 p. 0080  Edición especial en portugués: Capítulo 13 Tomo 4 p. 0080 

 DIRECTIVA DEL CONSEJO    de 20 de mayo de 1975    relativa a la aproximación de las legislaciones   de los Estados miembros sobre normas y protocolos   analíticos , tóxico-farmacológicos y clínicos   en materia de pruebas de especialidades farmacéuticas     ( 75/318/CEE )    EL CONSEJO DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS ,    Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad   Económica Europea y , en particular , su artículo 100 ,    Vista la propuesta de la Comisión ,    Considerando que interesa continuar la aproximación   iniciada con la Directiva 65/65/CEE del Consejo ,   de 26 de enero de 1965 , relativa a la aproximación   de las disposiciones legales , reglamentarias y   administrativas sobre especialidades   farmacéuticas (1) , y garantizar la aplicación   de los principios establecidos por dicha Directiva ;    Considerando que entre las diferencias que todavía   subsisten aquéllas que se refieren al control de   las especialidades farmacéuticas tienen una   importancia primordial y que , el párrafo segundo   del número 8 del artículo 4 de la Directiva   aludida anteriormente exije que a las solicitudes   de autorización de comercialización de   especialidades farmacéuticas vayan acompañadas   de informes y documentos relativos a los resultados   de las pruebas efectuadas con el producto de que   se trate ;    Considerando que el establecimiento de normas y   protocolos para la realización de pruebas con las   especialidades farmacéuticas constituirá un   medio eficaz para el control de las mismas y , por   consiguiente , para la protección de la salud   pública , y facilitará la circulación de las   especialidades farmacéuticas en la medida en que   fijen normas comunes para la realización de pruebas ,   la formación de expedientes y la instrucción de   solicitudes ;    Considerando que la adopción de idénticas normas   y protocolos por los Estados miembros permitirá   a las autoridades competentes pronunciarse sobre la base   de pruebas uniformes y en función de criterios   comunes , contribuyendo consecuentemente a evitar   posibles divergencias en la apreciación ;    Considerando que las pruebas físico-químicas ,   biológicas o microbiológicas que establece el   número 8 del párrafo segundo del artículo 4   de la Directiva 65/65/CEE , están íntimamente   relacionados con los números 3 , 4 , 6 y 7 del   mismo párrafo y que , consecuentemente , será   necesario concretar los datos que deberán   suministrarse según lo dispuesto en dichos números ;    Considerando que la calidad de las pruebas es   esencial ; que , consecuentemente , las pruebas   efectuadas con arreglo a las presentes disposiciones   se deberán aceptar con independencia de la   nacionalidad de los expertos que las realicen y del   país en el que se efectúen ;    Considerando que los conceptos de « nocividad »   y de « efecto terapéutico » a que se refiere el   artículo 5 de la Directiva 65/65/CEE sólo pueden   entenderse en su relación recíproca y que su   significación relativa está en función del   desarrollo de la ciencia y del uso al que se destine   el producto farmacéutico ; que los documentos e   informes que se adjunten a la solicitud de   autorización de comercialización deberán   resaltar el aspecto positivo de la relación entre   la eficacia y los riesgos potenciales ; que , en   caso contrario , la solicitud deberá rechazarse ;    Considerando que la apreciación de la nocividad   y del efecto terapéutico puede variar como   consecuencia de nuevos descubrimientos , y que las   normas y protocolos deberán adaptarse   periódicamente al progreso científico ,    HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA :    Artículo 1    Los Estados miembros tomarán las medidas necesarias   para que los informes y documentos que se adjunten a la   solicitud de autorización de comercialización   de una especialidad farmacéutica , conforme se   establece en los números 3 , 4 , 6 , 7 y 8 , del   párrafo segundo del artículo 4 de la Directiva   65/65/CEE , sean presentados por los interesados   con arreglo al Anexo de la presente Directiva .    Cuando se presente una documentación   bibliográfica , tal y como disponen las letras a ) y b )   del número 8 del párrafo segundo del artículo 4   de la Directiva anteriormente citada , se aplicará   por analogía la presente Directiva .    Artículo 2    Los Estados miembros tomarán las medidas necesarias   para que las autoridades competentes examinen los   informes y documentos presentados en apoyo de la   solicitud de autorización de comercialización   siguiendo los criterios del Anexo de la presente   Directiva , sin perjuicio de lo dispuesto en otras   directivas referentes a las especialidades   farmacéuticas .    Artículo 3    Los Estados miembros adoptarán , en un plazo de 18   meses a partir del día de su notificación , las   medidas necesarias para cumplir la presente Directiva ,   e informarán de ello inmediatamente a la Comisión .    Los Estados miembros comunicarán a la Comisión   el texto de las disposiciones básicas de Derecho   interno que adopten en el ámbito regulado por   la presente Directiva .    Artículo 4    Los destinatarios de la presente Directiva serán   los Estados miembros .    Hecho en Bruselas , el 20 de mayo de 1975 .    Por el Consejo    El Presidente    R. RYAN    (1) DO n º 22 de 9 . 2 . 1965 , p. 369/65 .    ANEXO    PRIMERA PARTE    PRUEBAS FÍSICO-QUÍMICAS , BIOLÓGICAS Y   MICROBIOLÓGICAS DE LAS ESPECIALIDADES   FARMACÉUTICAS    A . COMPOSICIÓN CUANTITATIVA Y CUALITATIVA DE   LOS COMPONENTES    Los informes y documentos que se adjuntarán a la   solicitud de autorización según lo dispuesto en   el número 3 del párrafo segundo del artículo 4   de la Directiva 65/65/CEE se presentarán con   arreglo a las siguientes disposiciones .    1 . Se entenderá por « composición cualitativa »   de todos los componentes de la especialidad , la   designación o descripción :     - del principio o principios activos ,     - del componente o componentes del excipiente ,   cualquiera que sea su naturaleza y la cantidad   utilizada , incluyendo los colorantes , conservantes ,   estabilizadores , espesantes , emulsionantes ,   correctores del sabor , aromatizantes , etc. ,     - el componente o componentes de los elementos de   presentación farmacéutica , tales como cápsulas ,   cápsulas de gelatina , sellos , supositorios , etc ,   en los que se contengan los ingredientes activos de   que se trate y que deban ser ingeridos por los   pacientes o administrados a éstos de cualquier   otra forma . Estas indicaciones deberán completarse   con toda información útil sobre el envase y en su   caso , sobre la forma de abrir o cerrar éste .    2 . Sin perjuicio de lo dispuesto en el número 3   del párrafo segundo del artículo 4 de la Directiva   65/65/CEE , se entenderá por « términos usuales »   para la designación de los componentes de la   especialidad farmacéutica :     - cuando se trate de productos que figuren en la   farmacopea europea o , en su defecto , en la   farmacopea nacional de cada Estado miembro , la   denominación principal recogida en la correspondiente   monografía con referencia a la farmacopea de que   se trate ;     - para los restantes productos , la denominación   común internacional recomendada por la Organización   Mundial de la Salud ( OMS ) , que podrá ir   acompañada de otra denominación común o , en   su defecto , de la denominación científica exacta ;   los productos que carezcan de denominación común   internacional o de denominación científica exacta   se designarán mediante referencia a su origen y   al modo de obtención , completándose estos datos ,   con cualquier otra observación de utilidad , si   ello fuere necesario ;     - para las materias colorantes , la designación   mediante el indicativo « E » que les será   atribuido en una futura Directiva del Consejo relativa   a la aproximación de las legislaciones de los Estados   miembros sobre las materias colorantes que podrán   utilizarse en las especialidades farmacéuticas .    3 . Para proporcionar la « composición cuantitativa »   de todos los componentes activos de la especialidad   farmacéutica , será preciso , según sea la   presentación farmacéutica de la especialidad   de que se trate , especificar el peso o el número   de unidades internacionales , bien sea por dosis , o   por unidad de peso o volumen , de cada principio activo .    Estas indicaciones se complementarán :     - en el caso de inyectables , con el peso de cada   principio activo contenido en el recipiente unitario ,   teniendo en cuenta el volumen utilizable ,     - para las especialidades que se administren en   forma de gotas , con el peso de cada principio activo   contenido en el número de gotas correspondiente   a una dosis media ,     - cuando se trate de jarabes , emulsiones ,   suspensiones , granulados o cualquier otra   presentación farmacéutica que se administre en   dosis , con el peso de cada principio activo por dosis .    Los principios activos presentes en forma de   compuestos o derivados se designarán   cuantitativamente por su peso total y , si fuera   necesario o importante , por el peso de la fracción   o fracciones activas de la molécula ( por ejemplo ,   en el caso del palmitato de cloranfenicol se precisará   el peso de éster y el peso del cloranfenicol   correspondiente ) .    Las unidades biológicas de sustancias que no estén   definidas químicamente y de los que no exista   información bibliográfica suficiente , se   expresarán de manera tal que no haya lugar a   equívoco sobre la actividad de la substancia .    B DESCRIPCION DEL MÉTODO DE PREPARACIÓN    La « breve descripción del método de   preparación » que , conforme a lo establecido   en el número 4 del párrafo segundo del artículo 4   de la Directiva 65/65/CEE , deberá acompañar   a la solicitud de autorización . Se redactará   de forma que ofrezca una idea clara del carácter   de las operaciones efectuadas .    Con este fin , dicha descripción deberá   incluir como mínimo :     - una referencia a las diferentes fases del proceso   de fabricación , que permita apreciar si los   procedimientos utilizados para producir la   presentación farmacéutica han podido provocar la   alteración de los componentes ,     - en caso de fabricación en serie , información   completa sobre las medidas tomadas para garantizar   la homogeneidad del producto acabado ,     - la fórmula real de fabricación , con   indicación cuantitativa de todas las substancias   que se hayan utilizado , pudiéndose no obstante   indicar las cantidades de excipiente en forma   aproximada , en la medida en que la presentación   farmacéutica lo exija ; se hará mención de las   sustancias que desaparezcan en el transcurso del   proceso de fabricación ,     - la indicación de aquellas fases del proceso de   fabricación en las que se hayan efectuado tomas de   muestras con objeto de llevar a cabo análisis de   control , cuando de otros datos que aparezcan   en los documentos adjuntos a la solicitud de   autorización se desprenda que dichos análisis   son necesarios para el control de calidad de la   especialidad .    C . CONTROL DE LAS MATERIAS PRIMAS    A los efectos del presente apartado , se entenderá   por « materias primas » todos los componentes   de la especialidad y , si fuera necesario , del   envase , tal y como se establece en el número 1   del apartado A .    Los informes y documentos que se adjunten a la   solicitud de autorización en aplicación de los   números 7 y 8 del apartado segundo del artículo 4   de la Directiva 65/65/CEE , deberán incluir los   resultados de las pruebas realizadas para el control   de calidad de todos los componentes utilizados . Los   informes y documentos se presentarán con arreglo   a las prescripciones siguientes .    1 . Materias primas inscritas en las farmacopeas    Las monografías de la farmacopea europea serán   aplicables a todos los productos que figuren en ellas .    Para los restantes productos , los Estados miembros   podrán exigir la observancia de su farmacopea   nacional con relación a los productos que se   fabriquen en su territorio .    A efectos de cumplimiento de lo dispuesto en el   número 7 del apartado segundo del artículo 4 de   la Directiva 65/65/CEE , será suficiente la   conformidad de los componentes respecto a las   prescripciones de la farmacopea europea o de la   farmacopea de cada Estado miembro . En estos casos ,   la descripción de los métodos de análisis   podrá reemplazarse por una referencia detallada   a la farmacopea de que se trate .    Sin embargo , cuando una materia prima incluida en   la farmacopea europea o en la de algún Estado   miembro haya sido preparada siguiendo un método   que pudiera dejar impurezas que no figuren en la   monografía de la farmacopea de que se trate ,   deberán señalarse dichas impurezas , con   indicación de su nivel máximo admisible , y   deberá proponerse un método de prueba apropiado .    Podrá autorizarse la referencia a las farmacopeas   de terceros países si la substancia no está   descrita en la farmacopea europea ni en la   farmacopea nacional del Estado miembro interesado ; en   estos casos deberá presentarse la monografía   utilizada acompañada , en su caso , de la   correspondiente traducción , que se efectuará   bajo la responsabilidad del solicitante .    En todo caso , las materias colorantes deberán   reunir los requisitos que se establezcan en una   futura Directiva del Consejo relativa a la   aproximación de las legislaciones de los Estados   miembros sobre las materias colorantes que podrán   utilizarse en las especialidades farmacéuticas .    Para las pruebas de rutina de cada lote de materia   prima , únicamente será obligatoria a observancia   de aquella parte de la farmacopea que se refiera   a las pruebas de control ( pureza y dosificación ) .   No será necesario llevar a cabo todas las pruebas   de identidad , en la medida en que aquellas que hayan   sido efectuadas permitan una caracterización   inequívoca . En estos casos , la referencia a la   monografía de la farmacopea a la que se alude   en el párrafo anterior deberá acompañarse   de las correspondientes precisiones al respecto .    En aquellos casos en que la especificación de una   monografía de la farmacopea europea o de la   farmacopea nacional de un Estado miembro no fuera   suficiente para garantizar la calidad del producto ,   las autoridades competentes podrán exigir   especificaciones más apropiadas al responsable de   la comercialización del producto .    2 . Materias primas no inscritas en una farmacopea    Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea   serán objeto de una monografía que haga referencia   a cada uno de los puntos siguientes :    a ) la denominación de la substancia , que cumpla   los requisitos del número 2 del apartado A , se   completará con sinónimos comerciales o   científicos ;    b ) la descripción de la substancia , realizada   en forma similar a la que se utiliza para la redacción   de un artículo de la farmacopea europea , se   acompañará de todas las precisiones necesarias ,   especialmente en lo referente a la estructura   molecular , si ello fuera posible ; en este caso ,   deberá completarse con una breve referencia al   procedimiento de síntesis . Cuando se trate de   productos que sólo puedan describirse por su   método de preparación , la descripción de dicho   método deberá hacerse en forma detallada , de modo   que caracterice un producto de composición y   efectos constantes ;    c ) los medios de identificación , que podrán   describirse en forma de técnicas completas seguidas   en el producto , y en forma de pruebas que deban   efectuarse rutinariamente ;    d ) los controles de pureza se describirán en   función del conjunto de las impurezas previsibles ,   especialmente de las que pudieran producir efectos   nocivos y , si fuera necesario , de aquellas que ,   teniendo en cuenta la asociación de medicamentos   que sean objeto de la solicitud , pudieran influir   negativamente en la estabilidad de la especialidad   o perturbar los resultados analíticos ;    e ) la técnica o técnicas de determinación   deberán describirse de forma detallada ,   con objeto de que puedan reproducirse en las   pruebas de control que se efectúen a solicitud   de las autoridades competentes ; deberá   asimismo describirse con el necesario detalla   todo aparato o equipo especial que pudiera   utilizarse , acompañando la descripción ,   si fuera posible , con esquemas de los mismos . La   fórmula de los reactivos deberá completarse , en   su caso , con el método de preparación .    Deberá precisarse y , en caso necesario , justificarse ,   la desviación típica , la fiabilidad y los   márgenes de fiabilidad del método o métodos   utilizados .    En lo que atañe a los productos complejos de   origen vegetal o animal , deberá distinguirse el   caso en que acciones farmacológicas múltiples   exijan un control químico , físico o biológico   de los principales componentes del caso de productos   que contengan uno o varios grupos de principios   de actividad análoga para los que pueda admitirse   un método global de dosificación ;    f ) cualquier precaución especial que deba   tomarse para su conservación y en su caso   los plazos de caducidad de las materias primas .    D . PRUEBAS DE CONTROL EFECTUADAS EN UNA FASE   INTERMEDIA DEL PROCESO DE FABRICACIÓN    Entre los informes y documentos que se adjunten a la   solicitud de autorización en cumplimiento de lo   dispuesto en los números 7 y 8 del párrafo   segundo del artículo 4 de la Directiva 65/65/CEE   deberán incluirse aquellos que se refieran   a los controles que hubieran podido efectuarse   sobre productos que se hallen en una fase   intermedia del proceso de fabricación con objeto   de garantizar la permanencia de las características   tecnológicas y la regularidad del proceso de   fabricación .    Tales pruebas serán indispensables para que   sea posible comprobar la adecuación de la   especialidad farmacéutica a la fórmula en   aquellos casos excepcionales en que el solicitante   proponga una técnica analítica para probar el   producto final que no incluya la determinación   de la totalidad de los ingredientes activos ( o de   aquellos componentes del excipiente sometidos a las   mismas exigencias que los ingredientes activos ) .    Lo anterior será igualmente aplicable cuando   el control de calidad del producto final dependa   de las pruebas que se efectúen durante   la fabricación , especialmente en caso de que el   producto se defina principalmente por su proceso de   preparación .    E . PRUEBAS DE CONTROL DEL PRODUCTO FINAL    Entre los informes y documentos que se adjunten   a la solicitud de autorización en cumplimiento de   lo dispuesto en los números 7 y 8 del párrafo   segundo del artículo 4 de la Directiva 65/65/CEE ,   deberán incluirse especialmente aquellos que se   refieran a los controles efectuados en el   producto final . Dichos controles se presentarán   con arreglo a las siguientes prescripciones .    1 . Caracteres generales de las distintas presentaciones   farmacéuticas    Figurarán obligatoriamente entre las pruebas   del producto final aquellos controles de los   caracteres generales del mismo que puedan realizarse   en el proceso de fabricación .    Con carácter indicativo , y sin perjuicio de las   prescripciones que puedan establecer la farmacopea   europea o las farmacopeas nacionales de los Estados   miembros , los caracteres generales de las diferentes   presentaciones farmacéuticas que deberán ser   objeto de control son aquellos que figuran en el   número 5 .    Dichas pruebas de control recaerán , siempre que   haya lugar a ello , sobre la determinación de los   pesos medios y las desviaciones máximas , las   pruebas fisico-químicas o microbiológicas , los   caracteres organolépticos , como la nitidez ,   color , sabor , las características físicas ,   como densidad , pH , índice de refracción , etc .   El solicitante deberá definir las normas y límites   de cada uno de estos caracteres , haciendo referencia   a cada caso particular .    2 . Identificación y determinación del principio   o principios activos    La exposición de la técnica para analizar el   producto acabado deberá incluir una descripción   detallada de los métodos utilizados para la   identificación y la determinación del principio   o principios activos , con objeto de que dichos   métodos puedan reproducirse directamente , bien   sobre una muestra representativa del lote de   fabricación , bien sobre un determinado número de   unidades analizadas aisladamente .    En todos los casos , los métodos descritos deberán   estar en consonancia con los avances más recientes   del progreso científico , y suministrarán   precisiones y explicaciones referentes a la desviación   típica , la fiabilidad del método analítico   y las desviaciones máximas aceptables .    En ciertos casos excepcionales de mezclas   particularmente complejas en las que la determinación   de los principios activos , muy numerosos o presentes   sólo en pequeñas proporciones , reclamare   investigaciones igualmente complejas y difícilmente   aplicables a cada lote de fabricación , podrá   omitirse la determinación de uno o varios principios   activos en el producto acabado , con la condición   expresa de que estas determinaciones se efectúen en   fases intermedias del proceso de fabricación .   Esta excepción no podrá extenderse a la   caracterización de dichas sustancias . Esta   técnica simplificada deberá completarse   son un método de evaluación cuantitativa que   permita a las autoridades competentes comprobar la   adecuación a la fórmula de la especialidad   farmacéutica , después que ésta haya sido   comercializada .    Si los métodos físico-químicos no bastaren   para proporcionar suficiente información sobre   la calidad del producto , será obligatoria una   determinación de la actividad biológica .    Cuando de los datos suministrados conforme   a lo dispuesto en el apartado B se desprenda que en   la fabricación de la especialidad farmacéutica   se ha utilizado una sobredosis importante de un   ingrediente activo , la descripción de los métodos   de control del producto acabado deberá incluir , en   su caso , el estudio químico , si fuere necesario ,   el estudio tóxico-farmacológico de la alteración   sufrida por esta sustancia , con caracterización   o dosificación de los productos de degradación ,   si a ello hubiera lugar .    3 . Identificación y dosificación de los   componentes del excipiente    En la medida de lo necesario , los componentes del   excipiente serán objeto , como mínimo , de una   caracterización .    La técnica presentada para la identificación de   los colorantes deberá permitir verificar que figuran   en la relación que se adjuntará en una futura   directiva del Consejo , relativa a la aproximación   de las legislaciones de los Estados miembros   sobre las materias colorantes que podrán utilizarse   en las especialidades farmacéuticas .    Los componentes del excipiente a los que se   aplique la reglamentación en materia de sustancias   tóxicas , o que se utilicen como conservantes ,   serán objeto obligatoriamente de una prueba   límite superior ; por otro lado , se dosificarán   aquellos componentes que pudieran afectar   a funciones orgánicas .    4 . Pruebas de inocuidad    Independientemente de las pruebas   tóxico-farmacológicas presentadas con la   solicitud de autorización de comercialización ,   deberán figurar en el expediente analítico las   pruebas de inocuidad o de tolerancia local en   animales , en todos aquellos casos en que dichas   pruebas deban efectuarse periódicamente para   comprobar la calidad del producto .    5 . Caracteres generales que deberán comprobarse   sistemáticamente en los productos acabados ,   según la presentación farmacéutica de   cada uno de ellos    Los siguientes caracteres se mencionan a título   indicativo y sin perjuicio de las prescripciones que   en el futuro puedan establecer la farmacopea   europea o las farmacopeas nacionales de los Estados   miembros ; por ejemplo , el control microbiológico   de las preparaciones que se administren por vía oral ,   se efectuará con arreglo a las prescripciones de la   farmacopea europea .    Comprimidos y píldoras : color , peso y diferencias   de peso por unidad toleradas ; en caso de que sea   necesario , tiempo de disgregación con referencia   al método utilizado para su determinación .    Comprimidos recubiertos con alguna sustancia :   color , tiempo de disgregación con referencia al   método de determinación , peso de   los comprimidos acabados ; pesos del núcleo y   diferencias de peso por unidad toleradas .    Cápsulas y cápsulas de gelatina : color , tiempo   de disgregación con referencia al método   de determinación : aspecto y peso del contenido   con las diferencias del peso por unidad toleradas .    Preparaciones resistentes al ácido ( comprimidos ,   cápsulas , cápsulas de gelatina y granulados ) :   además de los caracteres propios de cada   presentación farmacéutica , tiempo de   resistencia en medio gástrico artificial con   referencia al método de determinación ; tiempo   de disgregación en medio intestinal artificial   con referencia al método de determinación .    Preparaciones recubiertas de sustancias protectoras   especiales ( comprimidos , cápsulas , cápsulas de   gelatina , granulados ) : además de los caracteres   propios de cada presentación farmacéutica ,   comprobación de la eficacia de la protección   para alcanzar el fin perseguido .    Preparados de liberación progresiva del principio   activo : además de las exigencias propias de cada   presentación farmacéutica , las que se refieran a la   liberación progresiva con referencia al método de   determinación .    Sellos , paquetes y sobres : naturaleza y peso   del contenido y diferencias de peso unitario toleradas .    Inyectables : color , volumen del contenido y   diferencias toleradas para ese volumen ; pH , pureza   de la solución , tamaño límite de las partículas   en las suspensiones ; control de la esterilidad , con   descripción del método de determinación ;   excepto en casos específicos , prueba de   apirogeneicidad con descripción del método   de determinación , en el caso de preparados cuya   dosis unitaria sea igual o superior a 10 ml .    Ampollas con contenido sólido : cantidad del   producto por ampolla y límites permitidos de   variación del peso ; pruebas y exigencias   de esterilidad .    Ampollas bebibles : color , aspecto , volumen   del contenido y desviaciones toleradas .    Pomadas , cremas , etc. : color y consistencia ;   peso y márgenes tolerados ; naturaleza del   recipiente ; en algunos casos , control   microbiológico .    Suspensiones : color ; cuando se forme un   sedimento , facilidad para que la suspensión se   produzca de nuevo .    Emulsiones : color ; tipo ; estabilidad .    Supositorios y óvulos : color , peso y desviaciones   de peso unitario toleradas ; temperatura de fusión   o tiempo de desagregación con su correspondiente   método de determinación .    Aerosoles : descripción del recipiente y de   la válvula , con precisión del volumen de   salida ; tamaño límite de las partículas en   el caso de que el producto se destine a la inhalación .    Colirios , pomadas oftalmológicas , baños   oculares : color ; aspecto ; control de la   esterilidad con descripción del método de   determinación ; en su caso limpieza o   tamaño límite de las partículas en las   suspensiones , determinación del pH .    Jarabes , soluciones , etc. : color y aspecto .    F . PRUEBAS DE ESTABILIDAD    Los informes y documentos que deberán adjuntarse   a la solicitud de autorización , de acuerdo con los   números 6 y 7 del párrafo segundo del artículo 4   de la Directiva 65/65/CEE , con arreglo a las   siguientes prescripciones .    Deberán describirse las investigaciones que   hayan permitido determinar el plazo de validez propuesto .    Cuando un producto acabado pudiera dar lugar   a productos tóxicos de degradación , el   solicitante deberá señalarlos , indicando   los métodos de caracterización o de determinación .    Las conclusiones deberán incluir los resultados   de los análisis justificativos del plazo de   validez propuesto en condiciones normales ,   o , en su caso , en condiciones especiales de   conservación .    Se presentará un estudio sobre la interacción   del producto y del recipiente en los casos en que   dicha interacción pudiera resultar posible ,   especialmente cuando se trate de preparados inyectables   o de aerosoles para uso externo .    SEGUNDA PARTE    PRUEBAS TOXICOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS    Los informes y documentos que se adjuntan a la   solicitud de autorización según lo dispuesto en   el número 8 del párrafo segundo del artículo 4   de la Directiva 65/65/CEE se presentarán con   arreglo a las prescripciones de los capítulos I y II .    CAPÍTULO PRIMERO    EJECUCIÓN DE LAS PRUEBAS    A . INTRODUCCIÓN    Las pruebas toxicológicas y farmacológicas   deberán poner de manifiesto :    1 . La toxicidad potencial del producto y los   efectos peligrosos o no deseables que pudiera   producirse en seres humanos en las condiciones de uso   propuestas valorándose estos efectos en función   de la gravedad del estado patológico ;    2 . sus propiedades farmacológicas , en relación   cualitativa y cuantitativa con el uso indicado en   seres humanos . Todos los resultados deberán   ser fiables y de general aplicación . En la medida   en que fuera conveniente , se utilizarán procedimientos   matemáticos y estadísticos para la elaboración   de los métodos experimentales y la valoración   de los resultados .    Será preciso informar a los clínicos sobre   el posible uso terapéutico del producto .    B . TOXICIDAD    1 . Toxicidad por administración de una sola   dosis ( toxicidad « aguda » )    Se entenderá por prueba de toxicidad aguda el   estudio cualitativo y cuantitativo de los fenómenos   tóxicos que puedan manifestarse después de   la administración de una sola dosis de la   substancia o substancias activas contenidas en la   especialidad , en las proporciones en que dicha   substancia o substancias figuren en la misma .    Siempre que sea posible , el producto , en su   presentación farmacéutica real , será sometido   a una prueba de toxicidad aguda .    Este estudio describirá los síntomas observados ,   incluyendo las reacciones locales , y en la medida   de lo posible , proporcionará la DL50 ,   con sus niveles de fiabilidad ( 95 % ) . El experto   precisará la duración del período de observación   con animales , que no será inferior a una semana .    La prueba de toxicidad deberá llevarse a cabo   al menos con dos especies de mamíferos de raza   definida , utilizándose como mínimo dos   vías de administración diferentes : una   idéntica o parecida a la indicada para uso humano ,   y otra idónea para asegurar la absorción   del producto . Esta determinación se efectuará   en igual número de animales machos y hembras .    En el caso de combinación de principios activos ,   el estudio se realizará de manera que pueda   comprobarse si existen o no fenómenos de   potenciación o de aparición de nuevos efectos   tóxicos .    2 . Toxicidad por administración continuada   ( toxicidad « subaquda » y « crónica » )    Las pruebas de toxicidad por administración   continuada tendrán por objeto revelar las   alteraciones funcionales y/o patológicas   subsiguientes a la administración repetida de la   substancia activa o de la asociación de substancias   activas , y establecer las condiciones de aparición   de dichas alteraciones en función de la posología .    De forma general , será conveniente realizar dos   pruebas : una a corto plazo , de una duración   de dos a cuatro semanas , y otra a largo plazo ,   cuya duración dependerá de las condiciones   de aplicación clínica . Esta última prueba   tendrá por objeto establecer los límites de   inocuidad experimental del producto examinado y   su duración habitual será de tres a seis meses .    Para las especialidades farmacéuticas que en   el uso clínico se administren en dosis únicas ,   se realizará una sola prueba con una duración   de dos a cuatro semanas .    Sin embargo , si teniendo en cuenta la duración   previsible de empleo en el hombre el investigador   responsable juzgara conveniente llevar a cabo   experimentos de duración superior o inferior a   las anteriormente indicadas , deberá justificar   dicha conveniencia de forma adecuada .    El investigador deberá además justificar   las dosis elegidas .    Las pruebas de toxicidad por administración   reiterada deberán realizarse con dos especies de   mamíferos , una de las cuales no deberá   pertenecer al orden de los roedores , y la elección   de la vía o vías de administración deberá   hacerse teniendo en cuenta las previstas en el   uso terapéutico y las posibilidades de absorción .   Deberán indicarse claramente la forma y frecuencia   de la administración .    Convendrá elegir la dosis más alta de manera   que con ella se hagan aparecer los efectos nocivos , ya   que de este modo las dosis menores permitirán fijar   el margen de tolerancia del producto en el animal .    Siempre que sea posible , y en cualquier caso ,   cuando las pruebas se efectúen con pequeños   roedores , las condiciones de la prueba y los   controles que se realicen deberán adaptarse   a la importancia del problema planteado y permitir   la estimación de los márgenes de fiabilidad .    La valoración de los efectos tóxicos se   basará en la observación del comportamiento ,   del crecimiento , de la fórmula sanguínea y de las   pruebas funcionales , en especial de aquellas   relativas a los órganos excretores , así como   en los informes de la autopsia y en los correspondientes   exámenes histológicos . La elección y amplitud   de cada grupo de pruebas dependerá de la especie   animal utilizada y del estado de los conocimientos   científicos .    Cuando se trate de nuevas combinaciones de substancias   conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a   las disposiciones de la presente Directiva , las   pruebas crónicas a largo plazo podrán , si el   investigador lo justifica , modificarse de forma   adecuada , excepto en el caso en que las pruebas   de toxicidad aguda y subaguda hayan revelado   fenómenos de potenciación o nuevos efectos   tóxicos . Se asimilarán a las substancias   ya conocidas y estudiadas según las presentes   disposiciones aquellas substancias que se hayan   revelado eficaces e inocuas después de haberse   utilizado ampliamente en el tratamiento clínico   de seres humanos durante un mínimo de tres años ,   y de haber sido sometidas a pruebas controladas .    Se considerará como principio activo todo   excipiente utilizado por primera vez en el sector   farmacéutico .    C . TOXICIDAD FETAL    Este estudio consistirá en el examen de los   fenómenos tóxicos , especialmente teratógenos   observados en el producto de la concepción cuando   el medicamento analizado haya sido administrado   a la hembra en el curso de la gestación .    Aunque estas pruebas no tienen hasta el presente   más que un valor provisional limitado en lo   que toca a la trasposición de los resultados a   la especie humana , se cree que permitirán obtener   informaciones importantes cuando los resultados   muestren accidentes tales como reabsorciones ,   anomalías , etc .    La no realización de estas pruebas , bien sea   porque se trate de especialidades que normalmente no   usan las mujeres capaces de procrear o por cualquier   otra razón deberá justificarse de forma adecuada .    Las pruebas aludidas se realizarán como mínimo con   dos especies : el consejo ( de una raza sensible   a las substancias reconocidas como tóxicas   para el feto ) y el ratón o la rata ( de raza   conocida ) , o si fuera necesario , con otras   especies animales .    Los detalles del experimento ( número de   animales , cantidades administradas , momento de   la administración , y criterios de valoración   de los resultados ) dependerán del estado de los   conocimientos científicos en el momento en que   se presente la solicitud y del significado   estadístico que tengan los resultados .    D . EXAMEN DE LA FUNCIÓN REPRODUCTORA    Si los resultados de otros experimentos efectuados   manifiestan elementos que hagan suponer la existencia   de efectos nocivos para la prole o alteraciones   de la fertilidad masculina o femenina , deberá   controlarse de manera adecuada la función reproductora .    E . CANCEROGÉNESIS    Será indispensable realizar pruebas que pongan   de manifiesto la posibilidad de que existan efectos   cancerígenos :    1 . cuando se trate de productos que tengan una   analogía química estrecha con compuestos   cancerígenos o cocancerígenos conocidos ;    2 . cuando se trate de productos que en el curso   de estudios toxicológicos a largo plazo hayan   provocado manifestaciones sospechosas .    Podrán exigirse pruebas semejantes con relación   a aquellas substancias que entren en la composición   de especialidades farmacéuticas que se administren   regularmente a lo largo de un período prolongado   de la vida del paciente .    F . FARMACODINÁMICA    Se entiende por farmacodinámica el estudio de   las variaciones provocadas por el medicamento en   las funciones de los organismos , tanto si son   normales como provocadas experimentalmente .    Este estudio deberá efectuarse siguiendo dos   principios distintos .    Primero , se describirán de manera adecuada   las acciones a que se basen las aplicaciones   terapéuticas recomendadas , expresando los   resultados de forma cuantitativa ( curvas   dosis-efecto , tiempo-efecto u otras ) y , en la   medida de lo posible , comparándolos con los de   un producto cuya actividad se conozca perfectamente .   En el caso de que se presente un producto   que posea un coeficiente terapéutico superior ,   deberá demostrarse la diferencia sobre la base de   los márgenes de fiabilidad .    Por otra parte , el investigador suministrará   una caracterización farmacológica general del   producto con especial referencia a la posibilidad   de efectos secundarios . En general ,   deberán examinarse las principales funciones ,   de la vida vegetativa y de la vida de relación y   este examen deberá ser tanto más profundo cuanto   más se aproximen las dosis que puedan provocar   efectos secundarios a aquellas que determinan las   acciones principales para las que se prescribe el   producto .    Las técnicas experimentales , a no ser que sean   las que se utilicen habitualmente , se describirán   de forma tal que permitan su reproducción ,   debiendo demostrar el investigador su valor heurístico .    TERCERA PARTE    ENSAYOS CLÍNICOS    Las informaciones y documentos que deberán   adjuntarse a la solicitud de autorización , según   lo dispuesto en el párrafo segundo del   número 8 del artículo 4 de la Directiva 65/65/CEE ,   deberán presentarse de conformidad con lo dispuesto   en los Capítulos I y III .    CAPÍTULO I    DESARROLLO DE LAS PRUEBAS    1 . Las pruebas clínicas y de terapia experimental   deberán ser precedidas de las necesarias pruebas   farmacológicas y toxicológicas con animales ,   efectuadas con arreglo a lo dispuesto en la   presente Directiva . El clínico deberá conocer las   conclusiones del examen farmacológico y toxicológico ,   y el solicitante deberá suministrar al clínico el   informe completo .    2 . Las pruebas clínicas se efectuarán bajo la forma   de « controled clinical trials » ( pruebas   controladas ) . El modo en que se realicen variará   en cada caso y dependerá igualmente de consideraciones   de orden ético . En este sentido , pudiera en   ocasiones resultar más interesante comparar el   efecto terapéutico de una nueva especialidad con el   de un medicamento ya aplicado cuyo valor terapéutico   sea comúnmente conocido , que el efecto de un   « placebo » .    3 . En la medida de lo posible , muy especialmente   cuando se trate de pruebas en las que no pueda medirse   objetivamente el efecto del producto , habrá que   recurrir a pruebas controladas realizadas según   el método « double blind » .    4 . Si hubiera que emplear métodos estadísticos   para determinar el efecto terapéutico , deberán   precisarse con claridad los criterios que se hayan   utilizado en la conducción de las pruebas , para   que dicho tratamiento estadístico pueda llevarse a   cabo . El recurso a un gran número de pacientes a lo   largo de una prueba no deberá considerarse en ningún   caso como sustituto válido de una prueba controlada   bien ejecutada .    CAPÍTULO II    PRESENTACIÓN DE INFORMES Y DOCUMENTOS    1 . Los informes clínicos que se suministrarán   en cumplimiento de lo dispuesto en el párrafo   segundo del número 8 del artículo 4 de la   Directiva 65/65/CEE deberán permitir formarse una   opinión suficientemente fundada y científicamente   válida acerca de si la especialidad responde a los   criterios previstos para la concesión de la   autorización de comercialización . Por este   motivo , es perceptivo que se comuniquen en primer   lugar los resultados de todas las pruebas clínicas   que se hayan realizado , tanto favorables como   desfavorables .    2 . Los resultados de las pruebas se presentarán   de acuerdo con el siguiente esquema :    A . INFORMES DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA     ( Farmacología humana )    1 . Siempre que sea posible , deberán proporcionarse   informes sobre los resultados :    a ) de las pruebas que demuestren los efectos   farmacológicos ;    b ) de las pruebas que demuestren el mecanismo   farmacodinámico que está en la base del   efecto terapéutico ;    c ) las pruebas que demuestren la biotransformación   ( metabolismo ) y los elementos farmacocinéticos   esenciales .    Será obligatorio justificar la ausencia total o   parcial de estos datos .    Si a lo largo de las pruebas de farmacología   clínica apareciesen efectos imprevistos , habrá   que reiniciar y ampliar las experiencias toxicológicas   y farmacológicas con animales .    2 . Si se tratara de una especialidad farmacológica   destinada a una administración prolongada , habrá   que suministrar datos sobre toda modificación de la   acción farmacológica que aparezca después   de la administración prolongada .    3 . Si hubiera que administrar el producto   simultáneamente con otros medicamentos , deberán   proporcionarse las pertinentes informaciones sobre   las pruebas de administración conjunta que se   hayan efectuado , para descubrir las posibles   modificaciones de la acción farmacológica .    4 . Se describirán individualmente todos los   efectos secundarios que se hayan observado a lo   largo de las pruebas .    B . DATOS CLÍNICOS    1 . Datos de carácter individual-Historiales   clínicos    Los datos que se proporcionen en materia de pruebas   clínicas o de terapia experimental deberán   detallarse de tal forma que permitan un juicio objetivo .   En principio estas pruebas se efectuarán en un   establecimiento hospitalario . Deberá indicarse el   objeto de las pruebas , y la opinión favorable o   desfavorable , que merezca el resultado de la prueba .    Los resultados de la prueba deberán expresarse   claramente y deberá hacerse referencia a su   significación estadística cuando ello sea   importante para la prueba .    Deberá investigarse igualmente , salvo justificación   apropiada , toda modificación cuantitativa de los   efectos que resulte de una administración repetida   del medicamento .    Las pruebas de combinaciones de sustancias activas   podrán justificarse bien por necesidades farmacológicas ,   bien por indicaciones clínicas .    En el primer caso , el estudio farmacodinámico   deberá poner en evidencia aquellas interacciones   que hagan recomendable la combinación para uso   clínico .    En el segundo caso , como quiera que la justificación   científica de la combinación de sustancias debe   proveerla la experimentación clínica , se exige   que el investigador comprueba si los efectos   esperados de la combinación pueden demostrarse en   animales , y que como mínimo investigue la importancia   de los efectos secundarios .    En caso de que una combinación incluya una nueva   substancia activa , esta última deberá haber sido   objeto de un minucioso estudio previo .    G . FARMACOCINÉTICA    Se entiende por farmacocinética el conjunto de   procesos que sufre el producto en el organismo . La   farmacocinética comprende el estudio de la absorción ,   la distribución , la biotransformación ( o   metabolismo ) y la eliminación .    El estudio de estas distintas fases se puede llevar   a cabo con métodos físicos , químicos o   biológicos , y por observación de la actividad   farmacodinámica del producto .    Los datos referentes a la distribución y eliminación   serán necesarios en los productos quimioterapéuticos   ( antibióticos , etc. ) , en todos aquellos   fármacos cuyo uso se basa en efectos no farmacodinámicos   ( especialmente numerosos medios de diagnóstico , etc. )   y en todos los casos en que dichos datos resulten   indispensables para determinar las dosis administrables   a seres humanos .    Es recomendable el examen farmacocinético de los   productos dotados de efectos farmacodinámicos .    Cuando se trate de nuevas combinaciones de substancias   conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las   disposiciones de la presente Directiva , no se   exigirán las investigaciones farmacocinéticas   cuando las pruebas toxicológicas y la experimentación   clínica así lo justifiquen . Serán asimiladas   a las substancias ya conocidas y estudiadas según   las presentes disposiciones las substancias   que se hayan revelado eficaces e inocuas después de   haberse utilizado ampliamente en el tratamiento clínico   de seres humanos durante un mínimo de tres años , y de   haber sido sometidas a análisis controlados .    H . PRODUCTOS DE USO TÓPICO    Cuando se trate de especialidades farmacéuticas para   uso tópico , deberá estudiarse la absorción ,   teniendo en cuenta igualmente la posible aplicación   del producto sobre piel lesionada . Sólo si se   comprueba que la absorción en estas condiciones   es despreciable , se podrán eliminar las pruebas   de toxicidad por administración reiterada y de   toxicidad fetal , y el estudio de la función   reproductiva .    Sin embargo , si las pruebas clínicas demostrasen   la existencia de absorción , será necesario practicar   las pruebas de toxicidad en animales , y , si el caso   lo requiere , las pruebas de toxicidad en fetos .    En todo caso , las pruebas de tolerancia local   después de una administración reiterada deberán   realizarse con especial cuidado e incluir exámenes   histológicos . Deberán también investigarse   las posibilidades de sensibilización , así   como el posible poder cancerígeno en los casos   a los que se refiere el párrafo E .    CAPÍTULO II    PRESENTACIÓN DE INFORMES Y DOCUMENTOS    Como en todo trabajo científico , el expediente de   los experimentos toxicológicos y farmacológicos   deberá incluir :    a ) una introducción que sitúe el tema , acompañada   en su caso de datos bibliográficos de interés ;    b ) un plan experimental detallado , justificando la   ausencia de cualquiera de las pruebas establecidas   anteriormente , una descripción de los métodos   seguidos , de los aparatos y material utilizado ,   de la especie , raza y origen de los animales , de su   procedencia , de su número y de las condiciones   ecológicas adoptadas precisando , entre otras , si   están exentos de gérmenes patógenos específicos   ( SPF ) o tradicionales ;    c ) todos los resultados importantes que se hayan   obtenido , favorables y desfavorables , los datos   originales detallados de forma que posibiliten su   apreciación crítica , independientemente de la   interpretación que ofrece el autor ; a título de   explicación y ejemplo , podrán acompañarse los   resultados con documentos que reproduzcan los   registros kimográficos , microfotografías , etc. ;    d ) cuando en la programación de las pruebas esté   implícita , se presentará una apreciación   estadística de los resultados y un estudio de   la variabilidad ;    e ) una discusión objetiva de los resultados obtenidos ,   suministrando conclusiones sobre las propiedades   toxicológicas y farmacológicas del producto ,   sobre sus márgenes de seguridad en el animal y sus   posibles efectos secundarios , sobre los campos   de aplicación , sobre las dosis activas y las   posibles incompatibilidades ;    f ) todos los elementos necesarios para indicar   de la mejor manera posible al clínico la utilidad   del producto propuesto ; se completará la discusión   con sugerencias sobre los posibles tratamientos   en caso de intoxicación aguda y los posibles   efectos secundarios en el hombre ;    g ) un resumen y las referencias bibliográficas   exactas .    Cada investigador indicará su nombre , dirección ,   funciones , títulos universitarios y actividades   hospitalarias , así como el lugar donde se efectuó   el tratamiento . Recogerá igualmente los siguientes   datos de cada uno de sus pacientes :    1 . La identificación del paciente ( por ejemplo ,   mencionando el número de su historial clínico ) ;    2 . los criterios en función de los que se seleccionó   al paciente para las pruebas ;    3 . la edad del paciente ;    4 . el sexo del paciente ;    5 . el diagnóstico y el motivo por el que se   administró el producto , los antecedentes del enfermo   y cualquier otro dato útil sobre otras posibles   enfermedades del paciente ;    6 . la posología y el modo de administración   del producto ;    7 . la frecuencia de la administración y las   precauciones adoptadas a lo largo del tratamiento ;    8 . la duración del tratamiento y del período de   observación ulterior ;    9 . detalle de otros medicamentos que se hayan   administrado previa o simultáneamente al período   cubierto por las pruebas ;    10 . el régimen alimenticio , en su caso ;    11 . todos los resultados de las pruebas clínicas   ( tanto positivos como negativos ) con mención   completa de las observaciones clínicas y de los   resultados de las investigaciones clínicas ( rayos-X ,   electroencefalogramas , electrocardiogramas ,   análisis de laboratorio , pruebas fisiológicas ,   etc. ) necesarias para la valoración de la solicitud .   Se indicarán los métodos utilizados y se explicarán   las desviaciones observadas ( variaciones del método ,   variaciones entre individuos , efectos de la   medicación ) ;    12 . todos los datos relativos a los efectos secundarios   que se hayan observado nocivos o no , y las medidas   tomadas al respecto ; la relación causa-efecto habrá   de estudiarse con el mismo cuidado que habitualmente   se dedica a la identificación de un efecto   terapéutico ;    13 . una conclusión para cada caso particular .    La falta de cualquiera de los datos que se mencionan   en los puntos anteriores deberá justificarse   debidamente .    Los datos anteriormente mencionados se transmitirán   a las autoridades competentes .    Las autoridades podrán renunciar a ellos en su   totalidad o en parte si se tratara de una documentación   muy voluminosa o si otras razones parecidas así lo   justificaran y , siempre y cuando no haya dudas   sobre el buen fundamento del resumen y de las conclusiones   a las que se refiere el número 2 .    El responsable de la comercialización de la especialidad   farmacéutica tomará las medidas oportunas para   garantizar que los documentos originales que hayan   servido de base a los datos suministrados , así   como la codificación que permita establecer la   relación entre dichos documentos y los pacientes   interesados , se conserven por lo menos cinco años a   partir del día de la transmisión del expediente   a la autoridad competente .    2 . Resumen y conclusiones    1 . Las observaciones clínicas y de terapia   experimental a que se alude en los números 1 al 13   del apartado 1 deberán resumirse en una síntesis   de las pruebas y de sus resultados , indicando   especialmente :    a ) el número de los pacientes tratados ,   distribuidos por sexos ;   b ) la selección y la composición por edad de los   grupos de pacientes objeto de examen y de pruebas   comparativas ;    c ) el número de pacientes con los que se hubiesen   interrumpido las pruebas antes de su finalización , así   como los motivos de su interrupción ;    d ) en caso de que las pruebas controladas se hayan   llevado a cabo según lo dispuesto anteriormente , si el   grupo experimental de control :     - no ha sido sometido a ninguna terapia ,     - ha recibido un « placebo » ,     - recibió un medicamento de efecto conocido ;    e ) la frecuencia de los efectos secundarios   observados ;    f ) todas las precisiones sobre los sujetos que   presenten una especial sensibilidad ( ancianos , niños ,   mujeres embarazadas o en período de menstruación )   o cuyo estado fisiológico o patológico exija   una especial consideración ;    g ) una valoración estadística de los resultados ,   en la medida en que se halle implícita en la   programación de las pruebas , así como de la   variabilidad .    2 . El investigador deberá en último término   pronunciarse , en las conclusiones generales de la   experimentación , sobre la inocuidad en las   condiciones normales de utilización , la tolerancia ,   el efecto terapéutico del producto , aportando todas   las precisiones que resulten útiles sobre las   indicaciones y contraindicaciones , la posología   y la duración media del tratamiento , así como , en   caso necesario , las precauciones particulares de   uso y los signos clínicas de sobredosis .    C . CONSIDERACIONES DE ORDEN GENERAL    1 . El clínico deberá en todo caso señalar sus   observaciones sobre :    a ) los posibles fenómenos de habituación , de   adicción o de abstinencia ;    b ) las interacciones observadas con otros   medicamentos que se administren simultáneamente ;    c ) los criterios con arreglo a los cuales se excluyó   a determinados pacientes de la prueba .    2 . Los datos relativos a toda la combinación de   sustancias medicinales deberán ser idénticos a los   que se exigen en el caso de medicamentos nuevos , y   deberá justificarse en ellos la inocuidad y la   eficacia terapéutica de la combinación .    CAPÍTULO III    TRAMITACIÓN DE LA SOLICITUD DE AUTORIZACIÓN DE   COMERCIALIZACIÓN DE UNA ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA    Para tramitar la solicitud presentada en cumplimiento   de lo dispuesto en el artículo 4 de la Directiva   65/65/CEE , las autoridades competentes de los   Estados miembros aplicarán los principios siguientes :    1 . La valoración de la solicitud de autorización   de comercialización se hará teniendo en cuenta   las pruebas clínicas o de terapia experimental que   versen sobre el efecto terapéutico y la   inocuidad del producto en sus condiciones normales de   uso , teniendo en cuenta sus indicaciones terapéuticas   en seres humanos . Las ventajas terapéuticas deberán   superar los riesgos potenciales .    2 . No podrán aceptarse como pruebas válidas   las declaraciones clínicas sobre el efecto   terapéutico y sobre la inocuidad de una especialidad   en sus condiciones normales de uso que no se hayan   comprobado científicamente .    3 . La demostración de efectos farmacodinámicos   en seres humanos no bastará por sí misma para   establecer conclusiones en cuanto a un posible efecto   terapéutico .    4 . Se pondrá claramente de manifiesto la validez   de los datos relativos a la eficacia terapéutica y a   la inocuidad de la especialidad en sus condiciones   normales de utilización , si dichos datos proceden   de varios investigadores competentes que trabajen   de forma independiente .    5 . Cuando , en relación con determinadas   indicaciones terapéuticas , el solicitante pudiese   demostrar que no está en condiciones de suministrar   datos completos sobre el efecto terapéutico y la   inocuidad en las condiciones normales de uso del   producto , porque :    a ) los casos para los que están indicados los   productos en cuestión se presentan tan raramente   que el solicitante no puede razonablemente estar   obligado a proporcionar los informes completos ;    b ) el estado de desarrollo de la ciencia no permite   proporcionar los informes completos ;    c ) principios de deontología médica comúnmente   admitidos prohiben recoger estas informaciones ,    la autorización de comercialización podrá   concederse con las siguientes reservas :    a ) la especialidad de que se trate sólo se   expedirá con receta médica , y en caso necesario ,   sólo se autorizará su administración si se   efectúa bajo estricto control médico , y   ocasionalmente en un centro hospitalario ;    b ) el prospecto y cualquier otra información   médica indicarán al médico que sobre   determinados aspectos , especialmente señalados ,   todavía falta información sobre la especialidad   de que se trate .