CELEX: 51986PC0117(04)
Language: el
Date: 1986-03-05
Title: Τροποποίηση της πρότασης για σύσταση του Συμβουλίου σχετικά με τις δοκιμές των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων για τη θέση τους σε κυκλοφορία

22.5.86                                    Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                               ApiS. C 122/7
               Τροποποίηση της πρότασης οδηγίας του Συμβουλίου για την τροποποίηση της οδηγίας 81/852/ΕΟΚ
               περί προσέγγισης των νομοθεσιών των κρατών μελών σχετικά με τα αναλυτικά, φαρμακοτοξικολο-
               γικά και κλινικά πρότυπα και πρωτόκολλα στον τομέα των δοκιμών των κτηνιατρικών φαρμακευτικών
                                                               προϊόντων (')
                                                            COM(86) 117τελικό
               (Υποβάλλεται στο Συμβούλιο από την Επιτροπή δυνάμει του άρθρου 149 παράγραφος 2 της συν­
                                                     θήκης ΕΟΚ, στις 14 Μαρτίου 1986)
                                                              (86/C 122/10)
Στις 25 Σεπτεμβρίου 1984, η Επιτροπή υπέβαλε την ως άνω                           "— πειραματικές μελέτες που καθιστούν έγκυρη
πρόταση στο Συμβούλιο. Για τους λόγους που εκτίθενται                                 τη διαδικασία παρασκευής, στις περιπτώσεις
στο επεξηγηματικό υπόμνημα, η αρχική πρόταση τροποποιεί­                               όπου δε χρησιμοποιείται πρότυπη μέθοδος
ται ως εξής:                                                                           παρασκευής, ή στις περιπτώσεις όπου η μέ­
                                                                                       θοδος παρασκευής έχει εξαιρετική σημασία
 1. Στο άρθρο 1, προστίθεται το ακόλουθο σημείο 2:                                     για το προϊόν."
    «2. Το μέρος 1 του παραρτήματος "Αναλυτικές (φυσικο­                       γ) Στο μέρος 1 σημείο Γ. 2, το στοιχείο 6) αντικαθί­
        χημικές, βιολογικές ή μικροβιολογικές) δοκιμές επί                        σταται από τα εξής:
        των κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων", τρο­                           "6) η περιγραφή της ουσίας, σύμφωνη προς
        ποποιείται ως εξής:                                                           εκείνη που έχει επιλεγεί για τη σύνταξη ενός
        α) Στο μέρος 1 σημείο Α προστίθεται το ακόλουθο                               άρθρου της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας, συ­
           σημείο 4:                                                                  νοδεύεται από όλα τα αναγκαία δικαιολογη­
                                                                                      τικά, ιδίως εφόσον συντρέχει λόγος σε ό,τι
           "4. Πρέπει να αιτιολογείται η επιλογή της σύν­
                                                                                      αφορά τη μοριακή δομή, όπου θεωρείται
                θεσης, των συστατικών και του περιέκτη, και
                                                                                      αναγκαίο- πρέπει να συνοδεύεται από κατάλ­
                να τεκμηριώνεται με στοιχεία σχετικά με τη
                                                                                      ληλη περιγραφή της μεθόδου συνθετικής
                διαδικασία ανάπτυξης των φαρμακευτικών
                                                                                      παρασκευής. Προκειμένου περί προϊόντων
                προϊόντων. Πρέπει να επισημαίνεται και να
                                                                                      που δύνανται να προσδιορισθούν μόνο από
                αιτιολογείται η τυχόν ύπαρξη περίσσειας δρα­
                                                                                      τον τρόπο παρασκευής τους, η περιγραφή του
                στικής ουσίας."
                                                                                      τρόπου αυτού πρέπει να είναι αρκετά λεπτο­
        6) Στο μέρος 1 σημείο Β προστίθεται η ακόλουθη                                μερής ώστε να χαρακτηρίζει ένα σταθερό,
           πέμπτη περίπτωση:                                                          τόσο ως προς τη σύνθεση του όσο και ως
                                                                                      προς τις ενέργειες του προϊόν".»
(') ΕΕ αριθ. C 293 της 5. 11. 1984, σ. 6.                               2. Στο άρθρο 1, το σημείο 2 γίνεται σημείο 3.
              Τροποποίηση της πρότασης για σύσταση του Συμβουλίου σχετικά με τις δοκιμές των φαρμακευτικών
                                          ιδιοσκευασμάτων για τη θέση τους σε κυκλοφορία (')
                                                           COM(86) 117 τελικό
              (Υποβάλλεται στο Συμβούλιο από την Επιτροπή δυνάμει του άρθρο 149 παράγραφος 2 της
                                                  συνθήκης ΕΟΚ, στις 14 Μαρτίου 1986)
                                                              (86/C 122/11)
              Στις 25 Σεπτεμβρίου 1984, η Επιτροπή υπέβαλε την ως άνω πρόταση στο Συμβούλιο. Για τους λόγους
              που εκτίθενται στο επεξηγηματικό υπόμνημα, η αρχική πρόταση τροποποιείται ως εξής:
              Προστίθεται το ακόλουθο παράρτημα XIII «Αντιστηθαγχικά φάρμακα» και το παράρτημα XIV
              «Κορτικοστεροειδή που προορίζονται για δερματική χρήση».
              (') ΕΕ αριθ. C 293 της 5. 11. 1984, σ. 8.
 ---pagebreak--- Αριθ. C 122/8                                Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                      22.5.86
                                                                ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ XIII
                                                         ΑΝΉΣΤΗΘΑΓΧΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
              1.     ΓΕΝΙΚΑ
                     Το παρόν σημείωμα προορίζεται να χρησιμεύσει ως άξονας αναφοράς στις κλινικές έρευνες για την αξιο­
                     λόγηση της ικανότητας των φαρμάκων να προλαμβάνουν κρίσεις στηθάγχης, ανεξάρτητα από τη φύση, τον
                     τρόπο δράσης, ή την οδό χορήγησης των εν λόγω φαρμάκων.
                     Το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα κινείται στο πλαίσιο των προδιαγραφών και πρωτοκόλλων (οδηγία
                     75/318/ΕΟΚ) και αποβλέπει αποκλειστικά στο να βοηθήσει τους υποβάλλοντες αίτηση στην ερμηνεία της
                     τελευταίας όσον αφορά τα ιδιαίτερα προβλήματα που παρουσιάζουν τα αντιστηθαγχικά φάρμακα.
                     Η κλινική εικόνα ενός τέτοιου φαρμάκου πρέπει να μελετηθεί τόσο σε οξείες (πειραματικές) καταστάσεις,
                     δηλαδή κατά την πρόκληση κρίσεων στηθάγχης ή ισχαιμικών επεισοδίων, όσο και υπό συνθήκες συνήθους
                     πρακτικής. Και στις δύο περιπτώσεις, τα συλλεγόμενα στοιχεία είναι έγκυρα μόνο εφόσον λαμβάνονται
                     επαρκώς υπόψη παράγοντες όπως η σαφής επίδραση του αδρανούς φαρμάκου (placebo) στη στηθάγχη, οι
                     σημαντικές διακυμάνσεις στη φύση και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων, και ο υποκειμενικός χαρακτήρας
                     του «πόνου στο στήθος». Σε όλες τις φάσεις της μελέτης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το γεγονός ότι η
                     απότομη παύση της χορήγησης ενός δραστικού φαρμάκου μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα. Στις
                     περιπτώσεις όπου ο μηχανισμός δράσεως εμφανίζεται νέος, πρέπει να καταβάλλονται ιδιαίτερες προσπά­
                     θειες διερεύνησης του. Η διεξαγωγή πλήρων μελετών κινητικής είναι ιδιαίτερα επιθυμητή.
                     Πρέπει να γίνει διάκριση μεταξύ της προκλητής στηθάγχης (κοπώσεως) και της παροδικής στηθάγχης (ηρε­
                     μίας). Πιθανόν οι μηχανισμοί που ενεργοποιούνται στις δύο περιπτώσεις να είναι διαφορετικοί και ως εκ
                     τούτου να απαιτείται χωριστή διερεύνηση τους.
              2.     ΠΡΟΚΛΗΤΗ ΣΤΗΘΑΓΧΗ (ΚΟΠΩΣΕΩΣ)
                     Η προκλητή στηθάγχη (κοπώσεως) χαρακτηρίζεται από πρόσκαιρα επεισόδια πόνου στο στήθος, τα οποία
                     προκαλούνται από την άσκηση ή από άλλες καταστάσεις που αυξάνουν τη ζήτηση οξυγόνου στο μυοκάρδιο.
              2.1.   Καθορισμός και επιλογή των ασθενών
                     Οι ασθενείς που επιλέγονται για οποιαδήποτε φάση των εν λόγω μελετών πρέπει να πάσχουν από στεφα­
                     νιαία ανεπάρκεια με ή χωρίς στηθαγχικό πόνο, και αναπαραγώγιμες ισχαιμικές μεταβολές όταν υποβάλ­
                     λονται σε τεστ κοπώσεως.
                     α) Προκειμένου περί οποιασδήποτε φάσης των κλινικών δοκιμασιών (βλέπε σημείο 5: έρευνες πεδίου), οι
                         ασθενείς πρέπει να πάσχουν από σταθερή προκλητή στηθάγχη. Η κατάσταση τους πρέπει να είναι
                         περίπου σταθερή, δηλαδή για περίοδο τουλάχιστον ενός μηνός (') δεν πρέπει να εμφανίζουν σαφή επι­
                         δείνωση ή βελτίωση. Η σοβαρότητα της κατάστασης τους πρέπει να είναι γνωστή με ακρίβεια. Δεδο­
                         μένου ότι η προκλητή στηθάγχη συνδέεται με τη μόνιμη αποφρακτική στεφανιαία αρτηριοπάθεια, η επι­
                         λεκτική στεφανιαία αρτηριογραφία, η οποία διεξάγεται συχνά σε ασθενείς του τύπου αυτού, είναι πολύ­
                         τιμη στην προκειμένη περίπτωση.
                         Πρέπει να αποκλείονται από τις δοκιμασίες ασθενείς με ανωμαλίες οποιασδήποτε αιτιολογίας στο ηλε­
                         κτροκαρδιογράφημα ηρεμίας, οι οποίες δυσκολεύουν την ερμηνεία των αλλοιώσεων στο διάστημα ST-T.
                         Πρέπει να σημειώνονται προσεκτικά οι παράγοντες κινδύνου όπως το κάπνισμα, η υπέρταση ή η υπερ-
                         χοληστερολαιμία, καθώς και η χρησιμοποίηση αντιστηθαγχικών και άλλων φαρμάκων. Άλλες συνήθειες
                         που μπορεί να είναι σημαντικές, π.χ. η σωματική άσκηση, πρέπει να σημειώνονται και να επισημαίνονται
                         οι μεταβολές τους.
                         Από τη μελέτη πρέπει να αποκλείονται οι ακόλουθες κατηγορίες ασθενών: α) αυτοί που υπέστησαν
                         έμφραγμα του μυοκαρδίου στους μήνες που προηγούνται της μελέτης (τουλάχιστον τρεις μήνες)· 6)
                         αυτοί που εμφανίζουν κλινική εικόνα επαπειλούμενου εμφράγματος· γ) αυτοί που πάσχουν από
                         στηθάγχη ηρεμίας- δ) αυτοί των οποίων η στηθάγχη οφείλεται εν όλω ή εν μέρει σε ασθένειες εκτός
                         αυτών της στεφανιαίας αρτηρίας· ε) αυτοί που πάσχουν από οτιδήποτε θα μπορούσε να ακυρώσει τα
                         αποτελέσματα της μελέτης.
              (') Ονοματολογία και κριτήρια διαγνώσεως των ισχαιμικών καρδιοπαθειών. Circulation (1979), 59, σσ. 607-609.
 ---pagebreak--- 22.5.86                             Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                        Αριθ. C 122/9
                Μία αρχική περίοδος προσαρμογής, μέσω μονής-τυφλής δοκιμασίας με placebo είναι αναγκαία προκει­
                μένου:
                  ί) να διαπιστωθεί ή επιβεβαιωθεί η σταθερότητα της κατάστασης των ασθενών
                 ii) να προσδιοριστεί η σοβαρότητα της κατάστασης των ασθενών, δηλαδή ο βαθμός της σωματικής προ­
                     σπάθειας ή η ένταση της δοκιμασίας προκλήσεως που απαιτείται για να προκληθεί θετική ανταπό­
                     κριση ή/και ο αριθμός των κρίσεων στηθάγχης την εβδομάδα. Προκειμένου να περιληφθούν οι ασθε­
                                                                     -
                     νείς στη δοκιμασία απαιτείται ένα ελάχιστο όριο
                iii) να συλλέγουν πληροφορίες για τη δυνατότητα των ασθενών να κρατούν «ημερολόγιο» των κρίσεων
                     στηθάγχης και της χρήσης νιτρωδών
                iv) να εξοικειωθούν οι ασθενείς με την καθημερινή πρακτική της δοκιμασίας και να ελαχιστοποιηθούν
                     οι επακόλουθες αντιδράσεις ένεντι του placebo κατά τη διάρκεια της μελέτης·
                 ν) να εξαλειφθεί η επίδραση προηγουμένων θεραπειών στη μελέτη.
                Η περίοδος προσαρμογής πρέπει να διαρκεί αρκετές εβδομάδες (π.χ. δύο έως έξι εβδομάδες), ενώ η
                ακριβής διάρκεια εξαρτάται από τη σοβαρότητα και συχνότητα των κρίσεων στηθάγχης, καθώς και τη
                φύση της προηγούμενης θεραπείας. Η περίοδος πρέπει οπωσδήποτε να είναι τέτοια που να ανταποκρί­
                νεται στους ανωτέρω στόχους ΐ) έως ν).
             6) Για την οξεία πειραματική φάση (βλέπε σημείο 4) π.χ. δοκιμασίες ποσοτικοποιημένων ασκήσεων, μια
                ολιγοήμερη περίοδος προσαρμογής μπορεί να είναι αρκετή για να εξοικειωθούν οι ασθενείς με τη δοκι­
                μασία ασκήσεως που αξιολογεί τη σωματική κατάσταση τους, πρέπει όμως να αποδειχθεί ότι η περίοδος
                αυτή είναι αρκούντως μεγάλη ώστε να εξασφαλίζει μια ικανοποιητική εξάλειψη κάθε ίχνους των
                αντιστηθαγχικών φαρμάκων που χορηγήθηκαν σε προγενέστερη φάση.
        2.2. Η χρησιμοποίηση placebo
             Λόγω της σημαντικής επίδρασης του placebo κατά τη διάρκεια της αντιμετώπισης της στηθάγχης, ορισμένες
             μελέτες που αφορούν νέα αντιστηθαγχικά φάρμακα πρέπει να διεξάγονται σε αντιπαραβολή με placebo,
             όπως αναφέρεται παρακάτω. Όλοι οι ασθενείς που συμμετέχουν σε μελέτες αντιστηθαγχικών φαρμάκων
             πρέπει να έχουν μαζί τους νιτρώδη ταχείας δράσεως για το ενδεχόμενο στηθαγχικής κρίσης, και η τυχόν
             χρησιμοποίηση νιτρωδών να καταγράφεται.
        2.3. Συγκριτικές μελέτες
             Προκειμένου να καταστεί δυνατή η διάκριση της επίδρασης του placebo από την επίδραση του φαρμάκου, οι
             αρχικές (οξεία φάση) έρευνες πρέπει να σχεδιάζονται ως διπλές-τυφλές συγκριτικές δοκιμασίες, π.χ. με δια­
             σταυρούμενη λήψη. Στις μελέτες αυτές είναι χρήσιμη η σύγκριση της υπό μελέτη ουσίας με placebo. Καθεμία
             από τις αρχικές κλινικές μελέτες πρέπει να περιλαμβάνει σύγκριση είτε με placebo ή/και με φάρμακο εγνω­
             σμένης θεραπευτικής αξίας. Στη μελέτη συνολικά, πρέπει να περιλαμβάνονται ορισμένες συγκρίσεις με
             αντιστηθαγχικά φάρμακα εγνωσμένης θεραπευτικής αξίας. Οι συγκρίσεις αυτές είναι χρήσιμες για τη μελ­
             λοντική κλινική χρήση του προϊόντος.
        2.4. Οξεία (πειραματική) φάση
             Ο στηθαγχικός πόνος ή τα σημεία οξείας ισχαιμίας πρέπει να προκαλούνται υπό ελεγχόμενες συνθήκες,
             δηλαδή απαιτούνται αναπαραγώγιμες δοκιμασίες ποσοτικοποιημένων ασκήσεων, υπό στενή παρακο­
             λούθηση. Οι δοκιμασίες πρέπει να διεξάγονται υπό σαφώς καθορισμένες συνθήκες, π.χ. όσον αφορά τη
             χρονική στιγμή, το διάστημα που διέρρευσε από τη χορήγηση του φαρμάκου ή του placebo, και τη χρονική
             σχέση με τα γεύματα. Ο τρόπος χορήγησης πρέπει να αντιστοιχεί στην προτεινόμενη χρήση του φαρμάκου.
             Οι κυριότερες αντικειμενικές μεταβλητές είναι το μέγιστο φορτίο κοπώσεως ή/και το συνολικό φορτίο κοπώ­
             σεως τη στιγμή που παρατηρείται:
             α) χαρακτηριστικός στηθαγχικός πόνος"
             6) αλλοιώσεις στο διάστημα ST-T-
             γ) δύσπνοια-
             δ) μέγιστος καρδιακός ρυθμός-
             ε) διαταραχή του ρυθμού και αγωγιμότητα-
             στ) διαταραχή της αρτηριακής πίεσης-
             ζ) υπέρμετρη κόπωση.
 ---pagebreak--- AptO. C 122/10                         Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                         22.5.86
                 Τα στοιχεία α) και 6) συνδέονται άμεσα με ισχαιμία του μυοκαρδίου και πρέπει να εξετάζονται ξεχωριστά
                 από τα στοιχεία γ) έως ζ), τα οποία, μολονότι είναι σημαντικά, δεν μπορούν να χαρακτηριστούν ως ειδικές
                 για την αξιολόγηση της αντιστηθαγχικής δράσης παράμετροι.
                 Πρέπει να καταγράφεται ο καρδιακός ρυθμός και η συστολική αρτηριακή πίεση. Τελευταία αναπτύσσονται
                 τεχνικές για τον εντοπισμό της ισχαιμίας και τη μελέτη της κατανάλωσης οξυγόνου του μυοκαρδίου, οι
                 οποίες μπορεί να αποδειχθούν πολύτιμες (π.χ. σπινθηρογράφημα θαλλίου, ισοτοπική αγγειογραφία).
                 Τα πειράματα πρέπει να είναι σχεδιασμένα κατά τρόπον ώστε να περιλαμβάνουν τη μελέτη της σχέσης
                 δόση/αποτέλεσμα, της διάρκειας των αποτελεσμάτων μιας μόνης δόσης, και, εφόσον αυτό είναι δυνατό, της
                 σχέσης μεταξύ επιπέδων του φαρμάκου στο αίμα και αποτελεσμάτων. Η απόδειξη αιμοδυναμικής δράσης
                 δεν συνεπάγεται αυτομάτως την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στην ανακούφιση του στηθαγχικού
                 πόνου. Στην περίπτωση που προβάλλεται ένας τέτοιος παραλληλισμός, πρέπει να αποδεικνύεται επαρκώς
                 κατά τη μακροπρόθεσμη χρήση του φαρμάκου.
            2.5. Κλινικές μελέτες
                 α) Οι βραχυπρόθεσμες μελέτες (π.χ. διάρκειας λίγων εβδομάδων) πρέπει να είναι κατάλληλα σχεδιασμένες
                    και να ελέγχονται κατά τρόπον ώστε να παρέχουν στοιχεία για την αποτελεσματικότητα του πειραμα­
                    τικού φαρμάκου σε σύγκριση με κάποια άλλη ουσία. Τουλάχιστον ορισμένες από τις έρευνες αυτές
                    πρέπει να διαλαμβάνουν διπλή-τυφλή δοκιμασία σε σύγκριση με placebo. Οι αρχικές αυτές μελέτες πρέπει
                    να προσκομίζουν αρκετά στοιχεία για τη δοσολογία, τη διάρκεια της δράσης και τις πιθανές ανεπι­
                    θύμητες ενέργειες προκειμένου να καθοριστεί το πλαίσιο των περαιτέρω ερευνών.
                 6) Οι μεσοπρόθεσμες μελέτες (π.χ. διάρκειας μέχρι έξι εβδομάδων) πρέπει να είναι σχεδιασμένες κατά
                    τρόπον ώστε να εξετάζουν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του φαρμάκου υπό συνθήκες όσο το
                    δυνατό πλησιέστερες προς αυτές υπό τις οποίες πρόκειται να χρησιμοποιηθεί, καθώς και να εντοπίζουν
                    κάθε μείωση ή αύξηση της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου σε παρατεταμένη χρήση. Ορισμένες από
                    τις μελέτες αυτές πρέπει να είναι συγκριτικές. Κριτήρια της δραστικότητας μπορούν να είναι ο αριθμός
                    των κρίσεων στηθάγχης, η κατανάλωση νιτρωδών ή/και η ανοχή ασκήσεων. Τα στοιχεία για την κατα­
                    νάλωση νιτρωδών πρέπει να αντιμετωπίζονται με κάποια επιφύλαξη, εκτός εάν η προηγούμενη κατα­
                    νάλωση ήταν σταθερή για μεγάλο χρονικό διάστημα, περίπτωση μάλλον σπάνια. Σε ορισμένες μελέτες
                    πρέπει να διερευνάται συστηματικά η ανοχή ασκήσεων. Πρέπει εξάλλου να αναφέρεται το ποσοστό δια­
                    κοπής της λήψης του φαρμάκου και οι λόγοι που οδηγούν σ' αυτό, δηλαδή οι τυχόν παρενέργειες, το
                    έμφραγμα του μυοκαρδίου, ο θάνατος, περιλαμβανομένης της σχετικής διάγνωσης των αιτίων. Πρέπει
                    επίσης να εξετάζεται το ενδεχόμενο της επιδείνωσης των συμπτωμάτων λόγω ξαφνικής διακοπής της
                    χορήγησης του φαρμάκου.
                    Πρέπει να προσκομίζονται στοιχεία προκειμένου να καταστεί δυνατή η αξιολόγηση αποτελεσμάτων από
                    προηγούμενες μελέτες (π.χ. όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες), ειδικών ισχυρισμών του κατασκευ­
                    αστή (π.χ. όσον αφορά το μηχανισμό δράσεως του φαρμάκου), και των ενδεχόμενων αλληλεπιδράσεων
                    με άλλα φάρμακα που χορηγούνται συχνά στην εν λόγω κατηγορία ασθενών.
                 γ) Μακροπρόθεσμες μελέτες (βλέπε επίσης επεξηγηματικό σημείωμα για τα «φάρμακα μακροχρόνιας
                    λήψης»)
                    Πρέπει να έχουν γίνει κλινικές παρατηρήσεις (π.χ. σε 100 ασθενείς) για περίοδο τουλάχιστον ενός έτους,
                    προκειμένου να εντοπισθούν στην περίοδο αυτή τυχόν μεταβολές των κλινικών αποτελεσμάτων και να
                    προσδιοριστούν ανεπιθύμητες ενέργειες. Δεν είναι αναγκαίο για τις μακροπρόθεσμες μελέτες να είναι
                    συγκριτικές. Οι λόγοι της τυχόν διακοπής λήψεως του φαρμάκου πρέπει να αναφέρονται.
                 Προφανώς στο σχεδιασμό οποιασδήποτε μελέτης κατά την οποία προκαλούνται στηθάγχη ή ηλεκτροκαρ-
                 διογραφικές αλλοιώσεις, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη η ανάγκη να αποφευχθεί η έκθεση του ασθενούς σε
                 αδικαιολόγητους κινδύνους- βλέπε π.χ. American Heart Journal (1978), 95, αριθ. 1, σσ. 102-114.
             3.  ΠΑΡΟΔΙΚΗ ΣΤΗΘΑΓΧΗ (ΣΤΗΘΑΓΧΗ ΗΡΕΜΙΑΣ)
                 Η παροδική στηθάγχη (στηθάγχη ηρεμίας) χαρακτηρίζεται από δυσφορία στο στήθος ή/και ισχαιμικά επει­
                 σόδια που παρουσιάζονται σε κατάσταση ηρεμίας, τα οποία συχνά είναι άτυπα, λόγω της απουσίας εμφα­
                 νούς αιτίας. Συνήθως οφείλεται σε σπασμό της στεφανιαίας αρτηρίας (αγγειοσπαστική στηθάγχη). Πολλοί
                 ασθενείς παρουσιάζουν μια μεικτή μορφή στηθάγχης, όπου ο σπασμός συνδέεται με μόνιμη στένωση της
                 στεφανιαίας αρτηρίας. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να εξετάζονται ξεχωριστά. Ο σπασμός μπορεί να προκληθεί
                 από ουσίες που αυξάνουν τον τόνο της στεφανιαίας αρτηρίας, όπως ή μηλεϊνική εργονοβίνη και σε μικρό­
                 τερο βαθμό από άλφα-αδρενεργικά φάρμακα ή το κρύο. Οι δοκιμασίες όμως αυτές περικλείουν κινδύνους,
                 και ως εκ τούτου συνήθως δεν απαιτούνται. Εάν ωστόσο ο ίδιος ο ερευνητής τις θεωρεί απαραίτητες για τη
                 διάγνωση ή/και τη θεραπεία, τα αποδεικτικά στοιχεία από τέτοιες δοκιμασίες μπορούν να θεωρηθούν
                 έγκυρα εφόσον αυτές διεξάγονται σε μονάδα εντατικής θεραπείας, με αποδεκτές μεθόδους περιορισμού των
                 κινδύνων.
                 Στην προκειμένη περίπτωση μπορεί να είναι χρήσιμες ορισμένες από τις διαγνωστικές μεθόδους που χρησι­
                 μοποιούνται στη στηθάγχη κοπώσεως, όπως το σπινθηρογράφημα θαλλίου ή η ισοτοπική αγγειογραφία.
 ---pagebreak--- 22.5.86                            Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                         Αριθ. C 122/11
             Πρέπει εξάλλου να λαμβάνονται υπόψη τα ακόλουθα σημεία:
                                         -
             α) οι κυκλικές διακυμάνσεις
                                                                   -
             6) η ακραία αυτογενής μεταβλητότητα της διαταραχής
             γ) η συχνή επανάληψη παροδικών ηλεκτροκαρδιογραφικών αλλοιώσεων που αποτελούν τυπική εκδήλωση
                 ισχαιμίας του μυοκαρδίου ελλείψει πόνου στο στήθος·
             δ) η δυσκολία διάγνωσης και συχνότητα σοβαρών επιπλοκών που απαιτούν νοσηλεία του ασθενούς σε
                                             -
                μονάδα εντατικής θεραπείας
             ε) τα ηθικά ζητήματα που προκύπτουν από τη σοβαρότητα της ασθένειας.
             Μολονότι στο μέλλον θα υπάρξουν πιθανότατα νέες μέθοδοι αξιολόγησης, οι ακόλουθες γενικές αρχές
             διενέργειας δοκιμασιών προσδιορίζουν ένα πλαίσιο που ανταποκρίνεται στην τρέχουσα πρακτική.
        3.1. Επιλογή των ασθενών
             Οι ασθενείς πρέπει να πάσχουν από επεισόδια μη επιπλακείσας στηθάγχης ηρεμίας, συνοδευόμενης από
             ηλεκτροκαρδιογραφικές ισχαιμικές αλλοιώσεις και αγγειογραφικές ενδείξεις αγγειοσπαστικής στηθάγχης.
             Οι καταλληλότεροι για συμμετοχή στις δοκιμασίες ασθενείας, με τις σημερινές τεχνικές, είναι αυτοί στους
             οποίους εμφανίζονται τουλάχιστον τρεις φορές την ημέρα επώδυνα ή/και ανώδυνα ισχαιμικά επεισόδια.
        3.2. Κλινικές μελέτες
             Όλοι οι συμμετέχοντες ασθενείς πρέπει να είναι μονίμως εφοδιασμένοι με νιτρώδη ταχείας επενέργειας,
             ώστε να είναι σε θέση να αντιμετωπίσουν μια ενδεχόμενη κρίση στηθάγχης, ενώ η λήψη τέτοιου φαρμάκου
             πρέπει να καταγράφεται.
             α) Οι πολύ βραχυπρόθεσμες μελέτες (μερικών ημερών) πρέπει να διεξάγονται υπό στενή παρακολούθηση σε
                ειδικές μονάδες. Η δραστικότητα αξιολογείται με βάση ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια:
                — εμφάνιση αυτόματων ή προκλητών αλλοιώσεων του διαστήματος ST-T, εντοπιζόμενων με τη βοήθεια
                    συνεχούς ηλεκτροκαρδιογραφικής παρακολούθησης-
                — συχνότητα αυτόματων ή προκλητών στηθαγχικών κρίσεων-
                — κατανάλωση νιτρωδών ταχείας επενέργειας.
                Η διεξαγωγή διπλών-τυφλών διασταυρούμενων μελετών (crossover studies) έναντι placebo είναι ιδιαίτερα
                ευπρόσδεκτες αλλά και πραγματοποιήσιμες. Έχουν εκφραστεί σοβαρές επιφυλάξεις για τη διεξαγωγή
                διπλών-τυφλών τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών, κυρίως έναντι placebo, σε ασθενείς με αγγειο-
                σπαστική στηθάγχη. Στους ασθενείς αυτούς έχουν παρατηρηθεί οξέα εμφράγματα του μυοκαρδίου και
                αιφνίδιοι θάνατοι. Εάν, ωστόσο, παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια των δοκιμασιών αυτών μόνιμη
                στηθάγχη με ηλεκτροκαρδιογραφική ένδειξη ισχαιμίας, ο ασθενής πρέπει να αποσυρθεί από τη δοκι­
                μασία και να ακολουθήσει την κατάλληλη αγωγή.
             6) Μεσοπρόθεσμες μελέτες (διάρκεια αρκετών εβδομάδων έως αρκετών μηνών)
                Γενικά οι νέες ουσίες πρέπει να δοκιμάζονται έναντι φαρμάκων εγνωσμένης αξίας. Τα κύρια αντικειμε­
                νικά κριτήρια αξιολόγησης είναι:
                — η συχνότητα πόνου στο στήθος,
                — η κατανάλωση νιτρωδών ταχείας επενέργειας,
                — ο αριθμός των επεισοδίων παροδικής αλλοίωσης του τμήματος ST, εντοπιζόμενων με τη βοήθεια περι­
                    πατητικών ηλεκτροκαρδιογραφημάτων (π.χ. με μηνιαία συχνότητα),
                — η αποτυχία θεραπείας, με αποτέλεσμα αστάθεια της στηθάγχης ή επαπειλούμενο έμφραγμα του μυο­
                    καρδίου,
                — αιφνίδιοι θάνατοι
                και ενδεχομένως περιοδικές ανταποκρίσεις σε δοκιμασίες προκλήσεως.
                Επιβάλλεται η στενή παρακολούθηση των παρενεργειών. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στο ενδεχό­
                μενο φαινόμενου αναπήδησης (rebound effect) κατά τη διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου.
             γ) Μακροπρόθεσμες μελέτες
                Η αγωγή ασθενών που πάσχουν από αγγειοσπαστική στηθάγχη μπορεί να διαρκέσει επί μήνες ή έτη.
                Επομένως είναι σκόπιμο, όπως στην περίπτωση της στηθάγχης κοπώσεως, να διεξάγονται μακροπρό­
                θεσμες μελέτες για περίοδο τουλάχιστον ενός έτους.
                Όταν κάποια νέα ουσία προβάλλεται ως δραστική στη στηθάγχη κοπώσεως και στη στηθάγχη ηρεμίας,
                πρέπει να γίνονται κλινικές παρατηρήσεις [π.χ. 100 ασθενείς: βλέπε σημείο 2.5 στοιχείο γ)] με ομοιογενή
                και αντιπροσωπευτικές ομάδες κάθε τύπου στηθάγχης.
                Όταν η μελέτη αφορά αποκλειστικά τη στηθάγχη ηρεμίας, μπορεί να συμπεριληφθούν λιγότεροι των 100
                ασθενών, ανάλογα με τη δυσκολία των εν λόγω μελετών. Ο αριθμός πάντως των ασθενών πρέπει να
                επαρκεί για την παρακολούθηση της κλινικής δραστηριότητας και του προσδιορισμού των μακροπρό­
                θεσμων ανεπιθύμητων ενεργειών.
 ---pagebreak--- Αριθ. C 122/12                          Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                       22.5.86
                                                         ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ XIV
                               ΚΟΡΉΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΠΟΥ ΠΡΟΟΡΙΖΟΝΤΑΙ ΓΙΑ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΧΡΗΣΗ
             1.   ΕΙΣΑΓΩΓΗ
                  Ot κατωτέρω οδηγίες για τις κλινικές δοκιμασίες ισχύουν κατ' αρχήν για όλα τα τοπικά κορτικοστεροειδή
                  τα οποία προορίζονται για εξωτερική χρήση. Οι δράσεις, συμπεριλαμβανομένων και των τοπικών ανεπι­
                  θύμητων ενεργειών, είναι κατ' αρχήν ίδιες για όλα τα κορτικοστεροειδή, λόγω των κοινών ιδιοτήτων τους,
                  π.χ. αντιφλεγμονώδη και αντιμιτωτική δράση και αναστολή της σύνθεσης κολλαγόνου. Οι διαφορές που
                  διαφαίνονται μεταξύ ουσιών, αντιπροσωπεύουν στην πραγματικότητα διαφορετικά επίπεδα ισχύος, συγκέ­
                  ντρωσης και διάφορους συντελεστές απορρόφησης και αδρανοποίησης.
                  Οι παρούσες επεξηγηματικές σημειώσεις κινούνται στο πλαίσιο των προδιαγραφών και πρωτοκόλλων
                  (οδηγία 75/318/ΕΟΚ) και αποβλέπουν αποκλειστικά στο να βοηθήσουν τους αιτούντες στην ερμηνεία της
                  τελευταίας όσον αφορά τα ιδιαίτερα προβλήματα που παρουσιάζουν τα κορτικοστεροειδή τοπικής χρήσεως.
                  Το έγγραφο διαλαμβάνει:
                  — τα γενικά χαρακτηριστικά των τοπικών κορτικοστεροειδών (βλέπε σημείο 2),
                  — ειδικά σημεία που πρέπει να διερευνηθούν στον άνθρωπο για κάθε νέο προϊόν που περιέχει κορτικοστε-
                      ροειδές ως δραστική ουσία (βλέπε σημείο 3).
                  Το έγγραφο δεν αφορά ειδικά τις μελέτες για τους ειδικούς φαρμακευτικούς συνδυασμούς. Εν πάση
                  περιπτώσει για τα προϊόντα αυτά ισχύουν πάντοτε οι γενικές αρχές που διατυπώνονται στις επεξηγηματικές
                  σημειώσεις όσον αφορά τους ειδικούς φαρμακευτικούς συνδυασμούς. Θα πρέπει ειδικότερα να καταδεικνύ­
                  ονται τα πλεονεκτήματα των εν λόγω φαρμακευτικών συνδυασμών καθώς και η συμβολή κάθε δραστικού
                  συστατικού τους στην κλινική δράση.
             2.   ΓΕΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΤΟΠΙΚΩΝ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ
             2.1. Διείσδυση και τοπική δράση
                  Προκειμένου να δράσουν τοπικά, τα κορτικοστεροειδή πρέπει να διεισδύουν στο δέρμα. Ο βαθμός της απορ­
                  ρόφησης, και ως εκ τούτου και η κλινική δράση, καθώς και το μεγαλύτερο μέρος των ανεπιθύμητων ενερ­
                  γειών, εξαρτώνται, όπως έχει αποδειχθεί, τόσο από την ίδια την ουσία όσο και από πολλούς παράγοντες
                  που αφορούν κάποιο κορτικοστεροειδές:
                  α) Η συγκέντρωση του φαρμάκου:
                      Η περαιτέρω αύξηση εντούτοις της συγκέντρωσης, πέραν ενός ορίου σε κάποιο συγκεκριμένο φορέα, δεν
                      έχει ως αποτέλεσμα την αναλογική αύξηση της θεραπευτικής δράσης, αλλά την αύξηση των παρενερ­
                      γειών.
                  6) Η φαρμακευτική μορφή:
                      Η διείσδυση του δραστικού συστατικού εξαρτάται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες της βάσης. Η
                     παρουσία άλλων συστατικών ή εκδοχών μπορεί να μεταβάλει τη διείσδυση διά μέσου της κεράτινης
                     στιβάδας ή/και την επενέργεια (π.χ. σαλικυλικό οξύ, ουρία, προπυλενογλυκόλη, αντιβιωτικά και αντιση­
                     πτικά, πίσσα),
 ---pagebreak--- 22.5.86                              Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                     Αριθ. C 122/13
               γ) Η περιοχή επάλειψης:
                   Η περιορισμένη διείσδυση του φαρμάκου σε περιοχές όπως τα πέλματα και οι παλάμες οφείλεται στην
                   παχειά κεράτινη στιβάδα τους. Στις περιοχές όπου η σύσταση των ιστών είναι διαφορετική, μπορεί να
                   παρατηρηθεί ταχεία και σημαντική απορρόφηση, μέσω λόγου χάριν του βλεννογόνου, του οσχεϊκού δέρ­
                   ματος, των βλέφαρων και, σε κάπως μικρότερο βαθμό, του δέρματος του μετώπου και του τριχωτού της
                   κεφαλής.
               δ) Η κατάσταση του δέρματος:
                   Η διείσδυση αυξάνεται προκειμένου περί τραυματισμένου ή προσβεβλημένου δέρματος (π.χ. εκδορές ή
                   παθολογικές καταστάσεις όπως η παρακεράτωση). Συχνά εντούτοις η προσβληθείσα ή τραυματισθείσα
                   κεράτινη στιβάδα αποκαθίσταται μετά από ολιγοήμερη θεραπεία.
               ε) Οι συνθήκες επάλειψης:
                   Η επικάλυψη προάγει τη διείσδυση. Μπορεί δε να συμβεί ακούσια όταν χρησιμοποιούνται πάνες βρεφών
                   ή όταν επαλείφονται παρατριμματικές περιοχές ή πτυχώσεις.
                   Κατά τη διενέργεια των κλινικών δοκιμασιών πρέπει να ληφθεί υπόψη η επίδραση των διαφόρων αυτών
                   παραγόντων.
        2.2.   Δραστικότητα και ενδείξεις
               Η δραστηκότητα ενός προϊόντος προσδιορίζεται από τη διεισδυτικότητα στο δέρμα (βλέπε σημείο 2.1.), την
               ενδογενή δραστηριότητα του φαρμάκου και το ρυθμό της αδρανοποίησης του. Μεταξύ των γνωστών κορτικό-
               στεροειδών, είθισται να διακρίνονται, ανάλογα με την ουσία και τη συγκέντρωση, τέσσερα επίπεδα δραστι­
               κότητας, από ασθενή σε αρκετά ισχυρή και από ισχυρή σε πολύ ισχυρή. Τα στοιχεία του πίνακα Ι εν
               παραρτήματι προέρχονται από τους J. Α. Miller και D. D. Munro (Drugs, 1980, 19, 119-134), αλλά χρησιμο­
               ποιούνται εδώ κατά διαφορετικό τρόπο- εξελέγησαν εν προκειμένω λόγω της ευρείας χρήσης του κατα­
               λόγου που στην ουσία απέχει πολύ λίγο από τις απόψεις άλλων αρχών.
               Δεδομένου ότι δεν έχουν γίνει απευθείας συγκρίσεις μεταξύ όλων αυτών των σκευασμάτων, τα στοιχεία που
               παρέχονται εν προκειμένω έχουν ενδεικτική αξία. Τα όρια μεταξύ των κατηγοριών, ιδίως μεταξύ των ενδιά­
               μεσων κατηγοριών «αρκετά ισχυρά» και «ισχυρά» είναι δυσδιάκριτα. Ορισμένα κορτικοστεροειδή διατί­
               θενται σε διαφορετικές συγκεντρώσεις, με βάση τις οποίες μπορούν να καταταγούν σε διαφορετική κατη­
               γορία κλινικής δραστηκότητας. Επιπροσθέτως, η επίδραση του φορέα στη δραστικότητα μπορεί να έχει το
               αποτέλεσμα τη μετάταξη σε παρακείμενη κατηγορία δραστικότητας [βλέπε σημείο 2.1 στοιχείο 6)]. Λόγω
               των παραπάνω μεταβλητών θα ήταν κατ' αρχήν σκόπιμη η διενέργεια μιας αντικειμενικής σύγκρισης όλων
               των υφισταμένων ιδιοσκευασμάτων του τύπου αυτού, με τη βοήθεια μεθόδου γενικής αποδοχής. Αυτό όμως
               δεν είναι ακόμη δυνατό λόγω του μεγάλου αριθμού των ιδιοσκευασμάτων και λόγω των μεθοδολογικών
               δυσκολιών.
                Επικρατεί γενικά η άποψη ότι η αντιμετώπιση ορισμένων δερματίτιδων που ανταποκρίνονται στα κορτικο­
               ειδή συνδέεται άμεσα με τη δραστικότητα του σκευάσματος όπως αναφέρεται στους πίνακες Ι και II του
               παραρτήματος: ο κατάλογος αυτός έχει ενδεικτικό μόνο χαρακτήρα και μπορεί να προσαρμοστεί στις
               εθνικές πρακτικές.
        2.3.   Ανεπιθύμητες ενέργειες
               Υπό ομαλές συνθήκες χρήσης και για την πλειοψηφία των κορτικοστεροειδών, πρώτιστο μέλημα δεν είναι
               οι πιθανές συστηματικές ανεπιθύμητες επιδράσεις που οφείλονται στη διαδερμική απορρόφηση, αλλά οι —
               συχνά μη αντιστρέψιμες — τοπικές παρενέργειες στο δέρμα, όπως η ατροφία του δέρματος.
        2.3.1. Τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες
                Όσο ισχυρότερο είναι το σκεύασμα, τόσο μεγαλύτερες οι πιθανότητες για την εμφάνιση ανεπιθύμητων
                ενεργειών όπως:
                α) ατροφία του δέρματος, η οποία συχνά αποκτά μη αντιστρέψιμο χαρακτήρα, προκαλώντας κλινική λέ­
                   πτυνση του δέρματος, τελαγγειεκτασία, πορφύρα, ραβδώσεις-
                6) ροδόχρους ακμή και περιστοματική δερματίτις, συνοδευόμενες ή μη από ατροφία του δέρματος-
                γ) φαινόμενο αναπήδησης (rebound), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε στεροειδή «εξάρτηση»-
                δ) παρεμπόδιση της επούλωσης-
                ε) επίδραση στους οφθαλμούς: ηυξημένος κίνδυνος γλαυκώματος, καταράκτη, αναζωπύρωσης μυκητιάσεως
                   και απλού έρπητος·
                ζ) διάφορα: αποχρωματισμός δέρματος, υπερτρίχωση ...
 ---pagebreak--- Αριθ. C 122/14                            Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                         22.5.86
                     Οι πιθανότητες δερματικής τοξιότητας αυξάνονται επίσης όταν παρατείνεται η διάρκεια της θεραπείας και
                     όταν η επάλειψη πραγματοποιείται με ταυτόχρονη επικάλυψη ή σε ειδικές περιοχές του δέρματος όπως το
                     πρόσωπο [βλέπε σημείο 2.1 στοιχείο γ)].
                     Μπορεί επίσης να παρατηρηθεί αλλεργία δι' επαφής, λόγω των συστατικών της βάσης, ή κάποιας ουσίας
                     που περιέχει το σκεύασμα, σπανίως όμως λόγω του ίδιου του κορτικοστεροειδούς. Λόγω της αναστολής της
                     άμυνας του ανοσοποιητικού, μπορεί να παρατηρηθεί συγκάλυψη ή/και επιδείνωση της λοίμωξης από τη
                     λανθασμένη χρήση κορτικοστεροειδών σκευασμάτων σε μυκητιάσεις, ιώσεις ή παθήσεις του δέρματος 6α-
                     κτηριακής αιτιολογίας.
             2.3.2. Συατηματικες επιδράσεις
                    Λόγω της αναστολής του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια (ΥΥΕ), παρατηρείται γενικά στους ενή­
                    λικες κάποια πτώση των επιπέδων κορτιζόλης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών θεραπείας.
                     Οι συστηματικές αυτές επιδράσεις εμφανίζονται σπανίως. Συχνότερη είναι η εμφάνιση τους στα παιδιά [π.χ.
                     οξεία ανεπάρκεια των επινεφριδίων κατά τη διακοπή της λήψεως του φαρμάκου, υπερκορτικοειδισμός
                     (Hypercoticism) διακοπή της ανάπτυξης, ενδοκρανιακή υπέρταση] λόγω της υψηλής αναλογίας επιφάνεια/
                     βάρος και της ακούσιας επικάλυψης δερματικών επιφανειών με πάνες.
                     Οι συστηματικές αυτές επιδράσεις οφείλονται από μεγάλο βαθμό διείσδυσης μιας ισχυρής ουσίας (ή
                     του/των ενεργών μεταβολιτών της). Αυτό οφείλεται στην παρουσία ενός ή περισσοτέρων παραγόντων που
                     προάγουν τη διείσδυση (βλέπε σημείο 2.1). Οι κίνδυνοι συστηματικών επιδράσεων αυξάνονται όταν η επά­
                     λειψη πραγματοποιείται σε μεγάλες δερματικές επιφάνειες, όταν οι χρησιμοποιούμενες ποσότητες είναι
                     μεγάλες και όταν η χορήγηση είναι παρατεταμένη.
                    Οι τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν γενικά να αποφευχθούν με προϊόντα που οι
                     ιδιότητες και η μορφή τους έχουν μελετηθεί διεξοδικά, όταν η ισχύς του σκευάσματος και η φαρμακοτε-
                    χνική μορφή του έχουν κατάλληλα επιλεγεί για τον συγκεκριμένο τύπο δερματοπάθειας, το σημείο επά­
                    λειψης, τη διάρκεια της θεραπείας και την ηλικία του ασθενούς, καθώς και όταν τα σκευάσματα χρησιμο­
                    ποιούνται υπό τις κατάλληλες συνθήκες, όπως προσδιορίστηκαν με κλινικές δοκιμαστές.
             3.      ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ
                    Λαμβανομένων υπόψη των χαρακτηριστικών που αναφέρονται στην παράγραφο 2, τα νέα προϊόντα του
                     τύπου αυτού πρέπει να εξετάζονται κατά τρόπον ώστε να είναι δυνατός ο προσδιορισμός του συγκεκριμένου
                     κορτικοστεροειδούς (χρησιμοποιούμενου στη συγκέντρωση και με τη βάση που καθορίζονται στην αίτηση)
                    στο φάσμα των κορτικοστεροειδικων σκευασμάτων και ο καθορισμός των συνθηκών χρησιμοποίησης του.
             3.1.    Μελέτες φαρμακοδυναμικής
                     Η θέση ενός νέου προϊόντος στο φάσμα των κορτικοστεροειδικων σκευασμάτων, καθώς και οι βέλτιστες
                     συγκεντρώσεις για κλινική χρήση μπορούν σε σημαντικό βαθμό να προβλεφθούν βάσει των αποτελεσμάτων
                     ορισμένων φαρμακολογικών δοκιμασιών (αντιφλεγμωνώδης δράση, αντιμετωπική δράση) σε ζώα ή in vitro.
                     Η αγγειοσύσταση που προκαλούν τα κορτικοστεροειδή στον άνθρωπο μπορεί να αποτελέσει μια πρόχειρη
                     αλλά χρήσιμη ένδειξη της τοπικής αντιφλεγμονώδους δράσης. Θα έπρεπε λοιπόν να συγκριθούν οι δοκιμα­
                    σίες αγγειοσύστασης που υποδεικνύονται από τους (Archives of Dermatology, 1962, 86, 608-610), όπου χρησι­
                     μοποιείται το νέο φάρμακο ενσωματωμένο στη βάση του, με τη δράση γνωστών κορτικοστεροειδικων σκευ­
                     ασμάτων, και μάλιστα όχι μόνο αυτών με ανάλογη δραστικότητα, αλλά και ισχυρότερων και ασθενέστερων
                    σκευασμάτων.
                    'Αλλες μέθοδοι μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν, ή ευρίσκονται σήμερα στο στάδιο της μελέτης και
                    τελειοποίησης. Δεν θεωρείται πάντως σκόπιμο να επιβάλλονται συγκεκριμένες μέθοδοι διερεύνησης ως
                    υποχρεωτικές. Οι αρμόδιοι οργανισμοί θα είναι πρόθυμοι να εξετάσουν νέες μεθόδους, υπό την προϋπόθεση
                    ότι αποδεικνύεται η κλινική αξία των μεθόδων αυτών. Η δραστικότητα που θα προκύπτει από τις δοκιμα­
                    σίες αυτές πρέπει πάντοτε να επιβεβαιώνεται από τις κλινικές δοκιμασίες (βλέπε σημείο 3.2.1).
 ---pagebreak--- 22.5.86                              Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                      Αριθ. C 122/15
        3.2.   Κλινικές δοκιμασίες
        3.2.1. Αποτελεσματικότητα
               Η δραστικότητα, όπως αυτή προσδιορίζεται με τις δοκιμασίες που αναφέρονται στο σημείο 3.1, πρέπει να
               επιβεβαιώνεται κλινικά.
               α) Το προϊόν πρέπει να εξετάζεται με τη βοήθεια διπλών-τυφλών δοκιμασιών, στις οποίες έχει διασφαλιστεί
                  ο τυχαίος χαρακτήρας των δειγματοληψιών. Η μονή-διπλή δοκιμασία πρέπει να επιτρέπεται μόνο στην
                  περίπτωση που είναι ουσιαστικά αδύνατο να διαταχθούν διπλές-τυφλές δοκιμασίες. Η διενέργεια δοκι­
                  μασιών μέσω παράλληλων ομάδων είναι μάλλον εγκυρότερη στις περισσότερες περιπτώσεις, αλλά έχουν
                  εκφραστεί αντιτιθέμενες απόψεις όσον αφορά το κατά πόσον οι παράλληλες ομάδες είναι προτιμότερες
                  από μελέτες συγκρίσεως των ημίσειων πλευρών του σώματος των ιδίων ατόμων (συγκρίσεις δεξιάς-αρι-
                  στερής πλευράς).
                  Στην περίπτωση ωστόσο που χρησιμοποιηθούν μελέτες του δευτέρου τύπου, πρέπει να προσεχθούν πιο
                  πιθανές αλληλεπιδράσεις των θεραπειών που οφείλονται στη συστηματική μεταφορά από τη μία πλευρά
                  στην άλλη, ιδίως όταν η σύγκριση αφορά προϊόντα διαφορετικής δραστικότητας που επαλείφονται σε
                  εκτεταμένες περιοχές του δέρματος. Η μελέτη ενός προϊόντος θα πρέπει κατ' αρχήν να γίνεται σε σχέση
                  με τη βάση του, όπως επίσης και σε σχέση με άλλα γνωστά προϊόντα διαφορετικής δραστικότητας.
                  Όταν το προϊόν μπορεί να θεωρηθεί ως μη σημαντική τροποποίηση άλλου που ήδη κυκλοφορεί, θα είναι
                  σε ορισμένες περιπτώσεις αρκετό να διενεργηθεί σύγκριση με το υφιστάμενο σκεύασμα, του τελευταίου
                  χρησιμοποιούμενου ως σκεύασμα αναφοράς, τουλάχιστον μέσω της διενέργειας επαρκούς δοκιμασίας
                  αγγειοσύσπασης.
                  Για τα νέα κορτικοστεροειδή, η βέλτιστη συγκέντρωση για κλινική χρήση θα πρέπει να επιβεβαιωθεί από
                  τη διενέργεια συγκριτικής διερεύνησης διαφόρων συγκεντρώσεων. Αυτό είναι σημαντικό λόγω της πιθα­
                  νότητας να αυξηθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες όταν η συγκέντρωση υπερβεί ένα ορισμένο όριο [βλέπε
                  σημείο 2.1 στοιχείο α)], χωρίς παράλληλα να βελτιωθεί σημαντικά η θεραπευτική δράση. Στις υποβαλλό­
                  μενες εκθέσεις πρέπει να διευκρινίζεται η συχνότητα επαλείψεως, ιδίως στην αρχική περίοδο θεραπείας.
                  Όταν η συχνότητα διαφέρει από αυτήν που συνήθως συνιστάται (δηλαδή μία ή το πολύ δύο φορές την
                  ημέρα), είναι σκόπιμο να αιτιολογείται το γεγονός αυτό από τον υποβάλλοντα την αίτηση. Στις εκθέσεις
                  πρέπει επίσης να προσδιορίζονται σαφώς οι περιοχές επαλείψεως, οι περιοχές που αποτέλεσαν το αντικεί­
                  μενο της θεραπευτικής αγωγής, και οι ποσότητες προϊόντος που χρησιμοποιήθηκαν εβδομαδιαίως.
                  Στην περίπτωση που το σκεύασμα προορίζεται να χρησιμοποιηθεί σε περιοχές του δέρματος που επικα­
                  λύπτονται, πρέπει να εξεταστεί κατά πόσον επηρεάζονται από αυτό οι κλινικές μελέτες.
               6) Έγκυρες συγκρίσεις μπορούν να γίνουν μόνο μεταξύ θεραπευτικών αγωγών που αφορούν την ίδια παθο­
                  λογική κατάσταση. Το συγκεκριμένο προϊόν πρέπει να δοκιμάζεται σε σειρά παθολογικών καταστά­
                  σεων, που η καθεμιά απαιτεί διαφορετική ένταση θεραπευτικής αγωγής.
                  Οι δερματικές παθήσεις που ενδείκνυνται για κλινικές δοκιμασίες απαριθμούνται στην αριστερή σειρά
                  του πίνακα III. Κατατάσσονται σε δύο ομάδες: μία που απαιτεί σκευάσματα πολύ ισχυρής και ισχυρής
                  δραστικότητας, και μία όπου μπορούν να χρησιμοποιηθούν σκευάσματα μετρίως ισχύρα και ασθενή, ενώ
                  η ψωρίαση και η αυτοπική δερματίτις, αντίστοιχα, αποτελούν τις καταλληλότερες παθήσεις για τη διε­
                  νέργεια των δοκιμασιών. Με βάση τη δράση που παρατηρείται στις διάφορες κλινικές μορφές των εν
                  λόγω δερματικών παθήσεων, μπορούν να προσδιοριστούν οι ενδείξεις και να οριστικοποιηθεί η θέση του
                  νέου προϊόντος στο φάσμα των κορτικοστεροειδικών σκευασμάτων (βλέπε κατηγορίες του πίνακα II).
                  Είναι δυνατή η παρέκταση αποτελεσμάτων για δερματικές παθήσεις που περιλαμβάνονται στη δεξιά
                  στήλη του πίνακα III, υπό την προϋπόθεση ότι αυτές απαιτούν θεραπευτικήν αγωγήν με προϊόντα της
                  ίδιας κατηγορίας. Είναι επίσης δυνατό να διεξαχθούν κλινικές δοκιμασίες σε δερματικές παθήσεις που
                  υπάγονται στη δεξιά στήλη, πλην όμως αυτές δεν επιτρέπουν την παρέκταση των αποτελεσμάτων σε
                  άλλες δερματικές παθήσεις. Μπορούν εξάλλου να προταθούν και άλλες ενδείξεις, εκτός αυτών που περι­
                  λαμβάνονται στον πίνακα, υπό την προϋπόθεση ότι έχουν ληφθεί θετικά αποτελέσματα σε ειδικές κλι­
                  νικές μελέτες που διενεργήθηκαν βάσει κατάλληλης μεθοδολογίας.
                  Σε γενικές γραμμές δεν πρέπει να συνάγεται το συμπέρασμα ότι κάποια ουσία η οποία είναι δραστική σε
                  ορισμένα δοσολογικά επίπεδα θα είναι εξίσου δραστική σε άλλα δοσολογικά επίπεδα για περισσότερο ή
                  λιγότερο σοβαρές παθήσεις. Αναγνωρίζεται ωστόσο ότι, υπό φυσιολογικές συνθήκες, η αποτυχία της
                  αγωγής με κάποιο προϊόν μπορεί να οδηγήσει στη χρήση ισχυρότερου σκευάσματος για μερικές μόνο
                  ημέρες και στη συνέχεια στη χρήση ασθενέστερου σκευάσματος στο πλαίσιο συντηρητικής αγωγής. Τα
                  δοσολογικά αυτά σχήματα πρέπει να αναφέρονται στα πληροφοριακά δελτία (data shuts).
               γ) Οι βραχυπρόθεσμες μελέτες μιας ή δυο εβδομάδων μπορεί να μην είναι η μόνη σημαντική δοκιμασία για
                  την κλινική σύγκριση δύο τοπικών στεροειδών. Στην πράξη, αυτές διενεργούνται μερικές φορές για
                  μεγάλα χρονικά διαστήματα, και οι διαφορές στην κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μπορούν
                  να διαφανούν μόνο μετά από θεραπευτική αγωγή πολλών εβδομάδων ή μηνών. Προς το σκοπό αυτό, και
                  ανάλογα με το κατά πόσο το προϊόν είναι νέο και, με τις ενδείξεις για τις οποίες αυτό προορίζεται, θα
                  χρειαστούν πολλές φορές ορισμένες μελέτες αποτελεσματικότητας και ασφάλειας κατά τη μακροπρό­
                  θεσμη χρήση (π.χ. για περίοδο τριών μηνών).
 ---pagebreak--- Αριθ. C I 22/16                            Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                       22.5.86
              3.2.2. Ασφάλεια
                     Εφόσον η έκταση των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν συμβαδίζει οπωσδήποτε με την κλινική δραστικότητα, η
                     πιθανότητα εμφάνισης τους πρέπει να εξετάζεται κατά τη διάρκεια της κλινικής δοκιμασίας.
                     Στις περιπτώσεις όπου ένα προϊόν φέρεται ότι εμφανίζει λιγότερο συχνές ή σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες
                     απ' ό,τι ένα γνωστό φάρμακο της ίδιας δραστικότητας, αυτό πρέπει να αιτιολογείται από ελεγχόμενες
                     μελέτες.
                     α) Τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες
                        — Πρόκληση ατροφίας
                            Πρέπει να προσδιορίζεται ο βαθμός της ατροφίας που προκαλείται από την επάλειψη με το σκεύ­
                            ασμα. Πρέπει επίσης να προσδιορίζεται ο τρόπος χρήσεως και οι περιοχές επαλείψεως. Οι μεταβολές
                            που οφείλονται στη λέπτυνση της επιδερμίδας και την αλλοίωση του χορίου μπορούν να προσδιορί­
                            ζονται με διάφορες μεθόδους, όπως η μέτρηση του πάχους του δέρματος (ακτινογραφικές τεχνικές,
                            υπερηχογραφήματα), ιστολογία, μέτρηση ινών του κολλαγόνου, στερεομικροσκοπία. Δεν προσδιορί­
                            ζονται οι μεταβολές αυτές παρά μόνο εφόσον έχει μεσολαβήσει τοπική θεραπευτική αγωγή υπό κανο­
                            νικές συνθήκες χρήσεως, για διάστημα τεσσάρων εβδομάδων. Σε πειραματικές πάντως συνθήκες όπου
                            η επάλειψη συνοδεύεται από επικάλυψη, η έκθεση στο φάρμακο μπορεί να είναι συντομότερη.
                        — Σε κάθε μελέτη πρέπει να προσδιορίζεται η ανοχή (ξήρανση του δέρματος, ερεθισμός, υπερευ­
                            αισθησία) τόσο για το προϊόν συνολικά όσο και για τη βάση. Μετά την περάτωση της δοκιμασίας
                            πρέπει να διεξάγονται επιδερμικές δοκιμασίες με τη συγκεκριμένη φαρμακοτεχνική μορφή και τη
                            βάση.
                     6) Συστηματική δράση
                        Η άμεση αξιολόγηση της δράσης στον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια είναι τόσο ενδιαφέ­
                        ρουσα όσο και εφικτή. Εν προκειμένω, ο προσδιορισμός των επιπέδων της κορτιζόλης στο πλάσμα
                        παρέχει περισσότερες πληροφορίες απ' ό,τι ο προσδιορισμός των μεταβολιτών της κορτιζόλης στα ούρα.
                        Κατά τον προσδιορισμό της κορτιζόλης του πλάσματος πρέπει να λαμβάνεται υπόψη τόσο ο ρυθμός
                        κατά τη διάρκεια της ημέρας, όπως εμφανίζεται από τα επίπεδα της κορτιζόλης στο πλάσμα, όσο και οι
                        παράγοντες που επηρεάζουν τα επίπεδα αυτά, όπως η ψυχική ένταση (στρες), το φύλο, οι εποχιακές
                        διακυμάνσεις, η λήψη αντισυλληπτικών από του στόματος κλπ....
                        Δεδομένου ότι η επούλωση της τραυματισμένης ή προσβεβλημένης κεράτινης στιβάδας, η οποία συχνά
                        επέρχεται μετά από θεραπευτική αγωγή οκτώ ημερών, μειώνει την είσοδο στη συστηματική κυκλοφορία,
                        είναι αναγκαίο να διεξαχθούν επανειλημμένοι προσδιορισμοί κατά την περίοδο της έκθεσης.
                        Συνηθίζεται επίσης να προσδιορίζονται τα επίπεδα κορτιζόλης στο πλάσμα υπό φυσιολογικές και
                        έκτακτες συνθήκες επάλειψης, δεδομένου ότι οι τελευταίες ευνοούν τη μέγιστη απορρόφηση. Είναι, επο­
                        μένως, σκόπιμο να προσδιορίζονται τα επίπεδα κορτιζόλης στο πλάσμα ως εξής:
                        — κατά την πέμπτη και την εικοστή ημέρα της αγωγής χωρίς επικάλυψη και κατά την πέμπτη ημέρα με
                            επικάλυψη σε φυσιολογικό και προσβεβλημένο δέρμα,
                        — πολλές φορές, σε αριθμό ασθενών που υφίστανται μακροχρόνιες θεραπευτικές αγωγές.
                        Η ικανότητα ανταπόκρισης του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια σε ερέθισμα μπορεί επίσης να
                        αξιολογηθεί προσδιορίζοντας τα επίπεδα κορτιζόλης στο πλάσμα μετά από ερέθισμα (π.χ. ACTH).
                        Προκειμένου να προσδιοριστεί πλήρως η έκταση της συστηματικής απορρόφησης, είναι γενικά αναγκαίο
                        να υπάρχουν συγκριτικά στοιχεία με ένα ή περισσότερα προϊόντα αναφοράς, χρησιμοποιούμενα υπό τις
                        ίδιες συνθήκες.
                        Δεδομένου ότι η είσοδος στην κυκλοφορία εξαρτάται από διάφορους παράγοντες (βλέπε σημείο 2.3.2),
                        πρέπει να προσδιορίζονται, για κάθε άτομο που υφίσταται θεραπευτική αγωγή, οι ακριβείς συνθήκες
                        (π.χ. περιοχές και ποσοστό της επιφάνειας του σώματος που επαλείφεται, βάρος του χρησιμοποιούμενου
                        προϊόντος) και ο τρόπος χρήσεως. Προκειμένου περί προϊόντων για τα οποία ο κατασκευαστής προτί­
                        θεται να περιλάβει μεταξύ των ενδείξεων τις χρόνιες παθήσεις σε δερματικές περιοχές υψηλής απορροφη­
                        τικότητας, πρέπει να διερευνάται η απορρόφηση μετά την επάλειψη στις εν λόγω περιοχές. Εφόσον το
                        προϊόν προορίζεται να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά, πρέπει να διερευνώνται και να καταγράφονται οι
                        συστηματικές δράσεις στα άτομα της ηλικίας αυτής, ενώ ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στις ηθικές
                        πλευρές μιας τέτοιας διερεύνησης.
 ---pagebreak--- 22.5.86                               Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                      Αριθ. C 122/17
                                                             ΠΙΝΑΚΑΣ Ι
                                              Δραστικότητα γνωστών κορτικοστεροειδών
                             (προέρχονται outo τους J. Α. Miller και D. D. Munro, Drugs, 1980, 19, 119—134)
                            Κορτικοστεροειδές                     πολύ ισχυρό      ισχυρό      μέτρια ισχυρό   ασθενές
        Διπροπιονική 6εκλομε9αζόνη                                    0,5 °/ο     0,025 %             —          —
        Βενζοική βεταμεΟαζόνη                                           —         0,025 %             —           —
        Διπροπιονική βεταμεθαζόνη                                       —         0,05  %             —           —
        Βαλεριανική θεταμεΟαζόνη                                        —         0,1   %             —           —
        Clobetasol propionate                                        0,05 %           —               —           —
        Clobetasone butyrate                                            —             —          0,05 %           —
        Desonide                                                        —         0,05  %             —           —
        Δεσοξυμεθαζόνη                                                  —         0,25  %             —           —
        Δεξαμεθαζόνη                                                    —             —               —        0,01 %
        Diflorasone diacetate                                           —         0,05  %             —           —
        Diflucortolone balerate                                       0,3 %       0,1   %             —           —
        Fluclorolone acetonide                                          —         0,025 %             —           —
        Fludroxycortide (flurandrenolone)                               —         0,05  %        0,0125 —
                                                                                                  0,025 %
        Flumelhasone pivalate                                           —             —           0,02 %          —
        Fluocinolone acetonide                                        0,2 «/ο     0,025 %          0,01 %         —
        Fluocinonide                                                    —         0,05  %                         —
        Fluocortin butylester                                           —             —            0,75 %         —
        Fluocortolone                                                   —         0,5   %           0,2 %         —
        Fluoprednidene acetate                                          —         0,1   %                         —
        Halcinonide                                                     —         0,1   %                         —
        Υδροκορτιζόνη                                                   —             —                      0,1 — 1 %
        Βουτυρική υδροκορτιζόνη                                         —         0,1   %                         —
        ΜεΟυλοπρεδνιζολόνη                                              —             —                        0,25 %
        Triamcinolone acetonide                                         —         0,1   %             —           —
                                                             ΠΙΝΑΚΑΣ II
                           Ενδείξεις των τοπικών κορτικοστεροειδών σε συνάρτηση με τη δραστικότητα τους
        ΠΟΛΥ ΙΣΧΥΡΑ
             Εντοπισμένες και ανθεκτικές πλάκες:
             — Ψωρίασης
             — Λειχηνοποίησης
             — Δισκοειδούς ερυΟηματώδους λύκου
             — Υπερτροφικού λειχήνος
             Υπερτροφικές εσχάρες
        ΙΣΧΥΡΑ
             Ψωρίαση
             Λειχηνοποιήσεις
             Πλάνης λειχήν
             Σκληρωτικός και ατροφικός λειχήν
             Κοκκίωμα πρωκτού
             Δισκοειδής ερυθηματώδης λύκος
             Παλαμική και πελματική φλυκταίνωση
             Σπογγοειδής μυκητίαση
 ---pagebreak--- Αριθ. C 122/18                         Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων                                 22.5.86
             ΜΕΤΡΙΩΣ ΙΣΧΥΡΑ
                Ατοπική δερματίτις
                Εξ ερεθισμού ή/και αλλεργίας δερματίτις εξ επαφής
                Νομισματοειδής δερματίτις
                Πομφόλυξ («δυσιδρωσία»)
            ΑΣΘΕΝΗ
                Σμηγματορροϊκή δερματίτις
                Δερματίτις στάσεως
                Πρωκτογεννητικός κνησμός
                                                             ΠΙΝΑΚΑΣ III
                    Δερματικές παθήσεις που ενδείκνυνται για τη κλινική διερεύνηση των τοπικών κορτικοστεροειδών
                                 Ενδείκνυνται                                          Δεν ενδείκνυνται
                                         ΠΟΛΥ ΙΣΧΥΡΑ ΚΑΙ ΙΣΧΥΡΑ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ
            —  Ψωρίαση                                                — Κωκκιώμα πρωκτού
            —  Πλάνης λειχήν                                          — Δισκοειδής ερυθηματώδης λύκος
            —  Σκληρωτικός και ατροφικός λειχήν (γεννητικός)          — Σπογγοειδής μυκητίαση
            —  Παλαμική και πελματική φλυκταίνωση
            —  Εντοπισμένες λειχηνοποιήσεις
                                      ΜΕΤΡΙΩΣ ΙΣΧΥΡΑ ΚΑΙ ΑΣΘΕΝΗ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ
               Αυτοπική δερματίτις                                    — Εξ ερεθισμού ή/και αλλεργίας δερματίτις εξ
               Σμηγματορροϊκή δερματίτις                                  επαφής
               Νομισματοειδής δερματίτης                              — Δερματίτης στάσεως
                                                                      — Πομφόλυξ («δυσιδρωσία»)
                                                                      — Πρωκτογεννητικός κνησμός