CELEX: 51986PC0117(04)
Language: it
Date: 1986-03-05
Title: EMENDAMENTO DELLA PROPOSTA DI RACCOMANDAZIONE DEL CONSIGLIO RELATIVA ALLE PROVE PER L' IMMISSIONE SUL MERCATO DELLE SPECIALITA MEDICINALI

22.5.86                                      Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                    N . C 122/7
              Emendamento della proposta di direttiva del Consiglio che modifica la direttiva 81/852/CEE
              per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relativi alle norme e ai protocolli
                analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di prove effettuate su medicinali veterinari (')
                                                           COM(86)117def.
               (Presentato dalla Commissione al Consiglio, in virtù dell'articolo 149, paragrafo 2, del trattato
                                                       CEE, il 14 marzo 1986)
                                                             (86/C 122/10)
Il 25 settembre 1984, la Commissione ha presentato al                             "— studi sperimentali per dimostrare la vali-
Consiglio la proposta di cui sopra. Per i motivi specificati                            dità del processo di produzione qualora
nel promemoria esplicativo, la proposta iniziale viene                                  quello utilizzato non sia normalizzato o
così modificata:                                                                        risulti determinante ai fini del prodotto".
1. Nell'articolo 1 va inserito il seguente punto 2:                           e) Alla lettera C, paragrafo 2 della parte 1 il sot-
                                                                                  toparagrafo b) va sostituito dal testo che se-
    «2. La parte 1 dell'allegato "Prove analitiche (chimi-                        gue:
        co-fisiche, biologiche e microbiologiche) effet-                          "b) La descrizione della sostanza redatta in
        tuate su medicinali veterinari", va così emendata:                             una forma analoga a quella utilizzata per
        a) Alla lettera A della parte 1 viene aggiunta la                              la voce descrittiva della farmacopea euro-
           seguente sezione 4:                                                         pea, deve essere corredata di tutti i dati
                                                                                       esplicativi necessari e specialmente di
           "4. Si dovrà fornire una spiegazione concer-                                quelli relativi alla struttura molecolare
                 nente la scelta della composizione in                                 qualora risulti opportuno; deve essere
                 esame, dei suoi costituenti e dei recipienti,                         inoltre corredata di un'adeguata descri-
                 corredata con dati sullo sviluppo del pro-                            zione del procedimento di sintesi. Nel
                 dotto farmaceutico. Andrà inoltre indicato                            caso di prodotti che possono venire de-
                 e giustificato il sovraddosaggio compensa-                            scritti soltanto riferendosi al loro metodo
                 tore".                                                                di preparazione la descrizione dovrà con-
        b) Alla lettera B della parte 1 va aggiunto il se-                             tenere particolari sufficienti a caratteriz-
           guente quinto punto :                                                       zare una sostanza avente composizione ed
                                                                                       effetti costanti.".»
(l) GU n. C 293 del 5. 11. 1984, pag. 6.                               2. Nell'articolo 1, l'attuale punto 2 diventa punto 3.
               Emendamento della proposta di raccomandazione del Consiglio relativa alle prove dell'immissione
                                              sul mercato delle specialità medicinali (')
                                                           COM(86)117def.
               (Presentato dalla Commissione al Consiglio, in virtù dell'articolo 149, paragrafo 2, del trattato
                                                        CEE, il 14 marzo 1986)
                                                             (86/C 122/11)
               Il 25 settembre 1984 la Commissione ha presentato al Consiglio la proposta di cui sopra. Per i
               motivi specificati nel promemoria esplicativo, la proposta iniziale viene così modificata:
               Vanno aggiunti gli allegati XIII «Farmaci antianginosi» e XIV «Corticosteroidi destinati all'im-
               piego dermatologico».
               0) GU n. C 293 del 5. 11. 1984, pag. 8.
 ---pagebreak--- N . C 122/8                                   Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                         22.5.86
                                                               ALLEGATO         XIII
                                                    FARMACI C O N T R O L'ANGINA
            1.     OSSERVAZIONI D'INDOLE GENERALE
                   Le presenti note intendono fornire indicazioni circa l'orientamento da seguire nelle indagini cliniche
                   volte a determinare l'efficacia di un farmaco per la prevenzione degli attacchi di angina pectoris, a
                   prescindere dalla natura, dalle modalità d'azione o dalla via di somministrazione del farmaco stesso.
                   Queste note orientative vanno lette alla luce delle norme e dei protocolli (direttiva 75/318/CEE) e
                   vogliono semplicemente aiutare chi presenti una domanda di AIC d'interpretare la suddetta norma-
                   tiva in relazione agli specifici problemi posti dai farmaci contro l'angina.
                   Il profilo clinico di un tale farmaco andrà studiato tanto in situazioni acute (sperimentali), provo-
                   cando cioè attacchi d'angina o episodi ischemici, quanto in condizioni di normalità. In entrambi i
                   tipi di situazione è probabile che per ottenere dati validi occorra tenere nella debita considerazione
                   fattori quali lo spiccato effetto placebo che si verifica nell'angina pectoris, le notevoli oscillazioni dei
                   sintomi in termini di natura e gravità, ed infine il carattere soggettivo dei «dolori di petto». In tutte
                   le fasi dell'indagine va tenuta presente la possibilità che l'improvvisa interruzione del trattamento
                   con un farmaco efficace possa provocare un aggravamento dei sintomi. Nei casi in cui il meccani-
                   smo d'azione sembri essere nuovo si dovrà compiere uno sforzo particolare per studiarlo. È estre-
                   mamente auspicabile che si esegua uno studio completo della farmacocinetica.
                   Occorre fare una distinzione tra l'angina da sforzo e l'angina spontanea (angina da decubito). I
                   meccanismi dei due tipi d'angina possono essere differenti ed esigono due studi separati.
            2.     ANGINA DA SFORZO
                   L'angina da sforzo è caratterizzata da accessi transitori di algia toracica scatenati dall'esercizio
                   fisico o da altre situazioni che determinino un aumento nella domanda miocardica d'ossigeno.
            2.1.   Definizione e scelta dei pazienti
                   I pazienti ritenuti idonei ad una qualunque delle fasi d'indagine in questione dovranno presentare
                   un'insufficienza coronarica, con o senza dolori anginali, ed alterazioni ischemiche riproducibili nelle
                   fasi della sperimentazione che prevedono un esercizio fisico.
                   a) Per ogni fase delle prove cliniche (vedi punto 5: studi in condizioni reali) i pazienti dovrebbero
                       soffrire di un'angina da sforzo stabile: le loro condizioni dovrebbero cioè essere approssimativa-
                       mente stazionarie, senza che si abbiano per esempio per almeno un mese (') chiari segni di peg-
                       gioramento o miglioramento. La gravità delle loro condizioni dovrebbe essere conosciuta in
                       modo approfondito. Dato che l'angina da sforzo è connessa a determinate affezioni occlusive
                       delle arterie coronarie, l'arteriografia coronarica selettiva, spesso eseguita su questo tipo di pa-
                       zienti, è di grande utilità. Dalle prove andranno esclusi i pazienti con anomalie dormienti del-
                       l'ECG, di qualunque origine esse siano, poiché queste ultime rendono difficile l'interpretazione
                       dei cambiamenti ST-T. Andrebbero inoltre registrati con cura i fattori di rischio, quali il fatto
                       che il paziente fumi, l'ipertensione o l'ipercolesterolomia, nonché l'impiego di farmaci contro
                       l'angina o di altro tipo. Si dovranno annotare altri aspetti delle condizioni di vita che potrebbero
                       essere significativi (per esempio, abitudini in materia d'esercizio fisico) ; gli eventuali cambiamenti
                       andranno registrati.
                       Dallo studio verranno escluse le seguenti classi di pazienti: a) quelli che abbiano subito un in-
                       farto del miocardio nei mesi precedenti (almeno tre mesi); b) quelli il cui quadro clinico indichi
                       l'imminenza di un infarto; e) quelli che soffrono di angina in condizioni di riposo; d) quelli la
                       cui angina è dovuta in tutto od in parte ad affezioni non a carico delle arterie coronarie; e)
                       quelli le cui condizioni di salute possono in qualunque modo invalidare i risultati dello studio.
            (') Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemie heart disease. Circulation (1979), 59, 607-609.
 ---pagebreak--- 22.5.86                                  G a z z e t t a ufficiale delle C o m u n i t à e u r o p e e                  N . C 122/9
                 È necessario un periodo di pretrattamento con placebo a singolo cieco per:
                   i) stabilire o verificare la stazionarietà delle condizioni dei pazienti;
                  ii) valutare la gravità delle condizioni dei pazienti, cioè il livello di sforzo fisico o l'intensità
                      della stimolazione sperimentale necessari a dar luogo ad una risposta positiva e/o il numero
                      di attacchi da angina per settimana (che dovranno raggiungere un determinato minimo
                      perché i pazienti possano venir scelti per la prova) ;
                 iii) ottenere informazioni circa la capacità dei pazienti di tenere un diario degli attacchi d'angina
                      e dell'uso di nitrati;
                 iv) assuefare i pazienti ai ritmi dell'esperimento e minimizzare successive reazioni al placebo nel
                      corso dello studio;
                  v) eliminare la persistenza di effetti dovuti a trattamenti precedenti.
                 Il periodo di pretrattamento dovrà durare diverse settimane (per esempio da 2 a 6 settimane); la
                 durata esatta dipenderà dalla gravità e dalla frequenza degli attacchi d'angina nonché dalla na-
                 tura del trattamento precedente. Il periodo in questione dovrà essere abbastanza lungo per
                 soddisfare le esigenze di cui sopra ai punti i) e v).
             b) Per la fase sperimentale acuta (vedi punto 4), cioè ad esempio prove quantificate d'esercizio
                 fisico, un periodo preparatorio di pochi giorni potrà risultare adeguato per familiarizzare i
                 pazienti con le prove d'esercizio fisico volte a valutarne le prestazioni. Si dovrà tuttavia dimo-
                 strare che tale periodo è abbastanza lungo da garantire un'adeguata eliminazione dei farmaci
                 contro l'angina precedentemente somministrati.
        2.2. Uso del placebo
             Vista la notevole portata dell'effetto placebo nel trattamento dell'angina pectoris, alcuni studi rela-
             tivi a nuovi farmaci in questo settore dovranno venire svolti con il raffronto di un placebo, come si
             vedrà più avanti. Tutti i soggetti impegnati nello studio di farmaci contro l'angina dovranno di-
             sporre di preparati a breve azione a base di nitrati da usare in caso di attacco d'angina, il cui uso
             andrà peraltro annotato.
        2.3. Studi comparati
             Per distinguere le reazioni ai placebo dagli effetti dei farmaci, le indagini iniziali (fase acuta) an-
             dranno programmate sotto forma di prove comparative a doppio cieco, ad esempio con una strut-
             tura crossover. Nell'ambito di studi di questo tipo è utile confrontare l'agente in esame con un
             placebo; ciascuna delle indagini cliniche iniziali dovrà prevedere il confronto con un placebo e/o
             con un farmaco di riconosciuta efficacia. Nel quadro dell'indagine globalmente considerata dovrà
             essere prevista qualche forma di confronto con farmaci contro l'angina di provata efficacia; tali
             confronti risultano utili per il futuro impiego clinico del prodotto in questione.
        2.4. Fase acuta (sperimentale)
             I dolori anginali e gli altri segni di uno stato ischemico acuto andrebbero provocati in condizioni
             controllate; le previste prove di esercizio fisico devono cioè essere riproducibili e quantificate, e
             svolgersi inoltre in condizioni di stretta supervisione e controllo. Le prove andranno eseguite in
             condizioni ben definite (per esempio, per quanto riguarda il momento del giorno, il tempo trascorso
             dopo la somministrazione del farmaco o del placebo e la distanza dai pasti). Le modalità di sommi-
              nistrazione dovranno risultare adeguate al proposto impiego del farmaco.
              Le principali variabili che lo studio si propone di determinare sono lo sforzo massimo e/o lo sforzo
              complessivo al momento in cui si manifestano:
              a) dolori di natura caratteristica connessi con l'angina;
             b) cambiamenti ST-T;
              e) dispnea;
             d) livello massimo delle pulsazioni cardiache;
             e) disturbi del ritmo cardiaco e dell'afflusso sanguigno;
             f) alterazioni anomali della pressione sanguigna;
             g) affaticamento eccessivo.
 ---pagebreak--- N . C 122/10                                G a z z e t t a ufficiale delle C o m u n i t à e u r o p e e                     22.5.86
                  Le osservazioni riguardanti i punti a) e b) riguardano direttamente lo stato ischemico del miocardio
                  e vanno esaminate separatamente dalle osservazioni relative agli altri punti [da e) a g)] le quali, pur
                  essendo importanti, non possono venir considerate di per sé stesse criteri specificamente attinenti ad
                  un effetto antianginoso.
                  Il battito cardiaco e la pressione sanguigna sistolica andranno registrati. Si comincia a disporre di
                  tecniche per rilevare l'ischemia e studiare il consumo di ossigeno del miocardio che potranno dimo-
                  strarsi di valido aiuto (per esempio scansione al tallio, angiografia isotopica).
                  Gli esperimenti dovranno essere progettati in modo da comprendere lo studio della relazione dose/
                  effetto, la durata degli effetti di un'unica dose e, se possibile, la relazione tra livelli sanguigni ed
                  effetti. La dimostrazione di un effetto emodinamico non significa automaticamente che il farmaco
                  sia efficace nell'alleviare i dolori anginali. Qualora al farmaco venga attribuita tale azione, si dovrà
                  dimostrarla adeguatamente nel corso dell'impiego a lungo termine.
             2.5. Studi clinici
                  a) Gli studi a breve termine (della durata ad esempio di alcune settimane) dovranno essere ben
                      progettati e controllati così da fornire dati sull'efficacia del farmaco sperimentato rispetto ad un
                      altro agente; perlomeno alcune di queste indagini dovranno essere eseguite con il metodo del
                      doppio cieco e con l'impiego di un placebo. I dati forniti da questi studi iniziali sul dosaggio,
                      sulla durata dell'azione e su eventuali reazioni avverse dovranno essere sufficienti a definire il
                      modello di ulteriori indagini.
                  b) Gli studi a medio termine (che durino ad esempio fino a sei mesi) dovranno essere progettati per
                      studiare l'efficacia e la sicurezza del farmaco in questione in condizioni per quanto possibile
                      analoghe a quelle in cui sarà impiegato, oltre che per rilevare eventuali aumenti o diminuzioni
                      dell'efficacia del farmaco, quando se ne faccia un impiego prolungato. Alcuni di questi studi
                      dovranno essere comparati. Come criteri di efficacia si possono assumere il numero di attacchi di
                      angina, il consumo di nitrato e/o la tolleranza per l'esercizio fisico. I dati relativi al consumo di
                      nitrato andranno considerati con alcune riserve a meno che tale fattore non sia stato in prece-
                      denza costante per un lungo periodo, ciò che avviene di rado. In alcuni studi sarà opportuno
                      esaminare sistematicamente la tolleranza nei confronti dell'esercizio fisico. Si dovranno annotare
                      il tasso di ritiro dei pazienti dal campione ed i motivi che lo determinano (effetti collaterali,
                      infarti miocardici, decessi) se possibile con la relativa diagnosi. Si dovrà considerare la possibilità
                      che un'improvvisa interruzione nella somministrazione del farmaco provochi un aggravamento
                      dei sintomi.
                      Occorrerà parimenti disporre di dati per valutare i risultati di studi precedenti (per esempio per
                      quanto riguarda le reazioni negative), particolari affermazioni che il produttore desideri fare (per
                      esempio per quanto riguarda il meccanismo d'azione) e possibili interazioni con altri farmaci
                      comunemente presi dalla categoria di pazienti in questione.
                  e) Studi a lungo termine (vedi anche le note orientative per i farmaci destinati ad un impiego pro-
                      lungato)
                      Determinate osservazioni cliniche (per esempio su 100 pazienti) dovranno venire effettuate per
                      un periodo di un anno almeno, così da rilevare qualunque eventuale cambiamento degli effetti
                      clinici che si verifichi nel corso di tale periodo e da definire eventuali effetti indesiderabili. Gli
                      studi a lungo termine non dovranno necessariamente avere carattere comparativo. I motivi di una
                      eventuale contrazione del campione andranno documentati.
                  Chiaramente la pianificazione di qualunque studio in cui vengono provocate manifestazioni angi-
                  nose od alterazioni dell'ECG deve tener conto dell'esigenza di evitare indebiti rischi al paziente;
                  vedi per esempio American Heart Journal (1978), 95, n. 1, 102-114.
             3.   ANGINA SPONTANEA (ANGINA DA DECUBITO)
                  L'angina spontanea (angina da decubito) è caratterizzata dal verificarsi durante il riposo di feno-
                  meni di disagio al petto e/o episodi ischemici, spesso abbastanza tipici, in assenza di qualunque
                  apparente fattore scatenante. Questa affezione è di norma dovuta a spasmi delle arterie coronarie
                   (angina angiospastica). Molti pazienti presentano una forma mista di angina in cui lo spasmo è
                  associato ad una stenosi fissa dell'arteria coronaria. Questi pazienti andranno studiati separata-
                  mente. Lo spasmo può essere provocato da agenti che incrementano il tono delle arterie coronarie
                  (quali il maleato di ergonovina ed, in misura minore, antagonisti del recettore alfa adrenergico
                  oppure il freddo); tuttavia l'impiego di questi agenti è rischioso e di norma non si richiederà che
                  venga sperimentato. Nondimeno qualora chi esegue lo studio consideri tali stimoli necessari per
                  diagnosi e/o trattamento, le prove risultanti da tale procedura potranno venir ritenute accettabili
                  purché vengano eseguite in un'unità di cura coronarica facendo ricorso ai metodi normalmente
                  utilizzati per ridurre i rischi. Alcuni dei metodi diagnostici utilizzati per studiare l'angina da sforzo
                  potranno risultare utili in questo campo (per esempio la scansione al tallio p l'angiografia isotopica).
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             Si dovrà tener conto dei seguenti fattori :
             a) oscillazioni circadiane;
             b) estrema variabilità spontanea della turba funzionale;
             e) frequente verificarsi di alterazione transitorie dell'ECG, tipiche delle ischemia miocardica in as-
                 senza di algia toracica;
             d) difficoltà diagnostica e frequenza di gravi complicazioni che rendono necessario ammettere il
                 paziente all'unità di cura coronarica;
             e) considerazioni etiche connesse alla grave natura dell'affezione.
             Benché sia probabile che in futuro divengano disponibili nuovi metodi di valutazione, i principi
             generali di sperimentazione esposti più avanti forniscono una guida compatibile con la pratica at-
             tuale.
        3.1. Scelta dei pazienti
             Si sceglieranno pazienti che soffrano di episodi senza complicazioni di angina da decubito associati
             ad alterazioni elettrocardiografiche dell'ischemia e ad indicazioni angiografiche di angina vasospa-
             stica. I pazienti più idonei ad essere esaminati con le tecniche attualmente disponibili sono quelli
             soggetti a episodi ischemici, accompagnati o meno da sensazioni dolorose, almeno tre volte al
             giorno.
        3.2. Studi clinici
             Andranno posti a disposizione di tutti i pazienti nitrati a breve azione, da usare in caso di attacco
             anginoso; tale uso andrà registrato.
             a) Gli studi a brevissimo termine (alcuni giorni) andranno eseguiti in condizioni di stretta sorve-
                 glianza in unità specializzate. L'efficacia del farmaco viene valutata basandosi su uno o più dei
                 seguenti criteri:
                 — verificarsi di alterazioni ST-T, spontanee o provocate, rilevate mediante controllo elettrocar-
                       diografico continuo;
                 — frequenza degli attacchi anginosi spontanei o provocati;
                 — consumo di nitrati a breve azione.
                 È fattibile ed altamente desiderabile il ricorso a studi crossover a doppio cieco con impiego di
                 placebo. È stata espressa una notevole preoccupazione circa il ricorso a studi controllati e casua-
                  lizzati a doppio cieco, nella maggior parte dei casi con impiego di placebo, svolti su pazienti con
                  angina angiospastica: si sono infatti registrati casi d'infarto acuto del miocardio ed improvvisi
                 decessi. Tuttavia qualora nel corso delle prove in questione si manifesti un'angina intrattabile e
                  l'elettrocardiogramma segnali uno stato d'ischemia la prova andrà sospesa ed il paziente dovrà
                 venir sottoposto ad un trattamento adeguato.
              b) Studi a breve termine (da qualche settimana a vari mesi)
                  Le nuove formule andrebbero generalmente contrapposte a farmaci di provato valore. I principali
                  criteri obiettivi di valutazione sono :'
                  — frequenza dei dolori al petto;
                  — consumo di nitrati a breve azione;
                  — numero di episodi di alterazione transitoria del segmento ST rilevati nel corso di controlli
                       elettrocardiografici ambulatoriali (con frequenza ad esempio mensile);
                  — inefficacia del trattamento, che provochi un'instabilità dell'affezione anginosa o l'imminenza
                       di un infarto del miocardio;
                  — decessi improvvisi;
                  ed infine risposte periodiche a prove di sollecitazione.
                  Gli effetti collaterali andranno tenuti sotto attento controllo. Particolare attenzione andrà appli-
                  cata ad eventuali effetti di rimbalzo che si verifichino al momento di sospendere il trattamento
                  con il farmaco in questione.
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                  e) Studi a lungo termine
                      I pazienti che soffrono di angina angiospastica possono essere in cura per mesi od anche anni; è
                     quindi desiderabile, come nel caso dell'angina da sforzo, eseguire studi a lungo termine per un
                     periodo di almeno un anno.
                      Quando venga fatta l'affermazione che una nuova sostanza è efficace nel trattamento dell'angina
                     tanto da sforzo quanto da decubito si dovranno eseguire osservazioni cliniche (ad esempio su
                      100 pazienti, vedi paragrafo B, 5 e)) su gruppi coerenti e rappresentativi di ciascun tipo di an-
                     gina.
                      Quando l'unico oggetto degli studi sia l'angina da decubito si può accettare che l'indagine inte-
                     ressi meno di 100 pazienti, considerata la difficoltà di tali studi; il numero dei pazienti in esame
                      dovrebbe essere tuttavia sufficiente a permettere di seguire l'attività clinica e di definire gli effetti
                      negativi a lungo termine.
                                                               ALLEGATO       XIV
                                     CORTICOSTEROIDI DA APPLICARE SULLA PELLE
             1.    INTRODUZIONE
                  Le seguenti note per l'effettuazione di studi clinici valgono di norma per tutti i corticosteroidi topici
                  destinati ad applicazioni sulla pelle. Gli effetti, comprese le reazioni sfavorevoli locali, sono in linea
                  di massima identici per tutti i corticosteroidi, dato che essi hanno caratteristiche comuni, cioè un'a-
                  zione antinfiammatoria e inibitrice della mitosi nonché un effetto inibitore della sintesi collagena.
                  L'apparente diversità delle sostanze riflette in realtà differenze di intensità, concentrazione e tassi di
                  assorbimento e di eliminazione. Queste note vanno lette tenendo conto dei requisiti generali imposti
                  dalle norme e dei protocolli (direttiva 75/318/CEE) ed hanno l'unico scopo di aiutare i richiedenti
                  nell'interpretazione di questi documenti per quanto si riferisce agli specifici problemi connessi con
                  forme topiche di corticosteroidi. Il presente documento riguarda:
                  — le caratteristiche generali di corticosteroidi topici (vedi punto 2) ;
                  — i punti specifici da studiare nell'essere umano per ogni nuovo prodotto che contiene un cortico-
                      steroide come ingrediente attivo (vedi punto 3).
                  Esso non riguarda in modo specifico gli studi sulle associazioni fisse per le quali sono interamente
                  applicabili i principi generali esposti nelle note esplicative sulle associazioni di sostanze medicinali
                  specializzate (fixed combinations). È necessario in particolare dimostrare i vantaggi di queste asso-
                  ciazioni e l'importanza del contributo dato all'attività clinica da ciascuno dei componenti attivi.
             2.   CARATTERISTICHE GENERALI DEI CORTICOSTEROIDI TOPICI
             2.1. Penetrazione e attività locale
                  Per essere efficaci localmente i corticosteroidi debbono penetrare nella pelle. Il grado di assorbi-
                  mento e quindi l'attività clinica, così come la maggior parte delle reazioni negative dipendono, come
                  è stato dimostrato, dalla sostanza stessa e per un determinato corticosteroide, da diversi fattori :
                  a) concentrazione del farmaco:
                     si osservi però che a partire da una certa soglia di concentrazione in un dato eccipiente, un
                     ulteriore aumento della concentrazione non implica un effetto proporzionalmente maggiore,
                     bensì aumenta la comparsa di effetti collaterali;
                  b) formula farmaceutica:
                     la penetrazione della sostanza attiva dipende dalle caratteristiche fisico-chimiche della base. La
                     presenza di altri componenti o eccipienti può modificare la penetrazione attraverso lo strato
                     corneo e/o gli effetti (ad esempio acido salicilico, urea, glicol propilene, antibiotici e antisettici,
                     catrame) ;
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               e) punto di applicazione:
                   uno spesso strato corneo riduce la penetrazione in aree quali la pianta del piede e il palmo della
                   mano. In condizioni diverse può aver luogo un assorbimento rapido e importante, ad esempio
                   attraverso le mucose, la pelle dello scroto, le palpebre e in misura minore, la pelle della fronte e
                   la zona coperta da capelli della testa;
               d) condizione della pelle:
                   la penetrazione aumenta se la pelle è danneggiata (ad esempio abrasione o situazioni patologiche
                   quali paracheratosi). Lo strato corneo danneggiato guarisce però spesso dopo pochi giorni di
                   trattamento ;
               e) condizioni di applicazione:
                   l'occlusione favorisce la penetrazione: l'occlusione può essere data involontariamente da panno-
                   lini nei neonati oppure derivare dall'applicazione in zone intertriginose o di flessione.
                   L'influenza di questi vari fattori va tenuta presente durante le prove cliniche.
        2.2.   Livelli di attività e indicazioni
               L'attività di un prodotto dipende dal grado di assorbimento cutaneo (vedi punto 2.1), dall'attività
               intrinseca del composto e dal tasso di eliminazione di esso. Tra i corticosteroidi noti si distinguono
               abitualmente, in relazione alla sostanza e alla concentrazione, quattro livelli di attività: leggero,
               medio, forte e molto forte (mild, moderately strong, strong, very strong). I dati della tabella I in
               allegato sono estratti da J. A. Miller and D. D. Munro (Drugs, 1980, 19, 119-134).
               Si tratta di avvertenze schematiche in quanto non è stato effettuato un raffronto diretto tra tutti
               questi preparati. La linea di demarcazione tra le categorie, particolarmente tra le categorie interme-
               die «medio» (moderately strong) e «forte» (strong) non è facile da definire. Alcuni corticosteroidi
               sono disponibili in concentrazioni diverse che possono giustificarne l'inserimento in una categoria
               diversa di attività clinica. Oltre a ciò, l'influenza dell'eccipiente può far slittare il prodotto a un
               livello vicino di attività (vedi punto 2.1, lettera b)). Considerate queste variabili, sarebbe auspicabile
               in linea di massima, disporre di un raffronto obiettivo di tutte le specialità di questo tipo sulla base
               di un metodo universalmente riconosciuto. Dato però il grande numero di specialità e le incertezze
               metodologiche, questo raffronto non è per il momento fattibile.
               È opinione comune che alcune indicazioni di dermatosi corticosensitiva siano direttamente connesse
               con il livello di attività del preparato (vedi tabelle I e II in allegato); l'elenco è soltanto indicativo e
               può essere adattato alla prassi nazionale.
        2.3.   Effetti negativi
               Con la maggior parte dei corticosteroidi, in condizioni normali di impiego, sorgono problemi non
               tanto per gli eventuali effetti negativi sistemici legati al riassorbimento percutaneo bensì per i fre-
               quenti effetti collaterali, spesso irreversibili sulla pelle, quali la dermatrofia.
        2.3.1. Effetti locali negativi
               Più il preparato è forte e maggiori sono le possibilità che si manifestino effetti negativi quali :
               a) atrofia dermica che diventa spesso irreversibile e produce un assottigliamento clinico della pelle,
                   teleangiectasia, purpura, stria;
               b) dermatite del tipo rosacea e periorale con o senza atrofia dermica;
               e) «dipendenza» dallo steroide (effetto «rebound»);
               d) compromissione del processo di guarigione;
               e) effetti sugli occhi: aumento del rischio di glaucoma, cataratta, esacerbazione di micosi e di her-
                   pes simplex;
               f) varia: depigmentazione, ipertricosi . . . ;
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                    Le possibilità di sviluppo di tossicità dermica aumentano anche con la durata del trattamento e se il
                    prodotto è applicato in occlusione oppure su zone particolari quali ad esempio la faccia (vedi punto
                    2.1 e)).
                    Gli ingredienti della base oppure una sostanza incorporata nel preparato possono anche provocare
                    allergia da contatto che solo raramente è riconducibile al corticosteroide stesso. Per la soppressione
                    delle difese immunitarie possono verificarsi mascheramento e/o peggioramento dell'infezione in
                    caso di uso erroneo di preparati corticosteroidi in malattie cutanee di origine fungina, virale o
                    batterica.
             2.3.2. Effetti sistemici
                    Negli adulti si può osservare nei primi giorni del trattamento un abbassamento dei livelli di cortisolo
                    plasmatico a seguito della soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola surrenale (hypothala-
                    mo-pituitary-adrenal — HPA). Questi effetti sistemici sono rari e si verificano con maggiore fre-
                    quenza nei bambini (ad esempio acuta insufficienza della ghiandola surrenale se si sospende il pre-
                    parato, ipercorticalismo, arresto della crescita, ipertensione intracraniale) a causa dell'elevato rap-
                    porto superficie/peso e dell'occlusione involontaria dovuta a pannolini.
                    Questi effetti sistemici sono dovuti a un'elevata penetrazione di un composto forte (o di un suo (o
                    più) metabolite attivo); ciò si verifica perché intervengono uno o più fattori che favoriscono la
                    penetrazione (vedi punto 2.1). Il rischio di effetti sistemici aumenta con applicazioni su vaste zone,
                    impiego di grandi quantità del preparato e amministrazione prolungata.
                    Gli effetti negativi locali e sistemici possono in genere essere evitati con prodotti ben concepiti e ben
                    definiti nei quali l'intensità del preparato e la natura della forma farmaceutica sono opportunamente
                    scelti in relazione al tipo di dermatosi, alla zona di applicazione, al periodo di trattamento e all'età
                    del paziente nonché applicando i prodotti attenendosi a quanto specificato a seguito di prove clini-
                    che.
             3.     RACCOMANDAZIONI PER PROVE CLINICHE
                    Considerate le caratteristiche elencate al paragrafo 2, è necessario che un nuovo prodotto di questa
                    categoria sia esaminato in maniera da poterlo collocare (usato nella concentrazione e con la base
                    specificata nell'applicazione) nella gamma dei prodotti corticosteroidi e si possano stabilire le condi-
                    zioni di impiego.
             3.1.   Studi farmacodinamici
                    Il posto del nuovo prodotto nella gamma dei preparati a base di corticosteroide e le concentrazioni
                    ottimali per l'impiego clinico possono essere previsti in larga misura in base ai risultati di una serie
                    di prove farmacologiche (effetto antinfiammatorio, inibizione della mitosi, effettuate su animali o
                    «in vitro».
                    La vasocostrizione indotta da corticosteroide nell'essere umano fornisce indicazioni preliminari ap-
                    prossimate ma utili per quanto riguarda l'attività topica antinfiammatoria. Le prove di vasocostri-
                    zione, riprese da McKenzie & Stoughton (Archives of Dermatology, 1962, 86, 608-610) dove il
                    nuovo farmaco è stato usato incorporato nella sua base, dovrebbero pertanto essere correlate agli
                    effetti di preparati corticosteroidi già collaudati (non soltanto quelli ad attività approssimativamente
                    uguale bensì anche quelli di preparati più forti e deboli).
                    Si possono seguire altri metodi o altri sono in fase di sviluppo. Non è auspicabile specificare deter-
                    minati metodi di ricerca da rendere obbligatori; gli enti regolatori saranno disposti a prendere in
                    considerazione nuovi metodi sulla base di un'adeguata documentazione clinica. Il livello di attività
                    stimato attraverso queste prove dovrà sempre essere confermato dall'indagine clinica (vedi punto
                    3.2.1).
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        3.2.   Indagine clinica
        3.2.1. Efficacia
               Il livello di attività quale stimato nelle prove di cui al punto 3.1 dovrà essere confermato clinica-
               mente.
               a) Un prodotto dovrebbe essere studiato nell'ambito di indagini doppio-cieco effettuate a caso (ran-
                   domized double-blind investigations); le indagini unidirezionali (single-blind) dovrebbero essere
                   permesse soltanto se non è possibile effettuare prove doppio-cieco. I gruppi paralleli sono proba-
                   bilmente nella maggior parte dei casi migliori ma sono stati espressi pareri discordi in merito alla
                   loro superiorità rispetto a studi «intra subject half-side» (left-right comparisons — raffronti sini-
                   stra-destra). Nel caso di questi ultimi si devono però tener presenti le eventuali interazioni dei
                   trattamenti dovuti al trasferimento sistemico da uno all'altro, soprattutto se il raffronto viene
                   effettuato tra prodotti ad attività diversa applicati su vaste zone. In linea di massima, un prodotto
                   va studiato in relazione alla sua base e anche in relazione a prodotti noti di attività diversa. Se il
                   prodotto può essere considerato come una variante di un altro prodotto già esistente, sarà spesso
                   possibile basarsi su un confronto con quest'ultimo prodotto usato come riferimento, perlomeno
                   attraverso un'opportuna prova di vasocostrizione.
                   Per i nuovi corticosteroidi, la concentrazione ottimale per uso clinico deve essere confermata da
                   indagini comparative di concentrazioni diverse. Si tratta di un elemento importante, data la pos-
                   sibilità che aumentino gli effetti negativi oltre un dato livello di concentrazione (vedi punto 2.1 a)
                   senza un parallelo aumento dell'efficacia terapeutica. Nelle relazioni deve essere indicata chiara-
                   mente la frequenza di applicazione, soprattutto nel periodo iniziale del trattamento. Se le fre-
                   quenze si discostano da quelle di norma raccomandate (ad esempio una o al massimo due volte
                   al giorno) è opportuno che il richiedente ne spieghi il motivo. Le relazioni debbono anche indi-
                   care chiaramente i luoghi di applicazione, le zone sottoposte a trattamento e le quantità di pro-
                   dotto usate settimanalmente.
                    Se la preparazione sarà usata sotto occlusione, l'influenza di essa sull'effetto del farmaco do-
                   vrebbe essere studiata nell'ambito di studi clinici.
               b) Sono validi soltanto i raffronti effettuati tra trattamenti prescritti per la stessa condizione. Un
                    prodotto dovrebbe essere testato in condizioni diverse, ognuna delle quali richiede gradi diversi
                    d'intensità del trattamento.
                    I tipi di dermatosi per i quali sono opportune prove cliniche sono elencati nella prima colonna
                    della tabella III e sono suddivisi in due gruppi: il primo per il quale sono necessari preparati ad
                    attività molto forte e forte (very strong and strong activity) e il secondo per il quale possono
                    essere usati prodotti medi e leggeri (moderately strong and mild). La psoriasi e la dermatite
                    atopica sono casi tipici da studiare. In base all'efficacia constatata su diverse forme cliniche di
                    queste dermatosi, è possibile definire le indicazioni e classificare in modo definitivo il nuovo
                    prodotto nella gamma dei preparati corticosteroidi (vedi categorie della tabella II). Nella misura
                    in cui sia necessario un trattamento con prodotti della pelle elencate nella colonna destra della
                    tabella III. Prove cliniche possono anche essere effettuate su condizioni di pelle elencarle nella
                    colonna a destra ma esse non consentono di estrapolare i risultati ad altre malattie della pelle. Si
                    possono raccomandare indicazioni diverse da quelle elencate a patto che i risultati positivi siano
                    stati ottenuti in studi clinici specifici effettuati secondo una metodologia appropriata.
                    Come principio generale non si può concludere che una sostanza attiva a un certo livello di dose
                    sarà altrettanto adatta ad altri livelli per malattie più o meno gravi. È opinione comune però che
                    in condizioni di prassi normali, la non riuscita del trattamento con un determinato prodotto può
                    indurre ad usare un preparato più forte soltanto per alcuni giorni dopo i quali si ritornerà al
                    prodotto più leggero per cure di mantenimento. Questa modalità d'impiego dovrebbe essere
                    menzionata nei dati di accompagnamento.
                e) Studi a breve termine della durata di una o due settimane non rappresentano sempre l'unica
                    ricerca importante per il raffronto clinico di due steroidi topici. In pratica questi prodotti sono a
                    volte applicati per lunghi periodi e le differenze nell'efficacia clinica e nella sicurezza possono
                    vedersi soltanto dopo trattamento prolungato per diverse settimane o mesi. Per questo motivo, in
                    relazione alla novità del prodotto e alle indicazioni asserite, saranno a volte necessari studi sul-
                    l'efficacia e sulla sicurezza in caso d'impiego a lungo termine (cioè per un periodo di tre mesi).
 ---pagebreak--- N . C 122/16                                   Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                     22.5.86
             3.2.2.  Sicurezza
                    Dato che l'importanza degli effetti negativi non va sempre di pari passo con l'attività clinica, l'even-
                    tualità della loro comparsa dovrebbe essere studiata durante le indagini cliniche.
                    L'affermazione secondo la quale un prodotto provoca effetti negativi meno frequenti o meno gravi
                    di un farmaco già collaudato dello stesso livello di attività deve essere confermata attraverso studi
                    controllati.
                    a) Effetti negativi locali
                        — Attività atrofogenica
                             Il grado di atrofia provocato dal farmaco deve essere determinato dopo applicazione del
                            prodotto. Le modalità d'impiego, comprese le aree di applicazione devono essere specificate.
                             I cambiamenti dovuti ad un assottigliamento dell'epidermide e ad un'alterazione del derma
                            possono essere accertate mediante diversi metodi quali misurazione dello spessore della pelle
                             (tecniche radiografiche, ultrasuonografia), istologia, misurazione di fibrilla collagene, «ste-
                            reomicroscopy». Tali cambiamenti non possono essere individuati prima di aver effettuato un
                            trattamento topico in condizioni normali di impiego per la durata di quattro settimane. In
                            condizioni sperimentali comunque, se l'applicazione è eseguita con occlusione, il periodo di
                            esposizione può essere più breve.
                        — In ogni studio deve essere determinata la tolleranza (essiccamento della pelle, irritazione,
                            sensibilizzazione) per tutto il prodotto e per la base. Una volta concluse le prove, dovrebbero
                            essere effettuati dei «patch test» con la formulazione farmaceutica e la base.
                    b) Azioni sistemiche
                        L'analisi diretta dell'effetto sull'asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola surrenale (hypothalamo-pitui-
                        tary-adrenal — HPA) è interessante e di facile esecuzione. A tale proposito, gli accertamenti del
                        cortisolo plasmatico forniscono più informazioni degli studi sui metaboliti al cortisolo nell'urina.
                        Quando si effettuano gli accertamenti cortisolo plasmatico, si deve tener conto del ritmo diurno
                        proprio dei livelli di cortisolo plasmatico nonché dei fattori che determinano questi livelli, cioè
                        stress, sesso, influenze stagionali, uso di anticoncezionali per via orale, ecc.
                        Dato che la guarigione dello strato corneo danneggiato che si verifica spesso entro otto giorni di
                        trattamento produce una diminuzione nel passaggio sistemico, è necessario effettuare ripetuti
                        accertamenti durante il periodo di esposizione. È anche prassi abituale determinare i livelli corti-
                        solo plasmatico in condizioni di applicazione normali ed estreme; in quest'ultimo caso si ha una
                        predisposizione ad un assorbimento massimo. È pertanto opportuno determinare i livelli di corti-
                        solo plasmatico nelle condizioni seguenti:
                        — il quinto e il ventesimo giorno di trattamento senza occlusione e il quinto giorno con occlu-
                            sione su pelle sana e ammalata;
                        — numerose volte su diversi pazienti trattati per lunghi periodi.
                        La rispondenza allo stimolo dell'asse HPA può essere anche utilmente valutata determinando il
                        cortisolo plasmatico dopo stimolo (cioè ACTH-ormone surreno-corticotropo).
                        In linea di massima saranno necessari dati comparativi con uno o più prodotti di riferimento
                        applicati in condizioni identiche per poter valutare pienamente la portata dell'assorbimento siste-
                        mico.
                        Dato che il passaggio nella circolazione dipende da diversi fattori (vedi punto 2.3.2), le condi-
                        zioni precise (cioè punti e percentuale della superficie corporea trattata, peso del prodotto usato)
                        e le modalità di impiego dovrebbero essere specificate per ogni soggetto sottoposto a tratta-
                        mento. Nel caso di prodotti per i quali il produttore intende far valere il trattamento di condi-
                        zioni croniche in un'area ad elevato assorbimento, dopo applicazione su quest'area dovrà essere
                        effettuata un'indagine di assorbimento. Se si vuole raccomandare il prodotto in pediatria, si do-
                        vranno anche registrare gli effetti sistemici in questo gruppo di età tenendo però molto presenti
                        gli aspetti etici di un'indagine di questo tipo.
 ---pagebreak--- 22. 5. 86 ^                                G a z z e t t a ufficiale delle C o m u n i t à e u r o p e e                         N . C 122/17
                                                                  TABELLA I
                                                 Livelli di attività di corticosteroidi noti
                            (Elenco adattato da J. A. Miller e D. D. Munro, Drugs, 1980, 19, 119—134)
                              Corticosteroidi                                                            moderatamente
                                                                       molto forti           forti                       leggeri
          Beclometasone dipropionate                                    0,5   %           0,025    %           —           —
          Betamethasone benzoate                                           —              0,025    %           —           —
          Betamethasone dipropionate                                       —              0,05     %           —           —
          Betamethasone valerate                                           —              0,1      %           —           —
          Clobetasol propionate                                         0,05 %                —                —           —
          Clobetasone butyrate                                             —                  —            0,05   %        —
          Desonide                                                         —              0,05     %           —           —
          Desoxymethasone                                                  —              0,25     %           —           —
          Dexamethasone                                                    —                  —                —        0,01 %
          Diflorasone diacetate                                            —              0,05     %           —           —
          Diflucortolone valerate                                       0,3   %           0,1      %           —           —
          Fluclorolone acetonide                                           —              0,025    %           —           —
          Fludroxycortide (flurandrenolone)                                —              0,05     %       0,0125 a        —
                                                                                                           0,025 %
          Flumethasone pivalate                                            —                  —            0,02 %          —
          Fluocinolone acetonide                                        0,2  %            0,025 %          0,01 %          —
          Fluocinonide                                                     —              0,05 %                           —
          Fluocortin butylester                                            —                  —            0,75  %         —
          Fluocortolone                                                    —              0,5      %       0,2   %         —
          Fluoprednidene acetate                                           —              0,1      %                       —
          Halcinonide                                                     —               0,1      %                       —
          Hydrocortisone                                                  —                   —                        0,1 a 1 %
          Hydrocortisone butyrate                                         —               0,1      %                       —
          Methylprednisolone                                              —                   —                         0,25 %
          Triamcinolone acetonide                                                         0,1      %           —
                                                                 TABELLA II
                             Indicazioni per corticosteroidi topici in relazione al loro livello di attività
          ATTIVITÀ M O L T O FORTE
               Placche localizzate resistenti:
               — Psoriasi
               — Lichenificazione
               — Lupus eriternatoso discoide
               — Lichen ipertrofico
               Cicatrici ipertrofiche
          ATTIVITÀ FORTE
               Psoriasi
               Lichenificaziòni
               Lichen planus
               Lichen sclerosus et atrophicus
               Granuloma anulare
               Lupus eriternatoso discoide
               Eruzione pustolosa palmare e plantare
               Micosi fungoide
 ---pagebreak--- N . C 122/18                                 G a z z e t t a ufficiale delle C o m u n i t à e u r o p e e                      22.5.86
             ATTIVITÀ MODERATAMENTE FORTE
                 Dermatite  atopica
                 Dermatite  irritante e/o allergica da contatto
                 Dermatite  nummulare
                 Pomfolice  («disidrosi»)
             ATTIVITÀ LEGGERA
                 Dermatite seborroica
                 Stasis dermatitis
                 Prurito ano-genitale.
                                                                   TABELLA III
                        Condizioni della pelle per le quali si consiglia l'indagine clinica su corticosteroidi topici
                                   Consigliabile                                                    Non consigliabile
                                          CORTICOSTEROIDI M O L T O FORTI E FORTI
             —  Psoriasis                                                     — Granuloma anulare
             — Lichen planus                                                  — Lupus eritematoso discoide
             — Lichen sclerosus et atrophicus (genitale)                      — Mycosis fungoides
             — Eruzione pustolosa palmare e plantare
             — Lichenificazioni localizzate
                                 CORTICOSTEROIDI MODERATAMENTE FORTI E LEGGERI
             — Dermatite atopica                                              —   Dermatite irritante e/o allergica da contatto
             — Dermatite seborroica                                           —   Stasis dermatitis
             — Dermatite nummulare                                            —   Pomfolice («disidrosi»)
                                                                              —   Prurito ano-genitale