CELEX: 62017CC0029
Language: sv
Date: 2018-07-25
Title: Förslag till avgörande av generaladvokat H. Saugmandsgaard Øe föredraget den 25 juli 2018.#Novartis Farma SpA mot Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) m.fl.#Begäran om förhandsavgörande från Consiglio di Stato.#Begäran om förhandsavgörande – Humanläkemedel – Direktiv 2001/83/EG – Artikel 3 led 1 – Artikel 6 – Direktiv 89/105/EEG – Förordning (EG) nr 726/2004 – Artiklarna 3, 25 och 26 – Ompaketering av ett läkemedel i syfte att använda det för en behandling som inte omfattas av läkemedlets godkännande för försäljning (ändamål som inte omfattas av godkännandet för försäljning) – Ersättning genom det nationella sjukförsäkringssystemet.#Mål C-29/17.

FÖRSLAG TILL AVGÖRANDE AV GENERALADVOKAT
      HENRIK SAUGMANDSGAARD ØE
      föredraget den 25 juli 2018 (
            1
         )
      
         Mål C‑29/17
      
      Novartis Farma SpA
      mot
      Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),
      Roche Italia SpA,
      Consiglio Superiore di Sanità
      ytterligare deltagare i rättegången:
      Ministero della Salute
      Regione Veneto,
      Società Oftalmologica Italiana (SOI)
      Associazione Italiana Medici Oculisti Italiani (AMOI),
      Regione Emilia-Romagna
      
         (begäran om förhandsavgörande från Consiglio di Stato (Högsta förvaltningsdomstolen, Italien))
      
      ”Begäran om förhandsavgörande – Läkemedel – Direktiv 2001/83/EG – Tillämpningsområde – Omfattas inte – Artikel 3.1 – Rätt till undantag – Artikel 5.1 – Godkännande för försäljning – Artikel 6.1 – Tillverkningstillstånd – Artikel 40.1 och 40.2 – Förordning (EG) nr 726/2004 – Godkännande för försäljning som meddelats enligt det centraliserade förfarandet – Artikel 3.1 – Det nationella sjukförsäkringssystemets ersättning av kostnaderna för ett läkemedel som används för en behandling som inte omfattas av godkännandet för försäljning (off label-användning)”
      
         I. Inledning
      
      
               1.
            
            
               Consiglio di Stato (Högsta förvaltningsdomstolen, Italien) har genom denna begäran om förhandsavgörande frågat domstolen om tolkningen av artikel 3.1, artikel 5.1 och artikel 6.1 i direktiv 2001/83/EG, (
                     2
                  ) av artiklarna 3, 25 och 26 jämförda med bilagan i förordning (EG) nr 726/2004 (
                     3
                  ) samt av artikel 1.3 i direktiv 89/105/EEG. (
                     4
                  )
            
         
               2.
            
            
               Begäran har framställts i ett mål mellan bolaget Novartis Farma SpA och Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (den italienska läkemedelsmyndigheten) angående lagenligheten av AIFA:s beslut att på förteckningen över läkemedel som bekostas av Servizio Sanitario Nazionale (SSN) (det nationella hälso- och sjukvårdssystemet i Italien) föra upp ett läkemedel som används för terapeutiska indikationer som inte omfattas av läkemedlets godkännande för försäljning (nedan kallat försäljningsgodkännande).
            
         
               3.
            
            
               Detta läkemedel, Avastin, har godkänts för behandling av vissa typer av cancer. Läkemedlet används även vid behandling av en utbredd näthinnesjukdom, åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), trots att denna terapeutiska indikation inte anges i försäljningsgodkännandet för läkemedlet. Denna så kallade off label-användning förutsätter att Avastin extraheras från originalflaskan och paketeras om i en styrka, en förpackningsform och för en administreringsväg som inte omfattas av försäljningsgodkännandet.
            
         
               4.
            
            
               I kölvattnet av de mål som gav upphov till domarna Novartis Pharma (
                     5
                  ) och F. Hoffmann-La Roche m.fl. (
                     6
                  ) ska domstolen i det nu aktuella målet för tredje gången besvara frågor som härrör från denna off label-användning av Avastin. Den hänskjutande domstolens frågor rör i huvudsak huruvida SSN:s beviljande av ersättning för kostnader för denna off label-användning av läkemedlet är förenligt med kraven enligt Europeiska unionens läkemedelslagstiftning om saluföring av läkemedel. Den hänskjutande domstolen har också frågat domstolen om befogenhetsfördelningen mellan nationella myndigheter och unionen i fråga om säkerhetsövervakning av läkemedel som omfattas av det centraliserade förfarandet enligt förordning nr 726/2004.
            
         
         II. Tillämpliga bestämmelser
      
      
         
            A.
          
            Unionsrätt
         
      
      
         1. Direktiv 2001/83
      
      
               5.
            
            
               I artikel 2.1 i direktiv 2001/83 föreskrivs följande: ”Detta direktiv skall tillämpas på sådana humanläkemedel som är avsedda att släppas ut på marknaden i medlemsstaterna och som har tillverkats på industriell väg eller som har tillverkats med hjälp av en industriell process.”
            
         
               6.
            
            
               Artikel 3 i direktivet har följande lydelse:
               ”Detta direktiv skall inte tillämpas på
               
                        1.
                     
                     
                        varje läkemedel som beretts på apotek enligt ett recept som utfärdats för en enskild patient (dvs. receptpliktiga läkemedel),
                     
                  …”
            
         
               7.
            
            
               I artikel 5.1 i direktivet föreskrivs följande ”I enlighet med gällande lagstiftning och för att tillgodose speciella behov, får en medlemsstat från bestämmelserna i detta direktiv undanta läkemedel som tillhandahålls mot en spontan och i god tro avgiven beställning i enlighet med föreskrifter som lämnats av en behörig person inom hälso- och sjukvården under denna persons direkta personliga ansvar för att användas av en enskild patient.”
            
         
               8.
            
            
               I artikel 6.1 i samma direktiv föreskrivs följande:
               ”Ett läkemedel får saluföras i en medlemsstat endast om den behöriga myndigheten i medlemsstaten har meddelat [försäljningsgodkännande] enligt detta direktiv, eller om godkännande har meddelats enligt förordning … nr 726/2004 …
               När ett läkemedel har beviljats ett ursprungligt [försäljningsgodkännande] i enlighet med första stycket skall eventuella ytterligare styrkor, läkemedelsformer, administreringsvägar och förpackningsformer, liksom varje ändring och utvidgning, också godkännas i enlighet med första stycket eller inkluderas i det ursprungliga [försäljningsgodkännandet]. Alla dessa [försäljningsgodkännanden] skall anses tillhöra samma övergripande godkännande …”
            
         
               9.
            
            
               I artikel 8.3 i direktiv 2001/83 anges vilka uppgifter och vilken dokumentation som ska åtfölja ansökan om försäljningsgodkännande. I led j i denna bestämmelse anges en sammanfattning av produktens egenskaper. Denna handling ska i enlighet med artikel 11 i direktivet särskilt innehålla uppgifter om styrka och läkemedelsform, art och mängd av samtliga beståndsdelar, terapeutiska indikationer, dosering och administreringssätt för läkemedlet.
            
         
               10.
            
            
               Artikel 40 i direktivet har följande lydelse:
               ”1.   Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att tillverkning av veterinärmedicinska läkemedel på deras territorium sker med tillstånd. …
               2.   Det tillstånd som åsyftas i punkt 1 krävs oavsett om tillverkningen avser hela eller delar av läkemedlet, vissa steg i tillverkningsprocessen eller olika procedurer för uppdelning, förpackning eller emballering.
               Sådant tillstånd skall dock inte krävas för beredning, uppdelning och ändring av förpackning eller emballage när dessa procedurer utförs uteslutande i samband med utlämnande till enskilda genom farmaceuter på apotek eller av de som enligt gällande lagstiftning inom medlemsstaterna är behöriga att ombesörja detta.”
            
         
         2. Direktiv 89/105
      
      
               11.
            
            
               I artikel 1.3 i direktiv 89/105 föreskrivs följande: ”Ingenting som sägs i detta direktiv innebär tillstånd att försälja en farmaceutisk specialitet för vilken tillstånd i enlighet med vad som föreskrivs i artikel [6.1] i direktiv [2001/83] inte har meddelats.”
            
         
         3. Förordning nr 726/2004
      
      
               12.
            
            
               I förordning nr 726/2004 föreskrivs ett centraliserat förfarande för godkännande av läkemedel på unionsnivå.
            
         
               13.
            
            
               Enligt artikel 3.1 i förordningen får ”[s]ådana läkemedel som avses i bilagan … släppas ut på marknaden inom [unionen] endast om [unionen] har beviljat [försäljningsgodkännande] enligt bestämmelserna i denna förordning.” Punkt 1 i bilagan omfattar läkemedel som utvecklats med vissa biotekniska processer.
            
         
               14.
            
            
               Enligt artikel 13.1 i samma förordning ska ett försäljningsgodkännande som har beviljats efter det centraliserade förfarandet gälla inom hela unionen. Det ska ge samma rättigheter och skyldigheter i varje medlemsstat som ett försäljningsgodkännande som medlemsstaten själv har beviljat med tillämpning av artikel 6 direktiv 2001/83.
            
         
               15.
            
            
               I artikel 16.2 i förordning nr 726/2004 föreskrivs att innehavaren av ett försäljningsgodkännande som meddelats efter ett centraliserat förfarande snarast möjligt ska lämna nya uppgifter som kan medföra ändringar av de uppgifter och den dokumentation som avses i bland annat artikel 8.3 i direktiv 2001/83 till Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA), Europeiska kommissionen och medlemsstaterna. De uppgifter som ska lämnas ”ska innehålla både positiva och negativa resultat av kliniska prövningar eller andra studier vid alla indikationer och i alla populationer, oberoende av om detta är infört i godkännandet för försäljning, samt uppgifter om läkemedlets användning om denna användning inte omfattas av de villkor som anges i [försäljningsgodkännandet].”
            
         
               16.
            
            
               I artiklarna 21–29 i förordningen fastställs dessutom ett system för säkerhetsövervakning av läkemedel på unionsnivå.
            
         
               17.
            
            
               Detta system omfattar, enligt artikel 24.1 i förordningen, en databas som EMA tillsammans med medlemsstaterna och kommissionen ska inrätta och upprätthålla i syfte att sammanställa information om bland annat ”misstänkta biverkningar hos människor vid användning av ett läkemedel på de villkor som anges i [försäljningsgodkännandet] men också vid användning som inte omfattas av de villkor som anges i [försäljningsgodkännandet]”.
            
         
               18.
            
            
               Enligt artikel 25 i förordningen ska EMA ”i samarbete med medlemsstaterna utarbeta standardblanketter i webbformat som hälso- och sjukvårdspersonal och patienter kan använda för att rapportera misstänkta biverkningar …”.
            
         
               19.
            
            
               I artikel 26 i förordning nr 726/2004 föreskrivs att EMA tillsammans med medlemsstaterna och kommissionen ska skapa och underhålla en europeisk webbportal för läkemedel för att sprida information om läkemedel som är godkända i unionen.
            
         
         
            B.
          
            Italiensk rätt
         
      
      
               20.
            
            
               I artikel 1.4 i decreto-legge n. 536, 21 ottobre 1996, convertito senza modificazioni dalla legge n. 648, 23 dicembre 1996 (lagdekret nr 536 av den 21 oktober 1996, vilket utan ändringar omvandlats till lag nr 648 av den 23 december 1996) (nedan kallat lag nr 648/96), föreskrivs följande:
               ”När det inte finns någon giltig alternativ behandling får innovativa läkemedel som godkänts för försäljning i andra stater, men inte på det nationella territoriet, läkemedel som ännu inte godkänts men som genomgått kliniska prövningar och läkemedel som är avsedda att användas för en annan terapeutisk indikation än den godkända indikationen, som förts upp på en förteckning som ska upprättas och uppdateras regelbundet av Commissione unica del farmaco [Centrala läkemedelsnämnden] [nedan kallad förteckning 648], i enlighet med de förfaranden och kriterier som fastställts av den sistnämnda, förskrivas och helt bekostas av [SSN] från och med den 1 januari 1997 …”
            
         
               21.
            
            
               Artikel 1 i lag nr 648/96 kompletterades med en punkt 4 bis genom artikel 3.2 i decreto-legge n. 36, 20 marzo 2014, convertito con modificazioni dalla legge n. 79, 16 maggio 2014 (lagdekret nr 36 av den 20 mars 2014, vilket efter ändringar omvandlats till lag nr 79 av den 16 maj 2014) (nedan kallad lag nr 79/2014). Denna punkt har följande lydelse:
               ”Även om det bland de läkemedel som godkänts efter [AIFA:s] bedömning finns en alternativ behandling, ska de läkemedel som får användas för en annan terapeutisk indikation än den godkända föras upp på [förteckning 648], och ersättas av [SSN], förutsatt att denna indikation är känd och förenlig med den forskning som bedrivs i det nationella och det internationella läkemedelsvetenskapliga samfundet, i enlighet med parametrar som avser ekonomi och lämplighet. AIFA ska i ett sådant fall se till att lämpliga övervakningsverktyg används för att säkerställa patientsäkerheten och i tid se till att nödvändiga anpassningar vidtas.”
            
         
         III. Målet vid den nationella domstolen, tolkningsfrågorna och förfarandet vid domstolen
      
      
               22.
            
            
               Ett bolag i Novartiskoncernen innehar ett försäljningsgodkännande för det biotekniska läkemedlet Lucentis, vars aktiva substans är ranibizumab. Detta försäljningsgodkännande meddelades enligt det centraliserade förfarande som föreskrivs i förordning nr 726/2004. Godkännandet omfattar behandling av AMD. Lucentis saluförs i form av en flaska med 0,23 ml läkemedelslösning. En flaska kan användas till en enda intravitreal injektion av 0,05 ml. SSN ersätter kostnaden för Lucentis.
            
         
               23.
            
            
               Ett bolag i Rochekoncernen har ett försäljningsgodkännande för ett annat biotekniskt läkemedel, Avastin, vars verksamma substans är bevacizumab. Detta läkemedel skiljer sig i vissa strukturella och farmakologiska hänseenden från Lucentis. Avastin har godkänts, även det inom ramen för ett centraliserat förfarande, för terapeutiska indikationer på det onkologiska området. Läkemedlet saluförs i en flaska med 4 ml läkemedelssubstans som ska spädas ut för infusion.
            
         
               24.
            
            
               Avastin förskrivs dessutom av vissa läkare för behandling av AMD, även om försäljningsgodkännandet inte omfattar denna terapeutiska indikation. Det framgår av begäran om förhandsavgörande att det enligt italiensk rätt är tillåtet att använda ett läkemedel på ett annat sätt än vad som avses med försäljningsgodkännandet när en läkare inom ramen för sin frihet att välja behandling anser det ändamålsenligt för patientens hälsa. Avastin måste då ompaketeras genom att läkemedelssubstansen extraheras ur originalflaskan och fördelas på flera sprutor för engångsbruk som rymmer 0,1 ml vardera, avsedda för intravitreal injektion.
            
         
               25.
            
            
               AIFA antog den 24 juni 2014 beslut nr 622 (nedan kallat beslut nr 622/2014) med stöd av artikel 1.4 bis i lag nr 648/96 och i enlighet med ett yttrande av den 15 april 2014 från Consiglio superiore di sanità (Högre hälso- och sjukvårdsrådet, Italien), enligt vilket läkemedlet ”bevacizumab-Avastin” skulle föras upp på förteckning 648 (där det anges vilka läkemedel som bekostas av SSN (
                     7
                  )) för behandling av AMD. (
                     8
                  )
            
         
               26.
            
            
               Den hänskjutande domstolen har angett att den italienska lagstiftarens val att tillåta detta sannolikt dikterades av rent ekonomiska hänsyn. Enligt uppgifter i det ovan angivna yttrandet från Högre hälso- och sjukvårdsrådet är SSN:s kostnad för en flaska Lucentis 902 euro, jämfört med 82 euro för den dos Avastin som behövs för en intravitreal injektion. I yttrandet ansåg denna institution att beredningen av bevacizumab för intravitreal användning utgjorde en ”steril receptpliktig läkemedelsberedning”.
            
         
               27.
            
            
               Artikel 2.1 i beslut nr 622/2014 har följande lydelse:
               ”Läkemedlet bevacizumab-Avastin får tillhandahållas på följande villkor, som är avsedda att skydda patienten vid användning av läkemedlet för en indikation som inte omfattas av registreringen:
               
                        a)
                     
                     
                        För att säkerställa steriliteten får paketering av läkemedlet bevacizumab i engångsdoser för intravitreal användning enbart utföras av sjukhusapotek som uppfyller föreskrivna krav, under iakttagande av regler som garanterar en god beredning.
                     
                  
                        b)
                     
                     
                        Bevacizumab för intravitreal användning får endast administreras av högspecialiserade oftalmologiska avdelningar vid offentliga sjukhus som anvisats av regionerna.
                     
                  
                        c)
                     
                     
                        Innan läkemedlet får administreras ska patienten skriftligen ha lämnat sitt informerade samtycke avseende de vetenskapliga skälen och lämplig information avseende förekomsten av alternativa behandlingsmetoder som är godkända men innebär större kostnader för SSN.
                     
                  
                        d)
                     
                     
                        Ett uppföljningsregister ska upprättas, till vilket ska bifogas ett formulär för rapportering om biverkningar.”
                     
                  
         
               28.
            
            
               Enligt artikel 3 i beslutet ska ”användarenheterna förskriva läkemedel som ersätts av SSN för varje enskild patient genom att fylla i det elektroniska receptformuläret …”.
            
         
               29.
            
            
               I artikel 4 i beslutet föreskrivs att ”AIFA förbehåller sig rätten att göra en annan bedömning och fatta de beslut som är lämpliga för att garantera patientsäkerheten … efter att ha analyserat uppgifter som inhämtats genom uppföljning eller andra tillgängliga vetenskapliga bevis”.
            
         
               30.
            
            
               Beslut nr 622/2014 ändrades genom beslut nr 79 av den 30 januari 2015 (nedan kallat beslut nr 79/2015 och, tillsammans med beslut nr 622/2014, AIFA:s beslut) i den del som avsåg fastställelsen av vilka personer som fick administrera läkemedlet i fråga. Sedan dess får läkemedlet administreras inte endast av högspecialiserade oftalmologiska avdelningar vid offentliga sjukhus som anvisats av regionerna, utan av alla således anvisade högspecialiserade sjukhus. (
                     9
                  )
            
         
               31.
            
            
               Den hänskjutande domstolen har också påpekat att apotek ska bereda Avastin för ögonanvändning enligt enskilda recept. Dessa recept är emellertid inte individanpassade utifrån olika individuella behov, vilket innebär att beredningen i fråga utförs på samma sätt för varje patient, i serie och på samma återkommande sätt. (
                     10
                  )
            
         
               32.
            
            
               Novartis Farma har bestridit lagenligheten av AIFA:s beslut vid Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (Regionala förvaltningsdomstolen i Lazio, Italien). Novartis Farma menar att dessa beslut gynnar bolagets konkurrent, Roche Italia, genom att avsevärt minska Lucentis marknadsandel för behandling av AMD.
            
         
               33.
            
            
               Talan ogillades genom dom av den 13 januari 2016. Novartis Farma överklagade denna dom till Consiglio di Stato (Högsta förvaltningsdomstolen).
            
         
               34.
            
            
               I överklagandet anförde Novartis Farma att AIFA:s beslut indirekt var rättsstridiga av det skälet att artikel 3.2 i lag nr 79/2014, genom vilken artikel 1.4 bis infördes i lag nr 648/96, som utgör den rättsliga grunden för dessa beslut, strider mot unionsrätten såvitt den medger att läkemedel som används för terapeutiska indikationer som inte omfattas av deras försäljningsgodkännande förs upp på förteckning 648, även i de fall då det finns läkemedel som är godkända för dessa indikationer.
            
         
               35.
            
            
               Novartis Farma gjorde gällande att bestämmelsen strider mot artikel 6.1 i direktiv 2001/83, enligt vilken varje ändring, i synnerhet av terapeutiska indikationer, styrka, administrationsväg eller presentation av ett läkemedel måste bli föremål för ett nytt försäljningsgodkännande eller av en ändring av det befintliga försäljningsgodkännandet. Enligt denna bestämmelse medges endast undantag enligt artikel 3.1 eller artikel 5.1 i direktiv 2001/83 – vilka inte är tillämpliga i det nu aktuella fallet. Åsidosättandet av artikel 6.1 i direktivet innebär även ett åsidosättande av artikel 1.3 i direktiv 89/105.
            
         
               36.
            
            
               Novartis Farma gjorde vidare gällande att artikel 3.2 i lag nr 79/2014, i den mån den ger AIFA en övervakningsbefogenhet när det gäller off label-användning av läkemedel, inkräktar på de befogenheter som förordning nr 726/2004 ger EMA i fråga om godkännande för försäljning av läkemedel och säkerhetsövervakning.
            
         
               37.
            
            
               I sitt svaromål anförde AIFA i synnerhet att beredningen av Avastin för ögonanvändning inte är av industriell karaktär. Det läkemedel som blir resultatet av beredningen omfattas följaktligen inte av tillämpningsområdet för direktiv 2001/83 och utgör inte ett receptpliktigt läkemedel i den mening som avses i artikel 3.1. Republiken Italien kan dessutom använda sig av möjligheten att göra undantag från bestämmelserna i detta direktiv enligt artikel 5.1. I varje fall anser AIFA för det första att tvisten i det nationella målet inte rör utsläppande på marknaden av ett läkemedel utan endast off-label-användning. För det andra får verksamheten i fråga bedrivas utan tillverkningstillstånd enligt artikel 40.2 andra stycket i direktivet. AIFA:s övervakningsbefogenhet inkräktar dessutom inte på något vis i EMA:s befogenheter.
            
         
               38.
            
            
               Mot denna bakgrund beslutade Consiglio di Stato (Högsta förvaltningsdomstolen) att förklara målet vilande och att ställa följande tolkningsfrågor till domstolen:
               
                        ”1)
                     
                     
                        Utgör bestämmelserna i direktiv [2001/83], och i synnerhet artiklarna 5 och 6, även med hänsyn tagen till skäl 2 i direktivet, hinder för att tillämpa en nationell bestämmelse …, vilken i syfte att uppnå målen om utgiftsbegränsningar, genom införandet av ett läkemedel i listan över läkemedel som subventioneras av det nationella hälso- och sjukvårdssystemet, främjar läkemedlets användning utanför den terapeutiska indikation som har godkänts för alla patienter utan att det tas någon hänsyn till den enskilda patientens behandlingsbehov och trots att läkemedel som är godkända för den specifika terapeutiska indikationen redan finns och är tillgängliga på marknaden?
                     
                  
                        2)
                     
                     
                        Är artikel 3.1 i direktiv [2001/83] … tillämplig i det fall där färdigställandet av läkemedlet, även om läkemedlet bereds på apotek enligt ett recept som utfärdats för en enskild patient, under alla omständigheter sker i serie, på samma återkommande sätt, utan att det tas någon hänsyn till den enskilda patientens specifika behov och produkten sedan lämnas ut till sjukhuset och inte till patienten (med hänsyn till att läkemedlet är H-OSP-klassat, vilket innebär att det uteslutande får användas på sjukhus) och används även i en annan verksamhet än den där produkten har förpackats?
                     
                  
                        3)
                     
                     
                        Utgör bestämmelserna i förordning [nr 726/2004] och i synnerhet artiklarna 3, 25 och 26 samt bilagan – enligt vilka [EMA] är ensam behörig att bedöma kvaliteten, säkerheten och effekten hos läkemedel vars terapeutiska indikation är behandling av cancersjukdomar, både inom ramen för förfarandet för beviljande av [försäljningsgodkännande] (centraliserat obligatoriskt förfarande) och för att övervaka och samordna åtgärderna för säkerhetsövervakning efter det att läkemedlet har släppts ut på marknaden – hinder för att tillämpa en nationell bestämmelse enligt vilken den nationella tillsynsmyndigheten (AIFA) är ensam behörig att fatta beslut angående de säkerhetsfaktorer som är förknippade med off-label-användning av läkemedel, vilken Europeiska kommissionen, med beaktande av EMA:s vetenskapliga och tekniska bedömningar, har exklusiv behörighet att godkänna?
                     
                  
                        4)
                     
                     
                        Utgör bestämmelserna i direktiv [89/105] och i synnerhet artikel 1.3 hinder för att tillämpa en nationell bestämmelse enligt vilken medlemsstaten inom ramen för dess beslut att ersätta patienters sjukvårdskostnader kan subventionera ett läkemedel som används utanför de terapeutiska indikationer som preciseras i [försäljningsgodkännandet] utfärdat av … kommissionen, eller av en särskild europeisk byrå, enligt ett centraliserat bedömningsförfarande, utan att villkoren i artiklarna 3 och 5 i direktiv [2001/83] är uppfyllda?”
                     
                  
         
               39.
            
            
               Skriftliga yttranden har inkommit från Novartis Farma, Roche Italia, Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) (SOI-AMOI), Regione Emilia-Romagna (Regionen Emilia-Romagna, Italien), Regione Veneto (Regionen Veneto, Italien), Irland, den italienska, den grekiska, den polska, den finska och den svenska regeringen samt kommissionen.
            
         
               40.
            
            
               Vid förhandlingen den 26 april 2018 deltog Novartis Farma, Roche Italia, SOI-AMOI, regionerna Emilia-Romagna och Veneto, den italienska och den polska regeringen samt kommissionen.
            
         
         IV. Bedömning
      
      
         
            A.
          
            Den första och den andra tolkningsfrågan
         
      
      
         1. Inledande synpunkter
      
      
               41.
            
            
               Consiglio di Stato (Högsta förvaltningsdomstolen) har ställt den första frågan för att få klarhet i huruvida unionens läkemedelslagstiftning utgör hinder för en sådan nationell bestämmelse som artikel 1.4 bis i lag nr 648/96, som medger ersättning för läkemedel som används vid terapeutiska indikationer som inte omfattas av försäljningsgodkännandet i det enda syftet att begränsa kostnaderna för det nationella sjukförsäkringssystemet, trots att det finns läkemedel vars försäljningsgodkännande omfattar dessa indikationer. Denna domstol menar att möjligheten till ersättning för off label-användning uppmuntras, oberoende av de terapeutiska behoven hos respektive patient.
            
         
               42.
            
            
               Frågans första del är huruvida en sådan bestämmelse är förenlig med artikel 6.1 i direktiv 2001/83. Enligt denna artikel ska ett försäljningsgodkännande ha meddelats innan ett läkemedel får släppas ut på marknaden i medlemsstaterna. När ett läkemedel har beviljats ett ursprungligt försäljningsgodkännande ska alla tillägg eller ändringar, särskilt avseende styrkor, administreringsvägar, förpackningsformer och terapeutiska indikationer, bli föremål för ett nytt försäljningsgodkännande eller inkluderas i det ursprungliga försäljningsgodkännandet. (
                     11
                  )
            
         
               43.
            
            
               Genom den första frågans andra del vill den hänskjutande domstolen få klarhet i huruvida artikel 5.1 i direktivet tillåter att en medlemsstat frångår kraven i en sådan situation som den aktuella i det nationella målet, för det fallet att en sådan bestämmelse som artikel 1.4 bis i lag nr 648/96 är oförenlig med kraven i artikel 6.1 i direktiv 2001/83.
            
         
               44.
            
            
               Om artikel 1.4 bis i lag nr 648/96 inte är förenlig med direktiv 2001/83 skulle det enligt den hänskjutande domstolen innebära att de beslut genom vilka AIFA, i enlighet med denna bestämmelse, förde upp Avastin på förteckningen över ersättningsgilla läkemedel för behandling av AMD och samtidigt angav på vilka villkor läkemedlet fick omförpackas och administreras till patienter, är rättsstridiga.
            
         
               45.
            
            
               Jag vill i detta avseende understryka att organisationen och förvaltningen av hälso- och sjukvården liksom tilldelningen av resurser till denna i enlighet med artikel 168.7 FEUF hör till medlemsstaternas befogenhetsområde. Denna nationella befogenhet bekräftas i artikel 4.3 i direktiv 2001/83 och i artikel 1 andra stycket i förordning nr 726/2004, enligt vilka bestämmelserna i dessa rättsakter inte ska inverka på de nationella befogenheterna i fråga om prissättning på läkemedel eller i fråga om beslut att låta läkemedel omfattas av nationella sjukförsäkringssystem på grundval av hälsorelaterade, ekonomiska och sociala förhållanden.
            
         
               46.
            
            
               Såsom framgår av rättspraxis är medlemsstaterna även behöriga att, utöver ersättningen av läkemedel, i syfte att uppnå finansiell jämvikt i sina sjukförsäkringssystem, (
                     12
                  ) reglera under vilka förutsättningar läkemedlet får förskrivas av läkare. (
                     13
                  ) Således ankommer det enbart på medlemsstaterna att vid behov reglera läkarnas utövande av sin frihet att välja behandling. (
                     14
                  )
            
         
               47.
            
            
               Domstolen har emellertid vid upprepade tillfällen slagit fast att medlemsstaterna är skyldiga att iaktta unionsrätten vid utövandet av denna behörighet. (
                     15
                  ) Följaktligen anser jag att unionsrätten inte utgör hinder för att medlemsstaternas sjukförsäkringssystem ersätter kostnaden för ett läkemedel som används off-label, dock under förutsättning att läkemedlet i synnerhet saluförs och tillverkas i enlighet med unionens läkemedelslagstiftning. För att denna lagstiftning inte ska förlora sin ändamålsenliga verkan kan en medlemsstat inte ha rätt att genom sin politik för ersättning av läkemedelskostnader främja saluföring eller tillverkning av läkemedel som inte har de godkännanden som krävs enligt nämnda lagstiftning.
            
         
               48.
            
            
               Artikel 1.4 bis i lag nr 648/96, i den del AIFA medges rätt att besluta om att SSN ska ersätta kostnaden för läkemedel som används off-label även när det finns alternativa godkända läkemedel, strider därmed inte i sig mot unionsrätten – oavsett om en sådan ersättning uppfattas som en uppmuntran till förskrivning av sådana läkemedel. (
                     16
                  ) Ersättningen måste emellertid vara begränsad till läkemedel som tillverkas och saluförs i enlighet med unionens läkemedelslagstiftning.
            
         
               49.
            
            
               Mot bakgrund av dessa överväganden är det viktigt, för att den hänskjutande domstolen ska kunna få ett ändamålsenligt svar, (
                     17
                  ) att ge den domstolen vägledning, så att den kan avgöra huruvida de beslut vars lagenlighet är föremålet för tvisten i det nationella målet, genom vilka AIFA utnyttjade den möjlighet som infördes genom artikel 1.4 bis i lag nr 648/96, avser sådana läkemedel. Jag vill i detta avseende erinra om att AIFA:s beslut avser läkemedel som härrör från ompaketering som utförs på apotek, under iakttagande av de villkor som föreskrivs i dessa beslut, av originalflaskor med Avastin som delas upp på flera sprutor som endast innehåller den dos som behövs för en intravitreal injektion, varpå dessa levereras till sjukhus där innehållet senare administreras till patienter.
            
         
               50.
            
            
               För att avgöra detta krävs i ett första skede en prövning av huruvida dessa läkemedel omfattas av tillämpningsområdet för direktiv 2001/83 (punkt 2). Denna fråga berörs även i den hänskjutande domstolens andra fråga. Förutsatt att direktivet verkligen är tillämpligt på sådana läkemedel, ska det i ett andra skede klargöras vilken innebörd direktivets krav har när det gäller saluföring och tillverkning av läkemedel i en sådan situation som den aktuella i det nationella målet (punkt 3). För det fallet att dessa krav har åsidosatts i det nu aktuella fallet, ska det i ett tredje skede prövas huruvida medlemsstaten i fråga ändå har rätt att bevilja undantag enligt artikel 5.1 i direktivet (punkt 4).
            
         
               51.
            
            
               Domen Novartis Pharma (
                     18
                  ) ger god grund för ett resonemang som kan ge svar på dessa frågor. De faktiska omständigheterna i det mål som föranledde denna dom skiljer sig dock från omständigheterna i det nationella målet. Det målet avsåg ompaketering av Avastin som utfördes av ett bolag som sedan levererade dessa engångsdoser till apotek som hade beställt dem. I och med att denna ompaketering inte gjordes av ett apotek, var det framför allt direkt uteslutet att artikel 3.1 i direktiv 2001/83 kunde vara tillämpligt, varför domstolen inte tog upp denna aspekt. Denna bestämmelse gäller nämligen endast läkemedel som beretts på apotek enligt ett recept som utfärdats för en enskild patient (det vill säga receptpliktiga läkemedel). Det nu aktuella målet rör däremot ompaketering av Avastin på apotek för leverans till sjukhus.
            
         
         2. Huruvida beredningen av Avastin för behandling av AMD omfattas av tillämpningsområdet för direktiv 2001/83
      
      
               52.
            
            
               Den hänskjutande domstolen har ställt den andra frågan för att få klarhet i huruvida ett sådant läkemedel som det som följer av uppdelningen och ompaketeringen av Avastin för oftalmologisk användning enligt AIFA:s beslut omfattas av undantaget från tillämpningsområdet för direktiv 2001/83 enligt artikel 3.1.
            
         
               53.
            
            
               Den hänskjutande domstolen vill särskilt få klarhet i huruvida begreppet ”receptpliktiga läkemedel” i den mening som avses i denna bestämmelse omfattar ett sådant läkemedel när verksamheten i fråga, även om den äger rum på apotek med stöd av enskilda recept, ändå utförs i serie med samma dosering för varje enskild patient. Den hänskjutande domstolen har även frågat domstolen om det har någon betydelse i sammanhanget att läkemedlet administreras vid en annan inrättning än den där denna verksamhet har ägt rum.
            
         
               54.
            
            
               Regionen Veneto, SOI-AMOI och den grekiska regeringen har anfört att uppdelningen och ompaketeringen av Avastin för behandling av AMD inte är av industriell karaktär, även om den aspekten inte berörs specifikt i den andra tolkningsfrågan. Följaktligen omfattas inte den resulterande produkten av tillämpningsområdet för direktiv 2001/83, såsom det uttryckligen fastställs i artikel 2.1 i direktivet, samtidigt som den under alla omständigheter omfattas av undantaget från direktivets tillämpningsområde enligt artikel 3.1. (
                     19
                  )
            
         
               55.
            
            
               Jag vill direkt understryka att om den hänskjutande domstolens andra fråga besvaras jakande, skulle denna produkt därmed vara undantagen inte bara från kraven i fråga om saluföring och tillverkning, utan även alla andra krav enligt direktivet – bland annat när det gäller säkerhetsövervakning. Bestämmelserna i avdelning II i direktiv 2001/83, däribland artiklarna 2 och 3, avgränsar nämligen tillämpningsområdet för hela direktivet.
            
         
               56.
            
            
               Jag anser att svaret på denna fråga i första hand är beroende av frågan huruvida den produkt som erhålls efter det att Avastin tagits ut från den ursprungliga flaskan och förts över i flera sprutor för engångsbruk till den oftalmologiska användningen, vid tillämpningen av direktivet ska betraktas som ett annat läkemedel än läkemedlet Avastin, vilket utvecklats av Rochekoncernen och omfattas av ett försäljningsgodkännande för terapeutiska indikationer på det onkologiska området. (
                     20
                  )
            
         
               57.
            
            
               Beredningen av Avastin för behandling av AMD medför ändringar i fråga om läkemedlets styrka, förpackning och administrationsväg. Däremot framgår det inte vare sig av beslutet om hänskjutande eller av handlingarna i målet att denna beredning påverkar läkemedelssubstansen i sig. Tvärtom är AIFA:s beslut begränsade till att möjliggöra ompaketering av Avastin i engångsdoser under sådana förutsättningar att steriliteten säkerställs. (
                     21
                  )
            
         
               58.
            
            
               Under dessa omständigheter framgår det redan av domen i målet Novartis Pharma (
                     22
                  ) att det läkemedel som således ompaketerats inte kan betraktas som en annan produkt än läkemedlet Avastin vid tillämpningen av direktiv 2001/83. (
                     23
                  )
            
         
               59.
            
            
               Domstolen prövade i denna dom huruvida verksamhet som bedrevs av ett bolag och som bestod i uppdelning och ompaketering av Avastin från flaskor till sprutor som endast innehöll den dos som ordinerats av läkare för intravitreal injicering och leverans av dessa sprutor till apotek som beställt dem krävde att bolaget beviljades ett försäljningsgodkännande. Enligt domstolen kan sådan verksamhet, under förutsättning att den inte medför att läkemedlet ändras och att den uteslutande bedrivs enligt enskilda recept, inte likställas med ett nytt utsläppande på marknaden av ett läkemedel som anges i punkt 1 i bilagan till förordning nr 726/2004. Något försäljningsgodkännande krävs därför inte. Domstolen angav att det ankom på den nationella domstolen att kontrollera att dessa villkor var uppfyllda, (
                     24
                  ) eftersom denna domstol hade grundat sitt beslut om hänskjutande på antagandet att en uppdelning och ompaketering av Avastin inte ändrade dess sammansättning. (
                     25
                  )
            
         
               60.
            
            
               Bakom detta förhållningssätt ligger enligt min åsikt tanken att ändringar i fråga om Avastins styrka, förpackning och administrationsväg med avseende på off label-användning inte innebär att ett annat läkemedel skapas i den mening som avses i unionens läkemedelslagstiftning, så länge inte själva läkemedelssubstansen ändras. (
                     26
                  )
            
         
               61.
            
            
               När ett läkemedel som omfattas av tillämpningsområdet för direktiv 2001/83 paketeras om i flera enskilda doser utan att läkemedelsubstansen ändras, anser jag att det således ompaketerade läkemedlet fortfarande omfattas av direktivet. Följaktligen ska detta läkemedel även i fortsättningen vara underordnat det system för säkerhetsövervakning som inrättats genom direktivet. (
                     27
                  )
            
         
               62.
            
            
               Som framgår av lydelsen i artiklarna 2 och 3 i direktiv 2001/83 är det nämligen inte vilken verksamhet som ett läkemedel är föremål för som avgör om direktivet är tillämpligt, utan tillämpligheten beror på läkemedlet som sådant. Såsom Irland i allt väsentligt har gjort gällande, är direktivet tillämpligt på all verksamhet som ett läkemedel blir föremål för – däribland den ursprungliga tillverkningen, utsläppandet på marknaden och, i tillämpliga fall, senare uppdelning och ompaketering – om läkemedlet omfattas av direktivets tillämpningsområde.
            
         
               63.
            
            
               I det syftet anges i skäl 35 i direktiv 2001/83 att direktivet syftar till att kontrollera hela distributionskedjan för läkemedel, från det att läkemedlen tillverkas tills de når den enskilde konsumenten (varvid det är underförstått att skyldigheterna avseende säkerhetsövervakning gäller efter det att de nått konsumenten). Detta syfte skulle tillintetgöras om kontrollkedjan skulle brytas till följd av att ett apotek anpassar doseringen och paketeringen av ett läkemedel för att det ska kunna administreras till patienter – såväl inom ramen för en off label-användning som en behandling som omfattas av läkemedlets försäljningsgodkännande. (
                     28
                  )
            
         
               64.
            
            
               Så skulle vara fallet även om uppdelningen och ompaketeringen av läkemedlet i fråga, separat betraktade, inte var av industriell karaktär och utfördes av apotek med stöd av enskilda recept.
            
         
               65.
            
            
               Den omständigheten påverkar däremot innebörden av de krav som enligt direktiv 2001/83 ställs på sådan verksamhet och på leveransen av det således ompaketerade läkemedlet till sjukhus. Den är således relevant när det gäller att avgöra huruvida apotek ska ha dels ett tillverkningstillstånd enligt artikel 40.1 i direktivet för att få ompaketera en flaska Avastin i flera sprutor för engångsbruk, dels ett försäljningsgodkännande enligt artikel 6.1 i det direktivet för att få tillhandahålla dessa sprutor till sjukhus. (
                     29
                  )
            
         
               66.
            
            
               I artikel 40.2 andra stycket i direktiv 2001/83 anges att det inte ska krävas tillverkningstillstånd för beredning, uppdelning och ändring av förpackning eller emballage när dessa åtgärder utförs uteslutande i samband med utlämnande till enskilda genom farmaceuter på apotek eller av dem som enligt gällande lagstiftning inom medlemsstaterna är behöriga att ombesörja detta. Detta särskilda undantag skulle förlora sin ändamålsenliga verkan om den omständigheten att ett apotek delar upp och ompaketerar ett läkemedel mot uppvisande av ett enskilt recept fick till följd att läkemedlet inte längre omfattades av tillämpningsområdet för detta direktiv – och således direkt undanta sådan verksamhet från regeln att verksamheten i princip kräver tillverkningstillstånd.
            
         
               67.
            
            
               För fullständighetens skull vill jag tillägga att för det fallet att ett apotek bedriver verksamhet med ett befintligt läkemedel, för vilket ett försäljningsgodkännande meddelats, som förändrar läkemedelssubstansen, (
                     30
                  ) ska den således framställda produkten betraktas som ett nytt läkemedel vid tillämpning av unionens läkemedelslagstiftning. Det skulle då vara nödvändigt att fastställa huruvida produkten omfattas av tillämpningsområdet för direktiv 2001/83 och, i synnerhet, huruvida den omfattas av undantaget i artikel 3.1.
            
         
               68.
            
            
               I domen Abcur (
                     31
                  ) slog domstolen fast att det enda som krävdes för att denna bestämmelse skulle vara tillämplig var att de villkor som uttryckligen föreskrevs i bestämmelsen var uppfyllda. Domstolen angav även att villkoret att apotek måste ha berett det aktuella läkemedlet ”enligt ett recept som utfärdats för en enskild patient” innebär att receptet ska ha utfärdats före tillverkningen. Beredningen ska således ske specifikt för en i förväg identifierad patient.
            
         
               69.
            
            
               Domstolen krävde inte att recepten skulle vara personligt anpassade till varje patient utifrån olika individuella behandlingsbehov. Den omständigheten att samma dosering förskrivs för alla patienter, i enlighet med ett medicinskt standardprotokoll, hindrar inte att artikel 3.1 i direktiv 2001/83 är tillämplig. (
                     32
                  ) Det saknar också betydelse huruvida läkemedlet administreras vid en annan inrättning än det apotek som berett läkemedlet, eftersom denna bestämmelse inte innehåller något sådant villkor.
            
         
         3. Kraven i fråga om saluförande och tillverkning
      
      
         a) Behovet av ett försäljningsgodkännande
      
      
               70.
            
            
               Det framgår av beslutet om hänskjutande att de apotek som packar om Avastin i enskilda sprutor och levererar dem till sjukhus inte har något försäljningsgodkännande för detta ändamål. Behandling av AMD, liksom den styrka, administrationsväg, förpackning och behandlingsindikation som krävs för denna terapeutiska indikation, omfattas således inte av det försäljningsgodkännande som ett bolag i Rochekoncernen innehar för Avastin, och inte heller av några nya försäljningsgodkännanden som beviljats dessa apotek.
            
         
               71.
            
            
               Som jag redogjort för ovan slog domstolen redan i domen Novartis Pharma (
                     33
                  ) fast att ett bolag kunde dela upp och ompaketera flaskorna med Avastin och till apotek leverera de således beredda sprutorna för engångsbruk, utan att först beviljas ett försäljningsgodkännande, under förutsättning att uppdelningen och ompaketeringen för det första inte medförde att läkemedlet ändrades och, för det andra, utfördes på grundval av enskilda recept.
            
         
               72.
            
            
               Det första av de villkor som fastställdes i denna dom, vilket redan prövats ovan, tycks vara uppfyllt i det nu aktuella fallet. (
                     34
                  ) Det andra villkoret ska anses vara uppfyllt om läkemedlet i fråga endast bereds mot uppvisande av enskilda recept, dock utan att det krävs att en individuellt anpassad dosering anges i varje recept. Domstolen ansåg nämligen inte att det faktum att det aktuella bolaget i det mål som gav upphov till nämnda dom serietillverkade standardiserade doser av Avastin för ögonanvändning hindrade att detta villkor var uppfyllt.
            
         
               73.
            
            
               Domstolen beaktade snarare den omständigheten att uppdelningen och ompaketeringen av läkemedlet enligt recept gjordes i ett skede som följde efter det skede då läkemedlet släpptes ut på marknaden och motsvarade ”vad som kunde ha eller skulle kunna ha gjorts av de förskrivande läkarna, av farmaceuterna själva i apoteken eller av sjukhuspersonal”. (
                     35
                  ) Verksamheten skulle med andra ord inte ses som ett led i ett utsläppande på marknaden som riktade sig till en obestämd krets av personer, utan som ett tillhandahållande till enskilda patienter som först fastställts av den behandlande läkaren. I det nu aktuella fallet är det enligt AIFA:s beslut just sjukhusapotek som ska dela upp och ompaketera Avastin. (
                     36
                  )
            
         
               74.
            
            
               Följaktligen krävs inget försäljningsgodkännande för den verksamhet som bedrivs av apotek med bemyndigande genom AIFA:s beslut, vilka delar upp och paketerar om flaskor med Avastin enligt enskilda recept, utan att läkemedelssubstansen ändras, och därefter levererar de enskilda doser som härigenom framställts till sjukhus för administrering till patienter.
            
         
               75.
            
            
               Såsom domstolen betonade i domen Novartis Pharma (
                     37
                  ) omfattas emellertid Avastin i den form som är avsedd för behandling av AMD fortfarande av bestämmelserna i direktiv 2001/83, särskilt med avseende på tillverkningen. Därför är det viktigt att undersöka om det krävs ett tillverkningstillstånd enligt artikel 40.1 i direktivet för att dela upp och paketera om Avastin. Denna prövning är nödvändig för att den hänskjutande domstolen ska få ett ändamålsenligt svar, även om den inte har nämnt denna bestämmelse i tolkningsfrågorna. Roche Italia, regionerna Emilia-Romagna och Veneto, SOI-AMOI, den polska regeringen och kommissionen har för övrigt berört detta i sina skriftliga yttranden till domstolen.
            
         
         b) Huruvida ett tillverkningstillstånd är nödvändigt
      
      
               76.
            
            
               I artikel 40.1 i direktiv 2001/83 anges att medlemsstaterna ska föreskriva ett krav på tillstånd enligt nationell lagstiftning för att tillverka läkemedel som omfattas av detta direktiv. Enligt artikel 40.2 första stycket i direktivet krävs ett sådant tillstånd oavsett om tillverkningen avser hela eller delar av läkemedlet, vissa steg i tillverkningsprocessen eller olika procedurer för uppdelning, förpackning eller emballering (vilket kan ske, som i det nu aktuella fallet, efter det att läkemedlet släppts ut på marknaden).
            
         
               77.
            
            
               I artiklarna 41–53 i direktiv 2001/83 anges de villkor som ska gälla för de nationella tillståndsförfarandena. I synnerhet ska den berörda tillverkaren lämna in en ansökan som ska åtföljas av olika uppgifter. (
                     38
                  ) Den ansvariga myndigheten i den aktuella medlemsstaten ska inte utfärda tillverkningstillståndet förrän myndigheten har försäkrat sig om att dessa uppgifter är riktiga. (
                     39
                  ) Tillverkningstillståndet innebär således att en specifik enskild rättsakt beviljas som ger innehavaren rätt att framställa läkemedel, utöver att kraven i den nationella lagstiftningen om tillverkning av läkemedel är uppfyllda.
            
         
               78.
            
            
               I det nu aktuella fallet angavs i AIFA:s beslut att endast ”sjukhusapotek som uppfyller de föreskrivna kraven och iakttar de regler som garanterar en god beredning” får dela upp och paketera om Avastin för ögonanvändning. (
                     40
                  ) Däremot anges inte vare sig i dessa beslut eller i andra handlingar som ingetts till domstolen att apoteken måste ha ett tillverkningstillstånd. Vid förhandlingen uppgav den italienska regeringen att denna verksamhet, enligt de uppgifter som den förfogade över, inte omfattades av tillverkningstillstånd i den mening som avses i artikel 40.1 i direktiv 2001/83.
            
         
               79.
            
            
               Förutsatt att den hänskjutande domstolen bekräftar att apotek som bemyndigats att utföra uppdelningen och ompaketeringen av Avastin enligt AIFA:s beslut inte har sådana tillstånd, skulle denna verksamhet kunna anses omfattas av undantaget enligt artikel 40.2 andra stycket i nämnda direktiv. (
                     41
                  )
            
         
               80.
            
            
               För att omfattas av detta undantag ska den aktuella verksamheten för det första utföras av ”farmaceuter på apotek eller av de som enligt gällande lagstiftning inom medlemsstaterna är behöriga att ombesörja detta.” Detta villkor bör anses vara uppfyllt om sådan verksamhet utförs i enlighet med de regler som fastställts genom AIFA:s beslut.
            
         
               81.
            
            
               För det andra ska det undersökas om uppdelningen och ompaketeringen av Avastin utförs ”uteslutande i samband med utlämnande till enskilda”.
            
         
               82.
            
            
               Begreppet ”utlämnande till enskilda” definieras inte i direktiv 2001/83. Dess vanliga innebörd är tillhandahållande till konsumenter av produkter styckevis eller i små kvantiteter. I domen Caronna (
                     42
                  ) behandlade domstolen detta begrepp i motsats till partihandel. Det sistnämnda begreppet definieras i artikel 1.17 i direktiv 2001/83, enligt vilken det skiljer sig från utlämnande av läkemedel till allmänheten. (
                     43
                  )
            
         
               83.
            
            
               Såsom framgår av domen Novartis Pharma (
                     44
                  ) krävs inte, för att detta villkor ska vara uppfyllt, att läkemedel som har genomgått delning och ompaketering levereras direkt till de patienter för vilka de är avsedda. (
                     45
                  ) I det mål som gav upphov till denna dom levererades de enskilda injektionssprutor som erhållits ur en flaska Avastin till de apotek som hade beställt dem. Domstolen ansåg inte att denna omständighet hindrade att detta villkor ansågs vara uppfyllt, eftersom det endast innebar att den aktuella verksamheten faktiskt skulle omfattas av ett system för apoteks utlämnande till allmänheten. Domstolen fäste i detta avseende särskild vikt vid frågan huruvida denna verksamhet endast utfördes på grundval av enskilda recept. (
                     46
                  )
            
         
               84.
            
            
               I det nu aktuella fallet framgår det av begäran om förhandsavgörande att Avastin delas upp och paketeras om efter uppvisande av recept. De således beredda enskilda doserna levereras till sjukhus, där de senare administreras till patienter. Avastin hör för övrigt till den kategori av läkemedel som endast får administreras på sjukhus, och får därmed inte lämnas ut direkt till patienter. Under dessa förutsättningar anser jag inte att det krävs tillverkningstillstånd för att dela upp och paketera om Avastin.
            
         
               85.
            
            
               Roche Italia har emellertid uppgett för domstolen att vissa apotek paketerar om Avastin i stor skala, utan att först ha mottagit recept med namn angivet enligt vad som krävs enligt italiensk rätt och enligt unionsrätten. Dessa apotek levererar dessutom det således ompaketerade läkemedlet till ögonläkare för administration vid privata mottagningar, trots att den nationella lagstiftningen kräver att detta ska utföras på sjukhus.
            
         
               86.
            
            
               Även om det visade sig att vissa apotek bereder och lämnar ut läkemedlet i strid med vad som krävs enligt italiensk rätt och enligt unionsrätten är det som jag ser det inte relevant för svaren på den hänskjutande domstolens frågor. Sådana förfaranden skulle nämligen falla utanför de ramar som fastställdes genom AIFA:s beslut och artikel 1.4 bis i lag nr 648/96, vilken utgör den rättsliga grunden till besluten. Följaktligen kan de inte påverka beslutens giltighet. Som SOI-AMOI, den italienska regeringen och kommissionen underströk vid förhandlingen, ankommer det på de italienska myndigheterna att beivra sådant olagligt beteende. (
                     47
                  )
            
         
               87.
            
            
               Mot bakgrund av vad som anförs ovan krävs inget tillverkningstillstånd enligt artikel 40.1 i direktiv 2001/83 för uppdelning och ompaketering av Avastin, såvitt detta utförs av apotek som är behöriga enligt AIFA:s beslut med stöd av enskilda recept. Det krävs inget försäljningsgodkännande enligt artikel 6.1 i detta direktiv, jämförd med artikel 3.1 i förordning nr 726/2004, för att lämna ut de således erhållna produkterna till sjukhus för administrering till patienter.
            
         
               88.
            
            
               I den mån sådan verksamhet som avses med AIFA:s beslut iakttar kraven enligt bestämmelserna i direktiv 2001/83 om saluföring och tillverkning av läkemedel, är beslutens lagenlighet inte beroende av frågan – vilken är föremålet för den andra delen av den första tolkningsfrågan – huruvida Republiken Italien har rätt att frångå bestämmelserna i detta direktiv enligt artikel 5.1.
            
         
               89.
            
            
               Jag ska ändå ta upp den frågan, för fullständighetens skull, eftersom den måste besvaras för att tvisten i det nationella målet ska kunna avgöras om domstolen finner att sådan verksamhet inte uppfyller dessa krav.
            
         
         4. Huruvida artikel 5.1 i direktiv 2001/83 är tillämplig
      
      
               90.
            
            
               Den första frågans andra del avser frågan huruvida medlemsstaternas rätt enligt artikel 5.1 i direktiv 2001/83, att i nationell lagstiftning föreskriva att bestämmelserna i direktivet inte ska gälla för vissa läkemedel, är tillämplig i en sådan situation som den aktuella i det nationella målet. (
                     48
                  )
            
         
               91.
            
            
               Två villkor ska vara uppfyllda för att denna rätt ska kunna utnyttjas. För det första ska medlemsstaten i fråga sträva efter att tillgodose ”speciella behov”. För det andra ska läkemedlen tillhandahållas ”mot en spontan och i god tro avgiven beställning i enlighet med föreskrifter som lämnats av en behörig person inom hälso- och sjukvården under denna persons direkta personliga ansvar för att användas av en enskild patient.”
            
         
               92.
            
            
               I domen kommissionen/Polen (
                     49
                  ) prövade domstolen i vilken utsträckning artikel 5.1 i direktiv 2001/83 gjorde det möjligt att släppa ut ett läkemedel på marknaden i en medlemsstat utan att det omfattades av ett försäljningsgodkännande enligt artikel 6.1 i direktivet.
            
         
               93.
            
            
               Efter att ha klargjort att artikel 5.1 i direktiv 2001/83 ska tolkas restriktivt med tanke på dess exceptionella karaktär, slog domstolen för det första fast att begreppet ”speciella behov” i denna bestämmelse endast avser individuella situationer som motiveras av medicinska hänsyn, och att begreppet förutsätter att läkemedlet är nödvändigt för att tillgodose patienternas behov. Kravet att läkemedlen ska tillhandahållas mot en ”spontan och i god tro avgiven beställning” innebär för det andra att en läkare, efter att ha gjort en undersökning av patienten, ska ha förskrivit läkemedlet uteslutande på grundval av terapeutiska hänsyn. (
                     50
                  )
            
         
               94.
            
            
               Domstolen drog slutsatsen att den möjlighet som föreskrivs i denna bestämmelse endast kan avse situationer då läkaren anser att hälsotillståndet hos patienterna erfordrar ett läkemedel med avseende på vilket det inte finns något likvärdigt läkemedel – det vill säga läkemedel som har samma aktiva substanser, samma dosering och samma form – som har godkänts på den inhemska marknaden eller finns tillgängligt på denna marknad. (
                     51
                  )
            
         
               95.
            
            
               Domstolen angav dessutom att ekonomiska hänsyn inte i sig kan leda till att sådana speciella behov ska anses föreligga. Domstolen avvisade uttryckligen möjligheten att en medlemsstat åberopar artikel 5.1 i direktiv 2001/83, som endast ska tillämpas i undantagsfall, enbart för att säkerställa den ekonomiska balansen inom det nationella socialförsäkringssystemet eller för att göra det möjligt för patienter med begränsade ekonomiska resurser att få den vård de behöver. (
                     52
                  )
            
         
               96.
            
            
               I domen Novartis Pharma (
                     53
                  ) tillämpade domstolen dessa principer för att klargöra på vilka villkor artikel 5.1 i direktiv 2001/83 gjorde det möjligt att undanta uppdelning och ompaketering av Avastin för oftalmologisk användning från kravet på tillverkningstillstånd enligt artikel 40.1 i detta direktiv.
            
         
               97.
            
            
               Av detta drog domstolen följande slutsats: ”Eftersom den aktiva substansen i Avastin och Lucentis inte är densamma, kan en läkare som har att behandla en viss sjukdom – uteslutande med beaktande av överväganden avseende de egna patienternas behov, vilket innefattar hur läkemedlet ska administreras – komma fram till att en behandling som inte omfattas av något godkännande för försäljning, enligt den läkemedelsform och dosering som läkaren finner lämplig och med Avastin som har godkänts för försäljning i gemenskapen, är att föredra framför en behandling med Lucentis.” (
                     54
                  )
            
         
               98.
            
            
               En medlemsstat kan mot bakgrund av denna rättspraxis endast åberopa undantaget i artikel 5.1 i direktiv 2001/83 för att undanta Avastin, såsom det beretts för behandling av AMD, från direktivets krav – rörande utsläppande på marknaden eller om tillverkning av läkemedel – för det fallet att en patient inte kan behandlas med något läkemedel som godkänts för denna terapeutiska indikation. (
                     55
                  ) Så vore fallet om de läkemedel vars försäljningsgodkännande omfattar behandling av AMD, såsom Lucentis, vore antingen verkningslösa eller olämpliga för en viss patient eller inte tillgängliga på marknaden i en medlemsstat.
            
         
               99.
            
            
               Exemplet inbegriper däremot inte, tvärtemot vad som anförts av regionen Emilia-Romagna och den italienska regeringen, en situation där läkaren väljer att använda ett läkemedel off-label av skäl som endast avser en kostnadsbegränsning för sjukförsäkringssystemet. Även om läkemedlet vore lika effektivt och säkert som de läkemedel vars försäljningsgodkännande omfattar behandling av AMD, skulle detta inte vara skäl nog att motivera ett undantag enligt artikel 5.1 i direktiv 2001/83.
            
         
               100.
            
            
               Det är således inte tillräckligt för att uppfylla villkoren i artikel 5.1 i direktiv 2001/83 att AIFA i enlighet med artikel 1.4 bis i lag nr 648/96 förde upp Avastin på förteckning 648 för behandling av AMD efter att först ha försäkrat sig om läkemedlets terapeutiska effektivitet och säkerhet.
            
         
               101.
            
            
               Det ankommer på den nationella domstolen att vid behov pröva huruvida Avastin enligt nationell rätt endast får användas off-label i situationer där läkaren, med hänsyn till enbart terapeutiska skäl, anser att en viss patient inte kan behandlas med ett läkemedel som godkänts för behandling av AMD och som är tillgängligt på den nationella marknaden. (
                     56
                  )
            
         
         
            B.
          
            Den tredje frågan
         
      
      
               102.
            
            
               Den hänskjutande domstolen har ställt den tredje frågan för att få klarhet i huruvida AIFA:s befogenhet enligt artikel 1.4 bis i lag nr 648/96, att ”se till att lämpliga övervakningsverktyg används för att säkerställa patientsäkerheten och i tid se till att nödvändiga anpassningar vidtas” när ett läkemedel som används off-label förs upp på förteckning 648, inkräktar på EMA:s exklusiva behörighet att bedöma effektiviteten, säkerheten och kvaliteten på läkemedel inför utfärdandet av ett försäljningsgodkännande för läkemedel som omfattas av det centraliserade förfarande för godkännande enligt artikel 3 i förordning nr 726/2004. Den hänskjutande domstolen har också frågat huruvida AIFA:s befogenhet är oförenlig med EMA:s befogenheter i fråga om säkerhetsövervakning enligt framför allt artiklarna 25 och 26 i denna förordning.
            
         
               103.
            
            
               Jag menar att det inte råder några tvivel om att dessa frågor ska besvaras nekande.
            
         
               104.
            
            
               EMA:s exklusiva befogenhet enligt förordning nr 726/2004 avser enbart bedömningar som görs inför kommissionens utfärdande av ett försäljningsgodkännande av ett läkemedel. (
                     57
                  ) AIFA:s övervakningsbefogenhet har emellertid inga beröringspunkter med dessa bedömningar.
            
         
               105.
            
            
               AIFA:s befogenhet hindrar inte heller EMA från att utöva sina befogenheter i fråga om säkerhetsövervakning efter utfärdandet av försäljningsgodkännandet. Såsom framgår av framför allt artiklarna 25 och 26 i denna förordning genomför EMA säkerhetsövervakningen i samarbete med de nationella myndigheterna. Artikel 1.4 bis i lag nr 648/96 inkräktar inte på något vis på EMA:s befogenheter, eftersom bestämmelsen ger AIFA en övervakningsbefogenhet som kompletterar EMA:s när det gäller off-label-användning av läkemedel.
            
         
         
            C.
          
            Den fjärde frågan
         
      
      
               106.
            
            
               Den hänskjutande domstolen har ställt den fjärde frågan för att få klarhet i huruvida AIFA:s beslut är förenliga med artikel 1.3 i direktiv 89/105, enligt vilken inget i det direktivet tillåter utsläppande på marknaden av ett läkemedel som inte har erhållit godkännande för försäljning enligt artikel 6.1 i direktiv 2001/83.
            
         
               107.
            
            
               Det finns ingen anledning att besvara denna fråga, eftersom det av vad som anförts ovan följer att apotek som enligt AIFA:s beslut är behöriga i detta avseende får leverera Avastin till sjukhus efter uppdelning och ompaketering på grundval av enskilda recept utan att ha något försäljningsgodkännande.
            
         
               108.
            
            
               Artikel 1.3 i direktiv 89/105 tycks i varje fall endast klargöra att direktivet ska tillämpas utan att det påverkar unionslagstiftningen om utsläppande på marknaden av läkemedel. Bestämmelsen kan inte tolkas så, att den i sig utgör hinder för en nationell bestämmelse som föreskriver att ett läkemedel ska bekostas av sjukförsäkringssystemet, även om kraven i denna lagstiftning inte har iakttagits.
            
         
         V. Förslag till avgörande
      
      
               109.
            
            
               Mot bakgrund av det ovan anförda föreslår jag att domstolen besvarar tolkningsfrågorna från Consiglio di Stato (Högsta förvaltningsdomstolen, Italien) på följande sätt:
               
                        1)
                     
                     
                        Artikel 3.1 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel, i dess lydelse enligt Europaparlamentets och rådets direktiv 2012/26/EU av den 25 oktober 2012, ska inte tillämpas på ett läkemedel som är föremål för ett godkännande för försäljning och som efter det att läkemedlet har släppts ut på marknaden har delats upp och ompaketerats på apotek utan att läkemedelssubstansen ändrats.
                     
                  
                        2)
                     
                     
                        Artikel 6.1 i direktiv 2001/83, jämförd med artikel 3.1 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 av den 31 mars 2004 om inrättande av gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet, i dess lydelse enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 1027/2012 av den 25 oktober 2012, utgör inte hinder för en nationell lagstiftning som i det enda syftet att minska kostnaderna för sjukförsäkringssystemet, medger att systemet ersätter kostnaderna för ett läkemedel som används för en terapeutisk indikation som inte omfattas av läkemedlets försäljningsgodkännande, trots att det på marknaden finns tillgängliga läkemedel för vilka godkännandet för försäljning omfattar denna terapeutiska indikation, förutsatt att detta läkemedel har släppts ut på marknaden och tillverkats i enlighet med bestämmelserna i denna förordning och detta direktiv.
                        Försäljningsgodkännande enligt artikel 6.1 i direktiv 2001/83, jämförd med artikel 3.1 i förordning nr 724/2006, krävs inte för verksamhet genom vilken apotek som är behöriga enligt lag att bedriva denna delar upp och paketerar om läkemedel i enskilda doser med stöd av enskilda recept, utan att läkemedelssubstansen ändras, och levererar dessa enskilda doser till sjukhus där de administreras till de berörda patienterna.
                        Tillverkningstillstånd enligt artikel 40.1 i direktiv 2001/83 krävs inte för sådan verksamhet i enlighet med artikel 40.2 andra stycket i direktivet.
                     
                  
                        3)
                     
                     
                        Artikel 5.1 i direktiv 2001/83 ger medlemsstaterna möjlighet att undanta ett läkemedel från tillämpningen av bestämmelserna i direktivet endast för det fallet att en läkare, efter att faktiskt ha undersökt en enskild patient och med stöd av rent terapeutiska överväganden, anser att en behandling med detta läkemedel är nödvändig för att tillgodose patientens terapeutiska behov, vilka inte kan tillgodoses med något annat läkemedel som har de godkännanden som krävs enligt direktivet och är tillgängligt på den nationella marknaden. Artikel 5.1 i direktiv 2001/83 hindrar således att en medlemsstat använder sig av den möjlighet som följer av denna bestämmelse av rent ekonomiska skäl.
                     
                  
                        4)
                     
                     
                        Ingen av bestämmelserna i förordning nr 726/2004 utgör hinder för en nationell lagstiftning som ger en nationell myndighet befogenhet att fatta beslut i fråga om läkemedelssäkerhet när det gäller användning av ett läkemedel för indikationer som inte omfattas av läkemedlets försäljningsgodkännande.
                     
                  
         (
            1
         )	Originalspråk: franska.
      (
            2
         )	Europaparlamentets och rådets direktiv av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (EGT L 311, 2001, s. 67), i dess lydelse enligt Europaparlamentets och rådets direktiv 2012/26/EU av den 25 oktober 2012 (EUT L 299, 2012, s. 1).
      (
            3
         )	Europaparlamentets och rådets förordning av den 31 mars 2004 om inrättande av gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet (EUT L 2004, 136, s. 1), i dess lydelse enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 1027/2012 av den 25 oktober 2012 (EUT L 316, 2012, s. 38).
      (
            4
         )	Rådets direktiv av den 21 december 1988 om insyn i de åtgärder som reglerar prissättningen på humanläkemedel och deras inordnande i de nationella sjukförsäkringssystemen (EGT L 40, 1989, s. 8).
      (
            5
         )	Dom av den 11 april 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226).
      (
            6
         )	Dom av den 23 januari 2018 (C‑179/16, EU:C:2018:25).
      (
            7
         )	Se punkt 21 i detta förslag till avgörande.
      (
            8
         )	Den hänskjutande domstolen har visserligen inte upprepat dessa faktiska omständigheter i det nu aktuella fallet, men jag vill ändå erinra om att Avastin, som domstolen redogjorde för i domen av den 23 januari 2018, F. Hoffmann-La Roche m.fl. (C‑179/16, EU:C:2018:25, punkterna 27–29), började användas på ett annat sätt än vad som avsågs i försäljningsgodkännandet innan det fanns några andra läkemedel på marknaden som godkänts för behandling av AMD. År 2007 förde AIFA upp Avastin på förteckning 648 för behandling av AMD enligt artikel 1.4 i lag nr 648/96, eftersom det vid denna tidpunkt inte fanns någon alternativ behandling som var godkänd för denna terapeutiska indikation. Efter det att Lucentis och andra läkemedel som godkänts för detta ändamål förts upp på denna förteckning år 2008, beslutade AIFA att kostnaden för Avastin för behandling av AMD inte skulle ersättas. När punkt 4 bis fördes in i artikel 1 i lag nr 648/96 kunde AIFA återigen föra upp Avastin på förteckning 648 för behandling av AMD, trots att det fanns andra läkemedel på marknaden vars försäljningsgodkännande omfattade denna terapeutiska indikation.
      (
            9
         )	Såsom framgår av de handlingar som lagts fram för domstolen, har beslut nr 79/2015 i sin tur ändrats genom beslut nr 799 av den 28 april 2017 (nedan kallat beslut nr 799/2017) i den del som avser fastställelsen av de personer som får ompaketera Avastin i doser för engångsbruk. Detta får nu utföras inte endast av sjukhusapotek, utan av alla apotek – däribland farmaceuter vid apotek – som uppfyller föreskrivna krav. AIFA fattade detta beslut till följd av en dom av den 9 januari 2017, vilken förts till handlingarna i det nu aktuella målet, genom vilken Consiglio di Stato (Högsta förvaltningsdomstolen) upphävde artikel 2.1 a i beslut nr 622/2014, i den del den innebar att endast sjukhusapotek hade denna rätt. Roche Italia SpA väckte tredjemanstalan mot denna dom.
      (
            10
         )	Dessa omständigheter framgår av ordalydelsen i den andra tolkningsfrågan.
      (
            11
         )	Visserligen anges det inte uttryckligen i artikel 6.1 i direktiv 2001/83, men varje ändring avseende terapeutiska indikationer ska betraktas som en ändring i den mening som avses i denna bestämmelse. Detta framgår av punkt 2 a i bilaga II och del 1 i bilaga V till kommissionens förordning (EG) nr 1234/2008 av den 24 november 2008 om granskning av ändringar av villkoren för ett godkännande för försäljning av humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel (EUT L 334, 2008, s. 7).
      (
            12
         )	Se, för ett liknande resonemang, dom av den 2 april 2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite m.fl. (C‑352/07–C‑356/07, C‑365/07–C‑367/07 och C‑400/07, EU:C:2009:217, punkt 19), dom av den 22 april 2010, Association of the British Pharmaceutical Industry (C‑62/09, EU:C:2010:219, punkt 36), och dom av den 29 mars 2012, kommissionen/Polen (C‑185/10, EU:C:2012:181, punkt 47).
      (
            13
         )	Se dom av den 23 januari 2018, F. Hoffmann-La Roche m.fl. (C‑179/16, EU:C:2018:25, punkt 59). Se även dom av den 11 juni 2015, Laboratoires CTRS/kommissionen (T-452/14, ej publicerad, EU:T:2015:373, punkt 79).
      (
            14
         )	I punkt 56 i domen av den 23 januari 2018, F. Hoffmann-La Roche m.fl. (C‑179/16, EU:C:2018:25), slog domstolen fast att en läkare får förskriva ett läkemedel för användning som inte omfattas av försäljningsgodkännandet i sådana fall som avses med rätten till undantag från tillämpningsområdet för direktiv 2001/83 enligt artikel 5.1. Denna punkt kan inte tolkas så att en läkares frihet att välja behandling genom att förskriva sådana läkemedel begränsas till endast de särskilda omständigheterna. Jag anser att denna punkt endast innebär att en medlemsstat, även om ett läkemedel saluförs eller tillverkas i strid med kraven i direktiv 2001/83, under vissa särskilda omständigheter får undanta detta läkemedel från tillämpningen av detta direktiv för att göra det möjligt för läkare att utöva sin frihet att välja behandling i patienternas intresse (se punkt 90 och följande punkter i detta förslag till avgörande).
      (
            15
         )	Se, bland annat, dom av den 2 april 2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite m.fl. (C‑352/07–C‑356/07, C‑365/07–C‑367/07 och C‑400/07, EU:C:2009:217, punkt 20) och dom av den 29 mars 2012, kommissionen/Polen (C‑185/10, EU:C:2012:181, punkt 47).
      (
            16
         )	Regionen Emilia-Romagna, regionen Veneto, SOI-AMOI samt den italienska och den polska regeringen har bestridit det antagande som framgår av den första tolkningsfrågan, att artikel 1.4 bis i lag nr 648/96 uppmuntrar läkare att förskriva läkemedel off-label. De anser att denna bestämmelse helt enkelt förverkligar läkarens frihet att välja behandling. Jag vill i det avseendet påpeka att domstolen i domen av den 22 april 2010, Association of the British Pharmaceutical Industry (C‑62/09, EU:C:2010:219, punkterna 32–37), fann att det i enlighet med unionens läkemedelslagstiftning är tillåtet för de nationella hälso- och sjukvårdsmyndigheterna att reglera konsumtionen av läkemedel i syfte att uppnå finansiell jämvikt i sina sjukförsäkringssystem, eventuellt genom ett system med ekonomiska incitament för förskrivning, förutsatt att detta system grundar sig på objektiva kriterier och att det inte görs någon åtskillnad mellan nationella läkemedel och läkemedel från andra medlemsstater.
      (
            17
         )	Inom ramen för det förfarande som föreskrivs i artikel 267 FEUF ankommer det på domstolen att ge den nationella domstolen ett användbart svar som gör det möjligt för den domstolen att avgöra det mål som den ska pröva. I detta syfte kan EU-domstolen behöva omformulera de frågor som hänskjutits (se, bland annat, dom av den 22 februari 2018, SAKSA (C‑185/17, EU:C:2018:108, punkt 28 och där angiven rättspraxis)).
      (
            18
         )	Dom av den 11 april 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226).
      (
            19
         )	Domstolen klargjorde i domen av den 16 juli 2015, Abcur (C‑544/13 och C‑545/13, EU:C:2015:481, punkt 39), vilket upprepades i domen av den 26 oktober 2016, Hecht-Pharma (C‑276/15, EU:C:2016:801, punkt 29) att ett läkemedel för att omfattas av direktivets tillämpningsområde dels ska uppfylla rekvisiten i artikel 2.1 i direktivet, dels inte omfattas av något av undantagen enligt artikel 3 i detsamma.
      (
            20
         )	Det är ostridigt att läkemedlet Avastin utgör ett sådant biotekniskt läkemedel som avses i punkt 1 i bilagan till förordning nr 726/2004. Detta läkemedel släpptes ut på marknaden efter det att ett försäljningsgodkännande beviljats i enlighet med artikel 3.1 i denna förordning. Det är också ostridigt att Avastin omfattas av tillämpningsområdet för direktiv 2001/83 i egenskap av industriellt framställt läkemedel som är avsett att saluföras i medlemsstaterna och som inte omfattas av något av undantagen i artikel 3 i detta direktiv.
      (
            21
         )	Se ovan punkt 27.
      (
            22
         )	Dom av den 11 april 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226, punkterna 40–42).
      (
            23
         )	AIFA:s beslut tycks också återspegla denna uppfattning i och med att de innebär att läkemedlet ”bevacizumab-Avastin” tagits upp i förteckning 648.
      (
            24
         )	Denna domstol, det vill säga Landgericht Hamburg (Regiondomstolen i Hamburg, Tyskland), slog fast att verksamheten i fråga medförde att produkten ändrades, eftersom den inte uppfyllde villkoren i försäljningsgodkännandet för Avastin (dom av den 14 januari 2014 (416 HKO 78/11), punkt 117). Efter överklagande upphävdes detta avgörande av Oberlandesgericht Hamburg (Regionala överdomstolen i Hamburg, Tyskland) (dom av den 18 december 2015 (3 U 43/14), punkt 210). Domstolen i andra instans ansåg att villkoret att produkten inte fick ändras, vilket angavs i domen av den 11 april 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, punkterna 40–42), enbart krävde att läkemedlets sammansättning inte ändrades.
      (
            25
         )	Dom av den 11 april 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, punkterna 28 och 41).
      (
            26
         )	I domen av den 23 januari 2018, F. Hoffmann-La Roche m.fl. (C‑179/16, EU:C:2018:25, punkterna 55 och 58), gick domstolen på samma linje då den ansåg att den aktuella situationen avsåg ompaketering av Avastin i syfte att möjliggöra intravitreal injicering. Domstolen ansåg inte att den produkt som blev följden av ompaketeringen kunde betraktas som ett annat läkemedel än det som redan hade ett försäljningsgodkännande.
      (
            27
         )	Enligt artikel 16.2 och artikel 24.1 i förordning nr 726/2004 och enligt artikel 23.2 andra stycket och artikel 101.1 i direktiv 2001/83 ska de skyldigheter beträffande säkerhetsövervakning som åligger innehavare av försäljningsgodkännanden, EMA och de nationella hälso- och sjukvårdsmyndigheterna även avse off label-användning av läkemedel som omfattas av tillämpningsområdet för dessa rättsakter.
      (
            28
         )	Regionen Emilia-Romagna påpekade vid förhandlingen att många läkemedel som endast får administreras på sjukhus, däribland Avastin när det används inom onkologin, måste beredas på ett apotek för att dosen ska kunna anpassas till varje patient.
      (
            29
         )	Se ovan punkt 70 och följande punkter.
      (
            30
         )	Detta exempel inbegriper en sådan situation då ett apotek packar upp ett läkemedel som omfattas av direktiv 2001/83 för att extrahera de aktiva substanserna och utifrån dem skapa ett annat läkemedel med ett annat innehåll.
      (
            31
         )	Dom av den 16 juli 2015 (C‑544/13 och C‑545/13, EU:C:2015:481, punkterna 55 och 71).
      (
            32
         )	Såsom framgår av punkt 42 i domen av den 16 juli 2015, Abcur (C‑544/13 och C‑545/13, EU:C:2015:481), hade det anförts vid den nationella domstolen att ett av de aktuella läkemedlen tillverkades på ett standardiserat sätt. Domstolen ansåg inte att denna omständighet i sig hindrade att artikel 3.1 i direktiv 2001/83 var tillämplig.
      (
            33
         )	Dom av den 11 april 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226, punkterna 41–43).
      (
            34
         )	Se ovan punkterna 57–60.
      (
            35
         )	Dom av den 11 april 2013 i domen i målet Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, punkt 43).
      (
            36
         )	Denna verksamhet får numera, enligt beslut nr 799/2017, även utföras av farmaceuter på apotek som uppfyller de föreskriva kraven (se ovan fotnot 9).
      (
            37
         )	Dom av den 11 april 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226, punkt 44).
      (
            38
         )	Se artikel 41 andra stycket i direktiv 2001/83.
      (
            39
         )	Se artikel 42.1 i direktiv 2001/83.
      (
            40
         )	Se ovan punkterna 27–30. Sedan beslut nr 799/2017 trädde i kraft får även farmaceuter på apotek bedriva denna verksamhet.
      (
            41
         )	Se dom av den 11 april 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, punkt 52) och dom av den 23 januari 2018, F. Hoffmann-La Roche m.fl. (C‑179/16, EU:C:2018:25, punkt 58).
      (
            42
         )	Dom av den 28 juni 2012 (C‑7/11, EU:C:2012:396, punkterna 35 och 36).
      (
            43
         )	I artikel 1.17 i direktiv 2001/83 definieras ”läkemedel” som ”all verksamhet som innefattar anskaffning, innehav, leverans eller export av läkemedel med undantag av utlämnande av läkemedel till allmänheten; sådan verksamhet utförs gentemot tillverkare (eller dessas kommissionärer), importörer, andra partihandlare eller apoteksföreståndare och personer som har tillstånd eller är behöriga att lämna ut läkemedel till allmänheten i den berörda medlemsstaten” (min kursivering).
      (
            44
         )	Dom av den 11 april 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226, punkt 53).
      (
            45
         )	När lagstiftarens avsikt har varit att ett villkor för att en bestämmelse i direktiv 2001/83 ska vara tillämplig ska vara att läkemedlet i fråga lämnas ut direkt till patienter, såsom var fallet med undantaget för officinala beredningar i artikel 3.2 i direktivet, har lagstiftaren uttryckligen angett detta villkor (se dom av den 16 juli 2015, Abcur (C‑544/13 och C‑545/13, EU:C:2015:481, punkterna 69 och 70)).
      (
            46
         )	Det innebär emellertid inte att undantaget i artikel 40.2 andra stycket i direktiv 2001/83 alltid är förbehållet verksamhet som utförs med stöd av recept. Bestämmelsen kan nämligen även tillämpas på läkemedel som lämnas ut utan recept.
      (
            47
         )	Vid förhandlingen åberopade Roche Italia för övrigt ett avgörande av den 7 mars 2018 från Tribunale amministrativo regionale per la Lombardia (Regionala förvaltningsdomstolen i Lombardiet, Italien) i vilket den förvaltningsdomstolen fastställde lagenligheten av de administrativa påföljder som påförts ett apotek för rättsstridig beredning av Avastin för användning i ögat.
      (
            48
         )	Såsom generaladvokaten Jääskinen underströk i förslaget till avgörande i målet kommissionen/Polen (C‑185/10, EU:C:2011:622, punkt 27) innebär artikel 5.1 i direktiv 2001/83 en viss flexibilitet som ”ger medlemsstaterna en praktisk möjlighet att hantera enskilda förhållanden eller nödsituationer när tiden är avgörande”.
      (
            49
         )	Dom av den 29 mars 2012 (C‑185/10, EU:C:2012:181).
      (
            50
         )	Dom av den 29 mars 2012, kommissionen/Polen (C‑185/10, EU:C:2012:181, punkterna 31, 34 och 35).
      (
            51
         )	Dom av den 29 mars 2012, kommissionen/Polen (C‑185/10, EU:C:2012:181, punkterna 36 och 37). Se även dom av den 16 juli 2015, Abcur (C‑544/13 och C‑545/13, EU:C:2015:481, punkterna 56 och 57) och dom av den 23 januari 2018, F. Hoffmann-La Roche m.fl. (C‑179/16, EU:C:2018:25, punkt 57).
      (
            52
         )	Dom av den 29 mars 2012, kommissionen/Polen (C‑185/10, EU:C:2012:181, punkterna 38 och 46–48).
      (
            53
         )	Dom av den 11 april 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226, punkt 46).
      (
            54
         )	Dom av den 11 april 2013 i domen i målet Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, punkt 48).
      (
            55
         )	Conseil d’État (Högsta förvaltningsdomstolen, Frankrike) intog detta förhållningssätt i dom nr 392459 av den 24 februari 2017 (FR:CECHR:2017:392459.20170224, punkterna 12–17), till vilken Roche Italia hänvisat i sitt yttrande.
      (
            56
         )	Såsom framgår av beslutet om hänskjutande tycks AIFA:s beslut inte begränsa ersättningen för Avastin till sådana fall (se, i synnerhet, artikel 2.1 c i beslut nr 622/2014). Artikel 1.4 bis i lag nr 648/96 antogs sannolikt av ekonomiska skäl (se ovan punkterna 26 och 27). Novartis Farma, Roche Italia, SOI-AMOI och den italienska regeringen har dock påpekat att det i italiensk lag föreskrivs att läkare endast får skriva ut läkemedel off-label när patienten inte kan behandlas med ett läkemedel som används på ett sätt som överensstämmer med försäljningsgodkännandet. De har i synnerhet åberopat artikel 3 i lagdekret nr 23 av den 17 februari 1998, som efter ändringar omvandlats till lag nr 94 av den 8 april 1998, den så kallade Di Bella-lagen. Den hänskjutande domstolen har för sin del påpekat att en läkare får skriva ut ett läkemedel off-label när läkaren anser det ändamålsenligt med hänsyn till patienternas hälsa, utan att ange huruvida förutsättningen är att det inte finns några godkända och lämpliga alternativa behandlingar för patienten i fråga (se ovan punkt 24). För det fallet att den hänskjutande domstolen bekräftar att lagstiftningen avseende förskrivning off-label innehåller ett sådant villkor, ankommer det på den domstolen att närmare ange huruvida det följer av en jämförelse mellan denna lagstiftning och AIFA:s beslut att Avastin enligt italiensk rätt endast får användas, och i synnerhet om kostnaderna för Avastin endast får ersättas, för att vissa patienters terapeutiska behov ska uppfyllas.
      (
            57
         )	Se, särskilt, artiklarna 5–9 i förordning nr 726/2004.