CELEX: 31981L0852
Language: da
Date: 1981-09-28 00:00:00
Title: Rådets direktiv 81/852/EØF af 28. september 1981 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om analytiske, toksiko-farmakologiske og kliniske normer og forskrifter for afprøvning af veterinærmedicinske præparater

Avis juridique important

|

31981L0852

Rådets direktiv 81/852/EØF af 28. september 1981 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om analytiske, toksiko-farmakologiske og kliniske normer og forskrifter for afprøvning af veterinærmedicinske præparater  

EF-Tidende nr. L 317 af 06/11/1981 s. 0016 - 0028 den finske specialudgave: kapitel 13 bind 11 s. 0197  den spanske specialudgave: Kapitel 13 bind 12 s. 0018  den svenske specialudgave: kapitel 13 bind 11 s. 0197  den portugisiske specialudgave: Kapitel 13 bind 12 s. 0018 

 RAADETS DIREKTIV    af 28 . september 1981    om indbyrdes tilnaermelse af medlemsstaternes   lovgivning om analytiske , toksike-farmakologiske og   kliniske normer og forskrifter for afproevning af   veterinaermedicinske praeparater     ( 81/852/EOEF )    RAADET FOR DE EUROPAEISKE FAELLESSKABER HAR -    under henvisning til traktaten om oprettelse af Det   europaeiske oekonomiske Faellesskab , isaer   artikel 100 ,    under henvisning til forslag fra Kommissionen (1) ,   og    ud fra foelgende betragtninger :    det er af betydning dels at fortsaette den indbyrdes   tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning , der er   indledt med Raadets direktiv 81/851/EOEF af   28 . september 1981 om indbyrdes tilhaermelse af   medlemsstaternes lovgivning om veterinaermedicinske   praeparater , (2) dels at sikre anvendelsen af de   principper , der er opstillet i dette   direktiv ;    dels er de forskelle , der er forbundet med kontrollen   af veterinaermedicinske praeparater , af stoerste   betydning , dels bestemmes det i artikel 5 , stk. 2 ,   nr. 10 , i direktiv 81/851/EOEF , at der skal fremlaegges   oplysninger og dokumentation vedroerende resultaterne af   de afproevninger , der er gennemfoert med et   veterinaermedicinsk praeparat , som er genstand for en   ansoegning om tilladelse til markedsfoering ;    normer og forskrifter for gennemfoerelsen af   afproevninger af veterinaermedicinske praeparater som et   effektivt middel til kontrol med disse og dermed til   bevaring af folkesundheden vil kunne lette den frie   bevaegelighed af veterinaermedicinske praeparater ,   hvis de fastsaetter faelles regler for afproevningernes   udfoerelse og journalernes udformning ;    indfoerelsen af ensartede normer og forskrifter i alle   medlemsstater vil goere det muligt for de ansvarlige   myndigheder at udtale sig paa grundlag af ensartede   forsoeg og efter faelles kriterier , og vil derfor   bidrage til at hindre divergerende bedoemmelser ;    de fysisk-kemiske , biologiske eller mikrobiologiske   forsoeg , der er fastlagt i artikel 5 , stk. 2 , nr. 10 ,   i direktiv 81/851/EOEF , haenger noeje sammen med nr. 3 ,   4 , 6 og 9 i samme stykke , og det er derfor noedvendigt   ligeledes at praecisere de data , som skal oplyses i   medfoer af disse numre ;    den ventetid , der er omtalt i artikel 5 , stk. 2 , nr. 8 ,   i direktiv 81/851/EOEF , skal fastsaettes afhaengigt af   resultaterne af de forsoeg , der er fastsat i nr. 10 , i   samme artikel ;    den skadelighed og terapeutiske virkning , der er   omtalt i artikel 11 , i direktiv 81/851/EOEF , kan kun   undersoeges i sammenhaeng og har kun en relativ   betydning , vurderet ud fra videnskabens nuvaerende   stade og under hensyntagen til laegemidlets   bestemmelse ; de dokumenter og oplysninger , som skal   vedlaegges ansoegningen om tilladelse til markedsfoering ,   skal fremhaeve de gunstige sider af opvejningen mellem   effektiviteten og de potentielle risici ; i tilfaelde   af et negativt udfald skal ansoegningen afslaas ;    det er kvaliteten af afproevningerne , som er det   vaesentlige ; de afproevninger , der gennemfoeres i   overensstemmelse med de foreliggende bestemmelser ,   skal derfor tages i betragtning uanset nationaliteten   af de eksperter , der har foretaget dem , og uanset   i hvilket land , de er gennemfoert -    UDSTEDT FOELGENDE DIREKTIV :    Artikel 1    Medlemsstaterne traeffer alle hensigtsmaessige   foranstaltninger for , at de oplysninger og den   dokumentation , der i henhold til artikel 5 , stk. 2 ,   nr. 3 , 4 , 6 , 8 , 9 og 10 , i direktiv 81/851/EOEF   skal ledsage en ansoegning om tilladelse til   markedsfoering af et veterinaermedicinsk praeparat ,   forelaegges af de paagaeldende ansoegere i   overensstemmelse med bilaget til naervaerende direktiv .    Saafremt der i henhold til artikel 5 , stk. 2 , nr. 10 ,   litra a ) eller b ) , i naevnte direktiv fremlaegges en   bibliografisk dokumentation , anvendus bestemmelserne   i naervaerende direktiv tilsvarende .    Artikel 2    Det i henhold til artikel 16 i direktiv 81/851/EOEF   nedsatte udvalg for veterinaermedicinske praeparater   kan undersoege alle spoergsmaal vedroerende   anvendelsen af naervaerende direktiv .    Artikel 3    Medlemsstaterne ivaerksaetter de noedvendige   foranstaltninger for at efterkomme dette direktiv inden   for en frist paa fireogtyve maaneder efter dets   meddelelse og underretter straks Kommissionen herom .    Medlemsstaterne meddeler . Kommissionen teksten   til de vigtigste nationale retsforskrifter , som de   vedtager paa det omraade , der er omfattet af dette   direktiv .    Artikel 4    Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne .    Udfaerdiget i Bruxelles , den 28 . september 1981 .    Paa Raadets vegne    P. WALKER    Formand    (1) EFT nr. C 152 af 5 . 7 . 1976 , s. 11 .    (2) Se side 1 i denne Tidende .    BILAG    FOERSTE DEL    ANALYTISKE AFPROEVNINGER ( FYSISK-KEMISKE ,   BIOLOGISKE ELLER MIKROBIOLOGISKE ) AF   VETERINAERMEDICINSKE PRAEPARATER    A . KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSAETNING AF   BESTANDDELENE    De oplysninger og den dokumentation , som i henhold til   artikel 5 , stk. 2 , nr. 3 , i direktiv 81/851/EOEF skal   ledsage ansoegningen om tilladelse , forelaegges i   overensstemmelse med foelgende forskrifter , idet alt   foreliggende bevismateriale skal fremlaegges , hvis   der foretages aendringer i forhold til disse forskrifter   paa grund af videnskabelige fremskridt .    1 . Ved « kvalitativ sammensaetning af alle   praeparatets bestanddele » forstaas betegnelsen for eller   beskrivelsen af :     - det eller de virksomme stoffer ,     - hjaelpestoffer , uanset disses art eller den anvendte   maengde , herunder farvestoffer , konserveringsmidler ,   stabilisatorer , fortykkelsesmidler , emulgatorer ,   antiagglutiner , smagskorrigerende stoffer ,   aromastoffer , drivinidler osv. ,     - de bestanddele , der indgaar i dispenseringsformen ,   og som er bestemt til at nedsvaelges eller til at   indgives dyret paa anden maade .    Disse angivelser suppleres med alle relevante   oplysninger om beholderen og eventuelt om dennes   lukkeanordning .    2 . Ved " almindeligt benyttede udtryk " til angivelse af   praeparatets bestanddele forstaas , med forbehold af   anvendelsen af de oevrige anvisninger , der er givet i   artikel 5 , stk. 2 , nr. 3 , i direktiv 81/851/EOEF :     - for produkter , der er opfoert i den europaeiske   farmakopé eller i mangel heraf i en national   farmakopé i en af medlemsstaterne : altid den   almindeligst anvendte benaevnelse i den paagaeldende   monografi med henvisning til naevnte farmakopé ,     - for andre produkter : den af   Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale   faellesbenaevnelse , samt eventuelt en anden   faellesbenaevnelse , eller i mangel heraf den noejagtige   videnskabelige benaevnelse ; produkter , der hverken har   en international faellesbenaevnelse eller en   noejagtig videnskabelig benaevnelse , betegnes ved   angivelse af deres oprindelse og fremstillingsmaade , i   givet fald suppleret med alle relevante oplysninger ,     - for farvestoffer : angivelsen af det E « -nummer ,   som de vil faa i Raadets direktiv 78/25/EOEF af   12 . december 1977 om tilnaermelse af medlemsstaternes   lovgivning om stoffer , der maa tilsaettes   medicinske specialiteter med henblik paa deres   farvning (1) , aendret ved direktiv 81/464/EOEF (2) .    3 . For den " kvantitative sammensaetning af alle   praeparatets bestanddele skal der , afhaengigt af   dispenseringsformen , for de virksomme stoffer angives   vaegt eller antal af internationale enheder , enten pr.   doseringsenhed eller pr. vaegt- eller rumfangsenhed , og   for hjaelpestoffer , hvert enkelts vaegt eller rumfang   under hensyntagen til de under litra B givne anvisninger .    Disse angivelser suppleres :     - for praeparater , der skal indgives draabevis , med   vaegtmaengden af hvert virksomt stof , der er   indeholdt i det antal draaber , der svarer til den   anbefalede dosis ;     - for siruper , emulsioner , granulater og andre   dispenseringsformer , der indgives efter rumfang ,   med vaegten af hvert virksomt stof pr. volumenenhed .    Virksomme stoffer , som er blandinger eller derivater ,   betegnes kvantitativt ved deres samlede vaegt , og ,   saafremt det er noedvendigt eller har betydning , ved   vaegten af den eller de virksomme molekyledele ( f. eks.   angives for chloramphenicolpalmitat vaegten af   esteren og vaegten af den tilsvarende chloramphenicol ) .    3 . Biologiske enheder af praeparater , der ikke er   kemisk veldefinerede , og for hvilke der ikke foreligger   tilstraekkelig bibliografisk dokumentation , beskrives   saaledes , at der entydigt gives oplysning om stoffets   virkning , for eksempel ved angivelse af den fysiologiske   virkning , hvorpaa metoden til bestemmelse af   dosering bygger .    B . BESKRIVELSE AF FREMSTILLINGSMAADEN    Den korte beskrivelse af fremstillingsmaaden , der i   henhold til artikel 5 , stk. 2 , nr. 4 , i   direktiv 81/851/EOEF , skal vedlaegges ansoegningen om   tilladelse , skal affattes saaledes , at den   giver en tilfredsstillende forestilling om arten af de   anvendte processer .    Den skal saaledes mindst omfatte :     - en opregning af de forskellige faser i fremstillingen ,   der goer det muligt at vurdere , om de anvendte   fremgangsmaader til fremstilling af dispenseringsformen har   kunnet fremkalde aendringer i bestanddelene ,     - ved kontinuerlig fremstilling , alle oplysninger , der   kan sikre , at det faerdige praeparat er ensartet ,     - den faktiske fremstillingsforskrift med kvantitativ   angivelse af alle anvendte stoffer , idet maengderne af   hjaelpestoffer , i det omfang dispenseringsformen goer   det noedvendigt , dog kan angives tilnaermelsesvis ;   produkter , der forsvinder under fremstillingsprocessen ,   skal anfoeres ,     - en angivelse af de stadier i fremstillingen , under   hvilke der udtages proever med henblik paa kontrol   under fremstillingsprocessen , naar disse som foelge af   andre faktorer i dokumentationen forekommer noedvendige   for kvalitetskontrollen af praeparatet .    C . KONTROL AF RAAVARERNE    I dette litra forstaas ved " raavarer " alle   praeparatets bestanddele og om fornoedent beholderen ,   saaledes som opregnet i litra a ) , nr. 1 .    De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til   artikel 5 , stk. 2 , nr. 9 og 10 , i Raadets direktiv af   81/851/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse ,   omfatter navnlig resultaterne af de forsoeg , som   vedroerer kvalitetskontrollen af alle de anvendte   bestanddele . Oplysningerne og dokumentationen skal   forelaegges i overensstemmelse med foelgende forskrifter .    1 . Raavarer , der er opfoert i farmakopeer    Monografier i den europaeiske farmakopé er   obligatoriske for alle produkter , der er opfoert heri .    For de oevrige produkters vedkommende kan hver   medlemsstat foreskrive , at dens nationale farmakopé   skal iagttages for de praeparater , der fremstilles   paa dens omraade .    For anvendelse af artikel 5 , stk. 2 , nr. 9 , i Raadets   direktiv 81/851/EOEF er det tilstraekkeligt , at   bestanddelene er i overensstemmelse med forskrifterne i den   europaeiske farmakopé eller i en medlemsstats   farmakopé . I dette tilfaelde kan beskrivelsen af   analysemetoderne erstattes af en udfoerlig henvisning   til den paagaeldende farmakopé .    Naar en raavare , der er opfoert i den europaaeiske   farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé , er   tilberedt ved anvendelse af en metode , der kan antages   at efterlade urenheder , som ikke er naevnt i monografien   i denne farmakopé , skal der dog goeres opmaerksom paa   disse urenheder med angivelse af det stoerst tilladelige   indhold , og en passende undersoegelsesmetode   skal foreslaas .    Henvisning til tredjelandes farmakopeer kan tillades ,   hvis stoffet hverken er beskrevet i den europaeiske   farmakopé eller i den paagaeldende nationale   farmakopé ; i saa fald fremlaegges den anvendte   monografi , i givet fald ledsaget af en oversaettelse ,   der er foretaget under ansoegerens ansvar .    Farvestoffer skal under alle omstaendigheder opfylde   kravene i direktiv 78/25/EOEF .    En ansoegning om tilladelse til markedsfoering skal   indeholde oplysninger om , hvilke rutinemaessige   undersoegelser der skal foretages af hvert raavareparti ,   samt , om noedvendigt , dokumentation for , at hvert   raavareparti opfylder kvalitetskravene efter den   relevante monografi i famakopeen .    Dersom en hevisning til en monografi i den europaeiske   farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé   ikke maatte vaere tilstraekkelig til at garantere   produktets kvalitet , kan de kompetente myndigheder kraeve   mere hensigtsmaessige angivelser af den for   markedsfoeringen ansvarlige person .    2 . Raavarer , der ikke er opfoert i en farmakopé    De bestanddele , der ikke er indeholdt i nogen   farmakopé , skal beskrives i en monografi , der skal   omhandle hvert af foelgende afsnit :    a ) Stoffets benaevnelse svarende til kravene i litra   a ) , nr. 2 , skal suppleres med enten handelsmaessige   eller videnskabelige synonymer .    b ) Beskrivelse af stoffet i overensstemmelse med den , der   benyttes ved affattelsen af en artikel i den europaeiske   farmakopé , ledsaget af enhver noedvendig dokumentation ,   navnlig i givet fald med hensyn til molekylestrukturen ;   den boer i saa fald vaere ledsaget af en   kortfattet angivelse af syntesemetoden ; med hensyn til   produkter , der kun kan defineres ved deres   fremstillingsmaade , maa denne vaere tilstraekkelig   udfoerlig til at kendetegne et produkt med konstant   sammensaetning og virkning .    c ) Metoder til identificering kan opdeles i fuldstaendige   forsoegsraekker , som er anvendt ved udviklingen af   praeparatet , og i afproevninger , der skal foretages   rutinemaessigt .    d ) Renhedsproever beskrives i forhold til alle   forventelige urenheder , navnlig i forhold til dem , der kan   have en skadelig virkning , og om noedvendigt i forhold til   saadanne , som under hensyntagen til sammensaetningen   af det praeparat , der er genstand for ansoegningen ,   kunne have en ugunstig virkning paa praeparatets   holdbarhed , eller som kunne forvanske de analytiske   resultater .    e ) Analysemetode eller -metoder beskrives udfoerligt ,   for at de kan gentages ved den kontrol , der foretages paa   de kompetente myndigheders anmodning ; saerligt   udstyr , som kan anvendes , beskrives tilstraekkeligt ,   eventuelt vedlagt et diagram og sammensaetningen af   laboratoriereagenser , om fornoedent suppleret med   fremstillingsmetoden .    Metodens normale fejlgraenser , dens paalidelighed og   graenserne for godkendelse af resultaterne skal angives   noeje og eventuelt begrundes , under hensyntagen til   mulighederne og den videnskabelige udvikling .    Med hensyn til de sammensatte produkter af vegetabilsk   eller animalsk oprindelse , maa der sondres mellem   tilfaelde , hvor flere farmakologiske virkninger   noedvendiggoer en kemisk , fysisk eller biologisk kontrol   med de vigtigste bestanddele , og tilfaelde omfattende   produkter , der indeholder en eller flere grupper af   stoffer , der virker paa tilsvarende maade , og for   hvilke en samlet analysemetode kan tillades .    f ) Eventuelle saerlige forsigtighedsregler ved oplagring   og om fornoedent holdbarhedsfrist for raavarerne   anfoeres .    D . KONTROL UNDER FREMSTILLINGEN    De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til   artikel 5 , stk. 2 , nr. 9 og 10 , i direktiv 81/851/EOEF   skal ledsage ansoegningen om tilladelse , omfatter   navnlig saadanne , der angaar den kontrol , som kan   foretages af mellemprodukterne ved fremstillingen med   henblik paa at sikre konstante teknologiske kendetegn   og ensartethed i fremstillingen .    Disse proever er absolut noedvendige for at goere det   muligt at kontrollere , om praeparatet er i overensstemmelse   med sammensaetningen , naar ansoegeren undtagelsesvis   fremlaegger en metode til analytisk afproevning af det   faerdige produkt , der ikke omfatter kvantitativ   bestemmelse af alle de virksomme stoffer ( eller de   hjaelpestoffer , som er underkastet de samme   krav som de virksomme stoffer ) .    Det samme goer sig gaeldende , naar kontrollen af det   faerdige produkts kvalitet afhaenger af de   efterpoevninger , der foretages under fremstillingen ,   navnlig i det tilfaelde , hvor praeparatet i det   vaesentlige defineres ved fremstillingsmaaden .    E . KONTROL AF DET FAERDIGE PRODUKT    De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til   artikel 5 , stk. 2 , nr. 9 og 10 , i direktiv 81/851/EOEF ,   skal ledsage ansoegningen om tilladelse , omfatter navnlig   saadanne , som angaar den kontrol , der foretages af det   faerdige produkt . Oplysningerne og dokumentationen gives i   overensstemmelse med foelgende forskrifter .    1 . Almindelige kendetegn ved de forskellige   dispenseringsformer    Bestemte former for kontrol af de almindelige kendetegn ,   der kan foretages under fremstillingen , indgaar i de   obligatoriske proever af det faerdige produkt .    Til vejledning og med forbehold af eventuelle forskrifter   i den europaeiske farmakopé eller i medlemsstaternes   nationale farmakopeer anfoeres i nr. 5 de almindelige   kendetegn , som skal efterproeves for forskellige   dispenseringsformer .    Denne kontrol omfatter om fornoedent bestemmelse af   gennemsnitsvaegte og af maksimale afvigelser , mekaniske ,   fysiske eller mikrobiologiske forsoeg , organoleptiske   kendetegn , saasom klarhed , farve , smag , og fysiske   kendetegn , saasom vaegtfylde , pH , brydningstal ,   osv . For hvert af disse kendetegn skal ansoegeren i   hvert enkelt tilfaelde noeje angive normer og tolerancer .    2 . Identificering og kvantitativ bestemmelse af det   eller de virksomme stoffer    Beskrivelsen af metoderne til analyse af det faerdige   produkt skal med tilstraekkelig noejagtighed angive de   metoder , der er anvendt til identificering og kvantitativ   bestemmelse af det eller de virksomme stoffer , enten i en   repraesentativ gennemsnitsproeve af produktionschargen   eller i en raekke doseringsenheder , der betragtes   hver for sig .    Under alle omstaendigheder skal metoderne svare til de   fremskridt , der goeres inden for videnskaben , og give   naermere oplysninger og dokumentation baade for den   analytiske metodes normale fejlgraenser og   paalidelighed og for de stoerste tilladte afvigelser .    I visse undtagelsestilfaelde med saerlig komplekse   blandinger , hvor kvantitativ bestemmelse af virksomme   stoffer , der er til stede i stort antal eller ringe   maengde , vil noedvendiggoere besvaerlige   undersoegelser , der vanskeligt kan anvendes   paa hver produktionscharge , tillades det , at et eller   flere virksomme stoffer i det faerdige produkt ikke   bestemmes kvantitativ , paa den udtrykkelige betingelse   at disse bestemmelser foretages paa mellemprodukterne ved   fremstillingen : denne undtagelse kan ikke udvides til at   omfatte karakteriseringen af de naevnte stoffer . Denne   forenklede fremgangsmaade suppleres derefter med en metode   til kvantitativ bestemmelse , der goer det muligt for   de kompetente myndigheder at efterproeve   overensstemmelse med formlen for den specialitet ,   der er bragt i handelen .    Bestemmelse af biologisk aktivitet er obligatorisk ,   saafremt fysisk-kemiske metoder ikke er tilstraekkelige   til at give oplysning om produktets kvalitet .    Saafremt angivelserne efter litra a ) viser en   betydelig overdosering af virksomme stoffer ved   praeparatets fremstilling , skal beskrivelsen af metoderne   til kontrol af det faerdige produkt i givet fald   omfatte en kemisk eller om fornoedent en   toksiko-farmakologisk undersoegelse af den aendring ,   dette stof er blevet udsat for , eventuelt med en   karakterisering eller kvantitativ bestemmelse af   nedbrydningsprodukterne .    3 . Identificering og kvantitativ bestemmelse af   hjaelpestofferne    Bestemmelse af den oeverste graensevaerdi er   obligatorisk for de hjaelpestoffer , der er omfattet   af bestemmelserne om giftstoffer , eller som anvendes   som konserveringsmiddel , mens der for   bestanddele , som kan antages at indvirke paa   legemsfunktionerne , skal foretages en kvantitativ   bestemmelse .    Den fremlagte metode til identificering af farvestoffer   skal goere det muligt at efterproeve , om de er   tilladt i henhold til direktiv 78/25/EOEF .    For saa vidt det er noedvendigt , skal de   oevrige hjaelpestoffer karakteriseres .    4 . Forsoeg over manglende skadelighed    Uafhaengigt af de toksiko-farmakologiske forsoeg ,   der forelaegges sammen med ansoegningen om   markedsfoeringstilladelse for praeparatet , skal   den analytiske dokumentation indeholde oplysning   om , at produktet er uskadeligt for ( unormal   toksicitet ) eller tolereres lokalt af forsoegsdyret ,   hver gang en saadan kontrol skal foretages   rutinemaessigt for at efterproeve praeparatets   kvalitet .    5 . Almindelige kendetegn , der skal efterproeves   systematisk for praeparaterne , alt efter deres   dispenseringsform    Disse krav er opstillet som vejledende og med   forbehold af eventuelle bestemmelser i den europaeiske   farmakopé eller i medlemsstaternes nationale   farmakopeer .     - Tabletter og piller : farve , vaegt og tilladte   interdosisvariationer ; om fornoedent henfaldstid med   angivelse af den anvendte bestemmelsesmetode .     - Overtrukne tabletter : farve , henfaldstid med   angivelse af den anvendte bestemmelsesmetode ; de   faerdige tabletters vaegt ; kernens vaegt og tilladte   vaegtafvigelser pr. enhed .     - Kopsler og gelatinekapsler : farve , henfaldstid med   angivelse af den anvendte bestemmelsesmetode ;   indholdets udseende og vaegt med interdosisvariationer .     - Syreresistente praeparater ( tabletter ,   kapsler , gelatinekapsler , granulater ) : foruden   de saerlige krav til hver enkelt dispenseringsform :   resistenstid og henfaldstid i forskellige   syrekoncentrationer ( forskellige pH-vaerdier )   med angivelse af den anvendte bestemmelsesmetode .     - Praeparater med saerligt beskyttelsesovertraek   ( tabletter , kapsler , gelatinekapsler , granulater ) :   foruden de saerlige krav til hver enkelt   dispenseringsform , efterproevning af overtraekkets   effektivitet med henblik paa at opnaa det   tilstraebte maal .     - Praeparater med gradvis frigoerelse af de   aktive stoffer : foruden de saerlige krav til   hver enkel dispenseringsform , krav vedroerende   den gradvise frigoerelse med angivelse af den   anvendte bestemmelsesmaade .     - Pulver i kapsler , pakninger og poser :   indholdets art og vaegt samt interdosisvariationer .     - Injektionspraeparater : farve , nettorumfang og   tilladte afvigelser fra det givne rumfang ; pH ,   oploesningers klarhed , tilladt partikelstoerrelse   for suspensioner ; sterilitetskontrol med beskrivelse   af metoder , og om fornoedent efterproevning af   pyrogenfrihed med beskrivelse af den anvendte metode .     - Toerstofampuller : maengde pr. ampul og   interdosisvariationer ; krav til sterilitet og   efterproevning heraf .     - Drikkeampuller : farve , udseende , nettorumfang og   interdosisvariationer .     - Salver , cremer , m.m. : farve og konsistens ;   vaegt og tilladte afvigelser ; beholderens art ;   i visse tilfaelde mikrobiologisk kontrol .     - Suspensioner : farve ; i tilfaelde af bundfald   mulighed for genoprettelse af suspension .     - Emulsioner : farve ; art ; stabilitet .     - Suppositorier , stifter og praeparater til   indfoering i livmoderhulen : farve , vaegt og   interdosisvariationer ; smeltetemperatur eller   henfaldstid , med beskrivelse af den anvendte   metode .     - Aerosoler : beskrivelse af beholder og ventil   med angivelse af ydelsen ; tilladt partikelstoerrelse ,   hvis produktet er bestemt til indaanding .     - OEjendraaber , oejensalver , oejenbadevande :   farve ; udseende ; sterilitetskontrol med beskrivelse   af den anvendte metode ; eventuelt klarhed eller   tilladt partikelstoerrelse i suspensionerne ,   bestemmelse af pH .     - Siruper , vandige oploesninger m.m. : farve ,   udseende .     - Forblandinger til foderlaegemidler : ud over de   saerlige krav til hver enkelt dispenseringsform , alle   relevante oplysninger om forblandingens egenskaber ,   der goer det muligt at fremstille et tilstraekkeligt   homogent og tilstraekkeligt stabilt foderlaegemiddel .     - Praeparater til indfoering i yveret gennem   pattekanalen : farve , konsistens , vaegt , og for   praeparater i form af enhedsinjektionsdoser den   vaegt , der kan anvendes , og interdosisvariationer ;   sterilitetskontrol , bestemmelse af pH .    F . HOLDBARHEDSFORSOEG    De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til   artikel 5 , stk. 2 , nr. 6 og 9 , i direktiv   81/851/EOEF , skal ledsage ansoegningen om tilladelse ,   gives i overensstemmelse med foelgende forskrifter .    De undersoegelser , der har sat ansoegeren i   stand til at bestemme den foreslaaede   holdbarhedsperiode , skal beskrives ; i tilfaelde   af forblandinger til foderlaegemidler skal der   om noedvendigt ligeledes gives oplysninger om   holdbarhedsperioden for de foderlaegemidler , som   er fremstillet af disse forblandinger , i   overensstemmelse med brugsanvisningen .    Saafremt der er mulighed for , at et faerdigt produkt   kan danne giftige nedbrydningsprodukter , skal   ansoegeren oplyse dette samt angive metoderne til   karakterisering eller kvantitativ bestemmelse .    Konklusionerne skal indeholde de analyseresultater ,   der begrunder den foreslaaede holdbarhedsperiode under   normale eller eventuelt saerlige opbevaringsforhold .    En undersoegelse af praeparatets og beholderens   indvirkning paa hinanden skal forelaegges i alle   tilfaelde , hvor en saadan risiko er taenkelig ,   navnlig hvor det drejer sig om injektionspraeparater   eller aerosoler til indvortes brug .    ANDEN DEL    TOKSOKOLOGISKE OG FARMAKOLOGISKE FORSOEG    Beskyttelse af dyret som et levende vaessen boer   tages i betragtning ; dog er en vis toksicitet og   en vis risiko for dyret for saa vidt angaar   veterinaermedicinske praeparater tilladelige   paa betingelse af , at denne toksicitet ikke faar   foelger for mennesket , samt naar behandlingen   af dyret er berettiget ud fra et terapeutisk   og/eller oekonomisk synspunkt .    De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til   artikel 5 , stk. 2 , nr. 10 , i direktiv 81/851/EOEF   skal vedlaegges ansoegningen om tilladelse ,   gives i overensstemmelse med bestemmelserne i   kapitel I og II .    KAPITEL I    FORSOEGENES GENNEMFOERELSE    A . INDLEDNING    De toksikologiske og farmakologiske forsoeg skal   fastlaegge :    1 . Toksicitetsgraenserne for praeparatet og   dets eventuelle farlige eller uoenskede virkninger   ved forskriftsmaessig brug for dyr , idet disse   virkninger skal vurderes i forhold til sygdommens   alvor .    2 . De farmakologiske egenskaber i kvalitativt og   kvantitativt forhold til den anvendelse , der er   anbefalet for dyr .    3 . I hvilket omfang og i hvor lang tid efter   praeparatets anvendelse paa dyret der kan paavises   restkoncentrationer af praeparatet i levnedsmidler ,   der hidroerer fra det paagaeldende dyr , hvilke   eventuelle skadelige virkninger disse restkoncentrationer   kan have for mennesker , samt hvilke ulemper de kan   medfoere ved industriel forarbejdning af   levnedsmidlerne .    Alle resultaterne skal vaere paalidelige og   almengyldige . Matematiske og statistiske   fremgangsmaader anvendes ved udarbejdelsen af   forsoegsmetoderne og ved vurderingen af resultaterne   i det omfang , det er berettiget . Desuden er det   noedvendigt at oplyse klinikerne om produktets   terapeutiske anvendelsesmuligheder og om de   med dets anvendelse forbundne risici .    B . UNDERSOEGELSE AF TOKSICITET    1 . Toksicitet ved enkeltindgift    Ved proeve for toksicitet ved enkeltindgift   forstaas den kvalitative og kvantitative undersoegelse   af de toksiske faenomener , som kan forekomme efter   en enkelt indgift af det eller de virksomme stoffer ,   der er indeholdt i praeparatet i det forhold ,   hvori disse stoffer forekommer i selve praeparatet .    Selve dispenseringsformen underkastes , naar   det anses for noedvendigt , en proeve for   akut toksicitet .    Proeven for toksicitet ved enkeltindgift skal foretages   paa mindst to pattedyrarter af kendt stamme og normalt   ved mindst to indgiftsmaader . I stedet for at foretage   undersoegelsen paa to pattedyrarter kan den   udfoeres paa én pattedyrart og paa én dyreart   af en anden kategori , som praeparatet er   bestemt for . Den ene indgiftsmaade skal vaere den samme   som eller ligne den , der anbefales for den dyreart ,   som praeparatet er bestemt for , mens den anden   maade skal kunne sikre produktets absorption .   Undersoegelsen skal foretages paa lige store   antal han- og nundyr .    Denne undersoegelse skal beskrive iagttagne   symptomer , herunder lokale reaktioner , og skal saa   vidt muligt give oplysning om LD50-vaerdien med   paalidelighedsgraense ( 95 % ) . Observationstiden   for dyrene angives naermere af forsoegslederen og   maa ikke vaere under en uge .    I tilfaelde af kombinationer af virksomme stoffer   foretages undersoegelsen for at efterproeve ,   om der optraeder en potenserende virkning eller   nye toksiske virkninger .    2 . Toksicitet ved gentagen indgift    Proeverne for toksicitet ved gentagen indgift har til   formaal at paavise funktionelle og/eller   anatomisk-patologiske forandringer som foelge af   gentagen indgift af stoffer eller af en   kombination af de undersoegte virksomme stoffer og   fastslaa betingelserne for deres forekomst i forhold   til dosisstoerrelse .    I almindelighed er det oenskeligt , at der gennemfoeres   mindst én proeve , hvis varighed afhaenger af   betingelserne for klinisk anvendelse , og som har   til formaal ved forsoeg at fastslaa   uskadelighedsgraenserne for det undersoegte   produkt . Forsoegslederen skal begrunde provernes   omfang og varighed samt de valgte doser .    Hvis forsoegslederen imidlertid , specielt under   hensyntagen til praeparatets anvendelsesmaade ,   finder det passende at undlade at foretage   denne undersoegelse , skal han give en   fyldestgoerende begrundelse herfor .    Forsoegene ved gentagen indgift skal udfoeres   paa to pattedyrarter , hvoraf den ene ikke maa   tilhoere gnaverne . I stedet for at foretage   undersoegelsen paa to pattedyrarter kan den   udfoeres paa én pattedyrart og paa én anden   dyreart , som praeparatet er bestemt for . Ved   valget af indgiftsmaade(r) skal der tages hensyn   til den paataenkte terapeutiske anvendelse   og til resorptionsmulighederne . Indgiftsmaade og   -hyppighed skal klart anfoeres .    Det er hensigtsmaessigt at vaelge den hoejeste   dosis , saaledes at den fremkalder skadelige   virkninger , idet mindre doser da goer det   muligt at bestemme dyrets tolerance over for det   nye produkt .    Vurderingen af de toksiske virkninger foretages paa   grundlag af en undersoegelse af adfaerd , vaekst ,   blodbillede og funktionsproever , navnlig saadanne ,   der angaar ekskretionsorganerne , samt paa   grundlag af obduktionserklaeringer ledsaget af   de dertil knyttede histologiske undersoegelser . Valget   af type og omfang af hver undersoegelsesgruppe er   afhaensigt af den anvendte dyreart og skal   rette sig efter den videnskabelige erkendelses   stade .    I tilfaelde af nye kombinationer af stoffer , der   allerede er kendt og undersoegt efter forskrifterne   i dette direktiv , vil proever ved gentagen   indgift kunne forenkles paa passende maade   efter dokumentation fra forsoegslederens side   undtagen i tilfaelde , hvor undersoegelsen af   toksicitet har paavist potenserende virkninger   eller nye toksiske virkninger . Stoffer , der under   en udstrakt terapeutisk anvendelse paa mennesker   og dyr i mindst tre aar og efter kontrollerede   undersoegelser har vist sig at vaere uskadelige ,   ligestilles med stoffer , der allerede er kendt og   undersoegt efter disse normer .    3 . Bestemmelse af tolerancen hos det dyr ,   som praeparatet er bestemt for    Denne undersoegelse skal udfoeres paa alle   de dyrearter , som praeparatet er bestemt for .   Formaalet er ved forsoeg at bestemme den   lokale og den almindelige tolerance over for   praeparatet hos dyrearter , som praeparatet er bestemt   for , med henblik paa bestemmelse af en tolerancedosis ,   der er tilstraekkelig stor til at skabe en passende   sikkerhedsmargen , samt en beskrivelse af kliniske   symptomer paa overskreden tolerance efter de   anbefalede anvendelsesmaader . Forsoegsrapporten skal   indeholde flest mulige detaljer vedroerende de   forventede farmakologiske virkninger og   uoenskede bivirkninger , idet disse sidste maa   vurderes under hensyntagen til forsoegsdyrenes eventuelle   meget store vaerdi .    Preparatet indgives paa en maade , der er   egnet til at fremkalde de tilstraebte farmakologiske   virkninger .    Naar forsoegene udfoeres paa dyr , som hver for sig   er meget kostbare , kan forsoegene gennemfoeres ved   hjaelp af sekvensmetoden , som er beskrevet i   tillaegget .    4 . Toksisk virkning paa fosteret    Denne proeve bestaar i undersoegelse af de toksiske   og abortive virkninger , som det er muligt at   iagttage paa fosteret , naar det undersoegte   praeparat ogsaa er bestemt til at anvendes   til draegtige hundyr . Naar der under de proever ,   der gennemfoeres som led i undersoegelsen af virkningerne   af restkoncentrationer , konstateres tegn paa   toksicitet paa fosteret , eller naar der ved andre   undersoegelser uden forbindelse med ovennaevnte   undersoegelse opstaar tvivl herom , kan der   kraeves afproevninger paa det dyr , som   praeparatet er bestemt for . Disse kan foretages   i forbindelse med de kliniske forsoeg .    5 . Undersoegelse af forplantningsfunktionen    Hvis resultaterne af andre forsoegsraekker afsloerer   faktorer , der giver formodning om aendringer i   forplantningsevnen hos han- eller hundyr eller om   skadelige virkninger for afkommet , boer   forplantningsevnen kontrolleres paa passende maade .    Et hjaelpestof , som for foerste gang anvendes   paa det farmaceutiske omraade , betragtes som et   virksomt stof .    C . UNDERSOEGELSE AF DE FARMAKOLOGISKE EGENSKABER    1 . Farmakodynamik    Ved farmakodynamik forstaas undersoegelse af de af   praeparatet fremkaldte variationer i organismes   funktioner , hvad enten disse er normale eller   eksperimentelt aendrede .    Denne undersoegelse boer udfoeres efter to   saerskilte principper .    Paa den ene side skal undersoegelsen paa passende   maade beskrive de virkninger , som ligger til grund   for den anbefalede praktiske anvendelse , idet   resultaterne udtrvkkes i kvantitativ form ( kurver   over dosis/virkning , tid/virkning eller andet ) og ,   for saa vidt som det er muligt , sammenlignet   med et produkt , hvis virkning er kendt . Hvis et   produkt haevdes at have en hoejere terapeutisk   virkning , skal forskellen paavises ved hjaelp   af paalidelignedsgraenser .    Paa den anden side skal forsoegslederen give en   general farmakologisk karakteristik af stoffet med   saerlig henblik paa muligheden for bivirkninger .   I almindelighed er det formaalstjenligt at undersoege   de vigtigste funktioner . Jo naermere de doser ,   der kan fremkalde bivirkninger , kommer de doser ,   der fremkalder de virkninger , der tilsigtes med   produktet , jo grundigere skal en saadan undersoegelse   vaere .    Forsoegsteknikken skal , naar den ikke er   saedvanemaessig , beskrives paa en saadan maade ,   at den kan gentages , og forsoegslederen maa paavise   dens vaerdi . Forsoegsresultaterne skal   fremstilles udfoerligt og , for visse typer af   forsoeg , med angivelse af deres statistiske signifikans .    En eventuel kvantitativ aendring af virkningerne som   foelge af gentagen dosering skal ligeiedes   undersoeges . Undtagelse herfra skal behoerigt   begrundes .    Stofkombinationerne kan vaere resultatet enten af   farmakologiske forudsaetninger eller af kliniske   indikationer . I foerste tilfaelde skal den   farmakodynamiske undersoegelse klart paavise de   interaktioner , som goer selve stofkombinationen   anbefalelsesvaerdig til klinisk brug . I andet   tilfaelde , hvor den videnskabelige motivering for   stofkombinationen soeges gennem kliniske forsoeg ,   skal det undersoeges , om stofkombinationens forventede   virkninger kan paavises hos dyr , og   forsoegslederen skal under alle omstaendigheder   kontrollere omfanget af de sekundaere virkninger . Hvis   en kombination indeholder et nyt virksomt stof , maa   dette stof forst have vaeret genstand for en   tilbundsgaaende undersoegelse .    2 . FARMAKOKINETIK    Ved farmakokinetik forstaas stoffers skaebne   i organismen . Farmakokinetikken omfatter studiet af   resorption , fordeling , biokemisk omsaetning   og udskillelse .    Undersoegelsen af disse forskellige faser kan   udfoeres ved fysiske , kemiske eller biologiske   metoder samt ved iagttagelse af selve laegemidlets   farmakodynamiske egenskaber .    Oplysninger om fordeling og udskillelse er   noedvendige for kemoterapeutika ( antibiotika osv. )   og for produkter , hvis brug hviler paa   ikke-farmakodynamiske virkninger , og i alle de   tilfaelde , hvor saadanne oplysninger er noedvendige   for anvendelse paa dyr eller til konstatering   af restkoncentrationer i levnedsmidler .    I tilfaelde af nye kombinationer af allerede   kendte og efter dette direktivs normer undersoegte   stoffer kan farmakokinetiske undersoegelser undlades ,   hvis de toksikologiske virkninger og de kliniske   proever berettiger dertil . Stoffer , som har vist   sig virksomme og uskadelige ved en udstrakt   anvendelse gennem mindst tre aar ved sygdomsbehandling   af mennesker og dyr og ved kontrollerede undersoegelser ,   ligestilles med allerede kendte stoffer , som er   undersoegt efter forskrifterne i dette direktiv .    D . UNDERSOEGELSE FOR RESTKONCENTRATIONER    Ved « restkoncentrationer » forstaas i dette   direktiv alle virksomme stoffer eller deres   metabolitter , som bliver tilbage i koed og   andre levnedsmidler hidroerende fra dyr , paa   hvilke det paagaeldende praeparat er anvendt .    Formaalet med denne undersoegelse er at   fastslaa , om der findes restkoncentrationer ,   og eventuelt under hvilke forhold og i hvilket   omfang disse bliver tilbage , i levnedsmidler   hidroerende fra behandlede dyr , samt den   ventetid , der skal overholdes for at fjerne en   eventuel helbredsmaessig risiko for forbrugerne   og/eller ulemper ved den industrielle forarbejdning   af levnedsmidlerne .    Vurderingen af den fare , som restkoncentrationer   frembyder , indebaerer bestemmelse af eventuel   tilstedevaerelse af restkoncentrationer hos dyr ,   der er behandlet med praeparatet paa normal   forskriftmaessige maade , samt undersoegelse   af virkningerne af disse restkoncentrationer .    1 . Bestemmelse af restkoncentrationer    Ved gennemfoerelsen af denne undersoegelse skal der   isaer tages hensyn til resultaterne af de   farmakokinetiske undersoegelser . Paa forskellige   tidspunkter , efter at praeparatet sidst   er indgivet dyret , bestemmes indholdet af   restkoncentrationer ved hjaelp af passende fysiske ,   kemiske og biologiske metoder ; de anvendte metoder   beskrives med hensyn til teknisk gennemfoerelse ,   paalidelighed og foelsomhed . De opnaaede   resultater skal saa vidt muligt efterproeves ,   saafremt dette har praktisk betydning , i det   mindste stikproevevis paa syge dyr , for hvilke   det paagaeldende praeparat anbefales .    Det er absolut noedvendigt at foreslaa   kontrolforanstaltninger , der kar praktiseres som led   i en rutinemaessig undersoegelse , og som er saa   foelsomme , at det er muligt med sikkerhed at   * stemme , hvorvidt der i levnedsmidler af animalsk   oprindelse findes restkoncentrationer , som kan   frembyde en fare for sundheden .    2 . Undersoegelse af restkoncentrationers virkninger    a ) Restkoncentrationernes toksicitet - oral   undersoegelse    Oral undersoegelse af restkoncentrationernes toksicitet   skal udfoeres forskelligt , alt efter om praeparatet   elimineres uomdannet eller omdannet ( metaboliseret ) .   I foerste tilfaelde kan der arbejdes direkte med   praeparatet . I andet tilfaelde er det ogsaa   noedvendigt at udfoere forsoeg med de vaesentligste   metabolitter , som isaer findes i levnedsmidler .   Hvis disse metabolitter ikke kan isoleres eller   syntetiseres , maa undersoegelsen gennemfoeres   paa anden vis ; der kan her foretages en   « relae » -toksicitetsproeve .    Forsoegene foretages oralt paa to pattedyrarter ,   hvoraf den ene ikke maa tilhoere gnaverne .   Saadanne undersoegelser varer saedvanligvis   3-6 maaneder . Hvis der arbejdes direkte med   praeparatet eller med en metabolit , skal dosis bestemmes   i relation til de faktisk forekommende restkoncentrationer   og fastlaegges saadan , at den stoerste dosis saa   vidt muligt fremkalder skadelig virkning , hvorefter   de mindre doser goer det muligt at bestemme dyrets   tolerancemargen . Hvis « relae » -toksicitetsproven   benyttes , begraenses gradationen af doserne   opad af maengden af de faktisk forekommende   restkoncentrationer .    Vurderingen af de toksiske virkninger foretages paa   grundlag af en undersoegelse af adfaerd , vaekst ,   blodbillede og funktionsproever , navnlig saadanne ,   der angaar ekskretionsorganerne , samt paa grundlag   af obduktionserklaeringer ledsaget af de dertil   knyttede histologiske undersoegelser . Valget   af type og omfang af hver undersoegelsesgruppe er   afhaengigt af den anvendte dyreart og skal rette   sig efter den videnskabelige erkendelses stade .    b ) Andre virkninger af restkoncentrationer - oral   undersoegelse    Restkoncentrationernes virkning paa   forplantningsfunktionen skal undersoeges paa baade   han-og hungnavere .    Forsoeg , der kan afsloere kraeftfremkaldende   virkninger , er absolut noedvendige :    1 . for stoffer , der frembyder en naer kemisk   analogi med forbindelser , der er erkendt som   kraeftfremkaldende eller som medvirkende til   kraeftfremkaldelse ;    2 . for stoffer , som ved toksikologiske proever   ved gentagen indgift har fremkaldt mistaenkelige   symptomer ;    3 . naar det af resultaterne at undersoegelsen til   paavisning af mutagene virkninger fremgaar , at der   er risiko for kraeftfremkaldende virkninger .    Forsoeg , der kan afsloere teratogene virkninger ,   er absolut nodvendige :    1 . for stoffer , der frembyder en naer kemisk analogi   med produkter , der er erkendt som teratogene ;    2 . for stoffer , som ved undersoegelser for   paavirkning af formeringseunen har fremkaldt   mistaenkelige symptomer ;    3 . for nye molekyler , hvis kemiske struktur ikke   er analoge med allerede kendte praeparater .    Undersoegelsen for teratogene virkninger foretages paa   mindst to dyrearter : kaniner ( af en race , der er   foelsom over for stoffer , der antages at vaere   toksiske over for fostret ) og rotter eller mus   ( med angivelse af stamme ) . Tilrettelaeggelsen   af forsoget ( antal dyr , doser , tidspunkt for indgift   og kriterier for vurdering af resultaterne ) bestemmes   under hensyntagen til den videnskabelige erkendelses   stade paa det tidspunkt , hvor ansoegningen indgives ,   og til den grad af statistisk signifikans , der   tilsigtes med resultaterne .    Desuden er det noedvendigt at foretage en   undersoegelse for eventuelle mutagene virkninger   ved hjaelp af en passende proeve ( for eksempel   Ames-proeven ) til vurdering af risici .    Det er oenskeligt , at der foretages en   undersoegelse for allergene egenskaber .    c ) Ulemper i forbindelse med industriel   forarbejdning af levnedsmidler    I visse tilfaelde kan det vaere noedvendigt at   foretage forsoeg for at bestemme , om restkoncentrationer   frembyder uiemper for de teknologiske processer ved in   industriel forarbejdning af levnedsmidler .    3 . Undtagelser    Hvis det konstateres , at praeparatet udskilles   hurtigt og fuldstaendigt , eller hvis det kun anvendes   lejlighedsvis , er undersoegelser af restkoncentrationers   virkning i henhold til litra a ) , b ) og c ) ikke   noedvendige . I disse tilfaelde skal ventetiden   fastlaegges under hensyn til de oplysninger , der kan   indhentes herom , saaledes at der ikke er risiko   for forbrugerne af levnedsmidlerne .    E . PRAEPARATER TIL LOKAL BRUG    Dersom et praeparat er bestemt til lokal brug , boer   resorptionen undersoges paa den dyreart , til hvilken den er   bestemt . Hvis det paavises , at resorptionen er   ubetydelig , kan toksikologiske forsog ved gentagen indgift ,   forsog med henblik paa toksiskvirkning paa fostret og   kontrol af forplantningsfunktionen som omhandlet i   litra b ) nr. 2 , 4 og 5 , undlades .    Hvis praeparatet resorberes i en saadan grad , at der   fremkommer betydelige restkoncentrationer eller betydelig   farmakodynamisk virkning , eller hvis det maa paaregnes ,   at dyret efter forskrifterne indtager praeparatet oralt ,   skal dette undersoges i henhold til forskrifterne i   litra b ) , c ) og d ) .    Under alle omstaendigheder maa forsog med henblik paa   lokal tolerance ved gentagen anvendelse gennemfores og   indbefatte histologisk kontrol . Hvis et praeparat ikke   resorberes , men alligevel via det behandlede dyr kan   kontaminere et levnedsmiddel ( f. eks. pattestifter ) ,   skal der i hvert enkelt tilfaelde gennemfores en   undersogelse for restkoncentrationer i henhold til   litra d ) .    I . RESISTENS    Der skal indgives oplysninger om tilfaelde af resistente   organismer i praeparater ( navnlig antimikrobiske ) ,   som anvendes profylaktisk eller til behandling af   infektionssygdomme hos dyr .    KAPITEL II    FREMLAEGGELSE AF OPLYSNINGER OG DOKUMENTATION    Som ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet   vedrorende toksikologiske og farmakologiske forsog omfatte .    a ) en indledning til afgraensning af emnet , eventuelt   ledsaget af hensigtsmaessige bibliografiske oplysninger ;    b ) en udforligt beskrevet forsogsplan med begrundelse   for eventuel udeladelse af visse af de ovenfor naevnte   forsog , en beskrivelse af anvendte metoder , apparatur   og materiel , af forsogsdyrenes art. race , stamme ,   oprindelse , antal , miljobetingelser og anvendt foder ,   idet det bl. a. praeciseres , om dyrene er specifikt   patogenfri ( SPP ) eller almindelige forsogsdyr ;    c ) alle opnaaede resultater , gunstige som ugunstige ,   original data , beskrevet saa udforligt , at det er muligt   at underkaste dem en kritisk vurdering uafhaengigt af   den af ophavsmanden givne fortolkning ; til forklaring   og eksemplificering kan resultaterne ledsages af   kymogrammer , mikrofotografier osv. ;    d ) en statistisk vurdering af resultaterne , naar   forsogsprogrammet og variabiliteten kraever det ;    e ) en objektiv diskussion af de opnaaede resultater ,   der forer til konklusioner med hensyn til produktets   toksikologiske og farmakologiske egenskaber , dets   sikkerhedsmargener hos forsogsdyret og det dyr , praeparatet   er bestemt for , og dets eventuelle bivikninger , dets   anvendelsesomraader , de virksomine doseringer og   mulige uforligeligheder ;    f ) oplysninger om , hvorvidt de i praeparatet   indeholdte stoffer anvendes som laegemiddel til   menneskebrug ; hvis dette er tilfaeldet , skal alle   oplysninger om virkninger ( inklusive bivirkninger ) ,   der er observeret hos mennesker , samt aarsagerne hertil ,   i det omfang disse kan vaere af betydning for vurderingen   af det veterinaermedicinske praeparat , indgaa i   materialet , i givet fald belyst med forsoegsresultater   eller bibliografisk dokumentation ; naar stoffer , der   er indeholdt i praeparatet , ikke , eller ikke laengere ,   benyttes som laegemiddel til mennesker , bor dette   begrundes ;    g ) en detaljeret beskrivelse og en grundig diskussion   af forsogsresultater vedrorende mulige restkoncentrationer   i levnedsmidler samt vurdering af risici for mennesker .   Alle forhold , der kan vaere af betydning , isaer   vedrorende menneskers spisevaner og den miljoebestemte   forurening med fremmede stoffer , bor tages i   betragtning . Paa grundlag af denne beskrivelse skal der   stilles forslag om tilbageholdelsestidens laengde ved   den anbefalede anvendelsesmaade , idet disse   tilbageholdelsestider - under hensyntagen til en passende   sikkerhedsmargen - skal fastsaettes saaledes , at   restkoncentrationer ikke forekommer i levnedsmidler   eller , hvis dette ikke er muligt , saaledes at enhver   skadelig paavirkning af mennesker kan udelukkes ved , at   der anlaegges internationalt anerkendte   vurderingskriterier : « no effect level » , acceptabel   dagligdosis ( ADI ) , sikkerhedsfaktor 1 : 100 eller   ae 1 : 100 afhaengigt af de foreliggende oplysninger ,   osv. :    h ) alle nodvendige elementer for bedst muligt at   oplyse klinikeren om anvendeligheden af det foreslaaede   produkt ; diskussionen supplores med forslag vedrorende   bivirkninger og til muligheder for behandling af   akutte forgiftninger hos det dyr , praeparatet er bestemt   for ;    i ) et resumé og nojagtige bibliografiske henvisninger .    TREDJE DEL    KLINISKE FORSOEG    De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til   artikel 5 , stk. 2 , nr. 10 , i direktiv 81/851/EOEF   skal ledsage ansogningen om tilladelse , gives i   overensstemmelse med bestemmelserne i kapitel I og II .    KAPITEL I    UDFOERELSE AF FORSOEGENE    Formaalet med de kliniske forsoeg er at paavise   eller efterproeve den terapeutiske virkning af   praeparatet , samt at give oplysninger om indikationer   og kontraindikationer hos hver dyreart , alder ,   anvendelsesmaade , eventuelle bivirkninger og dets   uskadelighed , naar praeparatet anvendes efter   forskrifterne .    Forud for kliniske forsoeg skal der altid udfoeres   tilstraekkelige toksikologiske og farmakologiske   forsoeg efter forskrifterne i dette direktiv og saa   vidt muligt paa en eller flere af de dyrearter ,   som praeparatet senere taenkes anvendt paa .   Forsogslederen skal goere sig bekendt med   konklusionerne af disse tidligere gennemfoerte   forsoeg .    De kliniske forsoeg skal saa vidt muligt udfoeres   ved brug af kontroldyr ( kontrollerede forsoeg ) ;   i den udstraekning , det er oekonomisk forsvarligt ,   skal der desuden drages sammenligning mellem den   opnaaede ( terapeutiske ) virkning og virkningen   af et placebopraeparat , respektive en udeladelse   af behandling og/eller behandling med et allerede   anvendt praeparat , hvis terapeutiske virkning er kendt .   Alle opnaaede resultater , saavel positive som   negative , skal meddeles .    Endvidere skal der gives oplysninger om samtlige   metoder , der er anvendt for at stille diagnosen .   Resultaterne skal meddeles kvantitativt eller   traditionelt , f.eks. ved anvendelse af afkrydsning .    KAPITEL II    OPLYSNINGER OG DOKUMENTATION    Oplysningerne vedroerende de kliniske forsoeg skal   forelaegges saa detaljeret , at de muliggoer en   objektiv bedoemmelse .    1 . Journaler ( undersoegelsesskemaer ) for   de kliniske observationer    Alle oplysninger skal meddeles af hver forsoegsleder   i tilfaelde af individuel behandling skrives der journal   for observationerne paa hvert enkelt individ ,   mens der ved flokbehandling skrives journal for   flokken af dyr .    De givne oplysninger rubriceres paa foelgende   maade :    a ) forsoegslederens navn , adresse , stilling og   universitetsgrad ;    b ) sted og dato behandling samt dyreejerens navn og   adresse ;    c ) i alle tilfaelde af individuel behandling - og i   det omfang det er muligt ved flokbehandling - skal der   foreligge en fuldstaendig beskrivelse af forsoegs- og   kontroldyr , dvs. angivelse af navn eller   registreringsnummer , art , race eller stamme , alder ,   vaegt og koen ( for hundyr gives oplysninger om   draegtighed , maelkeydelse , aeglaegning osv. ) ;    d ) angivelse af opdraet og fodring , samt i   givet fald detaljerede oplysninger om art og maengder   af tilsaetningsstoffer i foderet ;    e ) saa fuldstaendige oplysninger som muligt om   dyret med beskrivelse af eventuelle sygdommes opstaaen   og forloeb i forsoegsperioden ;    f ) diagnose samt grundlaget , hvorpaa diagnosen   er stillet ;    g ) symptomer og sygdommens svaerhedsgrad om muligt   ved brug af traditionelle kriterier ( f. eks.   afkrydsning ) ;    h ) dosering af laegemidlet , anvendelsesmaade ,   anvendelseshyppighed og eventuelt de   forsigtighedsforanstaltninger , der er truffet ved   anvendelsen ( f. eks. injektionernes varighed ) ;    i ) behandlingens varighed og den efterfoelgende   observationsperiode ;    j ) alle oplysninger om tidligere eller samtidig   anvendelse af andre praeparater inden for forsoegsperioden   boer meddeles , og eventuelle konstaterede interaktioner   skal anfoeres ;    k ) alle resultater af kliniske forsoeg inklusive   ugunstige eller negative resultater med fuldstaendig   angivelse af de kliniske observationer og resultater   af objektive kliniske undersoegelser   ( laboratorieanalyser , funktionsproever ) , der   er noedvendige ved bedoemmelsen af ansogningen ;   de anvendte metoder skal angives tillige med   betydningen af diverse iagttagne afvigelser   ( variationer i metoden , individuelle variationer   og behandlingens indflydelse ) ; hvis der konstateres   en farmakodynamisk virkning paa dyret , er det ikke   i sig selv tilstraekkeligt til , at man kan drage   konklusioner vedroerende en eventuel terapeutisk   virkning ;    l ) alle oplysninger om de konstaterede bivirkninger ,   hvad enten disse er skadelige eller ikke , samt om de   foranstaltninger , der er truffet som foelge heraf ;   forholdet mellem aarsag og virkning skal om muligt   undersoeges .    m ) indflydelse paa ydelsen ( f. eks.   aegproduktion , maelkeydelte , frugtbarhed ) ;    n ) konklusioner for hvert enkelt behandlet dyr eller   for hver gruppe af behandlede dyr .    Hvis en eller flere af oplysningerne under litra a ) - n )   manglet , skal det begrundes .    Hvis ansoegeren for visse terapeutiske indikationers   vedkommende kan paavise , at han ikke er i stand til   at levere fuldstaendige oplysninger om den   terapeutiske virkning , fordi :    a ) de for de paagaeldende laegemidler angivne   indikationer optraeder saa sjaeldent , at   ansoegeren ikke med rimelighed kan vaere pligtig   til at fremskaffe fuldstaendige oplysninger .    b ) videnskabens udviklingstrin ikke goer det muligt at   fremskaffe fuldstaendige oplysninger ,    kan tilladelsen til markedsfoering gives med   foelgende forbehold :    a ) det paagaeldende praeparat maa kun udleveres   paa recept og maa i givet fald kun indgives under   streng veterinaer kontrol ;    b ) indlaegssedlen samt alle oplysninger skal   henlede dyrlaegens opmaerksomhed paa , at der   i visse udtrykkeligt angivne henseender endnu ikke findes   tilstraekkelige oplysninger om det paagaeldende   praeparat .    Den ansvarlige for markedsfoeringen af det   veterinaermedicinske praeparat traeffer alle de   noedvendige foranstaltninger til sikring af ,   at de originale dokumenter , der har tjent som   grundlag for de givne oplysninger , opbevares i   mindst fem aar at regne fra datoen for fremsendelsen   af sagen til den kompetente myndighed .    2 . Resumé og konklusioner    De kliniske iagttagelser , der er omhandlet under nr. 1 ,   skal sammenfattes , idet der gives en oversigt over   forsoegene og forsoegsresultaterne med saerlig   angivelse af :    a ) antal dyr eller grupper af behandlede dyr med   angivelse af art , race eller stamme , alder og koen ;    b ) det antal dyr , der er udgaaet af forsoegene   for tiden , samt aarsagerne til denne afbrydelse ;    c ) hvorvidt kontroldyrene     - ikke har vaeret genstand for terapi ,     - har faaet et placebopraeparat ,     - har faaet et praeparat med kendt virkning ;    d ) hyppigheden af konstaterede bivirkninger ;    e ) iagttagelser vedroerende indflydelse paa ydelsen   ( f. eks. aegproduktion , maelkeydelse , frugtbarhed ) ,   naar praeparatet er bestemt til anvendelse paa dyr   med stor ydeevne ;    f ) angivelse af , hvilke forsoegsdyr der paa   grund af deres alder , opdraet og fodring eller deres   anvendelse er saerligt modtagelige , eller hvis   fysiologiske eller patologiske tilstand boer tages   i betragtning ;    g ) en statistisk vurdering af resultaterne , naar   tilrettelaeggelsen at forsogeno og variable faktorer   kraever en saadan .    Endelig skal forsoegslederen uddrage generelle   konklusioner , idet han paa grundlag af det eksperimentelle   bevismateriale udtaler sig om foelgende : uskadelighed   ved forskriftsmaessig brug , praeparatets terapeutiske   virkning med alle formaalstjenlige oplysninger om   indikationer og kontraindikationer , dosering og   gennemsnitlig varighed af en behandling samt i givet fald   konstaterede interaktioner med andre praeparater   eller fodertilsaetningsstoffer , saerlige   sikkerhedsforanstaltninger ved anvendelse og kliniske   tegn paa overdosering .    (1) EFT nr. L 11 af 14 . 1 . 1978 , s. 18 .    (2) EFT nr. L 183 af 4 . 7 . 1981 , s. 33 .    Tillaeg    SEKVENSMETODEN    Denne metode bestaar i , at der paa grundlag   af de farmakologisk set tilstraekkelige doser , som er   bestemt ved forsoegene med praeparatet , og under   hensyn til de tolerancedoser , som er iagttaget ved   undersoegelse for toksicitet ved enkeltindgift i   henhold til anden del , litra B , nr. 1 , beregnes en   teoretisk dosis , som ikke er doedbringende for det   paagaeldende dyr . Denne dosis gives til forsoegsdyret ,   som derpaa iagttages meget noeje for at faa   de flest mulige oplysninger om virkningen af   praeparatet . Hvis dyret ikke viser noget symptom   paa overskreden tolerance , gentages forsoeget med en   af forsoegslederen bestemt stoerre dosis paa   et andet dyr . Hvis dyret ikke reagerer negativt paa   denne dosis , fortsaettes forsoeget med en   stoerte dosis . Fremkomsten af symptomer paa   toksisk virkning paa et givet tidspunkt goer det   muligt at fastlaegge den dosis , som ikke maa   overskrides . Hvis dyret doer , gentages forsoeget   med en lavere dosering osv. I alle tilfaelde   skal der fastlaegges en enkeltdosering , som goer   det muligt at opnaa gunstige farmalogiske virkninger   uden at vaere skadelig for det behandlede dyr .