CELEX: 62003CJ0074
Language: es
Date: 2005-01-20 00:00:00
Title: Sentencia del Tribunal de Justicia (Sala Segunda) de 20 de enero de 2005.#SmithKline Beecham plc contra Lægemiddelstyrelsen.#Petición de decisión prejudicial: Østre Landsret - Dinamarca.#Medicamentos - Autorización de comercialización - Procedimiento simplificado - Productos esencialmente similares - Sustancia activa en forma de diferentes sales - Documentación adicional.#Asunto C-74/03.

Asunto C‑74/03
      SmithKline Beecham plc
      contra
      Lægemiddelstyrelsen
      (Petición de decisión prejudicial planteada por el Østre Landsret)
      «Medicamentos — Autorización de comercialización — Procedimiento simplificado — Productos esencialmente similares — Sustancia activa en forma de diferentes sales — Documentación adicional»
      Conclusiones del Abogado General Sr. F.G. Jacobs, presentadas el 16 de septiembre de 2004 
      Sentencia del Tribunal de Justicia (Sala Segunda) de 20 de enero de 2005. 
      Sumario de la sentencia
      1.     Aproximación de las legislaciones — Medicamentos — Autorización de comercialización — Procedimiento simplificado — Productos
            esencialmente similares — Medicamento que contiene la misma fracción activa desde el punto de vista terapéutico que el medicamento
            de referencia, pero asociada a otra sal — Procedencia — Requisitos
      [Directiva 65/65/CEE del Consejo, art. 4, párr. 3, punto 8, letra a), inciso iii)]
      2.     Aproximación de las legislaciones — Medicamentos — Autorización de comercialización — Procedimiento simplificado — Productos
            esencialmente similares — Prueba de la similitud — Resultados de pruebas farmacológicas, toxicológicas y clínicas — Procedencia
      [Directiva 65/65/CEE del Consejo, art. 4, párr. 3, punto 8, letra a), inciso iii)]
      1.     El artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65, sobre medicamentos, en su versión resultante
         de las Directivas 87/21, 89/341 y 93/39, que permite utilizar un procedimiento simplificado para la concesión de autorizaciones
         de comercialización de medicamentos si el medicamento para el que se solicita tal autorización es esencialmente similar a
         algún otro producto autorizado en la Comunidad, según las disposiciones comunitarias vigentes, desde hace seis o diez años
         como mínimo y comercializado en el Estado miembro para el que se curse la solicitud, debe interpretarse en el sentido de que
         una solicitud de autorización de este tipo de un medicamento puede tramitarse a través del procedimiento simplificado previsto
         en dicha disposición cuando ese medicamento contenga la misma fracción activa desde el punto de vista terapéutico que el medicamento
         de referencia, pero asociada a otra sal. Una similitud de esta índole se excluye si hay que considerar, por razones concretamente
         identificadas, que existe una diferencia significativa en relación con el medicamento de referencia por lo que respecta a
         la seguridad o la eficacia del medicamento para el que se solicita la autorización de comercialización.
      
      (véanse los apartados 39 y 44 y el punto 1 del fallo)
      2.     Para fundamentar una solicitud presentada con arreglo al artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la
         Directiva 65/65, sobre medicamentos, en su versión modificada por las Directivas 87/21, 89/341 y 93/39, un solicitante podrá
         facilitar, por iniciativa propia o a instancia de la autoridad competente de un Estado miembro, documentación adicional en
         forma de pruebas farmacológicas, toxicológicas o clínicas con el fin de demostrar que su medicamento es esencialmente similar
         al medicamento de referencia.
      
       (véanse el apartado 25 y el punto 2 del fallo)

      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
            
            SENTENCIA DEL TRIBUNAL DE JUSTICIA (Sala Segunda)de 20 de enero de 2005(1)
         
         
               «Medicamentos  –  Autorización de comercialización  –  Procedimiento simplificado  –  Productos esencialmente similares  –  Sustancia activa en forma de diferentes sales  –  Documentación adicional»
               
             En el asunto C-74/03,que tiene por objeto una petición de decisión prejudicial planteada, con arreglo al artículo 234 CE, por el Østre Landsret
            (Dinamarca), mediante resolución de 14 de febrero de 2003, recibida en el Tribunal de Justicia el 19 de febrero de 2003, en
            el procedimiento entre 
            
            
             SmithKline Beecham plc 
            
            
            y
            
             Lægemiddelstyrelsen ,
             en el que participan: Synthon BV y Genthon BV, 
            
            
            
            EL TRIBUNAL DE JUSTICIA (Sala Segunda),,
            
             integrado por el Sr. C.W.A. Timmermans,  Presidente de Sala, y los Sres. C. Gulmann (Ponente) y J.-P. Puissochet, la Sra.
            N. Colneric y el Sr. J.N. Cunha Rodrigues, Jueces;
            
             Abogado General: Sr. F.G. Jacobs;Secretaria: Sra.  M. Múgica Arzamendi, administradora principal;
             habiendo considerado los escritos obrantes en autos y celebrada la vista el 25 de mayo de 2004;consideradas las observaciones escritas presentadas:
            
            –
             en nombre de SmithKline Beecham plc, por las Sras. K. Dyekjær-Hansen y C. Blomgren-Hansen y el Sr. C. Karhula Lauridsen, advokater;
            
            –
             en nombre del Lægemiddelstyrelsen y el Gobierno danés, por el Sr. J. Molde, en calidad de agente, asistido por el Sr. P. Biering,
            advokat;
            
            –
             en nombre de  Synthon BV y Genthon BV, por los Sres. O. Damsbo y C. Johannesen, advokater, así como por los Sres.  S. Kon
            et C. Firth, Solicitors;
            
            –
             en nombre del Gobierno neerlandés, por la Sra. H.G. Sevenster, en calidad de agente;
            
            –
             en nombre del Gobierno portugués, por el Sr. L. Fernandes y la Sra. M. da Guia Manteigas, en calidad de agentes;
            
            –
             en nombre del Gobierno del Reino Unido, por el Sr. K. Manji, en calidad de agente, asistido por los Sres. P. Sales y J. Coppel,
            Barristers;
            
            –
             en nombre de la Comisión de las Comunidades Europeas, por el Sr. H.C. Støvlbæk, en calidad de agente;
            
            
            
            oídas las conclusiones del Abogado General, presentadas en audiencia pública el 16 de septiembre de 2004;
         dicta la siguiente
         
         
         Sentencia
         1
            
          La petición de decisión prejudicial tiene por objeto la interpretación del artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a),
         inciso iii), de la Directiva 65/65/CEE del Consejo, de 26 de enero de 1965, relativa a la aproximación de las disposiciones
         legales, reglamentarias y administrativas, sobre medicamentos (DO 1965, 22, p. 369; EE 13/01, p. 18), en su versión resultante
         de las Directivas del Consejo 87/21/CEE, de 22 de diciembre de 1986 (DO 1987, L 15, p. 36), 89/341/CEE, de 3 de mayo de 1989
         (DO L 142, p. 11), y 93/39/CEE, de 14 de junio de 1993 (DO L 214, p. 22) (en lo sucesivo, «Directiva 65/65»). 
         
         
            
                Marco jurídico 
               
             La legislación comunitaria 
         
         2
            
          El artículo 3 de la Directiva 65/65 prevé que la concesión de una autorización de comercialización (en lo sucesivo, «AC»)
         es un requisito necesario para que un medicamento pueda comercializarse en un Estado miembro. 
         
         
         
         3
            
          El artículo 4 de la misma Directiva dispone:
         «Con objeto de lograr la [AC] prevista en el artículo 3, el responsable de ésta presentará una solicitud a la autoridad competente
         del Estado miembro.
         [...]
          Esta solicitud irá acompañada de los siguientes datos y documentos:
         […]
         
         8.
            Resultado de las pruebas:
         
         
         
          
         
            
               –
                  fisicoquímicas, biológicas o microbiológicas;
               
         
         
         
         
          
         
            
               –
                  farmacológicas y toxicológicas;
               
         
         
         
         
          
         
            
               –
                  clínicas.
               
         
         
         
               No obstante, sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial:
                  
               
         
         
         
            
               a)
                  El solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de las pruebas farmacológicas y toxicológicas, o los de las
                     pruebas clínicas, si puede demostrar:
                  
               
         
         
            
               
                  
                  
                     […] 
                  
               
         
         
         
            
               
                  
                     iii)
                        bien que el medicamento es esencialmente similar a algún otro producto autorizado en la Comunidad, según las disposiciones
                           comunitarias vigentes, desde hace seis años como mínimo y comercializado en el Estado miembro para el que se curse la solicitud;
                           […] los Estados miembros podrán […] ampliar el citado período a diez años, mediante una decisión única que cubra todos los
                           productos comercializados en sus respectivos territorios, cuando estimen que así lo exigen las necesidades de la salud pública
                           […].
                        
                     
               
         
         
            
            
               
                  
                  
                     
                        
                        
                           Sin embargo, en los casos en que el medicamento esté destinado a una utilización terapéutica diferente o deba administrarse
                                 por vías diferentes o con dosificación diferente con respecto a los otros medicamentos comercializados, deberán facilitarse
                                 los resultados de las pruebas farmacológicas, toxicológicas y/o clínicas apropiadas.
                              
                              
                           
                     
               
         
         
         
         
         
            
               b)
                  […]»
               
         
         
         
         
         
         
         4
            
          Los procedimientos establecidos por el artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), incisos i) a iii), de la Directiva
         65/65 se llaman comúnmente «procedimientos simplificados». El procedimiento específico de obtención de la AC creado por el
         artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), último párrafo (en lo sucesivo, «salvedad»), es un procedimiento simplificado
         denominado combinado. 
         
          Litigio principal y cuestiones prejudiciales 
         
         5
            
          SmithKline Beecham plc (en lo sucesivo, «SmithKline Beecham») es titular de una AC del medicamento denominado Seroxat. La
         sustancia activa del Seroxat es el hidrocloruro de paroxetina hemihidrato en dosis de 20 mg y 30 mg. La primera AC del Seroxat
         data de 1993. 
         
         
         
         6
            
          En julio de 1999, las sociedades Synthon BV y Genthon BV (en lo sucesivo, «Synthon y Genthon») presentaron ante la autoridad
         danesa competente –el Lægemiddelstyrelsen– sendas solicitudes de AC prácticamente idénticas de paroxetina «Synthon» y paroxetina
         «Genthon», respectivamente (en lo sucesivo, «medicamento Synthon/Genthon»). Sus solicitudes fueron presentadas conforme al
         procedimiento simplificado, indicándose como medicamento de referencia el Seroxat. 
         
         
         
         7
            
          Al igual que el Seroxat, el medicamento Synthon/Genthon contiene paroxetina, pero en forma de una sal diferente, mesilato
         de paroxetina.
         
         
         
         8
            
          Además de la documentación que debían presentar con arreglo al procedimiento simplificado, Synthon y Genthon aportaron también
         los resultados de determinadas pruebas farmacológicas y toxicológicas realizadas en animales como las indicadas en el anexo
         de la Directiva 75/318/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados
         miembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de medicamentos, (DO
         L 147, p. 1; EE 13/04, p. 80), en su versión modificada por la Directiva 91/507/CEE de la Comisión, de 19 de julio de 1991
         (DO L 270, p. 32) (en lo sucesivo, «Directiva 75/318»). El Lægemiddelstyrelsen les solicitó posteriormente información adicional.
         
         
         
         
         9
            
          Synthon y Genthon no presentaron los resultados de ensayos clínicos en pacientes, sino que solicitaron que se autorizara una
         excepción debido a que los efectos del medicamento Synthon/Genthon en las personas ya estaban indirectamente documentados
         merced a la bioequivalencia con el medicamento de referencia, el Seroxat, probado en voluntarios sanos. 
         
         
         
         10
            
          Basándose, a la vista de la documentación remitida, en un estudio preclínico de la sal de paroxetina, el Lægemiddelstyrelsen
         consideró que casi no había diferencias entre las dos sales de paroxetina en cuanto a la toxicidad, pero que el hidrocloruro
         de paroxetina hemihidrato que contenía el Seroxat tenía una toxicidad ligeramente superior a la del mesilato de paroxetina
         que figura en la documentación preclínica de Synthon y Genthon. Los expertos externos del Lægemiddelstyrelsen, que efectuaron
         también una evaluación de los documentos anexos a las solicitudes de Synthon y Genthon, consideraron, en particular, que «los
         efectos farmacológicos y los efectos secundarios relacionados resultan exclusivamente de la molécula paroxetina, puesto que
         la forma de la sal tiene tan sólo un carácter secundario, en tanto la biodisponibilidad sea idéntica». No se han observado
         diferencias de biodisponibilidad entre las dos formas de sales. 
         
         
         
         11
            
          Basándose en el expediente así constituido el Lægemiddelstyrelsen concedió la AC del medicamento Synthon/Genthon. 
         
         
         
         12
            
          SmithKline Beecham inició un procedimiento ante el Østre Landsret para impugnar la legalidad de la resolución del Lægemiddelstyrelsen
         de autorizar el medicamento/Genthon. 
         
         
         
         13
            
          SmithKline Beecham alega que el Seroxat y el medicamento Synthon/Genthon no son esencialmente similares, porque contienen
         sustancias activas diferentes, aunque relacionadas. El hecho de que fueran necesarios datos farmacológicos y toxicológicos
         adicionales para acreditar la similitud esencial basta para confirmar que las sustancias activas del Seroxat y del medicamento
         Synthon/Genthon son diferentes. La presentación de nuevos datos en forma de pruebas farmacológicas, toxicológicas o clínicas
         en el marco de un procedimiento simplificado únicamente está autorizada en virtud de la salvedad cuando el nuevo medicamento
         esté destinado para una indicación terapéutica diferente, o deba administrarse por vías diferentes o con dosificación diferente.
         
         
         
         
         14
            
          En estas circunstancias el Østre Landsret resolvió suspender el procedimiento y plantear al Tribunal de Justicia las siguientes
         cuestiones:
         
         «1)
            La autorización de un medicamento con arreglo al procedimiento simplificado de solicitud, ¿es conforme con el artículo 4,
               punto 8, letra a), inciso iii), del artículo 4 de la Directiva 65/65 […] cuando una de las sales de la sustancia activa del
               producto varía con respecto a la utilizada en el producto de referencia? 
            
         
         
         2)
            ¿Puede utilizarse el procedimiento simplificado de solicitud de AC cuando un solicitante aporta por iniciativa propia o a
               instancia de una autoridad sanitaria nacional documentación adicional en forma de pruebas farmacológicas, toxicológicas o
               clínicas para probar que el producto es “esencialmente similar” al producto de referencia?» 
            
         
         
          Sobre las cuestiones prejudiciales  Observaciones preliminares 
         
         15
            
          El órgano jurisdiccional remitente pregunta si el medicamento Synthon/Genthon es esencialmente similar, en el sentido del
         artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65, al Seroxat, a pesar de que la sustancia
         activa de los dos medicamentos es diferente en lo que se refiere a las sales utilizadas.
         
         
         
         16
            
          En primer lugar hay que recordar que, en su sentencia de 3 de diciembre de 1998, Generics (UK) y otros (C‑368/96, Rec. p. I‑7967,
         apartado 36), el Tribunal de Justicia consideró que un medicamento es esencialmente similar a un medicamento original en el
         sentido del artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65, cuando reúne los criterios
         de identidad de la composición cualitativa y cuantitativa de los principios activos, identidad de la forma farmacéutica y
         bioequivalencia, siempre que no resulte, a la luz de los conocimientos científicos, que presenta diferencias significativas
         en relación con el medicamento original desde el punto de vista de la seguridad o la eficacia.
         
         
         
         17
            
          A continuación hay que destacar que, en el litigio principal, no se discute que, en caso de que las sustancias activas de
         dos medicamentos dados se diferencien por lo que se refiere a las sales utilizadas, el solicitante de una AC debe aportar,
         por lo general, datos adicionales con el fin de demostrar que los dos medicamentos no son diferentes en cuanto a la seguridad
         y la eficacia. 
         
         
         
         18
            
          Aunque sólo sea por esta razón, dos medicamentos que contengan sustancias activas que se diferencien por las sales utilizadas
         no son, según SmithKline Beecham y el Gobierno del Reino Unido, esencialmente similares en el sentido del artículo 4, párrafo
         tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65. En efecto, consideran que dos medicamentos no son esencialmente
         similares si es necesario aportar datos adicionales para demostrar dicha similitud.
         
         
         
         19
            
          Respecto a la sistemática de la Directiva 65/65, señalan la importancia de la distinción existente entre el procedimiento
         simplificado previsto en el artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), y el procedimiento simplificado combinado
         establecido por la salvedad. Según SmithKline Beecham y el Gobierno del Reino Unido, dicha distinción carecería de sentido
         si hubiera que flexibilizar la definición de la similitud esencial adoptada por el Tribunal de Justicia en la sentencia Generics
         (UK) y otros, antes citada, y se permitiera la presentación habitual de datos adicionales en un abanico más amplio de circunstancias
         que las explícita o implícitamente previstas en la salvedad. 
         
         
         
         20
            
          Así, SmithKline Beecham y el Gobierno del Reino Unido sostienen que la definición de similitud esencial que se da en la sentencia
         Generics (UK) y otros, antes citada, debe interpretarse en el sentido de que, cuando se reúnen los criterios enunciados, puede
         presumirse de manera cierta que los dos medicamentos comparados presentan el mismo grado de seguridad y de eficacia. El requisito
         final, de que los dos medicamentos no presenten diferencias significativas desde el punto de vista de la seguridad o la eficacia,
         sólo debe utilizarse con carácter complementario con el fin de prevenir el riesgo de que un cambio que afecte a los excipientes
         utilizados haga menos seguro o menos eficaz al nuevo producto. 
         
         
         
         21
            
          Añaden que, como un solicitante debe aportar, por lo general, datos adicionales para demostrar que, a pesar de un cambio de
         la forma salina, no se produce ninguna diferencia significativa respecto a la seguridad y la eficacia de los dos medicamentos
         que se comparan, el criterio «de identidad de la composición cualitativa y cuantitativa en principios activos» no es ya un
         criterio independiente. 
         
         
         
         22
            
          Esta línea argumental es la que ha motivado la segunda cuestión, que procede responder en primer lugar.
         
          Sobre la segunda cuestión 
         
         23
            
          A este respecto, hay que recordar que, según la propia redacción del artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), de la
         Directiva 65/65, el solicitante no está obligado a presentar los resultados de pruebas farmacológicas y toxicológicas ni los
         resultados de ensayos clínicos si puede demostrar que su medicamento es esencialmente similar al medicamento de referencia.
         Pues bien, tal demostración puede hacer necesario que el solicitante aporte datos adicionales. 
         
         
         
         24
            
          Además, nada en la salvedad, sugiere que los datos adicionales sólo puedan facilitarse en aplicación de dicha disposición.
         En efecto, los datos que deben aportarse con arreglo a la salvedad y los mencionados en el artículo 4, párrafo tercero, punto
         8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65, persiguen objetivos diferentes. Los primeros pretenden compensar una falta
         de similitud esencial mientras que los segundos buscan probar la existencia de dicha similitud. 
         
         
         
         25
            
          En estas circunstancias, procede responder a la segunda cuestión que, para fundamentar una solicitud presentada con arreglo
         al artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65, un solicitante podrá facilitar, por
         iniciativa propia o a instancia de la autoridad competente de un Estado miembro, documentación adicional en forma de pruebas
         farmacológicas, toxicológicas o clínicas con el fin de demostrar que su medicamento es esencialmente similar al medicamento
         de referencia. 
         
          Sobre la primera cuestión 
         
         26
            
          Por lo que respecta a la primera cuestión planteada por el órgano jurisdiccional remitente, SmithKline Beecham y el Gobierno
         del Reino Unido alegan que habida cuenta de la diferencia de la sustancia activa utilizada, el Seroxat y el medicamento Synthon/Genthon
         no son esencialmente similares. Se remiten a la definición del concepto de similitud esencial tal como se deriva de la sentencia
         Generics (UK) y otros, antes citada, según la cual el medicamento de que se trate es esencialmente similar cuando reúne los
         criterios de identidad de la composición cualitativa y cuantitativa de los principios activos. Pues bien, la diferencia en
         cuanto a las sales utilizadas excluye, en su opinión, que las sustancias correspondientes sean idénticas. 
         
         
         
         27
            
          SmithKline Beecham y el Gobierno del Reino Unido alegan que la simple sustitución de una sal por otra en un medicamento puede
         afectar la eficacia terapéutica de éste, aumentando o reduciendo la absorción de dicho medicamento y su biodisponibilidad,
         o puede afectar a su potencial tóxico o a su estabilidad tóxica y conllevar efectos nefastos. 
         
         
         
         28
            
          Según Synthon y Genthon, los gobiernos danés y neerlandés así como la Comisión, la necesidad de una correspondencia molecular
         exacta entre los componentes activos no se deduce del criterio definido en la sentencia Generics (UK) y otros, antes citada.
         Es necesario basarse en una evaluación de la acción terapéutica de los medicamentos que deben compararse.
         
         
         
         29
            
          Synthon y Genthon y el Gobierno danés observan que la parte negativa de la sal, a saber la parte de la sal que es diferente
         en los medicamentos de que se trata, es un elemento inerte que permite que los productos se fabriquen en forma de comprimidos.
         Sostienen que, cuando se ingiere dicho comprimido, las dos partes de la sal que componen el comprimido se separan y sólo la
         parte positiva de la sal es absorbida, mientras que la otra parte es eliminada por el organismo. 
         
         
         
         30
            
          De igual modo, cuando la sustancia activa de los medicamentos que deben compararse está asociada, como en el litigio principal,
         a sales diferentes, la Comisión y el Gobierno neerlandés distinguen entre la fracción de sal activa desde el punto de vista
         terapéutico y la parte negativa, que califican de elemento inerte. 
         
         
         
         31
            
          A este respecto, hay que señalar que, en su sentencia Generics (UK) y otros, antes citada, el Tribunal de Justicia no definió
         el concepto de principio activo. 
         
         
         
         32
            
          Como se deduce de las observaciones presentadas ante el Tribunal de Justicia, dicho concepto se utiliza para designar tanto
         la fracción activa desde el punto de vista terapéutico de una sustancia activa como la propia sustancia activa. 
         
         
         
         33
            
          La necesidad de una correspondencia molecular exacta entre los componentes activos no se desprende del criterio de similitud
         esencial, tal como precisó el Tribunal de Justicia en su sentencia Generics (UK) y otros, antes citada. 
         
         
         
         34
            
          Ni la letra del artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65, que se limita a exigir
         una similitud esencial entre los dos medicamentos, ni la definición de dicho concepto dada por el Tribunal de Justicia en
         su sentencia Generics (UK) y otros, antes citada, excluyen que dos medicamentos no idénticos, debido a que su sustancia activa
         contiene sales diferentes, puedan ser productos esencialmente similares en el sentido de dicha disposición. 
         
         
         
         35
            
          Por otro lado, las partes del litigio principal, los gobiernos que han presentado observaciones y la Comisión parecen estar
         de acuerdo en que, cuando se examina si dos productos son esencialmente similares, es más realista basarse en la acción terapéutica
         que en la estructura molecular precisa de los componentes activos. 
         
         
         
         36
            
          Si, como observa en particular el Gobierno del Reino Unido, puede existir, en casos excepcionales, un riesgo de que la sustitución
         de una sal por otra conlleve, aun cuando la fracción activa desde el punto de vista terapéutico sea la misma, un cambio que
         afecte a la seguridad o a la eficacia del medicamento, ese riesgo no basta por sí mismo para considerar que la diferencia
         respecto a las sales utilizadas en la sustancia activa implica que los medicamentos no son esencialmente similares en el sentido
         del artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65.
         
         
         
         37
            
          En efecto, ese riesgo no es diferente del que puede resultar de un cambio que afecte a cualquier otro elemento inerte de un
         medicamento.
         
         
         
         38
            
          Pues bien, justamente para evitar tal riesgo, conforme a la definición que se deriva de la sentencia Generics (UK) y otros,
         dos medicamentos no se consideran esencialmente similares si, habida cuenta de los conocimientos científicos, quedase de manifiesto
         que el medicamento para el que se solicita la AC presenta diferencias significativas respecto al medicamento original desde
         el punto de vista de la seguridad o a la eficacia. 
         
         
         
         39
            
          Una diferencia, como de la que se trata en el presente asunto, no puede excluir, de forma general, que dos medicamentos sean
         considerados esencialmente similares. Sólo sucedería así en caso de que, por razones concretamente identificadas, haya que
         considerar que dicha diferencia es significativa por lo que respecta a la seguridad o la eficacia del medicamento para el
         que se solicita la AC. 
         
         
         
         40
            
          En cuanto al argumento del Gobierno del Reino Unido según el cual la definición de similitud esencial debe aplicarse de forma
         estricta a fin de mantener un justo equilibrio entre los intereses de las empresas innovadoras y los de los fabricantes de
         productos genéricos, basta recordar que dichas empresas están protegidas por el período de seis o de diez años de exclusividad
         de los datos previsto en el artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65 y que la exigencia
         de una similitud esencial pretende en primer lugar salvaguardar la salud pública. 
         
         
         
         41
            
          Además, la interpretación según la cual dos medicamentos pueden ser esencialmente similares en el sentido del artículo 4,
         párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65, aun cuando sus sustancias activas estén asociadas
         a sales diferentes, es la más congruente con el objetivo específico perseguido por el procedimiento simplificado, que es facilitar
         el ahorro del tiempo y los costes necesarios para reunir los resultados de las pruebas farmacológicas, toxicológicas y clínicas,
         y evitar la repetición de ensayos en personas o animales.
         
         
         
         42
            
          Por otra parte, una interpretación según la cual dos sales diferentes que contienen la misma fracción activa desde el punto
         de vista terapéutico pueden ser esencialmente similares en el sentido del artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a),
         inciso iii), de la Directiva 65/65 es la adoptada en las directrices publicadas por la Comisión en el volumen II de «Las normas
         sobre medicamentos de uso humano de la Comunidad Europea: Nota explicativa para los solicitantes de AC de medicamentos de
         uso humano en los Estados miembros de la Comunidad Europea» en su versión de 1998, que estaba en vigor cuando Synthon y Genthon
         presentaron solicitudes de AC para sus productos.
         
         
         
         43
            
          Por último, y por las mismas razones que las expuestas por el Abogado General en sus conclusiones, procede descartar los argumentos
         de SmithKline Beecham y del Gobierno del Reino Unido basados respectivamente en:
         
         
         
          
         –
            la definición de «composición cualitativa» de un medicamento, dada en el anexo de la Directiva 75/318, que implica que debe
               entenderse que el componente activo, en el caso de las sales, incluye a la vez la fracción terapéutica y la porción anexa
               de la molécula, y debe identificarse como tal (véanse las citadas conclusiones, punto 80); 
            
         
         
         
         
          
         –
            la referencia que hace el Reglamento (CE) nº 541/95 de la Comisión, de 10 de marzo de 1995, relativo al examen de las modificaciones
               de los términos de las autorizaciones de comercialización concedidas por la autoridad competente de un Estado miembro (DO
               L 55, p. 7), que, en su anexo II, impone solicitar una nueva AC en caso de «cambios introducidos en el principio o principios
               activos», lo que, según ese mismo anexo, incluye la «sustitución del principio o principios activos por una sal […] diferente
               (con la misma fracción terapéutica)» (punto 82); 
            
         
         
         
         
          
         –
            las definiciones contenidas en el Reglamento (CE) nº 847/2000 de la Comisión, de 27 de abril de 2000, por el que se establecen
               las disposiciones de aplicación de los criterios de declaración de los medicamentos huérfanos y la definición de los conceptos
               de «medicamento similar» y «superioridad clínica» (DO L 103, p. 5) (puntos 85 a 89).
            
         
         
         
         
         
         44
            
          A la vista de todas las consideraciones que preceden, procede responder a la primera cuestión que el artículo 4, párrafo tercero,
         punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65 debe interpretarse en el sentido de que no excluye que una solicitud
         de AC de un medicamento pueda tramitarse a través del procedimiento simplificado previsto en dicha disposición cuando ese
         medicamento contenga la misma fracción activa desde el punto de vista terapéutico que el medicamento de referencia, pero asociado
         a otra sal. 
         
         
         Costas
         45
            
          Dado que el procedimiento tiene, para las partes del litigio principal, el carácter de un incidente promovido ante el órgano
         jurisdiccional nacional, corresponde a éste resolver sobre las costas. Los gastos efectuados por quienes, no siendo parte
         en el litigio principal, han presentado observaciones ante el Tribunal de Justicia no pueden ser objeto de reembolso. 
         
         
         
         
         
         
            
            
         
         
          En virtud de todo lo expuesto, el Tribunal de Justicia (Sala Segunda) declara:
         
            
            
            
               1)
                   El artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65/CEE del Consejo, de 26 de enero de 1965,
                     relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas, sobre medicamentos, en su versión
                     resultante de las Directivas del Consejo, 87/21/CEE, de 22 de diciembre de 1986, 89/341/CEE, de 3 de mayo de 1989, y 93/39/CEE,
                     de 14 de junio de 1993, debe interpretarse en el sentido de que no excluye que una solicitud de autorización de comercialización
                     de un medicamento pueda tramitarse a través del procedimiento simplificado previsto en dicha disposición cuando ese medicamento
                     contenga la misma fracción activa desde el punto de vista terapéutico que el medicamento de referencia, pero asociada a otra sal.
                      
                  
               
            
            
            
            
               2)
                   Para fundamentar una solicitud presentada con arreglo al artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la
                     Directiva 65/65 en su versión modificada, un solicitante podrá facilitar, por iniciativa propia o a instancia de la autoridad
                     competente de un Estado miembro, documentación adicional en forma de pruebas farmacológicas, toxicológicas o clínicas con
                     el fin de demostrar que su medicamento es esencialmente similar al medicamento de referencia. 
                  
               
            
             Firmas
      
      
          1 –
            
            Lengua de procedimiento: danés.