CELEX: 51984PC0437(04)
Language: it
Date: 1984-09-25
Title: PROPOSTA DI RACCOMANDAZIONE DEL CONSIGLIO RELATIVA ALLE PROVE PER L' IMMISSIONE SUL MERCATO DELLE SPECIALITA MEDICINALI

N. C 293/8                           Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                5. 11. 84
          dei principi di buona pratica di laboratorio                  dio si dovrà ricavare il massimo numero di
          riconosciuti dal diritto comunitario nel. set-                informazioni. Le prove sulla tossicità per
          tore delle prove di sostanze pericolose o, in                 somministrazione unica devono essere
          mancanza di essi, dei principi raccomandati                   effettuate in modo da evidenziare, per
          dall'Organizzazione di cooperazione e di                      quanto sia ragionevolmente possibile, i sin-
          sviluppo economico».                                          tomi della tossicità acuta e le modalità della
                                                                        morte. Su specie adatte si potrà effettuare
    b) Al punto B del capitolo I, il quarto comma                       una valutazione quantitativa della dose
          del paragrafo 1 è sostituito dal testo                        letale approssimativa e cercare informazioni
          seguente:                                                     sulla relazione dose/effetto, senza che sia
                                                                        peraltro necessario un elevato grado di pre-
                                                                        cisione».
           «Dovranno essere studiati tutti i sintomi
           osservati, comprese le reazioni locali. Il
           periodo di osservazione degli animali di
           laboratorio verrà fissato dal ricercatore e                                 Articolo 2
           dovrà essere adeguato a mettere in luce i
           danni ai tessuti o agli organi, oppure il          Gli Stati membri adottano le misure necessarie per
           ritorno alla norma; la sua durata sarà gene-       conformarsi alla presente direttiva non oltre il 1°
           ralmente di quattordici giorni e comunque          gennaio 1986. Essi ne informano immediatamente
           non inferiore a sette giorni, senza peraltro       la Commissione.
           esporre gli animali a sofferenze prolungate.
           Tanto gli animali che verranno a morte nel
           periodo di osservazione quanto gli animali
           sopravvissuti alla fine di esso saranno tutti
           sottoposti ad autopsia. Si procederà ad                                     Articolo 3
           esami istopatologici su tutti gli organi che
           all'autopsia presentino alterazioni macro-         Gli Stati membri sono destinatari della presente
           scopiche. Dagli animali utilizzati per lo stu-     direttiva.
               Proposta di raccomandazione del Consiglio relativa alle prove per l'immissione sul
                                         mercato delle specialità medicinali
                                                  COM(84) 437 def.
                            (Presentata dalla Commissione al Consiglio il 3 ottobre 1984)
                                                   (84/C 293/04)
IL CONSIGLIO DELLE COMUNITÀ EUROPEE,                          note esplicative intese a prevenire le divergenze di
                                                              valutazione nell'applicare le norme e i protocolli per
                                                              la sperimentazione delle specialità medicinali dispo-
visto il trattato che istituisce la Comunità econo-           ste dalla direttiva 75/318/CEE del Consiglio, del
mica europea,                                                 20 maggio 1975, relativa al ravvicinamento delle
                                                              legislazioni degli Stati membri riguardanti le norme
vista la proposta della Commissione,                          ed i protocolli analitici, tossico-farmacologici e cli-
                                                              nici in materia di sperimentazione delle specialità
                                                              medicinali (2), modificata dalla direttiva 83/570/
visto il parere del Parlamento europeo,
                                                              CEE(3);
visto il parere del Comitato economico e sociale,
                                                              considerando che l'adozione di nuove note esplica-
                                                              tive, a completamento di quelle allegate alla racco-
considerando che, nella sua raccomandazione 83/
                                                              mandazione 83/571/CEE, contribuirà a promuo-
571/CEE del 26 ottobre 1983 relativa alle prove per
                                                              vere la libera circolazione delle specialità medicinali
l'immissione sul mercato delle specialità medici-
nali ('), il Consiglio ha adottato una prima serie di
                                                              0    G U n . L 147 del 9. 6. 1975, pag. 1.
(') G U n . L 332 del 28. 11. 1983, pag. 11.                  (J) G U n . L 332 del 28. 11. 1983, pag. 1.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                                 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                      N. C 293/9
facilitando agli Stati membri il compito di esami-                         di vigilare affinché i richiedenti l'autorizzazione
nare le autorizzazioni all'immissione in commercio                         di immissione sul mercato delle specialità medi-
già concesse da altri Stati membri ;                                       cinali rispettino, nel corso delle prove e nella
                                                                           presentazione dei risultati, i principi e la meto-
considerando che il comitato farmaceutico e il                             dologia esposti nelle note esplicative figuranti
comitato delle specialità medicinali sono stati con-                       in allegato;
sultati in merito alle misure che formano oggetto
della presente raccomandazione,
                                                                           di istruire e valutare, in base alle stesse note
                                                                           esplicative, tutte le domande di autorizzazione e
RACCOMANDA AGLI STATI MEMBRI:                                              di immissione sul mercato.
                                                          ALLEGATO I
                           STUDIO DELLA TOSSICITÀ PER SOMMINISTRAZIONE UNICA
             Nota esplicativa per l'applicazione dell'allegato della direttiva 75/318/CEE, parte seconda, capi-
             tolo I B 1 ai fini dell'autorizzazione all'immissione in commercio di un nuovo medicinale.
              1.   INTRODUZIONE
                  Le presenti direttive riguardano lo studio qualitativo dei fenomeni di tossicità e delle loro
                  manifestazioni, riferito al tempo, dopo una singola somministrazione della sostanza, o asso-
                  ciazione di sostanze in esame.
                  Studi di questo tipo possono fornire indicazioni sui possibili effetti di un iperdosaggio acuto
                  nell'uomo ed essere utili per gli studi sulla tossicità a dosi ripetute nelle specie animali
                  adatte.
                   Le prove di tossicità acuta devono evidenziare i sintomi e il modo della morte. In certe spe-
                  cie si potrà procedere a una valutazione della dose letale approssimativa e ottenere dati sulla
                  relazione dose/effetto, senza che sia necessario un elevato grado di precisione.
                   I tossicologi devono adoperarsi per mettere a punto metodi di ricerca che consentono di
                  acquisire il massimo numero di informazioni utili ricorrendo al minor numero di animali.
              2.   CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
                   a)   Principio attivo
                        Le caratteristiche di impurezza del principio attivo devono essere se possibile analoghe
                        a quelle del prodotto da commercializzare. Qualora nella forma impiegata per la sommi-
                        nistrazione dovessero essere presenti impurezze notevolmente diverse per qualità o
                        quantità da quelle del lotto di prova, si deve procedere ad accertarne l'eventuale tossi-
                        cità. Si terrà conto delle caratteristiche fisiche dei principi attivi in relazione alla via di
                        somministrazione; ad esempio, per un farmaco da somministrare per via orale sono
                        importanti le dimensioni delle particelle.
                   b)   Prodotto finito
                        Impiegando animali di grossa taglia per gli studi di tossicità acuta, sarà possibile effet-
                        tuare prove sulla formulazione farmaceutica destinata ad essere posta in commercio.
                        Ciò è particolarmente consigliabile quando la formulazione farmaceutica può condurre
                        a modifiche rilevanti della biodisponibilità del (dei) principio(i) attivo(i).
                   e) Eccipienti
                        Un nuovo eccipiente impiegato la prima volta deve essere studiato come un nuovo prin-
                        cipio attivo.
 ---pagebreak--- N . C 293/10                          Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                  5. 11.84
                d)  Associazioni di principi attivi
                    Nel caso di associazioni di principi attivi è necessario studiare separatamente i singoli
                    principi attivi, nonché la loro associazione nella stessa proporzione presente nel pro-
                    dotto finale, per valutare se vi sia un aumento della tossicità o se si verifichino effetti
                    tossici inattesi. Procedure differenti da quelle qui indicate dipenderanno da differenze
                    documentate di farmacocinetica o di farmacodinamica tra la specie animale studiata e
                    l'uomo.
               e)   Prodotti di degradazione
                    Quando le condizioni di conservazione possono condurre a prodotti di degradazione,
                    questi ultimi vanno valutati nei riguardi della loro possibile tossicità, la quale è meglio
                    sia valutata sin dall'inizio con uno studio di tossicità acuta.
            3. ANIMALI
               a)   Le prove di tossicità acuta devono essere effettuate su almeno due specie di mammiferi
                   di ceppo noto, impiegando un uguale numero di animali di ciascun sesso. Per lo studio
                   qualitativo dei sintomi di intossicazione e per la determinazione della dose letale
                   approssimativa si presentano bene i roditori, quali il topo, il ratto e il criceto. Se non
                   esistono differenze negli animali dei due sessi della prima specie di roditori, è suffi-
                   ciente utilizzare animali di un solo sesso nelle successive ricerche di tossicità acuta. Nel
                   caso degli altri mammiferi si devono osservare e registrare i segni di tossicità in modo
                   particolareggiato per ciascun animale impiegato.
               b)  Indipendentemente dalla specie o dal ceppo di animali prescelto è essenziale fornire le
                   seguenti indicazioni: età, sesso, peso, origine, tempo trascorso nel laboratorio prima
                   della prova, eventuale carattere degli animali come «indenni da agenti patogeni speci-
                   fici», eventuali vaccinazioni impiegate e altre procedure. Va altresì precisato il modo di
                   accesso e il tipo di alimentazione, nonché la disponibilità di acqua. È noto che tutti i
                   fattori sopra menzionati possono influire sulla tossicità acuta delle sostanze.
            4.   SOMMINISTRAZIONE
                a)    Via di somministrazione
                     Nel caso dei roditori in generale, le vie di somministrazione da impiegare devono essere
                    almeno due e comprendere, se possibile, quelle proposte per l'uomo; almeno una deve
                    assicurare il passaggio in circolo del farmaco immodificato. Se viene proposta la som-
                     ministrazione endovena all'uomo, la sperimentazione sugli animali può limitarsi a que-
                    sta via.
                b)   Condizioni della sperimentazione
                     Vanno indicate le modalità di somministrazione del prodotto, con particolare riguardo
                    al veicolo e ai coadiuvanti impiegati, al metodo di preparazione della sospensione nel
                    caso dei prodotti insolubili, alla concentrazione della soluzione impiegata ed al volume
                    somministrato. La via e il metodo di somministrazione devono essere chiaramente indi-
                    cati. La formulazione da somministrare deve essere il più vicino possibile al pH e
                    all'osmolalità fisiologici.
                     Si deve rivolgere particolare attenzione all'eventualità che la formulazione sia alcalina,
                     acida o potenzialmente corrosiva. Si dovrà evitare di eccedere il volume tollerabile. Nel
                     caso di somministrazione endovenosa, vanno indicati la velocità d'infusione (mi/min)
                     nonché il pH e la temperatura della soluzione.
                     Nel caso di somministrazione parenterale, dovrà essere precisato se è stato necessario
                     usare più di una sede di iniezione.
                e)   Dosi
                     In tutte le specie utilizzate il numero delle dosi impiegate deve permettere di evidenziare
                     lo spettro di tossicità. Lo studio sui roditori deve permettere di ottenere una valutazione
                     quantitativa della letalità approssimativa e della relazione dose/effetto.
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        5.   OSSERVAZIONI
             Gli animali devono essere osservati a intervalli regolari, registrando tutti i segni di tossicità,
             il momento della loro comparsa, la loro gravità, durata e progressione. Devono essere docu-
             mentati il momento e le modalità della morte di ogni animale. Tutti i sintomi di intossica-
             zione devono essere descritti separatamente per ciascun animale.
             Le osservazioni devono abitualmente protrarsi per 14 giorni, ma devono proseguire per tutto
             il tempo in cui persistono segni di tossicità, quali perdita progressiva di peso o rallentamento
             dell'accrescimento.
        6.   AUTOPSIA
             Tutti gli animali che sopravvivono alla fine dello studio e tutti gli animali che muoiono
             durante il periodo di osservazione devono essere sottoposti ad autopsia. Tutti gli organi che
             presentano alterazioni macroscopiche diverse da quelle dovute allo stato agonico devono
             essere sottoposti ad esame istopatologico, a meno che esse non siano ben documentate ed
             adeguatamente spiegabili in base a precedenti esperienze sul ceppo animale impiegato.
        7.   PRESENTAZIONE DATI
             I risultati utilizzati per i calcoli devono essere riportati in dettaglio e si devono precisare i
             metodi di calcolo impiegati.
             Gli effetti tossici, ivi compresa valutazione della loro incidenza, devono essere descritti per
             ciascuna specie, per ciascuna via di somministrazione e per ogni dose.
             È compito del ricercatore trarre ogni conclusione rilevante dai dati ottenuti in questi studi.
             Tutte le eventuali variazioni rispetto alle presenti linee direttive dovranno essere giustificate.
                                                       ALLEGATO II
            SPERIMENTAZIONE DEI PRODOTTI MEDICINALI DAL PUNTO DI VISTA DEL
                                           LORO POTENZIALE MUTAGENO
         1.     INTRODUZIONE
               Per «mutagenesi» si intendono le modifiche del materiale genetico, nei singoli soggetti o
               nelle cellule, che si manifestano spontaneamente o vengono indotte con mezzi chimici o
               fisici, e per effetto delle quali i successori differiscono in modo permanente e ereditabile dai
               predecessori. Le attuali conoscenze scientifiche confermano al di là di ogni dubbio l'idea
               che molti prodotti chimici posseggano proprietà mutagene e quindi possano costituire un
               potenziale rischio di ordine genetico per le generazioni future e di ordine cancerogeno per la
               generazione presente. È pertanto necessario identificare i prodotti chimichi dotati di tali pro-
               prietà e limitarne i contatti con l'essere umano. Nel valutare il rischio di azione cancerogena
               di un prodotto devono essere prese in considerazione le dimostrazioni positive di una sua
               azione mutagena (vedi direttiva 75/318/CEE modificata dalla direttiva 83/570/CEE). Fina-
               lità primaria delle presenti note esplicative è quella di individuare la possibile esistenza di
               un rischio di effetti mutageni.
               Il danno all'apparato genetico può presentarsi al livello dei singoli geni (mutazioni pun-
              tuali); l'interferenza può altresì manifestarsi in forma più grossolana, alterando la struttura
               dei cromosomi (mutazioni cromosomiche) o il loro numero (mutazioni del genoma). Se
               l'alterazione strutturale è piccola e ha come risultato la delezione di pochi geni o di uno solo,
               può essere difficile distinguerne l'effetto netto da quello di una mutazione puntuale. È stata
               messa a punto una vasta gamma di procedimenti destinati a sperimentare l'attitudine dei
               prodotti chimici a indurre questi diversi tipi di mutazione in vari organismi: in questi ultimi,
               la molecola di acido desossiribonucleico (ADN) può essere disposta nel modo più semplice,
               come avviene nei batteri (procarioti), oppure essere associata in modo più complesso con
               proteine e sistemi enzimatici (cromatina), formando i sistemi cromosomici che si ritrovano
               negli eucarioti, dai più primitivi miceti ai più evoluti (dagli insetti ai mammiferi).
 ---pagebreak--- N . C 293/12                           G a z z e t t a ufficiale delle C o m u n i t à e u r o p e e                5. 1 1 . 8 4
             2. OBIETTIVI DI           UNA       PROCEDURA           DI   SPERIMENTAZIONE            DELL'AZIONE
                MUTAGENA
                La direttiva 75/318/CEE, modificata dalla direttiva 83/570/CEE, stabilisce che ogni nuova
                sostanza destinata ad essere impiegata nelle specialità medicinali deve essere esaminata sotto
                il profilo delle sue eventuali proprietà mutagene prima di essere posta in commercio. Le pre-
                senti note si propongono di fornire qualche indicazione sul modo di effettuare tali esami.
                Nel concepire un procedimento di sperimentazione sull'azione mutagena hanno fondamen-
                tale importanza i seguenti punti:
                a)    il procedimento deve permettere di identificare con il massimo di esattezza ed entro
                      limiti ragionevoli di spesa i prodotti chimici dotati di azione mutagena. Pertanto, deve
                      essere effettuata una scelta oculata fra la grande varietà di prove disponibili ;
                 b)   il procedimento deve permettere di rivelare le classi principali di danno genetico rile-
                      vante, in particolare la mutazione del gene, la mutazione del cromosoma e — dove pos-
                      sibile — la mutazione del genoma;
                e)   sebbene l'ADN sia universalmente presente tanto nei procarioti quanto negli eucarioti,
                     l'organizzazione del materiale genetico è molto differente fra i due tipi di organismi. Di
                     ciò deve essere tenuto conto nella procedura;
                d)   le capacità di metabolizzare composti xenobiotici differiscono ampiamente fra i vari
                     organismi e fra i vari sistemi di prova. Nei procedimenti in vitro, il metabolismo dei
                     mammiferi viene stimolato mediante l'aggiunta di uno o più sistemi estrinseci di attiva-
                     zione metabolica. Può peraltro avvenire che questi non riescano a simulare la situazione
                     in vivo in situazioni critiche: pertanto, è necessario prevedere una prova in vivo. In tutte
                     le prove si deve tener conto delle caratteristiche del metabolismo della sostanza.
             3.  PROPOSTE DI PROVE DI AZIONE MUTAGENA                                   PER I PRODOTTI    MEDICI-
                 NALI
                 È generalmente ammesso che, per soddisfare alle esigenze sopra esposte, non è sufficiente
                 una prova singola, ma bisogna ricorrere a un'opportuna associazione di metodi. Tale asso-
                 ciazione dipenderà in ogni caso dalle caratteristiche specifiche della sostanza da esaminare.
                 Per rispondere nel modo più appropriato alle condizioni di cui al paragrafo 2, lettere a)-d), si
                 propone un sistema basato sulle attuali conoscenze e fondato su quattro categorie di prove.
                 Ciò non esclude tuttavia la validità di altre prove o l'utilità di altri risultati sperimentali
                 quale possibile alternativa a parte dell'assieme. L'opportunità di discostarsi dalle procedure
                 indicate potrebbe ad esempio derivare da particolari caratteristiche del composto studiato o
                 del suo metabolismo: sarebbe ad esempio fuori luogo cercare di valutare l'azione mutagena
                 di un potente agente antibatterico attraverso una prova su batteri, e viceversa, quando gli
                 studi di tossicità hanno rivelato effetti sul sistema riproduttore, può essere opportuno speri-
                 mentare su cellule di germi come indicato al punto 3 d). In ogni caso, spetterà al richiedente
                 giustificare la scelta delle singole prove e spiegare la strategia globale adottata nel sistema di
                 prove prescelto. Di norma, va scelta una prova per ciascuna delle quattro seguenti categorie.
                a)    Ricerca delle mutazioni del gene nei batteri
                      Questo tipo di prova è il più impiegato per valutare le proprietà mutagene dei prodotti
                      chimici. Gli esperimenti vengono effettuati impiegando vari ceppi batterici ben caratte-
                      rizzati, designati per individuare vari tipi di mutazione genetica, tra cui lo spostamento
                      del quadro e il cambiamento delle basi. Le prove vengono effettuate con e senza attiva-
                      zione metabolica estrinseca.
                b)    Ricerca delle aberrazioni cromosomiche su cellule di mammiferi in vitro
                      Per questo procedimento si possono impiegare tanto linfociti umani quanto varie stirpi
                      di cellule di mammiferi. Il danno viene valutato attraverso l'esame microscopico dei
                      cromosomi in metafase mitotica. Le prove vengono effettuate con e senza attivazione
                      metabolica estrinseca.
 ---pagebreak---                            Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                    N . C 293/13
   e)    Ricerca delle mutazioni del gene in sistemi eucariotici
         L'importanza di questa prova sta nel fatto che un risultato positivo riscontrato sui bat-
         teri può essere ulteriormente studiato in un sistema caratterizzato dalla complessa strut-
         tura cromosomica degli eucarioti. Questa complessità strutturale consente altresì la pos-
         sibilità di rivelare le mutazioni insorgenti attraverso meccanismi che non possono
         manifestarsi nel semplice genoma batterico. Tra le prove più idonee sono comprese
         quelle fondate sull'impiego di cellule di mammiferi e intese a rivelare l'induzione di
         mutazioni in loci specifici, come quelli in cui avviene la codificazione per gli enzimi
         ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi o timidina-chinasi. Si possono prendere in
         considerazione altri eucarioti, come funghi e insetti. Questa prova può comprendere
         un'opportuna attivazione metabolica estrinseca.
   d)     Ricerca in vivo del danno genetico
          La principale funzione della prova in vivo nelle quattro categorie di prove è quella di
          accertare se nel corso delle prove in vitro un composto mutageno è passato inosservato
          a causa dell'impiego di sistemi di attivazione metabolica non appropriati. Le prove
          meglio convalidate sono quelle il cui punto terminale è costituito da un danno cromo-
          somico, come ad esempio le prove del micronucleo e della metafase sul midollo osseo e
          la prova della dominante letale. Come prova in vivo per le mutazioni genetiche somati-
          che si va estendendo l'impiego dello «spot test» sul topo.
   Tutti i metodi di prova impiegati devono essere ben convalidati ed applicati conformemente
   alle procedure stabilite nella più moderna letteratura scientifica internazionale.
   Il gruppo di prove raccomandato più sopra contiene una notevole lacuna, in quanto non
   comprende una prova intesa primariamente alla rivelazione delle mutazioni del genoma
   (non disgiunzione, aneuploidia). I metodi specifici attualmente in corso di sviluppo non
   sono abbastanza convalidati da poter essere presi in considerazione.
   Le presenti note esplicative sono state preparate alla luce delle conoscenze attuali. È proba-
   bile che in futuro vengano messe a punto nuove metodiche, o modifiche di quelle già note,
   destinate ad entrare nell'uso corrente. Per tenerne conto, le presenti note orientative
   dovranno essere periodicamente aggiornate.
4.  INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI
    I procedimenti di ricerca dell'azione mutagena servono a stabilire con ragionevole certezza
    se una sostanza possegga o meno proprietà mutagene. Da essi deriva un secondo aspetto
    della questione, cioè quale sia il significato dei risultati ottenuti sotto il profilo del rischio
    genetico per l'uomo. Se i risultati di tutte le prove indicano in modo convincente che una
    sostanza è sprovvista di effetti, sembra ragionevole concluderne che la possibilità di rischio
    mutageno sia di ordine accettabilmente basso (sebbene ciò non costituisca una prova suffi-
    ciente della mancanza di potenziale cancerogeno). Se tutti i risultati, sia in vitro che in vivo,
    indicano che il composto studiato possiede proprietà mutagene, ciò costituisce un forte indi-
    zio dell'esistenza di un rischio per l'essere umano. Avviene di frequente che i risultati non
    siano uniformi: ciò è naturale, in quanto le prove sono concepite in modo da avere punti
    terminali differenti e/o caratteristiche diverse sotto il profilo dell'attivazione metabolica. In
    tali casi, il significato dei risultati positivi e negativi non deve essere giudicato in base al loro
    numero, bensì alla loro natura. Ad esempio, nell'insieme di cui sopra, il risultato positivo di
    una prova in vivo merita maggior peso del risultato positivo di prova su batteri. Questa diffe-
    renza vale per i risultati negativi, nel senso che l'esito negativo di una prova in vivo non
    toglie necessariamente valore a una serie di risultati positivi in vitro. Il potenziale genotos-
    sico della sostanza può essere meglio approfondito attraverso ricerche supplementari: sta al
    fabbricante decidere se effettuarne e quali scegliere. Questa scelta deve basarsi sui risultati
    già ottenuti, sulle altre proprietà del composto e sull'uso a cui esso è destinato. Può essere
    utile consultare in merito le autorità competenti in materia di legislazione.
5.  CONSIDERAZIONI SUL RAPPORTO RISCHI/VANTAGGI
     Quando è dimostrato che una sostanza possiede proprietà mutagene, ciò indica che essa rap-
    presenta un potenziale rischio per l'uomo sotto il profilo genetico (e probabilmente anche
    sotto quello cancerogeno). Esperimenti sui mammiferi, come la prova di traslocazione eredi-
    tabile o la prova del locus specifico, possono essere occasionalmente utili per la valutazione
     del rischio genetico nei confroni dell'uomo. Queste prove sono peraltro costose e richiedono
     un grande numero di animali; la loro applicazione è quindi giustificata soltanto in casi di
     particolare importanza.
     Nella valutazione globale del rapporto rischi/vantaggi per un prodotto mutageno si deve
     tener conto non soltanto dei risultati delle prove di azione mutagena ma anche della farmaco-
 ---pagebreak--- N.C 293/14                           Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                   5. 11.84
               cinetica, del metabolismo e dell'intero profilo di tossicità della sostanza studiata. Va inol-
               tre tenuto conto dell'uso a cui il prodotto medicinale è destinato, del grado di esposizione
               che esso comporta, dell'età e dello stato riproduttivo del paziente e dell'aspetto del poten-
               ziale rischio collegato all'impiego di altre sostanze a titolo alternativo.
                                                     ALLEGATO III
                                                 GLICOSIDI CARDIACI
           1.  OSSERVAZIONI GENERALI
              Le seguenti note mirano a fornire una valutazione clinica dei glicosidi cardiaci e sono appli-
              cabili anche ad altri farmaci che svolgono azioni farmacologiche analoghe sul cuore, come
              gli effetti inotropi positivi e cronotropi e dromotropi negativi.
              Queste note dovrebbero essere considerate sulla base delle Norme e dei protocolli (direttiva
              75/318/CEE) e hanno il solo scopo di aiutare i richiedenti ad interpretarle in relazione ai
              problemi dei glicosidi cardiaci e dei farmaci analoghi.
              La terapia delle malattie cardiache utilizzando questi farmaci (e quindi la valutazione dei
              farmaci stessi) presenta difficoltà che possono derivare da:
              — il basso rapporto dose terapeutica/dose tossica di questi composti;
              — i problemi della loro farmacocinetica, quali la tendenza all'accumulo;
              — i problemi di biodisponibilità;
              — la serie di fattori estrinseci ed intrinseci che possono incidere sulla loro efficacia tera-
                    peutica;
              — il fatto che lo studio di tali farmaci viene inevitabilmente effettuato su pazienti grave-
                    mente malati con quadri patologici instabili, di varia eziologia.
          2.   PROBLEMI DERIVATI DAL BASSO RAPPORTO TRA DOSE TERAPEUTICA E
               DOSE TOSSICA
               a)    Osservazioni generali
                    Spesso un iperdosaggio anche modesto provoca sintomi di tossicità extracardiaca senza
                    prova evidente di tossicità cardiaca. Non è sempre facile inoltre sapere quando una
                    terapia è insufficiente. La determinazione delle concentrazioni plasmatiche ha fornito
                    alcune indicazioni, ma non si conosce ancora con precisione il rapporto tra la farmaco-
                    cinetica, la farmacodinamica e gli effetti terapeutici e tossici.
              b)    Raccomandazioni
                    Nonostante le difficoltà che comporta, la determinazione delle concentrazioni plasmati-
                    che dovrebbe essere effettuata poiché ci può dire se effetti collaterali imprevisti dipen-
                    dono da concentrazioni tossiche del farmaco o dei suoi metaboliti a livello del recettore
                    o di altri organi bersaglio, e se l'insuccesso della terapia può essere dovuto a valori ina-
                    spettatamente bassi. Sarebbe opportuno fornire, se possibile, le informazioni quantita-
                    tive sul rapporto fra concentrazioni plasmatiche terapeutiche e tossiche e sulla sua
                    correlazione con la dose.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                          Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                  N. C 293/15
          3.  TENDENZA ALL'ACCUMULO
             a)  Osservazioni generali
                 I glicosidi cardiaci sono comunemente caratterizzati da una relativamente bassa capta-
                 zione da parte dei tessuti, da un elevato legame tessutale e da un tempo di dimezza-
                 mento prolungato con un'azione di lunga durata. Questi fattori farmacocinetici e farmaco-
                 dinamici devono pertanto essere ben definiti.
              b)  Raccomandazioni
                  Per evitare un eccessivo accumulo si dovranno conoscere chiaramente i limiti del dosag-
                  gio; sarebbe opportuno conoscere i dati clinici ed eventualmente farmacocinetici rela-
                  tivi ai dosaggi durante la terapia di una affezione cronica con (se necessario) o senza
                  dosi di carico, nonché quelli concernenti l'intervallo di tempo previsto fra l'inizio della
                  terapia e i primi effetti clinici. Anche i primi studi clinici sugli effetti del farmaco
                  dovrebbero proseguire oltre il tempo necessario ad ottenere livelli plasmatici stabili; la
                  durata dello studio di base dipende pertanto dalla farmacocinetica di ogni singolo gli-
                  coside. Inoltre, come per altri farmaci di somministrazione prolungata, l'efficacia, gli
                  effetti negativi e soprattutto le eventuali prove cliniche di accumulo dovrebbero essere
                  studiati più a lungo per ottenere altre prove ed escludere il rischio dell'accumulo. Nello
                  studio dei dati si dovrebbe tener conto dei fattori clinici, come quelli elencati nel para-
                 grafo 4, che possono alterare profondamente il comportamento farmacocinetico del far-
                 maco.
          4. PROBLEMI RELATIVI ALLA BIODISPONIBILITÀ
             a)  Osservazioni generali
                 Differenze irrilevanti nella composizione farmaceutica possono provocare concentra-
                 zioni nel plasma nettamente diverse in individui diversi per la differenza di velocità e di
                 entità d'assorbimento dei glicosidi cardiaci dopo somministrazione orale. Dato il loro
                 limitato indice terapeutico queste varianti nelle concentrazioni plasmatiche possono
                 essere pericolose. Questo fattore è di estrema importanza per la maggior parte dei glico-
                 sidi cardiaci; nella pratica clinica si può trovare qualunque livello di biodisponibilità,
                 che può variare di circa il 3 % per l'uabaina per via orale fino al 90 % nel caso della
                 digitossina. Le variazioni nelle concentrazioni plasmatiche in uno stesso individuo o fra
                 individui diversi aumentano col diminuire della biodisponibilità.
                  L'assorbimento per via orale dipende dalle proprietà farmacochimiche del glicoside e
                 della sua forma farmaceutica.
             b)   Raccomandazioni
                 Se il farmaco è disponibile per somministrazione endovenosa e per somministrazione
                 orale, la percentuale di biodisponibilità della compressa, della capsula o della soluzione
                 dovrebbe essere idealmente valutata raffrontando i dati farmacocinetici dopo sommini-
                 strazione orale con quelli ottenuti dopo somministrazione per via endovenosa.
                  Dovrebbe essere fornita una descrizione completa dei metodi sia radiochimici sia bio-
                 chimici impiegati per l'analisi delle concentrazioni nel plasma o nell'urina, del farmaco
                 e/o dei suoi metaboliti e dovrebbe essere indicata la precisione, la sensibilità e la speci-
                 ficità del metodo impiegato. Nel calcolare l'area sottesa dalla curva (ASC) si dovrebbe
                 tener conto della fase di distribuzione relativamente lunga dei glicosidi cardiaci e calco-
                 lare l'area estrapolando all'infinito la fase di eliminazione.
                 È improbabile che venga accettato un glicoside cardiaco con una biodisponibilità infe-
                 riore al 50 %. Le variazioni individuali dovrebbero essere ben definite e quanto più pos-
                 sibile modeste.
                  Per ogni nuovo glicoside dovrebbe essere determinato il tasso di dissoluzione in vitro.
                  Qualsiasi successiva alterazione della formulazione o del procedimento farmaceutico
                  richiederà nuovi ed adeguati studi sul tasso di dissoluzione in vitro. In alcuni casi, a
 ---pagebreak--- N. C 293/16                          Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                     5. 11. 84
                    seconda dei risultati delle analisi in vitro e della natura della modificazione, si dovrà
                    confrontare in vivo il tasso e l'entità dell'assorbimento della nuova formulazione con
                    quelli della vecchia, studiando la concentrazione nel plasma in dosi singole e multiple.
                     Inoltre, durante la somministrazione orale cronica (studi su dosi multiple), è opportuno
                    fornire dati sulle concentrazioni plasmatiche che si raggiungono nello stato di equili-
                    brio.
                     Se si può dimostrare che una parte nota e sostanziale del farmaco viene escreta, non
                     metabolizzata, nelle urine, l'analisi delle urine può essere accettata per studi compara-
                    tivi della biodisponibilità.
               INDAGINI CLINICHE E FATTORI CHE POSSONO INCIDERE SULL'EFFICA-
               CIA E LA SICUREZZA
               a)    Osservazioni generali
                     L'efficacia clinica di un glicoside deve essere dimostrata in un gruppo sufficientemente
                     numeroso di pazienti affetti da sindromi cliniche, per le quali vengono prescritti glico-
                     sidi cardiaci, come lo scompenso ventricolare sinistro e la fibrillazione atriale rapida.
                     L'efficacia e la sicurezza cliniche dipendono da molteplici fattori relativi ai singoli
                     pazienti e i dati ottenuti su volontari sani non sono validi in presenza di uno o più di
                     questi fattori. Mentre l'incidenza di fattori come la giovinezza e la vecchiaia, le disfun-
                     zioni renali ed epatiche può essere valutata abbastanza bene mediante studi farmaco-
                     cinetici, ciò non avviene per fattori che influenzano la farmacodinamica, come la ipo-
                     potassiemia e la disfunzione tiroidea.
                     b)    Raccomandazioni
                     È necessario fornire oltre alla stima sulle concentrazioni nel plasma una valutazione
                     completa degli effetti clinici del glicoside sui pazienti affetti da fibrillazione atriale.
                     Sarebbe opportuno e a volte fondamentale, benché più difficile, disporre di dati quanti-
                     tativi sulla funzionalità cardiaca (per esempio l'indice cardiaco) di almeno alcuni
                     pazienti che soffrono di scompenso cardiaco con un ritmo sinusale regolare cui ven-
                     gono somministrati i glicosidi cardiaci per produrre un effetto inotropo positivo o per
                     prevenire il verificarsi di tachiaritmie. Se disponibili, i dati sulla concentrazione nel
                     plasma dovrebbero essere registrati. Per i nuovi farmaci è necessario stabilire se esiste
                     un rapporto tra livelli plasmatici e insorgenza di effetti indesiderati. Si dovrebbe con-
                     trollare attentamente il verificarsi di qualsiasi reazione negativa durante gli studi; ben-
                     ché la maggior parte delle reazioni negative ai glicosidi cardiaci siano dovute ad iperdo-
                     saggio, dovrebbero essere descritte chiaramente sia le reazioni extracardiache che le
                     eventuali reazioni negative cardiache (aritmia). Non è necessario esaminare un gran
                     numero di pazienti, ma gli esami devono essere programmati, eseguiti e registrati con
                     estrema cura.
                     Gli studi clinici dovrebbero essere effettuati di preferenza su pazienti in cui non si
                     riscontrino le complicazioni di cui sopra (punto 5, lettera a) ma i dati ottenuti in pre-
                     senza di tali complicazioni non verranno necessariamente esclusi.
               DIFFICOLTÀ DI RACCOMANDARE DOSAGGI ADEGUATI
               Le raccomandazioni inerenti alle dosi (comprese le dosi di carico) dovrebbero basarsi su
               prove farmacocinetiche valide. Gli schemi posologici che si discostano dalla norma dovreb-
               bero esser fondati su osservazioni ben documentate in adeguate sindromi cliniche come la
               fibrillazione atriale rapida, le disfunzioni renali, epatiche o tiroidee oppure durante inter-
               venti chirurgici sul cuore e cardioversione. Quando la sicurezza e l'efficacia del farmaco ven-
               gono particolarmente indicate per alcune condizioni cliniche, questo presuppone che siano
               stati effettuati adeguati studi farmacocinetici e farmacodinamici.
            7. RACCOMANDAZIONI RELATIVE AI FOGLIETTI ILLUSTRATIVI
               a)    Raccomandazioni concernenti il dosaggio
                    Dovrebbero sempre essere fornite le indicazioni relative alle dosi per i bambini, per le
                    persone anziane e per i pazienti che richiedono dosaggi speciali. Poiché vari fattori far-
                    macocinetici e farmacodinamici intrinseci ed estrinseci possono influenzare l'efficacia
                    terapeutica dei glicosidi cardiaci, e la maggior parte di questi fattori si presenta in situa-
 ---pagebreak--- 5. 11.84                           Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                   N . C 293/17
                 zioni cliniche gravi, le raccomandazioni relative al dosaggio (cambiamenti della dose o
                 degli intervalli tra una dose e l'altra o altre misure terapeutiche), basate o no su dati
                  clinici, dovrebbero essere fornite per i seguenti casi :
                 — ridotta funzionalità renale,
                 — disfunzioni epatiche,
                 — ipo- e ipertiroidismo,
                 — pazienti giovani od anziani.
                  Sono necessari avvertimenti speciali sull'uso del glicoside cardiaco nei seguenti casi:
                 — ipocaliemia,
                 — ipercalcemia,
                 —      ipomagnesiemia,
                 — cardioversione,
                 — chirurgia cardiaca.
            b)    Interazioni
                  Se esiste la possibilità di interazioni, rilevanti sul piano clinico, è necessario studiarle
                  nei particolari e menzionarle nel foglietto indicativo.
            e) Precauzioni
                  Dovrebbero essere fornite tutte le informazioni disponibili concernenti le misure tera-
                  peutiche da prendere in caso di sovradosaggio accidentale o di avvelenamento volon-
                  tario.
         8. ASSOCIAZIONI FISSE
            Dato il limitato indice terapeutico dei glicosidi digitalici e la necessità di un'accurata deter-
            minazione individuale del dosaggio, è estremamente improbabile che le associazioni fisse
            dei glicosidi cardiaci con altri farmaci possano ottemperare a quanto viene previsto nelle
            norme e protocolli (vedi le «note orientative» sulle associazioni fisse di farmaci).
                                                   ALLEGATO IV
                        SPERIMENTAZIONE CLINICA DEGLI ANTICONCEZIONALI
         1. GENERALITÀ
            Le presenti note orientative devono essere lette alla luce delle norme e dei protocolli (diret-
            tiva 75/318/CEE) nonché della prima direttiva (CEE/65/65). Esse hanno l'unico scopo di
            aiutare i richiedenti nell'interpretazione di questi documenti per quanto si riferisce agli spe-
            cifici problemi clinici connessi con la determinazione dell'innocuità e dell'efficacia degli
            anticoncezionali per uso orale.
            Le presenti note sono state redatte innanzitutto tenendo presente quegli anticoncezionali
            caratterizzati da attività ormonale e somministrati alle donne per via orale. È evidente che
            per altri prodotti anticoncezionali soggetti alla legislazione sui medicinali, i metodi d'inda-
            gine necessari per valutarne l'efficacia e l'innocuità saranno analoghi, ma non necessaria-
            mente identici. Gli anticoncezionali costituiti da uno o più componenti dovranno essere
            studiati in modo da chiarire i punti cui si fa accenno nelle note orientative in materia di
            associazioni fisse, cioè dovranno essere studiate le proprietà dei singoli componenti ed il
            loro contributo all'effetto totale.
            Quando un nuovo prodotto anticoncezionale può essere considerato, per la sua efficacia e
            sicurezza, come la modifica di un altro anticoncezionale già noto (soprattutto quando si
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                 tratta soltanto di un piccolo cambiamento di dosaggio o quando un estrogeno viene sosti-
                 tuito da un altro estrogeno ammesso), sarà possibile semplificare le prove a condizione che
                 la base teorica della nuova formulazione appaia esatta.
           2.   STUDI CLINICO-FARMACOLOGICI
                Gli studi clinico-farmacologici eseguiti con un anticoncezionale per uso orale (e, nel caso di
                un'associazione fissa, anche con i suoi componenti) si avvicinano alle norme definite nella
                sezione «Norme e protocolli», terza parte, capitolo II A, paragrafi 1-4 se forniscono dati su
                quanto segue:
                a)     l'azione o le azioni farmacologiche che producono l'effetto anticoncezionale;
                b)    altri effetti farmacologici sul sistema di riproduzione e sul processo riproduttivo, com-
                      presi quelli sull'attività ipotalamica e ipofisaria, sulla secrezione endocrina ovarica,
                      sull'ovulazione, sull'istologia e sull'attività biochimica dell'endometrio, sul muco cervi-
                       cale, nonché sulla citologia e sulla secrezione vaginale. Gli effetti sulla funzione tuba-
                      rica che non possono essere studiati nella donna, possono esserlo negli animali ;
                e)    grado di attività progestogenica, estrogenica, androgenica, corticosteroidica ed altre
                      azioni ormonali od antiormonali del prodotto e dei suoi componenti nella donna. È
                      noto che lo studio quantitativo di taluni di questi effetti (soprattutto l'androgenicità e
                      l'antiandrogenicità) nella fase clinico-farmacologica, può essere difficile, ma è possibile
                      trarre conclusioni su questi punti anche da studi effettuati sugli animali e da effetti col-
                      laterali che si manifestano durante le ricerche sull'efficacia;
                d)    natura ed attività ormonale dei principali metaboliti;
                 e)    eventuali interazioni con altri farmaci che possono alterare l'efficacia del prodotto;
                 f)    effetti negativi che possono essere individuabili con prodotti di questo tipo anche in
                       una popolazione limitata, compresi quegli effetti che riguardano la funzionalità epatica,
                       l'attività surrenalica, il metabolismo lipidico e glucidico, la tiroide ed i meccanismi
                       emostatici.
             3.   SPERIMENTAZIONI CLINICHE SULL'EFFICACIA ED INNOCUITÀ
                  Gli studi clinici effettuati su di un anticoncezionale per via orale si avvicinano alle norme
                  stabilite in «Norme e protocolli», terza parte, capitolo II B, se queste ultime tengono conto
                  dei seguenti principi:
                 a)     Popolazione sottoposta alla prova
                        La popolazione sottoposta alla prova deve essere sensibilmente confrontabile con
                        quella del paese o dei paesi nei quali si intende introdurre il prodotto. È necessario
                        tener presente che le abitudini alimentari, le malattie endemiche, il peso corporeo, la
                        mancanza d'istruzione, ecc. possono sostanzialmente influenzare i risultati ottenuti con
                        un dato metodo anticoncezionale.
                 b)     Portata delle prove
                        Le ricerche cliniche devono essere abbastanza estese da rendere possibile un calcolo
                        attendibile dell'efficacia (in termini di indice Pearl e di metodo delle tabelle di morta-
                        lità, e dell'incidenza di reazioni negative. In pratica, per un prodotto anticoncezionale
                        del tutto nuovo si considera di regola opportuno (ad esempio un prodotto che contiene
                        un nuovo progestativo) Io studio di circa 20 000 cicli di trattamenti. Quando si studia
                        una modifica di un prodotto già esistente, è possibile talvolta trarre valide conclusioni
                        da un numero più limitato di cicli.
                        Dato che, tanto l'effetto del prodotto, quanto il grado di precisione con il quale viene
                        usato, possono cambiare, in caso di uso protratto del prodotto, una parte rilevante della
                        popolazione totale studiata deve aver usato l'anticoncezionale per un periodo non infe-
                        riore a 12 mesi, per esempio, un quarto dei dati totali disponibili deve riferirsi ad un uso
                        prolungato. Sebbene qualsiasi studio effettuato su ampia scala per un anticoncezionale
                        orale debba essere, di norma, condotto contemporaneamente in parecchi centri,
                        nell'analisi totale devono essere inclusi soltanto dati provenienti da quei centri che
                        abbiano acquisito un'esperienza fondamentale nel prodotto.
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         e)  Studi riguardanti i criteri di ammissione
             L'anamnesi e l'esame clinico al momento dell'ammissione alle prove devono fornire
             dati dettagliati su qualsiasi fattore di rischio, sulle relative controindicazioni o su altri
             elementi che possono essere successivamente importanti per valutare l'efficacia e gli
             eventuali effetti negativi, ad esempio:
             — età,
             — obesità,
             — consumo di tabacco,
             — alcolismo,
              — disturbi cardiovascolari,
              — disturbi o sintomi psichici,
              — emicrania,
              — disturbi endocrini e metabolici,
              — epilessia,
              — anemia,
              — disturbi dell'emostasi,
              — disturbi renali,
              — disturbi epatici,
              — tumori.
              Deve essere nota l'anamnesi di ordine ostetrico, ginecologico ed anticoncezionale; si
             dovrà registrare la somministrazione recente o attuale di altri medicinali.
             I dati relativi a taluni dei punti suddetti possono chiaramente portare ad escludere dalla
             prova alcuni soggetti.
          d)   Registrazione di dati
               In uno studio sui prodotti anticoncezionali si raccomanda di registrare i dati relativi ad
               ogni singola paziente su un formulario ben noto, del tipo di quello raccomandato
               dall'Organizzazione mondiale della sanità. Le persone sottoposte alla prova dovranno
               essere esaminate ad intervalli non superiori a tre mesi.
             Tutte le pazienti che prendono parte a siffatti studi dovranno essere sottoposte ad una
             visita ginecologica periodica che comprenda lo striscio cervicale, nonché l'esame dei
             seni, la determinazione del peso e della pressione sanguigna, una prova di glicosuria ed
             una relazione dettagliata sul ciclo mestruale e su eventuali azioni indesiderate.
             Dovranno essere registrate malattie intercorrenti, eventuali fenomeni negativi notati
             dalla paziente ed eventuali alterazioni della libido.
              In un sottogruppo saranno eseguiti esami di laboratorio dettagliati per individuare
             eventuali alterazioni dell'endometrio, della funzionalità epatica, del metabolismo lipi-
             dico, dei parametri ematologici, del quadro proteico, degli elettroliti del siero, della
              composizione dell'urina, dell'attività surrenalica, del metabolismo dei carboidrati e di
              ogni altro parametro che è possibile prevedere che possa essere influenzato sulla base di
              osservazioni farmacologiche e tossicologiche. Quando vengono individuate palesi anor-
              malità, la paziente sarà sottoposta ad esami clinici ed i risultati registrati, senza tenere
              conto del fatto che la stessa continui o meno a prender parte alla prova.
              Tutte le pazienti ammesse allo studio, nonostante la presenza di certi fattori di rischio o
              di disordini funzionali al tempo dell'accettazione, dovranno essere nuovamente sotto-
              poste, durante la prova, a esami regolari sui punti suddetti.
              In caso di insuccesso del prodotto anticoncezionale dovranno essere registrati dati rela-
              tivi alla gravidanza e alle condizioni del neonato o dell'embrione, nonché si dovrà valu-
              tare la possibilità di un errore della paziente.
              Quando una paziente viene tolta dalla sperimentazione, dovrà essere registrato il
              motivo della sua esclusione e, se possibile, la stessa paziente dovrà essere seguita per
               determinare la data di ricomparsa delle mestruazioni e della fertilità e eventuali effetti
               sulla gravidanza che ne consegue.
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                      Controllo: in caso di rilevanti alterazioni delle funzioni metaboliche, si dovrà control-
                      lare se e quando queste ritornano nella norma dopo la fine dello studio.
                e)    Analisi dei dati
                      i)    Generalità
                           Per il programma di ricerca globale e per i vari studi dovranno essere presentati dati
                           relativi all'efficacia, al controllo del ciclo, alle reazioni negative e ai risultati di
                           laboratorio ; essi saranno altresì analizzati per cercare di individuare eventuali cor-
                           relazioni con qualsiasi fattore tale da poter influenzare i risultati.
                      ii)   Efficacia
                           Se durante il periodo dello studio si sono verificate gravidanze, dovrà essere pre-
                           sentata un'analisi dettagliata di ciascun singolo caso.
                      iii) C o n t r o l l o del ciclo
                           Dati relativi al controllo del ciclo dovranno essere registrati e presentati in maniera
                           tale da mettere in luce l'incidenza e la gravità delle irregolarità mestruali, delle per-
                           dite, delle emorragie e dell'amenorrea, ed in modo da mettere in evidenza qualsiasi
                           variazione provocata da fattori individuali ed in un certo periodo di tempo. È utile
                           indicare se questi fenomeni siano stati ritenuti accettabili da parte delle pazienti e
                           degli esaminatori.
                      iv) R i s u l t a t i di l a b o r a t o r i o
                           I dati di laboratorio anormali analizzati, tra l'altro, per determinare eventuali corre-
                           lazioni con le osservazioni cliniche fatte nei soggetti studiati.
                f)    Efficacia ed innocuità assoluta e relativa
                     Un anticoncezionale orale viene considerato efficace se il grado di efficacia anticonce-
                     zionale ottenuto quando il prodotto viene usato in condizioni normali, da una popola-
                     zione normale, non è inferiore a quello generalmente ottenuto con altri metodi anticon-
                     cezionali ampiamente accettati. Un grado di efficacia leggermente inferiore potrebbe
                     essere accettabile se fosse compensato da vantaggi in termini di sicurezza e di tolleranza
                     e a condizione che i rischi d'insuccesso contraccettivo possano essere quantificati e
                     chiaramente spiegati nei foglietti illustrativi messi a disposizione dalle pazienti.
                     Un anticoncezionale orale può essere considerato come non nocivo se i suoi effetti
                     negativi non sono più gravi, o protratti, di quelli degli anticoncezionali orali di uso cor-
                     rente ed a condizione che il suo uso prolungato non causi disturbi persistenti del cicJo
                     mestruale o alterazioni persistenti dopo la sua interruzione.
                g)    Studi successivi all'immissione in commercio
                     Anche se le direttive 65/65/CEE e 75/318/CEE non impongono studi successivi
                     all'immissione in commercio, si raccomanda vivamente ai richiedenti che intendano
                     immettere in commercio anticoncezionali orali di tipo nuovo, di esaminare le possibilità
                     di effettuare nuove prove a lungo termine e controlli clinici successivamente all'introdu-
                     zione in commercio di prodotti in questione. Ciò faciliterà ampiamente la valutazione
                     di rapporti riguardanti eventuali reazioni negative.
                                                                  ALLEGATO V
               INFORMAZIONE PER LE DONNE CHE FANNO USO DEI CONTRACCETTIVI
                                                                     ORALI
            1.  GENERALITÀ
                Il testo che segue intende fornire alle donne che fanno uso dei contraccettivi orali delle
                informazioni sugli anticoncezionali da inserire, per esempio, nel foglietto d'istruzione (arti-
                colo 6 della direttiva 75/319/CEE). È necessario fare le seguenti osservazioni:
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                          Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                     N. C 293/21
             a)   Il presente testo è destinato esclusivamente alla donna che fa uso del prodotto e per-
                  tanto è selettivo e redatto in linguaggio non tecnico. Se si ritiene che un foglietto illu-
                  strativo debba fornire dati anche al medico o al farmacista, esso dovrà essere molto più
                  esteso; in questo caso sarà opportuno separare questa informazione tecnica da quella
                  destinata alla donna.
             b)   Il testo è redatto alla luce delle attuali conoscenze e si riferisce ad anticoncezionali orali
                  contenenti progestativi ed estrogeni, che vengono usati per inibire l'ovulazione. Per
                  anticoncezionali di altro tipo sarà forse necessario apportare alcune modifiche.
             e)   Il testo rappresenta soltanto un modello standard; in alcuni casi può essere più oppor-
                  tuno fornire informazioni più dettagliate o estese oppure omettere punti senza impor-
                  tanza per il contesto nazionale.
             d)   Il testo dovrebbe essere tale da risultare di comprensione immediata per una donna di
                  media cultura.
             e)   L'ordine in cui le informazioni vengono fornite non deve necessariamente essere quello
                  delle presenti note orientative.
          2. NATURA DEL PRODOTTO
             È necessario indicare la natura del prodotto e le sue applicazioni. In altri termini è necessa-
             rio precisare i casi nei quali un prodotto sia destinato sia ad essere usato come anticoncezio-
             nale orale, sia per trattamenti ginecologici.
          3. CONSULTAZIONE DEL MEDICO
             Questa sezione dovrebbe comprendere indicazioni del seguente tipo:
             a) Consultate un medico prima di cominciare l'assunzione di questa preparazione;
                  infatti solo il medico potrà determinare se quest'ultima sia o non sia adatta a voi.
                  Dovreste consultare il vostro medico anche prima di cambiare tipo di prodotto anticon-
                  cezionale.
             b)   In alcuni casi è, in linea di massima, sconsigliabile l'uso di anticoncezionali orali. È
                  particolarmente importante che informiate il vostro medico se avete sofferto di uno dei
                  seguenti disturbi :
                  — trombosi dei vasi polmonari o degli arti inferiori;
                  — colpi apoplettici, attacchi di cuore o angina pectoris;
                  — cancro o tumori diagnosticati o sospettati;
                  — inconsuete perdite sanguigne, vaginali, la cui causa sia ancora ignota;
                  — Utero.
                  Per lo stesso motivo, dovrete informare il vostro medico se avete qualche motivo di
                  sospettare di essere già incinta.
             e)   In taluni casi, il medico vorrà prendere per voi precauzioni speciali oppure consigliarvi
                  un altro tipo di contraccezione. Accertatevi che egli sia al corrente se voi abbiate o
                  meno sofferto di qualcuno dei seguenti disturbi:
                  — qualunque tipo di disturbi del seno, o secrezione dal seno,
                  — diabete,
                  — ipertensione,
                  — elevata lipemia,
                  — emicranie,
                  — malattie cardiache,
                  — malattie renali,
                  — epilessia,
                  — sordità,
                  — depressioni nervose,
                  — fibromi uterini,
                  — affezioni della cistifellea.
                  Per lo stesso motivo è necessario informare il medico sul vostro eventuale consumo di
                  tabacco (anche perché nelle forti fumatrici aumentano i rischi di taluni effetti collate-
                  rali), ed in merito ad eventuali medicinali che prendete spesso, compresi gli analgesici.
 ---pagebreak--- N. C 293/22                          Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                  5.11.84
            4. COME USARE IL PRODOTTO IN QUESTIONE
               Questa sezione deve comprendere quanto segue:
               a)  Chiare istruzioni circa:
                   — il giorno di assunzione della prima compressa;
                   — il momento della giornata in cui la compressa deve essere presa (se necessario);
                   — la durata dell'ingestione per ciascun ciclo;
                   — l'ordine in cui le compresse devono essere prese (se nella confezione esse sono
                          disposte in un ordine fisso);
                   — il giorno in cui devono avere inizio il secondo ed i successivi cicli di trattamento.
               b)   Precise indicazioni per i seguenti casi:
                   — se una compressa (oppure più di una compressa) è stata dimenticata;
                    — se non sopravvengono le mestruazioni previste.
               e)   Sarà necessario avvertire in quali casi l'affidabilità della preparazione non è più garan-
                    tita. Questi casi variano a seconda della natura e del dosaggio del prodotto, ma possono
                    comprendere il primo ciclo di trattamento (soprattutto se è stata precedentemente usata
                    una preparazione a dose più elevata), l'uso contemporaneo di alcuni altri farmaci e
                    l'evenienza di vomito o di diarrea grave.
            5.  INFORMAZIONI ED AVVERTIMENTI DI CARATTERE GENERALE
               a)   Il grado di affidabilità della preparazione deve essere indicato in termini generali.
               b)   È necessario raccomandare alla donna di informare qualunque altro medico o chirurgo
                    eventualmente consultato che essa sta prendendo anticoncezionali per uso orale, data
                    l'importanza di questo elemento a fini diagnostici o terapeutici.
               e)   Sarà necessario raccomandare alla paziente di consultare nuovamente il medico che ha
                    prescritto il prodotto ad intervalli regolari, con il suo accordo e anche in caso di:
                   — comparsa di sintomi inquietanti durante l'uso della pillola;
                   — sospetto di gravidanza;
                   — prima di ricominciare il trattamento dopo un'interruzione;
                   — prima di ricominciare il trattamento dopo una gravidanza o durante l'allattamento;
               d)  La paziente deve essere informata su quanto può verificarsi in caso di interruzione
                   dell'assunzione del prodotto (ad esempio, tempo di ricomparsa delle prime mestrua-
                   zioni e della fertilità) e consigliata di farsi visitare nuovamente qualora riscontrasse
                   qualcosa di inconsueto in quel periodo.
               e)  Una donna che desiderasse una gravidanza dovrebbe essere sconsigliata per i tre mesi
                   successivi all'interruzione del prodotto e ciò per far sì che la funzione riproduttiva abbia
                   il tempo di ripristinare completamente le caratteristiche fisiologiche originarie.
           6.  REAZIONI NEGATIVE
               a)  Sarà necessario elencare le reazioni negative consuete, indicandone la frequenza all'ini-
                   zio del trattamento. Gli effetti elencati in questa sede dovrebbero comprendere i sintomi
                   gastroenterici, leggera cefalea, sensazione di disagio o di ringonfiamento mammario,
                   aumento di peso, cloasma e leggera depressione. Gli effetti sul ciclo mestruale devono
                   essere descritti in termini adatti al prodotto in questione.
               b)  È necessario far accenno anche alle reazioni negative meno comuni, ma gravi, soprat-
                   tutto trombosi e colestasi, e inoltre deve essere fornito un elenco di quei sintomi che
                   rendono necessaria la consultazione immediata di un medico, quali:
                   — secrezioni dal seno e formazione di noduli;
                   — notevole alterazione del flusso mestruale;
                   — accentuata secrezione vaginale;
 ---pagebreak--- 5. 11.84                          Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                   N. C 293/23
                  — vertigini, senso di malessere;
                  — itterizia ;
                  — improvviso indebolimento della vista;
                  — improvviso dolore toracico o addominale;
                  — dolore o rigonfiamento a carico degli arti inferiori;
                  — forte mal di testa o emicrania;
                  — qualsiasi altro sintomo imprevisto.
                                                  ALLEGATO VI
                      FOGLI D'INFORMAZIONE PER I FARMACI ANTIMICROBICI
         1. OSSERVAZIONI GENERALI
            Considerata la vastità del campo di prodotti antimicrobici disponibili e la complessità dei
            dati di cui è necessario disporre, relativamente a ciascuno di essi, per potere, in ogni caso
            specifico, scegliere ed impiegare nel migliore dei modi il prodotto più idoneo, è vantaggioso
            standardizzare in qualche misura la presentazione dei dati tecnici relativi ai prodotti di que-
            sto tipo.
            Il presente documento non è destinato a sostituire o modificare le linee direttrici, esistenti o
            future, sul piano nazionale o internazionale, relative alla presentazione di «fogli d'informa-
            zione», «schede tecniche» o «foglietti illustrativi», esso si limita a suggerire gli argomenti ai
            quali deve essere dedicata particolare attenzione al momento di compilare questo tipo di
            documento per i farmaci ad azione antimicrobica, nonché il miglior modo di redigere le
            informazioni.
            Le presenti note guida valgono per tutti i farmaci ad azione antimicrobica, indipendente-
            mente dal modo di somministrazione e della forma farmaceutica.
            Nella presentazione dei dati relativi ad un farmaco ad azione antimicrobica, i confronti con
            altri agenti antimicrobici, che devono essere menzionati col loro nome generico, sono
            ammissibili soltanto quando costituiscono un elemento essenziale per valutare il modo più
            appropriato di utilizzare il prodotto esaminato.
            Data la possibilità di modifiche della resistenza da parte dei microrganismi, i fogli di infor-
            mazione per gli antimicrobici devono essere datati ed essere soggetti a revisione ogni volta
            che ciò sia necessario.
         2. MODELLO GENERALE
            Il testo deve contenere i seguenti capitoli, disposti ed intestati in conformità all'articolo 4 A
            della direttiva 65/65/CEE:
            — composizione,
            — microbiologia,
            —     farmacocinetica,
            — indicazioni,
            — controindicazioni,
            — uso durante la gravidanza,
            — uso durante l'allattamento,
            — avvertenze,
            — precauzioni,
            — interazioni,
            — dosaggio ed altre istruzioni per l'uso,
            — reazioni sfavorevoli,
            — tossicologia umana e trattamento dell'iperdosaggio,
 ---pagebreak--- N. C 293/24                             Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                               5. 11. 84
            — conservazione e stabilità,
            — forma di confezione.
            Non tutti i capitoli di tale documento si applicheranno strettamente ad ogni tipo o presenta-
            zione di agenti antimicrobici. Per taluni farmaci somministrati per via esterna o orale, che
            vengono scarsamente assorbiti, sarà, ad esempio, sufficiente menzionare lo scarso assorbi-
            mento anziché includere una descrizione farmacocinetica dettagliata; tuttavia, se determi-
            nate circostanze, come lesioni dermali o intestinali, aumentano considerevolmente l'assorbi-
            mento di questo tipo di farmaco, tale fatto va menzionato.
            Per gli agenti antimicrobici hanno particolare importanza i seguenti capitoli:
            a) Microbiologia
                  Devono essere indicati la classificazione, la natura ed il meccanismo d'azione del far-
                 maco, nonché i gruppi di microrganismi sensibili ad esso. Questi dati devono essere
                 ricavati da prove fondate sull'impiego di ceppi diversi, isolati di recente e privi di rela-
                 zioni epidemiologiche fra loro, di ciascuna specie indicata come sensibile al farmaco.
                 Speciale attenzione deve essere dedicata ai microrganismi particolarmente sensibili o
                 insensibili, soprattutto quando tale sensibilità od insensibilità appare inattesa in consi-
                 derazione della natura del farmaco. Il testo deve indicare in quale misura possa svilup-
                 parsi una resistenza, nonché la rapidità e le condizioni in cui essa si manifesta. Deve
                 essere riferita l'eventuale resistenza crociata nei confronti di altri antimicrobici. Se pos-
                 sibile, vanno indicati i punti di rottura.
                 Qualora si includano dati relativi alla MIC (concentrazione minima inibente), questo
                 tipo di informazione, per essere comprensibile, deve rispondere alle seguenti norme:
                 — i microrganismi sensibili devono essere elencati per gruppi in un'apposita tabella,
                       per ordine crescente di MIC;
                 — devono essere indicate brevi specificazioni riguardanti i metodi microbiologici
                       impiegati per la determinazione dei valori di MIC, come ad esempio l'entità
                       dell'inoculo, l'origine dei microrganismi e il numero di ceppi esaminati, il terreno
                       di coltura e la data dello studio;
                 — qualora la differenza tra i valori della MIC e della MCB (concentrazione minima
                       battericida) sia molto bassa o molto elevata, tale fatto va indicato. Se durante
                       l'impiego terapeutico si raggiungono concentrazioni dotate di azione battericida in
                       vitro, tale fatto può essere menzionato, perché clinicamente significativo; devono
                       essere specificati i microrganismi in causa e i siti in cui le concentrazioni sono state
                       raggiunte.
                 Qualora sia stato riscontrato un grado significativo di sinergismo o di antagonismo con
                 altri farmaci antimicrobici, tale fatto va menzionato.
            b) Farmacocinetica
                  È consigliabile raggruppare i dati relativi alla farmacocinetica umana in sottosezioni
                 concernenti l'assorbimento, la distribuzione, la biotrasformazione e l'escrezione.
                  i)    B i o d i s p o n i b i l i t à ed a s s o r b i m e n t o
                        Deve essere indicata la biodisponibilità del principio attivo.
                        Devono essere elencati i fattori che influenzano in misura rilevante il tasso e la
                       velocità di assorbimento.
                  ii)   D i s t r i b u z i o n e e c o n c e n t r a z i o n i nel p l a s m a
                        Per i farmaci ad azione antimicrobica devono essere forniti dati di significato cli-
                       nico per quanto concerne la distribuzione.
                        Ha particolare importanza l'indicazione dei seguenti punti:
                       — concentrazioni medie, massime e minime raggiunte nel siero o nel plasma
                               dopo somministrazione nel modo opportuno. Vanno precisati la dose sommi-
                               nistrata, il regime di dosaggio e gli intervalli di tempo in corrispondenza dei
                               quali si è raggiunta una concentrazione massima. Quando le variazioni singole
                               nella concentrazione del farmaco sono forti, ciò va specificato;
                       — emivita nel plasma;
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                       Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                   N. C 293/25
                   — penetrazione in altri fluidi corporei, nella misura in cui essa è rilevante per le
                         indicazioni e/o la tossicità;
                   — eventuale penetrazione intracellulare del farmaco;
                   — concentrazione raggiunta dal farmaco libero nel plasma (la cui indicazione è
                         sufficiente quando la distribuzione è in prevalenza extracellulare);
                   — nella misura in cui ciò abbia rilevanza ai fini terapeutici, organi e tessuti
                         (esempio occhio, prostata, sistema nervoso centrale) nei quali la penetrazione
                         del farmaco è scarsa;
                   — nella misura in cui il fatto abbia rilevanza clinica o tossicologica, particolari
                         organi o tessuti nei quali si ha accumulo del farmaco, secondo studi effettuati
                         sugli animali.
              iii)  Biotrasformazione
                   Lo schema della biotrasformazione deve essere indicato; per i farmaci ad azione
                   antimicrobica è particolarmente importante includere i dati disponibili su qualsiasi
                   metabolita che abbia effetti antimicrobici o tossici significativi.
              iv)   Escrezione
                   Devono essere indicati le vie di escrezione del farmaco ed i metaboliti più impor-
                   tanti cui esso dà luogo. L'escrezione attraverso le urine, la bile e le feci deve essere
                   espressa come percentuale della dose totale somministrata e, dove ciò abbia rile-
                   vanza clinica, debbono essere elencate le concentrazioni probabilmente raggiungi-
                   bili. L'eliminazione attraverso l'escreato deve essere indicata nella misura in cui ha
                   rilevanza per le indicazioni terapeutiche.
          e) Indicazioni
              Deve essere chiarito adeguatamente che le indicazioni del farmaco si limitano alle
             malattie provocate dai microrganismi sensibili ad esso. Anche all'interno di tale campo
             è opportuno restringere le indicazioni di un nuovo farmaco antimicrobico, allo scopo di
             conservarne l'utilità quanto più a lungo possibile.
             È accettabile presentare un sommario degli organi e dei tessuti le cui malattie microbi-
             che possono essere trattate con efficacia. Non è opportuno menzionare specifiche
             malattie, salvo il caso in cui l'utilità clinica di un farmaco può essere definita solo attra-
             verso l'indicazione di una particolare malattia, o quando sia necessario evidenziare che
             il farmaco è inadatto al trattamento di una determinata condizione patologica. Quando
             vengono indicate le indicazioni profilattiche, sarà opportuno menzionare in termini spe-
             cifici o generali le malattie in causa, purché il valore del farmaco a questo fine sia stato
             adeguatamente dimostrato.
             Indicazioni troppo generiche dei campi di applicazione (come «infezioni chirurgiche»,
             «infezioni pediatriche», ecc. non sono ammissibili).
             Qualora, in determinate situazioni, sia preferibile impiegare un'altra forma di sommini-
             strazione del farmaco, ciò va indicato.
          d)  Impiego durante l'allattamento
              Deve essere indicato se il farmaco viene escreto attraverso il latte e se esistono rischi di
             sensibilizzazione del lattante.
          e) A vvertenze
             Debbono essere elencati gli altri antimicrobici coi quali possono verificarsi ipersensibi-
             lità e/o resistenze crociate.
             Se d'interesse, va menzionata l'eventualità di una sovrainfezione da parte di microrgani-
             smi insensibili.
          f)  Dosaggio ed altre istruzioni d'impiego
             Debbono essere elencate le dosi correnti nelle varie situazioni cliniche il cui farmaco è
             utile, che possono differire sostanzialmente fra loro.
             Deve essere specificatamente indicato se l'adattamento del dosaggio è necessario in
             caso di insufficienza renale o in presenza di altre malattie concomitanti, e se il farmaco
             può essere somministrato a pazienti molto giovani o molto anziani.
             Se il farmaco è suscettibile di somministrazione ai bambini, ai neonati ed ai prematuri,
             deve essere fornito uno schema di dosaggio per i bambini al di sotto dei tre anni, in cui
             la dose venga riferita ai chilogrammi di peso o ai m2 di superficie corporea, al giorno.
             Per bambini di età superiore ai tre anni e per gli adulti può essere indicata una dose
             totale.
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                      Se d'interesse, va indicato un regime speciale di dosaggio per gli anziani, particolar-
                      mente quando ciò è reso necessario dal declino fisiologico della funzione renale.
                      Dovunque esse siano note, devono essere elencate le dosi massime totali sprovviste di
                      effetti nocivi per l'intero corso della terapia.
                      La compatibilità con le infusioni deve essere indicata qualora il farmaco possa essere
                      impiegato per tale via.
                                                        ALLEGATO VII
             REQUISITI IN MATERIA DI PROVE CLINICHE PER FARMACI DESTINATI AD UN
                                                  IMPIEGO PROLUNGATO
            INTRODUZIONE
            I requisiti generali per le prove cliniche sono indicati nella parte III della direttiva 75/318/CEE.
            Le presenti note orientative si riferiscono alle prove cliniche che possono essere richieste per i
            farmaci destinati ad una somministrazione a lungo termine. La programmazione e la definizione
            di studi a lungo termine che precedono la commercializzazione devono tener conto dei problemi
            specifici sollevati da ciascun tipo di farmaco e di affezione; i seguenti orientamenti sono di tipo
            generale e non escludono raccomandazioni specifiche per speciali tipi di terapia.
            1.   SOMMINISTRAZIONE A LUNGO TERMINE
                 a)    Il CPMP ha così definito recentemente la somministrazione a lungo termine nei suoi
                       orientamenti sulla carcinogenicità: «se il farmaco viene somministrato regolarmente per
                       un lungo periodo della vita, ad esempio senza interruzioni per un periodo minimo di sei
                       mesi, oppure frequentemente in maniera intermittente così da avere un'esposizione
                       complessiva analoga».
                 b)    La terapia mediante farmaci può essere quindi così definita:
                       i)    occasionale, ad esempio, l'uso poco frequente di un analgesico, per un'occasionale
                             odontalgia e mal di testa: la prescrizione di un antibiotico di improbabile ripeti-
                            zione o di un gas anestetico. Questo certamente non è un impiego a lungo termine;
                       ii)  intermittente, ad esempio, un antibiotico prescritto regolarmente in caso di bron-
                            chite cronica, oppure l'impiego regolare di un analgesico in caso di dismenorrea;
                       iii) prolungata j
                                           I ad esempio, trattamento dell'epilessia, dell'ipertensione,
                                           | dell'artrite reumatoide o dell'insufficienza cardiaca.
                       iv) a vita         I
                       Le categorie iii) e iv) rientrano nelle somministrazioni a lungo termine e saranno appli-
                       cate a qualsiasi farmaco se la prassi medica corrente le inserisce in una di queste catego-
                       rie, indipendentemente da qualsiasi raccomandazione del produttore. Il fatto che ii)
                       costituisca una somminstrazione a lungo termine nell'accezione delle presenti note
                       orientative dipenderà dalle circostanze, specialmente dalla natura dell'affezione, dai
                       rischi previsti e dalla novità del composto. Gli esempi dati sono esplicativi e l'enumera-
                       zione non ha la pretesa di essere esauriente.
            2.    CONTROLLO DELL'EFFICACIA NEGLI STUDI A LUNGO TERMINE
                  a)   L'esigenza di comprovare l'efficacia a lungo termine presuppone generalmente che essa
                       sia stata comprovata, nella somministrazione a breve termine, per ciascuna indicazione
                       proposta, mediante studi opportunamente controllati, eseguiti con la formulazione e
                       con il dosaggio proposti. Deve inoltre essere fornita la prova che l'efficacia permane
                       nell'impiego a lungo termine o in caso di ripetuta interruzione.
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             b) È meglio ricorrere a criteri oggettivi di efficacia, se disponibili, piuttosto che utilizzare
                criteri soggettivi.
             e) I pazienti che partecipano alle prove dovranno essere ben definiti sul piano diagnostico
                e quanto alla presenza di fattori di rischio. Essi dovranno essere quanto più possibile
                rappresentativi della popolazione che sarà trattata successivamente con il farmaco. In
                particolare, dovranno essere opportunamente rappresentati i gruppi di età estrema
                (anziani e bambini).
                Come per l'efficacia in generale, per ciascun uso proposto dovrà essere presentata una
                documentazione relativa a studi ben controllati, eseguiti ciascuno con un numero ade-
                guato di pazienti confrontabili ai fini della validità scientifica, con opportuni ben defi-
                niti obiettivi quali criteri di efficacia.
                La grandezza del campione deve essere tale da mettere in evidenza le differenze signifi-
                cative. Qualora rispetto ai farmaci di riferimento non risultassero differenze significa-
                tive, è necessario dimostrare mediante calcolo della potenza o degli intervalli di affida-
                bilità che la sensibilità della prova sarebbe stata sufficiente a mettere in evidenza
                eventuali differenze di rilievo. Di norma dovranno essere eseguite prove controllate ran-
                domizzate, utilizzando in certi casi il placebo.
                Se programmati ed eseguiti accuratamente, altri tipi di studi possono dare una prova
                ulteriore dell'efficacia.
                La durata degli studi può variare in funzione della finalità delle prove e della natura del
                farmaco. Essa dovrà tenere conto di qualsiasi variazione spontanea nel corso dell'affe-
                zione, degli eventuali effetti del farmaco sul decorso della malattia e di eventuali cam-
                biamenti della compliance da parte del paziente.
                Se si ritiene che le variazioni stagionali influiscano sul decorso dell'affezione e sulla
                risposta alla terapia, se ne deve tener conto all'atto della programmazione delle prove e
                dell'interpretazione dei risultati.
                La valutazione dei risultati dovrà sempre comprendere almeno un'analisi di tutti i
                pazienti assegnati al trattamento ed ai gruppi di controllo, includendo tutte le eventuali
                esclusioni per qualsiasi ragione. Dovranno possibilmente essere annotati i motivi per
                cui i pazienti non hanno completato il periodo di studio. Si richiede una descrizione
                esaurientemente documentata di tutti gli eventi critici, anche di quelli occorsi dopo
                l'interruzione della terapia.
             d) Se l'efficacia è stata verificata nel corso di studi a breve termine con dosaggi più elevati
                di quelli proposti per gli studi a lungo termine, la prova dell'efficacia deve essere basata
                su un numero adeguato di pazienti sottoposto allo studio con la dose effettiva o con
                una dose compresa nell'ambito di dosi proposte.
          3. INDAGINI SULL'INNOCUITÀ NEGLI STUDI A LUNGO TERMINE
             a) Come nel caso dei farmaci destinati alla somministrazione a breve termine, è impor-
                tante fornire la prova che è stato controllato un numero di pazienti sufficiente ad esclu-
                dere il verificarsi di frequenti e gravi effetti negativi e a definire la frequenza di compli-
                cazioni meno gravi. Eventuali asserzioni sulla frequenza relativamente bassa di reazioni
                negative dovranno essere suffragate da studi comparativi. L'esperienza clinica comples-
                siva deve includere in generale dati relativi ad un gruppo di pazienti ampio e rappresen-
                tativo (ad esempio 100) esposto al farmaco per almeno 12 mesi, indipendentemente
                dalle indicazioni. In taluni casi il richiedente può essere in grado di giustificare un'inda-
                gine estesa ad un numero più vasto di pazienti (200-300) per una durata inferiore
                (6 mesi). Questo può essere il caso, in particolare, dei farmaci di uso intermittente. Può
                essere accettato un numero inferiore di pazienti nel caso in cui l'unica indicazione del
                farmaco riguardi un'affezione rara.
                Questi pazienti devono essere sottoposti ad un completo controllo delle reazioni nega-
                tive sul piano clinico, biochimico ed ematologico. Per taluni farmaci sarà inoltre utile
                conoscere l'effetto sul sistema immunitario. Quanto viene richiesto varia necessaria-
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                     mente a seconda della natura del farmaco e dell'affezione, nonché degli effetti negativi
                     noti di composti affini. Ovviamente questo gruppo sottoposto ad un controllo completo
                     comprenderà, di norma, soltanto una parte dell'esperienza clinica complessiva relativa
                     alla somministrazione del farmaco a lungo termine. Qualora disponibili, dovranno
                     essere forniti dati su singoli pazienti che hanno ricevuto il farmaco per periodi più lun-
                     ghi.
                b)   Per ogni farmaco destinato ad essere somministrato a lungo termine si deve inoltre pre-
                     stare attenzione ai seguenti punti specifici:
                     i)   Nessuna ricerca precedente alla commercializzazione è in grado di offrire un qua-
                          dro completo delle reazioni negative a lungo termine; si esortano pertanto i fabbri-
                          canti ad eseguire opportuni controlli dopo la commercializzazione.
                     ii)  Sono necessari dati sperimentali sull'accumulo del farmaco somministrato secondo
                          lo schema di dosaggio proposto, che deve essere adeguato e non comportare rischi.
                          Questi dati devono essere confermati da una prova clinica supplementare di inno-
                          cuità.
                     iii) Con la somministrazione a lungo termine aumenta ovviamente la probabilità di un
                          uso simultaneo di altri farmaci ed occorre prestare particolare attenzione al pro-
                          blema delle loro interazioni.
                     iv) Quando vi è il rischio di reazioni negative di natura stagionale, ad esempio fotosen-
                          sibilità, occorre provarne l'innocuità. Se reazioni negative possono presentarsi in
                          particolari categorie di pazienti (ad esempio anziani e bambini) che potrebbero
                          essere sottoposti alla terapia, occorre provare l'innocuità per questi pazienti.
                     v)   Nel caso in cui gli effetti negativi si verifichino in una particolare categoria di
                          pazienti, e se si asserisce che il farmaco è innocuo per le altre categorie di pazienti,
                          l'innocuità deve essere dimostrata su un numero adeguato di pazienti della catego-
                          ria alla quale il farmaco è destinato.
                     v)   All'occorrenza, si dovrà studiare l'eventuale insorgere di sindromi da astinenza o
                          da ripercussioni qualora venga arrestata la somministrazione del farmaco. Detti
                          effetti dovranno poter essere distinti dalla semplice recrudescenza dei sintomi ini-
                          ziali.
                     vii) Qualora si siano riscontrati effetti negativi per una dose più alta di quella proposta,
                          la prova dell'innocuità deve essere basata sullo studio di un numero adeguato di
                          pazienti trattato con il dosaggio proposto.
             4. ASSOCIAZIONI FISSE
                (si vedano le note orientative CEE relative ai prodotti ad associazione fissa)
                In linea di massima le presenti note orientative si applicano alle nuove associazioni fisse
                nonché ai composti completamente nuovi. Comunque, nei casi singoli, i requisiti dipende-
                ranno dalla natura dei composti, dall'originalità della associazione fissa nonché dall'uso
                propostone.
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                                                     ALLEGATO         Vili
              PRODOTTI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI PER LA TERAPIA DELLE
                                                AFFEZIONI CRONICHE
          INTRODUZIONE
          Queste note orientative devono essere lette tenendo conto dei requisiti generali richiesti nelle
          «norme» e nei «protocolli» (direttiva 75/318/CEE).
          1.  DEFINIZIONE
              Il presente documento riguarda le domande per la registrazione di prodotti antinfiammatori
              non steroidei destinati essenzialmente alla terapia sintomatica a lungo termine di malattie
              quali l'artrite reumatoide, Fosteoartrosi ed altre affezioni articolari, muscolari e dei tendini.
              Per indicare questi farmaci vengono usati comunemente nelle varie lingue termini quali
              «antireumatico» ed «antiflogistico».
              Queste note non si riferiscono in modo particolare ai farmaci usati per indurre una remis-
              sione.
          2.  FASI DELL'INDAGINE CLINICA
              a)    Primi studi a breve termine su pazienti (3-14 giorni)
                   I primi studi clinici effettuati sui pazienti serviranno a definire l'azione antinfiammato-
                   ria del preparato e qualsiasi reazione negativa che possa manifestarsi a breve termine
                   nonché ad indicare approssimativamente la posologia. Almeno alcuni di questi studi
                   devono essere effettuati in confronto con un placebo.
              b)   Studi a medio termine su pazienti (2-8 settimane)
                   Nei successivi studi controllati è opportuno paragonare le proprietà antinfiammatorie
                   del prodotto, a diverse posologie, con quelle almeno di un altro farmaco ben noto di
                   tipo analogo, somministrato a dosi pienamente efficaci.
              e)    Indagini cliniche a lungo termine (vedi anche la note orientative sui «farmaci per uso pro-
                   lungato»)
                   Poiché questi prodotti sono destinati ad essere usati per periodi molto lunghi, almeno
                   per talune indicazioni, è della massima importanza, sotto l'aspetto dell'efficacia e della
                   sicurezza, studiarne gli effetti durante l'uso prolungato.
                   i)     Efficacia
                         L'efficacia a lungo termine nel caso di farmaci di questo tipo può, in linea di mas-
                         sima, essere adeguatamente definita in studi controllati di durata sino a 6 mesi per
                         ciascuna delle principali indicazioni menzionate.
                         Quando i farmaci di questo tipo sono indicati principalmente per l'artrite reuma-
                         toide, lo studio a lungo termine si deve riferire a tale condizione patologica. Nel
                         predisporre queste prove e nell'interpretarne i risultati si deve tener conto delle
                         note variazione stagionali dell'artrite reumatoide. Anche quando tra le indicazioni
                         vengono menzionate Fosteoartrosi o la spondilite anchilosante, sono necessarie
                         indagini a lungo termine, la cui entità e durata dipenderanno però dall'insieme
                         delle prove cliniche disponibili sul farmaco: ad esempio, dall'esistenza di studi
                         analoghi sull'artrite reumatoide. Nelle indagini cliniche a lungo termine particolare
                         attenzione verrà prestata a tutti gli altri fattori che potrebbero influenzare i risultati,
                         come ad esempio, altre forme di terapia. Data la natura prolungata di questa fase,
                         molti pazienti seguiranno contemporaneamente terapie d'altro genere, delle quali
                         si dovrà prender nota. In particolare, indipendentemente dal tipo di prova
                         (punti b) — e), sarà consentito usare, all'occorrenza, quale terapia supplementare,
 ---pagebreak--- N. C 293/30                           Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                   5. 11.84
                          un analgesico che non abbia una vera e propria azione antinfiammatoria. Un
                          simile trattamento dovrebbe essere registrato a parte.
                    ii)    Sicurezza
                          Per quanto riguarda il numero di pazienti e la durata della terapia si vedano le note
                          orientative sui «farmaci per uso prolungato».
                          A causa delle differenze di clima, gli esatti criteri di somministrazione variano,
                          entro certi limiti, da un paese all'altro; nei climi più temperati questi farmaci ven-
                          gono generalmente somministrati tutto l'anno, mentre in climi più caldi la terapia
                          tende ad essere sospesa durante l'estate. Le prove devono comunque tener conto
                          delle eventuali variazioni stagionali degli effetti negativi.
                          Dosaggio e modalità d'uso devono essere quelli che più si avvicinano all'uso pra-
                          tico. Nei pazienti oggetto della prova dovrà essere compresa un'alta percentuale di
                          anziani.
           3.  ATTIVITÀ ANALGESICA ED ANTIPIRETICA
               Quando viene dichiarata implicitamente o esplicitamente una proprietà analgesica specifica,
               questa deve essere stata direttamente ricercata in studi controllati, che comportano un con-
               fronto a «doppio cieco», a breve termine, con il placebo e confronti con altri preparati.
           4.  PARAMETRI CLINICI
               In tutti gli studi i parametri clinici devono essere tali da indicare chiaramente in quale
               misura l'affezione, i sintomi e la funzione fisica possono influenzati. I criteri in vigore per la
               diagnosi e la classificazione dell'artrite reumatoide possono servire come base.
           5. ESTRAPOLAZIONE DEI RISULTATI
               Poiché, dal punto di vista patologico, le varie affezioni delle articolazioni, dei tendini e delle
              borse sinoviali, ecc., di solito trattate con farmaci antinfiammatori ed analgesici, differiscono
              le une dalle altre, è importante studiare gli effetti terapeutici di un farmaco in diversi tipi di
              condizioni cliniche, ben definite ed accuratamente diagnosticate. L'estrapolazione dei risul-
              tati ad un'altra affezione è assimilabile soltanto se le due malattie sono strettamente con-
              nesse dal punto di vista patologico e clinico. Se si afferma che il farmaco è indicato per
              l'artrite reumatoide giovanile ciò deve essere giustificato da studi eseguiti su bambini affetti
              da questa malattia.
           6. EFFETTI COLLATERALI
              È necessario uno studio accurato degli effetti collaterali (natura, frequenza e gravità).
              L'affermazione che la frequenza di alcuni di tali effetti sia inferiore a quella di altri prodotti
              analoghi deve essere debitamente provata mediante la somministrazione di dosi pienamente
              efficaci. Nella valutazione di tutti i dati si dovrà tener conto in modo particolare della tolle-
              ranza gastrointestinale, degli effetti sul sangue, sulla emopoiesi e sull'aggregazione piastri-
              nica, delle reazioni negative che possono essere previste alla luce della farmacologia e tossi-
              cologia animale e infine del rapporto tra gli effetti negativi principali e la dose.
              I dati che motivano eventuali interruzioni di studi clinici dovranno essere disponibili, in
              quanto possono far luce sulla gravità degli effetti secondari.
              Quando i dati farmacologici e/o tossicologici indicano che un farmaco può stimolare o sop-
              primere la risposta immunitaria o interferire in maniera significativa col sistema immunita-
              rio, si dovrebbe cercare di determinare, mediante dosi terapeutiche, se tali effetti sono di
              importanza clinica.
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         7.   INTERAZIONI
             Durante le prove cliniche sarebbe opportuno cercare le interazioni con altri farmaci prescritti
             contemporaneamente, come di frequente avviene per gli anziani, e registrare accuratamente
             tutti i diversi farmaci che vengono prescritti.
             Si dovrebbero svolgere studi specifici sulle eventuali interazioni con farmaci particolari che è
             possibile possano essere usati congiuntamente, quando vi è motivo di ritenere che tali intera-
             zioni esistano.
                                                     ALLEGATO IX
                              FARMACI ANTIEPILETTICI / ANTICONVULSIVANTI
          1.   OSSERVAZIONI GENERALI
               Le note seguenti si riferiscono essenzialmente alla valutazione clinica di medicinali desti-
               nati all'uso prolungato nella terapia delle forme epilettiche. Sono essenziali studi clinici a
               lungo termine opportunamente progettati, da presentare congiuntamente a studi a breve
               termine riguardanti aspetti specifici dell'efficacia, della tolleranza e della sicurezza. In base
               alle esperienze effettuate finora, si raccomanda ai fabbricanti ed ai medici, indipendente-
               mente da qualsiasi obbligo giuridico, di continuare a tenere sotto controllo i farmaci di que-
               sto tipo dopo la loro registrazione ed immissione sul mercato, per evidenziare effetti inso-
               liti, azioni negative a lungo termine, ovvero alterazioni degli effetti terapeutici in un
               periodo prolungato (vedere anche le note orientative sui «farmaci destinati ad un impiego a
               lungo termine»).
          2.   RICERCATORI
               Fatta eccezione per la primissima fase degli studi di tolleranza è in genere auspicabile che
               la valutazione clinica degli effetti dei farmaci antiepilettici venga eseguita da medici esperti
               nella diagnosi e nella terapia dell'epilessia.
          3.   SELEZIONE DEI PAZIENTI
               Particolarmente nelle prime fasi dello studio terapeutico si consiglia di limitarsi a soggetti
               che soffrano di uno o più tipi di attacchi ben definiti e di frequenza conosciuta. Per gli
               studi terapeutici principali si dovrebbero di preferenza selezionare pazienti affetti da una
               forma epilettica stabile, e qualora fossero stati loro già somministrati farmaci, dovrebbe
               essere nota la risposta terapeutica alla precedente terapia. Alcuni studi dovrebbero inclu-
               dere inoltre ricerche sui risultati terapeutici raggiunti con pazienti affetti da epilessia di
               varia gravità.
               È comunemente ammesso che, nell'interesse dei pazienti, i nuovi farmaci antiepilettici
               spesso devono essere valutati in associazione con altri trattamenti farmacologici noti e che
               durante le fasi iniziali della valutazione tale metodo è in generale indispensabile. I pazienti
               non completamente controllati dai farmaci esistenti costituiscono un importante sotto-
               gruppo di studio per definire lo spettro di azione del nuovo farmaco. In questi casi i far-
               maci precedenti devono essere stati prescritti per un periodo sufficientemente lungo, in
               modo da raggiungere una condizione di stabilità.
               I livelli ematici di questi precedenti trattamenti devono essere noti e stabili e dovrebbero
               continuare ad essere oggetto di esame, dopo la somministrazione del nuovo composto. Una
               volta determinata l'efficacia del nuovo composto in associazione con altri, è altrettanto
               importante stabilire l'efficacia del farmaco somministrato da solo. In genere gli studi tera-
               peutici iniziali vengono eseguiti esclusivamente su pazienti ricoverati, ma nelle fasi ulteriori
               è essenziale effettuare uno studio dell'efficacia e delle sicurezza del farmaco sperimentato
               su pazienti esterni, inclusi quelli che svolgono una normale attività lavorativa.
          4.   FARMACOC IN ETICA E BIODISPONIBILITÀ
              Tra i vari farmaci antiepilettici attualmente utilizzati, diversi presentano problemi cinetici
              significativi ai fini di un controllo terapeutico (cinetici non lineari, alterazioni della capa-
              cità di legare proteine, metaboliti attivi, ecc.). Per questo tipo di farmaci è pertanto necessa-
 ---pagebreak--- N. C 293/32                           Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                   5. 11.84
                rio un'approfondita analisi cinetica, che dovrebbe includere informazioni sul grado di
                variazioni in dipendenza dai due parametri cinetici significativi dal punto di vista clinico.
                Perciò è necessario disporre di dati su tali parametri riferiti ad un numero adeguato di
                pazienti. Queste ricerche sono spesso strettamente collegate a quelle riguardanti l'intera-
                zione tra farmaci (vedi i punti seguenti). Gli attuali farmaci antiepilettici presentano deter-
                minate caratteristiche (quali un margine terapeutico assai ristretto e/o una relazione com-
                plessa tra la dose ed il livello nel siero) che creano problemi di biodisponibilità: se la nuova
                sostanza è simile, dal punto di vista chimico, ai farmaci esistenti, è necessario esaminare
                questi problemi con particolare attenzione (vedi note orientative sulla biodisponibilità).
             5. CRITERI DI EFFICACIA
                Nella prima fase di studio è opportuno effettuare un'osservazione ininterrotta. In questa
                fase ed in quelle successive il principale parametro clinico di efficacia è costituito dalla
                riduzione della frequenza degli attacchi. Nella valutazione di casi ambulatoriali ed in parti-
                colare nei casi di piccolo male può essere opportuno l'impiego della telemetria. È necessa-
                rio registrare sistematicamente, almeno in alcuni studi, gli effetti elcttroencefalografici e del
                comportamento, indipendentemente dal fatto che essi siano più o meno connessi con il
                potenziale anticonvulsivo del farmaco. Nelle fasi successive, devono essere misurate e
                quantificate, in condizioni controllate, tanto la riduzione della frequenza quanto la minore
                gravità degli attacchi. Contemporaneamente è importante valutare la capacità di inseri-
                mento sociale e di lavoro. È necessario inoltre considerare la diminuzione delle reazioni
                negative quale parametro di misura per il giovamento clinico. Si raccomanda inoltre di
                ottenere dati sugli effetti di più livelli di dosaggio e di monitorare il livelli nel siero (vedi
                punto 7 seguente).
             6. STUDI COMPARATIVI
                 L'uso del solo placebo in pazienti affetti da convulsioni dovrebbe essere evitato, ma il con-
                fronto con il placebo è possibile (e utile) se si desidera determinare il giovamento di un
                 nuovo farmaco aggiunto ad un regime noto, ma insufficiente. Qualora si controllino gli
                effetti su alcune altre forme di epilessia (ad esempio il piccolo male) è possibile effettuare
                 uno studio comparativo di un nuovo farmaco rispetto al placebo. Poiché nell'epilessia con-
                 vulsiva non è sempre possibile né accettabile dal punto di vista etico effettuare un pieno
                 confronto con un placebo, nelle fasi successive della valutazione, è importante effettuare
                 prove cliniche controllate (randomizzate) nelle quali il farmaco viene paragonato ad altri o
                 ad altre associazioni di farmaci correntemente somministrati per gli attacchi in questione.
             7.  LIVELLI NEL SIERO
                 La valutazione della dose/risposta (tanto le conseguenze dirette quanto gli effetti collaterali
                 dose-dipendenti) non deve essere considerata completa fino a quando non si abbia un'idea
                 precisa del range terapeutico e tossico del farmaco, compresi gli studi dei livelli nel siero.
                 Questi ultimi hanno particolare importanza per determinare l'utilità e l'opportunità pratica
                 di controllare la concentrazione sierica durante la terapia.
                 Qualora si propongano altri parametri di controllo, ad esempio quelli relativi ai livelli sali-
                 vari, è necessario studiare opportunamente il loro significato ed il grado di attendibilità.
             8.  REAZIONI NEGATIVE
                 Deve essere accuratamente registrato tutto ciò cheavviene durante il trattamento, con parti-
                colare riferimento alle variazioni neurologiche e psicologiche (ad esempio: pensiero, deam-
                bulazione, parola, coordinazione, ristagmo o letargia), nonché ad altri eventuali problemi
                derivanti dall'impiego, a lungo termine, con osservazioni cliniche integrate da opportune
                prove di laboratorio
            9.   INTERAZIONI
                 La farmacoterapia antiepilettica in molti casi viene realizzata associando due o più farmaci
                 ed è dunque molto importante eseguire studi atti a rivelarne le principali interazioni a
                 livello clinico. Questi studi devono comunque comprendere quelle associazioni di farmaci
 ---pagebreak--- 5. 11.84                           Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                     N. C 293/33
              antiepilettici che potranno avere una pratica applicazione terapeutica e quelle ritenute in
              grado di produrre probabili interazioni.
               Molti dei farmaci antiepilettici esistenti (ad esempio, fenitoina, barbiturici e carbamaze-
              pina) sono noti per le loro interferenze nel metabolismo di altri tipi di farmaci, agendo
              sull'induzione o sull'inibizione enzimatica: è quindi opportuno effettuare studi per indivi-
              duare effetti di questo tipo, particolarmente nel caso di farmaci il cui dosaggio è critico (ad
              esempio: i glucosi di cardioattivi, gli anticoagulanti, i contraccettivi orali) o interazioni con
              l'alcool.
         10.   DURATA DELLE SPERIMENTAZIONI
               I principi esposti nelle note orientative sui farmaci da impiegare a lungo termine devono
              essere applicati ai farmaci antiepilettici/anticonvulsivanti. Osservazioni ben documentate,
              riguardo a pazienti trattati per 12 mesi, dovranno essere disponibili per la valutazione della
              sicurezza e dell'efficacia di questi farmaci durante l'uso prolungato. I dati relativi alla sicu-
              rezza dovranno essere ottenuti almeno dall'osservazione di 100 pazienti.
         11.  CARATTERISTICHE SPECIFICHE EVENTUALI
              Talvolta si attribuiscono proprietà particolari ai nuovi farmaci antiepilettici, ad esempio,
              effetti psicostimolanti. Tali affermazioni devono essere convalidate mediante sperimenta-
              zioni cliniche controllate, organizzate ad hoc.
         12.  ASSOCIAZIONI FISSE
              Alcuni pazienti epilettici vengono trattati con due o più anticonvulsivanti. In questi casi,
              pertanto, è particolarmente importante aggiustare individualmente la dose di ciascun far-
              maco all'inizio del trattamento, date le variazioni individuali delle loro curve dose/risposta,
              la cinetica variabile, nonché i margini terapeutici talvolta assai limitati. A meno che non vi
              sia una ragione specifica, le associazioni fisse di farmaci nel trattamento di disturbi convul-
              sivi sono in linea di massima sconsigliate ed è improbabile che siano accettate, finché o a
              meno che un'ampia esperienza prolungata nell'arco di alcuni anni abbia dimostrato che
              una associazione particolare sia effettivamente valida e ben tollerata nella terapia (vedere
               nota orientativa sulle associazioni di sostanze medicinali specializzate).
         13.   BAMBINI
               Alla luce della direttiva 75/318/CEE, parte III, capitolo III, paragrafo finale, l'impiego illi-
              mitato di un farmaco antiepilettico nei bambini non è considerato accettabile fintanto che
               non si abbia sufficientemente esperienza in diversi gruppi e tipi di pazienti (ad esempio
              spasmi infantili, attacchi acinetici) per determinare il dosaggio, i livelli nel siero e l'effica-
               cia. Se fosse possibile, dovrebbero essere programmati studi a lungo termine per determi-
               nare i possibili effetti sulla capacità di apprendimento, sull'intelligenza, sulla crescita e
               sulla pubertà. Come sottolineato nel paragrafo 1, tali studi potrebbe essere necessario con-
               durli dopo la commercializzazione.
                                                    ALLEGATO X
                                       STUDIO DELLA BIODISPONIBILITÀ
         1.  OSSERVAZIONI GENERALI
             Gli studi di biodisponibilità valutano i risultati in vivo delle forme farmaceutiche e delle vie
             di somministrazione ed implicano la conoscenza della farmacocinetica del medicinale. In
             senso lato si possono distinguere due tipi di studi sulla biodisponibilità:
 ---pagebreak--- N. C 293/34                            Gazzetta ufficiale delle Comunità europee
               a)    ricerche effettuate durante la messa a punto di un nuovo prodotto;
               b)    confronto tra le formulazioni già esistenti e quelle nuove.
               La direttiva 75/318/CEE, pur facendo accenno tanto nella sezione farmacologica (parte II,
               capitolo 1, sezione G), quanto in quella clinico-farmacologica (parte III, capitolo II, para-
               grafo 2.A, 1 .e) all'esigenza di eseguire studi farmacocinetici, non impone alcuna norma sullo
               studio della biodisponibilità. Infatti, quando una specialità medicinale è stata sottoposta ai
               vari studi farmacologici, farmacocinetici e terapeutici di cui alla direttiva, le relazioni sui
               suddetti studi includono di norma dati precisi sull'assorbimento e sul destino del farmaco,
               da cui è possibile trarre conclusioni in merito all'adeguatezza e all'affidabilità della sua bio-
               disponibilità nella forma in cui esso sarà commercializzato. In alcune situazioni specifiche,
               tuttavia, il problema della biodisponibilità assume una particolare rilevanza e può richiedere
               uno studio più esteso e più preciso. Alcuni di questi casi sono indicati nelle presenti note.
               Un certo numero di argomenti comunemente trattati come aspetti della biodisponibilità si
               riferiscono invece effettivamente alla farmacocinetica; per questi problemi si consultino le
               note orientative separate riguardanti gli studi di farmacocinetica nell'uomo.
            2.  DEFINIZIONI
               Ai fini delle presenti note, si intende per biodisponibilità la velocità e la quantità percen-
               tuale della sostanza attiva di un medicinale o di una frazione terapeutica giunta nella sede in
               cui deve agire quando la sostanza viene somministrata in una particolare forma farmaceu-
               tica. La biodisponibilità è una caratteristica di questa forma e non ha necessariamente un
               decorso parallelo a particolari effetti farmacologici o terapeutici. La biodisponibilità è in
               genere determinata dal grado, dal tasso e dalla velocità di assorbimento di un medicinale in
                una particolare forma farmaceutica, ma vi possono essere altri elementi determinanti, quali il
               suo metabolismo al primo passaggio. Può essere utile distinguere tra biodisponibilità «asso-
                luta» di una data forma farmaceutica confrontata con quella (100%) successiva a sommini-
                strazione endovenosa e la biodisponibilità «relativa» rispetto ad un'altra forma sommini-
                strata per via non endovenosa (ad esempio compresse o confetti rispetto a capsule). La
                concentrazione nella sede di azione sarà difficilmente misurabile in modo diretto e spesso
                sarà necessario applicare parametri indiretti (vedi paragrafo «parametri»).
            3.  PARAMETRI
                I problemi di biodisponibilità si verificano quasi sempre nel caso di prodotti somministrati
                per via orale e le presenti note sono state formulate in questo senso. In tali circostanze il
                miglior metodo per misurare la biodisponibilità è la curva della concentrazione ematica/
               tempo della sostanza attiva e/o della sua frazione attiva o dei suoi metaboliti, dato che tale
               curva corrisponde verosimilmente alla concentrazione raggiunta nella sede di azione. La
               somministrazione per altre vie solleva talvolta problemi analoghi e richiede un'impostazione
               simile, anche se non identica. Talvolta gli studi sulla concentrazione ematica non sono
               realizzabili e in altri casi non forniscono indicazioni dirette sugli effetti di un farmaco. In tali
               circostanze la misura di altre concentrazioni (per esempio nelle urine), di effetti farmacolo-
               gici o dell'efficacia terapeutica con metodi sensibili e riproducibili può essere accettabile e
               talvolta anche più realistica.
                Non sembra opportuno fissare in questa sede norme particolareggiate sul metodo di studio
                della biodisponibilità, ma è possibile effettuare alcune constatazioni generali.
                a)    L'assorbimento di un medicinale in diversi individui può essere influenzato da fattori
                      genetici, ambientali, alimentari e nutrizionali, nonché dall'età e da precedenti contatti
                      con lo stesso medicinale. Per eliminare o almeno ridurre al minimo tali fattori non con-
                      nessi alla formulazione è necessario effettuare studi comparativi in condizioni ben defi-
                      nite e controllate. Studi di questo tipo vengono generalmente attuati applicando uno
                      schema incrociato (cross-over) che richiede un numero inferiore di soggetti rispetto agli
                      studi paralleli. La tecnica di utilizzare campioni della sostanza marcati con un isotopo
                      stabile e campioni non marcati permette di somministrare il farmaco simultaneamente
                      per diverse vie, e quindi semplificare il procedimento.
 ---pagebreak--- 5.11.84                            Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                  N. C 293/35
           b)    Parallelamente agli studi riguardanti unicamente la biodisponibilità, che normalmente
                 vengono effettuati a stomaco vuoto, sarà talvolta utile effettuare studi cinetici per deter-
                 minare il destino di un medicinale quando il paziente è a stomaco pieno, come avviene
                 spesso durante l'uso della sostanza nella pratica medica.
        4. DOMANDE ACCOMPAGNATE DA UNA DOCUMENTAZIONE CLINICA ESAU-
           RIENTE
           Nel caso di medicinali basati su sostanze chimiche nuove e su nuove forme di somministra-
           zione di sostanze note, si può presumere che sarà presentato tutto il materiale di cui alla
           direttiva 75/318/CEE. Come è stato precisato precedentemente, questo materiale può for-
           nire tutte le informazioni sulla biodisponibilità, partendo dalla forma farmaceutica finale,
           che sono necessarie per trarre conclusioni. Potrebbe tuttavia essere necessario uno studio più
           preciso ed esauriente sulla disponibilità in alcune situazioni, che vengono esemplificate qui
           di seguito:
           a)    quando i risultati di studi effettuati in animali o nell'uomo presentano variazioni rile-
                 vanti ed è possibile che queste ultime dipendano da un effetto particolarmente marcato
                 sull'assorbimento del procedimento di preparazione;
           b)    quando è particolarmente importante somministrare un dosaggio preciso, ad esempio,
                 per il fatto che il medicinale presenta una brusca curva dose-risposta oppure uno stretto
                 margine tra dose terapeutica o dose tossica e/o quando si mette in pericolo la vita del
                 paziente in caso di inefficacia;
           e)    quando la sostanza è in stretta relazione con un'altra sostanza che notoriamente com-
                 porta problemi di biodisponibilità;
           d)    quando le proprietà fisico-chimiche o farmacocinetiche di un medicinale sono tali che
                 una successiva modifica della formulazione o della lavorazione farmaceutica rischia di
                 alterare la biodisponibilità;
           e)    quando il procedimento farmaceutico usato è inconsueto o tale da rendere difficile la
                 previsione della costanza della biodisponibilità. Questo caso può verificarsi, per esem-
                 pio, quando le compresse (o i confetti) hanno un rivestimento protettivo, quando si
                 tratta di una forma a cessione protratta oppure quando la sostanza attiva costituisce sol-
                 tanto una parte minima della formulazione totale;
           f)    quando il prodotto contiene più di un ingrediente attivo, se vi sono ragioni teoriche o
                 sperimentali per prevedere che uno di questi ingredienti possa aumentare o diminuire la
                 biodisponibilità dell'altro o degli altri.
        5. DOMANDE           NON ACCOMPAGNATE                DA UNA DOCUMENTAZIONE                   ESAU-
           RIENTE
           Alcune domande si riferiscono a nuove specialità molto simili o perfino identiche nella com-
           posizione a farmaci già esistenti, mentre altre domande riguardano modifiche da apportare a
           prodotti già esistenti. Evidentemente in questi casi non è necessario ripetere tutti gli studi
           eseguiti con la specialità originaria. Il problema essenziale da chiarire è se la formulazione
           originaria e quella nuova sono bioequivalenti (vedere appendice) e se eventuali differenze
           tra le rispettive biodisponibilità possono essere tali da provocare cambiamenti significativi in
           termini di efficacia e/o di innocuità.
           In tal caso si applicano i principi qui di seguito elencati:
           a)    Quando esistono divergenze significative rispetto alla formulazione originaria, oppure
                 quando è noto che per il medicinale in questione si presentano problemi analoghi a
                 quelli di cui al paragrafo «domande accompagnate da una documentazione esauriente»,
                 per poter trarre conclusioni sono necessari studi adeguati di biodisponibilità sul piano
                 clinico e statistico, comprendenti confronti diretti tra le due formulazioni nell'uomo.
                 Tali studi possono essere completati da studi di farmacocinetica o da prove terapeuti-
                 che.
           b)    Nei casi in cui viene apportata soltanto una modifica minima ad un prodotto già esi-
                 stente, deve essere effettuato un opportuno confronto in vitro tra la formulazione origi-
                 naria e quella nuova, ad esempio, per quanto riguarda l'andamento di tempi di dissolu-
                 zione o la cessione dell'ingrediente attivo.
        6. CASI IN CUI LO STUDIO DELLA BIODISPONIBILITÀ NON È NECESSARIO
           Gli studi di biodisponibilità non sono in genere necessari nei seguenti casi:
           a) quando il medicinale è destinato unicamente alla somministrazione endovenosa;
 ---pagebreak--- N. C 293/36                              Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                   5. 11. 84
                 b)    quando il medicinale è destinato ad uso topico (il che non esclude la necessità di ese-
                       guire studi sul suo passaggio in circolo);
                e)     quando il medicinale è destinato ad uso orale senza conseguente assorbimento (questo
                       non esclude l'utilità di studi sul suo passaggio nella circolazione generale);
                 d)    quando il medicinale differisce unicamente per la quantità di sostanza attiva da un altro
                       medicinale avente la stessa forma farmaceutica, la stessa proporzione di ingredienti
                       attivi e di eccipienti e fabbricato dallo stesso produttore, a condizione che la biodispo-
                       nibilità del farmaco originario sia stata dimostrata e che i due prodotti siano conformi ai
                       requisiti di una opportuna prova in vitro;
                 e)    quando un medicinale è stato riformulato, ma rimane identico (fatta eccezione per il
                       colorante, per l'edulcorante e per il conservativo) al medicinale precedentemente prepa-
                       rato dallo stesso produttore, a condizione che la biodisponibilità del prodotto originario
                       sia nota e che le due versioni siano conformi ai requisiti di un'opportuna prova in vitro.
            APPENDICE
            Definizione della bioequivalenza data dalla FDA (Registro federale, voi. 42, n. 5, 7 gennaio 1977).
            Per «prodotti farmaceutici bioequivalenti» si intendono sostanze equivalenti o alternative dal
            punto di vista farmaceutico il cui grado e tasso di assorbimento non presentano divergenze signi-
            ficative quando vengono somministrate alla stessa dose molare della frazione terapeutica in con-
            dizioni sperimentali analoghe, per somministrazione unica o ripetuta. Gli eventuali prodotti far-
            maceutici equivalenti o alternativi che presentino lo stesso grado di assorbimento, ma non la
            stessa velocità di assorbimento possono essere considerati bioequivalenti se le differenze della
            velocità di assorbimento sono intenzionali e vengono citate nell'etichettatura, non sono essenziali
            per raggiungere l'effettiva concentrazione nell'organismo in caso di somministrazione regolare,
            oppure vengono considerate insignificanti dal punto di vista medico per il farmaco specifico
            oggetto dello studio.
                                                           ALLEGATO XI
                   SPERIMENTAZIONI CLINICHE RELATIVE ALLE SPECIALITÀ MEDICINALI
                   IMPIEGATE PER IL TRATTAMENTO DELLE ARTERIOPATIE PERIFERICHE
                                                            CRONICHE
             1.    INTRODUZIONE
                   I farmaci che influenzano l'emodinamica periferica agendo sulla parete dei vasi, sul sangue
                  stesso o in altro modo, vengono normalmente commercializzati per attenuare la claudica-
                  zione intermittente, nonché per alleviare il dolore o i sintomi provocati dai vasospasmi. La
                   validità dei farmaci disponibili a tal fine è controversa e l'attendibilità o la pertinenza di
                   buona parte delle prove cliniche effettuate con questi prodotti è discutibile.
            2.    PRINCIPI GENERALI
                  La parte clinica della documentazione relativa ai farmaci di questo tipo deve essere con-
                  forme a criteri normalmente considerati applicabili ad un corretto procedimento di ricerca.
                  In particolare vanno rilevati i seguenti punti:
                  a)    le indicazioni terapeutiche che vengono affermate dovranno essere comprovate da studi
                        che mettano direttamente in evidenza effetti pertinenti dal punto di vista clinico e stati-
                        sticamente significativi sui sintomi del paziente o sul decorso della malattia, e non sol-
                        tanto sui risultati farmacodinamici o sui dati di laboratorio;
                   b)    i risultati che si riferiscono a specifiche entità patologiche, tipi di pazienti o forme di
                         somministrazione non devono essere estrapolati ad altre situazioni senza una valida
                         giustificazione:
                   e)    è necessario precisare, se possibile, perché alcuni pazienti hanno interrotto le prove
                         prima del termine;
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                            Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                   N. C 293/37
             d)    si deve controllare, con particolare attenzione, l'efficacia e l'innocuità a lungo termine
                   di questi prodotti, nonché gli eventuali effetti riscontrati dopo la sospensione del tratta-
                   mento.
          3. RACCOMANDAZIONI SPECIFICHE
             Per quanto riguarda la programmazione e l'analisi degli studi clinici da inserire nella docu-
             mentazione, si raccomanda in particolare ai richiedenti di considerare i seguenti punti, atti-
             nenti in primo luogo agli studi sulla claudicazione intermittente, ma una parte dei quali si
             può applicare anche ad altre condizioni ischemiche periferiche.
             a)    Definizione dei pazienti
                   Per effettuare confronti validi e costituire sottogruppi omogenei ai fini dell'analisi, è
                  essenziale definire, nei soggetti da ammettere alla sperimentazione, alcune variabili,
                  quali:
                  i) natura, localizzazione ed estensione dell'affezione vascolare periferica, da determi-
                        nare con la massima obiettività (a questo proposito sarebbe estremamente utile una
                        angiografia, spesso effettuata per questo tipo di pazienti);
                  ii)   durata e gravità dei sintomi clinici: negli studi relativi agli arti inferiori devono
                        essere sottoposti alle prove unicamente i pazienti che mostrano una netta riduzione
                        della capacità di camminare;
                  iii) abitudini alimentari e peso corporeo;
                  iv) assunzione di alcool e abitudine al fumo;
                  v)    uso di altri medicinali;
                  vi) presenza di altre eventuali malattie concomitanti (per esempio, diabete, iperten-
                        sione);
                  vii) attività fisica normalmente svolta.
                  Le variazioni relative ai punti iii)-vii) verificatesi durante lo studio dovranno essere regi-
                  strate.
              b)    Uso dei controlli
                   Poiché l'andamento dei sintomi dovuti ad ischemia periferica può avere fluttuazioni
                   spontanee ed essere notevolmente influenzato da fattori quali l'attività fisica ed altri tipi
                   di comportamento, i pazienti sottoposti alle prove devono essere confrontati con un
                   gruppo di controllo contemporaneo. Dato che l'efficacia di tutti i formati esistenti in
                   questo campo è molto controversa, non può essere proposto alcun preparato di riferi-
                   mento valido e per il momento il confronto dovrà essere effettuato con un placebo.
             e)   Scelta dei pazienti
                  Dovranno essere scelti pazienti ambulatoriali attivi affetti da claudicazione intermit-
                 tente stabile, normalmente in una fase non avanzata della arteriopatia cronica. Nel pre-
                 sente documento la malattia viene considerata stabile se non si sono riscontrati muta-
                 menti significativi per quanto riguarda la gravità dei sintomi nei tre mesi precedenti la
                 ricerca.
                  È necessario un lungo periodo di osservazione per caratterizzare la fluttuazione dei sin-
                  tomi ed affinché i pazienti raggiungano la stabilità in un regime generale comprendente
                  esercizio fisico, limitazione dell'uso del tabacco e dell'alcool, dieta adeguata e tratta-
                  mento delle malattie concomitanti; tale regime dovrà rimanere, per quanto possibile,
                  costante durante tutto il periodo della prova.
                   Prima dell'inizio dello studio effettivo, i pazienti, le cui condizioni sono considerate sta-
                   bili secondo i criteri suddetti, saranno sottoposti ad un pretrattamento con un placebo
                   al fine di verificare la loro stabilità e valutare le condizioni basali. In questo periodo
                   dovranno essere effettuate con regolarità (per esempio ad intervalli di due settimane)
                   opportune prove standardizzate sotto sforzo finché non verranno ottenuti risultati abba-
                   stanza riproducibili. Come si rileva dalle precedenti esperienze, a tal fine, è spesso suffi-
                   ciente un periodo di 4-6 settimane.
                    Dopo il periodo di preparazione i pazienti dovranno essere assegnati a caso al gruppo
                   che verrà sottoposto al trattamento oppure al gruppo dei placebo.
 ---pagebreak--- N. C 293/38                             Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                     5. 11.84
                  d)  Parametri
                       I parametri principali sono quelli relativi alla misurazione degli effetti clinici attribuiti
                      al farmaco.
                      Gli effetti sulla claudicazione intermittente dovranno essere studiati con prove standar-
                      dizzate di resistenza allo sforzo, per esempio usando un «treadmill». Queste prove
                      dovranno essere effettuate in condizioni di temperatura controllata e dopo un lungo
                      periodo di acclimatazione. Gli studi potranno essere completati registrando la valuta-
                      zione dei pazienti stessi in merito ai miglioramenti ottenuti.
                      I farmaci, messi a punto in questo settore, possono influenzare i parametri di vari tipi di
                      studi puramente obiettivi (per esempio, relativi a occlusione venosa, pletismografia, eli-
                      minazione dello xenon, come indicazione del flusso sanguigno nei muscoli, misura-
                      zione della pressione sanguigna secondo Doppler, oscillometria, calorimetria, p02
                      muscolare), ma non esiste sinora un metodo interamente attendibile e nello stesso
                      tempo sufficientemente correlabile con gli effetti desiderati sul piano clinico. Questi
                      metodi possono essere abbastanza utili per selezionare nuovi prodotti, ma se un richie-
                      dente intende sostenere che tale tecnica è effettivamente in grado di dimostrare l'utilità
                      clinica di un farmaco deve presentare le prove pertinenti.
                  e)   Studi comparati
                       i)   Per tener conto delle fluttuazioni spontanee nel decorso della malattia e per indivi-
                            duare gli eventuali fenomeni di assuefazione ed effetti negativi ritardati, la fase
                            «doppio cieco» del trattamento dovrà durare per periodi abbastanza lunghi (6-12
                            mesi).
                       ii)  Al momento della costituzione dei gruppi di pazienti si dovrà tenere conto delle
                            incidenze stagionali sull'andamento di tali malattie, nonché della presenza di
                            effetti negativi.
                       iii) Dovrà essere preso in considerazione qualsiasi fenomeno di rilievo verificatosi
                            dopo la sospensione del trattamento durante o dopo il periodo di sperimentazione.
                  f)  Analisi dei risultati
                      Gli effetti clinici ottenuti non possono essere estrapolati a tutti i tipi di pazienti sottopo-
                      sti al trattamento. Pertanto, per maggiore chiarezza, sarà necessaria un'analisi accurata
                      dei risultati ottenuti nei sottogruppi precedentemente costituiti (vedi sezione a).
                                                        ALLEGATO XII
                                   STUDIO DELLA FARMACOCINETICA NELL'UOMO
                                                 OSSERVAZIONI GENERALI
            Le presenti note intendono fornire orientamenti e informazioni per quanto riguarda l'interpreta-
            zione degli studi preclinici e clinici sulla farmacocinetica di una nuova specialità medicinale,
            indipendentemente dalla natura, dal tipo di azione o dalla via di somministrazione.
            Queste note esplicative devono essere lette alla luce delle norme e dei protocolli (direttiva 75/
            318/CEE) e vogliono semplicemente fornire indicazioni ai richiedenti la registrazione di una
            nuova specialità medicinale per quanto riguarda l'interpretazione della normativa suddetta in
            merito ai problemi specifici farmacocinetici, comprendenti il metabolismo dei farmaci in volon-
            tari sani e nei pazienti.
             Le presenti note prendono in esame unicamente le norme generali e quindi non tutti i punti citati
             si applicano necessariamente a ciascuna sostanza. Ogni studio deve perciò essere programmato
             in base alle proprietà ed alle indicazioni del farmaco oggetto dello studio stesso.
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           Se possibile, dovrà essere esaminato il rapporto tra dose, concentrazione nel plasma ed effetti
          terapeutici o tossici. Gli studi di farmacocinetica, necessari di norma per poter utilizzare i medici-
           nali nelle migliori condizioni di efficacia e di innocuità, sono assolutamente indispensabili per
          fissare il programma terapeutico e valutarne l'adeguatezza, oppure per modificare la posologia
           nei confronti di determinati pazienti. Questa osservazione vale particolarmente nei casi in cui i
          farmaci abbiano un margine terapeutico limitato, ovvero sia prevedibile o dimostrabile l'esi-
          stenza di una stretta relazione tra le concentrazioni nel plasma e gli effetti terapeutici e/o tossici.
          In alcuni casi può essere impossibile effettuare studi di farmacocinetica o si può essere costretti a
          limitarne la portata, per esempio quando la loro realizzazione presenta difficoltà insuperabili
          oppure potrebbe provocare rischi per i pazienti soggetti alla sperimentazione. In questi casi
          l'impiego del medicinale si basa in parte o interamente su studi clinici e farmacodinamici.
          Le presenti note sono costituite da due sezioni:
          I.    Fattori farmacocinetici,
                che riguardano:
                1.   assorbimento,
                2.   distribuzione,
                3.   eliminazione,
                nonché interazioni e reazioni sfavorevoli.
          II. Metodologia e condizioni di studio,
                in materia di :
                1.   scelta della somministrazione (via, posologia e frequenza della somministrazione);
                2.   scelta dei soggetti (volontari sani, pazienti affetti da gravi malattie, pazienti che presen-
                     tano altre condizioni concomitanti);
                3.   scelta della metodologia: raccolta e analisi dei campioni, elaborazione dei dati e analisi
                     statistiche.
           I.    FATTORI FARMACOCINETICI                 DA STUDIARE
                 1.   ASSORBIMENTO
                      Devono essere noti sia la velocità che la quantità dell'assorbimento del principio attivo
                     del farmaco o della frazione terapeutica.
                      Devono essere inoltre forniti i dati sulla biodisponibilità di cui alle note esplicative CEE
                      sulle ricerche in materia.
                      a)    Sostanze destinate a produrre effetti sistemici
                            Indipendentemente dalla via di somministrazione (orale, sublinguale, parenterale,
                            rettale, percutanea, polmonare) devono essere forniti dati diretti o indiretti sulla
                            misura dell'assorbimento; ogni volta che sia possibile, deve essere effettuato un
                            confronto con una dose endovenosa. Di preferenza devono essere indicati i risultati
                            di una precisa analisi farmacocinetica dell'intero profilo del plasma, comprendente
                            assorbimento, distribuzione ed eliminazione, in quanto questi diversi stadi possono
                            trovarsi in ampia correlazione reciproca. L'osservazione vale in particolar modo per
                            le preparazioni farmaceutiche speciali alle quali si attribuisce una cessione pro-
                            tratta della sostanza attiva oppure un effetto prolungato. In mancanza di queste
                            informazioni, devono almeno essere comunicati i dati relativi alla concentrazione
                            di picco massimo (Cmax) del farmaco, al tempo necessario per raggiungere tale
                            picco (tmax) ed all'area sotto la curva (AUC).
                            Se esistono motivi per supporre che alcuni fattori fisiologici o patologici, quali la
                            presenza di determinati alimenti o costituenti alimentari (per esempio latte e deri-
                            vati) nello stomaco, oppure alcuni disturbi funzionali od anatomici del tratto
                            gastrointestinale, possono alterare in modo significativo l'assorbimento, devono
                            essere effettuati studi separati di farmacocinetica su soggetti volontari o su pazienti
                            che presentino tali caratteristiche.
                      b)    Sostanze non destinate a produrre effetti sistemici
                            Per quanto riguarda i medicinali aventi una elevata attività intrinseca (per esempio,
                            i corticosteroidi ad uso topico ed alcuni aerosol per i disturbi respiratori), è spesso
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                       opportuno studiare il passaggio in circolo, in quanto si possono verificare effetti
                       sistemici di rilievo. Lo stesso vale per l'applicazione topica di farmaci a pazienti
                       che soffrono di malattie della pelle o delle mucose. Devono quindi essere presen-
                       tati dati sugli effetti sistemici oppure dati farmacocinetici diretti.
            2.    DISTRIBUZIONE
                 Devono essere forniti dati basati su una adeguata analisi matematica (analisi e modelli
                descrittivi e/o interpretativi) compresi quelli sui parametri modelloindipendenti.
                  Devono essere studiate la percentuale e le caratteristiche dei legami con le proteine del
                  siero utilizzando opportuni metodi in vivo o in vitro. In particolare, nel caso di farmaci
                  o di loro metaboliti attivi, caratterizzati da un elevato legame farmacoproteico, devono
                  essere studiati i fattori in grado di alterare il legame con le proteine e quindi il risultato
                  terapeutico. Devono essere inoltre noti i legami con i globuli rossi e con gli altri costi-
                  tuenti del sangue.
                 Alcuni stati morbosi possono alterare in modo significativo la distribuzione di un far-
                 maco. Mutamenti di questo tipo (ad esempio, minore distribuzione in caso di insuffi-
                 cienza renale, diverso assorbimento degli antibiotici nel liquido cerebrospinale in pre-
                 senza di meningite, diversa concentrazione delle singole proteine alle quali un farmaco
                 è legato, ecc.), se sono tali da provocare alterazioni negli schemi di dosaggio o nelle
                 indicazioni, devono essere oggetto di studio in gruppi di pazienti ad hoc.
                Deve inoltre essere esaminata, quando la ricerca è pertinente all'uso proposto del medi-
                cinale, la distribuzione ai liquidi organici accessibili (liquido cerebrospinale e sinoviale).
                 È raro che si possa misurare l'effettiva concentrazione del farmaco nei tessuti; dati in
                 proposito dovranno essere presentati ogni volta che essi sono particolarmente utili o
                 necessari per risolvere alcuni importanti problemi in merito all'efficacia o all'innocuità,
                 ed ogni volta che è possibile effettuare tali misurazioni.
             3.   ELIMINAZIONE
                  Il tasso di eliminazione del composto somministrato (vale a dire la clearance totale
                  dall'organismo e l'emivita di eliminazione) deve essere studiato su soggetti volontari
                  caratterizzati da normali meccanismi di eliminazione, e se possibile anche su pazienti
                  con disturbi funzionali di tali meccanismi. Deve essere nota la natura delle principali
                  vie di eliminazione e la loro importanza relativa rispetto all'eliminazione totale.
                  a)      Metabolismo
                        Salvo poche eccezioni, i farmaci vengono metabolizzati in diversa misura nell'orga-
                        nismo dell'uomo. Gli studi di farmacocinetica dovranno indicare se il tasso di bio-
                        trasformazione può essere sostanzialmente modificato in caso di deficienza enzi-
                        matica genetica e se, nell'ambito dei dosaggi normalmente applicati, può verificarsi
                        una saturazione del metabolismo, con la conseguente induzione di una cinetica
                        non lineare. Deve inoltre essere studiata la possibilità di induzione enzimatica se
                        l'eliminazione metabolica rappresenta una frazione relativamente alta dell'elimina-
                        zione sistemica. Quando esistono abbastanza elementi per giustificare una ricerca
                        di questo tipo, si deve anche accertare l'eventuale formazione di metaboliti farma-
                        cologicamente attivi (la cui attività qualitativa può talvolta differire da quella del
                        farmaco progenitore): se un qualunque dato induca a pensare che i metaboliti con-
                        tribuiscano in misura significativa all'attività terapeutica e / o alle reazioni sfavore-
                        voli nell'uomo, essi dovranno essere sperimentati su opportuni animali oppure, se
                        necessario, sull'essere umano, attraverso opportuni studi clinico-farmacologici
                        sull'uomo. Devono inoltre essere noti i dati relativi alla farmacocinetica di tali
                        metaboliti, il loro tasso di formazione e di eliminazione, nonché le caratteristiche
                        relative alla loro distribuzione nello e dall'organismo.
                  b)      Escrezione
                        L'escrezione con l'urina deve essere definita da parametri significativi, quali:
                        —     le quantità cumulative totali del farmaco non modificato e metabolizzato pre-
                              senti nell'urina dopo un'unica somministrazione;
                        —     l'eliminazione del farmaco per via renale.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                             Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                     N. C 293/41
                         È necessario inoltre determinare il tempo di emivita di escrezione e l'entità della
                         sua variabilità interindividuale. Nei farmaci che presentano un indice elevato di
                         eliminazione per via renale oppure formano in misura rilevante metaboliti farma-
                         cologicamente attivi eliminati principalmente per via renale e che potrebbero essere
                         somministrati a pazienti affetti da insufficienza renale, devono essere esaminate,
                         per quanto possibile, le caratteristiche di eliminazione e di accumulo in pazienti
                         con diversi livelli di riduzione del tasso di filtrazione glomerulare, oppure devono
                         essere fornite prove sulla possibilità di dedurre tali dati dalla misurazione della fra-
                         zione della dose assorbita, escreta in forma non modificata nell'urina dei pazienti o
                         di volontari sani con normale funzionalità renale.
                         Se l'eliminazione per via renale rappresenta una percentuale rilevante dell'elimina-
                         zione sistemica (vale a dire oltre il 30 %), è necessario accertare l'esistenza di secre-
                         zione e/o riassorbimento tubulare, nonché la dipendenza della secrezione in fun-
                         zione del pH. Secondo l'impiego proposto del farmaco (per esempio lunga durata
                         dell'azione provocata da ricircolo enteroepatico) devono essere esaminate le altre
                         vie di escrezione (bile, latte). Può essere utile accertare se la sostanza è dializzabile
                         e/o può essere eliminata per emoperfusione.
              4.   INTERAZIONI E REAZIONI SFAVOREVOLI
                    Interazioni farmacocinetiche possono verificarsi tanto nella fase di assorbimento
                   quanto in quelle di distribuzione e di eliminazione. Se si sospetta la presenza di tali
                   interazioni in base ai dati relativi agli animali oppure alle proprietà fisico-chimiche o
                   farmacologiche del medicinale o di composti analoghi (capacità di legarsi alle proteine,
                   induzione enzimatica), oppure se il fenomeno viene osservato in studi clinici o precli-
                   nici, devono essere misurati i cambiamenti farmacocinetici dovuti a tali interazioni e,
                   quando possibile, esserne chiariti i meccanismi (induzione enzimatica, competizione per
                   i siti di eliminazione renale, ecc.).
                  Alcuni tipi di reazioni sfavorevoli sono dovuti a inconsuete variazioni farmaceutiche di
                  ordine genetico. Benché sia raramente possibile studiare tali comportamenti aberranti in
                  una prospettiva futura, si deve tentare in ogni modo di chiarire i meccanismi farmaco-
                  cinetici qualora vi siano motivi per supporre che la reazione negativa sia provocata
                  da un'alterazione della farmacocinetica del medicinale.
         II. METODOLOGIA E CONDIZIONI DELLO STUDIO
             1.  SCHEMA DI SOMMINISTRAZIONE
                 Devono essere effettuati studi per somministrazione unica e ripetuta, margine di posolo-
                 gia e con le frequenze raccomandate.
                 Gli studi per somministrazione ripetuta, se possibile, devono essere effettuati per un
                 periodo sufficientemente lungo, in modo da poter definire le concentrazioni di equili-
                 brio dinamico del farmaco; devono altresì essere determinate la dipendenza dalla dose
                 e la variabilità corrispondente a tali concentrazioni. La cinetica dell'accumulo del medi-
                 cinale, prevista in base alle costanti cinetiche ottenute dagli studi di somministrazione
                 unica, deve essere verificata sul piano sperimentale. In uno studio devono essere inse-
                 rite dosi diverse per determinare la dipendenza dalla dose e per accertare se si verificano
                 cambiamenti da lineari a non lineari ai dosaggi normalmente impiegati. Dopo l'interru-
                 zione di un trattamento prolungato, si deve accertare se si verifica un decremento termi-
                 nale molto lento della concentrazione nel plasma, che può riflettere l'esistenza di una
                 compartimentazione profonda. Questo fenomeno potrebbe spiegare la divergenza tra
                 l'azione prolungata della sostanza e l'emivita di eliminazione apparentemente breve
                 misurato dopo la somministrazione di un'unica dose.
                 Questi principi dovrebbero di norma essere seguiti dettagliatamente, ma è necessario
                 riconoscere che non è sempre possibile applicarli fedelmente.
             2.   SOGGETTI
                  a) Studi iniziali
                       Gli studi iniziali vengono di norma effettuati su un numero limitato di volontari
                       adulti sani a digiuno, in condizioni ben definite e controllate. Quando la sostanza
                       implica un rischio troppo grave per i volontari sani (per esempio nel caso di
                       sostanze citostatiche), gli studi vengono effettuati su pazienti che soffrono di malat-
                       tie per le quali il farmaco in questione è considerato indicato.
 ---pagebreak--- N. C 293/42                       G a z z e t t a ufficiale delle C o m u n i t à e u r o p e e               5. 1 1 . 8 4
                b)    Ulteriori studi nei pazienti
                      Devono essere effettuati ulteriori studi su pazienti che soffrono di malattie per le
                     quali viene proposto l'impiego del farmaco, esaminando, se possibile, il rapporto
                     tra dose, concentrazione nel plasma ed effetto terapeutico. In particolare si deve
                     accertare se il comportamento farmacocinetico del medicinale nei pazienti corri-
                     sponde a quello riscontrato nei soggetti sani. L'intera gamma degli studi sulla cine-
                     tica deve essere ripetuta sui pazienti soltanto se si rileva che la farmacocinetica in
                     questo gruppo è diversa da quella riscontrata sui volontari sani.
               e)   Incidenza di diversi stati patofisiologici
                    È molto utile conoscere la cinetica dei farmaci in un vasto numero di situazioni
                    fisiopatologiche, ma ovviamente per ottenere questo risultato sono necessari nume-
                    rosi studi lunghi e costosi che non possono essere integralmente effettuati prima
                    che i farmaci siano registrati.
                     Gli unici studi da presentare prima dell'immissione in commercio sono quelli con-
                     siderati indispensabili per quanto riguarda proprietà, indicazioni, controindica-
                     zioni, vie di eliminazione e schema di somministrazione della specialità medici-
                     nale. Devono inoltre essere effettuati gli studi richiesti per definire le necessarie
                     modificazioni di dosaggio che non possono essere calcolate in base ai parametri
                     farmacocinetici ottenuti negli studi su volontari in condizioni standardizzate e in
                     pazienti privi di disturbi funzionali dei sistemi di assorbimento, distribuzione o eli-
                     minazione.
                      Se le indicazioni lo rendono necessario, si deve studiare la cinetica in pazienti nelle
                      fasce di età estreme (neonati, bambini e anziani). Per i medicinali destinati ad
                      essere somministrati per via orale è importante studiare l'interazione degli alimenti
                      sull'assorbimento. Possono interferire altri fattori, quali peso corporeo, ora del
                      giorno, fattori ambientali, differenze genetiche, uso di alcool e abitudine al fumo,
                      terapie concomitanti, sesso e se esistono motivi particolari per ritenere che tali ele-
                      menti siano capaci di incidere in misura significativa sui risultati e sull'interpreta-
                      zione degli studi clinici successivi, è necessario ampliare opportunamente gli studi
                      di cinetica.
            3.   METODOLOGIA
                La qualità dell'analisi farmacocinetica non può essere migliore della qualità dei dati
                sperimentali su cui si basano tali analisi. Si dovrebbero tuttavia tener presenti i principi
                qui di seguito elencati.
               a)    Prelievo dei campioni
                     Il numero di campioni di sangue deve essere sufficientemente elevato, con una
                     distribuzione nel tempo adeguata a determinare le fasi di assorbimento e/o di
                     distribuzione e di eliminazione. La determinazione delle concentrazioni nel plasma
                     nella fase successiva all'assorbimento deve, se possibile, estendersi su almeno
                     due o tre volte il tempo di emivita per meglio definire le fasi di distribuzione ed
                     eliminazione. Se viene riscontrata un'emivita terminale molto lunga, le concentra-
                     zioni nel plasma devono essere seguite per un periodo più prolungato. Quando si
                     cercano dati sull'eliminazione attraverso le urine, i campioni corrispondenti
                     devono essere raccolti fino al momento in cui non esistono più tracce di escrezione
                     del farmaco o dei metaboliti entro limiti di sensibilità del metodo impiegato.
               b)      Stabilità
                     È necessario dedicare particolare attenzione alla stabilità della sostanza durante il
                     prelievo dei campioni e il periodo di conservazione.
               e)    Procedure analitiche
                     Devono essere indicate la specificità, la precisione (sensibilità e riproducibilità), e
                     accuratezza (per esempio per quanto riguarda il ricupero) dei metodi impiegati. Per
                     motivi di sicurezza e per ragioni tecniche, i metodi analitici «freddi» sono spesso da
                     preferire alle tecniche fondate sull'impiego di un tracciante radioattivo. Quando
                     vengono impiegati isotopi radioattivi, la dose del tracciante deve sempre essere
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                              Gazzetta ufficiale delle Comunità europee                                  N. C 293/43
                           combinata con un quantitativo di medicinale non marcato nell'ambito del dosag-
                           gio terapeutico. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, è necessario mettere a punto
                           opportuni metodi analitici «freddi» per separare ed analizzare quantitativamente i
                           metaboliti e/o il composto progenitore.
                       d)  Analisi dei dati
                           Devono essere indicati i metodi matematici impiegati (rappresentazione grafica,
                           analisi computerizzata, formule farmacocinetiche) con i relativi limiti di attendibi-
                           lità.
                       e)  Presentazione e valutazione dei risultati
                           Nel riepilogo dei dati ottenuti da più soggetti è di norma preferibile analizzare dap-
                           prima i singoli dati e calcolare successivamente la media delle costanti farmaco-
                           cinetiche così rilevate.
                           Deve essere effettuata un'analisi statistica precisa dei dati ottenuti e devono essere
                           stimate le variazioni riscontrate tra i diversi soggetti e nei singoli individui in
                           almeno alcuni degli studi in cui il numero di soggetti è sufficientemente elevato.
              Proposta di direttiva del Consiglio che modifica la direttiva 65/65/CEE per il
              ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative
                                                  alle specialità medicinali
                                                      COM(84) 437 def.
                              (Presentata dalla Commissione al Consiglio il 3 ottobre 1984)
                                                        (84/C 293/05)
IL CONSIGLIO DELLE COMUNITÀ EUROPEE,                                giche, tossicologiche e / o cliniche ai fini dell'autoriz-
                                                                    zazione di una specialità essenzialmente simile a un
visto il trattato che istituisce la Comunità econo-                 prodotto già autorizzato, senza peraltro svantaggiare
mica europea, in particolare l'articolo 100,                        le ditte innovatrici;
vista la proposta della Commissione,                                considerando che ulteriori precisazioni sull'applica-
                                                                    zione di detta disposizione sono state fornite dalla
                                                                    direttiva 75/318/CEE del Consiglio, del 20 maggio
visto il parere del Parlamento europeo,                              1975, concernente il ravvicinamento delle legisla-
                                                                    zioni degli Stati membri nel settore delle norme e
visto il parere del Comitato economico e sociale,                   dei protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici
                                                                    in materia di specialità medicinali, modificata dalla
considerando che l'articolo 4 secondo comma,                        direttiva 83/570/CEE (3);
punto 8, della direttiva 6 5 / 6 5 / C E E del Consi-
glio ('), modificata da ultimo dalla direttiva 8 3 /                considerando tuttavia che considerazioni di ordine
570/CEE (2), prevede che, in una richiesta di auto-                 pubblico si oppongono alla ripetizione delle prove,
rizzazione all'immissione in commercio, l'innocuità                 sull'uomo o sull'animale, non motivate da un'impe-
e l'efficacia di una specialità medicinale possano                  riosa necessità;
essere dimostrate con mezzi di prova diversi,
secondo la situazione obiettiva nella quale si trova il             considerando che è altresì necessario banalizzare
medicamento in questione;                                           l'imballaggio di taluni medicinali, particolarmente
                                                                    ricercati dai tossicomani, sopprimendo l'obbligo di
considerando che l'esperienza ha dimostrato la                      recare un simbolo speciale sull'imballaggio esterno
necessità di precisare ancor meglio i casi in cui non               e sul recipiente dei medicinali classificati quali stu-
è necessario fornire i risultati delle prove farmacolo-             pefacenti,
(•) GU n. 22 del 9. 2. 1965, pag. 369/65.
(2) GUn. L 322 del 28. 11. 1983, pag. 1.                           (3)  GUn. L 147 del 9. 6. 1975, pag. 1.