CELEX: 51984PC0437(04)
Language: nl
Date: 1984-09-25
Title: VOORSTEL VOOR EEN AANBEVELING VAN DE RAAD BETREFFENDE DE PROEVEN MET HET OOG OP HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN FARMACEUTISCHE SPECIALITEITEN

Nr. C 293/8                      Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                              5. 11.84
         het Gemeenschapsrecht op het gebied van                        zoek betrokken dieren dient zoveel mogelijk
         gevaarlijke substanties erkende of, bij                        informatie te worden verkregen. De proeven
         gebreke daarvan, overeenkomstig de door                        met betrekking tot de toxiciteit bij eenma-
         de Organisatie voor Economische Samen-                         lige toediening dienen zo te worden uitge-
         werking en Ontwikkeling aanbevolen begin-                      voerd dat verschijnselen van acute toxiciteit
         selen van goed laboratoriumgedrag worden                       aan het licht komen en de wijze van sterven
         ingevoerd."                                                   zo veel mogelijk wordt vastgesteld. Bij
     b) In Hoofdstuk I, B wordt de vierde alinea                       geschikte soorten moet een kwantitatieve
         van paragraaf 1 als volgt gelezen:                            evaluatie van de approximatieve letale dosis
                                                                       worden verricht en gegevens betreffende het
         „Deze studie moet betrekking hebben op                        verband tussen dosis en uitwerking worden
         waargenomen verschijnselen, met name de                       verkregen, hoewel een hoog niveau van
         lokale verschijnselen. De periode van obser-                  nauwkeurigheid niet is vereist.".
         vatie van de proefdieren moet door de des-
         kundige zodanig worden bepaald, dat de
         schade aan of het herstel van weefsels of
         organen aan het licht komt; doorgaans zal
         dat een periode van veertien dagen zijn,
         maar zij mag niet minder dan zeven dagen                                      Artikel 2
         bedragen, zonder de dieren evenwel aan een
         langdurig lijden bloot te stellen. Dieren die        De Lid-Staten nemen de nodige maatregelen om
         gedurende de observatieperiode sterven,              uiterlijk 1 januari 1986 aan het bepaalde in deze
         dienen aan autopsie te worden onderwor-              richtlijn te voldoen. Zij stellen de Commissie daar-
         pen, evenals alle dieren die tot het eind van        van onverwijld in kennis.
         de observatieperiode in leven blijven. Wan-
         neer een orgaan bij de autopsie macroscopi-
         sche veranderingen vertoont moet het ver-                                     Artikel 3
        richten van histopathologisch onderzoek
         worden overwogen. Uit de bij het onder-              Deze richtlijn is gericht tot de Lid-Staten.
             Voorstel voor een aanbeveling van de Raad betreffende de proeven met het oog op het in
                                  de handel brengen van farmaceutische specialiteiten
                                                  COM(84) 437 def.
                            (Door de Commissie bij de Raad ingediend op 3 oktober 1984)
                                                    (84/C 293/04)
 DE RAAD VAN DE EUROPESE                                     toelichtingen heeft vastgesteld om beoordelingsver-
GEMEENSCHAPPEN,                                              schillen te voorkomen bij de toepassing van de nor-
                                                             men en voorschriften betreffende proeven op farma-
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese          ceutische specialiteiten, als bedoeld in Richtlijn
 Economische Gemeenschap,                                    75/318/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betref-
                                                             fende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen
Gezien het voorstel van de Commissie,                        van de Lid-Staten inzake de analytische, toxicolo-
                                                             gisch-farmacologische en klinische normen en voor-
                                                             schriften betreffende proeven op farmaceutische
Gezien het advies van het Europese Parlement,
                                                             specialiteiten (2), gewijzigd bij Richtlijn 83/570/
                                                             EEG( 3 );
Gezien het advies van het Economisch en Sociaal
Comité,
                                                             Overwegende dat door de vaststelling van nieuwe
                                                             toelichtingen waarmee die welke in de bijlagen bij
 Overwegende dat de Raad in zijn Aanbeveling 83/             Aanbeveling 83/571/EEG zijn opgenomen, worden
 57l/EEG van 26 oktober 1983 betreffende de proe-            vervolledigd, het vrije verkeer van farmaceutische
 ven met het oog op het in de handel brengen van
farmaceutische specialiteiten ('), een eerste reeks
                                                             (2)  PBnr. L 147 van 9. 6. 1975, blz. 1.
(>) PBnr. L 332 van 28. 11. 1983, blz. 11.                   (3)  PB nr. L 332 van 28. 11. 1983, blz. 1.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                           Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                Nr. C 293/9
specialiteiten zal worden bevorderd, omdat het                         erop toe te zien dat de aanvragers van vergun-
daardoor wordt vergemakkelijkt dat de Lid-Staten,                       ningen voor het in de handel brengen van far-
met vergunningen voor het in de handel brengen,                         maceutische specialiteiten bij het uitvoeren van
die reeds door andere Lid-Staten zijn afgegeven                         proeven en het overleggen van resultaten, de
rekening houden;                                                       beginselen en de methodiek van de in de bijla-
                                                                       gen opgenomen toelichtingen naleven.
Overwegende dat het Geneesmiddelencomité en het
Comité voor farmaceutische specialiteiten over de
maatregelen in deze aanbeveling zijn geraadpleegd,                      de aanvragen om een vergunning voor het in de
                                                                        handel brengen overeenkomstig deze toelichtin-
BEVEELT DE LID-STATEN AAN:                                              gen te behandelen en te beoordelen.
                                                          BIJLAGE I
                                      TOXICITEIT BIJ EENMALIGE TOEDIENING
              Richtsnoer voor de toepassing van de bijlage bij Richtlijn 75/318/EEG, deel II, hoofdstuk I,
             paragraaf B, sub 1, met het oog op het verlenen van de vergunning voor het in de handel brengen
             van een nieuw geneesmiddel.
              1.   INLEIDING
                  Deze richtsnoeren behandelen de kwalitatieve en kwantitatieve bestudering van toxische
                  verschijnselen en het aan het licht komen daarvan, gerelateerd aan de tijd, na één enkele
                  toediening van de stof (of combinatie van stoffen).
                  Deze studies kunnen een aanwijzing geven omtrent de vermoedelijke effecten van acute
                  overdosering bij de mens en kunnen nuttig zijn voor de opzet van dosis-toxiciteitsstudies
                  waarbij herhaalde toediening is vereist bij de betrokken diersoorten.
                  De afzonderlijke-dosis toxiciteitsproeven dienen zo te worden uitgevoerd dat tekenen van
                  acute toxiciteit aan het licht komen en de wijze van sterven wordt vastgesteld. Bij geschikte
                  soorten moet een kwantitatieve evaluatie worden gemaakt van de approximatieve letale
                  dosis en moeten gegevens betreffende het verband tussen dosis en uitwerking worden verkre-
                  gen, maar een hoog niveau van nauwkeurigheid is niet vereist.
                  De toxicologen moeten er bij de opzet van de studies zoveel mogelijk naar streven een maxi-
                  mum aantal relevante gegevens te verkrijgen met zo weinig mogelijk dieren.
                  BESCHRIJVING VAN HET PRODUKT
                  a)   Geneeskrachtige stof
                       De werkzame stof moet, zo mogelijk, hetzelfde patroon van onzuiverheden vertonen als
                       het produkt dat op de markt zal worden gebracht. Wanneer zou worden aangetoond dat
                       de uiteindelijke doseringsvorm onzuiverheden bevat die, hetzij in kwantiteit, hetzij in
                       kwaliteit, significant verschillen van de in de proefpartij aanwezige onzuiverheden,
                       moeten verdere stappen worden ondernomen om de mogelijke toxiciteit ervan na te
                       gaan. Er dient aandacht te worden besteed aan de fysische kenmerken van de genees-
                       krachtige stoffen in verband met de toedieningsweg, bij voorbeeld de deeltjesgrootte
                       van een verbinding die oraal wordt toegediend.
                  b)   Eindprodukt
                       Wanneer bij de acute-toxiciteitsstudie grote dieren worden gebruikt, kan het mogelijk
                       zijn een onderzoek uit te voeren met de farmaceutische formulering die bestemd is om
                       op de markt te worden gebracht. Dit is in het bijzonder wenselijk wanneer die formule-
                       ring zou kunnen leiden tot grote veranderingen in de biologische beschikbaarheid van
                       het (de) werkzame bestanddeel (bestanddelen).
                  c)   Excipiëntia
                       Wanneer een nieuw excipièns voor de eerste maal wordt gebruikt, dient dit te worden
                       beoordeeld als een nieuwe werkzame stof.
 ---pagebreak--- Nr. C 293/10                  Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                   5. 11.84
              d)  Produkten die een combinatie van werkzame stoffen bevatten
                 Bij combinaties van werkzame stoffen is het nodig een onderzoek te verrichten van elke
                 actieve stof afzonderlijk, en van de combinatie van actieve stoffen, zulks in dezelfde
                 verhoudingen als in het beoogde eindprodukt, ten einde na te gaan of de toxiciteit al
                 dan niet is toegenomen dan wel of er zich nieuwe toxische effecten voordoen. Afwijkin-
                 gen van dit proefschema moeten berusten op de geregistreerde verschillen van farmaco-
                 kinetische of farmacodynamische aard tussen de te onderzoeken dieren en de mens.
              e) Afbraakprodukten
                 Wanneer tijdens de opslag afbraakprodukten ontstaan, dient aandacht te worden
                 besteed aan hun mogelijke toxiciteit en dit kan het best worden nagegaan met een
                 acute-toxiciteitsstudie.
           3. DIEREN
              a) Enkelvoudige-dosis toxiciteitsproeven moeten op ten minste twee zoogdiersoorten van
                 een bekend ras worden uitgevoerd, met gebruik van gelijke aantallen van beide geslach-
                 ten. Knaagdieren zoals de muis, de rat en de hamster zijn geschikt voor de kwalitatieve
                 studie van toxische verschijnselen en voor de kwantitatieve bepaling van de approxima-
                 tieve letale dosis. Indien tussen de dieren geen verschillen in reactie volgens het
                 geslacht worden waargenomen bij de eerste soort knaagdieren, is het voldoende enkel
                 dieren van één geslacht te onderzoeken bij het verdere onderzoek naar de acute toxici-
                 teit. Toxische verschijnselen moeten ook bij andere zoogdieren bij elk gebruikt dier wor-
                 den waargenomen en in detail worden genoteerd.
              b) Welke soort of welk ras van dieren ook wordt geselecteerd, het is essentieel dat de vol-
                 gende informatie wordt verschaft: leeftijd, geslacht, gewicht, oorsprong en de duur van
                 aanwezigheid in het laboratorium vóór de proef, of de dieren al dan niet als specifiek
                 pathogeenvrij zijn geclassificeerd en of de dieren al dan niet zijn gevaccineerd of aan
                 enige andere behandeling onderworpen. Er dienen details te worden opgegeven in ver-
                 band met de huisvesting en de begeleidende omstandigheden. De bereikbaarheid van
                 het voedsel en de aard van het voedselpakket en de beschikbaarheid van water dienen
                 te worden aangegeven. Van alle voornoemde factoren weet men dat ze de acute toxici-
                 teit van stoffen beïnvloeden.
           4. TOEDIENING
              a) Toedieningsweg
                  Bij knaagdieren in het algemeen dienen twee toedieningswegen te worden gebruikt en,
                 zo mogelijk, dienen deze ook de toedieningswegen te omvatten die voor de mens wor-
                  den beoogd; hierbij moet ten minste één toegangsweg waarborgen dat het geneesmiddel
                  volledig en ongewijzigd in de bloedsomloop terecht komt. Indien de voorgestelde toe-
                  dieningsweg bij de mens intraveneus is, dan is het aanvaardbaar als alleen deze toedie-
                  ningsweg bij dierproeven wordt toegepast.
              b)   Voorwaarden voor de toediening
                  Er dienen details te worden verstrekt in verband met de toediening van het produkt en
                  deze dienen bijzonderheden te bevatten in verband met de excipiéns of de gebruikte
                  adjuvantia, de methode van bereiding van de suspensie bij onoplosbare produkten, de
                  concentratie van de gebruikte oplossing en de toegediende hoeveelheid. De toedie-
                  ningsweg en -methodes dienen duidelijk te worden opgegeven. De toedieningsvorm
                  moet zo weinig mogelijk irriterend zijn, en zijn pH en osmolaliteit moeten zo dicht
                  mogelijk bij de fysiologische waarden liggen. Speciale aandacht is nodig indien het
                  geneesmiddel qua samenstelling alkalisch, zuur of potentieel corrosief is. Overschrijding
                  van het toelaatbare volume dient te worden voorkomen. Bij gebruik van intraveneuze
                  toediening dienen het tempo van de infusie (ml/min.) en de pH en de temperatuur van
                  de toegediende oplossing te worden opgegeven.
                  Wanneer voor een parenterale toediening meer dan één plaats van injectie moet worden
                  gebruikt, dient dit te worden opgegeven.
              c) Dosisniveaus
                  Bij alle gebruikte diersoorten dient het aantal dosisniveaus zodanig te zijn, dat het spec-
                 trum van toxiciteit waarneembaar wordt. Bij knaagdieren dient een kwantitatieve schat-
                 ting van approximatieve letaliteit en het verband tussen de dosis en de uitwerking te
                 worden verkregen.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                     Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                               Nr.C 293/11
         5. OBSERVATIE
            De dieren dienen met geregelde tussenpozen te worden geobserveerd en alle tekenen van
            toxiciteit en het tijdstip van het eerste voorkomen daarvan, alsook de ernst, de duur en de
            toeneming ervan, dienen te worden genoteerd. Het ogenblik en de wijze van sterven dienen
            te worden geregistreerd; alle tekenen van toxiciteit moeten voor elk dier afzonderlijk worden
            aangegeven.
            De observatie dient als regel een periode van veertien dagen te bestrijken, maar dient zolang
            te worden voortgezet als tekenen van toxiciteit waarneembaar zijn, bij voorbeeld voortschrij-
            dend gewichtsverlies of inhibitie van de groei.
         6.  AUTOPSIE
            Alle dieren die in leven blijven tot het einde van de studie en alle dieren die gedurende de
            observatieperiode sterven, dienen aan autopsie te worden onderworpen. Organen die macro-
            scopische veranderingen (die geen agonale veranderingen zijn) vertonen, moeten aan een
            histopathologisch onderzoek worden onderworpen, tenzij die veranderingen behoorlijk gere-
            gistreerd zijn en er op grond van vroeger opgedane ervaringen met dieren van het betrokken
            ras een passende verklaring voor kan worden gegeven.
         7.  PRESENTATIE VAN DE GEGEVENS
             De resultaten op basis waarvan de berekeningen zijn gemaakt, dienen in detail te worden
            opgegeven; de gebruikte berekeningsmethodes moeten worden vermeld.
             De toxische effecten, met inbegrip van de evaluatie van de morbiditeit, dienen voor elke
            soort en voor elke toedieningsweg bij alle dosisniveaus te worden beschreven.
             De onderzoeker dient alle relevante conclusies te trekken uit de gegevens die via deze stu-
             dies worden verkregen.
             Significante afwijkingen van deze richtsnoeren dienen te worden gemotiveerd.
                                                    BIJLAGE II
          TOELICHTING VOOR PROEVEN OP GENEESMIDDELEN BIJ ONDERZOEK NAAR
                                      DE MUTAGENE WERKING ERVAN
         1.  INLEIDING
            Bij de mutagene werking gaat het om de veranderingen die spontaan optreden dan wel door
            chemische of fysische middelen teweeg worden gebracht in het genetische materiaal van
            individuen of cellen en waarbij de nakomelingen hiervan blijvende en overerfelijke verschil-
            len ten opzichte van hun voorgangers vertonen. De opvatting dat vele chemicaliën mutagene
            eigenschappen bezitten, die een potentieel genetisch gevaar voor komende generaties en een
            potentieel gevaar voor kanker voor de huidige generatie inhouden, wordt door de huidige
            wetenschappelijke kennis met talrijke bewijzen gestaafd. Het is derhalve noodzakelijk che-
            micaliën met dergelijke eigenschappen te identificeren en de blootstelling van de mens aan
            dat soort substanties te beperken. De positieve bewijzen van mutageniteit moeten mede in
            aanmerking worden genomen bij de evaluatie van het gevaar voor carcinogeniteit (Richtlijn
            75/318/EEG, gewijzigd bij Richtlijn 83/570/EEG). Met onderhavig richtsnoer wordt er
            evenwel in de eerste plaats naar gestreefd de mogelijke aanwezigheid van een gevaar voor
            mutagene werking vast te stellen.
            Beschadiging van het genetisch apparaat kan plaatsvinden op het niveau van de afzonder-
            lijke genen (bij genmutaties), maar de interferentie kan ook van een grover type zijn, waarbij
            de structuur van de chromosomen (bij chromosoommutaties) of het aantal chromosomen (bij
            genoommutaties) veranderingen ondergaan. Indien de structuurverandering gering is en
            deleties van één of van enkele genen tot gevolg heeft, kan het wel eens moeilijk zijn het
            netto-effect hiervan te onderscheiden van een genmutatie. Er zijn talrijke methoden bedacht
            voor onderzoek naar het vermogen van een chemisch preparaat om deze verschillende soor-
            ten mutaties te induceren in organismen, die kunnen variëren van die met de eenvoudigste
            configuratie van de deoxyribonucleïnezuurmolecule (DNA) bij bacteriën (prokaryoten) tot
            die waarbij het DNA via een zeer complexe structuur met proteïnen en enzymsystemen
 ---pagebreak--- Nr. C 293/12                      Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                             5. 11.84
              (chromatine) het chromosomaal systeem vormt dat men aantreft bij de eukaryoten, van een-
              voudige organismen zoals paddestoelen via insecten tot zoogdieren.
          2. DOEL VAN EEN METHODE VOOR ONDERZOEK NAAR DE MUTAGENE
              WERKING
              Krachtens Richtlijn 75/318/EEG, gewijzigd bij Richtlijn 83/570/EEG, moet elke nieuwe
              substantie die bestemd is om in geneesmiddelen te worden verwerkt op haar mutagene wer-
              king worden onderzocht voordat zij in de handel wordt gebracht. Met onderhavig richtsnoer
              wordt ernaar gestreefd enig houvast te bieden bij de uitvoering van dergelijk onderzoek. Bij
              de uitwerking van een methode voor onderzoek naar de mutagene werking dient vooral op
              het volgende te worden gelet:
              a)    De methode moet geschikt zijn om chemicaliën met mutagene eigenschappen met de
                    grootst mogelijke nauwkeurigheid en tegen een redelijke prijs te identificeren. Het is
                    derhalve gewenst uit de talrijke voorhanden zijnde proeven een weloverwogen keuze te
                    maken.
              b)    Bij toepassing van de gekozen methode moet het mogelijk zijn de aanwezigheid van de
                    hoofdklassen van relevante genetische beschadigingen, in het bijzonder de genmutatie,
                    de chromosoommutatie en — indien mogelijk — de genoommutatie, vast te stellen.
              c)    Hoewel het DNA algemeen is voor zowel de prokaryoten als de eukaryoten is het gene-
                    tisch materiaal bij beide soorten organismen zeer verschillend van opbouw. Bij de uit-
                    voering van de proeven dient hiermede rekening te worden gehouden.
              d)    Het vermogen om xenobiotische verbindingen te metabolizeren loopt sterk uiteen tus-
                    sen de organismen en tussen de testsystemen. Bij onderzoek in vitro wordt het metabo-
                    lisme bij zoogdieren door toevoeging van een of meer van buiten komende systemen
                    voor metabolische activeringssystemen gesimuleerd. Het is evenwel mogelijk dat op die
                    wijze de situatie in vivo niet kan worden nagebootst op kritieke punten. Het is daarom
                    noodzakelijk ook één test in vivo uit te voeren. Bij al deze proeven dient rekening te
                    worden gehouden met de karakteristieken van het metabolisme van de substantie.
           3.  VOORGESTELDE MUTAGENITEITSPROEVEN OP GENEESMIDDELEN
               Men neemt algemeen aan dat aan bovenstaande eisen en beschouwingen niet met afzonder-
               lijke proeven, maar uitsluitend met een weloverwogen combinatie van proeven tegemoet
               wordt gekomen. De combinatie in kwestie dient evenwel in ieder afzonderlijk geval te wor-
               den bepaald aan de hand van de specifieke karakteristieken van de te onderzoeken substan-
               tie.
               Op grond van de huidige kennis wordt een systeem met vier categorieën proeven voorgesteld
               om op passende wijze tegemoet te komen aan de sub 2 a) tot en met d) gestelde eisen. Dit
               betekent echter niet dat andere proeven ongeschikt zijn, of dat het door middel van andere
               proeven verkregen bewijsmateriaal niet als alternatief voor een deel van het pakket kan gel-
               den. Afwijkingen van de voorgestelde methoden zouden bijvoorbeeld wenselijk kunnen zijn,
               indien de te onderzoeken verbinding speciale karakteristieken vertoont of indien het meta-
               bolisme ervan een bijzonder kenmerk heeft. Voorts kan het bijvoorbeeld volledig ongepast
               worden geacht een krachtig antibacterieel middel te evalueren door middel van een bacterio-
               logische test. Omgekeerd kan het gebruik van kiemcellen bij 3 d) aangewezen zijn, indien
               uit toxiciteitsonderzoek is gebleken dat het betrokken middel inwerkt op de voortplantings-
               functie. De aanvrager zal in ieder geval zijn keuze van proeven moeten rechtvaardigen en
               ook de algemene strategie moeten toelichten die hij bij het systeem van gekozen proeven
               heeft toegepast. Normaal dient één proef van ieder van de volgende vier categorieën te wor-
               den gekozen.
               a)     Proef voor de genmutaties bij bacteriën
                     Deze soort proeven behoren tot de meest gebruikte ter evaluatie van de mutagene eigen-
                     schappen van chemicaliën. Men gebruikt hierbij verschillende goed gedefinieerde bacte-
                     riestammen met de bedoeling het optreden van verscheidene soorten genetische muta-
                     ties vast te stellen, met inbegrip van skeletverschuiving en baseveranderingën. De
                     proeven worden uitgevoerd met en zonder van buiten komende metabolische activering.
               b)    Proef in vitro voor de afwijkingen bij de chromosoomverdeling in zoogdiercellen
                     Hiervoor kan gebruik worden gemaakt van menselijke lymfocyten of van verschillende
                     zoogdiercellijnen. De beschadiging wordt geregistreerd door microscopisch onderzoek
                     van de chromosomen tijdens de mitotische metafase. De proeven worden uitgevoerd
                     met en zonder van buiten komende metabolische activering.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                      Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                Nr. C 293/13
             c)    Proef voor de genmutatie in een eukaryotisch systeem
                   De relevantie van deze proef bestaat erin dat een positief resultaat dat bij bacteriën
                   wordt gevonden bovendien kan worden onderzocht in een systeem dat de complexe
                   eukaryotische chromosomale structuur vertoont. Deze complexiteit op het gebied van
                   de structuur maakt het ook mogelijk het optreden vast te stellen van mutaties die teweeg
                   worden gebracht door mechanismen die zich niet kunnen voordoen bij het eenvoudige
                   bacteriegenoom. Tot de geschikte proeven behoren die waarbij gebruik wordt gemaakt
                   van zoogdiercellen met de bedoeling de inductie van mutaties op specifieke loei vast te
                   stellen, zoals die welke coderen voor de enzymen hypoxantine-guanine-fosforibosyl-
                   transferase of thymidine kinase. Andere eukaryoten, zoals paddestoelen en insecten,
                   kunnen in aanmerking worden genomen. Een geschikte, van buiten komende metaboli-
                   sche activering kan in deze proef worden opgenomen.
             d)    Proef in vivo voor de genetische beschadiging
                   Bij de vier categorieën proeven is het onderzoek in vivo er in de eerste plaats op gericht
                   erachter te komen of men bij de proeven in vitro een mutagene verbinding heeft gemist
                   wegens toepassing van minder geschikte systemen voor de metabolische activering. Bij
                   de deugdelijkste proeven is het eindpunt de chromosomale beschadiging, b.v. de been-
                   mergmetafasetest en de micronucleustest, alsmede de dominant letaal test. Als proef in
                   vivo voor de mutatie van de somatische genen wordt op grotere schaal gebruik gemaakt
                   van de „mouse spot test".
             Alle toegepaste proeven moeten deugdelijk zijn bevonden en worden uitgevoerd op de wijze
             die in de lopende internationale literatuur is aangegeven.
             In het hierboven aanbevolen proevenpakket ontbreekt één belangrijke proef, namelijk een
             proef die aanvankelijk is bedoeld voor de vaststelling van het optreden van de genoommuta-
             tie (non-disjunction, aneuploïdie). De specifieke methoden die thans worden ontwikkeld
             zijn niet voldoende deugdelijk bevonden om opgenomen te kunnen worden in het pakket.
             Dit richtsnoer is uitgewerkt in het licht van de huidige kennis. Vermoedelijk zullen in de toe-
             komst nieuwe en herziene testmethoden worden ontwikkeld en in de praktijk worden toege-
             past. Om rekening te houden met die ontwikkeling moet dit richtsnoer op gezette tijden
             worden herzien.
          4.  BEOORDELING VAN DE RESULTATEN
              Het doel van mutageniteitsproeven bestaat erin met een redelijke zekerheid uit te maken of
             een bepaalde substantie al dan niet mutageen is. Los daarvan levert dit een tweede resultaat
             op, namelijk de betekenis van de verkregen resultaten in termen van gevaar voor genetische
             beschadiging voor de mens. Indien uit alle resultaten op overtuigende wijze blijkt dat met
             betrekking tot een bepaalde substantie bij geen enkele van de proeven een mutagene wer-
             king is vastgesteld, mag redelijkerwijze worden aangenomen dat de kans op mutageniteit
             aanvaardbaar gering is (al kan dit een onvoldoende bewijs worden geacht voor het ontbre-
              ken van een carcinogene werking). Indien alle resultaten, zowel die van de proeven in vitro
             als die van de proeven in vivo, erop wijzen dat de verbinding in kwestie mutagene eigen-
              schappen bezit, is er veel kans op gevaar voor de mens. Een veel voorkomende situatie is dat
              de resultaten niet eenvormig zijn. Dit mag men verwachten omdat de proeven nu eenmaal
              op een verschillend eindpunt zijn gericht en/of verschillende karakteristieken voor de meta-
             bolische activering moeten bezitten. In dergelijke gevallen moet de significantie van de posi-
             tieve en negatieve resultaten niet naar het aantal maar naar de aard worden beoordeeld. Bij
              bovengenoemd pakket zal bij voorbeeld aan het positieve resultaat bij een proef in vivo meer
              waarde moeten worden gehecht dan aan een positieve bacterietest. Dit geldt niet voor nega-
              tieve resultaten: door één negatieve proef in vivo worden niet noodzakelijk een serie posi-
              tieve resultaten van proeven in vitro waardeloos gemaakt. Een beter inzicht in het geno-
              toxisch vermogen van de substantie kan worden verkregen door middel van extra onderzoek.
              De fabrikant moet uitmaken of extra proeven dienen te worden uitgevoerd en welke. Bij de
              keuze van deze proeven moet men uitgaan van de reeds verkregen resultaten en van andere
              eigenschappen van de verbinding, alsmede van het voorgenomen gebruik. Het verdient aan-
              beveling de regelende instanties hierbij te betrekken.
          5.   RISICO/VOORDEEL
              Wanneer gebleken is dat een verbinding mutagene eigenschappen bezit, wijst dit op de
              mogelijkheid dat de substantie in kwestie een gevaar voor genetische beschadiging voor de
              mens inhoudt (en tegelijk een mogelijk risico voor wat betreft de inductie van een tumor).
              Zoogdierenproeven, zoals de overerfbare-translocatieproef of de specifieke-locusproef, kun-
              nen bij gelegenheid nuttig zijn voor een dergelijke evaluatie van het genetisch risico voor de
 ---pagebreak--- Nr. C 293/14                    Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                5. 11.84
              mens. Dergelijke proeven zijn duur en er zijn veel dieren voor nodig; alleen in gegronde
              gevallen is de toepassing ervan gerechtvaardigd.
               Bij de algemene risico/voordeel-evaluatie van een mutagene substantie moet niet alleen
              rekening worden gehouden met de resultaten van mutageniteitsproeven, maar ook met de
              farmacokinetica, het metabolisme en het volledige toxiciteitsprofiel. Voorts moet rekening
              worden gehouden met het voorgenomen gebruik van het geneesmiddel, de graad van bloot-
              stelling eraan, de leeftijd en de voortplantingsstatus van de patiënt en het potentieel risico
              dat aan subsidiair verkrijgbare substanties is verbonden.
                                                      BIJLAGE III
                                               CARDIOGLYCOSIDEN
           1. ALGEMEEN
              Onderstaande opmerkingen zijn opgesteld met het oog op de klinische evaluatie van car-
              dioglycosiden en kunnen tevens van toepassing zijn op andere geneesmiddelen die een-
              zelfde farmacologische uitwerking op het hart hebben, d.w.z. positieve inotropie en nega-
              tieve chronotropie en dromotropie effecten.
              Deze aanbevelingen voor indieners van registratieverzoeken dienen gezien te worden in het
              licht van de Normen en Voorschriften (75/318/EEG) en zijn uitsluitend bedoeld als hulp
              voor aanvragers bij de interpretatie van deze Normen en Voorschriften voor wat betreft spe-
              cifieke problemen die zich bij cardioglycosiden en soortgelijke medicamenten voordoen.
              De behandeling van hartziekten in de klinische praktijk waarbij van deze geneesmiddelen
              gebruik wordt gemaakt (en als gevolg daarvan de evaluatie van dergelijke medicamenten
              voor toepassing in deze situatie) vertoont talrijke problemen die b.v. het gevolg zijn van:
              — de geringe therapeutisch/toxische dosisverhouding van deze verbindingen;
              — problemen die verband houden met hun farmacokinetische eigenschappen, zoals b.v. de
                    neiging tot accumulatie;
              — problemen in verband met de biologische werkzaamheid;
              — het grote aantal extrinsieke en intrinsieke factoren die hun therapeutische werkzaam-
                    heid beïnvloeden;
              — het feit dat studies van dergelijke geneesmiddelen onvermijdelijkerwijze hierbij patiën-
                    ten betrekken die in een kritiek ziektestadium verkeren met niet-constante ziektebeelden
                    van uiteenlopende aetiologie.
           2. VRAAGSTUKKEN RESULTEREND UIT DE GERINGE THERAPEUTISCH/TOXI-
              SCHE DOSISVERHOUDING
              a)    Algemeen
                    In veel gevallen veroorzaakt een bescheiden overdosis niet met het hart verband hou-
                    dende vergiftigingssymptomen zonder enig bewijs van hartvergiftiging. Daarnaast zou een
                    onderdosering moeilijk kunnen worden gedefinieerd. Bepalingsmethoden van plasma-
                    concentraties hebben enig inzicht verschaft, hoewel in de relaties tussen farmacokineti-
                    sche, farmacodynamische en therapeutische en toxische effecten nog geen volledig
                    inzicht bestaat.
              b) Aanbevelingen
                    Ondanks de problemen inzake plasmaconcentratiebepalingsproeven, zoals hierboven
                    vermeld, zouden dergelijke bepalingen moeten worden uitgevoerd aangezien zij waarde-
                    volle informatie opleveren ten aanzien van de vraag of onverwachte neveneffecten ver-
                    band houden met toxische concentraties van het geneesmiddel of van de metabolieten
                    op de receptorplaats of andere beoogde organen, alsmede met betrekking tot de vraag
                    of het falen van de behandeling verband houdt met onverwacht lage waarden. Indien
                    mogelijk, zal het nut hebben kwantitatieve informatie te verschaffen inzake de therapeu-
                    tisch/toxische plasmaconcentratieverhouding en de correlatie daarvan met de dosering.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                   Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                              Nr. C 293/15
          3. NEIGING TOT ACCUMULATIE
             a)  Algemeen
                 Cardioglycosiden worden in het algemeen gekenmerkt door een betrekkelijk langzame
                opneming in de weefsels, omvangrijke weefselbinding en een langdurige halveringstijd
                en langdurige werking. Dergelijke farmacokinetische en farmacodynamische factoren
                dienen derhalve nauwkeurig te worden gedefinieerd.
             b) Aanbevelingen
                 Er dienen duidelijke bewijzen te worden verkregen met betrekking tot de doseringsgren-
                zen indien men overmatige accumulatie wil voorkomen; men zou eventueel moeten
                beschikken over farmacokinetische gegevens ter rechtvaardiging van doseringsvoor-
                schriften tijdens ononderbroken behandelingen, zowel met (indien dit noodzakelijk
                wordt geacht) als zonder belastingdoseringen bij patiënten bij welke het gebruik van
                dergelijke geneesmiddelen als indicatie is gesteld, in combinatie met gegevens inzake de
                tijdspanne die men verwacht tussen de aanvang van de therapie en de eerste tekenen
                van een klinisch effect. Zelfs klinische aanvangsstudies van het effect van het genees-
                middel zouden derhalve langer moeten duren dan de tijd die noodzakelijk is om
                steady-state plasmaniveau's te verkrijgen; de duur van het basisonderzoek is derhalve
                afhankelijk van de farmacokinetische eigenschappen van het afzonderlijke glycoside.
                Voorts zou gedurende een langere periode, zoals bij andere geneesmiddelen die op lan-
                gere termijn worden gebruikt, een studie moeten worden gemaakt van de doelmatig-
                heid, ongunstige neveneffecten en in het bijzonder van eventuele klinische bewijzen van
                accumulatie, terwijl tijdens die studies naar verdere bewijzen moet worden gezocht ter
                uitsluiting van het accumulatierisico. Bij het analyseren van de gegevens zou rekening
                moeten worden gehouden met klinische factoren zoals vermeld in punt 4, welke een
                grondige verandering kunnen teweegbrengen in de farmacokinetische gedragingen van
                het geneesmiddel.
          4. PROBLEMEN IN VERBAND MET DE BIOLOGISCHE WERKZAAMHEID
             a) Algemeen
                Betrekkelijk geringe verschillen in de farmaceutische formules kunnen resulteren in
                opmerkelijke variaties in de plasmaconcentraties van verschillende personen als gevolg
                van verschillen in het tempo en de omvang van de opneming van cardioglycosiden na
                orale toediening. Op grond van hun smalle therapeutische index kunnen dergelijke
                variaties in de plasmaconcentraties risico's inhouden. Er is duidelijk aangetoond dat
                deze factor van het allergrootste belang is voor het merendeel van de cardioglycosiden;
                elke mogelijke mate van biologische werkzaamheid variërend van ongeveer 3 % otale
                ouabaïne tot ongeveer 90 % in het geval van digitexine kunnen in de klinische praktijk
                worden aangetroffen. Individuele en intersubjectvariaties in de plasmaconcentratie
                nemen toe bij afnemende biologische werkzaamheid.
                Orale absorptie is afhankelijk van farmacochemische eigenschappen van het glycoside
                en van de farmaceutische formule.
             b) Aanbevelingen
                Is het geneesmiddel zowel in orale vorm als in intraveneuze vorm voorhanden dan kan
                het werkzaamheidspercentage van de in te nemen tablet, capsule of oplossing op ideale
                wijze worden beoordeeld door vergelijking van de farmacokinetische gegevens na orale
                toediening met die welke verkregen worden na intraveneuze toediening. Er dient een
                volledige beschrijving te worden gegeven van radiochemische of andere biochemische
                methoden die bij dergelijke studies worden toegepast voor de bepaling van plasma- of
                urineconcentraties van het geneesmiddel en/of van de metabolieten, alsmede van de
                nauwkeurigheid, gevoeligheid en specifiekheid van de aangegeven methode. Bij bereke-
                ning van het gebied onder de curve (A.U.C.) dient rekening te worden gehouden met de
                betrekkelijk lange verdelingsfase van cardioglycosiden, terwijl het gebied moet worden
                berekend door extrapolatie van de elimineringsfase naar oneindig.
                Biologische werkzaamheid kleiner dan een orde van grootte van 50 % lijkt voor elk car-
                dioglycoside onaanvaardbaar. Individuele variaties moeten worden gedefinieerd en die-
                nen zo klein mogelijk te zijn.
                Voor elk nieuwe glycoside dient de oplossingssnelheid in vitro te worden bepaald. Alle
                achtereenvolgende veranderingen in de farmaceutische formule of verwerking scheppen
                de noodzakelijkheid om nieuwe en passende studies voor te leggen van de oplossings-
                snelheid in vitro. In sommige van zulke gevallen en afhankelijk van de bevindingen in
                vitro en de omvang van de verandering, zou een in vivo vergelijking moeten worden
                verstrekt van de snelheid en de omvang van de absorptie van de nieuwe formule ten
 ---pagebreak--- Nr. C 293/16                     Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                  5. 11.84
                   opzichte van de oude, waarbij dan gebruik wordt gemaakt van studies van enkel- of
                   meervoudige dosis plasmaconcentraties.
                   Het is raadzaam studies voor te leggen van steady-plate-plasmaconcentraties tijdens
                   chronische orale toediening (meerdosisstudies).
                   Indien wordt aangetoond dat een bekend en aanzienlijk gedeelte van het geneesmiddel
                   ongemetaboliseerd in de urine wordt afgescheiden, kunnen urinebepalingen aanvaard-
                   baar zijn voor vergelijkende studies van de biologische werkzaamheid.
           5. KLINISCH ONDERZOEK EN FACTOREN DIE DOELMATIGHEID EN VEILIG-
              HEID BEÏNVLOEDEN
              a)    Algemeen
                    De klinische doelmatigheid van een glycoside moet aan de hand van voldoend omvang-
                    rijke patiëntgroepen worden aangetoond, waarbij klinische syndromen de voornaamste
                    indicatie vormen voor het gebruik van cardioglycosiden, bijv. het falen van de linker
                    hartkamer en snel atriaal fibrilleren. Klinische doelmatigheid en veiligheid zijn afhanke-
                    lijk van talrijke individuele factoren bij de patiënt en gegevens die verkregen zijn aan de
                    hand van gezonde vrijwillige proefpersonen, zijn misschien niet van toepassing indien
                    een of meer van genoemde factoren in het spel zijn. Terwijl de invloed van factoren
                    zoals jeugdige of hoge leeftijd en verstoring van nier- en leverfunctie meestal redelijk
                    goed kunnen worden beoordeeld aan de hand van farmacokinetische functies, geldt
                    zulks zeker niet ten aanzien van factoren die van invloed zijn op de farmacodynamica,
                    zoals hypokalaemia en schildklierstoornissen.
              b) Aanbevelingen
                    Het is noodzakelijk een volledige beoordeling te verschaffen van de klinisch relevante
                    effecten van het glycoside op patiënten met atriale fibrillatie in combinatie met ramin-
                    gen van de plasmaconcentraties. Hoewel moeilijker, is het toch bijzonder gewenst en
                    soms zelfs van essentieel belang kwantitatieve gegevens te bezitten van de hartfunctie
                    (bijv. hart-index) ten minste bij een aantal patiënten met hartgebreken en regelmatig
                    sinusritme bij wie cardioglycosiden worden gebruikt ten einde een positief inotroop
                    effect te bewerkstelligen of ter voorkoming van stoornissen in de regelmaat van de hart-
                    slag. Indien mogelijk dienen plasmaconcentratiegegevens te worden geregistreerd. Bij
                    nieuwe geneesmiddelen gaat het erom te weten te komen of er een correlatie is tussen
                    plasmaniveaus en het optreden van ongewenste effecten.
                     De tijdens deze studies voorkomende negatieve reacties dienen zorgvuldig te worden
                    gevolgd; hoewel de meeste van deze reacties op cardioglycosiden symptomen vormen
                    van overdosering, dienen zowel los van het hart optredende als eventuele reacties van
                    het hart zelf (onregelmatige hartslag) duidelijk te worden omschreven. Het aldus bestu-
                    deerde aantal patiënten behoeft niet noodzakelijk groot te zijn, maar de onderzoekingen
                    dienen wel zorgvuldig te zijn opgezet, uitgevoerd en geregistreerd. Klinische studies
                    zouden bij voorkeur moeten worden verricht bij patiënten zonder de hierboven ver-
                     melde (5a) complicerende factoren, maar gegevens die verkregen worden bij patiënten
                     met complicaties moeten niet uitdrukkelijk worden weggelaten.
           6. MOEILIJKHEDEN BIJ HET OPSTELLEN VAN PASSENDE DOSERINGSAANBE-
              VELINGEN
              Doseringsaanbevelingen (met inbegrip van het vul- of verpakkingsbestanddeel) moeten
              gebaseerd zijn op betrouwbaar farmacokinetisch bewijsmateriaal. Eisen inzake doseringsre-
              gelingen die afwijkingen vertonen van het normale gebruik zouden gebaseerd moeten wor-
              den op goed-gedocumenteerde waarnemingen ten aanzien van passende klinische syndro-
              men zoals snelle atriale fibrillatie, abnormale nier-, lever- of schildklierfunctie, of tijdens
              hartchirurgie en cardioversie. Indien specifieke eisen worden gesteld inzake veiligheid of
              doeltreffendheid onder bepaalde klinische omstandigheden, moeten passende farmacokine-
              tische en farmacodynamische studies worden verricht.
           7. AANBEVELINGEN MET BETREKKING TOT DATASHEETS EN BIJSLUITERS
              MET AANWIJZINGEN
              a) Doseringsaanbevelingen
                    Er dienen steeds richtlijnen te worden verstrekt voor doseringen voor kinderen, oudere
                   patiënten en andere groepen voor welke speciale doseringseisen worden gesteld. Aange-
                   zien een groot aantal in- en extrinsieke, farmacokinetische en farmacodynamische fac-
                   toren van invloed kunnen zijn op de therapeutische werking van cardioglycosiden en
 ---pagebreak--- 5. 11.84                    Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                Nr. C 293/17
                deze zich meestal voordoen in ernstige klinische situaties, moeten doseringsaanbevelin-
                gen (dosiswijzigingen, wijzigingen in de intervallen of andere therapeutische maatrege-
                len), al dan niet gebaseerd op klinische gegevens, verstrekt worden in de volgende
                omstandigheden:
                — Verminderde nierfunctie,
                —     Leverstoornis,
                — Hypo- en hyperthyroïdisme,
                — Jeugd en ouderdom.
                 Ten aanzien van het gebruik van cardioglycosiden dient een passende waarschuwing te
                 worden gegeven in de volgende omstandigheden:
                 —    Hypokalaemia,
                 —    Hypercalcaemia,
                 —    Hypomagnesaemia,
                 — Cardioversie,
                 — Hartchirurgie.
            b) Wisselwerking
                 Indien er aanwijzingen zijn dat er kans bestaat op wisselwerkingen die klinisch rele-
                 vant kunnen zijn, dient hiervan een gedetailleerde studie te worden gemaakt en moet
                 hiervan in de bijsluiter melding worden gemaakt.
            c) Voorzorgsmaatregelen
                 Alle beschikbare gegevens inzake therapeutische maatregelen met het oog op eventueel
                 voorkomende gevallen van ongewilde overdosering of opzettelijke (zelQvergiftiging die-
                 nen beschikbaar te worden gesteld.
         8. VASTGESTELDE COMBINATIES
            Met het oog op de smalle therapeutische index van cardioglycosiden en de behoefte aan
            zorgvuldige individuele titrering van de dosering, is het buitengewoon onwaarschijnlijk dat
            vaste combinaties van cardioglycosiden en andere geneesmiddelen voldoen aan de eisen die
            gesteld zijn in de Normen en Voorschriften (zie de richtsnoeren inzake Vaste Combinatie-
            produkten).
                                                     BIJLAGE IV
                        KLINISCH ONDERZOEK OVER ORALE CONTRACEPTIVA
         1. ALGEMEEN
            Deze richtlijnen moeten worden gezien in het licht van de normen en protocollen (doe.
            EEG/75/318) alsmede van de eerste richtlijn (EEG/65/65) en zijn alleen bestemd om indie-
            ners van aanvragen ter zijde te staan bij het interpreteren van deze documenten voor wat
            betreft de specifieke klinische problemen die zich voordoen bij het vaststellen van de veilig-
            heid en doeltreffendheid van orale contraceptiva.
            Deze richtlijnen werden in de eerste plaats opgesteld voor contraceptiva op hormonale basis
            die oraal aan vrouwen worden toegediend. Uiteraard geldt voor alle voorbehoedsmiddelen,
            naar gelang van de wetgeving op het gebied van geneesmiddelen, voor de beoordeling van
            doeltreffendheid en veiligheid een analoge, maar niet noodzakelijkerwijze identieke benade-
            ringswijze.
            Een contraceptivum dat uit twee of meer bestanddelen bestaat, dient ook te worden onder-
            worpen aan een onderzoek in verband met de punten die zijn vermeld in de richtlijnen voor
            vaste combinatieprodukten, d.w.z. de eigenschappen van de afzonderlijke bestanddelen en
            de bijdrage die zij leveren tot het totale effect moeten bekend zijn.
            In gevallen waarin een nieuw contraceptivum kan worden beschouwd als een wijziging van
            een middel waarvan reeds bekend is dat het veilig en doeltreffend is (meer in het bijzonder
 ---pagebreak--- Nr. C 293/18                    Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                               5. 11.84
              bij een geringe wijziging van de dosering of indien één oestrogene stof door een andere aan-
              vaarde oestrogene stof wordt vervangen) kan het onderzoek worden vereenvoudigd, mits de
              theoretische grondslag voor de nieuwe samenstelling gezond lijkt.
           2. KLINISCH-FARMACOLOGISCHE STUDIES
              De klinisch-farmacologische studies met een oraal contraceptivum (en bij vaste combinatie-
              produkten ook met de bestanddelen daarvan) zullen met grote waarschijnlijkheid aan de
              standaardeisen voldoen die zijn vermeld in de normen en protocollen, deel 3, hoofdstuk
              II(A), leden 1 t/m 4, indien zij zodanig worden ontworpen dat zij gegevens opleveren
              inzake:
              a)    Het farmacologische effect of de effecten op de mens die leiden tot een contraceptieve
                   werking.
              b)   Andere farmacologische effecten op het voortplantingssysteem en -proces, met inbegrip
                   van die op de werkzaamheid van de hypothalamus en de epifyse, de endocriene afschei-
                   ding van de eierstokken, de ovulatie, de histologie en de biochemische activiteit van de
                   baarmoeder, het baarmoederslijmvlies en de cytologie en afscheiding van de vagina.
                   Effecten op de functie van de eileiders die in de regel niet bij de mens kunnen worden
                   bestudeerd, kunnen met behulp van proefdieren worden onderzocht.
              c)   De mate van de progestogene, oestrogene, androgene, corticosteroïdale en andere hor-
                   monale of anti-hormonale werkingen van het produkt en van de bestanddelen daarvan
                   bij de mens. Weliswaar zal het kwantitatieve onderzoek inzake sommige van deze effec-
                   ten (met name androgeniciteit en de anti-androgeniciteit) in de klinisch-farmacologi-
                   sche fase moeilijk zijn, maar conclusies ter zake kunnen ook worden getrokken uit
                   onderzoek met proefdieren en uit bijwerkingen die bij het doeltreffendheidsonderzoek
                   worden waargenomen.
              d)   Aard en hormonale werking van de voornaamste metabolieten.
              e)   Vermoede of gevreesde wisselwerkingen met andere geneesmiddelen die de doeltref-
                   fendheid van het produkt waarschijnlijk ongunstig beïnvloeden.
              f)   Nadelige effecten die waarschijnlijk, zelfs in een beperkte populatie, kunnen worden
                   vastgesteld bij produkten van dit type, waaronder die op de leverfunctie, de adrenaline-
                   activiteit, het metabolisme van vetten en koolhydraten, de schildklier en de hemostati-
                   sche mechanismen.
           3. KLINISCH ONDERZOEK NAAR DOELTREFFENDHEID EN VEILIGHEID
              De waarschijnlijkheid dat het klinische onderzoek met orale contraceptiva aan de standaard-
              eisen vermeld in de normen en protocollen, deel 3, hoofdstuk II(B), voldoet is het grootst
              indien de volgende beginselen in acht worden genomen:
              a) Proefpopulatie
                   De bestudeerde populatie zou redelijk vergelijkbaar moeten zijn met die in het land of
                   de landen waar men het produkt denkt te lanceren. Daarbij dient te worden overwogen
                   dat eetgewoonten, endemische ziekten, lichaamsgewicht, analfabetisme enz. van aan-
                   zienlijke invloed kunnen zijn op de resultaten die met een gegeven geboortebeperkings-
                   methode worden bereikt.
              b)    Omvang van het onderzoek
                   Het klinische onderzoek dient zo uitgebreid te zijn dat een betrouwbare berekening van
                   de doeltreffendheid (uitgedrukt in de Pearl index en volgens de levenstabelmethode) en
                   van het optreden van ongewenste bijwerkingen mogelijk is. In de praktijk blijkt het in
                   het algemeen wenselijk bij een geheel nieuw contraceptivum (b.v. een middel met een
                   nieuwe progestagene stof) ruim 20 000 behandelingscyclussen te bestuderen. Bij onder-
                   zoek over een wijziging van een bestaand produkt kunnen soms redelijke conclusies
                   worden getrokken op grond van meer beperkt materiaal. Aangezien zowel het effect
                   van het produkt en de mate van nauwkeurigheid waarmee het wordt ingenomen bij het
                   gebruik op lange termijn een wijziging kunnen ondergaan, dient een aanzienlijk deel
                   van de gehele bestudeerde populatie het contraceptivum minstens 12 maanden te heb-
                   ben ingenomen. Ongeveer een kwart van alle beschikbare gegevens zouden betrekking
                   moeten hebben op gebruik op lange termijn.
                   Hoewel onderzoek op grote schaal inzake orale contraceptiva in het algemeen vanuit
                   verschillende centra zal moeten worden uitgevoerd, dienen in de totale analyse alleen
                   gegevens te worden opgenomen van die centra welke uitgebreide ervaring met het pro-
                   dukt hebben opgedaan.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                  Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                             Nr. C 293/19
         c) Studies voor toelating
            Het opnemen van de anamnese en een klinisch onderzoek ten tijde van de toelating tot
            de proef moeten een nauwkeurige lijst opleveren van alle risicofactoren, relatieve con-
            tra-indicaties of andere elementen die later van belang kunnen zijn bij de beoordeling
            van de doeltreffendheid en vermoede ongewenste bijwerkingen; het gaat hierbij b.v.
            om:
            —     leeftijd,
            — obesitas,
            — rookgewoonten,
            — alcoholisme,
            — hart- en vaatziekten,
            — psychische afwijkingen of symptomen,
            — migraine,
            — endocriene en stofwisselingsafwijkingen,
            — epilepsie,
            — anemie,
            — afwijkingen aan het hemostatische systeem,
            —      nierafwijkingen,
            —      leverafwijingen,
            — tumoren.
            Het obstetrische, gynaecologische en anti-conceptionele verleden van de deelneemster
            zou bekend moeten zijn en even tevoren of ten tijde van het onderzoek ingenomen
            geneesmiddelen dienen te worden genoteerd. De resultaten voor sommige van bovenbe-
            doelde punten kunnen er uiteraard toe leiden dat sommige deelneemsters van het
            onderzoek worden uitgesloten.
         d)  Weergave van de gegevens
            Bij een onderzoek over contraceptiva wordt aanbevolen om de individuele gegevens
            van de deelneemsters op een naar behoren erkend formulier weer te geven, zoals het
            formulier dat door de Wereldgezondheidsorganisatie wordt aanbevolen. Medewerkers
            aan het onderzoek zouden de deelneemsters ten minste om de drie maanden moeten
            kunnen zien.
            Alle deelneemsters die bij een dergelijk onderzoek zijn betrokken dienen op gezette tij-
            den gynaecologisch te worden onderzocht, met inbegrip van een uitstrijkje van de baar-
            moederhals en een onderzoek van de borsten, gewicht en bloeddruk, glucosespiegel van
            de urine en een nauwkeurig overzicht van de menstruatie-anamnese en van alle ver-
            dachte ongunstige bijwerkingen. Door de deelneemster vermelde ongunstige bijwerkin-
            gen, alsmede tijdens het onderzoek optredende ziektes, dienen te worden genoteerd,
            evenals eventuele veranderingen in de libido.
             Een gedeelte van de deelneemsters dient te worden betrokken bij een nauwkeurig labo-
            ratoriumonderzoek ten einde eventuele wijzigingen vast te stellen van het normale
            endometrium, leverfunctie, vetmetabolisme, hematologische parameters, proteïnespec-
            trum, serumelektrolyten, urinesamenstelling, adrenaline-activiteit, koolhydratenmetabo-
            lisme en andere parameters waarvan op grond van de farmacologische en toxicologi-
            sche gegevens kan worden verwacht dat zij worden beïnvloed. Indien duidelijke afwij-
            kingen worden vastgesteld dient de patiënte klinisch te worden onderzocht en moeten
            de resultaten worden genoteerd ongeacht de vraag of zij aan het onderzoek blijft deelne-
            men.
             Alle deelneemsters die tot het onderzoek worden toegelaten, ongeacht de aanwezigheid
            van een aantal risicofactoren of functionele afwijkingen ten tijde van de toelating, die-
             nen tijdens het onderzoek regelmatig op deze punten te worden onderzocht.
             Bij falen van het contraceptivum dienen gegevens over de zwangerschap en de toestand
            van de neonatus of het embryo te worden genoteerd en dient te worden beoordeeld in
             hoeverre de deelneemster zelf kan hebben gefaald.
             Indien een deelneemster zich terugtrekt van het onderzoek dienen de redenen daarvoor
            te worden genoteerd; steeds wanneer mogelijk zal betrokkene in het oog moeten wor-
             den gehouden ten einde na te gaan op welk tijdstip de menstruatie en de vruchtbaarheid
             weer normaal zijn en of effecten op een later intredende zwangerschap kunnen worden
             waargenomen.
 ---pagebreak--- Nr. C 293/20                    Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                5. 11. 84
                   Nacontrole. Indien bij een deelneemster een significante verandering in stofwisselings-
                  functies wordt waargenomen, dient deze na afloop van het onderzoek onder controle te
                  blijven om na te gaan of en zo ja, wanneer deze functies weer normaal worden.
              e)   Analyse van de gegevens
                   i)    Algemeen
                        Gegevens inzake de doeltreffendheid, de controle op de cyclus, negatieve reacties
                        en laboratoriumonderzoek moeten zowel voor het hele onderzoekprogramma als
                        voor de individuele studies worden ingediend; tevens dient te worden nagegaan in
                        hoeverre er tussen deze gegevens en factoren die op de resultaten van invloed kun-
                        nen zijn, verband bestaat.
                   ii)   Doeltreffendheid
                        Indien zich tijdens de studie zwangerschappen hebben voorgedaan, dient een
                        nauwkeurige analyse van elk individueel geval te worden overgelegd.
                  iii) C o n t r o l e op de cyclus
                        Gegevens inzake de controle op de cyclus dienen op zodanige wijze te worden
                        weergegeven dat daaruit duidelijk het voorkomen en de ernst van menstruele afwij-
                        kingen, spotting, doorbraakbloedingen en amenorroea blijken en dat alle variaties
                        daarin tussen individuen of over een gegeven periode kunnen worden afgelezen.
                        Het is nuttig te vermelden in hoeverre deze afwijkingen door de deelneemsters en
                        de onderzoekers als aanvaardbaar werden beschouwd.
                  iv) R e s u l t a t e n van l a b o r a t o r i u m o n d e r z o e k
                        Abnormale resultaten van laboratoriumonderzoek dienen onder meer te worden
                        geanalyseerd met het oog op een mogelijk verband tussen die resultaten en de
                        resultaten van het klinische onderzoek van de betrokken deelneemsters.
              f)   Absolute en relatieve doeltreffendheid en veiligheid
                  Een oraal contraceptivum zal waarschijnlijk als doeltreffend worden beschouwd
                  indien de mate van doeltreffendheid als voorbehoedmiddel, die in de praktijk door een
                  normale populatie bij gebruik van het produkt wordt bereikt, niet geringer is dan die
                  welke in de regel wordt bereikt met andere anticonceptiemiddelen die op grote schaal
                  worden toegepast. Een iets geringere mate van doeltreffendheid kan aanvaardbaar zijn
                  indien daar voordelen op het gebied van veiligheid en tolerantie tegenover staan en
                  indien de kansen op falen van het contraceptivum kunnen worden gekwantificeerd en
                  in de voor de gebruikster bestemde bijsluiter duidelijk worden uitgelegd.
                   Een oraal contraceptivum zal waarschijnlijk als onschadelijk worden beschouwd indien
                  de ongewenste bijwerkingen niet ernstiger zijn of langer aanhouden dan bij gebruike-
                  lijke orale contraceptiva en onder voorwaarde dat gebruik op lange termijn niet leidt tot
                  een blijvende verstoring van de menstruatiecyclus, noch tot blijvende veranderingen na
                  beëindiging van de toediening.
              g)   Onderzoek nadat het middel op de markt is gebracht
                   Hoewel krachtens de Richtlijnen 65/65/EEG en 75/318/EEG geen onderzoek moet
                  worden uitgevoerd nadat de middelen op de markt zijn gebracht, worden indieners van
                   aanvragen voor het op de markt brengen van orale contraceptiva van een nieuw type
                   met nadruk verzocht de mogelijkheid te overwegen continu klinisch onderzoek op lange
                  termijn en controlewerkzaamheden uit te voeren nadat de betrokken middelen werden
                  gelanceerd; dat zal de beoordeling van rapporten over veronderstelde ongewenste bij-
                   werkingen aanzienlijk vergemakkelijken.
                                                           BIJLAGE V
            VOOR GEBRUIKSTERS BESTEMDE INFORMATIE OVER ORALE CONTRACEPTIVA
           1. ALGEMEEN
              Het onderstaande is bedoeld aan te geven wat aan informatie over orale contraceptiva moet
              worden verstrekt aan de gebruiksters van deze produkten, b. v. in de bijsluiter (artikel 6 van
              Richtlijn 75/319/EEG). In dit verband moet worden opgemerkt dat:
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                     Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                               Nr. C 293/21
             a)  De desbetreffende tekst uitsluitend bestemd is voor de gebruikster; hij is derhalve selec-
                 tief en niet in wetenschappelijke termen gesteld. Indien de bijsluiter ook geacht wordt
                 informatie te bevatten die bestemd is voor arts of apotheker dan dient hij veel uitgebrei-
                 der te zijn; in dat geval verdient het aanbeveling deze technische voorlichting geschei-
                 den te houden van de informatie bestemd voor de gebruikster.
             b)  De tekst is opgesteld in het licht van de huidige kennis en slaat op orale contraceptiva
                 die progestagenen en oestrogenen bevatten, die worden gebruikt voor het remmen van
                 de ovulatie. Voor andere types contraceptiva moet de tekst wellicht worden aangepast.
             c)  De tekst is slechts een algemeen model; in sommige situaties kan het wenselijker wor-
                 den geacht meer gedetailleerde of uitgebreide informatie te verstrekken of gedeelten
                 weg te laten, die in de nationale situatie niet relevant zijn.
             d)   De tekst dient te worden gepresenteerd op een wijze die voor de gemiddelde gebruikster
                 gemakkelijk bevattelijk is.
             e)   De volgorde waarin de informatie wordt verstrekt behoeft niet overeen te komen met
                 die welke in deze richtsnoeren werd aangehouden.
          2. AARD VAN HET PRODUKT
             De aard van het produkt en het doeleind/de doeleinden waarvoor het is bestemd dienen te
             worden vermeld. Dat betekent dat in gevallen waarin een produkt voor gebruik als oraal
             contraceptivum én als gynaecologisch geneesmiddel in aanmerking komt, hierop duidelijk
             moet worden gewezen.
          3. RAADPLEGING VAN DE ARTS
             Onder dit hoofd dienen b. v. verklaringen met de volgende inhoud te worden opgenomen:
             a)   „Raadpleeg de arts alvorens met het innemen van dit middel te beginnen; hij is de enige
                  die kan beoordelen of het middel voor u geschikt is. Raadpleeg de arts eveneens alvo-
                  rens van één oraal voorbehoedsmiddel over te stappen op een ander.
             b)   Onder sommige omstandigheden is het in het algemeen niet aanbevelenswaardig orale
                  contraceptiva in te nemen. Van bijzonder belang is het de arts te laten weten of u ooit
                  geleden hebt aan een van de volgende aandoeningen:
                  — bloedproppen in benen of longen,
                  — beroerten, hartaanvallen of angina pectoris,
                  — bekende of vermoede kanker of gezwellen,
                  — ongebruikelijke vaginale bloedingen met onbekende oorzaak,
                  — geelzucht.
                  Om dezelfde redenen zou u de arts ook moeten laten weten of er redenen aanwezig zijn
                  om te veronderstellen dat u reeds zwanger bent.
             c)   Onder sommige omstandigheden kan de arts er de voorkeur aan geven bijzondere voor-
                  zorgsmaatregelen te treffen of hij kan het gebruik van een ander type voorbehoedsmid-
                  del aanraden. Let erop dat hij op de hoogte is van het feit dat u, ongeacht wanneer, last
                  hebt gehad van:
                  — afwijkingen aan de borst of afscheidingen uit de tepel,
                  — suikerziekte,
                  — hoge bloeddruk,
                  — hoog vetgehalte van het bloed,
                  — migraine,
                  — hartziekten,
                  — nierziekten,
                  — epilepsie,
                  —     doofheid,
                  — geestelijke depressies,
                  —     baarmoederfibromen,
                  —     galblaasaandoeningen.
                  Om dezelfde redenen dient u de arts op de hoogte te stellen van uw rookgewoonten
                  (vooral omdat zwaar roken de kans op bepaalde bijwerkingen kan vergroten) en van
                  alle geneesmiddelen die u vaak moet nemen met inbegrip van pijnstillers."
 ---pagebreak--- Nr. C 293/22                     Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                              5. 11.84
           4.   GEBRUIKSAANWIJZING
               Onder dit hoofd dienen te worden vermeld:
               a)  Duidelijke instructies inzake:
                   — de dag waarop het eerste tablet moet worden ingenomen,
                   — het uur van de dag waarop het tablet moet worden ingenomen (indien zulks van
                         belang is),
                   — de periode waarin het middel tijdens iedere cyclus moet worden ingenomen,
                   — de volgorde waarin de tabletten moeten worden ingenomen (indien deze in de ver-
                         pakking in een bepaalde volgorde zijn opgenomen),
                   — de dag waarop de tweede en volgende behandelingscyclussen dienen te beginnen.
               b)  Aan de gebruikster dient duidelijk advies te worden verstrekt over hoe zij dient te han-
                   delen indien:
                   — zij het innemen van één of meer tabletten is vergeten,
                   — na het beëindigen van het innemen geen bloeding optreedt.
               c)  Er dient te worden gewaarschuwd voor omstandigheden waaronder de betrouwbaarheid
                   van het middel ongunstig kan worden beïnvloed. Deze hangen af van aard en samen-
                   stelling van het produkt, maar daaronder kan ook de eerste behandelingscyclus vallen
                   (vooral indien vroeger een preparaat met een hogere dosis werd gebruikt), gelijktijdig
                   gebruik van bepaalde andere geneesmiddelen en het feit dat de gebruikster moet braken
                   of lijdt aan ernstige diarrhee.
           5.  ALGEMENE INFORMATIE EN ADVIEZEN
               a)  De mate van betrouwbaarheid van het preparaat dient in algemene termen te worden
                   vermeld.
               b)  De gebruikster dient te worden geadviseerd iedere arts of chirurg die zij om welke reden
                  dan ook raadpleegt mede te delen dat zij orale contraceptiva slikt, aangezien dit van
                  belang kan zijn voor de diagnose of voor de behandeling.
              c)  De gebruikster moet worden aanbevolen de dokter die het middel heeft voorgeschreven
                  nogmaals te raadplegen bij regelmatige tussenpozen, welke met hem zijn overeengeko-
                  men en bovendien
                  — indien zich bij het innemen ernstige symptomen voordoen,
                  — indien zij enige reden heeft om aan te nemen dat zij zwanger is geworden,
                  — alvorens opnieuw met de behandeling te beginnen na een onderbreking,
                  — alvorens opnieuw met de behandeling te beginnen na zwangerschap of tijdens de
                        lactatie.
              d)  De gebruikster dient erop te worden gewezen wat er waarschijnlijk geschiedt zodra zij
                  ophoudt het middel in te nemen (b. v. het tijdstip waarop de volgende periode begint en
                  van welk ogenblik af zij weer vruchtbaar is); haar moet worden aangeraden de dokter
                  nogmaals te raadplegen indien er tijdens die periode iets ongebruikelijks gebeurt.
              e)  Indien een gebruikster wenst zwanger te worden moet haar worden aangeraden hiermee
                  te wachten tot drie maanden na beëindiging van het gebruik van het produkt, zodat de
                  voortplantingsfunctie weer volledig met het oorspronkelijke schema overeenstemt.
          6.  ONGEWENSTE BIJWERKINGEN
              a)  Veelvuldig voorkomende ongewenste bijwerkingen moeten worden vermeld waarbij
                  moet worden opgegeven of zij in het algemeen meer voorkomen in het begin van de
                  behandeling. In dit verband dienen te worden genoemd aandoeningen van het maag-
                  darmkanaal, lichte hoofdpijn, spanning of opzetten van de borsten, enige gewichtstoe-
                  name, chloasma en lichte depressie. Het effect op de menstruatiecyclus dient te worden
                  beschreven in termen die zijn aangepast bij het betrokken produkt.
              b)  Minder gebruikelijke maar ernstige ongewenste bijwerkingen dienen te worden vermeld,
                  meer in het bijzonder trombose en cholestase; een lijst van waarschuwingssignalen die
                  het onmiddellijk raadplegen van de arts rechtvaardigen dient te worden verstrekt; hier-
                  onder vallen:
                  — afscheiding uit de tepel en de vorming van knobbeltjes in de borst,
                  — ernstige verstoring van de menstruatiecyclus,
                  — sterke vaginale afscheiding,
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                    Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                              Nr. C 293/23
                  — duizeling, flauwvallen,
                  — geelzucht,
                  — plotselinge vermindering van het gezichtsvermogen,
                  — plotselinge pijn in borst of buik,
                  — pijn in of opzetting van de benen,
                  — zware hoofdpijn of migraine,
                  — enig ander onverwacht symptoom.
                                                   BIJLAGE VI
                 TECHNISCHE LIJSTEN VOOR ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN
          1. ALGEMEEN
             Wegens de vele antimicrobiële produkten die beschikbaar zijn en de complexiteit van de
             informatie over ieder van die produkten, die noodzakelijk is wil men voor een bepaald geval
             het meest geschikte produkt kunnen kiezen en optimaal aanwenden, verdient het aanbeve-
             ling de inhoud van de technische informatie betreffende dergelijke produkten tot op zekere
             hoogte te standaardiseren.
             Het is niet de bedoeling om met dit document bestaande of toekomstige, nationale of inter-
             nationale richtsnoeren voor de inhoud van „technische lijsten", „data sheets", „fiches tech-
             niques" of „package inserts" te vervangen of te wijzigen, wel om aan te geven waarop bij de
             opstelling van dergelijke documenten voor antimicrobiële geneesmiddelen speciaal moet
             worden gelet en hoe de informatie het best kan worden geredigeerd.
             Dit richtsnoer geldt voor alle antimicrobiële geneesmiddelen, ongeacht de wijze van toedie-
             ning of de farmaceutische vorm.
             Bij de bepaling van de inhoud van de informatie betreffende een antimicrobieel geneesmid-
             del mogen alleen vergelijkingen met andere antimicrobiële agentia, die met hun algemene
             benaming dienen te worden vermeld, worden gemaakt indien deze van essentieel belang zijn
             om het juiste gebruik van het produkt te begrijpen.
             Daar de mogelijkheid bestaat dat in de resistentie van de micro-organismen veranderingen
             optreden, moeten technische lijsten voor antimicrobiële agentia van een datum zijn voorzien
             en dienen zij waar nodig te worden herzien.
          2. ALGEMENE INHOUD
             De tekst moet de volgende afdelingen omvatten, en deze moeten zijn ingedeeld en van
             opschriften voorzien in overeenstemming met artikel 4 A van Richtlijn 65/65/EEG:
             — Samenstelling,
             —    Mircrobiologie,
             —    Farmacokinetica,
             — Indicaties,
             — Contra-indicaties,
             — Gebruik tijdens zwangerschap,
             — Gebruik tijdens lactatie,
             — Waarschuwingen,
             — Voorzorgen,
             — Interacties,
             — Dosering en andere aanwijzingen voor het gebruik,
             — Ongewenste reacties,
             — Toxicologie bij de mens en behandeling van overdosering,
 ---pagebreak--- Nr. C 293/24                   Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                               5. 11.84
             — Opslag en stabiliteit,
             — Verpakkingsvorm.
             Niet alle afdelingen van dit document zullen precies van toepassing zijn op iedere soort of
             aanbiedingsvorm van een antimicrobieel middel. Bij bepaalde uitwendig gebruikte of via de
             mond toegediende geneesmiddelen die in geringe mate worden geabsorbeerd, zal het bij
             voorbeeld voldoende zijn dit te vermelden in plaats van een gedetailleerde farmacokinetica
             op te nemen; indien evenwel de mate waarin een dergelijk geneesmiddel wordt opgenomen
             aanzienlijk toeneemt in omstandigheden zoals een beschadiging van huid of ingewanden
             moet dit worden vermeld.
             De volgende afdelingen zijn voor antimicrobièle agentia bijzonder relevant:
             a) Microbiologie
                  De indeling, de aard en de wijze van werking van het geneesmiddel moeten worden
                  aangegeven. Groepen micro-organismen die gevoelig zijn voor het geneesmiddel dienen
                  te worden vermeld. Deze gegevens moeten zijn gebaseerd op proeven waarbij gebruik
                  wordt gemaakt van talrijke nog niet lang geleden geïsoleerde en epidemiologisch niet-
                  verwante stammen van iedere soort waarvoor een effect wordt genoemd. In dit verband
                  moet speciale aandacht worden besteed aan micro-organismen die bijzonder gevoelig of
                  ongevoelig zijn, vooral wanneer dit gezien de aard van het geneesmiddel onverwacht is.
                  In de tekst moet worden vermeld in welke mate, hoe snel en onder welke omstandighe-
                  den de resistentie kan toenemen. Het voorkomen van een kruisresistentie met andere
                  antimicrobièle agentia moet worden vermeld. Breekpunten moeten zoveel mogelijk wor-
                  den aangegeven.
                  Indien gegevens betreffende de minimale bacteriegroeiremmende concentratie (mini-
                  mal inhibitory concentration MIC) worden opgenomen, moet een dergelijke informatie,
                  wil zij iets betekenen, aan de volgende standaarden voldoen:
                  — gevoelige micro-organismen moeten in groepen worden ingedeeld in een
                       overzichtstabel in stijgende orde van MIC-waarden;
                  — de microbiologische methoden die werden toegepast voor de bepaling van de
                       MIC-waarden moeten in het kort worden gespecificeerd, b.v. grootte van het inocu-
                       lum, oorsprong van de organismen en aantal aan de proef onderworpen stammen,
                       medium en datum van het onderzoek;
                  — indien het verschil tussen de MIC- en de MBC-waarden (minimale bacterie-
                       dodende concentratie — minimal bactericidal concentration) zeer klein of zeer
                       groot is, moet dit worden vermeld. Indien gedurende het therapeutische gebruik
                       concentraties worden gevormd die bacteriedodend zijn in vitro kan dit worden ver-
                       meld voor zover het klinisch relevant is; de betrokken micro-organismen en de
                       plaats van de concentraties moeten worden genoemd.
                  Indien een significante graad van synergisme of antagonisme met andere antimicrobièle
                  geneesmiddelen is waargenomen, moet dit worden vermeld.
             b) Farmacokinetica
                   Het verdient aanbeveling de informatie betreffende de farmacokinetica bij de mens in
                  de subafdelingen absorptie, verspreiding, biotransformatie en uitscheiding te groeperen.
                  i)    Biologische b e s c h i k b a a r h e i d en a b s o r p t i e
                        De biologische beschikbaarheid van het werkzame geneesmiddel moet worden ver-
                       meld.
                        Factoren die van grote invloed zijn op de mate waarin en de snelheid waarmede
                       het geneesmiddel wordt geabsorbeerd, dienen te worden genoemd.
                  ii)  Verspreiding en n i v e a u s in plasma
                        Bij antimicrobièle geneesmiddelen moet klinisch relevante informatie over de ver-
                       spreiding worden verstrekt.
                       Van bijzonder belang zijn hierbij:
                       — het gemiddelde maximumgehalte en laagste gehalte in serum of plasma dat na
                             toediening volgens de regels dient te worden opgegeven onder vermelding van
                             de toegediende dosis, de dosering en de tussenpozen tussen de momenten
                             waarop een maximumconcentratie wordt bereikt. Indien er een grote indivi-
                              duele variatie voor wat betreft de concentratie van het geneesmiddel wordt
                              waargenomen, moet dit worden vermeld,
                       — halveringstijd in plasma,
 ---pagebreak--- 5. 11.84                 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                Nr. C 293/25
                 — doordringing in andere lichaamsvochten voor zover dit te maken heeft met de
                       indicaties en/of de toxiciteit,
                 — in geval van intracellulaire doordringing van het geneesmiddel dient dit te
                       worden vermeld,
                 — indien de verspreiding overwegend extracellulair is, volstaat het de vrije con-
                       centratie van het geneesmiddel in plasma op te geven,
                 — voor zover een en ander te maken heeft met het therapeutische gebruik moeten
                       organen of weefsels waarin het geneesmiddel slechts weinig doordringt (b.v.
                       ogen, prostaat, centraal zenuwstelsel) worden genoemd,
                 — indien uit onderzoek aan dieren blijkt dat het geneesmiddel zich in bijzondere
                       organen of weefsels opstapelt en dit klinisch of toxicologisch relevant is, moet
                       dit worden vermeld.
            iii)  Biotransformatie
                  Het biotransformatiepatroon moet worden aangegeven; bij antimicrobiële genees-
                 middelen is het van groot belang de beschikbare gegevens te vermelden met betrek-
                 king tot de metabolieten die relevante antimicrobiële of toxische effecten hebben.
            iv)   Uitscheiding
                  De uitscheidingspatronen van het geneesmiddel en de belangrijke metabolieten
                 ervan dienen te worden aangegeven. Excretie via de urine, de gal en de faeces moet
                 worden opgegeven in percentage van de totale toegediende dosis; waar dit klinisch
                 relevant is moeten de concentraties die naar alle waarschijnlijkheid zullen worden
                 bereikt worden genoemd. Voor zover de uitscheiding via sputum te maken heeft
                 met de indicaties, dient zij te worden vermeld.
         c) Indicaties
            Het moet duidelijk zijn dat het geneesmiddel alleen aangewezen is voor ziekten die
            worden veroorzaakt door micro-organismen die voor dat geneesmiddel gevoelig zijn.
            Dan nog is het wenselijk de indicaties van een nieuw antimicrobieel geneesmiddel te
            beperken ten einde de nuttigheid ervan gedurende een zo lang mogelijke periode te
            behouden.
            Er mag een kort overzicht worden gegeven van de organen en weefsels waarvan de aan-
            doeningen met succes met het geneesmiddel kunnen worden behandeld. Het is niet
            gewenst specifieke ziekten te vermelden, tenzij het klinische nut van een geneesmiddel
            alleen kan worden aangegeven aan de hand van een bijzondere ziekte of indien het
            nodig is aan te geven dat het geneesmiddel ongeschikt is voor de behandeling van een
            bijzondere ziektetoestand. Indien profylactische indicaties worden genoemd, is het
            gepast de betrokken ziekten in algemene of specifieke bewoordingen te vermelden voor
            zover de deugdelijkheid van het geneesmiddel ten aanzien van het beoogde doel op
            adequate wijze is aangetoond.
            Algemene indicatiegebieden (b.v. „chirurgicale infecties", „pediatrische infecties") wor-
            den niet aanvaard.
            Indien het in bepaalde gevallen beter is het geneesmiddel in een andere vorm toe te
            dienen, moet dit worden vermeld.
         d)  Gebruik tijdens lactatie
             Men moet aangeven of het geneesmiddel wordt uitgescheiden via de melk en of er
            risico's zijn voor sensitisatie van het kind.
         e) Waarschuwingen
            Andere antimicrobiële geneesmiddelen waarmede een kruissensitiviteit en/of een kruis-
            resistentie kan ontstaan, moeten worden aangegeven.
         f)  Dosering en andere gebruiksaanwijzingen
            De gebruikelijke doses in de verschillende klinische situaties waarin het geneesmiddel
            werkzaam is en die sterk uiteen kunnen lopen, moeten worden aangegeven.
             In dit verband moet speciaal worden vermeld of de doses moeten worden aangepast bij
            niergebreken of bij gelijktijdige aanwezigheid yan een andere ziekte en of het genees-
            middel mag worden toegediend aan zeer jonge en zeer oude mensen.
            Indien het geneesmiddel mag worden gebruikt bij kinderen en bij pasgeborenen en pre-
            matuur geborenen moet worden voorzien in een doseringsschema voor kinderen bene-
            den de drie jaar, waarin de dosis per kg of m2 per dag is aangegeven. Met betrekking tot
            oudere kinderen en volwassenen mag een totale dosis worden aangegeven.
 ---pagebreak--- Nr. C 293/26                      Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                   5. 11.84
                      Voor zover relevant, moet een speicale dosering voor bejaarden worden aangegeven, in
                      het bijzonder wanneer dit wegens fysiologisch verval van de nierfunctie noodzakelijk is.
                      De maximale totale dosis, die over de hele tijd van de behandeling veilig kan worden
                      gebruikt, moet telkens wanneer zij bekend is worden vermeld. Het verenigbaar zijn met
                      infusies moet worden aangegeven indien het geneesmiddel naar alle waarschijnlijkheid
                      op die wijze zal worden toegediend.
                                                         BIJLAGE VII
              VEREISTEN INZAKE KLINISCHE PROEVEN MET GENEESMIDDELEN DIE VOOR
                                    LANGDURIGE TOEDIENING ZIJN BESTEMD
            INLEIDING
            De algemene vereisten voor klinische proeven zijn opgenomen in Richtlijn 75/318/EEG, deel
            III. Het onderhavige richtsnoer geldt voor de klinische proeven, die waarschijnlijk zullen worden
            geëist ten aanzien van geneesmiddelen die voor langdurige toediening zijn bestemd. Bij het
            ondernemen en opzetten van onderzoek op lange termijn, dat moet worden uitgevoerd voordat
            het geneesmiddel in de handel wordt gebracht, dient rekening te worden gehouden met de speci-
            fieke problemen waarmede men met betrekking tot iedere soort geneesmiddel en ziekte wordt
            geconfronteerd; het richtsnoer dat hierna wordt gegeven heeft een algemeen karakter en sluit
            geen specifieke aanbevelingen voor speciale therapeutische klassen uit.
            1.   DEFINITIE VAN LANGDURIGE TOEDIENING
                 a)   Het Comité voor farmaceutische specialiteiten omschreef het begrip „langdurige toedie-
                      ning" in zijn richtsnoer betreffende geneesmiddelen met kankerverwekkende effecten
                      als volgt: „indien het medicament waarschijnlijk regelmatig wordt toegediend gedu-
                      rende een lange levensperiode (ten minste zes maanden continu of frequent intermitte-
                      rend gebruik zodat de patiënt vergelijkbaar lang wordt blootgesteld)".
                 b)   Derhalve kan de behandeling met geneesmiddelen worden ingedeeld als volgt:
                      i)   occasioneel, b. v. het niet-frequente gebruik van een pijnstillend middel tegen occa-
                           sionele kies- of hoofdpijn, de voorschrijving van een antibioticum dat vermoedelijk
                           niet herhaaldelijk zal worden toegediend, of een narcosegas. Dit is geen langdurige
                           toediening.
                      ii)  intermitterende toediening, b. v. een antibioticum dat geregeld voorgeschreven
                           wordt tegen chronische bronchitis, of de regelmatige toediening van een pijnstil-
                           lend middel tegen dysmenorroe.
                      iii) langdurige toediening
                                                    I b. v. bij de behandeling van epilepsie, hypertensie, reuma-
                                                    f toïde artritis of hartverlamming.
                      iv) levenslange toediening]
                      De categorieën iii) en iv) worden als langdurige toediening beschouwd en zullen van
                      toepassing zijn op elk geneesmiddel indien dit geneesmiddel volgens de courante medi-
                      sche praktijk naar alle waarschijnlijkheid in een van deze twee categorieën wordt inge-
                      deeld, zonder dat daarbij rekening wordt gehouden met bijzondere aanbevelingen van
                      de betrokken maatschappij. Of categorie ii) in de zin van het onderhavige richtsnoer al
                      dan niet als langdurige toediening moet worden aangemerkt, zal van de omstandighe-
                      den in het afzonderlijke geval afhangen, vooral dan van de aard van de aandoening,
                      maar ook van de risico's die er wellicht aan zijn verbonden en van de mate waarin de
                      verbinding in kwestie nieuw is. De gegeven voorbeelden zijn ter illustratie vermeld en
                      vormen geen exclusieve lijst.
            2.   ONDERZOEK NAAR DE WERKZAAMHEID VAN                                   HET    GENEESMIDDEL
                 DOOR MIDDEL VAN LANGDURIG ONDERZOEK
                 a)   De behoefte aan bewijsmateriaal in verband met de werkzaamheid van het geneesmid-
                      del op lange termijn laat doorgaans vermoeden dat de werkzaamheid op korte termijn
                      voor ieder gebruik dat wordt voorgesteld bewezen is aan de hand van zorgvuldig gecon-
                      troleerd onderzoek met de bereiding en de dosering die worden voorgesteld. Bovendien
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                   Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                               Nr. C 293/27
                moet worden bewezen dat de werkzaamheid wordt gehandhaafd bij langdurige of bij
                herhaalde onderbroken toediening.
             b) Indien relevante objectieve criteria in verband met de werkzaamheid voorhanden zijn,
                moet hieraan de voorkeur worden gegeven boven subjectieve criteria.
             c) De patiënten die bij de proeven worden betrokken, moeten goed worden gedefinieerd
                ten aanzien van de diagnose en de aanwezigheid van risicofactoren. Voorts moeten zij
                zo representatief mogelijk zijn voor de bevolkingsgroepen die later met het bewuste
                geneesmiddel zullen worden behandeld. In het bijzonder de extreme leeftijdsgroepen
                (bejaarden en kinderen) moeten op passende wijze zijn vertegenwoordigd.
                Zoals voor de werkzaamheid in het algemeen moet voor ieder voorgesteld gebruik
                bewijsmateriaal worden overgelegd dat is verkregen aan de hand van zorgvuldig gecon-
                troleerd onderzoek, dat telkens is uitgevoerd met een geschikt aantal vergelijkbare
                patiënten met het oog op de wetenschappelijke deugdelijkheid en met geschikte en dui-
                delijk gedefinieerde eindpunten als criteria van werkzaamheid.
                Het aantal proefpersonen moet groot genoeg zijn om adequate significante verschillen
                aan het licht te brengen. Indien er geen significante verschillen aan de hand van contro-
                legeneesmiddelen worden waargenomen, is het nodig door berekening van de macht- of
                betrouwbaarheidsintervallen aan te tonen dat de gevoeligheid van de proef groot
                genoeg was om relevante verschillen aan te tonen.
                Normaliter moeten gerandomiseerde en zorgvuldig gecontroleerde proeven worden uit-
                gevoerd; in de gevallen waarin dit van toepassing is, moet een placebo worden toege-
                diend.
                Extra bewijzen van werkzaamheid kunnen worden verstrekt aan de hand van andere
                soorten onderzoek, dat dan wel zorgvuldig opgezet en uitgevoerd moet zijn.
                De duur van het onderzoek kan verschillen volgens het met de proeven beoogde doel en
                de aard van het geneesmiddel. De periode van onderzoek moet evenwel lang genoeg
                zijn om rekening te kunnen houden met alle spontane variaties in het verloop van de
                ziekte, de mogelijke effecten van het geneesmiddel op het verloop van de aandoening
                en de veranderingen die de uitvoering waarschijnlijk zal ondergaan.
                Indien men veronderstelt dat het verloop van de ziekte of de reactie op de behandeling
                door seizoenschommelingen zullen worden beïnvloed, dient met die schommelingen
                rekening te worden gehouden bij de uitwerking van de proeven en de interpretatie van
                de resultaten ervan.
                 De evaluatie van de resultaten dient altijd ten minste één analyse van alle voor de
                behandeling aangewezen patiënten en controlegroepen, met inbegrip van alle stopzet-
                tingen van de behandeling om welke reden ook, te omvatten. Waarom bepaalde patiën-
                ten niet tot het einde van de onderzoekperiode zijn behandeld, dient waar mogelijk te
                worden vermeld.
                 Een uitgebreide beschrijving van alle kritische gebeurtenissen is vereist, zelfs van
                gebeurtenissen die zich na de stopzetting van de behandeling hebben voorgedaan.
             d)  Indien de werkzaamheid is vastgesteld aan de hand van onderzoek op korte termijn,
                waarbij hogere doses zijn toegediend dan de doses die voor het langdurige onderzoek
                worden voorgesteld, moet het bewijs van de werkzaamheid berusten op een adequaat
                aantal bij het onderzoek betrokken personen waaraan de feitelijke dosis is toegediend
                dan wel een dosis die binnen het voorgestelde doseringsspectrum is gelegen.
          3. ONDERZOEK NAAR DE VEILIGHEID DOOR MIDDEL VAN LANGDURIG
             ONDERZOEK
             a) Zoals ten aanzien van geneesmiddelen die bestemd zijn om gedurende korte tijd te wor-
                den toegediend, is het van belang dat het bewijs wordt geleverd dat toezicht is uitgeoe-
                fend op een adequaat aantal patiënten, ten einde de mogelijkheid van het voorkomen
                van frequente en ernstige ongewenste bijwerkingen uit te sluiten en de frequentie van
                minder ernstige complicaties vast te stellen. Beweringen als zouden slechts in relatief
                zeldzame gevallen ongewenste reacties optreden, dienen door vergelijkend onderzoek te
                worden gestaafd.
                De klinische proeven in hun geheel moeten doorgaans gegevens omvatten over een
                grote en representatieve groep patiënten (b. v. 100) die gedurende ten minste twaalf
                maanden met het geneesmiddel moeten worden behandeld, los van de indicaties. In
                bepaalde gevallen zal de aanvrager van een vergunning misschien het onderzoek van
                een groter aantal patiënten (200-300) gedurende een kortere periode (zes maanden) kun-
                nen rechtvaardigen. Dit kan in het bijzonder relevant zijn bij geneesmiddelen die voor
                intermitterende toediening zijn bestemd. Indien de enige indicatie voor het geneesmid-
 ---pagebreak--- Nr. C 293/28                   Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                  5.11.84
                  del een zeldzame ziekte is, kan een kleiner aantal patiënten aanvaardbaar worden
                  geacht.
                  Deze patiënten moeten volledig worden gecontroleerd op ongewenste reacties van klini-
                  sche, biochemische en hematologische aard. Voor bepaalde geneesmiddelen zou het
                  bovendien nuttig zijn het effect op het immuniteitssysteem te kennen. De juiste vereis-
                  ten zullen uiteraard verschillen volgens de aard van het geneesmiddel en de aandoening
                  en de bekende bijwerkingen van verwante verbindingen. In de regel zal deze streng
                  gecontroleerde groep natuurlijk slechts een deel omvatten van de klinische proeven in
                  hun geheel die betrekking hebben op de langdurige toediening. Voor zover beschikbaar
                  moeten gegevens met betrekking tot individuele patiënten die het geneesmiddel langere
                  tijd hebben ontvangen, worden overgelegd.
             b)   Voorts dient aan de volgende specifieke punten aandacht te worden besteed met betrek-
                  king tot ieder geneesmiddel dat voor langdurige toediening wordt voorgesteld.
                  i)    Aan de hand van geen enkel onderzoek dat wordt uitgevoerd voordat het genees-
                        middel in de handel wordt gebracht, kan een volledig inzicht worden verkregen in
                       de ongewenste reacties op lange termijn; in dit verband wordt er bij de fabrikanten
                       op aangedrongen dat zij adequate controles zouden verrichten na het in de handel
                       brengen.
                  ii)   Er zijn bewijzen nodig met betrekking tot de opstapeling van het geneesmiddel bij
                       toepassing van het voorgestelde doseringsschema, waarbij ook het bewijs moet
                       worden geleverd dat dit schema veilig en geschikt is. Dergelijk bewijsmateriaal
                        moet worden aangevuld met klinische bewijzen van veiligheid.
                  iii) Bij langdurige toediening is er klaarblijkelijk een grotere waarschijnlijkheid dat
                       gelijktijdig andere geneesmiddelen worden gebruikt; er dient dus bijzondere aan-
                       dacht te worden besteed aan het vraagstuk van de interacties tussen geneesmidde-
                        len.
                  iv) Indien er in bepaalde seizoenen ongunstige reacties kunnen optreden, b. v. fotosen-
                       sibiliteit, moet het bewijs van de veiligheid dienovereenkomstig worden verstrekt.
                        Indien bij bijzondere categorieën patiënten (b. v. bij bejaarden of bij kinderen) aan
                       wie het geneesmiddel waarschijnlijk zal worden toegediend ongunstige reacties
                       kunnen optreden, moet het bewijs van de veiligheid voor dergelijke patiënten wor-
                        den geleverd.
                  v)    Indien bij een bijzondere categorie patiënten bijwerkingen optreden en indien
                        wordt beweerd dat het geneesmiddel veilig kan worden gebruikt voor categorieën
                        waartoe die patiënten niet behoren, moet het bewijs van de veiligheid berusten op
                        een adequaat aantal onderzochte personen uit de subgroep waarvoor het gebruik
                        van het geneesmiddel wordt voorgesteld.
                  vi) Waar dit van toepassing is, moet worden uitgemaakt of er gewenningsverschijnse-
                        len dan wel opflikkeringen (rebound effects) zijn bij stopzetting van de toediening
                        van het geneesmiddel. Dergelijke effecten moeten zoveel mogelijk worden onder-
                        scheiden van een loutere herverschijning van de aanvankelijke symptomen.
                  vii) Indien bij toediening van een hogere dan de voorgestelde dosis bijwerkingen optre-
                        den, moet het bewijs van de veiligheid berusten op een adequaat aantal onder-
                       zochte personen die een dosis uit het voorgestelde doseringsspectrum hebben ont-
                        vangen.
             VASTE COMBINATIEPRODUKTEN
             (zie EEG-richtsnoer voor vaste combinatieprodukten)
             In principe is het onderhavige richtsnoer van toepassing op nieuwe vaste combinatieproduk-
             ten én op volledig nieuwe verbindingen. In afzonderlijke gevallen worden de vereisten even-
             wel vastgesteld volgens de aard van de verbindingen en de oorspronkelijkheid van het vaste
             combinatieprodukt en het gebruik dat voor dit produkt wordt voorgesteld.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                         Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                               Nr. C 293/29
                                                     BIJLAGE VIII
         NIET-STEROÏDALE ANTI-INFLAMMATOIRE MIDDELEN VOOR DE BEHANDELING
                                        VAN CHRONISCHE AANDOENINGEN
         INLEIDING
         Deze richtsnoeren dienen te worden gezien in het licht van de algemene bepalingen die zijn neer-
         gelegd in de Normen en Voorschriften (Richtlijn 75/318/EEG).
         1.    DEFINITIE
              Dit document heeft betrekking op de indiening van aanvragen voor registratie van niet-ste-
              roïdale anti-inflammatoire produkten die in de eerste plaats bestemd zijn voor de symptoma-
              tische behandeling op lange termijn van aandoeningen als reumatoïde artritis en osteoartro-
              sis en andere aandoeningen van gewrichten, spieren en pezen. In verschillende talen worden
              voor deze geneesmiddelen gewoonlijk termen als „anti-reumatisch" en „anti-flogistisch"
              gebruikt.
              Deze richtsnoeren zijn niet in de eerste plaats bestemd om te worden toegepast op genees-
              middelen waarmede een remissie wordt beoogd.
         2.   STADIA VAN HET KLINISCH ONDERZOEK
              a)   Eerste onderzoek met patiënten op korte termijn (3-14 dagen)
                   Het eerste klinische onderzoek met patiënten dient ter omschrijving van de anti-inflam-
                   matoire werking van het preparaat en van bepaalde ongewenste bijwerkingen bij toedie-
                   ning op korte termijn, alsmede voor het bij benadering vaststellen van het doserings-
                   spectrum. Bij ten minste enkele proeven moet een placebo worden toegediend.
              b)    Onderzoek met patiënten op middellange termijn (2-8 weken)
                    Bij later, streng gecontroleerd onderzoek verdient het aanbeveling de anti-inflammatoire
                   eigenschappen van het produkt bij verschillende doses te vergelijken met die van ten
                   minste één ander uitvoerig bestudeerd middel van soortgelijke aard dat in volledig
                   effectieve dosis wordt verstrekt.
              c)    Klinisch onderzoek op lange termijn (zie ook Richtsnoeren voor geneesmiddelen die voor
                    langdurige toediening zijn bestemd)
                    Het feit dat deze produkten bestemd zijn om gedurende zeer lange periodes te worden
                    ingenomen, althans voor sommige indicaties, betekent dat het zowel uit een oogpunt
                    van werkzaamheid als uit een oogpunt van veiligheid van het grootste belang is de
                    effecten daarvan op lange termijn te bestuderen.
                      i) W e r k z a a m h e i d
                          Het patroon van de werkzaamheid op lange termijn voor dit soort geneesmiddelen
                          kan doorgaans adequaat worden bepaald aan de hand van zorgvuldig gecontro-
                          leerd onderzoek over hoogstens zes maanden voor ieder van de grote indicaties die
                          worden genoemd.
                          Indien met betrekking tot dergelijke geneesmiddelen in de eerste plaats de indicatie
                          reumatoïde artritis wordt genoemd, moet een dergelijk onderzoek op lange termijn
                          op die aandoening betrekking hebben. Bij het opzetten van deze proeven en bij de
                          interpretatie van de daarbij verkregen resultaten dient rekening te worden gehou-
                          den met de bekende seizoenschommelingen bij reumatoïde artritis.
                          Indien als indicaties osteoartrosis of spondilitis ankylosans worden genoemd, dan
                          dient het onderzoek op lange termijn zich tevens uit te strekken tot deze aandoe-
                          ningen, maar omvang en duur van dit soort werkzaamheden hangt af van het klini-
                          sche bewijsmateriaal dat voor het middel beschikbaar is in zijn geheel, b.v. de
                          beschikbaarheid van soortgelijke onderzoekingen bij reumatoïde artritis.
                          Bij klinisch onderzoek op lange termijn moet bijzondere aandacht worden besteed
                          aan alle andere factoren die op het resultaat van invloed kunnen zijn, zoals andere
                          behandelingswijzen. Gezien de lange duur van deze fase zullen de meeste patiënten
                          gelijktijdig met andere geneesmiddelen worden behandeld; dat moet worden ver-
                          meld. In het bijzonder en los van de soort proef (sub b)-c)) kan een analgetisch
                          middel zonder concrete anti-inflammatoire werking als aanvullende therapie wor-
 ---pagebreak--- Nr. C 293/30                    Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                5. 11. 84
                         den aangewend, indien de behoefte daaraan zich doet gevoelen. Een dergelijke
                         behandeling dient afzonderlijk te worden vermeld.
                    ii)   Veiligheid
                         Zie voor het aantal patiënten en de duur van de behandeling de richtsnoeren voor
                         „Geneesmiddelen die voor langdurige toediening zijn bestemd".
                         De nauwkeurige eisen moeten tot op zekere hoogte van land tot land verschillen
                         wegens klimatologische variaties; in gebieden met een meer gematigd klimaat wor-
                         den dergelijke geneesmiddelen doorgaans het hele jaar door toegediend, terwijl
                         men in warmere gebieden geneigd is de behandeling ermee in de zomer stop te zet-
                         ten. Er moeten echter toch de nodige proeven worden opgezet om rekening te hou-
                         den met eventuele seizoenschommelingen in de bijwerkingen. De dosering en het
                         toedieningspatroon moeten gelijk zijn aan die welke naar alle waarschijnlijkheid in
                         de praktijk zullen worden toegepast. Onder de patiënten de bij de proeven worden
                         betrokken, moeten zich een groot aantal bejaarden bevinden.
            3. ANALGETISCHE EN ANTIPYRETISCHE WERKING
               Indien gesteld wordt of geïmpliceerd is dat het middel analgetisch werkt moet zulks direct in
               naar behoren gecontroleerde studies worden onderzocht, die ook vergelijkingen met andere
               verbindingen en op korte termijn dubbelblindvergelijkingen met placebo's omvatten.
            4. KLINISCHE PARAMETERS
               De klinische parameters moeten bij alle studies van dien aard zijn dat men zich een duidelijk
               beeld kan vormen van de omvang waarin de aandoening, de symptomen en de fysieke func-
               ties worden beïnvloed. Bestaande reeksen criteria voor de diagnose en indeling van reuma-
               toïde artritis kunnen hierbij als basis worden beschouwd.
           5.  EXTRAPOLATIE VAN DE RESULTATEN
               Aangezien de verschillende aandoeningen van gewrichten, pezen, bursae enz., die in de regel
               met anti-inflammatoire en analgetische middelen worden behandeld, in pathologisch
               opzicht verschillen, is het van belang de therapeutische werking van een middel in verschil-
               lende types nauwkeurig omschreven en zorgvuldig gediagnostiseerde klinische omstandighe-
               den te bestuderen. Extrapolatie van de resultaten naar een andere aandoening is alleen
               toelaatbaar indien beide aandoeningen in pathologisch en klinisch opzicht nauw met elkaar
               in verband staan. Indien als indicatie voor het geneesmiddel juveniele reumatoïde artritis
               wordt genoemd, moet dit worden bewezen aan de hand van onderzoek bij kinderen die aan
               deze ziekte lijden.
           6.   BIJWERKINGEN
               Een zorgvuldig onderzoek naar bijwerkingen (aard, frequentie en ernst) is vereist. Indien de
               indiener stelt dat de frequentie van bepaalde bijwerkingen geringer is dan bij andere produk-
               ten van dit type, dan dient hiervoor het bewijs te worden geleverd via toediening in volledig
               effectieve doses. Bij de beoordeling van dit bewijsmateriaal moet bijzondere aandacht wor-
               den besteed aan de kwestie van gastro-intestinale tolerantie, invloed op bloed en hemato-
               poïese, invloed op de samenklontering van de bloedplaatjes en nadelige effecten die worden
               verwacht in het licht van farmacologisch en toxicologisch onderzoek aan dieren en naar de
               mate waarin de belangrijkste ongunstige effecten in verband staan met de dosis.
               Gegevens over de redenen voor uitvallers bij klinisch onderzoek dienen beschikbaar te zijn
               aangezien die licht kunnen werpen op de ernst van de bijwerkingen.
                Indien op grond van farmacologische en/of toxicologische gegevens de indruk ontstaat dat
               een middel de immuniteitsrespons kan stimuleren of onderdrukken dan wel significant kan
               inwerken op het immuniteitssysteem, dient bij toepassing van therapeutische doses te wor-
               den nagegaan of deze effecten klinisch van belang zijn.
            7. ONDERLINGE INWERKING
               Bij het klinische onderzoek dient aandacht te worden besteed aan de wijze waarop het mid-
               del en andere gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen op elkaar inwerken, hetgeen vaak
 ---pagebreak--- 5. 11.84                      Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                               Nr. C 293/31
            het geval is bij bejaarden, en alle gelijktijdig voorgeschreven medicaties dienen zorgvuldig te
            worden genoteerd.
            Gerichte studies over de mogelijkheid dat het middel en specifieke andere middelen die wel
            eens gelijktijdig zouden kunnen worden toegediend op elkaar inwerken, dienen te worden
            uitgevoerd indien er redenen zijn om aan te nemen dat deze mogelijkheid bestaat.
                                                     BIJLAGE IX
                                   ANTI-EPILEPTICA / ANTICONVULSIVA
         1.   ALGEMEEN
             Onderstaande aanbevelingen hebben primair betrekking op de klinische beoordeling van
             geneesmiddelen bestemd voor de behandeling op lange termijn van epileptische aandoe-
             ningen. Zorgvuldig geconcipieerde klinische onderzoekingen op lange termijn zijn daarom
             van wezenlijk belang. De resultaten daarvan zouden, naast die van studies op korte termijn
             van bepaalde aspecten van de werkzaamheid, de tolerantie en de veiligheid, moeten wor-
             den ingediend. Uit ervaring blijkt dat fabrikanten en artsen er goed aan doen om, ongeacht
             de vraag of zij hiertoe wettelijk verplicht zijn, dergelijke geneesmiddelen, ook nadat zij
             zijn geregistreerd en op de markt gebracht, te blijven bestuderen ten einde ongebruikelijke
             werkingen, ongewenste bijwerkingen op lange termijn of wijzigingen in de therapeutische
             werking over een langere periode op te sporen (zie ook Richtsnoeren inzake „Geneesmid-
             delen voor gebruik op lange termijn").
         2.   ONDERZOEKERS
             Met uitzondering van de allereerste fase van het onderzoek inzake de tolerantie is het in het
             algemeen wenselijk dat de klinische beoordeling van anti-epileptica wordt uitgevoerd door
             clinici die bedreven zijn in de medische beoordeling en behandeling van epilepsie.
         3.  KEUZE VAN DE PATIËNTEN
             Vooral in het beginstadium van het therapeutische onderzoek verdient het aanbeveling
             patiënten te kiezen die lijden aan één of meer types zorgvuldig gedefinieerde epileptische
             aanvallen, waarvan de frequentie bekend is. Patiënten die voor het voornaamste therapeuti-
             sche onderzoek worden geselecteerd, zouden bij voorkeur moeten lijden aan een stabiele
             vorm van epilepsie en indien zij reeds geneesmiddelen krijgen toegediend, moet de thera-
             peutische respons op deze eerder toegediende therapie bekend zijn. Sommige studies zou-
             den ook onderzoek moeten omvatten van de therapeutische resultaten bij patiënten die in
             verschillende mate aan epilepsie lijden.
             Wel wordt ingezien dat nieuwe anti-epileptica in het belang van de patiënten vaak in com-
             binatie met andere bekende geneeskundige behandelingswijzen moeten worden beoordeeld
             en tijdens de eerste fasen van de evaluatie is deze benadering in het algemeen van wezen-
             lijk belang. Patiënten die niet volledig onder controle zijn met bestaande geneesmiddelen
             vormen een belangrijke subgroep voor studie gericht op de definitie van het werkingsspec-
             trum van het nieuwe middel. In dergelijke gevallen is het van wezenlijk belang dat de
             voorgaande middelen zó lang worden toegediend tot een stabiel stadium is bereikt. De
             bloedspiegels bij deze voorgaande therapie moeten bekend en stabiel zijn en moeten ook
             na toediening van het nieuwe middel nog worden gecontroleerd. Zodra de werkzaamheid
             van het nieuwe middel in combinatie met andere is vastgesteld, is het eveneens van belang
             na te gaan hoe het middel werkt wanneer het alleen wordt verstrekt. Terwijl het eerste thera-
             peutische onderzoek in het algemeen alleen zal worden uitgevoerd met ziekenhuispatiën-
             ten, is het van wezenlijk belang in de latere fasen de doeltreffendheid en de veiligheid van
             het te testen middel ook te bestuderen op lopende patiënten, met inbegrip van hen die zich
             met hun gewone werkzaamheden bezighouden.
         4.  FARMACOKINETICA EN BIOLOGISCHE BESCHIKBAARHEID
             Bij bestaande anti-epileptica zijn verschillende voorbeelden te vinden van kinetische pro-
             blemen die van belang zijn voor de therapeutische controle (niet-lineaire kinetica, wijzigin-
             gen in de eiwitbinding, actieve metabolieten enz.). Een zorgvuldig kinetisch onderzoek is
 ---pagebreak--- Nr. C 293/32                       Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                               5. 11.84
                 daarom van bijzonder belang voor dergelijke middelen en dit zou ook het zoeken naar
                 informatie moeten omvatten over de mate waarin kinetische parameters op klinisch rele-
                 vante wijze van individu tot individu verschillen. Daarom zouden gegevens voor dergelijke
                 parameters moeten worden ingediend van een behoorlijk aantal patiënten. Dit onderzoek
                 staat vaak in nauw verband met dat betreffende de wijze waarop wisselwerkingen ontstaan
                 (zie hieronder). De huidige anti-epileptica hebben bepaalde eigenschappen (zoals een
                 nauwe therapeutische marge en/of een complexe verhouding tussen de dosis en de bloed-
                 spiegel) waardoor biologische beschikbaarheidsproblemen ontstaan. Indien de nieuwe stof
                 chemische gelijkenis vertoont met bestaande geneesmiddelen dient aan deze problemen
                 bijzondere aandacht te worden besteed (zie Richtsnoeren inzake biologische beschikbaar-
                  heid).
             5.   DOELTREFFENDHEIDSCRITERIA
                 Bij het begin van de studies is voortdurende waarneming wenselijk. In dit en in latere sta-
                 dia is de daling van de aanvalfrequentie de voornaamste klinische parameter voor de doel-
                 treffendheid. Bij de beoordeling van ambulante en vooral van petit*mal-patiënten kan toe-
                 passing van telemetrie aanbeveling verdienen. Tenminste bij sommige onderzoekingen
                 dient de invloed op het EEG en op het gedrag systematisch te worden genoteerd, ongeacht
                 het verband tussen deze invloed en de anticonvulsieve werking van het middel. In een later
                 stadium dient de daling van zowel de frequentie als de ernst van de aanvallen onder zorg-
                 vuldig gecontroleerde omstandigheden te worden gemeten. Het is van belang tevens het
                 sociale functioneren en de arbeidscapaciteit te beoordelen. Ook de controle op het afnemen
                 van ongunstige bijwerkingen verdient aanbeveling. Aangeraden wordt gegevens te verza-
                 melen over de doeltreffendheid bij meer dan één doseringsniveau en controle op de serum-
                 spiegel toe te passen (zie punt 7).
             6.  VERGELIJKENDE STUDIES
                  Er dient te worden vermeden dat convulsieve patiënten alleen met placebo's worden
                 behandeld, maar toepassing van vergelijkingen met placebo's zal mogelijk moeten zijn (en
                  is waardevol) indien de beoordeling van de voordelen van een nieuw middel als toevoeging
                 tot een bekende maar onvoldoende medicatie gewenst is. Ook bij de beoordeling van de
                  invloed op sommige andere epilepsievormen (b.v. petit-mal) kan een nieuw middel worden
                  getest tegenover placebo's. Aangezien een volledige vergelijking tegenover placebo's bij
                  convulsieve patiënten niet steeds doenlijk of ethisch aanvaardbaar zal zijn, is het van
                  belang in de latere stadia van de evaluatie gecontroleerde (willekeurig gespreide) klinische
                  proeven te nemen waarbij het middel wordt vergeleken met andere geneesmiddelen of com-
                  binaties daarvan, die in de regel ter bestrijding van de betrokken aanvallen worden
                  gebruikt.
             7.    BLOEDSPIEGEL
                  De dosis/respons-evaluatie (zowel de eigenlijke werking als de bijwerkingen die op de
                  dosis berusten) mag niet als volledig worden beschouwd zolang er geen duidelijk inzicht is
                  verkregen in de therapeutische en toxische marges van het middel, waartoe ook bloedspie-
                  gelonderzoek behoort. Dit laatste is van bijzonder belang indien het erom gaat te bepalen
                  of controle op de bloedspiegel in de therapeutische situatie van betekenis is en in de prak-
                  tijk zou moeten worden aanbevolen.
                   Indien andere parameters voor controle worden voorgesteld, zoals het gehalte in het speek-
                   sel, dient het belang en de betrouwbaarheid daarvan naar behoren te worden bestudeerd.
              8.   ONGUNSTIGE BIJWERKINGEN
                   Gebeurtenissen die zich tijdens de behandeling voordoen, dienen zorgvuldig te worden
                  genoteerd; daarbij dient bijzondere aandacht te worden besteed aan neurologische en psy-
                  chologische veranderingen (b. v. die waarbij denkprocessen, lichaamshouding, spraak, coör-
                  dinatie, nystagmus of lethargie zijn betrokken) alsmede aan eventuele problemen bij
                  gebruik op lange termijn en aan klinische waarnemingen die worden gecompleteerd met
                  het nodige laboratoriumonderzoek.
              9.    WISSELWERKINGEN
                   Bij de farmacotherapie van de epilepsie wordt vaak gebruik gemaakt van een combinatie
                   van twee of meer geneesmiddelen en daarom is het van bijzonder belang dat de in klinisch
                   opzicht belangrijke wisselwerkingen tussen verschillende geneesmiddelen worden bestu-
                   deerd. Een dergelijk onderzoek moet die combinaties van anti-epileptica omvatten waarvan
 ---pagebreak--- 5. 11.84                       Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                               Nr. C 293/33
               kan worden aangenomen dat zij in de praktijk worden toegepast, alsmede die waarbij der-
               gelijke wisselwerkingen kunnen worden verwacht.
               Veel bestaande anti-epileptica (zoals fenytoïne, barbituraten, carbamazepine) zijn ook
               bekend voor hun invloed op het metabolisme van andere types geneesmiddelen waarbij
               inductie of remming door enzymen kan zijn betrokken; daarom verdient het aanbeveling
               een onderzoek in te stellen naar het eventueel optreden van dergelijke wisselwerkingen,
               speciaal indien hierbij geneesmiddelen met een kritische dosering zijn betrokken (b.v. hart-
               glycosiden, anticoagulantia, orale contraceptiva) alsmede naar wisselwerkingen met alco-
               hol.
         10.   DUUR VAN DE PROEVEN
               De beginselen die zijn neergelegd in de Richtsnoeren inzake geneesmiddelen voor gebruik
               op lange termijn zijn uiteraard van toepassing op anti-epileptica en anticonvulsiva. Ten
               einde de veiligheid en werkzaamheid van deze geneesmiddelen voor gebruik op lange ter-
               mijn vast te stellen, dienen goed gedocumenteerde waarnemingen van patiënten die gedu-
               rende 12 maanden daarmede behandeld zijn, beschikbaar te zijn. Gegevens ten aanzien van
               de veiligheid behoren beschikbaar te zijn met betrekking tot ten minste 100 zodanige
               patiënten.
         11.   BIJZONDERE EIGENSCHAPPEN
               Voor nieuwe anti-epileptica worden soms bijzondere eigenschappen geclaimd, zoals een
               stimulerende werking op de psyche. Dergelijke beweringen moeten worden gestaafd door
               naar behoren gecontroleerde klinische proeven die speciaal voor dit doel zijn geconci-
               pieerd.
         12.    COMBINATIEPRODUKTEN
               Sommige epilepsiepatiënten worden behandeld met twee of meer anticonvulsiva. Een
               individuele aanpassing van de dosis van elk geneesmiddel is echter in dergelijke gevallen in
               het begin van belang, gezien de variaties in de individuele dosis/respons-krommen, de ver-
               schillende kinetica en de soms nauwe therapeutische marges van deze middelen. Tenzij
               voor een dergelijke therapie een bijzondere reden bestaat, zijn combinatieprodukten van
               betrekkelijk nieuwe middelen tegen convulsieve aandoeningen in het algemeen ongewenst;
               zij zullen waarschijnlijk onaanvaardbaar blijken tot of tenzij bij een uitgebreid veldonder-
               zoek gedurende enkele jaren is gebleken dat een bijzondere samenstelling feitelijk waarde-
               vol is en in de praktijk goed wordt getolereerd (zie Richtsnoeren voor combinatieproduk-
               ten).
         13.    KINDEREN
               Gelet op het bepaalde in Richtlijn 75/318/EEG, deel 3, hoofdstuk III, laatste lid, zal een
               anti-epilepticum waarschijnlijk niet worden aanvaard voor onbeperkte toediening aan kin-
               deren alvorens met verschillende groepen en types patiënten voldoende ervaring is opge-
               daan (b.v. bij infantiele spasmen, akinetische aanvallen) ter bepaling van de dosering, de
               serumspiegels en de doeltreffendheid. Indien mogelijk zouden studies op lange termijn zó
               moeten worden geconcipieerd dat een eventuele invloed op het leervermogen, de intelligen-
               tie, de groei en de puberteit kan worden opgespoord. Zoals vermeld in paragraaf 1, is het
               mogelijk dat dergelijke studies moeten worden uitgevoerd na het op de markt brengen van
               het geneesmiddel.
                                                    BIJLAGE X
                        ONDERZOEK NAAR DE BIOLOGISCHE BESCHIKBAARHEID
         1.  ALGEMEEN
             Bij onderzoek naar de biologische beschikbaarheid worden de prestaties in vivo van dose-
             ringsvormen geëvalueerd. Voor het uitvoeren van dergelijk onderzoek is in het algemeen
             kennis van de farmacokinetica van het geneesmiddel vereist. Algemeen beschouwd zijn er
             twee soorten onderzoek naar de biologische beschikbaarheid, namelijk:
 ---pagebreak---                      Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                 5. 11.84
   a)   onderzoek gedurende de ontwikkeling van een nieuw produkt, en
   b)   vergelijkingen tussen bestaande en nieuwe bereidingswijzen.
   In Richtlijn 75/318/EEG wordt weliswaar zowel in de farmacologische (deel II, hoofd-
   stuk 1, sectie G) als in de klinisch-farmacologische (deel III, hoofdstuk 2, paragraaf 2A, lc))
   secties verwezen naar de behoefte van een farmacokinetisch onderzoek, maar worden geen
   eisen gesteld ten aanzien van het onderzoek naar de biologische beschikbaarheid. Dit berust
   op het feit dat, wanneer een geneesmiddel werd onderworpen aan alle farmacologische, far-
   macokinetische en therapeutische studies die in de richtlijn zijn vermeld, de rapporten over
   deze studies in het algemeen nauwkeurige gegevens omvatten over de absorptie van het
   geneesmiddel en de weg die het in het lichaam volgt, waaruit duidelijk conclusies kunnen
   worden getrokken ten aanzien van de geschiktheid en betrouwbaarheid van dat middel op
   grond van de vorm waarin het in de handel wordt gebracht. Er doen zich echter een aantal
   specifieke situaties voor, waarin het vraagstuk van de biologische beschikbaarheid van bij-
   zonder belang wordt en deze zullen nader en op grotere schaal moeten worden bestudeerd.
   Op sommige van deze situaties wordt in deze richtsnoeren nader ingegaan.
   Opgemerkt zij dat een aantal onderwerpen die in de regel worden beschouwd als aspecten
   van de biologische beschikbaarheid, in feite onder de farmacokinetica vallen; ten aanzien
   daarvan dient te worden verwezen naar de afzonderlijke richtsnoeren voor farmacokinetisch
   onderzoek bij de mens.
2.  DEFINITIES
   Voor wat betreft deze richtsnoeren wordt onder „biologische beschikbaarheid" verstaan, de
   snelheid waarmede en de omvang waarin een werkzaam bestanddeel van een geneesmiddel
   of het therapeutische gedeelte daarvan wordt gebracht op de plaats waar het moet werken,
   indien een geneesmiddel in een bijzondere farmaceutische vorm wordt toegediend. De bio-
   logische beschikbaarheid wordt in het algemeen gedetermineerd door de mate en snelheid
   waarin een geneesmiddel uit zijn farmaceutische vorm wordt geabsorbeerd, maar er kunnen
   ook nog andere belangrijke determinanten een rol spelen, zoals „first-pass"-metabolisme.
   Het kan nuttig zijn te onderscheiden tussen de „absolute" biologische beschikbaarheid van
   een gegeven farmaceutische vorm in vergelijking tot die (100 %) bij intraveneuze toediening
   en de „relatieve" biologische beschikbaarheid in vergelijking met een andere vorm die langs
   andere wegen dan intraveneus wordt toegediend (b.v. tabletten in vergelijking tot capsules).
   Uiteraard kan de concentratie op de plaats waar het geneesmiddel zijn werking moet ont-
   plooien zelden rechtstreeks worden gemeten; hiervoor moeten vaak indirecte parameters
   worden gebruikt (zie paragraaf „parameters").
3.  PARAMETERS
   Kwesties in verband met de biologische beschikbaarheid rijzen in het algemeen bij produk-
   ten die oraal worden toegediend. Bij het opstellen van deze richtsnoeren werd dan ook aan
   dergelijke produkten gedacht. In dergelijke gevallen is de beste maat voor de biologische
   beschikbaarheid in de regel de bloedconcentratie/tijd-kromme van het werkzame bestand-
   deel en/of het actieve gedeelte daarvan of de metabolieten, aangezien daaruit naar alle
   waarschijnlijkheid de concentratie blijkt op de plaats waar het middel zijn werking moet ont-
   plooien. Bij toediening langs andere wegen rijzen uiteraard soms soortgelijke problemen die
   om een vergelijkbare, zij het ook andere benaderingswijze vragen. Het onderzoek naar de
   bloedconcentratie is soms onuitvoerbaar en in andere gevallen is dit niet rechtstreeks rele-
   vant voor de werking van het geneesmiddel; in dergelijke gevallen kan de bepaling van de
   concentratie elders (b.v. in de urine), van de farmacologische effecten of de therapeutische
   werkzaamheid, waarbij gebruik moet worden gemaakt van nauwkeurige en reproduceerbare
   methodes, aanvaardbaar en soms meer realistisch zijn.
   Het wordt niet wenselijk geacht hier nauwkeurige voorschriften vast te leggen voor de me-
   thode van de bestudering van de biologische beschikbaarheid, maar er kunnen een aantal
   algemene opmerkingen worden gemaakt:
   a)    De absorptie van een geneesmiddel door verschillende individuen kan worden beïn-
         vloed door factoren in verband met de genetica, het milieu, het dieet en de voedingstoe-
         stand, alsmede door de leeftijd van de patiënt en de mate waarin hij vroeger met
         hetzelfde geneesmiddel werd behandeld; om factoren die niets te maken hebben met de
         bereiding uit te schakelen of althans zoveel mogelijk te beperken, is vergelijkend onder-
        zoek in duidelijk omschreven en zorgvuldig gecontroleerde omstandigheden nodig. Bij
        dergelijk onderzoek wordt doorgaans gebruik gemaakt van omwisselingsontwerpen
        (cross-over designs), waarvoor minder subjecten nodig zijn dan bij parallelonderzoek.
         Bij de benaderingswijze waarbij gebruikt wordt gemaakt van stabiele geneesmiddelen
         die met isotopen gemerkt zijn of die niet gemerkt zijn, is gelijktijdige toediening langs
         verschillende wegen mogelijk zodat het voorschrift wordt vereenvoudigd.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                        Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                               Nr. C 293/35
              b)    Naast onderzoek naar de biologische beschikbaarheid dat in de regel wordt uitgevoerd
                    met de nuchtere patiënt, kunnen er soms redenen bestaan kinetische studies uit te voe-
                    ren ter bepaling van de weg die het geneesmiddel volgt bij gevulde maag, zoals zich dat
                    in de praktijk bij toediening van het geneesmiddel vaak zal voordoen.
          4.  AANVRAGEN MET VOLLEDIGE KLINISCHE DOCUMENTATIE
              Bij geneesmiddelen die zijn gebaseerd op nieuwe chemische stoffen en nieuwe toedienings-
              vormen van bekende stoffen mag worden aangenomen dat al het in Richtlijn 75/318/EEG
              gespecificeerde materiaal wordt overgelegd. Als reeds gezegd, wordt daarmede wellicht alle
              vereiste informatie over de biologische beschikbaarheid uit de definitieve farmaceutische
              vorm verstrekt, die nodig is om conclusies ter zake te kunnen trekken. Meer expliciete en
              uitgebreide onderzoekingen inzake de biologische beschikbaarheid zullen echter waarschijn-
              lijk vereist zijn onder bepaalde omstandigheden, zoals:
              a)    Gevallen waarin de resultaten van onderzoek aan proefdieren of aan de mens sterk
                    variëren en de mogelijkheid bestaat dat deze variatie berust op een bijzonder duidelijke
                    invloed van de farmaceutische verwerking op de absorptie.
              b)    Gevallen waarin het van bijzonder belang is de nauwkeurige dosering te waarborgen,
                    b.v. omdat het geneesmiddel een steile dosis/responsie-kromme of een gering verschil
                    tussen de therapeutische en de toxische dosis vertoont en/of wanneer er een risico aan
                    verbonden is voor de patiënt indien het geneesmiddel niet werkt.
              c)    Gevallen waarin het geneesmiddel nauw verwant is aan een middel waarvan bekend is
                    dat er problemen i.v.m. de biologische beschikbaarheid ontstaan.
              d)    Gevallen waarin de fysisch-chemische of farmacokinetische eigenschappen van een
                    geneesmiddel van zodanige aard zijn dat door enige later ingevoerde wijziging in de far-
                    maceutische bereidingswijze of verwerking de biologische beschikbaarheid wellicht
                    wordt veranderd.
              e)    Gevallen waarin het toegepaste farmaceutische proces ongebruikelijk is of van zodanige
                    aard dat een constante biologische beschikbaarheid moeilijk vooraf te bepalen is. Dit
                    kan b.v. het geval zijn bij tabletten met een beschermende laag, bij geneesmiddelvormen
                    waaruit het middel slechts langzaam vrijkomt, of indien het werkzame bestanddeel
                    slechts een zeer klein gedeelte van de gehele bereiding inneemt.
              0     Gevallen waarin het produkt meer dan één werkzaam bestanddeel omvat voor zover er
                    theoretische of experimentele redenen bestaan om aan te nemen dat één daarvan de
                    biologische beschikbaarheid van het andere bestanddeel/de andere bestanddelen kan
                    versnellen of vertragen.
          5. AANVRAGEN ZONDER VOLLEDIGE DOCUMENTATIE
             Sommige aanvragen hebben betrekking op nieuwe specialiteiten die qua samenstelling zeer
             veel overeenkomst vertonen met, of zelfs identiek zijn aan bestaande specialiteiten. Andere
             aanvragen hebben betrekking op wijzigingen in bestaande produkten. Uiteraard behoeven in
             dergelijke gevallen niet alle studies die voor de oorspronkelijke specialiteit werden gedaan,
             te worden herhaald. De wezenlijke vraag waarop een antwoord moet worden gevonden is of
             de oude en de nieuwe bereiding biologisch equivalent zijn (zie aanhangsel) en of er enig ver-
             schil in de biologische beschikbaarheid tussen deze beide bereidingen bestaat dat zou kun-
             nen leiden tot significante veranderingen voor wat betreft de werkzaamheid en/of veiligheid.
             Hierbij gelden de volgende beginselen:
             a) Bij een grotere afwijking van de oorspronkelijke bereidingswijzen, of wanneer zich pro-
                   blemen voordoen vergelijkbaar met die genoemd onder „aanvragen met volledige klini-
                   sche documentatie" voor het betrokken geneesmiddel, zijn behoorlijke klinische en
                   statistische studies over de biologische beschikbaarheid, met inbegrip van een recht-
                   streekse vergelijking van de twee bereidingen bij de mens, vereist ten einde conclusies te
                   kunnen trekken. Ter aanvulling hiervan kan het van nut zijn farmacokinetische studies
                   of de resultaten van therapeutische proeven in te dienen.
             b)    In die andere gevallen waarin slechts een geringe wijziging in het bestaande produkt
                   werd aangebracht, dient in vitro een geschikte vergelijking tussen de oude en de nieuwe
                   bereidingswijze te worden uitgevoerd, b.v. ten aanzien van de voor de oplossing beno-
                   digde tijd of de tijd waarin het werkzame bestanddeel vrij komt.
          6. SITUATIES WAARIN DE BIOLOGISCHE BESCHIKBAARHEID NIET BEHOEFT
             TE WORDEN BESTUDEERD
             De biologische beschikbaarheid behoeft in het algemeen niet te worden bestudeerd:
             a)    Indien het middel uitsluitend voor i.v.-gebruik is bestemd.
 ---pagebreak--- Nr. C 293/36                      Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                5. 11. 84
                 b)   Indien het middel bestemd is voor plaatselijk gebruik (hoewel dit niet noodzakelijker-
                      wijze de behoefte uitsluit aan studies over de mate waarin het in de algemene circulatie
                      kan worden opgenomen).
                 c)   Indien het middel oraal wordt toegediend maar niet behoeft te worden geabsorbeerd
                      (hoewel dit niet noodzakelijkerwijze de behoefte uitsluit aan studies over de mate
                      waarin het in de algemene circulatie kan worden opgenomen).
                 d)   Indien het geneesmiddel zich alleen in hoeveelheid werkzaam bestanddeel onderscheidt
                      van een ander middel met dezelfde farmaceutische vorm en dezelfde verhouding tussen
                      werkzaam bestanddeel en excipiënten, vervaardigd door dezelfde fabrikant, mits de bio-
                      logische beschikbaarheid van laatstgenoemd middel is aangetoond en beide produkten
                      bij een geschikte in vitro proef aan de eisen voldoen.
                 e)   Indien de samenstelling van het geneesmiddel werd gewijzigd maar (met uitzondering
                      van de kleurstof, de zoetmaker of het conserveermiddel) identiek blijkt aan het eerder
                      door dezelfde fabrikant vervaardigde middel, mits de biologische beschikbaarheid van
                      laatstgenoemd middel bekend is en beide versies bij een geschikte test in vitro aan de
                      eisen voldoen.
           AANHANGSEL
           FD'A-definitie van biologische equivalentie (Federal Register, vol. 42, nr. 5, 7 januari 1977)
           Onder „bio-equivalente geneesmiddelen" worden farmaceutische equivalenten of alternatieve
           geneesmiddelen verstaan, waarvan de mate waarin en de snelheid waarmede zij worden geabsor-
           beerd geen significant verschil vertonen wanneer zij toegediend worden in dezelfde molaire dosis
           van het therapeutisch deel in gelijke experimenteeromstandigheden, hetzij bij eenmalige, hetzij
           bij herhaalde toediening. Bepaalde farmaceutische equivalenten of alternatieve geneesmiddelen
           kunnen equivalent zijn voor wat betreft de mate waarin zij worden geabsorbeerd, maar niet voor
           wat betreft de snelheid waarmede zij worden geabsorbeerd en toch als bio-equivalent worden
           aangemerkt, omdat die verschillen in snelheid een opzettelijk karakter hebben en blijken uit de
           etikettering, niet van essentieel belang zijn voor de vorming van effectieve concentraties van het
           geneesmiddel in het lichaam bij langdurig gebruik of worden beschouwd als in medisch opzicht
           onbelangrijk voor het te onderzoeken bijzondere geneesmiddel.
                                                         BIJLAGE XI
            KLINISCH ONDERZOEK VAN GENEESMIDDELEN VOOR DE BEHANDELING VAN
                      PERIFERE SLAGADERZIEKTEN MET EEN CHRONISCH KARAKTER
            1.   INLEIDING
                 Geneesmiddelen die van invloed zijn op de perifere hemodynamica, hetzij dat zij inwerken
                 op de vaatwand, op het bloed zelf of anderszins, worden doorgaans in de handel gebracht
                 ter verzachting van intermitterende claudicatie, restpijn of vaatkrampverschijnselen. De
                 waarde van de voor dit doel beschikbare geneesmiddelen wordt in twijfel getrokken; boven-
                 dien is de betrouwbaarheid of de relevantie van veel klinisch onderzoek dat met deze pro-
                 dukten wordt verricht, twijfelachtig.
            2.   ALGEMENE PRINCIPES
                 Bij het klinische onderzoek van dergelijke geneesmiddelen dient te worden voldaan aan de
                 eisen die doorgaans gelden voor deugdelijk onderzoek. Met name dient op het volgende te
                 worden gelet:
                 a)   De indicaties die worden genoemd, moeten zijn gebaseerd op onderzoek waaruit direct
                      een klinisch relevant en statistisch significant effect op de symptomen die de patiënt
                      vertoont of op het verloop van de ziekte blijkt, en niet op louter farmacodynamische
                      bevindingen of laboratoriumgegevens.
                 b)   De resultaten die betrekking hebben op specifieke pathologische entiteiten, soorten
                      patiënten of toedieningsvormen mogen niet ongemotiveerd naar andere situaties wor-
                      den geëxtrapoleerd.
                 c)   De redenen waarom bepaalde patiënten niet tot aan het einde van de onderzoekperiode
                      bij het onderzoek waren betrokken, dienen waar mogelijk te worden genoteerd.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                   Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                Nr. C 293/37
         d)   De nodige aandacht moet worden besteed aan de werkzaamheid van het geneesmiddel
              op lange termijn en de veiligheid van deze produkten, alsmede aan elk gewenningsef-
              fect.
         SPECIFIEKE AANBEVELINGEN
         Bij het opzetten en analyseren van klinisch onderzoek moeten de aanvragers van vergunnin-
         gen in het bijzonder de volgende punten in acht nemen. Deze gelden in eerste instantie voor
         onderzoek dat betrekking heeft op de intermitterende claudicatie, maar sommige punten zijn
         ook van toepassing voor het onderzoek met betrekking tot andere perifere ischemische toe-
         standen.
         a)    Definiëring van de patiënten
              Met het oog op deugdelijke vergelijkingen en de vorming van homogene subgroepen
              voor de analyse, is het van groot belang de proefpersonen op het ogenblik van de selec-
              tie te karakteriseren ten aanzien van een aantal variabelen, met name:
              i)    Aard, plaats en omvang van de perifere vasculaire aandoening. Deze moeten zo
                    objectief mogelijk worden bepaald. De bij dit soort patiënten vaak toegepaste
                    angiografie zal in dit opzicht van groot nut zijn.
              ii)   Duur en ernst van de klinische verschijnselen. Bij onderzoek dat betrekking heeft
                    op de onderste ledematen mogen alleen patiënten met een uitgesproken verminde-
                    ring van hun mobiliteit worden betrokken.
              iii) Relevante voedingsgewoonten en lichaamsgewicht.
              iv) Alcoholgebruik, rookgewoonten.
              v)    Gebruik van andere geneesmiddelen.
              vi) Gelijktijdige aanwezigheid van andere relevante ziekten (b.v. suikerziekte, hyper-
                    tensie).
              vii) Gewone graad van fysische activiteit.
              Veranderingen in iii), iv), v), vi) en vii), die gedurende het onderzoek aan de dag treden,
              moeten worden genoteerd.
         b) Controles
              Omdat zich in het verloop van de verschijnselen die aan perifere ischemie zijn toe te
              schrijven spontaan schommelingen kunnen voordoen en die verschijnselen eventueel
              zeer sterk worden beïnvloed door factoren zoals oefeningen en andere wijzigingen in
              het gedrag en dergelijke, moeten de behandelde patiënten worden vergeleken met een
              gelijktijdig geobserveerde controlegroep. Aangezien de merites van alle op het betrok-
              ken gebied bestaande geneesmiddelen sterk in twijfel worden getrokken, is het niet
              mogelijk een deugdelijke referentieverbinding voor te stellen, dat wil zeggen dat de ver-
              gelijking thans de toediening van een placebo dient te omvatten.
         c)   Selectie van de patiënten
              Voor de proeven moeten alerte, ambulante en poliklinisch behandelde patiënten met
              een stabiele intermitterende claudicatie worden uitgekozen, die doorgaans in een niet-
              geavanceerd stadium van de chronische slagaderziekte verkeren. In dit document wordt
              onder „stabiel" verstaan, dat gedurende de drie aan het onderzoek voorafgaande maan-
              den geen significante veranderingen in de ernst van de verschijnselen zijn opgetreden.
              Er is een lange observatieperiode nodig om de schommelingen in de verschijnselen vast
              te stellen en voor de patiënten om stabiel te worden dank zij algemene maatregelen
              zoals oefeningen, beperking van het tabak- en alcoholgebruik, het volgen van een pas-
              send dieet en de behandeling van gelijktijdig aanwezige ziekten; deze maatregelen moe-
              ten gedurende het hele onderzoek zo constant mogelijk worden gehouden.
              Voordat met het eigenlijke onderzoek wordt begonnen, moeten de patiënten die in de
              genoemde omstandigheden stabiel worden geacht een aanloopperiode doormaken,
              waarin zij een placebo ontvangen, ten einde hun stabiliteit te controleren en hun basis-
              lijn vast te stellen. In deze voorbehandelingsperiode dienen op gezette tijden (b.v. om
              de twee weken) geschikte gestandaardiseerde oefeningen te worden uitgevoerd totdat
              resultaten worden verkregen die in voldoende mate reproduceerbaar zijn. De ervaring
              leert dat vier tot zes weken hiervoor vaak voldoende zullen zijn.
              Willekeurige aanwijzing van de patiënten voor de behandelings- of de placebogroepen
              dient na deze aanloopperiode plaats te vinden.
 ---pagebreak--- Nr. C 293/38                        Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                5. 11.84
                 d) Parameters
                      Als belangrijkste parameters gelden die waardoor de meting van het genoemde klinisch
                      effect wordt weergegeven.
                      De effecten die in verband met de intermitterende claudicatie worden genoemd, dienen
                      te worden bestudeerd aan de hand van gestandaardiseerde oefeningen-tolerantieproe-
                      ven, b.v. met behulp van een loopbrug. Die proeven moeten worden uitgevoerd in zorg-
                      vuldig gecontroleerde temperatuuromstandigheden en met een langdurige acclimatisa-
                      tieperiode. Het onderzoek in kwestie kan worden aangevuld met het noteren van het
                      eigen oordeel van de patiënt over de bereikte verbetering.
                       De op het betrokken gebied ontwikkelde geneesmiddelen kunnen van invloed zijn op
                      het resultaat van verschillende soorten zuiver objectief onderzoek (b.v. omvattende
                      veneuze afsluiting, plethysmografie, xenonklaring als meting van de bloedstroom in de
                      spieren, bloeddrukmetingen volgens Doppler, oscillometrie, calorimetrie, musculaire
                      p 02). Vooralsnog blijkt evenwel geen methode beschikbaar te zijn die én volledig
                      betrouwbaar is én in bruikbare mate gecorreleerd is aan de effecten die in klinisch
                      opzicht worden gewenst. Dergelijke methoden zijn eventueel nuttig bij de screening van
                       nieuwe produkten, maar indien een aanvrager van een vergunning wil beweren dat een
                       dergelijke techniek feitelijk het klinische nut van een produkt bewijst, moet de relevan-
                       tie ervan worden bewezen.
                 e)     Vergelijkend onderzoek
                      i)     Om rekening te houden met spontane schommelingen in het verloop van de ziekte
                             en met de mogelijke ontwikkeling van een tolerantie en van bepaalde vertraagde
                             bijwerkingen moet de dubbelblindfase van de behandeling langer worden toege-
                             past (zes tot twaalf maanden).
                       ii)   Bij de aanwijzing van de patiënten moet rekening worden gehouden met de
                             invloed van de seizoenen op de evolutie van dergelijke aandoeningen en met het
                             optreden van bijwerkingen.
                       iii) Er dient rekening te worden gehouden met alle relevante feiten die na het ophou-
                             den van de behandeling gedurende of na de proef worden waargenomen.
                 f)    Analyse van de resultaten
                       De klinische effecten die worden verkregen zullen zich waarschijnlijk niet altijd uit-
                      strekken tot alle soorten behandelde patiënten en om een duidelijk inzicht te verkrijgen,
                      zal een zorgvuldig uitgevoerde analyse van de resultaten, verkregen in vooraf gedefi-
                      nieerde subgroepen (zie afdeling a)), nodig zijn.
                                                         BIJLAGE XII
                                   FARMACOKINETISCH ONDERZOEK BIJ DE MENS
                                                          ALGEMEEN
            Dit richtsnoer is bedoeld om de aanvragers van vergunningen tot leidraad te dienen en bij te
            staan bij de interpretatie van het preklinisch en klinisch farmacokinetisch onderzoek van een
            nieuw geneesmiddel, los van de aard, de toedieningswijze of de toedieningsweg.
            Het moet in het licht van de normen en voorschriften (Richtlijn 75/318/EEG) worden gelezen en
            is er alleen op gericht de aanvragers bij de interpretatie van die normen en voorschriften bij te
            staan, rekening houdend met de specifieke problemen verbonden aan het farmacokinetische
            onderzoek, met inbegrip van de biotransformatie van geneesmiddelen, bij gezonde vrijwilligers
            en bij patiënten.
            In dit document worden alleen algemene regels gegeven; deze zijn niet noodzakelijk in hun
            geheel van toepassing op ieder geneesmiddel; ieder onderzoek moet dan ook worden onderno-
            men en opgezet met inachtneming van de specifieke eigenschappen en indicaties van het betrok-
            ken geneesmiddel.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                        Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                             Nr. C 293/39
         Het verband tussen de dosis, de concentraties in plasma en de therapeutische of toxische effecten
         moet, waar mogelijk, worden nagegaan. Farmacokinetisch onderzoek is doorgaans noodzakelijk
         om de geneesmiddelen in de beste omstandigheden voor wat betreft werkzaamheid en veiligheid
         te kunnen gebruiken. Dergelijk onderzoek is van essentieel belang met het oog op de vaststelling
         van therapeutische schema's, de evaluatie van de relevantie ervan of de aanpassing van de dose-
         ring ten behoeve van bepaalde patiënten. Dit geldt in het bijzonder bij geneesmiddelen met een
         nauwe therapeutische marge of wanneer een nauw verband tussen de concentraties van het
         geneesmiddel in plasma en de therapeutische en/of toxische werking ervan kan worden aange-
         toond of te verwachten is.
         In bepaalde gevallen kan farmacokinetisch onderzoek helemaal niet of slechts in beperkte mate
         uitvoerbaar zijn, b. v. wanneer daaraan onoverkomelijke moeilijkheden zijn verbonden dan wel
         een risico voor de proefpersonen; in dergelijke gevallen berust het gebruik van het geneesmiddel
         volledig of ten dele op farmacodynamisch en klinisch onderzoek.
         Dit richtsnoer bestaat uit twee delen:
         I.   Te onderzoeken farmacokinetische factoren,
              omvattende:
               1.  de absorptie,
              2.   de verspreiding,
              3.   de uitscheiding,
              alsmede de interacties en de ongunstige reacties, en
         II. Methodologie en omstandigheden van het onderzoek,
              omvattende:
              1.   de keuze van de toediening (toedieningsweg, dosering, doseringsintervallen),
              2.   de keuze van de proefpersonen (gezonde vrijwilligers, patiënten met relevante aandoe-
                   ningen, patiënten met andere storende factoren),
              3.   de keuze van de methoden: monsterneming en analyse, gegevensverwerking en statistie-
                   ken.
         I.   TE ONDERZOEKEN            FARMACOKINETISCHE            FACTOREN
              1.   ABSORPTIE
                   Zowel de snelheid waarmede als de mate waarin het werkzame bestanddeel van het
                   geneesmiddel of het therapeutische deel ervan worden opgenomen, moeten bekend zijn.
                   Er moeten gegevens beschikbaar zijn over de biologische beschikbaarheid, die het onder-
                   werp uitmaakt van het EEG-richtsnoer voor onderzoek naar de biologische beschikbaar-
                   heid.
                   a)   Stoffen waarmede systemische effecten moeten worden verkregen
                        Los van de toedieningsweg (b. v. oraal, onder de tong, parenteraal, rectaal, percu-
                        taan, via de longen) moeten directe of indirecte gegevens betreffende de graad van
                        absorptie worden overgelegd; waar mogelijk dient een vergelijking te worden
                        gemaakt met een intraveneus toegediende dosis. Bij voorkeur moet een nauwkeu-
                        rige farmacokinetische analyse van het volledige plasmaprofiel, met inbegrip van
                        de absorptie, de verspreiding en de uitscheiding, worden verstrekt, omdat er name-
                        lijk een groot onderling verband kan bestaan tussen die verschillende etappen. Dit
                        geldt in het bijzonder bij speciale doseringsvormen waarvoor is opgegeven dat het
                        werkzame bestanddeel vertraagd wordt losgelaten of dat het geneesmiddel langer
                        inwerkt. Bij gebreke hiervan moeten ten minste gegevens betreffende de maximale
                        concentratie van het geneesmiddel (Cmax), de tijd die nodig is om het maximum te
                        bereiken (tmax) en het gebied beneden de concentratie-tijdcurve (AUC) worden ver-
                        strekt.
                        Indien mag worden aangenomen dat de absorptie ten gevolge van bepaalde fysio-
                        logische of pathologische factoren, zoals de aanwezigheid van voedsel of van
                        bepaalde voedselbestanddelen (b. v. zuivelprodukten) in de maag of ten gevolge
                        van bepaalde functionele of anatomische stoornissen van het maagdarmkanaal
                        misschien overwegend anders zal verlopen, moet aan geschikte vrijwilligers of
                        patiënten afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek worden uitgevoerd.
                   b)   Stoffen waarmede geen systemische effecten behoeven te worden verkregen
                        Bij geneesmiddelen met een hoge intrinsieke werkzaamheid (b. v. corticosteroïden
                        voor lokale toepassing, bepaalde verstuivers voor aandoeningen van de luchtwe-
 ---pagebreak--- Nr. C 293/40                  Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                               5. 11.84
                      gen) is het vaak gewenst de overgang in de bloedcirculatie te onderzoeken omdat er
                      namelijk uitgesproken systemische effecten kunnen ontstaan. Dat geldt ook ten
                      aanzien van de lokale toepassing van geneesmiddelen bij patiënten met aandoenin-
                      gen van de huid of van de slijmvliezen. Derhalve moeten gegevens betreffende de
                      systemische effecten worden overgelegd, dan wel directe farmacokinetische gege-
                      vens.
             2. VERSPREIDING
                Er moeten gegevens betreffende de adequate mathematische analyse (beschrijvende
                en/of interpreterende analyse of modellen) worden verstrekt, met inbegrip van gegevens
                betreffende de parameters die onafhankelijk zijn van de modellen.
                Het percentage en de karakteristieken van de binding aan plasma-eiwit moeten worden
                onderzocht aan de hand van geschikte in vivo of in vitro methoden. Met name bij
                geneesmiddelen, of de werkzame metabolieten ervan, waarvan een hoog percentage aan
                plasma-eiwit is gebonden, dienen de factoren te worden onderzocht die misschien van
                invloed zullen zijn op de binding aan eiwit en daardoor op de therapeutische werking.
                Ook de binding aan rode bloedcellen en aan andere bloedcomponenten moet bekend
                zijn.
                Bepaalde ziektetoestanden kunnen het verspreidingspatroon van een geneesmiddel op
                significante wijze verstoren. Indien dergelijke veranderingen (b. v. geringere mate van
                verspreiding bij nierinsufficiëntie, veranderingen voor wat betreft het doordringen van
                de antibiotica in de liquor cerebrospinalis (CSF) bij meningitis, veranderingen in de
                concentraties van de afzonderlijke eiwitten waaraan een geneesmiddel is gebonden,
                enz.) tot wijziging van de doseringsschema's of van de indicaties zouden kunnen leiden,
                moeten zij bij geschikte patiënten worden onderzocht.
                Voor zover relevant ten aanzien van de beweringen van de aanvragers van vergunnin-
                gen, dient de verspreiding in toegankelijke lichaamsvochten (CSF, gewrichtsvloeistof) te
                worden nagegaan.
                De werkelijke concentratie van geneesmiddelen in weefsels kan zelden worden geme-
                ten; dat soort gegevens moet evenwel worden overgelegd wanneer zij in het bijzonder
                gewenst of zelfs noodzakelijk zijn om bepaalde belangrijke problemen inzake werk-
                zaamheid en veiligheid van het geneesmiddel te kunnen oplossen en wanneer dergelijke
                metingen uitvoerbaar zijn.
             3.  UITSCHEID1NG
                De uitscheidingssnelheid voor wat betreft het moederbestanddeel (b. v. totale zuivering
                door het lichaam, uitscheidings-halveringstijd) dient te worden onderzocht bij vrijwilli-
                gers met een normaal uitscheidingsmechanisme en, telkens wanneer de mogelijkheid
                daartoe bestaat, ook bij patiënten met functionele verstoringen van deze mechanismen.
                 De aard van de voornaamste uitscheidingswegen en het relatieve aandeel ervan in de
                totale uitscheiding moeten bekend zijn.
                a)    Biotransformatie
                      Op enkele uitzonderingen na worden geneesmiddelen in grotere of kleinere mate
                      metabolisch afgebroken in het menselijk lichaam. Uit het farmacokinetisch onder-
                      zoek moet blijken of de graad van biotransformatie aanzienlijk kan veranderen bij
                      een genetisch enzymgebrek, en of binnen de normaal toegepaste doseringsniveaus
                      verzadiging van het metabolisme kan optreden, waarbij de niet-lineaire kinetica
                      wordt geïnduceerd. Voorts moet de mogelijkheid van een enzyminductie worden
                      onderzocht indien de matabolische zuivering als fractie van de systemische zuive-
                      ring relatief hoog is. Bij de indicatie dat farmacologisch werkzame metabolieten
                      (waarvan de kwalitatieve werking occasioneel ook kan verschillen van die van het
                      moedergeneesmiddel) worden gevormd, moet dit worden bewezen en indien er
                      redenen zijn om te vermoeden dat die metabolieten een significant aandeel hebben
                      in de therapeutische werking en/of de ongunstige reacties bij de mens, moeten zij
                      worden onderzocht aan de hand van geschikte diermodellen of, indien nodig, aan
                      de hand van geschikt klinisch-farmacologisch onderzoek bij de mens. De farmaco-
                      kinetische gegevens met betrekking tot dergelijke metabolieten, de mate waarin zij
                       worden gevormd en uitgescheiden en de karakteristieken ervan in verband met ver-
                       spreiding en zuivering moeten bekend zijn.
                b)    Excretie
                       De excretie via de urine moet worden bepaald aan de hand van parameters zoals
                       — totale gecumuleerde hoeveelheden van het ongewijzigde en het gemetaboli-
                            seerde geneesmiddel die na eenmalige toediening in de urine worden gevon-
                            den,
                       — renale zuivering van het geneesmiddel.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                     Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                             Nr. C 293/41
                      De excretie-halveringstijd en de graad van variatie tussen de individuen moeten
                      worden bepaald. Bij geneesmiddelen met een hoge graad van renale zuivering of
                      die in significante mate farmacologisch werkzame metabolieten vormen met een
                      overheersende renale zuivering en die geschikt zijn om te worden toegediend aan
                      patiënten die aan nierinsufficiëntie lijden, moeten waar mogelijk de karakteristie-
                      ken inzake uitscheiding en opstapeling bij patiënten met veranderlijke graden van
                      vermindering van de glomerulusfiltratiesnelheid worden onderzocht. Verdere
                      kwantitatieve gegevens betreffende het verband tussen de constante uitscheidings-
                      snelheid en de glomerulusfiltratiesnelheid moeten worden verstrekt of het bewijs
                      moet worden geleverd dat dergelijke gegevens zijn af te leiden van de meting van
                      de fractie van de opgenomen dosis die in ongewijzigde vorm wordt uitgescheiden
                      in de urine van patiënten of gezonde vrijwilligers met een normale nierfunctie.
                      Indien de zuivering door de nieren een aanzienlijk percentage vormt van de syste-
                      mische zuivering (b. v. meer dan 30 %) moet de aanwezigheid van een tubulaire
                      secretie en/of terugabsorptie en pH-afhankelijkheid van de secretie worden nage-
                      gaan. Voor zover dit ten aanzien van de beweringen van de aanvragers van vergun-
                      ningen relevant is (namelijk langere werking veroorzaakt door entero-hepatische
                      terugcirculatie) moeten andere uitscheidingswegen (via de gal, via de melk) worden
                      onderzocht. Het kan nuttig zijn te weten of de stof dialyseerbaar is en/of zij kan
                      worden verwijderd door hemoperfusie.
              4. INTERACTIES EN ONGEWENSTE REACTIES
                 Farmacokinetische interacties kunnen zowel tijdens de absorptiefase als tijdens de ver-
                 spreidings- of de uitscheidingsfase optreden. Indien dergelijke interacties worden ver-
                 moed op basis van gegevens die met dieren zijn verkregen, verwacht op basis van de
                 fysisch-chemische of farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel of van
                 soortgelijke verbindingen (d. w. z. binding aan eiwit, enzyminductie), dan wel waarge-
                 nomen gedurende (pre-)klinisch onderzoek dienen de farmacokinetische veranderingen
                 die aan dergelijke interacties zijn toe te schrijven te worden gemeten en moeten, waar
                 mogelijk, de mechanismen worden opgehelderd (b. v. enzyminductie, wederzijdse beïn-
                 vloeding bij de uitscheiding door de nieren, enz.).
                 Sommige soorten ongewenste reacties zijn te wijten aan ongewone genetische farmaco-
                 kinetische variaties; hoewel het slechts zelden mogelijk zal zijn dit afwijkende gedrag
                 op een prospectieve wijze te onderzoeken, moet alles in het werk worden gesteld om
                 achter het (de) farmacokinetische mechanisme(n) te komen indien ook maar enigszins
                 wordt vermoed dat de ongunstige reactie door de veranderde farmacokinetica van het
                 geneesmiddel wordt veroorzaakt.
          II. METHOLOGIE EN OMSTANDIGHEDEN                    VAN HET ONDERZOEK
              1.  TOEDIENINGSSCHEMA
                 Zowel het onderzoek met betrekking tot de eenmalige toediening als dat met betrekking
                 tot de herhaalde toediening moet binnen de aanbevolen doseringsspectra en doserings-
                 intervallen worden uitgevoerd.
                 Onderzoek betreffende de herhaalde toediening dient voor zover mogelijk lang genoeg
                 te worden voortgezet om de concentraties in vaste toestand van het geneesmiddel te
                 kunnen vaststellen; met betrekking tot die niveaus moeten de afhankelijkheid van de
                 dosis en de variabiliteit worden bepaald. De opstapelingskinetica van het geneesmiddel
                 die is af te leiden uit de constante kinetica verkregen bij het onderzoek na eenmalige
                 toediening moet experimenteel worden gecontroleerd: één onderzoek moet verschil-
                 lende doses omvatten, ten einde de afhankelijkheid van de dosis te bepalen en uit te
                 maken of er veranderingen van lineair naar niet-lineair optreden bij de doseringsni-
                 veaus die normaal worden gehanteerd. Na de afbreking van een voortgezette behande-
                 ling moet de mogelijkheid van een zeer trage eindafneming van de concentraties in
                 plasma, die op het bestaan van een diep compartiment kan wijzen, worden nagegaan.
                 Dit is misschien een verklaring voor de discrepantie tussen de langdurige werking van
                 de stof en de schijnbaar korte uitscheidings-halveringstijd die na eenmalige toediening
                 van het geneesmiddel wordt gemeten.
                 Hoewel deze principes normaal tot in de kleinste bijzonderheden in acht moeten wor-
                 den genomen, wordt toegegeven dat dit niet altijd uitvoerbaar is.
              2. PROEFPERSONEN
                 a)   Eerste onderzoek
                      Een eerste onderzoek wordt doorgaans bij een beperkt aantal gezonde volwassen
                      vrijwilligers, die moeten vasten, en in duidelijk omschreven en gecontroleerde
                      omstandigheden uitgevoerd. Indien aan de stof een al te groot risico voor gezonde
 ---pagebreak--- Nr. C 293/42                Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                                5. 1 1 . 8 4
                   vrijwilligers is verbonden (b. v. bij cytostatica) wordt dit onderzoek verricht bij
                   patiënten die lijden aan een ziekte die tot de indicaties van het geneesmiddel
                   behoort.
                b) Later onderzoek bij patiënten
                   Later onderzoek moet worden uitgevoerd bij patiënten die lijden aan een ziekte die
                   als indicatie voor het geneesmiddel wordt genoemd. De relatie tussen de dosis, de
                   concentratie in plasma en de therapeutische werking moet waar mogelijk worden
                   onderzocht. Met name dient vast te staan dat het farmacokinetisch gedrag van het
                   geneesmiddel bij patiënten in overeenstemming is met dat bij gezonde proefperso-
                   nen. De volledige serie kinetische proeven behoeft alleen bij patiënten te worden
                   herhaald indien uit onderzoek blijkt dat de farmacokinetica bij deze groep verschilt
                   van die bij gezonde vrijwilligers.
                c) Invloed van uiteenlopende pathofysiologische   toestanden
                   Het is zeer nuttig de kinetica van geneesmiddelen te kennen met betrekking tot een
                   groot aantal pathofysiologische situaties; het is evenwel duidelijk dat voor het ver-
                   werven van deze kennis veel, lang en duur onderzoek nodig is dat niet over de hele
                   lijn kan worden uitgevoerd voordat de vergunning wordt verleend.
                   Het enige onderzoek waarvan de resultaten, wil men redelijk blijven, moeten wor-
                   den overgelegd voordat het geneesmiddel in de handel wordt gebracht, is dan ook
                   het onderzoek dat, gelet op de eigenschappen, de indicaties, de contra-indicaties,
                   de uitscheidingswegen en het toedieningsschema van het geneesmiddel, noodzake-
                   lijk lijkt en dat vereist is om de noodzakelijke veranderingen in de dosering te
                   bepalen die niet kunnen worden berekend aan de hand van de farmacokinetische
                   parameters die beschikbaar zijn uit onderzoek bij vrijwilligers in gestandaardi-
                   seerde omstandigheden en bij patiënten zonder functionele stoornissen van de
                   absorptie-, verspreidings- of uitscheidingssystemen.
                   Voor zover relevant op grond van de indicaties dient de kinetica te worden onder-
                   zocht bij patiënten van extreme leeftijdsgroepen ( j ° n g e kinderen, kinderen en
                   bejaarden). Bij geneesmiddelen die bestemd zijn om via de mond te worden toege-
                   diend, is het van belang de effecten van het voedsel op de absorptie na te gaan.
                   Andere factoren zoals het lichaamsgewicht, het moment van de dag, omgevingsfac-
                   toren, genetische verschillen, alcoholgebruik, rookgewoonten, gelijktijdig gebruik
                   van andere geneesmiddelen, seksualiteit kunnen mede hun invloed doen gelden en
                   indien er een bijzondere reden is om aan te nemen dat een en ander een grote
                   invloed zou kunnen hebben op de resultaten en op de interpretatie van later kli-
                   nisch onderzoek dient het kinetisch onderzoek dienovereenkomstig te worden uit-
                   gebreid.
             3.  METHODOLOGIE
                   De kwaliteit van de farmacokinetische analyse kan niet beter zijn dan de kwaliteit
                   van de experimentele gegevens die tot input voor dergelijke analyses dienen. Daar-
                   om dienen de volgende principes in acht te worden genomen:
                a)    Monsterneming
                   Het aantal bloedmonsters moet groot genoeg zijn en het tijdschema zodanig dat
                   een adequate bepaling mogelijk is van de absorptie- en/of de verspreidings- en de
                   uitscheidingsfase. De concentraties in plasma in de fase na de absorptie moet, waar
                   mogelijk, worden bepaald over ten minste twee of drie halveringstijden om verwar-
                   ring tussen verspreidings- en uitscheidings-halveringstijden te voorkomen. Indien
                   enig verschijnsel op een zeer lange eindhalveringstijd wijst, moeten de concentra-
                   ties in plasma over een veel langere periode worden genoteerd. Indien urinegege-
                   vens worden verkregen, moet de urine worden verzameld totdat er geen verdere
                   aantoonbare uitscheiding van het moedergeneesmiddel of de metabolieten is bin-
                   nen de grenzen van de toegepaste methode.
                b)   Stabiliteit
                   Aan de stabiliteit van de stof gedurende de monsterneming en de opslag moet de
                   nodige aandacht worden besteed.
                c)  Uitvoering van de analyse
                   De specificiteit, de nauwkeurigheid (gevoeligheid en reproduceerbaarheid) en de
                   nauwgezetheid (b. v. ten aanzien van het herstel) van de methoden dienen te wor-
                   den vermeld. Zowel om veiligheidsredenen als om technische redenen moeten vaak
                   koude analysemethoden boven technieken met radioactieve tracers worden verko-
                   zen. Indien gebruik wordt gemaakt van radioactieve isotopen moet de tracerdosis
 ---pagebreak---  5. 11. 84                            Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen                             Nr. C 293/43
                              altijd worden gecombineerd met een hoeveelheid niet-gemerkt geneesmiddel bin-
                              nen het therapeutische dosisspectrum. In de meeste gevallen zal het evenwel nood-
                              zakelijk zijn geschikte koude analysemethoden te ontwikkelen om de metabolieten
                              en/of het moedergeneesmiddel af te scheiden en kwantitatief te bepalen.
                         d)    Interpretatie van de gegevens
                              De toegepaste mathematische methoden (grafische voorstelling, computeranalyse,
                              farmacokinetische formules) moeten worden aangegeven, met inbegrip van de
                              betrouwbaarheidsgrenzen.
                         e)    Presentatie en evaluatie van de resultaten
                              Bij de samenvatting van uit meer dan één proefpersoon verkregen gegevens ver-
                              dient het doorgaans de voorkeur de individuele gegevens te analyseren en in een
                              later stadium het gemiddelde van de aldus verkregen farmacokinetische constanten
                              te maken.
                              Er dient een zorgvuldige statistische analyse van de verkregen gegevens te worden
                              gemaakt; in ten minste enkele gevallen waarin het aantal proefpersonen groot
                              genoeg is, moeten de inter- en intra-individuele variaties Worden geraamd.
              Voorstel voor een richtlijn van de Raad tot wijziging van Richtlijn 65/65/EEG
              betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake
                                                   farmaceutische specialiteiten
                                                         COM(84)437def.
                                (Door de Commissie bij de Raad ingediend op 3 oktober 1984)
                                                          (84/C 293/05)
DE RAAD VAN DE EUROPESE                                               een vergunning voor een specialiteit die in wezen
GEMEENSCHAPPEN,                                                       gelijkaardig is aan een produkt waarvoor reeds een
                                                                      vergunning is verleend, de resultaten van farmacolo-
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese                   gische, toxicologische of klinische proeven niet
Economische Gemeenschap, inzonderheid op arti-                        behoeven te worden verschaft, waarbij ervoor moet
kel 100,                                                              worden gewaakt dat de innoverende ondernemin-
                                                                      gen niet worden benadeeld;
Gezien het voorstel van de Commissie,
                                                                      Overwegende dat in Richtlijn 75/318/EEG van de
                                                                      Raad van 20 mei 1975 betreffende de onderlinge
Gezien het advies van het Europese Parlement,
                                                                      aanpassing van de wetgevingen van de Lid-Staten
                                                                      inzake de analytische, toxicologisch-farmacologi-
Gezien het advies van het Economisch en Sociaal                       sche en klinische normen en voorschriften betref-
Comité,                                                               fende proeven op farmaceutische specialiteiten ( 3 ),
                                                                      gewijzigd bij Richtlijn 83/570/EEG van 26 oktober
Overwegende dat in artikel 4, tweede alinea, punt 8,                  1983, voor de toepassing van die regeling bijko-
van Richtlijn 6 5 / 6 5 / E E G van de R a a d ( l ) , laatste-       mende preciseringen zijn verschaft;
lijk gewijzigd bij Richtlijn 8 3 / 5 7 0 / E E G (2), is
bepaald dat bij een aanvraag voor een vergunning                      Overwegende evenwel dat redenen van openbare
voor het op de markt brengen verscheidene bewijs-                     orde zich ertegen verzetten dat zonder dwingende
middelen voor de onschadelijkheid en de werk-                         noodzaak proeven op de mens of op het dier wor-
zaamheid van een farmaceutische specialiteit mogen                    den herhaald;
worden verschaft, naar gelang van de objectieve
situatie waarin het betrokken geneesmiddel zich
                                                                      Overwegende dat bovendien de verpakking van
bevindt;
                                                                      bepaalde, door drugverslaafden bijzonder op prijs
                                                                      gestelde geneesmiddelen neutraal dient te worden
Overwegende dat de ervaring heeft uitgewezen dat                      gehouden, door de verplichting op te heffen op de
het dienstig is de gevallen waarin met het oog op                     buitenverpakking en op het recipiënt waarin zich het
(')  PB nr. 22 van 9. 2. 1965, blz. 369/65.
(2)  PB nr. L 332 van 28. 11. 1983, blz. 1.                          (3)   PB nr. L 147 van 9. 6. 1975, blz. 1.