CELEX: 51984PC0437(04)
Language: da
Date: 1984-09-25
Title: Forslag til Rådets henstilling om undersøgelser med henblik på markedsføring af medicinske specialiteter

Nr. C 293/8                               De Europæiske Fællesskabers Tidende                                   5. 11.84
        melse med de principper om god laborato-                         ved enkeltindgift bør gennemføres på en
        riepraksis, der fremgår af fællesskabsret-                       sådan måde, at tegn på akut toksicitet afslø-
        ten vendrørende afpøvning af farlige stof-                       res og dødsmåden påvises, så vidt det med
        fer, eller i mangel herpå, som anbefalet af Or-                  rimelighed er muligt. Med egnede arter bør
        ganisationen for økonomisk Samarbejde                            der foretages en kvantitativ vurdering af
        og Udvikling (OECD).»                                            den omtrentlige letale dosis og indhentes
    b) I kapitel I, afsnit B.l, affattes fjerde afsnit                   oplysninger om forholdet mellem dosis og
        således:                                                         virkning, men stor nøjagtighed er ikke
                                                                         påkrævet.«.
        »Denne undersøgelse skal beskrive iagt-
        tagne symptomer, herunder lokale reaktio-
        ner. Observationsperioden for forsøgsdy-
        rene skal fastsættes af undersøgelseslederen
        på en sådan måde, at der inden for den fast-                                        Artikel 2
        satte periode kan afsløres vævs- eller organ-
        skader eller helbredelse; observationsperio-          Medlemsstaterne træffer de nødvendige foranstalt-
        den bør normalt vare 14 dage og mindst syv            ninger for at efterkomme dette direktiv senest den
        dage, dog således at dyrene ikke udsættes              1. januar 1986. De underretter straks Kommissionen
        for langvarige lidelser. Dyr, der dør i obser-        herom.
        vationsperioden, og dyr, der overlever
        undersøgelsen, skal obduceres. Der bør
        foretages histopatologiske undersøgelser af
        organer, der udviser makroskopiske ændrin-
        ger ved obduktionen. Der skal udledes det                                           Artikel 3
         størst mulige antal oplysninger af de
         anvendte forsøgsdyr. Prøver for toksicitet            Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne.
              Forslag til Rådets henstilling om undersøgelser med henblik på markedsføring af
                                                 medicinske specialiteter
                                                KOM(84) 437endelig udg.
                                (Forelagt Rådet af Kommissionen den 3. oktober 1984)
                                                     (84/C 293/04)
RÅDET FOR DE EUROPÆISKE                                        med henblik på markedsføring af medicinske speci-
FÆLLESSKABER —                                                 aliteter (') har vedtaget en første serie af retningslin-
                                                               jer med henblik på at undgå forskelle i fortolknin-
som henviser til traktaten om oprettelse af Det                gen ved gennemførelse og vurdering af de undersø-
europæiske økonomiske Fællesskab,                              gelser af medicinske specialiteter, der er omhandlet i
                                                               Rådets direktiv 75/318/EØF af 20. maj 1975 om til-
                                                               nærmelse af medlemsstaternes lovgivning om nor-
som henviser til forslag fra Kommissionen,
                                                               mer og forskrifter vedrørende analytiske, toksikolo-
                                                               gisk-farmakologiske og kliniske undersøgelser af
som henviser til udtalelse fra Europa-Parlamentet,             medicinske specialiteter (2), ændret ved direktiv 85/
                                                               570/EØF(3);
som henviser til udtalelse fra Det økonomiske og
sociale Udvalg, og                                             som tager i betragtning, at vedtagelse af nye ret-
                                                               ningslinjer, der supplerer dem, som er knyttet som
som tager i betragtning, at Rådet i sin henstilling            bilag til henstilling 83/571/EØF, vil bidrage til at
83/571/EØF af 26. oktober 1983 om undersøgelser
                                                               (2)  E F T n r . L 147 af 9. 6. 1975, s. 1.
(')  EFTnr. L 332 af 28. 11. 1983, s. 11.                      (3)  E F T n r . L 332 af 28. 11. 1983, s. 1.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                                    De Europæiske Fællesskabers Tidende                                         Nr. C 293/9
fremme den frie bevægelighed for medicinske speci-                         at de drager omsorg for, at ansøgere om mar-
aliteter ved at gøre det lettere for medlemsstaterne at                    kedsføringstilladelse for medicinske specialite-
tage hensyn til markedsføringstilladelser, der alle-                       ter ved undersøgelserne og fremlæggelsen af
rede er udstedt af andre medlemsstater;                                    resultaterne heraf respekterer principperne og
                                                                           den metodologi, som fremgår af de retningslin-
som tager i betragtning, at Lægemiddeludvalget og                         jer, der er knyttet som bilag til denne henstilling,
Udvalget for medicinske Specialiteter er blevet hørt                       og
om de i denne henstilling omhandlede foranstalt-
ninger —
                                                                           at de behandler og vurderer ansøgninger om
                                                                           markedsføringstilladelse i overensstemmelse
HENSTILLER TIL MEDLEMSSTATERNE:                                            med disse retningslinjer.
                                                               BILAG I
                                             TOKSICITET VED ENKELTINDGIFT
              Vejledende retningslinjer for anvendelse af bilaget til direktiv 75/318/EØF, 2. del, kapitel I B,
              punkt 1, med henblik på markedsføringstilladelse for et nyt lægemiddel.
              1.   INDLEDNING
                   Denne vejledning omfatter kvalitative og kvantitative undersøgelser af toksiske fænomener i
                  relation til den tid, der forløber, inden de viser sig efter en enkelt indgift af stoffet eller af en
                  blanding af stoffer.
                   Undersøgelserne kan give et fingerpeg om sandsynlige virkninger på mennesket af akut
                  overdosering samt være nyttige ved planlægning af toksicitetsundersøgelser, hvortil der kræ-
                  ves gentagen indgift til relevante dyrearter.
                   Enkeltdosistoksicitetsprøver bør udføres således, at symptomerne på akut toksicitet samt
                   dødsmåden kan fastslås. På egnede dyrearter bør der foretages beregning af den omtrentlige
                   letale dosisstørrelse og indhentes oplysninger om forholdet mellem dosis og virkning, men
                   stor nøjagtighed er ikke påkrævet.
                  Toksikologerne bør efter bedste skøn planlægge undersøgelserne således, at der opnås den
                   størst mulige mængde relevante oplysninger med det mindst mulige antal forsøgsdyr.
              2.    PRODUKTSPECIFIKATION
                    a)   Lægemiddelstof
                         Det aktive stof bør så vidt muligt udvise samme art og grad af urenheder som det pro-
                         dukt, der skal markedsføres. Hvis den endelige dosisform viser sig at indeholde urenhe-
                         der, der kvantitativt eller kvalitativt afgiver væsentligt fra prøvepartiets, skal man fore-
                         tage det fornødne for at fastslå deres eventuelle toksicitet. I relation til indgiftsmåden
                         bør de fysiske egenskaber af stofferne i præparatet tages i betragtning, f.eks. partikelstø-
                         relsen i forbindelser, der indgives oralt.
                   b)    Det endelige produkt
                         Såfremt store dyr anvendes i toksicitetsundersøgelsen, kan denne eventuelt gennemføres
                         med det farmaceutiske præparat, der skal markedsføres. Dette er navnlig ønskeligt, når
                         den farmaceutiske sammensætning sandsynligvis ændrer den (eller de) aktive bestande-
                         les biotilgængelighed væsentligt.
                   c)    Hjælpestoffer
                         Når et nyt hjælpestof anvendes første gang, bør det betragtes som et nyt aktivt stof.
 ---pagebreak---                          De Europæiske Fællesskabers Tidende                                     5. 11.84
   d)  Produkter med indhold af en blanding af aktive stoffer
       Hvis et produkt består af en blanding af aktive stoffer, undersøges hvert enkelt stof for
       sig; endvidere undersøges blandingen med de aktive stoffer i samme indbyrdes forhold
       som i det foreslåede endelige produkt med henblik på at afsløre, om der er øget toksici-
      tet eller opstår nye toksiske virkninger. Fravigelser fra denne forskrift kan kun finde
      sted, hvis der er dokumenterede farmakokinetiske eller farmakodynamiske forskelle
      mellem den undersøgte dyreart og mennesket.
   e) Nedbrydningsprodukter
      Hvis der under opbevaring dannes nedbrydningsprodukter, bør disses eventuelle toksi-
      citet tages i betragtning; det kan være mest hensigtsmæssigt indledningsvis at vurdere
      denne ved en undersøgelse af akut toksicitet.
3. DYR
   a) Enkeltdosistoksicitetsprøver udføres på mindst to pattedyrarter af kendt stamme og med
      lige stort antal hanner og hunner. Gnavere, som f.eks. mus, rotter og hamstere, er veleg-
      nede til den kvalitative undersøgelse af toksiske symptomer og til bestemmelse af stør-
      relsen af den omtrentlige letale dosis. Iagttages der ingen forskelle i reaktionerne mel-
      lem dyr af de to køn af den første gnaverart, er der kun behov for at anvende dyr af det
      ene køn i de andre toksicitetsundersøgelser. For andre pattedyrs vedkommende bør tok-
      siske symptomer ligeledes iagttages og registreres i detaljer for hvert enkelt dyr.
   b) Uanset de udvalgte dyrs art og stamme er det afgørende, at følgende oplysninger fore-
      ligger: alder, køn, vægt, oprindelse, hvor længe de har været på laboratoriet inden prø-
      ven, om dyrene er klassificeret som fri for specifikke patogener, samt, om de er vaccine-
      ret eller behandlet på anden måde. Der bør gives detaljerede oplysninger om staldfor-
      hold og det øvrige miljø. Fodring, fodrets art og vanding bør anføres. Det er velkendt, at
      alle ovennævnte faktorer har indflydelse på stoffers akutte toksicitet.
4. INDGIFT
   a) Indgiftsmåder
      For gnaveres vedkommende bør der normalt anvendes to indgiftsmåder, om muligt
      dem, der er foreslået anvendt for mennesker; endvidere bør mindst en indgiftsmåde give
      sikkerhed for, at hele præparatmængden kommer ind i blodomløbet uomdannet. Hvis
      mennesket skal have præparatet indgivet intravenøst, er det tilstrækkeligt, at kun denne
      indgiftsmåde anvendes ved dyreforsøg.
   b)  Forhold vedrørende indgift
       Der bør foreligge nøjagtige oplysninger om indgift af produktet, herunder enkeltheder
      om, hvilket medium eller hvilke adjuvanser der er anvendt, hvordan opslæmningen til-
      beredes, hvis det drejer sig om uopløselige stoffer, samt den anvendte opløsnings kon-
       centration og den indgivne mængde. Indgiftsvej og administrationsmåde skal angives
      tydeligt. Sammensætningen af det præparat, der skal indgives, skal være så neutral som
       muligt og svare så nær som muligt til fysiologisk pH og osmolaritet.
       Der bør udvises særlig opmærksomhed, hvis præparatet er alkalisk, surt eller potentielt
       ætsende. Indgift af mængder, der overskrider det tolerable, bør undgås. Indgives præpa-
      ratet intravenøst, angives infusionshastigheden (ml/min) samt den indgivne opløsnings
       pH og temperatur.
       Hvis der ved parenteral indgift må benyttes mere end én indsprøjtningszone, bør dette
       angives.
   c) Dosisniveauer
       For alle anvendte arters vedkommende bør der være så mange dosisniveauer, at toksici-
       tetsspektret kan afsløres. For gnaveres vedkommende bør der foretages en kvantitativ
       vurdering af den omtrentlige dødelighed og af forholdet mellem dosis og virkning.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                            De Europæiske Fællesskabers Tidende                                    Nr. C 293/11
            OBSERVATIONER
            Dyrene tilses med regelmæssige mellemrum, og alle symptomer på toksicitet, tidspunktet
            hvor de viser sig første gang, hvor alvorlige de er, deres varighed og deres udvikling registre-
            res. Dødstidspunkt og -måde registreres i hvert enkelt tilfælde, og alle symptomer på toksici-
            tet angives for hvert enkelt dyr for sig.
            Observationsperioden bør normalt være 14 dage, men kan forlænges, så længe der er synlige
            symptomer på toksicitet, f.eks. fortsat vægttab eller hæmmet vækst.
         6. OBDUKTION
            Alle dyr, der overlever undersøgelsen, og alle dyr, der dør i observationsperioden, obduceres.
            Organer, der fremviser makroskopiske ændringer (heri ikke medregnet ændringer, der opstår
            i forbindelse med dødskampen), underkastes histopatologiske undersøgelser, medmindre
            disse ændringer er vel dokumenterede og kan forklares tilfredsstillende på grundlag af tidli-
            gere forsøg på samme dyrerace.
            FREMLÆGGELSE AF DATA
            Der gives nøjagtige oplysninger om de resultater, der danner grundlag for beregninger af
            enhver art; endvidere angives beregningsmetoderne.
            De toksiske virkninger, herunder vurdering af morbiditet, beskrives for alle dosisniveauer,
            for hver enkelt dyreart og hver enkelt indgiftsmåde.
            Undersøgelseslederen drager alle relevante konklusioner af de oplysninger, undersøgelserne
            har givet.
            Væsentlige fravigelser fra disse retningslinjer skal begrundes.
                                                      BILAG II
          UNDERSØGELSER AF LÆGEMIDLER MED HENSYN TIL MUTAGENT POTENTIEL
         1.  INDLEDNING
             Mutagenese betegner de forandringer i det genetiske materiale hos individer eller i celler,
            som fremkaldes spontant eller af kemiske eller fysiske midler, og ved hvilke deres efterkom-
            mere afviger permanent og arveligt fra deres forgængere. Det aktuelle videnskabelige kend-
            skab støtter i overvældende grad den opfattelse, at mange kemikalier besidder mutagene
            egenskaber, som udgør en potentiel genetisk fare for fremtidige generationer såvel som en
            potentiel kræftrisiko for den nuværende. Det er derfor nødvendigt at identificere kemikalier
             med sådanne egenskaber og at begrænse menneskelig udsættelse herfor. Positivt bevis for
             mutagene egenskaber må tages i betragtning ved vurdering af risikoen for kræftfremkal-
             dende virkninger (direktiv 75/318/EØF, som ændret ved direktiv 83/570/EØF). Det pri-
            mære mål for disse retningslinjer er imidlertid at fastslå den mulige eksistens af en mutagen
            risiko.
            Skade på det genetiske apparat kan forekomme på de enkelte gener (punktmutationer), eller
            virkningen kan være kraftigere, hvorved kromosomernes struktur (kromosommutationer)
            eller deres antal (genommutationer) ændres. Hvis strukturændringen er lille og medfører
            deletion af et eller nogle gener, kan nettovirkningen være vanskelig at skelne fra en punkt-
            mutation. Der er udtænkt en lang række forskellige fremgangsmåder for undersøgelse af et
            kemikalies evne til at fremkalde disse forskellige arter af mutationer i organismer, lige fra
            dem med den simpleste opbygning af deoxyribonukleinsyremolekylet (DNA) hos bakterier
            (prokaryoter) til dem, hvori DNA er ordnet i en yderst kompleks forening med proteiner og
 ---pagebreak---                              De Europæiske Fællesskabers Tidende                                     5. 11.84
   enzymsystemer (kromatin), hvorved der dannes det kromosomsystem, som findes i eukaryo-
   ter, strækkende sig fra simple organismer såsom svampe til insekter og sluttelig pattedyr.
2. FORMÅLET MED FREMGANGSMÅDE                           FOR UNDERSØGELSER              AF MUTA-
   GENE EGENSKABER
   Direktiv 75/318/EØF som ændret ved direktiv 83/570/EØF fastsætter, at ethvert nyt stof,
   der skal anvendes i lægemidler, forud for markedsføring skal undersøges for mutagene egen-
   skaber. Formålet med nærværende retningslinjer er at tilvejebringe en vis vejledning i udfø-
   relsen af sådanne undersøgelser. Ved opstillingen af en fremgangsmåde for undersøgelser af
   mutagene egenskaber er følgende punkter af primær betydning:
   a)    Kemikalier med mutagene egenskaber skal kunne bestemmes med størst mulig nøjagtig-
         hed og med rimelige omkostninger. Der skal derfor ud fra den lange række af forskellige
         prøver, som står til rådighed, foretages et velovervejet valg.
   b)    Hovedklasserne af relevant genetisk skade skal kunne opdages, især genmutation, kro-
         mosommutation samt — når dette er muligt — genommutation.
   c)    Selv om DNA er universelt for både prokaryoter og eukaryoter, er ordningen af det
         genetiske materiale meget forskellig i disse to typer af organismer. I fremgangsmåden
         skal dette tages i betragtning.
   d)    Evnen til at metabolisere xenobiotiske forbindelser afviger meget mellem forskellige
         organismer og mellem forskellige prøvesystemer. Ved in vitro-metoden simuleres patte-
         dyrsstofskifte ved tilsætning af et eller flere antianæmiske stofskifteaktiverende syste-
         mer. Denne metode kan imidlertid på vigtige punkter svigte i efterligningen af in vivo-
         situationen. Det er derfor nødvendigt at medtage én in vivo-prøve. I alle prøverne bør
         de karakteristiske træk i stoffets metabolisme tages i betragtning.
3   FORESLÅEDE UNDERSØGELSER                     AF LÆGEMIDLER              MED HENSYN TIL
    MUTAGENE EGENSKABER
    Det er almindeligt anerkendt, at ovennævnte krav og hensyn ikke opfyldes af nogen enkelt
    prøve, men kun af en velvalgt kombination af forskellige fremgangsmåder; dog bør kombi-
    nationen af de anvendte prøver i hvert enkelt tilfælde afhænge af de specielle karakteristiske
    træk ved det stof, der skal undersøges.
    På grundlag af den nuværende viden foreslås der et system, med anvendelse af fire katego-
    rier af prøver som en hensigtsmæssig fremgangsmåde, der kan opfylde de i punkt 2, litra a)
    til d) opstillede betingelser. Heri ligger imidlertid ikke, at andre prøver er uhensigtsmæssige,
    eller at resultater fra andre prøver ikke vil være acceptable som alternativer til en del af den
    samlede undersøgelse. Afvigelser fra disse fremgangsmåder kan evt. være nødvendige, f.eks.
    ved bestemte karakteristiske træk ved den forbindelse, som undersøges, eller ved et særligt
    træk ved dens metabolisme. Det kan f.eks. anses for uhensigtsmæssigt at vurdere et stærkt
    virkende antibakterielt stof i en bakterieprøve. Omvendt kan brugen af kimceller under
    punkt 3, litra d) være på sin plads, når toksicitetsundersøgelser har afsløret en virkning på
    forplantningssystemet. I hvert tilfælde er det ansøgerens ansvar at begrunde valget af de for-
    skellige prøver, der er anvendt, såvel som at forklare den overordnede undersøgelsesstrategi.
     Normalt bør der udvælges én prøve fra hver af de følgende fire kategorier.
    a)    Prøve for gen-mutationer hos bakterier
          Disse prøver er de mest anvendte til vurdering af kemikaliers mutagene egenskaber.
          Prøverne gennemføres under anvendelse af flere forskellige veldefinerede bakteriestam-
          mer specielt frembragt til påvisning af forskellige typer af genetiske forandringer, bl.a.
          sekvensforskydning og baseforandringsmutationer. Undersøgelserne udføres med og
          uden antianæmisk stofskifteaktivering.
    b)    Prøve for kromosomaberrationer i pattedyrceller in vitro
          Til denne fremgangsmåde kan der anvendes humane lymfocyter såvel som forskellige
          pattedyrcellelinjer. Skaden beregnes ved en mikroskopisk undersøgelse af kromoso-
          merne i mitosismetafasen. Prøverne udføres med eller uden antianæmisk stofskifteakti-
          vering.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                            De Europæiske Fællesskabers Tidende                                     Nr. C 293/13
             c)   Prøve for genmutationen i eukaryotiske systemer
                  Betydningen af denne prøve ligger i, at et positivt resultat, der er fundet hos bakterier,
                  yderligere kan undersøges i et system, der har den komplekse eukaryotiske kromosom-
                  struktur. Denne strukturelle kompleksitet muliggør også påvisning af mutationer, der
                  opstår ved mekanismer, der ikke kan forekomme i det simple bakteriegenom. Egnede
                  prøver indebefatter sådanne, som anvender pattedyrceller, der er frembragt med henblik
                  på at påvise induktion af mutationer inden for specifikke loci såsom de, der koder for
                  enzymerne hypoxan-thinguaninphosphoribosyltransferase eller thymidierkinase. Andre
                  eukaryoter, såsom svampe og insekter, vil kunne tages i betragtning. Efter behov vil
                  antianæmisk stofskifteaktivering kunne inkorporeres i denne prøve.
             d)    In vivo-prøve for genetisk skade
                  Hovedrollen for in vivo-prøven i de fire kategorier af prøver er at konstatere, om en
                  mutagen forbindelse er blevet overset ved in vitro-prøven som følge af, at der er anvendt
                  uhensigtsmæssige systemer for stofskifteaktivering. De bedst underbyggede prøver er
                  dem med »endpoint« i kromosomskade, f.eks. knoglemarvsmetafase, og mikronukleus-
                  prøver samt dominant letal prøver. Som in vivo-prøve for somatiske gen-mutationer er
                  spottesten i mus ved at finde bred anvendelse.
             Alle prøver bør være godt underbygget og udført i overensstemmelse med anerkendte proce-
             durer, der er beskrevet i den aktuelle internationale faglitteratur.
             Der er en bemærkelsesværdig udeladelse i den anbefalede prøvepakke som beskrevet oven-
             for derved, at den ikke indeholder en prøve, som primært er beregnet på at påvise genommu-
             tation (non-disjunction, aneuploidi). Specifikke metoder, som i øjeblikket er under udvik-
             ling, er ikke tilstrækkeligt validerede til at kunne tages med.
             Disse retningslinjer er udarbejdet på baggrund af den nuværende viden. Det må påregnes, at
             der i fremtiden kan blive udviklet nye og ændrede prøvemetoder, som vil blive anvendt i
             praksis. For at tage hensyn til denne udvikling må disse retningslinjer derfor ajourføres med
             mellemrum.
          4. FORTOLKNING AF RESULTATERNE
             Formålet med prøveprocedurerne for mutagene egenskaber er at fastslå med rimelig vished,
             om et stof besidder mutagene egenskaber eller ej. Heraf følger et andet og helt særskilt
             spørgsmål, nemlig betydningen af de opnåede resultater udtrykt i genetisk risiko for menne-
             sket. Hvis alle resultater overbevisende viser, at et stof ikke i nogen af disse prøver har nogen
             virkning, vil det synes rimeligt at konkludere, at muligheden for en genetisk risiko er af
             acceptabelt lav størrelsesorden (selv om det kan betragtes som utilstrækkeligt bevis på, at
             stoffet ikke rummer carcinogent potentiel). Hvis alle resultater, både in vitro og in vivo,
             viser, at forbindelsen har mutagene egenskaber, vil dette være et stærkt argument for, at der
             eksisterer en risiko for mennesker. En ofte forekommende situation er, at resultaterne er uen-
             sartede. Dette må påregnes, da prøverne er beregnet på at skulle have forskellige »endpoints«
             og/eller forskellige karakteristika for stofskifteaktivering. I sådanne tilfælde skal betydnin-
             gen af positive og negative resultater ikke bedømmes efter deres antal, men efter deres art. Af
             de ovennævnte prøver fortjener f.eks. et positivt resultat i en in vivo-prøve mere vægt end en
             positiv bakterieprøve. Denne forskel gælder ikke for negative resultater, idet én negativ in
             vivo-prøve ikke nødvendigvis gør en række positive resultater, der er opnået i en in vitro-
             prøve, ugyldige. En bedre forståelse af stoffets genotoksiske potentiel vil kunne vindes ved
             at udføre supplerende undersøgelser. Producenten bør beslutte, om der skal udføres supple-
             rende prøver, og hvilke, der bør udvælges. Denne udvælgelse bør baseres på de allerede
             opnåede resultater såvel som på andre egenskaber ved stoffet samt dets tiltænkte anven-
             delse. Samråd med de tilsynsførende myndigheder kan være formålstjenligt.
          5.  BETRAGTNINGER VEDRØRENDE RISICI OG FORDELE
              Når det er blevet påvist, at en forbindelse besidder mutagene egenskaber, viser dette stoffets
             potentiel for at frembyde en genetisk risiko for mennesket (og for samtidig at udgøre en
             mulig risiko for fremkaldelse af tumorer).
              Pattedyrprøver, såsom prøven for arvelig translokation eller den specifikke locus-prøve, kan
              undertiden være nyttige til en sådan vurdering af den genetiske risiko hos mennesker. Disse
 ---pagebreak--- Nr. C 293/14                           De Europæiske Fællesskabers Tidende                                   5. 11.84
              prøver er dyre og kræver et stort antal dyr; deres anvendelse er kun berettiget i velbegrun-
              dede tilfælde.
              I den generelle »risk/benefit« vurdering af et mutagen skal ikke alene resultaterne af prø-
              verne for mutagene egenskaber tages i betragtning, men også farmakokinetikken, stofskiftet
              og hele toksicitetsprofilen. Herudover skal den tiltænkte anvendelse af lægemidlet, dets eks-
              positionsgrad, patientens alder og forplantningsmæssige tilstand såvel som den potentielle
              risiko ved andre disponible stoffer tages i betragtning.
                                                       BILAG III
                                                CARDIOGLYCOSIDER
           1. GENERELT
              Nedenstående vejledning er udformet med henblik på at klinisk vurdering af cardioglycosi-
              der og kan også anvendes på lægemidler med samme farmakologiske virkninger på hjertet,
              det vil sige positive inotropiske og negative chronotropiske og dromotropiske virkninger.
              Denne vejledning bør ses på baggrund af »Normer og Forskrifter« (direktiv 75/318/EØF) og
              er udelukkende tænkt som støtte for ansøgere ved fortolkningen af disse bestemmelser i hen-
              seende til de specifikke problemer, som cardioglycosider og tilsvarende lægemidler fremby-
              der.
              Behandling af hjertelidelser i klinisk praksis ved anvendelse af disse lægemidler (og følgelig
              vurderingen af sådanne midler til brug i denne situation) er forbundet med store vanskelig-
              heder, f.eks. hidrørende fra:
              — det lave terapeutisk/toksiske doseringsforhold i disse forbindelser;
              — problemer med hensyn til deres farmakokinetik, såsom tendens til akkumulation;
              — problemer vedrørende biotilgængelighed;
              — det utal af ydre og indre faktorer, som påvirker deres terapeutiske effektivitet;
              — den kendsgerning, at undersøgelserne af sådanne lægemidler uundgåeligt inddrager
                   alvorligt syge patienter med ustabile sygdomsbilleder af skiftende ætiologi.
           2   PROBLEMER SOM FØLGE AF DET LAVE TERAPEUTISK/TOKSISKE DOSIS-
               FORHOLD
              a)   Almindelige bemærkninger
                   Ofte forårsager en beskeden overdosis ekstrakardiale symptomer på toksicitet uden
                   bevis på kardial toksicitet. Hertil kommer, at underbehandling kan være vanskelig at
                   definere. Analysemetoder for plasmakoncentrationer har givet nogen indsigt, selv om
                   sammenhængene mellem farmakokinetik, farmakodynamik samt terapeutiske og toksi-
                   ske virkninger endnu ikke er fuldstændig klarlagt.
              b) Henstillinger
                    Uanset ovennævnte problemer vedrørende plasmakoncentrationsanalyse bør sådanne
                    analyser udføres, eftersom de kan give værdifulde oplysninger om, hvorvidt uventede
                    bivirkninger er betinget af toksiske koncentrationer af midlet eller dets metaboliter på
                    receptorstedet eller i andre receptororganer, og hvorvidt manglende virkning af behand-
                    lingen står i forbindelse med uventet lave værdier. Det vil, såfremt det er muligt, være
                    nyttigt at tilvejebringe kvantitative informationer vedrørende det terapeutisk/toksiske
                    plasmakoncentrationsforhold og dets korrelation til dosis.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                              De Europæiske Fællesskabers Tidende                                     Nr. C 293/15
          3. TENDENS TIL AKKUMULATION
             a)   Almindelige bemærkninger
                  Cardioglycosider er i almindelighed karakteriseret ved en relativt langsom vævsopta-
                  gelse, omfattende vævsbinding og lang halveringstid med lang virkeperiode. Sådanne
                  farmakokinetiske og farmakodynamiske faktorer skal derfor være veldefinerede.
             b) Henstillinger
                   Der bør opnås klart bevis med hensyn til doseringsgrænsen, såfremt overdreven akku-
                   mulation skal undgås; der bør være kliniske, og om muligt farmakokinetiske, data til
                   rådighed, som begrunder doseringsregimen under kronisk behandling, både med (så-
                   fremt dette skønnes nødvendigt) og uden belastningsdosis (-doser) hos patienter, for
                   hvilke brugen af sådanne lægemidler er indiceret, tillige med data vedrørende det tids-
                   rum, som forventes at forløbe mellem påbegyndelse af behandling og de første tegn på
                   klinisk virkning. Selv indledende kliniske undersøgelser af lægemidlets virkning bør
                 , derfor fortsættes længere end den nødvendige tild til opnåelse af ligevægts-plasmanive-
                   auer; varigheden af den grundlæggende undersøgelse afhænger følgelig af farmakokine-
                   tikken for det enkelte glycosid. Herudover bør man, som ved andre lægemidler til lang-
                   tidsbrug, over en længere periode undersøge effektivitet, ugunstige virkninger og især
                   eventuelle kliniske tegn på akkumulation, og under en sådan undersøgelse bør der søges
                   efter yderligere bevismateriale til udelukkelse af risikoen for akkumulation. Kliniske
                   faktorer af den art, der er opført i afsnit 4, og som helt igennem kan ændre lægemidlets
                   farmakokinetiske adfærd, bør tages i betragtning ved analysering af data.
          4. PROBLEMER I FORBINDELSE MED BIODISPONIBILITET
             a)     Almindelige bemærkninger
                    Relativt ubetydelige forskelle i den farmaceutiske formulering kan medføre markante
                    variationer i plasmakoncentrationerne fra det ene individ til det andet som følge af for-
                    skelle i hastighed og grad af absorptionen af cardioglycosider efter oral absorption. I
                   betragtning af deres snævre terapeutiske indeks kan sådanne variationer i plasmakon-
                    centrationer være farlige. Det er blevet klart påvist, at denne faktor er af største vigtig-
                    hed for de fleste cardioglycosider; man kan i klinisk praksis komme ud for enhver mulig
                    grad af biodisponibilitet, varierende fra ca. 3 % for oral ouabain til ca. 90 % for digi-
                    toxin. Variationer i plasmakoncentrationen, både fra individ til individ og hos det
                    enkelte individ, tiltager efterhånden som biotilgængeligheden aftager.
                    Den orale absorption afhænger af glykosidets farmakokemiske egenskaber og dets far-
                    maceutiske formulering.
              b) Henstillinger
                    Hvis lægemidlet forefindes både til intravenøs og oral brug, bør den procentvise biotil-
                    gængelighed af den orale tablet, kapslen eller opløsningen ideelt vurderes ved at sam-
                    menligne de farmakokinetiske data efter oral indgift med de data, der opnås efter intra-
                    venøs indgift. Der bør gives en fuldstændig beskrivelse af de radiokemiske eller andre
                    biokemiske metoder, der er anvendt i sådanne undersøgelser for at vurdere plasma- eller
                    urinkoncentrationer af midlet og/eller dets metaboliter, og metodens nøjagtighed, sensi-
                    tivitet og specificitet anføres. Ved beregning af arealet under kurven (A.U.C.) bør cardi-
                    oglykosiders relativt lange fordelingsfase tages i betragtning og arealet beregnes ved
                    ekstrapolation af eliminationsfasen mod uendelig.
                    Biotilgængeligheden af en størrelsesorden på under 50 % er sandsynligvis ikke accepta-
                    bel for noget cardioglykosid. Individuelle variationer bør bestemmes og bør være så små
                    som muligt.
                    For ethvert nyt glykosid bør in vitro opløsningshastigheden bestemmes. Alle senere
                    ændringer i den farmaceutiske formulering eller forarbejdningen gør det nødvendigt at
                    fremlægge nye og tilstrækkelige undersøgelser af in vitro opløsningshastigheden. I visse
                    sådanne tilfælde bør der, afhængigt af fundene in vitro og ændringens omfang, tilveje-
                    bringes in vivo sammenligning af den nye formulerings absorptionshastighed og
 ---pagebreak--- Nr. C 293/16                           De Europæiske Fællesskabers Tidende                                       5. 11.84
                   -omfang med den gamle formulerings, idet der anvendes enten enkeltdosis- eller multi-
                   peldosis plasmakoncentrationsundersøgelser.
                    Det er tiltrådeligt at fremlægge undersøgelser af ligevægts-plasmakoncentrationer under
                   vedvarende oral indgift (multiple dosisundersøgelser).
                    Hvis det er blevet påvist, at en kendt og væsentlig del af midlet er udskilt umetaboliseret
                   i urinen, kan urinanalyser være acceptable til sammenlignende biotilgængeligshedsun-
                   dersøgelser.
           5.  KLINISKE UNDERSØGELSER OG FAKTORER, DER PÅVIRKER EFFEKTIVI-
               TET OG SIKKERHED
               a)   Almindelige bemærkninger
                    Den kliniske effektivitet af et glycosid skal påvises på tilstrækkeligt store patientgrup-
                    per, med kliniske syndromer som udgør den vigtigste indikation for anvendelse af cardi-
                    oglycosider, f.eks. venstre ventrikelsvigt og hurtig atrieflimren. Den kliniske effektivitet
                    og sikkerhed afhænger af mange individuelle patientfaktorer, og data opnået hos raske
                    forsøgspersoner gælder måske ikke under en eller flere af disse faktorers tilstedeværelse.
                    Medens indflydelsen af faktorer som alder, kompromitteret nyre- og leverfunktion sæd-
                    vanligvis kan vurderes rimeligt godt ved farmakokinetiske undersøgelser, vil dette ikke
                    være tilfældet for faktorer med inflydelse på farmakodynamikken, såsom hypokaliæmi
                    og sygdomme i gi. thyreoidea.
               b) Henstillinger
                    Det er nødvendigt at tilvejebringe en fuldstændig vurdering af et glycosids klinisk rele-
                    vante virkninger på patienter med atrieflimren sammen med et skøn over plasmakon-
                    centrationerne.
                    Selv om det er vanskeligere, er det i høj grad ønskeligt og kan endog være af væsentlig
                    betydning at få kvantitative data vedrørende hjertefunktionen (f.eks. cardialtindeks) hos
                    i det mindste nogle patienter med hjertesvigt og regelmæssig sinusrytme, og hos hvem
                    hjerteglycosider bruges til at fremkalde en positiv inotropisk effekt eller til at forebygge
                    forekomst af tachyarrytmier. Plasmakoncentrationsdata bør, hvis de kan opnås, noteres
                    ned. For nye lægemidler bør det søges konstateret, om der er en korrelation mellem
                    plasmaniveauer og forekomsten af uønskede virkninger.
                    Bivirkninger, som forekommer under disse undersøgleser, bør omhyggeligt overvåges;
                    selv om de fleste bivirkninger over for cardioglycosider er symptomer på overdosis, bør
                    både de ekstrakardiale og de kardiale uønskede reaktioner (arrytmier) beskrives klart.
                    Det antal patienter, som undersøges, behøver ikke nødvendigvis at være stort, men
                    undersøgelserne bør tilrettelægges, udføres og opnoteres omhyggeligt. Kliniske undersø-
                    gelser bør fortrinsvis udføres på patienter uden de ovenfor omtalte komplicerende fak-
                    torer (punkt 5, litra a)), men data, der er opnået hos patienter med komplikationer vil
                    ikke blive udelukket per se.
            6. VANSKELIGHEDER VED AT OPSTILLE TILSTRÆKKELIGE DOSERINGSANVIS-
               NINGER
               Doseringsanvisninger (herunder indledningsdoseringer (loading dose)) bør baseres på et
               omhyggeligt farmakokinetisk bevismateriale. Påstande om doseringsskema, som ikke er i
               overensstemmelse med normal brug, bør baseres på veldokumenterede iagttagelser ved rele-
               vante kliniske syndromer såsom hurtig atrieflimren, abnorm nyre-, lever- eller thyreoidea-
               funktion eller under hjerteoperation og kardioversion. Hvis der fremsættes specifikke
               påstande om sikkerhed eller effektivitet under visse kliniske betingelser, skal der være udført
               relevante farmakokinetiske og farmakodynamiske undersøgelser.
            7. HENSTILLINGER MED HENSYN TIL DATAARK OG BRUGSANVISNINGER
               a) Doseringsanvisninger
                    Retningslinjer for dosering hos børn, ældre patienter og andre grupper, der kræver sær-
                    ligt doseringsskemaer, bør altid gives. Eftersom talrige interne og externe samt farmako-
                    kinetiske og farmakodynamiske faktorer (hvoraf de fleste forekommer i belastede klini-
 ---pagebreak--- 5.11.84                              De Europæiske Fællesskabers Tidende                                   Nr. C 293/17
                ske situationer) kan påvirke cardioglycosiders terapeutiske effektivitet, bør der altid
                gives anvisninger på dosering (ændring af dosis eller dosisinterval eller andre terapeuti-
                ske foranstaltninger), hvad enten de er baseret på kliniske data eller ej, for følgende til-
                stande:
                — nedsat nyrefunktion,
                — leversvigt,
                — hypo- og hyperthyreose,
                — børn og høj alder.
                Behørige advarsler bør gives vedrørende brugen af cardioglycosider ved følgende til-
                stande:
                — hypokaliæmi,
                — hypercalcæmi,
                — hypomagnesæmi,
                — cardioversion,
                —     hjertekirurgi.
           b)   Interaktioner
                Hvis noget tyder på interaktioner med andre lægemidler, og at disse kan være klinisk
                relevante, bør de undersøges i enkeltheder og omtales i brugsanvisningen.
           c) Forholdsregler
                Alle tilgængelige oplysninger om terapeutiske foranstaltninger i tilfælde af utilsigtet
                overdosering eller forsætlig (selv-) forgiftning bør gives.
        8.  KOMBINATIONSPRÆPARATER
           I betragtning af cardioglycosiders lave terapeutiske indeks og behovet for omhyggelig indivi-
           duel titrering af dosis er det yderst usandsynligt, at kombinationspræparater af cardioglycosi-
           der med andre lægemidler vil kunne opfylde de standarder, der er opstillet i Normer og
           Forskrifter (jf. »Vejledende bemærkninger« vedrørende kombinationspræparater).
                                                    BILAG IV
                     KLINISK UNDERSØGELSE AF PERORALE ANTIKONCEPTIVA
        1. GENERELT
           Disse vejledende bemærkninger bør læses i lyset af normerne og forskrifterne (direktiv 75/
           318/EØF) og det første direktiv (65/65/EØF) og har alene til formål at støtte ansøgerne i
           fortolkningen af disse dokumenter for så vidt angår de specifikke kliniske problemer, der er
           forbundet med fastlæggelse af risiko og virkning af perorale antikonceptiva.
           Disse bemærkninger er primært udarbejdet med henblik på de antikonceptiva, der har hor-
           monale virkninger og indgives peroralt til kvinder. Det er klart, at der for andre antikoncep-
           tive midler henhørende under lægemiddellovgivningen må anvendes lignende, men ikke
           nødvendigvis identiske undersøgelsesmetoder til konstatering af virkning og risici (sikker-
           hed).
           Et antikonceptivt præparat, der består af to eller flere komponenter, bør også undersøges
           med hensyn til de punkter, der er anført i de vejledende bemærkninger vedrørende kombina-
           tionspræparater, dvs. at de enkelte komponenters egenskaber og deres bidrag til den samlede
           virkning bør være klarlagt.
           Hvis et nyt antikonceptivt præparat kan betragtes som en ændring af et, der allerede er aner-
           kendt som værende effektivt og uskadeligt (specielt hvis det kun drejer sig om en mindre
 ---pagebreak--- Nr. C 293/18                           De Europæiske Fællesskabers Tidende                                       5. 11.84
              ændring i doseringen, eller hvis et østrogen erstattes med et andet anerkendt østrogen), kan
              undersøgelserne muligvis forenkles, forudsat at det teoretiske grundlag for det nye præparats
              formulering må anses tilstrækkeligt velfunderet.
           2. KLINISK-FARMAKOLOGISKE UNDERSØGELSER
              Der er størst sandsynlighed for, at klinisk-farmakologiske undersøgelser af et peroralt anti-
              konceptivt middel (og i tilfælde af et kombinationspræparat også af dets komponenter) vil
              opfylde de betingelser, der er fastsat i normerne og forskrifterne, 3. del, kapitel II, afsnit A,
              stk. 1 til 4, hvis de giver oplysninger om:
              a)   De farmakologiske virkninger hos mennesket, hvorved en antikonceptiv effekt opnås.
              b)   Andre farmakologiske virkninger på reproduktionssystemet og -processen, herunder
                   virkninger på hypothalamus- og hypofyseaktivitet, ovariernes endokrine sekretion, ovu-
                   lation, endometrielle histologi og biokemiske aktivitet, cervixslim og vaginal cytologi og
                   sekretion. Virkninger på tubafunktionen, som for tiden ikke kan undersøges på menne-
                   sker, kan undersøges på dyr.
              c)   Omfanget af præparatets og dets komponenters gestagene, østrogene, androgene, korti-
                   kosteroide og andre hormonale eller antihormonale virkninger hos mennesket. Det
                   erkendes, at en kvantitativ undersøgelse af nogle af disse virkninger (specielt androgeni-
                   citet og antiandrogenicitet) kan være vanskelig i den klinisk-farmakologiske fase, men
                   konklusioner vedrørende disse punkter kan også drages af dyreundersøgelser og af
                   bivirkninger, der viser sig under effektivitetsundersøgelser.
              d)   Arten af de vigtigste metabolitter og deres hormonale virkninger.
              e)   Formodede lægemiddelinteraktioner, der måtte kunne nedsætte præparatets effektivitet.
              f)   De bivirkninger, der selv hos en begrænset population må formodes at kunne påvises
                   med præparater af denne type, herunder påvirkninger af leverfunktionen, binyreaktivi-
                   teten, lipid- og carbohydratmetabolismen, thyreoideafunktionen og den hæmostatiske
                   mekanisme.
           3. KLINISKE UNDERSØGELSER AF EFFEKTIVITET OG SIKKERHED (risiko)
              Der er størst sandsynlighed for, at kliniske undersøgelser af et peroralt antikonceptivt middel
              vil opfylde de betingelser, der er fastsat i normerne og forskrifterne, 3. del, kapitel II, afsnit
              B, hvis følgende principper tages i betragtning:
              a) Forsøgspopulation
                   Den undersøgte gruppe bør være rimeligt sammenlignelig med befolkningen i det eller de
                   lande, hvor produktet tænkes markedsført. Det bør erkendes, at kostvaner, endemiske
                   sygdomme, legemsvægt, analfabetisme osv. i betydelig grad kan påvirke de resultater,
                   der opnås med en given kontraceptiv metode.
              b)    Forsøgenes omfang
                    Den kliniske undersøgelse bør være tilstrækkelig omfattende til at muliggøre en pålide-
                    lig beregning af effektiviteten (jf. Pearl Index og Life Table-metoden) og af incidensen
                    af bivirkninger. Når det drejer sig om et helt nyt præparat (f.eks. et præparat med et nyt
                    gestagen), vil det i praksis være ønskeligt at undersøge ca. 20 000 behandlingscykler.
                    Ved unersøgelse af en ændring af et eksisterende præparat, kan der undertiden drages
                    gyldige konklusioner på basis af et mere begrænset materiale.
                    Da såvel præparatets virkning som den præcision, hvormed det anvendes, kan ændre
                    sig under langtidsbrug, bør en betydelig del af den undersøgte gruppe have brugt det
                    kontraceptive middel i en periode på mindst tolv måneder, dvs. at ca. en fjerdedel af de
                    foreliggende data bør vedrøre langvarig brug.
                    Selv om enhver større undersøgelse af et peroralt kontraceptivt middel som regel må
                    udføres på basis af flere centre, bør kun data fra de centre, der har opnået betydelig
                    erfaring med præparatet, indgå i den samlede analyse.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                        De Europæiske Fællesskabers Tidende                                   Nr. C 293/19
          c)  Undersøgelser ved forsøgenes start
             Anamnese og klinisk undersøgelse på det tidspunkt, personerne indtræder i undersøgel-
             sen, skal give detaljerede oplysninger om eventuelle risikofaktorer, relative kontraindi-
             kationer og andre elementer, der senere kan blive af betydning for vurderingen af effek-
             tiviteten og formodede bivirkninger, f.eks.:
             — alder,
             — fedme,
             — rygevaner,
             — alkoholisme,
             — cardiovasculær lidelse,
             — psykiske lidelser eller symptomer,
             — migræne,
             — endokrine og metaboliske sygdomme,
             — epilepsi,
             — anæmi,
             — sygdomme i det hæmostatiske system,
             — nyrelidelser,
             — leverlidelser,
             — tumorer.
             Den obstetriske, gynækologiske og antikonceptive anamnese bør være oplyst og nylig
             eller aktuel medicinindtagelse registreres. Undersøgelsesresultaterne vedrørende visse af
             ovenstående punkter kan naturligvis medføre, at enkelte personer udelukkes fra forsø-
             get.
          d) Registrering af data
             Det anbefales ved undersøgelse af anticonceptiva at registrere individuelle patientdata i
             en alment anerkendt form, f.eks. den af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede.
             Forsøgspersonerne bør tilses af undersøgerne med højest tre måneders mellemrum.
             For samtlige personer, der deltager i sådanne undersøgelser, bør der foretages regelmæs-
             sige gynækologiske undersøgelser inklusive cervix-smear samt undersøgelse af mammæ,
             vægt og blodtryk, en glykosuri-prøve samt en nøje registrering af menstruationsanam-
             mesen og eventuelle formodede bivirkninger. Interkurrente sygdomme samt usædvan-
             lige tilstande, patienten har bemærket, bør noteres og eventuelle libidoforandringer regi-
             streres.
              For en undergruppe bør der udføres detaljerede laboratorieundersøgelser med henblik
             på at påvise eventuelle forandringer i den normale livmoderslimhinde, leverfunktionen,
             lipidmetabolismen, de hæmatologiske parametre, proteinspektret, serumelektrolytterne,
             urinsammensætningen, nyrefunktionen, carbohydratmetabolismen og eventuelle andre
             parametre, der som følge af de farmakologiske og toksikologiske resultater kan forudses
             påvirket. Hvis der påvises klare abnormiteter, bør patienten undersøges klinisk og resul-
             taterne registreres, uanset om patienten fortsat deltager i undersøgelsen.
             Under forsøget, bør patienten, der deltager trods tilstedeværelsen af visse risikofaktorer
             eller funktionelle lidelser da de indtrådte i forsøget undersøges regelmæssigt med hen-
             syn til disse problemer.
              I tilfælde af manglende antikonceptiv virkning bør data vedrørende svangerskab og
              den nyfødtes eller fostrets tilstand registreres og muligheden for patientfejl vurderes.
              Udgår en patient af undersøgelsen, bør årsagerne hertil registreres, og der bør om muligt
             ske en opfølgning af patienten for at konstatere tidspunktet for menstruationens og fer-
             tilitetens genindtræden og eventuelle virkninger for et senere svangerskab.
 ---pagebreak--- Nr. C 293/20                               De Europæiske Fællesskabers Tidende                                  5. 11. 84
                     Opfølgning. I alle tilfælde, hvor der har kunnet konstateres væsentlige ændringer i pati-
                     entens stofskiftefunktioner, bør der foretages en opfølgning for at konstatere, om og
                     hvornår disse funktioner igen bliver normale efter forsøgets afslutning.
                e)   Analyse af data
                     i)    Generelt
                           Data vedrørende effektivitet, cyklus-kontrol, bivirkninger og laboratorieresultater
                          bør forelægges for undersøgelsesprogrammet som helhed og for de enkelte under-
                           søgelser og også analyseres med henblik på konstatering af eventuelle korrelationer
                           med faktorer, der måtte kunne påvirke resultaterne.
                     ii)    Effektivitet
                           Hvis der er forekommet svangerskaber under undersøgelsen, bør der fremlægges en
                           detaljeret analyse af hvert enkelt tilfælde.
                     iii) C y k l u s - k o n t r o l
                           Data vedrørende cyklus-kontrol bør registreres og forelægges på en sådan måde, at
                           incidensen og sværhedsgraden af menstruationsforstyrrelser, pletblødning, gen-
                           nembrudsblødning eller amenorré er klar, og således, at variationer deri mellem
                           individer eller over en periode kan konstateres. Det er nyttigt af anføre, i hvilket
                           omfang sådanne virkninger er blevet betragtet som acceptable af forsøgspersonerne
                           og undersøgerne.
                     iv)    Laboratorieresultater
                           Abnorme laboratorieresultater bør analyseres, bl.a. med hensyn til eventuelle korre-
                           lationer med kliniske resultater for de pågældende individer.
                f)   Absolut og relativ effektivitet og risiko (sikkerhed)
                      Et peroralt antikontraceptivum kan forventes at blive anerkendt som effektivt, hvis den
                     antikonceptionelle virkning, der opnås, når en normal befolkning anvender præparatet i
                     praksis, ikke er mindre end den, der på det pågældende tidspunkt opnås med andre
                     antikonceptionelle metoder, som er almindeligt anerkendte. En mindre effektivitetsgrad
                     kan være acceptabel, hvis den opvejes af fordele med hensyn til sikkerhed og tolerabili-
                     tet, og forudsat at risikoen for manglende kontraceptiv virkning kan kvantificeres og
                     klart fremgår af de tekster, der stilles til rådighed for brugeren.
                      Et peroralt antikontraceptivt middel kan forventes at blive betragtet som ikke skadeligt,
                     hvis dets bivirkninger ikke er alvorlige eller længerevarende end bivirkningerne ved de
                     på det pågældende tidspunkt almindeligt anvendte perorale kontraceptiva, og forudsat
                     at det ikke resulterer i vedvarende forstyrrelser af menstruationsmønstret ved langtids-
                     brug eller vedvarende ændringer efter ophørt brug.
                g)    Undersøgelser efter markedsføring
                      Selv om direktiverne 65/65/EØF og 75/318/EØF ikke påbyder, at der skal udføres
                      undersøgelser efter markedsføringen, opfordres ansøgere, der påtænker at markedsføre
                      nye typer af perorale antikonceptiva, indtrængende til at overveje muligheden af at fort-
                      sætte med langsigtede kliniske undersøgelser og kontrol efter markedsføringen af de
                      pågældende præparater; det vil i høj grad lette vurderingen afrapporter om formodede
                      bivirkninger.
                                                            BILAG V
                     BRUGERINFORMATION VEDRØRENDE PERORALE KONTRACEPTIVA
             1.  GENERELT
                 Formålet med denne tekst er at gøre opmærksom på, hvilke oplysninger vedrørende perorale
                 antikonceptiva der bør gives brugere af disse præparater, f.eks. i indlægssedlen (artikel 6 i
                 direktiv 75/319/EØF).
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                             De Europæiske Fællesskabers Tidende                                   Nr. C 293/21
             Følgende må især understreges:
             a) Denne tekst tager udelukkende sigte på de kvinder, der anvender præparatet, og er der-
                  for selektiv og skrevet på et ikke-teknisk sprog. Hvis en indlægsseddel også skal inde-
                  holde oplysninger til læger eller apotekere, bliver den betydeligt mere omfattende; i så
                  fald er det tilrådeligt at adskille sådanne tekniske oplysninger fra oplysningerne til bru-
                  geren.
             b)   Teksten er udarbejdet på basis af den nuværende viden og vedrører perorale antikon-
                   ceptiva indeholdende gestagener og østrogener, som anvendes til hæmning af ovulatio-
                   nen. For andre typer af antikonceptive midler kan en vis tilpasning af denne tekst være
                   påkrævet.
             c)    Teksten kun kan siges at udgøre en generel norm; i visse tilfælde kan det forekomme
                   hensigtsmæssigt at give mere detaljerede eller flere oplysninger, eller at udelade punk-
                   ter, som i betragtning af den nationale situation er irrelevante.
             d)    Teksten bør udformes på en sådan måde, at gennemsnitsbrugeren ikke har besvær med
                   at forstå den.
             e)    Oplysningerne skal ikke nødvendigvis gives i den rækkefølge, der fremgår af disse vejle-
                   dende bemærkninger.
          2. PRÆPARATETS ART
             Præparatets art og det eller de formål, hvortil det er beregnet, bør anføres. Det vil sige, at
             hvis et præparat er beregnet til at blive anvendt både som peroralt antikonceptiv middel og
             til gynækologisk behandling, bør dette klart fremgå.
          3. AT RÅDFØRE SIG MED SIN LÆGE
             Dette afsnit bør indeholde erklæringer af følgende art:
             a)    »De bør rådføre Dem med en læge, inden De begynder at anvende dette præparat, for
                   kun han kan afgøre, om det er egnet til Dem. De bør også rådføre Dem med Deres læge,
                   inden De skifter fra ét peroralt svangerskabsforebyggende middel til et andet.
             b)    I visse tilfælde er det normalt ikke tilrådeligt at anvende perorale svangerskabsforebyg-
                   gende midler.
                   Det er specielt vigtigt, at De fortæller Deres læge, om De på noget tidspunkt har lidt af
                   nogen af følgende sygdomme:
                  — blodpropper i ben eller lunger,
                   — apopleksi, hjerteanfald eller angina pectoris,
                  — konstaterede eller formodede kræftsvulster eller andre svulster,
                  — unormal skedeblødning af ukendt årsag,
                  — gulsot.
                   Af samme grund bør De også fortælle Deres læge det, hvis de kan være grund til at
                   antage, at de allerede er gravid.
             c)    I visse tilfælde kan lægen finde det ønskeligt at tage særlige forholdsregler eller råde
                   Dem til at anvende et andet svangerskabsforebyggende middel. De bør fortælle Deres
                   læge det, hvis De på noget tidspunkt har lidt af:
                  — sygdomme i brystet eller brystudflåd,
                  — sukkersyge,
                   — forhøjet blodtryk,
                  — forøget blodfedtindhold,
                   — migræne,
                   —     hjertesygdomme,
                   — nyresygdomme,
                  — epilepsi,
                  — døvhed,
                   — depressioner,
                  — godartede bindevævssvulster i livmoderen,
                   — galdeblæresygdomme.
 ---pagebreak--- Nr. C 293/22                          De Europæiske Fællesskabers Tidende                                      5. 11.84
                   De bør derfor også oplyse lægen om deres rygevaner (specielt da overdreven rygning
                   kan øge risikoen for visse bivirkninger) og om eventuel medicin, De ofte må tage, her-
                   under også smertestillende midler«.
           4.  BRUGSANVISNING
              Dette afsnit bør indeholde:
              a)  Tydelige anvisninger vedrørende:
                  — den dag, på hvilken den første tablet tages,
                  — det tidspunkt på dagen, på hvilket tabletten skal tages (hvis relevant),
                  — varigheden af tabletindtagelsen i hver cyklus,
                  — den rækkefølge, hvori tabletterne skal anvendes (hvis de er anbragt i en bestemt
                        rækkefølge i pakningen),
                  — den dag, på hvilken den anden og de efterfølgende behandlingscykler skal påbe-
                        gyndes.
              b)   Tydelige råd med hensyn til, hvad brugeren skal gøre:
                  — hvis en tablet (eller mere end én tablet) er glemt,
                  — hvis der ikke kommer bortfaldsblødning.
              c)   Der bør gives advarsler med hensyn til, under hvilke forhold præparatets pålidelighed
                  formindskes. De vil variere alt efter præparatets art og doseringen, men kan omfatte den
                  første behandlingscyklus (specielt hvis der tidligere har været anvendt et præparat med
                  en højere dosis), samtidig anvendelse af andre præparater og opkastning eller svær
                  diarré.
           5. GENERELLE OPLYSNINGER OG RÅD
              a)   Præparatets pålidelighed bør omtales generelt.
              b)   Det bør tilrådes brugeren at oplyse enhver anden læge, hun af en eller anden grund
                   måtte konsultere, om, at hun tager perorale antikonceptiva, da dette kan have betydning
                  for diagnose eller behandling.
              c)  Det bør anbefales brugeren igen at konsultere den læge, der har foreskrevet præparatet,
                  med regelmæssige mellemum, som aftalt med lægen, og desuden:
                  — hvis der viser sig alvorlige symptomer af nogen art under brugen af det,
                  — hvis hun har grund til at formode, at hun er blevet gravid,
                  — før behandlingen genoptages efter en afbrydelse,
                  — før behandlingen genoptages efter svangerskab eller under laktering.
              d)  Brugeren bør underrettes om, hvad der kan forventes at ske, hvis hun ophører med at
                  tage præparatet (f.eks. tidspunktet for den næste menstruations begyndelse og genind-
                  trædelse af fertiliteten og rådes til igen at konsultere sin læge, hvis der forekommer
                  noget unormalt på dette tidspunkt.
              e)  En kvinde, der ønsker at blive gravid, bør tilrådes at vente med dette indtil tre måneder
                  efter, at hun er ophørt med at bruge præparatet, således at reproduktionsfunktionen helt
                  kan vende tilbage til sit tidligere mønster.
           6.  BIVIRKNINGER
              a)  Almindeligt forekommende bivirkninger bør anføres, eventuelt med oplysning om,
                  hvorvidt der er mere almindelige ved behandlingens begyndelse. Sådanne bivirkninger
                  bør omfatte symptomer fra mave-tarmkanal, let hovedpine, brystubehag eller -hævelse,
                  nogen vægtstigning, leverpletter og let depression. Virkningerne på menstruationscyklen
                  bør beskrives efter, hvad der gælder for vedkommende præparat.
              b)   Mindre almindelige, men alvorlige bivirkninger bør omtales, herunder specielt thrombo-
                  ser og cholestase, og det bør anføres, hvilke advarselstegn der straks bør få kvinden til at
                  søge læge, f.eks.:
                  — brystudflåd og knudedannelse i brystet,
                  — større forandringer i det månedlige blødningsmønster,
                  — stærk skedesekretion,
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                            De Europæiske Fællesskabers Tidende                                  Nr. C 293/23
                  — svimmelhed, besvimelsesanfald,
                  — gulsot,
                  — pludselig forringelse af synsevnen,
                  — pludselige smerter i bryst eller underliv,
                  — smerter eller hævelser i ben,
                  — stærk hovedpine eller migræne,
                  — ethvert andet uventet symptom.
                                                     BILAG VI
                                                 ANTIINFEKTIVA
          1. GENERELLE BEMÆRKNINGER
             Da der findes en lang række antiinfektiva, og da oplysningerne om hver enkelt er meget
             komplekse — hvilket er nødvendigt, hvis det mest egnede middel skal vælges og anvendes
             optimalt i et givet tilfælde — er det hensigtsmæssigt i et vist omfang at standardisere den
             måde, hvorpå tekniske oplysninger om midler af denne type præsenteres.
             Hensigten med nærværende vejledning er ikke at erstatte eller ændre eksisterende eller frem-
             tidige nationale eller internationale retningslinjer for udformingen af »beskrivelsesblade«,
             »tekniske blade« eller »indlægssedler«, men blot at anføre, hvilke områder, der bør ofres sær-
             lig opmærksomhed på, når der udarbejdes oplysninger om antiinfektiva, og hvorledes disse
             oplysninger bedst kan formuleres.
             Denne vejledning gælder alle antiinfektiva, uanset administrationsmåde og lægemiddelform.
             Blandt oplysningerne om et antiinfektivum kan sammenligning med andre antiinfektiva som
             bør angives med deres fællesnavn, kun tillades, når en sådan sammeligning er af afgørende
             betydning for forståelsen af hvorledes midlet anvendes korrekt.
             Da der kan ske ændringer i mikroorganismernes resistens, bør beskrivelsesblade for antiin-
             fektiva være dateret, og de bør revideres, når det er påkrævet.
          2. GENEREL UDFORMNING
             Teksten bør omfatte følgende afsnit, opstillet og benævnt i overensstemmelse med arti-
             kel 4 A i direktiv 65/65/EØF:
             — sammensætning,
             — mikrobioligi,
             —     farmakokinetik,
             — indikationer,
             —    kontraindikationer,
             — anvendelse under graviditet,
             — anvendelse under diegivning,
             — advarsler,
             — forsigtighedsregler,
             — interaktioner,
             — dosering og andre anvisninger med hensyn til brugen,
             — bivirkninger,
             — human toksikologi og behandling ved overdosis,
 ---pagebreak--- Nr. C 293/24                                 De Europæiske Fællesskabers Tidende                                 5. 11. 84
             — opbevaring og stabilitet,
             — pakninger og emballering.
             Ikke alle afsnittene i dette dokument gælder nødvendigvis samtlige typer antiinfektiva og
             dispenseringsformer. For visse lægemidler til udvortes brug eller peroral indgift, som absor-
             beres i ringe grad, vil det f.eks. være tilstrækkeligt at nævne dette i stedet for at give detalje-
             rede farmakokinetiske oplysninger; hvis absorptionen af denne type lægemidler imidlertid er
             væsentligt højere, hvis f.eks. huden eller tarmen er læderet, bør dette anføres.
             Følgende afsnit er særlig relevante for antiinfektiva:
             a) Mikrobiologi
                  Lægemidlets klassificering, art og virkemåde bør anføres, tillige med de mikroorganis-
                  mer, lægemidlet er virksomt overfor. Disse data bør baseres på forsøg med flere nyligt
                  isolerede, epidemiologisk adskilte stammer af hver af de arter, det påstås at være virk-
                  somt overfor. Mikroorganismer, som er særlig følsomme eller resistente, kræver særlig
                  opmærksomhed, især når dette er uventet i betragtning af lægemidlets art. Det bør anfø-
                 res, i hvilken udstrækning der kan udvikles resistens, og hvor hurtigt og under hvilke
                  forhold dette sker. Eventuel krydsresistens med andre antiinfektiva bør nævnes. Knæk-
                  punkter bør om muligt anføres.
                  Hvis der gives data om MIC (mindste hæmmende koncentration), bør sådanne oplys-
                  ninger for at give mening opfylde følgende krav:
                 — de følsomme mikroorganismer opstilles gruppevis i en tabel efter stigende MIC-
                       værdier;
                 — der gives en kort beskrivelse af de mikrobiologiske metoder, der er benyttet til
                       bestemmelse af MIC-værdierne, f.eks. inoculums størrelse, organismernes oprin-
                       delse, antal af undersøgte stammer, substrat samt tidspunkt for undersøgelsen;
                 — hvis der er meget stor eller meget lille forskel mellem værdierne for MIC og MBC
                       (mindre baktericide koncentration), bør dette anføres. Dersom der ved terapeutisk
                       brug nås koncentrationer, der er baktericide in vitro, kan dette anføres, forudsat at
                       det er klinisk relevant; de pågældende mikroorganismer og det sted, hvor disse
                       koncentrationer nås, bør angives.
                  Hvis der er fundet en væsentlig grad af synergisme eller antagonisme med andre antiin-
                  fektiva, bør dette specificeres.
             b)   Farmakokinetik
                  Det tilrådes at opdele oplysningerne om human farmakokinetik i afsnit om henholdsvis
                  absorption, fordeling, biotransformation og ekskretion.
                  i)    B i o t i l g æ n g e l i g h e d og a b s o r p t i o n
                        Det aktive stofs biotilgængelighed bør anføres.
                        Der bør opstilles en liste over de faktorer, der har væsentlig indflydelse på absorpti-
                       onsgraden og -hastigheden.
                  ii)   D i s t r i b u t i o n og p l a s m a k o n c e n t r a t i o n
                        For antiinfektiva bør der gives klinisk relevante oplysninger om fordelingen.
                        Følgende punkter er særlig vigtige:
                       — Den gennemsnitlige maksimale og minimale serum- eller plasmakoncentration
                               efter indgift på behørig vis bør anføres, idet den indgivne dosis, doseringsske-
                               maet og de tidsintervaller, hvormed den maksimale koncentration nås, specifi-
                               ceres. Hvis lægemiddelkoncentrationen svinger meget, bør dette anføres.
                        —      Halveringstid i plasma.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                          De Europæiske Fællesskabers Tidende                                    Nr. C 293/25
                   — Udbredning i andre legemsvæsker, for så vidt som det er relevant for indikatio-
                        nerne og/eller tosksici teten.
                   — Hvis lægemidlet trænger ind i cellerne, bør dette anføres.
                   — Hvis fordelingen overvejende er ekstracellulær, er det tilstrækkeligt at angive
                        koncentrationen af frit lægemiddel i plasmaet.
                   — For så vidt som det er relevant for den terapeutiske anvendelse, bør de organer
                        eller væv, hvori lægemidlet udbredes i mindre grad, angives (f.eks. øjne, pro-
                        stata og centralnervesystem).
                   — Hvis dyreforsøg viser, at lægemidlet akkumuleres i særlige organer eller væv,
                        og dette er klinisk eller toksikologisk relevant, bør det anføres.
              iii)  Biotransformation
                   Biotransformationsmønstret bør anføres; for antiinfektiva er det særlig vigtigt at
                   medtage foreliggende data om de metåbolitter, der har relevant antiinfektiøs eller
                   toksisk virkning.
              iv)   Ekskretion
                   Lægemidlets og dets vigtige metabolitters ekskretionsmønstre bør anføres. Udskil-
                   lelse i urin, galde og afføring bør opgives som en procentdel af den samlede ind-
                   givne dosis, og de sandsynlige koncentrationer bør anføres, hvis dette er klinisk
                   relevant. Dersom det er relevant for indikationerne, bør udskillelsen i spyt angives.
         c)  Indikationer
             Det bør klart fremgå, at lægemidlet kun er indiceret ved sygdomme, der er fremkaldt af
             de mikroorganismer, det er virksomt overfor. Selv inden for disse grænser et det ønske-
             ligt at begrænse indikationerne for et nyt antimikrobielt lægemiddel af hensyn til at
             bevare dets brugbarhed så længe som muligt.
             Det kan accepteres, at der gives en oversigt over de organer og væv, man effektivt kan
             behandle infektioner i. Det er ikke ønskeligt at nævne specifikke sygdomme, undtagen
             hvis lægemidlets kliniske anvendelse kun kan defineres ved en bestemt sygdom, eller
             hvis det er nødvendigt at fremhæve, at lægemidlet er uegnet til behandling i bestemte
             situationer. Hvis der anføres profylaktiske indikationer, vil det være korrekt at give en
             generel eller specifik beskrivelse af de pågældende sygdomme, forudsat at lægemidlets
             værdi i dette øjemed er tilstrækkeligt underbygget.
             Generelle indikationer som f.eks. »operationsinfektioner « eller »børneinfektioner« kan
             ikke godtages.
             Hvis det i visse situationer er bedre at benytte en anden indgiftsform, bør dette anføres.
          d)  Anvendelse under diegivning
              Det bør anføres, om lægemidlet udskilles i mælken, og om der er risiko for sensibilise-
              ring af spædbarnet.
         e)  Advarsler
              Andre antiinfektiva, hvormed der kan forekomme krydsallergi og/eller krydsresistens,
              bør angives.
              Mulighed for superinfektion med ikke-følsomme mikroorganismer bør nævnes, hvis det
              er relevant.
          f)  Dosering og andre anvisninger med hensyn til brugen
              De sædvanlige doser i de forskellige kliniske situationer, hvori lægemidlet kan benyttes,
              bør anføres; de kan være vidt forskellige.
              Det bør udtrykkelig anføres, om doseringen skal tilpasses ved nyrelidelser eller andre
              sygdomme, og om lægemidlet kan bruges til meget unge og meget gamle patienter.
              Hvis lægemidlet kan bruges til børn, nyfødte og for tidligt fødte, skal doseringen til børn
              under tre år opgives med dosen udtrykt pr. kg pr. dag. For større børn og voksne kan en
              samlet dosis anføres.
 ---pagebreak--- Nr. C 293/26                             De Europæiske Fællesskabers Tidende                                      5.11. 84
                      I givet fald bør en særlig doseringsplan for ældre anføres, især hvis den fysiologisk ned-
                      satte nyrefunktion kræver dette.
                      Hvis den maksimale sikre samlede dosis for hele behandlingsforløbet kendes, bør den
                      anføres. Forenelighed med infusionsvæsker bør angives, hvis der er sandsynlighed for,
                      at lægemidlet anvendes på denne måde.
                                                          BILAG VII
                 KRAV TIL KLINISKE FORSØG MED LÆGEMIDLER TIL LANGVARIG BRUG
           INDLEDNING
           De generelle betingelser for kliniske forsøg er anført i direktiv 75/318/EØF, 3. del. Nærværende
           vejledning vedrører sådanne kliniske forsøg, som normalt kræves ved langvarig brug. I planlæg-
           ningen og udformningen af langvarige undersøgelser inden markedsføring bør der tages hensyn
           til de specifikke problemer ved hver lægemiddeltype og sygdom; vejledningen nedenfor er gene-
           rel og udelukker ikke specifikke retningslinjer for særlige terapeutiske grupper.
            1.   DEFINITION AF »LANGVARIG BRUG«
                 a)  CPMP har allerede i de vejledende retningslinjer for carcinogenicitetsundersøgelser
                     defineret langvarig brug således: »Lægemidlet gives over et længere tidsrum, dvs. kon-
                     stant i mindst seks måneder eller med hyppige mellemrum, der giver en tilsvarende sam-
                     let eksposition«.
                 b)   Medicinsk behandling kan derfor klassificeres som:
                     i) Lejlighedsvis, f.eks. sjælden brug af et analgetisk middel ved lejlighedsvis tandpine
                           eller hovedpine, ordinering af et antibiotikum i enkelttilfælde, eller brug af anæste-
                           sigas. Dette er ikke langvarig brug.
                     ii)   Regelmæssig brug, f.eks. regelmæssig ordinering af et antibiotikum ved kronisk
                           bronchitis eller regelmæssig anvendelse af et analgetisk middel ved dysmenorrhoea.
                     iii) Vedholdende brug |         f.eks. behandling af epilepsi, forhøjet blodtryk;
                      iv) Livslang brug          I   rheumatoid arthritis eller hjerteinsufficiens.
                      Kategori iii) og iv) betragtes som langvarig brug og gælder for ethvert lægemiddel, så-
                      fremt det er sandsynligt, at det ved almindelig lægepraksis vil henhøre under en af disse
                      kategorier, uanset særlige retningslinjer fra det pågældende firma. Hvorvidt ii) udgør
                      langvarig brug som defineret i nærværende vejledning, afhænger af de nærmere
                      omstændigheder ved det enkelte tilfælde, navnlig sygdommens art, men også formo-
                      dede risici og præparatets karakter af nyhed. De anførte eksempler er kun vejledende og
                      skal ikke opfattes som udtømmende.
           2.    LANGTIDSUNDERSØGELSER AF LÆGEMIDLERS EFFEKTIVITET
                a)   Når der kræves bevis på langvarig effektivitet, forudsættes det sædvanligvis, at effektivi-
                     teten ved kortvarig brug er blevet fastslået for hver foreslået anvendelse i forsvarligt
                     kontrollerede undersøgelser med den påtænkte præparatsammensætning og dosering.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                            De Europæiske Fællesskabers Tidende                                      Nr. C 293/27
                  Der bør også fremskaffes bevis for, at effektiviteten bevares ved langvarig brug eller
                  gentagen brug med afbrydelser.
             b)   Foreligger der relevante objektive kriterier for effektivitet, bør disse anvendes frem for
                  end subjektive kriterier.
             c)   Patienter, der deltager i forsøgene, skal defineres klart med hensyn til diagnose og fore-
                 komst af risikofaktorer og bør såvidt muligt være repræsentative for den befolknings-
                 gruppe, som senere vil blive behandlet med det pågældende lægemiddel. Navnlig de
                 højeste og de laveste aldersgrupper (ældre og børn) bør være repræsenteret i et passende
                 forhold.
                 Ligesom for effektiviteten generelt bør der for hver foreslået anvendelse fremlægges
                 bevis for effektivitet på grundlag af forsvarligt kontrollerede undersøgelser, som hver er
                 gennemført med et tilstrækkeligt antal sammenlignelige patienter til sikring af videnska-
                 belig gyldighed samt med egnede og veldefinerede resultater som kriterier for effektivi-
                 tet.
                 Patientmaterialet skal være tilstrækkeligt omfattende til, at tilstrækkelig signifikante for-
                 skelle kan påvises. Foreligger der ikke signifikante forskelle i forhold til de anvendte
                 kontrollægemidler, skal det ved beregning af styrke eller konfidensintervaller påvises, at
                 forsøget har været tilstrækkelig fintmærkende til at vise relevante forskelle.
                 Det bør sædvanligvis udføres kontrollerede randomiserede forsøg, idet placebo anven-
                 des i egnede tilfælde.
                 Andre typer af undersøgelser kan give yderligere bevis på effektivitet, hvis de planlæg-
                 ges og gennemføres omhyggeligt.
                 Undersøgelsernes varighed kan variere afhængigt af formålene med forsøgene og læge-
                 midlets art. Det er normalt tilstrækkeligt at tage hensyn til spontane svingninger i syg-
                 domsforløbet, mulige virkninger af lægemidlet på sygdomsforløbet og de mulige
                 ændringer i patienternes tolerans, som vil kunne indtræde.
                 Hvis sæsonbetingede svingninger formodes at kunne indvirke på sygdomsforløbet eller
                 på forsøgspersonernes reaktioner på behandlingen, skal dette tages i betragtning ved til-
                 rettelæggelsen af forsøgene og ved fortolkningen af resultaterne.
                 Bedømmelsen af resultaterne bør altid omfatte mindst én analyse af alle medvirkende
                 patienter og kontrolgrupper, herunder patienter, der udgår af forsøget uanset årsag.
                 Årsagerne til, at patienter ikke fuldfører undersøgelsesperioden, skal så vidt muligt regi-
                 streres. Der kræves fuldt dokumenteret beskrivelse af alle kritiske tildragelser, uanset om
                 disse indtræder efter afslutning af behandlingen.
             d)   Såfremt et lægemiddels effektivitet er blevet påvist i korttidsundersøgelser ved højere
                  dosisniveauer end foreslået for langtidsundersøgelser, skal beviser for effektivitet base-
                 res på et passende antal patienter, der undersøges med den gængse dosis eller inden for
                  det påtænkte dosisområde.
          3.  LANGTIDSUNDERSØGELSER AF SIKKERHED
              a)  Som det er tilfældet med lægemidler til kortvarig brug, er det vigtigt, at der forelægges
                  bevis for, at et passende antal patienter er blevet kontrolleret, for at udelukke forekom-
                  sten af hyppige alvorlige bivirkninger og for at fastslå hyppigheden af mindre alvorlige
                  komplikationer. Påstande om relativ sjælden forekomst af bivirkninger skal underbyg-
                  ges med sammenlignende undersøgelser.
                  Det samlede kliniske forsøg skal almindeligvis omfatte oplysninger om en stor og
                  repræsentativ gruppe af patienter (f.eks. 100), der behandles med lægemidlet i mindst
                   12 måneder, uanset indikationer. Ansøgeren vil i visse tilfælde kunne forsvare, at et
                  større antal patienter (200 til 300) undersøges i en kortere periode (seks måneder). Dette
                  kan navnlig være relevant for lægemidler til regelmæssig brug. Når en sjælden sygdom
 ---pagebreak--- Nr. C 293/28                         De Europæiske Fællesskabers Tidende                                      5. 11.84
                   anføres som eneste indikation for et lægemiddel, kan et mindre antal patienter accepte-
                   res.
                   Sådanne patienter bør kontrolleres fuldt ud med hensyn til kliniske, biokemiske og
                   hæmatologiske bevirkninger. For visse lægemidlers vedkommende vil det endvidere
                   være nyttigt at kende virkningen på immunsystemet. De nøjagtige krav vil nødvendig-
                   vis afhænge af lægemidlets og sygdommens art og af kendte bevirkninger ved beslæg-
                   tede lægemidler. Denne fuldt kontrollerede gruppe vil naturligvis som regel kun omfatte
                   en del af det samlede kliniske forsøg vedrørende langvarig brug. Der bør om muligt
                   fremlægges oplysninger om enkeltpatienter, der har modtaget lægemidlet i længere
                   perioder.
             b)    For alle lægemidler til langvarig brug bør der endvidere gøres opmærksom på følgende:
                   i)   Undersøgelser forud for markedsføring vil formodentlig aldrig kunne give et fuld-
                        stændigt billede af bivirkninger på lang sigt; producenterne henstilles derfor til at
                        foretage passende kontrol efter markedsføringen.
                   ii)  Der skal fremlægges dokumentation vedrørende akkumulering af lægemidlet ved
                        den foreslåede dosering og for at denne dosering er sikker og passende. Denne
                        dokumentation skal suppleres med klinisk bevismateriale vedrørende sikkerhed.
                   iii) I forbindelse med langvarig brug er der naturligvis øget sandsynlighed for sidelø-
                        bende anvendelse af andre lægemidler, og man bør især være opmærksom på pro-
                        blement med interaktioner mellem lægemidler.
                   iv) Hvis der kan optræde sæsonbetingede bivirkninger, f.eks. fotosensibilitet, skal der
                        fremlægges passende bevismateriale for sikkerhed. Kan der indtræde bivirkninger
                        for særlige patientkategorier (f.eks. ældre eller børn), hvortil lægemidlet vil kunne
                        ordineres, skal der fremskaffes bevis for sikkerhed for denne patientgruppe.
                   v)   Såfremt dér optræder bivirkninger hos en særlig patientkategori, og såfremt læge-
                        midlet hævdes at være sikkert i brug undtagen for disse patienters vedkommende,
                        skal beviset for sikkerhed baseres på undersøgelser af et passende antal patienter i
                        de kategorier, for hvilke lægemidlet er påtænkt.
                   vi) Undersøgelserne bør om muligt udføres således, at det registreres, hvorvidt der
                        optræder abstinenssymptomer eller tilbagefald, når behandlingen indstilles. Disse
                        virkninger bør om muligt skelnes fra en simpel genopblussen af de oprindelige
                        symptomer.
                   vii) Såfremt der er indtrådt bivirkninger ved højere dosis end den foreslåede dosis, skal
                        bevis for sikkerhed baseres på undersøgelse af et passende antal patienter inden for
                        det foreslåede dosisområde.
             KOMBINATIONSPRÆPARATER
             (jf. EF-vejledning vedrørende kombinationspræparater)
             Disse vejledende retningslinjer gælder i princippet for nye kombinationspræparater såvel
             som for helt nye forbindelser. I de konkrete tilfælde vil kravene imidlertid afhænge af for-
             bindelsernes art, kombinationspræparatets nyhedskarakter og dets påtænkte anvendelse.
 ---pagebreak--- 5.11.84                               De Europæiske Fællesskabers Tidende                                     Nr. C 293/29
                                                      BILAG VIII
          NON-STEROIDE ANTI-INFLAMMATORISKE PRÆPARATER TIL BEHANDLING AF
                                                KRONISKE LIDELSER
        INDLEDNING
        Disse retningslinjer bør læses på baggrund af de generelle krav som fastsat i »Normer og forskrif-
        ter« (direktiv 75/318/EØF).
         1.    DEFINITION
              Dette dokument omhandler ansøgninger om registrering af non-steroide antiinflammatoriske
              præparater, der hovedsagelig skal anvendes til langtidsbehandling af lidelser såsom rheuma-
              toid arthritis og osteorthrosis samt andre lidelser i led, muskler og sener. Termer som »anti-
              rheumatisk« og »anti-flogistisk« er almindeligt anvendt på forskellige sprog til at karakteri-
              sere disse lægemidler.
              Disse retningslinjer tager ikke først og fremmest sigte på lægemidler, der anvendes til at
              frembringe remission.
         2.    STADIER I DEN KLINISKE UNDERSØGELSE
               a)   Indledende kortvarige undersøgelser på patienter (tre til 14 dage)
                   De indledende kliniske undersøgelser på patienter skal tjene dels til at bestemme præ-
                   parates anti-inflammatoriske virkninger og de bivirkninger, der forekommer ved kort-
                   tidsbrug, dels til at vurdere den omtrentlige dosisskala. I hvert fald nogle af disse under-
                   søgelser bør gennemføres med placebo.
              b)   Længereyarige undersøgelser på patienter (to til otte uger).
                   Ved de efterfølgende kontrollerede undersøgelser er det tilrådeligt at sammenligne præ-
                   paratets anti-inflammatoriske egenskaber ved forskellige dosisniveauer med egenska-
                   berne ved mindst ét andet forsvarligt undersøgt lægemiddel af samme art, der gives i
                   fuldt effektive doser.
              c)   Langvarige kliniske undersøgelser (se også retningslinjer for »Lægemidler til langvarig
                   brug«)
                   Da disse præparater i hvert fald for visse indikationers vedkommende skal anvendes
                   over meget lange tidsrum, er det af største vigtighed, at virkningerne heraf undersøges i
                   forbindelse med langvarig brug, med hensyn til både præparaternes sikkerhed og deres
                   virkninger.                                                 *
                   i)    Effektivitet
                        Mønsteret for denne type lægemidlers effektivitet på lang sigt kan sædvanligvis
                        bestemmes tilstrækkelig sikkert i kontrollerede undersøgelser på op til seks måne-
                        der for hver af de angivne hovedindikationer.
                        Når rheumatoid arthritis udgør den primære indikation for lægemidler af denne
                        type, bør langtidsundersøgelsen udføres ved denne lidelse. Ved tilrettelæggelsen af
                        sådanne undersøgelser og ved tolkningen af resultaterne bør de kendte årstidbetin-
                        gede variationer ved rheumatoid arthritis tages i betragtning.
                        Når osteoarthrose eller spondylarthritis auchylopoelica (Mb. Bechterew) angives
                        som indikationer, bør der også gennemføres langtidsundersøgelser ved disse til-
                        stande, men undersøgelsernes omfang og varighed vil afhænge af det samlede kli-
                        niske bevismateriale, der er til rådighed vedrørende lægemidlet, f.eks. forekomsten
                        af lignende undersøgelser ved rheumatoid arthritis.
                        Ved kliniske langtidsundersøgelser skal der ofres særlig opmærksomhed på alle
                        andre faktorer, der kan indvirke på resultaterne, f.eks. andre behandlingsformer. På
                        grund af denne fases lange varighed vil de fleste patienter modtage en anden
                        behandling samtidig hermed, hvilket bør registreres. Navnlig kan et analgetisk
                        lægemiddel uden væsentlig anti-inflammatorisk virkning anvendes som supple-
 ---pagebreak--- Nr. C 293/30                          De Europæiske Fællesskabers Tidende                                       5. 11. 84
                         rende behandling, hvis der opstår behov derfor, uanset undersøgelsestype (punkt b)
                         og c)). En sådan behandling skal der redegøres for særskilt.
                    ii)   Sikkerhed
                         Hvad angår antal af patienter og. behandlingens varighed, henvises til retningslin-
                         jerne vedrørende »lægemidler til langvarig brug«. De nøjagtige krav vil til en vis
                         grad variere fra land til land på grund af klimatiske forskelle; i tempereret klima
                         gives disse lægemidler sædvanligvis hele året, medens behandlingen ofte indstilles
                         om sommeren i varmere klimaer. Undersøgelserne bør ikke desto mindre tilrette-
                         lægges således, at der tages hensyn til mulige sæsonbetingede variationer i bivirk-
                         ningerne.
                         Dosering og brugmønster bør svare til den sandsynlige anvendelse i praksis. En
                         betydelig del af de undersøgte patienter bør være ældre mennesker.
           3. ANALGETISK OG ANTIPYRETISK AKTIVITET
               Hvis et lægemiddel hævdes eller formodes at have specifik analgetisk virkning, skal dette
              være undersøgt direkte i kontrollerede undersøgelser, der også omfatter et dobbelt-blindt
               korttidsforsøg med placebo og sammenligninger med andre præparater.
           4. KLINISKE PARAMETRE
              De kliniske parametre skal i alle undersøgelser kunne give et klart billede af, i hvilket
              omfang lidelsen, symptomerne og den fysiske funktion påvirkes. Eksisterende sæt af kriterier
              for diagnose og klassificering af rheumatoid arthritis kan betragtes som grundlag.
           5. EKSTRAPOLATION AF RESULTATERNE
              Eftersom de forskellige lidelser i led, sener, bursae osv., der sædvanligvis behandles med
              anti-inflammatoriske og analgetiske midler, har forskellig patologi, er det vigtigt at under-
              søge et lægemiddels terapeutiske virkninger under forskellige typer veldefinerede og omhyg-
              geligt diagnosticerede kliniske forhold. Ekstrapolation af resultaterne til en anden lidelse er
              kun tilladelig, hvis de to lidelser er patologisk og klinisk nært beslægtede. Når juvenil rheu-
              matoid arthritis angives som indikation for midlet, må dette begrundes med undersøgelser på
              børn med denne sygdom.
           6.  BIVIRKNINGER
               En omhyggelig undersøgelse af bivirkninger (deres art, hyppighed og styrke) er nødvendig.
               Enhver påstand om, at hyppigheden af visse bivirkninger er mindre end for andre præparater
               af denne type, må underbygges med passende bevismateriale, der bygger på indgift af fuldt
               effektive doser. Ved vurdering af dette materiale vil der blive lagt særlig vægt på gastro-inte-
              stinal tolerans, virkninger på blod og bloddannende væv, virkninger og aggregation af blod-
              plader, og de bivirkninger, der kan forventes på baggrund af dyrefarmakologi, samt på, i
              hvilket omfang alvorligere bivirkninger er dosis-relaterede.
              Oplysninger om årsagerne til patientfrafald i kliniske undersøgelser bør være til rådighed, da
              de kan kaste lys over bivirkningers styrke.
               Hvis de farmakologiske og/eller toksikologiske data lader formode, at et lægemiddel kan sti-
               mulere eller undertrykke immunreaktionen eller gribe væsentligt ind i immunsystemet, bør
               det under anvendelse af terapeutiske doser bestemmes, om disse virkninger er af klinisk
               betydning.
           7.  INTERAKTIONER
              Under kliniske forsøg bør der søges efter interaktioner med andre lægemidler, der, som det
              ofte er tilfældet med ældre mennesker, ordineres sideløbende, og der bør føres omhyggelig
              jounal over enhver samtidig medicinsk behandling.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                             De Europæiske Fællesskabers Tidende                                      Nr. C 293/31
             Der bør foretages specifikke undersøgelser af eventuelle interaktioner med særlige lægemid-
             ler, der kan ventes anvendt sideløbende, når der er grund til at tro, at disse interaktioner er til
             stede.
                                                        BILAG IX
                                      ANTIEPILEPTIKA/ANTIKONVULSIVA
          1.   GENERELT
              Følgende retningslinjer drejer sig først og fremmest om den kliniske vurdering af lægemid-
              ler, der påtænkes anvendt på lang sigt ved epileptiske lidelser. Behørigt tilrettelagte, lang-
              sigtede kliniske undersøgelser er af væsentlig betydning og bør fremlægges sammen med
              kortsigtede undersøgelser af specielle aspekter vedrørende effektivitet, tolerans og sikker-
              hed. De hidtidige erfaringer viser, at det er tilrådeligt, at fabrikanter og læger, uanset om de
              juridisk er forpligtet dertil, fortsætter med at undersøge præparater af denne type, efter at de
              er blevet registreret og markedsført, for at påvise usædvanlige virkninger, langsigtede
              bivirkninger eller ændringer i den terapeutiske virkning over en længere periode (jf. også de
              vejledende retningslinjer for lægemidler til langvarig brug).
          2.   UNDERSØGELSES LEDERE
               Med undtagelse af den allertidligste fase i toleransundersøgelser er det almindeligvis ønske-
               ligt, at den kliniske vurdering af antiepiliptika foretages af klinikere med erfaring i medi-
               cinsk vurdering og behandling af epilepsi.
          3.  UDVÆLGELSE AF PATIENTER
              Især på de tidlige stadier af terapeutiske undersøgelser er det tilrådeligt at udvælge indivi-
              der, som lider af én eller flere typer anfald, der er veldefinerede og af kendt hyppighed.
              Patienter, der udvælges til de terapeutiske hovedundersøgelser, skal helst have en stabil
              form for epilepsi, og hvis de allerede har fået lægemidler, skal deres terapeutiske reaktion
              på tidligere behandling være kendt. Nogle undersøgelser bør også omfatte undersøgelser af
              det terapeutiske resultat hos patienter med forskellige sværhedsgrader af epilepsi.
              Det erkendes, at i patientens interesse må vurderingen af nye antiepileptika ofte ske i kom-
              bination med andre etablerede lægemiddelbehandlinger, og under de første faser i vurde-
              ringen vil dette almindeligvis være væsentligt. Patienter, der med eksisterende lægemidler
              ikke er under fuldstændig kontrol, udgør en vigtig undergruppe til undersøgelse med hen-
              blik på at definere det nye lægemiddels aktivitetsspektrum. I sådanne tilfælde er det vigtigt,
              at de tidligere præparater har været ordineret i så lang tid, at ligevægt (steady state) er
              opnået. Plasmakoncentrationen for disse tidligere behandlinger skal være kendt og stabil,
              og den bør fortsat undersøges, efter at det nye præparat er taget i anvendelse. Når den nye
              forbindelses effektivitet i kombination med andre er fastslået, er det ligeledes vigtigt at vur-
              dere lægemidlets effektivitet, når det gives alene. Medens de indledende terapeutiske
              undersøgelser sædvanligvis kun vil blive udført på hospitalsindlagte patienter, er det i de
              senere faser også nødvendig at undersøge prøvepræparatets effektivitet og sikkerhed, når
              det bruges på ikke-indlagte patienter, herunder dem, der er beskæftiget med normal daglig
              aktivitet.
          4.   FARMAKOKINETIK OG BIOTILGÆNGELIGHED
              Blandt de eksisterende antiepileptika findes der adskillige eksempler på kinetiske proble-
              mer, som er af betydning med hensyn til terapeutisk kontrol (ikke-lineær kinetik, ændringer
              i proteinbinding, aktive metabolitter osv.). Grundig kinetisk udforskning er derfor særlig
 ---pagebreak--- Nr. C 293/32                           De Europæiske Fællesskabers Tidende                                      5. 11.84
                nødvendig for sådanne lægemidler og bør omfatte oplysning om graden af individuel varia-
                tion i klinisk relevante kinetiske parametre. Af denne grund bør data vedrørende sådanne
                parametre fremlægges for et tilstrækkeligt antal patienter. Disse undersøgelser er ofte nært
                forbundne med dem, der vedrører interaktioner mellem lægemidler (se nedenfor). Eksiste-
                rende antiepileptika har visse karakteristika (såsom snæver terapeutisk bredde og/eller
                komplekse sammenhænge mellem dosis- og serumniveau), som rejser biotilgængeligheds-
                problemer: Hvis det nye stof kemisk set ligner eksisterende præparater, må man i særlig
                grad være opmærksom på disse problemer (jf. vejledende retningslinjer vedrørende bio-
                tilgængelighed).
             5.  EFFEKTIVITETSKRITERIER
                Ved de tidlige undersøgelser er kontinuerlig observation ønskelig. På dette og det efterføl-
                gende stadium er formindskelse af anfaldenes hyppighed den vigtigste kliniske parameter
                for effektivitet. Ved vurdering af ambulante, og specielt petit mal-tilfælde, kan brug af tele-
                metri være tilrådelig. Virkninger på EEG og på adfærd bør registreres systematisk i det
                mindste i nogle undersøgelser, uanset om de korrelerer med lægemidlets antikonvulsive
                potentiel. Ved de senere undersøgelser bør formindskelsen af såvel anfaldenes hyppighed
                som deres sværhedsgrad måles og kvantificeres under kontrollerede forhold. Det er vigtigt,
                samtidig at vurdere patientens arbejdsevne og evne til at fungere socialt. Som et mål for
                gavnligheden bør også en formindskelse af bivirkningerne af mere end et dosisniveau, og at
                der anvendes kontrol med serumkoncentrationen (jf. punkt 7 nedenfor).
             6.  SAMMENLIGNENDE UNDERSØGELSER
                Anvendelse af placebo alene på patienter med konvulsioner bør undgås, men brugen af
                placebo skulle være mulig (og er af værdi) ved vurdering af fordelen ved et nyt lægemiddel
                 som tilskud til et kendt, men utilstrækkeligt behandlingsskema. Ved vurdering af effekten
                 på visse andre former for epilepsi (f.eks. petit mal) kan et nyt lægemiddel også afprøves i
                forhold til placebo. Da en fuldstændig placebo-sammenligning ikke altid er gennemførlig
                eller etisk acceptabel ved konvulsiv epilepsi, er det vigtigt i de senere vurderingsfaser at
                udføre kontrollerede (randomiserede) kliniske forsøg, hvor præparatet sammenlignes med
                 andre præparater eller andre kombinationer af præparater, der sædvanligt anvendes ved de
                 pågældende anfald.
             7.  SERUMKONCENTRATIONER
                 En dosis/respons vurdering (både virkning og dosisafhængige bivirkninger) bør ikke
                betragtes som værende fuldstændig, førend man har et klart billede af lægemidlets terapeu-
                tiske og toksiske bredde, herunder undersøgelser af serumkoncentration. Sidstnævnte er
                særlig vigtige for at afgøre, hvorvidt overvågninger af sérumkoncentrationen i den terapeu-
                tiske situation har mening, og kan anbefales i praksis.
                 Hvis der foreslås maniterering ved hjælp af andre parametre, f.eks. spytkoncentration, skal
                 deres betydning og pålidelighed undersøges tilstrækkeligt.
             8.   BIVIRKNINGER
                 Særlige forhold, der viser sig under behandlingen, bør omhyggeligt registreres, herunder
                 specielt neurologiske og psykologiske ændringer (f.eks. med hensyn til tænkeprocesser,
                 gang, tale, koordination, nystagmus eller letargi) og eventuelle problemer, der kan opstå
                 ved langtidsbrug; de kliniske observationer bør suppleres med passende laboratorieprøver.
             9.  INTERAKTIONER
                 Ved antiepileptisk farmakoterapi anvendes der ofte en kombination af to eller flere læge-
                 midler, og det er derfor af særlig vigtighed, at der foretages undersøgelser til påvisning af
                klinisk betydningsfulde interaktioner. Sådanne undersøgelser bør omfatte de kombinatio-
 ---pagebreak--- 5. 11.84                             De Europæiske Fællesskabers Tidende                                    Nr. C 293/33
              ner af antiepileptika, der sandsynligvis vil blive brugt i praksis, samt dem, der kan forventes
              at ville give anledning til interaktioner.
              Mange eksisterende antiepileptika (f.eks. fenytoin, barbiturater, karbamazipin) er også
              kendt for deres interferens med andre lægemidlers metabolisme, medførende enzyminduk-
              tion eller -hæmning; det er derfor tilrådeligt at udføre undersøgelser med henblik på at
              påvise sådanne virkninger, især hvor det drejer sig om lægemidler, hvis dosering er kritisk
              (f.eks. kardiolglykosider, antikoagulantia, perorale antikonceptiva), og hvis der er tale om
              interaktione med alkohol.
         10.  FORSØGENES VARIGHED
              De principper, der er opstillet i de vejledende retningslinjer for lægemidler til langvarig
              brug, gælder naturligvis også for antiepileptika/antikonvulsiva. Der bør foreligge veldoku-
              menterede observationer af patienter, der behandles gennem 12 måneder, således at disse
              lægemidlers sikkerhed og effektivitet ved langvarig brug kan vurderes. Der bør foreligge
              sikkerhedsdata for mindst 100 sådanne patienter.
         11.  SPECIELLE PÅSTANDE
               Nye antiepileptika påstås undertiden at have særlige egenskaber; f.eks. psykostimulerende
              virkninger. Sådanne påstande skal være dokumenteret ved kontrollerede kliniske forsøg
              specielt udformet til dette formål.
         12.   KOMBINATIONSPRÆPARATER
              Nogle epilepsipatienter behandles med to eller flere antikonvulsiva. Imidlertid er den ind-
              ledende individuelle tilpasning af dosis af hvert enkelt lægemiddel særlig vigtig i sådanne
              tilfælde på grund af individuelle variationer i midlernes dosis/responskurve, deres varie-
              rende kinetik og deres undertiden snævre terapeutiske bredde. Medmindre der foreligger en
              særlig begrundelse, er kombinationspræparater, der anvendes til krampelidelser, generelt
              uønskede, og det er usandsynligt, at de vil blive godkendt, førend eller medmindre omfat-
              tende erfaring under brug gennem nogle år har vist, at en bestemt blanding faktisk er af
              værdi og vel tolereret i praksis (se vejledende retningslinjer vedrørende kombinations-
              præparater).
         13.   BØRN
               På baggrund af direktiv 75/318/EØF, 3. del, kapitel III, sidste stykke, kan et epilepsimid-
              del ikke formodes at blive godkendt til ubegrænset brug til børn, før der er indvundet til-
              strækkelig erfaring med forskellige aldersgrupper og patienttyper (f.eks. infantile spasmer,
               akinetiske anfald) for at bestemme dosering, serumkoncentration og effektivitet. Der bør
               om muligt foretages langtidsundersøgelser for at afsløre, om der er nogen mulig virkning på
               intelligens, vækst og pubertet. Som anført i punkt 1 kan det være nødvendigt at gennemføre
               sådanne undersøgelser efter markedsføringen.
                                                        BILAG X
                                 UNDERSØGELSE AF BIOTILGÆNGELIGHED
         1.  GENERELLE BEMÆRKNINGER
             Ved undersøgelser af biotilgængelighed vurderes betydningen af administrationsformerne
             for lægemidlernes skæbne og effektivitet in vivo. Generelt kræves hertil kendskab til læge-
             midlets farmakokinetik. Groft set findes der to former for biotilgængelighedsundersøgelser,
             nemlig
 ---pagebreak--- Nr. C 293/34                            De Europæiske Fællesskabers Tidende                                             5. 11.84
               a)    undersøgelser under udviklingen af et nyt middel og
               b)    sammenligninger mellem eksisterende og nye formuleringer.
               Det vil bemærkes, at mens direktiv 75/318/EØF både i afsnittet om farmakologi (2. del,
               kapitel I, afsnit G) og i afsnittet om klinisk farmakologi (3. del, kapitel II, stk. 2 A, I c)) omta-
               ler behovet for farmakokinetiske undersøgelser, stilles der ingen krav med hensyn til under-
               søgelse af biotilgængelighed. Det skyldes den kendsgerning, at når et lægemiddel har været
               underkastet de forskellige farmakologiske, farmakokinetiske og terapeutiske undersøgelser,
               der er nævnt i direktivet, vil rapporterne fra disse undersøgelser normalt" indeholde nøjagtige
               data vedrørende præparatets absorption og skæbne, hvoraf der kan drages klare konklusio-
               ner med hensyn til tilstrækkeligheden og pålideligheden af dets biotilgængelighed fra den
               lægemiddelform, der skal markedsføres. Der forekommer imidlertid en række specifikke til-
               fælde, hvor spørgsmålet om biotilgængelighed er af særlig stor betydning, og hvor det kan
               være nødvendigt at undersøge det nøjere. Nogle af disse tilfælde er anført i det følgende.
               Det skal bemærkes, at en række spørgsmål, der ofte behandles som aspekter af biotilgænge-
               lighed, egentlig henhører under farmakokinetikken; for så vidt angår disse spørgsmål henvi-
               ses til de særskilte vejledende retningslinjer for farmakokinetiske undersøgelser på menne-
               sker.
           2.   DEFINITIONER
               Ved biotilgængelighed forstås her, hvor hurtigt og i hvilken udstrækning en aktiv præparat-
               bestanddel eller terapeutisk del når frem til virkningsstedet, når et lægemiddel administreres
               i en bestemt dispenseringsform. Biotilgængelighed er en egnskab ved denne form og er ikke
               nødvendigvis parallel med bestemte farmakologiske eller terapeutiske virkninger. Biotilgæn-
               gelighed bestemmes generelt ved et præparats absorptionsgrad og -hastighed fra dets dispen-
               seringsform, men der kan være andre vigtige faktorer såsom førstepassage metabolisme. Det             '/
               kan være nyttigt at sondre mellem en given dispenseringsforms »absolutte« biotilgængelig-
               hed, dvs. sammenlignet med den (100%), der opnås ved intravenøs administration, og den
                »relative« biotilgængelighed, dvs. sammenlignet med en anden form, der administreres på en
                anden måde end intravenøst (f.eks. tabletter kontra kapsler). Koncentrationen ved virknings-
                stedet vil naturligvis sjældent kunne måles direkte, og det vil ofte være nødvendigt at
                anvende indirekte parametre (se afsnittet om parametre).
            3.  PARAMETRE
                Spørgsmål om biotilgængelighed opstår oftest i forbindelse med midler, der administreres
                peroralt, og nærværende retningslinjer er udarbejdet med henblik på sådanne midler. I disse
               tilfælde er det mest hensigtsmæssige mål for biotilgængelighed som regel den aktive
                bestanddels og/eller dens aktive dels eller metabolitters koncentrations/tids-kurve i blodet,
                da denne må formodes at afspejle koncentrationen ved virkningsstedet. Andre administrati-
                onsmåder vil naturligvis undertiden rejse tilsvarende problemer, der kræver en sammenligne-
                lig (men anden) fremgangsmåde. Undersøgelser af blodkoncentrationer er undertiden ikke
                mulige, og i andre tilfælde er de ikke direkte relevante for et præparats virkninger; i så fald
                kan det være acceptabelt og til tider mere realistisk at foretage målinger af koncentrationer
                andre steder (f.eks. i urinen), af farmakologiske virkninger eller af terapeutisk effektivitet ved
                anvendelse af fintmærkende og reproducerbare metoder.
                Det forekommer ikke ønskeligt her at opstille detaljerede regler for, hvordan biotilgængelig-
               hed skal undersøges, men generelt kan det bemærkes:
               a)    Absorptionen af et medikament hos forskellige individer kan være påvirket af genetiske,
                     miljømæssige og ernæringsmæssige faktorer samt af alder og tidligere anvendelse af
                     samme præparat; for at fjerne eller i hvert fald mindske indflydelsen fra de faktorer, der
                     er uafhængige af formuleringen, er det nødvendigt at foretage sammenlignende under-
                     søgelser under veldefinerede og kontrollerede forhold. Sådanne undersøgelser tager
                     sædvanligvis form af krydsundersøgelser, som kræver færre personer end parallelle under-
                     søgelser. Ved anvendelse af stabile isotopmærkede og umærkede præparater er det
                     muligt at benytte forskellige administrationsmåder samtidig, hvilket forenkler forsøgs-
                     planen.
 ---pagebreak--- 5. 11.84                             De Europæiske Fællesskabers Tidende                                    Nr. C 293/35
            b)    Forudan biotilgængelighedsundersøgelser, der som regel udføres fastende, vil der under-
                  tiden være grund til at foretage kinetiske undersøgelser for at klarlægge et præparats
                  skæbne, under et måltid, hvad ofte vil være tilfældet, når det anvendes i praksis.
         4. ANSØGNINGER MED FULD KLINISK DOKUMENTATION
            For så vidt angår lægemidler, der er baseret på nye kemiske stoffer, og nye former for admi-
            nistration af kendte stoffer, må det formodes, at alt det materiale, der er anført i direktiv 75/
            318/EØF, vil blive forelagt. Som tidligere nævnt kan dette materiale vel tænkes at indeholde
            alle de oplysninger om biotilgængelighed fra den endelige dispenseringsform, der er nødven-
            dige for at drage konklusioner. Nøjere undersøgelse af biotilgængelighed kan imidlertid
            være påkrævet i visse tilfælde, f.eks.
            a)   hvis resultaterne af undersøgelser på dyr eller mennesker er stærkt varierende og der er
                 mulighed for, at variationerne kan skyldes en særlig udtalt virkning af den farmaceuti-
                 ske præparation på absorptionen;
            b)   hvis det er specielt vigtigt at sikre en nøjagtig dosering, f.eks. fordi præparatet har en
                 stejl dosis-responskurve, eller fordi der kun er en snæver margin mellem terapeutisk og
                 toksisk dosis, og/eller hvis patienten bringes i fare, hvis midlet ikke virker;
            c)   hvis stoffet er nært beslægtet med et stof, der vides at give problemer med biotilgænge-
                 lighed;
            d)   hvis et præparats fysisk-kemiske eller farmakokinetiske egenskaber er af en sådan art, at
                 eventuelle senere ændringer i den farmaceutiske formulering eller forarbejdning må for-
                 modes at ændre biotilgængeligheden;
            e)   hvis den anvendte farmaceutiske proces er usædvanlig eller af en sådan art, at en kon-
                 stant biotilgængelighed næppe kan forudses. Dette kan f.eks. være tilfældet, hvis tablet-
                 ter har et beskyttende overtræk, hvis der er tale om retard-tabletter, eller hvis det aktive
                 stof kun udgør en meget lille del af præparatet som helhed;
            f)   hvis præparatet indeholder mere end en aktiv komponent og det på teoretisk eller for-
                 søgsmæssigt grundlag må formodes, at en af disse komponenter kan øge eller formind-
                 ske de øvriges biotilgængelighed.
         5. ANSØGNINGER UDEN FULD DOKUMENTATION
             Nogle ansøgninger vedrører nye specialiteter, som med hensyn til sammensætning svarer
            nøje til eller endog er identiske med eksisterende specialiteter. Andre ansøgninger vedrører
            ændring af eksisterende præparater. Det er klart, at det i sådanne tilfælde ikke vil være nød-
            vendigt at gentage alle de undersøgelser, der er udført med den oprindelige specialitet. Det
            vigtigste spørgsmål, der skal besvares, er, om den gamle og den nye formulering er bioækvi-
            valente (se tillæg), og om eventuelle forskelle mellem dem med hensyn til biotilgængelighed
             kan tænkes at medføre, at virkningen og risikoen ændres væsentligt.
             Herfor gælder følgende principper:
             a) Hvis det drejer sig om en større afvigelse fra den oprindelige formulering eller hvis der
                  vides at være sådanne problemer med hensyn til medikamentet, som dem, der er anført i
                  afsnittet »ansøgninger med fuld klinisk dokumentation«, vil klinisk og statistisk tilstræk-
                  kelige biotilgængelighedsundersøgelser omfattende en direkte sammenligning af de to
                  formuleringer hos mennesket være påkrævet for at der kan drages konklusioner. Det
                  kan være nyttigt at supplere med farmakokinetiske undersøgelser eller terapeutiske for-
                  søg.
            b)     I de øvrige tilfælde, hvor der kun er tale om en meget lille ændring af et eksisterende
                  præparat, bør der foretages en passende in vitro sammenligning mellem den gamle og
                  den nye formulering, f.eks. med hensyn til deres opløsningstid eller frigørelsen af den
                  aktive komponent.
         6. TILFÆLDE, HVOR UNDERSØGELSE AF BIOTILGÆNGELIGHED ER UNØD-
            VENDIG
            Undersøgelse af biotilgængelighed er generelt ikke nødvendig,
            a) når præparatet udelukkende er beregnet til intravenøs brug;
 ---pagebreak--- Nr. C 293/36                             De Europæiske Fællesskabers Tidende                                     5. 11. 84
                 b)  når præparatet er beregnet til lokal terapeutisk brug (dette udelukker dog ikke nødven-
                     digvis behovet for undersøgelse af dets passage ind i det almindelige kredsløb);
                 c)  når præparatet er et peroralt middel, der ikke skal absorberes (dette udelukker dog ikke
                     nødvendigvis behovet for undersøgelse af dets passage ind i det almindelige kredsløb);
                d)   når præparatet kun med hensyn til det aktive stofs mængde adskiller sig fra et andet
                     præparatet med samme dispenseringsform og samme forhold mellem aktiv komponent
                     og hjælpestoffer, som er fremstillet af samme fabrikant, forudsat at sidstnævnte præpa-
                     rats biotilgængelighed er påvist og begge præparater opfylder kravene ved en passende
                     in vitro afprøvning.
                 e)  når præparatet er blevet omformuleret, men stadig er identisk (bortset fra med hensyn til
                     farvestof, sødestof eller konserveringsmiddel) med det af samme fabrikant tidligere
                     fremstillede præparat, forudsat at sidstnævnte præparats bioavailability er kendt og de
                     to versioner opfylder kravene ved en in vitro opløsningsprøve.
            Tillæg
            FDA's definition afbioækvivalens (Federal Register, vol. 42, nr. 5, 7. januar 1977)
           Ved »bioækvivalente lægemidler« forstås farmaceutiske ækvivalenter eller farmaceutiske alterna-
           tiver, hvis absorptionshastighed og -grad ikke er væsentligt forskellige, når de under samme for-
           søgsbetingelser administreres i samme molære dosis med hensyn til terapeutisk del, ved enten
           enkelt eller gentagen indgift. Visse farmaceutiske ækvivalenter eller farmaceutiske alternativer
           kan være ækvivalente med hensyn til absorptionsgrad men ikke med hensyn til absorptionsha-
           stighed og dog anses for bioækvivalente, såfremt sådanne forskelle i absorptionshastighed er til-
           sigtede og fremgår af etiketten, ikke er afgørende for, at der ved vedholdende brug nås en virk-
           som lægemiddelkoncentration i legemet, eller fra et lægeligt synspunkt betragtes som uden betyd-
           ning for det pågældende lægemiddel.
                                                          BILAG XI
                     KLINISK UNDERSØGELSE AF LÆGEMIDLER TIL BEHANDLING AF
                                   KRONISKE LIDELSER I PERIFERE ARTERIER
           1.    INDLEDNING
                 Lægemidler, der indvirker på den perifere hæmodynamik gennem påvirkning af karvæggen,
                blodet selv eller på anden måde, bliver almindeligvis markedsført for at lindre intermitte-
                rende halten (claudicatio intermittens), smerter i hvile eller symptomer på vasospasmer. Vær-
                dien af de lægemidler, der fås til dette formål, er omstridt, og pålideligheden og relevansen
                af mange af de kliniske undersøgelser, der er gennemført med disse midler, er tvivlsom.
           2.    GENERELLE PRINCIPPER
                 Den kliniske del af ansøgningerne vedrørende lægemidler af denne type skal opfylde de nor-
                 mer, der normalt betragtes som gældende for god undersøgelsespraksis, men i øvrigt kan føl-
                 gende fremhæves:
                 a)   De påståede indikationer bør bygge på undersøgelser, der direkte viser en klinisk rele-
                      vant og statistisk signifikant virkning på patienternes symptomer og sygdommens for-
                      løb, og ikke udelukkende på farmakodynamiske resultater eller laboratoriedata.
                 b)   Resultater, der er opnået med specifikke patologiske enheder, patienttyper eller indgifts-
                      former, bør ikke uden begrundelse ekstrapoleres til andre situationer.
                 c)   Årsagerne til, at patienter ikke har gennemført hele undersøgelsesperioden, anføres, hvis
                      det overhovedet er muligt.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                             De Europæiske Fællesskabers Tidende                                      Nr. C 293/37
             d)   Der bør lægges særlig vægt på disse midlers effektivitet og sikkerhed på lang sigt og på
                  virkninger, der måtte optræde efter behandlingens ophør.
          3. SPECIFIKKE ANBEFALINGER
             Ved planlægning og analyse af kliniske undersøgelser, der skal udgøre en del af en ansøg-
             ning, henstilles det indtrængende til ansøgerne at have følgende punkter in mente. De har
             særlig adresse til undersøgelser med claudecativ intermittens, men enkelte punkter gælder
             endvidere for undersøgelser af andre tilstande med perifer iskæmi.
             a)   Definition af patienter
                  For at kunne foretage valide sammenligninger og sammensætte homogene undergrup-
                  per til analyse er det yderst vigtigt at beskrive forsøgspersonerne på indlæggelsestids-
                  punktet ved en række variable, især:
                  i)    Den perifere karlidelses art, lokalisering og omfang, beskrevet så objektivt som
                        muligt. I denne henseende vil angiografi, som ofte foretages på denne patienttype,
                        være af stor værdi.
                  ii)   De kliniske symptomer varighed og styrke. Ved undersøgelser af underekstremite-
                        terne kan kun patienter, som er tydeligt gangbesværede, komme i betragtning som
                        forsøgspersoner.
                  iii) Relevante spisevaner og legemsvægt.
                  iv) Alkoholindtagelse og rygevaner.
                  v)    Brug af andre lægemidler.
                  vi) Tilstedeværelsen af en eventuel relevant samtidig sygdom (f.eks. diabetes melletus
                        eller hypertension).
                  vii) Sædvanlig fysisk aktivitet.
                  Ændringer med hensyn til iii), iv), v), vi) og vii) under undersøgelsen bør registreres.
             b)    Brug af kontroller
                  Da symptomerne på perifer iskæmi kan svinge spontant og kan påvirkes stærkt af fakto-
                  rer såsom optræning og andre forholdsregler, der griber ind i patientens levevis, må de
                  behandlede patienter sammenlignes med en parallel kontrolgruppe. Eftersom værdien
                  af alle kendte lægemidler på dette område er stærkt omstridt, kan der ikke foreslås noget
                  egnet referencestof, hvilket vil sige, at sammenligningen på nuværende tidspunkt bør
                  omfatte et placebo.
             c)    Valg afpatienter
                  Oppegående ambulante patienter i stabil fase af claudicativ intermittens og god almen-
                  tilstand og generelt sådanne, hvis kroniske arterielidelse ikke er fremskreden, vil blive
                  foretrukket. Ved stabil forstås her, at symptomernes styrke ikke har ændret sig væsent-
                  ligt gennem de foregående tre måneder.
                  En lang observationsperiode er nødvendig for at beskrive symptomernes svingninger og
                  for at patienternes tilstand kan blive stabil ved hjælp af generelle forholdsregler såsom
                  motion, begrænset nydelse af tobak og alkohol, hensigtsmæssig kost og behandling af
                  ledsagesygdomme; disse forholdsregler bør holdes så konstante som muligt under hele
                  forsøget.
                  Før påbegyndelse af den egentlige undersøgelse skal patienter, hvis tilstand betragtes
                  som stabil under ovennævnte forhold, gennemgå en placeboindkøringsperiode med
                  henblik på at kontrollere deres stabilitet og bestemme deres starttilstand. I denne indle-
                  dende periode bør der regelmæssigt (f.eks. hver anden uge) gennemføres passende stan-
                  dardiserede muskelanstrengelsesprøver, indtil der opnås tilstrækkeligt reproducerbare
                  resultater. Erfaringen har vist, at en periode på fire til seks uger ofte vil være tilstrække-
                  lig til dette formål.
                  Tilfældig fordeling (randomisering) af patienterne i en behandlingsgruppe og en place-
                  bogruppe bør foretages efter denne indkøringsperiode.
 ---pagebreak--- Nr. C 293/38                             De Europæiske Fællesskabers Tidende                                     5.11.84
                 d) Parametre
                      De vigtigste parametre er dem, der beskriver den påståede kliniske virkning.
                      Påståede virkninger over for claudicativ intermittens bør undersøges ved standardise-
                      rede muskelanstrengelsesprøver, f.eks. ved hjælp af en trædemølle. Sådanne prøver bør
                      gennemføres ved kontrolleret temperatur og med en længere akklimatiseringsperiode.
                      Disse undersøgelser kan suppleres med anførelse af patienternes egne vurdering af den
                      opnåede forbedring.
                      Skønt lægemidler på dette område kan have indflydelse på resultatet af forskellige rent
                      objektive målinger (f.eks. veneokklusionspletysmografi, xenon-clearance som mål for
                      musklernes gennemblødning, Ddppler-blodtryksmålinger, oscillometri, kalorimetri og
                      bestemmelse af p0 2 i musklerne), findes der endnu ikke en metode, som både er helt
                      pålidelig og i væsentlig grad er korreleret til de tilstræbte kliniske virkninger. Sådanne
                      metoder kan have en vis værdi ved screening af nye midler, men hvis en ansøger vil
                      påstå, at en sådan teknik faktisk påviser midlets kliniske værdi, må dens relevans bevi-
                      ses.
                 e)   Sammenlignende undersøgelser
                      i) For at tage spontage svingninger i sygdommens forløb i betragtning og for at kon-
                           statere mulig udvikling af tolerance og visse forsinkede bivirkninger, bør behand-
                           lingens dobbelt-blinde fase strække sig over en længere periode (seks til 12 måne-
                           der).
                     ii)   Ved indskrivningen af patienterne bør der tages hensyn til årstidens indflydelse på
                           sådanne lidelsers udvikling og til forekomsten af bivirkninger.
                     iii) Der bør tages hensyn til alle relevante hændelser, der optræder efter behandlingens
                           ophør, under eller efter forsøget.
                 f)   Analyse af resultater
                      En eventuel opnået klinisk virkning vil sandsynligvis ikke findes hos alle de behandlede
                     patienttyper, og der kræves en omhyggelig analyse af resultaterne fra i forvejen define-
                     rede undergruppe (se afsnit a)) for at få et klart indtryk.
                                                          BILAG XII
                             FARMAKOKINETISKE UNDERSØGELSER PÅ MENNESKER
                                                        INDLEDNING
            Formålet med disse retningslinjer er at vejlede og bistå ansøgeren i fortolkningen af prækliniske
            og kliniske farmakokinetiske undersøgelser af et nyt lægemiddel, uanset dettes art, virknings-
            måde eller indgiftsvej.
            Disse vejledende retningslinjer bør læses på baggrund af de i direktiv 75/318/EØF fastsatte nor-
            mer og forskrifter og har kun til formål at bistå ansøgerne i fortolkningen af disse forskrifter med
            hensyn til de specifikke problemer i forbindelse med farmakokinetiske undersøgelser, herunder
            lægemidlets metabolisme, på raske frivillige personer og patienter.
            Vejledningen berører kun generelle regler; alle de nævnte punkter er ikke nødvendigvis relevante
            for hvert stof; de enkelte undersøgelser bør derfor planlægges og udføres under hensyntagen til
           det pågældende lægemiddels egenskaber og indikationer.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                               De Europæiske Fællesskabers Tidende                                     Nr. C 293/39
          Forholdet mellem dosis, plasmakoncentrationer og terapeutiske eller toksiske virkninger bør om
          muligt undersøges. Farmakokinetiske undersøgelser er sædvanligvis en betingelse for at kunne
          anvende lægemidler under de bedst mulige vilkår med hensyn til effektivitet og sikkerhed. De er
          af væsentlig betydning for tilrettelæggelse af behandlingsforløb, vurdering af behandlingens rele-
          vans og for gennemførelse af doseringstilpasninger hos individuelle patienter. Dette gælder navn-
          lig for lægemidler med lille terapeutisk bredde og for lægemidler, for hvilke der kan påvises eller
          forventes en nær sammenhæng mellem plasmakoncentrationer og terapeutiske og/eller toksiske
          virkninger.
          I visse tilfælde kan farmakokinetiske undersøgelser ikke gennemføres eller kun i begrænset
          omfang, f.eks. hvis gennemførelsen heraf medfører uoverstigelige vanskeligheder eller indebærer
          fare for forsøgspersonerne; i disse tilfælde baseres anvendelsen af lægemidler helt eller delvis på
          farmakodynamiske og kliniske undersøgelser.
          Vejledningen er opdelt i to afsnit:
          I.    Farmakokinetiske faktorer, der skal undersøges
                1.  absorption,
                2.  distribution,
                3.  elimination,
                samt interaktioner og bivirkninger.
          II. Metoder og undersøgelsesvilkår
                1. valg af indgift (måde, dosering, doseringsintervaller),
                2.  valg af forsøgspersoner (raske frivillige personer, patienter med relevante lidelser, pati-
                    enter i anden relevant helbredstilstand),
                3.  valg af metodik: indsamling af prøver, analyse, behandling af data og statistik.
          I.    FARMAKOKINETISKE             FAKTORER, DER SKAL              UNDERSØGES
                1.   ABSORPTION
                    Absorptionen af lægemidlets aktive eller terapeutiske bestanddel bør kendes både med
                    hensyn til hastighed og omfang.
                     Der bør fremskaffes data om biotilgængelighed, som er omhandlet i EF-vejledningen
                     for undersøgelser af biotilgængelighed.
                    a)    Stoffer, der er bestemt til at frembringe systemiske virkninger
                          Uanset indgiftsmåde (f.eks. peroral, sublingual, parenteral, rektal, perkutan, pulmo-
                          nal) skal der fremskaffes direkte eller indirekte data om absorptionsomfanget; der
                          foretages om muligt sammenligning med en intravenøs dosis. Der skal helst foreta-
                          ges en nøjagtig farmakokinetisk analyse af hele plasmaprofilen, herunder absorp-
                          tion, distribution og elimination, eftersom disse forskellige trirt i forløbet kan være
                          stærkt indbyrdes afhængige. Dette gælder navnlig for særlige doseringsformer, som
                          hævdes at have forsinket afgivelse af det aktive stof eller langvarig virkning. Er
                          dette ikke muligt, bør der i hvert fald fremlægges data om lægemidlets maksimale
                          koncentration (Cmax), tiden indtil den maksimale koncentration nås (tmax"), og area-
                          let under kurven for koncentration-tid (A.U.C.). Såfremt der er grund til at tro, at
                          visse fysiologiske eller patologiske faktorer, såsom tilstedeværelsen af føde eller
                          visse fødemidler (f.eks. mejeriprodukter) i ventriklen eller visse funktionelle eller
                          anatomiske sygdomme i mavetarmkanalen, vil kunne ændre absorptionen betyde-
                          ligt, bør der gennemføres særskilte farmakokinetiske undersøgelser på passende fri-
                          villige personer eller patienter.
                    b)    Stoffer, der ikke er bestemt til at frembringe systemiske virkninger
                          Ved lægemidler med høj intrinsic aktivitet (dvs. lokalt applikerede kortikosterioder,
                          visse aerosoler til åndedrætssygdomme) er det ofte ønskeligt at undersøge deres
 ---pagebreak--- Nr. C 293/40                         De Europæiske Fællesskabers Tidende                                         5. 11. 84
                      passage ind i blodcirkulationen, eftersom de kan frembringe betydelige systemiske
                      virkninger. Det samme princip gælder ved lokal applikation af lægemidler på pati-
                      enter, der lider af sygdomme i hud eller slimhinder. Der bør derfor fremlægges data
                      om systemiske virkninger eller direkte farmakokinetiske data.
             2.  DISTRIBUTION
                 Der bør fremlægges oplysninger om passende matematiske analyser (deskriptive
                 og/eller forklarende analyser eller modeller), herunder data vedrørende model-uafhæn-
                 gige parametre.
                 Procentdel og karakteristika med hensyn til lægemidlets binding til serumproteiner skal
                 undersøges under anvendelse af egnede ex vivo- eller in vitro-metoder. Faktorer, der
                 kan ændre proteinbindingen og derved den terapeutiske respons, bør navnlig undersø-
                 ges ved lægemidler eller deres aktive metabolitter, hvoraf en stor procentdel bindes til
                 plasmaproteiner. Bindingen til røde blodlegemer og andre blodbestanddele bør også
                 kendes.
                 Visse sygdomstilstande kan ændre et lægemiddels distributionsmønster betydeligt. Hvis
                 sådanne ændringer (f.eks. mindsket distributionsvolumen ved reduceret nyrefunktion,
                 ændringer i antibiotikas gennemtrængen til cerebrospinalvæsken ved meningitis,
                 ændringer i koncentrationen af enkelte proteiner, hvortil et lægemiddel er bundet osv.)
                 kan medføre ændringer i doseringsskemaer eller indikationer, skal de undersøges på
                 egnede patienter.
                  Distributionen til legemsvæsker, hvor lægemidlet kan trænge ind (cerebrospinalvæske,
                 synovial), bør undersøges, såfremt det er relevant for det pågældende lægemiddel.
                 Det er kun sjældent muligt at måle lægemidlets koncentration i væv; ikke desto mindre
                 bør sådanne oplysninger forelægges, når kendskab hertil er særlig ønskelig eller endog
                 nødvendig til løsning af visse vigtige problemer i forbindelse med effektivitet eller sik-
                 kerhed, og når sådanne målinger er mulige.
              3.  ELIMINATION
                  Eliminationshastigheden for selve forbindelsen (f.eks. clearance fra hele legemet, halve-
                  ringstid) bør undersøges på frivillige personer med normale eliminationsmekanismer og
                  om muligt tillige på patienter med funktionelle forstyrrelse i eliminationsmekanismerne.
                  Der bør haves kendskab til arten af de vigtigste eliminationsveje og deres relative betyd-
                  ning for fuldstændig elimination.
                  a)   Metabolisme
                       Lægemidler er med få undtagelser i større eller mindre grad udsat for metabolisk
                       nedbrydning i det menneskelige legeme. Farmakokinetiske undersøgelser bør vise,
                       hvorvidt biotransformationshastigheden er væsentligt anderledes ved genetiske for-
                       skelle i den enzymatiske lægemiddelsomsætning, og hvorvidt der inden for de nor-
                       malt anvendte dosisniveauer kan optræde mætning af de involverede enzymer,
                       hvilket kan medføre ikke-lineår kinetik. Muligheden for enzyminduktion bør også
                       undersøges, såfremt den metaboliske clearance er stor i forhold til den systemiske
                       clearance. Hvis der er tegn på, at der dannes farmakologisk aktive metabolitter
                       (hvis aktivitet kvalitativt også til tider kan adskille sig fra det oprindelige lægemid-
                       dels aktivitet), bør dette fastslås, og såfremt der er grund til at formode, at de bidra-
                       ger betydeligt til den terapeutiske aktivitet og/eller bivirkninger hos mennesker, bør
                       det undersøges gennem egnede dyreforsøg eller om nødvendigt gennem egnede kli-
                       nisk-farmakologiske undersøgelser på mennesker. Der bør haves kendskab til de far-
                       mokokinetiske data vedrørende sådanne metabolitter, den hastighed, hvormed de
                       dannes og elimineres, samt karakteristika ved deres distribution og clearance.
                  b)   Ekskretion
                       Ekskretion i urinen bør defineres ved parametre såsom:
                       — den samlede akkumulerede mængde af uomdannet og metaboliseret lægemid-
                            del i urinen efter en enkelt dosis,
                       —    renal clearance af lægemidlet.
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                              De Europæiske Fællesskabers Tidende                                  Nr. C 293/41
                         Halveringstiden for ekskretion og omfanget af forskelle mellem enkeltindivider
                         skal bestemmes. Med hensyn til lægemidler, der fremviser høj renal udskillelse eller
                         i signifikant grad danner farmakologisk aktive metabolitter med hovedsagelig renal
                         udskillelse, og som vil kunne tænkes anvendt til patienter med nedsat nyrefunk-
                         tion, bør eliminations- og akkumulationskarakteristika om muligt undersøges hos
                         patienter med forskellige grader af reduceret glomerulær filtration.
                         Yderligere kvantitative data vedrørende forholdet mellem eliminationshastighed og
                         glomerulær filtrationshastighed bør fremskaffes, eller der bør forelægges bevis for,
                         at sådanne data kan udledes ved måling af den del af den absorberede dosis, der
                         udskilles uomdannet i urinen hos patienter eller raske frivillige personer med nor-
                         mal nyrefunktion.
                        Hvis renal udskillelse udgør en væsentlig del af den systemiske udskillelse (f.eks.
                        mere end 30 %), skal der foretages, en undersøgelse af forekomsten af tubulær
                        sekretion og/eller tilbagediffusion samt ekskretionens pH-afhængighed. Hvis det er
                        relevant for de påståede virkninger (dvs. forlænget virkning forårsaget af enterohe-
                        patisk recirkulation), bør andre ekskretionsveje (galde, mælk) undersøges. Det kan
                        være nyttigt at vide, hvorvidt stoffet kan dialyseres og/eller fjernes ved hæmoperfu-
                        sion.
              4.  INTERAKTIONER OG BIVIRKNINGER
                  Farmakokinetiske interaktioner kan opstå i absorptionsfasen såvel som i distributions-
                  og eliminationsfasen. Hvis der næres formodning om sådanne interaktioner på basis af
                  data fra dyreforsøg, på basis af lægemidlets eller tilsvarende forbindelsers fysisk-kemi-
                  ske eller farmakologiske egenskaber (dvs. proteinbinding, enzyminduktion), eller hvis
                  sådanne interaktioner er iagttaget under (præ-)kliniske undersøgelser, skal de farmako-
                  kinetiske ændringer som følge af sådanne interaktioner måles, og mekanismen skal om
                  muligt forklares (f.eks. enzyminduktion, konkurrencehæmning ved anvendelse af
                  samme ekskretionsvej i nyrerne osv.).
                  Visse typer af bivirkninger skyldes usædvanlige genetisk betingede farmakokinetiske
                  variationer; skønt det kun sjældent vil være muligt at undersøge denne form for afvi-
                  gende adfærd systematisk, bør der gøres den størst mulige indsats for at belyse den eller
                  de farmakokinetiske mekanismer, såfremt der er grund til at formode, at bivirkningen
                  forårsages af lægemidlets ændrede farmakokinetik.
          II.  UNDERSØGELSESMETODER OG -BETINGELSER
               1. ADMINISTRATIONSMÅDER
                   Undersøgelser vedrørende såvel enkeltdosis som gentagen dosis bør udføres inden for
                   det dosisområde og de dosisintervaller, der anbefales.
                   Undersøgelser af gentagen indgift bør om muligt forsættes, indtil ligevægtskoncentra-
                   tion af lægemidlet er opnået, og disse ligevægtskoncentrationers dosisafhængighed og
                   variabilitet bør fastslås. Lægemidlets akkumulationskinetik som beregnet ud fra de
                   kinetiske konstanter, der er bestemt ved undersøgelser af enkeltindgift, bør efterprøves
                   eksperimentelt:
                   de samme undersøgelse bør omfatte forskellige doser med henblik på at bestemme
                   dosis-afhængighed og afgøre, hvorvidt overgang fra linearitet til ikke-linearitet sker ved
                   normalt anvendte dosis-niveauer. Ved ophør af en langvarig behandling, bør der foreta-
                   ges undersøgelse af muligheden for en meget langsom afsluttende reduktion i plasma-
                   koncentrationerne, hvilket kan være udtryk for, at der findes et dybtliggende »reservoir«.
                    Dette kunne forklare en uoverensstemmelse mellem stoffets langvarige virkning og den
                    tilsyneladende korte eliminations-halveringstid som målt efter en enkelt indgift.
                   Skønt disse principper sædvanligvis bør følges nøje, erkendes det, at dette ikke altid er
                   muligt.
               2.   FORSØGSPERSONER
                   a) Indledende undersøgelser
                          De indledende undersøgelser gennemføres sædvanligvis på et begrænset antal
                          fastende raske voksne frivillige under veldefinerede og kontrollerede betingelser.
 ---pagebreak--- Nr. C 293/42                    De Europæiske Fællesskabers Tidende                                       5. 11.84
                 Hvis stoffet indebærer for alvorlig risiko for raske personer (f.eks. cytostatika), gen-
                 nemføres undersøgelserne på patienter, der lider af sygdomme, for hvilke det
                 pågældende lægemiddel betragtes som velegnet.
             b)   Yderligere undersøgelser på patienter
                 Yderligere undersøgelser skal gennemføres på patienter, der lider af sygdomme, for
                 hvilke lægemidlet vil blive indiceret. Forholdet mellem dosis, plasmakoncentration
                 og terapeutisk virkning bør om muligt undersøges. Det bør navnlig påvises, at læge-
                 midlets farmakokinetiske opførsel hos patienter svarer til dets opførsel hos raske
                 personer. Der er kun behov for at gentage hele rækken af kinetiske undersøgelser
                 på patienter, såfremt det af undersøgelserne fremgår, at denne gruppe afviger fra
                 raske personer med hensyn til lægemidlets farmakokinetik.
             c)   Indflydelsen fra forskellige pato-fysiologiske tilstande
                  Det er særdeles nyttigt at have kendskab til lægemidlers kinetik i et meget stort
                 antal pato-fysiologiske situationer; det er imidlertid klart, at der til opnåelse af et
                 sådant kendskab kræves mange langvarige og kostbare undersøgelser, som ikke alle
                 kan gennemføres inden registrering af lægemidlet.
                  De eneste undersøgelser, der derfor med rimelighed bør kræves inden markedsfø-
                 ring, er sådanne, der forekommer nødvendige som følge af lægemidlets egenskaber,
                  indikationer, kontraindikationer, eliminationsveje og doseringsskema, og som er
                  nødvendige til at definere de doseringsændringer, der ikke kan beregnes på grund-
                  lag af farmakokinetiske parametre, som er undersøgt på frivillige under standdardi-
                  serede betingelser og på patienter uden funktionelle forstyrrelser i absorptions-,
                  distributions- eller eliminationssystemerne.
                  Lægemidlers kinetik bør, så vidt indikationerne kræver det, undersøges på patienter
                  i de ældre og unge aldersgrupper (småbørn, børn og ældre). Ved lægemidler, der
                  skal indgives peroralt, er det vigtigt at undersøge fødens indvirkning på absorptio-
                  nen. Andre faktorer, såsom legemsvægt, tidspunkt på dagen, miljøfaktorer, geneti-
                  ske forskelle, alkohol, rygevaner, anden samtidig lægemiddelbehandling samt køn,
                  kan have betydning, og hvis der er særlig grund til at formode, at disse faktorer kan
                  indvirke væsentligt på resultaterne og fortolkningen af senere kliniske undersøgel-
                  ser, bør de kinetiske undersøgelser udvides tilsvarende.
              METODER
             Kvaliteten af farmakokinetiske analyser kan ikke blive bedre end kvaliteten af de for-
             søgsdata, der ligger til grund for sådanne analyser. Følgende principper bør derfor hol-
             des for øje:
             a) Prøveudtagning
                   Der skal være et tilstrækkelig stort antal blodprøver udtaget på passende tidspunk-
                  ter til at absorptions-, og/eller distributions- og eliminationsfasen kan bestemmes
                   med tilstrækkelig nøjagtighed. Plasmakoncentrationerne i post-absorptionsfasen
                  bør om muligt bestemmes over mindst to eller tre halveringstider for at undgå sam-
                   menblanding af distribution og halveringstid ved elimination. Hvis der er tegn på
                   en meget lang afsluttende halveringstid, skal plasmakoncentrationerne undersøges
                   over en meget længere periode. Hvis der indsamles oplysninger om urinen, bør der
                  tages urinprøver, indtil der ikke længere kan påvises ekskretion af lægemidlet eller
                   af metabolitter inden for grænserne af den anvendte metode.
             b)    Stabilitet
                   Der bør omhyggeligt drages omsorg for stoffets stabilitet under prøveudtagning og
                   opbevaring.
              c)   Fremgangsmåder ved analyse
                   Metodernes specificitet, præcision (følsomhed og reproducerbarhed) og nøjagtig-
                   hed (f.eks. med hensyn til genfindeise) skal anføres. Både af sikkerhedsmæssige og
                   tekniske grunde bør der ofte foretrækkes andre analysemetoder end metoder med
                   radioaktive isotoper. Hvis der anvendes radioaktive isotoper, skal dosis af sporings-
 ---pagebreak--- 5. 11. 84                                  De Europæiske Fællesskabers Tidende                                      Nr. C 293/43
                             stoffet altid kombineres med en mængde ikke-mærket lægemiddel inden for den
                             terapeutiske dosisområde. I de fleste tilfælde vil det imidlertid være nødvendigt at
                             udvikle egnede ikke-radioaktive analysemetoder til kvantitativ separation og
                             bestemmelse af metabolitterne og/eller moderstoffet.
                         d)   Fortolkning af data
                             De anvendte matematiske metoder (grafisk fremstilling, edb-analyse, farmakokine-
                             tiske formler) skal anføres, herunder konfidensgrænserne.
                         e)   Fremlægning og vurdering af resultaterne
                             Ved sammenfatning af data fra mere end en forsøgsperson, bør det sædvanligvis
                             foretrækkes at analysere enkeltdata og på et senere stadium beregne gennemsnittet
                             af de således fremkomne farmakokinetiske konstanter.
                             Der bør foretages grundig statistisk analyse af de indhentede data, og inter- og intra-
                             individuelle variationer bør vurderes, i hvert fald i nogle af de undersøgelser, hvor
                             der er tilstrækkelig mange forsøgspersoner.
               Forslag til Rådets direktiv om ændring af direktiv 65/65/EØF om tilnærmelse af
                                            lovgivning om medicinske specialiteter
                                                    KOM(84) 437 endelig udg.
                                       (Forelagt Rådet af Kommissionen den 3. oktober 1984)
                                                         (84/C 293/05)
RÅDET FOR DE EUROPÆISKE                                             påkrævet at fremlægge resultater af farmakologiske,
FÆLLESSKABER HAR —                                                  toksikologiske eller kliniske forsøg med henblik på
                                                                    tilladelse til markedsføring af en specialitet, som i
under henvisning til om oprettelse af Det europæi-                  det væsentlige svarer til et tilladt produkt, idet man
ske økonomiske Fællesskab, særlig artikel 100,                      dog bør undgå at stille produktudviklende virksom-
                                                                    heder i en ugunstig situation;
under henvisning til forslag fra Kommissionen,
under henvisning til udtalelse fra Europa-Parlamen-
                                                                    yderligere oplysninger om, hvorledes denne bestem-
tet,
                                                                    melse bør anvendes, findes i Rådets direktiv 7 5 /
                                                                    3 1 8 / E Ø F af 20. maj 1975 om tilnærmelse af med-
under henvisning til udtalelse fra Det økonomiske                   lemsstaternes lovgivning om normer og forskrifter
og sociale Udvalg, og                                               vedrørende analytiske, toksikologisk-farmakologi-
                                                                    ske og kliniske undersøgelser af medicinske specia-
ud fra følgende betragtninger:                                      liteter (3), ændret ved direktiv 8 3 / 5 7 0 / E Ø F ;
 I artikel 4, stk. 2, punkt 8, i Rådets direktiv 6 5 / 6 5 /
E Ø F ('), senest ændret ved direktiv 8 3 / 5 7 0 / E Ø F (2),
er det fastsat, at der kan anvendes forskellige bevis-              det er et alment krav, at afprøvning på mennesker
midler for en medicinsk specialitets uskadelighed og                eller dyr begrænses til det mindst mulige;
effektivitet i forbindelse med en ansøgning om tilla-
 delse til markedsføring alt efter dette lægemiddels
 objektive situation;
                                                                     endvidere bør visse lægemidler, som er særligt efter-
 erfaringen har vist, at det vil være rimeligt i endnu               stræbte af narkomaner, forsynes med en mere neu-
 højere grad at præcisere, i hvilke tilfælde det ikke er             tral emballage, idet kravet om at påføre den ydre
                                                                     emballage og beholderen til lægemidler, der klassifi-
(')  EFT nr. 22 af 9. 2. 1965, s. 369/65.
0    EFT nr. L 332 af 28. 11. 1983, s. 1.                           (3)   EFT nr. L 147 af 9. 6. 1975, s. 1.