CELEX: 51976PC0189
Language: fr
Date: 1976-05-10
Title: Proposition de DIRECTIVE DU CONSEIL concernant le rapprochement des législations des Etats membres relatives aux médicaments vétérinaires.#Proposition d'une DIRECTIVE DU CONSEIL relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de médicaments vétérinaires. (présentées par la Commission au Conseil)

ARCHIVES HISTORIQUES
DE LA COMMISSION
COLLECTION RELIEE DES
DOCUMENTS "COM"
COM (76) 189
Vol. 1976/0059
 ---pagebreak--- Disclaimer
Conformément au règlement (CEE, Euratom) n° 354/83 du Conseil du 1er février 1983
concernant l'ouverture au public des archives historiques de la Communauté économique
européenne et de la Communauté européenne de l'énergie atomique (JO L 43 du 15.2.1983,
p. 1), tel que modifié par le règlement (CE, Euratom) n° 1700/2003 du 22 septembre 2003
(JO L 243 du 27.9.2003, p. 1), ce dossier est ouvert au public. Le cas échéant, les documents
classifiés présents dans ce dossier ont été déclassifiés conformément à l'article 5 dudit
règlement.
In accordance with Council Regulation (EEC, Euratom) No 354/83 of 1 February 1983
concerning the opening to the public of the historical archives of the European Economic
Community and the European Atomic Energy Community (OJ L 43, 15.2.1983, p. 1), as
amended by Regulation (EC, Euratom) No 1700/2003 of 22 September 2003 (OJ L 243,
27.9.2003, p. 1), this file is open to the public. Where necessary, classified documents in this
file have been declassified in conformity with Article 5 of the aforementioned regulation.
In Übereinstimmung mit der Verordnung (EWG, Euratom) Nr. 354/83 des Rates vom 1.
Februar 1983 über die Freigabe der historischen Archive der Europäischen
Wirtschaftsgemeinschaft und der Europäischen Atomgemeinschaft (ABI. L 43 vom 15.2.1983,
S. 1), geändert durch die Verordnung (EG, Euratom) Nr. 1700/2003 vom 22. September 2003
(ABI. L 243 vom 27.9.2003, S. 1), ist diese Datei der Öffentlichkeit zugänglich. Soweit
erforderlich, wurden die Verschlusssachen in dieser Datei in Übereinstimmung mit Artikel 5
der genannten Verordnung freigegeben.
 ---pagebreak--- COMMISSION DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES
                                                 COM(76)189 final.
                                                 Bruxelles , le 10 mai 1976.
                                                         )
                                  Proposition de
                               DIRECTIVE DU CONSEIL
                concernant le rapprochement des législations des
              Etats membres relatives aux médicaments vétérinaires .
                                Proposition d'une
                               DIRECTIVE DU CONSEIL
              relative au rapprochement des législations des Etats
       membres concernant les normes et protocoles analytiques , toxico-
       pharmacologiques et cliniques en matière d * essais de médicaments
                                  vétérinaires .
                     (présentées par la Commission au Conseil )
  COM(76 ) 189 final .
 ---pagebreak--- PROPOSITION DE DIRECTIVE DU CONSEIL CONCERNANT LE
    RAPPROCHEMENT DES LEGISLATIONS DES ETATS
       MEMBRES RELATIVES AUX MEDICAMENTS
                 VETERINAIRES
 ---pagebreak---                           SXP0S3 DE3 MOTIFS
                                                                   \
                             I. Généralités
Les médicaments à usage vétérinaire sont soumis , comme ceux de la
médecine humaine , à des régimes juridiques différents selon les
Etats membres .          - v    ■?. la      circulation à a : - orcd^i~ c - ui
Du point de vue économique , l' importance d' une réglementation au
niveau communautaire est évidente . Si le nombre des préparations est
nettement inférieur â celui de la médecine humaine - on peut estimer
la proportion de 1 à 10 - la consommation et donc le commerce sont
élevés . L' élevage prend de plus en plus un caractère industrialisé .
La concentration et l' intensification de l' élevage qui en résultent ,
la sélection de races à rendement élevé , aggravent les risques de
maladies et, leurs conséquences économiques . Avec la réalisation du
marché commun agricole , les objectifs de production , rentabilité ,
libre circulation et concurrence non faussée deviennent essentiels
dans ce domaine .
Mais l' importance de la réglementation est encore plus remarquable
du point de vue de la santé publique . L' accroissement de la consom­
mation de produits animaux
exige que le consommateur de l' animal traité ne subisse aucun
préjudice . Au moment où l' on redécouvre les problèmes qualitatifs ,
il ne paraît pas nécessaire d' insister sur l' intérêt que représente
pour la santé la réglementation en ce domaine .
La proposition de directive a été élaborée en partant du principe
que les exigences imposées pour les médicaments vétérinaires ne
devaient pas être inférieures à celles qui ont été prévues pour les
produits pharmaceutiques à usage humain . Et cela dans l' intérêt des
consommateurs de produits d' origine animale, qui ne doivent subir
aucun dommage, et dans l' intérêt d' une thérapeutique efficace .
               * i
 ---pagebreak---  C' est pourquoi , dans la mesure du possible , les dispositions prévues pour
 les spûcialit is pharmaceutiques à usage humain (l ) ont–elles été transposées
 dans ce domaine. Il a toutefois été nécessaire de tenir compte des problèmes
 propres au domaine vétérinaire, ce qui a entraîné un certain nombre de
 dic*->ositicrs particulieres .
 Ainsi , le champ d' application des directives à usage humain et de la présente
 directive ne coïncide pas. En effet , la structure des deux marchés est
 différente. Sur le marché de certains pays , les produits vétérinaires sont
 essentiellement présentés sous forme de médicaments préfabriqués et non de
 spécialités , afin de limiter les frais de conditionnement . Pour les mêmes
 raisons , le commerce international porte essentiellement sur les médicaments
 préfabriqués.
 Il est donc nécessaire , pour appréhender la plus grande partie des produits
 faisant l' objet de commerce international , d' élargir le champ d' application
 de la directive. Cela est aussi nécessaire pour des raisons de concurrence
  car la réglementation sévère d'une catégorie de produits provoquerait des
 glissements de production vers d' autres catégories moins surveillées , ce
 qui serait en définitive dommageable à la santé publique.
 Une autre particularité des médicaments vétérinaires est le risque de     forma­
 tion de résidus dans les produits animaux. Il faut tenir compte de la     possi­
 bilité de dommages provoqués chez l' homme par l' ingestion de produits   pro­
  venant d' animaux auxquels des médicaments ont été administrés . Ce qui  pose
  les problèmes de la rémanonce du médicament , de la voie et de la durée
  d' élimination , du temps d' attente nécessaire entre l'utilisation du médi­
  cament et la consommation du produit animal. Ce problème des résidus ne se
  pose que pour les produits administrés à des animaux susceptibles de fournir
  des denrées alimentaires à l' homme. On aurait donc pu penser Être moins
  exigeant pour les médicaments administrés à certaines espèces animales ,
  les animaux de compagnie par exemple. Il a toutefois paru dangereux de
  créer deux catégories de médicaments eu égard aux abus et aux fraudes qui
  auraient pu s' ensuivre et aux problèmes de contrôle qui auraient été ainsi
• posés. Il a paru plus justifié de permettre certaines dérogations dans le
  cadre des normes et protocoles applicables aux essais des médicaments
  vétérinaires .
                                                                      •»•/. . •
  (l ) Directive du Conseil n° 65/65/CEE, J.O. 22 du 9.2.1965
       Directive du Conseil n° 75/318/CEE, J.O. L 147 du 9.6.1975
       Directive du Conseil n° 75/3I9/CEE, J.O. L 147 du 9.6.1975
 ---pagebreak--- 4* Le but de ces travaux de rapprochement des législations est d' instaurer
   la libre circulation des médicaments vétérinaires en posant toutes les
   garanties nécessaires à la sauve.' r-j^e de la sant-5 ■ouMiqrio .
   Les garanties pour la santé publique étant prises au stade des essais des
   médicaments » de leur fabrication et de leur mise sur le marché , il se
   posait le^. problème de la libre circulation de ces produits.
   Instaurer la libre circulation à ce stade pouvait apparaître possible dans
   la mesure où la situation dans le domaine des médicaments vétérinaires
   n' est pas identique à celle renoontrée pour les médicaments à usage humain*
   Les dangers pour la santé publique peuvent apparaître moins graves puisque
   l' animal sert d' intermédiaire et joue donc le rôle d' écran entre le médi­
   cament . et 11homme. La réglementation communautaire prise dans le domaine
   agricole a permis d' assurer la libre circulation des produits animaux tout
   en posant-j-des garanties pour la défense de la santé publique. .
   Ces arguments ne manquaient pas de valeur mais se sont heurtés à d' autres
   arguments touchant à la nécessité de procéder par étapes dans un domaine
   qui touche de près la santé et qui est capital pour l' économie de certains
 • pays.
                                                 ....      »
   À l' affrontement de thèses qui n' apportent rien sur le plan de la santé
   et qui repoussent indéfiniment la libre circulation , il a semblé préférable
   de substituer des propositions plus modestes tendant à introduire , pour
   les médicaments vétérinaires , le système de circulation déjà arrêté pour
   les médicaments à usage humain. Cela devrait permettre de raccourcir les
   délais pour l' adoption et la mise en vigueur des textes et par là, d' instaurer
   la libre circulation des médicaments vétérinaires plus vite que par des
   propositions trop ambitieuses.
                                                                      . . •/• • .
 ---pagebreak---                            II . Commentaire de certains articles
Article 1
Il va de soi que» par le terme animal , c' est l' ensemble du règne animal qui
est visé et non pas les seuls animaux de ferme . De nouvelles définitions
complétant celles contenues dans la directive du Conseil         65/65/flP    ■
                 sont nécessaires dans la mesure où le champ d' application de
la présente directive a été élargi afin de tenir compte de la situation          i
particulière qui prévaut dans ce secteur . Entre le domaine du médicament i
défini par la directive de 1965 » et celui des additifs pour l' alimentation
des animaux , défini par la directive du Conseil n° 70/524» du 23 novembre
1970 (JoO.C.E. n° L 270 du 14.2 . 70 )» existe toute une gamme de produits qui
ne doivent pas échapper à la réglementation si l' on veut éviter des détourne­
ments de production vers les secteurs non réglementés .
Le médicament vétérinaire préfabriqué se distingue de la spécialité pharma-
ceutiqu'-.; pr.r l' atone© de     dénomination spéciale (nom de fantaisie ). Il
ne conporte rru'un nom chimique ou une dénomination commune internationale . ,
De plus , il n' est pas nécessairement présenté sous un conditionnement parti­
culier mais peut être en vrac . Il est précisé que le préfabriqué est mis
sur le marché sous une forme pharmaceutique utilisable sans transformation
et c' est donc à ce stade qu' il doit obtenir l' autorisation .
Le prémélange pour aliments médicamenteux se définit essentiellement par
sa deetiruation ; il est destiné à une utilisation ultérieure dans tin aliment .
médi^-n^jiteux . C' ost ce qui le différencie du préfabriqué qui est utilisable
sans transformation et qui n' est pas destiné à cette utilisation ultérieure .
Par contre , le préirâlange n' est pas obligatoirement un mélange : c' est un
médicament au stade précédant le mélange .
                                                                           «é «/ * 4 4
 ---pagebreak---                                          - 5 -
L' aliment médicamenteux par contre est un mélange d'un ou plusieurs médica­
ments et d' un ou plusieurs aliments , effectué préalablement à la mise sur
le marché . Il est utilisable sans transformation , ce qui le différencie du
prémélange. Enfin , sa destination thérapeutique le différencie de 1 - aliment
composé .
                     /
Article 2
1 , Le souci majeur , outre les objectifs économiques à atteindre , a été de ne
     pas lal^s^r a<\iriniBtrer à l' ho-rure , par le enuai des dtsnr^es alimentaires ,
     des suos-accet» qui oersxeat nocives . Le rnêaioament es » un produit oascep-
     tible de présenter des dangers et doit donc être assujetti à autorisation
     quelle que soit la manière dont il sera utilisé par la suite. Raison qui ,
     outre les motifs économiques déjà mentionnés , a amené à l' extension du
     champ d' application de cette directive par rapport aux directives propo­
     sées dans le domaine des spécialités pharmaceutiques à usage humain .
2é Par contre , les dispositions de la directive ne sont pas suffisantes
     pour certains cas spécifiques ( sérums et vaccins , médicaments à base
     d' isotcpe3 radio-actifs ) et il convient donc de ne pas en imposer
     actuellement l' application à ces produits ,
                                                      r
     De même , il n' a pas été jugé utile de rendre obligatoire ces dispositions
     pour los produits qui ne peuvent avoir d' incidence sur les ochc;ig DG intra­
     communautaires î les médicaments vôtorAn >i^es non pré?a:NSa > 'i'.^varse , Il
   ■ s 'agit da médicaments qui correspondent aux préparations ns distraies
     dans la médecine humaine, c.-àr-d. » que ce sont des médicaments préparés
     par un vétérinaire pour un animal bien individualisé , après diagnostic .
v,. Enfin ,    il a été nécessaire pour rendre efficace la présente réglementa­
     tion , de régler tin aspect de la fabrication des aliments médicamenteux
     (article 2, point 3)» dans l' attente de la réglementation applicable aux
     aliments médicamenteux.      J.     -
                                                                                ./■
 ---pagebreak---                                      - 6 -
Article 3
Le point 1 de cet article est tout à fait comparable à ce qui a été prévu
pour les spécialités à usage humain .
Le point 2 est rendu nécessaire par la situation particulière qui pourrait
s' instaurer dans ce secteur. On pourrait en effet craindre l' apparition
d' un marché parallèle , en dehors de tout contrôle , si l' on se contentait
de prescrire que tout médicament commercialisé doit être autorisé au pré­
alable . Il serait en effet possible de tourner la réglementation :
Il suffirait , dans un premier temps , de se procurer en tant que matière
première , telle substance qui n' est pas présentée comme possédant des
propriétés préventives ou curatives ; une autorisation ne serait pas néces­
saire puisqu' il s' agirait d'une matière première et non d' un médicament .
Dams un deuxième temps , l' acheteur utiliserait cette substance en tant que
médicament sur son propre élevage ; une autorisation ne serait pas nécessaire
puisqu' il n'y aurait pas mise sur le marché de ce médicament .
Une telle possibilité serait inacceptable , tant sur le plan de la santé-
publique que sur celui de l' économie .
Il a donc été nécessaire de dépasser la notion de mise sur le marché et de
prévoir l' interdiction absolue d' administrer à un animal , sous quelque forme
que ce soit , un médicament qui n' aurait pas été autorisé conformément aux
dispositions de ccvfe directive. Cette disposition prend tout son sens en se
référant à la notion de médicament telle qu' elle apparaît dans la directive
du Conseil n° 65/65 du 26 janvier 1965 * article 1 , point 2 .
Il est bien certain qu'une telle disposition pose des problèmes de contrôle
délicats . Mais il est nécessaire aussi que les autorités publiques puissent
s' opposer aux abus qui pourraient naître de l' achat de substances non soumises
aux dispositions de la directive et utilisées dans un but thérapeutique . ,
Lçirsque de tels faits sont découverts , ils doivent être sanctionnés , ce qui
justifie une telle disposition , môme d' application difficile.
Une exception doit être faite afin de permettre les essais des médicaments
qui ne sont pas encore autorisés .
                                                                        ♦ » •/. . .
 ---pagebreak--- Article 4
Point 5
Les indications thérapeutiques doivent être comprises dans un sens large .
En effet , la notion "d' effet thérapeutique" doit être entendue comme l' effet
promis par le fabricant . Mutât is mutandis , les indications thérapeutiques
couvrent les indications données pour les médicaments présentés comme
possédant des propriétés curatives ou préventives , mais aussi celles données
pour les médicaments destinés à établir un diagnostic médical ou à restaurer
corriger ou modifier des fonctions organiques chez l' animal .
Point 6
L' expression "posologie pour les différentes espèces animales auxquelles
le médicament est destiné" doit être interprétée avec bon sens : si une
dose différente doit être administrée aux veaux , aux vaches , aux génisses ,
etc. , la posologie doit bien sûr être indiquée pour ces sous-catégories .
Point 7
Le responsable de la mise sur le marché doit fournir toutes les informations
nécessaires concernant les précautions à prendre lors de l'utilisation du
produit afin de garantir la sécurité de l' opérateur.
Article 10
Certaines substances peuvent être Interdites pour certains usages par les"'
législations ; ainsi , l'utilisation d' oestrogènes pour l' engraissement du
bétail . liais si ces substances ont un effet thérapeutique , elles doivent
pouvoir être autorisées en tant que médicament . Afin de concilier ces
exigences , l' autorisation peut être refusée lorsque le médicament est offert
pour une utilisation interdite en vertu d' autres dispositions communautaires
 (point 3 )» Par contre , ce refus serait rapporté s' il n' était plus fait état
de cette possibilité d'utilisation.
 ---pagebreak--- Article 11
1 . Afin de permettre la mise sur le marché de médicaments utiles mais présen­
     tant des dangers certains , l' autorisation pourra être assortie de l' obli­
     gation de porter , sur l' étiquette et la notice , les avertissements
     nécessaires , La référence aux essais oliniques- et pharmaco logiques     •• -
     tend à      assurer à cette disposition un caractère objectif. L' article
     13 , 2ème alinéa, permet aux autorités de tenir compte des éléments
   . d' information apparaissant après la mise sur le marché du médicament et
     de reconsidérer la nécessité d' imposer des avertissements .
2 . Le problème des substances de marquage n' apparaît pas , actuellement , si
     important qu' il exige au niveau de la Communauté , une étude de tous les
     marqueurs et de tous les médicaments devant être marqués . Mais il serait
  , souhaitable que les Etats membres ne prescrivent pas des substances de
  , marquage différentes . Si la concertation ne suffisait pas et si ce pro­
     blème devait perturber la libre circulation , des mesures de rapprochement
     seraient alors nécessaires .
     En tout état de cause , il faudrait que le fabricant soit informé de
     l' obligation d'utiliser une substance de marquage avant qu' il n' établisse
     la formule de son médicament et non après .                             ,
Article 13             . >
Cet article impose au responsable de la mise sur le marché la modification
de ses méthodes de contrôle lorsqu' il peut en résulter une amélioration du
contrôle .
Il lui impose en outre une obligation de notifier aux autorités compétentes
les éléments nouveaux apparaissant après l' octroi de l' autorisation de mise
sur le marché :
           - les éléments nouveaux indépendants de la volonté du responsable
de la mise sur le marché , tels que effets secondaires , interactions , contre-
indications , etc. (2ème alinéa)
 ---pagebreak---                                   - 9 -
      – les éléments nouveaux qui proviennent de son fait : modifications
dans la composition , la posologie , les indications etc. ( 3ème alinéa). Il
devra bien sûr justifier , conformément aux dispositions de la directive ,
ces changements proposés.
Il n' a pas paru nécessaire de préciser les obligations des autorités compé­
tentes : elles déooulent des dispositions de la directive. Les mesures
d' instruction qu' elles seront amenées à prendre dépendront des éléments
nouveaux transmis par le responsable et , suivant les réglementations natio­
nales , elles seront amenées soit à accorder une nouvelle autorisation , soit
à donner leur accord aux modifications par simple lettre au responsable.
Article 16
Il est proposé , pour le Comité des médicaments vétérinaires , des * disposi- -
tions calquée® sur celles prévues pour le Comité des spécialités pharma- ,
ceutiques au chapitre III de la directive 75/319/CEEj pour les raisons
avancées dans les pénéralités .
Article 23
     " . Il est proposé d' appliquer toutes les dispositions concernant la
fabrication et l' importation en provenance de pays tiers contenues dans' là
directive 75/319/CEE aux médicaments vétérinaires.' Il y à lieu d' ailleurs
de remarquer que la médecine vétérinaire figure parmi les disciplines
scientifiques énuméréee à l' article 23 cle la directive 75/319/CE3, article
qui pose les conditions minimales requises pour assurer la responsabilité
de la fabrication et des contrôles des spécialités pharmaceutiques à usage
humain.
                                                                     • • •/• • •
 ---pagebreak---                                            - 10 -
       Article 33
       Point 3
        La date de péremption est rendue obligatoire dans tous les cas afin d' assurer
        la bonne utilisation des médicaments et éviter les gaspillages que peut pro­
        voquer l' absence de cette indication. Pour ne pas donner à l'utilisateur un
        faux sentiment de sécurité alors que le médicament , bien que non périmé , se
        serait décomposé du fait de mauvaises conditions de conservation , le point
        suivant impose la mention des précautions particulières de conservation ,
        s' il y a lieu.
        Article 35
        Il s' agit en particulier des capsules où même le nom serait difficile à
        imprimer.
       Article 39
        La notice doit obligatoirement être annexée au conditionnement du médicament
        vétérinaire dans un but d' information , pour la bonne utilisation du produit .
        L' agriculteur doit , par exemple , être éclairé sur la signification du temps
        d' attente. Un certain nombre d' indications sont nécessaires pour que la
        notice remplisse ce but et ces indications doivent correspondre aux ren­
        seignements et documents fournis en vertu de l' article 4 et vérifiés par
        les autorités compétentes conformément à l' article 10.
        Par contre , la notice ne doit pas contenir d' élément publicitaire : elle ne
        doit concerner que le seul médicament qu' elle accompagne. Ce qui n' exclut
        pas , dans un souci d' économie , de faire figurer les différentes formes de
        ce médicament sur une même notice.
       De même , le nom d'un autre médicament peut y figurer lorsque l' autorisation
. .. . ,d.e raise su*" le marché impose, conformément à l' article 11 , 1er alinéa, une
        telle mention. Ce peut être le cas , par exemple , de l' antidote.
                      /                                                         · · ·/· · ·
 ---pagebreak---                                 - 11 -
Les indications pour une administration correcte sont nécessaires lorsque
les médicaments ne sont pleinement officaoes que dans certains états ,
fonctionnels de l' organisme (par exemplej état de jeûne ) ( ou à certains
stages de la maladie (par exemple, traitement des parasitoses ) , ou en - ■
combinaison avec certaines mesures d' accompagnement (par . ezemple , stimula­
    *     .*
tion de la circulation ).
        ■ -      : *                                                  •••/*••
 ---pagebreak--- LS CONSEIL DES COMMUNAUTES EUROPEENNES
va le Traité instituant la Communauté économique européenne , et notamment
son article 100 ,
vu la proposition de la Commission ,
vu l' avis du Parlement européen ,
vu l' avis du Comité économique et social ,
considérant que toute réglementation en matière de production et de distri­
bution des médicaments vétérinaires doit avoir comme objectif essentiel la
sauvegarde de la santé publique ;
considérant toutefois que ce but doit être atteint par des moyens qui ne
puissent pas freiner le développement de l' industrie et les échanges de
médicaments au sein de la Communauté ;
considérant que dans la mesure où les Etats membres possèdent déjà certaines
dispositions législatives , réglementaires et administratives concernant les
médicaments vétérinaires , celles–ci divergent sur des principes essentiels ,
qu' elles ont pour effet d' entraver les échanges de médicaments au sein de
la Communauté ' et qu' elles ont donc une incidence directe sur l' établissement
et le fonctionnement du marché commun :                                       * '
considérant qu' il importe par suite d' éliminer ces entraves et que pour
atteindre cet objectif un rapprochement des dispositions dont il s' agit est
nécessaire ;
considérant que les dispositions de la présente directive qui concernent les
médicaments vétérinaires né sont pas suffisantes , encore qu' appropriées , pour
les médicaments vétérinaires utilisés en vue de provoquer une immunité active ,
de diagnostiquer l' état d' immunité et de provoquer une immunité passive et
pour les médicaments à base d' isotopes radio–actifs ; qu' il convient dès lors
de ne pas en imposer actuellement l' application à ces produits ;
 ---pagebreak---                                      - 13 -
considérant que les aliments médicament eux ne tombent pas dans le champ
d' application de cette directive mais qu' il est nécessaire } tant pour des
raisons de santé publique qu' économiques , d' interdire l'utilisation de médi­
caments non autorisés pour la fabrication des aliments médicamenteux ;
considérant que l' autorisation de mise sur le marché est refusée lorsque
l' effet thérapeutique du médicament fait défaut ou est insuffisamment, justifié
et que la notion d' effet thérapeutique doit être entendue comme l' effet promis
par le fabricant ;
considérant qu' il convient , en vue de réaliser progressivement la libre
circulation des médicaments vétérinaires , de faciliter la délivrance d' autori­
sations de mise sur le marché dans plusieurs Etats membres pour un nrême
médicament j                                             ,
considérant qu' à cette fin , il convient d' instituer un Comité des médicaments
vétérinaires composé des représentants. des Etats membres et de la Commission
et chargé d' émettre un avis sur la conformité d'un médicament vétérinaire aux
conditions prévues par la présente directive ;
conëidérant que là présente directive ne constitue qu'une étape dans la .
réalisation de l' objectif de la libre circulation des médicaments vétérinaires ;
qu' à cet effet de nouvelles mesures s' avéreront nécessaires , compte tenu de
l' expérience acquise , notamment au sein dudit comité en vue d' éliminer les
obstacles à la libre circulation qui subsistent encore ;
considérant qu' afin de faciliter la circulation des médicaments vétérinaires ,
et d' éviter que les contrôles effectués dans un Etat membre ne soient refaits
dans un autre Etat membre , il y a lieu de rendre applicables aux médicaments .
vétérinaires les conditions minimales de fabrication et d' importation en pro­
venance de pays tiers et l' octroi de l' autorisation y relative prévues: dans
la" directive 75/319/CÉE du Conseil , du 20 mai 1975 concernant le rapprochement
 des dispositions législatives , réglementaires et. administratives relatives aux
 spécialités pharmaceutiques ( l );
 A ARRSTE LA PRESENTE DIRECTIV J U S
 (1 ) J.O. L 147/13 du 9.6.1975                                       - *../♦••
 ---pagebreak---                                       - 14 -
                   Chapitre I - Définitions et champ d' application             r
Article 1er
1.     Les définitions prévues à l' article 1er de la directive du Conseil
       n° 65/65 du 26 janvier 1965 concernant le rapprochement des disposi­
       tions législatives , réglementaires et administratives , relatives aux
       spécialités pharmaceutiques (l ), s' appliquent à la présente directive .
2.    En outre , il faut entendre , au sens de la présente directive ,
       - par médicament vétérinaire , tout médicament destiné, aux animaux ,
       - par médicament vétérinaire préfabriqué , tout médicament vétérinaire
          préparé à l' avance , mis sur le marché sous une forme pharmaceutique
          utilisable sans transformation ,
       - par pramélange pour aliments médicamenteux , tout médicament vétérinaire
          préparé à l' avance "en vue" "de la fabricât'iôh ultérieure d' aliments
          médicamenteux , ;         .        . ...
       - par aliments médicament eux , tout mélange de médicament ( s) vétéri­
          naire ^) et d' aliment ( s) préparé préalablement à sa- mise sur le
          marché et destiné à otre administré .. aux animaux sans transformation ,
          en raison de ses propriétés curatives ou. préventives ou des autres
          propriétés du médicament , visées à l' article premier, point 2 de la
        . directive du ; Conseil du 26 -janvier 1265 précitée .
3.    Les additifs incorporés aux aliments des animaux et les aliments
       complémentaires des animaux visés dans la directive du Conseil
      n° 70/524j du 23 novembre 1970 , concernant les additifs dans l' alimen­
      tation des animaux (2 ) ne sont pas considérés comme médicaments au"
       sens de la présente directive .        ■ .  •           ■     '   '
Article 2     ' "                                                  *
1.    Les dispositions de la présente directive s' appliquent aux médicaments
(l ) J.O.C.E. du 9.2.1565 , n° 22
(2 ) J.O.C.E. du 14.12.1970 , n° L 270                                 =../
 ---pagebreak---                                        - 15 -
        vétérinaires , qu' ils soient présentés sous forme de spécialités pharma­
        ceutiques , d9 médicaments vétérinaires préfabriqués ou de prémélanges .
  2.    Les dispositions de la présente directive ne s' appliquent pas :
        - aux aliments médicamenteux ,
        – aux médicaments vétérinaires utilisés en vue de provoquer une immunité
           active , de diagnostiquer l' état d' immunité et de provoquer une immunité
           passive ,
        – aux médicaments vétérinaires à base d' isotopes radio–actifs ,
        - aux médicaments vétérinaires non préparés d' avance et destinés à un
           animal bien individualisé ,                                         '
  3.    Toutefois , dans l' attente de dispositions particulières concernant les
        aliments médicament eux , un prémélange ne peut être utilisé pour la
        fabrication des aliments médicamenteux s' il n' a pas reçu l' autorisation
        visée à l' article 3 »
                        Chapitre II – Demande d' autorisation de mise
                         sur le marché des médicaments vétérinaires "
  Article 3
. 1.    Aucun médicament vétérinaire ne peut être mis sur le marché d' un Etat
                                                                             Etat
        membre sans qu' une autorisation n' ait été préalablement délivrée par
        l' autorité compétente de cet Etat membre ,
  2.    Aucun médicament vétérinaire ne peut" être administré aux animaux sanssans
        que l' autorisation visée ci-dessus n' ait été délivrée , sauf s' il ss'* agit
        d' essais de médicaments visés à l' article 4 » point 10 ,
  Article 4
        En vue de l' octroi de l' autorisation de mise sur le marché prévue à
        l' article 3 » le responsable de la mise sur le marché introduit une
        demande auprès de l' autorité compétente de l' Etat membre .
 ---pagebreak--- A cette demande doivent eire joints les renseignements et les
documents suivants s ■
nom ou raison sociale et domicile ou siège social du responsable
de la miso sur le marché et , le cas échéant , du fabricant ;
dénomination du médicament (nom de fantaisie , dénomination commune
assortie ou non d' une marque ou du nom du fabricant ; dénomination
scientifique ou formule , assorties ou non d' une marque ou du nom
du fabricant );
composition qualitative et quantitative de tous les composants du
médicament en ternes usuols , à l' exclusion des formules chimiques
brutes , et avec la dénomination commune internationale - recommandée
par l' Organisation Mondiale de la Santé , dans le cas où line telle
dénomination existe ;
description sommaire du mode de préparation ;
                                        i
indications thérapeutiques , contre-indications et effets secondaires
posologie pour les différentes espèces animales auxquelles le médi-*
cament est destiné , forme phannaceutique , mode et voie d' administra*
tion , durée présumée de stabilité ;
motifs des mesures de précaution et de sécurité à prendre lors de
l' emploi du médicament , 's'il y à. lieu ;
indication du temps d' attente nécessaire entre l' administration du,
médicament à l' animal dans les conditions normales d' emploi et
l' obtention des denrées alimentaires provenant de cet animal .
pour garantir que ces denrées alimentaires ne contiennent pas de
résidus pouvant présenter des dangers pour la santé du consommateur
 ---pagebreak---                                        ~ 17 ^
                                       . i':
 9.     description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant (analyse
                       quantitative
        qualitative et / des composants et du produit fini , essais parti­
        culiers , par exemple ^ essais de stérilité , essais pour la recherche
        des substances pyrogènes , recherche des métaux lourds , essais de
        stabilité , essais biologiques et de toxicité , contrôles sur les pro­
        duits intermédiaires .de la fabrication )}
10 .    résultat des essais s
        - physico-chimiques , biologiques ou microbiologiques ;
        - toxicolcgiques et pharmaco logiques ;
        - cliniques .
Le résultat des essais toxicologiques et pharmacologiques doit porter plus
particulièrement sur le métabolisme des principes actifs dans l' animal et
notamment sur le mode et la durée de leur élimination , si ces données sont
importantes pour la vérification du temps d' attente indiqué .
Toutefois ,
        a ) Une documentation bibliographique relative aux essais toxicolo­
             giques , pharmacologiques et cliniques , ainsi qu' aux indications
             sur le temps d' attente , peut tenir lieu de la présentation des
             résultats y afférents lorsqu' il s' agit j
             i ) d'un médicament déjà exploité ayant été expérimenté d'une
                 manière suffisante sur l' animal pour que ses effets , y compris
                 les effets secondaires , soient déjà connus et figurent dans la
                 documentation bibliographique^
            ii ) d'un médicament nouveau dont la composition en principes
                 actifs est identique à celle d' un médicament déjà connu et
                 exploite ;                         '
          iii ) d'un médicament nouveau renfermant uniquement des composants
                 connus , déjà associés en proportion comparable dans les médi­
                 caments et suffisamment expérimentés et déjà exploités .
 ---pagebreak---              b) En ce qui concerne un médicament nouveau renfermant dos
                composants connus . mais qui n' ont pas encore été associés
                dans un "but thérapeutique , les essais concernant ces compo­
                sants peuvent être remplacés par la présentation d' une
                documentation "bibliographique .
11 »   vin ou plusieurs échantillons ou maquettes du modèle-vente du médicament
       et la notice j
12 .   un document duquel il ressort que le fabricant est autorisé dans son
       pays à produire des médicaments ;
13 »   l' autorisation de mise sur le marché obtenue pour ce médicament ,
       dans un autre Etat membre ou dans un pays tiers , pour autant que
       cette autorisation existe .
Article 5
Les Etats membres prennent toutes les dispositions tutilesi pour que les
documents et renseignements énumérés à l' article 4 » alinéa 2 , points 8,9
et 10 soient établis par des experts possédant les qualifications techniques
ou professionnelles nécessaires , avant d' être présentés aux autorités
compétentes .                                                    .
Ces documents et 'renseignements sont signés par ces experts.
Article 6
Selon leur qualifioation , le rôle des experts est :
1 . de procéder aux travaux relevant de leur discipline (analyse , pharmaco-*
     logie et sciences expérimentais s analogues , clinique)' et de décrire
     objectivement les résultats Obtenus Xcfuantltatifs et qualitatifs) :
 ---pagebreak--- de décrire les constatations qu' ils ont faites conformément $. la
directive du Conseil du             relative au rapprochement des légis­
lations des Etats membres concernant les nonnes et protocoles analytiques
toxicopharmacologiques et cliniques en matière d' essais de médicaments
vétérinaires , et de dire notamment :
a) . pour l' analyste , si le produit est conforme à la composition déolaré
      en fournissant toute justification sur les méthodes de Contrôle
      qui seront utilisées par le fabricant ;
b)    pour le pharraacologue ou le spécialiste ayant me compétence
      expérimentale analogue ,
      - quelle est             la toxicité du produit et quelles sont les
        propriétés phamacologiques constatées ,
      - si , après administration du médicament dans les conditions
        normales d' emploi et respect du temps d' attente indiqué , les
        denrées alimentaires provenant des animaux traités ne contien­
        nent pas de résidus pouvant présenter des dangers pour la santé
        du consommateur ;
c)    pour le clinicien , s' il a pu retrouver sur les animaux traités
      avec le produit , les effets correspondant aux renseignements donnes
      par la fabricant en application de l' article 4t si le produit
      est bien toléré , quelle posologie il conseille et quels sont les
      éventuelles contre-indications et effets secondaires .
de justifier le recours éventuel à la documentât ion bibliographique visée
à l' article 4 » 2ème alinéa , point 10 sous a et b ,   dans les conditions
prévues par la directive du Conseil du              relative au rapproche*
ment des législations des Etats membres conoe niant les normes et proto­
coles analytiques , i?oxioo*pharraacologiques et cliniques en matière
d' essais de médicaments vétérinaires .
 ---pagebreak---                                      - 20 -
Les rapports détaillés des experts font partie du dossier que le
dèmandeur présente aux autorités compétentes .
               Chapitre III – Instructions de la- demande d' autorisation
                   Autorisation - Renouvellement de l' autorisation
Article 7
Les Etats membres prennent toutes dispositions utiles pour que la durée
de la procédure pour l' octroi de l' autorisation de mise sur le marché
n' excède pas un délai de 120 jours à compter de la date de la présentation
de la demande .                                                     , ' -
Dans les cas exceptionnels , ce délai peut être prorogé pour une période de
90 jours . Notification en est faite au demandeur ayant l' expiration dudit
délai .
Article 8                                                         "          . ..
Pour instruire la demande présentée en vertu de l' article 4 » les autorités
compétentes des Etats membres ;
1.   doivent vérifier la conformité à l' article 4 précité du dossier présenté
     et examiner, sur la "base des rapports établis par les experts conformément
     à l' article 6 , si les conditions de délivrance de l' autorisation de
     mise sur le marché sont remplies ;                                   -
2.   peuvent soumettre le médicament au contrôle d' un laboratoire d' Etat ou
     d' un laboratoire . désigné à cet effet , pour s' assurer que les méthodes
     de contrôle utilisées par le fabricant et décrites dans le dossier,
     conformément à l' article 4 » 2ème alinéa , point 9 » sont satisfaisantes ;
3»   peuvent , le cas échéant , exiger du demandeur qu' il complété le dossier
     en ce qui concerne les éléments visés à l' article 4 « Lorsque les autorités
 ---pagebreak---                                        21 -
         compétentes se prévalent de cette faculté f les délais provus à
         l' article 7 sont suspendus jusqu' à .ce que les données complémentaires
         requises aient été fournies . De même , ces délais sont suspendus * du
         temps laissé , le cas échéant , au demandeur pour s' expliquer oralement
         ou par écrit .-
Article 9
Les Etats membres prennent toutes les dispositions utiles afin que : .
1. Les, autorités compétentes vérifient que les fabricants et les importateurs
    de médicaments vétérinaires en provenance de pays tiers sont en mesure de
    réaliser la fabrication dans le respect des indications fournies en appli­
    cation de l' article 4i 2ème alinéa, point 4 et/ou d' effectuer les contrôles
    suivant les méthodes décrites dans le dossier conformément à l' article 4i
    2ème alinéa, point 9 »
2. les autorités compétentes puissent autoriser les fabricants et les importar-
    teurs de médicaments vétérinaires en provenance de pays tiers , dans des
    cas exceptionnels et justifiés * à faire effectuer par des tiers certaines
    phases de la fabrication et/ou certains des contrôles prévus BOUS l ); dans
    ce cas , les vérifications des autorités compétentes s' effectuent également
    dans ces établissements .      .             . .
Article 10
L' autorisation prévue à l' article 3 est refusée lorsque , après vérification
des documents et renseignements éntunérés à l' article 4» il apparaît
         '                             •'            ■ ' " *    •   ' .V
1 . que le médicament est nocif dans les conditions d' emploi indiquées lors
    de la demande d' autorisation , ou que l' effet thérapeutique du médicament
    fait défaut ou est insuffisamment justifié par le demandeur sur l' espèce
    animale qui doit faire l' objet du traitement , ou que le médicament n' a
    pas là composition qualitative et quantitative déclarée :
 ---pagebreak---                                         - 22 -
2 . que le temps d' attente indiqué par le demandeur est insuffisant pour que
    les 6 eu     -.li.jortu.ircB provenant de l' animal traité ne contiennent pas
    de résidus pouvant présenter des dangers pour la santé du consommateur ou
    est insuffisamment justifié ;
3 . que le médicament est présenté pour une utilisation interdite en vertu
    d' autres dispositions communautaires .
L' autorisation est également refusée si le dossier présenté aux autorités
compétentes n' est pas conforme aux dispositions des articles 4t 5         *>•
Article 11
L' autorisation prévue à l' article 3 peut être assortie de l' obligation , pour
le responsable de la mise sur le marché , de mentionner sur le récipient et/ou
sur l' emballage extérieur et sur la notice , d' autres mentions essentielles
pour la sécurité ou pour la protection de la santé , y compris les précautions
particulières d' emploi et autres avertissements résultant des essais cliniques
et pharmacologiques prévus à l' article 4 » point 10 ou qui , après la commer­
cialisation , résultent de l' expérience acquise lors de l' emploi du médicament .
L' autorisation peut être aussi assortie de l' obligation d' introduire une
substance de marquage dans le médicament .
Article 12
L' autorisation ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun du
fabricant et , le cas échéant , du responsable de la mise sur le marché .
Article 13
Le responsable de la mise sur le marché doit modifier la méthode de contrSle
prévue à l' article 4» point 9i ®n fonction de l' avancement de la technique
et du progrès de la science , lorsqu'une telle modification garantit un
contrôle plus sîlr du médicament .
                                                                           •••/•••
 ---pagebreak---                                       - 23 -
Le responsable de la mise sur le marché doit immédiatement transmettre aux
autorités compétentes tout élément nouveau qui entraîne une modification des
renseignements et documents prévus à l' article 4 eu un ccnvl-x.icnt f « i:r trac­
tion et , notamment , toute interdiction ou restriction imposée par les autorités
compétentes des Etats où le médicament est sur le marché .
Le responsable de la mise sur le marché doit immédiatement transmettre aux
autorités compétentes toute modification qu' il se propose d' apporter aux ren­
seignements et documents prévus à l' article 4*
Article 14
L' autorisation a une durée de validité de cinq ans renouvelable par période
quinquennale sur demande du titulaire présentée dans les trois mois précédant
l' échéance .
                     Chapitre IV –> Comité des médicaments vétérinaires
Article 15
                                                  *                       -
1. En vue de faciliter l' adoption d'une attitude commune par les Etats membres
     relative aux autorisations de mise sur le marché , il est institué un comité
     des médicaments vétérinaires , ci-après dénommé " comité ", qui est composé
     de représentants des Etats membres et de la Commission.
2. Le comité, sur saisine d'un Etat membre , est chargé d' examiner, îconformémont
     aux articles 16 à 21 , les questions relatives1 à 'l'application des articles
     10 , 20 et 33 .
3 . Le comité établit son règlement intérieur.
Article 16
 1 . Lorsqu'un Etat membre a accordé une autorisation de misé sur le maârbhé , il
     transmet au comité un dossier comprenant une copie de cette autorisation
     ainsi que les renseignements et documents ênumérés à l' article 4 , deuxième
     alinéa , si le responsable de la mise sur le marché a demandé cette trans­
     mission à cinq autres Etats membres au moins .
 ---pagebreak---                             r <r       ^ v-i< -. 'h.-:       -iWo '*'.■•    :t C'-î -    *                                                                                              . 1:
  ^£Îi£i2–                                                                                                       ,'ï!iî.'
                                                                                                                    !') )•    c'H'iî.-'C V'V. ','.il'ii..:         ■.; •...«'
                                                                                                                                                                   U 'Ï . , J ' .
  1 . Lorsqu' un même médicament vétérinaire fait l' objet de plusieurs demandes
        . d' autorisation de mise sur le marché , introduites confprmément à l' article
          4 et qu'un ou plusieurs Etats membres ont accordé l' autorisation alors
          qu' un ou plusieurs autres Etats membres l' ont refusée t un des Etats membres
          concernés peut saisir le oomité .
       . Il en est de raeme lorsqu'un ou plusieurs Etats membres ont suspendu ou
< Xl retiré une autorisation de mise sur le marché* alors qu'un ou plusieurs
          Etats membres n' ont pas procédé à cette suspension ou à ce retrait .,.
  2» Le comité délibère et émet un avis motivé dans un délai maximal de 120 .
          jours . r f ..>>•}     \ I - r ' i' ,          /:                       :v  " r                   ï           ^                                ï'\     < ' •, 1 î 1 *>.
                                                       » C.i * Lo s ? ~l<: ' a.            W:4 .-■■- X. %.jz                                 iivi. i ,i 50
  3 » L' avis du comité ne porte que sur les motifs pour lesquels l' autorisation
          a été refusée , suspendue ou retirée.                                                                                                                                                 ■
                          (                                                                                                                                       'v iiiin.l.' i>i–t-<l  ' .• fat
                                                           /
     - Le comité informe immédiatement , les Etats membres concernés de son avis ,
          •u de ceux de - ses membres en cas d' avis divergents ,                                                       t
                                                                                                 «t"f ^ j: 2               U & Ute $#£?■£
  4* Les Etats membres concernés font connaître , dans un délai de 30 jours ,
          la suite qu' ils donnent à l' avis du comité..î;Tl,                                                          ^^Kù .
                                                                                  4,"·ί                    .ρ
  Article 20
  4                 v-o                                                        v;ï k                                                                            n&o th.'.
  Le comité peut se fixer un délai pour un nouvel, examen sur la base des don­
  nées relatives aux conditions prévues aux articles 10 , 26 ou 40 recueillies
  entre-temps par les Etats membres , notamment ceux qui autorisent le médicament .
  ex?                  r,                Of. W.rv :                      ' A'               £"1; Wi:-h        ;r:uïtïj O :.                                  frv.:"'"' i- ; ;
                 ♦si. V*T -c ru:A m: ao .£                      r                 TI v - 'vxj -m' i f. eírs.U' tfcv ¿¿a-xaí >, u. * .1
   . « ora .Ãít- 5"'í:,.r -ii oí> ôii.toi; v*I                           ^ íAr.í:^                                       , ni:u:í'u;
 ---pagebreak---                                       - 24 -
2. Le oomite transmet sans délai ce dossier aux autorités, compé"tentes des
    3tats membres désignés .
3 . Cette transmission vaut introduction , au sens de l' article 4 » d' une
    demande d' autorisation de mise sur le marché auprès desdites autorités .
Artide 17      '                                                             'V ; '
1 . Si , dans un délai de 120 jours a compter de la date de transmission visée
    à l' article 16 paragraphe 2 , aucune opposition n' a été formulée auprès du
  'comité par les autorités compétentes des Etats membres désignés , ce comité ,
    après constat , en informe immédiatement les Etats membres concernés .
2 . Lorsqu' un Etat membre estime ne pas pouvoir envisager d' accorder l' autori­
    sation de mise sur le marché , il transmet , dans ce délai de 120 jours , son
    opposition motivée sur la base de l' article 10.
Article 18
1. Dans les cas visés à l' article 17 paragraphe 2 , le comité délibère et émet
    un avis motivé dans un délai de 60 jours à compter de l' expiration du *
    délai visé à l' article 17 »
2 . L' avis du comité porte sur la conformité du médicament vétérinaire aux
    conditions prévues à l' article 10.       ■'
    Le comité informe immédiatement les Etats membres concernés de son avis ,
    ou de ceux de ses membres en cas d' avis divergents .
3 . Les Etats membres concernés se prononcent sur la, demande d' autorisation
    de mise sur le marché dans un délai n' excédant pas 30 jours à compter de
    l' information visée à l' article 17 paragraphe 1 ou au paragraphe 2 du
    présent article . Ils informent immédiatement le comité de leur décision .
                                                                         • • •/ t • •
 ---pagebreak--- Article 21
Les autorités compétentes des Etats membres peuvent , dans des cas parti­
culiers présentant un intérêt communautaire , saisir le comité avant qu' elles
décident , sur une demande , une suspension ou un retrait d' autorisation de
mise sur le marché.
Article 22
1 , La Commission fait rapport au Conseil , chaque année , sur le fonctionne»-
    ment de la procédure prévue au présent chapitre et ses effets sur
    l' évolution des échanges intracommunautaires , et pour la première fois
    2 ans après l' entrée en application de la présente directive.
2 . En fonction de l' expérience acquise , et au plus tard 4 ans après l' entrée
    en application de la présente directive , la Commission soumet au Conseil
             1• .        *
    une proposition comportant toutes mesures appropriées tendant à éliminer
    les obstacles à la libre circulation des médicaments vétérinaires qui
    subsistent encore . Le Conseil se prononce sur la proposition de la
    Commission au plus tard un an après en avoir été saisi .
 ---pagebreak---                                      •    . 27 -
                        Chapitre V * Fabrication et importation en provenance
                                      de pays tiers
 Article 23
 1. Les Etats membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la
      fabrication ainsi - que l' importation en provenance de pays tiers des.
      médicaments. vétérinaires soient soumises à la possession d' une autorisation ,
 2. Les dispositions concernant la fabrication et l' importation en provenance
      de pays tiers » visées au chapitre IV de la deuxième directive 75/319A-EE
      sont ^ applicables^
                        Chapitre VI – Surveillance et sanctions
 Article 24
 L' autorité compétente de l' Etat membre concerné s' assure , par des inepectionsi
 que les prescriptions légales concernant les médicaments vétérinaires sont
 respeotées .
 Ces inspections sont effectuées par des agents , relevant des autorités com­
 pétentes , qui doivent être habilités à :
 1 * procéder à des inspections des établissements de fabrication et de commerce
      ainsi que des laboratoires ohargés , pair le titulaire de l' autorisation
      visée à l' article 23, point 1 , d' effectuer des contrôles en vertu de
      l' article 9 » point 2 ;
 2. prélever des échantillons ;
 3 * prendre connaissance de tous les documents se rapportant à l' objet des
      inspections , sous réserve des dispositions en vigueur dans les Etats
. . . membres au moment de la notification de la présente directive , qui limitent
      cette faculté en ce qui concerne la description du mode de préparation.
                                                                       • » •/ • • f
 ---pagebreak---                                        - 28 -
Article 25
Les Etats membres prennent toutes dispositions utiles pour que le responsable
de la mise sur le marché et , le cas échéant , le titulaire de l' autorisation
visée à l' article 23, point 1 , justifient l' exécution des contrôles pratiqués
sur le produit fini et/ou sur les composants et les produits intermédiaires
de la fabrication , selon les méthodes retenues pour l' autorisation de mise
sur le marché .
Article 26
Les autorités compétentes des Etats membres suspendent ou retirent l' autorisa­
tion de mise sur le marché lorsqu' il apparaît :
1. que le médicament peut être nocif dans les conditions d' emploi indiquées
    lors de la demande d' autorisation ou ultérieurement ,Ou que l' effet théra­
    peutique du médicament fait défaut , ou que le médicament n' a pas la compo­
    sition qualitative et quantitative déclarée ;
2 . que le temps d' attente indiqué est insuffisant pour que les denrées ali­
    mentaires provenant de l' animal traité ne contiennent pas de résidus pouvant
    présenter des dangers pour la santé du consommateur;
3 . que le médicament est présenté pour une utilisation interdite en vertu
    d' autres dispositions communautaires ; .
4. que les renseignements figurant dans le dossier en vertu des dispositions
    desi " articles 4 et 13 , sont erronés ;
5. que les contrOles visés à l' article 25 n' ont pas . été effectués ;
6 . que l' obligation visée à l' article 11 , 2ème alinéa n' a pas été respeotée.
L' effet thérapeutique fait défaut lorsqu' il est établi que le médioament ne
permet pas d' obtenir de résultats thérapeutiques sur l' espèce animale qui
fait l' objet du traitement .
L' autorisation peut également Être suspendue ou retirée lorsqu' il est reconnus
                                                                            ••«/. • •
 ---pagebreak---                                           r 29 -
– que les renseignements figurant dans le dossier , en vertu des dispositions
    de l' article 4» n' ont pas été modifies conformément à l' article 13 * 1er et
    3eme alinéa ,
– que tout élément nouveau visé à l' article 13 , 2ème alinéa , n' a pas été
    transmis aux autorités compétentes .
Article 27
1. Sans préjudice des dispositions prévues à l' article 26 , les Etats membres
     prennent toutes les dispositions utiles pour que la délivrance du médica-
   ' ment vétérinaire soit interdite et que ce médicament soit retiré du marché
      lorsque
     a. il apparaît que le médicament est nocif dans les conditions d' emploi
         indiquées lors de la demande d' autorisation où ultérieurement , en vertu
         de l' article 13 , 3ème alinéa ;
     b. l' effet thérapeutique du médicament fait défaut sur l' espèce animale
         qui a fait l' objet du traitement ;
      c. le médicament n' a pas la composition qualitative et quantitative
         déclarée ;
     d. le temps d' attente indiqué est insuffisant pour que les denrées àli-
         mentaires provenant de l' animal traité ne contiennent pas de résidus
         pouvant présenter des dangers pour la santé du consommateur;
      e. les contrôles visés à l' article 25 n' ont pas été effectués ou lorsqu'une
         autre exigence ou obligation relative à l' octroi de l' autorisation prévue
         à l' article 23, point 1 , n' a pas été respectée.
2 . L' autorité compétente peut limiter l' interdiction de délivrance et le
     retrait du marché aux seuls lots de fabrication faisant l' objet d' une
      contestation.
 ---pagebreak--- Article 28
1. L' autorité compétente d'un Etat membre suspend ou retire l' autorisation
    visée à l' article 23 pour une catégorie de préparations ou pour l' ensemble
    de celles-ci lorsqu'une des exigences prévues pour obtenir cette autori­
    sation n' est plus respectée*
2 . L' autorité compétente d'un Etat membre , outre les mesures prévues à
    l' article 27 , peut soit suspendre la fabrication ou l' importation de
    médicaments vétérinaires en provenance de pays tiers , soit suspendre
    ou retirer l' autorisation visée à l' article 23 pour une catégorie de
    préparations ou pour l' ensemble de celles-ci en cas de non-respect des
    dispositions relatives à la fabrication ou à l' importation en provenance
    de pays tiers.
Article 29
Les Etats membres prennent toutes les dispositions utiles pour que les
autorités compétentes concernées se communiquent mutuellement les informar-
tions appropriées pour garantir le respect des exigences retenues pour
l' autorisation visée à l' article 23 , point 1 , ou pour l' autorisation de
mise sur le marché .              *                       ^
Article 30
Toute décision prise aux termes des articles 10, 26 et 27t toute décision
négative prise aux termes de l' article 9 » point 2 et de l' article 18 , point
3 . de la présente directive ainsi que toute décision de refus d' autorisation
de fabrication ou d' importation en provenance de pays tiers , de suspension
ou de retrait de l' autorisation de fabrication doivent être motivées de
façon précise. Elles sont notifiées à l' intéressé avec l' indication des
moyens de recours prévus par la législation en vigueur et du délai dans
lequel le recours peut $tre présenté.
Chaque Etat membre publie dans son journal officiel les autorisations de
mise sur le marché ainsi que les décisions de retrait .
 ---pagebreak---                                     - 31 –
                                    i,k -
       .                             I -
Article 31
Toute décision d' autorisation de mise sur le marché , de refus d' autorisar-
tion , de suspension ou retrait d' autorisation , d' interdiction de délivrance
et de retrait du marché , de suspension de fabrication ou d' importation de
médicaments vétérinaires en provenance de pays tiers ne peut fctre prise que
pour les raisons énumérées dans la présente directive.
Article 32
Chaque Etat membre prend toutes les dispositions utiles pour que les
décisions d' autorisation de mise sur le marché , de refus ou de retrait
d' autorisation de mise sur le marché , d' annulation de décision de refus ou
de retrait d' autorisation de mise sur le marché , d' interdiction de déli­
vrance , de retrait du marché et leurs motifs soient immédiat «tient portées
à la connaissance du comité .
 ---pagebreak---                                     - 32 -
              Chapitre VII - Etiquetage et notice n ointe au
                               conditionnement des médicaments vétérinaires
Article 3 ^
Les récipients et les emballages extérieurs deB médicaments doivent porter
en caractères lisibles les indications suivantes s
1.  La dénomination du médicament qui peut être un nom de fantaisie ou une
    dénomination commune assortie ou non d' une marque ou du nom du fabricant ,
    ou une dénomination scientifique ou une formule assortie ou non d' une
    marque ou du nom du fabricant .
2.  Immédiatement auprès de la dénomination du médicament , la composition
    qualitative et quantitative en principes actifs par unité de prise ou en
    pourcentage selon la forme pharmaceutique ainsi que les substances de
    marquage dans les cas visés à l' article 11 , 2ème alinéa.
    Les dénominations communes internationales recommandées par l' Organisa­
    tion Mondiale de la Santé doivent être employées , chaque fois que ces
    dénominations existent .
3 . Le numéro de référence pour 1 * identification à la production (numéro
    du lot de fabrication ).                 ■  ■
4.  Le numéro de l' autorisation de mise sur le marché , • .
5*  Le nom ou la raison sociale et le domicile ou le siège social du
    responsable de la mise sur le marché et , le cas échéant , du fabricant .
6 . Les espèces animales auxquelles le médicament est destiné , le mode
    et la voie d' administration .
7«  Le temps d' attente , s' il y a lieu.
                                                                  .../
 ---pagebreak---  8 . La date de péremption.
 9 » Les précautions particulières de conservation , s' il y a lieu.
10 . Les indications imposées en vertu de l' article 11 , premier alinéa ,
     s' il y a lieu.
11 , La mention "à usage vétérinaire".
     La forme pharmaceutique et le contenu en poids , en volume ou en unités
     de prise peuvent n' être indiqués que sur les emballages extérieurs .
Pour autant qu' elles se rapportent à la composition qualitative et quanti­
tative en principes actifs des médicaments vétérinaires , lesi dispo­
sitions de l' annexe ,   1ère partie , § A de la directive du Conseil du ....
••• relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant
les normes et protocoles analytiques , toxico^-pharmacologiques et cliniques
en matière d' essai de médicaments vétérinaires sont applicables          indica­
tions prévues au point 2 .
Article 34
Lorsqu' il s' agit d' ampoules , les indications visées à l' article 33 » premier
alinéa , sont à mentionner sur les emballages extérieurs . Par contre , sur
les récipients , seules les indications suivantes sont nécessaires :
          - la dénomination du médicament ,
          - la quantité des principes actifs
          - la voie d' administration
          - le numéro de référence pour l' identification à la production
            (numéro du lot de fabrication )
          - la date de péremption
          - la mention "à usage vétérinaire "
 ---pagebreak---                                     - 34 *
Article 35
En ce qui concerne les petits récipients autres que les ampoules ne contenant
qu' une dose d' utilisation et sur lesquels il est impossible de mentionner
les indications prévues à l' article 34» les prescriptions de l' article 33
sont applicables au seul emballage extérieur.
Article 36
En ce qui concerne les stupéfiants , l' emballage extérieur et le récipient
doivent porter outre les indications prévues à l' article 33 » un signe
spécial constitué par un double filet de couleur rouge .
Article 37
A défaut d' emballage extérieur , toutes les indications qui , en vertu des
articles précédents , devraient figurer sur cet emballage doivent être
portées sur le récipient . ■*
Article 38
Les indications prévues à l' article 33 » premier alinéa , points 6,7 , 8 , 9 » 10
et 11 et à l' article 34» 3e et 6e tirets , doivent être rédigées sur l' embal­
lage extérieur et sur le récipient des médicaments dans la ou les langues du
pays de mise sur le marché .                                    -
Article 39                                • ?
Les Etats membres prennent toutes dispositions utiles pour que la notice
qui doit être jointe au conditionnement d' un médicament vétérinaire ne
concerne que ce médicament .
La notice doit comporter les seules indications suivantes , Conformes aux
renseignements et documents fournis en vertu de l' article 4 et approuvées
par les autorités compétentes .
 ---pagebreak--- a) Nom ou raison sociale et domicile ou siège social dm responsable de la
    mise sur le marché et , le cas échéant , du fabricant ;
b ) Dénomination et composition qualitative et quantitative du médicament en
    principes actifs .
    Les dénominations communes internationales recommandées par l' Organisation
    Mondiale de la Santé doivent être employées chaque fois que ces dénomina­
    tions existent .                                                    ;
c ) Indications thérapeutiques principales , contre-indications et effets
    secondaires , dans la mesure où ces indications sont nécessaires pour
    l' utilisation du médicament ;
d) Espèces animales auxquelles le médicament est destiné , posologie en fonction
    de ces espèces , mode et voie d' administration , indications pour une adminis­
    tration correcte , s' il y a lieu ;                                ...
e ) Si nécessaire, toutes précisions sur le temps d' attente;
f ) Précautions particulières de conservation , s' il y a lieu;
g) Indications imposées en vertu, de l' article 11 , 1er alinéa, s' il y a lieu.
Article 40           ■ * ;              , . • •                    ;
En cas de non-respect des dispositions prévues au présent chapitre , les
autorités compétentes des Etats m&ubres peuvent procéder , après une mise en
demeure à l' intéressé non suivie d' effet , à la suspension ou au retrait de ,
l' autorisation de mise sur le marché .
Toute décision prise aux termes de l' alinéa précédent doit être motivée de
façon précise. Elle est notifiée à l' intéressé avec l' indication des moyens
de recours prévus par la législation en vigueur et du délai dans lequel le
recours peut être présenté .                                         .
 ---pagebreak---                                      - 36 -
Article 41
Les prescriptions des Etats membres concernant les conditions de délivrance
au public , l' indication du prix des médicaments à usage vétérinaire et la
propriété industrielle ne sont pas affectées par les dispositions du présent
chapitre .
                     Chapitre VIII - Dispositions d' application et mesures
                                      transitoires
Article 42
Les Etats membres mettent en vigueur les dispositions législatives , régle­
mentaires et administratives nécessaires pour se conformer à la présente
directive dans un délai de 18 mois à compter de sa notification et en
informent immédiatement la Commission .
Les Etats membres veillent à communiquer à la Commission les textes des
dispositions essentielles de droit interne qu' ils adoptent dans le domaine
régi par la présente directive .
Article 43
1 . Pour ce qui est des autorisations visées à l' article 23 » et délivrées
    avant l' expiration du délai fixé à l' article 42 , les Etats membres
    peuvent accorder aux entreprises intéressées un délai supplémentaire
    d' un an poux se conformer aux dispositions du chapitre V,
2 . Les autres dispositions de la présente directive sont progressivement
    appliquées aux médicaments vétérinaires mis sur le marché en vertu des
    dispositions antérieures , dans le délai de 15 ans à compter de la noti­
    fication visée à l' article 42 .
 ---pagebreak---                                     - 37 -
3 . Les Etats membres communiquent a la Commission , dans les trois ans à
    compter de la notification de la présente directive , le nombre de médi­
    caments vétérinaires qui relèvent du paragraphe 2 et , chaque année qui
    suit , le nombre de ces médicaments pour lesquels l' autorisation de mise
    sur le marché visée à l' article 3 n' a pas encore été. délivrée .
Article 44
Les Etats membres sont destinataires de la présente directive.
 ---pagebreak---      PROPOSITION D' UNE DIRECTIVE DU CONSEIL
   RELATIVE AU RAPPROCHEMENT DES LEGISLATIONS
                DES ETATS MEMBRES
CONCERNANT LES NORMES ET PROTOCOLES ANALYTIQUES ,
     TOXICO–PEARMACO LOGIQUES ET CLINIQUES
EN MATIERE D' ESSAIS DE HBDICAMTS VETERINAIRES
 ---pagebreak---                                       - 1 -
                                 Expose des motifs
         Comme pour les spécialités pharmaceutiques à usage humain , il est
nécessaire pour les médicaments vétérinaires d' apporter certains développe­
ments aux principes posés par la directive de hase , afin de permettre la
libre circulation des médicaments vétérinaires . En précisant les données
à fournir relatives aux caractéristiques du médicament , on décrivant un
schéma commun pour la présentation de ces données , en posant des lignes
directrices pour l' exécution des essais sur le médicament , cette directive
aidera à la fois les fabricants , les autorités nationales compétentes et .
le Comité des médicaments vétérinaires prévu dans la directive du Conseil
du              concernant lo rapprochement des législations des Etats membres
relatives aux médicaments vétérinaires .
         Cette proposition a été élaborée en prenant pour base les travaux
réalisés dans le domaine , des spécialités pharmaceutiques à usage humain.
Toutefois , les problèmes particuliers posés par les médicaments vétérinaires
ont entraîné un certain nombre de dispositions originales .
         Il importe en effet en premier lieu de protéger la santé du consom­
mateur de produits animaux. Dos études toxico–pharmacologiqu.es poussées sont
prévues afin de déterminer la présence éventuelle de résidus dans les denrées
alimentaires provenant des animaux traités et les effets de ces résidus .
Ces essais doivent permettre de fixer le temps d' attente nécessaire entre
l' administration du médicament à l' animal et l' obtention des denrées ali­
mentaires provenant de cet animal pour éliminer les risques pour la santé
humaine .                                         /
         Mais il importe aussi de se préoccuper de la protection de l' animal
traité , puisque c' est , malgré tout , la première fonction du médicament vété­
rinaire . Cela pose toutefois un problème délicat , à savoir , le degré de
garanties que peuvent exiger les autorités compétentes quant à l' innocuité
du produit pour l' animal de destination . Dans le domaine du médicament à
usage humain , la réponse est claire , ce sont toutes les garanties possibles .
Dans le domaine du médicament vétérinaire , la réponse n' est pas aussi
simple .
 ---pagebreak---                                      ■* 2 ->
        D' un point de vue scientifique , il est manifeste que tous les essais
de toxicité ( par administration unique , par administration réitérée , de
tolérance ) doivent Être effectués dans tous les cas . Les premiers permettent
do déterminer s' il s' agit d' un produit hautement ou moyennement actif sur
le plan toxicologique et dd décrire , sur un plan général , les symptômes
aiguës de l' intoxication. Les seconds donnent :dos indications sur le méca­
nisme du processus toxique et permettent d' identifier les effets secondaires
qui sont masqués dans les essais de toxicité aiguë . De même ," les essais de
tolérance sur l' animal do destination permettent do fixer la dose maximale
tolérée et les symptômes d' intolérance .
        D'un point de vue économique , il faut toutefois se demander si tous
ces essais pour garantir la santé de l' animal traité nevont pas trop pé­
naliser le médicament vétérinaire par rapport au médicament à usage humain .
En effot , pour le médicament vétérinaire , les essais de toxicité sont mul­
tiples : une série d' essais est destinée à protéger la santé de l' animal
traité , une autre série est destinée à protéger le consommateur de produits
animaux ( essais sur les résidus ). Il faut donc éviter que . les . chàrges
posant sur la recherche dans le domaine vétérinaire ne réduisen^î^s chances
commerciales de tels médicaments et ne favorisent ainsi l' évasion vers le
marché clandestin 5 ce qui irait à l 'encontre des buts poursuivis ; '
        Une solution moyenne est donc proposée : il est souhaitable que tous
les essais de toxicité                 _       ....    soient' effectués ^ ce- ■
pendant , compta, tenu en particulier du mode d' emploi du médicament , l' expé­
rimentateur peut justifier l' abëenco d' essais de toxicité par administration
réitérée ^ cette justification sera "bien entendu appréciée par les autorités
compétentes qui pourront toujours exiger ces essais .
 ---pagebreak---     LU COITSEIL DUS COWMŒÏATJTES- EUROPEENNES ,
    VU le traite instituant la Communauté économique européenne ,
    et notamment son article 100 ,                         •
    VU la proposition de la Commission ,
    CONSIDERANT qu' il importe d' une part , de poursuivre le rapprochement amorcé
    par la directive du Conseil , du .••*.•••••• concernent le rapprochement des
    législations, des Etats membres relatives aux médicaments vétérinaires et
    d' aùtre part , d' assurer    l' application des principes posés par cette direc­
    tive |         ,
    CONSIDERAIT que , d' une part , pariai les disparités qui subsistent , celles
    afférentes au contrôle des médicaments vétérinaires présentent une importance
    primordiale et que , d' autre part , - l' article 4 deuxième alinéa point 10 de la direc~
. , tiye précitée prévoit la présentation de renseignements et documents concer­
    nant les. résultats d' essais effectués sur le médicament vétérinaire faisant
    l' objet d' une demande d' autorisation de mise sur le marché !
    CONSIDERANT que des normes et protocoles pour l' exécution des essais sur
    les médicaments vétérinaires , qui sont un moyen efficace pour le contrôle de
  - ceux-ci et , partant ,. pour la sauvegarde do la santé publique , sont de nature
 .à faciliter la circulation des médicaments vétérinaires s' ils fixent des
    règles communes pour la conduite des essais et la constitution des dossiers .
    CONSIDERANT que l' adoption des mîmes normes et protocoles par tous les Etats
    membres permettra aux autorités compétentes de se prononcer sur la base d' essais
    uniformisés et en fonction de critères communs , et contribuera par conséquent
    à prévenir les divergences d' appréciations
 ---pagebreak--- COÏTSHERAUT que les essais physico-chimiques , "biologiques ou micro-biologiques ,
prévus à l' article 4 deuxième alinéa point 10 de la . directive du Cc.-coil clu
••»•••••«•« sont étroitement liés aux points 3 , 4j 6 et 9 du iaê.je al in £ a eb
qu' il est donc nécessaire de préciser également les données qui devront être
fournies en vertu de ces points ;
CONSIDERANT que le temps d' attente visé à 1,'article 4» deuxième alinéa ,
point 8 de la directive du Conseil du •*•••••••.• doit être fixé en fonc­
tion des résultats des essais prévus au point 10 de ce même articles
C0USIDERA2TT que les notions de nocivité et d' effet thérapeutique visées à
l' article 10 de la directive du Conseil du                 ne peuvent être
examinées qu' en relation réciproque et n' ont qu' une signification relative
appréciée en fonction de l' état d' avancement de la science et compte tenu
de la destination du médicament f que les documents et renseignements qui
doivent être joints à la demande d' autorisation de mise sur le marché doivent
faire ressortir l' aspect favorable de la balance entre l' efficacité et les
risques potentiels j que , dans la négative , la demande doit être re jetées
CONSIDERAI? que c' est la qualité des essais qui est essentielle ; que , dès
lors , les essais effectués conformément aux présentes dispositions doivent
être pris en considération quels que soient        la nationalité des experts
qui y procèdent et le pays où ils sont effectués 5
C0ÎTSIDERA1C que le progrès technique nécessite une adaptation rapide des .
dispositions de l' annexe . de la présente directives qu' il convient pour
faciliter la mise en oeuvre des mesures nécessaires à cet effet , de prévoir
une procédure instaurant une coopération étroite entre les Etats membres
et la Commission au sein du Comité permanent des médicaments s
A ARRETE. . LA PRESENTE DIRECTIVE :
 ---pagebreak---                                Article premier
        Les Etats membres prennent toutes dispositions utiles pour que les
r-XiSoigncueiits et docuuents qui doivent Stre joints à la demande d' autorisa ­
tion de mise sur le marché d'un médicament vétérinaire » en vertu de l' article
4 deuxième alinéa points 3 , 4, 6 , 8, 9 et 10 de la directive du Conseil , du
                    concernant le rapprochement des législations des Etats , .
membres relatives aux médicaments vétérinaires soient présentés par les
 intéressés , conformément à l' annexe de la présente directive ,
                                   i
        Au cas où , en vertu de l' article 4 deuxième alinéa point 10 sous a)
ou b ) de la directive précitée , une documentation bibliographique est pré­
sentée , la présente directive est applioable par analogie .
                                    Article 2
        Les modifications qui sont nécessaires pour adapter au progrès tech­
nique l' annexe de la' présente directive sont arrêtées conformément à la
procédure prévue à l' article 3 amendé , paragraphes 5 et 6 de la directive
du Conseil du         *       concernant les normes et protocoles analytiques ,
toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d' essais de spécialités
pharmaceutiques .
        Le Comité visa à l' article 3 amendé de ladite directive peut examiner
toute question relative à l' application de la présente directive , qui est
évoquée par son président , soit à l' initiative de celui-ci , soit à la demande
du représentant d' un Etat membre .
                                    Article 3
        Les Etats membres mettent en vigueur les dispositions nécessaires
pour se conformer à la présente directive dans un délai de dix-huit mois
suivant        sa notification et en informent immédiatement la Commission .
        Les Etats membres veillent à communiquer à la Commission les textes
des dispositions essentielles de droit interne qu' ils adoptent dans le domaine
régi par la présente directive .
                                    Article 4
        Les Etats membres sont destinataires de la présente directive .
 ---pagebreak---       - 6
Α ϋΓ Ν Ε Χ
 ---pagebreak---                                         -   T
                                  lqre partie
JF.5LZ1 ^TlLYTiqU^S ( PHTSICO-CHIMIQUSS . BIOLOGIQUES OU MICROBIOLOOIQUSS ) DES
MEDIC/JCTTS V2TZRINAIRES
A. Composition crualitati\"e et quantitative des composants
        Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande
d' autorisation en vertu de l' article 4 » deuxième alinéa , point 3 de la
directive du Conseil du           • ••*• concernant le rapprochement des légis­
lations des Etats membres relatives aux médicaments vétérinaires sont présentés
conformément aux prescriptions suivantes .
1.    -   Par " composition qualitative de tous les composants du médicament ",
il faut entendre la désignation ou la description :
          – du ou des principes actifs ,
          – du ou des constituants de l' excipient , quelle que soit leur nature
             et quelle que soit la quantité mise en oeuvre , y compris les
             colorants , conservateurs , stabilisants , épaississants , éraulsi-
             fiants , anti agglutinant s , correcteurs de goût , aromatisants ,
             fluides pulseurs , eto ..«
          – des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être
             ingérés ou , plus généralement , administrés à l' animal .
        Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur
le récipient et , éventuellement , sur son mode de fermeture .
2»        Par "termes usuels " destinés à désigner les composants du médicament ,
il faut entendre , sans préjudice de l' application des autres précisions four­
nies à l' article 4 » deuxième alinéa , point 3 <le ladite directive :
          – pour les produits figurant à la pharmacopée europaenne^ou^a' la
             pharmacopée nationale de l' un des Etats membres , obligatoirement
             la dénomination principale retenue par la monographie concernée ,
             avec référence à ladite pharmacopée ,
 ---pagebreak---                                       - 8 ~
          - pour les autres produits , la dénomination commune internationale
            recommandée par l' O.M. S. pouvant être accompagnée d'une autre
            dénomination commune ou, à défaut , la dénomination scientifique
            exacte ; les produits dépourvus de dénomination commune inter­
            nationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés
            par une évocation de l' origine et du mode d' obtention , complétée ,
            le cas échéant , par toutes précisions utiles ,
          - pour les matières colorantes , la désignation par le numéro "E"
            qui leur sera affecté dans une future directive du Conseil rela­
            tive au rapprochement des législations des Etats membres concer­
            nant les matières pouvant Stre^ ajoutées aux spécialités pharma­
            ceutiques en vue do leur coloration.
3.        Pour donner la " composition quantitative de tous les composants du
médicament ", il faut selon la forme pharmaceutique préciser , pour les
principes actifs , le poids ou le nombre d'unités internationales , soit par
unité de prise , soit par unité de poids ou de volume et pour les constituants
de l' excipient , lo poids ou le volume de chacun d' eux , compte tenu des
précisions fournies au point B ci-dessous »
          Ces indications sont complétées :
          - pour les préparations injectables , par le poids de chaque principe
            actif contenu dans le récipient unitaire , compte tenu du volume
            utilisable ,
          - pour les médicaments devant être administrés par gouttes , par le
            poids de chaque principe actif contenu dans le nombre de gouttes ,
            correspondant à une prise moyenne ,
          - pour les sirops , émulsions , granulés et autres formes pharma­
            ceutiques devant être administrés selon des mesures , par le poids
            de chaque principe actif par mesure.
          Les principes actifs à l' état de composés ou de dérivés sont
désignés quantitativement par leur poids global et , si nécessaire ou signi­
ficatif, par le poids de la ou des fractions aotives de la molécule (par
exemple , pour le palmitate de chloramphénicol sont précisés le poids de
l' ester et le poids de chloramphénicol correspondants ).
                                                                         • • •/* • •
 ---pagebreak---                                         - 9-
           Les unités biologiques de produits non chimiquement définis , pour
  lesquelles n' existe- pas de documentation bibliographique suffisante , sont
  exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l' activité de la substance ,
  par exémple en évoquant l' effot physiologique sur lequel repose la méthode
  do dosage ,          '   - .
  B. Description du mode de préparation
           La"description sommaire du mode dé préparation',1 ' jointe à la demande
  d' autorisation en vertu de l' article 4 J deuxième alinéa , point 4 de la di­
  rective du Conseil du                        est énoncée dè façon à donner une
  idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre .
           A cet" effet , elle Comporte au minimum :
:          - l' évocation des diverses étapes de la fabrication permettant d' appré­
  cier : si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n' ont pas .
  pu provoquer l' altération des' composants ,
           - en cas de fabrication ên continu , tous renseignements sur les ga­
  ranties d' homogénéité de la préparation terminée ,
           - la, formule réelle de fabrication , avec indication quantitative de
  toutes les substances utilisées , les quantités d' excipients pouvant toutefois être
  données de manière approximative , dans la mesure où la forme pharmaceutique
  le nécessite ; il sera fait mention des produits disparaissant' au cours de
  la fabrication ,
                       f
           - la désignation des stades de la fabrication auxquels sont effectués
  les .prélèvements d' échantillons en vue des essais en cours de fabrication
  lorsque ceux-ci apparaissent , de par les autres éléments du dossier , néces­
  saires au contrôle de la crualité du médicament .
                                                                           • • •!• ••
 ---pagebreak---                                      - 10 -
C. Contrôle des matisres premières
        Pour l' application du présent paragraphe , il faut entendre par
"matières premières" tous les composants du médicament et , si besoin est ,
le récipient , tels qu' ils sont visés au paragraphe A, point 1. ■
        Les renseignements st documents qui doivent être joints à la demande
d' autorisation en vertu de l' article 4 » deuxième alinéa, points 9 et 10 de
la directive du Conseil du                comprennent notamment les résultats
des essais qui se rapportent au contrôle de qualité de tous les constituants
mis en oeuvre. Les renseignements et documents sont présentés conformément -
aux prescriptions suivantes .
1 . Matières premières inscrites dans les pharmacopées
        Les monographies de la pharmacopée européenne s' imposent pour tous
les produits y figurant .
        Pour les autres produits , chaque Etat membre" peut imposer , pour les
fabrications exécutées sur son territoire , le respect de sa pharmacopée
nationale .
        La conformité des composants aux prescriptions de" la pharmacopée
européenne ou de la pharmacopée de l' un des Etats membres est suffisante
pour l' application des dispositions de l' article 4 » deuxième alinéa , point
9 de la directive du Conseil du ......... Dans ce cas , la description des
méthodes d' analyse peut être remplacée par la référence détaillée à la
pharmacopée en cause .
        La référençe à l'une quelconque des pharmacopées des pays tiers peut
être autorisée si la substance n' est décrit é ni dans la pharmacopée euro­
péenne , ni dans la pharmacopée nationale concernée ; dans ce cas , la mono–
graphie utilisée est alors produite , accompagnée , le cas échéant , d'une
traduction faite sous la responsabilité du demandeur .
                                                                        # ••/• • •
 ---pagebreak---          Les matières colorantes doivent , dans tous les cas , satisfaire aux
 exigences d 'uno^ïirective du Conseil relative au rapprochement des , légis-
 lations des Etats membres concernant les matières povant Stre ajoutées
 aux spécialités pharmaceut iques en vue de leur coloration.
         Pour les essais de routine de chaque lot de matière première , seule
 la partie de la pharmacopée relative aux contrôles ( pureté et dosages ) est
 obligatoire , les caractères d' identité n' étant pas tous nécessairement vé­
 rifiés dans la mesure où ceux qui ont été retenus permettent une caracté­
risât ion sans équivoque . La référence à la monographie de la pharmacopée ,
 évoquée à l' alinéa ci-dessus , est alors accompagnée de précisions à ce
 sujet .
 2 . Matières premières non inscrites dans une pharmacopée
         Les composants ne figurant à aucune pharmacopée font l' objet d' une
 monographie portant sur chacune des rubriques , suivantes :
 a)      La dénomination de la substance t répondant aux exigences du para­
 graphe A point 2 , sera complétée par les synonymes , soit, commerciaux , soit
 scientifiques ;
 b)      La description de la substance , conforme à celle qui est retenue pour
 la rédaction d' un - article de la pharmacopée européenne,' est accompagnée de
 toutes justifications nécessaires , notamment en ce qui concerne la structure
 moléculaire s' il y a lieuj celle-ci doit alors 3tre accompagnée dé ,l' indica­
 tion sommaire du mode de fabrication synthétique ; en ce qui concerne les pro­
 duits ne pouvant être définis que par lerur mode dé - préparât ion , ' celui-ci' devra
 tStre suffisamment détaillé pour caractériser un produit constant quant à sa
 composition et à ses effets ;
 c)      Les moyens d' identification peuvent être ventilés en techniques com­
 plètes , telles qu' elles ont été employées à l' occasion de la mise au point
 du médicament , et en essais devant être pratiqués de routine .
 ---pagebreak---                                           - 12-
    d)      Les essais de pureté sont décrits en fonction de l' ensemble des im­
    puretés prévisibles , notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et ,
    si nécessaire , de celles qui , compte tenu de l' association médicament eu3e
    faisrjit l' objet de la demande , pourraient présenter une influence défavo­
    rable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques .
    e)      La ou les techniques de dosage sont détaillées afin d' être reproduc­
    tibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes ;
    le matériel particulier qui pourrait être employé fait l' objet d' une descrip­
    tion suffisante avec schéma éventuel à l' appui et la formule des réactifs de
    laboratoire est , si nécessaire , complétée par le mode de préparation .
            L' écart-type de la méthode , sa fidélité et les limites d' acceptation
    des résultats sont précisés et , éventuellement , justifiés , compte tenu des
    possibilités et de l' évolution des connaissances scientifiques .
            En ce qui concerne les produits complexes d' origine végétale ou ani­
    male , il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples
    nécessitent - un contrôle chimique ,- physique ou biologique des principaux
    constituants , et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de
    principes d' activité analogue, pour lesquels peut être admise une méthode
    globale de dosage .
    f)      Les éventuelles précautions part iculi ères de détention ainsi cfue , si
    nécessaire , les délais de conservation de la- matière première sont présentés .
    D. Contrôles en cours de fabri cation
            Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande
_ ' d' autorisation en vertu do l' article 4 » deuxième alinéa , points 9 et 10 ,
    do la directive du Conseil du               comportent notamment ceux qui se
    rapportent aux contrôles qui peuvent être effectués sur les produits inter­
   médiaires de la fabrication , en vue de s' assurer de la constance des carac­
    téristiques technologiques et de la régularité de la fabrication .
                                                                            • • •/ • • •
 ---pagebreak---                                      - 13-
        Ces essais sont indispensables , pour permettre le contrôle de confor­
mité du médicament à la -formule , lorsque , à titre exceptionnel , le deman­
deur présente une technique d' essai analytique du produit fini- ne comportant
pas le dosage de la totalité des principes actifs ( ou des constituants de,
l' excipient soumis aire mêmes exigences que les principes, actifs ).
        Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de
fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini ,
notamment dans le cas où. le médicament est essentiellement défini par son
procédé de préparation .               ; •     .
E. Contrôles du produit fini
        Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande
d' autorisation en vertu de l' article 4i<leuxième alinéa , points 9 "©"t ' 10 ■ do la
directive du Conseil du                    comprennent notamment ceux qui se rap­
portent aux contrôles effectués sur le produit fini . Ils sont donnés con­
formément aux prescriptions suivantes *..
1.      Caractères généraux des diverses formes pharmaceutiques
        Certains contrôles des caractères généraux pouvant être effectués
en cours de fabrication , figurent de façon obligatoire parmi les essais du
produit fini .
        A titre indicatif et sous réserve des , éventuelles prescriptions de
la pharmacopée européenne ou des pharmacopées nationales des Etats membres ,
Isa oaractères généraux qui doivent êtro vérifiés pour diverses formes .
pharmaceutiques sont mentionnés au point 5 »
        Ces contrôles portent , chaque fois qu' il y a lieu , sur la détermina^-
tion dos poids moyens et des écarts maximaux , sur les essais mécaniques ,
physiques ou microbiologiques , sur . les oaractères organoleptiques tels que
limpidité , couleur , saveur , sur les caractères physiques tels que densité ,
pH , indice de réfraction , etc. «. Pour chacun de ces caractères , les normes et
limites doivent être définies , dans chaque cas particulier , par le demandeur .
                                                                         • »«/ •• •
 ---pagebreak---                                      - 14-
2.      Identification et dosage du ou des principes actifs
                                           »
        L' exposé de la technique analytique du produit fini décrit , avec
suffisamment de précisions pour qu' elles soient directement reproductibles ,
les méthodes utilisées pour l' identification et le dosage du ou des prin­
cipes actifs , soit sur un échantillon moyen représentatif du lot de fabri­
cation , soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément .
        Dans tous les cas , les méthodes doivent correspondre à l' état d' avance­
ment du progrès scientifique et fournir des précisions et justifications quant
aux écarts-4ype , à la fidélité de la méthode analytique et aux écarts
maximaux tolérables*
        Dans certains cas exceptionnels de mé1         8Brk    !n&ans lesquels
le dosage de principes actifs , nombreux ou en faible proportion , nécessi­
teraient des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de
fabrication , il est toléré qu' un ou plusieurs principes actifs ne soient pas
doses dans le produit fini ,         à la condition e:q>resse que les dosages
èoient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication ; cette
dérogation ne peut pas être étendue à la caractérisât ion desdites substances .
Cette technique simplifiée est alors complétée par une méthode d' évaluation
quantitative permettant aux autorités compétentes do faire vérifier la
conformité à la formule du médicament - commercialisé.
        lia titrage d' activité biologique est obligatoire lorsque les méthodes
physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du pro­
duit .
        Lorsque les indications fournies au paragraphe B
font apparaître un surdosage important en principe actif pour la fabrication
du médicament , la description des méthodes de contrôle du produit fini
comporte , le cas échéant , l' étude chimique , voire toxico-pharmacologique de
l' altération subie par cette substance avec , éventuellement , caractérisation
ou dosage des produits de dégradation .
                                                                         ♦ •/•••
 ---pagebreak---                                            - 15 -
                                           i    *
3.      Identification et dosage de3 constituanta Ae l'excipient
        Pont obligatoirement l' »bjet d' un essai limite supérieur , les consti­
tuants de l' excipient relevant de la réglementation des substances toxiques
ou qui sont utilisés comme conservateurs ; par ailleurs , font l' objet d'un
dosage ceux qui sont susceptibles d' avoir une action sur les fonctions
organiques .
        La technique présentée pour l' identification des colorants doit per­
mettre de vérifier qu' ils figurent sur la liste qui sera annexée à une future
directive du Conseil relative au rapprochement des législations des Etats
men'b.'es concernant les matières pouvant être ajoutées aux spécialités pharma­
ceutiques en vue de leur coloration.
        Pour autant que cela s*it nécessaire , les autres constituants de
l' excipient font l' objet d' une caractérisât ion.
4.      Essais d' innocuité
  (     Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la
demande d' autorisation de mise sur le marché , des oontrêles d' innocuité
(toxicité anormale ) ou de tolérance locale sur l' animal figurent au dossier
analytique , choqua fois qu' ils doivent être pratiqués de routine pour véri­
fier la qualité du médicament .
  t
5.      Caractères généraux devant être systématiquement vérifiés sur les
        médicaments selon la forre p . lar.i?gc 'Aiticrne cru ''jl?3 présentent
        Les exigences oi-après mentionnées sont à titre indicatif et sous
réserve des éventuelles prescriptions de la pharmacopée européenne ou des
pharmacopées nationales des Etats membres ; par exemple , le contrôle micro­
biologique des préparations absorbées par voie orale sera effectué en fonc­
tion des prescriptions de la pharmacopée européenne.
- Comprimés et pilules : couleur , poids et écarts de poids unitaire tolérés ;
    si néce.:£3,ira , temps de désagrégation avec méthode de détermination.
- Comprimas enrobés : couleur , temps de désagrégat ion aveo méthode de déter­
    minât ion.; po:- d.-: des comprimés terminés ; poids du noyau et écarts de poids
    unitaire tolérés.                                                           ••./•••
 ---pagebreak---                                        - 16 -
  Capsules et gélules : couleur , temps de désagrégation avec mathode de
  détermination ; aspect et poids du contenu avec écarts de poids unitaire
  tolérés .
- Préparations acido-rcsistantes ( comprimés , capsules , gélules * granulés') :
  outre les exigences particulières à chaque forme pharmaceutique , temps
  de résistance en milieu gastrique artificiel , avec méthode de détermina­
  tion ; temps de désagrégation en milieu intestinal artificiel , avec méthode
  de détermination .
- Préparations à enrobage protecteur particulier ( comprimés , capsules , gélules ,
  granulés ) : outre les exigences particulières à chaque forme pharmaceutique ,
  vérification de l' efficacité de l' enrobage en vue d' aboutir au "but recherché »
- Préparations à libération progressive du principe actif: outre les exi­
  gences particulières à chaque forme pharmaceutique , exigences ooncemant
  la libération progressive avec méthode de détermination .
  Cachets , paquets et sachets : nature et poids du contenu et écarts de poids
  unitaire    tolérés .
- Préparations pour in.iections : couleur , volume du contenu et écarts tolérés
^ pour ce volume ; pH , limpidité des solutés , taille limite' des particules pour
 les suspensions ; contrôle de la stérilité , avec description de la méthode, et ,
  si nécessaire , essai d' apyrogénéicité , avec description de la méthode .
- Ampoules à contenu solide ; quantité de médicament par ampoule et limites
  permises de variation de poids ; essais et exigences de stérilité .
- Ampoules buvables : couleur , aspect , volume du contenu et écarts tolérés .
- Pommades , crèmes etc. : couleur et consistance ; poids et marges tolérés ;
  nature du récipient ; controlo microbiologique dans certains cas .
- Sus pensions : couleur ; lorsqu' il y a formation d' un dép6t , facilité de
  remise en suspension .                                         .    <
- Epuisions : couleur ; type ; stabilité .
 ---pagebreak---                                             - 17 -
- Suppositoires . crayons et préparations à introduire dans la cavité utérine :
   couleur , poids et écarts dé poids unitaires tolérés } température de fu­
   sion ou temps de désagrégation , avec description do la méthode.
- Aérosols ; description du récipient et de la valve , avec précisions sur
   le débit ; taille limite dos particules lorsque le médicament est destiné
   à l' inhalation .
~ Collyres » pommades opht almiques , "bains oculaires : couleur j aspect ; contrôle
   de stérilité avec description de la méthode ; le cas échéant , limpidité ou
   taille limite des particules pour les suspensions , détermination du pH.
- Sirops , solutés , etc. : couleur , aspect .
- Prémélanges pour aliments médicament eux : Outre les exigences particulières
   à chaque força piiarraaceutique , toutes indications utiles sur les caracté­
   ristiques du prénélnnge pouvant permettre la préparation d'un aliment mé­
   dicamenteux suffisamment homogène .
- Préparations destinées à Être admini stré es à l 'inté rieur de la manelle
   Err lo cvTia'1 . lv ';jr".vons couleur , consistances poids du contenu et , pour
   les produits larénoiités en dose unitaire éjectable , poids utilisable avec
   écart tolérable ; contrôle do stérilité } détermination du pH.
F. Essais de st abi lité          1
         Les renseignements et documents qui doivent Stre joints à la demande
d' autorisation en vt.-r!;u de l' article 4 » deuxième alinéa , points 6 et 9 do la
directive d\i Conseil du                        sont donnés conformément aux prescrij-
tions suivantes .                                                                  -
         Le dencvn^sîur est tenu de décrire les recherches ayant permis de détuxv-
miner la durée de validité proposée.
         Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits toxiques
de dégradation , le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes de
caractérisât ion ou de dosage .
 ---pagebreak---                                       - 18 -
        Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justi­
fiant la durée de validité proposée dans des conditions normales , ou , le cas
échéant , dans des conditions particulières de conservation.
       Une étude sur l' interaction du médicament et du récipient est pré­
sentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé , notam­
ment lorsqu' il s' agit de préparations injectables ou d' aérosols pour l'usage
interne .
                                                                          /...
 ---pagebreak---                                      2e partie
ESSAIS TOXICOLOGIQUES ET PHAKMACOLOGIQUES '
         Les renseignements et documents qui doivent être joints à la dempjnde
d' autorisation en vertu de l' article 4» deuxième alinéa , point 10 de la di­
rective du Conseil du ..••••«.•••. sont présentée conformément aux disposi­
tions des chapitres I et II .
                               Chapitre I î Conduite des essais
A. Introduction
         Lee essais toxiçologiqùes et pharmaco logiques doivent mettre en évi­
dence :
1.       Les limitdîs été- toxicité du médicamenteuses effets dangereux ou in­
désirables éventuels dans les conditions d' emploi prévues chez l' animal ,
ceux-ci devant être estimés en fonction de la gravité de l' état pathologique .
2.       Ses propriétés pharmacologiques en relation qualitative et quanti­
tative avec l' emploi préconisé chez l' animal .
3.       Dans quelle mesure et pendant combien de temps après l' emploi de ce
médicament chez l' animal , il existe dans les produits alimentaires obtenus
à partir de cet animal dos résidus , quels sont leurg effets néfastes éven­
tuels pour l' homme et leurs inconvénients pour la transformation industrielle
des denrées alimentaires .
         Tous les résultats doivent être fiables et généralisables . Dans la me­
sure où cela paraît justifié , des procédés mathématiques et statistiques
seront utilisés pour l' élaboration des méthodes expérimentales et l' appré- *.
ciation des résultats. En outre , il est .nécessaire d' éclairer les cliniciens
sur la . possibilité d'utiliser . le produit en . thérapeutique et sur les risques
liés à son emploi.
 ---pagebreak---                                           - 20 -
 B. Etude de la toxicité
  1.         Toxicité pr,r administration unique  ■    >
            Par épreuve do toxicité par administration unique , on entend l' étude
  qualitative et quantitative des phénomènes toxiques qu' il est possible de
  rencontrer auras administration unique de la ou des substances actives
  contenues dans le médicament , dans les proportions où lesdites substances
  sont présentes dans le médicament lui-nSme .
             Chaque fois que cela sera réalisable , le produit mis en forme pharma­
  ceutique , sera lui-mSme soumis à une épreuve de toxicité aiè*u3 .
             L' épreuve de toxicité par administration unique doit titre effectuée
   SUF au moins deux espèces de mammifères de souche définie et , normalement ,           ,
  par au moins deux voies d' administration , 'L'étude sur deux espèces de mammi­
   fères pourra ttre remplacée par l' étude sur une espèce -de mammifère et une
   espèce animale d' une autre classe , à laquelle le médicament est destiné .
   L' une dos formes d' administration doit être identique ou semblable à celle
   préconisée pour l' animal de destination et l' autre une voie capable d' assurer
   la résorption du produit . L' étude doit être effectuée sur un nombre égal
   d' animaux mâles et femelles .                                                       "
             Cette étude décrira les symptômes observés , y compris les phénomènes
   locaux , èt fournit , pour autant que cela est possible , l' indication de la
   DL ,- Q avec ses limites de confiance (95 %)» La durée de l' observation des
, animaux sera précisée par l' expérimentateur et elle ne sera pas inférieure
   à une semaine .
            'Dans le cas d' associations de principes actifs , l' étude ésfi* effectuée
   de façon à vérifier s' il y a ou non .des phénomènes de potsntialisation ou
   des effets toxiques nouveaux.
   2.        Toxicité pc,r administration réitérée
             Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet
   de mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques
   consécutives aux administrations répétées de la substance active). ôu de; l' asso­
    ciation des substances actives examinées et d' établir les conditions d' appari­
    tion de ces altérations en fonction de la posologie .
                                                                                   /...
 ---pagebreak---          D'une façon générale , il est souhaitable de réaliser au moins une
 éprouve dont la durée dépend des conditions d' application clinique et qui
 e. ^our eut do vérifier les linites d' innocuité expérimentale du produit exa-
  niné au cours de l' essai . L' expérimentateur doit justifier l' étendue et la
, durée des essais ainsi que les doses choisies .
         Si toutefois , compte tenu en particulier du mode d' emploi du médica­
ment , l' expérimentateur responsable juge convenable de ne pas effectuer :
cet examen , il est tenu d' en fournir une justification adéquate .
         Les expérimentations par administrations réitérées doivent
être effectué© sur deux espèces de mammifères dont , l'une ne doit pas appai^-
tenir à l' ordre des rongeurs . Chaque fois que cela     est réalisable , l' étude
sur deux espèces de mammifères est      remplacée par l' étude sur une espèce
de mrjnniifère et une autre espèce animale .à laquelle le médicament est desti­
né . Le choix de la ou des voies d' administration doit     tenir compte do celles
prévues pour l' emploi thérapeutique et des possibilités de résorption . Le '
mode et; le rythme des administrations et la durée des essaie doivent Stre
clairement indiqués »,                                                    •    ''"
         Il est utile de choisir la dose la plus élevée de façon h faire appa­
raître des effets nocifs , les doses inférieures permettant alors de situer la
marge de tolérance du nouveau produit chez l' animal .
                                                                                   i
         L' appréciation dos effets toxiques    est faite sur la base do l' examen
du comportement , de la croissance , ' de la formule sanguine et des épreuves
fonctionnelles , particulièrement celles qui se rapportent aux organes excréteur
ainsi que sur la base des comptes rendues nécropsiques, accompagnés des
exaijons histologiques qui s'y rattachent . Le type et l' étendue de chaque
catégorie d' examen sont choisis compte- tenu de' l' espèce animale utilisée et
de l' état des connaissances scientifiques . ■    •
 ---pagebreak---                                      - 21 bis -
       Dans le . cas d' associations nouvelles . de substances deja connues et
étudiées selon les dispositions de la présente directive , les essais par
administration réitérée peuvent , sur justification par l' expérimentateur ,
être simplifiés d' une manière adéquate , sauf dans le cas où l' examen de
la toxicité a révélé des phénomènes de potentialisation ou des effets
toxiques nouveaux. Sont assimilées aux substances déjà connues et étudiées
d' après les présentes dispositions les substances qui se sont révélées non
nocives au cours d : une utilisation très large en thérapeutique humaine ou
animale d' au moins trois années et à la suite d' examens contrôlés .
       Un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine pharma­
ceutique est considéré comme un principe actif.
                          \■ '
3.     Tolérance chez l' animal de destination
       Cette étude doit être effectuée chez toutes les espèces animales aux­
quelles le médicament est destiné . 311e a pour objet de réaliser , sur la ou
les espèces animales auxquelles le médicament est destiné , des essais de
tolérance locale et générale fixant la dose maximale tolérée et les symptômes
cliniques d' intolérance par la ou les voies recommandées , dans la mesure '
 ---pagebreak---                                        «• 22 -r
                                       r      j "
où il est possible d' y parvenir en augmentant la dose thérapeutique . Le
protocole des expérimentations doit comprendre un maximum de précisions sur
les effets pharmac0l9gicru.es attendus et les effets secondaires indésirables ,
ceux-ci devant être estimés on tenant compte de l' éventuelle très haute va*»
leur des animaux d' expérience .
          Le médicament   est administré par les voies propres à fairo apparaître
les effets pharmacologiques recherchés .
          Dans le cas où. les essais doivent être réalisés sur das animaux dont
le prix unitaire est élevé , l' expérimentation peut être effectuée en utili-,
sant la méthode séquentielle .
          Cette méthode consiste à calculer une dose théorique non mortelle pour
          1 'animal concerné sur la base des doses pharmacologiquement efficaces
          déterminées lors des essais expérimentaux du médicament et compte tenu
          des doses maximales tolérées observées lors de l' étude de toxicité par
          administration unique , conformément au point B# 1 . Cette
       ?" dose est alors administres à ion animal que l' on surveille très atten­
          tivement afin d' obtenir un maximum d' informations sur les effets du
          médicament . Si l' animal ne manifeste pas de symptômes d' intolérance ,
          l' expérience est recommencée sur un autre animal avec une dose plus
          forte dont le niveau est laissé à la discrétion de l' expérimentateur.
          Si l' animal tolère bien cette nouvelle dose , l' expérience est pour­
          suivie avec une dose nouvelle plus forte . L' apparition - à un moment
          donné - de symptômes de toxicité permet de déceler la dose qui ne doit
          pas être dépassée . Si l' animal meurt , l' expérience est recommencée avec
     < " une dose plus faible et ainsi de suite . Dans tous les cas , il importe
          de déterminer une posologie unique qui permette d' obtenir un effet
          pharmacologique favorable sans être nocive pour l' animal .
          Un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine pharma­
ceutique est      considéré comme un principe actif.
                                                                         • • . /• ♦ »
 ---pagebreak--- 4*      * 'Toxicité foetale
         * •     .           .             '' ' '  *         '                      '
           Cet ce étude consiste h examiner les phénomènes toxiques et abortifs
qu' il est possible d' observer dans le produit de la conception lorsque le
médicament examiné est également destiné à être administré à la femelle au
cours de la gestation . Les essais an question peuvent être effectués dans le
cadre des essais cliniques .
5•         Examen de la fonction reproductrice
             Si les résultats des essais cliniques laissent apparaître des éléments
de nature à faire soupçonner des altérations de la fécondité mâle ou femelle
ou des effets néfastes pour la descendance , la fonction reproductrice doit
être contrôlée d' une manière adéquate .
C. Etude des propriétés pharmacolo.Tiqnes
1.           Pharmaoodynamie
             On entend par pharmacodynamie l' étude des variations provoquées par
le médicament dans les fonctions de l' organisme , que celles-ci soient normales
ou expérimentalement altérées .
             Cotte étude doit être effectuée en suivant deux principes distincts .
             l)'une part , cette étude doit décrire de maniera adéquate les actions
qui sont à la base des applications pratiques préconisées , en exprimant les
résultats sous forme quantitative ( courbes dose - effet , temps - effet , ou
autres ) et , autant que possible , en comparaison avec un produit dont l' acti­
vité est bien connue . Si un produit est présenté comme ayant un coefficient
thérapeutique supérieur , la différence doit être démontrée avec l' appui dos
limites de confiante »
             D' autre part , l' expérimentateur doit fournir une appréciation pharma­
cologique générale de la substance , en visant spécialement la possibilité
d' effets secondaires , En général , il convient d' explorer les principales
fonctions , et cette exploration doit être d' autant plus approfondie que les
doses pouvant susciter ces effets secondaires se rapprochent de celles
responsables des actions thérapeutiques pour lesquelles le produit est proposé .
 ---pagebreak---                                       - 24-
         Les techniques expérimentales , lorsqu ' elles ne sont pas habituelles ,
acivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité ët l' expéri-
..^nt^teur doit démontrer leur val eur heuristique. Les données expérimentales
sont présentées de façon explicite et , pour certains types d' essais , leur
signification statistique fournie .
         Sauf justification appropriée , l' éventuelle modification quantitative
des effets à la suite de la répétition des doses doit être également recherchée .
         Les associations médicamenteuses peuvent "résulter soit de prémisses
pharmaco logiques , soit d' indications cliniques . Dans le premier cas , l' étude
pharmacodynamique doit mettre en lumière les interactions qui rendent l' asso­
ciation elle-même recommandable pour l'usage clinique. Dans le second cas ,
la justification scientifique de l' association médicamenteuse étant demandée
à l' expérimentation clinique , il doit être recherché si les effets attendus
de l' association peuvent être mis en évidence chez l' animal et au minimum
l' importance des effets collatéraux doit être contrôlée . Si une association
comporte une substance aotive nouvelle , cette dernière doit avoir fait l' objet
d' une étude approfondie préalable ,
2,       Phamaco c i né t i qu e
         On entend par pharmaco cinétique le sort que les médicaments subissent
dans l' organisme . La pharmacocinétique comprend l' étude de l' absorption , de
la répartition , de la bio-transformation ( ou métabolisme ) et de l' élimination.
         L' étude de ces différentes phases peut être effectuée à l' aide de
méthodes physiques , chimiques ou biologiques ainsi que par l' observation de
l' activité pharmacodynamique même du médicament .
         Les informations concernant la répartition et l' élimination sont
nécessaires pour les produits chimiothérapeutiques ( antibiotiques , etc. ) et
pour ceux dont l' usage repose sur des effets non pharmacodynamiques et dans
tous les cas où les renseignements obtenus sont indispensables pour l' appli­
cation chez l' animal .
 ---pagebreak---                                      - 25 -
       Dans le cas d' associations nouvelles de substances déjà connues et
étudiées scion les dispositions de la présente directive , les recherches
pharmacocinétiques ne sont pas exigées si les effets toxicologiques et
l' expérimentation chimique le justifient . Sont assimilées aux substances
déjà connues et étudiées d' après les présentes normes , les substances qui
se sont révélées efficaces et non nocives au cours d' une utilisation très
large d' au moins trois années en thérapeutique humaine ou animale et à la
suite d' examens contrôlés .
D. Etude des résidus
       Pour l' application de la présente directive , on entend par "résidus"
tous les principes actifs ou leurs métabolites qui subsistent dans les
viandes «u autres denrées alimentaires provenant de l' animal auquel le médi­
cament en cause a été administré.
       L' étude des résidus a pour objet de déterminer si , et éventuellement
sous quelles conditions et en quelle mesure , des résidus subsistent dans les
denrées alimentaires provenant des animaux traités ainsi que les délais
d' attente qui doivent être respectés pour éliminer tout risque pour la santé
humaine et/ou des inconvénients pour la transformation industrielle des denrées
alimentaires .
       L' appréciation du danger présenté par les résidus implique la déter­
mination de la présence éventuelle des résidus et l' étude des effets de ces
résidus chez les animaux traités dans les conditions normales d' emploi .
1.     Détermination des résidus
       La détermination des résidus est effectuée en tenant compte notamment
des résultats des essais pharmacocinétiques . A des temps variables après la
dernière administration du médicament à l' animal en expérience , les quantités
de résidus présents sont déterminées à l' aide de méthodes physiques , chimiques
ou biologiques appropriées ; les modalités techniques , la fiabilité et la
sensibilité des méthodes utilisées doivent être précisées* Les résultats
doivent Stre vérifiés dans la mesure du possible , au moins par sondage , sur
des animaux malades pour lesquels ce médicament est recommandé.
                                                                         ... /• . .
 ---pagebreak---                                       - 26 -
 2#      Etude des effets des résidus
                                                       \
         a.) Toxicité des résidus à Ion;; terme (plusieurs mois ) par voie orale
         L' étude de la toxicité des résidus à long terme (plusieurs mois ) par
 voie orale est conduite de manière différente suivant qu' il s' agit d'un
 médicament éliminé sans transformation , ou d'un médicament métabolisé . Dans
 le premier cas , il est possible d' opérer directement sur le médicament . Dans
 le second cas , il faut opérer de #ême sur les principaux mét abolit es que
 l' on retrouve principalement dans les denrées alimentaires . Lorsque ceux-ci
 ne peuvent être isolés ou synthétisés , il est fait recours à l' étude de la
"toxicité de relais" qui consiste à opérer avec des tissus dans lesquels a été
 décelé le plus de résidus , ou avec les produits des animaux traités .
         Les expérimentations doivent Stre effectuées par voie orale sur deux
 espèces de mammifères dont l'une ne doit pas appartenir à l' ordre des ron­
 geurs . Leur durée habituelle est de 3 à 6 mois . Si l' on opère directement sur
 le médicament ou sur un métabolite , les doses doivent être établies en te­
 nant compte des résidus réellement présenté et choisies de façon que la dose
 la plus élevée fasse apparaître autant que possible des effets nocifs , leg
 doses inférieures permettant alors de situer la marge de tolérance chez
 l' animal. Si on recourt à l' àtude de la "toxicité de relais 1' , la gradation
 des doses vers le haut est limitée par la quantité des résidus réellement
 présents .
         L' appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l' examen
 du' comportement , de la croissance , de. la formule sanguine et des épreuves
 fonctionnelles , particulièrement celles se rapportant aux organes excréteurs ,
 ainsi que sur la baso des comptes rendus nécropsiques accompagnés des examens
 histologiques qui s'y rattachent# Le type et l' étendu de chaque catégorie
 d' examen sont choisis compte tenu de l' espèce animale utilisée et' de l' état
 de3 connaissances scientifiques .
         b) Autres effets des résidus par voie orale
       ■ Les effets des résidus sur les fonctions de reproduction doivent
 être contrôlés sur les rongeurs.
                                                                                t
                                                                          • * •   • • •
 ---pagebreak---                                       - 27 -
         Des expérimentations de nature à révéler des effets cancerogenes sont
indispensables :
l a pour les substances qui présentent une analogie chimique étroite avec des
    composés reconnus cancérogènes ou cocancérogènes ;
2a pour les substances qui , lors de l' étude de toxicité par administration
    réitérée , ont provoqué des manifestations suspeotes .
       Des expérimentations de nature à révéler des effets tératogènes sont
indispensables :
la pour les substances qui présentent une analogie chimique étroite avec des
    produits reconnus tératogènes ;
2a pour les substances qui , lors de l' étude des effets sur les fonctions de
    reproduction , ont provoqué des manifestations suspectesa
       L' étude dos effets tératogènes doit être effectuée sur au moins deux
espèces d' animaux : le lapin ( d' une race sensible à des substances reconnues
douées de toxicité f«etale ) et le rat ou la souris ( en précisant la souche)a
Les modalités de l' expérience (nombre d' animaux, doses , moment de l' administra­
tion et critères d' évaluation des résultats ) sont déterminées en tenant compte
de l' état des connaissances scientifiques au moment du dépSt du dossier et de
la signification statistique que les résultats doivent atteindre .
       En outre , l' étude des effets mutagènes et des phénomènes d' allergie est
également souhaitable.
       Des expérimentations sur la naissance de germes pathogènes résistants
sont nécessaires pour les résidus des médicaments utilisés pour prévenir ou
traiter des maladies contagieuses chez les hommes eu les animaux.
        c ) Inconvénients pour la transformation industrielle des denrées ali­
            mentaires
       Dans certains cas , il peut 3tre nécessaire de procéder à des expérimen­
tations permettant de déterminer si les résidus présentent des inconvénients
pour les processus technologiques lors de la transformation industrielle des
denrées alimentaires .
                                                                          . . • j ...
 ---pagebreak---         L' etude des effets des résidus conformément aux points a) à c ) n' est
pas nécessaire s' il a été constaté gue le médicament est rapidement et com­
plètement éliminé ou si son usage est occasionnel » Dans ces cas , le délai
d' attente doit être déterminé de façon que des résidus mesuraoles ne soieiït
pas contenus dans les denrées alimentaires »
E» Médicaments à usage topicrue
        Dans le cas où un médicament est destiné à l' usage topique , la
résorption doit être étudiée chez l' animal de destination. S' il est prouvé
que la résorption est négligeable , les essais de toxicité par administra­
tion réitérée , les essais de toxicité foetale et le contrôle de la fono-
tion reproductrice visés aux points B.2 , B.4 et B»5 peuvent être supprimés .
        Si le médicament est résorbé en quantité significative du point de
vue des résidus ou du point de vue de la pharmacodynamie ( concentration )
ou s' il faut s' attendre à une telle résorption en cas d' absorption orale
accidentelle du médicament par l' animal , le médicament doit être étudié
conformément aux prescriptions des points B à D,
        Dans tous les cas , des essais de tolérance locale après applications
répétées doivent être effectués et comporter des contrôles histologiques .
Lorsqu'un médicament qui n' est pas résorbé peut passer dans un produit ali­
mentaire provenant do l' animal traite ( implants mammaires , etc. ), il faut
chaque fois effectuer la recherche des résidus conformément au point D.
              Chapitre Ht Présentation des renseignements et documents
                                                      *
        Comme dans tout travail scientifique , le dossier des expérimentations
toxicologiques et pharmacologiques doit comprendre :
a ) une préface permettant de situer le sujet , accompagnée éventuellement
    des données bibliographiques utiles , notamment dans le cas où le médicar-
    ment est employé en médecine humaine :
 ---pagebreak---                                            - 29 -
b ) un plan expérimental détaillé avec la justification de . l' absence éventuelle
     de certains essais prévus ci-dussus , une description des méthodes suivies ,
     des appareils et du matériel utilisas , de l' espèce , de la race ou de la
     souche des animaux , de lexir origine , de leur nombre et des conditions
     d' environnement et d ' al iraent at ion adoptées en précisant , entre autres , .
     s' ils sont exempts de germes pathogènes spécifiques ( SFP) ou traditionnels }
c ) tous les résultats importants obtenus , favorables et défavorables , les
     données originales détaillées de façon à permettre leur appréciation
     critique , indépendamment de "l' interprétation qu' en donne l 'auteur ? à titre
     d' explication et d' exemple , les résultats peuvent      ctre accompagnés de
     documents reproduisant des tracés kymographiqucs , des microphotographies ,
     etc. 5
d ) une appréciation statistique des résultats , lorsqu' elle est impliquée par
     la programmation des essais et la variabilité'!
e ) une discussion objective des résultats obtenus fournissant des conclu­
     sions sur les propriétés toxicologi.'rues et pharmacologiques du produit ,
     sur ses marges de sécurité chez 1 'animal en expérience et l' animal de
     destination et ses effets secondaires éventuels , sur les champs d' appli­
     cation , sur les doses actives et les incompatibilités possibles ^
f) des renseignements indiquât si les substances contenues dans le médica­
     ment sont employées comme mSdicamcnt dan3 la médecine humaine ? si tel
     est le cas , il convient do rapporter tous les effets constatés (y compris
     les effets secondaires ) pour l' homme et leur cause , le cas échéant à la
     lumière de résultats d' essais ou de documents bibliographiques ; lorsque
     des substances contenues dans le médicament ne sont pas employées comme
     médicament dans la médecine humaine , il convient d' en donner les raisons } '
g) tme description détaillée et une discussion approfondie des résultats de
     l' étude   sur •   de la présence éventuelle rie résidus dans les denrées
 -   alimentaires et l' appréciation des dangers qu' ils présentent pour l' homme .
     Il convient de tenir compte de tous les éléments qui peuvent avoir une
    •importance , notamment eu égard aux habitudes alimentaires et au taux de
     contamination en substances étrangères résultant de l' environnement .
     Cette description doit      conduire , pour chaque application recommandée ,
                                                                          • « . j# • •
 ---pagebreak---                                         -• 30
                                            ■' ' P
    à la formulation de propositions au sujet des délais d' attente qui , en
    tenant oompte d' une marge de sécurité adéquate , doivent être fixés de fa­
    çon qu' il ne subsiste plus aucun résidu dans les denrées ou , si cela est
    impossible , de façon que tout danger pour l' homme soit éliminé per l' appli­
    cation de critères d' appréciation reconnus au plan international ( dose
    san3 effet chez l' animal , valeur DJA ( dose journalière acceptable ), marge
    de sécurité 1 : 100 ou      ^ 1 : 100 d' après les infirmations disponibles ,
    etc. )»
h) tous les éléments nécessaires pour éclairer le mieux possible le clinicien
    sur l' utilité du produit proposé ? la discussion est complétée per des
    suggestions sur les possibilités de traitement des intoxications aiguës
    chez l' animal de destination et des effets secondaires ?
i ) un résumé et des références bibliographiques exactes .
 ---pagebreak---                                           31 -
                                    3ôie3 partie  .        .
  ESSAIS CLINIQUES
          Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande
  d' autorisation en vertu do l' article 4> deuxième alinéa , point 10 de la
  directive du Conseil du                   sont donnés conformément aux disposi­
  tions des chapitres I et II .                        ' .
                            Chapitre I î Conduite des ossais
          Les essais cliniques ont pour but de mettre en évidence ou de véri­
  fier l' effet thérapeutique du médicament , de préciser ses indications et
  centre-indications par espèce , ses modalités d' emploi , ses effets secon­
  daires éventuels et son innocuité drns les conditions normales d' emploi .
          Les essais cliniques doivent être précédés d' essais toxioologiques et
  pharaaco 1o gique s suffisants , effectués selon les dispositions de la présente di­
rective et , quand ils sont réalisables , d' essais effectués de préférence sur
  la ou les espèces animales auxquelles le- médicament est destiné . L' expérimen ­
  tateur doit prendre connaissance des conclusions do ces essais préliminaires »
          Dans la mesure du possible , les essais cliniques
  doivent être conduits en utilisant des animaux témoins ( essais contrôlés )?
  si cela se justifie économiquement , il y a lieu do comparer l' effet •''théra­
  peutique ^ obtenu tant avec celui d'un "placebo" qu' avec une absence de
  traitement et/ou avec celui d'un mcdioaiaent déjà appliqué dont l' effet "
  thérapeutique est connu. Tous les résultats obtenuô , tant positifs que néga­
  tifs , doivent être indiqués .                        .
          Les méthodes mises en oeuvre pour établir le diagnostic doivent être
   précisées . Les résultats doivent être présentés en ayant recours à des cr-"': "res
   quantitatifs ou à des cx-itères conventionnels (système des croix, etc,).
 ---pagebreak---                                                           *
                                                        v   y'T
                                       - 32 -
                    Cha.pitro II : Rense.i Piémont S b et documents
          Los renseignements fournis .^ concernant les essais cliniques doivent
être suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif .
1.        Fiches d' observations cliniques
          Tous les renseignements doivent être fournie par          chacun des expéri­
mentateurs au moyen de fiches d' observations cliniques individuelles pour
les traitements individuels , collectives pour les traitements collectifs .
          Les renseignements fournis sont présentés ' selon la ventilation suivante
a) nom , adresse , fonction , titres universitaires de 1 'expérimentât eur |
b ) lieu et date du traitement effectue , ainsi que             nom et . adresse du
    propriétaire des animaux ;
c ) pour les traitements individuels et , dans la mesure où ils sont réalisés ,
    peur les traitements collectifs , identification complète des animaux
    faisant l' objet de l' essai , nom ou numéro matricule , espèce , race ou
    souche , âge , poids , sexe ( peur les femelles , préciser l' état de gesta­
   tion , lactation , ponte , ctc .)| •                                     •' ;
d) mode d' élevage et d' alimentation , avec indication de la nr.ture et de la
    quantité des additifs éventuellement contenus dans les aliments ;
e ) anatinèse aussi complète que possible ; apparition et évolution des éven­
    tuelles maladies intercurrentes !
f) diagnostic et moyens rais en oeuvre pour l' établir ;
g) symptômes et gravité de la maladie , si possible selon les critères con­
    ventionnels ( systèiae des f croix, etc. );
h ) posologie du médicament , mode et voie d' administration , fréquence
    d * administrât ion et , éventuellement , précautions prises lors, de l' ad­
    ministration ( durée d' injection , etca );
l ) durée du traitement et période d' observation subséquente ;
 ---pagebreak---                                       - 33 -
 j ) toutes précisions sur les médicaments autres que celui mis à l' essai ,
     administrés au ; cours de la période , d' exaraen , soit préalablement , soit
     simultanément et dans ce cas sur les interactions constatées ;
le ) tous les résultats des essais cliniques (y compris les résultats défavo­
     rables ou négatifs ) avec mention complète des observations cliniques et
     des résultats des tests objectifs d' activité ( analyses de laboratoire ,
     épreuves fonctionnelles ) nécessaires à l' appréciation de la demande , les
     méthodes suivies doivent être indiquées ainsi que la signification des
     divers écarts observés (variance de la méthode , varianoe individuelle , in­
     fluence de' la médication ); la aise en lumière da l' effet pLarmacodynamique
     chez l' animal ne suffit pas à elle seule à justifier des conclusions
     quant à un éventuel effet thérapeutique 5
l ) toutes informations sur les effets secondaires constatés , nocifs ou non ,
     ainsi que les mesures prises en conséquence ; la relation de cause à effet
     doit être étudiée avec le nême soin que celui qa'on apporte habituelle­
     ment à l' identification d' an effet thérapeutique ;
m ) incidence sur les performances des animaux ( ponte , lactation , fécondité );
n ) conclusion sur chaque cas particulier eu , pour les traitements collectifs ,
     sur chaque cas collectif.                 ' .
         Si un ou plusieurs des renseignements mentionnés aux points a) à n )
font défaut , une justification doit être fournie .
         Lorsque , pour certaines indications thérapeutiques , le demandeur peut
démontrer qu' il n' est pas en mesure de fournir dos renseignements complets
sur l' effet thérapeutique parce que :
a ) les indications prévues pour les médicaments en cause se présentent si
     rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir
     les renseignements complets ,
b ) l' état d' avancement de la science ne permet pas de donner les renseigne­
     ments complets ,
                                                                          • • • I• • •
 ---pagebreak---                                         – 34 – v
1 * autorisation -de mise- sur le maaxxhé peut S tr'e délivrée avec les réserves
suivantes :
a) le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescrip­
     tion vétérinaire et , lo cas échéant , son administration ne peut se "faire
     que sous contrôle vétérinaire strict y      ' - ' "                   --
b ) la notice et toute information' doivent attirer l' attention
     du vétérinaire sur le fait que , sous certains aspects , nommément; desig-
     nés , il n' existe pas encore suffisaient de renseignements sur le médi­
     cament en question .
          Le responsable de la jnise sur le marché du médicament vétérinaire prend
toutes dispositions utiles afin , d' assurer que les documents originaux ayant
servi de hase aux renseignements ; fournis soient conservés pendant au moins
cinq ans à compter du jour de la transmission du dossier à 1 ».autorité ccn-
                                "       -                             1
pétente .
2,        Résumé et conclusions
          Les observations cliniques mentionnées au paragraphe- l 'doivent être
résumées en ! récapitulait les essais et leurs résultats et en indiquant
notamment ï      .
a ) le nombre d' animaux traités individuellement ou collectivement avec
     repartition par espèce , race ou souche , âge et sexef
b ) le nombre d' animaux sur lesquels les essais 'ont été interrompus avant
     terme ainsi que les motifs de cette ■ interruption ;
c ) pour les animaux de contrSle , préciser . si ceux-ci :
     - n' ont été soumis à aur.une . thérapeutique 3
     - ont reçu un " placebo ";
     - ont reçu un médicament à effet connus
d) la fréquence des effets secondaires constatés$
                                                                               »            *
                     ■■ ■                    ^                              .■ m • m/• • •.
                                                                               \
 ---pagebreak--- e ) des précisions sur los sujets présentant des susceptibilités parti­
    culières en raison de leur agc , do leur mode d' élexrage ou d' alimentation ,
    do leur destination ou dont l' état physiologique ou pathologique est à
    prendre en considération ;
f) une appréciation statistique des résultats , lorsqu' elle est impliquée
    par lqi programmation des essais et la variabilité .
        L' expérimentateur doit enfin dégager des conclusions générales se
prononçant , dans le cadre de l' expérimentation , sur 1 * innocuité' dans
les conditions normales d' emploi , l' effet thérapeutique du médicament avec
toutes précisions utiles sur les indications et contre-indications , la
posologie et la Juréo moyenne du traitement , ainsi que , le cas cchécnt ,
los interactions constatées avtic d' autres médicaments ou additifs alimen­
taires , les précautions particulières d' emploi et les signes cliniques de
surdosage .
 ---pagebreak---                                FICUS FINANCIERS
X. Lo Comité des médicaments vétérinaires ( ch. IV) est composé de représen­
   tants des Etats membres et de la Commission .
   Il doit émettre un avis dans 3 cas :
        – lorsque lo responsable de la mise sur le marché qui a obtenu une
   1ère autorisation nationale le demande pour accéder à 5 autres marchés
   au moins ,
        – lorsque des décisions nationales divergentes sont prises pour un
   même produit ,
        – lorsqu' un Etat membre souhaite prendre l' avis du Comité avant de
   se prononcer sur une demande , une suspension ou un retrait d' autorisation.
   Le nombre de réunions de ce Comité est purement conjectural puisqu' il
   dépend à la fois de la volonté des fabricants et des Stats membres } il
   est proposé de le fixer à 12 par an. Chaque Utat membre doit pouvoir
   envoyer un maximum de 4 experts (un administratif , un analyste , un toxi­
   cologue , un clinicien ). Les experts gouvernementaux bénéficieront unique-r
   ment du remboursement des frais de voyage .
3. Compte tenu du nombre des experts (4 par Etat membre ), les frais à prévoit}
   pour la Commission s' élèveront par réunion à la somme de 230.400 F.B , scit
   annuellement à la somme de 230*400 x 12 » 2.764.800 FB.