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Introducción: La enfermedad del ojo tiroideo es una enfermedad periocular debilitante, desfigurante y potencialmente cegadora. El teprotumumab es un anticuerpo del inhibidor monoclonal del receptor del factor de crecimiento I de la insulina humana que indica para tratar la enfermedad del ojo tiroideo. Áreas cubiertas: Los autores realizaron una revisión sistemática de la literatura utilizando la base de datos PubMed, y se utilizaron las siguientes palabras clave: 'teprotumumab', 'enfermedad del ojo tiroideo' y'receptor del factor de crecimiento I similar a la insulina'. En este artículo se introdujeron la propiedad química, el mecanismo de acción, la farmacocinética, la eficacia clínica y la seguridad del teprotumumab. Opinión de expertos: El teprotumumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido al receptor del factor de crecimiento I de la insulina. El teprotumumab fue bien tolerado, las reacciones adversas comunes incluyeron espasmo muscular, náuseas, alopecia, diarrea, fatiga, hiperglucemia, insuficiencia auditiva, disgeusia, dolor de cabeza y piel seca.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

Propósito: Una mejor comprensión de la patogénesis de la enfermedad del ojo tiroideo (TED) ha facilitado la identificación de un enfoque molecular dirigido para el tratamiento TED que ofrece el potencial de detener o ralentizar la progresión de la enfermedad de una manera no quirúrgica. En este sentido, proporcionamos un resumen de los conocimientos actuales sobre el manejo de TED, seguido por la discusión de un nuevo anticuerpo antagonista del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R) y su potencial para cambiar el curso de la enfermedad. Diseño: Perspectiva. Métodos: Revisión de la literatura y la experiencia de los autores. Resultados: Muchas publicaciones demuestran la sobreexpresión de IGF-1R en TED, y su activación como autoantígeno como factor crítico en la patogénesis TED. Varios estudios in vitro demuestran que la inhibición de IGF-1R atenúa eventos moleculares posteriores incluyendo la producción de citocina e hialuronan, y La reciente finalización de los ensayos aleatorizados de fase 2 y 3, controlados con placebo, demuestra la eficacia y la seguridad de teprotumumab, un anticuerpo antagonista monoclonal IGF-1R totalmente humano, en pacientes con TED activa de moderada a grave. Tanto los resultados del estudio de fase 2 como los del estudio reciente de fase 3 demuestran que más pacientes con TED activa que recibieron teprotumumab experimentaron una mejora significativa en la proptosis. Conclusiones: Las estrategias actuales de tratamiento TED se dirigen a la inflamación y los síntomas, pero no modifican el curso de la enfermedad. Por lo tanto, la proptosis, así como el estrabismo y su diplopia resultante a menudo permanecen, impactando el bienestar y la calidad de vida del paciente a largo plazo. La terapia molecular dirigida con teprotumumab demuestra los beneficios modificadores de la enfermedad con el potencial de cambiar el paradigma para el tratamiento TED.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

La enfermedad del ojo tiroideo (TED) es una enfermedad autoinmune compleja y debilitante que causa inflamación orbital y remodelación tisular, resultando en proptosis, diplopia y en casos graves, pérdida de visión. TED puede conducir a desfiguración facial y afectar gravemente la calidad de vida de los pacientes. Aunque el curso de TED fue identificado hace más de 60 años, las opciones de tratamiento efectivas han demostrado ser desafiantes. Los tratamientos actuales como la terapia glucocorticoide y la radiación orbital se centran en reducir la inflamación orbital. Sin embargo, estas terapias no modifican los resultados de la enfermedad, incluyendo la proptosis y la diplopia. Los recientes avances en la comprensión de la base molecular de TED han facilitado el desarrollo de terapias moleculares dirigidas como el teprotumumab, un anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina. En ensayos aleatorizados de fase 2 y fase 3 controlados con placebo, el teprotumumab logró rápidamente una mejoría en los puntos finales clínicos que definen TED, incluyendo mejor proptosis y diplopia. La mejoría dramática en los resultados clínicos obtenidos después del tratamiento con teprotumumab durante TED activo es hasta ahora singular y comparable sólo a las terapias quirúrgicas alcanzadas durante la fase inactiva de TED. El advenimiento de la terapia médica efectiva puede conducir a un cambio de paradigma en el manejo clínico de TED. Esta revisión proporcionará una visión general de TED, su epidemiología, visión de la biología molecular de la enfermedad, características clínicas y diagnóstico, y modalidades de tratamiento actuales y emergentes.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

Propósito de la revisión: En los últimos años, la terapia inmunosupresora, como alternativa a los corticosteroides, se ha propuesto como agentes novedosos que se dirigen a los diversos antígenos implicados en la patogénesis de la oftalmopatía de Graves. Aunque la falta de estudios aleatorizados y controlados sugiere precaución en la generalización de los resultados, algunos datos muestran resultados interesantes.Resultados recientes: Los posibles objetivos de la inmunoterapia en la oftalmopatía de Graves son los antígenos expresados en el órgano diana de la inflamación, a saber, el receptor y el factor de crecimiento de insulina -1 receptor en fibroblastos, citocinas inflamatorias y células B y T. Los resultados más prometedores se observan con pequeñas moléculas de receptores de hormonas estimulantes tiroideas que interactúan con el receptor de tirocitos y fibroblastos y con el anticuerpo anti-IGF-1 teprotumumab Los informes consistentes sobre la eficacia de rituximab tendrán que ser confirmados por ensayos controlados aleatorizados, que ahora están en curso. Resumen: La práctica clínica actual para la oftalmopatía de Graves se beneficiará enormemente de la disponibilidad de inmunosupresores que actúan como fármacos modificadores de la enfermedad, en comparación con los esteroides, el tratamiento estándar actual para la oftalmopatía de Graves. Rituximab parece ser un buen candidato, ya que los resultados preliminares de los ensayos aleatorizados en curso sugieren una buena eficacia con un perfil relativamente bien tolerado.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

La oftalmopatía asociada a tiroides (TAO) es un proceso complejo de enfermedad que se presume que emerge de la autoinmunidad que ocurre en la glándula tiroides, con mayor frecuencia en la enfermedad de Graves (DG). Es desfigurante y potencialmente cegador, culminando en la remodelación del tejido orbital y la alteración de la función de las estructuras adyacentes al ojo. Actualmente no hay terapias médicas probadas capaces de alterar el resultado clínico de TAO en ensayos multicéntricos aleatorizados, controlados con placebo. El fibroblasto orbital representa el objetivo central de la reactividad inmune. Estas células, conocidas como fibrocitos, expresan niveles relativamente altos de receptor funcional de TSH (TSHR) a través del cual pueden ser activadas por TSH y los anticuerpos patógenos específicos de GD que sustentan la sobreactividad tiroidea. Los fibrocitos también expresan el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-IR) con el cual TSHR forma un complejo de señalización física y funcional. En particular, la inhibición de la actividad IGF-IR resulta en la atenuación de la señalización iniciada en cualquiera de los receptores. Algunos estudios sugieren que los anticuerpos activadores de IGF-IR se generan en GD, mientras que otros refutan este concepto. Estas observaciones sirvieron como justificación para implementar un ensayo terapéutico recientemente completado de teprotumumab, un anticuerpo inhibitorio monoclonal dirigido a IGF-IR en TAO. Los resultados de ese ensayo en enfermedad activa, moderada a grave revelaron reducciones drástica La focalización de IGF-IR con agentes biológicos específicos puede representar un cambio de paradigma en la terapia de TAO.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

Antecedentes: La enfermedad del ojo tiroideo (TED) se caracteriza por inflamación orbital y es complicada por fibrosis muscular extraocular. El tratamiento con rapamicina/sirolimus ha sido reportado para mejorar la motilidad ocular y las manifestaciones de la enfermedad en TED. No está claro si esto resultó de un efecto antifibrótico primario sobre los fibroblastos o si fue secundario a la inmunosupresión. Métodos: Estudios de contractilidad in vitro de fibroblastos orbitales primarios. Las células de pacientes con TED y controles fueron tratadas con rapamicina [objetivo mecánico de rapamicina an (mTOR) inhibidor] y MHY1485 (estimulador de mTOR) así como inhibidores aguas arriba en la misma cascada de señalización (saracatinib y befatinib). Resultados: A concentraciones consistentes con el rango de dosificación terapéutica en humanos, la rapamicina/sirol Este efecto es separado y además de su efecto supresor inmune. La actividad fibrosa impulsada por mTOR es mayor en fibroblastos derivados de TED y puede bloquearse también aguas arriba de mTOR por inhibición de src. No hubo ningún efecto adverso en la supervivencia celular. Conclusión: Los autores presentan evidencia de un efecto antifibromático directo de rapamicina/sirolimus en fibroblastos orbitales primarios. La señalización de mTOR se dirige a un tratamiento adicional y complementario de TED junto con otros agentes inmunosupresores. Al actuar aguas abajo de IGF1-R, sirolimus puede ofrecer una alternativa rentable a la terapia con teprotumumab. Los informes de casos clínicos, ahora complementados con esta evidencia in vitro, apoyan el inicio de un ensayo clínico para tratar las secuelas fibrosas de TED con este agente ya aprobado. Tal terapia "fuera de la estantería" es una perspectiva bienvenida para el tratamiento TED, particularmente uno disponible a un precio bajo.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

La enfermedad de Graves (DG) se caracteriza por la tirotoxicosis, causada por la presencia de anticuerpos estimulantes de la tiroides circulantes (TSAb), que son determinantes también en la patogénesis de sus manifestaciones extratiroideas [Offtalopatía de Graves (GO), mixedema pretibial]. La respuesta inmune T (Th)1 prevalece en la inmunopatogénesis de GD y GO, durante la fase activa, cuando las quimioquinas Th1 y su receptor (C-X-C)R3, juegan un papel clave. En GD, los tratamientos existentes no son ideales para el hipertiroidismo (remisión a largo plazo con medicamentos antitiroideos sólo en 50% de los pacientes; mientras que el radioyodo y la cirugía causan hipotiroidismo). Además, el teprotumumab (un anticuerpo anti-IGF-1R monoclonal humano) demostró ser muy eficaz en los pacientes con GO. Es necesario realizar más investigaciones para identificar terapias nuevas y eficaces dirigidas a la DG o GO.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

Propósito: Los fibrocitos (FC) son células progenitoras derivadas de la médula ósea que son más abundantes e infiltran la tiroides y la órbita en la órbita de Graves (GO). Los FC expresan altos niveles de receptor de tirotropina (TSHR) y receptor de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R). Estos receptores están física y funcionalmente asociados, pero su papel en la patogénesis de GO no está completamente delineado. El tratamiento de los FC con hormona estimulante tiroidea (TSH) o M22 (anticuerpo activador de TSHR) induce la producción de numerosas citoquinas, incluyendo el factor de necrosis tumoral α (TNFα). El teprotumumab (TMB) es un anticuerpo monoclonal IGF-1R humano que bloquea actualmente en ensayos clínicos para el GO e inhibe las acciones mediadas por el TSHR en FCs. Objetivo: Caracterizar los mecanismos moleculares subyacentes a la producción de TNFα inducida por TSH por los FC, y el papel del bloqueo IGF-1R por el TMB. Diseño: Los FC de pacientes sanos y GD fueron tratados con combinaciones de TSH, M22, MG132 y AKTi (inhibidores de la proteína NF-ŁB y AKT, respectivamente), y TMB. La producción de proteína TNFα fue medida por Luminex y citometría de flujo. La expresión de ARN mensajero fue cuantificada por PCR en tiempo real. Resultados: Tratamiento con proteína TSH/M22 inducida por TNFα y producción de ARNm por los FC, los cuales fueron reducidos cuando los FC fueron pretratados con MG132 y AKTi (p<0,0001). TMB disminuyó la producción de proteína TNFα inducida por TSH en FC circulantes desde el valor medio del índice fluorescente (IMF) de 2,92 a 1,91, y la expresión de ARNm en FC cultivados de 141 a 52 veces la expresión (p<0,0001). TMB también disminuyó la producción de proteína TNFα inducida por M22 de 1,67 a 1,12, y la expresión de ARNm de 6 a 3 veces la expresión (p<0,0001). Conclusión: TSH/M22 estimula la producción de ARNm de TNFα y proteína de FC. Este proceso implica el factor de transcripción NF-

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

Teprotumumab (teprotumumab-trbw; TEPEZZATM - Horizon Therapeutics) es un antagonista del receptor del factor de crecimiento I similar a la insulina monoclonal (IGF-IR) desarrollado para el tratamiento de la enfermedad del ojo tiroideo (Graves oftalmopatía/orbitopatía, oftalmopatía asociada a la tiroides). Basado en resultados positivos de dos ensayos clínicos multinacionales, el teprotumumab fue recientemente aprobado para esta indicación en los EE.UU. Este artículo resume los hitos en el desarrollo de teprotumumab que conducen a esta primera aprobación para la enfermedad del ojo tiroideo.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

El tratamiento médico de la orbitopatía de Graves (GO) suele reservarse a la enfermedad de moderada a grave. Los esteroides han sido ampliamente empleados y poseen actividad antiinflamatoria, pero alrededor del 20-30% de los pacientes no responden y cerca del 20% están presentes en la recidiva de la enfermedad. La terapia inmunosupresora alternativa a los corticosteroides puede dirigirse a los diferentes antígenos involucrados en los mecanismos patógenos de GO. Algunos ya han sido empleados en estudios clínicos y mostraron resultados interesantes, aunque la falta de ensayos aleatorizados y controlados sugiere precaución para su uso en la práctica clínica. Los posibles objetivos para la terapia en GO son el receptor TSH y el receptor IGF-1 en los fibroblastos, citocinas inflamatorias, células B y T. Los resultados más prometedores se obtienen interactuando con las cascadas de señalización PIK3/mTORC1 para la adipogénesis y el anti-IGF Un estudio abierto reciente ha demostrado que el tocilizumab, un anticuerpo anti-sIL-6R, inactiva el GO. Los informes consistentes sobre la eficacia del rituximab han sido cuestionados recientemente por ensayos controlados aleatorizados. La práctica clínica se beneficiará en gran medida del uso de agentes modificadores de la enfermedad en el GO, en comparación con los esteroides, actualmente tratamiento estándar para el GO. Entre éstos, el rituximab puede ser útil, especialmente en pacientes resistentes a esteroides o con contraindicaciones a esteroides. Sin embargo, ensayos controlados aleatorizados más grandes son necesarios para datos definitivos sobre el papel potencialmente modificador de la enfermedad del rituximab en el GO. El objetivo directo del fibroblasto orbital a través de inmunosupresión o fármacos no inmunosupresores está surgiendo como una alternativa prometedora.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

Contexto: La oftalmopatía asociada a tiroides (TAO) es el componente de la enfermedad de Graves caracterizado por inflamación orbital y remodelación del tejido conectivo. El receptor IGF-1 (IGF-1R) y el receptor TSH (TSHR) forman un complejo físico y funcional en fibroblastos orbitales. Un subconjunto de estos fibroblastos se deriva de fibrocitos infiltrados CD34(+). El teprotumumab (RV 001, R1507) es un anticuerpo antibloqueo monoclonal humano que actualmente se somete a un ensayo clínico de fase 2 en pacientes con TAO activo. Objetivo: Determinar si el teprotumumab inhibe la inducción por TSH de IL-6 e IL-8 en fibrocitos. Diseño: Los fibrocitos fueron tratados sin o con teprotumumab en combinación con IGF-1 o TSH. Las principales medidas de resultado: expresión de ARNm IL-6 e IL-8 y producción de proteínas fueron analizadas por PCR en tiempo real y Luminex, respectivamente. Los niveles de Akt fosforilado (S473) fueron analizados por Western blot. La visualización de TSHR e IGF-1R fue evaluada por citometría de flujo. Resultados: la visualización de fibrocitos de IGF-1R y TSHR fue reducida con teprotumumab, al igual que los niveles de Akt fosforilados dependientes de IGF-1 y TSH. La inducción de TSH de IL-6 e IL-8 mRNA y proteína también fue reducida por el anticuerpo monoclonal. Conclusiones: El teprotumumab atenúa las acciones de IGF-1 y TSH en fibrocitos. Específicamente, bloquea la inducción de citoquinas proinflamatorias por TSH. Estos resultados proporcionan,

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

La oftalmopatía asociada a tiroides (TAO) es un proceso autoinmune molesto y mal entendido que involucra la cara superior y los tejidos que rodean los ojos. En TAO, la órbita puede inflamarse y sufrir una remodelación sustancial que está desfigurando y puede conducir a la pérdida de visión. Actualmente no hay terapias médicas aprobadas para TAO, la consecuencia de su naturaleza patogénica incierta. Usualmente se presenta como un componente del síndrome conocido como enfermedad de Graves donde la pérdida de tolerancia inmune al receptor de tirotropina (TSHR) resulta en la generación de anticuerpos activadores contra esa proteína e hipertiroidismo. El papel de TSHR y estos anticuerpos en el desarrollo de TAO está considerablemente menos establecido. Hemos reportado en las últimas 2 décadas evidencia de que el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF1R) también puede participar en la patogénesis de TAO. Las acciones de estos anticuerpos inician la señalización en fibroblastos orbitales de pacientes con la enfermedad. Además, hemos identificado una interacción funcional y física entre la TSHR y la IGF1R. Es importante destacar que la señalización iniciada por cualquiera de los receptores puede ser atenuada al inhibir la actividad de la IGF1R. Estos hallazgos sustentan la justificación para dirigir terapéuticamente la IGF1R en TAO activo. Un ensayo terapéutico recientemente completado de teprotumumab, un anticuerpo inhibidor de IGF1R humano, en pacientes con TAO activo de moderada a grave, indica la efectividad potencial y la seguridad del fármaco. Es posible que otras enfermedades autoinmunes también puedan beneficiarse de esta estrategia de tratamiento.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

El síndrome de distrés respiratorio en adultos (ARDS) es la principal causa de muerte asociada a la infección por SARS-CoV-2 y COVID-19. IGF-1 ha sido implicado en la ARDS, pero su papel en relación con la lesión pulmonar relacionada con COVID-19 no ha sido investigado. Hipotescamos que el bloqueo del receptor IGF-1 (IGF-1R) mitiga la lesión pulmonar y disminuye el riesgo de muerte en pacientes ARDS relacionados con COVID-19. Los pacientes con ARDS fibroproliferativo han demostrado haber aumentado la tinción IGF-1 y IGF-1R en especímenes de tejido pulmonar. El bloqueo de IGF-1R disminuye el daño del tejido pulmonar y aumenta la supervivencia en la bleomicina inducida, así como la lesión pulmonar relacionada con la gripe H1N1 en modelos animales. El teprotumumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el IGF-1R que fue aprobado por la FDA en 2020 para el tratamiento de la órbita de Graves. Para determinar si el teprotumumab puede reducir la lesión pulmonar y la muerte relacionada con el SDRA en el entorno del COVID-19, se necesitan datos clínicos preliminares. Los niveles de IGF-1 en suero y líquido BAL deben ser medidos en pacientes con SDRA relacionada con COVID-19. La histopatología de muestras pulmonares de pacientes con SDRA relacionada con COVID-19 debe ser examinada para una mayor expresión del IGF-1R. Una vez que éstos se determinen, y si los datos respaldan la participación de IGF-1, se debe realizar un ensayo aleatorizado, controlado con placebo en fase 2A, de tratamiento con teprotumumab en el entorno de ARDS relacionados con COVID-19 y ARDS no relacionados con COVID-19, diseñado para generar datos iniciales sobre eficacia, seguridad, dosificación y administración a corto plazo.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

Propósito: Una mejor comprensión de la patogénesis de la enfermedad del ojo tiroideo (TED) ha facilitado la identificación de un enfoque molecular dirigido para el tratamiento TED que ofrece el potencial de detener o ralentizar la progresión de la enfermedad de una manera no quirúrgica. En este sentido, proporcionamos un resumen de los conocimientos actuales sobre el manejo de TED, seguido por la discusión de un nuevo anticuerpo antagonista del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R) y su potencial para cambiar el curso de la enfermedad. Diseño: Perspectiva. Métodos: Revisión de la literatura y la experiencia de los autores. Resultados: Muchas publicaciones demuestran la sobreexpresión de IGF-1R en TED, y su activación como autoantígeno como factor crítico en la patogénesis TED. Varios estudios in vitro demuestran que la inhibición de IGF-1R atenúa eventos moleculares posteriores incluyendo la producción de citocina e hialuronan, y La reciente finalización de los ensayos aleatorizados de fase 2 y 3, controlados con placebo, demuestra la eficacia y la seguridad de teprotumumab, un anticuerpo antagonista monoclonal IGF-1R totalmente humano, en pacientes con TED activa de moderada a grave. Tanto los resultados del estudio de fase 2 como los del estudio reciente de fase 3 demuestran que más pacientes con TED activa que recibieron teprotumumab experimentaron una mejora significativa en la proptosis. Conclusiones: Las estrategias actuales de tratamiento TED se dirigen a la inflamación y los síntomas, pero no modifican el curso de la enfermedad. Por lo tanto, la proptosis, así como el estrabismo y su diplopia resultante a menudo permanecen, impactando el bienestar y la calidad de vida del paciente a largo plazo. La terapia molecular dirigida con teprotumumab demuestra los beneficios modificadores de la enfermedad con el potencial de cambiar el paradigma para el tratamiento TED.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

Contexto: La oftalmopatía asociada a tiroides (TAO) es el componente de la enfermedad de Graves caracterizado por inflamación orbital y remodelación del tejido conectivo. El receptor IGF-1 (IGF-1R) y el receptor TSH (TSHR) forman un complejo físico y funcional en fibroblastos orbitales. Un subconjunto de estos fibroblastos se deriva de fibrocitos infiltrados CD34(+). El teprotumumab (RV 001, R1507) es un anticuerpo antibloqueo monoclonal humano que actualmente se somete a un ensayo clínico de fase 2 en pacientes con TAO activo. Objetivo: Determinar si el teprotumumab inhibe la inducción por TSH de IL-6 e IL-8 en fibrocitos. Diseño: Los fibrocitos fueron tratados sin o con teprotumumab en combinación con IGF-1 o TSH. Las principales medidas de resultado: expresión de ARNm IL-6 e IL-8 y producción de proteínas fueron analizadas por PCR en tiempo real y Luminex, respectivamente. Los niveles de Akt fosforilado (S473) fueron analizados por Western blot. La visualización de TSHR e IGF-1R fue evaluada por citometría de flujo. Resultados: la visualización de fibrocitos de IGF-1R y TSHR fue reducida con teprotumumab, al igual que los niveles de Akt fosforilados dependientes de IGF-1 y TSH. La inducción de TSH de IL-6 e IL-8 mRNA y proteína también fue reducida por el anticuerpo monoclonal. Conclusiones: El teprotumumab atenúa las acciones de IGF-1 y TSH en fibrocitos. Específicamente, bloquea la inducción de citoquinas proinflamatorias por TSH. Estos resultados proporcionan,

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

Propósito: Teprotumumab, un anticuerpo bloqueante de la insulina como receptor del factor de crecimiento 1 (IGF-1R) ha demostrado reducir significativamente la proptosis en ensayos recientes de fase 2 y 3 en pacientes con enfermedad tiroidea inflamatoria (TED). En este caso, se investiga el impacto de teprotumumab en pacientes con TED no inflamatoria. También se investiga la expresión del IGF-1R en tejidos orbitales de pacientes con TED inflamatoria y no inflamatoria en comparación con los controles. Métodos: Pacientes consecutivos con TED no inflamatoria (puntuación de actividad clínica, CAS ≤ 1, durante al menos 4 meses, fueron tratados con teprotumumab. Recibieron un curso completo (ocho infusiones totales) de teprotumumab (10 mg/kg para la primera perfusión y 20 mg/kg para las infusiones posteriores cada 3 semanas). El resultado principal fue una respuesta de pro Además, se evaluó la expresión IGF-1R α y β en tejido orbital de pacientes con TED inflamatoria y no inflamatoria, así como controles sanos. Se realizó un análisis histológico no sesgado de la expresión IGF-1R utilizando ImageJ. Resultados: Cuatro pacientes cumplieron los criterios de elegibilidad para el estudio clínico, con una media (SD) CAS de 0 (0). Después del tratamiento con teprotumumab, hubo una reducción media (SD) de la proptosis de 2,6 mm (1,2). Se incluyeron cinco pacientes para cada grupo del estudio histológico; TED inflamatoria, TED no inflamatoria y controles. La expresión IGF-1Rα e IGF-1Rβ fue significativamente mayor en los tejidos orbitales de pacientes con TED inflamatoria y TED no inflamatoria, en comparación con los controles. Conclusión: Nuestros hallazgos demuestran por primera vez que el teprotumumab, un anticuerpo bloqueante del IGF-1R, reduce la proptosis en una serie de pacientes con TED no inflamatoria. La sobreexpresión del IGF-1R en tejido orbital de pacientes con enfermedad no inflamatoria en comparación con los controles puede ser una consideración importante para el efecto.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

Propósito: Teprotumumab, un anticuerpo bloqueante de la insulina como receptor del factor de crecimiento 1 (IGF-1R) ha demostrado reducir significativamente la proptosis en ensayos recientes de fase 2 y 3 en pacientes con enfermedad tiroidea inflamatoria (TED). En este caso, se investiga el impacto de teprotumumab en pacientes con TED no inflamatoria. También se investiga la expresión del IGF-1R en tejidos orbitales de pacientes con TED inflamatoria y no inflamatoria en comparación con los controles. Métodos: Pacientes consecutivos con TED no inflamatoria (puntuación de actividad clínica, CAS ≤ 1, durante al menos 4 meses, fueron tratados con teprotumumab. Recibieron un curso completo (ocho infusiones totales) de teprotumumab (10 mg/kg para la primera perfusión y 20 mg/kg para las infusiones posteriores cada 3 semanas). El resultado principal fue una respuesta de pro Además, se evaluó la expresión IGF-1R α y β en tejido orbital de pacientes con TED inflamatoria y no inflamatoria, así como controles sanos. Se realizó un análisis histológico no sesgado de la expresión IGF-1R utilizando ImageJ. Resultados: Cuatro pacientes cumplieron los criterios de elegibilidad para el estudio clínico, con una media (SD) CAS de 0 (0). Después del tratamiento con teprotumumab, hubo una reducción media (SD) de la proptosis de 2,6 mm (1,2). Se incluyeron cinco pacientes para cada grupo del estudio histológico; TED inflamatoria, TED no inflamatoria y controles. La expresión IGF-1Rα e IGF-1Rβ fue significativamente mayor en los tejidos orbitales de pacientes con TED inflamatoria y TED no inflamatoria, en comparación con los controles. Conclusión: Nuestros hallazgos demuestran por primera vez que el teprotumumab, un anticuerpo bloqueante del IGF-1R, reduce la proptosis en una serie de pacientes con TED no inflamatoria. La sobreexpresión del IGF-1R en tejido orbital de pacientes con enfermedad no inflamatoria en comparación con los controles puede ser una consideración importante para el efecto.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

La enfermedad del ojo tiroideo es una enfermedad autoinmune discapacitante asociada a inflamación orbital y remodelación tisular que puede resultar en proptosis significativa, llevando a alteraciones visuales y potencialmente amenazantes para la vista. La evidencia actual indica que los autoanticuerpos al receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R), junto con el receptor de hormona estimulante de la tiroides (TSHR), median la patogénesis en individuos susceptibles. Teprotumumab, un antagonista monoclonal del IGF-1R, ha demostrado previamente en un ensayo aleatorizado y controlado de 24 semanas para producir cambios significativos en los resultados compuestos de la proptosis y la puntuación de la actividad clínica en comparación con placebo. Un examen posterior de los resultados de la proptosis reportados aquí, indica que el resultado de la proptosis (reducción ≥ 2 mm) se encontró en el 71,4% de los pacientes tratados con teprotumumab Además, el beneficio de la proptosis se observó al inicio del ensayo (semana 6 del estudio), y todos los pacientes individuales demostraron algún beneficio en la semana 24. Se observó una mejoría entre fumadores, no fumadores, hombres y mujeres, y particularmente aquellos con niveles más altos de proptosis al inicio.El nivel de reducción de la proptosis con teprotumumab reportado aquí es similar al observado con cirugía de descompresión.Si estos resultados se confirman en el ensayo Fase 3, el teprotumumab ofrecerá una alternativa a la cirugía y sus complicaciones asociadas.

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Propósito de la revisión: La enfermedad del ojo tiroideo es un trastorno autoinmune complejo que causa morbilidad sustancial. Puede resultar en desfiguración orbital, doble visión y pérdida visual. Por lo tanto, tiene un efecto negativo sustancial en la calidad de vida, salud mental y estado socioeconómico. La mayoría de los signos y síntomas de la enfermedad del ojo tiroideo (TED) se pueden explicar por la expansión del contenido orbital. Los esteroides son el pilar del tratamiento en TED. Sin embargo, la recurrencia puede ocurrir una vez que se retiran los esteroides. Además, en la mayoría de los casos, la anatomía orbital normal no se restaura, y se requiere una cirugía de rehabilitación especializada para reducir la desfiguración, la doble visión y preservar la visión. Por lo tanto, se justifican estrategias de tratamiento nuevas, causales y más eficaces. Los ensayos clínicos recientes han demostrado que se puede obtener un beneficio considerable de la adición de agentes antiproliferativos (por ejemplo, micofenolato sódico) en la prevención del deterioro después del cese de los esteroides. Además, las terapias biológicas dirigidas han demostrado ser prometedoras, incluyendo teprotumumab (anti-IGFR) que parece reducir sustancialmente la proptosis, rituximab (anti-CD20) que reduce la inflamación y tocilizumab (anti-IL-6) que potencialmente beneficia a ambos parámetros. Resumen: Esta breve revisión resume la evolución reciente de la investigación en este ámbito.

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Introducción: La oftalmopatía asociada a tiroideo (TAO) es una enfermedad autoinmune desfigurante, potencialmente cegadora y de manejo subóptimo. La terapia actual de TAO activo consiste más frecuentemente en esteroides glucocorticoides, radiación orbital o depleción de células B; todos los cuales están asociados con efectos secundarios sustanciales. El teprotumumab (Tepezza) es un anticuerpo monoclonal humano contra el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-IR), recientemente evaluado en dos ensayos clínicos para TAO activo de moderada a grave que fue aprobado recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para su uso en TAO. Áreas cubiertas: Este artículo revisa estudios multicéntricos prospectivos controlados con placebo de fase II y III, que evalúan la eficacia y seguridad del teprotumumab para el tratamiento de TAO Opinión de expertos: El teprotumumab ha demostrado una mejora sustancial y rápida en la puntuación de actividad clínica y la reducción de la proptosis en el TAO en comparación con el placebo. La diplopía subjetiva y la calidad de vida también mejoraron en ambos ensayos clínicos. El teprotumumab mostró un perfil de seguridad favorable, con hiperglucemia transitoria, calambres musculares y efectos secundarios auditivos asociados con el fármaco; estos fueron generalmente transitorios.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

La oftalmopatía asociada a tiroides (TAO) sigue siendo un componente autoinmune molesto de la enfermedad de Graves que puede disminuir la calidad de vida como consecuencia de su impacto en la función visual, la apariencia física y el bienestar emocional. Debido a su relativa rareza y presentación variable, el desarrollo de terapias médicas altamente eficaces y bien toleradas para TAO ha sido lento en relación con otras enfermedades autoinmunes. Contribuyendo a las barreras de una mayor comprensión de TAO ha sido la ausencia histórica de modelos preclínicos animales de alta fidelidad. A pesar de estos desafíos, varios agentes, más desarrollados para el tratamiento de otras enfermedades, han encontrado su camino a la consideración para su uso en TAO activa a través de la repurposición. Entre éstos, el teprotumumab es un anticuerpo monoclonal inhibitorio totalmente humano contra el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina I. Ha demostrado una eficacia notable El fármaco presenta un perfil de seguridad favorable. El teprotumumab ha sido recientemente aprobado por la F.D.A. de los EE.UU., y puede convertirse rápidamente en la terapia de primera línea para esta condición desfigurante y potencialmente cegadora.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

La oftalmopatía asociada a tiroides (TAO), una manifestación periocular localizada del síndrome autoinmune conocido como enfermedad de Graves, permanece incompletamente entendida. Las discusiones sobre su patogénesis se enfocan generalmente en el receptor de tirotropina, cuyo papel propuesto es apoyado por evidencia sustancial. Consideraciones de cualquier implicación del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-I (IGF-IR) en la enfermedad son frecuentemente polémicas. En esta breve revisión, tópicamente enfocada, he tratado de proporcionar una perspectiva equilibrada basada enteramente en resultados experimentales que favorezcan o rechacen la implicación del IGF-IR en TAO. La discusión en este asunto parece particularmente oportuna ya que los tratamientos actualmente disponibles de esta enfermedad desfigurante y potencialmente amenazante siguen siendo inadecuados. Los resultados de un ensayo clínico publicado recientemente que evalúa la seguridad y eficacia de teprotumumab, un anticuerpo monoclonal anti-IGF-IR en humanos inhibitorios, en TAO activo, moderado a grave son extremadamente alentadores. Ese estudio doble mascado controlado por placebo involucró a 88 pacientes y reveló respuestas clínicas sin precedentes en la mejora de la proptosis y la actividad clínica, así como un perfil de seguridad favorable.Si estos resultados resultaran reproducibles en un ensayo en fase III en curso, la inhibición terapéutica de IGF-IR podría convertirse en la base para el tratamiento del cambio de paradigma de esta enfermedad irritante.

¿Qué molécula está dirigida por Teprotumumab?

Los humanos codifican proteínas, llamadas factores de restricción, que inhiben la replicación de virus como el VIH-1. Los miembros de una familia de proteínas antivirales, la enzima apolipoproteína B mRNA-editora catalítica polipéptido-como 3 (APOBEC3; abreviado aquí a A3), actúan desapareciendo las citidinas a las uridinas durante la reacción de transcripción inversa del VIH-1. El locus A3 codifica siete genes, llamados A3A a A3H Estos genes tienen uno o dos dominios de desaminasa de cytidine, y varios de estos A3s restringen poderosamente el VIH-1. A3C, que tiene sólo un dominio desaminasa de cytidine, sin embargo, inhibe el VIH-1 sólo muy débilmente. Esta proteína creó un "factor de súper restricción" que tenía una actividad antiviral más potente que la proteína A3C nativa, que se correlacionaba con el aumento del empaquetado en viriones. Además, la inhabilitación de uno de los sitios activos de la proteína de dominio tándem sintético dio lugar a un aumento aún mayor en la actividad antiviral-recapitulando una evolución similar observada en A3F y A3G (doble dominio A3s que utilizan sólo un solo dominio desaminasa catalíticamente activo). Estas proteínas de dominio tándem A3C no tienen un aumento en la actividad mutacional, sino que inhiben la formación de productos de transcripción inversa, que se correlaciona con su capacidad para formar grandes complejos de mayor orden en las células. Finalmente, el factor de restricción A3C-A3C super escapó en gran medida del antagonismo por la proteína viral VIH-1 Vif.IM Estas proteínas antivirales de acción amplia no protegen a los seres humanos de las infecciones virales porque los virus codifican proteínas que antagonizan a las proteínas antivirales del huésped para evadir el sistema inmunitario innato. Un ejemplo de una proteína antiviral del huésped es APOBEC3C (A3C), que inhibe débilmente el VIH-1. Aquí, mostramos que podemos mejorar la actividad antiviral de A3C duplicando la secuencia de ADN para crear un dominio tándem sintético y, además, que las proteínas así generadas son relativamente resistentes al antagonista viral Vif. Juntos, estos datos proporcionan información sobre cómo la naturaleza ha evolucionado una defensa contra patógenos virales como el VIH.

¿Qué proteína está codificada por la proteína APOBEC3C?

Los trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas pueden conducir a reducciones dramáticas de los depósitos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este efecto está parcialmente mediado por células T donantes que reconocen antígenos de histocompatibilidad menores expresados por linfocitos (mHAgs). El potencial para marcar células malignas y latentemente infectadas para su destrucción hace que mHAgs sean blancos atractivos para inmunoterapias celulares. Sin embargo, probar estas estrategias de reducción de reservorios de VIH probablemente requerirá estudios preclínicos en primates no humanos (NHPs). En este estudio, utilizamos una combinación de aloinmunización, secuenciación del exoma completo y bioinformática para identificar un mHAg en macacos cynomolgus mauricianos (MCMs). Se cartografió el epítopo óptimo mínimo a un péptido de 10-mer (SW10) en la enzima de edición de ARNm B polipéptido catalítico 3C (APOBEC3C) y se determinó el principal elemento de restricción de clase I de histocompatibilidad como Mafa-A1*063, que se expresa en casi el 90% de los MCM. Las células CD8+T específicas de APOBEC3C SW10 reconocieron las células B inmortalizadas, pero no los fibroblastos de un MCM mHAg positivo. Estos resultados proporcionan un marco para identificar mHAgs en un entorno no transplante y sugieren que APOBEC3C SW10 podría utilizarse como antígeno modelo para probar terapias dirigidas a mHAgs en NHPs.

¿Qué proteína está codificada por la proteína APOBEC3C?

El cáncer gástrico es una de las principales causas de mortalidad asociada al cáncer en todo el mundo. El gen asociado a citotoxinas A (CagA) está asociado a enfermedades gástricas. La fosfatasa y la homóloga de la tensina (PTEN) y la dioxigenasa de tet metilcitosina 1 (Tet1) son genes tumorales supresores importantes. El presente estudio tuvo como objetivo investigar las funciones subyacentes de CagA en el cáncer gástrico humano, y explorar las asociaciones entre CagA, PTEN y Tet1 en el cáncer gástrico. Para ello, se construyeron plásmidos lentivirales recombinantes de sobreexpresión CagA y interferencia Tet1. Además, el estado de metilación de PTEN fue detectado por PCR específico de metilación. Los niveles de expresión de PTEN, Tet1, apolipoproteína B subunidad catalítica de edición de la enzima mRNA (APOBEC)3A, APOBEC3C y APOBEC3F disminuyeron significativamente en el grupo de sobreexpresión de CagA en comparación con el grupo de control negativo en células HGC-27. En comparación con el grupo de control negativo, los niveles de ARNm y expresión proteica de PTEN disminuyeron notablemente en células con interferencia de Tet1. La disminución de la expresión de PTEN se asoció con un aumento de los niveles de metilación en las células. Además, los niveles de expresión proteica de PTEN disminuyeron significativamente en células HGC-27 cuando CagA se sobreexpresó. En conclusión, la sobreexpresión de CagA disminuyó significativamente la expresión de PTEN, Tet1, APOBEC3A, APOBEC3C y APOBEC3F en cáncer gástrico humano. Además, CagA aumentó la metilación del ADN y disminuyó la expresión de PTEN, que fue revertida por la sobreexpresión del Tet1. El presente estudio puede facilitar futuros abordajes terapéuticos dirigidos al cáncer gástrico humano.

¿Qué proteína está codificada por la proteína APOBEC3C?

Los flavivirus transmitidos por insectos producen un ARN no codificante largo de 300-500 bases, denominado ARN del flavivirus subgenómico (sfRNA), al paralizar la 5'-3'-exoribonucleasa 1 celular (XRN1) a través de estructuras ubicadas en sus 3' UTRs. En este estudio, demostramos que la producción de sfRNA por el virus Zika reprime XRN1 análogo a lo que hemos demostrado anteriormente para otros flavivirus. Usando la reconstitución de proteínas-ARN y un estricto ensayo de extracción de ARN con células humanas de coriocarcinoma (JAR), demostramos que los sfRNAs de ambos virus del dengue tipo 2 y Zika interactúan con un conjunto común de 21 proteínas unidas a ARN que contribuyen a la regulación de los procesos posttranscripcionales en la célula, incluyendo Encontramos que cuatro de estas proteínas huésped de interacción de sfRNA, la helicasa DEAD-box 6 (DDX6) y potenciador de mRNA descapping 3 (EDC3) (dos factores de desintegración del ARN), adaptador fosforilado para la exportación de ARN (un regulador de la biogénesis de la maquinaria de empalme), y la subunidad catalítica de la enzima apolipoproteína B de edición de ARNm 3C (APOBEC3C, una deaminasa nucleica de edición de ácido), restringen intrínsecamente la infección por el virus del Zika. Además, demostramos que las regulaciones de la descomposición del ARNm celular y del empalme del ARNm están comprometidas por la infección por el virus del Zika, así como por el sfRNA solo. En conjunto, estos resultados revelan la gran medida en que los sfRNA derivados del virus del Zika interactúan con las proteínas de unión al ARN celular y ponen de relieve el potencial de disregulación generalizada del control post-transcripción que probablemente limita la respuesta efectiva de estas células a la infección viral.

¿Qué proteína está codificada por la proteína APOBEC3C?

La clase artemisinina de compuestos anticancerosos es bien conocida por la parada oxidativa del crecimiento mediada por el ADN, seguida por la muerte celular. Sin embargo, la naturaleza de este estrés genotóxico para la terapia del cáncer sigue siendo difícil de alcanzar. Aquí mostramos que artesunato (Art), un análogo a la artemisinina soluble en agua, desencadena respuestas anticancerosas inducibles directamente implicadas en la terapia con daño al ADN. Observamos que el nivel de la enzima antiviral APOBEC3C (apolipoproteína-B mRNA-editador de polipéptidos catalíticos como 3C (A3C)) aumentó preferentemente en el tratamiento con Art contra xenograftos tumorales de células H1299 deficientes de p53. Utilizando experimentos de ganancia de función, A3C podría mejorar la eficacia terapéutica del arte, según determina la proliferación celular y los Además, la elevación de A3C provocó una acumulación menor de focos γH2AX y la fosforilación de RPA32 y Chk1, que sensibilizó fuertemente las células H1299 al arte. El empleo de A3C también causó un aumento en la interacción sinérgica entre el arte y la inhibición de Chk1. Además, la sobreexpresión de A3C retrasó el ciclo celular en la fase S, acompañado de un atenuado paro G2/M en presencia del arte. La inactivación enzimática de A3C por la mutación de residuos de zinc-coordinadores (C97S y C100S) indicó que A3C sensibilizaba el arte de manera deaminasa-dependiente. Además, se demostró que el uso de ARN interferente pequeño contra A3C puede inducir la quimiorresistencia del arte. Estos estudios se combinan para sugerir que el A3C regulado está involucrado en la respuesta de daño al ADN inducida por arte como un evento consecuente para mejorar las respuestas citotóxicas generales del Art.

¿Qué proteína está codificada por la proteína APOBEC3C?

El pronóstico de los pacientes con metástasis cerebral (BM) es pobre. En nuestro estudio, demostramos que el AZD3759, un inhibidor de la tirosina cinasa EGFR (TKIs) con excelente penetración de la barrera hematoencefálica (BBB), combinado con radiación, aumentó la eficacia antitumoral en el modelo BM de EGFR mutante (EGFRm) CPNM. Además, la actividad antitumoral no mostró diferencia entre la radiación simultáneamente con AZD3759 y la radiación secuencial con AZD3759. Mecanísticamente, encontramos que dos factores determinaron la eficacia mejorada: células con EGFRm que eran sensibles a AZD3759, y una concentración relativamente alta de AZD3759. Hemos validado mecanismos subyacentes al efecto radiosensibilizante de AZD3759, que estuvieron involucradas en la disminución de la proliferación celular y la supervivencia, y Por otra parte, nuestro estudio encontró que AZD3759 inhibió tanto la unión final no-homologosa (NHEJ) y la recombinación homóloga (HR) ADN doble cadena (DSBs) vía de reparación, y abrogó el punto de control G2/M para suprimir la reparación del daño del ADN. También detectamos la penetración BBB de AZD3759 cuando se combina con la radiación craneal. Los resultados mostraron que la penetración BBB de AZD3759 se redujo dentro de las 24 horas después de la radiación, sin embargo, la concentración libre de AZD3759 en el cerebro mantenido a un alto nivel en el contexto de la radiación. En conclusión, nuestros hallazgos sugieren que AZD3759 combinado con radiación aumenta la actividad antitumoral en BM de EGFRm NSCLC, esta terapia de combinación puede ser una opción de tratamiento eficaz para

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones activadoras en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) responden al tratamiento con el inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) del EGFR. Sin embargo, los pacientes a menudo desarrollan metástasis del sistema nervioso central (SNC) durante el tratamiento, incluso cuando sus tumores extracraneales todavía están bajo control. En ausencia de opciones efectivas, se han intentado dosis mucho más altas de EGFR TKIs clínicamente, con el objetivo de alcanzar concentraciones suficientes de fármacos dentro del SNC. Aunque se han observado respuestas tumorales limitadas con este enfoque, las toxicidades fuera del SNC han sido demasiado altas para tolerar. El tratamiento con AZD3759 provoca regresión tumoral en modelos de cáncer de pulmón subcutáneo de xenoinjerto, metástasis leptomeníngea (LM) y metástasis cerebral (BM) e impide el desarrollo de BM en ratones desnudos. Un estudio clínico precoz en pacientes con BM y LM tratados con AZD3759 confirma sus propiedades y actividades antitumorales de BBB. Nuestros datos demuestran el potencial de AZD3759 para el tratamiento de BM y LM y apoyan su evaluación clínica adicional en ensayos más grandes.

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

Antecedentes: Las metástasis del SNC, incluyendo el cerebro y las metástasis leptomeníngeas, del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)-mutante de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) se asocian con mal pronóstico. AZD3759 es un nuevo inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR con alta capacidad para penetrar en la barrera hematoencefálica. Nuestro objetivo fue evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de AZD3759 en pacientes con NSCLC mutante del EGFR con metástasis cerebrales y leptomeníngeas. Métodos: Este estudio abierto, multicéntrico, fase 1 se llevó a cabo en 11 centros y hospitales de Australia, Corea del Sur, Taiwán y EE.UU. Los pacientes elegibles incluyeron aquellos con NSCLC histológicamente confirmados, fase avanzada, EGFR-mutante. El estudio se realizó en dos partes, con escalación de dosis y expansión de dosis. En la fase de escalación de dosis, los pacientes que habían progresado después del tratamiento con un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR recibieron AZD3759 a 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg o 500 mg dos veces al día. En la fase de expansión de dosis, AZD3759 a 200 mg o 300 mg dos veces al día se administró a pacientes con metástasis cerebrales o leptomeningales que nunca habían recibido un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR y a pacientes con metástasis leptomeníngelas que habían sido tratados previamente con un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR. El objetivo principal fue la seguridad y tolerabilidad, con severidad de los eventos adversos evaluados con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión Este ensayo está registrado con ClinicalTrials.gov, número NCT02228369. Resultados: Entre el 18 de noviembre de 2014 y el 7 de septiembre de 2016, 67 pacientes con CPCNP fueron incluidos en el estudio, 29 en la fase de escalonamiento de dosis y 38 en la fase de expansión de dosis. En el corte de datos (12 de diciembre de 2016), tres (10%) pacientes en la fase de escalonamiento de dosis y 20 (53%) en la fase de expansión de dosis seguían recibiendo tratamiento. Los efectos tóxicos limitantes de dosis ocurrieron en dos (67%) de tres pacientes que recibieron 500 mg dos veces al día en la fase de escalonamiento de dosis (grado 3 acné [n=1] e inflamación mucosa intolerable de grado 2 [n=1)], por lo que se seleccionaron dosis de 200 mg y 300 mg dos veces al día para una evaluación adicional en la fase de expansión de dosis. Los trastornos cutáneos y gastrointestinales relacionados con el fármaco de cualquier grado ocurrieron en 35 (92%) y 29 (76%) pacientes en la fase de expansión de la dosis, respectivamente, y dieron lugar a la interrupción del tratamiento en un (4%) paciente tratado con 200 mg dos veces al día (aumento de grado 3 de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa) y dos (13%) pacientes que recibieron 300 mg dos veces al día (diarrea de grado 3 [n=1] y erupción cutánea de grado 3 [n=1)]. Los trastornos cutáneos y gastrointestinales de grado 3 se produjeron en cuatro (17%) y dos (9%) pacientes, respectivamente, a una dosis de 200 mg dos veces al día, y en seis (40%) y cuatro (27%) pacientes, respectivamente, a una dosis de 300 mg dos veces al día. No surgieron trastornos de grado 4. Otros trastornos de grado 3 incluyeron trastornos hepatobiliares y renales (tres [13 %] a 200 mg dos veces al día), astenia (uno [7%] a 300 mg dos veces al día), infecciones e infestaciones (uno [7%) a 300 mg dos veces al día), y trastornos del metabolismo y la nutrición (uno [4%] a 200 mg dos veces al día y uno [7%] a 300 mg dos veces al día). Interpretación: AZD3759 a una dosis de 200 mg dos veces al día mostró un perfil de seguridad tolerable en pacientes con NSCCL y metástasis del SNC que nunca habían recibido un inhibidor de tirosina cinasa o que habían sido tratados previamente con un inhibidor de tirosina cinasa. La buena penetración de la barrera hematoencefálica por AZD3759, y su prometedora actividad clínica, apoyan la evaluación de este compuesto en estudios.

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones activadoras en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) responden al tratamiento con el inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) del EGFR. Sin embargo, los pacientes a menudo desarrollan metástasis del sistema nervioso central (SNC) durante el tratamiento, incluso cuando sus tumores extracraneales todavía están bajo control. En ausencia de opciones efectivas, se han intentado dosis mucho más altas de EGFR TKIs clínicamente, con el objetivo de alcanzar concentraciones suficientes de fármacos dentro del SNC. Aunque se han observado respuestas tumorales limitadas con este enfoque, las toxicidades fuera del SNC han sido demasiado altas para tolerar. El tratamiento con AZD3759 provoca regresión tumoral en modelos de cáncer de pulmón subcutáneo de xenoinjerto, metástasis leptomeníngea (LM) y metástasis cerebral (BM) e impide el desarrollo de BM en ratones desnudos. Un estudio clínico precoz en pacientes con BM y LM tratados con AZD3759 confirma sus propiedades y actividades antitumorales de BBB. Nuestros datos demuestran el potencial de AZD3759 para el tratamiento de BM y LM y apoyan su evaluación clínica adicional en ensayos más grandes.

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

Desde el descubrimiento de mutaciones de EGFR sensibilizantes como marcador predictivo de la sensibilidad a los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) del EGFR, se ha revolucionado el campo de la terapia dirigida en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Los pacientes que albergan estas mutaciones sensibilizantes tratados con EGFR TKI han obtenido un resultado clínico significativo en comparación con los dobles de quimioterapia estándar basados en platino. Sin embargo, la progresión de la enfermedad ocurre invariablemente a una mediana de 9-13 meses desde el tratamiento inicial, si se adquiere resistencia comúnmente debido al desarrollo de la mutación EGFR T790M. Se ha desarrollado una nueva clase de EGFR TKIs de "tercera generación" que es sensibilizante y T790M mutante específico mientras que sparing WT EGFR, lo que representa un avance significativo en el tratamiento en pacientes con NSCLC con resistencia adquirida Los datos clínicos en fase temprana sugieren que los TKI EGFR de tercera generación, como osimertinib, rociletinib y HM61713, son altamente eficaces y bien tolerados.Otra clase prometedora de TKI EGFR, como AZD3759, ha sido diseñada para penetrar en la barrera cerebral sanguínea para tratar metástasis cerebrales y enfermedad leptomeníngica y ha mostrado respuestas prometedoras en pacientes con metástasis cerebrales. Se ha reportado resistencia adquirida a los TKI EGFR de tercera generación, incluyendo EGFR C797S. Dada su naturaleza no invasiva, se está explorando el CTDNA plasmático como un posible enfoque para detectar la mutación T790M y también para informar sobre nuevos mechansims moleculares de resistencia terciaria a los TKI EGFR de tercera generación. La comprensión de los mecanismos de resistencia adquirida a las ICT EGFR de tercera generación ayudará en gran medida al desarrollo de la próxima generación de ICT EGFR.

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

Antecedentes: Las metástasis del SNC, incluyendo el cerebro y las metástasis leptomeníngeas, del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)-mutante de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) se asocian con mal pronóstico. AZD3759 es un nuevo inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR con alta capacidad para penetrar en la barrera hematoencefálica. Nuestro objetivo fue evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de AZD3759 en pacientes con NSCLC mutante del EGFR con metástasis cerebrales y leptomeníngeas. Métodos: Este estudio abierto, multicéntrico, fase 1 se llevó a cabo en 11 centros y hospitales de Australia, Corea del Sur, Taiwán y EE.UU. Los pacientes elegibles incluyeron aquellos con NSCLC histológicamente confirmados, fase avanzada, EGFR-mutante. El estudio se realizó en dos partes, con escalación de dosis y expansión de dosis. En la fase de escalación de dosis, los pacientes que habían progresado después del tratamiento con un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR recibieron AZD3759 a 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg o 500 mg dos veces al día. En la fase de expansión de dosis, AZD3759 a 200 mg o 300 mg dos veces al día se administró a pacientes con metástasis cerebrales o leptomeningales que nunca habían recibido un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR y a pacientes con metástasis leptomeníngelas que habían sido tratados previamente con un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR. El objetivo principal fue la seguridad y tolerabilidad, con severidad de los eventos adversos evaluados con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión Este ensayo está registrado con ClinicalTrials.gov, número NCT02228369. Resultados: Entre el 18 de noviembre de 2014 y el 7 de septiembre de 2016, 67 pacientes con CPCNP fueron incluidos en el estudio, 29 en la fase de escalonamiento de dosis y 38 en la fase de expansión de dosis. En el corte de datos (12 de diciembre de 2016), tres (10%) pacientes en la fase de escalonamiento de dosis y 20 (53%) en la fase de expansión de dosis seguían recibiendo tratamiento. Los efectos tóxicos limitantes de dosis ocurrieron en dos (67%) de tres pacientes que recibieron 500 mg dos veces al día en la fase de escalonamiento de dosis (grado 3 acné [n=1] e inflamación mucosa intolerable de grado 2 [n=1)], por lo que se seleccionaron dosis de 200 mg y 300 mg dos veces al día para una evaluación adicional en la fase de expansión de dosis. Los trastornos cutáneos y gastrointestinales relacionados con el fármaco de cualquier grado ocurrieron en 35 (92%) y 29 (76%) pacientes en la fase de expansión de la dosis, respectivamente, y dieron lugar a la interrupción del tratamiento en un (4%) paciente tratado con 200 mg dos veces al día (aumento de grado 3 de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa) y dos (13%) pacientes que recibieron 300 mg dos veces al día (diarrea de grado 3 [n=1] y erupción cutánea de grado 3 [n=1)]. Los trastornos cutáneos y gastrointestinales de grado 3 se produjeron en cuatro (17%) y dos (9%) pacientes, respectivamente, a una dosis de 200 mg dos veces al día, y en seis (40%) y cuatro (27%) pacientes, respectivamente, a una dosis de 300 mg dos veces al día. No surgieron trastornos de grado 4. Otros trastornos de grado 3 incluyeron trastornos hepatobiliares y renales (tres [13 %] a 200 mg dos veces al día), astenia (uno [7%] a 300 mg dos veces al día), infecciones e infestaciones (uno [7%) a 300 mg dos veces al día), y trastornos del metabolismo y la nutrición (uno [4%] a 200 mg dos veces al día y uno [7%] a 300 mg dos veces al día). Interpretación: AZD3759 a una dosis de 200 mg dos veces al día mostró un perfil de seguridad tolerable en pacientes con NSCCL y metástasis del SNC que nunca habían recibido un inhibidor de tirosina cinasa o que habían sido tratados previamente con un inhibidor de tirosina cinasa. La buena penetración de la barrera hematoencefálica por AZD3759, y su prometedora actividad clínica, apoyan la evaluación de este compuesto en estudios.

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

El pronóstico de los pacientes con metástasis cerebral (BM) es pobre. En nuestro estudio, demostramos que el AZD3759, un inhibidor de la tirosina cinasa EGFR (TKIs) con excelente penetración de la barrera hematoencefálica (BBB), combinado con radiación, aumentó la eficacia antitumoral en el modelo BM de EGFR mutante (EGFRm) CPNM. Además, la actividad antitumoral no mostró diferencia entre la radiación simultáneamente con AZD3759 y la radiación secuencial con AZD3759. Mecanísticamente, encontramos que dos factores determinaron la eficacia mejorada: células con EGFRm que eran sensibles a AZD3759, y una concentración relativamente alta de AZD3759. Hemos validado mecanismos subyacentes al efecto radiosensibilizante de AZD3759, que estuvieron involucradas en la disminución de la proliferación celular y la supervivencia, y Por otra parte, nuestro estudio encontró que AZD3759 inhibió tanto la unión final no-homologosa (NHEJ) y la recombinación homóloga (HR) ADN doble cadena (DSBs) vía de reparación, y abrogó el punto de control G2/M para suprimir la reparación del daño del ADN. También detectamos la penetración BBB de AZD3759 cuando se combina con la radiación craneal. Los resultados mostraron que la penetración BBB de AZD3759 se redujo dentro de las 24 horas después de la radiación, sin embargo, la concentración libre de AZD3759 en el cerebro mantenido a un alto nivel en el contexto de la radiación. En conclusión, nuestros hallazgos sugieren que AZD3759 combinado con radiación aumenta la actividad antitumoral en BM de EGFRm NSCLC, esta terapia de combinación puede ser una opción de tratamiento eficaz para

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

Desde el descubrimiento de mutaciones de EGFR sensibilizantes como marcador predictivo de la sensibilidad a los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) del EGFR, se ha revolucionado el campo de la terapia dirigida en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Los pacientes que albergan estas mutaciones sensibilizantes tratados con EGFR TKI han obtenido un resultado clínico significativo en comparación con los dobles de quimioterapia estándar basados en platino. Sin embargo, la progresión de la enfermedad ocurre invariablemente a una mediana de 9-13 meses desde el tratamiento inicial, si se adquiere resistencia comúnmente debido al desarrollo de la mutación EGFR T790M. Se ha desarrollado una nueva clase de EGFR TKIs de "tercera generación" que es sensibilizante y T790M mutante específico mientras que sparing WT EGFR, lo que representa un avance significativo en el tratamiento en pacientes con NSCLC con resistencia adquirida Los datos clínicos en fase temprana sugieren que los TKI EGFR de tercera generación, como osimertinib, rociletinib y HM61713, son altamente eficaces y bien tolerados.Otra clase prometedora de TKI EGFR, como AZD3759, ha sido diseñada para penetrar en la barrera cerebral sanguínea para tratar metástasis cerebrales y enfermedad leptomeníngica y ha mostrado respuestas prometedoras en pacientes con metástasis cerebrales. Se ha reportado resistencia adquirida a los TKI EGFR de tercera generación, incluyendo EGFR C797S. Dada su naturaleza no invasiva, se está explorando el CTDNA plasmático como un posible enfoque para detectar la mutación T790M y también para informar sobre nuevos mechansims moleculares de resistencia terciaria a los TKI EGFR de tercera generación. La comprensión de los mecanismos de resistencia adquirida a las ICT EGFR de tercera generación ayudará en gran medida al desarrollo de la próxima generación de ICT EGFR.

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones activadoras en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) responden al tratamiento con el inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) del EGFR. Sin embargo, los pacientes a menudo desarrollan metástasis del sistema nervioso central (SNC) durante el tratamiento, incluso cuando sus tumores extracraneales todavía están bajo control. En ausencia de opciones efectivas, se han intentado dosis mucho más altas de EGFR TKIs clínicamente, con el objetivo de alcanzar concentraciones suficientes de fármacos dentro del SNC. Aunque se han observado respuestas tumorales limitadas con este enfoque, las toxicidades fuera del SNC han sido demasiado altas para tolerar. El tratamiento con AZD3759 provoca regresión tumoral en modelos de cáncer de pulmón subcutáneo de xenoinjerto, metástasis leptomeníngea (LM) y metástasis cerebral (BM) e impide el desarrollo de BM en ratones desnudos. Un estudio clínico precoz en pacientes con BM y LM tratados con AZD3759 confirma sus propiedades y actividades antitumorales de BBB. Nuestros datos demuestran el potencial de AZD3759 para el tratamiento de BM y LM y apoyan su evaluación clínica adicional en ensayos más grandes.

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

El pronóstico de los pacientes con metástasis cerebral (BM) es pobre. En nuestro estudio, demostramos que el AZD3759, un inhibidor de la tirosina cinasa EGFR (TKIs) con excelente penetración de la barrera hematoencefálica (BBB), combinado con radiación, aumentó la eficacia antitumoral en el modelo BM de EGFR mutante (EGFRm) CPNM. Además, la actividad antitumoral no mostró diferencia entre la radiación simultáneamente con AZD3759 y la radiación secuencial con AZD3759. Mecanísticamente, encontramos que dos factores determinaron la eficacia mejorada: células con EGFRm que eran sensibles a AZD3759, y una concentración relativamente alta de AZD3759. Hemos validado mecanismos subyacentes al efecto radiosensibilizante de AZD3759, que estuvieron involucradas en la disminución de la proliferación celular y la supervivencia, y Por otra parte, nuestro estudio encontró que AZD3759 inhibió tanto la unión final no-homologosa (NHEJ) y la recombinación homóloga (HR) ADN doble cadena (DSBs) vía de reparación, y abrogó el punto de control G2/M para suprimir la reparación del daño del ADN. También detectamos la penetración BBB de AZD3759 cuando se combina con la radiación craneal. Los resultados mostraron que la penetración BBB de AZD3759 se redujo dentro de las 24 horas después de la radiación, sin embargo, la concentración libre de AZD3759 en el cerebro mantenido a un alto nivel en el contexto de la radiación. En conclusión, nuestros hallazgos sugieren que AZD3759 combinado con radiación aumenta la actividad antitumoral en BM de EGFRm NSCLC, esta terapia de combinación puede ser una opción de tratamiento eficaz para

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones activadoras en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) responden al tratamiento con el inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) del EGFR. Sin embargo, los pacientes a menudo desarrollan metástasis del sistema nervioso central (SNC) durante el tratamiento, incluso cuando sus tumores extracraneales todavía están bajo control. En ausencia de opciones efectivas, se han intentado dosis mucho más altas de EGFR TKIs clínicamente, con el objetivo de alcanzar concentraciones suficientes de fármacos dentro del SNC. Aunque se han observado respuestas tumorales limitadas con este enfoque, las toxicidades fuera del SNC han sido demasiado altas para tolerar. El tratamiento con AZD3759 provoca regresión tumoral en modelos de cáncer de pulmón subcutáneo de xenoinjerto, metástasis leptomeníngea (LM) y metástasis cerebral (BM) e impide el desarrollo de BM en ratones desnudos. Un estudio clínico precoz en pacientes con BM y LM tratados con AZD3759 confirma sus propiedades y actividades antitumorales de BBB. Nuestros datos demuestran el potencial de AZD3759 para el tratamiento de BM y LM y apoyan su evaluación clínica adicional en ensayos más grandes.

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

Con el uso de EGFR TKIs, la supervivencia del paciente es ahora prolongada y, como consecuencia, se ha observado una mayor probabilidad de desarrollo de metástasis del SNC durante el curso de la enfermedad. Las metástasis del SNC siguen siendo un subconjunto de pacientes con problemas terapéuticos para tratar debido a la barrera hematoencefálica (BBB). Antes de las pruebas rutinarias de mutación del EGFR, resección quirúrgica, radiocirugía estereotáctica y/o radioterapia cerebral completa (WBRT) fueron las principales opciones de tratamiento, mientras que las opciones de tratamiento para pacientes con metástasis leptomeníngeas (LM) incluyeron quimioterapia intratecal, WBRT y derivación ventriculoperitoneal. El tratamiento sistémico con EGFR TKIs había sido eficaz en el tratamiento de metástasis intracraneales, pero la eficacia de las TKIs de generación temprana se vio obstaculizada por su limitada penetración de BBB. La siguiente generación de EGFR TKIs osimertinib y AZD3759 han mejorado la penetración de BBB y el estudio BLOOM de osimertinib y AZD3759 ha reportado una eficacia intracraneal muy prometedora y puede anunciar una nueva frontera para tratar este subconjunto de pacientes mutantes avanzados de EGFR.

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

El pronóstico de los pacientes con metástasis cerebral (BM) es pobre. En nuestro estudio, demostramos que el AZD3759, un inhibidor de la tirosina cinasa EGFR (TKIs) con excelente penetración de la barrera hematoencefálica (BBB), combinado con radiación, aumentó la eficacia antitumoral en el modelo BM de EGFR mutante (EGFRm) CPNM. Además, la actividad antitumoral no mostró diferencia entre la radiación simultáneamente con AZD3759 y la radiación secuencial con AZD3759. Mecanísticamente, encontramos que dos factores determinaron la eficacia mejorada: células con EGFRm que eran sensibles a AZD3759, y una concentración relativamente alta de AZD3759. Hemos validado mecanismos subyacentes al efecto radiosensibilizante de AZD3759, que estuvieron involucradas en la disminución de la proliferación celular y la supervivencia, y Por otra parte, nuestro estudio encontró que AZD3759 inhibió tanto la unión final no-homologosa (NHEJ) y la recombinación homóloga (HR) ADN doble cadena (DSBs) vía de reparación, y abrogó el punto de control G2/M para suprimir la reparación del daño del ADN. También detectamos la penetración BBB de AZD3759 cuando se combina con la radiación craneal. Los resultados mostraron que la penetración BBB de AZD3759 se redujo dentro de las 24 horas después de la radiación, sin embargo, la concentración libre de AZD3759 en el cerebro mantenido a un alto nivel en el contexto de la radiación. En conclusión, nuestros hallazgos sugieren que AZD3759 combinado con radiación aumenta la actividad antitumoral en BM de EGFRm NSCLC, esta terapia de combinación puede ser una opción de tratamiento eficaz para

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

El pronóstico de los pacientes con metástasis cerebral (BM) es pobre. En nuestro estudio, demostramos que el AZD3759, un inhibidor de la tirosina cinasa EGFR (TKIs) con excelente penetración de la barrera hematoencefálica (BBB), combinado con radiación, aumentó la eficacia antitumoral en el modelo BM de EGFR mutante (EGFRm) CPNM. Además, la actividad antitumoral no mostró diferencia entre la radiación simultáneamente con AZD3759 y la radiación secuencial con AZD3759. Mecanísticamente, encontramos que dos factores determinaron la eficacia mejorada: células con EGFRm que eran sensibles a AZD3759, y una concentración relativamente alta de AZD3759. Hemos validado mecanismos subyacentes al efecto radiosensibilizante de AZD3759, que estuvieron involucradas en la disminución de la proliferación celular y la supervivencia, y Por otra parte, nuestro estudio encontró que AZD3759 inhibió tanto la unión final no-homologosa (NHEJ) y la recombinación homóloga (HR) ADN doble cadena (DSBs) vía de reparación, y abrogó el punto de control G2/M para suprimir la reparación del daño del ADN. También detectamos la penetración BBB de AZD3759 cuando se combina con la radiación craneal. Los resultados mostraron que la penetración BBB de AZD3759 se redujo dentro de las 24 horas después de la radiación, sin embargo, la concentración libre de AZD3759 en el cerebro mantenido a un alto nivel en el contexto de la radiación. En conclusión, nuestros hallazgos sugieren que AZD3759 combinado con radiación aumenta la actividad antitumoral en BM de EGFRm NSCLC, esta terapia de combinación puede ser una opción de tratamiento eficaz para

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

Antecedentes: Las metástasis del SNC, incluyendo el cerebro y las metástasis leptomeníngeas, del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)-mutante de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) se asocian con mal pronóstico. AZD3759 es un nuevo inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR con alta capacidad para penetrar en la barrera hematoencefálica. Nuestro objetivo fue evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de AZD3759 en pacientes con NSCLC mutante del EGFR con metástasis cerebrales y leptomeníngeas. Métodos: Este estudio abierto, multicéntrico, fase 1 se llevó a cabo en 11 centros y hospitales de Australia, Corea del Sur, Taiwán y EE.UU. Los pacientes elegibles incluyeron aquellos con NSCLC histológicamente confirmados, fase avanzada, EGFR-mutante. El estudio se realizó en dos partes, con escalación de dosis y expansión de dosis. En la fase de escalación de dosis, los pacientes que habían progresado después del tratamiento con un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR recibieron AZD3759 a 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg o 500 mg dos veces al día. En la fase de expansión de dosis, AZD3759 a 200 mg o 300 mg dos veces al día se administró a pacientes con metástasis cerebrales o leptomeningales que nunca habían recibido un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR y a pacientes con metástasis leptomeníngelas que habían sido tratados previamente con un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR. El objetivo principal fue la seguridad y tolerabilidad, con severidad de los eventos adversos evaluados con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión Este ensayo está registrado con ClinicalTrials.gov, número NCT02228369. Resultados: Entre el 18 de noviembre de 2014 y el 7 de septiembre de 2016, 67 pacientes con CPCNP fueron incluidos en el estudio, 29 en la fase de escalonamiento de dosis y 38 en la fase de expansión de dosis. En el corte de datos (12 de diciembre de 2016), tres (10%) pacientes en la fase de escalonamiento de dosis y 20 (53%) en la fase de expansión de dosis seguían recibiendo tratamiento. Los efectos tóxicos limitantes de dosis ocurrieron en dos (67%) de tres pacientes que recibieron 500 mg dos veces al día en la fase de escalonamiento de dosis (grado 3 acné [n=1] e inflamación mucosa intolerable de grado 2 [n=1)], por lo que se seleccionaron dosis de 200 mg y 300 mg dos veces al día para una evaluación adicional en la fase de expansión de dosis. Los trastornos cutáneos y gastrointestinales relacionados con el fármaco de cualquier grado ocurrieron en 35 (92%) y 29 (76%) pacientes en la fase de expansión de la dosis, respectivamente, y dieron lugar a la interrupción del tratamiento en un (4%) paciente tratado con 200 mg dos veces al día (aumento de grado 3 de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa) y dos (13%) pacientes que recibieron 300 mg dos veces al día (diarrea de grado 3 [n=1] y erupción cutánea de grado 3 [n=1)]. Los trastornos cutáneos y gastrointestinales de grado 3 se produjeron en cuatro (17%) y dos (9%) pacientes, respectivamente, a una dosis de 200 mg dos veces al día, y en seis (40%) y cuatro (27%) pacientes, respectivamente, a una dosis de 300 mg dos veces al día. No surgieron trastornos de grado 4. Otros trastornos de grado 3 incluyeron trastornos hepatobiliares y renales (tres [13 %] a 200 mg dos veces al día), astenia (uno [7%] a 300 mg dos veces al día), infecciones e infestaciones (uno [7%) a 300 mg dos veces al día), y trastornos del metabolismo y la nutrición (uno [4%] a 200 mg dos veces al día y uno [7%] a 300 mg dos veces al día). Interpretación: AZD3759 a una dosis de 200 mg dos veces al día mostró un perfil de seguridad tolerable en pacientes con NSCCL y metástasis del SNC que nunca habían recibido un inhibidor de tirosina cinasa o que habían sido tratados previamente con un inhibidor de tirosina cinasa. La buena penetración de la barrera hematoencefálica por AZD3759, y su prometedora actividad clínica, apoyan la evaluación de este compuesto en estudios.

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones activadoras en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) responden al tratamiento con el inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) del EGFR. Sin embargo, los pacientes a menudo desarrollan metástasis del sistema nervioso central (SNC) durante el tratamiento, incluso cuando sus tumores extracraneales todavía están bajo control. En ausencia de opciones efectivas, se han intentado dosis mucho más altas de EGFR TKIs clínicamente, con el objetivo de alcanzar concentraciones suficientes de fármacos dentro del SNC. Aunque se han observado respuestas tumorales limitadas con este enfoque, las toxicidades fuera del SNC han sido demasiado altas para tolerar. El tratamiento con AZD3759 provoca regresión tumoral en modelos de cáncer de pulmón subcutáneo de xenoinjerto, metástasis leptomeníngea (LM) y metástasis cerebral (BM) e impide el desarrollo de BM en ratones desnudos. Un estudio clínico precoz en pacientes con BM y LM tratados con AZD3759 confirma sus propiedades y actividades antitumorales de BBB. Nuestros datos demuestran el potencial de AZD3759 para el tratamiento de BM y LM y apoyan su evaluación clínica adicional en ensayos más grandes.

¿AZD3759 cruza la barrera cerebral sanguínea?

Evaluamos el papel de las interacciones histonas-ADN intrínsecas mediante el mapeo de los nucleosomas ensamblados in vitro en el ADN genómico. Los nucleosomas prefieren fuertemente el ADN de la levadura sobre el ADN de Escherichia coli, lo que indica que el genoma de la levadura evolucionó para favorecer la formación de nucleosomas. Muchos promotores de levaduras y regiones terminantes desfavorecen intrínsecamente la formación de nucleosomas, y los nucleosomas ensamblados in vitro muestran un fuerte posicionamiento rotacional. Los conjuntos de nucleosoma generados por el factor de ensamblaje ACF tienen menos regiones libres de nucleosomas, menor posicionamiento rotacional y menor posicionamiento traslacional que los obtenidos por interacciones histonas-ADN intrínsecas. Nuestros resultados argumentan en contra de un código genómico para el posicionamiento de los nucleosomas, y sugieren que el patrón nucleosomal en las regiones de codificación surge principalmente del posicionamiento estadístico de una barrera cercana al promotor que involucra algún aspecto de iniciación transcripcional por ARN polimerasa II.

¿Cuál es el principal determinante de la secuencia para el posicionamiento de los nucleosomas?

Para delinear los patrones nucleosomales en un organismo genético modelo, Caenorhabditis elegans, hemos realizado un análisis de todo el genoma en el que se liberaron fragmentos de ADN correspondientes a núcleos nucleosomas utilizando una enzima (nucleasa micrococal) con una fuerte preferencia por la escisión en regiones no nucleosomas. El análisis de secuencia de 284.091 núcleos nucleosomas putativos obtenidos de esta manera de una población mixta de C. elegans revela un cuadro combinado de flexibilidad y restricción en el posicionamiento nucleosoma. Como se ha observado anteriormente en estudios de loci individuales en diversos sistemas biológicos, observamos áreas en el genoma donde los nucleosomas pueden adoptar una amplia variedad de posiciones en una región dada, áreas con poca o ninguna cobertura nucleosoma, y áreas donde los nucleosomas adoptan reproduciblemente un patrón posicional específico. Además de iluminar numerosos aspectos de la estructura de cromatina para C. elegans, este análisis proporciona una referencia desde la cual se inicia una investigación de las relaciones entre el patrón nucleosoma, la arquitectura cromosómica y la actividad genética basada en linajes a escala del genoma.

¿Cuál es el principal determinante de la secuencia para el posicionamiento de los nucleosomas?

Motivación: La secuencia de ADN intrínseca es un determinante importante del posicionamiento de los nucleosomas. Algunos patrones de secuencia de ADN pueden facilitar la formación de nucleosomas, mientras que otros pueden inhibir la formación de nucleosomas. El posicionamiento de los nucleosomas influye en la tasa general de evolución de las secuencias. Sin embargo, sus impactos en patrones específicos de evolución de las secuencias todavía están mal entendidos. Resultados: Aquí, examinamos si el ADN nucleosomal y el ADN nucleosomal depleído muestran patrones de polimorfismo distintos para mantener una arquitectura nucleosoma adecuada en una escala del genoma en levadura. Encontramos que los polimorfismos de secuencia en el ADN nucleosomal tienden a facilitar la formación de nucleosomas, mientras que los polimorfismos en el ADN nucleosoma depletado tienden a inhibir la Los polimorfismos de secuencia que facilitan el posicionamiento de los nucleosomas corresponden al posicionamiento estable de los nucleosomas. Estos resultados revelan que los polimorfismos de secuencia están sometidos a restricciones selectivas para mantener el posicionamiento de los nucleosomas. Contacto: zhimdai@gmail.com; issdxh@mail.sysu.edu.cn

¿Cuál es el principal determinante de la secuencia para el posicionamiento de los nucleosomas?

Los genomas eucariotas se envasan en cromatina, cuya unidad repetitiva básica es el nucleosoma. El posicionamiento del nucleosoma es un área ampliamente investigada. Un procedimiento experimental común para determinar las posiciones nucleosomas implica el uso de nucleasa micrococal (MNase). Aquí, mostramos que la preferencia de corte de MNase en combinación con la selección del tamaño genera un sesgo secuencial dependiente en los fragmentos resultantes. Esto afecta fuertemente a los datos de posicionamiento nucleosoma y especialmente a los modelos secuenciales dependientes para el posicionamiento del nucleosoma. Como consecuencia, vemos la necesidad de reevaluar si la secuencia de ADN es un importante determinante del posicionamiento nucleosoma in vivo. Más generalmente, nuestros resultados muestran que los datos generados después de la digestión de MNase de cromatina requieren un experimento de control emparejado para determinar las posiciones nucle

¿Cuál es el principal determinante de la secuencia para el posicionamiento de los nucleosomas?

Una pregunta importante en la biología de la cromatina es ¿en qué medida la secuencia del ADN determina directamente la organización genética y cromatina de un genoma eucariota? Consideramos dos aspectos de esta pregunta: el posicionamiento especificado en secuencia de ADN de los nucleosomas y la determinación de los NDRs (regiones depletadas de nucleosomas) o barreras. Argumentamos que, en levadura en ciernes, mientras que el posicionamiento especificado en secuencia de ADN de los nucleosomas puede contribuir a las posiciones flanqueando las regiones que carecen de nucleosomas, la estabilidad termodinámica del ADN es un componente principal determinante de la organización genética de este organismo.

¿Cuál es el principal determinante de la secuencia para el posicionamiento de los nucleosomas?

La unidad repetitiva fundamental de la cromatina eucariota es el nucleosoma. Además de estar involucrada en el empaquetado del ADN, la organización nucleosoma juega un papel importante en la regulación transcripcional y la identidad celular. Actualmente, hay mucho debate acerca de los principales determinantes de la arquitectura nucleosoma de un genoma y su importancia con poco conocimiento de su papel en las células madre. Para abordar estas preguntas, realizamos una secuenciación ultra profunda del ADN nucleosomal en dos líneas de células madre embrionarias humanas e integramos nuestros datos con numerosos mapas epigenómicos. Nuestros análisis han revelado que el genoma es un determinante de la organización nucleosoma con regiones transcripcionalmente inactivas caracterizadas por un "estado de tierra" de perfiles nucleosoma impulsados por secuencias de ADN subyacentes. Las preferencias de secuencia de ADN se asocian con la organización heterogénea de La transcripción, las modificaciones de histonas y la metilación del ADN alteran este "estado de base" al tener efectos distintivos tanto en el posicionamiento como en la ocupación de los nucleosomas. A medida que aumenta la tasa de transcripción, los nucleosomas se posicionan mejor. Los exones transcritos e incluidos en el ARNm empalmado final tienen perfiles nucleosomales distintos en comparación con los exones no incluidos en las uniones exon-exon. Los genes marcados por la modificación activa H3K4m3 se caracterizan por una menor ocupación nucleosoma antes del inicio de la transcripción en comparación con los genes marcados por la modificación inactiva H3K27m3, mientras que los dominios bivalentes, genes asociados con ambas marcas, se encuentran exactamente en el medio. Los patrones combinatorios de las marcas epigenéticas (estados cromatina) están asociados con perfiles únicos de La metilación del ADN se asocia con la ocupación creciente de los nucleosomas y los diferentes tipos de metilaciones tienen preferencias de localización distintas dentro de la partícula núcleo del nucleosoma. Finalmente, el análisis computacional de la organización del nucleosoma por sí solo es suficiente para dilucidar gran parte de los circuitos de pluripotencia. Nuestros resultados, sugieren que la organización del nucleosoma está asociada con numerosos procesos genómicos y epigenómicos y puede ser utilizada para dilucidar la identidad celular.

¿Cuál es el principal determinante de la secuencia para el posicionamiento de los nucleosomas?

Los nucleosomas forman los bloques fundamentales de la cromatina eucariota, y los intentos previos de entender los principios que rigen su distribución en todo el genoma han estimulado mucho interés y debate en la biología. En particular, el papel preciso de la secuencia de ADN en la configuración de la estructura de la cromatina local ha sido controvertido. Este artículo cuantifica rigurosamente la contribución de las características de secuencia hasta ahora debatidas, incluyendo el contenido de G+C, la periodicidad de 10,5 bp y los tratados poli(dA:dT)-a tres aspectos distintos del paisaje nucleosoma de todo el genoma: ocupación, posicionamiento traslacional y posicionamiento rotacional. Nuestro marco computacional simultáneamente aprende el número nucleosoma y la energía de posicionamiento nucleosoma de mapas nucleosomas de todo el genoma. A diferencia de otros estudios anteriores, nuestro modelo puede predecir mapas nucleosomas in vitro e in Encontramos que aunque el contenido de G+C es el principal determinante de la ocupación de nucleosoma derivado de MNase, los sesgos de digestión de MNase pueden influir sustancialmente en esta dependencia de GC. Por el contrario, se ve que los tractos poli(dA:dT) disuaden la formación de nucleosomas, independientemente del método experimental utilizado. Además, mostramos que la periodicidad de nucleótidos de 10.5 pb facilita el posicionamiento rotacional pero no traslacional. La aplicación de nuestro método a los mapas de nucleosoma in vivo demuestra que, para un subconjunto de genes, los conjuntos de nucleosomas regularmente espaciados observados alrededor de los sitios de inicio de la transcripción pueden ser parcialmente recapitulados por secuencia de ADN sola. Finalmente, la ocupación in vivo de nucleosoma derivada de experimentos con MNase-seq alrededor de los sitios

¿Cuál es el principal determinante de la secuencia para el posicionamiento de los nucleosomas?

Estudios recientes de la organización nucleosomal de todo el genoma sugieren que la secuencia de ADN es uno de los principales determinantes del posicionamiento de los nucleosomas. Aunque la búsqueda de patrones subyacentes codificados en el ADN nucleosomal ha estado sucediendo durante cerca de 30 años, nuestro conocimiento de estos patrones sigue siendo limitado.Basado en nuestras evaluaciones de la energía de deformación del ADN, desarrollamos nuevas funciones de puntuación para predecir el posicionamiento nucleosoma. Hay tres diferencias principales entre nuestro enfoque y estudios anteriores: (i) suponemos que la longitud del ADN nucleosomal varía de 146 a 147 pb; (ii) consideramos la flexibilidad anisotrópica de los pasos diméricos de pirimidina-purina (YR) en el contexto de sus vecinos (por ejemplo, YYRR versus RYRY); (iii) postulamos que los motivos ricos en AT y GC alternan interacciones secuenciales entre argininas histonas y ADN en el surco menor. Utilizando estas funciones, analizamos 20 posiciones nucleósomas cartografiadas in vitro a resolución de nucleótidos únicos (incluyendo clones 601, 603, 605, plásmido pGUB, betaglobina de pollo y tres genes 5S rDNA). Predecimos 15 de las 20 posiciones con precisión de 1-bp, y dos posiciones con precisión La posición predicha del nucleosoma '601' (es decir, el óptimo de la puntuación computada) se desvía de la posición única determinada experimentalmente por no más de 1 bp - una precisión superior a la de las predicciones anteriores. Nuestro análisis revela una clara heterogeneidad de las secuencias nucleosomales que se pueden dividir en dos grupos basados en las'reglas' de posicionamiento que siguen. Las secuencias de un grupo se enriquecen con motivos YR/YRR altamente deformables en los sitios de curvatura menor-groove SHL+/- 3.5 y +/- 5.5, que es similar a la secuencia alfa-satélite utilizada en la mayoría de los nucleosomas cristalizados. Aparentemente, el posicionamiento de estos nucleosomas está determinado por las interacciones entre las histonas H2A/H2B y las partes terminales del ADN nucleosomal. En el otro grupo (que incluye el clon '601') los mismos motivos YR/YYRR ocurren predominantemente en los sitios SHL +/- 1.5. La interacción entre el tetramero H3/H4 y la parte central del ADN nucleosomal es probablemente responsable del posicionamiento de los nucleosomas de este grupo, y la trayectoria del ADN en estos nucleosomas puede diferir en detalle de las estructuras publicadas. Así, desde la perspectiva estereoquímica, los nucleosomas in vitro estudiados aquí siguen ya sea un patrón de rayos X (con fuertes deformaciones en las partes terminales del ADN nucleosomal), o un patrón alternativo (con las deformaciones que ocurren predominantemente en la parte central del ADN nucleosomal). Los resultados presentados aquí pueden ser útiles para la clasificación de los nucleosomas en todo el genoma, uniendo las características estructurales y termodinámicas de los nucleosomas con los patrones de secuencia de ADN subyacentes que guían sus posiciones.

¿Cuál es el principal determinante de la secuencia para el posicionamiento de los nucleosomas?

Lo que se conoce y objetivo: Esomeprazol, el isómero S de omeprazol, es un inhibidor de la bomba de protones que ha sido aprobado por más de 125 países, también conocido como NEXIUM®. Esomeprazol fue desarrollado para proporcionar mayor mejora en la eficacia para enfermedades relacionadas con ácidos con mayor biodisponibilidad sistémica debido al menor metabolismo de primer paso y menor aclaramiento plasmático. Esomeprazol es principalmente metabolizado por CYP2C19. Aproximadamente < 1% de los caucásicos y 5%-10% de los asiáticos tienen ausencia de actividad enzimática del CYP2C19. Aunque se ha estudiado la influencia de varios fenotipos del CYP2C19 en la farmacocinética del esomeprazol, este es el primer informe en la población japonesa donde se incluyeron 27 metabolizadores bajos del CYP2C19. Métodos: En este estudio, se desarrolló un modelo poblacional de PK que describe la PK de esomeprazol para comprender la diferencia de fenotipos CYP2C19 en el aclaramiento en la población japonesa. El modelo evaluó cuantitativamente la influencia del fenotipo CYP2C19 en esomeprazol PK en sujetos masculinos japoneses sanos después de recibir dosis orales repetidas. El mecanismo de inhibición de esomeprazol en la actividad CYP2C19 también fue incluido en el modelo. Resultados y discusión: el fenotipo y la dosis del CYP2C19 se encontraron como covariables estadísticamente significativas en el aclaramiento de esomeprazol. El aclaramiento aparente a dosis de 10 mg fue de 17.32, 9.77 y 7.37 (L/h) para metabolizador amplio homocigoso, metabolizador amplio heterocigoso y sujetos metabolizadores pobres, respectivamente. Qué hay de nuevo y conclusión: El modelo de población establecida PK bien descrito el esomeprazol PK y el modelo predicho esomeprazol PK estuvo de acuerdo con los datos clínicos externos, sugiriendo la robustez y aplicabilidad del modelo actual para predecir esomeprazol PK.

¿Cuál es la enzima principal que metaboliza esomeprazol?

Los productos de reemplazo del factor VIII (FVIII) permiten un cuidado integral en hemofilia A. Los objetivos de tratamiento en hemofilia severa A se están expandiendo más allá de las bajas tasas de sangrado anualizado para incluir resultados a largo plazo asociados con altos niveles de FVIII sostenidos. El factor von Willebrand endógeno (VWF) se estabiliza y protege a FVIII de la degradación y el aclaramiento, pero también somete a FVIII a un límite máximo de semivida de 15 a 19 horas. El aumento de la semivida recombinante de FVIII (rFVIII) depende en última instancia de la disociación de rFVIII de VWF endógeno. Hemos desarrollado una nueva clase de reemplazo de FVIII, rFVIIIFc-VWF-XTEN (BIVV001), que se desacola físicamente de VWF endógeno y BIVV001 fue bioingeniería como una proteína de fusión única consistente en un dominio VWF-D'D3 fusionado a rFVIII a través de dominios inmunoglobulina-G1 Fc y 2 polipéptidos XTEN (Amunix Pharmaceuticals, Inc, Mountain View, CA). La semivida del plasma FVIII después de la administración de BIVV001 en ratones y monos fue de 25 a 31 horas y 33 a 34 horas, respectivamente, lo que representa un aumento de tres a cuatro veces en la semivida de FVIII. Nuestros resultados mostraron que la ingeniería proteica multifacética, mucho más allá de unas pocas sustituciones de aminoácidos, podría mejorar significativamente las propiedades farmacocinéticas de rFVIII manteniendo la función hemostática. BIVV001 es el primer rFVIII con el potencial de cambiar significativamente el paradigma

¿Qué enfermedad se trata con BIVV001?

Los productos de reemplazo del factor VIII (FVIII) permiten un cuidado integral en hemofilia A. Los objetivos de tratamiento en hemofilia severa A se están expandiendo más allá de las bajas tasas de sangrado anualizado para incluir resultados a largo plazo asociados con altos niveles de FVIII sostenidos. El factor von Willebrand endógeno (VWF) se estabiliza y protege a FVIII de la degradación y el aclaramiento, pero también somete a FVIII a un límite máximo de semivida de 15 a 19 horas. El aumento de la semivida recombinante de FVIII (rFVIII) depende en última instancia de la disociación de rFVIII de VWF endógeno. Hemos desarrollado una nueva clase de reemplazo de FVIII, rFVIIIFc-VWF-XTEN (BIVV001), que se desacola físicamente de VWF endógeno y BIVV001 fue bioingeniería como una proteína de fusión única consistente en un dominio VWF-D'D3 fusionado a rFVIII a través de dominios inmunoglobulina-G1 Fc y 2 polipéptidos XTEN (Amunix Pharmaceuticals, Inc, Mountain View, CA). La semivida del plasma FVIII después de la administración de BIVV001 en ratones y monos fue de 25 a 31 horas y 33 a 34 horas, respectivamente, lo que representa un aumento de tres a cuatro veces en la semivida de FVIII. Nuestros resultados mostraron que la ingeniería proteica multifacética, mucho más allá de unas pocas sustituciones de aminoácidos, podría mejorar significativamente las propiedades farmacocinéticas de rFVIII manteniendo la función hemostática. BIVV001 es el primer rFVIII con el potencial de cambiar significativamente el paradigma

¿Qué enfermedad se trata con BIVV001?

Antecedentes: Los productos de reemplazo del factor VIII han mejorado el cuidado de los pacientes con hemofilia A, pero la corta semivida de estos productos afecta la calidad de vida de los pacientes. La semivida del factor VIII recombinante varía de 15 a 19 horas debido al efecto chaperona del factor von Willebrand. BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN) es una nueva proteína de fusión diseñada para superar este límite de semivida y mantener altos niveles de actividad sostenida del factor VIII. Faltan datos sobre la seguridad y farmacocinética de la dosis única BIVV001. Métodos: En este ensayo abierto de fase 1-2a, se asignó consecutivamente a 16 hombres previamente tratados (18 a 65 años de edad) con hemofilia A grave (actividad del factor VIII, <1%) para recibir una inyección intravenosa única de factor VIII recombinante a una dosis de 25 UI por kilogramo de peso corporal (grupo de dosis más bajas) o 65 UI por kilogramo (grupo de dosis más altas), seguida de un período de lavado de al menos 3 días. Los pacientes recibieron una inyección intravenosa única de BIVV001 a la misma dosis correspondiente de 25 UI o 65 UI por kilogramo. Se evaluaron los eventos adversos y las mediciones farmacocinéticas. Resultados: No se detectaron inhibidores del factor VIII y no se notificaron acontecimientos de hipersensibilidad o anafilaxia hasta 28 días después de la inyección de BIVV001 de dosis única. La semivida geométrica media de BIVV001 fue de tres a cuatro veces mayor que la de factor VIII recombinante (37,6 horas frente a 9,1 horas en el grupo de dosis más bajas y 42,5 frente a 13,2 horas en el grupo de dosis más altas); el área bajo la curva (AUC) para exposición al producto fue de seis a siete veces mayor en los dos grupos de dosis (4470 horas frente a 638 horas × UI por decilitro en el grupo de dosis más bajas y 12.800 horas frente a 1960 horas × UI por decilitro en el grupo de dosis más altas). Después de la inyección de BIVV001 en el grupo de dosis más altas, el nivel medio de factor VIII estuvo en el rango normal (≥51 %) durante 4 días y 17% en el día 7, lo que sugirió la posibilidad de un intervalo semanal entre tratamientos. Conclusiones: En un pequeño estudio en fase temprana en el que participaron hombres con hemofilia A grave, una inyección intravenosa única de BIVV001 dio lugar a niveles elevados de actividad sostenida del factor VIII, con una semivida de hasta cuatro veces la semivida asociada con el factor VIII recombinante, un aumento que podría indicar una nueva clase de terapia de reemplazo del factor VIII con un intervalo de tratamiento semanal. No se notificaron problemas de seguridad durante el período de 28 días después de la administración. (Fundado por Sanofi y Sobi; número ClinicalTrials.gov, NCT03205163. ).

¿Qué enfermedad se trata con BIVV001?

Los productos de reemplazo del factor VIII (FVIII) permiten un cuidado integral en hemofilia A. Los objetivos de tratamiento en hemofilia severa A se están expandiendo más allá de las bajas tasas de sangrado anualizado para incluir resultados a largo plazo asociados con altos niveles de FVIII sostenidos. El factor von Willebrand endógeno (VWF) se estabiliza y protege a FVIII de la degradación y el aclaramiento, pero también somete a FVIII a un límite máximo de semivida de 15 a 19 horas. El aumento de la semivida recombinante de FVIII (rFVIII) depende en última instancia de la disociación de rFVIII de VWF endógeno. Hemos desarrollado una nueva clase de reemplazo de FVIII, rFVIIIFc-VWF-XTEN (BIVV001), que se desacola físicamente de VWF endógeno y BIVV001 fue bioingeniería como una proteína de fusión única consistente en un dominio VWF-D'D3 fusionado a rFVIII a través de dominios inmunoglobulina-G1 Fc y 2 polipéptidos XTEN (Amunix Pharmaceuticals, Inc, Mountain View, CA). La semivida del plasma FVIII después de la administración de BIVV001 en ratones y monos fue de 25 a 31 horas y 33 a 34 horas, respectivamente, lo que representa un aumento de tres a cuatro veces en la semivida de FVIII. Nuestros resultados mostraron que la ingeniería proteica multifacética, mucho más allá de unas pocas sustituciones de aminoácidos, podría mejorar significativamente las propiedades farmacocinéticas de rFVIII manteniendo la función hemostática. BIVV001 es el primer rFVIII con el potencial de cambiar significativamente el paradigma

¿Qué enfermedad se trata con BIVV001?

Objetivo: Evaluar el efecto de la tiazovivina, un nuevo inhibidor de ROCK, en la morfología y función de las células endoteliales corneales humanas (HCECs). Métodos: Los HCEC primarios fueron identificados por microscopía ligera y tinción de inmunofluorescencia de la enolasa específica de neuronas. Para evaluar la concentración óptima y el tiempo de acción de la tiazovivina para mantener la morfología y función de los HCEC primarios, Na (+)/K (+)-ATPasa y N-cadherina fueron elegidos como indicadores, y la morfología y función de los HCECs en diversas concentraciones(0 μmol/L, 2 μmol/L, 4 μmol/L y 6 μmol/L) fueron examinados por experimentos de inmunofluorescencia. El efecto de la tiazovivina en la expresión de ROCK fue investigado por inmunofluorescencia y Western blot. Resultados: Los HCEC primarios cultivados fueron hexagonales, estrechamente empaquetados, homogéneos y obviamente manchados por enolasa específica de neuronas. La tinción de la inmunofluorescencia de Na(+)/K(+)-ATPasa mostró que cuando los HCEC primarios cultivaron con diversas concentraciones de tiazovivina(0, 2, 4, 6 μmol/L) durante 24 h, la fluorescencia fue obvia, y los valores promedio de absorbancia(A) fueron 1,27±0,08, 3,72±0,17, 21,07±4,67, 3,69±0,34, respectivamente. Y la tinción de inmunofluorescencia de N-cadherina reveló que cuando los HCEC primarios tratados con 4 μmol/L tiazovivin durante 24 h, el límite celular estaba despejado y la estructura de las células estaba intacta. Mientras que el tiempo de tratamiento de tiazovivin(4 μmol/L) sobre los HCEC se extendió a 48 h, la tinción de inmunofluorescencia de Na(+)/K(+)-ATPasa y N-cadherina mostró que en comparación con los HCEC tratados con tiazovivin(4 μmol/L) durante 24 h, la intensidad de fluorescencia no cambió significativamente, pero las células dispuestas ligeramente desordenadas. Además, la tinción de inmunofluorescencia de ROCK se debilitó y la expresión de ROCK se redujo por tiazovivin. La tiazovivina fue eficaz para proteger la morfología y función de los HCEC. Se encontró una mejoría óptima en la morfología, conexión y función de los HCEC cuando los HCEC primarios fueron cultivados con 4 μmol/L de tiazovivina durante 24 h. Además, la expresión de la proteína ROCK podría ser significativamente inhibida por la tiazovivina. (Chin J Oftalmol, 2016, 52: 686-692).

¿Cuál es el modo de acción de Thiazovivin?

Hoy en día, se necesita una plataforma para generar y mantener de manera eficiente un cultivo libre de alimentos de células madre pluripotentes por pequeñas moléculas o agentes farmacológicos. Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) se consideran un recurso prometedor para la terapia celular restaurativa en áreas clínicas. Si bien los iPSCs totalmente reprogramados son similares a las células madre embrionarias, los iPSCs podrían derivarse de las propias células del paciente (autólogo), que evitan las actividades de rechazo inmune. Los avances recientes han demostrado que los iPSCs pueden generarse a partir de fibroblastos humanos utilizando sólo cuatro factores de transcripción: OCT4, SOX2, CMYC y KLF4. Sin embargo, las limitaciones de las tecnologías de reprogramación incluyen baja eficiencia, cinética lenta, integración transgénica y expresión residual. Sorprendentemente, las células madre adultas del endometrio humano (células madre endometrial; EnSCs) expresan factores de pluripotencia OCT4 y KLF4. Por otro lado, se han utilizado pequeños inhibidores de moléculas de vías de señalización específicas como la tiazovivina en diversos aspectos de la generación y mantenimiento de iPSC. Thiazovivin es una molécula pequeña selectiva que se dirige directamente a la cinasa asociada a Rho (ROCK) y aumenta la expresión de factores de pluripotencia. El proceso de uso de tiazovivina podría ser más fácil, más rápido y rentable que la integración de transgénicos en células somáticas. Así, la reprogramación de OCT4 y KLF4 expresando EnSCs por un inhibidor de ROCK, tiazovivin, podría resultar en producir iPSCs más eficientes en comparación con fibroblastos o

¿Cuál es el modo de acción de Thiazovivin?

El cuerpo del Barr es un cromosoma X inactivado en la célula somática femenina normal. La inactivación de estos cromosomas se conoce como Lyonización. La Lyonización tiene significación genética y clínica. El cuerpo del Barr se puede identificar fácilmente con manchas ordinarias. También ayuda a identificar el sexo de un individuo cuando se utiliza con juicio. Se hace una revisión sobre la lionización del cuerpo del Barr y su utilidad en la determinación del sexo.

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

Antecedentes: Estudios citogenéticos de décadas pasadas han demostrado que las células interfásicas de gatos hembras contienen una masa de cromatina densamente manchada en sus núcleos llamados cuerpos de Barr (BBs) llamados así por el científico Murray Barr. Los BBs son estructuras de cromatina únicas formadas debido a la condensación del cromosoma X. Muchos trastornos psicopáticos se originan en genes defectuosos incluyendo los múltiples síndromes de X. Hombres con cromosoma X extra generalmente presentes con trastorno severo de personalidad. El presente estudio se llevó a cabo para determinar la presencia de cromosoma X extra en los reclusos masculinos mediante la detección de BB en sangre periférica y frotis bucal. Materiales y métodos: El estudio incluyó 100 sujetos masculinos (cincuenta reclusos de la cárcel y cincuenta controles), después de obtener el consentimiento, se prepararon frotis de sangre periférica (PBS) y frotis bucales (BS) 100 neutrófilos en SBP y células epiteliales en SB fueron analizados para la detección del BB; los datos acumulados fueron tabulados y analizados estadísticamente utilizando la prueba t y la prueba Chi-cuadrado. Resultados: 60% de los casos en SBP y 36% en SB mostraron positividad para la presencia de BB en reclusos en comparación con 14% de los casos en SBP y ninguno en SB fue positivo para BB en controles. Conclusión: La presencia de BB en varones sugiere una mayor probabilidad de tendencias criminales.

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

Existe una marcada diferencia entre las frecuencias de los tambores nucleares de neutrófilos y los cuerpos de Barr de células mucosas en cualquier mujer, a pesar de que ambos representan un cromosoma X inactivado. Presentamos los resultados de un estudio prospectivo realizado en 100 mujeres saudíes normales para evaluar la correlación estadística entre estas dos variables. Concluimos que cada una es independiente de la otra. La falta de correlación estadística quizás se relaciona con factores de configuración maturacional y nuclear.

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

La inactivación transcripcional de un cromosoma X en células somáticas femeninas de mamíferos conduce a la condensación del cromosoma X inactivo en el cuerpo de la cromatina del sexo heterocromático, o cuerpo del Barr. Poco se sabe acerca de la composición molecular y la estructura del cuerpo del Barr o los mecanismos que conducen a su formación en núcleos femeninos. Debido a que los sueros humanos de pacientes con enfermedades autoinmunes a menudo contienen anticuerpos contra una variedad de componentes celulares, razonamos que algunos sueros autoinmunes pueden contener anticuerpos contra proteínas asociadas con el cuerpo del Barr. Por lo tanto, examinamos los sueros autoinmunes mediante inmunofluorescencia de fibroblastos humanos e identificamos un suero que immunizó una estructura nuclear distinta con un tamaño y localización nuclear consistentes con el cuerpo del Barr. El número de estas estructuras fue consistente con el número de cuerpos del Barr La inmunotinción con el suero seguido por la hibridación in situ de fluorescencia con una sonda contra el ARN XIST demostró que la principal señal fluorescente del autoanticuerpo se colocalizó con el ARN XIST. Un análisis posterior del suero mostró que tiñe cromosomas metafásicos humanos y una estructura nuclear consistente con la X inactiva en fibroblastos de ratón hembra. Sin embargo, no muestra localización a una estructura corporal Barr en células madre embrionarias de ratón hembra o en células de embriones de ratón hembra E7,5. La falta de tinción de la X inactivada en células de embriones hembra E7,5 sugiere que el antígeno(s) puede estar involucrado en la inactivación X en una etapa posterior al inicio de la inactivación X. Esta demostración de un autoanticuerpo que reconoce un antígeno(s) asociado con el cuerpo Barr presenta una estrategia para identificar componentes moleculares del

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

Existe una marcada diferencia entre las frecuencias de los tambores nucleares de neutrófilos y los cuerpos de Barr de células mucosas en cualquier mujer, a pesar de que ambos representan un cromosoma X inactivado. Presentamos los resultados de un estudio prospectivo realizado en 100 mujeres saudíes normales para evaluar la correlación estadística entre estas dos variables. Concluimos que cada una es independiente de la otra. La falta de correlación estadística quizás se relaciona con factores de configuración maturacional y nuclear.

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

Recientemente ha resurgido el interés en saber si la pérdida del cromosoma X heterocromático (cuerpo de Barr) es prevalente en ciertos cánceres de mama y ovario, y han surgido nuevos conocimientos sobre los mecanismos involucrados. Los errores de segregación mitótica suelen explicar la pérdida del cromosoma X inactivo (Xi), pero el compromiso de la heterocromatina Xi en algunos cánceres puede indicar déficits más amplios de heterocromatina nuclear. El vínculo debatido entre BRCA1 y Xi podría reflejar una relación general entre BRCA1 y heterocromatina, que podría conectar BRCA1 con inestabilidad epigenética y genética. Sugerimos que la inestabilidad heterocromática es un mecanismo común pero en gran medida inexplorado, lo que conduce a una regulación genómica generalizada y a la evolución de algunos cánceres.

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

Las posiciones radiales de las regiones centroméricas de los cromosomas 1 y X se determinaron en los fibroblastos masculinos normales (XY) y en los fibroblastos de un paciente con un caso raro de polisomía XXXXY. Se demostró que las regiones centroméricas y presumiblemente todos los territorios de los cromosomas X activos ocupan posiciones similares, aunque no idénticas, en las células XY y XXXXY. Los centros de los cromosomas X inactivos (cuerpos Barr) se localizaron más cerca de la periferia nuclear en comparación con los centros de los cromosomas X activos. Además, se estableció que la posición radial nuclear del cromosoma 1 rico en genes se modificó en las células XXXXY en comparación con las células XY normales. Los datos se discuten en el contexto de la hipótesis que postula que los cambios en la posición nuclear de los territorios cromosómicos inducidos por

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

La O-GlcNAc Transferasa (OGT) cataliza la proteína O-GlcNAcylation, una modificación nuclear y citosólica abundante y dinámica vinculada a la regulación epigenética de la expresión génica. Los niveles en estado estacionario de O-GlcNAc están influenciados por concentraciones de glucosa extracelulares que sugieren que la O-GlcNAcylation puede servir como sensor metabólico. Intrigantemente, la OGT humana se encuentra en el cromosoma X (Xq13) cerca del centro de inactivación X (XIC), sugiriendo que los niveles de OGT pueden ser controlados por compensación de dosis. En las células femeninas humanas, la compensación de dosis se realiza mediante la inactivación X. Los ARNs no codificantes largos y la represión policomb actúan juntos para producir un cromosoma X inactivo, o cuerpo Barr. Dado que la OGT tiene un papel establecido en la represión de los policombs, está en condiciones únicas de auto-regular su propia expresión a través de la inactivación de X. En este estudio, examinamos la expresión de OGT en fibroblastos humanos masculinos, femeninos y triple-X femeninos, que difieren en el número de cromosomas X inactivos (Xi). Demostramos que la OGT está sujeta a inactivación aleatoria de X en células femeninas normales y triple-X para regular los niveles de ARN OGT. Además, utilizamos aislamiento de cromatina por purificación de ARN (ChIRP) e inmunolocalización para examinar los niveles de O-GlcNAc en el cuerpo de Xi/Barr. A pesar del papel establecido de O-GlcNAc en la represión de policombs, OGT y proteínas diana que llevan O-G Así, mientras que O-GlcNAc está abundantemente presente en otra parte del núcleo, su ausencia del cuerpo del Barr sugiere que la quiescencia transcripcional del Xi no requiere OGT u O-GlcNAc.

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

Los granulocitos maduros con núcleos segmentados fueron estudiados utilizando la densitometría de imágenes ópticas de granulocitos tempranos y granulocitos tempranos granulocíticos diferenciados terminalmente, utilizando el diámetro asistido por ordenador y la heterocromatina para proporcionar más información sobre el tamaño nuclear y el estado de condensación de la heterocromatina. Los frotis de médula ósea de pacientes con leucemia mieloide crónica no tratados y tratados con terapia antileucémica "específica" con mesilato de imatinib son un modelo conveniente para este estudio porque poseen un número satisfactorio de células para mediciones de diámetro y densidad óptica. Además, la identificación de las etapas de desarrollo de granulocitos es muy fácil y la morfología no es diferente de la de las personas no leucémicas. Por lo tanto, no es de extrañar que el estado de condensación de heterocromatina en segmentos nucleares de granulocitos maduros fuera mucho más grande que en núcleos no segmentados de progenitores granulocíticos. Por otro lado, la suma de diámetros medios de todos los segmentos nucleares por célula era cercana al diámetro nuclear medio de los progenitores granulocíticos tempranos. El estado de condensación de heterocromatina en progenitores granulocíticos o granulocitos maduros totalmente diferenciados mostró una estabilidad marcada y no cambió después de la terapia antileucémica. Además, los cuerpos de Barr de aspecto característico de tambor cromosoma X inactivo en núcleos interfásicos de granulocitos maduros en pacientes hembras fértiles mostraron un estado de condensación de heterocromatina similar a los segmentos nucleares. Este estado de condensación de heterocromatina también fue estable y constante, y aparentemente no fue influenciado por la terapia antileucémica.

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

Existe una marcada diferencia entre las frecuencias de los tambores nucleares de neutrófilos y los cuerpos de Barr de células mucosas en cualquier mujer, a pesar de que ambos representan un cromosoma X inactivado. Presentamos los resultados de un estudio prospectivo realizado en 100 mujeres saudíes normales para evaluar la correlación estadística entre estas dos variables. Concluimos que cada una es independiente de la otra. La falta de correlación estadística quizás se relaciona con factores de configuración maturacional y nuclear.

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

La hibridación cromosómica in situ con la sonda de ADN del cromosoma X alfa humano (pBamX7) en metafase de linfocitos humanos y núcleos interfásicos se realizó para estudios citogenéticos interfásicos. Se estudiaron los individuos con anomalías numéricas o estructurales del cromosoma X. Los resultados mostraron que la sonda se hibridó específicamente a la región centromérica (p11----q11) del cromosoma X. El número de cúmulos de granos de plata en núcleos interfásicos se correlacionaron con el de cromosoma X. La mayoría de los cúmulos ubicados cerca de la membrana nuclear donde se encontraron habitualmente cromatinas X inactivas (cuerpos de barra) y se discutió el significado de este trabajo.

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

Las posiciones radiales de las regiones centroméricas de los cromosomas 1 y X se determinaron en los fibroblastos masculinos normales (XY) y en los fibroblastos de un paciente con un caso raro de polisomía XXXXY. Se demostró que las regiones centroméricas y presumiblemente todos los territorios de los cromosomas X activos ocupan posiciones similares, aunque no idénticas, en las células XY y XXXXY. Los centros de los cromosomas X inactivos (cuerpos Barr) se localizaron más cerca de la periferia nuclear en comparación con los centros de los cromosomas X activos. Además, se estableció que la posición radial nuclear del cromosoma 1 rico en genes se modificó en las células XXXXY en comparación con las células XY normales. Los datos se discuten en el contexto de la hipótesis que postula que los cambios en la posición nuclear de los territorios cromosómicos inducidos por

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

La adición de DB-c AMP exógeno en medio de cultivo de fibroblastos humanos, con 46 XX cariotipos, nos permite observar una alta frecuencia de cuerpos de Barr, cerca del 80 o 85%. Esta observación sugiere que la condensación del cromosoma X en forma de cuerpos de Barr depende del nivel de AMP cíclico endógeno.

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

El cuerpo del Barr ha sido reconocido durante mucho tiempo como manifestación citológica del cromosoma X inactivo (Xi) en los núcleos interfásicos. A pesar de ser conocido por más de 50 años, se han identificado relativamente pocos componentes del cuerpo del Barr. En este estudio, hemos examinado más de 30 variantes histonas, histonas modificadas y proteínas no históreas para su asociación o exclusión del cuerpo del Barr. Demostramos que, similar a la variante histona macroH2A, proteína de heterocromatina-1 (HP1), histona H1 y el grupo de alta movilidad proteína HMG-I/Y son elevados en el territorio del Xi en la interfásica en líneas celulares humanas, pero sólo cuando el Xi cromatina es heteropycnótico, implicando cada uno como un componente del cuerpo del Barr. Sorprendentemente, sin embargo, prácticamente todas las otras proteínas candidatas involucradas en el establecimiento de heterocromatina y silenciamiento de genes están notablemente ausentes del cuerpo del Barr a pesar de estar localizadas generalmente en otras partes del núcleo, lo que indica que el cuerpo del Barr representa un compartimiento subnuclear discreto que no es libremente accesible a la mayoría de las proteínas de cromatina. Un patrón dicotómico similar de asociación o exclusión describe la relación espacial de un número de patrones de metilación de histona específicos en relación con el cuerpo del Barr. No obstante, es notable que varias formas metiladas de histona H3 que son deficientes en Xi cromatina generalmente están presentes en una región cercana a la repetición del macrosatélite DXZ4, al igual que las proteínas de cromatina CTCF y SAP30, indicando un estado distintivo de cromatina en esta región del Xi. Tomados en conjunto, nuestros datos implican que el Xi adopta una configuración de cromatina distinta en los núcleos interfásicos y son consistentes con un mecanismo por el cual HP1, a través de la histona H3 lisina-9 metilación, reconoce y ayuda en el mantenimiento de la heterocromatina y el silenciamiento de genes en el Xi humano.

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

El cuerpo del Barr es un cromosoma X inactivado en la célula somática femenina normal. La inactivación de estos cromosomas se conoce como Lyonización. La Lyonización tiene significación genética y clínica. El cuerpo del Barr se puede identificar fácilmente con manchas ordinarias. También ayuda a identificar el sexo de un individuo cuando se utiliza con juicio. Se hace una revisión sobre la lionización del cuerpo del Barr y su utilidad en la determinación del sexo.

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

El cuerpo de Barr es el cromosoma X inactivo en una célula somática femenina, es fácilmente identificado como estructura plano-convexa de 2-3 micras de diámetro en la periferia de la membrana nuclear, con el objetivo de evaluar la significación del recuento corporal de Barr en tumores ováricos malignos en citologías de aspiración con aguja fina (FNAC). En este estudio retrospectivo, el cuerpo de Barr fue contado en frotis FNAC de 20 lesiones ováricas malignas sucesivas y expresado en porcentaje. La media (±SD) del puntaje corporal de Barr fue de 2,4 ± 2,58. El recuento corporal mínimo de Barr fue de 1 y máximo de 9. La reducción bruta del cuerpo de Barr en neoplasias ováricas es un interesante hallazgo citomorfológico.

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

Antecedentes: Estudios citogenéticos de décadas pasadas han demostrado que las células interfásicas de gatos hembras contienen una masa de cromatina densamente manchada en sus núcleos llamados cuerpos de Barr (BBs) llamados así por el científico Murray Barr. Los BBs son estructuras de cromatina únicas formadas debido a la condensación del cromosoma X. Muchos trastornos psicopáticos se originan en genes defectuosos incluyendo los múltiples síndromes de X. Hombres con cromosoma X extra generalmente presentes con trastorno severo de personalidad. El presente estudio se llevó a cabo para determinar la presencia de cromosoma X extra en los reclusos masculinos mediante la detección de BB en sangre periférica y frotis bucal. Materiales y métodos: El estudio incluyó 100 sujetos masculinos (cincuenta reclusos de la cárcel y cincuenta controles), después de obtener el consentimiento, se prepararon frotis de sangre periférica (PBS) y frotis bucales (BS) 100 neutrófilos en SBP y células epiteliales en SB fueron analizados para la detección del BB; los datos acumulados fueron tabulados y analizados estadísticamente utilizando la prueba t y la prueba Chi-cuadrado. Resultados: 60% de los casos en SBP y 36% en SB mostraron positividad para la presencia de BB en reclusos en comparación con 14% de los casos en SBP y ninguno en SB fue positivo para BB en controles. Conclusión: La presencia de BB en varones sugiere una mayor probabilidad de tendencias criminales.

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

El cromosoma X inactivo humano (Xi) forma una estructura compacta llamada cuerpo de Barr, que se enriquece en modificaciones histonas represivas tales como la trimetilación de la histona H3 Lys9 (H3K9me3) y Lys27 (H3K27me3). Estas dos marcas histonas se distribuyen en dominios distintos, y la transcripción específica X-inactiva (XIST) se colocaliza preferentemente con dominios H3K27me3. Aquí mostramos que la compactación Xi requiere HBiX1, una proteína de unión a heterocromatina 1 (HP1), y el mantenimiento estructural de los cromosomas bisagra dominio proteína 1 (SMCHD1), ambos se enriquecen a lo largo del cromosoma Xi. La localización de HBiX1 a los dominios asociados a H3K9me3 y XIST H3K27me3 (XIST-H3K27me3) fue mediada a través de interacciones con HP1 y SMCHD1, respectivamente. Además, HBiX1 fue requerida para la localización de SMCHD1 a dominios H3K9me3. La agotamiento de HBiX1 o SMCHD1, pero no del complejo represivo Polycomb 2 (PRC2), resultó en la descomposición Xi, similar al agotamiento XIST. Así, la red molecular que involucra HBiX1 y SMCHD1 une los dominios H3K9me3 y XIST-H3K27me3 para organizar la estructura compacta Xi.

¿Explicar la asociación entre los cuerpos de Barr (inclusiones nucleares) y el cromosoma X?

Los factores de transcripción pioneros pueden involucrar el ADN nucleosomal, lo que conduce a la remodelación de la cromatina local y al establecimiento de la competencia transcripcional. Sin embargo, el impacto del potenciador primiendo por factores pioneros en el control temporal de la expresión génica y en la memoria mitótica sigue sin estar claro. Aquí empleamos métodos cuantitativos de imagen viva y modelado matemático para probar el efecto del factor pionero Zelda en la dinámica transcripcional y la memoria en embriones de Drosophila. Demostramos que el aumento del número de sitios de unión de Zelda acelera la cinética de la activación transcripcional de núcleos independientemente de su pasado transcripcional. A pesar de sus conocidas actividades pioneras, demostramos que Zelda no permanece visiblemente asociada con cromosomas mitóticos y no es necesaria ni suficiente para fomentar la memoria. Proponemos que Zelda facilite la activación transcripcional mediante la acumulación en microambientes donde podría acelerar la duración de múltiples pasos previos a la iniciación.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

Los factores de transcripción pioneros pueden involucrar el ADN nucleosomal, lo que conduce a la remodelación de la cromatina local y al establecimiento de la competencia transcripcional. Sin embargo, el impacto del potenciador primiendo por factores pioneros en el control temporal de la expresión génica y en la memoria mitótica sigue sin estar claro. Aquí empleamos métodos cuantitativos de imagen viva y modelado matemático para probar el efecto del factor pionero Zelda en la dinámica transcripcional y la memoria en embriones de Drosophila. Demostramos que el aumento del número de sitios de unión de Zelda acelera la cinética de la activación transcripcional de núcleos independientemente de su pasado transcripcional. A pesar de sus conocidas actividades pioneras, demostramos que Zelda no permanece visiblemente asociada con cromosomas mitóticos y no es necesaria ni suficiente para fomentar la memoria. Proponemos que Zelda facilite la activación transcripcional mediante la acumulación en microambientes donde podría acelerar la duración de múltiples pasos previos a la iniciación.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

Antecedentes: Se demostró que la proteína Zelda desempeña un papel clave en el desarrollo temprano de la drosófila, uniendo a miles de promotores y potenciadores antes de la transición materno-cigótica (MZT), y marcándolas para la activación transcripcional. Recientemente, mostramos que Zelda actúa a través de patrones específicos de cromatina de modificaciones histonas para marcar potenciadores del desarrollo y promotores activos. Intrigantemente, algunos sitios de Zelda todavía mantienen estos patrones de cromatina en embriones de Drosophila carentes de proteína materna de Zelda. Esto sugiere que factores pioneros adicionales como Zelda pueden actuar en embriones de mosca temprana. Resultados: Desarrollamos un método computacional para analizar y refinar el paisaje de cromatina que rodea los picos tempranos de Zelda, utilizando un agrupamiento espectral multicanal. Esto nos permitió caracterizar sus patrones de croma Específicamente, nos centramos en H3K4me1, H3K4me3, H3K18ac, H3K27ac, y H3K27me3 e identificamos tres clases diferentes de firmas de cromatina, emparejando "promotores", "enhancers" y picos Zelda "transitivamente ligados". Luego escaneamos el genoma utilizando estos patrones de cromatina e identificamos loci adicionales sin unión Zelda-que muestran patrones similares de cromatina, resultando con cientos de potenciadores putativos independientes de Zelda. Estas regiones se encontraron enriquecidas con factor GAGA (GAF, Trl) y se encuentran típicamente cerca de genes cigoticos de desarrollo temprano. En general, nuestro análisis sugiere que GAF, junto con Zelda, juega un papel importante en la activación del genoma cigotico. Conclusiones: Como mostramos, nuestro enfoque computacional ofrece un algoritmo eficiente para caracterizar las firmas de cromatina alrededor de algunos loci de interés y permite una identificación genómica de loci adicionales con patrones similares de cromatina.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

Se cree que el activador del genoma de Drosophila Vielfaltig (Vfl), también conocido como Zelda (Zld), es el potenciador principal para la activación mediante factores de transcripción (TFs) que marcan el patrón. Este priming se acompaña de una mayor accesibilidad a la cromatina, pero los mecanismos por los cuales esto ocurre son mal entendidos. Aquí, analizamos el efecto de Zld en la ocupación nucleosoma de todo el genoma y la unión del patrón TF Dorsal (Dl). Nuestros resultados muestran que los potenciadores tempranos se caracterizan por una barrera nucleosoma intrínsecamente alta. Zld aborda esta barrera nucleosoma a través del agotamiento local de los nucleosomas con el efecto de depender del número y la posición de los motivos Zld. Sin Zld, la unión Dl disminuye en potenciadores y redistribuciones a regiones abiertas desprovista Proponemos que Zld prime potenciadores bajando la barrera de alto nucleosoma sólo lo suficiente para ayudar a los TF a acceder a sus motivos de unión y promover la activación del potenciador controlado espacialmente si están presentes los TF de patrón correcto. Prevemos que los activadores del genoma en general utilizarán este mecanismo para activar el genoma cigotico de una manera robusta y precisa.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

Se cree que el activador del genoma de Drosophila Vielfaltig (Vfl), también conocido como Zelda (Zld), es el potenciador principal para la activación mediante factores de transcripción (TFs) que marcan el patrón. Este priming se acompaña de una mayor accesibilidad a la cromatina, pero los mecanismos por los cuales esto ocurre son mal entendidos. Aquí, analizamos el efecto de Zld en la ocupación nucleosoma de todo el genoma y la unión del patrón TF Dorsal (Dl). Nuestros resultados muestran que los potenciadores tempranos se caracterizan por una barrera nucleosoma intrínsecamente alta. Zld aborda esta barrera nucleosoma a través del agotamiento local de los nucleosomas con el efecto de depender del número y la posición de los motivos Zld. Sin Zld, la unión Dl disminuye en potenciadores y redistribuciones a regiones abiertas desprovista Proponemos que Zld prime potenciadores bajando la barrera de alto nucleosoma sólo lo suficiente para ayudar a los TF a acceder a sus motivos de unión y promover la activación del potenciador controlado espacialmente si están presentes los TF de patrón correcto. Prevemos que los activadores del genoma en general utilizarán este mecanismo para activar el genoma cigotico de una manera robusta y precisa.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

La transición de una célula germinal específica a una población de células pluripotentes ocurre rápidamente después de la fertilización. Durante esta transición del desarrollo, el genoma cigotico es en gran parte transcripcionalmente quiescente y sufre una remodelación significativa de la cromatina. En Drosophila, la proteína de unión al ADN Zelda (también conocida como Vielfaltig) es necesaria para esta transición y para la activación transcripcional del genoma cigotico. La cromatina abierta está asociada con loci con Zelda, así como más generalmente con regiones de transcripción activa. Sin embargo, el grado en que Zelda influye en la accesibilidad de la cromatina a través del genoma es en gran medida desconocido. Aquí utilizamos aislamiento asistido por formaldehído de elementos reguladores para determinar el papel de Zelda en las regiones de regulación de la cromatina abierta en el embrión temprano. Demostramos que Zelda es Esta accesibilidad a la cromatina mediada por Zelda facilita el reclutamiento de factores de transcripción y la expresión génica temprana. Por lo tanto, Zelda posee algunas características clave de un factor pionero. Inesperablemente, la cromatina en un subconjunto grande de regiones enlazadas con Zelda permanece abierta incluso en ausencia de Zelda. El motivo de unión de factores GAGA y la unión embrionaria del factor GAGA se enriquecen específicamente en estas regiones. Proponemos que tanto Zelda como el factor GAGA funcionen para especificar sitios de cromatina abierta y juntos faciliten la remodelación del genoma embrionario temprano.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

La transición de una célula germinal específica a una población de células pluripotentes ocurre rápidamente después de la fertilización. Durante esta transición del desarrollo, el genoma cigotico es en gran parte transcripcionalmente quiescente y sufre una remodelación significativa de la cromatina. En Drosophila, la proteína de unión al ADN Zelda (también conocida como Vielfaltig) es necesaria para esta transición y para la activación transcripcional del genoma cigotico. La cromatina abierta está asociada con loci con Zelda, así como más generalmente con regiones de transcripción activa. Sin embargo, el grado en que Zelda influye en la accesibilidad de la cromatina a través del genoma es en gran medida desconocido. Aquí utilizamos aislamiento asistido por formaldehído de elementos reguladores para determinar el papel de Zelda en las regiones de regulación de la cromatina abierta en el embrión temprano. Demostramos que Zelda es Esta accesibilidad a la cromatina mediada por Zelda facilita el reclutamiento de factores de transcripción y la expresión génica temprana. Por lo tanto, Zelda posee algunas características clave de un factor pionero. Inesperablemente, la cromatina en un subconjunto grande de regiones enlazadas con Zelda permanece abierta incluso en ausencia de Zelda. El motivo de unión de factores GAGA y la unión embrionaria del factor GAGA se enriquecen específicamente en estas regiones. Proponemos que tanto Zelda como el factor GAGA funcionen para especificar sitios de cromatina abierta y juntos faciliten la remodelación del genoma embrionario temprano.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

Los experimentos en Drosophila y Zebrafish han revelado que ZGA depende de factores de transcripción que proporcionan un control a gran escala de la expresión génica mediante la unión directa y específica a las secuencias reguladoras de genes. Zelda (Zld) desempeña un papel similar en el embrión de Drosophila, donde se ha demostrado que controla la acción de las señales de patrón; sin embargo, los mecanismos subyacentes a este efecto siguen siendo poco claros. Un modelo reciente propuso que los sitios de unión de Zld actúen como reguladores cuantitativos de la expresión espacial de genes activados por Dorsal (Dl), el morfogen que marca el eje dorsoventral. Aquí probamos este modelo experimentalmente, utilizando potenciadores de al borde (brk) y gastrulación corta (sog), ambos son activados directamente por Dl, pero en diferentes umbrales de concentración. De acuerdo con el modelo, mostramos que hay una correlación positiva clara entre el número de sitios de unión de Zld y el dominio espacial de la actividad potenciadora. Asimismo, el tiempo de expresión podría ser avanzado o retrasado. Presentamos evidencia de que Zld facilita la unión de Dl al ADN regulador, y que esto está asociado con el aumento de la accesibilidad a la cromatina. Importantemente, el cambio en la accesibilidad a la cromatina está fuertemente correlacionado con el cambio en la unión a Zld, pero no a Dl. Proponemos que la capacidad de los activadores del genoma para facilitar la lectura de la entrada transcripcional es clave para la inducción transcripcional generalizada durante ZGA.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

Los experimentos en Drosophila y Zebrafish han revelado que ZGA depende de factores de transcripción que proporcionan un control a gran escala de la expresión génica mediante la unión directa y específica a las secuencias reguladoras de genes. Zelda (Zld) desempeña un papel similar en el embrión de Drosophila, donde se ha demostrado que controla la acción de las señales de patrón; sin embargo, los mecanismos subyacentes a este efecto siguen siendo poco claros. Un modelo reciente propuso que los sitios de unión de Zld actúen como reguladores cuantitativos de la expresión espacial de genes activados por Dorsal (Dl), el morfogen que marca el eje dorsoventral. Aquí probamos este modelo experimentalmente, utilizando potenciadores de al borde (brk) y gastrulación corta (sog), ambos son activados directamente por Dl, pero en diferentes umbrales de concentración. De acuerdo con el modelo, mostramos que hay una correlación positiva clara entre el número de sitios de unión de Zld y el dominio espacial de la actividad potenciadora. Asimismo, el tiempo de expresión podría ser avanzado o retrasado. Presentamos evidencia de que Zld facilita la unión de Dl al ADN regulador, y que esto está asociado con el aumento de la accesibilidad a la cromatina. Importantemente, el cambio en la accesibilidad a la cromatina está fuertemente correlacionado con el cambio en la unión a Zld, pero no a Dl. Proponemos que la capacidad de los activadores del genoma para facilitar la lectura de la entrada transcripcional es clave para la inducción transcripcional generalizada durante ZGA.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

La transición de una célula germinal específica a una población de células pluripotentes ocurre rápidamente después de la fertilización. Durante esta transición del desarrollo, el genoma cigotico es en gran parte transcripcionalmente quiescente y sufre una remodelación significativa de la cromatina. En Drosophila, la proteína de unión al ADN Zelda (también conocida como Vielfaltig) es necesaria para esta transición y para la activación transcripcional del genoma cigotico. La cromatina abierta está asociada con loci con Zelda, así como más generalmente con regiones de transcripción activa. Sin embargo, el grado en que Zelda influye en la accesibilidad de la cromatina a través del genoma es en gran medida desconocido. Aquí utilizamos aislamiento asistido por formaldehído de elementos reguladores para determinar el papel de Zelda en las regiones de regulación de la cromatina abierta en el embrión temprano. Demostramos que Zelda es Esta accesibilidad a la cromatina mediada por Zelda facilita el reclutamiento de factores de transcripción y la expresión génica temprana. Por lo tanto, Zelda posee algunas características clave de un factor pionero. Inesperablemente, la cromatina en un subconjunto grande de regiones enlazadas con Zelda permanece abierta incluso en ausencia de Zelda. El motivo de unión de factores GAGA y la unión embrionaria del factor GAGA se enriquecen específicamente en estas regiones. Proponemos que tanto Zelda como el factor GAGA funcionen para especificar sitios de cromatina abierta y juntos faciliten la remodelación del genoma embrionario temprano.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

La transición de una célula germinal específica a una población de células pluripotentes ocurre rápidamente después de la fertilización. Durante esta transición del desarrollo, el genoma cigotico es en gran parte transcripcionalmente quiescente y sufre una remodelación significativa de la cromatina. En Drosophila, la proteína de unión al ADN Zelda (también conocida como Vielfaltig) es necesaria para esta transición y para la activación transcripcional del genoma cigotico. La cromatina abierta está asociada con loci con Zelda, así como más generalmente con regiones de transcripción activa. Sin embargo, el grado en que Zelda influye en la accesibilidad de la cromatina a través del genoma es en gran medida desconocido. Aquí utilizamos aislamiento asistido por formaldehído de elementos reguladores para determinar el papel de Zelda en las regiones de regulación de la cromatina abierta en el embrión temprano. Demostramos que Zelda es Esta accesibilidad a la cromatina mediada por Zelda facilita el reclutamiento de factores de transcripción y la expresión génica temprana. Por lo tanto, Zelda posee algunas características clave de un factor pionero. Inesperablemente, la cromatina en un subconjunto grande de regiones enlazadas con Zelda permanece abierta incluso en ausencia de Zelda. El motivo de unión de factores GAGA y la unión embrionaria del factor GAGA se enriquecen específicamente en estas regiones. Proponemos que tanto Zelda como el factor GAGA funcionen para especificar sitios de cromatina abierta y juntos faciliten la remodelación del genoma embrionario temprano.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

Antecedentes: Se demostró que la proteína Zelda desempeña un papel clave en el desarrollo temprano de la drosófila, uniendo a miles de promotores y potenciadores antes de la transición materno-cigótica (MZT), y marcándolas para la activación transcripcional. Recientemente, mostramos que Zelda actúa a través de patrones específicos de cromatina de modificaciones histonas para marcar potenciadores del desarrollo y promotores activos. Intrigantemente, algunos sitios de Zelda todavía mantienen estos patrones de cromatina en embriones de Drosophila carentes de proteína materna de Zelda. Esto sugiere que factores pioneros adicionales como Zelda pueden actuar en embriones de mosca temprana. Resultados: Desarrollamos un método computacional para analizar y refinar el paisaje de cromatina que rodea los picos tempranos de Zelda, utilizando un agrupamiento espectral multicanal. Esto nos permitió caracterizar sus patrones de croma Específicamente, nos centramos en H3K4me1, H3K4me3, H3K18ac, H3K27ac, y H3K27me3 e identificamos tres clases diferentes de firmas de cromatina, emparejando "promotores", "enhancers" y picos Zelda "transitivamente ligados". Luego escaneamos el genoma utilizando estos patrones de cromatina e identificamos loci adicionales sin unión Zelda-que muestran patrones similares de cromatina, resultando con cientos de potenciadores putativos independientes de Zelda. Estas regiones se encontraron enriquecidas con factor GAGA (GAF, Trl) y se encuentran típicamente cerca de genes cigoticos de desarrollo temprano. En general, nuestro análisis sugiere que GAF, junto con Zelda, juega un papel importante en la activación del genoma cigotico. Conclusiones: Como mostramos, nuestro enfoque computacional ofrece un algoritmo eficiente para caracterizar las firmas de cromatina alrededor de algunos loci de interés y permite una identificación genómica de loci adicionales con patrones similares de cromatina.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

En el endopterygote Drosophila melanogaster, Zelda es un activador del genoma cigótico durante la transición materno-cigótica (MZT). Zelda une elementos cis-reguladores (TAGteam heptamers), haciendo accesible la cromatina para la transcripción génica. Zelda ha sido estudiado en otros endopterygotes: Apis mellifera y Tribolium castaneum, y el paraneopteran Rhodnius prolixus. Estudiamos Zelda en la cucaracha Blattella germanica, una hemimetabolana, banda germen corta, y especies polineopteranas. B. germanica Zelda tiene el conjunto completo de dominios funcionales, que es típico de especies que muestran características ancestrales en relación con la embriogénesis. Curiosamente, encontramos a D. melanogaster TAGteam heptamers en el genoma B. germanica. El canónico, CAGGTAG, está presente en una proporción similar en el genoma de estas dos especies y en el genoma de otros insectos, sugiriendo que el genoma admite tantos motivos CAGGTAG como su longitud lo permita. Los embriones Zelda-agotados de B. germanica muestran defectos que involucran la formación de blastodermos y el desarrollo del abdomen, y los genes que contribuyen a estos procesos están regulados. Concluimos que en B. germanica, Zelda activa estrictamente el genoma cigotico, dentro del MZT, un papel conservado en insectos endoptérigos más derivados. En B. germanica, zelda se expresa durante MZT, mientras que en D. melanogaster y T. castaneum se En estas especies y en A. mellifera, Zelda tiene funciones incluso en el desarrollo postembriónico.La expansión de la expresión zelda más allá del MZT en endopterygotes podría estar relacionada con la innovación evolutiva de la metamorfosis holometabolana. DATOS: Los conjuntos de datos ARN-seq de B. germanica, D. melanogaster y T. castaneum son accesibles en las bases de datos GEO GSE99785, GSE18068, GSE63770 y GSE84253. Además, la biblioteca ARN-seq de T. castaneum adulta hembras está disponible en SRA: SRX021963. El genoma de referencia B. germanica está disponible como BioProject PRJNA203136.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

Las redes reguladoras de genes (GRN) evolucionan como resultado de los procesos coevolucionarios que actúan sobre los factores de transcripción (TFs) y los módulos cis-reguladores que unen. El zinc-dedo TF zelda (zld) es esencial para la transición materno-cigótica (MZT) en Drosophila melanogaster, donde se une directamente a más de mil módulos cis-reguladores para regular la accesibilidad a la cromatina. D. melanogaster muestra un largo tipo de germen de desarrollo embrionario, donde todos los segmentos se generan simultáneamente a lo largo de todo el huevo. Sin embargo, no está claro si zld también está involucrado en el MZT de insectos de gérmino corto (incluyendo los de linajes basales) o en otros procesos biológicos. Aquí mostramos que zld es una innovación del linaje Pancrusta Para comprender mejor la función ancestral de Zld, investigamos a fondo sus funciones en un escarabajo de corto germen, Tribolium castaneum, utilizando biología molecular y enfoques computacionales. Nuestros resultados demuestran roles para zld no sólo durante el MZT, sino también en la segmentación posterior y el diseño de estructuras derivadas de disco imaginal. Además, también demostramos que zld es crítico para la segmentación posterior en el hemipteran Rhodnius prolixus, indicando que esta función es anterior al origen de insectos holometabolosos y posteriormente se perdió en insectos de largo germen. Nuestros resultados revelan nuevos roles de zld en diferentes contextos biológicos y sugieren que los cambios en la expresión de zld (y probablemente otros TFs importantes) son críticos en la evolución de los GRNs de insectos.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

La transición de una célula germinal específica a una población de células pluripotentes ocurre rápidamente después de la fertilización. Durante esta transición del desarrollo, el genoma cigotico es en gran parte transcripcionalmente quiescente y sufre una remodelación significativa de la cromatina. En Drosophila, la proteína de unión al ADN Zelda (también conocida como Vielfaltig) es necesaria para esta transición y para la activación transcripcional del genoma cigotico. La cromatina abierta está asociada con loci con Zelda, así como más generalmente con regiones de transcripción activa. Sin embargo, el grado en que Zelda influye en la accesibilidad de la cromatina a través del genoma es en gran medida desconocido. Aquí utilizamos aislamiento asistido por formaldehído de elementos reguladores para determinar el papel de Zelda en las regiones de regulación de la cromatina abierta en el embrión temprano. Demostramos que Zelda es Esta accesibilidad a la cromatina mediada por Zelda facilita el reclutamiento de factores de transcripción y la expresión génica temprana. Por lo tanto, Zelda posee algunas características clave de un factor pionero. Inesperablemente, la cromatina en un subconjunto grande de regiones enlazadas con Zelda permanece abierta incluso en ausencia de Zelda. El motivo de unión de factores GAGA y la unión embrionaria del factor GAGA se enriquecen específicamente en estas regiones. Proponemos que tanto Zelda como el factor GAGA funcionen para especificar sitios de cromatina abierta y juntos faciliten la remodelación del genoma embrionario temprano.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

Se han observado patrones altamente superpuestos de unión del genoma de muchos factores de transcripción distintos en gusanos, insectos y mamíferos, pero los orígenes y consecuencias de esta unión superpuesta no están claros.Al analizar los conjuntos de datos de inmunoprecipitación de la cromatina a partir de 21 factores de transcripción específicos de secuencia activos en el embrión de Drosophila, encontramos que la unión de todos los factores muestra una relación dosis-dependiente con motivos de secuencia "TAGteam" unidos por la proteína del dedo de zinc Vielfaltig, también conocida como Zelda, un activador del genoma cigotico recientemente descubierto. Los motivos de TAGteam están presentes y bien conservados en regiones altamente unidas, y están asociados con la unión del factor de transcripción incluso en ausencia de motivos de reconocimiento canónico para estos factores. Además, los niveles de unión en promotores y potenciadores de genes cigoticalmente se correlacionan con la Nuestros resultados sugieren que Vielfaltig actúa como un regulador maestro del desarrollo temprano al facilitar el establecimiento de patrones superpuestos en todo el genoma de unión de diversos factores de transcripción que impulsan la expresión génica global.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

Durante la embriogénesis, el estado de cromatina inicial se establece durante un período de actividad proliferativa rápida. Hemos medido con resolución de 3 minutos cómo se establecen y mantienen inicialmente los patrones heredables de la estructura de cromatina durante la transición midblastula (MBT). Encontramos que las regiones de accesibilidad se establecen secuencialmente, donde los potenciadores se abren antes de los promotores y aislantes. Estos estados abiertos se mantienen establemente en la cromatina mitótica altamente condensada para asegurar la herencia fiel del estado de accesibilidad previa a través de las divisiones celulares. La progresión temporal del establecimiento está controlada por los temporizadores biológicos que controlan el inicio del MBT. En general, la adquisición de accesibilidad promotor se controla mediante el temporizador biológico que mide la proporción nucleocitoplasmática (N:C), mientras que el tiempo de accesibilidad potenciador se regula independientemente de la proporción N:C. Estas diferentes clases de cronometraje se asocian con sitios de unión para dos factores de transcripción, el factor GAGA y Zelda, previamente implicados en el control de la accesibilidad a la cromatina en ZGA.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

Los factores pioneros de la transcripción reconocen y unen sus secuencias diana en cromatina inaccesible para establecer nuevas redes transcripcionales a lo largo del desarrollo y la reprogramación celular. Durante este proceso, los factores pioneros establecen un estado de cromatina accesible para facilitar la unión del factor de transcripción adicional, sin embargo, no queda claro cómo lo logran los diferentes factores pioneros. Aquí, descubrimos que el factor pionero asociado a la pluripotencia OCT4 une la cromatina para dar forma a la accesibilidad, a la unión del factor de transcripción y a la función del elemento regulador en las células madre embrionarias del ratón. La accesibilidad de la cromatina en los sitios con enlaces OCT4 requiere el remodelador de cromatina BRG1, que es reclutado por OCT4 para apoyar la unión del factor de transcripción adicional y la expresión del transcriptoma asociado a la pluripotencia. Juntos esto revela una clara necesidad de un remodelador de cromatina para promover la actividad del factor pionero OCT4 y regular la red de pluripotencia.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

Los factores pioneros de la transcripción reconocen y unen sus secuencias diana en cromatina inaccesible para establecer nuevas redes transcripcionales a lo largo del desarrollo y la reprogramación celular. Durante este proceso, los factores pioneros establecen un estado de cromatina accesible para facilitar la unión del factor de transcripción adicional, sin embargo, no queda claro cómo lo logran los diferentes factores pioneros. Aquí, descubrimos que el factor pionero asociado a la pluripotencia OCT4 une la cromatina para dar forma a la accesibilidad, a la unión del factor de transcripción y a la función del elemento regulador en las células madre embrionarias del ratón. La accesibilidad de la cromatina en los sitios con enlaces OCT4 requiere el remodelador de cromatina BRG1, que es reclutado por OCT4 para apoyar la unión del factor de transcripción adicional y la expresión del transcriptoma asociado a la pluripotencia. Juntos esto revela una clara necesidad de un remodelador de cromatina para promover la actividad del factor pionero OCT4 y regular la red de pluripotencia.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

Los factores pioneros de la transcripción reconocen y unen sus secuencias diana en cromatina inaccesible para establecer nuevas redes transcripcionales a lo largo del desarrollo y la reprogramación celular. Durante este proceso, los factores pioneros establecen un estado de cromatina accesible para facilitar la unión del factor de transcripción adicional, sin embargo, no queda claro cómo lo logran los diferentes factores pioneros. Aquí, descubrimos que el factor pionero asociado a la pluripotencia OCT4 une la cromatina para dar forma a la accesibilidad, a la unión del factor de transcripción y a la función del elemento regulador en las células madre embrionarias del ratón. La accesibilidad de la cromatina en los sitios con enlaces OCT4 requiere el remodelador de cromatina BRG1, que es reclutado por OCT4 para apoyar la unión del factor de transcripción adicional y la expresión del transcriptoma asociado a la pluripotencia. Juntos esto revela una clara necesidad de un remodelador de cromatina para promover la actividad del factor pionero OCT4 y regular la red de pluripotencia.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

Los factores pioneros de la transcripción reconocen y unen sus secuencias diana en cromatina inaccesible para establecer nuevas redes transcripcionales a lo largo del desarrollo y la reprogramación celular. Durante este proceso, los factores pioneros establecen un estado de cromatina accesible para facilitar la unión del factor de transcripción adicional, sin embargo, no queda claro cómo lo logran los diferentes factores pioneros. Aquí, descubrimos que el factor pionero asociado a la pluripotencia OCT4 une la cromatina para dar forma a la accesibilidad, a la unión del factor de transcripción y a la función del elemento regulador en las células madre embrionarias del ratón. La accesibilidad de la cromatina en los sitios con enlaces OCT4 requiere el remodelador de cromatina BRG1, que es reclutado por OCT4 para apoyar la unión del factor de transcripción adicional y la expresión del transcriptoma asociado a la pluripotencia. Juntos esto revela una clara necesidad de un remodelador de cromatina para promover la actividad del factor pionero OCT4 y regular la red de pluripotencia.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

Los factores pioneros de la transcripción reconocen y unen sus secuencias diana en cromatina inaccesible para establecer nuevas redes transcripcionales a lo largo del desarrollo y la reprogramación celular. Durante este proceso, los factores pioneros establecen un estado de cromatina accesible para facilitar la unión del factor de transcripción adicional, sin embargo, no queda claro cómo lo logran los diferentes factores pioneros. Aquí, descubrimos que el factor pionero asociado a la pluripotencia OCT4 une la cromatina para dar forma a la accesibilidad, a la unión del factor de transcripción y a la función del elemento regulador en las células madre embrionarias del ratón. La accesibilidad de la cromatina en los sitios con enlaces OCT4 requiere el remodelador de cromatina BRG1, que es reclutado por OCT4 para apoyar la unión del factor de transcripción adicional y la expresión del transcriptoma asociado a la pluripotencia. Juntos esto revela una clara necesidad de un remodelador de cromatina para promover la actividad del factor pionero OCT4 y regular la red de pluripotencia.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

La transición de una célula germinal específica a una población de células pluripotentes ocurre rápidamente después de la fertilización. Durante esta transición del desarrollo, el genoma cigotico es en gran parte transcripcionalmente quiescente y sufre una remodelación significativa de la cromatina. En Drosophila, la proteína de unión al ADN Zelda (también conocida como Vielfaltig) es necesaria para esta transición y para la activación transcripcional del genoma cigotico. La cromatina abierta está asociada con loci con Zelda, así como más generalmente con regiones de transcripción activa. Sin embargo, el grado en que Zelda influye en la accesibilidad de la cromatina a través del genoma es en gran medida desconocido. Aquí utilizamos aislamiento asistido por formaldehído de elementos reguladores para determinar el papel de Zelda en las regiones de regulación de la cromatina abierta en el embrión temprano. Demostramos que Zelda es Esta accesibilidad a la cromatina mediada por Zelda facilita el reclutamiento de factores de transcripción y la expresión génica temprana. Por lo tanto, Zelda posee algunas características clave de un factor pionero. Inesperablemente, la cromatina en un subconjunto grande de regiones enlazadas con Zelda permanece abierta incluso en ausencia de Zelda. El motivo de unión de factores GAGA y la unión embrionaria del factor GAGA se enriquecen específicamente en estas regiones. Proponemos que tanto Zelda como el factor GAGA funcionen para especificar sitios de cromatina abierta y juntos faciliten la remodelación del genoma embrionario temprano.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?

La transición de una célula germinal específica a una población de células pluripotentes ocurre rápidamente después de la fertilización. Durante esta transición del desarrollo, el genoma cigotico es en gran parte transcripcionalmente quiescente y sufre una remodelación significativa de la cromatina. En Drosophila, la proteína de unión al ADN Zelda (también conocida como Vielfaltig) es necesaria para esta transición y para la activación transcripcional del genoma cigotico. La cromatina abierta está asociada con loci con Zelda, así como más generalmente con regiones de transcripción activa. Sin embargo, el grado en que Zelda influye en la accesibilidad de la cromatina a través del genoma es en gran medida desconocido. Aquí utilizamos aislamiento asistido por formaldehído de elementos reguladores para determinar el papel de Zelda en las regiones de regulación de la cromatina abierta en el embrión temprano. Demostramos que Zelda es Esta accesibilidad a la cromatina mediada por Zelda facilita el reclutamiento de factores de transcripción y la expresión génica temprana. Por lo tanto, Zelda posee algunas características clave de un factor pionero. Inesperablemente, la cromatina en un subconjunto grande de regiones enlazadas con Zelda permanece abierta incluso en ausencia de Zelda. El motivo de unión de factores GAGA y la unión embrionaria del factor GAGA se enriquecen específicamente en estas regiones. Proponemos que tanto Zelda como el factor GAGA funcionen para especificar sitios de cromatina abierta y juntos faciliten la remodelación del genoma embrionario temprano.

¿El factor de transcripción de zelda es un remodelador de cromatina?