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Titolo: Rimedio per l'HIV

Salve,
mi e' venuta un'idea che, nonostante preveda si possa rivelare stupida, voglio
postare ugualmente.
E' noto che il meccanismo di azione dei virus preveda il loro aggancio sulla parete
cellulare della cellula bersaglio, e conseguente immissione del materiale genetico.
In seguito, gli enzimi presenti nella cellula catalizzano la sintesi del proteine
necessarie alla formazione di nuovi virus a partire dalla sequenza genetica iniettata
dal virus e dal materiale biochimico presente nella cellula.
Supponiamo che all'interno della cellula attaccata manchi 'qualcosa' che impedisca
il processo di replicazione dei virus, oppure gli enzimi sopra citati sono difettosi.
In questo caso, il virus che attacca la cellula inietta il suo materiale genetico
disattivandosi (perdendo la sua capacita' di replicarsi), ma senza dare origine ad
ulteriori virus.
Se riuscissimo, mediante qualche tecnica genetica, a produrre cellule batteriche (o
proprio quelle bersaglio) 'difettose',  in grado di essere attaccate dai virus tanto
bene quanto lo sono le cellule bersaglio all'interno dell'organismo ospite, ogni qual
volta un virus attacca una nostra cellula *trappola*, perde il suo materiale
genetico, si disattiva, ma non induce la replicazione. A questo punto, insuflando al
malato (via endovenosa) una soluzione contenente le cellule aritificiali, dovremmo
riuscire a *lavare* il sangue del malato da tutti i virus presenti. Se i virus hanno
invaso anche i tessuti, una volta purificato il sangue, essi per diffusione dovranno
comunque raggiungere il fluido sanguinino dove saranno prontamente disattivati
dalle nostre cellule *trappola*. Se la velocita' con cui disattiviamo i virus e'
maggiore
di quella con cui si formano, avremmo trovato un metodo per combattere qualunque
tipo di malattia virale.
Tutto sta nel riuscire a produrre cellule *trappola* con una membrana cellulare
adatta per permettere il riconoscimento da parte del virus e provocarne l'attacco.
Inoltre, bisognerebbe anche realizzarle in modo tale da evitare il solerte
riconoscimento da parte degli anticorpi umani, con conseguente rapida distruzione;
in pratica, la concentrazione delle cellule *trappola* nel sangue deve rimanere a
livelli sufficientemente elevati per tempi sufficientemente lunghi.
Puo' funzionare? O forse qualcuno c'ha gia' pensato prima?
Ciao.

 Puo' funzionare? 
E come pensi di far accettare all'organismo simili "cellule trappola" 
palesemente alloctone??
Ciao
-- 
Andrea
***
Ci sono libri pericolosi
che non vanno aperti impunemente.
(Viktor Fargas - bibliofilo,
da "La Nona Porta" di R. Polanski - 1999)
La Ricerca è sempre faticosa,
richiede una enorme attenzione
e non rende ricchi: quindi può solo
essere amata.
(V. Erspamer)

 palesemente alloctone??
*Alloctone*?  non conosco questo termine, di biologia ne so tanto
quanto un liceale. Potresti spiegarti meglio? Cosa ti aspetti che succeda
iniettando *cellule trappola* nell'organismo malato?
Anche scartando l'ipotesi delle cellule trappola diverse da quelle bersaglio
(proprie dell'organismo), possiamo sempre pensare di creare cellule trappola
del tutto simili a quelle bersaglio, cosi' si elimina il rischio di *rigetto* da
parte
dell'organismo (forse, e dico forse, e' questo il problema di cui parlavi e che
avevo gia' intuito nel mio precedente post).
L'HIV attacca le cellule della difesa immunitaria, giusto? Allora si dovrebbero
realizzare cellule del tutto simili ma *difettose*. Se questo sia semplice, difficile
o impossibile, solo voi specialisti del campo potete saperlo.
Ciao.

 iniettando *cellule trappola* nell'organismo malato?
Esattamente non ho idea, sono solo un povero botanico ;-)
Però da quel poco che mi ricordo di biotecnologie cellulari, credo che i 
problemi tecnici per convincere l'HIV verso un bersaglio specifico e per 
mantenere detti bersagli come self all'interno di un corpo umano siano 
difficilmente superabili...
So che qualcosa del genere funziona per i tumori "liquidi" (malattie del 
sangue) ma lì il meccanismo è diverso: si sostituiscono cellule a 
livello di midollo con staminali del paziente. Un virus che nuota qui e 
là in parecchi fluidi biologici me lo immagino difficile da gestire come 
proponi tu.


 o impossibile, solo voi specialisti del campo potete saperlo.
A me, più che altro, sembra inutile. Voglio dire, anche superando tutte le
difficoltà, abbiamo questo malato che contiene _sia_ linfociti regolari
_sia_ cellule trappola. Il virus attacca entrambi i bersagli, con il
risultato che la malattia persiste, esattamente come prima. Infatti le
cellule trappola sono irrilevanti, mentre i linfociti vengono ancora
danneggiati.
Non credo che ci potrebbe essere un vantaggio nel dimuire il numero di virus
che si replicano (infatti quelli nelle cellule trappola non si replicano),
perchè si tratta di progressione geometrica. Il fattore limitante è il
numero di bersagli, non di proiettili.
E non è possibile inventare un bersaglio che sia preferibile, dal punto di
vista del virus, rispetto a quello originale. Questo perchè il virus che
preferisse la cellula trappola non potrebbe riprodursi, e quindi la
preferenza sarebbe selezionata contro. In altri termini, qualunque mutante
che _non_ preferisse la cellula trappola fornirebbe i geni alla generazione
successiva.
Danilo
--------------------------------
Inviato via 
http://arianna.libero.it/usenet/

 _sia_ cellule trappola. 
Credo intendesse una qualche trappola talmente appetitosa per il virus 
rispetto al linfocita da distrarlo completamente dai target naturali.
Ma cmq - se non ricordo male dagli studi pregressi - anche una cellula 
target artificiale dovrebbe fare i conti con il tasso di mutazione 
recettoriale che il virus attua per sopravvivere (il classico fenomeno 
di escape) e quindi si dovrebbero cambiare in continuazione anche i 
recettori superficiali della "trappola": insomma, un lavoraccio e una 
continua trasfusione di cellule esogene per il paziente...
Non mi pare un'idea fattibile.


 rispetto al linfocita da distrarlo completamente dai target naturali.
Uh...Aspetta che copio-incollo quel che non hai letto della mia risposta,
eh?
"E non è possibile inventare un bersaglio che sia preferibile, dal punto di
vista del virus, rispetto a quello originale. Questo perchè il virus che
preferisse la cellula trappola non potrebbe riprodursi, e quindi la
preferenza sarebbe selezionata contro. In altri termini, qualunque mutante
che _non_ preferisse la cellula trappola fornirebbe i geni alla generazione
successiva"
Danilo


 eh?
Sì, alla fine ho scritto lo stesso concetto...


quanto un liceale. 
Provenienti dall'esterno. Io le avrei chiamate "eterologhe", ma il
senso mi pare grosso modo lo stesso.
Saluti da Bhisma
-- 
... e il pensier libero, č la mia fé!

 Provenienti dall'esterno. Io le avrei chiamate "eterologhe", 
Ecco, bravo! Mi sfuggiva il termine più corretto.
A forza di usare la terminologia tecnica ecologica... ;-)


 successiva.
Da cio' che mi dici e' evidente, allora, che affinche' la mia idea funzioni, la
cellula trappola deve avere la stessa identica membrana cellulare del linfocita,
ma non deve permettere la replicazione del virus. Allo scopo potrebbero andare
bene linfociti trattati chimicamente, o geneticamente modificati.
Se una simile meraviglia fosse realizzabile, la disuguagliaza si ridurrebbe a:
[C_t] > [C_b] * (N-1)
in quanto *P_b* e *P_t* sarebbero identici, perche' identiche sono le
membrane cellulari dei linfociti e delle *cellule trappola*.
Ciao.

 bene linfociti trattati chimicamente, o geneticamente modificati.
...e qui ti dimentichi di tutto il corredo immunitario che secondo me 
provocherebbe rigetti della meraviglia tecnologica che vuoi sparare in 
vena al povero paziente.


Il problema delle cellule eterologhe potrebbe, potenzialmente, essere
risolto dall'inclusione delle stesse in microsfere biocompatibili in
grado di far passare particelle virali ma non cellule del sistema
immunitario. Un principio del genere viene, ad esempio, sperimentato
allo scopo di impiantare nei diabetici cellule in grado di produrre
insulina.
Quello che mi chiedo è se, effettivamente, si possa arrivare ad un
punto in cui il virus non attacca più _totalmente_ il suo target
naturale. Per quanto, a fatica, si possa arrivare a trovare un
recettore bersaglio a più alta affinità rispetto al normale legame tra
HIV ed il CD4 ed i corecettori, la differenza tra questa interazione e
quella tradizionale dev'essere di diversi ordini di grandezza per
portare praticamente a zero l'ulteriore infezione dei linfociti del
malato. Mi chiedo perciò se un intervento di questo tipo abbia le
possibilità per arrivare ad essere curativo o se alla fine possa, al
meglio, contribuire alla riduzione della carica virale (ammetto che
dei conti con le probabilità eccetera non ho capito molto).
Saluti
Silvia
______
Se vuoi scrivermi togli tutti i punti prima della @ da
sil.via...@gmail.com
"Soltanto poche cose sono più difficili da sopportare
dell'irritazione provocata da un buon esempio"
(Mark Twain)

 malato.
Ho come l'impressione che tu ti dimentichi di quella cosa che i virus
mutano...Sai, l'evoluzionismo?
Tu trovi un bersaglio di molti ordini di grandezza più affine ai recettori
di _quel_ virus, e tutti gli esemplari di _quel_ virus lo attaccano. Con
fitness zero.
Ora, se le cose rimangono ferme, il virus è fottuto. Ma se le cose
rimanessero ferme, il virus non ci sarebbe neppure.
E noi nemmeno, per inciso.


 membrane cellulari dei linfociti e delle *cellule trappola*.
Oh, magari sì. Rimane il fatto che se le cellule trappola sono più
attrattive, viene selezionata una mutazione del virus, e se sono ugualmente
attrattive verranno colpiti anche i linfociti.
Voglio dire, se il virus _non_ predilige le cellule trappola rispetto ai
normali linfociti, allora queste dovrebbero essere presenti in un numero
tanto superiore a quello dei linfociti da proteggerli con la sola forza
della statistica, fermo restando che comunque l'infezione rimarrebbe. Alcuni
linfociti sarebbero infettati comunque.
E, visto che le cellule trappola non potrebbero essere del tutto identiche
al bersaglio (ovviamente), sarebbe fortemente avvantaggiata qualunque
mutazione del virus che le possa riconoscere.
No, la soluzione è un virus meno aggressivo, che comporti minori sintomi, e
che sia competitivo, evoluzionisticamente, rispetto alla versione normale,
il che significa più contagioso. Cioè più ammalati, ma meno gravi. Qualcosa
tipo il colera. Quello fa cose del genere.


 vena al povero paziente.
Sì, per non parlare di QUANTA roba dovrebbe essere sparata nel
paziente... Le cellule trappola dovrebbero competere coi bersagli
naturali, e vi giuro che mi resta difficile pensare a cellule "più
appetibili" per un virus del suo bersaglio naturale :/
Quindì, sì, magari riusciamo a fargli infettare la cellula trappola, ma
in nessun modo potremmo non fargli infettare le cellule normali. Perché
se ci fosse un metodo per farlo, non staremmo qui a parlare di tutto
questo, no?
Con le piante è più "facile": si prende la cellula vegetale, si modifica
per la resistenza al virus (proteine del capside, rna antisenso e
quant'altro), si incrociano le dita, si selezionano i mutanti e se si ha
tanta fortuna si rigenera una pianta intera resistente...
Mi sa che con le persone è più un casino... soprattutto per la
rigenerazione dell'intero organismo da poche cellule mutate q:
-- 
Mothmor, da "Il Silmarillion":
"moth" = crepuscolo e "mor" = oscuro
A quanto dicono e giusto per bellugìa:
ICQ # 97117999


Già i linfociti hanno una modificazione genetica tutta speciale, poi
dovresti trattare con immunosoppressori, perchè il midollo non produca
contemporaneamente TCD4 del nostro allotipo, perchè stai parlando di
meccanismi di inibizione della trascriptasi inversa e sintesi proteica
diffettosa di per se, non di recettori e corecettori di superficie.Ma
stando a quel che si dice nel primo intervento, si dovrebbero
modificare i processi fondamentali della trasrizione/traduzione
cellulare, cosa assolutamente vitale per la cellula,anche una cellula
trappola, che diventerebbe labile e andrebbe in apoptosi subito.

E noi nemmeno, per inciso.
Capisco che il virus muti, ma non si può allontanare più ti tanto
dalla conformazione che gli permette di attaccare comunque l'ospite...
di solito mutano preferenzialmente le parti che gli permettono di
essere meno "attaccabile" dal sistema immunitario dell'ospite più che
quelle che gli permettono di attaccarlo, comunque possiamo parlarne
finché vogliamo e credo che non ci caveremo fuori niente, anche perché
questo sistema per eliminare HIV suona poco fattibile anche a me...


 quelle che gli permettono di attaccarlo,
A costo di sembrare pignolo, no, non è vero. Tutto il genoma muta, senza
preferenze. Le preferenze avvengono a livello di correzione delle bozze (il
che, nei virus, non conta) o a livello di selezione.
Di solito sono selezionate positivamente le mutazioni che meglio lo
difendono dal sistema immunitario, il che significa che il fattore limitante
è quello.
Ma se il fattore limitante diventa l'identificazione del bersaglio, e se le
mutazioni sono casuali (o assumiamo che non lo siano?), allora saranno
selezionate _quelle_, fra tutte. No?


selezionate _quelle_, fra tutte. No?
Certo che so che le mutazioni sono casuali, quello che intendevo è
che, a differenza dei "bersagli" del sistema immunitario, le proteine
coinvolte nell'interazione con il target non hanno un gran margine di
variabilità, perché una buona parte di mutazioni (sempre casuali eh)
non vengono selezionate perché impediscono al virus di legarsi al
bersaglio, tutto qui.


Io sono un po' tardo a capire le cose.... Quindi, vi prego, abbiate pazienza. :-)
Le obiezioni sollevate contro la mia, chiamiamola cosi', *idea* sono:
1-L'organismo potrebbe rigettare le cellule  trappola.
2-Il virus potrebbe mutare per dare specie che attaccano preferenzialmente
i linfociti normali.
3-Anche se i virus attaccassero con ugual probabilita' (affinita') i due tipi di
linfociti, la malattia persisterebbe comunque.
Se c'e' ne sono altre, prego segnalateli pure.
Cominciamo dall'ultimo punto, il 3. Facciamo un po' di conti.
E fatemi il piacere di guardarli perche' ho impiegato mezz'ora per
scriverli! :-).
Ipotesi a)
Il processo di attacco del virus nei confronti di un linfocita e' schematizzato
come segue:
(HIV) + (Linfocita)  ------>  N  (HIV)   +  (Linfocita distrutto)
la *velocita'* con cui i linfociti vengono *distrutti* (cioe' numero di linfociti
distrutti nell'unita' di tempo e nell'unita' di volume sanguinino) e':
Vd_Lin = k_Lin * [HIV] * [Linfocita]    (1° eq.)
dove:
*k_Lin* e' una costante di proporzionalita' (dipende dalla affinita'
dell'HIV verso il linfocita,  o dalla probabilita' di attacco).
[HIV] concentrazione dell'HIV nel sangue
[Linfocita] concentrazione dei linfociti nel sangue.
la *velocita'* con cui si *formano* nuovi virus e'
Vf_HIV = (N-1) * Vd_Lin    (2° eq.)
il fattore (N-1) compare perche' per ogni linfocita che muore si
producono N virus nuovi di zecca, ma uno si consuma (si sacrifica).
Ipotesi b)
Il processo di attacco dell'HIV verso un *Linfocita Trappola* e':
(HIV) + (Linfocita Trappola)  -----> (HIV-Linfocita Trappola)
percio' la velocita' con cui i virus sono distrutti (sottratti dalla matrice
sanguinia) e':
Vd_HIV = k_Lin_Trap * [HIV] * [Linfocita Trappola]      (3° eq.)
dove:
*k_Lin_Trap* e' una costante di proporzionalita' (dipende dalla affinita'
dell'HIV verso il Linfocita Trappola,  o dalla probabilita' di attacco).
La velocita' *NETTA* con cui la concentrazione virale evolve, e'
la differenza tra la velocita' di formazione e quella di distruzione:
Vn_HIV = Vf_HIV - Vd_HIV     (4° eq.)
Cioe', sostituendo la 2° e la 3° eq. nella 4° si ha:
Vn_HIV = (N-1)*Vd_Lin - k_Lin_Trap*[HIV]*[Linfocita Trappola]
e sostituendo la 1° eq. in quest'ultima abbiamo:
Vn_HIV = (N-1)* k_Lin * [HIV] * [Linfocita] -
- k_Lin_Trap*[HIV]*[Linfocita Trappola]
da cui  si ha:
Vn_HIV = [HIV] * (  (N-1)*k_Lin*[Linfocita]  -
- k_Lin_Trap*[Linfocita Trappola]  )
Ora se i due tipi di linfocita hanno la stessa affinita' per il virus:
 k_Lin_Trap =  k_Lin
quindi:
Vn_HIV = [HIV] *k_Lin (  (N-1)*[Linfocita]  -
- [Linfocita Trappola]  )
Da qui si vede come la malattia retrocede, cioe' Vn_HIV < 0
se, e solo se, ad ogni istante avremo che:
(  (N-1)*[Linfocita]  -  [Linfocita Trappola]  ) < 0
cioe':
[Linfocita Trappola]  >  (N-1)*[Linfocita]
c.v.d.
Se qualcuno crede che abbia trascurato qualcosa, mi dimostri che quel
*qualcosa* porta inevitabilmente ad una inefficacia del metodo, altrimenti le
contestazioni non provate, io personalmente, le ritengo sterili.
Passiamo alla seconda obiezione: Se non c'e' differenza tra la membrana
cellulare del linfocita trappola rispetto a quella del linfocita normale, perche'
mai il virus dovrebbe attaccare preferenzialmente quelli normali, se lui vede i
due tipi di cellule sostanzialmente identiche?
Ed ancora, arrivando alla prima obiezione, perche' mai l'organismo dovrebbe rigettare
le cellule trappola se dall'esterno sembrano essere identiche ai linfociti naturali?
Saluti.

Io sono un po' tardo a capire le cose.... Quindi, vi prego, abbiate pazienza. :-)
Le obiezioni sollevate contro la mia, chiamiamola cosi', *idea* sono:
1-L'organismo potrebbe rigettare le cellule  trappola.
2-Il virus potrebbe mutare per dare specie che attaccano preferenzialmente
i linfociti normali.
3-Anche se i virus attaccassero con ugual probabilita' (affinita') i due tipi di
linfociti, la malattia persisterebbe comunque.
Se  ce ne sono altre, prego segnalateli pure.


 questo, no?
Non ho seguito la discussione dall'inizio, comunque mi sembra di aver 
capito che Godel ipotizzava di usare cellule trappola che competessero 
con le cellule normali per l'infezione da HIV.
Io ho pensato, perchè invece delle cellule trappola non utilizzare virus 
artificiali molto simili all'Hiv ma "difettivi" in modo da farli 
competere con i veri HIV con i recettori delle cellule bersaglio.
Come sapete a causa di interferenze è molto difficile che la cellula 
venga infettata da due virus.
Il virus difettivo inoltre è si infettante ma non citocida, quindi i 
linfociti (anche se a quanto pare anche altri tipi di cellule possono 
venire infettate) infettati con il virus difettivo non sono danneggiati 
e non possono essere infettati dall'Hiv, quindi potrebbero continuare a 
svolgere la loro azione.
So benissimo che si tratta di ragionamenti puramente teorici e che la 
strada verso la pratica è ancora lunga, però così per ragionare....



I virus hanno la brutta mania di mutare, e nenahce troppo lentamente. Il
rischio che il virus "difettivo" possa diventare d'improvviso più
aggressivo e distruttivo dell'HIV non sarebbe una possibilità così
remota. 
Poi io non so come funzioni nell'uomo, ma nelle piante un virus può
benissimo infettare una pianta già colpta da un altro virus. In alcuni
casi sì, c'è inibizione degli effetti di un virus sull'altro, ma il
virus è comunque presente, sebbene si manifesti meno, in altri casi
invece si ha l'effetto contrario, uno dei due virus è "incattivito"
dalla presenza dell'antagonista... però ripeto, io non so se si possa
fare un paragone con cellule animali :/


 fare un paragone con cellule animali :/
Beh forse tu intendi i virus satelliti, ad esempio anche nell'uomo il 
virus dell'epatite D si moltiplica solo in presenza di virus 
dell'epatite B, poichè è un virus difettivo di alcuni costituenti che 
deve necessariamente prendere dal virus B.
Ci vorrebbe il parere di un virologo...
-- 
www.hepadnablog.blogspot.com


Nessuno mi dice nulla? :-)
Ciao.

 Ciao.
Io vorrei farti una domanda: perchè invece delle cellule trappola non 
utilizzare dei linfociti veri e propri ricavabili dalle staminali?
Non ci sarebbe il problema di modificarle, e poi come ho già detto i 
linfociti sono in grado di tenere a bada l'infezione (fino a un certo 
punto!) quindi dando un supplemento continuo di linfociti neogenerati 
all'esterno dell'organismo secondo me si potrebbe ritardare di molto la 
malattia conclamata della fase finale.
-- 
www.hepadnablog.blogspot.com

 utilizzare dei linfociti veri e propri ricavabili dalle staminali?
Mi prendi in giro?
Noi vogliamo eliminare tutti virus dall'organismo, non favorirne lo sviluppo.
Io ne so poco di biologia ma, cosi', a naso direi che aumentando
i linfociti nel sangue aumentano anche i virus prodotti.
Ciao.

 i linfociti nel sangue aumentano anche i virus prodotti.
No non ti prendo in giro.
Come tutti sappiamo l'infezione da Hiv è caratterizzata da 3 fasi 
cliniche: la fase acuta con una sintomatologia piuttosto aspecifica, una 
fase latente clinicamente silente, e la fase terminale in cui cala 
drasticamente l'immunità cellulare e umorale e sopraggiungono infezioni 
opportunistiche.
Bene, la fase acuta è caratterizzata da un elevata viremia che però 
guarda un po' diminuisce a livelli più bassi quando "cresce" l'immunità 
cellulare (che ne sarebbe il bersaglio).
Quindi, come ho già detto, nella fase di latenza si stabilisce un 
scontro/equilibrio tra virus e cellule immunitarie: non devi pensare ai 
linfociti come solo a degli obiettivi ma anche a degli elementi attivi 
che combattono il virus.
Inoltre la durata della fase di latenza sembra dipendere dai livelli di 
viremia raggiunti nella fase acuta, la quale risulterà più alta in 
sistemi immunitari più deboli e viceversa la fase di latenza durerà di 
più in quei soggetti che nella fase acuta presentano un più alto livello 
di linfociti.
Inoltre devi pensare che le cause di morte nei pazienti HIV positivi non 
sono dovute direttamente dall'hiv stesso ma bensì da tumori o infezioni 
opportuniste che si sviluppano proprio a causa della mancanza di difese 
immunitarie.
Quindi "secondo me" somministrare un bel po' di linfociti periodicamente 
non può far che bene.
Ovviamente rimanendo sempre in ambito teorico eh!
Ah dimenticavo che inoltre un evento importante che determina diciamo la 
crisi del sistema immunitario è il trasferimento dell'immunità da quella 
cellulare (fondamentale contro i virus) a quella umorale ("quasi 
inutile" visto che i virus sono intracellulari) quindi ripeto che 
secondo me somministrazioni di linfociti T se non risolvono 
completamente la situazione però potranno allungare i tempi di 
sopravvivenza.
Sempre In Teoria
-- 
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